TW201605828A - 經取代***酸衍生物（三） - Google Patents

經取代***酸衍生物（三） Download PDF

Info

Publication number
TW201605828A
TW201605828A TW103132897A TW103132897A TW201605828A TW 201605828 A TW201605828 A TW 201605828A TW 103132897 A TW103132897 A TW 103132897A TW 103132897 A TW103132897 A TW 103132897A TW 201605828 A TW201605828 A TW 201605828A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
methyl
substituted
amino
mmol
Prior art date
Application number
TW103132897A
Other languages
English (en)
Inventor
烏利克 榮恩
曼紐 艾勒曼
朱利亞 史特拉斯伯格
亞斯翠德 溫特
蘇珊 羅里格
羅伯特 威伯斯特
馬汀娜 奇米特
亞德里安 特斯提根
克里斯汀 貝爾
馬汀娜 史翠佛
安卓 布奇穆勒
克里斯多佛 葛迪斯
麥可 史貝爾卓
史蒂芬 山德曼
史蒂芬 希特米爾
亞歷山大 希利奇
詹斯 亞可史達夫
卡爾斯登 泰瓊
Original Assignee
拜耳製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 拜耳製藥股份有限公司 filed Critical 拜耳製藥股份有限公司
Publication of TW201605828A publication Critical patent/TW201605828A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Abstract

本發明係有關經取代***酸衍生物和其製法，及其用於製備供治療及/或預防疾病(特別是心血管疾病及/或嚴重圍手術期失血)的藥劑之用途。

Description

經取代***酸衍生物(三)
本發明係有關經取代***酸衍生物和其製法，及其用於製備供治療及/或預防疾病(特別是心血管疾病及/或嚴重圍手術期失血)的藥劑之用途。
血液凝固是生物體之保護機制，其有助於迅速且可靠地“封閉”血管壁中之缺陷。因此，失血可被避免或保持在最低限度。血管受傷後之止血主要由凝血系統進行，其中血漿蛋白質之酵素級聯複雜反應被觸發。此過程中涉及許多凝血因子，該等因子各個在活化時分別將下一個非活性前驅物轉化成其活性形式。於級聯反應終止時，可溶性血纖維蛋白原轉化成不溶性血纖維蛋白，導致血塊形成。於血液凝固中，傳統上區分為內在與外在系統，其終止於接合反應途徑(joint reaction path)。在此，因子Xa和IIa(凝血酶)發揮關鍵作用：因子Xa結合兩種凝血途徑之訊號，因為其經由因子VIIa/組織因子(外在途徑)及經由第十因子酶(tenase)複合體(內在途徑)藉由因子X之轉化而形成二者。經活化之絲胺酸蛋白酶Xa將凝血酶原裂解成凝血酶，經由一連串反應，凝血酶會將脈衝從級聯反應轉換至血液之凝固狀態。
近來，由於新的發現而已經修正凝血級聯反應之兩個獨立區域的傳統理論(外在和內在途徑)：在這些模式中，凝血是藉由將活化的因子VIIa結合至組織因子(TF)開始。所產生之複合體活化因子X，其轉而導致凝血酶之產生與纖維蛋白的後續產生及血小板活化(經由PAR-1)而為止血之封閉損傷的終產物。相較於後續放大/增殖期，凝血酶產生率低且因而及時限制TFPI產生作為TF-FVIIa-FX複合體之抑制劑。
從凝血的開始過渡至放大和增殖的核心成分為凝血因子XIa。在 正向反饋迴路中，除了凝血因子V和因子VIII之外，凝血酶亦將因子XI活化至因子XIa，藉此因子IX轉化成因子IXa，因此，經由以此方式產生之因子IXa/因子VIIIa複合體，迅速產生較大量的Xa因子。此會觸發產生大量的凝血酶，導致強烈血栓生長並穩定血栓。
血栓或血塊之形成為藉由纖維蛋白分解之反調節。藉由組織胞漿素原活化劑(tPA)活化胞漿素原導致形成活性絲胺酸蛋白酶，胞漿素，其裂解聚合纖維蛋白且因此形成血栓。此過程被稱為纖維蛋白分解-用胞漿素作為關鍵酶。
凝血系統之不受控制的活化或活化過程的抑制中之缺陷可能在血管(動脈、靜脈、***)或心室中引起局部血栓之形成或栓塞。此可導致嚴重的血栓或血栓栓塞性疾病。此外，全身性的高凝血性在瀰漫性血管內凝血情形下可導致消耗性凝血病。
在許多心血管及代謝疾病的過程中，由於全身性因素(諸如高脂血症、糖尿病或吸煙)、由於鬱血之血流改變(例如在心房纖維顫動)、或由於血管壁之病理改變(例如內皮功能障礙或動脈粥樣硬化)，凝血作用及血小板活化有增加的傾向。此不必要且過度止血藉由形成富含血纖維蛋白及血小板之血栓(thrombi)而導致具威脅生命狀態之血栓栓塞性疾病及血栓性併發症。
血栓栓塞性疾病在大多數工業化國家中是最常見的發病和死亡之原因[Heart Disease：A Textbook of Cardiovascular Medicine，Eugene Braunwald，第5版，1997，W.B.Saunders Company，Philadelphia]。
從先前技術得知的抗凝血劑，例如用於抑制或防止血液凝固的物質，常常具有各種重大缺點。因此，實際上，經常發現血栓/血栓栓塞性疾病的有效治療方法或預防是非常困難且不令人滿意的。
在血栓栓塞性疾病的治療和預防中，首先使用以腸胃外或皮下投與之肝素。因為更有利的藥劑動力學性質，目前日益偏好者為低分子量肝素；然而，以此方式不能避免下述肝素治療中遇到的已知缺點。因此，肝素是口服無效的並僅具有較短的半衰期。此外，有出血之高風險，尤其可能發生腦出血及胃腸道出血，且可能出現血小板減少症、藥劑性禿髮或骨質疏鬆症[Pschyrembel,Klinisches Wörterbuch[臨床 醫學字典]，第257版，1994，Walter de Gruyter Verlag，第610頁，關鍵字“肝素”；Römpp Lexikon Chemie，1.5版，1998，Georg Thieme Verlag Stuttgart，關鍵字“肝素”]。低分子量肝素確實具有較低之導致發展肝素誘發的血小板減少症之機率；然而，彼等同樣只能以皮下投與。此也適用於磺達肝素(fondaparinux)，一種具有長半衰期的合成產生之選擇性因子Xa抑制劑。
第二類抗凝血劑為維生素K拮抗劑。此等包括(例如)1,3-二氫茚二酮類且尤其是諸如華法林(warfarin)、苯丙香豆素、雙香豆醇及非選擇性地抑制在肝臟中合成某些維生素K依賴性凝血因子的各種產物之其他香豆素衍生物的化合物。由於作用機制，作用很慢才開始(至作用開始之潛伏期為36至48小時)。該等化合物可口服投與；然而，由於具出血之高風險及窄治療指數，需要複雜之個別調整及病患之監控[J.Hirsch,J.Dalen,D.R.及erson等人，“Oral anticoagulants：Mechanism of action,clinical effectiveness,and optimal therapeutic range”Chest 2001,119,8S-21S；J.Ansell,J.Hirsch,J.Dalen等人，“Managing oral anticoagulant therapy”Chest 2001,119,22S-38S；P.S.Wells,A.M.Holbrook,N.R.Crowther等人，“Interactions of warfarin with drugs and food”Ann.Intern.Med.1994,121,676-683]。此外，已描述其他的副作用諸如胃腸道的問題、掉髮和皮膚壞死。
口服抗凝血劑的更近方法係在臨床評估或臨床使用之各種階段；但是彼等也顯示缺點，例如高可變性生物利用度、肝損傷和出血併發症。
就抗血栓藥劑而言，治療寬度至關重要：用於凝血抑制之治療活性劑量與可能發生出血之劑量間的間距應儘可能地大，俾使於最小風險概況下達到最大治療活性。
在各種(例如)使用抗體作為凝血因子XIa抑制劑之活體內模式中以及在凝血因子XIa敲除模式中，已證實具有小/無延長之出血時間或擴展的血液量之抗血栓形成作用。在臨床研究中，因子XIa濃度升高係與事件發生率增加有關。然而，因子XI缺乏症(血友病C)，與因子VIIIa或因子IXA(分別為血友病A和B)相反，並沒有導致自發性出血 且只在外科手術過程中和創傷看到。反而，發現防止某些血栓栓塞事件。
在高纖維溶解狀態的情況下，有傷口閉合不足，這會導致嚴重且有時危及生命的出血。這種出血可以纖維蛋白分解之抑制與抗纖維溶解，以其減少該胞漿素活性而停止。在各種臨床研究中已顯示用胞漿素原抑制劑傳明酸(tranexamic acid)的對應效果。
因此，本發明之目的是提供用於治療及/或預防人和動物的心血管疾病及/或嚴重圍手術期失血之新穎化合物，該化合物具有寬的治療範圍。
WO89/11852特別描述用於治療胰腺炎之經取代***酸衍生物，及WO2007/07016描述作為凝血因子XIa抑制劑之經取代噻吩衍生物。
本發明提供下式之化合物
其中R1為下式之基 其中#為至氮原子的連接位置，R6為5-員雜芳基， 其中雜芳基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氯、氰基、羥基和C1-C3-烷基，其中烷基可經1至3個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、羥羰基和甲氧基，或其中烷基可經1至7個氟取代基取代，或其中烷基係經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、羥羰基和甲氧基，且其中烷基另外經1至6個氟取代基取代，R7為氫、氟或氯，R8和R9與彼等所鍵結之碳原子一起形成5-員雜環，其中該雜環可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氯、氰基、羥基、C1-C3-烷基、吡唑基和吡啶基，其中烷基可經1至3個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、羥羰基和甲氧基，或其中烷基可經1至7個氟取代基取代，或其中烷基係經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、羥羰基和甲氧基，且其中烷基另外經1至6個氟取代基取代，R10為氫、氟或氯，R2為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、經由碳原子鍵結之4-至9-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中烷基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、胺基、羥羰基、C1-C3-烷胺基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)m-OH、三甲基銨和吡咯啶基，其中n為從1至6之數目，其中m為從1至6之數目，及其中環烷基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取 代：側氧基、氟、羥基、胺基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷胺基和嗎福林基，其中烷基和烷胺基可經1至5個氟取代基取代，及其中雜環基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟、羥基、胺基、羥羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧羰基、胺羰基和C1-C3-烷胺羰基，其中烷基和烷胺基可經1至5個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基和氟，及其中雜環基可另外經1至4個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟和甲基，及其中雜芳基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氯、氰基、羥基和C1-C3-烷基，R3為氫或C1-C3-烷基，或R2和R3與彼等所鍵結之氮原子一起形成4-至7-員雜環，其中該雜環可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟、羥基、胺基、羥羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧羰基、胺羰基和C1-C3-烷胺羰基，R4為氫、氟、氯、甲基或甲氧基，R5為氫、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基或三氟甲基，及其鹽類、其溶劑合物和其鹽類的溶劑合物。
本發明化合物為式(I)化合物及其鹽類、溶劑合物和鹽類的溶劑合物，以及被式(I)所包含且以下指定為實施例之化合物，及其鹽類、溶劑合物和鹽類的溶劑合物，就被式(I)所包含且以下指定為實施例之化合物來說為尚未是鹽、溶劑合物和該鹽的溶劑化物。
本發明化合物，視彼等結構而定，可以不同立體異構物形式，即以組態異構物或者視需要呈構形異構物(鏡像異構物及/或非鏡像異構 物，包括彼等於構型異構物(atropisomers)之情況者)的形式存在。本發明因此包含鏡像異構物和非鏡像異構物，及其個別混合物。可以已知方式從該鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物分離出立體異構上均勻的組分；層析方法用於此為較佳，特別為是於非手性或手性相上之HPLC層析法。
若本發明化合物可以互變異構形式發生，則本發明包括所有互變異構形式。
本發明亦包括本發明化合物之所有適當同位素變體。本發明化合物之同位素變體在本文中應理解為意指本發明化合物中至少一個原子已與相同原子序但具有原子量不同於自然界中通常或主要發生的原子量之原子交換的變體。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘之同位素，諸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發明化合物之特定同位素變體(特別是該等其中併入一或多個放射性同位素者)可有利於(例如)作用機制或活性成分在體內的分佈之檢驗；由於比較容易的可選性(preparability)和偵測性，以3H或14C同位素標記之化合物特別適合此目的。此外，併入同位素，例如氘，由於化合物較佳的代謝穩定性，可導致特定治療利益，例如延長在體內的半衰期或降低所需的活性劑量；本發明化合物之該等修飾因此在某些情況下亦構成本發明之較佳具體實例。本發明化合物之同位素變體可以熟習本項技術者已知的方法(例如以下述方法及實施例中所述的步驟，藉由使用其中各個試劑及/或起始化合物之對應的同位素修飾)來製備。
在本發明之情況下，較佳鹽類為本發明化合物之生理上可接受的鹽類。本發明也包括本身不合適於醫藥應用但可用於例如分離或純化本發明化合物的鹽類。
本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括無機酸、羧酸及磺酸的酸加成鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸之鹽類。
本發明化合物之生理上可接受的鹽類亦包括習用鹼之鹽類，例如且較佳為鹼金屬鹽(例如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(例如鈣及鎂鹽)及衍生自氨或具有1至16個碳原子的有機胺之銨鹽，例如且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N-甲基嗎福林、精胺酸、賴胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶及膽鹼。
在本發明之情況下，溶劑合物係指彼等本發明化合物之形式，其以固態或液態藉由與溶劑分子配位而形成複合體。水合物為溶劑合物之特定形式，其中配位係與水進行。
此外，本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語"前藥"包括本身可為生物活性或不活性，但於體內停留期間可轉化成(例如代謝地或水解地)本發明化合物的化合物。
下示表示1,4-二取代環己基衍生物之兩種方式(A)和(B)彼此相當且相同的，及在此兩種情況下描述反-1,4-二取代環己基衍生物。
此尤其適用於傳明醯胺(tranexamamide)的結構單元，例如N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基和反-4-(胺甲基)-環己基]羰基}。在本發明中，使用表示(A)。
下示表示***衍生物之互變異構物的三種方式(C)、(D)和(E)彼此相當且相同的，及在所有情況下描述1,4-二取代***衍生物。
此尤其適用下列結構單元：1H-1,2,4-***-3-基、1H-1,2,4-***-5-基、4H-1,2,4-***-3-基和4H-1,2,4-***-5-基。Y1和Y2在此為不同取代基。
下示表示四唑衍生物之互變異構物的兩種方式(F)和(G)彼此相當且相同的，及在所有情況下描述四唑衍生物。
此尤其適用下列結構單元：1H-四唑-5-基和2H-四唑-5-基。Y3在此為該化合物的其餘部分。
下式之本發明化合物 及所有L-***酸衍生物係描述為於上式中標有*之立構中心的(S)組態，因為L-***酸衍生物引入合成作為中心單元。在本發明化合物之製備中，L-***酸中間物與胺H2N-R1的偶合可導致標記*的立構中心之部分差向異構化。因此，會出現(S)鏡像異構物和(R)鏡像異構物的本發明化合物之混合物。主成分為在各種情況下所述之(S)鏡像異構物。(S)鏡像異構物和(R)鏡像異構物的混合物可藉由熟習該項技術者已知的方法(例如藉由利用手性相之層析法)分離成彼等之鏡像異構物。
鏡像異構物可在L-***酸中間物與胺H2N-R1偶合之後或於稍後之合成中間物直接分離，或者本發明化合物本身可被分離。較佳者為在偶合L-***酸中間物與胺H2N-R1之後直接分離鏡像異構物。
在本發明的情況下，術語"治療(treatment或treating)"包括疾病、病況、病症、損傷或健康問題、或該等狀態及/或該等狀態之症狀的發 展、過程或進展之抑制、延遲、檢測、減輕、減弱、限制、降低、壓制、擊退或治癒。在此應了解術語"療法"為術語"治療"之同義字。
術語"防止"、"預防"或"排除"在本發明的情況下係以同義字使用，並意指避免或降低感染、經歷、罹患或患有疾病、病況、病症、損傷或健康問題、或該等狀態及/或該等狀態之症狀的發展或進展之風險。
疾病、病況、病症、損傷或健康問題之治療或預防可為部份或完全。
在本發明之情況下，除非另有說明，否則取代基各自具有下列意義：
烷基為具有1至6個碳原子(較佳1至4個碳原子，更佳1至3個碳原子)之直鏈或支鏈烷基，例如且較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基丙-1-基、正丁基、三級-丁基、正戊基和正己基。
烷氧基為具有1至6個碳原子(較佳1至4個碳原子，更佳1至3個碳原子)之直鏈或支鏈烷氧基，例如且較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-甲基丙-1-氧基、正丁氧基、三級-丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷胺基為具有1或2個獨立選擇的相同或不同之各具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基之胺基，例如且較佳為甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基、N-乙基-N-甲胺基、N-甲基-N-正丙胺基、N-異丙基-N-正丙胺基和N,N-二異丙胺基。C1-C3-烷胺基為(例如)具有1至3個碳原子之單烷胺基或在各烷基中具有1至3個碳原子之二烷胺基。
烷氧羰基為以羰基結合之具有1至4個碳原子(較佳1至3個碳原子)的直鏈或支鏈烷氧基，例如且較佳為甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基和三級-丁氧羰基。
烷胺羰基為具有1或2個經由羰基結合之獨立選擇的相同或不同之各具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基之胺基，例如且較佳為甲胺羰基、乙胺羰基、正丙胺羰基、異丙胺羰基、N,N-二甲胺羰基、N,N-二乙胺羰基、N-乙基-N-甲胺羰基、N-甲基-N-正丙胺羰基、N-異丙基-N-正丙胺羰基和N,N-二異丙胺羰基。C1-C3-烷胺羰基為(例 如)具有1至3個碳原子之單烷胺羰基或在各烷基取代基中具有1至3個碳原子之二烷胺羰基。
環烷基為具有3至6個碳原子之單環環烷基，環烷基之較佳例子為環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
經由碳原子鍵結之4-至9-員雜環基在R2基團的定義中為經由碳原子鍵結之飽和或部分不飽和的單環或雙環基團，其具有4至9個環原子(較佳5或6個環原子)和選自S、O、N、SO和SO2群組之最多3個雜芳原子及/或雜基團(較佳1或2個雜芳原子及/或雜基團)，其中一個氮原子也可形成N-氧化物，例如且較佳為氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基和氮伴基(azepanyl)，更佳為吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基和3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基。
5-或6-員雜芳基在R2基團的定義中為具有5或6個環原子和最多4個選自S、O、N、SO和SO2群組之雜原子及/或雜基團的芳族單環基團，其中一個氮原子也可形成N-氧化物，例如且較佳為噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基和嗒警基，更佳為吡唑基。
4-至7-員雜環在R2和R3基團的定義中為具有4至7個環原子(較佳5或6個環原子)和選自S、O、N、SO和SO2的最多3個雜原子及/或雜基團(較佳1或2個雜原子及/或雜基團)之飽和或部分不飽和的單環或雙環基團，其中一個氮原子也可形成N-氧化物，例如且較佳為氮呾基、吡咯啶基、嗎福林基、硫嗎福林基、哌啶基、哌警基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基和氮伴基，更佳為哌警基。
5-員雜芳基在R6基團的定義中為具有5個環原子和最多4個選自由S、O、N、SO和SO2群組之雜原子及/或雜基團的芳族單環基團，其中一個氮原子也可形成N-氧化物，例如且較佳為噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、***基和四唑基，更佳為***基和四唑基，最佳為四唑基。
5-員雜環基在R8和R9基團的定義中為具有5個環原子和最多2個選自S、O、N、SO和SO2群組之雜原子及/或雜基團的飽和、部分不飽和或芳族單環基團，其中一個氮原子也可形成N-氧化物。此5-員雜環與其所鍵結之苯基環一起例如且較佳為2,3-二氫-1-苯并噻吩-5-基、1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基、吲哚啉-5-基、異吲哚啉-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、1,3-二氫-2,1-苯并噁唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-二氫-2,1-苯并噻唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-5-基、1,2-苯并噁唑-5-基、吲哚-5-基、異吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基、2,3-二氫-1-苯并噻吩-6-基、1,3-二氫-2-苯并噻吩-6-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、1,3-二氫-2-苯并呋喃-6-基、吲哚啉-6-基、異吲哚啉-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-6-基、1,3-二氫-2,1-苯并噁唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基、1,3-二氫-2,1-苯并噻唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-6-基、1,2-苯并噁唑-6-基、吲哚-6-基、異吲哚-6-基、苯并呋喃-6-基和苯并噻吩-6-基，更佳2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基和1H-苯并咪唑-6-基，最佳2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基和2,3-二氫-1H-吲唑-6-基。
在可表示R1之基團的式中，標記#的線之終點不表示碳原子或CH2基團，而是至R1所鍵結之原子的鍵之部分。
較佳者為式(I)化合物，其中R1為下式之基 其中#為至氮原子的連接位置，R6為5-員雜芳基，其中雜芳基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氯和 C1-C3-烷基，其中烷基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：羥羰基和甲氧基，或其中烷基可經1至7個氟取代基取代，或其中烷基係經羥羰基取代基取代且其中烷基另外經1至6個氟取代基取代，R7為氫或氟，R8和R9與彼等所鍵結之碳原子一起形成5-員雜環，其中該雜環可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氯、羥基、C1-C3-烷基、吡唑基和吡啶基，其中烷基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：羥羰基和甲氧基，或其中烷基可經1至7個氟取代基取代，或其中烷基係經羥羰基取代基取代且其中烷基另外經1至6個氟取代基取代，R10為氫或氟，R2為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、經由碳原子鍵結之4-至9-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中烷基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、胺基、羥羰基、C1-C3-烷胺基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3和吡咯啶基，其中n為從1至6之數目，及其中環烷基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟、羥基、胺基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷胺基和嗎福林基，其中烷基和烷胺基可經1至5個氟取代基取代， 及其中雜環基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟和C1-C4-烷基，及其中雜芳基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：C1-C3-烷基，R3為氫，甲基或乙基，或R2和R3與彼等所鍵結之氮原子一起形成4-至7-員雜環，其中該雜環可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基和C1-C4-烷基，R4為氫、氟、氯、甲基或甲氧基，R5為氫、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基或三氟甲基，及其鹽類、其溶劑合物和其鹽類的溶劑合物。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R1為下式之基 其中#為至氮原子的連接位置，R6為5-員雜芳基，R7為氫，R8和R9與彼等所鍵結之碳原子一起形成5-員雜環，其中該雜環可經側氧基取代基取代，R10為氫，R2為C1-C6-烷基、環己基、經由碳原子鍵結之4-至9-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基和C1-C3-烷胺基， 及其中環己基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、C1-C3-烷胺基和嗎福林基，及其中雜環基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟和甲基，及其中雜芳基可經1至2個甲基取代基取代，R3為氫，或R2和R3與彼等所鍵結之氮原子一起形成4-至7-員雜環，其中該雜環可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基和甲基，R4為氫，R5為甲基或三氟甲基，及其鹽類、其溶劑合物和其鹽類的溶劑合物。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R1為下式之基 其中#為至氮原子的連接位置，R6為四唑基，R7為氫，或R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基或2,3-二氫-1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基和2,3-二氫-1H-吲唑-6-基可經側氧基取代基取代，R2為C1-C6-烷基、環己基、經由碳原子鍵結且選自由下列所組成群組 之雜環基：吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基和3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、或吡唑基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基和C1-C3-烷胺基，及其中環己基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、C1-C3-烷胺基和嗎福林基，及其中吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基和3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟和甲基，及其中吡唑基可經1至2個甲基取代基取代，R3為氫，或R2和R3與彼等所鍵結之氮原子一起形成哌警基，其中哌警基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基和甲基，R4為氫，R5為甲基或三氟甲基，及其鹽類、其溶劑合物和其鹽類的溶劑合物。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R1為下式之基 其中#為至氮原子的連接位置，R6為5-員雜芳基，R7為氫， R8和R9與彼等所鍵結之碳原子一起形成5-員雜環，其中該雜環可經側氧基取代基取代，R10為氫，R2為C1-C6-烷基、環丙基、環丁基、環己基、經由碳原子鍵結之4-至9-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、C1-C3-烷胺基和三氟甲基，及其中環己基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、C1-C3-烷胺基和嗎福林基，及其中雜環基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟和甲基，及其中雜芳基可經1至2個甲基取代基取代，R3為氫，或R2和R3與彼等所鍵結之氮原子一起形成4-至7-員雜環，其中該雜環可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基和甲基，R4為氫，R5為甲基或三氟甲基，及其鹽類、其溶劑合物和其鹽類的溶劑合物。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R1為下式之基 其中#為至氮原子的連接位置， R6為四唑基，R7為氫，或R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基或2,3-二氫-1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基和2,3-二氫-1H-吲唑-6-基可經側氧基取代基取代，R2為C1-C6-烷基、環丙基、環丁基、環己基、經由碳原子鍵結且選自由下列所組成群組之雜環基：吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基和3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、或吡唑基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、C1-C3-烷胺基和三氟甲基，及其中環己基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、C1-C3-烷胺基和嗎福林基，及其中吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基和3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟和甲基，及其中吡唑基可經1至2個甲基取代基取代，R3為氫，或R2和R3與彼等所鍵結之氮原子一起形成哌警基，其中哌警基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基和甲基，R4為氫，R5為甲基或三氟甲基，及其鹽類、其溶劑合物和其鹽類的溶劑合物。
較佳者為式(I)化合物，其中 R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中之該5-員雜環可經側氧基取代基取代，及其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中之該苯甲基環可經氯取代基取代，R2為乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環己基，或選自由下列群組之經由碳原子鍵結之雜環基：吡咯啶基和哌啶基，其中乙基係經三氟甲基取代基取代，及其中環己基係經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基和C1-C3-烷胺基，及其中吡咯啶基和哌啶基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟和C1-C4-烷基，R3為氫，R4為氫或氟，R5為甲基，及其鹽類、其溶劑合物和其鹽類的溶劑合物。
較佳者為式(I)化合物，其中R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-6-基中之該5-員雜環可經側氧基取代基取代， 及其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基中之該苯甲基環可經氯取代基取代，R2為乙基、異丙基、環丙基或環丁基，其中乙基係經三氟甲基取代基取代，R3為氫，R4為氫或氟，R5為甲基，及其鹽類、其溶劑合物和其鹽類的溶劑合物。
較佳者亦為下式之化合物(I)其中R1為下式之基 其中#為至氮原子的連接位置，R6為四唑基，及R7為氫。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基或2,3-二氫-1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基和2,3-二氫-1H-吲唑-6-基可經側氧基取代基取代。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中之該5-員雜環可經側氧基取代基取代， 及其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中之該苯甲基環可經氯取代基取代。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-6-基中之該5-員雜環可經側氧基取代基取代，及其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基中之該苯甲基環可經氯取代基取代。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R2為C1-C6-烷基、環己基、經由碳原子鍵結且選自由下列所組成群組之雜環基：吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基和3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、或吡唑基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基和C1-C3-烷胺基，及其中環己基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、C1-C3-烷胺基和嗎福林基，及其中吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基和3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟和甲基，及其中吡唑基可經1至2個甲基取代基取代。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R2為乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環己基，或經由碳原子鍵結的選自由下列群組之雜環基：吡咯啶基和哌啶基， 其中乙基係經三氟甲基取代基取代，及其中環己基係經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基和C1-C3-烷胺基，及其中吡咯啶基和哌啶基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟和C1-C4-烷基。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R2為乙基、異丙基、環丙基或環丁基，其中乙基係經三氟甲基取代基取代。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R3為氫。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R2和R3與彼等所鍵結之氮原子一起形成哌警基，其中哌警基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基和甲基。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R4為氫。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R5為甲基或三氟甲基。
較佳者亦為式(I)之化合，其中R5為甲基。
基團的特定組合或較佳組合中所指定的個別基團定義獨立地指定基團的特定組合，根據需要也替換為其它組合的基團定義。
非常特佳者為上述較佳範圍中之二或多者的組合。
本發明進一步提供一種製備式(I)化合物或其鹽類、其溶劑合物和其鹽類的溶劑合物之方法，其中使下式之化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5各自如上述所定義，與酸反應。
該反應通常在惰性溶劑中、較佳在從室溫至60℃之溫度範圍內於標準壓力下進行。
惰性溶劑為(例如)鹵化烴類(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷)、或醚類(諸如四氫呋喃或二噁烷)，較佳者為二噁烷。
酸類為(例如)三氟乙酸或在二噁烷中之鹽酸，較佳者為在二噁烷中之鹽酸。
下式之化合物(II)為已知或可藉由下列製備：[A]使下式之化合物 其中R1、R4和R5具有上述所給予之意義， 與下式之化合物 其中R2和R3具有上述所給予之意義，在脫水試劑存在下反應而製備，或[B]使下式之化合物 其中R1和R4各自如上述所定義，及Q1為-B(OH)2、硼酸酯、較佳頻那醇硼酸酯、或-BF3 -K+，與下式之化合物 其中R2、R3和R5具有上述所給予之意義及X1為溴或碘，在Suzuki偶合條件下反應，或[C]使下式之化合物 其中R2、R3、R4和R5各自如上述所定義，與下式之化合物H2N-R1 (VIII)其中R1係如上述所定義，在脫水試劑存在下反應。
在方法[A]中之反應通常在惰性溶劑中、隨意地在鹼存在下、較佳在從0℃至溶劑之回流之溫度範圍內於標準壓力下進行。
適當脫水劑在此為(例如)碳二亞胺類(諸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳二亞胺、N-(3-二甲胺基異丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(視需要在五氟酚(PFP)存在下)、N-環己基碳二亞胺-N‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺))或羰基化合物(諸如羰基二咪唑)、或1,2-噁唑鎓化合物(諸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓3-硫酸鹽或2-三級-丁基-5-甲基-異噁唑鎓過氯酸鹽)、或醯胺基化合物(諸如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉)、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸異丁酯、或雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)磷醯氯或苯並***氧基三(二甲胺基)六氟鏻酸鹽、或O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并***-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU) 或O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并***(HOBt)、或苯并***-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或氰基(羥亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲胺基嗎福林基碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(methanaminium)六氟磷酸鹽、或2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷(trioxatriphosphinane)(T3P)、或此等的混合物，較佳者為N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽或2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷(trioxatriphosphinane)(T3P)。
鹼類為(例如)鹼金屬碳酸鹽類(諸如碳酸鈉或碳酸鉀)，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼類(諸如三烷胺例，例如三乙胺、N-甲基嗎福林、N-甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺，較佳者為二異丙基乙胺。
惰性溶劑為(例如)鹵化烴類(諸如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴類(諸如苯)、或其他溶劑(諸如硝基甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈或吡啶)、溶劑的混合物，較佳者為四氫呋喃或二甲基甲醯胺或二甲基甲醯胺和吡啶的混合物。
式(IV)化合物為已知，可藉由已知方法從對應起始化合物合成或可類似於實例段中所述方法製備。
方法[B]中之反應通常在惰性溶劑中、在觸媒存在下、視需要在另外試劑存在下、視需要在微波爐中、較佳在從室溫至150℃之溫度範圍內、在大氣壓至3巴下進行。
觸媒為(例如)習用於Suzuki反應條件之鈀觸媒，較佳者為觸媒諸如二氯雙(三苯膦)鈀、肆(三苯膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)/參環己膦、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀、雙(二苯膦鐵莘基)氯化鈀(II)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌(napththoquinone))鈀二聚物、丙烯基(氯)(1,3-二米基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、乙酸鈀(II)/二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)膦、[1,1-雙-(二苯膦基)鐵莘]氯化鈀(II)單二氯甲烷加成物或XPhos預觸媒[(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀二環己基 (2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(1：1)]，較佳者為肆三苯膦鈀(0)、[1,1-雙-(二苯膦基)鐵莘]氯化鈀(II)單二氯甲烷加成物或XPhos預觸媒[(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(1：1)]。
另外試劑為(例如)乙酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉、三級丁醇鉀、氟化銫或磷酸鉀，其可以水溶液存在；較佳之另外試劑為彼等諸如乙酸鉀或乙酸鉀和碳酸鈉之混合物。
惰性溶劑為(例如)醚類(諸如二噁烷、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷)、烴類(諸如苯、二甲苯或甲苯)、或羧醯胺類(諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)、烷基亞碸類(諸如二甲亞碸、或N-甲基吡咯啶酮或乙腈，或溶劑與醇類(諸如甲醇或乙醇)及/或水之混合物；較佳者為甲苯、二甲基甲醯胺或二甲亞碸。
式(VI)化合物為已知，可藉由已知的方法從對應起始化合物合成或可類似於實例段中所述方法製備。
方法[C]中之反應係如關於方法[A]所述進行。
式(VIII)化合物為已知，可藉由已知的方法從對應起始化合物合成或可類似於實例段中所述方法製備。
式(III)化合物為已知或可藉由下列製備：[D]使下式之化合物 其中R1、R4和R5具有上述所給予之意義及R11為甲基或乙基， 與鹼反應，或[E]使下式之化合物 其中R1和R4各自如上述所定義，和X2為溴或碘，與下式之化合物 其中R5如上述所定義，及Q2為-B(OH)2、硼酸酯，較佳頻那醇硼酸酯、或-BF3 -K+，在Suzuki偶合條件下反應。
方法[D]中之反應通常在惰性溶劑中，較佳在從室溫高至溶劑之回流的溫度範圍內於標準壓力下進行。
惰性溶劑為(例如)鹵化烴類(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷)、醇類(諸如甲醇或乙醇)、醚類(諸如***、甲基三級-丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃)、或其他溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈或吡啶)、或溶劑之混合物，或溶劑與水之混合物；較佳者為四氫呋喃和水的混合物。
鹼類為(例如)鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化 鉀)、或鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀)、或醇鹽諸如三級丁醇鉀或三級丁醇鈉、較佳者為氫氧化鈉和氫氧化鋰。
方法[E]中之反應係如關於方法[B]所述進行。
式(XI)化合物為已知，可藉由已知的方法從對應起始化合物合成或可類似於實例段中所述方法製備。
式(IX)化合物為已知或可藉由下列製備：[F]使式(X)化合物與下式之化合物 其中R5如上述所定義，R11為甲基或乙基，及Q3為-B(OH)2、硼酸酯，較佳頻那醇硼酸酯，或-BF3 -K+，在Suzuki偶合條件下反應，或[G]使下式之化合物 其中R4和R5各自如上述所定義，和R11為甲基或乙基， 與式(VIII)化合物在脫水試劑存在下反應。
方法[F]中之反應係如關於方法[B]所述進行。
式(XII)化合物為已知，可藉由已知方法從對應起始化合物合成或可類似於實例段中所述方法製備。
方法[G]中之反應係如關於方法[A]所述進行。
式(X)化合物為已知或可藉由使下式之化合物 其中R4係如上述所定義，和X2為溴或碘，與式(VIII)化合物在脫水試劑存在下反應而製備。
該反應係如關於方法[A]所述進行。
式(XIV)化合物為已知，可藉由已知方法從對應起始化合物合成或可類似於實例段中所述方法製備。
式(XIII)化合物為已知或可藉由使式(XIV)化合物與式(XII)化合物在Suzuki偶合條件下反應而製備。
方法[C]中之反應係如關於方法[A]所述進行。
該反應係如關於方法[B]所述進行。
式(V)化合物為已知或可藉由使與式(X)化合物與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolane)反應而製備。
該反應通常在惰性溶劑中、在觸媒存在下、視需要在另外試劑存在下、視需要在微波爐中、較佳在從室溫至150℃之溫度範圍內、在大氣壓至3巴下進行。
在酸性介質中之水解產生對應硼酸。用氟化二氫鉀溶液(KHF2溶 液)之後處理產生對應三氟硼酸鹽。
觸媒為(例如)習用於芳基鹵的硼基化之鈀觸媒，較佳者為觸媒諸如二氯雙(三苯膦)鈀、肆(三苯膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)/參環己膦、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀、雙(二苯膦鐵莘基)氯化鈀(II)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌(napththoquinone))鈀二聚物、丙烯基(氯)(1,3-二米基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、乙酸鈀(II)/二環己基(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)膦、[1,1-雙-(二苯膦基)鐵莘]氯化鈀(II)單二氯甲烷加成物或XPhos預觸媒[(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(1：1)]，較佳者為肆(三苯膦)鈀(0)和[1,1-雙-(二苯膦基)鐵莘]氯化鈀(II)。
另外試劑為(例如)乙酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉、三級丁醇鉀或三級丁醇鈉、氟化銫、磷酸鉀或苯氧化鉀，較佳者為乙酸鉀。
惰性溶劑為(例如)醚類(諸如二噁烷、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷)、烴類(諸如苯、二甲苯或甲苯)、或羧醯胺類(諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)、烷基亞碸類(諸如二甲亞碸、或N-甲基吡咯啶酮或乙腈，較佳者為二噁烷、二甲基甲醯胺或二甲亞碸。
文獻：K.L.Billingslay,T.E.Barde,S.L Buchwald,Angew.Chem.2007,119,5455或T.Graening,Nachrichten aus der Chemie,Jan 2009,57,34。
式(VII)化合物為已知或可藉由使式(XIV)化合物與下式之化合物 其中R2、R3和R5具有上述所給予之意義及Q4為-B(OH)2、硼酸酯，較佳頻那醇硼酸酯、或-BF3 -K+，在Suzuki偶合條件下反應而製備。
該反應係如關於方法[B]所述進行。
下式(XV)化合物為已知，可藉由已知方法從對應起始化合物合成 或可類似於實例段中所述方法製備。
起始化合物和式(I)化合物之製備可藉由下列合成流程來說明。
本發明化合物具有藥理活性之無法預見的有用範圍和良好藥劑動力學性質。彼等為影響絲胺酸蛋白酶FXIa和激肽釋放酶之蛋白分解活性的化合物，且可能為胞漿素。本發明化合物抑制在血液凝固級聯反應和血小板聚集的活化中擔當主要作用的反應物之酶裂解。如果本發明化合物抑制纖維蛋白溶酶活性，則結果為抑制纖維蛋白分解。
彼等因此適合用作治療及/或預防人類和動物疾病之藥劑。
本發明進一步提供本發明化合物用於治療及/或預防疾病(特別是心血管疾病，較佳血栓或血栓栓塞性疾病及/或血栓或血栓栓塞性併發症)之用途。
“血栓栓塞性疾病”就本發明之意義而言包括特別地是疾病諸如急性冠狀症候群(ACS)、ST段抬高心肌梗塞(STEMI)和非-ST段抬高 心肌梗塞(非-STEMI)、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、冠狀動脈介入諸如血管成形術、支架植入術或主冠狀動脈分流術後的再閉合和再狹窄、末梢動脈阻塞疾病、肺栓塞、靜脈血栓形成(特別是在深腿部靜脈和腎靜脈)、暫時缺血性發作以及血栓和血栓栓塞性中風。
本發明化合物因此也適合於在具有急性、間歇性或持續性心律不齊(例如心房纖維性顫動)的患者和經歷心臟複律的患者以及具有心臟瓣膜疾病或具有人造心臟瓣膜的患者中預防和治療心原性的血栓栓塞諸如(例如)腦缺血、中風和全身性血栓栓塞和缺血。
此外，本發明化合物適合於治療及預防其發生特別是與敗血症有關，但也由於外科手術、腫瘤性疾病、燒傷或其他損傷且可能透過微血栓形成導致嚴重的器官損傷之彌散性血管內凝血(DIC)。
血栓栓塞性併發症也在微血管病性溶血性貧血、體外循環系統(諸如血液透析)以及人工心臟瓣膜中遇到。
此外，本發明化合物也用於影響傷口癒合、用於預防及/或治療動脈粥樣硬化的血管疾病和炎性疾病(諸如運動系統的風濕性疾病)、冠狀動脈心臟病、心臟衰竭、高血壓、炎性疾病(例如哮喘、炎性肺病、腎小球性腎炎)和炎性腸疾病(例如，克隆氏症或潰瘍性結腸炎或急性腎衰竭)、及另外同樣用於預防及/或治療癡呆症(例如，阿茲海默症)。此外，本發明化合物可用於抑制腫瘤生長和轉移的形成、用於微血管病、與年齡有關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病和其他微血管疾病，以及用於預防和治療血栓栓塞性併發症(例如靜脈血栓栓塞)、用於腫瘤患者，特別是經歷大外科手術或者化學或放射療法的患者。
此外，本發明化合物也適合於預防及/或治療肺高血壓。
術語"肺高血壓"包括某些(例如)如由世界衛生組織(World Health Organization(WHO)所判斷之肺高血壓的形式。其實例包括肺動脈高血壓、與左心臟的疾病相關之肺高血壓、與肺病及/或缺氧相關之肺高血壓、及由於慢性血栓栓塞之肺高血壓(CTEPH)。
"肺動脈高血壓"包括特發性肺動脈高血壓(IPAH，正式亦稱為原發性肺高血壓)、家族性肺動脈高血壓(FPAH)及相關之肺動脈高血壓 (APAH)，其與膠原性疾病、先天全身性-肺部分流缺陷(pulmonary shnnt vitia)、門動脈高血壓、HIV感染、服用某些藥物與藥劑等相關，與其他疾病(甲狀腺疾病、肝醣儲積症、戈謝病(Morbus Gaucher)、遺傳性毛細血管擴張症(teleangiectasia)、蛋白病(haemoglobinopathies)、骨髓增生性病、胰臟切除)相關，與顯著歸因於靜脈/毛血管之疾病(諸如肺靜脈阻塞性疾病和肺毛血管血管瘤)以及新生兒之持續性肺高血壓相關。
與左心臟的疾病相關之肺高血壓包括患病的左心房或左心室與二尖瓣或主動脈瓣缺陷。
與肺病及/或缺氧相關之肺動脈高血壓包括慢性梗阻性肺疾病、間質肺病、睡眠呼吸暫停症候群、肺泡換氣過低、慢性高山病和內在缺陷。
由於慢性血栓栓塞之肺高血壓(CTEPH)包含近端肺動脈的血栓栓塞閉塞、遠端肺動脈的血栓栓塞閉塞和非血栓肺栓塞(腫瘤、寄生蟲、異物)。
本發明進一步提供本發明化合物用於製備供治療及/或預防與類肉瘤病、組織細胞增生症X和***瘤病(lymphangiomatosis)有關的肺高血壓之用途。
此外，本發明物質也可適合於治療肺和肝纖維組織形成。
此外，本發明化合物也可適合於治療及/或預防感染性疾病的情況下之彌散性血管內凝血、及/或全身性炎性症候群(SIRS)、敗血性器官功能障礙、敗血性器官衰竭和多重器官衰竭、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、敗血性休克、及/或敗血性器官衰竭。
在感染的過程中，可能有凝血系統的全身性活化(彌漫性血管內凝血或消耗性凝血病，以下稱為“DIC”)與在不同器官中之微血栓和繼發性出血性併發症。再者，可能有內皮損傷與增加的血管滲透性以及液體和蛋白滲出進入血管外腔。隨著感染發展，可能有器官衰竭(例如腎衰竭、肝衰竭、呼吸衰竭、中樞神經缺陷及心血管衰竭)或多重器官衰竭。
在DIC之情況中，在受損內皮細胞表面、異物或受損的血管外組 織的表面上有凝血系統的大量活化。結果，在具有缺氧和後續的器官功能障礙之各種器官的小血管中有凝固。此可藉由本發明化合物來預防。副作用為凝血因子(例如X因子、凝血酶原和纖維蛋白原)和血小板之消耗，其降低血液凝固並可能導致嚴重的出血。
此外，本發明化合物也可用於預防及/或治療高纖維蛋白分解。預防及/或治療可減少或消除嚴重圍手術失血。嚴重出血在大手術(例如冠狀動繞道手術、移植或子宮切除術)中、及在創傷的情況下、在出血性休克的情況下或在產後出血的情況下發生。在上述適應症中，可能有體外循環系統或過濾系統(例如心肺機、血液濾過、血液透析、葉克膜(extracorporeal membrane oxygenation)或心室輔助系統(例如人工心臟))的圍手術期使用。此另外需要抗凝血，為此，也可使用本發明化合物。
本發明化合物也適合於換腎臟步驟中(例如在持續靜脈-靜脈血液濾過或間歇性血液透析的情況下)之抗凝血。
本發明化合物另外亦可用於預防體外之凝血，例如用於保存血液和血漿產品、用於清潔/預處理導管以及其他醫療輔具和儀器、用於塗覆活體內或體外使用的醫療輔具和儀器之合成表面或用於可包含XIa因子的生物樣品。
本發明進一步提供本發明化合物用於治療及/或預防疾病(特別是上述的疾病)之用途。
本發明進一步提供本發明化合物用於製造供治療及/或預防疾病(特別是上述的疾病)的藥劑之用途。
本發明進一步提供一種使用治療有效量的本發明化合物治療及/或預防疾病(特別是上述的疾病)之方法。
本發明進一步提供一種用於使用治療有效量的本發明化合物治療及/或預防疾病(特別是上述的疾病)之方法中的本發明化合物。
本發明進一步提供包含本發明化合物和一或多種另外的活性成分之藥劑。
本發明進一步提供一種預防體外血液(特別是可能包含XIa因子的庫血或生物樣品)凝固之方法，該方法特徵在於添加抗凝有效量的 本發明化合物。
本發明進一步提供包含本發明化合物和一或多種另外的活性成分之藥劑，特別是用於治療及/或預防上述的疾病。適合於組合之活性成分的較佳例子包括：˙降脂物質，特別是HMG-CoA-(3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor)、辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)、普拉伐他汀(pravastatin)(Pravachol)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)和阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)；˙冠狀動脈治療劑/血管擴張劑，特別是ACE(血管收縮素轉化酶)抑制劑，例如卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、伊那拉普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)及培哚普利(perindopril)，或AII(血管收縮素II)受體拮抗劑諸如，例如恩布沙坦(embusartan)、洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)及替米沙坦(temisartan)，或β-腎上腺素能受體拮抗劑，例如卡維地洛(carvedilol)、阿普洛爾(alprenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propanolol)及噻嗎洛爾(timolol)，或α-1-腎上腺素能受體拮抗劑，例如哌唑辛(prazosine)、布納唑辛(bunazosine)、多沙唑辛(doxazosine)及替拉唑辛(terazosine)，或利尿劑，例如氫***(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)及雙肼屈嗪(dihydralazine)，或鈣通道阻斷劑，例如維拉帕米(verapamil)及地爾硫卓(diltiazem)，或二氫吡啶衍生物，例如硝苯地平(nifedipine)(Adalat)及尼群地平(nitrendipine)(Bayotensin)，或硝基製劑，例如5-單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯與三***酯，或導致環狀鳥嘌呤核苷單磷酸鹽(cGMP)增加之物質，例如可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之刺激劑例如 利奥西呱(riociguat)；˙血纖維蛋白溶酶原活化劑(血栓溶解劑/血纎維蛋白溶解劑)及促進血栓溶解/纎維蛋白溶解之化合物諸如血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑之抑制劑(PAI抑制劑)或凝血酶活化的纖維蛋白分解抑制劑之抑制劑(TAFI抑制劑)，例如組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA)、鏈球菌激酶、瑞替普酶(reteplase)和尿激酶；˙抗凝血物質(抗凝血劑)，例如肝素(UFH)、低分子量肝素(NMH)，例如亭扎肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕肝素(parnaparin)、那屈肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依諾肝素(enoxaparin)、瑞肝素(reviparin)、達肝素(dalteparin)、達那肝素(danaparoid)、塞莫肝素(semuloparin)(AVE 5026)、阿都米肝素(adomiparin)(M118)和EP-42675/ORG42675；˙直接凝血酶抑制劑(DTI)，例如帕拉達沙(Pradaxa)(達比加群(dabigatran))、阿特加曲(atecegatran)(AZD-0837)、DP-4088和SSR-182289A、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)和他諾吉群(tanogitran)(BIBT-986和前藥BIBT-1011)、水蛭素(hirudin)；˙直接Xa因子抑制劑例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、益多沙班(edoxaban)(DU-176b)、貝曲沙班(betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、達端沙班(darexaban)(YM-150)、奧米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、利達沙班(letaxaban)(TAK-442)、雷扎沙班(razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、他諾吉群(tanogitran)、(BIBT-986，前藥：BIBT-1011)、抑達肝素(idraparinux)和磺達肝素(fondaparinux)；˙抑制血小板凝集之物質(血小板聚集抑制劑，凝血細胞聚集抑制劑)，例如乙醯基水楊酸(例如阿司匹林)、噻氯匹啶(ticlopidine)(Ticlid)、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉(ticagrelor)、坎格雷拉(cangrelor)、依諾格雷(elinogrel)、沃拉帕夏(vorapaxar)；˙纖維蛋白原受體拮抗體(醣蛋白-IIb/IIIa拮抗劑)，例如阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、拉米非班 (lamifiban)、來達非班(lefradafiban)和夫雷非班(fradafiban)；˙以及抗心律不整劑；˙各種抗生素或抗真菌藥劑，作為計算療法(存在微生物診斷前)或作為特定療法。
˙血管加壓劑，例如正腎上腺素、多巴胺或升壓素；˙強心劑療法，例如多巴酚丁胺(dobutamine)；˙皮質類固醇，例如氫皮質醇(hydrocortisone)及氟氫可體松(fludrocortisone)；˙重組的人類活化蛋白C，例如除栓素(Xigris)；˙血液產品，例如例如紅血球濃縮物、血小板濃縮物、紅血球生成素及新鮮冷凍血漿。
“組合”對於本發明之目的表示不只包含所有成分(所謂的固定組合)，和包含各成分彼此分離的組合包裝之劑型，且也包含同時地或相繼地投與成分，其前提是彼們係用於預防及/或治療相同疾病。同樣可能兩種或兩種以上的有效成分彼此結合，此這意味著彼等因此各在二成分或多成分組合。
本發明化合物可全身性及/或局部性作用。為此目的，彼等可以合適的方式投與，例如，藉由口服、腸胃外、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、真皮、透皮、結膜或耳部的途徑，或者以植入物或支架投與。
本發明化合物可以適合於此等投與途徑的投與形式投與。
用於口服投與之適當投與形式為該等根據先前技術起作用並迅速地及/或以改良的方式遞送本發明化合物，且含有結晶及/或非晶化及/或溶解形式的本發明化合物者，例如錠劑(未塗布或經塗布之錠劑，例如具有腸溶塗層或者不能溶解或延遲溶解並控制本發明化合物釋放的塗層)、在口中迅速崩解的錠劑、或薄膜/薄片、薄膜/凍乾物(Iyophilisates)、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣霧劑或溶液。
腸胃外投與可用避開吸收步驟(例如藉由靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腰髓內途徑)或者用包括吸收(例如藉由肌內、皮下、皮內、 透皮或腹膜內途徑)來完成。用於腸胃外投與的適當投與形式包括溶液、懸浮液、乳劑、凍乾物或無菌粉劑形式的注射和輸注調配物。
腸胃外投與為較佳。
對於他投與途徑，適當例子為吸入藥劑(包括粉末吸入器、噴霧器)、鼻滴劑、溶液或噴劑；經舌、舌下或經投與之錠劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼用製劑、***膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、經皮治療系統(如貼布)、乳汁、糊劑、泡沫、散布劑、植入物或支架。
本發明化合物可轉化成所述投與形式。此可以本身已知之方式藉由與惰性無毒之醫藥上適合的賦形劑混合進行。這些賦形劑包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙烯乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如十二烷硫酸鈉、聚氧基山梨糖醇酐油酸鹽)、黏合劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)及風味及/或氣味矯正劑。
本發明進一步提供藥劑，其包含至少一種本發明化合物，較佳與一種或多種惰性無毒之醫藥上可接受的賦形劑一起，及其用於上述目的之用途。
在腸胃外投與之情況下，通常發現以每24小時投與約5至250毫克而達到有效結果是有利。在口服投與之情況下，該量為每24小時約5至100毫克。
儘管如此，可能需要偏離所述量，具體取決於體重、投與途徑、對於活性成分之個別回應、調配物之類型、及投與之時間或間隔。
除非另有說明，否則下列試驗及實例中之百分比為重量百分比；份係指重量份。在各情況中液體/液體溶液之溶劑比、稀釋比及濃度數字係以體積計。"w/v"表示"重量/體積"。例如，"10% w/v"係指：100毫升的溶液或懸浮液含有10克物質。
A)實例
縮寫
HPLC和LC/MS方法：
方法1(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；溶析液A：1 l水+0.25ml 99%甲酸，溶析液B：1 l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法2(LC-MS)：儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm；溶析液A：1 l水+0.5ml 50%甲酸，溶析液B：1 l乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 97% A→0.5min 97% A→3.2min 5% A→4.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV檢測：210nm。
方法3(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30 x 2mm；溶析液A：1 l水+0.25ml 99%甲酸，溶析液B：1 l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV檢測：208-400nm。
方法4(LC-MS)：儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ 50mm x 2.1mm；溶析液A：水+0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速：0.8ml/min；溫度：60℃；注入：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法5(LC-MS)：儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ 50mm x 2.1mm；溶析液A：水+0.2%氨，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速：0.8ml/min；溫度：60℃；注入：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法6(HPLC)：系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000分液收集器；管柱：Chromatorex C-18 125mm x 30mm，溶析液A：在水中之0.1%甲酸，溶析液B：乙腈，梯度：A 95%/B 5%→A 55%/B 45%；流速：150ml/min；UV檢測：254nm。
方法7(HPLC)：系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000分液收集器；管柱：Chromatorex C-18 125mm x 30mm，溶析液A：在水中之0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：A 90%/B 10%→A 50%/B 50%；流速：150ml/min；UV檢測：254nm。
方法8(HPLC)：系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000分液收集器；管柱：Chromatorex C-18 125mm x 30mm，溶析液A：在水中之0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：A 85%/B 15%→A 45%/B 55%；流速：150ml/min；UV檢測：254nm。
方法9(HPLC)：系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000分液收集器；管柱：Chromatorex C-18 125mm x 30mm，溶析液A：在水中之0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：A 80%/B 20%→A 40%/B 60%；流速：150ml/min；UV檢測：254nm。
方法10(HPLC)：儀器：Waters SQD自動純化系統；管柱：Waters XBridge C18 5μ 100mm x 30mm；溶析液A：水+0.1%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-8.0min 1-100% B，8.0-10.0min 100% B；流速50.0ml/min；溫度：RT；注入：2500μl；DAD掃描：210-400nm。
方法11(HPLC)：儀器：Waters SQD自動純化系統；管柱：Waters XBridge C18 5μ 100mm x 30mm；溶析液A：水+0.2%氨(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-8.0min 1-100% B，8.0-10.0min 100% B；流速50.0ml/min；溫度：RT；注入：2500μl；DAD掃描：210-400nm。
方法12(LC-MS)：MS儀器：Waters(Micromass)QM；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5微米；溶析液A：1 l水+0.01mol碳酸銨，溶析液B：1 l乙腈；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV檢測：210nm
方法13(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 1mm；溶析液A：1 l水+0.25ml 99%甲酸，溶析液B：1 l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法14(LC-MS)：MS儀器：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：YMC-Triart C18 3μ 50mm x 3mm；溶析液A：1 l水+0.01mol碳酸銨，溶析液B：1 l乙腈；梯度：0.0min 0% A→2.75min 5% A→4.5min 5% A；烘箱：40℃；流速：1.25ml/min；UV檢測：210nm
方法15(HPLC)：系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000分液收集器；管柱：Chromatorex C-18 125mm x 30mm；溶析液A：在水中之0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：A 60%/B 40%→A 20%/B 80%；流速：150ml/min；UV檢測：254nm。
微波爐：所使用之微波反應器為BiotageTM引發劑型之儀器。
當本發明化合物藉由上述方法以製備型HPLC純化時，其中溶析液含有添加劑(例如三氟乙酸、甲酸或氨)，如果本發明化合物含有足夠鹼或酸官功能性，則本發明化合物可以鹽的形式獲得，例如呈三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽。該類鹽可藉由熟習該項技術者已知的各種方法轉化成對應游離鹼或酸。較弱的鹽可藉由添加少量的鹽酸轉化成對應氯化物。
如果，在合成中間物和下述的本發明的實施例中，化合物係以對應鹼或酸之鹽的形式給予，藉由個別製備及/或純化方法獲得之該類鹽的準確化學計量組成一般是未知的。除非更詳細地說明，補充名稱和結構式，諸如"鹽酸鹽"、"三氟乙酸鹽"、"鈉鹽"或"x HCl"、"x CF3COOH"、"x Na+"，否則在該等鹽的情況下在化學計量上並不了理解，而只具有 關於包含在其中的鹽形成成分的描述。
此對應地適用，如果合成中間物和實施例或其鹽類藉由所述製備及/或純化方法以溶劑合物(例如水合物)的形式獲得，則其化學計量組成(如果定義類型)是未知的。
若起始化合物和實例含有L-***酸衍生物作為中心單元，則對應立構中心描述為(S)組態。在沒有進一步資訊下，沒有檢查個案立構中心的部分差向異構是否發生於L-***酸中間物與胺H2N-R1的偶合。因此，(S)鏡像異構物和(R)鏡像異構物之本發明化合物的混合物可以存在。主成分在各種情況下為所述的(S)鏡像異構物。
起始化合物
實例1A
4-溴-N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-***酸甲酯
將4-溴-L-***酸甲酯(250g，874mmol)和反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己烷甲酸(225g，874mmol)在乙酸乙酯(5012ml)中的溶液與N,N-二異丙基乙胺(381ml，2186mmol)進行混合。該懸浮液與2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷(trioxatriphosphinane)溶液(在二甲基甲醯胺中之50%，766ml，1312mmol)逐滴混合且然後將混合物在RT下攪拌3h。然後將反應混合物拌入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將溶液經過硫酸鈉乾燥並除去溶劑。此產生420g(理論的97%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.68-0.92(m,2 H),1.04-1.32(m,4 H),1.37(s,9 H),1.48-1.73(m,4 H),2.03(m,1 H),2.74(m,2 H), 2.78-2.90(m,1 H),2.94-3.05(m,1 H),4.36-4.50(m,1 H),6.72-6.85(m,1 H),7.17(d,2 H),7.46(d,2 H),8.15(d,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+。
實例2A
4-溴-N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-***酸
將4-溴-N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-L-***酸甲酯在四氫呋喃(3000ml)中的溶液與氫氧化鋰(72g，3015mmol)在水(600ml)中的溶液進行混合。將懸浮液在RT下攪拌16h。將反應混合物用1N鹽酸溶液酸化並與乙酸乙酯混合。將有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌及經過硫酸鈉乾燥，並除去溶劑。此產生284g(理論的97%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.71-0.90(m,2 H),1.22(d,4 H),1.37(s,9 H),1.45-1.73(m,5 H),2.03(m,1 H),2.67-2.88(m,3 H),2.95-3.09(m,1 H),4.38(m,1 H),6.77(s,1 H),7.17(d,2 H),7.46(d,2 H),7.99(d,1 H),12.65(br.s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIneg)：m/z=481[M-H]-。
實例3A
4-溴-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺
將4-溴-N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-***酸(11g，22mmol)和4-(1H-四唑-5-基)苯胺(4g，24mmol)在二甲基甲醯胺(161ml)中的溶液與N,N-二異丙基乙胺(9.6ml，55mmol)進行混合。將懸浮液在0℃下與2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷(trioxatriphosphinane)溶液(在二甲基甲醯胺中之50%，16.9g，27mmol)逐滴混合且然後將混合物在RT下攪拌16h。將反應混合物拌入乙酸乙酯(13000ml)中並用水萃取三次(每次1570ml)。將有機相用硫酸鈉乾燥並除去溶劑。將粗製產物與乙腈一起攪拌並用抽吸濾出。此產生11.4g(理論的78%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.67-0.90(m,2 H),1.24(m,4 H),1.37(s,9 H),1.51-1.74(m,4 H),2.02-2.17(m,1 H),2.71-2.79(m,2 H),2.79-2.89(m,1 H),2.99-3.06(m,1 H),3.06-3.16(m,1 H),3.51-3.67(m,1 H),4.55-4.74(m,1 H),6.01-6.02(m,1 H),6.69-6.84(m,1 H),7.21-7.32(m,2 H),7.43-7.55(m,2 H),7.64-7.76(m,2 H),7.88-7.99(m,2 H),8.03-8.14(m,1 H),10.25(s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；MS(ESIneg)：m/z=624[M-H]-。
實例4A
4-溴-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-***醯胺
將4-溴-N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-***酸(1500mg，3mmol)和6-胺基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(555mg，24mmol)在乙酸乙酯(21ml)中的溶液與N,N-二異丙基乙胺(1.4ml，7.8mmol)進行混合。將懸浮液與2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷(trioxatriphosphinane)溶液(在二甲基甲醯胺中之50%，2.2ml，3.7mmol)及與二甲基甲醯胺進行混合直到溶解，且然後將混合物在RT下攪拌16h。將反應混合物拌入乙酸乙酯中，並用水洗滌兩次及用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。將有機相用硫酸鈉乾燥並除去溶劑。將粗製產物與乙腈一起攪拌並用抽吸濾出。利用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))將殘餘物分離二次。粗產物與甲醇一起攪拌並用抽吸濾出。此產生202mg(理論的11%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.69-0.89(m,2 H),1.04-1.29(m,3 H),1.37(s,9 H),1.67(m,4 H),2.04-2.17(m,1 H),2.75(m,3 H),2.94-3.07(m,1 H),4.54-4.75(m,1 H),6.68-6.83(m,1 H),6.96(dd,1 H),7.25(d,2 H),7.39-7.56(m,3 H),7.84(s,1 H),8.09(d,1 H),10.20(s,1 H),11.08(br.s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=614[M+H]+。
實例5A
4-溴-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺
將4-溴-N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-***酸(5000mg，10mmol)和5-胺基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1851mg，12mmol)在乙酸乙酯(70ml)中的溶液與N,N-二異丙基乙胺(4.5ml，26mmol)進行混合。將懸浮液與2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷(trioxatriphosphinane)溶液(在二甲基甲醯胺中之50%，7898mg，12mmol)及與二甲基甲醯胺(約20ml)進行混合直到溶解，且然後將混合物在RT下攪拌16h。將反應混合物拌入乙酸乙酯(600ml)中，並用水(300ml)洗滌三次及用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次(250ml)。將有機相中之沈澱物濾出並用乙酸乙酯洗滌。除去濾液中的溶劑並將殘餘物在高真空下進行乾燥。此產生4021mg(理論的62%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.68-0.89(m,2 H),1.17(m,3 H),1.37(s,9 H),1.66(m,4 H),2.02-2.15(m,1 H),2.74(m,3 H),2.93-3.07(m,1 H),3.98-4.09(dd,1 H),4.52-4.66(dd,1 H),6.72-6.88(m,2 H),7.02(dd,1 H),7.25(d,2 H),7.38-7.53(m,3 H),8.10(d,1 H),10.04(s,1 H),10.51(s,1 H),10.59(s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIneg)：m/z=612[M-H]-。
實例6A
5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸
將121.6mg(0.48mmol)之雙(頻哪醇基)二硼烷、102.8mg(0.45mmol)之5-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯和94.0mg(0.96mmol)之乙酸鉀最初進料至在氬氣下2.5ml之甲苯中，添加13.0mg(0.016mmol)之[1,1-雙(二苯膦)鐵莘]-二氯鈀-二氯甲烷錯合物並將混合物在110℃下攪拌3h。將混合物在高真空下濃縮並乾燥。將殘餘物溶解在3ml之1,2-二甲氧基乙烷和1ml之乙醇中，及添加200mg(0.32mmol)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺，13.0mg(0.016mmol)之1,1-雙-(二苯膦)鐵莘]-二氯鈀-二氯甲烷錯合物和0.32ml(0.64mmol)之在水中的2M碳酸鈉溶液。將混合物在RT下攪拌16h。將混合物通過矽藻土過濾和利用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.01%TFA之水(梯度))分離濾液。將含產物的部分合併且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物在高真空下進行乾燥。獲得47mg(理論的18%，85%純度)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=ppm 0.77-0.98(m,2 H),1.07-1.30(m,3 H),1.37(s,9 H),1.50-1.81(m,5 H),2.07-2.17(m,1 H),2.44(s,3 H),2.71-2.78(m,2 H),2.91-3.01(m,1 H),3.08-3.20(m,2 H),4.70-4.80(m,2 H),6.76-6.82(m,1 H),7.36(br.d,2 H),7.43(br.d,2 H),7.74(d,1 H),7.82(d,2 H),7.93(d,1 H),7.99(d,2 H),8.17-8.24(m,1 H),10.45(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=683[M+H]+。
實例7A
5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸
將4-溴-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺(1884mg，3.0mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(1000mg，3.6mmol)和肆(三苯膦)鈀(0)(347mg，0.3mmol)在二甲基甲醯胺(24ml)中的溶液與碳酸鈉(956mg，9.0mmol)和水(4.5ml)進行混合並在微波爐(Biotage Initiator)中於110℃下加熱120min。將反應混合物與1N氫氧化鈉溶液(6ml，6.0mmol)進行混合並在50°下攪拌5h及在RT過夜。隨後，添加乙腈並用抽吸濾出所形成之沈澱物且在高真空下乾燥。此產生2720mg(理論的100%，75%純度)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.70-0.87(m,2 H),1.17-1.25(m,2 H),1.33(s,9 H),1.44-1.70(m,7 H),1.88-2.00(m,1 H),2.02-2.14(m,1 H),2.19(s,3 H),2.91(dd,1 H),3.09(dd,1 H),4.67-4.77(m,1 H),6.71-6.78(m,1 H),7.25(d,2 H),7.37(d,2 H),7.56(d,2 H),7.81(s,1 H),7.85(d,2 H),7.92(s,1 H),8.09-8.19(m,2 H),10.12(s,1 H)
LC-MS(方法4)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=683.5[M+H]+。
實例8A
5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺 基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸
將N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]-4-溴-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-***醯胺(500mg，0.8mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(270.6mg，0.98mmol)和肆(三苯膦)鈀(0)(94mg，0.08mmol)在二甲基甲醯胺(6.5ml)中的溶液與碳酸鈉(259mg，2.4mmol)和水(1.22ml)進行混合並在微波爐(Biotage Initiator)中於110℃下加熱120min。將反應混合物與1N氫氧化鈉溶(1.6ml，1.6mmol)液進行混合共並在RT下攪拌過夜及在50℃下經2h。隨後，添加乙腈及將所形成之沈澱物在高真空下用抽吸濾出並乾燥。此產生699mg(理論的100%，80%純度)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.74-0.91(m,2 H),1.18-1.28(m,2 H),1.35(s,9 H),1.58-1.69(m,3 H),1.90-2.02(m,1 H),2.05-2.14(m,1 H),2.20(s,3 H),2.69-2.77(m,2 H),2.92(dd,1 H),3.08(dd,1 H),4.63-4.73(m,1 H),6.70-6.76(m,1 H),6.82(d,1 H),7.01(dd,1 H),7.16(s,1 H),7.25(d,2 H),7.36(d,2 H),7.42-7.45(m,1 H),7.77(s,1 H),8.11-8.18(m,2 H),9.99(s,1 H)
LC-MS(方法4)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=671.4[M+H]+。
實例9A
N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(乙氧基羰基)-2-甲基吡啶-3-基]-L-***酸
將5-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2769mg，12.03mmol)、雙(頻哪醇基)二硼烷(3274mg，12.9mmol)和乙酸鉀(2531mg，25.8mmol)最初進料於甲苯(72ml)中，用氬氣沖洗且然後與[1,1-雙-(二苯膦)鐵莘]-二氯鈀-二氯甲烷錯合物(351mg，0.43mmol)混合。將反應混合物在回流下加熱3h且然後濃縮。將殘餘物在高真空下進行乾燥且然後溶解在1,2-二甲氧基乙烷(72ml)和乙醇(29ml)中。此接著添加4-溴-N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-L-***酸(4155mg，8.6mmol)、[1,1-雙-(二苯膦)-鐵莘]-二氯鈀-二氯甲烷錯合物(351mg，0.43mmol)和飽和碳酸鈉水溶液(8.6ml)。將反應混合物在回流下攪拌6h，濃縮和藉由層析法利用急速層析法(乙酸乙酯/乙醇梯度)純化。此產生2528mg(理論的38%，73%純度)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.0min；MS(ESIpos)：m/z=568.3[M+H]+。
實例10A
5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酸乙酯
將N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(乙氧基羰基)-2-甲基吡啶-3-基]-L-***酸(544mg，0.96mmol)和5-胺基苯并咪唑酮(286mg，1.9mmol)溶解在二甲基甲醯胺(6ml)中，與N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基-甲銨(methanaminium)六氟磷酸鹽(546mg，1.44mmol)混合並在RT下攪拌過夜。將反應混合物與少許水和乙腈進行混合，通過微孔過濾器過濾和藉由層析法利用HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))純化。此產生567mg(理論的85%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.71-0.89(m,2 H),1.05-1.17(m,1 H),1.23(m,2 H),1.37(s,9 H),1.47-1.56(m,1 H),1.58-1.71(m,3 H),2.05-2.16(m,1 H),2.45(s,3 H),2.74(m,2 H),2.93(dd,1 H),3.08(dd,1 H),4.36(q,2 H),4.70(m,1 H),6.74-6.81(m,1 H),6.84(d,1 H),7.01(dd,1 H),7.35(d,2 H),7.38-7.44(m,3 H),7.75(d,1 H),7.94(d,1 H),8.10(d,1 H),9.96(s,1 H),10.50(s,1 H),10.56(s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=699.3[M+H]+。
實例11A
5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酸
將5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(564mg，0.8mmol)溶解在四氫呋喃/水3/1(12ml)中，與氫氧化鋰一水合物(339mg，8mmol)混合並在RT下攪拌過夜。隨後，從固體傾析出溶劑，並將殘餘物用少許四氫呋喃洗滌，與0.5N氫氧化鈉溶液一起攪拌，用少許水洗滌並在高真空下乾燥。此產生450mg(理論的83%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.73-0.89(m,2 H),1.07-1.17(m,1 H),1.17-1.30(m,2 H),1.36(s,9 H),1.49-1.57(m,1 H),1.58-1.72(m,3 H),2.05-2.16(m,1 H),2.35(s,3 H),2.74(m,2 H),2.91(dd,1 H),3.07(dd,1 H),4.64-4.72(m,1 H),6.75-6.79(m,1 H),6.82(d,1 H),7.00(d,1 H),7.28(d,2 H),7.36(d,2 H),7.43(s,1 H),7.49-7.55(m,1 H),7.71-7.79(m,1 H),8.12-8.20(m,1 H),9.99(s,1 H),10.54(br.s,2 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=671.3[M+H]+。
實例12A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-{[2-(二乙胺基)乙基]胺甲醯基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將80mg(0.11mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸和25.2mg(0.22mmol)之2-二乙胺基乙胺在1ml之二甲基甲醯胺中的溶液與57μl(0.33mmol)之N,N-二異丙基乙胺和61.9mg(0.16mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌16h。將反應混合物用水和乙腈稀釋並利用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.01%TFA之水(梯度))分離。將含產物的部分合併且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物在高真空下進行乾燥。獲得47mg(理論的44%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=835.4[M+H-TFA]+。
實例13A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[4-(二甲胺基)環己基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和31.6mg(0.29mmol)之N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌16h。將反應混合物用水和乙腈稀釋並利用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.01%TFA之水(梯度))分離。將含產物的部分合併且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物在高真空下進行乾燥。獲得94mg(理論的67%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=808.4[M+H-TFA]+。
實例14A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[2-(二乙胺基)乙基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和38.1mg(0.29mmol)之2-二乙胺基乙胺在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌16h。將反應混合物用水和乙腈稀釋並利用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.01%TFA之水(梯度))分離。將含產物的部分合併且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物在高真空下進行乾燥。獲得90mg(理論的61%，88%純度)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=782.4[M+H-TFA]+。
實例15A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(2-甲基-6-{[(3S)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和33.4mg(0.29mmol)之(3S)-3-胺基哌啶-2-酮在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌16h。將反應混合物用水和乙腈稀釋並利用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.01%TFA之水(梯度))分離。將含產物的部分合併且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物在高真空下進行乾燥。獲得58mg(理論的34%，78%純度)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=780.3[M+H-TFA]+。
實例16A
4-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}哌啶-1-甲酸三級-丁酯甲酸鹽
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和88.0mg(0.44mmol)之4-胺基哌啶-1-甲酸三級-丁酯在2ml二甲基甲醯胺中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和125.3mg(0.33mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。隨後，將混合物在40℃下攪拌2h，然後添加另外0.5eq.的N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽並將混合物在RT下攪拌過夜。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法10)分離濾液。獲得33mg(理論的17%)之標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=865.5[M+H-HCOOH]+。
實例17A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-{6-[(3,5-二甲基哌警-1-基)羰基]-4-甲基吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和50.2mg(0.44mmol)之2,6-二甲基哌警在2ml二甲亞碸中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和167.1mg(0.44mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h及在40℃下經歷4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法11)進行分離。獲得27mg(理論的16%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=779.6[M+H]+。
實例18A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[4-(二乙胺基)環己基]胺甲醯基}-4-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和74.8mg(0.44mmol)之N,N-二乙基環己烷-1,4-二胺在2ml二甲亞碸中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和167.1mg(0.44mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h及在40℃下經歷4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法11)分離濾液。獲得26mg(理論的14%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=835.6[M+H]+。
實例19A
4-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-3-氟哌啶-1-甲酸三級-丁酯
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和95.9mg(0.44mmol)之4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級-丁酯在2ml二甲基甲醯胺中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和125.3mg(0.33mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h及在40℃下經歷4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法11)分離濾液。獲得13mg(理論的7%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=883.5[M+H]+。
實例20A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[3-(二乙胺基)丙基]胺甲醯基}-4-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和57.2mg(0.44mmol)之N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺在2ml二甲亞碸中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和167.1mg(0.44mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h及在40℃下經歷4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法11)分離濾液。獲得19mg(理論的11%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=795.6[M+H]+。
實例21A
(1R,5S)-3-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級-丁酯甲酸鹽
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和99.4mg(0.44mmol)之(1R,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級-丁酯在2ml二甲基甲醯胺中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和125.3mg(0.33mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。隨後，添加另外0.5eq.的N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽並將混合物在40℃下攪拌4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法15)分離濾液。獲得33mg(理論的17%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=891.6[M+H-HCOOH]+。
實例22A
7-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸三級-丁酯甲酸鹽
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和106.5mg(0.44mmol)之7-胺基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸三級-丁酯在2ml二甲基甲醯胺中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和125.3mg(0.33mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。添加另外0.5eq.的N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽之後，將混合物在40℃下攪拌4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法10)分離濾液。獲得33mg(理論的16%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=907.6[M+H-HCOOH]+。
實例23A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[3-(二甲胺基)丙基]胺甲醯基}-4-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和44.9mg(0.44mmol)之N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺在2ml二甲亞碸中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺-1,3-二胺和167.1mg(0.44mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h和在40℃下經歷4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法11)進行分離。獲得14mg(理論的8%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=767.5[M+H]+。
實例24A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(4-甲基-6-{[反-4-(嗎福林-4-基)環己基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和80.97mg(0.44mmol)之反-4-(嗎福林-4-基)環己胺在2ml二甲基甲醯胺中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和125.3mg(0.33mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。添加另外0.5eq.的N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽之後，將混合物在40℃下攪拌4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法11)分離濾液。獲得20mg(理論的11%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=849.5[M+H]+。
實例25A
(3S)-3-({[5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}苯基)-6-甲基吡啶-2-基]羰基}胺基)吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯三氟乙酸鹽
將80mg(0.12mmol)之5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-胺基]丙基}苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酸和44.4mg(0.24mmol)之(3S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯在1ml二甲基甲醯胺中的溶液與62μl(0.36mmol)之N,N-二異丙基乙胺和68.0mg(0.18mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。添加1eq.的N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽和1eq.的N,N-二異丙基乙胺之後，將混合物在50℃下攪拌2h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.01%TFA之水(梯度))分離濾液。獲得38mg(理論的38%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=839.5[M+H-TFA]+。
實例26A
(3S)-3-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和54.6mg(0.29mmol)之(3S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))分離濾液。獲得77mg(理論的46%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=851.6[M+H-TFA]+。
實例27A
6-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級-丁酯三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和58.1mg(0.22mmol)之6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級-丁酯在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))分離濾液。獲得90mg(理論的57%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=863.4[M+H-TFA]+。
實例28A
(3R)-3-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和54.6mg(0.29mmol)之(3R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))分離濾液。獲得77mg(理論的52%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=851.5[M+H-TFA]+。
實例29A
(2R,4R)-4-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2-甲基哌啶-1-甲酸三級-丁酯三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和62.8mg(0.29mmol)之(2R,4R)-4-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級-丁酯在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))分離濾液。獲得90mg(理論的59%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=879.5[M+H-TFA]+。
實例30A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(2-甲基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和50.7mg(0.29mmol)之1-甲基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與128μl(0.73mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))分離濾液。獲得51mg(理論的6%，15%純度)之標題化合物。在層析期間三級-丁氧羰基之部***解。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=765.4[M+H-TFA]+。
實例31A
5-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級-丁酯
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和103.8mg(0.44mmol)之5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級-丁酯在2ml二甲亞碸中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和167.1mg(0.44mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h和在40℃下經歷另外4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法11)分離濾液。獲得16mg(理論的8%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=901.6[M+H]+。
實例32A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(4-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和50.2mg(0.44mmol)之(3R)-3-胺基哌啶-2-酮在2ml二甲亞碸中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和125.3mg(0.33mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。添加另外0.5eq.的N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽之後，將混合物在40℃下攪拌4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法11)進行分離。獲得16mg(理論的9%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=779.4[M+H]+。
實例33A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-{6-[(4-羥環己基)胺甲醯基]-2-甲基吡啶-3-基}-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和33.7mg(0.29mmol)之反-4-胺基環己醇在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))分離濾液。獲得61mg(理論的43%，93%純度)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=780.4[M+H-TFA]+。
實例34A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-{4-甲基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺甲酸鹽
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和42.7mg(0.44mmol)之1-甲基-1H-吡唑-3-胺在2ml二甲亞碸中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和167.1mg(0.44mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法10)分離濾液。獲得20mg(理論的27%)之標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=762.4[M+H-HCOOH]+。
實例35A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[3-(二乙胺基)丙基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和38.1mg(0.29mmol)之N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))分離濾液。獲得39mg(理論的29%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=795.5[M+H-TFA]+。
實例36A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-{4-甲基-6-[(3-甲基哌警-1-基)羰基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺甲酸鹽
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和44.0mg(0.44mmol)之2-甲基哌警在2ml二甲亞碸中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和167.1mg(0.44mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h和在40℃下經歷另外4小時。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法10)分離濾液。獲得9mg(理論的5%)之標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=765.6[M+H-HCOOH]+。
實例37A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(2-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和29.3mg(0.29mmol)之(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))分離濾液。獲得68mg(理論的48%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=765.4[M+H-TFA]+。
實例38A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[4-(二甲胺基)環己基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將80mg(0.12mmol)之5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-胺基]丙基}苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酸和33.9mg(0.24mmol)之N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺在1ml之二甲基甲醯胺中的溶液與62μl(0.36mmol)之N,N-二異丙基乙胺和68.0mg(0.18mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。添加45mg(0.12mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽和21μl(0.12mmol)之N,N-二異丙基乙胺之後，將混合物在50℃下攪拌2h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))分離濾液。將含產物的部分合併，餾出乙腈和將水相冷凍乾燥。將殘餘物溶解在少許二甲亞碸和乙腈中並利用製備型HPLC再次純化。獲得23mg(理論的19%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=795.5[M+H-TFA]+。
實例39A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(4-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-(2-側氧基-2,3- 二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺
將175mg(0.21mmol)之5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]-丙基}苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸和49.6mg(0.42mmol)之(3R)-3-胺基哌啶-2-酮在1.9ml之二甲亞碸中的溶液與109μl(0.63mmol)之N,N-二異丙基乙胺和158.7mg(0.42mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。添加1eq.的N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽之後，將混合物在40℃下攪拌5h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法11)分離濾液。獲得15mg(理論的9%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=767[M+H]+。
實例40A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[(2R)-1-羥丙-2-基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和22.0mg(0.29mmol)之DL-丙胺醇在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))分離濾液。獲得65mg(理論的46%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=740.4[M+H-TFA]+。
實例41A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-{2-甲基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]吡啶-3-基}-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和33.4mg(0.29mmol)之1-甲基哌啶-4-胺在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合。將混合物在RT下攪拌16h。利用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.01%TFA之水(梯度))分離反應混合物。將含產物的部分合併且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物在高真空下進行乾燥。獲得92mg(理論的54%，76%純度)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=779[M+H-TFA]+。
實例42A
4-{6-[(反-4-胺基環己基)胺甲醯基]-2-甲基吡啶-3-基}-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽
將100mg(0.15mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和100.4mg(0.88mmol)之反-環己烷-1,4-二胺在1.25ml二甲基甲醯胺中的溶液與77μl(0.44mmol)之N,N-二異丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合。將混合物在RT下攪拌16h。利用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.01%TFA之水(梯度))分離反應混合物。將含產物的部分合併且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物在高真空下進行乾燥。獲得71mg(理論的46%，83%純度)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=779.4[M+H-TFA]+。
實例43A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-{4-甲基-6-[(3-側氧基哌警-1-基)羰基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和44.0mg(0.44mmol)之哌警-2-酮在2ml二甲亞碸中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和167.1mg(0.44mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h和在40℃下經歷4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法11)分離濾液。獲得34mg(理論的20%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=765.4[M+H]+。
實例44A
5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸乙酯三氟乙酸鹽
將102.8mg(0.45mmol)之5-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯和121.6mg(0.48mmol)之雙(頻哪醇基)二硼烷在2.5ml之甲苯中的溶液與93.9mg(0.96mmol)之乙酸鉀進行混合並用氬脫氣5min。添加13.0mg(0.02mmol)之[1,1-雙-(二苯膦)鐵莘]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並將混合物在預熱油浴中於120℃下攪拌3h。濃縮混合物並將殘餘物溶解在2.5ml之1,2-二甲氧基乙烷和1ml之乙醇中。添加200mg(0.32mmol)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺、13.0mg(0.02mmol)之[1,1-雙(二苯膦)鐵莘]二氯鈀-二氯甲烷錯合物和0.36ml(0.72mmol)之在水中的2M碳酸鈉溶液，並將混合物在回流下攪拌過夜。將反應混合物與少許二甲基甲醯胺、水和乙腈進行混合，過濾並利用製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%TFA之水(梯度))分離二次。將含產物的試管濃縮並在高真空下乾燥。將殘餘物從少許甲醇再結晶，用抽吸濾出和在高真空下再次乾燥。獲得33mg(理論的14%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=711[M+H-TFA]+。
實例45A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-{4-甲基-6-[(4-甲基哌警-1-基)羰基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺
將150mg(0.22mmol)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸和44.0mg(0.44mmol)之1-甲基哌警在2ml二甲亞碸中的溶液與115μl(0.66mmol)之N,N-二異丙基乙胺和167.1mg(0.44mmol)之N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌24h和在40℃下經歷4h。將反應混合物過濾並用製備型HPLC(方法11)進行分離。獲得25mg(理論的15%)之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=765.4[M+H]+。
實例46A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)-L-***醯胺
將4-溴-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺(5.0g，8.14mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolane)(3.1g，12.2mmol)溶解在60ml之DMSO中，添加1,1'-雙(二苯膦基)鐵莘-二氯鈀(II)(332mg，0.4mmol)和乙酸鉀(2.4g，24.4mmol)並將混合物在110℃下攪拌4h且然後進一步轉化為粗製產物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=662.5[M+H]+。
實例47A
5-溴-N-環丁基-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
將1.0g(4.6mmol)之5-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸和553mg(5.0mmol)之環丁胺在60ml之乙酸乙酯中的溶液與2.5ml(18.1mmol)N,N-二異丙基乙胺和7.2g(在乙酸乙酯中之50%，11.3mmol)之三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷(trioxatriphosphinane)溶液進行混合並回流3h。將反應混合物與水進行混合，分離該等相且用乙酸乙酯萃取水相二次。將合併之有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌兩次並用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。此產生1.24g(quant.)之標題化合物。將此進一步轉化為粗製產物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=271.0[M+H]+。
實例48A
5-溴-6-甲基-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-甲醯胺
將1.0g(4.6mmol)之5-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸和761mg(5.1mmol)之1,1,1-三氟丙-2-胺在61ml之乙酸乙酯中的溶液與2.0ml(13.9mmol)N,N-二異丙基乙胺和8.8g(在乙酸乙酯中之50%，8.2ml，13.9mmol)之三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷(trioxatriphosphinane)溶液進行混合，回流1h並在RT下攪拌48h。將反應混合物與水進行混合，分離該等相和將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由層析法經由Biotage(管柱：SNAP，流速25ml/min，正己烷/乙酸乙酯梯度)純化。此產生1.42g(理論的99%)之標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=313.0[M+H]+。
實例49A
4-溴-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-1H-吲唑-6-基-L-***醯胺
將4-溴-N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)-胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-***酸(2000mg，4mmol)和6-胺基吲唑(606mg，5mmol)在二甲基甲醯胺(30ml)中的溶液與N,N-二異丙基乙胺(1.8ml，10mmol)進行混 合。將懸浮液與2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷(trioxatriphosphinane)溶液(在二甲基甲醯胺中之50%，3.2mg，5mmol)及與二甲基甲醯胺進行混合直到溶解，且然後將混合物在RT下攪拌16h。將反應混合物拌入乙酸乙酯(2500ml)中，並用水(300ml)洗滌三次及用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。將有機相用硫酸鈉乾燥並除去溶劑。將粗製產物與乙腈一起攪拌並用抽吸濾出。此產生1400mg(理論的54%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.68-0.98(m,2 H),1.05-1.31(m,4 H),1.39(s,9 H),1.46-1.76(m,4 H),1.98-2.15(m,1 H),2.65-3.07(m,4 H),4.56-4.71(m,1 H),6.71-6.83(m,1 H),7.25(d,2 H),7.47(d,2 H),7.72-7.84(m,4 H),8.10-8.20(m,1 H),10.45(s,1 H),12.86(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=598[M+H]+。
實例50A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-1H-吲唑-6-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)-L-***醯胺
將4-溴-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-1H-吲唑-6-基-L-***醯胺(4.0g，6.7mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolane)(2.55g，10.0mmol)溶解在40ml之DMSO中，添加1,1'-雙(二苯膦基)鐵莘-二氯鈀(II)(273mg，0.33mmol)和乙酸鉀(1.97g，20.0mmol)並將混合物在120℃下攪拌4h 且然後進一步轉化為粗製產物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=646.5[M+H]+。
實例51A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(環丁基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-1H-吲唑-6-基-L-***醯胺
將N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-1H-吲唑-6-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)-L-***醯胺(250mg，50%，0.19mmol)和5-溴-N-環丁基-6-甲基吡啶-2-甲醯胺(57.3mg，0.21mmol)溶解在二甲亞碸(2.5ml)中並與1,1'-雙(二苯膦基)鐵莘-二氯鈀(II)(16mg，19μmol)、碳酸鈉(61.6mg，0.6mmol)和水(0.29ml，16mmol)混合。將反應混合物在110℃下攪拌2h，通過去活化氧化鋁過濾並經由HPLC(方法10)純化。此產生76mg(理論的55%)之標題化合物。
LC-MS(方法4)：1.29min；MS(ESIpos)：m/z=708.5[M+H]+。
實例52A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-1H-吲唑-6-基-4-{2-甲基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基]吡啶-3-基}-L-***醯胺
將N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-1H-吲唑-6-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)-L-***醯胺(250mg，50%，0.19mmol)和5-溴-6-甲基-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-甲醯胺(66.3mg，0.21mmol)溶解在二甲亞碸(2.5ml)中並與1,1'-雙(二苯膦基)鐵莘-二氯鈀(II)(16mg，19μmol)、碳酸鈉(61.6mg，0.6mmol)和水(0.29ml，16mmol)混合。將反應混合物在110℃下攪拌2h，通過去活化氧化鋁過濾並經由HPLC(方法11)純化。此產生88mg(理論的61%)之標題化合物。
LC-MS(方法4)：1.33min；MS(ESIpos)：m/z=750.5[M+H]+。
實例53A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-{2-甲基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基]吡啶-3-基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺
將N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)-L-***醯胺(170mg，0.26mmol)和5-溴-6-甲基-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-甲醯胺(87.9mg，0.28mmol)溶解在二甲亞碸(2ml)中並與肆(三苯膦)鈀(0)(29.7mg，26μmol)、碳酸鈉(81.7mg，0.8mmol)和水(0.39ml，21.5mmol)混合。將反應混合物在100℃下攪拌2h，與1,1'-雙(二苯膦基)鐵莘-二氯鈀(II)(21mg，26μmol)混合並在120℃下攪拌另外2h。此接著通過去活化氧化鋁過濾並經由HPLC(方法11)純化。此產生58mg(理論的29%)之標題化合物。
LC-MS(方法4)：1.25min；MS(ESIpos)：m/z=766.5[M+H]+。
實例54A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(環丁基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺
將N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)-L-***醯胺(170mg，0.26mmol)和5-溴-N-環丁基-6-甲基吡啶-2-甲醯胺(76.1mg，0.28mmol)溶解在二甲亞碸(2ml)中並與肆(三苯膦)鈀(0)(29.7mg，26μmol)、碳酸鈉(81.7mg，0.8mmol)和水(0.39ml，21.5mmol)混合。將反應混合物在100℃下攪拌2h，與1,1'-雙(二苯膦基)鐵莘-二氯鈀(II)(21mg，26μmol)混合和在120℃下 攪拌另外2h。此接著通過去活化氧化鋁過濾並經由HPLC(方法10)純化。此產生83mg(理論的44%)之標題化合物。
LC-MS(方法4)：1.20min；MS(ESIpos)：m/z=724.5[M+H]+。
實例55A
5-溴-N-異丙基-6-甲基吡啶-2-甲醯胺
將5-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸(1.07g，4.94mmol)和異丙胺(0.93ml，10.88mmol)在THF(15ml)中的溶液與N,N-二異丙基乙胺(1.72ml，9.89mmol)進行混合，及添加HATU(2.82g，7.42mmol)，將反應溶液在RT下攪拌3天，然後添加另外的N,N-二異丙胺(0.84ml，9.89mmol)和將溶液在60℃下攪拌3h。濾出沈澱之固體，然後將濾液用乙酸乙酯稀釋並用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相經過硫酸鈉乾燥和過濾，和在旋轉蒸發器上除去溶劑。此產生1.19g(理論的93%)之標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=257[M+H]+。
實例56A
[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]硼酸
將5-溴-N-異丙基-6-甲基吡啶-2-甲醯胺(1.0g，3.89mmol)、雙(頻哪醇基)二硼烷(1.09g，4.28mmol)和乙酸鉀(0.76g，7.78mmol)在甲苯(20ml)中的溶液用氬氣脫氣且然後與[1,1-雙(二苯膦基)鐵莘]-二氯鈀-二氯甲烷錯合物(159mg，0.19mmol)混合。然後將混合物在110 ℃下攪拌5h。將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮並在高真空下乾燥。將殘餘物(864mg，理論的100%)進一步使用而無需純化。
LC-MS(方法2)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=223[M+H]+。
實例57A
N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-L-***酸
將4-溴-N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]-L-***酸(900mg，1.86mmol)和[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]硼酸(868mg，3.91mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(15ml)和乙醇(6ml)中的溶液用氬氣脫氣並與2N碳酸鈉水溶液(1.86ml，3.72mmol)和[1,1-雙-(二苯膦基)鐵莘]二氯鈀-二氯甲烷錯合物(255.4mg，0.31mmol)混合。然後將混合物在回流(油浴溫度100℃)下攪拌5h。將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮並將殘餘物溶於少許DMSO中。將溶液通過微孔過濾器過濾並以製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%三氟乙酸之水的梯度)純化。此產生857mg(理論的67%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.71-0.90(m,2 H),1.05-1.30(m,9 H),1.47-1.55(m,1 H),1.64(m,3 H),1.97-2.12(m,1 H),2.54(s,3 H),2.74(m,2 H),2.91(m,1 H),3.14(m,1 H),4.06-4.22(m,1 H),4.42-4.58(m,1 H),6.76(m,1 H),7.34(s,4 H),7.74(d,1 H),7.90(d,1 H),8.03(d,1 H),8.29(d,1 H),12.67(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIneg)：m/z=579[M-H]-。
實例58A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基)-4-[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-L-***醯胺
將N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-L-***酸(100mg，0.17mmol)在乙酸乙酯(2.5ml)中的懸浮液與5-胺基-7-氯-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(35mg，0.19mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.09ml，0.52mmol)進行混合。將懸浮液與三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷(trioxatriphosphinane)溶液(在DMF中之50%，0.30ml，0.52mmol)進行混合且然後將混合物在回流(油浴溫度80℃)下攪拌3h。將反應混合物與DMSO(1ml)進行混合並在旋轉蒸發器上除去乙酸乙酯。將殘餘物通過微孔過濾器過濾並以製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%三氟乙酸之水的梯度)純化。此產生44mg(理論的34%)之標題化合物。
LC-MS(方法13)：Rt=3.75min；MS(ESIneg)：m/z=745[M-H]-。
實例59A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-***醯胺
將4-溴-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-***醯胺(200mg，0.33mmol)和[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]硼酸(152mg，0,683mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3ml)和乙醇(1.2ml)中的溶液用氬氣脫氣並與2N碳酸鈉水溶液(0.33ml，0.65mmol)和[1,1-雙-(二苯膦基)鐵莘]二氯鈀-二氯甲烷錯合物(13mg，0,016mmol)混合。然後將混合物在回流(油浴溫度100℃)下攪拌5h。將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮並將殘餘物溶於DMSO(1ml)中。將溶液通過微孔過濾器過濾並以製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%三氟乙酸之水的梯度)純化。此產生77mg(理論的29%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIneg)：m/z=710[M-H]-。
實例60A
6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯
將5-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(3.0g，13.04mmol)、雙(頻哪醇基)二硼烷(4.97g，19.56mmol)和乙酸鉀(3.84g，39.12mmol)在甲苯(45ml)中的溶液用氬氣脫氣且然後與[1,1-雙(二苯膦基)鐵莘]-二氯鈀-二氯甲烷錯合物(532.4mg，0.65mmol)混合。然後將混合物在110℃下攪拌4.5h。將反應混合物通過Celite過濾並用乙酸乙酯溶析，並用飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾和在旋轉蒸發器上濃縮，和將殘餘物在高真空下進行乾燥。將粗製產物(理論的3.6g，100%)進一步使用而無需純化。
LC-MS(方法12)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=278[M+H]+。
實例61A
N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(甲氧羰基)-2-甲基吡啶-3-基]-L-***酸
將4-溴-N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]-L-***酸(4.24g，8.78mmol)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(3.6g，12.29mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(30ml)和甲醇(10ml)中的溶液用氬氣脫氣且然後與2N碳酸鈉水溶液(8.78ml，17.55mmol)和[1,1-雙(二苯膦基)鐵莘]二氯鈀-二氯甲烷錯合物(716.6mg，0.88mmol)混合。然後將混合物在回流(油浴溫度80℃)下攪拌h。將反應混合物通過Celite過濾並用乙酸乙酯溶析，並在旋轉蒸發器上濃縮濾液。將殘餘物溶解在乙酸乙酯(20ml)中和10%檸檬酸水溶液(20ml)，和移除之水相用乙酸乙酯萃取。將合 併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥和過濾，並在旋轉蒸發器上除去溶劑。藉由急速層析法(溶析液：二氯甲烷/甲醇，20：1至10：1)純化殘餘物。此產生6.96g(理論的97%，68%純度)之標題化合物。將產物進一步使用而無需進一步純化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIneg)：m/z=552[M-H]-。
實例62A
5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
將N-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(甲氧羰基)-2-甲基吡啶-3-基]-L-***酸(4.0g，7.23mmol)和5-胺基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(2.16g，14.45mmol)在DMF(40ml)中的溶液與N,N-二異丙胺(3.78ml，21.67mmol)進行混合，並對其添加HATU(4.12g，10.84mmol)。將反應混合物在RT下攪拌過夜。將混合物用水(100ml)稀釋並用抽吸將沈澱固體濾出，然後用水和乙酸乙酯洗滌並在高真空下乾燥。從此，獲得1.75g(理論的28%)之標題化合物。在旋轉蒸發器上濃縮有機濾液。將殘餘物溶於少許DMSO中，通過微孔過濾器過濾並以製備型HPLC純化(溶析液：乙腈/具有0.1%甲酸之水的梯度)。此產生另394.7mg(理論的7%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91min；MS(ESIneg)：m/z=683[M-H]-。
實例63A
5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酸
將5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1.75g，2.55mmol)溶解在四氫呋喃中(23ml)，與氫氧化鋰一水合物(611mg，25.53mmol)在水(7.7ml)中的溶液進行混合並在RT下攪拌過夜。在旋轉蒸發器上除去有機溶劑並將殘餘物與水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)進行混合。將懸浮液用1N鹽酸略微酸化(pH 4-5)。用抽吸將沈澱固體濾出，用水洗滌並在高真空下乾燥。此產生1.58g之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.74min；MS(ESIneg)：m/z=669[M-H]-。
實例64A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺
將5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酸(107mg，0.16mmol)和異丙胺(27μl，0.32mmol)在DMF(2ml)中的溶液與N,N-二異丙胺(0.11ml，0.64mmol)進行混合，並對其添加HATU(91mg，0.24mmol)。將反應混合物在RT下攪拌過夜(約16h)。將殘餘物用乙腈(約2ml)稀釋並通過微孔過濾器過濾，然後以製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%甲酸之水的梯度)純化。此產生59.1mg(理論的50%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=712[M+H]+。
實例65A
N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(4-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-***醯胺
將5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]-丙基}苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸和(3R)-3-胺基哌啶-2-酮在二甲亞碸中的溶液與N,N-二異丙基乙胺和N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-N-甲基-甲銨六氟磷酸鹽進行混合並在RT下攪拌過夜。添加1eq.的N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽之後，將混合物在40℃下攪拌5h。將反應混合物過濾並利用製備型HPLC將濾液分離。獲得題化合物。
實施例
實例1
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-[6-{[2-(二乙胺基)乙基]胺甲醯基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將0.17ml(0.68mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至43mg(0.046mmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-[6-{[2-(二乙胺基)乙基]胺甲醯基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽在1.5ml的二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌24h。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得34mg(理論的92%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.84-0.99(m,2 H),1.24(t,9 H),1.42-1.52(m,1 H),1.55-1.62(m,1 H),1.68-1.82(m,4 H),2.10-2.19(m,1 H),2.60-2.69(m,2 H),2.96(dd,1 H),3.11-3.30(m,8 H),3.64-3.72(m,2 H),4.72-4.80(m,1 H),7.25(d,2 H),7.41(d,2 H),7.49(d,1 H),7.68-7.80(m,3 H),7.83(d,2 H),8.01(d,2 H),8.22(d,1 H),8.27-8.33(m,2 H),9.12-9.24(m,1 H),9.76-9.94(m,1 H),10.56(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=735.4[M+H-HCl]+。
實例2
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(6-{[4-(二甲胺基)環己基]-胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將0.36ml(1.4mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至87.7mg(0.1mmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[4-(二甲胺基)環己基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽在3ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌72h。用抽吸將沈澱產物濾出，用二噁烷洗滌並在高真空下乾燥。獲得38mg(理論的52%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.83-1.00(m,2 H),1.10-1.35(m,2 H),1.41-1.82(m,9 H),1.96(m,3 H),2.14(m,1 H),2.45(s,2 H),2.54(s,3 H),2.59-2.67(m,2 H),2.71(m,3 H),2.75(d,2 H),3.00(m,1 H),3.15(m,2 H),3.77-3.90(m,1 H),4.76(m,1 H),7.33-7.37(m,2 H),7.41-7.48(m,2 H),7.75(t,1 H),7.80-7.94(m,6 H),8.03(d,2 H),8.32(d,1 H),8.44(d,1 H),10.27-10.46(m,1 H),10.37-10.46(m,1 H),10.58(m,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=707[M+H-HCl]+。
實例3
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(6-{[2-(二乙胺基)乙基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將0.36ml(1.43mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至85mg(0.095mmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[2-(二乙胺基)乙基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽在3ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌72h。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得58mg(理論的76%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=681.4[M+H-HCl]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.80-1.00(m,2 H),1.24(t,7 H),1.49(br.s.,1 H),1.59(d,1 H),1.71-1.84(m,3 H),2.11-2.22(m,1 H),2.46(s,3 H),2.63(t,2 H),2.90-3.04(m,1 H),3.12-3.28(m,7 H),3.70(q,2 H),4.76(m,2 H),7.36(d,2 H),7.45(d,2 H),7.76(d,1 H),7.84(d,2 H),7.93(m,4 H),8.04(d,2 H),8.34(d,1 H),9.06(t,1 H),10.14(br.s,1 H),10.62(br.s.,1 H)。
實例4
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(2-甲基-6-{[(3S)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將0.22ml(0.88mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至52.4mg(0.06mmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-(2-甲基-6-{[(3S)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽在2ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌72h。用抽吸將沈澱產物濾出，用二噁烷洗滌並在高真空下乾燥。獲得32mg(理論的71%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=679[M+H-HCl]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.84-1.00(m,2 H),1.09-1.34(m,2 H),1.41-1.52(m,1 H),1.53-1.62(m,1 H),1.67-1.87(m,6 H),2.10-2.24(m,2 H),2.46(s,3 H),2.63(t,2 H),2.89-3.03(m,1 H),3.13-3.25(m,3 H),4.30-4.39(m,1 H),4.77(m,1 H),7.36(d,2 H),7.44(d,2 H),7.73(br.s.,1 H),7.76(d,1 H),7.84(m,4 H),7.93(d,1 H),8.03(d,2 H),8.30(d,1 H),8.83(d,1 H),10.58(br.s.,1 H)。
實例5
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-[4-甲基-6-(哌啶-4-基胺甲醯基)吡啶-3-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將94μl(0.38mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至32.6mg(37.7μmol)之4-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}哌啶-1-甲酸三級-丁酯甲酸鹽在2ml之二氯甲烷中的溶液。將混合物在35℃下攪拌5h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得21mg(理論的72%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.91(m,2 H),1.08-1.34(m,2 H),1.39-1.62(m,2 H),1.65-2.01(m,8 H),2.08-2.21(m,1 H),2.30(s,3 H),2.60(m,2 H),2.90-3.08(m,3 H),3.13-3.21(m,1 H),3.29(m,2 H),4.09(m,1 H),4.76(m,1 H),7.34(d,2 H),7.46(d,2 H),7.84(d,2 H),7.93(br.s.,2 H),7.97(s,1 H),8.03(d,2 H),8.31(d,1 H),8.37(s,1 H),8.65-8.77(m,1 H),8.81(d,1 H),8.93-9.07(m,1 H),10.64(s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=665.4[M+H-HCl]+。
實例6
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{6-[(3,5-二甲基哌警-1-基)羰基]-4-甲基吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將85μl(0.34mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至26.6mg(34.15μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-{6-[(3,5-二甲基哌警-1-基)羰基]-4-甲基吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺在2ml之二氯甲烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得9mg(理論的32%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.81-1.01(m,2 H),1.16(d,3 H),1.21-1.29(m,2 H),1.32(d,3 H),1.40-1.51(m,1 H),1.53-1.63(m,1 H),1.65-1.82(m,3 H),2.08-2.20(m,1 H),2.27(s,3 H),2.58-2.67(m,2 H),2.80-2.90(m,2 H),3.15(dd,1 H),3.28-3.40(m,1 H),4.05-4.16(m,1 H),4.56-4.67(m,1 H),4.70-4.80(m,1 H),7.35(d,2 H),7.44(d,2 H),7.61(s,1 H),7.82(m,5 H),7.99(d,2 H),8.30(d,1 H),8.34(s,1 H),9.03-9.21(m,1 H),9.45-9.58(m,1 H),10.53(s,1 H)。
LC-MS(方法4)Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=679[M+H-HCl]+。
實例7
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(6-{[4-(二乙胺基)環己基]-胺甲醯基}-4-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將78μl(0.38mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至26.0mg(31.1μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[4-(二乙胺基)環己基]胺甲醯基}-4-甲基-吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺在2ml之二氯甲烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得17mg(理論的61%，93%純度)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.81-0.96(m,2 H),1.09-1.18(m,1 H),1.21-1.30(m,12 H),1.43-1.63(m,6 H),1.74(m,6 H),1.86-2.01(m,5 H),2.06-2.21(m,3 H),2.30(s,3 H),2.58-2.66(m,2 H),2.93-3.34(m,13 H),3.80-3.88(m,1 H),4.70-4.80(m,1 H),7.30-7.38(m,3 H),7.44(d,2 H),7.81-7.92(m,5 H),7.96(s,1 H),8.02(d,2 H),8.27-8.40(m,2 H),8.58(d,1 H),9.87-9.97(m,1 H),10.58-10.65(m,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=735[M+H-HCl]+。
實例8
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{6-[(3-氟哌啶-4-基)胺甲醯基]-4-甲基吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將37μl(0.15mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至13.2mg(14.9μmol)之4-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧基-羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-3-氟哌啶-1-甲酸三級-丁酯在1ml之二氯甲烷中的溶液。將混合物在35℃下攪拌5h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得8mg(理論的71%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.82-1.02(m,2 H),1.10-1.36(m,2 H),1.40-1.52(m,1 H),1.53-1.63(m,1 H),1.68-2.01(m,7 H),2.08-2.21(m,1 H),2.30(d,3 H),2.56-2.68(m,2 H),2.96-3.04(m,2 H),3.16(dd,1 H),3.25-3.34(m,2 H),4.71-4.82(m,1 H),7.29-7.38(m,2 H),7.42-7.49(m,2 H),7.83(m,5 H),7.94-8.06(m,3 H),8.29(d,1 H),8.39(d,1 H),8.61-8.67(m,1 H),8.79-8.84(m,1 H),10.56(s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.62min；MS(ESIpos)：m/z=683[M+H-HCl]+。
實例9
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(6-{[3-(二乙胺基)丙基]-胺甲醯基}-4-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將60μl(0.24mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至19mg(23.9μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[3-(二乙胺基)丙基]胺甲醯基}-4-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺在1.5ml之二氯甲烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得11mg(理論的59%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.83-0.98(m,2 H),1.17(m,6 H),1.23-1.31(m,1 H),1.42-1.52(m,1 H),1.53-1.61(m,1 H),1.68-1.83(m,3 H),1.88-1.98(m,2 H),2.10-2.20(m,1 H),2.30(s,3 H),2.57-2.64(m,2 H),2.97(dd,1 H),3.07(td,7 H),3.16(dd,2 H),3.34-3.99(m,4 H),3.39(d,2 H),4.72-4.79(m,1 H),7.35(d,2 H),7.45(d,2 H),7.84(d,2 H),7.90(br.s.,3 H),7.97(s,1 H),8.03(d,2 H),8.31(d,1 H),8.37(s,1 H),8.96-9.04(m,1 H),10.06-10.17(m,1 H),10.61(s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=695.4[M+H-HCl]+。
實例10
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{6-[(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基胺甲醯基]-4-甲基吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將94μl(0.37mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至33.4mg(37.5μmol)之(1R,5S)-3-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸三級-丁酯甲酸鹽在2.3ml之二氯甲烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得23mg(理論的77%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.82-1.01(m,2 H),1.12-1.33(m,2 H),1.41-1.52(m,1 H),1.54-1.62(m,1 H),1.68-1.82(m,3 H),2.14(m,9 H),2.25-2.35(m,5 H),2.58-2.64(m,2 H),2.98(dd,1 H),3.16(dd,1 H),3.93-4.10(m,8 H),4.72-4.80(m,1 H),7.35(m,2 H),7.45(d,2 H),7.83(d,2 H),7.87(br.s.,3 H),7.96(s,1 H),8.02(d,2 H),8.27-8.34(m,1 H),8.40(s,1 H),8.60-8.64(m,1 H),8.85-8.96(m,1 H),9.01-9.18(m,1 H),10.59(s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.63min；MS(ESIpos)：m/z=691[M+H-HCl]+。
實例11
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-[4-甲基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基胺甲醯基)吡啶-3-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將90μl(0.36mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至32.7mg(36.0μmol)之7-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧基-羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-1-甲酸三級-丁酯甲酸鹽在2.2ml之二氯甲烷中的溶液。將混合物在35℃下攪拌5h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得23mg(理論的79%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.82-1.01(m,2 H),1.10-1.33(m,2 H),1.40-1.52(m,1 H),1.53-1.63(m,1 H),1.67-1.91(m,5 H),2.09-2.21(m,1 H),2.29(s,3 H),2.61(m,2 H),2.97(dd,1 H),3.16(dd,1 H),3.92-4.09(m,5 H),4.51-4.61(m,1 H),4.70-4.80(m,1 H),7.34(d,2 H),7.44(d,2 H),7.79-7.91(m,5 H),7.99(d,2 H),8.03(s,1 H),8.29(d,1 H),8.36(s,1 H),9.30-9.42(m,1 H),9.62(d,1 H),9.73-9.83(m,1 H),10.58(s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.65min；MS(ESIpos)：m/z=707.4 [M+H-HCl]+。
實例12
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(6-{[3-(二甲胺基)丙基]-胺甲醯基}-4-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將46μl(0.18mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至14.0mg(18.3μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[3-(二甲胺基)丙基]胺甲醯基}-4-甲基-吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺在1.1ml之二氯甲烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌過夜。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得11mg(理論的78%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.81-0.99(m,2 H),1.12-1.32(m,2 H),1.42-1.53(m,1 H),1.54-1.62(m,1 H),1.69-1.81(m,4 H),1.87-1.96(m,2 H),2.10-2.19(m,1 H),2.30(s,3 H),2.31-2.33(m,1 H),2.58-2.64(m,2 H),2.73(s,3 H),2.74(s,3 H),2.88-2.92(m,1 H),2.97(dd,1 H),3.02-3.10(m,2 H),3.15(dd,1 H),3.35-3.40(m,4 H),4.70-4.80(m,1 H),7.35(d,2 H),7.45(d,2 H),7.82(m,5 H),7.95-8.03(m,4 H),8.29(d,1 H),8.37(s,1 H),8.95-9.02(m,1 H),9.82-9.93(m,1 H),10.53(s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=667[M+H-HCl]+。
實例13
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(4-甲基-6-{[反-4-(嗎福林-4-基)環己基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將29μl(0.12mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至20.0mg(23.6μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]-4-(4-甲基-6-{[反-4-(嗎福林-4-基)環己基]-胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺在1.4ml之二氯甲烷中的溶液。然後將混合物在35℃下攪拌5h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得12mg(理論的60%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.83-1.01(m,2 H),1.08-1.33(m,3 H),1.40-1.82(m,11 H),1.93(m,2 H),2.13-2.24(m,3 H),2.30(s,3 H),2.57-2.67(m,2 H),2.98(dd,1 H),3.04-3.21(m,4 H),3.38(d,2 H),3.80-4.00(m,4 H),4.70-4.81(m,1 H),7.34(d,2 H),7.45(d,2 H),7.84(m,5 H),7.94-8.06(m,3 H),8.30(d,1 H),8.36(s,1 H),8.62(d,1 H),10.59(s,1 H),10.98-11.14(m,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=749[M+H-HCl]+。
實例14
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{2-甲基-6-[(3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基]吡啶-3-基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺鹽酸鹽
將143μl(0.57mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至32.0mg(38μmol)之(3S)-3-({[5-(4-{(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}苯基)-6-甲基吡啶-2-基]羰基}胺基)吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯三氟乙酸鹽在1.5ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，溶解在0.5ml之二甲亞碸和少許乙腈中並利用製備型HPLC(乙腈/水梯度+0.1% TFA)分離。將含產物的部分濃縮並在高真空下乾燥。隨後，將彼等溶解在甲醇中，與0.1ml之在二噁烷中的4N鹽酸進行混合並濃縮。將固體在高真空下乾燥。獲得19mg(理論的69%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.79-0.99(m,2 H),1.11-1.34(m,2 H),1.41-1.52(m,1 H),1.53-1.62(m,1 H),1.66-1.81(m,3 H),1.99-2.09(m,1 H),2.11-2.19(m,1 H),2.21-2.30(m,1 H),2.47(s,3 H),2.60-2.65(m,2 H),2.95(dd,1 H),3.10(dd,1 H),3.19-3.30(m,2 H),3.33-3.47(m,2 H),4.62-4.74(m,1 H),6.84(d,1 H),7.04(d,1 H),7.34(d,2 H),7.41(m,3 H),7.75(d,1 H),7.84(br.s,3 H),7.91(d,1 H),8.22(d,1 H),8.97(d,1 H),9.08-9.27(m,2 H),10.00-10.05(m,1 H),10.52 (s,1 H),10.57(s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.49min；MS(ESIpos)：m/z=639[M+H-HCl]+。
實例15
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{2-甲基-6-[(3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基]吡啶-3-基}-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將281μl(1.13mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至72.4mg(75μmol)之(3S)-3-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯三氟乙酸鹽在中3.5ml之二噁烷的溶液。將混合物在RT下攪拌6天。將反應混合物濃縮，溶解在1ml之二甲基甲醯胺和3ml之乙腈中並利用製備型HPLC(乙腈/水梯度+0.1% TFA)分離。將含產物的部分濃縮並在高真空下乾燥。隨後，將彼等溶解在甲醇中，與0.1ml之在二噁烷中的4N鹽酸進行混合並濃縮。將固體在高真空下乾燥。獲得19mg(理論的35%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.85-1.01(m,2 H),1.13-1.34(m,2 H),1.43-1.54(m,1 H),1.56-1.63(m,1 H),1.75(m,3 H),1.99-2.09(m,1 H),2.12-2.20(m,1 H),2.22-2.29(m,1 H),2.47(s,3 H),2.63(m,2 H),2.99(dd,1 H),3.17(dd,1 H),3.20-3.30(m,2 H),3.40(m,2 H),4.63-4.69(m,1 H),4.72-4.80(m,1 H),7.35(d,2 H),7.44(d,2 H),7.76(d,1 H),7.84(d,2 H),7.89(br.s.,2 H),7.91-7.94(m,1 H),8.03(d,2 H),8.33(d,1 H),8.98(d,1 H),9.16-9.34(m,2 H),10.59(s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=651[M+H-HCl]+。
實例16
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-[6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將328μl(1.31mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至85.5mg(88μmol)之6-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧基-羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級-丁酯三氟乙酸鹽在3ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌過夜。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得73mg(理論的99%，92%純度)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.85-0.99(m,2 H),1.09-1.33(m,2 H),1.43-1.54(m,1 H),1.55-1.63(m,1 H),1.74(t,3 H),2.10-2.20(m,3 H),2.44(s,3 H),2.63(m,2 H),2.98(dd,1 H),3.05(m,1 H),3.15(dd,1 H),3.31-3.44(m,5 H),4.69-4.79(m,2 H),7.34(d,2 H),7.44(d,2 H),7.74(d,1 H),7.84(d,2 H),7.89(m,4 H),8.03(d,2 H),8.32(d,1 H),8.78(d,1 H),9.00-9.12(m,1 H),9.53-9.67(m,1 H),10.60(br.s.,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.55min；MS(ESIpos)：m/z=663[M+H-HCl]+。
實例17
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{2-甲基-6-[(3R)-吡咯啶-3-基胺甲醯基]吡啶-3-基}-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將273μl(1.09mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至70.2mg(73μmol)之(3R)-3-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯三氟乙酸鹽在3.5ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌6天。將反應混合物濃縮，溶解在1ml之二甲基甲醯胺和3ml之乙腈中並利用製備型HPLC(乙腈/水梯度+0.1% TFA)分離。將含產物的部分濃縮並在高真空下乾燥。隨後，將彼等溶解在甲醇中，與0.1ml之在二噁烷中的4N鹽酸進行混合並濃縮。將固體在高真空下乾燥。獲得32mg(理論的53%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.78-0.99(m,2 H),1.26(br.s.,2 H),1.41-1.54(m,1 H),1.57(br.s.,1 H),1.69-1.82(m,3 H),2.04(d,1 H),2.16(br.s.,1 H),2.22-2.31(m,1 H),2.47(s,3 H),2.63(m,2 H),3.00(dd,1 H),4.62-4.69(m,1 H),4.73-4.80(m,1 H),7.35(d,2 H),7.44(d,2 H),7.76(d,1 H),7.84(d,2 H),7.91(m,3 H),8.03(d,2 H),8.33(d,1 H),8.98(d,1 H),9.16-9.37(m,2 H),10.59(s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=651.4[M+H-HCl]+。
實例18
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(2-甲基-6-{[(2R,4R)-2-甲基-哌啶 -4-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將327μl(1.31mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至86.7mg(87μmol)之(2R,4R)-4-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-2-甲基哌啶-1-甲酸三級-丁酯三氟乙酸鹽在3.0ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌72h。用抽吸將沈澱產物濾出，用少許二噁烷洗滌並在高真空下乾燥。將殘餘物從甲醇和乙腈再結晶，用抽吸過濾，用冷乙腈洗滌和在高真空下再次乾燥。獲得62mg(理論的95%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.84-1.00(m,2 H),1.10-1.23(m,1 H),1.28(m,4 H),1.44-1.52(m,1 H),1.58(d,1 H),1.63-1.90(m,5 H),1.93-2.07(m,2 H),2.16(br.s.,1 H),2.46(s,3 H),2.63(t,2 H),2.94-3.06(m,2 H),3.15(dd,1 H),3.24-3.35(m,2 H),4.11(d,1 H),4.73-4.81(m,1 H),7.35(d,2 H),7.45(d,2 H),7.75(d,1 H),7.84(d,2 H),7.91(m,4 H),8.04(d,2 H),8.33(d,1 H),8.64(d,1 H),8.82-8.95(m,1 H),9.11-9.20(m,1 H),10.61(br.s.,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.59min；MS(ESIpos)：m/z=679[M+H-HCl]+。
實例19
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(2-甲基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺 鹽酸鹽
將201μl(0.80mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至47.1mg(54μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-(2-甲基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽在2ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌2天。用抽吸將沈澱產物濾出，用少許二噁烷洗滌並在高真空下乾燥。獲得36mg(理論的91%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.76-1.02(m,2 H),1.11-1.33(m,2 H),1.43-1.52(m,1 H),1.55-1.62(m,1 H),1.74(m,3 H),1.98-2.08(m,1 H),2.11-2.22(m,2 H),2.26-2.34(m,1 H),2.46(s,3 H),2.59-2.67(m,2 H),2.82-2.89(m,3 H),2.94-3.09(m,2 H),3.10-3.18(m,2 H),3.24-3.39(m,2 H),4.71-4.85(m,2 H),7.35(d,2 H),7.44(d,2 H),7.75(d,1 H),7.83(m,5 H),7.91(d,1 H),8.02(d,2 H),8.28-8.35(m,1 H),10.55-10.60(m,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=665.4[M+H-HCl]+。
實例20
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{6-[(5,5-二氟哌啶-3-基)胺甲醯基]-4-甲基吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將45μl(0.18mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至16.2mg(18.0μmol)之5-{[(5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(三級-丁氧基-羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-胺基}丙基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)羰基]胺基}-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級-丁酯在1.0ml之二氯甲烷中的溶液。然後將混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得11mg(理論的77%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.82-1.00(m,2 H),1.11-1.33(m,3 H),1.40-1.52(m,1 H),1.53-1.62(m,1 H),1.68-1.81(m,3 H),2.10-2.21(m,1 H),2.31(s,3 H),2.59-2.65(m,2 H),2.93(s,2 H),2.96-3.02(m,1 H),3.08-3.14(m,2 H),3.27-3.35(m,1 H),3.44-3.52(m,1 H),4.43-4.54(m,1 H),4.69-4.80(m,1 H),7.35(d,2 H),7.45(d,2 H),7.76-7.86(m,5 H),7.98-8.04(m,3 H),8.32(d,1 H),8.40(s,1 H),9.16(d,1 H),10.56(s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.66min；MS(ESIpos)：m/z=701.4[M+H-HCl]+。
實例21
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(4-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將26μl(0.11mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至16.4mg(21.1μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-(4-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺在1.3ml之二氯甲烷中的溶液。然後將混合物在35℃下攪拌5h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得10mg(理論的65%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.80-1.01(m,2 H),1.08-1.20(m,1 H),1.26(t,4 H),1.39-1.50(m,1 H),1.52-1.61(m,1 H),1.77(d,7 H),2.07-2.27(m,3 H),2.31(s,3 H),2.58-2.68(m,2 H),2.97(dd,1 H),3.17(m,4 H),4.28-4.38(m,1 H),4.71-4.82(m,1 H),7.36(d,2 H),7.43(d,2 H),7.68(s,1 H),7.77(br.s.,3 H),7.83(d,2 H),7.95-8.05(m,3 H),8.25(d,1 H),8.39(s,1 H),8.81(d,1 H),10.53(s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=679.4[M+H-HCl]+。
實例22
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{6-[(4-羥環己基)胺甲醯基]-2-甲基吡啶-3-基}-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將235μl(0.94mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至56.1mg(63μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-{6-[(4-羥環己基)胺甲醯基]-2-甲基吡啶-3-基}-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽在3.0ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌48h。用抽吸將沈澱產物濾出，用少許二噁烷洗滌並在高真空下乾燥。將殘餘物溶解在1ml之二甲基甲醯胺和3ml之乙腈中並利用製備型HPLC(乙腈/水梯度+0.1% TFA)分離。將含產物的部分濃縮並在高真空下乾燥。隨後，將彼等溶解在甲醇中，與0.1ml之在二噁烷中的4N鹽酸進行混合並濃縮。將固體在高真空下乾燥。獲得41mg(理論的83%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.82-0.99(m,2 H),1.11-1.21(m,1 H),1.27(m,3 H),1.47(m,4 H),1.69-1.90(m,7 H),2.11-2.19(m,1 H),2.45(s,3 H),2.63(m,2 H),2.97(dd,1 H),3.15(dd,1 H),3.38-3.47(m,1 H),3.69-3.81(m,1 H),4.75(m,1 H),7.34(d,2 H),7.44(d,2 H),7.74(d,1 H),7.84(m,5 H),7.91(d,1 H),8.03(d,2 H),8.30(d,2 H),10.57(s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=680[M+H-HCl]+。
實例23
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{4-甲基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將67μl(0.27mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至20.4mg(26.8μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]-4-{4-甲基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基]-吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺甲酸鹽在1.6ml之二氯甲烷中的溶液。然後將混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得17mg(理論的82%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.82-1.00(m,2 H),1.07-1.33(m,2 H),1.40-1.60(m,2 H),1.66-1.82(m,3 H),2.06-2.20(m,1 H),2.34(s,3 H),2.58-2.67(m,2 H),2.97(dd,1 H),3.16(dd,1 H),3.78(s,3 H),4.72-4.82(m,1 H),6.61(d,1 H),7.38(d,2 H),7.46(d,2 H),7.65(d,1 H),7.84(m,5 H),8.02(d,2 H),8.07(s,1 H),8.31(d,1 H),8.45(s,1 H),10.38(s,1 H),10.59(s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=662[M+H-HCl]+。
實例24
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(6-{[3-(二乙胺基)丙基]-胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將145μl(0.58mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至35.2mg(39μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[3-(二乙胺基)丙基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽在1.5ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌6天。用抽吸將沈澱產物濾出，用少許二噁烷洗滌並在高真空下乾燥。將殘餘物濃縮，溶解在1ml之二甲基甲醯胺和3ml之乙腈中並利用製備型HPLC(乙腈/水梯度+0.1% TFA)分離。將含產物的部分濃縮並在高真空下乾燥。隨後，將彼等溶解在甲醇中，與0.1ml之在二噁烷中的4N鹽酸進行混合並濃縮。將固體在高真空下乾燥。獲得15mg(理論的50%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.87-1.00(m,2 H),1.20(t,6 H),1.23-1.33(m,1 H),1.43-1.54(m,1 H),1.56-1.63(m,1 H),1.70-1.82(m,3 H),1.89-2.00(m,2 H),2.12-2.21(m,1 H),2.45(s,3 H),2.60-2.68(m,2 H),2.98(dd,1 H),3.10(m,7 H),3.41(m,2 H),4.71-4.80(m,1 H),7.35(d,2 H),7.44(d,2 H),7.75(d,1 H),7.81-7.89(m,5 H),7.92(d,1 H),8.03(d,2 H),8.32(d,1 H),8.86-8.92(m,1 H),9.90-10.02(m,1 H),10.57(s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=695.4[M+H-HCl]+。
實例25
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{4-甲基-6-[(3-甲基哌警-1-基)羰基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將55μl(0.22mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至16.8mg(22.0μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]-4-{4-甲基-6-[(3-甲基哌警-1-基)羰基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺甲酸鹽在1.3ml之二氯甲烷中的溶液。然後將混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得8mg(理論的47%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.79-0.98(m,4 H),1.01-1.05(m,1 H),1.11-1.30(m,2 H),1.37-1.47(m,1 H),1.51-1.60(m,1 H),1.65-1.81(m,3 H),2.08-2.19(m,1 H),2.26(s,3 H),2.61-2.66(m,2 H),2.69-2.73(m,2 H),2.91-3.03(m,2 H),3.13(dd,2 H),3.60-3.67(m,1 H),4.28-4.38(m,1 H),4.69-4.80(m,1 H),7.31-7.37(m,2 H),7.40-7.45(m,2 H),7.49(s,1 H),7.59(d,2 H),7.88(d,2 H),8.14-8.22(m,2 H),8.30-8.34(m,1 H),10.13(s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.65min；MS(ESIpos)：m/z=665.4[M+H-HCl]+。
實例26
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(2-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將269μl(1.08mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至63.1mg(72μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-(2-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽在3ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌48h。用抽吸將沈澱產物濾出，用少許二噁烷洗滌並在高真空下乾燥。將殘餘物濃縮，溶解在1ml之二甲基甲醯胺和3ml之乙腈中並利用製備型HPLC(乙腈/水梯度+0.1% TFA)分離。將含產物的部分濃縮並在高真空下乾燥。隨後，將彼等溶解在甲醇中，與0.1ml之在二噁烷中的4N鹽酸進行混合並濃縮。將固體在高真空下乾燥。獲得46mg(理論的87%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.84-0.99(m,2 H),1.10-1.33(m,2 H),1.41-1.52(m,1 H),1.54-1.61(m,1 H),1.74(m,3 H),2.04-2.20(m,2 H),2.34-2.43(m,1 H),2.47(s,3 H),2.63(m,2 H),2.98(dd,1 H),3.16(dd,1 H),3.25(dd,2 H),4.52(m,2 H),4.77(m,1 H),7.37(d,2 H),7.45(d,2 H),7.77(d,1 H),7.84(m,5 H),7.91-7.95(m,2 H),8.03(d,2 H),8.30(d,1 H),8.83(d,1 H),10.58(s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.66min；MS(ESIpos)：m/z=665[M+H-HCl]+。
實例27
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(6-{[4-(二甲胺基)環己基]-胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺鹽酸鹽
將89μl(0.39mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至20.8mg(26μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-4-(6-{[4-(二甲胺基)環己基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺三氟乙酸鹽在1.5ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，溶解在0.5ml之二甲亞碸和少許乙腈中並利用製備型HPLC(乙腈/水梯度+0.1% TFA)分離。將含產物的部分濃縮並在高真空下乾燥。隨後，將彼等溶解在甲醇中，與0.1ml之在二噁烷中的4N鹽酸進行混合並濃縮。將固體在高真空下乾燥。獲得5mg(理論的23%)之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52min；MS(ESIpos)：m/z=695[M+H-HCl]+。
實例28
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(4-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺鹽酸鹽
將21.5μl(86μmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至13.2mg(17.2μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-(4-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺在0.5ml之二氯甲烷中的溶液。然後將混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得10mg(理論的79%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.81-1.00(m,2 H),1.06-1.22(m,2 H),1.38-1.50(m,1 H),1.51-1.60(m,1 H),1.65-1.87(m,7 H),2.12-2.24(m,1 H),2.31(s,3 H),2.57-2.66(m,2 H),2.91-3.00(m,1 H),3.07-3.21(m,3 H),4.26-4.38(m,1 H),4.64-4.76(m,1 H),6.83(d,1 H),7.02(dd,1 H),7.34(d,2 H),7.39-7.45(m,3 H),7.65-7.70(m,1 H),7.70-7.86(m,3 H),7.97(s,1 H),8.13-8.18(m,1 H),8.38(s,1 H),8.82(d,1 H),9.96-10.04(m,1 H),10.45-10.50(m,1 H),10.55(s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=667[M+H-HCl]+。
實例29
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(6-{[(2R)-1-羥丙-2-基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將0.27ml(1.09mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至61.9mg(72μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-(6-{[(2R)-1-羥丙-2-基]胺甲醯基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽在2.5ml之二噁烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌過夜。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得56mg(理論的100%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.83-0.99(m,2 H),1.08-1.15(m,1 H),1.18(d,3 H),1.23-1.36(m,1 H),1.41-1.51(m,1 H),1.53-1.60(m,1 H),1.69-1.80(m,3 H),2.11-2.20(m,1 H),2.46(s,3 H),2.63(m,2 H),2.98(dd,1 H),3.16(dd,1 H),3.48(m,2 H),3.99-4.08(m,1 H),4.72-4.81(m,1 H),7.35(d,2 H),7.44(d,2 H),7.76(d,1 H),7.84(m,5 H),7.93(d,1 H),8.03(d,2 H),8.30(d,1 H),8.34(d,1 H),10.59(s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=640[M+H-HCl]+。
實例30
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{2-甲基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將364μl(1.46mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至86.7mg(97μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-{2-甲基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]吡啶-3-基}-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽在3ml之二噁烷中的溶液。然後將混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得64mg(理論的84%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.82-0.98(m,2 H),1.11-1.35(m,2 H),1.43-1.53(m,1 H),1.55-1.63(m,1 H),1.74(m,3 H),1.94-2.04(m,4 H),2.08(s,2 H),2.11-2.20(m,1 H),2.46(s,2 H),2.59-2.67(m,2 H),2.70-2.76(m,2 H),2.98(dd,1 H),3.04-3.18(m,3 H),3.40-3.48(m,2 H),3.98-4.09(m,1 H),4.72-4.80(m,1 H),7.34(d,2 H),7.44(d,2 H),7.74(d,1 H),7.83(m,5 H),7.91(d,1 H),8.02(d,2 H),8.28-8.34(m,1 H),8.67(d,1 H),10.10-10.41(m,1 H),10.53-10.60(m,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.55min；MS(ESIpos)：m/z=679[M+H-HCl]+。
實例31
4-{6-[(反-4-胺基環己基)胺甲醯基]-2-甲基吡啶-3-基}-N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將283μl(1.13mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至67.3mg(75μmol)之4-{6-[(反-4-胺基環己基)胺甲醯基]-2-甲基吡啶-3-基}-N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺三氟乙酸鹽在2.5ml之二噁烷中的溶液。然後將混合物在RT下攪拌24h。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得52mg(理論的89%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.84-0.99(m,2 H),1.10-1.34(m,2 H),1.41-1.61(m,6 H),1.69-1.81(m,3 H),1.89(m,2 H),2.01(d,2 H),2.11-2.20(m,1 H),2.45(s,3 H),2.63(m,2 H),2.97(dd,1 H),3.15(dd,1 H),3.72-3.83(m,1 H),4.76(m,2 H),7.34(d,2 H),7.44(d,2 H),7.74(d,1 H),7.84(d,2 H),7.87-7.93(m,3 H),8.03(m,5 H),8.32(d,1 H),8.39(d,1 H),10.59(br.s.,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.57min；MS(ESIpos)：m/z=679.3[M+H-HCl]+。
實例32
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{4-甲基-6-[(3-側氧基哌警-1-基)羰基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將111μl(0.36mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至34mg(44.5μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-{4-甲基-6-[(3-側氧基哌警-1-基)羰基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺在1.3ml之二氯甲烷中的溶液。然後將混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。將殘餘物藉由製備型HPLC(方法10)純化。將含產物的部分與少許在二噁烷中的4M鹽酸進行混合並冷凍乾燥。獲得7mg(理論的23%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.81-0.99(m,2 H),1.09-1.34(m,2 H),1.37-1.49(m,1 H),1.52-1.61(m,1 H),1.65-1.81(m,3 H),2.09-2.20(m,1 H),2.28(s,4 H),2.60-2.65(m,2 H),2.70-2.74(m,2 H),2.94(dd,1 H),3.10-3.18(m,1 H),3.68-3.74(m,1 H),3.78-3.84(m,1 H),4.14(s,2 H),4.69-4.81(m,1 H),7.32-7.39(m,2 H),7.40-7.46(m,2 H),7.55-7.63(m,4 H),7.89(d,3 H),8.08-8.19(m,2 H),8.33-8.38(m,1 H),10.06-10.14(m,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.66min；MS(ESIpos)：m/z=665[M+H-HCl]+。
實例33
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{4-甲基-6-[(4-甲基哌警-1-基)羰基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將82μl(0.33mmol)之在二噁烷中的4M鹽酸加至25mg(32.7μmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-4-{4-甲基-6-[(4-甲基哌警-1-基)羰基]吡啶-3-基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-***醯胺在1.3ml之二氯甲烷中的溶液。然後將混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物與乙腈進行混合。用抽吸將沈澱產物濾出，用乙腈洗滌並在高真空下乾燥。獲得18mg(理論的73%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.81-0.99(m,2 H),1.09-1.32(m,2 H),1.40-1.52(m,1 H),1.53-1.62(m,1 H),1.65-1.81(m,3 H),2.08-2.20(m,1 H),2.27(s,3 H),2.58-2.65(m,2 H),2.79(br.s.,3 H),2.97(dd,1 H),3.04-3.19(m,3 H),3.21-3.29(m,1 H),3.31-3.42(m,1 H),3.46-3.60(m,2 H),4.13-4.22(m,1 H),4.53-4.63(m,1 H),4.69-4.81(m,1 H),7.34(d,2 H),7.43(d,2 H),7.61(s,1 H),7.82(m,5 H),8.01(d,2 H),8.25-8.38(m,2 H),10.58(s,1 H),10.98(br.s,1 H)
LC-MS(方法4)Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=665.4[M+H-HCl]+。
實例34
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-[6-(環丁基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-1H-吲唑-6-基-L-***醯胺鹽酸鹽
將76mg(0.1mmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-4-[6-(環丁基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-1H-吲唑-6-基-L-***醯胺在10ml之二氯甲烷中的溶液與0.18ml(0.75mmol)之在1,4-二噁烷中的4M鹽酸進行混合並在RT下攪拌過夜。將反應混合物與乙腈進行混合，及將沈澱物用抽吸濾出並在減壓下乾燥。獲得59mg(理論的82%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.82-1.00(m,2 H),1.09-1.33(m,2 H),1.40-1.51(m,1 H),1.53-1.61(m,1 H),1.63-1.82(m,5 H),2.09-2.26(m,5 H),2.58-2.64(m,2 H),2.97(dd,1 H),3.16(dd,1 H),4.39-4.51(m,1 H),4.71-4.82(m,1 H),7.11-7.16(m,1 H),7.33(d,2 H),7.42(d,2 H),7.65(d,1 H),7.73(d,1 H),7.79-7.91(m,4 H),7.96(d,1 H),8.11(s,1 H),8.22-8.28(m,1 H),8.70-8.76(m,1 H),10.31-10.36(m,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=608.5[M+H-HCl-]+。
實例35
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-N-1H-吲唑-6-基-4-{2-甲基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基]吡啶-3-基}-L-***醯胺鹽酸鹽
將88mg(0.12mmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-N-1H-吲唑-6-基-4-{2-甲基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)-胺甲醯基]吡啶-3-基}-L-***醯胺在10ml之二氯甲烷中的溶液與0.2ml(0.82mmol)之在1,4-二噁烷中的4M鹽酸進行混合並在RT下攪拌過夜。將反應混合物與乙腈進行混合，及將沈澱物用抽吸濾出並在減壓下乾燥。獲得69mg(理論的82%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.84-1.00(m,2 H),1.10-1.35(m,2 H),1.44(d,3 H),1.47-1.52(m,1 H),1.53-1.63(m,1 H),1.69-1.82(m,3 H),2.10-2.20(m,1 H),2.62(m,2 H),2.98(dd,1 H),3.17(dd,1 H),4.72-4.82(m,1 H),4.84-4.94(m,1 H),7.14-7.19(m,1 H),7.36(d,2 H),7.45(d,2 H),7.67(d,1 H),7.77(d,1 H),7.88(br.s.,3 H),7.95(d,1 H),7.98(s,1 H),8.14(s,1 H),8.26-8.32(m,1 H),8.92(d,1 H),10.37(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=650.5[M+H-HCl-]+。
實例36
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-{2-甲基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基]吡啶-3-基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺鹽酸鹽
將58mg(0.07mmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-4-{2-甲基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基]吡啶-3-基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺在6ml之二氯甲烷中的溶液與0.1ml(0.38mmol)之在1,4-二噁烷中的4M鹽酸進行混合且在40℃下攪拌2小時。將反應混合物與乙腈進行混合，及將沈澱物用抽吸濾出並藉由層析經由HPLC(方法8)純化。獲得24mg(理論的45%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.79-1.01(m,2 H),1.12-1.37(m,2 H),1.39-1.50(m,4 H),1.51-1.62(m,1 H),1.65-1.83(m,3 H),2.10-2.21(m,1 H),2.62-2.66(m,2 H),2.89-3.00(m,1 H),3.07-3.15(m,1 H),4.64-4.78(m,1 H),4.80-4.95(m,1 H),6.78-6.92(m,1 H),6.96-7.09(m,1 H),7.31-7.38(m,2 H),7.38-7.45(m,3 H),7.63-7.74(m,3 H),7.74-7.80(m,1 H),7.90-7.98(m,1 H),8.13-8.22(m,1 H),8.82-8.97(m,1 H),9.91-10.05(m,1 H),10.46-10.53(m,1 H),10.54-10.62(m,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=666.6[M+H-HCl-]+。
實例37
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-[6-(環丁基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺鹽酸鹽
將83mg(0.11mmol)之N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-4-[6-(環丁基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺在3ml之二氯甲烷中的溶液與0.14ml(0.57mmol)之在1,4-二噁烷中的4M鹽酸進行混合且在40℃下攪拌2小時。將反應混合物與乙腈進行混合，及將沈澱物用抽吸濾出並藉由層析經由HPLC(方法8)純化。獲得17mg(理論的22%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.81-1.00(m,2 H),1.09-1.33(m,2 H),1.40-1.51(m,1 H),1.53-1.61(m,1 H),1.65-1.84(m,5 H),2.10-2.28(m,5 H),2.62-2.66(m,2 H),2.89-2.98(m,1 H),3.06-3.13(m,1 H),4.39-4.53(m,1 H),4.63-4.77(m,1 H),6.80-6.90(m,1 H),6.98-7.07(m,1 H),7.31-7.38(m,2 H),7.38-7.46(m,3 H),7.66-7.78(m,4 H),7.86-7.92(m,1 H),8.11-8.21(m,1 H),8.69-8.78(m,1 H),9.95-10.05(m,1 H),10.47-10.53(m,1 H),10.55-10.59(m,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=624.6[M+H-HCl-]+。
實例38
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-N-(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基)-4-[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-L-***醯胺鹽酸鹽
將N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基)-4-[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-L-***醯胺(40mg，0.054mmol)在二噁烷中(2ml)的溶液與在1,4-二噁烷中之4M鹽酸(0.20ml，0.80mmol)進行混合並在RT下攪拌過夜。將固體用抽吸濾出，用二噁烷和乙腈洗滌，然後在高真空下乾燥。此產生35mg(理論的96%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.81-1.02(m,2 H),1.23(m,8 H),1.41-1.52(m,1 H),1.53-1.65(m,1 H),1.67-1.83(m,3 H),2.07-2.22(m,1 H),2.45(s,3 H),2.59-2.70(m,2 H),2.90-3.00(m,1 H),3.11(m,1 H),4.05-4.21(m,1 H),4.62-4.75(m,1 H),7.30-7.36(m,2 H),7.37-7.45(m,4 H),7.75(m,4 H),7.88-7.94(m,1 H),8.24(d,1 H),8.30(d,1 H),10.35(s,1 H),11.94(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=647[M+H-HCl-]+。
實例39
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-***醯胺鹽酸鹽
將N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-***醯胺(74mg，0.09mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液與在1,4-二噁烷中之4M鹽酸(0.34ml，1.36mmol)進行混合並在RT下攪拌過夜。在旋轉蒸發器上除去溶劑。將殘餘物溶於少許DMSO中，通過微孔過濾器過濾並以製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%三氟乙酸之水的梯度)純化。將所得物質溶解在甲醇中並對其添加在1,4-二噁烷中之4M鹽酸(約0.05ml)。在旋轉蒸發器上除去溶劑並將殘餘物在高真空下進行乾燥。此產生51mg(理論的87%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.78-1.01(m,2 H),1.21(m,8 H),1.40-1.61(m,2 H),1.64-1.83(m,2 H),2.08-2.21(m,1 H),2.46(s,3 H),2.63(m,2 H),2.91-3.02(m,1 H),3.07-3.21(m,1 H),4.05-4.21(m,1 H),4.68-4.84(m,1 H),7.00-7.08(m,1 H),7.34(d,2 H),7.40-7.46(m,2 H),7.57(d,1 H),7.75(d,1 H),7.79-7.95(m,6 H),8.28(d,1 H),8.34(d,1 H),10.37(s,1 H),11.38(br.s,1 H)
LC-MS(方法1)：Rt=0.66min；MS(ESIneg)：m/z=610[M-HCl]-。
實例40
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺鹽酸鹽
將N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-[6-(異丙基胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-***醯胺(44.8mg，0.07mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液與在1,4-二噁烷中之4M鹽酸(78μl，0.32mmol)進行混合並在RT下攪拌3天。其後，將反應溶液再一次與在1,4-二噁烷中之4M鹽酸(78μl，0.32mmol)混合並在45℃下攪拌4天。在旋轉蒸發器上除去溶劑及將殘餘物溶於DMSO/乙腈(約2ml)中。將溶液通過微孔過濾器過濾並以製備型HPLC(溶析液：乙腈/具有0.1%三氟乙酸之水的梯度)純化。將所得物質溶解在甲醇中並對其添加在1,4-二噁烷中之4M鹽酸(約0.05ml)。在旋轉蒸發器上除去溶劑並將殘餘物在高真空下進行乾燥。此產生13mg(理論的12%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 0.94(m,2 H),1.09-1.33(m,10 H),1.42-1.51(m,1 H),1.52-1.61(m,1 H),1.75(m,3 H),2.09-2.20(m,1 H),2.47(s,3 H),2.62(m,2 H),2.95(dd,1 H),3.12(dd,1 H),4.13(m,1 H),4.65-4.78(m,1 H),6.84(d,1 H),7.05(dd,1 H),7.31-7.36(m,2 H),7.38-7.45(m,3 H),7.75(d,1 H),7.81-8.01(m,4 H),8.20(d,1 H),8.33(d,1 H),10.05(s,1 H),10.50(s,1 H),10.56(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67min；MS(ESIneg)：m/z=610[M-HCl]-。
實例41
N-α-{[反-4-(胺甲基)環己基]羰基}-4-(4-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-苯 丙胺醯胺鹽酸鹽
將在二噁烷中之4M鹽酸加至N-α-[(反-4-{[(三級-丁氧羰基)胺基]-甲基}環己基)-羰基]-4-(4-甲基-6-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}吡啶-3-基)-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-***醯胺在二氯甲烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌過夜。藉由熟習該項技術者已知的方法將反應混合物進行後處理並利用製備型HPLC分離殘餘物。獲得標題化合物。
B)生理效力評估
本發明化合物用於治療血栓栓塞性或高纖維溶解疾病的適用性可以下列分析系統證明：
a)試驗說明(體外)
a.1)FXIa抑制的測定
為了測定根據本發明物質之因子XIa抑制，使用一種利用肽因子XIa受質之反應測定人因子XIa的酶活性之生化試驗系統。此處，因子XIa從肽因子XIa受質裂解C-端(胺甲基)環己基香豆素(AMC)，測定其螢光。在微量滴定板上進行測定。
將試驗物質溶解在二甲亞碸中且連續稀釋於二甲亞碸中(3000μM至0.0078μM；產生試驗中的最終濃度：50μM至0.00013μM)。在每種情況下將1μl的稀釋物質溶液放置到來自Greiner的白色微量 滴定板(384孔)的孔中。隨後，依次加入下列：20μl的分析緩衝液(50mmol/l Tris緩衝液pH 7.4；100mmol/l氯化鈉；5mmol/l氯化鈣；0.1%牛血清白蛋白)和20μl的來自Kordia之因子XIa(在分析緩衝液中之0.45nM)。培養15min之後，藉由添加20μl的溶解在來自Bachem的分析緩衝液中之因子XIa受質Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC(在分析緩衝液中之10μM)開始酶反應，將混合物在室溫(22℃)下培養30min和然後測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。具有試驗物質的試驗批次之測得發射與沒有試驗物質之對照批次(僅二甲亞碸替代在二甲亞碸中的試驗物質)之測得發射比較，並從濃度/活性關係計算IC50值。得自本試驗之活性數據係列於下表A中：
a.2)選擇性的測定
為了證明物質關於FXIa抑制的選擇性，檢查試驗物質之彼等其他人絲胺酸蛋白酶(諸如Xa因子、胰蛋白酶和纖維蛋白溶酶)的抑制。為了測定因子Xa(來自Kordia的1.3nmol/L)、胰蛋白酶(來自Sigma的83mU/ml)和纖維蛋白溶酶(來自Kordia的0.1μg/ml)的酶活性，將這些酶溶解(50mmol/l的Tris緩衝液[C,C,C-參(羥甲基)胺基甲烷]、100mmol/l的氯化鈉、0.1% BSA[牛血清白蛋白]、5mmol/l的氯化鈣，pH 7.4)中，並與在二甲亞碸中之各種濃度的試驗物質以及與沒有試驗物質之二甲亞碸培養15min。然後以添加適當受質(5μmol/l的來自Bachem之Boc-ILE-GLU-GLY-ARG-AMC用於Xa因子和胰蛋白酶，50μmol/l的來自Bachem之MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC用於纖維蛋白溶酶)開始酶反應。在22℃下30分鐘之培養時間後，測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。具有試驗物質的試驗批次之測得發射與沒有試驗物質之對照批次(僅二甲亞碸替代在二甲亞碸中的試驗物質)之測得發射比較，並從濃度/活性關係計算IC50值。
a.3)凝血酶產生分析(凝血酶產生曲線(thrombogram))
試驗物質對凝血酶產生曲線(根據Hemker之凝血酶產生分析)之效應係於體外人血漿(得自Octapharma之Octaplas®)測定。
在根據Hemker之凝血酶產生分析中，凝血酶在凝結血漿中之活性係藉由測量受質I-1140(Z-Gly-Gly-Arg-AMC，Bachem)之螢光裂解產物來測定。該反應係在不同濃度之試驗物質或對應溶劑之存在下進 行。為了開始該反應，使用來自Thrombinoscope之試劑(30pM或0.1pM重組組織因子，於HEPES之24μM磷脂質)。此外，使用來自Thrombinoscope之凝血酶校正劑，其醯胺水解活性為計算含有未知量的凝血酶之樣品中的凝血酶活性所需。該試驗係根據製造商(Thrombinoscope BV)之說明進行：4μl的試驗物質或溶劑、76μl的血漿和20μl的PPP試劑或凝血酶校正劑在37℃下培養5分鐘。添加20μl的在20mM HEPES、60mg/ml的BSA、102mM的氯化鈣中之2.5mM凝血酶受質之後，在120分鐘時間內每20s測量凝血酶之產生。使用來自Thermo Electron之配有390/460nM濾鏡對及分配器的螢光計(Fluoroskan Ascent)進行測量。
使用Thrombinoscope軟體，計算凝血酶產生曲線且以圖形呈現。計算下列參數：延遲時間、至尖峰之時間、尖峰、ETP(內源凝血酶潛力)及起始尾部(start tail)。
a.4)抗凝血活性的測定
試驗物質之抗凝血活性係在體外於人類和動物血漿(例如小鼠、大鼠、兔、豬和狗血漿)中測定。為此目的，使用0.11莫耳檸檬酸鈉溶液作為接受劑以檸檬酸鈉/血液1/9之混合比例抽出血液。在已抽出血液後，立即將其徹底混合且以約4000g離心15分鐘，用吸量管將上清液取出。
凝血酶原(prothrombin)時間(PT，同義字：凝血質(thromboplastin)時間，快速試驗)係在不同濃度的試驗物質或對應溶劑之存在下使用商業試驗套組(來自Boehringer Mannheim之Neoplastin®或來自Instrumentation Laboratory之Hemoliance® RecombiPlastin)測定。將試驗化合物與血漿在37℃下培養3分鐘。然後藉由添加凝血質開始凝血作用，且測定當凝血發生時之時間。測定試驗物質造成凝血酶原時間雙倍之濃度。
經活化的部分凝血活酶時間(aPTT)係在不同濃度的試驗物質或對應溶劑之存在下使用商業試驗套組(來自Diagnostica Stago之C.K.Prest)測定。將試驗化合物與血漿及PTT試劑(腦磷脂(cephalin)，高嶺土)在37℃下培養3分鐘，然後藉由添加25mM氯化鈣開始凝血作用， 且測定當凝血發生時之時間。測定試驗物質導致該aPTT的1.5倍延長的濃度。得自本試驗之活性數據係列於下表B中：
a.5)纖維溶解活性的測定
抗纖維溶解活性體外在人無血小板血漿中評估。組織因子(TF)(1 pM)和組織胞漿素原活化劑(tPA)(40nM)與12.5mM氯化鈣水溶液和物質一起吸移至血漿。發生凝血時，測定後續血塊溶解以光度法測定歷時30分鐘。
a.6)胞漿素抑制的測定
使用一種利用肽胞漿素受質之反應測定酶人胞漿素的酶活性之生化試驗系統測定本發明物質之胞漿素抑制。在此，胞漿素從肽胞漿素受質裂解C-端(胺甲基)環己基香豆素(AMC)，測定其螢光。在微量滴定板上進行該測定。
將試驗物質溶解在二甲亞碸中且連續稀釋於二甲亞碸中(3000μM至0.0078μM；產生試驗中的最終濃度：50μM至0.00013μM)。在每種情況下將1μl的稀釋物質溶液放進來自Greiner的白色微量滴定板(384孔井)的孔中。隨後，依次加入下列：20μl的分析緩衝液(50mmol/l Tris緩衝液pH 7.4；100mmol/l氯化鈉；5mmol/l氯化鈣；0.1%牛血清白蛋白)和來自Kordia之20μl of胞漿素(在分析緩衝液中之0.3μg/ml)。培養15min之後，藉由添加20μl的溶解在來自Bachem的分析緩衝液中之受質H-Pro-Phe-Arg-AMC(在分析緩衝液中之10μM)開始酶反應，將混合物在室溫(22℃)下培養30min且然後測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。具有試驗物質的試驗批次之測得發射與沒有試驗物質之對照批次(僅二甲亞碸替代在二甲亞碸中之試驗物質)比較，並從濃度/活性關係計算IC50值。得自本試驗之活性數據係列於下表C中：
b)抗血栓活性的測定(活體內)
b.1)兔子動脈血栓模式(氯化鐵(II)誘發之血栓)組合耳朵出血時間
以動脈血栓模式試驗FXIa抑制劑之抗血栓活性。在此藉由在兔頸動脈區域造成化學性損傷觸發血栓形成。同時，測定耳出血時間。
將接受正常飲食和具有2.2-2.5公斤體重之雄兔(Crl：KBL(NZW)BR，Charles River)以甲苯噻嗪(xylazine)和***(ketamine)(Rompun，Bayer 5mg/kg和Ketavet Pharmacia & Upjohn GmbH，40mg/kg體重)之肌肉內投與麻醉。此外經由右耳廓靜脈以相同製劑靜脈內投與(推注：連續輸注)維持麻醉。
露出右總頸動脈且然後在一片在Parafilm®條(25mm x 12mm)上之濾紙(10mm x 10mm)纏繞頸動脈而不會干擾血液流動引起組織損傷。濾紙含有100μl的氯化鐵(II)(Sigma公司)在水中的13%濃度溶液。5分鐘後，將濾紙移除並將容器以0.9%濃度氯化鈉水溶液沖洗二次。受傷30min之後手術取出頸動脈的受傷部位和移除任何血栓物質並稱重。
試驗物質在各情況下分別在受傷前5分鐘和2小時經由股靜脈靜脈內投與以麻醉動物或經由胃管灌食口服喚醒動物。
頸動脈受傷後2分鐘，測定耳朵出血時間。為此目的，將左耳的毛刮除並製造平行於耳縱軸之界定3毫米長的切口(刀片貨號10-150-10，Martin，Tuttlingen，德國)。在此小心不要損壞任何可見的血管。每15秒的間隔使用精確稱重的濾紙片取得任何滲出之血液，不直接接觸傷口。出血時間計算為從製造切口至在濾紙上不檢測到更多的血液之時的時間。稱重濾紙之後計算滲出血液之體積。
c)纖維溶解活性的測定(活體內)
c.1)高-纖維溶解大鼠
抗纖維溶解活性活體內的測定係在高纖維溶解大鼠中進行。動物麻醉和導管***之後，高纖維蛋白分解藉由輸注組織胞漿素原活化劑(tPA)(8mg/kg/h)觸發。tPA輸注開始之後10分鐘，以i.v.推注投與該物質。另外15分鐘之後，結束tPA輸液和進行尾部的橫斷。觀察水下(Subaqual)出血(在生理鹽水中，於37℃下)經30分鐘並測定出血時間。
C)醫藥調配物之實施例
本發明物質可例如如下轉化成醫藥調配物：
錠劑：
組成：
100mg的實例1之化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米澱粉、10mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP 25)和2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg，直徑8mm，彎曲半徑12mm。
製備：
用PVP在水中之5%濃度溶液(m/m)將實例1之化合物、乳糖和澱粉之混合物製粒。乾燥之後，顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。用習知壓錠機壓縮此混合物(錠劑的形式見上)。
口服懸浮液：
組成：
1000mg的實例1之化合物、1000mg的乙醇(96%)、400mg的Rhodigel和99g的水。
單一劑量的100mg本發明化合物對應於10ml的口服懸浮液。
製備：
將Rhodigel懸浮於乙醇中，將實例1之化合物加至懸浮液中。加水同時攪拌。攪拌混合物約6h，直到Rhodigel完全膨脹為止。
用於口服投與的溶液：
組成：
500mg的本發明化合物、2.5g的聚山梨醇酯和97g的聚乙二醇400。單一劑量的100mg本發明化合物對應於20g的口服溶液。
製備：
將根據本發明之化合物懸浮於聚乙二醇和聚山梨醇酯之混合物中同時攪拌。持續攪拌操作直到根據本發明之化合物的溶解完成。
i.v.溶液：
將本發明化合物以低於飽和溶解度的濃度溶解在生理上可接受的溶劑(例如等滲鹽水、葡萄糖溶液5%及/或聚乙二醇400/水30% m/m)中。將該溶液進行無菌過濾並分裝到無菌且無熱原的注射容器。

Claims (12)

  1. 一種下式之化合物， 其中R1為下式之基 其中#為至氮原子的連接位置，R6為5-員雜芳基，其中雜芳基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氯、氰基、羥基和C1-C3-烷基，其中烷基可經1至3個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、羥羰基和甲氧基，或其中烷基可經1至7個氟取代基取代，或其中烷基係經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、羥羰基和甲氧基，且其中烷基另外經1至6個氟取代基取代，R7為氫、氟或氯，R8和R9與彼等所鍵結之碳原子一起形成5-員雜環，其中該雜環可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取 代：側氧基、氯、氰基、羥基、C1-C3-烷基、吡唑基和吡啶基，其中烷基可經1至3個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、羥羰基和甲氧基，或其中烷基可經1至7個氟取代基取代，或其中烷基係經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、羥羰基和甲氧基，且其中烷基另外經1至6個氟取代基取代，R10為氫、氟或氯，R2為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、經由碳原子鍵結之4-至9-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中烷基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、羥基、胺基、羥羰基、C1-C3-烷胺基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)m-OH、三甲基銨和吡咯啶基，其中n為從1至6之數目，其中m為從1至6之數目，及其中環烷基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟、羥基、胺基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷胺基和嗎福林基(morpholinyl)，其中烷基和烷胺基可經1至5個氟取代基取代，及其中雜環基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟、羥基、胺基、羥羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧羰基、胺羰基和C1-C3-烷胺羰基，其中烷基和烷胺基可經1至5個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基和氟，及其中雜環基可另外經1至4個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟和甲基， 及其中雜芳基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氯、氰基、羥基和C1-C3-烷基，R3為氫或C1-C3-烷基，或R2和R3與彼等所鍵結之氮原子一起形成4-至7-員雜環，其中該雜環可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟、羥基、胺基、羥羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧羰基、胺羰基和C1-C3-烷胺羰基，R4為氫、氟、氯、甲基或甲氧基，R5為氫、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基或三氟甲基，或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類的溶劑合物中之一者。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於R1為下式之基 其中#為至氮原子的連接位置，R6為5-員雜芳基，R7為氫，R8和R9與彼等所鍵結之碳原子一起形成5-員雜環，其中該雜環可經側氧基取代基取代，R10為氫，R2為C1-C6-烷基、環丙基、環丁基、環己基、經由碳原子鍵結之4-至9-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、C1-C3-烷胺基和三氟甲基，及 其中環己基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、C1-C3-烷胺基和嗎福林基，及其中雜環基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟和甲基，及其中雜芳基可經1至2個甲基取代基取代，R3為氫，或R2和R3與彼等所鍵結之氮原子一起形成4-至7-員雜環，其中該雜環可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基和甲基，R4為氫，R5為甲基或三氟甲基，或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類的溶劑合物中之一者。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於R1為下式之基 其中#為至氮原子的連接位置，R6為四唑基，R7為氫，或R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基或2,3-二氫-1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基和2,3-二氫-1H-吲唑-6-基可經側氧基取代基取代，R2為C1-C6-烷基、環丙基、環丁基、環己基、經由碳原子鍵結且選自由下列所組成群組之雜環基：吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0] 己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基和3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、或吡唑基，其中烷基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、C1-C3-烷胺基和三氟甲基，及其中環己基可經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基、C1-C3-烷胺基和嗎福林基，及其中吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基和3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟和甲基，及其中吡唑基可經1至2個甲基取代基取代，R3為氫，或R2和R3與彼等所鍵結之氮原子一起形成哌基(piperazinyl)，其中哌警基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基和甲基，R4為氫，R5為甲基或三氟甲基，或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類的溶劑合物中之一者。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中之該5-員雜環可經側氧基取代基取代，及 其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中之該苯甲基環可經氯取代基取代，R2為乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環己基，或選自下列群組的經由碳原子鍵結之雜環基：吡咯啶基和哌啶基，其中乙基係經三氟甲基取代基取代，及其中環己基係經選自由下列所組成群組之取代基取代：羥基、胺基和C1-C3-烷胺基，及其中吡咯啶基和哌啶基可經1至2個獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：側氧基、氟和C1-C4-烷基，R3為氫，R4為氫或氟，R5為甲基，或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類的溶劑合物中之一者。
  5. 根據申請專利範圍第1、2和4項中任一項之化合物，其特徵在於R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-6-基中之該5-員雜環可經側氧基取代基取代，及其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基中之該苯甲基環可經氯取代基取代，R2為乙基、異丙基、環丙基或環丁基，其中乙基係經三氟甲基取代基取代，R3為氫，R4為氫或氟，R5為甲基，或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類的溶劑合物中之一者。
  6. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中的一者之方法，其特徵在於下式之化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5各自如申請專利範圍第1項中所定義，係與酸反應。
  7. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其用於治療及/或預防疾病。
  8. 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物用於製備供治療及/或預防疾病的藥劑之用途。
  9. 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物用於製備供治療及/或預防血栓或血栓栓塞性疾病或嚴重圍手術期失血的藥劑之用途。
  10. 一種藥劑，其包含根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，與惰性無毒之醫藥上適合的賦形劑組合。
  11. 根據申請專利範圍第10項之藥劑，其係用於治療及/或預防血栓或血栓栓塞性疾病或嚴重圍手術期失血。
  12. 一種防治人類和動物的血栓或血栓栓塞性疾病或嚴重圍手術期失血之方法，其係藉由投與治療有效量的至少一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物、根據申請專利範圍第10項之藥劑或根據申請專利範圍第8或9項獲得之藥劑。
TW103132897A 2013-09-26 2014-09-24 經取代***酸衍生物（三） TW201605828A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13186056 2013-09-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201605828A true TW201605828A (zh) 2016-02-16

Family

ID=49231353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103132897A TW201605828A (zh) 2013-09-26 2014-09-24 經取代***酸衍生物（三）

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20160222056A1 (zh)
EP (1) EP3049404A1 (zh)
AR (1) AR097754A1 (zh)
TW (1) TW201605828A (zh)
UY (1) UY35745A (zh)
WO (1) WO2015044165A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9738655B2 (en) 2013-03-25 2017-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor XIa inhibitors
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
SG11201606209PA (en) 2014-01-31 2016-08-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
WO2016036893A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are fxia inhibitors
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
EP3371162B1 (en) 2015-10-29 2022-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
US10143681B2 (en) 2016-08-22 2018-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7459564B2 (en) * 2005-01-13 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor XIa inhibitors
US8466295B2 (en) * 2005-12-14 2013-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor XIa inhibitors
WO2011154677A1 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760

Also Published As

Publication number Publication date
EP3049404A1 (de) 2016-08-03
UY35745A (es) 2015-04-30
WO2015044165A1 (de) 2015-04-02
AR097754A1 (es) 2016-04-13
US20160222056A1 (en) 2016-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI633089B (zh) 經取代的酮基吡啶衍生物
JP6871180B2 (ja) 置換オキソピリジン誘導体
TW201605828A (zh) 經取代***酸衍生物（三）
CN105849109B (zh) 取代的氧代吡啶衍生物
JP2023133468A (ja) ヘテロ環式ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
TW201605809A (zh) 經取代***酸衍生物（一）
TW201605810A (zh) 經取代***酸衍生物（二）
TWI413642B (zh) 經取代之唑烷及其用途
TW201925188A (zh) 酶抑制劑
US20160244437A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
TW200936135A (en) Heteroaryl-substituted piperidines
US20160280699A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
TW200914447A (en) Substituted oxazolidinones and their use
US20160237045A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
US20160237067A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
US20160237044A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
CN106687458A (zh) 取代的氧代吡啶衍生物
US20180250280A1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
CN102482270B (zh) 取代的哌啶
TWI407958B (zh) 經取代之唑啶酮類及其用途
TW202220961A (zh) Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法
JP2000086659A (ja) オクタヒドロピリド［１，２―ａ］ピラジン誘導体
TW201536776A (zh) 經取代的苯并唑類
CN117916236A (zh) 取代的s-丙氨酸酯衍生物