TW201402147A - 新苯聚羧酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新苯聚羧酸化合物，其係藉由水解木質素之鹼性氧化作用來製備。本發明亦係關於新苯聚羧酸化合物作為複合物質之一部分之用途，其中該複合物質係藉由使新苯聚羧酸化合物與金屬陽離子錯合或用金屬陽離子囊封新苯聚羧酸化合物來製備。本發明亦係關於一種製備新苯聚羧酸化合物之方法及該化合物在化妝、營養及醫藥組成物中之使用方法。

Description

新苯聚羧酸化合物
本發明係關於新苯聚羧酸化合物，其係藉由水解木質素之鹼性氧化作用來製備。本發明亦係關於新苯聚羧酸化合物作為複合物質之一部分之用途，其中該複合物質係藉由使新苯聚羧酸化合物與金屬陽離子錯合或用金屬陽離子囊封新苯聚羧酸化合物來製備。本發明亦係關於一種製備新苯聚羧酸化合物之方法及該化合物在化妝、營養及醫藥組成物中之使用方法。
針對癌症治療最廣泛研究之藥物之一為鉑藥物順鉑(Cisplatin)。順鉑為具有多種活性之藥物且有效治療肉瘤、癌瘤及淋巴瘤(僅舉幾例)。同時，多種顯著缺陷與此藥物相關。因此，由於快速代謝並伴隨形成非活性蛋白結合之化合物，該藥物損害癌性細胞及正常細胞，由此展現高毒性，尤其為腎毒性。
為解決該等問題，已大量致力於藉助於研發基於低分子量有機配位體之新金屬有機錯合物來研究降低順鉑毒性之方法(US 4,169,846；US 4,657,927)。就此而言，使用聚合化合物作為螯合劑或囊封劑自身呈現為此問題之可能有效解決方案。
US2010/0278925專利申請案描述一種新型有機鉑化合物調配物，其包含至少一種有機鉑化合物及至少一種締合之水溶性聚合物，其中該聚合物係藉由(甲基)丙烯酸單體、胺甲酸乙酯單體及半順丁烯二酸 酯單體與有機鉑化合物之聚合作用而產生，該有機鉑化合物係選自順鉑、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)之群。特定而言，本發明使得可能獲得呈糖漿或顆粒形式之藥物口服調配物。
本發明藉由使用苯聚羧酸之聚合物化合物作為水溶性聚合物來產生較佳用於非經腸、腸內及局部應用之有機金屬化合物而區別於上述發明。
另一專利BY6420描述一種順-二胺二氯化鉑(II)之聚合物-藥物調配物，其展現抗腫瘤作用。本發明之目標在於將鉑化合物固定(囊封)於6-羧基纖維素表面上。所得藥物調配物用於神經外科中之腦移植以防止惡性贅瘤復發。該順鉑之生物可降解聚合物-藥物調配物展現適度之神經毒性及改良之細胞抑制作用。
本發明與BY6420中揭示之發明之區別在於苯聚羧酸之水溶性聚合物展現其自身生物學作用且基於該聚合物之聚合物-藥物調配物可用於非經腸、腸內及局部應用。
在RU 2182482中揭示一種製備基於四氯鉑酸鉀之抗癌劑之方法。該專利揭示一種方法，其中使四氯鉑酸鉀與腐植質化合物反應。在此方法中，以四氯鉑酸鉀溶液處理腐植質物質之水溶液。該處理在以具有40W/cm2功率密度及22kHz頻率之超音波照射下進行4至8分鐘。本發明之產物藉由選擇鉑(II)之平行四邊形配位化合物作為鉑劑而區別於RU 2182482中所述之產物。此外，本發明之產物係藉由使用不同方法而產生，其中照射條件不同，且根據照射產物之體積設定照射功率，且進行照射直至未與聚合物反應之鉑的量達到小於或等於初始量之25%，且另外進行恆溫化直至可水解鉑之量達到小於或等於10%。由此獲得不同產物。本發明所得錯合物之特徵在於鍵之高穩定性及實質上降低之毒性。
在EP1864673及RU2368379中描述另一抗癌劑，其亦藉由使 鉑(II)之配位化合物與腐植質化合物反應而產生，該腐植質化合物最初經受藉由曝露於具有0.5至5W/cm3功率密度及18至66kHz超音波頻率之超音波而引起之聲穴現象。由此獲得之抗癌劑之特徵在於高分子量部分腐植質化合物之含量小於或等於5%。本發明產物與EP1864673及RU2368379中所述產物之區別在於進行照射直至未與聚合物反應之鉑的量達到小於或等於初始量之25%且另外進行恆溫化直至可水解鉑之量達到小於或等於10%。由此獲得不同產物。本發明所得錯合物之特徵在於鍵之高穩定性及實質上降低之毒性。
在RU2183124中揭示一種由天然來源之材料製造用以保護生物體免受離子輻射之構件(亦即具有輻射防護特性之物質)的方法。根據此方法，腐植質物質源自天然原材料且以鉬酸銨處理該等腐植質物質之水溶液。在具有40W/cm2功率密度與22kHz頻率之超音波照射下在40±5℃溫度下進行此鉬酸銨處理並持續4至8分鐘。此方法使用由氧化木質素獲得之腐植質物質。本發明產物與RU2183124中所述發明之區別在於鉬鹽選自多種化合物。此外，本發明之產物係藉由使用不同方法產生，其中照射條件不同，且根據照射產物之體積設定照射功率，且進行照射直至未與聚合物反應之鉬的量達到小於或等於初始量之25%，且另外進行恆溫化直至可水解鉬之量達到小於或等於10%。由此獲得不同產物。本發明所得錯合物之特徵在於鍵之高穩定性及實質上降低之毒性。
在EP1864674及RU2350353中揭示另一種製造用以保護生物體免受離子輻射之藥劑的方法。該藥劑係藉由以波輻射處理含有腐植質物質及鉬酸銨之水溶液來製備。所選鉬酸銨之含量在每1份腐植質物質高達0.4重量份之範圍內，進行處理直至腐植質物質之高分子量部分達到小於或等於5%之水準。本發明產物與EP1864674及RU2350353中所述發明之區別在於鉬鹽選自多種化合物。此外，本發明之產物係藉由使用不同方法產生， 其中照射條件不同，且進行照射直至未與聚合物反應之鉬的量達到小於或等於初始量之25%，且另外進行恆溫化直至可水解鉬之量達到小於或等於10%。由此獲得不同產物。本發明所得錯合物之特徵在於鍵之高穩定性及實質上降低之毒性。
除該等益處以外，RU2182482、EP1864673、RU2368379、RU2183124、EP1864674及RU2350353中所述之組成物具有多種由以下事實引起之缺陷：其所併有之有機配位體之特徵在於可變組成、安全性及生物活性，且因此無法用於研發適合製備醫藥、營養或化妝組成物之穩定錯合物或複合物質。
本發明之發明者已驚訝地發現，苯聚羧酸的新穎水溶性聚合物化合物可用於研發穩定、安全且有效之有機金屬錯合物，該新穎化合物之特徵在於低含量礦物質及低分子量雜質及自身生物活性。
該等錯合物中聚合物與金屬陽離子之間鍵之改良穩定性係經由引入聚合、純化及恆溫化操作且在根據體積設定功率且持續處理直至形成具有大於75%之金屬化合物之錯合物時使用新超音波處理條件來達成。由此獲得不同產物。
本發明亦揭示基於苯聚羧酸之新水溶性聚合物化合物的複合物質，其中該聚合物化合物充當錯合劑及/或囊封劑，形成具有高穩定性鍵之低毒性高效錯合物。甚至在低濃度下，該等新複合物質仍展示高效率。該等複合物質(包含例如鉑及鉬錯合物)展示有前景之特性。鉑錯合物充當有效抗癌劑且實驗結果表明其與原型及諸如順鉑及卡鉑之已知抗癌劑相比殺死癌細胞之能力得以改良。鉬錯合物充當用於預防及治療由細胞週期破壞引起之疾病的有效藥劑，該等疾病例如源於輻射曝露、細胞老化或免疫病症。本發明之醫藥組成物亦可用於減少/最小化由習知放射療法或化學療法產生之副作用。
苯聚羧酸之新水溶性聚合物化合物的化學特性使得可能獲得多種高度穩定性錯合物以及用於非經腸、經腸及局部投予人類及動物之醫藥、營養及化妝組成物。
在第一態樣中，本發明係關於一種苯聚羧酸之新穎水溶性聚合物化合物，其特徵在於具有以乾重計62-67% C、3.8-4.2% H、29-34% O及小於0.2% N之元素組成且其中其他元素之總和以乾重計不大於1%。
在第二態樣中，本發明係關於一種製備苯聚羧酸之新穎水溶性聚合物化合物之方法，其中使含木質素之起始原材料經受鹼性處理，繼而經受酸密度梯度處理以獲得苯聚羧酸之粗水溶性聚合物化合物，且最後使粗化合物經受純化。
在第三態樣中，本發明係關於用於預防、治療及改善人類及動物疾病之新穎水溶性聚合物化合物，且係關於包含用於預防、治療及改善人類及動物疾病之新穎水溶性聚合物化合物之醫藥組成物。
在第四態樣中，本發明係關於一種包含新穎水溶性聚合物化合物之化妝組成物或營養組成物。
在第五態樣中，本發明係關於一種包含苯聚羧酸之新穎水溶性聚合物化合物及金屬陽離子且視情況包含抗癌劑之複合物質，及其在用於預防、治療或改善人類或動物疾病之醫藥組成物中的用途。
在第六態樣中，本發明係關於一種製備包含苯聚羧酸之新穎水溶性聚合物化合物及鉑(II)平行四邊形配位化合物之複合物質的方法。
在第七態樣中，本發明係關於包含苯聚羧酸之新穎水溶性聚合物化合物及鉑(II)平行四邊形配位化合物之複合物質，其係用作藥物或用於製備醫藥組成物。
在第八態樣中，本發明係關於包含含有苯聚羧酸之新穎水溶 性聚合物化合物及鉑(II)平行四邊形配位化合物之複合物質的藥物或醫藥組成物之用途，其用於預防、治療或緩解性護理或用於改善哺乳動物之疾病(諸如癌症)。
在第九態樣中，本發明係關於一種包含苯聚羧酸之新穎水溶性聚合物化合物及鉬化合物之複合物質，其中該苯聚羧酸之聚合物化合物囊封該鉬化合物或與該鉬化合物形成錯合物。
在第十態樣中，本發明係關於一種製備包含苯聚羧酸之新穎水溶性聚合物化合物及鉬化合物之複合物質的方法。
在第十一態樣中，本發明係關於包含苯聚羧酸之新穎水溶性聚合物化合物及鉬化合物之複合物質，其係用作藥物或用於製備醫藥組成物。
在第十二態樣中，本發明係關於包含含有苯聚羧酸之新穎水溶性聚合物化合物及鉬化合物之複合物質的藥物或醫藥組成物之用途，其用於預防、治療或緩解性護理患病(諸如細胞週期破壞疾病)哺乳動物或用於改善該疾病。
在第十三態樣中，本發明係關於用於減少/最小化由習知放射療法或化學療法產生之副作用的醫藥組成物。
圖1。根據原型RU2182482之腐植質酸的13C NMR光譜。
圖2。本發明之苯聚羧酸之聚合物化合物之IR光譜。
圖3。本發明之苯聚羧酸之聚合物化合物之13C NMR光譜。
圖4。本發明之苯聚羧酸之聚合物化合物之二聚物同核及異核光譜。
圖5。本發明之苯聚羧酸之聚合物化合物之FTICR MS光譜。
圖6。包含本發明之苯聚羧酸之聚合物化合物及順-二胺二氯化鉑(II) 之複合物質、無機順-二胺二氯化鉑(II)(圖上表示為「順鉑」)及順-二胺(環丁烷-1,1-二羧酸酯-O,O')鉑(II)(圖上表示為「卡鉑」)的擴展X射線吸收精細結構(m)光譜。
圖7。在未添加苯聚羧酸之聚合物化合物之培養基中(表示為「a-對照」)及在含有215μg/L培養基濃度的本發明之苯聚羧酸之聚合物化合物之培養基中(表示為「b-聚合物化合物，215μg/L」)培育15天時之PBMC細胞圖片。
圖8展示MCF-7人類乳癌細胞在經本發明化合物處理後之生存力資料。
圖9展示T47-D人類乳癌細胞在經本發明化合物處理後之生存力資料。
圖10展示PI45人類胰臟癌細胞在經本發明化合物處理後之生存力資料。
圖11展示T24P人類膀胱癌及SKOV-3人類卵巢癌細胞在經本發明化合物處理後之生存力資料。
圖12展示MCF-7人類乳癌細胞在經本發明化合物處理後之LDH活性。
圖13展示T47-D人類乳癌細胞在經本發明化合物處理後之LDH活性。
本發明係關於一種苯聚羧酸之新穎水溶性聚合物化合物，其特徵在於以下元素組成：以乾重計62-67% C、3.8-4.2% H及29-34% O、小於0.2%之N且其他元素(無機雜質)之總和以乾重計低於1%。該新穎化合物具有其自身藥理學活性、增強之純度以及改良之形成穩定錯合物或囊封各種藥劑之能力。
如本文所用之術語「苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物」意謂主要包含水溶性多元芳族碳酸之聚合物。
新穎水溶性聚合物可使用13C NMR、IR及FTICR-MS方法來進一步特性化。
根據13C NMR，在0至48ppm範圍內偵測之CHn脂族基團之碳量佔15%至22%；在108至145ppm範圍內偵測之芳族碳CAR之量佔30%至42%；在165至187ppm範圍內偵測之羧酸及酯COO基團之碳量佔5%至13%且在187至220ppm範圍內偵測之酮基C=O之碳量佔2%至8%。在168.5ppm(碳酸根陰離子)、171ppm(甲酸根陰離子)、173ppm(草酸根陰離子)及181至182ppm(乙酸根陰離子)處偵測之低分子量雜質之總量低於1%。
如本文所用之術語「低分子量雜質」意謂具有低於300 Da分子量之未經聚合之化合物。
在聚合物之IR光譜上可見在1410cm-1處具有峰之離子化非對稱COO-基團之顯著特異性伸縮振動。在1500至1700cm-1範圍內可見對應於脂族及芳族碳酸混合物之寬錯合物吸收帶。除羧酸以外，聚合物亦含有大量經氫鍵彼此結合之酚系化合物。此由在以下區域內存在吸收帶證實：3400至3600cm-1(OH)、1050cm-1(C-O)、1250-1300cm-1(OH)。2800至3000cm-1區域含有對應於CH3及CH2基團中之CH-基團之價態振動的在2928cm-1及2853cm-1處具有峰之吸收帶。在1750cm-1處識別之或多或少有所表現之吸收峰對應於C=O基團之振動。
本發明新穎聚合物化合物之1500 Da片段可由以下布魯托式(brutto formula)表示：(C3H2O)x1(C2H2O)X2(CH2)x3，其中X1 2、x2 、x3 3。
苯聚羧酸(芳族組分，主要定義為苯聚羧酸之甲酯)為聚合物之主要單體。另外，苯聚羧酸之聚合物包含單體，諸如飽和脂族羧酸、飽和脂族羥基羧酸、單不飽和脂族羧酸、單不飽和脂族羥基羧酸及多不飽和脂族羧酸。
飽和脂族羧酸對應於通式-CnH2nO2，其中n為12至26。飽和脂族羥基羧酸對應於通式-CnH2nO3，其中n為16至26。單不飽和脂族羧酸及羥基羧酸對應於下式-CnH2n-2O2、CnH2n-2O3、CnH2n-2O4、CnH2n-2O5，其中n為14 至28。上述化合物引起聚合物之表面活性特性。
多不飽和脂族羧酸由以下各酸表示：13-順-視黃酸、6Z,9Z,12Z,15Z-十八碳四烯酸、順,順,順-6,9,12-十八碳三烯酸、(9R,13R)-2-側氧基-5-戊基-3-環戊烯-1-辛酸、9S-氫過氧基-10E,12Z,15Z-十八碳三烯酸、C13(S)-羥基十八碳-9Z,11E-二烯酸、10S,11S-環氧基-9S-羥基-12Z-十八碳烯酸、9S,12S,13S-三羥基-10E,15Z-十八碳二烯酸、5,6-去氫二十碳四烯酸及15(S)-羥基-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-二十碳五烯酸。屬於此最後系列之多種化合物(例如，13-順-視黃酸(異維甲酸(Isotretinoin))、C13(S)-羥基十八碳-9Z,11E-二烯酸、5,6-去氫二十碳四烯酸)的抗腫瘤及抗氧化劑作用亦保留於本發明之聚合物中。
單體(芳族組分)之主要群組包含以下單體：3-苄氧基-4,5-二羥基-苯甲酸甲酯、5-(呋喃-2-羰氧基)-2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯、2,6-二甲基-苯并(1,2-b,4,5-b')二呋喃-3,7-二甲酸二甲酯、5-(呋喃-2-羰氧基)-2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯、鼠李素(rhamnetin)、((4-甲基-6-側氧基-6h-苯并(c)烯-3-基)氧基)乙酸甲酯水合物、雙(2-(甲氧羰基)苯基)碳酸酯、硫赭麴菌素(sulochrin)、2,6-二乙醯基-7,9-二羥基-8,9b-二甲基二苯并呋喃-1,3(2H,9bH)-二酮、O-乙醯基柳酸酐、4-ho-3-((6-ho-苯并(1,3)二氧雜環戊烯-5-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基)-5h-呋喃-2-酮、2,3-雙-苄醯氧基-丁二酸、5-羥基-7,8二甲氧基-1,3-二側氧基-1,3,10,11-四氫苯并[5,6]環辛二烯并[1,2-c]呋喃-4-甲酸甲酯、(1-甲氧羰基甲氧基-6-側氧基-6h-苯并(c)烯-3-基氧基)-乙酸甲酯、荔枝素(atranorin)及經苯丙素取代之表兒茶素(epicatechin)。屬於此群組之多種化合物展現抗生素及抗腫瘤作用。
本發明亦係關於一種製備苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物之方法。本發明之新穎聚合物化合物可根據下文所述方法來製備。
在此方法之第一步驟中，提供含木質素材料作為起始原材 料。該等含木質素材料之實例包括氧化木質素、木材、泥煤、植物殘餘、紙漿廠之剩餘物。最佳含木質素之起始原材料由針葉樹產生且特徵在於具有5.5至7之pH、50%至70%之水分含量且包含不大於32%之多醣、不小於66%之木質素及不大於2%之水溶性化合物。
在此方法之第二步驟中，使含木質素原材料之水懸浮液在13±0.5之pH及2.2±0.3MPa之壓力下經受鹼處理。可使用之鹼之實例包括鹼金屬及/或鹼土金屬及/或氨之氫氧化物。然而，較佳之鹼為氫氧化鈉。藉由此鹼處理，因水解及氧化作用而獲得苯聚羧酸之鈉鹽溶液。
在此方法之第三步驟中，使苯聚羧酸之鈉鹽溶液經受酸密度梯度處理。在此步驟中，以無機酸處理苯聚羧酸之鈉鹽溶液且使其經受離心力處理。因此，產生密度梯度且發生苯聚羧酸之縮合及聚合作用。可使用之無機酸之實例包括可溶性穩定酸，諸如硫酸、正磷酸、硝酸及鹽酸。然而，較佳無機酸為鹽酸。
第四步驟為純化步驟，其中以一或多種純化方法(諸如萃取、浮選、蒸餾、過濾、沈澱、離心、傾析及/或透析)進行純化以移除低分子量雜質。持續純化直至由13C NMR或另一代表性方法(例如，氣相層析)偵測之低分子量雜質之量降至聚合物乾重之1%以下。
實施例1中揭示製造聚合物之方法之最佳模式。實施例1中亦描述本發明聚合物與根據RU2182482獲得之腐植質酸的比較結果。
本發明亦係關於包含苯聚羧酸之新穎水溶性聚合物化合物及金屬陽離子且視情況包含抗癌劑之複合物質。在較佳複合物質中，苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物充當錯合劑及/或囊封劑。
如本文所用之術語「水溶性聚合物」意謂在中性或鹼性pH下以5wt%之濃度溶於水中之聚合物。
如本文所用之術語「錯合劑」意謂電子-供體化合物，其能夠 與金屬離子形成可溶性錯合物，其中該等錯合物可為配位及/或螯合錯合物。在該等錯合物中，本發明聚合物之片段為中心金屬離子之配位體。金屬離子可為2s-5s或3d-5d金屬。該等2s-5s或3d-5d金屬之實例為鉑、鉬、鋰、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、鋅、銀、鈀及銅。
如本文所用之術語「囊封劑」意謂能夠約束小分子且保護其免受周圍環境影響之大分子。與錯合劑相比，囊封劑不與其所約束之小分子形成穩定化學鍵。因此，術語「囊封」意謂「將小分子約束於較大分子內之過程」。
另外，本發明之發明者已承擔製備包含該新穎水溶性聚合物且視情況包含一或多種其他賦形劑之醫藥、營養及化妝組成物之任務。
化妝組成物由新穎水溶性聚合物化合物連同該等化妝組成物中典型地存在之其他成分一起構成。化妝組成物可另外包含具有例如殺細菌、傷口癒合、抗氧化劑特性之其他化合物。因此，為獲得殺細菌組成物，使用銀陽離子作為展現殺細菌活性之金屬。為獲得傷口癒合組成物，使用銅作為展現傷口癒合活性之金屬。為獲得抗氧化劑組成物，使用鋰作為金屬，其有機-無機錯合物展現抗氧化劑活性。該等化妝組成物可用於皮膚修復或其治癒。
營養組成物由新穎水溶性聚合物化合物連同該等營養組成物中典型地存在之其他成分一起構成。營養組成物可另外包含營養物質。作為營養物質(對於活生物體而言至關重要之膳食礦物質)，可使用巨量元素(例如，鐵、鉀、鈣、鎂及其他)及/或微量元素(例如，鋰、銀、鋅、銅、錳、鈀及其他)。營養組成物可用於恢復營養平衡。
在一些具體實例中，醫藥組成物包含新穎水溶性聚合物化合物，而在其他具體實例中，醫藥組成物包含含有新穎水溶性聚合物化合物及金屬陽離子之複合物質。醫藥組成物可另外包含抗癌劑，其可選自世界 衛生組織(World Health Organization)之解剖學、治療學、化學(Anatomical Therapeutic Chemical，ATC)分類系統之L群組。該等抗癌劑之良好實例為環磷醯胺(Cyclophosphamide)、順鉑、甲胺喋呤(Methotrexate)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、小紅莓(Doxorubicin)、戈舍瑞林(Goserelin)、他莫昔芬(Tamoxifen)、非格司亭(Filgrastim)、干擾素-α、介白素。該醫藥組成物可用於治療、預防或改善疾病。可用於根據本發明之醫藥組成物中之賦形劑之實例包括選自由以下各物組成之群之化合物：抗黏附劑、黏合劑、塗佈劑、崩解劑、填充劑、溶劑/共溶劑、調味劑、著色劑、潤滑劑、滑動劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、載劑、用於改善API釋放之聚合物、用於保護API之聚合物、緩衝劑、抗氧化劑、濕潤劑、消泡劑、增稠劑、保濕劑或其混合物。
根據本發明之醫藥組成物較佳經調配以藉由經口、黏膜或經舌途徑投予。因此，本發明之醫藥組成物較佳經調配為錠劑、***錠、口香糖、液體黏性膏、硬糖或棒棒糖形式或經調配為可咀嚼糖或膠凝滴形式。
本發明之一些具體實例係關於一種複合物質，其包含新穎水溶性聚合物化合物及金屬陽離子。在上文提及之複合物質類型中，含有聚合物與鉑化合物之複合物質或含有聚合物與鉬化合物之複合物質受到最強烈關注。
已知二價鉑錯合物為最有效抗腫瘤化合物，該等錯合物自身獨特之處在於具有平行四邊形結構，亦即其中鉑離子佔據中心位置且配位體位於同一平面中之四邊形側面的結構。在該等組成物中，鉑配位離子之價角與DNA之相鄰鳥嘌呤分子之間之距離密切匹配，此使其可經由形成鏈內加合物而抑制後者合成。在本發明之一較佳具體實例中，使用順-二胺二氯化鉑(II)、四氯鉑酸鉀或其混合物作為用於合成複合物質之二價鉑錯合物。
本發明亦係關於一種製備根據本發明之複合物質之方法。根據本發明，包含本發明聚合物化合物及鉑(II)平行四邊形配位化合物之該種複合物質可藉由使該物質曝露於波輻射且更特定而言曝露於具有0.5至5W/cm3範圍內之功率密度及18至66kHz範圍內之頻率之超音波處理並持續1至30分鐘直至未結合鉑(亦即，未與聚合物反應之鉑)之含量降至其初始量之25%以下而獲得。
在下一步驟中，使複合物質在2℃至40℃下經歷恆溫(亦即儲存於特定溫度條件下)並持續1至30天直至未結合鉑之部分降至其初始量之10%以下且在鉑(II)平行四邊形配位化合物與聚合物之間形成錯合物。
在最後步驟中，複合物質經歷純化以獲得適用於醫藥學應用之產物。純化可包含一或多種純化方法，諸如滅菌過濾、高壓蒸氣處理或照射。
在複合物質中，鉑經以下苯聚羧酸聚合物結構之一囊封或與其形成錯合物：
其中結構a、b、c及d表示芳族組分之部分且結構e表示上文提及之脂族組分之部分。
該等結構之存在由在3400至3600cm-1、2800至3000cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1、1250至1300cm-1及1050cm-1處之特徵性IR吸收帶證實。然而，由於在聚合物與鉑之間形成鍵，因此3400至3600cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1及1250至1300cm-1處之峰強度小於苯聚羧酸之聚合物化合物之峰強度。
使用13C NMR(布魯托式)及2D NMR方法確定含鉑複合物質之經驗式，根據此經驗式，複合物質由以下聚合物個別重複片段構成：(C3H2O)、(C2H2O)、(CH2)。由於在溶液中，聚合物化合物僅以膠態微胞之形式存在，因此難以確定其真實分子質量。尚未確定聚合物之確切分子式，且因此無法在其布魯托式中例示更特定之係數。根據本發明，由以下通式表示含鉑複合物質之組成：(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(Pt(NH3)2)x4。
然而，遵循以下化學計算量比率x4=1、x1 2、x2 且x3 3。此布魯托式描述複合物質之1500至2000 Da片段。當獲得較大或較小分子量之複合物質時，x1、x2、x3及x4係數呈比例變化。而且，其保持天然正整數或分數。
實施例2中描述用於製備包含聚合物化合物與鉑化合物之複合物質的最佳模式。
本發明亦係關於一種包含聚合物化合物與鉑(II)化合物之藥物。
本發明亦係關於一種包含聚合物化合物與鉑(II)化合物藥物之醫藥組成物。該醫藥組成物可視情況包含一或多種其他賦形劑。該一或多種其他賦形劑較佳選自由以下各物組成之群：抗黏附劑、黏合劑、塗佈劑、崩解劑、填充劑、溶劑/共溶劑、調味劑、著色劑、潤滑劑、滑動劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、載劑、用於改善API釋放之聚合物、用於保護API之聚合物、緩衝劑、抗氧化劑、濕潤劑、消泡劑、增稠劑、保濕劑及其混合物。
藥物及包含藥物之醫藥組成物可用於治療疾病，諸如用於治療各種類型之癌症，包括轉移性乳癌。可由本發明醫藥組成物治療之癌症之實例包括(但不限於)乳癌、胰臟癌、膀胱癌、***癌、結腸癌及頭 頸部癌。藥物及醫藥組成物亦可用於預防或緩解性護理罹患癌症之哺乳動物或用於改善該癌症。如本文所用之術語「改善該癌症」意謂藥物無法確保直接抗癌作用，但影響疾病進展及/或改變癌症患者生活品質之情形。藥物可藉由任何常用投藥途徑來投予，但投藥途徑較佳為非經腸、經腸或局部，且在非經腸投藥之情形下，較佳為肌肉內注射。待治療之哺乳動物在一具體實例中為非食品物種。該等非食品物種較佳可選自人類、狗、貓及馬。
當用於治療癌症時，基於複合物質之醫藥組成物在人類之臨床前試驗及臨床試驗中確保顯著抑制腫瘤生長(實施例3)。
本發明之發明者亦獲得基於苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及鉬化合物之多種複合物質。鉬化合物較佳選自鉬酸鹽，諸如鉬酸銨、鉬酸銨四水合物、鉬酸鉀、鉬酸鈉、鉬酸鈉二水合物及其混合物。
在複合物質中，鉬經以下苯聚羧酸聚合物結構之一囊封或與其形成錯合物：
其中結構a、b、c及d表示芳族組分之部分且結構e表示上文提及之脂族組分之部分。
該等結構之存在由在3400至3600cm-1、2800至3000cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1、1250至1300cm-1及1050cm-1處之特徵性IR吸收帶證實。然而，由於在聚合物與鉬之間形成鍵，因此3400至3600cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1及1250至1300cm-1處之峰強度小於苯聚羧酸之聚合物化合物之峰強度。
根據本發明，含鉬複合物質之組成可由以下通式表示： (C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(MoO3)x4(H2O)x5(NH4)x6。
而且，遵循以下化學計算量比率：x4=1,5、x1 2、x2 且x3 3、x5 且x6 。此布魯托式描述複合物質之1500至2000 Da片段。當獲得較大或較小分子量之複合物質時，x1、x2、x3、x4、x5及x6係數呈比例變化。而且，其保持天然正整數或分數。
本發明亦係關於一種製備根據本發明之複合物質之方法。根據本發明，包含本發明聚合物化合物及鉬化合物之該種複合物質可藉由使該物質曝露於波輻射且更特定而言曝露於具有0.5至5W/cm3範圍內之功率密度及18至66kHz範圍內之頻率之超音波處理並持續1至30分鐘直至未結合鉬(亦即，未與聚合物反應之鉬)之含量降至其初始量之25%以下而獲得。
在下一步驟中，使複合物質在2℃至40℃下經歷恆溫(亦即儲存於特定溫度條件下)並持續1至30天直至未結合鉬之部分降至其初始量之10%以下且在鉬化合物與聚合物之間形成錯合物。
在最後步驟中，複合物質經歷純化以獲得適用於醫藥學應用之產物。純化可包含一或多種純化方法，諸如滅菌過濾、高壓蒸氣處理或照射。
實施例4中描述製備包含聚合物與鉬化合物之複合物質的最佳模式。
本發明亦係關於一種包含聚合物化合物與鉬化合物之藥物。
本發明亦係關於一種包含聚合物化合物與鉬化合物藥物之醫藥組成物。該醫藥組成物可視情況包含一或多種其他賦形劑。該一或多種其他賦形劑較佳選自由以下各物組成之群：抗黏附劑、黏合劑、塗佈劑、崩解劑、填充劑、溶劑/共溶劑、調味劑、著色劑、潤滑劑、滑動劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、載劑、用於改善API釋放之聚合物、用於保護API 之聚合物、緩衝劑、抗氧化劑、濕潤劑、消泡劑、增稠劑及保濕劑。
藥物及包含該藥物之醫藥組成物可用於治療罹患細胞週期破壞疾病之哺乳動物，該疾病諸如由輻射誘發或由細胞自然老化導致之致癌作用。藥物及醫藥組成物亦可用於緩解性護理罹患細胞週期破壞疾病之哺乳動物，該疾病諸如由輻射誘發或由細胞自然老化導致之致癌作用；或用於改善該疾病。如本文所用之術語「改善該癌症」意謂藥物無法確保直接治癒，但影響疾病進展及/或改變癌症患者生活品質之情形。藥物可藉由經口途徑來投予。待治療之哺乳動物在一具體實例中為非食品物種。該等非食品物種較佳可選自人類、狗、貓及馬。
實施例5揭示包含聚合物化合物與鉬化合物之醫藥組成物的研究結果，其中該醫藥組成物用於誘發細胞反應。
實施例
參考以下實施例進一步說明本發明，該等實施例不欲以任何方式限制本發明之範疇。
比較實施例1A：製造如RU2182482中揭示之腐植質酸的方法及該化合物之特性化
為達成比較目的，製備根據***專利RU 2182482實施例1之已知腐植質酸且如下所述加以特性化。
製備
使用水解木質素-非特異性腸吸附劑(以商標名稱「Polyphepanum」可得，Scientek Ltd)作為起始物質。
將1kg起始物質、100g氫氧化鈉及8.1kg水之溶液在裝配有機械攪拌機制之氧化反應器中，在160℃溫度、2.5MPa壓力及5l/min之量之氧供應下處理一小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且藉由過濾移除固體殘餘物。使用硫酸將濾液(含有腐植質物質之鹼性溶液)之pH調節至 2至3。使用過濾分離腐植質酸殘餘物且隨後以蒸餾水及水-醇混合物沖洗直至獲得6.0至6.5之pH。隨後在105℃溫度下乾燥所得產物直至獲得均質塊狀物。
特性化
如下特性化如上所述製備之腐植質酸。
灰(礦物質雜質)：13.5%
元素組成：C 67.0%、H 4.0%、N 1.0%、O 0.28%
低分子量雜質：由以下13C NMR峰識別：168.5ppm(碳酸根陰離子)、171(甲酸根陰離子)、173(草酸根陰離子)、181至182ppm(乙酸根陰離子)。經識別雜質之總量佔乾重之4.1%。
使用13C NMR分析腐植質酸之結構。結果呈現於下表1及圖1中。
實施例1B：製造本發明苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物之方法及該化合物之特性化
製備
使用水解木質素-非特異性腸吸附劑(以商標名稱「Polyphepanum」可得，Scientek Ltd)作為起始物質。
該起始物質具有以下物理-化學特徵：pH為6.5、水分含量為66.63%、多醣含量等於25%、木質素含量等於72.5%、水溶性化合物等於以乾重計1.5%。
步驟a：將0.998kg Polyphephanum置於15公升容器中且添 加6kg蒸餾水。充分攪拌混合物。
步驟b：向步驟a之混合物中間歇性添加約2公升50%氫氧化鈉溶液以獲得pH 13。隨後使懸浮液在10公升氧化-水解破壞反應器中經受鹼性處理。當溫度及壓力分別達到160℃及2.2MPa時，將空氣供應降低至5dm3/min且再繼續處理2小時以確保不溶性木質素完全水解及氧化。隨後使用壓濾器自固體殘餘物分離所得產物，即苯聚羧酸之鈉鹽溶液。
步驟c：隨後以鹽酸處理步驟b中獲得之苯聚羧酸鈉鹽溶液直至獲得1至2之pH且隨後在2500rpm下經受離心力作用並持續15分鐘以經由密度梯度誘發苯聚羧酸之聚合作用。由此獲得苯聚羧酸之密化粗聚合物。
步驟d：隨後將苯聚羧酸之粗聚合物置於3.5kDa透析管中且用蒸餾水透析直至由13C NMR或另一代表性方法(例如，氣相層析)偵測之低分子量雜質之量達到聚合物乾重之1%。獲得最終經純化之苯聚羧酸之聚合物化合物。
隨後乾燥最終經純化之苯聚羧酸之聚合物化合物以供進一步特性化。
特性化
如下特性化步驟d中獲得之聚合物。
描述：黑色晶體。
特性：IR光譜吸收帶位於3400至3600cm-1(OH)、1050cm-1(C-O)、1250至1300cm-1(OH)處。2800至3000cm-1區域含有在2928及2853cm-1處具有峰之吸收帶，對應於CH3及CH2中CH-基團之價態振動。在1750cm-1處識別或多或少有所表現之吸收峰，對應於C=O基團之振動。圖2呈現聚合物之IR光譜。
固體殘餘物：93.25%
灰(礦物質雜質)：0.67%
氯化物：低於0.03%
重金屬：低於0.001%
元素組成：C 62.5%、H 3.8%、N 0.18%、O 33.7%
低分子量雜質：由13C NMR光譜之以下峰識別：168.5ppm(碳酸根陰離子)、171(甲酸根陰離子)、173(草酸根陰離子)、181至182ppm(乙酸根陰離子)。經識別雜質之總量以乾重計佔0.8%。
使用13C NMR分析聚合物化合物之結構。結果呈現於下表2中及圖3上。
另外獲得本發明聚合物之二聚物同核及異核光譜(圖4)。峰指派結果呈現於下表3中。
根據由NMR分析獲得之資料，本發明之聚合物可特性化為實際上在所有位置經烷基、甲氧基、醇及羥基以及羧基取代之芳族核。如由表3可見，脂族碳之4.5至6個原子對應於芳族碳之6個碳原子。而且，重複以下結構片段：(C3H2O)、(C2H2O)、(CH2)。
使用凝膠-過濾方法分析所主張聚合物之分子量。由此確定之所主張聚合物之片段之分子量佔1.5kDa。基於分子量、來自元素組成之資料及NMR分析來計算以下結構式：(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3，其中x1 2、x2 、x3 3。
亦使用傅立葉變換離子迴旋共振質譜法(Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Speetrometry，FTICR-MS)研究本發明之聚合物單體(圖5)(表4)。
表4：在本發明聚合物中識別之高豐度單體
實驗資料
以蒸餾水進一步稀釋本發明之苯聚羧酸之聚合物化合物以獲得不同濃度且對由藉由Lymphoprep離心作用自健康供體血液分離之淋巴細胞(70-80%)及單核細胞(20-30%)組成之末梢血單核細胞(PBMC)進行測試。
確定在將含有215μg/L本發明苯聚羧酸之聚合物化合物的細胞培養物培育15天之後，本發明苯聚羧酸之聚合物化合物對PBMC發揮作用，如圖7所說明，由淋巴細胞活動力增加以及單核細胞持久性增加體現。
實施例2A：製備根據RU2182482之抗癌劑之方法及該抗癌劑之特性化
製備
以每1g腐植質酸80ml之量以5%氨溶液處理根據RU2182482中揭示之方法在實施例1A中製備之腐植質酸，在水浴上加熱以移除過量氨、過濾且與30體積%蒸餾水混合。此外，以每1g腐植質酸鹽0.27質量%之量以四氯鉑酸鉀處理呈腐植質酸鹽形式之所得溶液，且曝露於40W/cm2及22kHz下之聲穴現象並持續4分鐘。使用水將溶液之體積調節至100ml。
實驗2A-1
將由此獲得之抗癌劑以62.5mg/kg b.w.之量經皮下投予接種有艾利希氏腫瘤(Ehrlich tumor)的小鼠。以107個細胞之量經皮下接種腫瘤。在腫瘤接種48小時後開始處理。以每隻小鼠0.3ml之量給予注射，一週三次，持續三週(總計9次注射)。根據相同給藥方案對對照組給予等張氯化鈉溶液。在實驗中記錄與未經處理對照組相比，60%存活率(10隻動物中之6隻)及50%之腫瘤生長抑制作用。
由未與腐植質酸結合之鉑化合物之毒性引起動物之死亡率。
實施例2B：製造本發明之包含鉑(II)之複合物質的方法及該複合物質之特性化
製備
步驟a：在1公升蒸餾水中稀釋由實施例1B中所述之方法製造之4.529公克乾燥聚合物且使用10%氨溶液將pH調節至9.2。向溶液中添加0.8373g順-二胺二氯化鉑(II)。使所得溶液經受3.5W/cm3及22kHz下之超音波處理直至未結合鉑之含量降至初始量之25%以下。
偵測未結合鉑之方法
使用具有標準500至1000 Da孔之纖維素透析膜控制鉑錯合物之形成完整性。此孔尺寸使得鉑化合物可能滲透穿過膜，同時阻止1500 Da之所主張聚合物，且因此同樣阻止其與鉑之錯合物。
為進行測試，以在超音波處理期間收集之8ml複合物質樣品填充透析管且浸漬於填充有蒸餾水之容器中並持續4小時以適應透析。
將0.8373g順-二胺二氯化鉑(II)稀釋於I公升蒸餾水中以獲得模型溶液(對照溶液)。將自模型溶液轉移至透析液中之鉑的量視為100%。
在模型溶液之透析液中量測之游離鉑濃度佔76mg/l(100%)，而本發明複合物質之透析液中之游離鉑濃度佔18mg/l(24%)。
步驟b：另外，使包含苯聚羧酸之聚合物化合物及順-二胺二氯化鉑(II)之反應混合物在40℃下經受恆溫化並持續24小時以適應所需錯合物之形成完整性。持續恆溫化直至未結合鉑之濃度(由上述方法確定)降至步驟a中添加量之10%以下。
步驟c：另外，使用10.0μm聚丙烯過濾器自機械夾雜物純化步驟b之粗複合物質，且隨後如實施例3中所述用於製備醫藥組成物。
實驗2B-1
將由此獲得之複合物質以62.5mg/kg b.w.之量經皮下投予接種有艾利希氏腫瘤的小鼠。以107個細胞之量經皮下接種腫瘤。在腫瘤接種48小時後開始處理。以每隻小鼠0.3ml之量給予注射，一週三次，持續三週(總計9次注射)。根據相同給藥方案對對照組給予等張氯化鈉溶液。在實驗中記錄與未經處理對照組相比，100%存活率(10隻動物中之10隻)及65%之腫瘤生長抑制作用。
與RU2182482之抗癌劑相比，複合物質之較佳安全性及功效係鉑化合物在所主張複合物質內之較佳錯合的結果。
特性化
使用擴展X射線吸收精細結構分析(EXAFS)進一步研究苯聚羧酸之聚合物化合物與順-二胺二氯化鉑(II)之新穎錯合物的形成(參 見圖6)。在EXAFS光譜上可見包含本發明苯聚羧酸之聚合物化合物及順-二胺二氯化鉑(II)之所主張複合物質、無機順-二胺二氯化鉑(II)(光譜中表示為「順鉑」)及順-二胺(環丁烷-1,1-二羧酸酯-O,O')鉑(II)(圖上表示為「卡鉑」)之間的顯著差異。
本發明之複合物質由IR光譜之以下特徵性吸收帶來特性化：3400至3600cm-1、2800至3000cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1、1250至1300cm-1及1050cm-1，其中複合物質之3400至3600cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1及1250至1300cm-1帶處之強度小於苯聚羧酸之聚合物化合物之強度。
基於由13C NMR及EXAFS方法推導之資料，計算複合物質之以下布魯托式：(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(Pt(NH3)2)x4，其中x1、x2、x3及x4為表示任何天然正整數或分數之係數。
實施例3：對支持使用基於包含苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及Pt化合物之複合物質的醫藥組成物之非臨床及臨床資料的描述及其特性化
製備
使用根據實施例2B製備之0.5%複合物質作為基礎以獲得另外包含賦形劑之醫藥組成物，該等賦形劑諸如呈等張氯化鈉溶液形式之溶劑(以獲得0.05%醫藥組成物)及呈鹽酸形式之緩衝劑(以獲得7至8之pH)。醫藥組成物係經由在恆定pH監測下機械攪拌複合物質與賦形劑而獲得。使用滅菌過濾另外純化醫藥組成物。
由此獲得之醫藥組成物可用於非經腸(皮下或肌肉內)投藥。
特性化
藉由歐洲藥典(European Pharmacopoeia)第6版中所述之方 法特性化醫藥學組成物，如下：
描述：透明、深棕色液體
pH：7.27
特性：特徵性IR吸收帶位於3400至3600cm-1、2800至3000cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1、1250至1300cm-1及1050cm-1處，其中3400至3600cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1及1250至1300cm-1處之峰強度小於苯聚羧酸之聚合物化合物之峰強度。
鉑含量：0.0049%
無菌性：無菌
毒性：在每隻小鼠0.1mg下無毒
熱原性：在1.3mg/kg b.w.肌肉內劑量下無熱原性(兔測試)
非臨床資料
評估所主張醫藥組成物針對HER-2/neu雌性小鼠體內之原地自發性***腫瘤的抗腫瘤功效，該等小鼠之特徵在於HER-2/neu致癌基因、表皮生長因子之表現量升高及自發性發展多發性***贅瘤之概率較高。
根據所選設計，當***腫瘤之直徑生長至至少5mm時，將動物隨機分為對照組與實驗組。以兩種劑量(62.5mg/kg b.w.及3.0mg/kg b.w.)皮下注射所主張之醫藥組成物，一週3次直至動物死亡。
在經62.5mg/kg b.w.或3mg/kg b.w.所主張醫藥組成物治療之動物中，7至14天緩解之百分比分別佔13%及12%(結果在統計學上係顯著的)，相對而言對照組中為0%。此為對於所主張醫藥組成物在治療可外推至人類及非食品動物物種之***腫瘤中之功效的良好指示。
臨床資料
在患有轉移性乳癌之8位患者中進行所主張藥物之Ib期臨床研究。對患者給予每天1次藥物注射並持續32天。評估之累積劑量窗佔 0.96mg/kg b.w.至1.12mg/kg b.w.。
使用所主張之醫藥組成物獲得以下結果：1種完全反應(所有轉移消失)、1種部分反應(大於25%之轉移尺寸減小)、3種穩定疾病(轉移尺寸變化在-25%與25%之間)及3種進行性疾病(大於25%之轉移尺寸增加)。
該等結果係對於所主張醫藥組成物在治療轉移性乳癌中之臨床功效的良好指示。
此研究總計記錄78件不利事件。所記錄之不利事件均非嚴重的。不利事件主要係輕微或適度的，且78件不利事件中僅2%與所主張之醫藥組成物相關。
此外，作為對所主張醫藥組成物之治療劑量增加作出之反應，觀測到副作用之數量減少。此資料係對於所主張醫藥組成物之傑出安全性及其緩解性治療例如末期患者之潛能的良好指示。
另外確定所主張之醫藥組成物有助於標準化血液參數。因此，截至追蹤階段結束時，與篩選時記錄之水準相比，標準化以下血液參數：4位患者中2者之血紅素、3位患者中2者之紅血球、3位患者中1者之血小板、5位患者中3者之白血球、3位患者中3者之嗜中性細胞及1位患者之淋巴細胞。
此資料係對於所主張醫藥組成物可有效用於改善主要疾病(例如癌症)之良好指示。
實施例4：製造包含苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及鉬化合物之複合物質的方法及該複合物質之特性化
步驟a：在1公升蒸餾水中稀釋15公克由實施例1B中所述之方法製造之乾燥聚合物，使用約15ml 10%氨溶液將pH調節至9.2。此外，將溶液加熱至60℃且攪拌1.5小時以移除過量氨。添加5g鉬酸銨四水合物 且使所得溶液經受3,5W/cm3及22kHz下之超音波處理直至未結合鉬之含量降至初始量之25%以下。
未結合鉬之偵測方法：
使用具有標準500至1000 Da孔之纖維素透析膜控制鉬錯合物之形成完整性。此孔尺寸使得鉬化合物可穿過膜離開，同時阻止1500 Da之所主張聚合物，且因此同樣阻止其與鉬之錯合物。
為進行測試，以在超音波處理期間收集之8ml複合物質樣品填充透析管且浸漬於填充有蒸餾水之容器中並持續4小時以適應透析。
將5g鉬酸銨四水合物稀釋於1公升蒸餾水中以獲得模型溶液(對照溶液)。將自模型溶液轉移至透析液中之鉬的量視為100%。
模型溶液之透析液中游離/未結合鉬之濃度佔52mg/l(100%)，而其在本發明複合物質之透析液中之濃度佔11mg/l(21%)。
步驟b：另外，使步驟a之包含苯聚羧酸之聚合物化合物及鉬酸銨四水合物之複合物質在40℃下經受恆溫化並持續24小時以適應所需錯合物之形成完整性。持續恆溫化直至未結合鉬之濃度(由上述方法確定)降至步驟a中添加量之10%以下。
步驟c：使用10.0μm聚丙烯過濾器自機械夾雜物純化步驟b之粗複合物質，且如實施例5中所述用於製備醫藥組成物。
特性化
複合物質之特徵在於IR光譜之以下特徵性吸收帶：3400至3600cm-1、2800至3000cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1、1250至1300cm-1及1050cm-1，其中複合物質之3400至3600cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1及1250至1300cm-1帶之強度小於苯聚羧酸之聚合物化合物之強度。
基於由13C NMR方法推導之資料，計算複合物質之以下布魯托式：(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(MOO3)x4(H2O)x5(NH4)x6，其中x1、x2、x3、x4、x5 及x6為表示任何天然正整數或分數之係數。
實施例5：對支持臨床使用基於包含苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及鉬化合物之複合物質的醫藥組成物之實驗資料的描述及其特性化
製備
使用根據實施例4製備之複合物質作為基礎以獲得另外包含蒸餾水作為溶劑之醫藥組成物。為此，將0.55%複合物質與蒸餾水以1：40比率混合且機械攪拌。由此獲得之醫藥組成物可用於經口投藥。
特性化
藉由歐洲藥典第6版中所述之方法特性化醫藥組成物，如下：
描述：非透明深棕色液體
pH：8.27
特性：在3400至3600cm-1、2800至3000cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1、1250至1300cm-1及1050cm-1區域中具有吸收帶之IR，其中醫藥組成物之3400至3600cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1及1250至1300cm-1帶之強度小於苯聚羧酸之聚合物化合物之強度。
生物負荷：小於100 cfu/g
毒性：在每隻小鼠0.1mg劑量下無毒性
熱原性：在1.3mg/kg b.w.肌肉內劑量下無熱原性(兔測試)
實驗資料
以蒸餾水進一步稀釋基於包含苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及鉬化合物之複合物質的醫藥組成物以獲得不同濃度且對由藉由Lymphoprep離心作用自健康供體血液分離之淋巴細胞(70-80%)及單核細胞(20-30%)組成之末梢血單核細胞(PBMC)進行測試。
確定在將含有35及215μg/L醫藥組成物之細胞培養物培育11天之後，醫藥組成物對PBMC發揮作用，由淋巴細胞活動力增加以及單核細胞持久性增加體現。
以相同系列之實驗評估醫藥組成物對由末梢血單核細胞(PBMC)產生之細胞激素組的作用。確定在將細胞培養物培育11天之後，INF-γ之產量由對照組中之0至75 pg/ml增長至經醫藥組成物處理之組中的2000至3000 pg/ml；TNF-α之產量由對照組中之0增長至經醫藥組成物處理之組中的400至650 pg/ml。
此資料係對於醫藥組成物可有效地用於預防及治療與細胞週期破壞相關之疾病(例如，由輻射誘發或由細胞自然老化導致之致癌作用)的良好指示。
實施例6：對支持臨床使用基於包含苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及鉬化合物之複合物質的醫藥組成物來降低/最小化與習知放射療法或化學療法相關之副作用之實驗資料的描述
患者特徵：
此研究之患者係一位具有長期腸胃問題病史之64歲老年婦女。在2012年5月經診斷患有結腸癌並局部轉移至淋巴結，建議手術，且在同年6月進行。由於不同情形，其不得不再進行兩次手術。截至8月底對患者進行首次評估以開始化學療法。
結果及程序：
與首次評估相關之實驗室結果偵測到實質上較低之血清白蛋白以及低血紅素、白血球、嗜中性粒細胞及淋巴細胞。另外，實驗室分析偵測到減少之嗜伊紅細胞、ALAT、ASAT及鹼性磷酸酶(表5)。負責之腫瘤學家避免開始化學療法且必須在兩週內進行新評估。在此期間，每天對患者給予20ml包含新苯聚羧酸與鉬之錯合物的醫藥組成物。該組成物經 口投予。第二次評估獲得之實驗室結果表明白蛋白標準化；血紅素、白血球、嗜中性粒細胞及淋巴細胞以及嗜伊紅細胞含量實質上增加。另外，ALAT與ASAT含量均增加。立即開始化學療法。
化學療法治療：
對患者給予兩天12次注射，每次化學療法治療之間有兩週休息階段。每一次治療後獲取用於實驗室分析之血液樣本。另外，患者在一些休息階段之中間部分填寫生活品質(Quality of Life，QoL)調查表C-30。
在注射最初兩天之前兩週及之後一週對患者給予20ml經口投予之本發明組成物(亦即，包含苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及鉬化合物之複合物質)。
在第二注射階段之前一週及之後一週，無可用之本發明組成物。在第二注射階段之後一週重新開始以本發明組成物治療且在隨後三個注射階段之前及之後每天給予。在第六注射階段之前一週，患者再次耗盡本發明組成物。恰在第七治療階段之前及在12個化學療法治療階段之剩餘部分以外再次開始此額外治療。
由患者在第一治療階段與第二治療階段之後填寫QoL調查表C-30。另外，在第五、第六及第七治療階段之後填寫調查表。
結果
實驗室變數：發現血清白蛋白對於開始化學療法治療而言過低。最初發現其低至28(表5)，但在經本發明組成物治療10天後增加至39。在以本發明組成物額外治療之第一化學療法治療階段期間亦保持此值。白蛋白在未經本發明組成物額外治療之第二及第六化學療法治療期間與患者亦經本發明組成物治療之前及之後之治療相比略微減少。
對於血紅素、白血球、粒細胞、淋巴細胞及嗜伊紅細胞亦偵測到類似圖案。所有該等變數在化學療法開始之前均較低，但在經本發明 組成物額外經口治療10天內實質上增加。發現該等獲得之含量在經本發明組成物額外治療之第一化學療法治療階段期間幾乎不變。
*額外治療指示本發明組成物是否與化學療法一起投予；「是」指示此階段中投予本發明之組成物；而「否」指示此階段中未投予本發明之組成物。
在不投予本發明組成物之情形下進行第二化學療法治療階段，且再次發現所有上述變數均降低。在額外投予本發明組成物之情形下進行隨後之三個化學療法階段，且血紅素、白血球、粒細胞及淋巴細胞再次增加至先前含量。除第三治療階段以外，對於嗜伊紅細胞亦偵測到幾乎類似之圖案。第六化學療法治療階段如同第二階段般亦在不額外投予本發明組成物之情形下進行且幾乎再次發生相同情形。
僅在開始之前及在兩個第一化學療法治療階段期間量測ALAT及ASAT。然而，指示與對於以上血液學變數所述相同之圖案。
生活品質調查表C-30：發現C-30之總和自額外投予本發明組成物之第一化學療法治療後之休息階段至未額外投予本發明組成物之第二化學療法治療後之休息階段降低53%。在第五、第六及第七化學療法治 療後之休息階段亦偵測到類似圖案。自額外投予本發明組成物之第五化學療法治療至未額外投予本發明組成物之第六化學療法治療，C-30總和降低48%，且自第六化學療法治療至額外投予本發明組成物之第七化學療法治療增加58%。
結論：儘管此研究僅為非結構式情形之報導，但其明確指示本發明組成物作為化學療法治療之可能補充治療的有益作用。
實施例7：研究癌細胞在經本發明化合物處理時之生存力
此研究中所研究之細胞為：
．MCF-7，人類乳癌細胞(良好分化)
．T47-D人類乳癌細胞(不良分化)
．PI45人類胰腺細胞(不良分化)
．T24P人類膀胱癌(不良分化)
．SKOV人類卵巢癌細胞(不良分化)
．HCT116人類結直腸癌細胞
．Fadu人類頭頸部癌細胞。
由以下各物以不同量(每孔10-200μg)處理細胞並持續72小時：．苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物(在圖8至13中稱作「化合物2」)、．包含苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及鉑化合物之複合物質(在圖8至13中稱作「化合物1」)及．包含苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及鉬化合物之複合物質(在圖8至13中稱作「化合物3」)。
細胞生存力
將細胞塗於96孔培養盤(5×104個細胞/ml)中，且次日以含有不同濃度化合物/複合物質之培養基置換該培養基。72及96小時之後，根 據套組隨附之方案使用XTT分析來測定細胞生存力。
結果展示於圖8至11中。
結果表明所有三種化合物/複合物質均影響所有細胞系之生存力。生存力下降40%至90%，視所研究之細胞系而定。在人類結腸人類及人類頭頸部癌細胞系中可見最有效殺死作用且在卵巢癌及肝癌細胞系中由測試物質觀測到最低殺死作用。參見下表6。
藉由量測乳酸去氫酶(LDH)來確定細胞毒性活性
藉由量測釋放至培養基中之LDH活性來確定漿膜之完整性。在NADH氧化作用後隨334nm處之吸光度降低來監測LDH活性。將所釋放LDH之百分比定義為上清液中之LDH活性與所釋放LDH量加上細胞溶解產物中量測之活性之總和的比率。
結果展示於圖12至13中。
結果表明無細胞損害跡象。自對照細胞以及自經測試物質處理之細胞釋放相同之LDH，亦即該等物質係無毒的。細胞損害(諸如壞死)導致培養基中之LDH濃度上升。藉由量測釋放至培養基中之LDH活性來確定漿膜在經處理後之完整性。使用分光光度方法(Moran及Schnellmann 1996)量測酶活性。

Claims (94)

  1. 一種苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物，其特徵在於具有以乾重計62-67% C、3.8-4.2% H、29-34% O及小於0.2% N之元素組成且其中其他元素之總和以乾重計不大於1%。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵進一步在於在0至48ppm範圍內具有15-22%之13C NMR特徵峰、在108至145ppm範圍內具有30-42%之13C NMR特徵峰、在165至187ppm範圍內具有5-13%之13C NMR特徵峰且在187至220ppm範圍內具有2-8%之13C NMR特徵峰。
  3. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其特徵進一步在於包含不大於1%之由168.5、171、173、181至182ppm處之13C NMR特徵峰識別之低分子量雜質。
  4. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其特徵進一步在於在3400至3600cm-1、2800至3000cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1、1250至1300cm-1及1050cm-1處具有IR吸收帶。
  5. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其特徵進一步在於包含至少一種來自以下每一群組之單體：飽和脂族羧酸、飽和脂族羥基羧酸、單不飽和脂族羧酸、單不飽和脂族羥基羧酸、多不飽和脂族羧酸及芳族組分。
  6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中該等飽和脂族羧酸之至少一者係選自由以下各物組成之群：十四酸、十六酸、十七酸、十八碳烯酸、二十酸、二十二酸、二十三酸、二十四酸、二十五酸及二十六酸。
  7. 根據申請專利範圍第5項至第6項中任一項之化合物，其中該等飽和脂族羥基羧酸之至少一者係選自由以下各物組成之群：羥基十六酸、羥基十八碳烯酸、二羥基十八碳烯酸、羥基二十酸、三羥基十八碳烯酸、羥基二十二酸、羥基二十四酸及羥基二十五酸。
  8. 根據申請專利範圍第5項至第7項中任一項之化合物，其中該等單不飽和脂族羧酸之至少一者係選自由以下各物組成之群：十六碳烯酸、十七碳烯酸、十八碳烯酸及二十碳烯酸。
  9. 根據申請專利範圍第5項至第8項中任一項之化合物，其中該等單不飽和脂族羥基羧酸之至少一者係選自由以下各物組成之群：羥基十八碳烯酸、二羥基十八碳烯酸、二羥基二十碳烯酸、四羥基十八碳烯酸及二羥基二十二碳烯酸。
  10. 根據申請專利範圍第5項至第9項中任一項之化合物，其中該等多不飽和脂族羧酸之至少一者係選自由以下各物組成之群：13-順-視黃酸、6Z,9Z,12Z,15Z-十八碳四烯酸、順,順,順-6,9,12-十八碳三烯酸、(9R,13R)-2-側氧基-5-戊基-3-環戊烯-1-辛酸、9S-氫過氧基-10E,12Z,15Z-十八碳三烯酸、C13(S)-羥基十八碳-9Z,11E-二烯酸、10S,11S-環氧基-9S-羥基-12Z-十八碳烯酸、9S,12S,13S-三羥基-10E,15Z-十八碳二烯酸、5,6-去氫二十碳四烯酸及15(S)-羥基-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-二十碳五烯酸。
  11. 根據申請專利範圍第5項至第10項中任一項之化合物，其中該等芳族組分之至少一者係選自由以下各物組成之群：3-苄氧基-4,5-二羥基-苯甲酸甲酯、5-(呋喃-2-羰氧基)-2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯、2,6-二甲基-苯并(1,2-b,4,5-b')二呋喃-3,7-二甲酸二甲酯、5-(呋喃-2-羰氧基)-2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯、鼠李素(rhamnetin)、((4-甲基-6-側氧基-6h-苯并(c)烯-3-基)氧基)乙酸甲酯水合物、雙(2-(甲氧羰基)苯基)碳酸酯、硫赭麴菌素(sulochrin)、2,6-二乙醯基-7,9-二羥基-8,9b-二甲基二苯并呋喃-1,3(2H,9bH)-二酮、O-乙醯基柳酸酐、4-ho-3-((6-ho-苯并(1,3)二氧雜環戊烯-5-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基)-5h-呋喃-2-酮、2,3-雙-苄醯氧基-丁二酸、5-羥基-7,8-二甲氧基-1,3-二側氧基-1,3,10,11-四氫苯并[5,6]環辛二烯并[1,2-c]呋喃-4-甲酸甲酯、(1-甲氧羰基甲氧基-6-側氧基-6h-苯并(c) 烯-3-基氧基)-乙酸甲酯、荔枝素(atranorin)及經苯丙素取代之表兒茶素。
  12. 一種製備根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項之苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物之方法，其包含以下步驟：a)提供含木質素之起始原材料，b)使步驟a之該含木質素之起始原材料經受鹼性處理以獲得苯聚羧酸之鈉鹽溶液，c)使步驟b之該苯聚羧酸之鈉鹽溶液經受酸密度梯度處理以獲得苯聚羧酸之粗聚合物，及d)藉由移除低分子量雜質來純化步驟c之該苯聚羧酸之粗聚合物以獲得經純化之苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物。
  13. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中步驟a之該含木質素之起始原材料由針葉樹產生且具有5.5至7之pH、50%至70%之水分含量且包含不大於32%之多醣、不小於66%之木質素及不大於2%之水溶性化合物。
  14. 根據申請專利範圍第12項或第13項中任一項之方法，其中步驟b之該鹼性處理係藉由在13±0.5之pH及2.2±0.3MPa之壓力下使步驟a之含木質素之起始原材料之鹼性懸浮液與氧反應來進行。
  15. 根據申請專利範圍第12項至第14項中任一項之方法，其中步驟c之該酸密度梯度處理係藉由使步驟b之該苯聚羧酸之鈉鹽溶液經受無機酸處理以獲得1至2之pH且隨後經受離心力之作用來進行。
  16. 根據申請專利範圍第12項至第15項中任一項之方法，其中步驟d中之該純化係藉由使步驟c之該苯聚羧酸之粗聚合物經受一或多種選自萃取、浮選、蒸餾、過濾、沈澱、離心、傾析及透析之純化方法來進行。
  17. 根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，其係用於預防、治療及改善人類及動物疾病，諸如免疫、病毒、細菌、真菌及發 炎性疾病。
  18. 一種包含根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物的醫藥組成物。
  19. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物係以起始原材料、賦形劑或藥物形式存在。
  20. 根據申請專利範圍第18項至第19項中任一項之醫藥組成物，其中投藥途徑為經口、黏膜或舌下。
  21. 根據申請專利範圍第18項至第20項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係經調配為錠劑、***錠、口香糖、液體黏性膏、硬糖或棒棒糖或可咀嚼糖或膠凝滴形式。
  22. 一種包含根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物的化妝組成物。
  23. 根據申請專利範圍第22項之化妝組成物，其中該組成物係呈乳霜或凝膠形式。
  24. 根據申請專利範圍第22項至第23項中任一項之化妝組成物，其中根據申請專利範圍第1項至第11項之化合物係以消炎劑及/或抗氧化劑之形式存在。
  25. 一種包含根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物的營養組成物。
  26. 根據申請專利範圍第25項之營養組成物，其中該組成物另外包含營養物質。
  27. 一種複合物質，其包含根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項之苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及金屬陽離子。
  28. 根據申請專利範圍第27項之複合物質，其中該苯聚羧酸之水溶性聚合 物化合物充當錯合劑及/或囊封劑。
  29. 根據申請專利範圍第27項至第28項中任一項之複合物質，其中該金屬陽離子係選自2s-5s或3d-5d元素之群。
  30. 根據申請專利範圍第28項之複合物質，其中該金屬陽離子係選自由鉑、鉬、鋰、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、鋅、銀、鈀及銅組成之元素之群。
  31. 一種包含根據申請專利範圍第27項至第30項中任一項之複合物質的醫藥組成物。
  32. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物另外包含抗癌劑。
  33. 根據申請專利範圍第31項至第32項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物另外包含一或多種賦形劑。
  34. 根據申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中該賦形劑係選自由以下各物組成之群：抗黏附劑、黏合劑、塗佈劑、崩解劑、填充劑、溶劑/共溶劑、調味劑、著色劑、潤滑劑、滑動劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、載劑、用於改善API釋放之聚合物、用於保護API之聚合物、緩衝劑、抗氧化劑、濕潤劑、消泡劑、增稠劑、保濕劑及其混合物。
  35. 根據申請專利範圍第31項至第34項中任一項之醫藥組成物，其係用於預防、治療或改善人類或動物疾病。
  36. 一種複合物質，其包含根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項之苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及鉑(II)平行四邊形配位化合物，其中該苯聚羧酸之聚合物化合物囊封該鉑(II)化合物或與該鉑(II)化合物形成錯合物。
  37. 根據申請專利範圍第36項之複合物質，其特徵在於在3400至3600cm-1、2800至3000cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1、1250至1300cm-1及1050cm-1處具有特徵性IR吸收帶，且其中3400至3600cm-1、1500 至1700cm-1、1410cm-1及1250至1300cm-1處之峰強度小於該苯聚羧酸之聚合物化合物之峰強度。
  38. 根據申請專利範圍第36項及第37項中任一項之複合物質，其特徵進一步在於具有分子式(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(Pt(NH3)2)x4，其中x1、x2、x3及x4係表示任何天然正整數或分數之係數。
  39. 根據申請專利範圍第38項之複合物質，其中x12、x2、x33且x4=1。
  40. 根據申請專利範圍第36項至第39項中任一項之複合物質，其特徵進一步在於該鉑化合物經該苯聚羧酸之聚合物化合物之以下結構之一囊封或與其形成錯合物： 其中結構a、b、c及d表示申請專利範圍第11項中提及之芳族組分的部分且結構e表示申請專利範圍第7項至第10項中提及之酸的部分。
  41. 一種製備根據申請專利範圍第36項至第40項中任一項之複合物質的方法，其包含以下步驟：a1)提供含木質素之起始原材料，b1)使步驟a1之該含木質素之起始原材料經受鹼性處理以獲得苯聚羧酸之鈉鹽溶液，c1)使步驟b1之苯聚羧酸之鈉鹽溶液經受酸密度梯度處理以獲得苯聚羧酸之粗聚合物，d1)純化步驟c1之該苯聚羧酸之粗聚合物以獲得經純化之苯聚羧酸聚合物， e1)使步驟d1中獲得之該經純化之苯聚羧酸聚合物與鉑(II)平行四邊形配位化合物反應以獲得反應混合物，f1)使步驟e1之該反應混合物恆溫化以獲得粗複合物質，及g1)純化步驟f1之該粗複合物質以獲得該複合物質。
  42. 根據申請專利範圍第41項之方法，其中步驟a1之該含木質素之起始原材料由針葉樹產生且具有5.5至7之pH、50%至70%之水分含量且包含不大於32%之多醣、不小於66%之木質素及不大於2%之水溶性化合物。
  43. 根據申請專利範圍第41項及第42項中任一項之方法，其中步驟b1之該鹼性處理係藉由在13±0.5之pH及2.2±0.3MPa之壓力下使步驟a1之含木質素材料之鹼性懸浮液與氧反應來進行。
  44. 根據申請專利範圍第41項至第43項中任一項之方法，其中步驟c1之該酸密度梯度處理係藉由使步驟b1之該苯聚羧酸之鈉鹽溶液經受無機酸處理以獲得1至2之pH且隨後經受離心力之作用來進行。
  45. 根據申請專利範圍第41項至第44項中任一項之方法，其中步驟d1中之該純化係藉由使步驟c1之該苯聚羧酸之粗聚合物經受一或多種選自萃取、浮選、蒸餾、過濾、沈澱、離心、傾析及透析之純化方法來進行。
  46. 根據申請專利範圍第41項至第45項中任一項之方法，其中該平行四邊形配位鉑化合物為順-二胺二氯化鉑(II)或四氯鉑酸鉀或其混合物。
  47. 根據申請專利範圍第41項至第46項中任一項之方法，其中步驟e1之該反應係藉由使該等反應物曝露於波輻射且更特定而言曝露於具有0.5至5W/cm3範圍內之功率密度及18至66kHz範圍內之頻率之超音波處理且在1至30分鐘範圍內之時段內直至未結合鉑之含量降至初始添加量之25%以下來進行。
  48. 根據申請專利範圍第41項至第47項中任一項之方法，其中進行步驟 f1中該反應混合物之恆溫化直至該粗複合物質中游離鉑之含量降至步驟e1中所添加之鉑(II)量之10%以下。
  49. 根據申請專利範圍第41項至第48項中任一項之方法，其中步驟g1之該純化程序係藉由使步驟f1之該粗複合物質經受一或多種選自過濾、高壓蒸氣處理及照射之純化方法來進行。
  50. 一種包含根據申請專利範圍第36項至第40項中任一項之複合物質的藥物，其係用於預防、治療或改善疾病。
  51. 根據申請專利範圍第50項之藥物，其係用於預防、治療或緩解性護理罹患癌症之哺乳動物或用於改善該癌症，例如乳癌、胰臟癌、膀胱癌、***癌、結腸癌及頭頸部癌。
  52. 根據申請專利範圍第50項之藥物，其係用於預防、治療或緩解性護理或用於改善哺乳動物疾病，其中投藥途徑為非經腸、腸內、局部、經口、黏膜或舌下。
  53. 根據申請專利範圍第50項至第52項中任一項之藥物，其係用於預防、治療或緩解性護理罹患癌症之哺乳動物或用於改善該癌症，其中該哺乳動物為非食品物種，較佳為人類、狗、貓或馬。
  54. 一種包含根據申請專利範圍第50項至第53項中任一項之藥物的醫藥組成物。
  55. 根據申請專利範圍第54項之醫藥組成物，其另外包含一或多種賦形劑。
  56. 根據申請專利範圍第55項之醫藥組成物，其中該賦形劑係選自由以下各物組成之群：抗黏附劑、黏合劑、塗佈劑、崩解劑、填充劑、溶劑/共溶劑、調味劑、著色劑、潤滑劑、滑動劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、載劑、用於改善API釋放之聚合物、用於保護API之聚合物、緩衝劑、抗氧化劑、濕潤劑、消泡劑、增稠劑、保濕劑及其混合物。
  57. 根據申請專利範圍第54項至第56項中任一項之醫藥組成物，其係用 於預防、治療或緩解性護理罹患癌症之哺乳動物或用於改善該癌症，例如乳癌、胰臟癌、膀胱癌、***癌、結腸癌及頭頸部癌。
  58. 根據申請專利範圍第54項至第56項中任一項之醫藥組成物，其係用於預防、治療或緩解性護理或用於改善哺乳動物疾病，其中投藥途徑為非經腸、腸內或局部。
  59. 根據申請專利範圍第54項至第56項中任一項之醫藥組成物，其係用於預防、治療或緩解性護理或用於改善哺乳動物疾病，其中投藥途徑為經口、黏膜或舌下。
  60. 根據申請專利範圍第59項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係經調配為錠劑、***錠、口香糖、液體黏性膏、硬糖或棒棒糖或可咀嚼糖或膠凝滴形式。
  61. 根據申請專利範圍第54項至第57項中任一項之醫藥組成物，其係用於預防、治療或緩解性護理罹患癌症之哺乳動物或用於改善該癌症，其中該哺乳動物為非食品物種，較佳為人類、狗、貓或馬。
  62. 一種包含根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項之苯聚羧酸之水溶性聚合物化合物及呈鉬酸鹽形式之鉬化合物的複合物質，其中該苯聚羧酸之聚合物化合物囊封該鉬化合物或與該鉬化合物形成錯合物。
  63. 根據申請專利範圍第62項之複合物質，其特徵在於在3400至3600cm-1、2800至3000cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1、1250至1300cm-1及1050cm-1處具有特徵性IR吸收帶，且其中3400至3600cm-1、1500至1700cm-1、1410cm-1及1250至1300cm-1處之峰強度小於該苯聚羧酸之聚合物化合物之峰強度。
  64. 根據申請專利範圍第62項及第63項中任一項之複合物質，其特徵進一步在於具有分子式(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(MoO3)x4(H2O)x5(NH4)x6，其中x1、x2、x3、x4、x5及x6係表示任何天然正整數或分數之係數。
  65. 根據申請專利範圍第62項至第64項中任一項之複合物質，其特徵進一步在於該鉬化合物經該苯聚羧酸之聚合物化合物之以下結構之一囊封或與其形成錯合物： 其中結構a、b、c及d表示申請專利範圍第11項中提及之芳族組分的部分且結構e表示申請專利範圍第7項至第10項中提及之酸的部分。
  66. 一種製備根據申請專利範圍第62項至第65項中任一項之複合物質的方法，其包含以下步驟：a2)提供含木質素之起始原材料，b2)使步驟a2之該含木質素之起始原材料經受鹼性處理以獲得苯聚羧酸之鈉鹽溶液，c2)使步驟b2之苯聚羧酸之鈉鹽溶液經受酸密度梯度處理以獲得苯聚羧酸之粗聚合物，d2)純化步驟c2之該苯聚羧酸之粗聚合物以獲得經純化之苯聚羧酸聚合物，e2)使步驟d2中獲得之該經純化之苯聚羧酸聚合物與鉬化合物反應以獲得反應混合物，f2)使步驟e2之該反應混合物恆溫化以獲得粗複合物質，g2)純化步驟f2之該粗複合物質以獲得該複合物質。
  67. 根據申請專利範圍第66項之方法，其中步驟a2之該含木質素之起始原材料由針葉樹產生且具有5.5至7之pH、50%至70%之水分含量且包含不大於32%之多醣、不小於66%之木質素及不大於2%之水溶性化合物。
  68. 根據申請專利範圍第66項及第67項中任一項之方法，其中步驟b2之該鹼性處理係藉由在13±0.5之pH及2.2±0.3MPa之壓力下使步驟a2之含木質素材料之鹼性懸浮液與氧反應來進行。
  69. 根據申請專利範圍第66項至第68項中任一項之方法，其中步驟c2之該酸密度梯度處理係藉由使步驟b2之該苯聚羧酸之鈉鹽溶液經受無機酸處理且隨後經受離心力之作用來進行。
  70. 根據申請專利範圍第66項至第69項中任一項之方法，其中步驟d2中之該純化係藉由使步驟c2之該苯聚羧酸之粗聚合物經受一或多種選自萃取、浮選、蒸餾、過濾、沈澱、離心、傾析及透析之純化方法來進行。
  71. 根據申請專利範圍第66項至第70項中任一項之方法，其中該鉬酸鹽為鉬酸銨、鉬酸銨四水合物、鉬酸鉀、鉬酸鈉、鉬酸鈉二水合物或其混合物。
  72. 根據申請專利範圍第66項至第71項中任一項之方法，其中步驟e2之該反應係藉由使該等反應物曝露於波輻射且更特定而言曝露於具有0.5至5W/cm3範圍內之功率密度及18至66kHz範圍內之頻率之超音波處理且在1至30分鐘範圍內之時段內直至未結合鉬之含量降至初始添加量之25%以下來進行。
  73. 根據申請專利範圍第66項至第72項中任一項之方法，其中進行步驟f2中該反應混合物之恆溫化直至該粗複合物質中游離鉬之含量降至步驟e2中所添加之鉬化合物之量之10%以下。
  74. 根據申請專利範圍第66項至第73項中任一項之方法，其中步驟g2之該純化程序係藉由使該粗複合物質經受一或多種選自過濾、高壓蒸氣處理及照射之純化方法來進行。
  75. 一種包含根據申請專利範圍第62項至第65項中任一項之複合物質的 藥物，其係用於預防、治療或改善疾病。
  76. 根據申請專利範圍第75項之藥物，其係用於預防、治療或緩解性護理罹患細胞週期破壞疾病之哺乳動物或用於改善該疾病。
  77. 根據申請專利範圍第76項之藥物，其係用於預防、治療或緩解性護理或用於改善哺乳動物疾病，其中投藥途徑為經口、黏膜或舌下。
  78. 根據申請專利範圍第76項之藥物，其係用於預防、治療或緩解性護理罹患細胞週期破壞疾病之哺乳動物或用於改善該疾病，其中該哺乳動物為非食品物種，較佳為人類、狗、貓或馬。
  79. 一種包含根據申請專利範圍第75項至第78項中任一項之藥物的醫藥組成物。
  80. 根據申請專利範圍第79項之醫藥組成物，其另外包含一或多種賦形劑。
  81. 根據申請專利範圍第80項之醫藥組成物，其中該賦形劑係選自由以下各物組成之群：抗黏附劑、黏合劑、塗佈劑、崩解劑、填充劑、溶劑/共溶劑、調味劑、著色劑、潤滑劑、滑動劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、載劑、用於改善API釋放之聚合物、用於保護API之聚合物、緩衝劑、抗氧化劑、濕潤劑、消泡劑、增稠劑、保濕劑及其混合物。
  82. 根據申請專利範圍第79項至第81項中任一項之醫藥組成物，其係用於預防、治療或緩解性護理罹患細胞週期破壞疾病之哺乳動物或用於改善該疾病。
  83. 根據申請專利範圍第79項至第81項中任一項之醫藥組成物，其係用於預防、治療或緩解性護理或用於改善哺乳動物疾病，其中投藥途徑為經口、黏膜或舌下。
  84. 根據申請專利範圍第83項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係經調配為錠劑、***錠、口香糖、液體黏性膏、硬糖或棒棒糖或可咀嚼糖或膠凝滴形式。
  85. 根據申請專利範圍第79項至第81項中任一項之醫藥組成物，其係用於預防、治療或緩解性護理罹患細胞週期破壞疾病之哺乳動物或用於改善該疾病，其中該哺乳動物為非食品物種，較佳為人類、狗、貓或馬。
  86. 一種在有需要之個體中治療疾病之方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投予根據申請專利範圍第18項至第21項、第31項至第35項、第54項至第61項及第79項至第85項中任一項之醫藥組成物。
  87. 根據申請專利範圍第86項之方法，其中投予該醫藥組成物以用於治療或緩解性護理罹患細胞週期破壞疾病之哺乳動物或用於改善該疾病。
  88. 根據申請專利範圍第86項至第87項中任一項之方法，其中投藥途徑為經口、非經腸、腸內或局部。
  89. 根據申請專利範圍第86項至第88項中任一項之方法，其中該哺乳動物為非食品物種，較佳為人類、狗、貓或馬。
  90. 根據申請專利範圍第18項至第21項、第31項至第35項、第54項至第61項及第79項至第85項中任一項之醫藥組成物，其係用於減少/最小化由習知放射療法或化學療法產生之副作用。
  91. 根據申請專利範圍第90項之醫藥組成物，其中該組成物係經口投予。
  92. 根據申請專利範圍第90項及第91項中任一項之醫藥組成物，其中該藥物或組成物係在使用習知放射療法或化學療法之前及/或期間及/或之後經口投予。
  93. 根據申請專利範圍第90項至第92項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係經調配為錠劑、***錠、口香糖、液體黏性膏、硬糖或棒棒糖或可咀嚼糖或膠凝滴形式。
  94. 一種在有需要之個體中減少/最小化由習知放射療法或化學療法產生之副作用的方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投予根據申請專利範 圍第18項至第21項、第31項至第35項、第54項至第61項及第79項至第85項中任一項之醫藥組成物。
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