KR20150038072A

KR20150038072A - 라퀴니모드와 팜프리딘의 병용물에 의한 다발성 경화증의 치료

Info

Publication number: KR20150038072A
Application number: KR1020157003858A
Authority: KR
Inventors: 조엘 카예; 노라 타르식
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2012-07-12
Filing date: 2013-07-11
Publication date: 2015-04-08
Also published as: EP2872217A1; CN104582793A; US20160235735A1; UY34896A; US20140017226A1; CA2873229A1; AR091724A1; MX2015000485A; AU2013290181A1; WO2014011827A1; TW201408300A; HK1209672A1; EA201590191A1; IL236230A0; EP2872217A4; BR112015000616A2; JP2015522077A

Abstract

본 발명은 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군(clinically isolated syndrome)을 나타내는 피험자의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 치료 방법은 라퀴니모드에 대한 추가 치료제로서 또는 이와 병용하여 팜프리딘을 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하기 위한, 라퀴니모드 및 팜프리딘을 포함하는 패키지를 제공한다. 본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하는데 있어서 추가 치료제로서 또는 라퀴니모드와 병용하여 사용하기 위한 팜프리딘을 제공한다. 본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하는데 사용하기 위한, 라퀴니모드 및 팜프리딘을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하기 위한 병용물의 제조에서 라퀴니모드 및 팜프리딘의 용도를 제공한다.

Description

라퀴니모드와 팜프리딘의 병용물에 의한 다발성 경화증의 치료{Treatment of Multiple Sclerosis with Combination of Laquinimod and Fampridine}

본 출원은 2012년 7월 12일자로 출원된 미국 가출원 번호 US 61/670,758의 우선권을 주장하며, 그 전문은 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다.

본 출원 전체에 걸쳐, 각종 문헌을 제1 저자 및 공개 년도로 언급한다. 이들 문헌에 대한 전체 인용은 특허청구범위 바로 전의 참고문헌 부문에 제공된다. 이로써, 본 명세서에 언급된 문서 및 문헌의 개시내용은 그 전문에서 참조에 의해 본 출원에 삽입된다.

다발성 경화증(Multiple Sclerosis: MS)은 세계적으로 백만 명 이상의 사람에게 영향을 미치는 신경 질환이다. 이것은 청년 및 중년의 성인에서 신경 장애의 가장 일반적인 원인이며, 피험자 및 그 가족, 친구 및 보건 담당 기관에 중대한 신체적, 심리적, 사회적 및 재정적 영향을 미친다 [EMEA Guideline, 2006].

일반적으로, MS는 가능하게는 감염으로 유발되고 유전적 소인에 더해진 일종의 자가면역 과정에 의해 매개되는 것으로 추정된다. 이것은 중추 신경계(Central Nervous System: CNS)의 수초를 손상시키는 만성 염증성 병태이다. MS의 발병기전은 수초 항원에 대해 유도되는 순환으로부터의 자가반응성 T 세포의 CNS 내로의 침윤을 특징으로 한다 [Bjartmar, 2002]. MS에서의 염증기에 추가하여, 질환의 과정에서 초기에 축삭 손실이 일어나고 시간 경과에 따라 광범위하게 일어나서, 진행성의 영구적인 신경 손상, 및 빈번하게는 중증 장애가 후속적으로 발달할 수 있다 [Neuhaus, 2003]. 상기 질환과 관련된 증상은 피로, 경직, 운동실조, 쇠약, 방광 및 장 교란, 성 기능장애, 통증, 진전, 발작 소견, 시각 손상, 심리적 문제 및 인지 기능장애를 포함한다 [EMEA Guideline, 2006].

MS 질환 활성은 뇌의 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging: MRI)을 포함한 두개 스캔, 장애의 축적, 재발률 및 재발 중증도로 모니터링할 수 있다. 포저 기준(Poser Criteria) [Poser, 1983]에 의해 결정되는 MS의 임상적 확진은 시간과 위치에서 구별된 CNS의 탈수초화를 시사하는 2개 이상의 신경 사례를 필요로 한다. 임상적 독립 증후군(clinically isolated syndrome: CIS)은 시신경염, 뇌간 증상 및 부분 척수염과 같은 MS를 시사하는 하나의 단일증상 발병(single monosymptomatic attack)이다. 이차 임상 발병을 경험하는 CIS 환자는 일반적으로 임상적 확정 다발성 경화증(clinically definite multiple sclerosis: CDMS)을 가지는 것으로 간주된다. CIS 및 MRI 병변을 가지는 환자의 80% 이상은 MS로 진행하는 반면, 대략 20%는 자기-한정 과정을 겪는다 [Brex, 2002; Frohman, 2003].

각종 MS 질환 단계 및/또는 유형은 문헌 [Duntiz, 1999, Multiple Sclerosis Therapeutics]에 기재되어 있다. 이들 중에서도, 재발 완화형 다발성 경화증(relapsing remitting multiple sclerosis: RRMS)은 초기 진단시 가장 일반적인 형태이다. RRMS를 가지는 다수의 피험자는 5년 내지 15년 동안 초기의 재발 완화형 과정을 거친 후, 이차 진행형 MS(secondary progressive MS: SPMS) 질환 과정으로 진행한다. 재발은 염증 및 탈수초화로 인해 일어나는 반면, 신경 전도의 복구와 완화는 염증의 해결, 탈수초화 축삭에서의 나트륨 채널의 재분포 및 재수초화를 수반한다 [Neuhaus, 2003; Noseworthy, 2000].

2001년 4월, 국제 패널은 미국 국립 MS 협회와 공동으로 다발성 경화증에 대한 진단 기준을 권고하였다. 이들 기준은 맥도널드 기준(McDonald Criteria)으로 알려지게 되었다. 맥도널드 기준은 MRI 기술을 이용하며, 포저 기준 및 구 슈마허 기준(Schumacher Criteria)을 대체하려는 것이다 [McDonald, 2001]. 맥도널드 기준은 국제 패널에 의해 2005년 3월에 개정되었으며 [Polman, 2005], 2010년에 다시 갱신되었다 [Polman, 2010].

MS 재발 단계에서 질환 완화 치료(disease-modifying therapy)에 의한 중재가 신경퇴행의 축적을 감소 및/또는 예방하기 위해 제안된다 [Hohlfeld, 2000; De Stefano, 1999]. RRMS 및 SPMS를 포함한 재발형 MS(RMS)에서의 사용이 승인된 다수의 질환 완화 약제가 현재 존재한다 [The Disease Modifying Drug Brochure, 2006]. 이들은 인터페론 베타 1-a (Avonex® 및 Rebif®), 인터페론 베타 1-b (Betaseron®), 글라티라머 아세테이트 (Copaxone®), 미톡산트론 (Novantrone®), 나탈리주맙 (Tysabri®) 및 팜프리딘 (Gilenya®)를 포함한다. 이들 중 대부분은 면역조절제로 작용하는 것으로 여겨진다. 미톡산트론 및 나탈리주맙은 면역억제제로 작용하는 것으로 여겨진다. 그러나, 각각의 작용 기전은 단지 부분적으로 규명되어 있다. 면역억제제 또는 세포독성제는 통상적인 치료의 실패 후의 일부 피험자에서 사용된다. 그러나, 이들 제제에 의해 유발된 면역 반응의 변화와 MS에서의 임상적 효능 사이의 관계는 결코 해결된 것이 아니다 [EMEA Guideline, 2006].

다른 치료적 접근법은 상기 질환에 의해 초래된 증상을 개선하기 위해 적용되는 모든 치료를 의미하는 증상 치료 [EMEA Guideline, 2006] 및 코르티코스테로이드에 의한 급성 재발의 치료를 포함한다. 스테로이드는 시간 경과에 따라 MS 과정에 영향을 주지 않지만, 일부 피험자에서 발병의 기간 및 중증도를 감소시킬 수 있다.

팜프리딘

팜프리딘 (4-아미노피리딘; 4-AP)은 4번 위치에서 아미노 치환을 가지는 피리딘 유도체이다. 이것은 C₅H₆N₂의 분자구조, 94.12의 화학식량, 155-158℃의 융점, 273℃의 비점 및 9.18의 pK를 가지는 염기성 화합물이다. 이의 클로라이드 염은 수용액에 용이하게 녹아서, 이것을 경구 투여에 적합하도록 한다. 이의 비이온화 형태에서, 이것은 지질에 가용성이고, 따라서 혈액-뇌 장벽을 가로지를 수 있어서, 이것을 CNS에서의 채널과 상호작용할 수 있게 하고 세포막을 가로질러 세포질 측의 접근가능한 부위에 결합하게 할 수 있게 한다 [Bever and Judge, 2009].

팜프리딘의 화학구조는 하기에 나타낸다:

IUPAC: 피리딘-4-아민. 팜프리딘의 다른 명칭은 4-피리딘아민, 팜피리딘, 4-피리딜아민, 피리딘-4-아민, 아비트롤, p-아미노피리딘, 4-아미노피리딘, 4-AP, 504-24-5를 포함한다 (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov).

팜프리딘 10 mg을 함유하는 AMPYRA® (Dalfampridine; Acorda Therapeutics) 지속정(Extended Release Tablet)은 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 2010년 1월 22일자로 다발성 경화증(MS)을 가지는 환자에서 보행을 향상시키기 위한 치료제로서 승인되었다. 지효성 4-아미노피리딘 (4-AP)의 일반명은 팜피리딘-SR (서방성; 팜피리딘-ER 또는 팜피리딘-PR로도 또한 명명됨)이다. 권장 복용량은 약 12시간 간격으로 1일 2회 (b.i.d) 1개의 AMPYRA® 정제 (20 mg/일)이다 [FDA News Release, 2012].

팜프리딘은 발작 유발과 관련한 안전성 문제를 가진다 [Burton, 2008]. 속방성 팜프리딘의 시험은 부작용 및 유해 사례(adverse event: AE)의 범위를 문서화하였다. 유해 사례는 최고조 혈청 수준과 관련되어 있는 반면, 효능은 전체 약물 노출과 관련되어 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는 팜프리딘 SR의 개발을 유도하였다. 그러나, 발작과 신장 및 방광 감염은 여전히 승인된 약물과 관련된 심각한 유해 사례이다 [Burton, 2008, FDA News Release, 2012; Ampyra® 웹사이트].

AMPYRA®와 관련된 안전성 문제를 고려하여, 미국 식품 의약국(FDA)은 AMPYRA®에 대한 정보가 "AMPYRA®의 사용과 관련된 심각한 위험성에 대하여 환자에게 알리는 것"을 포함하여 의료인 및 환자에게 전달될 필요가 있음을 요구하였다. 환자의 약물복용 지침서는, "의사가 당신에게 말한 대로 정확히" AMPYRA®를 복용하고; AMPYRA®의 복용량을 변경하지 말고; 약 12시간 간격으로 1개의 AMPYRA® 정제를 1일 2회 복용하고; 24시간 이내에 2개 초과의 AMPYRA® 정제를 복용하지 말고; AMPYRA® 정제를 온전하게 복용하고 - AMPYRA®는 시간 경과에 따라 서서히 방출되고, 상기 정제가 부수어지는 경우에는 약물은 너무 빨리 방출될 수 있어 발작을 가질 기회를 증가시킬 수 있기 때문에, 삼키기 전에 AMPYRA® 정제를 부수거나, 으스러뜨리거나, 씹거나, 용해시키지 말고; AMPYRA®의 복용량을 놓친 경우에는 놓친 복용량을 보충하지 말고; 동시에 2개의 복용량을 복용하지 말고; 너무 많은 AMPYRA®를 복용한 경우에는 의사에게 전화하거나 가장 가까운 병원 응급실에 즉시 가고; 배합 4-AP (4-아미노피리딘, 팜프리딘으로도 가끔 명명됨) (Ampyra® 웹사이트)를 포함하여 다른 아미노피리딘과 함께 AMPYRA®를 복용하지 말도록 하는 지침을 포함한다.

Acorda 웹사이트는 AMPYRA® 투여와 관련된 다음과 같은 경고를 포함한다: "AMPYRA®"는 발작을 일으킬 수 있다. 당신이 너무 많은 AMPYRA®를 복용하거나 신장 문제를 가지는 경우에는 발작을 가질 기회는 높다. AMPYRA®를 복용하기 전에, 당신이 신장 문제를 가지는지를 의사에게 말하라. 당신이 AMPYRA®를 복용하는 동안에 발작을 가지는 경우에는 AMPYRA®의 복용을 중지하고 즉시 의사에게 전화하고; AMPYRA®는 신장 또는 방광 감염을 포함한 심각한 부작용을 일으킬 수 있고; AMPYRA®의 가장 일반적인 부작용은 요로 감염; 수면 장애 (불면증); 현기증; 두통; 구토; 쇠약; 요통; 균형 문제; 다발성 경화증 재발; 피부의 작열, 저림, 가려움; 비인후 자극; 변비; 소화불량; 인후통을 포함한다 (Acorda 웹사이트).

AMPYRA®는 미국 당국에 의해 MS 환자에서의 보행 능력의 향상을 목표로 하는 증상 치료제로서 승인되었는데, 이것은 환자의 삶의 질에 가장 중요하다. 증상 치료제로서, AMYPRA는 보행 곤란의 단계에 도달한 환자의 보행 능력을 구체적으로 향상시키기 위한 추가 약물로서 사용될 것으로 예상된다. 그러나, 심각한 부작용에 대한 위험성은 현재 권장되는 (최적) AMYPRA 복용량 및/또는 요법과 관련되어 있다.

라퀴니모드

라퀴니모드는 다발성 경화증(MS)의 치료를 위한 경구 제형으로서 제시된 높은 경구 생체이용성을 가지는 신규한 합성 화합물이다 [Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005; Comi et al., 2008]. 라퀴니모드 및 이의 나트륨염 형태는, 예를 들면, 미국 특허 US 6,077,851에 기재되어 있다. 라퀴니모드의 작용 기전은 완전히 이해되어 있지 않다.

동물 연구에 의하면, 라퀴니모드는 Th1 (T 보조 1 세포, 염증유발성 사이토카인을 생성함)으로부터 항염증성 프로파일을 가지는 Th2 (T 보조 2 세포, 항염증성 사이토카인을 생성함)로의 이동을 일으키는 것으로 나타난다 [Yang, 2004; Bruck, 2011]. 다른 연구에 의하면, 라퀴니모드는 항원 제시와 관련된 유전자 및 이에 상응하는 염증성 경로의 억제를 (주로 NFkB 경로를 통해) 유도하는 것으로 나타났다 [Gurevich, 2010]. 제시된 다른 잠재적인 작용 기전은 CNS 내로의 백혈구 이동의 억제, 측삭 완전성의 증가, 사이토카인 생성의 조절 및 뇌-유래된 신경영양 인자 (brain-derived neurotrophic factor: BDNF)의 수준 증가를 포함한다 [Runstrom, 2006; Bruck, 2011].

라퀴니모드는 2개의 III상 시험에서 유리한 안전성 및 내약성 프로파일을 나타냈다 [Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment; Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results].

병용 치료

MS 환자에 대하여 라퀴니모드 및 팜프리딘을 사용하는 병용 치료의 효과는 보고되지 않았다.

다발성 경화증과 같은 소정의 병태를 치료하기 위한 2가지 약물의 투여는 다수의 잠재적 문제를 초래한다. 2가지 약물 사이의 생체내 상호작용은 복합적이다. 임의의 단일 약물의 효과는 이의 흡수, 분포 및 제거와 관련된다. 2가지 약물이 체내로 도입되는 경우, 각각의 약물은 다른 약물의 흡수, 분포 및 제거에 영향을 미치고, 이에 따라 다른 약물의 효과를 변경시킬 수 있다. 예를 들면, 하나의 약물은 다른 약물의 제거 대사 경로에 관여하는 효소의 생성을 억제, 활성화 또는 유도할 수 있다 [Guidance for Industry, 1999]. 하나의 예에서, GA와 인터페론(IFN)의 병용 투여는 어느 한 치료의 임상적 유효성을 무효화하는 것으로 실험적으로 나타났다 [Brod 2000]. 다른 실험에서, IFN-β와의 병용 치료에서의 프레드니손의 첨가는 이의 상향 조절자 효과를 길항하는 것으로 보고되었다. 따라서, 2가지 약물이 동일한 병태를 치료하기 위해 투여되는 경우, 각각의 약물이 인간 피험자에서 다른 약물의 치료 활성을 보완할지, 이에 아무런 영향을 미치지 않을지, 이를 방해할지는 예측할 수 없다.

2가지 약물 사이의 상호작용은 각각의 약물의 목적하는 치료 활성에 영향을 미칠 수 있을 뿐만 아니라, 그 상호작용은 독성 대사물의 수준을 증가시킬 수도 있다 [Guidance for Industry, 1999]. 그 상호작용은 또한 각각의 약물의 부작용을 고조시키거나 줄일 수도 있다. 따라서, 질환을 치료하기 위한 2가지 약물의 투여시, 각각의 약물의 부정적인 부작용 프로파일에서 어떠한 변화가 일어날지는 예측할 수 없다. 하나의 예에서, 나탈리주맙과 인터페론 β-1a의 병용물은 예상치 못한 부작용의 위험성을 증가시키는 것으로 관찰되었다 [Vollmer, 2008; Rudick 2006; Kleinschmidt-DeMasters, 2005; Langer-Gould 2005].

추가로, 2가지 약물 사이의 상호작용의 효과가 언제 나타날 것인지를 정확하게 예측하는 것은 어렵다. 예를 들면, 약물 사이의 대사적 상호작용은 제2 약물의 초기 투여시에, 2가지 약물이 정상 상태의 농도에 도달한 후에, 또는 약물 중 하나의 중단시에 분명해질 수 있다 [Guidance for Industry, 1999].

따라서, 출원시의 당해 분야의 기술에 의하면, 2가지 약물, 특히 라퀴니모드와 팜프리딘의 병용 치료의 효과는 실험 결과가 이용가능할 때까지 예측할 수 없다.

본 발명은 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자의 치료 방법을 제공하는 것으로서, 상기 치료 방법은 일정량의 라퀴니모드 및 일정량의 팜프리딘을 상기 피험자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하며, 함께 투여될 때의 양은 상기 피험자를 치료하는데 효과적이다. 하나의 실시형태에서, 함께 투여될 때의 라퀴니모드의 양 및 팜프리딘의 양은, 각각의 제제가 동일한 양으로 단독 투여될 때보다 상기 피험자를 치료하는데 더 효과적이다.

본 발명은 또한 a) 일정량의 라퀴니모드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제1 약제학적 조성물; b) 일정량의 팜프리딘 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제2 약제학적 조성물; 및 c) 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하기 위해 상기 제1 약제학적 조성물과 제2 약제학 조성물을 함께 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지를 제공한다.

본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하는데 있어서 추가 치료제로서 사용하거나 팜프리딘과 병용하여 사용하기 위한 라퀴니모드를 제공한다.

본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하는데 사용하기 위한 일정량의 라퀴니모드 및 일정량의 팜프리딘을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것으로서, 상기 라퀴니모드 및 팜프리딘은 동시에(simultaneously) 또는 동시적으로(contemporaneously) 투여된다.

본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하기 위한 병용물의 제조에 있어서 일정량의 라퀴니모드 및 일정량의 팜프리딘의 용도를 제공하는 것으로서, 상기 라퀴니모드 및 팜프리딘은 동시에 또는 동시적으로 투여된다.

본 발명은 또한 일정량의 라퀴니모드를 포함하는 약제학적 조성물과 팜프리딘을, 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자에게 주기적으로 투여함으로써, 팜프리딘과 병용하여, 상기 피험자를 치료하는데 사용하기 위한, 일정량의 라퀴니모드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 일정량의 팜프리딘을 포함하는 약제학적 조성물과 라퀴니모드를, 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자에게 주기적으로 투여함으로써, 라퀴니모드와 병용하여, 상기 피험자를 치료하는데 사용하기 위한, 일정량의 팜프리딘을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

도 1은 실시예 1로부터의 실험 결과의 도식적 표현이다. 그래프는 질환의 유도 후 일수 (x 축)에 대한 각 군에서의 EAE(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis: 실험적 자가면역 뇌척수염) 설치류에 대한 임상적 점수 (y 축)를 나타낸다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨이다. 다른 실시형태에서, 상기 팜프리딘은 팜프리딘 클로라이드이다.

하나의 실시형태에서, 상기 팜프리딘은 서방성 형태로 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드 및/또는 팜프리딘은 경구 투여를 통해 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드 및/또는 팜프리딘은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드 및/또는 팜프리딘은 1일 2회 투여된다.

하나의 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.6 mg/일 미만이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.25-2.0 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.25 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.3 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.5-1.2 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.6 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 1.0 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 1.2 mg/일이다.

하나의 실시형태에서, 투여되는 팜프리딘의 양은 20 mg/일 미만이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 팜프리딘의 양은 1.0-20 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 팜프리딘의 양은 2.5 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 팜프리딘의 양은 5-15 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 팜프리딘의 양은 5 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 팜프리딘의 양은 10 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 투여되는 팜프리딘의 양은 15 mg/일이다.

하나의 실시형태에서, 투여되는 팜프리딘의 양은 1.25 mg b.i.d.이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 팜프리딘의 양은 2.5 mg b.i.d.이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 팜프리딘의 양은 5 mg b.i.d.이다. 또 다른 실시형태에서, 투여되는 팜프리딘의 양은 7.5 mg b.i.d.이다.

하나의 실시형태에서, 함께 투여될 때의 라퀴니모드의 양 및 팜프리딘의 양은, 상기 피험자에서의 다발성 경화증의 증상을 완화하는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 상기 증상은 MRI-모니터링된 다발성 경화증 질환 활성, 재발률, 신체 장애의 축적, 재발 빈도, 임상적 악화 빈도, 뇌 위축, 확인된 진행에 대한 위험성, 확인된 질환 진행까지의 시간, 시각 기능, 피로 또는 이동성 손상이다.

하나의 실시형태에서, 상기 신체 장애의 축적은 상기 피험자의 쿠르츠케 확장 장애 상태 척도(Kurtzke Expanded Disability Status Scale: EDSS) 점수로 측정된다. 다른 실시형태에서, 상기 신체 장애의 축적은 쿠르츠케 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수로 측정시 확인된 질환 진행까지의 시간으로 평가된다.

하나의 실시형태에서, 상기 이동성 손상은 25 피트 보행 시간(Timed 25-Foot Walk: T25-FW) 테스트로 평가된다. 다른 실시형태에서, 상기 이동성 손상은 MSWS-12 자가-보고 설문지(self-report questionnaire)로 평가된다. 다른 실시형태에서, 상기 이동성 손상은 보행 지수(Ambulation Index: AI)로 평가된다. 다른 실시형태에서, 상기 이동성 손상은 6분 보행(Six-Minute Walk: 6MW) 테스트로 평가된다. 다른 실시형태에서, 상기 이동성 손상은 LEMMT 테스트(Lower Extremity manual Muscle Test: 하지 도수 근력 테스트)로 평가된다.

하나의 실시형태에서, 함께 투여될 때의 라퀴니모드의 양 및 팜프리딘의 양은, 상기 피험자의 이동성을 향상시키는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 함께 투여될 때의 라퀴니모드의 양 및 팜프리딘의 양은, 상기 피험자의 삶의 질을 향상시키는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 상기 삶의 질은 SF-36 테스트, EQ-5D, 피험자 전반적 인상(Subject Global Impression: SGI) 또는 변화의 전반적 임상 인상(Clinician Global Impression of Change: CGIC)으로 평가된다. 다른 실시형태에서, 함께 투여될 때의 라퀴니모드의 양 및 팜프리딘의 양은, 상기 피험자의 일반적 건강 상태를 향상시키는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 상기 일반적 건강 상태는 EQ-5D, 피험자 전반적 인상(SGI) 또는 변화의 전반적 임상 인상(CGIC)으로 평가된다. 다른 실시형태에서, 상기 피로는 EQ-5D 또는 EMIF-SEP 점수로 평가된다.

하나의 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 팜프리딘의 투여에 실질적으로 선행한다. 다른 실시형태에서, 상기 팜프리딘의 투여는 상기 라퀴니모드의 투여에 실질적으로 선행한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피험자는 팜프리딘 치료를 개시하기 전에 라퀴니모드 치료를 받고 있다.

하나의 실시형태에서, 상기 치료 방법은 비스테로이드성 항염증 약물(nonsteroidal anti-inflammatory drug: NSAID), 살리실레이트, 지효성 약물(slow-acting drug), 금 화합물, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진, 지효성 약물의 병용물, 코르티코스테로이드, 세포독성 약물, 면역억제성 약물 및/또는 항체의 투여 단계를 더 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드 및 팜프리딘의 투여는 재발형 다발성 경화증의 증상을 30% 이상 억제한다.

하나의 실시형태에서, 단독으로 투여될 때의 라퀴니모드의 양과 단독으로 투여될 때의 팜프리딘의 양의 각각은 상기 피험자를 치료하는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 단독으로 투여될 때의 라퀴니모드의 양과 단독으로 투여될 때의 팜프리딘의 양 중 어느 하나, 즉 단독으로 투여될 때의 이러한 각각의 양은 상기 피험자를 치료하는데 효과적이지 않다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피험자는 인간이다.

본 발명은 또한 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하는데 사용하기 위한 일정량의 라퀴니모드 및 일정량의 팜프리딘을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것으로서, 상기 라퀴니모드 및 팜프리딘은 동시에 또는 동시적으로 투여된다.

하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 상기 피험자의 이동성을 향상시키기 위한 것이다.

하나의 실시형태에서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.6 mg 미만이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.25-2.0 mg이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.25 mg이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.3 mg이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.5-1.2 mg이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.5 mg이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.6 mg이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 1.0 mg이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 1.2 mg이다.

하나의 실시형태에서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 20 mg 미만이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 1.0-20 mg이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 2.5 mg이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 5-15 mg이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 5 mg이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 10 mg이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 15 mg이다.

하나의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 패키지, 라퀴니모드, 약제학적 조성물 또는 용도의 경우, 다발성 경화증은 재발형 다발성 경화증이다. 다른 실시형태에서, 상기 재발형 다발성 경화증은 재발 완화형 다발성 경화증이다.

상술한 실시형태의 경우, 본 명세서에 개시된 각각의 실시형태는 개시된 다른 각각의 실시형태에 적용가능한 것으로 간주된다.

본 출원에서 사용되는 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 망간, 구리, 아연, 알루미늄 및 철을 포함한다. 라퀴니모드의 염 제형 및 이의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 US 7,589,208 및 PCT 국제공개공보 WO 2005/074899에 기재되어 있으며, 이들은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.

라퀴니모드는 의도하는 투여 형태에 대해서 통상적인 약제학적 관행과 일치하도록 알맞게 선택된 적합한 약제학적 희석제, 증량제, 부형제 또는 담체 (본 명세서에서는 총괄하여 "약제학적으로 허용가능한 담체"라고 함)와 혼합하여 투여될 수 있다. 단위는 경구 투여에 적합한 형태일 것이다. 라퀴니모드는 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합될 수 있으며, 정제, 캡슐 또는 리포솜의 형태로 동시투여되거나, 응집 분말로서 동시투여된다. 적합한 고형 담체의 예는 락토오스, 수크로오스, 젤라틴 및 한천을 포함한다.

캡슐 또는 정제는 용이하게 제형화될 수 있고 삼키거나 씹기 편하게 제조될 수 있으며, 다른 고형 형태는 과립 및 벌크 분말(bulk powder)을 포함한다.

정제는 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제 및 융해제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 투약 단위 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 락토오스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 미정질 셀룰로오스 등과 같은 경구용 무독성의 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 배합될 수 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들면, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 전분, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨, 포비돈, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투약 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄검, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 경구 투약 형태를 제형화하는데 사용될 수 있는 기술, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 특정 예는, 예를 들면, 미국 특허 US 7,589,208 및 PCT 국제공개공보 WO 2005/074899, WO 2007/047863 및 WO 2007/146248에 기재되어 있으며, 이들의 각각은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.

본 발명에 유용한 투약 제형을 제조하기 위한 일반적인 기술 및 조성은 문헌 [Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)]에 기술되어 있다. 이들 문헌의 전문은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.

본 발명은 라퀴니모드와 팜프리딘의 병용물을 사용하여 재발형 다발성 경화증을 앓고 있는 피험자, 예를 들면, 인간 환자를 치료하는 방법을 개시한다. 재발형 다발성 경화증을 위한 라퀴니모드의 사용은, 예를 들면, 미국 특허 US 6,077,851에 이미 제시되어 있으며, 다발성 경화증을 가지는 환자에서의 보행 결핍을 치료하기 위한 팜프리딘의 증상 사용은 FDA에 의해 승인되었다 (FDA News Release, Acorda 웹사이트). 그러나, 권장 복용량 및 요법에서의 팜프리딘의 사용은 심각한 부작용에 대한 상당한 위험성과 관련되어 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 라퀴니모드와 팜프리딘의 병용물이 최적 복용량의 팜프리딘 단독 보다 더 낮은 복용량에서 재발형 다발성 경화증의 치료에, 구체적으로는 이동성의 향상에 더 효과적인 것을 밝혀냈다.

용어

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는다면, 하기 각각의 용어는 하기에 설명한 정의를 가진다.

본 명세서에서 사용되는 "라퀴니모드"란, 라퀴니모드산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "팜프리딘"이란, 팜프리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 밀리그램으로 측정된 라퀴니모드의 "양" 또는 "복용량"이란, 제제의 형태와 관계없이, 제제에 존재하는 라퀴니모드산의 밀리그램을 의미한다. "라퀴니모드 0.6 mg의 복용량"은, 제제의 형태와 관계없이, 제제 중의 라퀴니모드산의 양이 0.6 mg임을 의미한다. 따라서, 염, 예를 들면, 라퀴니모드 나트륨염 형태로 있는 경우, 라퀴니모드 0.6 mg의 복용량을 제공하는데 필요한 염 형태의 중량은 추가의 염 이온의 존재로 인해 0.6 mg 초과 (예를 들면, 0.64 mg)이다. 유사하게, 밀리그램으로 측정된 팜프리딘의 "양" 또는 "복용량"이란, 제제의 형태와 관계없이, 제제에 존재하는 팜프리딘의 밀리그램을 의미한다. 따라서, 염, 예를 들면, 팜프리딘 클로라이드 형태로 있는 경우, 팜프리딘 10 mg의 복용량을 제공하는데 필요한 염 형태의 중량은 추가의 염 이온의 존재로 인해 10 mg 초과이다.

매일 투여되는 양이 제공되는 경우, 이러한 특정량은 24시간에 걸쳐 제공된 총량이다. 예를 들면, 매일 20 mg 또는 20 mg/일 투여되는 팜프리딘은 24시간에 걸쳐 투여되는 팜프리딘의 총량이 20 mg임을 의미한다. 20 mg의 양은 1일 1회, 10 mg 각각의 2회 복용량, 5 mg 각각의 4회 복용량 등으로 투여될 수 있다. 특정량 b.i.d의 투여는 24시간에 걸쳐 상기 양의 2회 복용량을 의미한다. 예를 들면, 10 mg b.i.d는 24시간에 걸쳐 제공된 10 mg 각각의 2회 복용량을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 수치 또는 수치 범위의 문맥에서의 "약"이란, 인용되거나 청구되는 수치 또는 수치 범위의 ±10%를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "병용물"이란, 동시 투여 또는 동시적인 투여에 의해 치료에 사용하기 위한 시약의 집합을 의미한다. 동시 투여는 라퀴니모드와 팜프리딘의 혼합물 (진정 혼합물, 현탁액, 유화액 또는 기타 물리적 배합물)의 투여를 의미한다. 이 경우에서, 병용물은 투여 직전에 배합되는 라퀴니모드와 팜프리딘의 혼합물 또는 별도의 용기일 수 있다. 동시적인 투여는 라퀴니모드 또는 팜프리딘 단독의 활성에 비해 상승적인 활성이 관찰되기에 충분히 서로 가까운 시점에서 또는 동시에 라퀴니모드 및 팜프리딘의 별도 투여를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "추가" 또는 "추가 치료제"란, 치료에 사용하기 위한 시약의 집합을 의미하는데, 여기서, 치료를 받는 피험자는 1종 이상의 시약의 제1 치료 요법에 추가하여 1종 이상의 상이한 시약의 제2 치료 요법을 시작하기 전에 상기 제1 치료 요법을 시작함으로써, 상기 치료에 사용되는 모든 시약을 동시에 시작하지 않는다. 예를 들면, 라퀴니모드 치료를 이미 받고 있는 환자에게 팜프리딘 치료를 추가한다.

"피험자에게 투여함"이란, 병태, 예를 들면, 병리학적 병태와 관련된 증상을 완화, 완치 또는 감소시키기 위해 피험자에게 약제, 약물 또는 치료제의 제공, 투약 또는 적용하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 라퀴니모드 및/또는 팜프리딘의 일정량을 지칭할 때의 "효과적임"이란, 본 발명의 방식으로 사용될 때 합리적인 유익/위험 비율에 비례하는 과도한 유해성 부작용 (예를 들면, 독성, 자극 또는 알러지 반응) 없이 목적하는 치료 반응을 수득하기에 충분한 라퀴니모드 및/또는 DMF의 양을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "치료함"이란, 예를 들면, 질환 또는 장애, 예를 들면, RMS의 억제, 퇴행 또는 정체를 유도하거나, 상기 질환 또는 장애의 증상을 완화, 경감, 억제, 저해, 중증도 감소, 제거, 실질적으로 제거 또는 개선하는 것을 포함한다. CIS를 나타내는 환자에 적용되는 "치료함"이란, 임상 확정 다발성 경화증(CDMS)의 발병 지연, CDMS로의 진행 지연, CDMS로의 전환 위험성 감소, 또는 다발성 경화증과 일치하는 첫 번째 임상적 에피소드를 경험하고 CDMS로의 발달 위험이 높은 환자에서의 재발 빈도 감소를 의미할 수 있다.

피험자에서의 질환 진행 또는 질환 합병증의 "억제"란, 피험자에서의 질환 진행 및/또는 질환 합병증을 예방하거나 감소시키는 것을 의미한다.

다발성 경화증과 관련된 "증상"이란, RMS와 관련된 모든 임상 또는 실험실 소견을 포함하며, 피험자가 무엇을 느끼거나 관찰할 수 있는지에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 질환을 "앓고 있는 피험자"란, 질환을 가지는 것으로 확진된 피험자를 의미한다. 예를 들면, "재발형 다발성 경화증을 앓고 있는 피험자"란, 재발 완화형 다발성 경화증(RRMS) 및 이차 진행형 다발성 경화증(SPMS)을 포함한 재발형 다발성 경화증(RMS)을 가지는 것으로 확진된 피험자를 의미한다.

"재발률"이란, 단위 시간당 확인된 재발의 회수이다. "연간 재발률"은 각각의 환자의 확인된 재발의 회수에 365를 곱하고, 환자가 약물 연구 중에 있는 일수로 나눈 평균값이다.

"확장 장애 상태 척도" 또는 "EDSS"는 다발성 경화증을 가지는 사람의 병태를 분류하고 표준화하기 위해 종종 사용되는 등급 체계이다. 점수는 정상적인 신경계 검사를 나타내는 0.0에서부터 MS로 인한 사망을 나타내는 10.0까지의 범위이다. 점수는 신체 기능을 조절하는 중추 신경계 영역인 기능계(functional system: FS)의 검사 및 신경학적 테스트에 근거한다. 기능계는 피라미드 (보행 능력), 소뇌 (조정), 뇌간 (언어 및 연하), 감각 (촉각 및 통각), 장 및 방광 기능, 시각, 정신 및 기타 (MS로 인한 모든 다른 신경학적 소견 포함)이다 [Kurtzke JF, 1983].

"6분 보행(6MW) 테스트"는 COPD를 가지는 환자에서의 운동 능력을 평가하기 위해 개발된 일반적으로 사용되는 테스트이다 [Guyatt, 1985]. 이것은 또한 다발성 경화증 환자에서의 운동성을 측정하기 위해 사용되었다 (Clinical Trials 웹사이트).

EDSS 점수로 측정되는 EDSS의 "확인된 진행" 또는 "확인된 질환 진행"이란, 기준선 EDSS가 0과 5.0 사이인 경우에는 기준선 EDSS로부터의 1점 증가로서 정의되거나, 기준선 EDSS가 5.5 이상인 경우에는 0.5점 증가로서 정의된다. 확인된 진행으로 간주되기 위해서는 변화 (1점 또는 0.5점)가 3개월 이상 유지되어야 한다. 또한, 진행의 확인은 재발 동안 수행할 수 없다.

"유해 사례" 또는 "AE"란, 치료와의 인과 관계를 가지지 않는, 의약품을 투여한 임상 시험 피험자에서의 모든 원치않는 의학적 발생을 의미한다. 따라서, 유해 사례는 시험용 의약품과 관련된 것으로 간주되든지 간주되지 않든지 간에 시험용 의약품의 사용과 일시적으로 관련된 비정상 실험실 소견, 증상 또는 질환을 포함하는 모든 바람직하지 않고 원치 않은 징후일 수 있다.

"Gd-증진 병변"이란, 가돌리늄 조영제를 사용하는 조영 연구에서 나타나는, 혈액-뇌 장벽의 붕괴로 유발되는 병변을 의미한다. 가돌리늄 증진은 병변의 연령에 대한 정보를 제공하는데, 이는 Gd-증진 병변이 전형적으로 병변 형성의 6주 기간 이내에 일어나기 때문이다.

"자화 전이 영상(Magnetization Transfer Imaging: MTI)" 또는 "MTI"는 벌크 물(bulk water) 양성자와 거대분자 양성자 사이의 (쌍극성 및/또는 화학적 교환을 통한) 자화 상호작용에 근거한다. 오프 공진 고주파 펄스(off resonance radio frequency pulse)를 거대분자 양성자에 적용함으로써, 이들 양성자의 포화는 벌크 물 양성자로 전이된다. 그 결과는 조직 거대분자와 벌크 물 사이의 MT 강도에 따른 신호 감소이다 [가시적 양성자의 순자화(net magnetization)는 감소한다]. "자화 전이(Magnetization Transfer: MT)" 또는 "MT"란, 운동이 제한된 물의 수소 핵으로부터 많은 자유도에 의해 이동하는 물의 수소 핵까지의 종축 자화 전이를 의미한다. MTI를 사용하여, (예를 들면, 막 또는 뇌 조직에서) 거대분자의 존재 또는 부재를 알 수 있다 [Mehta, 1996; Grossman, 1994].

"자기 공명 분광법(Magnetic Resonance Spectroscopy: MRS)" 또는 "MRS"란, 자기 공명 영상(MRI)과 관련된 전문 기술이다. MRS는 신체 조직에서 다양한 대사물의 수준을 측정하는데 사용된다. MR 신호는 "여기되는" 동위원소의 상이한 분자 배열에 상응하는 공명의 스펙트럼을 생성한다. 이러한 특징은 특정 대사 장애, 특히 뇌에 영향을 미치는 대사 장애 [Rosen, 2007]를 진단할 뿐만 아니라, 종양 대사 [Golder, 2007]에 대한 정보를 제공하는데 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 "이동성"이란, 보행, 보행 속도, 걸음걸이, 다리 근육의 강도, 다리 기능 및 도움을 받거나 도움을 받지 않고 이동하는 능력과 관련된 모든 능력을 의미한다. 이동성은 보행 지수, 25 피트 보행 시간, 6분 보행(6MW), 하지 도수 근력 테스트(LEMMT) 및 EDSS를 포함한 수개의 테스트 중 1개 이상에 의해 평가될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이동성은 또한 피험자에 의해, 예를 들면, 12개 항목 다발성 경화증 보행 척도(12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale: MSWS-12)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 설문지에 의해 보고될 수 있다. 이동성 손상이란, 이동성과 관련된 임의의 손상, 곤란 또는 장애를 의미한다.

"T1-강조 MRI 영상"이란, 병변을 가시화할 수 있는 T1 조영을 강조하는 MR-영상을 의미한다. T1-강조 MRI 영상에서의 비정상 영역은 "저강도"이며 어두운 점으로 나타난다. 이들 점은 일반적으로 더 오래된 병변이다.

"T2-강조 MRI 영상"이란, 병변을 가시화할 수 있는 T2 조영을 강조하는 MR-영상을 의미한다. T2 병변은 새로운 염증 활성을 나타낸다.

본 명세서에서 사용되는 "MS (즉, 임상 확정 MS)로 발달할 위험성이 있는 환자"란, MS에 대해 공지된 임의의 위험 인자를 나타내는 환자이다. MS에 대해 공지된 위험 인자는 임상적 독립 증후군(CIS), 무병변 MS를 시사하는 단일 발병, 임상적 발병이 없는 (CNS, PNS 또는 수초 중의 어느 것에서의) 병변의 존재, 환경 요인 (지리적 위치, 기후, 식이, 독소, 일광), 유전학 (HLA-DRB1, IL7R-알파 및 IL2R-알파를 암호화하는 유전자의 변이) 및 면역학적 성분 (바이러스 감염, 예를 들면, 엡스타인-바 바이러스, 높은 결합활성 CD4⁺ T 세포, CD8⁺ T 세포, 항-NF-L, 항-CSF 114 (Glc)) 중 어느 하나를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 "임상적 독립 증후군(CIS)"이란, 1) 예를 들면, 시신경염, 시력 혼탁, 복시, 비자발적인 급속 안구 운동, 실명, 균형 상실, 진전, 실조, 현기증, 사지 부조, 조율 부재, 하나 이상의 사지 쇠약, 근육긴장 변형, 근육 경직, 연축, 저림, 감각이상, 작열감, 근육통, 안면통, 삼차신경통, 예리한 자통, 작열성 타진통, 어둔, 불분명한 발음, 말 리듬의 변화, 연하곤란, 피로, 방광 문제 (긴급, 빈도, 불완전 배뇨 및 요실금 포함), 장 문제 (변비 및 장 조절 상실 포함), 발기부전, 성적 흥분 감소, 감각 상실, 열감도 상실, 단기 기억 상실, 집중력 상실, 또는 판단력 또는 사고력 상실의 에피소드로서 나타나는, MS를 시사하는 단일 임상 발병 (본 명세서에서 "첫 번째 임상 사례" 및 "첫 번째 탈수초 사례"와 상호교환적으로 사용됨), 및 2) MS를 시사하는 1개 이상의 병변을 의미한다. 구체적인 예에서, CIS 진단은 6 mm 이상의 직경으로 측정되는 MS를 시사하는 2개 이상의 병변 및 단일 임상 발병에 근거한다.

"약제학적으로 허용가능한 담체"란, 합리적인 유익/위험 비율에 비례하는 과도한 유해성 부작용 (예를 들면, 독성, 자극 또는 알러지 반응) 없이 인간 및/또는 동물에게 사용하기에 적합한 담체 또는 부형제를 의미한다. 이것은 피험자에게 본 발명의 화합물을 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 비히클일 수 있다.

"25 피트 보행 시간" 또는 "T25-FW"이란, 25 보행 시간에 근거한 정량적 이동성 및 다리 기능 성능 테스트이다. 환자는 명확히 표시된 25 피트 코스의 한쪽 끝으로 안내되고, 25 피트를 가능한 한 신속하고 안전하게 보행하도록 지시받는다. 시간은 출발 지시의 개시로부터 계산하여 환자가 25 피트 표시에 도달할 때 종료한다. 환자가 동일 거리를 되돌아 보행하도록 함으로써 과제를 즉시 다시 집행한다. 환자는 이 과제를 수행할 때 보조 장치를 사용할 수 있다. T25-FW에 대한 점수는 2개의 완성 시험의 평균이다. 이 점수는 개별적으로 사용되거나 MSFC 종합 점수의 일부로서 사용될 수 있다 (National MS Society 웹사이트).

다발성 경화증의 중요 증상 중 하나는 피로이다. 피로는 EMIF-SEP 점수 및 EQ-5D의 감소를 포함하지만 이에 한정되지 않는 수개의 테스트에 의해 측정될 수 있다. EQ-5D 뿐만 아니라 변화의 전반적 임상 인상(CGIC) 및 피험자 전반적 인상(SGI)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 테스트는, MS 환자의 일반적 건강 상태 및 삶의 질을 평가하는데 사용될 수 있다.

"보행 지수" 또는 "AI"란, 25 피트를 보행하는데 필요한 시간 및 보조 정도를 평가함으로써 이동성을 평가하기 위해 Hauser 등에 의해 개발된 평가 척도이다. 점수의 범위는 0 (무증상 및 완전한 활동) 내지 10 (자리보전)이다. 환자는 표시된 25 피트 코스를 가능한 한 신속하고 안전하게 보행하도록 요청받는다. 검사관은 필요한 시간 및 보조 유형 (예를 들면, 지팡이, 보행기, 목발)을 기록한다 [Hauser, 1983].

"EQ-5D"란, 다양한 건강 상태 및 치료에 적용가능한 건강 결과의 척도로서 사용하기 위한 표준화 설문지 수단이다. 이것은 건강 관리의 임상적 및 경제적 평가 뿐만 아니라 주민 건강 조사에 이용될 수 있는 건강 상태에 대한 단일 지수 값 및 간단한 설명 프로파일을 제공한다. EQ-5D는 "EuroQoL" Group에 의해 개발되었으며, 이것은 원래 영국, 핀란드, 네덜란드, 노르웨이 및 스웨덴에 있는 7개의 센터로부터의 국제적, 다국어, 다분야 연구자의 네트워크를 포함한다. EQ-5D 설문지는 공공 영역에 있으며, EuroQoL로부터 입수할 수 있다.

"SF-36"이란, 36개의 질문을 가지는 다목적 약식 건강 조사인데, 이것은 정신측정 기반 육체적 및 정신적 건강 요약 척도 및 선호도 기반 건강 유용성 지수 뿐만 아니라 기능 건강 및 행복 점수의 8-규모 프로파일을 제공한다. 이것은 특정 연령, 질환 또는 치료군을 대상으로 하는 것과 반대되는 일반적 척도이다. 상기 조사는 미국 로드아일랜드주 프로비던스 소재의 QualityMetric, Inc.에 의해 개발되었으며, 이로부터 입수할 수 있다.

파라미터의 범위가 제공되는 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 이의 100분의 1도 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들면, "0.25-2.0 mg/일"은 0.25 mg/일, 0.26 mg/일, 0.27 mg/일 등에서부터 2.0 mg/일을 포함한다.

본 발명은 하기 실험 세부사항을 참조하여 보다 잘 이해될 것이지만, 상세한 구체적인 실험은 이후에 따라오는 특허청구범위에서 더욱 충분히 기재되는 본 발명을 단지 예시하는 것임을 당업자라면 용이하게 인식할 것이다.

실험 세부사항

실시예 1: MOG -유도된 EAE 에서의 라퀴니모드 단독 또는 팜프리딘과의 병용물의 효능 평가

본 실험에서, MOG-유도된 EAE 마우스를 최적 미만 복용량의 라퀴니모드 (10 mg/kg) 단독 또는 팜프리딘 (2.5 mg/kg)과의 병용물로 처리하여, 라퀴니모드 단독 또는 팜프리딘과의 병용물의 효능을 평가한다. C57Bl 계통의 마우스에서의 MOG-유도된 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)은 MS 치료를 위한 후보 분자의 효능을 시험하기 위해 확립된 EAE 모델이다.

투약량은 인간에서 라퀴니모드 (0.6 mg/일) 및 팜피리딘 (10 mg/b.i.d)에 대해 공지된 유효한 복용량에 근거하여 선택되었다 [미국 특허 출원공개 US 2010-0322900; United Spinal's MS Scene]. 미국 국립 보건원(National Institutes of Health: NIH)은 종 사이의 표면적 대 체중 비율을 설명하는 하기 등가 표면적 투약량 환산 계수(Equivalent Surface Area Dosage Conversion Factor)의 표를 제공한다 (표 1 참조).

따라서, 체중 60 kg으로 가정한 인간에게 라퀴니모드 0.6 mg의 복용량을 제공하는 경우, 1 kg당 복용량은 인간에서 0.6 mg * 60kg^-1 = 0.01 mg/kg일 것이다. 마우스에서의 상응하는 투약량은 약 0.01 mg/kg * 12 = 0.12 mg/kg이다. 유사하게, 인간에게 팜피리딘 20 mg/일의 복용량을 제공하는 경우, 마우스에서의 상응하는 투약량은 약 4 mg/kg이다. 본 연구에서 사용된 양은 본 명세서에서의 양에 사용된 모델과의 이전의 작업에 근거하여 추가로 조정되었다.

따라서, 본 마우스 연구로부터의 데이터는 상응하는 인간 투약량의 라퀴니모드 및 팜프리딘의 처리에 의해 인간 환자에서 예상될 수 있는 것을 나타낸다.

절차

1일째 및 48시간 후에 뇌염유발성 유화액 (MOG/CFA)을 주사하고 백일해 독소를 복강내 주사하여 모든 마우스에서 질환을 유도한다.

● 2.5 mg/kg (최적 미만) 및 5 mg/kg (최적)의 복용량 수준의 팜프리딘을 1일 1회 (QD) 경구 경로로 투여하였다.

● 10 mg/kg (최적 미만) 및 25 mg/kg (최적)의 복용량 수준의 라퀴니모드를 1일 1회 (QD) 경구 경로로 투여하였다.

● 팜프리딘과 라퀴니모드 둘 다의 투여를 유도일에 개시하였다. 팜프리딘과 라퀴니모드 둘 다를 30일 기간 동안 매일 4시간 이상의 간격으로 경구 위관 영양법으로 제공하였다.

EAE 의 유도:

마우스 옆구리의 2개의 주사 부위에 뇌염유발성 유화액을 0.2 ml/마우스 용적으로 피하 주사하여 EAE를 유도하였다. 유도일에 백일해 독소를 0.2 ml/마우스의 용적 복용량으로 i.p.(복강내) 주사한다. 백일해 독소의 주사를 48시간 후에 반복한다.

테스트 절차:

0일: 우측 옆구리에 대한 MOG의 피하 주사, 백일해 독소의 i.p. 주사, 라퀴니모드 및 팜프리딘의 매일 치료의 개시

2일: 백일해 독소의 i.p. 주사

10일: EAE 임상적 징후에 대한 마우스의 점수 기록 개시

30일: 연구 종료

재료:

1. 팜프리딘

2. 라퀴니모드

3. 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium Tuberculosis: MT), Difco

4. 백일해 독소, Sigma

5. MOG 35-55, 제조사: Novatide

6. 프로인트 완전 보강제(Complete Freund's Adjuvant: CFA), Sigma

7. 식염수, 제조사: DEMO S.A

8. 멸균 이차 증류수(double distilled water: DDW)

실험 동물:

C57BL/6 계통의 건강한 미분만부 비임신 암컷 마우스를 본 연구에 사용하였다. 동물은 체중이 18-22 g이었으며, 수령시 약 8주령이었다.

동물의 체중을 배송일에 기록하였다.

명백히 건강한 동물을 치료 개시 전에 임의로 연구군에 배정하였다.

마우스는 귀 태그를 사용하여 개별적으로 식별되었다. 각각의 케이지에서의 컬러 코드화 카드는 케이지 번호, 군 번호 및 식별을 포함한 정보를 제공하였다.

EAE 유도:

M. 투베르쿨로시스 (2 mg MT/mL CFA)를 함유하는 CFA 및 MOG (150.0 μg/마우스)로 이루어진 뇌염유발성 혼합물 (유화액)을 주사하여 EAE를 유도하였다.

0.2 ml 용적의 유화액을 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다.

0.2 ml 복용량 용적의 백일해 독소를 유도일 및 48시간 후에 복강내 주사하였다 (총량은 0.1 + 0.1 = 0.2 μg/마우스이다).

연구 설계: 하기 표 2에 따라 마우스를 7개 군으로 무작위 배정하였다.

뇌염유발성 유화액의 제조 및 투여:

오일 부분: 32.1 ml CFA (MT 2 mg/ml 함유)

액체 부분: MOG 48.2 mg 또는 등가물을 생리 식염수 32.1 ml 중에 희석하여, 1.5 mg/ml의 MOG 모액을 수득한다.

루어 락(Leur lock)으로 서로 연결된 2개의 주사기 중에 동일 부의 오일 부분 및 액체 부분 (1:1)으로부터 유화액을 제조하여, 0.75 mg/ml 및 1 mg/ml의 MT를 수득였다. 상기 유화액을 인슐린 주사기로 옮기고, 0.2 ml을 각각의 마우스의 우측 옆구리에 주사하였다. 복용량 = MOG 0.15 mg 및 0.2 mg MT/마우스

백일해 독소의 제조 및 투여:

백일해 독소 (200 μg/ml) 75 μL를 식염수 29.925 ml에 첨가하여 500 ng/ml를 수득하였다. 뇌염원 주사일 및 48시간 후에 백일해 독소를 복강내 투여하였다 (100.0 ng/0.2 ml/마우스) - 총 200 ng/마우스.

테스트 물품의 제조 및 투여

팜프리딘 제형:

팜프리딘을 칭량하고, 멸균 DDW를 첨가하여 2.5 mg/kg 및 5.0 mg/kg의 복용량 수준을 위한 0.25 mg/ml 및 0.5 mg/ml을 각각 수득하였다. 2.5 mg/kg 및 5.0 mg/kg의 복용량 수준을 위한 200 μl/마우스의 용적 복용량 수준으로 2가지 농도의 팜프리딘 (0.25 mg/ml 및 0.5 mg/ml)을 각각 경구 경로에 의해 마우스에 투여하였다.

라퀴니모드 제형:

1.0 mg/ml 및 2.5 mg/ml 농도의 라퀴니모드를 DDW 중에서 제조한다. 테스트 제형을 사용 전까지 2℃ 내지 8℃에서 호박색 병에 보관하였다.

10 mg/kg 및 25 mg/kg의 복용량 수준을 위한 200 μl/마우스의 용적 복용량 수준으로 2가지 농도의 라퀴니모드 (1.0 mg/ml 및 2.5 mg/ml)를 각각 경구 경로에 의해 마우스에 투여하였다.

팜프리딘 제형과 라퀴니모드 제형 둘 다를 1일부터 1일 1회 (QD) 투여하였다. 라퀴니모드와 팜프리딘의 투여 사이에는 매일 4시간 간격을 유지하였다.

EAE 임상적 징후:

마우스를 EAE 유도 후 (MOG의 최초 주사) 10일째부터 관찰하고, 하기에 제시된 표에 기재된 등급에 따라 EAE 임상적 징후의 점수를 기록하였다.

점수가 1 이상인 모든 마우스를 병든 것으로 간주하였다. 2일 초과 동안 점수가 4인 동물에게 5의 점수를 부여하고, 인도적 이유로 희생시켰다. 산출 목적으로, 희생되거나 사망한 동물의 점수 (5)는 이월시켰다 (LOCF).

허용 기준

음성 대조군에 대한 허용 기준:

대조군은 70% 이상의 발병률을 가져야 한다.

MMS는 2.0 초과이어야 한다.

결과의 해석

발병률 (질환 비율)의 산출

● 각각의 군에서의 병든 동물의 수를 합산하였다.

● 발병률은 다음과 같이 산출하였다:

● 발병률에 따른 퍼센트 억제율은 다음과 같이 산출하였다:

사망/빈사 비율 (사망률)의 산출

● 각각의 군에서의 사망 또는 빈사 동물의 수를 합산하였다.

● 질환 사망률은 다음과 같이 산출하였다:

● 사망률에 따른 퍼센트 억제율은 다음과 같이 산출하였다:

질환 기간의 산출

● 일수로 표현되는 질환의 평균 기간은 다음과 같이 산출하였다:

질환 개시에서의 평균 지연의 산출

● 일수로 표현되는 질환의 평균 개시는 다음과 같이 산출하였다:

● 일수로 표현되는 질환 개시의 평균 지연은 테스트 군으로부터 대조군에서의 질환의 평균 개시를 감산하여 산출한다.

평균 최대 점수 및 퍼센트 억제율의 산출

● 각각의 군의 평균 최대 점수(Mean Maximal Score: MMS)는 다음과 같이 산출하였다:

● MMS에 따른 퍼센트 억제율은 다음과 같이 산출하였다:

군 평균 점수 및 퍼센트 억제율의 산출

● 테스트 군에서의 각각의 마우스의 1일 점수를 합산하고 개별 평균 1일 점수(individual mean daily score: IMS)는 다음과 같이 산출하였다:

● 군 평균 점수 (group mean score: GMS)는 다음과 같이 산출하였다:

● 퍼센트 억제율은 다음과 같이 산출하였다:

결과

비히클로 처리된 대조군과 비교한 각각의 군의 발병률, 사망률, 군 평균 점수(GMS), 질환 기간, 질환 개시 및 활성의 요약을 하기 요약된 표 4에 나타낸다:

최적 미만 복용량의 라퀴니모드와 비교한 각각의 군의 발병률, 사망률, 군 평균 점수(GMS), 질환 기간, 질환 개시 및 활성의 요약을 하기 요약된 표 5에 나타낸다:

처리군의 임상적 프로파일을 도 1에 도시적으로 나타낸다.

2.5 mg/kg (최적 미만 복용량) 및 5.0 mg/kg (최적 복용량)의 복용량 수준의 팜프리딘으로 처리된 군에서, 비히클 투여된 대조군과 비교할 때 GMS에 따른 24.1% 및 34.5%의 활성이 각각 관찰되었다.

10 mg/kg (최적 미만 복용량) 및 25 mg/kg (최적 복용량)의 복용량 수준의 팜프리딘으로 처리된 군에서, 비히클 투여된 대조군과 비교할 때 GMS에 따른 58.6% 및 86.2%의 활성이 각각 관찰되었다.

최적 미만 복용량 (2.5 mg/kg)의 팜프리딘과 최적 미만 복용량 (10 mg/kg)의 라퀴니모드의 병용물 - 비히클과 비교한 72.4%의 억제율은 최적 미만 복용량의 팜프리딘 단독 (2.5 mg/kg, 비히클과 비교한 24.1%의 활성) 및 라퀴니모드 단독 (10 mg/kg, 비히클과 비교한 58.6%의 활성) 보다 탁월한 활성을 나타냈다.

놀랍게도, 최적 미만 복용량의 팜프리딘과 최적 미만 복용량의 라퀴니모드의 병용물 (비히클과 비교한 72.4%의 활성)은 최적 복용량의 팜프리딘 단독 (비히클과 비교한 34.5%의 활성) 보다 탁월하였다.

최적 미만 복용량의 라퀴니모드와 최적 복용량의 팜프리딘의 병용물 (비히클과 비교한 82.8%의 활성)은 최적 미만 복용량 및 최적 복용량의 팜프리딘 단독 (비히클과 비교한 각각 24.1% 및 34.5%의 활성) 보다 더 강한 효과를 나타냈다.

논의

팜프리딘 투약량과 관련된 안전성 문제는 여전히 MS 환자에 대한 관심사이며, 그 중요 관심사는 발작의 위험성이다. 놀랍게도, 발명자들은 MS에 대한 치료 요법 (즉, 팜프리딘과 라퀴니모드의 병용물)을 밝혀냈으며, 이것은 발작의 위험성 감소를 수반하는 감소된 투약량의 팜프리딘의 사용을 허용하지만, 효능의 증가를 초래한다.

본 연구에서, 각각의 화합물 단독은 질환 중증도의 복용량 의존성 억제율을 나타냈다. 그러나, 놀랍게도, 발명자들은 각각 보다 낮은 투약량 (각각 2.5 mg/kg 및 5.0 mg/kg)으로 투여될 때의 팜프리딘과 라퀴니모드의 병용물이 매우 강력하고 (＞ 70% 억제율), 최적 복용량의 팜프리딘 보다 더 강력하였다.

AMPYRA® 약물복용 지침서에서 명시된 바와 같이, 심각한 부작용은 AMPYRA® 사용과 관련되어 있을 수 있으며, 약물의 최고조 혈청 수준 증가를 초래하는 규정된 요법으로부터의 임의의 일탈을 따를 수 있다. 부작용, 구체적으로는 발작에 대한 위험성이 현재 권장되는 (최적) 투약량 (10mg 복용량 b.i.d)과 관련된 최고조 혈청 수준 증가와 관련되어 있을 수 있기 때문에, 약물 복용량의 감소가 최고조 혈청 수준 증가와 관련된 위험성을 감소시킬 것이라는 것은 당업자라면 인식할 것이다.

본 연구의 예상치 않은 결과는 보다 적은 최적 미만의 투약량의 라퀴니모드 및 팜프리딘이 팜프리딘과 관련된 부작용, 구체적으로는 발작에 대한 위험성을 감소시키고 최적 복용량의 팜프리딘과 비교하여 탁월한 치료 결과를 달성하기 위해 병용물로 사용될 수 있음을 제시한다.

보행 능력 향상은 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미친다. 증상 치료제로서, AMPYRA®는 보행 장애를 가지는 환자의 보행 능력 향상을 목적으로 하는 부가 치료제로서 처방된다. 이들 결과에 의해, 라퀴니모드와 병용한 팜프리딘의 사용은 특히 팜프리딘 복용량의 감소를 허용하고, 치료 효과의 향상과 함께 팜프리딘의 보다 안전한 사용을 초래할 것이다.

참고문헌

Claims

다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군(clinically isolated syndrome)을 나타내는 피험자의 치료 방법으로서,
상기 치료 방법은 일정량의 라퀴니모드 및 일정량의 팜프리딘을 상기 피험자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하며,
함께 투여될 때의 양은 상기 피험자를 치료하는데 효과적인 것인 치료 방법.
청구항 1에 있어서, 함께 투여될 때의 라퀴니모드의 양 및 팜프리딘의 양은, 각각의 제제가 동일한 양으로 단독 투여될 때보다 상기 피험자를 치료하는데 더 효과적인 것인, 치료 방법.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨인 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팜프리딘은 팜프리딘 클로라이드인 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팜프리딘은 서방성 형태로 투여되는 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 및/또는 팜프리딘은 경구 투여를 통해 투여되는 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 및/또는 팜프리딘은 1일 1회 투여되는 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 및/또는 팜프리딘은 1일 2회 투여되는 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.6 mg/일 미만인 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.25-2.0 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 10에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.25 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 10에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.3 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 10에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.5-1.2 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 13에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 13에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.6 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 13에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 1.0 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 13에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 1.2 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 팜프리딘의 양은 20 mg/일 미만인 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 팜프리딘의 양은 1.0-20 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 19에 있어서, 투여되는 팜프리딘의 양은 2.5 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 19에 있어서, 투여되는 팜프리딘의 양은 5-15 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 21에 있어서, 투여되는 팜프리딘의 양은 5 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 21에 있어서, 투여되는 팜프리딘의 양은 10 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 21에 있어서, 투여되는 팜프리딘의 양은 15 mg/일인 것인, 치료 방법.
청구항 20에 있어서, 투여되는 팜프리딘의 양은 1.25 mg b.i.d.(1일 2회)인 것인, 치료 방법.
청구항 22에 있어서, 투여되는 팜프리딘의 양은 2.5 mg b.i.d.인 것인, 치료 방법.
청구항 23에 있어서, 투여되는 팜프리딘의 양은 5 mg b.i.d.인 것인, 치료 방법.
청구항 24에 있어서, 투여되는 팜프리딘의 양은 7.5 mg b.i.d.인 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 있어서, 함께 투여될 때의 라퀴니모드의 양 및 팜프리딘의 양은, 상기 피험자에서의 다발성 경화증의 증상을 완화하는데 효과적인 것인, 치료 방법.
청구항 29에 있어서, 상기 증상은 MRI-모니터링된 다발성 경화증 질환 활성, 재발률, 신체 장애의 축적, 재발 빈도, 임상적 악화 빈도, 뇌 위축, 확인된 진행에 대한 위험성, 확인된 질환 진행까지의 시간, 시각 기능, 피로 또는 이동성 손상인 것인, 치료 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 신체 장애의 축적은 상기 피험자의 쿠르츠케 확장 장애 상태 척도(Kurtzke Expanded Disability Status Scale: EDSS) 점수로 측정되는 것인, 치료 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 신체 장애의 축적은 쿠르츠케 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수로 측정시 확인된 질환 진행까지의 시간으로 평가되는 것인, 치료 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 이동성 손상은 25 피트 보행 시간(Timed 25-Foot Walk) 테스트로 평가되는 것인, 치료 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 이동성 손상은 MSWS-12 자가-보고 설문지(self-report questionnaire)로 평가되는 것인, 치료 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 이동성 손상은 보행 지수(Ambulation Index)로 평가되는 것인, 치료 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 이동성 손상은 6분 보행(Six-Minute Walk: 6MW) 테스트로 평가되는 것인, 치료 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 이동성 손상은 LEMMT 테스트로 평가되는 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서, 함께 투여될 때의 라퀴니모드의 양 및 팜프리딘의 양은, 상기 피험자의 이동성을 향상시키는데 효과적인 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서, 함께 투여될 때의 라퀴니모드의 양 및 팜프리딘의 양은, 상기 피험자의 삶의 질을 향상시키는데 효과적인 것인, 치료 방법.
청구항 39에 있어서, 상기 삶의 질은 SF-36 테스트, EQ-5D, 피험자 전반적 인상(Subject Global Impression: SGI) 또는 변화의 전반적 임상 인상(Clinician Global Impression of Change: CGIC)으로 평가되는 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서, 함께 투여될 때의 라퀴니모드의 양 및 팜프리딘의 양은, 상기 피험자의 일반적 건강 상태를 향상시키는데 효과적인 것인, 치료 방법.
청구항 41에 있어서, 상기 일반적 건강 상태는 EQ-5D, 피험자 전반적 인상(SGI) 또는 변화의 전반적 임상 인상(CGIC)으로 평가되는 것인, 치료 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 피로는 EQ-5D 또는 EMIF-SEP 점수로 평가되는 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여는 상기 팜프리딘의 투여에 실질적으로 선행하는 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팜프리딘의 투여는 상기 라퀴니모드의 투여에 실질적으로 선행하는 것인, 치료 방법.
청구항 44에 있어서, 상기 피험자는 팜프리딘 치료를 개시하기 전에 라퀴니모드 치료를 받고 있는 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 방법은 비스테로이드성 항염증 약물(nonsteroidal anti-inflammatory drug: NSAID), 살리실레이트, 지효성 약물(slow-acting drug), 금 화합물, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진, 지효성 약물의 병용물, 코르티코스테로이드, 세포독성 약물, 면역억제성 약물 및/또는 항체의 투여 단계를 더 포함하는 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 및 팜프리딘의 투여는 재발형 다발성 경화증의 증상을 30% 이상 억제하는 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 48 중 어느 한 항에 있어서, 단독으로 투여될 때의 라퀴니모드의 양과 단독으로 투여될 때의 팜프리딘의 양의 각각은 상기 피험자를 치료하는데 효과적인 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 48 중 어느 한 항에 있어서, 단독으로 투여될 때의 라퀴니모드의 양과 단독으로 투여될 때의 팜프리딘의 양 중 어느 하나, 즉 단독으로 투여될 때의 이러한 각각의 양은 상기 피험자를 치료하는데 효과적이지 않은 것인, 치료 방법.
청구항 1 내지 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자는 인간인 것인, 치료 방법.
a) 일정량의 라퀴니모드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제1 약제학적 조성물;
b) 일정량의 팜프리딘 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제2 약제학적 조성물; 및
c) 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하기 위해 상기 제1 약제학적 조성물과 제2 약제학 조성물을 함께 사용하기 위한 지침서
를 포함하는 패키지.
다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하는데 있어서 추가 치료제로서 사용하거나 팜프리딘과 병용하여 사용하기 위한 라퀴니모드.
다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하는데 사용하기 위한 일정량의 라퀴니모드 및 일정량의 팜프리딘을 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 라퀴니모드 및 팜프리딘은 동시에(simultaneously) 또는 동시적으로(contemporaneously) 투여되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 54에 있어서, 상기 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 54 또는 청구항 55에 있어서, 상기 팜프리딘은 팜프리딘 클로라이드인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 54 내지 청구항 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 피험자의 이동성을 향상시키기 위한 것인, 약제학적 조성물.
청구항 54 내지 청구항 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.6 mg 미만인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 54 내지 청구항 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.25-2.0 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 59에 있어서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.25 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 59에 있어서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.3 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 59에 있어서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.5-1.2 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 62에 있어서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.5 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 62에 있어서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.6 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 62에 있어서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 1.0 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 62에 있어서, 상기 조성물 중 라퀴니모드의 양은 1.2 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 54 내지 청구항 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 20 mg 미만인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 54 내지 청구항 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 1.0-20 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 68에 있어서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 2.5 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 68에 있어서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 5-15 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 70에 있어서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 5 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 70에 있어서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 10 mg인 것인, 약제학적 조성물.
청구항 70에 있어서, 상기 조성물 중 팜프리딘의 양은 15 mg인 것인, 약제학적 조성물.
다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자를 치료하기 위한 병용물의 제조에 있어서 일정량의 라퀴니모드 및 일정량의 팜프리딘의 용도로서,
상기 라퀴니모드 및 팜프리딘은 동시에 또는 동시적으로 투여되는 것인 용도.
청구항 1 내지 청구항 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발성 경화증은 재발형 다발성 경화증인 것인, 치료 방법, 패키지, 라퀴니모드, 약제학적 조성물 또는 용도.
청구항 1 내지 청구항 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재발형 다발성 경화증은 재발 완화형 다발성 경화증인 것인, 치료 방법, 패키지, 라퀴니모드, 약제학적 조성물 또는 용도.
일정량의 라퀴니모드를 포함하는 약제학적 조성물과 팜프리딘을, 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자에게 주기적으로 투여함으로써, 팜프리딘과 병용하여, 상기 피험자를 치료하는데 사용하기 위한, 일정량의 라퀴니모드를 포함하는 약제학적 조성물.
일정량의 팜프리딘을 포함하는 약제학적 조성물과 라퀴니모드를, 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 피험자에게 주기적으로 투여함으로써, 라퀴니모드와 병용하여, 상기 피험자를 치료하는데 사용하기 위한, 일정량의 팜프리딘을 포함하는 약제학적 조성물.