TW201625946A - ５-甲氧基色胺酸作為發炎疾病診斷試劑之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種發炎疾病之診斷方法，及用於該方法的診斷套組。本發明之診斷方法係包含使用一種新穎色胺酸代謝物，5-甲氧基色胺酸(5-methoxytryptophan，5-MTP)，作為炎症反應的診斷標記物。本發明特別提供一種高度特異性競爭式免疫酵素法，藉由測量人類血清中5-MTP濃度以診斷包括敗血病及全身性紅斑性狼瘡等發炎疾病的發生與嚴重程度。

Description

5-甲氧基色胺酸作為發炎疾病診斷試劑之用途
本發明係關於一種發炎疾病的診斷方法及其診斷套組。特別地，本發明係關於一種利用5-甲氧基色胺酸(5-MTP)作為診斷生物標記物作為發炎疾病的診斷方法。本發明更涉及一種測量人類血清中5-MTP含量程度之高特異性競爭式酵素免疫法，用以檢測發炎疾病，例如敗血病及全身性紅斑性狼瘡(SLE)的發生與嚴重程度。
發炎反應是一種具有新定義的舊概念。其分子與細胞機制的快速進展已徹底改變其對於生物醫學的意義及應用。發炎係由於過度及不當的先天免疫系統活化所導致，例如COX-2-和類鐸受體(TLRs)-信號的過度活化；該過程現今被認為是許多重要的人類疾病和健康問題的一個基本過程，例如膿毒病、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、心血管疾病、代謝症候群、癌症、敗血症與多樣炎性關節、胃腸道和腎臟疾病。這些疾病影響世界超過千百萬人的健康醫療保健負擔、高成本高花費且造成社會經濟影響。以2010年為例，敗血病一年需要花費約50億美金。在各種不同的健 康問題與疾病，細胞與分子因子對於炎症的反應是既複雜又並非相同的。細胞因子、趨化因子以及小分子介質如落花生酸類、一氧化氮與其他脂質媒介等正逐漸成為各種炎症疾病控制的重要目標。另一方面，生物標記已被廣泛應用於協助多種病況的診斷、預測或治療(Ridker,Nutrition reviews 65：S253-259,2007)。其對於促進病患治療與新藥發展亦相當重要。
包括TNF、IL-1 β和IL-6等細胞因子可調控先天免疫系統對於受傷或感染的初步反應。該等細胞因子可以活化表皮細胞，吸引循環中的多型核白血球(PMNs)至該位置。彼等細胞因子亦可進入血液循環中，而引起發燒和其他全身性的症狀。此外，某些細胞因子如IL-6可促進肝臟生成所謂的急性期反應物質(包含CRP)，其亦可刺激骨隨中大量生產細胞，造成更多的PMNs被製造出來。因此，包含TNF、IL-1β和IL-6等細胞因子主要係負責全身性發炎與發炎狀態的病徵，而可能具有作為敗血症、紅斑性狼瘡以及炎症相關疾病生物標記物的潛力。僅管細胞因子已被作為有力的生物標記物，致力於使得提供全身性發炎或炎症疾病之病理生理學更具理解並確定更精確和靈敏的診斷、預測或治療是相當重要的。我們假設，將細胞因子與和全身性發炎的進展或發展相關之特殊具潛力的代謝物組合，將有可能成功達到高靈敏度診斷。
Deng等人自人類纖維母細胞條件培養液中分離出水溶性小分子因子(稱細胞護衛因子)，該等小分子因子可抑制纖維母細胞、巨噬細胞和表皮細胞內由LPS、促炎性細胞因子和有絲*** 因子所誘導的COX-2表現(Deng et al.,FASEB J 16：1286-1288,2002)。本發明近期已藉由比較代謝方法(comparative metabolomics)，鑑定出一種具新穎的色胺酸代謝產物，5-甲氧基色胺酸(5-MTP)，作為一細胞護衛因子(Cheng et al.,Proc Natl Acad Sci U S A 109：13231-13236,2012)。L-色胺酸係一種必需胺基酸，其不僅是蛋白質合成的構成單元，也可作為製造不同代謝產物的受體，其中有些如血清素、褪黑激素和犬尿胺酸等是公認扮演具有重要生理作用的角色。5-MTP係由L-色胺酸經過一新的途徑所產生的(Cheng et al.,2012)。5-MTP可抑制在纖維母細胞和癌細胞內由前發炎因子所誘導的COX-2表現，並在異種移植模型中減少了癌細胞移轉與侵犯和癌症轉移(Cheng et al.,2012)。
5-MTP之生理功能與臨床意義仍有待闡明。由於COX-2為多種發炎疾病包含敗血病的發炎和過度表現主要調控者(Bitto et al.,Crit Care 16：R32,2012；Ejima et al.,FASEB J 17：1325-1327,2003；Wu et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol 25：679-685,2005)，我們推測5-MTP在發炎疾病如敗血病和全身性紅斑性狼瘡中扮演重要一角。為了進一步研究5-MTP在全身性炎症中的角色，於本發明中，我們在敗血症患者與全身性紅斑性狼瘡病患身上確定了5-MTP的臨床意義。
因此，在一方面，本發明提供一種發炎疾病的診斷套組，其包含：一檢測試劑用於檢測受試者血清中的5-MTP濃度。
於本發明之一些實施例，該發炎疾病包含敗血病與全身性紅斑性狼瘡。
於本發明之一實施例，該檢測試劑包含一抗-5-MTP抗體以及一5-MTP-結合的HRP化合物。
在另一方面，本發明亦關於一種發炎疾病的診斷方法，其包含檢測受試者血清中5-MTP濃度的減少。
較佳的是，本發明所述之診斷方法包含一種競爭式免疫酵素法，用以測量血清中5-MTP的濃度。
於本發明之一些實施例，該診斷方法包含將一抗-5-MTP抗體與一含有5-MTP-結合的HRP化合物及受試者血清檢體的混合物接觸。
圖1A顯示敗血病患者與健康捐贈者的血清5-MTP濃度，該濃度係藉由競爭式5-MTP免疫酵素法測定。圖1B顯示藉由ROC曲線辨別5-MTP、hs-CRP和IL-β的分析結果。
圖2顯示於敗血病小鼠模型中，5-MTP因脂多醣而減少。血清中5-MTP濃度係藉由競爭式5-MTP免疫酵素法測量LPS感染前與感染24小時後的小鼠血清。該黑色實線為平均值。
圖3A與3B表示源自於內皮細胞的5-MTP抑制由LPS引起的COX-2表現(圖3A)，以及抑制巨噬細胞內細胞因子的產生。圖3C表示5-MTP中和抗體劑量依存性地消除HUVEC-CM的抑制 效果，而控制組IgG 1則無影響。
圖4顯示使用競爭式5-MTP免疫酵素法測量全身性紅斑性狼瘡患者與健康捐贈者血清中5-MTP濃度。
本發明之其他特點與優勢將在以下實施例中作進一步地說明。以下實施例係用於協助圖式之說明描述，而非用於限制本發明。
5-MTP特異性競爭式酵素免疫法之研發
尚未知曉循環血液中是否含有5-MTP。在本實例中，我們研發出一種高特異性競爭式酵素免疫法，用以量測病人、健康對照組和小鼠血清中的5-MTP濃度。執行5-MTP特異性競爭式ELISA其關鍵步驟在於，產生一種5-MTP-結合的HRP化合物。5-MTP-結合的HRP(5-MTP-conjugated HRP)之製造步驟如下所述：(1)將0.8~1.0mg的5-MTP完全溶解於100μl含有30% DMSO的1M碳酸氫鈉緩衝液(pH=8.3)中。將該溶液加入NH2-Reactive過氧化酶試管中，並將其輕吸放混勻至NH2-Reactiv過氧化酶完全溶解。(2)將該試管置於37℃混合反應1小時，而後移置4℃反應過夜。(3)將200μl PBS加至該反應溶液中，並將該溶液轉移至一過濾管中；(4)於8,000 xg離心10分鐘後，去除上清液，將200μl PBS加至該試管中；(5)於8,000 xg離心10分鐘後，去除上清液，再次將200μl PBS加 至該試管中；(6)加入400μl保存緩衝液(含30%DMOSO的PBS)，並吸放約10分鐘以溶解該結合物(conjugate)；(7)將該溶液移至微量離心管中，並於-20或-80℃進行儲存。
血清5-MTP是在96孔微量滴定盤中以改良後競爭式ELISA量測如下所述：(1)於4℃下，以溶解於0.05M碳酸鹽-碳酸氫鹽(pH9.6)塗覆緩衝液之多株兔抗-5-MTP抗體進行96孔微量滴定盤之塗覆反應之過夜；(2)經PBST進行潤洗並用封閉緩衝液處理後，將含有5-MTP-結合的HRP化合物及5-MTP標準液或血清檢體的混合液加入各孔中，並於4℃反應過夜；(3)將各孔以PBST進行潤洗，並以受質四甲基聯苯胺(tetramethylbeuzidine)於室溫反應20~30分鐘；(4)反應後，將0.1N H2SO4停止液加入各孔中；及(5)於30分鐘內，以波長450nm進行產物分析。以濃度0.1-500μM之純5-MTP制定校準曲線。
以競爭式酵素免疫法檢測敗血病患者之血清5-MTP濃度
為評估5-MTP之臨床意義，遂進一步檢測經臨床證實已罹患敗血病之患者與一般健康控制組的血清5-MTP濃度。血清5-MTP之檢測係藉由改良式競爭型酵素免疫分析法，於已使用溶解於塗覆緩衝液(0.05M碳酸鹽-碳酸氫鹽，pH9.6)之多株兔抗-5-MTP 抗體(Abcam)於4℃放置隔夜進行塗覆的96孔盤中進行。經PBST進行潤洗並用封閉緩衝液處理後，將含有經由使用NH2過氧化酶標定套組(Abnova)所產生的5-MTP-結合的HRP化合物，及5-MTP標準液或血清檢體之混合液加入各孔中，並於4℃反應過夜。將各孔進行潤洗，並以受質四甲基聯苯胺於室溫反應20~30分鐘。反應完畢後，將0.1N H2SO4停止液加入各孔中。於30分鐘內，以波長450nm進行分析產物。以濃度0.1-500μM之純5-MTP制定校準曲線。
有55位敗血病患者進行登記(29位男性及21位女性，平均年齡為64.0±19.6歲)。取自30位健康控制組之平均正常血清5-MTP濃度為1.05μM(表一)。敗血病患者的血清5-MTP濃度平均值顯著減少為0.37μM(圖1A及表一)。敗血病患者相較於健康者，其高敏感度-C反應蛋白(high-sensitivity-C reactive protein,hs-CRP)(98.2±74.3mg/L相對於對照組0.5±0.5mg/L,P<0.001)和IL-1β(1327±2445pg/ml相對於對照組526±175pg/ml,P=0.025)濃度顯著增加(表一)。
當已確認血清hs-CRP與IL-1β濃度可作為敗血病嚴 重程度的診斷標記時，我們利用ROC曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve,AUROC)以檢測5-MTP、hs-CRP與IL-1β濃度於上述該組敗血病患者之識別力(圖1B及表二)。
5-MTP的AUROC值(0.958,95% CI 0.919-0.997)與hc-CRP的AUROC值(0.995,95% CI 0.987-1.000)差異不大，而且顯著大於IL-1β的AUROC值。由AUROC曲線演算出，hs-CRP及IL-1β最佳診斷效率之臨界水平分別為2.73mg/L(敏感度100%，特異度93.9%)及467.29pg/ml(敏感度53.3%，特異度78%)。以濃度0.63μM血清5-MTP作為臨界值，其敏感度為83%以及其特異度為94%(圖1B)。以上結果顯示5-MTP為敗血病嚴重程度之預測生物標記物。更重要的是，於敗血病患者的血清5-MTP與炎症標記物如hs-CRP及IL-1β呈現正相關。此外，由前述結果推論，比起單獨檢測hs-CRP或IL-1β，同時檢測hs-CRP與5-MTP可提供更好的敗血病嚴重度預測。
於異種敗血病鼠模型中LPS抑制5-MTP
我們推論，敗血病患者血清5-MTP之降低係由於內毒血症所導致。為進一步佐證，遂分析敗血病小鼠之血清5-MTP，該敗血病小鼠係經由LPS感染所產生。C57BL/6小鼠(6-8週齡)在進行腹腔注射LPS之前30分鐘，先以腹腔注射生理食鹽水或不同濃度之5-MTP進行處理。監測小鼠存活及其他臨床症狀，包含豎毛、嗜睡、腹瀉及體重減輕。一些小鼠在LPS注射後，於不同時間進行犧牲，收集其血液檢體、腹腔體液、肺臟及脾臟。所有老鼠實驗皆經過動物護理機構與使用委員會、國衛院批准。
小鼠在使用LPS處理之前的血清5-MTP平均濃度為0.187μM，約為人類血清5-MTP平均濃度之1/6。在LPS感染後，血清5-MTP顯著減少為0.036μM(圖2)。8隻小鼠於LPS感染後，其中6隻的血清5-MTP濃度變為無法檢測或極端減少，其他1隻為稍減弱，1隻則保持不變。以上結論推測，內毒血症會抑制5-MTP，而導致臨床嚴重度。
源自內皮細胞之5-MTP抑制巨噬細胞內由LPS所誘導的COX-2表現及細胞因子的產生
內皮細胞對於敗血病被認為在發炎組織傷害的控制系統機制中扮演重要角色。我們假設內皮細胞會製造水溶性因子如5-MTP以調控發炎反應。為驗證此假設，我們以含有或不含LPS之HUVEC條件培養液培養小鼠RAW264.7巨噬細胞24小時，而後測量COX-2表現量以及IL-6產生量。在RAW264.7細胞內，由LPS所誘 發的COX-2表現量以及IL-6產生量，會因加入HUVEC條件培養液而衰減(圖3A,B)。
由於5-MTP已被認為係一種在抑制前發炎調節劑所誘發之COX-2表現上扮演重要一角的纖維母細胞釋放因子(Cheng et al.,2012)，我們利用5-MTP中和抗體，判別5-MTP是否在負責抑制由LPS所誘發COX-2表現與細胞因子產生的HUVEC-CM反應中作為可溶性因子。圖3C之結果顯示，5-MTP中和抗體以劑量依賴之方式，消除HUVEC-CM對於的抑制效果，而IgG控制組則不受影響。
SLE患者具較低之5-MTP濃度
血清5-MTP濃度與SLE生理學是否有關並未知。因此，我們利用如上所述之高特異性免疫酵素法測量SLE患者中的血清5-MTP濃度。共135名受試者。值得注意的是可以觀察到SLE患者血清5-MTP濃度顯著減少致平均約為0.45μM，其意味5-MTP降低可能影響SLE患者對於過度發炎反應的預防。
綜合上述，觀察到於敗血病患者以及SLE患者中的血清5-MTP濃度，顯著減少至健康受試者的30%。更重要地，敗血病患者之血清5-MTP濃度與發炎標記物如hs-CRP與IL-1β呈現正相關。另外，血清5-MTP對於敗血病之嚴重度具有高度辨識力。本發明的結果顯示，比起單獨檢測hs-CRP或IL-1β，同時檢測hs-CRP與5-MTP可提供更好的敗血病嚴重度預測。另外，本發明亦請求5-MTP為一種用於預測敗血病、SLE與發炎疾病的新穎診斷生物標 記物。更進一步地，請求高特異性5-MTP競爭型酵素免疫分析作為一種判斷發炎疾病發生及嚴重度之診斷套組。

Claims (8)

  1. 一種發炎疾病的診斷套組，其包含：一檢測試劑用於檢測受試者血清中之5-甲氧基色胺酸(5-methoxytryptophan，5-MTP)濃度。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之診斷套組，其中該發炎疾病為敗血病。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之診斷套組，其中該發炎疾病為全身性紅斑性狼瘡(SLE)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之診斷套組，其中該檢測試劑包含一抗-5-MTP抗體以及一5-MTP-結合的HRP化合物。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之診斷套組，其進一步包含一檢測試劑用於偵測受試者血清中hs-CRP濃度。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之診斷套組，其中炎症患者血清中5-MTP濃度係降低至約為健康受試者的30-50%。
  7. 如申請專利範圍第2項或第6項所述之診斷套組，其中敗血症患者血清中5-MTP濃度係降低至約為健康受試者的30%。
  8. 如申請專利範圍第3項或第6項所述之診斷套組，其中全身紅斑性狼瘡患者血清中5-MTP濃度係降低至約為健康受試者的30%。
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