TW201326150A - ３，４－二氫異喹啉衍生物之製造方法及此等衍生物之製造中間體 - Google Patents

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Abstract

本發明提供3,4-二氫異喹啉衍生物之有效率的製造方法、對於製造該等衍生物為有用的製造中間體。一種通式(1)表示之3,4-二氫異喹啉衍生物之製造方法，包含以下步驟：使通式(3)表示之化合物與苯胺衍生物反應後於酸存在下進行變換，或使通式(3)表示之化合物於酸存在下與苯胺衍生物反應而進行變換；□□

Description

3,4-二氫異喹啉衍生物之製造方法及此等衍生物之製造中間體
本發明係關於3,4-二氫異喹啉衍生物之製造方法及此等衍生物之製造中間體。
以防治農園藝用作物的病害為目的已有人提出多數藥劑。例如：通式(1)表示之3,4-二氫異喹啉衍生物，在專利文獻1揭示作為農園藝用殺菌劑為有用：
(式中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基，或R1及R2與此等所鍵結之碳原子成為一體而形成也可經取代之碳數3~10之環烷基，X表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，n表示0~4之整數，Y表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，m表示0~4之整數。)。再者，從通式(1)表示之化合物衍生的化合物群作為農園藝用殺菌劑有效果，該化合物也可成為農園藝用殺菌劑之製造中間體(專利文獻1、2)。所以，簡便且有效率地生產該化合物為非常重要的課題。
依專利文獻1揭示：通式(1)表示之化合物，可藉由以3-氰基喹啉衍生物作為起始原料，與苯乙醇衍生物或苯乙烯衍生物反應而合成，可明白：3-氰基喹啉衍生物係成為重要的原料。
若調查與3-氰基喹啉相關的習知技術，可列舉：(I)3-溴喹啉與氰化銅於250℃反應之方法(非專利文獻1)、(II)使2-二甲氧基甲基丙烯腈與苯胺反應後以氯化鋁進行變換之方法(非專利文獻2)、(III)使4-硝基喹啉-1-氧化物與氰化鉀反應後，以羥基氯化磷予以氯化，再以鈀作為觸媒進行接觸氫化之方法(非專利文獻3)、(IV)使3-溴喹啉、氰化鈉、碘化鉀、碘化銅及二甲基乙二胺於甲苯中反應24小時並變換之方法(專利文獻3)、(V)將苯胺與3,3-二甲氧基-2-甲醯基丙腈之鈉鹽於鹽酸存在下反應後，以對甲苯磺酸變換為取代氰基喹啉之方法(非專利文獻4)等。
但是該等方法有如以下所示的問題。(I)需要在250℃的非常高的反應溫度，且使用毒性高、於廢棄上成為問題的氰化銅。(II)合計產率為約4%，生產性差。(III)使用高毒性的氰化鉀，且使用昂貴的鈀的接觸氫化的產率僅有約56%。(IV)使用於廢棄方面成為問題的過渡金屬或高毒性的氰化鈉，且反應時間也長，難以稱得上是有效率的方法。(V)為優異的方法，但是苯胺之取代基受限於如甲氧基之強電子供給性基。另一方面，除了經氟原子或甲基取代之苯胺，連無取代之苯胺，反應也不進行，難以稱得上是有泛用性的方法。
由以上可明白：以往的以3-氰基喹啉衍生物作為起始原料的製造方法，有著3-氰基喹啉本身的生產性、或僅可取得受限之取代3-氰基喹啉的此類問題，所以急切需要改變該方法之有效率的3,4-二氫異喹啉衍生物之製造方法。
【先前技術文獻】
【專利文獻】
【專利文獻1】國際公開第2005/70917號公報
【專利文獻2】國際公開第2011/77514號公報
【專利文獻3】國際公開第2004/13094號公報
【非專利文獻】
【非專利文獻1】Journal of the American Chemical Society (J.Am.Chem.Soc.)、第63卷、1553-1556頁(1941)
【非專利文獻2】Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem.Pharm.Bull.)、第26卷、5號、1558-1569頁(1978)
【非專利文獻3】Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem.Pharm.Bull.)、第26卷、12號、3856-3862頁(1978)
【非專利文獻4】Tetrahedron Letters (Tetrahedron Lett.)、第39卷、4013-4016頁(1998)
提供3,4-二氫異喹啉衍生物之有效率的製造方法，及製造此等衍生物為有用的製造中間體。
為了克服前述課題努力探討，結果發現：藉由以新穎的亞異喹啉基(isoquinolinylidene)丙二醛衍生物與苯胺衍生物作為起始原料進行反應，變換為新穎的苯基亞胺基丙醛衍生物後，於酸存在下進行環化，能簡便地且有效率地合成3,4-二氫異喹啉衍生物。令人意外地，經取代之苯胺也能同樣地實施，所以能提供各種種類的3,4-二氫異喹啉衍生物。更令人意外地，藉由使新穎的亞異喹啉基丙二醛衍生物與苯胺在酸存在下反應，能夠一舉合成3,4-二氫異喹啉衍生物，明白係成為前述課題之有效解決策略。又，發現：藉由使1-甲基-3,4-二氫異喹啉衍生物與Vilsmeier試藥反應而獲得新穎的異喹啉基維那米定(vinamidinium)鹽衍生物，之後進行水解，能以良好效率製 備為原料之該亞異喹啉基丙二醛衍生物，乃完成本發明。
亦即本發明係：[1]一種通式(1)表示之化合物之製造方法，係使通式(2)表示之化合物於酸存在下反應；
(式中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基，或R1及R2與此等所鍵結之碳原子成為一體而形成也可經取代之碳數3~10之環烷基，X表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，n表示0~4之整數，Y表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，m表示0~4之整數)
(式中，R1、R2、X、Y、n及m與前述為相同含意)。
[2]如[1]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[3]如[2]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
[4]如[1]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，係使通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物反應而得到通式(2)表示之化合物；
(式中，R1、R2、X及n與[1]為相同含意)
(式中，Y及m與[1]為相同含意)。
[5]如[4]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[6]如[5]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
[7]如[4]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其係將含有通式(5)表示之化合物之鹽予以水解而獲得通式(3)表示之化合物
(式中，R1、R2、X及n，與[4]為相同含意，R3表示碳數1~3之烷基)。
[8]如[7]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[9]如[8]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
[10]如[7]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，係使通式(6)表示之化合物與含有以通式(7)表示之化合物之鹽反應而獲得含有通式(5)表示之化合物之鹽；
(式中，R1、R2、X及n與[7]為相同含意。)
(式中，R3與[7]為相同含意，Z表示鹵素原子)。
[11]如[10]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[12]如[11]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
[13]一種以通式(1)表示之化合物之製造方法，係使通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物於酸存在下反應；
(式中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基，或R1及R2與此等所鍵結之碳原子成為一體而形成也可經取代之碳數3~10之環烷基，X表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，n表示0~4之整數，Y表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，m表示0~4之整數。)
(式中，R1、R2、X及n與前述為相同含意。)
(式中，Y及m與前述為相同含意。)。
[14]如[13]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[15]如[14]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
[16]如[13]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，將含有通式(5)表示之化合物之鹽予以水解而獲得通式(3)表示之化合物；
(式中，R1、R2、X及n，與[13]為相同含意，R3表示碳數1~3之烷基)。
[17]如[16]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[18]如[17]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
[19]如[16]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，使通式(6)表示之化合物與含有通式(7)表示之化合物之鹽反應而獲得含有通式(5)表示之化合物之鹽；
(式中，R1、R2、X及n，與[16]為相同含意。)
(式中，R3與[16]為相同含意，Z表示鹵素原子)。
[20]如[19]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[21]如[20]之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
[22]一種通式(2)表示之化合物之製造方法，係包含如[4]之使通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物反應而獲得通式(2)表示之化合物之步驟。
[23]如[22]之通式(2)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[24]如[23]之通式(2)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
[25]一種通式(3)表示之化合物之製造方法，係包含如[7]之將含有通式(5)表示之化合物之鹽予以水解而獲得通式(3)表示之化合物之步驟。
[26]如[25]之通式(3)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[27]如[26]之通式(3)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
[28]一種含有通式(5)表示之化合物之鹽之製造方法，係包含如[10]之使 通式(6)表示之化合物與通式(7)表示之化合物反應而獲得含有通式(5)表示之化合物之鹽之步驟。
[29]如[28]之含有通式(5)表示之化合物之鹽之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[30]如[29]之含有如通式(5)表示之化合物之鹽之製造方法，其中，n=0。
[31]一種通式(2)表示之化合物，係如[1]之通式(2)表示之化合物。
[32]如[31]之通式(2)表示之化合物，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[33]如[32]之通式(2)表示之化合物，其中，n=0。
[34]一種通式(3)表示之化合物，係如[4]之通式(3)表示之化合物。
[35]如[34]之通式(3)表示之化合物，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[36]如[35]之通式(3)表示之化合物，其中，n=0。
[37]一種含有通式(5)表示之化合物之鹽，係如[7]之含有通式(5)表示之化合物之鹽。
[38]如[37]之含有通式(5)表示之化合物之鹽，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
[39]如[38]之含有通式(5)表示之化合物之鹽，其中，n=0。
依本發明，可提供3,4-二氫異喹啉衍生物之新穎且有效率的製造方法、及對於此等3,4-二氫異喹啉衍生物之製造為有用的新穎的製造中間體。又，由於能以簡便操作、良好效率製造目的之化合物群，故也適於工業化的製造方法。
【實施發明之形態】
以下針對用於實施本發明之形態詳細說明。
以下說明通式(1)表示之化合物。
通式(1)中之R1及R2各自獨立，可相同也可不同。
通式(1)中之R1及R2之也可經取代之碳數1~6之烷基中的取代基，表示鹵素原子及碳數1~6之烷氧基。鹵素原子，為氟、氯、溴、碘。碳數1~6之烷氧基，表示如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基之直鏈或分支之烷氧基。理想為碳數1~4之烷氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。取代基之數目不特別限定，各取代基可相同也可不同。
通式(1)中之R1及R2之也可經取代之碳數1~6之烷基中之烷基，表示如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基之直鏈或分支之烷基。較佳為碳數1~3之烷基，更佳為甲基或乙基。
通式(1)中之R1與R2與此等所鍵結之碳原子成為一體而形成之也可經取代之碳數3~10之環烷基中的取代基，與通式(1)中之R1及R2之也可經取代之碳數1~6之烷基中的取代基為相同含意。取代基之數目不特別限定，各取代基可相同也可不同。
通式(1)中之R1與R2與此等所鍵結之碳原子成為一體而形成之也可經 取代之碳數3~10之環烷基中之環烷基，為如環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降莰基之碳數3~10之單環或多環環烷基。理想為環丁基、環戊基、環己基、環庚基，更理想為環戊基。
通式(1)中之X之鹵素原子，為氟、氯、溴、碘。
通式(1)中之X之也可經取代之碳數1~6之烷基，與通式(1)中之R1及R2之也可經取代之碳數1~6之烷基為相同含意。
通式(1)中之X之也可經取代之碳數1~6之烷氧基中的取代基係鹵素原子，為氟、氯、溴、碘。取代基之數目不特別限定，各取代基可相同也可不同。
通式(1)中之X之也可經取代之碳數1~6之烷氧基中的烷氧基，係表示如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基之直鏈或分支之烷氧基。理想為碳數1~4之烷氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
通式(1)中之n為0~4之整數。
通式(1)中之n為2以上時，X可為相同也可不同。
通式(1)中之Y之鹵素原子，與通式(1)中之X之鹵素原子為相同含意。
通式(1)中之Y之也可經取代之碳數1~6之烷基，與通式(1)中之X之也可經取代之碳數1~6之烷基為相同含意。
通式(1)中之Y之也可經取代之碳數1~6之烷氧基，與通式(1)中之X之也可經取代之碳數1~6之烷氧基為相同含意。
通式(1)中之m為0~4之整數。
通式(1)中之m為2以上時，Y可為相同也可不同。
通式(2)中之R1、R2、X、Y、n及m，與通式(1)為相同含意。
通式(2)表示之化合物，包括下列所示之異構物。該等異構物可為單獨一種也可為2種以上異構物之混合物。為混合物時，其混合比不拘。
以下針對於酸存在下將通式(2)表示之化合物變換為通式(1)表示之化合物之方法說明。
使用之酸為無機酸與有機酸，在目的反應進行之限度內不特別限定。無機酸可列舉鹽酸、硫酸、磷酸等，較佳為硫酸、磷酸。有機酸可列舉有機羧酸類、有機磺酸類。有機羧酸可列舉三氟乙酸等。有機磺酸可列舉甲 烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、二甲苯磺酸、氯苯磺酸、萘磺酸等。於磺酸類有位置異構性的情形，任一位置均為有效。
使用的酸的當量，只要是在1當量以上即可，無特別限定。較佳為1當量以上3當量以下。
反應使用之溶劑，在反應進行之限度內不限定，可列舉苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、乙腈等腈系溶劑、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺系溶劑、1,3-二甲基-2-四氫咪唑酮等脲系溶劑、二氯乙烷、氯仿等氯系溶劑等。較佳為苯系溶劑。可單獨使用、或將2種以上以任意比例混合。
反應使用之溶劑量，在反應進行之限度內不特別限定，通常相對於通式(2)表示之化合物，為3重量倍以上50重量倍以下。
反應溫度於反應進行之限度內不限定，通常為40℃以上200℃以下或溶劑之沸點以下。
關於反應中之水分，藉由從反應系去除水能以良好效率進行反應。此時，可為常壓也可減壓，於反應進行之限度內不限定。視需要適當設定即可。
針對反應之後處理記載。
反應結束後，通式(1)表示之化合物與酸形成鹽。鹽的狀態，相對於通式(1)表示之化合物，為1對酸或2對酸、或1對與2對酸之混合物。為混合物時，其混合比不拘。
當通式(1)表示之化合物之鹽析出之情形，可藉由濾取獲得目的物。又， 進行過濾操作時，也可於反應混合物中追加溶劑。使用之溶劑，可列舉水、二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、乙腈等腈系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑等，但不限於該等。
如此獲得之通式(1)表示之化合物之鹽，可視需要以適當溶劑進行洗滌、再沉澱或再結晶。使用之溶劑，可列舉：水、二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、乙腈等腈系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑等，但只要可進行目的操作即可，無特別限制。又，該等溶劑可單獨使用，或將2種以上以任意比例混合使用。
通式(1)表示之化合物之鹽，也可利用鹼水溶液而變換為游離的通式(1)表示之化合物。使用之鹼水溶液，係將氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨等溶於水者。此時，也可事先加入水、二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑等。該等溶劑可單獨使用，或將2種以上以任意比例混合使用。又，脫鹽後若成為可分液的狀態，也可直接進行分液。分液之次數無特殊限制。於分液後將溶劑餾去，可獲得目的之通式(1)表示之化合物。將溶劑餾去時，可預先以硫酸鈉或硫酸鎂等乾燥劑去除水，但並非必要。此外，當析出游離的通式(1)表示之化合物時，可加以濾取。
如此獲得之游離之通式(1)表示之化合物，可再以適當溶劑利用洗滌、 再沉澱或再結晶予以精製。使用之溶劑，為水、二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑等，可單獨使用或將2種以上以任意比例混合使用。又，也可利用管柱層析精製。可配合目的之純度適當設定。
又，反應結束後，不論通式(1)表示之化合物之析出狀況，均可加入鹼水溶液進行分液操作。使用之鹼水溶液，係將氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等溶於水者。又，為了使分液操作順利，也可追加適當的溶劑。追加的溶劑，可列舉二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑等。如此獲得之含有通式(1)表示之化合物之溶液，視需要也可使用前述鹼水溶液或水反複進行分液操作。
將萃取通式(1)表示之化合物後之溶液餾去溶劑，可獲得目的之通式(1)表示之化合物。將溶劑餾去時，可預先以硫酸鈉或硫酸鎂等乾燥劑去除水，但並非必要。如此獲得之通式(1)表示之化合物，與前述方法同樣，可以用適當的溶劑以洗滌、再沉澱、再結晶、管柱層析予以精製。
以下，針對使通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物反應而獲得通式(2)表示之化合物之方法說明。
通式(3)中之R1、R2、X及n，與通式(1)中之R1、R2、X及n為相同含意。
通式(3)表示之化合物，包括下列所示之異構物。該等異構物，可為單 獨的異構物也可為2種以上的混合物。為混合物時，其混合比不拘。
通式(4)中之Y及m，與通式(1)中之Y及m為相同含意。
通式(4)表示之化合物可就市售品取得。
反應使用之通式(4)表示之化合物之量，只要相對於通式(3)表示之化合物為1當量以上即可，在目的反應進行之限度內無特殊限制。較佳為1當量以上3當量以下。
反應可使用溶劑，但並非必要。
反應使用之溶劑於反應進行之限度內不限定，可列舉二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、乙腈等腈系溶劑、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺系溶劑、1,3-二甲基-2-四氫咪唑酮等脲系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等氯系溶劑等。較佳為苯系溶劑。
反應使用之溶劑量，於反應進行之限度內不特別限定，通常相對於通式(3)表示之化合物為3重量倍以上50重量倍以下。
進行反應時之溫度，於反應進行之限度內不限定，通常為40℃以上150℃以下或溶劑之沸點以下。
關於反應中之水分，藉由從反應系去除水能以良好效率進行反應。此時可為常壓也可為減壓，於反應進行之限度內不限定。視需要適當設定即可。
針對反應之後處理記載。
反應結束後，當通式(2)表示之化合物析出之情形，可直接濾取並單離。又，也可不單離而直接使用在次步驟。又，可將溶劑餾去後使用在次步驟。
反應結束後，在生成之通式(2)表示之化合物不分解之限度內也可進行分液操作，但並非必要。
獲得之通式(2)表示之化合物，可以用適當的溶劑進行洗滌、再沉澱或再結晶。使用之溶劑為水、二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑等，可單獨使用或將2種以上以任意比例混合使用。又，也可利用管柱層析精製。可配合目的之純度適當設定。
如此獲得之通式(2)表示之化合物，可藉由如前述於酸存在下反應之方法變換為通式(1)表示之化合物。
以下針對將含有通式(5)表示之化合物之鹽水解而獲得通式(3)表示之化合物之方法說明。
通式(5)中，R1、R2、X及n，與通式(1)中之R1、R2、X及n為相同含意。
通式(5)中，R3之碳數1~3之烷基，表示甲基、乙基、丙基及異丙基。 較佳為甲基。
含有通式(5)表示之化合物之鹽，可列舉通式(5)表示之化合物與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子、二氯磷酸離子、過氯酸離子、六氟磷酸離子等陰離子的鹽。在反應進行之限度內，陰離子之種類不特別限定。
通式(5)表示之化合物，包括下列所示之異構物。該等異構物，可為單獨的異構物也可為2種之混合物。為混合物時，其混合比不拘。
進行反應時，水為必要。又，也可使用水作為溶劑進行反應。
使用之水之量，相對於通式(5)表示之化合物為2當量以上即可，不特別限制。通常係使用過量，相對於通式(5)表示之化合物為2重量倍以上50重量倍以下。
進行反應時，中性至鹼性為較佳。使成鹼性時，可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼。該等之使用量，適當設定使水層成為鹼性之量即可。
進行反應時可使用溶劑。使用之溶劑可列舉二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑等。該等溶劑可單獨使用或將2類以上以任意比例混合使用。反應狀態於反應進行之限度內不限定，可為單層也可分離為2層。
使用之溶劑量，通常相對於含有通式(5)表示之化合物之鹽為2重量倍以上50重量倍以下。
反應溫度通常為-10℃以上150℃或溶劑之沸點以下。較佳為20℃以上120℃或溶劑之沸點以下。
藉由將反應時產生的二烷胺((R3)2NH)排除到反應系外，能以良好效率使反應進行。
進行反應時之壓力可為常壓，又，為了將二烷胺有效率地去除，也可於減壓下進行。
針對反應後處理記載。
反應結束後，若成為分成有機層與水層之狀態，可進行分液操作。此時，也可追加溶劑。追加之溶劑，可列舉二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑等。又，當單獨以水實施反應時，也可使用前述追加溶劑實施分液操作。溶劑可以單獨使用，也可將2種以上以任意比例混合使用。又，可因應目的純度而反複進行分液操作。
如此獲得之溶劑中之通式(3)表示之化合物，可以不用特別精製而直接使用。又，可將溶劑餾去後使用。餾去溶劑時，可預先以硫酸鈉或硫酸鎂等乾燥劑去除水，但並非必要。又，若有需要，可以用適當溶劑以洗滌、再沉澱或再結晶精製。使用之溶劑，為水、二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸 丁酯等酯系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑等，可單獨使用或將2種以上以任意比例混合使用。又，也可利用管柱層析精製。配合目的純度適當設定即可。
如以上方式獲得之通式(3)表示之化合物與前述通式(4)表示之化合物反應後，獲得通式(2)表示之化合物，再利用於酸條件反應，可變換為通式(1)表示之化合物。
以下，針對包含使通式(6)表示之化合物與含有通式(7)表示化合物之鹽反應而獲得含有通式(5)表示之化合物之鹽之步驟的含有通式(5)表示之化合物之鹽之製造方法說明。
通式(6)中，R1、R2、X及n，與通式(1)中之R1、R2、X及n為相同含意。
通式(6)表示之化合物，例如可參照國際公開第2003/64389號公報或國際公開第2001/16275號公報製備。
通式(7)中之R3，與通式(5)之R3為相同含意。
通式(7)表示之化合物，係從N,N-二甲基甲醯胺等甲醯胺衍生物與鹵化劑製備。
使用之鹵化劑，可列舉草醯氯、光氣、羥基氯化磷、亞硫醯氯等，但不限於該等。
含有通式(7)表示之化合物之鹽，包括通式(7)表示之化合物與來自於鹵化劑之陰離子之鹽。例如：來自於鹵化劑之陰離子，可列舉氯化物離子或二氯磷酸離子等陰離子。
通式(7)表示之化合物之使用量，相對於通式(6)表示之化合物為2當量以上即可，較佳為2當量以上5當量以下。
反應可使用溶劑。溶劑之具體例，可列舉苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、乙腈等腈系溶劑、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺系溶劑、1,3-二甲基-2-四氫咪唑酮等脲系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等氯系溶劑，可單獨使用或將2種以上以任意比例混合使用。
溶劑之使用量於反應進行之限度內不特別限定，通常相對於通式(6)表示之化合物為3重量倍以上50重量倍以下。
反應溫度在反應進行之限度內不特別限定，但為-10℃以上150℃或溶劑之沸點以下，較佳為20℃以上120℃或溶劑之沸點以下。
反應方法可列舉：從甲醯胺衍生物與鹵化劑製備通式(7)表示之化合物後與通式(6)表示之化合物反應之方法、或使鹵化劑對於混合有通式(7)表示之化合物與甲醯胺衍生物者反應之方法。在目的反應進行之限度內不限定，可適當設定。
以下針對反應後之後處理敘述。
反應結束後可加水。當加入中性或酸性水溶液的情形，通式(5)表示之化合物會存在於水層。又，加入鹼水溶液之情形，有時會變換為通式(3)表示之化合物。
注水後水層為酸性的情形，可以用與水不互溶的溶劑進行分液。使用之溶劑，可列舉二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙 酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑等。分液操作並非必要，可維持2層的狀態移到次一步驟。
反應結束後，當通式(5)表示之化合物之鹽析出的情形可藉由濾取而單離。又，將溶劑餾去後，也可加入鹽會析出的溶劑予以單離。此時，不需餾去溶劑，以反應混合物的狀況適當判斷即可。使用的溶劑，可列舉二***、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、乙腈等腈系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑等。
通式(5)表示之化合物之鹽，也可藉由以過氯酸離子、六氟磷酸離子等進行鹽交換而單離。
又，反應結束後可以直接實施次一步驟的反應。又，可僅實施溶劑餾去並移到次一步驟。
如此獲得之含有通式(5)表示之化合物之鹽，經前述水解變換為通式(3)表示之化合物後，與通式(4)表示之化合物反應後獲得通式(2)表示之化合物，再以酸條件進行反應，可變換為通式(1)表示之化合物。
以下針對使通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物於酸存在下反應而變換為通式(1)表示之化合物之方法敘述。
如前述，使通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物反應而獲得通式(2)表示之化合物後，藉由加入酸可變換為通式(1)表示之化合物。令人意外地，預先於酸存在下使通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物反應也能變換為通式(1)表示之化合物。
反應使用之通式(4)表示之化合物之量，相對於通式(3)表示之化合物為1當量以上即可，在目的反應進行的限度內不特別限制。較佳為1當量以上3當量以下。更佳為1當量以上1.5當量以下。
使用得酸為無機酸與有機酸，在目的反應進行的限度內不特別限制。無機酸可列舉鹽酸、硫酸、磷酸等，較佳為硫酸、磷酸。有機酸可列舉有機羧酸類、有機磺酸類。有機羧酸可列舉三氟乙酸等。有機磺酸可列舉甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、二甲苯磺酸、氯苯磺酸、萘磺酸等。於磺酸類有位置異構性的情形，於任一位置均為有效。
使用的酸的當量，為1當量以上即可，不特別限定。較佳為1當量以上3當量以下。
試藥的裝入方法可為：將酸與通式(4)表示之化合物混合後將通式(3)表示之化合物加入的方法，或又一次將通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物與酸混合的方法亦可，在反應進行的限度內該裝入方法不限定。
反應使用之溶劑於反應進行之限度內不限定，可列舉苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、或乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、乙腈等腈系溶劑、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶劑、1,3-二甲基-2-四氫咪唑酮等脲系溶劑、二氯乙烷、氯仿等氯系溶劑等。較佳為苯系溶劑。可單獨使用或將2種以上以任意比例混合。
反應使用之溶劑量，於反應進行之限度內不特別限定，通常相對於通式(3)表示之化合物為3重量倍以上50重量倍以下。
反應溫度於反應進行之限度內不限定，通常為40℃以上200℃以下或溶劑之沸點以下。
關於反應中之水分，藉由從反應系去除水，反應會以良好效率進行。此時可為常壓也可為減壓，於反應進行之限度內不限定。視需要適當設定即可。
關於反應後之後處理，可以利用於在將通式(2)表示之化合物於酸存在下變換為通式(1)表示之化合物之方法說明過的後處理方法以同樣操作進行。
前述將含有通式(5)表示之化合物之鹽水解而得之通式(3)表示之化合物，可進一步與通式(4)表示之化合物在酸存在下反應而變換為通式(1)表示之化合物。
前述使通式(6)表示之化合物與含有通式(7)表示之化合物之鹽反應而獲得之含有通式(5)表示之化合物之鹽於水解而變換為通式(3)表示之化合物後，可進一步與通式(4)表示之化合物於酸存在下反應而變換為通式(1)表示之化合物。
使通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物反應而獲得通式(2)表示之化合物之製造方法為新穎反應，又，獲得之通式(2)表示之化合物亦為新穎化合物。由以上可知：本發明中，該新穎反應與該新穎物質為有用。
將含有通式(5)表示之化合物之鹽水解而獲得通式(3)表示之化合物之製造方法為新穎反應，又，獲得之通式(3)表示之化合物亦為新穎化合物。由以上可知：本發明中，該新穎反應與該新穎物質為有用。
將通式(6)表示之化合物與含有通式(7)表示之化合物之鹽反應而獲得含有通式(5)表示之化合物之鹽之製造方法為新穎，又，獲得之含有通式(5)表示之化合物之鹽亦為新穎化合物。由以上可知：本發明中，該新穎反應與該新穎物質為有用。
利用以上所示之本發明，可提供通式(1)表示之3,4-二氫異喹啉衍生物之簡便且有效率的製造方法、及有用的新穎製造中間體。
【實施例】
以下利用實施例更詳細說明本發明，但本發明不限於該等實施例。N,N-二甲基甲醯胺稱為DMF、1,3,3-三甲基-3,4-二氫異喹啉稱為化合物(I)、氯化N-(2-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1-基)-3-(二甲胺基)亞烯丙基)-N-甲烷銨(methanaminium)稱為化合物(II)、2-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-亞基)丙二醛稱為化合物(III)、2-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-亞基)-3-(苯基亞胺基)丙醛稱為化合物(IV)、3-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1-基)喹啉稱為化合物(V)、對甲苯磺酸稱為TsOH、間二甲苯磺酸稱為m-XySO3H、高速液體層析稱為HPLC。
[實施例1]化合物(III)之合成之1
將裝入有DMF12.66g之二甲苯180ml冷卻至4℃，於10℃以下小心地費時20分鐘滴加草醯氯21.98g。於室溫(26℃)攪拌30分鐘後，費時10分鐘滴加含有化合物(I)10.00g之二甲苯20ml。其次升溫至80℃，於同溫攪拌2小時。冷卻至室溫(26℃)，加入水100ml並充分攪拌後，分離為二甲苯層與水層，獲得含有化合物(II)之水層。
將獲得之含有化合物(II)之水層滴加於30%氫氧化鈉32.3g，於95℃反應2小時。冷卻至8℃後於30℃以下滴加濃鹽酸45.76g(pH≒3.5)。攪拌1小時後濾取析出物，獲得化合物(III)淡茶色固體10.65g。
化合物(III)之物質數據
1H-NMR(CDCl3)δ：12.12(1H,br s),9.79(2H,s),7.64(1H,d,J=7.6 Hz),7.55(1H,t,J=7.6 Hz),7.38(1H,t,J=7.6 Hz),7.29(1H,d,J=7.6 Hz),2.91(2H,s),1.32(6H,s)
[實施例2]化合物(IV)之合成
將裝有化合物(III)10.00g與苯胺4.06g的甲苯100ml邊去除水邊於回流下反應10小時。再加入苯胺2.03g，並邊去除水邊於回流下反應4小時。冷卻至室溫後加入二***並濾取析出物。獲得化合物(IV)黃色固體9.41g。產率71%。
化合物(IV)之物質數據
1H-NMR(CDCl3)δ：13.35(1H,br s),9.70(1H,s),9.02(1H,br s),7.60(1H,d,J=7.6 Hz),7.50-7.48(1H,m),7.38-7.36(3H,m),7.29-7.28(1H,m),7.21-7.18(3H,m),2.89(2H,s),1.32(6H,s)
[實施例3]以化合物(IV)作為基質合成化合物(V)之1
將裝有化合物(IV)120mg與對甲苯磺酸1水合物74mg之二甲苯5ml於 回流下反應3小時。反應結束後加入飽和小蘇打水溶液與乙酸乙酯並分液。於分離的有機層中加入硫酸鈉並乾燥。其次去除硫酸鈉後於減壓下將溶劑餾去，以管柱層析精製。獲得之化合物101mg為化合物(V)。產率90%。獲得之化合物(V)與專利文獻1記載之1H-NMR數據一致。
[實施例4]以化合物(IV)作為基質合成化合物(V)之2
將裝有化合物(IV)1.0g與間二甲苯磺酸1.9水合物0.72g的二甲苯10ml於回流下反應4小時。以HPLC分析獲得之反應混合物，以反應產率93.6%生成化合物(V)。
[實施例5]以化合物(III)作為基質合成化合物(V)之1
將裝有實施例1獲得之化合物(III)10.65g、對甲苯磺酸1水合物8.84g、及苯胺4.33g的二甲苯213ml邊去除水邊於回流下反應4小時。冷卻至室溫後加入含氫氧化鈉2.04g之水198g與乙酸乙酯50ml，於50℃攪拌。其次，將有機層與水層分離，並將有機層於減壓下濃縮，獲得紅茶色糖漿形式的純度81.1%之化合物(V)13.00g(含量10.54g)。
從本例可知：即使不單離化合物(IV)也能從化合物(III)一次合成化合物 (V)。
[實施例6]以化合物(III)作為基質合成化合物(V)之2
於裝有甲烷磺酸838mg的二甲苯溶液中加入苯胺795μl與化合物(III)2.0g，邊去除水邊於回流下反應4小時。以HPLC分析獲得之反應混合物，結果以反應產率89.5%獲得了化合物(V)。
[實施例7]以化合物(III)作為基質合成化合物(V)之3
將甲烷磺酸改為苯磺酸，除此以外與實施例6同樣進行反應。以HPLC分析獲得之反應混合物，結果以反應產率96.4%獲得了化合物(V)。
[實施例8]以化合物(III)作為基質合成化合物(V)之4
將甲烷磺酸改為三氟甲烷磺酸，除此以外與實施例6同樣進行反應。以HPLC分析獲得之反應混合物，結果以反應產率82.6%獲得化合物(V)。
[實施例9]以化合物(III)作為基質合成化合物(V)之5
將甲烷磺酸改為硫酸，除此以外與實施例6同樣地進行反應。以HPLC分析獲得之反應混合物，結果以反應產率80.3%獲得了化合物(V)。
[實施例10]以化合物(III)作為基質合成化合物(V)之6
將甲烷磺酸改為對氯苯磺酸，除此以外與實施例6同樣進行反應。以HPLC分析獲得之反應混合物，結果以反應產率96.0%獲得了化合物(V)。
[實施例11]以化合物(III)作為基質合成化合物(V)之7
將甲烷磺酸改為2-萘磺酸，除此以外與實施例6同樣進行反應。以HPLC分析獲得之反應混合物，結果以反應產率94.1%獲得了化合物(V)。
[實施例12]以化合物(III)作為基質合成化合物(V)之8
將甲烷磺酸改為磷酸，除此以外與實施例6同樣進行反應。以HPLC分析獲得之反應混合物，結果以反應產率64.6%獲得了化合物(V)。
[實施例13]3-(3,3-二甲基3,4-二氫異喹啉-1-基)-7-氟喹啉之合成
將裝有化合物(III)0.23g、對甲苯磺酸1水合物0.19g、3-氟苯胺0.11g的二甲苯5ml於回流下反應4.5小時。反應結束後，加入乙酸乙酯與飽和小蘇打水溶液並分液，將有機層以硫酸鈉乾燥。去除硫酸鈉後於減壓下將溶劑餾去，並將殘渣以矽膠管柱精製，獲得標題化合物淡黃色固體0.26g(單離產率86%)。
標題化合物之物質數據
1H-NMR(CDCl3)δ：9.11(1H,d,J=2.1 Hz),8.38(1H,d,J=2.1 Hz),7.88-7.87(1H,m),7.79(1H,dd,J=10.0,2.4 Hz),7.43-7.42(1H,m),7.39-7.37(1H,m),7.29-7.24(2H,m),7.19(1H,d,J=6.9 Hz),2.87(2H,s),1.33(6H,s)
[實施例14]3-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1-基)-7-甲氧基喹啉之合成
將3-氟苯胺改為間胺基苯甲醚(m-anisidine)，除此以外與實施例13同樣進行反應。以單離產率99%獲得標題化合物。
標題化合物之物質數據
1H-NMR(CDCl3)δ：9.03(1H,d,J=2.1 Hz),8.30(1H,d,J=2.1 Hz),7.75(1H,d,J=8.9 Hz),7.48(1H,d,J=2.1 Hz),7.42-7.41(1H,m),7.26-7.23(4H,m),3.98(3H,s),2.86(2H,s),1.32(6H,s)
[實施例15]7-溴-3-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1-基)喹啉之合成
將3-氟苯胺改為3-溴苯胺，除此以外與實施例13同樣進行。以單離產率63%獲得標題化合物黃色蠟。
標題化合物之物質數據
1H-NMR(CDCl3)δ：9.11(1H,d,J=2.1 Hz),8.35(2H,s),7.74(1H,d,J=8.9 Hz),7.67(1H,dd,J=8.9,1.4 Hz),7.43(1H,t,J=7.6 Hz),7.29-7.24(2H,m),7.18(1H,d,J=7.6 Hz),2.87(2H,s),1.33(6H,s)
[實施例16]6-溴-3-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1-基)喹啉之合成
將3-氟苯胺改為4-溴苯胺，並將反應時間從4.5小時改為9小時，除此以外與實施例13同樣進行。以單離產率54%獲得標題化合物紅色蠟。
標題化合物之物質數據
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H,d,J=2.1 Hz),8.27(1H,d,J=2.1 Hz),8.03-8.02(2H,m),7.82(1H,dd,J=8.9,2.1 Hz),7.43(1H,td,J=7.6,1.4 Hz),7.29-7.23(2H,m),7.17(1H,d,J=7.6 Hz),2.87(2H,s),1.33(6H,s)
[實施例17]3-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1-基)-5,7-二甲氧基喹啉之合成
將包含化合物(III)1.0g、3,5-二甲氧基苯胺0.67g、對甲苯磺酸1水合物0.83g之二甲苯20ml於回流下反應30分鐘。加入5%氫氧化鈉水溶液與乙酸乙酯並分液，將獲得之有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉除去後於減壓下將溶劑餾去，於殘渣中加入異丙醚並攪拌。濾取析出物，獲得標題化合物白色固體1.33g。產率88%。
標題化合物之物質數據
1H-NMR(CDCl3)δ：9.00(1H,d,J=2.1 Hz),8.62(1H,d,J=2.1 Hz),7.42-7.40(1H,m),7.25-7.24(3H,m),7.08(1H,d,J=2.1 Hz),6.54(1H,d,J=2.1 Hz),3.97(3H,s),3.96(3H,s),2.85(2H,s),1.32(6H,s)
[實施例18]3-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1-基)-6,7-二甲基喹啉之合成
將3-氟苯胺改為3,4-二甲基苯胺，除此以外與實施例13同樣進行。以單離產率96%獲得標題化合物黃色固體。
標題化合物之物質數據
1H-NMR(CDCl3)δ：9.00(1H,d,J=2.1 Hz),8.24(1H,d,J=2.1 Hz),7.90(1H,s),7.59(1H,s),7.41(1H,td,J=7.2,1.6 Hz),7.27-7.18(3H,m),2.86(2H,s),2.50(3H,s),2.46(3H,s),1.32(6H,s)
[實施例19]3-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1-基)-5,7-二甲基喹啉之合成
將3-氟苯胺改為3,5-二甲基苯胺，除此以外與實施例13同樣進行。以單離產率94%獲得標題化合物橙色油狀物質。
標題化合物之物質數據
1H-NMR(CDCl3)δ：9.03(1H,d,J=2.1 Hz),8.45(1H,d,J=1.4 Hz),7.78(1H,s),7.41(1H,td,J=7.6,1.4 Hz),7.26-7.21(4H,m),2.87(2H,s),2.67(3H,s),2.55(3H,s),1.34(6H,s)
[實施例20]3-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1-基)-8-甲氧基喹啉之合成
將包含化合物(III)1.0g、對甲苯磺酸1水合物、鄰胺基苯甲醚0.55g之1,3,5-三甲苯20ml於回流下反應8小時。加入18%鹽酸於50℃加熱攪拌後分液。於獲得之水層加入10%氫氧化鈉溶液與乙酸乙酯並分液，將有機層以硫酸鈉乾燥。去除硫酸鈉後於減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱精製。獲得標題化合物0.71g。產率51%。
標題化合物之物質數據
1H-NMR(CDCl3)δ：9.06(1H,d,J=2.1 Hz),8.39(1H,d,J=2.1 Hz),7.52-7.39(3H,m),7.27-7.26(1H,m),7.22(1H,t,J=7.6 Hz),7.17(1H,d,J=7.6 Hz),7.10(1H,d,J=7.6 Hz),4.12(3H,s),2.87(2H,s),1.33(6H,s)
[實施例21]8-溴-3-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1-基)喹啉之合成
將鄰胺基苯甲醚改為2-溴苯胺，除此以外與實施例20同樣進行反應。以產率21%獲得標題化合物茶色油狀物質。
標題化合物之物質數據
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H,d,J=2.1 Hz),8.43(1H,d,J=2.1 Hz),8.09(1H,dd,J=7.6,1.4 Hz),7.87-7.85(1H,m),7.44-7.43(2H,m),7.27-7.20(3H,m),2.87(2H,s),1.33(6H,s)
[實施例22]化合物(III)之合成之2
將含DMF91.55g之二甲苯910ml之溶液冷卻至2℃後，費時30分鐘吹入光氣109.2g。於室溫攪拌30分鐘後，滴加含化合物(I)70.0g之二甲苯140ml。其次升溫至90℃並攪拌5小時。冷卻至45℃後加水595ml並攪拌。以HPLC分析反應混合物，結果生成了化合物(II)127.29g。(反應產率98.5%)
前述，於反應混合物滴加含氫氧化鈉71.63g之水286.52g並於90℃攪拌5小時。冷卻至30℃後去除不溶物後分液。將獲得之二甲苯層以HPLC分析，結果含有化合物(III)82.57g。(反應產率90.5%)
[實施例23]化合物(II)之合成之1
於含有DMF9.15g與化合物(I)7.0g之二甲苯105ml，費時20分鐘滴加含光氣9.99g之二甲苯溶液。其次升溫至90℃，於同溫反應5小時。冷卻至45℃後滴加水119ml並攪拌。以HPLC觀測獲得之反應混合物，結果生成了化合物(II)12.41g。反應產率(96.0%)
[實施例24]化合物(II)之合成之2
將二甲苯改為乙酸丁酯，除此以外與實施例23同樣進行反應。以反應產率生成93.2%化合物(II)。
[實施例25]化合物(V)之2對甲苯磺酸鹽之合成
將化合物(III)10.01g、苯胺4.28g及二甲苯100.39g混合，並於140℃攪拌1小時。於該加熱溶液中，邊將對甲苯磺酸1水合物18.38g與二甲苯50.69g脫水邊加熱至140℃並裝入製備的對甲苯磺酸的二甲苯溶液，於140℃攪拌4小時。反應結束後冷卻至70℃，於反應液中加入異丙醇39.35g，於85~88℃回流1小時。冷卻至室溫後濾取析出的固體再以二甲苯71.95g洗滌。將獲得之固體減壓乾燥，獲得標題化合物25.78g(產率93.6%)淡黃色固體。
標題化合物之物質數據
熔點235-236℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.53(6H,s),2.29(6H,s),3.35(2H,s),7.12(4H,dd,J=0.6,8.6 Hz),7.47(4H,dd,J=0.6,8.6 Hz),7.53(1H,td,J=1.2,8.0 Hz),7.57(1H,dd,J=1.2,8.0 Hz),7.62(1H,d,J=7.3 Hz),7.83(1H,ddd,J=1.2,6.9,8.3 Hz),7.89(1H,td,J=1.2,7.3 Hz),8.04(1H,ddd,J=1.2,6.9,8.3 Hz),8.23(1H,d,J=8.3 Hz),8.25(1H,d,J=8.3 Hz),8.92(1H,d,J=2.1 Hz),9.14(1H,d,J=2.1 Hz),13.25(2H,brs)
[實施例26]化合物(II)之六氟磷鹽
將DMF63.0g冷卻至5℃，將草醯氯16.12g於保持在10℃以下的狀態 進行滴加。攪拌30分鐘後，將化合物(I)10.0g於保持在10℃以下的狀態進行滴加。滴加結束後加熱至70℃，攪拌3小時。此時以HPLC分析，結果以98.5%的產率生成化合物(II)。於冷卻至5℃的六氟磷酸鉀(11.69g)的水溶液，將冷卻至30℃的反應液與5mol/L的氫氧化鈉水溶液(34.6mL)於保持在10℃以下的狀態同時滴加。將獲得之沉澱過濾，並於減壓下乾燥後，獲得12.60g的黃色固體。(產率53.6%)
標題化合物之物質數據
熔點172-176℃
1H-NMR(CDCl3)δ：7.73(2H,s),7.46(1H,td,J=7.2,1.4 Hz),7.41(1H,t,J=7.2 Hz),7.34(1H,dd,J=7.6,1.4 Hz),7.24(1H,d,J=6.9 Hz),3.35(6H,s),2.85(6H,s),2.77(2H,s),1.29(6H,s)
[實施例27]由化合物(I)至化合物(V)之合成
於將DMF24.05g與二甲苯223.17g混合並冷卻至1℃的溶液中，將氯化磷醯40.70g於保持在10℃以下的狀態滴加並攪拌30分鐘。於其中滴加化合物(I)18.39g與二甲苯34.33g的混合溶液後加熱至90℃。於90℃攪拌20小時後，於冷卻至2℃的20%氫氧化鈉水溶液240.64g中滴加反應液。其次於減壓下(160-200mmHg)升溫至60℃，並邊使用Dean-Stark管將反應生成的二甲胺水溶液去除邊攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫後過濾不溶物，並將濾液分液。將有機層以HPLC分析，結果確認了以89.5%的反應產率生成了化合物(III)。於獲得之有機層中加入苯胺9.27g及二甲苯40.83g，加熱至140℃並攪拌1小時。相對於此，滴加於140℃加熱攪拌而成為均勻狀態的含有對甲苯磺酸39.67g的二甲苯107.11g，於同溫攪拌3小時。冷卻至85℃並加入異丙醇87.0g後攪拌1小時。冷卻至25℃並攪拌2小時後將固 體過濾。將獲得之固體乾燥，獲得化合物(V)之2對甲苯磺酸鹽黃色固體56.48g。(純度98.4%)
於化合物(V)之2對甲苯磺酸鹽50.00g加入氯苯491.82g及1.5%氫氧化鈉水溶液500g並於室溫攪拌1小時。將分液操作獲得之有機層於減壓下於45℃脫水，獲得含化合物(V)之氯苯溶液486.01g。以HPLC觀測，結果化合物(V)之含量為21.82g。
【產業利用性】
依本發明能以簡便操作、良好效率提供3,4-二氫異喹啉衍生物。再者，本發明由於在工業上也能有利地生產，故產業上的利用價值高。

Claims (39)

  1. 一種通式(1)表示之化合物之製造方法，係使通式(2)表示之化合物於酸存在下反應； (式中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基，或R1及R2與此等所鍵結之碳原子成為一體而形成也可經取代之碳數3~10之環烷基，X表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，n表示0~4之整數，Y表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，m表示0~4之整數) (式中，R1、R2、X、Y、n及m與前述為相同含意)。
  2. 如申請專利範圍第1項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
  4. 如申請專利範圍第1項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其係使通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物反應而獲得通式(2)表示之化合物； (式中，R1、R2、X及n，與申請專利範圍第1項為相同含意) (式中，Y及m，與申請專利範圍第1項為相同含意)。
  5. 如申請專利範圍第4項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
  7. 如申請專利範圍第4項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其係將含有通式(5)表示之化合物之鹽予以水解而得到通式(3)表示之化合物； (式中，R1、R2、X及n，與申請專利範圍第4項為相同含意，R3表示碳數1~3之烷基)。
  8. 如申請專利範圍第7項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  9. 如申請專利範圍第8項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
  10. 如申請專利範圍第7項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其係使通式(6)表示之化合物與含有通式(7)表示之化合物之鹽反應而獲得含有通式(5)表示之化合物之鹽； (式中，R1、R2、X及n，與申請專利範圍第7項為相同含意) (式中，R3與申請專利範圍第7項為相同含意，Z表示鹵素原子)。
  11. 如申請專利範圍第10項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1 及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  12. 如申請專利範圍第11項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
  13. 一種通式(1)表示之化合物之製造方法，係使通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物於酸存在下反應； (式中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基，或R1及R2與此等所鍵結之碳原子成為一體而形成也可經取代之碳數3~10之環烷基，X表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，n表示0~4之整數，Y表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，m表示0~4之整數) (式中，R1、R2、X及n與前述為相同含意) (式中，Y及m與前述為相同含意)。
  14. 如申請專利範圍第13項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
  16. 如申請專利範圍第13項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其係將含有通式(5)表示之化合物之鹽予以水解而獲得通式(3)表示之化合物； (式中，R1、R2、X及n，與申請專利範圍第13項為相同含意，R3表示碳數1~3之烷基)。
  17. 如申請專利範圍第16項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  18. 如申請專利範圍第17項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
  19. 如申請專利範圍第16項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其係使通式(6)表示之化合物與含有通式(7)表示之化合物之鹽反應而獲得含有通式(5)表示之化合物之鹽； (式中，R1、R2、X及n，與申請專利範圍第16項為相同含意) (式中，R3與申請專利範圍第16為相同含意，Z表示鹵素原子)。
  20. 如申請專利範圍第19項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  21. 如申請專利範圍第20項之通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
  22. 一種通式(2)表示之化合物之製造方法，係包含如申請專利範圍第4項之使通式(3)表示之化合物與通式(4)表示之化合物反應而獲得通式(2)表示之化合物之步驟。
  23. 如申請專利範圍第22項之通式(2)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  24. 如申請專利範圍第23項之通式(2)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
  25. 一種通式(3)表示之化合物之製造方法，係包含如申請專利範圍第7項之將含有通式(5)表示之化合物之鹽予以水解而獲得通式(3)表示之化合物之步驟。
  26. 如申請專利範圍第25項之通式(3)表示之化合物之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  27. 如申請專利範圍第26項之通式(3)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
  28. 一種含有通式(5)表示之化合物之鹽之製造方法，其係包含如申請專利範圍第10項之使通式(6)表示之化合物與含有以通式(7)表示之化合物之鹽反應而獲得含有通式(5)表示之化合物之鹽之步驟。
  29. 如申請專利範圍第28項之含有通式(5)表示之化合物之鹽之製造方法，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  30. 如申請專利範圍第29項之含有通式(5)表示之化合物之鹽之製造方法，其中，n=0。
  31. 一種通式(2)表示之化合物，係如申請專利範圍第1項之通式(2)表示之化合物。
  32. 如申請專利範圍第31項之通式(2)表示之化合物，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  33. 如申請專利範圍第32項之通式(2)表示之化合物，其中，n=0。
  34. 一種通式(3)表示之化合物，係如申請專利範圍第4項之通式(3)表示之化合物。
  35. 如申請專利範圍第34項之通式(3)表示之化合物，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  36. 如申請專利範圍第35項之通式(3)表示之化合物，其中，n=0。
  37. 一種含有通式(5)表示之化合物之鹽，係如申請專利範圍第7項之含有通式(5)表示之化合物之鹽。
  38. 如申請專利範圍第37項之含有通式(5)表示之化合物之鹽，其中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基。
  39. 如申請專利範圍第38項之含有通式(5)表示之化合物之鹽，其中，n=0。
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