JP6538830B2 - １，３，４−チアジアゾール化合物および癌を治療する際のその使用 - Google Patents

１，３，４−チアジアゾール化合物および癌を治療する際のその使用 Download PDF

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Description

（発明の分野)
本発明は、一般的に、置換された1,3,4-チアジアゾール化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。これらの化合物は、グルタミナーゼ1酵素("GLS1")に作用し、故に、本発明は、癌などのGLS1媒介性疾患を治療または予防するための前記化合物およびその塩の使用にも関する。本発明はさらに、置換された1,3,4-チアジアゾール化合物およびその医薬的に許容される塩の化合物の結晶形態；前記化合物および塩を含む医薬組成物；前記化合物および塩を含むキット；前記化合物および塩の製造方法；前記化合物および塩の製造において有用な中間体；ならびに、前記化合物および塩を用いるGLS1キナーゼ媒介性疾患、例えば癌の治療方法にも関する。
(技術背景)
グルタミンは、最も豊富な血漿アミノ酸であり、多くの成長促進経路に関与している。特に、グルタミンは、TCAサイクルにおける酸化および細胞の酸化還元平衡の維持に関与しており、ヌクレオチドおよびアミノ酸合成のための窒素も提供している(Curi et al., Front. Biosc. 2007, 12, 344-57；DeBardinis and Cheng, Oncogene 2009, 313-324)。多くの癌細胞は、細胞内の代謝変化、例えばワールブルク効果(解糖系でのピルビン酸が、アセチルCoAを生成するために使用されるというよりも、むしろ乳酸に変換するために使用される)によりおこるグルタミン代謝に依存している(Koppenol et al., Nature Reviews 2011, 11, 325-337)。グルタミン代謝に依存する結果として、かかる癌細胞は、外因性グルタミンレベルの変化に対して感受性がある。さらに、グルタミン酸分解が、特定の癌種において重要な機能を果たすこと(Hensley et al., J. Clin. Invest. 2013, 123, 3678- 3684)、かつ既知の発癌ドライバー遺伝子(oncogenic drivers)、例えばMyc(Dang, Cancer Res. 2010, 70, 859-863)と関連があることを示唆する多くの証拠が存在する。
グルタミン酸塩へのグルタミン異化作用の第一ステップは、元々、腎臓および肝臓内各々で発現していると同定された2つのアイソフォームGLS1およびGLS2として存在するグルタミナーゼにより触媒される。腎臓グルタミナーゼ(GLS1)は、肝臓グルタミナーゼ(GLS2)よりも更に偏在的に発現していることが知られており、2つのスプライスバリアントであるKGAおよびより短いGACアイソフォームを有しており、この両方がミトコンドリア内に局在している(Elgadi et al., Physiol. Genomics 1999, 1, 51-62；Cassago et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2012, 109, 1092-1097)。GLS1の発現は、多くの疾患タイプにおいて腫瘍増殖および悪性化に関連している(Wang et al., Cancer Cell 2010, 18, 207-219；van der Heuval et al., Cancer Bio. Ther. 2012, 13, 1185-1194)。それ故に、GLS1阻害剤は、単剤治療または他の抗癌剤との併用治療として、癌を治療する際に有用であると考えられる。
（発明の要旨)
要するに、本発明は、式(I):
(I)
[式中、
Qは、ピリダジン-3-イル、1,2,4-トリアジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-6-イルであり；
Rは、水素、フルオロまたはメトキシであり；
R1は、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；および
R2は、メチルまたはエチルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
本明細書は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を一部記述している。
本明細書は、治療に使用するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を一部記述している。
本明細書は、癌の治療に使用するための式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を一部記述している。
本明細書は、癌の治療のための医薬品製造のための、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を一部記述している。
本明細書は、癌の治療の必要がある温血動物において、癌を治療するための方法も部分的に記述しており、これは前記温血動物に、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
図1：(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの形態DのX線粉末回折パターン。 図2：(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドによるマウス異種移植モデルにおける腫瘍生育阻害。 図3：(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドとタキソテール(Taxotere)(登録商標)との組み合わせによる、マウス異種移植モデルにおける腫瘍生育阻害。
（実施形態例の説明)
本発明の多くの実施形態は、明細書を通して説明され、当分野における技術者には明らかであろう。本発明は、何ら特定の実施形態に限定されると解釈されるものではない。
第一実施形態において、式(I):

(I)
[式中、
Qは、ピリダジン-3-イル、1,2,4-トリアジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-6-イルであり；
Rは、水素、フルオロまたはメトキシであり；
R1は、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；および
R2は、メチルまたはエチルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
さらなる実施形態において、式(IA):
(IA)
[式中、
Qは、ピリダジン-3-イル、1,2,4-トリアジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-6-イルであり；
Rは、水素、フルオロまたはメトキシであり；
R1は、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；および
R2は、メチルまたはエチルである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
さらなる実施形態において、式(IB):
(IB)
[式中、
Qは、ピリダジン-3-イル、1,2,4-トリアジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-6-イルであり；
Rは、水素、フルオロまたはメトキシであり；
R1は、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；および
R2は、メチルまたはエチルである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
疑義を避けるために明記すると、式(IA)または(IB)の化合物とは、その構造が式(I)の定義の範囲内に入るような式(I)の化合物でもある。
ピリダジン-3-イル、1,2,4-トリアジン-3-イルおよび1,2,4-トリアジン-6-イル環は、以下の構造:

を有する。
上記構造において、点線は、式(I)、(IA)または(IB)におけるピロリジン窒素に対応する基の結合部位を示す。
用語「医薬的に許容される」は、対象(例えば、塩、剤形、希釈剤または担体)が、患者において使用するために適切であることを特定するために使用される。医薬的に許容される塩の実施例のリストは、医薬用塩に関するハンドブックにおいて見出され得る：the Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zuerich: Wiley-VCH/VHCA, 2002。式(I)、(IA)または(IB)の化合物の適切な医薬的に許容される塩は、例えば酸付加塩である。式(I)、(IA)または(IB)の化合物の酸付加塩は、当業者には既知の条件下において、化合物を、適切な無機または有機酸と接触させることにより形成され得る。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される無機酸を用いて形成され得る。酸付加塩は、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸からなる群から選択される有機酸を用いても形成され得る。
それ故に、一実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸塩である。一実施形態において、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸塩である。一実施形態において、式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸塩である。
一実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、塩酸または臭化水素酸塩である。一実施形態において、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、塩酸または臭化水素酸塩である。一実施形態において、式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、塩酸または臭化水素酸塩である。
式(I)、(IA)または(IB)の化合物のさらなる適切な医薬的に許容される塩は、塩基性付加塩である。式(I)、(IA)または(IB)の化合物の塩基性付加塩は、当業者には既知の条件下において、化合物を、適切な無機または有機塩基と接触させることにより形成され得る。塩基性付加塩は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、ナトリウム、カリウムまたは水酸化リチウム)またはアルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウム) からなる群から選択される無機塩基を用いて形成され得る。塩基性付加塩は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンおよびトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンからなる群から選択される有機塩基を用いて形成され得る。
それ故に、一実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン塩である。一実施形態において、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン塩である。一実施形態において、式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン塩である。
一実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン塩である。一実施形態において、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン塩である。一実施形態において、式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該医薬的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン塩である。
さらなる実施形態は、本明細書に定義されたあらゆる実施形態(例えば、請求項１の実施形態)を提供するが、但し、実施例1(a)、1(b)、2(a)、2(b)、3、4(a)、4(b)、5(a)、5(b)、6(a)、6(b)、7(a)、7(b)、8(a)、8(b)、9(a)、9(b)、10(a)、10(b)、11、12(a)、12(b)、13(a)、13(b)、14(a)、14(b)、15(a)、15(b)、16(a)、16(b)、17(a)、17(b)、18(a)、18(b)、19(a)、19(b)、20(a)、20(b)、21(a)、21(b)、22(a)、22(b)、23(a)、23(b)、24、25(a)、25(b)、26(a)、26(b)、27(a)、27(b)、28(a)、28(b)、29(a)、29(b)、30(a)、30(b)、31(a)、31(b)、32(a)、32(b)、33(a)、34(b)、34(a)および35(b)からなる群から選択される１以上の特定の実施例(例えば、1つ、2つまたは3つの特定の実施例、あるいは2つの特定の実施例あるいは1つの特定の実施例)は、個別に除かれる。式(I)、(IA)または(IB)、ならびに式(II)または(III)(後記)中の可変基の幾つかの値は、以下の通りである。かかる値は、本明細書に規定された定義、請求項(例えば、請求項１)または実施形態のいずれかと組み合わせて使用され、さらなる実施形態を提供する。
a) Qは、1,2,4-トリアジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-6-イルである。
b) Qは、ピリダジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルである。
c) Qは、1,2,4-トリアジン-3-イルである。
d) Qは、1,2,4-トリアジン-6-イルである。
e) Qは、ピリダジン-3-イルである。
f) Rは、水素またはフルオロである。
g) Rは、フルオロまたはメトキシである。
h) Rは、水素である。
i) Rは、フルオロである。
j) Rは、メトキシである。
k) R1は、水素である。
l) R1は、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
m) R1は、メトキシまたはジフルオロメトキシである。
n) R1は、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。
o) R1は、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
p) R1は、メトキシである。
q) R1は、ジフルオロメトキシである。
r) R1は、トリフルオロメトキシである。
s) R2は、メチルである。
t) R2は、エチルである。
一実施形態において、
Qが、ピリダジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルであり；
Rが、水素であり；
R1が、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；および、
R2が、メチルまたはエチルである、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、
Qが、ピリダジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルであり；
Rが、フルオロまたはメトキシであり；
R1が、水素であり；および
R2が、メチルまたはエチルである、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、
Qが、ピリダジン-3-イルであり；
Rが、水素、フルオロまたはメトキシであり；
R1が、水素であり；および
R2が、メチルまたはエチルである、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、
Qが、ピリダジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルであり；
Rが、水素であり；
R1が、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；および
R2が、メチルまたはエチルである、
式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、
Qが、ピリダジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルであり；
Rが、フルオロまたはメトキシであり；
R1が、水素であり；
R2が、メチルまたはエチルである、
式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、
Qが、ピリダジン-3-イルであり；
Rが、水素、フルオロまたはメトキシであり；
R1が、水素であり；および
R2が、メチルまたはエチルである、
式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、
Qが、ピリダジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルであり；
Rが、水素であり；
R1が、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；および
R2が、メチルまたはエチルである、
式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、
Qが、ピリダジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルであり；
Rが、フルオロまたはメトキシであり；
R1が、水素であり；および
R2が、メチルまたはエチルである、
式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、
Qが、ピリダジン-3-イルであり；
Rが、水素、フルオロまたはメトキシであり；
R1が、水素であり；および
R2が、メチルまたはエチルである、
式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、前記化合物は、
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2R)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
(2R)-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-デューテリオ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
(2R)-2-デューテリオ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；および
(2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、
からなる群から選択される。
一実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該化合物は、
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2R)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；および
(2R)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
からなる群から選択される。
一実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該化合物は、
(2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；および
(2R)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド、からなる群から選択される。
一実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、該化合物は、
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
(2R)-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-デューテリオ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
(2R)-2-デューテリオ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2R)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2R)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；および
(2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、
からなる群から選択される。
一実施形態において、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、前記化合物は、
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
(2S)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；および
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、
からなる群から選択される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドが提供される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドが提供される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドが提供される。
一実施形態において、得られる(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドが提供される。
一実施形態において、(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドが提供される。
一実施形態において、(2S)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドが提供される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドが提供される。
一実施形態において、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの医薬的に許容される塩が提供される。
本明細書において記述された化合物および塩は、溶媒和物の形態および非溶媒和物の形態で存在してもよい。例えば、溶媒和物形態は、水和物の形態であってもよく、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物またはその代替量であってもよい。本発明は、式(I)、(IA)または(IB)の化合物あるいはこれら化合物のいずれかのその医薬的に許容される塩の全てのそのような溶媒和物および非溶媒和物形態を包含する。
本明細書に記述された化合物および塩の原子は、その同位体として存在してもよい。本発明は、式(I)、(IA)または(IB)の化合物、あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩を包含しており、ここで原子は、1以上のその同位体により置換されている［例えば、式(I)、(IA)または(IB)の化合物あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩であって、1以上の炭素原子が、11Cまたは13Cの炭素同位体であるか、または1以上の水素原子が、18F同位体であるか、または1以上の水素原子が、2H(デュートリウム)または3H(トリチウム)同位体である場合］。
本明細書において記述された化合物および塩は、互変異性体の混合物として存在し得る。「互変異性体」は、水素原子の移動により生じる平衡中に存在する構造異性体である。本発明は、式(I)、(IA)または(IB)の化合物、あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩のあらゆる互変異生体を含む。
式(I)、(IA)および(IB)の化合物ならびにこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩は、その対称的な炭素原子によりジアステレオマーとして存在する。
一実施形態において、＞ 95%、＞ 98%または＞ 99%のジアステレオマー過剰(%de)にて存在する式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。一実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩は、＞ 99%のジアステレオマー過剰(%de)にて存在している。一実施形態において、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、これらは、＞ 95%、＞ 98%または＞ 99%のジアステレオマー過剰(%de)にて存在している。一実施形態において、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩は、＞ 99%のジアステレオマー過剰(%de)にて存在する。一実施形態において、式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、これらは、＞ 95%、＞ 98% または＞ 99%のジアステレオマー過剰(%de)にて存在する。一実施形態において、式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩は、＞ 99%のジアステレオマー過剰(%de)にて存在する。
本明細書に記述された化合物および塩は、結晶であってもよく、１以上の結晶形態を示し得る。本発明は、式(I)、(IA)または(IB)の化合物あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩の前記結晶形態を包含する。結晶性物質は、例えば、X線粉末回折分析(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、拡散反射分光学赤外フーリエ変換(DRIFT)分光法、近赤外(NIR)分光法、溶液および／または固体状態の核磁気共鳴分光法などの従来技術を用いて、特性分析され得ることが広く知られている。前記結晶物質の水分含量は、カールフィッシャー分析により決定され得る。
本明細書の特定の固体形態は、図面に示すXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供し、また表に示されるような様々な2θ値を有する。当業者であれば、記録条件、例えば、装置または使用される機器に依拠して1以上の測定誤差を含めたXRPDパターンまたはディフラクトグラムを得る可能性が理解されよう。同様に、XRPDパターンの強度は、選択配向の結果として、測定条件または試料調製に拠って変動し得ることが広く知られている。ピークの相対強度は、例えば、30 μmを超える結晶粒サイズおよび非ユニタリー(non-unitary)アスペクト比により影響される可能性がある。当業者であれば、反射の位置は、回折計において試料が存在する厳密な高さおよび回折計のゼロ校正により影響される可能性があることも理解されよう。試料の表面の平面性もわずかな影響をもつ可能性がある。
これらの検討事項の結果として、提示された回析パターンデータを絶対値として解釈すべきではない(Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996；Bunn, C.W.(1948), ‘Chemical Crystallography’, Clarendon Press, London；Klug, H. P. & Alexander, L. E.(1974), ‘X-Ray Diffraction Procedures’)。従って、本発明の固体形態は、図面に示すXRPDパターンと同一のXRPDパターンを提示する結晶に限定されず、図面に示すXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提示する結晶は、いずれも本発明の範囲に含まれることを理解すべきである。XRPDの当業者は、XRPDパターンの実質的な同一性を判断することができる。一般に、XRPDにおける回析角の測定誤差は、おおよそプラスまたはマイナス0.2°の2-θであり、図面のＸ線粉末回折パターンを検討する際または表内のデータを読み取る際には、その程度の測定誤差を考慮に入れるべきである。
実施例2の化合物は、複数の結晶特性を示しており、1つの結晶形態が、本明細書において特性分析されている。
それ故に、一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの形態Dが提供される。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの結晶形態である形態Dが提供され、これは、約 2-θ＝7.9゜に少なくとも１つの特異的ピークを有するX線粉末回析パターンである。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの結晶形態である形態Dが提供され、これは約 2-θ＝19.3゜に少なくとも１つの特異的ピークをもつX線粉末回析パターンを有する。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの結晶形態である形態Dが提供され、これは約 2-θ＝7.9および19.3°に少なくとも2つの特異的ピークを有するX線粉末回析パターンである。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの結晶形態である形態Dが提供され、これは約 2-θ＝7.9、8.3、14.6、18.4、18.9、19.3、21.2、24.4、24.6および25.3゜に特異的ピークをもつX線粉末回析パターンを有する。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの結晶形態である形態Dが提供され、これは図1に示されるX線粉末回析パターンと実質的に同一のX線粉末回析パターンを有する。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの結晶形態である形態Dが提供され、これは、2-θ＝7.9゜±0.2゜2-θに少なくとも１つの特異的ピークをもつX線粉末回析パターンを有する。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの結晶形態である形態Dが提供され、これは、2-θ＝19.3゜±0.2゜2-θに少なくとも１つの特異的ピークをもつX線粉末回析パターンを有する。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの結晶形態である形態Dが提供され、これは、2-θ＝7.9および19.3゜±0.2゜2-θに少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回析パターンを有する。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの結晶形態である形態Dが提供され、これは、2-θ＝7.9、8.3、14.6、18.4、18.9、19.3、21.2、24.4、24.6および25.3゜±0.2゜2-θに少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回析パターンを有する。
一実施形態において、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの結晶形態である形態Dが提供され、これは図1に示されるX線粉末回析パターンと実質的に同一であるX線粉末回析パターンを有する。
2-θ値において誤差が示された場合、2つの接近したピークが合体して、ある条件下において1つのピークを形成することが起こり得ることは理解されるべきである。例えば、上記X線粉末回析パターンを特徴とする場合に、7.9 および8.3°2-θのピークならびに18.9および19.3°2-θのピークは、ある特定条件下において重なり合う可能性がある。それ故に、見掛けのピークの不在は、実質的同一性がないと自動的に解釈されるべきではない。
実施形態が結晶形態に関連することが記述される場合、結晶化度の程度は、約60%よりも高く存在していてもよい。ある実施形態において、結晶化度は約80%よりも高い。ある実施形態において、結晶化度の程度は、約90%よりも高い。ある実施形態において、結晶化度の程度は、約95%よりも高い。ある実施形態において、結晶化度の程度は、約98%よりも高い。
式(I)の化合物は、例えば、式(II):
[式中、
Qは、本明細書における実施形態のいずれかに規定されたとおりである(例えば、明細書の上記において箇条書き(a)-(s)として列挙したいずれかのQに規定されたとおり)]
の化合物と、
、式(III):

[式中、R、R1およびR2は、本明細書の実施形態のいずれかに規定されるとおりであり(例えば、上記明細書において箇条書き(a)-(s)として列挙したR、R1およびR2のいずれかに規定されるとおり)、Xは、脱離基(例えば、塩素原子などのハロゲン原子)またはヒドロキシ基である]
の化合物との反応により製造され得る。この反応は、適切な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミド)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下において、適切な温度で[例えば、室温(約20〜30℃)または高温(例えば80〜120℃)、便宜上、約100℃で]実施される。Xがヒドロキシ基である場合、適切なカップリング剤(例えば、HATU)を使用して、アミド結合を形成させる。
従って、式(III)の化合物およびその塩は、式(I)の化合物の製造における中間体として有用であり、さらなる実施形態を提供する。
一実施形態において、式(III):
[式中、
Rは、水素であり；
R1は、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
R2は、メチルまたはエチルであり；および
Xは、脱離基である]
の化合物、またはその塩を提供する。
一実施形態において、Xは、ヒドロキシまたはクロロである。一実施形態において、Xは、ヒドロキシである。
一実施形態において、2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ酢酸またはその塩が提供される。
一実施形態において、2-メトキシ-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸またはその塩が提供される。
一実施形態において、2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸またはその塩が提供される。
一実施形態において、2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-酢酸またはその塩が提供される。
一実施形態において、2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-酢酸またはその塩が提供される。
一実施形態において、2-エトキシ-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸またはその塩が提供される。
一実施形態において、2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ酢酸が提供される。
一実施形態において、2-メトキシ-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸が提供される。
一実施形態において、2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸が提供される。
一実施形態において、2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-酢酸が提供される。
一実施形態において、2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-酢酸が提供される。
一実施形態において、2-エトキシ-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸が提供される。
式(II)および式(III)の化合物は、実施例の項に示されたものに類似した方法により製造され得る。
式(III)の化合物の適切な塩は、塩基性付加塩である。式(III)の化合物の塩基性付加塩は、当業者に知られる条件下において、化合物を、適切な無機または有機塩基と接触させることにより形成され得る。そのような条件では、必ずしも医薬的に許容される塩を製造する必要がない。塩基性付加塩は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、ナトリウム、カリウムまたは水酸化リチウム)またはアルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウム)からなる群から選択される無機塩基を用いて形成されてもよい。塩基性付加塩は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンおよびトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンからなる群から選択される有機塩基を用いて形成されてもよい。
それ故に、一実施形態において、式(III)の化合物またはその塩が提供され、該塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン塩である。
そのGLS1阻害活性の結果として、式(I)、(IA)および(IB)の化合物ならびにこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩は、治療、例えば、少なくとも部分的にGLS1(癌を含む)により媒介される疾患または病状の治療に有用であると考えられる。
「癌」が述べられる場合、この語は、非転移性癌および転移性癌の双方を包含しており、そのため治療中の癌は、原発性腫瘍および腫瘍転移の双方の治療を包含するようなものである。
いずれかの実施形態において、癌が一般的な意味で言及される場合、以下の実施形態が適用され得る：
一実施形態において、癌は、乳癌である。一実施形態において、癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
「トリプルネガティブ乳癌」は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHer2/neuについての遺伝子を発現しないあらゆる乳癌である。
一実施形態において、癌は、肝細胞癌である。
一実施形態において、癌は、肺癌である。一実施形態において、肺癌は、小細胞肺癌である。
一実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌である。
一実施形態において、癌は、膵臓癌である。
一実施形態において、癌は、膀胱癌である。
一実施形態において、癌は、転移性癌である。
一実施形態において、癌は、非転移性癌である。
「GLS1阻害活性」とは、式(I)、(IA)または(IB)の化合物あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩の非存在下におけるGLS1活性と比べて、式(I)、(IA)または(IB)の化合物あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩の存在下において、直接的または間接的な応答として、GLS1活性が低下することを言う。そのような活性の低下は、式(I)、(IA)または(IB)の化合物、あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩とGLS1との直接的な相互作用が理由であるか、あるいは式(I)の化合物(IA)または(IB)あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩とGLS1の活性に影響を及ぼす１以上の別のファクターとの相互作用が理由であり得る。例えば、式(I)、(IA)または(IB)の化合物あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩は、GLS1への直接的な結合によるか、別のファクターがGLS1活性を低下させるか(直接または間接的に)、あるいは細胞または生物に存在しているGLS1の量を(直接または間接的に)低下させることにより、GLS1活性を低下させ得る。
用語「療法」とは、疾患の症状の１つ、一部もしくは全てを完全または部分的に緩和するために、あるいは原病態を矯正もしくは代償するために、疾患に対処するその通常の意味を有することが意図される。用語「療法」は、前記とは反対の特別な指示が無い限り、「予防」も包含する。用語「療法の」および「療法上」とは、それに相当するものとして解釈されるべきである。
用語「予防」とは、その通常の意味をもつことが意図され、疾患の発症を予防するための一次的予防ならびに二次的予防（疾患は既に発症しており、かつ患者が、その疾患の増悪または悪化あるいはその疾患に関連がある新規症状の発症に対して、一時的または永続的に保護されること)を包含する。
用語「治療」は、「療法」と同義的に用いられる。同様に、用語「治療」とは、療法(「治療」が、本明細書に規定される通り)を適用すると見なされ得る。
一実施形態において、療法に使用するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。一実施形態において、療法に使用するための式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。一実施形態において、療法に使用するための式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、医薬品製造のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、医薬品製造のための式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、医薬製造のための式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
一実施形態において、GLS1により媒介される疾患の治療において使用するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。一実施形態において、GLS1により媒介される前記疾患は、癌である。一実施形態において、前記癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膵臓癌、膀胱癌および肝細胞癌からなる群から選択される。一実施形態において、GLS1により媒介される疾患の治療において使用するための式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。一実施形態において、GLS1により媒介される前記疾患は、癌である。一実施形態において、前記癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膵臓癌、膀胱癌および肝細胞癌からなる群から選択される。一実施形態において、GLS1により媒介される疾患の治療において使用するために式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。一実施形態において、GLS1により媒介される前記疾患は、癌である。一実施形態において、前記癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膵臓癌、膀胱癌および肝細胞癌からなる群から選択される。
一実施形態において、癌の治療に使用するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。一実施形態において、癌の治療に使用するための式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。一実施形態において、癌の治療に使用するための式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一実施形態において、GLS1により媒介される疾患を治療するための医薬品の製造のための、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、GLS1により媒介される前記疾患は、癌である。一実施形態において、前記癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膵臓癌、膀胱癌および肝細胞癌からなる群から選択される。一実施形態において、GLS1により媒介される疾患を治療するための医薬品を製造するための、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、GLS1により媒介される前記疾患は、癌である。一実施形態において、前記癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膀胱癌、膵臓癌、膀胱癌および肝細胞癌からなる群から選択される。一実施形態において、GLS1により媒介される疾患の治療のための医薬品の製造のために、式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、GLS1により媒介される前記疾患は、癌である。一実施形態において、前記癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膵臓癌、膀胱癌および肝細胞癌からなる群から選択される。
一実施形態において、癌を治療するための医薬品の製造のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、癌を治療するための医薬品の製造のための式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、癌の治療のための医薬品の製造のための式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
一実施形態において、治療が必要な温血動物においてGLS1の阻害が有益である疾患を治療するための方法が提供され、この方法は、前記温血動物に、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、治療が必要な温血動物において、GLS1の阻害が有益である疾患の治療方法が提供され、この方法は、前記温血動物に、治療上有効な量の式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、治療が必要な温血動物において、GLS1の阻害が有益である疾患の治療方法が提供され、この方法は、前記温血動物に、治療上有効な量の式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
用語「治療上有効な量」は、本明細書に記載の実施形態のいずれかに記述されたとおりの、式(I)、(IA)または(IB)の化合物あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩の量をいい、これは対象における「治療」あるいは対象における疾患または障害の「治療」を提供するために有効な量である。癌の場合には、治療上有効な量は、上記「治療」、「治療」および「予防」の定義に記述されたように、対象における観測可能または測定可能な何らかの変化もたらし得る。例えば、有効な量とは、癌または腫瘍細胞数を減少させること；全体の腫瘍サイズを減少させること；末梢臓器への腫瘍細胞浸潤の阻害または停止(例えば、軟組織および骨；腫瘍転移の阻害および停止)させること；腫瘍成長を阻害および停止させること；癌に関連した１以上の症状をある程度まで緩和すること；罹患率および死亡率を減少させること；クオリティー・オブ・ライフを改善させることができるか；あるいは前記効果を組み合わせることができる。有効な量とは、GLS1の阻害活性に反応性である疾患の症状を低下させるのに十分な量であり得る。癌療法のためには、インビボでの効力は、例えば、生存持続時間、疾患進行に対する時間(TTP)、応答速度(RR)、応答の持続時間および／またはクオリティー・オブ・ライフを評価することにより決定された。当業者は認識するであろうが、有効な量は、投与経路、賦形剤の用法および別の薬剤との同時使用に拠って変わる。例えば、組み合わせ治療が使用される場合、本明細書に記述された式(I)、(IA)または(IB)あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩の量、ならびにその他の医薬的に活性な薬剤(複数を含む)の量は、組み合わせた場合に、動物の患者において標的とする障害を治療するのに併用効果(jointly effective)がある。文脈から、組み合わせた量とは、「治療上有効な量」の範囲内に存在し、もしそれらを組み合わせた場合に、上記したように、GLS1の阻害活性に反応性の疾患の症状を低下させるのに十分な量である。通常、前記した量は、例えば、式(I)の化合物(IA)または(IB)あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩について本明細書に記述した用量範囲ならびに別の医薬的に活性な化合物(複数含む)の承認または発行された投薬範囲を用いて開始して、当業者により決定される。
「温血動物」には、例えばヒトが含まれる。
一実施形態において、癌の治療が必要な温血動物における癌を治療するための方法が提供され、これは前記温血動物に、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、前記治療が必要な温血動物における癌を治療するための方法が提供され、これは前記温血動物に、治療上有効な量の式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、癌の治療が必要な温血動物における癌を治療するための方法が提供され、これは前記温血動物に、治療上有効な量の式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、前記癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膵臓癌、膀胱癌および肝細胞癌からなる群から選択される。
本明細書において記述された抗癌治療は、式(I)、(IA)または(IB)の化合物あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩の単剤治療として用いてもよく、あるいは式(I)、(IA)または(IB)の化合物あるいはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩の投与に加えて、従来の手術、放射線治療または化学療法を包含してもよく；あるいは、前記追加療法の組み合わせを包含してもよい。そのような従来の手術、放射線治療または化学療法は、式(I)、(IA)または(IB)の化合物あるいはこれらの化合物のいずれかの医薬的に許容される塩を用いて治療するために、同時、逐次または別々に投与され得る。
従って、一実施形態において、癌の治療に使用するために、式(I)の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの別の抗腫瘍物質が提供される。従って、一実施形態において、癌の治療に使用するために、式(IA)の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの別の抗腫瘍物質が提供される。従って、一実施形態において、癌の治療に使用するために、式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの別の抗腫瘍物質が提供される。
一実施形態において、癌の同時、個別または逐次治療において使用するために、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの別の抗腫瘍物質が提供される。一実施形態において、癌を、同時、個別または逐次治療において使用するために、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの別の抗腫瘍物質が提供される。一実施形態において、式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの別の抗腫瘍物質が、癌の治療と同時、別々または逐次に提供される。
一実施形態において、癌の治療において使用するために、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、この場合、式(I)の化合物は、少なくとも１つの別の抗腫瘍物質と同時、別々または逐次に提供される。一実施形態において、癌の治療において使用するために、式(IA)の化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供され、この場合、式(IA)の化合物は、少なくとも１つの別の抗腫瘍物質と同時、別々または逐次に提供される。一実施形態において、癌の治療に使用するための式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、式(IB)の化合物は、少なくとも１つの別の抗腫瘍物質と、同時、別々に、または逐次に投与される。
一実施形態において、前記治療が必要な温血動物における癌の治療方法が提供され、これは前記温血動物に、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を投与することを特徴としており、ここで式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の量ならびに別の抗腫瘍物質の量は、抗癌効果をもたらす際に併用効果がある。一実施形態において、前記治療が必要な温血動物において癌の治療方法が提供され、前記温血動物に、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩ならびに少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を投与することを特徴としており、ここで式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩ならびに別の抗腫瘍物質の量は、抗癌効果をもたらす際に併用効果がある。一実施形態において、前記治療が必要な温血動物において癌を治療する方法が提供され、ここで前記温血動物に、式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩ならびに少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を投与することを特徴としており、ここで式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩の量ならびに別の抗腫瘍物質の量は、抗癌効果をもたらす際に併用効果がある。
一実施形態において、前記治療が必要な温血動物における癌の治療方法が提供され、ここで式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記温血動物に投与すること、および少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を前記温血動物に同時、別々、または逐次投与することを特徴としており、ここで式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩および別の抗腫瘍物質の量は、抗癌効果をもたらす際に併用効果がある。一実施形態において、前記治療が必要な温血動物における癌の治療方法が提供され、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記温血動物に投与すること、ならびに少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を前記温血動物に同時、別々または逐次投与することを特徴としており、ここで式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩および別の抗腫瘍物質の量は、抗癌効果もたらす際に併用効果がある。一実施形態において、前記治療が必要な温血動物において癌の治療方法が提供され、ここで式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、前記温血動物に投与すること、ならびに少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を同時、別々、または逐次投与することを特徴としており、ここで式(IB)の化合物の量、またはその医薬的に許容される塩の量、ならびに別の抗腫瘍物質は、抗癌効果をもたらす際に併用効果がある。
いずれかの実施形態において、別の抗腫瘍物質は、タキサンである。一実施形態において、タキサンは、パクリタキセルである。一実施形態において、タキサンは、ドセタキセル(例えば、タキソテール(登録商標))である。
いずれかの実施形態において、別の抗腫瘍物質は、白金治療である。一実施形態において、白金治療は、シスプラチン、オキサリプラチンまたはカルボプラチンである。
いずれかの実施形態において、別の抗腫瘍物質は、ペルメトレキセドである。
一実施形態において、癌の治療に使用するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、ここで前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩は、シスプラチン、ペルメトレキセドまたはドセタキセルと組み合わせて投与される。一実施形態において、癌の治療に使用するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、ここで前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩は、シスプラチンと組み合わせて投与される。一実施形態において、癌の治療に使用するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、ここで前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ペルメトレキセドと組み合わせて投与される。一実施形態において、癌の治療に使用するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供され、ここで前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ドセタキセルと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式(I)の化合物および少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、前記医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体も含む。一実施形態において、式(IA)の化合物および少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、式(IB)の化合物および少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、前記医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体も含む。
一実施形態において、癌の治療に使用するための式(I)の化合物および少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体も含む。一実施形態において、癌の治療に使用するための式(IA)の化合物および少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、前記医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体も含む。一実施形態において、癌の治療に使用するための式(IB)の化合物および少なくとも１つの別の抗腫瘍物質を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体も含む。
いずれかの実施形態において、別の抗腫瘍物質は、タキサンである。一実施形態において、タキサンは、パクリタキセルである。一実施形態において、タキサンは、ドセタキセルである。
いずれかの実施形態において、別の抗腫瘍物質は、白金治療である。一実施形態において、白金治療は、シスプラチン、オキサリプラチンまたはカルボプラチンである。
さらなる実施形態に従って、
a) 第一の単位剤形中の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩；
b) 更なる別の単位剤形中の更なる別の抗腫瘍物質；
c) 前記第一のおよび更なる単位剤形を含有するための容器；および
所望により、
d) 使用のための指示書、
を含むキットが提供される。
さらなる実施形態において、
a) 第一の単位剤形中の式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩；
b) 更なる別の単位剤形中の更なる別の抗腫瘍物質；
c) 前記第一の単位剤形および更なる単位剤形を含有するための容器；および、
所望により、
d) 使用のための指示書。
を含むキットが提供される。
さらなる実施形態において、
a) 第一の単位剤形中の式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩；
b) 更なる単位剤形中の更なる別の抗腫瘍物質；
c) 前記第一の単位剤形および別の単位剤形を含有するための容器；および、
所望により、
d) 使用のための指示書、
を含むキットが提供される。
いずれかの実施形態において、別の抗腫瘍物質は、タキサンである。一実施形態において、タキサンは、パクリタキセルである。一実施形態において、タキサンは、ドセタキセルである。
いずれかの実施形態において、別の抗腫瘍物質は、白金治療である。一実施形態において、白金治療は、シスプラチン、オキサリプラチンまたはカルボプラチンである。
式(I)、(IA)および(IB)の化合物ならびにこれらの化合物のいずれかの医薬的に許容される塩は、１以上の医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物として投与され得る。
それ故に、一実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。
前記組成物は、経口用途(例えば、錠剤、トローチ剤、硬または軟カプセル剤、水性または油性懸濁液、乳濁液、分散可能な散剤または顆粒剤、シロップまたはエリキシル剤)、局所用途(例えば、クリーム、軟膏剤、ゲルまたは水性または油性溶液または懸濁液)、吸入投与(例えば、細かく粉砕された粉末または液体エアロゾルとして)、吹送法による投与(例えば、細かく分割された粉末として)または非経口投与(例えば、静脈内投薬、皮下、筋肉内または筋肉内投薬のために滅菌水溶液または油性溶液として)として、あるいは直腸投薬のための坐剤として適切な形態で存在し得る。組成物は、当分野では周知の従来の医薬賦形剤を用いる従来法により得られ得る。従って、経口使用を目的とした組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味料、風味料および／または保存剤を含有し得る。
一実施形態において、治療に使用するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、治療に使用するための式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、治療に使用するための式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態において、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、前記癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膵臓癌、膀胱癌および肝細胞癌からなる群から選択される。一実施形態において、癌の治療に使用するための式(IA)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、前記癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膵臓癌、膀胱癌および肝細胞癌からなる群から選択される。一実施形態において、癌の治療に使用するための式(IB)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、前記癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膵臓癌、膀胱癌および肝細胞癌からなる群から選択される。
式(I)、(IA)または(IB)の化合物またはこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩は、通常、5〜5000 mg/m2 動物の体表面範囲内での単位用量または約0.1〜100 mg/kg動物の体表面範囲内での単位用量で温血動物に投与され、これは、通常、治療上有効な用量を提供する。単位用量形態、例えば、錠剤またはカプセルは、通常、例えば、1〜250 mgの活性成分を含有する。一日用量は、治療される宿主、特定の投与経路、共投与される任意の療法および治療される病気の重症度に拠って変更されることが必要である。従って、任意の特定患者を治療する医師は、至適投薬量を決定できる。
実施例
様々な実施形態は、以下の実施例により説明される。本発明は、実施例に限定されるものとして理解すべきではない。実施例の製造中、一般的には：
i．操作は、別段の記載が無ければ、室温、即ち約17〜30℃の範囲、かつ大気圧条件下で実施される；
ii．蒸発は、ロータリーエバポレーションによるか、または真空でGenevac装置を用いることにより実施され、後処理方法は、濾過による残留固体の除去後に実施された；
iii．フラッシュクロマトグラフィー精製は、Redisep Gold C18 columnsを用いて、Grace Resolve プレパックシリカカラムを用いて全自動化Isco Combiflash Companionおよび(逆相フラッシュ)Isco Combiflash Rfで行なわれる；
iv．収量(存在する場合)は、必ずしも最大達成量である必要は無い；
v．式(I)の最終生成物の構造は、デルタスケールで測定したNMR化学シフト値を用いる、核磁気共鳴(NMR)分光法により確認された。プロトン磁気共鳴スペクトルは、Bruker Avance 700(700MHz)、Bruker Avance 500(500 MHz)、Bruker 400(400 MHz)またはBruker 300(300 MHz)の機器を用いて決定された；19F NMRは、282 MHzまたは376 MHz で決定された；13C NMR は、75 MHzまたは100 MHz で決定された；測定は、別段の記載が無ければ、約20〜30℃で為された；以下の略語が用いられる：s、一重項；d、二重項；t, 三重項；q, 四重項；m, 多重項；dd, 二重の二重項；ddd, 三重の二重項；dt, 二重の三重項；dtd, 三重の二重項の二重；dddd, 四重の二重項；td, 三重の二重項；dq, 二重の四重項；bs, 幅広シグナル；
vi．式(I)の最終生成物は、2996 PDAおよび2000 amu ZQ single quadrupole 質量分析器を備えたWaters 2790/95 LC システムをベースとしたHPLCシステムを用いる液体クロマトグラフィー(LCMS)後の質量分析により特徴分析される。使用された溶媒は、A= 水、B= アセトニトリル、C= 50:50 アセトニトリル:水 0.1% ギ酸およびD= 50:50 アセトニトリル:水 0.1% 水酸化アンモニウムである。1.1 mL/分の流量で、5μLの試料は、50 x 2.1 5μm Phenomenex Gemini NX columnに導入された。グラジエントは、4.0分間で95% A〜95% Bにて実施された[一定の5%Cの注入(酸分析として、Dは塩基分析として使用した)]。このフローは、開始条件に戻す前に95% Bで0.5分間保持された。データは、質量分析器の陽および負モードの両方において150から850 amuまで、そしてPDAにて220〜320nmで取得された。LCMSは、Sample manager、Aquity PDAおよびSQD質量分析機器と共にWaters Aquity Binary pumpを利用するUPLCシステムでも実施された。使用した溶媒は、A1= 0.1% ギ酸(水溶液)、B1 0.1% ギ酸/アセトニトリル、A2=0.1% 水酸化アンモニウム(水溶液)およびB2 0.1% 水酸化アンモニウム/アセトニトリルであった。1mL/分の流量で、1 μLの試料は、50 x 2.1 1.7um Waters BEH column(40℃で)にインジェクションされた。グラジエントは、0.2分間保持され、かつ開始条件(塩基分析のためにA1とB1をA2とB2に置換)に戻す前に、1.30分間かけて97% A1から97% B1まで実施された。データは、質量分析機器で陽および陰イオンモードにおいて150 -1000 amuで、そしてPDAで245-320 amu により得られた；
vii．中間体は、一般的には特徴分析されず、純度は、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル分析、HPLCおよび／またはNMR分析により評価された；
viii．X線粉末回折分析は、結晶性物質の試料を、1つのシリコンクリスタルワッファーマウント上に載せて、その試料を薄層上に塗り広げることにより、PANalytical CubiX PRO 回析計を用いて決定された。試料は、30 回転数/分(計数統計を改善するために)でスピンされ、1.5418 オングストロームの波長と共に45kVおよび40mAで操作された銅製の長い焦点管により生じたX線により照射された；
ix．単結晶X線データは、HF Varimax optics(100 μm焦点)を有するFR-E+ SuperBright molybdenum rotating anode generatorのウインドで標本化された増強感度(HG) Saturn724+ 検出器を備えたRigaku AFC12測角器で収集された。細胞決定、データ収集、データ限縮および細胞精製＆吸収補正は、CryslClear-SM Expert 2.0 r7(Rigaku, 2011)を用いて実施された。構造解析は、SHELXS97(Sheldrick, G.M., Acta. Cryst. 2008, A64, 112-122)を用いて実施され、構造微調整はSHELXL2012(G. M. Sheldrick(2012), University of Goettingen, Germany)を用いて行なわれた。描画は、CrystalMaker:MacおよびWindowのための分子構造プログラム(CrystalMaker Software Ltd, Oxford,England, www.crystalmaker.com)で行われた。データは、100Kで取得された；
x．以下の略語が使用される：h=時間(複数を含む)；r.t.=室温(〜17-30℃)；conc.=濃縮した；FCC＝シリカを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー；AIBN=アゾビスイソブチロニトリル；DCM＝ジクロロメタン；DIPEA＝ジイソプロピルエチルアミン；DMA＝N,N-ジメチルアセトアミド；DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO=ジメチルスルホキシド；EDC＝1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；Et2O＝ジエチルエーテル；EtOAc＝酢酸エチル；EtOH＝エタノール；HATU＝1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸塩；HOBT=ヒドロキシベンゾトリアゾール；K2CO3＝炭酸カリウム；MeOH＝メタノール；MeCN＝アセトニトリル；MgSO4＝無水硫酸マグネシウム；Na2SO4＝無水硫酸ナトリウム；NBS=N-ブロモスクシンイミド；NMP=N-メチルピロリジン；TFA＝トリフルオロ酢酸；THF=テトラヒドロフラン；sat.＝飽和水溶液；および
xi．IUPAC名は、OpenEye Lexichem toolkit(http://www.eyesopen.com/lexichem-tk)を中心に構築されたプロプライエタリープログラムである「SmiToSd」を用いて作成された。
実施例1(a)
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(229 mg, 1.27 mmol)、(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(中間体1, 200 mg, 1.21 mmol)およびDIPEA(0.253 mL, 1.45 mmol)を、DMF(5 mL)に溶解して、マイクロ波用チューブ内で密封した。この反応を、マイクロ波リアクター内で100℃に90分加熱して、粗製N'-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミンを得た。LCMSにより、完全に反応したことが示された。この物質は、溶液中の粗製物へと進行して、100% 変換率と考えて、次工程に使用した。HATU(276 mg, 0.73 mmol)を、DMF(3 mL)中の、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(106 mg, 0.64 mmol)、N'-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(上記のように製造された, 160 mg, 0.61 mmol)およびDIPEA(0.316 mL, 1.82 mmol)に、0℃で加えた。得られる溶液を、次いで室温で2時間攪拌した。反応混合物を、2-メチルテトラヒドロフランおよび塩水の層間に分配した。有機層を、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、分取HPLCにより精製して(Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 μm シリカ, 50 mm 直径, 100 mm 長)、溶離液として水(1% アンモニアを含有する)およびMeCNの極性混合物を漸減的に用いた。目的とする化合物を含有する画分を、蒸発乾燥させて、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(118 mg, 47%)を固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.03-2.14(1H, m), 2.24-2.34(1H, m), 3.31(3H, s), 3.65(3H, s), 3000000.81(1H, s), 4.33-4.41(1H, m), 4.98(1H, s), 7.32-7.4(3H, m), 7.43-7.48(2H, m), 7.69(1H, d), 8.31(1H, d), 8.60(1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ 412.9.
実施例1(b)
(2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

DIPEA(3.17 mL, 18.16 mmol)を、DMF(10 mL)中の(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(中間体1, 1.500 g, 9.08 mmol)および5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(1.635 g, 9.08 mmol)に加えた。得られる溶液を、100℃で60分間攪拌して、粗製N'-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミンを得た。この反応溶液を、次いで室温に冷却して、溶液中に粗製物を移した。HATU(4.14 g, 10.90 mmol)を、窒素下において、DMF(1.5 ml)中の(2S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(1.509 g, 9.08 mmol)、N'-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(2.4 g, 9.08 mmol)およびDIPEA(4.74 ml, 27.24 mmol)に室温で加えた。得られる溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾燥させて、MeOH(20 mL)に溶解した。溶液を、SCX2カラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより溶出した。目的の生成物を、7M アンモニア/MeOHを用いてカラムから溶出して、純粋な画分を、蒸発乾燥させて、粗生成物を、褐色ガム状物(3.68g)として得た。粗生成物を、FCC, 溶出グラジエント0〜5% MeOH/EtOAcにより精製した。純粋な分画物を、蒸発乾燥させて、次いでトリチュレートし、Et2O/ヘプタン混合物を用いて共沸させて、生成物(2.80 g, 75%)を黄色泡沫物として得た。キラルHPLC分析により、95:5のジアステレオアイソマー混合物が示された。次いで、これをヘプタン/EtOH/MeOH 50/25/25に溶解させて、粗生成物を、分取HPLCにより精製して(Chiralpak IA column, 20μm シリカ, 100mm 直径, 330 mm 長, 溶離液のヘプタン/EtOH/MeOH 50/25/25, 400 ml/分)、(2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドを、最初に溶出したアイソマーとして得た(黄色固体, 0.100 g, 4 %)。1H NMR(500 MHz, DMSO, 30℃)δ2.09(1H, dd), 2.30(1H, dd), 3.32(3H, s), 3.53-3.89(4H, m), 4.38(1H, s), 4.99(1H, s), 7.38(3H, dt), 7.47(2H, d), 7.70(1H, d), 8.32(1H, d), 8.61(1H, d), 12.22(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 413. (2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(実施例1(a), 1.850 g, 66 %)を、二番目に溶出したアイソマーとして反応溶液からも単離した(上記に報告された通りの分析データ)。
実施例2(a)
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

DMF(3 mL)中のN'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(中間体5, 150 mg, 0.57 mmol)、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(174.4 mg, 0.57 mmol)、HATU(325 mg, 0.86 mmol)およびDIPEA(147 mg, 1.14 mmol)の混合物を、16時間室温で攪拌した。粗製反応混合物を、次いでPrep-HPLC[カラム：SunFire Prep C18 OBD Column, 5μm, 19mm x150mm；移動相：MeOHおよび水(0.1% TFAを含む)、8分間かけて、25.0% 水(0.1% TFAを含む)を50.0% 水(0.1% TFAを含む)まで溶出する；検出器, UV 220, 254nm]により精製した。これにより、生成物(43 mg, 18%)を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, 26℃) δ 2.00-2.10(1H, m), 2.23-2.49(1H, m), 3.30(3H, s), 3.45-3.57(3H, m), 3.71-3.76(1H, m), 4.33-4.38(1H, m), 4.97(1H, s), 6.87(1H, d), 7.30-7.47(6H, m), 7.69(1H, d), 8.46(1H, d), 12.22(1H, br)；m/z: ES+ [M+H]+ 412.
上記方法を用いて製造した物質をXRPDにより分析して、融点82.1℃(開始)のアモルファスであることが判った。スラリー化実験を、バイアル(マグネチックスターラーバーを含む)に20 mgを入れて、次いで所定の溶媒(約2 mL)を加えることにより、アモルファス物質に対して行なった。次いで、バイアルを、キャップを堅く閉めて、混合物を、マグネチックスターラー上で攪拌した。約3日後に、試料を、プレートから外して、キャップを取り外して、溶媒を、大気条件下で蒸発させて、その後得られる固体をXRPDにより分析した。
3つの形態(タイプA、BおよびC)を、区別して、部分結晶であると決定した。形態Aの物質を、25℃で、溶媒としてイソプロピルアルコール中でスラリー化することにより製造した。形態Bの物質を、25℃で、溶媒としてEtOAc中でスラリー化することにより得た。形態Cの物質を、25℃で、溶媒としてMeCN中でスラリー化により得た。
形態Dの物質を、形態Bまたは形態Cの物質を200℃に加熱することにより製造し、その後室温に冷却した。この形態を、XRPDにより以下の特徴的なX線粉末回折のピークを有する結晶であると決定した。
表1：(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドの形態Dについての特徴的なX線粉末回折のピーク
単結晶X線分析を、形態Dの物質に対して行い、この化合物が、上記した立体化学の1つのジアステレオマーであることを確認した。
実施例2(a)を、以下の代替方法を用いる大規模生産によっても製造した。
N'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(中間体5, 32.8 g, 124.56 mmol)および(2S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(21.73 g, 130.79 mmol)を、DIPEA(43.4 mL, 249.12 mmol)と共にDMF(135 mL)中でスラリー化した。1-プロパンホスホン酸環状無水物(50% w/w DMF中, 91 mL, 155.70 mmol)を、反応の内容物を、温度＜20℃に維持して滴加した。溶解した固体および溶液の分析により、反応が完了したことを示した。13 x 50 g SCX カラムによる精製を、MeOH 溶液中で行い、これをロータリーエバポレーションにより濃縮して、スラリーを得た。このスラリーを、MTBE(300 ml)で希釈して、固体生成物を、真空濾過により単離した(分析データは、上記に報告したデータと一致する)。
実施例2(b)
(2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

DMF(3 mL)中のN'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(中間体5, 150 mg, 0.57 mmol)、(2R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(94 mg, 0.57 mmol)、HATU(325 mg, 0.86 mmol)およびDIEA(147 mg, 1.14 mmol)の溶液を、16時間室温で撹拌した。粗生成物を、以下の条件に従ってPrep-HPLCにより精製した：Column, SunFire Prep C18 OBD Column, 5μm, 19x150mm；移動相=メタノールおよび水(0.1%TFAを含有する)(8分間において、25.0% 水(0.1%TFAを含有)を50.0%までに)；検出器=UV 220, 254nm。これらの条件は、(2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(実施例2(b))[43 mg, (19%)]を、白色固体として得た；m/z: ES+ [M+H]+ 412.
実施例3
(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

HATU(319 mg, 0.84 mmol)を、0℃で、DMF(5 mL)中で、N'-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(中間体9, 185 mg, 0.70 mmol)、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(116 mg, 0.70 mmol)およびDIPEA(0.122 mL, 0.70 mmol)に加えた。得られる溶液を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を、MeOH(5 mL)で希釈して、20g SCX columnを用いて、イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。目的とする生成物を、3M アンモニア/MeOHを用いてカラムから溶出して、純粋な画分を、蒸発乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出グラジエント0〜8% MeOH/DCMによるFCCにより精製した。純粋な分画物を、蒸発乾燥させて、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(200 mg, 69%)を、白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 27℃)δ2.02-2.13(1H, m), 2.21-2.34(1H, m), 3.30(3H, s), 3.54(1H, dd), 3.61(2H, dd), 3.78(1H, dd), 4.34-4.44(1H, m), 4.97(1H, s), 7.30-7.40(3H, m), 7.45(2H, dd), 7.68(1H, d), 8.26(1H, s), 8.94(1H, s), 12.21(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 413.
実施例4(a)および4(b)
(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、および
(2R)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

DIPEA(0.917 mL, 5.27 mmol)を、21℃で、窒素下において、DMF(8 mL)中に、(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(中間体1, 290 mg, 1.76 mmol)および5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(316 mg, 1.76 mmol)に加えた。得られる溶液を、100℃で1時間撹拌して、次いで室温に冷却して、2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)酢酸(中間体15, 180 mg, 0.92 mmol)、次いでHATU(380 mg, 1.00 mmol)を、上記溶液に加えて、反応溶液を、室温で1時間攪拌した。粗生成物を、SCX カラムを用いるイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、1M アンモニア/MeOHを用いてカラムから溶出して、分画物をシリカ上に吸収した。粗生成物を、溶出グラジエント0〜15% MeOH(5% 1M アンモニア/MeOHを含む)/EtOAcを用いるFCCにより精製して、分画物を蒸発させて、粗生成物を得た。ジアステレオマー分離を、溶離液として50/50のEtOH/MeOHを用いてADカラムで達成した。試料を、EtOH(5 mL)に溶解した。目的とする化合物を含有する画分を、蒸発乾燥させて、次のものを得た：
最初に溶出したアイソマーとして実施例4(a)(62 mg, 8%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.09(1H, m), 2.24-2.4(1H, m), 3.32(3H, s), 3.62(2H, m), 3.76(3H, s), 4.38(1H, m), 4.94(1H, s), 6.83-6.98(1H, dd), 7.00-7.10(2H, m), 7.29(1H, dd), 7.66(1H, d), 8.31(1H, d), 8.61(1H, d), 12.11(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 443.
二番目に溶出したアイソマーとして実施例4(b)(48 mg, 6%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.09(1H, m), 2.24-2.4(1H, m), 3.32(3H, s), 3.62(2H, m), 3.76(3H, s), 4.38(1H, m), 4.94(1H, s), 6.83-6.98(1H, dd), 7-7.1(2H, m), 7.29(1H, dd), 7.66(1H, d), 8.31(1H, d), 8.61(1H, d), 12.11(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 443.
実施例5(a)および5(b)
(2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、および
(2R)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
DIPEA(0.994 mL, 5.69 mmol)を、DMF(4 mL)中の(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-アミン二塩酸塩(中間体6, 300 mg, 1.27 mmol)および5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(228 mg, 1.27 mmol)に加えた。得られる溶液を、100℃で60分間撹拌して、粗製N'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミンを得た。DIPEA(0.994 mL, 5.69 mmol)を既に含有しているN'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(333 mg, 1.26 mmol)/DMF(4 mL)の溶液に、2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)酢酸(中間体15, 248 mg, 1.26 mmol)、続いてHATU(481 mg, 1.26 mmol)を加えた。反応溶液を、室温で終夜攪拌すると、LCMSにより反応が完了したことが判定された。粗製反応混合溶液を、SCX2 カートリッジ(20g)上にロードした。粗生成物を、イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、1M アンモニア/MeOHを用いてカラムから溶出して、分画物を、蒸発乾燥させて、粗生成物を褐色固体(500 mg)として得た。粗生成物を、溶離液として水(1% アンモニアを含有する)およびMeCNの極性混合物を漸減的に使用する分取HPLCにより精製した(Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 μm シリカ, 50 mm 直径, 100 mm長)。目的とする化合物を含有する画分を、蒸発乾燥させて、2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(161 mg)を得た。粗生成物を、100 mL/分にてMeOHを用いて溶出する分取キラルHPLC(Phenomenex Lux C2 column, 20 μm シリカ, 50 mm 直径, 250 mm 長)により精製した。目的とする化合物を含有する画分を、蒸発乾燥させて、次のものを得た:
最初に溶出したアイソマーとして実施例5(a)(57 mg, 0.129 mmol, 10%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.03-2.13(1H, m), 2.23-2.33(1H, m), 3.32(3H, s), 3.46-3.63(3H, m), 3.76(4H, s), 4.33-4.45(1H, m), 4.95(1H, s), 6.86(1H, dd), 6.91(1H, ddd), 7.00-7.08(2H, m), 7.26-7.37(2H, m), 7.66(1H, d), 8.48(1H, dd), 12.13(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 442.55.
二番目に溶出したアイソマーとして実施例5(b)(58 mg, 10%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃)δ2.02-2.12(1H, m), 2.23-2.34(1H, m), 3.31(3H, s), 3.43-3.62(3H, m), 3.76(4H, s), 4.33-4.45(1H, m), 4.93(1H, s), 6.86(1H, dd), 6.91(1H, ddd), 7.00-7.08(2H, m), 7.26-7.36(2H, m), 7.62(1H, d), 8.48(1H, dd), 12.14(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 442.55.
実施例6(a)および6(b)
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、および
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

DIPEA(917 μL, 5.27 mmol)を、21℃で、窒素下において、DMF(8 mL)中の(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(中間体1, 290 mg, 1.76 mmol)および5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(316 mg, 1.76 mmol)に加えた。得られる溶液を、100℃で1時間撹拌して、次いで室温に冷却して、2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ酢酸(中間体16, 213 mg, 0.92 mmol)、次いでHATU(380 mg, 1.00 mmol)を、溶液に加えて、反応を室温で1時間攪拌した。粗生成物を、SCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、1M アンモニア/MeOHを用いてカラムから溶出して、分画物を蒸発させて、ガム状物(200 mg)とした。粗生成物を、FCC, 溶出グラジエント 0〜15% MeOH(5% 1M アンモニア/MeOHを含む)/EtOAcにより精製した。次いで分画物を、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてEtOHを用いて、分取キラルHPLC(C2 column, 3 μm シリカ, 4.6mm 直径, 50mm 長)により精製した。目的とする化合物を含有する画分を、蒸発乾燥させて、次のものを得た：
最初に溶出したアイソマーとして実施例6(b)(65 mg, 16%)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.09(1H, m), 2.30(1H, m), 3.34(3H, s), 3.66(3H, m), 3.81(1H, m), 4.38(1H, m), 5.02(1H, s), 7.05-7.26(2H, m), 7.28(1H, s), 7.34(1H, d), 7.45(1H, dd), 7.70(1H, d), 8.32(1H, d), 8.61(1H, d), 12.25(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 479.
二番目に溶出したアイソマーとして実施例6(a)(69 mg, 17%)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.09(1H, m), 2.30(1H, m), 3.34(3H, s), 3.66(3H, m), 3.81(1H, m), 4.38(1H, m), 5.02(1H, s), 7.05-7.26(2H, m), 7.28(1H, s), 7.34(1H, d), 7.45(1H, dd), 7.70(1H, d), 8.32(1H, d), 8.61(1H, d), 12.25(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 479.
実施例7(a)および7(b)
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、および
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-アミン二塩酸塩(中間体6, 200 mg, 0.84 mmol)、5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(182 mg, 1.01 mmol)、DIPEA(1, 5.73 mmol)およびDMF(3 mL)の混合物を、100℃で30分間撹拌して(外面ブロック温度)、室温に冷却した。2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ酢酸(中間体16, 255 mg, 1.10 mmol)を、その後HATU(481 mg, 1.27 mmol)を加えて、混合物を30分間攪拌した。混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)および塩水(20 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、褐色油状物を得た。粗生成物を、FCC(溶出グラジエント 0〜15% MeOH/EtOAc)により精製した。純粋な分画物を、蒸発乾燥させて、2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(233 mg, 55%)を、ジアステレオアイソマーの混合物を含有する肌色固体として得た。混合物を、キラルHPLCにより分離して、次のものを得た：
最初に溶出したアイソマーとして実施例7(a)(固体, 80 mg, 20%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.08(1H, dt), 2.28(1H, dd), 3.34(3H, s), 3.49(1H, dd), 3.53-3.62(2H, m), 3.75(1H, dd), 4.29-4.48(1H, m), 5.02(1H, s), 6.86(1H, dd), 7.16(1H, dd), 7.28(1H, s), 7.23(1H, t), 7.30-7.36(2H, m), 7.45(1H, t). 7.67(1H, d), 8.48(1H, dd), 12.21(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 478.
第2に溶出したアイソマーとして実施例7(b)(77 mg, 19%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.08(1H, dt), 2.28(1H, dt), 3.33(3H, s), 3.50(1H, dd), 3.53-3.63(3H, m), 3.76(1H, dd), 4.35-4.43(1H, m), 5.01(1H, s), 6.86(1H, dd), 7.16(1H, dd), 7.28(1H, s), 7.30-7.36(2H, m), 7.45(1H, t), 7.65(1H, d), 8.48(1H, dd), 12.22(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 478.
実施例8(a)および8(b)
(2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミドおよび
(2R)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド

DIPEA(423 μL, 2.42 mmol)を、DMF(3 mL)中の(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(中間体1, 200 mg, 1.21 mmol)および5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(218 mg, 1.21 mmol)に加えた。得られる溶液を、100℃で1時間撹拌して、粗製N'-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミンを得た。反応溶液を、室温に冷却して、溶液の半量は以下のとおりに使用した。
HATU(0.274 g, 0.72 mmol)を、室温で、窒素下において、DMF(1.5 mL)中の2-メトキシ-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(中間体17, 150 mg, 0.60 mmol)、N'-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(159 mg, 0.60 mmol)およびDIPEA(314 μL, 1.80 mmol)に加えた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾燥させて、MeOH(20 mL)に溶解した。溶液を、SCX2 カラムを用いて、イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、7M アンモニア/MeOHを用いてカラムから溶出して、純粋な画分を、蒸発乾燥させて、粗生成物を褐色ゴム状物(196 mg)として得た。次いで、この物質を、キラルHPLCにより精製した。Agilent 1100, IA column(20 μm シリカ, 4.6 mm 直径, 250 mm 長)に対する最適化により、ヘプタン/IPA, 75/25が、最良の分離を提供することが示された。この方法を、分取処理(preparative work)のために使用した。目的とする化合物を含有する画分を、蒸発乾燥させて、次のものを得た：
最初に溶出したアイソマーとして実施例8(b)。最初に溶出したアイソマーを、溶出グラジエント0〜5% MeOH/EtOAcのFCCにより再度精製した。純粋な画分を、蒸発乾燥させて、生成物(34 mg, 11%)を淡黄色泡沫物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) δ 2.17-2.29(1H, m), 2.40(1H, dtd), 3.49(3H, s), 3.80(3H, s), 3.96(1H, s), 4.41-4.49(1H, m), 4.92(1H, s), 6.06(1H, s), 7.21(1H, dddd), 7.35(1H, s), 7.38-7.46(2H, m), 8.10(1H, d), 8.49(1H, d), 10.33(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 497.41.
第2に溶出したアイソマーとして実施例8(a)(78 mg, 26%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) δ 2.22(1H, dq), 2.43(1H, td), 3.49(3H, s), 3.65-3.92(3H, m), 3.99(1H, s), 4.49(1H, s), 4.87(1H, s), 5.27(1H, s), 7.22(1H, d), 7.31(1H, s), 7.41(2H, dt), 8.12(1H, d), 8.52(1H, d), 9.88(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 497.55.
実施例9(a)および9(b)
(2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド、および(2R)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド

5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(330 mg, 1.83 mmol)および(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-アミン二塩酸塩(中間体6, 435 mg, 1.83 mmol)/DMF(4 mL)の混合溶液に、DIPEA(1.181 mL, 6.78 mmol)を加えて、攪拌懸濁液を、100℃に1時間加熱した。2-メトキシ-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(中間体17, 504 mg, 2.02 mmol)/DMF(1mL)の溶液、次いでHATU(767 mg, 2.02 mmol)を加えて、該反応溶液を、終夜室温で撹拌した。粗製反応混合物を、次いでSCX カラムに直接ロードして、目的とする生成物を、1M アンモニア/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を、蒸発乾燥させて、生成物を褐色ガム状物として得た。粗生成物を、溶離液として水(1% アンモニアを含有)およびMeCNの極性混合物を漸減的に用いて、分取HPLCにより精製した(Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 μm シリカ, 19 mm 直径, 100 mm長)。目的とする化合物を含有する画分を、蒸発乾燥させて、生成物をジアステレオアイソマー混合物(222 mg)として得て、これを下記のようなキラルprep-HPLCにより更に精製した。極性有機アルコールスクリーニングにより、EtOHおよびMeOHの混合物を溶離液として(50/50)用いると、C2 column(3 μm シリカ, 4.6 mm 直径, 50 mm長)で分離可能であることが示された。この方法は、OD カラム(20 μm シリカ, 50 mm 直径, 250 mm 長)での分取処理に使用した。目的とする化合物を含有する画分を、蒸発乾燥させて、次のものを得た：
最初に溶出したアイソマーとして実施例9(a)(90 mg, 10%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.02-2.13(1H, m), 2.24-2.36(1H, m), 3.35(3H, s), 3.45-3.64(3H, m), 3.76(1H, dd), 4.33-4.45(1H, m), 5.07(1H, s), 6.86(1H, dd), 7.28-7.40(2H, m), 7.43-7.59(3H, m), 7.69(1H, d), 8.48(1H, dd), 12.26(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 496.5.
第2に溶出したアイソマーとして実施例9(b)(84 mg, 9%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 1.99-2.13(1H, m), 2.23-2.38(1H, m), 3.35(3H, s), 3.45-3.64(3H, m), 3.76(1H, dd), 4.33-4.46(1H, m), 5.07(1H, s), 6.86(1H, dd), 7.29-7.39(2H, m), 7.42-7.59(3H, m), 7.69(1H, d), 8.48(1H, dd), 12.27(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 496.5.
実施例10(a)および10(b)
(2S)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、および
(2R)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

HATU(6.24 g, 16.41 mmol)を、窒素下において、21℃で、DMF(40 mL)中のN'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(中間体5, 3.6 g, 13.67 mmol)、2-エトキシ-2-フェニル酢酸(中間体18, 2.464 g, 13.67 mmol)およびDIPEA(2.381 mL, 13.67 mmol)に加えた。得られる溶液を、21℃で1.5時間撹拌した。粗生成物を、SCXカラムを用いて、イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、1M アンモニア/MeOHを用いて、カラムから溶出して、純粋な画分を、シリカ上で吸収した。粗生成物を、溶出グラジエント0〜8% MeOH/DCMのFCCにより精製した。純粋な画分を、蒸発乾燥させて、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーの分離を、75/25,イソプロパノール/MeOHを溶離液として用いて、AD カラムにて達成した。試料を、IPA/MeOH(30 mL)に溶解した。目的とする化合物を含有する画分を、蒸発乾燥させて、次のものを得た：
最初に溶出したアイソマーとして実施例10(b)(1.4 g, 24%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 1.17(3H, t), 2.06(1H, m), 2.22-2.35(1H, m), 3.38-3.60(5H, m), 3.73(1H, m), 4.31-4.50(1H, m), 5.07(1H, s), 6.85(1H, dd), 7.25-7.41(4H, m), 7.46(2H, m), 7.67(1H, d), 8.46(1H, dd), 12.16(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 426.
第2に溶出したアイソマーとして実施例10(a)(1.6 g, 27%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 1.17(3H, t), 2.06(1H, m), 2.22-2.35(1H, m), 3.38-3.60(5H, m), 3.73(1H, m), 4.31-4.50(1H, m), 5.07(1H, s), 6.85(1H, dd), 7.25-7.41(4H, m), 7.46(2H, m), 7.67(1H, d), 8.46(1H, dd), 12.16(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 426.
実施例11
(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)酢酸(中間体19, 0.224 g, 1.14 mmol)を、DMF(5mL)中のN'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(中間体5, 0.3 g, 1.14 mmol)、EDC(0.328 g, 1.71 mmol)およびHOBT(0.174 g, 1.14 mmol)に加えた。得られる混合物を、25℃で16時間撹拌した。
粗生成物を、溶離液として水(1% NH4HCO3を含有)およびMeCNの極性混合物を漸減的に用いる分取HPLCにより精製した(Phenomenex Gemini-NX axia Prep C18 OBD column, 5 μm シリカ, 19 mm 直径, 100 mm 長)。目的とする化合物を含有する画分を、蒸発乾燥させて、(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(50 mg, 10 %)を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, 26℃) δ 2.06(1H, td), 2.19-2.37(1H, m), 3.26(3H, s), 3.41-3.61(3H, m), 3.73(4H, s), 4.37(1H, q), 4.88(1H, s), 6.80-6.98(3H, m), 7.26-7.42(3H, m), 7.64(1H, d), 8.47(1H, dd), 12.15(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 442.
実施例12(a)および12(b)
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、および
(2R)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-酢酸(中間体23, 0.11 g, 0.57 mmol)を、DMF(5 mL)に懸濁して、窒素下において、氷浴中で冷却した。DIPEA(0.3 mL, 1.71 mmol)、次いでHATU(0.22 g, 0.57 mmol)を添加した。混合物を、10分間撹拌して(氷浴で冷却しながら)、N'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(中間体5, 0.15 g, 0.57 mmol)を加えた。反応溶液を、室温まで昇温させて、5時間攪拌した。次いで、乾燥蒸発させた。粗生成物を、SCX カラムを用いるイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。目的とする生成物を、2N アンモニア/MeOHを用いてカラムから溶出した。粗生成物を、溶離液7% MeOH/DCMによるFCCにより精製した。純粋な画分を、蒸発乾燥させて、生成物をジアステレオアイソマー混合物として得た。ジアステレオアイソマー混合物を、分取キラルHPLC(Chiralpak IA column, 20 μm シリカ, 50 mm 直径, 250 mm 長)(ヘプタン/EtOH-MeOH 60/40)により分離して、次のものを得た：
最初に溶出したアイソマーとして実施例12(b)(47 mg, 35%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6, 26℃) δ 2.08(1H, dt), 2.29(1H, dtd), 3.47-3.63(3H, m), 3.76(1H, dd), 4.33-4.49(1H, m), 5.00(1H, s), 6.87(1H, dd), 7.23(2H, t), 7.33(1H, dd), 7.46-7.55(2H, m), 7.69(1H, d), 8.48(1H, dd), 12.22(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 430.
第2に溶出したアイソマーとして実施例12(a)(49 mg, 36%)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6, 26℃) δ 2.08(1H, dd), 2.30(1H, dd), 3.18(2H, d), 3.45-3.62(3H, m), 3.75(1H, dd), 4.08(1H, q), 4.33-4.44(1H, m), 5.00(1H, s), 6.86(1H, dd), 7.22(2H, t), 7.33(1H, dd), 7.50(2H, dd), 7.69(1H, d), 8.48(1H, dd), 12.21(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 430.
実施例13(a)および13(b)
(2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、および
(2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

HATU(0.29 g, 0.76 mmol)を、窒素下において、室温で、DMF(2mL)中のN'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(中間体5, 0.2 g, 0.76 mmol)、2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(中間体25, 0.15 g, 0.76 mmol)およびDIPEA(0.4 mL, 2.279 mmol)に加えた。得られる溶液を、室温で48時間、撹拌した。反応混合物を、MeOH(1mL)で希釈して、5g SCX cartridgeを通過させて、MeOHで洗い、次いで塩基性生成物を、2N アンモニア/MeOHで溶出した。塩基性分画物を、蒸発させて、分取HPLC(SunFire C18 column, 5μm 孔サイズ, カラム寸法 50x19 mm, 流量 25 mL/分 および 移動相 水とMeCN(0.1% ギ酸を含有する))により更に精製した。この溶出を、95% 水:5% MeCNで開始して、これを0.3 分間維持して、最大5.8 分間まで5% 水:95% MeCNへと漸増させて、0.1 分かけて開始条件まで戻す)。純粋な画分を、蒸発させて、5g SCX cartridgeを通過させて、MeOHで洗い、次いで2N アンモニア/MeOHで溶出する。塩基性画分を、蒸発させて、終夜、真空乾燥させて、粗生成物をジアステレオアイソマー混合物として得た。ジアステレオアイソマーを、分取HPLCにより分離して(Phenomenex Lux C2 column, 20 μm シリカ, 50 mm 直径, 250 mm 長, EtOH 100%, 120 ml/分)、次のものを得た：
最初に溶出したアイソマーとして実施例13(a)(30 mg, 34%)。1H NMR(400 MHz, DMSO, 30℃) δ 1.17(3H, t), 2.01-2.11(1H, m), 2.23-2.32(1H, m), 3.37-3.59(5H, m), 3.74(1H, dd), 4.34-4.41(1H, m), 5.08(1H, s), 6.85(1H, dd), 7.16-7.24(2H, m), 7.31(1H, dd), 7.46-7.53(2H, m), 7.66(1H, d), 8.46(1H, dd), 12.16(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 444.
第2に溶出したアイソマーとして実施例13(b)(34 mg, 37%)。1H NMR(400 MHz, DMSO, 27℃) δ 1.17(3H, t), 2-2.1(1H, m), 2.22-2.31(1H, m), 3.38-3.58(5H, m), 3.74(1H, dd), 4.33-4.41(1H, m), 5.08(1H, s), 6.85(1H, dd), 7.16-7.24(2H, m), 7.31(1H, dd), 7.46-7.53(2H, m), 7.65(1H, d), 8.47(1H, dd), 12.19(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 444.
実施例14(a)および14(b)
(2S)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、および
(2R)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

HATU(0.71 g, 1.868 mmol)を、DMF(5mL)中のN'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(中間体5, 0.25 g, 0.934 mmol)、2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-酢酸(中間体26, 0.2 g, 0.934 mmol)およびDIPEA(0.49 mL, 2.801 mmol)に加えて、窒素下において、氷浴中で冷却した。得られる溶液を、室温で終夜撹拌した。溶媒を、真空で除去して、残留物を、MeOH中にとり、5g SCX cartridgeを通過させて、MeOHで洗い、次いで2N アンモニア/MeOHで溶出した。塩基性分画物を、蒸発させて、FCC(0〜8% MeOH/DCM)、続いて分取HPLC(SunFire C18 カラム, 5 μm 孔サイズ, 寸法 50x19 mm, 流量 25 mL/分 ならびに 移動相として水およびMeCN(0.1% ギ酸を含有)）により精製した。この溶出を、95% 水：5% MeCNで開始して、これを0.3 分間維持して、最大5.8 分間まで5% 水：95% MeCNへと漸増させて、0.1 分間かけて開始条件まで戻した。純粋な分画物を、蒸発させて、5g SCX cartridgeを通過させて、MeOHで洗い、次いで2N アンモニア/MeOHで溶出した。塩基性の分画物を、蒸発させて、終夜真空で乾燥させて、ジアステレオアイソマー混合物として粗生成物を得た。ジアステレオアイソマーを、分取HPLCにより分離して(C2 prep column, 50 x 250 mm, 20μm シリカ, 110 ml/分で、50/50 EtOH/MeOHの混合物を用いて溶出する)、次のものを得た：
最初に溶出したアイソマーとして実施例14(a)(42 mg, 33%)。1H NMR(400 MHz, DMSO, 30℃) δ 2.02-2.11(1H, m), 2.23-2.32(1H, m), 3.31(3H, s), 3.48(1H, dd), 3.52-3.59(2H, m), 3.74(1H, dd), 3.83(3H, s), 4.33-4.42(1H, m), 4.95(1H, s), 6.85(1H, dd), 7.01(1H, ddd), 7.20(1H, dd), 7.25(1H, dd), 7.31(1H, dd), 7.67(1H, d), 8.47(1H, dd), 12.15(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 460.
第2に溶出したアイソマーとして実施例14(b)(46 mg, 36%)。1H NMR(400 MHz, DMSO, 30℃) δ 2.01-2.11(1H, m), 2.22-2.31(1H, m), 3.31(3H, s), 3.46-3.59(3H, m), 3.74(1H, dd), 3.83(3H, s), 4.32-4.42(1H, m), 4.94(1H, s), 6.85(1H, dd), 7.01(1H, ddd), 7.20(1H, dd), 7.25(1H, dd), 7.32(1H, dd), 7.65(1H, d), 8.47(1H, dd), 12.17(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 460.
実施例15(a)および15(b)
(2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、および
(2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド

2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-酢酸(中間体27, 0.14 g, 0.57 mmol) およびN'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(中間体5, 0.15 g, 0.57 mmol)を、丸底フラスコ中で秤量した。DMF(3 mL)およびDIPEA(0.18 g, 1.424 mmol)、その後HATU(0.22 g, 0.57 mmol)を加えて、得られる溶液を、窒素下において、室温で3時間、攪拌した。溶媒を、減圧除去して、残留ガム状物をDCMに溶解して、シリカ上に吸収させて、FCC(溶出グラジエント 1〜8% MeOH/DCM)により精製した。純粋な分画物の減圧エバポレーションにより、ガム状物を得た。ジアステレオアイソマーを、分取HPLC(Amy-C column, 5μm 孔サイズ, 20mm 直径, 250mm 長, MeOH/CO2(アンモニアモディファヤーを40% 含有)を用いて溶出する)により、ガム状物から分離して、次のものを得た：
最初に溶出したアイソマーとして実施例15(a)(25 mg, 8%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ 1.19(3H, t), 2.01-2.14(1H, m), 2.22-2.36(1H, m), 3.62-3.38(5H, m), 3.74(1H, dd), 4.33-4.44(1H, m), 5.12(1H, s), 6.86(1H, dd), 7.16(1H, dd), 7.24(1H, t), 7.26-7.30(1H, m), 7.30-7.48(3H, m), 7.72(1H, d), 8.48(1H, dd), 12.27(1H,s). m/z: ES+ [M+H]+ 492.
第2に溶出したアイソマーとして実施例15(b)(23 mg, 8%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ 1.19(3H, t), 2.01-2.14(1H, m), 2.22-2.36(1H, m), 3.62-3.38(5H, m), 3.74(1H, dd), 4.33-4.44(1H, m), 5.12(1H, s), 6.87(1H, dd), 7.16(1H, dd), 7.25(1H, t), 7.26-7.30(1H, m), 7.30-7.48(3H, m), 7.72(1H, d), 8.48(1H, dd), 12.27(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 492.
実施例16(a)および16(b)
(2S)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド、および
(2R)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド

DIPEA(0.15 mL, 0.85 mmol)、HATU(260 mg, 0.68 mmol)および2-エトキシ-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸(中間体28, 180 mg, 0.68 mmol)を、N'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(中間体5, 150 mg, 0.57 mmol)/DMF(4 mL)の溶液に加えた。混合物を、室温で18時間撹拌した。次いで、これを水(5 mL)で希釈して、次いでDCM(10 mL)中に抽出して、蒸発させて、分取HPLC [XBridge C18 column, 5 μm 孔サイズ, 50mm 長 x19 mm 直径, 流量 25 mL/分, 移動相として水(0.1% 水酸化アンモニウムを含有する)およびMeCN)。この溶出を、95% 水：5% MeCNで開始して、これを1.5 分間保持して、8分かけて5% 水:95% MeCNまでのグラジエントで漸増する。溶出液を、12分まで95% MeCNで保持した]により精製した。純粋な分画物を、蒸発させて、SCX カートリッジを通過させて、MeOHで洗い、次いで2M アンモニア/MeOHで溶出する。塩基性分画物を、蒸発させて、真空乾燥させて、生成物を、ジアステレオアイソマー混合物として得た。ジアステレオアイソマーを、次いで、HPLC(Lux C4 column, 5 μm(20mm 直径, 250mm長, MeOH(アンモニアモディファイヤーを含有する), 21 mL/分)により分離して、次のものを得た：
最初に溶出したアイソマーとして実施例16(a)(46 mg, 16%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ 1.19(3H, t), 1.97-2.15(1H, m), 2.18-2.36(1H, m), 3.40-3.65(5H, m), 3.65-3.81(1H, m), 4.32-4.46(1H, m), 5.17(1H, s), 6.87(1H, dd), 7.28-7.40(2H, m), 7.40-7.59(3H, m), 7.74(1H, d), 8.48(1H, dd), 12.32(1H, s)；m/z: ES+[M+H]+ 510.
第2に溶出したアイソマーとして実施例16(b)(39 mg, 14%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ 1.19(3H, t), 2.06(1H, m), 2.20-2.35(1H, m), 3.39-3.63(5H, m), 3.74(1H, m), 4.34-4.44(1H, m), 5.17(1H, s), 6.88(1H, dd), 7.28-7.41(2H, m), 7.42-7.58(3H, m), 7.73(1H, d), 8.48(1H, d), 12.32(1H, s)；m/z: ES+[M+H]+ 510.
以下の実施例を、有機化学の一般的な知識を有する当業者には既知の方法および試薬を用いて、実施例1〜16と同様の方法で製造された。





中間体1
(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン

tert-ブチル N-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(中間体2, 2.39 g, 9.01 mmol)を、DCM(20 mL)およびトリフルオロ酢酸(5 mL)の混合溶液に溶解して、この溶液を、1時間室温で静置させて、その後、減圧下でエバポレートした。残留物を、MeOHに溶解して、20g SCX カートリッジを通過させて、MeOHに後続して3N アンモニア/MeOHで洗い、生成物を得た。溶媒を、減圧下にエバポレートして、(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(1.460 g, 98%)を、黄色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3, 27℃) δ 1.8-1.92(1H, m), 2.18-2.29(1H, m), 3.45(1H, s), 3.6-4.01(4H, m), 8.13(1H, d), 8.50(1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ 166.
中間体2
tert-ブチル N-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート

3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン(中間体3, 1.5 g, 11.80 mmol)およびtert-ブチル N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]カルバメート(2.64 g, 14.15 mmol)を、EtOH(12 mL)に溶解させて、マイクロ波用チューブ内に密閉した。反応溶液を、マイクロ波リアクター内で、100℃に24時間加熱して、室温に冷却した。LC/MSは、61%の生成物および34%の未反応トリアジンの存在を示した。更なるtert-ブチル N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]カルバメート(0.52 g)を加えて、マイクロ波において100℃で加熱して、15時間継続した。LC/MSは、76%の生成物および18%の未反応トリアジンの存在を示した。溶媒を、減圧除去して、EtOAcおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配した。水層を、新しいEtOAcを用いて再抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、溶出グラジエント 0〜80% EtOAc/ヘプタンのFCCにより精製した。関連画分を、蒸発させて、tert-ブチル N-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(2.390 g, 76%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3, 27 ℃)δ1.46(9H, s), 1.96-2.07(1H, m), 2.26-2.37(1H, m), 3.55(1H, s), 3.75(2H, s), 3.90(1H, s), 4.39(1H, s), 4.69(1H, s), 8.14(1H, d), 8.53(1H, d)；m/z: ES- [M-H]- 264.
中間体3
3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン

氷/水(400 mL)中のメチル ヒドラジンカルボイミドチオエート(hydrazinecarbimidothioate)ヨウ化水素酸塩(中間体4, 7.5 g, 32.18 mmol)の溶液を、0℃に冷却した氷/水(400 mL)中の40% オキサルアルデヒド攪拌溶液(14.70 mL, 128.71 mmol)および炭酸水素ナトリウム(6.76 g, 80.45 mmol)に加えた。得られる溶液を、0℃で5時間撹拌して、次いでDCM(2 x 150 mL)で抽出した。抽出液を合わせて、1M クエン酸(50 mL)で洗い、MgSO4上で減圧乾燥させて、3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン(3.60 g, 88%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3, 27℃) δ 2.68(3H, s), 8.38(1H, d), 8.94(1H, d).
中間体4
メチル ヒドラジンカルボイミドチオエートヒドロヨーダイド

ヨードメタン(0.623 mL, 10.00 mmol)を、ヒドラジンカルボチオアミド(0.911 g, 10 mmol)/EtOH(10 mL)に加えた。得られる混合物を、70℃で30分間撹拌した。反応を、室温まで冷却した。次いで反応混合溶液を、Nylon filtercupを通して濾過した。次いで、得られる固体を、Et2Oで洗い、終夜真空乾燥させて、メチルヒドラジンカルボイミドチオエートヒドロヨーダイド(1.810 g, 78%)を、白色固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した。
中間体5
N'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン

1000 mL 丸底フラスコに、(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-アミン二塩酸塩(中間体6, 10.5 g, 44.29 mmol)/DMF(400 mL)、5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(7.94 g, 44.10 mmol)およびDIPEA(17.07 g, 132.08 mmol)の溶液を入れた。得られる溶液を、80℃で4時間撹拌した。得られる混合溶液を、真空濃縮した。粗生成物を、EtOH/EtOAcからの再結晶化により精製した。このことにより、N'-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミンを、淡黄色固体(11g, 94%)として得られる。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 2.04(1H, td), 2.22-2.31(1H, m), 3.43-3.62(3H, m), 3.72(1H, dd), 4.28(1H, dq), 6.27(2H, s), 6.86(1H, dd), 7.07(1H, d), 7.33(1H, dd), 8.48(1H, dd)；m/z: ES+ [M+H]+ 264.28.
中間体5を、以下の別法に従って、大規模生産によっても製造した。
DIPEA(39.4 mL, 225.95 mmol)と共に(R)-1-(ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(中間体6, 遊離塩形態, 25.5 g, 150.63 mmol)および5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(29.8 g, 165.70 mmol)を、45℃にて、MeOH(200 mL)中でスラリーとして攪拌した。このスラリーを、20℃に冷却して、固体を、真空濾過により単離した。MeOH(50 ml)を、フィルターケーキの置換洗浄液として使用して、次いでそれを40℃にて終夜真空オーブンで乾燥させた。中間体5(32.9 g, 83 %)を、流動性の肌色粉末として得た。
中間体6
(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-アミン二塩酸塩

1000 mL丸底フラスコ中に、ジオキサン(200 mL)および濃HCl(100 mL)中のtert-ブチル N-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]カルバメート(中間体7, 20 g, 75.66 mmol)の溶液を入れた。得られる溶液を、30分間、室温で撹拌した。得られる混合物を、真空濃縮した。粗生成物を、1:2の割合のMeOH/EtOAcから再結晶化した。これにより、(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-アミン二塩酸塩(13.4g, 75%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, 26℃)．δ 2.25-2.43(2H, m), 3.66-3.74(1H, m), 3.78-3.90(3H, m), 4.02-4.10(1H, m), 7.75(1H, d), 7.94(1H, dd), 8.66(1H, d), 8.77-8.98(3H, br)；m/z: ES+ [M+H]+165.
中間体6(遊離塩形態)も、以下の方法に従って製造した：
tert-ブチル N-[(3R)-1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(中間体8, 20 g, 107.38 mmol)/ピリジン(400 mL)を、水酸化パラジウム/炭素(パールマン触媒, 27.5 g, 25.84 mmol)および1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(31.0 ml, 276.13 mmol)/MeOH(1375 mL)と混合した。次いで、反応混合物を、65℃に90分攪拌した。完全な変換が観察されたため、反応混合物を、室温まで冷却しなおして、触媒を濾去した。3M 塩酸/MeOH(184 ml, 552.27 mmol)を、次いで、反応混合物に加えて、溶液を、65℃に1時間加熱した。完全な変換が観察されたため、反応溶液を、冷却して周囲温度に戻して、MeOHにより事前に洗った10 x 50 g SCX columnに通過させた。化合物を、1M アンモニア/MeOHによってSCX columnから解離させた。得られる溶液を、トルエン(1000 mL)で希釈して、ロータリーエバポレーションにより、濃縮して乾燥させて、流動性の固体を得た。(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-アミンを、97% w/wの強度で遊離塩基として単離した。
中間体7
tert-ブチル N-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]カルバメート

2000 mL丸底フラスコ中に、tert-ブチル N-[(3R)-1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(中間体8, 23 g, 76.98 mmol)/MeOH(800 mL)およびパラジウム炭素(2 g)の溶液を入れた。この系を、水素ガスによりパージして、水素ガスにて維持した。得られる溶液を、4時間、室温で撹拌した。固体を濾去した。得られる混合物を、真空濃縮した。これにより、tert-ブチル N-[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]カルバメート(20g, 84%)を、黄色の固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3, 24℃): δ 1.44(9H, s), 2.25-2.35(2H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.70-4.10(3H, m), 4.35-4.42(1H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.70-7.75(1H, m), 8.53-8.55(1H, m)；m/z: ES+ [M+H]+ 265.
中間体8
tert-ブチル N-[(3R)-1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート

1000 mL丸底フラスコ中に、tert-ブチル N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]カルバメート(20 g, 107.38 mmol)/ピリジン(400 mL)および3,6-ジクロロピリダジン(16 g, 107.40 mmol)の溶液を入れた。得られる溶液を、終夜、還流加熱した。得られる混合物を、真空濃縮した。粗生成物を、1:3の割合のEtOH/Et2Oから再結晶化して精製した。これにより、tert-ブチル N-[(3R)-1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(23g, 72%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) δ 1.45(9H, s), 2.02(1H, dq), 2.31(1H, td), 3.41(1H, dd), 3.54-3.70(2H, m), 3.78(1H, dd), 4.37(1H, s), 4.76(1H, s), 6.61(1H, d), 7.17(1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ 299.
中間体9
N'-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン

5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(177 mg, 0.99 mmol)、(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-アミン(中間体10, 155 mg, 0.94 mmol)およびDIPEA(0.196 mL, 1.13 mmol)を、DMF(4 mL)に溶解して、マイクロ波用チューブ中に密閉した。この反応を、マイクロ波リアクター内で、90分間100℃に加熱した。混合物を、室温に冷却して、MeOH(4 mL)で希釈して、その後10g SCX cartridgeを通過させて、MeOHで洗い、次いで3N メタノール性アンモニアで洗い、生成物を取り出した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を、MeCN(10 mL)でトリチュレートして、N'-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(198 mg, 80%)を固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 27℃) δ 1.99-2.10(1H, m), 2.19-2.3(1H, m), 3.51(1H, dd), 3.59(2H, t), 3.74(1H, dd), 4.24-4.33(1H, m), 6.28(2H, s), 7.07(1H, d), 8.26(1H, s), 8.94(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 265.
中間体10
(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-アミン

tert-ブチル N-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(中間体11, 280 mg, 1.06 mmol)を、DCM(4 mL)およびTFA(1 mL)の混合物に溶解して、この溶液を、室温で1時間攪拌して、その後減圧下でエバポレートした。残留物を、MeOHに溶解して、10g SCX cartridgeを通過させて、MeOH、次いで3N アンモニア/MeOHで洗い、生成物を得た。溶媒を、減圧下でエバポレートして、(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-アミン(155 mg, 89%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 27℃) δ 1.69-1.79(1H, m), 1.88(2H, s), 2.00-2.10(1H, m), 3.13-3.21(1H, m), 3.44-3.53(1H, m), 3.54-3.65(3H, m), 8.20(1H, s), 8.90(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 166.
中間体11
tert-ブチル N-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート

EtOH(50 mL)中のtert-ブチル N-[(3R)-1-(3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(中間体12, 1.7 g, 5.46 mmol)およびラネーニッケル(アルミニウムとの約50% 水性混合物)(0.935 g, 5.46 mmol)の混合物を、窒素下において、3時間還流加熱した。触媒を、濾去して、溶媒を、減圧除去した。粗生成物を、溶出グラジエント 0〜5% MeOH/DCMのFCCにより精製した。純粋な画分を、蒸発乾燥させて、tert-ブチル N-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(0.180 g, 12%)を、未反応の開始物質(0.98g)と共に固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 27℃) δ 1.39(9H, s), 1.92(1H, td), 2.14(1H, dq), 3.32-3.37(1H, m), 3.46-3.62(2H, m), 3.67(1H, dd), 4.09-4.21(1H, m), 7.22(1H, d), 8.23(1H, s), 8.93(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 266.
中間体12
tert-ブチル N-[(3R)-1-(3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート

ブタン-1-オール(15 mL)中のtert-ブチル N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]カルバメート(1.452 g, 7.79 mmol)および6-ブロモ-3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン(中間体13, 1.46 g, 7.09 mmol)およびDIPEA(3.71 mL, 21.26 mmol)の混合物を、窒素下において、80℃で、3時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、溶媒を、減圧下でエバポレートした。残留物を、EtOAcと塩水との層間に分配して、水層を、新しいEtOAcを用いて再抽出して、有機物質を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下でエバポレートした。粗製固体を、Et2O(15 mL)と共にトリチュレートして、tert-ブチル N-[(3R)-1-(3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(1.750 g, 79%)を、黄色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3, 27℃) 1.46(9H, s), δ 1.97-2.08(1H, m), 2.27-2.40(1H, m), 2.63(3H, s), 3.43(1H, dd), 3.58-3.72(2H, m), 3.80(1H, dd), 4.39(1H, s), 4.66(1H, s), 7.91(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 312.
中間体13
6-ブロモ-3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン

tert-硝酸ブチル(7.59 mL, 63.78 mmol)を、乾燥MeCN(30 mL)中の6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体14, 1.86 g, 10.63 mmol)および1,2-ジメチルジスルファン(9.45 mL, 106.29 mmol)の混合物に滴加して、次いで反応混合物を、室温で1時間攪拌した。MeOH(3 mL)を、加えて、混合物を減圧下でエバポレートした。粗生成物を、溶出グラジエント 0〜20% EtOAc/ヘプタンのFCCにより精製した。生成物を含有する画分を、減圧下でエバポレートして、静置して結晶化した6-ブロモ-3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン(1.520 g, 69%)を黄色のガム状物質として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3, 27℃) δ 2.66(3H, s), 8.43(1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 205.9.
中間体14
6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン

1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(8.13 g, 45.68 mmol)を、1,2,4-トリアジン-3-アミン(4.18 g, 43.50 mmol)/MeCN(48 mL)および水(72 mL)に滴加して、0℃に冷却した。得られる溶液を、0℃で10分間撹拌して、次いで室温に昇温させて、90分間攪拌した。次いで反応溶液を、0℃に冷却して、EtOAc(150 mL)および炭酸ナトリウム(3.23 g, 30.45 mmol)を加えて、この混合物を、5分間、0℃で撹拌して、次いで10分間室温で攪拌した。有機層を、分離して、この水層を新しいEtOAcで再抽出して、有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下でエバポレートした。粗製固体を、MeCN(20 mL)、次いでEtOH(5 mL)でトリチュレートして、6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(2.97 g, 39%)を固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 27℃) δ 7.45(2H, s), 8.39(1H, s)；m/z: ES- [M-H]- 173
中間体15
2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)酢酸

水酸化カリウム(2.267 g, 40.40 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液を、MeOH(5.00 mL)中の3-メトキシベンズアルデヒド(1 g, 7.34 mmol)およびブロモホルム(0.771 mL, 8.81 mmol)の攪拌混合物に、0℃で、少量ずつ2時間かけて加えた。混合物を、次いで室温まで昇温させて、終夜攪拌した。固体を、減圧濾過して、固体をMeOH(15 mL)で濯いだ。濾液を、粘性の白色ペーストまで蒸発させて、その後水(50mL)に再溶解させた。次いで、これをEt2O(50 mL)で洗い、水溶性部分を、pH2(〜5 mL 2M HCl溶液)に酸性化した。次いで、水相を、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、次いで濾過して、溶媒を、減圧下でエバポレートして、更なる精製をせずに用いた2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)酢酸(1.4 g, 97%)を、黄色の油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃)．δ 3.18(3H, s), 3.75(3H, s), 4.74(1H, s), 6.82-7.05(3H, m), 7.29(1H, m), 12.78(1H, s).
中間体16
2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ酢酸

固体の水酸化カリウム(5.38 g, 95.86 mmol)を、0℃で、3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(3 g, 17.43 mmol)、ブロモホルム(1.829 mL, 20.91 mmol)および無水MeOH(25 mL)の攪拌溶液に、1時間かけて滴加した。冷却浴を、除去して、この反応溶液を室温で撹拌した(強力な発熱性反応が開始した)。反応溶液を、終夜攪拌した。無機固体を、濾去して、MeOHで洗った。濾液を、少量に真空濃縮して、水(100 mL)で希釈して、Et2O(2x50 mL)で2回洗い、37% HClをゆっくりと添加して、pH=2まで酸性化した。混合物を、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出グラジエントの0〜60% EtOAc/ヘプタン(0.5%ギ酸を含有する)のFCCにより精製した。純粋な画分を、蒸発乾燥させて、2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ酢酸(1.710 g, 42%)をガム状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃) 3.33(3H, s), 4.82(1H, s), 7.16(2H, dd), 7.28(1H, d), 7.23(1H, t), 7.42-7.47(1H, m), 12.93(1H, s)；m/z: ES- [M-H]- 231.25.
中間体17
2-メトキシ-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸

水酸化カリウム(1.851 g, 33.00 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液を、2時間かけて、0℃で、MeOH(5.00 mL)中の3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(1.141 g, 6 mmol)およびブロモホルム(0.630 mL, 7.20 mmol)の攪拌混合物に、少量ずつ添加した。混合物を、次いで室温まで昇温させて、終夜攪拌させた。白色沈殿物を、反応混合物中で形成させた。固体を、減圧濾過して、固体をMeOH(15mL)で濯いだ。濾液を、粘性の白色ペーストにまで蒸発させて、次いで水(50 mL)に再溶解させた。次いで、これを、Et2O(50 mL)で洗い、その後水相を、pH 2(〜5 mL 2M HCl 溶液)に酸性化して、濁った水層を得た。水相を、EtOAc(3 x 50 mL)中で抽出した。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、次いで濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートし、透明な油状物を得た。粗生成物を、溶出グラジエント 10〜50% EtOAc/ヘプタンのFCCにより精製した。純粋な画分を、蒸発乾燥させて、2-メトキシ-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸(0.832 g, 55%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) δ 3.47(3H, s), 4.81(1H, s), 7.20-7.24(1H, m), 7.33(1H, s), 7.37-7.46(2H, m)；m/z: ES- [M-H]- 249.4.
中間体18
2-エトキシ-2-フェニル酢酸

水素化ナトリウム60%(3.25 g, 81.38 mmol)/乾燥THF(70 mL)の懸濁液に、10℃で、20分かけてEtOH(1.425 mL, 24.41 mmol)/乾燥THF(70 mL)の溶液を滴加した。次いで、混合物を、20分間かけて、2-ブロモ-2-フェニル酢酸(3.5 g, 16.28 mmol)/乾燥THF(20 mL)の溶液を用いて滴加して処理した。反応混合物を、ゆっくりと室温に戻して、5時間攪拌した。混合物を、塩水/2M HClを用いて注意深く希釈して、EtOAcで抽出して、有機層を、飽和塩水で洗い、その後乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下でエバポレートして、生成物(3.90 g, 133%)を褐色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 30℃) δ 1.08(3H, t), 3.33(1H, m), 3.47(1H, m), 4.76(1H, s), 7.13-7.44(5H, m), 12.56(1H, s).
中間体19
(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)酢酸

不活性窒素をパージして周囲大気を維持した1000 mL 3首丸底フラスコ中に、水酸化リチウム(17.3 g, 722.4 mmol)、水(120 mL)、MeOH(500 mL, 12.35 mol)およびメチル(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセテート(中間体20, 29 g, 137.95 mmol)を入れた。得られる溶液を、油浴中に2時間25℃で撹拌した。得られる混合物を、真空濃縮した。得られる残留物を、DCM(3 x 100 mL)で希釈して、有機層を合わせた。2 モルのHClを用いて、この混合物を、pH=2に調整した。得られる溶液を、DCM(5 x 100 mL)で抽出して、有機層を合わせた。乾燥の後(MgSO4)、蒸発により、(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)酢酸(23g, 85%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3, 26℃) δ 3.39(3H, s), 3.80(3H, s), 4.73(1H, s), 6.89-6.91(2H, d), 7.32-7.35(2H, d)；m/z: ES- [M-H]- 195.
中間体20
メチル(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセテート

不活性窒素ガスをパージして維持された500 mL 3首丸底フラスコ中に、MeOH(300 mL)および金属ナトリウム(9.2 g, 400.18 mmol)を少量ずつ入れた。次いで、溶液を、30分間還流して、その後室温まで冷却して、メチル 2-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)アセテート(中間体21, 80 g, 308.76 mmol)を加えた。得られる溶液を、油浴中で、65℃で1時間撹拌した。得られる混合物を、真空濃縮した。残留物を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いて溶出するFCCにより精製した。次いでラセミ混合物を、以下の条件に従って、キラルHPLCにより分離した：Column, CHIRALPAK IC；移動相, HEX:IPA(90:10), 検出器, 254nm, 流量 90g/分。これにより、メチル(2R)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセテート(27 g, 83%)を黄色油状物として得て、メチル(2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセテート(23 g, 71%)を、黄色の固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3, 26℃) δ 3.39(3H, s), 3.71-3.73(3H, s), 3.80(3H, s), 4.72(1H, s), 6.89(2H, d), 7.35(2H, d).
中間体21
メチル 2-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)アセテート

不活性の窒素ガスによりパージして維持された2L 3首丸底フラスコ中に、メチル 2-(4-メトキシフェニル)アセテート(中間体22, 210 g, 1.17 mol)、AIBN(3 g, 18.27 mmol)、NBS(208 g, 1.17 mol)およびCCl4(1500 mL)を入れた。得られる溶液を、油浴中において6時間80℃で撹拌した。反応混合物を、水/氷浴を用いて冷却した。固体を濾去した。得られる溶液を、DCM(4 x 150 mL)で抽出して、有機層を合わせて、真空濃縮した。これにより、メチル 2-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)アセテート(80g, 26%)を黄色の油状物として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3, 26℃) δ 3.79-3.82(6H, s), 5.35(1H, s), 6.84-6.90(2H, d), 7.45-7.50(2H, d).
中間体22
メチル 2-(4-メトキシフェニル)アセテート

500 mL丸底フラスコ中に、2-(4-メトキシフェニル)酢酸(200 g, 1.20 mol)、硫酸(2 mL, 37.52 mmol)およびMeOH(200 mL, 4.68 mol)を入れた。得られる溶液を、2時間70℃で、油浴中にて撹拌した。得られる混合物を、真空濃縮した。得られる溶液を、H2O(200 mL)で希釈した。溶液のpH値を、炭酸水素ナトリウム(5 mol/L)を用いて、pH7に調整した。得られる溶液を、DCM(3 x 300 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、減圧下でエバポレートした。これにより、メチル 2-(4-メトキシフェニル)アセテート(210g, 97%)を褐色油状物として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3, 26℃) δ 3.78-3.89(6H, s), 5.35(1H, s), 6.85-6.90(2H, d), 7.45-7.50(2H, s).
中間体23
2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ酢酸

メチル 2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセテート(中間体24, 1.32 g, 6.66 mmol)を、MeOH(24 mL)に溶解して、室温で攪拌した。水酸化カリウム(0.45 g, 7.992 mmol)/MeOH(12 mL)溶液を加えて、混合物を5時間攪拌した。混合物を、減圧下でエバポレートした。残留物を、水およびEtOAc(各々70 mL)に分配した。水溶液を、EtOAc(70 mL)で洗い、次いで2N 塩酸を用いて酸性化した(pH=2まで)。次いで、それをEtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。酸性の抽出物を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、減圧下でエバポレートして、2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-酢酸(1.16 g, 94%)を、無色ガム状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3, 20℃) δ 3.42(3H, s), 4.77(1H, s), 7.10-7.04(2H, m), 7.44-7.40(2H, m).
中間体24
メチル 2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセテート

炭酸セシウム(7.64 g, 23.45 mmol)を、室温でDMF(20 mL)に溶解した。ヨードメタン(2.4 mL, 38.55 mmol)に続いて2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸(2.0 g, 11.75 mmol)を加えて、混合物を、48時間室温で攪拌した。DMFを、減圧下でエバポレートした。残留物を、EtOAcおよび水(75 mL 各々)の層間に分配した。有機相を、水(75 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、減圧下でエバポレートして、3:1 シクロヘキサン：EtOAcを溶離液としたFCCにより精製した。純粋な画分を、蒸発乾燥させて、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセテート(1.68 g, 72%)を、無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3, 20℃)δ3.40(3H, s), 3.72(3H, s), 4.76(1H, s), 7.09-7.03(2H, m), 7.44-7.40(2H, m).
中間体25
2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸

4-フルオロベンズアルデヒド(2.82 mL, 26.299 mmol)およびブロモホルム(2.76 mL, 31.559 mmol)/EtOH(30 mL)の攪拌混合液に、0℃で加えて、30分かけて、水酸化カリウム(8.12 g, 144.645 mmol)/EtOH(60 mL)溶液を滴加した。混合物を、撹拌して、室温で終夜温めた。得られる沈殿物を濾去した。濾液を、蒸発させて、ペースト状物を得て、これを水(100 mL)中にとり、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出して、未反応アルデヒドを除去した。水相を、次いで2N 塩酸を用いて、pH=2に酸性化して、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機物を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。粗生成物を、FCC(3% MeOH/DCM)によりさらに精製して、2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(3.76 g, 72 %)を、透明なガム状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO, 30℃) δ 1.14(3H, t), 3.43-3.36(2H, m, 水のピークにより一部不明確), 4.87(1H, s), 7.21-7.17(2H, m), 7.45-7.41(2H, m)；m/z: ES- [M-H]- 197.
中間体26
2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-酢酸

MeOH(10 mL)中の4-フルオロ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(1.0 g, 6.488 mmol)およびブロモホルム(0.68 mL, 7.785 mmol)の攪拌混合物に、0℃で、1時間かけて、水酸化カリウム(2.0 g, 35.682 mmol)/MeOH(20 mL)溶液を滴加した。添加後に、この混合物を撹拌して、室温まで終夜温めた。得られる沈殿物を、濾去した。濾液を、蒸発させて、ペースト状物を得て、これを水(100 mL)中にとり、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。次いで、水相を、2N 塩酸を用いてpH=2に酸性化した。それを、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下でエバポレートし、粗生成物を得た。粗生成物を、さらにFCC(溶出グラジエント 0〜5% MeOH/DCM)により精製して、2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-酢酸(0.66 g, 47 %)を、無色油状物として得た。1H NMR(400mHz, CDCl3, 30℃) δ 3.43(3H, s), 3.90(3H, s), 4.75(1H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.10-7.04(2H, m)；m/z: ES- [M-H]- 213.
中間体27
2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-酢酸

0℃で、EtOH(40 mL)中の3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2.0 g, 11.61 mmol)およびブロモホルム(1.22 mL, 13.94 mmol)の攪拌混合物に、1時間かけて、水酸化カリウム(3.59 g, 63.90 mmol)/EtOH(20 mL)の溶液を滴加した。添加後に、混合物を、攪拌して、室温まで終夜攪拌した。形成した沈殿物を濾去した。濾液を、蒸発させて、ペーストを得て、これを水(100 mL)中にとり、EtOAc(2 x 75mL)で抽出した。次いで水相を、2M HClを用いて、pH 1に酸性化して、EtOAc(2 x 75 mL)で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、蒸発させて、淡褐色油状物を得た。これを、FCC(グラジエント溶出 5% EtOAc＋0.1% ギ酸/シクロヘキサン〜20% EtOAc＋0.1% ギ酸/シクロヘキサン)により精製した。純粋な画分を、減圧下でエバポレートして、2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-酢酸(1.8 g, 62%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3, 21℃) δ 1.29(3H, t), 3.49-3.70(2H, m), 4.89(1H, s), 6.52(1H, t), 7.07-7.15(1H, m), 7.21-7.26(1H, m), 7.28-7.35(1H, m), 7.34-7.41(1H, m). m/z: ES- [M-H]- 245.
中間体28
2-エトキシ-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸

水酸化カリウム(1.62 g, 28.93 mmol)およびブロモホルム(0.55 mL, 6.31 mmol)/EtOH(15 mL)の攪拌混合物に、0℃で、ゆっくりと、10分かけて、3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(0.75 mL, 5.26 mmol)/EtOH(30 mL)の溶液を加えた。添加後に、混合物を、攪拌して、それを室温まで終夜攪拌した。沈殿物を濾去した。濾液を、蒸発させて、ペーストを得て、これを水(200 mL)中にとり、DCM(100 mL)で抽出した。これにより、乳濁液が形成し、次いで水相を、2M HCl(10 mL)で酸性化して、分離した。次いで、それを、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を合わせて、減圧下でエバポレートして、FCC(溶出グラジエント 0〜50% EtOAc/シクロヘキサン)により精製した。純粋な画分を、合わせて、減圧下でエバポレートして、2-エトキシ-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸(690 mg, 49%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ 1.16(3H, t), 3.38-3.50(1H, m), 3.53-3.66(1H, m), 4.99(1H, s), 7.28-7.39(2H, m), 7.45(1H, d), 7.53(1H, t), 13.04(1H, s)；m/z: ES+[M+H]+ 265.
生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物の効果を測定した：
a) GLS 酵素効力アッセイ；
b) GLS 細胞効力アッセイ；
c) GLS 細胞増殖アッセイ；および
d) マウス異種移植モデル。

前記アッセイの説明においては、一般的に：
i. 以下の略語を使用する：CO2=二酸化炭素；DMEM=ダルベッコ改変イーグル培地；DMSO=ジメチルスルホキシド；EDTA=エチレンジアミン四酢酸；EGTA=エチレングリコール四酢酸；FCS＝ウシ胎児血清；h=時間(複数含む)；NBS=非結合表面；SDS=ドデシル硫酸ナトリウム；r.t.=室温；TRIS=Tris(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
ii. IC50値を、Genedataのスマートフィッティングモデルを用いて算出した。IC50値とは、生物学的活性を50%阻害した試験化合物の濃度である。複数の反復試験を、所定の実施例に対して行なった場合、報告された結果は、幾何平均(geometric mean)である。
アッセイa)：GLS 酵素効力アッセイ
グルタメートオキシダーゼ/AmplexRed 共役アッセイを用いて、インビトロでの化合物の結合能およびGLS1活性の活性阻害能を測定した。E. Coliで発現された6Hisタグ化GLSタンパク質(アミノ酸63-669)を、精製して、複数の分割量として-80℃で保存した。GLS1を、2 x 処理濃度に希釈して、室温でインキュベートして、四量体/二量体形態を定常状態まで到達させた。アッセイ測定を、緩衝液中(50mM TRIS(pH 7.8), 100mM NaPO4(pH 7.8), 0.001% v/v Tween20を含む)で行なった。精製した組換え体GLS1タンパク質を、アッセイ緩衝液で12nMに希釈して、室温で30分間プレインキュベートした。試験化合物を、12点の濃度応答に対する正しい用量範囲になるよう100% DMSOで希釈することにより調製して、適切な容量(2.5〜60nl)を、Labcyte Echo 555 acoustic dispenserを用いて、384 ウェルのミクロアッセイプレート(Greiner product code 784900)に分配した。DMSO溶液により再度充填して、DMSO濃度を2%に維持した。次いで、希釈したGLS1タンパク質(12nM)(3 μL)を、BioRaptr automated dispenser(Beckman-Coulter)を用いて、各ウェルに分配して、15分間室温でインキュベートした。アッセイ緩衝液で希釈した100mM グルタミン(3 μL)を、次いで加えて、反応を、室温で60分間インキュベートした。この反応を、次いで、45μM 6-(2-ブロモエチニル)-2,3-ジメチル-キノアゾリン-4-オン, 75μM Amplex Red, 0.375 units/mL ホースラディッシュペルオキシダーゼ, 0.12 units/mL グルタメートオキシゲナーゼ/100mM TRIS(pH7.5)を加えて停止させた。暗所室温で30分間後に、プレートを、535/590nm 光学フィルターを用いてPerkin Elmer EnVisionで読み取り、生データをGenedataにより分析して、IC50値を算出する。6Hisタグ化GLSタンパク質およびグルタミンを、アッセイ緩衝液で置き換えたアッセイのアーティファクトバージョンも用いて、アッセイ成分に対する非特異的影響を排除した。
アッセイb)：GLS細胞効力アッセイ
化合物を、細胞性グルタメートの枯渇を測定するPC3共役アッセイを用いることにより、細胞性GLS活性を阻害する能力について評価した。試験化合物を、12点の濃度応答に対する正しい用量範囲になるよう100% DMSOで希釈して調整して、適切な容量(5〜120 nl)を、Labcyte Echo 555 acoustic dispenserを用いて、384 ウェルミクロアッセイプレート(Corning Product code 3712)に分配した。DMSO溶液により再充填して、DMSO濃度を0.3%に維持した。PC3細胞を、フェノール不含DMEM、10% 透析済FCS、2mM グルタミン中で増殖させて、トリプシン処理による剥離後、分注化合物を含む384 ウェルアッセイプレート中に、成長培地(40μl)中で5.6 x103 細胞/ウェルにて直接播種した。6時間37℃でのインキュベーション後に、5% CO2の成長培地を吸引して、細胞を、10mM TRIS(pH7.4)、100mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1mM NaF、20mM Na4P2O7、2mM Na3VO4、1% Triton X-100、10% グリセロール、0.1% SDS および0.5% デオキシコレートを含有する緩衝液(15μl)中で溶解した。細胞溶解物(4μl)を、次いで、384 well NBS plate(Corning product code 3575)に移して、27.5 μM Amplex Red(35μl)、0.1375 U/mL 西洋ワサビペルオキシダーゼ、0.044U/mL グルタメートオキシダーゼ、100mM TRIS(pH7.5)を加えた。室温で暗所において30分後に、プレートを、535/590nmの光学フィルターを用いてPerkin Elmer EnVisionで読み取り、生データをプロプライエタリ・ソフトウェアにより分析して、IC50値を算出する。
アッセイc)：GLS細胞増殖アッセイ
細胞増殖を阻害する化合物の能力を、384ウェルプレートNCI-H1703 細胞増殖アッセイを用いて測定した。NCI-H1703 細胞を、フェノールレッド不含RPMI1640、10% FCSおよび2mM グルタミン中で成長させて、透明底の384ウェルアッセイプレート(Corning product code 3712)中の成長培地(40μl)に750 細胞/ウェルの密度にて播種して、24時間37℃で、5% CO2にてインキュベートした。試験化合物を、12点の濃度応答に対する正しい用量範囲になるよう100% DMSOで希釈して調整して、適切な容量(5〜120 nl)を、播種細胞を含有するアッセイプレート中に直接分注した。DMSO溶液により再充填して、DMSO濃度を0.3%で維持した。プレートを、37℃で、5日間、5% CO2でインキュベートして、Sytox Green およびサポニンを、終濃度の2μMおよび0.25%まで各々加えて、分析の6時間前にインキュベートした。プレートを、光学フィルターを用いてPerkin Elmer EnVisionで読み取り、生データをプロプライエタリ・ソフトウェアにより分析して、IC50値を算出する。プレートを、発光のために488nm 励起波長およびFITC フィルターセット(500-530nm)を用いて、Acumen eX3(TTP Labtech)で読み出した。IC50値を、Genedata ソフトウェア分析を用いて、0日成長の最大阻害に曲線を適合させて算出した。
アッセイa)-c)における実施例化合物の能力を、表2に示した。
表2：アッセイa)−c)における実施例化合物についての効力データ

アッセイd)：マウス異種移植モデル
単剤治療
Female Harlan ヌードマウスに、ヒトNSCLC NCI- H3122 細胞を用いて皮下移殖して、インビボでのGLS阻害剤の抗腫瘍活性を決定した。5 x 106 細胞/50% マトリゲル(BD Bioscience)を、動物の左脇腹に皮下注射した。動物を、10〜15匹のグループに無作為化して、腫瘍が〜200-300mm3の体積に達した時点で治療を開始した。動物を、17日間、50mg/kgで、1日1回の経口投与により、実施例2(a)を単剤治療として投与した。腫瘍を、週に2回、カリパーにより測定して、腫瘍体積を、楕円方程式(π/6 x 幅 x 幅 x 長)を用いて算出した。統計学的有意差を、片側t-検定を用いて評価した。実施例2を、1% ポリソルベート80中で製剤化して、pHを、1M HCLを用いて最終pH濃度のpH3.5に調整した。NCI-H3122 マウス異種移植モデルにおいて、実施例2(a)の試験結果を、図2に示した。データは、計算した平均標準のエラーバーと共に平均腫瘍体積として示した。実施例2(a)の単剤治療によるNCI-H3122異種移植の治療により、インビボでの成長阻害がもたらされた。
組み合わせ治療
オスのScid miceに、ヒトNSCLC NCI-H1703 細胞(ATCC-CRL-5889)を用いて皮下移植して、インビボでのGLS阻害剤の抗腫瘍活性を決定した。1 x 107 細胞/50% マトリゲル(BD Bioscience)を、動物の左脇腹に皮下注射した。動物を、10〜12匹のグループに無作為化して、腫瘍が〜200-300mm3の体積に達した時点で治療を開始した。動物を、実施例2(a)による単剤治療またはタキソテール(商標登録)と組み合わせ治療として、16日間、100mg/kgで1日1回、経口投与した。タキソテール(商標登録)投薬グループにおいては、動物は、実施例2(a)を経口投与した1時間後に、タキソテール(商標登録)を静脈経路により週に1回投与した。腫瘍を、カリパーにより週に2回測定して、腫瘍体積を、楕円方程式(π/6 x 幅 x 幅 x 長)を用いて算出した。統計学的有意差を、片側t-検定を用いて評価した。タキソテール(商標登録)(Sanofi)を、生理食塩水中で製剤化した。実施例2を、1% ポリソルベート80中で製剤化して、pHを、1M HCLを用いて最終pH濃度のpH3.5に調整した。NCI-NCI-H1703 マウス異種移植モデルにおいて、実施例2(a)の試験結果を、図3に示した。データは、計算した平均標準エラーバーと共に平均腫瘍体積として示した。実施例2(a)の単剤治療を用いるNCI-H1703異種移植の治療により、インビボの成長阻害がもたらされた。実施例2(a)とタキソテール(登録商標)を週に一回組み合わせて投与したNCI-H1703異種移植の治療により、タキソテール(登録商標)単剤治療と比較して、若干の退縮がもたらされた。

Claims (14)

  1. 式(I)：

    [式中、
    Qは、ピリダジン-3-イル、1,2,4-トリアジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-6-イルであり；
    Rは、水素、フルオロまたはメトキシであり；
    R1は、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；および
    R2は、メチルまたはエチルである]
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. Qが、ピリダジン-3-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルである、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Qが、ピリダジン-3-イルである、請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. Rが、水素である、請求項1〜3いずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. R1が、水素である、請求項1〜4いずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. R1が、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項1〜4いずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. R1が、メトキシである、請求項6に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. R2がメチルである、請求項1〜7いずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. R2が、エチルである、請求項1〜7いずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. 化合物が、
    (2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-メトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
    (2R)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
    (2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
    (2R)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
    (2S)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
    (2R)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
    (2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
    (2R)-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
    (2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-デューテリオ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
    (2R)-2-デューテリオ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(トリデューテリオメトキシ)アセトアミド；
    (2S)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
    (2R)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド；
    (2S)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-6-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-エトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イル ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2R)-2-エトキシ-2-フェニル-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；
    (2S)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド；および
    (2R)-2-エトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、
    からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. 請求項１〜10いずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  12. 治療に使用するための、請求項1〜10いずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  13. 癌の治療に使用するための、請求項1〜10いずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  14. 癌の治療のための医薬品製造のための、請求項1〜10いずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
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