TW201626980A - 以環狀二肽作為有效成分之皮膚保濕機能改善劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題係提供含有以胺基酸作為構成單位之特定的環狀二肽或其鹽作為有效成分之皮膚保濕機能改善劑、該劑用於改善皮膚保濕之用途、以及改善皮膚的保濕機能之方法等。 本發明之解決手段為發現特定的環狀二肽係具有顯著地改善皮膚的保濕機能之作用。本發明之劑係提供脂溶性較高且消化道穿透性或膜穿透性優異的以環狀二肽作為有效成分之新穎的皮膚保濕機能改善劑。

Description

以環狀二肽作為有效成分之皮膚保濕機能改善劑
本發明係關於含有特定的環狀二肽或其鹽作為有效成分之皮膚保濕機能改善劑。更詳細而言，係關於將以胺基酸作為構成單位之特定的環狀二肽或其鹽作為有效成分之皮膚保濕機能改善劑、該劑用於改善皮膚的保濕機能之用途、以及改善皮膚的保濕機能之方法。此外，本發明亦關於含有特定的環狀二肽之組成物。
二個胺基酸鍵結而成之「二肽」係作為機能性物質而受到矚目。二肽能夠附加單體胺基酸所不具有的物理性質或新穎的機能，而被期待為具有胺基酸以上的應用範圍者。迄今為止已有報告指出牛乳、小麥、芝麻、大豆、豬肉及沙丁魚等中所包含之二肽所顯示出之生理活性。已有藉由將色胺酸與組胺酸鍵結而成之二肽(Trp-His)投予至動物，動脈硬化的進展係受到抑制之報告(非專利文獻1)。此外，作為與美容相關連之成分，在屬於膠原蛋白胜肽的經口攝取後可於血中高濃度地檢測出之二肽的脯胺醯基羥基脯胺酸(Pro-Hyp)或白胺醯基羥基脯胺酸 (Leu-Hyp)中已有報告指出膠原蛋白合成促進作用，遂可期待膠原蛋白胜肽的攝取有助於肌膚彈力的維持、增進(專利文獻1)。此種二肽係作為醫藥品等之有效成分，以健康的維持或生活習慣疾病的預防/改善為目的而受到活用。
近年來，已開發出屬於藉由將存在於二肽末端之胺基與羧基進行脫水縮合所生成之具有環狀構造之環狀二肽的二酮哌嗪衍生物。已有報告指出該環狀二肽具有各式各樣的生理活性，預測在醫療/藥理領域中需要將擴大。舉例而言，在專利文獻2中，已有報告指出具有2,5-二酮哌嗪構造之環狀二肽係具有抗憂鬱作用或學習意願改善作用等。此外，在非專利文獻2中，已記載環狀二肽〔Cyclo(His-Pro)〕係顯示出降低體溫、抑制食慾等中樞神經系統作用、或抑制催乳激素分泌、促進生長激素分泌等類激素作用等許多生理活性，且已有報告指出環狀二肽〔Cyclo(Leu-Gly)〕係顯示出記憶機能改善作用、環狀二肽〔Cyclo(Asp-Pro)〕係顯示出脂肪嗜好性抑制作用。此外，在非專利文獻3中，已記載環狀二肽〔Cyclo(Trp-Pro)〕有抗癌作用、環狀二肽〔Cyclo(His-Pro)〕或〔Cyclo(Gly-Pro)〕有抗菌作用、環狀二肽〔Cyclo(His-Pro)〕有神經保護作用、環狀二肽〔Cyclo(Gly-Pro)〕有記憶機能改善作用、環狀二肽〔Cyclo(Tyr-Pro)〕或〔Cyclo(Phe-Pro)〕有作為生物性除草劑之作用。然而，關於環狀二肽的生理活性，依然被認為 未解明的機能很多。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1]日本專利特開2010-024200號公報
[專利文獻2]特表2012-517998號公報
〔非專利文獻〕
[非專利文獻1]British Journal of Nutrition, 103 (3), 309-313, 2010
[非專利文獻2]生命科學與工業，60 (7), 454-457, 2002
[非專利文獻3]Chemical Reviews, 112, 3641-3716, 2012
本發明之課題係在於提供具有皮膚的保濕機能改善作用之劑、該劑用於改善皮膚的保濕機能之用途、以及改善皮膚的保濕機能之方法等。
本發明者等人進行深入檢討之結果，發現環狀二肽相較於直鏈狀的二肽而言係脂溶性較高，且消化道穿透性或膜穿透性優異。再者，發現特定的環狀二肽係具有絲胺酸棕櫚醯基轉移酶(SPT)基因表現的促進作用、纖聚蛋白 (filaggrin)基因表現的促進作用、玻尿酸合成酵素3基因表現的促進作用、以及轉麩醯胺酸酶3基因表現的促進作用，其結果，被認為將顯著地改善皮膚的保濕機能，遂完成本發明。
即，本發明係關於下列者，但並不限定於此等。
(1).一種皮膚保濕機能改善劑，其係含有以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽作為有效成分，前述環狀二肽或其鹽係包含選自脯胺酸、羥基脯胺酸、丙胺酸及甘胺酸所組成群組之至少1種以上的胺基酸作為構成單位。
(2).如(1)所記載之劑，其中，前述環狀二肽或其鹽係包含選自環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕所組成群組之1者或2者以上。
(3).如(1)或(2)所記載之劑，其中，皮膚的保濕機能改善作用係起因於神經醯胺之產生量的增大。
(4).如(3)所記載之劑，其中，神經醯胺之產生量的增大係起因於絲胺酸棕櫚醯基轉移酶(SPT)基因的表現促進。
(5).如(1)或(2)所記載之劑，其中，皮膚的保濕機能改善作用係起因於纖聚蛋白基因的表現促進。
(6).如(1)或(2)所記載之劑，其中，皮膚的保濕機能改善作用係起因於玻尿酸合成酵素3基因的表現促進。
(7).如(1)或(2)所記載之劑，其中，皮膚的保濕機能改善作用係起因於轉麩醯胺酸酶3基因的表現促進。
(8).如(1)~(7)中任一項所記載之劑，其係具有肌膚粗糙防止作用。
(9).如(1)~(8)中任一項所記載之劑，其係具有異位性皮膚炎改善作用。
(10).一種組成物，其係包含(1)~(9)中任一項所記載之劑。
(11).如(10)所記載之組成物，其係附有藉由皮膚的保濕機能改善所發揮之機能的標示。
(12).一種組成物，其中，以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽的總量為1.0×102~1.0×106ppm，前述環狀二肽或其鹽係包含環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕及環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕，組成物中之前述環狀二肽或其鹽各自的含量為(i)環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕或其鹽：1.0×102~9.0×105ppm；(ii)環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕或其鹽：1.0×10~6.0×105ppm。
(13).如(12)所記載之組成物，其中，組成物中之前述環狀二肽或其鹽各自的含量為(i)環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕或其鹽：1.0×103~3.0×105ppm；(ii)環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕或其鹽：1.0×102~6.0×104ppm。
(14).如(12)所記載之組成物，其中，組成物中之前述環狀二肽或其鹽各自的含量為(i)環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕或其鹽：5.0×103~3.0×104ppm；(ii)環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕或其鹽：4.0×102~6.0×103ppm。
(15).如(12)~(14)中任一項所記載之組成物，其中，前述環狀二肽或其鹽係進一步包含選自環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕所組成群組之一種以上，組成物中之環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽、及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽的含量為(iii)環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽：1.0×10~8.0×105ppm； (iv)環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽：1.0×10~9.0×105ppm；(v)環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽：1.0×10~9.0×105ppm。
(16).如(15)所記載之組成物，其中，組成物中之環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽、及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽的含量為(iii)環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽：1.0×102~8.0×104ppm；(iv)環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽：1.0×102~1.0×105ppm；(v)環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽：1.5×102~1.0×105ppm。
(17).如(15)所記載之組成物，其中，組成物中之環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽、及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽的含量為(iii)環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽：6.0×102~8.0×103ppm；(iv)環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽：1.0×103~1.0×104ppm； (v)環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽：1.5×103~1.0×104ppm。
(18).一種組成物，其中，以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽的總量為1.0×102~1.0×106ppm，前述環狀二肽或其鹽係包含環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕，組成物中之前述環狀二肽或其鹽各自的含量為(i)環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕或其鹽：5.0×103~3.0×104ppm；(ii)環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕或其鹽：4.0×102~6.0×103ppm；(iii)環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽：6.0×102~8.0×103ppm；(iv)環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽：1.0×103~1.0×104ppm；(v)環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽：1.5×103~1.0×104ppm。
(19).如(12)~(18)中任一項所記載之組成物，其中，以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽係由膠原蛋白獲得。
(20).如(12)~(19)中任一項所記載之組成 物，其係附有藉由皮膚的保濕機能改善所發揮之機能的標示。
(21).如(12)~(20)中任一項所記載之組成物，其係飲食品。
(22).一種以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽之用途，其係用於改善皮膚的保濕機能，
前述環狀二肽或其鹽係包含選自環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕所組成群組之1者或2者以上。
(23).一種改善皮膚的保濕機能之方法，其係使用以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽作為有效成分，
前述環狀二肽或其鹽係包含選自環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕所組成群組之1者或2者以上。
藉由本發明，能夠將特定的環狀二肽或其鹽利用於以改善皮膚的保濕機能為目的之劑。在本發明中，藉由利用 特定的環狀二肽或其鹽所具有之起因於SPT基因的表現促進作用之神經醯胺產生的增大效果、以及特定的環狀二肽或其鹽所具有之纖聚蛋白基因的表現促進作用所伴隨之纖聚蛋白產生的增大效果，可獲得優異的保濕效果，並發揮乾燥肌膚或肌膚粗糙的改善效果。經由本發明之皮膚的保濕機能的改善係牽涉到提供有益於異位性皮膚炎或尋常性魚鱗癬之症狀的改善之新穎的手段。
圖1係顯示環狀二肽對與神經醯胺合成相關之SPT基因表現所造成之影響。
圖2係顯示環狀二肽對纖聚蛋白基因表現所造成之影響。
圖3係顯示直鏈狀二肽及環狀二肽之Caco-2細胞膜的穿透性。
本發明之一態樣為以特定的環狀二肽或其鹽作為有效成分之皮膚保濕機能改善劑。另外，在本說明書中，有時將環狀二肽或其鹽一併簡稱為環狀二肽。
<環狀二肽>
本說明書中所述及之環狀二肽係指其特徵為以胺基酸作為構成單位，且具有藉由將胺基酸之胺基與羧基進行脫 水縮合所生成之二酮哌嗪構造之二肽。另外，在本說明書中，只要環狀二肽之胺基酸的構成相同，則該等之記載順序何者為先皆無妨，舉例而言，〔Cyclo(Pro-Hyp)〕與〔Cyclo(Hyp-Pro)〕係表示相同的環狀二肽。
由於環狀二肽係經由醯胺鍵使二個胺基酸的末端部分鍵結，因而具有相較於在分子末端部分露出屬於極性基的羧基或胺基之直鏈狀二肽而言係脂溶性較高之特徵。因此，特定而言，在使用作為皮膚外用劑之情況，相較於直鏈狀二肽而言，可期待更高的皮膚穿透性。
本發明係以包含選自脯胺酸、羥基脯胺酸、丙胺酸及甘胺酸所組成群組之至少1種以上的胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽作為有效成分。更佳係以包含選自環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕所組成群組之1者或2者以上之環狀二肽或其鹽作為有效成分。
該等之中，從神經醯胺產生的增大效果之觀點而言，作為屬於有效成分的環狀二肽，特佳為環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕。此外，從纖聚蛋白基因的表現促進效果之觀點而言，作為屬於有效成分的環狀二肽，特佳為環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基 脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕。
在本說明書中，環狀二肽之鹽係指前述環狀二肽之藥理學上可容許之任意的鹽(包含無機鹽及有機鹽)，可列舉例如前述環狀二肽之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、有機酸鹽(醋酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、蟻酸鹽、安息香酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽等)等，但並不限定於此等。環狀二肽之鹽可藉由該項領域中公知的任意方法，由熟習該項技術者輕易地調製。
本發明中所使用之環狀二肽可依照該項領域中公知的方法予以調製。舉例而言，可藉由化學合成方法或酵素法、微生物發酵法予以製造，亦可藉由使直鏈狀胜肽脫水及環化而予以合成，亦可依照日本專利特開2003-252896號公報或Journal of Peptide Science,10,737-737,2004中所記載之方法予以調製。舉例而言，可使用將膠原蛋白、或藉由膠原蛋白的酵素處理或熱處理所獲得之膠原蛋白胜肽進一步進行熱處理所獲得之處理物作為包含有效成分之物。即，在本發明中，以胺基酸作為構成單位之環狀二肽可為由膠原蛋白獲得者。此外，只要膠原蛋白處理物中之特定的環狀二肽未滿特定的含量，則亦可適宜追加不足之特定的環狀二肽。
將含有膠原蛋白或膠原蛋白胜肽之溶液進行熱處理所 獲得之處理物，具體而言，可指例如使膠原蛋白胜肽以20~500g/mL的濃度溶解於水中，較佳在高於100℃的高溫條件下，加熱5分鐘~120小時，較佳3~10小時而進行調製。此外，更佳可在100~170℃，再佳可在110~150℃，再更佳可在120~140℃進行加熱。再者，加熱時間更佳為30~600分鐘，再更佳為180~600分鐘左右。從而，作為較佳具體例，可列舉使膠原蛋白胜肽以20~500g/mL的濃度溶解於水中，在100~170℃之條件下，加熱3~10小時而進行調製。對於所獲得之處理物，亦可依所期望施行過濾、離心分離、濃縮、限外過濾、凍結乾燥、粉末化等處理。
依以上之方式所獲得之環狀二肽或其鹽係藉由增大神經醯胺及/或纖聚蛋白之產生量，而改善皮膚的保濕機能。
<神經醯胺及絲胺酸棕櫚醯基轉移酶(SPT)>
在本說明書中，神經醯胺係指神經鞘脂質的一種，且由神經鞘脂質、神經鞘糖脂質、或該等之混合物所組成。神經醯胺在屬於皮膚之最外層的角質層中，係在皮膚的保濕機能或障壁機能上扮演重要的角色。此外，已知神經醯胺在表皮細胞中產生及分泌後，係藉由構築角質層中之細胞間層狀構造而發揮皮膚的保濕效果，並具有皮膚的保護作用或肌膚粗糙防止效果。已有許多報告指出在乾燥肌膚、肌膚粗糙、異位性皮膚炎、老年性乾皮症及乾癬等皮 膚疾患中，神經醯胺之正常代謝受到妨礙，角質層中之神經醯胺量減少，引起皮膚的保濕機能或障壁機能的降低等。從而，只要可增大在表皮細胞中之神經醯胺產生，使角質層中之神經醯胺量增加，便可提高皮膚的保濕機能或障壁機能，有用於預防或改善角質層中之神經醯胺量降低所伴隨之皮膚疾患，例如乾燥肌膚、肌膚粗糙、異位性皮膚炎、老年性乾皮症及乾癬等。
在本說明書中，絲胺酸棕櫚醯基轉移酶(SPT)係指與神經醯胺的合成相關之酵素。已知在神經醯胺合成之第一階段中，藉由SPT使棕櫚醯基CoA與非必需胺基酸L-絲胺酸進行縮合，生成3-酮基二氫神經鞘胺醇。在神經醯胺合成酵素缺損小鼠(SPT基因剔除小鼠)中，相較於野生型小鼠而言，表皮之神經醯胺水平係降低，其結果，保濕機能發生惡化(Journal of Investigative Dermatology,133(11),2555-2565,2013)。從而，藉由促進SPT基因的表現，體內之神經醯胺產生係增大，可獲得皮膚的保濕機能的改善效果。
<纖聚蛋白>
在本說明書中，纖聚蛋白係指微絲凝集蛋白質(filament aggregating protein)，係在角質層的形成上扮演重要的角色，分子量為約40kDa的蛋白質。特定而言，已知在表皮分化的促進或皮膚之障壁機能的維持上扮演重要的角色。纖聚蛋白係與各種皮膚疾患相關，已有報 告指出纖聚蛋白基因的變異係異位性皮膚炎或尋常性魚鱗癬發病的主要因子(Nature Genetics,38,441-446,2006)。此外，已知痛敏素(nociceptin)拮抗藥JTC801係促進纖聚蛋白蛋白質的表現，並改善異位性皮膚炎之症狀(Journal of Allergy and Clinical Immunology,133(1),139-146.e1-10,2014)。再者，已有報告指出木天蓼、諾麗果、檸條及油茶等植物之水性溶媒萃取物係增大纖聚蛋白之產生量。
<玻尿酸合成酵素3>
在本說明書中，玻尿酸合成酵素3(hyaluronan synthase 3,HAS3)係指存在於哺乳動物中之玻尿酸合成酵素的3種同功異形體(HAS1、HAS2、HAS3)之一，主要與表皮中之玻尿酸合成相關。此處，玻尿酸係指存在於生物體內之黏多醣類的一種。由於此玻尿酸具有高保水力，因而在皮膚的保濕機能改善、皺紋或鬆弛的預防、肌膚或關節軟骨機能維持、老花眼或眼睛疲勞的改善、細胞活化所引發之各種營養素的搬運機能的改善、生理痛的緩和或更年期障礙的改善等上扮演重要的角色。從而，藉由促進HAS3的表現，可增大生物體內之玻尿酸量，獲得皮膚的保濕機能的改善效果。
<轉麩醯胺酸酶3>
在本說明書中，轉麩醯胺酸酶3係指主要與蛋白質彼 此形成交聯相關之酵素的一種，存在於微生物至哺乳類之多種多樣的生物內。特定而言，大多存在於皮膚中，扮演藉由在存在於皮膚中之蛋白質間形成交聯而提高皮膚的障壁機能、提高保濕機能之角色。從而，藉由促進轉麩醯胺酸酶3的表現，可獲得障壁機能或保濕機能的改善效果等。
<皮膚保濕機能改善劑>
本說明書中所述及之皮膚的保濕機能的改善係指基於角質層水分量的上升、經表皮水分喪失量(transepidermal water loss：TEWL)的降低、皮膚外觀及發癢的程度等能夠客觀評價的指標，提升皮膚的保濕機能。
本發明之皮膚保濕機能改善劑係增大神經醯胺之產生量。具體而言，本發明之皮膚保濕機能改善劑係促進與神經醯胺的合成相關之SPT基因的表現。從而，本發明之劑所引發之皮膚的保濕機能改善效果係起因於與神經醯胺的合成相關之SPT基因的表現促進作用、及隨後的神經醯胺之產生量的增大。
此外，本發明之皮膚保濕機能改善劑係增大在角質層的形成上扮演重要的角色之纖聚蛋白之產生量。具體而言，本發明之皮膚保濕機能改善劑係促進纖聚蛋白基因的表現。從而，本發明之劑所引發之皮膚的保濕機能改善效果係起因於纖聚蛋白基因的表現促進作用、及隨後的纖聚蛋白產生的增大效果。
本發明之皮膚保濕機能改善劑中之環狀二肽或其鹽的含量係考慮其投予形態、投予方法等，只要是可獲得本發明所期望之效果的表現之量即可，並無特別限定。舉例而言，在使用膠原蛋白萃取物之情況，本發明中之環狀二肽或其鹽的含量之總量為1.0×102ppm以上，較佳為5.0×102ppm以上，更佳為1.0×103ppm以上，且較佳為1.0×106ppm以下，更佳為1.0×105ppm以下。此外，作為皮膚保濕機能改善劑中之環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕、或各者所對應之鹽的含量，係如下。
(1)環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕或其鹽：1.0×102~3.0×106ppm，較佳為1.0×103~3.0×105ppm，更佳為5.0×103~3.0×104ppm，再更佳為5.7×103~2.4×104ppm
(2)環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕或其鹽：1.0×10~6.0×105ppm，較佳為1.0×102~6.0×104ppm，更佳為4.0×102~6.0×103ppm，再更佳為4.7×102~5.6×103ppm
(3)環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽：1.0×10~8.0×105ppm，較佳為1.0×102~8.0×104ppm，更佳為6.0×102~8.0×103ppm，再更佳為6.1×102~ 7.6×103ppm
(4)環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽：1.0×10~1.0×106ppm，較佳為1.0×102~1.0×105ppm，更佳為1.0×103~1.0×104ppm，再更佳為1.5×103~8.5×103ppm
(5)環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽：1.0×10~1.0×106ppm，較佳為1.5×102~1.0×105ppm，更佳為1.5×103~1.0×104ppm，再更佳為1.9×103~7.1×103ppm
在使用合成品或精製品作為環狀二肽或其鹽之情況，本發明之皮膚保濕機能改善劑中之環狀二肽或其鹽的含量之總量並無特別限定，舉例而言，為1.0×102ppm以上，較佳為5.0×102ppm以上，更佳為2.0×103ppm以上，且為2.5×106ppm以下，較佳為2.5×105ppm以下，更佳為2.5×104ppm以下。此外，在使用合成品或精製品作為環狀二肽或其鹽之情況，本發明之皮膚保濕機能改善劑中所包含之環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕、或各者所對應之鹽的含量並無特別限定，舉例而言，為1.0×102ppm以上，較佳為5.0×102ppm以上，更佳為2.0×103ppm以上，且為5.0×105ppm以下，較佳為5.0×104ppm以下，更佳為5.0×103ppm以下，再更佳為 4.4×103ppm以下。
環狀二肽或其鹽的含量可依照公知的方法予以測定，舉例而言，可藉由供予LC-MS/MS而進行測定。
另外，在本說明書中，有時將環狀二肽或其鹽一併簡稱為環狀二肽。此外，在沒有特別斷定之前提下，在本說明書中所使用之「ppm」係意味重量/容量(w/v)之ppm，1.0ppm可換算成1.0×10-3mg/mL，並可換算成1.0×10-4重量%。
本發明之皮膚保濕機能改善劑係藉由具有含有有效量的前述環狀二肽或其鹽之特徵，便可增大神經醯胺之產生量，而獲得皮膚的保濕機能改善效果。此外，亦可增大纖聚蛋白之產生量，而獲得皮膚的保護效果或肌膚粗糙防止效果。作為需要該等效果之疾患，可列舉乾燥肌膚、肌膚粗糙、異位性皮膚炎、老年性乾皮症、尋常性魚鱗癬及乾癬等，可適宜地使用於該等疾患的預防及治療。
可明示地或暗示地示出並提供本發明為了例如肌膚粗糙防止或異位性皮膚炎的改善、皮膚的保濕機能改善而使用之內容，其對於乾燥肌膚、肌膚粗糙及異位性皮膚炎的對象等而言係極為有用。
作為一例，本發明可以劑之形態提供，但不限定於本形態。本發明之皮膚保濕機能改善劑亦可以包含該劑之組成物之形式提供。作為一例，可以醫藥等之形態提供，但不限定於本形態。
本發明之劑係因應其形態，除了環狀二肽或其鹽以 外，可含有任意的添加劑、通常之劑所使用之任意的成分。作為此等添加劑及/或成分之例，可列舉維生素E、維生素C等維生素類、礦物質類、營養成分、香料等生理活性成分，除此以外，在製劑化中可摻合之賦形劑、黏合劑、乳化劑、張力劑(等張化劑)、緩衝劑、溶解輔助劑、防腐劑、安定化劑、抗氧化劑、著色劑、凝固劑、塗覆劑等，但並不限定於此等。
本發明之皮膚保濕機能改善劑可應用於治療用途(醫療用途)或非治療用途(非醫療用途)兩者。具體而言，可列舉作為醫藥品、醫藥部外品及化妝料等或在藥事法上不屬於此等但明示地或暗示地訴求保濕改善效果之組成物之用途，並可以皮膚外用劑或投予形態使用。
本發明之皮膚保濕機能改善劑係以因應其形態之適當的方法進行投予。舉例而言，可作成錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑及膠囊劑等經口用固形製劑、內服液劑、糖漿劑等經口用液體製劑、注射劑、外用劑、栓劑及經皮吸收劑等非經口用製劑等之形態，但並不限定於此等。
<皮膚外用劑>
本發明之皮膚保濕機能改善劑為了獲得皮膚的保濕機能改善效果、肌膚粗糙防止效果等，可作為皮膚外用劑塗佈於皮膚而使用，除此以外，亦可因應目的而任意選擇作為泥敷劑、化妝料、浴用劑及皮下注射用劑之劑型。特定而言，較適宜為能夠作為化妝料而廣泛利用，可作成乳 霜、軟膏、乳液、溶液、凝膠、粉劑及顆粒劑等之劑型或敷膜、洗劑、粉末及棒狀物等之形態。其製劑形態係作成水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、凝膠系、軟膏系、氣溶膠系、水-油2層系及水-油-粉末3層系等之範圍廣大的形態皆可。即，只要是基礎化妝料，便能夠廣泛利用於洗顏料、化妝水、洗劑、乳液、乳霜、凝膠、香精(美容液)、敷膜、面膜、按摩劑、粉底、口紅、入浴劑、洗髮精、潤髮乳、生髮劑、軟膏、糊劑及片狀製品(衛浴用品等吸收性物品、柔拭巾、濕紙巾等)等之形態。且，本發明之劑型及形態並不限定於此等。
此外，在作成此等劑型之時，可適宜摻合各種油劑、界面活性劑、凝膠化劑、防腐劑、氧化防止劑、溶劑、酒精、水、螯合劑、增黏劑、紫外線吸收劑、乳化安定劑、pH調整劑、色素及香料等。
本發明之皮膚保濕機能改善劑的投予量係依其形態、投予方法、使用目的及作為投予對象的患者或患獸之年齡、體重及症狀而適時設定，並無特別限定。作為本發明中之本發明之環狀二肽或其鹽的有效人類攝取量係並非一定，舉例而言，就體重50kg的人類而言每一日較佳為10mg以上，更佳為100mg以上。此外，投予可在所期望的投予量範圍內，在1日內施行單次或分成數次施行。投予期亦為任意。另外，此處本發明之環狀二肽或其鹽的有效人類攝取量係指在人類中顯示出有效的效果之環狀二肽或其鹽的合計攝取量，環狀二肽的種類並無特別限定。
在以動物為對象進行投予之情況，相對於小鼠每1個體約20g而言，每1日之使用量係依劑中之有效成分的含量、應用對象者之狀態、體重、性別及年齡等條件而有所不同，但通常就環狀二肽或其鹽的總摻合量而言，設成可攝取較佳10mg/kg以上，更佳100mg/kg以上之量即可。
<含有環狀二肽之組成物>
本發明之一態樣為含有以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽之組成物。本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽的含量之總量為1.0×102ppm以上，較佳為5.0×102ppm以上，更佳為1.0×103ppm以上，且為1.0×106ppm以下，較佳為1.0×105ppm以下。
本發明之一態樣為至少含有環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕及環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕作為環狀二肽或其鹽之組成物。更佳為進一步含有選自環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕所組成群組之1者或2者以上作為前述環狀二肽或其鹽之組成物。
本發明之含有環狀二肽之組成物係至少含有環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕及環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕之組成物，其具有以下特徵：該組成物中之各者的含量係在以下的範圍。
(i)環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕或其鹽：1.0×102~9.0×105ppm，較佳為1.0×103~3.0×105ppm，更佳為5.0×103~3.0×104ppm，再更佳為5.7×103~2.4×104ppm
(ii)環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕或其鹽：1.0×10~6.0×105ppm，較佳為1.0×102~6.0×104ppm，更佳為4.0×102~6.0×103ppm，再更佳為4.7×102~5.6×103ppm
較佳地，本發明之含有環狀二肽之組成物係在至少含有環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕及環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕之組成物中，進一步含有選自環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕所組成群組之1者或2者以上者，其具有以下特徵：該組成物中之環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕的含量係在以下的範圍。
(iii)環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽：1.0×10~8.0×105ppm，較佳為1.0×102~8.0×104ppm，更佳為6.0×102~8.0×103ppm，再更佳為6.1×102~7.6×103ppm
(iv)環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽：1.0×10~9.0×105ppm，較佳為1.0×102~ 1.0×105ppm，更佳為1.0×103~1.0×104ppm，再更佳為1.5×103~8.5×103ppm
(v)環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽：1.0×10~9.0×105ppm，較佳為1.5×102~1.0×105ppm，更佳為1.5×103~1.0×104ppm，再更佳為1.9×103~7.1×103ppm
最佳地，本發明之含有環狀二肽之組成物係以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽的總量為1.0×102~1.0×106ppm之組成物，其中，前述環狀二肽或其鹽係包含環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕，組成物中之前述環狀二肽或其鹽各自的含量為以下的範圍。
(i)環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕或其鹽：5.0×103~3.0×104ppm
(ii)環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕或其鹽：4.0×102~6.0×103ppm
(iii)環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽：6.0×102~8.0×103ppm
(iv)環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽：1.0×103~1.0×104ppm
(v)環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其 鹽：1.5×103~1.0×104ppm
本發明之組成物中之環狀二肽中，環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕之比例，從神經醯胺產生的增大效果之觀點而言，較佳為0.001重量%以上，更佳為0.01重量%以上，再佳為0.1重量%以上。此外，上限並無特別限定，但從可溶化性能之觀點而言，較佳為90重量%以下，更佳為50重量%以下，再佳為10重量%以下，再更佳為1重量%以下。此外，環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕的合計量之比例，從纖聚蛋白基因的表現促進效果之觀點而言，較佳為0.002重量%以上，更佳為0.02重量%以上，再佳為0.2重量%以上。此外，上限並無特別限定，但從可溶化性能之觀點而言，較佳為90重量%以下，更佳為70重量%以下，再佳為10重量%以下，再更佳為1重量%以下。
本發明之組成物具有各式各樣的生理作用。特定而言，藉由具有含有有效量的前述特定環狀二肽或其鹽之特徵，可增大神經醯胺產生，而獲得皮膚的保濕機能改善效果。此外，藉由纖聚蛋白基因的表現促進及纖聚蛋白之產生量的增大，亦可獲得皮膚的保護效果或肌膚粗糙防止效果。作為需要該等效果之疾患，可列舉乾燥肌膚、肌膚粗糙、異位性皮膚炎、老年性乾皮症、尋常性魚鱗癬及乾癬 等，可適宜地使用於該等疾患的預防及治療。
本發明之組成物能夠明示地或暗示地訴求例如為了皮膚的保濕機能改善效果，此外，為了乾燥肌膚或肌膚粗糙、異位性皮膚炎的預防及/或改善而使用，其對於乾燥肌膚者、皮膚脆弱者、異位性皮膚炎者等而言極為有用。
本發明之一態樣為含有前述特定環狀二肽或其鹽之萃取物組成物。萃取物組成物係指例如含有將對包含前述特定環狀二肽或該環狀二肽的構成胺基酸之材料施行處理所調製而得者依原樣、或將該調製物依照公知的方法進行稀釋或濃縮、精製而得者之組成物，其可依原樣予以製劑化、或可作為醫藥品、醫藥部外品、或在藥事法上不屬於此等但與醫藥品或醫藥部外品同樣地期待例如乾燥肌膚或肌膚粗糙、異位性皮膚炎的預防及/或改善效果而購入之組成物、或明示地或暗示地訴求此等預防及/或改善效果之組成物的原材料而使用。前述萃取物組成物中之各環狀二肽或其鹽的含量請參考上述記載。
本發明之組成物可例如在含有前述特定環狀二肽或其鹽之原料中，含有任意的添加劑、通常之劑所使用之任意的成分。作為此等添加劑及/或成分之例，可列舉維生素E、維生素C等維生素類、礦物質類、營養成分及香料等生理活性成分，除此以外，在製劑化中可摻合之溶劑、分散劑、乳化劑、緩衝劑、安定劑、賦形劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑等。可添加此等添加劑等，並依照公知的方法，予以製劑化成錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊 劑等經口用固形製劑、內服液劑及糖漿劑等經口用液體製劑、注射劑、外用劑、栓劑及經皮吸收劑等非經口用製劑，但並不限定於此等。此外，此等組成物可依原樣與水等共同服用。此外，調製成可輕易地進行摻合之形態(例如粉末形態或顆粒形態)後，可作為例如醫藥品、醫藥部外品、化妝品、飲食品等之原材料而使用。
本發明之組成物亦可因應目的而任意選擇作為泥敷劑、化妝料等香妝料、浴用劑及皮下注射用劑之劑型。特定而言，較適宜為能夠作為化妝料而廣泛利用，可作成乳霜、軟膏、乳液、溶液、凝膠、粉劑及顆粒劑等之劑型或敷膜、洗劑、粉末及棒狀物等之形態。其製劑形態係作成水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、凝膠系、軟膏系、氣溶膠系、水-油2層系及水-油-粉末3層系等之範圍廣大的形態皆可。即，只要是基礎化妝料，便能夠廣泛利用於洗顏料、化妝水、洗劑、乳液、乳霜、凝膠、香精(美容液)、敷膜、面膜、按摩劑、粉底、口紅、入浴劑、洗髮精、潤髮乳、生髮劑、軟膏、糊劑及片狀製品(衛浴用品等吸收性物品、柔拭巾及濕紙巾等)等之形態。且，本發明之劑型及形態並不限定於此等。
此外，在作成此等劑型之時，可適宜摻合各種油劑、界面活性劑、凝膠化劑、防腐劑、氧化防止劑、溶劑、酒精、水、螯合劑、增黏劑、紫外線吸收劑、乳化安定劑、pH調整劑、色素及香料等。
本發明之組成物並無特別限定，可列舉例如含有前述 環狀二肽或其鹽之醫藥品、醫藥部外品、化妝品、飲食品(飲料、食品等)等。此等組成物中之前述環狀二肽或其鹽的含量係如前述。
本發明之飲料可例如在調製公知的飲料時，在其原材料中混合所定量的前述環狀二肽或其鹽，並依照公知的飲料製造方法而予以調製，此外，亦可在現成之公知的飲料組成物中，以成為前述所定量之方式添加前述環狀二肽或其鹽，並進行溶解及/或懸浮而予以調製。另外，公知的飲料亦可為原本即含有前述環狀二肽或其鹽者，只要使本發明之環狀二肽成為所定量，便可適宜進行摻合並調製。
作為本發明之飲料之具體例，可列舉烏龍茶飲料、紅茶飲料、綠茶飲料、果汁飲料、蔬菜汁、運動飲料、等滲飲料、強化水、礦物質水、似水飲料、營養飲劑、美容飲劑、各種酒精飲料等。此外，在該飲料中，視需要亦可單獨或併用摻合氧化防止劑、香料、有機酸類、有機酸鹽類、無機酸類、無機酸鹽類、無機鹽類、色素類、乳化劑、保存料、調味料、甘味料、酸味料、膠質、油、維生素、胺基酸、果汁萃取物類、蔬菜萃取物類、pH調整劑、品質安定劑等添加劑。
本發明之一態樣為含有前述環狀二肽或其鹽之食品。食品係指主要為了經由飲食或點心之攝取而使用之組成物。本發明之食品中之前述環狀二肽或其鹽的含量係如前述。
本發明之食品可例如在調製公知的食品時，在其原材 料中混合所定量的前述環狀二肽或其鹽，並依照公知的食品製造方法而予以調製，此外，亦可在現成之公知的食品中，以成為前述所定量之方式添加前述環狀二肽或其鹽而予以調製。另外，公知的食品亦可為原本即含有前述環狀二肽或其鹽者，只要使本發明之環狀二肽成為所定量，便可適宜進行摻合並調製。
作為本發明之食品之具體例，可列舉例如健康食品、機能性食品(包含特定保健用食品、附帶條件之特定保健用食品、營養機能食品)、特別用途食品、健康輔助食品等。
本發明之組成物可以因應其形態之適當的方法進行應用。應用方法並無特別限定，包含例如攝取、服用、飲用、塗佈等所有態樣。
本發明之組成物能夠明示地或暗示地訴求例如為了皮膚的保濕機能改善效果，此外，為了乾燥肌膚或肌膚粗糙、異位性皮膚炎的預防及/或改善而使用，其對於乾燥肌膚者、皮膚脆弱者、異位性皮膚炎者等而言極為有用。
本發明在另一面向中，係關於附有藉由皮膚的保濕機能改善所發揮之機能的標示之前述組成物。此種標示或機能標示並無特別限定，可列舉例如「改善皮膚的保濕性」、「維持皮膚的保濕性」、「保持肌膚的滋潤」、「保持肌膚的美」、「預防乾燥肌膚、「改善乾燥肌膚」、「預防肌膚粗糙」、「改善肌膚粗糙」、「預防異位性皮膚炎」、或「改善異位性皮膚炎」等。在本發明 中，諸如該標示及機能標示般之標示可附於組成物本身，亦可附於組成物的容器或包裝。
在本說明書中，本發明之組成物之攝取對象係指較佳為人類，但亦可為牛、馬、羊等家畜動物、犬、貓、兔等寵物動物、或小鼠、大鼠、豚鼠、猴等實驗動物。
本發明之組成物的攝取量係依其形態、投予方法、使用目的及作為該組成物之攝取對象的患者或患獸之年齡、體重、症狀而適宜設定，並無特別限定。作為本發明中之前述特定環狀二肽或其鹽的有效人類攝取量並非一定，舉例而言，就體重50kg的人類而言每一日較佳為10mg以上，更佳為100mg以上。此外，投予可在所期望的投予量範圍內，在1日內施行單次或分成數次施行。投予期亦為任意。另外，此處前述特定環狀二肽或其鹽的有效人類攝取量係指在人類中顯示出有效的效果之環狀二肽或其鹽的合計攝取量。
在以動物為對象進行投予之情況(相對於小鼠每1個體約20g而言)，每1日之使用量係依組成物中之有效成分的含量、應用對象者之狀態、體重、性別及年齡等條件而有所不同，但通常就環狀二肽或其鹽的總摻合量而言，設成可攝取較佳10mg/kg以上，更佳100mg/kg以上之量即可。
<用於改善皮膚的保濕機能之用途>
本發明之一態樣係將以胺基酸作為構成單位之特定的 環狀二肽或其鹽用於改善皮膚的保濕機能之用途。較佳為將包含選自脯胺酸、羥基脯胺酸、丙胺酸及甘胺酸所組成群組之至少1種以上的胺基酸之環狀二肽或其鹽，更佳為將環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕中之1種或2種以上的環狀二肽或其鹽用於改善皮膚的保濕機能之用途。舉例而言，包含用於預防或處置乾燥肌膚、肌膚粗糙、異位性皮膚炎、老年性乾皮症、尋常性魚鱗癬及乾癬等之用途，但並不限定於此等。該用途係在人類或非人類動物中之用途，此外，可為治療用途，亦可為非治療用途。此處，「非治療」係指不包含醫療行為，即，治療所引發之對人體的處理行為之概念。
<改善皮膚的保濕機能之方法>
此外，本發明係提供改善皮膚的保濕機能之方法，其係包含對需要皮膚的保濕機能的改善之個體投予特定的環狀二肽或其鹽的有效量。本發明係提供改善皮膚的保濕機能之方法，其係包含較佳為投予包含選自脯胺酸、羥基脯胺酸、丙胺酸及甘胺酸所組成群組之至少1種以上的胺基酸之環狀二肽或其鹽，更佳為投予環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly- Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕中之1種或2種以上的環狀二肽或其鹽、或含有此等成分之組成物的治療有效量。另外，需要皮膚的保濕機能的改善之個體係指與本發明之皮膚保濕機能改善劑之前述投予對象同樣者。
此外，在本說明書中，治療有效量係指在將本發明之環狀二肽或其鹽投予至上述個體之情況，相較於未經投予之個體而言，皮膚保濕有所改善之量。作為具體的有效量，係依投予形態、投予方法、使用目的及個體之年齡、體重、症狀等而適時設定，並非一定。
在本發明之方法中，可將設為前述治療有效量之前述特定環狀二肽或其鹽依原樣進行投予、或者以含有特定的環狀二肽或其鹽之組成物之形式進行投予。
根據本發明之方法，能夠在不會產生副作用之情形下改善皮膚的保濕機能。
〔實施例〕
以下，藉由實施例進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並不限定於此。熟習該項技術者能夠將本發明之方法進行各種變更、修飾而使用，此等亦含括於本發明之範圍中。
〔實施例1：環狀二肽在人類表皮角化細胞中對與神經醯胺合成路徑相關之SPT基因(SPTLC1)表現所造成之影 響(圖1)〕
將正常人類表皮角化細胞(NHEK)以成為1.0×105個細胞/mL/孔之方式接種於12孔盤(Corning)中，以作為專用培養基的KGM(Lonza)培養24小時後，以最終濃度成為500μM之方式添加環狀二肽。另外，環狀二肽係在神戶天然物化學股份有限公司受託合成。再24小時後，使用isogen(Nippon Gene)自細胞中萃取出RNA，使用RNeasy Mini Kit(Quiagen)對RNA進行精製。使用High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Lifetechnologies)合成cDNA，藉由使用Fast Universal PCR Master Mix(Lifetechnologies)之定量PCR調查該基因的表現。解析時係應用使用Gapdh基因作為內部標準基因之比較Ct法。該基因的表現量係以相對於試料非添加組之相對表現量表示。數據係以平均值±標準誤差表示，統計學檢定係使用Student’s t-test並以p<0.05視為具有意義的差。
如圖1所示，對NHEK細胞添加Cyclo(Gly-Hyp)並培養24小時之結果，顯示出相較於試料非添加組而言，細胞內之SPT基因(SPTLC1)表現量係有意義地增加。
〔實施例2：環狀二肽在人類表皮角化細胞中對纖聚蛋白基因表現所造成之影響(圖2)〕
按照實施例1實施試驗。
試驗之結果，如圖2所示，對NHEK細胞添加Cyclo(Gly-Gly)、Cyclo(Pro-Hyp)、Cyclo(Pro-Ala)及Cyclo(Hyp-Glu)並培養24小時之結果，顯示出相較於非添加組而言，細胞內之纖聚蛋白基因表現量係有意義地增加。此外，亦顯示出纖聚蛋白基因表現的增加程度係在添加Cyclo(Hyp-Glu)之情況變得最大。
〔實施例3：直鏈狀二肽及環狀二狀的Caco-2細胞膜穿透性之評估(圖3)〕
對經由作為消化道模型細胞而泛用於化合物的吸收性評估之Caco-2細胞單層膜之膜穿透性進行評估。將在Transwell(Corning，24孔，直徑6.5mm)上培養25~35日之Caco-2細胞供予試驗。試驗係藉由在管腔側(apical side)添加以30μg/mL的濃度含有直鏈狀Pro-Hyp(Bachem Feinchemikalien AG)或環狀Pro-Hyp之緩衝液而開始。由基底膜側(basal side)在60分鐘後、120分鐘後回收緩衝液並藉由LC-MS/MS對化合物濃度進行定量，解析膜穿透性。膜穿透性係以總穿透量(ng)除以初濃度(μg/mL)所得之值(單位：μL)進行評估。
實驗之結果，如圖3所示，直鏈狀Pro-Hyp係顯示出對Caco-2細胞單層膜之膜穿透性顯著較低，幾乎未發生膜穿透。另一方面，環狀Pro-Hyp係顯示出在添加至Caco-2細胞單層膜之管腔側後，隨著時間經過而穿透至基底膜側，證實環狀Pro-Hyp的膜穿透性較高。藉由本結 果，顯示出環狀Pro-Hyp的消化道穿透性及膜穿透性相較於直鏈狀Pro-Hyp而言係較高。
〔實施例4：環狀二肽在正常人類皮膚纖維母細胞(NHDF)中對玻尿酸合成酵素3(HAS3)基因表現所造成之影響〕
使用含有10%FBS之DMEM培養基(37℃，5%CO2條件下)以5.0×105個細胞/孔的濃度將正常人類皮膚纖維母細胞(NHDF)接種於6孔微盤中，進行培養直至亞融合前。其次，添加環狀二肽(4濃度)及陽性對象(N-乙醯葡糖胺、1濃度)並進一步施行24小時的培養後，以PBS(-)洗淨1次，藉由NucleoSpin® RNA(Takara Bio)萃取出RNA。使用所萃取出之RNA，藉由PrimeScript® RT Master Mix(Takara Bio)施行反轉錄反應，作成cDNA。然後，使用SYBR® Premix Ex Taq II(Takara Bio)藉由定量PCR調查該基因的表現。解析時係應用使用Gapdh基因作為內部標準基因之比較Ct法。該基因的表現量係以相對於試料非添加組之相對表現量表示。將試料非添加組的基因表現量設為1時之相對值(表現比，標準偏差)係示於表1。
實驗之結果，針對複數種環狀二肽標品及陽性對照，與肌膚的障壁機能及保濕機能的維持有關之玻尿酸合成酵素(HAS)3之mRNA表現量係上升。
〔實施例5：環狀二肽在正常人類表皮角化細胞(NHEK)中對轉麩醯胺酸酶3(TGM3)基因表現所造成之影響〕
使用含有10%FBS之Epilife-KG2培養基(37℃，5%CO2條件下)以5.0×105個細胞/孔的濃度將正常人類表皮角化細胞(NHEK)接種於6孔微盤中，進行培養直至亞融合前。其次，添加試驗品(4濃度)及陽性對象(催乳激素，1濃度)並進一步施行24小時的培養後，以PBS(-)洗淨1次，藉由NucleoSpin® RNA(Takara Bio)萃取出RNA。使用所萃取出之RNA，藉由PrimeScript® RT Master Mix(Takara Bio)施行反轉錄反應，作成cDNA。然後，使用SYBR® Premix Ex Taq II(Takara Bio)藉由定量PCR調查該基因的表現。解析時係應用使用Gapdh基因作為內部標準基因之比較Ct法。該基因的表現量係以相對於試料非添加組之相對表現量表示。將試料非添加組的基因表現量設為1時之相對值(表現比，標準偏差)係示於表2。另外，表2中之「Hylys」係意味「羥基離胺酸」之簡稱。
實驗之結果，針對複數種環狀二肽標品及陽性對照，與肌膚的障壁機能及保濕機能的維持有關之轉麩醯胺酸酶(TGM)3之mRNA表現量係上升。
〔產業上之可利用性〕
本發明係提供利用特定的環狀二肽所具有之神經醯胺及纖聚蛋白產生的增大效果之皮膚保濕機能改善劑。由於環狀二肽係脂溶性高，且消化道穿透性及膜穿透性優異，因而使用為內服或外用劑時，可獲得高保濕效果。從而，本發明可提供有益於乾燥肌膚或肌膚粗糙、異位性皮膚炎等之症狀的改善之有效且新穎的手段，因而產業上之利用性高。

Claims (23)

  1. 一種皮膚保濕機能改善劑，其係含有以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽作為有效成分，前述環狀二肽或其鹽係包含選自脯胺酸、羥基脯胺酸、丙胺酸及甘胺酸所組成群組之至少1種以上的胺基酸作為構成單位。
  2. 如請求項1之劑，其中，前述環狀二肽或其鹽係包含選自環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕所組成群組之1者或2者以上。
  3. 如請求項1或2之劑，其中，皮膚的保濕機能改善作用係起因於神經醯胺之產生量的增大。
  4. 如請求項3之劑，其中，神經醯胺之產生量的增大係起因於絲胺酸棕櫚醯基轉移酶(SPT)基因的表現促進。
  5. 如請求項1或2之劑，其中，皮膚的保濕機能改善作用係起因於纖聚蛋白(filaggrin)基因的表現促進。
  6. 如請求項1或2之劑，其中，皮膚的保濕機能改善作用係起因於玻尿酸合成酵素3基因的表現促進。
  7. 如請求項1或2之劑，其中，皮膚的保濕機能改善作用係起因於轉麩醯胺酸酶3基因的表現促進。
  8. 如請求項1至7中任一項之劑，其係具有肌膚粗 糙防止作用。
  9. 如請求項1至8中任一項之劑，其係具有異位性皮膚炎改善作用。
  10. 一種組成物，其係包含請求項1至9中任一項之劑。
  11. 如請求項10之組成物，其係附有藉由皮膚的保濕機能改善所發揮之機能的標示。
  12. 一種組成物，其中，以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽的總量為1.0×102~1.0×106ppm，前述環狀二肽或其鹽係包含環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕及環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕，組成物中之前述環狀二肽或其鹽各自的含量為(i)環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕或其鹽：1.0×102~9.0×105ppm；(ii)環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕或其鹽：1.0×10~6.0×105ppm。
  13. 如請求項12之組成物，其中，組成物中之前述環狀二肽或其鹽各自的含量為(i)環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕或其鹽：1.0×103~3.0×105ppm；(ii)環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕或其鹽：1.0×102~6.0×104ppm。
  14. 如請求項12之組成物，其中， 組成物中之前述環狀二肽或其鹽各自的含量為(i)環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕或其鹽：5.0×103~3.0×104ppm；(ii)環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕或其鹽：4.0×102~6.0×103ppm。
  15. 如請求項12至14中任一項之組成物，其中，前述環狀二肽或其鹽係進一步包含選自環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕所組成群組之一種以上，組成物中之環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽、及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽的含量為(iii)環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽：1.0×10~8.0×105ppm；(iv)環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽：1.0×10~9.0×105ppm；(v)環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽：1.0×10~9.0×105ppm。
  16. 如請求項15之組成物，其中，組成物中之環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽、及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽 的含量為(iii)環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽：1.0×102~8.0×104ppm；(iv)環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽：1.0×102~1.0×105ppm；(v)環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽：1.5×102~1.0×105ppm。
  17. 如請求項15之組成物，其中，組成物中之環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽、及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽的含量為(iii)環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽：6.0×102~8.0×103ppm；(iv)環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽：1.0×103~1.0×104ppm；(v)環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽：1.5×103~1.0×104ppm。
  18. 一種組成物，其中，以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽的總量為1.0×102~1.0×106ppm，前述環狀二肽或其鹽係包含環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕 及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕，組成物中之前述環狀二肽或其鹽各自的含量為(i)環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕或其鹽：5.0×103~3.0×104ppm；(ii)環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕或其鹽：4.0×102~6.0×103ppm；(iii)環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕或其鹽：6.0×102~8.0×103ppm；(iv)環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕或其鹽：1.0×103~1.0×104ppm；(v)環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕或其鹽：1.5×103~1.0×104ppm。
  19. 如請求項12至18中任一項之組成物，其中，以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽係由膠原蛋白獲得。
  20. 如請求項12至19中任一項之組成物，其係附有藉由皮膚的保濕機能改善所發揮之機能的標示。
  21. 如請求項12至20中任一項之組成物，其係飲食品。
  22. 一種以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽之用途，其係用於改善皮膚的保濕機能，前述環狀二肽或其鹽係包含選自環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo (Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕所組成群組之1者或2者以上。
  23. 一種改善皮膚的保濕機能之方法，其係使用以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽作為有效成分，前述環狀二肽或其鹽係包含選自環甘胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、環羥基脯胺醯基麩胺酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、環甘胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Gly-Gly)〕、環脯胺醯基羥基脯胺酸〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及環脯胺醯基丙胺酸〔Cyclo(Pro-Ala)〕所組成群組之1者或2者以上。
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