TW201444551A - 使用衛康醇、二乙醯二脫水衛矛醇、二溴衛矛醇或類似物或其衍生物治療具有基因多型性或ａｈｉ１失調或突變患者的抗酪氨酸激酶抑制劑之惡性腫瘤的方法 - Google Patents

Abstract

本發明揭露複數個於具有生殖細胞缺失多型性之目標對象中適合治療惡性腫瘤的方法及組合物，該生殖細胞缺失多型性在腫瘤細胞內誘發細胞凋亡中或者在具有AHI1基因的突變或失調之目標對象中阻斷了胸腺核苷激酶抑制劑的活性。該等方法是使用一烷基化己醣醇衍生物，例如衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇，以及二溴衛矛醇的衍生物或類似物。該等組合物可以包含如此的烷基化己醣醇衍生物。該等方法可以進一步包含給予一BH3類似物，且該等組合物可以進一步包含一BH3類似物。在具有AHI1基因之失調的目標對象中，該等方法可以進一步包含給予一調節該AHI1基因或該AHI1蛋白之表現或活性的藥劑，且該等組合物可以進一步包含這樣的藥劑。

Description

使用衛康醇、二乙醯二脫水衛矛醇、二溴衛矛醇或類似物或其衍生物治療具有基因多型性或AHI1失調或突變患者的抗酪氨酸激酶抑制劑之惡性腫瘤的方法

本發明是關於使用衛康醇(dianhydrogalactitol)、二乙醯二脫水衛矛醇(diacetyldianhydrogalactitol)、二溴衛矛醇(dibromodulcitol)或類似物或其衍生物，治療具有基因多型性(genetic polymorphisms)患者的抗酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine-kinase-inhibitor resistant)之惡性腫瘤的方法、治療以AHI1(abelson-helper integration site-1)基因的表現調控抗性之惡性腫瘤的方法，或治療三陰性乳癌(triple-negative breast cancer)的方法，以及用於治療具有基因多型性、以該AHI1基因的表現調控抗性之惡性腫瘤或三陰性乳癌患者的抗酪氨酸激酶抑制劑之惡性腫瘤的醫藥組合物。

在病患出現一些認為由致癌基因激酶之活性驅動的惡性腫瘤中，酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs)的使用對於有效治療反應是可靠的(P.A.Jänne等人，“對於小分子激酶抑制劑的癌症因子潛在敏感性”，Nat.Rev.Drug Discov.8：709-723(2009)，並通過引用將其包括在內)。然而，在TKIs的使用前，這樣的惡性腫瘤普遍被認為是高度化學抗性，例如斷裂點叢集區(breakpoint cluster region,BCR)-c-abl致癌基因1、非受體 酪氨酸激酶(ABL1)激酶驅動的慢性骨髓細胞性白血病(CML)及EGFR非小細胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)(A.M.Carella等人，“於具有慢性骨髓性白血病之病患的生物學及目前治療方案中的新見解”，Haematologica 82：478-495(1997)及J.H.Schiller等人，“用於晚期非小細胞肺癌之四個化學療法方案的比較”，New Engl.J.Med.346：92-98(2002)，這兩者皆通過引用將其包括在內)。TKIs的出現及臨床應用後，在這兩種惡性腫瘤中的治療反應通常接近80%(V.L.Keedy等人，“美國臨床腫瘤學會臨時臨床意見：關於第一線表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)抗酪氨酸激酶療法，具有晚期非小細胞肺癌之病患的EGFR突變測試”，J.Clin.Oncol.29：2121-2127(2011)及M.Baccarani等人，“慢性骨髓性白血病：一歐洲白血病網之觀念及管理建議的更新”，J.Clin.Oncol.27：6041-6051(2009)，這兩者皆通過引用將其包括在內)。

然而，TKIs用於治療許多類型的惡性腫瘤(以前被認為藉由化學療法是不可治癒的)已被證明是一樣有效的，有顯著比例的病患對於TKI化學療法是有抗性的。許多的這些患者為東亞血統，表明可能引起TKI化學療法的抗性之基因變異的存在。

因此，在TKI化學療法抗性的病患中迫切需要可以治療惡性腫瘤的治療方法及藥物組合物。

此外，還有其他的惡性腫瘤，特別是包含但不限於慢性淋巴細胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)，其與該AHI1基因是相關的，特別是與該AHI1基因的突變或失調。該AHI1基因是一編碼具有WD40重複序列及SH3區域之模蛋白的基因。在此基因的基因叢位上前病毒的***與惡性腫瘤的發展是相關的，可能是該基因之截短形式的表現(X.Jiang等人，“Ahi-1、一新穎的編碼具有WD40重複序列及SH3區域之模蛋白的基因，是Ahi-1及Mis-2前病毒***的靶向目標”，J.Virol.76：9046-9059(2002)，並通過引用將其包括在內)。費城染色體陽性(Ph+)的人類白血病還顯示調控該AHI1基因的表現異常(X.Jiang等人，“於AHI-1之Ph+人類白血病中調控異常的表現，於白血病的小鼠模型中藉由***性突變活化的基因”，Blood 103：3897-3904(2004)，並通過引用將其包括在內。

因此，迫切需要改進方法以治療與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤，特別是白血病。

此外，三陰性乳癌是以腫瘤為特徵的乳癌的一種形式，該腫瘤沒有表現***受體(estrogen receptor,ER)、黃體激素受體(progesterone receptor,PR)或HER-2基因。因為這些癌症對內分泌療法或許多靶向藥物沒有反應，所以這種形式的乳癌代表一重要的臨床挑戰。目前對於三陰性乳癌的治療策略包含許多化學療法試劑，例如蒽環類、紫杉烷、易莎平(ixabepilone)及鉑劑，同時包含選擇的生物製劑，並可能包含抗EGFR藥物。

然而，還迫切需要改進方法以治療三陰性乳癌。

本發明是關於在TKI化學療法抗性之病患中提供一用於治療惡性腫瘤的選擇性治療途徑之方法及藥物組合物。

本發明的一方面是提供一惡性腫瘤的治療方法，其中該惡性腫瘤的特徵是對至少一酪氨酸激酶抑制劑(TKI)有抗性，原因為：(1)一基因中之至少一突變，其編碼一蛋白，該蛋白是一至少一TKI的標靶；或(2)於一原生型或突變狀態中之至少一額外的基因的存在，其編碼一給予至少一TKI之治療效果的抗性之產物，該方法包含：給予一烷基化己醣醇衍生物之治療有效量。在一選擇方案中，其中所述編碼給予至少一TKI之治療效果的抗性之產物的於原生型或突變狀態中之至少一額外的基因為AHI-1。在另一選擇方案中，所述對至少一TKI之抗性是由於一突變在ABL1蛋白的激酶區域中，該ABL1蛋白是屬於一TKIs的標靶之BCR-ABL融合蛋白的一部分。該方法可以進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。一選擇方案，該方法可以進一步包含：給予一STAT5抑制劑、一JAK2抑制劑、一Src抑制劑或兩個或多個激酶抑制劑之組合的治療有效量之步驟。

本發明的另一方面是提供一於患有具有一賦予TKIs抗性之生殖細胞缺失多型性的惡性腫瘤之目標對象中的惡性腫瘤的治療方法，其包含：給予一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤之步 驟，該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇，以及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。

該惡性腫瘤可以是慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)或非小細胞肺癌(non small cell lung carcinoma,NSCLC)。在另一選擇方案中，該惡性腫瘤可以是三陰性乳癌。

本發明的另一方面是提供一於患有與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之目標對象中的惡性腫瘤的治療方法，其包含：給予一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤之步驟，該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。在此選擇方案中，該惡性腫瘤可以是慢性骨髓細胞性白血病。該方法可以進一步包含：給予一調節該AHI1基因或該AHI1蛋白之表現或活性的藥劑的治療有效量。

本發明的另一方面是提供一種結合篩選及治療之方法，其結合：生殖細胞缺失多型性之篩選，以及如果該生殖細胞缺失多型性被發現存在時於一目標對象中TKIs抗性的惡性腫瘤之治療。

一般地，此方法包含以下步驟：(1)於一具有惡性腫瘤之目標對象中篩選該生殖細胞缺失多型性；以及(2)如果該生殖細胞缺失多型性被發現存在於該具有惡性腫瘤之目標對象中，給予一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤，該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇，以及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。

這些方法可以進一步包含：於一患有一生殖細胞缺失多型性存在之惡性腫瘤的目標對象中給予(1)一BH3類似物；或(2)一BH3類似物及一抗酪氨酸激酶治療試劑兩者的治療有效量之步驟。

合適的BH3類似物包含但不限於：(1)胜肽； (2)修飾胜肽；(3)三砒啶基擬胜肽類；(4)對苯醯胺基擬胜肽類；(5)苯甲醯脲基擬胜肽類；(6)歐巴妥拉(obatoclax)；(7)TW37；(8)一個TW37的類似物或衍生物；(9)(-)棉子酚；(10)棉子酚衍生物；(11)異噁唑啉衍生物；(12)A-385358；(13)一個A-385358的類似物或衍生物；(14)ABT-737；(15)一個ABT-737的類似物或衍生物；(16)ABT-263；(17)一個ABT-263的類似物或衍生物；(18)TM-1206；以及(19)一個TM-1206的類似物或衍生物。

一特佳的BH3類似物是ABT-737。

該酪氨酸激酶抑制劑可以是但不限於伊馬替尼(imatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、尼羅替尼(nilotinib)或達沙替尼(dasatinib)。一特佳的酪氨酸激酶抑制劑是伊馬替尼。在另一選擇方案中，該酪氨酸激酶抑制劑可以是但不限於厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)或達可替尼(dacomitinib)。

本發明的另一方面是提供一種用以使用於治療一抗TKI腫瘤的烷基化己醣醇衍生物之投藥的功效增加和/或副作用減少之方法，該方法包含以下步驟：(1)確認烷基化己醣醇衍生物之投藥的功效和/或副作用發生相關的至少一因子或參數，該烷基化己醣醇衍生物是用於治療一抗TKI腫瘤；以 及(2)修改該因子或參數，用以使該烷基化己醣醇衍生物之投藥的功效增加和/或副作用減少，該烷基化己醣醇衍生物是用於治療該抗TKI腫瘤。

通常，在本方法中，該因子或參數是選自於由下列所組成之群組：(1)劑量調整；(2)投藥的途徑；(3)投藥的時間表；(4)使用適應症；(5)病程階段的選擇；(6)其他適應症；(7)選擇病患；(8)病患/疾病表現型；(9)病患/疾病基因型；(10)前/後治療準備；(11)毒性管理；(12)藥物動力學/藥效學監測；(13)併用藥；(14)化學敏化作用；(15)化學增效作用；(16)後治療病患管理；(17)選擇性醫療/治療支援；(18)原料藥產品改良；(19)稀釋劑系統；(20)溶劑系統；(21)賦形劑；(22)劑型；(23)劑量套組及包裝； (24)藥物傳遞系統；(25)藥物共軛形式；(26)化合物類似物；(27)前驅物；(28)多重藥物系統；(29)生物治療加強作用；(30)抗生物治療調控；(31)放射線療法增強；(32)新穎作用機制；(33)選擇性靶細胞群療法；以及(34)使用一增加其活性之藥劑。

本組合物的另一方面是提供一種用以使不理想給藥療法的功效增加和/或副作用減少之組合物，該不理想給藥療法為使用一烷基化己醣醇衍生物用於治療一抗TKI腫瘤，該組合物包含一選自於由下列所組成之群組的選擇方案：(i)一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，該修飾烷基化己醣醇衍生物或者該修飾烷基化己醣醇衍生物的衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用；(ii)一組合物包含：(a)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量；以及(b)至少一附加治療試劑、受到化學敏化作用之治療試劑、受到化學增效作用之治療試劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系統或藥物傳遞系統，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，該組合物具有對於一抗TKI腫瘤或與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之治療增 加療效或減少副作用；(iii)併入於一劑型之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，併入於該劑型之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用；(iv)併入於一劑量套組及包裝之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，併入於該劑量套組及包裝之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用；以及(v)受到一原料藥產品改良的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，受到該原料藥產品改良的該烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用。

該組合物例如可以包含：一併用藥，包含(除其他選擇方案外)：一BH3類似物、一受到化學敏化作用之治療試劑、一受到化學增效作用之治療試劑、一原料藥產品改良、一稀釋劑、一溶劑系統、一賦形劑、一劑型、一劑量套組及包裝、一藥物傳遞系統、一治療試劑的改質、一前驅物系統或一多重藥物系統。

第1圖是於MDA-MB-231癌細胞生長上衛康醇之作用的曲線圖(衛康醇濃度0.1~100μM、3000細胞數目/孔(cells/well)、72小時(二重複))。

第2圖是於HC C1143癌細胞生長上衛康醇之作用的曲線圖(衛康醇濃度0.1~100μM、3000cells/well、72小時(二重複))。

第3圖是於K562癌細胞生長上衛康醇之作用的曲線圖(衛康醇濃度0.1~100μM、2000cells/well、72小時(二重複))。

第4圖是於K562-Ahi-1癌細胞生長上衛康醇之作用的曲線圖(衛康醇濃度0.1~100μM、2000cells/well、72小時(二重複))。

本發明提供複數個在對TKI化學療法有抗性之病患中可治療惡性腫瘤的方法及藥物組合物，特別在抗性是由於基因多型性之病患上。本發明進一步提供複數個可治療與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤(特別是白血病)之方法及藥物組合物。本發明進一步提供複數個可治療三陰性乳癌的方法及藥物組合物。

最新的研究已證實TKI化學療法抗性至少部分是由於影響對TKI之細胞凋亡反應的基因多型性。

明確地說，這些多型性包含但不必限於在基因BCL2L11中的多型性(也稱為BIM)，其編碼一BCL-2家族成員之單一BH3區段蛋白。該單一BH3區段蛋白活化細胞死亡是藉由抵抗該BCL2家族(BCL2、BCL2-like 1(BCL-XL，也稱為BCL2L1)、骨髓細胞白血病序列-1(myeloid cell leukemia sequence 1,MCL1)及BCL2相關蛋白A1(BCL2-related protein A1,BCL2A1))的促活成員，或藉由連接至該促細胞凋亡BCL2家族成員(BCL2關聯X蛋白(BCL2-associated X protein,BAX)及BCL2-拮抗/殺傷因子(BCL2-antagonist/killer 1,BAK1))，而直接地活化其促細胞凋亡功能；促細胞凋亡功能的活化將會導致細胞死亡(R.J.Youle及A.Strasser，“BCL-2蛋白家族：抵抗活化介導細胞死亡”，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.9：47-59(2008)，並通過引用將其包括在內)。

以前還曾表明，幾個激酶驅動的癌症，例如CML及EGFR NSCLC，可以通過絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK-1)-依賴性磷酸化藉由抑制BIM轉錄，亦可藉由靶向蛋白酶體降解的BIM蛋白來維持一存活優勢。在所有這些惡性腫瘤中，TKIs需要BIM上調節以誘導癌細胞的細胞凋亡，且BIM表現的抑制足以賦予體外(in vitro)TKIs抗性(J.Kuroda等人，“Bim及Bad介導Bcr/Abl⁺白血病細胞的伊馬替尼誘發殺害，且藉由一BH3類似物克服由於他們的損失所引起的抗藥性”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103：14907-14912(2006)；K.J.Aichberger等人，“在具有慢性骨髓性白血病之病患內白血病細胞中促凋亡Bcl-2相互作用的媒介物的低水平表現：BCR/ABL的作用、潛在訊息傳遞途徑的特性及藉由新穎藥用化合物的再表現”，Cancer Res.65：9436-9444(2005)；R.Kuribara等人，“在正常及Bcl-Abr-表現造血組細胞的細胞凋亡中Bim的作用”，Mol.Cell.Biol.24：6172-6183(2004)；M.S.Cragg等人，“表現突變的EGFR之NSCLC細胞株的吉非替尼誘發殺害需要BIM，且可以是藉由BH3類似物來增強”，PLoS Med.4：1681-1689(2007)；Y.Gong等人，“在突變的EGFR依賴性肺腺癌中BIM的誘發對於EGFR激酶抑制劑所觸發之細胞凋亡是至關重要的”，PLoS Med.4：e294(2007)；D.B.Costa等人，“在具有致癌基因EGFR突變之肺癌中BIM媒介EGFR酪氨酸激酶抑制劑誘導細胞凋亡”，PLoS Med.4：1669-1679(2007)，所有的這些皆通過引用將其包括在內)。

在引起BIM的選擇性剪接異構體之生長的BIM基因中，一項最新的發現已經發現了一缺失多型性，該BIM是缺乏涉及細胞凋亡之促進期的重要BH3區域。此多型性對CML及EGFR NSCLC細胞的TKI敏感性有深遠的影響，如此已刪除之對偶基因的一套足以使細胞本質上具有TKI抗藥性。因此，此多型性作用於一顯性效應以使這樣的細胞對於TKI化學療法具有抗性。此發現還包括結果：與不具多型性之個體相比，具多型性之個體對TKI反應有著顯著地不佳。特別是，多型性的存在是與於TKI中對伊馬替尼、TKI的較少反應程度有關，同時與於EGFR NSCLC中一具有EGFR TKI療法之較短的無惡化存活期(progression-free survival,PFS)有關(K.P.Ng等人，“在癌症中一通常的BIM缺失多型性調和先天抗 藥性且對酪氨酸激酶抑制劑反應較差”，Nature Med.doi 10.138/nm.2713(March 18,2012)，並通過引用將其包括在內)。

在CML中要識別這些新的TKI抗藥性機制，執行雙末端雙標籤的大量平行DNA定序以審視源自於目標對象之五個CML樣品的基因組，該目標對象是對具TKIs之治療有敏感性或抗性。在所有CML樣品中發現BCR-ABL1易位，但在源自於完全緩解之病患的控制樣品中沒有被發現。

儘管對於所有抗TKI樣品普遍的各種結構變異被發現了，一種特別的變異被認為是特別顯著的。這個變異發生在BIM基因的內含子2且被包含於一個相同的2903-bp缺失，該相同的2903-bp缺失對於所有從有抗性的病患的三個樣品是普遍的；事實上，在所有三個表明為生殖細胞系及多型的病患中，這個變異是相同的。篩選中發現，在東亞血統的病患中此多型性顯著頻率的發生(但在非洲或歐洲血統的個體中是缺乏的)。

BIM基因之結構的檢查表明，因為終止密碼子及外顯子(exon)3內多聚腺苷酸化訊號的存在，該外顯子3的剪接(splicing)及外顯子4的剪接發生在一相互排斥的方式。於CML細胞中所有可辨認的BIM轉錄體的定序已經證實外顯子3及外顯子4從未存在於相同的轉錄體。由於在外顯子3的5’端上，其接近(107bp)於內含子外顯子邊界，推斷如上所述之缺失多型性將會導致外顯子3的優先剪接在外顯子4之上。當一微基因被構建以評估缺失的是否存在，將會導致外顯子3的選定之內含物在外顯子4之上；在此模式系統中，對於外顯子4之上的外顯子3之內含物至少有五倍的偏好。於此模式系統中的結果是藉由初級CML細胞的研究而證實的；對含多型性CML細胞顯示相同的偏好，而一般的BIM轉錄沒有受到多型性而影響。在由正常健康HapMap之個體所得到的淋巴母細胞株中得到相似的結果，表明該多型性具有一細胞系非依賴性反應。因此，這些結果表明，2.9-kb缺失區域是包含抑制BIM外顯子3之剪接的順式元件，其在包藏該缺失之細胞中導致外顯子3的優先剪接在外顯子4之上。

促細胞凋亡的BH3區域被編碼是完全藉由BIM的外顯子4(M.Adachi等人，“動力蛋白輕鏈連結單一BH3區段蛋白Bim異構體的 命名法”，Cell Death Different.12：192-193(2005)，並通過引用將其包括在內)。為了BIM的細胞凋亡功能，此區域是必需的(E.H Cheng等人，“防止BAX媒介細胞凋亡及BAK媒介細胞凋亡之僅BCL-2、BCL-X(L)隔離BH3區域分子”，Mol.Cell.8：705-711(2001)；D.C.Huang及A.Strasser，“單一BH3區段蛋白：細胞凋亡之細胞死亡的基本啟動”，Cell 103：839-842(2000)，所有的這些皆通過引用將其包括在內)。這些觀察結果說明一用於TKI抗藥性之先前未知的機制。在此機制中，曝露於TKI後，含多型性CML細胞，並且，可以想像，其他攜帶此多型性或其他改變BIM剪接之多型性的惡性腫瘤細胞，將有利於含外顯子-3之BIM轉錄體的表現在含外顯子-4之BIM轉錄體之上，而導致含BH3之BIM異構體的表現降低，且因此損害BH3-區域-依賴性細胞凋亡。為了證實這一點，一日本細胞株，KCL22(I.Kubonishi及I.Miyoshi，“在急性轉化期中一由慢性骨髓性白血病之Ph1染色體陽性細胞株的建立”，Int.J.Cell Cloning 1：105-117(1983)，並通過引用將其包括在內)其中包含測試2.9-kb缺失；證實相較於不具有該缺失的細胞，從那行細胞表現出外顯子3至外顯子4轉錄體比率的增加。曝露於TKI後，這些KCL22細胞還表現出含有外顯子4之轉錄體的誘導減少，同時表現出BIMEL蛋白及一主要的含BH3之BIM異構體的濃度下降(M.Adachi等人.(2005))。

符合這些發現，曝露於伊馬替尼(儘管為有效的BCR-ABL1 抑制)後，KCL22細胞對伊馬替尼誘導細胞凋亡具有抵抗，且顯示出損害細胞凋亡訊號，如在BCR-ABL1-依存性訊息傳遞中減少所証實的。增加含外顯子4之BIM異構體及編碼BH3(但沒有含有外顯子3)BIM異構體的表現後，KCL22細胞還對細胞凋亡的誘發有高度敏感性。依次的，這說明於KCL22細胞中受損的伊馬替尼誘導細胞凋亡可以藉由一類BH3藥物的增加而回復，該類BH3藥物是藉由結合及抑制促活BCL2家族成員而功能地模仿單一BH3區段蛋白(M.S.Cragg等人，“通過BH3類似物釋放致癌基因激酶之抑制劑的能力”，Nat.Rev.Cancer 9：321-326(2009)，並通過引用將其包括在內)。

這些BH3類似物的其中之一為ABT-737。ABT-737是 4[4-[(4’-氯[1,1’-聯苯]-2-基)甲基]1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-二甲胺基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基]苯甲醯胺。ABT-737的結構式如下述式(I)所示。ATB-737的活性被描述於M.F.van Delft等人，“如果中和Mcl-1，該BH3類似物ABT-737經由Bak/Bax靶向選擇性Bcl-2蛋白且有效地誘發細胞凋亡”，Cancer Cell 10：398-399(2006)及被描述於M.F.Bruncko等人，“有效Bcl-2及Bcl-xL之雙抑制劑的研究”，J.Med.Chem.50：641-662(2007)，這兩者皆通過引用將其包括在內。

另外的BH3類似物包含但不限於ABT-737的類似物或衍生物，包含以下：(1)ABT-737的類似物，其中以氟、溴或碘取代鍵結至苯環的氯；(2)ABT-737的類似物，其中以低級烷基取代一或多個苯環的氫；(3)ABT-737的類似物，其中以低級烷基取代一或多個哌嗪基部分的氫；以及(4)ABT-737的類似物，其中以包含一或兩個低級烷基團的另一部分取代二甲胺基部分，該低級烷基團是被連接至二乙胺基部分的胺基。

其他的BH3類似物於本領域中為已知的，且被進一步描述於以下。

在KCL22中一BH3類似物的使用確實回復了伊馬替尼誘導細胞凋亡。結果也證實，含有外顯子3之轉錄體的抑制siRNA媒介基因表現對於伊馬替尼不會敏化KCL22細胞，表明在TKI抗藥性中含有外顯子 3之異構體可能沒有扮演一重要作用。

在原始伊馬替尼-敏感性K562 CML細胞之BIM基因中，鋅 指核酸酶(zinc finger nuclease,ZFN)所促進的基因靶向用來精確地重建缺失多型性。此靶向開始進行之前，這些K562細胞缺乏該缺失多型性且對伊馬替尼是敏感的；該細胞藉由啟動細胞凋亡而對伊馬替尼有反應。ZFN所促進的基因靶向後，在BIM剪接及表現中，然後對變化及TKI誘發細胞凋亡分析了該細胞。生成次表現株(subclone)是用於缺失多型性之異質接合子(K562-BIM ^i2+/-)或同合子(K562-BIM ^i2-/-)。在多型性劑量依賴性行為中的由兩個次表現株之細胞的BIM-γ蛋白表現中，對於外顯子3至外顯子4轉錄體的比率增加，以及小但可重現的增加進行了觀察。即使在缺失多型性的細胞同合子中，BIM-γ蛋白的低表現是歸因於BIM-γ蛋白的相對較短半衰期(<1hr)。曝露於伊馬替尼後，含有缺失多型性的細胞也表現出含有外顯子4之轉錄體的誘導減少，同時表現出BIMEL蛋白的上調節增加、減弱細胞凋亡訊號及減少細胞凋亡性死亡，其測量是藉由在基於ELISA試驗中的DNA斷裂。如在KCL22細胞中，具有伊馬替尼之如上所述的BH3類似物ABT-737的組合增加該胸腺核苷激酶抑制劑伊馬替尼的能力而在含細胞多型性中活化細胞凋亡。

在含細胞多型性使用或不使用具有伊馬替尼之治療中，再表 現了最豐富的BIM異構體-BIMEL。類似於以ABT-737所看到的結果，在含缺失K562細胞中，BIMEL的強迫表現還增強伊馬替尼的能力而活化細胞凋亡。同樣地，相較於不具有缺失之細胞，從具有缺失多型性之目標對象所得到的初級CML細胞通過細胞凋亡對於伊馬替尼誘導死亡的敏感性較低，而且含細胞缺失多型性的相對TKI抗藥性可以藉由該BH3類似物ABT-737的增加而克服。

這些結果已證實該BIM缺失多型性藉由遠離含有BH3之異 構體的偏移剪接損害對伊馬替尼之細胞凋亡反應，且此偏差足以使CML細胞對於伊馬替尼具有本質上的抗性。這些結果也已經證實在藉由以BH3類似物治療含細胞多型性中，對伊馬替尼之細胞凋亡反應可以被回復，該BH3類似物例如為ABT-737，但本發明並不侷限於此。

如上所述，TKI療法抗性是特別流行在東亞血統的目標對象 的。因此，在具有CML之東亞目標對象中TKI反應上的缺失多型性之影響上，一回顧性分析已經被執行。此分析涉及一組具有由新加坡、馬來西亞或日本同類者之慢性期CML的新診斷病患。在這些患者中，在具有及不具有缺失多型性之個體中，該臨床反應對於具有一伊馬替尼之標準劑量(400mg/day)的第一線療法進行了比較。臨床反應是依照歐洲白血病網(European LeukemiaNet,ELN)準則分類的；根據該ELN準則(其在BCR-ABL1轉錄體水平中包含從未實現一完整的細胞發生反應或3-log減少的目標對象)，有抗性的個體被定義為“不理想反應”或“失敗”，而敏感的個體是符合ELN定義的“最佳反應物”。在兩個地理的同類者中，與控制組相比，具有缺失多型性之目標對象相較於敏感性疾病更有可能具有阻抗疾病；具有缺失多型性之病患之間的阻抗疾病相較於沒有的那些，其整體比值比為2.94，表現出一顯著的結果。相比之下，兩組之間無顯著差異是關於其他潛在預後的或混雜因子，包含由診斷至啟動伊馬替尼治療的平均時間、在診斷上的Sokal分數或具有干擾素的前治療。還要注意的是，大多數具有缺失多型性之有抗性的目標對象後來沒有以伯舒替尼、尼羅替尼或達沙替尼來反應第二代TKI療法，一與在細胞株中所觀察之先天抗藥性一致的發現，而且一表明缺失多型性所賦予之抗藥性的發現不限於伊馬替尼，但延伸到其他的TKI治療試劑。

於CML中TKI抗藥性與BCR-ABL1激酶區域中，體細胞突 變的獲得是最普遍相關的，其於疾病的慢性期中可以發現高達50%的有抗性之個體(P.La Rosée及A.Hochhaus，“於慢性骨髓性白血病中伊馬替尼的抗性：機制及臨床意義”，Curr.Hematol.Malig.Rep.3：72-79(2008)，並通過引用將其包括在內)。然而，以上所描述之該缺失多型性為生殖細胞系，且足以引起體外(in vitro)先天TKI抗藥性，即使在激酶-區域突變的缺乏中，預測具有生殖細胞缺失多型性之個體對於TKI療法是有抗性的。在一個研究來驗證這個假設中，該目標對象被區分為以下三個臨床組：(1)不具有一BCR-ABL1突變的抗藥性；(2)具有一BCR-ABL1突變的抗藥性；以及(3)敏感性。具有缺失多型性之個體，與沒有的那些相比，其相較於 相結合的第(2)及(3)組更可能是第(1)組。在產生TKI療法抗性中，此為缺失多型性之體內作用的強而有力的證據。

在另一激酶驅動癌症(亦即EGFR NSCLC)中，BIM生物標 誌物的作用也已經被驗證，其中在以EGFR抑制劑所治療的病患中，於EGFR中敏感的突變預測高反應率(J.G.Paez等人，“在肺癌中EGFR的突變：吉非替尼療法(Gefitinib Therapy)臨床反應的相關性”，Science 304：1497-1500(2004)；T.J.Lynch等人，“在對於吉非替尼的非小細胞肺癌之表皮生長因子受體潛在反應能力中活化突變”，N.Engl.J.Med.350：2129-2139(2004)，這兩者皆通過引用將其包括在內)，且其中BIM表現對於TKI敏感性是必需的。EGFR抑制劑包含但不限於吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔(cetuximab)、拉帕替尼、帕尼單抗(panitumumab)及凡德他尼(vandetanib)。一非小細胞肺癌的額外及相關方面為，它是特別常見於東亞國家，其中活化EGFR突變可以高達50%的NSCLCs(西方國家則為15%)，且在女性東亞非吸煙者之間是豐富的。

因此，對於包藏TKI敏化EGFR突變之NSCLC細胞株進行 搜尋，但搜尋為莫名的TKI抗藥性(定義為缺乏任何已知的賦予次發抗藥性的突變)。一個這樣的細胞株，HCC2279，被鑑定，其顯著地沒有活化細胞凋亡(儘管為有效的EGFR抑制)。在HCC2279細胞中，該缺失多型性的存在被證實；於BIM功能上多型性之存在的作用也被確定。與沒有多型性的細胞相比，相較於含外顯子4(因此含有BH3)之BIM異構體，該缺失導致含外顯子-3之BIM異構體的較大表現。尤其是，主要的週邊血液單核細胞來自於具有EGFR NSCLC之目標對象，且有或沒有該缺失多型性，其還顯示相同的結果(在具有多型性之細胞中，提高了含有外顯子3之BIM異構體的表現)。曝露於TKI後，HCC2279細胞還減少了含有外顯子4之轉錄體及BIMEL蛋白的誘導，同時損害了藉由聚ADP核糖聚合酶(PARP)切割測量之細胞凋亡訊號的活化。符合該觀念，TKI抗藥性是一含BH3之BIM蛋白的濃度下降之結果，如上所述之該類BH3藥物ABT-737的增加增強了TKI誘發細胞凋亡訊號及細胞死亡。為了確認於EGFR NSCLC中該缺失多型性足以引起TKI抗藥性，該缺失多型性被引入至TKI 敏感性PC9細胞中。類似於關於K562-BIM ^i2-/-細胞的發現，其發現，相較於PC9-BIM ^i2+/+細胞，PC9-BIM ^i2-/-細胞分別有含外顯子-4及含BH3之BIM轉錄體及蛋白的減少表現、本質上有TKI抵抗性，以及對於藉由該BH3類似物ABT-737之TKIs而言被再敏化。

在具有活化EGFR突變之NSCLC的目標對象中，一研究還 被進行以確定與對EGFR TKIs之反應時間相關的缺失多型性是否存在。關於已知的預後因子，有或沒有缺失多型性的個體並無差異，包含階段(超過85%的目標對象為階段IV)。然而，在具有缺失多型性之個體中，多型性的存在以中位數PFS的6.6個月(相較於沒有的那些的11.9個月)預測一明顯較短的無惡化存活期(PFS)。在使用Cox回歸模型之多變量分析中，只有該缺失多型性及該TKI抗藥性外顯子20突變的存在(J.Wu等人，“具有表皮生長因子外顯子20突變之肺癌與不好的吉非替尼治療反應是相關的”，Clin.Cancer Res.14：4877-4882(2008)；H.Sasaki等人，“於日本肺癌中EGFR外顯子20***突變”，Lung Cancer 58：324-328(2007)，這兩者皆通過引用將其包括在內)成為較短的PFS用獨立預後因子。

這些結果表明了下述本質，雖然癌症應根據它的體細胞後天 驅動突變而歸類，生殖細胞多型性對於標靶治療可以直接地調節這樣的癌症之反應，且可以強烈地影響臨床結果。特別是，這些結果表明，一共同的BIM缺失多型性有助於分子定義病患之間所看到之反應的異質性，該病患具有一以標靶治療所治療之特定類型的癌症。在不同的癌症中，這些結果也強調了單一生殖細胞多型性可以如何強烈地影響臨床結果，該癌症在這些惡性腫瘤內調解TKI敏感性中共享一個共同的或大體上共同的生物學且可能反應了BIM的核心作用。這很可能包括其他的也取決於TKI敏感性之BIM表現的惡性腫瘤(P.M.Gordon及D.E.Fisher，“在c-KIT-依賴性胃腸道基質瘤細胞株內調解伊馬替尼誘導細胞凋亡中之促凋亡因子BIM的作用”，J.Biol.Chem.285：14109-14114(2010)；B.Will等人，“在JAK2突變的人類紅血球中藉由Bim介導JAK2抑制所誘發的細胞凋亡以及藉由該BH3類似物ABT-737提高JAK2抑制所誘發的細胞凋亡”，Blood 115：2901-2909(2010)，這兩者皆通過引用將其包括在內)。

只有在東亞血統的個體中發現該BIM缺失多型性。因此， 有趣的是，在CML中，相較於歐洲及北美中的個體(26%)，東亞中的個體(~50%)之中對於伊馬替尼之不完證的細胞生成反應之高比例已經被報導。據估計，在~21%的東亞患者中，該缺失多型性構成抵抗性；這或許可以解釋，在某種程度上，於完整細胞生成反應率中的差異是在這兩個世界人口之間觀察到的。

如用於TKI抗藥性之生殖系生物標誌物，在含有後天的(亦 即體細胞)突變之生物標誌物之上，該BIM缺失多型性還提供了幾個優勢。首先，該BIM缺失多型性在初期表現的時間可以用來預測個體在增加發展TKI抗藥性之風險。其次，因為該缺失多型性是一不關於任何特定腫瘤之DNA或腫瘤之種類的生殖細胞多型性，所以個體之多型性狀態的評估不需要腫瘤特異性DNA的分析。在病患的初期表現時間上用於此缺失多型性篩選的能力藉由治療手段提供了用於防止TKI抗藥性出現的潛能，例如在初期表現時間上或在對於一或多個TKI治療藥物產生抗性的首次跡象上給予類BH3藥物。事實上，在實質腫瘤情況(例如EGFR NSCLC)中，該缺失多型性是一生殖細胞多型性，該生殖細胞多型性與任何特定腫瘤之DNA是不相關的；或者該生殖細胞多型性中的腫瘤類型是特別有利的，其中用於腫瘤特異性組織的第二次活組織檢查通常需要一種侵入性手術，這樣的過程可能帶來的風險，包括感染。治療預測TKI反應性之前，在腫瘤中，這些診斷測量可以與BIM RNA水平的測量一起進行(A.Faber等人，“於未曾治療癌症中BIM表現預測對激酶抑制劑的反應性”，Cancer Discov.1：352-365(2011))；然而，曝露於TKI後，如上所述之該缺失多型性的發現強調生物標誌物的重要性，該生物標誌物還可以預測BIM之功能性異構體的誘導。

結果如上所述，在BIM功能上說明該缺失多型性之作用 中，於CML及EGFR驅動的NSCLC中還描述一新穎的剪接機制，藉由這樣的剪接機制該多型性有助於抗藥性。這表明，在這兩個癌症中，BIM功能的藥理恢復可以克服此特定形式的TKI抗藥性。在人類疾病內基因的剪接樣式中，這些結果也支持改變的逐漸公認作用(L.Cartegni等人，“傾 聽沉默及了解無義：外顯子突變影響剪接”，Nat.Rev.Genet.3：285-298(2002)；N.López-Bigas等人，“剪接突變是遺傳性疾病的最常見原因嗎？”，FEBS Lett.579：1900-1903(2005)，這兩者皆通過引用將其包括在內)且提供一繼承生殖細胞突變的新範例，該繼承生殖細胞突變對於標靶癌症治療有助於抵抗。儘管該缺失多型性的存在與臨床TKI抗藥性及較短的PFS是密切相關的，其他的基因因子，後天及繼承兩者，在任何個體病患中將可能決定TKI療法的最終反應。EGFR非依賴型抗藥性的幾個其他機制已被描述，包含上調肝細胞生長因子依存性訊息傳遞(S.Yano等人，“肝細胞生長因子誘發具有表皮生長因子受體活化性突變之肺腺癌的吉非替尼抗藥性”，Cancer Res.68：9479-9487(2008)，並通過引用將其包括在內)，活化類B細胞(NF-κ B)依存性訊息傳遞的核因子κ輕鏈強化子(T.G.Bivona等人，“在突變的EGFR上肺癌的FAS及NF-κ B訊號調節依賴性”，Nature 471：523-526(2011)，並通過引用將其包括在內)以及v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)突變(M.Takeda等人，“在具有非小細胞肺癌之EGFR-突變陽性患者中對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的再一次(De Novo)抗藥性”，J.Thorac.Oncol.5：399-400(2010)，並通過引用將其包括在內)。

臨床TKIs抗性通常被歸類為原發性或次發性，其中後者定 義為發生於對TKI療法經歷一初步反應的個體，然後發展成抗藥性。普遍認為，次發抗藥性是藉由後天體細胞突變而介導的，該後天體細胞突變在TKI療法的選擇性壓力下出現，然而抗藥性的先天機制，包含生殖細胞多型性，其更可能呈現原發抗藥性及缺乏任何前期反應。這種推理方法是基於這樣的假設：賦予抗性的生殖細胞多型性引起絕對而非相對TKIs抗性。 然而，述結果表明，藉由創造具有該缺失多型性之CML及EGFR NSCLC細胞兩者，結果表明：該BIM多型性引起相對的TKI抗藥性。在BIM蛋白濃度中，此與對小變化敏感的癌細胞是一致的(Kuroda等人(2006)；A Egle等人，“Bim是一Myc誘導之小鼠B細胞白血病的抑制基因”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101：6164-6169(2004)，並通過引用將其包括在內)。這意味著，攜帶缺失多型性之細胞對於TKIs沒有完全的抗藥性，且在某些情況 下，可能會出現一些反應。

這些結果還表明，其他的多型性可以解釋癌症生物學的其他 方面之間的異質性。還有可能是於特定人群中這些多型性可能存在或可能發生在更高的頻率，特別是已知於本質上同系交配的人群。許多這類人群是已知的，並且，在某些情況下，這些人群中已被證明具有增加特定類型之癌症的風險。特別是，如下所述，本文中所述之具有烷基化己醣醇衍生物的療法在具有生殖細胞突變或體細胞突變的病患中是有用的。

在一家族被稱為具有促細胞凋亡活性及抗細胞凋亡活性兩 者的BCL-2家族中，該BH3區域是許多蛋白之間所共享的區域。這些蛋白除了BIM以外包含BAK、BAX、BIK、BID及HRK。該BH3區域是保留於促細胞凋亡BCL-2家族蛋白及抗細胞凋亡BCL-2家族蛋白兩者中。 該促細胞凋亡蛋白的BH3區域提供一雙重功能。它是其細胞死亡活性及調節具有抗細胞凋亡蛋白之異源二聚合作用的必要條件。

天然人類BIMEL的序列，BIM的主要形式，其如下： MAKQPSDVSSECDREGRQLQPAERPPQLRPGAPTSLQTEPQGNPEGNHGGEGDSCPHGSPQGPLAPPASPGPFATRSPLFIFMRRSSLLSRSSSGYFSFDTDRSPAPMSCDKSTQTPSPPCQAFNHYLSAMASMRQAEPADMRPEIWIAQELRRIGDEFNAYYARRVFLNNYQAAEDHPRMVILRLLRYIVRLVWRMH(SEQ ID NO：1)。

此蛋白中的BH3區域是殘基148-162(15個胺基酸)，其具有 序列IAQELRRIGDEFNAY(SEQ ID NO：2)。於BIMEL中類似於BH3部分的序列被發現於其他蛋白中，包含：在BIK中的LACIGDEMD(SEQ ID NO：3)、在HRK中的LKALGDELD(SEQ ID NO：4)、在BAK中的LAIIGDDIN(SEQ ID NO：5)、在BID中的LAQVGDSMD(SEQ ID NO：6)、在BAX中的LKRIGDELD(SEQ ID NO：7)、在BNIP3中的LKKNSDWIW(SEQ ID NO：8)、在BAD中的LRRMSDEFE(SEQ ID NO：9)、在BCL-2中的LRQAGDDFS(SEQ ID NO：10)，以及在BCL-X_L中的LREAGDEFE(SEQ ID NO：11)。在普遍中這些序列具有多個胺基酸，包含一初級白胺酸(L)，相應於BIMEL中該BH3區域的第五個胺基酸；以及一天冬胺酸(D)， 相應於BIMEL中該BH3區域的第十個胺基酸。其他相同或適當地取代的胺基酸發生於這些序列中。這些同源性被描述於M.Yasuda等人，“腺病毒E1B-19K/BCL-2相互作用的蛋白BNIP3包含一BH3區域及一粒線體靶向序列”，J.Biol.Chem.273：12415-12421(1998)，並通過引用將其包括在內。

如上所述，許多BH3類似物已經被發現，包含ABT-737。 BH3類似物被描述於G.Lessene等人，“用於癌症療法的BCL-2家族拮抗物，”Nature Rev.Drug Discovery 7：989-1000(2007)，並通過引用將其包括在內。

在哺乳動物細胞中，藉由促活及促凋亡蛋白(特別是蛋白之 BCL-2家族的成員)之間的交互作用來控制細胞凋亡的發生或非發生。在哺乳動物細胞中，五個促活蛋白，BCL-2、BCL-X_L、BCL-w、MCL1及A1反抗BAK及BAX的促細胞凋亡功能。BAK及BAX的殺傷活性是定位於粒線體外側膜上，其在對死亡訊號的反應中變成可穿透。結果，細胞色素c是從粒腺體釋放到細胞溶質中，導致凋亡蛋白酶連鎖反應的活化及細胞凋亡的誘發。

該五個促活蛋白和BAK及BAX所有共享四個序列同源性 之區域(稱為BCL-2同源區1(BCL-2 homology 1,BH1)、BH2、BH3及BH4)一樣。它們還具有一羧基端膜錨定序列及一相似三級結構。然而，還存在其他編排細胞凋亡之蛋白。這些額外的具有促細胞凋亡功能之蛋白為僅有BH-3蛋白(BH-3 only proteins)，指明，因為它們缺乏BH1、BH2及BH4區域。在哺乳動物中，八個單一BH3區段蛋白是已知的，亦即BIM、BID、PUMA、NOXA、BAD、BMF、HRK及BIK；在對於脅迫訊號的反應中，這些蛋白是藉由轉錄或後轉譯加工而上調的。

促細胞凋亡蛋白的BH3區域是具有抗凋亡(促活)家族成員 之交互作用的主要媒介物。例如，已經被提出，一促活蛋白，BCL-X_L，對BAK或BAX起反作用，BAK及BAX兩者促進細胞凋亡，是藉由結合至它們的BH3區域，且一單一BH3區段蛋白接續藉由同樣地結合至BCL-X_L而緩解此對立；此將藉由競爭防止該對立。也有可能是一某些單一BH3區段蛋白及BAX之間直接交互作用。然而，任一模式強烈地表明， 一結合促活蛋白之BH3類似物將誘發或促進細胞凋亡。

單一BH3區段蛋白及促活蛋白之間有選擇***互作用。當BAD及NOXA具有互補結合剖面的時候，BIM及PUMA連接至所有的五個促活蛋白。具有改變選擇性型態之突變BH3序列已經被發現，如下面進一步討論的。

潛在的BH3類似物包含：(1)胜肽；(2)修飾胜肽；(3)三砒啶基擬胜肽類；(4)對苯醯胺基擬胜肽類；(5)苯甲醯脲基擬胜肽類；(6)歐巴妥拉；(7)TW37；(8)(-)棉子酚；(9)棉子酚衍生物；(10)異噁唑啉衍生物；(11)A-385358；(12)ABT-737；(13)ABT-263；以及(14)TM-1206。

適用於BH3類似物之設計的一般原則包含下列：(1)結合作用發生於一坐落於Bcl-X_L上之疏水性凹溝及該BH3區域(例如BAD)之間；(2)該單一BH3區段蛋白BAD採取一連接至該坐落於Bcl-XL上之疏水性凹溝上的螺旋結構；以及(3)在位置i、i+3、i+7及i+11上位於BH3區域內四個疏水性胺基酸，對於Bad至Bcl-XL的結合及在位於該Bcl-XL結合槽之四個疏水袋中的互動是必要的；在BH3區域中的該疏水性殘留基是高度保守的。

以下詳細描述這些BH3類似物。

修飾胜肽包含釘住的BID BH3螺旋，其被描述於L.D. Walensky等人“釘住(stapled)的BID BH3螺旋直接結合並活化BAX”，Mol.Cell 24：199-210(2006)及L.D.Walensky等人，“藉由一碳氫化物釘住的BH3螺旋活化體內細胞凋亡”，Science 305：1466-1470(2004)，這兩者皆通過引用將其包括在內。這些釘住的螺旋是藉由在兩個位置上S-戊烯基丙氨酸衍生物至該BH3螺旋中的取代、以及在一相鄰的位置上用於甲硫胺酸之正白胺酸的取代而產生的。然後，一碳氫化物交聯藉由釕催化的烯烴置換而生成，留下一具有一個雙鍵之架橋結構。

另一用於修飾胜肽BH3類似物的選擇方案包含基於螺旋形 的胜肽之折疊體，其描述於J.D.Sadowsky等人，“BH3區域/Bcl-x_L承認的(α/β+α)胜肽拮抗物：用於蛋白-蛋白交互作用的基於折疊體之抑制的有前景的一般策略”，J.Am.Chem.Soc.129：139-154(2007)，並通過引用將其包括在內。

三砒啶基擬胜肽類被描述於J.M.Davis等人，“作為a-螺旋 類似物之2,3’；6’,3"-三砒啶支架的合成”，Org.Letters 7：5404-5408(2005)，並通過引用將其包括在內。

對苯醯胺基擬胜肽類被描述於H.Yin & A.D.Hamilton， “Bak胜肽標靶Bcl-xL蛋白之螺旋形區域的作為類似物之對苯醯胺基衍生物”，Bioorg.Med.Chem.Lett.14：1375-1379(2004)，並通過引用將其包括在內。

苯甲醯脲基BH3類似物透過Lessene等人被描述於美國專利申請公開第2008/0153802號，並通過引用將其包括在內。

歐巴妥拉是2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲烯基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吲哚，且具有顯示於下述式(II)之結構。

TW37是N-[(2-叔-丁基-苯磺醯基)-苯基]-2,3,4-三羥基-5-(2- 異丙基-苄基)-苯甲醯胺，且具有顯示於下述式(III)之結構，且被描述於G.P.Wang等人，“抗凋亡Bcl-2蛋白之有效小分子抑制劑的基於結構的設計”，J.Med.Chem.50：3163-3166(2006)且被描述於M.A.Verhaegen等人，“一新穎BH3類似物揭示了一p53及活性氧類所控制之黑色素瘤細胞死亡的絲裂原活化蛋白激酶依賴性機制”，Cancer Res.66：11348-11359(2006)，這兩者皆通過引用將其包括在內。

另外的BH3類似物包含但不限於TW37的類似物及衍生物，包含以下：(1)TW37的類似物，其中以低級烷基取代一或多個苯環的氫；以及(2)TW37的類似物，其中以低級烷基取代一或多個於三羥苯基部分之羥基團中的氫。

ABT-263是(R)-4-(4-((4’-氯基-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟代甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺，且具有顯示於下述式(IV)之結構。ABT-263的活性被描述於C.Tse等人，“ABT-263：一有效的及口服的生物可利用Bcl-2家族抑制劑”，Cancer Res.68：3421-3428(2008)及被描述於A.R.Shoemaker等人，“在一組小細胞肺癌異種移植模式中 Bcl-2家族抑制劑ABT-263的活性”，Clin.Cancer Res.14：3268-3277(2008)。

另外的BH3類似物包含但不限於ABT-263的類似物或衍生 物，包含以下：(1)ABT-263的類似物，其中以氟、溴或碘取代鍵結至苯環的氯；(2)ABT-263的類似物，其中以低級烷基取代一或多個苯環的氫；(3)ABT-263的類似物，其中以低級烷基取代一或多個哌嗪基部分的氫；以及(4)ABT-263的類似物，其中以包含一或兩個低級烷基團之另一部分取代二甲胺基部分，該低級烷基團是被連接至二乙胺基部分的胺基。

一具有部分結構同源性(具有ABT-737)之化合物是 A-385358。A-385358是[(R)-4-(3-二甲胺基-1-苯基磺醯基甲基-丙基胺基)-N-[4-(4,4-二甲基-哌啶-1-基)-苄醯基]-3-硝基-苯磺醯胺，且具有如以下分子式(V)所示的結構。A-385358的活性被描述於A.R.Shoemaker等人，“一Bcl-XL的小分子抑制劑增強體外及體內細胞毒殺藥物的活性”，Cancer Res.66：8731-8739(2006)，並通過引用將其包括在內。

另外的BH3類似物包含但不限於A-385358的類似物或衍生 物，包含以下：(1)A-385358的類似物，其中以低級烷基取代一或多個苯環的氫；以及(2)A-385358的類似物，其中以包含一或兩個低級烷基團之另一部分取代二甲胺基部分，該低級烷基團是被連接至二乙胺基部分的胺基。

棉子酚的(-)對映異構物已被證明具有BH3類似之活性；此 對映異構物的BH3類似之活性被描述於J.P.Qiu等人，“藉由棉子酚棉子酚對映異構物之細胞殺傷的不同途徑”，Exp.Biol.Med.227：398-401(2002)，並通過引用將其包括在內。

在BH3類似之活性方面，棉子酚衍生物及類似物的活性被 描述於G.Z.Tang等人，“抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之作為抑制劑的醯基苯三酚(Acylpyrogallols)”，J.Med.Chem.51：717-720(2008)，並通過引用將其包括在內。一個特別顯著的棉子酚衍生物是阿珀棉酚(apogossypolone)；阿珀棉酚的BH3類似之活性被描述於A.A.Arnold等人，“阿珀棉酚的臨床前研究：在囊泡狀小型有裂隙細胞淋巴瘤模式中，一個新的Bcl-2、Bcl-X-L及Mcl-1蛋白之非肽Pan小分子抑制劑”，Mol.Cancer 7：20-30(2008)，並通過引用將其包括在內。

TM-1206具有顯示於下述式(VI)之結構。TM-1206的BH3 類似之活性被描述於G.Z.Tang等人(2007)。

另外的BH3類似物包含但不限於TM-1206的類似物或衍生 物，包含以下：(1)TM-1206的類似物，其中以低級烷基取代一或多個苯環的氫；以及(2)TM-1206的類似物，其中以低級烷基取代一或多個於三羥苯基部分之羥基團中的氫。

其他的BH3類似物於本領域中為已知的。

在具有上述生殖細胞缺失多型性的病患中，一系列的提供選 擇性治療方式及作為烷化劑之藥劑可以治療抗TKI惡性腫瘤。當問題的嚴重程度被考慮，這些用以治療抗藥性惡性腫瘤之選擇性藥劑的能力是顯著的。如上所述，在東亞血統的人(約15%的情況下)中，上述生殖細胞缺失多型性被認為是起因於TKIs抗性，例如格列衛(Gleevec)。這意味著，在該類別中，出約552,000病患，每年發生於攜帶有生殖細胞缺失多型性之病患中有至少約78,000肺癌病例，從而對例如為格列衛的TKIs產生抗性。 此外，據估計，每100,000人口至少有1例的耐藥性慢性骨髓細胞性白血病(CML)，或每年約2500例；這是一個非常保守的估計，在承載生殖細胞缺失多型性的人群中耐藥性之CML的病例數很可能更高。

這些藥劑，進一步如下所述，其也可以用在其他抗TKI的 惡性腫瘤的治療，其中一或多個突變，生殖細胞突變或影響特定細胞或組織形式之體細胞突變的任一個，防止該BIM蛋白或另一蛋白(在其中磷酸化對於TKI啟動細胞凋亡是必須的)的磷酸化。

可成功地使用於具有生殖細胞缺失多型性之病患的一類治 療試劑為半乳糖醇、取代的半乳糖醇(galacitols)、衛矛醇及取代的衛矛醇，包含衛康醇、二乙醯二脫水衛矛醇、二溴衛矛醇及其衍生物及類似物。

這些半乳糖醇、取代的半乳糖醇、衛矛醇及取代的衛矛醇為烷化劑或烷化劑的前驅物，如下面進一步討論的。

衛康醇的結構如下述式(VII)所示。

此外，在本發明的範圍之內具有衛康醇的衍生物，例如其具有一或兩個以低級烷基取代的衛康醇之兩個羥基團的氫、其具有一或多個以低級烷基取代之連接於兩個環氧環的氫，或者其具有存在於衛康醇之甲基團，該甲基團是被連接於相同之碳，該碳帶有以C₂-C₆之低級烷基取代的羥基團或帶有以例如鹵素基取代的羥基團，該鹵素基是藉由以例如鹵素基取代甲基團的氫。如本文所使用之術語“鹵素基”，沒有進一步的限制，其指的是氟、氯、溴或碘的其中之一。如本文所使用之術語“低級烷基”，沒有進一步的限制，其指的是C₁-C₆基團且包含甲基。該術語“低級烷基”可以被進一步的限制，例如為“C₂-C₆之低級烷基”，其不包括甲基。該術語“低級烷基”，除非進一步的限制之外，其指的是直鏈狀的烷基團及分枝的烷基團兩者。

二乙醯二脫水衛矛醇的結構如下述式(VIII)所示。

此外，在本發明的範圍之內具有二乙醯二脫水衛矛醇的衍生 物，例如其具有一或兩個以C₂-C₆之低級烷基取代部分乙醯基的甲基團、其具有一或兩個以低級烷基取代之連接於環氧環的氫，或者其具有連接於相同之碳的甲基團，該碳帶有以低級烷基取代的乙醯基團或帶有例如以鹵素基取代的乙醯基團，該鹵素基是藉由以例如鹵素基來取代氫的。

二溴衛矛醇的結構如下述式(IX)所示。二溴衛矛醇可以藉由 於高溫下以氫溴酸與衛矛醇的反應來生成，隨後結晶化該二溴衛矛醇。一些二溴衛矛醇的特性被描述於N.E.Mischler等人，“二溴衛矛醇”，Cancer Treat.Rev.6：191-204(1979)，並通過引用將其包括在內。特別是，二溴衛矛醇，作為一α,ω-二溴化的己醣醇，二溴衛矛醇分配許多生化及生物性質的相似藥物，例如二溴甘露醇及甘露醇馬利蘭。二溴衛矛醇至二環氧化衛康醇的活化發生於體內，且衛康醇可以代表一主要的活性形式之藥物；這意味著，二溴半乳糖醇具有許多前驅物的性質。藉由口服途徑吸收的二溴衛矛醇是迅速的且相當完整。在黑色素瘤、***淋巴瘤(何杰金氏(Hodgkins)及非何杰金氏兩者)、結腸直腸癌、急性淋巴性白血病中，二溴衛矛醇具有已知的活性；並且，二溴衛矛醇已被證明能夠降低中樞神經系統白血病、非小細胞肺癌、子宮頸癌、膀胱癌及轉移性血管外皮細胞瘤的發病率。

此外，在本發明的範圍之內具有二溴衛矛醇的衍生物，例如 其具有一或多個以低級烷基取代之羥基團的氫，或其具有一或兩個以另一鹵素基(例如氯、氟或碘)取代的溴基團。

如上所述，且正如以下普遍所提到的，應用於本發明之方法 或組合物的烷基化己醣醇衍生物、BH3類似物及其他治療活性劑之衍生物及類似物可以以一或多個基團任意地取代，該基團不會顯著影響該衍生物或類似物的藥理活性。這些基團於本領域中通常是已知的。以下提供一些常用的基團(其可以作為任意取代基)的定義；然而，只要滿足用於任意取代基之化學及藥理的需求，從這些定義之任何基團的省略不能被認為意味著這樣的一基團不能被使用作為一任意取代基。

如本文所使用之術語“烷基”指的是一1-20個碳原子之未分 枝的、分枝的或環狀的飽和烴基殘基或其組合，其可以被任意地取代；該烷基殘基僅含有未取代之C及H。通常，該未分枝的或分枝的飽和烴基殘基為1至6碳原子，其被稱為“低級烷基”。當該烷基殘基是環狀的，且包含一個環，可以理解的是，該烴基殘基包含至少三個碳原子，其為最小數形成一環。如本文所使用之術語“烯基”指的是一未分枝的、分枝的或環狀的烴基殘基具有一或多個碳碳雙鍵。如本文所使用之術語“炔基”指的是一未分枝的、分枝的或環狀的烴基殘基，其具有一或多個碳碳三鍵；該殘基還可以包含一或多個雙鍵。關於“烯基”或“炔基”的使用，多個雙鍵的存在不能產生芳香環。如本文所使用之術語“羥基烷基”、“羥基烯基”及“羥基炔基”分別指的是含有一或多個羥基團(作為取代基)的烷基團、烯基基團或炔基基團；如下文所述，可以任意地包含進一步的取代基。如本文所使用之術語“芳基”指的是一單環部分或稠合雙環部分，其具有眾所周知芳香性的特性；範例包含苯基及萘基，其可以被任意地取代。如本文所使用之術語“羥基芳基”指的是一芳基，其包含一或多個作為取代基之羥基團；正如以下進一步所提到的，可以任意地包含進一步的取代基。如本文所使用之術語“雜芳基”指的是具有芳香性之特性的單環系統或稠合雙環系統，且包含一或多個選自於氧、硫及氮的雜原子。在5元環以及6元環中，雜原子的內含物允許芳香性。典型的雜芳香系統包含單環的C₅-C₆雜芳香基團，例 如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、***基、三嗪基、四唑基、四嗪基及咪唑基，以及稠合雙環部分，其被形成是藉由融合這些具有一苯環或具有任一雜芳香單環基團之單環雜芳香基團的一個以形成一C₈-C₁₀雙環基團，例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯並***基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑基吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、口辛啉基及其他本領域已知的環系統。 任何具有芳香性的特性之單環系統或稠合環雙環系統依據離域電子分佈在整個環系統而被包含於此定義中。此定義還包含雙環基團，該雙環基團中至少直接連接於分子之殘基的環具有芳香性之特性，包含芳香性之特性的離域電子分佈。通常該環系統包含5-12個環成員原子且高達四個雜原子，其中該等雜原子是選自於由氮、氧及硫所組成之群組。經常地，該單環雜芳基包含5-6個環成員且高達三個雜原子，該等雜原子是選自於由氮、氧及硫所組成之群組；經常地，該雙環雜芳基包含8-10個環成員且高達四個雜原子，該等雜原子是選自於由氮、氧及硫所組成之群組。於雜芳環結構中雜原子的數量和位置是根據芳香性及穩定性之眾所周知的局限性，其中在沒有快速降解之生理溫度上穩定性需要雜芳香基團是穩定的而足以暴露於水中。如本文所使用之術語“羥基雜芳基”指的是一含有一或多個羥基團(作為取代基)之雜芳基團；正如以下進一步所提到的，可以任意地包含進一步的取代基。如本文所使用之術語“鹵芳基”及“鹵雜芳基”指的是分別以至少一個鹵基團取代的芳基團及雜芳基團，其中“鹵基”指的是一鹵素，該鹵素是選自於由氟、氯、溴及碘所組成之群組，通常，該鹵素是選自於由氯、溴及碘所組成之群組；如下文所述，可以任意地包含進一步的取代基。如本文所使用之術語“鹵烷基”、“鹵烯基”及“鹵炔基”指的是分別以至少一個鹵基團取代的烷基團、烯基基團及炔基基團，其中“鹵基”指的是一鹵素，該鹵素是選自於由氟、氯、溴及碘所組成之群組，通常，該鹵素是選自於由氯、溴及碘所組成之群組；如下文所述，可以任意地包含進一步的取代基。

如本文所使用之術語“隨意取代的”表明任意取代的所提到之該特定基團(group)或基團(groups)可以不具有非氫取代基，或該特定基 團或基團可以具有一或多個與生成之分子的化學及藥理活性一致的非氫取代基。如果不是另有規定，這樣的可能存在之取代基的總數是等於存在於描述未取代形式之基團的氫原子的總數；少於這樣的取代基之最大數可能存在。其中一任意取代基經由一雙鍵而被連接，例如一羰基氧(C=O)，在該任意取代基連接至該碳原子上，該基團佔用兩個可用價數，所以根據可用價數之數量減少可被包含之取代基的總數。如本文所使用之術語“取代的”，無論是使用作為部分的“隨意取代的”，或以其他方式使用，當用來修改一特定基團、部分或自由基，意味著一或多個氫原子是各自彼此獨立地以相同或不同的取代基(含單數或複數)來取代。

在特定基團、部分或自由基中對於取代的飽和碳原子有用的 取代基團包含但不限於-Z^a、=O、-OZ^b、-SZ^b、=S^-、-NZ^cZ^c、=NZ^b、=N-OZ^b、三鹵甲基、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)₂Z^b、-S(O)₂NZ^b、-S(O₂)O^-、-D(O₂)OZ^b、-OS(O₂)OZ^b、-OS(O₂)O^-、-OS(O₂)OZ^b、-P(O)(O^-)₂、-P(O)(OZ^b)(O^-)、-P(O)(OZ^b)(OZ^b)、-C(O)Z^b、-C(S)Z^b、-C(NZ^b)Z^b、-C(O)O^-、-C(O)OZ^b、-C(S)OZ^b、-C(O)NZ^cZ^c、-C(NZ^b)NZ^cZ^c、-OC(O)Z^b、-OC(S)Z^b、-OC(O)O^-、-OC(O)OZ^b、-OC(S)OZ^b、-NZ^bC(O)Z^b、-NZ^bC(S)Z^b、-NZ^bC(O)O^-、-NZ^bC(O)OZ^b、-NZ^bC(S)OZ^b、-NZ^bC(O)NZ^cZ^c、-NZ^bC(NZ^b)Z^b、-NZ^bC(NZ^b)NZ^cZ^c，其中Z^a是選自於由烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基所組成之群組；每一Z^b各自為氫或Z^a；以及每一Z^c各自為Z^b或，或者，該兩個Z^c’s可以與鍵結於它們的氮原子一起結合以形成一4、5、6或7元環雜烷基環結構，其可以隨意地包含1至4個相同或不同的雜原子，該雜原子是選自於由氮、氧及硫所組成之群組。作為具體範例，-NZ^cZ^c為意指包含-NH₂、-NH-烷基、-N-吡咯啶基及-N-嗎啉基，但不限於這些特定的選擇方案且包含在本領域中已知的其他選擇方案。同樣地，作為另一具體範例，一取代的烷基為意指包含-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-雜芳基、-伸烷基-環雜芳基、-伸烷基-C(O)OZ^b、-伸烷基-C(O)NZ^bZ^b以及-CH₂-CH₂-C(O)-CH₃，但不限於這些特定的選擇方案，且包含在本 領域中已知的其他選擇方案。該一或多的取代基團與鍵結於它們的原子一起結合，可以形成一循環環(cyclic ring)，包含環烷基及環雜烷基，但本發明並不侷限於此。

同樣地，在特定基團、部分或自由基中對於取代的未飽和碳 原子有用的取代基團包含但不限於-Z^a、鹵基、-O^-、-OZ^b、-SZ^b、-S^-、-NZ^cZ^c、三鹵甲基、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、-N₃、-S(O)₂Z^b、-S(O₂)O^-、-S(O₂)OZ^b、-OS(O₂)OZ^b、-OS(O₂)O^-、-P(O)(O^-)₂、-P(O)(OZ^b)(O^-)、-P(O)(OZ^b)(OZ^b)、-C(O)Z^b、-C(S)Z^b、-C(NZ^b)Z^b、-C(O)O^-、-C(O)OZ^b、-C(S)OZ^b、-C(O)NZ^cZ^c、-C(NZ^b)NZ^cZ^c、-OC(O)Z^b、-OC(S)Z^b、-OC(O)O^-、-OC(O)OZ^b、-OC(S)OZ^b、-NZ^bC(O)OZ^b、-NZ^bC(S)OZ^b、-NZ^bC(O)NZ^cZ^c、-NZ^bC(NZ^b)Z^b，以及-NZ^bC(NZ^b)NZ^cZ^c，其中Z^a、Z^b及Z^c是如上所定義的。

同樣地，在雜烷基及環雜烷基團中對於取代氮原子有用的取 代基團包含但不限於-Z^a、鹵基、-O^-、-OZ^b、-SZ^b、-S^-、-NZ^cZ^c、三鹵甲基、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、-S(O)₂Z^b、-S(O₂)O^-、-S(O₂)OZ^b、-OS(O₂)OZ^b、-OS(O₂)O^-、-P(O)(O^-)₂、-P(O)(OZ^b)(O^-)、-P(O)(OZ^b)(OZ^b)、-C(O)Z^b、-C(S)Z^b、-C(NZ^b)Z^b、-C(O)OZ^b、-C(S)OZ^b、-C(O)NZ^cZ^c、-C(NZ^b)NZ^cZ^c、-OC(O)Z^b、-OC(S)Z^b、-OC(O)OZ^b、-OC(S)OZ^b、-NZ^bC(O)Z^b、-NZ^bC(S)Z^b、-NZ^bC(O)OZ^b、-NZ^bC(S)OZ^b、-NZ^bC(O)NZ^cZ^c、-NZ^bC(NZ^b)Z^b，以及-NZ^bC(NZ^b)NZ^cZ^c，其中Z^a、Z^b及Z^c是如上所定義的。

本文所述的化合物可以包含一或多個旋光中心和/或雙鍵，因此，可能存在立體異構物，例如雙鍵異構物(亦即例如為E及Z的幾何異構物)、對映異構物或非對映立體異構物。在不同旋光純度之程度或E及Z之百分比中，本發明包含每個隔離型立體異構形式(例如該對映異構地純異構物，該E及Z異構物，以及用於立體異構物的其他選擇方案)以及立體異構物的混合物，包含外消旋混合物、非對映立體異構物之混合 物，以及E及Z異構物之混合物。因此，本文所描述的化學結構包含所示化合物的所有可能的對映異構物及立體異構物，該化合物包含立體異構的純形式(例如純幾何異構地、純對映異構地或純非對映立體異構地)以及對映異構的及立體異構的混合物。對映異構的及立體異構的混合物可以被分解於它們組成的對映異構物或使用本領域技術人員眾所周知的分離技術或旋光合成技術之立體異構物。在不同程度的旋光純度中，本發明包含每個隔離型立體異構形式以及立體異構物的混合物，包含外消旋混合物。它還包含各種非對映立體異構物。其他結構或許會描繪一特定異構物，但其僅僅是為了方便，且非意在將本發明限制於描述的烯烴異構體。當該化學名稱沒有指定化合物的異構形式，它表示為可能的異構形式或這些異構形式之化合物的混合物之任何一個。

該化合物也可能存在幾個互變異構形式，本文描繪的一個互變異構物僅是為了方便，且還需理解包含其他所示形式的互變異構物。因此，本文所描述的化學結構包含所有可能互變異構形式的說明的化合物。如本文所使用之術語"互變異構物"指的是異構物，該異構物非常輕鬆地改變成另一種，以致它們可以同時處於平衡狀態；該平衡狀態可以強烈地傾向於該互變異構物的一種，這取決於對穩定性的考慮。例如，酮和烯醇是兩個互變異構形式的一種化合物。

如本文所使用之術語“溶劑化物”意指一藉由溶合作用形成的化合物(具有溶質之分子或離子的溶劑分子的結合)或一由溶質離子或分子組成的聚集物(亦即本發明化合物具有一或多個溶劑分子)。當水為溶劑時，相應的溶劑化物為“水合物”。水合物的範例包含但不限於半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物及其他含水物種。本領域中的普通技術人員應當理解的是，本化合物的藥學上可接受鹽類和/或前驅物也可能存在一溶劑化物形式。該溶劑化物通常是經過水合作用(部分製備本化合物或以本發明無水化合物通過自然吸收水分)而形成的。

如本文所使用之術語“酯”意指本化合物的任何酯類，其中是以--COOR官能基取代該分子的任何--COOH官能基，其中該酯類的R部分為任何的形成一穩定之酯類部分的含碳基團，包含烷基、烯基、炔基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環烷基及其取代的衍生物，但本發明並不侷限於此。本化合物的可水解酯是羧基以可水解酯基團之形式呈現的化合物。亦即，這些酯類為藥學上可接受的，且於體內可以水解成羧酸。

除了如上所述之取代基以外，烷基團、烯基基團及炔基基團 可以被交換地或額外地被C₁-C₈醯基、C₂-C₈雜醯基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈雜環基或C₅-C₁₀雜芳基所取代，其中的每個可以被隨意地取代。並且，此外，當能夠形成一具有5-8個環成員之環的基團存在於相同或相鄰的原子上時，在連接兩基團至該等取代基團中，該兩基團可以隨意地與一原子或複數個原子連結在一起，以形成這樣的一個環。

“雜烷基”、“雜烯基”及“雜炔基”等等被類似的定義到相應的 烴基(烷基、烯基及炔基)基團，但是該‘雜基’術語指的是包含骨幹殘基內1-3個氧、硫或氮之雜原子或其組合的基團；因此，藉由一特定雜原子取代相應烷基團、烯基基團或炔基基團的至少一碳原子而分別形成雜烷基基團、雜烯基基團或雜炔基基團。由於化學穩定性的緣故，其還可以理解的是，除非另有規定，這樣的基團不包括兩個以上相鄰的雜原子，但有下列情形除外：如在硝基團或磺醯基團中，一氧基團是存在於N或S上。

當如本文所使用之術語“烷基”包含環烷基團及環烷基烷基 團的時候，該術語“環烷基”在此可用於描述一經由環碳原子連接的碳環非芳香基團，且“環烷基烷基”可用於描述一通過烷基連接基連接於該分子的碳環非芳香基團。

同樣地，“雜環基”可用於描述一非芳香環基環，其包含至少 一個作為環成員的雜原子(通常選自於氮、氧及硫)，且經由一環原子連接於該分子，其可以是C(碳鏈結型)或N(氮鏈結型)；且“雜環烷基”可用於描述這樣的一個透過一連接基連接於另一分子的基團。該雜環基可以是充分飽和的或部分飽和的，但非芳香族。可用於環烷基團、環烷基烷基、雜環基及雜環烷基團的尺寸及取代基是相同於那些上述烷基團。該雜環基團通常包含1、2或3個作為環成員的雜分子，該雜原子是選自於氮、氧及硫；在雜環系統中該N或S可以以常見於這些原子之基團來取代。如本文所 使用之這些術語還包括含有一個雙鍵或兩個的環，只要連接的環不是芳香族。該取代的環烷基團及雜環基團還包含稠合至一芳環或雜芳環的環烷環或雜環，提供該基團之連接的點是至該環烷環或雜環，而非至該芳香/雜芳香環。

如本文所使用之“醯基”包含含有烷基、烯基、炔基、芳基或 芳基烷基自由基的基團，所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基自由基是連接於一羰基碳原子之兩個可用價位置的一個上，且雜醯基指的是該相應的基團，其中至少一碳(除了羰基碳)已藉由一選自於氮、氧及硫之雜原子而取代。

醯基團及雜醯基團通過羰基碳原子的開價而結合於任何基 團或分子至它們所連接的。通常，它們為C₁-C₈醯基團(其包含甲醯基、乙醯基、新戊醯基及苄醯基)及C₂-C₈醯基團(其包含甲氧基乙醯基、乙氧基羰基及4-吡啶甲醯基)。

同樣地，“芳基烷基”及“雜芳基烷基”指的是芳香環系統及雜 芳香環系統，所述芳香環系統及雜芳香環系統是通過一連接基團鍵結至其接合點，該連接基團例如是伸烷基，包含取代或未取代的、飽和或未飽和的、環狀或非環狀的連接基。通常該連接基為C₁-C₈烷基。這些連接基可以包含羰基團，從而使其能夠提供作為一醯基或雜醯基部分的取代基。芳基烷基團或雜芳基烷基團內一芳環或雜芳環可以被用於芳基之上述相同取代基所取代。較佳地，芳基烷基包含一基團隨意地取代的苯環，該基團是為芳基及C₁-C₄伸烷基而定義的，該C₁-C₄伸烷基是以一或兩個C₁-C₄烷基團或雜烷基團而未取代的或取代的，其中該烷基團或雜烷基團可以隨意地環化形成一例如為環丙烷、二氧戊環或氧雜環戊烷的環。同樣地，雜芳基烷基團較佳包含以基團任意取代之C₅-C₆單環雜芳基團，該基團將上述作為典型於芳基及C₁-C₄伸烷基上之取代基而描述，該C₁-C₄伸烷基是以一或兩個C₁-C₄烷基團或雜烷基團而未取代的或取代的，或其包含隨意取代的苯環或C₅-C₆單環雜芳基及C₁-C₄雜伸烷基，該C₁-C₄雜伸烷基是以一或兩個C₁-C₄烷基團或雜烷基團而未取代的或取代的，其中該烷基團或雜烷基團可以隨意地環化形成一例如為環丙烷、二氧戊環或氧雜環戊烷的 環。

其中一芳基烷基團或雜芳基烷基團被描述為隨意取代基 的，該等取代基可以在烷基或雜烷基部分，或者在該基團的芳基或雜芳基部分。隨意地存在於烷基或雜烷基部分之該等取代基與以上普遍烷基團所描述的那些是一樣的；隨意地存在於芳基或雜芳基部分之該等取代基與以上普遍芳基所描述的那些是一樣的。

在此使用的“芳基烷基”基團為烴基基團(如果它們是未取代 的)，且在環及伸烷基或相似連接基中其是藉由碳原子的總數而被描述的。因此苄基團是一C7-芳基烷基，且苯基乙基是一C8-芳基烷基。

如上所述之“雜芳基烷基”指的是一含有芳基的部分，該芳基 是通過連接基團而被連接，且不同於“芳基烷基”之處在於，至少一芳基部分的環原子或於該連接基團中的一原子是一選自於氮、氧及硫之雜原子。 在該環與連接基相結合中，依據原子總數，該雜芳基烷基團被描述於本文中，且它們包含通過雜烷基連接基所連接之芳基團；通過烴基連接基(例如伸烷基)所連接之雜芳基團；以及通過雜烷基連接基所連接之雜芳基團。如此，例如為C7-雜芳基烷基將包含吡啶甲基、苯氧基及N-吡咯基甲氧基。

在此使用的“伸烷基"指的是一二價烴基基團；因為其為二 價，所以其可以一起連接兩個其他的基團。通常其指的是-(CH₂)_n-，其中n為1-8，較佳地，n為1-4，儘管指定位置，一伸烷基還可以藉由其他基團來取代，且可以是其他長度，且開價(open valences)不需要位於一個鏈的兩端。

一般地，任一包含於取代基的烷基團、烯基團、炔基團、醯 基團或芳基團或芳基烷基團可自身隨意地藉由附加的取代基來取代。如果該等取代基不是另有描述，這些取代基的性質與關於主要的取代基它們自己所描述的那些是類似的。

在此使用的“胺基”指的是一NH₂，但是在胺基被描述成"取 代的"或"隨意取代的"的情況下，該術語包含NR'R"，其中每個R'及R"各自地為H，或為一烷基團、烯基團、炔基團、醯基團、芳基團或芳基烷基 團，且該烷基團、烯基團、炔基團、醯基團、芳基團或芳基烷基團的每一個是隨意地以適合於相對基團之本文所述的取代基來取代；該R'及R"基團及連接於它們的氮原子可以隨意地形成3元環至8元環，所述3元環至8元環可以是飽和的、不飽和的或芳香族的，且其包含作為環成員的一至三個各自選自於氮、氧及硫之雜原子，且其是隨意地以適合於烷基團所述的取代基來取代，或者如果NR'R"為一芳香基團，它是隨意地以典型用於雜芳基團所述的取代基來取代。

如本文所使用之術語“碳環化合物”、“碳環基”或“碳環”指的 是一僅包含於該環中之碳原子的循環環(cyclic ring)，而該術語“雜環”或“雜環的”指的是一包含雜原子的環。該碳環基可以是充分飽和的或部分飽和的，但非芳香族。例如，該碳環基包含環烷基。該碳環及雜環結構包含具有單環、雙環或多環系統的化合物；且這樣的系統可以混合芳香環、雜環及碳環。混合環系統是根據連接於所述化合物之支架的環而描述的。

如本文所使用之術語“雜原子”指的是任何非碳或氫的原 子，例如氮、氧或硫。當它為鏈或環之骨幹或骨架的一部分，一雜原子必須至少為二價，且通常是選自於氮、氧、磷及硫。

如本文所使用之術語“烷醯基”指的是一共價連接於一羰基 團(C=O)的烷基團。該術語“低級烷醯基”指的是一烷醯基團，其中該烷醯基團的烷基部分為C₁-C₆。該烷醯基團的烷基部分可以隨意地被如上所述的所取代。該術語“烷羰基”可以交替地被使用。同樣地，該術語“烯基羰基”及“炔基羰基”指的是分別連結於一羰基團的烯基基團或炔基基團。

如本文所使用之術語“烷氧基”指的是一共價連接於一氧原 子的烷基團；該烷基團可以被認為是取代一羥基團的氫原子。該術語“低級烷氧基”指的是一烷氧基團，其中該烷氧基團的烷基部分為C₁-C₆。該烷氧基團的烷基部分可以隨意地被如上所述的所取代。如本文所使用之術語“鹵烷氧基”指的是一烷氧基團，其中的烷基部分是被一或多個鹵素基所取代。

如本文所使用之術語“磺酸基”指的是一磺酸(-SO₃H)取代 基。

如本文所使用之術語“胺磺醯基”指的是一具有結構-S(O₂)NH₂的取代基，其中該基團的NH₂部份的氮可以隨意地被如上所述的所取代。

如本文所使用之術語“羧基”指的是結構-C(O₂)H的基團。

如本文所使用之術語“胺甲醯基”指的是結構-C(O₂)NH₂的基團，其中該基團的NH₂部分的氮可以隨意地被如上所述的所取代。

如本文所使用之術語“單烷基胺烷基”及“二烷基胺烷基”指的是結構-Alk₁-NH-Alk₂及-Alk₁-N(Alk₂)(Alk₃)的基團，其中Alk₁、Alk₂及Alk₃指的是如上所述之烷基團。

如本文所使用之術語“烷基磺醯基”指的是結構-S(O)₂-Alk的基團，其中Alk指的是一如上所述之烷基團。該術語“烯基磺醯基”及“炔基磺醯基”類似意指分別共價鍵結於烯基基團及炔基基團的磺醯基團。該術語“芳磺醯基”指的是結構-S(O)₂-Ar的基團，其中Ar指的是一如上所述之芳基。該術語“芳氧基烷基磺醯基”指的是結構-S(O)₂-Alk-O-Ar的基團，其中Alk是一如上所述之烷基團，且Ar是一如上所述之芳基。該術語“芳烷基磺醯基”指的是結構-S(O)₂-AlkAr的基團，其中Alk為一如上所述之烷基團，且Ar為一如上所述之芳基。

如本文所使用之術語“烷氧基羰基”指的是一含有烷基團的酯取代基，其中該羰基碳是連接於該分子的點。一範例為乙氧基羰基，其是CH₃CH₂OC(O)-。同樣地，該術語“烯氧基羰基”、“炔氧基羰基”及“環烷基羰基”指的是分別含有烯基基團、烯基基團或環烷基團之相似的酯取代基。同樣地，該術語“芳氧基羰基”指的是一包含芳基的酯取代基，其中該羰基碳是連接於該分子的點。同樣地，該術語“芳氧基烷羰基”指的是一包含烷基團的酯取代基，其中該烷基團本身是藉由一芳氧基團所取代的。

其他的取代基的組合於本領域中為已知的，且例如透過Jung等人被描述於美國專利第8,344,162號，並通過引用將其包括在內。例如，該術語“硫代羰基”及含有“硫代羰基”之取代基的組合包含一羰基團，其中在該基團內一雙鍵的硫取代正常雙鍵的氧。該術語“烷叉基”及類似術語指的是烷基團、烯基基團、炔基基團或環烷基團，根據規定，其具有兩個從 單一碳原子移除之氫原子，以致該基團被雙鍵結至該結構的殘基。

衛康醇及其他取代的己醣醇具有許多使用於治療抗TKI非小細胞肺癌(NSCLC)及慢性骨髓性白血病(CML)的優勢。這些藥劑可以抑制癌症幹細胞(cancer stem cells,CSC)的生長，且對於O⁶-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)去活性化之藥物具有抗藥性。衛康醇是一新穎的烷化劑，其在N⁷上導致DNA的交聯。

如下文所述，在TKIs抗性的病患中，衛康醇及其他取代的己醣醇可以被使用來治療惡性腫瘤。

本發明的一方面是提供一於患有具有一賦予TKIs抗性之生殖細胞缺失多型性的惡性腫瘤之目標對象中的惡性腫瘤的治療方法，其包含：給予一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤之步驟，該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇，以及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。

如上文所述，該惡性腫瘤可以是慢性骨髓性白血病(CML)或非小細胞肺癌(NSCLC)，但是，如下文所述，該治療試劑可以使用來治療其他的惡性腫瘤，包含三陰性乳癌。

通常，一特定目標對象是否患有一具有賦予TKIs抗性之生殖細胞缺失多型性的惡性腫瘤之確認是藉由執行DNA雙末端標記(DNA-paired end tag,DNA-PET)分析來進行的。PET序列的連通性允許檢測缺失。例如，該片段可以被選擇為特定大小的全部。在基因圖譜分析後，因此該PET序列被預期始終是一彼此之間的特定距離。從這個距離差異表明一PET序列之間的結構變異。例如，在定序的基因組中的缺失將讀取，在作為參考基因組的參考基因組中遠大於預期的圖譜將具有一未存在於定序基因組之DNA的片段。這可以被用來檢測缺失的存在，例如上述2903bp或另一具有賦予TKIs抗性作用之缺失的生殖細胞缺失多型性。通常，該生殖細胞DNA缺失多型性引發一得到缺乏一BH3區域之BIM蛋白的異構體之表現的剪接變異，從而抑制該細胞凋亡的誘發。

本發明的另一方面是提供一種結合篩選及治療之方法，其結 合：生殖細胞缺失多型性之篩選，以及如果該生殖細胞缺失多型性被發現存在時於一目標對象中TKIs抗性的惡性腫瘤之治療。

一般地，此方法包含以下步驟：(1)於一具有惡性腫瘤之目標對象中篩選該生殖細胞缺失多型性；以及(2)如果該生殖細胞缺失多型性被發現存在於該具有惡性腫瘤之目標對象中，給予一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤，該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇，以及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。

如上文所述，該惡性腫瘤可以是慢性骨髓性白血病(CML)、非小細胞肺癌(NSCLC)或三陰性乳癌。然而，可以藉由類似的方法治療其他的惡性腫瘤(其中酪氨酸激酶活性與異常或不受控制的細胞增殖相關)。

這些方法可以進一步包含：於一患有一生殖細胞缺失多型性存在之惡性腫瘤的目標對象中給予(1)一BH3類似物；或(2)一BH3類似物及一抗酪氨酸激酶治療試劑兩者的治療有效量之步驟。

合適的BH3類似物為以上所提及的。一特佳的BH3類似物為ABT-737。

合適的TKI治療試劑包含伊馬替尼、伯舒替尼、尼羅替尼及達沙替尼，所有的這些都靶向該Bcr-Abl受體酪氨酸激酶。一般地，較佳為伊馬替尼。另外的TKI治療試劑包含厄洛替尼、阿法替尼及達可替尼，其是主動朝向原生型或突變之EGFR的EGFR抑制劑(可逆型或非可逆型)；這些藥劑專門靶向該EGFR酪氨酸激酶。

可以依據以下用於提高一或多個這些己醣醇衍生物之投藥的治療效果之原則來實現用以治療一抗TKI腫瘤之衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、衛康醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇或二溴衛矛醇的衍生物或類似物(在本文中普遍稱為“烷基化己醣醇衍生物”)的投藥。

因此，本發明的一方面是提供一惡性腫瘤的治療方法，其中該惡性腫瘤的特徵是對至少一酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)有抗性，原因為：(1)一基因中之至少一突變，其編碼一蛋白，該蛋白是一至少一TKI的標靶；或(2)於一原生型或突變狀態中之至少一額外的基因的存在，其編碼一給予至少一TKI之治療效果的抗性之產物，該方法包含：給予一烷基化己醣醇衍生物之治療有效量。通常，該烷基化己醣醇衍生物是衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇或二溴衛矛醇的衍生物或類似物。

在一選擇方案中，所述編碼給予至少一TKI之治療效果的抗性之產物的於原生型或突變狀態中之至少一額外的基因為AHI-1。

如下文所述，這些方法可以進一步包含：(1)給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟；(2)給予一TKI的治療有效量至目標對象之步驟；(3)給予一JAK2抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟；(4)給予一STAT5抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟；(5)給予一Src激酶抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟；或(6)給予一激酶抑制劑之組合的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤之步驟；其中該激酶抑制劑的組合是一選自於由下列所組成之群組的組合：(a)一JAK2抑制劑及一STAT5抑制劑；(b)一JAK2抑制劑及一Src抑制劑；(c)一STAT5抑制劑及一Src抑制劑；以及(d)一JAK2抑制劑、一STAT5抑制劑及一Src抑制劑，至目標對象。此外，當該方法包含：給予一JAK2抑制劑、一STAT5抑制劑、一Src抑制劑或兩個或多個的JAK2抑制劑、一STAT5抑制劑及一Src抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟，該方法可以進一步包含：給予一BH3類似物或一TKI的治療有效量至目標對象之步驟。以下描述用於這些方法之合適的BH3類似物、TKIs、JAK2抑制劑、STAT5抑制劑及Src抑制劑。

本發明的另一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變給予化合物之時間、使用控制該化合物代謝率之劑量改質藥劑、正常組織保護劑及其他變質劑來進行的。一般的範例包含：注入時間表的變化(例如，單次靜脈注射與持續性注入相比)、使用治療抗體以增加白血球總數，而用以提高 免疫反應或用於防止骨髓抑制藥劑所引起的貧血，或使用援救劑(例如用於5-FU之甲醯四氫葉酸或用於順鉑治療之硫代硫酸鹽)。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：持續性靜脈注射數小時至數天；雙週投藥；劑量大於5mg/m²/day；基於患者的耐受性由1mg/m²/day逐步的增加劑量；劑量小於1mg/m²(大於14天)；使用用以調節代謝之咖啡因；使用用以調節代謝之異菸鹼醯；選定及間歇性增加劑量投藥；從5mg/m²遞增的單次單劑量及多劑量；或口服劑量低於30mg/m²或高於130mg/m²。

本發明的另一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變給予化合物之途徑來進行的。一般的範例包含：從口服途徑改變至靜脈給藥(反之亦然)；或使用特定途徑，例如皮下、肌肉內、動脈內、腹膜內、病灶內、淋巴內、瘤內、脊髓內、靜脈內、頭顱內。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：日常投藥；每週投藥三週、每週投藥二週、雙週投藥；雙週投藥三週(1-2週休息週期)；間歇性增加劑量投藥；一週每日投藥，接著多週每週一次投藥；用劑達到40mg/m²三天，而後18-21天的最低/恢復週期；用劑在一持續期之較低水平(例如21天)；用劑在一較高的水平；用劑以超過21天的最低/恢復週期；及使用作為單一治療試劑之烷基化己醣醇衍生物。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變給予化合物之診斷/惡化上的疾病階段來進行的。一般的範例包含：使用用於非可切除局部疾病、預防性使用而防止轉移性擴散或抑制疾病惡化或者轉移至更多惡性腫瘤階段的化學療法。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：使用具有血管生成抑制劑(例如癌思停、VEGF抑制劑)之烷基化己醣醇衍生物，以防止或限制轉移性擴散，特別是在中樞神經系統、使用用於新診斷疾病之烷基化己醣醇衍生物、使用用於復發性疾病之烷基化己醣醇衍生物，以及使用用於抗藥性或難治性疾病之烷基化己醣醇衍生物。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變從化合物的使用最好忍受或受益之病患類型來進行的。一般的範例包含：使用用於老年患者之小兒劑量、用於肥胖病患之變動劑量；利用共病疾病情況，例如糖尿病、肝硬化或其他可以獨特地開發一化合物之功能的情況。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：具有高水平的代謝酵素、組蛋白去乙醯酶、蛋白激酶、鳥胺酸脫羧酶之疾病情況的病患；具有低水平的代謝酵素、組蛋白去乙醯酶、蛋白激酶、鳥胺酸脫羧酶之疾病情況的病患；具有低或高易感性至血小板減少症、嗜中性白血球減少症的病患；無法忍受GI毒性的病患；jun的過表現或低表現、GPCR’s及信號傳遞蛋白、VEGF、攝護腺特殊基因、蛋白激酶或端粒酶。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由更精確識別病患對於忍受、代謝及利用化合物的能力來進行的。一般的範例包含：腫瘤或正常組織的活組織檢查樣品(例如中樞神經系統的神經膠細胞或其他細胞)，其還可以被採取及分析，針對基因標靶以明確地制定或監視特定藥物的使用；獨特腫瘤基因表現形態或單核苷酸多型性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)之分析的研究，以提高功效或避免特定藥物敏感性正常組織毒性。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：用以確認患者之特定基因型的診斷工具、技術、套組及試驗；基因/蛋白表現晶片及分析；單核苷酸多型性(SNPs)評估；用於組蛋白去乙醯酶、鳥胺酸脫羧酶、GPCR’s、蛋白激酶、端粒酶或jun的SNPs；以及代謝酵素及代謝物的識別及量測。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由化學治療試劑的病患之前或之後使用的專業製備來進行的。一般的範例包含：代謝酵素的誘發或抑制、敏感性正常組織或器官系統的特定防護。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：使用秋水仙素或類似物；使用利尿藥或促尿酸藥(例如丙磺舒)；使用尿酸酶；非口服使用菸鹼 醯胺；持續釋放形式的菸鹼醯胺；使用聚ADP核糖聚合酶之抑制劑；使用咖啡因；甲醯四氫葉酸援救；感染控制；抗高血壓藥。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由使用額外的藥物或程序以防止或減少潛在副作用或毒性來進行的。一般的範例包含：使用止吐輔助劑、抗噁心輔助劑、用以限制或防止嗜中性白血球減少症、貧血、血小板減少症的血液輔助劑、維生素、抗憂鬱劑、用於性功能障礙之治療劑，以及其他輔助技術。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：使用秋水仙素或類似物；使用利尿藥或促尿酸藥(例如丙磺舒)；使用尿酸酶；非口服使用菸鹼醯胺；持續釋放形式的菸鹼醯胺；使用聚ADP核糖聚合酶之抑制劑；使用咖啡因；甲醯四氫葉酸援救；使用持續釋放異嘌呤醇；非口服使用異嘌呤醇；骨髓移植促進劑、血液、血小板注入、優保律(Neupogen)、G-CSF；GM-CSF；疼痛控制；抗發炎藥物；流體；皮質類固醇；胰島素控制藥物；解熱劑；抗噁心治療劑；止瀉治療劑；N-乙醯半胱胺酸；抗組織胺。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由給藥後使用監控藥物水平而企圖最大化病患之藥物血中水平、監視毒性代謝物產生、監視於藥物-藥物交互作用方面可能有益或有害之輔助藥物來進行的。一般的範例包含：藥物血漿蛋白結合率的監控，以及其他藥物動力學變量或藥效學變量的監控。用於治療抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：藥物血中水平的多次測定；於血液或尿液中代謝物的多次測定。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由利用獨特併用藥來進行的，該獨特併用藥於功效或副作用管理中可以提供一超過加成或協力的改良。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：與位置異構酶抑制劑結合；使用偽核苷；使用偽核苷酸；使用胸苷合成酶抑制劑；使用訊號傳遞抑制劑；使用順鉑或鉑類似物；使用烷化劑，例如亞硝基尿(BCNU、格立得植入劑(Gliadel wafers)、CCNU、尼莫司汀 (nimustine)(ACNU)、苯達莫司汀(Treanda))；使用烷化劑，其在與衛康醇或另一烷基化己醣醇衍生物不同地方上破壞DNA(TMZ、BCNU、CCNU及其他的烷化劑，所有破壞DNA在鳥嘌呤的O⁶上，而衛康醇交聯於N⁷上)；使用一單官能的烷化劑；使用一雙官能的烷化劑；使用抗微管蛋白劑；使用抗代謝物；使用小蘗鹼；使用芹菜素；使用氨萘非特(amonafide)；使用秋水仙素或其類似物；使用染料木黃酮；使用伊妥普賽(etoposide)；使用***糖基胞嘧啶；使用喜樹鹼；使用長春花生物鹼類；使用位置異構酶抑制劑；使用5-氟代尿嘧啶；使用薑黃素；使用NF-κ B抑制劑；使用迷迭香酸；使用丙脒腙；使用粉防己鹼；使用替莫唑胺(TMZ)；與例如為抗體(例如癌思停(Avastin)(VEGF抑制劑)、利妥昔(Rituxan)、賀癌平(Herceptin)、愛必妥(Erbitux))之生物療法結合使用；與癌症疫苗療法結合使用；使用表觀遺傳的調節劑；使用轉錄因子抑制劑；使用紅豆杉醇；使用高三尖杉酯鹼；使用吡哆醛；使用螺環鍺；使用咖啡因；使用菸鹼醯胺；使用甲基乙二醛雙脒基腙；使用Rho激酶抑制劑；使用1,2,4-苯並三嗪氧化物；使用一烷基甘油；使用一Mer、Ax1或Tyro-3受體激酶的抑制劑；使用一ATR激酶的抑制劑；使用一Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶或TrkB激酶的調節劑；使用河莫昔芬(endoxifen)；使用一mTOR抑制劑；使用一Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶或Mnk2b激酶的抑制劑；使用一M2型丙酮酸激酶的調節劑；使用一磷酸肌醇3激酶的調節劑；使用一半胱胺酸蛋白酶抑制劑；使用苯乙雙胍；使用辛得比斯病毒基載體；使用扮演Smac之類似物及抑制IAPs而促進細胞凋亡的擬胜肽；使用一Raf激酶抑制劑；使用一核轉送調節劑；使用一酸性神經醯胺酶抑制劑及一膽鹼激酶抑制劑；使用酪氨酸激酶抑制劑；使用抗CS1抗體；使用PDK1蛋白激酶的抑制劑；使用抗鳥苷酸環化酶C(anti-guanylyl cyclase C,GCC)抗體；使用組蛋白去乙醯酶抑制劑；使用***素；使用昇糖素類似胜肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體促效劑；使用Bcl-2或Bcl-xL的抑制劑；使用Stat3途徑抑制劑；使用polo樣激酶(polo-like kinase 1,Plk1)的抑制劑；使用GBPAR1活化劑；使用絲氨酸-息寧胺酸蛋白激酶及聚ADP核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)活性的調節劑；使用紫杉 烷；使用二氫葉酸還原酶的抑制劑；使用芳香酶的抑制劑；使用苯並咪唑基抗癌劑；使用一O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)抑制劑；使用CCR9抑制劑；使用酸性鞘磷脂酶抑制劑；使用擬胜肽大環類；使用膽烷酸胺化物；使用取代的氧氮磷環類；使用抗TWEAK受體抗體；使用一ErbB3結合蛋白；使用一穀胱甘肽S-轉移酶活化抗腫瘤化合物；使用取代的磷二醯胺化物；使用MEKK蛋白激酶的抑制劑；使用COX-2抑制劑；使用甲氰咪胍及一半胱胺酸衍生物；使用抗IL-6受體抗體；使用一抗氧化劑；使用一微管蛋白聚合之異噁唑抑制劑；使用PARP抑制劑；使用極光蛋白激酶抑制劑；使用結合至攝護腺特殊性膜抗原的胜肽；使用CD19結合劑；使用苯重氮基鹽；使用類鐸受體(Toll-like receptor,TLR)促效劑；使用架橋的雙環磺醯胺；使用表皮生長因子受體激酶的抑制劑；使用一具有肌動蛋白結合活性之T2家族的核醣核酸酶；使用萜烯苯酸(myrsinoic acid A)或其類似物；使用一細胞週期素依賴性激酶的抑制劑；使用p53及MDM2間交互作用之抑制劑；使用該受體酪氨酸激酶MET的抑制劑；使用拉戈唑或拉戈唑類似物；使用AKT蛋白激酶的抑制劑；使用2’-氟代-5-甲基-β-L-***糖呋喃糖基尿苷或L-脫氧胸腺核苷；使用HSP90調節劑；使用JAK激酶的抑制劑；使用PDK1蛋白激酶的抑制劑；使用PDE4抑制劑；使用原致癌基因c-Met酪氨酸激酶的抑制劑；使用吲哚胺2,3-二氧合酶的抑制劑；使用抑制ATDC(TRIM29)之表現的藥劑；使用核受體和共活化胜肽之交互作用的擬蛋白抑制劑；使用XIAP家族蛋白的拮抗物；使用腫瘤靶向超抗原；使用Pim激酶的抑制劑；使用CHK1或CH2激酶的抑制劑；使用血管生成素蛋白4的抑制劑；使用Smo拮抗物；使用菸鹼型乙醯膽鹼受體拮抗物；使用法呢基蛋白轉移酶抑制劑；使用腺苷A3受體拮抗物；使用癌症疫苗；使用一JAK2抑制劑；或者使用一Src抑制劑。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由利用烷基化己醣醇衍生物作為化學致敏劑(在當於功效中觀察到一超過加成或協力的改良(單獨使用但結合其他治療)時，觀察到無可量測活性的情況下)來進行的。用 於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：作為與位置異構酶抑制劑結合的化學致敏劑；作為與偽核苷結合的化學致敏劑；作為與偽核苷酸結合的化學致敏劑；作為與胸苷合成酶抑制劑結合的化學致敏劑；作為與訊號傳遞抑制劑結合的化學致敏劑；作為與順鉑或鉑類似物結合的化學致敏劑；作為與烷化劑(例如BCNU、格立得植入劑、CCNU、苯達莫司汀(Treanda)或替莫唑胺(Temodar))結合的化學致敏劑；作為與抗微管蛋白劑結合的化學致敏劑；作為與抗代謝物結合的化學致敏劑；作為與小蘗鹼結合的化學致敏劑；作為與芹菜素結合的化學致敏劑；作為與氨萘非特結合的化學致敏劑；作為與秋水仙素或其類似物結合的化學致敏劑；作為與染料木黃酮結合的化學致敏劑；作為與伊妥普賽結合的化學致敏劑；作為與***糖基胞嘧啶結合的化學致敏劑；作為與喜樹鹼結合的化學致敏劑；作為與長春花生物鹼類結合的化學致敏劑；作為與位置異構酶抑制劑結合的化學致敏劑；作為與5-氟代尿嘧啶結合的化學致敏劑；作為與薑黃素結合的化學致敏劑；作為與NF-κ B抑制劑結合的化學致敏劑；作為與迷迭香酸結合的化學致敏劑；作為與丙脒腙結合的化學致敏劑；或作為與粉防己鹼結合的化學致敏劑。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由利用烷基化己醣醇衍生物作為化學增效劑(在當於功效中觀察到一超過加成或協力的改良(單獨使用但結合其他治療的獨特藥物)時，觀察到最小治療活性的情況下)來進行的。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：作為與位置異構酶抑制劑結合的化學增效劑；作為與偽核苷結合的化學增效劑；作為與胸苷合成酶抑制劑結合的化學增效劑；作為與訊號傳遞抑制劑結合的化學增效劑；作為與順鉑或鉑類似物結合的化學增效劑；作為與烷化劑(例如BCNU、BCNU片、格立得或苯達莫司汀(Treanda))結合的化學增效劑；作為與抗微管蛋白劑結合的化學增效劑；作為與抗代謝物結合的化學增效劑；作為與小蘗鹼結合的化學增效劑；作為與芹菜素結合的化學增效劑；作為與氨萘非特結合的化學增效劑；作為與秋水仙素或其類似物結合的化學增效劑；作為與染料木黃酮結合的化學增效劑；作為與 伊妥普賽結合的化學增效劑；作為與***糖基胞嘧啶結合的化學增效劑；作為與喜樹鹼結合的化學增效劑；作為與長春花生物鹼類結合的化學增效劑；作為與位置異構酶抑制劑結合的化學增效劑；作為與5-氟代尿嘧啶結合的化學增效劑；作為與薑黃素結合的化學增效劑；作為與NF-κ B抑制劑結合的化學增效劑；作為與迷迭香酸結合的化學增效劑；作為與丙脒腙結合的化學增效劑；作為與粉防己鹼結合的化學增效劑。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由考慮最大受益至以化合物治療之病患的藥物、治療及診斷來進行的。一般的範例包含：疼痛控制、營養支持、止吐、抗噁心療法、抗貧血療法、抗發炎。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：使用與疼痛控制相關之療法；使用營養支持；使用止吐劑；使用抗噁心療法；使用抗貧血療法；使用抗發炎藥物；使用解熱劑；使用免疫促進劑。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由通過使用互補療法或用以提高有效性或減少副作用之方法的應用來進行的。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：催眠；針灸；身心療法；通過合成或萃取產生之草本藥物包含NF-κ B抑制劑(例如小白菊內酯、薑黃素、迷迭香酸)；天然的抗發炎藥物(包含大黃酸、小白菊內酯)；免疫促進物(例如於紫錐花中發現的)；抗微生物藥(例如小蘗鹼)；類黃酮、異黃酮及黃酮(例如芹菜素、染料木黃酮、染料木苷、6"-O-丙二醯基染料木苷、6"-O-乙醯基染料木苷、大豆黃酮、大豆苷、6"-O-丙二醯基大豆苷、6"-O-乙醯基染料木苷、黃豆黃素、黃豆黃苷、6"-O-丙二醯基黃豆黃苷及6-O-乙醯基黃豆黃苷)；應用人體運動學。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變藥物原料來進行的。一般的範例包含：鹽類形成、同質晶體結構、純異構物。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：鹽類形成；同質晶體結構；純異構物；提高純度；低殘留溶劑及重金屬。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變使用於溶解及釋放/存在用於投藥之化合物的稀釋劑來進行的。一般的範例包含：氫化蓖麻油聚氧乙烯、用於難溶於水之化合物的環糊精。用於治療抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：乳化液的使用、二甲亞碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)、甲基甲醯胺(N-methylformamide,NMF)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)、二甲基乙醯胺(dimethylacetamide,DMA)、乙醇、苯甲醇、用於注射之含有葡萄糖的水、聚氧乙烯蓖麻油、環糊精、PEG。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變溶解用於投藥或用於進一步稀釋之化合物所使用或所需要的溶劑來進行的。一般的範例包含：乙醇、二甲基乙醯胺(DMA)。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：乳化液的使用、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基甲醯胺(NMF)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、乙醇、苯甲醇、用於注射之含有葡萄糖的水、聚氧乙烯蓖麻油、PEG或鹽系統。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變穩定及存在用於適當投藥之化學化合物所需的材料/賦形劑、緩衝劑或防腐劑來進行的。一般的範例包含：甘露醇、白蛋白、EDTA、亞硫酸氫鈉、苯甲醇。 用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：使用甘露醇；使用白蛋白；使用EDTA；使用亞硫酸氫鈉；使用苯甲醇；使用碳酸鹽緩衝液；使用磷酸鹽緩衝液；使用聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)；使用維生素A；使用維生素D；使用維生素E；使用酯酵素抑制劑；使用細胞色素P450抑制劑；使用多重抗藥性(multi-drug resistance,MDR)抑制劑；使用有機樹脂；使用洗滌劑；使用紫蘇醇或其類似物；或使用通道形成受體的活化劑。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變取決於投藥的 途徑、影響期間、血漿水平要求、曝露於副作用正常組織及代謝酵素之化合物的潛在劑型來進行的。一般的範例包含：片劑、膠囊、外用凝膠、藥膏、貼劑、栓塞劑。烷基化己醣醇衍生物之使用的具體發明範例包含：使用片劑；膠囊；外用凝膠；外用藥膏；貼劑；栓塞劑；凍乾劑量填充物；使用速釋製劑；使用緩釋製劑；使用控釋製劑；或使用液體膠囊。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變劑型、容器/密閉系統、混合精度，以及劑量配製及呈現來進行的。一般的範例包含：避免光照之棕色瓶、具有專用塗層之瓶塞。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：避免光照之棕色瓶的使用；用以增加儲存壽命穩定性的具有專用塗層之瓶塞。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由使用傳遞系統以改善藥物產物的潛在屬性(例如便利、作用期間、減少毒性)來進行的。一般的範例包含：奈米晶體、生物溶蝕型聚合物、脂質體、持續釋放注射凝膠、微球。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：使用口服劑型；使用奈米晶體；使用奈米顆粒；使用共溶劑；使用漿體；使用糖漿、使用生物溶蝕型聚合物；使用脂質體；使用持續釋放注射凝膠；使用微球；或使用具有表皮生長因子受體結合胜肽之靶向組合物。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變具有共價、離子或氫鍵結部分之初始烷基化己醣醇衍生物以修改功效、毒性、藥物動力學、代謝或投藥的途徑。來進行的。一般的範例包含：聚合物系統(例如聚乙二醇)、聚乳酸、聚甘醇酸、胺基酸、胜肽或多價連接子。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：使用聚合物系統(例如聚乙二醇)；使用聚乳酸；使用聚甘醇酸；使用胺基酸；使用胜肽；使用多價連接子；使用免疫球蛋白；使用環糊精聚合物；使用修飾運鐵蛋白；使用疏水性聚合物或疏水-親水性聚合物；使用具有一磷甲酸鈉偏酯之共軛物；使用具有加入一帶電交聯劑之細胞黏合劑的共軛物；或使用具 有通過一連接劑之β-葡萄醛酸的共軛物。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變具有額外化學官能性之分子的初始結構來進行的，該額外化學官能性可以改變功效、降低毒性、提高藥物性能、兼容一個特定的給藥途徑，或改變該治療試劑的代謝。一般的範例包含：側鏈的變動以增加或減少親脂性；額外的化學官能性以改變反應活性、電子親和力及結合能力；鹽類型。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：側鏈的變動以增加或減少親脂性；額外的化學官能性以改變反應活性、電子親和力或結合能力；或鹽類型。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由改變分子以致於在於裂解一部分分子導入體內而顯示較佳活性分子後以活性分子之變異體得到改進藥物性能來進行的。一般的範例包含：酵素敏感酯類、二聚體、希夫鹼(Schiff bases)。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：使用酵素敏感酯類；使用二聚體；使用希夫鹼；使用吡哆醛複合物；使用咖啡因複合物；使用一氧化氮釋放前驅物；使用具有纖維原細胞激活蛋白α-可***寡肽之前驅物；使用與一乙醯化劑或一胺甲醯化劑反應之產物的前驅物；使用己酸鹽共軛物的前驅物；使用聚合物-劑之共軛物的前驅物；或受到氧化還原活化之前驅物的使用。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由使用額外的化合物、生物劑(當在適當的類型中投藥，一獨特的和有益的效果可以被實現)來進行的。一般的範例包含：多重抗藥性的抑制劑、特異的抗藥性抑制劑、特異的選擇性酵素之抑制劑、訊號傳遞抑制劑、修復抑制劑。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：使用多重抗藥性的抑制劑；使用特異的抗藥性抑制劑；使用特異的選擇性酵素之抑制劑；使用訊號傳遞抑制劑；使用修復抑制劑；或使用具有非重疊副作用之位置異構酶抑制劑。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由結合使用烷基化己醣醇衍生物與具有生物反應修飾物之敏化劑/增效劑來進行的。一般的範例包含：結合使用具有生物反應修飾物、細胞激素、治療抗體、治療抗體、反義治療、基因治療之敏化劑/增效劑。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：結合使用具有生物反應修飾物之敏化劑/增效劑；結合使用具有細胞激素之敏化劑/增效劑；結合使用具有治療抗體之敏化劑/增效劑；結合使用具有治療抗體之敏化劑/增效劑；結合使用具有反義治療(例如癌思停、賀癌平、利妥昔及愛必妥)之敏化劑/增效劑；結合使用具有基因治療之敏化劑/增效劑；結合使用具有核醣酶之敏化劑/增效劑；結合使用具有RNA干擾之敏化劑/增效劑。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由利用烷基化己醣醇衍生物之選擇性使用來克服生物療法之有效使用的發展中或完全的抗性來進行的。一般的範例包含：生物反應修飾物之作用抗性的腫瘤、細胞激素、治療抗體、治療抗體、反義治療、基因治療。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：用來抵抗耐生物反應改良劑影響的腫瘤；用來抵抗耐細胞激素影響的腫瘤；用來抵抗耐淋巴激素影響的腫瘤；用來抵抗耐治療抗體影響的腫瘤；用來抵抗耐反義治療影響的腫瘤；用來抵抗耐如癌思停、利妥昔、賀癌平、愛必妥這樣的治療影響的腫瘤；用來抵抗耐基因治療影響的腫瘤；用來抵抗耐核酶影響的腫瘤；或用來抵抗耐RNA干擾影響的腫瘤。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由利用烷基化己醣醇衍生物與電離輻射、光療法、熱療法或射頻產生療法的結合使用來進行的。一般的範例包含：低氧敏化劑、輻射敏化劑/保護劑、光敏化劑、輻射修復抑制劑。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：與電離輻射結合使用；與低氧敏化劑結合使用；與輻射敏化劑/保護劑結合使用；與光敏化劑結合使用；與輻射修復抑制劑結合使用； 與硫醇耗盡結合使用；與血管標靶劑結合使用；與放射株結合使用；與放射性核種結合使用；與放射性標幟抗體結合使用；或與近接療法結合使用。在這樣的放射線療法或發揮藉由結合放射線療法與烷基化己醣醇衍生物之投藥的協力效應之能力的功效中的改良是顯著的。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由通過確定各種新穎作用機制、用於更深地理解及精確的更佳利用分子之效用的化合物的生物靶而優化其效用來進行的。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：使用聚ADP核糖聚合酶的抑制劑；使用影響血管之藥劑；使用促進血管擴張之藥劑；使用致癌基因靶向藥物；使用訊號傳遞抑制劑；使用引起EGFR抑制作用之藥劑；使用引起蛋白激酶C抑制之藥劑；使用引起磷脂酶C遞減調節之藥劑；使用引起jun遞減調節之藥劑；使用調節組織蛋白基因之表現的藥劑；使用調節VEGF之表現的藥劑；使用調節鳥胺酸脫羧酶之表現的藥劑；使用調節jun D之表現的藥劑；使用調節v-jun之表現的藥劑；使用調節GPCRs之表現的藥劑；使用調節蛋白激酶A之表現的藥劑；使用調節端粒酶之表現的藥劑；使用調節攝護腺特殊基因之表現的藥劑；使用調節蛋白激酶(除了蛋白激酶A)之表現的藥劑；使用調節組蛋白去乙醯酶之表現的藥劑。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由更精確識別及顯露化合物至這些選擇的細胞群(在該細胞群可以最大地利用化合物之效果的情況下)來進行的。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：用來抵抗輻射敏感細胞、用來抵抗輻射抗性細胞或用來抵抗能量耗盡細胞。

本發明的再一方面是提供一種在用於治療抗TKI腫瘤的烷 基化己醣醇衍生物之治療應用中的改良方法，其是藉由使用用以提高烷基化己醣醇衍生物之活性的藥劑來進行的。一般的範例包含：使用菸鹼醯胺、咖啡因、粉防己鹼或小蘗鹼。用於治療一抗TKI腫瘤之烷基化己醣醇衍生物的具體發明範例包含：使用菸鹼醯胺；使用咖啡因；使用粉防己鹼； 或使用小蘗鹼。

於一烷基化己醣醇衍生物之治療應用中的這些改良還可以被使用在：(1)一AHI1關聯惡性腫瘤的治療，例如一以AHI1的突變或失調為特徵的惡性腫瘤；以及(2)三陰性乳癌的治療。

因此，本發明的另一方面是提供一種用以使用於治療一抗TKI腫瘤的烷基化己醣醇衍生物之投藥的功效增加和/或副作用減少之方法，該方法包含以下步驟：(1)確認烷基化己醣醇衍生物之投藥的功效和/或副作用發生相關的至少一因子或參數，該烷基化己醣醇衍生物是用於治療一抗TKI腫瘤；以及(2)修改該因子或參數，用以使該烷基化己醣醇衍生物之投藥的功效增加和/或副作用減少，該烷基化己醣醇衍生物是用於治療該抗TKI腫瘤。

通常，該因子或參數是選自於由下列所組成之群組：(1)劑量調整；(2)投藥的途徑；(3)投藥的時間表；(4)使用適應症；(5)病程階段的選擇；(6)其他適應症；(7)選擇病患；(8)病患/疾病表現型；(9)病患/疾病基因型；(10)前/後治療準備；(11)毒性管理；(12)藥物動力學/藥效學監測；(13)併用藥；(14)化學敏化作用；(15)化學增效作用；(16)後治療病患管理；(17)選擇性醫療/治療支援； (18)原料藥產品改良；(19)稀釋劑系統；(20)溶劑系統；(21)賦形劑；(22)劑型；(23)劑量套組及包裝；(24)藥物傳遞系統；(25)藥物共軛形式；(26)化合物類似物；(27)前驅物；(28)多重藥物系統；(29)生物治療加強作用；(30)抗生物治療調控；(31)放射線療法增強；(32)新穎作用機制；(33)選擇性靶細胞群療法；以及(34)使用一增加其活性之藥劑。

如上文所述，於一烷基化己醣醇衍生物之治療應用中的這些改良還可以被使用在：(1)一AHI1關聯惡性腫瘤的治療，例如一以AHI1的突變或失調為特徵的惡性腫瘤；以及(2)三陰性乳癌的治療。以下提供於AHI1關聯惡性腫瘤的治療中及於三陰性乳癌的治療中關於使用烷基化己醣醇衍生物的更多細節。

如上文所述，該烷基化己醣醇衍生物通常是一半乳糖醇、一取代的半乳糖醇、一衛矛醇或一取代的衛矛醇，例如衛康醇、二乙醯二脫水衛矛醇、二溴衛矛醇及其衍生物及類似物，但本發明並不侷限於此。這些化合物是烷化劑或烷化劑的前驅物。

這些烷基化己醣醇衍生物包含但不限於：(1)衛康醇；(2)衛康醇的衍生物，例如其具有以低級烷基取代之羥基團的氫、其具有以低級烷基取代之連接到環氧環的氫，或者其具有連接於相同之碳的甲基團，該 碳帶有以低級烷基取代的羥基團或帶有例如以鹵素基取代的羥基團；(3)二乙醯二脫水衛矛醇；(4)二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，例如其具有以低級烷基取代部份乙醯基的甲基團、其具有以低級烷基取代的連接於環氧環的氫，或者其具有連接於相同之碳的甲基團，該碳帶有以低級烷基取代的乙醯基團或帶有例如以鹵素基取代的乙醯基團；(5)二溴衛矛醇；以及(6)二溴衛矛醇的衍生物，例如其具有一或多個以低級烷基取代之羥基團的氫，或者具有一或兩個以另一鹵素基(例如氯或氟)取代的溴基團。

當該改良是藉由劑量調整來進行的，該劑量調整可以是但不限於至少一選自於由下列所組成之群組的劑量調整：(a)持續性靜脈注射數小時至數天；(b)雙週投藥；(c)劑量大於5mg/m²/day；(d)基於患者的耐受性由1mg/m²/day逐步的增加劑量；(e)使用用以調節代謝之咖啡因；(f)使用用以調節代謝之異菸鹼醯；(g)劑量投藥的選定及間歇性增加；(h)通過單次從mg/m²/day遞增的單劑量及多劑量之投藥；(i)口服劑量低於30mg/m²；(j)口服劑量超過130mg/m²；(k)口服劑量達到40mg/m²三天，而後18-21天的最低/恢復週期；(l)用劑在一持續期之較低水平(例如21天)；(m)用劑在一較高的水平；(n)用劑以超過21天的最低/恢復週期；(o)使用一作為單一細胞毒殺劑之烷基化己醣醇衍生物；(p)速釋用劑；(q)持續釋放用劑；以及(r)控釋用劑。

速釋用劑的使用透過Flanner等人被描述於美國專利第8,299,052號，並通過引用將其包括在內。持續釋放用劑的使用透過 Vergnault等人被描述於美國專利第8,303,986號，並通過引用將其包括在內。控釋用劑的使用Dzierba等人透過被描述於美國專利第8,304,577號，並通過引用將其包括在內。可以藉由使用生物分解性聚合物完成控釋用劑，該生物分解性聚合物例如為聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰丙烯酸酯及水膠的交聯或雙極性嵌段共聚合物，但本發明並不侷限於此。

當該改良是藉由投藥的途徑來進行的，該投藥的途徑可以是但不限於至少一選自於由下列所組成之群組的投藥的途徑：(a)局部投藥；(b)口服投藥；(c)持續釋放口服傳遞；(d)脊髓注射；(e)動脈注射；(f)持續性注入；(g)間歇性注入；(h)靜脈給藥，例如靜脈給藥30分鐘；(i)通過一個較長的注入投藥；(j)通過靜脈推注給藥；以及(k)腹膜內投藥。

當該改良是藉由投藥的時間表來進行的，該投藥的時間表可以是但不限於至少一選自於由下列所組成之群組的投藥的時間表：(a)日常投藥；(b)每週投藥；(c)每週投藥三週；(d)雙週投藥；(e)雙週投藥三週(1-2週休息週期)；(f)間歇性增加劑量投藥；以及(g)日常投藥一週至多週。

當該改良是藉由病程階段的選擇來進行的，該病程階段的選 擇可以是但不限於至少一選自於由下列所組成之群組的病程階段的選擇：(a)使用於一用於抗TKI腫瘤之適當的病程階段；(b)新診斷疾病之用途；(c)復發性疾病之用途；(d)抵抗性或難治性疾病之用途；(e)一AHI1關聯惡性腫瘤的治療之用途；(f)三陰性乳癌的治療之用途；以及(g)轉移性疾病的治療之用途。

當該改良是藉由選擇病患來進行的，該選擇病患可以是但不限於一藉由一基準所實現之選擇病患，該基準是選自於由下列所組成之群組：(a)選擇具有以一代謝酵素之高水平為特徵之疾病情況的病患，該代謝酵素是選自於由組蛋白去乙醯酶及鳥胺酸脫羧酶所組成之群組；(b)選擇具有一低或高易感性的條件之病患，該條件選自於由血小板減少症及嗜中性白血球減少症所組成之群組；(c)選擇無法忍受GI毒性的病患；(d)選擇以一基因之過表現或低表現為特徵之病患，該基因是選自於由c-Jun、一GPCR、一訊號傳遞蛋白、VEGF、一攝護腺特殊基因及一蛋白激酶所組成之群組；(e)選擇基於BIM共缺失之病患；以及(f)選擇基於AHI1的突變或失調存在之病患。

該細胞原致癌基因c-Jun編碼一蛋白，其與c-Fos結合，而形成AP-1早期反應轉錄因子。這個原致癌基因在轉錄中扮演一個關鍵的角色，且與大量影響轉錄及基因表現之蛋白相互作用。其還涉及於形成許多組織之一部分的細胞之增殖及細胞凋亡，包含子宮內膜的細胞及腺上皮細胞。G蛋白偶合受體(G-protein coupled receptors,GPCRs)是重要的訊號轉導受體。該G蛋白偶合受體的超級家族包含大量的受體。這些受體是以含有七個疏水區域之胺基酸序列為特徵的完整的膜蛋白，預測表示該蛋白的橫跨膜之生成區域。他們被發現於廣泛的生物體中，且涉及到由於它們 與異三聚體G蛋白的交互作用而使訊號傳輸至細胞內部。它們對不同種類之藥劑產生反應，該藥劑包含脂肪類似物、胺基酸衍生物、小分子物(例如腎上腺素及多巴胺)及各種感覺刺激物。許多已知的GPCR之屬性被概述於S.Watson及S.Arkinstall，“G蛋白連結受體紀實叢書”(Academic Press,London,1994)，並通過引用將其包括在內。GPCR受體包含但不限於乙醯膽鹼受體、β-腎上腺素能受體、β ₃-腎上腺素能受體、血清素(5-羥色胺)受體、多巴胺受體、腺苷受體、第二型血管收縮素受體、舒緩素受體、抑鈣素受體、抑鈣素基因相關受體、***素受體、膽囊收縮素受體、趨化激素受體、細胞激素受體、胃泌激素受體、內皮素受體、γ-胺基丁酸(γ-aminobutyric acid、GABA)受體、甘丙胺酸素受體、昇糖素受體、麩胺酸受體、黃體激素受體、絨毛膜激性腺素受體、促濾泡激素受體、促甲狀腺激素受體、激性腺素釋放激素受體、白三烯素受體、神經胜肽Y受體、腦內啡受體、副甲狀腺激素受體、血小板活化因子受體、類***素(***素)受體、生長抑制素受體、促甲狀腺素釋放激素受體、血管升壓素及催產素受體。

AHI1(Abelson-Helper Integration Site-1)是一個新的致癌基 因，其已經被發現在一些白血病細胞株中有調控異常的情形，包含CML(慢性骨髓細胞性白血病)。AHI1增強體內BCR-ABL1的作用，且誘發許多激酶，包含JAK2、STAT5及Src家族激酶，最終介導胸腺核苷激酶抑制劑(thymidine kinase inhibitors,TKIs)的反應性或抗性。許多研究已表明於原生造血細胞中AHI1過度表現：賦予一體外生長優勢至這樣的細胞、可誘發體內白血病，且增強BCR-ABL1的作用。從具有CML之病患的細胞之研究還表明AHI1藉由調解TKI抗藥性還有助於BCR-ABL1誘發惡性轉換。 此外，ABL1蛋白之激酶區域內的突變也有助於伊馬替尼及其他TKIs的抗藥性；未經常發現的突變是一涉及單一胺基酸取代的點突變，T315I(T.B.Balci等人，“於慢性骨髓性白血病患者中AHI1基因表現水平及BCR-ABL1 T315I突變”，Hematology 16：357-360(2011)，並通過引用將其包括在內)。 該AHI1基因座於Abelson前B細胞淋巴瘤中被初步認定為一常見的輔助前病毒整合位點，且被證明是緊密連接於c-myb原致癌基因。在窩藏AHI1 基因座內所***之前病毒的Abelson鼠白血病病毒誘導前B淋巴瘤中，發現因為c-myb表現沒有顯著的改變，這表明，此基因座包含至少一其他的涉及到腫瘤形成之失調的基因。在此基因座上的此基因為AHI1基因。在反轉錄方向中基因之3’末端上發現前病毒***，且大多數的前病毒***被設置於基因之最後外顯子的周圍或下游；另一個***被發現於基因的內含子22中。此外，另一個先前確定的前病毒***位點，Mis-2，被發現繪製於AHI1基因的內含子16中。該AHI1 cDNA編碼一1047胺基酸殘基的蛋白。該預測AHI1蛋白是一模蛋白，其含有一個SH3基序(motif)及七個WD-40重複序列。在哺乳動物中該AHI1基因是高度保守的，且編碼5及4.2kb的兩個主要RNA物種及其他幾個、較短的、剪接變異體。該AHI1基因被表現於小鼠胚胎中及被表現於幾個小鼠及大鼠的器官中；尤其是，在大腦和睾丸中表現發生於高水平。在AHI1內窩藏***性突變的腫瘤細胞中，截短的病毒稠合轉錄體已經被確定，包含一些具有SH3區域之缺失的剪接變異體。在正常細胞內訊號傳遞中，AHI1呈現幾個訊息分子的特徵，且被認為是扮演一個重要的角色。由於在窩藏v-abl缺失性反轉錄病毒或c-myc轉基因之腫瘤中，或者在呈現Nf1之缺失中確認到AHI1***位點，所以AHI1也可能涉及腫瘤發展，可能與其他致癌基因(例如v-abl及c-myc)或腫瘤抑制基因(Nf1)合作。全長人類AHI1基因是由29個外顯子組成的(亦即外顯子1至33，外顯子24、28、29及32除外)；該終止密碼子坐落於外顯子33中。然而，在外顯子24中，有一缺乏該SH3區域之截短異構體，並是由24個外顯子(只有外顯子1至24)所組成，且包含一框內終止密碼子。有一由32個外顯子(外顯子1至33，外顯子24除外)組成之第二截短異構體，然而在外顯子28中有一終止密碼子。一些來源於前病毒***的3’末端***性突變可以改變標準的剪接機制，且可以強制病毒或內含子序列內的選擇性剪接接近它們，從而刪除通常會編碼AHI1蛋白之羧基端區域的外顯子。基因證據表明，在一些不同的細胞系中AHI1基因的前病毒***突變有助於腫瘤形成。該AHI1基因座被確定為一常見的前病毒整合位點，最初是在Abelson(v-abl誘導)前B淋巴瘤中，後來是在MMTV^D/myc Tg小鼠內的c-myc誘發T細胞淋巴瘤中，這表明，它可 能與具有這些致癌基因之某種方式下合作以誘發腫瘤形成。在其他類型的腫瘤中，此基因座也被發現藉由前病毒***來重排，亦即在Eμ/myc Tg小鼠之前B-細胞腫瘤中，且在Nf1異質接合子小鼠內的急性骨髓性白血病中。同樣地，在莫洛尼氏MuLV誘發大鼠T細胞淋巴瘤淋巴瘤(胸腺瘤)中，該Mis-2基因座被確定是一常見的前病毒***位點。事實上，這些前病毒***突變不是隨機的，且已經確定於一比例相對較高的腫瘤中，表明，該突變於該致癌基因程序期間已被選擇，且它們都涉及到致癌基因程序。在非缺失性反轉錄病毒誘發的腫瘤中，藉由常見的已發現活化原致癌基因之前病毒***位點的幾個範例支持了於致癌基因程序中***性突變的作用。在AHI1基因中窩藏突變之腫瘤中RNA的分析表明，該機制(這些***性突變可以藉由該機制來提高AHI1基因的致癌潛能)是通過具有能力之AHI1 RNA的截短形式之產生以為截短的AHI1蛋白編碼。這些截短的RNAs是特定於該腫瘤分析，且沒有被發現於非重排腫瘤中。這些有可能涉及到該轉換過程。蛋白之羧基端編碼的序列之缺失，包含SH3區域，可能會顯著影響具有其他蛋白之AHI1的交互作用，可能將此分子轉換至一顯性陰性突變種。或者，如果SH3區域結合分子內，或如果SH3區域結合至一抑制劑，截短的AHI1蛋白可以代表異常獲得功能突變體。在非受體酪氨酸激酶中，例如該原致癌基因c-src或c-abl、他的SH3區域之缺失或突變通常會導致其酪氨酸激酶的致癌基因活化，這表明，該SH3區域結合至一激酶活性的抑制劑。因此，於AHI1中SH3缺失可能發現一些區域且允許新穎蛋白交互作用或可能防止抑製劑的結合。事實上，在腫瘤中，具有潛能之AHI1 cDNA用以編碼非常類似截短之蛋白而被檢測的已經從正常組織被分離出，其表明：在每一組織中，截短的AHI1蛋白不一定是致癌基因。反之，在某些特定的細胞類型中，截短的AHI1蛋白之不適當的、失調的或增加的表現可以有助於轉換過程(X.Jiang等人“Ahi-1、一新穎的編碼具有WD40重複序列及SH3區域之模蛋白的基因，是Ahi-1及Mis-2前病毒整合的靶向目標”，J.Virol.76：9046-9059(2002)，並通過引用將其包括在內)。該AHI1基因座還涉及到急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)的發展，該急性骨髓性白血病發生在NF-1異質接 合子小鼠中及發生在莫洛尼氏鼠白血病病毒(Moloney murine leukemia virus,Mo-MuLV)誘發的大鼠T細胞淋巴瘤中。儘管該AHI1蛋白的功能尚未完全確定，但其在訊號通過幾個路徑中清楚地發揮了作用。該AHI1蛋白是已知具有多重Src同源區3(Src homology 3,SH3)結合位置、SH3區域及多個色胺基酸和天冬胺酸(tryptophan-aspartic acid 40,WD40)-重複區域。有至少三個這種蛋白的人類異構體。較短的人類二型異構體缺乏SH3區域，且人類三型異構體，僅管也短於全長一型異構體，包含額外編碼序列，且該編碼序列在一型異構體或二型異構體中是不存在的。即使在正常細胞中，該AHI1基因因而受到選擇性剪接。然而，AHI1的突變形式可以作為協同致癌基因，特別是在人類造血惡性腫瘤的發展中。於最原生類型的正常造血細胞中AHI1的轉錄被認為是活性最高的，然後於它們的早期分化期間被下調節。在廣泛的人類白血病細胞株中以及在直接從費城染色體陽性(Ph⁺)而沒有從Ph^-白血病所得到之細胞中看來，AHI1表現的標記去調節，表現的水平大為提高。這強烈的表明，在Ph⁺白血病的發展中，於AHI1之表現中的改變是重要的。在正常的人類造血細胞分化期間，於AHI1從最原生lin^-CD34⁺CD38^-子集(subset)至最成熟lin⁺CD34^-細胞的表現中，有一整體的6倍下降。還觀察到剪接擾動，包含一型及二型異構體的相對上調節。二型異構體缺乏SH3區域，且是一可具有獨特性能之截短蛋白，可能包含獲得功能活性；SH3區域的損失可能破壞AHI1蛋白的正常訊號功能(X.Jiang等人，“在AHI-1之Ph⁺人類白血病中、在白血病的小鼠模型中以***性突變所活化之基因的調控異常表現”，Blood 103：3897-3904(2004)，並通過引用將其包括在內)。

此外，該AHI1蛋白與該BCR-ABL融合蛋白及其他的涉及 到造血及造血之調節的蛋白交互作用。此交互作用被描述於L.L.Zhou等人“AHI-1與BCR-ABL交互作用而調節BCR-ABL轉化活性及伊馬替尼對CML幹/前驅細胞的反應”，J.Exp.Med.11：2657-2671(2005)，並通過引用將其包括在內。明確地說，藉由已經獲得一BCR-ABL融合基因之CML幹細胞的罕見群體來啟動或增殖慢性骨髓細胞性白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)，其編碼一嵌合致癌蛋白(BCR-ABL)，該嵌合 致癌蛋白顯示本質地提高驅動CML發病機制之酪氨酸激酶活性。這涉及到，在其他效果之中，細胞增殖及細胞凋亡控制的去調節通過對多個訊息傳遞途徑上產生影響，包含Ras、磷脂醯肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、JAK-STAT及NF-κ B途徑。如上文所述，甲磺酸伊馬替尼，一BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制劑，經常使用於治療CML，其受到該酪氨酸激酶抑制劑抗性的發展，而導致復發或治療失敗。儘管其他酪氨酸激酶抑制劑(例如達沙替尼及尼羅替尼)在抗藥性已發展或可能發展到伊馬替尼的案例中可以是有用的，仍然有需要藉由不依賴於酪氨酸激酶抑制劑及該BCR-ABL酪氨酸激酶之間的特定交互作用的機制來防止抗藥性的發展。

最近的研究已經表明，於慢性期患者中CML幹/前驅細胞是 很少反應至IM及其他酪氨酸激酶抑制劑，且是一用於甲磺酸伊馬替尼抗藥性之發展的關鍵標靶群體。這樣的CML幹/前驅細胞具有基因不穩定性的性質，且經常引起在體外(in vitro)甲磺酸伊馬替尼抵抗性突變體。

如上所述，在作為候選協同致癌基因之v-abl誘導小鼠前B 細胞淋巴瘤中，該Ahi-1基因(在小鼠中)或其保留性人類同源物(AHI-1)是一藉由前病毒***性突變所確定之新穎基因。該小鼠Ahi-1基因編碼一具有SH3區域、多個SH3結合位置及WD40-重複區域的唯一性蛋白，其全部被認為是重要的蛋白-蛋白交互作用之媒介物，這表明，正常的Ahi-1蛋白(在小鼠中)或人類同源AHI-1蛋白具有異常訊號活性，且它的去調節可以影響特定細胞訊息傳遞途徑。該保留性人類同源物AHI-1在其氨基末端區域中具有一額外的捲曲螺旋區域。在高度保留於小鼠及人類之間的方式中，該Ahi-1基因(在小鼠中)或該AHI-1基因(在人類中)的表現已經被證明調控於多個造血的階段。一般地，這些基因，在小鼠及人類兩者中，於大多原生造血細胞中它的最高水平上被表現，然後像細胞開始分化一樣迅速下調。一般地，AHI-1表現的去調節已經出現在許多人類白血病細胞株中，特別是在一CML細胞株(K562)中及在費城染色體陽性(Ph⁺ BCR-ABL⁺)初級白血病細胞中，但不是Ph^-細胞，特別是在從具有CML之病患的高濃縮白血病幹細胞中。此外，在相同的CML幹細胞群中，BCR-ABL轉錄體 的水平被高度的增加，這表明，在白血病形成的初期，它對AHI-1及BCR-ABL的協同活性可以是重要的，而生成一調控異常之幹細胞的永久性擴增表現株(clone)。

發現獨自於原生造血細胞中該小鼠基因Ahi-1的過度表現， 以賦予體外增生的優勢，且誘發體內致命的白血病；這些效應是藉由BCR-ABL增強的。在中BCR-ABL-轉導原始人臍帶血及從CML患者獲取之原生白血病細胞，藉由小干擾核糖核酸(small interfering RNA,siRNA)之同源人類基因AHI-1的穩定抑制減少了其體外(in vitro)生長自主性，因此將有望使得這樣的細胞減少白血病的生成。一用於siRNA的選擇方案為siRNA分子，其被描述於A.Ringrose等人，“在Sezary症候群、人類皮膚T細胞淋巴瘤之白血病變異體中AHI-1之致癌作用的證據”，Leukemia 20：1593-1601(2006)，並通過引用將其包括在內。編碼這些siRNAs的寡核苷酸是5’-GATCCCCGTGATGATCCCGACACTATTTCAAGAGAATAGTGTCGGGATCATCACTTTTTA-3’(SEQ ID NO：12)及5’-AGCTTAAAAAGTGATGATCCCGACACTATTCTCTTGAAATAGTGTCGGGATCATCA CGGG-3’(SEQ ID NO：13)。此外，Ahi-1的過度表現(在小鼠中)誘發異常分化(包含系群切換)。因此，獨自於IL-3-依賴性造血細胞內小鼠中之Ahi-1的過度表現導致體外及體內強的轉化活性，且此為具有BCR-ABL作用的添加劑。Ahi-1的過度表現在小鼠造血幹/前驅細胞上賦予一生長優勢，且增強BCR-ABL的作用。該過度表現是藉由mRNA轉錄體的Q-RT-PCR分析而監視的。此外，儘管表現的水平是少於以Ahi-1轉導之細胞，在以BCR-ABL轉導之細胞單獨與Ahi-1本身沒有傳遞中，已經觀察到提高的Ahi-1表現。

此外，以在一定程度上Ahi-1表現的抑制恢復生長控制且減 少生長因子依賴性增殖、形成群落的大小，以及從單一細胞形成表現株的能力，調查於K562細胞中人類同源物AHI-1、一源自於病患之細胞株的抑制或過度表現之影響，該病患具有CML且以AHI-1的高度增加表現為特徵。相比之下，與控制細胞相比，AHI-1的過度表現會導致群落形成能力的急劇增加；由於AHI-1的抑制，於細胞中AHI-1基因或AHI-1蛋白的 恢復表現受到生長缺陷逆轉之siRNA干擾。在AHI-1中，類似的結果被視為在體內表現變化。

同樣地，在體內，在原生BCR-ABL-轉導人類CB細胞及初 級CML幹/前驅細胞中，AHI-1表現的抑制減少了其生長自主性。藉由使用慢病毒RNA干擾來完成該抑制。結果表明，在CML中，AHI-1可以在骨髓細胞的過度生成中發揮作用。

此外，在從具有對甲磺酸伊馬替尼療法的後來的臨床反應 (反應者及無反應者兩者)之患者的前治療lin^-CD34⁺細胞中，或者在急性轉化期中的從病患之前治療lin^-CD34⁺細胞中評估了AHI-1轉錄體水平。在與lin^-CD34⁺正常BM細胞相比較的從所有病患樣本之lin^-CD34⁺幹/前驅細胞中觀察到AHI-1表現的水平提高。相較於從反應者之細胞，從甲磺酸伊馬替尼無反應者之細胞表現出較高的AHI-1轉錄體之水平。該過度表現可能是藉由慢病毒RNA干擾來抑制的。在與從對於甲磺酸伊馬替尼之反應者的轉導初級CML細胞相比較的從無反應者的或於急性轉化期中之從病患的轉導初級CML細胞中，於慢病毒RNA干擾所誘發的群落形成細胞中有一個更大的減少。

在一BCR-ABL-轉導BaF3細胞株中調查Ahi-1的協同效應， 該BCR-ABL-轉導BaF3細胞株其中的p210 ^BCR-ABL -之表現水平可以藉由曝露於多西環素而可變地下調。在體外液體懸浮培養及體外液體懸浮培養兩者中，於多西環素之存在中的BCR-ABL蛋白表現中的減少會導致BaF3細胞之生長因子獨立性相應的減少；這表明，BCR-ABL蛋白表現的減少與致癌潛能中的減少是相關的。同樣地，在IL-3的缺乏中的半固態培養中，BCR-ABL表現的遞減調節完全抑制群落形成細胞生成。然而，Ahi-1引進於具有抑制BCR-ABL表現之細胞中會使得它們在液體懸浮培養中持續生長，以具有較少的Annexin V⁺抗細胞凋亡細胞，且相較於單獨以BCR-ABL轉導之細胞，會產生更多的因子非依賴性群落形成細胞。在這些細胞內以Ahi-1表現所引起的致癌潛能中，此與一增加是一致的。綜上所述，這些結果表明了Ahi-1至來源於BCR-ABL之遞減調節的逆轉體外生長缺陷的能力，且在BCR-ABL媒介轉換中提供Ahi-1之調節作用的證據。

此外，它也被證明，於BCR-ABL-誘導細胞中Ahi-1的共表現遭受了BCR-ABL的酪氨酸磷酸化，且提高了JAK2及STAT5的活化。明確地說，即使於多西環素的存在中，在已由Ahi-1及BCR-ABL兩者所共轉導之細胞中，沒有顯著地抑制p210^BCR-ABL的酪氨酸磷酸化。同樣地，在與僅以BCR-ABL轉導之細胞相比較的共轉導細胞中，BCR-ABL蛋白表現也被抑制於一較少程度，且在與僅以BCR-ABL轉導之細胞相比較的共轉導細胞中，Ahi-1蛋白表現被發現有比較高。在BCR-ABL-誘導細胞且Ahi-1-共轉導BCR-ABL-誘導細胞與控制的BaF3相比中，也有增加JAK2、STAT5、NF-κ B p65(在Ser-563及Ser-468上)及Src(在Tyr-416上)之磷酸化的水平。此外，當藉由多西環素抑制BCR-ABL表現時，最下游蛋白的磷酸化被下調，但在IL-3及多西環素之存在中的共轉導細胞中，持續觀察到JAK2及STAT5之持續的磷酸化。在IL-3的缺乏中，當BCR-ABL表現被抑制時，於共轉導細胞中JAK2及STAT5的磷酸化被減少。與此類似，儘管不那麼明顯，還觀察到Src之持續磷酸化的發現，特別是在IL-3之存在中的Ahi-1⁺BCR-ABL細胞中的這些結果表明，在通過IL-3訊息傳遞途徑增加JAK2及STAT5之活性的調解中，並且在Src的活性中，Ahi-1可以發揮一調節作用。

此外，在藉由免疫共沉澱之CML細胞中，於AHI-1及ABL之間檢測一物理***互作用。在使用抗磷酸酪氨酸抗體之K562細胞中，酪胺酸磷酸化的p210^BCR-ABL可以被檢測到。此蛋白複合物與酪胺酸磷酸化的JAK2也是相關的。一源自於AHI-1序列的抗原胜肽專門阻止該AHI-1抗體的能力以沉澱酪胺酸磷酸化的BCR-ABL及酪胺酸磷酸化的JAK2兩者；一無關的胜肽沒有產生影響。此交互作用複合物還被發現是藉由BCR-ABL之酪氨酸激酶活性來調節的，如具有甲磺酸伊馬替尼之細胞的治療會導致無法檢測到酪胺酸磷酸化的BCR-ABL及酪胺酸磷酸化的JAK2兩者。這些結果表明，AHI-1及BCR-ABL可以交互作用，而形成一涉及酪胺酸磷酸化之JAK2的複合物。

同時具有JAK2之BCR-ABL及AHI-1的交互作用調解BCR-ABL+細胞的甲磺酸伊馬替尼敏感性/抗性。在實驗中，以不同劑量的 甲磺酸伊馬替尼治療BCR-ABL-轉導BaF3細胞及以Ahi-1所共轉導之細胞，在IL-3之存在或缺乏中的對於甲磺酸伊馬替尼治療之群落形成細胞的輸出反應中，BCR-ABL-轉導細胞表現出顯著減少。然而，以BCR-ABL及Ahi-1兩者所共傳導之BaF3細胞對於甲磺酸伊馬替尼沒有反應，且在IL-3的存在中產生一樣多的群落形成細胞，還有藉由相同的細胞所產生的不能以甲磺酸伊馬替尼治療。儘管這些細胞與在IL-3之存在中的細胞相比對於甲磺酸伊馬替尼治療是更敏感的，但在IL-3的缺乏中的群落形成細胞生成方面，共轉導細胞對於甲磺酸伊馬替尼也顯示了更大的抗藥性。 這些結果表明，當在這些細胞中活化IL-3訊號，Ahi-1能夠在BCR-ABL⁺細胞中克服IM誘導生長抑制。在關於AHI-1之過度表現或抑制的人類K562細胞中看到相似的結果。過度表現導致對於甲磺酸伊馬替尼治療有更大的抗藥性，而藉由慢病毒RNA干擾之抑制會導致對於甲磺酸伊馬替尼的敏感性增加。然而，即使於慢病毒RNA干擾的存在中，過度表現回復了甲磺酸伊馬替尼抗性。在具有AHI-1過度表現之細胞中，西方墨點分析法(Western-blot analysis)透漏增加酪胺酸磷酸化的BCR-ABL、JAK2及STAT5，且在具有AHI-1表現之抑制的細胞中降低這些磷酸化之蛋白質的水平；當AHI-1構築質體被再引入於已執行慢病毒RNA干擾之細胞中時，BCR-ABL、JAK2及STAT5的磷酸化被增加。此外，AHI-1的表現於BCR-ABL⁺ K562細胞中不僅調節BCR-ABL、JAK2及STAT5的磷酸化，而且調控這些基因的蛋白表現，其是經由下述所證明的：顯著地增加這些過度表現AHI-1之蛋白的表現；減少抑制AHI-1的表現；以及在已藉由引入AHI-1構築質體而援救AHI-1表現之AHI-1抑制的細胞中回復表現。

與這些觀察結果一致看法在lin^-CD34⁺ CML幹/前驅細胞對 於甲磺酸伊馬替尼、達沙替尼及尼羅替尼具有及不具有AHI-1表現之抑制的敏感性上。AHI-1表現的抑制對於所有三種酪氨酸激酶抑制劑的敏感性增加；然而，在所有情況下，相較於對其他兩種酪氨酸激酶抑制劑而言，該細胞對於達沙替尼有更多敏感性，這些結果表明，在BCR-ABL⁺ CML細胞中的對甲磺酸伊馬替尼及其他選擇性BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑調節敏感度中，AHI-1發揮一個重要的作用。

一個重要的觀察結果是，於BCR-ABL-誘導細胞中Ahi-1的 共表現可以援救BCR-ABL之遞減調節所抑制的生長因子非依賴性細胞生長。有趣的是，此具有Ahi-1之引入的重建的GF非依賴性似乎是藉由BCR-ABL之持續磷酸化來調節的，而不是它的持續表現，如同這些作用在體外誘導抑制BCR-ABL表現之共轉導細胞中被觀察到。這些結果表明，Ahi-1(在小鼠中)或AHI-1(在人類中)及BCR-ABL之間的物理***互作用可以穩定一蛋白-蛋白交互作用複合物，該蛋白-蛋白交互作用複合物能持續活化BCR-ABL酪氨酸激酶活性且進一步改變解除細胞增殖及細胞凋亡控制之特定下游BCR-ABL訊息傳遞途徑。在具有IL-3之GF刺激器的存在中的Ahi-1的具有共傳遞之BCR-ABL-誘導細胞中，這進一步藉由於此交互作用複合物中做為關聯蛋白之JAK2的識別以及JAK2-STAT5途徑之活性增強的觀察結果來支持。它是已知的，BCR-ABL訊號密切模仿細胞激素受體之訊息傳遞途徑，且其IL-3/GM-CSF受體活化及該BCR-ABL致癌蛋白兩者可以誘發許多蛋白之酪氨酸磷酸化連鎖反應，包含JAK2及STAT5，是常見的基質。有趣的是，BCR-ABL-表現細胞與IL-3刺激器所誘發的細胞或具有強迫IL-3過度表現之細胞有許多相似之處。其已經表明，BCR-ABL可以與常見的IL-3/GM-CSF受體之β鏈交互作用，而本質地活化JAK2。特別是，STAT5的磷酸化增加，其先前被認為是一BCR-ABL致癌蛋白的立即功能，現在已經被證明在初級CML CD34⁺前驅細胞發生主要為一IL-3自體刺激器(autostimulation)之BCR-ABL誘發活化的結果，導致STAT5的活化。有報導指明，STAT5A及STAT5B基因的靶向斷裂降低了骨髓前驅細胞數目，表明在原生正常的造血中的用於STAT5之無冗餘作用(nonredundant role)。它還得到進一步的建議，通過JAK2及STAT5途徑之活化，GM-CSF的自迴分泌產物在BCR-ABL⁺前驅細胞中可以有助於IM及NL抗藥性，藉由shRNA方法之STAT5表現的抑制顯著地降低體外CD34⁺ CML前驅細胞的群落生成。此外，JAK2已知會與BCR-ABL的C末端區域產生交互作用，且最近的研究還表明，藉由BCR-ABL之T315I突變體所轉化之小鼠造血細胞可以是藉由一JAK2抑制劑(如(E)-N-苄基-2-氰基-3-(3,4-二羥苯基)-丙烯醯胺(AG490))來誘發經歷細胞凋亡。這些結果 共同表明，於CML幹/前驅細胞中JAK2-STAT5路徑的活化有可能是一有助於BCR-ABL-標靶治療之反應的重要機制，且作為關於此途徑之新穎媒介物的Ahi-1/AHI-1之識別表示AHI-1單獨或與JAK2及STAT5結合，作為潛在的額外治療標靶。一用於Ahi-1/AHI-1及BCR-ABL之間的物理***互作用之潛在機制基於其分子結構而被顯露，其與特定蛋白-蛋白交互作用兼容。如果Ahi-1被酪胺酸磷酸化(Ahi-1包含兩個潛在的酪氨酸磷酸化位置)，Ahi-1可以通過它的SH3區域或它的SH3結合位置(亦即一蛋白之SH3區域與其他蛋白之SH3結合位置交互作用)或者通過BCR-ABL的SH2區域與BCR-ABL交互作用。此外，Ahi-1可以被結合至一BCR-ABL之基質的含SH2蛋白，因而形成一複合物，眾所皆知，BCR-ABL是被廣泛地酪胺酸磷酸化，提供眾多、潛在用於含SH2區域蛋白之停靠點(docking sites)。此外，Ahi-1可以與BCR-ABL之多個區域交互作用，正如其他BCR-ABL相互作用的蛋白所證明的。這些結果，亦即，在IL-3的存在中，於BCR-ABL-轉導細胞中Ahi-1的共表現可以完整地援救細胞生長的甲磺酸伊馬替尼誘導抑制，其表明，Ahi-1可能不是一BCR-ABL酪氨酸激酶的直接基質，而是一個模蛋白，該模蛋白形成一穩定的具有其他酪胺酸磷酸化之蛋白的蛋白交互作用複合物，以調節IL-3-依賴性BCR-ABL及JAK2-STAT5活性。此外，此蛋白交互作用複合物似乎是藉由透過甲磺酸伊馬替尼抑制BCR-ABL的酪氨酸磷酸化而破壞的。此外，它已經被觀察到，在IL-3之存在中的Ahi-1共表現BCR-ABL誘導細胞中，觀察到Src的磷酸化提高，這表明，當BCR-ABL及AHI-1被共表現時，其他激酶也以IL-3之刺激器來活化。此發現也解釋了觀察結果，具有AHI-1之抑制的CML前驅細胞經歷了群落形成細胞生成對於達沙替尼(一種更有效的還抑制Src活性的胸腺核苷激酶抑制劑)之反應的更多抑制。

因此，本發明的另一方面是提供一於患有具有一賦予胸腺核 苷激酶抑制劑(TKIs)抗性之生殖細胞缺失多型性的惡性腫瘤之目標對象中的惡性腫瘤的治療方法，其包含給予：(1)一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤；以及(2)一JAK2抑制劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤之步驟，該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生 物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。

該JAK2抑制劑可以是但不限於(E)-N-苄基-2-氰基-3-(3,4- 二羥苯基)-丙烯醯胺(AG490)、魯索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、托法替尼檸檬酸鹽、N-叔-丁基-3-(5-甲基-2-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯胺基)嘧啶-4-基胺)苯磺醯胺(TG-101348)、(S)-5-氯基-N2-(1-(5-氟代嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(AZD1480)、N-(-氰甲基-)-4-(2-(4-嗎啉基苯胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT387)、巴利西替尼(baricitinib)、(S,E)-3-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-(1-苯基乙基)-丙烯醯胺(WP1066)、S-魯索利替尼、N-叔-丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基胺)苯磺醯胺(TG101209)、N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺醯基)苯基]-[1,2,4]***[1,5-a]吡啶-2-胺(CEP33779)、8-(3,5-二氟代-4-(嗎啉甲基)苯基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(NVP-BSK805)、(S)-5-氟代-2-(1-(4-氟代苯基)乙胺基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺)菸鹼甲腈(AZ 960)、3-(4-氯基-2-氟代苄基)-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(嗎啉甲基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-胺(LY2784544)、1-環丙基-3-(3-(5-(嗎啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)尿素(AT9283)、帕克利替尼(pacritinib，SB1518)、(S)-N-(4-(2-((4-嗎啉苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)吡咯啶-2-羧醯胺(XL019)，以及N-叔-丁基-3-(5-甲基-2-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯胺基)嘧啶-4-基胺)苯磺醯胺(TG101348)。 其他的JAK2抑f制劑於本領域中為已知的，且透過Sayeski等人被描述於美國專利第8,367,078號，並通過引用將其包括在內，包含2-甲基-1-苯基-4-吡啶-2-基-2-(2-吡啶-2-基乙基)丁-1-酮、3-[5-[(4-氧基-4-苯基-丁-2-亞基)胺基]戊基亞胺基]-1-苯基-丁-1-酮、2-(二乙胺基甲基)-4-[4-[3-(二乙胺基甲基)-4-羥基-苯基]己-3-烯-3-基]苯酚、2-二丁氧基磷醯氧基戊腈、鐿(+3)陽離子三羥化物，以及4-[(1S)-6,7-二乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]氰苯。儘管如此，其他的JAK2抑制劑透過Bourke等人被描述於美國專利第8,354,408號，並通過引用將其包括在內，包含7-碘基-N-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-胺苯基)-N-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、 N-(4-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-丙烯醯胺、7-(3-胺苯基)-N-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-丙烯醯胺、甲基2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-羧酸鹽、7-(4-胺基-3-甲氧苯基)-N-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、4-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、N,N-二甲基-3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(2-甲氧基-4-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)尿素、N-(4-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺醯胺、2-甲氧基-4-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯酚、2-氰基-N-(3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺、N-(-氰甲基-)-2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-羧醯胺、N-(3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺醯胺、1-乙基-3-(4-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-(三氟代甲氧基)苯基)尿素、N-(3-硝基苯基)-7-苯基噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-碘基-N-(3-硝基苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N1-(7-(2-乙基苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、叔-丁基-3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、N1-(7-碘噻哢[3,2-d]嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、7-(4-胺基-3-(三氟代甲氧基)苯基)-N-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-乙基苯基)-N-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺、N-(-氰甲基-)-N-(3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺醯胺、N-(-氰甲基-)-N-(4-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺醯胺、N-(3-(5-甲基-2-(4-嗎啉基苯胺基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺醯胺、4-(5-甲基-2-(4-嗎啉基苯胺基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、N-(4-(5-甲基-2-(4-嗎啉基苯胺基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺醯胺、7-碘基-N-(4-嗎啉苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-異丙基苯基)-N-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-溴-N-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N7-(2-異丙基苯基)-N2-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2,7-二胺、N7-(4-異丙基苯基)-N2-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2,7-二胺、7-(5-胺基-2-甲苯基)-N-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(-氰甲基-)-4-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲醯 胺、7-碘基-N-(3-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-胺基-3-硝基苯基)-N-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(4-嗎啉苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、(3-(7-碘噻哢[3,2-d]嘧啶-2-基胺)苯基)甲醇、N-叔-丁基-3-(2-(3-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、N-叔-丁基-3-(2-(3-(羥甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、N-(4-嗎啉苯基)-7-(4-硝基苯基硫基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔-丁基-3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、7-(4-胺基-3-硝基苯基)-N-(3,4-二甲氧苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧苯基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔-丁基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯胺)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、7-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(3,4-二甲氧苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3,4-二甲氧苯基)-7-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺；.N-(3,4-二甲氧苯基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-碘基-N-(4-(嗎啉甲基)苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔-丁基-3-(2-(4-(嗎啉甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、2-氰基-N-(4-甲基-3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺、乙基3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酸鹽、7-溴-N-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺、N-(-氰甲基-)-3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲醯胺、N-叔-丁基-3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲醯胺、N-叔-丁基-3-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、叔-丁基4-(2-(4-(嗎啉甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸鹽、7-溴-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-叔-丁基-3-(2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(-氰甲基-)-3-(2-(4-(嗎啉甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲醯胺、N-叔-丁基-3-(2-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、叔-丁基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苄基胺基甲酸鹽、3-(2-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯磺醯胺、7-(3-氯基-4-氟代 苯基)-N-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔-丁基4-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸鹽、7-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基)-N-(4-(嗎啉甲基)苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔-丁基5-(2-(4-(嗎啉甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吲哚-1-羧酸鹽、7-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(4-(嗎啉甲基)苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、叔-丁基4-(2-(4-(嗎啉甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二-氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽、叔-丁基4-(2-(4-(嗎啉甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苄基胺基甲酸鹽、N-(3-(2-(4-(嗎啉甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺、N-(4-(2-(4-(嗎啉甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺、N-(3-(2-(4-(嗎啉甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺醯胺、7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(4-(嗎啉甲基)苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(2-甲氧基-4-(2-(4-(嗎啉甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺、7-溴-N-(3,4,5-三甲氧苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯胺)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(3-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、(4-(2-(4-嗎啉基苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇、N-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苄基)甲烷磺醯胺、叔-丁基3-(2-(4-(嗎啉甲基)苯胺基)噻哢[3,2-d]嘧啶-7-基)苄基胺基甲酸鹽、N-(4-(嗎啉甲基)苯基)-7-(3-(哌嗪-1-基)苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(6-(2-嗎啉乙胺基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-乙基苯基)-N-(4-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(2-異丙基苯基)-N-(4-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基(噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-(4-(胺甲基)苯基)-N-(4-(嗎啉甲基)苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、N-(2,4-二甲氧苯基)-7-苯基噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺、7-溴-N-(3,4-二甲氧苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺，或N-(3,4-二甲氧苯基)-7-苯基噻哢[3,2-d]嘧啶-2-胺。儘管如此，其他JAK2激酶抑制劑透過Li等人被描述於美國專利第8,309,718號，並通過引用將其包括在內，包含4-吡唑基-N-芳基嘧啶-2-胺，以及4-吡唑基-N-雜芳基嘧啶-2-胺。儘管如此，其他JAK2激酶抑制劑透過Menet等人被描述於美國 專利第8,242,274號，並通過引用將其包括在內，包含[1,2,4]***[1,5-a]吡啶類。儘管如此，其他JAK2激酶抑制劑透過Rodgers等人被描述於美國專利第8,158,616號，並通過引用將其包括在內，包含三亞甲亞胺及環丁烷；一較佳的化合物為1-(乙磺醯基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環氮丁烷-3-基}乙腈。儘管如此，其他JAK2激酶抑制劑透過Noronha等人被描述於美國專利第8,138,199號，並通過引用將其包括在內，包含聯芳偏嘧啶化合物。儘管如此，其他JAK2激酶抑制劑透過Rodgers等人被描述於美國專利第8,053,433號，並通過引用將其包括在內，包含吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基-胺，以及吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基-胺。儘管如此，其他JAK2激酶抑制劑透過Burkholder等人被描述於美國專利第7,897,600號，並通過引用將其包括在內，包含3-(4-氯基-2-氟代苄基)-2-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(嗎啉甲基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-胺。儘管如此，其他JAK2激酶抑制劑透過Rodgers等人被描述於美國專利第7,598,257號，並通過引用將其包括在內，包含雜芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶類，以及雜芳基取代的吡咯并[2,3-b]嘧啶。儘管如此，其他JAK2激酶抑制劑透過Rodgers等人被描述於美國專利第7,355,677號，並通過引用將其包括在內，包含吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基胺類，以及吡咯并[2,3-b]嘧啶-4-基胺類。其他JAK2激酶抑制劑於本領域中為已知的。

該方法可以進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。或者，該方法可以進一步包含：給予一酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。

本發明的再一方面是提供一於患有具有一賦予胸腺核苷激酶抑制劑(TKIs)抗性之生殖細胞缺失多型性的惡性腫瘤之目標對象中的惡性腫瘤的治療方法，其包含給予：(1)一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤；以及(2)一STAT5抑制劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤之步驟，該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。

STAT5抑制劑包含但不限於N'-((4-氧基-4H-克唍-3-基)甲烯 基)菸鹼醯肼及派迷清(pimozide)。其他的STAT 5抑制劑透過Frank被揭露於美國專利申請公開第2011/0144043號，並通過引用將其包括在內，包含乙胺嘧啶、醋酸胍那苄、阿普洛爾(alprenolol)氫氯化物、硝呋酚醯肼、茄鹼α(solanine alpha)、氟洛色丁(fluoxetine)氫氯化物、異環磷醯胺、羥萘酸派文尼(pyrvinium pamoate)、莫雷西嗪(moricizine)氫氯化物、3,3’-氧基雙[四氫噻吩，1,1,1’,1’-四氧]，2-(1,8-萘啶-2-基)苯酚，以及3-(2-羥苯基)-3-苯基-N,N-二丙基丙醯胺。

該方法可以進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。或者，該方法可以進一步包含：給予一酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。

本發明的再一方面是提供一於患有具有一賦予胸腺核苷激酶抑制劑(TKIs)抗性之生殖細胞缺失多型性的惡性腫瘤之目標對象中的惡性腫瘤的治療方法，其包含給予：(1)一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤；以及(2)一Src抑制劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤之步驟，該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇，以及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。

Src抑制劑包含達沙替尼、塞卡替尼(saracatinib)、伯舒替尼、N-苄基-2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙醯胺(KX2-391)、CGP76030，以及4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺)-N-(3-(三氟代甲基)苯基)苯甲醯胺(NVP-BHG712)。Src激酶抑制劑被描述於M.Missbach等人，“取代的5,7-二苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶：酪氨酸激酶c-Src的強效抑制劑”，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：945-949(2000)，並通過引用將其包括在內。其他的Src抑制劑於本領域中為已知的，且透過Desai等人被描述於美國專利第8,389,525號，並通過引用將其包括在內，包含α-[[6-(4-溴基苯基)-3-氰基-4-(三氟代甲基)-2-吡啶基]硫基]-苯乙酸、1,4-二氫-2-[[[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基]硫基]-5-甲基-4-氧基-噻哢-[2,3-d]嘧啶-6-羧酸、6-羥基-7-氧基-7H-苯并[e]呸啶-4-磺酸、7-乙氧基-11H-茚[1,2-b]喹喔啉-11-酮、5-溴-1,3-二氫-3-羥基-3-[2-氧基-2-(5,6,7,8-四氫-2- 萘基)乙基]-2H-吲哚-2-酮、1-(4-氟代苯基)-2-(9H-噻噸-9-基)-1,3-丁二酮、2-[[(2-氯基-6-氟代苯基)甲基]硫基]-3-(3-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮、2,7-二硝基-肟-9H-芴-9-酮，以及3-(9H-芴-9-基甲基)酯-3,4-四氫噻唑二羧酸。Xie等人所申請之美國專利第8,283,441號，通過引用將其包括，其描述胜肽包含連接至Src激酶區域的螺旋或類螺旋結構。Hangauer,Jr.所申請之美國專利第8,236,799號，通過引用將其包括，其描述Src激酶抑制劑的聯芳化合物。Hangauer,Jr.等人所申請之美國專利第8,088,768號，並通過引用將其包括在內，其描述萘基Src抑制劑支架、異喹啉基Src抑制劑支架及吲哚基Src抑制劑支架。Byzova等人所申請之美國專利第8,080,252號，通過引用將其包括，其描述作為Src抑制劑的3-(4,5,6,7-四氫-2-基亞甲基)-2-吲哚酮衍生物，包含2-氧基-3(4,5,6,7-四氫-1-H-吲哚-2-基-甲烯基)-2,3-二氫-1-H-吲哚-5-磺酸二甲胺，以及2-氧基-3(4,5,6,7-四氫-1-H-吲哚-2-基-甲烯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺酸胺。Honold等人所申請之美國專利第8,058,283號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的7H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-酮類。Bebbington等人所申請之美國專利第7,982,037號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src激酶抑制劑的吡唑化合物。 Bebbington等人所申請之美國專利第7,951,820號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src激酶抑制劑的***化合物。Boschelli等人所申請之美國專利第7,919,625號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的4-苯胺基-3-甲腈，包含4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-甲腈。Aronov等人所申請之美國專利第7,842,712號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吲唑啉酮。Fukumoto等人所申請之美國專利第7,842,701號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑并喹諾酮衍生物，包含3-胺基-2-(2-氯基-5-羥苯基)-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、3-胺基-2-(2-氯基-5-羥苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、3-胺基-2-(5-羥基-2-甲基苯基)-7-(3-嗎啉-4-2,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、3-胺基-2-(5-羥基-2-基丙氧基)甲苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮。Honold等人所申 請之美國專利第7,786,113號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的雜環胺基甲酸鹽衍生物，包含(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-胺甲酸異丙酯、{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸異丙酯、(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-胺甲酸2,2-二甲基-丙酯、{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸乙酯、{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸烯丙酯、{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸乙酯、{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸烯丙酯、(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-胺甲酸苄酯、{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸異丁基酯、{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸2-氯基-苄基酯、(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-胺甲酸乙酯、(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-胺甲酸2-氯基-苄基酯、(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-胺甲酸烯丙酯、(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-胺甲酸異丁基酯、{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸2,2-二甲基-丙酯、{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸苄酯、{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸異丙酯、{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸苄酯、{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺甲酸異丁基酯、[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(4-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-胺甲酸烯丙酯、[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-胺甲酸2-氯基-苄基酯、[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-胺甲酸苄酯、[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-胺甲酸2,2-二甲基-丙酯、[2-(4-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-胺甲酸2,2-二甲基-丙酯、[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-胺甲酸乙酯、[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-胺甲酸烯丙酯、[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-胺甲酸異丁基酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸1-甲基-丙烯酯、(2-苯基-1H-咪唑並 [4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸異丙酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸環己酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸異丁基酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸烯丙酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸叔-丁基酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸環戊酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸乙酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸仲丁基酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸1-乙基-丙酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸2,2,2-三氟代-1-甲基-乙基酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸2,2-二甲基-丙酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸1-苯基-乙基酯、(2-苯基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸丙酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸1-甲基-丙-2-炔基酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸1-甲基-丁-2-炔基酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸環丁基酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸1,3-二甲基-丁基酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸1,2-二甲基-丙酯、{2-[3-(3-甲氧基-丙醯胺基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-胺甲酸異丙酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸(E)-1-甲基-丁-2-烯基酯、(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸1,2-二甲基-丙烯酯、{2-[4-(2-二乙胺基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-胺甲酸異丙酯、2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-胺甲酸異丙酯、{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-胺甲酸異丙酯、[2-(3-硝基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-醯胺酸異丙酯、{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-胺甲酸異丙酯、{2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-胺甲酸異丙酯、[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(4-胺磺醯基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(4-甲基磺醯基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(3-胺基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(4-胺基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(3-乙醯胺基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙 酯、[2-(3-甲烷磺醯基胺基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(3-甲基亞磺醯基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(3-甲磺醯基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(3,4-二氟代-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、(2-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-3-氟代-苯基}-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸異丙酯、3-(6-異丙氧基羰胺基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)-苯甲酸、{2-[3-(2-甲氧基-I-甲氧基甲基-乙基胺甲醯基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-胺甲酸異丙酯、{2-[3-(3-甲氧基-丙基胺甲醯基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-胺甲酸異丙酯、(2-噻吩-2-基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸異丙酯、(2-噻吩-3-基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺甲酸異丙酯、[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(1H-苯並咪唑基-5-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯、[2-(2-氯基-吡啶-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-胺甲酸異丙酯，以及{2-[2-(3-甲氧基-丙基胺基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-胺甲酸異丙酯。Boyd等人所申請之美國專利第7,776,878號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的雜環苄基胺基衍生物，包含(1-苯基-乙基)-(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-胺、苄基-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺、{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-(2-甲基-苄基)-胺、苄基-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-胺、(2-甲基-苄基)-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-胺、N-[3-(5-苄基胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-苯基]-乙醯胺、N-{3-[5-(2-甲基-苄基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-苯基}-乙醯胺、N-[4-(5-苄基胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-苯基]-乙醯胺，以及N-{4-[5-(2-甲基-苄基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-苯基}-乙醯胺。Bebbington等人所申請之美國專利第7,691,853號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src激酶抑制劑的吡唑化合物。Engh等人所申請之美國專利第7,655,601號，並通過引用將其 包括在內，其揭露作為Src激酶抑制劑的3-苯基二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮之醯胺衍生物。Bebbington等人所申請之美國專利第7,625,913號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src激酶抑制劑的吡唑化合物，包含(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(6-苯基-2-苯胺基-嘧啶-4-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(6-苯基-2-苯胺基-嘧啶-4-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲基苯胺基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-胺、[2-(4-氰基甲基苯基胺基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-苯基-2-(吡啶-3-基甲胺基)-嘧啶-4-基]-胺、[2-(3-氯苯基)胺基-6-(3-硝基苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3-氯苯基)胺基-6-(3,4,5-三甲氧苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-胺磺醯基苯胺基)-6-(3,4,5-三甲氧苯基)-嘧啶-4-基]-胺、[2-(苯并咪唑-2-基胺-)-6-乙基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氯苯基)胺基-6-乙基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-氯苯基)胺基-6-(3-硝基苯基)-嘧啶-4-基]-胺、[2-(3-氯苯基)胺基-6-(3-硝基苯基)-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺、[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-(6-苯基-2-苯胺基-嘧啶-4-基)-胺、[2-(4-氯苯基)胺基-5,6-二甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5,6-二甲基-2-苯胺基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氯苯基)胺基-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(苯并咪唑-2-基胺)-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺，以及(6-甲氧基甲基-2-苯胺基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。Lee所申請之美國專利第7,622,472號揭露Src抑制劑，包含N-(2-氯基-6-甲苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺。Honold等人所申請之美國專利第7,618,964號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src激酶抑制劑的苯甲醯胺衍生物，包含2-氯基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯甲醯胺、2-氯基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-苯甲醯胺、2-甲氧基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯甲醯胺、2,4-二氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯甲醯胺、2-氯基-6-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯甲醯胺、N-[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基]-4-甲氧基-苯甲醯胺、2-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯甲醯胺、2-氯基-5-甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-苯甲醯胺、2,4-二氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-苯甲醯胺、4-甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-苯甲醯胺、3,5-二甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-苯甲醯胺、3,5-二甲氧基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯甲醯胺、N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-甲基-苯甲醯胺、2-甲氧基-N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-苯甲醯胺、N-[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氯基-苯甲醯胺、N-[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,4-二氯-苯甲醯胺、N-[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯甲醯胺、N-[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氯基-6-甲基-苯甲醯胺、N-[2-(3-乙醯胺基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氯基-5-甲氧基-苯甲醯胺、2-氯基-N-(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-苯甲醯胺、2-氯基-6-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-苯甲醯胺、2-溴-N-(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-苯甲醯胺、2-甲基-5-硝基-N-(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-苯甲醯胺、2-氯基-5-硝基-N-(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-苯甲醯胺、N-(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-苯甲醯胺、2-氯基-N-{2-[3-(3-甲氧基-丙醯胺基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-苯甲醯胺、5-胺基-2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-苯甲醯胺、5-胺基-2-氯基-N-(2-苯基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-6-基)-苯甲醯胺、2-氯基-N-{2-[4-(2-二乙胺基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-苯甲醯胺、2-氯基-N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-苯甲醯胺、2-氯基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-苯甲醯胺、2-氯基-N-[2-(3-硝基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-苯甲醯胺、2-氯基-N-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-苯甲醯胺、2-氯基-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-苯甲醯胺、2-氯基-N-{2-[3-(2-羥基-乙基)-苯 基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-苯甲醯胺、3-[6-(2-氯基-苄醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基]-苯甲酸、3-(6-(2-氯苄醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲醯胺、3-(6-(2-氯苄醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)-N-異丙基-苯甲醯胺、2-氯基-N-(2-{3-[2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基胺甲醯基]-苯基}-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-苯甲醯胺、2-氯基-N-[2-(3-甲基磺醯基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-苯甲醯胺、2-氯基-N-[2-(4-胺磺醯基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-苯甲醯胺、2-氯基-N-[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-苯甲醯胺、2-氯基-N-[2-(4-甲基磺醯基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-苯甲醯胺、2-氯基-N-[2-(3-甲烷亞磺醯基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶--6-基]-苯甲醯胺、2-氯基-N-[2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-苯甲醯胺、N-[2-(3-胺基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-2-氯基-苯甲醯胺、N-[2-(3-乙醯胺基-苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-2-氯基-苯甲醯胺、N-(2-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-3-氟代-苯基}-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氯基-苯甲醯胺、2-氯基-N-(2-噻吩-2-基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-苯甲醯胺、2-氯基-N-(2-噻吩-3-基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-苯甲醯胺、2-氯基-N-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-苯甲醯胺、2-氯基-N-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-苯甲醯胺、N-[2-(1H-苯並咪唑基-5-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-2-氯基-苯甲醯胺、2-氯基-N-[2-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基]-苯甲醯胺，以及2-氯基-N-{2-[2-(3-甲氧基-丙基胺基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}-苯甲醯胺。Xiao等人所申請之美國專利第7,583,767號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的取代的吡唑化合物。Honold等人所申請之美國專利第7,550,589號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的6-(2-烷基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶，包含2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-6-(2-三氟代甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯啶-2-基甲基)-醯胺、2-(3-乙醯胺基-苯胺基)-6-(2-三氟代甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯啶-2-基甲基)-醯胺、2-(3-甲烷磺醯基胺基-苯胺基)-6-(2-三氟代甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯啶-2-基甲基)-醯胺、2-(4,4- 二氧-3,4-二氫-2H-4 λ *6*-苯并[1,4]噁噻英-6-基胺)-6-(2-三氟代甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯啶-2-基甲基)-醯胺、2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-6-(2-三氟代甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、2-(3-乙醯胺基-苯胺基)-6-(2-三氟代甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、2-(3-甲烷磺醯基胺基-苯胺基)-6-(2-三氟代甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺，以及2-(4,4-二氧-3,4-二氫-2H-4 λ *6*-苯并[1,4]噁噻英-6-基胺)-6-(2-三氟代甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺。Bebbington等人所申請之美國專利第7,531,536號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src激酶抑制劑的吡唑化合物。Engh等人所申請之美國專利第7,494,993號，並通過引用將其包括在內，其揭露7-胺基-3-苯基-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮的醯胺衍生物。Boschelli等人所申請之美國專利第7,479,561號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的4-(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基-6-甲氧基-7-{[5-取代的-胺基)甲基]-3-呋喃基}-3-甲腈，包含4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}-3-甲腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-{5-[(二甲胺基)甲基]-3-呋喃基{-3-甲腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[5-(嗎啉-4-基甲基)]-3-呋喃基]-3-甲腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-{5-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}-3-甲腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-(5-{[4-(2,4-二甲氧苯基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)-3-甲腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[5-(吡咯啶-1-基甲基)-3-呋喃基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[5-(哌啶-1-基甲基)-3-呋喃基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-{5-[(二乙胺基)甲基]-3-呋喃基)-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基)-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-(5-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-{5-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)甲基]-3-呋喃基}喹啉-3-羰腈、7-{5-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃 基}-4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-(5-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)喹啉-3-羰腈、7-{5-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}-4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-(5-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-{5-[(二丙基胺基)甲基]-3-呋喃基}-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-{5-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)甲基]-3-呋喃基}-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-{5-[(1-氧化硫代嗎啉-4-基)甲基]-3-呋喃基}喹啉-3-碳氮、7-{5-[(4-環己基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}-4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-(5-{[4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-{5-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-(5-{[4-(4-甲苯基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)喹啉-3-羰腈、7-(5-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-(5-{[4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[5-({4-[4-(三氟代甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-3-呋喃基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[5-(硫代嗎啉-4-基甲基)-3-呋喃基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-(5-{[[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基]甲基}-3-呋喃基)-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-}5-[(4-異丙基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-{5-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-3-呋喃基)喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-(5-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-(5-{[4-{2-羥乙基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-(5-{[4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯 -5-甲氧苯基)胺基]-7-[5-({4-[3-(二乙胺基)丙基]哌嗪-1-基}甲基)-3-呋喃基]-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-(5-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)喹啉-3-羰腈，以及4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-(5-{[4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-3-呋喃基)-6-甲氧基喹啉-3-羰腈。Davies等人所申請之美國專利第7,473,691號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物。Boschelli等人所申請之美國專利第7,417,148號，並通過引用將其包括在內，其揭露作為Src抑制劑的4-苯胺基-3-甲腈，包含4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-甲腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-甲腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-甲腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-甲腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-甲腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-甲腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-丙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-甲腈、4-[(2,4-二氯苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[(1甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-甲腈、6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3,4,5-三甲氧苯基)胺基]喹啉-3-羰腈、4-[(2-氯基-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-羰腈、6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲苯基)胺基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧 基]喹啉-3-羰腈、4-[(2,4-二甲苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-羰腈、6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2,4-二甲苯基)胺基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-羰腈，以及4-[(2,4-二氯-5-乙氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-羰腈。Davies等人所申請之美國專利第7,390,815號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物。Benish等人所申請之美國專利第7,285,556號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的噻哢吡啶化合物，包含2-噻唑甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、1H-咪唑-4-甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-氯苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-溴苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-氟代苯甲醛(6,7-二甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、1-(3-吡啶基)乙酮(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-甲基-2-噻吩甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-丙氧基苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-丙氧基苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、1H-吲哚-5-甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、乙醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-(甲硫基)苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、丙醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、丁醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、戊醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、四氫-3--呋喃甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-環己烯-1-甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、E-2-丁烯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、苯乙醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-溴噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(3-噻吩基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(吡啶并[3’,2’：4,5]噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(吡啶并[3’,2’：4,5]噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(吡啶并[3’,2’：4,5]噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羧基苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-吡啶甲醛(6-苯基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(7-乙基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(7-丙基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(4-氟代苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(4-氟代苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(4-甲烷硫醯基苯基)噻哢-[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(4-甲烷硫醯基苯基)噻哢-[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(3-氯苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(3-氯苯基) 噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(4-氯苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(4-氯苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(2-氯苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(2-氯苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(2-氯苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(2-氯苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(7-甲基-6-苯基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(7-甲基-6-苯基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(7-甲基-6-苯基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(7-甲基-6-苯基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-碘基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-碘基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-碘基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-碘基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(7-甲基-6-(3-噻吩基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(7-甲基-6-(3-噻吩基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(7-甲基-6-(3-噻吩基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(7-甲基-6-(3-噻吩基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(2-氯苯基)7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(2-氯苯基)7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(2-氯苯基)7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-碘噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-碘噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-碘噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-碘噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(4-甲氧苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(4-甲氧苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(4-甲氧苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(4-甲氧苯基)噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(4-甲氧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(4-甲氧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(4-甲氧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(4-甲氧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(3-甲氧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(3-甲氧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(3-甲氧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(3-甲氧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(2-甲氧苯基)-7-甲基噻 哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(2-甲氧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(2-甲氧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(2-甲氧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(4-羥甲基苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(4-羥甲基苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(4-羥甲基苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(4-羥甲基苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(3-羥甲基苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(3-羥甲基苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(3-羥甲基苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(3-羥甲基苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(7-甲基-6-(反-2-苯乙烯基)-噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(7-甲基-6-(反-2-苯乙烯基)-噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(7-甲基-6-(反-2-苯乙烯基)-噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(4-羧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(4-羧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(4-羧苯基)-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(1-羥基-1-苯基)甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(1-羥基-1-苯基)甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(1-羥基-1-苯基)甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(1-羥基-1-苯基)甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(1-羥基-1-[3-噻吩基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(1-羥基-1-[3-噻吩基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(1-羥基-1-[3-噻吩基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(1-羥基-1-[3-噻吩基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-羧基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-羧基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-羧基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-羧基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(1-環己基-1-羥基)甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(1-環己基-1-羥基)甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(1-環己基-1-羥基)甲基-7-甲基噻哢 [3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(1-環己基-1-羥基)甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(1-苄基-1-苯基)甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(1-苄基-1-苯基)甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(1-苄基-1-苯基)甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-羥甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-羥甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-羥甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(1-羥基-1-[3,4,5-三甲氧苯基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(1-羥基-1-[3,4,5-三甲氧苯基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(1-羥基-1-[3,4,5-三甲氧苯基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(1-羥基-1-[3,4,5-三甲氧苯基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(1-羥基-1-[3-吡啶基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(1-羥基-1-[3-吡啶基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(1-羥基-1-[3-吡啶基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(1-羥基-1-[3-吡啶基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(6-(1-羥基-1-[2-噻吩基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羧基苯醛(6-(1-羥基-1-[2-噻吩基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(6-(1-羥基-1-[2-噻吩基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙，以及3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(6-(1-羥基-1-[2-噻吩基])甲基-7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙。Boschelli等人所申請之美國專利第7,276,519號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的噻哢[3,2-b]吡啶-6-羰腈以及噻哢[2,3-b]吡啶-5-羰腈，包含3-溴-7-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]噻哢[3,2-b]吡啶-6-羰腈、7-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-3-(4-甲醯基苯基)噻哢[3,2-b]吡啶-6-羰腈、7-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-3-{4-[(二甲胺基)甲基]苯基}噻哢[3,2-b]吡啶-6-羰腈、7-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻哢[3,2-b]吡啶-6-羰腈，以及7-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-3-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻哢[3,2-b]吡啶-6-羰腈。Aronov等人所申請之美國專利第7,262,200號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吲唑啉 酮化合物。Arnost等人所申請之美國專利第7,226,920號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的胺基***化合物。Honold等人所申請之美國專利第7,189,732號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡啶并[2,3-d]嘧啶二氯-苯基衍生物，包含6-(2,6-二氯-苯基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、6-(2,6-二氯-苯基)-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、6-(2,6-二氯-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基胺基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、6-(2,6-二氯-苯基)-2-[3-(2-羥基-乙基磺醯基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、6-(2,6-二氯-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺，以及6-(2,6-二氯-苯基)-2-(3-甲基磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺。Honold等人所申請之美國專利第7,169,781號，通過引用將其包括，其描述作為Src抑制劑的咪唑衍生物，包含2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-溴基苯基)-5-(2-[4-(2-二乙胺基-乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[4-(2-二乙胺基-乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基-胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[4-二甲胺基苯-胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[4-(N-(2-羥乙基)-胺磺醯基)苯胺基]-嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯-4-羥甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[4-(2-二乙基胺基乙氧基)-苯胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯-4-羥甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[4-(2-羥基乙氧基)-苯胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[4-(2-二乙基胺基乙氧基)-苯胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[4-甲基亞磺醯基-苯胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[4-(N-(2-羥乙基)-胺磺醯基)苯胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[4-(2-二乙基胺基乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二 氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[4-羥苯基-胺]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[4-甲氧苯基-胺]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[4-乙氧苯基-胺]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-乙炔苯基)-5-(2-[4-(2-二乙胺基-乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑、2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-乙炔苯基)-5-(2-[4-(2-羥基乙氧基)-苯胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑，以及2-(2,6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-乙炔苯基)-5-(2-[4-(2-二乙基胺基乙氧基)-苯胺基]嘧啶-4-基)-N--H-咪唑。Honold等人所申請之美國專利第7,163,941號，通過引用將其包括，其描述作為Src抑制劑的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸，包含6-(2-溴-苯基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(S)-哌啶-3-基醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(S)-哌啶-3-基醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-胺磺醯基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-胺磺醯基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲胺基-丙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-乙醯胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸胺甲醯基甲基-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲胺基-1-甲基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基胺甲醯基甲基-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲胺基-丙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺、6-(2- 溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-甲胺基-丙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-胺磺醯基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-羥基-丙基)-醯胺、(S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2,3-二羥基-丙基)-醯胺、(R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2,3-二羥基-丙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷亞磺醯基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(2-羥基-乙烷亞磺醯基)-乙基]-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(2-氧基-咪唑啉-1-基)-乙基]-醯胺、(R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯啶-2-基甲基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(2-氧基-吡咯啶-1-基)-丙基]-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(吡啶-2-基胺)-乙基]-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸((S)-吡咯啶-2-基甲基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙胺基-乙氧基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸 哌啶-4-基醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲胺基-乙基)-醯胺、 (R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸 哌啶-3-基醯胺、(S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸 哌啶-3-基醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸 哌啶-4-基醯胺、1-[6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羰基]半卡肼、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸N’-(2-二甲胺基-乙醯基)-醯肼、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-醯胺、(S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸 吡咯啶-3-基醯胺、(R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸吡咯啶-3-基醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(1-氮-雙環[2.2.2]辛-3-基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(1H-吡唑-3-基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-胺甲醯基-1H-吡唑-3-基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙胺基-乙氧基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-胺磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基胺磺醯基甲基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羥基-乙烷磺醯基)-苯胺基]-吡啶并[2,-3-d]嘧啶-7-羧酸醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羰腈、6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙胺基-乙氧基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羰腈、6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羰腈、6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-乙胺基-乙氧基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羰腈、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲烷亞磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羰腈、6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羥基-乙烷磺醯基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羰腈、6-(2-溴-苯基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基胺基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基 胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲氧基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、2-(3-乙醯胺基-苯胺基)-6-(2-溴-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4,4-二氧-3,4-二氫-2H-4 λ *6*-苯并[1,4]噁噻英-6-基胺)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羥基-乙基磺醯基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-羥甲基-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基胺)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲烷磺醯基-胺基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟代-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(哌啶-2-基甲基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲烷亞磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羥基-乙基胺磺醯基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羥基-乙基胺磺醯基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-胺磺醯基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲烷亞磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-胺磺醯基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯胺基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-胺磺醯基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-胺磺醯基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-羥甲基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(3-羥甲基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-胺磺醯基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4,4-二氧-3,4-二氫-2H-4 λ *6*-苯并[1,4]噁噻英-6-基胺)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-胺磺醯基-乙基)-醯胺、6-(2-溴-苯基)-2-(4,4-二氧-3,4-二氫-2H-4 λ *6*-苯并[1,4]噁噻英-6-基胺)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯啶-2-基甲基)-醯胺鹽酸鹽、6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基胺基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯啶-2-基甲基)-醯胺鹽酸鹽， 以及2-(3-乙醯胺基-苯胺基)-6-(2-溴-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯啶-2-基甲基)-醯胺鹽酸鹽。Luk等人所申請之美國專利第7,129,351號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的嘧啶并化合物，包含(+)-3-(2-溴-苯基)-7-[4-(2-二乙胺基-乙氧基)-苯胺基]-1,4-二甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-酮，以及(-)-3-(2-溴-苯基)-7-[4-(2-二乙胺基-乙氧基)-苯胺基]-1,4-二甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-酮。Bebbington等人所申請之美國專利第7,115,739號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的***化合物。Bebbington等人所申請之美國專利第7,098,330號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑胺基取代的喹諾酮化合物。Cai等人所申請之美國專利第7,091,345號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的胺基-取代的二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮衍生物。Bebbington等人所申請之美國專利第7,087,603號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物。 Bebbington等人所申請之美國專利第7,008,948號，通過引用將其包括，其描述作為Src抑制劑的稠合嘧啶基吡唑化合物。Bebbington等人所申請之美國專利第6,989,385號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物，包含{2-[(2-羥乙基)苯胺基]-喹唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3--yl)-胺、[2-(甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-{2-[N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)胺基]-喹唑啉-4-基}-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯胺基-喹唑啉-4-基)-胺、(2-苄基胺基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)胺、(2-環己胺基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(2,3-二氫苯並[1,4]二噁英-6-基胺)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(2-環己基甲胺基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(1H-吲唑-6-基胺)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(吡啶-3-基甲胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、[2-(3-氯苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氯苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氟代苄基胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、{2-[2-(2-羥乙基)苯胺基]-喹唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氰基甲基苯基胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3- 基)-胺、[2-(3-羥甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3-羥基苯胺)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯胺基-喹唑啉-4-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(茚滿-5-基胺)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(1H-吲哚-6-基胺)-喹唑啉-4-基]-胺、[2-(4-乙醯胺基-3-甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氯基-3-甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-乙基苯基胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-丙基苯基胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-{2-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-喹唑啉-4-基}-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯胺基-喹唑啉-4-基)-胺、[2-(2-環己基乙胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-羧基甲氧基苯胺)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氰基甲基苯基胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(苯并噻唑-6-基胺)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3,4-二甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-苯氧基乙胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(噻吩-2-甲胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、[2-(4-羧甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(1H-吲唑-5-基胺)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(吡啶-3-基甲胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲氧基羰基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、[2-(3-羧基苯胺)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-乙基苯基胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2,3-二甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3,4-二甲氧基苯胺)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲氧基苯胺)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯胺基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-胺、[2-(聯苯-3-基胺)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-苯基丙-1-基胺)-喹唑啉-4-基]-胺、[2-(4-乙醯胺基-3-甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(茚滿-2-基胺)-喹唑啉-4-基]-胺、[2-(3-甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(2-氯基-5-甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-{2-[4-(嗎啉-1-基)苯胺基]-喹唑啉-4-基}-胺、[2-(苯并噻唑-6-基胺)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3,4-二甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3-乙基苯基胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3-甲氧基苯胺)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基-3-氰基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(2-甲氧基聯苯基-5-基胺)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-叔-丁氧基羰胺基-苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氰基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(6-氧基-6,10-二氫-4aH-苯并[c]克唍-2-基胺)-喹唑啉-4-基]-胺、[2-(聯苯-3-基胺)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-甲氧基羰基甲基-3-甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-羧基甲基-3-甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-胺基苯基胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-溴基苯基胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-異丁醯胺基-苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-乙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(5-乙基-2H-吡唑-3-基胺)-喹唑啉-4-基]-胺、(1H-吲唑-3-基)-(2-苯胺基-喹唑啉-4-基)-胺、(1H-吲唑-3-基)-[2-(3-三氟代甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、(1H-吲唑-3-基)-[2-(4-三氟代甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、[2-(金剛烷-2-基胺)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺、(1H-吲唑-3-基)-(2-甲基-苯基-胺基-喹唑啉-4-基)-胺、[2-(2-氯基-苯基)-胺基-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺、(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟代甲基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-胺、[2-(4-氰基甲基苯基胺基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺、[2-(4-氯苯胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯胺基-6,7,8,9-四氫-5H-環七嘧啶-4-基)-胺、[2-(苯并咪唑-2-基胺)-7-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(7-苄基-2-苯胺基 -5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-苄基-2-(4-氯苯胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(苯并咪唑-2-基胺)-6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(6-苄基-2-苯胺基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯胺基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺、[2-(4-氰基甲基苯基胺基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-胺、[2-(4-氰基苄基胺基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-胺、[2-(4-氰基甲基苯基胺基)-喹唑啉-4-基]-(4-氟代-1H-吲唑-3-基)-胺、[2-(4-氰基苯胺基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺，以及[2-(4-氰基苄基胺基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺。 Boschelli等人所申請之美國專利第6,987,116號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的噻哢[3,2-b]吡啶-6-羰腈及噻哢[2,3-b]吡啶-5-羰腈。Davies等人所申請之美國專利第6,696,452號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物。Bebbington等人所申請之美國專利第6,664,247號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物，包含(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基磺醯基)-6-苯基嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲氧基羰基-苯基基磺醯基)-6-苯基嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[5,6-二甲基-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[5-甲基-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-甲基-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-(嗎啉-4-基)-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-(萘-2yl-磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、[6-(2,6-二甲苯基)-2-(萘-2-基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-(2-甲苯基)-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基-苯基磺醯基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基磺醯基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-胺、[2-(4-異丁胺-苯基磺醯基)-6-苯基嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基磺醯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)- 胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[6-苯基-2-(4-丙醯胺基-苯基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、[2-(4-環丙烷羰胺-苯基磺醯基)-6-苯基嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-{6-苯基-2-[4-(丙烷-1-磺醯基胺基)-苯基磺醯基]-嘧啶-4-基}-胺、[2-(4-乙烷磺醯基胺基-苯基磺醯基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基苯基-磺醯基)-6-(2-甲苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-異丁烷羰胺基-苯基-磺醯基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-5-甲基-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-6-(4-甲氧苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-(3-乙醯胺基苯基)-2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-異丙烷磺醯基胺基-苯基-磺醯基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、{2-[4-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-苯基磺醯基]-6-苯基-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3-氯基-苄基磺醯基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3-氯基-苄基磺醯基)-6-(2-甲氧基-乙胺基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-苄基磺醯基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-苄基磺醯基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3-氯基-苄基磺醯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-甲氧基-苄基磺醯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-6-叔-丁基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-苯基-2-(4-丙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、[2-(3-氯基-苄基磺醯基)-6-(哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-{2-[4-(嗎啉磺醯基)-苄基磺醯基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基}-胺、{6-(2-甲氧基-乙胺基)-2-[4-(嗎啉磺醯基)-苄基磺醯基]-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、{6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[4-(嗎啉磺醯基)-苄基磺醯基]-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-甲氧基甲基-2-(4-丙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-甲氧基羰基-苯基-磺醯基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3,5-二甲氧基-苄基磺醯基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基 -2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3,5-二甲氧基-苄基磺醯基)-6-吡咯啶-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[6-嗎啉-4-基-2-(萘-2-基-甲基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、{2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-6-[4-(3-二甲胺基-丙氧基)苯基]-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基苯基磺醯基)-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-羥甲基-2-(4-丙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-(1-丁氧基羰基)-2-(4-丙醯胺基-苯基-磺醯基)嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺，以及[6-甲氧基羰基-2-(4-丙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。Bebbington等人所申請之美國專利第6,660,731號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物。Bebbington等人所申請之美國專利第6,653,301號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物，包含(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基磺醯基)-6-苯基嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲氧基羰基-苯基基磺醯基)-6-苯基嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[5,6-二甲基-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[5-甲基-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-甲基-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-(嗎啉-4-基)-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、[6-(2,6-二甲苯基)-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-(2-甲苯基)-2-(萘-2-基磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基-苯基磺醯基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基磺醯基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-胺、[2-(4-異丁醯胺基-苯基磺醯基)-6-苯基嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基磺醯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[6-苯基-2-(4-丙醯胺基-苯基磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、[2-(4-環丙烷羰胺-苯基磺醯基)-6-苯基嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-{6-苯基-2-[4-(丙烷-1-磺醯基胺基)-苯基磺醯基]-嘧啶-4-基}-胺、[2-(4-乙烷磺醯基胺基-苯基磺醯基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基苯基-磺醯基)-6-(2-甲苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-異丁烷羰胺基-苯基-磺醯基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-5-甲基-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-6-(4-甲氧苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-(3-乙醯胺基苯基)-2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-異丙烷磺醯基胺基-苯基-磺醯基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、{2-[4-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-苯基磺醯基]-6-苯基-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3-氯基-苄基磺醯基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3-氯基-苄基磺醯基)-6-(2-甲氧基-乙胺基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-苄基磺醯基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-苄基磺醯基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3-氯基-苄基磺醯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-甲氧基-苄基磺醯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-6-叔-丁基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-苯基-2-(4-丙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-胺、[2-(3-氯基-苄基磺醯基)-6-(哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-{2-[4-(嗎啉磺醯基)-苄基磺醯基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基}-胺、{6-(2-甲氧基-乙胺基)-2-[4-(嗎啉磺醯基)-苄基磺醯基]-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、{6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[4-(嗎啉磺醯基)-苄基磺醯基]-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-甲氧基甲基-2-(4-丙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-甲氧基羰基-苯基-磺醯基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3,5-二甲氧基-苄基磺醯基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3,5-二甲氧基-苄基磺醯基)-6-吡咯啶-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[6-嗎啉-4-基-2-(萘-2-基-甲基磺醯基)-嘧啶-4- 基]-胺、{2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-6-[4-(3-二甲胺基-丙氧基)苯基]-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基苯基磺醯基)-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-羥甲基-2-(4-丙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-乙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-(1-丁氧基羰基)-2-(4-丙醯胺基-苯基-磺醯基)嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺，以及[6-甲氧基羰基-2-(4-丙醯胺基-苯基-磺醯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。 Bebbington等人所申請之美國專利第6,653,300號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物，包含(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氧基-喹唑啉-4-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-胺、[2-(3-甲氧基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(苯并[1,3]二氧基-5-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(3-甲氧基羰基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氧基甲基-喹唑啉-4-基)-胺、(2-芐氧甲基-喹唑啉-4-基)-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、(2-苄基-喹唑啉-4-基)-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺、[2-(4-氯苯氧基甲基)-6,7,8,9-四氫-5H-環七嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氯苯氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(2-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(2-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺、(6-甲基-2-苯氧基甲基-嘧啶-4-基)-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺、[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-(6-甲基-2-苯氧基甲基-嘧啶-4-基)-胺、[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-(6-甲基-2-苯基磺醯基甲基-嘧啶-4-基)-胺、[6-甲基-2-(4-甲基-苯基磺醯基甲基)-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺、[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基磺醯基甲基)-嘧啶-4-基]-胺、[2-(4-氟代-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氟代-苯氧基甲 基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺、(6-乙基-2-苯基磺醯基甲基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(6-乙基-2-苯氧基甲基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-乙基-2-(4-氟代苯氧甲基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-乙基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺、(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基磺醯基甲基-5,6,7,8-四氫-喹唑啉-4-基)-胺、[2-(4-甲基苯基磺醯基甲基)-6,7,8,9-四氫-5H-環七嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-環七嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(2,6-二氯苄基)-5,6,7,8-四氫-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[7-苄基-2-(2,6-二氯苄基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[6-苄基-2-(4-氯苯氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(4-氯苯氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(2,6-二氯苄基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、[2-(2,6-二氯苄基)-5,6-二甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺、(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-苯基-環丙基)-喹唑啉-4-基]-胺、(7-氟代-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-苯基-環丙基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-氟代-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-苯基-環丙基)-喹唑啉-4-基]-胺、(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-[2-(2-苯基-環丙基)-喹唑啉-4-基]-胺、[6-乙基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、[6-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、[6-甲基-2-(1-苯基-環丙基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺，以及[6-乙基-2-(1-甲基-1-苯基-丙基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺。Davies等人所申請之美國專利第6,638,926號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物。Knegtel等人所申請之美國專利第6,613,736號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物。Davies等人所申請之美國 專利第6,610,677號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的吡唑化合物。Benish等人所申請之美國專利第6,503,914號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的噻哢嘧啶化合物，包含苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-甲氧基苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-吡啶甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3,4-二甲氧基苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3,5-二甲氧基苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-氯苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3,4-二羥基苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2-噻吩甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、1H-吡咯-2-甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、2--呋喃甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-噻吩甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、1H-咪唑-2-甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-乙氧基苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羥基-3-硝基苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-乙氧基-4-羥基苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-氟代苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-氯基-4-羥基苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-氟代苯甲醛(6-苯基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)-腙、3-吡啶甲醛(噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、5-甲基-2-噻吩甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、4-氰基苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-氰基苯醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-甲氧基苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-乙氧基苯甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、環丙烷甲醛(7-甲基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙、3-吡啶甲醛(7-溴噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙，以及3-吡啶甲醛(6-苯基噻哢[3,2-d]嘧啶-4-基)腙。Budde等人所申請之美國專利第6,100,254號，並通過引用將其包括在內，其描述作為Src抑制劑的基於1,4-苯重氮基-2-酮核之化合物。

該方法可以進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。或者，該方法可以進一步包含：給予一酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。

本發明的再一方面是提供一於患有具有一賦予胸腺核苷激酶抑制劑(TKIs)抗性之生殖細胞缺失多型性的惡性腫瘤之目標對象中的惡性腫瘤的治療方法，其包含給予：(1)一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤；以及(2)一激酶抑制劑的組合的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤之步驟，其中該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇，以及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組；該激酶抑制劑的組合是一選自於由下列所組成之群組的組合：(1)一JAK2抑制劑及一STAT5抑制劑；(2)一JAK2抑制劑及一Src抑制劑；(3)一STAT5抑制劑及一Src抑制劑；以及(4)一JAK2抑制劑、一STAT5抑制劑及一Src抑制劑。

該方法可以進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。或者，該方法可以進一步包含：給予一酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。

作為一JAK2抑制劑、一STAT5抑制劑或一Src抑制劑之特異性激酶抑制劑的描述沒有排除該激酶抑製劑被引用或描述朝向另一激酶的抑制活性，例如一或多個JAK2、STAT5、Src或與該BCR-ABL融合蛋白相關之激酶活性。

當該改良是藉由病患或疾病表現型的分析來進行的，該病患或疾病表現型的分析可以是但不限於一藉由一方法所實現之病患或疾病表現型的分析方法，該方法是選自於由下列所組成之群組：(a)使用一診斷工具、診斷技術、診斷套組或診斷試驗，以確認患者之特定基因型；(b)使用一標誌物之測量方法，該標誌物是選自於由組蛋白去乙醯酶、鳥胺酸脫羧酶、VEGF、一攝護腺特殊基因之基因產物的蛋白、一jun之基因產物的蛋白、一蛋白激酶、橋粒芯蛋白-3及一凋亡蛋白酶衍生之新抗原決定位所組成之群組；(c)給予擬似化合物之劑量；以及(d)低劑量預測試酶的狀態。

在由目標對象之樣品中，作為腫瘤轉移至淋巴結之標誌物的蛋白橋粒芯蛋白-3的量測，以及基於橋粒芯蛋白-3的量，適當療法的選擇透過Gutkind等人被描述於美國專利申請公開第2012/0087892號，並通過引用將其包括在內。

細胞凋亡的作為指示劑之凋亡蛋白酶衍生之新抗原決定位的量測，包含抗腫瘤劑所誘發的細胞凋亡，透過Wells等人被描述於美國專利申請公開第2012/0028266號，並通過引用將其包括在內。

當該改良是藉由病患或疾病基因型的分析來進行的，該病患或疾病基因型的分析可以是但不限於一藉由一方法所實現之病患或疾病基因型的分析方法，該方法是選自於由下列所組成之群組：(a)使用一診斷工具、診斷技術、診斷套組或診斷試驗，以確認患者之特定基因型；(b)使用一基因晶片；(c)使用基因表現分析；(d)使用單核苷酸多型性(single nucleotide polymorphism,SNP)分析；以及(e)測量一代謝物或一代謝酵素之水平。

基因晶片的使用被描述於A.J.Lee & S.Ramaswamy，“在生物發現及病患照顧中的DNA微陣列”in Essentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010),ch.7,pp.73-88，並通過引用將其包括在內。

當該方法是單核苷酸多型性(SNP)分析的使用時，在一選自於由組蛋白去乙醯酶、鳥胺酸脫羧酶、VEGF、一攝護腺特殊基因、c-Jun及一蛋白激酶所組成之群組的基因上，該SNP分析可以被實現。SNP分析的使用被描述於S.Levy and Y.-H.Rogers，“用於人類基因變異之發現的DNA定序”in Essentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010),ch.3,pp.27-37，並通過引用將其包括在內。

儘管如此，可以使用其他的基因叢技術，例如拷貝數目變異 分析及DNA甲基化的分析。拷貝數目變異分析被描述於C.Lee等人，“拷貝數目變異及人體健康”in Essentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010),ch.5,pp.46-59，並通過引用將其包括在內。DNA甲基化分析被描述於S.Cottrell等人，“DNA甲基化分析：提供新見解至人類疾病中”，in Essentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010),ch.6,pp.60-72，並通過引用將其包括在內。

當該改良是藉由前/後治療準備來進行的，該前/後治療準備可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的前/後治療準備的方法：(a)使用秋水仙素或其類似物；(b)使用一促尿酸藥；(c)使用尿酸酶；(d)非口服使用菸鹼醯胺；(e)使用一持續釋放形式的菸鹼醯胺；(f)使用一聚ADP核糖聚合酶之抑制劑；(g)使用咖啡因；(h)使用甲醯四氫葉酸援救；(i)感染控制；以及(j)使用一抗高血壓藥劑。

促尿酸藥包含但不限於丙磺舒、苯溴馬龍及亞磺醯吡唑酮。一特佳的利尿酸藥是丙磺舒。促尿酸藥，包含丙磺舒，其也可以具有利尿活性。

聚ADP核糖聚合酶之抑制劑被描述於G.J.Southan & C.Szabó，“聚ADP核糖抑制劑”，Curr.Med.Chem.10：321-240(2003)，並通過引用將其包括在內，且包含菸鹼醯胺、3-胺基苯甲醯胺、取代的3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮類及異喹啉-1(2H)-酮類、苯並咪唑、吲哚、酞嗪-1(2H)-酮類、喹唑啉酮類、異吲哚酮類、菲啶酮類以及其他化合物。

甲醯四氫葉酸援救包含亞葉酸(甲醯四氫葉酸)至已給予胺 甲基葉酸之病患的投。甲醯四氫葉酸是一種葉酸的簡化形式，其繞過二氫葉酸還原酶且恢復造血功能。甲醯四氫葉酸可以靜脈注射或口服給藥。

在一選擇方案中，其中該前/後治療是使用一促尿酸藥，該促尿酸藥是丙磺舒或其類似物。

當該改良是藉由毒性管理來進行的，該毒性管理可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的毒性管理的方法：(a)使用秋水仙素或其類似物；(b)使用一促尿酸藥；(c)使用尿酸酶；(d)非口服使用菸鹼醯胺；(e)使用一持續釋放形式的菸鹼醯胺；(f)使用一聚ADP核糖聚合酶之抑制劑；(g)使用咖啡因；(h)使用甲醯四氫葉酸援救；(i)使用持續釋放異嘌呤醇；(j)非口服使用異嘌呤醇；(K)使用骨髓移植；(l)使用一血液細胞刺激劑；(m)使用血液或血小板注入；(n)給予一選自於由惠爾血添(Neupogen^®)、G-CSF及GM-CSF所組成之群組的藥劑；(o)施加一疼痛控制技術：(p)給予一抗發炎劑；(q)給予一液體；(r)給予一皮質類固醇；(s)給予一胰島素控制藥物；(t)給予一解熱劑；(u)給予一抗噁心治療劑；(v)給予一止瀉治療劑； (w)給予N-乙醯半胱胺酸；(x)給予一抗組織胺；以及(y)給予用於降低胃毒性之藥劑。

惠爾血添是一藉由用於刺激顆粒球之增殖及分化的重組DNA技術所產生之顆粒球群落刺激因子(granulocytic colony-stimulating factor,G-CSF)類似物，且被使用於治療嗜中性白血球減少症；G-CSF可以被使用於類似的方法中。GM-CSF是顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子，且刺激幹細胞以產生顆粒球(嗜酸性、嗜中性及嗜鹼性)及單核細胞；它的投藥對於防止或治療感染是有用的。

抗發炎劑於本領域中是眾所周知的且包含皮質類固醇及非類固醇的抗發炎劑(非類固醇抗發炎劑，NSAIDs)。具有抗發炎活性的皮質類固醇包含但不限於氫化可體松(hydrocortisone)、可體松(cortisone)、丙酸倍氯米松、貝皮質醇(betamethasone)、***(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、甲基培尼皮質醇、特安皮質醇(triamcinolone)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)及氟代可體松(fludrocortisone)。非類固醇的抗發炎劑包含但不限於乙醯水楊酸(阿司匹林)、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙柳酸、二氟尼索(diflunisal)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、奧沙拉秦(olsalazine)、乙醯胺苯酚、吲哚美辛(indomethacin)、舒林達酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、雙氯氛酸、酮咯酸、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟白普洛芬(flurbiprofen)、凱妥普洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofin)、噁丙嗪、邁菲那密酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、匹洛西卡(piroxicam)、美洛西卡(meloxicam)、萘布敉痛(nabumetone)、羅非考昔(rofecoxib)、塞來昔布(celecoxib)、艾特多雷克(etodolac)、尼美蘇來(nimesulide)、乙醯氯芬酸(aceclofenac)、阿氯芬酸(alclofenac)、胺普芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、安吡昔康(ampiroxicam)、阿紮丙宗(apazone)、阿拉洛芬(araprofen)、阿紮丙酮(azapropazone)、苄達酸(bendazac)、苯噁洛芬、苄達明(benzydamine)、柏莫洛芬(bermoprofen)、苄呱立隆(benzpiperylon)、溴芬酸(bromfenac)、布氯酸(bucloxic acid)、布馬地宗(bumadizone)、異丁苯丁酸(butibufen)、卡洛芬 (carprofen)、西米考昔(cimicoxib)、桂美辛(cinmetacin)、辛諾昔康(cinnoxicam)、環氯茚酸(clidanac)、氯非宗(clofezone)、氯尼辛(clonixin)、氯吡酸(clopirac)、達布飛龍(darbufelone)、德拉昔布(deracoxib)、吡羅昔康(droxicam)、依爾替酸(eltenac)、因法來酸(enfenamic acid)、依匹唑(epirizole)、艾氟洛芬(esflurbiprofen)、乙氧基苯胺、依託芬那酯(etofenamate)、依託考昔(etoricoxib)、聯苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬克洛辛(fenclozine)、芬度柳(fendosal)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、菲來拉醇(filenadol)、氟羅布芬(flobufen)、氟尼法林(florifenine)、氟舒胺(flosulide)、甲磺酸氟必青、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟尼辛(flunixin)、氟諾洛芬、氟洛芬(fluprofen)、氟丙喹宗(fluproquazone)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、艾瑞昔布(imrecoxib)、吲哚布洛芬(indoprofen)、三苯唑酸(isofezolac)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、利克飛龍(licofelone)、氯布洛芬(lobuprofen)、氯諾昔康(lomoxicam)、氯那唑酸(lonazolac)、洛索洛芬、lumaricoxib、馬布洛芬(mabuprofen)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗、莫苯唑酸(mofezolac)、嗎拉宗(morazone)、奈帕芬胺(nepafanac)、尼氟滅酸(niflumic acid)、硝基芬酸(nitrofenac)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、硝基萘普生(nitronaproxen)、奥帕諾辛(orpanoxin)、奧沙西羅、羥吲達酸(oxindanac)、奧皮酸(oxpinac)、羥苯丁唑酮、帕米格雷(pamicogrel)、帕西他沙(parcetasal)、帕瑞考昔(parecoib)、帕沙米特(parsalmide)、培魯比洛芬(pelubiprofen)、培美酸(pemedolac)、苯基丁唑酮、吡拉唑酸(pirazolac)、吡咯布洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、水楊苷、水楊醯胺、水楊醯水楊酸、沙替格雷(satigrel)、舒多昔康(sudoxicam)、舒洛芬(suprofen)、他美辛(talmetacin)、他尼氟酯(talniflumate)、他唑非隆(tazofelone)、特丁非隆(tebufelone)、替尼達普(tenidap)、替諾昔康(tenoxicam)、替泊沙林、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、噻拉米特(tiaramide)、替馬考昔(tilmacoxib)、替諾立定(tinoridine)、硫平酸(tiopinac)、硫噁洛芬、托芬那酸(tolfenamic acid)、三氟柳(triflusal)、托呱辛(tropesin)、烏索酸(ursolic acid)、伐地昔布 (valdecoxib)、希莫洛芬(ximoprofen)、紮托布洛芬(zaltoprofen)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac)，以及鹽類、溶劑化物、類似物、同源物、生物電子等排體(bioisosteres)、水解產物、代謝物、前導物及其前驅物。

皮質類固醇的臨床應用被描述於B.P.Schimmer及K.L.Parker，“促腎上腺皮質激素；腎上腺皮質類固醇及其合成類似物；腎上腺皮質激素之合成及作用的抑制劑”in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(L.L.Brunton,ed.,11^th ed.,McGraw-Hill,New York,2006),ch.59,pp.1587-1612，並通過引用將其包括在內。

抗噁心治療劑包含但不限於昂丹司瓊(ondansetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、異丙嗪(promethazine)、賽克利嗪(cyclizine)、東莨菪堿(hyoscine)、屈***酚(dronabinol)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥嗪、梅迪辛(medizine)、朵拉司瓊(dolasetron)、格拉司瓊(granisetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、多潘立酮(domperidone)、哈泊度、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、貝皮質醇、***、蘿拉西泮(lorazepam)及硫乙拉嗪(thiethylperazine)。

止瀉治療劑包含但不限於苯乙呱啶、狄芬諾新(difenoxin)、洛呱丁胺、可待因、消旋卡多曲(racecadotril)、奧曲肽及小蘗鹼。

N-乙醯半胱胺酸是一抗氧化劑及化痰劑，其還提供生物可近硫。

用於降低胃毒性之藥劑包含但不限於鐵銹醇(C.Areche等人，“在小鼠和大鼠中鐵銹醇的胃保護活性：在胃分泌、內源性***素及非蛋白巰基上的影響”，J.Pharm.Pharmacol.60：245-251(2008))，並通過引用將其包括在內。

當該改良是藉由藥物動力學/藥效學監測來進行的，該藥物動力學/藥效學監測可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的方法： (a)多次測定血漿水平；以及(b)多次測定於血液或尿液中至少一代謝物。

通常，血漿水平的測定或於血液或尿液中至少一代謝物的測定是藉由免疫分析法所完成的。執行免疫分析法的方法於本領域中是眾所周知的，且包含放射免疫分析法、酵素連結免疫分析法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)、競爭性免疫測定法、使用側流式試片之免疫分析法，以及其他試驗方法。

當該改良是藉由併用藥來進行的，該併用藥可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的併用藥：(a)使用偽核苷；(b)使用偽核苷酸；(c)使用胸苷合成酶抑制劑；(d)使用訊號傳遞抑制劑；(e)使用順鉑或鉑類似物；(f)使用烷化劑；(g)使用抗微管蛋白劑；(h)使用抗代謝物；(i)使用小蘗鹼；(j)使用芹菜素；(k)使用秋水仙素或其類似物；(l)使用染料木黃酮；(m)使用伊妥普賽；(n)使用***糖基胞嘧啶；(o)使用喜樹鹼類；(p)使用長春花生物鹼類；(q)使用位置異構酶抑制劑；(r)使用5-氟代尿嘧啶；(s)使用薑黃素；(t)使用NF-κ B抑制劑； (u)使用迷迭香酸；(v)使用丙脒腙；(w)使用甲異靛；(x)使用伊馬替尼；(y)使用達沙替尼；(z)使用尼羅替尼；(aa)使用表觀遺傳的調節劑；(ab)使用轉錄因子抑制劑；(ac)使用紅豆杉醇；(ad)使用高三尖杉酯鹼；(ae)使用吡哆醛；(af)使用螺環鍺；(ag)使用咖啡因；(ah)使用菸鹼醯胺；(ai)使用甲基乙二醛雙脒基腙；(aj)使用Rho激酶抑制劑；(ak)使用1,2,4-苯並三嗪氧化物；(al)使用一烷基甘油；(am)使用一Mer、Ax1或Tyro-3受體激酶的抑制劑；(an)使用一ATR激酶的抑制劑；(ao)使用一Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶或TrkB激酶的調節劑；(ap)使用河莫昔芬；(aq)使用一mTOR抑制劑；(ar)使用一Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶或Mnk2b激酶的抑制劑；(as)使用一M2型丙酮酸激酶的調節劑；(at)使用一磷酸肌醇3激酶的調節劑；(au)使用一半胱胺酸蛋白酶抑制劑； (av)使用苯乙雙胍；(aw)使用辛得比斯病毒基載體；(ax)使用扮演Smac之類似物及抑制IAPs而促進細胞凋亡的擬胜肽；(ay)使用一Raf激酶抑制劑；(az)使用一核轉送調節劑；(ba)使用一酸性神經醯胺酶抑制劑及一膽鹼激酶抑制劑；(bb)使用酪氨酸激酶抑制劑；(bc)使用抗CS1抗體；(bd)使用PDK1蛋白激酶的抑制劑；(be)使用抗鳥苷酸環化酶C(GCC)抗體；(bf)使用組蛋白去乙醯酶抑制劑；(bg)使用***素；(bh)使用昇糖素類似胜肽(GLP-1)受體促效劑；(bi)使用Bcl-2或Bcl-xL的抑制劑；(bj)使用Stat3途徑抑制劑；(bk)使用polo樣激酶(Plk1)的抑制劑；(bl)使用GBPAR1活化劑；(bm)使用絲氨酸-息寧胺酸蛋白激酶及聚ADP核糖聚合酶(PARP)活性的調節劑；(bn)使用紫杉烷；(bo)使用二氫葉酸還原酶的抑制劑；(bp)使用芳香酶的抑制劑；(bq)使用苯並咪唑基抗癌劑；(br)使用一O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)抑制劑；(bs)使用CCR9抑制劑；(bt)使用酸性鞘磷脂酶抑制劑；(bu)使用擬胜肽大環類；(bv)使用膽烷酸胺化物；(bw)使用取代的氧氮磷環類； (bx)使用抗TWEAK受體抗體；(by)使用一ErbB3結合蛋白；(bz)使用一穀胱甘肽S-轉移酶活化抗腫瘤化合物；(ca)使用取代的磷二醯胺化物；(cb)使用MEKK蛋白激酶的抑制劑；(cd)使用COX-2抑制劑；(ce)使用甲氰咪胍及一半胱胺酸衍生物；(cf)使用抗IL-6受體抗體；(cg)使用一抗氧化劑；(ch)使用一微管蛋白聚合之異噁唑抑制劑；(ci)使用PARP抑制劑；(cj)使用極光蛋白激酶抑制劑；(ck)使用結合至攝護腺特殊性膜抗原的胜肽；(cl)使用CD19結合劑；(cm)使用苯重氮基鹽；(cn)使用類鐸受體(TLR)促效劑；(co)使用架橋的雙環磺醯胺；(cp)使用表皮生長因子受體激酶的抑制劑；(cq)使用一具有肌動蛋白結合活性之T2家族的核醣核酸酶；(cr)使用萜烯苯酸或其類似物；(cs)使用一細胞週期素依賴性激酶的抑制劑；(ct)使用p53及MDM2間交互作用之抑制劑；(cu)使用該受體酪氨酸激酶MET的抑制劑；(cv)使用拉戈唑或拉戈唑類似物；(cw)使用AKT蛋白激酶的抑制劑；(cx)使用2’-氟代-5-甲基-β-L-***糖呋喃糖基尿苷或L-脫氧胸腺核苷；(cy)使用HSP90調節劑；(cz)使用JAK激酶的抑制劑； (da)使用PDK1蛋白激酶的抑制劑；(db)使用PDE4抑制劑；(de)使用原致癌基因c-Met酪氨酸激酶的抑制劑；(df)使用吲哚胺2,3-二氧合酶的抑制劑；(dg)使用抑制ATDC(TRIM29)之表現的藥劑；(dh)使用核受體和共活化胜肽之交互作用的擬蛋白抑制劑；(di)使用XIAP家族蛋白的拮抗物；(dj)使用腫瘤靶向超抗原；(dk)使用Pim激酶的抑制劑；(dl)使用CHK1或CHK2激酶的抑制劑；(dm)使用血管生成素蛋白4的抑制劑；(dn)使用Smo拮抗物；(do)使用菸鹼型乙醯膽鹼受體拮抗物；(dp)使用法呢基蛋白轉移酶抑制劑；(dq)使用腺苷A3受體拮抗物；(dr)使用一癌症疫苗；(ds)使用一JAK2抑制劑；以及(dt)使用一Src抑制劑。

這些併用藥除了使用一烷基化己醣醇衍生物以外，連同一BH3類似物，如上所述。

此外，進一步如下所述，一烷基化己醣醇衍生物可以與一調節AHI1基因之表現或調節AHI1蛋白之活性的藥劑一起使用。

位置異構酶抑制劑包含但不限於伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、喜樹鹼、片螺素D(lamellarin D)、安吖啶(amsacrine)、伊妥普賽、伊妥普賽磷酸鹽、替尼泊苷(teniposide)、阿黴素及4-[2-(3,5-二氧-1-哌嗪基)-1-甲基丙基]哌嗪-2,6-二酮(ICRF-193)。

偽核苷包含但不限於阿糖胞苷、吉西他濱(gemcitabine)及氟達拉濱(fludarabine)；其他偽核苷於本領域中為已知的。

偽核苷酸包含但不限於富馬酸替諾福韋酯及阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil)；其他偽核苷酸於本領域中為已知的。

胸苷合成酶抑制劑包含但不限於雷替曲塞(raltitrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、洛拉曲塞(nolatrexed)、ZD9331、GS7094L、氟代尿嘧啶及BGC 945。

訊號傳遞抑制劑被描述於A.V.Lee等人，“訊號傳遞抑制劑作用的新機制：受體酪氨酸激酶向下調節及信號反式激活的阻斷”，Clin.Cancer Res.9：516s(2003)，並通過引用將其整體包括在內。

烷化劑包含但不限於Shionogi 254-S、醛磷胺類似物、六甲蜜胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、Boehringer Mannheim BBR-2207、苯達莫司汀(bendamustine)、貝拉布昔(bestrabucil)、布朵替坦(budotitane)、Wakunaga CA-102、卡鉑普來錠(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、乙基苯基嘧啶三酮-139(Chinoin-139)、乙基苯基嘧啶三酮-153、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑、環磷醯胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)₂、二苯基螺莫司汀、二鉑細胞抑制劑、Erba偏端霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀(elmustine)、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、福莫司汀(fotemustine)、Unimed G-6-M、乙基苯基嘧啶三酮GYKI-17230、hepsul-fam、異環磷醯胺、異丙鉑(iproplatin)、環己亞硝脲(lomustine)、馬磷醯胺、黴法蘭(melphalan)、二溴衛矛醇(mitolactol)、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、草酸鉑、Upjohn PCNU、潑尼莫司汀、前端細胞PTT-119、雷莫司汀、甲基環己亞硝脲(semustine)、SmithKline SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司汀(tauromustine)、替莫唑胺、替羅昔隆(teroxirone)、四鉑(tetraplatin)及三甲密醇(trimelamol)，正如透過Chao等人於美國專利第7,446,122號中所描述的，並通過引用將其包括在內。

抗微管蛋白劑包含但不限於長春花生物鹼類、紫杉烷、鬼臼毒素、軟海綿素B(halichondrin B)及擬軟海綿素B(homohalichondrin B)。

抗代謝物包含但不限於：胺甲基葉酸、培美曲塞、5-氟代 尿嘧啶、卡匹他濱(capecitabine)、***糖基胞嘧啶、吉西他濱、6-硫醇嘌呤、噴司他丁(pentostatin)、阿拉諾新(alanosine)、AG2037(Pfizer)、5-FU-蛋白原(5-FU-fibrinogen)、老鼠簕屬葉酸(acanthifolic acid)、胺基噻二唑、布喹那鈉(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、Ciba-Geigy CGP-30694、環戊基胞嘧啶、***糖基胞嘧啶膦酸酯硬脂酸酯、***糖基胞嘧啶共軛物、Lilly DATHF、Merrill-Dow DDFC、去氮鳥嘌呤、雙脫氧胞苷、雙脫氧鳥苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck & Co.EX-015、fazarabine、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、N-(2’-呋喃基)-5-氟代尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、異丙基吡咯嗪、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、胺甲基葉酸、Wellcome MZPES、norspermidine、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、吡曲克辛(piritrexim)、普卡黴素(plicamycin)、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鳥嘌呤、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、Erbamont TIF、三甲曲沙(trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、Taiho UFT及優你生(uricytin)。

小蘗鹼具有抗菌活性，且防止和抑制促發炎細胞激素及E選擇素的表現，同時增加脂締素(adiponectin)表現。

芹菜素是一黃酮，其可以顛倒環孢黴素(cyclosporine)的反效應，且具有化學防護活性，單獨或與糖衍生。

秋水仙素是一三環生物鹼類，其藉由連接至該蛋白微管蛋白發揮其活性。秋水仙素的類似物包含但不限於秋水仙醯胺、N-去乙醯硫秋水仙素、脫羰秋水仙堿(demecolcine)、N-乙醯基碘代秋水仙醇、三甲基秋水仙酸(trimethylcolchicinie acid、TMCA)甲基醚、N-乙醯基秋水仙醇、TMCA乙基醚、異秋水仙素、異秋水仙醯胺、異TMCA甲基醚、原秋水仙堿(colchiceine)、TMCA、N-苄醯基TMCA、colchicosamide、秋水仙醯胺苷、秋水仙醇及秋水仙酸(colchinoic acid)(M.H.Zweig及C.F.Chignell，“一些秋水仙素類似物、硫酸長春花鹼及具有大鼠腦部微管蛋白之鬼臼毒素的交互作用”，Biochem.Pharmacol.22：2141-2150(1973)及B.Yang等人，“環C修飾秋水仙素類似物的合成及生物評價”，Bioorg.Med.Chem. Lett.20：3831-3833(2010))，這兩者皆通過引用將其包括在內。

染料木黃酮是一異黃酮，其化學名為5,7-二羥基-3-(4-羥苯基)克唍-4-酮。染料木黃酮具有許多生物活性，包含PPARs的活化、幾個酪氨酸激酶的抑制、位置異構酶的抑制、抗氧化活性、Nrf2抗氧化反應的活化、***受體-β的活化及哺乳動物己糖轉運蛋白質GLUT2的抑制。

伊妥普賽是一抗癌症藥劑，其主要作為一位置異構酶II抑制劑。伊妥普賽形成一DNA及該位置異構酶II酵素之三元錯合物，防止該DNA股的再接合，且因此誘發DNA股斷裂及促進該癌細胞的細胞凋亡。

***糖基胞嘧啶是一取代具有***糖之核糖的核苷類似物。其可以成為DNA的一部分，且也抑制DNA及RNA聚合酶及核苷酸還原酶兩者。其在急性骨髓性白血病及急性淋巴性白血病中是特別有用的。

喜樹鹼類包含喜樹鹼、高喜樹鹼、拓撲替康、伊立替康、DB 67、BNP 1350、依喜替康(exatecan)、勒托替康(lurtotecan)、ST 1481及CKD 602。在癌細胞中，這些化合物扮演位置異構酶I抑制劑且阻止DNA合成。

長春花生物鹼類包含長春花鹼、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)。

位置異構酶抑制劑包含位置異構酶I抑制劑以及位置異構酶II抑制劑。位置異構酶I抑制劑包含該喜樹鹼類及片螺素D。位置異構酶II抑制劑包含，除了氨萘非特及其衍生物及類似物以外，還包含伊妥普賽、替尼泊昔、阿黴素、道諾黴素(daunorubicin)、雙羥蒽醌、安吖啶、玫瑰樹堿(ellipticines)及金精三羧酸。許多植物衍生之自然產生的酚類化合物，例如染料木黃酮、槲皮素及白藜蘆醇(resveratrol)，表現出朝向位置異構酶I及位置異構酶II的抑制活性。

5-氟代尿嘧啶是一鹼基類似物，其作為一胸苷合成酶抑制劑，從而抑制DNA合成。當剝奪足夠的胸腺核苷時，藉由一稱為胸腺嘧啶饑餓的程序快速***癌細胞死亡。

薑黃素被認為是具有抗腫瘤、抗發炎性質、抗氧化劑、抗缺血性質、抗關節炎性質及抗澱粉狀蛋白性質，且還具有保肝活性。

NF-κ B抑制劑包含但不限於硼替佐米(bortezomib)。

迷迭香酸是一自然產生的酚類抗氧化劑，其還具有抗發炎活性。

丙脒腙是一透過S-腺核苷甲硫胺酸脫羧酶之競爭抑制的多胺生物合成之抑制劑。

經由幾個可能地新穎作用機制來活化甲異靛。它具有細胞週期特異性效應，包含因AML細胞株在G(O)/G1阻滯以及G2/M因HT-29結腸直腸的細胞株阻滯。其也通過一些機制刺激細胞凋亡，包含在初級AML細胞中p21與p27的上調節及Bcl-2的遞減調節，同時在AML細胞(DKO不敏感於化學療法)中Bak及Bax的上調節，以及在K562細胞中之新穎凋亡蛋白酶依賴的途徑。在粒腺體上甲異靛還具有效果，但沒有改變Bcl-2、Bax及Bid蛋白表現。在HL-60骨髓細胞中甲異靛還刺激前凋亡蛋白酶3、8、9及PARP的切割。甲異靛還被定向至多個細胞目標，其可能是協同及互補。例如，它促進人類骨髓胚細胞白血病細胞的分化，伴隨著c-myb基因表現之遞減調節。在W256細胞、微管組裝、糖原合成酶激酶-3 β(GSK-3 β)(在5-50nM上)、CDK1/細胞週期素B及CDK5/p25(tau微管蛋白磷酸化)中，它還促進DNA及RNA合成的抑制。此外，甲異靛降低β-連鎖蛋白及c-myc(HL-60細胞，但不是在K562中)，通過抑制GSK-3 β影響Wnt途徑，且下調節β-連鎖蛋白及c-myc蛋白表現。甲異靛還促進CD11b的上調節，促進骨髓分化，且在Jurkat細胞中上調節Ahi-1(引起c-Myb的磷酸化)。此外，甲異靛顯示血管生成作用，包含降低VEGF保護、VCAM-1、於HUVEC中的小管製劑及ECV304細胞凋亡。

伊馬替尼是一受體酪氨酸激酶酵素ABL的抑制劑，且被使用來治療慢性骨髓性白血病、胃腸道基質瘤及其他高度增生疾病。

達沙替尼是一BCR/ABL及Src家族酪氨酸激酶的抑制劑，且被使用來治療慢性骨髓性白血病及急性淋巴性白血病。

尼羅替尼是另一種批准用於治療慢性骨髓性白血病的酪氨 酸激酶抑制劑，其可抑制激酶BCR/ABL、KIT、LCK、EPHA3及許多其他激酶。尼羅替尼的使用透過Aloyz等人被描述於美國專利申請公開號2011/0028422，並通過引用將其包括在內。

表觀遺傳的調節劑包含多胺基表觀遺傳的調節劑，例如多胺 基表觀遺傳的調節劑，其被描述於S.K.Sharma等人，“多胺基小分子表觀遺傳的調節劑”，Med.Chem.Commun.3：14-21(2012)，且被描述於L.G.Wang & J.W.Chiao，“透過表觀遺傳調控之苯乙基異硫氰酸鹽的攝護腺癌化學預防活性(回顧)”，Int.J.Oncol.37：533-539(2010)，這兩者皆通過引用將其包括在內。

轉錄因子抑制劑包含1-(4-六苯基)-2-丙烷-1-酮、3-氟代 -4-[[2-羥基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8,-四氫-2-萘基)乙醯基]胺基]-苯甲酸(BMS 961)、4-[5-[8-(1-甲基乙基)-4-苯基-2-喹啉基]-1H-吡咯并-2-苯甲酸(ER-50891)、7-乙烯基-2-(3-氟代-4-羥苯基)-5-苯並噁唑酮(ERB 041)，以及其他化合物。轉錄因子抑制劑被描述於T.Berg，“具有有機小分子之轉錄因子的抑制”，Curr.Opin.Chem.Biol.12：464-471(2008)，並通過引用將其包括在內。

粉防己鹼具有化學結構6,6’,7,12-四甲氧基-2,2’-二甲基-1 β-berbaman，且其是一具有抗發炎作用、免疫作用及抗過敏作用以及相似於奎尼丁的抗心律不整作用的鈣通道阻斷劑。其已經從粉防己及亞洲其他藥材被隔離。

VEGF抑制劑包含貝伐單抗(癌思停)，其針對VEGF而言是 一單株抗體；伊曲康唑；及蘇拉明(suramin)；以及巴馬司他(batimastat)及馬立馬司他(marimastat)，其是基質金屬蛋白酶抑制劑，以及***素及其衍生物。

癌症疫苗正在開發中。通常，對發生於癌細胞(沒有發生於 正常細胞)的一蛋白或多個蛋白，癌症疫苗是基於一免疫反應。癌症疫苗包含用於轉移性激素難治性攝護腺癌之疫苗、用於腎癌之腫瘤噬菌體、用於肺癌之CimaVax-EGF、MOBILAN、用於表現癌症(例如乳癌、結腸癌症、膀胱癌及卵巢癌之Her2/neu的Neuvenge、用於乳癌之Stimuvax，以 及其他的。癌症疫苗被描述於S.Pejawar-Gaddy及O.Finn，“癌症疫苗：成就及挑戰”，Crit.Rev.Oncol.Hematol.67：93-102(2008)，並通過引用將其包括在內。

癌症療法中甲基乙二醛雙脒基腙的使用已經被描述於D.D. Von Hoff，“MGBG：教導一老藥新用”，Ann.Oncol.5：487-493(1994)，並通過引用將其包括在內。

Rho激酶抑制劑的使用，例如(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-胺乙 基)苯甲醯胺、利尿酸、4-[2(2,3,4,5,6-五氟代苯基)丙烯醯基]肉桂酸、(+)-反-4-(1-胺乙基)-1-(4-吡啶基胺甲醯基)環己烷、(+)-10反-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-胺乙基)環己烷羧醯胺，以及(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-胺乙基)苯甲醯胺，正如透過Fujii等人於美國專利第6,930,115號中所描述的，並通過引用將其包括在內。

1,2,4-苯並三嗪氧化物的使用，例如：3-羥基-1,2,4-苯並三嗪 1,4-二氧化物、3-胺基-7-三氟代甲基-1,2,4-苯並三嗪1-氧化物、3-胺基-7-胺甲醯基-1,2,4-苯並三嗪1-氧化物、7-乙醯基-3-胺基-1,2,4-苯並三嗪1-氧化肟、3-胺基-6(7)癸基-1,2,4-苯並三嗪1,4-二氧化物、1,2,4-苯並三嗪二氧化物、7-氯基-3-羥基-1,2,4-苯並三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-3-胺基-1,2,4-苯並三嗪1,4-二氧化物、3-(3-N,N-二乙胺基丙胺基)-1,2,4-苯並三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-3-(2-N,N-二乙胺基乙胺基)-1,2,4-苯並三嗪1,4-二氧化物、7-烯丙氧基-1,2,4-苯並三嗪1,4-二氧化物、7-(3-N-乙基乙醯胺基-2-乙醯氧基丙氧基)1,2,4-苯並三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-1,2,4-苯並三嗪1,4-二氧化物.3-丙基-1,2,4-苯並三嗪1,4-二氧化物，以及3-(1-羥乙基)-1,2,4-苯並三嗪1,4-二氧化物，正如透過Brown於美國專利第6,277,835號中所描述的，並通過引用將其包括在內。

烷基甘油的使用透過Firshein被描述於美國專利第6,121,245號，並通過引用將其包括在內。

Mer、Ax1或Tyro-3受體酪氨酸激酶之抑制劑的使用透過Graham等人被描述於美國專利申請公開第2012/0230991號，並通過引用將其包括在內。這些抑制劑可以是抗體，包含單株抗體或融合蛋白。

ATR激酶之抑制劑的使用透過Charrier等人被描述於美國 專利申請公開第2012/0177748號，通過引用將其包括。這些ATR激酶的抑制劑是取代的吡啶化合物，例如：2-胺基-N-苯基-5-(3-吡啶基)吡啶-3-羧醯胺、5-(4-(甲磺醯基)苯基-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺，以及5-(1-乙磺醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺。

調節一或多個Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA 激酶或TrkB激酶之活性的化合物之使用是透過Ibrahim等人被描述於美國專利申請公開第2012/0165329號，並通過引用將其包括在內。這些化合物包含(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺、(5-氟代-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-嘧啶-2-y]-胺，以及(5-氟代-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺。抑制Trk激酶之化合物，特別是TrkA，其透過Wu等人被描述於美國專利申請公開第2011/0301133號，並通過引用將其包括在內。

河莫昔芬的使用透過Ahmad等人被描述於美國專利申請公 開第2012/0164075號，並通過引用將其包括在內。

一mTOR抑制劑的使用透過Burke等人被描述於美國專利 申請公開第2012/0129881號，並通過引用將其包括在內。合適的mTOR抑制劑包含但不限於40-O-(2-羥乙基)雷帕黴素。這些mTOR抑制劑可以與Raf激酶抑制劑一起使用，正如透過Lane於美國專利申請公開第2011/0301184號中所描述的，並通過引用將其包括在內。Raf激酶抑制劑也透過Ibrahim等人被描述於美國專利申請公開第2010/0286178號，並通過引用將其包括在內；這些化合物包含但不限於丙烷-1-磺酸{2,4-二氟代-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟代-苯基]-醯胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟代-苯基]-醯胺、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟代-苯基]-2,5-二氟代-苯磺醯胺、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟代-苯 基]-3-氟代-苯磺醯胺、吡咯啶-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟代-苯基]-醯胺，以及N,N-二甲胺基-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟代-苯基]-醯胺。在惡性腫瘤細胞中，這些mTOR抑制劑還可以與提升pAkt水平的化合物一起使用，正如透過Bhagwat等人於美國專利申請公開第2009/0274698號中所描述的，並通過引用將其包括在內。許多提升pAkt水平的化合物被描述，包含化學治療試劑、雷帕黴素的類似物及其他藥劑。mTOR抑制劑的使用也透過Jin等人被描述於美國專利第8,268,819號，通過引用將其包括；這些mTOR抑制劑是六氫蝶呤化合物(hexahydrooxazinopterine compounds)。

一Mnk1a激酶、Mnk1b激酶、Mnk2a激酶或Mnk2b激酶之 抑制劑的使用透過Austen等人被描述於美國專利申請公開第2012/0128686號，並通過引用將其包括在內。這些化何物包含噻哢嘧啶。 另外的這些激酶的一個或多個之噻吩并嘧啶抑制劑透過Heckel等人被描述於美國專利申請公開第2011/0212103號，且透過Lehmann-Lintz等人被描述於美國專利申請公開第2011/0212102號，這兩者皆通過引用將其包括在內。

一M2型丙酮酸激酶之調節劑的使用透過Salituro等人被描述於美國專利申請公開第2012/0122885號，並通過引用將其包括在內。合適的M2型丙酮酸激酶的調節劑包含但不限於1-(3-氯基-5-(三氟代甲基)吡啶-2-基)-N-(3,5-二甲苯基)-1H-咪唑-5-磺胺、1-(3-氯基-5-(三氟代甲基)吡啶-2-基)-N-(5-甲氧苯基)-1H-咪唑-5-磺胺，以及N-(4-甲氧苯基)-1-(5-(三氟代甲基)吡啶-2-基)-H-咪唑-5-磺胺。

一磷酸肌醇3激酶之調節劑的使用透過Ren等人被描述於美國專利申請公開第2012/0122838號，並通過引用將其包括在內。該磷酸肌醇3激酶的抑制劑也透過Lamb等人被描述於美國專利申請公開第2010/0209420號，並通過引用將其包括在內，且也透過Buhr等人被描述於美國專利申請公開第2009/0209340號，並通過引用將其包括在內；這些抑制劑包含吡啶并嘧啶酮類。該磷酸肌醇3激酶的抑制劑也透過Blaquiere等人被描述於美國專利第8,242,104號，並通過引用將其包括在 內；這些抑制劑包含氧氮雜卓。該磷酸肌醇3激酶的抑制劑也透過Ren等人被描述於美國專利第8,193,182號；這些抑制劑包含異喹啉-1(2H)-酮類。該磷酸肌醇3激酶的抑制劑也透過Do等人被描述於美國專利第7,928,428號，並通過引用將其包括在內；這些抑制劑包含苯并哌喃及苯並噁庚英(benzoxepines)。

一半胱胺酸蛋白酶抑制劑的使用透過Cao等人被描述於美國專利申請公開第2012/0114765號，並通過引用將其包括在內。合適的半胱胺酸蛋白酶抑制劑包含但不限於1-[5-(2,4-二氯苯基磺醯基)-4-硝基-2-噻吩基]乙酮、1-[5-(2,4-二氟代苯基磺醯基)-4-硝基-2-噻吩基]乙酮，以及1-{4-硝基-5-[2-(三氟代甲基)苯基磺醯基]-2-噻吩基}乙酮。

苯乙雙胍的使用透過Thompson等人被描述於美國專利申請公開第2012/0114676號，並通過引用將其包括在內。

辛得比斯基病毒載體的使用透過Meruelo等人被描述於美國專利申請公開第2011/0318430號，並通過引用將其包括在內。這些載體能夠結合至表現高親和性層黏蛋白受體之較高水平的實質腫瘤。

扮演Smac之類似物及抑制IAPs而促進細胞凋亡的擬胜肽之使用透過Condon等人被描述於美國專利申請公開第2011/0305777號，並通過引用將其包括在內。

核轉送調節劑的使用，特別是Crm1的抑制劑，其透過Shacham等人被描述於美國專利申請公開第2011/0275607號，並通過引用將其包括在內。這些Crm1的抑制劑包含但不限於(Z)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-***-1-基]-丙烯酸乙基酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-***-1-基]-丙烯酸乙基酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-***-1-基]-丙烯酸異丙酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-***-1-基]-丙烯酸異丙酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-***-1-基]-丙烯酸t-丁基酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-***-1-基]-丙烯酸t-丁基酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-***-1-基]-N-苯基-丙烯醯胺、(E)-N-(2-氯苯基)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-***-1-基]-丙烯醯胺、(4-{(E)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-***-1-基]-丙烯醯胺基}-苯基-)-胺甲酸t-丁基酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-***-1-基]-N-(4-甲氧苯基)-丙烯醯胺、 (E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-***-1-基]-N-甲基-N-苯基-丙烯醯胺，以及(E)-N-(4-胺苯基)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-***-1-基]-丙烯醯胺。

酪氨酸激酶抑制劑的使用透過Zhang等人被描述於美國專利申請公開第2011/0206661號，其被指向於酪氨酸激酶的三甲氧苯基抑制劑，且被描述於美國專利申請公開第2011/0195066號，其被指向於酪氨酸激酶的喹啉抑制劑，這兩者皆通過引用將其包括在內。酪氨酸激酶抑制劑的使用也透過Zhang等人被描述於美國專利申請公開第2011/053968號，並通過引用將其包括在內，其被指向於酪氨酸激酶的胺吡啶抑制劑。酪氨酸激酶抑制劑的使用也被描述於美國專利申請公開第2010/0291025號，並通過引用將其包括在內，其被指向於酪氨酸激酶的吲唑抑制劑。酪氨酸激酶抑制劑的使用也透過Ren等人被描述於美國專利申請公開第2010/0190749號，並通過引用將其包括在內；這些酪氨酸激酶抑制劑是苯並噁唑化合物；這個種類的化合物還可以抑制mTOR及脂肪激酶(如磷酸肌醇3激酶的調節劑)。酪氨酸激酶抑制劑的使用也透過Lajeunesse等人被描述於美國專利第8,242,270號，並通過引用將其包括在內；這些酪氨酸激酶抑制劑為2-胺基噻唑-5-芳香羧醯胺類。

一酸性神經醯胺酶抑制劑及一膽鹼激酶抑制劑的使用透過Ramirez de Molina等人被描述於美國專利申請公開第2011/0256241號，並通過引用將其包括在內。

抗CS1抗體的使用透過Afar被描述於美國專利申請公開第2011/0165154號，並通過引用將其包括在內。

蛋白激酶CK2抑制劑的使用透過Haddach等人被描述於美國專利申請公開第2011/0152240號，並通過引用將其包括在內。這些蛋白激酶CK2抑制劑包含吡唑并嘧啶。另外的蛋白激酶CK2抑制劑，包含三環化合物，其透過Haddach等人被描述於美國專利申請公開第2011/0071136號，並通過引用將其包括在內；這些蛋白激酶CK2抑制劑還可以抑制Pim激酶或其他激酶。另外的蛋白激酶CK2抑制劑，包含雜環取代的內醯胺，其也透過Haddach等人被描述於美國專利申請公開第2011/0071115號，並通過引用將其包括在內；這些蛋白激酶CK2抑制劑 還可以抑制Pim激酶或其他激酶。

抗鳥苷酸環化酶C(GCC)抗體的使用透過Nam等人被描述於美國專利申請公開第2011/0110936號，並通過引用將其包括在內。

組蛋白去乙醯酶抑制劑的使用透過Thaler等人被描述於美國專利申請公開第2011/0105474號，並通過引用將其包括在內。這些組蛋白去乙醯酶抑制劑包含但不限於(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-{3-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-{3-[(E)-3-氧基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺、(E)-3-[3-((E)-3-[1,4’]二哌啶基-1’-基-3-氧基-丙烯基)-苯基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-{3-[(E)-3-氧基-3-(順-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺、(E)-3-{3-[(E)-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮-雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-氧基-丙烯基]-苯基}-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-氧基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺、(E)-3-[4-((E)-3-[1,4’]二哌啶基-1’-基-3-氧基-丙烯基)-苯基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-氧基-3-(順-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-氧基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮-雙環[2.2.1]庚-2-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-{5-[(E)-3-氧基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-{5-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-氧基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺、(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(3-氯基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧基-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-{6-[(E)-3-(4-苄醯基-哌嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-N-羥基-丙烯醯胺氫氯化物、(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(2-氯基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧基-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯醯胺氫氯化物、(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-氧基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺氫氯化物、(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-氧基-3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺氫氯化物、(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(4-氯基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧基-丙烯基}-吡 啶-2-基)-N-羥基-丙烯醯胺氫氯化物，以及(E)-3-{6-[(E)-3-(4-苄基-哌嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-N-羥基-丙烯醯胺氫氯化物。另外的組蛋白去乙醯酶抑制劑，包含螺環衍生物，其透過Varasi等人被描述於美國專利申請公開第2011/039840號，並通過引用將其包括在內。組蛋白去乙醯酶抑制劑的前驅物透過Miller等人被描述於美國專利第8,227,636號，並通過引用將其包括在內。組蛋白去乙醯酶抑制劑透過Kozikowski等人被描述於美國專利第8,222,451號，並通過引用將其包括在內。組蛋白去乙醯酶抑制劑，包含雙取代的苯胺化合物，其也透過Heidebrecht等人被描述於美國專利第8,119,685號，並通過引用將其包括在內。組蛋白去乙醯酶抑制劑，包含芳基稠合的螺環化合物，其也透過Hamblett等人被描述於美國專利第8,119,852號，並通過引用將其包括在內。

***素的使用透過Velasco Diez等人被揭露於美國專利申請公開第2011/0086113號，並通過引用將其包括在內。合適的***素包含但不限於四氫***酚及***二酚。

昇糖素類似胜肽(GLP-1)受體促效劑的使用透過Karasik等人被描述於美國專利申請公開第2011/0046071號，並通過引用將其包括在內。一適當的GLP-1受體促效劑是艾塞那肽(exendin-4)。

抗凋亡蛋白Bcl-2或Bcl-xL之抑制劑的使用透過Martin等人被描述於美國專利申請公開第2011/0021440號，並通過引用將其包括在內。

Stat3途徑抑制劑的使用透過Li等人被描述於美國專利申請公開第2010/0310503號，並通過引用將其包括在內。這些Stat3途徑抑制劑包含但不限於2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氯基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氟代-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯值萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，以及2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。

polo樣激酶(Plk1)之抑制劑的使用透過Stengel等人被描述於美國專利申請公開第2010/0278833號，並通過引用將其包括在內。這些抑制劑包含但不限於噻吩-咪唑並吡啶，該噻吩-咪唑並吡啶包含5-(6-氯基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧醯 胺、5-(1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧醯胺、5-(3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基)-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧醯胺、1-(5-胺甲醯基-4-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}-2-噻吩基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-羧醯胺、1-(5-胺甲醯基-4-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}-2-噻吩基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-羧醯胺、5-{6-[二乙胺基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧醯胺、5-{6-[(環丙基胺基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧醯胺、5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧醯胺，以及5-[6-(羥甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧醯胺，但本發明並不侷限於此。

GBPAR1活化劑的使用透過Arista等人被描述於美國專利 申請公開第2010/0261758號，通過引用將其包括。這些GBPAR1活化劑包含但不限於雜環醯胺。這些化合物包含但不限於N-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-萘-2-基甲基-異菸鹼醯胺、(3,5-二氯苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-3-甲基-異菸鹼醯胺、3-甲基-N-苯基-N-吡啶-3-基甲基-異菸鹼醯胺、N-萘-2-基甲基-1-氧基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-(2-三氟代甲氧基苄基)-異菸鹼醯胺、4-甲基-噁唑-5-羧酸芐基-苯基胺、N-苄基-N-苯基異菸鹼醯胺、N-苄基-N-p-甲苯基異菸鹼醯胺、N-苄基-2-氟代-N-苯基異菸鹼醯胺、N-苄基-3,5-二氯-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-2-氯基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-2-氯基-6-甲基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-3-甲基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-3-氯基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-2,5-二氯-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-2-甲基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-2-氰基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-N-苯乙基-異菸鹼醯胺、N-苄基-N-(2-氟代甲氧基-苯基)-異菸鹼醯胺，以及N-苄基-N-(4-氯苯基)-異菸鹼醯胺。另外的GBPAR1活化劑透過Arista被描述於美國專利申請公開第2010/0048579號，並通過引用將其包括在內，包含噠嗪、吡啶及吡喃衍生物。

絲氨酸-息寧胺酸蛋白激酶及聚ADP核糖聚合酶(PARP)活 性之調節劑的使用透過Chua等人被描述於美國專利申請公開第 2009/0105233號，且透過Drygin等人被描述於美國專利申請公開第2010/0173013號，這兩者皆通過引用將其包括在內。該絲氨酸-息寧胺酸蛋白激酶可以是但不限於CK2、CK2 α2、Pim-1、CDK1/細胞週期素B、c-RAF、Mer、MELK、DYRK2、Flt3、Flt3(D835Y)、Flt4、HIPK3、HIPK2及ZIPK。

紫杉烷的使用透過Singh等人被描述於美國專利申請公開第2010/0166872號，並通過引用將其包括在內。該紫杉烷可以是但不限於紫杉醇或歐洲紫杉醇(docitaxel)。

二氫葉酸還原酶之抑制劑的使用透過Gant等人被描述於美國專利申請公開第2010/0150896號，並通過引用將其包括在內。這些二氫葉酸還原酶的抑制劑包含但不限於二胺基喹唑啉類。

芳香酶之抑制劑的使用透過Gant等人被描述於美國專利申請公開第2010/0111901號，並通過引用將其包括在內。這些芳香酶的抑制劑包含但不限於***類。

苯並咪唑基抗癌劑的使用透過Goh等人被描述於美國專利申請公開第2010/0098691號，並通過引用將其包括在內。該苯並咪唑基抗癌劑可以是但不限於(E)-3-[1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁基-1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-(2-甲基磺醯基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-乙氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙胺基-乙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁基-1-(2-二乙胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-炔基-1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-烯基-1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-烯基-1-(2-二乙胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-炔基-1-(2-二乙胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥 基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-(3,3,3-三氟代-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙胺基-乙基)-2-(3,3,3-三氟代-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙胺基-乙基)-2-乙氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙胺基-乙基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-[1-(3-異丙基胺基-丙基)-2-(3,3,3-三氟代-丙基)-1-H-苯并咪唑-5-基]-丙烯醯胺、(E)-3-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1-(2-異丙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-(2,4,4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-環己基-1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙胺基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-己-3-烯基-1-(2-異丙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-己-3-烯基-1-(3-異丙基胺基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-乙胺基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙胺基-乙基)-2-己基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-[1-(3-異丙基胺基-丙基)-2-(2,4,4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯醯胺、(E)-3-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1-(3-異丙基胺基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-(3,3,3-三氟代-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺，以及(E)-N-羥基-3-[2-異丁基-1-(2-異丙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯醯胺。

O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)抑制劑的使用透 過Liu等人被描述於美國專利申請第2010/0093647號，並通過引用將其包括在內。合適的MGMT抑制劑包含但不限於O⁶-苄基鳥嘌呤、O⁶-2-氟代吡啶基甲基鳥嘌呤、O⁶-3-碘苄基鳥嘌呤、O⁶-4-溴基苯基鳥嘌呤、O⁶-5-碘基苯基鳥嘌呤O⁶-苄基-8-氧代鳥嘌呤、O⁶-(p-氯苄基)鳥嘌呤、O⁶-(p-甲基苄基)鳥嘌呤、O⁶-(p-溴苄基)鳥嘌呤、O⁶-(p-異丙基苄基)鳥嘌呤、O⁶-(3,5-二甲基苄基)鳥嘌呤、O⁶-(p-n-丁基苄基)鳥嘌呤、O⁶-(p-氫氧甲基苄基)鳥嘌呤、O⁶-苄基次黃嘌呤、N²-乙醯基-O⁶-苄基鳥嘌呤、N²-乙醯基-O⁶-苄基-8-氧基-鳥嘌呤、2-胺基-6-(p-甲基-苄基-硫基)嘌呤、2-胺基-6-(苄氧基)-9-[(乙氧基羰基)甲基]嘌呤、2-胺基-6-(苄氧基)-9-(新戊醯氧基甲基)嘌呤、2-胺基-6-(苄基-硫基)嘌呤、O⁶-苄基-7,8-二氫-8-氧代鳥嘌呤、2,4,5-三胺基-6-苄氧基嘧啶、O⁶-苄基-9-[(3-氧基-5 α-雄甾烷-17β-基氧基羰基甲基]鳥嘌呤、O⁶-苄基-9-[(3-氧基-4-雄固烯-17β-基氧基羰基)甲基(鳥嘌呤、8-胺基-O⁶-苄基鳥嘌呤(8-胺基-BG)、2,4-二胺基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2,4-二胺基-6-苄氧基-5-硝基嘧啶，以及2-胺基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶。

CCR9抑制劑的使用透過Lehr等人被描述於美國專利申請公開第2010/0075963號，並通過引用將其包括在內。這些CCR9抑制劑包含但不限於苄基磺醯基吲哚。

酸性鞘磷脂酶抑制劑的使用透過Baumann等人被描述於美國專利申請公開第2010/0022482號，並通過引用將其包括在內。通常，這些化合物為聯苯衍生物。

擬胜肽大環類的使用透過Nash等人被描述於美國專利申請公開第2009/0275519號，並通過引用將其包括在內。

膽烷酸胺化物的使用透過Schreiner等人被描述於美國專利申請公開第2009/0258847號，並通過引用將其包括在內。這些膽烷酸胺化物包含但不限於取代的4-(3-羥基-10,13-羥甲基-十六氫-環戊(a)-菲-17-基)戊酸醯胺。

取代的氧氮磷環類的使用被描述於美國專利申請公開第2009/0202540號，並通過引用將其包括在內。該氧氮磷環類可以是但不限 於異環磷醯胺及環磷醯胺。

抗TWEAK受體抗體的使用透過Culp被描述於美國專利申 請公開第2009/0074762號，並通過引用將其包括在內。該TWEAK受體為該腫瘤壞死因子受體超級家族的成員，且在許多實質腫瘤中，表現於癌細胞的表面上。

ErbB3結合蛋白的使用透過Zhang等人被描述於美國專利 申請公開第2008/0269133號，並通過引用將其包括在內。

一穀胱甘肽S-轉移酶活化(GST-活化)抗腫瘤化合物的使用 透過Brown等人被描述於美國專利申請公開第2008/0166428號，並通過引用將其包括在內。一較佳的GST活化抗腫瘤化合物為坎佛司福醯胺(canfosfamide)。

取代的磷二醯胺化物的使用透過Ma等人被描述於美國專 利申請公開第2008/0125398號，並通過引用將其包括在內，其描述2-{[2-(取代胺基)乙基]磺醯基}乙基N,N,N’,N’-四次(2-氯乙基)-磷二醯胺，且透過Lui等人被描述於美國專利申請公開第2008/0125397號，並通過引用將其包括在內，其描述2-({2-氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}磺醯基)乙基N,N,N’,N’-四次(2-氯乙基)磷二醯胺。取代的磷二醯胺化物的使用也透過Allen等人被描述於美國專利申請公開第2008/0039429號，並通過引用將其包括在內，其描述磺醯基乙基磷二醯胺及硫乙基磷二醯胺。

MEKK蛋白激酶之抑制劑的使用透過Sikorski等人被描述 於美國專利申請公開第2006/0100226號，並通過引用將其包括在內。這些抑制劑包含但不限於2-硫代嘧啶酮例如2-[3-(3,4-二氯-苄基胺基)-苄基磺醯基]-4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧基-1,6-二氫-嘧啶-5-羰腈、2-[3-(3,4-二氯-苄基胺基)-苄基磺醯基]-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-氧基-1,6-二氫-嘧啶-5-羰腈，以及2-[3-(3,4-二氯-苄基胺基)-苄基磺醯基-4-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基-苯基)-6-氧基-1,6-二氫-嘧啶-5-羰腈。

COX-2抑制劑的使用透過Masferrer等人被描述於美國專利 申請公開第2004/0072889號，並通過引用將其包括在內。合適的COX-2抑制劑包含但不限於塞來昔布、帕瑞考昔、德拉昔布、羅非考昔、依託考 昔、伐地昔布及美洛西卡。

甲氰咪胍及N-乙醯半胱胺酸的使用透過Weidner被描述於 美國專利申請公開第2003/0158118號，並通過引用將其包括在內。還可以使用甲氰咪胍或N-乙醯半胱胺酸的衍生物。

一抗IL-6受體抗體的使用透過Nakamura等人被描述於美國 專利申請公開第2002/0131967號，並通過引用將其包括在內。該抗體可以是一擬人化抗體。

一抗氧化劑的使用透過Chinery等人被描述於美國專利申請 公開第2001/0049349號，並通過引用將其包括在內。合適的抗氧化劑包含但不限於吡咯啶二硫代胺基甲酸、普布可(4,4’-(異丙基亞基二硫基)雙(2,6-二-t-丁基苯酚)、維生素C、維生素E及6-羥基-2,5,7,8-四甲基口克唍-2-羧酸。

一微管蛋白聚合之異噁唑抑制劑的使用透過Sun等人被描 述於美國專利第8,269,017號，並通過引用將其包括在內。合適的微管蛋白聚合之異噁唑抑制劑包含但不限於2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基)-苯基)乙醯胺鹽酸鹽、2-胺基-3-羥基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)異噁唑-4-基)-苯基)丙醯胺氫氯化物、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)異噁唑-4-基)-苯基)丙醯胺、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基)-苯基)-4-(甲硫基)丁醯胺氫氯化物、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基)-苯基)丁醯胺、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基)-苯基)-3-苯基丙醯胺氫氯化物、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基)-苯基)-4-甲基戊醯胺氫氯化物、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基)-苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙醯胺氫氯化物、1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-2-甲基-丙基-氯化銨、1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-2-甲基-丁基-氯化銨、2-羥基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-丙基-氯化銨、2-(4-羥基-苯基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨、C-{2- 甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-C-苯基-甲基-氯化銨、2-(1H-吲哚-2-基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨、2-苯并呋喃-2-基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨、2-羧基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨、3-羧基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-丙基-氯化銨、3-胺甲醯基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-丙基-氯化銨、2-胺甲醯基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨，以及2-(3H-咪唑-4-基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異噁唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨。

噠嗪酮PARP抑制劑的使用透過Branca等人被描述於美國 專利第8,268,827號，並通過引用將其包括在內。噠嗪酮PARP抑制劑包含但不限於6-{4-氟代-3-[(3-氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氫噠嗪-1-正離子三氟代醋酸鹽、6-{3-[(4-環己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟代苄基}-4,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氫噠嗪-1-正離子三氟代醋酸鹽、6-{3-[(4-環戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟代苄基}-4,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮、6-{4-氟代-3-[(3-氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮氫氯化物、4-乙基-6-{4-氟代-3-[(3-氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}噠嗪-3(2H)-酮三氟代醋酸鹽、6-{3-[(4-環己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟代苄基}-4-乙基噠嗪-3(2H)-酮三氟代醋酸鹽、3-{4-氟代-3-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基-6-氧基-1,6-二氫噠嗪-1-正離子三氟代醋酸鹽、3-(4-氟代-3-{[4-(4-氟代苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4,5-二甲基-6-氧基-1,6-二氫噠嗪-1-正離子三氟代醋酸鹽、6-(3-{[4-(2-氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟代苄基)-4,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氫噠嗪-1-正離子三氟代醋酸鹽、6-(3-{[4-(3-氯基-4-氟代苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟代苄基)-4,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氫噠嗪-1-正離子三氟代醋酸鹽，以及6-(3-{[4-(3,4-二氟代苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟代苄基)-4,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氫噠嗪-1-正離子三氟代醋酸鹽。其他PARP 抑制劑透過Moore等人被描述於美國專利第8,143,447號，並通過引用將其包括在內；這些化合物包含硝基苯甲醯胺衍生物。

極光蛋白激酶抑制劑的使用透過Mortimore等人被描述於美國專利第8,268,811號，並通過引用將其包括在內。該極光蛋白激酶抑制劑包含但不限於噻唑類及吡唑類。極光蛋白激酶抑制劑的使用也透過Binch等人被描述於美國專利第8,129,399號，並通過引用將其包括在內；這些極光蛋白激酶抑制劑包含但不限於胺吡啶。

結合至攝護腺特殊性膜抗原的胜肽(PSMA)的使用透過Denmeade等人被描述於美國專利第8,258,256號，並通過引用將其包括在內。

CD19結合劑的使用透過McDonagh等人被描述於美國專利第8,242,252號，並通過引用將其包括在內。這些CD19結合劑包含但不限於抗CD19抗體。

苯重氮基鹽的使用透過Glick被描述於美國專利第8,242,109號，並通過引用將其包括在內。

類鐸受體(TLR)促效劑的使用透過Howbert等人被描述於美國專利第8,242,106號，並通過引用將其包括在內。合適的TLR促效劑包含但不限於(1E,4E)-2-胺基-N,N-二丙基-8-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基)-3H-苯並[b]氮呯-4-羧醯胺。

架橋的雙環磺醯胺的使用透過Lewis等人被描述於美國專利第8,242,103號，並通過引用將其包括在內。

表皮生長因子受體(EGFR)激酶的抑制劑的使用透過Kuriyan等人被描述於美國專利第8,242,080號，並通過引用將其包括在內。通常，這些EGFR激酶的抑制劑靶向非對稱活化二聚體介面。

具有肌動蛋白結合活性之T2家族的核糖核酸之使用透過Roiz等人被描述於美國專利第8,236,543號，並通過引用將其包括在內。通常，在主動或被動核糖核酸形式中，該核糖核酸結合肌動蛋白。

萜烯苯酸或其類似物的使用透過Lee等人被描述於美國專利第8,232,318號，並通過引用將其包括在內。

一細胞週期素依賴性激酶之抑制劑的使用透過Shipps等人 被描述於美國專利第8,227,605號；這些抑制劑包含但不限於2-胺基噻唑-4-羧醯胺。一細胞週期素依賴性激酶之抑制劑的使用也透過Mallams等人被描述於美國專利第7,700,773號，並通過引用將其包括在內；這些抑制劑包含但不限於吡唑並[1,5-a]吡啶、吡唑並[1,5-c]嘧啶及2H-吲唑化合物的4-氰基、4-胺基及4-胺甲基衍生物，以及咪唑並[1,2-a]吡啶及咪唑並[1,5-a]吡嗪化合物的5-氰基、5-胺基及5-胺甲基衍生物。

一p53及MDM2之間交互作用之抑制劑的使用透過Wang 等人被描述於美國專利第8,222,288號，並通過引用將其包括在內。

該受體酪氨酸激酶MET的抑制劑的使用透過Dinsmore等 人被描述於美國專利第8,222,269號，並通過引用將其包括在內。這些該受體酪氨酸激酶MET的抑制劑包含但不限於5H-苯并[4,5]環七[1,2-b]吡啶衍生物。該受體酪氨酸激酶MET的抑制劑也透過Jewell等人被描述於美國專利第8,207,186號，並通過引用將其包括在內。這些化合物包含但不限於苯並環七吡啶，包含5H-苯并[4,5]環七[1,2-b]吡啶衍生物。

拉戈唑或拉戈唑類似物的使用透過Williams等人被描述於 美國專利第8,217,076號，並通過引用將其包括在內。

該蛋白激酶AKT的抑制劑的使用透過Furuyama等人被描 述於美國專利第8,207,169號，並通過引用將其包括在內；這些抑制劑包含但不限於***吡啶并吡啶類，包含取代的[1,2,4]***[4’,3’：1,6]吡啶并[2,3-b]吡嗪。

2’-氟代-5-甲基-β-L-***糖呋喃糖基尿苷或L-脫氧胸腺核 苷的使用透過Cheng被描述於美國專利第8,207,143號，並通過引用將其包括在內。

調節HSP90活性之化合物的使用透過Ying等人被描述於美 國專利第8,188,075號，並通過引用將其包括在內。這些化合物包含但不限於取代的***類，包含3-(2-羥苯基)-4-(萘-1-基)-5-硫醇***、3-(2,4-二羥苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-硫醇***、3-(2,4-二羥苯基)-4-(2-甲基-4-溴基苯基)-5-硫醇***、3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-甲氧基-萘-1- 基)-5-硫醇***、3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-乙氧基-萘-1-基)-5-硫醇***、3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-丙氧基-萘-1-基)-5-硫醇***、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(5-甲氧基-萘-1-基)-5-硫醇***、3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-異丙氧基-萘-1-基)-5-硫醇***、3-(2,4-二羥苯基)-4-(2,6-二乙基苯基)-5-硫醇***、3-(2,4-二羥苯基)-4-(2-甲基-6-乙基苯基)-5-硫醇***、3-(2,4-二羥苯基)-4-(2,6-二異丙基苯基)-5-硫醇***、3-(2,4-二羥苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-硫醇***，以及3-(2,4-二羥苯基)-4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-5-基)-5-硫醇***。

JAK激酶或PDK激酶的抑制劑的使用透過Guerin等人被描 述於美國專利第8,183,245號，並通過引用將其包括在內。該JAK激酶包含JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。這些種類激酶的合適的抑制劑包含但不限於5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[6-(哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、3-[6-(環己氧基)吡嗪-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、N-甲基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N-哌啶-4-基吡嗪-2-胺、3-[6-(哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、3-{6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，以及3-{6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

第四型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type IV,PDE4)之抑制 劑的使用透過Muller等人被描述於美國專利第8,158,672號，並通過引用將其包括在內。該PDE4的抑制劑包含氟代烷氧基取代的1,3-二氫異吲哚基化合物。

c-Met原致癌基因受體酪氨酸激酶之抑制劑的使用透過 Zhuo等人被描述於美國專利第8,143,251號，通過引用將其包括。這些抑制劑包含但不限於***三嗪，包含[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4]三嗪。C-Met原致癌基因受體酪氨酸激酶的抑制劑也透過Cui等人被描述於美國專利第8,106,197號，並通過引用將其包括在內；這些抑制劑包含胺基雜芳基化合物。

吲哚胺2,3-二氧合酶之抑制劑的使用透過Combs等人被描 述於美國專利第8,088,803號，並通過引用將其包括在內；這些抑制劑包含但不限於1,2,5-噁二唑衍生物。

抑制ATDC(TRIM29)表現之藥劑的使用透過Simeone等人 被描述於美國專利第8,088,749號，並通過引用將其包括在內。這些藥劑包含經由RNA干擾之功能的寡核苷酸。

核受體和共活化胜肽之交互作用之擬蛋白抑制劑的使用透 過Hamilton等人被描述於美國專利第8,084,471號，並通過引用將其包括在內。這些抑制劑包含但不限於2,3’,3"-三取代的聯三苯。

XIAP家族蛋白之拮抗物的使用透過Chen等人被描述於美 國專利第7,910,621號，並通過引用將其包括在內。這些拮抗物包含但不限於恩貝酸。

腫瘤靶向超抗原的使用透過Hedlund等人被描述於美國專 利第7,763,253號，並通過引用將其包括在內。

Pim激酶之抑制劑的使用透過Bearss等人被描述於美國專利第7,750,007號，並通過引用將其包括在內。這些抑制劑包含但不限於咪唑並[1,2-b]噠嗪及吡唑並[1,5-a]嘧啶化合物。

CHK1或CHK2激酶之抑制劑的使用透過Tepe被描述於美國專利第7,732,436號，並通過引用將其包括在內。這些抑制劑包含但不限於吲哚氮呯及其酸胺鹽。

血管生成素蛋白4之抑制劑的使用透過Gerber等人被描述於美國專利第7,740,846號，並通過引用將其包括在內。這些抑制劑包含但不限於抗體，包含單株抗體。

Smo之抑制劑的使用透過Balkovec等人被描述於美國專利第7,691,997號，通過引用將其包括。Smo(Smoothened)是一藉由刺蝟蛋白訊號傳遞的媒介物。適當的抑制劑包含但不限於5-(1,1-二氟代乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-***-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑、5-(3,3-二氟代環丁基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-***-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑、5-(1-氟代 -1-甲基乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-***-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑、2-(1,1-二氟代乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-***-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-噁二唑、2-(3,3-二氟代環丁基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-***-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-噁二唑，以及2-(1-氟代-1-甲基乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-***-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-噁二唑。

菸鹼型乙醯膽鹼受體拮抗物的使用透過Cooke等人被揭露 於美國專利第7,652,038號，並通過引用將其包括在內。菸鹼型乙醯膽鹼受體拮抗物包含但不限於梅坎米胺(mecamylamine)、六羥季銨(hexamethonium)、二氫-β-刺桐啶、d-筒箭毒鹼(d-tubocurarine)、潘必啶(pempidine)、氯化異桑大明(chlorisondamine)、刺桐定鹼(erysodine)、樟腦磺酸屈美沙芬(trimethaphan camsylate)、血安定(pentolinium)、雨傘節蛇毒(bungarotoxin)、琥珀膽鹼、四乙基銨、咪噻吩(trimethaphan)、氯化異桑大明及曲美替定(trimethidinium)。

法呢基蛋白轉移酶抑制劑的使用透過Zhu等人被描述於美國專利第7,557,107號，並通過引用將其包括在內。這些法呢基蛋白轉移酶抑制劑包含三環化合物。

腺苷A3受體拮抗物的使用透過Leung等人被描述於美國專利第6,326,390號，並通過引用將其包括在內。這些腺苷A3受體拮抗物包含三環非黃嘌呤拮抗物及***并喹唑啉類。

Atadja等人所申請之美國專利申請公開第2010/0069458號，並通過引用將其包括在內，其揭露以下附加治療試劑的使用，其可以與一如上所述之烷基化己醣醇衍生物一起使用：(1)ACE抑制劑包含但不限於貝那普利(benazepril)、enazepril、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(osinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)及群多普利(trandolapril)；(2)腺苷激酶抑制劑包含但不限於5-碘殺結核菌素(5-iodotubericidin)； (3)腎上腺皮質拮抗物包含但不限於米托坦(mitotane)；(4)AKT途徑抑制劑(蛋白激酶B抑制劑)包含但不限於魚藤素(deguelin)及1,5-二氫-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖苷-1,4,5,6,8-五氮雜苊-3-胺；(5)血管生成抑制劑包含但不限於煙麴黴素fumagillin、紫草素Shikonin、曲尼司特Tranilast、烏索酸；蘇拉明；沙利多邁(thalidomide)、來那度胺lenalidomide；酞嗪類包含但不限於1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-甲基苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-苯胺基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-苄基胺基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-甲氧苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-苄氧基苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-甲氧苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(2-甲氧苯胺基}-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-三氟甲基苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-氟苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-羥基苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-羥基苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-胺基苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3,4-二氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-溴苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-氯基-4-甲氧苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-氰苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-氯基-4-氟苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-甲基苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪，以及，其他的透過Bold等人揭露於PCT專利申請公開第WO 98/035958號的酞嗪類，並通過引用將其整體包括在內，透過Altmann等人揭露於PCT專利申請公開第WO 00/09495號的異喹啉，並通過引用將其整體包括在內，包含1-(3,5-二甲基苯胺)-4-(吡啶-4-基甲基)-異喹啉；透過Bold等人揭露於PCT專利申請公開第WO 00/59509號的酞嗪類，並通過引用將其整體包括在內，包含E-1-(3-甲基苯胺)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙烯基]酞嗪、Z-1-(3-甲基苯胺)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙烯基]酞嗪、1-(3-甲基苯胺)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪、1-(3-甲基苯胺)-4-[{2-(吡啶-4-基)乙烯基]酞嗪、1-(4-氯基-3-三氟甲基苯胺)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪、1-(4-氯苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪、1-(3-氯苄基胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪、1-(4-氯基-3-三氟甲基苯胺)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪、1-(4-氯苯胺基)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪、1-(3-氯基-5-三氟甲基苯胺)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪，以及1-(4-叔-丁基苯胺)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪；以及單株抗體； (6)血管生成抑制類固醇包含但不限於阿奈可他(anecortave)、特安皮質醇、氫化可體松、11 α-表氫化可的松(11 α-epihydrocotisol)、皮甾酮(cortexolone)、17 α-羥孕酮、皮質固酮(corticosterone)、去氧皮質固酮(desoxycorticosterone)、睪固酮(testosterone)、雌固酮(estrone)及***；(7)抗雄激素類包含但不限於尼魯米特(nilutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)；(8)抗***類包含但不限於托瑞米芬(toremifene)、來曲唑(letrozole)、睾內酯(testolactone)、阿那曲唑(anastrozole)、比卡魯胺、氟他胺(flutamide)、依西美坦(exemestane)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)及雷洛昔芬(raloxifene)；(9)抗高血鈣劑包含但不限於硝酸鎵(III)水合物及裴米卓耐特二鈉(pamidronate disodium)；(10)細胞凋亡誘導物包含但不限於2-[[3-(2,3-二氯苯氧基)丙基]胺基]-乙醇、藤黃酸(gambogic acid)、信筒子醌(embellin)及三氧化二砷(arsenic trioxide)；(11)ATI受體拮抗物包含但不限於纈沙坦(valsartan)；(12)極光激酶抑制劑包含但不限於binucleine 2；(13)芳香酶抑制劑包含但不限於：(a)類固醇包含但不限於阿他美坦(atamestane)、依西美坦及福美斯坦(formestane)；以及(b)非類固醇包含但不限於胺基苯乙呱啶酮、羅穀亞胺(roglethimide)、吡啶并苯乙呱啶酮、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯、克康那唑、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑及來曲唑；(14)雙膦酸鹽包含但不限於羥乙磷酸(etidronic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、阿侖棒酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)；(15)布魯頓(Bruton)酪氨酸激酶抑制劑包含但不限於土麯黴酸(terreic acid)；(16)磷酸酶抑制劑包含但不限於賽滅寧(cypermethrin)、第滅寧(deltamethrin)、氰戊菊酯(fenvalerate)及酪氨酸磷酸化抑制劑8(tyrphostin 8)；(17)CaM激酶II抑制劑包含但不限於5-異喹啉磺酸4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基磺醯基)甲胺基]-3-氧基-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯，以及N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]胺基]甲基]苯基]-N-(2-羥乙基)-4-甲氧基-苯磺醯胺；(18)CD45酪胺酸磷酸酶抑制劑包含但不限於[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羥甲基]-膦酸；(19)CDC25磷酸酶抑制劑包含但不限於2,3-雙[(2-羥乙基)硫基]-1,4-萘醌；(20)CHK激酶抑制劑包含但不限於脫溴hymenialdisine；(21)靶向/遞減一蛋白或脂肪激酶活性之化合物；或蛋白或脂肪磷酸酶活性；或進一步抗血管生成化合物包含但不限於蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂肪激酶抑制劑，包含但不限於：(a)化合物靶向，降低或抑制血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)或血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的活性，包含但不限於7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，包含：[6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶嘧啶-4-基]-(R)-1-苯基-乙基)-胺(稱為AEE788)、BAY 43-9006，以及揭露於PCT專利申請公開第WO 00/09495號的異喹啉化合物，例如(4-叔-丁基-苯基)-94-吡啶-4-基甲基-異喹啉-1-基)-胺；(b)化合物靶向，降低或抑制該血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor-receptor,PDGFR)的活性，包含但不限於：N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111；(c)化合物靶向，降低或抑制該纖維原細胞生長因子受體(fibroblast growth factor-receptor,FGFR)的活性；(d)化合物靶向，降低或抑制第一型類胰島素生長因子受體(insulin-like growth factor receptor 1,IGF-1R)的活性，包含但不限於4- 胺基-5-苯基-7-環丁基-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的揭露於WO 02/092599之化合物及其衍生物；(e)化合物靶向，降低或抑制該Trk受體酪氨酸激酶家族的活性；(f)化合物靶向，降低或抑制該Axl受體酪氨酸激酶家族的活性；(g)化合物靶向，降低或抑制該c-Met受體的活性；(h)化合物靶向，降低或抑制該Ret受體酪氨酸激酶的活性；(i)化合物靶向，降低或抑制該Kit/SCFR受體酪氨酸激酶的活性；(j)化合物靶向，降低或抑制該C-kit受體酪氨酸激酶的活性，包含但不限於伊馬替尼；(k)化合物靶向，降低或抑制c-Abl家族及其基因融合產物之成員的活性，例如BCR-Abl激酶，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物包含但不限於：伊馬替尼、6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-氟代-3-甲苯基)胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PD180970)、甲基-4-[N-(2',5'-二羥基苄基)胺基]苯甲酸鹽(Tyrphostin AG957)、4-[[(2,5-二羥苯基)甲基]胺基]苯甲酸三環[3.3.1.13,7]癸-1-基酯(阿德福辛(adaphostin)或NSC 680410)、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(3-甲基磺醯基苯胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(PD173955)，以及達沙替尼(desatinib)；(l)化合物靶向，降低或抑制絲氨酸激酶/息寧胺酸激酶的蛋白激酶(protein kinase C,PKC)及Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK及Ras/MAPK家族成員或PI(3)激酶家族或PI(3)-激酶-相關激酶家族之成員，和/或該細胞週期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)家族之成員的活性，且特別是那些揭露於美國專利第5,093,330號的星狀孢菌素衍生物，例如但不限於米哚妥林；進一步化合物的範例例如包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、索拉非尼(sorafenib)、苔蘚蟲素1(Bryostatin 1)、呱立福辛(Perifosine)、伊莫福新(Ilmofosine)、3-[3-[2,5-二氫-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-1-基]丙基硫代氨基亞胺酸酯(RO 318220)、3-[(8S)-8-[(二甲胺基)甲基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(RO 320432)、12-(2-氰基乙基)-6,7,12,13-四氫 -13-甲基-5-氧基-5H-吲哚並[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑(GO 6976)、Isis 3521、(S)-13-[(二甲胺基)甲基]-10,11,14,15-四氫-4,9：16,21-二次甲基-1H,13H-二苯并[e,k]吡咯并[3,4-h][1,4,13]oxadiazacy clohexadecene-1,3(2H)-二酮(LY333531)、LY379196、異喹啉化合物，如此的這些是揭露於PCT專利申請公開第WO 00/09495號；法呢基轉移酶抑制劑包含但不限於替吡法尼(tipifarnib)及洛那法尼(lonafarnib)、2-(2-氯基-4-碘基-苯胺基)-N-環丙基甲氧基-3,4-二氟代-苯甲醯胺(PD184352)，以及QAN697，一PI3K抑制劑；(m)化合物靶向，降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，例如但不限於甲磺酸伊馬替尼、酪氨酸磷酸化抑制劑(Tyrphostin)、嘧啶基胺基苯甲醯胺及其衍生物；酪氨酸磷酸化抑制劑較佳為低分子量(Mr<1500)化合物，或其藥學上可接受鹽類，特別是一選自由亞苄基丙二腈類化合物或S-芳基苯丙二腈類或雙底物喹啉類的化合物所組成之群組的化合物，更特別是任一選自由酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810(Tyrphostin A23/RG-50810)、Tyrphostin AG 99、Tyrphostin AG 213、Tyrphostin AG 1748、Tyrphostin AG 490、Tyrphostin B44、Tyrphostin B44(+)對映異構物、Tyrphostin AG 555、AG 494、Tyrphostin AG 556、Tyrphostin AG957以及adaphostin(4-{[(2,5-二羥苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷酯或NSC 680410)所組成之群組的化合物；(n)化合物靶向，降低或抑制受體酪氨酸激酶(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4作為同質二聚體或異源二聚體)之表皮生長因子家族的活性，例如但不限於下述前案中一般地及特定地所揭露那些化合物、蛋白或單株抗體：Traxler等人所申請之PCT專利申請公開第WO 97/02266號(例如(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯基乙基)-胺基]-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶)、Zimmermann所申請之歐洲專利申請公開第EP 0564409號、Zimmermann等人所申請之PCT專利申請公開第WO 99/03854號、Barker等人所申請之歐洲專利申請公開第EP 0520722號、Barker等人所申請之歐洲專利申請公開第EP 0566226號、Wissner等人所申請之歐 洲專利申請公開第EP 0787722號、Arnold等人所申請之歐洲專利申請公開第EP 0837063號、Schnur等人所申請之美國專利第US5,747,498號、McMahon等人所申請之PCT專利申請公開第WO 98/10767號、Barker所申請之PCT專利申請公開第WO 97/30034號、Schnur所申請之PCT專利申請公開第WO 97/49688號、Bridges等人所申請之PCT專利申請公開第WO 97/38983號、Schnur等人所申請之PCT專利申請公開第WO 96/30347號包含但不限於N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(CP 358774或厄洛替尼)或Gibson等人所申請之PCT專利申請公開第WO 96/33980號包含但不限於N-(3-氯基-4-氟代-苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼)；以及Barker等人所申請之PCT專利申請公開第WO 95/03283號包含但不限於化合物6-胺基-4-(3-甲苯基-胺基)-喹唑啉(ZM105180)；單株抗體包含但不限於曲妥單抗(trastuzumab)及西妥昔；以及其他小分子抑制劑包含但不限於：卡奈替尼(canertinib)、培利替尼(pelitinib)、拉帕替尼及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物，其是透過Bold等人揭露於PCT專利申請公開第WO 03/013541號；(22)靶向、遞減或抑制一蛋白或脂肪磷酸酶之活性的化合物包含但不限於磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制劑，例如但不限於岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物；(23)誘發細胞分化過程之化合物包含但不限於視黃酸(retinoic acid)、α-生育酚(α-tocopherol)、γ-生育酚、δ-生育酚、α-三烯生育酚(α-tocotrienol)、γ-三烯生育酚及δ-三烯生育酚；(24)cRAF激酶抑制劑包含但不限於3-(3,5-二溴-4-羥基亞苄基)-5-碘基-1,3-二氫吲哚-2-酮，以及3-(二甲胺基)-N-[3-[(4-羥基苯甲醯基)胺基]-4-甲苯基]-苯甲醯胺；(25)細胞週期素依賴性激酶抑制劑包含但不限於N9-異丙基-奧羅莫星；奧羅莫星(olomoucine)；苯甲酸(purvalanol B)、roascovitine、肯泡隆(kenpaullone)及1-丁醇(purvalanol A)；(26)半胱胺酸蛋白酶抑制劑包含但不限於N-[(1S)-3-氟代-2-氧基-1-(2- 苯基]乙基)丙基]胺基]-2-氧基-1-(苯基甲基)乙基]-4-嗎啉甲醯胺基；(27)DNA崁入劑包含但不限於普卡黴素及放線菌素(dactinomycin)；(28)DNA股斷裂劑包含但不限於博來黴素(bleomycin)；(29)E3連接酶抑制劑包含但不限於N-((3,3,3-三氟代-2-三氟代甲基)丙醯基)胺苯磺醯胺；(30)EDG結合劑包含但不限於FTY720；(31)內分泌激素包含但不限於亮丙瑞林(leuprolide)及醋酸美皆斯妥(megestrol acetate)；(32)法呢基轉移酶抑制劑包含但不限於α-羥基法呢基膦酸、2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-胺基-3-硫醇丙基]胺基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧基-3-苯基丙基]胺基]-4-(甲磺醯基)-1-甲基乙基丁酸酯(2S)，以及手黴素A(manumycin A)；(33)Flk-1激酶抑制劑包含但不限於2-氰基-3-[4-羥基-3,5-雙(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2-E)-2-丙烯醯胺；(34)Flt-3抑制劑包含但不限於N-苄醯基-星狀孢菌素、米哚妥林，以及N-(2-二乙胺基乙基)-5-[(Z)-(5-氟代-2-氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺(紓癌特(sunitinib))；(35)性腺釋素促效劑包含但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)；(36)肝素酶抑制劑包含但不限於硫代磷酸甘露醇戊糖(PI-88)；(37)組蛋白去乙醯酶(histone deacetylase,HDAC)抑制劑包含但不限於透過Bair等人揭露於PCT專利申請公開第WO 02/22577號的化合物，其包含但不限於N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、辛二醯苯胺異羥肟酸、4-(2-胺基-苯基胺甲醯基)-苄基]-胺甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物、丁酸、pyroxamide、曲古抑菌素A(trichostatin A)、oxamflatin、組蛋白脫乙醯酶(apicidin)、縮酚酸胜肽、德普菌素(depudecin)、氯化筒箭毒堿(trapoxin)、HC毒素(HC toxin)，以及苯丁酸鈉鹽；(38)HSP90抑制劑包含但不限於：17-丙烯基胺；17-去甲氧基格爾德黴 素(17-demethoxygeldanamycin,17AAG)；a格爾德黴素衍生物；其他的格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；以及5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噁唑-3-羧酸乙胺；(39)I κ B α抑制劑IKKs)包含但不限於3-[(4-甲苯基)磺醯基]-(2E)-2-丙烯腈；(40)胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑包含但不限於羥基-2-萘基甲基膦酸；(41)c-Jun N-端激酶抑制劑包含但不限於吡唑蔥酮及表沒食子兒茶素沒食子酸酯；(42)微管結合劑包含但不限於：硫酸長春花鹼；硫酸氧化長春花鹼(vincristine sulfate)；長春地辛；長春瑞濱；多烯紫杉醇(docetaxel)；紫杉醇；圓皮海綿內酯(discodermolides)；秋水仙素；以及埃博黴素(epothilones)及其衍生物，例如埃博黴素B或其衍生物；(43)絲裂原活化蛋白(mitogen-activated protein,MAP)激酶抑制劑包含但不限於N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]胺基]甲基]苯基]-N-(2-羥乙基)-4-甲氧基-苯磺醯胺；(44)MDM2抑制劑包含但不限於反-4-碘，4'-硼烷基-查酮；(45)MEK抑制劑包含但不限於雙[胺基[2-胺苯基)硫基]甲烯基]-丁二腈；(46)甲硫胺酸胺基胜肽酶抑制劑包含但不限於苯甲醯胺(bengamide)及其衍生物；(47)MMP抑制劑包含但不限於：放線醯胺素(Actinonin)；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；膠原擬胜肽及非擬胜肽抑制劑；四環素衍生物，例如異羥肟酸酯、巴馬司他、馬立馬司他、普馬司他(primomastat)、TAA211、N-羥基-2(R)-[[(4-甲氧苯基)磺醯基](3-甲基吡啶)胺基]-3-甲基丁醯胺氫氯化物(MMI270B)及AAJ996；(48)NGFR酪氨酸激酶抑制劑包含但不限於Tyrphostin AG 879；(49)p38 MAP激酶抑制劑包含但不限於3-(二甲胺基)-N-[3-[(4-羥基苯甲醯基)胺基]-4-甲苯基]-苯甲醯胺； (50)p56酪氨酸激酶抑制劑包含但不限於9,10-二氫-3-羥基-1-甲氧基-9,10-二氧-2-蒽甲醛，以及Tyrphostin 46；(51)PDGFR酪氨酸激酶抑制劑包含但不限於Tyrphostin AG 1296、Tyrphostin 9、2-胺基-4-(1H-吲哚-5-基)-1,3-丁二烯-1,1,3-三羰腈及伊馬替尼；(52)磷脂醯肌醇-3激酶抑制劑包含但不限於渥曼青霉素(wortmannin)及槲皮素二水合物；(53)磷酸酶抑制劑包含但不限於斑蝥酸(cantharidic acid)、斑蝥素(cantharidin)及(E)-N-[4-(2-羧基乙烯基)苄醯基]甘胺醯基-L-α-麩胺醯基-L-白氨醯胺；(54)鉑劑包含但不限於卡鉑普來錠、順鉑、草酸鉑、沙鉑(satraplatin)及ZD0473；(55)蛋白磷酸酶抑制劑包含但不限於：(a)PP1抑制劑及PP2A抑制劑包含但不限於斑蝥酸及斑蝥素；(b)酪胺酸磷酸酶抑制劑包含但不限於L-P-溴四咪唑草酸鹽、苄基膦酸，以及(5R)-4-羥基-5-(羥甲基)-3-(1-氧基十六基)-2(5H)-呋喃酮；(56)PKC抑制劑包含但不限於-[1-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并-2,5-二酮、神經胺醇(sphingosine)、星狀孢菌素、Tyrphostin 51及金絲桃素(hypericin)；(57)PKC delta激酶抑制劑包含但不限於呂宋揪夾粉素(rottlerin)；(58)多胺合成抑制劑包含但不限於(RS)-2,5-二胺基-2-(二氟代甲基)戊酸(DMFO)；(59)蛋白酶體抑制劑包含但不限於阿克那黴素A(aclacinomycin A)、黴膠毒素(gliotoxin)及硼替佐米；(60)PTP1B抑制劑包含但不限於(E)-N-[4-(2-羧基乙烯基)苄醯基]甘胺醯基-L-α-麩胺醯基-L-白氨醯胺；(61)蛋白酪氨酸激酶抑制劑包含但不限於：Tyrphostin AG 126、Tyrphostin AG 1288、Tyrphostin AG 1295、格爾德黴素及染料木黃酮；(62)SRC家族酪氨酸激酶抑制劑包含但不限於1-(1,1-二甲基乙基)-3-(1- 萘基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，以及3-(4-氯苯基)-1-(1,1-二甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；(63)Syk酪氨酸激酶抑制劑包含但不限於白皮杉醇(piceatannol)；(64)Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑包含但不限於Tyrphostin AG 490，以及2-萘基乙烯基酮；(65)Ras致癌基因異構體的抑制劑包含但不限於(2S)-2-[[(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2R)-2-胺基-3-硫醇丙基]胺基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧基-3-苯基丙基]胺基]-4-(甲磺醯基)-丁酸1-甲基乙基酯(L-744832)、DK8G557，以及替吡法尼；(66)類維生素A包含但不限於異視網酸(isotretinoin)及視網酸(tretinoin)；(67)核糖核苷酸還原酶抑制劑包含但不限於羥基尿素及2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮；(68)RNA聚合酶II伸長抑制劑包含但不限於5,6-二氯-1-β-D-呋喃核糖苷苯並咪唑；(69)S-腺核苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑包含但不限於5-脒基-1-四氫萘酮-2’-脒基腙，以及其他透過Stanek揭露於美國專利第5,461,076號等人的化合物，並通過引用將其包括在內；(70)絲胺酸/蘇胺酸激酶激酶抑制劑包含但不限於索拉非尼及2-胺基嘌呤；(71)靶向、遞減或抑制絲氨酸/息寧胺酸mTOR激酶之活性或功能的化合物包含但不限於依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、雷帕黴素、雷帕黴素的衍生物及類似物、雷帕黴素(deforolimus)、AP23841、西羅莫司(sirolimus)及依維莫司；(72)生長抑制素受體拮抗物包含但不限於奧曲肽及帕西瑞肽(pasireotide)(SOM230)；(73)固醇生物合成抑制劑包含但不限於特比萘定(terbinadine)；(74)端粒酶抑制劑包含但不限於端粒酶素(telomestatin)；以及(75)位置異構酶抑制劑包含但不限於： (a)位置異構酶I抑制劑包含但不限於拓撲替康、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-16614、大分子喜樹鹼共軛物(其是透過Angelucci等人描述於PCT專利申請公開第WO 99/17804號)、10-羥基喜樹鹼醋酸鹽、伊妥普賽艾達黴素氫氯化物、替尼泊苷、阿黴素、表阿黴素(epirubicin)氫氯化物、雙羥蒽醌氫氯化物，以及道諾黴素氫氯化物；以及(b)位置異構酶II抑制劑包含但不限於蒽環類，例如阿黴素，包含其脂質體製劑；道諾黴素，包含其脂質體製劑；表阿黴素；艾達黴素；奈莫柔比星(nemorubicin)；雙羥蒽醌；洛索蒽醌；伊妥普賽；以及去羥梔子甙(eniposide)；(76)VEGFR酪氨酸激酶抑制劑包含但不限於3-(4-二甲基胺基苄基茚基)-2-吲哚酮；以及(77)RANKL抑制劑包含但不限於狄諾塞麥(denosumab)。

當該改良是藉由化學敏化作用來進行的，該化學敏化作用可以包含但不限於結合使用一作為化學致敏劑的烷基化己醣醇衍生物與一藥劑，該藥劑是選自於由下列所組成之群組：(a)位置異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷合成酶抑制劑；(e)訊號傳遞抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小蘗鹼；(k)芹菜素；(l)秋水仙素或秋水仙素的類似物； (m)染料木黃酮；(n)伊妥普賽；(o)***糖基胞嘧啶；(p)喜樹鹼；(q)長春花生物鹼類；(r)5-氟代尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κ B抑制劑；(u)迷迭香酸；以及(v)丙脒腙。

當該改良是藉由化學增效作用來進行的，該化學增效作用可以包含但不限於結合使用一作為化學增效劑的烷基化己醣醇衍生物與一藥劑，該藥劑是選自於由下列所組成之群組：(a)偽核苷；(b)偽核苷酸；(c)胸苷合成酶抑制劑；(d)訊號傳遞抑制劑；(e)順鉑或鉑類似物；(f)烷化劑；(g)抗微管蛋白劑；(h)抗代謝物；(i)小蘗鹼；(j)芹菜素；(k)秋水仙素或秋水仙素的類似物；(l)染料木黃酮；(m)伊妥普賽；(n)***糖基胞嘧啶；(o)喜樹鹼類；(p)長春花生物鹼類； (q)位置異構酶抑制劑；(r)5-氟代尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κ B抑制劑；(u)迷迭香酸；(v)丙脒腙；以及(w)一生物治療物。

在一選擇方案中，當該化學增效作用涉及一藉由烷基化己醣醇衍生物之活性的烷化劑之化學增效作用，該烷化劑可以是選自由BCNU、BCNU片(格立得)、CCNU、苯達莫司汀(Treanda)、環己亞硝脲、ACNU及替莫唑胺(Temodar)所組成之群組。

當受到化學增效作用之該藥劑是一生物治療物，該生物治療物可以是但不限於一選自由癌思停、賀癌平、利妥昔及愛必妥所組成之群組的生物治療物。

當該改良是藉由後治療管理來進行的，該該後治療管理可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的方法：(a)一與疼痛管理相關之療法；(b)營養支持；(c)給予一止吐劑；(d)一抗嘔吐療法；(e)給予一抗發炎劑；(f)給予一解熱劑；以及(g)給予一免疫促進劑。

當該改良是藉由選擇性醫療/後治療支援來進行的，該選擇性醫療/後治療支援可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的方法：(a)催眠；(b)針灸；(c)身心療法； (d)一通過合成或萃取產生之草本藥物；以及(e)應用人體運動學。

在一選擇方案中，當該方法是一通過合成或萃取產生之草本藥物，該通過合成或萃取產生之草本藥物可以是選自於由下列所組成之群組：(a)一NF-κ B抑制劑；(b)一天然的抗發炎劑；(c)一免疫促進劑；(d)一抗微生物藥；以及(e)一類黃酮、異黃酮或黃酮。

當該通過合成或萃取產生之草本藥物是一NF-κ B抑制劑，該NF-κ B抑制劑可以是選自於由小白菊內酯、薑黃素及迷迭香酸所組成之群組。當該通過合成或萃取產生之草本藥物是一天然的抗發炎劑，該天然的抗發炎劑可以是選自於由大黃酸及小白菊內酯所組成之群組。當該通過合成或萃取產生之草本藥物是一免疫促進劑，該免疫促進劑可以是一於紫錐花中發現或從紫錐花分離出來的產物。當該通過合成或萃取產生之草本藥物是一抗微生物藥，該抗微生物藥可以是小蘗鹼。當該通過合成或萃取產生之草本藥物是一類黃酮或黃酮，該類黃酮、異黃酮或黃酮可以是選自於由芹菜素、染料木黃酮、芹菜素(apigenenin)、染料木黃酮、染料木苷、6"-O-丙二醯基染料木苷、6"-O-乙醯基染料木苷、大豆黃酮、大豆苷、6"-O-丙二醯基大豆苷、6"-O-乙醯基染料木苷、黃豆黃素、黃豆黃苷、6"-O-丙二醯基黃豆黃苷及6-O-乙醯基黃豆黃苷所組成之群組。

當該改良是藉由一原料藥產品改良來進行的，該原料藥產品改良可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的原料藥產品改良：(a)鹽類形成；(b)作為一均勻晶體結構之調劑；(c)作為一純異構物之調劑；(d)提高純度；(e)具有低殘留溶劑含量之調劑；以及 (f)具有低殘留溶劑含量之調劑。

當該改良是藉由使用一稀釋劑來進行的，該稀釋劑可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的稀釋劑：(a)一乳化液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)二甲基甲醯胺(DMF)；(e)二甲基乙醯胺(DMA)；(f)乙醇；(g)苯甲醇；(h)用於注射之含有葡萄糖的水；(i)聚氧乙烯蓖麻油；(j)環糊精；以及(k)PEG。

當該改良是藉由使用一溶劑系統來進行的，該溶劑系統可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的溶劑系統：(a)一乳化液；(b)DMSO；(c)NMF；(d)DMF；(e)DMA；(f)乙醇；(g)苯甲醇；(h)用於注射之含有葡萄糖的水；(i)聚氧乙烯蓖麻油；(j)PEG；以及(k)鹽系統。

當該改良是藉由使用一賦形劑來進行的，該賦形劑可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的賦形劑： (a)甘露醇；(b)白蛋白；(c)EDTA；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苯甲醇；(f)碳酸鹽緩衝液；(g)磷酸鹽緩衝液；(h)PEG；(i)維生素A；(j)維生素D；(k)維生素E；(l)酯酵素抑制劑；(m)細胞色素P450抑制劑；(n)多重抗藥性(MDR)抑制劑；(o)有機樹脂；(p)洗滌劑；(q)紫蘇醇或其類似物；以及(r)通道形成受體的活化劑。

合適的酯酵素抑制劑包含但不限於厄比內酯A(ebelactone A)及厄比內酯B。

合適的細胞色素P450抑制劑包含但不限於1-胺基苯并***、N-羥基-N’-(4-丁基-2-甲苯基)甲脒、酮康唑、甲氧沙林(methoxsalen)、甲吡酮(metyrapone)、異煙棒麯黴素C(roquefortine C)、普羅地芬(proadifen)、2,3’,4,5’-四甲基二苯乙烯，以及桃黴素(troleandomycin)。

合適的MDR抑制劑包含但不限於5’-甲氧基大風子素、INF 240、INF 271、INF 277、INF 392、INF 55、蛇根鹼(reserpine)及GG918。MDR抑制劑被描述於M.Zloh & S.Gibbons，“MDR9抑制劑的分子相似性”，Int.J.Mol.Sci.5：37-47(2004)，並通過引用將其包括在內。

合適的有機樹脂包含但不限於一部分中和的聚丙烯酸，正如 透過Rodgers等人於美國專利第8,158,616號中所描述的，並通過引用將其包括在內。

合適的洗滌劑包含但不限於非離子型洗滌劑，例如一聚山梨醇酯或一泊洛沙姆，且透過Bjrn等人被描述於PCT專利申請公開第WO/1997/039768號，並通過引用將其包括在內。

用以改善抗腫瘤劑之傳輸的紫蘇醇或其類似物抗腫瘤劑的使用透過Chen等人被描述於美國專利申請第2012/0219541號，並通過引用將其包括在內。

通道形成受體之活化劑的使用透過Bean等人被描述於美國專利申請公開第2010/0311678號，並通過引用將其包括在內。這樣的通道形成受體的活化劑包含但不限於番椒晶素(capsaicin)、利多卡因(lidocaine)、丁香油(eugenol)、arvanil(N-花生四烯酰香草胺)、***素(anandamide)、2-胺基乙氧基二苯基硼酸鹽、樹酯毒素(resiniferatoxin)、佛波醇12-苯乙酸鹽13-乙酸酯20-高香草酸(PPAHV)、奧伐尼(olvanil)、N-油醯基多巴胺、N-花生四烯酸多巴胺、6’-碘代仙人掌毒素(6’-iodoresiniferatoxin)(6’-IRTX)、C₁₈ N-醯基乙醇胺、如12-過氧羥基廿碳四烯酸之脂氧合酶衍生物、抑制劑半胱胺酸結模體(inhibitor cysteine knot,ICK)胜肽(vanillotoxins)、胡椒鹼、N-[2-(3,4-二甲基苄基)-3-(新戊醯氧基)丙基]-2-[4-(2-胺基乙氧基)-3-甲氧苯基]乙醯胺、N-[2-(3,4-二甲基苄基)-3-(新戊醯氧基)丙基]-N’-(4-羥基-3-甲氧基苄基)硫脲、SU200 N-(4-t-丁基苄基)-N’-(4-羥基-3-甲氧基苄基)硫脲)、妥塞敏(transacin)、肉桂醛、丙烯基-異硫氰酸鹽、二烯丙基二硫化物(diallyl disulfide)、icilin、肉桂油、冬青油(wintergreen oil)、丁香油(clove oil)、丙烯醛(acrolein)、芥子油、ATP、2-甲硫基-ATP、2’及3’-O-(4-苄醯基苄醯基)-ATP、ATP-5’-O-(3-thiotriphosphate)、薄荷腦(menthol)、桉油醇(eucalyptol)、沈香醇(linalool)、香葉醇(geraniol)，以及羥香茅醛。

當該改良是藉由使用一劑型來進行的，該劑型可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的劑型：(a)片劑； (b)膠囊；(c)外用凝膠；(d)外用藥膏；(e)貼劑；(f)栓塞劑；(g)凍乾劑量填充物；(h)速釋製劑；(i)緩釋製劑；(j)控釋製劑；以及(k)液體膠囊。

於片劑、膠囊及外用凝膠、外用藥膏或栓塞劑中藥物組合物的製劑於本領域中是眾所周知的，其例如透過Griffin等人描述於美國專利申請公開第2004/0023290號，並通過引用將其包括在內。

作為貼劑(例如透皮貼劑)之藥物組合物的製劑於本領域中是眾所周知的，其例如透過Eros等人描述於美國專利第7,728,042號，並通過引用將其包括在內。

凍乾劑量填充物於本領域中也是眾所周知的。一普遍的用於製備這樣的凍乾劑量填充物之方法，適用於二溴衛矛醇及其衍生物，其包含以下步驟：

(1)溶解該藥物至用於注射之水中，且預冷至10℃以下，稀釋至具有用於注射之冷水的最終體積，以產出40mg/mL溶液；

(2)在無菌狀態下將該主體溶液過濾通過0.2-μm濾紙至一接收容器中，該製劑及過濾應在1小時內完成；

(3)將標稱1.0mL過濾後溶液填入於消毒的小玻璃瓶中；

(4)填充後，將所有小玻璃瓶放置於“凍乾位置”中所***之橡皮塞，且加載至該預冷卻凍乾機中，設置凍乾機的擱板溫度於+5℃且維持1小時；然後擱板溫度調整至-5℃且維持1小時，並且設置冷凝器至-60℃，並且開啟；

(5)然後將該小玻璃瓶凍結到-30℃或以下且維持不低於3小時，通常是 4小時；

(6)然後開啟真空，擱板溫度調整至-5℃，且初級乾燥8小時；將該擱板溫度再次調整至-5℃且進行乾燥至少5小時；

(7)開啟冷凝器(設定於-60℃)及真空後，開始二次乾燥，在二次乾燥中，擱板溫度控制在+5℃、1~3小時(通常為1.5小時)，接續在25度下進行1~3小時(通常為1.5小時)，最後在35-40度下進行至少5小時(通常為9小時)，或直到該產物被完全乾燥。

(8)以過濾之惰性氣體(例如氮氣)來破除真空。在凍乾機中用瓶塞塞住該小玻璃瓶。

(9)從凍乾機腔室取出該小玻璃瓶，且以鋁翻蓋關閉密封，目視檢查且以批准的標籤標記所有小玻璃瓶。

速釋製劑透過van Dalen等人被描述於美國專利第8,148,393號，並通過引用將其包括在內。速釋製劑例如可以包含傳統的膜衣錠。

緩釋製劑透過Wen等人被描述於美國專利第8,178,125號，並通過引用將其包括在內。緩釋製劑例如可以包含微乳化液或液晶。

控釋製劑透過Oshlack等人被描述於美國專利第8,231,898號，並通過引用將其包括在內。控釋製劑例如可以包含一控釋材料的基質。這樣的控釋材料可以包含親水性和/或疏水性材料，例如樹膠、纖維素醚、丙烯樹脂、蛋白衍生之材料、蠟、蟲膠及油類(例如氫化蓖麻油或氫化植物油)。然而，根據本發明，任何能夠賦予芥基烷化劑之控釋的藥學上可接受疏水性或親水性控釋材料可以被使用。較佳的控釋聚合物包含烷基纖維素，例如乙基纖維素、丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚合物，以及纖維素醚，特別是羥烷基纖維素(例如，羥丙甲基纖維素)及羧烷基纖維素。優選的丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚合物包含甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰基乙基丙烯酸甲酯、胺烷基丙烯酸甲酯共聚合物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酐、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯醯胺、聚甲基丙烯酸酸酐，以及環氧丙基丙烯酸甲酯共聚合物。

當該改良是藉由使用劑量套組及包裝來進行的，該等劑量套 組及包裝可以是但不限於劑量套組及包裝，該劑量套組及包裝是選自於由下列所組成之群組：使用避免光照之棕色瓶，以及使用用以增加儲存壽命穩定性的具有專用塗層之瓶塞。

當該改良是藉由使用一藥物傳遞系統來進行的，該藥物傳遞系統可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的藥物傳遞系統：(a)口服劑型；(b)奈米晶體；(c)奈米顆粒；(d)共溶劑；(e)漿體；(f)糖漿；(g)生物溶蝕型聚合物；(h)脂質體；(i)緩釋注射凝膠；(j)微球；以及(k)具有表皮生長因子受體結合胜肽之靶向組合物。

奈米晶體透過Hovey等人被描述於美國專利第7,101,576號，並通過引用將其包括在內。

用於藥物傳遞之奈米顆粒透過Bosch等人被描述於美國專利第8,258,132號，並通過引用將其包括在內。通常，這樣的奈米顆粒具有一小於約1000奈米(nm)之活性成分的平均粒徑，更佳地，小於約400nm，且最佳地，小於約250nm。該奈米顆粒可以以表面穩定劑來覆膜，例如，明膠、酪蛋白、卵磷脂(phosphatides)、葡聚糖、***膠、膽固醇、西黃耆膠、硬脂酸、氯苄烷、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇乳化蠟、山梨醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚(例如像是聚乙二醇1000的聚乙二醇醚)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(例如市售的Tweens®，例如Tween 20®及Tween 80®(ICI Speciality Chemicals))；聚乙二醇(例如碳蠟3550®及934®(Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、磷酸鹽類、十二烷 基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸鹽、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚乙烯吡咯啶(polyvinylpyrrolidone,PVP)、具有氧化乙烯及甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也稱為泰洛沙泊、士貝亮(superione)及氚核(triton))、泊洛沙姆(例如Pluronics F68®及F108®，其是氧化乙烯及環氧丙烷的嵌段共聚合物)；泊洛沙胺(例如Tetronic 908®，也稱為泊洛沙胺908®，其是一四官能的嵌段共聚合物，該四官能的嵌段共聚合物是由環氧丙烷及氧化乙烯的順序增加到乙二胺所獲得的(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.))；Tetronic 1508®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、磺化琥珀酸鈉的二烷酯(例如氣溶膠OT®，其是一磺化琥珀酸鈉的二辛酯(美國氰胺公司))、磺琥珀酸鈉二辛酯(dioctyl sodium sulfosuccinate,DOSS)、多庫酯鈉(Ashland Chem.Co.,Columbus,Ohio)；脂肪醇硫酸酯(Duponol)P®，其是一月桂基硫酸鈉(DuPont)；氚核X-200®，其是一烷基芳基聚醚磺酸鹽(Rohm and Haas)；Crodestas F-110®，其是一蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.)；p-異壬基苯氧基-聚-(去水甘油)，也稱為Olin-IOG®或界面活性劑10-G®(Olin Chemicals,Stamford,Conn.)；Crodestas SL-40®(Croda,Inc.)；以其SA9OHCO，其是C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)--0CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂(伊士曼柯達公司)、癸醯基-N-甲基葡糖醯胺、n-癸基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基β-D-吡喃麥牙糖苷、n-十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基β-D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基-葡糖醯胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基β-D-葡糖硫苷、n-己基β-D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖醯胺、n-壬醯基β-D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖醯胺、n-辛基β-D-吡喃葡萄糖苷，以及辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷，但本發明並不侷限於此。用於藥物傳遞之奈米顆粒也透過Carroll等人被描述於美國專利申請公開第2010/209479號，並通過引用將其包括在內。這些奈米顆粒包含例如為奈米碳管的碳奈米顆粒。

藥學上可接受共溶劑透過Navratil等人被描述於美國專利第8,207,195號，並通過引用將其包括在內，且包含但不限於水、甲醇、乙醇、 1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、異丁醇、t-丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙睛、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯(s)、乙二醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基乙醯胺、吡啶、二氧雜環，以及二乙基醚。

使用於藥物製劑的漿體透過Laxminarayan被描述於美國專利申請公開第2006/0229277號，並通過引用將其包括在內。

使用於藥物製劑的糖漿透過Stoit等人被描述於美國專利第8,252,930號，並通過引用將其包括在內。如此的糖漿可以包含該活性成分及一糖漿類型組成(例如糖或糖醇)以及一乙醇、水、甘油、丙二醇及聚乙二醇之混合物。如果需要，這樣的液體製劑可以包含著色劑、調味劑、防腐劑、糖精及羧甲基纖維素或其他增稠劑。

生物溶蝕型聚合物透過Okumu等人被描述於美國專利第7,318,931號，並通過引用將其包括在內。一生物溶蝕型聚合物分解放在裡面的一生物體，其是以聚合物的分子量隨著時間下降來測量。聚合物分子量可以藉由多種包含粒徑排阻層析法(size exclusion chromatography,SEC)之方法來測定，且一般表示為重量平均分子量或數量平均分子量。如果，當磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline,PBS)的pH值為7.4及溫度為37℃時，聚合物為生物溶蝕型，藉由SEC測量的六個月期間內，它的重量平均分子量被降低至少25%。有用的生物溶蝕型聚合物包含聚酯，例如聚己內酯、聚乙醇酸、聚乳酸及聚羥丁酸；聚酸酐，例如聚己二酸酐及聚馬來酸酐；聚二氧六環酮；多胺類；聚醯胺；聚氨酯；聚酯醯胺；聚原酸酯；聚縮醛；聚縮酮；聚碳酸酯；聚原酸碳酸酯；聚膦腈；聚蘋果酸；聚胺基酸；聚乙烯吡咯啶；聚甲基乙烯基***；聚草酸亞烷基酯；聚丁二酸烷基酯；多羥基纖維素；幾丁質；幾丁聚糖；以及共聚和物及其混和物。

脂質體作為藥物傳遞媒介物是眾所周知的。脂質體的製備透過Weng等人被描述於歐洲專利申請公開第EP 1332755號，並通過引用將其包括在內。脂質體可以包含能夠靶向該EGFR受體的短寡肽序列，正如透過Huang等人於美國專利申請公開第2012/0213844號中所描述的，並通過引用將其包括在內。或者，脂質體可以包含核定位訊號/融合肽共 軛物且形成標靶脂質體複合物，正如透過Boulikas於美國專利申請公開第2012/0183596號中所描述的，並通過引用將其包括在內。

持續釋放注射凝膠於本領域中為已知的，且例如被描述於B.Jeong等人，“從PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚合物之可生物降解注射溫感性水膠的藥物釋放”，J.Controlled Release 63：155-163(2000)，並通過引用將其包括在內。

用於藥物傳遞之微球的使用於本領域中是已知的，且例如被描述於H.Okada & H.Taguchi，“於藥物傳遞中生物分解性微球”，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Sys.12：1-99(1995)，並通過引用將其包括在內。

具有表皮生長因子受體結合胜肽之靶向組合物的使用透過Trikha等人被描述於美國專利申請公開第2010/0151003號，並通過引用將其包括在內。

當該改良是藉由使用一藥物共軛形式來進行的，該藥物共軛形式可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的藥物共軛形式：(a)一聚合物系統；(b)聚乳酸；(c)聚甘醇酸；(d)胺基酸；(e)胜肽；(f)多價連接子；(g)免疫球蛋白；(h)環糊精聚合物；(i)修飾運鐵蛋白；(j)疏水性聚合物或疏水-親水性聚合物；(k)具有一磷甲酸鈉偏酯之共軛物；(l)具有加入一帶電交聯劑之細胞黏合劑的共軛物；以及(m)具有通過一連接劑之β-葡萄醛酸的共軛物。

聚乳酸共軛物於本領域中是眾所周知的，且例如被描述於R.Tong & C.Cheng，“喜樹鹼-聚乳酸共軛物及奈米共軛物的可控合成”， Bioconjugate Chem.21：111-121(2010)，通過引用將其包括。

聚甘醇酸共軛物於本領域中也是眾所周知的，且例如透過Elmaleh等人被描述於PCT專利申請公開第WO 2003/070823號，並通過引用將其包括在內。

多價連接子於本領域中為已知的，其例如透過Silva等人描述於美國專利申請公開第2007/0207952號，並通過引用將其包括在內。例如，多價連接子可以包含一用於與反應性半胱胺酸及多個親核基團(例如NH或OH)或親電基團(例如活化酯)反應的喜硫基團，其允許複數個生物活性部分連接至該連接基。

具有免疫球蛋白之共軛物透過Oguchi等人被揭露於美國專利第4,925,662號，並通過引用將其包括在內。藉由使用交聯劑製備該共軛物，該交聯劑例如為碳二醯亞胺、戊二醛，或二乙基丙二醯胺。

環糊精聚合物、它的具有治療活性劑之共軛物，以及它的與顆粒一起之投藥透過Fetzer被描述於美國專利申請公開第2012/0213854號，並通過引用將其包括在內。

具有修飾運鐵蛋白之共軛物透過Kamei等人被描述於美國專利申請公開第2011/0288023號，並通過引用將其包括在內。

具有疏水性聚合物或疏水-親水性聚合物之共軛物透過Crawford等人被描述於美國專利申請公開第2011/0268658號，並通過引用將其包括在內。這些聚合物可以包含單胜肽、雙胜肽或三胜肽。這些聚合物還可以包含聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚乙醇酸(polyglycolic acid,PGA)、聚乳酸聚甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic)acid,PLGA)、聚己內酯(polycaprolactone,PCL)、聚二氧六環酮(polydioxanone,PDO)、聚酸酐、聚原酸酯或幾丁聚糖。

具有一磷甲酸鈉偏酯之共軛物透過Saha等人被描述於美國專利申請公開第2010/227831號，並通過引用將其包括在內。

具有加入一帶電交聯劑之細胞黏合劑的共軛物透過Chari等人被描述於美國專利第8,236,319號，並通過引用將其包括在內。

具有通過一連接劑之β-葡萄醛酸的共軛物透過Jeffrey被描 述於美國專利第8,039,273號，並通過引用將其包括在內。

用於交聯許多官能基之組合的合適的試劑於本領域中為已知的。例如，親電基團可以與許多官能基反應，包含存在於蛋白或多胜肽中的那些。反應性胺基酸及親電體的各種組合於本領域中為已知的，且可以被使用。例如，N-端半胱胺酸，包含硫醇基，可以與鹵素或馬來醯亞胺反應。硫醇基為已知具有含有大量偶合劑的反應活性，例如烷基鹵化物、鹵乙醯基衍生物、馬來醯亞胺、氮丙啶、丙烯醯基衍生物、例如芳基鹵化物及其他的芳化藥劑。這些被描述於G.T.Hermanson，“生物嫁接技術”(Academic Press,San Diego,1996),pp.146-150，並通過引用將其包括在內。半胱胺酸殘留物的反應活性可以藉由適當選擇鄰近的胺基酸殘基來優化。例如，鄰近於半胱胺酸殘留物之組胺酸殘基將增加該半胱胺酸殘留物的反應活性。其他反應性胺基酸及親電試劑(electrophilic reagents)的組合於本領域中為已知的。例如，馬來醯亞胺可以與胺基反應，例如賴氨酸之側鏈的ε-胺基，特別是在較高的pH值範圍。芳基鹵化物也可以與這樣的胺基起反應。鹵乙醯基衍生物可以與組胺酸之咪唑基側鏈氮、甲硫胺酸之側鏈的硫醚基團、及賴氨酸之側鏈的.ε(epsilon).-胺基起反應。許多其他親電試劑已知會與賴氨酸之側鏈的ε-胺基起反應，包含但不限於異硫氰酸鹽、異氰酸酯、醯基疊氮化物、羥基琥珀醯亞胺酯類、氯化磺醯、環氧化合物、環氧乙烷、碳酸鹽、亞氨酸酯、碳二醯亞胺及酸酐。這些被描述於G.T.Hermanson，“生物嫁接技術”(Academic Press,San Diego,1996),pp.137-146，並通過引用將其包括在內。此外，親電試劑已知會與例如為天冬胺酸鹽及麩胺酸之那些的羧酸酯側鏈起反應，例如重氮烷類及重氮乙醯基化合物、羰基二咪唑以及碳二醯亞胺。這些被描述於G.T.Hermanson，"生物嫁接技術"(Academic Press,San Diego,1996),pp.152-154，並通過引用將其包括在內。此外，親電試劑已知會與例如為在絲氨酸及息寧胺酸之側鏈中的那些的羥基團起反應，包含反應性鹵代烷衍生物。這些被描述於G.T.Hermanson，“生物嫁接技術”(Academic Press,San Diego,1996),pp.154-158，並通過引用將其包括在內。在另一選擇性實施例中，親電體及親核基(亦即一具有親電體的分子活性)的相對位置被逆轉，以致該蛋白具 有一具有親電基團之胺基酸殘基，該親電基團是與親核基起反應，且該靶向分子包含其中一親核基團。這包含具有羥胺(親核基)之醛類(親電體)的反應，如上所述，但比其反應更普遍；其他基團可以被作為親電體及親核基。合適的基團在有機化學中是眾所周知的而不需進一步的詳細說明。

額外的用於交聯之反應性基團的組合於本領域中為已知的。例如，胺基可以與異硫氰酸鹽、異氰酸酯、醯基疊氮化物、N-羥基琥珀醯亞胺(N-hydroxysuccinimide,NHS)酯類、氯化磺醯、醛類、乙二醛類、環氧化合物、環氧乙烷、碳酸鹽、烷化劑、亞氨酸酯、碳二醯亞胺及酸酐起反應。硫醇基可以與鹵乙醯基或烷基鹵衍生物、馬來醯亞胺、氮丙啶、丙烯醯基衍生物、醯化劑或其他的藉由氧化及形成混合的二硫化物之硫醇基起反應。羧基團可以與重氮烷類、重氮乙醯基化合物、羰基二咪唑、碳二醯亞胺起反應。羥基團可以與環氧化合物、環氧乙烷、羰基二咪唑、N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸鹽、N-羥基琥珀醯亞胺基氯甲酸鹽、過碘酸鹽(用於氧化)、烷基鹵素或異氰酸酯起反應。醛基團及酮基團可以與起反應肼類、形成希夫鹼之試劑及其他的在還原性胺化反應或曼尼希(Mannich)縮合反應中的基團。儘管如此，其他的適用於交聯反應之反應於本領域中為已知的。這樣的交聯試劑及反應被描述於G.T.Hermanson，“生物嫁接技術”(Academic Press,San Diego,1996)，並通過引用將其包括在內。

當該改良是藉由使用一化合物類似物來進行的，該化合物類似物可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的化合物類似物：(a)側鏈的變動以增加或減少親脂性；(b)另一化學官能性的增加以改變一選自於由反應活性、電子親和力及結合能力所組成之群組的性質；以及(c)鹽類型的變動。

當該改良是藉由使用一前驅物系統來進行的，該前驅物系統可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的前驅物系統：(a)使用酵素敏感酯類；(b)使用二聚體；(c)使用希夫鹼； (d)使用吡哆醛複合物；(e)使用咖啡因複合物；(f)使用一氧化氮釋放前驅物；(g)使用具有纖維原細胞激活蛋白α-可***寡肽之前驅物；(h)使用與一乙醯化劑或一胺甲醯化劑反應的產物之前驅物；(i)使用己酸鹽共軛物之前驅物；(j)使用聚合物-劑之共軛物之前驅物；以及(k)使用受到氧化還原活化之前驅物。

如本文所使用之術語“前驅物”指的是化合物，該化合物於體內轉形而生產一揭露的化合物或一藥學上可接受形式的化合物。在一些實施例中，一前驅物是一可在生理條件下或藉由對如本文所述的生物活性化合物進行溶劑分解所轉換之化合物。因此，該術語“前驅物”指的是一藥學上可接受之生物活性化合物的前導物。當投藥至一目標對象時，一前驅物可能是無活性的，但其接續會在體內轉換成活性化合物，例如藉由水解(例如在血液或組織中水解)。在某些情況下，一前驅物在一從該前驅物衍生之原始化合物之上具有改善的物理和/或傳遞性質。在一哺乳生物中，該前驅物經常提供溶解度、組織相容性或緩效釋放的優點(H.Bundgard,Design of Prodrugs(Elsevier,Amsterdam,1988),pp.7-9,21-24)，並通過引用將其包括在內。前驅物的討論被提供於T.Higuchi等人，“作為新穎傳遞系統的前藥”，ACS Symposium Series，Vol.14且被提供於E.B.Roche,ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design(American Pharmaceutical Association & Pergamon Press,1987)，這兩者皆通過引用將其包括在內。一前驅物的典型優勢可以包含但不限於它的物理性質，例如用於腸胃外投藥之水溶解度增加(在相較於原始化合物的生理pH上)、增加消化道的吸收，或用於長期儲存之藥物穩定性的增加。

當給予該前驅物至一目標對象時，該術語“前驅物”還意指包含任何體內釋放活性化合物之共價鍵結合載體。如本文所述的治療活性化合物之前驅物可以藉由修改存在於治療活性化合物中的一個或多個官能基(這樣的一裂解該修改之方式中，無論是在常規操作中或在體內，以產 生原始治療活性化合物)來製備。前驅物包含化合物，其中羥基團、胺基團或硫醇基團共價鍵結至任何基團，當活性化合物的前驅物給予一目標對象時，該基團分別切割(cleave)成游離羥基團、游離胺基團或游離硫醇基團。前驅物的範例包含但不限於一具有可供反應之胺官能基的治療活性劑之乙醇或乙醯胺的甲酸鹽或苯甲酸鹽衍生物、甲醯胺或苯甲醯胺衍生物等等。

例如，如果治療活性劑或治療活性劑的藥學上可接受形式包 含一羧酸官能基，一前驅物可以包含一藉由以一基團取代羧酸基團之氫原子所形成的酯類，該基團例如為C_1-8烷基、C_2-12烷醯氧基甲基、具有4-9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5-10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)乙基、具有3-6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4-7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺甲基、具有4-10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆內酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁內酯-4-基、二-N,N(C₁-C₂)烷胺基(C₂-C₃)烷基(例如(3-二甲胺乙基)、胺甲醯基-(C₁-C₂)烷基、N,N-二(C₁-C₂)烷基胺甲醯基-(C₁-C₂)烷基及哌啶基-、吡咯啶基-，或者嗎啉基(C₂-C₃)烷基。

同樣地，如果揭露的化合物或該化合物的藥學上可接受形式 包含一乙醇官能基，一前驅物可以藉由乙醇基團之氫原子的取代而形成，該乙醇基團具有一基團，其例如為(C₁-C₆)烷醯氧基甲基、1-((C₁-C₆))烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷醯氧基)乙基(C₁-C₆)烷氧基羰氧基甲基、N(C₁-C₆)烷氧基羰胺基甲基、琥珀醯基、(C₁-C₆)烷醯基、α-胺基(C₁-C₄)烷醯基、芳基醯基及α-胺醯基，或α-胺醯基-α-胺醯基，其中每一α-胺醯基團是各自選自於天然存在的L-胺基酸、P(O)(OH)₂、P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(自由基來源於碳水化合物之半縮醛形式的羥基團之去除)。

如果一已揭露的化合物或一藥學上可接受形式的化合物包 含一胺官能基，在具有一例如為R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基之基團的胺基中，一前驅物可以藉由氫原子的取代而形成，其中R及R'各自地為(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)環烷基、苄基或R-羰基是一天然α-胺醯基或天然α -胺醯基-天然α-胺醯基、C(OH)C(O)OY¹(其中Y¹為H、(C₁-C₆)烷基或苄基)、C(OY²)Y³(其中Y²為(C₁-C₄)烷基，且Y³為(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、胺基(C₁-C₄)烷基或單-N或二-N,N(C₁-C₆)烷基胺烷基、C(Y⁴)Y⁵(其中Y⁴為H或甲基，且Y⁵為單-N或二-N,N(C₁-C₆)烷胺基)、嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基。

前驅物系統的使用被描述於T.Järvinen等人，“前驅物的設 計及藥物應用”in Drug Discovery Handbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005),ch.17,pp.733-796，並通過引用將其包括在內。本出版物描述作為前驅物之酵素敏感酯類的使用。作為前驅物之二聚體的使用透過Allegretti等人被描述於美國專利第7,879,896號，並通過引用將其包括在內。前驅物中胜肽的使用被描述於S.Prasad等人，“發表使用作為簡易連接基之賴氨醯賴氨酸的作為單一前驅物之多個抗癌胜肽”，J.Peptide Sci.13：458-467(2007)，並通過引用將其包括在內。作為前驅物之希夫鹼的使用透過Epstein等人被描述於美國專利第7,619,005號，並通過引用將其包括在內。作為前驅物之咖啡因複合物的使用透過Unger等人被描述於美國專利第6,443,898號，並通過引用將其包括在內。 一氧化氮釋放前驅物的使用被描述於N.Nath等人，“在白血病Jurkat細胞中JS-K(一氧化氮釋放前驅物)調節β-連鎖蛋白/TCF訊號：硫基亞硝基機制的證據”，Biochem.Pharmacol.80：1641-1649(2010)，並通過引用將其包括在內。具有纖維原細胞激活蛋白α-可***寡肽之前驅物的使用透過Garin-Chesa等人被描述於美國專利申請公開第2002/0155565號，並通過引用將其包括在內。與一乙醯化劑或一胺甲醯化劑反應的產物之前驅物的使用被描述於J.H.Lin及J.Y.H.Lu，“在藥物發現及發展中的藥物動力學及代謝的作用”，Pharmacol.Rev.4：403-449(1997)，並通過引用將其包括在內。己酸鹽共軛物的使用透過Mickle被描述於美國專利第8,101,661號，並通過引用將其包括在內。聚合物-劑之共軛物的使用被描述於R.Satchi等人，“聚合物定向酶前藥療法(Polymer-Directed Enzyme Prodrug Therapy,PDEPT),”Br.J.Cancer 85：1070-1076(2001)，並通過引用將其包括在內。受到氧化還原活化之前驅物的使用被描述於S.H.van Rijt及P.J. Sadler，“在抗癌症藥物之發展中用於生物無機化學的當前應用及未來潛能”，Drug Discov.Today 14：1089-1097(2009)，並通過引用將其包括在內。

當該改良是藉由使用一多重藥物系統來進行的，該多重藥物系統可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的多重藥物系統：(a)多重抗藥性的抑制劑；(b)特異的抗藥性抑制劑；(c)特異的選擇性酵素之抑制劑；(d)訊號傳遞抑制劑；(e)甲異靛；(f)伊馬替尼；(g)羥基尿素；(h)達沙替尼；(i)卡匹他濱；(j)尼羅替尼；(k)修復抑制劑；以及(l)具有非重疊副作用之位置異構酶抑制劑。

多重抗藥性抑制劑透過Inomata等人被描述於美國專利第6,011,069號，並通過引用將其包括在內。

特異的抗藥性抑制劑被描述於T.Hideshima等人，“在人類多發性骨髓瘤細胞中蛋白酶體抑制劑PS-341抑制生長、誘導細胞凋亡及克服抗藥性”，Cancer Res.61：3071-3076(2001)，並通過引用將其包括在內。

特定酵素的選擇性抑制劑被描述於D.Leung等人，”於複雜的蛋白質體中發現有效力的及選擇性可逆型酵素抑制劑”，Nature Biotechnol.21：687-691(2003)，並通過引用將其包括在內。

抑制作用被描述於N.M.Martin，“DNA抑制作用及癌症療法”，J.Photochem.Photobiol.B 63：162-170(2001)，並通過引用將其包括在內。

當該改良是藉由生物治療加強作用來進行的，該生物治療加 強作用可以藉由結合使用敏化劑/增效劑與一治療試劑或技術而完成的，該治療試劑或技術是選自於由下列所組成之群組：(a)生物反應修飾物；(b)細胞激素；(c)治療抗體；(d)治療抗體；(e)反義治療；(f)基因治療；(g)核醣酶；以及(h)RNA干擾。

生物反應修飾物被描述於T.E.G.K.Murthy等人，“生物反應修飾物”，Int.J.Pharmtech Res.2：2152-2160(2010)，並通過引用將其包括在內。

反義治療例如被描述於B.Weiss等人，“用於研究及調節生物過程之反義RNA基因療法(Antisense RNA Gene Therapy)”，Cell.Mol.Life Sci.55：334-358(1999)，並通過引用將其包括在內。

核醣酶例如被描述於S.Pascolo，“基於RNA的治療”in Drug Discovery Handbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005),ch.27,pp.1273-1278，並通過引用將其包括在內。

RNA干擾例如被描述於S.Pascolo，“基於RNA的治療”in Drug Discovery Handbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005),ch.27,pp.1278-1283，並通過引用將其包括在內。

當該生物治療加強作用是結合使用具有治療抗體之敏化劑/增效劑，該治療抗體可以是但不限於一治療抗體，該治療抗體選自於由貝伐單抗(bevacizumab)(癌思停)、利妥昔單抗(rituximab)(利妥昔)、曲妥單抗(賀癌平)及西妥昔(愛必妥)所組成之群組。

當該改良是藉由使用抗生物治療調控來進行的，該抗生物治療調控可以是但不限於用來抵抗還耐一治療試劑或技術的抗TKI腫瘤，該治療試劑或技術是選自於由下列所組成之群組： (a)生物反應修飾物；(b)細胞激素；(c)治療抗體；(d)治療抗體；(e)反義治療；(f)基因治療；(g)核醣酶；以及(h)RNA干擾。

在另一選擇方案中，當該改良是藉由使用抗生物治療調控來進行的，該抗生物治療調控可以是但不限於用來抵抗還耐一治療試劑或技術的與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤，該治療試劑或技術是選自於由下列所組成之群組：(a)生物反應修飾物；(b)細胞激素；(c)治療抗體；(d)治療抗體；(e)反義治療；(f)基因治療；(g)核醣酶；以及(h)RNA干擾。

當該抗生物治療調控是用來抵抗耐治療抗體的腫瘤，該治療抗體可以是但不限於一治療抗體，所述治療抗體是選自於由貝伐單抗(癌思停)、利妥昔單抗(利妥昔)、曲妥單抗(賀癌平)及西妥昔(愛必妥)所組成之群組。

當該改良是藉由增強放射線療法來進行的，該放射線療法之增強可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的放射線療法增強試劑或技術：1使用低氧敏化劑；2使用輻射敏化劑/保護劑； 3使用光敏化劑；4使用輻射修復抑制劑；5使用硫醇消耗劑；6使用血管標靶劑；7使用DNA修復抑制劑；8使用放射株；9使用放射性核種；10使用放射性標幟抗體；以及11使用近接療法。

一烷基化己醣醇衍生物可以與用於治療一抗TKI腫瘤之輻射一起組合使用。

低氧敏化劑被描述於C.C.Ling等人，“在不同輻射劑量率上低氧敏化劑的影響”，Radiation Res.109：396-406(1987)，並通過引用將其包括在內。輻射敏化劑被描述於T.S.Lawrence，“輻射敏化劑及標靶治療”，Oncology 17(Suppl.13)23-28(2003)，並通過引用將其包括在內。輻射保護劑被描述於S.B.Vuyyuri等人，“作為一新穎的用於預防黏膜炎之口服輻射保護劑的D-甲硫胺酸的評價”，Clin.Cancer Res.14：2161-2170(2008)，並通過引用將其包括在內。光敏化劑被描述於R.R.Allison及C.H.Sibata，“腫瘤光動力治療光敏劑：一臨床回顧”，Photodiagnosis Photodynamic Ther.7：61-75(2010)，並通過引用將其包括在內。輻射修復抑制劑及DNA修復抑制劑被描述於M.Hingorani等人，“輻射誘發DNA損傷之修復提高從複製缺陷型腺病毒載體的表現之評價”，Cancer Res.68：9771-9778(2008)，並通過引用將其包括在內。硫醇消耗劑被描述於K.D.Held等人，“藉由硫醇消耗劑富馬酸二甲酯之哺乳動物細胞的輻照後敏化作用”，Radiation Res.127：75-80(1991)，並通過引用將其包括在內。血管標靶劑被描述於A.L.Seynhaeve等人，“在有助於更好的腫瘤反應之鼠類黑色素瘤中脂質體的腫瘤壞死因子α介導均勻分佈”，Cancer Res.67：9455-9462(2007)。

當該改良是藉由一新穎作用機制而進行的，該新穎作用機制 可以是但不限於一具有標靶或機制之治療交互作用的新穎作用機制，該標靶或機制是選自於由下列所組成之群組：(a)聚ADP核糖聚合酶的抑制劑；(b)影響血管之藥劑；(c)促進血管擴張之藥劑；(d)致癌基因靶向藥物；(e)訊號傳遞抑制劑；(f)引起EGFR抑制作用之藥劑；(g)引起蛋白激酶C抑制之藥劑；(h)引起磷脂酶C遞減調節之藥劑；(i)引起jun遞減調節之藥劑；(j)調節組織蛋白基因之表現的藥劑；(k)調節VEGF之表現的藥劑；(l)調節鳥胺酸脫羧酶之表現的藥劑；(m)調節jun D之表現的藥劑；(n)調節v-jun之表現的藥劑；(o)調節GPCRs之表現的藥劑；(p)調節蛋白激酶A之表現的藥劑；(q)調節蛋白激酶(除了蛋白激酶A)之表現的藥劑；(r)調節端粒酶之表現的藥劑；(s)調節攝護腺特殊基因之表現的藥劑；以及(t)調節組蛋白去乙醯酶之表現的藥劑。

聚ADP核糖聚合酶之抑制劑包含veliparib(ABT-888)、AGO14699、iniparib(BSI-201)、卡鉑普來錠、吉西他濱、INO-1001、MK4827、菸鹼醯胺、奧拉帕尼(olaparib)、紫杉醇、替莫唑胺及拓撲替康，且被描述於E.A.Comen及M.Robson，“作為用於乳癌之治療策略的聚ADP核糖聚合酶之抑制劑”，Oncology 24：55-62(2010)，並通過引用將其包括在內。促進血管擴張之藥劑包含左西孟旦(Levosimendan)，且描述於W.G.Toller等人，“左西孟旦，一種新的影響肌收縮力的及血管擴張劑”， Anesthesiology 104：556-569(2006)，並通過引用將其包括在內。EGFR抑制作用被描述於G.Giaccone及J.A.Rodriguez，“EGFR抑制劑：我們從肺癌治療中學到了什麼”，Nat.Clin.Pract.Oncol.11：554-561(2005)，並通過引用將其包括在內。蛋白激酶C抑制被描述於H.C.Swannie及S.B.Kaye，“蛋白激酶C抑制劑”，Curr.Oncol.Rep.4：37-46(2002)，並通過引用將其包括在內。磷脂酶C遞減調節被描述於A.M.Martelli等人，“於弗里德(Friend)細胞的核中磷酸肌醇的訊號傳遞：磷脂酶C β遞減調節與細胞分化是有關的”，Cancer Res.54：2536-2540(1994)，並通過引用將其包括在內。 Jun的遞減調節(特別是c-Jun)被描述於A.A.P.Zada等人，“在CD44聚合後之急性骨髓性白血病細胞中c-Jun表現及細胞週期調節分子的遞減調節”，Oncogene 22：2296-2308(2003)，並通過引用將其包括在內。作為用於治療性干預之標靶的組蛋白基因的作用被描述於B.Calabretta等人，“在人類惡性腫瘤骨髓細胞中G1-特定基因的變異表現”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83：1495-1498(1986)，並通過引用將其包括在內。作為用於治療性預防之標靶的VEGF的作用被描述於A.Zielke等人，“在試驗性腫瘤中人類嗜鉻性細胞瘤的VEGF媒介血管生成是有關於惡性腫瘤且藉由抗VEGF抗體而抑制”，Surgery 132：1056-1063(2002)，並通過引用將其包括在內。 作為用於治療性預防之標靶的鳥胺酸脫羧酶的作用被描述於J.A.Nilsson等人，“於Myc誘導之淋巴癌中靶向鳥胺酸脫羧酶預防腫瘤形成”，Cancer Cell 7：433-444(2005)，並通過引用將其包括在內。作為用於治療性預防之標靶的泛素C的作用被描述於C.Aghajanian等人，“在晚期實質腫瘤惡性腫瘤中新穎蛋白酶體抑制劑PS341的I期臨床試驗”，Clin.Cancer Res.8：2505-2511(2002)，並通過引用將其包括在內。作為用於治療性預防之標靶的Jun D的作用被描述於M.M.Caffarel等人，“在人類乳癌細胞上9-四氫***酚的抗增生效應中所涉及到的JunD”，Oncogene 27：5033-5044(2008)，並通過引用將其包括在內。作為用於治療性預防之標靶的v-Jun的作用被描述於M.Gao等人，“v-Jun及c-Jun的差別及拮抗作用”，Cancer Res.56：4229-4235(1996)，並通過引用將其包括在內。作為用於治療性預防之標靶的蛋白激酶A的作用被描述於P.C.Gordge等人，“在惡性腫瘤與 正常***組織相比中蛋白激酶A及蛋白激酶C的上升”，Eur.J.Cancer 12：2120-2126(1996)，並通過引用將其包括在內。作為用於治療性預防之標靶的端粒酶的作用被描述於E.K.Parkinson等人，“端粒酶作為用於癌症化學療法之新穎及潛在選擇性標靶”，Ann.Med.35：466-475(2003)，並通過引用將其包括在內。作為用於治療性預防之標靶的組蛋白去乙醯酶的作用被描述於A.Melnick及J.D.Licht，“在血液惡性腫瘤中作為治療標靶的組蛋白去乙醯酶”，Curr.Opin.Hematol.9：322-332(2002)，並通過引用將其包括在內。

當該改良是藉由使用選擇性靶細胞群療法來進行的，該選擇性靶細胞群療法的使用可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的使用：(a)用來抵抗輻射敏感細胞；(b)用來抵抗輻射抗性細胞；以及(c)用來抵抗能量耗盡細胞。

該改良也能藉由使用一具有電離輻射之烷基化組合來進行。

當該改良是藉由使用一用以提高烷基化己醣醇衍生物之活性的藥劑來進行的，且該用以提高該烷基化己醣醇衍生物之活性的藥劑可以是但不限於一選自於由下列所組成之群組的藥劑：(a)菸鹼醯胺；(b)咖啡因；(c)粉防己鹼；以及(d)小蘗鹼。

如上文所述，鑒於這些發現，該AHI1基因的突變、過度表現或失調與許多惡性腫瘤是相關的，包含慢性骨髓細胞性白血病，一烷基化己醣醇衍生物還可以與一調節該AHI1基因或該AHI1蛋白之表現或活性的藥劑一起使用。在此選擇方案中，該方法進一步包含：給予一調節該AHI1基因或該AHI1蛋白之表現或活性的藥劑的治療有效量。

在一選擇方案中，調節AHI1基因或AHI1蛋白之表現或活性的該藥劑是一調節AHI1基因之表現的藥劑。在該AHI1基因之轉錄的 水平上或在該AHI1基因之轉譯的水平上，可以進行AHI1之表現的調控。

在一些實施例中，抑制性核苷酸是用來調節AHI1表現。這些包含短干擾RNA(short interfering RNA,siRNA)、微RNA(microRNA,miRNA)及合成髮夾型RNA(synthetic hairpin RNA,shRNA)；反義核酸；或互補DNA(complementary DNA,cDNA)。在一些較佳的實施例中，使用一siRNA靶向AHI1表現。具有功能之干擾及藉由雙股RNA(例如siRNA)之內源性基因的表現已被證明在各種生物體中。例如請見，A.Fire等人，“在扁形蟲(Caenorhabditis elegans)中的藉由雙股RNA之有效及特殊的基因干擾”，Nature 391：806-811(1998)；J.R.Kennerdell及R.W.Carthew，“dsDNA媒介基因干擾的使用以證明卷曲(frizzled)及卷曲2在無翅(Wingless)途徑方面行動”，Cell 95：1017-1026(1998)；F.Wianni及M.Zernicka-Goetz，“在早期小鼠發展中之具有藉由雙股RNA的基因功能之特殊干擾”，Nat.Cell Biol.2：70-75(2000)。siRNAs可以包含含有自身互補序列或雙股序列的髮夾迴圈。siRNAs通常具有少於100個鹼基對及可以例如是大約30bps或更短，且可以藉由本領域已知的方法來製造，包含使用互補DNA股或合成途徑。這樣的雙股RNA可以藉由從模板的兩個方向所讀取之單股RNA的體外轉錄及正義及反義RNA股之體外退火來合成。在以反向重複序列分隔之相反方向中，雙股RNA靶向AHI1還可以從cDNA載體構築質體中選殖AHI1基因來合成。接著細胞轉染，該RNA被轉錄及互補股再黏合。雙股RNA靶向AHI1基因可以藉由適當的構築質體之轉染而引入至細胞(例如一白血病細胞或其他的腫瘤細胞)中。通常，在轉譯的水平上，介導siRNA、miRNA或shRNA所介導之RNA干擾；換句話說，這些干擾RNA分子防止相應的mRNA分子之轉譯，而導致它們的降解。RNA干擾還可以在轉錄的水平上操作，阻止相對於這些干擾RNA分子之基因組的區域之轉錄。這些干擾RNA分子的結構和功能於本領域中是眾所周知的，且例如被描述於R.F.Gesteland等人，eds，“RNA世界”(3^rd ed,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York,2006),pp.535-565，並通過引用將其包括在內。

對於這些方法，選殖至載體中及轉染方法於本領域中也是眾 所周知的，且例如被描述於J.Sambrook及D.R.Russell，“分子選殖：實驗室手冊”(3^rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,2001)，並通過引用將其包括在內。

除了雙股RNAs以外，其他的核酸試劑標靶AHI1還可以被使用在本發明的方法中，例如反義核酸。反義核酸是互補於特定標靶mRNA分子的至少一部分之DNA或RNA分子。在該細胞中，該單股反義分子雜交至那mRNA，而形成一雙股分子。在此雙股形式中，該細胞沒有轉譯一mRNA。因此，反義核酸干擾mRNA至蛋白中的轉譯，並且，因此，具有一轉錄至那mRNA中之基因的表現。反義方法於體外已被用來抑制許多基因的表現。例如請見，C.J.Marcus-Sekura，“使用反義寡脫氧核醣核苷酸至研究基因表現的技術”，Anal.Biochem.172：289-295(1988)；J.E.Hambor等人，“在人類細胞毒性T-細胞表現株中的用於反義RNA媒介基因抑制之EB病毒(Epstein-Barr Virus)游離態複製子的使用”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85：4010-4014(1988)；H Arima等人，“在藉由硫代磷酸鹽反義寡核苷酸之鼠類類巨噬細胞中介白質(Interleukin)-10產物的具體抑制”，Antisense Nucl.Acid Drug Dev.8：319-327(1998)；以及W.-F.Hou等人，“在PC12細胞的增殖及分化上反義脫氧寡核苷酸定向至個體調鈣素基因轉錄體的影響”，Antisense Nucl.Acid Drug Dev.8：295-308(1998)，以上全部皆通過引用將其包括在內。反義技術進一步被描述於C.Lichtenstein及W.Nellen,eds.，“反義技術：一實用方法”(IRL Press,Oxford,1997)，並通過引用將其包括在內。

AHI1核苷酸序列，例如源自於RNA的這些，其於本領域中為已知的，且包含紀錄於基因庫中NM_001134830.1、NM_001134831.1、NM_001134832.1及NM_017651.4的基因序列；這些序列代表轉錄變體。基於已知的序列，使用本領域眾所周知的方法，抑制性核苷酸(例如siRNA、miRNA或sRNA)靶向PAR1可以容易地被合成。本發明示例性的siRNAs可以有29bps、25bps、22bps、21bps、20bps、15bps、10bps、5bps或任何這些數字之間的鹼基對的整數。用於設計最佳抑制性siRNAs之工具包含可以從DNAengine Inc.(Seattle,WA)及Ambion,Inc.(Austin, TX)。

作為另一選擇方案，該抑制該AHI1基因或該AHI1蛋白之 表現或活性的藥劑可以是一抑制AHI1蛋白之活性的藥劑。例如，這樣的一藥劑可以是一結合該AHI1蛋白或一或多個特異地結合至該AHI1蛋白之受體的抗體。這樣抗體的製備於本領域中是眾所周知的，且不需要進一步描述。一般地，儘管IgG抗體通常是較佳的，但本發明抗體可以是例如為IgG、IgA、IgD、IgE、IgM或IgY的任何一類。抗體可以是任何哺乳動物或鳥類起源，包含人類、鼠類(小鼠或大鼠)、驢、綿羊、山羊、兔、駱駝、馬或雞。在相同的選擇方案中，該抗體可以是雙特異性。該抗體可以藉由任何類型的分子至該抗體的共價連接來修改。例如，但不以此方式限制，該抗體衍生物包含已被修改之抗體，例如，藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、透過已知的防護/阻隔基團、蛋白酶切割、連接至一細胞配體或其他蛋白或者其他本領域已知的修改方式之衍生化。單株抗體可以使用各種本領域已知的技術來製備，包含融合瘤、重組體及噬菌體展示技術或其組合的使用。例如，單株抗體可以使用包含本領域已知及教導的那些的融合瘤技術來生產，例如，於Harlow等人，“抗體：一實驗室手冊”，(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988)；Hammerling等人，單株抗體及T細胞融合瘤563-681(Elsevier,N.Y.,1981)或藉由其他本領域已知的標準方法。在此使用的術語“單株抗體”並不局限於通過融合瘤技術所生產之抗體。該術語“單株抗體”指的是一來自於單一表現株的抗體，該表現株包含任何真核的、原核的或噬菌體表現株，而不是藉由其所生產的方法。例如，合適的抗體可以藉由噬菌體展示或其他技術來生產。此外，而不以此方式限制，人類抗體可藉由各種技術來製造，包含使用抗體庫的噬菌體展示法，該抗體庫來自於人類免疫球蛋白序列且藉由使用基因轉殖小鼠，該基因轉殖小鼠不能表現功能的內源性免疫球蛋白，但其可以表達人類免疫球蛋白基因複合物。例如，人類重鏈及輕鏈免疫球蛋白基因複合物可以被隨機地引入或藉由同源重組至小鼠胚胎幹細胞中。該抗體也可以藉由多核苷酸的表現編碼這些抗體來生產。此外，本發明的抗體可以被稠合至標記序列，例如一為方便純化之胜肽標記；合適 的標記是一六組胺酸標記。該抗體也可以藉由本領域已知的方法而共軛至一診斷或治療試劑。製備這樣的共軛物之技術於本領域中是眾所周知的。

其他這些單株抗體以及嵌合抗體、擬人化抗體及單鏈抗體的製備方法，其於本領域中為已知的。一般地，較佳是投藥至人類患者、人類抗體、嵌合抗體或擬人化抗體。

在另一選擇方案中，調節AHI1蛋白之活性的該藥劑是一特異地結合該AHI1蛋白之受體的拮抗物，包含血清素受體2C，但本發明並不侷限於此。

在又一選擇方案中，調節AHI1蛋白之活性的該藥劑是一特異地結合AHI1蛋白之受體的抗體，包含血清素受體2C，但本發明並不侷限於此。

在又一選擇方案中，調節AHI1蛋白之活性的該藥劑是一抑制具有於AHI1基因啟動子中之結合位置的轉錄因子的藥劑，包含RFX1、POU2F1、POU2F1a、Nkx2-5、Evi-1及RSRFC4，但本發明並不侷限於此。

本發明的另一方面是提供一種用以使不理想給藥療法的功效增加和/或副作用減少之組合物，該不理想給藥療法為使用一烷基化己醣醇衍生物用於治療一抗TKI腫瘤或一與AHI1基因之異常調控或突變相關的惡性腫瘤，該組合物包含一選自於由下列所組成之群組的選擇方案：(i)一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，該修飾烷基化己醣醇衍生物或者該修飾烷基化己醣醇衍生物的衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或與AHI1基因之異常調控或突變相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用；(ii)一組合物，包含：(a)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量；以及(b)至少一附加治療試劑、受到化學敏化作用之治療試劑、受到化 學增效作用之治療試劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系統或藥物傳遞系統，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，該組合物具有對於一抗TKI腫瘤或與AHI1基因之異常調控或突變相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用；(iii)併入於一劑型之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，併人於該劑型之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或與AHI1基因之異常調控或突變相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用；(iv)併入於一劑量套組及包裝之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，併入於該劑量套組及包裝之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或與AHI1基因之異常調控或突變相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用；以及(i)受到一原料藥產品改良的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，受到該原料藥產品改良的該烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或與AHI1基因之異常調控或突變相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用。

如上所述，該烷基化己醣醇衍生物可以是但不限於衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇，或二溴衛矛醇的衍生物或類似物。

在一選擇方案中，該組合物具有對於一抗TKI腫瘤之治療增加療效或減少副作用。

在一選擇方案中，該組合物具有對於與AHI1基因之異常調控或突變相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用。

在一選擇方案中，該組合物包含一併用藥，包含：(i)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(ii)一附加治療試劑，其選自於由下列所組成之群組：(a)位置異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷合成酶抑制劑；(e)訊號傳遞抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小蘗鹼；(k)芹菜素；(l)氨萘非特；(m)長春花生物鹼類；(n)5-氟代尿嘧啶；(o)薑黃素；(p)NF-κ B抑制劑；(q)迷迭香酸；(r)丙脒腙；(s)粉防己鹼；(t)一JAK2抑制劑； (u)一STAT5抑制劑；以及(v)一Src抑制劑。

在這些選擇方案中，當該附加治療試劑是一烷化劑，該烷化劑可以是但不限於一選自由BCNU、BCNU片、CCNU、苯達莫司汀(Treanda)及替莫唑胺(Temodar)所組成之群組的烷化劑。

在另一選擇方案中，該組合物包含一併用藥，包含：(i)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(ii)一BH3類似物。

在另一選擇方案中，該組合物包含一併用藥，包含：(i)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(ii)一調節AHI1基因之表現或調節AHI1蛋白之活性的藥劑。

在又一選擇方案中，該組合物包含一併用藥，包含：(i)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；(ii)一調節AHI1基因之表現或AHI1蛋白之活性的藥劑；以及(iii)一BH3類似物。

在另一選擇方案中，該組合物包含：(i)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(ii)一受到化學敏化作用之治療試劑，其選自於由下列所組成之群組：(a)位置異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷合成酶抑制劑； (e)訊號傳遞抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小蘗鹼；(k)芹菜素；(l)秋水仙素或秋水仙素的類似物；(m)染料木黃酮；(n)伊妥普賽；(o)***糖基胞嘧啶；(p)喜樹鹼；(q)長春花生物鹼類；(r)5-氟代尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κ B抑制劑；(u)迷迭香酸；以及(v)丙脒腙，其中該烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物作為一化學致敏劑。

在又一選擇方案中，該組合物包含：(i)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(ii)一受到化學增效作用之治療試劑，其選自於由下列所組成之群組：(a)偽核苷；(b)偽核苷酸； (c)胸苷合成酶抑制劑；(d)訊號傳遞抑制劑；(e)順鉑或鉑類似物；(f)烷化劑；(g)抗微管蛋白劑；(h)抗代謝物；(i)小蘗鹼；(j)芹菜素；(k)秋水仙素或秋水仙素的類似物；(l)染料木黃酮；(m)伊妥普賽；(n)***糖基胞嘧啶；(o)喜樹鹼類；(p)長春花生物鹼類；(q)位置異構酶抑制劑；(r)5-氟代尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κ B抑制劑；(u)迷迭香酸；(v)丙脒腙；以及(w)一生物治療物，其中該烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物作為一化學增效劑。

在這些選擇方案中，其中該附加治療試劑是一生物治療物，該生物治療物可以是但不限於一選自由癌思停、賀癌平、利妥昔及愛必妥所組成之群組的生物治療物。

在又一選擇方案中，該烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物 之衍生物、類似物或前驅物受到一原料藥產品改良，其中該原料藥產品改良是選自於由下列所組成之群組：(a)鹽類形成；(b)作為一均勻晶體結構之調劑；(c)作為一純異構物之調劑；(d)提高純度；(e)具有低殘留溶劑含量之調劑；以及(f)具有低殘留溶劑含量之調劑。

在又一選擇方案中，該組合物包含：一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及一稀釋劑，其中該稀釋劑是選自於由下列所組成之群組：(a)一乳化液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)二甲基甲醯胺(DMF)；(e)二甲基乙醯胺(DMA)；(f)乙醇；(g)苯甲醇；(h)用於注射之含有葡萄糖的水；(i)聚氧乙烯蓖麻油；(j)環糊精；以及(k)PEG。

在又一選擇方案中，該組合物包含：一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及一溶劑系統，其中該溶劑系統是選自於由下列所組成之群組：(a)一乳化液；(b)DMSO； (c)NMF；(d)DMF；(e)DMA；(f)乙醇；(g)苯甲醇；(h)用於注射之含有葡萄糖的水；(i)聚氧乙烯蓖麻油；(j)PEG；以及(k)鹽系統。

在又一選擇方案中，該組合物包含：一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及一賦形劑，其中該賦形劑是選自於由下列所組成之群組：(a)甘露醇；(b)白蛋白；(c)EDTA；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苯甲醇；(f)碳酸鹽緩衝液；(g)磷酸鹽緩衝液；(h)PEG；(i)維生素A；(j)維生素D；(k)維生素E；(l)酯酵素抑制劑；(m)細胞色素P450抑制劑；(n)多重抗藥性(MDR)抑制劑；(o)有機樹脂；(p)洗滌劑； (q)紫蘇醇或其類似物；以及(r)通道形成受體的活化劑。

在又一選擇方案中，該烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物是被併入於一劑型之中，該劑型是選自於由下列所組成之群組：(a)片劑；(b)膠囊；(c)外用凝膠；(d)外用藥膏；(e)貼劑；(f)栓塞劑；(g)凍乾劑量填充物；(h)速釋製劑；(i)緩釋製劑；(j)控釋製劑；以及(k)液體膠囊。

在又一選擇方案中，該烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物是被併入於一劑量套組及包裝之中，該劑量套組及包裝是選自於由避免光照之棕色瓶及用以增加儲存壽命穩定性的具有專用塗層之瓶塞所組成之群組。

在又一選擇方案中，該組合物包含：(i)一烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(ii)一藥物傳遞系統，其中該藥物傳遞系統是選自於由下列所組成之群組：(a)口服劑型；(b)奈米晶體；(c)奈米顆粒； (d)共溶劑；(e)漿體；(f)糖漿；(g)生物溶蝕型聚合物；(h)脂質體；(i)緩釋注射凝膠；(j)微球；以及(k)具有表皮生長因子受體結合胜肽之靶向組合物。

在本發明一合成物的又一選擇方案中，該治療試劑是一修飾烷基化己醣醇衍生物，且該修飾是選自於由下列所組成之群組：(a)側鏈的變動以增加或減少親脂性；(b)另一化學官能性的增加以改變一選自於由反應活性、電子親和力及結合能力所組成之群組的性質；以及(c)鹽類型的變動。

在本發明一合成物的又一選擇方案中，該治療試劑是一烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物的衍生物或類似物，且該治療試劑存在於一藥物共軛形式中的組合物中，其中該藥物共軛形式是一選自於由下列所組成之群組的藥物共軛形式：(a)一聚合物系統；(b)聚乳酸；(c)聚甘醇酸；(d)胺基酸；(e)胜肽；(f)多價連接子；(g)免疫球蛋白；(h)環糊精聚合物；(i)修飾運鐵蛋白；(j)疏水性聚合物或疏水-親水性聚合物； (k)具有一磷甲酸鈉偏酯之共軛物；(l)具有加入一帶電交聯劑之細胞黏合劑的共軛物；以及(m)具有通過一連接劑之β-葡萄醛酸的共軛物。

在本發明一合成物的又一選擇方案中，該治療試劑是一烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物的衍生物或類似物，且該治療試劑處於一前驅物系統的形式，其中該前驅物系統是選自於由下列所組成之群組：(a)酵素敏感酯類；(b)二聚體；(c)希夫鹼；(d)吡哆醛複合物；(e)咖啡因複合物；(f)一氧化氮釋放前驅物；(g)具有纖維原細胞激活蛋白α-可***寡肽之前驅物；(h)與一醯化劑或一胺甲醯化劑反應的產物；(i)己酸鹽共軛物；(j)聚合物-劑之共軛物；以及(k)受到氧化還原活化之前驅物。

在本發明一合成物的又一選擇方案中，該治療試劑是一烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物，且該組合物進一步包含至少一附加治療試劑以形成一多重藥物系統，其中該至少一附加治療試劑是選自於由下列所組成之群組：(a)一多重抗藥性的抑制劑；(b)一特異的抗藥性抑制劑；(c)一特異的選擇性酵素之抑制劑；(d)一訊號傳遞抑制劑；(e)一修復酵素的抑制劑；以及(f)一具有非重疊副作用之位置異構酶抑制劑。

在本發明一合成物的又一選擇方案中，該組合物包含一治療試劑及一如上述之BH3類似物，該治療試劑為一烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物。

當本發明藥物組合物包含一前驅物，使用本領域已知的常規技術可以辨認一化合物的前驅物及活性代謝物。例如請見，Bertolini等人，J.Med.Chem.,40,2011-2016(1997)；Shan等人，J.Pharm.Sci.,86(7),765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.,34,220-230(1995)；Bodor，Advances in Drug Res.,13,224-331(1984)；Bundgaard，前驅物的設計(Elsevier Press 1985)；Larsen，前驅物的設計及應用、藥物設計及發展(Krogsgaard-Larsen等人，eds.,Harwood Academic Publishers,1991)；Dear等人，J.Chromatogr.B,748,281-293(2000)；Spraul等人，J.Pharmaceutical & Biomedical Analysis,10,601-605(1992)；以及Prox等人，Xenobiol.,3,103-112(1992)。

當於本發明之藥物化合物中的該藥物活性化合物具有一足夠酸性官能基、一足夠鹼性官能基或一足夠酸性官能基及一足夠鹼性官能基兩者，這些基團(group)或基團(groups)可以相應地與許多無機或有機鹼以及無機及有機酸的任一個起反應，以形成一藥學上可接受鹽類。示例性的藥學上可接受鹽類包含藉由具有無機或有機酸或者無機鹼之藥物活性化合物的反應所製備的那些鹽類，例如包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、磷酸鹽類、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸鹽類、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽類、氯苯甲酸鹽類、甲基苯甲酸鹽類、二硝基苯甲酸鹽類、羥基苯甲酸鹽類、甲氧基苯甲酸鹽類、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸、甲烷-磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及扁桃酸鹽的鹽類。如果該藥物活性化合物具有一個或多個鹼性官能基，該期望的藥學上可接受鹽類可以藉由任何本領域可用的合 適方法來製備，例如，具有無機酸之游離鹼的處理，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，或者具有有機酸之游離鹼的處理，例如醋酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(例如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如天冬胺酸或谷氨酸)、芳香酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、或磺酸(例如對-甲苯磺酸或乙磺酸)等等。如果該藥物活性化合物具有一個或多個酸性官能基，該期望的藥學上可接受鹽類可以藉由任何本領域可用的合適方法來製備，例如具有無機或有機鹼之游離酸的處理，例如一胺類(初級、二級或三級)、一鹼性金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等等。合適鹽類的說明性範例包含來自於胺基酸之有機鹽類，例如甘氨酸及精氨酸、氨、初級、二級及三級胺，以及環狀胺(例如哌啶、嗎啉及哌嗪)；以及無機鹽類，其是來自於鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰。

在藥劑為固體的情況下，本領域的技術人員可以理解，本發 明的化合物及鹽類可以存在於不同晶型或多型型式，所有的這些皆意指是在本發明及指定公式的範圍之內。

包含於本發明藥物組合物之單位劑量的特定藥物活性劑的 量，例如為如上所述之衛康醇或衛康醇的衍生物或類似物，將取決因素而有所不同，該因素例如為特定化合物、疾病情況及其嚴重性、目標對象在需要治療時的特性(例如重量)，但仍然可以由本領域技術人員定期地測定。通常，這樣的藥物組合物包含一藥物活性劑的治療有效量及一惰性藥學上可接受載體或稀釋劑。通常，在適於投藥之選擇途徑的單位劑型中，製備這些組合物，例如口服投藥或腸胃外投藥。在藉由根據常規方法結合一作為一具有適當的藥物載體或稀釋劑之活性成分的這樣一藥物活性劑之治療有效量所製備的傳統劑型中，如上所述之藥物活性劑可以被投藥。 這些程序可以涉及混合、粒化、壓縮及溶解適合所需製劑的成分。採用的藥物載體可以是固體或液體。示例性的固體載體是乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、***膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等等。示例性的液體載體為糖漿、花生油、橄欖油、水等等。同樣地，該載體或稀釋劑可以包含時間延遲或本領域已知的緩釋材料，例如單硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯 單獨或與蠟一起、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯等等。

可以使用各種藥物形式。因此，如果一固體載體被使用，在粉末或小顆粒形式中或在片劑或錠劑的形式中，該製劑可以被製成片劑、放置於一硬明膠膠囊中。固體載體的量可能會有所不同，但一般是從約25mg到約1g。如果一液體載體被使用，在安瓿瓶(ampoule)或小玻璃瓶或者非水性液體懸浮液中，該製劑將為糖漿、乳化液、軟明膠膠囊、無菌可注射溶液或懸浮液的形式。

為了獲得穩定的水溶性劑量形式，如上所述之藥物活性劑的藥學上可接受鹽類溶解於一有機或無機酸(例如0.3M的琥珀酸或檸檬酸的溶液)的水性溶液中。如果可溶性鹽類型不是可用的，該藥劑可以被溶解於一合適的共溶劑或共溶劑的組合中。在濃度範圍為總體積的0-60%中，合適的共溶劑之範例包含但不限於乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等等。在一示例性實施例中，一式(I)的化合物溶解於DMSO，並以水稀釋。在一適當的水性媒介物(例如水或等滲壓鹽水或葡萄糖溶液)中，該組合物也可以是一活性成分之鹽類型溶液的形式。

這將可以理解的是，根據正在使用的特定複合物、制定特定組合物的配方、投藥及特定位置、受體(host)及疾病的模式和/或正在治療的症狀，本發明組合物中使用之藥劑的實際劑量會有所不同。於本發明藥物組合物中活性成分的實際劑量水平能夠被改變，以便於得到一活性成分的量，該活性成分是有效地實現用於特定目標對象、組合物及投藥之模式的期望治療反應，對於目標對象沒有毒性。選定的劑量水平取決於各種藥物動力學因子，包含該特定的治療試劑的活性、該投藥的途徑、投藥的時間、正在使用的特定化合物之排出率、病情的嚴重性、影響該目標對象之其他健康因素，以及該目標對象之肝及腎功能的狀態。其也取決於治療的持續時間；其他藥物、化合物和/或材料與使用的特定治療試劑結合使用；以及正在治療的目標對象之年齡、體重、病情、一般健康狀況及先前病史；和類似的因素。最佳劑量的測定方法被描述於先前技術中，例如：雷明頓：藥學的科學和實踐，Mack Publishing Co.,20^th ed.,2000。用於一給定的條件之最佳劑量可以藉由使用常規劑量測定試驗之本領域技術人員鑑於用 於藥劑之實驗數據來確定。對於口服的投藥，隨著於適當的時間間隔上重複療程的治療，一示例性的每日劑量通常採用的是由約0.001至約3000毫克/公斤體重(mg/kg of body weight)。在一些實施例中，該每日劑量是由大約1至3000mg/kg of body weight。

於病患中之典型的每日劑量、每日給予一次或兩次，例如， 可以每天給予3000mg兩次(總劑量為6000mg)。在一實施例中，該劑量是介於約1000至約3000mg之間。在另一實施例中，該劑量是介於約1500至約2800mg之間。在其他實施例中，該劑量是介於約2000至約3000mg之間。

在該目標對象中的血漿濃度可以是介於約100μM至約 1000μM之間。在一些實施例中，該血漿濃度可以介於約200μM至約800μM之間。在其他實施例中，該濃度為約300μM至約600μM之間。在其它實施例中，該血漿濃度可以介於約400μM至約800μM之間。前驅物的投藥通常劑量為體重水平，其是化學相當於完全活化型的重量水平。

本發明組合物可以使用用於製備藥物組合物之通常已知的 技術來製造，例如，藉由如混合、溶解、粒化、糖衣錠形成、懸浮、乳化、封裝、捕獲或凍乾的傳統技術。在使用一或多個生理學上可接受載體之傳統方式中，藥物組合物可以被配製，其可以選自於賦形劑以及有利於處理活性化合物到可用於藥學上之製劑中的助劑。

適當的製劑是取決於所選擇的投藥的途徑。對於注射，本發 明藥劑可以被配製於水性溶液中，較佳是在生理兼容緩衝液中，例如Hanks的溶液、Ringer的溶液或生理鹽緩衝液。對於黏膜投藥，適於滲透屏障之滲透劑被使用於該製劑中。這樣的滲透劑於本領域中通常是已知的。

對於口服投藥，該化合物可以藉由結合活性化合物與本領域 已知的藥學上可接受載體而容易地配製。這種載體能夠使得本發明化合物被配製成片劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿體、溶液、懸浮液等等，而用於治療病患之口服給藥。在具有活性成分(藥劑)之摻合物中，用於口服使用的藥物製劑可以使用一固體賦形劑來得到，如果需要獲得片劑或糖衣錠核，隨意地研磨所得到的混合物，且於添加合適的助劑 後加工顆粒的混合物。合適的賦形劑包含：例如為糖類之填充物，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；以及纖維素製品，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯啶(PVP)。如果需要，可以添加崩散劑，例如交聯的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽類(例如海藻酸鈉)。

糖衣錠核擁有合適塗層。為了這個目的，可以使用濃縮的糖 溶液，其可以隨意地包含***膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯聚合物(Carbopol)凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混和物。染料或顏料可以被添加於該片劑或糖衣錠塗層，而用於識別或表示不同組合的治療活性劑。

可口服用的藥物製劑包括明膠製成的壓入式(push-fit)膠 囊，以及明膠製成的軟、密封膠囊和塑化劑(例如甘油或山梨醇)。在具有填充物(例如乳糖)、結合劑(例如澱粉)和/或潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)，以及任選之穩定劑的摻合物中，該壓入式膠囊可以包含該活性成分。 在軟膠囊中，在合適的液體中，可以溶解或懸浮該治療活性劑，該液體例如為脂肪油、液態石蠟或液態聚乙二醇。此外，可以添加穩定劑。所有用於口服投藥的製劑應該在適於這樣的投藥之劑量中。對於口腔投藥，該組合物可採取的形式為以常規方式所配製之片劑或錠劑。

用於腸胃外投藥的藥物製劑可以包含水性溶液或懸浮液。合 適的親脂性溶劑或媒介物包含如芝麻油或合成脂肪酸酯的脂肪油，例如油酸乙酯或甘油三酯。水性注射懸浮液可以包含增加該懸浮液之黏度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。隨意地，該懸浮液可以包含合適的增加該組合物之溶解度或分散性的穩定劑或調節劑以允許製備高度濃縮的溶液，或者可以包含懸浮或分散藥劑。用於口服使用的藥物製劑可以藉由結合藥物活性劑與固體賦形劑來得到，如果需要獲得片劑或糖衣錠核，隨意地研磨所得到的混合物，且於添加合適的助劑後加工顆粒的混合物。合適的賦形劑特別是例如為糖類之填充物，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製品，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、紫雲英樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈉和/或聚乙烯吡咯啶(PVP)。如果需要，可以添加崩散調節劑，例如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽類(例如海藻酸鈉)。

其他的例如為穩定劑的成分，例如，例如為檸檬酸鈉、維生 素C棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、沒食子酸丙酯、還原藥劑、維生素C、維生素E、亞硫酸氫鈉、丁基羥基甲苯、BHA、乙醯半胱胺酸、單硫甘油、苯基-α-萘胺或卵磷脂的抗氧化劑可以被使用。並且，例如為EDTA的螯合劑可以被使用。傳統在此領域的藥物組合物及製劑的其他成分，例如於片劑或丸劑中的潤滑劑、著色劑或者調味劑可以被使用。並且，傳統的藥物賦形劑或載體可以被使用。該藥物賦形劑可以包含但不必限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種醣類或類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇及生理兼容溶劑。其他藥物賦形劑於本領域中是眾所周知的。示例性的藥學上可接受載體包含但不限於任何溶劑和/或所有溶劑，包含水性及非水性溶劑、分散介質、塗層、抗菌劑和/或抗真菌劑，和/或等滲壓和/或吸收延遲藥劑等等。這樣的介質和/或用於藥學上活性物質之藥劑的使用於本領域中是眾所周知的。除非任何傳統的介質、載體或藥劑與活性成分或成分是不相容的，其在本發明組合物中的使用是被預期的。附屬活性成分也可以成為該組合物的一部分，尤其是如上所述。製劑應該滿足如FDA生物製劑標準局或其他調節組織調節藥物所要求的無菌、發熱性、一般安全性及純度標準。

對於鼻內或藉由吸入的投藥，在從加壓容器或噴霧器與使用 合適的推進劑而以氣溶膠噴霧的形式呈現中，方便地輸送本發明使用的該化合物，例如，二氯二氟代甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟代乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在一加壓氣溶膠的情況下，該劑量單位可以藉由提供一閥門來釋放一計量的量來確定。用於吸入或吹入等等之明膠的膠囊及藥筒可以被配製含有一化合物及合適的粉末基質(例如乳糖或澱粉)之粉末混合物。

該化合物可配製成藉由注射的腸胃外投藥，例如，藉由單次 注射或持續性注入。用於注射的製劑可以存在於單位劑型中，例如，在安瓿瓶或在多劑量容器，且具有一添加的防腐劑。在油性或水性的媒介物中 該組合物可以採取如懸浮液、溶液或乳化液這樣的形式，且可以含有例如為懸浮、穩定和/或分散藥劑之配製藥劑。

在水溶性形式中，用於腸胃外投藥的藥物製劑包含活性化合 物的水性溶液。此外，治療活性劑的懸浮液可以被製備成適當的油性注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或媒介物包含如芝麻油或合成脂肪酸酯的脂肪油，例如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂質體。水性注射懸浮液可以包含增加該懸浮液黏度之物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任意地，該懸浮液可以包含合適的穩定劑或藥劑，其為增加該化合物之溶解度以允許製備高度濃縮的溶液。

或者，該活性成分可以是以一合適的媒介物構成的粉末形 式，例如，使用前的無菌無熱原水。該化合物還可以被配製於直腸的組合物(例如栓塞劑或保留灌腸)中，例如，包含例如為可可脂或其他甘油酯之傳統的栓劑基質。

除了如上所述之製劑以外，該化合物也可以被配製成長效製 劑。這樣的長效製劑可以藉由植入(例如，皮下地或肌肉地)或藉由肌肉注射來投藥。因此例如，該化合物可以與合適的聚合性或疏水性材料(例如在可接收油中作為一乳化液)或離子交換樹脂形成新配方，或者形成難溶性衍生物，例如，形成難溶性鹽類。

一用於疏水性化合物之示例性藥物載體是一共溶劑系統，其 包含苯甲醇、非極性表面活化劑、水溶性有機聚合物及一水相。該共溶劑系統可以是一VPD共溶劑系統。VPD是一由3% w/v苯甲醇、8% w/v非極性表面活化劑聚山梨醇酯80及65% w/v聚乙二醇300組成的溶液(以無水乙醇定量體積)。該VPD共溶劑系統(VPD：5W)包含VPD及5%葡萄糖水溶液，兩者的稀釋比例為1：1。此共溶劑系統充分溶解疏水性化合物，且本身於全身性給藥之上產生低毒性。當然，沒有破壞其溶解度及毒性性質的情況下，共溶劑系統的比例可以變化很大。此外，共溶劑成分的性質可以被改變：例如，可以使用其他低毒性非極性表面活化劑來取代聚山梨醇酯80；聚乙二醇的分率大小可以被改變；其他生物相容性聚合物可以取代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；以及其他的糖類或多糖類可以被葡萄 糖所取代。

或者，可以使用其他用於疏水性藥物化合物的傳遞系統。脂 質體及乳化液是用於疏水性藥物之傳遞媒介物或載體的已知範例。雖然通常損失更大的毒性，但某些有機溶劑(例如二甲亞碸)也可以被使用。此外，該化合物可以使用一持續釋放系統來輸送，例如含有該治療試劑之固體疏水性聚合物的半透性矩陣。各種持續釋放材料已經被建立，且是本領域技術人員已知的。持續釋放膠囊可以依據其學性質釋放該化合物幾個星期至超過100天。根據治療試劑的化學性質及生物穩定性，可以使用蛋白穩定化的附加策略。

該藥物組合物還可以包含合適的固體相或凝膠相載體或賦 形劑。這樣的載體或賦形劑的範例包含碳酸鈣、磷酸鈣、糖類、澱粉、纖維素衍生物、明膠及如聚乙二醇的聚合物。

可以藉由各種本領域已知的方法給予一藥物組合物。投藥的 途徑和/或模式依據期望結果而不同。根據該投藥的途徑，該藥物活性劑可以被一材料覆蓋，以從酸和可使藥劑失去活性之化合物的作用來保護該靶向組合物或其他治療試劑。可以使用傳統的藥物實踐來提供合適的用於此藥物組合物之投藥的製劑或組合物至目標對象。可以使用任何適當的投藥途徑，例如為靜脈注射、腸胃外投藥、腹膜內投藥、經皮投藥、皮下注射、肌肉注射、尿道內投藥或口服投藥，但本發明並不侷限於此。根據惡性腫瘤或其他疾病、疾患或者症狀被治療的嚴重性，以及其他條件影響目標對象的治療，該藥物組合物的全身性傳遞(systemic delivery)或局部性傳遞(localized delivery)可以被使用在治療的過程中。如上所述之藥物組合物可以與旨在治療特定疾病或症狀之附加治療試劑一起投藥，其可以是相同的疾病或症狀(該藥物組合物旨在治療可能是相關的疾病或症狀，或甚至可能是無關的疾病或症狀)。

本發明藥物組合物可以根據本領域中眾所周知及經常進行 的方法來製備。例如請見，雷明頓：藥學的科學和實踐，Mack Publishing Co.,20^th ed.,2000；以及持續釋放及控釋的藥物傳遞系統，J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。藥物組合物較佳是在GMP條件下製 造。用於腸胃外投藥的製劑例如可以包含賦形劑、無菌水或鹽水、例如聚乙二醇的聚烯烴基二醇、植物起源的油或氫化萘類。生物相容性、生物分解***酯聚合物、交酯/乙交酯共聚合物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以被使用來控制該等化合物的釋放。其他用於本發明分子的潛在有用的腸胃外傳遞系統包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵及可植入注入系統。用於吸入的製劑可以包含賦形劑，例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘膽酸鹽及脫氧膽酸鹽的水性溶液，或者可以是用於投藥的油性溶液或凝膠。

本發明藥物組合物在很多情況上通常是給予目標對象。單劑 量之間的時間間隔可以是每週、每月或每年。時間間隔也可以是治療反應或其他本領域眾所周知的參數所指示之不規則。或者，該藥物組合物可以為一持續釋放製劑，在這種情況下，低頻率的投藥是必需的。在藥物組合物內包含之藥物活性劑的議題中，劑量及頻率根據半衰期而不同。投藥的劑量及頻率可以根據治療是否為預防性的或治療性的而不同。在預防性應用中，在長時間內相對不頻繁的時間間隔中，給予相對較低的劑量。一些目標對象可以持續接受於其有生之年的治療。在治療應用中，在治療應用中，於相對較短時間間隔上相對高的劑量有時是必須的，直到疾病的惡化被減少或終止，且較佳是直到該目標對象顯示部分或完全改善疾病症狀。 此後，該目標對象可以被給予一預防性制度。

正如上面所述，為了本申請之目的，治療被監視是藉由觀察 一或多個關於治療疾病、疾患或症狀的改善症狀，或是藉由觀察一或多個關於治療疾病、疾患或症狀的改善臨床指標。

持續釋放製劑或控釋製劑於本領域中是眾所周知的。例如， 該持續釋放或控釋製劑可以是(1)一口服基質持續釋放或控釋製劑、(2)一口服多層持續釋放或控釋錠劑調配物、(3)一口服多顆粒持續釋放或控釋製劑、(4)一口服滲透持續釋放或控釋製劑、(5)一口服咀嚼持續釋放或控釋製劑或(6)一皮膚的持續釋放或控釋貼劑調配物。

藥物控制釋放的藥物動力學原則例如被描述於B.M.Silber 等人，“藥物控制釋放的藥物動力學/藥效學基礎”in Controlled Drug Delivery：Fundamentals and Applications(J.R.Robinson & V.H.L.Lee,eds,2d ed.,Marcel Dekker,New York,1987),ch.5,pp.213-251，並通過引用將其包括在內。

本領域中的普通技術人員可以藉由改質如上所述的製劑而 容易地製備包含本發明藥物活性劑之用於控釋或持續釋放的製劑，例如根據揭露於V.H.K.Li等人的原則，“於持續釋放及控釋系統的設計上藥物性質的影響及藥物投藥的途徑”in Controlled Drug Delivery：Fundamentals and Applications(J.R.Robinson & V.H.L.Lee,eds,2d ed.,Marcel Dekker,New York,1987),ch.1,pp.3-94，並通過引用將其包括在內。這個製備過程通常會將該藥物活性劑的物化特性考慮在內，例如水溶解度、分配係數、分子大小、穩定性以及非特異結合至蛋白及其他生物大分子。這個製備過程也將生物因子考慮在內，例如用於藥物活性劑的吸收、分佈、代謝、作用期間、副作用的可能存在及安全邊際。因此，在本技術領域的普通技術人員可以修改該製劑成為一具有以上特定應用所描述之理想特性的製劑。

Nardella所申請之美國專利第6,573,292號、Nardella所申請 之美國專利第6,921,722號、Chao等人所申請之美國專利第7,314,886號及Chao等人所申請之美國專利第7,446,122號，其揭露於治療許多疾病及症狀(包含癌症)中各種藥物活性劑及藥物組合物的使用方法，以及測定這樣的藥物活性劑及藥物組合物之治療有效性的方法，以上全部皆通過引用將其包括在內。

通常，衛康醇的治療有效量大約為40mg/m²。二乙醯二脫水衛矛醇或二溴衛矛醇的該治療有效量是相似考慮到分子量的差異。

通常，藉由一選自於由靜脈及口服所組成之群組的途徑給予該衛康醇。較佳地，該衛康醇為靜脈注射。二乙醯二脫水衛矛醇或二溴衛矛醇可以使用相似的途徑。

該方法可以進一步包含：給予一電離輻射的治療有效量之步驟。

本發明是藉由以下實施例來說明的。此實施例僅用於說明本 發明的目的，而非意在限制本發明。

範例

使用衛康醇以抑制腫瘤細胞的生長

材料與方法：細胞株及培養條件：所有細胞置入於具有10% FBS(胎牛血清，fetal bovine serum；Invitrogen/Gibco)的DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s medium；Invitrogen/Gibco)中且放置於37℃、5% CO₂環境下培養，並於實驗時期期間每週繼代兩次。

藥物：100mM的儲備溶液使用前被保持在-20℃。衛康醇(DAG；在圖中，具有DAG之結果顯示為“VAL”)是藉由德瑪藥物公司而提供的。100mM的儲備溶液被製備是藉由溶解該凍乾粉末至該注射液小瓶中的無菌磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline,PBS)中，並且使用前被保持在20℃。

生長試驗：每一細胞株(3000cells/well)被接種於96孔盤(BD Falcon)內的100μL培養基中，並隔夜培養。然後，於新鮮培養基中以DAG(濃度為0.1-100μM)處理細胞72小時。在具有核染料Hoechst 33342(1μg/mL)(Sigma-Aldrich)之2%多聚甲醛(Sigma-Aldrich)中固定該細胞。以PBS溫和洗滌後，該細胞被保持在新鮮的PBS中，且在高內涵篩選(high content screening,HCS)(ThermoFisher Scientific)分析之前，該盤被保持於4℃、黑暗中。每孔20個視野數(view fields)進行掃描及分析。生長抑制計算的是一不具有溶劑及藥物之控制的百分比；單以溶劑處理的樣品作為一參照。每次處理三重複，且該實驗被重複一次。

結果

第1圖顯示於該細胞株MDA-MB-231上衛康醇(濃度0.1~100μM)的作用。此為一雌性素非依賴性人類乳癌細胞株(T.Hiraga等人，“在骨轉移中MDA-MB-231人類乳癌細胞中雙膦酸鹽伊班膦酸鹽促進細胞凋亡”，Cancer Res.61：4418-4424(2001)，並通過引用將其包括在內)。

第2圖顯示於該細胞株HCC1143上衛康醇(濃度0.1~100μM)的作用。HCC1143是一種三陰性乳癌細胞株，其對PARP或TKIs是 不敏感的，且是眾所周知的積極性癌症轉移細胞(D.Tryfonopoulos等人，“Src：一用於治療三陰性乳癌的潛在標靶”，Ann.Oncol.22：2234-2240(2011)，並通過引用將其包括在內)。

第3圖顯示於該細胞株K562上衛康醇(濃度0.1~100μM) 的作用。K562是一骨髓性白血病細胞株(C.B.Lozzio及B.B.Lozzio，“具有陽性費城染色體的人類慢性骨髓性白血病細胞株”，Blood 45：321-224(1975)，並通過引用將其包括在內)；原生型K562本身缺乏BIM缺失多型性，且對於TKIs維持靈敏度(K.P.Ng等人，“在癌症中一通常的BIM缺失多型性調和先天抗藥性且對酪氨酸激酶抑制劑反應較差”，Nat.Med.18：521-528(2012)，並通過引用將其包括在內)。

第4圖顯示於該細胞株K562-AHI-1上衛康醇(濃度0.1~100 μM)的作用。該細胞株K562-AHI-1帶有一突變，其中的AHI1的表現是失調的。該AHI-1突變賦予TKI伊馬替尼抗性至K562細胞。

結果

針對所有細胞株的測試，衛康醇表現出一高度的細胞毒性。 尤其是，在K562-AHI-1內AHI1中，對於K562而言，藉由突變的引入沒有明顯地減弱衛康醇的細胞毒殺作用。此外，在三陰性乳癌細胞株HCC1143上，衛康醇表現出一高度的細胞毒性，該三陰性乳癌細胞株HCC1143是對PARP或TKIs不敏感的，且是眾所周知的積極性癌症轉移細胞。

本發明的優點

本發明提供複數個用於治療TKI抗性惡性腫瘤的有效方法 及組合物，特別在具有一生殖細胞多型性的目標對象上，該生殖細胞多型性於BIM基因中引起了一選擇性剪接，該BIM基因引起BIM的選擇性剪接異構體之生長，該BIM是缺乏涉及細胞凋亡之促進期的重要BH3區域。本發明還提供複數個用於治療與在AHI1基因中具有異常調控或突變之細胞相關的惡性腫瘤之有效方法及組合物。這些方法及組合物可以治療這樣的惡性腫瘤而不依靠胸腺核苷激酶的抑制作用。其耐受性良好且不會造成重大的副作用。

在具有阻斷酪氨酸激酶抑制劑之有效性之生殖細胞多型性 的目標對象中，或具有與在AHI1基因中具有異常調控或突變之細胞相關的惡性腫瘤(特別是高度增生疾病)的目標對象中，對於用於治療許多疾病及症狀之藥劑的製備，本發明的組合物及方法具有產業利用性，且作為藥物組合物具有產業利用性。

本發明的方法專利範圍提供具體的方法步驟，其超出一般自然法則的應用，且除了申請專利範圍中所敘述或暗示之自然法則的具體應用之外，要求那些實踐該方法的步驟採用不同於在本領域中現有公知的那些步驟，從而約束申請專利範圍到其中所敘述的具體應用。在某些情況下，這些申請專利範圍被導向於使用現有藥物的新途徑。

本發明在此舉例式的敘述，可在缺少任何本文中非特定揭露的元素，限制下合適地實行。因此，舉例來說，該術語「包含」、「包括」、「含有」等，應被廣義地與不帶限制地解讀。另外，本文中使用的術語及表達方式，是用於描述而非限制，此術語及表達方式的使用目的不在於排除其他未來顯示及描述的相等物質，或其他相關部分，應認知在此發明所請求的範圍中，不同的改變是有可能的。因此，應瞭解雖然本發明已在最佳實施例及選擇性特徵揭露，本發明在此揭露的改變及變異，可借助在此領域具通常知識者，且此改變及變異考慮本發明在此所揭露的範圍。本發明已在此作廣義地及一般性的解釋。每個落入屬名揭露範圍的窄義的物種及亞屬族群，也形成發明的一部分。這些包括每個發明所描述的屬名，該屬名以但書或否定限制排除任何屬名中的內容，不論所排除的內容是否特定存在于本文中。

另外，發明中的特色及方向，以馬庫西形式(Markush group)的術語敘述，在此領域受教育者，會判斷本發明也以馬庫西形式中任何單獨成員或子群體成員的術語來敘述。也應瞭解以上敘述的目的在於舉例而非限制。回顧以上敘述時，許多實施例對在此領域具通常知識者來說是顯而易見的。因此本發明的範圍不應該參考以上敘述決定，而是參考附加的權利請求，以及此權利請求所給予同等物質的全部範圍而決定。所有文章及參考文獻的揭露，包含專利出版物，其是通過引用將其包括在內。

<110> Del Mar Pharmaceuticals Brown,Dennis M. Bacha,Jeffrey A. Garner,William J.

<120> METHODS FOR TREATING TYROSINE-KINASE-INHIBITOR-RESISTANT MALIGNANCIES IN PATIENTS WITH GENETIC POLYMORPHISMS OR AHI1 DYSREGULATIONS ORMUTATIONS EMPLOYING DIANHYDROGALACTITOL, DIACETYLDIANHYDROGALACTITOL,DIBROMODULCITOL,OR ANALOGS OR DERIVATIVES THEREOF

<130> P6886PC00

<140> PCT/US13/47320

<141> 2013-06-24

<150> US 61/824,672

<151> 2013-05-17

<150> US 61/664,279

<151> 2012-06-24

<160> 13

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

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<212> PRT

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Claims (209)

1. 一種惡性腫瘤的治療方法，其中該惡性腫瘤的特徵是對至少一酪氨酸激酶抑制劑(TKI)有抗性，原因為：(1)一基因中之至少一突變，其編碼一蛋白，該蛋白是一至少一TKI的標靶；或(2)於一原生型或突變狀態中之至少一額外的基因的存在，其編碼一給予至少一TKI之治療效果的抗性之產物，該方法包含：給予一烷基化己醣醇衍生物之治療有效量。
2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中所述編碼給予至少一TKI之治療效果的抗性之產物的於原生型或突變狀態中之至少一額外的基因為AHI-1。
3. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該AHI-1基因突變為一前病毒***的結果。
4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中所述對至少一酪氨酸激酶抑制劑(TKI)之抗性是由於一突變在ABL1蛋白的激酶區域中，該ABL1蛋白是屬於一TKIs的標靶之BCR-ABL融合蛋白的一部分。
5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該烷基化己醣醇衍生物是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。
6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該烷基化己醣醇衍生物是選自於由衛康醇及衛康醇的衍生物或類似物所組成之群組。
7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該烷基化己醣醇衍生物是衛康醇。
8. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該烷基化己醣醇衍生物是選自於由二乙醯二脫水衛矛醇及二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物所組 成之群組。
9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中該烷基化己醣醇衍生物是二乙醯二脫水衛矛醇。
10. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該烷基化己醣醇衍生物是選自於由二溴衛矛醇及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。
11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該烷基化己醣醇衍生物是二溴衛矛醇。
12. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。
13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該BH3類似物是選自於由下列所組成之群組：(a)胜肽；(b)修飾胜肽；(c)三砒啶基擬胜肽類；(d)對苯醯胺基擬胜肽類；(e)苯甲醯脲基擬胜肽類；(f)歐巴妥拉；(g)TW37；(h)TW37的類似物或衍生物；(i)(-)棉子酚；(j)棉子酚衍生物；(k)異噁唑啉衍生物；(l)A-385358；(m)A-385358的類似物或衍生物； (n)ABT-737；(o)ABT-737的類似物或衍生物；(p)ABT-263；(q)ABT-263的類似物或衍生物；(r)TM-1206；以及(s)TM-1206的類似物或衍生物。
14. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該BH3類似物是一種BH3類似物，其結合作用發生在一於BH3之結合對象上的疏水性凹溝及該BH3類似物之間。
15. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該BH3類似物是一種BH3類似物，其採取一螺旋結構或一相當於連接至一坐落於結合對象之疏水性凹溝上之螺旋結構的一結合對象所見的結構。
16. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該BH3類似物是一種BH3類似物，其擁有具i、i+3、i+7及i+11的間距之疏水性胺基酸殘基，所述i、i+3、i+7及i+11在一於BH3之結合對象上的四個疏水袋產生交互作用。
17. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包含：給予一酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。
18. 如申請專利範圍第17項所述之方法，進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。
19. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包含：給予一JAK2抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。
20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，進一步包含：給予一酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。
21. 如申請專利範圍第19項所述之方法，進一步包含：給予一BH3類似物的 治療有效量至目標對象之步驟。
22. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包含：給予一STAT5抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。
23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，進一步包含：給予一酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。
24. 如申請專利範圍第22項所述之方法，進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。
25. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包含：給予一Src激酶抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。
26. 如申請專利範圍第25項所述之方法，進一步包含：給予一酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。
27. 如申請專利範圍第25項所述之方法，進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。
28. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包含：給予一激酶抑制劑之組合的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤之步驟；其中該激酶抑制劑之組合是一選自於由下列所組成之群組的組合：(1)一JAK2抑制劑及一STAT5抑制劑；(2)一JAK2抑制劑及一Src抑制劑；(3)一STAT5抑制劑及一Src抑制劑；以及(4)一JAK2抑制劑、一STAT5抑制劑及一Src抑制劑，至目標對象。
29. 如申請專利範圍第28項所述之方法，進一步包含：給予一酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。
30. 如申請專利範圍第28項所述之方法，進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。
31. 一種於患有具有一賦予胸腺核苷激酶抑制劑(TKIs)抗性之生殖細胞缺 失多型性的惡性腫瘤之目標對象中的惡性腫瘤的治療方法，包含：給予一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤之步驟，該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。
32. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該惡性腫瘤是慢性骨髓性白血病(CML)。
33. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該惡性腫瘤是非小細胞肺癌(NSCLC)。
34. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該惡性腫瘤是三陰性乳癌。
35. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該治療試劑是選自於由衛康醇及衛康醇的衍生物或類似物所組成之群組。
36. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中該治療試劑是衛康醇。
37. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中該治療試劑是衛康醇的衍生物或類似物。
38. 如申請專利範圍第37項所述之方法，其中該衛康醇的衍生物或類似物是選自於由下列所組成之群組的衛康醇的衍生物：(i)一種衛康醇的衍生物，其具有一或兩個以低級烷基取代之衛康醇的兩羥基團的氫；(ii)一種衛康醇的衍生物，其具有一或多個以低級烷基取代之連接於兩個環氧環的氫；(iii)一種衛康醇的衍生物，其具有一或兩個存在於衛康醇中之甲基團，以及其連接於帶有以C₂-C₆之低級烷基取代的羥基團之相同碳；以及(iv)一種衛康醇的衍生物，其具有一或兩個存在於衛康醇中之甲基團，以及其連接於相同之碳，該碳帶有藉由以鹵素基取代甲基團的氫而以一鹵素基取代的羥基團。
39. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該治療試劑是選自於由二乙醯二脫水衛矛醇及二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。
40. 如申請專利範圍第39項所述之方法，其中該治療試劑是二乙醯二脫水衛矛醇。
41. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該治療試劑是二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物。
42. 如申請專利範圍第41項所述之方法，其中該二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物是選自於由下列所組成之群組的二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物：(i)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個以C₂-C₆之低級烷基取代部份乙醯基的甲基團；(ii)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個以低級烷基取代的連接於環氧環的氫；(iii)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個甲基團連接於相同之碳，該碳帶有以C₂-C₆之低級烷基取代的乙醯基團；以及(iv)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個甲基團連接於相同之碳，該碳帶有藉由以鹵素基取代甲基團的氫而以一鹵素基取代的羥基團。
43. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該治療試劑是選自於由二溴衛矛醇及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。
44. 如申請專利範圍第43項所述之方法，其中該治療試劑是二溴衛矛醇。
45. 如申請專利範圍第43項所述之方法，其中該治療試劑是二溴衛矛醇的衍生物或類似物。
46. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中該二溴衛矛醇的衍生物或類似物是選自於由下列所組成之群組的二溴衛矛醇的衍生物：(i)一種二溴衛矛醇的衍生物，其具有一或多個以低級烷基取代之氫；以及(ii)一種二 溴衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個以另一鹵素基取代之溴基團，所述另一鹵素基是選自於由氯、氟及碘所組成之群組。
47. 如申請專利範圍第31項所述之方法，進一步包含：確認一特定目標對象是否患有一具有賦予TKIs抗性之生殖細胞缺失多型性的惡性腫瘤之步驟。
48. 如申請專利範圍第47項所述之方法，其中該確認一特定目標對象是否患有一具有賦予TKIs抗性之生殖細胞缺失多型性的惡性腫瘤之步驟是藉由雙末端標記(DNA-PET)分析完成的。
49. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該生殖細胞DNA缺失多型性是一位於該BIM基因之2903bp的生殖細胞DNA缺失多型性。
50. 如申請專利範圍第49項所述之方法，其中該生殖細胞DNA缺失多型性引發一剪接變異，其導致缺乏一BH3區域之BIM蛋白的異構體之表現，從而抑制該細胞凋亡的誘發。
51. 如申請專利範圍第31項所述之方法，進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。
52. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該BH3類似物是選自於由下列所組成之群組：(a)胜肽；(b)修飾胜肽；(c)三砒啶基擬胜肽類；(d)對苯醯胺基擬胜肽類；(e)苯甲醯脲基擬胜肽類；(f)歐巴妥拉；(g)TW37； (h)TW37的類似物或衍生物；(i)(-)棉子酚；(j)棉子酚衍生物；(k)異噁唑啉衍生物；(l)A-385358；(m)A-385358的類似物或衍生物；(n)ABT-737；(o)ABT-737的類似物或衍生物；(p)ABT-263；(q)ABT-263的類似物或衍生物；(r)TM-1206；以及(s)TM-1206的類似物或衍生物。
53. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該BH3類似物是一種BH3類似物，其結合作用發生在一於BH3之結合對象上的疏水性凹溝及該BH3類似物之間。
54. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該BH3類似物是一種BH3類似物，其採取一螺旋結構或一相當於連接至一坐落於結合對象之疏水性凹溝上之螺旋結構的一結合對象所見的結構。
55. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該BH3類似物是一種BH3類似物，其擁有具i、i+3、i+7及i+11的間距之疏水性胺基酸殘基，所述i、i+3、i+7及i+11在一於BH3之結合對象上的四個疏水袋產生交互作用。
56. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是一胜肽。
57. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是一修飾胜肽。
58. 如申請專利範圍第57項所述之方法，其中該修飾胜肽是一釘住的BID BH3螺旋。
59. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是一三砒啶基擬胜肽類。
60. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是一對苯醯胺基擬胜肽類。
61. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是一苯甲醯脲基擬胜肽類。
62. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是歐巴妥拉。
63. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是TW37。
64. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是一個TW-37的類似物或衍生物。
65. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是(-)棉子酚。
66. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是一棉子酚衍生物。
67. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是A-385358。
68. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是一個A-385358的類似物或衍生物。
69. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是ABT-737。
70. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是一個ABT-737的類似物或衍生物。
71. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是ABT-263。
72. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是一個ABT-737的類似物或衍生物。
73. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是TM-1206。
74. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該BH3類似物是一個TM-1206的類似物或衍生物。
75. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該方法進一步包含：給予一酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量至目標對象。
76. 如申請專利範圍第75項所述之方法，其中該酪氨酸激酶抑制劑是選自於由伊馬替尼、伯舒替尼、尼羅替尼及達沙替尼所組成之群組。
77. 如申請專利範圍第76項所述之方法，其中該酪氨酸激酶抑制劑是伊馬替尼。
78. 如申請專利範圍第76項所述之方法，其中該酪氨酸激酶抑制劑是選自於由厄洛替尼、阿法替尼及達可替尼所組成之群組。
79. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該方法進一步包含：給予一JAK2抑制劑的治療有效量至目標對象。
80. 如申請專利範圍第79項所述之方法，其中該JAK2抑制劑是選自於由(E)-N-苄基-2-氰基-3-(3,4-二羥苯基)-丙烯醯胺(AG490)、魯索利替尼、托法替尼、托法替尼檸檬酸鹽、N-叔-丁基-3-(5-甲基-2-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯胺基)嘧啶-4-基胺)苯磺醯胺(TG-101348)、(S)-5-氯基-N2-(1-(5-氟代嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(AZD1480)、N-(-氰甲基-)-4-(2-(4-嗎啉基苯胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT387)、巴利西替尼(baricitinib)、(S,E)-3-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-(1-苯基乙基)-丙烯醯胺(WP1066)、S-魯索利替尼、N-叔-丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基胺)苯磺醯胺(TG101209)、N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺醯基)苯基]-[1,2,4]***[1,5-a]吡啶-2-胺(CEP33779)、8-(3,5-二氟代-4-(嗎啉甲基)苯基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(NVP-BSK805)、(S)-5-氟代-2-(1-(4-氟代苯基) 乙胺基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺)菸鹼甲腈(AZ 960)、3-(4-氯基-2-氟代苄基)-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(嗎啉甲基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-胺(LY2784544)、1-環丙基-3-(3-(5-(嗎啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)尿素(AT9283)、帕克利替尼(pacritinib，SB1518)、(S)-N-(4-(2-((4-嗎啉苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)吡咯啶-2-羧醯胺(XL019)，以及N-叔-丁基-3-(5-甲基-2-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯胺基)嘧啶-4-基胺)苯磺醯胺(TG101348)所組成之群組。
81. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該方法進一步包含：給予一STAT5抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。
82. 如申請專利範圍第81項所述之方法，其中該STAT5抑制劑是選自於由N'-((4-氧基-4H-克唍-3-基)甲烯基)菸鹼醯肼及派迷清所組成之群組。
83. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該方法進一步包含：給予一Src抑制劑的治療有效量至目標對象之步驟。
84. 如申請專利範圍第83項所述之方法，其中該Src抑制劑是選自於由達沙替尼、塞卡替尼、伯舒替尼、N-苄基-2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙醯胺(KX2-391)、CGP76030，以及4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺)-N-(3-(三氟代甲基)苯基)苯甲醯胺(NVP-BHG712)所組成之群組。
85. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該方法進一步包含：給予一激酶抑制劑之組合的治療有效量至目標對象之步驟，該組合包含：(1)一JAK2抑制劑及一STAT5抑制劑；(2)一JAK2抑制劑及一Src抑制劑；(3)一STAT5抑制劑及一Src抑制劑；以及(4)一JAK2抑制劑、一STAT5抑制劑及一Src抑制劑。
86. 一種結合篩選及治療之方法，其結合：賦予TKI療法抗性的生殖細胞缺 失多型性之篩選，以及如果該生殖細胞缺失多型性被發現存在時於一目標對象中TKIs抗性的惡性腫瘤之治療，該方法包含下列步驟：(a)於一具有惡性腫瘤之目標對象中篩選該生殖細胞缺失多型性；以及(b)如果該生殖細胞缺失多型性被發現存在於該具有惡性腫瘤之目標對象中，給予一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤，該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇，以及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。
87. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中賦予TKI療法抗性之該生殖細胞缺失多型性是一位於該BIM基因之2903bp的缺失。
88. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該生殖細胞DNA缺失多型性引發一剪接變異，其導致缺乏一BH3區域之BIM蛋白的異構體之表現，從而抑制該細胞凋亡的誘發。
89. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該於一具有惡性腫瘤之目標對象中篩選該生殖細胞缺失多型性之步驟是藉由雙末端標記(DNA-PET)分析來完成的。
90. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該惡性腫瘤是慢性骨髓性白血病(CML)。
91. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該惡性腫瘤是非小細胞肺癌(NSCLC)。
92. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該惡性腫瘤是三陰性乳癌。
93. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該治療試劑是選自於由衛康醇及衛康醇的衍生物或類似物所組成之群組。
94. 如申請專利範圍第93項所述之方法，其中該治療試劑是衛康醇。
95. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該治療試劑是選自於由二乙醯二脫水衛矛醇及二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。
96. 如申請專利範圍第95項所述之方法，其中該治療試劑是二乙醯二脫水衛矛醇。
97. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該治療試劑是選自於由二溴衛矛醇及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。
98. 如申請專利範圍第97項所述之方法，其中該治療試劑是二溴衛矛醇。
99. 如申請專利範圍第86項所述之方法，進一步包含：給予一BH3類似物的治療有效量至目標對象之步驟。
100. 如申請專利範圍第99項所述之方法，其中該BH3類似物是選自於由下列所組成之群組：(a)胜肽；(b)修飾胜肽；(c)三砒啶基擬胜肽類；(d)對苯醯胺基擬胜肽類；(e)苯甲醯脲基擬胜肽類；(f)歐巴妥拉；(g)TW37；(h)TW37的類似物或衍生物；(i)(-)棉子酚；(j)棉子酚衍生物；(k)異噁唑啉衍生物；(l)A-385358； (m)A-385358的類似物或衍生物；(n)ABT-737；(o)ABT-737的類似物或衍生物；(p)ABT-263；(q)ABT-263的類似物或衍生物；(r)TM-1206；以及(s)TM-1206的類似物或衍生物。
101. 如申請專利範圍第99項所述之方法，其中該BH3類似物是一種BH3類似物，其結合作用發生在一於BH3之結合對象上的疏水性凹溝及該BH3類似物之間中。
102. 如申請專利範圍第99項所述之方法，其中該BH3類似物是一種BH3類似物，其採取一螺旋結構或一相當於連接至一坐落於結合對象之疏水性凹溝上之螺旋結構的一結合對象所見的結構。
103. 如申請專利範圍第99項所述之方法，其中該BH3類似物是一種BH3類似物，其擁有具i、i+3、i+7及i+11的間距之疏水性胺基酸殘基，所述i、i+3、i+7及i+11在一於BH3之結合對象上的四個疏水袋產生交互作用。
104. 如申請專利範圍第100項所述之方法，其中該BH3類似物是ABT-737。
105. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該方法進一步包含：給予一酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量至目標對象。
106. 如申請專利範圍第105項所述之方法，其中該酪氨酸激酶抑制劑是選自於由伊馬替尼、伯舒替尼、尼羅替尼及達沙替尼所組成之群組。
107. 如申請專利範圍第106項所述之方法，其中該酪氨酸激酶抑制劑是伊馬替尼。
108. 如申請專利範圍第105項所述之方法，其中該酪氨酸激酶抑制劑是選自 於由厄洛替尼、阿法替尼及達可替尼所組成之群組。
109. 一種於患有與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之目標對象中惡性腫瘤的治療方法，包含：給予一治療試劑的治療有效量至目標對象以治療該惡性腫瘤之步驟，該治療試劑是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇以及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。
110. 如申請專利範圍第109項所述之方法，其中該惡性腫瘤是慢性骨髓細胞性白血病。
111. 如申請專利範圍第109項所述之方法，其中該治療試劑是選自於由衛康醇及衛康醇的衍生物或類似物所組成之群組。
112. 如申請專利範圍第111項所述之方法，其中該治療試劑是衛康醇。
113. 如申請專利範圍第109項所述之方法，其中該治療試劑是衛康醇的衍生物或類似物。
114. 如申請專利範圍第113項所述之方法，其中該衛康醇的衍生物或類似物是選自於由下列所組成之群組的衛康醇的衍生物：(i)一種衛康醇的衍生物，其具有一或兩個以低級烷基取代之衛康醇的兩羥基團的氫；(ii)一種衛康醇的衍生物，其具有一或多個以低級烷基取代之連接於兩個環氧環的氫；(iii)一種衛康醇的衍生物，其具有一或兩個存在於衛康醇中的甲基團，以及其連接於帶有以C₂-C₆之低級烷基取代的羥基團之相同碳；以及(iv)一種衛康醇的衍生物，其具有一或兩個存在於衛康醇中之甲基團，以及其連接於相同之碳，該碳帶有藉由以鹵素基取代甲基團的氫而以一鹵素基取代的羥基團。
115. 如申請專利範圍第109項所述之方法，其中該治療試劑是選自於由二乙醯二脫水衛矛醇及二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群 組。
116. 如申請專利範圍第115項所述之方法，其中該治療試劑是二乙醯二脫水衛矛醇。
117. 如申請專利範圍第115項所述之方法，其中該治療試劑是二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物。
118. 如申請專利範圍第117項所述之方法，其中該二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物是選自於由下列所組成之群組的二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物：(i)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個以C₂-C₆之低級烷基取代部份乙醯基的甲基團；(ii)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個以低級烷基取代的連接於環氧環的氫；(iii)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個甲基團連接於相同之碳，該碳帶有以C₂-C₆之低級烷基取代的乙醯基團；以及(iv)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個甲基團連接於相同之碳，該碳帶有藉由以鹵素基取代甲基團的氫而以一鹵素基取代的羥基團。
119. 如申請專利範圍第109項所述之方法，其中該治療試劑是選自於由二溴衛矛醇及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。
120. 如申請專利範圍第119項所述之方法，其中該治療試劑是二溴衛矛醇。
121. 如申請專利範圍第119項所述之方法，其中該治療試劑是二溴衛矛醇的衍生物或類似物。
122. 如申請專利範圍第121項所述之方法，其中該二溴衛矛醇的衍生物或類似物是選自於由下列所組成之群組的二溴衛矛醇的衍生物：(i)一種二溴衛矛醇的衍生物，其具有一或多個以低級烷基取代之氫；以及(ii)一種二溴衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個以另一鹵素基取代，所述另一鹵素基是選自於由氯、氟及碘所組成之群組。
123. 如申請專利範圍第109項所述之方法，進一步包含：給予一調節該AHI1基因或該AHI1蛋白之表現或活性的藥劑的治療有效量。
124. 如申請專利範圍第123項所述之方法，其中該調節AHI1基因或AHI1蛋白之表現或活性的藥劑是一調節AHI1基因之表現的藥劑。
125. 如申請專利範圍第124項所述之方法，其中在轉錄的水平上調節AHI1基因之表現的該藥劑調節該AHI1基因的表現。
126. 如申請專利範圍第124項所述之方法，其中在轉譯的水平上調節AHI1基因之表現的該藥劑調節該AHI1基因的表現。
127. 如申請專利範圍第125項所述之方法，其中在轉錄的水平上調節AHI1基因之表現的該藥劑是選自於由短干擾RNA(siRNA)、微RNA(miRNA)及合成髮夾型RNA(shRNA)、反義核酸及互補DNA(cDNA)所組成之群組。
128. 如申請專利範圍第127項所述之方法，其中在轉錄的水平上該調節AHI1基因之表現的該藥劑是siRNA。
129. 如申請專利範圍第123項所述之方法，其中調節該AHI1基因或該AHI1蛋白之表現或活性的該藥劑是一抑制AHI1蛋白之活性的藥劑。
130. 如申請專利範圍第129項所述之方法，其中該抑制AHI1蛋白之活性的藥劑是一特異地結合該AHI1蛋白之抗體。
131. 如申請專利範圍第129項所述之方法，其中該抑制AHI1蛋白之活性的藥劑是一特異地結合AHI1蛋白之受體的抗體。
132. 如申請專利範圍第129項所述之方法，其中該抑制AHI1蛋白之活性的藥劑是一特異地結合該AHI1蛋白之受體的拮抗物。
133. 如申請專利範圍第129項所述之方法，其中調節該AHI1基因或該AHI1蛋白之表現或活性的該藥劑是一抑制具有於AHI1基因啟動子中之結合 位置的轉錄因子的藥劑。
134. 如申請專利範圍第133項所述之方法，其中具有於AHI1基因啟動子中之結合位置的該轉錄因子是選自於由RFX1、POU2F1、POU2F1a、Nkx2-5、Evi-1及RSRFC4所組成之群組。
135. 一種用以使烷基化己醣醇衍生物之投藥的功效增加和/或副作用減少之方法，該烷基化己醣醇衍生物之投藥用於治療一惡性腫瘤，選自於一抗TKI腫瘤以及與AHI1基因之突變或異常調控相關之惡性腫瘤，該方法包含以下步驟：(a)確認烷基化己醣醇衍生物之投藥的功效和/或副作用發生相關的至少一因子或參數，該烷基化己醣醇衍生物是用於治療一抗TKI腫瘤或用於治療一與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤；以及(b)修改該因子或參數，用以使該烷基化己醣醇衍生物之投藥的功效增加和/或副作用減少，該烷基化己醣醇衍生物用於治療該抗TKI腫瘤或該與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤。
136. 如申請專利範圍第135項所述之方法，其中該惡性腫瘤是一抗TKI腫瘤。
137. 如申請專利範圍第135項所述之方法，其中該惡性腫瘤是一與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤。
138. 如申請專利範圍第135項所述之方法，其中該因子或參數是選自於由下列所組成之群組：(1)劑量調整；(2)投藥的途徑；(3)投藥的時間表；(4)使用適應症；(5)病程階段的選擇； (6)其他適應症；(7)選擇病患；(8)病患/疾病表現型；(9)病患/疾病基因型；(10)前/後治療準備；(11)毒性管理；(12)藥物動力學/藥效學監測；(13)併用藥；(14)化學敏化作用；(15)化學增效作用；(16)後治療病患管理；(17)選擇性醫療/治療支援；(18)原料藥產品改良；(19)稀釋劑系統；(20)溶劑系統；(21)賦形劑；(22)劑型；(23)劑量套組及包裝；(24)藥物傳遞系統；(25)藥物共軛形式；(26)化合物類似物；(27)前驅物；(28)多重藥物系統；(29)生物治療加強作用； (30)抗生物治療調控；(31)放射線療法增強；(32)新穎作用機制；(33)選擇性靶細胞群療法；以及(34)使用一增加其活性之藥劑。
139. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由劑量調整來進行的，且該劑量調整是至少一選自於由下列所組成之群組的劑量調整：(a)持續性靜脈注射數小時至數天；(b)雙週投藥；(c)劑量大於5mg/m²/day；(d)基於患者的耐受性由1mg/m²/day逐步的增加劑量；(e)使用用以調節代謝之咖啡因；(f)使用用以調節代謝之異菸鹼醯；(g)劑量投藥的選定及間歇性增加；(h)通過單次從mg/m²/day遞增的單劑量及多劑量之投藥；(i)口服劑量低於30mg/m²；(j)口服劑量超過130mg/m²；(k)口服劑量達到40mg/m²三天，而後18-21天的最低/恢復週期；(l)用劑在一持續期之較低水平(例如21天)；(m)用劑在一較高的水平；(n)用劑以超過21天的最低/恢復週期；(o)使用一作為單一細胞毒殺劑之烷基化己醣醇衍生物；(p)速釋用劑；(q)持續釋放用劑；以及 (r)控釋用劑。
140. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由投藥的途徑來進行的，且該投藥的途徑是至少一選自於由下列所組成之群組的投藥的途徑：(a)局部投藥；(b)口服投藥；(c)持續釋放口服傳遞；(d)脊髓注射；(e)動脈注射；(f)持續性注入；(g)間歇性注入；(h)靜脈給藥，例如靜脈給藥30分鐘；(i)通過一個較長的注入投藥；(j)通過靜脈推注給藥；以及(k)腹膜內投藥。
141. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由投藥的時間表來進行的，且該投藥的時間表是至少一選自於由下列所組成之群組的投藥的時間表：(a)日常投藥；(b)每週投藥；(c)每週投藥三週；(d)雙週投藥；(e)雙週投藥三週(1-2週休息週期)；(f)間歇性增加劑量投藥；以及 (g)日常投藥一週至多週。
142. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由病程階段的選擇來進行的，且該病程階段的選擇是至少一選自於由下列所組成之群組的病程階段的選擇：(a)使用於一用於抗TKI腫瘤之適當的病程階段；(b)新診斷疾病之用途；(c)復發性疾病之用途；(d)抵抗性或難治性疾病之用途；(e)一AHI1關聯惡性腫瘤的治療之用途；(f)三陰性乳癌的治療之用途；以及(g)轉移性疾病的治療之用途。
143. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由選擇病患來進行的，且該選擇病患是一藉由一基準所實現之選擇病患，該基準是選自於由下列所組成之群組：(a)選擇具有以一代謝酵素之高水平為特徵之疾病情況的病患，該代謝酵素是選自於由組蛋白去乙醯酶及鳥胺酸脫羧酶所組成之群組；(b)選擇具有一低或高易感性的條件之病患，該條件選自於由血小板減少症及嗜中性白血球減少症所組成之群組；(c)選擇無法忍受GI毒性的病患；(d)選擇以一基因之過表現或低表現為特徵之病患，該基因是選自於由c-Jun、一GPCR、一訊號傳遞蛋白、VEGF、一攝護腺特殊基因及一蛋白激酶所組成之群組；(e)選擇基於BIM共缺失之病患；以及(f)選擇基於AHI1的突變或失調之病患。
144. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由病患或疾病表現型的分析來進行的，且該病患或疾病表現型的分析是藉由一選自於由下列所組成之群組的方法所實現的：(a)使用一診斷工具、診斷技術、診斷套組或診斷試驗，以確認患者之特定基因型；(b)使用一標誌物之測量方法，該標誌物是選自於由組蛋白去乙醯酶、鳥胺酸脫羧酶、VEGF、一攝護腺特殊基因之基因產物的蛋白、一jun之基因產物的蛋白、一蛋白激酶、橋粒芯蛋白-3及一凋亡蛋白酶衍生之新抗原決定位所組成之群組；(c)給予擬似化合物之劑量；以及(d)低劑量預測試酶的狀態。
145. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由病患或疾病基因型的分析來進行的，且該病患或疾病基因型的分析是藉由一選自於由下列所組成之群組的方法所實現的：(a)使用一診斷工具、診斷技術、診斷套組或診斷試驗，以確認患者之特定基因型；(b)使用一基因晶片；(c)使用基因表現分析；(d)使用單核苷酸多型性(SNP)分析；以及(e)測量一代謝物或一代謝酵素之水平。
146. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由前/後治療準備來進行的，且該前/後治療準備是一選自於由下列所組成之群組的前/後治療準備的方法：(a)使用秋水仙素或其類似物； (b)使用一促尿酸藥；(c)使用尿酸酶；(d)非口服使用菸鹼醯胺；(e)使用一持續釋放形式的菸鹼醯胺；(f)使用一聚ADP核糖聚合酶之抑制劑；(g)使用咖啡因；(h)使用甲醯四氫葉酸援救；(i)感染控制；以及(j)使用一抗高血壓藥劑。
147. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由毒性管理來進行的，且該毒性管理是一選自於由下列所組成之群組的毒性管理的方法：(a)使用秋水仙素或其類似物；(b)使用一促尿酸藥；(c)使用尿酸酶；(d)非口服使用菸鹼醯胺；(e)使用一持續釋放形式的菸鹼醯胺；(f)使用一聚ADP核糖聚合酶之抑制劑；(g)使用咖啡因；(h)使用甲醯四氫葉酸援救；(i)使用持續釋放異嘌呤醇；(j)非口服使用異嘌呤醇；(k)使用骨髓移植；(l)使用一血液細胞刺激劑；(m)使用血液或血小板注入； (n)給予一選自於由惠爾血添(Neupogen®)、G-CSF及GM-CSF所組成之群組的藥劑；(o)施加一疼痛控制技術；(p)給予一抗發炎劑；(q)給予一液體；(r)給予一皮質類固醇；(s)給予一胰島素控制藥物；(t)給予一解熱劑；(u)給予一抗噁心治療劑；(v)給予一止瀉治療劑；(w)給予N-乙醯半胱胺酸；(x)給予一抗組織胺；以及(y)給予用於降低胃毒性之藥劑。
148. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由藥物動力學/藥效學監測來進行的，且該藥物動力學/藥效學監測是一選自於由下列所組成之群組的方法：(a)多次測定血漿水平；以及(b)多次測定於血液或尿液中至少一代謝物。
149. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由併用藥來進行的，且該併用藥是一選自於由下列所組成之群組的併用藥：(c)使用胸苷合成酶抑制劑；(d)使用訊號傳遞抑制劑；(e)使用順鉑或鉑類似物；(f)使用烷化劑； (g)使用抗微管蛋白劑；(h)使用抗代謝物；(i)使用小蘗鹼；(j)使用芹菜素；(k)使用秋水仙素或其類似物；(l)使用染料木黃酮；(m)使用伊妥普賽；(n)使用***糖基胞嘧啶；(o)使用喜樹鹼類；(p)使用長春花生物鹼類；(q)使用位置異構酶抑制劑；(r)使用5-氟代尿嘧啶；(s)使用薑黃素；(t)使用NF-κ B抑制劑；(u)使用迷迭香酸；(v)使用丙脒腙；(w)使用甲異靛；(x)使用伊馬替尼；(y)使用達沙替尼；(z)使用尼羅替尼；(aa)使用表觀遺傳的調節劑；(ab)使用轉錄因子抑制劑；(ac)使用紅豆杉醇；(ad)使用高三尖杉酯鹼； (ae)使用吡哆醛；(af)使用螺環鍺；(ag)使用咖啡因；(ah)使用菸鹼醯胺；(ai)使用甲基乙二醛雙脒基腙；(aj)使用Rho激酶抑制劑；(ak)使用1,2,4-苯並三嗪氧化物；(al)使用一烷基甘油；(am)使用一Mer、Axl或Tyro-3受體激酶的抑制劑；(an)使用一ATR激酶的抑制劑；(ao)使用一Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶或TrkB激酶的調節劑；(ap)使用河莫昔芬；(aq)使用一mTOR抑制劑；(ar)使用一Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶或Mnk2b激酶的抑制劑；(as)使用一M2型丙酮酸激酶的調節劑；(at)使用一磷酸肌醇3激酶的調節劑；(au)使用一半胱胺酸蛋白酶抑制劑；(av)使用苯乙雙胍；(aw)使用辛得比斯病毒基載體；(ax)使用扮演Smac之類似物及抑制IAPs而促進細胞凋亡的擬胜肽；(ay)使用一Raf激酶抑制劑；(az)使用一核轉送調節劑；(ba)使用一酸性神經醯胺酶抑制劑及一膽鹼激酶抑制劑； (bb)使用酪氨酸激酶抑制劑；(bc)使用抗CS1抗體；(bd)使用蛋白激酶CK2的抑制劑；(be)使用抗鳥苷酸環化酶C(GCC)抗體；(bf)使用組蛋白去乙醯酶抑制劑；(bg)使用***素；(bh)使用昇糖素類似胜肽(GLP-1)受體促效劑；(bi)使用Bcl-2或Bcl-xL的抑制劑；(bj)使用Stat3途徑抑制劑；(bk)使用polo樣激酶(Plk1)的抑制劑；(bl)使用GBPAR1活化劑；(bm)使用絲氨酸-息寧胺酸蛋白激酶及聚ADP核糖聚合酶(PARP)活性的調節劑；(bn)使用紫杉烷；(bo)使用二氫葉酸還原酶的抑制劑；(bp)使用芳香酶的抑制劑；(bq)使用苯並咪唑基抗癌劑；(br)使用一O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)抑制劑；(bs)使用CCR9抑制劑；(bt)使用酸性鞘磷脂酶抑制劑；(bu)使用擬胜肽大環類；(bv)使用膽烷酸胺化物；(bw)使用取代的氧氮磷環類；(bx)使用抗TWEAK受體抗體； (by)使用一ErbB3結合蛋白；(bz)使用一穀胱甘肽S-轉移酶活化抗腫瘤化合物；(ca)使用取代的磷二醯胺化物；(cb)使用MEKK蛋白激酶的抑制劑；(cd)使用COX-2抑制劑；(ce)使用甲氰咪胍及一半胱胺酸衍生物；(cf)使用抗IL-6受體抗體；(cg)使用一抗氧化劑；(ch)使用一微管蛋白聚合之異噁唑抑制劑；(ci)使用PARP抑制劑；(cj)使用極光蛋白激酶抑制劑；(ck)使用結合至攝護腺特殊性膜抗原的胜肽；(cl)使用CD19結合劑；(cm)使用苯重氮基鹽；(cn)使用類鐸受體(TLR)促效劑；(co)使用架橋的雙環磺醯胺；(cp)使用表皮生長因子受體激酶的抑制劑；(cq)使用一具有肌動蛋白結合活性之T2家族的核醣核酸酶；(cr)使用萜烯苯酸或其類似物；(cs)使用一細胞週期素依賴性激酶的抑制劑；(ct)使用p53及MDM2間交互作用之抑制劑；(cu)使用該受體酪氨酸激酶MET的抑制劑；(cv)使用拉戈唑或拉戈唑類似物；(cw)使用AKT蛋白激酶的抑制劑； (cx)使用2’-氟代-5-甲基-β-L-***糖呋喃糖基尿苷或L-脫氧胸腺核苷；(cy)使用HSP90調節劑；(cz)使用JAK激酶的抑制劑；(da)使用PDK1蛋白激酶的抑制劑；(db)使用PDE4抑制劑；(de)使用原致癌基因c-Met酪氨酸激酶的抑制劑；(df)使用吲哚胺2,3-二氧合酶的抑制劑；(dg)使用抑制ATDC(TRIM29)之表現的藥劑；(dh)使用核受體和共活化胜肽之交互作用的擬蛋白抑制劑；(di)使用XIAP家族蛋白的拮抗物；(dj)使用腫瘤靶向超抗原；(dk)使用Pim激酶的抑制劑；(dl)使用CHK1或CHK2激酶的抑制劑；(dm)使用血管生成素蛋白4的抑制劑；(dn)使用Smo拮抗物；(do)使用菸鹼型乙醯膽鹼受體拮抗物；(dp)使用法呢基蛋白轉移酶抑制劑；(dq)使用腺苷A3受體拮抗物；(dr)使用一癌症疫苗；(ds)使用一JAK2抑制劑；以及(dt)使用一Src抑制劑。
150. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由併用藥來進行的，且該併用藥是一選自於由下列所組成之群組的併用藥： (i)使用ACE抑制劑；(ii)使用腺苷激酶抑制劑；(iii)使用腎上腺皮質拮抗物；(iv)使用AKT途徑抑制劑；(v)使用血管生成抑制劑；(vi)使用血管生成抑制類固醇；(vii)使用抗雄激素類；(viii)使用抗***類；(ix)使用抗高血鈣劑；(x)使用細胞凋亡抑制劑；(xi)使用ATI受體拮抗物；(xii)使用極光激酶抑制劑；(xiii)使用芳香酶抑制劑；(xiv)使用雙膦酸鹽；(xv)使用布魯頓酪氨酸激酶抑制劑；(xvi)使用磷酸酶抑制劑；(xvii)使用CaM激酶II抑制劑；(xviii)使用CD45酪胺酸磷酸酶抑制劑；(xix)使用CDC25磷酸酶抑制劑；(xx)使用CHK激酶抑制劑；(xxi)使用靶向/遞減一蛋白或脂肪激酶活性之化合物；(xxii)使用靶向、遞減或抑制一蛋白或脂肪磷酸酶之活性的化合物；(xxiii)使用誘發細胞分化過程之化合物；(xxiv)使用cRAF激酶抑制劑； (xxv)使用細胞週期素依賴性激酶抑制劑；(xxvi)使用半胱胺酸蛋白酶抑制劑；(xxvii)使用DNA崁入劑；(xxviii)使用DNA股斷裂劑；(xxix)使用E3連接酶抑制劑；(xxx)使用EDG結合劑；(xxxi)使用內分泌激素；(xxxii)使用法呢基轉移酶抑制劑；(xxxiii)使用Flk-1激酶抑制劑；(xxxiv)使用Flt-3抑制劑；(xxxv)使用性腺釋素促效劑；(xxxvi)肝素酶抑制劑；(xxxvii)使用組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑；(xxxviii)使用HSP90抑制劑；(xxxix)使用I κ B α抑制劑；(xl)使用胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；(xli)使用c-Jun N-端激酶抑制劑；(xlii)使用微管結合劑；(xliii)使用絲裂原活化蛋白(mitogen-activated protein,MAP)激酶抑制劑；(xliv)使用MDM2抑制劑；(xlv)使用MEK抑制劑；(xlvi)使用甲硫胺酸胺基胜肽酶抑制劑；(xlvii)使用MMP抑制劑；(xlviii)使用NGFR酪氨酸激酶抑制劑； (xlix)使用p38 MAP激酶抑制劑；(l)使用p56酪氨酸激酶抑制劑；(li)使用PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；(lii)使用磷脂醯肌醇-3激酶抑制劑；(liii)使用磷酸酶抑制劑；(liv)使用鉑劑；(lv)使用蛋白磷酸酶抑制劑；(lvi)使用PKC抑制劑；(lvii)使用PKC delta激酶抑制劑；(lviii)使用多胺合成抑制劑；(lix)使用蛋白酶體抑制劑；(lx)使用PTP1B抑制劑；(lxi)使用蛋白酪氨酸激酶抑制劑；(lxii)使用SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；(lxiii)使用Syk酪氨酸激酶抑制劑；(lxiv)使用Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑；(lxv)使用Ras致癌基因異構體的抑制劑；(lxvi)使用類維生素A；(lxvii)使用核糖核苷酸還原酶抑制劑；(lxviii)使用RNA聚合酶II伸長抑制劑；(lxix)使用S-腺核苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑；(lxx)使用絲胺酸/蘇胺酸激酶激酶抑制劑；(lxxi)使用靶向、遞減或抑制絲氨酸/息寧胺酸mTOR激酶之活性或功能的化合物； (lxxii)使用生長抑制素受體拮抗物；(lxxiii)使用端粒酶抑制劑；(lxxiv)使用位置異構酶抑制劑；(lxxv)使用VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；以及(lxxvi)使用RANKL抑制劑。
151. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由化學敏化作用來進行的，且該化學敏化作用包含結合使用作為一化學致敏劑之一烷基化己醣醇衍生物與一選自於由下列所組成之群組的藥劑：(a)位置異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷合成酶抑制劑；(e)訊號傳遞抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小蘗鹼；(k)芹菜素；(l)秋水仙素或秋水仙素的類似物；(m)染料木黃酮；(n)伊妥普賽；(o)***糖基胞嘧啶；(p)喜樹鹼； (q)長春花生物鹼類；(r)5-氟代尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κ B抑制劑；(u)迷迭香酸；以及(v)丙脒腙。
152. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由化學增效作用來進行的，且該化學增效作用包含結合使用作為一化學增效劑之一烷基化己醣醇衍生物與一選自於由下列所組成之群組的藥劑：(a)偽核苷；(b)偽核苷酸；(c)胸苷合成酶抑制劑；(d)訊號傳遞抑制劑；(e)順鉑或鉑類似物；(f)烷化劑；(g)抗微管蛋白劑；(h)抗代謝物；(i)小蘗鹼；(j)芹菜素；(k)秋水仙素或秋水仙素的類似物；(l)染料木黃酮；(m)伊妥普賽；(n)***糖基胞嘧啶；(o)喜樹鹼類； (p)長春花生物鹼類；(q)位置異構酶抑制劑；(r)5-氟代尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κ B抑制劑；(u)迷迭香酸；(v)丙脒腙；以及(w)一生物治療物。
153. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由後治療管理來進行的，且該後治療管理是一選自於由下列所組成之群組的方法：(a)一與疼痛管理相關之療法；(b)營養支持；(c)給予一止吐劑；(d)一抗嘔吐療法；(e)給予一抗發炎劑；(f)給予一解熱劑；以及(g)給予一免疫促進劑。
154. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由選擇性醫療/後治療支援來進行的，且該選擇性醫療/後治療支援是一選自於由下列所組成之群組的方法：(a)催眠；(b)針灸；(c)身心療法；(d)一通過合成或萃取產生之草本藥物；以及 (e)應用人體運動學。
155. 如申請專利範圍第154項所述之方法，其中該選擇性醫療/後治療支援是一通過合成或萃取產生之草本藥物，且該通過合成或萃取產生之草本藥物是選自於由下列所組成之群組：(a)一NF-κ B抑制劑；(b)一天然的抗發炎劑；(c)一免疫促進劑；(d)一抗微生物藥；以及(e)一類黃酮、異黃酮或黃酮。
156. 如申請專利範圍第155項所述之方法，其中該通過合成或萃取產生之草本藥物是一NF-κ B抑制劑，且該NF-κ B抑制劑是選自於由小白菊內酯、薑黃素及迷迭香酸所組成之群組。
157. 如申請專利範圍第155項所述之方法，其中該通過合成或萃取產生之草本藥物是一天然的抗發炎劑，且該天然的抗發炎劑是選自於由大黃酸及小白菊內酯所組成之群組。
158. 如申請專利範圍第155項所述之方法，其中該通過合成或萃取產生之草本藥物是一免疫促進劑，且該免疫促進劑是一於紫錐花中發現或從紫錐花分離出來的產物。
159. 如申請專利範圍第155項所述之方法，其中該通過合成或萃取產生之草本藥物是一抗微生物藥，且該抗微生物藥是小蘗鹼。
160. 如申請專利範圍第155項所述之方法，其中該通過合成或萃取產生之草本藥物是一類黃酮、異黃酮或黃酮，且該類黃酮或黃酮是選自於由apigenenin、染料木黃酮、染料木苷、6"-O-丙二醯基染料木苷、6"-O-乙醯基染料木苷、大豆黃酮、大豆苷、6"-O-丙二醯基大豆苷、6"-O-乙醯基 染料木苷、黃豆黃素、黃豆黃苷、6"-O-丙二醯基黃豆黃苷及6-O-乙醯基黃豆黃苷所組成之群組。
161. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由一原料藥產品改良來進行的，且該原料藥產品改良是一選自於由下列所組成之群組的原料藥產品改良：(a)鹽類形成；(b)作為一均勻晶體結構之調劑；(c)作為一純異構物之調劑；(d)提高純度；(e)具有低殘留溶劑含量之調劑；以及(f)具有低殘留溶劑含量之調劑。
162. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用一稀釋劑來進行的，且該稀釋劑是一選自於由下列所組成之群組的稀釋劑：(a)一乳化液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)二甲基甲醯胺(DMF)；(e)二甲基乙醯胺(DMA)；(f)乙醇；(g)苯甲醇；(h)用於注射之含有葡萄糖的水；(i)聚氧乙烯蓖麻油；(j)環糊精；以及(k)PEG。
163. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用一溶劑系統來進行的，且該溶劑系統是一選自於由下列所組成之群組的溶劑系統：(a)一乳化液；(b)DMSO；(c)NMF；(d)DMF；(e)DMA；(f)乙醇；(g)苯甲醇；(h)用於注射之含有葡萄糖的水；(i)聚氧乙烯蓖麻油；(j)PEG；以及(k)鹽系統。
164. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用一賦形劑來進行的，且該賦形劑是一選自於由下列所組成之群組的賦形劑：(a)甘露醇；(b)白蛋白；(c)EDTA；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苯甲醇；(f)碳酸鹽緩衝液；(g)磷酸鹽緩衝液；(h)PEG；(i)維生素A； (j)維生素D；(k)維生素E；(l)酯酵素抑制劑；(m)細胞色素P450抑制劑；(n)多重抗藥性(MDR)抑制劑；(o)有機樹脂；(p)洗滌劑；(q)紫蘇醇或其類似物；以及(r)通道形成受體的活化劑。
165. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用一劑型來進行的，且該劑型是一選自於由下列所組成之群組的劑型：(a)片劑；(b)膠囊；(c)外用凝膠；(d)外用藥膏；(e)貼劑；(f)栓塞劑；(g)凍乾劑量填充物；(h)速釋製劑；(i)緩釋製劑；(j)控釋製劑；以及(k)液體膠囊。
166. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用劑量套組及包裝來進行的，且該等劑量套組及包裝是選自於由使用避免光照之棕 色瓶以及使用用以增加儲存壽命穩定性的具有專用塗層之瓶塞所組成之群組的劑量套組及包裝。
167. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用一藥物傳遞系統來進行的，且該藥物傳遞系統是一選自於由下列所組成之群組的藥物傳遞系：(a)口服劑型；(b)奈米晶體；(c)奈米顆粒；(d)共溶劑；(e)漿體；(f)糖漿；(g)生物溶蝕型聚合物；(h)脂質體；(i)緩釋注射凝膠；(j)微球；以及(k)具有表皮生長因子受體結合胜肽之靶向組合物。
168. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用一藥物共軛形式來進行的，且該藥物共軛形式是一選自於由下列所組成之群組的藥物共軛形式：(a)一聚合物系統；(b)聚乳酸；(c)聚甘醇酸；(d)胺基酸；(e)胜肽； (f)多價連接子；(g)免疫球蛋白；(h)環糊精聚合物；(i)修飾運鐵蛋白；(j)疏水性聚合物或疏水-親水性聚合物；(k)具有一磷甲酸鈉偏酯之共軛物；(l)具有加入一帶電交聯劑之細胞黏合劑的共軛物；以及(m)具有通過一連接劑之β-葡萄醛酸的共軛物。
169. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用一化合物類似物來進行的，且該化合物類似物是一選自於由下列所組成之群組的化合物類似物：(a)側鏈的變動以增加或減少親脂性；(b)另一化學官能性的增加以改變一選自於由反應活性、電子親和力及結合能力所組成之群組的性質；以及(c)鹽類型的變動。
170. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用一前驅物系統來進行的，且該前驅物系統是一選自於由下列所組成之群組的前驅物系統：(a)使用酵素敏感酯類；(b)使用二聚體；(c)使用希夫鹼；(d)使用吡哆醛複合物；(e)使用咖啡因複合物；(f)使用一氧化氮釋放前驅物； (g)使用具有纖維原細胞激活蛋白α-可***寡肽之前驅物；(h)使用與一乙醯化劑或一胺甲醯化劑反應的產物之前驅物；(i)使用己酸鹽共軛物之前驅物；(j)使用聚合物-劑之共軛物之前驅物；以及(k)使用受到氧化還原活化之前驅物。
171. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用一多重藥物系統來進行的，且該多重藥物系統是一選自於由下列所組成之群組的多重藥物系統：(a)多重抗藥性的抑制劑；(b)特異的抗藥性抑制劑；(c)特異的選擇性酵素之抑制劑；(d)訊號傳遞抑制劑；(e)甲異靛；(f)伊馬替尼；(g)羥基尿素；(h)達沙替尼；(i)卡匹他濱；(j)尼羅替尼；(k)修復抑制劑；以及(l)具有非重疊副作用之位置異構酶抑制劑。
172. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由生物治療加強作用來進行的，且該生物治療加強作用是藉由結合使用敏化劑/增效劑與一治療試劑或技術而完成的，該治療試劑或技術是選自於由下列所組成之群組： (a)生物反應修飾物；(b)細胞激素；(c)治療抗體；(d)治療抗體；(e)反義治療；(f)基因治療；(g)核醣酶；以及(h)RNA干擾。
173. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用抗生物治療調控來進行的，且該抗生物治療調控是用來抵抗還耐一治療試劑或技術的抗TKI腫瘤，該治療試劑或技術是選自於由下列所組成之群組：(a)生物反應修飾物；(b)細胞激素；(c)治療抗體；(d)治療抗體；(e)反義治療；(f)基因治療；(g)核醣酶；以及(h)RNA干擾。
174. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用抗生物治療調控來進行的，且該抗生物治療調控是用來抵抗還耐一治療試劑或技術的與AHI1基因之異常調控相關的惡性腫瘤，該治療試劑或技術是選自於由下列所組成之群組：(a)生物反應修飾物； (b)細胞激素；(c)治療抗體；(d)治療抗體；(e)反義治療；(f)基因治療；(g)核醣酶；以及(h)RNA干擾。
175. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由增強放射線療法來進行的，且該放射線療法之增強是一選自於由下列所組成之群組的放射線療法增強試劑或技術：(a)使用低氧敏化劑；(b)使用輻射敏化劑/保護劑；(c)使用光敏化劑；(d)使用輻射修復抑制劑；(e)使用硫醇消耗劑；(f)使用血管標靶劑；(g)使用DNA修復抑制劑；(h)使用放射株；(i)使用放射性核種；(j)使用放射性標幟抗體；以及(k)使用近接療法。
176. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用一新穎作用機制來進行的，且該新穎作用機制是一具有標靶或機制之治療交互作用的新穎作用機制，該標靶或機制是選自於由下列所組成之群組： (a)聚ADP核糖聚合酶的抑制劑；(b)影響血管之藥劑；(c)促進血管擴張之藥劑；(d)致癌基因靶向藥物；(e)訊號傳遞抑制劑；(f)引起EGFR抑制作用之藥劑；(g)引起蛋白激酶C抑制之藥劑；(h)引起磷脂酶C遞減調節之藥劑；(i)引起jun遞減調節之藥劑；(j)調節組織蛋白基因之表現的藥劑；(k)調節VEGF之表現的藥劑；(l)調節鳥胺酸脫羧酶之表現的藥劑；(m)調節jun D之表現的藥劑；(n)調節v-jun之表現的藥劑；(o)調節GPCRs之表現的藥劑；(p)調節蛋白激酶A之表現的藥劑；(q)調節蛋白激酶(除了蛋白激酶A)之表現的藥劑；(r)調節端粒酶之表現的藥劑；(s)調節攝護腺特殊基因之表現的藥劑；以及(t)調節組蛋白去乙醯酶之表現的藥劑。
177. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用選擇性靶細胞群療法來進行的，且選擇性靶細胞群療法的使用是一選自於由下列所組成之群組的使用：(a)用來抵抗輻射敏感細胞； (b)用來抵抗輻射抗性細胞；以及(c)用來抵抗能量耗盡細胞。
178. 如申請專利範圍第138項所述之方法，其中該改良是藉由使用一用以提高該烷基化己醣醇衍生物之活性的藥劑來進行的，且該用以提高該烷基化己醣醇衍生物之活性的藥劑是選自於由下列所組成之群組：(a)菸鹼醯胺；(b)咖啡因；(c)粉防己鹼；以及(d)小蘗鹼。
179. 一種用以使不理想給藥療法的功效增加和/或副作用減少之組合物，該不理想給藥療法為使用一烷基化己醣醇衍生物用於治療一抗TKI腫瘤或一與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤，該組合物包含一選自於由下列所組成之群組的選擇方案：(a)一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，該修飾烷基化己醣醇衍生物或者該修飾烷基化己醣醇衍生物的衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或一與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用；(b)一組合物包含：(i)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量；以及(ii)至少一附加治療試劑、受到化學敏化作用之治療試劑、受到化 學增效作用之治療試劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系統或藥物傳遞系統，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，該組合物具有對於一抗TKI腫瘤或一與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之治療增加療效增加或減少副作用；(c)併入於一劑型之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，併入於該劑型之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或一與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用；(d)併入於一劑量套組及包裝之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，併入於該劑量套組及包裝之中的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或一與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用；以及(e)受到原料藥產品改良的一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物的治療有效量，其中相較於一未修飾烷基化己醣醇衍生物，受到該原料藥產品改良的該烷基化己醣醇衍生 物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物具有對於一抗TKI腫瘤或一與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用。
180. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物具有對於一抗TKI腫瘤之治療增加療效或減少副作用。
181. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物具有對於一與AHI1基因之突變或異常調控相關的惡性腫瘤之治療增加療效或減少副作用。
182. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物包含一併用藥，包含：(ii)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(ii)一附加治療試劑，其選自於由下列所組成之群組：(a)位置異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷合成酶抑制劑；(e)訊號傳遞抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物； (j)小蘗鹼；(k)芹菜素；(l)氨萘非特；(m)長春花生物鹼類；(n)5-氟代尿嘧啶；(o)薑黃素；(p)NF-κ B抑制劑；(q)迷迭香酸；(r)丙脒腙；(s)粉防己鹼；(t)一JAK2抑制劑；(u)一STAT5抑制劑；以及(v)一Src抑制劑。
183. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物包含一併用藥，包含：(a)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(b)一BH3類似物。
184. 如申請專利範圍第183項所述之組合物，其中該BH3類似物是一選自於由下列所組成之群組的BH3類似物：(i)胜肽；(ii)修飾胜肽；(iii)三砒啶基擬胜肽類； (iv)對苯醯胺基擬胜肽類；(v)苯甲醯脲基擬胜肽類；(vi)歐巴妥拉；(vii)TW37；(viii)TW37的類似物或衍生物；(ix)(-)棉子酚；(x)棉子酚衍生物；(xi)異噁唑啉衍生物；(xii)A-385358；(xiii)A-385358的類似物或衍生物；(xiv)ABT-737；(xv)ABT-737的類似物或衍生物；(xvi)ABT-263；(xvii)ABT-263的類似物或衍生物；(xviii)TM-1206；以及(xix)TM-1206的類似物或衍生物。
185. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物包含一併用藥，包含：(a)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(b)一調節AHI1基因之表現或調節AHI1蛋白之活性的藥劑。
186. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物包含一併用藥，包含： (a)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；(b)一調節AHI1基因之表現或調節AHI1蛋白之活性的藥劑；以及(c)一BH3類似物。
187. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物包含：(a)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(b)一受到化學敏化作用之治療試劑，其是選自於由下列所組成之群組：(i)位置異構酶抑制劑；(ii)偽核苷；(iii)偽核苷酸；(iv)胸苷合成酶抑制劑；(v)訊號傳遞抑制劑；(vi)順鉑或鉑類似物；(vii)烷化劑；(viii)抗微管蛋白劑；(ix)抗代謝物；(x)小蘗鹼；(xi)芹菜素；(xii)秋水仙素或秋水仙素的類似物；(xiii)染料木黃酮；(xiv)伊妥普賽； (xv)***糖基胞嘧啶；(xvi)喜樹鹼；(xvii)長春花生物鹼類；(xviii)5-氟代尿嘧啶；(xix)薑黃素；(xx)NF-κ B抑制劑；(xxi)迷迭香酸；以及(xxii)丙脒腙，其中該烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物作為一化學致敏劑。
188. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物包含：(a)一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(b)一受到化學增效作用之治療試劑，其選自於由下列所組成之群組：(i)位置異構酶抑制劑；(ii)偽核苷；(iii)偽核苷酸；(iv)胸苷合成酶抑制劑；(v)訊號傳遞抑制劑；(vi)順鉑或鉑類似物；(vii)烷化劑；(viii)抗微管蛋白劑； (ix)抗代謝物；(x)小蘗鹼；(xi)芹菜素；(xii)氨萘非特；(xiii)長春花生物鹼類；(xiv)5-氟代尿嘧啶；(xv)薑黃素；(xvi)NF-κ B抑制劑；(xvii)迷迭香酸；(xviii)丙脒腙；以及(xix)粉防己鹼，其中該烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物作為一化學增效劑。
189. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物受到一原料藥產品改良，其中該原料藥產品改良是選自於由下列所組成之群組：(i)鹽類形成；(ii)作為一均勻晶體結構之調劑；(iii)作為一純異構物之調劑；(iv)提高純度；(v)具有低殘留溶劑含量之調劑；以及(vi)具有低殘留溶劑含量之調劑。
190. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物包含：一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及一稀釋劑，其中該稀釋劑是選自於由下列所組成之群組：(i)一乳化液；(ii)二甲亞碸(DMSO)；(iii)N-甲基甲醯胺(NMF)；(iv)二甲基甲醯胺(DMF)；(v)二甲基乙醯胺(DMA)；(vi)乙醇；(vii)苯甲醇；(viii)用於注射之含有葡萄糖的水；(ix)聚氧乙烯蓖麻油；(x)環糊精；以及(xi)PEG。
191. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物包含：一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及一溶劑系統，其中該溶劑系統是選自於由下列所組成之群組：(i)一乳化液；(ii)DMSO；(iii)NMF；(iv)DMF；(v)DMA； (vi)乙醇；(vii)苯甲醇；(viii)用於注射之含有葡萄糖的水；(ix)聚氧乙烯蓖麻油；(x)PEG；以及(xi)鹽系統。
192. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物包含：一烷基化己醣醇衍生物、一修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或一修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及一賦形劑，其中該賦形劑是選自於由下列所組成之群組：(i)甘露醇；(ii)白蛋白；(iii)EDTA；(iv)亞硫酸氫鈉；(v)苯甲醇；(vi)碳酸鹽緩衝液；(vii)磷酸鹽緩衝液；(viii)PEG；(ix)維生素A；(x)維生素D；(xi)維生素E；(xii)酯酵素抑制劑；(xiii)細胞色素P450抑制劑；(xiv)多重抗藥性(MDR)抑制劑； (xv)有機樹脂；(xvi)洗滌劑；(xvii)紫蘇醇或其類似物；以及(xviii)通道形成受體的活化劑。
193. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物是被併入於一劑型之中，該劑型是選自於由下列所組成之群組：(i)片劑；(ii)膠囊；(iii)外用凝膠；(iv)外用藥膏；(v)貼劑；(vi)栓塞劑；(vii)凍乾劑量填充物；(viii)速釋製劑；(ix)緩釋製劑；(x)控釋製劑；以及(xi)液體膠囊。
194. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物是被併入於一劑量套組及包裝之中，該劑量套組及包裝是選自於由避免光照之棕色瓶及用以增加儲存壽命穩定性的具有專用塗層之瓶塞所組成之群組。
195. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該組合物包含：(a)一烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物；以及(b)一藥物傳遞系統，其中該藥物傳遞系統是選自於由下列所組成之群組：(i)口服劑型；(ii)奈米晶體；(iii)奈米顆粒；(iv)共溶劑；(v)漿體；(vi)糖漿；(vii)生物溶蝕型聚合物；(viii)脂質體；(ix)緩釋注射凝膠；(x)微球；以及(xi)具有表皮生長因子受體結合胜肽之靶向組合物。
196. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該治療試劑是一修飾烷基化己醣醇衍生物，且該修飾是選自於由下列所組成之群組：(a)側鏈的變動以增加或減少親脂性；(b)另一化學官能性的增加以改變一選自於由反應活性、電子親和力及結合能力所組成之群組的性質；以及(c)鹽類型的變動。
197. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該治療試劑是一烷基化己 醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物，且該治療試劑存在於一藥物共軛形式中的組合物中，該藥物共軛形式是選自於由下列所組成之群組：(i)一聚合物系統；(ii)聚乳酸；(iii)聚甘醇酸；(iv)胺基酸；(v)胜肽；(vi)多價連接子；(vii)免疫球蛋白；(viii)環糊精聚合物；(ix)修飾運鐵蛋白；(x)疏水性聚合物或疏水-親水性聚合物；(xi)具有一磷甲酸鈉偏酯之共軛物；(xii)具有加入一帶電交聯劑之細胞黏合劑的共軛物；以及(xiii)具有通過一連接劑之β-葡萄醛酸的共軛物。
198. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該治療試劑是一烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物的衍生物或類似物，且該治療試劑處於一前驅物系統的形式，其中該前驅物系統是選自於由下列所組成之群組：(i)酵素敏感酯類；(ii)二聚體；(iii)希夫鹼； (iv)吡哆醛複合物；(v)咖啡因複合物；(vi)一氧化氮釋放前驅物；(vii)具有纖維原細胞激活蛋白α-可***寡肽之前驅物；(viii)與一醯化劑或一胺甲醯化劑反應的產物；(ix)己酸鹽共軛物；(x)聚合物-劑之共軛物；以及(xi)受到氧化還原活化之前驅物的使用。
199. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該治療試劑是一烷基化己醣醇衍生物、修飾烷基化己醣醇衍生物或者一烷基化己醣醇衍生物或修飾烷基化己醣醇衍生物之衍生物、類似物或前驅物，且該組合物進一步包含至少一附加治療試劑以形成一多重藥物系統，其中該至少一附加治療試劑是選自於由下列所組成之群組：(i)一多重抗藥性的抑制劑；(ii)一特異的抗藥性抑制劑；(iii)一特異的選擇性酵素之抑制劑；(iv)一訊號傳遞抑制劑；(v)一修復酵素的抑制劑；以及(vi)一具有非重疊副作用之位置異構酶抑制劑。
200. 如申請專利範圍第179項所述之組合物，其中該烷基化己醣醇衍生物是選自於由衛康醇、衛康醇的衍生物或類似物、二乙醯二脫水衛矛醇、二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物、二溴衛矛醇，以及二溴衛矛醇的衍生物或類似物所組成之群組。
201. 如申請專利範圍第200項所述之組合物，其中該烷基化己醣醇衍生物是 衛康醇。
202. 如申請專利範圍第200項所述之組合物，其中該烷基化己醣醇衍生物是衛康醇的衍生物或類似物。
203. 如申請專利範圍第202項所述之組合物，其中該衛康醇的衍生物或類似物是選自於由下列所組成之群組的衛康醇的衍生物：(i)一種衛康醇的衍生物，其具有一或兩個以低級烷基取代之衛康醇的兩羥基團的氫；(ii)一種衛康醇的衍生物，其具有一或多個以低級烷基取代之連接於兩個環氧環的氫；(iii)一種衛康醇的衍生物，其具有一或兩個甲基團存在於衛康醇中，以及其連接於相同之碳，該碳帶有以C₂-C₆之低級烷基取代的羥基團；以及(iv)一種衛康醇的衍生物，其具有一或兩個甲基團存在於衛康醇中，以及其連接於相同之碳，該碳帶有藉由以鹵素基取代甲基團的氫而以一鹵素基取代的羥基團。
204. 如申請專利範圍第202項所述之組合物，其中該烷基化己醣醇衍生物是二乙醯二脫水衛矛醇。
205. 如申請專利範圍第200項所述之組合物，其中該烷基化己醣醇衍生物是二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物。
206. 如申請專利範圍第205項所述之組合物，其中該二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物或類似物是選自於由下列所組成之群組的二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物：(i)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個以C₂-C₆之低級烷基取代部份乙醯基的甲基團；(ii)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個以低級烷基取代的連接於環氧環的氫；(iii)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個甲基團連接於相同之碳，該碳帶有以C₂-C₆之低級烷基取代的乙醯基團；以及(iv)一種二乙醯二脫水衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個甲基團連接於相同之碳，該碳 帶有藉由以鹵素基取代甲基團的氫而以一鹵素基取代的羥基團。
207. 如申請專利範圍第200項所述之組合物，其中該烷基化己醣醇衍生物是二溴衛矛醇。
208. 如申請專利範圍第200項所述之組合物，其中該烷基化己醣醇衍生物是二溴衛矛醇的衍生物或類似物。
209. 如申請專利範圍第208項所述之組合物，其中該二溴衛矛醇的衍生物或類似物是選自於由下列所組成之群組的二溴衛矛醇的衍生物：(i)一種二溴衛矛醇的衍生物，其具有一或多個以低級烷基取代之氫；以及(ii)一種二溴衛矛醇的衍生物，其具有一或兩個以另一鹵素基取代之溴基團，所述另一鹵素基是選自於由氯、氟及碘所組成之群組。