TW201340961A - 眼科用組成物 - Google Patents

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Abstract

含有香葉基香葉基丙酮及脂溶性抗氧化劑之眼科用組成物，可顯著地抑制香葉基香葉基丙酮對容器壁之吸附，其結果，可顯著地抑制組成物中之香葉基香葉基丙酮之含有率或者濃度之降低。又，藉由與香葉基香葉基丙酮之組合，亦可抑制脂溶性抗氧化劑對容器壁之吸附。

Description

眼科用組成物
本發明係關於含有香葉基香葉基丙酮(geranyl geranyl acetone)之眼科用組成物。
替普瑞酮(teprenone)(衛材公司)為含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮(以下，稱為「全反式體」)與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮(以下，稱為「單順式體」)且該二者之重量比為3：2之混合物。替普瑞酮被廣泛地用作經口投與用之消化性潰瘍治療劑。
又，亦提出將替普瑞酮使用於眼科領域。例如，專利文獻1教導使用替普瑞酮作為乾眼症、眼睛疲勞、或眼睛乾澀之預防或治療劑的有效成分。
又，專利文獻2揭示由替普瑞酮、磷脂質、合成界面活性劑、及水所構成之澄清點眼劑。
不過，含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物具有所謂「易因保存而含有率降低」的困難點。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開平8-133967
[專利文獻2]日本特開2000-319170
[發明概要]
本發明之課題，為提供一種含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物，其為可抑制香葉基香葉基丙酮之含有率降低的眼科用組成物。
本發明人等為解決上述課題重複研究，發現藉由在含有香葉基香葉基丙酮(以下，稱為「GGA」)之眼科用組成物中添加脂溶性抗氧化劑，意外地可顯著地抑制GGA對容器壁之吸附，而顯著地抑制眼科用組成物中GGA之含有率之降低。
本發明為基於上述見解而完成者，茲提供下述之眼科用組成物。
第1項. 一種眼科用組成物，其含有香葉基香葉基丙酮及脂溶性抗氧化劑。
第2項. 如第1項記載之眼科用組成物，其中該脂溶性抗氧化劑為生育酚以外之脂溶性抗氧化劑。
第3項. 如第1或2項記載之眼科用組成物，其中該脂溶性抗氧化劑之含量係為相對於組成物之全量之0.00001至10重量%。
第4項. 如第1至3項之任一項記載之眼科用組成物，其中該香葉基香葉基丙酮之含量係為相對於組成物之全量之0.00001至10重量%。
第5項. 如第1至4項之任一項記載之眼科用組成物，其pH為6至8。
第6項. 如第1至5項之任一項記載之眼科用組成物，其進一步包含磷酸緩衝劑。
第7項. 如第1至6項之任一項記載之眼科用組成物，其為液體狀、流動狀、凝膠狀、或半固體狀。
第8項. 一種組成物中香葉基香葉基丙酮之含有率降低之抑制方法，其包含：在收容於眼科用容器之含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物中添加脂溶性抗氧化劑，而抑制組成物中香葉基香葉基丙酮之含有率降低之步驟。
第9項. 一種香葉基香葉基丙酮對眼科用容器壁之吸附抑制方法，其包含：在收容於眼科用容器之含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物中添加脂溶性抗氧化劑，而抑制香葉基香葉基丙酮對眼科用容器壁之吸附之步驟。
第10項. 一種香葉基香葉基丙酮與脂溶性抗氧化劑之組合使用，其係用於眼科用組成物之製造。
第11項. 一種含有香葉基香葉基丙酮及脂溶性抗氧化劑之組成物之使用，其係作為眼科用組成物。
本發明之眼科用組成物，由於含有脂溶性抗氧化劑，可顯著地抑制GGA對眼科用容器之吸附，其結果，可顯著地抑制組成物中之GGA之含有率或者濃度之降低。雖然隨著眼科用容器之材質，眼科用組成物之成分有時容易吸附，不過本發明之眼科用組成物，藉由含有脂溶性抗氧化劑，無論何種容器之材質，GGA 之吸附均變得極少。
又，本發明之眼科用組成物，由於含有脂溶性抗氧化劑，GGA對光及熱之安定性亦良好。
又，本發明之眼科用組成物，由於含有脂溶性抗氧化劑，可抑制GGA對隱形眼鏡之吸附。
又，本發明之眼科用組成物，藉由GGA之配入，亦可抑制脂溶性抗氧化劑對眼科用容器壁之吸附。
[用於實施發明之態樣]
以下，詳細地說明本發明。
本發明之眼科用組成物為含有GGA、及脂溶性抗氧化劑之眼科用組成物。
香葉基香葉基丙酮 (1)幾何異構物之種類
GGA存在8種幾何異構物。具體而言，為(5E,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9E,13EGGA)(全反式體)、(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13EGGA)(5Z單順式體)、(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9Z,13EGGA)(13E單反式體)、(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯 -2-酮(5Z,9Z,13ZGGA)(全順式體)、(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13EGGA)(9Z單順式體)、(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13ZGGA)(5E單反式體)、(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9E,13ZGGA)(13Z單順式體)、及(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13ZGGA)(9E單反式體)，共計8種。
在本發明中，GGA可為此等之1種，或任2種以上之組合。為2種以上之組合的情況，混合比率無特別限定。
其中，以全反式體、單順式體(尤其5Z單順式體)，及此等之混合物為較佳。
在為全反式體與單順式體(尤其5Z單順式體)之混合物的情況，以全反式體之比率80重量%以上為較佳，以82重量%以上為更佳，以84重量%以上為進一步更佳，以86重量%以上為進一步更佳，以88重量%以上為進一步更佳，以90重量%以上為進一步更佳，以92重量%以上為更佳，以94重量%以上為更佳，以96重量%以上為進一步更佳，以98重量%以上為進一步更佳，以只由全反式體構成為再進一步更佳。若為上述範圍，可抑制低溫下之白濁。
又，在為全反式體與單順式體(尤其5Z單順式體)之混合物的情況，亦以單順式體(尤其5Z單順式體)之比率非常高者為較佳。
(2)全反式體‧5Z單順式體
5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮(全反式體)為以下列之構造式 所示之化合物。
全反式體可從例如Rionlon公司購入。
又，亦可藉由將市售替普瑞酮(Eisai公司，和光純藥，陽進堂)藉由使用例如正己烷：乙酸乙酯=9：1之移動相之矽凝膠層析法，與5Z單順式體分離而得到。市售替普瑞酮之5Z單順式體與全反式體之分離，亦可依靠例如神戸天然物化學公司來進行。
藉由市售替普瑞酮之分離，亦可得到5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮(5Z單順式體)。5Z單順式體為以下列之構造式 所示之化合物。
再者，全反式體可藉由例如Bull.Korean Chem.Soc.,2009,Vol.30,No.9,215-217記載之方法合成。同文獻中，記載例如下述合成圖式所示之方法。
具體而言，在上述反應式中，將香葉基芳樟醇1與化合物2及異丙氧基鋁混合，將此混合物慢慢地升溫至130℃使其反應。反應終了後，將殘餘物中之化合物2除去，並將反應混合物用5%碳酸鈉稀釋，使殘餘物中之丙氧基鋁停止反應(quenching)。藉此，得到全反式體。再者，可藉由使用二氯甲烷作為溶出液之矽凝膠層析法等將全反式體精製。
(3)全反式體與5Z單順式體之混合物
全反式體與5Z單順式體之混合物，可藉由在市售替普瑞酮中添加全反式體、或5Z單順式體而得到。
(4)GGA之含量
眼科用組成物中之GGA之含量，相對於組成物之全量，以0.00001重量%以上為較佳，以0.0001重量%以上為更佳，以0.001重量%以上為進一步更佳。又，可為0.01重量%以上，可為0.1重量%以上，可為1重量%以上。若在上述範圍內，則GGA之藥理作用可充分得到。
又，眼科用組成物中之GGA之含量，相對於組成物之全量，以10重量%以下為較佳，以5重量%以下為更佳，以3重量%以下為進一步更佳。若在上述範圍內，可更澄清，不易產生霧視。
就眼科用組成物中之GGA之含量而言，相對於組成物之全體量，可列舉約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至3重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至3重量%、約0.001至10重量%、約0.001至5重量%、約0.001至3重量%、約0.01至10重量%、約0.01至5 重量%、約0.01至3重量%、約0.1至10重量%、約0.1至5重量%、約0.1至3重量%、約1至10重量%、約1至5重量%、約1至3重量%。
脂溶性抗氧化劑(油溶性抗氧化劑)
就脂溶性抗氧化劑而言，可列舉：如丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)之含丁基之酚；去甲二氫癒創木酸(nordihydroguaiaretic acid)(NDGA)；如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸磷酸胺基丙酯、抗壞血酸磷酸生育酚、抗壞血酸三磷酸酯、抗壞血酸磷酸酯棕櫚酸酯之抗壞血酸酯；如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚之生育酚；如乙酸生育酚、菸鹼酸生育酚、琥珀酸生育酚之生育酚衍生物；如没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸癸酯之没食子酸酯；没食子酸丙酯；3-丁基-4-羥基喹啉-2酮；大豆油、菜籽油、橄欖油、芝麻油之植物油；如葉黃素、蝦青素之類胡蘿蔔素類；花青素類、兒茶素、單寧酸、薑黃素等多酚類；視黃醇(retinol)、視黃醇酯(乙酸視黃醇、丙酸視黃醇、丁酸視黃醇、辛酸視黃醇、月桂酸視黃醇、硬脂酸視黃醇、肉豆蔻酸視黃醇、油酸視黃醇、亞油酸視黃醇、亞麻酸視黃醇、棕櫚酸視黃醇等)、視黃醛、視黃醛酯(乙酸視黃醛、丙酸視黃醛、棕櫚酸視黃醛等)、視黃酸、視黃酸酯(視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇、視黃酸生育酚等)、視黃醇脫氫體、視黃醛脫氫體、視黃酸脫氫體、前維生素A(α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、γ-胡蘿蔔素、δ-胡蘿蔔素、番茄紅素、玉米黃素、β-隱黃質、海膽烯酮等)、維生素A等維生素A類；CoQ10等。此等化合物可為市售者。
其中，以生育酚以外之脂溶性抗氧化劑為較佳，例如，以含有丁基之酚、NDGA、抗壞血酸酯、生育酚衍生物、没食子酸酯、没食子酸丙酯、及3-丁基-4-羥基喹啉-2-酮、植物油、維生素A類為較佳。其中，又以含有丁基之酚、生育酚衍生物、植物油、維生素A類為較佳，以含有丁基之酚、植物油、視黃醇或視黃醇酯為更佳，以BHT、BHA、芝麻油、棕櫚酸視黃醇為進一步更佳。
就脂溶性抗氧化劑而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
眼科用組成物中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於組成物之全量，以0.00001重量%以上為較佳，以0.00005重量%以上為更佳，以0.0001重量%以上為進一步更佳，以0.0005重量%以上為再進一步更佳。若在上述範圍內，可充分得到藉由脂溶性抗氧化劑之添加所產生之GGA對容器壁之吸附抑制效果(GGA之含有率降低之抑制效果)、GGA對隱形眼鏡之吸附抑制效果、以及GGA對熱及光之安定性提高效果。
又，眼科用組成物中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於組成物之全量，以10重量%以下為較佳，以5重量%以下為更佳，以2重量%以下為進一步更佳，以1重量%以下為再進一步更佳。若在上述範圍內，則對眼之刺激亦較少。
就眼科用組成物中之脂溶性抗氧化劑之含量而言，相對於眼科用組成物之全量，可列舉約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至2重量%、約0.00001至1重量%、約0.00005至10重量%、約0.00005至5重量%、約0.00005 至2重量%、約0.00005至1重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至2重量%、約0.0001至1重量%、約0.0005至10重量%、約0.0005至5重量%、約0.0005至2重量%、約0.0005至1重量%。
又，眼科用組成物中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於1重量份之GGA，以0.0001重量份以上為較佳，以0.001重量份以上為更佳，以0.005重量份以上為進一步更佳，以0.01重量份以上為再進一步更佳。若在上述範圍內，可充分得到藉由脂溶性抗氧化劑之添加所產生之GGA對容器壁之吸附抑制效果(GGA之含有率降低之抑制效果)、GGA對隱形眼鏡之吸附抑制效果、以及GGA對熱及光之安定性提高效果。
又，眼科用組成物中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於1重量份之GGA，以100重量份以下為較佳，以50重量份以下為更佳，以10重量份以下為進一步更佳，以5重量份以下為再進一步更佳。若在上述範圍內，則對眼之刺激亦較少。
就眼科用組成物中之脂溶性抗氧化劑之含量而言，相對於1重量份之GGA，可列舉約0.0001至100重量份、約0.0001至50重量份、約0.0001至10重量份、約0.0001至5重量份、約0.001至100重量份、約0.001至50重量份、約0.001至10重量份、約0.001至5重量份、約0.005至100重量份、約0.005至50重量份、約0.005至10重量份、約0.005至5重量份、約0.01至100重量份、約0.01至50重量份、約0.01至10重量份、約0.01至5重量份。
製劑
眼科用組成物只要為液體狀、流動狀、凝膠狀、或半固體狀之組成物即可。一般而言，液體狀、或流動狀之組成物中之成分容易吸附於容器壁，所以在本發明中，以液體狀、或流動狀之眼科用組成物為較佳對象。又，由於在水性組成物中GGA容易吸附於容器壁，故而以水性組成物為較佳對象。
本發明之眼科用組成物，可適用於任一種眼科用製劑。例如，可採用點眼劑、洗眼劑、隱形眼鏡配戴液、隱形眼鏡用液(洗淨液、保存液、消毒液、多功能處理液、包裝處理液)、移植用角膜等摘出眼組織的保存劑、手術時灌流液、眼軟膏(水溶性眼用軟膏、油溶性眼用軟膏)、及眼內注射劑(例如，玻璃體內注射劑)等劑型。其中，以點眼劑、洗眼劑、眼用軟膏、眼內注射劑為較佳。
眼科用製劑之調製方法已為人所熟知。可藉由將GGA與藥學上容許之基劑或載劑，視需要且可與藥學上容許之眼科用製劑用之添加劑、及其他有效成分(GGA以外之生理活性成分或藥理活性成分)混合而調製。
<基劑或載劑>
就基劑或載劑而言，可列舉如：水；如極性溶劑之水性溶劑；多元醇；植物油；油性基劑等。就眼內注射劑之基劑或載劑而言，可列舉注射用蒸餾水或生理用食鹽水。
就基劑或載劑而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
<添加劑>
就添加劑而言，可列舉如：界面活性劑、香料或清涼化劑、防腐劑、殺菌劑或抗菌劑、pH調節劑、等張化劑、螯合劑、緩衝劑、安定化劑、其他抗氧化劑、及黏稠化劑等。眼內注射劑中，可含有溶解輔助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑、安定化劑、及防腐劑等。
就添加劑而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
將添加劑之具體例示於下文。
界面活性劑：例如，聚氧伸乙基(以下，亦稱為「POE」)-聚氧伸丙基(以下，亦稱為「POP」)嵌段共聚物(例如，Poloxamer 407、Poloxamer 235、Poloxamer 188)、伸乙二胺之POE-POP嵌段共聚物加成物(例如，Poloxamine)、POE山梨醇酐脂肪酸酯(例如，Polysorbate 20、Polysorbate 60、Polysorbate 80(TO-10等))、POE硬化蓖麻子油(例如，POE(60)硬化蓖麻子油(HCO-60等))、POE蓖麻子油、POE烷基醚(例如，聚氧伸乙基(9)月桂基醚、聚氧伸乙基(20)聚氧伸丙基(4)鯨蠟基醚)、及如硬脂酸聚氧伸乙基酯(Polyoxyl stearate)之非離子性界面活性劑；如甘胺酸型兩性界面活性劑(例如，烷基二胺基乙基甘胺酸、烷基聚胺基乙基甘胺酸)、及甜菜鹼型兩性界面活性劑(例如，月桂基二甲基胺基乙酸甜菜鹼、咪唑啉鎓甜菜鹼)之兩性界面活性劑；以及如烷基4級銨鹽(例如，苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzetonium chloride))之陽離子界面活性劑等。
再者，括弧內之數字表示加成莫耳數。
香料或清涼化劑：例如，樟腦、冰片、萜烯類(此等可為d體、l體或dl體之任一種)、薄荷水、尤加利油、佛手柑油、茴香腦、丁香酚、香葉醇、薄荷醇、檸檬烯、薄荷油、胡椒薄荷油、及如玫瑰油之精油等。
防腐劑、殺菌劑或抗菌劑：例如，泊利氯銨(polydronium chloride)、鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸、苯甲酸鈉、乙醇、苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzetonium chloride)、葡糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、氯丁醇、山梨酸、山梨酸鉀、脫氫乙酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、硫酸羥基喹啉、苯乙醇、苯甲醇、雙胍化合物(具體而言，聚六亞甲基雙胍或其鹽酸鹽等)、及Glokill(Rhodia公司製)等。
pH調節劑：例如，鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、三乙醇胺、單乙醇胺、二異丙醇胺、硫酸、及磷酸等。
等張化劑：例如，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鈉、氯化鎂、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、甘油、及丙二醇等。
螯合劑：例如，抗壞血酸、乙底酸四鈉、乙底酸鈉、及檸檬酸等。
緩衝劑：例如，磷酸緩衝劑；如檸檬酸、檸檬酸鈉之檸檬酸緩衝劑；如乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉之乙酸緩衝劑；如碳酸氫鈉、碳酸鈉之碳酸緩衝劑；如硼酸、硼砂之硼酸緩衝劑；如 牛磺酸、天冬胺酸及其之鹽類(鉀鹽等)、ε-胺基己酸之胺基酸緩衝劑等。
其中，以使用磷酸緩衝劑調整pH為較佳，藉此，可抑制GGA對容器壁之吸附，而更有效地抑制組成物中之GGA含有率之降低。又，更有效地抑制GGA對隱形眼鏡之吸附，成為對熱及光之安定性變得更良好者。再者，可得到「抑制低溫保存時之白濁」的效果。
就磷酸緩衝劑而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
磷酸緩衝劑，無特別限定，例如可列舉：如磷酸；如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、及磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽；如磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸一鎂、磷酸二鎂(磷酸氫鎂)、磷酸三鎂之磷酸鹼土金屬鹽；如磷酸氫二銨、磷酸二氫銨之磷酸銨鹽等。磷酸緩衝劑可為無水物或水合物之任一種。
其中，以使用選自磷酸、及磷酸鹼金屬鹽所構成之族群之至少一種為較佳，以使用選自磷酸、及磷酸之鈉鹽所構成之族群之至少一種為更佳。
就磷酸緩衝劑之較佳組合而言，可列舉磷酸及磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉及磷酸三鈉之組合、磷酸及磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉之組合、磷酸及磷酸氫二鈉及磷酸三鈉之組合、磷酸及磷酸二氫鈉及磷酸三鈉之組合、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉及磷酸三鈉之組合、磷酸及磷酸氫二鈉之組合、磷酸及磷酸二氫鈉之組合、磷酸及磷酸三鈉之組合、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉之組合、 磷酸氫二鈉及磷酸三鈉之組合、磷酸二氫鈉及磷酸三鈉之組合。
其中，以磷酸及磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉之組合、磷酸及磷酸氫二鈉之組合、磷酸及磷酸二氫鈉之組合、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉之組合為較佳，以磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉之組合為更佳。
磷酸緩衝劑之含量，換算為無水物，相對於組成物之全量，以0.001重量%以上為較佳，以0.005重量%以上為更佳，以0.01重量%以上為進一步更佳，以0.05重量%以上為再進一步更佳。若在上述範圍內，可充分得到藉由磷酸緩衝劑之添加所產生之GGA之安定化效果、低溫白濁抑制效果、GGA對容器壁及隱形眼鏡之吸附抑制效果。
又，磷酸緩衝劑之含量，換算為無水物時，相對於組成物之全量，以10重量%以下為較佳，以7重量%以下為更佳，以5重量%以下為進一步更佳，以3重量%以下為再進一步更佳。若在上述範圍內，則對眼之刺激少。
就磷酸緩衝劑之含量而言，換算為無水物時，相對於眼科用組成物之全量，可列舉約0.001至10重量%、約0.001至7重量%、約0.001至5重量%、約0.001至3重量%、約0.005至10重量%、約0.005至7重量%、約0.005至5重量%、約0.005至3重量%、約0.01至10重量%、約0.01至7重量%、約0.01至5重量%、約0.01至3重量%、約0.05至10重量%、約0.05至7重量%、約0.05至5重量%、約0.05至3重量%。
又，磷酸緩衝劑之含量，換算為無水物時，相對於1重量份之GGA，以0.0005重量份以上為較佳，以0.001重量份 以上為更佳，以0.005重量份以上為進一步更佳，以0.01重量份以上為再進一步更佳。若在上述範圍內，可充分得到藉由磷酸緩衝劑之添加所產生之GGA之安定化效果、低溫白濁抑制效果、GGA對容器壁及隱形眼鏡之吸附抑制效果。
又，磷酸緩衝劑之含量，換算為無水物時，相對於1重量份之GGA，以5000重量份以下為較佳，以1000重量份以下為更佳，以500重量份以下為進一步更佳，以200重量份以下為再進一步更佳。若在上述範圍內，則對眼之刺激少。
就磷酸緩衝劑之含量而言，換算為無水物時，相對於1重量份之GGA，可列舉約0.0005至5000重量份、約0.0005至1000重量份、約0.0005至500重量份、約0.0005至200重量份、約0.001至5000重量份、約0.001至1000重量份、約0.001至500重量份、約0.001至200重量份、約0.005至5000重量份、約0.005至1000重量份、約0.005至500重量份、約0.005至200重量份、約0.01至5000重量份、約0.01至1000重量份、約0.01至500重量份、約0.01至200重量份。
安定化劑：緩血酸胺(Trometamol)、甲醛次硫酸氫鈉(雕白粉)(rongalite)、生育酚、焦亞硫酸鈉、單乙醇胺、單硬脂酸鋁、及單硬脂酸甘油酯等。
其他之抗氧化劑：抗壞血酸、抗壞血酸衍生物(抗壞血酸-2-硫酸2鈉、抗壞血酸鈉、抗壞血酸-2-磷酸鎂、抗壞血酸-2-磷酸鈉等)、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等。
黏稠化劑：刺槐豆膠(guar gum)、羥基丙基刺槐豆膠；如甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙 基纖維素、羧基甲基纖維素鈉之纖維素系高分子化合物；***膠、刺梧桐膠、黃原膠、瓊脂、海藻酸、α-環糊精、糊精、葡聚糖、肝素、類肝素、肝素硫酸鹽、乙醯肝素硫酸鹽、透明質酸、透明質酸鹽(鈉鹽等)、軟骨素硫酸鈉、澱粉、幾丁質及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、角叉菜膠、山梨糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮；如聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸乙烯酯之聚乙烯系高分子化合物；如聚丙烯酸之鹼金屬鹽(鈉鹽、及鉀鹽等)、聚丙烯酸之胺鹽(單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽等)、聚丙烯酸之銨鹽之羧基乙烯系聚合物；酪蛋白、明膠、膠原蛋白、果膠、彈性蛋白、神經醯胺、流動石蠟、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、聚伸乙基亞胺海藻酸鹽(鈉鹽等)、海藻酸酯(丙二醇酯等)、黃蓍膠粉末、以及三異丙醇胺等。
<其他之藥理活性成分或生理活性成分>
就GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分而言，可使用單獨1種，或將2種以上組合使用。
就此種藥理活性成分或生理活性成分而言，可列舉如：如網膜疾患之預防或治療成分、神經營養因子、充血除去成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分、糖類、高分子化合物、纖維素或其衍生物、及局部***成分等。此等藥劑之具體例如以下例示。
網膜疾患之預防或治療成分：例如，如前列素(prost)系藥劑(拉坦前列素(latanoprost)、曲沃前列素(travoprost)、他氟前列素(tafluprost)等)、前列醯胺(prostamide)系藥劑(比馬前列素 (bimatoprost)等)、前列酮系藥劑(異丙基烏諾前列酮)之***素F2 α衍生物；如β阻斷藥(馬來酸滴目露、凝膠化滴目露、鹽酸卡替洛爾、凝膠化卡替洛爾等)、β 1阻斷藥(鹽酸倍他洛爾(betaxolol)等)、α β阻斷藥(鹽酸左布諾洛爾(levobunolol)、尼普地洛(nipradilol)、鹽酸布那唑嗪(bunazosin)等)、α 2阻斷藥(溴莫尼定(brimonidine)酒石酸鹽)之交感神經阻斷藥；如鹽酸毛果芸香(pilocarpine)、溴化雙吡己胺(distigmine)之副交感神經促效劑；如腎上腺素、酒石酸氫腎上腺素、鹽酸地匹福林(dipivefrine)之交感神經促效劑；如多佐胺(dorzolamide)鹽酸鹽、派立明(brinzolamide)之碳酸脫氫酵素抑制劑；如SNJ-1656、K-115之ROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)之特異性抑制劑；如洛美利(lomerizine)鹽酸鹽之鈣拮抗劑；如DE-117之EP2促效劑；如OPA-6566之腺苷A2a受體促效劑；如VEGF適體(aptamer)(哌加他尼(pegaptanib)鈉)、VEGF抑制劑(蘭尼單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab))之加齡黃斑變性症治療劑等。
神經營養因子：神經營養因子(NGF：nerve growth factor)、來自腦之神經營養因子(BDNF：brain-derived nerve growth factor)、及來自神經膠細胞之神經營養因子(GDNF：glial cell line-derived neurotrophic factor)等。
又，由於血清包含以神經營養因子為代表之營養因子，所以亦可添加採取自患者之血清，作為使用於該患者之製劑。
充血除去成分：例如，α-腎上腺素促效劑，具體而言如腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃素、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸甲基麻黃 素、酒石酸氫腎上腺素、及硝酸萘甲唑啉等。此等可為d體、l體或dl體之任一種。
眼肌調節藥成分：例如，具有與乙醯基膽鹼類似之活性中心之膽鹼酯酶抑制劑，具體而言，如甲基硫酸新斯狄明(neostigmine methylsulfate)、托平卡胺(tropicamide)、土木香素(helenien)、及硫酸阿托品(atropine)等。
抗炎症藥成分或收斂藥成分：例如，硫酸鋅、乳酸鋅、尿囊素(allantoin)、ε-胺基己酸、吲哚美辛(indomethacin)、氯化溶菌酶、硝酸銀、普拉洛芬(pranoprofen)、薁磺酸鈉、甘草酸二鉀、甘草酸二銨、雙氯芬酸(diclofenac)鈉、溴芬酸(bromfenac)鈉、氯化小蘗鹼、及硫酸小蘗鹼等。
抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分：例如，阿扎司特(acitazanolast)、苯海拉明(diphenylhydramine)或其鹽酸鹽等之鹽、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine)、富馬酸酮替芬、左卡巴斯汀(levocabastine)或其鹽酸鹽等、胺來占諾(amlexanox)、異丁斯特(ibudilast)、他札斯特(tazanolast)、曲尼斯特(tranilast)、奧沙米特(oxatomide)、甲磺斯特(suplatast)或其對甲苯磺酸鹽等之鹽、色甘酸鈉(sodium cromoglycate)、及吡嘧斯特(pemirolast)鉀等。
維生素類：例如，鹽酸吡哆醇、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、磷酸吡哆醛、氰鈷胺素(cyancobalamin)、泛醇、泛酸鈣、泛酸鈉、抗壞血酸、琥珀酸生育酚鈣、及泛醌(ubiquinone)衍生物等。
胺基酸類：例如，胺基乙基磺酸(牛磺酸)、麩胺酸、肌內醯胺、天冬胺酸鈉、天冬胺酸鉀、天冬胺酸鎂、天冬胺酸鎂‧鉀混合物、麩胺酸鈉、麩胺酸鎂、ε-胺基己酸、甘胺酸、丙胺酸、 精胺酸、離胺酸、γ-胺基丁酸、γ-胺基纈草酸、及軟骨素硫酸鈉等。此等可為d體、l體或dl體之任一種。
抗菌藥成分或殺菌藥成分：例如，烷基聚胺基乙基甘胺酸、氯黴素、磺胺甲唑、磺胺異唑、磺胺甲唑鈉、磺胺異唑二乙醇胺、磺胺異唑單乙醇胺、磺胺甲基異唑鈉、磺胺異二甲嘧啶鈉、氧氟沙星(ofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、鹽酸洛美沙星(lomefloxacin)、及阿昔洛韋(aciclovir)等。
糖類：例如，單糖類、雙糖類、具體而言，如葡萄糖、麥芽糖、海藻糖、蔗糖、環糊精、木糖醇、山梨醇、甘露醇等。
高分子化合物：例如，海藻酸、海藻酸鈉、糊精、葡聚糖、果膠、透明質酸、軟骨素硫酸、聚乙烯醇(完全、或部分皂化物)、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基乙烯系聚合物、聚乙二醇及其藥學上容許之鹽類等。
纖維素或其衍生物：例如，乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羧基乙基纖維素、硝基纖維素等。
局部***成分：例如，氯丁醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。
pH
眼科用製劑之pH，以4以上為較佳，以5.5以上為更佳，以6以上為進一步更佳，以6.5以上為再進一步更佳。此 可更有效地抑制對容器壁之吸附。又，成為可抑制GGA對隱形眼鏡之吸附，且對光、熱、低溫等之安定性良好的製劑。
又，以9以下為較佳，以8.5以下為更佳，以8以下為進一步更佳，以7.5以下為再進一步更佳。若在上述範圍內，可抑制對眼之刺激。
使用方法
本發明之眼科用組成物之使用方法，隨劑型而異，只要為適合劑型之投與途徑即可。
本發明之組成物為點眼劑之情況，只要將含有上述濃度之GGA之點眼劑，以例如每1次約1至2滴，1日約1至5次，較佳約1至3次之方式點眼即可。
又，在本發明之組成物為洗眼劑之情況，只要將含有上述濃度之GGA之洗眼劑，以例如每1次使用約1至20mL，1日約1至10次，較佳為約1至5次之方式洗眼即可。
又，在本發明之組成物為眼軟膏之情況，只要將含有上述濃度之GGA之眼軟膏以例如每1次約0.001至5g，1日約1至5次，較佳為約1至3次之方式塗布於眼即可。
又，在本發明之組成物為眼內注射劑之情況，只要將含有上述濃度之GGA之注射劑以每1次約0.005至1mL，1至14日約1至3次，較佳為1次之方式注入即可。
又，在本發明之組成物為隱形眼鏡用液(洗淨液、保存液、消毒液、多功能處理液、包裝處理液)、移植用角膜等摘出眼組織之保存劑、或手術時灌流液之情況，只要將含有上述濃度之GGA之組成物依照此等製劑之通常的用法用量使用即可。
又，在本發明之組成物為徐放性隱形眼鏡製劑之情況，只要將含有上述量之GGA之隱形眼鏡，以例如1至14日約1至3次，較佳為1次換新即可。
又，在本發明之組成物為徐放性眼內埋植劑之情況，只要將含有上述量之GGA之埋植劑埋植後，約1至14日後，視需要埋植新埋植劑即可。
投與期間雖隨疾患之種類或階段、年齡、體重、性別、投與途徑等而相異，然而可在例如約1日至30年之範圍內適宜選擇。本發明之眼科用組成物藉由網膜保護作用來抑制網膜疾患之進行時，有時亦會持續投與。
其他
本發明包含：在收容於眼科用容器中之含有GGA之眼科用組成物中添加脂溶性抗氧化劑而抑制GGA之含有率降低的方法；在收容於眼科用容器中之含有GGA之眼科用組成物中添加脂溶性抗氧化劑而抑制GGA對眼科用容器壁之吸附的方法；及在收容於眼科用容器中之含有脂溶性抗氧化劑之眼科用組成物中添加GGA而抑制脂溶性抗氧化劑對眼科用容器壁之吸附的方法。
在本發明方法中，GGA之種類及使用量，脂溶性抗氧化劑之種類及使用量，眼科用組成物之種類及性狀，以及其他成分等，如針對本發明之眼科用組成物所說明者。
又，眼科用容器之材料，只要作為眼科用容器所使用者即可，無特別限定。例如，可列舉至少與眼科用組成物接觸面之一部分或全部係由選自聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、2,6-萘二甲酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、聚氯乙烯、聚 醯胺、ABS樹脂、AS樹脂、聚縮醛、改質聚伸苯基醚、聚芳酯(polyarylate)、聚碸、聚醯亞胺、纖維素乙酸酯、可經鹵素原子取代之烴、聚苯乙烯、聚琥珀酸丁二酯、鋁、及玻璃所構成之族群之至少1種材料所構成之眼科用容器。
就聚烯烴而言，可列舉聚乙烯(包含高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、直鏈狀低密度、超高分子量聚乙烯等)、聚丙烯(包含等規(isotactic)聚丙烯、間規(syndiotactic)聚丙烯、無規(attactic)聚丙烯等)、乙烯‧丙烯共聚物等。
就丙烯酸樹脂而言，可列舉如丙烯酸甲酯之丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸三級丁基環己酯之甲基丙烯酸酯等。
就對苯二甲酸酯而言，可列舉聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸三亞甲酯、聚對苯二甲酸丁二酯等。
就2,6-萘二甲酸酯而言，可列舉聚萘二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸丁二酯等。
就氟樹脂而言，可列舉氟取代聚乙烯(聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯等)、聚偏二氟乙烯、聚氟乙烯、全氟烷氧基氟樹脂、四氟乙烯‧六氟丙烯共聚物、乙烯‧四氟乙烯共聚物、乙烯‧氯三氟乙烯共聚物等。
就聚醯胺而言，可列舉尼龍等。
就聚縮醛而言，可列舉除只由氧亞甲基單元構成者之外，一部分包含氧伸乙基單元者。
就改質聚伸苯基醚而言，可列舉經聚苯乙烯改質之聚伸苯基醚等。
就聚芳酯而言，可列舉非晶質聚芳酯等。
就聚醯亞胺而言，可列舉芳香族聚醯亞胺，例如使焦蜜石酸二酐與4,4’-二胺基二苯基醚聚合者。
就纖維素乙酸酯而言，可列舉纖維素二乙酸酯、纖維素三乙酸酯等。
就可經鹵素原子取代之烴而言，可例示甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、1,3-丁二烯等烴、經氟原子取代之烴、經氯原子取代之烴、經溴原子取代之烴、經碘原子取代之烴等
[實施例]
以下，列舉實施例，更詳細地說明本發明，然而本發明並不限定於此等實施例。
(1)香葉基香葉基丙酮之調製
購入市售之替普瑞酮(和光純藥公司)(全反式體：5Z單順式體(重量比)=6：4)，藉由矽凝膠層析法精製全反式體。
就具體之條件而言，將矽凝膠(PSQ60B，富士Silysia化學製)充填於玻璃製管，藉由移動相(正己烷：乙酸乙酯=9：1)進行分取精製。分取後，將各餾分濃縮及減壓乾燥，進一步分別以GC及1H-NMR(溶劑：重氯仿，內部標準：四甲基矽烷)確認全反式體之精製度及構造(收率約20%)。
<GC測定條件>
管柱：DB-1(J&W Scientific，0.53mm×30m，膜厚1.5μm)
管柱溫度：200℃→5℃/分鐘→300℃(10分鐘)
氣化室溫度：280℃
檢測器溫度：280℃
承載氣體：氦
氫壓：60kPa
Air壓：50kPa
補充氣壓：75kPa(氮氣)
全流量：41mL/分鐘
管柱流量：6.52mL/分鐘
線速度：58.3cm/秒
分流比：5：1
注入量：注入1μL之0.1g/100mL(乙醇溶液)試料
(2)GGA濃度之測定方法
以日本藥局方「替普瑞酮標準品(全反式體：5Z單順式體=重量比約6：4，一般財團法人 醫藥品醫療機器Regulatory Science財團製)」、或替普瑞酮(和光純藥公司)作為標準品，依據藥食審查發第0412007號「替普瑞酮100mg/g細粒」中記載之溶出試驗的測定條件，藉由以下之HPLC測定條件，從5Z單順式體之面積值(Ac)、及全反式體之面積值(At)，測定各點眼劑中所含之GGA的濃度。再者，關於替普瑞酮(全反式體：5Z單順式體=重量比3：2)，係計算全反式體及5Z單順式體之總量，作為GGA含量。
<HPLC測定條件>
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：210nm)
管柱：YMC-Pack ODS-A(內徑4.6mm，長度15cm，粒徑3μm)
管柱溫度：30℃
移動相：90%乙腈溶液
流量：1.2至1.3mL/分鐘(依5Z單順式體、全反式體之順序溶出)
注入量：注入約5μL之0.05g/100mL試料
(3)GGA之殘存率試驗1號
將分別含有市售之替普瑞酮及藉由上述方法精製之全反式體之點眼劑，依照以下之方式調製。將各點眼劑之組成示於後文揭示之表1至表3。
具體而言，在加溫至65℃之界面活性劑(Polysorbate 80及POE蓖麻子油)中，投入替普瑞酮、或全反式體，及實施例中之BHT，並於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，再者，添加65℃之水後，混合入各緩衝液並攪拌，形成均勻溶液，並藉由鹽酸及/或氫氧化鈉調整pH及滲透壓。將該液以孔徑0.2μm之膜過濾器(Thermo Fisher Scientific公司製Bottle Top Filter)過濾，形成澄清之無菌點眼劑。再者，在各操作中，藉由後述之HPLC先確認無GGA吸附於器具等而使含量降低之情形後，調製無菌點眼劑。
將各點眼劑無菌充填於聚對苯二甲酸乙二酯製容器(Rohto製藥，Rohto Dryaid EX用容器)中至滿量8mL。又，將各點眼劑無菌充填於10mL容量之透明玻璃製容器(日電理化玻璃製：螺旋口瓶S-3)中至滿量(成為無空隙之方式)。分別藉由於40℃、50℃，20日，60℃，10日正立靜置，實施安定性試驗。在前述之HPLC條件下，於剛製造後及靜置設定期間後，定量各點眼劑中之替普瑞酮或全反式體含量(g/100mL)，算出各個之殘存率(%)。
殘存率(%)=100×[靜置設定期間後之全反式體含量(g/100mL)/剛 製造後之全反式體含量(g/100mL)]
將結果示於表1至表3。
如表1至表3所明示，藉由為脂溶性抗氧化劑之BHT的添加，GGA之含有率降低變得非常少。由於在收容點眼劑之玻璃容器與PET容器中GGA之含有率有差異，所以可知藉由BHT之添加，可抑制GGA對容器壁之吸附。
將藉由上述方法精製之含有全反式體的點眼劑，依照以下方式調製。將各點眼劑之組成示於後文揭示之表4。
具體而言，在加溫至65℃之界面活性劑(Polysorbate 80及POE蓖麻子油)中，投入全反式體，及實施例中之棕櫚酸視黃醇或芝麻油，並於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，再者， 添加65℃之水後，混合入各緩衝液並攪拌，形成均勻溶液，並藉由鹽酸及/或氫氧化鈉調整pH及滲透壓。將該液以孔徑0.2μm之膜過濾器(Thermo Fisher Scientific公司製Bottle Top Filter)過濾，形成澄清之無菌點眼劑。
將各點眼劑，在10mL至15mL容量之塑膠製容器或玻璃製容器中，以玻璃製無刻度吸管(whole pipette)各分注5mL，並密栓。關於容器材質及容量，如在後文揭示之表5中所示。藉由將此等於40℃、75%RH正立靜置2小時，實施安定性試驗。在上述之HPLC條件，於剛製造後及靜置設定期間後，分別定量點眼劑中之全反式體含量(g/100mL)，算出各個殘存率(%)。
將結果示於表4。
再者，任何容器均使用V底形狀容器。
如表4所明示，藉由為脂溶性抗氧化劑之芝麻油或棕櫚酸視黃醇的添加，GGA之含有率降低變得非常少。由於隨著容器材料，GGA之殘存率有差異，可知藉由芝麻油或棕櫚酸視黃 醇之添加，能抑制GGA對容器壁之吸附。
(4)GGA之殘存率試驗2號
將分別含有藉由上述方法精製之全反式體之點眼劑，依照以下之方式調製。將各點眼劑之組成示於後文揭示之表6。
具體而言，在加溫至65℃之界面活性劑(POE蓖麻子油及POE硬化蓖麻子油60)中，投入全反式體，或進一步投入癸酸抗壞血酸四己酯，並於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，再者，添加65℃之水後，將各緩衝液混合攪拌，形成均勻溶液，並藉由鹽酸及/或氫氧化鈉調整pH及滲透壓。
在13mL容量之點眼容器(材質為低密度聚乙烯、或高密度聚乙烯，形狀與Rohto製藥之Namida Rohto Dry Eye(商品名)用容器相同)中，以玻璃製無刻度吸管(whole pipette)分別分注10mL之各點眼劑，並密栓。關於容器材質及容量，如在後文揭示之表7中所示。
使此等於正立靜置狀態，在40℃、75%RH下，實施安定性試驗2小時、8小時及24小時。藉由HPLC，於剛製造後及靜置設定期間後，分別定量點眼劑中之全反式體含量(g/100mL)，算出各個殘存率(%)。
將結果示於表6。
如表6所明示，癸酸抗壞血酸四己酯可用量依存地抑制GGA對容器壁之吸附。
[產業上之可利用性]
本發明之眼科用組成物可顯著地抑制GGA對容器壁之吸附，在實用上極有用。

Claims (9)

  1. 一種眼科用組成物，其含有香葉基香葉基丙酮及脂溶性抗氧化劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用組成物，其中該脂溶性抗氧化劑為生育酚以外之脂溶性抗氧化劑。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之眼科用組成物，其中該脂溶性抗氧化劑之含量係為相對於組成物之全量之0.00001至10重量%。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之眼科用組成物，其中該香葉基香葉基丙酮之含量係為相對於組成物之全量之0.00001至10重量%。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之眼科用組成物，其pH為6至8。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之眼科用組成物，其進一步包含磷酸緩衝劑。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之眼科用組成物，其為液體狀、流動狀、凝膠狀、或半固體狀。
  8. 一種組成物中之香葉基香葉基丙酮之含有率降低之抑制方法，其包含：在收容於眼科用容器之含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物中，添加脂溶性抗氧化劑，而抑制組成物中之香葉基香葉基丙酮之含有率降低之步驟。
  9. 一種香葉基香葉基丙酮對眼科用容器壁之吸附之抑制方法，其包含：在收容於眼科用容器之含有香葉基香葉基丙酮之眼科用組成物中，添加脂溶性抗氧化劑，而抑制香葉基香葉基丙酮對眼科用容器壁之吸附之步驟。
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