TW201307340A - 取代咪唑并喹啉衍生物 - Google Patents
取代咪唑并喹啉衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201307340A TW201307340A TW100144566A TW100144566A TW201307340A TW 201307340 A TW201307340 A TW 201307340A TW 100144566 A TW100144566 A TW 100144566A TW 100144566 A TW100144566 A TW 100144566A TW 201307340 A TW201307340 A TW 201307340A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- methyl
- pyridin
- imidazo
- quinoline
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Abstract
本發明有關於式(I)的取代咪唑並[4,5-c]喹啉衍生物、製備它們的製程、包含本發明化合物的醫藥組成物以及它們在治療由一或更多個激酶所媒介的疾病或失調的用途，特別是例如癌症的增生性疾病或失調，其中R1、R2以及R3係如同說明書中所定義。這些化合物也可用於治療發炎以及與血管新生相關的失調。
Description
本發明有關於取代的咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物、用於製備它們的製程、包含本發明化合物的醫藥組成物以及它們在治療由一或更多的激酶所媒介的疾病或失調的用途，特別是例如癌症的增生性疾病或失調。這些化合物也可用於治療發炎疾病或失調以及與血管新生相關的疾病或失調。
癌症可定義為組織的不正常生長，其特徵在於細胞分化的喪失。其由於涉及細胞存活、細胞增生以及細胞死亡的訊息傳遞路徑失調所造成。
血管新生是形成新血管的過程，且在許多正常以及不正常的生理狀態中是重要的。通常在傷口癒合、胎兒與胚胎發育以及黃體、子宮內膜與胎盤的形成中觀察到血管新生。然而，血管新生也是腫瘤從休眠狀態過渡至惡性狀態的基礎步驟。在像是癌症的疾病中，身體失去維持平衡的血管新生的能力。新血管供給染病的組織、摧毀正常的組織，且有時涉及腫瘤的轉移。因此抗血管新生劑是非常有希望的藥物種類，用以阻斷或減慢癌症生長。
血管內皮生長因子（VEGF），一種訊息傳遞蛋白，刺激了新血管的生長。其涉及血管發生（胚胎循環系統的重新形成）以及血管新生（血管從預先存在的脈管系統的生長）。抗VEGF療法在治療老年性黃斑部退化以及在某些癌症（例如乳癌、食道癌、黑色素瘤、大腸直腸癌以及中央神經系統的腫瘤）是重要的。
蛋白質激酶在調節大部分的細胞功能（例如增生、細胞週期、細胞代謝、存活、細胞凋亡、DNA損害修復、細胞移動性以及對微環境的反應）扮演了重要的角色。蛋白質激酶可基於它們靶向的胺基酸識別（絲胺酸/蘇胺酸、酪胺酸、離胺酸以及組胺酸）而分成廣泛的群組。也有靶向酪胺酸以及絲胺酸/蘇胺酸的雙重特異性蛋白質激酶，例如有絲***活化蛋白質激酶（MAPK）。MAPK通常在癌細胞中活化，並已知貢獻於腫瘤形成。蛋白質酪胺酸激酶（PTKS）包含大家族的激酶，其調節涉及生長、分化、貼附、移動性以及死亡的細胞至細胞之訊息傳遞。酪胺酸激酶的成員包括，但不限於，肌肉特異性受體酪胺酸激酶（MuSK）、Janus激酶2（JAK2）以及活性氧（ROS）。JAK為來自細胞外細胞介素的訊息傳遞的集合，包括該介白素、干擾素以及許多荷爾蒙。在動物模型中，JAK的喪失通常伴隨了免疫缺乏以及無法存活的事實，證明了這些激酶在細胞存活的重要性。
絲胺酸/蘇胺酸激酶的家族包括，但不限於，依賴DNA的蛋白質激酶（DNA-PK）、類活化素受體激酶1（ALK1）、類活化素受體激酶2（ALK2）、類CDC激酶1（CLK1）、類CDC激酶4（CLK4）以及受體交互作用絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶2（RIPK2）。DNA-PK是基於與DNA結合而活化的核絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶。已顯示DNA-PK為DNA雙股斷裂（DSB）修復機構以及V(D)J重組機構的重要元素。DNA-PK對於重新接合雙股斷裂的DNA修復的非同源性末端接合（NHEJ）路徑是必須的。因此DNA-PK在癌症的治療中具有用途。ALK（類活化素激酶）的異常活性涉及腦瘤的發展，且已在神經母細胞瘤以及數種衍生自神經組織的細胞株中報導了ALK的過度表現。ALK媒介的訊息傳遞可在許多常見實體腫瘤的發展及/或進展中扮演角色（J. Cell. Physiol., 2004, 199(3), 330-58）。
ALK-1是第I型轉化生長因子β受體（TGF-β1）的第I型細胞表面受體。ALK-1中的突變與遺傳性出血性毛細血管擴張症（HHT）有關，暗示了ALK-1在控制血管發展或修復中的重要角色（J. Med. Genet., 2003, 40, 494-502）。同樣地，在ALK-1剔除小鼠中的活體內實驗提供了ALK-1涉及血管新生的證據（Proc. Natl. Acad. Sci, 2000, 97, 2626-2631）。
磷脂醯肌醇-3-激酶或肌醇磷脂-3-激酶（PI3-激酶或PI3K）是能夠磷酸化磷脂醯肌醇的肌醇環上第3位置羥基基團的脂質激酶家族。PI3K家族是由第I、II以及III類構成。該分類是基於一級結構、調節以及試管內的脂質受質特異性。第III類PI3K酵素只磷酸化PI（磷脂醯肌醇），而第II類PI3K酵素磷酸化PI以及PI 4-磷酸鹽〔PI(4)P〕。第I類PI3K酵素磷酸化PI、PI(4)P以及PI 4,5-二磷酸鹽〔PI(4, 5)P2〕。就它們的活化機制而論，第I類PI3K進一步分為兩個群組，第Ia類以及第Ib類。第Ia類PI3K包括PI3K p110α、p110β以及p110δ亞型，且通常對受體酪胺酸激酶的生長因子刺激做出反應而被活化。
PI3K媒介的訊息傳遞路徑在癌細胞存活、細胞增生、血管新生以及轉移中扮演了非常重要的角色。PI3K的活化導致了控制細胞生長以及存活的擾亂，因此此路徑是發展新抗癌劑的引人注目的目標（Nat. Rev. Drug Discov., 2005, 4, 988-1004）。PI3K的活化導致了蛋白質激酶B（AKT）到細胞膜上的召集以及活化，其在絲胺酸473（Ser-473）上被磷酸化。
已知AKT會藉由活化mTOR絲胺酸蘇胺酸激酶而正向調節細胞生長（細胞質量的累積）。哺乳類雷帕黴素標靶蛋白（mTOR）基於營養而作為調節蛋白質合成的分子感測器。mTOR藉由磷酸化以及活化p70S6激酶（S6K1）而調節生體合成，接著增強具有多嘧啶片段的mRNA的轉譯。S6K1的磷酸化狀態是mTOR功能的真實解析。大部分的腫瘤具有異常的PI3K路徑（Nat. Rev. Drug Discov., 2005, 4, 988-1004）。由於mTOR直接位於PI3K的下游，這些腫瘤也具有過度活化的mTOR功能。因此，大部分的癌症類型將潛在地從靶向PI3K以及mTOR路徑的分子得利。
PI3K-Akt路徑的抑制抑制了凝血以及發炎（Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology,2004, 24,1963）。因此為PI3K及/或mTOR抑制劑的化合物在癌症、自體免疫以及發炎疾病與失調的治療中具有用途。
數種促發炎性細胞介素，尤其是TNF-α（腫瘤壞死因子-α）以及介白素（IL-1β、IL-6、IL-8）在發炎過程中扮演了重要的角色。TNF-α合成/釋放中的增加是發炎過程期間常見的現象。在其他臨床病症之間，發炎是各種疾病狀態的固有部分，像是類風濕性關節炎、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、敗血性休克症候群、動脈硬化。
TNF-α已被暗示為數種疾病的媒介物，例如發炎性腸病、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、牛皮癣關節炎、骨關節炎、難治型類風濕性關節炎、慢性非類風濕性關節炎、骨質疏鬆/骨再吸收作用、克隆氏症、過敏性氣喘、敗血性休克、內毒素休克、動脈硬化、缺血再灌注損傷、多發性硬化、敗血症、慢性復發性葡萄膜炎、C型肝炎病毒感染、瘧疾、潰瘍性大腸炎以及諸如此類。已進行了許多研究，以研究TNF-α以及抗TNF-α療法的效果。癌症領域中的研究已顯示，使用TNF-α療法，重要的是平衡潛在藥物候選者的細胞毒性以及全身性毒性。
GDC-094（Piramed Ltd.以及Genentech Inc）是PI3K抑制劑，且在第I階段的臨床試驗。BEZ-235以及BGT-226（Novartis AG），兩者都在第I/II階段的臨床試驗，抑制了PI3K的所有異構物，也抑制了mTOR的激酶活性。XL-765（Exelixis Inc.）也是mTOR以及PI3K的雙重抑制劑。該化合物處於作為用於實體腫瘤之口服治療的第I階段臨床試驗。
PCT公開案WO2006/122806以及WO2010139747描述了作為脂質及/或蛋白質激酶抑制劑的咪唑并喹啉化合物，用於治療依賴脂質及/或蛋白質激酶的疾病。
血管新生是形成新血管的過程，且在許多正常以及不正常的生理狀態中是重要的。通常在傷口癒合、胎兒與胚胎發育以及黃體、子宮內膜與胎盤的形成中觀察到血管新生。然而，血管新生也是腫瘤從休眠狀態過渡至惡性狀態的基礎步驟。在像是癌症的疾病中，身體失去維持平衡的血管新生的能力。新血管供給染病的組織、摧毀正常的組織，且有時涉及腫瘤的轉移。因此抗血管新生劑是非常有希望的藥物種類，用以阻斷或減慢癌症生長。
血管內皮生長因子（VEGF），一種訊息傳遞蛋白，刺激了新血管的生長。其涉及血管發生（胚胎循環系統的重新形成）以及血管新生（血管從預先存在的脈管系統的生長）。抗VEGF療法在治療老年性黃斑部退化以及在某些癌症（例如乳癌、食道癌、黑色素瘤、大腸直腸癌以及中央神經系統的腫瘤）是重要的。
蛋白質激酶在調節大部分的細胞功能（例如增生、細胞週期、細胞代謝、存活、細胞凋亡、DNA損害修復、細胞移動性以及對微環境的反應）扮演了重要的角色。蛋白質激酶可基於它們靶向的胺基酸識別（絲胺酸/蘇胺酸、酪胺酸、離胺酸以及組胺酸）而分成廣泛的群組。也有靶向酪胺酸以及絲胺酸/蘇胺酸的雙重特異性蛋白質激酶，例如有絲***活化蛋白質激酶（MAPK）。MAPK通常在癌細胞中活化，並已知貢獻於腫瘤形成。蛋白質酪胺酸激酶（PTKS）包含大家族的激酶，其調節涉及生長、分化、貼附、移動性以及死亡的細胞至細胞之訊息傳遞。酪胺酸激酶的成員包括，但不限於，肌肉特異性受體酪胺酸激酶（MuSK）、Janus激酶2（JAK2）以及活性氧（ROS）。JAK為來自細胞外細胞介素的訊息傳遞的集合，包括該介白素、干擾素以及許多荷爾蒙。在動物模型中，JAK的喪失通常伴隨了免疫缺乏以及無法存活的事實，證明了這些激酶在細胞存活的重要性。
絲胺酸/蘇胺酸激酶的家族包括，但不限於，依賴DNA的蛋白質激酶（DNA-PK）、類活化素受體激酶1（ALK1）、類活化素受體激酶2（ALK2）、類CDC激酶1（CLK1）、類CDC激酶4（CLK4）以及受體交互作用絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶2（RIPK2）。DNA-PK是基於與DNA結合而活化的核絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶。已顯示DNA-PK為DNA雙股斷裂（DSB）修復機構以及V(D)J重組機構的重要元素。DNA-PK對於重新接合雙股斷裂的DNA修復的非同源性末端接合（NHEJ）路徑是必須的。因此DNA-PK在癌症的治療中具有用途。ALK（類活化素激酶）的異常活性涉及腦瘤的發展，且已在神經母細胞瘤以及數種衍生自神經組織的細胞株中報導了ALK的過度表現。ALK媒介的訊息傳遞可在許多常見實體腫瘤的發展及/或進展中扮演角色（J. Cell. Physiol., 2004, 199(3), 330-58）。
ALK-1是第I型轉化生長因子β受體（TGF-β1）的第I型細胞表面受體。ALK-1中的突變與遺傳性出血性毛細血管擴張症（HHT）有關，暗示了ALK-1在控制血管發展或修復中的重要角色（J. Med. Genet., 2003, 40, 494-502）。同樣地，在ALK-1剔除小鼠中的活體內實驗提供了ALK-1涉及血管新生的證據（Proc. Natl. Acad. Sci, 2000, 97, 2626-2631）。
磷脂醯肌醇-3-激酶或肌醇磷脂-3-激酶（PI3-激酶或PI3K）是能夠磷酸化磷脂醯肌醇的肌醇環上第3位置羥基基團的脂質激酶家族。PI3K家族是由第I、II以及III類構成。該分類是基於一級結構、調節以及試管內的脂質受質特異性。第III類PI3K酵素只磷酸化PI（磷脂醯肌醇），而第II類PI3K酵素磷酸化PI以及PI 4-磷酸鹽〔PI(4)P〕。第I類PI3K酵素磷酸化PI、PI(4)P以及PI 4,5-二磷酸鹽〔PI(4, 5)P2〕。就它們的活化機制而論，第I類PI3K進一步分為兩個群組，第Ia類以及第Ib類。第Ia類PI3K包括PI3K p110α、p110β以及p110δ亞型，且通常對受體酪胺酸激酶的生長因子刺激做出反應而被活化。
PI3K媒介的訊息傳遞路徑在癌細胞存活、細胞增生、血管新生以及轉移中扮演了非常重要的角色。PI3K的活化導致了控制細胞生長以及存活的擾亂，因此此路徑是發展新抗癌劑的引人注目的目標（Nat. Rev. Drug Discov., 2005, 4, 988-1004）。PI3K的活化導致了蛋白質激酶B（AKT）到細胞膜上的召集以及活化，其在絲胺酸473（Ser-473）上被磷酸化。
已知AKT會藉由活化mTOR絲胺酸蘇胺酸激酶而正向調節細胞生長（細胞質量的累積）。哺乳類雷帕黴素標靶蛋白（mTOR）基於營養而作為調節蛋白質合成的分子感測器。mTOR藉由磷酸化以及活化p70S6激酶（S6K1）而調節生體合成，接著增強具有多嘧啶片段的mRNA的轉譯。S6K1的磷酸化狀態是mTOR功能的真實解析。大部分的腫瘤具有異常的PI3K路徑（Nat. Rev. Drug Discov., 2005, 4, 988-1004）。由於mTOR直接位於PI3K的下游，這些腫瘤也具有過度活化的mTOR功能。因此，大部分的癌症類型將潛在地從靶向PI3K以及mTOR路徑的分子得利。
PI3K-Akt路徑的抑制抑制了凝血以及發炎（Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology,2004, 24,1963）。因此為PI3K及/或mTOR抑制劑的化合物在癌症、自體免疫以及發炎疾病與失調的治療中具有用途。
數種促發炎性細胞介素，尤其是TNF-α（腫瘤壞死因子-α）以及介白素（IL-1β、IL-6、IL-8）在發炎過程中扮演了重要的角色。TNF-α合成/釋放中的增加是發炎過程期間常見的現象。在其他臨床病症之間，發炎是各種疾病狀態的固有部分，像是類風濕性關節炎、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、敗血性休克症候群、動脈硬化。
TNF-α已被暗示為數種疾病的媒介物，例如發炎性腸病、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、牛皮癣關節炎、骨關節炎、難治型類風濕性關節炎、慢性非類風濕性關節炎、骨質疏鬆/骨再吸收作用、克隆氏症、過敏性氣喘、敗血性休克、內毒素休克、動脈硬化、缺血再灌注損傷、多發性硬化、敗血症、慢性復發性葡萄膜炎、C型肝炎病毒感染、瘧疾、潰瘍性大腸炎以及諸如此類。已進行了許多研究，以研究TNF-α以及抗TNF-α療法的效果。癌症領域中的研究已顯示，使用TNF-α療法，重要的是平衡潛在藥物候選者的細胞毒性以及全身性毒性。
GDC-094（Piramed Ltd.以及Genentech Inc）是PI3K抑制劑，且在第I階段的臨床試驗。BEZ-235以及BGT-226（Novartis AG），兩者都在第I/II階段的臨床試驗，抑制了PI3K的所有異構物，也抑制了mTOR的激酶活性。XL-765（Exelixis Inc.）也是mTOR以及PI3K的雙重抑制劑。該化合物處於作為用於實體腫瘤之口服治療的第I階段臨床試驗。
PCT公開案WO2006/122806以及WO2010139747描述了作為脂質及/或蛋白質激酶抑制劑的咪唑并喹啉化合物，用於治療依賴脂質及/或蛋白質激酶的疾病。
根據本發明的一方面，提供了式(I)化合物，
(I)
或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。
根據本發明的另一方面，提供了製備式(I)化合物的製程。
根據本發明的另一方面，提供了有用於製備式(I)化合物的新穎中間產物。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於抑制激酶活性的方法，該激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將該激酶與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療增生性疾病或失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類或溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療由一或更多的激酶所媒介的增生性疾病或失調的方法，該一或更多的激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類或溶劑化物投藥至需要它的個體。這種增生性疾病或失調的範例包括，但不限於，癌症。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於抑制血管內皮生長因子（VEGF）的方法，包含將VEGF與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療與血管新生相關之疾病或失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物或互變異構物或N-氧化物或藥學上可接受的鹽類或溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療由VEGF所媒介的疾病或失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類以及溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療與血管新生相關之疾病或失調的方法，該與血管新生相關之疾病或失調由PI3K、mTOR、ALK-1、ALK-2或VEGF所媒介，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類以及溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）或介白素-6（IL-6）的方法，包含將TNF-α或IL-6與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療發炎疾病或失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物或互變異構物或N-氧化物或藥學上可接受的鹽類或溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療由TNF-α或IL-6所媒介的疾病或失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類以及溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的再另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2媒介的增生性疾病或失調。這種增生性疾病或失調的範例包括，但不限於，癌症。
根據本發明的再另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由PI3K、mTOR、ALK-1、ALK-2或VEGF所媒介的與血管新生相關的疾病或失調。
根據本發明的再另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由TNF-α或IL-6所媒介的疾病。
根據本發明的再另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療發炎疾病或失調。
根據本發明的另一方面，提供了一種醫藥組成物，包含與藥學上可接受的載體、佐劑或媒液結合的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。
從下述的說明，本發明的這些以及其他的目標以及優勢對於本領域的技術人員而言將為顯而易見的。
(I)
或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。
根據本發明的另一方面，提供了製備式(I)化合物的製程。
根據本發明的另一方面，提供了有用於製備式(I)化合物的新穎中間產物。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於抑制激酶活性的方法，該激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將該激酶與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療增生性疾病或失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類或溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療由一或更多的激酶所媒介的增生性疾病或失調的方法，該一或更多的激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類或溶劑化物投藥至需要它的個體。這種增生性疾病或失調的範例包括，但不限於，癌症。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於抑制血管內皮生長因子（VEGF）的方法，包含將VEGF與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療與血管新生相關之疾病或失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物或互變異構物或N-氧化物或藥學上可接受的鹽類或溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療由VEGF所媒介的疾病或失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類以及溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療與血管新生相關之疾病或失調的方法，該與血管新生相關之疾病或失調由PI3K、mTOR、ALK-1、ALK-2或VEGF所媒介，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類以及溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）或介白素-6（IL-6）的方法，包含將TNF-α或IL-6與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療發炎疾病或失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物或互變異構物或N-氧化物或藥學上可接受的鹽類或溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療由TNF-α或IL-6所媒介的疾病或失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類以及溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的再另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2媒介的增生性疾病或失調。這種增生性疾病或失調的範例包括，但不限於，癌症。
根據本發明的再另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由PI3K、mTOR、ALK-1、ALK-2或VEGF所媒介的與血管新生相關的疾病或失調。
根據本發明的再另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由TNF-α或IL-6所媒介的疾病。
根據本發明的再另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療發炎疾病或失調。
根據本發明的另一方面，提供了一種醫藥組成物，包含與藥學上可接受的載體、佐劑或媒液結合的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。
從下述的說明，本發明的這些以及其他的目標以及優勢對於本領域的技術人員而言將為顯而易見的。
定義
下面列出的是定義，其應用於如它們在整個說明書以及附帶之申請專利範圍中所個別或作為大群組的一部分而使用的用語（除非它們在特定的例子中被另外限定）。將了解的是「取代」或「被…取代」或「以…取代」包括固有的前提是，這種取代是根據取代原子以及取代基所允許的價數，且代表穩定的化合物，該化合物不立即藉由例如重排、環化、消除等等而經歷轉換。
如本文中所使用的用語「鹵代」或「鹵素」意指選自F、Cl、Br以及I的原子。
無論是單獨使用或為取代基的一部分，用語「烷基」意指飽和脂肪族基團的自由基，包括含有1至12個碳原子的直鏈或支鏈，例如，1至6個碳原子，例如1至4個碳原子。烷基的範例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、n-己基、n-癸基、四癸基以及諸如此類。
用語「烯基」意指具有2至10個碳原子（適合地為2至4個碳原子）以及至少一碳-碳雙鍵（兩個相鄰sp2碳原子）的不飽和、支鏈或直鏈烷基。取決於雙鍵以及取代基（如果有的話）的位置，雙鍵的幾何學可為異側(E)或同側(Z)、順式或反式。烯基的範例包括但不限於乙烯基（ethenyl或vinyl）、1-丙烯基（烯丙基）、2-丙烯基以及諸如此類。
如本文中所使用的用語「鹵代烷基」意指由一或更多個鹵素原子（F、Cl、Br或I）取代的烷基自由基。鹵代烷基的範例為鹵代(C1-C4)烷基，包括，但不限於，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基、溴甲基以及4,4,4-三氟-3-甲基丁基基團。較佳的鹵代(C1-C4)烷基基團為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基以及2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基基團。
如本文中所使用的用語「芳基」意指具有6至14個環碳原子，較佳地上至10個環碳原子，更佳地上至6個環碳原子的單環或多環碳氫基團，其中存在具有共軛p電子系統的至少一碳環。因此，用語「芳基」意指C6-C14芳基。芳基的範例包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基以及諸如此類。芳基殘基可經由任何想要的位置鍵結，且在取代的芳基殘基中，該取代基可位在任何想要的位置。
在一些具體實施例中，C6-C14芳基選自苯基、茚基、萘基、薁基、並環庚三烯基、二苯基、二環戊二烯並苯基、苊基、茀基、1H-萉基、菲基或蒽基所組成的群組。在一些具體實施例中，-C6-C14芳基選自苯基、萘基、蒽基以及1H-萉基所組成的群組。
如本文中所使用的用語「雜芳基」意指含有5至20個環原子，適合地為5至10個環原子的芳香雜環系統，其可為單環或多環、稠接在一起或共價地鏈結。該環可含有1至4個選自N、O以及S的雜原子，其中N或S原子被隨選地氧化，或N原子被隨選地季銨化（quaternized）。該雜芳基基元的任何適合的環位置可共價地鏈結至定義的化學結構。雜芳基的範例包括，但不限於，呋喃基、硫代苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、呔嗪基、二苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、嘌呤基、吲嗪基、苯並異噻唑基、苯並噁唑基、吡咯吡啶基、呋喃吡啶基、苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、苯並***基、苯並噁二唑基、二苯並噻吩基以及諸如此類。
前述雜芳基可為C附接或N附接的（其中這種附接是可能的）。例如，衍生自吡咯的基團可為吡咯-1-基（N-附接）或吡咯-3-基（C附接）。
如本文中所使用的用語「雜環基」或「雜環」意指含有5至20個環原子的飽和或部分不飽和的單環或多環環系統，該環原子的其中1、2、3或4個為相同或不同的雜原子，該雜原子選自N、O以及S。例如，該「雜環基」或「雜環」在該環中可具有1至2個氧原子及/或1至2個硫原子及/或1至4個氮原子。該「雜環基」或「雜環」較佳地為5或6元環。該環雜原子可存在於相對於彼此的任何位置上，前提是所產生的「雜環基」或「雜環」是穩定的。「雜環基」或「雜環」的範例包括但不限於：十氫喹啉基、氧雜二偶氮烷基、咪唑啶基、吲哚啉基、異苯並呋喃基、嗎啉基、八氫異喹啉基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫呋喃基、苯並間二氧雜環戊烯基、四氫異喹啉基以及四氫喹啉基。
如本文中所使用的用語「烷基雜環基」意指經由烷基鍵結的雜環基，其中該用語「烷基」以及「雜環」如上文中所定義。烷基雜環的範例包括但不限於哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯啶-2-基甲基、2-嗎啉乙基以及諸如此類。
如本文中所使用的用語「烷基雜芳基」意指經由烷基鍵結的雜芳基，其中該用語「烷基」以及「雜芳基」如上文中所定義。烷基雜芳基的範例包括但不限於吡唑基甲基、吡唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、異噁唑基甲基、異噁唑基乙基、吡嗪基甲基以及吡嗪基乙基以及諸如此類。
用語「本發明化合物」以及「此發明化合物」以及「式(I)化合物」包括式(I)化合物以及立體異構物、互變異構物、N-氧化物、溶劑化物、多形體、前藥；其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。
如本文中所使用的用語「立體異構物」意指它們的原子只在空間上的方向不同的個別化合物的所有異構物。該用語立體異構物包括鏡像異構物（enantiomer）、鏡像異構物（消旋物、消旋混合物）的混合物、幾何（順式/反式或同/反或E/Z）異構物以及具有多於一個掌性中心且不為彼此鏡像之化合物的異構物（非鏡像異構物）。本發明化合物可具有不對稱中心，且以消旋物、消旋混合物、個別的非鏡像異構物或鏡像異構物出現，或可以幾何異構物存在，所述化合物的所有異構形式包括在本發明中。
如本文中所使用的用語「互變異構物」意指兩種（或更多）化合物的共存，該兩種（或更多）化合物彼此只在一個（或更多）的可動原子的位置上以及電子的分佈上不同，例如，酮-烯醇以及亞胺-烯胺互變異構物。
如本文中所使用的用語「溶劑化物」意指由溶質（在此發明中，為式(I)化合物或其鹽類）與溶劑的交互作用所形成的化合物。用於本發明目的的這種溶劑可不干擾該溶質的生物活性。適合之溶劑的範例包括，但不限於，水、甲醇、乙醇以及醋酸。所使用的較佳溶劑為藥學上可接受的溶劑。適合的藥學上可接受溶劑的範例不受限地包括，水、乙醇以及醋酸。所使用的溶劑最佳為水。適合之溶劑化物的範例為根據本發明化合物的單水合物或二水合物或醇鹽。
如本文中所使用的用語「藥學上可接受的鹽類」意指本發明化合物的無機以及有機鹽。含有酸性基團的式(I)所表示的本發明化合物可使用藥學上可接受的鹼而轉變為鹽類。這種鹽類包括，例如，鹼金屬鹽類，像是鋰、鈉以及鉀鹽類；鹼土金屬鹽類，像是鈣以及鎂鹽；銨鹽類；[三(羥甲基)胺基甲烷]、三甲基胺鹽以及二乙基胺鹽；具有胺基酸的鹽類，例如離胺酸、精胺酸、胍以及諸如此類。
含有一或更多的鹼性基團（即可被質子化之基團）的式(I)所表示的本發明化合物可形成具有無機或有機酸之加成鹽類。適合的酸加成鹽類之範例包括：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、二硫酸鹽、硼酸鹽、桂皮酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、甘醇酸鹽、酮戊二酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、palmoate、過氯酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽以及其他本領域之技術人員已知的酸。
關於分子式(I)化合物，如本文中所使用的，用語「N-氧化物」意指含氮雜芳基或雜環的氮原子的氧化物。N-氧化物可在氧化劑的存在下（例如過氧化物，例如m-氯-過氧苯甲酸或過氧化氫）形成。
形成此發明一部分的式(I)化合物的各種多形體可藉由在不同條件下結晶式(I)化合物而製備。該不同的條件為，例如，對於結晶作用使用不同常用的溶劑或它們的混合物；在不同的溫度下結晶；在結晶作用期間使用範圍為非常快至非常慢的各種冷卻模式。也可藉由加熱或熔化該化合物，接著逐漸或快速冷卻而獲得多形體。多形體的存在可藉由紅外線光譜、固體探針核磁共振（NMR）光譜、示差掃瞄熱分析儀、粉末X光繞射或這種其他技術來測定。
如本文中所使用的用語「前藥」意指為藥物前驅物的化合物，其在投藥至身體中或上之後，在活體內經由化學或生理過程而釋放該藥物，例如，正被帶至生理pH值或經由酵素作用的前藥被轉變成所想要的藥物形式。各種形式的前藥為本技術領域已知的，且進一步的資訊在Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series（T. Higuchi and W. Stella）、Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987（Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association）以及Design of Prodrugs, Elsevier 1985,（由H. Bundgaard編輯）中討論。示範性的前藥包括羧酸的酯類（例如甲酯以及乙酯）、醇的醚類以及胺的醯胺類。藥學上可接受的酯類可在生理條件下轉變成式(I)的羧酸。
本發明在其範圍內也包括式(I)化合物的所有同位素標記形式，其中式(I)化合物的一或更多個原子被它們各自的同位素取代。如同具體說明的任何特定原子或元素的所有同位素在本發明化合物的範圍內被仔細考慮。本文中所揭露可併入該化合物中的同位素範例包括，但不限於，氫的同位素（例如2H以及3H）、碳的同位素（例如11C、13C以及14C）、氮的同位素（例如13N以及15N）、氧的同位素（例如15O、17O以及18O）、氯的同位素（例如36Cl）、氟的同位素（例如18F）以及硫的同位素（例如35S）。以較重同位素取代，例如，以碳-氘鍵取代一或更多個關鍵的碳-氫鍵可顯示出起因於較長代謝週期的某些醫療優勢，（例如，增加的活體內半衰期或減少的劑量需求），改善安全性或較好的效力，因此在某些情況下可能是較佳的。
具體實施例
本發明提供了式(I)化合物，
式(I)
或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，其中，
R1選自烷基雜環基、烷基雜芳基或雜芳基，其中每個雜環基以及雜芳基以一或更多個選自R11的基團隨選地取代；
R2是以一或更多個基團隨選地取代的-C1-C4烷基，該基團獨立地選自-CN或-C2-C4烯基；
R3選自雜芳基或-C6-C14芳基，其中每個芳基以及雜芳基以一或更多個選自R31的基團隨選地取代；
R11在每個發生處獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、-NRxCORy、-COORx、-CONRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個烷基、雜環基以及雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自–CN或-C1-C4烷基；
R31在每個發生處獨立地選自鹵素、-ORx、-CN、-NRxRy、-NRxCORy、-COORx、-CONRxRy、鹵代-C1-C4烷基或-C1-C4烷基；
其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
本發明的一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是雜芳基，其中雜芳基以一或更多個選自R11的基團隨選地取代。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是雜芳基，其中該雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自–CN或-C1-C4烷基，且Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是選自吡啶基、嘧啶基或喹啉基的雜芳基，其中該吡啶基、嘧啶基以及喹啉基是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是選自吡啶基、嘧啶基或喹啉基的雜芳基，其中該吡啶基、嘧啶基以及喹啉基是以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個-C1-C4烷基、雜環基以及雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自-CN或-C1-C4烷基，且Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的吡啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個基團隨選地取代的吡啶基，該基團獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個-C1-C4烷基、雜環基以及雜芳基是以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自–CN或-C1-C4烷基，且Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的3-吡啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是由結構式表示，其中每個R111以及R112獨立地選自氫、鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中該-C1-C4烷基以-CN隨選地取代，且該雜環基以及雜芳基以-C1-C4烷基隨選地取代；Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基，且符號表明附接至該分子其餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是由結構式表示，其中每個R111以及R112獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OCH3、-N(CH3)2、-CF3、-C1-C4烷基、嗎啉基、哌嗪基或吡啶基，其中該-C1-C4烷基以-CN隨選地取代，以及該哌嗪基以-C1-C4烷基隨選地取代，且符號表明附接至該分子其餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是由結構式表示，其中R111選自-Cl、-CN、-OCH3、-OC2H5、-N(CH3)2、-CF3、-C(CH3)2CN、嗎啉基或哌嗪基甲基；R112選自氫、Cl、CH3或吡啶基，且符號表明附接至該分子其餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的喹啉基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是喹啉基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的嘧啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以鹵代-C1-C4-烷基隨選地取代的嘧啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是烷基雜環基，其中該雜環基基團以一或更多個選自R11的基團隨選地取代。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是2-嗎啉乙基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是以-CN隨選地取代的-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是鹵代-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是-ORx，其中Rx選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是以-C1-C4烷基隨選地取代的雜環基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是雜芳基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是吡啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R2是以一或更多個基團隨選地取代的甲基，該基團獨立地選自-CN或-C2-C4烯基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R2是甲基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R2是氰基甲基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R2是烯丙基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團選自R31。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、-NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3選自以一或更多個基團隨選地取代的吡啶基或喹啉基，該基團選自R31。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3選自以一或更多個基團隨選地取代的吡啶基或喹啉基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫以及-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的吡啶基，該基團選自R31。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的吡啶基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的3-吡啶基，該基團選自R31。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中每個R311、R312以及R313獨立地選自氫、鹵素、-ORx、-NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中每個R311、R312以及R313獨立地選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基，其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，且符號表明附接至該分子剩餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中每個R311、R312以及R313獨立地選自氫、F、-OCH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2或-CF3，且符號表明附接至該分子剩餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表，其中R311是-NH2；R312以及R313獨立地選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基，其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，且符號表明附接至該分子其餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中R313是-CF3，以及R311以及R312獨立地選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基，其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，且符號表明附接至該分子剩餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中R311是-NH2，以及R313是-CF3，以及R312選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基；其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，且符號表明附接至該分子其餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中R311是-NH2，R313是-CF3以及R312是氫，且符號表明附接至該分子剩餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以-ORx隨選地取代的喹啉基，其中Rx選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是喹啉基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以–OH取代的喹啉基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以-ORx隨選地取代的嘧啶基，其中Rx選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是嘧啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以-OCH3隨選地取代的嘧啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個選自R31的基團隨選地取代的-C6-C14芳基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的-C6-C14芳基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx或甲基，其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，其中Rx選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的苯基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx或甲基，其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，其中Rx選自氫以及-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的苯基，該基團獨立地選自F、-OCH3或CF3。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的雜芳基；R2是以一或更多的基團隨選地取代的-C1-C4烷基，該基團獨立地選自–CN或-C2-C4烯基；以及R3是雜芳基或以一或更多個選自R31的基團隨選地取代的-C6-C14芳基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的雜芳基；R2是以一或更多個基團隨選地取代的-C1-C4烷基，該基團獨立地選自-CN或-C2-C4烯基；以及R3是以一或更多個選自R31的基團隨選地取代的雜芳基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個-C1-C4烷基以及雜環基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自–CN或-C1-C4烷基；R2是以一或更多個基團隨選地取代的-C1-C4烷基，該基團獨立地選自-CN或-C2-C4烯基；以及R3是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、-NRxRy或鹵代-C1-C4烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團獨立地選自Cl、-CN、-OCH3、-OC2H5、-N(CH3)2、-CF3、-CH3、-C(CH3)2CN、嗎啉基、哌嗪基或吡啶基；R2是以-CN隨選地取代的甲基；以及R3是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團獨立地選自F、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或-CF3。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1選自吡啶基、嘧啶基或喹啉基，其中吡啶基、嘧啶基以及喹啉基以一或更多個選自R11的基團隨選地取代；R2是以一或更多個基團隨選地取代的甲基，該基團獨立地選自–CN或-C2-C4烯基；以及R3選自吡啶基或喹啉基，其中吡啶基以及喹啉基是以一或更多個選自R31的基團隨選地取代。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1選自吡啶基、嘧啶基或喹啉基，其中吡啶基、嘧啶基以及喹啉基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個-C1-C4烷基、雜環基以及雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自-CN或-C1-C4烷基；R2是以-CN隨選地取代的烯丙基或甲基；以及R3選自吡啶基或喹啉基；其中吡啶基以及喹啉基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的雜芳基；R2是烯丙基或-C1-C4烷基，其中-C1-C4烷基以–CN隨選地取代；以及R3是以一或更多個選自R31的基團隨選地取代的-C6-C14芳基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中該式(I)化合物的藥學上可接受鹽類選自（a）無機酸加成鹽，其選自氫氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽，以及（b）有機酸加成鹽，其選自醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或桂皮酸鹽。
包含符合本發明代表性的化合物包括：
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-(5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-6-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-(5-(8-(異喹啉-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(2-羥基喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-(5-(8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(氰基甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(3-烯丙基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
2-(1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-(1-氰基乙基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(2-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-甲基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-(1-氰基乙基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1,8-雙(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
6-氯-5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(喹啉-6-基)-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯-2,4'-二吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(6-嗎啉吡啶-3-基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮以及
8-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮或
其藥學上可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物。
包含符合本發明的特定化合物包括：
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓氯化物，
8-(異喹啉-4-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽，
8-(異喹啉-4-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓氯化物，
8-(6-銨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽以及
8-(6-銨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽，
或其立體異構物、互變異構物或N-氧化物。
製備方法
式(I)化合物可使用各種程序來製備，下述方案中描繪了其中一些程序。本領域的技術人員將體會，可改變方案中所確認的特定起始化合物以及試劑，例如鹼、溶劑、偶合劑；溫度條件等等，以製備本發明所包含的化合物。
方案1
其中R1、R2以及R3如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。
如方案1中所描繪，該式(2)化合物可在鹼的存在下（例如NaOH），藉由將硝基甲烷在0℃至室溫的溫度範圍內反應來製備；然後在約0-10℃將產物加至濃HCl中，並將該式(1)化合物加至酸的水溶液中（例如水-HCl混合物），並在約0℃至室溫的溫度範圍攪拌。該式(2)的硝基化合物可在鹼金屬鹽類（例如醋酸鉀或醋酸鈉）的存在下，在約80-140℃的溫度範圍與酸酐（例如醋酸酐）反應，以形成式(3)化合物。式(3)的硝基-喹啉醇化合物可在約80-140℃的溫度範圍以鹵化劑（例如使用氯化劑，例如POCl3）處理，以形成式(4)化合物。該式(4)化合物可在約0-40℃的溫度範圍以式R1-NH2的胺處理，以形成式(5)化合物，其中R1如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。式(5)硝基化合物的催化還原作用形成了式(6)的喹啉-二胺。該式(6)的喹啉-二胺可在鹼（例如三乙胺或三甲胺）的存在下，在適當的溶劑（例如二氯甲烷或氯仿）中與試劑（例如氯甲酸三氯甲酯或三光氣）反應，以形成式(7)化合物。該式(7)化合物可在鹼（例如氫化鈉）的存在下，以式R2-hal的化合物處理，其中hal是鹵素，以及R2如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義，以形成式(8)化合物。該式(8)化合物可在偶合劑（例如雙三苯基磷二氯化鈀）以及鹼（例如碳酸鈉）的存在下，進一步以式R3-B(OH)2的化合物處理，以形成式(I)化合物，其中R1、R2以及R3如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。
本文中描述的本發明製程包含形成式(I)化合物的鹽類及/或溶劑化物及/或前藥的隨選步驟。
同位素標記形式的式(I)化合物可藉由本領域的技術人員已知的傳統技術，或藉由類似於上述以及後續範例章節中的製程，藉由使用適當的同位素標記試劑取代非標記的試劑來製備。
本發明的藥學上可接受的鹽類可藉由傳統的化學方法而從標題化合物（式I化合物）合成，該標題化合物含有鹼性或酸性基團。一般而言，藉由在適合的溶劑或分散劑中，將游離鹼或酸與適當量的想要的形成鹽類之無機或有機酸或鹼接觸，或藉由陽離子或陰離子交換來製備該鹽類。適合的溶劑為，例如，醋酸乙酯，醚、醇、丙酮、四氫呋喃、二噁烷或這些溶劑的混合物。這些溶劑也可用於純化所獲得的化合物。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於製備式(I)化合物以及其藥學上可接受的鹽類的製程。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於製備式(7)化合物的製程，其中R1如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義
包含，
在鹼（例如三乙胺或三甲胺）的存在下，將式(6)化合物；
與試劑反應（例如氯甲酸三氯甲酯或三光氣），其中，R1如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於製備式(8)化合物的製程，其中R1以及R2如同對於式(I)所定義，
包含，
在鹼（例如氫化鈉）的存在下，將式(7)化合物；
與式R2-hal的化合物反應，其中hal是鹵素以及R2如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義，其中，R1如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於製備式(I)化合物的製程，
包含，
在偶合劑（例如雙三苯基磷二氯化鈀）的存在下，將式(8)化合物
與式R3-B(OH)2的化合物反應，其中R1以及R2如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。
式(I)化合物可被轉變成相應的藥學上可接受的鹽類。
治療方法
用語「治療（treat）或治療（treating）或治療（treatment）」意指減少、抑制、減弱、削弱、停滯或穩定疾病（例如，本文中描述的疾病或失調）的發展或進展，減輕該疾病的嚴重度，或改善與該疾病有關的症候。
「疾病」意指任何損害或干擾細胞、組織或器官正常功能的病症或失調。
如本文中所使用的，該用語「醫療上有效量」意指當以適當的劑量療法將式(I)化合物投藥至需要它的個體時，足以治療本文中所描述的標的疾病或失調的量。
如本文中所使用的，用語「個體」意指動物，較佳地為哺乳動物，最佳地為人類，其已為治療、觀察或實驗的對象。
本文中使用的用語「哺乳動物」意指哺乳綱的溫血脊椎動物，包括人類，其特徵在於皮膚上覆蓋有毛髮，以及雌性中用於養育幼兒的產乳汁乳腺。該用語哺乳動物包括例如貓、狗、兔子、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、小鼠、豬以及人類的動物。
本發明化合物抑制一或多種與增生性疾病或失調有關的激酶。與增生性疾病有關的激酶包括，但不限於PI3K、mTOR、DNA-PK、MAP4K2、ALK1、ALK2、CLK1、CLK4、JAK2、MAP4K5、MuSK、RIPK2以及ROS。
本發明進一步提供了一種用於治療疾病或失調的方法，該疾病或失調可藉由抑制一或多種PI3K的異構物（包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ以及PI3K）而治療。
可由式(I)化合物治療的增生性疾病或失調為癌症，包括，但不限於白血病（例如急性淋巴球性白血病；急性骨髓性白血病；成人急性骨髓性白血病；急性淋巴母細胞白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；髮樣細胞白血病）、肺癌（包括非小細胞肺癌以及小細胞肺癌）、腦瘤（例如腦幹神經膠質瘤；膠質母細胞瘤；星細胞瘤（包括小腦星細胞瘤以及大腦星細胞瘤）；視覺路徑以及下視丘神經膠質瘤、幕上原始神經外胚層以及松果體腫瘤）、髓母細胞瘤、淋巴瘤（例如原發性中樞神經系統淋巴瘤；非何杰金氏淋巴瘤，特別是被套細胞淋巴瘤）、何杰金氏病、肝癌（例如肝細胞癌）、腎癌（例如腎細胞癌以及威爾姆氏腫瘤）、肉瘤（例如依汶氏肉瘤腫瘤家族；骨肉瘤；橫紋肌肉瘤）、軟組織肉瘤、間皮瘤、膀胱癌、乳癌、子宮內膜癌、頭頸癌（例如口腔癌）；食道癌、黑色素瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、胃癌、生殖細胞腫瘤、膽管癌、顱外癌、骨頭的惡性纖維組織瘤、視網膜母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胰臟癌、室管膜瘤、神經母細胞瘤、皮膚癌、卵巢癌、復發性卵巢癌、***癌、睪丸癌、大腸直腸癌、淋巴增生性疾病、難治型多發性骨髓瘤、抗藥型多發性骨髓瘤以及骨髓增生性失調，或一或多種前述癌症的組合。
就其本身而言，本發明化合物可用以治療腫瘤細胞，且藉此幫助減小腫瘤的大小。
本發明化合物抑制與發炎疾病或失調以及血管新生相關的疾病或失調有關的TNF-α、IL-6或VEGF。
可被式(I)化合物治療的發炎疾病或失調包括，但不限於，類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、牛皮癣關節炎、骨關節炎、難治型類風濕性關節炎、慢性非類風濕性關節炎、骨質疏鬆、骨再吸收作用、敗血性休克、克隆氏症、發炎性腸病、潰瘍性大腸炎、動脈硬化以及牛皮癬。
本發明化合物也可用於治療其他的疾病或病症，例如皮膚的發炎或過敏病症（例如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、泡疹樣皮炎、硬皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天皰瘡、後天性表皮水泡裂解症、皮膚延遲型過敏反應失調）、心血管疾病（例如，動脈硬化、缺血再灌注損傷、冠心病）、神經性疾病（例如，多發性硬化、阿茲海默症）、敗血症、慢性復發性葡萄膜炎、C型肝炎病毒感染、病毒感染、細菌感染、真菌感染、瘧疾、潰瘍性大腸炎、惡病質、漿細胞瘤、子宮內膜異位症、貝賽特氏病、韋格納肉芽腫、AIDS、HIV感染、自體免疫疾病、免疫缺乏、一般變異性免疫缺乏症（CVID）、慢性移植物對抗宿主疾病、創傷以及移植物排斥、成人呼吸窘迫症候群、肺纖維化、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、代謝失調（例如糖尿病以及幼年型糖尿病）、腦膜炎、僵直性脊椎炎、系統性紅斑性狼瘡、過敏性氣喘、發炎、敗血性休克、內毒素休克、血管炎以及澱粉樣變性。
本發明化合物可用於治療血管新生相關的疾病或失調。
本發明化合物也可用於治療其中相信血管新生是重要的疾病，意指血管新生疾病，包括但不限於，發炎失調（例如免疫以及非免疫性發炎）、慢性風濕性關節炎、牛皮癬、與不適當或不適當時機的血管入侵有關的失調（例如糖尿病視網膜病變、新生血管型青光眼、粥狀硬化斑中的微血管增生以及骨質疏鬆）以及癌症相關的失調（例如實體腫瘤、實體腫瘤轉移、血管纖維瘤、晶狀體後纖維增生症、肝血管瘤、卡波西氏肉瘤）以及需要新血管形成以支持腫瘤生長的諸如此類癌症。
在貫穿本案中使用了下述縮寫以及定義：
如本文中所使用的用語「腫瘤」意指源自不受控制、進行性細胞增殖的組織不正常生長。腫瘤可為良性或惡性的。
縮寫：
PI3激酶 磷脂醯肌醇-3-激酶
mTOR 哺乳類雷帕黴素標靶蛋白
DNA-PK 依賴DNA的蛋白質激酶
MAP4K2 有絲***活化蛋白質激酶激酶激酶激酶 2
ALK1 （也已知為ACVRL1）類活化素受體激酶 1
ALK2 （也已知為ACVR1）第I型活化素 A 受體
CLK1 類CDC激酶 1
CLK4 類CDC激酶 4
JAK2 Janus 激酶 2
MAP4K5 有絲***活化蛋白質激酶激酶激酶激酶 5
MuSK 肌肉特異性受體酪胺酸激酶
RIPK2 受體交互作用絲胺酸/蘇胺酸-蛋白質激酶 2
ROS 活性氧
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療疾病或失調的方法，該疾病或失調選自增生性疾病、發炎疾病或失調或血管新生相關的疾病或失調，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物或互變異構物或N-氧化物或藥學上可接受的鹽類或溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療疾病或失調的方法，該疾病或失調由一或多種激酶媒介，該一或多種激酶選自CLK-1、CLK-4、DNA-PK、MAP4K2、MAP4K5或RIPK2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療疾病或失調的方法，該疾病或失調由一或多種激酶媒介，該一或多種激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種抑制激酶活性的方法，該激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將該激酶與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療由VEGF媒介之疾病的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種抑制VEGF的方法，包含將VEGF與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於在個體中治療由TNF-α或IL-6媒介之疾病的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於抑制TNF-α或IL-6的方法，包含將TNF-α或IL-6與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的另一方面，提供了一種治療由一或多種激酶媒介的增生性疾病或失調、發炎疾病或失調或血管新生相關疾病或失調的方法，該一或多種激酶選自PI3激酶、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至需要它的個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療由一或多種激酶媒介之增生性疾病或失調的方法，該一或多種激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，用於治療疾病或失調，該疾病或失調選自增生性疾病或失調、發炎疾病或失調或血管新生相關的疾病或失調。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶媒介的疾病或失調，該一或多種激酶選自CLK-1、CLK-4、DNA-PK、MAP4K2、MAP4K5或RIPK2。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶媒介的疾病或失調，該一或多種激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2。
根據本發明的進一步方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由TNF-α或IL-6媒介的疾病。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由VEGF媒介的疾病。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶媒介的增生性疾病、發炎疾病或血管新生相關的失調，該一或多種激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶（例如PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2）媒介的增生性疾病或失調。
根據本發明的另一方面，由一或多種激酶媒介的增生性疾病是癌症。
根據本發明的另一方面，癌症是實體癌症或血液學癌症。
根據本發明的另一個具體實施例，癌症選自：白血病（例如急性淋巴球性白血病；急性骨髓性白血病；成人急性骨髓性白血病；急性淋巴母細胞白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；髮樣細胞白血病）、肺癌（包括非小細胞肺癌以及小細胞肺癌）、腦瘤（例如腦幹神經膠質瘤；膠質母細胞瘤；星細胞瘤（包括小腦星細胞瘤以及大腦星細胞瘤）；視覺路徑以及下視丘神經膠質瘤；幕上原始神經外胚層以及松果體腫瘤）、髓母細胞瘤、淋巴瘤（例如原發性中樞神經系統淋巴瘤；非何杰金氏淋巴瘤，特別是被套細胞淋巴瘤）、何杰金氏病、肝癌（例如肝細胞癌）、腎癌（例如腎細胞癌以及威爾姆氏腫瘤）、肉瘤（例如依汶氏肉瘤腫瘤家族；骨肉瘤；橫紋肌肉瘤）、軟組織肉瘤、間皮瘤、膀胱癌、乳癌、子宮內膜癌、頭頸癌、黑色素瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、胃癌、生殖細胞腫瘤、膽管癌、顱外癌症、骨頭的惡性纖維組織瘤、視網膜母細胞瘤、食道癌、多發性骨髓瘤、口腔癌、胰臟癌、室管膜瘤、神經母細胞瘤、皮膚癌、卵巢癌、復發性卵巢癌、***癌、睪丸癌、大腸直腸癌、淋巴增生性疾病、難治型多發性骨髓瘤、抗藥型多發性骨髓瘤或骨髓增生性失調，或一或多種前述癌症的組合。
根據本發明的另一個具體實施例，癌症選自白血病、肺癌、腦瘤、何杰金氏病、肝癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、頭頸癌、子宮內膜癌、淋巴瘤、黑色素瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、胃癌、生殖細胞腫瘤、膽管癌、顱外癌症、肉瘤、間皮瘤、骨頭的惡性纖維組織瘤、視網膜母細胞瘤、食道癌、多發性骨髓瘤、口腔癌、胰臟癌、神經母細胞瘤、皮膚癌、卵巢癌、復發性卵巢癌、***癌、睪丸癌、大腸直腸癌、淋巴增生性疾病、難治型多發性骨髓瘤、泌尿道的癌症、抗藥型多發性骨髓瘤或骨髓增生性失調。
根據本發明的另一個具體實施例，癌症選自乳癌、***癌、胰臟癌、肺癌、頭頸癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌、胃癌、非何杰金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、子宮內膜癌、腦瘤、黑色素瘤、肝癌、甲狀腺癌、淋巴癌、食道癌、泌尿道的癌症、子宮頸癌、膀胱癌、間皮瘤、肉瘤或慢性骨髓性白血病。
根據本發明的另一個具體實施例，癌症選自卵巢癌、***癌、乳癌、胰臟癌、腦瘤或慢性骨髓性白血病。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於治療由一或多種激酶媒介的發炎疾病或失調的方法，該一或多種激酶包括，但不限於，PI3K以及mTOR，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至需要它的個體。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於在個體中治療由TNF-α或IL-6媒介的發炎疾病的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶媒介的發炎疾病或失調，該一或多種激酶包括，但不限於，PI3K以及mTOR。
根據本發明的進一步方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由TNF-α或IL-6媒介的發炎疾病或失調。
根據本發明的另一方面，發炎疾病或失調選自類風濕性關節炎、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、發炎性腸病、慢性非類風濕性關節炎、骨質疏鬆、敗血性休克、牛皮癬或動脈硬化。
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療由一或多種激酶媒介的血管新生相關失調的方法，該一或多種激酶包括但不限於，PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療由VEGF媒介的血管新生相關的失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶媒介的血管新生相關的失調，該一或多種激酶包括但不限於，PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類；用於治療由VEGF媒介的血管新生相關的失調。
根據本發明的另一方面，血管新生相關的失調是發炎失調。
根據本發明的另一方面，為血管新生相關失調的發炎失調選自免疫及非免疫發炎、慢性風濕性關節炎、與不適當或不適當時機的血管侵入有關的失調（例如糖尿病視網膜病變、新生血管型青光眼、粥狀硬化斑中的微血管增生或骨質疏鬆）。
根據本發明的另一方面，該血管新生相關的失調是與癌症有關的失調，例如實性瘤、實性瘤轉移、血管纖維瘤、晶狀體後纖維增生症、肝血管瘤或卡波西氏肉瘤。
根據本發明的另一方面，本發明化合物的抗血管新生潛力可使用斑馬魚分析法，藉由遵從Nature Protocols, 2007, 2, 2918- 2923中所描述的方案決定。
根據本發明的另一方面，提供了製造藥劑的方法，該藥劑包含有用於治療癌症的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。
根據本發明的另一方面，提供了製造藥劑的方法，該藥劑包含有用於治療血管新生相關疾病或失調的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。
根據本發明的另一方面，提供了製造藥劑的方法，該藥劑包含有用於治療發炎疾病或失調的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。
此外本發明提供了一種用於治療人類或動物體之式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物或藥學上可接受的鹽類。
醫藥組成物
根據本發明的醫藥製備品就其本身而言是以本領域技術人員已知且熟悉的方式製備。除了式(I)化合物及/或它們的藥學上可接受鹽類之外，可使用藥學上可接受的鈍性無機及/或有機載體及/或添加物。對於片劑、錠劑、膜衣錠劑以及硬明膠膠囊的製造，可能使用，例如，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、aclita膠、氧化鎂或葡萄糖，等等。用於軟明膠膠囊以及栓劑的載體為，例如，脂肪、蠟、天然或硬化的油，等等。用於製造溶液（例如注射溶液）或用於製造乳化液或糖漿的適合載體為，例如，水、生理氯化鈉溶液或醇類（例如，乙醇、丙醇或甘油）、糖溶液（例如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液），或已提及的各種溶劑的混合物。
醫藥製備品通常含有大約1至99%，例如，大約5至70%，或從大約5至大約30%重量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。該式(I)化合物或其藥學上可接受鹽類在該醫藥製備品中的量通常為大約1至1000mg。
將用於投藥的此發明化合物劑量可涵蓋廣泛的範圍。選擇將用於每日投藥的劑量來產生想要的效果。適合的劑量是大約0.01至100mg/kg的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，例如，大約0.01至20mg/kg的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，典型的劑量為大約0.1至5mg/kg的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。如果需要的話，也可投藥較高或較低的每日劑量。可改變此發明醫藥組成物中活性成分的實際劑量，以得到有效達到對於特定個體的想要治療反應的式(I)化合物的量。
藥品可以口服投藥，例如以片劑、錠劑、膜衣錠劑、菱形錠、膠囊、可分散的粉末或顆粒、懸浮液、乳化液、糖漿或酏劑的形式。然而，也可從直腸進行投藥，例如以栓劑的形式，或以可注射無菌溶液或懸浮液的形式非口服地投藥，例如靜脈內地、肌肉內地或皮下地，或局部地投藥，例如以溶液或軟膏的形式，或經皮地投藥，例如以經皮貼片的形式，或以其他方式投藥，例如以氣溶膠、鼻噴霧或鼻滴劑的形式。
所選擇的劑量將取決於各種因素，包括所使用的本發明特定化合物的活性、投藥途徑、投藥時間、所使用之特定化合物的***率、治療期間、與所使用的特定化合物組合使用的其他藥物、化合物及/或材料、被治療之病患的年齡、性別、體重、病症、一般健康以及先前的病歷，以及在醫學領域中熟知的諸如此類因素。
除了式(I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽類以及載體物質之外，該醫藥製備品可含有添加物，例如，填充劑、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、香料、防腐劑、安定劑或著色劑。它們也可含有一或多種式(I)化合物及/或它們的藥學上可接受的鹽類。此外，除了至少一種式(I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽類之外，該醫藥製備品也可含有一或多種其他醫療上或預防疾病上的活性成分。
「藥學上可接受的」意指載體、稀釋劑、賦形劑及/或鹽類必須與該配方的其他成分相容，且對於其接受者不具毒性。
根據本發明的另一方面，提供了一種醫藥組成物，包含與藥學上可接受的賦形劑或載體結合的醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。
根據本發明的另一方面，提供了如上述定義的任何用途、方法或組成物，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類與另一個藥物學上活性化合物組合使用，特別是上文中所列出的其中一個化合物。
式(I)化合物可同時地或在藥物學上活性化合物之前或之後，由相同或不同的投藥途徑分開地或在相同的醫藥配方中投藥。
根據本發明的另一方面，提供了一種醫藥組成物，包含醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類或藥學上可接受的溶劑化物，以及至少一進一步的藥學活性化合物，與藥學上可接受的賦形劑或載體。用於治療癌症而與一或多種式(I)化合物組合的藥學活性化合物可選自，但不限於，一或多種下述群組：（i）激酶抑制劑，例如吉非替尼、依馬替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、貝伐單抗、癌思停、索拉非尼、Bcr-Abl激酶抑制劑或LY-317615（ii）烷化劑，例如絲裂黴素C、白消安、奧沙利鉑、順鉑、卡鉑、丙卡巴肼或達卡巴嗪（iii）抗代謝物，例如甲氨蝶呤、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、氟達拉濱磷酸鹽、氟脲嘧啶、長春鹼、長春新鹼、吉西他濱或太平洋紫杉醇（iii）抗生素，例如蒽環類藥、放線菌素或博來黴素（iv）荷爾蒙劑，例如泰莫西芬、氟他胺、GnRH（***釋放荷爾蒙）促效劑或芳化酶抑制劑或（v）癌症疫苗，例如avicine、奧戈伏單抗或theratope。
要了解的是，不實質影響此發明各種具體實施例活性的修飾被包括在揭露於本文的發明中。因此，下述範例意欲描繪但不限制本發明。
範例
合成方法
參照下述範例進一步了解了本發明，下述範例意欲單純為本發明的示範。本發明不限於示範具體實施例的範圍，具體實施例僅意欲作為本發明單一方面的描繪。功能性均等的任何方法都在本發明的範圍內。除了本文中所描述的修飾之外，從前述的描述，本發明的各種修飾對於本領域的技術人員將變得顯而易見。這種修飾落在附隨的申請專利範圍的範圍內。例如，根據本發明的非示範性化合物的合成可藉由對於本領域的技術人員顯而易見的修飾而成功地進行。
本發明中所示範的化合物的命名源自Chemdraw Ultra version 9.0.1 CambridgeSoft Corporation，劍橋。
從商業供應商購買了試劑，例如Sigma Aldrich化學公司、印度Spectrochem Ltd.；加拿大AK scientific Inc.、印度Thomas Baker (Chemicals) Pvt. Ltd.；德國Merck KgaA, Darmstadt，並就其本身來使用試劑。
除非另外說明，所有的溫度為攝氏溫度。同樣的，在這些範例以及其他地方中，縮寫具有下述意義：
下面列出的是定義，其應用於如它們在整個說明書以及附帶之申請專利範圍中所個別或作為大群組的一部分而使用的用語（除非它們在特定的例子中被另外限定）。將了解的是「取代」或「被…取代」或「以…取代」包括固有的前提是，這種取代是根據取代原子以及取代基所允許的價數，且代表穩定的化合物，該化合物不立即藉由例如重排、環化、消除等等而經歷轉換。
如本文中所使用的用語「鹵代」或「鹵素」意指選自F、Cl、Br以及I的原子。
無論是單獨使用或為取代基的一部分，用語「烷基」意指飽和脂肪族基團的自由基，包括含有1至12個碳原子的直鏈或支鏈，例如，1至6個碳原子，例如1至4個碳原子。烷基的範例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、n-己基、n-癸基、四癸基以及諸如此類。
用語「烯基」意指具有2至10個碳原子（適合地為2至4個碳原子）以及至少一碳-碳雙鍵（兩個相鄰sp2碳原子）的不飽和、支鏈或直鏈烷基。取決於雙鍵以及取代基（如果有的話）的位置，雙鍵的幾何學可為異側(E)或同側(Z)、順式或反式。烯基的範例包括但不限於乙烯基（ethenyl或vinyl）、1-丙烯基（烯丙基）、2-丙烯基以及諸如此類。
如本文中所使用的用語「鹵代烷基」意指由一或更多個鹵素原子（F、Cl、Br或I）取代的烷基自由基。鹵代烷基的範例為鹵代(C1-C4)烷基，包括，但不限於，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基、溴甲基以及4,4,4-三氟-3-甲基丁基基團。較佳的鹵代(C1-C4)烷基基團為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基以及2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基基團。
如本文中所使用的用語「芳基」意指具有6至14個環碳原子，較佳地上至10個環碳原子，更佳地上至6個環碳原子的單環或多環碳氫基團，其中存在具有共軛p電子系統的至少一碳環。因此，用語「芳基」意指C6-C14芳基。芳基的範例包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基以及諸如此類。芳基殘基可經由任何想要的位置鍵結，且在取代的芳基殘基中，該取代基可位在任何想要的位置。
在一些具體實施例中，C6-C14芳基選自苯基、茚基、萘基、薁基、並環庚三烯基、二苯基、二環戊二烯並苯基、苊基、茀基、1H-萉基、菲基或蒽基所組成的群組。在一些具體實施例中，-C6-C14芳基選自苯基、萘基、蒽基以及1H-萉基所組成的群組。
如本文中所使用的用語「雜芳基」意指含有5至20個環原子，適合地為5至10個環原子的芳香雜環系統，其可為單環或多環、稠接在一起或共價地鏈結。該環可含有1至4個選自N、O以及S的雜原子，其中N或S原子被隨選地氧化，或N原子被隨選地季銨化（quaternized）。該雜芳基基元的任何適合的環位置可共價地鏈結至定義的化學結構。雜芳基的範例包括，但不限於，呋喃基、硫代苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、呔嗪基、二苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、嘌呤基、吲嗪基、苯並異噻唑基、苯並噁唑基、吡咯吡啶基、呋喃吡啶基、苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、苯並***基、苯並噁二唑基、二苯並噻吩基以及諸如此類。
前述雜芳基可為C附接或N附接的（其中這種附接是可能的）。例如，衍生自吡咯的基團可為吡咯-1-基（N-附接）或吡咯-3-基（C附接）。
如本文中所使用的用語「雜環基」或「雜環」意指含有5至20個環原子的飽和或部分不飽和的單環或多環環系統，該環原子的其中1、2、3或4個為相同或不同的雜原子，該雜原子選自N、O以及S。例如，該「雜環基」或「雜環」在該環中可具有1至2個氧原子及/或1至2個硫原子及/或1至4個氮原子。該「雜環基」或「雜環」較佳地為5或6元環。該環雜原子可存在於相對於彼此的任何位置上，前提是所產生的「雜環基」或「雜環」是穩定的。「雜環基」或「雜環」的範例包括但不限於：十氫喹啉基、氧雜二偶氮烷基、咪唑啶基、吲哚啉基、異苯並呋喃基、嗎啉基、八氫異喹啉基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫呋喃基、苯並間二氧雜環戊烯基、四氫異喹啉基以及四氫喹啉基。
如本文中所使用的用語「烷基雜環基」意指經由烷基鍵結的雜環基，其中該用語「烷基」以及「雜環」如上文中所定義。烷基雜環的範例包括但不限於哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯啶-2-基甲基、2-嗎啉乙基以及諸如此類。
如本文中所使用的用語「烷基雜芳基」意指經由烷基鍵結的雜芳基，其中該用語「烷基」以及「雜芳基」如上文中所定義。烷基雜芳基的範例包括但不限於吡唑基甲基、吡唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、異噁唑基甲基、異噁唑基乙基、吡嗪基甲基以及吡嗪基乙基以及諸如此類。
用語「本發明化合物」以及「此發明化合物」以及「式(I)化合物」包括式(I)化合物以及立體異構物、互變異構物、N-氧化物、溶劑化物、多形體、前藥；其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。
如本文中所使用的用語「立體異構物」意指它們的原子只在空間上的方向不同的個別化合物的所有異構物。該用語立體異構物包括鏡像異構物（enantiomer）、鏡像異構物（消旋物、消旋混合物）的混合物、幾何（順式/反式或同/反或E/Z）異構物以及具有多於一個掌性中心且不為彼此鏡像之化合物的異構物（非鏡像異構物）。本發明化合物可具有不對稱中心，且以消旋物、消旋混合物、個別的非鏡像異構物或鏡像異構物出現，或可以幾何異構物存在，所述化合物的所有異構形式包括在本發明中。
如本文中所使用的用語「互變異構物」意指兩種（或更多）化合物的共存，該兩種（或更多）化合物彼此只在一個（或更多）的可動原子的位置上以及電子的分佈上不同，例如，酮-烯醇以及亞胺-烯胺互變異構物。
如本文中所使用的用語「溶劑化物」意指由溶質（在此發明中，為式(I)化合物或其鹽類）與溶劑的交互作用所形成的化合物。用於本發明目的的這種溶劑可不干擾該溶質的生物活性。適合之溶劑的範例包括，但不限於，水、甲醇、乙醇以及醋酸。所使用的較佳溶劑為藥學上可接受的溶劑。適合的藥學上可接受溶劑的範例不受限地包括，水、乙醇以及醋酸。所使用的溶劑最佳為水。適合之溶劑化物的範例為根據本發明化合物的單水合物或二水合物或醇鹽。
如本文中所使用的用語「藥學上可接受的鹽類」意指本發明化合物的無機以及有機鹽。含有酸性基團的式(I)所表示的本發明化合物可使用藥學上可接受的鹼而轉變為鹽類。這種鹽類包括，例如，鹼金屬鹽類，像是鋰、鈉以及鉀鹽類；鹼土金屬鹽類，像是鈣以及鎂鹽；銨鹽類；[三(羥甲基)胺基甲烷]、三甲基胺鹽以及二乙基胺鹽；具有胺基酸的鹽類，例如離胺酸、精胺酸、胍以及諸如此類。
含有一或更多的鹼性基團（即可被質子化之基團）的式(I)所表示的本發明化合物可形成具有無機或有機酸之加成鹽類。適合的酸加成鹽類之範例包括：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、二硫酸鹽、硼酸鹽、桂皮酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、甘醇酸鹽、酮戊二酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、palmoate、過氯酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽以及其他本領域之技術人員已知的酸。
關於分子式(I)化合物，如本文中所使用的，用語「N-氧化物」意指含氮雜芳基或雜環的氮原子的氧化物。N-氧化物可在氧化劑的存在下（例如過氧化物，例如m-氯-過氧苯甲酸或過氧化氫）形成。
形成此發明一部分的式(I)化合物的各種多形體可藉由在不同條件下結晶式(I)化合物而製備。該不同的條件為，例如，對於結晶作用使用不同常用的溶劑或它們的混合物；在不同的溫度下結晶；在結晶作用期間使用範圍為非常快至非常慢的各種冷卻模式。也可藉由加熱或熔化該化合物，接著逐漸或快速冷卻而獲得多形體。多形體的存在可藉由紅外線光譜、固體探針核磁共振（NMR）光譜、示差掃瞄熱分析儀、粉末X光繞射或這種其他技術來測定。
如本文中所使用的用語「前藥」意指為藥物前驅物的化合物，其在投藥至身體中或上之後，在活體內經由化學或生理過程而釋放該藥物，例如，正被帶至生理pH值或經由酵素作用的前藥被轉變成所想要的藥物形式。各種形式的前藥為本技術領域已知的，且進一步的資訊在Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series（T. Higuchi and W. Stella）、Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987（Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association）以及Design of Prodrugs, Elsevier 1985,（由H. Bundgaard編輯）中討論。示範性的前藥包括羧酸的酯類（例如甲酯以及乙酯）、醇的醚類以及胺的醯胺類。藥學上可接受的酯類可在生理條件下轉變成式(I)的羧酸。
本發明在其範圍內也包括式(I)化合物的所有同位素標記形式，其中式(I)化合物的一或更多個原子被它們各自的同位素取代。如同具體說明的任何特定原子或元素的所有同位素在本發明化合物的範圍內被仔細考慮。本文中所揭露可併入該化合物中的同位素範例包括，但不限於，氫的同位素（例如2H以及3H）、碳的同位素（例如11C、13C以及14C）、氮的同位素（例如13N以及15N）、氧的同位素（例如15O、17O以及18O）、氯的同位素（例如36Cl）、氟的同位素（例如18F）以及硫的同位素（例如35S）。以較重同位素取代，例如，以碳-氘鍵取代一或更多個關鍵的碳-氫鍵可顯示出起因於較長代謝週期的某些醫療優勢，（例如，增加的活體內半衰期或減少的劑量需求），改善安全性或較好的效力，因此在某些情況下可能是較佳的。
具體實施例
本發明提供了式(I)化合物，
式(I)
或其立體異構物、互變異構物、多形體、前藥、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，其中，
R1選自烷基雜環基、烷基雜芳基或雜芳基，其中每個雜環基以及雜芳基以一或更多個選自R11的基團隨選地取代；
R2是以一或更多個基團隨選地取代的-C1-C4烷基，該基團獨立地選自-CN或-C2-C4烯基；
R3選自雜芳基或-C6-C14芳基，其中每個芳基以及雜芳基以一或更多個選自R31的基團隨選地取代；
R11在每個發生處獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、-NRxCORy、-COORx、-CONRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個烷基、雜環基以及雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自–CN或-C1-C4烷基；
R31在每個發生處獨立地選自鹵素、-ORx、-CN、-NRxRy、-NRxCORy、-COORx、-CONRxRy、鹵代-C1-C4烷基或-C1-C4烷基；
其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
本發明的一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是雜芳基，其中雜芳基以一或更多個選自R11的基團隨選地取代。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是雜芳基，其中該雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自–CN或-C1-C4烷基，且Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是選自吡啶基、嘧啶基或喹啉基的雜芳基，其中該吡啶基、嘧啶基以及喹啉基是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是選自吡啶基、嘧啶基或喹啉基的雜芳基，其中該吡啶基、嘧啶基以及喹啉基是以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個-C1-C4烷基、雜環基以及雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自-CN或-C1-C4烷基，且Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的吡啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個基團隨選地取代的吡啶基，該基團獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個-C1-C4烷基、雜環基以及雜芳基是以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自–CN或-C1-C4烷基，且Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的3-吡啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是由結構式表示，其中每個R111以及R112獨立地選自氫、鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中該-C1-C4烷基以-CN隨選地取代，且該雜環基以及雜芳基以-C1-C4烷基隨選地取代；Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基，且符號表明附接至該分子其餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是由結構式表示，其中每個R111以及R112獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OCH3、-N(CH3)2、-CF3、-C1-C4烷基、嗎啉基、哌嗪基或吡啶基，其中該-C1-C4烷基以-CN隨選地取代，以及該哌嗪基以-C1-C4烷基隨選地取代，且符號表明附接至該分子其餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是由結構式表示，其中R111選自-Cl、-CN、-OCH3、-OC2H5、-N(CH3)2、-CF3、-C(CH3)2CN、嗎啉基或哌嗪基甲基；R112選自氫、Cl、CH3或吡啶基，且符號表明附接至該分子其餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的喹啉基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是喹啉基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的嘧啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以鹵代-C1-C4-烷基隨選地取代的嘧啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是烷基雜環基，其中該雜環基基團以一或更多個選自R11的基團隨選地取代。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是2-嗎啉乙基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是以-CN隨選地取代的-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是鹵代-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是-ORx，其中Rx選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是以-C1-C4烷基隨選地取代的雜環基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是雜芳基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R11是吡啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R2是以一或更多個基團隨選地取代的甲基，該基團獨立地選自-CN或-C2-C4烯基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R2是甲基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R2是氰基甲基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R2是烯丙基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團選自R31。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、-NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3選自以一或更多個基團隨選地取代的吡啶基或喹啉基，該基團選自R31。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3選自以一或更多個基團隨選地取代的吡啶基或喹啉基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫以及-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的吡啶基，該基團選自R31。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的吡啶基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的3-吡啶基，該基團選自R31。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中每個R311、R312以及R313獨立地選自氫、鹵素、-ORx、-NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中每個R311、R312以及R313獨立地選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基，其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，且符號表明附接至該分子剩餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中每個R311、R312以及R313獨立地選自氫、F、-OCH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2或-CF3，且符號表明附接至該分子剩餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表，其中R311是-NH2；R312以及R313獨立地選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基，其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，且符號表明附接至該分子其餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中R313是-CF3，以及R311以及R312獨立地選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基，其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，且符號表明附接至該分子剩餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中R311是-NH2，以及R313是-CF3，以及R312選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基；其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，且符號表明附接至該分子其餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3由結構式表示，其中R311是-NH2，R313是-CF3以及R312是氫，且符號表明附接至該分子剩餘部分的位置。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以-ORx隨選地取代的喹啉基，其中Rx選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是喹啉基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以–OH取代的喹啉基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以-ORx隨選地取代的嘧啶基，其中Rx選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是嘧啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以-OCH3隨選地取代的嘧啶基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個選自R31的基團隨選地取代的-C6-C14芳基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的-C6-C14芳基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx或甲基，其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，其中Rx選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的苯基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx或甲基，其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代，其中Rx選自氫以及-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的苯基，該基團獨立地選自F、-OCH3或CF3。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的雜芳基；R2是以一或更多的基團隨選地取代的-C1-C4烷基，該基團獨立地選自–CN或-C2-C4烯基；以及R3是雜芳基或以一或更多個選自R31的基團隨選地取代的-C6-C14芳基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的雜芳基；R2是以一或更多個基團隨選地取代的-C1-C4烷基，該基團獨立地選自-CN或-C2-C4烯基；以及R3是以一或更多個選自R31的基團隨選地取代的雜芳基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個-C1-C4烷基以及雜環基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自–CN或-C1-C4烷基；R2是以一或更多個基團隨選地取代的-C1-C4烷基，該基團獨立地選自-CN或-C2-C4烯基；以及R3是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、-NRxRy或鹵代-C1-C4烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團獨立地選自Cl、-CN、-OCH3、-OC2H5、-N(CH3)2、-CF3、-CH3、-C(CH3)2CN、嗎啉基、哌嗪基或吡啶基；R2是以-CN隨選地取代的甲基；以及R3是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團獨立地選自F、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或-CF3。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1選自吡啶基、嘧啶基或喹啉基，其中吡啶基、嘧啶基以及喹啉基以一或更多個選自R11的基團隨選地取代；R2是以一或更多個基團隨選地取代的甲基，該基團獨立地選自–CN或-C2-C4烯基；以及R3選自吡啶基或喹啉基，其中吡啶基以及喹啉基是以一或更多個選自R31的基團隨選地取代。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1選自吡啶基、嘧啶基或喹啉基，其中吡啶基、嘧啶基以及喹啉基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個-C1-C4烷基、雜環基以及雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自-CN或-C1-C4烷基；R2是以-CN隨選地取代的烯丙基或甲基；以及R3選自吡啶基或喹啉基；其中吡啶基以及喹啉基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中R1是以一或更多個選自R11的基團隨選地取代的雜芳基；R2是烯丙基或-C1-C4烷基，其中-C1-C4烷基以–CN隨選地取代；以及R3是以一或更多個選自R31的基團隨選地取代的-C6-C14芳基。
另一個具體實施例是式(I)化合物，其中該式(I)化合物的藥學上可接受鹽類選自（a）無機酸加成鹽，其選自氫氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽，以及（b）有機酸加成鹽，其選自醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或桂皮酸鹽。
包含符合本發明代表性的化合物包括：
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-(5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-6-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-(5-(8-(異喹啉-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(2-羥基喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-(5-(8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(氰基甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(3-烯丙基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
2-(1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-(1-氰基乙基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(2-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-甲基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-(1-氰基乙基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1,8-雙(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
6-氯-5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(喹啉-6-基)-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯-2,4'-二吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(6-嗎啉吡啶-3-基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮以及
8-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮或
其藥學上可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物。
包含符合本發明的特定化合物包括：
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓氯化物，
8-(異喹啉-4-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽，
8-(異喹啉-4-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓氯化物，
8-(6-銨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽以及
8-(6-銨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽，
或其立體異構物、互變異構物或N-氧化物。
製備方法
式(I)化合物可使用各種程序來製備，下述方案中描繪了其中一些程序。本領域的技術人員將體會，可改變方案中所確認的特定起始化合物以及試劑，例如鹼、溶劑、偶合劑；溫度條件等等，以製備本發明所包含的化合物。
方案1
其中R1、R2以及R3如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。
如方案1中所描繪，該式(2)化合物可在鹼的存在下（例如NaOH），藉由將硝基甲烷在0℃至室溫的溫度範圍內反應來製備；然後在約0-10℃將產物加至濃HCl中，並將該式(1)化合物加至酸的水溶液中（例如水-HCl混合物），並在約0℃至室溫的溫度範圍攪拌。該式(2)的硝基化合物可在鹼金屬鹽類（例如醋酸鉀或醋酸鈉）的存在下，在約80-140℃的溫度範圍與酸酐（例如醋酸酐）反應，以形成式(3)化合物。式(3)的硝基-喹啉醇化合物可在約80-140℃的溫度範圍以鹵化劑（例如使用氯化劑，例如POCl3）處理，以形成式(4)化合物。該式(4)化合物可在約0-40℃的溫度範圍以式R1-NH2的胺處理，以形成式(5)化合物，其中R1如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。式(5)硝基化合物的催化還原作用形成了式(6)的喹啉-二胺。該式(6)的喹啉-二胺可在鹼（例如三乙胺或三甲胺）的存在下，在適當的溶劑（例如二氯甲烷或氯仿）中與試劑（例如氯甲酸三氯甲酯或三光氣）反應，以形成式(7)化合物。該式(7)化合物可在鹼（例如氫化鈉）的存在下，以式R2-hal的化合物處理，其中hal是鹵素，以及R2如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義，以形成式(8)化合物。該式(8)化合物可在偶合劑（例如雙三苯基磷二氯化鈀）以及鹼（例如碳酸鈉）的存在下，進一步以式R3-B(OH)2的化合物處理，以形成式(I)化合物，其中R1、R2以及R3如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。
本文中描述的本發明製程包含形成式(I)化合物的鹽類及/或溶劑化物及/或前藥的隨選步驟。
同位素標記形式的式(I)化合物可藉由本領域的技術人員已知的傳統技術，或藉由類似於上述以及後續範例章節中的製程，藉由使用適當的同位素標記試劑取代非標記的試劑來製備。
本發明的藥學上可接受的鹽類可藉由傳統的化學方法而從標題化合物（式I化合物）合成，該標題化合物含有鹼性或酸性基團。一般而言，藉由在適合的溶劑或分散劑中，將游離鹼或酸與適當量的想要的形成鹽類之無機或有機酸或鹼接觸，或藉由陽離子或陰離子交換來製備該鹽類。適合的溶劑為，例如，醋酸乙酯，醚、醇、丙酮、四氫呋喃、二噁烷或這些溶劑的混合物。這些溶劑也可用於純化所獲得的化合物。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於製備式(I)化合物以及其藥學上可接受的鹽類的製程。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於製備式(7)化合物的製程，其中R1如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義
包含，
在鹼（例如三乙胺或三甲胺）的存在下，將式(6)化合物；
與試劑反應（例如氯甲酸三氯甲酯或三光氣），其中，R1如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於製備式(8)化合物的製程，其中R1以及R2如同對於式(I)所定義，
包含，
在鹼（例如氫化鈉）的存在下，將式(7)化合物；
與式R2-hal的化合物反應，其中hal是鹵素以及R2如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義，其中，R1如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於製備式(I)化合物的製程，
包含，
在偶合劑（例如雙三苯基磷二氯化鈀）的存在下，將式(8)化合物
與式R3-B(OH)2的化合物反應，其中R1以及R2如同本發明任一具體實施例中對於式(I)化合物所定義。
式(I)化合物可被轉變成相應的藥學上可接受的鹽類。
治療方法
用語「治療（treat）或治療（treating）或治療（treatment）」意指減少、抑制、減弱、削弱、停滯或穩定疾病（例如，本文中描述的疾病或失調）的發展或進展，減輕該疾病的嚴重度，或改善與該疾病有關的症候。
「疾病」意指任何損害或干擾細胞、組織或器官正常功能的病症或失調。
如本文中所使用的，該用語「醫療上有效量」意指當以適當的劑量療法將式(I)化合物投藥至需要它的個體時，足以治療本文中所描述的標的疾病或失調的量。
如本文中所使用的，用語「個體」意指動物，較佳地為哺乳動物，最佳地為人類，其已為治療、觀察或實驗的對象。
本文中使用的用語「哺乳動物」意指哺乳綱的溫血脊椎動物，包括人類，其特徵在於皮膚上覆蓋有毛髮，以及雌性中用於養育幼兒的產乳汁乳腺。該用語哺乳動物包括例如貓、狗、兔子、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、小鼠、豬以及人類的動物。
本發明化合物抑制一或多種與增生性疾病或失調有關的激酶。與增生性疾病有關的激酶包括，但不限於PI3K、mTOR、DNA-PK、MAP4K2、ALK1、ALK2、CLK1、CLK4、JAK2、MAP4K5、MuSK、RIPK2以及ROS。
本發明進一步提供了一種用於治療疾病或失調的方法，該疾病或失調可藉由抑制一或多種PI3K的異構物（包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ以及PI3K）而治療。
可由式(I)化合物治療的增生性疾病或失調為癌症，包括，但不限於白血病（例如急性淋巴球性白血病；急性骨髓性白血病；成人急性骨髓性白血病；急性淋巴母細胞白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；髮樣細胞白血病）、肺癌（包括非小細胞肺癌以及小細胞肺癌）、腦瘤（例如腦幹神經膠質瘤；膠質母細胞瘤；星細胞瘤（包括小腦星細胞瘤以及大腦星細胞瘤）；視覺路徑以及下視丘神經膠質瘤、幕上原始神經外胚層以及松果體腫瘤）、髓母細胞瘤、淋巴瘤（例如原發性中樞神經系統淋巴瘤；非何杰金氏淋巴瘤，特別是被套細胞淋巴瘤）、何杰金氏病、肝癌（例如肝細胞癌）、腎癌（例如腎細胞癌以及威爾姆氏腫瘤）、肉瘤（例如依汶氏肉瘤腫瘤家族；骨肉瘤；橫紋肌肉瘤）、軟組織肉瘤、間皮瘤、膀胱癌、乳癌、子宮內膜癌、頭頸癌（例如口腔癌）；食道癌、黑色素瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、胃癌、生殖細胞腫瘤、膽管癌、顱外癌、骨頭的惡性纖維組織瘤、視網膜母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胰臟癌、室管膜瘤、神經母細胞瘤、皮膚癌、卵巢癌、復發性卵巢癌、***癌、睪丸癌、大腸直腸癌、淋巴增生性疾病、難治型多發性骨髓瘤、抗藥型多發性骨髓瘤以及骨髓增生性失調，或一或多種前述癌症的組合。
就其本身而言，本發明化合物可用以治療腫瘤細胞，且藉此幫助減小腫瘤的大小。
本發明化合物抑制與發炎疾病或失調以及血管新生相關的疾病或失調有關的TNF-α、IL-6或VEGF。
可被式(I)化合物治療的發炎疾病或失調包括，但不限於，類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、牛皮癣關節炎、骨關節炎、難治型類風濕性關節炎、慢性非類風濕性關節炎、骨質疏鬆、骨再吸收作用、敗血性休克、克隆氏症、發炎性腸病、潰瘍性大腸炎、動脈硬化以及牛皮癬。
本發明化合物也可用於治療其他的疾病或病症，例如皮膚的發炎或過敏病症（例如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、泡疹樣皮炎、硬皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天皰瘡、後天性表皮水泡裂解症、皮膚延遲型過敏反應失調）、心血管疾病（例如，動脈硬化、缺血再灌注損傷、冠心病）、神經性疾病（例如，多發性硬化、阿茲海默症）、敗血症、慢性復發性葡萄膜炎、C型肝炎病毒感染、病毒感染、細菌感染、真菌感染、瘧疾、潰瘍性大腸炎、惡病質、漿細胞瘤、子宮內膜異位症、貝賽特氏病、韋格納肉芽腫、AIDS、HIV感染、自體免疫疾病、免疫缺乏、一般變異性免疫缺乏症（CVID）、慢性移植物對抗宿主疾病、創傷以及移植物排斥、成人呼吸窘迫症候群、肺纖維化、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、代謝失調（例如糖尿病以及幼年型糖尿病）、腦膜炎、僵直性脊椎炎、系統性紅斑性狼瘡、過敏性氣喘、發炎、敗血性休克、內毒素休克、血管炎以及澱粉樣變性。
本發明化合物可用於治療血管新生相關的疾病或失調。
本發明化合物也可用於治療其中相信血管新生是重要的疾病，意指血管新生疾病，包括但不限於，發炎失調（例如免疫以及非免疫性發炎）、慢性風濕性關節炎、牛皮癬、與不適當或不適當時機的血管入侵有關的失調（例如糖尿病視網膜病變、新生血管型青光眼、粥狀硬化斑中的微血管增生以及骨質疏鬆）以及癌症相關的失調（例如實體腫瘤、實體腫瘤轉移、血管纖維瘤、晶狀體後纖維增生症、肝血管瘤、卡波西氏肉瘤）以及需要新血管形成以支持腫瘤生長的諸如此類癌症。
在貫穿本案中使用了下述縮寫以及定義：
如本文中所使用的用語「腫瘤」意指源自不受控制、進行性細胞增殖的組織不正常生長。腫瘤可為良性或惡性的。
縮寫：
PI3激酶 磷脂醯肌醇-3-激酶
mTOR 哺乳類雷帕黴素標靶蛋白
DNA-PK 依賴DNA的蛋白質激酶
MAP4K2 有絲***活化蛋白質激酶激酶激酶激酶 2
ALK1 （也已知為ACVRL1）類活化素受體激酶 1
ALK2 （也已知為ACVR1）第I型活化素 A 受體
CLK1 類CDC激酶 1
CLK4 類CDC激酶 4
JAK2 Janus 激酶 2
MAP4K5 有絲***活化蛋白質激酶激酶激酶激酶 5
MuSK 肌肉特異性受體酪胺酸激酶
RIPK2 受體交互作用絲胺酸/蘇胺酸-蛋白質激酶 2
ROS 活性氧
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療疾病或失調的方法，該疾病或失調選自增生性疾病、發炎疾病或失調或血管新生相關的疾病或失調，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其立體異構物或互變異構物或N-氧化物或藥學上可接受的鹽類或溶劑化物投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療疾病或失調的方法，該疾病或失調由一或多種激酶媒介，該一或多種激酶選自CLK-1、CLK-4、DNA-PK、MAP4K2、MAP4K5或RIPK2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療疾病或失調的方法，該疾病或失調由一或多種激酶媒介，該一或多種激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種抑制激酶活性的方法，該激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將該激酶與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療由VEGF媒介之疾病的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種抑制VEGF的方法，包含將VEGF與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於在個體中治療由TNF-α或IL-6媒介之疾病的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於抑制TNF-α或IL-6的方法，包含將TNF-α或IL-6與有效量的式(I)化合物接觸。
根據本發明的另一方面，提供了一種治療由一或多種激酶媒介的增生性疾病或失調、發炎疾病或失調或血管新生相關疾病或失調的方法，該一或多種激酶選自PI3激酶、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至需要它的個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於在個體中治療由一或多種激酶媒介之增生性疾病或失調的方法，該一或多種激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，用於治療疾病或失調，該疾病或失調選自增生性疾病或失調、發炎疾病或失調或血管新生相關的疾病或失調。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶媒介的疾病或失調，該一或多種激酶選自CLK-1、CLK-4、DNA-PK、MAP4K2、MAP4K5或RIPK2。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶媒介的疾病或失調，該一或多種激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2。
根據本發明的進一步方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由TNF-α或IL-6媒介的疾病。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由VEGF媒介的疾病。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶媒介的增生性疾病、發炎疾病或血管新生相關的失調，該一或多種激酶選自PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶（例如PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2）媒介的增生性疾病或失調。
根據本發明的另一方面，由一或多種激酶媒介的增生性疾病是癌症。
根據本發明的另一方面，癌症是實體癌症或血液學癌症。
根據本發明的另一個具體實施例，癌症選自：白血病（例如急性淋巴球性白血病；急性骨髓性白血病；成人急性骨髓性白血病；急性淋巴母細胞白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；髮樣細胞白血病）、肺癌（包括非小細胞肺癌以及小細胞肺癌）、腦瘤（例如腦幹神經膠質瘤；膠質母細胞瘤；星細胞瘤（包括小腦星細胞瘤以及大腦星細胞瘤）；視覺路徑以及下視丘神經膠質瘤；幕上原始神經外胚層以及松果體腫瘤）、髓母細胞瘤、淋巴瘤（例如原發性中樞神經系統淋巴瘤；非何杰金氏淋巴瘤，特別是被套細胞淋巴瘤）、何杰金氏病、肝癌（例如肝細胞癌）、腎癌（例如腎細胞癌以及威爾姆氏腫瘤）、肉瘤（例如依汶氏肉瘤腫瘤家族；骨肉瘤；橫紋肌肉瘤）、軟組織肉瘤、間皮瘤、膀胱癌、乳癌、子宮內膜癌、頭頸癌、黑色素瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、胃癌、生殖細胞腫瘤、膽管癌、顱外癌症、骨頭的惡性纖維組織瘤、視網膜母細胞瘤、食道癌、多發性骨髓瘤、口腔癌、胰臟癌、室管膜瘤、神經母細胞瘤、皮膚癌、卵巢癌、復發性卵巢癌、***癌、睪丸癌、大腸直腸癌、淋巴增生性疾病、難治型多發性骨髓瘤、抗藥型多發性骨髓瘤或骨髓增生性失調，或一或多種前述癌症的組合。
根據本發明的另一個具體實施例，癌症選自白血病、肺癌、腦瘤、何杰金氏病、肝癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、頭頸癌、子宮內膜癌、淋巴瘤、黑色素瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、胃癌、生殖細胞腫瘤、膽管癌、顱外癌症、肉瘤、間皮瘤、骨頭的惡性纖維組織瘤、視網膜母細胞瘤、食道癌、多發性骨髓瘤、口腔癌、胰臟癌、神經母細胞瘤、皮膚癌、卵巢癌、復發性卵巢癌、***癌、睪丸癌、大腸直腸癌、淋巴增生性疾病、難治型多發性骨髓瘤、泌尿道的癌症、抗藥型多發性骨髓瘤或骨髓增生性失調。
根據本發明的另一個具體實施例，癌症選自乳癌、***癌、胰臟癌、肺癌、頭頸癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌、胃癌、非何杰金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、子宮內膜癌、腦瘤、黑色素瘤、肝癌、甲狀腺癌、淋巴癌、食道癌、泌尿道的癌症、子宮頸癌、膀胱癌、間皮瘤、肉瘤或慢性骨髓性白血病。
根據本發明的另一個具體實施例，癌症選自卵巢癌、***癌、乳癌、胰臟癌、腦瘤或慢性骨髓性白血病。
根據本發明的另一方面，提供了一種用於治療由一或多種激酶媒介的發炎疾病或失調的方法，該一或多種激酶包括，但不限於，PI3K以及mTOR，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至需要它的個體。
根據本發明的進一步方面，提供了一種用於在個體中治療由TNF-α或IL-6媒介的發炎疾病的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶媒介的發炎疾病或失調，該一或多種激酶包括，但不限於，PI3K以及mTOR。
根據本發明的進一步方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由TNF-α或IL-6媒介的發炎疾病或失調。
根據本發明的另一方面，發炎疾病或失調選自類風濕性關節炎、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、發炎性腸病、慢性非類風濕性關節炎、骨質疏鬆、敗血性休克、牛皮癬或動脈硬化。
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療由一或多種激酶媒介的血管新生相關失調的方法，該一或多種激酶包括但不限於，PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2，該方法包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種在個體中治療由VEGF媒介的血管新生相關的失調的方法，包含將醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至該個體。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療由一或多種激酶媒介的血管新生相關的失調，該一或多種激酶包括但不限於，PI3K、mTOR、ALK-1或ALK-2。
根據本發明的另一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類；用於治療由VEGF媒介的血管新生相關的失調。
根據本發明的另一方面，血管新生相關的失調是發炎失調。
根據本發明的另一方面，為血管新生相關失調的發炎失調選自免疫及非免疫發炎、慢性風濕性關節炎、與不適當或不適當時機的血管侵入有關的失調（例如糖尿病視網膜病變、新生血管型青光眼、粥狀硬化斑中的微血管增生或骨質疏鬆）。
根據本發明的另一方面，該血管新生相關的失調是與癌症有關的失調，例如實性瘤、實性瘤轉移、血管纖維瘤、晶狀體後纖維增生症、肝血管瘤或卡波西氏肉瘤。
根據本發明的另一方面，本發明化合物的抗血管新生潛力可使用斑馬魚分析法，藉由遵從Nature Protocols, 2007, 2, 2918- 2923中所描述的方案決定。
根據本發明的另一方面，提供了製造藥劑的方法，該藥劑包含有用於治療癌症的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。
根據本發明的另一方面，提供了製造藥劑的方法，該藥劑包含有用於治療血管新生相關疾病或失調的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。
根據本發明的另一方面，提供了製造藥劑的方法，該藥劑包含有用於治療發炎疾病或失調的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。
此外本發明提供了一種用於治療人類或動物體之式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物或藥學上可接受的鹽類。
醫藥組成物
根據本發明的醫藥製備品就其本身而言是以本領域技術人員已知且熟悉的方式製備。除了式(I)化合物及/或它們的藥學上可接受鹽類之外，可使用藥學上可接受的鈍性無機及/或有機載體及/或添加物。對於片劑、錠劑、膜衣錠劑以及硬明膠膠囊的製造，可能使用，例如，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、aclita膠、氧化鎂或葡萄糖，等等。用於軟明膠膠囊以及栓劑的載體為，例如，脂肪、蠟、天然或硬化的油，等等。用於製造溶液（例如注射溶液）或用於製造乳化液或糖漿的適合載體為，例如，水、生理氯化鈉溶液或醇類（例如，乙醇、丙醇或甘油）、糖溶液（例如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液），或已提及的各種溶劑的混合物。
醫藥製備品通常含有大約1至99%，例如，大約5至70%，或從大約5至大約30%重量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。該式(I)化合物或其藥學上可接受鹽類在該醫藥製備品中的量通常為大約1至1000mg。
將用於投藥的此發明化合物劑量可涵蓋廣泛的範圍。選擇將用於每日投藥的劑量來產生想要的效果。適合的劑量是大約0.01至100mg/kg的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，例如，大約0.01至20mg/kg的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，典型的劑量為大約0.1至5mg/kg的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。如果需要的話，也可投藥較高或較低的每日劑量。可改變此發明醫藥組成物中活性成分的實際劑量，以得到有效達到對於特定個體的想要治療反應的式(I)化合物的量。
藥品可以口服投藥，例如以片劑、錠劑、膜衣錠劑、菱形錠、膠囊、可分散的粉末或顆粒、懸浮液、乳化液、糖漿或酏劑的形式。然而，也可從直腸進行投藥，例如以栓劑的形式，或以可注射無菌溶液或懸浮液的形式非口服地投藥，例如靜脈內地、肌肉內地或皮下地，或局部地投藥，例如以溶液或軟膏的形式，或經皮地投藥，例如以經皮貼片的形式，或以其他方式投藥，例如以氣溶膠、鼻噴霧或鼻滴劑的形式。
所選擇的劑量將取決於各種因素，包括所使用的本發明特定化合物的活性、投藥途徑、投藥時間、所使用之特定化合物的***率、治療期間、與所使用的特定化合物組合使用的其他藥物、化合物及/或材料、被治療之病患的年齡、性別、體重、病症、一般健康以及先前的病歷，以及在醫學領域中熟知的諸如此類因素。
除了式(I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽類以及載體物質之外，該醫藥製備品可含有添加物，例如，填充劑、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、香料、防腐劑、安定劑或著色劑。它們也可含有一或多種式(I)化合物及/或它們的藥學上可接受的鹽類。此外，除了至少一種式(I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽類之外，該醫藥製備品也可含有一或多種其他醫療上或預防疾病上的活性成分。
「藥學上可接受的」意指載體、稀釋劑、賦形劑及/或鹽類必須與該配方的其他成分相容，且對於其接受者不具毒性。
根據本發明的另一方面，提供了一種醫藥組成物，包含與藥學上可接受的賦形劑或載體結合的醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。
根據本發明的另一方面，提供了如上述定義的任何用途、方法或組成物，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類與另一個藥物學上活性化合物組合使用，特別是上文中所列出的其中一個化合物。
式(I)化合物可同時地或在藥物學上活性化合物之前或之後，由相同或不同的投藥途徑分開地或在相同的醫藥配方中投藥。
根據本發明的另一方面，提供了一種醫藥組成物，包含醫療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類或藥學上可接受的溶劑化物，以及至少一進一步的藥學活性化合物，與藥學上可接受的賦形劑或載體。用於治療癌症而與一或多種式(I)化合物組合的藥學活性化合物可選自，但不限於，一或多種下述群組：（i）激酶抑制劑，例如吉非替尼、依馬替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、貝伐單抗、癌思停、索拉非尼、Bcr-Abl激酶抑制劑或LY-317615（ii）烷化劑，例如絲裂黴素C、白消安、奧沙利鉑、順鉑、卡鉑、丙卡巴肼或達卡巴嗪（iii）抗代謝物，例如甲氨蝶呤、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、氟達拉濱磷酸鹽、氟脲嘧啶、長春鹼、長春新鹼、吉西他濱或太平洋紫杉醇（iii）抗生素，例如蒽環類藥、放線菌素或博來黴素（iv）荷爾蒙劑，例如泰莫西芬、氟他胺、GnRH（***釋放荷爾蒙）促效劑或芳化酶抑制劑或（v）癌症疫苗，例如avicine、奧戈伏單抗或theratope。
要了解的是，不實質影響此發明各種具體實施例活性的修飾被包括在揭露於本文的發明中。因此，下述範例意欲描繪但不限制本發明。
範例
合成方法
參照下述範例進一步了解了本發明，下述範例意欲單純為本發明的示範。本發明不限於示範具體實施例的範圍，具體實施例僅意欲作為本發明單一方面的描繪。功能性均等的任何方法都在本發明的範圍內。除了本文中所描述的修飾之外，從前述的描述，本發明的各種修飾對於本領域的技術人員將變得顯而易見。這種修飾落在附隨的申請專利範圍的範圍內。例如，根據本發明的非示範性化合物的合成可藉由對於本領域的技術人員顯而易見的修飾而成功地進行。
本發明中所示範的化合物的命名源自Chemdraw Ultra version 9.0.1 CambridgeSoft Corporation，劍橋。
從商業供應商購買了試劑，例如Sigma Aldrich化學公司、印度Spectrochem Ltd.；加拿大AK scientific Inc.、印度Thomas Baker (Chemicals) Pvt. Ltd.；德國Merck KgaA, Darmstadt，並就其本身來使用試劑。
除非另外說明，所有的溫度為攝氏溫度。同樣的，在這些範例以及其他地方中，縮寫具有下述意義：
中間產物
中間產物1：6-溴-4-氯-3-硝基喹啉
A：5-溴-2-(2-硝基乙烯基胺基)苯甲酸
將在水-HCl（37%）（10:1）中的2-胺基-5-溴苯甲酸（231mmol）懸浮液攪拌8小時並過濾（溶液1）。在10分鐘的期間內在攪拌下將硝基甲烷（278mmol）加至在0℃冰（70g）與NaOH（775mmol）的混合物中。在0℃攪拌1小時以及在RT攪拌1小時之後，在0℃將此溶液加至冰（56g）與84mL的HCl（37%）的混合物中（溶液2）。合併溶液1以及2，並將反應混合物於RT攪拌18小時。過濾黃色沉澱物，將其以水沖洗，並在40℃乾燥，以獲得標題化合物。於下一個步驟直接使用粗產物。產率：38%。
B：6-溴-3-硝基喹啉-4-醇
將在醋酸酐（1185mmol）中的5-溴-2-(2-硝基乙烯基胺基)苯甲酸（化合物A，87mmol）以及醋酸鉀（104mmol）於120℃攪拌3小時。將沉澱物過濾，並以醋酸沖洗直到濾液為無色。將其進一步以水沖洗並乾燥，以獲得標題化合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 9.275 (s, 1H), 8.611-8.615 (d, 1H, J= 2Hz), 8.100-8.118 (d, 1H, J=9Hz), 8.026-8.048 (dd, 1H, J= 8.5Hz, 2Hz)。
C：6-溴-4-氯-3-硝基喹啉
將6-溴-3-硝基喹啉-4-醇（化合物B，74.3mmol）以及POCl3（1613mmol）於120℃攪拌45分鐘。將混合物冷卻至RT，並緩慢地倒入冰水中。將沉澱物過濾，以冰水沖洗，並將其溶解於DCM中。以冷鹽水沖洗有機層，並將其通過Na2SO4乾燥。將溶劑蒸發至乾燥，以獲得標題化合物。於下一個步驟直接使用粗產物。
中間產物2：2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
A：2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙腈
於0℃將氫化鈉（67.44mmol）加至在乾THF（250mL）中的2-(5-硝基吡啶-2-基)乙腈（30.65mmol）溶液中，並將反應混合物攪拌0.5小時。將甲基碘（91.95mmol）加至該反應混合物，並將該反應混合物回溫至RT，另外攪拌24小時。在真空下移除溶劑；純化粗產物（矽膠管柱，EtOAc/己烷作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H)；MS (m/z): 192 (M+1)+。
B：2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
在40 psi下使用雷尼-Ni（0.6g）將2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙腈（15.70mmol）進行氫化作用4小時。將反應混合物過濾，並以甲醇沖洗。濃縮以及純化濾液（矽膠管柱，MeOH/CHCl3作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 3.36 (brs, 2H), 1.74 (s, 6H)；MS (m/z): 162 (M+1)+。
製備鹽類的方法
方法A：製備甲磺酸鹽的一般方法
在0℃攪拌在乾二氯甲烷（5mL）中的式(I)化合物（0.106mmol）溶液。在0.5小時的期間內將溶解於乾二氯甲烷（1mL）中的甲磺酸（0.01021g, 0.106mmol）逐滴地加至該化合物溶液中。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.5小時，將其回溫至RT室溫，並進一步攪拌4小時。移除溶劑，並獲得式(I)化合物的甲磺酸鹽。如此獲得的鹽類以NMR定出特徵。
方法B：製備鹽酸鹽的一般方法
在0℃攪拌在乾二氯甲烷（5mL）中的式(I)化合物（0.106mmol）溶液。將過量的醚HCl加至該化合物溶液中。在相同溫度下將反應混合物攪拌0.5小時，將其回溫至RT，並進一步攪拌4小時。移除溶劑，並獲得式(I)化合物的鹽酸鹽。如此獲得的鹽類以NMR定出特徵。
範例
範例1：2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈
步驟1：2-(5-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
將6-溴-4-氯-3-硝基喹啉（中間產物1，5.2 mmol）以及2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈（中間產物2，5.2mmol）溶解於醋酸（5mL）中，並將該混合物攪拌隔夜。加入水，並過濾掉黃色沉澱物。以水沖洗該沉澱物，並將其乾燥。將所獲得的固體以EtOAc以及THF分配並萃取，以飽和NaHCO3水溶液沖洗。通過無水硫酸鈉乾燥有機層，並將其濃縮，以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.17 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 1.70 (s, 6H)；MS (m/z): 412.0 (M-1)-。
步驟2：2-(5-(3-胺基-6-溴喹啉-4-基胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
在40 psi的氫下在RT下使用在THF-MeOH〔（1:1），50mL〕中的雷尼-Ni（1g），將2-(5-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈（步驟1的化合物，13.3mmol）還原4小時。在反應完成之後，過濾反應混合物，並以甲醇沖洗。濃縮以及純化濾液（矽膠管柱，MeOH/CHCl3作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4, 1H), 7.89 (d, J =2.4, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 1.64 (s, 6H)；MS (m/z): 384(M+1)+。
步驟3：2-(5-(8-溴-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
在0℃將在DCM（25mL）中的2-(5-(3-胺基-6-溴喹啉-4-基胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈（步驟2的化合物，3.48mmol）以及三乙胺（15.7mmol）溶液加至在DCM（25mL）中的三光氣（4.17mmol）溶液中達大約40分鐘。將反應混合物攪拌30分鐘，然後以飽和NaHCO3水溶液淬熄，攪拌5分鐘，並以DCM萃取。通過Na2SO4將有機層乾燥，將其過濾，並將溶劑蒸發，以獲得標題化合物。1H NMR (DMSO-d6；300 MHz): d 11.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 1.8 (s, 6H)；MS (m/z): 408 (M+1)+。
步驟4：2-(5-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
在0℃下對在5mL乾DMF中的2-(5-(8-溴-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈（步驟3的化合物，0.674mmol）溶液加入NaH（60%分散於礦物油中，1.482mmol）。將反應混合物攪拌15分鐘，接著加入甲基碘（0.741mmol）。將反應混合物於0℃另外攪拌1小時，並以水淬熄。將溶劑移除；以DCM萃取水層。通過無水Na2SO4乾燥有機層，將其在真空下濃縮以及純化（矽膠管柱，MeOH/CHCl3作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.09 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)； MS (m/z): 422.1 (M+1)+。
步驟5：2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈
在鈍性的大氣中，將吡啶-3-基硼酸（1.233mmol）以及雙三苯基磷二氯化鈀（10mol %）加至在乾DMF（3mL）中的2-(5-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈（步驟4的化合物，1.118mmol）溶液中。將飽和Na2CO3（0.3mL）加至反應混合物中，並將所產生的溶液於110℃加熱3小時。移除溶劑；在EtOAc中萃取粗材料，以滷水沖洗，並通過無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，並純化粗固體（矽膠管柱，EtOAc/MeOH作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.9 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.28 (d , J = 9Hz, 1H ), 8.02 (dd, J = 2.4 , 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 4.8, 7.8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.90 (s, 6H) ； MS (m/z): 421(M+1)+。
使用步驟4的化合物以及適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備範例2以及3的化合物。
範例2：2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.93 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.89 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.41 (d, J =1.8 Hz, 1 H),3.76 (s, 3H), 1.87 (s, 6H)；MS (m/z): 471.1 (M+1)+。
範例3：2-(5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.03 (s, 1H), 8.95(d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)； MS (m/z): 504.1(M+1)+。
範例3a：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽
使用範例3的化合物，藉由遵從如同方法A中所描述用於製備甲磺酸鹽的一般方法製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.37 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.23 (brs, 2H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.33 (s,3H), 1.82 (s, 6H)；MS (m/z): 504.1(M+1)+。
範例3b：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓氯化物
使用範例3的化合物，藉由遵從如同方法B中所描述用於製備鹽酸鹽的一般方法製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.50 (s, 1H), 9.00 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.37-8.33 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.7Hz, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.10-6.80 (bp, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)； MS (m/z): 504.1(M+1)+。
使用適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備範例4-13的化合物。
中間產物1：6-溴-4-氯-3-硝基喹啉
A：5-溴-2-(2-硝基乙烯基胺基)苯甲酸
將在水-HCl（37%）（10:1）中的2-胺基-5-溴苯甲酸（231mmol）懸浮液攪拌8小時並過濾（溶液1）。在10分鐘的期間內在攪拌下將硝基甲烷（278mmol）加至在0℃冰（70g）與NaOH（775mmol）的混合物中。在0℃攪拌1小時以及在RT攪拌1小時之後，在0℃將此溶液加至冰（56g）與84mL的HCl（37%）的混合物中（溶液2）。合併溶液1以及2，並將反應混合物於RT攪拌18小時。過濾黃色沉澱物，將其以水沖洗，並在40℃乾燥，以獲得標題化合物。於下一個步驟直接使用粗產物。產率：38%。
B：6-溴-3-硝基喹啉-4-醇
將在醋酸酐（1185mmol）中的5-溴-2-(2-硝基乙烯基胺基)苯甲酸（化合物A，87mmol）以及醋酸鉀（104mmol）於120℃攪拌3小時。將沉澱物過濾，並以醋酸沖洗直到濾液為無色。將其進一步以水沖洗並乾燥，以獲得標題化合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 9.275 (s, 1H), 8.611-8.615 (d, 1H, J= 2Hz), 8.100-8.118 (d, 1H, J=9Hz), 8.026-8.048 (dd, 1H, J= 8.5Hz, 2Hz)。
C：6-溴-4-氯-3-硝基喹啉
將6-溴-3-硝基喹啉-4-醇（化合物B，74.3mmol）以及POCl3（1613mmol）於120℃攪拌45分鐘。將混合物冷卻至RT，並緩慢地倒入冰水中。將沉澱物過濾，以冰水沖洗，並將其溶解於DCM中。以冷鹽水沖洗有機層，並將其通過Na2SO4乾燥。將溶劑蒸發至乾燥，以獲得標題化合物。於下一個步驟直接使用粗產物。
中間產物2：2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
A：2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙腈
於0℃將氫化鈉（67.44mmol）加至在乾THF（250mL）中的2-(5-硝基吡啶-2-基)乙腈（30.65mmol）溶液中，並將反應混合物攪拌0.5小時。將甲基碘（91.95mmol）加至該反應混合物，並將該反應混合物回溫至RT，另外攪拌24小時。在真空下移除溶劑；純化粗產物（矽膠管柱，EtOAc/己烷作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H)；MS (m/z): 192 (M+1)+。
B：2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
在40 psi下使用雷尼-Ni（0.6g）將2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙腈（15.70mmol）進行氫化作用4小時。將反應混合物過濾，並以甲醇沖洗。濃縮以及純化濾液（矽膠管柱，MeOH/CHCl3作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 3.36 (brs, 2H), 1.74 (s, 6H)；MS (m/z): 162 (M+1)+。
製備鹽類的方法
方法A：製備甲磺酸鹽的一般方法
在0℃攪拌在乾二氯甲烷（5mL）中的式(I)化合物（0.106mmol）溶液。在0.5小時的期間內將溶解於乾二氯甲烷（1mL）中的甲磺酸（0.01021g, 0.106mmol）逐滴地加至該化合物溶液中。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.5小時，將其回溫至RT室溫，並進一步攪拌4小時。移除溶劑，並獲得式(I)化合物的甲磺酸鹽。如此獲得的鹽類以NMR定出特徵。
方法B：製備鹽酸鹽的一般方法
在0℃攪拌在乾二氯甲烷（5mL）中的式(I)化合物（0.106mmol）溶液。將過量的醚HCl加至該化合物溶液中。在相同溫度下將反應混合物攪拌0.5小時，將其回溫至RT，並進一步攪拌4小時。移除溶劑，並獲得式(I)化合物的鹽酸鹽。如此獲得的鹽類以NMR定出特徵。
範例
範例1：2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈
步驟1：2-(5-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
將6-溴-4-氯-3-硝基喹啉（中間產物1，5.2 mmol）以及2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈（中間產物2，5.2mmol）溶解於醋酸（5mL）中，並將該混合物攪拌隔夜。加入水，並過濾掉黃色沉澱物。以水沖洗該沉澱物，並將其乾燥。將所獲得的固體以EtOAc以及THF分配並萃取，以飽和NaHCO3水溶液沖洗。通過無水硫酸鈉乾燥有機層，並將其濃縮，以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.17 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 1.70 (s, 6H)；MS (m/z): 412.0 (M-1)-。
步驟2：2-(5-(3-胺基-6-溴喹啉-4-基胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
在40 psi的氫下在RT下使用在THF-MeOH〔（1:1），50mL〕中的雷尼-Ni（1g），將2-(5-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈（步驟1的化合物，13.3mmol）還原4小時。在反應完成之後，過濾反應混合物，並以甲醇沖洗。濃縮以及純化濾液（矽膠管柱，MeOH/CHCl3作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4, 1H), 7.89 (d, J =2.4, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 1.64 (s, 6H)；MS (m/z): 384(M+1)+。
步驟3：2-(5-(8-溴-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
在0℃將在DCM（25mL）中的2-(5-(3-胺基-6-溴喹啉-4-基胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈（步驟2的化合物，3.48mmol）以及三乙胺（15.7mmol）溶液加至在DCM（25mL）中的三光氣（4.17mmol）溶液中達大約40分鐘。將反應混合物攪拌30分鐘，然後以飽和NaHCO3水溶液淬熄，攪拌5分鐘，並以DCM萃取。通過Na2SO4將有機層乾燥，將其過濾，並將溶劑蒸發，以獲得標題化合物。1H NMR (DMSO-d6；300 MHz): d 11.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 1.8 (s, 6H)；MS (m/z): 408 (M+1)+。
步驟4：2-(5-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
在0℃下對在5mL乾DMF中的2-(5-(8-溴-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈（步驟3的化合物，0.674mmol）溶液加入NaH（60%分散於礦物油中，1.482mmol）。將反應混合物攪拌15分鐘，接著加入甲基碘（0.741mmol）。將反應混合物於0℃另外攪拌1小時，並以水淬熄。將溶劑移除；以DCM萃取水層。通過無水Na2SO4乾燥有機層，將其在真空下濃縮以及純化（矽膠管柱，MeOH/CHCl3作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.09 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)； MS (m/z): 422.1 (M+1)+。
步驟5：2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈
在鈍性的大氣中，將吡啶-3-基硼酸（1.233mmol）以及雙三苯基磷二氯化鈀（10mol %）加至在乾DMF（3mL）中的2-(5-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈（步驟4的化合物，1.118mmol）溶液中。將飽和Na2CO3（0.3mL）加至反應混合物中，並將所產生的溶液於110℃加熱3小時。移除溶劑；在EtOAc中萃取粗材料，以滷水沖洗，並通過無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，並純化粗固體（矽膠管柱，EtOAc/MeOH作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.9 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.28 (d , J = 9Hz, 1H ), 8.02 (dd, J = 2.4 , 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 4.8, 7.8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.90 (s, 6H) ； MS (m/z): 421(M+1)+。
使用步驟4的化合物以及適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備範例2以及3的化合物。
範例2：2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.93 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.89 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.41 (d, J =1.8 Hz, 1 H),3.76 (s, 3H), 1.87 (s, 6H)；MS (m/z): 471.1 (M+1)+。
範例3：2-(5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.03 (s, 1H), 8.95(d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)； MS (m/z): 504.1(M+1)+。
範例3a：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽
使用範例3的化合物，藉由遵從如同方法A中所描述用於製備甲磺酸鹽的一般方法製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.37 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.23 (brs, 2H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.33 (s,3H), 1.82 (s, 6H)；MS (m/z): 504.1(M+1)+。
範例3b：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓氯化物
使用範例3的化合物，藉由遵從如同方法B中所描述用於製備鹽酸鹽的一般方法製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.50 (s, 1H), 9.00 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.37-8.33 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.7Hz, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.10-6.80 (bp, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)； MS (m/z): 504.1(M+1)+。
使用適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備範例4-13的化合物。
範例14：2-(5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
除了步驟4的甲基碘被2-溴乙腈取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.65 (br s, 2H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 1.91 (s, 6H)；MS (m/z): 446.2 (M+1)+。
範例15：1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用N2,N2-二甲基吡啶-2,5-二胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.021 (s,1H) , 8.636 (s, 1H) , 8.57 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.324 (s, 1H) , 8.14 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.95 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.85 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.78 (d, J=9Hz, 1H), 7.456 (s, 1H), 7.429 (s, 1H), 6.92 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.611 (s, 3H), 3.158 (s, 6H)；MS (m/z): 397.2 (M+1)+。
範例16：2-(5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(氰基甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
除了步驟4的甲基碘被2-溴乙腈取代以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被5-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.17 (s, 1H), 9.05 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 1.81 (s, 6H)； MS (m/z): 529.2(M+1)+。
範例17：2-(5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
除了步驟4的甲基碘被2-溴乙腈取代以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.24 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03- 8.01 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 1.82 (s, 6H)； MS (m/z): 496.2 (M+1)+。
範例18：2-(5-(3-烯丙基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
除了步驟4的甲基碘被烯丙基溴取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 3.9, 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.09-6.03 (m, 1H), 5.37-5.28 (m, 2H), 4.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.84 (s, 6H)； MS (m/z): 447.2 (M+1)+。
範例19：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-甲氧基吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟4的吡啶-3-基硼酸被5-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d8.98 (s, 1H), 8.51(d, J=3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.60 (d, J=3 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H),3.60 (s, 3H)；MS (m/z): 467.2(M+1)+。
範例19a：8-(6-銨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽
使用範例19的化合物，藉由遵從如同對於方法 A中描述用於製備甲磺酸鹽的一般方法製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.43 (s, 1H), 8.58 (d, J=3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (d, J=9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9 Hz 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J=9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.36 (s, 6H)。
範例20：1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-甲氧基吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.06 (s, 1H), 8.92 (d, J=3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J=9 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 8.08 (d, J=9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.24 (d, J= 9Hz, 1H),4.01 (s, 3H),3.63 (s, 3H)；MS (m/z): 434 (M+1)+。
範例21：2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈
除了使用6-甲氧基吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟4的甲基碘被2-溴乙腈取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.21 (s, 1H), 8.61-8.58 (m, 3H),8.22 (d, J=9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H),4.00 (s, 3H)；MS (m/z): 409 (M+1)+ 。
使用甲基碘或2-溴乙腈以及適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例19描述的程序製備範例22-29的化合物。
使用6-乙氧基吡啶-3-胺代替6-甲氧基吡啶-3-胺以及適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例19描述的程序製備範例30-35的化合物。
使用6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺代替6-甲氧基吡啶-3-胺、甲基碘或2-溴乙腈以及適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例19描述的程序製備範例36-41的化合物。
範例42：5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基)氰基吡啶
除了使用5-胺基氰基吡啶（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟4的甲基碘被2-溴乙腈取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.24 (s, 1H),9.19 (d, J=3Hz, 1H), 8.65 (d, J=3 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 1.2, 4.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.25 (d, J=9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 9.6 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H),7.48 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H)；MS (m/z): 404 (M+1)+。
範例43：5-(3-(1-氰基乙基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
除了使用5-胺基氰基吡啶（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟4的甲基碘被2-溴丙腈取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H),8.63 (d, J=3 Hz, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.47 (d, J=9 Hz, 1H) 8.27 (d, J=9 Hz, 1H), 8.15-8.02 (m, 1H), 7.98 (d, J=3 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.17 (m, 1H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz,3H)；MS (m/z): 418 (M+1)+。
範例44：5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
除了使用5-胺基氰基吡啶（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.12-8.22 (m, 3H), 7.98-8.05 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.45 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)；MS (m/z): 429 (M+1)+。
範例45：5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
除了使用5-胺基氰基吡啶（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.14-9.13 (d, 1H, J=3Hz), 9.04 (s, 1H), 8.49-8.39 (m, 3H), 8.13-8.10 (d, 1H, J=9Hz), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 3.62 (s, 3H),MS (m/z): 461.9 (M+1)+。
使用適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例44描述的程序製備範例46-50的化合物。
使用適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例42描述的程序製備下述化合物。
範例51：5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
使用適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例43描述的程序製備下述化合物。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.96 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.22 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 5.49 (s, 2H)；MS (m/z): 454(M+1)+。
範例52：5-(3-(1-氰基乙基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 9.22-9.23 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.98-8.99 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.60-8.64 (dd, 1H, J=3, 9 Hz), 8.49-8.58 (m, 2H), 8.21-8.33 (m, 2H), 8.01-8.13 (m, 2H), 7.79-7.94 (m, 2H), 7.43-7.44 (d, 1H, J=1.2 Hz), 3.43 (s, 3H)；MS (m/z): 468 (M+1)+。
範例53：3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz,1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H),8.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz,1H), 7.82-7.79 (m, 1H),7.42 (dd, J=4.8, 7.89 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H),3.64 (s, 3H)；MS (m/z): 422.1 (M+1)+。
範例54：3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.21 (d, J=3 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.97 (d, J=3 Hz, 1H), 8.55-8.56 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H),8.23 (d, J=9 Hz, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.06 (d, J=9 Hz, 1H),7.95 (d, J=9 Hz, 1H), 7.79-7.80 (m, 1H),7.69-7.67 (m, 1H), 7.38 (d, J=3 Hz, 1H),3.66 (s, 3H)；MS (m/z): 472 (M+1)+。
範例55：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.15 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.54-8.51 (d, 1H, J=9Hz), 8.42 (s, 1H), 8.30-8.27 (d, 1H, J=9Hz), 8.15-8.12 (d, 1H, J=9Hz), 8.01-7.98 (d, 1H, J=3H), 7.57 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)；MS (m/z): 505 (M+1)+。
範例55a：8-(6-銨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽
藉由遵從如同方法 A中描述用於製備甲磺酸鹽的一般方法製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.46 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.60 (d, J=9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。
使用適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例53描述的程序來製備範例56以及57的化合物。
使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺代替6-甲氧基吡啶-3-胺以及適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例53描述的程序製備範例58的化合物。
範例58：6-氯-5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.2 Hz), 3.67 (s, 3H)；MS (m/z): 506 (M+1)+。
範例59：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氯-6-(三氟甲基) 吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.07 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)；MS (m/z): 539(M+1)+。
範例60：1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-氯吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.08 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.62-8.57 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98-7.86 ( m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.64 (s, 3H)；MS (m/z): 388.1 (M+1)+。
範例61: 1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-氯吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.09 (s, 1H), 8.97 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H),8.24 (d J=9 Hz, 1H), 8.15 (dJ=9 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.63 (s, 3H)； MS (m/z):438.1(M+1)+。
範例62：1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2,6-二氯吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.61-8-53 (m, 3H), 8.03 (d , J=9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.1, 9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)；MS (m/z):467.9 [M+2Na]+。
範例63：1-(6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.13 (s, 1H), 8.79 (d, J= 7.8 Hz,1H), 8.57 (d, J=6 Hz, 2H), 8.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=.8, 9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H)；MS (m/z): 455.9[M]+。
範例64：1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用N2,N2-二甲基吡啶-2,5-二胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.051 (s, 2H), 8.87 (m, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.16 (d J=11.1Hz 2H), 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.73 (d, J=9Hz, 1H), 3.268 (s, 6H), 3.736 (s, 1H)；MS (m/z): 447(M+H)+。
範例65: 3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用喹啉-6-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.14 (s, 1H), 9.07 (m, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.19-7.49 (m, 11H), 6.83 (s, 1H), 3.70 (s, 3H)；MS (m/z): 454 (M+1)+。
範例66：3-甲基-1-(喹啉-6-基)-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了喹啉-3-基硼酸被5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例65描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 9.03 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41-8.31 (m, 2H),8.17-7.98(m, 5H), 7.61 (s,1H), 7.52 (dd, J = 4.2 , 8.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.69 (s, 3H)；MS (m/z):472 (M+1)+。
範例67：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用喹啉-6-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.07 (s, 1H), 9.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.11 (m, 4H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.53 (q, J= 4.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.67 (s, 3H)；MS (m/z): 487(M+1)+。
範例68：3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-嗎啉乙胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.65 (dd, J=1.2, 4.5Hz,1H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.31(m, 1H), 8.17 (d, J =9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.5, 9Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.5, 7.8Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.24(m, 4H)； MS (m/z): 390(M+1)+。
範例69：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-嗎啉乙胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d8.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.55 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 2.72 (m, 3H), 2.49 (m, 2H)； MS (m/z):473.2 (M+1)+。
範例70：3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-嗎啉乙胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.50 (d, J= 2.1 Hz,1H), 8.95 (s, 1H), 8.87 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24-8.08 (m, 4H), 7.84 -7.79 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.38 (m, 4H)；MS (m/z): 440(M+1)。
範例71：3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將範例60的化合物（0.010g, 0.026mmol）以及1-甲基哌嗪（1ml, 9.02mmol）於130℃進行微波照射30分鐘。純化粗產物（矽膠管柱，MeOH/ CHCl3作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d10.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.02-7.91 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=9 Hz, 1H), 4.61-4.56 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.16-3.02 (m, 6H), 2.90 (s, 3H)；MS (m/z):452 (M+1)+。
範例72：1-(6-氯-2,4'-二吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-氯-2,4'-二吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.77 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.03 (d , J=9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.1, 9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)；MS (m/z): 467.9[M+2Na]+。
範例73：3-甲基-1-(6-嗎啉吡啶-3-基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將範例61的化合物（0.022g, 0.050mmol）以及嗎啉（2mL）於129℃在微波容器中進行微波照射20分鐘。完成之後，在水中淬熄該反應，並使用氯仿萃取。使用MeOH/CHCl3作為洗提液，藉由矽膠管柱層析進一步純化粗產物，以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.27(s, 1H), 8.21(d, J=9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9Hz, 1H), 7.91 (d, J=9Hz, 1H), 7.85 (m, 1H),7.76(s,1H) , 7.66( m,3H) 3.91 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 3.70 (s, 3H)；MS m/z489 (M+1)+。
範例74：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(三氟甲基) 嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被5-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.49 (s, 2H), 9.07 (s,1H), 8.50 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 1H),6.73 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)；MS (m/z): 506 (M+1)+。
範例75：8-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-甲氧基吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR: (300Hz, DMSO d6): d 8.96 (s, 1H),8.47-8.46 (d, 1H, J=3Hz), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.74-7.71 (d, 1H, J=9Hz), 7.32-7.31 (d, 1H, J=3Hz), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.92-6.91 (d, 1H, J=3Hz), 5.06 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 1H)；MS (m/z): 429(m+1)。
化合物的測試
本化合物的功效可藉由許多本技術領域所熟知的藥物學分析法決定，例如下面所描述。本文隨後示例的藥物學分析法已使用的本發明化合物執行。
範例76：激酶分析法的方案（PI3Kα）
p110α放射性脂質激酶分析法
該分析法如同參考文獻Journal of Biomolecular Screening, 2002, Vol. 7, No. 5, 441-450所設計，其揭露內容併入於本文中以作為用於教導該分析法的參考。
使用測量32P併入p110α受質（磷脂醯肌醇（PI））的放射性分析法來進行p110α生化分析法。為了產生IC50曲線，在96孔MaxiSorp盤中進行反應。將盤子以4μg/孔、稀釋於CHCl3中的1：1比例的磷脂醯肌醇（PI：Avanti #840042C）以及磷脂醯絲胺酸（PS：Avanti #840032C）預先塗層。將等量的p110α（Upstate Millipore）蛋白質加至含有25μL反應緩衝液（50mM MOPSO pH7.0, 100mM NaCl, 4mM MgCl2, 0.1% (w/v) BSA）的每個孔中，而對於陰性控制組，只加入反應緩衝液。溶解於DMSO中的本發明化合物以九個點的劑量反應（0.3、1、3、6、10、30、60、100以及300nM）處理。反應藉由加入含有50μCi/mL [γ-32P]-ATP的25μM ATP溶液（Sigma, USA）起始，並在RT輕微搖晃並培養2小時。最終藉由加入100μL的50mM EDTA原液溶液而終止反應。以TBS緩衝液沖洗盤子3次。將該盤子風乾，將Microscint 0（Perkin Elmer）加至每個孔中，並密封該盤子。併入靜止PI受質中的放射性活性以Top Count（Perkin Elmer）測定。使用下述等式計算抑制作用：
抑制百分比 = (Dcpm- Tcpm)/(Dcpm) X 100。
Tcpm=在本發明化合物存在下的32P-cpm
Dcpm=在DMSO控制組（扣除酵素的控制組）中的32P-cpm
範例19以及範例3a化合物的IC50值分別為2.886nM以及1.368nM。
範例77：mTOR 抑制分析法
本發明化合物在德國的ProQinase測試。範例3a的化合物以4.4nM 的IC50值抑制了mTOR 酵素活性。
範例78：ALK1以及ALK2抑制分析法的方案
使用時間解析螢光（TR-FRET）格式執行使用重組人類ALK1（ACVRL1）或ALK2（ACVR1）激酶催化區GST融合蛋白（Invitrogen, USA）的試管內激酶分析法。在384孔盤格式中，以20μl的最終體積進行激酶反應。標準酵素反應緩衝液由50mM Tris HCl（pH：7.4）、1mM EGTA、10mM MgCl2、2mM DTT、0.01%吐溫-20、20nM的ALK1/ALK2激酶酵素（Invitrogen, USA）、50nM的胜肽受質（DNA拓樸異構酶2 alpha（Thr 1342）Ul胜肽，Perkin Elmer, USA）以及20μM的ATP組成。加入在DMSO（最終濃度2%）中各種濃度的範例3a化合物，以產生最終濃度範圍為20μM至20pM的化合物。〔將20nM的酵素以及各種濃度的化合物於23℃預先培養10分鐘，接著加入50nM的胜肽受質〕。以加入20μM的ATP來起始反應。在23℃培養1小時之後，以加入5μl EDTA（在20μl的最終濃度10mM）停止激酶反應。加入最終濃度2nM的Eu供予者〔Eu穴狀化合物-抗磷酸化-拓樸異構酶2-alpha（Thr 1342），Perkin Elmer，USA〕，並允許該混合物於23℃平衡1小時。以320或340nm照射該激酶反應之後，來自該Eu供予者的能量被轉移到其接受者，該接受者接下來產生66 nm的光。該光發射的強度與受質磷酸化作用的程度成正比。藉由四參數的S型曲線近似法（Sigma plot或Graph pad）測定範例3a化合物的IC50值。對於ALK-1的範例3a化合物的IC50值是42nM，而對於ALK-2是47nM。
範例79：西方墨點分析的方案
在100-mm的組織培養盤中將A2780卵巢癌細胞株（ATCC）生長至接近70%的細胞密度，然後以範例2、3、5、16、19、55以及59的50μL-100μL化合物處理1小時。在4℃使用含有蛋白酶抑制劑以及磷酸酶抑制劑（Beta-甘油磷酸鹽40mM、DTT 1mM、NaF 0.4mM、正釩酸鈉0.4mM）的細胞裂解緩衝液（NaCl 200nM、NP40 0.67%、Tris-Cl、pH 7.5、67mM）1小時來萃取總蛋白質。然後在2 x 104g將細胞溶解物於4°C離心10分鐘，並使用Bradford法（BioRad, USA）定量上清液的蛋白質濃度。對於SDS-PAGE，將50μg 蛋白質填注至SDS-PAGE中、轉移至聚偏二氟乙烯膜（Bio-Rad, USA），並以5mL緩衝液〔5%脫脂牛奶以及0.1%吐溫〕阻斷1小時30分鐘。以各別蛋白的一級抗體（所有的一級抗體都來自cell signaling以1：1000稀釋於TBST 溶液）於4℃隔夜探測膜。使用過氧化物酶標記的抗免子或抗小鼠抗體（Santacruze, USA）作為二級抗體。肌動蛋白以及各自的總蛋白質量被使用作為蛋白質填注的控制組。使用化學冷光受質（Thermo scientific, USA）偵測蛋白質抗原，並在柯達工作站上曝光。結果（第1A-1E圖）證明了範例2、3、5、16、19、55、59以及範例3a的化合物抑制了Akt、S6以及4EBP1 磷酸化作用，並因此為PI3K/mTOR 路徑的抑制劑。
範例80：細胞毒性分析法
碘化丙啶分析法
分析法是以如同參考文獻Anticancer Drugs, 2002, 13, 1-8所設計，其揭露內容併入於本文中以作於用於教導該分析法的參考。
將如下面提供的表中所提及之來自細胞株（ATCC）的細胞以3000個細胞/孔的密度植入白色不透光的96孔盤中。在37℃/5% CO2培養18-24小時的期間之後，以各種濃度（將原液溶液製備於DMSO中，並如同ATCC的指導方針在培養基中做出隨後的稀釋）的本發明化合物處理該細胞48小時的時間。在處理結束時，丟棄培養基，以1 x PBS沖洗該細胞，並將200μL的7μg/mL碘化丙啶加至每個孔中。將該盤子於–70℃冷凍隔夜。為了分析，將該盤子回溫至RT，允許解凍並在PoleStar螢光計上以螢光設定讀取。在未處理組孔中的存活細胞百分比被視為100，並因此計算進行處理的存活百分比。從使用這些百分比而標繪的圖表計算出IC50值。本發明某些化合物的IC50值描繪表1中，以及本發明某些化合物的抑制百分比描繪於表2中。
如同上述分析法中使用的細胞株為：
範例81：管形成分析法的方案
細胞培養：使用代2–7個繼代的人類臍帶靜脈內皮細胞（HUVEC）（ATCC）。將細胞生長在潮濕的95%空氣以及CO2（v/v）混合下、37℃、於補充有20%胎牛血清（FBS）、100單位/ml盤尼西林、100μg/ml鏈黴素、3ng/ml基本纖維母細胞生長因子以及5單位/ml肝素的內皮培養基中（Promocell，德國）。
管形成分析法：將250μl的減量生長因子Matrigel（BD Biosciences）吸量至24孔組織培養盤中，並於37℃下聚合30分鐘。在以胰蛋白酶處理並懸浮於含有1% FBS的內皮培養基中之後，收成在含有1% FBS的內皮培養基中培養6小時的HUVEC。在植入前30分鐘，將本發明的化合物（75nM）於RT下加至該細胞，並將該細胞以2 x104個細胞/孔的密度分盤至Matrigel層上，接著加入2 mL的40ng/ml VEGF。18小時之後，將該培養物照相。
結果：當將HUVEC放在存有VEGF的生長因子減量Matrigel上時，VEGF導致延長以及大量似管結構的形成，相較於控制組，該似管結構由較大量的細胞組織起來。第2圖證明了範例3a的化合物有效地消除了由VEGF誘導的內皮管寬度以及長度。
範例82：活體內分析法的方案
動物：使用6至8週大的嚴重複合型免疫缺乏症（SCID）小鼠（雄性以及雌性）。在無特定病原的環境下，將動物養在維持23℃以及50%濕度的房間中，以12小時光照/12小時黑暗循環的合適籠子中。在至少一週的適應期期間隔離該小鼠。
在活體內的腫瘤生長抑制研究
***癌異種移植模型：將PC3（人類***癌）細胞株（ATCC）維持在補充有10%（v/v）FBS的RPMI 1640（Gibco BRL, Pasley, UK）中。將細胞培養於37℃、含有5% CO2的潮濕大氣中。使用用於細胞脫離的胰蛋白酶/EDTA，每3天繼代一次細胞。在注射腫瘤細胞的當天，以胰蛋白酶/EDTA將細胞從培養瓶脫離，在培養基中沖洗一次，並以5百萬個細胞/0.2mL體積將細胞再懸浮於無血清的RPMI 1640中，並放在冰上。以0.2mL的細胞懸浮液皮下注射嚴重複合型免疫缺乏症的小鼠於右脅腹上，並每天觀察腫瘤外觀。
過程：當平均腫瘤體積為~ 100mm3時，將具有腫瘤的小鼠隨機分成四組（每組n = 7）。在治療之前將每組仔細地匹配，而該治療在細胞移植2至3週之後開始。一週兩次，使用卡尺以兩維（a =長度；b = 寬度）測量每個異種移植。藉由下述等式測定腫瘤體積（V）：V= ab2/2
假設腫瘤密度為1mm3= 1mg而將腫瘤體積轉變為腫瘤重量。根據下述方程式計算每組的腫瘤生長抑制（TGI）：(1 - [T – T0] / [C – C0]) x 100
其中，對於實驗組，T以及T0分別為在特定實驗天以及在治療第1天的平均腫瘤體積。同樣地，對於控制組，C以及C0分別為在給定天以及在研究第1天的平均腫瘤體積。每天觀察每組動物的健康惡化徵兆，並每天記錄動物重量直到腫瘤移植後的第28天。
動物的治療：將具有腫瘤的動物隨機分成四組，
i) 第1組：控制組-以媒液投藥具有腫瘤的小鼠
ii) 第2組：每天一次以p.o將3mg/kg的範例3a化合物投藥至具有腫瘤的小鼠
iii) 第3組：每天兩次（BID）p.o將3mg/kg的範例3a化合物投藥至具有腫瘤的小鼠
iv) 第4組：使用裝配有具有圓針尖以及旋轉插接頭（Luer lock hub）的餵食針的1mL結核菌素針筒，每天一次以p.o將3mg/kg的範例19化合物投藥至具有腫瘤的小鼠
將本發明化合物配製於在水中的0.5%羧甲基纖維素以及0.1%吐溫80中。施用的體積為10mL/kg。治療連續15天。
結果：第3A圖顯示了範例19化合物以及範例3a化合物以3mpk的濃度在活體內有效地抑制了腫瘤生長。
胰臟癌異種移植模型：將人類胰臟癌細胞（PANC-1）（ATCC）生長於補充有10%（v/v）胎牛血清的伊格爾氏基本成分培養基（SAFC, US）中。將細胞培養於37℃、含有5% CO2的潮濕大氣中。在注射腫瘤細胞的當天，收成細胞，並以5百萬個細胞/0.2mL體積將細胞再懸浮於無血清的伊格爾氏基本成分培養基以及BD MatrigelTM（BD Biosciences, USA）基底膜基質（50：50，v/v）中，並放在冰上。以0.2mL的細胞懸浮液皮下注射嚴重複合型免疫缺乏症的小鼠於右脅腹上，並每天觀察腫瘤外觀。
當平均腫瘤體積為~ 100mm3時，將具有腫瘤的小鼠隨機分成兩組。在治療之前將每組仔細地匹配，該治療在細胞移植一週之後開始。一週兩次，使用卡尺以兩維（a =長度；b = 寬度）測量每個異種移植。藉由下述等式決定腫瘤體積 (V)：
V = ab2/2
假設腫瘤密度為1mm3= 1mg而將腫瘤體積轉變為腫瘤重量。根據下述方程式計算每組的腫瘤生長抑制（TGI）：
(1 - [T – T0] / [C – C0]) x 100
其中，對於實驗組，T以及T0分別為在特定實驗天以及在治療第1天的平均腫瘤體積。同樣地，對於控制組，C以及C0分別為在給定天以及在研究第1天的平均腫瘤體積。每天觀察每組動物的健康惡化徵兆，並每天記錄動物重量。
動物的治療：將具有腫瘤的動物隨機分成兩組，
i) 第1組：控制組-以媒液投藥具有腫瘤的小鼠
ii) 第2組：使用裝配有具有圓針尖以及旋轉插接頭（Luer lock hub）的餵食針的1 mL結核菌素針筒，每天一次以p.o將3mg/kg的範例3a化合物投藥至具有腫瘤的小鼠。
將本發明化合物配製於在水中的0.5%羧甲基纖維素以及0.1%吐溫80中。施用的體積為10mL/kg。治療連續14天。
結果：第3B圖顯示了範例3a的化合物以3mpk的濃度在小鼠異種移植模型中有效地抑制了胰臟腫瘤的生長。
範例83：來自hPBMC的Con-A誘導的IFN-γ產生
在知情同意之後，從正常健康的自願者中收集週邊血液。使用Ficoll-Hypaque密度梯度離心（1.077g/mL；Sigma Aldrich）收成週邊血液單核細胞（hPBMC）。將hPBMC以1x106個細胞/mL再懸浮於含有10% FCS、100 U/mL盤尼西林（Sigma Chemical Co. St Louis, MO）以及100mg/ml鏈黴素（Sigma Chemical Co. St Louis, MO）的RPMI 1640培養基（Gibco BRL, Pasley, UK）中。於37℃下以0.025μM的本發明化合物或0.5% DMSO（媒液控制組）將每個孔1x105個hPBMC預先處理30分鐘。隨後，以1μg/mL刀豆素 A（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）刺激這些細胞。於37℃培養18小時之後，收集上清液，並將其儲存於–70℃直到如製造商（OptiEIA ELISA sets, BD BioSciences）所描述而藉由ELISA分析人類 IFN-γ。在每個實驗中，使用環孢靈（1μM）作為抑制誘導IFN-γ產生的陽性控制組。在所有的實驗中，使用如Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2003, 285, C813-C822中所描述的MTS (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺醯基)-2H-四唑)分析法來同時確認測試之化合物的毒性。
本發明化合物抑制了人類 T-細胞的增生
範例84：抗CD3 mAb以及抗CD28 mAb誘導的細胞介素產生分析法
抗CD3/抗CD28塗層盤的製備：以在塗層緩衝液（8.4g/ml NaHCO3, 3.56 g Na2CO3, pH 9.5）中、濃度16.5μg/ml的山羊抗小鼠IgG, Fc（Millipore）將96孔盤塗層。在4℃培養隔夜之後，沖洗該盤子，然後以抗CD3（3.5μg/ml；R&D Systems）以及抗CD28（35ng/ml；R&D Systems）雞尾酒培養3小時。隨後，沖洗該盤子，並用於hPBMC刺激作用。
hPBMC刺激作用：在知情同意之後，從正常健康的自願者中收集週邊血液。使用Ficoll-Hypaque密度梯度離心（1.077g/mL；Sigma Aldrich）收成週邊血液單核細胞（hPBMC）。將hPBMC以1x106個細胞/mL的分析培養基再懸浮於含有10% FCS、100 U/mL盤尼西林（Sigma Chemical Co. St Louis, MO）以及100mg/ml鏈黴素（Sigma Chemical Co. St Louis, MO）的RPMI 1640培養基（Gibco BRL, Pasley, UK）中。將2.5 x 105hPBMC加至塗層有或沒有抗CD3/抗CD28 mAb的96孔盤的每個孔中。同時，將0.025μM的本發明化合物或0.5% DMSO（媒液控制組）加至適當的孔中。然後，將於37℃、5% CO2培養細胞18小時，隨後收集上清液，將其儲存於–70℃，並在之後藉由ELISA（OptiEIA ELISA sets；BD Biosciences）分析TNF-α、IL-6以及IFN-γ。在每個實驗中，在三重覆的孔中執行每個條件。在所有的實驗中，使用如Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2003, 285, C813-C822中所描述的MTS (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺醯基)-2H-四唑)分析法來同時確認測試之化合物的毒性。
本發明化合物抑制了人類T-細胞的活化作用以及造成的促進發炎之細胞介素的產生。
範例85：膠原蛋白誘導之關節炎的方案
膠原蛋白誘導之關節炎的誘導以及以範例19化合物之治療
所有的動物實驗依照管理與監督動物實驗委員會（CPCSEA）的指導方針進行。所有的動物實驗由印度孟買的Piramal Life Sciences Limited的公共團體動物倫理委員會（IAEC ）核可。在DBA/1J 小鼠中誘導的膠原蛋白誘導的關節炎如J. Exp. Med.,1985,162, 637-46中所描述。在第0天，使用在弗氏完全佐劑（FCA）中乳化的200μg第II型膠原蛋白，在尾巴基部皮下免疫近親交配的雄性DBA/1J小鼠（8-10週大，Jackson Laboratories, Bar Harbor，緬因州）。在第17天，基於牠們的體重，將免疫的小鼠隨機分成不同組。從第17天起，（i）一組小鼠開始接受範例19化合物的投藥（1mg/kg，p.o.，一天兩次），（ii）第二組小鼠開始接受媒液的投藥（0.5% CMC，p.o.，一天兩次）以及（iii）第三組小鼠開始接受恩博（Enbrel）的投藥（3mg/kg，s.c.，一天一次）。在第21天，以在FCA乳化的200μg第II型膠原蛋白提升所有的小鼠。使用關節指數以及腳爪厚度作為參數，每天（從第17天起）監控小鼠（每個治療組8隻）關節炎的發展以及嚴重度。使用下述標準進行關節指數的計分-前肢（等級0-3）：0，沒有泛紅或腫脹；1，泛紅但沒有腫脹；2，腳爪泛紅且腫脹；3，腳爪泛紅且嚴重腫脹。後肢（等級0-4）：0，沒有泛紅或腫脹；1，腳爪泛紅且輕度腫脹；2，腳爪泛紅且中度腫脹及/或至少一足趾腫脹；3，泛紅且腳爪中度/嚴重腫脹、踝關節腫脹及/或一或更多的足趾腫脹；4，腳爪、足趾以及踝關節泛紅以及嚴重腫脹、關節僵硬且足趾的角度改變。小鼠的總關節指數是前肢與後肢個別關節指數分數的總和。使用固定張力、裝有彈簧的卡尺（Mitutoyo, Aurora, IL）測量小鼠每個腳爪的腫脹。所有的測量以及計分由不知道治療組的操作者進行。
每天持續治療直到研究的第36天，並每天監控動物的體重以及所有的4個腳爪的發炎嚴重度。在每個實驗中，同時維持一組未免疫的小鼠作為未處理的控制組。在實驗的最後一天，在投藥範例19化合物、媒液或恩博一小時之後，將動物人道地安樂死。
如第4a以及4b圖中所描繪的結果顯示了，範例19的化合物（i）抑制疾病相關的關節指數以及腳爪厚度增加，（ii）清楚地保護而對抗骨蝕以及關節空間的變狹窄（iii）顯著地減少關節破壞、過度增生性血管翳的形成以及發炎細胞的浸潤。
應注意的是，如同此說明書以及所附隨申請專利範圍中所使用的，除非內文中清楚地另外規定，單一形式「一（a）」、「一（an）」以及「該」包括複數的指示對象。因此，例如，提及含有「一化合物」的組成物包括二或更多種化合物的混合物。也應注意的是，除非內文中清楚地另外規定，一般以包括「及/或」的其意義使用用語「或」。
此說明書中的所有公開案以及專利申請案指示了此發明所屬領域之具一般技藝的技術人員的程度。
已關於各種特定與較佳具體實施例以及技術描述了本發明。然而，應了解的是，可做出許多變化以及修飾，同時維持在本發明的精神以及範圍內。
除了步驟4的甲基碘被2-溴乙腈取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.65 (br s, 2H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 1.91 (s, 6H)；MS (m/z): 446.2 (M+1)+。
範例15：1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用N2,N2-二甲基吡啶-2,5-二胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.021 (s,1H) , 8.636 (s, 1H) , 8.57 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.324 (s, 1H) , 8.14 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.95 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.85 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.78 (d, J=9Hz, 1H), 7.456 (s, 1H), 7.429 (s, 1H), 6.92 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.611 (s, 3H), 3.158 (s, 6H)；MS (m/z): 397.2 (M+1)+。
範例16：2-(5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(氰基甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
除了步驟4的甲基碘被2-溴乙腈取代以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被5-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.17 (s, 1H), 9.05 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 1.81 (s, 6H)； MS (m/z): 529.2(M+1)+。
範例17：2-(5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
除了步驟4的甲基碘被2-溴乙腈取代以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.24 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03- 8.01 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 1.82 (s, 6H)； MS (m/z): 496.2 (M+1)+。
範例18：2-(5-(3-烯丙基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
除了步驟4的甲基碘被烯丙基溴取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 3.9, 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.09-6.03 (m, 1H), 5.37-5.28 (m, 2H), 4.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.84 (s, 6H)； MS (m/z): 447.2 (M+1)+。
範例19：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-甲氧基吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟4的吡啶-3-基硼酸被5-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d8.98 (s, 1H), 8.51(d, J=3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.60 (d, J=3 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H),3.60 (s, 3H)；MS (m/z): 467.2(M+1)+。
範例19a：8-(6-銨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽
使用範例19的化合物，藉由遵從如同對於方法 A中描述用於製備甲磺酸鹽的一般方法製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.43 (s, 1H), 8.58 (d, J=3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (d, J=9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9 Hz 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J=9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.36 (s, 6H)。
範例20：1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-甲氧基吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.06 (s, 1H), 8.92 (d, J=3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J=9 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 8.08 (d, J=9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.24 (d, J= 9Hz, 1H),4.01 (s, 3H),3.63 (s, 3H)；MS (m/z): 434 (M+1)+。
範例21：2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈
除了使用6-甲氧基吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟4的甲基碘被2-溴乙腈取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.21 (s, 1H), 8.61-8.58 (m, 3H),8.22 (d, J=9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H),4.00 (s, 3H)；MS (m/z): 409 (M+1)+ 。
使用甲基碘或2-溴乙腈以及適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例19描述的程序製備範例22-29的化合物。
使用6-乙氧基吡啶-3-胺代替6-甲氧基吡啶-3-胺以及適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例19描述的程序製備範例30-35的化合物。
使用6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺代替6-甲氧基吡啶-3-胺、甲基碘或2-溴乙腈以及適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例19描述的程序製備範例36-41的化合物。
範例42：5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基)氰基吡啶
除了使用5-胺基氰基吡啶（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟4的甲基碘被2-溴乙腈取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.24 (s, 1H),9.19 (d, J=3Hz, 1H), 8.65 (d, J=3 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 1.2, 4.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.25 (d, J=9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 9.6 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H),7.48 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H)；MS (m/z): 404 (M+1)+。
範例43：5-(3-(1-氰基乙基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
除了使用5-胺基氰基吡啶（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟4的甲基碘被2-溴丙腈取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H),8.63 (d, J=3 Hz, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.47 (d, J=9 Hz, 1H) 8.27 (d, J=9 Hz, 1H), 8.15-8.02 (m, 1H), 7.98 (d, J=3 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.17 (m, 1H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz,3H)；MS (m/z): 418 (M+1)+。
範例44：5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
除了使用5-胺基氰基吡啶（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.12-8.22 (m, 3H), 7.98-8.05 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.45 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)；MS (m/z): 429 (M+1)+。
範例45：5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
除了使用5-胺基氰基吡啶（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.14-9.13 (d, 1H, J=3Hz), 9.04 (s, 1H), 8.49-8.39 (m, 3H), 8.13-8.10 (d, 1H, J=9Hz), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 3.62 (s, 3H),MS (m/z): 461.9 (M+1)+。
使用適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例44描述的程序製備範例46-50的化合物。
使用適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例42描述的程序製備下述化合物。
範例51：5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
使用適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例43描述的程序製備下述化合物。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.96 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.22 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 5.49 (s, 2H)；MS (m/z): 454(M+1)+。
範例52：5-(3-(1-氰基乙基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 9.22-9.23 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.98-8.99 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.60-8.64 (dd, 1H, J=3, 9 Hz), 8.49-8.58 (m, 2H), 8.21-8.33 (m, 2H), 8.01-8.13 (m, 2H), 7.79-7.94 (m, 2H), 7.43-7.44 (d, 1H, J=1.2 Hz), 3.43 (s, 3H)；MS (m/z): 468 (M+1)+。
範例53：3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz,1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H),8.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz,1H), 7.82-7.79 (m, 1H),7.42 (dd, J=4.8, 7.89 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H),3.64 (s, 3H)；MS (m/z): 422.1 (M+1)+。
範例54：3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.21 (d, J=3 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.97 (d, J=3 Hz, 1H), 8.55-8.56 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H),8.23 (d, J=9 Hz, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.06 (d, J=9 Hz, 1H),7.95 (d, J=9 Hz, 1H), 7.79-7.80 (m, 1H),7.69-7.67 (m, 1H), 7.38 (d, J=3 Hz, 1H),3.66 (s, 3H)；MS (m/z): 472 (M+1)+。
範例55：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.15 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.54-8.51 (d, 1H, J=9Hz), 8.42 (s, 1H), 8.30-8.27 (d, 1H, J=9Hz), 8.15-8.12 (d, 1H, J=9Hz), 8.01-7.98 (d, 1H, J=3H), 7.57 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)；MS (m/z): 505 (M+1)+。
範例55a：8-(6-銨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽
藉由遵從如同方法 A中描述用於製備甲磺酸鹽的一般方法製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.46 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.60 (d, J=9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。
使用適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例53描述的程序來製備範例56以及57的化合物。
使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺代替6-甲氧基吡啶-3-胺以及適當的硼酸衍生物，藉由遵從如同對於範例53描述的程序製備範例58的化合物。
範例58：6-氯-5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.2 Hz), 3.67 (s, 3H)；MS (m/z): 506 (M+1)+。
範例59：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氯-6-(三氟甲基) 吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.07 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)；MS (m/z): 539(M+1)+。
範例60：1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-氯吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.08 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.62-8.57 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98-7.86 ( m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.64 (s, 3H)；MS (m/z): 388.1 (M+1)+。
範例61: 1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-氯吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.09 (s, 1H), 8.97 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H),8.24 (d J=9 Hz, 1H), 8.15 (dJ=9 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.63 (s, 3H)； MS (m/z):438.1(M+1)+。
範例62：1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2,6-二氯吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.61-8-53 (m, 3H), 8.03 (d , J=9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.1, 9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)；MS (m/z):467.9 [M+2Na]+。
範例63：1-(6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.13 (s, 1H), 8.79 (d, J= 7.8 Hz,1H), 8.57 (d, J=6 Hz, 2H), 8.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=.8, 9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H)；MS (m/z): 455.9[M]+。
範例64：1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用N2,N2-二甲基吡啶-2,5-二胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.051 (s, 2H), 8.87 (m, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.16 (d J=11.1Hz 2H), 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.73 (d, J=9Hz, 1H), 3.268 (s, 6H), 3.736 (s, 1H)；MS (m/z): 447(M+H)+。
範例65: 3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用喹啉-6-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.14 (s, 1H), 9.07 (m, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.19-7.49 (m, 11H), 6.83 (s, 1H), 3.70 (s, 3H)；MS (m/z): 454 (M+1)+。
範例66：3-甲基-1-(喹啉-6-基)-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了喹啉-3-基硼酸被5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例65描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 9.03 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41-8.31 (m, 2H),8.17-7.98(m, 5H), 7.61 (s,1H), 7.52 (dd, J = 4.2 , 8.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.69 (s, 3H)；MS (m/z):472 (M+1)+。
範例67：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用喹啉-6-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.07 (s, 1H), 9.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.11 (m, 4H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.53 (q, J= 4.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.67 (s, 3H)；MS (m/z): 487(M+1)+。
範例68：3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-嗎啉乙胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.65 (dd, J=1.2, 4.5Hz,1H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.31(m, 1H), 8.17 (d, J =9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.5, 9Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.5, 7.8Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.24(m, 4H)； MS (m/z): 390(M+1)+。
範例69：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-嗎啉乙胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d8.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.55 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 2.72 (m, 3H), 2.49 (m, 2H)； MS (m/z):473.2 (M+1)+。
範例70：3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-嗎啉乙胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被喹啉-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.50 (d, J= 2.1 Hz,1H), 8.95 (s, 1H), 8.87 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24-8.08 (m, 4H), 7.84 -7.79 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.38 (m, 4H)；MS (m/z): 440(M+1)。
範例71：3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將範例60的化合物（0.010g, 0.026mmol）以及1-甲基哌嗪（1ml, 9.02mmol）於130℃進行微波照射30分鐘。純化粗產物（矽膠管柱，MeOH/ CHCl3作為洗提液），以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d10.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.02-7.91 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=9 Hz, 1H), 4.61-4.56 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.16-3.02 (m, 6H), 2.90 (s, 3H)；MS (m/z):452 (M+1)+。
範例72：1-(6-氯-2,4'-二吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-氯-2,4'-二吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.77 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.03 (d , J=9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.1, 9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)；MS (m/z): 467.9[M+2Na]+。
範例73：3-甲基-1-(6-嗎啉吡啶-3-基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將範例61的化合物（0.022g, 0.050mmol）以及嗎啉（2mL）於129℃在微波容器中進行微波照射20分鐘。完成之後，在水中淬熄該反應，並使用氯仿萃取。使用MeOH/CHCl3作為洗提液，藉由矽膠管柱層析進一步純化粗產物，以獲得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.27(s, 1H), 8.21(d, J=9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9Hz, 1H), 7.91 (d, J=9Hz, 1H), 7.85 (m, 1H),7.76(s,1H) , 7.66( m,3H) 3.91 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 3.70 (s, 3H)；MS m/z489 (M+1)+。
範例74：8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(三氟甲基) 嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被5-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d9.49 (s, 2H), 9.07 (s,1H), 8.50 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 1H),6.73 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)；MS (m/z): 506 (M+1)+。
範例75：8-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
除了使用6-甲氧基吡啶-3-胺（商業上可得，5.5mmol）代替2-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，以及步驟5的吡啶-3-基硼酸被5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基硼酸取代之外，藉由遵從如同對於範例1描述的程序製備標題化合物。1H NMR: (300Hz, DMSO d6): d 8.96 (s, 1H),8.47-8.46 (d, 1H, J=3Hz), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.74-7.71 (d, 1H, J=9Hz), 7.32-7.31 (d, 1H, J=3Hz), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.92-6.91 (d, 1H, J=3Hz), 5.06 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 1H)；MS (m/z): 429(m+1)。
化合物的測試
本化合物的功效可藉由許多本技術領域所熟知的藥物學分析法決定，例如下面所描述。本文隨後示例的藥物學分析法已使用的本發明化合物執行。
範例76：激酶分析法的方案（PI3Kα）
p110α放射性脂質激酶分析法
該分析法如同參考文獻Journal of Biomolecular Screening, 2002, Vol. 7, No. 5, 441-450所設計，其揭露內容併入於本文中以作為用於教導該分析法的參考。
使用測量32P併入p110α受質（磷脂醯肌醇（PI））的放射性分析法來進行p110α生化分析法。為了產生IC50曲線，在96孔MaxiSorp盤中進行反應。將盤子以4μg/孔、稀釋於CHCl3中的1：1比例的磷脂醯肌醇（PI：Avanti #840042C）以及磷脂醯絲胺酸（PS：Avanti #840032C）預先塗層。將等量的p110α（Upstate Millipore）蛋白質加至含有25μL反應緩衝液（50mM MOPSO pH7.0, 100mM NaCl, 4mM MgCl2, 0.1% (w/v) BSA）的每個孔中，而對於陰性控制組，只加入反應緩衝液。溶解於DMSO中的本發明化合物以九個點的劑量反應（0.3、1、3、6、10、30、60、100以及300nM）處理。反應藉由加入含有50μCi/mL [γ-32P]-ATP的25μM ATP溶液（Sigma, USA）起始，並在RT輕微搖晃並培養2小時。最終藉由加入100μL的50mM EDTA原液溶液而終止反應。以TBS緩衝液沖洗盤子3次。將該盤子風乾，將Microscint 0（Perkin Elmer）加至每個孔中，並密封該盤子。併入靜止PI受質中的放射性活性以Top Count（Perkin Elmer）測定。使用下述等式計算抑制作用：
抑制百分比 = (Dcpm- Tcpm)/(Dcpm) X 100。
Tcpm=在本發明化合物存在下的32P-cpm
Dcpm=在DMSO控制組（扣除酵素的控制組）中的32P-cpm
範例19以及範例3a化合物的IC50值分別為2.886nM以及1.368nM。
範例77：mTOR 抑制分析法
本發明化合物在德國的ProQinase測試。範例3a的化合物以4.4nM 的IC50值抑制了mTOR 酵素活性。
範例78：ALK1以及ALK2抑制分析法的方案
使用時間解析螢光（TR-FRET）格式執行使用重組人類ALK1（ACVRL1）或ALK2（ACVR1）激酶催化區GST融合蛋白（Invitrogen, USA）的試管內激酶分析法。在384孔盤格式中，以20μl的最終體積進行激酶反應。標準酵素反應緩衝液由50mM Tris HCl（pH：7.4）、1mM EGTA、10mM MgCl2、2mM DTT、0.01%吐溫-20、20nM的ALK1/ALK2激酶酵素（Invitrogen, USA）、50nM的胜肽受質（DNA拓樸異構酶2 alpha（Thr 1342）Ul胜肽，Perkin Elmer, USA）以及20μM的ATP組成。加入在DMSO（最終濃度2%）中各種濃度的範例3a化合物，以產生最終濃度範圍為20μM至20pM的化合物。〔將20nM的酵素以及各種濃度的化合物於23℃預先培養10分鐘，接著加入50nM的胜肽受質〕。以加入20μM的ATP來起始反應。在23℃培養1小時之後，以加入5μl EDTA（在20μl的最終濃度10mM）停止激酶反應。加入最終濃度2nM的Eu供予者〔Eu穴狀化合物-抗磷酸化-拓樸異構酶2-alpha（Thr 1342），Perkin Elmer，USA〕，並允許該混合物於23℃平衡1小時。以320或340nm照射該激酶反應之後，來自該Eu供予者的能量被轉移到其接受者，該接受者接下來產生66 nm的光。該光發射的強度與受質磷酸化作用的程度成正比。藉由四參數的S型曲線近似法（Sigma plot或Graph pad）測定範例3a化合物的IC50值。對於ALK-1的範例3a化合物的IC50值是42nM，而對於ALK-2是47nM。
範例79：西方墨點分析的方案
在100-mm的組織培養盤中將A2780卵巢癌細胞株（ATCC）生長至接近70%的細胞密度，然後以範例2、3、5、16、19、55以及59的50μL-100μL化合物處理1小時。在4℃使用含有蛋白酶抑制劑以及磷酸酶抑制劑（Beta-甘油磷酸鹽40mM、DTT 1mM、NaF 0.4mM、正釩酸鈉0.4mM）的細胞裂解緩衝液（NaCl 200nM、NP40 0.67%、Tris-Cl、pH 7.5、67mM）1小時來萃取總蛋白質。然後在2 x 104g將細胞溶解物於4°C離心10分鐘，並使用Bradford法（BioRad, USA）定量上清液的蛋白質濃度。對於SDS-PAGE，將50μg 蛋白質填注至SDS-PAGE中、轉移至聚偏二氟乙烯膜（Bio-Rad, USA），並以5mL緩衝液〔5%脫脂牛奶以及0.1%吐溫〕阻斷1小時30分鐘。以各別蛋白的一級抗體（所有的一級抗體都來自cell signaling以1：1000稀釋於TBST 溶液）於4℃隔夜探測膜。使用過氧化物酶標記的抗免子或抗小鼠抗體（Santacruze, USA）作為二級抗體。肌動蛋白以及各自的總蛋白質量被使用作為蛋白質填注的控制組。使用化學冷光受質（Thermo scientific, USA）偵測蛋白質抗原，並在柯達工作站上曝光。結果（第1A-1E圖）證明了範例2、3、5、16、19、55、59以及範例3a的化合物抑制了Akt、S6以及4EBP1 磷酸化作用，並因此為PI3K/mTOR 路徑的抑制劑。
範例80：細胞毒性分析法
碘化丙啶分析法
分析法是以如同參考文獻Anticancer Drugs, 2002, 13, 1-8所設計，其揭露內容併入於本文中以作於用於教導該分析法的參考。
將如下面提供的表中所提及之來自細胞株（ATCC）的細胞以3000個細胞/孔的密度植入白色不透光的96孔盤中。在37℃/5% CO2培養18-24小時的期間之後，以各種濃度（將原液溶液製備於DMSO中，並如同ATCC的指導方針在培養基中做出隨後的稀釋）的本發明化合物處理該細胞48小時的時間。在處理結束時，丟棄培養基，以1 x PBS沖洗該細胞，並將200μL的7μg/mL碘化丙啶加至每個孔中。將該盤子於–70℃冷凍隔夜。為了分析，將該盤子回溫至RT，允許解凍並在PoleStar螢光計上以螢光設定讀取。在未處理組孔中的存活細胞百分比被視為100，並因此計算進行處理的存活百分比。從使用這些百分比而標繪的圖表計算出IC50值。本發明某些化合物的IC50值描繪表1中，以及本發明某些化合物的抑制百分比描繪於表2中。
如同上述分析法中使用的細胞株為：
範例81：管形成分析法的方案
細胞培養：使用代2–7個繼代的人類臍帶靜脈內皮細胞（HUVEC）（ATCC）。將細胞生長在潮濕的95%空氣以及CO2（v/v）混合下、37℃、於補充有20%胎牛血清（FBS）、100單位/ml盤尼西林、100μg/ml鏈黴素、3ng/ml基本纖維母細胞生長因子以及5單位/ml肝素的內皮培養基中（Promocell，德國）。
管形成分析法：將250μl的減量生長因子Matrigel（BD Biosciences）吸量至24孔組織培養盤中，並於37℃下聚合30分鐘。在以胰蛋白酶處理並懸浮於含有1% FBS的內皮培養基中之後，收成在含有1% FBS的內皮培養基中培養6小時的HUVEC。在植入前30分鐘，將本發明的化合物（75nM）於RT下加至該細胞，並將該細胞以2 x104個細胞/孔的密度分盤至Matrigel層上，接著加入2 mL的40ng/ml VEGF。18小時之後，將該培養物照相。
結果：當將HUVEC放在存有VEGF的生長因子減量Matrigel上時，VEGF導致延長以及大量似管結構的形成，相較於控制組，該似管結構由較大量的細胞組織起來。第2圖證明了範例3a的化合物有效地消除了由VEGF誘導的內皮管寬度以及長度。
範例82：活體內分析法的方案
動物：使用6至8週大的嚴重複合型免疫缺乏症（SCID）小鼠（雄性以及雌性）。在無特定病原的環境下，將動物養在維持23℃以及50%濕度的房間中，以12小時光照/12小時黑暗循環的合適籠子中。在至少一週的適應期期間隔離該小鼠。
在活體內的腫瘤生長抑制研究
***癌異種移植模型：將PC3（人類***癌）細胞株（ATCC）維持在補充有10%（v/v）FBS的RPMI 1640（Gibco BRL, Pasley, UK）中。將細胞培養於37℃、含有5% CO2的潮濕大氣中。使用用於細胞脫離的胰蛋白酶/EDTA，每3天繼代一次細胞。在注射腫瘤細胞的當天，以胰蛋白酶/EDTA將細胞從培養瓶脫離，在培養基中沖洗一次，並以5百萬個細胞/0.2mL體積將細胞再懸浮於無血清的RPMI 1640中，並放在冰上。以0.2mL的細胞懸浮液皮下注射嚴重複合型免疫缺乏症的小鼠於右脅腹上，並每天觀察腫瘤外觀。
過程：當平均腫瘤體積為~ 100mm3時，將具有腫瘤的小鼠隨機分成四組（每組n = 7）。在治療之前將每組仔細地匹配，而該治療在細胞移植2至3週之後開始。一週兩次，使用卡尺以兩維（a =長度；b = 寬度）測量每個異種移植。藉由下述等式測定腫瘤體積（V）：V= ab2/2
假設腫瘤密度為1mm3= 1mg而將腫瘤體積轉變為腫瘤重量。根據下述方程式計算每組的腫瘤生長抑制（TGI）：(1 - [T – T0] / [C – C0]) x 100
其中，對於實驗組，T以及T0分別為在特定實驗天以及在治療第1天的平均腫瘤體積。同樣地，對於控制組，C以及C0分別為在給定天以及在研究第1天的平均腫瘤體積。每天觀察每組動物的健康惡化徵兆，並每天記錄動物重量直到腫瘤移植後的第28天。
動物的治療：將具有腫瘤的動物隨機分成四組，
i) 第1組：控制組-以媒液投藥具有腫瘤的小鼠
ii) 第2組：每天一次以p.o將3mg/kg的範例3a化合物投藥至具有腫瘤的小鼠
iii) 第3組：每天兩次（BID）p.o將3mg/kg的範例3a化合物投藥至具有腫瘤的小鼠
iv) 第4組：使用裝配有具有圓針尖以及旋轉插接頭（Luer lock hub）的餵食針的1mL結核菌素針筒，每天一次以p.o將3mg/kg的範例19化合物投藥至具有腫瘤的小鼠
將本發明化合物配製於在水中的0.5%羧甲基纖維素以及0.1%吐溫80中。施用的體積為10mL/kg。治療連續15天。
結果：第3A圖顯示了範例19化合物以及範例3a化合物以3mpk的濃度在活體內有效地抑制了腫瘤生長。
胰臟癌異種移植模型：將人類胰臟癌細胞（PANC-1）（ATCC）生長於補充有10%（v/v）胎牛血清的伊格爾氏基本成分培養基（SAFC, US）中。將細胞培養於37℃、含有5% CO2的潮濕大氣中。在注射腫瘤細胞的當天，收成細胞，並以5百萬個細胞/0.2mL體積將細胞再懸浮於無血清的伊格爾氏基本成分培養基以及BD MatrigelTM（BD Biosciences, USA）基底膜基質（50：50，v/v）中，並放在冰上。以0.2mL的細胞懸浮液皮下注射嚴重複合型免疫缺乏症的小鼠於右脅腹上，並每天觀察腫瘤外觀。
當平均腫瘤體積為~ 100mm3時，將具有腫瘤的小鼠隨機分成兩組。在治療之前將每組仔細地匹配，該治療在細胞移植一週之後開始。一週兩次，使用卡尺以兩維（a =長度；b = 寬度）測量每個異種移植。藉由下述等式決定腫瘤體積 (V)：
V = ab2/2
假設腫瘤密度為1mm3= 1mg而將腫瘤體積轉變為腫瘤重量。根據下述方程式計算每組的腫瘤生長抑制（TGI）：
(1 - [T – T0] / [C – C0]) x 100
其中，對於實驗組，T以及T0分別為在特定實驗天以及在治療第1天的平均腫瘤體積。同樣地，對於控制組，C以及C0分別為在給定天以及在研究第1天的平均腫瘤體積。每天觀察每組動物的健康惡化徵兆，並每天記錄動物重量。
動物的治療：將具有腫瘤的動物隨機分成兩組，
i) 第1組：控制組-以媒液投藥具有腫瘤的小鼠
ii) 第2組：使用裝配有具有圓針尖以及旋轉插接頭（Luer lock hub）的餵食針的1 mL結核菌素針筒，每天一次以p.o將3mg/kg的範例3a化合物投藥至具有腫瘤的小鼠。
將本發明化合物配製於在水中的0.5%羧甲基纖維素以及0.1%吐溫80中。施用的體積為10mL/kg。治療連續14天。
結果：第3B圖顯示了範例3a的化合物以3mpk的濃度在小鼠異種移植模型中有效地抑制了胰臟腫瘤的生長。
範例83：來自hPBMC的Con-A誘導的IFN-γ產生
在知情同意之後，從正常健康的自願者中收集週邊血液。使用Ficoll-Hypaque密度梯度離心（1.077g/mL；Sigma Aldrich）收成週邊血液單核細胞（hPBMC）。將hPBMC以1x106個細胞/mL再懸浮於含有10% FCS、100 U/mL盤尼西林（Sigma Chemical Co. St Louis, MO）以及100mg/ml鏈黴素（Sigma Chemical Co. St Louis, MO）的RPMI 1640培養基（Gibco BRL, Pasley, UK）中。於37℃下以0.025μM的本發明化合物或0.5% DMSO（媒液控制組）將每個孔1x105個hPBMC預先處理30分鐘。隨後，以1μg/mL刀豆素 A（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）刺激這些細胞。於37℃培養18小時之後，收集上清液，並將其儲存於–70℃直到如製造商（OptiEIA ELISA sets, BD BioSciences）所描述而藉由ELISA分析人類 IFN-γ。在每個實驗中，使用環孢靈（1μM）作為抑制誘導IFN-γ產生的陽性控制組。在所有的實驗中，使用如Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2003, 285, C813-C822中所描述的MTS (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺醯基)-2H-四唑)分析法來同時確認測試之化合物的毒性。
本發明化合物抑制了人類 T-細胞的增生
範例84：抗CD3 mAb以及抗CD28 mAb誘導的細胞介素產生分析法
抗CD3/抗CD28塗層盤的製備：以在塗層緩衝液（8.4g/ml NaHCO3, 3.56 g Na2CO3, pH 9.5）中、濃度16.5μg/ml的山羊抗小鼠IgG, Fc（Millipore）將96孔盤塗層。在4℃培養隔夜之後，沖洗該盤子，然後以抗CD3（3.5μg/ml；R&D Systems）以及抗CD28（35ng/ml；R&D Systems）雞尾酒培養3小時。隨後，沖洗該盤子，並用於hPBMC刺激作用。
hPBMC刺激作用：在知情同意之後，從正常健康的自願者中收集週邊血液。使用Ficoll-Hypaque密度梯度離心（1.077g/mL；Sigma Aldrich）收成週邊血液單核細胞（hPBMC）。將hPBMC以1x106個細胞/mL的分析培養基再懸浮於含有10% FCS、100 U/mL盤尼西林（Sigma Chemical Co. St Louis, MO）以及100mg/ml鏈黴素（Sigma Chemical Co. St Louis, MO）的RPMI 1640培養基（Gibco BRL, Pasley, UK）中。將2.5 x 105hPBMC加至塗層有或沒有抗CD3/抗CD28 mAb的96孔盤的每個孔中。同時，將0.025μM的本發明化合物或0.5% DMSO（媒液控制組）加至適當的孔中。然後，將於37℃、5% CO2培養細胞18小時，隨後收集上清液，將其儲存於–70℃，並在之後藉由ELISA（OptiEIA ELISA sets；BD Biosciences）分析TNF-α、IL-6以及IFN-γ。在每個實驗中，在三重覆的孔中執行每個條件。在所有的實驗中，使用如Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2003, 285, C813-C822中所描述的MTS (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺醯基)-2H-四唑)分析法來同時確認測試之化合物的毒性。
本發明化合物抑制了人類T-細胞的活化作用以及造成的促進發炎之細胞介素的產生。
範例85：膠原蛋白誘導之關節炎的方案
膠原蛋白誘導之關節炎的誘導以及以範例19化合物之治療
所有的動物實驗依照管理與監督動物實驗委員會（CPCSEA）的指導方針進行。所有的動物實驗由印度孟買的Piramal Life Sciences Limited的公共團體動物倫理委員會（IAEC ）核可。在DBA/1J 小鼠中誘導的膠原蛋白誘導的關節炎如J. Exp. Med.,1985,162, 637-46中所描述。在第0天，使用在弗氏完全佐劑（FCA）中乳化的200μg第II型膠原蛋白，在尾巴基部皮下免疫近親交配的雄性DBA/1J小鼠（8-10週大，Jackson Laboratories, Bar Harbor，緬因州）。在第17天，基於牠們的體重，將免疫的小鼠隨機分成不同組。從第17天起，（i）一組小鼠開始接受範例19化合物的投藥（1mg/kg，p.o.，一天兩次），（ii）第二組小鼠開始接受媒液的投藥（0.5% CMC，p.o.，一天兩次）以及（iii）第三組小鼠開始接受恩博（Enbrel）的投藥（3mg/kg，s.c.，一天一次）。在第21天，以在FCA乳化的200μg第II型膠原蛋白提升所有的小鼠。使用關節指數以及腳爪厚度作為參數，每天（從第17天起）監控小鼠（每個治療組8隻）關節炎的發展以及嚴重度。使用下述標準進行關節指數的計分-前肢（等級0-3）：0，沒有泛紅或腫脹；1，泛紅但沒有腫脹；2，腳爪泛紅且腫脹；3，腳爪泛紅且嚴重腫脹。後肢（等級0-4）：0，沒有泛紅或腫脹；1，腳爪泛紅且輕度腫脹；2，腳爪泛紅且中度腫脹及/或至少一足趾腫脹；3，泛紅且腳爪中度/嚴重腫脹、踝關節腫脹及/或一或更多的足趾腫脹；4，腳爪、足趾以及踝關節泛紅以及嚴重腫脹、關節僵硬且足趾的角度改變。小鼠的總關節指數是前肢與後肢個別關節指數分數的總和。使用固定張力、裝有彈簧的卡尺（Mitutoyo, Aurora, IL）測量小鼠每個腳爪的腫脹。所有的測量以及計分由不知道治療組的操作者進行。
每天持續治療直到研究的第36天，並每天監控動物的體重以及所有的4個腳爪的發炎嚴重度。在每個實驗中，同時維持一組未免疫的小鼠作為未處理的控制組。在實驗的最後一天，在投藥範例19化合物、媒液或恩博一小時之後，將動物人道地安樂死。
如第4a以及4b圖中所描繪的結果顯示了，範例19的化合物（i）抑制疾病相關的關節指數以及腳爪厚度增加，（ii）清楚地保護而對抗骨蝕以及關節空間的變狹窄（iii）顯著地減少關節破壞、過度增生性血管翳的形成以及發炎細胞的浸潤。
應注意的是，如同此說明書以及所附隨申請專利範圍中所使用的，除非內文中清楚地另外規定，單一形式「一（a）」、「一（an）」以及「該」包括複數的指示對象。因此，例如，提及含有「一化合物」的組成物包括二或更多種化合物的混合物。也應注意的是，除非內文中清楚地另外規定，一般以包括「及/或」的其意義使用用語「或」。
此說明書中的所有公開案以及專利申請案指示了此發明所屬領域之具一般技藝的技術人員的程度。
已關於各種特定與較佳具體實施例以及技術描述了本發明。然而，應了解的是，可做出許多變化以及修飾，同時維持在本發明的精神以及範圍內。
無
第1A-1E圖為西方墨點的重現圖，顯示本發明某些化合物對於PI3K/mTOR路徑之關鍵蛋白質的效果。
第2圖是內皮細胞的掃瞄，顯示範例3a對於VEGF（40ng/ml）誘導管形成的效果。
第3A圖是腫瘤重量對上以指出的劑量與途徑而以範例19的化合物或以範例3a的化合物投藥具有人類PC3異種移植腫瘤小鼠的腫瘤移植後天數的圖表。
第3B圖是腫瘤重量對上以範例3a的化合物投藥具有人類PANC-1異種移植腫瘤小鼠的腫瘤移植後天數的圖表。
第4A圖是研究以範例19的化合物、Enbrel以及媒液（0.5% CMC）治療的關節炎DBA/1J小鼠的腳爪厚度改變對上天數的圖表。
第4B圖是研究以範例19的化合物、Enbrel以及媒液（0.5% CMC）治療的關節炎DBA/1J小鼠的關節指數改變對上天數的圖表。
第2圖是內皮細胞的掃瞄，顯示範例3a對於VEGF（40ng/ml）誘導管形成的效果。
第3A圖是腫瘤重量對上以指出的劑量與途徑而以範例19的化合物或以範例3a的化合物投藥具有人類PC3異種移植腫瘤小鼠的腫瘤移植後天數的圖表。
第3B圖是腫瘤重量對上以範例3a的化合物投藥具有人類PANC-1異種移植腫瘤小鼠的腫瘤移植後天數的圖表。
第4A圖是研究以範例19的化合物、Enbrel以及媒液（0.5% CMC）治療的關節炎DBA/1J小鼠的腳爪厚度改變對上天數的圖表。
第4B圖是研究以範例19的化合物、Enbrel以及媒液（0.5% CMC）治療的關節炎DBA/1J小鼠的關節指數改變對上天數的圖表。
Claims (29)
- 一種式(I)化合物
式(I)
其中，
R1選自烷基雜環基、烷基雜芳基或雜芳基，其中每個雜環基以及雜芳基以一或更多個選自R11的基團隨選地取代；
R2是以一或更多個基團隨選地取代的-C1-C4烷基，該基團獨立地選自-CN或-C2-C4烯基；
R3選自雜芳基或-C6-C14芳基，其中每個芳基以及雜芳基以一或更多個選自R31的基團隨選地取代；
R11在每個發生處獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、-NRxCORy、-COORx、-CONRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個烷基、雜環基或雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自–CN或-C1-C4烷基；
R31在每個發生處獨立地選自鹵素、-ORx、-CN、-NRxRy、-NRxCORy、-COORx、-CONRxRy、鹵代-C1-C4烷基或-C1-C4烷基；
其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基；或
其一立體異構物、一互變異構物、一多形體、一前藥、一N-氧化物、一藥學上可接受的鹽類或一溶劑化物。 - 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R1選自吡啶基、嘧啶基或喹啉基，其中吡啶基、嘧啶基以及喹啉基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自鹵素、-CN、-ORx、-NRxRy、鹵代-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、雜環基或雜芳基，其中每個-C1-C4烷基、雜環基以及雜芳基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自-CN或-C1-C4烷基，且Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
- 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其中R1是由結構式表示的一取代吡啶基基團，其中，該符號表示附接至剩下分子之處；R111選自-Cl、-CN、-OCH3、-OC2H5、-N(CH3)2、-CF3、-C(CH3)2CN、嗎啉基或哌嗪基甲基；以及R112選自氫、Cl、CH3或吡啶基。
- 如前述申請專利範圍第1至3項任一所述的化合物，其中R2是以一或更多個基團隨選地取代的甲基，該基團獨立地選自-CN或-C2-C4烯基。
- 如申請專利範圍第4項所述的化合物，其中R2是甲基。
- 如前述申請專利範圍第1至5項任一所述的化合物，其中R3是以一或更多個基團隨選地取代的雜芳基，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、-NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
- 如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中R3選自吡啶基或喹啉基；其中吡啶基以及喹啉基以一或更多個基團隨選地取代，該基團獨立地選自鹵素、-ORx、NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
- 如前述申請專利範圍第1至7項任一所述的化合物，其中R3是由結構式表示的取代吡啶基，其中符號表示附接至剩下分子之處；以及每個R311、R312以及R313獨立地選自氫、鹵素、-ORx、-NRxRy、-C1-C4-烷基或鹵代-C1-C4-烷基，其中Rx以及Ry在每個發生處獨立地選自氫或-C1-C4烷基。
- 如申請專利範圍第8項所述的化合物，其中每個R311、R312以及R313獨立地選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基；其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代。
- 如申請專利範圍第9項所述的化合物，其中每個R311、R312以及R313獨立地選自氫、F、-OCH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2或-CF3。
- 如申請專利範圍第9項所述的化合物，其中R311是-NH2；R312以及R313獨立地選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基；其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代。
- 如申請專利範圍第9項所述的化合物，其中R313是-CF3，以及R311與R312獨立地選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基；其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代。
- 如申請專利範圍第8項所述的化合物，其中R311是-NH2，以及R313是-CF3，以及R312選自氫、鹵素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2或甲基；其中甲基以一至三個鹵素原子隨選地取代。
- 如申請專利範圍第13項所述的化合物，其中R311是-NH2、R313是-CF3以及R312是氫。
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物，選自：
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-(5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-6-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-(5-(8-(異喹啉-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(2-羥基喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-甲基-2-(5-(3-甲基-2-氧代-8-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)丙腈，
2-(5-(8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(氰基甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
2-(5-(3-烯丙基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
2-(1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
2-(1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3(2H)-基)乙腈，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-(1-氰基乙基)-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(2-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-甲基-2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(8-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-(氰基甲基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
5-(3-(1-氰基乙基)-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1,8-雙(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
6-氯-5-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氰基吡啶，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(喹啉-6-基)-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(2-嗎啉乙基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
1-(6-氯-2,4'-二吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
3-甲基-1-(6-嗎啉吡啶-3-基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，或
8-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮；
或其一藥學上可接受的鹽類、一立體異構物、一互變異構物或N-氧化物。 - 如申請專利範圍第15項所述的化合物，選自：
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽，
8-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓氯化物，
8-(異喹啉-4-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽，
8-(異喹啉-4-基)-1-(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓氯化物，
8-(6-銨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽，以及
8-(6-銨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓甲磺酸鹽，
或其一立體異構物、一互變異構物或N-氧化物。 - 一種醫藥組成物，包含一醫療上有效量的如申請專利範圍第1至16項任一項中所定義的一式(I)化合物或一藥學上可接受的鹽類以及一藥學上可接受的賦形劑或一載體。
- 如申請專利範圍第1至16項任一項中所定義的一式(I)化合物或一其藥學上可接受的鹽類的用途，用於治療由一或更多的激酶媒介的一疾病或失調，該一或更多的激酶選自磷脂醯肌醇3激酶（PI3K），哺乳類雷帕黴素標靶蛋白（mTOR）、類活化素受體激酶1（ALK1）或類活化素受體激酶2（ALK2）。
- 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中該疾病是一增生性疾病。
- 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中該增生性疾病是癌症。
- 如申請專利範圍第20項所述的用途，其中該癌症選自：白血病、肺癌、腦瘤、何杰金氏病、肝癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、子宮內膜癌、頭頸癌、淋巴瘤、黑色素瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、胃癌、生殖細胞腫瘤、膽管癌、顱外癌症、肉瘤、間皮瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、視網膜母細胞瘤、食道癌、多發性骨髓瘤、口腔癌、胰臟癌、神經母細胞瘤、皮膚癌、卵巢癌、復發性卵巢癌、***癌、睪丸癌、大腸直腸癌、淋巴增生性疾病、難治型多發性骨髓瘤、泌尿道癌症、抗藥型多發性骨髓瘤或骨髓增生性失調。
- 如申請專利範圍第1至16項任一項中所定義的一式(I)化合物或一其藥學上可接受的鹽類的用途，用於治療由腫瘤壞死因子α（TNF-α）或介白素6（IL-6）媒介的一疾病。
- 如申請專利範圍第18或22項所述的用途，其中該疾病是一發炎疾病。
- 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該發炎疾病選自：類風濕性關節炎、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、發炎性腸病、慢性非類風濕性關節炎、骨質疏鬆、敗血性休克、牛皮癬或動脈硬化。
- 如申請專利範圍第1至16項任一中所定義的一分子式(I)化合物或一其藥學可接受的鹽類的用途，用於治療由血管內皮生長因子（VEGF）媒介的一疾病。
- 如申請專利範圍第18或25項所述的用途，其中該疾病是血管新生相關的失調。
- 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中該疾病是：（i）一發炎失調，選自免疫以及非免疫發炎、慢性風濕性關節炎、牛皮癬、糖尿病視網膜病變、新生血管型青光眼、動脈粥狀硬化斑或骨質疏鬆中的微血管增生；或（ii）與癌症相關的失調，選自實性瘤、實性瘤轉移、血管纖維瘤、晶狀體後纖維增生症、血管瘤或卡波西氏肉瘤。
- 如申請專利範圍第1至16項任一項中所定義的一式(I)化合物或其一立體異構物、一互變異構物、一N-氧化物、一藥學上可接受的鹽類或一溶劑化物的用途，用於治療增生性疾病、發炎疾病或一與血管新生相關的失調。
- 一種用於製備一式(I)化合物的製程，
其中R1、R2以及R3係如同申請專利範圍第1項中對於式(I)所定義，
包含：
a)將一式(6)化合物；
其中，R1係如同申請專利範圍第1項中對於式(I)所定義，
在選自三乙胺或三甲胺的一鹼類的存在下，在選自二氯甲烷或氯仿的一溶劑中與例如氯甲酸三氯甲酯或三光氣的一試劑進行反應，以獲得一式(7)化合物；
b) 在氫化鈉作為一鹼的存在下，將該式(7)化合物與一式R2-hal化合物進行反應，以獲得一分子式(8)化合物，其中，hal是鹵素，以及R2係如同申請專利範圍第1項中對於式(I)所定義，
其中R1以及R2係如同申請專利範圍第1項中對於式(I)所定義；
(c) 在雙三苯基磷二氯化鈀作為一偶合劑的存在下，將該式(8)化合物與式R3-B(OH)2的一化合物進行反應，以獲得該式(I)化合物，其中，R3係如同申請專利範圍第1項中對於式(I)所定義，
其中R1、R2以及R3係如同對於分子式(I)所定義；
d) 隨選地將所產生的式(I)化合物轉變成一藥學上可接受的鹽類。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42020510P | 2010-12-06 | 2010-12-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201307340A true TW201307340A (zh) | 2013-02-16 |
Family
ID=45478392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW100144566A TW201307340A (zh) | 2010-12-06 | 2011-12-05 | 取代咪唑并喹啉衍生物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130310374A1 (zh) |
| EP (1) | EP2648733A1 (zh) |
| JP (1) | JP2014504286A (zh) |
| KR (1) | KR20140014104A (zh) |
| CN (1) | CN103402520A (zh) |
| AR (1) | AR084731A1 (zh) |
| AU (1) | AU2011340167A1 (zh) |
| BR (1) | BR112013013837A2 (zh) |
| CA (1) | CA2819955A1 (zh) |
| MX (1) | MX2013006284A (zh) |
| RU (1) | RU2013130907A (zh) |
| TW (1) | TW201307340A (zh) |
| WO (1) | WO2012077031A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3003B1 (ar) * | 2011-01-14 | 2016-09-05 | Lilly Co Eli | مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor |
| CN103030637A (zh) * | 2011-10-10 | 2013-04-10 | 上海恒瑞医药有限公司 | 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2014141118A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Piramal Enterprises Limited | Imidazo[4,5-c]quinoline derivatives and uses thereof |
| US9227969B2 (en) * | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
| AU2014352463B2 (en) | 2013-11-20 | 2017-05-11 | Beijing Forelandpharma Co. Ltd. | Ketone derivatives of imidazoles, pharmaceutical combinations and uses thereof |
| NO2714752T3 (zh) | 2014-05-08 | 2018-04-21 | ||
| GB201516504D0 (en) | 2015-09-17 | 2015-11-04 | Astrazeneca Ab | Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer |
| KR102359707B1 (ko) | 2016-07-20 | 2022-02-09 | 노파르티스 아게 | 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도 |
| MX2020005405A (es) | 2017-11-24 | 2020-08-13 | Novartis Ag | Derivados de piridinona y su uso como inhibidores selectivos de alk-2. |
| CN110386932A (zh) * | 2018-04-20 | 2019-10-29 | 艾科思莱德制药公司 | 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000119271A (ja) * | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1948173B1 (en) * | 2005-11-04 | 2013-07-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
| ES2614130T3 (es) * | 2008-09-30 | 2017-05-29 | Pfizer Inc. | Compuestos de imidazo[1,5]naftiridina, su uso farmacéutico y composiciones |
| BRPI1010621A2 (pt) * | 2009-06-04 | 2016-06-21 | Novartis Ag | derivado de imidazoquinolinonas, sua composição farmacêutica e seu uso |
| CN102803259A (zh) * | 2009-06-04 | 2012-11-28 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉酮化合物 |
| GB0919423D0 (en) * | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| NZ607527A (en) * | 2010-09-16 | 2015-04-24 | Hutchison Medipharma Ltd | Fused heteroaryls and their uses |
| CN102399218A (zh) * | 2010-09-16 | 2012-04-04 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 一类并合三杂环及其作为pi3k抑制剂的用途 |
-
2011
- 2011-12-05 BR BR112013013837A patent/BR112013013837A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-12-05 AR ARP110104538A patent/AR084731A1/es unknown
- 2011-12-05 MX MX2013006284A patent/MX2013006284A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-12-05 RU RU2013130907/04A patent/RU2013130907A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-12-05 AU AU2011340167A patent/AU2011340167A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-05 TW TW100144566A patent/TW201307340A/zh unknown
- 2011-12-05 JP JP2013542648A patent/JP2014504286A/ja active Pending
- 2011-12-05 EP EP11808341.9A patent/EP2648733A1/en not_active Withdrawn
- 2011-12-05 CA CA2819955A patent/CA2819955A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-05 CN CN2011800667912A patent/CN103402520A/zh active Pending
- 2011-12-05 US US13/991,841 patent/US20130310374A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-05 WO PCT/IB2011/055449 patent/WO2012077031A1/en active Application Filing
- 2011-12-05 KR KR1020137017657A patent/KR20140014104A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR084731A1 (es) | 2013-06-05 |
| EP2648733A1 (en) | 2013-10-16 |
| CN103402520A (zh) | 2013-11-20 |
| WO2012077031A1 (en) | 2012-06-14 |
| JP2014504286A (ja) | 2014-02-20 |
| MX2013006284A (es) | 2013-10-28 |
| RU2013130907A (ru) | 2015-01-20 |
| BR112013013837A2 (pt) | 2016-09-13 |
| CA2819955A1 (en) | 2012-06-14 |
| US20130310374A1 (en) | 2013-11-21 |
| KR20140014104A (ko) | 2014-02-05 |
| AU2011340167A1 (en) | 2013-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5750158B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾキノリン誘導体 | |
| TW201307340A (zh) | 取代咪唑并喹啉衍生物 | |
| JP7240784B2 (ja) | ８，９－ジヒドロイミダゾール［１，２－ａ］ピリミド［５，４－ｅ］ピリミジン－５（６Ｈ）－ケトン類化合物 | |
| JP6767875B2 (ja) | Ｔｇｆ−ベータ阻害剤としての２，３−二置換ピリジン化合物および使用方法 | |
| KR101871436B1 (ko) | 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물 | |
| TWI464168B (zh) | 1ｈ－咪唑并〔４，５－ｃ〕喹啉酮衍生物 | |
| RU2552114C2 (ru) | Конденсированные гетероарилы и их применение | |
| KR20120097512A (ko) | 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 | |
| JP2011525535A (ja) | ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤 | |
| CN102781940A (zh) | 取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物 | |
| EP2662357B1 (en) | Bicyclic compounds or salts thereof for use in the treatment of cancer | |
| KR20120089459A (ko) | 키나제 저해제로서 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴-함유 우레아 화합물 | |
| TWI601724B (zh) | 咪唑並喹啉類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| TW202220987A (zh) | 經取代雜環化合物及其治療用途 | |
| JP4365586B2 (ja) | 血管形成阻害活性を有するフタラジン誘導体 | |
| WO2014141118A1 (en) | Imidazo[4,5-c]quinoline derivatives and uses thereof | |
| TW201311682A (zh) | 稠合雜芳基化合物及其用途 |