TW201605449A - 馬賽替尼治療結腸直腸癌的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明有關患有結腸直腸癌(CRC)的患者的治療,其中所述患者用任選地與至少一種藥學活性成分組合的酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,特別是馬賽替尼來治療。
Description
本發明有關一種用於治療患有結腸直腸癌(CRC)的患者的方法,其中用任選地與至少一種藥學活性成分組合的酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑(特別是馬賽替尼)來治療所述患者。
結腸直腸癌的全球發病率
在歐盟,2006年檢測到大約300,000例新的結腸和直腸癌病例,其中死亡病例大約140,000例。在美國,2008年預計估算有148,000例新的結腸和直腸癌病例,占新的癌症病例的10%。估算死亡數量大約50,000,占所有癌症死亡的9%。它在男性和女性中都是第三大常見癌症(American Cancer Society.Cancer Facts & Figures 2008
)。在過去的數十年中,死亡率已經下降,這反映了不斷下降的發病率和早期檢測與治療的改善。超過90%的病例在50歲和更老的個體中被診斷出。某些遺傳基因突變、結腸直腸癌/息肉的個人或家族史或慢性炎性腸疾病的個人史增加了結腸直腸癌的風險(American Cancer Society.Cancer Facts & Figures 2008
)。
早期結腸直腸癌通常沒有症狀,這使得篩檢對於早期檢測癌症至關重要。篩檢主要通過測試便血(糞便潛血測試)或內視鏡(或者乙狀結腸鏡或者結腸鏡)來完成。
結腸直腸癌患者的1年和5年相對存活率分別為82%和64%。超過五年的存活率持續降低至診斷後10年的57%。然而,取決於診斷時癌症的階段,存活的機會明顯不同。當癌症在早期、局部階段被檢出時,5年存活率為90%。在癌症已經局部擴散至鄰近器官或淋巴結後,5年存活率下降至68%。對於出現遠處轉移的患者,5年存活率低於10%。
風險因素
結腸直腸癌的風險隨著年齡增加;90%的病例在50歲和更老的個體中被診斷出。與風險增加有關的可改變因素包括肥胖、體能活動不足、高的紅色或加工肉類的飲食、飲酒、長期吸煙和可能非常低的水果和蔬菜攝取。增加風險的遺傳和醫療因素包括結腸直腸癌及/或息肉的個人或家族史、慢性炎性腸疾病的個人史和某些遺傳病症(例如,Lynch綜合症,也稱為遺傳性非息肉性結腸直腸癌,和家族性腺瘤性息肉[FAP])。研究還已經發現患有2型糖尿病的個體處於患結腸直腸癌的更高的風險中。
診斷
早期結腸直腸癌通常沒有症狀,這使得篩檢對於早期檢測癌症至關重要。篩檢主要通過測試便血(糞便潛血測試)或內視鏡(或者乙狀結腸鏡或者結腸鏡)來完成。
已經鑒定了一種生物標誌物(ACE),但還未用於診斷。然而,在分泌腫瘤的血液水準和擴展水準具有良好的相關性。該標誌物可以用於檢測復發。
分期(Staging)
幾種分類用於對結腸直腸癌進行分期。TNM(腫瘤、淋巴結、轉移)由國際抗癌聯盟(UICC)開發並維持。目前建議使用的是第五版TNM(Wittekind and Sobin, TNM Classification of Malignant Tumours, 2002)。針對每個部分給出分類,然後給出總體分期(參見下文)。
原發腫瘤(T)
TX:無法評估原發腫瘤
T0:無原發腫瘤的證據
Tis:原位癌:上皮內或侵入固有層(lamina propria)
T1:腫瘤侵入黏膜下層
T2:腫瘤侵入固有肌層(muscularis propria)
T3:腫瘤突破固有肌層侵入漿膜下層,或侵入無腹膜覆蓋的結腸周圍或直腸周圍組織
T4:腫瘤直接侵入其它器官或結構,及/或穿透腹膜臟層
局部淋巴結(N)
NX:無法評估局部淋巴結
N0:無局部淋巴結轉移
N1:在1-3個局部淋巴結中出現轉移
N2:在4個或更多局部淋巴結中出現轉移
遠處轉移(M)
MX:無法評估遠處轉移
M0:無遠處轉移
M1:遠處轉移
分期
I期:T1 + N0 + M0或T1 +N0 + M0
II期:T3 + N0 + M0或T4 + N0 + M0
III期:任何T類與N1或N1和M0
IV期:任何T或N類和M1
目前的療法
手術
如果腫瘤是局限性的,可以提供根治性手術。在出現多發轉移的情況下,仍然可以提供姑息性切除以降低由腫瘤出血和侵襲造成的進一步的發病率。對於最困難的情況,當腫瘤侵入鄰近重要器官時,建議進行回腸橫向分流術(ileotransverse bypass)。
化療
目前,用於患有轉移性結腸直腸癌患者的有八種有效的美國批准的藥物,其單獨使用並與其它藥物聯合使用。它們是5-FU、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、貝伐單抗、西妥昔單抗、阿柏西普和帕尼單抗(美國國家癌症研究所(National Cancer Institute): PDQ® Colon Cancer Treatment. Bethesda, MD: 美國國家癌症研究所。最後修改日期<02/08/2013>。請訪問:http://cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/colon/HealthProfessional)。
化療通常在手術之前或之後或作為主要療法施用。常用的一線化療通常將三種分子組合使用:5-氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸(甲醯四氫葉酸)和奧沙利鉑(FOLFOX方案)或5-FU、亞葉酸和伊立替康(FOLFIRI方案)。
存在幾種不同的FOLFOX方案,其區別在於劑量和三種藥物給予的方式,通常通過用表示改進的首碼‘m’或通過尾碼號相互區分。
存在幾種不同的FOLFIRI方案,其區別在於劑量和三種藥物給予的方式,通常通過用表示改進的首碼‘m’相互區分。
目前臨床試驗正在測試幾種分子(例如,硼替佐米、奧利默森(oblimersen)、厄洛替尼、托泊替康(topotecan))針對轉移性結腸直腸癌的功效。
放射線治療
在結腸癌中常規不使用放射線治療,除了用於緩解疼痛和減輕症狀或作為新輔助療法或輔助。
免疫療法和疫苗
目前在結腸直腸癌中使用靶向療法。無論哪個治療線,如果腫瘤表達EGFR並且K-RAS沒有突變,則西妥昔單抗與常規化療方案(FOLFOX或FOLFIRI)聯合使用。靶向VEGF的貝伐單抗與化療(5-FU、FOLFOX或FOLFIRI)組合用作一線或二線治療。目前正在開發另外一些針對結腸直腸癌的疫苗(例如,TroVax)。類似地,正在研究卡介苗(BCG)作為免疫治療的輔助療法。
預後
結腸直腸癌患者的1年和5年相對存活率分別為82%和64%。超過五年的存活率持續降低至診斷後10年的57%。但是,取決於診斷時癌症的階段,存活的機會明顯不同。當癌症在早期、局部階段被檢出時,5年存活率為90%。在癌症已經局部擴散至鄰近器官或淋巴結後,5年存活率下降至68%。對於遠處轉移的患者,5年存活率低於10%。
因此,對治療CRC的有效的藥物仍然存在高度未滿足的醫療需求。
(發明目的)
本發明的目的是解決提供用於CRC治療的活性成分的技術問題。
本發明的目的還在於解決提供用於有效治療CRC(特別是在人類患者中)的活性成分的技術問題。
本發明的目的還在於解決提供用於改善CRC治療的現有技術方法的活性成分的技術問題。
本發明的目的是提供以合適的劑量、給藥途徑和每日攝取量針對CRC的有效治療。
(發明概述)
PDGFR為跨膜受體酪氨酸激酶,據報導它刺激血管生成並募集周細胞。它還控制基質中組織間隙液壓,從而影響化療劑的經血管傳輸。在人類結腸癌樣本上,PDGFR及其活化形式主要在基質細胞和圍繞腫瘤微血管的周細胞中表達。因此,抑制PDGFR能夠降低結腸癌細胞的生長和轉移。
幹細胞因數(SCF)為c-KIT受體的配體,是肥大細胞存活、增殖、分化、黏附和脫顆粒過程的主要生長因數,SCF依賴的c-KIT活化對肥大細胞的穩態和功能至關重要的。肥大細胞可以釋放大量促炎介質,其結果是引發並維持炎症應答。因此,通過c-KIT/SCF信號通路抑制肥大細胞的活性會減少釋放的系列介質(包括生長因數和大量促炎介質),其又可能擾亂仍未鑒定的下游信號通路。
c-KIT/SCF信號通路已經與結腸直腸癌相關。已有報導稱,在人類結腸腺癌細胞系HT29和DLD-1中已經檢測到c-KIT mRNA的表達[Bellone, G., et al. J. Cell. Physiol., 172:1–11, 1997]。此外,已表明,c-KIT的活化突變保護人類結腸腺癌細胞免於凋亡並增強它們的侵襲潛力[Bellone, G., et al. Cancer Res., 61: 2200–2206, 2001]。還已經在正常小腸上皮細胞中檢測到c-KIT配體SCF[Shimizu, M., et al. Exp. Cell Res., 266: 311–322, 2001],這表明在人結腸癌中通過SCF轉化功能的自分泌和旁分泌控制,包括調控細胞增殖、存活、侵襲和腫瘤血管生成。肥大細胞也已被認為與結腸直腸癌的發病機制有關,一項研究報導了肥大細胞數量與結腸惡性腫瘤的發展有關[Lachter J, et al. Dis Colon Rectum. 1995 Mar;38(3):290-3]。最新的研究進一步證實肥大細胞在結腸癌的早期發展中作為致病因數的重要性,它是癌前息肉發展的必要造血組分[Gounaris E, et al. (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104:19977–19982]。此外,調節性T細胞(Treg)可能阻止在CRC的結果中發揮關鍵作用的有效抗腫瘤免疫應答的發展。已經表明在CRC腫瘤中富含Treg和肥大細胞,並且肥大細胞具有與Treg複雜的相互作用,其以交互的方式調控這兩種細胞類型的功能。因此,在CRC中肥大細胞促成了系統性Treg功能紊亂[Blatner NR, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 6;107(14):6430-5]。
AB 化學公司(AB Science)的研究已經證實,馬賽替尼是特異性靶向c-kit、PDGFR、DDR1、DDR2、LYN、FYN和FGFR3,以及抑制肥大細胞增殖和活性的新型抑制劑,因此它可以限制結腸癌細胞增殖、細胞遷移及/或腫瘤血管生成。還已表明,它能夠強化化療劑或使得抗性細胞對化療劑敏感。
馬賽替尼為c-Kit和PDGFRa/b的選擇性抑制劑,能夠使得結腸直腸腫瘤細胞系對細胞毒藥劑敏感。大部分測試的腫瘤細胞系對常規化療劑伊立替康和5-FU敏感。不過,可以觀察到馬賽替尼與這些化療劑的加成/協同作用。除了一種細胞系之外(HT29,其c-Kit和PDGFRa/b的表達均為陰性),所有細胞系都可以在馬賽替尼的存在下再次對至少一種化療劑敏感。
體外和體內結果一起表明,對於結腸直腸癌的治療,馬賽替尼具有與標準治療(例如基於伊立替康、奧沙利鉑和5-FU的方案)組合治療的巨大潛力。
本發明有關用於在有需要的哺乳動物中治療CRC的方法,其中所述方法包括給所述哺乳動物施用至少一種酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑。
在一個實施方案中,上述方法包括施用治療有效量的至少一種酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑。
如本文中所使用的,術語“治療有效量”是指藥劑的水準或量旨在(1)延緩或防止CRC的發病;(2)減緩或停止CRC的一種或多種症狀的進展、加重或者惡化;(3)帶來CRC的症狀的改善;(4)降低CRC的嚴重程度或發病率;或(5)治癒CRC,而對標靶不引起顯著負面作用或不利的副作用。治療有效量可以在CRC發病之前施用,用於預防或防止措施。可選地或另外,治療有效量可以在CRC開始後施用,用於治療作用或維持治療作用。
在一個實施方案中,將酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑施用給人類患者。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑與至少一種藥學活性成分聯合施用。所述藥學活性成分優選在CRC的治療中是有活性的或在與藥學活性成分組合施用時針對CRC是有效的。優選地,這樣的藥學活性成分選自由以下組成的組:細胞內化療劑、抗腫瘤劑、有絲***抑制劑、嘧啶類似物(更具體地,5-FU)、氟嘧啶劑(更具體地,卡培他濱(capecitabine))、表皮生長因數受體(EGFR)抑制劑(更具體地,西妥昔單抗)、血管生成抑制劑(更具體地,貝伐單抗)、特異性針對EGFR的全人單克隆抗體(更具體地,帕尼單抗)、抗血管內皮細胞生長因數(VEGF)劑(更具體地,阿柏西普(aflibercept))、胸苷酸合成酶抑制劑(更具體地,亞葉酸)、拓撲異構酶I的抑制劑、生物鹼喜樹鹼的類似物(更具體地,伊立替康)、基於鉑的抗腫瘤劑(更具體地,奧沙利鉑)和核苷類似物(更具體地,吉西他濱),所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸(leucovorin))、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX,並且更優選FOLFIRI。
在一個實施方案中,所述方法包括施用治療有效量的至少一種藥學活性成分。
在一個特定實施方案中,所述其它藥學活性成分是FOLFIRI。
在一個實施方案中,所述人類患者具有不可切除的轉移性結腸直腸癌。
在一個實施方案中,所述方法是一線、二線或三線化療。
優選地,所述方法是用於患有難治的或者對基於伊立替康的化療及/或基於奧沙利鉑的化療耐受的結腸直腸癌的患者的治療。
優選地,所述酪氨酸激酶抑制劑或肥大細胞抑制劑是選自c-Kit、PDGFR、Lyn及/或Fyn的酪氨酸激酶的激酶活性的抑制劑。
優選地,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑是馬賽替尼或其藥學可接受的鹽,並且甚至更優選地,馬賽替尼甲磺酸鹽。
在一個實施方案中,馬賽替尼的藥學可接受的鹽或溶劑合物是甲磺酸馬賽替尼(masitinib mesilate)。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼以1.0-12.0 mg/kg/天的日劑量(mg/kg體重/天)給藥。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼以2.5-9.5 mg/kg/天的劑量給藥。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼以3-9 mg/kg/天的劑量給藥。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼以1.5、3.0、4.5、6.0、7.5或9.0 mg/kg/天的劑量給藥。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼以4.0-10.0 mg/kg/天的起始劑量給藥。
根據優選的實施方案,馬賽替尼以6 mg/kg/天的劑量給藥。例如:在早晨早飯期間給予一次3.0 mg/kg/天的劑量,在晚上晚飯期間給予一次3.0 mg/kg/天的劑量。
根據另一個優選的實施方案,馬賽替尼以9 mg/kg/天的劑量施用。例如:在早晨早飯期間給予一次4.5 mg/kg/天的劑量,在晚上晚飯期間給予一次4.5 mg/kg/天的劑量。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼劑量以1.5 mg/kg/天的增量逐步升高至達到最大9.0 mg/kg/天。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼劑量以1.5 mg/kg/天的增量降低至達到最小3.0 mg/kg/天。
本文指出的任何劑量是指活性成分本身的量而不是它的鹽形式的量。
為了優化無進展存活期並使毒性最小化,馬賽替尼劑量的選擇可以是6 mg/kg/天。鑒於在上述的劑量方案中所使用的mg/kg/天的馬賽替尼劑量是指活性成分馬賽替尼的量,甲磺酸馬賽替尼的藥學可接受的鹽的成分變化不會改變上述劑量方案。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼口服給藥。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼一天給藥一次或兩次。優選地,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼一天給藥兩次。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼與化療聯合施用。所述化療可以是完整的標準劑量或2/3的標準劑量。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑與所述至少一種藥學活性成分在用於同時、分開或順序使用的組合製劑中聯合給藥。
GTP酶KRas,也稱為V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒原癌基因同源物和KRAS,是在人類中由KRAS基因編碼的一種蛋白(HGNC:6407 ; ENSG00000133703;HPRD:01817;MIM:190070;或Vega:OTTHUMG00000171193,染色體定位:12p12.1)。
在一個實施方案中,所述患者存在野生型(WT)KRAS基因或蛋白。
在一個實施方案中,所述患者存在突變的KRAS基因或蛋白。
因此,本發明還有關一種CRC的治療方法,包括在根據本發明的CRC治療之前或過期間分析突變的KRAS基因及其DNA片段、RNA、mRNA或其蛋白或肽序列的存在或不存在。本發明還有關一種CRC的治療方法,包括在根據本發明的CRC治療之前或期間分析野生型KRAS基因及其DNA片段、RNA、mRNA或其蛋白或肽序列的存在或不存在(McGrath JP, Capon DJ, Smith DH, Chen EY, Seeburg PH, Goeddel DV, Levinson AD (1983). "Structure and organization of the human Ki-ras proto-oncogene and a related processed pseudogene". Nature 304 (5926): 501–6; Popescu NC, Amsbaugh SC, DiPaolo JA, Tronick SR, Aaronson SA, Swan DC (March 1985). "Chromosomal localization of three human ras genes by in situ molecular hybridization". Somat. Cell Mol. Genet. 11 (2): 149–55.)。
在一個實施方案中,本發明還有關酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼與一種或更多的抗EGFR劑(例如,貝伐單抗、阿柏西普(aflibercept)、西妥昔單抗或帕尼單抗)的組合。
CRC的某些治療包括FOLFIRI+貝伐單抗;或FOLFIRI+西妥昔單抗;或FOLFIRI+帕尼單抗;或FOLFIRI+阿柏西普的組合。
西妥昔單抗是用於患有結腸直腸癌的患者的針對表皮生長因數受體(EGFR)的部分人源化的單克隆抗體。帕尼單抗是用於患有化療耐受的轉移性結腸直腸癌的患者的針對EGFR的完全人源化的抗體。在臨床試驗中,帕尼單抗作為單一藥劑或在聯合療法中表現出功效,與西妥昔單抗對PFS和OS的影響一致。看起來存在一致的類效應(class effect)(美國國家癌症研究所: PDQ® Colon Cancer Treatment. Bethesda, MD: 美國國家癌症研究所)。
阿柏西普是融合蛋白並且是VEGF的抑制劑。臨床試驗顯示,對於之前用基於FOLFOX化療治療的轉移性結腸直腸癌患者,FOLFIRI加阿柏西普的使用是可接受的二線方案(美國國家癌症研究所: PDQ® Colon Cancer Treatment. Bethesda, MD: 美國國家癌症研究所)。
貝伐單抗是與VEGF結合的部分人源化的單克隆抗體。貝伐單抗可以被合理地添加至FOLFIRI或FOLFOX,用於正在接受轉移性結腸直腸癌一線治療的患者(美國國家癌症研究所: PDQ® Colon Cancer Treatment. Bethesda, MD: 美國國家癌症研究所)。還有在二線治療中對存活有積極作用的證據。
瑞格非尼(Regorafenib)是VEGF抑制劑,用於已經在先前療法中進展的患者。目前,瑞格非尼單獨給予,並不與其它化療劑一起用於三線治療。
因此,本發明還有關酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼與以下一種或多種的組合:EGFR抑制劑,特別是西妥昔單抗;及/或血管生成抑制劑,特別是貝伐單抗;及/或VEGF抑制劑,特別是阿柏西普;及/或表皮生長因數受體特異性全人單克隆抗體,特別是帕尼單抗。
本發明還包括酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,與一種或多種抗EGFR單克隆抗體藥及/或血管生成抑制劑,例如貝伐單抗、阿柏西普、西妥昔單抗或帕尼單抗;以及還與至少一種其它藥學活性成分,更優選與FOLFIRI的組合,所述其他藥學活性成分優選地選自由以下組成的組:細胞內化療劑;抗腫瘤劑;有絲***抑制劑;嘧啶類似物,更具體地5-FU;胸苷酸合成酶抑制劑,更具體地亞葉酸;生物鹼喜樹鹼的類似物,更具體地伊立替康;拓撲異構酶I的抑制劑;基於鉑的抗腫瘤劑,更具體地奧沙利鉑;和核苷類似物,更具體地吉西他濱,所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX。
本發明還有關按照本發明所定義的酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,其用於CRC的治療中。
本發明還有關與至少一種其它藥學活性成分組合的、按照本發明所定義的用於CRC治療的酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,所述其它藥學活性成分優選地選自以下組成的組:細胞內化療劑;抗腫瘤劑;有絲***抑制劑;嘧啶類似物,更具體地5-FU;氟嘧啶劑,更具體地卡培他濱;EGFR抑制劑,更具體地西妥昔單抗;血管生成抑制劑,更具體地貝伐單抗;EGFR特異性的全人單克隆抗體,更具體地帕尼單抗;抗VEGF劑,更具體地阿柏西普;胸苷酸合成酶抑制劑,更具體地亞葉酸;生物鹼喜樹鹼的類似物,更具體地伊立替康;拓撲異構酶I的抑制劑;基於鉑的抗腫瘤劑,更具體地奧沙利鉑;和核苷類似物,更具體地吉西他濱,所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX,並且更優選為FOLFIRI。
本發明還有關藥物組合物、藥物或試劑盒,其包含按照本發明所定義的用於CRC治療方法中的酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,其與至少一種其它藥學活性成分組合,所述其它藥學活性成分優選選自以下組成的組:細胞內化療劑;抗腫瘤劑;有絲***抑制劑;嘧啶類似物,更具體地5-FU;氟嘧啶劑,更具體地卡培他濱;EGFR抑制劑,更具體地西妥昔單抗;血管生成抑制劑,更具體地貝伐單抗;EGFR特異性的全人單克隆抗體,更具體地帕尼單抗;抗VEGF劑,更具體地阿柏西普;胸苷酸合成酶抑制劑,更具體地亞葉酸;生物鹼喜樹鹼的類似物,更具體地伊立替康;拓撲異構酶I的抑制劑;基於鉑的抗腫瘤劑,更具體地奧沙利鉑;和核苷類似物,更具體地吉西他濱,所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX,並且更優選為FOLFIRI。
在一個實施方案中,上述至少一種其它藥學活性成分表現為以下的聯合:一種或多種細胞內化療劑或抗腫瘤劑;一種或更多嘧啶類似物;一種或多種胸苷酸合成酶抑制劑,更具體地亞葉酸;一種或多種氟嘧啶劑,更具體地卡培他濱;一種或多種EGFR抑制劑,更具體地西妥昔單抗;一種或多種血管生成抑制劑,更具體地貝伐單抗;一種或多種EGFR特異性的全人單克隆抗體,更具體地帕尼單抗;或一種或多種VEGF劑,更具體地阿柏西普;生物鹼喜樹鹼的類似物,更具體地伊立替康;基於鉑的抗腫瘤劑,更具體地奧沙利鉑。更優選地,所述至少一種其它藥學活性成分表現為5-FU及/或亞葉酸、以及或伊立替康或奧沙利鉑或伊立替康和奧沙利鉑的聯合。
在一個實施方案中,所述其它藥學活性成分是5-FU和亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)至伊立替康或奧沙利鉑。
本發明具體有關馬賽替尼和5-FU及/或亞葉酸至伊立替康或奧沙利鉑的組合。
在一個實施方案中,所述其它藥學活性成分是吉西他濱。
FOLFOX和FOLFIRI是目前用於結腸直腸癌的治療,將5-FU和亞葉酸與伊立替康或者奧沙利鉑聯合。
根據一個特定實施方案,本發明有關酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼與FOLFOX(5-FU+亞葉酸+奧沙利鉑)的組合。
根據一個特定實施方案,本發明有關酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼與FOLFIRI(5-FU+亞葉酸+伊立替康)的組合。
在一個實施方案中,本發明的藥物組合物包含或組成為馬賽替尼和FOLFIRI(5-FU+亞葉酸+伊立替康)以及至少一種藥學可接受的賦形劑。
如本文中所使用的,術語“藥學可接受的賦形劑”是指當其給予動物(優選人)時不產生不利的、過敏的或其它不良反應的賦形劑。它包括任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。對於人體給藥,製劑應當滿足監管局(例如FDA或EMA)所要求的無菌、無致熱原性、總體安全性和純度標準。
FOLFOX給藥舉例如下:
○ 奧沙利鉑:連續靜脈內(IV)輸注,優選85 mg/m2
,優選超過120分鐘;
○ 亞葉酸:IV,優選400 mg/m2
,優選超過120分鐘;
○ 5-氟尿嘧啶(5-FU):IV推注,優選400 mg/m2
優選超過2-4分鐘,接著連續IV輸注,優選以2,400 mg/m²輸注優選超過46小時。
奧沙利鉑和亞葉酸可以在同一時間進行輸注。
FOLFIRI給藥舉例如下:
○ 伊立替康:連續IV輸注,優選以180 mg/m2
輸注優選超過90分鐘;
○ 亞葉酸:IV,優選以400 mg/m2
輸注優選超過120分鐘;
○ 5-氟尿嘧啶(5-FU):IV團注,優選400 mg/m2
,優選超過2-4分鐘,接著連續IV輸注,優選以2,400 mg/m²輸注優選超過46小時。
奧沙利鉑和亞葉酸可以在同一時間進行輸注。
吉西他濱給藥舉例如下:IV輸注,優選以1000 mg/m2
輸注,優選在30分鐘內。
在特定實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑或肥大細胞抑制劑,優選馬賽替尼或其藥學可接受的鹽或溶劑,以9.0 mg/kg/天的劑量與FOLFOX聯合給藥,FOLFOX優選如上所述給藥。
在另一個特定實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑或肥大細胞抑制劑,優選馬賽替尼或其藥學可接受的鹽或溶劑,以6.0 mg/kg/天的劑量與FOLFIRI聯合給藥,FOLFIRI優選如上所述給藥,優選每2周給藥。
在另一個特定實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑或肥大細胞抑制劑,優選馬賽替尼或其藥學可接受的鹽或溶劑,以6.0 mg/kg/天的劑量與吉西他濱聯合給藥,吉西他濱優選以1000 mg/m²給藥,優選在30分鐘內優選通過IV輸注給藥。
本發明還有關CRC的一線治療或化療,包括給予酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,和任選地至少一種其它藥學活性成分。更具體地,一線治療是化療,包括以下一種或多種的給藥:細胞內化療劑、抗腫瘤劑、嘧啶類似物(更具體地5-FU)、氟嘧啶劑(更具體地卡培他濱)、血管生成抑制劑(更具體地貝伐單抗)、胸苷酸合成酶抑制劑(更具體地亞葉酸)、生物鹼喜樹鹼的類似物(更具體地伊立替康、基於鉑的抗腫瘤劑(更具體地奧沙利鉑),和核苷類似物(更具體地吉西他濱),所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX。
針對疾病給予一線治療。它通常是一套標準治療的一部分,例如手術接著化療和放射線治療。當單獨使用時,一線療法是公認的最佳治療。如果它不能治癒疾病或它造成嚴重的副作用,可以加入其它治療或替代它。它也被稱為誘導療法、初級療法和初級治療。患者的一線化療治療特別被定義為施用的初始治療的特定劑量。後續化療治療線被定義為:1/由於疾病進展先前治療的劑量的增加,或2/先前治療停止,切換至替代治療。
本發明還有關CRC的二線治療或化療,包括給予酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,和任選地至少一種其它藥學活性成分。更具體地,二線治療是化療,包括以下一種或多種的給藥:細胞內化療劑、抗腫瘤劑、嘧啶類似物(更具體地5-FU)、氟嘧啶劑(更具體地卡培他濱)、EGFR抑制劑(更具體地西妥昔單抗)、血管生成抑制劑(更具體地貝伐單抗)、EGFR特異性的全人單克隆抗體(更具體地帕尼單抗)、抗VEGF劑(更具體地阿柏西普)、胸苷酸合成酶抑制劑(更具體地亞葉酸)、拓撲異構酶I的抑制劑、生物鹼喜樹鹼的類似物(更具體地伊立替康)、基於鉑的抗腫瘤劑(更具體地奧沙利鉑),和核苷類似物(更具體地吉西他濱),所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX。
本發明還有關CRC的三線治療或化療,包括給予酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,和任選地至少一種其它藥學活性成分。更具體地,所述三線治療是化療,包括以下一種或多種的給藥:細胞內化療劑、抗腫瘤劑、嘧啶類似物(更具體地5-FU)、氟嘧啶劑(更具體地卡培他濱)、EGFR抑制劑(更具體地西妥昔單抗)、血管生成抑制劑(更具體地貝伐單抗)、EGFR特異性的全人單克隆抗體(更具體地帕尼單抗)、抗VEGF劑(更具體地阿柏西普或瑞格非尼)、胸苷酸合成酶抑制劑(更具體地亞葉酸)、拓撲異構酶I的抑制劑、生物鹼喜樹鹼的類似物(更具體地伊立替康)、基於鉑的抗腫瘤劑(更具體地奧沙利鉑),和核苷類似物(更具體地吉西他濱),所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX。
在本發明的一個實施方案中,所述患者之前接受一種、兩種或更多其它針對結腸直腸癌的治療(即本發明的治療方法是二線治療、三線治療或更多)。在一個實施方案中,個體之前接受過一種或多種其它針對結腸直腸癌的治療,但是對這些治療沒有應答或反應不充分,其意味著這些治療沒有誘導治療益處或益處太低。治療益處可以包括以下事實:(1)減緩或停止結腸直腸癌的一種或多種症狀的進展、加重或者惡化;(2)帶來結腸直腸癌的症狀的改善;(3)降低結腸直腸癌的嚴重程度或發病率;(4)治癒結腸直腸癌。
用於結腸直腸癌治療的例子包括,但不限於,手術(局部切除、切除術或冷凍手術)、射頻消融、放射線治療、化療(5-FU、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、貝伐單抗、西妥昔單抗、阿柏西普及/或帕尼單抗)和靶向療法。
在本發明的一個實施方案中,所述患者具有非可切除的轉移性結腸直腸癌。
在一個實施方案中,所述方法是用於治療患有難治的或者對基於奧沙利鉑的化療耐受的結腸直腸癌的患者。
在一個實施方案中,所述方法是用於治療患有難治的或者對基於伊立替康的化療耐受的結腸直腸癌的患者。
在一個實施方案中,所述方法是輔助療法。輔助療法是在初級治療之後給予另外的癌症治療,以降低癌症復發的風險。例如,輔助療法可以在比轉移更早的疾病期給予。輔助療法的例子是當可檢測的疾病已經被去除,但由於隱匿性疾病仍然有復發的統計學風險時給予的另外的治療。
因此,在一個實施方案中所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,作為輔助給藥。本發明還有關藥物組合物或試劑盒,包括酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,和至少一種其它藥學活性成分。
本發明還有關酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼製備用於治療CRC的藥物或藥物組合物的用途,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼任選地與至少一種其它藥學活性成分組合,所述藥學活性成分優選選自以下組成的組:細胞內化療劑;抗腫瘤劑;有絲***抑制劑;嘧啶類似物;氟嘧啶劑,更具體地卡培他濱;EGFR抑制劑,更具體地西妥昔單抗;血管生成抑制劑,更具體地貝伐單抗;EGFR特異性的全人單克隆抗體,更具體地帕尼單抗;抗VEGF劑,更具體地阿柏西普;胸苷酸合成酶抑制劑,更具體地亞葉酸;拓撲異構酶I的抑制劑;生物鹼喜樹鹼的類似物,更具體地伊立替康;基於鉑的抗腫瘤劑,更具體地奧沙利鉑;和核苷類似物,更具體地吉西他濱,所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX,並且更優選為FOLFIRI。
術語“按照本發明所定義的”是指本發明的任何實施方案或方面,不受限制的單獨或組合形式,包括任何優選的實施方案和變體,包括有關酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,CRC的治療方法,藥物組合物和與其他藥學活性成分的任何組合的任何實施方案和特徵,所述其他藥學活性成分優選選自以下組成的組:細胞內化療劑;抗腫瘤劑;有絲***抑制劑;嘧啶類似物;氟嘧啶劑,更具體地卡培他濱;EGFR抑制劑,更具體地西妥昔單抗;血管生成抑制劑,更具體地貝伐單抗;EGFR特異性全人單克隆抗體,更具體地帕尼單抗;抗VEGF劑,更具體地阿柏西普;胸苷酸合成酶抑制劑,更具體地亞葉酸;生物鹼喜樹鹼的類似物,更具體地伊立替康;拓撲異構酶I的抑制劑;基於鉑的抗腫瘤劑,更具體地奧沙利鉑;和核苷類似物、更具體地吉西他濱,所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX,並且更優選為FOLFIRI。即使沒有明確說明,“馬賽替尼”還表示其可接受的鹽,特別是甲磺酸馬賽替尼。
酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,和任選的至少一種藥學活性成分,以包括治療有效量的劑量方案給藥。
酪氨酸激酶是受體型或非受體型蛋白,它將ATP的末端磷酸轉移給蛋白的酪氨酸殘基,從而活化或滅活信號轉導通路。已知這些蛋白有關許多細胞機制,其在被擾亂的情況下,導致紊亂(例如,異常細胞增殖和遷移以及炎症)。酪氨酸激酶抑制劑是抑制酪氨酸激酶的藥物,因而干擾細胞內的信號過程。阻斷這樣的過程可以終止細胞生長和***。
在一個實施方案中,本發明所述的酪氨酸激酶抑制劑具有下式[A]:[A]
其中R1和R2,獨立地選自氫、鹵素、直鏈或支鏈烷基、含有1-10個碳原子的環烷基、三氟甲基、烷氧基、氰基、二烷基氨基和增溶基團,
m為0-5並且n為0-4;
R3基團是以下之一:
(i)芳基(諸如苯基)或其取代的變體,具有處於任意一個環位置的一個或更多的取代基(諸如鹵素、含有1-10個碳原子的烷基、三氟甲基、氰基和烷氧基)的任意組合;
(ii)雜芳基(諸如2、3或4-吡啶基),其可以另外具有一個或更多的取代基(諸如鹵素、含有1-10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基)的任意組合;
(iii)五元環芳香族雜環基(諸如例如,2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基),其可以另外具有一個或更多的取代基(諸如鹵素、含有1-10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基)的任意組合;
或其藥學可接受的鹽或溶劑合物。
式[A]的酪氨酸激酶抑制劑可以優選被用作c-Kit抑制劑。
除非另外指明,本文所用的以下術語定義如下:
如本文中所使用的,術語“芳基”是指包括碳原子和氫原子的單環或多環芳族基。合適的芳基的例子包括,但不限於,苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)和萘基,以及苯並稠合碳環部分(如5,6,7,8-四氫萘基)。芳基可以是未取代的或被一個或多個取代基取代的。在一個實施方案中,所述芳基是單環環,其中所述環包含6個碳原子,本文中稱為“(C6)芳基”。
如本文中所使用的,術語“烷基”是指具有1-10個碳原子的飽和的直鏈或支鏈非環烴。代表性的飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基;而飽和支鏈烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。包括在本發明的化合物中的烷基可以任選地被一個或多個取代基取代。
如本文中所使用的,術語“烷氧基”是指通過氧原子被連接到另一部分的烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、異丙氧基、乙氧基、叔丁氧基等。烷氧基可以任選地被一個或多個取代基取代。
如本文中所使用的,術語“雜芳基”或類似術語是指包括碳原子環成員和一個或更多雜原子環成員(例如,氧、硫或氮)的單環或多環雜芳香族環。通常,雜芳基具有1至大約5個雜原子環成員和1至大約14個碳原子環成員。代表性的雜芳基包括吡啶基、1-氧代吡啶基、呋喃基、苯並[1,3]二氧雜環戊烯基、苯並[1,4]二氧雜環己烯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、***基、噻二唑基、異喹啉基、吲唑基、苯並噁唑基、苯並呋喃基、吲嗪基、咪唑並吡啶基、四唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並惡二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯並[2,3]嘧啶基、吡唑並[3,4]嘧啶基、咪唑並[1,2-a]吡啶基和苯並(b)噻吩基。雜原子可以用本領域普通技術人員已知的保護基團取代,例如,氮上的氫可以被叔丁氧羰基取代。雜芳基可以任選被一個或多個取代基取代。此外,氮或硫雜原子環成員可以被氧化。在一個實施方案中,所述雜芳香族環選自5-8元單環雜芳基環。雜芳香族或雜芳基環與另一個基團的連接點可以位於碳原子或者雜芳香族或雜芳基環的雜原子。
如本文中所使用的,術語“雜環”共同指雜環烷基和雜芳基。
如本文中所使用的,術語“雜環烴基”是指具有選自O、N或S的至少一個雜原子的單環或多環基團,以及具有2-11個碳原子,它可以是飽和的或不飽和的,但不是芳香族的。雜環烴基的例子包括(但不限於)呱啶基、呱嗪基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基,4-呱啶酮基、吡咯烷基、乙內醯脲基(hydantoinyl)、戊內醯胺基(valerolactamyl)、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫氮茚基(tetrahydro pyrindine)、四氫嘧啶基、四氫噻喃基碸、四氫噻喃基亞碸、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸、1,3-二氧戊環、四氫呋喃基、二氫呋喃基-2-酮、四氫噻吩基和四氫-1,1-二氧代噻吩基。通常,單環雜環烴基具有3-7個成員。優選的3-7元單環雜環烴基是具有5或6個環原子的那些。雜原子可以用本領域普通技術人員已知的保護基團取代,例如,氮上的氫可以被叔丁氧羰基取代。此外,雜環烴基可以任選地被一個或更多取代基取代。另外,雜環環與另一個基團的連接點可以位於碳原子或者雜環環的雜原子。僅這些取代的雜環基團的穩定異構體被考慮在該定義中。
如本文中所使用的,術語“取代基”或“取代的”是指化合物或基團上的氫基被任何所需的基團代替,所述所需的基團在未受保護的形式下或者當使用保護基團保護時對於反應條件是充分穩定的。優選的取代基的例子是在本文公開的示例性化合物和實施方案中發現的那些,以及鹵素(氯、碘、溴或氟);烷基;烯基;炔基;羥基;烷氧基;硝基;硫醇;硫醚;亞胺;氰基;醯氨基;膦酸酯基(phosphonato);膦;羧基;硫代羰基;磺醯基;磺醯胺基;酮;醛;酯;氧(-O);鹵代烷基(例如三氟甲基);環烴基,其可以是單環、或者稠合或非稠合的多環的(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基),或雜環烴基,其可以是單環、或者稠合或非稠合的多環的(例如吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基或噻嗪基),單環、或者稠合或非稠合的多環芳基或雜芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯並咪唑基、苯並苯硫基或苯並呋喃基);氨基(伯胺、仲胺或叔胺);CO2CH3;CONH2;OCH2CONH2;NH2;SO2NH2;OCHF2;CF3;OCF3;並且這樣的部分還可以任選被稠環結構或橋基如-OCH2O-取代。這些取代基可以任選被選自這些基團的取代基進一步取代。在某些實施方案中,術語“取代基”或形容詞“取代的”指選自下列的取代基:烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烴基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代烷基、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R14、鹵素、-OR13、氰基、硝基、鹵代烷氧基、-C(O)R13、-NR11R12、-SR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR13C(O)OR14、-S(O)rR13、-NR13S(O)rR14、-OS(O)rR14、S(O)rNR11R12、-O、-S和-N-R13,其中r為1或2;對於每次出現的R11和R12獨立地為H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環烴基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基;或者R11和R12與它們所連接的氮原子結合到一起是任選取代的雜環烴基或任選取代的雜芳基;對於每次出現的R13和R14獨立地為H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基。
在某些實施方案中,術語“取代基”或形容詞“取代的”指增溶基團。
術語“增溶基團”是指基本上能被離子化,並使化合物可溶於所需溶劑如水或含水溶劑的任何基團。另外,所述增溶基團可以是提高化合物或配合物的親脂性的基團。通常,所述增溶基團選自被一個或多個雜原子(如N、O、S)取代的烷基,每個任選用被烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧基、氰基獨立取代的烷基所取代或者任選被環雜烷基或雜芳基取代、或磷酸鹽、或硫酸鹽或羧酸。例如,在本文中,“增溶基團”是指以下之一:
-烷基、環烷基、芳基、雜芳基基團,其包括至少一個氮雜原子或氧雜原子,或者至少其基團被一個氨基或橋氧基取代。
-氨基,其可以是飽和的環狀氨基,所述飽和的環狀氨基可以被選自由烷基、烷氧羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、單烷氨基、二烷氨基、氨基甲醯基、單烷基氨基甲醯基和二烷基氨基甲醯組成的組中的基團取代。
-下面所示的結構a)至i)之一,其中波浪線和箭頭線對應於至式[A]的核心結構的連接點:
術語“環烷基”是指具有3至10個碳原子的飽和環烷基。代表性的環烷基包括環丙基、1-甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基和環癸基。環烷基可以任選地被一個或多個取代基取代。
術語“鹵素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
在特定實施方案中,本發明所述的酪氨酸激酶抑制劑具有通式[B],[B]
其中:
R1獨立地選自氫、鹵素、直鏈或支鏈烷基、含有1-10個碳原子的環烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基和增溶基團,並且m為0-5。
在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑是馬賽替尼或其藥學可接受的鹽,更優選甲磺酸馬賽替尼。
馬賽替尼是具有強效抗肥大細胞作用的c-Kit/PDGFR抑制劑。
新的強效和選擇性c-Kit、血小板衍生的生長因數受體(PDGFR)抑制劑是AB化學公司的PCT申請WO2004/014903中所述的2-(3-氨基芳基)-4-芳基-噻唑。
馬賽替尼是小分子藥物,選擇性抑制特異性酪氨酸激酶諸如c-Kit、PDGFR、Lyn和Fyn,而在其治療劑量不抑制與已知毒性相關的激酶(即歸因於可能的酪氨酸激酶抑制劑心臟毒性的那些酪氨酸激酶或酪氨酸激酶受體,包括ABL、KDR和Src)[Dubreuil et al., 2009, PLoS ONE 2009.4(9):e7258
][Davis et al., Nat Biotechnol 2011, 29(11): 1046-51
]。馬賽替尼的化學名稱是4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基噻唑-2-基氨基)苯基]苯甲醯胺—CAS號790299-79-5,其結構如下所示。馬賽替尼第一次被描述於US7,423,055和EP1525200B1。在WO2009/098949中給出了用於合成甲磺酸馬賽替尼的詳細步驟。
馬賽替尼的主要激酶標靶是c-Kit,對其已經顯示出對野生型和近膜突變的c-Kit受體具有強抑制作用,導致依賴c-Kit信號的細胞系的細胞週期停滯和凋亡[Dubreuil et al., 2009, PLoS ONE, 4(9):e7258
]。在體外,馬賽替尼顯示出針對c-Kit的高活性和選擇性,以200±40 nM的半數抑制濃度(IC50
)抑制重組人野生型c-Kit,並在表達人或小鼠野生型c-Kit的Ba/F3細胞中以150±80 nM的IC50
阻斷幹細胞因數誘導的增殖和c-Kit酪氨酸磷酸化。除了其抗增殖性質,馬賽替尼還可以通過它靶向Lyn和Fyn(導致IgE誘導的脫顆粒的轉導通路的關鍵成分)來調節肥大細胞的活化[Gilfillan et al., 2006, Nat Rev Immunol, 6:218-230
][ Gilfillanet al., 2009, Immunological Reviews, 228:149–169
]。這可以在人臍帶血肥大細胞的FcεRI介導的脫顆粒的抑制中觀察到[Dubreuil et al., 2009, PLoS ONE;4(9):e7258
]。馬賽替尼還是PDGFR α和β受體的抑制劑。重組測定顯示,馬賽替尼以540±60 nM和800±120 nM的IC50
值抑制PDGFR-α和β的體外蛋白激酶活性。在表達PDGFR-α的Ba/F3細胞中,馬賽替尼以300±5 nM的IC50
抑制PDGF-BB-刺激的增殖和PDGFR-α酪氨酸磷酸化。
本發明有關用於在哺乳動物(特別是人類患者)中治療CRC的方法,其中所述方法包括給予有需要的人類患者酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,特別是馬賽替尼或其藥學可接受的鹽,任選地與至少一種藥學活性成分組合。
就本發明而言,術語“治療”(及其各種語法形式)是指預防、治癒、逆轉、減輕、緩解、最小化、抑制或停止疾病狀態、疾病進展、疾病致病物(例如,細菌或病毒)或其它異常情況的不利影響。例如,治療可以有關緩解疾病的一種症狀(即沒有必要是所有的症狀)或減緩疾病的進展。
在一個實施方案中,CRC是結腸癌。在另一個實施方案中,CRC是直腸癌。在另一個實施方案中,CRC是腸癌。
在一個實施方案中,結腸直腸癌是任何亞型的CRC。在一個實施方案中,CRC是A亞型的CRC。在另一個實施方案中,CRC是B亞型的CRC。在另一個實施方案中,CRC是C亞型的CRC。
有利地,所述用途或方法包括有效量的所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,特別是馬賽替尼或其藥學可接受的鹽的長期給藥,超過多於3個月,優選多於6個月。
如本領域技術人員已知的,各種形式的賦形劑可用于適應於給藥方式,並且它們中的一些能夠促進活性分子的有效性,例如通過促進釋放譜使得這種活性分子針對目標治療總體上更加有效。
因此,本發明的藥物組合物能夠以各種形式給藥,更具體地例如以可注射的、可粉化或可攝取的形式,例如通過肌內、靜脈內、皮下、皮內、口服、局部、直腸、***、眼、鼻、經皮或腸胃外途徑。優選的途徑是口服給藥。本發明特別涵蓋根據本發明的化合物用於製備藥物組合物的用途。
這樣的藥物可以採取適用於口服給藥的藥物組合物的形式,利用本領域熟知的藥學可接受的載體可以將其配製為合適的劑量。這樣的載體能夠使得藥物組合物被配製成片劑、丸劑、糖錠劑(dragees)、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等,用於患者攝取。除了活性成分,這些藥物組合物可以含有合適的藥學可接受的載體,包括賦形劑和助劑,其有助於將活性化合物加工成可以在藥學上使用的製劑。關於製劑和給藥的技術的詳細內容可以在最新版本的雷明頓藥物科學中找到(Maack Publishing Co., Easton, Pa.)。
根據一個特定的實施方案,本發明的組合物是口服組合物。
在一個實施方案中,根據本發明的組合物可以是片劑的形式。
在一個實施方案中,根據本發明的組合物可以包含50-500 mg的所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,特別是馬賽替尼及其藥學可接受的鹽。更特別的是,所述組合物可以包含100-500 mg的所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,特別是馬賽替尼及其藥學可接受的鹽,例如,100、200、300、400或500 mg。
本發明的另一個目的是包含兩個部分的部分試劑盒,其中第一部分包含酪氨酸激酶抑制劑或其藥學可接受的鹽或溶劑合物,以及其中第二部分包含化療劑。在一個實施方案中,所述酪氨酸激酶抑制劑是馬賽替尼,優選甲磺酸馬賽替尼。在一個實施方案中,所述化療劑選自FOLFIRI、FOLFOX、吉西他濱及其混合物。
在一個實施方案中,本發明的部分試劑盒的第一部分包含馬賽替尼,以及第二部分包含FOLFIRI。
在一個實施方案中,包含酪氨酸激酶抑制劑或其藥學可接受的鹽或溶劑合物的部分試劑盒的上述部分為適用於口服給藥的形式,而所述部分試劑盒的第二部分(包含化療劑)為適用於注射的形式,諸如例如,用於肌肉內、皮下、皮內、經皮或靜脈內注射或輸注。
適用於注射的形式的例子包括,但不限於,溶液(諸如例如,無菌水性溶液)、分散液、乳液、懸浮液、在使用之前加入液體時適用於製備溶液或懸浮液的固體形式諸如例如粉末、脂質體形式等。
本發明還有關如上所述的組合物、藥物組合物、藥物或部分試劑盒,其用於治療結腸直腸癌,或在治療結腸直腸癌中供使用。
在本發明的一個實施方案中,如上所述的組合物、藥物組合物、藥物或部分試劑盒是在本發明用於治療結腸直腸癌的方法中供使用。
本發明進一步通過以下實施例來闡述。
在這些實施例中呈現的某些資料,以及還有專利說明書部分中的某些資料,是部分取自於初步分析,因此代表接近最終、經驗證的資料集。
實施例
(實施例1:馬賽替尼的抗腫瘤活性)
馬賽替尼抑制c-kit
在細胞水準,經證明馬賽替尼在0.005 µM和0.2 µM的濃度分別是JM c-Kit和c-Kit WT依賴的細胞增殖的選擇性抑制劑。
在體內,在具有轉基因小鼠造血細胞系(其轉染了編碼c-Kit JMΔ27的基因)皮下移植物的Balb/c裸鼠模型中,馬賽替尼在以良好耐受的劑量IV或口服之後,顯示了顯著的抗腫瘤活性。
在該模型系統中,在30 mg/kg至200 mg/kg的劑量範圍,口服一天兩次給予連續十天的馬賽替尼導致腫瘤生長的強烈抑制。此外,口服給予100或者200 mg/kg的馬賽替尼導致腫瘤10天治療後的完全吸收。因此,不管治療開始時的腫瘤體積,馬賽替尼IV和口服途徑均已經表現出了抗腫瘤活性。
馬賽替尼使得細胞系對吉西他濱敏感
如在馬賽替尼存在下吉西他濱較低的IC50
所示(表1),馬賽替尼提高了吉西他濱在各種癌細胞系中的抗有絲***作用,包括***癌細胞系(DU145和C4-2)、肺癌細胞系(A549和H1299)和結腸癌細胞系。
表1:馬賽替尼使得直腸癌HRT-18、結腸癌Caco-2和SW-480細胞系對吉西他濱(GEM)敏感
此外,馬賽替尼逆轉胰腺腫瘤細胞系對吉西他濱的抗性。Mia Paca-2和Panc-1細胞系抗吉西他濱,而Capan-2和BxPC-3敏感細胞系的增殖被抑制,IC50
為2-20 µM。
在肺癌和***癌中獲得相似的結果,並且還發現馬賽替尼使得乳腺和卵巢腫瘤細胞系對其它抗有絲***劑(如多西紫杉醇和紫杉醇)的作用變得敏感。
馬賽替尼恢復了Mia Paca-2和Panc-1細胞系對吉西他濱的敏感性。
馬賽替尼(10 µM)逆轉了胰腺腫瘤細胞系對吉西他濱的抗性。
馬賽替尼能夠在人實體癌中產生協同生長抑制
採用WST-1增殖/存活測定(Roche diagnostic)在含有1% FCS的生長培養基中評估了馬賽替尼和幾種其它化療劑的細胞毒性。加入分別的藥物開始處理。對於聯合處理(馬賽替尼加化療),細胞在含有0、5或10 µM的馬賽替尼的培養基(1% FCS)中重懸並在加入細胞毒劑之前過夜孵育。72小時後加入WST-1試劑並與細胞孵育4小時,然後在EL800通用酶標儀(Bio-Tek Instruments Inc.)中於450 nm進行吸光度測量。單獨的培養基用作空白對照,不存在化合物情況下的增殖作為陽性對照(DMSO對照)。對新的IC50
進行評分,結果代表34次實驗。馬賽替尼敏化指數(SI)代表細胞毒劑的IC50
與藥物組合的IC50
的比。當與化療劑聯合給藥時,馬賽替尼敏化人結腸癌細胞系(表2)。
表2:按照最大敏化因數的馬賽替尼對人結腸癌細胞系的敏化
在不同濃度的馬賽替尼存在和不存在的情況下,在增殖測定中測試了吉西他濱抗性細胞系HRT-18(結腸癌)。儘管吉西他濱不能在寬濃度範圍誘導凋亡,加入遞增劑量的馬賽替尼使得各自的IC50移至較低的吉西他濱濃度。
馬賽替尼抑制PDGFR
在體外,馬賽替尼能夠在亞微摩爾範圍(IC50 = 0.49 µM)抑制PDGFR激酶活性。在細胞增殖測定中,馬賽替尼顯示出令人關注的選擇性並抑制PDGFR依賴的細胞增殖(IC50 = 0.02 µM)。
馬賽替尼可能通過抑制PDGFR激酶活性有助於降低增殖和腫瘤生長。
馬賽替尼抑制FGFR3
已經表明,馬賽替尼能夠在微摩爾濃度(IC50
1.5-2 µM)阻斷FGFR3酪氨酸激酶活性。初步結果表明,馬賽替尼抑制異位表達FGFR3的癌細胞系(LP1和NC1人漿細胞系)或表達組成型活化的FGFR3的癌細胞系(OPM2人漿細胞系)的增殖。所觀測的IC50
是在人類中治療上可以實現的。
結論
這些研究表明馬賽替尼是特異性靶向c-kit、PDGFR和FGFR3的新的抑制劑,因此它可以限制細胞增殖、細胞遷移及/或腫瘤血管形成。還已表明,它能夠強化化療劑或使得抗性細胞對化療劑敏感。抑制c-kit的馬賽替尼能夠使得結腸直腸癌細胞對5-FU敏感。它對細胞增殖、細胞遷移及/或腫瘤血管形成的作用能夠增加加入馬賽替尼的益處。
(實施例2:1/2期(phase 1/2)研究-在一線治療後(二線治療),馬賽替尼聯合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(FOLFOX)或聯合伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(FOLFIRI)或聯合吉西他濱(GEM)治療患有進展性轉移結腸直腸癌的患者)
目的是評估在一線治療後馬賽替尼聯合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(FOLFOX方案)或聯合伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(FOLFIRI方案)或聯合吉西他濱(GEM)治療患有進展性轉移結腸直腸癌的患者的療效和安全性。
方法學/研究設計
這是一項前瞻性、多中心、集中分配、開放標記、3-平行組、1/2期研究,以評估在一線治療後馬賽替尼聯合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(FOLFOX方案)或聯合伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(FOLFIRI方案)或聯合吉西他濱(GEM)在患有進展性轉移結腸直腸癌的患者的治療中的療效和安全性(研究代碼AB 07005)。
可以包括一線採用生物療法治療的患者,只要他們在納入之前停止他們的治療。
診斷:在一線治療後患有進展性轉移結腸直腸癌的患者。
研究治療:馬賽替尼,酪氨酸激酶的抑制劑,100和200 mg片劑。
相關產品和劑量:
- 組1:FOLFOX:奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸;
- 組2:FOLFIRI:伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸;
- 組3:吉西他濱。
治療持續時間:直至疾病進展無臨床獲益、限制性毒性或患者同意退出。
隨機分組
四十六名患者集中分配成三個組:
• 組1:7名患者,接受馬賽替尼聯合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(FOLFOX方案);
• 組2:15名患者,接受馬賽替尼聯合伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(FOLFIRI方案);
• 組3:24名患者,接受馬賽替尼聯合吉西他濱(GEM)。
接受奧沙利鉑作為其一線治療的患者從組1中排除並被分配至組2。
接受伊立替康作為其一線治療的患者從組2中排除。
患者接受:
• 組1:9 mg/kg/天的馬賽替尼聯合FOLFOX方案;
• 組2:6 mg/kg/天的馬賽替尼聯合FOLFIRI方案;
• 組3:6 mg/kg/天的馬賽替尼聯合吉西他濱。
納入標準
有資格納入到該項研究的患者包括以下標準:
1. 患有組織學或細胞學證實的結腸直腸癌的患者。
患有不可切除的轉移性結腸直腸癌的患者:
2. 在一線治療(一線治療被定義為至少一個在前治療方案,其由化療或生物劑組成)後根據RECIST標準疾病進展的患者。
治療方案
9 mg/kg/天的馬賽替尼以兩個日攝取量口服給藥,劑量根據患者體重按以下計畫: 表3:馬賽替尼以9 mg/kg/天的日劑量給藥(mg)
*早晨:應當在早飯期間服用藥片。如果噁心,可以在午飯期間服用。**晚上:應當在晚飯期間服用藥片。
經歷減少劑量的患者將以如下表所示的兩個攝取量接受口服給藥的馬賽替尼。 表4:馬賽替尼以7.5 mg/kg/天的日劑量給藥(mg)
*早晨:應當在早飯期間服用藥片。如果噁心,可以在午飯期間服用。**晚上:應當在晚飯期間服用藥片。
6 mg/kg/天的馬賽替尼在兩個日攝取量中口服給藥,劑量根據患者體重按以下計畫: 表5:馬賽替尼以6 mg/kg/天的日劑量給藥(mg)。
*早晨:應當在早飯期間服用藥片。如果噁心,可以在午飯期間服用。**晚上:應當在晚飯期間服用藥片。
經歷減少劑量的患者將以如下表所示的兩個攝取量接受口服給藥的馬賽替尼。 表6:馬賽替尼以4.5 mg/kg/天的日劑量給藥(mg)。
*早晨:應當在早飯期間服用藥片。如果噁心,可以在午飯期間服用。**晚上:應當在晚飯期間服用藥片。 表7:馬賽替尼以3 mg/kg/天的日劑量給藥(mg)。
*早晨:應當在早飯期間服用藥片。如果噁心,可以在午飯期間服用。**晚上:應當在晚飯期間服用藥片。
在該研究中施用的FOLFOX方案如下:
奧沙利鉑:
以85 mg/m2
連續IV輸注超過120分鐘,加之
亞葉酸:
以400 mg/m2
IV超過120分鐘
5-氟尿嘧啶:以400 mg/m2
IV團注超過2-4分鐘,接著以2,400 mg/m2連續IV輸注超過46小時。
在該研究中施用的FOLFIRI方案如下:
伊立替康:
以180 mg/m2
連續IV輸注超過90分鐘,加之
亞葉酸:
以400 mg/m2
IV超過120分鐘
5- 氟尿嘧啶:
以400 mg/m2
IV團注超過2-4分鐘團注,接著以2,400 mg/m2連續IV輸注超過46小時。
吉西他濱以1,000 mg/m2通過30分鐘IV輸注給藥。
結果
自2012年8月31日起,46名患者納入該項研究。7名患者接受馬賽替尼加FOLFOX。15名患者接受馬賽替尼加FOLFIRI。24名患者接受馬賽替尼加吉西他濱。
在2013年11月25日的截止日期,馬賽替尼與FOLFIRI組合的無進展存活期(PFS)的中位值為4.2個月。這與目前註冊的治療或在轉移性結腸直腸癌的二線開發中的治療的PFS的中位值一致。
在2013年11月25日的截止日期,馬賽替尼與FOLFIRI組合的總存活期的中位值為14.3個月。這高於當前註冊的治療或在轉移性結腸直腸癌的二線研發中的治療的OS的中位值。
在該研究中與FOLFIRI組合的馬賽替尼表現出可接受的毒性。為了優化存活並將毒性最小化,馬賽替尼的優選起始劑量為6 mg/kg/天。
2014年9月的最近可用分析表明,在用馬賽替尼與FOLFIRI聯合治療的組中OS的中位值為14.3個月(CI95% [8.9; 20])。
與FOLFIRI組合的馬賽替尼的OS的中位值高於註冊的或在轉移性結腸直腸癌二線開發中的歷史基準的中位值,其對於WT KRAS患者為12.5個月,對於突變的KRAS患者為11.1個月,如下表8所示(Peeters et al. (2010) J Clin Oncol 28: 4706–4713)。值得注意的是,納入本研究的56%的患者攜帶突變的KRAS。 表8:來自1/2概念期的人臨床試驗證明的總存活期
*Peeters 2010 [Peeters et al. (2010) J Clin Oncol 28: 4706–4713]
實際上,申請人出乎意料地證實在臨床資料中,與單獨FOLFIRI相比,有效量的馬賽替尼與FOLFIRI的聯合給藥產生至少一例完整回應(response)以及更高比例的部分回應。來自該研究的接受馬賽替尼與FOLFIRI組合的14名可評估的患者的治療響應如下表9所示。 表9:在接受馬賽替尼與FOLFIRI組合的患有結腸直腸癌的患者中的最佳響應
* Tournigand 2004 [Tournigand et al. (2004). J Clin Oncol 22: 229–237];** Peeters 2010 [Peeters et al. (2010) J Clin Oncol 28: 4706–4713]。†缺失資料是因為缺乏任何過去的基線評估(一名患者死亡,三名患者由於毒性退出研究)。
在該患者群體中的完整響應的顯示是一個非常意外的結果。此外,與單獨FOLFIRI的4%-14%的範圍相比,馬賽替尼加FOLFIRI組合獲得了36%的總回應率(CR+PR);與單獨FOLFIRI的24%-63%的範圍相比,馬賽替尼加FOLFIRI組合獲得了72%的疾病控制率(CR+PR+SD)。
結論
來自該2期研究的資料提供了足夠的令人信服的理由去推行馬賽替尼在轉移性結腸直腸癌中的3期研發,考慮到:
在具有大約11個月的OS中位值的轉移性結腸直腸癌的二線治療中存在未滿足的醫療需求。當前的治療選項不能令人滿意並且有毒性。
臨床資料顯示與FOLFIRI組合的馬賽替尼改善患有結腸直腸癌的患者的現有標準存活期,其改善的程度是出乎意料的高。馬賽替尼加FOLFIRI的組合可以通過提高OS解決該未滿足的醫療需求。
(實施例3:馬賽替尼針對結腸直腸癌的活性)
通過肥大細胞的抑制阻斷炎症並重構微環境
馬賽替尼是通過抑制在肥大細胞中高表達的c-Kit的肥大細胞活性強效抑制劑。
越來越多的研究證實肥大細胞在多種腫瘤類型周圍的微環境的重構中的作用。在幾種腫瘤細胞中確實有關肥大細胞活化[Melillo RM, et al. Oncogene (2010) 29, 6203-6215; Xiang M, et al. Oncology Reports (2010) 23: 615-619]。
肥大細胞浸潤到正常組織和腫瘤之間的邊界,其作為促血管生成劑並釋放不同的介質[Liu J, et al. Cancer Metastasis Rev (2011),30:177-184]。這些介質促進炎症、基質破壞及組織重構,並有利於免疫抑制細胞因數和趨化因數的產生。
因此,馬賽替尼可以通過阻斷人肥大細胞的活化特異性抑制腫瘤微環境的重構,從而阻止腫瘤生長、分化和這些細胞的存活。
c-KIT/SCF信號通路與結腸直腸癌相關。已有報導稱,在人結腸腺癌細胞系HT29和DLD-1中已經檢測到c-KIT mRNA的表達[Bellone, G., et al. J. Cell. Physiol., 172:1–11, 1997]。此外,已經顯示c-KIT的活化型突變保護人結腸腺癌細胞免於凋亡並增強它們的侵襲潛力[Bellone, G., et al. Cancer Res., 61: 2200–2206, 2001]。還已經在正常小腸上皮細胞中檢測到c-KIT配體SCF[Shimizu, M.,et al. Exp. Cell Res., 266: 311–322, 2001],這表明在人結腸癌中通過SCF轉化功能的自分泌和旁分泌控制,包括調控細胞增殖、存活、侵襲和腫瘤血管生成。
肥大細胞也與結腸直腸癌的發病機制有關,一項研究報導了肥大細胞數量與結腸惡性腫瘤的發展相關[Lachter J, et al. Dis Colon Rectum. 1995 Mar;38(3):290-3]。最新的研究進一步證實肥大細胞在結腸癌的早期發展中作為致病因數的重要性,它是癌前息肉發展的必要造血組分[Gounaris E, et al. (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104:19977–19982]。此外,調節性T細胞(Treg)可能阻止在CRC的結果中發揮關鍵作用的有效抗腫瘤免疫應答的發展。已經表明,在CRC腫瘤中富含Treg和肥大細胞,並且肥大細胞具有與Treg複雜的相互作用,其以交互的方式調控這兩種細胞類型的功能。因此,在CRC中肥大細胞促成了系統性Treg功能紊亂[Blatner NR, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 6;107(14):6430-5]。
PDGF、LYN和FYN在人結腸直腸癌細胞系中表達並被馬賽替尼阻斷。
為了確定人結腸直腸癌細胞系中馬賽替尼的主要標靶c-Kit和PDGFRα/β的表達譜,用表10和11中所列的基因特異性引物進行PCR。分析其他RTKs和非RTK的存在,資料列於表10和11中。 表10:人CRC細胞系中RTK的表達譜。
表11:人CRC細胞系中非RTK的表達譜。
在LS-74T和HRT-18細胞中檢測到c-Kit,但c-Kit在所有的其它細胞系中都檢測不到。PDGFRα的表達僅存在於Caco-2細胞系中,而在SW-480、Caco-2和HRT-18中檢測到PDGFRβ。FGFR3、SRC、EGFR和LYN強烈表達於所有細胞系,而在大部分細胞系中檢測到ERBB2和FYN。VEGFR2和IGFR1完全不存在於這些細胞中。
馬賽替尼能夠使得結腸直腸癌細胞系對化療敏感
分析了馬賽替尼使得結腸直腸癌細胞系對伊立替康的作用敏感的能力。匯總結果示於表12中。馬賽替尼使得抗性HRT-18和SW-480細胞系對伊立替康敏感。 表12:馬賽替尼使得結腸直腸腫瘤細胞系對伊立替康(CPT-11)敏感
然後測試了馬賽替尼使得結腸直腸癌細胞系對抗代謝劑5-氟尿嘧啶(5-FU)敏感的能力。匯總結果示於表13中。大部分CRC細胞系對5-FU敏感。不過,馬賽替尼可以在某些程度上敏化所檢測的5個細胞系中的2個。 表13:馬賽替尼使得結腸直腸腫瘤細胞系對5-氟尿嘧啶(5-FU)敏感
馬賽替尼是c-Kit和PDGFRa/b的選擇性抑制劑,其能夠使得結腸直腸腫瘤細胞系對細胞毒劑敏感。測試的腫瘤細胞系的大部分對常規化療劑伊立替康和5-FU敏感。不過,可以觀察到馬賽替尼與這些化療劑的加成/協同作用。除了一種細胞系(HT29,其c-Kit和PDGFRa/b的表達均為陰性)外,所有細胞系都可以在馬賽替尼的存在下再次對至少一種化療劑敏感。
體外和體內結果一起表明,對於結腸直腸癌的治療,馬賽替尼具有與標準治療(諸如基於伊立替康和5-FU的方案)組合治療的巨大潛力。
(實施例4:3期研究-在患有轉移性結腸直腸癌的患者的二線治療中與安慰劑和FOLFIRI(伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸)的組合相比,馬賽替尼與FOLFIRI的聯用)
臨床和臨床前資料提供了足夠的令人信服的理由去推行馬賽替尼作為二線轉移性結腸直腸癌的治療的3期開發。
研究設計
目的是在患有轉移性結腸直腸癌的患者的二線治療中比較馬賽替尼和FOLFIRI(伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸)的組合與安慰劑和FOLFIRI的組合的療效和安全性。
550名患者將通過IWRS(互動式網路應答系統)隨機分組至兩個治療組之一:
隨機分組
患者將通過IWRS隨機分組至兩個治療組之一:
• 組#1:馬賽替尼6 mg/kg/天+FOLFIRI(伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸),直至疾病進展;
• 組#2:匹配安慰劑+ FOLFIRI(伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸),直至疾病進展。
納入標準
有資格納入到該研究的患者包括以下標準:
1. 患有不可切除的轉移性結腸直腸癌的患者,具有結腸或直腸的腺癌的組織學或細胞學證明。
2. 不適合治癒目的的手術切除的轉移性疾病。
3. 根據RECIST標準,在轉移性疾病給予標準化療方案治療後出現進展的二線治療中的患者。(一線治療被定義為至少一種在前治療方案,其由化療或生物劑或二者的組合組成)。
4. 具有可測量的病灶的患者,根據RECIST標準(版本1.1)上述病灶用螺旋CT掃描並定義為最長直徑³10 mm和結外病灶2X切片厚度及/或結病灶短軸直徑>15 mm。
5. 符合用FOLFIRI的標準二線治療的患者,並且沒有表明需要用貝伐單抗或帕尼單抗治療。
6. 具有ECOG ≤ 2的患者。
馬賽替尼的劑量方案根據患者體重,如實施例1中所公開的。
患者每2周採用FOLFIRI方案。馬賽替尼和FOLFIRI的給藥是伴隨的。患者接受:
•伊立替康:
-以180 mg/m2連續IV輸注超過90分鐘
•亞葉酸:
-以400 mg/m2
IV超過120分鐘
•5-氟尿嘧啶(5-FU):
-以400 mg/m2
IV團注超過2-4分鐘
-接著以2,400 mg/m2
連續IV輸注超過46小時
(實施例5:2期研究-在患有轉移性結腸直腸癌的患者的三線治療中,相對於單獨馬賽替尼、相對於單獨FOLFIRI(伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸),馬賽替尼與FOLFIRI的聯用)
臨床和臨床前資料提供了足夠的令人信服的理由去推行馬賽替尼在轉移性結腸直腸癌的三線治療中的開發。
在目前治療方案的OS的中位值大約為8個月的轉移性結腸直腸癌的三線治療中存在未滿足的醫療需求。因此,目前的治療方案不能令人滿意並且也是有毒性的。
已經表明,馬賽替尼使得結腸直腸癌細胞對伊立替康和5-FU敏感。與FOLFIRI聯用的馬賽替尼已經在轉移性結腸直腸癌的二線治療中表現出治療活性。已知馬賽替尼具有阻斷炎症和重構腫瘤微環境的作用機制。
研究設計
該研究的目的是在患有轉移性結腸直腸癌的患者的三線治療中比較相對於單獨的馬賽替尼、相對於單獨的FOLFIRI,馬賽替尼與FOLFIRI(伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸)聯用的療效和安全性。
隨機分組
患者通過IWRS被集中分配至三個治療組之一。
組#1:馬賽替尼6 mg/kg/天與FOLFIRI(伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸)聯用;
組#2:馬賽替尼6 mg/kg/天;
組#3:FOLFIRI(伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸)。
納入標準
有資格納入到該研究的患者包括以下標準:
1. 患有非可切除的轉移性結腸直腸癌的患者,具有結腸或直腸的腺癌的組織學或細胞學證明。
2. 根據RECIST標準,在轉移性疾病給予二線治療後出現進展的三線治療中的患者,並且對於上述患者不建議採用帕尼單抗或瑞格非尼治療。(一線治療被定義為至少一種在前治療方案,其由化療或生物劑或二者的組合組成)。
3. 具有可測量的病灶的患者,根據RECIST標準(版本1.1),上述病灶用螺旋CT掃描並定義為最長直徑³10 mm和結外病灶2X切片厚度及/或結病灶短軸直徑>15 mm。
4. 具有ECOG ≤ 2的患者。
馬賽替尼的劑量方案根據患者體重,如實施例1中所公開的。
患者每2周採用FOLFIRI方案。馬賽替尼和FOLFIRI的給藥是伴隨的。患者接受:
•伊立替康:
-以180 mg/m2連續IV輸注超過90分鐘
•亞葉酸:
-以400 mg/m2
IV超過120分鐘
•5-氟尿嘧啶(5-FU):
-以400 mg/m2
IV團注超過2-4分鐘
-接著以2,400 mg/m2
連續IV輸注超過46小時
無
無
無
Claims (20)
- 一種用於治療有需要的哺乳動物中結腸直腸癌(CRC)的方法,其中所述方法包括給予所述哺乳動物與至少一種其它藥學活性成分組合的至少一種酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
- 如請求項1所述的方法,其中所述哺乳動物是人類患者。
- 如請求項1或2所述的方法,其中所述哺乳動物具有不可切除的轉移性結腸直腸癌。
- 如請求項1-3任一項或多項所述的方法,其中所述方法是一線、二線或三線化療。
- 如請求項1-4任一項或多項所述的方法,其中所述方法用於治療患有對基於伊立替康的化療及/或基於奧沙利鉑的化療耐受或者抵抗的結腸直腸癌的患者。
- 如請求項1-5任一項或多項所述的方法,其中所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑作為輔助給藥。
- 如請求項1-6任一項或多項所述的方法,其中所述酪氨酸激酶抑制劑或肥大細胞抑制劑是選自以下酪氨酸激酶的激酶活性抑制劑:c-Kit、PDGFR、LYN及/或FYN。
- 如請求項1-7任一項或多項所述的方法,其中所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑是馬賽替尼或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項8所述的方法,其中所述馬賽替尼的藥學上可接受的鹽是甲磺酸鹽。
- 如請求項1-9任一項或多項所述的方法,其中所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼以1.0-12.0 mg/kg/天的日劑量(mg/kg體重/天)給藥。
- 如請求項10所述的方法,其中所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼以2.5-9.5 mg/kg/天的劑量,優選以6 mg/kg體重/天的劑量給藥。
- 如請求項1-11任一項或多項所述的方法,其中所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼口服給藥。
- 如請求項1-12任一項或多項所述的方法,其中所述其它藥學活性成分選自由以下組成的組:細胞內化療劑;抗腫瘤劑;嘧啶類似物;氟嘧啶劑,更具體地卡培他濱;表皮生長因數受體(EGFR)抑制劑,更具體地西妥昔單抗;血管生成抑制劑,更具體地貝伐單抗;EGFR特異性的全人單克隆抗體,更具體地帕尼單抗;抗血管內皮細胞生長因數(VEGF)劑,更具體地阿柏西普或瑞格非尼;胸苷酸合成酶抑制劑,更具體地亞葉酸;拓撲異構酶I的抑制劑;生物鹼喜樹鹼的類似物,更具體地伊立替康;基於鉑的抗腫瘤劑,更具體地奧沙利鉑;和核苷類似物,更具體地吉西他濱,所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,以及特別是FOLFIRI和FOLFOX,並且更優選為FOLFIRI。
- 如請求項1-13任一項或多項所述的方法,其中所述其它藥學活性成分是FOLFIRI。
- 如請求項1-14任一項或多項所述的方法,其中所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑與所述至少一種藥學活性成分在用於同時、分開或順序施用的組合製劑中聯合給藥。
- 一種酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,其用於請求項1-15任一項所定義的CRC的治療中。
- 一種與至少一種其它藥學活性成分組合的酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,其用於請求項1-15任一項所定義的CRC的治療中,所述其它藥學活性成分優選地選自由以下組成的組:細胞內化療劑;抗腫瘤劑;嘧啶類似物;氟嘧啶劑,更具體地卡培他濱;表皮生長因數受體(EGFR)抑制劑,更具體地西妥昔單抗;血管生成抑制劑,更具體地貝伐單抗;EGFR特異性的全人單克隆抗體,更具體地帕尼單抗;抗血管內皮細胞生長因數(VEGF)劑,更具體地阿柏西普或瑞格非尼;胸苷酸合成酶抑制劑,更具體地亞葉酸;拓撲異構酶I的抑制劑;生物鹼喜樹鹼的類似物,更具體地伊立替康;基於鉑的抗腫瘤劑,更具體地奧沙利鉑;和核苷類似物,更具體地吉西他濱,所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX,並且更優選為FOLFIRI。
- 一種包含酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼的藥物組合物或試劑盒,其用於請求項1-15任一項所定義的CRC的治療方法中。
- 如請求項18所述的藥物組合物或試劑盒,其包含酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼,以及至少一種其它藥學活性成分,所述其它藥學活性成分優選地選自由以下組成的組:細胞內化療劑;抗腫瘤劑;嘧啶類似物;氟嘧啶劑,更具體地卡培他濱;表皮生長因數受體(EGFR)抑制劑,更具體地西妥昔單抗;血管生成抑制劑,更具體地貝伐單抗;EGFR特異性的全人單克隆抗體,更具體地帕尼單抗;抗血管內皮細胞生長因數(VEGF)劑,更具體地阿柏西普或瑞格非尼;胸苷酸合成酶抑制劑,更具體地亞葉酸;拓撲異構酶I的抑制劑;生物鹼喜樹鹼的類似物,更具體地伊立替康;基於鉑的抗腫瘤劑,更具體地奧沙利鉑;和核苷類似物,更具體地吉西他濱,所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX,並且更優選為FOLFIRI。
- 一種酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼用於製備治療請求項1-15任一項所定義的CRC的藥物或藥物組合物的用途,所述酪氨酸激酶抑制劑、肥大細胞抑制劑或c-Kit抑制劑,優選馬賽替尼任選地與至少一種其它藥學活性成分組合,所述其它藥學活性成分優選地選自由以下組成的組:細胞內化療劑;抗腫瘤劑;嘧啶類似物;氟嘧啶劑,更具體地卡培他濱;表皮生長因數受體(EGFR)抑制劑,更具體地西妥昔單抗;血管生成抑制劑,更具體地貝伐單抗; EGFR特異性的全人單克隆抗體,更具體地帕尼單抗;抗血管內皮細胞生長因數(VEGF)劑,更具體地阿柏西普或瑞格非尼;胸苷酸合成酶抑制劑,更具體地亞葉酸;拓撲異構酶I的抑制劑;生物鹼喜樹鹼的類似物,更具體地伊立替康;基於鉑的抗腫瘤劑,更具體地奧沙利鉑;和核苷類似物,更具體地吉西他濱,所述組包括5-FU、亞葉酸(或甲醯四氫葉酸)、伊立替康和奧沙利鉑的一種或多種的組合,並且特別是FOLFIRI和FOLFOX,並且更優選為FOLFIRI。
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