TW201446790A - 殺寄生蟲化合物、方法及調配物 - Google Patents

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Shon Roland Pulley
William Hunter White
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wen-tao Wu
Yang Zhang
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Abstract

本發明提供用於控制動物及農業兩者中之寄生蟲之化合物。本發明進一步提供藉由向動物投與有效量之上述化合物或其醫藥上可接受之鹽控制動物之寄生蟲感染之方法，以及用於使用上述該等化合物或其可接受之鹽及可接受之載劑控制寄生蟲感染之調配物。

Description

殺寄生蟲化合物、方法及調配物
諸如跳蚤、蝨、蠅、蚊子、壁蝨及蟎等外寄生蟲以及諸如胃腸道線蟲、吸蟲及絲蟲等內寄生蟲對人類及同樣動物有害。該等寄生蟲藉由減緩體重增加、使獸皮、羊毛及肉品質變差並在一些情形中導致死亡而嚴重影響馴養動物行業之生產力。外寄生蟲及內寄生蟲亦部分的導致疾病及不適在食物及伴侶動物中之傳播。特定而言，已知外寄生蟲攜帶並傳播各種微生物病原體(包括細菌、病毒及原蟲寄生蟲)，其中許多對人類、其他溫血哺乳動物及鳥係致病的。與外寄生蟲相關之疾病包括(但不限於)瘧疾、淋巴性-及血液媒介絲蟲病、砂眼、錐蟲病、利什曼體病(Leishmaniasis)、落磯山斑點熱(Rocky Mountain Spotted Fever)、萊姆病(Lyme Disease)、焦蟲病及由(例如)沙門桿菌(Salmonella)、大腸桿菌(E.coli)及曲狀桿菌(Campylobacter)所致之食物媒介疾病。
寄生蟲感染之醫學重要性已促使研發能夠控制該等疾病之試劑。例如，常常遇到之控制寄生蟲感染之方法通常著重於殺昆蟲劑之使用，殺昆蟲劑經常由於以下原因中之一或多者而不成功或令人不滿意：(1)所有者或施用者順從性不足(需要頻繁投與)；(2)動物對殺蟲劑產品或投與方式之行為或生理不耐受性；(3)對試劑有抵抗力之外寄生蟲之出現；及(4)對環境之負面影響及/或毒性。
具體而言，壁蝨寄生於野外以及馴養動物及人類，且已知或懷 疑導致包括細菌、病毒及原蟲寄生蟲之病原體之傳播。目前，認為壁蝨係世界上僅次於蚊子的人類疾病之病媒，但認為其係北美洲(North America)最重要的病原體病媒。由於需要伴隨處理中間宿主以及環境儲庫，故有效消除壁蝨感染很困難且經常不切實際。目前，壁蝨控制係藉由害蟲整合管控來實現，其中在適當考慮不同控制方法之環境效應之情況下，該等不同控制方法適應於一個區域或抵抗一個壁蝨物種。
儘管使用殺昆蟲劑及殺蟲劑已係有益的，但需要替代或改良之化合物、調配物及方法。期望化合物、調配物及方法將不僅提供替代治療，且亦將克服目前方法之一或多個限制。該等限制包括毒性及動物及使用者/所有者兩者之安全性、有限效力(例如效能及持續時間)及抵抗力問題。投與障礙亦影響殺昆蟲劑及殺蟲劑之有益用途，該等投與障礙包括投與模式及再次投與。例如，期望減少投與頻率同時維持效力，此乃因過度及重複治療動物經常不方便及/或難以進行。
本發明涵蓋殺寄生蟲化合物、方法及調配物，其用於在動物及值物中及其上使用且提供對抗殺寄生蟲感染、特定而言殺體外寄生蟲感染之替代選擇。另外，本發明之某些態樣克服在使用目前殺昆蟲劑及殺蟲劑中、特定而言在有效長期安全控制寄生蟲中之至少一些限制。
提供式I之化合物及其鹽：
其中R1係氫或甲基；且R2係
本發明提供調配物，其包括醫藥調配物，其包含式I化合物或其鹽及一或多種可接受之載劑。該調配物進一步可包含至少一種其他活性成份。本發明之醫藥調配物可係人類醫藥調配物或獸醫醫藥調配物。
本發明提供控制有需要之動物之外寄生蟲及內寄生蟲感染之方法，其包含向該動物投與有效量之式I化合物或其鹽。該方法進一步可提供向該動物投與至少一種其他活性成份。
本發明提供預防及治療藉助寄生蟲傳播之疾病之方法，其包含向有需要之動物投與本發明之至少一種化合物或其鹽。
本發明提供控制寄生蟲之方法，其特徵在於使式I化合物或其鹽作用於害蟲及/或其棲息地。本發明提供式I化合物或其鹽用於控制害蟲之用途。
本發明提供用於療法之式I化合物或其鹽。本發明進一步提供用於控制外寄生蟲及內寄生蟲感染之式I化合物或鹽。本發明亦提供式I化合物或其鹽之用途，其用於製造用於控制外寄生蟲及內寄生蟲感染之調配物或藥劑。
宿主動物可係哺乳動物或非哺乳動物，例如鳥(火雞、雞)或魚。若宿主動物係哺乳動物，則其可係人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括馴養動物，例如家畜動物及伴侶動物。家畜動物包括牛、駱駝、豬、綿羊、山羊及馬。伴侶動物包括所擁有並與人類維持緊密聯繫作為人類-動物關係之一部分之狗、兔、貓及其他寵物。
寄生蟲有時亦稱為害蟲，包括外寄生蟲及內寄生蟲兩者。外寄 生蟲包括常常感染或傳染動物之昆蟲及蜱蟎類害蟲，且包括卵、幼蟲、蛹、稚蟲及其成蟲期。該等害蟲包括跳蚤、蝨、蚊子、蟎、壁蝨、甲蟲及吸血、叮咬或有害蠅物種。內寄生蟲包括常常傳染動物之線蟲害蟲，且包括卵、幼蟲及其成蟲期。該等害蟲包括蠕蟲(鉤蟲、條蟲、犬心絲蟲)，且在商業上很重要，此乃因其在動物中(例如在綿羊、豬、山羊、牛、馬、驢、駱駝、狗、貓、兔、天竺鼠(guinea-pig)、倉鼠、雞、火雞、珠雞及其他飼養鳥以及外來鳥中)引起嚴重疾病。典型線蟲係胃蟲屬(Haemonchus)、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus)、牛胃絲蟲屬(Ostertagia)、細頸線蟲屬(Nematodirus)、庫柏毛樣線蟲屬(Cooperia)、蛔蟲屬(Ascaris)、反芻獸鉤蟲屬(Bunostomum)、腸結節線蟲屬(Oesophagostomum)、結腸線蟲(Chabertia)、鞭蟲屬(Trichuris)、圓線蟲屬(Strongylus)、毛樣線蟲屬(Trichonema)、網尾線蟲屬(Dictyocaulus)、毛細線蟲屬(Capillaria)、盲腸蟲屬(Heterakis)、弓首蛔蟲屬(Toxocara)、禽蛔蟲屬(Ascaridia)、蟯蟲屬(Oxyuris)、鉤口屬(Ancylostoma)、彎口屬(Uncinaria)、弓蛔蟲屬(Toxascaris)及副蛔蟲屬(Parascaris)。特定而言，吸蟲包括片形科(Fasciolidae)之家族、尤其肝片吸蟲(Fasciola hepatica)。
控制係指改善或消除動物宿主或植物中或其上之目前感染或預防動物宿主或植物中或其上之感染。
有效量係指足以控制外寄生蟲或內寄生蟲感染之式I化合物或其鹽之量，且包括引起外寄生蟲或內寄生蟲感染群體之可量測之減少，且因此將取決於若干因素。對於在動物上或其中使用，各方法中式I化合物或其鹽之範圍包括0.01mg/kg至1000mg/kg且更期望地0.1mg/kg至100mg/kg動物體重。投與頻率亦將取決於若干因素，且可為單一劑量每天投與一次、每週一次、每月一次、每2個月、3個月、4 個月或6個月一次，或任何持續時間，如由內科醫生、獸醫或其他合格醫學或獸醫專業人員所測定。其他活性成份可與式I化合物一起投與。
本申請案中所用之關於(例如)鹽及諸如載劑等調配物組份之醫藥上可接受包括「皮膚病學上可接受」及「獸醫上可接受」，且因此獨立地包括人類及動物應用兩者。
本發明化合物之鹽(包括醫藥上可接受之鹽)及其常見製備方法為業內所熟知。例如，參見P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
本發明之化合物及其鹽可調配為用於投與之醫藥組合物。該等醫藥組合物及其製備製程在包括人類及非人類哺乳動物之動物之領域中為已知。例如，參見REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，(A.Gennaro等人編輯，第19版，Mack Publishing公司，1995)。調配物可藉助各種方式來投與，包括經口投與、諸如注射(肌內、皮下、靜脈內、腹膜內)等非經腸投與或諸如此類；利用或不利用經皮滲透之局部施用，例如浸潤、噴霧、浸浴(bathing)、洗滌、澆塗及點塗及撒粉或諸如此類。其他活性成份可包括於含有本發明化合物或其鹽之調配物中。
本文所用之載劑闡述調配物中除活性組份以外之任一成份。對載劑之選擇在很大程度上取決於諸如以下等因素：特定之投與或施用模式、載劑對溶解度及穩定性之影響及劑型之性質。
藉助寄生蟲、特定而言外寄生蟲(例如壁蝨)傳播之疾病係例如細菌性、病毒性、立克次體(rickettsial)及原蟲病媒媒介疾病。藉助節足動物媒介病毒(arbovirus，即arthropod borne virus)傳播之病毒性疾病 之實例係克裏米亞-剛果出血性熱(Crimean-Congo Hemorrhagic Fever，CCHF)、發熱性疾病、白蛉子熱(Papataci fever)、腦炎、腦膜炎，其係由諸如崩芽病毒(Bunyavirus)、內羅病毒(Nairovirus)或靜脈病毒(Phlebovirus)等崩芽病毒科(Bunyaviridae)引起；藍舌病、腦膜腦炎(meningoencephalitis)、發熱性疾病、出血性熱，其係由諸如環狀病毒(Orbivirus)、科羅拉多壁蝨熱病毒(Coltivirus)等裏奧病毒科(Reoviridae)引起；發熱性疾病、皮疹、腦炎、多發性關節炎、淋巴腺炎，其係由諸如辛得比斯病毒(Sindbisvirus)、基孔肯雅病毒(Chikungunya Virus)等披衣病毒科(Togaviridae)引起；壁蝨媒介腦膜腦炎、出血性登革熱(Dengue hemorrhagic fever)、腦炎、發熱性疾病、黃熱病，其係由諸如黃病毒(Flavivirus)(包括不同亞群)等黃病毒科(Flaviviridae)引起。藉助寄生蟲傳播之細菌性疾病之實例係立克次體病(Rickettsiosis)，例如落磯山斑點熱、壁蝨斑疹傷寒，其係由藉助立克次體屬(Rickettsia ssp.)之傳染引起；兔熱病，其係由藉助土倫病菌(Francisella tularensis)之傳染引起；疏螺旋體病或螺旋體病，例如萊姆病或回歸熱，其係由藉助螺旋體屬(Borrelia ssp.)之傳染引起；艾利希體病(Ehrlichiosis)，其係由藉助艾利希體屬(Ehrlichia ssp.)之傳染引起；鼠疫，其係由藉助耶氏桿菌(Yersinia ssp.)之傳染引起。原蟲或立克次體媒介疾病之實例係焦蟲病，例如德州牛焦蟲病(Texas fever)、紅水病、Q熱，其係由藉助焦蟲屬(Babesia ssp.)之傳染引起；泰勒原蟲病(Theileriosis)，例如東海岸熱、地中海岸熱(Mediterranean coast fever)，其係由藉助泰勒原蟲屬(Theileria ssp.)之傳染引起；非洲牛馬錐蟲病(Nagana disease)、睡眠病，其係由藉助錐蟲屬(Trypanosoma ssp.)之傳染引起；邊蟲病，其係由藉助邊蟲屬(Anaplasma ssp.)之傳染引起；瘧疾，其係由藉助瘧原蟲屬(Plasmodium ssp.)之傳染引起；利什曼體病，其係由藉助利什曼原蟲 屬(Leishmania ssp.)之傳染引起。
考慮到其活性，本發明之某些化合物適宜作為抵抗土壤中之害蟲之土壤殺昆蟲劑以及用於諸如以下等植物之殺昆蟲劑：谷類、棉花、米、玉米、黃豆、馬鈴薯、蔬菜、水果、煙草、蛇麻草、柑橘屬及鱷梨。本發明之某些化合物適用於保護植物及植物器官，以增加收穫產量，並改良在農業中、在園藝中、在森林中、在園子中及在休閒設施中遇到之所收穫材料之品質，且適於保護所儲存產品及材料。其可用作植物保護劑。
所有植物及植物部分均可根據本發明來處理。在本發明上下文中，植物應理解為意指所有植物及植物群體，例如期望及不期望之野生植物或農作物(包括天然存在之農作物)。農作物可為可藉由習用植物育種及最優化方法或藉由生物技術及遺傳工程方法或藉由該等方法之組合來獲得之植物，其包括轉基因植物且包括受植物育種者權利(plant breeders' rights)保護或不受其保護之植物栽培品種。植物部分應理解為意指植物之所有地上及地下部分及器官，例如枝、葉、花及根，可提及之實例係葉、針葉、柄、莖、花、子實體、果實、種子、根、塊莖及根莖。該等植物部分亦包括所收穫材料及營養性及生殖性繁殖材料，例如插枝、塊莖、根莖、插條及種子。
利用活性化合物之植物及植物部分之本發明處理係藉由習用已知方式來實施，包括藉由常規處理方法直接作用或使化合物作用於周圍環境、棲息地或儲存空間，例如浸漬、噴霧、蒸發、霧化、散播、塗抹、注射以及在繁殖材料之情形中、特定而言在種子之情形中亦施用一或多個包衣。
可將化合物轉換成常規調配物，例如溶液、乳液、可濕性粉劑、基於水及基於油之懸浮液、粉劑、粉末、膏糊、可溶性粉劑、可溶性顆粒劑、撒施用顆粒劑、懸浮液-乳液濃縮物、經活性化合物浸 漬之天然材料、經活性化合物浸漬之合成材料、肥料及聚合物質中之微囊體。
該等調配物係以已知方式產生，例如藉由(視情況)在使用為乳化劑及/或分散劑及/或泡沫形成劑之表面活性劑之情況下使活性化合物與為液體溶劑及/或固體載劑之增量劑混合。在適宜設備中或否則在施用之前或在施用期間製備調配物。
適宜用作輔助劑者係適於賦予組合物自身及/或源自其之製劑(例如噴霧液、種子敷料)特定性質(例如某些技術性質及/或且特定生物學性質)之物質。典型適宜輔助劑係增量劑、溶劑及載劑。
其他活性成份可包括於本發明之方法及調配物中。該其他活性成份可為本發明之一或多種其他化合物或本發明範疇外之活性成份。例如，可包括其他活性化合物以在(例如)傳送活性之改良譜或持續時間方面補充本發明之化合物。該等其他活性成份包括(但不限於)殺內寄生蟲劑，其屬於大環內酯(例如，伊維菌素(ivermectin)、米爾倍黴素(milbemycin)、米爾倍黴素肟)、苯并咪唑(例如，氟苯達唑(flubendazole))、咪唑并噻唑(例如，左旋咪唑(levamisole))、螺吲哚(例如，得曲恩特(derquantel))、六氫吡嗪、三苯雙脒(tribendimidine)、水楊苯胺(例如，氯硝柳胺(niclosamide))、四氫嘧啶(例如，噻嘧啶(吡喃泰))、苯甲醯胺(例如，氯生太爾(closantel))、環八縮肽(cyclooctadepsipeptide)(例如，艾默德斯(emodepside))或胺基乙腈衍生物(例如，莫盤太爾(monepantel))類以及抗原蟲劑，例如戊烷脒(pentamidine)、乙胺嘧啶(pyramethamine)、蘇拉明(suramin)、硝唑尼特(nitazoxanide)及美拉胂醇(melarsoprol)。其他活性成份亦可為殺外寄生蟲或殺內外寄生蟲(endectoparasiticidal)化合物，其包括(但不限於)大環內酯(macrocyclic lactone)(例如，伊維菌素、米爾倍黴素、米爾倍黴素肟)、賜諾司(spinosyn)(例如，賜諾殺(spinosad)、賜 諾特(spinetoram))、吡唑或苯基吡唑(例如，芬普尼(fipronil)、得布瑞(tebufenpyrad))、甲脒(例如，三亞蟎(amitraz))、新類菸鹼(neonicotinoid)(例如，益達胺(imidacloprid)、塞美索佔(thiamethoxam))、環二烯有機氯(例如，狄氏劑(dieldrin)、DDT)、諾度斯米德(nodulasporamide)、鄰苯二甲醯亞胺(例如，治滅寧(tetramethrin))、擬除蟲菊酯(pyrethroid)(例如，百滅寧(permethrin))、二醯胺(例如，氯蟲醯胺(chlorantraniliprole))、噁二嗪(例如，因得克(indoxicarb))、有機磷酸酯(例如，大利松(diazinon))、二硝基酚(例如，DNOC)、胺基甲酸酯(例如，加保利(carbaryl))、縮胺基脲(semicarbazone)(例如，美氟綜(metaflumizone))、異噁唑啉(例如，氟拉內(fluralaner))、嘧啶胺(例如，嘧蟎醚(pyrimidifen))、吡咯(例如，克芬那比(chlorfenapyr))、四米酸(tetramic acid)(例如，螺蟲乙酯(spirotetramet))及噻唑(例如，可尼丁(clothianidin))、以及各種未分類殺寄生蟲劑，例如阿色奎西(acequinocyl)、啶蟲丙醚(pyridalyl)、及殺體外寄生蟲藥之胺基苯甲醯胺類之成員及昆蟲生長調節劑(例如，保幼激素類似物、殼多糖酶抑制劑)，例如吡丙醚(pyrirpoxifen)及S-甲氧普烯(S-methoprene)。
以下係製備本發明化合物之實例。實例及其中所含資訊為圖解說明性，且可以業內已知方式來修改以獲得期望結果。
賜諾殺可用作製備本發明化合物之起始材料，其主要包括兩種賜諾司因素A及D。通常，賜諾殺包含約65-95%賜諾司A及5-35%賜諾司D。因此，在使用賜諾殺時，所得化合物可為式I化合物(其中R1係氫及甲基)之組合。
反應圖A
製備1
(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-13-羥基-14-甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔(oxacyclododecine)-7,15(2H,5aH)-二酮及(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-13-羥基-4,14-二甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮之混合物(85：15)
於90℃至100℃下將賜諾殺A及D(約85：15，27.0g，36.89mmol)存於5% H2SO4(270mL)中之懸浮液攪拌3小時。在冷卻至室溫後，藉由過濾收集沈澱。將濾餅用水(3×20mL)洗滌並在真空中乾燥，以得 到(2R3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-13-羥基-14-甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮及(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-13-羥基-4,14-二甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮(85：15)之白色固體狀混合物(20.0g，產率92.08%)。MS(m/z)：613(M+23)及627(M+23)。
製備2
(2R,3aS,5aR,5bS,9S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,16a,16b-十氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,13,15(2H,5aH,14H)-三酮及(2S,3aR,5aS,5bS,9S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,16a,16b-十氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,13,15(2H,5aH,14H)-三酮之混合物(85：15)
將(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-13-羥基-14-甲基-2-(((2R3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮及 (2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-13-羥基-4,14-二甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮之混合物(85：15,17.2g,28.5mmol)、PCC(18.1g,84.4mmol)、NaOAc(18.1g,221.1mmol)於CH2Cl2(850mL)中於室溫下在N2下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾混合物並將濾液用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析管柱(用己烷：乙酸乙酯=4：1洗脫)純化殘餘物，以得到(2R,3aS,5aR,5bS,9S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,16a,16b-十氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,13,15(2H,5aH,14H)-三酮及(2S,3aR,5aS,5bS,9S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,16a,16b-十氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,13,15(2H,5aH,14H)-三酮之白色固體狀混合物(85：15)(17.0g，產率：98.8%)。MS(m/z)：611(M+23)及625(M+23)。
製備3
(2R,3aS,5aR,5bS,9S,14R,16aS,16bR)-13-胺基-9-乙基-14-甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮及(2S,3aR,5aS,5bS,9S,14R,16aS,16bS)-13-胺基-9-乙基-4,14-二甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并 苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮之混合物(85：15)
利用添加AcOH將1,2-二氯乙烷(70mL)及MeOH(140mL)之共溶劑調節至4至5之pH。隨後向上述共溶劑中依次添加(2R,3aS,5aR,5bS,9S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-2(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,16a,16b-十氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,13,15(2H,5aH,14H)-三酮及(2S,3aR,5aS,5bS,9S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,16a,16b-十氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,13,15(2H,5aH,14H)-三酮之混合物(85：15，4.34g,7.3mmol)、NH4OAc(8.32g,108mmol)及NaBHbCN(1.13g,18mmol)。將混合物於50℃下在N2下攪拌16小時。隨後將混合物用水(200mL)稀釋，用10% NaHCO3水溶液洗滌，並用CH2Cl2(100mL×3)萃取。合併有機層並用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析管柱(用CH2Cl2：MeOH=10：1洗脫)純化殘餘物，以得到白色固體狀(2R,3aS,5aR,5bS,9S,14R,16aS,16bR)-13-胺基-9-乙基-14-甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮及(2S,3aR,5aS,5bS,9S,14R,16aS,16bS)-13-胺基-9-乙基-4,14-二甲基-2- (((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮(85：15)(2.93g，產率：67.6%，dr比率係2：1)。MS(m/z)：590(M+1)及604(M+1)。
實例1
N-((2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二側氧基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-2,3,3a,5a,5b,6,7,9,10,11,12,13,14,15,16a,16b-十六氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-13-基)呋喃-2-甲醯胺
於室溫下向存於無水CH2Cl2(600mL)中之(2R,3aS,5aR,5bS,9S,14R,16aS,16bR)-13-胺基-9-乙基-14-甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮及(2S,3aR,5aS,5bS,9S,14R,16aS,16bS)-13-胺基-9-乙基-4,14-二甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮之混合物(85：15,10.86g,18.4mmol)、DIEA(5.81g,45.0mmol)中逐滴添加呋喃-2-碳醯氯(7.02g,54.0mmol)存於CH2Cl2(50mL)中之溶液。隨後將所得混合物於30℃下攪拌12小時。將反應物用水(200mL)驟冷並將混合物用水性NaHCO3中和至7.0之pH。隨後用CH2Cl2(200mL×3)萃取水性混合物。合併有機層並用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃 縮以產生殘餘物。首先藉由酸性製備型HPLC、隨後SFC分離純化殘餘物，以得到白色粉末狀N-((2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二側氧基-2-(((3R,4R,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-2,3,3a,5a,5b,6,7,9,10,11,12,13,14,15,16a,16b-十六氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-13-基)呋喃-2-甲醯胺(4.08g，產率：32.5%)。MS(m/z)：684(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ 0.81-0.86(m,3 H),1.17(d,J=6.8Hz,3 H),1.28(d,J=6.3Hz,6 H),1.45-1.67(m,7 H),1.92(dd,J=13.3及7.0Hz,1 H),2.15-2.27(m,2 H),2.47(dd,J=14.4及2.6Hz,1 H),2.81(dd,J=11.1及8.9Hz,1 H),3.04(d,J=4.7Hz,1 H),3.09-3.23(m,2 H),3.34-3.40(m,1 H),3.50(d,J=2.7Hz,9 H),3.56(s,4 H),3.73(d,J=7.0Hz,1 H),4.19-4.36(m,2 H),4.71-4.80(m,1 H),4.85(s,1 H),5.78-5.83(m,1 H),5.86-5.92(m,1 H),6.39(d,J=9.5Hz,1 H),6.53(dd,J=3.1及1.6Hz,1 H),6.70(br.s.,1 H),7.15(d,J=3.3Hz,1 H),7.47(s,1 H)。
實例2
N-((2R,3aS,5aR,5bS,9S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二側氧基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-2,3,3a,5a,5b,6,7,9,10,11,12,13,14,15,16a,16b-十六氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-13-基)-嘧啶-4-甲醯胺
於環境溫度下向存於DMF(40mL)中之嘧啶-4-甲酸(2.09g,17.13 mmol)、HATU(6.45g,16.96mmol)及DIPEA(2.75g,21.32mmol)中逐滴添加存於CH2Cl2(40mL)中之(2R,3aS,5aR,5bS,9S,14R,16aS,16bR)-13-胺基-9-乙基-14-甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮及(2S,3aR,5aS,5bS,9S,14R,16aS,16bS)-13-胺基-9-乙基-4,14-二甲基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,3a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十二氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-7,15(2H,5aH)-二酮之混合物(85：15,5g,8.49mmol)。隨後將混合物加熱至55°並保持1小時。在將混合物冷卻至室溫後，過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液以產生褐色固體。首先藉由酸性製備型HPLC、隨後SFC分離純化殘餘物，以得到褐色固體狀N-((2R,3aS,5aR,5bS,9S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二側氧基-2-(((2R,3R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-2,3,3a,5a,5b,6,7,9,10,11,12,13,14,15,16a,16b-十六氫-1H-不對稱-二環戊二烯并苯[3,2-d][1]氧雜環十二炔-13-基)嘧啶-4-甲醯胺(1.92g，產率32.6%)。MS(m/z)：718(M+23)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.83(t,J=7.5Hz,3 H)0.90-1.02(m,1 H)1.17(d,J=6.8Hz,3 H)1.26-1.36(m,6H)1.48-1.57(m,4H)1.94(dd,J=13.4及7.0Hz,1 H)2.19-2.31(m,2 H)2.47(dd,J=13.7及3.1Hz,1 H)2.89(dd,J=11.5及8.8Hz,1 H)3.08(br.s.,1 H)3.13(t,J=9.4Hz,1 H)3.21(dd,J=13.7及5.1Hz,1 H)3.39(dd,J=9.9及6.8Hz,1 H)3.45-3.61(m,16 H)4.30-4.35(m,2 H)4.73(d,J=7.1Hz,1 H)4.87(d,J=1.1Hz,1 H)5.81-5.85(m,1 H)5.89-5.92(m,1 H)6.80(br.s.,1 H)7.93(d,J=9.9Hz,1 H)8.20(dd,J=5.1及1.3Hz,1 H)9.02(d,J=5.1Hz,1 H)9.28(d,J=1.1Hz,1 H)。
以下化合物基本上可藉由實例1或實例2之方法來製備。
分析1：活體外幼蟲浸漬微量分析(Larval Immersion Microassay,LIM)
可如White等人，J.Med.Entomol.41：1034-1042(2004)中所闡述實施幼蟲浸漬微量分析。簡言之，將實驗測試物質(test article)調配於二甲亞碸(DMSO)中以製備濃度為10mM之儲備溶液。隨後使用96孔微量滴定板，將10mM樣品之等份試樣稀釋於含有1%乙醇及0.2% Triton X-100之基於水之溶液中，以在0.1ml之體積中獲得期望濃度(通常0.3mM或更低)之實驗測試物質(n=3個重複之最小值/化合物或濃度)。將大約30-50條孤星壁蝨幼蟲(Lone star tick larvae)(美洲壁蝨(Amblyomma americanum))浸沒於每一含有實驗測試物質之孔中。30 分鐘浸漬時期之後，使用寬口移液管吸頭移取存於0.05ml之流體中之幼蟲，將其分配至頂部用塑膠透析夾密封之市售紙質組織生檢袋中，倒置並風乾60分鐘。然後在大約27℃及>90%相對濕度下培育含有幼蟲之袋。24小時之後，打開袋，計數活的及死的幼蟲，並如下計算幼蟲效力百分數：效力%=(死的幼蟲數目)/(總幼蟲數目)×100。
實例1-4化合物在此分析中呈現活性，且在以不大於0.3mM之濃度測試時>50%效力程度。
分析2：活體內齧齒類殺蟎劑測試(RAT)
可使用Gutierrez等人，J.Med.Entomol.43(3)：526-532(2006)中所闡述之分析之修改版評價實驗測試物質。藉由使用不同壁蝨物種改變分析：變異革蜱(參考文獻闡述美洲壁蝨)。將壁蝨圍阻單元(包括嬰兒用奶嘴、通氣螺旋蓋頂部及強化橡膠墊圈)附接至成年斯普拉-道來氏(Sprague-Dawley)大鼠之背部。在附接圍阻單元之後，將測試物質於丙酮中調配至一或多個期望濃度(例如，1.0%，等效於10mg/ml)並以0.05ml之體積直接施用至由圍阻單元包圍之皮膚表面。僅用0.05ml丙酮處理陰性對照。在4-6小時之後，將大約十(10)只未進食之幼蟲期美洲犬壁蝨(變異革蜱)放置於每一圍阻單元之內部，該圍阻單元經通氣螺旋蓋密封以防止壁蝨幼蟲逃逸。每處理組利用最少三(3)只且最多五(5)只大鼠。感染後四十八(48)小時，移除圍阻單元並計數活的及死的壁蝨。使用自然對數轉換加+1(Ln計數+1)轉換活的壁蝨計數；向每一計數加1用於調整為0之計數。經由組平均轉換計數之逆轉換及減去1獲得幾何平均(GM)組壁蝨計數。使用僅丙酮對照組與接受實驗測試物質之組比較用於計算效力%(活的壁蝨計數之減少%)。
藉由將在經處理大鼠上所觀察到之活的壁蝨之幾何平均(GM)數目與在陰性對照大鼠上所計數之活的壁蝨之GM數目比較並使用下式來計算處理之效力：
實例1-4化合物於1%活性成份(10mg/ml)之局部施用濃度下呈現活性(效力%)50%。
分析3：活體內成年褐色壁蝨及貓蚤感染
針對狗上之成年褐色犬壁蝨(血色扇頭壁蝨(Rhipicephalus sanguineus))及貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis))感染評估以30mg/kg體重之點劑量局部投與之實例1化合物之治療(擊倒)及殘餘效力。基於預處理壁蝨滯留率，向兩個處理組(n=4/組)中之一者分派八(8)只小獵犬：未經處理對照組及經實例1化合物處理組。在處理之前1天，使狗經大約50未進食成年壁蝨(大約50%雄性及50%雌性壁蝨)感染。在第0天，將狗用實例1化合物(50mg/ml，溶解於碳酸丙二酯、苯甲醇及肉豆蔻酸異丙酯之媒劑溶液中)經由局部點塗施用以達成30mg/kg之點劑量來處理。在第3天(處理後大約72小時)，對壁蝨計數並自所有狗移除。為評估殘餘活性，以大約每週計，使狗經壁蝨再感染至少2週且最多4週，在每次感染後48小時實施壁蝨計數(及移除)。在第2及3週時使兩個組之狗經大約100只未進食成年跳蚤感染，同時經壁蝨感染。
針對每一間隔測定每只狗上存在之活的寄生蟲之總數目，且使用自然對數轉換加+1(Ln計數+1)轉換此數目；向每一計數加1用於調整為0之計數。經由組平均轉換計數之逆轉換及減去1獲得幾何平均(GM)組壁蝨及跳蚤計數。使用陰性對照組與經處理組比較用於計算效力%(活的寄生蟲計數之減少%)。使用下式來計算處理之效力GM%：
如表1中所示，實例1化合物針對壁蝨及跳蚤之殘餘效力直至第4週仍為>90%。所有狗皆充分耐受處理。
分析4：活體內成年褐色壁蝨及美洲犬壁蝨感染
針對狗上之成年壁蝨(變異革蜱(美洲犬壁蝨)及血色扇頭壁蝨(褐色犬壁蝨))感染評估以30mg/kg、20mg/kg及10mg/kg之遞減點劑量經由局部點塗投與之實例1化合物之治療(擊倒)及殘餘效力。向未經處理陰性對照組或三個經處理組(n=6只狗/組)之一分派二十四(24)只小獵犬。在第-1、5、12、19及28天使狗經大約50只未進食成年血色扇頭壁蝨感染；在第12天及第28天同時使狗經變異革蜱壁蝨感染。在第0天，將狗用實例1化合物(50mg/ml工業活性劑，溶解於碳酸丙二酯、苯甲醇及肉豆蔻酸異丙酯之媒劑溶液中)以一定體積經由局部點塗施用以便達成30mg/kg、20mg/kg及10mg/kg之點劑量來處理。在第3、7、14、21及30天實施壁蝨計數及分類。使用分析3中之式計算針對兩個壁蝨物種之處理之GM效力%。
針對壁蝨之效力結果繪示於表2中。第3天處理之治療(擊倒)效力介於73%至85%範圍內。直至第21天所有處理針對血色扇頭壁蝨之殘餘效力係>95%，且對於30mg/kg劑量，直至第30天>95%。第14天及第30天間隔下所有劑量針對變異革蜱壁蝨之殘餘效力係>95%。所有 狗皆充分耐受處理。
分析5：活體內成年褐色壁蝨感染
針對狗上之成年褐色壁蝨(血色扇頭壁蝨)感染評估實例1-4化合物(在投與時以10mg/kg經由局部點塗)之治療(擊倒)及殘餘效力。向未經處理陰性對照組或四個經處理組(n=4只狗/組)之一分派二十(20)只小獵犬。在第1、5、12、19及28天使狗經大約50只未進食成年血色扇頭壁蝨感染。在第0天，將狗用實例1-4化合物(各自50mg/ml工業活性劑，溶解於碳酸丙二酯、苯甲醇及肉豆蔻酸異丙酯之媒劑溶液中)以一定體積經由局部點塗施用以便達成10mg/kg之點劑量來處理。在第2、7、14、21及30天實施壁蝨計數及分類。使用分析3中之式計算針對壁蝨之處理之GM效力%。
效力結果繪示於表3中。在第2天所有4個處理之治療(擊倒)效力類似(54-68%)。直至第7天，實例化合物1、2及4針對血色扇頭壁蝨之殘餘效力係>95%，且直至第21天，對於實例1化合物仍為>95%。 狗充分耐受所有處理。
分析6：針對牛壁蝨(微小扇頭壁蝨(牛壁蝨(boophilus)))之效力
本發明之某些化合物可用於控制折磨食品動物之外寄生蟲感染、特定而定壁蝨。可使用已公開活體外生物分析方法(幼蟲包測試或幼蟲浸漬微量分析；Miller等人，2011,J.Med.Entomol 48：358-365)實施針對牛壁蝨或南方牛壁蝨(微小及/或具環扇頭壁蝨(牛壁蝨))之活性之評估。亦可針對牛上之實驗或天然壁蝨感染使用文獻(Holdsworth,P.A.等人，2006,Vet.Parasitol 136：29-43)中公開之常規方法評估化合物之活性。

Claims (53)

  1. 一種式I之化合物或其鹽， 其中R1係氫或甲基；且R2係
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係氫。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1係甲基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係
  8. 如請求項1之化合物，其中其係
  9. 如請求項1之化合物，其中其係
  10. 如請求項1之化合物，其中其係
  11. 如請求項1之化合物，其中其係
  12. 一種調配物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽及一或多種可接受之載劑。
  13. 如請求項12之調配物，其中其係人類醫藥調配物。
  14. 如請求項12之調配物，其中其係獸醫醫藥調配物。
  15. 如請求項12至14中任一項之調配物，其中該調配物用於局部施用。
  16. 如請求項12至15中任一項之調配物，其中該調配物中具有至少又一種其他活性成份。
  17. 一種控制在有需要之動物中或其上之寄生蟲感染之方法，其包含向該動物投與有效量之如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽。
  18. 如請求項17之方法，其中向該動物投與至少一種其他活性成份。
  19. 如請求項17或18之方法，其中該動物係人類。
  20. 如請求項17或18之方法，其中該動物係伴侶動物。
  21. 如請求項20之方法，其中該伴侶動物係狗或貓。
  22. 如請求項17或18之方法，其中該動物係家畜動物。
  23. 如請求項17至22中任一項之方法，其中該寄生蟲係壁蝨。
  24. 如請求項17至23中任一項之方法，其中局部投與該化合物。
  25. 一種預防或治療藉助寄生蟲傳播之疾病之方法，其包含向有需要之動物投與有效量之如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽。
  26. 如請求項25之方法，其中向該動物投與至少一種其他活性成份。
  27. 如請求項25或26之方法，其中該動物係人類。
  28. 如請求項25或26之方法，其中該動物係伴侶動物。
  29. 如請求項28之方法，其中該伴侶動物係狗或貓。
  30. 如請求項25或26之方法，其中該動物係家畜動物。
  31. 如請求項25至30中任一項之方法，其中該寄生蟲係壁蝨。
  32. 如請求項25至31中任一項之方法，其中局部投與該化合物。
  33. 一種控制寄生蟲之方法，其特徵在於使如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽作用於害蟲或其棲息地或兩者。
  34. 如請求項33之方法，其中將該化合物置於植物或動物上。
  35. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於控制寄生蟲。
  36. 如請求項35之用途，其中使用至少一種其他活性成份。
  37. 如請求項35或36之用途，其中該寄生蟲係在動物中或其上。
  38. 如請求項37之用途，其中該動物係人類。
  39. 如請求項37之用途，其中該動物係伴侶動物。
  40. 如請求項39之用途，其中該伴侶動物係狗或貓。
  41. 如請求項37之用途，其中該動物係家畜動物。
  42. 如請求項35至41中任一項之用途，其中該寄生蟲係壁蝨。
  43. 如請求項37至43中任一項之用途，其中局部投與該化合物。
  44. 如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽，其用於療法中。
  45. 如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽，其用於控制寄生蟲感染。
  46. 如請求項45之化合物或其鹽，其中使用至少一種其他活性成份。
  47. 如請求項45或46之化合物或其鹽，其中該寄生蟲係在動物中或其上。
  48. 如請求項47之化合物或其鹽，其中該動物係人類。
  49. 如請求項47之化合物或其鹽，其中動物係伴侶動物。
  50. 如請求項49之化合物或其鹽，其中該伴侶動物係狗或貓。
  51. 如請求項47之化合物或其鹽，其中該動物係家畜動物。
  52. 如請求項45至51中任一項之化合物或其鹽，其中該寄生蟲係壁蝨。
  53. 如請求項45至52中任一項之化合物或其鹽，其中局部投與該化合物。
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