JPWO2016063901A1 - 環状ジペプチドを有効成分とする皮膚保湿機能改善剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1).アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する、皮膚の保湿機能改善剤であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、プロリン、ヒドロキシプロリン、アラニン及びグリシンからなる群から選択される少なくとも1つ以上のアミノ酸を構成単位として含むものである、前記剤。
(2).(1)に記載の剤であって、前記環状ジペプチド又はその塩が、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記剤。
(3).皮膚の保湿機能改善作用が、セラミドの産生量の増大に起因するものである、(1)又は(2)に記載の剤。
(4).セラミドの産生量の増大が、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ(SPT)遺伝子の発現促進に起因するものである、(3)に記載の剤。
(5).皮膚の保湿機能改善作用が、フィラグリン遺伝子の発現促進に起因するものである、(1)又は(2)に記載の剤。
(6).皮膚の保湿機能改善作用が、ヒアルロン酸合成酵素3遺伝子の発現促進に起因するものである、(1)又は(2)に記載の剤。
(7).皮膚の保湿機能改善作用が、トランスグルタミナーゼ3遺伝子の発現促進に起因するものである、(1)又は(2)に記載の剤。
(8).肌荒れ防止作用を有する、(1)〜(7)のいずれかに記載の剤。
(9).アトピー性皮膚炎改善作用を有する、(1)〜(8)のいずれかに記載の剤。
(10).(1)〜(9)のいずれかに記載の剤を含む組成物。
(11).皮膚の保湿機能改善により発揮される機能の表示を付した(10)に記載の組成物。
(12).アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の総量が1.0×102〜1.0×106ppmである組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕及びシクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕を含むものであり、
組成物中の前記環状ジペプチド又はその塩の各々の含有量が、
(i)シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕又はその塩:1.0×102〜9.0×105ppm
(ii)シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕又はその塩:1.0×10〜6.0×105ppm
である、前記組成物。
(13).(12)に記載の組成物であって、
組成物中の前記環状ジペプチド又はその塩の各々の含有量が、
(i)シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕又はその塩:1.0×103〜3.0×105ppm
(ii)シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕又はその塩:1.0×102〜6.0×104ppm
である、前記組成物。
(14).(12)に記載の組成物であって、
組成物中の前記環状ジペプチド又はその塩の各々の含有量が、
(i)シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕又はその塩:5.0×103〜3.0×104ppm
(ii)シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕又はその塩:4.0×102〜6.0×103ppm
である、前記組成物。
(15).(12)〜(14)のいずれかに記載の組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、さらにシクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕からなる群から選択される一以上のものを含むものであり、
組成物中のシクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩、及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩の含有量が、
(iii)シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩:1.0×10〜8.0×105ppm
(iv)シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩:1.0×10〜9.0×105ppm
(v)シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩:1.0×10〜9.0×105ppm
である、前記組成物。
(16).(15)に記載の組成物であって、
組成物中のシクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩、及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩の含有量が、
(iii)シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩:1.0×102〜8.0×104ppm
(iv)シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩:1.0×102〜1.0×105ppm
(v)シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩:1.5×102〜1.0×105ppm
である、前記組成物。
(17).(15)に記載の組成物であって、
組成物中のシクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩、及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩の含有量が、
(iii)シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩:6.0×102〜8.0×103ppm
(iv)シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩:1.0×103〜1.0×104ppm
(v)シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩:1.5×103〜1.0×104ppm
である、前記組成物。
(18).アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の総量が1.0×102〜1.0×106ppmである組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕を含むものであり、
組成物中の前記環状ジペプチド又はその塩の各々の含有量が、
(i)シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕又はその塩:5.0×103〜3.0×104ppm
(ii)シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕又はその塩:4.0×102〜6.0×103ppm
(iii)シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩:6.0×102〜8.0×103ppm
(iv)シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩:1.0×103〜1.0×104ppm
(v)シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩:1.5×103〜1.0×104ppm
である、前記組成物。
(19).アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩が、コラーゲンから得られたものである、(12)〜(18)のいずれかに記載の組成物。
(20).皮膚の保湿機能改善により発揮される機能の表示を付した、(12)〜(19)のいずれかに記載の組成物。
(21).飲食品である、(12)〜(20)のいずれかに記載の組成物。
(22).皮膚の保湿機能を改善するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記使用。
(23).アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、皮膚の保湿機能を改善する方法であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記方法。
本明細書でいう環状ジペプチドとは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有するジペプチドのことをいう。尚、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸の構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、〔Cyclo(Pro-Hyp)〕と〔Cyclo(Hyp-Pro)〕は同じ環状ジペプチドを表すものである。
本明細書においてセラミドとは、スフィンゴ脂質の一種であり、スフィンゴ脂質、スフィンゴ糖脂質、又はこれらの混合物からなる。セラミドは、皮膚の最外層である角層において、皮膚の保湿機能やバリア機能に重要な役割を果たしている。またセラミドは、表皮細胞中で産生及び分泌された後に、角層中の細胞間ラメラ構造を構築することで皮膚の保湿効果を発揮し、皮膚の保護作用や肌荒れ防止の効果を有することが知られている。乾燥肌、肌荒れ、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症及び乾癬等の皮膚疾患においては、セラミドの正常な代謝が妨げられ、角層中のセラミド量が減少し、皮膚の保湿機能やバリア機能の低下等を引き起こしていることが数多く報告されている。従って、表皮細胞におけるセラミド産生を増大し、角層中のセラミド量を増加させることができれば、皮膚の保湿機能やバリア機能を高めることができ、角層中のセラミド量の低下に伴う皮膚疾患、例えば、乾燥肌、肌荒れ、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症及び乾癬等の予防や改善に有用である。
本明細書においてフィラグリンとは、フィラメント凝集タンパク質(Filament aggregating protein)のことをいい、角質層の形成に重要な役割を果たす、分子量約40kDaのタンパク質である。特に、表皮分化の促進や皮膚のバリア機能の維持に重要な役割を果たすことが知られている。フィラグリンは種々の皮膚疾患に関与し、フィラグリン遺伝子の変異がアトピー性皮膚炎や尋常性魚鱗癬発症の主要因子であることが報告されている(Nature Genetics, 38, 441-446, 2006)。また、ノシセプチン拮抗薬JTC801がフィラグリンタンパク質の発現を促進し、アトピー性皮膚炎の症状を改善させることが知られている(Journal of Allergy and Clinical Immunology, 133(1), 139-146.e1-10, 2014)。さらに、マタタビ、ノニ、檸条及び油茶等の植物の水性溶媒抽出物がフィラグリンの産生量を増大することが報告されている。
本明細書においてヒアルロン酸合成酵素3(hyaluronan synthase 3, HAS3)とは、哺乳動物に存在するヒアルロン酸合成酵素の3種類のアイソフォーム(HAS1、HAS2、HAS3)の一つであり、主に表皮におけるヒアルロン酸合成に関与する。ここで、ヒアルロン酸とは生体内に存在するムコ多糖類の一種である。このヒアルロン酸は高い保水力を有するため、皮膚の保湿機能改善、シワやたるみの予防、肌や関節軟骨機能維持、老眼や眼精疲労の改善、細胞活性化による各種栄養素の運搬機能の改善、生理痛の緩和や更年期障害の改善等に重要な役割を果たしている。従って、HAS3の発現を促進することで、生体内のヒアルロン酸量が増大し、皮膚の保湿機能の改善効果を得ることができる。
本明細書においてトランスグルタミナーゼ3とは、主にタンパク質同士を架橋形成に関与する酵素の一種であり、微生物から哺乳類に至る多種多様な生物内に存在する。特に、皮膚に多く存在し、皮膚に存在するタンパク質間に架橋を形成することで皮膚のバリア機能を高めたり、保湿機能を高めたりする役割を担っている。従って、トランスグルタミナーゼ3の発現を促進することで、バリア機能や保湿機能の改善効果等を得ることができる。
本明細書でいう皮膚の保湿機能の改善とは、角層水分量の上昇、経表皮水分喪失量(Transepidermal water loss:TEWL)の低下、皮膚所見及び痒みの程度などの客観的に評価可能な指標に基づいて、皮膚の保湿機能が向上することをいう。
(1)シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕又はその塩:1.0×102〜3.0×106ppm、好ましくは1.0×103〜3.0×105ppm、より好ましくは5.0×103〜3.0×104ppm、さらにより好ましくは5.7×103〜2.4×104ppm
(2)シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕又はその塩:1.0×10〜6.0×105ppm、好ましくは1.0×102〜6.0×104ppm、より好ましくは4.0×102〜6.0×103ppm、さらにより好ましくは4.7×102〜5.6×103ppm
(3)シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩:1.0×10〜8.0×105ppm、好ましくは1.0×102〜8.0×104ppm、より好ましくは6.0×102〜8.0×103ppm、さらにより好ましくは6.1×102〜7.6×103ppm
(4)シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩:1.0×10〜1.0×106ppm、好ましくは1.0×102〜1.0×105ppm、より好ましくは1.0×103〜1.0×104ppm、さらにより好ましくは1.5×103〜8.5×103ppm
(5)シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩:1.0×10〜1.0×106ppm、好ましくは1.5×102〜1.0×105ppm、より好ましくは1.5×103〜1.0×104ppm、さらにより好ましくは1.9×103〜7.1×103ppm
環状ジペプチド又はその塩として、合成品又は精製品を用いる場合、本発明の皮膚の保湿機能改善剤における環状ジペプチド又はその塩の含有量の総量は、特に限定されるものではないが、例えば、1.0×102ppm以上、好ましくは5.0×102ppm以上、より好ましくは2.0×103ppm以上であり、2.5×106ppm以下、好ましくは2.5×105ppm以下、より好ましくは2.5×104ppm以下である。また、環状ジペプチド又はその塩として合成品又は精製品を用いる場合に、本発明の皮膚の保湿機能改善剤に含まれる、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、又はそれぞれ対応する塩の含有量は、特に限定されるものではないが、例えば、1.0×102ppm以上、好ましくは5.0×102ppm以上、より好ましくは2.0×103ppm以上であり、5.0×105ppm以下、好ましくは5.0×104ppm以下、より好ましくは5.0×103ppm以下、さらにより好ましくは4.4×103ppm以下である。
本発明の皮膚の保湿機能改善剤は、皮膚の保湿機能改善効果、肌荒れ防止効果等を得るために、皮膚外用剤として皮膚に塗布して使用できるほか、パップ剤、化粧料、浴用剤及び皮下注射用剤としての剤形も目的に応じて任意に選択することができる。特に、好適には化粧料として広く利用することが可能で、クリーム、軟膏、乳液、溶液、ゲル、粉剤及び顆粒剤等の剤形やパック、ローション、パウダー及びスティック等の形態とすることができる。その製剤形態も水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油2層系及び水−油−粉末3層系等の幅広い形態とすることができる。すなわち、基礎化粧料であれば、洗顔料、化粧水、ローション、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス(美容液)、パック、マスク、マッサージ剤、ファンデーション、口紅、入浴剤、シャンプー、ヘアコンディショナー、ヘアトニック、軟膏、ペースト及びシート状製品(サニタリー用品等の吸収性物品、おしり拭き、ウェットティッシュ等)等の形態に広く利用可能である。そして、本発明の剤形及び形態は、これらに限定されるものではない。
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物である。本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量の総量は、1.0×102ppm以上、好ましくは5.0×102ppm以上、より好ましくは1.0×103ppm以上であり、1.0×106ppm以下、好ましくは1.0×105ppm以下である。
(i)シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕又はその塩:1.0×102〜9.0×105ppm、好ましくは1.0×103〜3.0×105ppm、より好ましくは5.0×103〜3.0×104ppm、さらにより好ましくは5.7×103〜2.4×104ppm
(ii)シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕又はその塩:1.0×10〜6.0×105ppm、好ましくは1.0×102〜6.0×104ppm、より好ましくは4.0×102〜6.0×103ppm、さらにより好ましくは4.7×102〜5.6×103ppm
好ましくは、本発明の環状ジペプチド含有組成物は、少なくともシクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕及びシクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕を含有する組成物に、さらにシクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含有するものであり、当該組成物中のシクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕の含有量が以下の範囲であることに特徴を有する。
(iii)シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩:1.0×10〜8.0×105ppm、好ましくは1.0×102〜8.0×104ppm、より好ましくは6.0×102〜8.0×103ppm、さらにより好ましくは6.1×102〜7.6×103ppm
(iv)シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩:1.0×10〜9.0×105ppm、好ましくは1.0×102〜1.0×105ppm、より好ましくは1.0×103〜1.0×104ppm、さらにより好ましくは1.5×103〜8.5×103ppm
(v)シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩:1.0×10〜9.0×105ppm、好ましくは1.5×102〜1.0×105ppm、より好ましくは1.5×103〜1.0×104ppm、さらにより好ましくは1.9×103〜7.1×103ppm
最も好ましくは、本発明の環状ジペプチド含有組成物は、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の総量が1.0×102〜1.0×106ppmである組成物であって、前記環状ジペプチド又はその塩が、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕を含むものであり、組成物中の前記環状ジペプチド又はその塩の各々の含有量が以下の範囲である組成物である。
(i)シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕又はその塩:5.0×103〜3.0×104ppm
(ii)シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕又はその塩:4.0×102〜6.0×103ppm
(iii)シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩:6.0×102〜8.0×103ppm
(iv)シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩:1.0×103〜1.0×104ppm
(v)シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩:1.5×103〜1.0×104ppm
本発明の組成物における環状ジペプチドのうち、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕の割合は、セラミド産生の増大効果の観点から、0.001重量%以上が好ましく、0.01重量%以上がより好ましく、0.1重量%以上がさらに好ましい。また、上限は特に限定されないが、可溶化性能の観点から、90重量%以下が好ましく、50重量%以下がより好ましく、10重量%以下がさらに好ましく、1重量%以下がさらにより好ましい。また、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕の合計量の割合は、フィラグリン遺伝子の発現促進効果の観点から、0.002重量%以上が好ましく、0.02重量%以上がより好ましく、0.2重量%以上がさらに好ましい。また、上限は特に限定されないが、可溶化性能の観点から、90重量%以下が好ましく、70重量%以下がより好ましく、10重量%以下がさらに好ましく、1重量%以下がさらにより好ましい。
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする特定の環状ジペプチド又はその塩を皮膚の保湿機能を改善するために使用するものである。好ましくはプロリン、ヒドロキシプロリン、アラニン及びグリシンからなる群から選択される少なくとも1つ以上のアミノ酸を含む環状ジペプチド又はその塩を、より好ましくはシクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕のうち、1つ又は2つ以上の環状ジペプチド又はその塩を、皮膚の保湿機能を改善するために使用するものである。例えば、乾燥肌、肌荒れ、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症、尋常性魚鱗癬及び乾癬等の予防又は処置するための使用が含まれるが、これらに限定されない。当該使用は、ヒトまたは非ヒト動物における使用であり、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処理行為を含まない概念である。
本発明はまた、皮膚の保湿機能の改善を必要とする個体に、特定の環状ジペプチド又はその塩の有効量を投与することを含む、皮膚の保湿機能を改善する方法を提供する。好ましくはプロリン、ヒドロキシプロリン、アラニン及びグリシンからなる群から選択される少なくとも1つ以上のアミノ酸を含む環状ジペプチド又はその塩を、より好ましくはシクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕のうち、1つ又は2つ以上の環状ジペプチド又はその塩を、あるいはこれらの成分を含有する組成物の治療有効量を投与することを含む、皮膚の保湿機能を改善する方法を提供するものである。尚、皮膚の保湿機能の改善を必要とする個体とは、本発明の皮膚の保湿機能改善剤の前記投与対象と同様である。
実施例1:環状ジペプチドがヒト表皮角化細胞においてセラミド合成経路に関与するSPT遺伝子(SPTLC1)発現に与える影響(図1)
正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)を12 well plate(Corning)に1.0×105cells/mL/wellとなるように播種し、専用培地であるKGM(Lonza)で24時間培養した後、最終濃度が500μMとなるように環状ジペプチドを添加した。尚、環状ジペプチドは神戸天然物化学株式会社で受託合成した。さらに24時間後、isogen(ニッポンジーン)を用いて細胞からRNAを抽出し、RNeasy Mini Kit(Quiagen)を用いてRNAを精製した。High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Lifetechnologies)を使用してcDNAを合成し、Fast Universal PCR Master Mix(Lifetechnologies)を用いた定量的PCRにより当該遺伝子の発現を調べた。解析には内部標準遺伝子としてGapdh遺伝子を用いた比較Ct法を適用した。当該遺伝子の発現量は、試料非添加群に対する相対発現量で示した。データは平均値±標準誤差で表示し、統計学的検定はStudent’s t-testを用いてp<0.05で有意差ありとした。
実施例2:環状ジペプチドがヒト表皮角化細胞においてフィラグリン遺伝子発現に与える影響(図2)
実施例1に準じて試験を実施した。
実施例3:直鎖状ジペプチド及び環状ジペプチドのCaco-2細胞膜透過性の評価(図3)
消化管モデル細胞として化合物の吸収性評価に汎用されるCaco-2細胞単層膜を介した膜透過性を評価した。トランスウェル(Corning,24well、直径6.5mm)上で25〜35日間培養したCaco-2細胞を試験に供した。試験は管腔側(Apical side)に直鎖状Pro-Hyp(Bachem Feinchemikalien AG)又は環状Pro-Hypを30μg/mLの濃度で含有するbufferを添加することにより開始した。基底膜側(basal side)より60分後、120分後にbufferを回収してLC-MS/MSにより化合物濃度を定量し、膜透過性を解析した。膜透過性は総透過量(ng)を初濃度(μg/mL)で割ることで得られる値(単位:μL)で評価した。
実施例4:環状ジペプチドが正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)においてヒアルロン酸合成酵素3(HAS3)遺伝子発現に与える影響
正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)を10%FBS含有DMEM培地(37℃、5%CO2条件下)を用いて6ウェルマイクロプレートに5.0×105 cells/wellの濃度で播種し、サブコンフルエントまで前培養した。次に、環状ジペプチド(4濃度)及び陽性対象(N-アセチルグルコサミン、1濃度)を添加してさらに24時間の培養を行った後、PBS(-)で1回洗浄し、NucleoSpin(R) RNA(タカラバイオ)によりRNAを抽出した。抽出したRNAを用いて、PrimeScript(R) RT Master Mix(タカラバイオ)により逆転写反応を行い、cDNAを作成した。その後、SYBR(R) Premix Ex Taq II(タカラバイオ)を用いて定量的PCRにより当該遺伝子の発現を調べた。解析には内部標準遺伝子としてGapdh遺伝子を用いた比較Ct法を適用した。当該遺伝子の発現量は、試料非添加群に対する相対発現量で示した。試料非添加群の遺伝子発現量を1としたときの相対値(発現比、標準偏差)を表1に示す。
実施例5:環状ジペプチドが正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)においてトランスグルタミナーゼ3(TGM3)遺伝子発現に与える影響
正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)を10%FBS含有Epilife-KG2培地(37℃、5%CO2条件下)を用いて6ウェルマイクロプレートに5.0×105cells/wellの濃度で播種し、サブコンフルエントまで前培養した。次に、試験品(4濃度)及び陽性対象(プロラクチン、1濃度)を添加してさらに24時間の培養を行った後、PBS(-)で1回洗浄し、NucleoSpin(R) RNA(タカラバイオ)によりRNAを抽出した。抽出したRNAを用いて、PrimeScript(R) RT Master Mix(タカラバイオ)により逆転写反応を行い、cDNAを作成した。その後、SYBR(R) Premix Ex Taq II(タカラバイオ)を用いて定量的PCRにより当該遺伝子の発現を調べた。解析には内部標準遺伝子としてGapdh遺伝子を用いた比較Ct法を適用した。当該遺伝子の発現量は、試料非添加群に対する相対発現量で示した。試料非添加群の遺伝子発現量を1としたときの相対値(発現比、標準偏差)を表2に示す。尚、表2中の「Hylys」は「ヒドロキシリシン」の略語を意味する。
Claims (23)
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する、皮膚の保湿機能改善剤であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、プロリン、ヒドロキシプロリン、アラニン及びグリシンからなる群から選択される少なくとも1つ以上のアミノ酸を構成単位として含むものである、前記剤。 - 請求項1に記載の剤であって、前記環状ジペプチド又はその塩が、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記剤。
- 皮膚の保湿機能改善作用が、セラミドの産生量の増大に起因するものである、請求項1又は2に記載の剤。
- セラミドの産生量の増大が、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ(SPT)遺伝子の発現促進に起因するものである、請求項3に記載の剤。
- 皮膚の保湿機能改善作用が、フィラグリン遺伝子の発現促進に起因するものである、請求項1又は2に記載の剤。
- 皮膚の保湿機能改善作用が、ヒアルロン酸合成酵素3遺伝子の発現促進に起因するものである、請求項1又は2に記載の剤。
- 皮膚の保湿機能改善作用が、トランスグルタミナーゼ3遺伝子の発現促進に起因するものである、請求項1又は2に記載の剤。
- 肌荒れ防止作用を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の剤。
- アトピー性皮膚炎改善作用を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の剤。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の剤を含む組成物。
- 皮膚の保湿機能改善により発揮される機能の表示を付した請求項10に記載の組成物。
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の総量が1.0×102〜1.0×106ppmである組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕及びシクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕を含むものであり、
組成物中の前記環状ジペプチド又はその塩の各々の含有量が、
(i)シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕又はその塩:1.0×102〜9.0×105ppm
(ii)シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕又はその塩:1.0×10〜6.0×105ppm
である、前記組成物。 - 請求項12に記載の組成物であって、
組成物中の前記環状ジペプチド又はその塩の各々の含有量が、
(i)シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕又はその塩:1.0×103〜3.0×105ppm
(ii)シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕又はその塩:1.0×102〜6.0×104ppm
である、前記組成物。 - 請求項12に記載の組成物であって、
組成物中の前記環状ジペプチド又はその塩の各々の含有量が、
(i)シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕又はその塩:5.0×103〜3.0×104ppm
(ii)シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕又はその塩:4.0×102〜6.0×103ppm
である、前記組成物。 - 請求項12〜14のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、さらにシクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕からなる群から選択される一以上のものを含むものであり、
組成物中のシクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩、及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩の含有量が、
(iii)シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩:1.0×10〜8.0×105ppm
(iv)シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩:1.0×10〜9.0×105ppm
(v)シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩:1.0×10〜9.0×105ppm
である、前記組成物。 - 請求項15に記載の組成物であって、
組成物中のシクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩、及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩の含有量が、
(iii)シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩:1.0×102〜8.0×104ppm
(iv)シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩:1.0×102〜1.0×105ppm
(v)シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩:1.5×102〜1.0×105ppm
である、前記組成物。 - 請求項15に記載の組成物であって、
組成物中のシクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩、及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩の含有量が、
(iii)シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩:6.0×102〜8.0×103ppm
(iv)シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩:1.0×103〜1.0×104ppm
(v)シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩:1.5×103〜1.0×104ppm
である、前記組成物。 - アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の総量が1.0×102〜1.0×106ppmである組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕を含むものであり、
組成物中の前記環状ジペプチド又はその塩の各々の含有量が、
(i)シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕又はその塩:5.0×103〜3.0×104ppm
(ii)シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕又はその塩:4.0×102〜6.0×103ppm
(iii)シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕又はその塩:6.0×102〜8.0×103ppm
(iv)シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕又はその塩:1.0×103〜1.0×104ppm
(v)シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕又はその塩:1.5×103〜1.0×104ppm
である、前記組成物。 - アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩が、コラーゲンから得られたものである、請求項12〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 皮膚の保湿機能改善により発揮される機能の表示を付した、請求項12〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 飲食品である、請求項12〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 皮膚の保湿機能を改善するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記使用。 - アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、皮膚の保湿機能を改善する方法であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕及びシクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記方法。
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