TW201408300A - 以拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）及氨吡啶（ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ）之組合治療多發性硬化症 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之方法，其包含向該個體投與作為附加療法或與拉喹莫德組合之氨吡啶。本發明亦提供一種用於治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之包裝，其包含拉喹莫德及氨吡啶。本發明亦提供氨吡啶，其係作為附加療法或與拉喹莫德組合用於治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體。本發明亦提供一種用於治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之醫藥組合物，其包含拉喹莫德及氨吡啶。本發明進一步提供拉喹莫德及氨吡啶之用途，其係用於製備用以治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體的組合。

Description

以拉喹莫德(LAQUINIMOD)及氨吡啶(FAMPRIDINE)之組合治療多發性硬化症
在本申請案通篇，藉由第一作者及公開年份來提及各個出版物。關於此等出版物之完整引用係呈現在申請專利範圍之前之參考文獻部分中。本文所提及之文獻及出版物之揭示內容藉此以全文引用的方式併入本申請案中。
多發性硬化症(MS)為一種影響全世界超過一百萬人之神經疾病。其為引起年輕人及中年人神經殘疾之最常見原因，且對個體及其家庭、朋友及負責健康護理之團體造成嚴重的生理、心理、社會及財務影響(EMEA Guideline,2006)。
一般認為，MS係由可能由感染觸發之某種自身免疫過程加上遺傳傾向性所介導。其為一種損傷中樞神經系統(CNS)之髓磷脂之慢性發炎性病狀。MS之發病機制的特徵為自體反應性T細胞自針對髓磷脂抗原之循環浸潤至CNS中(Bjartmar,2002)。除MS中之發炎階段之外，在疾病過程之早期亦出現軸突損失，且範圍可隨時間而擴大，導致後續發生進行性、永久性神經損傷，且經常導致嚴重殘疾(Neuhaus,2003)。與該疾病相關之症狀包括疲勞、痙攣、共濟失調、虛弱、膀胱及腸紊亂、性功能障礙、疼痛、震顫、陣發性表現、視覺障礙、心理問題及認知功能障礙(EMEA Guideline,2006)。
MS疾病活動性可由腦掃描(包括腦部磁共振成像(MRI))、殘疾累積以及復發率及嚴重程度來監測。如由波塞爾(Poser)準則(Poser,1983)確定的臨床確定之MS之診斷需要至少兩個在時間上及位置上分開的表明CNS中脫髓鞘之神經事件。單一臨床症狀(CIS)為提示MS之單次單症狀發作，諸如視神經炎、腦幹症狀及部分性脊髓炎。一般認為經歷第二次臨床發作之CIS患者患有臨床確定的多發性硬化症(CDMS)。超過80%之存在CIS及MRI病變的患者繼續發展為MS，而大約20%之患者具有自限性過程(Brex,2002；Frohman,2003)。
各種MS疾病階段及/或類型描述於Multiple Sclerosis Therapeutics(Duntiz，1999)中。其中，復發緩解型多發性硬化症(RRMS)為初始診斷時最常見之形式。許多患有RRMS之個體最初經歷5年至15年之復發緩解過程，隨後進展成為繼發進展型MS(SPMS)疾病過程。復發係由炎症及脫髓鞘引起，而神經傳導之恢復與緩解伴隨著炎症之消退、鈉通道在脫髓鞘軸突上之再分佈及髓鞘再生(Neuhaus,2003；Noseworthy；2000)。
在2001年4月，國際專家小組聯合美國國立多發性硬化症協會(National MS Society of America)推薦多發性硬化症之診斷準則。此等準則稱為麥克唐納準則(McDonald Criteria)。麥克唐納準則使用了MRI技術，且旨在替代波塞爾準則及較早之舒馬赫準則(Schumacher Criteria)(McDonald,2001)。麥克唐納準則於2005年3月由國際專家小組進行了修訂(Polman,2005)，且於2010年再次更新(Polman,2011)。
在MS之復發階段用疾病緩解療法進行干預被認為可降低及/或防止神經退化累積(Hohlfeld,2000；De Stefano,1999)。目前存在多種疾病緩解藥物經批准用於復發性MS(RMS)，包括RRMS及SPMS(The Disease Modifying Drug Brochure,2006)。此等藥物包括干擾素β 1-a(Avonex®及Rebif®)、干擾素β 1-b(Betaseron®)、乙酸格拉替美 (glatiramer acetate)(Copaxone®)、米托蒽醌(mitoxantrone)(Novantrone®)、那他珠單抗(natalizumab)(Tysabri®)及氨吡啶(fampridine)(Gilenya®)。咸信其中大多數可充當免疫調節劑。咸信米托蒽醌及那他珠單抗可充當免疫抑制劑。然而，每一者之作用機制僅得到部分闡明。免疫抑制劑或細胞毒性劑被用於習知療法失敗之後的某些個體中。然而，由此等藥劑誘導之免疫反應之變化與MS之臨床功效之間的關係遠未得到確定(EMEA Guideline,2006)。
其他治療方法包括對症治療，其係指用於改善由疾病引起之症狀之所有療法(EMEA Guideline，2006)，及使用皮質類固醇進行之急性復發的治療。雖然類固醇隨時間不會影響MS之過程，但是其可在某些個體中降低發作之持續時間及嚴重程度。
氨吡啶
氨吡啶(4-胺基吡啶；4-AP)為在4位中具有胺基取代之吡啶衍生物。其為一種鹼性化合物，分子結構為C5H6N2，式量為94.12，熔點為155℃至158℃，沸點為273℃且pK為9.18。其氯化物鹽在水溶液中易於溶解，使其適合經口投藥。對於其未離子化之形式，其為脂溶性的，且因此能夠穿過血腦屏障，使其能夠與CNS中之通道相互作用且穿過細胞膜以結合細胞質側上可進入的位點(Bever及Judge,2009)。
氨吡啶之化學結構顯示於下：
IUPAC：吡啶-4-胺。氨吡啶之其他名稱包括4-吡啶胺、氨吡啶、4-吡啶基胺、吡啶-4-胺、鳥安定(Avitrol)、對胺基吡啶、4-胺基-吡啶(4-AP、504-24-5)(http：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)。
AMPYRA®(達方吡啶(Dalfampridine)；Acorda Therapeutics)，即含有10mg氨吡啶之延長釋放錠劑已於2010年1月22日經美國食品藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration；FDA)批准作為改善多發性硬化症(MS)患者之步行之治療。持續釋放之4-胺基吡啶(4-AP)之通用名稱為氨吡啶-SR(緩慢釋放；亦稱為氨吡啶-ER或氨吡啶-PR)。推薦劑量為每日兩次(b.i.d)每次一錠AMPYRA®，每次相隔約12小時(20毫克/日)(FDA News Release,2012)。
氨吡啶具有與誘發癲癇有關之安全問題(Burton,2008)。立即釋放氨吡啶之試驗證明了一系列副作用及不良事件。已發現不良事件與峰值血清含量有關，而功效與藥物暴露總量有關。此發現引起氨吡啶SR之開發。然而，癲癇以及腎臟及膀胱感染仍為與經批准藥物相關之嚴重不良事件(Burton,2008,FDA News Release,2012；Ampyra® Website)。
根據與AMPYRA®相關之安全問題，食品藥品管理局(FDA)要求，需要向醫療服務提供者及患者傳達關於AMPYRA®之資訊，包括「告知患者與使用AMPYRA®相關之嚴重風險」。患者用藥指南(Medication Guide)包括以下說明：「完全遵照醫囑」服用AMPYRA®；不要改變AMPYRA®之劑量；每日兩次相隔約12小時服用一錠AMPYRA®；不要在24小時之內服用超過兩錠AMPYRA®；完整地服用AMPYRA®錠劑一由於AMPYRA®隨時間緩慢釋放，故在吞咽之前不要將AMPYRA®錠劑破裂、壓碎、咀嚼或溶解，且若該錠劑破裂，則藥物可能釋放過快，此可升高患癲癇之機率；若缺少一劑AMPYRA®，則不要補足缺少之劑量；不要同時服用兩個劑量；若服用過多的AMPYRA®，則立即呼叫醫生或去最近的醫院急診室；不要連同其他胺基吡啶藥物一起服用AMPYRA®，包括複合4-AP(有時稱為4-胺基吡啶、氨吡啶)(The Ampyra® website)。
Acorda Website包括以下關於AMPYRA®投藥之警告：「AMPYRA®可造成癲癇。若服用過多的AMPYRA®或若具有腎臟問題，則患癲癇之機率將更高。若具有腎臟問題，則在服用AMPYRA®之前告訴醫生。若在服用AMPYRA®時患有癲癇，則立即停止服用AMPYRA®且呼叫醫生；AMPYRA®可能造成嚴重的副作用，包括腎臟或膀胱感染；AMPYRA®之最常見副作用包括：***；睡眠障礙(失眠)；眩暈；頭痛；噁心；虛弱；背痛；平衡問題；復發性多發性硬化症；皮膚燒灼感、發麻或瘙癢；鼻子及咽喉刺激；便秘；消化不良；咽喉疼痛(The Acorda website)。
AMPYRA®經美國當局批准作為旨在改善MS患者之步行能力之對症治療，其對於患者之生活品質至關重要。作為對症治療，預期AMYPRA可用作附加藥物以特定地改善步行困難之患者的步行能力。然而，嚴重副作用之風險與目前推薦(最佳)之AMYPRA劑量及/或方案相關。
拉喹莫德(Laquinimod)
拉喹莫德為一種新合成的具有高口服生物可用性之化合物，其被提出作為治療多發性硬化症(MS)之口服調配物(Polman,2005；Sandberg-Wollheim,2005；Comi等人，2008)。拉喹莫德及其鈉鹽形式描述於例如美國專利第6,077,851號中。拉喹莫德之作用機制尚未充分瞭解。
動物研究顯示，拉喹莫德引起Th1(輔助性T1細胞，產生促炎性細胞因子)向Th2(輔助性T2細胞，產生抗炎性細胞因子)之具有抗炎性型態之轉變(Yang,2004；Brück,2011)。另一研究展示(主要經由NFkB途徑)，拉喹莫德誘導抑制與抗原呈現有關之基因及相應發炎性路徑(Gurevich,2010)。提出之其他潛在作用機制包括抑制白血球遷移至CNS中、提高軸突完整性、調節細胞因子之產生及提高腦源性神經營 養因子(BDNF)之含量(Runström,2006；Brück,2011)。
拉喹莫德在兩個III期試驗中顯示出有利的安全性及耐受性型態(Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment；Teva Pharma,Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results)。
組合療法
尚未報導對MS患者使用拉喹莫德及氨吡啶之組合療法之作用。
投與兩種藥物來治療給定病狀(諸如多發性硬化症)引起多個潛在的問題。兩種藥物之間之活體內相互作用很複雜。任何單一藥物之作用與其吸收、分佈及消除有關。當將兩種藥物引入至體內時，每一藥物均可影響另一藥物之吸收、分佈及消除，且因此改變另一藥物之作用。舉例而言，一種藥物可抑制、活化或誘導產生與消除另一藥物之代謝途徑有關的酶(Guidance for Industry,1999)。在一個實例中，已以實驗顯示GA與干擾素(IFN)之組合投與可去除任一療法之臨床有效性。(Brod 2000)在另一實驗中，已報導在利用IFN-β之組合療法中添加潑尼松(prednisone)拮抗其上調劑之作用。因此，當投與兩種藥物來治療相同病狀時，不可預知每一藥物在人類個體中將補充、不影響還是干擾另一藥物之治療活性。
兩種藥物之間之相互作用不僅可能影響每一藥物之預期治療活性，而且該相互作用可能提高有毒代謝物之含量(Guidance for Industry,1999)。此相互作用亦可增大或減輕每一藥物之副作用。因此，當投與兩種藥物來治療疾病時，不可預知每一藥物之副作用型態將發生何種變化。在一個實例中，觀測到那他珠單抗與干擾素β-1a之組合提高非預期之副作用之風險。(Vollmer,2008；Rudick 2006；Kleinschmidt-DeMasters,2005；Langer-Gould 2005)
另外，難以準確地預測兩種藥物之間之相互作用的影響將何時 顯現。舉例而言，當初始投與第二種藥物時、在兩種藥物達到穩態濃度之後或當中止其中一種藥物時，藥物之間之代謝相互作用可能變得顯而易見(Guidance for Industry,1999)。
因此，在申請時之目前先進技術無法預測兩種藥物、尤其是拉喹莫德及氨吡啶之組合療法之作用，直至獲得實驗結果。
本發明提供一種治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之方法，其包含向個體定期投與一定量之拉喹莫德及一定量之氨吡啶，其中該等量當一起服用時對治療個體為有效的。在一實施例中，拉喹莫德之量及氨吡啶之量在一起投與時對於治療個體比每一藥劑以相同量單獨投與時有效。
本發明亦提供一種包裝，其包含：a)第一醫藥組合物，其包含一定量之拉喹莫德及醫藥學上可接受之載劑；b)第二醫藥組合物，其包含一定量之氨吡啶及醫藥學上可接受之載劑；及c)有關使用第一及第二醫藥組合物一起治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之說明書。
本發明亦提供拉喹莫德，其係作為附加療法或與氨吡啶組合用於治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體。
本發明亦提供一種用於治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之醫藥組合物，其包含一定量之拉喹莫德及一定量之氨吡啶，其中拉喹莫德及氨吡啶係同步投與或同時投與。
本發明亦提供一定量拉喹莫德及一定量氨吡啶之用途，其係用於製備用以治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體的組合，其中該拉喹莫德及該氨吡啶係同步投與或同時投與。
本發明亦提供一種包含一定量拉喹莫德之醫藥組合物，其係與氨吡啶組合，藉由定期向罹患多發性硬化或呈現臨床孤立綜合症之個 體投與醫藥組合物及氨吡啶而用於治療該個體。
本發明亦提供一種包含一定量氨吡啶之醫藥組合物，其係與拉喹莫德組合，藉由定期向罹患多發性硬化或呈現臨床孤立綜合症之個體投與醫藥組合物及拉喹莫德而用於治療該個體。
圖1為來自實例1之實驗結果之圖形表示。該圖顯示了每組中EAE齧齒動物之臨床評分(在y軸上)隨誘發疾病之後之天數(在x軸上)的變化。
本發明提供一種治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之方法，其包含向個體定期投與一定量之拉喹莫德及一定量之氨吡啶，其中該等量當一起服用時對治療個體為有效的。在一實施例中，拉喹莫德之量及氨吡啶之量在一起投與時對於治療個體比每一藥劑以相同量單獨投與時有效。
在一個實施例中，拉喹莫德為拉喹莫德鈉。在另一實施例中，氨吡啶為氨吡啶氯化物。
在一個實施例中，氨吡啶係以緩慢釋放之形式投與。在另一實施例中，拉喹莫德及/或氨吡啶係經由經口投藥來投與。在另一實施例中，拉喹莫德及/或氨吡啶係每日投與一次。在又一實施例中，拉喹莫德及/或氨吡啶係每日投與兩次。
在一個實施例中，拉喹莫德投藥量少於0.6毫克/日。在另一實施例中，拉喹莫德投藥量為0.25至2.0毫克/日。在另一實施例中，拉喹莫德投藥量為0.25毫克/日。在另一實施例中，拉喹莫德投藥量為0.3毫克/日。在另一實施例中，拉喹莫德投藥量為0.5至1.2毫克/日。在另一實施例中，拉喹莫德投藥量為0.5毫克/日。在另一實施例中，拉喹莫德投藥量為0.6毫克/日。在另一實施例中，拉喹莫德投藥量為1.0 毫克/日。在又一實施例中，拉喹莫德投藥量為1.2毫克/日。
在一個實施例中，氨吡啶投藥量少於20毫克/日。在另一實施例中，氨吡啶投藥量為1.0至20毫克/日。在另一實施例中，氨吡啶投藥量為2.5毫克/日。在另一實施例中，氨吡啶投藥量為5至15毫克/日。在另一實施例中，氨吡啶投藥量為5毫克/日。在另一實施例中，氨吡啶投藥量為10毫克/日。在又一實施例中，氨吡啶投藥量為15毫克/日。
在一個實施例中，氨吡啶投藥量為1.25mg b.i.d。在另一實施例中，氨吡啶投藥量為2.5mg b.i.d。在另一實施例中，氨吡啶投藥量為5mg b.i.d。在又一實施例中，氨吡啶投藥量為7.5mg b.i.d。
在一實施例中，拉喹莫德之量及氨吡啶之量當一起服用時對緩解個體之多發性硬化症之症狀為有效的。在另一實施例中，症狀為MRI監測之多發性硬化症疾病活動性、復發率、身體殘疾之累積、復發頻率、臨床惡化頻率、腦萎縮、確定之進展之風險、確定之疾病進展之時間、視覺功能、疲勞或減弱之活動能力。
在一個實施例中，身體殘疾之累積係由個體之庫茨科擴展殘疾狀態量表(Kurtzke Expanded Disability Status Scale，EDSS)評分來量測。在另一實施例中，身體殘疾之累積係由庫茨科擴展殘疾狀態量表(EDSS)評分所量測的確定之疾病進展之時間來評估。
在一個實施例中，減弱之活動能力係由計時25呎步行測試來評估。在另一實施例中，減弱之活動能力係由MSWS-12自陳式問卷來評估。在另一實施例中，減弱之活動能力係由步行指數來評估。在另一實施例中，活動能力係由六分鐘步行(6MW)測試來評估。在另一實施例中，減弱之活動能力係由LEMMT測試來評估。
在一個實施例中，拉喹莫德之量及氨吡啶之量當一起服用時對改善個體之活動能力為有效的。在另一實施例中，拉喹莫德之量及氨 吡啶之量當一起服用時對改善個體之生活品質為有效的。在另一實施例中，生活品質係由SF-36測試、EQ-5D、個體總體印象(SGI)或臨床醫師整體印象變化(CGIC)來評估。在另一實施例中，拉喹莫德之量及氨吡啶之量當一起服用時對改善個體之整體健康狀況為有效的。在另一實施例中，整體健康狀況係由EQ-5D、個體總體印象(SGI)或臨床醫師整體印象變化(CGIC)來評估。在另一實施例中，疲勞係由EQ-5D或EMIF-SEP評分來評估。
在一個實施例中，拉喹莫德之投與實質上先於氨吡啶之投與。在另一實施例中，氨吡啶之投與實質上先於拉喹莫德之投與。在又一實施例中，個體在起始氨吡啶療法之前正接受拉喹莫德療法。
在本發明之一個實施例中，該方法進一步包含投與非類固醇消炎藥(NSAID)、水楊酸酯、慢作用藥、金化合物、羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用藥之組合、皮質類固醇、細胞毒性藥物、免疫抑制藥物及/或抗體。在本發明之另一實施例中，拉喹莫德及氨吡啶之投與將復發性多發性硬化症之症狀抑制至少30%。
在一個實施例中，拉喹莫德之量當單獨服用時與氨吡啶之量當單獨服用時各自對治療個體有效。在另一實施例中，拉喹莫德之量當單獨服用時、氨吡啶之量當單獨服用時或每一此類量當單獨服用時對治療個體為無效的。在又一實施例中，個體為人類。
本發明亦提供一種包裝，其包含：a)第一醫藥組合物，其包含一定量之拉喹莫德及醫藥學上可接受之載劑；b)第二醫藥組合物，其包含一定量之氨吡啶及醫藥學上可接受之載劑；及c)有關使用第一及第二醫藥組合物一起治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之說明書。
本發明亦提供拉喹莫德，其係作為附加療法或與氨吡啶組合用於治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體。
本發明亦提供一種用於治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之醫藥組合物，其包含一定量之拉喹莫德及一定量之氨吡啶，其中拉喹莫德及氨吡啶係同步投與或同時投與。
在一個實施例中，拉喹莫德為拉喹莫德鈉。在另一實施例中，氨吡啶為氨吡啶氯化物。
在一個實施例中，該醫藥組合物適用於改善個體之活動能力。
在一實施例中，組合物中拉喹莫德之量少於0.6mg。在另一實施例中，組合物中拉喹莫德之量為0.25mg至2.0mg。在另一實施例中，組合物中拉喹莫德之量為0.25mg。在另一實施例中，組合物中拉喹莫德之量為0.3mg。在另一實施例中，組合物中拉喹莫德之量為0.5mg至1.2mg。在另一實施例中，組合物中拉喹莫德之量為0.5mg。在另一實施例中，組合物中拉喹莫德之量為0.6mg。在另一實施例中，組合物中拉喹莫德之量為1.0mg。在又一實施例中，組合物中拉喹莫德之量為1.2mg。
在一個實施例中，組合物中氨吡啶之量少於20mg。在另一實施例中，組合物中氨吡啶之量為1.0mg至20mg。在另一實施例中，組合物中氨吡啶之量為2.5mg。在另一實施例中，組合物中氨吡啶之量為5mg至15mg。在另一實施例中，組合物中氨吡啶之量為5mg。在另一實施例中，組合物中氨吡啶之量為10mg。在又一實施例中，組合物中氨吡啶之量為15mg。
本發明亦提供一定量拉喹莫德及一定量氨吡啶之用途，其係用於製備用以治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體的組合，其中該拉喹莫德及該氨吡啶係同步投與或同時投與。
在一實施例中，對於本文中所述之包裝、拉喹莫德、醫藥組合物或用途，多發性硬化症為復發性多發性硬化症。在另一實施例中，復發性多發性硬化症為復發緩解型多發性硬化症。
本發明亦提供一種包含一定量拉喹莫德之醫藥組合物，其係與氨吡啶組合，藉由定期向罹患多發性硬化或呈現臨床孤立綜合症之個體投與醫藥組合物及氨吡啶而用於治療該個體。
本發明亦提供一種包含一定量氨吡啶之醫藥組合物，其係與拉喹莫德組合，藉由定期向罹患多發性硬化或呈現臨床孤立綜合症之個體投與醫藥組合物及拉喹莫德而用於治療該個體。
對於前述實施例，預期本文揭示之每個實施例均適用於每一其他所揭示之實施例。
本申請案中所用之拉喹莫德之醫藥學上可接受之鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、錳鹽、銅鹽、鋅鹽、鋁鹽及鐵鹽。拉喹莫德之鹽調配物及其製備方法描述於例如美國專利第7,589,208號及PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號中，其藉此以引用的方式併入本申請案中。
拉喹莫德可以與適合醫藥稀釋劑、增量劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥學上可接受之載劑)之混雜物之形式投與，該等載劑係關於預定投藥形式適當地選擇且符合習知醫藥實踐。單元將呈適於經口投藥之形式。拉喹莫德可單獨投與，但通常與醫藥學上可接受之載劑混合，且以錠劑或膠囊、脂質體或以聚結粉末之形式共投與。適合固體載劑之實例包括乳糖、蔗糖、明膠及瓊脂。
膠囊或錠劑可經調配且可製備成易於吞咽或咀嚼；其他固體形式包括顆粒及散裝粉末。
錠劑可含有適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、流動誘導劑及熔融劑。舉例而言，對於以錠劑或膠囊之單位劑型經口投藥，活性藥物組分可與可口服無毒醫藥學上可接受之惰性載劑(諸如乳糖、明膠、瓊脂、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸氫鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素及其類似物)組合。適合 黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米澱粉、天然及合成膠(諸如***膠、黃蓍膠)或海藻酸鈉、聚維酮(povidone)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及其類似物。用於此等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石及其類似物。崩解劑(disintegrator/disintegrant)包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠、交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及其類似物。
可用於調配本發明之口服劑型的技術、醫藥學上可接受之載劑及賦形劑之具體實例描述於例如美國專利第7,589,208號、PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號、第WO 2007/047863號及第WO 2007/146248號中。
用於製備適用於本發明中之劑型的一般技術及組合物描述於以下參考文獻中：Modern Pharmaceutics，第9章及第10章(Banker及Rhodes編，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman等人，1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第2版(1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton,Trevor Jones編，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences，第7卷(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity編，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第36輯(James McGinity編，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第61卷(Alain Rolland編，1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology；J. G. Hardy,S. S. Davis,Clive G. Wilson編)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第40卷(Gilbert S. Banker,Christopher T. Rhodes編)。此等參考文獻藉此以全文引用的方式併入本申請案中。
揭示一種使用拉喹莫德及氨吡啶之組合來治療罹患復發性多發性硬化症之個體(例如，人類患者)之方法。將拉喹莫德用於復發性多發性硬化症先前於例如美國專利第6,077,851號中提出，且對症地使用氨吡啶治療多發性硬化症患者之步行缺陷已得到FDA(FDA News Release,The Acorda Website)批准。然而，以推薦劑量及方案使用氨吡啶伴隨有相當大的嚴重副作用之風險。本發明人意外地發現，對於治療復發性多發性硬化症，且更具體而言在改善活動能力方面，較低劑量的拉喹莫德及氨吡啶之組合比單獨最佳劑量之氨吡啶有效。
術語
如本文所使用且除非另外說明，以下術語各自應具有下文闡述之定義。
如本文所使用，「拉喹莫德」意謂拉喹莫德酸或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，「氨吡啶」意謂氨吡啶或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，以毫克度量的拉喹莫德之「量」或「劑量」係指製劑中存在之拉喹莫德酸之毫克數，不管製劑之形式如何。「0.6mg拉喹莫德之劑量」意謂製劑中拉喹莫德酸之量為0.6mg，不管製劑之形式如何。因此，當呈鹽(例如拉喹莫德鈉鹽)形式時，由於存在額外鹽離子，故提供0.6mg拉喹莫德之劑量所需要之鹽形式之重量將大於0.6mg(例如，0.64mg)。類似地，以毫克度量的氨吡啶之「量」或「劑量」係指製劑中存在之氨吡啶之毫克數，不管製劑之形式如何。因此，當呈鹽(例如氨吡啶氯化物)形式時，由於存在額外鹽離子，故 提供10mg拉喹莫德之劑量所需要之鹽形式之重量將大於10mg。
應瞭解，當提供每日投藥量時，此特定量為在24小時之時間段內所給予之總量。舉例而言，投與每日20mg或20毫克/日之氨吡啶意謂在24小時之時間段內投與氨吡啶之總量為20mg。20mg之量可每日一次投與、以各10mg之兩次劑量投與、以各5mg之四次劑量等投與。投與一定量b.i.d係指在24小時之時間段內投與兩劑該量。舉例而言，10mg b.i.d係指在24小時之時間段內給予各10mg之兩次劑量。
如本文所使用，在數值或範圍之情況下的「約」意謂所述或所主張的數值或範圍之±10%。
如本文所使用，「組合」意謂用於藉由同步或同時投藥進行之療法中的藥劑之集合。同步投藥係指投與拉喹莫德及氨吡啶之混雜物(不論其為真正的混合物、懸浮液、乳液抑或其他物理組合)。在此情況下，該組合可為拉喹莫德及氨吡啶之混雜物或在即將投藥之前合併的拉喹莫德及氨吡啶之各別容器。同時投藥係指在同一時間或在彼此足夠接近之時間各別地投與拉喹莫德及氨吡啶，此觀測到相對於單獨拉喹莫德或氨吡啶之活性之協同活性。
如本文所使用，「附加」或「附加療法」意謂用於療法中之藥劑之集合，其中接受療法之個體開始一或多種藥劑之第一治療方案，之後除第一治療方案之外又開始一或多種不同藥劑之第二治療方案，以致療法中所用所有藥劑不是在同一時間開始。舉例而言，向已經接受拉喹莫德療法之患者添加氨吡啶療法。
「向個體投與」意謂向個體給予、分配或施用藥品、藥物或治療以減輕、治癒或減少與病狀(例如，病理病狀)相關之症狀。
如本文所使用，當提及拉喹莫德及/或氨吡啶之量時「有效」係指當以本發明之方式使用時，足以產生所需治療反應而無過度不良副作用(諸如毒性、刺激或過敏反應)且與合理的效益/風險比率相匹配的 拉喹莫德及/或氨吡啶之量。
如本文所使用之「治療」涵蓋例如誘導疾病或病症(例如，RMS)之抑制、消退或停滯，或減輕、減少、抑止、抑制、降低疾病或病症之嚴重程度，消除或實質上消除疾病或病症，或改善疾病或病症之症狀。當應用於呈現CIS之患者時，「治療」可意謂在經歷符合多發性硬化症之第一次臨床發作及具有發展CDMS之高風險之患者中，延緩臨床確定的多發性硬化症(CDMS)之發作、延緩向CDMS之進展、減少向CDMS轉化之風險或減少復發之頻率。
「抑制」個體中之疾病發展或疾病併發症意謂預防或減少個體中之疾病發展及/或疾病併發症。
與多發性硬化症相關之「症狀」包括與RMS相關之任何臨床或實驗室表現，且不限於個體可感覺或觀測的狀況。
如本文所使用，「罹患疾病之個體」意謂確診患有該疾病之個體。舉例而言，「罹患復發性多發性硬化症之個體」意謂確診患有復發性多發性硬化症(RMS)之個體，該復發性多發性硬化症包括復發緩解型多發性硬化症(RRMS)及繼發進展型多發性硬化症(SPMS)。
「復發率」為每單元時間之確定復發之次數。「按年計算之復發率」為每個患者之確定復發之次數的平均值乘以365且除以彼患者服用研究藥物之天數。
「擴展殘疾狀態量表」或「EDSS」為經常用於對患有多發性硬化症之人之病狀進行分類及標準化的評級系統。評分範圍自表示正常神經檢查之0.0至表示由於MS而死亡之10.0。評分係基於功能系統(FS)之神經測試及檢查，FS為中樞神經系統中控制身體功能之區域。功能系統為：錐體(步行能力)、小腦(協調性)、腦幹(語言及吞咽)、感官(觸覺及痛覺)、腸及膀胱功能、視覺、精神及其他(包括歸因於MS之任何其他神經發現)(Kurtzke JF,1983)。
「六分鐘步行(6MW)測試」為一項開發用於評估COPD患者之運動能力的常用測試(Guyatt,1985)。其亦已被用於量測多發性硬化症患者之活動能力(Clinical Trials Website)。
EDSS之「確定之進展」或由EDSS評分來度量之「確定之疾病進展」定義為若基線EDSS在0與5.0之間則為自基線EDSS之1分增加，或若基線EDSS為5.5或5.5以上則為0.5分增加。為了被視為確定之進展，變化(1分或0.5分)必須持續至少3個月。此外，無法在復發期間確定進展。
「不良事件」或「AE」意謂投與藥品之臨床試驗個體所發生的任何不當醫療事件且其與治療無因果關係。因此，不良事件可為任何不利的且非計劃中的病徵，包括暫時與研究性藥品之使用相關的異常實驗室發現、症狀或疾病，無論是否被認為與研究性藥品有關。
「Gd增強之病變」係指在使用釓對比劑之對比研究中出現的由血腦屏障破壞引起之病變。釓增強提供了關於病變之時間之資訊，因為Gd增強之病變通常出現在病變形成之6週時期內。
「磁化傳遞成像」或「MTI」係基於大體積水質子與大分子質子之間之磁化相互作用(經由偶極及/或化學交換)。藉由向大分子質子施加偏共振射頻脈衝，此等質子之飽和度隨後傳遞至大體積水質子。結果為信號取決於組織大分子與大體積水之間之MT量值而減小(可見質子之淨磁化減少)。「MT」或「磁化傳遞」係指縱向磁化自運動受限之水之氫原子核傳遞至以許多自由度移動之水之氫原子核。使用MTI，可見到存在或不存在大分子(例如在膜或腦組織中)(Mehta,1996；Grossman,1994)。
「磁化共振光譜法」或「MRS」為一項與磁共振成像(MRI)相關之專業技術。MRS係用於量測身體組織中不同代謝物之含量。MR信號產生一種共振波譜，其對應於經「激發」之同位素之不同分子排 列。此標記圖被用於診斷某些代謝病症，尤其彼等影響腦部之代謝病症(Rosen,2007)，以及提供關於腫瘤代謝之資訊(Golder,2007)。
如本文所使用之「活動能力」係指與步行、步行速度、步態、腿部肌肉之強度、腿部功能有關之任何能力及在有或無幫助下移動之能力。活動能力可由若干測試中之一或多者來評價，包括(但不限於)步行指數、計時25呎步行、六分鐘步行(6MW)、下肢徒手肌力測試(LEMMT)及EDSS。活動能力亦可由個體報告，例如藉由問卷，包括(但不限於)12項多發性硬化症步行量表(MSWS-12)。活動能力減弱係指與活動能力有關之任何損傷、困難或殘疾。
「T1加權之MRI影像」係指突出T1對比度之MR影像，由其可觀察到病變。T1加權之MRI影像中之異常區域為「低強度」且以暗點形式出現。此等點通常為早期的病變。
「T2加權之MRI影像」係指突出T2對比度之MR影像，由其可觀察到病變。T2病變表示新的發炎性活動。
如本文所使用之「有發展MS之風險的患者」(亦即，臨床上確定之MS)為呈現MS之任何已知風險因素之患者。MS之已知風險因素包括以下任一者：單一臨床症狀(CIS)、提示MS之單次發作且無病變、存在病變(在CNS、PNS或髓鞘中之任一者)而無臨床發作、環境因素(地理位置、氣候、飲食、毒素、日光)、遺傳(編碼HLA-DRB1、IL7R-α及IL2R-α之基因之變異)及免疫組分(諸如由艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)引起之病毒感染、高親合力CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、抗NF-L、抗CSF 114(Glc))。
如本文所使用之「單一臨床症狀(CIS)」係指1)提示MS之單次臨床發作(在本文中可與「第一臨床事件」及「第一脫髓鞘事件」互換使用)，其例如呈現為以下之發作：視神經炎、視力模糊、複視、非自主快速眼移、失明、平衡損失、震顫、共濟失調、眩暈、肢體笨 拙、缺乏協調、一或多個肢體虛弱、肌肉張力改變、肌肉僵硬、痙攣、發麻、感覺異常、燒灼感、肌肉疼痛、面部疼痛、三叉神經痛、刺痛(stabbing sharp pains)、燒灼麻刺痛(burning tingling pain)、說話遲緩、吐字不清、說話節奏改變、吞咽困難、疲勞、膀胱問題(包括尿急、尿頻、尿不盡及失禁)、腸問題(包括便秘及腸控制缺失)、陽萎、性喚起減弱、感覺損失、熱敏感、短期記憶缺失、注意力缺失或者判斷或推理能力缺失；及2)至少一個提示MS之病變。在一特定實例中，CIS診斷將基於單次臨床發作及至少2個量測直徑為6mm或6mm以上之提示MS之病變。
「醫藥學上可接受之載劑」係指適合供人類及/或動物使用而無不當的不良副作用(諸如毒性、刺激及過敏反應)且與合理的效益/風險比率相匹配之載劑或賦形劑。其可為醫藥學上可接受之溶劑、懸浮劑或媒劑，用於向個體遞送本發明化合物。
「計時25呎步行」或「T25-FW」為一項基於計時25呎步行之定量的活動能力及腿部功能效能測試。將患者導引到清楚地標記之25呎路程之一端，且指示其儘可能快速但安全地步行25呎。時間自起始出發指令起計算，且當患者到達25呎標記時結束。緊接著再次投與任務，使患者步行返回相同距離。患者當進行此任務時可使用輔助裝置。T25-FW之評分為兩次完成之試驗的平均值。此評分可單獨地使用或作為MSFC複合評分之一部分使用(National MS Society Website)。
多發性硬化症之一個主要症狀為疲勞。疲勞可由若干測試來量測，包括(但不限於)EMIF-SEP評分降低及EQ-5D。可使用其他測試，包括(但不限於)臨床醫師整體印象變化(CGIC)及個體總體印象(SGI)以及EQ-5D，來評價MS患者之整體健康狀態及生活品質。
「步行指數」或「AI」為由Hauser等人開發的藉由評價步行25呎 所需之時間及輔助程度來評估活動能力的評級量表。評分範圍自0(無症狀且完全能活動的)至10(臥床不起)。患者被要求儘可能快速且安全地步行所標記之25呎路程。檢查員記錄下需要之時間及輔助類型(例如，手杖、扶車、拐杖)。(Hauser,1983)
「EQ-5D」為一種用作量度適用於一系列健康狀況及治療之健康結果的標準化問卷工具。其提供健康狀況之簡單的描述性概評及單一指數值，可用於健康護理之臨床及經濟評價以及人口健康調查。EQ-5D係由「EuroQoL」小組開發，其包含最初來自英格蘭、芬蘭、荷蘭、挪威及瑞典之七個中心的國際性多語種、多學科研究者之網路。EQ-5D問卷係在公共領域中進行，且可獲自EuroQoL。
「SF-36」為一項具有36個問題之多用途、形式簡短的健康調查，其得到有關功能健康及幸福感評分之8項量表概評，以及基於心理測量學之身體及精神健康綜合量度及基於偏好的健康效用指數(health utility index)。其為一種通用之量度，與靶向特定年齡、疾病或治療組者相對。該調查係由QualityMetric,Inc.(Providence,RI)所開發，且可自其獲得。
應瞭解，當提供一個參數範圍時，本發明亦提供在彼範圍內的所有整數及其及百分位。舉例而言，「0.25至2.0毫克/日」包括0.25毫克/日、0.26毫克/日、0.27毫克/日等，直至2.0毫克/日。
參考以下實驗細節將更好地理解本發明，但熟習此項技術者將容易瞭解，詳述之特定實驗僅為本發明之說明，本發明在以下申請專利範圍中更充分地描述。
實驗細節 實例1：單獨或與氨吡啶組合之拉喹莫德在MOG誘發之EAE中之功效的評估
在此實驗中，MOG誘發EAE之小鼠用單獨次最佳劑量之拉喹莫 德(10mg/kg)或其與氨吡啶(2.5mg/kg)之組合進行處理，以評估單獨拉喹莫德或其與氨吡啶之組合之功效。小鼠C57B1品系之MOG誘發實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE)為已確立之EAE模型，用以測試用於MS治療之候選分子之功效。
劑量係基於已知在人類中有效之拉喹莫德(0.6毫克/日)及氨吡啶(10mg/b.i.d)劑量來選擇(美國專利申請公開案2010-0322900；United Spinal's MS Scene)。美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)提供以下等效表面積劑量換算因子表(表1)，該表提供了說明物種之間表面積與重量之比率之換算因子。
因此，假定體重為60kg之人給予0.6mg劑量拉喹莫德，則在人類中每kg之劑量將為0.6mg * 60kg-1=0.01mg/kg。小鼠中之對應劑量為大約0.01mg/kg * 12=0.12mg/kg。類似地，給予人類20毫克/日劑量氨吡啶，則小鼠中之對應劑量為大約4mg/kg。基於以所用模型進行之前述工作，將此研究使用之量另外調整成本文中之量。
因此，自此小鼠研究得到之資料表示預期可在人類患者中用相應人類劑量之拉喹莫德及氨吡啶進行治療。
程序
在所有小鼠中藉由注射致腦炎(encephalitogenic)乳液(MOG/CFA)且在第一天及48小時之後腹膜內注射百日咳毒素來誘發疾病。
‧藉由經口給藥投與2.5mg/kg(次最佳)及5mg/kg(最佳)劑量之 氨吡啶，每日一次(QD)。
‧藉由經口途徑投與10mg/kg(次最佳)及25mg/kg(最佳)劑量之拉喹莫德，每日一次(QD)。
‧在誘發疾病之日起始氨吡啶及拉喹莫德兩者之投藥。藉由每日間隔至少4小時經口管飼來給予氨吡啶及拉喹莫德兩者，持續30日。
EAE之誘發：
藉由向小鼠腰肋部之兩個注射部位中皮下注射每隻小鼠0.2毫升體積之致腦炎乳液來誘發EAE。在誘發之日，腹膜內注射每隻小鼠0.2毫升體積劑量之百日咳毒素。在48小時之後重複注射百日咳毒素。
測試程序：
第0天：將MOG皮下注射至右側腰肋部中，腹膜內注射百日咳毒素，開始每日之拉喹莫德及氨吡啶治療。
第2天：腹膜內注射百日咳毒素。
第10天：起始小鼠EAE臨床症狀之評分。
第30天：終止研究。
材料：
1.氨吡啶
2.拉喹莫德
3.肺結核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis，MT)，Difco
4.百日咳毒素，Sigma
5. MOG 35-55，Mnf Novatide
6.完全弗氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant，CFA)，Sigma
7.生理食鹽水，Mnf-DEMO S.A
8.無菌再蒸餾水(DDW)
實驗動物：
研究中使用未經產、未懷孕的健康C57BL/6品系雌性小鼠。動物稱重為18至22公克，且在接收時為約8週齡。
在遞送藥物之日記錄動物之體重。治療開始前，將明顯健康的動物任意分配至各研究組。
藉由使用耳標籤來獨立地標識小鼠。每個籠子上之彩色編碼的卡片給出包括籠編號、組編號及身分證明之資訊。
EAE誘發：
藉由注射由MOG(150.0微克/小鼠)及含有結核分枝桿菌之CFA(2mg MT/mL CFA)組成之致腦炎混合物(乳液)來誘發EAE。
將0.2mL體積之乳液皮下注射至小鼠之腰肋部中。
在誘發之日及48小時之後，腹膜內注射0.2mL劑量體積之百日咳毒素(總量為0.1+0.1=0.2微克/小鼠)。
研究設計：根據下表2，將小鼠隨機分配成7組。
致腦炎乳液之製備及投藥：
油部分：32.1mL CFA(含有2mg/mL MT)。
液體部分：將48.2 MOG或等效物稀釋於32.1 mL生理食鹽水中以產生1.5mg/mL MOG儲備液。
該乳液係由用魯爾鎖(Leur lock)彼此連接之兩個注射器中相等份數之油部分及液體部分(1：1)製成，以產生0.75mg/mL及1mg/mL MT。將乳液轉移至胰島素注射器中，且注射0.2mL至每隻小鼠之右 側腰肋部。劑量=0.15mg MOG及0.2mg MT/小鼠。
百日咳毒素之製備及投藥：
將75μL百日咳毒素(200μg/ml)添加至29.925ml生理食鹽水以產生500ng/ml。在注射致腦炎物質之日及48小時之後，腹膜內投與百日咳毒素(100.0奈克/0.2毫升/小鼠)，總計200奈克/小鼠。
測試物品之製備及投藥 氨吡啶調配物：
對於2.5mg/kg及5.0mg/kg之劑量，稱取氨吡啶且分別添加無菌DDW以產生0.25mg/ml及0.5mg/ml。對於2.5mg/kg及5.0mg/kg之劑量，藉由經口途徑向小鼠分別投與兩個濃度之氨吡啶(0.25mg/ml及0.5mg/ml)，200微升/小鼠之體積劑量。
拉喹莫德調配物：
在DDW中製備1.0mg/ml及2.5mg/ml濃度之拉喹莫德。將測試調配物在琥珀色瓶子中在2℃至8℃下儲存待用。
對於10mg/kg及25mg/kg之劑量，藉由經口途徑向小鼠分別投與兩個濃度之拉喹莫德(1.0mg/ml及2.5mg/ml)，200微升/小鼠之體積劑量。
自第1天起，每日一次(QD)投與氨吡啶及拉喹莫德調配物兩者。
每日在投與拉喹莫德及氨吡啶之間維持4個小時之時間間隔。
EAE臨床症狀：自EAE誘發後第10天(第一次注射MOG)起，每日觀測小鼠，且根據以下呈現之表格中所描述之等級來對EAE臨床症狀進行評分。
評分為1分及1分以上之所有小鼠被認為生病的。將評分為4分超過兩日之動物評為5分，且出於人道原因將其處死。出於計算目的，將處死或死亡之動物之評分(5)結轉(LOCF)。
驗收準則
陰性對照組之驗收準則：對照組應具有至少70%之發病率。
MMS應超過2.0。
結果之解釋 疾病發病率(疾病比率)之計算
‧對每個組中生病動物之數目進行求和。
‧按以下計算疾病之發病率
‧根據發病率按以下計算抑制百分比
死亡率/瀕死比率之計算(死亡比率)
‧對每個組中死亡或瀕死動物之數目進行求和。
‧按以下計算疾病之死亡率
‧根據死亡率按以下計算抑制百分比
疾病持續時間之計算
‧按以下計算以天數表示的疾病之平均持續時間
疾病發作之平均延遲之計算
‧按以下計算以天數表示的疾病之平均發作
‧藉由用測試組中疾病之平均發作減去對照組中疾病之平均發作來計算以天數表示的疾病發作之平均延遲。
平均最大評分及抑制百分比之計算
‧按以下計算每個組之平均最大評分(MMS)
‧根據MMS按以下計算抑制百分比
組平均評分及抑制百分比之計算
‧對測試組中每隻小鼠之每日評分進行求和，且按以下計算個體平均每日評分(IMS)
‧按以下計算平均組評分(GMS)
‧按以下計算抑制百分比
結果
每組中發病率、死亡率、組平均評分(GMS)、疾病持續時間、疾病之發作及活動性相比媒劑治療對照組之彙總顯示於彙總表4中：表4：彙總表一相比媒劑之EAE之死亡率、發病率、MMS、GMS及EAE活動性持續時間
每組中發病率、死亡率、組平均評分(GMS)、疾病之持續時間、疾病之發作及活動性相比於拉喹莫德次最佳劑量之彙總顯示於彙總表5中：
治療組之臨床型態以圖形呈現在圖1中。
當與投與媒劑之對照組相比較時，在經2.5mg/kg劑量(次最佳劑量)及5.0mg/kg劑量(最佳劑量)氨吡啶治療之組中，根據GMS分別觀測到24.1%及34.5%之活性。
當與投與媒劑之對照組相比較時，在經10mg/kg劑量(次最佳劑量)及25mg/kg劑量(最佳劑量)拉喹莫德治療之組中，根據GMS分別觀 測到58.6%及86.2%之活性。
次最佳劑量(2.5mg/kg)之氨吡啶與次最佳劑量(10mg/kg)之拉喹莫德的組合相比於媒劑呈現72.4%抑制，展示了優於次最佳劑量的單獨氨吡啶(2.5mg/kg；相比於媒劑之24.1%)及單獨拉喹莫德(10mg/kg；相比於媒劑之58.6%)之活性。
意外地是，次最佳劑量之氨吡啶與次最佳劑量之拉喹莫德的組合(相比於媒劑之72.4%活性)優於單獨最佳劑量之氨吡啶(相比於媒劑之34.5%)。
次最佳劑量之拉喹莫德與最佳劑量之氨吡啶的組合(相比於媒劑之82.8%)顯示出比單獨次最佳劑量及最佳劑量之氨吡啶(相比於媒劑分別為24.1%及34.5%活性)更強的作用。
討論
關於氨吡啶劑量之安全問題仍為MS患者所關注的，此重要關注點為癲癇之風險。本發明人意外地發現准許使用較少劑量氨吡啶的MS治療方案(亦即，拉喹莫德與氨吡啶之組合)伴隨降低之癲癇風險，而產生提高之功效。
在此研究中，單獨每一化合物顯示出疾病嚴重程度之劑量依賴性抑制。然而，本發明人意外地發現，氨吡啶與拉喹莫德之組合當各自以其各別較低劑量(分別為2.5mg/kg及5.0mg/kg)投與時為高度有效的(>70%抑制)，且比最佳劑量之氨吡啶有效。
如AMPYRA®用藥指南中所指示，嚴重的副作用可能與使用AMPYRA®相關，且可能由於藥物之峰值血清含量提高而與處方方案存在任何偏差。熟習此項技術者應瞭解，因為副作用且具體而言癲癇之風險與由目前推薦(最佳)劑量(10mg劑量b.i.d)引起之峰值血清含量提高相關，所以減少藥物劑量將降低與峰值血清含量提高相關之風險。
本研究之超出預期之結果表明，較低且次最佳劑量之拉喹莫德及氨吡啶可組合使用以達到比最佳劑量氨吡啶優良的治療結果，且降低與氨吡啶相關之副作用、尤其是癲癇之風險。
改善步行能力對患者之生活品質具有巨大影響。作為對症療法，AMPYRA®被開處方作為附加療法，旨在改善步行困難之患者之步行能力。此等結果表明，使用氨吡啶與拉喹莫德之特定組合，將允許減少氨吡啶劑量且更安全地使用氨吡啶，且具有改善的治療結果。
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Claims (78)

  1. 一種治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之方法，其包含向該個體定期投與一定量之拉喹莫德(laquinimod)及一定量之氨吡啶(fampridine)，其中該等量當一起服用時對治療該個體為有效的。
  2. 如請求項1之方法，其中該拉喹莫德之量及該氨吡啶之量在一起投與時對治療該個體比每一藥劑以相同量單獨投與時有效。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該拉喹莫德為拉喹莫德鈉。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該氨吡啶為氨吡啶氯化物。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中氨吡啶係以緩慢釋放之形式投與。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該拉喹莫德及/或該氨吡啶係經由經口投藥來投與。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該拉喹莫德及/或該氨吡啶為每日一次投與。
  8. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該拉喹莫德及/或該氨吡啶為每日兩次投與。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該拉喹莫德投藥量少於0.6毫克/日。
  10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該拉喹莫德投藥量為0.25至2.0毫克/日。
  11. 如請求項10之方法，其中該拉喹莫德投藥量為0.25毫克/日。
  12. 如請求項10之方法，其中該拉喹莫德投藥量為0.3毫克/日。
  13. 如請求項10之方法，其中該拉喹莫德投藥量為0.5至1.2毫克/日。
  14. 如請求項13之方法，其中該拉喹莫德投藥量為0.5毫克/日。
  15. 如請求項13之方法，其中該拉喹莫德投藥量為0.6毫克/日。
  16. 如請求項13之方法，其中該拉喹莫德投藥量為1.0毫克/日。
  17. 如請求項13之方法，其中該拉喹莫德投藥量為1.2毫克/日。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該氨吡啶投藥量少於20毫克/日。
  19. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該氨吡啶投藥量為1.0至20毫克/日。
  20. 如請求項19之方法，其中該氨吡啶投藥量為2.5毫克/日。
  21. 如請求項19之方法，其中該氨吡啶投藥量為5至15毫克/日。
  22. 如請求項21之方法，其中該氨吡啶投藥量為5毫克/日。
  23. 如請求項21之方法，其中該氨吡啶投藥量為10毫克/日。
  24. 如請求項21之方法，其中該氨吡啶投藥量為15毫克/日。
  25. 如請求項20之方法，其中該氨吡啶投藥量為1.25mg b.i.d。
  26. 如請求項22之方法，其中該氨吡啶投藥量為2.5mg b.i.d。
  27. 如請求項23之方法，其中該氨吡啶投藥量為5mg b.i.d。
  28. 如請求項24之方法，其中該氨吡啶投藥量為7.5mg b.i.d。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該拉喹莫德之量及該氨吡啶之量當一起服用時對緩解該個體之多發性硬化症之症狀為有效的。
  30. 如請求項29之方法，其中該症狀為MRI監測之多發性硬化症疾病活動性、復發率、身體殘疾之累積、復發頻率、臨床惡化頻率、腦萎縮、確定之進展之風險、確定之疾病進展之時間、視覺功能、疲勞或減弱之活動能力。
  31. 如請求項30之方法，其中該身體殘疾之累積係由該個體之庫茨科(Kurtzke)擴展殘疾狀態量表(EDSS)評分來量測。
  32. 如請求項30之方法，其中該身體殘疾之累積係由經庫茨科擴展殘疾狀態量表(EDSS)評分所量測的確定之疾病進展之時間來評估。
  33. 如請求項30之方法，其中該減弱之活動能力係由計時25呎步行測試來評估。
  34. 如請求項30之方法，其中該減弱之活動能力係由MSWS-12自陳式問卷來評估。
  35. 如請求項30之方法，其中該減弱之活動能力係由步行指數來評估。
  36. 如請求項30之方法，其中該活動能力係由六分鐘步行(6MW)測試來評估。
  37. 如請求項30之方法，其中該減弱之活動能力係由LEMMT測試來評估。
  38. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該拉喹莫德之量及該氨吡啶之量當一起服用時對改善該個體之活動能力為有效的。
  39. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該拉喹莫德之量及該氨吡啶之量當一起服用時對改善該個體之生活品質為有效的。
  40. 如請求項39之方法，其中該生活品質係由SF-36測試、EQ-5D、個體總體印象(SGI)或臨床醫師整體印象變化(CGIC)來評估。
  41. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該拉喹莫德之量及該氨吡啶之量當一起服用時對改善該個體之整體健康狀況為有效的。
  42. 如請求項41之方法，其中該整體健康狀況係由EQ-5D、個體總體印象(SGI)或臨床醫師整體印象變化(CGIC)來評估。
  43. 如請求項30之方法，其中該疲勞係由EQ-5D或EMIF-SEP評分來評估。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該拉喹莫德之投與實質上 先於該氨吡啶之投與。
  45. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該氨吡啶之投與實質上先於該拉喹莫德之投與。
  46. 如請求項44之方法，其中該個體係在起始氨吡啶療法之前正接受拉喹莫德療法。
  47. 如請求項1至46中任一項之方法，其進一步包含投與非類固醇消炎藥(NSAID)、水楊酸酯、慢作用藥、金化合物、羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用藥之組合、皮質類固醇、細胞毒性藥物、免疫抑制藥物及/或抗體。
  48. 如請求項1至47中任一項之方法，其中該拉喹莫德及氨吡啶之投與將復發性多發性硬化症之症狀抑制至少30%。
  49. 如請求項1至48中任一項之方法，其中該拉喹莫德之量當單獨服用時及該氨吡啶之量當單獨服用時各自對治療該個體為有效的。
  50. 如請求項1至48中任一項之方法，其中該拉喹莫德之量當單獨服用時、該氨吡啶之量當單獨服用時或每一此類量當單獨服用時對治療該個體為無效的。
  51. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該個體為人類。
  52. 一種包裝，其包含：a)第一醫藥組合物，其包含一定量之拉喹莫德及醫藥學上可接受之載劑；b)第二醫藥組合物，其包含一定量之氨吡啶及醫藥學上可接受之載劑；及c)有關使用該第一醫藥組合物及該第二醫藥組合物一起治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之說明書。
  53. 一種拉喹莫德，其係作為附加療法或與氨吡啶組合用於治療罹 患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體。
  54. 一種用於治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體之醫藥組合物，其包含一定量之拉喹莫德及一定量之氨吡啶，其中該拉喹莫德及該氨吡啶係同步投與或同時投與。
  55. 如請求項54之醫藥組合物，其中該拉喹莫德為拉喹莫德鈉。
  56. 如請求項54或55之醫藥組合物，其中該氨吡啶為氨吡啶氯化物。
  57. 如請求項54至56中任一項之醫藥組合物，其係用於改善該個體之活動能力。
  58. 如請求項54至57中任一項之醫藥組合物，其中該組合物中該拉喹莫德之量少於0.6mg。
  59. 如請求項54至57中任一項之醫藥組合物，其中該組合物中該拉喹莫德之量為0.25至2.0mg。
  60. 如請求項59之醫藥組合物，其中該組合物中該拉喹莫德之量為0.25mg。
  61. 如請求項59之醫藥組合物，其中該組合物中該拉喹莫德之量為0.3mg。
  62. 如請求項59之醫藥組合物，其中該組合物中該拉喹莫德之量為0.5至1.2mg。
  63. 如請求項62之醫藥組合物，其中該組合物中該拉喹莫德之量為0.5mg。
  64. 如請求項62之醫藥組合物，其中該組合物中該拉喹莫德之量為0.6mg。
  65. 如請求項62之醫藥組合物，其中該組合物中該拉喹莫德之量為1.0mg。
  66. 如請求項62之醫藥組合物，其中該組合物中該拉喹莫德之量為 1.2mg。
  67. 如請求項54至66中任一項之醫藥組合物，其中該組合物中該氨吡啶之量少於20mg。
  68. 如請求項54至66中任一項之醫藥組合物，其中該組合物中該氨吡啶之量為1.0至20mg。
  69. 如請求項68之醫藥組合物，其中該組合物中該氨吡啶之量為2.5mg。
  70. 如請求項68之醫藥組合物，其中該組合物中該氨吡啶之量為5至15mg。
  71. 如請求項70之醫藥組合物，其中該組合物中該氨吡啶之量為5mg。
  72. 如請求項70之醫藥組合物，其中該組合物中該氨吡啶之量為10mg。
  73. 如請求項70之醫藥組合物，其中該組合物中該氨吡啶之量為15mg。
  74. 一種一定量拉喹莫德及一定量氨吡啶之用途，其係用於製備用以治療罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體的組合，其中該拉喹莫德及該氨吡啶係同步投與或同時投與。
  75. 如請求項1至51中任一項之方法、如請求項52之包裝、如請求項53之拉喹莫德、如請求項54至74中任一項之醫藥組合物或如請求項74之用途，其中該多發性硬化症為復發性多發性硬化症。
  76. 如請求項1至51中任一項之方法、如請求項52之包裝、如請求項53之拉喹莫德、如請求項54至74中任一項之醫藥組合物或如請求項74之用途，其中該復發性多發性硬化症為復發緩解型多發性硬化症。
  77. 一種包含一定量拉喹莫德之醫藥組合物，其係與氨吡啶組合， 藉由定期向罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體投與該醫藥組合物及該氨吡啶而用於治療該個體。
  78. 一種包含一定量氨吡啶之醫藥組合物，其係與拉喹莫德組合，藉由定期向罹患多發性硬化症或呈現單一臨床症狀之個體投與該醫藥組合物及該拉喹莫德而用於治療該個體。
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