JP4759102B2

JP4759102B2 - 経口投与用医薬組成物

Info

Publication number: JP4759102B2
Application number: JP2011511934A
Authority: JP
Inventors: 啓介坂浦; 好史片川; 哲哉田村; 和博迫
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd; Astellas Pharma Inc
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd; Astellas Pharma Inc
Priority date: 2009-10-23
Filing date: 2010-10-22
Publication date: 2011-08-31
Anticipated expiration: 2030-10-22
Also published as: CN102596206A; JPWO2011049191A1; EP2491933A1; WO2011049191A1; RU2012121183A; MX2012004782A; US20120214753A1; AR078750A1; BR112012007364A2; KR101476011B1; KR20120127387A; CA2778411A1; CN102596206B

Description

本発明は、（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールとL−プロリンとの共結晶を含有し、（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールの良好な溶出性、及び溶出安定性を維持してなる固形医薬組成物に関するものである。

また、本発明は（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールとL−プロリンとの共結晶を含有し、（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールの良好な溶出性、及び溶出安定性を維持してなる固形医薬組成物の製造方法に関するものである。

更に、本発明は（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールとL−プロリンとの共結晶を含有し、（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールの良好な溶出性、及び溶出安定性を維持してなる固形医薬組成物を製造するための結晶セルロースの使用に関するものである。

（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトール（以下、「Ｃ−グリコシド誘導体A」または「公知化合物A」）は、アステラス製薬において創製されたＮａ^＋−グルコース共輸送体阻害剤であり、例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）等の他、インスリン抵抗性疾患及び肥満の治療、並びにこれらの予防に有用な化合物として報告されている（特許文献１：実施例１３８参照）。

また公知化合物Aと、L−プロリンとの共結晶に関して、医薬の製造に用いられる原薬の結晶として、一定の品質を有し、保存安定性に優れたL−プロリンとの共結晶、及びこれを有効成分として含有する、特に糖尿病治療剤として有用な医薬組成物に関する発明が開示されている（特許文献２）。

国際公開第WO2004／080990号パンフレット国際公開第WO2007／114475号パンフレット

特許文献1において開示された公知化合物Aの結晶は包接水和物を形成し、温湿度環境により無水物から非化学量論的な水和物へと可逆的に変化する性質を示すため、医薬品に供する原薬として一定の品質を保つことが困難であった。そのため、一定の品質を有するとともに、保存安定性に優れた、医薬品に供する原薬の結晶として、公知化合物AはL−プロリンとの共結晶として提供されている。

しかしながら、公知化合物AとL−プロリンとの共結晶を含有したカプセル製剤を製造したところ、公知化合物AとL−プロリンとの共結晶が有する強い凝集性により崩壊性が悪く、結果として薬物の溶出速度が遅くなる課題が明らかとなった。製剤の崩壊性が悪く、薬物の溶出速度が遅くなると、生物学的利用能（ＢＡ）が低下し、薬理学的に十分な治療効果が得られないなどの課題が生じることが懸念される。

従って、本発明の目的は、公知化合物AのＬ−プロリン共結晶体を含有してなる、良好な溶出性を有する医薬組成物を提供することにある。

また、本発明の別の目的は、公知化合物AのＬ−プロリン共結晶体を含有してなる、良好な溶出性を有する医薬組成物の製造方法を提供することにある。

更に、本発明の更なる目的は、公知化合物AのL−プロリンとの共結晶体を含有し、公知化合物Aの良好な溶出性、及び溶出安定性を維持してなる固形医薬組成物を製造するための結晶セルロースの使用を提供することにある。

本発明者らは、自体公知の攪拌造粒機を用いた湿式造粒法により、公知化合物AとＬ−プロリン体（１：１）との共結晶体を含有した造粒物を調製し、その後当該造粒物から錠剤を製造したところ、当該錠剤は製造直後には良好な薬物溶出性を有していたが、崩壊特性に変化が見られ、かつ経時的に溶出性も低下する等の問題のあることを知った。

本発明者らは、製剤製造中の薬物の状態に着目し検討した結果、公知化合物Aは製剤製造中に使用する水によって、共結晶構造からＬ−プロリンが離脱することにより公知化合物Aがフリー体となること、該公知化合物Aのフリー体の特性に基づき一時的には薬物溶出性は改善されること、及び、該公知化合物Aフリー体は時間がたつと組成物内に残存するL−プロリンと再度水素結合等の作用により、凝集物を生成すること、を知った。

本発明者らは、公知化合物AとL−プロリンとの共結晶構造を維持した状態で、かつ良好な溶出性を有する固形医薬組成物について鋭意検討した。Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、乳糖、結晶セルロース等の賦形剤について検討した結果、結晶セルロースを含有する固形医薬組成物が公知化合物AとL−プロリンとの共結晶構造を維持した状態で、かつ良好な溶出性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、
［１］（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールとL−プロリン体との共結晶、及び結晶セルロースを含有してなる固形医薬組成物、
［２］結晶セルロースの量が、医薬組成物中5重量％以上90重量％以下である、［１］に記載の固形医薬組成物、
［３］更に、崩壊剤を含有する、［１］または［２］に記載の固形医薬組成物、
［４］崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロポキシル基含量が5重量％以上16重量％未満のヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1種または2種以上である、［３］に記載の固形医薬組成物、
［５］崩壊剤の量が、医薬組成物中5重量％以上90重量％以下である、［３］または［４］に記載の固形医薬組成物、
［６］第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験において、（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールが３０分で６５％以上溶出する［１］〜［５］の何れかに記載の固形医薬組成物、
［７］(1)（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールとL−プロリン体との共結晶と、結晶セルロースとを混合する工程、及び
(2)得られた混合物を、（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールとL−プロリン体との共結晶構造を維持した状態で湿式造粒する工程、からなる固形医薬組成物の製造方法、
［８］更に、(3)造粒物を圧縮成形する工程、を含む［７］に記載の固形医薬組成物の製造方法、
［９］結晶セルロースの量が、医薬組成物中5重量％以上90重量％以下である、［７］または［８］に記載の固形医薬組成物の製造方法、
［１０］（１）の工程中、（１）と（２）の工程の間、（２）の工程中、または（２）の工程の後に、崩壊剤を添加することを更に含む、［７］に記載の製造方法、
［１１］崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロポキシル基含量が5重量％以上16重量％未満のヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1種または2種以上である、［１０］に記載の固形医薬組成物の製造方法、
［１２］崩壊剤の量が、医薬組成物中5重量％以上90重量％以下である、［１０］または［１１］に記載の固形医薬組成物の製造方法、
［１３］第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験において、（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールが３０分で６５％以上溶出する固形医薬組成物を製造するための、［７］〜［１２］の何れかに記載の製造方法、
［１４］湿式造粒が、造粒中の固形医薬組成物の最大水分値が５〜３０重量％で行われる、［７］に記載の固形医薬組成物の製造方法、
［１５］（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールとL−プロリン体との共結晶を含有してなる固形医薬組成物を製造するための結晶セルロースの使用、
を提供するものである。

本発明の特徴は、（１）公知化合物AとL−プロリンとの共結晶を含有した医薬品製剤が良好な溶出性を示す、（２）経時的に溶出速度が変化せず、安定した医薬品製剤を提供することが出来る、（３）良好な溶出性を示すことから生物学的利用能(ＢＡ)も改善され、薬理学的に十分な治療効果が得られる等の効果を奏する、などの点に存する。

実施例１で得られた医薬組成物の溶出プロファイルである。比較例１で得られた医薬組成物の溶出プロファイルである。比較例２で得られた医薬組成物の溶出プロファイルである。実施例３、４、５、６及び９で得られた医薬組成物の溶出プロファイルである。

以下、本発明の固形医薬組成物について、詳細に説明する。

本明細書において、「公知化合物AとL−プロリン体との共結晶」とは、公知化合物AとＬ−プロリン体とが1:1のモル比で形成される単一の共結晶であることを意味する。共結晶構造の同定は、示差走査熱量計分析（DSC分析）及び、粉末X線回折等の結果から示される。例えば、粉末X線回折の場合、スペクトルの回折角（２θ（°））、及び相対強度によって区別することができる（表１、表２）。なお、粉末X線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少は変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。また、Ｘ線回折にて公知化合物A構造特有のピークが出現し無視できるほど小さければ公知化合物AとL−プロリン体との共結晶であることと規定する。

粉末X線回折は以下の条件で測定。
（１）標準測定：「ＭＡＣＳｃｉｅｎｃｅＭＸＰ１８ＴＡＨＦ２２」を用い、管球：Ｃｕ、管電流：２００ｍＡ、管電圧：４０ｋＶ、サンプリング幅：０．０２０°、走査速度：３°／ｍｉｎ、波長：１．５４０５６Å、測定回折角範囲（２θ）：３〜４０°の条件で測定した。
（２）調湿測定：「多機能湿度温度変換器（ＶＡＩＳＡＬＡＭＨＰ２３５）付ＭＡＣＳｃｉｅｎｃｅＭＸＰ１８ＴＡＨＦ２２」を用い、管球：Ｃｕ、管電流：３５０ｍＡ、管電圧：５０ｋＶ、サンプリング幅：０．０２０°、走査速度：３°／ｍｉｎ、波長：１．５４０５６Å、測定回折角範囲（２θ）：５〜４０°の条件で測定した。

本明細書において、「良好な溶出性」とは、通常製剤と同等、或いはそれに相当するような溶出性を有することを意味する。例えば、第１５改正日本薬局方−溶出試験法により溶出試験を行うとき、３０分後の溶出率が６５％以上、他の態様として３０分後の溶出率が７５％以上、また他の態様として３０分後の溶出率が８０％以上、であるときと規定する。

本明細書において、「溶出安定性」とは、医薬組成物からの薬物溶出性において、薬物溶出率が保存開始時と比べ、経時的に変化が少ないことを意味する。例えば、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験法により溶出試験を行うとき、薬物溶出率が保存開始時と比べ、経時的に変化が少ないと規定する。または、４０℃７５％で６ヶ月保存後の溶出試験開始３０分後の溶出率が、保存開始時と比較して±１５％以内であるときと規定する。

本発明に用いられる公知化合物Aは、下記式（Ｉ）

で示され、化学名は（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトール（以下、「Ｃ−グリコシド誘導体A」又は単に「公知化合物A」ということがある）である。公知化合物Aは、下記式（ＩＩ）で示されるようにL−プロリンとの共結晶構造を形成する。

該共結晶は、DSC分析で２０１〜２１３℃に吸熱ピークを有し、及び／又は粉末X線回折で２θ（°）４．４４、８．９８、１２．４、１６．５、１７．５、１８．７、２０．５、及び２１．５付近にピークを有するものである。

公知化合物Aと公知化合物AとL−プロリンとの共結晶とは、粉末X線回折スペクトルにおける回折角（２θ（°））及び相対強度によって区別ができる。

公知化合物Aの共結晶のヒトに対する臨床投与量（治療有効量）は、適用される患者の症状、体重、年令や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常、成人1日当たり経口で０．１〜５００ｍｇであり、これを１回或いは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。

本発明に用いられる結晶セルロースとは、繊維性植物からパルプとして得たα−セルロースを酸で部分的に解重合し精製することによって得られるものである（第１５改正日本薬局方）。そして、製薬学的に許容され、公知化合物Aの良好な溶出性、及び溶出安定性を維持できるものであれば、結晶セルロースは、その嵩密度及び平均重合度等に特に制限無く用いることができる。具体的には、セオラスPH101、セオラスPH102、セオラスPH101D、セオラスKG802、セオラスUF711、セオラスUF702、セオラスKG1000、セオラスPH301、セオラスPH301D、セオラスPH301Z、セオラスPH302、セオラスPH F20JP(何れも旭化成)、Avicel PH101、Avicel PH112、Avicel PH113、Avicel PH200、Avicel PH301、Avicel PH302、Avicel HFE-102、Avicel（何れもＦＭＣ Biopolymer）、Celex 101（International Specialty Products）、Emcocel 90M（J.Rettenmaier & Sohne）、Vivacel 12（J.Rettenmaier & Sohne）セルフィア（三栄源エフ・エフ・アイ）等を挙げることができる。

結晶セルロースの形状は、粒状、針状等、特に制限されない。針状のものを粉砕して使用することもできる。結晶セルロースは他の添加剤（カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グァーガムなど）と複合化された混合物として市販されているものを用いることも出来る。結晶セルロースの形状が粒状の場合、平均粒子径は、日本薬局方に記載されている紛体粒度測定法の第2法（ふるい分け法）で測定したとき、20〜200μｍが好適である。結晶セルロースは、グレード、形状、平均粒子径等の異なるものを１種または２種以上適宜組合せて使用することができる。

結晶セルロースの配合量は、通常公知化合物Aが良好な溶出性を示し得る量であれば特に制限されないが、例えば、本発明医薬組成物中に5〜90重量%、他の態様として20〜70重量%、公知化合物AとL−プロリンとの共結晶量に対して20〜1500重量%、他の態様として50〜1100重量%または40〜350重量％である。

本発明に用いられる崩壊剤としては、通常公知化合物Aが良好な溶出性を示せば特に制限されない。例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、部分α化デンプン、クロスポビドン、及びクロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。他の態様として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。崩壊剤は、１種または２種以上適宜組合せて使用することができる。

崩壊剤の配合量は、通常公知化合物Aが良好な溶出性を示し得る量であれば特に制限されないが、例えば、本発明医薬組成物中に5〜90重量%、他の態様として5〜70重量%または5〜55重量％、公知化合物AとL−プロリンとの共結晶量に対して10〜1500重量%、他の態様として10〜1100重量%または25〜300重量％である。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、ヒドロキシプロポキシル基含量が5重量％以上16重量％未満のヒドロキシプロピルセルロースである。具体的には、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−Ｂ１、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２、ＬＨ−Ｂ１）（何れも信越化学）等を挙げることができる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの形状は、粒状、繊維状等、特に制限されない。繊維状のものを粉砕して使用することもできる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの形状が粒状の場合、平均粒子径は、日本薬局方に記載されている紛体粒度測定法の第2法（ふるい分け法）で測定したとき、10〜100μｍが好適である。かかる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、１種または２種以上適宜組合せて使用することができる。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、本発明医薬組成物中5〜90重量%、他の態様として5〜70重量%または5〜55重量％であり、公知化合物AとL−プロリンとの共結晶量に対して10〜1500重量%、他の態様として10〜1100重量%または25〜300重量％である。

デンプングリコール酸ナトリウムは、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、プリモジェル（ＤＭＶ社）、エキスプロタブ（木村産業）等を挙げることができる。デンプングリコール酸ナトリウムの形状は、粒状、針状、卵形状、球形状等、特に制限されない。針状のものを粉砕して使用することもできる。デンプングリコール酸ナトリウムの形状が粒状の場合、例えば、平均粒子径は、日本薬局方に記載されている紛体粒度測定法の第2法（ふるい分け法）で測定したとき、10〜100μｍが好適である。かかるデンプングリコール酸ナトリウムは、グレード等の異なるものを１種または２種以上適宜組合せて使用することができる。

デンプングリコール酸ナトリウムの配合量は、通常公知化合物Aが良好な溶出性を示し得る量であれば特に制限されないが、例えば、本発明医薬組成物中に5〜90重量%、他の態様として5〜70重量%、公知化合物AとL−プロリンとの共結晶量に対して10〜1500重量%、他の態様として10〜1100重量%である。

本発明の固形医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬添加剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬添加剤としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤、コーティング剤などが使用される。

賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、ラクトースなどが挙げられる。

結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。

酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。

発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。

人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。

香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。

着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色4号、5号、食用赤色3号、102号、食用青色3号などが挙げられる。

緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。

抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。

界面活性剤としては、例えばポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

コーティング剤として、タルク、ポリエチレングリコール、ヒプロメロース、酸化チタンなどがあげられる。

医薬添加剤としては、1種または2種以上組合せて適宜適量添加することができる。

医薬添加剤の配合量は本発明医薬組成物中、0.1〜70重量％である。

本発明の医薬組成物は、各種製剤とすることが出来る。例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ドライシロップなどが挙げられる。ある態様では、本発明の固形医薬組成物は錠剤である。

各種製剤は、公知の方法により製造可能である。

本発明の医薬組成物は、例えば、粉砕、湿式造粒、乾燥、打錠、フィルムコーティング等の工程を含む公知の方法により製造可能である。

例えば、散剤、顆粒剤、ドライシロップの形態である本発明の固形医薬組成物は、（１）公知化合物ＡとＬ−プロリン体との共結晶と、結晶セルロースと、を混合する工程、及び（２）得られた混合物を湿式造粒する工程を含む方法によって製造することができる。上記の各種医薬添加剤が所望により使用される場合、該医薬添加剤は、（１）の工程中、（１）の工程と（２）の工程の間、及び（２）の工程中等の任意の段階で添加することができる。ある態様では、医薬添加剤として崩壊剤が使用され、崩壊剤としてはデンプングリコール酸ナトリウム及びＬ−ＨＰＣが例示される。

例えば、錠剤の形態である本発明の固形医薬組成物は、（１）公知化合物ＡとＬ−プロリン体との共結晶と、結晶セルロースと、を混合する工程、（２）得られた混合物を湿式造粒する工程、及び（３）造粒物を圧縮成形する工程、を含む方法によって製造することができる。上記の各種医薬添加剤が所望により使用される場合、該医薬添加剤は、（１）の工程中、（１）の工程と（２）の工程の間、（２）の工程中、及び（２）の工程と（３）の工程の間等の任意の段階で添加することができる。ある態様では、医薬添加剤として崩壊剤が使用され、崩壊剤としてはデンプングリコール酸ナトリウム及びＬ−ＨＰＣが例示される。

公知化合物ＡとＬ−プロリン体との共結晶、結晶セルロース、及び医薬添加剤はそれぞれ、混合工程の前に粉砕工程に付し、任意の大きさに調整することができる。粉砕工程は、薬物、及び／または医薬添加剤が通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。粉砕に連続した各成分の混合工程は、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。

造粒装置を用いて混合物の湿式造粒を行い造粒物が調製される。造粒装置としては、例えば流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機などが挙げられる。

湿式造粒では結合剤が使用される。結合剤は水溶液として公知化合物ＡとＬ−プロリン体との共結晶と結晶セルロースとを含む混合物に添加することができる。結合剤の添加速度は、造粒の方法または製造するスケールにより異なるが、例えば、流動層造粒法により１ｋｇスケールで製造するときは、結合剤溶液は、１〜３０ｇ／分、他の態様では５〜２０ｇ／分の速度で添加することができる。湿式造粒は、例えば、１５〜３５℃の温度範囲で行なうことができる。湿式造粒では結合剤の水溶液を始めとして、水分を添加することができる。公知化合物ＡとＬ−プロリン体との共結晶と結晶セルロースとを含む混合物に結合剤を予め添加し、その後に水を添加しながら造粒する態様も採用できる。水分は、造粒中の最大水分率が５〜４０重量％または５〜３０重量％となるように添加することができる。造粒中の最大水分率は、造粒中の造粒物について測定される最大の水分率であり、主として、結合剤水溶液（または水）の添加終了時における造粒物の水分率である。造粒物中の水分はハロゲン水分計（メトラートレード社製）を用いて105℃で5分間静置することによって測定することができる。

本願発明の固形医薬組成物は公知化合物ＡとL−プロリンとの共結晶構造体を含有するものであり、組成物の調製中も共結晶構造が維持されること（共結晶からＬ−プロリンが離脱して公知化合物Ａがフリー体とならないこと）が必要である。共結晶構造を維持した状態にするために、造粒物に対して強いせん断力と過剰な水分を与えないように製造条件を制御することが好ましい。強いせん断力を与えないという点から、本願発明の医薬組成物では、流動層造粒によって造粒されることが好ましい。

調製された造粒物は、任意の手段によって乾燥することができる。例えば、流動層造粒機、マルチプレックス及び棚乾燥機等の乾燥装置を用いることができる。乾燥温度は例えば、４０〜９０℃である。

その後、造粒物を打錠して錠剤を製造する。打錠方法としては、通常製薬学的に圧縮成形物が製造される方法であれば特に限定はない。例えば、造粒物に崩壊剤及び滑沢剤等を混合して打錠する方法などが挙げられる。打錠装置としては、通常製薬学的に圧縮成形物が製造される方法であれば、装置とも特に限定されないが、例えばロータリー打錠機、単発打錠機などが挙げられる。錠剤硬度としては、例えば４０〜２５０Ｎ、他の態様として５０〜２００Ｎである。

打錠後に錠剤表面にフイルムコーティングをしてもよい。方法として通常製薬学的にコーティングされる方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティングなどが挙げられる。フイルムコーティング剤としては、通常製薬学的にコーティングされる医薬品添加物であれば特に制限されない。フイルムコーティング剤としては、１種または２種以上組合せて適宜適量添加することができる。

コーティング率は通常錠剤表面にコーティングできれば特に制限されない。例えば、コーティング前の錠剤である素錠に対して１．０重量％以上５．０重量％以下である。

本発明の医薬組成物またはその医薬製剤の製造方法としては、上記記載の方法あるいは自体公知の方法を適宜組合せて、本発明の所望の効果を有する医薬製剤を製造する方法であれば特に制限されない。

本発明の結晶セルロースの使用としては、公知化合物Aの良好な溶出性、及び溶出安定性を維持してなる固形医薬組成物を製造するための結晶セルロースの使用である。

以下、実施例、比較例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。公知化合物AとＬ−プロリンとの共結晶体（１：１）は、は国際公開第WO2007／114475号パンフレットに記載の方法に従い製造したものを用いた。なお、各実施例、及び比較例の組成物は、表３〜表５、表７及び表８の処方に基づいて調製した。なお、各表中の数字は、使用された各成分の重量（ｇ）である。

＜実施例１＞
賦形剤として、結晶セルロースを使用して表３の処方に基づいて錠剤を調製した。

公知化合物ＡとＬ−プロリンとの共結晶、及び結晶セルロース（製品名：セオラスＰＨ１０１、旭化成製、以下同じ）を混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（製品名：ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製、以下同じ）水溶液（10重量％）を結合液として噴霧し（添加速度：10ｇ／分）、流動層造粒を行った（造粒装置（製品名：転動流動層造粒乾燥コーティング装置、パウレック社製）、造粒温度：２４〜２５℃、造粒時間：48分間）。造粒中の造粒物の最高水分値は29.2％であり、得られた造粒物の平均粒子径は292μｍであった。得られた造粒物を乾燥（７５℃、40分間）した後、デンプングリコール酸ナトリウム（製品名：プリモジェル、ＤＭＶ製、以下同じ）及びステアリン酸マグネシウム（製品名：ＰａｒｔｅｃｋＬＵＢＭＳＴ、メルク製、以下同じ）を混合し、打錠し、錠剤（Ａ−１）を得た（杵径：９．５ｍｍ×１１．４Ｒ、打錠圧：6ｋＮ）。造粒物の水分値は、結合液の噴霧開始時から終了時まで12分間隔で造粒装置から造粒物を抜き取り、ハロゲン水分計（メトラートレード社製）を用いて105℃で5分間静置することによって測定した。最高水分値は、噴霧終了時に観測された。

クロスカルメロースナトリウム（製品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、FMCバイオポリマー社製、以下同じ）、ヒドロキシプロポキシル基含量が10〜12.9%である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（製品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学社製、以下同じ）またはクロスポビドン（製品名：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ、BASF社製、以下同じ）をデンプングリコール酸ナトリウムに代えて使用したことを除いて、上記と同様にして錠剤Ａ−２〜Ａ−４を得た（Ａ−２：最高水分値：29.2%、杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：5ｋＮ；Ａ−３：最高水分値：29.2%、杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：5ｋＮ；Ａ−４：最高水分値：29.2%、杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：5ｋＮ）。

＜比較例１＞
賦形剤として、結晶セルロースに代えてＤ−マンニトール（製品名：ＰＥＡＲＩＴＯＬ５０Ｃ、ロケット社製、以下同じ）を用いたことを除いて、実施例１と同様にして造粒物（平均粒子径：144μｍ）、及び錠剤Ｂ−１〜Ｂ−４を得た（Ｂ−１：最高水分値：3.7%、杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：10ｋＮ；Ｂ−２：最高水分値：3.7%、杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：13ｋＮ；Ｂ−３：最高水分値：3.7%、杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：11ｋＮ；Ｂ−４：最高水分値：3.7%、杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：11ｋＮ）。

＜比較例２＞
賦形剤として、結晶セルロースに代えて、無水リン酸水素カルシウム（製品名：ＧＳカリカ、協和化学工業社製）を用いたことを除いて、実施例1と同様にして造粒物および錠剤Ｃ−１〜Ｃ−４を得た（C−１：最高水分値：8.1%、杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：15ｋＮ；C−２：最高水分値：8.1%、杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：15ｋＮ；C−３：最高水分値：8.1%、杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：9ｋＮ；C−４：最高水分値：8.1%、杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：13ｋＮ；）。

＜試験例１＞
実施例１、比較例１及び比較例２で得た各錠剤について、製剤の製造直後（保存開始時）における組成物の溶出試験を行った。溶出試験は、第１５改正日本薬局方に記載のパドル法により行った。試験液は溶出試験第1液900ｍＬ（０．１Ｎの塩酸水溶液）とした。パドルの回転数は50回転/分とした。試験開始後３０分における公知化合物Ａの溶出率を表６に示す。また、溶出プロファイルを図１、図２、及び図３に示す。

表６、図１、図２、及び図３から明らかなように、結晶セルロースを使用して調製した錠剤は、Ｄ−マンニトールまたは無水リン酸水素カルシウムを使用して調製した錠剤と比較して、良好な溶出性を示した。また、結晶セルロースを使用して調製した錠剤の溶出性は、崩壊剤の種類に依存することなく、良好なものであった。

従って、公知化合物ＡとＬ−プロリンとの共結晶と結晶セルロースを組み合わせることによって、良好な溶出性を有する固形医薬組成物を提供することができると考えられる。

＜実施例２＞
実施例１と同様にして、公知化合物AとＬ−プロリンとの共結晶、及び結晶セルロースを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として噴霧し、流動層造粒を行った（造粒中の最高水分値：29.2%、平均粒子径：144μｍ）。得られた造粒物を乾燥した後、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠し、本発明の固形医薬組成物を得た（杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：7kN）。

＜実施例３＞
実施例１と同様にして、公知化合物AとＬ−プロリンとの共結晶、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として噴霧し、流動層造粒を行った（造粒中の最高水分値：15.4%、平均粒子径：248μｍ）。得られた造粒物を乾燥した後、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠し、本発明の固形医薬組成物を得た（杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：7kN）。

＜実施例４＞
実施例１と同様にして、公知化合物AとＬ−プロリンとの共結晶、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として噴霧し、流動層造粒を行った（造粒中の最高水分値：20.1%、平均粒子径：164μｍ）。得られた造粒物を乾燥した後、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠し、本発明の固形医薬組成物を得た（杵径：10.0mm×15.0R、打錠圧：8kN）。

＜実施例５＞
実施例１と同様にして、公知化合物AとＬ−プロリンとの共結晶、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として噴霧し、流動層造粒を行った（造粒中の最高水分値：23.2%、平均粒子径：115μｍ）。得られた造粒物を乾燥した後、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠し、本発明の固形医薬組成物を得た（杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：8kN）。

＜実施例６＞
実施例１と同様にして、公知化合物AとＬ−プロリンとの共結晶、及び結晶セルロースを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として噴霧し、流動層造粒を行った（造粒中の最高水分値：29.2%、平均粒子径：292μｍ）。得られた造粒物を乾燥した後、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠し、本発明の固形医薬組成物を得た（杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧は6kN）。

＜実施例７＞
実施例１と同様にして、公知化合物AとＬ−プロリンとの共結晶、及び結晶セルロースを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として噴霧し、流動層造粒を行った（造粒中の最高水分値：29.2%、平均粒子径：292μｍ）。得られた造粒物を乾燥した後、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠し、本発明の固形医薬組成物を得た（杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧は5kN）。

＜実施例８＞
実施例１と同様にして、公知化合物AとL−プロリンとの共結晶、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として噴霧し、流動層造粒を行った（造粒中の最高水分値：10.4%、平均粒子径：231μｍ）。得られた造粒物を乾燥した後、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠し、本発明の固形医薬組成物を得た（杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：5kN）。

＜実施例９＞
実施例１と同様にして、公知化合物AとＬ−プロリンとの共結晶、Ｄ−マンニトール、及び結晶セルロースを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として噴霧し、流動層造粒を行った（造粒中の最高水分値：16.6%、平均粒子径：197μｍ）。得られた造粒物を乾燥した後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠し、本発明の固形医薬組成物を得た（杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：5kN）。

＜実施例１０＞
実施例１と同様にして、公知化合物AとＬ−プロリンとの共結晶、Ｄ−マンニトール、及び結晶セルロースを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として噴霧し、流動層造粒を行った（造粒中の最高水分値：16.6%、平均粒子径：197μｍ）。得られた造粒物を乾燥した後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠し、本発明の固形医薬組成物を得た（杵径：9.5mm×11.4R、打錠圧：5kN）。

＜試験例２＞結晶性の評価
実施例２〜１０について、製剤の製造直後における結晶構造について、粉末X線回折を用いて評価したところ、公知化合物AとＬ−プロリンの共結晶に相当するピークが観測されたが、公知化合物A単独のものに相当するピークは観測されなかった。これより、製剤後においても公知化合物AとＬ−プロリンの共結晶構造が維持されていることが判った（表９）。

＜試験例３＞溶出性、及び溶出安定性の評価
実施例２〜１０について、製剤の製造直後（保存開始時）、及び４０℃７５％相対湿度下で６ヶ月保存後における組成物の溶出試験を行った。溶出試験は、第１５改正日本薬局方に記載のパドル法により行った。試験液は溶出試験第1液900ｍL（０．１Ｎの塩酸水溶液）とした。パドルの回転数は50回転/分とした。試験開始後30分における公知化合物Aの溶出率を表９に示す。また、溶出プロファイルを図４に示す。

実施例２〜１０に示すように、30分後の溶出率は何れも高い値を示した。処方中に結晶セルロースを添加し、湿式造粒を行うことで、溶出性が顕著に改善された。

試験例１及び試験例２によって、公知化合物AとL-プロリンとの共結晶と、結晶セルロースを含む固形医薬組成物は、公知化合物AとL-プロリンとの共結晶構造を維持し、かつ良好な溶出性を示した。結晶セルロースを処方中に添加することによって、化合物AとL-プロリン体との共結晶体の特性である強い凝集性を緩和し、また、分散性を改善することができると考えられる。

本発明は、公知化合物AとL−プロリンとの共結晶を含有し、公知化合物Aの良好な溶出性、及び溶出安定性を維持してなる固形医薬組成物、及びその製造方法、及び該固形医薬組成物を製造するための結晶セルロース、の使用に関するものである。本発明は、公知化合物AとL−プロリンとの共結晶が良好な溶出性を示すことから生物学的利用能（ＢＡ）改善され、薬理学的に十分な治療効果が得られる等の効果を奏する。

Claims

（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールとL−プロリン体との共結晶、及び結晶セルロースを含有してなる固形医薬組成物。
結晶セルロースの量が、医薬組成物中5重量％以上90重量％以下である、請求項１記載の固形医薬組成物。
更に、崩壊剤を含有する、請求項１または請求項２に記載の固形医薬組成物。
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロポキシル基含量が5重量％以上16重量％未満のヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1種または2種以上である、請求項３記載の固形医薬組成物。
崩壊剤の量が、医薬組成物中5重量％以上90重量％以下である、請求項３または請求項４に記載の固形医薬組成物。
第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験において、（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールが３０分で６５％以上溶出する請求項１乃至５の何れか１項に記載の固形医薬組成物。
(1)（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールとL−プロリン体との共結晶と、結晶セルロースとを混合する工程、及び
(2)得られた混合物を、（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールとL−プロリン体との共結晶構造を維持した状態で湿式造粒する工程、からなる固形医薬組成物の製造方法。
更に、(3)造粒物を圧縮成形する工程、を含む請求項７に記載の固形医薬組成物の製造方法。
結晶セルロースの量が、医薬組成物中5重量％以上90重量％以下である、請求項７または請求項８記載の固形医薬組成物の製造方法。
（１）の工程中、（１）と（２）の工程の間、（２）の工程中、または（２）の工程の後に、崩壊剤を添加することを更に含む、請求項７に記載の製造方法。
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロポキシル基含量が5重量％以上16重量％未満のヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1種または2種以上である、請求項１０記載の固形医薬組成物の製造方法。
崩壊剤の量が、医薬組成物中5重量％以上90重量％以下である、請求項１０または請求項１１に記載の固形医薬組成物の製造方法。
第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験において、（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールが３０分で６５％以上溶出する固形医薬組成物を製造するための、請求項７乃至１２の何れか１項に記載の製造方法。
湿式造粒が、造粒中の固形医薬組成物の最大水分値が５〜３０重量％で行われる、請求項７に記載の固形医薬組成物の製造方法。
（１S）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−D−グルシトールとL−プロリン体との共結晶を含有してなる固形医薬組成物を製造するための結晶セルロースの使用。