TW201609720A - １，３，４－噻二唑化合物及其用於治療癌症之用途 - Google Patents

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Abstract

本說明書係關於式(I)化合物： □ 及其醫藥學上可接受之鹽，其中Q、R、R1及R2具有本文所定義之意義中之任一者。本說明書亦關於此類化合物及其鹽於治療或預防包括癌症之GLS1介導之疾病的用途。本說明書進一步關於式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽之結晶形式；包含此類化合物及鹽之醫藥組合物；包含此類化合物及鹽之套組；製造此類化合物及鹽之方法；適用於製造此類化合物及鹽之中間物；及使用此類化合物及鹽治療包括癌症之GLS1激酶介導之疾病的方法。

Description

1,3,4-噻二唑化合物及其用於治療癌症之用途
本說明書一般關於經取代之1,3,4-噻二唑化合物及其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物作用於麩醯胺酸酶1酶(「GLS1」)，且本說明書因此亦關於此類化合物及其鹽於治療或預防包括癌症之GLS1介導之疾病的用途。本說明書進一步關於經取代之1,3,4-噻二唑化合物及其醫藥學上可接受之鹽之化合物之結晶形式；包含此類化合物及鹽之醫藥組合物；包含此類化合物及鹽之套組；製造此類化合物及鹽之方法；適用於製造此類化合物及鹽之中間物；及使用此類化合物及鹽治療包括癌症之GLS1激酶介導之疾病的方法。
麩醯胺酸為最豐富的血漿胺基酸，且其涉及許多生長促進路徑。特定言之，麩醯胺酸涉及TCA循環中之氧化且涉及維持細胞氧化還原平衡，且亦為核苷酸及胺基酸合成提供氮(Curi等人，Front.Biosc. 2007,12,344-57；DeBardinis及Cheng,Oncogene 2009,313-324)。許多癌細胞由於細胞中之代謝改變而依賴麩醯胺酸代謝，該等代謝改變包括瓦堡效應，其中糖酵解丙酮酸轉化成乳酸而非用於形成乙醯基CoA(Koppenol等人，Nature Reviews 2011,11,325-337)。由於此麩醯胺酸代謝依賴，此類癌細胞對外源性麩醯胺酸含量改變敏感。此外，存在許多跡象表明麩醯胺酸分解在某些癌症類型中發揮關鍵作用 (Hensley等人，J.Clin.Invest. 2013,123,3678-3684)且與諸如Myc之已知致癌驅動基因相關(Dang,Cancer Res. 2010,70,859-863)。
麩醯胺酸代謝成麩胺酸之第一步驟藉由麩醯胺酸酶催化，該麩醯胺酸酶以2種同功異型物形式GLS1及GLS2(最初鑑定為分別在腎臟及肝臟中表現)存在。已知腎臟麩醯胺酸酶(GLS1)比肝臟麩醯胺酸酶(GLS2)更普遍表現，且具有2種剪接變異體KGA及較短GAC同功異型物，其均位於粒線體中。(Elgadi等人，Physiol.Genomics 1999,1,51-62；Cassago等人，Proc.Natl.Acad.Sci. 2012,109,1092-1097)。GLS1表現與腫瘤生長及多種疾病類型中之惡性腫瘤相關(Wang等人，Cancer Cell 2010,18,207-219；van der Heuval等人，Cancer Bio.Ther. 2012,13,1185-1194)。因此，預期GLS1之抑制劑適用於以單一療法形式或與其他抗癌劑組合治療癌症。
簡言之，本說明書部分地描述式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R為氫、氟或甲氧基；R 1 為氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；及R 2 為甲基或乙基。
本說明書亦部分地描述一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或 其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本說明書亦部分地描述適用於療法中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本說明書亦部分地描述適用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本說明書亦部分地描述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
本說明書亦部分地描述一種用於在需要治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
圖1：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之形式D之X射線粉末繞射圖。
圖2：小鼠異種移植物模型中藉由(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之腫瘤生長抑制。
圖3：小鼠異種移植物模型中藉由與紫杉德®(Taxotere®)組合之(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之腫瘤生長抑制。
在整個說明書中詳述本發明之許多實施例且對於熟習此項技術之讀者將為顯而易見的。本發明不解釋為限於其任何特定實施例。
在第一實施例中提供式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R為氫、氟或甲氧基；R 1 為氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；及R 2 為甲基或乙基。
在另一實施例中提供式(IA)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R為氫、氟或甲氧基；R 1 為氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；及R 2 為甲基或乙基。
在另一實施例中提供式(IB)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R為氫、氟或甲氧基；R 1 為氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；及R 2 為甲基或乙基。
為避免疑問，式(IA)或(IB)化合物亦為式(I)化合物，因為其結構屬於式(I)之定義。
噠嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基及1,2,4-三嗪-6-基環具有以下結構：
在以上結構中，虛線指示相關基團與式(I)、(IA)或(IB)中之吡咯啶氮之鍵合位置。
術語「醫藥學上可接受」用於指定目標(例如鹽、劑型、稀釋劑或載劑)適用於患者。醫藥學上可接受之鹽之實例清單可見於Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,P.H.Stahl及C.G.Wermuth，編者，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA,2002中。式(I)、(IA)或(IB)之化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽為例如酸加成鹽。式(I)、(IA)或(IB)之化合物之酸加成鹽可藉由在技術人員已知之條件下使化合物與適合的無機酸或有機酸接觸形成。酸加成鹽可例如使用選自由氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸組成之群的無機 酸形成。酸加成鹽亦可例如使用選自由三氟乙酸、甲磺酸及苯磺酸組成之群的有機酸形成。
因此，在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽或氫溴酸鹽。在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽或氫溴酸鹽。在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽或氫溴酸鹽。
式(I)、(IA)或(IB)之化合物之另一適合的醫藥學上可接受之鹽為鹼加成鹽。式(I)、(IA)或(IB)之化合物之鹼加成鹽可藉由在技術人員已知之條件下使化合物與適合的無機鹼或有機鹼接觸形成。鹼加成鹽可例如使用選自由鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)或鹼土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈣或氫氧化鎂)組成之群的無機鹼形成。鹼加成鹽亦可使用選自由甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉及參-(2-羥乙基)胺組成之群的有機鹼形成。
因此，在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或參-(2- 羥乙基)胺鹽。在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或參-(2-羥乙基)胺鹽。在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或參-(2-羥乙基)胺鹽。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或參-(2-羥乙基)胺鹽。在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或參-(2-羥乙基)胺鹽。在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或參-(2-羥乙基)胺鹽。
另一實施例提供本文所定義之實施例中之任一者(例如技術方案1之實施例)，其限制條件為單獨不主張選自由以下各者組成之群的一或多個特定實例(例如一個、兩個或三個特定實例或者兩個特定實例或者一個特定實例)：實例1(a)、實例1(b)、實例2(a)、實例2(b)、實例3、實例4(a)、實例4(b)、實例5(a)、實例5(b)、實例6(a)、實例6(b)、實例7(a)、實例7(b)、實例8(a)、實例8(b)、實例9(a)、實例9(b)、實例 10(a)、實例10(b)、實例11、實例12(a)、實例12(b)、實例13(a)、實例13(b)、實例14(a)、實例14(b)、實例15(a)、實例15(b)、實例16(a)、實例16(b)、實例17(a)、實例17(b)、實例18(a)、實例18(b)、實例19(a)、實例19(b)、實例20(a)、實例20(b)、實例21(a)、實例21(b)、實例22(a)、實例22(b)、實例23(a)、實例23(b)、實例24、實例25(a)、實例25(b)、實例26(a)、實例26(b)、實例27(a)、實例27(b)、實例28(a)、實例28(b)、實例29(a)、實例29(b)、實例30(a)、實例30(b)、實例31(a)、實例31(b)、實例32(a)、實例32(b)、實例33(a)、實例34(b)、實例34(a)及實例35(b)。
式(I)、(IA)或(IB)中以及式(II)或(III)(如下文所描述)中之可變基團之一些值如下。此類值可與本文所定義之定義、技術方案(例如技術方案1)或實施例中之任一者組合使用以提供其他實施例。
a)Q為1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基。
b)Q為噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基。
c)Q為1,2,4-三嗪-3-基。
d)Q為1,2,4-三嗪-6-基。
e)Q為噠嗪-3-基。
f)R為氫或氟。
g)R為氟或甲氧基。
h)R為氫。
i)R為氟。
j)R為甲氧基。
k)R 1 為氫。
l)R 1 為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
m)R 1 為甲氧基或二氟甲氧基。
n)R 1 為甲氧基或三氟甲氧基。
o)R 1 為二氟甲氧基或三氟甲氧基。
p)R 1 為甲氧基。
q)R 1 為二氟甲氧基。
r)R 1 為三氟甲氧基。
s)R 2 為甲基。
t)R 2 為乙基。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R為氫；R 1 為氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；及R 2 為甲基或乙基。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R為氟或甲氧基；R 1 為氫，及R 2 為甲基或乙基。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基；R為氫、氟或甲氧基；R 1 為氫；及R 2 為甲基或乙基。
在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q為噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R為氫；R 1 為氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；及R 2 為甲基或乙基。
在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R為氟或甲氧基；R 1 為氫，及R 2 為甲基或乙基。
在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基；R為氫、氟或甲氧基；R 1 為氫；及R 2 為甲基或乙基。
在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R為氫；R 1 為氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；及R 2 為甲基或乙基。
在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R為氟或甲氧基； R 1 為氫，及R 2 為甲基或乙基。
在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基；R為氫、氟或甲氧基；R 1 為氫；及R 2 為甲基或乙基。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自由以下各者組成之群：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺；(2R)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺； (2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-氘化-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺；(2R)-2-氘化-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；及(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自由以下各者組成之群：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；及(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自由以下各者組成之群： (2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；及(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自由以下各者組成之群：(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2S)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺；(2R)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-氘化-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺；(2R)-2-氘化-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；及(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自由以下各者組成之群：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；及(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯 胺之醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噻嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
在一個實施例中提供(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3- 基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
在一個實施例中提供(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噻嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
在一個實施例中提供(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之醫藥學上可接受之鹽。
本說明書中所描述之化合物及鹽可以溶劑化形式及非溶劑化形式存在。舉例而言，溶劑化形式可為水合形式，諸如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物或其替代量。本發明包涵式(I)、(IA)或 (IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽的所有此類溶劑化及非溶劑化形式。
本說明書中所描述之化合物及鹽之原子可以其同位素形式存在。本發明包涵式(I)、(IA)或(IB)之所有化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中原子經其同位素中之一或多者置換(例如，式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個碳原子為11C或13C碳同位素，或其中一或多個氫原子為18F同位素，或其中一或多個氫原子為2H(氘)或3H(氚)同位素)。
本說明書中所描述之化合物及鹽可以互變異構體之混合物形式存在。「互變異構體」為由氫原子遷移產生、以平衡形式存在之結構異構體。本發明包括式(I)、(IA)或(IB)之化合物之所有互變異構體或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
式(I)、(IA)及(IB)之化合物及此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽藉助於其不對稱碳原子以非對映異構體形式存在。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其非對映異構體過量(de%)為95%、98%或99%。在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以99%之非對映異構體過量(de%)存在。在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其非對映異構體過量(de%)為95%、98%或99%。在一個實施例中，式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以99%之非對映異構體過量(de%)存在。在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其非對映異構體過量(de%)為95%、98%或99%。在一個實施例中，式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以99%之非對映異構體過量(de%)存在。
本說明書中所描述之化合物及鹽可為晶體，且可展現一或多種 結晶形式。本發明包括式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽的任何此類結晶形式。一般已知，晶體材料可使用習知技術表徵，該等習知技術諸如X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)、漫反射紅外傅立葉變換(Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform，DRIFT)光譜分析、近紅外(NIR)光譜分析、溶液及/或固態核磁共振光譜分析。此類結晶材料之水含量可藉由卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)測定。
本文所描述之特定固體形式提供與圖中所展示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案，且具有如本文所包括之表格中所展示之不同2-θ值。熟習此項技術者應理解，可獲得XRPD圖案或繞射圖，其視諸如所使用之設備或機器之記錄條件而定具有一或多個量測誤差。類似地，一般已知XRPD圖案之強度可作為較佳定位之結果視量測條件或樣品製劑而變動。峰值之相對強度亦可能受例如尺寸大於30μm之晶粒及非均一化縱橫比影響。技術人員理解，反射位置可能受樣品在繞射儀中所處之精確高度以及繞射儀之零位校準影響。樣品之表面平坦度亦可能具有較小影響。
由於此等考慮因素，所呈現之繞射圖案資料不應視為絕對值(Jenkins,R & Snyder,R.L.『Introduction to X-Ray Powder Diffractometry』John Wiley & Sons 1996；Bunn,C.W.(1948),『Chemical Crystallography』,Clarendon Press,London；Klug,H.P.& Alexander,L.E.(1974),『X-Ray Diffraction Procedures』)。相對應地應理解，本發明之固體形式不限於提供與圖中所展示之XRPD圖案相同之XRPD圖案的晶體，且提供與圖中所展示之彼等圖案實質上相同之XRPD圖案的任何晶體均屬於本發明之範疇。熟習XRPD技術者能夠判斷XRPD圖案之實質上一致性。一般而言，XRPD之繞射角之 量測誤差為大致加上或減去0.2°2-θ，且當考慮圖中之X射線粉末繞射圖時及當讀取本文所包括之表格中所含有之資料時應顧及此量測誤差程度。
實例2之化合物展現結晶特性，且已在本文中表徵一種結晶形式。
因此，在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之形式D。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噻嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之結晶形式(形式D)，其X射線粉末繞射圖在約2-θ=7.9°處具有至少一個特定峰值。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之結晶形式(形式D)，其X射線粉末繞射圖在約2-θ=19.3°處具有至少一個特定峰值。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之結晶形式(形式D)，其X射線粉末繞射圖在約2-θ=7.9°及19.3°處具有至少兩個特定峰值。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之結晶形式(形式D)，其X射線粉末繞射圖在約2-θ=7.9°、8.3°、14.6°、18.4°、18.9°、19.3°、21.2°、24.4°、24.6°及25.3°處具有特定峰值。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之結晶形式(形式D)，其X射線粉末繞射圖與圖1中所展示之X射線粉末繞射圖實質上相同。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之結晶形式(形式D)，其X射線粉末繞射圖在2-θ=7.9°加上或減去0.2° 2-θ處具有至少一個 特定峰值。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之結晶形式(形式D)，其X射線粉末繞射圖在2-θ=19.3°加上或減去0.2° 2-θ處具有至少一個特定峰值。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之結晶形式(形式D)，其X射線粉末繞射圖在2-θ=7.9°及19.3°加上或減去0.2° 2-θ處具有至少兩個特定峰值。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之結晶形式(形式D)，其X射線粉末繞射圖在2-θ=7.9°、8.3°、14.6°、18.4°、18.9°、19.3°、21.2°、24.4°、24.6°及25.3°加上或減去0.2° 2-θ處具有特定峰值。
在一個實施例中提供(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺之結晶形式(形式D)，其X射線粉末繞射圖與圖1中所展示之X射線粉末繞射圖實質上相同。
應理解，給定2-θ值誤差，可能發生兩個相近峰值可在某些條件下結合形成一個峰值。舉例而言，在以上特徵X射線粉末繞射圖案中，在7.9°及8.3° 2-θ處之峰值及18.9°及19.3° 2-θ處之峰值可在某些條件下重疊。因此，峰之明顯不存在不應自動理解為缺乏實質上一致性。
當陳述實施例係關於結晶形式時，結晶度可為大於約60%。在一些實施例中，結晶度為大於約80%。在一些實施例中，結晶度為大於約90%。在一些實施例中，結晶度為大於約95%。在一些實施例中，結晶度為大於約98%。
式(I)化合物可例如藉由使式(II)化合物：
其中Q如本文實施例中之任一者中所定義(例如，如上文項目符號(a)-(s)下所列出之Q定義中之任一者中所定義)與式(III)化合物反應製備：
其中R、R 1 及R 2 如本文實施例中之任一者中所定義(例如，如上文項目符號(a)-(s)下所列出之R、R 1 及R 2 定義中之任一者中所定義)，且X為離去基，諸如鹵素原子(例如氯原子)或羥基。反應宜在適合的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)中且在鹼(例如二-異丙基乙胺)存在下在適合的溫度下(例如在室溫下(約20℃至30℃)或在高溫下，諸如在80℃與120℃之間，宜在約100℃下進行。其中X為羥基，使用適合的偶合劑(例如HATU)形成醯胺鍵。
因此，式(III)化合物及其鹽適用作式(I)化合物製備中之中間物且提供另一實施例。
在一個實施例中提供式(III)化合物或其鹽，其中：R為氫；R 1 為二氟甲氧基或三氟甲氧基；R 2 為甲基或乙基；及X為離去基。在一個實施例中，X為羥基或氯。在一個實施例 中，X為羥基。
在一個實施例中提供2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸或其鹽。
在一個實施例中提供2-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸或其鹽。
在一個實施例中提供2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸或其鹽。
在一個實施例中提供2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸或其鹽。
在一個實施例中提供2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸或其鹽。
在一個實施例中提供2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸或其鹽。
在一個實施例中提供2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸。
在一個實施例中提供2-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。
在一個實施例中提供2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸。
在一個實施例中提供2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸。
在一個實施例中提供2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸。
在一個實施例中提供2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。
式(II)及式(III)之化合物可藉由與實例部分中所展示之彼等方法類似的方法製備。
式(III)化合物之適合的鹽為鹼加成鹽。式(III)化合物之鹼加成鹽可藉由在技術人員已知之條件下使化合物與適合的無機鹼或有機鹼接觸形成。此類條件無需產生醫藥學上可接受之鹽。鹼加成鹽可例如使用選自由鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)或鹼土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈣或氫氧化鎂)組成之群的無機鹼形成。鹼加成鹽亦可使用選自由甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉及參- (2-羥乙基)胺組成之群的有機鹼形成。
因此，在一個實施例中提供式(III)化合物或其鹽，其中該鹽為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或參-(2-羥乙基)胺鹽。
預期式(I)、(IA)及(IB)之化合物及此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽由於其GLS1抑制活性適用於例如治療至少部分GLS1介導之疾病或醫學病況(包括癌症)的療法。
在提及「癌症」之情況下，此包括非轉移性癌症與轉移性癌症兩者，從而治療癌症涉及治療原發性腫瘤與腫瘤癌轉移兩者。
在一般意義上提及癌症之任何實施例中均可應用以下實施例：在一個實施例中，癌症為乳癌。在一個實施例中，癌症為三陰性乳癌。
「三陰性乳癌」為未表現***受體、孕酮受體及Her2/neu之基因的任何乳癌。
在一個實施例中，癌症為肝細胞癌。
在一個實施例中，癌症為肺癌。在一個實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在一個實施例中，肺癌為非小細胞肺癌。
在一個實施例中，癌症為胰腺癌。
在一個實施例中，癌症為膀胱癌。
在一個實施例中，癌症為轉移性癌症。
在一個實施例中，癌症為非轉移性癌症。
「GLS1抑制活性」係指相對於不存在式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽的情況下的GLS1活性，當直接或間接對式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽的存在作出反應時，GLS1活性降低。此類活性降低可歸因於式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之 任一者之醫藥學上可接受之鹽與GLS1的直接相互作用，或歸因於式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽與一或多種又會影響GLS1活性之其他因子的相互作用。舉例而言，式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽可藉由直接結合至GLS1，藉由使(直接或間接)另一因子降低GLS1活性或藉由(直接或間接)減少細胞或生物體中所存在之GLS1的量來減少GLS1。
術語「療法」意欲具有其處理疾病以完全或部分減輕一種、一些或所有疾病症狀或矯正或補償潛在病變的標準意義。除非存在特定的相反指示，否則術語「療法」亦包括「預防」。術語「治療學」及「治療學上」應以對應方式解釋。
術語「預防」意欲具有其標準意義且包括初級預防以防止疾病發展及二級預防，其中疾病已發展且暫時或永久地保護患者免於疾病加劇或惡化或發展與該疾病相關的新症狀。
術語「治療」與「療法」同義使用。類似地，術語「治療」可視為應用療法，其中「療法」如本文所定義。
在一個實施例中提供適用於療法中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中提供適用於療法中之式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中提供適用於療法中之式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供用於製造藥劑之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途。在一個實施例中提供用於製造藥劑之式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途。在一個實施例中提供用於製造藥劑之式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途。
在一個實施例中提供適用於治療GLS1介導之疾病的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該GLS1介導之疾病為 癌症。在一個實施例中，該癌症選自由以下各者組成之群：乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌及肝細胞癌。在一個實施例中提供適用於治療GLS1介導之疾病的式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該GLS1介導之疾病為癌症。在一個實施例中，該癌症選自由以下各者組成之群：乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌及肝細胞癌。在一個實施例中提供適用於治療GLS1介導之疾病的式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該GLS1介導之疾病為癌症。在一個實施例中，該癌症選自由以下各者組成之群：乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌及肝細胞癌。
在一個實施例中提供適用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中提供適用於治療癌症之式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中提供適用於治療癌症之式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療GLS1介導之疾病用之藥劑。在一個實施例中，該GLS1介導之疾病為癌症。在一個實施例中，該癌症選自由以下各者組成之群：乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌及肝細胞癌。在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療GLS1介導之疾病用之藥劑。在一個實施例中，該GLS1介導之疾病為癌症。在一個實施例中，該癌症選自由以下各者組成之群：乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、膀胱癌、胰腺癌、膀胱癌及肝細胞癌。在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療GLS1介導之疾病用之藥劑。在一個實施例 中，該GLS1介導之疾病為癌症。在一個實施例中，該癌症選自由以下各者組成之群：乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌及肝細胞癌。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
在一個實施例中提供在需要治療之溫血動物中治療抑制GLS1為有利的疾病之方法，其包含向該溫血動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中提供在需要治療之溫血動物中治療抑制GLS1為有利的疾病之方法，其包含向該溫血動物投與治療有效量之式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中提供在需要治療之溫血動物中治療抑制GLS1為有利的疾病之方法，其包含向該溫血動物投與治療有效量之式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「治療有效量」係指能有效地在個體體內提供「療法」或在個體體內「治療」疾病或病症之如本文實施例中之任一者中所描述的式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽的量。在癌症之情形下，治療有效量可在個體體內產生可觀測到或可量測到的改變中之任一者，如以上「療法」、「治療」及「預防」之定義中所描述。舉例而言，有效量可減少癌症或腫瘤細胞數目；減小總腫瘤尺寸；抑制或終止腫瘤細胞浸潤於包括例如軟組織及骨骼之外周器官中；抑制且終止腫瘤癌轉移；抑制且終止腫瘤生長；在一定程度上減輕與癌症相關的一或多種症狀；降低發病率及死亡率；提高生活品質；或此類作用之組合。有效量可為響應於GLS1活 性抑制足以減輕疾病症狀的量。對於癌症療法，活體內功效可例如藉由評定存活持續時間、疾病進展時間(TTP)、反應率(RR)、反應持續時間及/或生活品質來量測。如熟習此項技術者所認識，有效量可視投與途徑、賦形劑用量及與其他藥劑之共同使用而改變。舉例而言，在使用組合療法之情況下，本說明書中所描述之式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽的量及另一(其他)醫藥活性劑之量(組合時)聯合地能有效地治療動物患者中之目標病症。在此情形下，若組合量組合時響應於如上文所描述之GLS1活性抑制足以減輕疾病症狀，則其呈「治療有效量」形式。典型地，此類量可藉由熟習此項技術者測定，其藉由例如以本說明書中針對式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽所描述之劑量範圍及經批准或以其他方式公開之另一(其他)醫藥活性化合物之劑量範圍開始。
「溫血動物」包括例如人類。
在一個實施例中提供用於在需要治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中提供用於在需要治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與治療有效量之式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中提供用於在需要治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與治療有效量之式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該癌症選自由以下各者組成之群：乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌及肝細胞癌。
本說明書中所描述之抗癌治療可以單獨療法形式應用，或除投與式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽外亦可涉及習知手術、放射線療法或化學療法；或此類額外 療法之組合。此類習知手術、放射線療法或化學療法可與使用式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽的治療同時、依次或分開投與。
因此，在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外抗腫瘤物質，其適用於治療癌症。因此，在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外抗腫瘤物質，其適用於治療癌症。因此，在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外抗腫瘤物質，其適用於治療癌症。
在一個實施例中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外抗腫瘤物質，其適用於同時、分開或依次治療癌症。在一個實施例中提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外抗腫瘤物質，其適用於同時、分開或依次治療癌症。在一個實施例中提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外抗腫瘤物質，其適用於同時、分開或依次治療癌症。
在一個實施例中提供適用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物與至少一種額外抗腫瘤物質同時、分開或依次投與。在一個實施例中提供適用於治療癌症之式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IA)化合物與至少一種額外抗腫瘤物質同時、分開或依次投與。在一個實施例中提供適用於治療癌症之式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IB)化合物與至少一種額外抗腫瘤物質同時、分開或依次投與。
在一個實施例中提供在需要治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外抗腫瘤物質，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外抗腫瘤物質的量聯合地在產生抗癌效果方面有效。在一個實施 例中提供在需要治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外抗腫瘤物質，其中式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外抗腫瘤物質的量聯合地在產生抗癌效果方面有效。在一個實施例中提供在需要治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外抗腫瘤物質，其中式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外抗腫瘤物質的量聯合地在產生抗癌效果方面有效。
在一個實施例中提供在需要治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及同時、分開或依次向該溫血動物投與至少一種額外抗腫瘤物質，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外抗腫瘤物質的量聯合地在產生抗癌效果方面有效。在一個實施例中提供在需要治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及同時、分開或依次向該溫血動物投與至少一種額外抗腫瘤物質，其中式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外抗腫瘤物質的量聯合地在產生抗癌效果方面有效。在一個實施例中提供在需要治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及同時、分開或依次向該溫血動物投與至少一種額外抗腫瘤物質，其中式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外抗腫瘤物質的量聯合地在產生抗癌效果方面有效。
在任何實施例中，額外抗腫瘤物質為紫杉烷。在一個實施例中，紫杉烷為太平洋紫杉醇(paclitaxel)。在一個實施例中，紫杉烷為多烯紫杉醇(docetaxel)(例如紫杉德®)。
在任何實施例中，額外抗腫瘤物質為鉑治療劑。在一個實施例中，鉑治療劑為順鉑(cisplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)或卡鉑 (carboplatin)。
在任何實施例中，額外抗腫瘤物質為培美曲德(permetrexed)。
在一個實施例中提供適用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與順鉑、培美曲德或多烯紫杉醇組合投與。在一個實施例中提供適用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與順鉑組合投與。在一個實施例中提供適用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與培美曲德組合投與。在一個實施例中提供適用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與多烯紫杉醇組合投與。
在一個實施例中提供包含式(I)化合物及至少一種額外抗腫瘤物質之醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物亦包含至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在一個實施例中提供包含式(IA)化合物及至少一種額外抗腫瘤物質之醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物亦包含至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在一個實施例中提供包含式(IB)化合物及至少一種額外抗腫瘤物質之醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物亦包含至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
在一個實施例中提供包含式(I)化合物及至少一種額外抗腫瘤物質之醫藥組合物，其適用於治療癌症。在一個實施例中，醫藥組合物亦包含至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在一個實施例中提供包含式(IA)化合物及至少一種額外抗腫瘤物質之醫藥組合物，其適用於治療癌症。在一個實施例中，醫藥組合物亦包含至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在一個實施例中提供包含式(IB)化合物及至少一種額外抗腫瘤物質之醫藥組合物，其適用於治療癌症。在一個 實施例中，醫藥組合物亦包含至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
在任何實施例中，額外抗腫瘤物質為紫杉烷。在一個實施例中，紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一個實施例中，紫杉烷為多烯紫杉醇。
在任何實施例中，額外抗腫瘤物質為鉑治療劑。在一個實施例中，鉑治療劑為順鉑、奧賽力鉑或卡鉑。
根據另一實施例，提供包含以下各者之套組：a)呈第一單位劑型之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；b)呈另一單位劑型之另一額外抗腫瘤物質；c)用於容納該第一及另一單位劑型之容器構件；及視情況存在之d)使用說明書。
在另一實施例中提供包含以下各者之套組：a)呈第一單位劑型之式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；b)呈另一單位劑型之另一額外抗腫瘤物質；c)用於容納該第一及另一單位劑型之容器構件；及視情況存在之d)使用說明書。
在另一實施例中提供包含以下各者之套組：a)呈第一單位劑型之式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；b)呈另一單位劑型之另一額外抗腫瘤物質；c)用於容納該第一及另一單位劑型之容器構件；及視情況存在之d)使用說明書。
在任何實施例中，額外抗腫瘤物質為紫杉烷。在一個實施例 中，紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一個實施例中，紫杉烷為多烯紫杉醇。
在任何實施例中，額外抗腫瘤物質為鉑治療劑。在一個實施例中，鉑治療劑為順鉑、奧賽力鉑或卡鉑。
式(I)、(IA)及(IB)之化合物及此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽可以包含一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物形式投與。
因此，在一個實施例中提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。在一個實施例中提供包含式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。在一個實施例中提供包含式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。
組合物可呈適用於以下各者之形式：經口使用(例如呈錠劑、***錠、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散性散劑或顆粒劑、糖漿或酏劑形式)、局部使用(例如呈乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液形式)、吸入投與(例如呈細粉狀散劑或液體氣霧劑形式)、吹入投與(例如呈細粉狀散劑形式)或非經腸投與(例如呈供靜脈內、皮下、肌肉內或肌肉內給藥之無菌水性或油性溶液形式)或呈供直腸給藥之栓劑。組合物可藉由習知程序使用此項技術中熟知之習知醫藥賦形劑獲得。因此，意欲用於口腔使用之組合物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
在一個實施例中提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其適用於療法中。在一個實施例中提供包含式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其適 用於療法中。在一個實施例中提供包含式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其適用於療法中。
在一個實施例中提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其適用於治療癌症。在一個實施例中，該癌症選自由以下各者組成之群：乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌及肝細胞癌。在一個實施例中提供包含式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其適用於治療癌症。在一個實施例中，該癌症選自由以下各者組成之群：乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌及肝細胞癌。在一個實施例中提供包含式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其適用於治療癌症。在一個實施例中，該癌症選自由以下各者組成之群：乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌及肝細胞癌。
通常將以5mg/m2至5000mg/m2動物身體面積或大致0.1mg/kg至100mg/kg範圍內之單位劑量向溫血動物投與式(I)、(IA)或(IB)之化合物或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽，且此通常提供治療有效之劑量。諸如錠劑或膠囊之單位劑型將通常含有例如1至250mg活性成分。日劑量將必需視所治療之宿主、特定投與途徑、共同投與之任何治療劑及所治療之疾病之嚴重程度而改變。因此，治療任何特定患者之行醫者可確定最佳劑量。
實例
藉由以下實例說明各種實施例。本發明不應解釋為限於該等實例。在製備實例期間，一般： i. 除非另外陳述，否則在室溫下，亦即，在約17℃至30℃範圍內，且在大氣壓條件下進行操作；ii. 藉由旋轉蒸發或利用Genevac設備在真空中進行蒸發且在藉由過濾移除殘餘固體之後進行處理程序；iii. 在使用Grace Resolve預填充二氧化矽管柱之自動化Isco Combiflash Companion及使用Redisep Gold C18管柱之(逆相急驟)Isco Combiflash Rf上進行急驟層析純化；iv. 產率(在存在之情況下)並不一定為可得到的最大值；v. 藉由核磁共振(NMR)光譜分析確認式(I)之最終產物之結構，其中NMR化學位移值在δ標度上量測。使用Bruker Avance 700(700MHz)、Bruker Avance 500(500MHz)、Bruker 400(400MHz)或Bruker 300(300MHz)儀器測定質子磁共振光譜；在282MHz或376MHz下測定19F NMR；在75MHz或100MHz下測定13C NMR；除非另外說明，否則在約20℃至30℃下進行量測；已使用以下縮寫：s，單重峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，雙重峰之雙重峰；ddd，雙重峰之雙重峰之雙重峰；dt，三重峰之雙重峰；dtd，雙重峰之雙三重峰；dddd，雙重峰之雙雙雙重峰；td，雙重峰之三重峰；dq，四重峰之雙重峰；bs，寬峰信號；vi. 式(I)之最終產物亦藉由液相層析(LCMS)後之質譜分析使用基於具有2996 PDA及2000 amu ZQ單四極質譜儀之Waters 2790/95 LC系統之HPLC系統表徵。所使用之溶劑為A=水，B=乙腈，C=50：50乙腈：水(0.1%甲酸)及D=50：50乙腈：水(0.1%氫氧化銨)。以1.1mL/min之流動速率將5μL樣品注入50×2.1 5μm Phenomenex Gemini NX管柱上。梯度自95% A運行至95% B持續4.0分鐘，伴隨C之持續5%輸液(對於酸分析，D用於鹼分析)。使流體在95% B下保持0.5分鐘，之後返回至起始條件。資料獲自質譜儀上之陽性及陰性模式中之150amu至850 amu及PDA上之220nm至320nm。LCMS亦在UPLC系統上利用具有樣品管理器、Aquity PDA及SQD質譜儀之Waters Aquity二元泵進行。所使用之溶劑為A1=0.1%甲酸(水溶液)、B1含0.1%甲酸之乙腈、A2=0.1%氫氧化銨(水溶液)及B2含0.1%氫氧化銨之乙腈。以1mL/min之流動速率將1μL樣品注入於50×2.1 1.7um Waters BEH管柱上(在40℃下)。梯度自97% A1運行至97% B1歷經1.30分鐘，之後保持0.2分鐘且返回至起始條件(對於鹼分析，A1及B1替換為A2及B2)。資料獲自質譜儀上之陽性及陰性離子模式中之150amu至1000amu及PDA上之245amu至320amu；vii. 中間物一般未完全表徵且純度係藉由薄層層析、質譜、HPLC及/或NMR分析來評定；viii. 使用PANalytical CubiX PRO繞射儀，藉由將結晶材料樣品安裝於單矽晶圓黏片上及將樣品展佈成薄層來測定X射線粉末繞射譜。使樣品以每分鐘30轉離心(以改良計數統計)且用由在45kV及40mA下操作之銅製長細聚焦管產生的具有1.5418埃之波長的X射線來照射；ix. 在裝備有安裝於具有HF Varimax光學器件(100μm焦點)之FR-E+SuperBright鉬旋轉陽極產生器窗處之增敏(HG)Saturn 724+偵測器的Rigaku AFC12測角器上收集單晶X射線資料。使用CrystalClear-SM Expert 2.0 r7(Rigaku,2011)進行細胞測定、資料收集、資料縮減及細胞精化及吸收校正。使用SHELXS97進行結構解析(Sheldrick,G.M.,Acta.Cryst.2008,A64,112-122)，其中結構精化使用SHELXL2012進行(G.M.Sheldrick(2012),University of Göttingen,Germany)。圖形顯示於CrystalMaker上：CrystalMaker為Mac及Window之晶體及分子結構程序(CrystalMaker Software Ltd,Oxford,England,www.crystalmaker.com)。資料在100K下收集； x. 已使用以下縮寫：h=小時；r.t.=室溫(約17℃至30℃)；conc.=經濃縮；FCC=使用二氧化矽之急驟管柱層析；AIBN=偶氮二異丁腈；DCM=二氯甲烷；DIPEA=二-異丙基乙胺；DMA=N,N-二甲基乙醯胺；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基甲醯胺；EDC=1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺；Et2O=***；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；HATU=1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯；HOBT=羥基苯并***；K2CO3=碳酸鉀；MeOH=甲醇；MeCN=乙腈；MgSO4=無水硫酸鎂；Na2SO4=無水硫酸鈉；NBS=N-溴丁二醯亞胺；NMP=N-甲基吡咯啶；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；sat.=飽和水溶液；及xi. IUPAC名稱使用『SmiToSd』產生，『SmiToSd』為圍繞OpenEye Lexichem工具包建構的專有程序(http：//www.eyesopen.com/lexichem-tk)。
實例1(a) (2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
將5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(229mg，1.27mmol)、(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-胺(中間物1，200mg，1.21mmol)及DIPEA(0.253mL，1.45mmol)溶解於DMF(5mL)中且密封於微波管中。在微波反應器中將反應物加熱至100℃持續90分鐘，得到粗N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。LCMS指示完全反應。獲得此材料呈溶解狀態之粗物質(假定100%轉化率)且用於下一步驟 中。在0℃下將HATU(276mg，0.73mmol)添加至含(2S)-2-甲氧基-2-苯乙酸(106mg，0.64mmol)、N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(如上製備，160mg，0.61mmol)及DIPEA(0.316mL，1.82mmol)之DMF(3mL)中。隨後在室溫下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物分配於2-甲基四氫呋喃與鹽水溶液之間。乾燥有機層(MgSO4)、過濾且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm二氧化矽，50mm直徑，100mm長度)，使用水(含有1%氨)與MeCN之極性遞減混合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，獲得呈固體狀之(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(118mg，47%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.03-2.14(1H,m),2.24-2.34(1H,m),3.31(3H,s),3.65(3H,s),3.81(1H,s),4.33-4.41(1H,m),4.98(1H,s),7.32-7.4(3H,m),7.43-7.48(2H,m),7.69(1H,d),8.31(1H,d),8.60(1H,d)；m/z：ES+[M+H]+ 412.9。
實例1(b) (2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
將DIPEA(3.17mL，18.16mmol)添加至含(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-胺(中間物1，1.500g，9.08mmol)及5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.635g，9.08mmol)之DMF(10mL)中。在100℃下攪拌所得溶液60分鐘，得到粗N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二 唑-2,5-二胺。隨後使反應物冷卻至室溫且獲得呈溶解狀態之粗物質。在室溫下在氮氣下將HATU(4.14g，10.90mmol)添加至含(2S)-2-甲氧基-2-苯乙酸(1.509g，9.08mmol)、N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(2.4g，9.08mmol)及DIPEA(4.74ml，27.24mmol)之DMF(1.5ml)中。在室溫下攪拌所得溶液18小時。將反應混合物蒸發至乾燥且溶解於MeOH(20mL)中。藉由離子交換層析使用SCX2管柱純化溶液。自使用7M氨/MeOH之管柱溶離所需產物且將純溶離份蒸發至乾燥，獲得呈棕色膠狀之粗產物(3.68g)。粗產物藉由FCC，溶離梯度0%至5% MeOH/EtOAc純化。將純溶離份蒸發至乾燥，隨後濕磨且與Et2O/庚烷混合物共沸，獲得呈黃色泡沫狀之產物(2.80g，75%)。對掌性HPLC分析展示非對映異構體之95：5混合物。此隨後溶解於庚烷/EtOH/MeOH 50/25/25中，且藉由製備型HPLC(Chiralpak IA管柱，20μm二氧化矽，100mm直徑，330mm長度，溶離劑庚烷/EtOH/MeOH 50/25/25，在400ml/min下)純化粗產物，得到呈第一溶離異構體形式之(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(黃色固體，0.100g，4%)。1H NMR(500MHz,DMSO,30℃)δ 2.09(1H,dd),2.30(1H,dd),3.32(3H,s),3.53-3.89(4H,m),4.38(1H,s),4.99(1H,s),7.38(3H,dt),7.47(2H,d),7.70(1H,d),8.32(1H,d),8.61(1H,d),12.22(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 413。亦自反應物中以第二溶離異構體形式分離(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(實例1(a)，1.850g，66%)(分析資料如上文所報導)。
實例2(a) (2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在室溫下攪拌N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間物5，150mg，0.57mmol)、(2S)-2-甲氧基-2-苯乙酸(174.4mg，0.57mmol)、HATU(325mg，0.86mmol)及DIPEA(147mg，1.14mmol)於DMF(3mL)中之混合物16小時。隨後藉由製備型HPLC(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，5μm，19mm×150mm；移動相：MeOH及水(具有0.1% TFA)，用25.0%水(具有0.1% TFA)，至多50.0%水(具有0.1% TFA)溶離歷經8分鐘之時間段；偵測器，UV 220、254nm)純化粗反應混合物。此得到呈白色固體狀之產物(43mg，18%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,26℃)δ 2.00-2.10(1H,m),2.23-2.49(1H,m),3.30(3H,s),3.45-3.57(3H,m),3.71-3.76(1H,m),4.33-4.38(1H,m),4.97(1H,s),6.87(1H,d),7.30-7.47(6H,m),7.69(1H,d),8.46(1H,d),12.22(1H,br)；m/z：ES+[M+H]+ 412。
藉由XRPD分析使用上述方法所製備之材料，且發現其為非晶形，熔點為82.1℃(起始)。對非晶形材料進行漿化實驗，其係藉由放入20mg於具有磁性攪拌棒之小瓶中，且隨後添加大致2mL給定溶劑。隨後用封蓋緊密地密封小瓶且在磁性攪拌板上攪拌混合物。在大致3天之後，自該板移出樣品，取掉封蓋且在環境條件下蒸發溶劑，之後藉由XRPD分析所得固體。
三種形式(類型A、B及C)為突出的且測定為部分結晶。形式A材料藉由在25℃下於呈溶劑狀之異丙醇中漿化而產生。形式B材料藉由在25℃下於呈溶劑狀之EtOAc中漿化而產生。形式C材料藉由在25℃下於呈溶劑狀之MeCN中漿化而產生。
形式D材料藉由將形式B或形式C材料加熱至200℃，之後冷卻至室溫而產生。藉由XRPD測定此形式為晶體，其具有以下特徵繞射峰值。
對形式D材料進行單晶X射線分析，確認化合物為上文所展示之立體化學之單一非對映異構體。
實例2(a)亦使用以下替代程序大規模製備。
使N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間物5，32.8g，124.56mmol)及(2S)-2-甲氧基-2-苯乙酸(21.73g，130.79mmol)於具有DIPEA(43.4mL，249.12mmol)之DMF(135mL)中漿化。逐滴添加1-丙烷磷酸環酐(50% w/w於DMF中，91mL，155.70mmol)，保持反應內容物溫度<20℃。溶解之固體及溶液分析顯示反應完成。經由13×50g SCX管柱之純化產生MeOH溶液，其藉由旋轉蒸發濃縮得到漿液。該漿液用300ml MTBE稀釋且藉由真空過濾分離固體產物(分析資料與上文所報導一致)。
實例2(b) (2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在室溫下攪拌N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間物5，150mg，0.57mmol)、(2R)-2-甲氧基-2-苯乙酸(94mg，0.57mmol)、HATU(325mg，0.86mmol)及DIEA(147mg，1.14mmol)於DMF(3mL)中之溶液16小時。藉由具有以下條件之製備型HPLC純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相=甲醇及含0.1% TFA之水(25.0%水(具有0.1% TFA)至多50.0%，8分鐘內)；偵測器=UV 220、254nm。此等條件得到43mg(19%)呈白色固體狀之(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(實例2(b))；m/z：ES+[M+H]+ 412。
實例3 (2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在0℃下將HATU(319mg，0.84mmol)添加至含N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間物9，185mg，0.70mmol)、(2S)-2-甲氧基-2-苯乙酸(116mg，0.70mmol)及DIPEA(0.122mL，0.70mmol)之DMF(5mL)中。在0℃下攪拌所得溶液1小時。反應混合物用MeOH(5mL)稀釋且藉由離子交換層析，使用20g SCX管柱純化。自使用3M氨/MeOH之管柱溶離所需產物且將純溶離 份蒸發至乾燥，獲得粗產物。粗產物藉由FCC，溶離梯度0%至8% MeOH/DCM純化。將純溶離份蒸發至乾燥，獲得呈白色固體狀之(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(200mg，69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ 2.02-2.13(1H,m),2.21-2.34(1H,m),3.30(3H,s),3.54(1H,dd),3.61(2H,dd),3.78(1H,dd),4.34-4.44(1H,m),4.97(1H,s),7.30-7.40(3H,m),7.45(2H,dd),7.68(1H,d),8.26(1H,s),8.94(1H,s),12.21(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 413。
實例4(a)及實例4(b) (2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺及(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在21℃下在氮氣下將DIPEA(0.917mL，5.27mmol)添加至含(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-胺(中間物1，290mg，1.76mmol)及5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(316mg，1.76mmol)之DMF(8mL)中。在100℃下攪拌所得溶液1小時，隨後冷卻至室溫。將2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸(中間物15，180mg，0.92mmol)，繼而HATU(380mg，1.00mmol)添加至上述溶液中且在室溫下攪拌反應物1小時。藉 由離子交換層析使用SCX管柱純化粗產物。自使用1M氨/MeOH之管柱溶離所需產物且溶離份吸附於二氧化矽上。藉由FCC，溶離梯度0%至15% MeOH(具有5% 1M氨/MeOH)/EtOAc純化粗產物，且蒸發溶離份得到粗產物。在AD管柱上使用50/50 EtOH/MeOH作為溶離劑實現非對映異構體分離。將樣品溶解於EtOH(5mL)中。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，獲得：呈第一溶離異構體形式之實例4(a)(62mg，8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.09(1H,m),2.24-2.4(1H,m),3.32(3H,s),3.62(2H,m),3.76(3H,s),4.38(1H,m),4.94(1H,s),6.83-6.98(1H,dd),7.00-7.10(2H,m),7.29(1H,dd),7.66(1H,d),8.31(1H,d),8.61(1H,d),12.11(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 443。
呈第二溶離異構體形式之實例4(b)(48mg，6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.09(1H,m),2.24-2.4(1H,m),3.32(3H,s),3.62(2H,m),3.76(3H,s),4.38(1H,m),4.94(1H,s),6.83-6.98(1H,dd),7-7.1(2H,m),7.29(1H,dd),7.66(1H,d),8.31(1H,d),8.61(1H,d),12.11(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 443。
實例5(a)及實例5(b) (2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺及(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
將DIPEA(0.994mL，5.69mmol)添加至含(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(中間物6，300mg，1.27mmol)及5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(228mg，1.27mmol)之DMF(4mL)中。在100℃下攪拌所得溶液60分鐘，得到粗N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。向N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(333mg，1.26mmol)於已含有DIPEA(0.994mL，5.69mmol)之DMF(4mL)中之溶液中添加2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸(中間物15，248mg，1.26mmol)繼而HATU(481mg，1.26mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，隨之藉由LCMS判斷其完成。將粗反應混合物裝載於SCX2濾筒(20g)上。藉由離子交換層析純化粗產物。自使用1M氨/MeOH之管柱溶離所需產物且將溶離份蒸發至乾燥獲得呈棕色固體狀之粗產物(500mg)。藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm二氧化矽，50mm直徑，100mm長度)，使用水(含有1%氨)與MeCN之極性遞減混合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，獲得2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(161mg)。藉由製備型對掌性HPLC(Phenomenex Lux C2管柱，20μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長度)，用MeOH以100mL/min溶離來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，獲得： 呈第一溶離異構體形式之實例5(a)(57mg，0.129mmol，10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.03-2.13(1H,m),2.23-2.33(1H,m),3.32(3H,s),3.46-3.63(3H,m),3.76(4H,s),4.33-4.45(1H,m),4.95(1H,s),6.86(1H,dd),6.91(1H,ddd),7.00-7.08(2H,m),7.26-7.37(2H,m),7.66(1H,d),8.48(1H,dd),12.13(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 442.55。
呈第二溶離異構體形式之實例5(b)(58mg，10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.02-2.12(1H,m),2.23-2.34(1H,m),3.31(3H,s),3.43-3.62(3H,m),3.76(4H,s),4.33-4.45(1H,m),4.93(1H,s),6.86(1H,dd),6.91(1H,ddd),7.00-7.08(2H,m),7.26-7.36(2H,m),7.62(1H,d),8.48(1H,dd),12.14(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 442.55。
實例6(a)及實例6(b) (2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺及(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在21℃下在氮氣下將DIPEA(917μL，5.27mmol)添加至含(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-胺(中間物1，290mg，1.76mmol)及5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(316mg，1.76mmol)之DMF(8mL)中。在100℃下 攪拌所得溶液1小時，隨後冷卻至室溫。將2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸(中間物16，213mg，0.92mmol)，繼而HATU(380mg，1.00mmol)添加至該溶液中，且在室溫下攪拌反應物1小時。藉由離子交換層析使用SCX管柱純化粗產物。自使用1M氨/MeOH之管柱溶離所需產物且將溶離份蒸發成膠狀物(200mg)。粗產物藉由FCC，溶離梯度0%至15% MeOH(具有5% 1M氨/MeOH)/EtOAc純化。隨後蒸發溶離份得到粗產物。藉由製備型對掌性HPLC(C2管柱，3μm二氧化矽，4.6mm直徑，50mm長度)，使用EtOH作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，獲得：呈第一溶離異構體形式之實例6(b)(65mg，16%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.09(1H,m),2.30(1H,m),3.34(3H,s),3.66(3H,m),3.81(1H,m),4.38(1H,m),5.02(1H,s),7.05-7.26(2H,m),7.28(1H,s),7.34(1H,d),7.45(1H,dd),7.70(1H,d),8.32(1H,d),8.61(1H,d),12.25(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 479。
呈第二溶離異構體形式之實例6(a)(69mg，17%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.09(1H,m),2.30(1H,m),3.34(3H,s),3.66(3H,m),3.81(1H,m),4.38(1H,m),5.02(1H,s),7.05-7.26(2H,m),7.28(1H,s),7.34(1H,d),7.45(1H,dd),7.70(1H,d),8.32(1H,d),8.61(1H,d),12.25(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 479。
實例7(a)及實例7(b) (2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺及(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在100℃(外部區塊溫度)下攪拌(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(中間物6，200mg，0.84mmol)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(182mg，1.01mmol)、DIPEA(1,5.73mmol)及DMF(3mL)之混合物30分鐘且冷卻至室溫。添加2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸(中間物16，255mg，1.10mmol)，繼而添加HATU(481mg，1.27mmol)，且攪拌混合物30分鐘。混合物用EtOAc(100mL)稀釋且用碳酸氫鈉飽和溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發獲得棕色油狀物。粗產物藉由FCC(溶離梯度0%至15% MeOH/EtOAc)純化。將純溶離份蒸發至乾燥，獲得含有非對映異構體混合物之呈米色固體狀之2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(233mg，55%)。藉由對掌性HPLC分離混合物，獲得：呈第一溶離異構體形式之實例7(a)(固體，80mg，20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.08(1H,dt),2.28(1H,dd),3.34(3H,s),3.49(1H,dd),3.53-3.62(2H,m),3.75(1H,dd),4.29-4.48(1H,m),5.02(1H,s),6.86(1H,dd),7.16(1H,dd),7.28(1H,s),7.23(1H,t),7.30-7.36(2H,m),7.45(1H,t).7.67(1H,d),8.48(1H,dd),12.21(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 478。
呈第二溶離異構體形式之實例7(b)(77mg，19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.08(1H,dt),2.28(1H,dt),3.33(3H,s),3.50(1H,dd),3.53-3.63(3H,m),3.76(1H,dd),4.35-4.43(1H,m),5.01(1H,s),6.86(1H,dd),7.16(1H,dd),7.28(1H,s),7.30-7.36(2H,m),7.45(1H,t),7.65(1H,d),8.48(1H,dd),12.22(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 478。
實例8(a)及實例8(b) (2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺及(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
將DIPEA(423μL，2.42mmol)添加至含(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-胺(中間物1，200mg，1.21mmol)及5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(218mg，1.21mmol)之DMF(3mL)中。在100℃下攪拌所得溶液1小時，得到粗N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。
使反應物冷卻至室溫且一半溶液如下使用。
在室溫下在氮氣下將HATU(0.274g，0.72mmol)添加至含2-甲氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(中間物17，150mg，0.60mmol)、N'- [(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(159mg，0.60mmol)及DIPEA(314μL，1.80mmol)之DMF(1.5mL)中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物蒸發至乾燥且溶解於MeOH(20mL)中。藉由離子交換層析使用SCX2管柱純化溶液。自使用7M氨/MeOH之管柱溶離所需產物且將純溶離份蒸發至乾燥，獲得呈棕色膠狀之粗產物(196mg)。隨後藉由對掌性HPLC純化材料。Agilent 1100、IA管柱(20μm二氧化矽，4.6mm直徑，250mm長度)上之最佳化展示庚烷/IPA(75/25)得到最佳分離。此方法用於製備操作。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，獲得：呈第一溶離異構體形式之實例8(b)。第一溶離異構體藉由FCC，溶離梯度0%至5% MeOH/EtOAc再純化。將純溶離份蒸發至乾燥，獲得呈淡黃色泡沫狀之產物(34mg，11%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ 2.17-2.29(1H,m),2.40(1H,dtd),3.49(3H,s),3.80(3H,s),3.96(1H,s),4.41-4.49(1H,m),4.92(1H,s),6.06(1H,s),7.21(1H,dddd),7.35(1H,s),7.38-7.46(2H,m),8.10(1H,d),8.49(1H,d),10.33(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 497.41。
呈第二溶離異構體形式之實例8(a)(78mg，26%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ 2.22(1H,dq),2.43(1H,td),3.49(3H,s),3.65-3.92(3H,m),3.99(1H,s),4.49(1H,s),4.87(1H,s),5.27(1H,s),7.22(1H,d),7.31(1H,s),7.41(2H,dt),8.12(1H,d),8.52(1H,d),9.88(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 497.55。
實例9(a)及實例9(b) (2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺及(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
向5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(330mg，1.83mmol)與(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(中間物6，435mg，1.83mmol)於DMF(4mL)中之混合物中添加DIPEA(1.181mL，6.78mmol)，且將經攪拌之懸浮液加熱至100℃持續1小時。隨後添加2-甲氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(中間物17，504mg，2.02mmol)於DMF(1mL)中之溶液，繼而添加HATU(767mg，2.02mmol)，且在室溫下將反應物攪拌隔夜。隨後將粗反應混合物直接裝載於SCX管柱上，且自使用1M氨/MeOH之管柱溶離所需產物，且將純溶離份蒸發至乾燥獲得呈棕色膠狀之產物。藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm二氧化矽，19mm直徑，100mm長度)，使用水(含有1%氨)與MeCN之極性遞減混合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，獲得呈非對映異構體之混合物形式之產物(222mg)，其藉由如下對掌性製備型HPLC進一步純化。極性有機醇篩選展示使用EtOH與MeOH之混合物作為溶離劑(50/50)之C2管柱(3μm二氧化矽，4.6mm直徑，50mm長度)之可能的分離。此方法用於OD管柱(20μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長度)之製備操作。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，獲得：呈第一溶離異構體形式之實例9(a)(90mg，10%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.02-2.13(1H,m),2.24-2.36(1H,m),3.35(3H,s),3.45-3.64(3H,m),3.76(1H,dd),4.33-4.45(1H,m),5.07(1H,s),6.86(1H,dd),7.28-7.40(2H,m),7.43-7.59(3H,m),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.26(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 496.5。
呈第二溶離異構體形式之實例9(b)(84mg，9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 1.99-2.13(1H,m),2.23-2.38(1H,m),3.35(3H,s),3.45-3.64(3H,m),3.76(1H,dd),4.33-4.46(1H,m),5.07(1H,s),6.86(1H,dd),7.29-7.39(2H,m),7.42-7.59(3H,m),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.27(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 496.5。
實例10(a)及實例10(b) (2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺及(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在21℃下在氮氣下將HATU(6.24g，16.41mmol)添加至含N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間物5，3.6g，13.67mmol)、2-乙氧基-2-苯乙酸(中間物18，2.464g，13.67mmol)及DIPEA(2.381mL，13.67mmol)之DMF(40mL)中。在21℃下攪拌所得溶液1.5小時。藉由離子交換層析使用SCX管柱純化粗產物。自使用1M氨/MeOH之管柱溶離所需產物且純溶離份吸附於二氧 化矽上。粗產物藉由FCC，溶離梯度0%至8% MeOH/DCM純化。將純溶離份蒸發至乾燥，獲得呈非對映異構體之混合物形式之產物。在AD管柱上使用75/25異丙醇/MeOH作為溶離劑實現非對映異構體分離。使樣品溶解於30mL IPA/MeOH中。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，獲得：呈第一溶離異構體形式之實例10(b)(1.4g，24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 1.17(3H,t),2.06(1H,m),2.22-2.35(1H,m),3.38-3.60(5H,m),3.73(1H,m),4.31-4.50(1H,m),5.07(1H,s),6.85(1H,dd),7.25-7.41(4H,m),7.46(2H,m),7.67(1H,d),8.46(1H,dd),12.16(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 426。
呈第二溶離異構體形式之實例10(a)(1.6g，27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 1.17(3H,t),2.06(1H,m),2.22-2.35(1H,m),3.38-3.60(5H,m),3.73(1H,m),4.31-4.50(1H,m),5.07(1H,s),6.85(1H,dd),7.25-7.41(4H,m),7.46(2H,m),7.67(1H,d),8.46(1H,dd),12.16(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 426。
實例11 (2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
將(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(中間物19，0.224g，1.14mmol)添加至含N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間物5，0.3g，1.14mmol)、EDC(0.328g，1.71mmol)及HOBT(0.174g，1.14mmol)之DMF(5mL)中。在25℃下攪拌所得混合物16 小時。
藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini-NX axia Prep C18 OBD管柱，5μm二氧化矽，19mm直徑，100mm長度)，使用水(含有1% NH4HCO3)與MeCN之極性遞減混合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，獲得呈白色固體狀之(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(50mg，10%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,26℃)δ2.06(1H,td),2.19-2.37(1H,m),3.26(3H,s),3.41-3.61(3H,m),3.73(4H,s),4.37(1H,q),4.88(1H,s),6.80-6.98(3H,m),7.26-7.42(3H,m),7.64(1H,d),8.47(1H,dd),12.15(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 442。
實例12(a)及實例12(b) (2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺及(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
使2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-乙酸(中間物23，0.11g，0.57mmol)懸浮於DMF(5mL)中且於冰浴中在氮氣下冷卻。添加DIPEA(0.3mL，1.71mmol)，繼而添加HATU(0.22g，0.57mmol)。攪拌混合物10分鐘(在冰浴冷卻下)，之後添加N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4- 噻二唑-2,5-二胺(中間物5，0.15g，0.57mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌5小時。隨後將其蒸發至乾燥。藉由離子交換層析使用SCX管柱純化粗產物。自使用2N氨/MeOH之管柱溶離所需產物。粗產物藉由FCC，7% MeOH/DCM之溶離劑純化。將純溶離份蒸發至乾燥，獲得呈非對映異構體之混合物形式之產物。藉由製備型對掌性HPLC(Chiralpak IA管柱，20μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長度)、庚烷/EtOH-MeOH 60/40分離非對映異構體之混合物，得到：呈第一溶離異構體形式之實例12(b)(47mg，35%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,26℃)δ 2.08(1H,dt),2.29(1H,dtd),3.47-3.63(3H,m),3.76(1H,dd),4.33-4.49(1H,m),5.00(1H,s),6.87(1H,dd),7.23(2H,t),7.33(1H,dd),7.46-7.55(2H,m),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.22(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 430。
呈第二溶離異構體形式之實例12(a)(49mg，36%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,26℃)δ 2.08(1H,dd),2.30(1H,dd),3.18(2H,d),3.45-3.62(3H,m),3.75(1H,dd),4.08(1H,q),4.33-4.44(1H,m),5.00(1H,s),6.86(1H,dd),7.22(2H,t),7.33(1H,dd),7.50(2H,dd),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.21(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 430。
實例13(a)及實例13(b) (2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺及(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在室溫下在氮氣下將HATU(0.29g，0.76mmol)添加至含N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間物5，0.2g，0.76mmol)、2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸(中間物25，0.15g，0.76mmol)及DIPEA(0.4mL，2.279mmol)之DMF(2mL)中。在室溫下攪拌所得溶液48小時。反應混合物用MeOH(1mL)稀釋且使其通過5g SCX濾筒，用MeOH洗滌，且隨後用2N氨/MeOH溶離鹼性產物。蒸發鹼性溶離份且藉由製備型HPLC進一步純化(SunFire C18管柱，5μm孔徑，管柱尺寸50×19mm，流動速率25mL/min且移動相為水及MeCN(含有0.1%甲酸)。溶離以95%水：5% MeCN開始且在此下保持0.3分鐘，之後提高至5%水：95% MeCN至5.8分鐘，之後歷經0.1分鐘返回至起始條件)。蒸發純溶離份且使其通過5g SCX濾筒，用MeOH洗滌，且隨後用2N氨/MeOH溶離。蒸發鹼性溶離份且在真空中乾燥隔夜，得到呈非對映異構體之混合物形式之粗產物。藉由製備型HPLC(Phenomenex Lux C2管柱，20μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長度，EtOH 100%，120ml/min)分離非對映異構體，得到：呈第一溶離異構體形式之實例13(a)(30mg，34%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 1.17(3H,t),2.01-2.11(1H,m),2.23-2.32(1H,m),3.37-3.59(5H,m),3.74(1H,dd),4.34-4.41(1H,m),5.08(1H, s),6.85(1H,dd),7.16-7.24(2H,m),7.31(1H,dd),7.46-7.53(2H,m),7.66(1H,d),8.46(1H,dd),12.16(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 444。
呈第二溶離異構體形式之實例13(b)(34mg，37%)。1H NMR(400MHz,DMSO,27℃)δ 1.17(3H,t),2-2.1(1H,m),2.22-2.31(1H,m),3.38-3.58(5H,m),3.74(1H,dd),4.33-4.41(1H,m),5.08(1H,s),6.85(1H,dd),7.16-7.24(2H,m),7.31(1H,dd),7.46-7.53(2H,m),7.65(1H,d),8.47(1H,dd),12.19(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 444。
實例14(a)及實例14(b) (2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺及(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
將HATU(0.71g，1.868mmol)添加至含N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間物5，0.25g，0.934mmol)、2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸(中間物26，0.2g，0.934mmol)及DIPEA(0.49mL，2.801mmol)之DMF(5mL)(於冰浴中在氮氣下經冷卻)中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空中移除溶劑且使殘餘物溶解於MeOH中且使其通過5g SCX濾筒，用MeOH洗滌，隨後用2N 氨/MeOH溶離。蒸發鹼性溶離份且藉由以下純化：FCC(0%至8% MeOH/DCM)，繼而製備型HPLC(SunFire C18管柱，5μm孔徑，尺寸50×19mm，流動速率25mL/min且移動相為水及MeCN(含有0.1%甲酸)。溶離以95%水：5% MeCN開始且在此下保持0.3分鐘，之後提高至5%水：95% MeCN至5.8分鐘，之後返回至起始條件歷經0.1分鐘)。蒸發純溶離份且使其通過5g SCX濾筒，用MeOH洗滌，隨後用2N氨/MeOH溶離。蒸發鹼性溶離份且在真空中乾燥隔夜，得到呈非對映異構體之混合物形式之粗產物。藉由製備型HPLC(C2製備型管柱，50×250mm，20μm二氧化矽，以110ml/min用EtOH/MeOH之50/50混合物溶離)分離非對映異構體，得到：呈第一溶離異構體形式之實例14(a)(42mg，33%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 2.02-2.11(1H,m),2.23-2.32(1H,m),3.31(3H,s),3.48(1H,dd),3.52-3.59(2H,m),3.74(1H,dd),3.83(3H,s),4.33-4.42(1H,m),4.95(1H,s),6.85(1H,dd),7.01(1H,ddd),7.20(1H,dd),7.25(1H,dd),7.31(1H,dd),7.67(1H,d),8.47(1H,dd),12.15(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 460。
呈第二溶離異構體形式之實例14(b)(46mg，36%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 2.01-2.11(1H,m),2.22-2.31(1H,m),3.31(3H,s),3.46-3.59(3H,m),3.74(1H,dd),3.83(3H,s),4.32-4.42(1H,m),4.94(1H,s),6.85(1H,dd),7.01(1H,ddd),7.20(1H,dd),7.25(1H,dd),7.32(1H,dd),7.65(1H,d),8.47(1H,dd),12.17(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 460。
實例15(a)及實例15(b) (2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺及(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2- 基]乙醯胺
在圓底燒瓶中稱取2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸(中間物27，0.14g，0.57mmol)及N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間物5，0.15g，0.57mmol)。添加DMF(3mL)及DIPEA(0.18g，1.424mmol)，繼而添加HATU(0.22g，0.57mmol)，且在室溫下在氮氣下攪拌所得溶液3小時。在減壓下移除溶劑且使殘餘膠狀物溶解於DCM中，吸附於二氧化矽上且藉由FCC(溶離梯度1%至8% MeOH/DCM)純化。在減壓下蒸發純溶離份，產生膠狀物。藉由製備型HPLC(Amy-C管柱，5μm孔徑，20mm直徑，250mm長度，用含氨調節劑之MeOH/CO2 40%溶離)自此膠狀物中分離非對映異構體，得到：呈第一溶離異構體形式之實例15(a)(25mg，8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ 1.19(3H,t),2.01-2.14(1H,m),2.22-2.36(1H,m),3.62-3.38(5H,m),3.74(1H,dd),4.33-4.44(1H,m),5.12(1H,s),6.86(1H,dd),7.16(1H,dd),7.24(1H,t),7.26-7.30(1H,m),7.30-7.48(3H,m),7.72(1H,d),8.48(1H,dd),12.27(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+ 492。
呈第二溶離異構體形式之實例15(b)(23mg，8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ 1.19(3H,t),2.01-2.14(1H,m),2.22-2.36(1H, m),3.62-3.38(5H,m),3.74(1H,dd),4.33-4.44(1H,m),5.12(1H,s),6.87(1H,dd),7.16(1H,dd),7.25(1H,t),7.26-7.30(1H,m),7.30-7.48(3H,m),7.72(1H,d),8.48(1H,dd),12.27(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+ 492。
實例16(a)及實例16(b) (2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺及(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
將DIPEA(0.15mL，0.85mmol)、HATU(260mg，0.68mmol)及2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(中間物28，180mg，0.68mmol)添加至N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間物5，150mg，0.57mmol)於DMF(4mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物18小時。此隨後用水(5mL)稀釋且隨後萃取至DCM(10mL)中，蒸發且藉由製備型HPLC純化(XBridge C18管柱，5μm孔徑，50mm長度×19mm直徑，流動速率25mL/min，移動相含有0.1%氫氧化銨之水及MeCN。溶離以95%水：5% MeCN開始且在此下保持1.5分鐘，歷經8分鐘緩慢提高至5%水：95% MeCN。使溶離劑保持在95% MeCN下直至12分鐘)。蒸發純溶離份且使其通過SCX濾筒，用MeOH 洗滌，且隨後用2M氨/MeOH溶離。蒸發鹼性溶離份且在真空中乾燥得到呈非對映異構體之混合物形式之產物。隨後藉由HPLC(Lux C4管柱，5μm，20mm直徑，250mm長度，含氨調節劑之MeOH，21mL/min)分離非對映異構體，得到：呈第一溶離異構體形式之實例16(a)(46mg，16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ 1.19(3H,t),1.97-2.15(1H,m),2.18-2.36(1H,m),3.40-3.65(5H,m),3.65-3.81(1H,m),4.32-4.46(1H,m),5.17(1H,s),6.87(1H,dd),7.28-7.40(2H,m),7.40-7.59(3H,m),7.74(1H,d),8.48(1H,dd),12.32(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 510。
呈第二溶離異構體形式之實例16(b)(39mg，14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ 1.19(3H,t),2.06(1H,m),2.20-2.35(1H,m),3.39-3.63(5H,m),3.74(1H,m),4.34-4.44(1H,m),5.17(1H,s),6.88(1H,dd),7.28-7.41(2H,m),7.42-7.58(3H,m),7.73(1H,d),8.48(1H,d),12.32(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 510。
以與實例1至實例16相似的方式使用具有有機化學公共常識之技術人員已知之方法及試劑製備以下實例：
中間物1 (3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-胺
使N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物2，2.39g，9.01mmol)溶解於DCM(20mL)與三氟乙酸(5mL)之混合物中，且在室溫下使溶液靜置1小時，之後在減壓下蒸發。使殘餘物溶解於MeOH中且使其通過20g SCX濾筒，用MeOH繼而3N氨/MeOH沖洗以獲得產物。在減壓下蒸發溶劑得到呈黃色固體狀之(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-胺(1.460g，98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ 1.8-1.92(1H,m),2.18-2.29(1H,m),3.45(1H,s),3.6-4.01(4H,m),8.13(1H,d),8.50(1H,d)；m/z：ES+[M+H]+ 166。
中間物2 N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯
使3-甲基硫基-1,2,4-三嗪(中間物3，1.5g，11.80mmol)及N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(2.64g，14.15mmol)溶解於EtOH(12mL)中且密封於微波管中。在微波反應器中將反應物加熱至100℃持續24小時，且冷卻至室溫。LC/MS展示61%之產物及34%之未反應之三嗪。添加另外的N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.52g)且持續在100℃下於微波中加熱15小時。LC/MS展示76%之產物及18%之未反應之三嗪。在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAc與碳酸氫鈉水溶液之間。用新製EtOAc再次萃取水層且乾燥(MgSO4)經合併之有機相，過濾且在減壓下蒸發。粗產物藉由FCC，溶離梯度0%至80% EtOAc/庚烷純化。蒸發相關溶離份得到呈黃色固體狀之N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(2.390g，76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ 1.46(9H,s),1.96-2.07(1H,m),2.26-2.37(1H,m),3.55(1H,s),3.75(2H,s),3.90(1H,s),4.39(1H,s),4.69(1H,s),8.14(1H,d),8.53(1H,d)；m/z：ES-[M-H]- 264。
中間物3 3-甲基硫基-1,2,4-三嗪
將肼硫代碳醯亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(中間物4，7.5g，32.18mmol)於冰/水(400mL)中之溶液添加至40%乙二醛(14.70mL，128.71mmol)及碳酸氫鈉(6.76g，80.45mmol)於冷卻至0℃之冰/水(400mL)中之攪拌溶液中。在0℃下攪拌所得溶液5小時，隨後用DCM(2×150mL)萃取。萃取物經合併，用1M檸檬酸(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥且還原得到呈黃色固體狀之3-甲基硫基-1,2,4-三嗪(3.60g，88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ 2.68(3H,s),8.38(1H,d),8.94(1H, d)。
中間物4 肼硫代碳醯亞胺酸甲酯氫碘酸鹽
將碘甲烷(0.623mL，10.00mmol)添加至含肼硫代碳醯胺(0.911g，10mmol)之EtOH(10mL)中。在70℃下攪拌所得混合物30分鐘。使反應物冷卻至室溫。隨後經由耐綸濾杯過濾反應混合物。隨後所得固體用Et2O洗滌且在真空下乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之肼硫代碳醯亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(1.810g，78%)，其不經進一步純化即使用。
中間物5 N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺
在1000mL圓底燒瓶中放入(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(中間物6，10.5g，44.29mmol)於DMF(400mL)中之溶液、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(7.94g，44.10mmol)及DIPEA(17.07g，132.08mmol)。在80℃下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由自EtOH/EtOAc再結晶純化粗產物。此產生呈淺黃色固體狀之N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(11g，94%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.04(1H,td),2.22-2.31(1H,m),3.43-3.62(3H,m),3.72(1H,dd),4.28(1H,dq),6.27(2H,s),6.86(1H,dd),7.07(1H,d),7.33(1H,dd),8.48(1H,dd)；m/z：ES+[M+H]+ 264.28。
中間物5亦根據以下替代程序大規模製備。
在45℃下將(R)-1-(噠嗪-3-基)吡咯啶-3-胺(中間物6，游離鹼形式，25.5g，150.63mmol)及5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(29.8g，165.70mmol)與DIPEA(39.4mL，225.95mmol)於MeOH(200mL)中攪動為漿液。將漿液冷卻至20℃且藉由真空過濾分離固體。50ml MeOH用作濾餅之替換洗滌且隨後於真空烘箱中在40℃下將其乾燥隔夜。獲得呈自由流動米色粉末狀之中間物5(32.9g，83%)。
中間物6 (3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
在1000mL圓底燒瓶中放入N-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物7，20g，75.66mmol)於二噁烷(200mL)及濃HCl(100mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。在真空下濃縮所得混合物。粗產物自1：2比率之MeOH/EtOAc再結晶。此產生呈灰白色固體狀之(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(13.4g，75%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,26℃)δ 2.25-2.43(2H,m),3.66-3.74(1H,m),3.78-3.90(3H,m),4.02-4.10(1H,m),7.75(1H,d),7.94(1H,dd),8.66(1H,d),8.77-8.98(3H,br)；m/z：ES+[M+H]+ 165。
中間物6(游離鹼形式)亦根據以下程序製備。
將含N-[(3R)-1-(6-***-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物8，20g，107.38mmol)之吡啶(400mL)與含氫氧化鈀/碳(皮爾曼氏催化劑(Pearlman's Catalyst)，27.5g，25.84mmol)及1-甲基-1,4-環己二烯(31.0ml，276.13mmol)之MeOH(1375mL)混合。隨後將反應混合物加熱至65℃持續90分鐘。在觀測到完全轉化之情況下，使反應物冷卻回至室溫且藉由過濾移除催化劑。隨後將含3M鹽酸之 MeOH(184ml，552.27mmol)裝入反應混合物中，且將溶液加熱至65℃持續1小時。在觀測到完全轉化之情況下，使反應溶液冷卻回至室溫且使其通過10×50g SCX管柱，其已用MeOH預溶離。經由1M氨/MeOH自SCX管柱釋放化合物。所得溶液用甲苯(1000mL)稀釋且經由旋轉蒸發濃縮至乾燥，得到自由流動固體。在97% w/w之強度下以游離鹼形式分離(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-胺。
中間物7 N-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯
在2000-mL圓底燒瓶中放入N-[(3R)-1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物8，23g，76.98mmol)於MeOH(800mL)及鈀/碳(2g)中之溶液。淨化系統且用氫氣維持。在室溫下攪拌所得溶液4小時。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之N-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(20g，84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,24℃)：δ 1.44(9H,s),2.25-2.35(2H,m),3.48-3.56(1H,m),3.70-4.10(3H,m),4.35-4.42(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.70-7.75(1H,m),8.53-8.55(1H,m)；m/z：ES+[M+H]+ 265。
中間物8 N-[(3R)-1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯
在1000mL圓底燒瓶中放入N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(20g，107.38mmol)於吡啶(400mL)及3,6-二氯噠嗪(16g，107.40mmol)中之溶液。將所得溶液加熱至回流隔夜。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由自1：3比率之EtOH/Et2O再結晶來純化。此產生呈黃色固體狀之N-[(3R)-1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(23g，72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ 1.45(9H,s),2.02(1H,dq),2.31(1H,td),3.41(1H,dd),3.54-3.70(2H,m),3.78(1H,dd),4.37(1H,s),4.76(1H,s),6.61(1H,d),7.17(1H,d)；m/z：ES+[M+H]+ 299。
中間物9 N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺
使5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(177mg，0.99mmol)、(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-胺(中間物10，155mg，0.94mmol)及DIPEA(0.196mL，1.13mmol)溶解於DMF(4mL)中且密封於微波管中。於微波反應器中將反應物加熱至100℃持續90分鐘。使混合物冷卻至室溫且用MeOH(4mL)稀釋，之後使其通過10g SCX濾筒，用MeOH繼而3N甲醇氨溶液沖洗以獲得產物。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物用MeCN(10mL)濕磨，得到呈固體狀之N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(198mg，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ 1.99-2.10(1H,m),2.19-2.3(1H,m),3.51(1H,dd),3.59(2H,t),3.74(1H,dd),4.24-4.33(1H,m),6.28(2H,s),7.07(1H,d),8.26(1H,s),8.94(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 265。
中間物10 (3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-胺
使N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物11，280mg，1.06mmol)溶解於DCM(4mL)與TFA(1mL)之混合物中，且在室溫下攪拌溶液1小時，之後在減壓下蒸發。使殘餘物溶解於MeOH中且使其通過10g SCX濾筒，用MeOH繼而3N氨/MeOH沖洗以獲得產物。在減壓下蒸發溶劑得到呈黃色固體狀之(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-胺(155mg，89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ 1.69-1.79(1H,m),1.88(2H,s),2.00-2.10(1H,m),3.13-3.21(1H,m),3.44-3.53(1H,m),3.54-3.65(3H,m),8.20(1H,s),8.90(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 166。
中間物11 N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯
在回流下在氮氣下加熱N-[(3R)-1-(3-甲基硫基-1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物12，1.7g，5.46mmol)與阮尼鎳(Raney nickel)(與鋁之大約50%水性混合物)(0.935g，5.46mmol)於EtOH(50mL)中之混合物3小時。濾出催化劑且在減壓下移除溶劑。粗產物藉由FCC，溶離梯度0%至5% MeOH/DCM純化。將純溶離份蒸發至乾燥，獲得呈固體狀之N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基] 胺基甲酸第三丁酯(0.180g，12%)以及未反應之起始物質(0.98g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ 1.39(9H,s),1.92(1H,td),2.14(1H,dq),3.32-3.37(1H,m),3.46-3.62(2H,m),3.67(1H,dd),4.09-4.21(1H,m),7.22(1H,d),8.23(1H,s),8.93(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 266。
中間物12 N-[(3R)-1-(3-甲基硫基-1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯
在80℃下在氮氣下加熱N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(1.452g，7.79mmol)與6-溴-3-甲基硫基-1,2,4-三嗪(中間物13，1.46g，7.09mmol)之混合物及含DIPEA(3.71mL，21.26mmol)之丁-1-醇(15mL)3小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物分配於EtOAc與鹽水之間，用新製EtOAc再次萃取水層且乾燥(MgSO4)經合併之有機相，過濾且在減壓下蒸發。粗固體用Et2O(15mL)濕磨，得到呈黃色固體狀之N-[(3R)-1-(3-甲基硫基-1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(1.750g，79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,27℃)1.46(9H,s),δ 1.97-2.08(1H,m),2.27-2.40(1H,m),2.63(3H,s),3.43(1H,dd),3.58-3.72(2H,m),3.80(1H,dd),4.39(1H,s),4.66(1H,s),7.91(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 312。
中間物13 6-溴-3-甲基硫基-1,2,4-三嗪
將亞硝酸第三丁酯(7.59mL，63.78mmol)逐滴添加至6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(中間物14，1.86g，10.63mmol)與1,2-二甲基二硫烷(9.45mL，106.29mmol)於無水MeCN(30mL)中之混合物中，且隨後在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加MeOH(3mL)且在減壓下蒸發混合物。粗產物藉由FCC，溶離梯度0%至20% EtOAc/庚烷純化。在減壓下蒸發含有產物之溶離份，得到呈黃色膠狀之6-溴-3-甲基硫基-1,2,4-三嗪(1.520g，69%)，其在靜置時結晶。1H NMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ 2.66(3H,s),8.43(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 205.9。
中間物14 6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺
將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(8.13g，45.68mmol)分批添加至含1,2,4-三嗪-3-胺(4.18g，43.50mmol)之MeCN(48mL)及冷卻至0℃之水(72mL)中。在0℃下攪拌所得溶液10分鐘，隨後升溫至室溫且攪拌90分鐘。隨後使反應物冷卻至0℃且添加EtOAc(150mL)及碳酸鈉(3.23g，30.45mmol)，且混合物在0℃下攪拌5分鐘且隨後在室溫下攪拌10分鐘。分離有機層且用新製EtOAc再次萃取水溶液，經合併之有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發。粗固體用MeCN(20mL)繼而EtOH(5mL)濕磨，得到呈固體狀之6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(2.97g，39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ 7.45(2H,s),8.39(1H,s)；m/z：ES-[M-H]- 173
中間物15 2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸
在0℃下以小份歷經2小時，將氫氧化鉀(2.267g，40.40mmol)於MeOH(10mL)中之溶液添加至3-甲氧基苯甲醛(1g，7.34mmol)與溴仿(0.771mL，8.81mmol)於MeOH(5.00mL)中之攪拌混合物中。隨後使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下過濾固體，用MeOH(15mL)沖洗固體。將濾液蒸發成黏稠的白色糊狀物，隨後再溶解於水(50mL)中。此隨後用Et2O(50mL)洗滌且隨後使水性部分酸化至pH 2(約5mL 2M HCl溶液)。隨後用EtOAc(3×50mL)萃取水相。經合併之有機相經MgSO4乾燥且過濾，隨後在減壓下蒸發溶劑得到呈黃色油狀之2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸(1.4g，97%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 3.18(3H,s),3.75(3H,s),4.74(1H,s),6.82-7.05(3H,m),7.29(1H,m),12.78(1H,s)。
中間物16 2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸
在0℃下歷經1小時，將固體氫氧化鉀(5.38g，95.86mmol)分批添加至3-(二氟甲氧基)苯甲醛(3g，17.43mmol)、溴仿(1.829mL，20.91mmol)及無水MeOH(25mL)之攪拌溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應物(強放熱反應開始)。攪拌反應物隔夜。濾出無機固體且用MeOH洗滌。在真空中將濾液濃縮至較小體積，用水(100mL)稀釋且用Et2O(2×50mL)洗滌且藉由緩慢添加37% HCl使其酸化至pH=2。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且 蒸發獲得粗產物。粗產物藉由FCC，溶離梯度0%至60% EtOAc/庚烷(具有0.5%甲酸)純化。將純溶離份蒸發至乾燥，獲得呈膠狀之2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸(1.710g，42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)3.33(3H,s),4.82(1H,s),7.16(2H,dd),7.28(1H,d),7.23(1H,t),7.42-7.47(1H,m),12.93(1H,s)；m/z：ES-[M-H]- 231.25。
中間物17 2-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸
在0℃下以小份歷經2小時，將氫氧化鉀(1.851g，33.00mmol)於MeOH(10mL)中之溶液添加至3-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.141g，6mmol)與溴仿(0.630mL，7.20mmol)於MeOH(5.00mL)中之攪拌混合物中。隨後使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在反應混合物中形成白色沈澱物。在減壓下過濾固體，用MeOH(15mL)沖洗固體。將濾液蒸發成黏稠的白色糊狀物，隨後再溶解於水(50mL)中。此隨後用Et2O(50mL)洗滌且隨後使水相酸化至pH 2(約5mL 2M HCl溶液)，獲得混濁水層。將水相萃取至EtOAc(3×50mL)中。經合併之有機相經MgSO4乾燥且過濾，隨後在減壓下蒸發溶劑得到透明油狀物。粗產物藉由FCC，溶離梯度10%至50% EtOAc/庚烷純化。將純溶離份蒸發至乾燥，獲得呈無色油狀之2-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(0.832g，55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ 3.47(3H,s),4.81(1H,s),7.20-7.24(1H,m),7.33(1H,s),7.37-7.46(2H,m)；m/z：ES-[M-H]- 249.4。
中間物18 2-乙氧基-2-苯乙酸
在10℃下歷經20分鐘向氫化鈉60%(3.25g，81.38mmol)於無水THF(70mL)中之懸浮液中逐滴添加EtOH(1.425mL，24.41mmol)於無水THF(70mL)中之溶液。隨後歷經20分鐘用2-溴-2-苯乙酸(3.5g，16.28mmol)於無水THF(20mL)中之溶液逐滴處理混合物。使反應混合物緩慢返回至室溫且攪拌5小時。混合物小心地用鹽水/2M HCl稀釋且用EtOAc萃取，且有機層用飽和鹽水洗滌，之後乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色油狀之產物(3.90g，133%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 1.08(3H,t),3.33(1H,m),3.47(1H,m),4.76(1H,s),7.13-7.44(5H,m),12.56(1H,s)。
中間物19 (2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸
在用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之1000-mL 3頸圓底燒瓶中放入氫氧化鋰(17.3g，722.4mmol)、水(120mL)、MeOH(500mL，12.35mol)及(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(中間物20，29g，137.95mmol)。在25℃下於油浴中攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。所得殘餘物用DCM(3×100mL)萃取且合併有機層。採用2莫耳濃度HCl來將混合物調節至pH=2。所得溶液用DCM(5×100mL)萃取且合併有機層。在乾燥(MgSO4)蒸發之後得到呈黃色固體狀之(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(23g，85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ 3.39(3H,s),3.80(3H,s),4.73(1H,s),6.89-6.91(2H,d),7.32-7.35(2H,d)；m/z：ES-[M-H]- 195。
中間物20 (2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
在用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之500-mL 3頸圓底燒瓶中分批放入MeOH(300mL)及鈉金屬(9.2g，400.18mmol)。隨後使溶液回流持續30分鐘，之後冷卻至室溫。隨後添加2-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(中間物21，80g，308.76mmol)。在65℃下於油浴中攪拌所得溶液1小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由FCC用EtOAc/石油醚(1：1)溶離來純化殘餘物。隨後藉由具有以下條件之對掌性HPLC分離外消旋混合物：管柱，CHIRALPAK IC；移動相，HEX：IPA(90：10)，偵測器，254nm，流動速率90g/min。此產生呈黃色油狀之(2R)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(27g，83%)及呈黃色固體狀之(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(23g，71%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ 3.37-3.39(3H,s),3.71-3.73(3H,s),3.80(3H,s),4.72(1H,s),6.89(2H,d),7.35(2H,d)。
中間物21 2-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
在用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之2-L 3頸圓底燒瓶中放入2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(中間物22，210g，1.17mol)、AIBN(3g，18.27mmol)、NBS(208g，1.17mol)及CCl4(1500mL)。在80℃下於油浴中攪拌所得溶液6小時。用水/冰浴冷卻反應混合物。濾出固體。所得溶液用DCM(4×150mL)萃取且合併有機層且在真空下濃縮。此 產生呈黃色油狀之2-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(80g，26%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ 3.79-3.82(6H,s),5.35(1H,s),6.84-6.90(2H,d),7.45-7.50(2H,d)。
中間物22 2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
在500-mL圓底燒瓶中放入2-(4-甲氧基苯基)乙酸(200g，1.20mol)、硫酸(2mL，37.52mmol)及MeOH(200mL，4.68mol)。在70℃下於油浴中攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。所得溶液用H2O(200mL)稀釋。用碳酸氫鈉(5mol/L)將溶液之pH值調節至7。所得溶液用DCM(3×300mL)萃取且合併有機層，乾燥(MgSO4)且在減壓下蒸發。此產生呈棕色油狀之2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(210g，97%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ 3.78-3.89(6H,s),5.35(1H,s),6.85-6.90(2H,d),7.45-7.50(2H,s)。
中間物23 2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸
使2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸甲酯(中間物24，1.32g，6.66mmol)溶解於MeOH(24mL)中且在室溫下攪拌。添加氫氧化鉀(0.45g，7.992mmol)於MeOH(12mL)中之溶液，且攪拌混合物5小時。在減壓下蒸發混合物。將殘餘物分配於水與EtOAc(各70mL)之間。水溶液用EtOAc(70mL)洗滌，隨後用2N鹽酸酸化(至pH=2)。其隨後用EtOAc(2×100mL)萃取。乾燥(MgSO4)經合併之酸性萃取物且在減壓下蒸發，獲得呈無色膠狀之2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-乙酸(1.16g， 94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,20℃)δ 3.42(3H,s),4.77(1H,s),7.10-7.04(2H,m),7.44-7.40(2H,m)。
中間物24 2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸甲酯
在室溫下使碳酸銫(7.64g，23.45mmol)溶解於DMF(20mL)中。添加碘甲烷(2.4mL，38.55mmol)，繼而添加2-(4-氟苯基)-2-羥基乙酸(2.0g，11.75mmol)，且在室溫下攪拌混合物48小時。在減壓下蒸發DMF。將殘餘物分配於EtOAc與水(各75mL)之間。有機相用水(75mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，在減壓下蒸發，且藉由FCC，3：1環己烷：EtOAc之溶離劑純化。將純溶離份蒸發至乾燥，獲得呈無色油狀之2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸甲酯(1.68g，72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,20℃)δ 3.40(3H,s),3.72(3H,s),4.76(1H,s),7.09-7.03(2H,m),7.44-7.40(2H,m)。
中間物25 2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸
在0℃下歷經30分鐘向4-氟苯甲醛(2.82mL，26.299mmol)與溴仿(2.76mL，31.559mmol)於EtOH(30mL)中之攪拌混合物中逐滴添加氫氧化鉀(8.12g，144.645mmol)於EtOH(60mL)中之溶液。攪拌混合物且使其升溫至室溫隔夜。藉由過濾移除所得沈澱物。蒸發濾液得到糊狀物，使其溶解於水(100mL)中且用EtOAc(2×100mL)萃取以移 除未反應之醛。隨後用2N鹽酸使水相酸化至pH=2且用EtOAc(2×100mL)萃取。乾燥(MgSO4)經合併之有機相，過濾且在減壓下蒸發獲得粗產物。藉由FCC(3% MeOH/DCM)進一步純化粗產物得到呈透明膠狀之2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸(3.76g，72%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 1.14(3H,t),3.43-3.36(2H,m，由水峰部分遮蔽)，4.87(1H,s),7.21-7.17(2H,m),7.45-7.41(2H,m)；m/z：ES-[M-H]- 197。
中間物26 2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸
在0℃下歷經1小時，向4-氟-3-甲氧基-苯甲醛(1.0g，6.488mmol)與溴仿(0.68mL，7.785mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌混合物中逐滴添加氫氧化鉀(2.0g，35.682mmol)於MeOH(20mL)中之溶液。在添加之後，攪拌混合物且使其升溫至室溫隔夜。藉由過濾移除所得沈澱物。蒸發濾液得到糊狀物，使其溶解於水(100mL)中且用EtOAc(2×100mL)萃取。隨後用2N鹽酸使水相酸化至pH=2。其用EtOAc(2×100mL)萃取。乾燥(MgSO4)經合併之有機相，過濾且在減壓下蒸發獲得粗產物。粗產物藉由FCC(溶離梯度0%至5% MeOH/DCM)進一步純化得到呈無色油狀之2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸(0.66g，47%)。1H NMR(400mHz,CDCl3,30℃)δ 3.43(3H,s),3.90(3H,s),4.75(1H,s),6.95-7.00(1H,m),7.10-7.04(2H,m)；m/z：ES-[M-H]- 213。
中間物27 2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸
在0℃下歷經1小時時間段，向3-(二氟甲氧基)苯甲醛(2.0g，11.61mmol)與溴仿(1.22mL，13.94mmol)於EtOH(40mL)中之攪拌混合物中逐滴添加氫氧化鉀(3.59g，63.90mmol)於EtOH(20mL)中之溶液。在添加之後，攪拌混合物且使其升溫至室溫隔夜。藉由過濾移除已形成之沈澱物。蒸發濾液得到糊狀物，使其溶解於水(100mL)中且用EtOAc(2×75mL)萃取。隨後用2M HCl使水相酸化至pH 1且用EtOAc(2×75mL)萃取。乾燥(MgSO4)經合併之有機相，過濾，且蒸發得到淡棕色油狀物。此藉由FCC(梯度溶離5% EtOAc+0.1%甲酸/環己烷至20% EtOAc+0.1%甲酸/環己烷)純化。在減壓下蒸發純溶離份得到呈無色油狀之2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸(1.8g，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,21℃)δ 1.29(3H,t),3.49-3.70(2H,m),4.89(1H,s),6.52(1H,t),7.07-7.15(1H,m),7.21-7.26(1H,m),7.28-7.35(1H,m),7.34-7.41(1H,m)。m/z：ES-[M-H]- 245。
中間物28 2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸
在0℃下歷經10分鐘時間段，向氫氧化鉀(1.62g，28.93mmol)與溴仿(0.55mL，6.31mmol)於EtOH(15mL)中之攪拌混合物中緩慢添加3-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.75mL，5.26mmol)於EtOH(30mL)中之溶 液。在添加之後，在其升溫至室溫隔夜的同時攪拌混合物。藉由過濾移除沈澱物。蒸發濾液得到糊狀物，使其溶解於水(200mL)中且用DCM(100mL)萃取。此形成乳液，隨後用2M HCl(10mL)使水相酸化且分離水相。其隨後進一步用EtOAc(100mL)萃取。在減壓下蒸發經合併之有機相且藉由FCC(溶離梯度0%至50% EtOAc/環己烷)純化。合併純溶離份且在減壓下蒸發得到2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(690mg，49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ 1.16(3H,t),3.38-3.50(1H,m),3.53-3.66(1H,m),4.99(1H,s),7.28-7.39(2H,m),7.45(1H,d),7.53(1H,t),13.04(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 265。
生物學分析
使用以下分析來量測本發明化合物之作用：a)GLS酶效能分析；b)GLS細胞效能分析；c)GLS細胞增殖分析；及d)小鼠異種移植物模型。在描述該等分析期間，一般：
i已使用以下縮寫：CO2=二氧化碳；DMEM=杜爾貝科氏改性伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)；DMSO=二甲基亞碸；EDTA=乙二胺四乙酸；EGTA=乙二醇四乙酸；FCS=胎牛血清；h=小時；NBS=未結合表面；SDS=十二烷基硫酸鈉；r.t.=室溫；TRIS=參(羥基甲基)胺基甲烷。
ii使用Genedata中之智慧擬合模型計算IC50值。IC50值為生物活性抑制50%之測試化合物之濃度。在對給定實例進行多次重複測試之情況下，所報導之結果為幾何平均值。
分析a)：GLS酶效能分析
使用麩胺酸氧化酶/AmplexRed偶合分析來量測化合物活體外結合GLS1及抑制GLS1活性之能力。於大腸桿菌(E.Coli)中表現之6His標記之GLS蛋白質(胺基酸63-669)經純化且以等分試樣儲存在-80℃下。 將GLS1稀釋至2×工作濃度且在室溫下培育以使四聚/二聚形式達到穩態。分析量測於包含50mM TRIS(pH 7.8)、100mM NaPO4(pH 7.8)、0.001% v/v Tween 20之緩衝液中進行。經純化之重組GLS1蛋白質於分析緩衝液中稀釋至12nM且在室溫下預培育30分鐘。藉由稀釋於100% DMSO中來製備測試化合物以得到12點濃度反應之正確劑量範圍且使用Labcyte Echo 555聲學施配器將適當體積(2.5nl至60nl)施配於384孔微分析盤(Greiner產品碼784900)中。藉由回填DMSO溶液使DMSO濃度維持在2%。隨後使用BioRaptr自動化施配器(Beckman-Coulter)將3μL經稀釋之GLS1蛋白質(12nM)施配於各孔中且在室溫下培育15分鐘。隨後添加3μL 100mM稀釋於分析緩衝液中之麩醯胺酸且在室溫下培育反應物60分鐘。隨後藉由添加含45μM 6-(2-溴乙快基)-2,3-二甲基-喹唑啉-4-酮、75μM Amplex Red、0.375單位/毫升辣根過氧化酶、0.12單位/毫升麩胺酸氧化酶之100mM TRIS(pH7.5)來終止反應。在室溫下在黑暗中30分鐘後，在Perkin Elmer EnVision上使用535/590nm光學濾波器讀取盤且使用Genedata分析原始資料以產生IC50值。分析之人工產物版本(其中6His標記之GLS蛋白質及麩醯胺酸經分析緩衝液替換)亦用於排除對分析組分之非特定作用。
分析b)：GLS細胞效能分析
藉由使用量測細胞麩胺酸消耗之PC3偶合分析來評定化合物抑制細胞GLS活性之潛能。藉由稀釋於100% DMSO中來製備測試化合物以得到12點濃度反應之正確劑量範圍且使用Labcyte Echo 555聲學施配器將適當體積(5nl至120nl)施配於384孔微分析盤(Corning產品碼3712)中。藉由回填DMSO溶液使DMSO濃度維持在0.3%。使PC3細胞於無酚DMEM、10%滲析FCS、2mM麩醯胺酸中生長且在藉由胰蛋白酶消化分散之後以40μl生長培養基中之每孔5.6×103個細胞直接塗於含有施配化合物之384孔分析盤中。在37℃下培育6小時之後，抽吸 5% CO2生長培養基且細胞裂解於15μl含有10mM TRIS(pH 7.4)、100mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1mM NaF、20mM Na4P2O7、2mM Na3VO4、1% Triton X-100、10%丙三醇、0.1% SDS及0.5%去氧膽酸鹽之緩衝液中。隨後將4μl細胞裂解物轉移至384孔NBS盤(Corning產品碼3575)中且添加35μl 27.5μM Amplex Red、0.1375U/mL辣根過氧化酶、0.044U/mL麩胺酸氧化酶、100mM TRIS(pH 7.5)。在室溫下在黑暗中30分鐘後，在Perkin Elmer EnVision上使用535/590nm光學濾波器讀取盤且使用專有軟體分析原始資料以產生IC50值。
分析c)：GLS細胞增殖分析
使用384孔盤NCI-H1703細胞增殖分析來量測化合物抑制細胞生長之能力。使NCI-H1703細胞於無酚紅RPMI1640、10%FCS及2mM麩醯胺酸中生長且以40μl生長培養基中之每孔750個細胞之密度接種於底部透明384孔分析盤(Corning產品碼3712)中且在37℃、5% CO2下培育24小時。藉由稀釋於100% DMSO中來製備測試化合物以得到12點濃度反應之正確劑量範圍且將適當體積(5nl至120nl)直接施配於含有塗佈細胞之分析盤中。藉由回填DMSO溶液使DMSO濃度維持在0.3%下。盤在37℃、5% CO2下培育5天，添加Sytox Green及皂素以分別達到2μM及0.25%之最終濃度，且培育6小時，之後進行分析。在Acumen eX3(TTP Labtech)上使用488nm激發及用於發射之FITC濾波器組(500nm至530nm)來讀取盤。藉由使用GeneData軟體分析與第0天生長之最大抑制進行曲線擬合來計算IC50值。
分析a)至c)中之實例之效能展示於表2中。
分析d)：小鼠異種移植物模型 單一療法
給雌性Harlan裸小鼠皮下移植有人類NSCLC NCI-H3122細胞以測定GLS抑制劑之活體內抗腫瘤活性。將50%基質膠(BD Bioscience)中之5×106個細胞皮下注射在該等動物之左側腰窩上。當腫瘤體積達到約200mm3至300mm3時，將動物隨機分成10至15組且開始治療。藉由經口途徑用實例2(a)作為單一療法向動物給藥17天，每日一次50mg/kg。藉由測徑器來量測腫瘤，每週兩次，且使用橢圓公式(π/6×寬度×寬度×長度)計算腫瘤體積。使用單尾t檢驗評估統計顯著性。於1%聚山梨醇酯80中調配實例2且用1M HCL將pH調節至pH 3.5之最終pH濃度。NCI-H3122小鼠異種移植物模型中之實例2(a)之測試結果展示於圖2中。資料呈現為平均腫瘤體積，其具有經計算之平均標準誤差杠。用實例2(a)單一療法治療NCI-H3122異種移植物導致活體內生長抑制。
組合療法
給雄性Scid小鼠皮下移植有人類NSCLC NCI-H1703細胞(ATCC-CRL-5889)以測定GLS抑制劑之活體內抗腫瘤活性。將50%基質膠(BD Bioscience)中之1×107個細胞皮下注射在該等動物之左側腰窩上。
當腫瘤體積達到約200mm3至300mm3時，將動物隨機分成10至12組且開始治療。藉由經口途徑用實例2(a)作為單一療法或與紫杉德®組合向動物給藥16天，每日一次100mg/kg。在紫杉德®給藥組中，藉由靜脈內途徑向動物給藥，每週一次，其中在實例2(a)之經口給藥後1小時投與紫杉德®。藉由測徑器來量測腫瘤，每週兩次，且使用橢圓公式(π/6×寬度×寬度×長度)計算腫瘤體積。使用單尾t檢驗評估統計顯著性。於生理鹽水中調配紫杉德®(Sanofi)。於1%聚山梨醇酯80中調配實例2且用1M HCl將pH調節至pH 3.5之最終pH濃度。NCI-H1703小鼠異種移植物模型中之實例2(a)之測試結果展示於圖3中。資料呈現為平均腫瘤體積，其具有經計算之平均標準誤差杠。用實例2(a)單一療法治療NCI-H1703異種移植物導致活體內生長抑制。相比於紫杉德®單一療法治療，用與每週一次時程之紫杉德®組合給藥之實例2(a)治療NCI-H1703異種移植物導致略微消退。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為噠嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R為氫、氟或甲氧基；R 1 為氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；及R 2 為甲基或乙基。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基。
  3. 如請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為噠嗪-3-基。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為氫。
  5. 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 為氫。
  6. 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
  7. 如請求項6之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 為甲氧基。
  8. 如請求項1至7中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2 為甲基。
  9. 如請求項1至7中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2 為乙基。
  10. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自由以下各者組成之群：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺；(2R)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2S)-2-氘化-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺；(2R)-2-氘化-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘化甲氧基)乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；及(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  12. 如請求項1至10中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於療法中。
  13. 如請求項1至10中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療癌症。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
  15. 一種用於在需要治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與治療有效量之如請求項1至10中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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