TW201307327A - 有效ｈｃｖ抑制劑之固態形式 - Google Patents

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Jihchin Chung
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Siddharthya Mujumdar
Chitra Telang
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Abstract

本發明係關於以下化合物(1)之新穎鈉鹽形式，及其製備方法、其醫藥組合物及其在治療C型肝炎病毒(HCV)感染中之用途：□

Description

有效HCV抑制劑之固態形式
本發明係關於化合物(1)之新穎固態形式，包括如本文所述之化合物(1)之鈉鹽的結晶形式及非晶形形式，其製備方法、其醫藥組合物及其在治療C型肝炎病毒(HCV)感染中之用途。
以下化合物(1)：
其具有化學名稱：(E)-3-[2-(1-{[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-胺基}-環丁基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸，係稱為HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶之選擇性且有效的抑制劑且適用於治療HCV感染。化合物(1)屬於美國專利7,141,574及7,582,770及美國申請公開案2009/0087409中揭示之HCV抑制劑的範疇。化合物(1)在美國專利7,582,770中經特定揭示為化合物#3085。化合物(1)及其醫藥調配物可根據上述參考文獻(其全部皆以全文引用的方式併入本文中)中所見之通用程序製備。化合物(1)之較佳形式包括結晶形式，特定言之如本文所述製備之結晶鈉鹽形式。
當根據上述參考文獻中所述之通用程序合成時，化合物(1)經製備為非晶形固體，其為一般不太適用於全規模醫藥加工之形式。因此，需要製造足以使調配物能夠滿足嚴格醫藥要求及規格，同時提供足夠活性藥物活體內暴露之形式的化合物(1)。此外，需要製造化合物(1)之方法為適用於大規模製造之方法。另外，需要產物應呈容易加工，例如容易可過濾及容易乾燥之形式。最終，經濟上需要產物長時期穩定而無需特殊儲存條件。
吾人現已首次發現化合物(1)可以其鈉鹽形式，及更佳結晶鈉鹽形式製備。此新穎結晶形式具有出乎意料的優越性質，例如優越溶解性質及獨特溶解度特徵，使得其在醫藥調配物加工中尤其有利，如下文詳述。亦描述具有可使其適用於醫藥加工之其本身獨特特徵的非晶形鈉鹽形式。
又一實施例係關於醫藥組合物，其包含結晶或非晶形化合物(1)鈉鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
又一實施例係關於一種治療哺乳動物之HCV感染的方法，其包含投與該哺乳動物治療有效量之結晶或非晶形化合物(1)鈉鹽。
 定義
未在本文中特定定義之術語應給予熟習此項技術者鑒於揭示內容及上下文將給予其之含義。然而，如在整個本申請案中使用，除非相反說明，否則以下術語具有所示含義：術語「約」意謂在既定值或範圍之5%內，且更佳在既定值或範圍之1%內。舉例而言，「約3.7%」意謂3.5%至3.9%、較佳3.66%至3.74%。當術語「約」與值範圍相關時，例如「約X%至Y%」，術語「約」意欲修飾所述範圍之下限(X)與上限(Y)值。舉例而言，「約20%至40%」等於「約20%至約40%」。
關於本文中所用之物質，術語「醫藥學上可接受」意謂當該物質用於醫藥組合物中時，屬於正確醫學判斷範疇內之物質適於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，與合理益處/風險比相稱，且對於預期用途有效。
化合物(1)之鈉鹽
化合物(1)為難溶性化合物，其在2-6.8之生理學pH值範圍內溶解度小於0.2 μg/mL。可能需要傳遞至多400毫克/劑至600毫克/劑之化合物(1)劑量以獲得足夠活體內功效必需之暴露。
化合物(1)活性藥物部分具有酸與鹼性官能基，其有助於鹽形成。一般而言，已知游離形式轉化為鹽形式有助於增溶水難溶性藥物物質。經由結晶製得化合物(1)之多種醫藥學上可接受之酸及鹼鹽形式，包括鈉鹽。已顯示與游離酸形式及其他結晶鹽形式相比，結晶鈉鹽之活體外溶解特徵顯著改良。預期此溶解益處轉化為活性藥物物質之活體內暴露改良。因為結晶鈉鹽形式提供足夠固態穩定性且自毒理學觀點來看安全(其為使用高劑量化合物(諸如化合物(1))所考慮之重要因素)，所以結晶鈉鹽形式亦較佳。
化合物(1)鈉鹽可以結晶形式或非晶形形式或其混合物形式製備，其中結晶形式為較佳。如下文進一步描述，結晶鈉鹽之不同多晶型形式亦為可能。
結晶鈉鹽形式
使用30種溶劑進行化合物(1)鈉鹽之多晶型物篩選，在該等溶劑中24種產生分離之固體，其中19種為漿料且5種結晶。主要多晶型形式為A型，發現其具有使得其尤其適用於醫藥開發之優越性質。發現其他多晶型形式，但發現其具有使得其次佳之某些不合需要之性質。因此，僅選擇A型化合物(1)鈉鹽用於進一步開發且其為如本文所述經製備及表徵之特定結晶鈉鹽形式。
本發明提供一種製備化合物(1)結晶鈉鹽之方法，其包含在產生結晶鈉鹽之條件下使化合物(1)自溶劑溶液中結晶。形成結晶鈉鹽之精確條件可憑經驗確定且其僅可能給予如下文所述已發現實際上適合之方法。
如下為已發現適於製備A型結晶鈉鹽之方法的一個實例：
(a)　使化合物(1)與NaOH水溶液在適合溶劑(諸如THF)中在環境溫度下反應形成澄清溶液；
(b)　將甲基乙基酮(MEK，2體積/公克1)添加至步驟(a)中獲得之混合物中，同時將混合物加熱至約50-60℃之溫度；
(c)　視情況在約50℃下將MEK溶合物晶種添加至步驟(b)中獲得之混合物中；**
(d)　在約50℃下將其他MEK(4體積/公克1)添加至步驟(b)或(c)中獲得之混合物中；
(e)　將步驟(d)中獲得之混合物冷卻至約25℃，使得化合物(1)鈉鹽A型晶體沈澱。
**上述方法步驟(c)中所用之化合物(1)鈉鹽(A型)MEK溶合物晶種可藉由上述通用方法，但不使用晶種且不乾燥溶合物來製造。
發現適於製備結晶化合物(1)鈉鹽及其其他特徵之特定程序，以及可使用結晶鈉鹽製備之調配物係如本文實例部分中所述。所製備之化合物(1)鈉鹽之結晶形式可按原樣直接使用或使其經受適當方法以(1)減小藥物物質粒子之聚結程度及/或(2)減小藥物物質初始粒子之粒度分佈。所用方法可為篩分、去聚結、衝擊研磨、噴射研磨或其組合。在本文實例部分中討論關於在各種固體劑量調配物組合物中使用結晶化合物(1)鈉鹽的細節。
在一個態樣中，本發明係關於化合物(1)結晶鈉鹽(A型)。由於化合物(1)結晶鈉鹽可以顯示優越溶解性質及獨特溶解度特徵之穩定結晶形式製備，因此已發現此化合物(1)結晶鈉鹽尤其適用於醫藥加工。
已使用X射線粉末繞射法(XRPD)、固態NMR(ssNMR)、差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)表徵結晶鈉鹽。下文描述各表徵方法及其結果。
X射線粉末繞射法(XRPD)
在D8 Advance型Bruker AXS X射線粉末繞射儀上，使用CuKα輻射(1.54 )，以仲聚焦模式，用石墨單色器及閃爍偵測器進行X射線粉末繞射分析。藉由在2°-35° 2θ之範圍內，以0.05° 2θ之步長，4秒/步之步進時間掃描來獲得圖案。在環境實驗室條件，25℃/25% RH下進行XRPD分析。
一般而言，化合物(1)結晶鈉鹽(A型)顯示特徵X射線粉末繞射(XRPD)圖案具有在5.2、7.5、8.4、13.1、18.3、20.0、20.4、21.4、23.1及25.4之用度數2θ(±0.2度2θ)表示之特徵峰。
圖1中展示化合物(1)結晶鈉鹽(A型)之XRPD圖案。
在一個一般實施例中，本發明係關於具有至少以下特徵之化合物(1)結晶鈉鹽：包含當使用CuKα輻射量測時在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖案。咸信此兩個XRPD峰足以獨特地鑑別化合物(1)鈉鹽之A型形式的存在。
另一實施例係關於具有包含當使用CuKα輻射量測時在7.5、20.0及20.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖案之化合物(1)結晶鈉鹽。
另一實施例係關於具有包含當使用CuKα輻射量測時在7.5、13.1、18.3、20.0、20.4及21.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖案之化合物(1)結晶鈉鹽。
另一實施例係關於具有包含當使用CuKα輻射量測時在5.2、7.5、8.4、13.1、18.3、20.0、20.4、21.4、23.1及25.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖案之化合物(1)結晶鈉鹽。
如本文對於各種XRPD實施例所述±0.2度2θ之誤差範圍適用於所有所列峰。
另一實施例係關於顯示實質上與圖1中所示XRPD圖案相同之XRPD圖案的化合物(1)結晶鈉鹽。
藉由在各種相對濕度條件(無水氮氣至約85% RH)下之XRPD分析結晶化合物(1)鈉鹽(A型)表明晶格在較高RH水準下膨脹，同時一般維持其整體結構且當暴露於環境條件時收縮。此特性為通道水合物之典型特性，藉此水存在於晶格中之通道內且可容易地移進及移出該結構。因此咸信結晶化合物(1)鈉鹽為一類通道水合物。
因為在不同相對濕度程度下圖案存在微偏移，所以結晶化合物(1)鈉鹽之XRPD圖案隨其水分含量而輕微變化。舉例而言，在低RH(約2%)至高RH(約85%)之範圍內，與環境RH下之圖案相比，圖案偏移為約±0.2度2θ(一般而言，低RH產生正偏移，而高RH產生負偏移)。A型之XRPD因此在本文中定義為包括咸信足以涵蓋在所有RH水準下結晶化合物(1)鈉鹽之XRPD圖案的「誤差」範圍(±0.2度2θ)。在不同RH水準下XRPD圖案之偏移在整個圖案中並非精確一致，其將表明晶格可能在一維度中比另一維度中膨脹更多。本發明意欲涵蓋在所有RH水準下之結晶化合物(1)鈉鹽。
進行以下實驗以分析在可變濕度條件下之XRPD偏移：
儀器參數：具有閃爍偵測器且使用可變溫度/濕度等級之呈平行束模式的Bruker D-8 Advance X射線粉末繞射儀。濕度經調節及平衡在25℃下，自2-35° 2θ、以0.05° 2θ步長、4秒/步掃描。
當濕度降低(無水氮氣淨化)時，如與環境條件下之繞射圖案相比，所得繞射圖案中之線偏移。此觀察結果與因水損失所致之晶格收縮一致。用無水氮氣在1小時後與在18小時後獲得之圖案一致，且在氮氣淨化後在環境條件下之繞射圖案與初始繞射圖案一致。
在較高濕度(50% RH及85% RH)下，所得圖案中之繞射線偏移，與晶格膨脹一致以在晶格中容納更多水。依據VTI量測之吸附曲線，在50% RH下之水量為1.7%，且在85% RH下之水量為4.5%。當將樣本在高濕度後暴露於環境條件時，所得繞射圖案又與起始物質之繞射圖案一致。
圖2展示在不同條件下化合物(1)鈉鹽之XRPD繞射圖案：初始(環境)、無水氮氣1小時、50% RH、85% RH及回復環境條件。
圖3展示在不同條件下化合物(1)鈉鹽之XRPD繞射圖案(約18.8度至23.3度2θ)：初始(環境)、無水氮氣1小時、50% RH、85% RH及回復環境條件。
圖4展示在不同條件下化合物(1)鈉鹽之XRPD繞射圖案(約18.4度至23.8度2θ)：初始(環境條件)、無水氮氣1小時及85% RH。
依據可變濕度XRD實驗及VTI資料，可將化合物(1)鈉鹽歸類為可變(通道)水合物。
劑 型之XRPD分析
為顯示XRPD鑑別醫藥劑型中化合物(1)結晶鈉鹽(A型)之能力，製備且藉由XRPD分析含有化合物(1)鈉鹽(A型)之400 mg錠劑。根據如下文實例4中所述之固體口服調配物#3製備400 mg錠劑。將錠劑稍加研磨以便XRPD分析。在D8 Advance型Bruker AXS X射線粉末繞射儀上，使用CuKα輻射(1.54 )，以仲聚焦模式，用石墨單色器及閃爍偵測器進行X射線粉末繞射分析。藉由在2°-35° 2θ之範圍內，以0.05° 2θ之步長，4秒/步之步進時間掃描來獲得圖案。
圖5中展示含有化合物(1)鈉鹽(A型)之錠劑的代表性XRPD繞射圖案。如在圖5中可見，與API物質(化合物(1)鈉鹽)相關之上述特徵峰係在錠劑之XRPD圖案中明顯可辨別，但如預期，各種API峰之反射強度存在降低，其由錠劑調配物中存在賦形劑所致之稀釋效應引起。然而，所有原始API峰均可辨別之事實為在調配API物質後不存在形式變化之證據。
固態NMR(ssNMR)
在Bruker Advance III NMR波譜儀(Bruker Biospin,Inc.,Billerica,MA)上在9.4T(1H=400.46 MHz，13C=100.70 MHz)下獲得固態NMR(ssNMR)資料。將樣本包裝於具有Kel-F驅動尖端之4 mm O.D.氧化鋯轉子中。將Bruker型4BL CP BB WVT探針用於資料獲取且樣本繞魔角(54.74°)旋轉。樣本波譜獲取使用12 kHz之旋轉速率。在環境溫度及壓力下將標準交叉極化脈衝序列用於質子通道上之勻變Hartman-Hahn匹配脈衝。脈衝序列使用2毫秒接觸脈衝及5秒再循環延遲。亦將雙脈衝相位調變(tppm；Two-pulse phase modulated)去偶用於脈衝序列。未使用指數線加寬，隨後進行自由感應衰減之傅里葉變換(Fourier transformation)。使用二級標準金剛烷來參考化學位移，其中將高磁場共振設定為29.5 ppm。使用在5 kHz之旋轉速率下來自KBr粉末之79Br信號設定魔角。
在下表1中報導結晶化合物(1)鈉鹽之13C化學位移。
除非另外指出，否則本文報導及主張之化學位移係精確至±0.2 ppm內。
化合物(1)鈉鹽(A型)之代表性13C ssNMR波譜展示於圖6中。
一個一般實施例係關於一種化合物(1)結晶鈉鹽，其具有包含化學位移為176.8 ppm及168.4 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。咸信此兩個NMR峰足以獨特地鑑別化合物(1)鈉鹽之A型形式的存在。
另一實施例係關於一種化合物(1)結晶鈉鹽，其具有包含化學位移為176.8 ppm、168.4 ppm及16.0 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
另一實施例係關於一種化合物(1)結晶鈉鹽，其具有包含化學位移為176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9及16.0 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
另一實施例係關於一種化合物(1)結晶鈉鹽，其具有包含化學位移為176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9、37.7及16.0 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
如本文對於各種ssNMR實施例所述±0.2 ppm之誤差範圍適用於所有所列峰。
另一實施例係關於顯示實質上與圖6中所示之13C ssNMR波譜相同的13C ssNMR波譜的化合物(1)結晶鈉鹽。
當在環境實驗室條件(溫度17-25℃；相對濕度30-60%)下進行時，如本文所述之所有固態NMR實施例及相應主張實施例均表示化合物(1)結晶鈉鹽之固態NMR。存在NMR波譜隨濕度變化而偏移之可能性。
劑型之ssNMR分析
為顯示ssNMR鑑別醫藥劑型中化合物(1)結晶鈉鹽(A型)之能力，製備且藉由ssNMR分析含有化合物(1)鈉鹽(A型)之400 mg錠劑。根據如下文實例4中所述之固體口服調配物#3製備400 mg錠劑。輕微研磨錠劑且藉由ssNMR在與上文所概述相同之條件下且使用相同設備來分析粉末狀樣本。
圖7描繪含有化合物(1)鈉鹽(A型)之錠劑的代表性13C ssNMR繞射圖案(圖案(c))，以及API物質之比較ssNMR圖(描繪為圖案(b))及經調配安慰劑錠劑之比較ssNMR圖(圖案(a))。如在圖7中可見，與API物質(化合物(1)鈉鹽)相關之上述特徵ssNMR峰係在錠劑之ssNMR圖案中明顯可辨別為明顯與API物質相關。所有原始API峰均可辨別之事實為在調配API物質後不存在形式變化之證據。
其他XRPD及NMR實施例
其他實施例係關於具有上文揭示之XRPD與ssNMR實施例之任何組合的化合物(1)結晶鈉鹽。
舉例而言，一個實施例係關於一種化合物(1)結晶鈉鹽，其具有包含當使用CuKα輻射量測時在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖案，及包含化學位移為176.8 ppm及168.4 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
在另一實施例中，結晶鈉鹽具有包含當使用CuKα輻射量測時在7.5度、20.0度及20.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖案，且具有包含化學位移為176.8 ppm、168.4 ppm及16.0 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
在另一實施例中，結晶鈉鹽具有包含當使用CuKα輻射量測時在7.5、13.1、18.3、20.0、20.4及21.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖案，且具有包含化學位移為176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9及16.0 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
在另一實施例中，結晶鈉鹽具有包含當使用CuKα輻射量測時在5.2、7.5、8.4、13.1、18.3、20.0、20.4、21.4、23.1及25.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖案，且具有包含化學位移為176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9、37.7及16.0 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
其他峰組合當然為可能的且涵蓋於本文中。
差示掃描熱量測定(DSC)
儀器：TA DSC Q2000系列# 2000-0794
樣本製備：密封鋁盤
NB參考文獻9810-086 N. Taylor
樣本在約326℃下開始熔融且峰值溫度為約337℃。由於樣本中之水揮發(由卡爾費雪(Karl Fischer)證實)，因此觀察到寬熱事件。應指出，化合物並未純粹熔融且吸熱係由伴有分解之熔融造成。伴有分解之熔融量係基於化合物本身，以及樣本因素，諸如粒度、形態、純度及可能包藏溶劑(occluded solvent)。吾人已見到在多晶型物篩選期間所觀察到之吸熱偏移10至15度，但最終固體均為A型。
圖8展示化合物(1)結晶鈉鹽(A型)晶體之差示掃描熱量測定(DSC)熱曲線，其中在密封鋁盤中以10℃/分鐘之加熱速率進行DSC。
熱解重量分析(TGA)
儀器：Perkin-Elmer TGA 1系列# 537N 9120103
條件：自室溫至150℃計算重量損失
NB參考文獻　9810-085 N. Taylor
圖9展示化合物(1)結晶鈉鹽(A型)晶體之熱解重量分析(TGA)曲線。
化合物(1)鈉鹽之獨特增溶特性
依據化合物(1)之熱力學溶解度，對於化合物(1)鈉鹽，估計溶解度為0.005-0.01 mg/ml。然而，化合物(1)鈉鹽於水中之粉末溶解實驗表明可達成及維持化合物(1)鈉鹽於水中之數千倍過飽和現象，此對於其他藥物先前未見過。表2中給出化合物(1)鈉鹽在不同濃度下於水中之溶解度。
表2：化合物(1)鈉鹽在不同濃度下於水中之溶解度
在高藥物濃度下高溶解度之此獨特特性極可能歸因於藥物物質自微胞化之趨勢。估計CMC值為41.4 mM(對應於28 mg/mL)。在超過該CMC值之濃度下，化合物(1)鈉鹽完全溶解，而在1 mg/mL之濃度下，僅15%化合物(1)鈉鹽溶解。另一驚人觀察結果為在室溫下儲存10個月，所形成之化合物(1)鈉鹽之高度濃縮過飽和溶液極其穩定而未觀察到沈澱。
化合物(1)鈉鹽之此獨特增溶特性及其高度濃縮溶液之穩定性為未能預先預測之驚人發現。該鈉鹽形式之此等獨特及意外性質在醫藥加工中提供明顯益處，從而允許製造含有高含量藥品之穩定劑型。
結晶鈉鹽之上述所得結果為意外的，此係因為一般不可能預測在化合物之游離形式與不同鹽形式之間溶解度及物理穩定性任何趨勢(甚至在已成功製備此等形式後)的此等差異之故。
其他實施例
另一實施例係關於化合物(1)結晶鈉鹽，其中該結晶鈉鹽為如本文所定義之實質上純A型。
術語「實質上純」在提及化合物(1)鈉鹽之指定結晶形式時意謂指定結晶形式含有小於20%(以重量計)殘餘組分，諸如其替代性多晶型或同晶型結晶形式。化合物(1)鈉鹽之實質上純形式較佳含有小於10%(以重量計)替代性多晶型或同晶型結晶形式，更佳小於5%(以重量計)替代性多晶型或同晶型結晶形式，及最佳小於1%(以重量計)替代性多晶型或同晶型結晶形式。
另一實施例因此係關於呈實質上純A型形式之化合物(1)結晶鈉鹽，其中至少80%、較佳至少90%、更佳至少95%、更佳至少99%該物質以A型化合物(1)結晶鈉鹽形式存在，如可藉由任何上述XRPD或ssNMR實施例表徵。
另一實施例係關於包含結晶化合物(1)鈉鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。在一個較特定實施例中，醫藥組合物中之結晶化合物(1)鈉鹽係如由任何上述XRPD及/或ssNMR實施例定義。在其他特定實施例中，結晶化合物(1)鈉鹽為如由任何上述XRPD及/或ssNMR實施例定義之實質上純A型。亦即，組合物中至少80%、較佳至少90%、更佳至少95%、更佳至少99%化合物(1)鈉鹽係以A型結晶形式存在，如藉由任何上述XRPD及/或ssNMR實施例表徵。
本文所述之XRPD及/或ssNMR表徵方法可用以定量材料中存在之化合物(1)之較佳結晶鈉鹽形式的相對量。
醫藥組合物及方法
鑒於化合物(1)針對HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶顯示抑制活性，化合物(1)之鈉鹽形式(包括本文所述之結晶形式與非晶形形式)適用作抗HCV劑。此形式因此適用於治療哺乳動物之HCV感染且可用於製備在患者中治療HCV感染或緩解其一或多種症狀之醫藥組合物。另外，化合物(1)之鈉鹽形式已在人類臨床試驗中顯示在治療HCV感染患者中之效用。特定患者之適當劑量及方案可藉由此項技術中已知之方法及藉由參考美國專利7,141,574及7,582,770及美國申請公開案2009/0087409中之揭示內容來確定。一般而言，投與治療有效量以便治療哺乳動物之HCV感染。在一個實施例中，投與每個成人每日約1200 mg至1800 mg，分單次或多次劑量。
任何特定患者之特定最佳劑量及治療方案當然均將視多種因素而定，包括年齡、體重、一般健康狀態、性別、膳食、投藥時間、***速率、藥物組合、感染嚴重程度及過程、患者之感染處置及主治醫師之判斷。一般而言，最需要以一般得到抗病毒有效結果而未引起任何不良或有害副作用之濃度水準投與化合物。
所選劑量濃度之化合物(1)之鈉鹽形式通常利用醫藥組合物投與患者。參見例如美國專利7,141,574及7,582,770，及美國申請公開案2009/0087409中關於可用於本發明之各種類型組合物的描述。可經口、非經腸、經局部或經由植入式貯器投與醫藥組合物。如本文中所用之術語非經腸包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內及病灶內注射或輸注技術。以經口投與較佳。
本發明之醫藥組合物可含有任何習知之無毒性醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些情況下，調配物之pH值可用醫藥學上可接受之酸、鹼或緩衝劑來調節，以增強所調配化合物或其傳遞形式之穩定性。
醫藥組合物亦可呈口服醫藥組合物之形式，其包含化合物(1)之結晶或非晶形鈉鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。口服醫藥組合物可以包括(但不限於)以下之任何經口可接受之劑型來經口投與：錠劑、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊，包括液體填充膠囊)及水性懸浮液及溶液。在供口服使用之錠劑或鑄成錠劑之擠出物的情況下，常用載劑包括乳糖、甘露糖醇、糖及玉米澱粉。通常亦添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式經口投與，適用稀釋劑包括乳糖、甘露糖醇、糖、微晶纖維素及纖維素衍生物及乾燥玉米澱粉。可使用之軟明膠膠囊之實例包括EP 649651 B1及美國專利5,985,321中所揭示之軟明膠膠囊。當經口投與水性懸浮液時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。上述調配物及組合物之其他適合媒劑或載劑可見於標準醫藥教科書，例如於「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第19版，Mack Publishing Company,Easton,Penn.,1995中。
當然，當在液體媒劑中調配結晶鈉鹽，例如調配為液體溶液或懸浮液以便經口投與或注射，包括例如調配於液體填充膠囊中時，鈉鹽失去其結晶性質。然而，最終之基於液體之醫藥組合物含有化合物(1)之新穎鈉鹽且因此將其視作本發明所涵蓋之個別實施例。僅藉由發現一種製備穩定結晶形式鈉鹽之方法，本發明之發明者才可使用鈉鹽形式進行有效醫藥加工及醫藥調配物製造。因此，將含有藉由此發現可實現之鈉鹽形式的最終醫藥調配物視作本發明之另一態樣及實施例。
描述製備化合物(1)鈉鹽之各種類型固體口服劑量調配物的特定實例係如下文所述。
為了較充分地瞭解本發明，闡述以下實例。此等實例係用於說明本發明之實施例的目的，且不應將其視為以任何方式限制本發明之範疇。下文實例中所用之反應物可如本文所述來獲得，或若本文未描述，則其本身為市售或可自市售材料藉由此項技術中已知之方法製備。
除非另有規定，否則溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可容易由一般技術者選擇。反應進展通常可藉由高壓液相層析(HPLC)監測，必要時，中間物及產物可藉由矽膠層析及/或再結晶來純化。
實例 實例1-製備化合物(1)鈉鹽 步驟1.　合成3-環戊基-1-甲基-1 H -吲哚-6-甲酸異丙酯
因為溴化產物不穩定，所以需要經由簡單及高產率操作將3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯轉化為較穩定之3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯。用化學計量之固體異丙醇鋰時該轉化進行地最好。使用0.1當量異丙醇鋰導致反應時間較長及因此產生較多水解副產物，而異丙醇鋰之THF溶液分離有問題且需要蒸餾THF。
程序：
在65±5℃下攪拌3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(50，0 g，0.194 mol)與異丙醇鋰(16.2 g，95%，0.233 mol)於2-丙醇中之混合物持續至少30分鐘以便完全反式酯化。將批料冷卻至40±5℃且以將批料溫度維持在40±5℃下之速率添加水(600 g)。添加之後，經2±0.5小時將混合物冷卻至20-25℃且保持在20-25℃下至少1小時。過濾該批料且以28重量%2-丙醇之水(186 g)溶液及水(500 g)沖洗。在真空(200托)中在40-45℃下乾燥濕濾餅直至水含量0.5%，得到呈99.2 A%(240 nm)之3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(52.7 g，95%產率)。
起始物質3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯可如美國專利7,141,574之實例12中及美國專利7,642,352之實例12中所述來製備，該兩個專利均以引用的方式併入本文中。
步驟2.　合成2-溴-3-環戊基-1-甲基-1 H -吲哚-6-甲酸異丙酯
此方法確定經由以溴將相應3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯溴化來合成2-溴-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯之最佳條件。極重要的是控制反應溫度及以硫代硫酸鈉水溶液與4-甲基嗎啉之混合物淬滅反應混合物以將二溴-及2-吲哚酮雜質之形成減至最小。以NaOH之異丙醇溶液進一步中和粗產物極大地提高分離產物之穩定性。
程序：
將3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(50.0 g，0.175 mol)與乙腈(393 g)之混合物冷卻至-6±3℃。添加溴(33.6 g，0.210 mol)，同時將批料維持在-6±3℃下。在-6±3℃下攪拌所得漿料持續至少30分鐘。當HPLC顯示94%轉化率(HPLC樣本必須立即以水性4-甲基嗎啉/硫代硫酸鈉溶液淬滅)時，以硫代硫酸鈉溶液(15.3 g)及28.4 g 4-甲基嗎啉之水(440 g)溶液淬滅混合物，同時將溫度維持在-5±5℃下。在將其在0±5℃下攪拌至少2小時之後，過濾批料且依次以85重量%甲醇/水溶液(415 g)、水(500 g)沖洗，且乾燥至水含量30%。將濕濾餅懸浮於2-丙醇(675 g)中，且加熱至75±5℃。依次以1.0 M氫氧化鈉水溶液(9.1 g)及135.0 g水以將批料維持在75±5℃下之速率處理所得混濁溶液。在75±5℃下攪拌懸浮液至少30分鐘，經30-40分鐘冷卻至15±2℃，且保持在15±2℃下至少1小時。過濾批料，以75重量% 2-丙醇/水溶液(161 g)沖洗，且在真空(200托)中在50-60℃下乾燥直至水含量0.4%，得到呈固體狀之2-溴-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(55.6 g，87%產率)，呈99.5 A%(240 nm)及97.9重量%。
替代程序：
將3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(84 g，0.294 mol)與乙酸異丙酯(1074 g)之混合物冷卻至-10-0℃之間。添加溴(50 g，0.312 mol)，同時將批料維持在-10-0℃下。在同一溫度下再攪拌所得漿料30分鐘且以預冷卻之五水合硫代硫酸鈉(13 g)及三乙胺(64.5 g)之水(240 g)溶液淬滅，同時將溫度維持在0-10℃下。將混合物加熱至40-50℃且向其饋入甲醇(664 g)。將其在同一溫度下攪拌至少0.5小時後，將批料冷卻至0-10℃且再攪拌1小時。過濾沈澱物，以56重量%甲醇/水溶液(322 g)沖洗，且在真空(200托)中在50-60℃下乾燥直至水含量0.4%，得到呈米色固體狀之2-溴-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(90-95 g，80-85%產率)。
步驟3a、3b.藉由一鍋式Pd催化硼基化-鈴木偶合反應(one-pot Pd-catalyzed borylation-Suzuki coupling reaction)製備化合物I
在23±10℃下在氮氣或氬氣下向含有20.04 g 2-溴-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯、1.06 g Pd(TFP)2Cl2(3 mol%)及0.76 g三(2-呋喃基)膦(6 mol%)之潔淨且乾燥的反應器中饋入8.35 g三乙胺(1.5當量)、39.38 g CH3CN且開始攪動10分鐘。將9.24 g 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼饋入反應器中。將混合物加熱至回流(約81-83℃)且攪拌6小時直至反應完成。將批料冷卻至30±5℃且以0.99 g水於7.86 g CH3CN中之混合物淬滅。隨後在氬氣或氮氣下饋入17.24 g 5-溴-2-碘嘧啶及166.7 g脫氣之磷酸鉀水溶液(自46.70 g K3PO4及120 g H2O預製備)。將內含物加熱至回流(約76-77℃)持續2小時直至反應完成。在70℃下將4.5 g 1-甲基咪唑饋入反應器中。經0.5小時將批料冷卻至20±3℃且保持在20±3℃下至少1小時。藉由過濾收集固體。首先以62.8 g 2-丙醇，接著以200 g H2O沖洗濕濾餅。在真空下在低於50℃之溫度下乾燥固體。
向乾燥且潔淨之反應器中饋入經乾燥之I、10重量%Norit SX Ultra及5 V THF。在60±5℃下加熱內含物至少1小時。在將內含物冷卻至35±5℃之後，濾出碳且以3 V THF沖洗。將濾液饋入含有1-甲基咪唑(相對於I為10重量%)之潔淨反應器中。在藉由蒸餾移除5 V THF後，接著將內含物冷卻至31±2℃。在將攪動速率調節至120 rpm以上之後，於至少40分鐘之時期內饋入2.5 V水，同時維持內含物溫度在31±2℃。在31±2℃下再攪動內含物20分鐘之後，於至少30分鐘之時期內在31±2℃下將9.5 V水饋入反應器中。接著將批料冷卻至約25±3℃且再攪拌30分鐘。收集固體且以3 V水沖洗。在真空下在低於50℃之溫度下乾燥濕產物I(19.5 g，95重量%，76%產率)。
替代程序：
在25℃下在氮氣或氬氣下向含有40 g 2-溴-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(0.110 mol)、0.74 g Pd(OAc)2(3.30 mmol，3 mol%當量)及3.2 g三(2-呋喃基)膦(13.78 mmol，12.5 mol%當量)之潔淨且乾燥的反應器中饋入16.8 g三乙胺(1.5當量)、100 mL乙腈。於30分鐘內將20.8 g 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼饋入反應器中。將混合物加熱至回流(約81-83℃)且攪拌5小時以上直至反應完成。將批料冷卻至20℃且以2.7 g水於50 mL CH3CN中之混合物淬滅。將批料升溫至30℃，攪拌1小時且轉移至含有34.4 g 5-溴-2-碘嘧啶之100 mL乙腈溶液的第二反應器中。以90 mL乙腈沖洗反應器。在氬氣或氮氣下向第二反應器中饋入經脫氣之磷酸鉀水溶液(自93.2 g K3PO4及100 g H2O預製備)。將內含物加熱至回流(約80℃)持續3小時以上直至反應完成。在70℃下將9.2 g 1-甲基咪唑饋入反應器中且攪拌混合物至少10分鐘。在相分離後移除水相。在70℃下饋入257 g異丙醇。將批料緩慢冷卻至0℃且保持至少1小時。藉由過濾收集固體。以2-丙醇(2×164 g)沖洗濕濾餅兩次且在真空下在低於50℃之溫度下乾燥，得到呈黃色至褐色固體狀之I(26 g，75%產率)。
步驟4.I水解為II
在氮氣下將I(20 g)及1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(113 g)饋入潔淨反應器中。在攪動下將批料加熱至50-53℃之後，將預混之NaOH水溶液(5.4 g 50% NaOH水溶液與14.3 g水)引入反應器中。在50-53℃下攪拌所得混合物持續約10小時直至反應完成。在45±5℃下經0.5小時添加預混之HOAc水溶液(60 g水與9.0 g HOAc)以達到pH 5.5-7.5。將批料冷卻至20±5℃，接著保持至少1.0小時。收集固體產物且以80 g NMP/水(1:3體積比)沖洗，接著以60 g水沖洗。在真空下在低於50℃之溫度下乾燥產物，得到呈淺黃色粉末狀之II(19-20 g，純度>99.0 A%及88.4重量%，含有5.4重量%NMP)。產率為約93-98%。
注意：用於水解I之原始程序係以於MeOH/THF中之NaOH水溶液(2.5當量)在60℃下進行。儘管其已以數百公克之規模應用於製備II，但此方法之一個缺點在於在水解期間形成5-MeO嘧啶(約0.4 A%)，其在後續步驟中極難移除。另外，在結晶期間必須進行謹慎控制。另外，在以HOAc酸化期間可形成稠漿料。使用NMP作為溶劑可克服所有上述問題且得到具有所需純度之產物。
替代方法
在環境溫度下向反應器中饋入I(71 g)、異丙醇(332 g)、NaOH水溶液(22 g，45重量%)及水(140 g)。將混合物加熱至回流(80℃)且攪拌至少3小時直至反應完成。將批料冷卻至70℃且饋入木炭(3.7 g)於異丙醇(31 g)中之懸浮液中。在同一溫度下攪拌混合物10分鐘以上且過濾。以異丙醇(154 g)沖洗殘餘物。在70-80℃下將水(40 g)饋入濾液中，接著緩慢添加36% HCl溶液(20 g)以達到pH值5-6。在70℃下攪拌批料30分鐘以上，接著經1小時冷卻至20℃且保持至少1.0小時。收集固體產物且以407 g異丙醇/水(229 g IPA，178 g H2O)沖洗。在真空下在80℃下乾燥產物5小時以上，得到呈白色粉末狀之II(61 g，95%產率)。
對下文步驟5至8之註解：
開發出簡明且可規模化之製備苯并咪唑中間物V之4步法。第一步為以2,4-二氯硝基苯為起始物，使用水性甲胺之DMSO溶液在65℃下製備4-氯-2-(甲基)-胺基硝基苯。接著，發現在110℃下在Pd(OAc)2、iPr2NEt、LiCl及DMAc存在下與丙烯酸正丁酯進行無配位體赫克反應(ligandless Heck reaction)。
步驟5：(5-氯-2-硝基苯基)-甲胺之SNAr反應
向(5-氯-2-硝基苯基)-甲胺(40 g，208.3 mmol，1當量)之DMSO(160 mL)溶液中添加40% MeNH2之水(100 mL，1145.6 mmol，5.5當量)溶液，同時緩慢保持溫度低於35℃。在室溫下攪拌反應液直至起始物質完全消耗(>10小時)。將水(400 mL)添加至所得橙色漿料中且在室溫下再攪拌2小時。過濾固體，以水(200 mL)沖洗且在40℃下減壓乾燥。分離出呈固體狀之(5-氯-2-硝基苯基)-甲胺(36.2 g，93%產率，94 A%純度)。
步驟6：(5-氯-2-硝基苯基)-甲胺之赫克反應
在氮氣下向4-氯-2-甲胺基硝基苯(50.0 g，268.0 mmol，1.0當量)、Pd(OAc)2(0.30 g，1.3 mmol，0.005當量)及LiCl(11.4 g，268.0 mmol，1.0當量)於DMAc(250 mL)中之混合物中依次添加 i Pr2NEt(56 mL，321.5 mmol，1.2當量)、丙烯酸正丁酯(40 mL，281.4 mmol，1.05當量)。在110℃下攪拌反應混合物12小時，接著冷卻至50℃。添加1-甲基咪唑(10.6 mL，134.0 mmol，0.5當量)且攪拌混合物30分鐘，隨後過濾及添加水(250 mL)。經1小時將所得混合物冷卻至室溫。過濾所得固體且以水洗滌並乾燥，得到3-甲胺基-4-硝基肉桂酸正丁酯(71.8 g，96%，99.2 A%純度)。
步驟7：還原(3-甲胺基-4-硝基)-肉桂酸正丁酯
向反應器中饋入3-甲胺基-4-硝基肉桂酸正丁酯(70.0 g，mmol，1.0當量)、阮尼鎳(4.9 g，約20重量% H2O)、木炭「Norit SX Ultra」(3.5 g)、甲苯(476 mL)及MeOH(224 mL)。向反應器中饋入氫氣(4巴)且在20-25℃下攪拌混合物約2小時直至反應完成。過濾反應混合物且以甲苯(70 mL)沖洗濾渣。向經合併之濾液中添加「Norit SX Ultra」木炭(3.5 g)。在50℃下攪拌混合物1.0小時且過濾。在減壓下濃縮濾液以移除溶劑至50%原始體積。將剩餘內含物加熱至70℃且在同一溫度下緩慢饋入甲基環己烷(335 mL)。將混合物冷卻至約30-40℃且以III晶種接種，接著將懸浮液緩慢冷卻至約-10℃。過濾固體且以甲基環己烷以三份之方式(3×46 mL)沖洗。在真空中在40℃下乾燥濕濾餅，得到III(53.3 g，215 mmol，86%)。
步驟8：製備苯并咪唑V
向反應器-1中饋入III(35 g，140.95 mmol)之甲苯(140 g)溶液。將混合物加熱至50℃，獲得澄清溶液。在0-10℃下向第二反應器中饋入IV(36.4 g，169.10 mmol)及甲苯(300 g)，接著添加二環己基碳化二亞胺溶液(11.6 g，於50%甲苯中，28.11 mmol)。在同一溫度下攪拌混合物15分鐘，接著與反應器-1之內含物及二環己基碳化二亞胺溶液(52.4 g，於50%甲苯中，126.98 mmol)在1小時內並行饋入，同時維持批料溫度在0-10℃。在同一溫度下攪動混合物3小時，且升溫至25℃再持續1小時。一旦III耗盡，即在減壓下在70-80℃下蒸餾出甲苯(約300 mL)。添加正丁醇(200 g)，接著添加3 M HCl之正丁醇(188 g)溶液，同時維持溫度在70-80℃(氣體逸出，產物沈澱)。在70-80℃下攪拌30分鐘以上之後，經1小時將混合物冷卻至20-30℃。過濾沈澱物且以丙酮(172 g)及甲苯(88 g)洗滌。在真空中在約60℃下乾燥濕濾餅，得到呈灰白色固體狀之V甲苯溶合物(60-72 g，85-95%產率)。化合物V可直接用於下一步驟或在下一步驟之前經鹼化以獲得用於下一步驟之游離鹼化合物VI。
步驟9.　合成(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-羥基-1 H -吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1 H -苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VII
注意：
酸轉化為酸氯化物係使用廉價亞硫醯氯在催化量之NMP或DMF存在下達成。開發有效結晶以便以高產率及高純度分離所需產物。
程序(使用游離鹼VI)：
向2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸II(參見步驟4)(33.36 g，90.0重量%，含有約0.2當量來自先前步驟之NMP，75.00 mmo1)於THF(133.4 g)中之懸浮液中添加亞硫醯氯(10.71 g)。在25±5℃下攪拌混合物至少1小時。在如藉由HPLC測定轉化完成(轉化為二乙胺之衍生物)之後，將混合物冷卻至10±5℃且在低於25℃下添加N,N-二異丙基乙胺(378.77 g，300 mmol)。以維持內含物溫度25℃之速率添加(E)-3-(2-(1-胺基環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VI(25.86 g，97.8重量%，77.25 mmol)溶解於THF(106.7 g)中之溶液。在25±5℃下攪拌混合物至少30分鐘以便完成醯胺形成。在常壓下蒸餾混合物以移除約197 mL(171.5 g)揮發物(注意：蒸餾亦可在減壓下進行)。將批料調節至40±5℃，且添加MeOH(118.6 g)。添加水(15.0 g)且在40±5℃下攪拌混合物直至出現結晶(通常在30分鐘內)，且再保持1小時。在40±5℃下經1小時饋入水(90 g)，且在0.5小時內將批料冷卻至25±5℃，且保持至少1小時。過濾固體，以MeOH(39.5 g)、水(100 g)之混合物沖洗，且在真空(200托)中在50±5℃下乾燥，得到HPLC純度為98.0 A%(240 nm)及99.0重量%之(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VII(51.82 g，96.6%產率)。
替代程序(使用來自步驟8之化合物V)
向反應器1中饋入2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸II(33.6 g)、甲苯(214 g)及N-甲基吡咯啶酮(1.37 g)。將混合物加熱至40℃，接著添加亞硫醯氯(13 g)之甲苯(17 g)溶液。在40℃下攪拌混合物至少0.5小時且冷卻至30℃。在25℃下向第二反應器中饋入化合物V(來自步驟8之雙鹽酸鹽甲苯溶合物)(39.4 g)、甲苯(206 g)及N,N-二異丙基乙胺(70.8 g)。在30℃下將反應器1之內含物轉移至反應器2中且以甲苯(50 g)沖洗。在30℃下再攪拌混合物0.5小時，接著饋入異丙醇(84 g)及水(108 g)，同時維持溫度在25℃。攪拌10分鐘之後，在相分層(phase cutting)之後移除水相。向有機相中饋入異丙醇(43 g)、水(54 g)且攪拌10分鐘。在相分層之後移除水相。在減壓下蒸餾混合物以移除約250 mL揮發物，接著添加甲基第三丁基醚(MTBE，238 g)。在65℃下攪拌批料1小時以上，接著經1小時冷卻至20℃且在同一溫度下再保持1小時。過濾固體，以MTBE(95 g)沖洗，且在真空中在80℃下乾燥，得到呈米色固體狀之(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VII(50 g，90%產率)。
步驟10.　合成(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1 H -吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1 H -苯并[ d ]咪唑-6-基)丙烯酸(化合物(1))
注意：
在此方法中，在THF/MeOH與NaOH水溶液之混合物中進行(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯之水解。以乙酸控制酸化相應鈉鹽為極關鍵的以便以高產率及高純度獲得容易過濾之結晶產物。
程序：
向(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VII(489.0 g，91.9重量%，633.3 mmol)於THF(1298 g)及MeOH(387 g)中之懸浮液中添加50% NaOH(82.7 g，949.9 mmol)，接著以水(978 g)沖洗。在65-68℃之間攪拌混合物約1小時以便完全水解。將所得溶液冷卻至35℃，且經由在線過濾器(in-line filter)(0.5微米)過濾，且以水(978 g)與MeOH(387 g)之預混溶液沖洗。將溶液加熱至60±4℃，且經1小時添加乙酸(41.4 g，689 mmol)，同時充分攪動混合物。在60±4℃下攪拌所得懸浮液0.5小時。在0.5小時內饋入另一份乙酸(41.4 g，689 mmol)，且在60±4℃下再攪拌批料0.5小時。經1小時將批料冷卻至26±4℃且保持1小時。過濾批料，以水(1956 g)與MeOH(773.6 g)之預混溶液沖洗，在真空下在50℃下乾燥，得到(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸(1)(419.0 g，95%產率)，依據HPLC，其99.0 A%(240 nm)及94.1重量%。
步驟11.　形成化合物(1)鈉鹽(A型)
向反應器中饋入化合物(1)(150 g，229.5 mmol)、THF(492 mL)、H2O(51 mL)及45% NaOH水溶液(20.4 g，229.5 mmol)。在約25℃下攪拌混合物>1小時以形成澄清溶液(pH=9-11)。向溶液中饋入木炭(1.5 g)與H2O(27 mL)之懸浮液。在約35℃下攪拌混合物>30分鐘且過濾。以THF(108 mL)及H2O(21 mL)沖洗過濾器。將濾液加熱至50℃且添加甲基乙基酮(MEK)(300 mL)。以化合物(1)鈉鹽 MER溶合物(A型)晶種(0.5 g)接種混合物且在50℃下再攪拌1小時。向混合物中再饋入MEK(600 mL)。在50℃下再攪拌所得混合物1小時，接著冷卻至25℃。過濾沈澱物且以MEK沖洗兩次(2×300 mL)。在真空中在80℃下乾燥濕濾餅，得到化合物(1)鈉鹽(A型)(145.6 g，94%)。
上述方法步驟中所用之化合物(1)鈉鹽(A型)MEK溶合物晶種可藉由上述方法但未使用晶種且未乾燥溶合物來製造。
關於結晶步驟11之註解 製造較高容積密度材料之方法最佳化
實驗室實驗之觀察結果顯示接種溫度應自60℃降至50℃以防止晶種溶解。發現THF/MEK/H2O系統中之結晶動力學較緩慢，且當在接種後反溶劑MEK添加過快時可觀察到油/乳液。因此進行實驗以最佳化MEK添加時間及老化時間以將油化減至最小。此改良之方法一致地產生聚結/聚集之粒狀晶體，其產生所需高容積密度。
反溶劑添加及老化時間之最佳化
設計實驗以最佳化在50℃下添加MEK反溶劑後之老化時間。資料表明所有固體均在老化3小時內自溶液結晶出。在老化之後，使漿料歷經2小時線性冷卻至20℃。延長之老化時間不會顯著改良母液之產率損失。結晶得到92.4%產率。
在完成MEK添加之後立即觀察到乳狀油性溶液以及大量晶體。油性溶液在一小時內消散。另一實驗確定較慢之MEK添加速率可避免形成油狀物。
濕濾餅之XRPD圖案證實MEK溶合相。
進行另一實驗以使該方法適應當前結晶系統中觀察到之緩慢結晶動力學。在接種之後包括1/2小時老化時間且在50℃下MEK反溶劑添加時間自2小時增至4小時。
發現所有固體均已在老化2小時內自溶液結晶出。在老化之後，使漿料歷經2小時線性冷卻至20℃且保持隔夜。此不會顯著改良母液損失。
總而言之，發現在MEK添加結束時漿料產生無油相之澄清母液；而先前在2小時MEK添加中，觀察到乳狀油性母液。建議4小時反溶劑添加以防止油化。
乾燥時間研究
進行研究以測定在80℃下滿足MEK及THF之殘餘溶劑之ICH限度的所需乾燥時間。結果顯示需要乾燥最少5小時以滿足關於THF之ICH限度。
水含量對產率及結晶之影響
評估水含量對結晶之影響。水含量自現有程序中指定之5.6%(w/w)含量變化。使用結晶中多50%及少50%水進行研究。資料表明5.6%水含量接近對於良好產率及可操作性之最佳值。
結晶鈉鹽之醫藥調配物
一類增溶劑賦形劑、鹼化劑藉由提高微環境pH值及藉此提高藥物局部溶解度(對於含有酸部分之藥物)來起作用。另一類增溶劑賦形劑、界面活性劑亦藉由提高藥物局部溶解度來起作用。已發現化合物(1)結晶鈉鹽形式之活體外溶解特徵可藉由併有增溶劑，例如界面活性劑、鹼化劑或聚合物或其組合來顯著增強。亦已發現，如由活體外測試顯示，當多種增溶劑(諸如鹼化劑及界面活性劑)與化合物(1)結晶鈉鹽組合使用時，達成藥物溶解度之意外增強。舉例而言，當界面活性劑(例如月桂基硫酸鈉或維生素E TPGS)與鹼化劑(例如L-精胺酸、葡甲胺或L-離胺酸)組合使用時，獲得溶解增強。與當使用化合物(1)結晶鈉鹽：鹼化劑之2:1濕磨物理混合物或化合物(1)結晶鈉鹽：界面活性劑之2:1濕磨物理混合物時相比，當使用化合物(1)結晶鈉鹽：鹼化劑：界面活性劑之2:1:1或10:2:1 w/w濕磨物理混合物時，置於膠囊中之化合物(1)結晶鈉鹽形式以及鹼化劑及界面活性劑之濕磨混合物於500 mL pH 6.8緩衝液中之粉末溶解表明觀察到溶解增強(表2)。舉例而言，當存在化合物(1)結晶鈉鹽時獲得僅1%藥物釋放。在60分鐘時在僅100 mg精胺酸存在下藥物釋放%為54%，且在僅月桂基硫酸鈉存在下為59%(表2)。然而，在100 mg精胺酸以及100 mg月桂基硫酸鈉存在下，在60分鐘時藥物釋放%增至93%(表3)，表明當組合使用界面活性劑與鹼化劑時溶解得到增強。令人驚訝的是，如與具有100 mg鹼化劑或界面活性劑之2:1濕磨物理混合物相比，在僅40 mg鹼化劑及20 mg界面活性劑(總共60 mg鹼化劑+界面活性劑)存在下亦觀察到溶解增強(參見表3)。
在如下所述之固體口服錠劑調配物開發中已應用此溶解增強概念。
表2：二元濕磨混合物(膠囊中500 mL pH 6.8緩衝液中之200 mg藥物及賦形劑)中之化合物(1)鈉鹽溶解
表3：三元濕磨混合物(膠囊中500 mL pH 6.8緩衝液中之200 mg藥物及賦形劑)中之化合物(1)鈉鹽溶解
基於藥物物質之物理化學特徵及當組合使用界面活性劑與鹼化劑時獲得之溶解度增強，藥品開發範疇為調配利用組合使用鹼化劑與界面活性劑達成之溶解度增強且在與水性介質接觸後快速溶解的固體劑量調配物。此調配物包含一或多種鹼化劑及一或多種界面活性劑，其組合可增強藥物溶解以及在稀釋於模擬腸液中後將藥物物質維持在溶解狀態。可視需要添加其他錠劑調配物組分，諸如黏合劑(其亦可增強溶解)、填充劑、滑動劑及潤滑劑(以有助於製錠過程)，及崩解劑(以有助於錠劑在水性介質中接觸後崩解)。
因此，本發明之另一實施例係關於一種固體醫藥組合物，例如錠劑，其包含：
(a)　化合物(1)結晶鈉鹽；
(b)　至少一種界面活性劑；
(c)　至少一種鹼化劑；
(d)　及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如黏合劑；填充劑；滑動劑；及潤滑劑。
可存在於劑型中之化合物(1)結晶鈉鹽的活性成分之量可廣泛變化或視預定投藥途徑、所用特定活性成分之效能、C型肝炎病毒感染之嚴重程度及所需濃度而加以調節。在一個特定實施例中，存在於基於錠劑之調配物組合物中的化合物(1)結晶鈉鹽之量為約1重量%至90重量%、較佳約5重量%至50重量%、更佳約10重量%至40重量%。
適用於本發明情形之醫藥學上可接受之界面活性劑包括(但不限於)月桂基硫酸鈉(SDS)、維生素E TPGS、Gelucire或其組合。較佳界面活性劑為月桂基硫酸鈉。界面活性劑佔總組合物之0重量%至50重量%，較佳量為總組合物之1-10重量%且更佳為總組合物之約2重量%至8重量%。
適用於本發明情形之醫藥學上可接受之鹼化劑包括(但不限於)L-精胺酸、葡甲胺、L-離胺酸、緩血酸胺(Tris)或其組合。較佳鹼化劑為L-精胺酸。鹼化劑佔總組合物之0重量%至40重量%，較佳量為總組合物之2-20重量%且更佳為總組合物之約4重量%至16重量%。
本發明之組合物視情況包括其他賦形劑，諸如錠劑黏合劑(例如水可混溶性聚合物，諸如聚乙二醇(不同分子量)及聚乙烯吡咯啶酮；及水不溶性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮與聚乙酸乙烯酯之共聚物等)、錠劑填充劑(諸如微晶纖維素)、醫藥學上可接受之糖(諸如單水合乳糖、甘露糖醇、異麥芽糖、山梨糖醇等)、滑動劑(諸如滑石、膠狀二氧化矽等)、潤滑劑(諸如硬脂酸鎂等)。在此組合物中，諸如聚乙二醇(不同分子量)之錠劑黏合劑亦充當調配物中之增溶劑且組合物較佳可含有此黏合劑/增溶劑。一般醫藥技術者將知曉如何選擇錠劑調配物之可接受之黏合劑、填充劑、滑動劑及潤滑劑。
另外，若呈錠劑形式，則可使用通常已知及市售之塗膜材料將錠劑塗膜以形成為塗膜錠劑產品。可使用之成膜聚合物之實例包括聚乙酸乙烯酯及羥丙基甲基纖維素。此等聚合物存在於市售塗膜系統中，諸如Colorcon之 I及 II系統。
其他較佳調配物實施例包括：
一種固體醫藥組合物，例如錠劑，其包含：
(a)　約5重量%至60重量%化合物(1)結晶鈉鹽；
(b)　約1重量%至10重量%界面活性劑；
(c)　約2重量%至20重量%鹼化劑；
(d) 0重量%至約40重量%黏合劑；
及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種固體醫藥組合物，例如錠劑，其包含：
(a)　約10重量%至50重量%化合物(1)結晶鈉鹽；
(b)　約2重量%至8重量%界面活性劑；
(c)　約4重量%至16重量%鹼化劑；
(d)　約1重量%至25重量%黏合劑；
及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種固體醫藥組合物，例如錠劑，其包含：
(a)　約20重量%至50重量%化合物(1)結晶鈉鹽；
(b)　約2重量%至6重量%界面活性劑；
(c)　約4重量%至12重量%鹼化劑；
(d)　約5重量%至20重量%黏合劑；
及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
含有化合物(1)之醫藥調配物的實例包括下述錠劑調配物。
實例2：固體口服調配物#1
固體口服調配物之組成：
根據上述通用調配物#1製備兩種特定固體口服藥品調配物，即50 mg產品及200 mg產品。
實例3：固體口服調配物#2
固體口服調配物之組成：
根據上述通用調配物#2製備兩種特定固體口服藥品調配物，即200 mg產品及400 mg產品。
實例4：固體口服調配物#3
固體口服調配物之組成：
根據上述通用調配物#3製備三種特定固體口服藥品調配物，即200 mg產品、300 mg產品及400 mg產品。
製備調配物1-3
將藥物物質以及粒內賦形劑(intragranular excipient)(包括鹼化劑、界面活性劑、增溶劑/黏合劑、填充劑)以乾燥狀態混合於高剪切製粒機中，隨後添加水。必要時可篩分藥物物質及賦形劑，隨後研磨，以移除較大聚結物。在完全混合之後，在高剪切製粒機中使用純化水作為成粒劑使混合物成粒直至達成適合終點。移除濕顆粒且在適當乾燥溫度下、在盤式乾燥器或流化床乾燥器中乾燥。藉由穿過高速研磨機(諸如Comill)來研磨乾燥顆粒。接著將經研磨之顆粒與粒外賦形劑(extragranular excipient)(包括填充劑(對於調配物3)、滑動劑及潤滑劑)摻合，接著在製錠機中製錠。
實例5：固體口服調配物#4及#5(流體床製粒)
已使用流體床製粒法代替高剪切製粒來製備其他調配物。儘管該等調配物極類似於使用高剪切製粒製備之調配物，但與高剪切製粒相比，此流體床製粒法顯著減少製造時間且可實現容易得多及挑戰性較小之製程放大。此等調配物亦顯示與使用高剪切製粒製造之調配物相比製錠性質顯著改良(在製錠操作期間在顯著減小之壓縮力下達成目標錠劑硬度)之優勢。
固體口服調配物#4及#5之組成係如下表中所述：
根據上述通用調配物#4及#5中每一者製備三種特定固體口服藥品調配物，即200 mg產品、300 mg產品及400 mg產品。
經由流體床製粒製備調配物4及5
製備調配物#4與#5之通用程序相同。首先製備含有PEG 8000(黏合劑/增溶劑)或含有PEG 8000(黏合劑/增溶劑)與精胺酸(鹼化劑)之黏合劑水溶液。其他粒內組分(包括活性成分、界面活性劑、填充劑及鹼化劑(可選，視黏合劑溶液之組成而定))以乾燥狀態在流體床製粒機中混合約5分鐘以製備預混物。將預混物維持在流化狀態且藉由首先噴灑黏合劑溶液，接著噴灑水於流體床製粒機中，同時視需要調節製程參數(諸如產品床溫、入口氣溫、氣流速率、噴灑速率及霧化壓力)來製粒。藉由將製粒維持在流化狀態、在高溫下繼續乾燥製粒直至獲得所需乾燥終點(乾燥失重)。藉由穿過高速研磨機(諸如Comill)來研磨乾燥顆粒。接著將經研磨之顆粒與粒外賦形劑(包括填充劑、滑動劑及潤滑劑)摻合，接著在製錠機中製錠。使用諸如基於羥丙基甲基纖維素之標準或基於聚乙烯醇之 II的標準塗膜調配物對所得核心錠劑進一步塗膜。
非晶形鈉鹽形式
藥物之溶解特徵可藉由將結晶鈉鹽形式轉化為非晶形鈉鹽形式來進一步顯著改良。使用USP II型攪拌裝置在pH 6.8緩衝液中之粉末溶解測試及比較經由溶劑蒸發技術製備之化合物(1)鈉鹽非晶形形式與化合物(1)鈉鹽結晶形式明確顯示，與溶解<5%之結晶化合物(1)鈉鹽相比，在60分鐘時溶解約35%之非晶形化合物(1)鈉鹽的動力學溶解顯著改良。化合物(1)鈉鹽之非晶形形式的玻璃轉移溫度>200℃，其對於醫藥活性物質而言相當非典型且可視作意外發現。由於此非晶形物質顯示異常高之玻璃轉移溫度，故化合物(1)鈉鹽之非晶形形式在加速儲存條件下顯示可接受之物理及化學穩定性，使其成為一種用於非晶形藥品開發之極有希望之候選物。
製造化合物(1)鈉鹽之非晶形形式的典型程序包括(但不限於)單獨加工化合物(1)鈉鹽或將其與諸如以下之常見醫藥品質賦形劑共加工：親水性聚合物，例如不同分子量聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮與聚乙酸乙烯酯之共聚物、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素等，以獲得固體分散物。製造化合物(1)鈉鹽之非晶形形式的常見技術包括(但不限於)研磨、溶劑蒸發、熱熔擠壓等。
非晶形鈉鹽形式之醫藥調配物
已廣泛研究用於調配非晶形化合物(1)鈉鹽之一種技術為使用熱熔擠壓(HME)加工以製備非晶形固體分散物(SD)調配物。已實施涉及使用揮發性溶劑以充當暫時增塑劑與暫時增溶劑的改良HME加工技術以有效製備高藥物負載之非晶形固體分散物。咸信化合物(1)鈉鹽之獨特及意外增溶特性(如上文所述)使得使用揮發性溶劑之此改良HME加工成為一種製備高藥物負載非晶形固體分散物之可行技術。
1.　背景
已將固體分散物(SD)用作一種改良水難溶性藥物之溶解性質及生物可用性的有效方法。熔融技術為一種最廣泛使用之製備非晶形固體分散物之方法。熱熔擠壓(HME)技術(代表一種製備醫藥劑型之聚合物加工技術之新穎應用)近年來已逐漸用於製備難溶性藥物之SD。HME為一種在高溫下以旋轉螺桿泵送原料經過模具成為均一形狀產品之方法。
克服使用熱熔擠壓法加工醫療化合物之挑戰在於有效增塑聚合物載劑。通常需要在聚合物載劑之Tg或熔融溫度以上之加工溫度軟化及降低聚合物熔體黏度，以使其足夠流經擠壓機。由於與聚合物鏈之分子間相互作用，從而使加工溫度降低，因此添加增塑劑將降低聚合物Tg。以增塑劑降低聚合物Tg因此促進複合材料之熱穩定性。一般將各種聚合物及醣用作SD之載劑。在使用水溶性聚合物作為SD之載劑的情況下，預期降低聚合物之玻璃轉移溫度(Tg)將容許在藥物之熔融溫度以下加熱來製備非晶形SD。因此，認為使用增塑劑以與聚合物一起作用時，將可有效降低SD中之藥物降解。HME中所用之傳統增塑劑(諸如TEC、PEG、三乙酸甘油酯、丙三醇、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇)與諸如毒性及適度水溶性之限制有關。或者，基於界面活性劑之增塑法可提供輔助聚合物加工以及隨後增強API溶解性及生物可用性之雙重目的。然而，添加增塑劑會降低SD之Tg，且可因此容易誘導藥物結晶。界面活性劑亦可能藉由降低Tg及增加水吸收，使系統不穩定。
藉由HME製備固體分散物系統之另一挑戰為當以高劑量使用醫療化合物時，此係因為系統中需要較高藥物負載來確保經口投與可接受之單位尺寸。SD中聚合物載劑之量通常有限，尤其需要額外增溶劑(諸如界面活性劑)及鹼性劑或酸性劑以進一步改良溶解度。在此等情況下，由於系統中存在之聚合物的量有限，故僅增塑聚合物將不足以降低擠壓混合物之黏度。
已使用之一些HME相關技術包括：
1.　已在文獻中報導在HME期間藉由添加增塑劑(諸如TEC、PEG、三乙酸甘油酯、丙三醇、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇)降低聚合物之Tg。
2.　亦已報導使用一些界面活性劑作為增塑劑以提供輔助聚合物加工以及隨後API溶解及生物可用性增強之雙重目的。
3.　已在文獻中報導藉由控制加熱溫度及密封玻璃安瓿中藥物-聚合物物理混合物中之水含量來製備具有0%結晶度之固體分散物。
4.　已主張諸如超臨界CO2之液化氣體充當暫時增塑劑以促進在擠壓期間之材料加工(參見美國申請案2008/0280999)。
一些已知HME相關增塑技術之缺點包括：
1.　添加非揮發性增塑劑永久性降低固體分散物之Tg，且此可因此容易誘導藥物結晶。另外，亦可改變固體分散物之機械、熱學以及氣體及水分滲透性質。
2.　如在文獻中報導，添加界面活性劑作為增塑劑可能藉由降低Tg及增加水吸收而使系統不穩定。
3. HME中所用之傳統增塑劑(諸如TEC、PEG、三乙酸甘油酯、丙三醇、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇)與諸如毒性及適度水溶性之限制有關。
2.　改良HME方法
本發明之改良HME方法技術涉及在HME方法期間使用揮發性溶劑，諸如水、乙醇或其他揮發性溶劑。揮發性溶劑提供兩個目的：(1)藉由降低聚合物之Tg來增塑聚合物載劑，(2)實際上溶解擠壓混合物中存在之化合物及賦形劑。上述(1)與(2)之組合可引起擠壓材料之黏度足夠降低，從而允許在低於化合物熔點之較低溫度下進行擠壓。因為在擠壓過程後蒸發出揮發性溶劑，所以最終擠壓SD將維持高Tg，其為確保SD系統之物理及化學穩定性所必需。對醫療化合物之要求在於其應在揮發性溶劑中具有合理溶解度(>=1 mg/mL)。其包括(但不限於)彼等難溶性化合物，諸如化合物(1)鈉鹽，其可在水性或其他揮發性溶劑中之高濃度下自微胞化以形成微胞。
3.　實施例
一般而言，本發明之改良HME方法可概括如下：平衡擠壓機以及適當螺桿組態至所需擠壓溫度。使用機械混合器，將所有調配組分摻合在一起以便使用熱熔擠壓製程擠壓。混合經摻合之粉末與水以形成濕物質，接著可將其饋入平衡擠壓機中以便熱熔擠壓。另外，可將諸如乙醇、異丙醇或水之揮發性溶劑單獨或以其任何組合形式用於製備濕物質。接著在對流烘箱中在60℃下乾燥擠出物持續一段時間。將乾燥之擠出物經由20網目(850 μm)篩進行篩分。經篩分之擠出物可按原樣使用或可與乾燥賦形劑(諸如甘露糖醇、膠狀二氧化矽及硬脂酸鎂)摻合。可將摻合物質填充於膠囊中或壓縮成錠劑。
或者，對於熱熔擠壓製程，可使經摻合之粉末連同注射液體水一起同時穿入平衡之擠壓機筒中以形成用於熱熔擠壓製程之濕物質。注射液體可為單獨或以任何比例組合之揮發性溶劑，諸如水、乙醇、異丙醇。此等揮發性溶劑或其摻合物可充當暫時增塑劑以及增溶劑以溶解藥物以及其他可溶組分。
鑒於此改良HME方法的一般適用性，本發明之一個一般實施例可定義為一種製備非晶形調配物之方法，其包含以下步驟(1)至(4)或(5)至(8)：
(1)　混合活性醫藥成分、聚合物、揮發性溶劑及視情況選用之可溶性賦形劑以形成濕物質；
(2)　將該濕物質饋入溫度平衡之擠壓機中以形成擠出物；
(3)　乾燥該擠出物；
(4)　視情況篩分經乾燥之擠出物及將其與其他醫藥學上可接受之賦形劑混合；
或：
(5)　混合活性醫藥成分、聚合物及視情況選用之可溶性賦形劑以形成混合物；
(6)　將該混合物與揮發性溶劑同時饋入溫度平衡之擠壓機中以形成擠出物；
(7)　乾燥該擠出物；
(8)　視情況篩分經乾燥之擠出物及將其與其他醫藥學上可接受之賦形劑混合；
如上所述，活性醫藥成分(API)應為在所選揮發性溶劑中具有合理溶解度(>=1 mg/mL)之成分。
在熱熔擠壓製程中，暫時增塑劑或揮發性組分或其摻合物之量可在2%至70%之範圍內。
可用於該製程中之溶劑、聚合物及其他可溶性賦形劑之實例包括例如：
1.　具有增塑與增溶能力之揮發性溶劑(例如水及其他揮發性溶劑，諸如乙醇、異丙醇)可適用作一些聚合物或聚合物摻合物之增塑劑，隨著此增塑劑之量增大，該等聚合物或聚合物摻合物之Tg可極大地降低，且該增塑劑可進一步充當增溶劑以實際上溶解系統中之化合物或其他水溶性賦形劑。
2.　聚合物：聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇(不同分子量)、聚乙烯吡咯啶酮與聚乙酸乙烯酯之共聚物、Eudragit型聚合物、聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素及其他非晶形聚合物或聚合物摻合物，其Tg可因揮發性增塑劑而極大降低，其將適用於本申請案。許多親水性聚合物、離子型聚合物、H鍵結聚合物(包括合成與天然聚合物)包括於此類別中。
3.　可溶性賦形劑：功能賦形劑，諸如鹼化劑(L-精胺酸、葡甲胺、L-離胺酸或緩血酸胺或其組合、無機鹼化劑或其組合)或酸化劑、界面活性劑(月桂基硫酸鈉(SDS)、維生素E TPGS、Gelucire或多庫酯鈉(sodium docusate)或其組合)、聚合物(諸如PEG 8000)，其可溶解或實際上溶解於水或其他揮發性溶劑中，其適用於降低擠壓混合物之黏度。
在乾燥及篩分之後，可將擠出物進一步與諸如以下之其他醫藥學上可接受之賦形劑混合：錠劑黏合劑、錠劑填充劑(諸如微晶纖維素)、醫藥學上可接受之糖(諸如單水合乳糖、甘露糖醇、異麥芽糖、山梨糖醇等)、滑動劑(諸如滑石、膠狀二氧化矽等)及潤滑劑(諸如硬脂酸鎂等)，隨後進行製錠。一般醫藥技術者將知曉如何選擇錠劑調配物之可接受之黏合劑、填充劑、滑動劑及潤滑劑。需要時亦可塗覆塗層。
另一個一般實施例係關於一種包含非晶形形式化合物(1)鈉鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。
在一個較特定實施例中，可藉由本文所述HME方法製備之最終醫藥組合物為固體醫藥組合物，例如錠劑，其包含：
(a)　非晶形化合物(1)鈉鹽；
(b)　至少一種界面活性劑；
(c)　至少一種鹼化劑；
(d)　至少一種聚合物；
(e)　及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
其他子實施例包括以下組成：
一種固體醫藥組合物，例如錠劑，其包含：
(a) 1重量%至90重量%非晶形化合物(1)鈉鹽；
(b) 1重量%至50重量%界面活性劑；
(c) 1重量%至50重量%鹼化劑；
(d) 1重量%至99重量%聚合物；
(e)　及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種固體醫藥組合物，例如錠劑，其包含：
(a) 1重量%至80重量%非晶形化合物(1)鈉鹽；
(b) 1重量%至30重量%界面活性劑；
(c) 2重量%至40重量%鹼化劑；
(d) 10重量%至80重量%聚合物；
(e)　及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種固體醫藥組合物，例如錠劑，其包含：
(a) 1重量%至70重量%非晶形化合物(1)鈉鹽；
(b) 2重量%至20重量%界面活性劑；
(c) 5重量%至20重量%鹼化劑；
(d) 20重量%至70重量%聚合物；
(e)　及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種固體醫藥組合物，例如錠劑，其包含：
(a) 30重量%至60重量%非晶形化合物(1)鈉鹽；
(b) 2重量%至10重量%界面活性劑；
(c) 5重量%至15重量%鹼化劑；
(d) 20重量%至40重量%聚合物；
(e)　及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在其他子實施例中，界面活性劑為SDS(十二烷基硫酸鈉)，鹼化劑為精胺酸且聚合物為PVP K25。
下文闡述一種例示性調配物：
4.　使用水作為暫時增塑劑/增溶劑製備之HME顆粒的表徵 I.　固體分散物調配物之組成
表4中展示用於擠壓實驗之SD調配物：
表4-化合物(1)鈉鹽固體分散物(摻合物#1)之組成
II.　使用雙螺桿擠壓機製備摻合物#1之固體分散物
因為PVP K25提高化合物(1)鈉鹽於水性介質中之溶解度，所以將PVP K25用作聚合物載劑。PVP K25之玻璃轉移溫度為約150℃。因為表4之混合物摻合物中之高藥物負載(50.63%)及藥物之高熔融/分解溫度(約320℃)，所以甚至當將筒溫加熱至200℃時，在不添加增塑劑之情況下擠壓此混合物摻合物亦不起作用(在試驗台雙螺桿擠壓機上出現之干擾)。使用9 mm試驗台雙螺桿擠壓機以5-10 g規模進行小試驗擠壓操作。將各種量之水添加至摻合物#1中，隨後擠壓。發現在粉末摻合物中水含量介於20-35%(w/w)之間的情況下，可在低於100℃之溫度下成功製得擠出物。
接著使用Leistritz 16 mm擠壓機以100-300 g規模進行較大規模擠壓操作。將摻合物#1與水(混合物中水含量為31% w/w)混合。將混合物裝載於與Leistritz 16 mm擠壓機垂直連接之強制式饋料機中。對於區域1-4，將筒溫設定為90℃。將擠壓機速度設定為60 rpm。應注意，由於在高筒溫(90℃)下一些水蒸發，因此摻合物混合物當流經擠壓機時其中水含量可小於31%。經由2 mm模板製得透明擠出物。馬達負載為約25%，表明內部筒壓低。擠出物無黏性，在室溫下迅速乾燥。
在60℃烘箱中進一步乾燥擠出物持續約8小時，接著經由20網目(850 μm)篩研磨以獲得精細顆粒。顆粒具有良好流動性且可容易填充至硬殼膠囊中。
III.　使用水作為暫時增溶劑及增塑劑製得之固體分散物(HME顆粒)的表徵
進行與相應物理混合物相比之擠壓顆粒XRPD分析，以及對個別組分進行XRPD分析以達成比較目的。圖10展示含有非晶形化合物(1)鈉鹽之擠壓顆粒的XRPD圖案，與個別組分及物理混合物之XRPD圖案進行比較(HME顆粒=底部圖案；「DS」=化合物(1)鈉鹽，自底部起第三個圖案)。HME顆粒中之API(化合物(1)鈉鹽)缺乏任何繞射峰表明在固體分散物中API已轉化為非晶形形式。
為顯示ssNMR鑑別醫藥劑型中化合物(1)非晶形鈉鹽之能力，藉由ssNMR分析含有非晶形化合物(1)鈉鹽之熱熔擠壓顆粒。以活性物/PVP-K25/水=1:1:1.33之重量比製備化合物(1)鈉鹽、PVP K25及水之混合物。接著使用與上述指定相同之方法(但在110-120℃之筒溫下)對此混合物進行熱熔擠壓以獲得顆粒。接著藉由ssNMR在與上文對於NMR分析結晶API物質所概述相同之ssNMR條件下且使用相同設備分析此等HME顆粒。圖11中展示與結晶活性成分物質(A型)及PVP K25之ssNMR波譜相比，含有非晶形化合物(1)鈉鹽之擠壓顆粒之13C ssNMR波譜，其明確展示HME顆粒中由於存在非晶形活性成分而形成之峰。熱熔擠壓調配物之NMR波譜展示由活性成分之非晶形形式中缺乏晶序造成的活性成分之加寬NMR共振。由於顯著峰加寬，因此波譜解析度降低且對於熱熔擠出物中之非晶形藥物觀察到緊鄰峰重疊。因此，除非另外指出，否則此等峰之化學位移範圍必需寬於活性成分，且本文中對於活性物之非晶形形式所報導及主張之化學位移精確至±3 ppm內。
如擠壓顆粒之ssNMR分析中所見，非晶形化合物(1)鈉鹽之主要13C化學位移闡述於下表中：
一個一般實施例係關於一種化合物(1)非晶形鈉鹽，其具有包含化學位移為158.4 ppm、138.3 ppm及120.2 ppm(±3 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。咸信NMR波譜中此三個峰足以獨特地鑑別化合物(1)鈉鹽之非晶形形式的存在。
另一個一般實施例係關於一種化合物(1)非晶形鈉鹽，其具有包含化學位移為158.4、142.9、138.3、131.5、128.3、120.2及111.0 ppm(±3 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
當在環境實驗室條件(溫度17-25℃；相對濕度30-60%)下進行時，如本文所述之所有固態NMR實施例及相應主張實施例均表示化合物(1)非晶形鈉鹽之固態NMR。
其他實施例係關於包含非晶形化合物(1)鈉鹽之醫藥組合物，其中醫藥組合物中之非晶形化合物(1)鈉鹽係如由上述ssNMR實施例定義。
經研磨之HME顆粒的水分含量藉由TGA測定且為4.4%。
進行調變DSC以評估以下樣本之玻璃轉移溫度。
1.　輕微濕磨HME研磨顆粒樣本以打碎大的聚集體
2.　輕微濕磨含有20%水之HME研磨顆粒樣本，接著與水混合，隨後立即進行DSC操作。
3. PVP K25聚合物
4. PVP K25聚合物與20%水混合
在無針孔密封鋁盤中操作樣本以防止在DSC實驗期間水損失。對於HME顆粒，Tg為約172℃，而對於含有20%水之顆粒，其降至約50℃。由於存在水而造成固體分散物摻合物Tg之此降低允許擠壓製程在低於100℃下操作。為進行比較，亦將聚合物PVP K25之mDSC結果展示於圖2中。純聚合物之Tg為約157℃，而當粉末含有20%水時Tg降至約30℃。此等資料與文獻報導一致，其中PVP K30之Tg因聚合物中含20%(w/w)水而降至約40℃。
SD(HME顆粒)及物理混合物之活體外溶解測試已顯示對於HME顆粒觀察到快速及高度藥物釋放(>90%)，而對於物理混合物僅約40%藥物釋放，從而說明HME顆粒之有利溶解特性。
下文提供製備化合物(1)鈉鹽之非晶形形式的特定熱熔擠壓方法，以及含有此非晶形形式之固體口服醫藥調配物的另一實例。
實例6：固體口服調配物#6
固體分散物口服調配物之組成：
根據上述通用調配物#6製備一種特定固體口服藥品調配物，即400 mg產品：
製備調配物#6：
將化合物(1)鈉鹽以及鹼化劑、界面活性劑及增溶劑/黏合劑以乾燥狀態混合於Turbula混合器中。將此乾燥混合物進一步與水混合以形成濕物質。接著將此濕物質饋入及擠壓穿過在80-100℃之溫度下操作的熱熔擠壓機，該熱熔擠壓機係由機筒內兩根具有小間隙之相互嚙合共轉螺桿組成。該物質因兩根螺桿之共轉作用而輸送穿過機筒，且結晶形式之化合物(1)鈉鹽因該物質在雙螺桿擠壓機內所受之高剪切能而轉化為非晶態。水充當暫時增塑劑，輔助擠壓製程。在擠壓製程期間大部分水蒸發。在對流烘箱中在40℃至80℃下乾燥所得擠出物以進一步移除剩餘水。使用標準乾磨設備(諸如Comil)將乾燥之擠出物篩分通過適當尺寸之篩。將經研磨之擠出物進一步與填充劑、滑動劑及潤滑劑摻合且壓縮成適合硬度之錠劑。
圖1為化合物(1)之結晶鈉鹽的特徵X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖2展示在不同條件下結晶化合物(1)鈉鹽之XRPD繞射圖案：初始(環境條件)、無水氮氣1小時、50% RH、85% RH及回復環境條件。
圖3展示在不同條件下結晶化合物(1)鈉鹽之XRPD繞射圖案(約18.8度至23.3度2θ)：初始(環境條件)、無水氮氣1小時、50% RH、85% RH及回復環境條件。
圖4展示在不同條件下結晶化合物(1)鈉鹽之XRPD繞射圖案(約18.4度至23.8度2θ)：初始(環境條件)、無水氮氣1小時及85% RH。
圖5展示含有結晶化合物(1)鈉鹽之錠劑的XRPD繞射圖案。
圖6為化合物(1)鈉鹽之代表性13C ssNMR波譜。
圖7展示含有結晶化合物(1)鈉鹽(A型)之錠劑的代表性13C ssNMR波譜(波譜(c))，以及單獨API物質之比較ssNMR圖(描繪為波譜(b))及經調配安慰劑錠劑之比較ssNMR圖(波譜(a))。
圖8展示化合物(1)結晶鈉鹽(A型)晶體之差示掃描熱量測定(DSC)熱曲線，其中在密封鋁盤中以10℃/分鐘之加熱速率進行DSC。
圖9展示化合物(1)結晶鈉鹽(A型)晶體之熱解重量分析(TGA)曲線。
圖10展示含有非晶形化合物(1)鈉鹽之熱熔擠壓顆粒的代表性XRPD繞射圖案，與個別組分及物理混合物之XRPD圖案進行比較。
圖11展示含有非晶形化合物(1)鈉鹽之熱熔擠壓顆粒的代表性13C ssNMR波譜(波譜(c))，以及結晶活性成分(A型)之比較ssNMR圖(波譜(a))，及PVP K25之比較ssNMR圖(波譜(b))。
(無元件符號說明)

Claims (17)

  1. 一種如下式(1)化合物之結晶鈉鹽，
  2. 如請求項1之結晶鈉鹽，其具有：(a)　包含當使用CuKα輻射量測時在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖案；或(b)　包含化學位移為176.8 ppm及168.4 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜；或(c)　包含當使用CuKα輻射量測時在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖案，及包含化學位移為176.8 ppm及168.4 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
  3. 如請求項2之結晶鈉鹽，其具有包含當使用CuKα輻射量測時在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖案。
  4. 如請求項2之結晶鈉鹽，其具有包含化學位移為176.8 ppm及168.4 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
  5. 如請求項2之結晶鈉鹽，其具有包含當使用CuKα輻射量測時在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖案，及包含化學位移為176.8 ppm及168.4 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
  6. 如請求項2之結晶鈉鹽，其呈實質上純形式。
  7. 一種製備下式(1)化合物之結晶鈉鹽的方法， 該方法包含以下步驟：(a)　使化合物(1)與NaOH水溶液在適合溶劑中反應形成澄清溶液；(b)　將甲基乙基酮添加至步驟(a)中獲得之混合物中，同時將該混合物加熱至約50-60℃之溫度；(c)　視情況在約50℃下將化合物(1)鈉鹽甲基乙基酮溶合物晶種添加至步驟(b)中獲得之該混合物中；(d)在約50℃下再添加甲基乙基酮至步驟(b)或步驟(c)中獲得之該混合物中；及(e)　將步驟(d)中獲得之該混合物冷卻至約25℃，使得化合物(1)鈉鹽晶體沈澱。
  8. 一種結晶鈉鹽，其係由如請求項7之方法製備。
  9. 一種醫藥組合物，其包含下式(1)化合物之結晶鈉鹽： 及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該結晶鈉鹽具有：(a)　包含當使用CuKα輻射量測時在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖案；或(b)　包含化學位移為176.8 ppm及168.4 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜；或(c)　包含當使用CuKα輻射量測時在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖案，及包含化學位移為176.8 ppm及168.4 ppm(±0.2 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該結晶鈉鹽呈實質上純形式。
  12. 如請求項9之醫藥組合物，其包含：(a)　化合物(1)結晶鈉鹽；(b)　至少一種界面活性劑；(c)　至少一種鹼化劑；及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  13. 一種下式(1)化合物之鈉鹽，其呈非晶形形式：
  14. 如請求項13之非晶形鈉鹽，其具有包含化學位移為158.4 ppm、138.3 ppm及120.2 ppm(±3 ppm)之峰的13C固態NMR波譜。
  15. 一種醫藥組合物，其包含呈非晶形形式之下式(1)化合物之鈉鹽： 及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其包含(a)　非晶形化合物(1)鈉鹽；(b)　至少一種界面活性劑；(c)　至少一種鹼化劑；(d)　至少一種聚合物；及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  17. 一種製備非晶形調配物之方法，其包含以下步驟(1)至(4)或(5)至(8)：(1)　混合活性醫藥成分、聚合物、揮發性溶劑及視情況選用之可溶性賦形劑，形成濕物質；(2)　將該濕物質饋入溫度平衡之擠壓機中，形成擠出物；(3)　乾燥該擠出物；(4)　視情況篩分該等經乾燥之擠出物，及與其他醫藥學上可接受之賦形劑混合；或：(5)　混合活性醫藥成分、聚合物及視情況選用之可溶性賦形劑，形成混合物；(6)　將該混合物與揮發性溶劑同時饋入溫度平衡之擠壓機中，形成擠出物；(7)　乾燥該擠出物；(8)　視情況篩分該等經乾燥之擠出物，及與其他醫藥學上可接受之賦形劑混合。
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