TW201305112A - 新穎之取代異喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種作為醫藥有用之新穎之異喹啉-6-磺醯胺衍生物。本發明係通式(1)所表示之異喹啉-6-磺醯胺衍生物、其鹽或該等之溶劑合物(式中，R1及R2分別獨立表示氫原子等；R3及R4分別獨立表示氫原子、烷基等；R5表示氫原子、可具有取代基之烷基、可具有取代基之烯基、可具有取代基之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之烷醯基等；A表示碳數2~6個之直鏈或支鏈伸烷基)。□

Description

新穎之取代異喹啉衍生物
本發明係關於一種對於青光眼、高眼壓症、及循環系統疾病之治療及/或預防有用之異喹啉-6-磺醯胺衍生物。
具有異喹啉環之化合物中，存在大量作為醫藥有用之化合物，但關於異喹啉環之6位經胺基磺醯基取代之化合物的揭示有限。作為該有限之揭示，可列舉：專利文獻1中記載之類***酚受體拮抗劑、專利文獻2中記載之F1F0ATPase抑制劑、專利文獻3中記載之β3腎上腺素受體-拮抗劑、專利文獻4中記載之環狀胺基磺醯基異喹啉衍生物、非專利文獻1中記載之具有苯氧基之化合物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]美國公開公報US-20060079556
[專利文獻2]國際公開公報WO 2006/073448
[專利文獻3]國際公開公報WO 2009/123870
[專利文獻4]國際公開公報WO 2010/146881
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Tetrahedron Letters 44,4873-4876(2003)
本發明之課題在於提供一種作為醫藥有用之新穎之異喹啉-6-磺醯胺衍生物。
本發明者等人為於異喹啉環之6位上導入各種取代基而進行研究，利用異喹啉-6-磺醯氯作為鍵中間體，合成下述通式(1)所表示之新穎之異喹啉-6-磺醯胺衍生物。研究該等化合物之藥理作用，結果發現：該等具有優異之降眼壓作用及降血壓作用，作為青光眼、高眼壓症及循環系統疾病之治療及/或預防用醫藥之有效成分較為有用。
即，本發明提供一種通式(1)所表示之異喹啉-6-磺醯胺衍生物、其鹽或該等之溶劑合物，
[化1]
(式中，R1及R2分別獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、巰基、硝基、胺基、胺基烷硫基或雜芳基；R3及R4分別獨立表示氫原子、烷基、羥烷基、二烷基胺基烷基或胺基烷醯基；R5表示氫原子、可具有取代基之烷基、可具有取代基之烯基、可具有取代基之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之烷醯基，或亦可R4及R5與鄰接之氮原子一起形成飽和雜環，該R5中之烷基、烯基、炔基、環烷基或烷醯基上之取代基為選自如下之基之1個或2個以上：(a)環上可具有選自鹵素原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、烷醯基、羧基、烷氧基羰基、巰基、硝基、胺基、脲基、硫脲基及胺基烷基之1個或2個以上之取代基之環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、伸芳基或雜伸芳基、(b)羥基、(c)側氧基、(d)烷醯氧基、(e)胺基、(f)羧基、(g)烷氧基、以及(h)烷氧基羰基；A為可具有選自羧基、鹵素原子、氰基、側氧基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、烷氧基羰基、胺基烷基、芳基、雜芳基、可具有取代基之芳烷基及可具有取代基之雜芳烷基之1個或2個以上之取代基的碳數2~6個之直鏈或支鏈伸烷基，該A中之芳烷基或雜芳烷基可具有選自鹵素原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、烷醯基、羧基、烷氧基羰基、巰基、硝基、胺基、脲基、硫脲基及胺基烷基之1個或2個以上之取代基)。
又，本發明提供一種含有式(1)之化合物、其鹽或該等之溶劑合物之醫藥組合物。
又，本發明提供一種治療或預防青光眼、高眼壓症或循環系統疾病之方法，其特徵在於投予有效量之式(1)之化合物、其鹽或該等之溶劑合物。又，本發明提供用於青光眼、高眼壓症或循環系統疾病之治療及/或預防之式(1)之化合物、其鹽或該等之溶劑合物。
又，本發明提供一種用於青光眼、高眼壓症或循環系統疾病之治療及/或預防藥製造之式(1)之化合物、其鹽或該等之溶劑合物的用途。
本發明之異喹啉-6-磺醯胺衍生物具有優異之降眼壓作用及降血壓作用，可用作用於青光眼、高眼壓症及循環系統疾病之治療及/或預防之醫藥的有效成分。
通式(1)中，R1及R2分別獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、巰基、硝基、胺基、胺基烷硫基或雜芳基。
此處，作為鹵素原子，可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中較佳為氟原子、氯原子或溴原子。
作為烷基，可列舉碳數1~8之直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基(C1-8烷基)，較佳為碳數1~6之烷基，進而較佳為碳數1~3之烷基。
作為具體例子，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、環丙基。其中，較佳為碳數1~3者，尤佳為甲基、乙基。
作為鹵代烷基，較佳為鹵代C1-8烷基，更佳為鹵代C1-6烷基。作為具體例子，可列舉：氯甲基、氟甲基、氯乙基、氟乙基、三氟甲基等。
作為烯基，可列舉碳數2~8之直鏈狀或支鏈狀烯基(C2-8烯基)，較佳為碳數2~6之烯基。作為具體例子，可列舉：乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基。其中較佳為碳數2~4者。
作為炔基，可列舉碳數2~8之直鏈狀或支鏈狀炔基(C2-8炔基)，較佳為碳數2~6之炔基。作為具體例子，可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。其中較佳為碳數2~4者。
作為烷氧基，可列舉碳數1~8之直鏈狀或支鏈狀烷氧基(C1-8烷氧基)，較佳為碳數1~6之烷氧基。作為具體例子，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基。
作為烷硫基，可列舉碳數1~8之直鏈狀或支鏈狀烷硫基(C1-8烷硫基)，較佳為碳數1~6之烷硫基。作為具體例子，可列舉：甲硫基、乙硫基、異丙硫基、正丙硫基等。
作為胺基烷硫基，較佳為胺基C1-8烷硫基，進而較佳為胺基C1-6烷硫基。作為具體例子，可列舉：胺基甲硫基、胺基乙硫基、胺基丙硫基等。
作為雜芳基，可列舉具有選自氮原子、氧原子及硫原子之1~3個之5員~6員雜芳基。具體而言，可列舉：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基等。其中尤佳為呋喃基、噻吩基、吡啶基。
作為R1及R2，較佳為分別獨立為氫原子、鹵素原子、C1-8烷基、硝基、氰基、鹵代C1-8烷基、苯基、C2-8烯基、C2-8炔基、羥基、胺基、胺基C1-8烷硫基或噻吩基。又，更佳為分別獨立為氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基或鹵代C1-6烷基。進而較佳為分別獨立為氫原子、鹵素原子、羥基或C1-3烷基。進而又較佳為R2為氫原子。
R1可取代異喹啉環之1位、3位及4位之任一處。又，R2可取代異喹啉環之5位、7位及8位之任一處。
R3及R4分別獨立表示氫原子、烷基、羥烷基、二烷基胺基烷基或胺基烷醯基。
此處，作為烷基，可列舉上述作為R1及R2之例所記載者，較佳為碳數1~6之烷基，進而較佳為碳數1~3之烷基。
作為羥烷基，可列舉羥基C1-8烷基，較佳為羥基C1-6烷基。
作為二烷基胺基烷基，較佳為二烷基部分分別為碳數1~3、胺基烷基部分為碳數1~6之二烷基胺基烷基。
作為胺基烷醯基，可列舉胺基C1-6烷醯基，可列舉：甘胺醯基、丙胺醯基、白胺醯基、異白胺醯基、纈胺醯基等。
作為R3，較佳為氫原子、C1-6烷基。作為R4，較佳為氫原子、胺基C1-6烷醯基。
R5表示氫原子、可具有取代基之烷基、可具有取代基之烯基、可具有取代基之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之烷醯基，或亦可R4及R5與鄰接之氮原子一起形成飽和雜環，該烷基、烯基、炔基、環烷基或烷醯基上之取代基為選自如下之基之1個或2個以上：(a)環上可具有選自鹵素原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、烷醯基、羧基、烷氧基羰基、巰基、硝基、胺基、脲基、硫脲基及胺基烷基之1個或2個以上之取代基之環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、伸芳基或雜伸芳基、(b)羥基、(c)側氧基、(d)烷醯氧基、(e)胺基、(f)羧基、(g)烷氧基、以及(h)烷氧基羰基。
作為R5所表示之烷基及烯基，可列舉上述作為R1及R2之例所記載者。其中，作為烷基，較佳為C1-8之直鏈狀或支鏈狀烷基，作為具體例子，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基。
作為烯基，較佳為C2-8烯基，作為具體例子，可列舉：乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-丙烯基、2-甲基丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基。其中，較佳為碳數2~6者。
作為炔基，可列舉碳數2~8之直鏈狀或支鏈狀炔基(C2-8炔基)，較佳為碳數2~6之炔基。作為具體例子，可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。其中，較佳為碳數2~4者。
作為環烷基，可列舉碳數3~8之環烷基(C3-8環烷基)，較佳為碳數3~6之環烷基。作為具體例子，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
作為烷醯基，可列舉碳數1~8之直鏈狀或支鏈狀烷醯基(C1-8烷醯基)，較佳為C2-6烷醯基。作為具體例子，可列舉：乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等。
作為R4與R5一起形成之飽和雜環，較佳為含有1個或2個氮原子之5~6員飽和雜環。具體而言，可列舉：吡咯啶環、哌啶環、哌嗪環。
作為上述烷基、烯基、炔基、環烷基或烷醯基上之取代基，可列舉：(a)上述可具有取代基之環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、伸芳基或雜伸芳基、(b)羥基、(c)側氧基、(d)烷醯氧基、(e)胺基、(f)羧基、(g)烷氧基、及(h)烷氧基羰基。此處作為環烷基，可列舉碳數3~8之環烷基(C3-8環烷基)，較佳為碳數3~6之環烷基。作為具體例子，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
作為芳基，可列舉碳數6~14之芳基，例如苯基、萘基、菲基、聯苯基等。其中，尤佳為苯基。
作為芳氧基，可列舉碳數6~14之芳氧基，可列舉：苯氧基、萘氧基、聯苯氧基等。其中，尤佳為苯氧基。
作為雜芳基，可列舉具有選自氮原子、氧原子及硫原子之1~3個之5員~10員雜芳基。具體而言，可列舉：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基等。其中，尤佳為呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基。
作為雜芳氧基，可列舉上述雜芳基上鍵結有氧原子者。
作為伸芳基，可列舉碳數6~14之伸芳基，具體而言，可列舉：鄰伸苯基、α,β-伸萘基等。其中，尤佳為鄰伸苯基。作為雜伸芳基，可列舉上述雜芳基之2價基。
該等環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、伸芳基及雜伸芳基中，尤佳為芳基、雜芳基或鄰伸苯基。
該等(a)群之環上之取代基中，作為鹵素原子可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中較佳為氟原子、氯原子或溴原子。
作為烷基，可列舉碳數1~8之直鏈狀或支鏈狀烷基(C1-8烷基)，較佳為碳數1~6之烷基，進而較佳為碳數1~3之烷基。
作為具體例子，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基。其中，較佳為碳數1~3者，尤佳為甲基、乙基。
作為鹵代烷基，較佳為鹵代C1-8烷基，更佳為鹵代C1-6烷基。作為具體例子，可列舉：氯甲基、氟甲基、氯乙基、氟乙基、三氟甲基等。
作為烯基，可列舉碳數2~8之直鏈狀或支鏈狀烯基(C2-8烯基)，較佳為碳數2~6之烯基。作為具體例子，可列舉：乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基。其中，較佳為碳數2~4者。
作為炔基，可列舉碳數2~8之直鏈狀或支鏈狀炔基(C2-8炔基)，較佳為碳數2~6之炔基。作為具體例子，可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。其中，較佳為碳數2~4者。
作為烷氧基，可列舉碳數1~8之直鏈狀或支鏈狀烷氧基(C1-8烷氧基)，較佳為碳數1~6之烷氧基。作為具體例子，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基。
作為烷硫基，可列舉碳數1~8之直鏈狀或支鏈狀烷硫基(C1-8烷硫基)，較佳為碳數1~6之烷硫基。作為具體例子，可列舉：甲硫基、乙硫基、異丙硫基、正丙硫基等。
作為烷醯基，可列舉碳數1~8之直鏈狀或支鏈狀烷醯基(C1-8烷醯基)，較佳為C2-6烷醯基。作為具體例子，可列舉：乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等。
作為烷氧基羰基，可列舉C1-8烷氧基羰基，可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等。
作為胺基烷基，可列舉胺基C1-8烷基，可列舉：胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基等。該等取代基可取代1個或2個以上，例如可取代1~3個。
作為上述(d)群之烷醯氧基，可列舉碳數1~8之直鏈狀或支鏈狀烷醯氧基(C1-8烷醯氧基)，較佳為C2-6烷醯氧基。作為具體例子，可列舉：甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基等。
作為上述(g)群之烷氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、第三丁氧基等直鏈乃至支鏈狀之碳數1~8之烷氧基。
作為上述(h)群之烷氧基羰基，例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-8烷氧基羰基。
作為R5中之上述烷基、烯基、炔基、環烷基或烷醯基上之取代基，較佳為選自如下之基之1個或2個：(a)環上可具有選自鹵素原子、氰基、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、C2-8烷醯基、羧基、C1-8烷氧基羰基、巰基、硝基、胺基、脲基、硫脲基及胺基C1-8烷基之1個或2個取代基之芳基、雜芳基或伸芳基、(b)羥基、(c)側氧基、(d)C2-8烷醯氧基、(e)胺基、(f)羧基、(g)C1-8烷氧基、以及(h)C1-8烷氧基羰基。
該烷基、烯基或烷醯基上之取代基更佳為選自如下之基之1個或2個：(a)環上可具有選自鹵素原子、氰基、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、C2-8烷醯基、羧基、C1-8烷氧基羰基、硝基、胺基及胺基C1-8烷基之1個或2個取代基之芳基、雜芳基或伸芳基、(d)羥基、以及(f)側氧基。
A表示可具有選自羧基、鹵素原子、氰基、側氧基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、烷氧基羰基、胺基烷基、芳基、雜芳基、可具有取代基之芳烷基及可具有取代基之雜芳烷基之1個或2個以上之取代基的碳數2~6個之直鏈或支鏈伸烷基，該A中之芳烷基或雜芳烷基可具有選自鹵素原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、烷醯基、羧基、烷氧基羰基、巰基、硝基、胺基、脲基、硫脲基及胺基烷基之1個或2個以上之取代基。
此處，作為碳數2~6個之直鏈狀或支鏈狀伸烷基，可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、異伸丙基(-CH2CH(CH3)-)等。其中，尤佳為伸乙基、三亞甲基、異伸丙基。
該等可於伸烷基中進行取代之基中，作為烯基，可列舉碳數2~8之直鏈狀或支鏈狀烯基(C2-8烯基)，較佳為碳數2~6之烯基。作為具體例子，可列舉：乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基。其中，較佳為碳數2~4者。
作為炔基，可列舉碳數2~8之直鏈狀或支鏈狀炔基(C2-8炔基)，較佳為碳數2~6之炔基。作為具體例子，可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。其中，較佳為碳數2~4者。
作為烷氧基，可列舉碳數1~8之直鏈狀或支鏈狀烷氧基(C1-8烷氧基)，較佳為碳數1~6之烷氧基。作為具體例子，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基。
作為烷氧基羰基，可列舉C1-8烷氧基羰基，可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等。
作為胺基烷基，可列舉胺基C1-8烷基，可列舉：胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基等。
作為芳基，可列舉碳數6~14之芳基，例如苯基、萘基、菲基、聯苯基等。其中，尤佳為苯基。
作為雜芳基，可列舉具有選自氮原子、氧原子及硫原子之1~3個之5員~6員雜芳基。具體而言，可列舉：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基等。其中，尤佳為噻吩基。
作為芳烷基，可列舉烷基部分為碳數1~8之直鏈狀或支鏈狀烷基、芳基部分為碳數6~12之芳基者，較佳為苯基C1-8烷基。
作為雜芳烷基，可列舉烷基部分為碳數1~8之直鏈狀或支鏈狀烷基，較佳為雜芳基部分為具有選自氮原子、氧原子及硫原子之1~3個之5員~10員雜芳基的雜芳基C1-8烷基。
作為A中之芳烷基或雜芳烷基上之取代基，可列舉與上述R5之烷基等上之取代基(a)群相同者。具體而言，較佳為選自鹵素原子、氰基、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、C2-8烷醯基、羧基、C1-8烷氧基羰基、硝基、胺基及胺基C1-8烷基之1個或2個。
於A為經選自可具有取代基之芳烷基及可具有取代基之雜芳烷基的基取代之碳數2~6之直鏈或支鏈伸烷基之情形時，較佳為R4及R5為氫原子或C1-3烷基。於該情形時，更佳為A為經選自可具有取代基之苯基C1-8烷基及可具有取代基之雜芳基C1-8烷基的基取代之碳數2~6之直鏈或支鏈伸烷基，R4及R5為氫原子或C1-3烷基。
於A為不具有取代基之碳數2~6之直鏈或支鏈伸烷基之情形時，R5為氫原子以外之基，即表示可具有取代基之烷基、可具有取代基之烯基、可具有取代基之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之烷醯基，或亦可R4及R5與鄰接之氮原子一起形成飽和雜環，該R5中之烷基、烯基、炔基、環烷基或烷醯基上之取代基較佳為選自如下之基之1個或2個以上：(a)環上可具有選自鹵素原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、烷醯基、羧基、烷氧基羰基、巰基、硝基、胺基、脲基、硫脲基及胺基烷基之1個或2個以上之取代基之環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、伸芳基或雜伸芳基、(b)羥基、(c)側氧基、(d)烷醯氧基、(e)胺基、(f)羧基、(g)烷氧基、以及(h)烷氧基羰基。
進而，於A為不具有取代基之碳數2~6之直鏈或支鏈烷基之情形時，R5表示可具有取代基之C1-8烷基、可具有取代基之C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、可具有取代基之C2-8烷醯基，或亦可R4及R5與鄰接之氮原子一起形成飽和雜環，該烷基、烯基或烷醯基上之取代基較佳為選自如下之基之1個或2個：(a)環上可具有選自鹵素原子、氰基、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、C2-8烷醯基、羧基、C1-8烷氧基羰基、硝基、胺基及胺基C1-8烷基之1個或2個取代基之芳基、雜芳基或伸芳基、(b)羥基、(c)側氧基、以及(d)C2-8烷醯氧基。
通式(1)之化合物中，作為較佳之例可列舉如下之化合物。
(R)-N-{1-(乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(丁基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(S)-N-{1-(丁基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(丁-2-烯基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(S)-N-{1-(丁-2-烯基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(烯丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
N-{2-(烯丙基胺基)乙基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{4-(丙基胺基)丁烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(哌嗪-1-基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(異丁基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(環丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(環丁基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(新戊基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(環丙基甲基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(戊基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(甲基丁基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(異戊基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(己基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(S)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
N-[(R)-1-{(R)-2-苯基丙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
N-[(R)-1-{(S)-2-苯基丙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(2-甲氧基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(3-甲氧基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(4-甲氧基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(2-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(2-環己基乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(3-苯基丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(4-苯基丁基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(1H-吲哚-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(S)-N-[1-{2-(1H-吲哚-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(2-氯苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(4-氯苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(噻吩-2-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(噻吩-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(2-苯氧基乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(萘-1-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(丙-2-炔-1-基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
N-[(R)-1-{(S)-2-甲氧基-2-苯基乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(吡啶-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
N-[(R)-1-{(R)-3-羥基-3-苯基丙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(3-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(4-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(3-氯苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(4-溴苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(2-甲基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(3-甲基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(4-甲基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(4-硝基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(4-三氟甲基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(環己基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(喹啉-4-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(呋喃-2-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(呋喃-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(4-胺基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(4-二甲基胺基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(2-氰基乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(1H-吲哚-2-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(苯并呋喃-2-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-7-溴-N-{1-(4-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}-異喹啉-6-磺醯胺
(R)-5-溴-N-{1-(4-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}-異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(2-甲基丙烯基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基胺基]丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{3-(1H-吲哚-3-基)丙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(吡啶-2-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
N-[(R)-1-{(S)-2-羥基-2-苯基乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
N-[(R)-1-{(S)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
N-{(2R)-1-(2-羥基-2-苯基丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
N-[(R)-1-{(S)-2-羥基-2-苯基丙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
N-[(R)-1-{(R)-2-羥基-2-苯基乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
N-[(2R)-1-{2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
N-[(R)-1-{(S)-2-羥基-2-(噻吩-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
N-[(2R)-1-{2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(聯苯基-4-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{4-(吡啶-4-基)苯乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(1H-1,2,3-***-4-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{2-(1H-四唑-5-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(丁基胺基)丙烷-2-基}-N-乙基異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-(2-羥基乙基)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-[1-{甲基(苯乙基)胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺
(R)-2-胺基-N-{2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基}-N-苯基乙基乙醯胺
(R)-N-{1-(2-氧雜-2-苯基乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
N-{(2R)-1-(2-羥基-3-苯氧基丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}-1-羥基異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}-4-甲基-異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(4-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}-4-甲基-異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}-4-羥基-異喹啉-6-磺醯胺
(R)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}-4-(噻吩-3-基)異喹啉-6-磺醯胺
N-{(2R,3S)-3-胺基-6-苯基己烷-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
N-{(2R)-4-胺基-6-苯基己烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
N-{(2R)-4-(甲基胺基)-6-苯基己烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺
作為本發明化合物(1)之鹽，只要為藥學上容許之鹽即可，可列舉酸加成鹽。作為用於形成此種鹽之無機酸，例如可列舉：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、次磷酸、偏磷酸、焦磷酸等。又，作為有機酸，例如可列舉：乙酸、苯乙酸、三氟乙酸、丙烯酸、抗壊血酸、苯甲酸、氯苯甲酸、二硝基苯甲酸、羥基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、甲基苯甲酸、鄰乙醯氧基苯甲酸、萘-2-羧酸、異丁酸、苯基丁酸、α-羥基丁酸、丁烷-1,4-二羧酸、己烷-1,6-二羧酸、癸酸、己酸、桂皮酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、甘醇酸、庚酸、馬尿酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙二酸、扁桃酸、菸鹼酸、異菸鹼酸、草酸、鄰苯二甲酸、對苯二甲酸、丙炔酸、丙酸、苯基丙酸、水楊酸、癸二酸、琥珀酸、辛二酸、苯磺酸、溴苯磺酸、氯苯磺酸、2-羥基乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、對甲苯磺酸、二甲苯磺酸、酒石酸、樟腦磺酸等。作為式(1)之化合物之較佳鹽，可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽。
本發明化合物(1)可以各種方法製造，取幾例以如下流程及實施例進行說明，但並不限定於該等。
[化2]
(式中，R6表示胺基之保護基。R1、R2、R3、R4、R5、A如上所述)
如流程1中所示，R3及R4均為氫之式(1)之化合物(1a)、R3為氫之式(1)之化合物(1b)、及R4為氫之式(1)之化合物(1c)均可使用化合物(2)及化合物(3)而製造。本發明化合物(1)可經化合物(1b)或化合物(1c)之任一者而合成。
(步驟A)
使磺醯氯化合物(2)及一級胺化合物(3)於二氯甲烷等溶劑中，於三乙胺等有機三級胺鹼之存在下，並於0℃~60℃之溫度條件下反應1~24小時左右，藉此獲得化合物(4)。磺醯氯化合物(2)可藉由使用對應之胺基化合物進行重氮化反應，繼而進行氯磺醯基化反應而獲得。
(步驟B)
作為化合物(4)之二級胺基之保護基的R6可以公知之方法去除，例如氫解、水解，從而獲得化合物(1a)。作為R6，可列舉：苄基、苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、三氟乙醯基、2-硝基苯磺醯基等。
(步驟C)
藉由將化合物(1a)之二級胺基以R4進行修飾而獲得化合物(1b)。作為修飾之方法，使烷基鹵化物、烷醯基鹵化物、烷基醛等化合物藉由使用鹼、縮合劑等之公知之方法而反應。
(步驟D)
藉由將化合物(1b)之磺醯胺之氮原子上以R3進行修飾而獲得本發明化合物(1)。作為修飾之方法，使烷基鹵化物或烷基醇等化合物藉由使用鹼、縮合劑等之公知之方法而反應。
(步驟E)
藉由將化合物(4)之磺醯胺之氮原子上以R3進行修飾而獲得化合物(5)。作為修飾之方法，使用與步驟D相同之方法即可。
(步驟F)
將作為化合物(5)之二級胺基之保護基的R6以與步驟B相同之方法去除，藉此獲得化合物(1c)。
(步驟G)
可藉由將化合物(1c)之二級胺基以R4進行修飾而獲得化合物(1)。作為修飾之方法，使用與步驟C相同之方法即可。
上述流程1中所使用之化合物(3)可依據例如下文所示之流程2而製造。
[化3]
(式中，R6及R7分別表示不同之胺基之保護基。R5、A與上文相同。L1表示甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、氯原子、溴原子、碘原子等脫離基)
如流程2所示，化合物(3)可以化合物(3a)作為起始原料並藉由複數合成路徑而製造，但由於R5之化學性質，較佳為每次分開使用。又，根據R5之種類不同，存在化合物(3a)之獲得較為困難之情形，因此，該情形時，可使用具有對應之R5之(3b)、(3c)、(3d)等化合物而導向化合物(3)。
(步驟H)
藉由將化合物(3a)之胺基由R6進行保護，獲得化合物(6)。於該情形時，所使用之胺基之保護基為苯磺醯基系保護基，例如可列舉2-硝基苯磺醯基，使對應之磺醯氯於鹼存在下與化合物(3a)發生反應即可。
(步驟I)
藉由使化合物(6)與化合物(7)於光延反應條件下鍵結而獲得化合物(8)。
(步驟J)
藉由使化合物(3a)與化合物(9)或(10)發生反應而獲得化合物(11)。使用化合物(9)時，於四氫呋喃或乙腈等溶劑中、於室溫~100℃之溫度條件下，反應1~24小時左右。化合物(3a)相對於化合物(9)使用2~5倍莫耳即可。又，使用化合物(10)時，使用所謂還原性胺基化反應之條件。
(步驟K)
藉由將化合物(11)之二級胺基由R6進行保護而獲得化合物(8)。作為R6，可列舉：苄基、苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、三氟乙醯基、2-硝基苯磺醯基等，可以各公知之方法進行保護。
(步驟L)
藉由將作為化合物(8)之胺基之保護基的R7進行脫保護而獲得化合物(3)。於該情形時，作為R7，可列舉：苄基、苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、三氟乙醯基、2-硝基苯磺醯基等，可以氫解、水解等各公知之方法進行脫保護。
(步驟M)
藉由使化合物(3a)與化合物(12)於四氫呋喃或乙腈等溶劑中、於室溫~100℃之溫度條件下反應1~24小時左右而獲得化合物(16)。化合物(3a)相對於化合物(12)使用2~5倍莫耳即可。
(步驟N)
藉由使化合物(3b)與化合物(13)於N,N,-二甲基甲醯胺等溶劑中、於室溫之溫度條件下進行脫水縮合而獲得化合物(14)。
(步驟O)
可藉由使化合物(14)之羰基於四氫呋喃等溶劑中、於室溫~80℃之溫度條件下，使用硼或鋁等之氫化物進行還原而獲得化合物(11)。
(步驟P)
藉由使化合物(15)與化合物(3c)或化合物(3d)發生反應而獲得化合物(16)。使用化合物(3c)時，於四氫呋喃或乙腈等溶劑中、於室溫~100℃之溫度條件下，反應1~24小時左右。化合物(15)相對於化合物(3c)使用2~5倍莫耳即可。又，使用化合物(3d)時，使用所謂還原性胺基化反應之條件。
(步驟Q)
藉由與步驟K相同之方式將化合物(16)之二級胺基由R6進行保護而獲得化合物(17)。
(步驟R)
藉由使化合物(17)之羥基轉換成胺基而獲得化合物(3)。作為轉換成胺基之方法，可使用如下者：使羥基轉換成酞內醯胺基，此後以肼等去除酞醯基並導向胺基之方法，或使羥基轉換成疊氮基，此後藉由還原條件導向胺基之方法等。
又，本發明化合物亦可藉由流程3而製造。
[化4]
(L1、R1、R2、R3、R4、R5、A與上文相同)
即，流程1中之化合物(1a)亦可依據流程3所示之步驟而獲得。
(步驟S)
藉由使磺醯氯化合物(2)與化合物(15)於二氯甲烷等溶劑中、於三乙胺等有機三級胺鹼之存在下、於0℃~60℃之溫度條件下反應1~24小時左右而獲得化合物(18)。
(步驟T)
藉由使化合物(18)之羥基轉換成脫離基L1而獲得化合物(19)。作為脫離基，例如可列舉：甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等，分別使甲磺醯氯或對甲苯磺醯氯與化合物(18)發生反應即可。又，作為其他脫離基，可為氯、溴、碘等鹵素，可以各公知之方法使化合物(18)之羥基轉換成鹵素。
(步驟U)
可使化合物(18)之羥基氧化而獲得化合物(20)。作為氧化方法，可使用通常熟知之鉻氧化、斯文氧化(Swern Oxidation)、戴斯-馬丁氧化(Dess-Martin Oxidation)等公知之方法。
(步驟V)
藉由使化合物(18)之羥基轉換成胺基而獲得化合物(21)。作為轉換方法，可使用如步驟R中使用之轉換反應。
(步驟W)及(步驟X)
於步驟W及X中，藉由分別使化合物(19)及化合物(20)與化合物(3a)發生反應而獲得化合物(1a)。作為反應條件，可使用與步驟J相同之條件。
(步驟Y)
可藉由使化合物(21)與化合物(3c)或化合物(3d)發生反應而獲得化合物(1a)。作為反應條件，可使用與步驟P相同之條件。
本發明化合物中，亦存在具有1個或2個不對稱碳、且存在光學異構體及非對映異構體者。該等各異構體及該等之混合物均包含於本發明中。該等各異構體之混合物亦具有藥理活性，可根據所需，藉由使用市售之光學活性原料化合物(S配置或R配置)進行合成而獲得各異構體。於使用消旋體之原料之情形時，可藉由公知之光學分割法而獲得光學活性原料化合物，例如：使其與光學活性之酸性化合物或鹼性化合物生成鹽再分別結晶之方法；使用光學活性管柱之方法；使用酵素反應之方法。
本發明化合物可藉由公知之方法形成上述鹽。例如，本發明化合物之鹽酸鹽可藉由使本發明化合物溶解於氯化氫之醇溶液或***溶液中而獲得。
存在藉由使本發明化合物或其鹽自適當之溶劑(亦包含水)再結晶而獲得溶劑合物(亦包含水合物)之情形。該等溶劑合物亦包含於本發明中。例如，存在本發明化合物之水合物藉由使本發明化合物自含水醇中再結晶而獲得之情形。
本發明化合物存在形成多晶型之情形。其多晶型亦包含於本發明中。
以此種方式製造之本發明化合物，其本身可藉由公知之方法，以游離鹼之形態或酸加成鹽之形態，例如藉由濃縮、液性轉換、轉溶、溶劑萃取、結晶化、分餾、層析而離析純化。
本發明化合物如下述實施例所示般，具有優異之降眼壓作用及降血壓作用。因此，本發明化合物可用作青光眼、高眼壓症、及循環系統疾病之治療及/或預防藥。
再者，本發明中之青光眼包含：原發性開角型青光眼、正常眼壓性青光眼、分泌過多型青光眼、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、混合型青光眼、類固醇青光眼、色素青光眼、剝脫性青光眼、澱粉樣蛋白青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼、水晶體之囊膜性青光眼、高原虹膜綜合症(plateau iris syndrome)等。又，此處，高眼壓症係指視神經雖未見明確病變但顯示較高之眼壓之症狀，包括術後之高眼壓表現等各種高眼壓狀態。
又，本發明中之循環系統疾病包括高血壓、動脈硬化、腦血管損傷、心臟病、末梢循環障礙、及眼內血液循環障礙，但並不限定於該等。
更為詳細而言，作為高血壓，可例示：原發性高血壓、腎性高血壓、腎血管性高血壓、妊娠高血壓、內分泌性高血壓、心血管性高血壓、神經源性高血壓、醫源性高血壓、肺高血壓等；作為動脈硬化，可例示於冠狀動脈、腹部大動脈、腎動脈、頸動脈、眼底動脈、腦動脈等全身主要動脈中產生病變者。作為腦血管損傷，可例示：腦血栓、腦梗塞、腦溢血、腦血管痙攣、短暫性腦缺血發作、高血壓性腦病、腦動脈硬化、硬腦膜下血腫、硬腦膜外血腫、蛛網膜下腔出血、腦缺氧症、腦水腫、腦炎、腦膿腫、頭部外傷、精神病、代謝中毒、藥物中毒、短暫性呼吸停止、手術時之深麻醉等。心臟病包括：鬱血性心衰竭、急性心肌梗塞、陳舊性心肌梗塞、心內膜下心肌梗塞、右室心肌梗塞、非典型性心肌梗塞、缺血性心肌症、變異型心絞痛、穩定型心絞痛、勞累型心絞痛、冠狀動脈痙攣性心絞痛、梗塞後心絞痛、不穩定型心絞痛、心律不齊、心源性猝死等。
末梢循環障礙包括：伯格式症、阻塞性動脈硬化、雷諾氏症候群等動脈疾病，及靜脈血栓症、血栓性靜脈炎等靜脈疾病，血液之高黏稠症候群、凍傷‧凍瘡、怕冷體質之冷感及入眠障礙、褥瘡、皴‧皸裂、脫毛。
進而，眼內之血液循環障礙包括：青光眼、糖尿病視網膜病變、視網膜色素變性、黃斑部病變、缺血性視神經病變、虹膜睫狀體炎、高血壓性視網膜病變、視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經病變、視網膜病變之繼發脈絡膜疾病、伴隨全身疾病之視網膜脈絡膜疾病等。
本發明化合物可單獨或以醫藥組合物之形態投予。該組合物係本發明化合物與藥學上所容許之載體之組合，該等之比例或性質係根據所選擇之化合物之化學性質或溶解性、投予路徑、及標準之藥學上之慣例而決定。這樣一來，本發明提供一種含有式(1)之化合物及藥學上所容許之載體的醫藥組合物。式(1)之化合物可以各種路徑進行投予。為使此處記載之疾病之患者的治療有效，可藉由使生物體可利用其有效量之方式之任意形態或方法投予式(1)之化合物，其中包括經口及非經口投予。例如，式(1)之化合物可經口、吸入、或皮下、肌肉內、靜脈內、經皮、經鼻、直腸內、滴眼、局部、舌下、口腔內、其他投予。作為更為具體之劑型，可列舉：片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸濁液、塗佈劑等。
片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經口劑可視需要，將例如乳糖、甘露醇、澱粉、結晶纖維素、輕質矽酸酐、碳酸鈣、磷酸氫鈣等賦形劑，硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉等潤滑劑，澱粉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等黏合劑，羧基甲基纖維素、低取代度羥基丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣等崩解劑，羥基丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚矽氧樹脂等塗佈劑，對羥基苯甲酸乙酯、苄醇等穩定劑，甜味料、酸味料、香料等調味除臭劑等組合入本發明化合物中而製備。
又，於注射劑、滴眼劑等液狀製劑之情形時，可視需要將例如甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇等等張劑，磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、冰乙酸、ε-胺基己酸、胺丁三醇等緩衝劑，鹽酸、檸檬酸、磷酸、冰乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等pH值調節劑，聚山梨糖醇酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇4000、純化大豆卵磷脂、聚氧乙烯(160)、聚氧丙烯(30)二醇等溶解劑或分散劑，羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素等纖維素系高分子，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等增黏劑，乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉等穩定劑，通用之山梨酸、山梨酸鉀、氯化苯二甲烴銨、苄索氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇等保存或防腐劑，氯丁醇、苄醇、利多卡因等鎮痛劑組合入本發明化合物中而製備。
再者，於注射劑或滴眼劑之情形時，pH值較理想為設為4.0~8.0，又，滲透壓比較理想為設為1.0附近。
本發明化合物之投予量可根據症狀、年齡、劑型等適當選擇而使用。
例如，若為滴眼劑，通常可將0.0001%~10%(w/v)、較佳為0.01%~5%(w/v)之濃度者1次或分為數次投予。於靜脈內投予之情形時，平均1日為0.1~100 mg/人之範圍，較佳為1~30 mg/人之範圍。於經口投予之情形時，平均1日為1~1,000 mg/人之範圍，較佳為10~30 mg/人之範圍。根據情形之不同，有時該量以下亦可滿足，又，相反地需要該量以上之用量。又，亦可分成1日2~3次而投予。
[實施例]
藉由下文所示之實施例更具體地記述本發明。再者，該等例示係用以更好地理解本發明，並不限定本發明之範圍。又，只要並無特別記載，則化學結構式及流程中之Boc表示第三丁氧基羰基，Cbz表示苄氧基羰基，n-Bu表示正丁基，Bn表示苄基，Ts表示對甲苯磺醯基，Ms表示甲磺醯基，Ns表示2-硝基苯磺醯基，TBS表示第三丁基二甲基矽烷基，Tf表示三氟甲磺醯基，PMB表示對甲氧基苄基，TFA表示三氟乙酸，mCPBA表示間氯過苯甲酸，EDC表示1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺，HOBt表示1-羥基苯并***，Red-Al表示氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉，DIAD表示偶氮二羧酸二異丙酯，TBAF表示氟化四正丁基銨，LAH表示氫化鋁鋰，DMP表示戴斯-馬丁過碘烷，Boc-Gly-OH表示N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸，Cbz-Ala-OH表示N-(苄氧基羰基)-D-丙胺酸，Boc-Ala-OH表示N-(第三丁氧基羰基)-D-丙胺酸。
1H核磁共振光譜(1H-NMR光譜)之測定係使用JNM-A500(JEOL公司製造)。化學位移值之δ值係以ppm表示，耦合常數之J值係以Hz表示。基準物質係使用四甲基矽烷(TMS)(δ0)或氘(D2O)中之殘存非氘化溶劑(δ4.65)。訊號***樣式之s、d、t、q、quin.、m、br、dd之簡稱分別設為表示單峰、二重峰、三重峰、四重峰、五重峰、多重峰、寬幅峰、複合二重峰。
分析用薄層層析法(TLC)係使用TLC Glass-plate Silica Gel 60F254(Merck公司製造)，光點之確認係藉紫外線(254 nm)之照射、或碘、大茴香醛、茚三酮、磷鉬酸鈉之呈色而進行。管柱層析法係使用Silica Gel 60N(球狀，中性)40~50 μm(關東化學公司製造)。
於反應、萃取、乾燥、管柱層析法及1H-NMR光譜測定之各操作中所使用之大致所有化學藥品，只要並無特別記載，則可直接使用市售品。
參考例1 異喹啉-6-磺醯氯 [化5]
一面將市售之6-胺基異喹啉4.0 g於0℃下，一面使其懸浮於濃鹽酸(35%)40 mL中，每次少量地添加亞硝酸鈉4.0 g，攪拌30分鐘。將該反應液於0℃下滴加至包含使由亞硫酸氫鈉及硫酸產生之亞硫酸氣體飽和之乙酸20 mL及氯化銅298 mg之混合液中，攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液使其中和，並以二氯甲烷(100 mL×2)進行萃取。將所獲得之有機層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥。由於目標產物不穩定，故而藉由進行過濾所獲得之二氯甲烷溶液不進行進一步之純化而用於接下來之反應中。
參考例2 (R)-第三丁基2-胺基丙基(丁基)胺基甲酸酯 [化6]
如下文中所示之流程4般合成標記化合物。
[化7]
步驟1及2
(R)-苄基1-{第三丁氧基羰基(丁基)胺基}丙烷-2-基胺基甲酸酯之合成
使以J. Org. Chem.,62,3586(1997)中記載之方法作為參考所合成之(R)-2-(苄氧基羰基胺基)丙基甲磺酸酯1 g溶解於四氫呋喃20 mL中，添加正丁基胺1 mL，加熱回流16小時。冷卻至室溫後，於反應液中添加水50 mL，並以乙酸乙酯進行萃取(50 mL×3)。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液。使所獲得之粗生成物溶解於二氯甲烷50 mL中，並冷卻至0℃。此時添加三乙胺0.5 mL、二第三丁基二碳酸酯0.9 g，並於室溫下攪拌4小時。添加水，並以二氯甲烷進行萃取(50 mL×2)。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，進行過濾並減壓濃縮濾液。將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2:1)進行純化，以白色固體之形式獲得標記化合物660 mg(52%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm)：0.91(t，J=7.3 Hz,3H),1.14(d,J=6.1 Hz,3H),1.24-1.29(m,2H),1.42(s,9H),1.44-1.49(m,2H),2.92(d,J=13.4 Hz,1H),3.04-3.10(m,1H),3.22-3.28(m,1H),3.54(t,J=11.9 Hz,1H),3.89(s,1H),5.06-5.08(m,2H),5.57(br s,1H),7.29-7.38(m,5H)。
步驟3 (R)-第三丁基2-胺基丙基(丁基)胺基甲酸酯之合成
將(R)-苄基1-{第三丁氧基羰基(丁基)胺基}丙烷-2-基胺基甲酸酯300 mg與10%鈀/碳30 mg之甲醇10 mL懸浮液於氫氣環境下於室溫下激烈攪拌16小時。將反應溶液利用矽藻土進行過濾，減壓濃縮濾液。將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=10:1)進行純化，以無色油狀物之形式獲得標記化合物180 mg(95%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm)：0.92(t,J=7.3 Hz,3H),1.10(d,J=4.3 Hz,3H),1.25-1.33(m,2H),1.46(s,9H),1.48-1.53(m,2H),2.51(s,2H),3.08-3.15(m,2H),3.20(s,3H)。
參考例3 (R)-第三丁基2-胺基丙基(苄基)胺基甲酸酯 [化8]
如下文中所示之流程5般合成標記化合物。
[化9]
步驟1及2 (S)-第三丁基苄基(2-羥基丙基)胺基甲酸酯之合成
以Tetrahedron,59,2435(2003)中記載之方法作為參考，使(S)-(-)-氧化丙烯290 mg溶解於乙腈15 mL中，並於室溫下添加三氟甲基磺酸鈣850 mg、苄基胺535 mg，攪拌3小時。減壓濃縮反應溶液，添加水並以二氯甲烷進行萃取(30 mL×3)。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液。使所獲得之粗生成物溶解於二氯甲烷20 mL中，並冷卻至0℃。此時添加三乙胺0.836 mL、二第三丁基二碳酸酯1.31 g，並於室溫下攪拌1小時。添加水並以二氯甲烷進行萃取(30 mL×3)。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3:1)進行純化，以無色油狀物之形式獲得標記化合物827 mg(62%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.02(d,J=7.0 Hz,3H),1.46(s,9H),3.12-3.15(m,1H),3.30(br s,1H),3.95-4.00(m,1H),4.49(br s,2H),7.21-7.26(m,4H),7.31-7.34(m,1H)。
步驟3 (R)-第三丁基苄基{2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)丙基}胺基甲酸酯之合成
於氮氣環境下，使(S)-第三丁基苄基(2-羥基丙基)胺基甲酸酯209 mg溶解於四氫呋喃10 mL中，並冷卻至0℃。此時添加酞醯亞胺173 mg、三苯膦413 mg、偶氮二羧酸二異丙酯0.31 mL，並於室溫下攪拌10小時。減壓濃縮反應溶液，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=6:1)進行純化，以淡黃色油狀物之形式獲得標記化合物278 mg(89%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.26(d,J=6.0 Hz,3H),1.40(s,9H),3.28-3.35(m,1H),3.85-4.00(m,1H),4.18-4.21(m,1H),4.52-4.69(m,2H),7.09-7.21(m,5H),7.69(br s,2H),7.76-7.78(m,2H)。
步驟4 (R)-第三丁基2-胺基丙基(苄基)胺基甲酸酯之合成
使(R)-第三丁基苄基{2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)丙基}胺基甲酸酯278 mg溶解於甲醇5 mL中，添加肼水合物1 mL，於80℃下攪拌12小時。冷卻至室溫並進行減壓濃縮。添加10%氫氧化鉀水溶液，並以二氯甲烷進行萃取(40 mL×3)。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=2:1)進行純化，以無色油狀物之形式獲得標記化合物147 mg(79%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.02(d,J=5.0 Hz,3H),1.45(s,9H),3.08-3.12(m,3H),4.48-4.54(m,2H),7.20-7.26(m,3H),7.30-7.33(m,2H)。
參考例4 (R)-第三丁基2-胺基丙基(2-甲基丙烯基)胺基甲酸酯 [化10]
如下文中所示之流程6般合成標記化合物。
[化11]
步驟1、2及3 (S)-第三丁基2-羥基丙基(2-甲基丙烯基)胺基甲酸酯之合成
使以J. Chem. Soc.,Chem. Commun.,3,277(1994)中記載之方法為參考所合成之2-甲基丙烯基甲磺酸酯1.59 g溶解於四氫呋喃30 mL中，並添加(S)-1-胺基丙烷-2-醇2.36 g，於80℃下攪拌16小時。冷卻至室溫並進行減壓濃縮。添加10%氫氧化鈉水溶液20 mL，並以二氯甲烷進行萃取(50 mL×3)。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液。使所獲得之粗生成物溶解於二氯甲烷10 mL中，並冷卻至0℃。此時添加三乙胺1.67 mL、二第三丁基二碳酸酯2.62 g，並於室溫下攪拌2小時。添加水並以二氯甲烷進行萃取(50 mL×3)。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3:1)進行純化，以淡黃色油狀物之形式獲得標記化合物1.63 g(67%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.14(d,J=7.0 Hz,3H),1.46(s,9H),1.68(s,3H),3.13-3.28(m,2H),3.82(m,2H),3.96-4.00(m,1H),4.76(s,1H),4.85(s,1H)。
步驟4及5 (R)-第三丁基2-胺基丙基(2-甲基丙烯基)胺基甲酸酯之合成
使用(S)-第三丁基2-羥基丙基(2-甲基丙烯基)胺基甲酸酯545 mg並藉由與參考例3之步驟3相同之方法獲得(R)-第三丁基2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)丙基(2-甲基丙烯基)胺基甲酸酯(810 mg，95%)。繼而藉由與參考例3之步驟4相同之方法以無色油狀物之形式獲得標記化合物410 mg(79%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.04(d，J=6.0 Hz,3H),1.45(s,9H),1.67(s,3H),3.07-3.14(m,3H),3.82(br s,2H),4.73(s,1H),4.84(s,1H)。
參考例5 (R)-第三丁基2-胺基丙基{2-(吡啶-2-基)乙基}胺基甲酸酯 [化12]
如下文中所示之流程7般合成標記化合物。
[化13] 流程7
步驟1、2及3 (S)-第三丁基2-羥基丙基{2-(吡啶-2-基)乙基}胺基甲酸酯之合成
使以J. Org. Chem. 57,5383(1992)中記載之方法為參考所合成之(S)-2-羥基丙基-4-甲基苯磺酸酯989 mg溶解於乙腈20 mL中，並添加2-(吡啶-2-基)乙基胺524 mg、碘化鈉643 mg、三乙胺0.6 mL，於80℃下攪拌4小時。冷卻至室溫，添加10%氫氧化鈉水溶液20 mL，並以二氯甲烷進行萃取(30 mL×3)。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液。使所獲得之粗生成物溶解於二氯甲烷10 mL中，並冷卻至0℃。此時添加三乙胺0.7 mL、二第三丁基二碳酸酯1.10 g，於室溫下攪拌12小時。添加水並以二氯甲烷進行萃取(30 mL×3)。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。減壓濃縮濾液，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(先用己烷：乙酸乙酯=1:3，再用二氯甲烷：甲醇=8:1)進行純化，以淡黃色油狀物之形式獲得標記化合物509 mg(42%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm):1.15(d,J=7.0 Hz,3H),1.48(s,9H),2.90-2.98(m,2H),3.16(br s,1H),3.36-3.39(m,2H),3.80-3.90(m,1H),4.11-4.17(m,1H),7.15-7.22(m,2H),7.62-7.66(m,2H),8.47(br s,1H)。
步驟4及5 (R)-第三丁基2-胺基丙基{2-(吡啶-2-基)乙基}胺基甲酸酯之合成
使用(S)-第三丁基2-羥基丙基{2-(吡啶-2-基)乙基}胺基甲酸酯509 mg並藉由與參考例3之步驟3相同之方法獲得(R)-第三丁基2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)丙基{2-(吡啶-2-基)乙基}胺基甲酸酯(643 mg，88%)。繼而藉由與參考例3之步驟4相同之方法以淡黃色油狀物之形式獲得標記化合物415 mg(94%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm):1.03(d,J=6.0 Hz,3H),1.43(s,9H),3.02-3.10(m,5H),3.59-3.62(m,2H),7.10-7.14(m,2H),7.57-7.60(m,1H),8.52(d,J=4.0 Hz,1H)。
參考例6 (R)-N-(2-胺基丙基)-N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯磺醯胺 [化14]
如下文中所示之流程8般合成標記化合物。
[化15]
步驟1 N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯磺醯胺之合成
使2-(2-氟苯基)乙基胺1 mL及三乙胺1.2 mL溶解於二氯甲烷50 mL中，並於0℃下添加2-硝基苯磺醯氯1.6 g，再於室溫下攪拌2小時。將反應溶液以飽和食鹽水進行清洗，分離有機層，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2:1)進行純化，以淡黃色結晶性固體之形式獲得標記化合物2.3 g(92%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 2.98(t,J=7.3 Hz,2H),3.43(q,J=6.9 Hz,2H),5.34(t,J=5.8 Hz,1H),7.13-7.19(m,3H),7.28-7.29(m,1H),7.71-7.72(m,2H),7.84(t,J=4.6 Hz,1H),8.11(t,J=6.4 Hz,1H)。
步驟2及3 (R)-N-(2-胺基丙基)-N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯磺醯胺之合成
於氮氣環境下，使(R)-第三丁基1-羥基丙烷-2-基胺基甲酸酯740 mg溶解於四氫呋喃30 mL中，並添加N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯磺醯胺1.44 g、三苯膦3.3 g。此時於0℃下添加偶氮二羧酸二異丙酯2.5 mL，並於室溫下攪拌4小時。減壓濃縮反應溶液，並使所獲得之殘渣(中間物)溶解於二氯甲烷20 mL中，添加三氟乙酸2 mL，並於室溫下添加6小時。於飽和碳酸氫鈉水中進行中和，並以二氯甲烷進行萃取(30 mL×3)。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，進行過濾並減壓濃縮濾液。將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=10:1)進行純化，以淡黃色油狀物之形式獲得標記化合物380 mg(23%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.10(d,J=6.7 Hz,3H),1.32(br s,2H),2.92-2.98(m,1H),3.01-3.07(m,1H),3.15-3.20(m,1H),3.25(s,1H),3.27(d,J=3.7 Hz,1H),3.47-3.59(m,1H),5.30(s,1H),7.13-7.19(m,2H),7.23(dd,J=2.4,7.3 Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.66-7.71(m,2H),8.07(dd,J=2.7,6.4 Hz,1H)。
參考例7 第三丁基(R)-2-胺基丙基{(S)-2-羥基-2-苯基乙基}胺基甲酸酯之合成 [化16]
如下文中所示之流程9般合成標記化合物。
[化17]
步驟1、2及3 (R)-苄基1-[第三丁氧基羰基{(S)-2-羥基-2-苯基乙基}胺基]丙烷-2-基胺基甲酸酯之合成
使以Tetrahedron Lett.,46,7069(2005)中記載之方法作為參考所合成之(R)-苄基1-胺基丙烷-2-基胺基甲酸酯2.10 g溶解於N,N-二甲基甲醯胺15 mL中，並添加(S)-扁桃酸1.52 g、1-羥基苯并***1.35 g及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽1.91，於室溫下攪拌12小時。添加水100 mL並以乙酸乙酯進行萃取(30 mL×3)。將有機層以1 M鹽酸及15%碳酸鉀水溶液進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液，以白色固體之形式獲得粗生成物3.30 g。繼而使該粗生成物之中2.10 g溶解於無水四氫呋喃30 mL中，並於氮氣環境下，於0℃下添加2 M硼烷-二甲硫醚錯合物/四氫呋喃溶液12 mL，於75℃下攪拌1小時。反應結束後，於0℃下添加甲醇20 mL及濃鹽酸4 mL，並於室溫下攪拌0.5小時。進行減壓濃縮，添加30%碳酸鉀水溶液，並以乙酸乙酯進行萃取(30 mL×3)。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，進行過濾並減壓濃縮濾液。將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=20:1)進行純化，以淡黃色油狀物之形式獲得目標產物1.5 g(45%)。繼而使其溶解於二氯甲烷20 mL中，並於0℃下添加三乙胺0.850 mL、二第三丁基二碳酸酯1.33 g，於室溫下攪拌12小時。添加水100 mL，並以二氯甲烷進行萃取(30 mL×3)。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液。將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2:1)進行純化，以淡黃色油狀物之形式獲得標記化合物1.61 g(82%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.10(d,J=7.0 Hz,3H),1.47(s,9H),3.02-3.51(m,4H),3.96(br s,1H),4.95(br s,1H),5.06(br s,2H),7.31-7.34(m,10H)。
步驟4 第三丁基(R)-2-胺基丙基{(S)-2-羥基-2-苯基乙基}胺基甲酸酯之合成
使(R)-苄基1-[第三丁氧基羰基{(S)-2-羥基-2-苯基乙基}胺基]丙烷-2-基胺基甲酸酯2.85 g溶解於甲醇40 mL中，添加20%氫氧化鈀/碳1.42 g，並於氫氣環境下於室溫下劇烈攪拌14小時。將反應溶液利用矽藻土進行過濾並減壓濃縮濾液。將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=4:1)進行純化，以無色油狀物之形式獲得標記化合物1.86 g(96%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.13(br s,3H),1.53(s,9H),2.60-3.01(m,3H),3.47(br s,1H),3.83-3.86(m,1H),5.03(br s,1H),7.33-7.43(m,5H)。
參考例8 N-{(R)-2-胺基丙基}-N-{(S)-2-羥基-2-(噻吩-3-基)乙基}-2-硝基苯磺醯胺之合成 [化18]
如下文中所示之流程10般合成標記化合物。
[化19]
步驟1、2及3 第三丁基(R)-1-[N-{(S)-2-羥基-2-(噻吩-3-基)乙基}-2-硝基苯基磺醯胺]丙烷-2-基胺基甲酸酯之合成
使以Tetrahedron Lett.,46,7069(2005)中記載之方法為參考所合成之(R)-第三丁基(1-胺基丙烷-2-基)胺基甲酸酯2.93 g溶解於N,N-二甲基甲醯胺20 mL、二氯甲烷40 mL之混合溶劑中。此時添加將2-羥基-2-(噻吩-3-基)乙酸藉由脂肪酶進行光學分割所獲得之(S)-2-羥基-2-(噻吩-3-基)乙酸2.66 g、1-羥基苯并***454 mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽3.87 g，於室溫下攪拌12小時。添加二氯甲烷100 mL，將有機層以水(30 mL×5)及飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1:2)進行純化，獲得目標產物4.0 g(75%)。繼而使該生成物3.6 g溶解於無水四氫呋喃25 mL、甲苯50 mL之混合溶劑中，並於氮氣環境下，於0℃下滴加3.6 M氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉/甲苯溶液25.4 mL，於50℃下攪拌1小時。原料消失後，於0℃下滴加2 M氫氧化鈉水溶液50 mL，使反應停止。攪拌10分鐘，此後分離有機層，將水層以二氯甲烷(50 mL×3)進行萃取，並將合併之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液。使所獲得之粗生成物溶解於二氯甲烷40 mL中，於氮氣環境下，於0℃下添加三乙胺4.76 mL、2-硝基苯磺醯氯3.05 g，並於室溫下攪拌24小時。添加乙酸乙酯150 mL，並將有機層以0.5 M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水進行清洗，再以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3:2)進行純化，以淡黃色油狀物之形式獲得目標產物4.4 g(60%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm):1.17(d,J=7.0 Hz,3H),1.44(t,J=7.6 Hz,9H),3.20-3.38(m,2H),3.50-3.62(m,2H),3.86(br s,1H),4.00-4.10(m,1H),4.66(br s,1H),5.09(d,J=9.8 Hz,1H),7.06(d,J=4.5 Hz,1H),7.24-7.29(m,2H),7.62(dd,J=1.5,7.0 Hz,1H),7.65-7.72(m,2H),8.05(d,J=6.0 Hz,1H)。
步驟4 N-{(R)-2-胺基丙基}-N-{(S)-2-羥基-2-(噻吩-3-基)乙基}-2-硝基苯磺醯胺之合成
使第三丁基(R)-1-[N-{(S)-2-羥基-2-(噻吩-3-基)乙基}-2-硝基苯基磺醯胺]丙烷-2-基胺基甲酸酯602 mg溶解於二氯甲烷4 mL中，添加三氟乙酸1 mL，並於室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應溶液，並使其溶解於甲醇4 mL中。此時添加碳酸氫鈉1 g並攪拌1小時。進行過濾並減壓濃縮濾液，以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=8:1)進行純化，以無色油狀物之形式獲得標記化合物338 mg(71%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.21(d,J=6.1 Hz,3H),3.05-3.17(m,2H),3.62-3.67(m,2H),3.84(d,J=13.4 Hz,1H),5.15(d,J=8.5 Hz,1H),7.08(d,J=4.9 Hz,1H),7.25-7.30(m,2H),7.63(d,J=7.9 Hz,1H),7.71-7.75(m,2H),7.90(d,J=7.3 Hz,1H)。
實施例1 (R)-N-{1-(苄基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化20]
依照下文中所示之流程11合成標記化合物。
[化21] 流程11
步驟1 (R)-第三丁基苄基{2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基}羧酸酯之合成
使藉由參考例3中記載之方法所合成之(R)-第三丁基2-胺基丙基苄基胺基甲酸酯332 mg溶解於二氯甲烷10 mL中，添加三乙胺0.35 mL，並冷卻至0℃。此時添加利用參考例1中記載之方法所製備之異喹啉-6-磺醯氯之二氯甲烷溶液，並於室溫下攪拌1小時。添加水並以二氯甲烷進行萃取(20 mL×3)。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：丙酮=3:2)進行純化，以淡黃色油狀物之形式獲得標記化合物550 mg(96%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.07(d,J=6.0 Hz,3H),1.44(s,9H),2.83(d,J=15.0 Hz,1H),3.47-3.55(m,2H),3.94(d,J=15.0 Hz,1H),4.24(d,J=15.0 Hz,1H),6.17(br s,1H),7.00-7.01(m,2H),7.21-7.23(m,3H),7.78(d,J=6.0 Hz,1H),7.96(d,J=8.0 Hz,1H),8.10(d,J=8.0 Hz,1H),8.41(s,1H),8.69(d,J=6.0 Hz,1H),9.37(s,1H)。
步驟2 (R)-N-{1-(苄基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺之合成
使(R)-第三丁基苄基{2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基)羧酸酯550 mg溶解於二氯甲烷10 mL中，並添加三氟乙酸4 mL。於室溫下攪拌2小時。添加碳酸氫鈉水溶液進行中和，並以二氯甲烷進行萃取，此後將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇：氨水=2:1:0.05)進行純化，以無色油狀物之形式獲得標記化合物368 mg(86%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm) : 1.13(d,J=6.0 Hz,3H),2.47-2.51(m,1H),2.55-2.59(m,1H),3.30-3.33(m,1H),3.54(d,J=13.0 Hz,1H),3.57(d,J=13.5,1H),7.13-7.14(m,2H),7.24-7.29(m,3H),7.71(d,J=5.5 Hz,1H),7.92(d,J=8.5 Hz,1H),8.01(d,J=8.5 Hz,1H),8.41(s,1H),8.65(d,J=5.5 Hz,1H),9.31(s,1H)。
步驟3 (R)-N-{1-(苄基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽之合成
使(R)-N-{1-(苄基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺368 mg溶解於二氯甲烷2 mL中,添加1 M鹽酸/二***溶液3 mL,並於室溫下攪拌4小時。以桐山漏斗收集析出之結晶,並於60℃下進行減壓乾燥,以白色固體之形式獲得標記化合物360 mg(84%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.76(d,J=6.5 Hz,3H),2.91-2.96(m,1H),3.04-3.07(m,1H),3.74(br s,1H)4.20(d,J=13.5 Hz,1H),4.27(d,J=13.5 Hz,1H),7.38-7.39(m,5H),8.20(d,J=8.5 Hz,1H),8.44(d,J=6.0 Hz,1H),8.55(d,J=8.5 Hz,1H),8.59(br s,1H),8.70(s,1H),9.68(br s,1H)。
實施例2~37之化合物係藉由自使用參考例1之化合物及各適合之起始原料藉由參考例2中記載之方法所合成的中間物並依據實施例1中記載之方法所合成。
實施例2 (R)-N-{1-(甲基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化22]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體44 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物20 mg(36%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.70(d,J=7.3 Hz,3H),2.67(s,3H),2.89-2.97(m,1H),2.98-3.07(m,1H),3.63-3.72(m,1H),8.21(4,J=9.3 Hz,1H),8.48(d,J=6.7 Hz,1H),8.52-8.61(m,2H),8.72(s,1H),9.68(s,1H)。
實施例3 (R)-N-{1-(乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化23]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體45 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物50 mg(89%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.70(d,J=6.5 Hz,3H),1.20(t,J=7.5 Hz,3H),2.91-3.07(m,4H),3.60-3.68(m,1H),8.19(d,J=8.5 Hz,1H),8.40(d,J=6.5 Hz,1H),8.54-8.56(m,2H),8.70(s,1H),9.68(s,1H)。
實施例4 (R)-N-{1-(丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化24]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體109 mg以白色固體之形式獲得標記化合物108 mg(80%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.69(d,J=7.0 Hz,3H),0.84(t,J=7.0 Hz,3H),1.58-1.62(m,2H),2.88-3.02(m,4H),3.60-3.68(m,1H),8.14(d,J=9.0 Hz,1H),8.36(d,J=6.5 Hz,1H),8.50(d,J=9.0 Hz,1H),8.54(d,J=6.5 Hz,1H),8.65(s,1H),9.60(s,1H)。
實施例5 (R)-N-{1-(丁基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化25]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體236 mg以白色固體之形式獲得標記化合物220 mg(76%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.71(d,J=6.7 Hz,3H),0.81(t,J=7.6 Hz,3H),1.23-1.31(m,2H),1.54-1.60(m,2H),2.89-3.05(m,4H),3.66-3.70(m,1H),8.17-8.22(m,1H),8.45(d,J=6.1 Hz,1H),8.54-8.56(m,2H),8.70(s,1H),9.66(s,1H)。
實施例6 (S)-N-{1-(丁基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化26]
自依據實施例1中記載之方法所合成之Boc體250 mg以白色固體之形式獲得標記化合物160 mg(68%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.76(d,J=6.5 Hz,3H),0.85(t,J=7.5 Hz,3H),1.27-1.34(m,2H),1.58-1.63(m,2H),2.93-3.07(m,4H),3.69-3.73(m,1H),8.21(d,J=9.0 Hz,1H),8.44(d,J=5.5 Hz,1H),8.56(d,J=9.0 Hz,1H),8.62(d,J=5.5 Hz,1H),8.71(s,1H),9.70(s,1H)。
實施例7 (R)-N-{1-(丁-2-烯基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化27]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體60 mg以白色固體之形式獲得標記化合物55 mg(74%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.69(d,J=1.8 Hz,1.5H),0.71(d,J=1.8 Hz,1.5H),1.58(d,J=6.8 Hz,1.5H),1.61(d,J=6.8 Hz,1.5H),2.83-2.91(m,1H),2.98-3.05(m,1H),3.53-3.55(m,1H),3.61-3.73(m,2H),5.35-5.47(m,1H),5.85-5.94(m,1H),8.17(d,J=8.7 Hz,1H),8.40(d,J=6.6 Hz,1H),8.52-8.55(m,2H),8.68(s,1H),9.63(s,1H)。
實施例8 (S)-N-{1-(丁-2-烯基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化28]
自依據實施例1中記載之方法所合成之Boc體51 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物20 mg(42%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.90(d,J=7.0 Hz,3H),1.74-1.79(m,3H),3.02-3.10(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.66-3.71(m,1H),3.82-3.87(m,2H),5.56-5.62(m,1H),6.05-6.09(m,1H),8.36(d,J=8.5 Hz,1H),8.64(br s,1H),8.71(d,J=8.5 Hz,1H),8.82-8.89(m,2H),9.70(br s,1H)。
實施例9 (R)-N-{1-(烯丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化29]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體71 mg以白色固體之形式獲得標記化合物55 mg(62%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.71(d，J=6.6 Hz，3H)，2.89-2.94(m,1H),3.04(dd,J=3.6,13.3 Hz,1H),3.59-3.69(m,3H),5.39-5.43(m,2H),5.77-5.85(m,1H),8.15(d,J=8.5 Hz,1H),8.37(d,J=5.5 Hz,1H),8.50-8.55(m,2H),8.65(s,1H),9.60(s,1H)。
實施例10 N-{2-(烯丙基胺基)乙基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化30]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體67 mg以褐色固體之形式獲得標記化合物57mg(68%)。1H-NMR光譜(D2O,δppm):3.08-3.14(m,2H),3.16-3.23(m,2H),3.61(d,J=6.7 Hz,2H),5.34-5.47(m,2H),5.74-5.86(m,1H),8.16(d,J=9.2 Hz,1H),8.43(d,J=6.7 Hz,1H),8.50-8.58(m,2H),8.67(s,1H),9.64(s,1H)。
實施例11 (R)-N-{2-(丁基胺基)丙基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化31]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體217 mg以白色固體之形式獲得標記化合物215 mg(80%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.81(t,J=7.5 Hz,3H),1.17(d,J=6.5 Hz,3H),1.24-1.32(m,2H),1.53-1.57(m,2H),2.98(t,J=8.0 Hz,2H),3.07(dd,J=5.0,15 Hz,1H),3.21(dd,J=5.0,15 Hz,1H),3.33-3.35(m,1H),8.16(d,J=8.5 Hz,1H),8.45(d,J=6.5 Hz,1H),8.54-8.56(m,2H),8.67(s,]H),9.67(s,1H)。
實施例12 (R)-N-{4-(丙基胺基)丁烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化32]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體70 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物64 mg(74%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.76(d,J=7.0 Hz,3H),0.81(t,J=8.0 Hz,3H),1.48-1.56(m,2H),1.64-1.69(m,1H),1.72-1.78(m,1H),2.84(t,J=7.5 Hz,2H),2.92-3.05(m,2H),3.40-3.45(m,1H),8.17(d,J=8.5 Hz,1H),8.43(d,J=6.0Hz,1H),8.52-8.54(m,2H),8.66(s,1H),9.67(s,1H)。
實施例13 (R)-N-{1-(哌嗪-1-基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺三鹽酸鹽 [化33]
自依據實施例1中記載之方法所合成之Boc體318 mg以白色固體之形式獲得標記化合物300 mg(92%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.66(d,J=6.7 Hz,3H),3.21(d,J=7.3 Hz,2H),3.47-3.80(m,8H),3.91-4.00(m,1H),8.23(d,J=9.2 Hz,1H),8.50(d,J=6.7 Hz,1H),8.55-8.63(m,2H),8.74(s,1H),9.70(s,1H)。
實施例14 (R)-N-{1-(異丁基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化34]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體112 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物123 mg(89%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.70(d,J=6.5 Hz,3H),0.86(s,6H),1.89-1.95(m,1H),2.80(dd,J=8.0,13.0 Hz,1H),2.87(d,J=8.0,13.0 Hz,1H),2.92(d,J=10.5 Hz,1H),2.99(dd,J=4.0,13.0 Hz,1H),3.60-3.70(m,1H),8.05(d,J=8.5 Hz,1H),8.20(d,J=6.5 Hz,1H),8.38(d,J=8.5 Hz,1H),8.55-8.60(m,2H),9.61(s,1H)。
實施例15 (R)-N-{1-(環丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化35]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體100 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物103 mg(83%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.68(d,J=6.5 Hz,3H),0.79-0.81(m,4H),2.65-2.68(m,1H),2.98-3.03(m,1H),3.13-3.17(m,1H),3.65-3.68(m,1H),8.11(d,J=9.0 Hz,1H),8.29(d,J=5.5 Hz,1H),8.46(d,J=8.5 Hz,1H),8.53(br s,1H),8.62(s,1H),9.56(s,1H)。
實施例16 (R)-N-{1-(環丁基甲基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化36]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體102 mg以白色固體之形式獲得標記化合物90 mg(72%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.70(d,J=7.0 Hz,3H),1.65-1.73(m,3H),1.81-1.84(m,1H),1.97-2.02(m.2H),2.53-2.56(m,1H),2.85-2.90(m,1H),2.97-3.10(m,3H),3.63-3.65(m,1H),8.02(d,J=8.5 Hz,1H),8.08(d,J=6.5 Hz,1H),8.34(d,J=8.5 Hz,1H),8.50-8.52(m,1H),9.39(s,1H)。
實施例17 (R)-N-{1-(新戊基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化37]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體82 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物33 mg(33%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.71(d,J=6.5 Hz,3H),0.96(s,9H),2.77(d,J=12.0 Hz,1H),2.96-2.98(m,2H),3.02(dd,J=4.0,12.0 Hz,1H),3.73-3.77(m,1H),8.02(d,J=8.5 Hz,1H),8.07(d,J=5.0 Hz,1H),8.34(d,J=8.5 Hz,1H),8.50-8.55(m,2H),9.42(br s,1H)。
實施例18 (R)-N-{1-(環丙基甲基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化38]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體130 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物52 mg(32%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.27-0.35(m,2H),0.36-0.40(m,2H),0.75(br s,1H),1.12(d,J=6.5 Hz,3H),2.20(dd,J=6.5 Hz,2H),2.46(dd,J=8.5,13 Hz,1H),2.58(dd,J=4.5,12 Hz,1H),3.20-3.28(m,1H),7.78(d,J=5.5 Hz,1H),8.01(d,J=8.5 Hz,1H),8.12(d,J=8.5 Hz,1H),8.44(s,1H),8.68(d,J=5.5 Hz,1H),9.36(s,1H)。
實施例19 (R)-N-{1-(戊基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化39]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體212 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物254 mg(98%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.70(d,J=6.5 Hz,3H),0.75(t,J=6.5 Hz,3H),1.19-1.20(m,4H),1.50-1.58(m,2H),2.87-3.02(m,4H),3.62-3.66(m,1H),8.09(d,J=9.0 Hz,1H),8.24(d,J=5.0 Hz,1H),8.42(d,J=9.0 Hz,1H),8.55(d,1=5.0 Hz,1H),8.58(s,1H),9.54(br s,1H)。
實施例20 N-(2R)-{1-(甲基丁基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化40]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體912 mg以淡褐色固體之形式獲得標記化合物820 mg(81%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.70-0.83(m,9H),1.04-1.09(m,1H),1.20-1.28(m,1H),1.63-1.68(m.1H),2.71-2.79(m,1H),2.85-2.95(m,3H),3.61(br s,1H),7.12(d,J=5.5 Hz,1H),7.80(d,J=8.5 Hz,1H),8.04(d,J=8.5 Hz,1H),8.25(s,1H),8.35(d,J=5.5 Hz,1H),9.06(s,1H)。
實施例21 (R)-N-{1-(異戊基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化41]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體407 mg以白色固體之形式獲得標記化合物350 mg(77%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.71(d,J=7.0 Hz,3H),0.79(d,J=7.0 Hz,6H),1.45-1.53(m,3H),2.87-3.10(m,4H),3.60-3.65(m,1H),7.95-7.98(m,2H),8.26(d,J=8.5 Hz,1H),8.46-8.48(m,2H),9.30(br s,1H)。
實施例22 (R)-N-{1-(己基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化42]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體30 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物27 mg(74%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.68-0.79(m,6H),1.14-1.27(m,6H),1.52-1.61(m,2H),2.86-3.05(m,4H),3.62-3.71(m,1H),8.13(d,J=9.2 Hz,1H),8.31(d,J=6.1 Hz,1H),8.48(d,J=8.5 Hz,1H),8.54(d,J=6.1 Hz,1H),8.64(s,1H),9.56(s,1H)。
實施例23 (R)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化43]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體306 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物286 mg(78%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.71(d,J=7.3 Hz,3H),2.90-2.99(m,3H),3.02-3.07(m,1H),3.18-3.32(m,2H),3.62-3.70(m,1H),7.19-7.25(m,3H),7.29(t,J=7.3 Hz,2H),8.19(dd,J=1.5,8.9 Hz,1H),8.47(d,J=6.7 Hz,1H),8.53-8.58(m,2H),8.69(s,1H),9.67(s,1H)。
實施例24 (S)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化44]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體689 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物675 mg(81%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm)：0.72(d,J=6.7 Hz,3H),2.90-3.00(m,3H),3.02-3.09(m,1H),3.19-3.33(m,2H),3.62-3.72(m,1H),7.20-7.26(m,3H),7.27-7.33(m,2H),8.18(d,J=9.2 Hz,1H),8.45(d,J=6.7 Hz,1H),8.53-8.57(m,2H),8.68(s,1H),9.65(s,1H)。
實施例25 N-[(R)-1-{(R)-2-苯基丙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化45]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體170 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物160 mg(79%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm)：1.07(d,J=7.0 Hz,3H),1.17(d,J=6.5 Hz,3H),3.28(dd,J=10.0,13.0 Hz,1H),3.33(dd,J=4.5,13.0 Hz,1H),3.40-3.48(m,1H),3.54(dd,J=5.0,12.0 Hz,1H),3.60(dd,J=10.0,12.0 Hz,1H),3.85-3.92(m,1H),7.56-7.65(m,3H),7.67-7.70(m,2H),8.28(d,J=8.5 Hz,1H),8.35(br s,1H),8.64(d,J=9.0 Hz,1H),8.79(s,1H),8.88(br s,1H),9.73(br s,1H)。
實施例26 N-[(R)-1-{(S)-2-苯基丙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化46]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體197 mg以白色固體之形式獲得標記化合物174 mg(74%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.69(d,J=7.0 Hz,3H),1.24(d,J=6.5 Hz,3H),2.91(dd,J=10.0,13.0 Hz,1H),2.96(dd,J=4.5,13.0 Hz,1H),3.11-3.17(m,1H),3.21(dd,J=5.0,12.0 Hz,1H),3.29(dd,J=10.0,12.0 Hz,1H),3.57-3.62(m,1H),7.27-7.29(m,3H),7.32-7.37(m,2H),7.99(d,J=8.5 Hz,1H),8.42(br s,1H),8.34(d,J=9.0 Hz,1H),8.52(br s,1H),8.66(s,1H),9.45(br s,1H)。
實施例27 (R)-N-{3-甲基-1-(苯乙基胺基)丁烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化47]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體475 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物95 mg(16%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.38-0.47(m,6H),1.43-1.53(m,1H),2.96-3.09(m,3H),3.12-3.20(m,1H),3.26-3.38(m,2H),3.40-3.45(m,1H),7.24-7.30(m,3H),7.32-7.37(m,2H),8.22(d,J=8.5 Hz,1H),8.44(d,J=6.1 Hz,1H),8.53-8.59(m,2H),8.69(s,1H),9.65(s,1H)。
實施例28 (R)-N-{1-(2-甲氧基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化48]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體410 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物402 mg(83%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.73(d,J=6.7 Hz,3H),2.90-2.98(m,3H),3.01-3.07(m,1H),3.16-3.29(m,2H),3.63-3.71(m,1H),3.80(s,3H),6.91(t,J=7.3 Hz,1H),6.98(d,J=7.9 Hz,1H),7.16(d,J=7.3 Hz,1H),7.27(t,J=7.9 Hz,1H),8.19(dd,J=1.5,8.9 Hz,1H),8.44(d,J=6.7 Hz,1H),8.54-8.57(m,2H),8.68(s,1H),9.65(s,1H)。
實施例29 (R)-N-{1-(3-甲氧基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化49]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體108 mg以淡褐色固體之形式獲得標記化合物76 mg(59%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.76(d,J=7.0 Hz,3H),2.91-2.96(m,3H),3.04(dd,J=4.0,13.0 Hz,1H),3.20-3.30(m,2H),3.59-3.65(m,1H),3.71(s,3H),6.81-6.85(m,3H),7.25(t,J=8.0 Hz,1H),8.04(d,J=7.5 Hz,1H),8.26(brs,1H),8.36(d,J=8.5 Hz,1H),8.48-8.52(m,2H),9.27(brs,1H)。
實施例30 (R)-N-{1-(4-甲氧基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化50]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體473 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物476 mg(85%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.74(d,J=7.3 Hz,3H),2.89-2.99(m,3H),3.06(dd,J=3.6,13.5 Hz,1H),3.18-3.30(m,2H),3.65-3.69(m,1H),3.72(s,3H),6.88(d,J=8.4 Hz,2H),7.16(d,J=8.6 Hz,2H),8.19(dd,J=1.2,9.2 Hz,1H),8.46(d,J=6.6 Hz,1H),8.55-8.57(m,2H),8.69(s,1H),9.66(s,1H)。
實施例31 (R)-N-{1-(2-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化51]
自依據實施例1中記載之方法所合成之Boc體100 mg以褐色固體之形式獲得標記化合物88 mg(93%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.55(d,J=6.1 Hz,3H),2.74-2.88(m,4H),3.01-3.09(m,2H),3.41-3.44(m,1H),6.85-6.93(m,2H),7.01-7.08(m,2H),7.67(d,J=5.5 Hz,1H),7.71(d,J=8.5 Hz,1H),8.01(d,J=8.5 Hz,1H),8.21(s,1H),8.27(d,J=5.5 Hz,1H),9.02(s,1H)。
實施例32 N-{2-(苯乙基胺基)乙基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化52]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體277 mg以白色固體之形式獲得標記化合物171 mg(56%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):2.87-2.91(m,2H),3.06-3.14(m,4H),3.17-3.22(m,2H),7.14-7.30(m,5H),7.77(d,J=6.1 Hz,1H),7.81(d,J=9.2 Hz,1H),8.10(d,J=8.5 Hz,1H),8.29(s,1H),8.39(d,J=5.5 Hz,1H),9.12(s,1H)。
實施例33 (R)-N-{1-(2-環己基乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化53]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體263 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物296 mg(94%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm)：0.74(d,J=6.7 Hz,3H),0.78-0.89(m,2H),0.98-1.16(m,3H),1.18-1.27(m,1H),1.43-1.61(m,7H),2.87-3.11(m,4H),3.65-3.76(m,1H),8.19(d,J=8.5 Hz,1H),8.43(d,J=6.1 Hz,1H),8.53-8.59(m,2H),8.69(s,1H),9.65(s,1H)。
實施例34 (R)-N-{1-(3-苯基丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化54]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體330 mg以白色固體之形式獲得標記化合物283 mg(72%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.71(d,J=6.7 Hz,3H),1.86-1.98(m,2H),2.61(t,J=7.3 Hz,2H),2.87-3.06(m,4H),3.58-3.70(m,1H),7.16-7.23(m,3H),7.28(t,J=7.3 Hz,2H),8.17(dd,J=1.5,8.9 Hz,1H),8.43(d,J=6.7 Hz,1H),8.51-8.57(m,2H),8.67(s,1H),9.64(s,1H)。
實施例35 (R)-N-{1-(4-苯基丁基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化55]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體286 mg以褐色固體之形式獲得標記化合物290 mg(85%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.74(d,J=6.7 Hz,3H),1.54-1.66(m,4H),2.54-2.60(m,2H),2.89-3.02(m,4H),3.67(s,1H),7.14-7.21(m,3H),7.27(t,J=7.3 Hz,2H),8.16(d,J=9.2 Hz,1H),8.37(d,J=6.1 Hz,1H),8.51(d,J=8.5 Hz,1H),8.55(d,J=6.1 Hz,1H),8.66(s,1H),9.59(s,1H)。
實施例36 (R)-N-[1-{2-(1H-吲哚-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化56]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體150 mg以白色固體之形式獲得標記化合物101 mg(61%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.78(d,J=6.7 Hz,3H),2.95-3.00(m,1H),3.07-3.10(m,3H),3.25-3.33(m,2H),3.63(br s,1H),7.12(t,J=7.3 Hz,1H),7.18-7.23(m,2H),7.45(d,J=7.9 Hz,1H),7.57(d,J=7.9 Hz,1H),8.01(d,J=9.2 Hz,1H),8.10(d,J=6.1 Hz,1H),8.33(d,J=9.2 Hz,1H),8.48-8.50(m,2H),9.34(s,1H)。
實施例37 (S)-N-[1-{2-(1H-吲哚-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化57]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體155 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物110 mg(65%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.78(d,J=6.7 Hz,3H),2.92-3.07(m,4H),3.22(t,J=7.0 Hz,2H),3.62-3.66(m,1H),7.03-7.17(m,3H),7.37(dd,J=4.6,7.0 Hz,1H),7.47(t,J=6.4 Hz,1H),8.13(d,J=8.5 Hz,1H),8.35(d,J=6.1 Hz,1H),8.44-8.47(m,2H),8.61(s,1H),9.48(s,1H)。
實施例38 (R)-N-{1-(2-氯苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化58]
依據下文中所示之流程12合成標記化合物。
[化59]
步驟1 (R)-N-[1-{N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯基磺醯胺}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺之合成
將三乙胺0.3 mL、及參考例6中所製備之(R)-N-(2-胺基丙基)-N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯磺醯胺280 mg於室溫下攪拌並且添加入參考例1中所製備之異喹啉-6-磺醯氯之二氯甲烷溶液中，此後攪拌6小時。將反應溶液以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1:3)進行純化，獲得標記化合物300 mg(73%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.20(d,J=6.7 Hz,3H),2.56-2.69(m,2H),2.90-3.01(m,1H),3.20-3.30(m,2H),3.53-3.65(m,2H),5.17(d,J=6.7 Hz,1H),6.95(dd,J=1.8,7.3 Hz,1H),7.06-7.13(m,2H),7.20(t,J=4.6 Hz,1H),7.63-7.76(m,4H),7.99-8.02(m,2H),8.10(d,J=8.5 Hz,1H),8.46(s,1H),8.63(d,J=5.5 Hz,1H),9.29(s,1H)。
步驟2 (R)-N-{1-(2-氯苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺之合成
於(R)-N-[1-{N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯基磺醯胺}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺300 mg與碳酸鉀360 mg之乙腈20 mL懸浮液中添加苯硫酚0.1 mL，並於室溫下攪拌16小時。於反應溶液中添加水50 mL，並以乙酸乙酯進行萃取(50 mL×2)。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，再進行過濾並減壓濃縮濾液。將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=10:1)進行純化，以白色固體之形式獲得標記化合物179 mg(87%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 1.12(d,J=6.7 Hz,3H),1.49(br s,2H),2.44-2.51(m,1H),2.56-2.81(m,5H),3.23-3.29(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.13-7.18(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.77(d,J=5.5 Hz,1H),7.94(dd,J=1.5,8.9 Hz,1H),8.09(d,J=8.5 Hz,1H),8.42(s,1H),8.7(d,J=8.5 Hz,1H),9.34(s,1H)。
步驟3 (R)-N-{1-(2-氯苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽之合成
使用(R)-N-{1-(2-氯苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺179 mg並以實施例1之步驟3之方法作為參考，以黃色固體之形式獲得標記化合物158 mg(74%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.76(d,J=6.6 Hz,3H),2.98-3.11(m,4H),3.21-3.33(m,2H),3.67-3.74(m,1H),7.20-7.28(m,3H),7.35-7.38(m,1H),8.21(d,J=8.5 Hz,1H),8.47(d,J=6.1 Hz,1H),8.56-8.58(m,2H),8.71(s,1H),9.67(s,1H)。
實施例39~50之化合物係自使用參考例1之化合物及各適合之起始原料並藉由參考例6中記載之方法所合成的中間物依據實施例38中記載之方法所合成。
實施例39 (R)-N-{1-(4-氯苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化60]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體275 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物273 mg(84%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.76(d,J=6.7 Hz,3H),2.90-3.03(m,3H),3.04-3.11(m,1H),3.18-3.34(m,2H),3.63-3.74(m,1H),7.19(d,J=7.9 Hz,2H),7.30(d,J=7.9 Hz,2H),8.19(d,J=8.5 Hz,1H),8.43(d,J=6.1 Hz,1H),8.51-8.60(m,2H),8.68(s,1H),9.64(s,1H)。
實施例40 (R)-N-[1-{2-(噻吩-2-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化61]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體140 mg以白色固體之形式獲得標記化合物117 mg(76%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.76(d，J=6.7 Hz,3H),2.98(dd,J=10.1,13.1 Hz,1H),3.08(dd,J=3.7,12.8 Hz,1H),3.20-3.38(m,4H),3.63-3.68(m,1H),6.94(d,J=3.1 Hz,]H),6.97(t,J=4.3 Hz,1H),7.30(d,J=4.9 Hz,1H),7.99-8.02(m,2H),8.30(d,J=8.5 Hz,1H),8.49-8.52(m,2H),9.34(s,1H)。
實施例41 (R)-N-[1-{2-(噻吩-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化62]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體30 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物20 mg(60%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.69(d,J=6.7 Hz,3H),2.89-3.03(m,4H),3.20-3.28(m,2H),3.56-3.60(m,1H),6.96(d,J=4.3 Hz,1H),7.14(s,1H),7.36(s,1H),7.86(d,J=4.9 Hz,1H),7.89(d,J=8.5 Hz,1H),8.19(d,J=8.5 Hz,1H),8.39(s,1H),8.45(s,1H),9.22(s,1H)。
實施例42 (R)-N-[1-{2-(吡啶-4-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺三鹽酸鹽 [化63]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體320 mg以灰色固體之形式獲得標記化合物42 mg(10%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.79(d,J=6.7 Hz,3H),3.08-3.21(m,2H),3.38-3.44(m,2H),3.46-3.59(m,2H),3.77-3.81(m,1H),7.99(d,J=6.7 Hz,2H),8.26-8.28(m,1H),8.54(d,J=6.1 Hz,1H),8.61-8.64(m,2H),8.70(d,J=6.7 Hz,2H),8.78(s,1H),9.74(s,1H)。
實施例43 (R,E)-N-[1-{3-(4-溴苯基)烯丙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化64]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體120 mg(粗生成物)以黃色固體之形式獲得標記化合物120 mg。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.79(d,J=6.7 Hz,3H),2.93(dd,J=9.8,13.4 Hz,1H),3.06(dd,J=4.3,13.4 Hz,1H),3.68-3.73(m,1H),3.74-3.79(m,2H),6.14(dt,J=7.3,15.5 Hz,1H),6.67(d,J=15.9 Hz,1H),7.24(d,J=7.9 Hz,2H),7.44(d,J=7.3 Hz,2H),8.17(d,J=8.5 Hz,1H),8.37(d,J=6.1 Hz,1H),8.50(d,J=9.2 Hz,1H),8.53(d,J=6.7 Hz,1H),8.67(s,1H),9.58(s,1H)。
實施例44 (R,E)-N-{1-(肉桂基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化65]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體25 mg以白色固體之形式獲得標記化合物23 mg(77%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.74(d,J=3.4 Hz,3H),2.89(dd,J=9.8,12.8 Hz,1H),3.03(dd,J=4.3,12.8 Hz,1H),3.64-3.68(m,1H),3.74(t,J=6.1 Hz,2H),6.10(dt,J=7.2,1.61 Hz,1H),6.68(d,J=15.9 Hz,1H),7.25-7.34(m,5H),8.10(d,J=9.2 Hz,1H),8.26(s,1H),8.41-8.49(m,2H),8.62(d,J=8.5 Hz,1H),9.47(s,1H)。
實施例45 (R)-N-{1-(2-苯氧基乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化66]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體150 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物139 mg(77%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.81(d,J=6.7 Hz,3H),3.03(dd,J=10.4,12.8 Hz,1H),3.15(dd,3.7,13.4Hz,1H),3.40-3.54(m,2H),3.73-3.80(m,1H),4.20(t,J=5.0 Hz,2H),6.86(d,J=8.6 Hz,2H),6.98(t,J=7.1 Hz,1H),7.27(t,J=7.7 Hz,2H),8.19(d,J=8.5 Hz,1H),8.41(d,J=6.7 Hz,1H),8.51-8.53(m,2H),8.68(s,1H),9.58(s,1H)。
實施例46 (R)-N-[1-{2-(萘-1-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化67]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體40 mg以白色固體之形式獲得標記化合物27 mg(62%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.79(d,J=6.7 Hz,3H),2.98(dd,J=10.4,12.8Hz,1H),3.07(dd,J=3.7,13.4 Hz,1H),3.30-3.42(m,4H),3.61-3.64(m,1H),7.35(d,J=7.3 Hz,1H),7.43(t,J=7.6 Hz,1H),7.57(dt,J=7.1,14.5 Hz,2H),7.84(t,J=8.5 Hz,2H),7.92(t,J=10.1 Hz,2H),7.98(d,J=8.5 Hz,1H),8.19(d,J=8.5 Hz,1H),8.41(s,1H),8.45(d,J=6.1 Hz,1H),9.17(s,1H)。
實施例47 (R)-N-{1-(丙-2-炔-1-基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化68]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體80 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物50 mg(50%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.72(d,J=7.0 Hz,3H),2.90(s,1H),3.03(dd,J=10.8,13.7 Hz,1H),3.19(dd,J=3.8,13.2 Hz,1H),3.65-3.69(m,1H),3.89(d,J=2.1 Hz,2H),8.20(d,J=8.4 Hz,1H),8.46(t,J=7.0 Hz,1H),8.55-8.57(m,2H),8.71(s,1H),9.67(s,1H)。
實施例48 N-[(R)-1-{(S)-2-甲氧基-2-苯基乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化69]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體229 mg以橙色固體之形式獲得標記化合物225 mg(90%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.76(d,J=6.7 Hz,3H),2.98(t,J=11.6 Hz,1H),3.08(dd,J=3.7,13.4 Hz,1H),3.12-3.24(m,5H),3.63-3.67(m,1H),4.52(dd,J=3.7,9.8 Hz,1H),7.30(d,J=6.7 Hz,2H),7.36-7.40(m,3H),7.87(d,J=6.1 Hz,1H),7.93(d,J=8.5 Hz,1H),8.22(d,J=8.5 Hz,1H),8.43(s,1H),8.47(d,J=6.1 Hz,1H),9.23(s,1H)。
實施例49 (R)-N-[1-{2-(吡啶-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化70]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體532 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物480 mg(82%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.77(d,J=7.0 Hz,3H),2.95-3.02(m,3H),3.08(dd,J=4.0,13.0 Hz,1H),3.21-3.32(m,2H),3.64-3.68(m,1H),7.38(br s,1H),7.70(d,J=8.0 Hz,1H),7.91(d,J=5.5 Hz,1H),7.95(dd,J=2.0,8.5 Hz,1H),8.25(d,J=9.0 Hz,1H),8.35-8.40(m,2H),8.46(s,1H),8.50(br s,1H),9.26(br s,1H)。
實施例50 N-[(R)-1-{(R)-3-羥基-3-苯基丙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化71]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體90 mg以白色固體之形式獲得標記化合物46 mg(60%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.71(d,J=6.7 Hz,3H),2.05(t,J=7.6 Hz,2H),2.90(t,J=11.6 Hz,1H),2.95-3.03(m,2H),3.16-3.21(m,1H),3.57-3.63(m,1H),4.79(t,J=6.4 Hz,1H),7.28-7.38(m,5H),7.95(d,J=6.7 Hz,2H),8.27(d,J=9.2 Hz,1H),8.46(s,1H),8.49(d,J=6.1 Hz,1H),9.29(s,1H)。
實施例51之化合物係自為獲得藉由與參考例1相同之方法所獲得之5-溴異喹啉-6-磺醯氯及實施例49之化合物而合成的中間物依據實施例38中記載之方法而合成。
實施例51 (R)-5-溴-N-[1-{2-(吡啶-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化72]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體191 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物166 mg(80%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.82(d,J=6.5 Hz,3H),3.01-3.10(m,4H),3.28-3.40(m,2H),3.62-3.66(m,1H),7.51(dd,J=5.0,8.0 Hz,1H),7.91(d,J=8.5 Hz,1H),8.16-8.19(m,3H),8.44-8.46(m,2H),8.54(d,J=6.5 Hz,1H),9.21(s,1H)。
實施例52~75之化合物係自使用參考例1之化合物及各適合之起始原料並藉由參考例3中記載之方法所合成的中間物依據實施例1中記載之方法所合成。
實施例52 (R)-N-{1-(3-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化73]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體314 mg以白色固體之形式獲得標記化合物270 mg(78%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.71(d,J=6.5 Hz,3H),2.88-2.93(m,3H),3.01(dd,J=4.0,13.0 Hz,1H),3.18-3.24(m,2H),3.57-3.61(m,1H),6.93-6.99(m,3H),7.25-7.29(m,1H),7.86(d,J=6.0 Hz,1H),7.90(d,J=9.0 Hz,1H),8.20(d,J=8.5 Hz,1H),8.41(s,1H),8.45(d,J=6.0 Hz,1H),9.21(s,1H)。
實施例53 (R)-N-{1-(4-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化74]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體160 mg以淡褐色固體之形式獲得標記化合物106 mg(60%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.71(d,J=6.5 Hz,3H),2.91-2.95(m,3H),3.03(dd,J=3.5,13.0 Hz,1H),3.15-3.27(m,2H),3.58-3.63(m,1H),6.98-7.02(m,2H),7.17-7.19(m,2H),7.97(d,J=8.5 Hz,1H),8.03(br s,1H),8.28(d,J=9.5 Hz,1H),8.41-8.50(m,2H),9.41(br s,1H)。
實施例54 (R)-N-{1-(3-氯苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化75]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體220 mg以白色固體之形式獲得標記化合物177 mg(73%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.73(d,J=6.5 Hz,3H),2.91-2.96(m,3H),3.04(dd,J=4.0,13.0 Hz,1H),3.19-3.23(m,2H),3.59-3.65(m,1H),7.11(br s,1H),7.23-7.25(m,3H),7.89(d,J=5.0 Hz,1H),7.92(d,J=8.5 Hz,1H),8.22(d,J=8.5 Hz,1H),8.43(s,1H),8.47(br s,1H),9.27(br s,1H)。
實施例55 (R)-N-{1-(4-溴苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化76]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體214 mg以白色固體之形式獲得標記化合物199 mg(86%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.79(d,J=6.7 Hz,3H),2.91-3.03(m,3H),3.09-3.12(m,1H),3.23-3.34(m,2H),3.68-3.75(m,1H),7.15(d,J=8.5 Hz,2H),7.47(d,J=8.5 Hz,2H),8.21(dd,J=1.5,8.9 Hz,1H),8.44(d,J=6.7 Hz,1H),8.56(d,J=9.2 Hz,1H),8.60(d,J=6.7 Hz,1H),8.70(s,1H),9.66(s,1H)。
實施例56 (R)-N-{1-(2-甲基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化77]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體265 mg以白色固體之形式獲得標記化合物236 mg(81%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.76(d，J=7.5 Hz,3H),2.22(s,3H),2.92-2.99(m,3H),3.07(dd,J=4.0,13.0 Hz,1H),3.12-3.20(m,2H),3.63-3.65(m,1H),7.10-7.18(m,4H),7.88(d,J=6.0 Hz,1H),7.92(d,J=8.5 Hz,1H),8.21(d,J=9.0 Hz,1H),8.42-8.47(m,2H),9.23(s,1H)。
實施例57 (R)-N-{1-(3-甲基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化78]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體267 mg以白色固體之形式獲得標記化合物185 mg(63%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.76(d,J=7.5 Hz,3H),2.21(s,3H),2.86-2.93(m,3H),3.02(dd,J=3.5,12.0 Hz,1H),3.15-3.26(m,2H),3.57-3.61(m,1H),6.99(d,J=7.5 Hz,1H),7.04(s,1H),7.07(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(t,J=7.5 Hz,1H),7.91-7.93(m,2H),8.23(d,J=8.5 Hz,1H),8.43(s,1H),8.48(br s,1H),9.27(br s,1H)。
實施例58 (R)-N-{1-(4-甲基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化79]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體78 mg以白色固體之形式獲得標記化合物55 mg(64%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.72(d,J=7.0 Hz,3H),2.21(s,3H),2.89-2.95(m,3H),3.03(dd,J=3.5,12.0 Hz,1H),3.15-3.27(m,2H),3.57-3.61(m,1H),7.09(d,J=7.0 Hz,2H),7.13(d,J=7.0 Hz,2H),7.96(d,J=8.5 Hz,1H),8.00(br s,1H),8.27(d,J=8.5 Hz,1H),8.46(s,1H),8.56(br s,1H),9.39(br s,1H)。
實施例59 (R)-N-{1-(4-硝基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化80]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體140 mg以褐色固體之形式獲得標記化合物55 mg(76%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.77(d,J=6.7 Hz,3H),2.97-3.02(m,1H),3.09-3.11(m,3H),3.26-3.36(m,2H),3.66(br s,1H),7.41(d,J=8.5 Hz,2H),7.94-7.97(m,2H),8.11(d,J=7.9 Hz,2H),8.25(d,J=8.5 Hz,1H),8.45(s,1H),8.48(d,J=6.1 Hz,1H),9.27(s,1H)。
實施例60 (R)-N-{1-(4-三氟甲基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化81]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體383 mg以白色固體之形式獲得標記化合物315 mg(75%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.70(d,J=6.5 Hz,3H),2.90-3.04(m,4H),3.20-3.26(m,2H),3.56-3.62(m,1H),7.31(d,J=8.0 Hz,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,2H),7.92-7.95(m,2H),8.23(d,J=8.5 Hz,1H),8.42-8.44(m,2H),9.27(s,1H)。
實施例61 (R)-N-{1-(環己基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化82]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體243 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物223 mg(83%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.77(d,J=6.0 Hz,3H),1.04-1.27(m,5H),1.54-1.56(m,1H),1.68-1.75(m,2H),1.89-1.93(m,2H),2.88(dd,J=10.0,13.0 Hz,1H),2.98-3.02(m,1H),3.05(dd,J=3.5,12.0 Hz,1H),3.60-3.65(m,1H),7.92-7.97(m,2H),8.26(d,J=9.0 Hz,1H),8.45(m,2H),9.28(s,1H)。
實施例62 (R)-N-{1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化83]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體375 mg以白色固體之形式獲得標記化合物260 mg(63%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.75(d,J=7.0 Hz,3H),2.89-3.10(m,4H),3.27-3.31(m,2H),3.58-3.65(m,1H),3.99-4.02(m,1H),7.15-7.18(m,4H),7.88(d,J=5.5 Hz,1H),7.91(d,J=9.0 Hz,1H),8.20(d,J=9.0 Hz,1H),8.42(s,1H),8.45(d,J=5.5 Hz,1H),9.22(s,1H)。
實施例63 (R)-N-[1-{2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化84]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體112 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物108 mg(89%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.73(d,J=7.0 Hz,3H),2.90-3.05(m,4H),3.19-3.22(m,2H),3.55-3.60(m,1H),7.11(d,J=9.0 Hz,1H),7.16(s,1H),7.33(d,J=9.0 Hz,1H),7.51(s,1H),7.93(d,J=8.5 Hz,1H),7.97(d,J=5.5 Hz,1H),8.24(d,J=9.0 Hz,1H),8.42-8.43(m,2H),9.23(s,1H)。
實施例64 (R)-N-[1-{2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化85]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體51 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物43 mg(81%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.72(d,J=6.1 Hz,3H),2.88-3.03(m,4H),3.20(t,J=7.0 Hz,2H),3.56(br s,1H),3.63(s,3H),7.01(s,1H),7.07(t,J=7.3 Hz,1H),7.20(t,J=7.6 Hz,1H),7.35(d,J=7.9 Hz,1H),7.50(d,J=7.9 Hz,1H),7.97(d,J=9.2 Hz,1H),8.08(d,J=6.1 Hz,1H),8.29(d,J=9.2 Hz,1H),8.42(d,J=6.1 Hz,1H),8.46(s,1H),9.28(s,1H)。
實施例65 (R)-N-[1-{2-(喹啉-4-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化86]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體42 mg以白色固體之形式獲得標記化合物33 mg(72%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.75(d,J=6.7 Hz,3H),2.99(t,J=11.9 Hz,1H),3.08(d,J=9.8 Hz,1H),3.33-3.52(m,4H),3.63(br s,1H),7.45(d,J=4.9 Hz,1H),7.70(t,J=7.9 Hz,1H),7.78(d,J=6.1 Hz,1H),7.82-7.87(m,2H),7.97(d,J=8.5 Hz,1H),8.06(d,J=8.5 Hz,1H),8.12(d,J=8.5 Hz,1H),8.33-8.35(m,2H),8.70(d,J=4.9 Hz,1H),9.07(s,1H)。
實施例66 (R)-N-[1-{2-(呋喃-2-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化87]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體137 mg以白色固體之形式獲得標記化合物136 mg(90%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.68(d,J=7.0 Hz,3H),2.88-3.05(m,4H),3.18-3.35(m,2H),3.55-3.65(m,1H),6.15(d,J=2.0 Hz,1H),6.30(s,1H),7.36(s,1H),7.90-7.94(m,2H),8.23(d,J=8.5 Hz,1H),8.43-8.47(m,2H),9.26(s,1H)。
實施例67 (R)-N-[1-{2-(呋喃-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化88]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體123 mg以淡褐色固體之形式獲得標記化合物122 mg(90%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.69(d,J=6.7 Hz,3H),2.76(t,J=7.6 Hz,2H),2.86-2.95(m,1H),2.97-3.05(m,1H),3.10-3.25(m,2H),3.55-3.65(m,1H),6.33(s,1H),7.33(s,1H),7.39(s,1H),7.91-7.99(m,2H),8.26(d,J=8.5 Hz,1H),8.44-8.47(m,2H),9.29(s,1H)。
實施例68 (R)-N-[1-{2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化89]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體34 mg以白色固體之形式獲得標記化合物25 mg(66%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.69(d,J=6.7 Hz,3H),2.99(t,J=11.9 Hz,1H),3.08(dd,J=3.7,12.8 Hz,1H),3.47-3.52(m,1H),3.57-3.68(m,2H),4.59(t,J=5.5 Hz,2H),8.01(s,1H),8.03(d,J=8.5 Hz,1H),8.14(d,J=6.1 Hz,1H),8.37(d,J=8.5 Hz,1H),8.42(s,1H),8.50(d,J=6.1 Hz,1H),8.54(s,1H),9.43(s,1H)。
實施例69 (R)-N-{1-(4-胺基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺三鹽酸鹽 [化90]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體107 mg以白色固體之形式獲得標記化合物79 mg(65%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.75(d,J=6.7 Hz,3H),2.99-3.13(m,4H),3.25-3.40(m,2H),3.69-3.76(m,1H),7.32(d,J=8.5 Hz,2H),7.39(d,J=7.9 Hz,2H),8.22(d,J=8.5 Hz,1H),8.46(d,J=6.7 Hz,1H),8.57-8.60(m,2H),8.72(s,1H),9.68(s,1H)。
實施例70 (R)-N-{1-(4-乙醯胺苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化91]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體27 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物18 mg(61%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.73(d,J=6.5 Hz,3H),2.05(s,3H),2.86-3.00(m,3H),3.05(dd,J=4.0,13.0 Hz,1H),3.16-3.30(m,2H),3.59-3.68(m,1H),7.17(d,J=7.5 Hz,2H),7.26(d,J=8.5 Hz,2H),8.07(d,J=8.5 Hz,1H),8.21(d,J=5.5 Hz,1H),8.39(d,J=8.5 Hz,1H),8.51(d,J=6.0 Hz,1H),8.55(s,1H),9.47(s,1H)。
實施例71 (R)-N-{1-(4-二甲基胺基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化92]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體27 mg以淡褐色固體之形式獲得標記化合物18 mg(80%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.72(d,J=7.0 Hz,3H),2.75(s,6H),2.80-2.95(m,3H),3.02(dd,J=3.5,12.5 Hz,1H),3.12-3.25(m,2H),3.53-3.62(m,1H),6.91(d,J=8.5 Hz,2H),7.12(d,J=8.5 Hz,2H),7.87(d,J=5.5 Hz,1H),7.91(dd,J=2.0,8.5 Hz,1H),8.21(d,J=8.5 Hz,1H),8.41(s,1H),8.46(d,J=5.5 Hz,1H),9.23(s,1H)。
實施例72 (R)-N-{1-(4-脲基苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化93]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體106 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物93 mg(81%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.74(d,J=7.0 Hz,3H),2.90-3.00(m,3H),3.06(dd,J=4.0,13.5 Hz,1H),3.18-3.33(m,2H),3.53-3.58(m,1H),3.60-3.74(m,4H),7.15-7.23(m,4H),8.21(d,J=8.5 Hz,1H),8.48(d,J=7.0 Hz,1H),8.52-8.62(m,2H),8.71(s,1H),9.69(s,1H)。
實施例73 (R)-N-{1-(2-氰基乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化94]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體83 mg以白色固體之形式獲得標記化合物74 mg(80%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.68(d,J=6.7 Hz,3H),2.92-3.00(m,3H),3.09(dd,J=3.4,13.1 Hz,1H),3.32-3.44(m,2H),3.64(br s,1H),7.98(d,J=8.5 Hz,1H),8.02(d,J=5.5 Hz,1H),8.29(d,J=8.5 Hz,1H),8.47-8.49(m,2H),9.33(s,1H)。
實施例74 (R)-N-[1-{2-(1H-吲哚-2-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化95]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體35 mg以淡黃色固體之形式獲得標記化合物27 mg(70%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.72(d,J=6.7 Hz,3H),2.96(d,J=10.4 Hz,1H),3.04-3.12(m,3H),3.34(q,J=6.7 Hz,2H),3.53-3.62(m,1H),6.28(s,1H),7.03(t,J=7.6 Hz,1H),7.11(t,J=7.6 Hz,1H),7.36(d,J=8.5 Hz,1H),7.50(d,J=7.9 Hz,1H),7.87-7.92(m,2H),8.20(d,J=8.5 Hz,1H),8.42-8.44(m,2H),9.21(s,1H)。
實施例75 (R)-N-[1-{2-(苯并呋喃-2-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化96]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體180 mg以白色固體之形式獲得標記化合物176 mg(89%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.71(d，J=6.7 Hz,3H),2.94-3.14(m,4H),3.30-3.40(m,2H),3.65(br s,1H),6.55(s,1H),7.13(t,J=7.3 Hz,1H),7.18(t,J=7.6 Hz,1H),7.37(d,J=7.9 Hz,1H),7.45(d,J=7.9 Hz,1H),8.12(d,J=8.5 Hz,1H),8.33(d,J=6.1 Hz,1H),8.45-8.47(m,2H),8.61(s,1H),9.53(s,1H)。
實施例76之化合物係自合成藉由與參考例1相同之方法所獲得之7-溴異喹啉-6-磺醯氯及實施例53之化合物時所使用的中間物依據實施例1中記載之方法所合成。
實施例76 (R)-7-溴-N-{1-(4-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}-異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化97]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體188 mg以白色固體之形式獲得標記化合物180 mg(88%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.79(d,J=7.0 Hz,3H),2.88-3.00(m,4H),3.13-3.26(m,2H),3.48-3.53(m,1H),6.96-6.99(m,2H),7.15-7.18(m,2H),7.84(d,J=5.5 Hz,1H),8.40(s,1H),8.44(d,J=5.5 Hz,1H),8.57(s,1H),9.12(s,1H)。
實施例77之化合物係自合成藉由與參考例1相同之方法所獲得之5-溴異喹啉-6-磺醯氯及實施例53之化合物時所使用的中間物依據實施例1中記載之方法所合成。
實施例77 (R)-5-溴-N-{1-(4-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}-異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化98]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體61 mg以白色固體之形式獲得標記化合物55 mg(84%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.84(d,J=6.5 Hz,3H),2.96-3.09(m,4H),3.22-3.35(m,2H),3.63-3.67(m,1H),7.06(t,J=8.5 Hz,2H),7.24(dd,J=5.5,8.5 Hz,2H),8.30(d,J=8.5 Hz,1H),8.36(d,J=9.0 Hz,1H),8.50(d,J=7.0 Hz,1H),8.61(d,J=7.0 Hz,1H),9.46(s,1H)。
實施例78~80之化合物係自使用參考例1之化合物及各適合之起始原料並藉由參考例4中記載之方法所合成的中間物依據實施例1中記載之方法所合成。
實施例78 (R)-N-{1-(2-甲基丙烯基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化99]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體366 mg以白色固體之形式獲得標記化合物208 mg(51%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.77(d,J=7.0 Hz,3H),1.73(s,3H),2.93(dd,J=10.0,13.0 Hz,1H),3.05(dd,J=3.5,13.0 Hz,1H),3.56(d,J=14.0 Hz,1H),3.63(d,J=14.0 Hz,1H),3.66-3.70(m,1H),4.99(s,1H),5.10(s,1H),7.95-7.99(m,2H),8.29(d,J=9.0 Hz,1H),8.49(s,1H),8.51(d,J=6.0 Hz,1H),9.31(s,1H)。
實施例79 (R)-N-[1-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基胺基]丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化100]
自依據實施例1中記載之方法所合成之Boc體500 mg以白色固體之形式獲得標記化合物255 mg(54%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.70(d,J=6.7 Hz,3H),2.36(s,3H),2.95-3.08(m,2H),3.25-3.34(m,4H),3.66-3.72(m,1H),8.19(d,J=8.5 Hz,1H),8.54-8.57(m,3H),8.69(s,1H),9.22-9.26(m,1H),9.67(s,1H)。
實施例80 (R)-N-[1-{3-(1H-吲哚-3-基)丙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化101]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體286 mg以橙色固體之形式獲得標記化合物280 mg(83%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.70(d,J=7.0 Hz,3H),1.93-].97(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.83-2.87(m,1H),2.95-3.03(m,3H),3.50-3.58(m,1H),7.03(dd,J=7.0 Hz,1H),7.08(s,1H),7.14(dd,J=7.0 Hz,1H),7.38(d,J=8.0 Hz,1H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),8.08(d,J=8.5 Hz,1H),8.32(d,J=6.5 Hz,1H),8.44-8.47(m,2H),8.57(s,1H),9.49(s,1H)。
實施例81~82之化合物係自使用參考例1之化合物及各適合之起始原料並藉由參考例5中記載之方法所合成的中間物依據實施例1中記載之方法所合成。
實施例81 (R)-N-[1-{2-(吡啶-2-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化102]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體48 mg以橙色固體之形式獲得標記化合物39 mg(74%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.73(d,J=7.5 Hz,3H),2.98(dd,J=10.0,13.0 Hz,1H),3.10(dd,J=4.0,13.0 Hz,1H),3.12-3.22(m,2H),3.36-3.40(m,1H),3.42-3.46(m,1H),3.67-3.69(m,1H),7.42-7.46(m,2H),7.93-7.96(m,1H),8.03(d,J=9.0 Hz,1H),8.11(d,J=6.0 Hz,1H),8.35(d,J=9.0 Hz,1H),8.45(d,J=6.0 Hz,1H),8.49(d,J=6.0 Hz,1H),8.54(br s,1H),9.40(br s,1H)。
實施例82 N-(R)-[1-{2-(1H-咪唑-4-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺三鹽酸鹽 [化103]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體160 mg以黃色固體之形式獲得標記化合物106 mg(50%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.78(d,J=7.3 Hz,3H),3.07(t,J=11.6 Hz,1H),3.15-3.23(m,3H),3.37-3.49(m,3H),3.73-3.79(m,1H),7.36(s,1H),8.23-8.24(m,1H),8.45-8.47(m,1H),8.60-8.64(m,3H),8.74(s,1H),9.69(s,1H)。
實施例83~89之化合物係自使用參考例1之化合物及各適合之起始原料並藉由參考例7中記載之方法所合成的中間物依據實施例1中記載之方法所合成。
實施例83 N-[(R)-1-{(S)-2-羥基-2-苯基乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化104]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體315 mg以白色固體之形式獲得標記化合物278 mg(80%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.83(d,J=6.5 Hz,3H),3.06-3.11(m,1H),3.17-3.28(m,2H),3.37(dd,J=4.0,13 Hz,1H),3.74-3.78(m,1H),5.02(dd,J=3.0,10 Hz,1H),7.37-7.45(m,5H),8.08(d,J=9.0 Hz,1H),8.12(d,J=6.0 Hz,1H),8.38(d,J=9.0 Hz,1H),8.55(d,J=6.0 Hz,1H),8.58(s,1H),9.41(s,1H)。
實施例84 N-[(R)-1-{(S)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化105]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體1.29 g以白色固體之形式獲得標記化合物1.24 g(88%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.73(d,J=6.5 Hz,3H),2.97-3.01(m,1H),3.09-3.16(m,2H),3.23(d,J=12 Hz,1H),3.66(br s,1H),4.92(d,J=7.5 Hz,1H),7.02-7.06(m,2H),7.26-7.30(m,2H),7.88-7.92(m,2H),8.18(d,J=8.5 Hz,1H),8.38(s,1H),8.42(d,J=5.5 Hz,1H),9.21(s,1H)。
實施例85 N-{(2R)-1-(2-羥基-2-苯基丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化106]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體60 mg以白色固體之形式獲得標記化合物60 mg(91%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.66-0.70(m,3H),1.57(s,3H),2.78-3.02(m,2H),3.23-3.28(m,1H),3.43-3.51(m,1H),3.55-3.63(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.36-7.44(m,4H),7.97-7.99(m,1H),8.07(dd,J=6.0,6.0 Hz,1H),8.32(dd,J=4.0,8.5 Hz,1H),8.47-8.50(m,2H),9.38(s,1H)。
實施例86 N-[(R)-1-{(S)-2-羥基-2-苯基丙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化107]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體350 mg以白色固體之形式獲得標記化合物336 mg(87%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.67(d,J=5.5 Hz,3H),1.58(s,3H),2.82(dd,J=11,13 Hz,1H),3.03(dd,J=3.0,13 Hz,1H),3.30(d,J=13 Hz,1H),3.49(d,J=13 Hz,1H),3.55-3.59(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.38-7.46(m,4H),8.18(d,J=9.5 Hz,1H),8.48(d,J=6.0 Hz,1H),8.56-8.58(m,2H),8.69(s,1H),9.69(s,1H)。
實施例87 N-[(R)-1-{(R)-2-羥基-2-苯基乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化108]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體144 mg以白色固體之形式獲得標記化合物124 mg(78%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm)：0.81(d,J=7.0 Hz,3H),3.04-3.09(m,1H),3.18(dd,J=4.5,13.5 Hz,1H),3.25-3.35(m,2H),3.73-3.77(m,1H),5.03(dd,J=3.5,9.0 Hz,1H),7.36-7.43(m,5H),8.03-8.05(m,2H),8.34(d,J=9.0 Hz,1H),8.54-8.55(m,2H),9.37(s,1H)。
實施例88 N-[(2R)-1-{2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化109]
自依據實施例1中記載之方法所合成之自由體130 mg以白色固體之形式獲得標記化合物4 mg(3%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.70(m,3H),2.98-3.31(m,4H),3.68-3.72(m,1H),4.93-4.99(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.97-8.15(m,3H),8.26-8.29(m,1H),8.45-8.51(m,4H),9.32(br s,1H)。
實施例89 N-[(R)-1-{(S)-2-胺基-2-苯基乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺三鹽酸鹽 [化110]
自依據實施例1中記載之方法所合成之Boc體126 mg以白色固體之形式獲得標記化合物103 mg(80%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.66(d,J=6.7 Hz,3H),2.90-3.10(m,2H),3.60-3.70(m,2H),3.78(dd,J=9.8,12.8 Hz,1H),4.76(dd,J=5.5,9.2 Hz,1H),7.48-7.50(m,5H),8.13(d,J=9.2 Hz,1H),8.36(d,J=6.1 Hz,1H),8.51(d,J=9.2 Hz,1H),8.55(d,J=6.7 Hz,1H),8.63(s,1H),9.61(s,1H)。
實施例90~91之化合物係自使用參考例1之化合物及各適合之起始原料並藉由參考例8中記載之方法所合成的中間物依據實施例38中記載之方法所合成。
實施例90 N-[(R)-1-{(S)-2-羥基-2-(噻吩-3-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化111]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體78 mg以白色固體之形式獲得標記化合物71 mg(82%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.75(d,J=6.5 Hz,3H),3.00(dd,J=9.0,13 Hz,1H),3.11(dd,J=4.0,13 Hz,1H),3.23(dd,J=9.0,13 Hz,1H),3.34(dd,J=4.0,13 Hz,1H),3.65-3.72(m,1H),5.03(dd,J=4.0,9.0 Hz,1H),7.04(d,J=5.0 Hz,1H),7.32(s,1H),7.41(d,J=5.0 Hz,1H),8.00(m,2H),8.31(d,J=9.5 Hz,1H),8.49-8.51(m,2H),9.34(s,1H)。
實施例91 N-[(2R)-1-{2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化112]
自依據實施例38中記載之方法所合成之自由體10 mg以白色固體之形式獲得標記化合物5 mg(43%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.76(d,J=6.1 Hz,3H),3.03(t,J=11.9 Hz,1H),3.12-3.19(m,1H),3.24(d,J=6.7 Hz,1H),3.33(d,J=12.8 Hz,1H),3.75(s,1H),4.97(t,J=11.0 Hz,1H),7.24(s,1H),7.31(s,2H),7.35(s,1H),8.21(d,J=8.5 Hz,1H),8.45(d,J=5.8 Hz,1H),8.56(d,J=7.3 Hz,2H),8.70(s,1H),9.65(s,1H)。
實施例92 (R)-N-[1-{2-(聯苯基-4-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化113]
依據下文中所示之流程13合成標記化合物。
[化114]
依據Chem. Rev.,95,2457(1995)中記載之方法，於N,N-二甲基甲醯胺-水中，於四三苯膦鈀(24 mg)及碳酸鉀(132 mg)存在下，使為獲得實施例55之化合物而合成之中間物(R)-第三丁基4-溴苯乙基{2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基}胺基甲酸酯(114 mg)與苯基硼酸(38 mg)發生反應獲得耦合生成物(90 mg，79%)。繼而依據實施例1之步驟2及3中記載之方法，由自由體70 mg以白色固體之形式獲得標記化合物50 mg(61%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.74(d,J=6.7 Hz,3H),2.98-3.10(m,4H),3.27-3.36(m,2H),3.60-3.64(m,1H),7.30-7.35(m,3H),7.40(t,J=7.6 Hz,2H),7.55(d,J=7.9 Hz,4H),8.16(d,J=9.2 Hz,1H),8.38(d,J=6.7 Hz,1H),8.49-8.53(m,2H),8.65(s,1H),9.59(s,1H)。
實施例93 (R)-N-[1-{4-(吡啶-4-基)苯乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺三鹽酸鹽 [化115]
依據下文中所示之流程14合成標記化合物。
[化116] 流程14
依據Chem. Rev.,95,2457(1995)中記載之方法，於N,N-二甲基甲醯胺-水中，於四三苯膦鈀(33 mg)及碳酸鉀(180 mg)存在下，使為獲得實施例55之化合物而合成之中間物(R)-第三丁基4-溴苯乙基{2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基}胺基甲酸酯(155 mg)與4-吡啶硼酸(87 mg)發生反應獲得耦合生成物(100 mg，65%)。繼而依據實施例1之步驟2及3中記載之方法由自由體65 mg以白色固體之形式獲得標記化合物50 mg(62%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.73(d,J=6.7 Hz,3H),2.98-3.13(m,4H),3.29-3.42(m,2H),3.69-3.73(m,1H),7.48(d,J=7.9 Hz,2H),7.85(d,J=7.9 Hz,2H),8.22(d,J=6.7 Hz,3H),8.48(d,J=6.1 Hz,1H),8.57(t,J=7.3 Hz,2H),8.66(d,J=6.7 Hz,2H),8.72(s,1H),9.69(s,1H)。
參考例9 (R)-第三丁基3-丁炔-1-基{2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基}胺基甲酸酯 [化117]
如下文中所示之流程15般合成標記化合物。
[化118]
使藉由參考例4中記載之方法所合成之(R)-第三丁基2-胺基丙基(3-丁炔-1-基)胺基甲酸酯785 mg溶解於二氯甲烷30 mL中，添加三乙胺2.88 mL，並冷卻至0℃。此時添加參考例1中製備之異喹啉-6-磺醯氯之二氯甲烷溶液，並於室溫下攪拌一晚。添加二氯甲烷(50 mL)，以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾並減壓濃縮濾液，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(先用己烷：乙酸乙酯=1:1，後用己烷：乙酸乙酯=1:2)進行純化，以淡黃色油狀物之形式獲得標記化合物1.08 g(75%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 0.88(d,J=7.5 Hz,3H),1.45(s,9H),2.17(s,1H),2.17-2.30(m,2H),2.90-3.15(m,3H),3.45-3.65(m,2H),6.06(s,1H),7.79(d,J=6.0Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),8.11(d,J=8.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.69(d,J=5.5Hz,1H),9.37(s,1H)。
實施例94 (R)-N-[1-{2-(1H-1,2,3-***-4-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化119]
依據下文中所示之流程16合成標記化合物。
[化120]
於第三丁醇中，於硫酸銅五水合物(18 mg)及L-抗壞血酸鈉(45 mg)存在下，使參考例9之化合物(107 mg)與對甲氧基苄基疊氮(45 mg)發生反應，形成***環(129 mg，93%)。進而添加三氟乙酸並加熱，藉此去除對甲氧基苄基及第三丁氧基羰基，以粗生成物之形式獲得自由體。繼而以實施例1之步驟3之方法作為參考，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物47 mg(48%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.71(d,J=6.7 Hz,3H),2.96(m,1H),3.03-3.13(m,3H),3.25-3.38(m,2H),3.60-3.68(m,1H),7.71(s,1H),8.04(d,J=8.5 Hz,1H),8.14(d,J=5.5 Hz,1H),8.36(d,J=8.5 Hz,1H),8.48-8.52(m,1H),8.54(s,1H),9.42(s,1H)。
實施例95 (R)-N-[1-{2-(1H-四唑-5-基)乙基胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化121]
依據下文中所示之流程17合成標記化合物。
[化122]
於N,N-二甲基甲醯胺中，於氯化銨(52 mg)存在下，使為獲得實施例73之化合物而合成之中間物(R)-第三丁基2-氰基乙基{2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基}胺基甲酸酯(200 mg)與疊氮化鈉(125 mg)混合，並於100℃下加熱48小時，形成四唑環(90 mg，40%)。繼而以實施例1之步驟2及步驟3之方法為參考，以白色固體之形式獲得標記化合物52 mg(61%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.71(d,J=6.7 Hz,3H),3.02(t,J=11.6 Hz,1H),3.13(d,J=10.4 Hz,1H),3.37(t,J=7.3 Hz,2H),3.44-3.56(m,2H),3.70(br s,1H),8.19(d,J=8.5 Hz,1H),8.46(d,J=6.1 Hz,1H),8.54-8.56(m,2H),8.69(s,1H),9.66(s,1H)。
實施例96 (R)-N-{1-(丁基胺基)丙烷-2-基}-N-乙基異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化123]
依據下文中所示之流程18合成標記化合物。
[化124]
於四氫呋喃中，使用三苯膦(374 mg)及偶氮二羧酸二異丙酯(0.277 mL)使為獲得實施例5之化合物所合成之中間物(R)-第三丁基{2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基}胺基甲酸酯(352 mg)與乙醇(0.082 mL)發生反應，進行N-乙基化(136 mg，36%)。繼而以實施例1之步驟2及3之方法為參考，以白色固體之形式獲得標記化合物110 mg(88%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.81-0.84(m,6H),1.14(t,J=7.0 Hz,3H),1.25-1.31(m,2H),1.55-1.61(m,2H),2.97-3.08(m,3H),3.15-3.20(m,1H),3.23-3.29(m,1H),3.31-3.37(m,1H),4.23-4.28(m,1H),8.11(d,J=9.0 Hz,1H),8.33(br s,1H),8.48(d,J=8.6 Hz,1H),8.60-8.70(m,2H),9.64(br s,1H)。
實施例97 (R)-N-(2-羥基乙基)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化125]
依據下文中所示之流程19合成標記化合物。
[化126]
於四氫呋喃中，使用三苯膦(167 mg)及雙(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸酯(149 mg)使為獲得實施例23之化合物而合成之中間物(R)-第三丁基2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基(苯乙基)胺基甲酸酯(200 mg)與2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醇(172 mg)發生反應。使用所獲得之粗生成物藉由氟化四正丁基銨去除TBS基，並以三氟乙酸去除Boc基(85 mg，48%)。繼而以實施例1之步驟3之方法作為參考，以白色固體之形式獲得標記化合物40 mg(39%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.62(d,J=6.7 Hz,3H),2.91-2.96(m,2H),3.03-3.08(m,3H),3.15-3.20(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.41(dt,J=3.4,15.9 Hz,1H),3.62(dt,J=3.9,7.5 Hz,1H),3.74(td,J=3.5,10.5 Hz,1H),4.23-4.30(m,1H),7.20-7.26(m,3H),7.31(t,J=7.3 Hz,2H),8.09(d,J=7.3 Hz,1H),8.23(d,J=6.7 Hz,1H),8.42(d,J=8.5 Hz,1H),8.52(d,J=6.1 Hz,1H),8.60(s,1H),9.50(s,1H)。
實施例98 (R)-N-(2-二甲基胺基乙基)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺三鹽酸鹽 [化127]
依據下文中所示之流程20合成標記化合物。
[化128]
於四氫呋喃中，使用三苯膦(67 mg)及雙(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸酯(60 mg)使為獲得實施例23之化合物而合成之中間物(R)-第三丁基2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基(苯乙基)胺基甲酸酯(60 mg)與2-(二甲基胺基)乙醇(23 mg)發生反應(35 mg，51%)。再次進行該反應，使用合併之生成物150 mg並以實施例1之步驟2及3之方法作為參考，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物80 mg(56%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.82(d,J=6.7 Hz,3H),2.91(s,6H),2.98-3.01(m,1H),3.06-3.10(m,1H),3.14-3.19(m,1H),3.27-3.40(m,4H),3.42-3.47(m,1),3.52-3.57(m,1H),3.62-3.67(m,1H),4.28(s,1H),7.27(t,J=10.1 Hz,3H),7.34(t,J=7.3 Hz,2H),8.22(d,J=8.5 Hz,1H),8.44(d,J=5.5 Hz,2H),8.59(d,J=5.5 Hz,1H),8.76(s,1H),9.68(s,1H)。
實施例99 (R)-N-[1-{甲基(苯乙基)胺基}丙烷-2-基]異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化129]
依據下文中所示之流程21合成標記化合物。
[化130]
於乙醇中，於實施例23之化合物(54 mg)中使多聚甲醛(50 mg)及氰基硼氫化鈉(63 mg)發揮作用，進行N-甲基化獲得粗生成物。繼而以實施例1之步驟3之方法作為參考，以灰色固體之形式獲得標記化合物21 mg(35%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.61(d,J=6.1 Hz,1.5H),0.65(d,J=6.7 Hz,1.5H),2.92(s,3H),2.92-3.15(m,4H),3.35-3.60(m,2H),3.82(s,1H),7.17-7.30(m,5H),7.99-8.04(m,1H),8.10(s,1H),8.25-8.38(m,1H),8.48(s,2H),9.36(br s,1H)。
實施例100 (R)-2-胺基-N-{2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基}-N-苯基乙基乙醯胺鹽酸鹽 [化131]
依據下文中所示之流程22合成標記化合物。
[化132]
於二氯甲烷中，使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(137 mg)使實施例23之化合物之自由體(220 mg)與N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸(25 mg)進行縮合(230 mg，73%)。繼而依據實施例1之步驟2及3中記載之方法由自由體150 mg以白色固體之形式獲得標記化合物100 mg(61%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.75(d,J=6.7 Hz,2H),0.82(d,J=6.7 Hz,1H),2.61(s,0.7H),2.75(t,J=6.4 Hz,1.3H),2.94-3.04(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.27-3.36(m,1H),3.42-3.47(m,2H),3.52-3.67(m,1H),3.92-3.98(m,1H),7.01(d,J=7.3 Hz,0.7H),7.09(d,J=6.7Hz,1.3H),7.13-7.28(m,3H),8.05(d,J=9.2 Hz,0.3H),8.09(d,J=9.2 Hz,0.7H),8.24(d,J=6.1 Hz,0.3H),8.30(d,J=6.7 Hz,0.7H),8.41(d,J=8.5 Hz,0.3H),8.44(d,J=8.5 Hz,0.7H),8.49(dd,J=6.1,13.4 Hz,1H),8.53(d,J=9.8 Hz,1H),9.53(d,J=13.4 Hz,1H)。
實施例101 (R)-2-(異喹啉-6-磺醯胺)-N-苯乙基丙醯胺鹽酸鹽 [化133]
依據下文中所示之流程23合成標記化合物。
[化134]
於二氯甲烷中，使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(472 mg)使苯乙基胺(285 mg)與N-(苄氧基羰基)-D-丙胺酸(500 mg)發生縮合(618 mg，85%)。進而使藉由於10%鈀/碳存在下進行氫化反應而獲得之(R)-2-胺基-N-苯乙基丙醯胺(197 mg)與參考例1中製備之異喹啉-6-磺醯氯於二氯甲烷中、於三乙胺(0.284 mL)存在下發生縮合(237 mg，60%)。繼而以實施例1之步驟3之方法作為參考，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物40 mg(13%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):1.06(d,J=7.0 Hz,3H),2.33-2.44(m,2H),2.90-3.01(m,2H),3.74-3.81(m,1H),6.97-6.99(m,2H),7.11-7.20(m,3H),8.10(d,J=8.5 Hz,1H),8.43(br s,1H),8.48(d,J=8.5 Hz,1H),8.57-8.68(m,2H),9.70(br s,1H)。
實施例102 (R)-N-(1-胺基丙烷-2-基)異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化135]
依據下文中所示之流程24合成標記化合物。
[化136]
於二氯甲烷中，於三乙胺(0.538 mL)存在下，使依據WO 2010006085中記載之方法所合成之(R)-第三丁基2-胺基丙基胺基甲酸酯(338 mg)與參考例1中製備之異喹啉-6-磺醯氯發生縮合，獲得粗生成物。繼而以實施例1之步驟2及3之方法作為參考，以白色固體之形式獲得標記化合物252 mg(38%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.73(d,J=6.7 Hz,3H),2.83(dd,J=10,13 Hz,1H),3.03(dd,J=4.0,13 Hz,1H),3.55-3.63(m,1H),8.18(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),8.40(d,J=6.1 Hz,1H),8.50-8.57(m,2H),8.69(s,1H),9.63(s,1H)。
實施例103 (R)-N-{2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基}-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽 [化137]
依據下文中所示之流程25合成標記化合物。
[化138]
於二氯甲烷中，於三乙胺(0.123 mL)存在下，使實施例102之化合物(100 mg)與苯基乙醯氯(45 mg)發生縮合(72 mg，63%)。繼而以實施例1之步驟3之方法作為參考，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物52 mg(66%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm) : 0.84(d,J=7.0 Hz,3H),2.33-2.44(m,2H),2.90-3.01(m,2H),3.74-3.81(m,1H),6.97-6.99(m,2H),7.11-7.20(m,3H),8.10(d,J=8.5 Hz,1H),8.43(br s,1H),8.48(d,J=8.5 Hz,1H),8.57-8.68(m,2H),9.70(br s,1H)。
實施例104 (R)-N-{1-(2-氧雜-2-苯基乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化139]
依據下文中所示之流程26合成標記化合物。
[化140] 流程26
於二氯甲烷中，使用戴斯-馬丁過碘烷(150 mg)使為獲得實施例83之化合物所合成之中間物第三丁基(S)-2-羥基-2-苯基乙基{(R)-2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基}胺基甲酸酯(150 mg)的羥基氧化成羰基(90 mg，60%)。繼而於二氯甲烷中，使用1M鹽酸二***溶液，以白色固體之形式獲得標記化合物70 mg(49%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.83(d,J=6.7 Hz,3H),3.09(t,J=11.6 Hz,1H),3.17-3.22(m,1H),3.79-3.83(m,1H),4.71(s,2H),7.48(t,J=7.0 Hz,2H),7.65(t,J=7.0 Hz,1H),7.84(d,J=7.9 Hz,2H),8.23(d,J=9.2 Hz,1H),8.47(d,J=6.1 Hz,1H),8.55(s,1H),8.57(d,J=3.1 Hz,1H),8.74(s,1H),9.65(s,1H)。
實施例105 (S)-2-{(R)-2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基胺基}-3-苯基丙酸甲酯二鹽酸鹽 [化141]
依據下文中所示之流程27合成標記化合物。
[化142]
於甲醇中，於(S)-2-胺基-3-苯基丙酸甲酯(2.72 g)與(R)-第三丁基1-氧雜丙烷-2-基胺基甲酸酯(1.97 g)之混合物中添加氰基硼氫化鈉(1.1 g)及乙酸(0.75 mL)，進行還原性胺基化(2.37 g，46%)。繼而使用三氟乙酸及4 M鹽酸/1,4-二烷溶液進行脫保護及鹽酸鹽化(1.0 g，45%)。進而使其與參考例1中製備之異喹啉-6-磺醯氯發生縮合(1.04 g，75%)。使用所獲得之生成物中之80 mg，以實施例1之步驟3之方法作為參考，以白色固體之形式獲得標記化合物28 mg(29%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.74(d,J=6.7 Hz,3H),2.99-3.04(m,1H),3.14-3.23(m,2H),3.34(dd,J=5.8,14.3 Hz,1H),3.67-3.72(m,4H),4.40-4.42(m,1H),7.21(d,J=7.3 Hz,2H),7.29-7.35(m,3H),8.19(d,J=9.2 Hz,1H),8.44(d,J=6.7 Hz,1H),8.55-8.58(m,2H),8.70(s,1H),9.66(s,1H)。
實施例106 (S)-2-{(R)-2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基胺基}-3-苯基丙酸二鹽酸鹽 [化143]
依據下文中所示之流程28合成標記化合物。
[化144]
於四氫呋喃-水中，使用氫氧化鋰(56 mg)進行實施例105之化合物之自由體(500 mg)的水解(330 mg，68%)。繼而以實施例1之步驟3之方法作為參考，以黃色固體之形式獲得標記化合物48 mg(12%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.74(d,J=6.7 Hz,3H),2.95(dd,J=13.1,10.7 Hz,1H),3.08(dd,J=3.4,13.1 Hz,1H),3.17(dd,J=7.0,14.3 Hz,1H),3.21-3.26(m,1H),3.65-3.70(m,1H),4.05-4.08(m,1H),7.23-7.28(m,3H),7.32(t,J=7.3 Hz,2H),8.22(d,J=8.5 Hz,1H),8.52(d,J=6.1 Hz,1H),8.58-8.61(m,2H),8.73(s,1H),9.71(1H,s)。
實施例107 (S)-2-羥基-N-{(R)-2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基}-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽 [化145]
依據下文中所示之流程29合成標記化合物。
[化146]
於二氯甲烷中，使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(363 mg)及1-羥基苯并***(232 mg)使(S)-扁桃酸(261 mg)與(R)-第三丁基1-胺基丙烷-2-基胺基甲酸酯(300 mg)發生縮合(423 mg，80%)。繼而以4 M鹽酸/1,4-二烷溶液(2 mL)去除Boc基，並使生成之胺化合物與參考例1中製備之異喹啉-6-磺醯氯發生縮合(370 mg，67%)。繼而以實施例1之步驟3作為參考，以白色固體之形式獲得標記化合物346 mg(86%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.82(d,J=6.7 Hz,3H),3.13-3.15(m,2H),3.54(td,J=13.4,6.7 Hz,1H),4.86(s,1H),7.22-7.27(m,5H),8.16(d,J=9.2 Hz,1H),8.40(d,J=6.7 Hz,1H),8.50(d,J=9.2 Hz,1H),8.52(d,J=6.1 Hz,1H),8.63(s,1H),9.62(s,1H)。
實施例108 N-{(2R)-1-(2-羥基-3-苯氧基丙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化147]
依據下文中所示之流程30合成標記化合物。
[化148]
於N,N-二甲基甲醯胺中，使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(860 mg)及1-羥基苯并***(458 mg)使1-胺基-3-苯氧基丙烷-2-醇(500 mg)與N-(第三丁氧基羰基)-D-丙胺酸(622 mg)發生縮合(500 mg，49%)。繼而於四氫呋喃中，使用氫化鋁鋰(500 mg)進行還原(120 mg，25%)。繼而於二氯甲烷中，使用2-硝基苯磺醯氯(98 mg)進行糖化(100 mg，76%)。繼而使用三氟乙酸進行脫保護獲得胺體，此後於二氯甲烷中，使其與參考例1中製備之異喹啉-6-磺醯氯發生縮合(50 mg，42%)。繼而以實施例38之步驟2及3之方法作為參考，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物30 mg(85%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.78(d,J=6.7 Hz,3H),3.04-3.08(m,1H),3.15(dt,J=5.5,8.4 Hz,1H),3.21-3.40(m,2H),3.76-3.80(m,1H),4.00-4.07(m,2H),4.27-4.32(m,1H),6.92-6.98(m,3H),7.28(t,J=7.3 Hz,2H),8.23(dd,J=1.5,8.9 Hz,1H),8.48(d,J=6.7 Hz,1H),8.57(dd,J=7.9,11.6 Hz,2H),8.73(s,1H),9.67(s,1H)。
參考例10 (R)-第三丁基2-(2-氧雜異喹啉-6-磺醯胺)丙基(苯乙基)胺基甲酸酯 [化149]
如下文中所示之流程31般合成標記化合物。
[化150]
使為獲得實施例23之化合物而合成之中間物(R)-第三丁基2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基(苯乙基)胺基甲酸酯600 mg溶解於二氯甲烷20 mL中，並於0℃下添加間氯過苯甲酸450 mg，於室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應溶液，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=10:1)進行純化，以淡黃色油狀物之形式獲得標記化合物520 mg(66%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm) : 1.07(d,J=5.5 Hz,3H),1.43(s,9H),2.64-2.67(m,2H),2.82(d,J=14.6 Hz,1H),3.03-3.08(m,1H),3.15-3.18(m,1H),3.38(t,J=12.2 Hz,1H),3.56(s,1H),6.40(s,1H),7.03(d,J=6.7 Hz,2H),7.17-7.25(m,3H),7.75(d,J=6.7 Hz,1H),7.81(d,J=8.5 Hz,1H),7.96(d,J=9.8 Hz,1H),8.20(d,J=6.7 Hz,1H),8.34(s,1H),8.81(s,1H)。
實施例109 (R)-1-胺基-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化151]
依據下文中所示之流程32合成標記化合物。
[化152] 流程32
依據J. Med. Chem.,46,4405(2003)中記載之方法，於室溫下，於吡啶(15 mL)中，使用參考例10之化合物(400 mg)使對甲苯磺醯氯(202 mg)與乙醇胺(7 mL)發生反應，藉此於異喹啉環之1位上導入胺基(198 mg，49%)。繼而依據實施例1之步驟2及3中記載之方法由自由體120 mg以白色固體之形式獲得標記化合物116 mg(88%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.72(d,J=6.5 Hz,3H),2.87-2.92(m,3H),2.98-3.02(m,1H),3.16-3.21(m,2H),3.50-3.58(m,1H),7.08(d,J=6.5 Hz,1H),7.16-7.23(m,3H),7.27-7.29(m,2H),7.63(d,J=6.5 Hz,1H),7.82(d,J=9.0 Hz,1H),8.15-8.18(m,2H)。
實施例110 (R)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}-1-羥基異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化153]
依據下文中所示之流程33合成標記化合物。
[化154]
於甲醇中，於三乙胺(0.2 mL)存在下，使用參考例10之化合物(320 mg)使其與氯碳酸乙酯(0.1 mL)發生反應，藉此於異喹啉環之1位上導入甲氧基(120 mg，33%)。繼而以實施例1之步驟2及3之方法作為參考，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物57 mg(54%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.72(d,J=6.5 HZ,3H),2.85-2.92(m,3H),2.98-3.01(m,1H),3.14-3.21(m,2H),3.50-3.58(m,1H),6.76(d,J=7.5 Hz,1H),7.16-7.28(m,6H),7.79(d,J=8.5 Hz,1H),8.10(s,1H),8.28(d,J=9.0 Hz,1H)。
該化合物有時亦以作為酮基-烯醇異構體之(R)-氧雜-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}-1,2-二氫異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽)之形式而存在。
實施例111 (R)-1-(2-胺基乙硫基)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺三鹽酸鹽 [化155]
依據下文中所示之流程34合成標記化合物。
[化156]
於二氯甲烷中，於碳酸鉀(768 mg)存在下，使用參考例10之化合物(540 mg)，使氯碳酸乙酯(0.159 mL)與2-(N-第三丁氧基羰基胺基)乙硫醇(0.376 mL)發生反應，於異喹啉環之1位上導入2-(N-第三丁氧基羰基胺基)乙硫基(260 mg，36%)。繼而以實施例1之步驟2及3之方法作為參考，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物110 mg(49%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm):0.72(d,J=6.7 Hz,3H),2.91-2.95(m,3H),3.04(d,J=12.2 Hz,1H),3.21-3.29(m,2H),3.34(t,J=6.1 Hz,2H),3.57(t,J=5.8 Hz,2H),3.60-3.62(m,1H),7.21(d,J=7.3 Hz,2H),7.26(d,J=7.3 Hz,1H),7.31(t,J=7.0 Hz,2H),7.63(d,J=4.9 Hz,1H),7.92(d,J=8.5 Hz,1H),8.34(d,J=6.1 Hz,1H),8.36(d,J=9.2 Hz,1H),8.39(s,1H)。
參考例11 (R)-6-[N-{第三丁氧基羰基(苯乙基)胺基丙烷-2-基}胺磺醯基]異喹啉-4-基三氟甲烷磺酸酯 [化157]
如下文中所示之流程35般合成標記化合物。
[化158]
依據Tetrahedron,25,5761(1969)中記載之方法，於二氯甲烷中，於三乙胺(0.156 mL)存在下，於0℃下使參考例10之化合物(548 mg)與對甲苯磺醯氯(215 mg)發生反應，獲得於異喹啉環4位上導入有對甲苯磺醯氧基之化合物(485 mg，67%)。再次進行該反應使所獲得之化合物(700 mg)溶解於甲醇中，再添加1 M氫氧化鉀水溶液(3 mL)，使對甲苯磺醯氧基水解，形成羥基(400 mg，75%)。使以此方式所獲得之化合物400 mg溶解於二氯甲烷10 mL中，並於0℃下添加三乙胺0.172 mL、N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)450 mg，於室溫下攪拌3小時。減壓濃縮，將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3:1)進行純化，以淡黃色油狀物之形式獲得標記化合物403 mg(79%)。1H-NMR光譜(CDCl3,δ ppm): 0.72(d,J=5.5 Hz,3H),1.44(s,9H),2.62-2.77(m,3H),3.05-3.10(m,2H),3.37-3.40(m,1H),3.58(br s,1H),6.30(br s,1H),6.99-7.00(m,2H),7.19-7.39(m,3H),8.10(d,J=6.2 Hz,1H),8.20(d,J=6.2 Hz,1H),8.59(s,1H),8.68(br s,1H),9.34(br s,1H)。
實施例112 (R)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}-4-甲基-異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化159]
依據下文中所示之流程36合成標記化合物。
[化160]
依據J. Chem. Soc.,Perkin Trans 1,12,2513(1989)中記載之方法，於四氫呋喃中，於四三苯膦鈀(53 mg)存在下，使用參考例11之化合物(286 mg)使其與2 M三甲基鋁/庚烷溶液(1.5 mL)發生反應，藉此使三氟甲磺醯氧基轉換成甲基(165 mg，73%)。繼而依據實施例1之步驟2及3中記載之方法，由自由體115 mg以白色固體之形式獲得標記化合物80 mg(63%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.72(d,J=6.5 Hz,3H),2.63(s,3H),2.91-2.95(m,3H),3.00-3.04(m,1H),3.18-3.23(m,2H),3.50-3.58(m,1H),7.18-7.23(m,3H),7.26-7.29(m,2H),8.02(d,J=9.0 Hz,1H),8.32-8.34(m,2H),8.53(s,1H),9.24(s,1H)。
實施例113 (R)-N-{1-(4-氟苯乙基胺基)丙烷-2-基}-4-甲基-異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化161]
使用為獲得實施例53之化合物而合成之中間物(R)-第三丁基2-(異喹啉-6-磺醯胺)丙基(4-氟苯乙基)胺基甲酸酯(232 mg)，以參考例10、參考例11及實施例112中記載之方法作為參考，以白色固體之形式獲得標記化合物120 mg(68%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.66(d,J=7.0 Hz,3H),2.40(s,3H),2.83-2.89(m,3H),2.97(dd,J=3.5,13.5 Hz,1H),3.10-3.14(m,2H),3.58-3.60(m,1H),6.92-6.96(m,2H),7.09-7.12(m,2H),8.06(d,J=8.5 Hz,1H),8.17(s,1H),8.17(s,1H),8.28(s,1H),8.92(s,1H)。
實施例114 (R)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}-4-羥基-異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化162]
使用於參考例11中合成之(R)-第三丁基2-(4-羥基異喹啉-6-磺醯胺)丙基(苯乙基)胺基甲酸酯，以實施例1之步驟2及3之方法作為參考，以白色固體之形式獲得標記化合物20 mg。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.70(d,J=6.5 Hz,3H),2.91-2.95(m,3H),3.02(dd,J=3.5,13.5 Hz,1H),3.17-3.26(m,2H),3.58-3.65(m,1H),7.18-7.22(m,3H),7.26-7.29(m,2H),8.00(br s,1H),8.13(d,J=8.5 Hz,1H),8.42(d,J=8.5 Hz,1H),8.79(s,2H),9.05(br s,1H)。
實施例115 (R)-N-{1-(苯乙基胺基)丙烷-2-基}-4-(噻吩-3-基)異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化163]
依據下文中所示之流程37合成標記化合物。
[化164]
於1,4-二烷-水中，於碳酸鈉(679 mg)及四三苯膦鈀(74 mg)存在下，使參考例11之化合物(396 mg)與3-噻吩硼酸(106 mg)發生反應，獲得耦合生成物(266 mg，75%)。繼而以實施例1之步驟2及3之方法作為參考，以黃色固體之形式獲得標記化合物220 mg(87%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.68(d,J=6.5 Hz,3H),2.86-2.92(m,3H),2.97(dd,J=4.0,13.5 Hz,1H),3.15-3.20(m,2H),3.48-3.53(m,1H),7.14-7.30(m,6H),7.60-7.62(m,1H),7.69-7.70(m,1H),8.14(d,J=8.5 Hz,1H),8.52-8.54(m,3H),9.53(br s,1H)。
實施例116 (S)-N-(2-胺基-3-苯基丙基)異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化165]
依據下文中所示之流程38合成標記化合物。
[化166]
於四氫呋喃中，於雙(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸酯(1.43 g)及三苯膦(1.60 g)存在下，使用(S)-第三丁基1-羥基-3-苯基丙烷-2-基胺基甲酸酯(770 mg)，使其與酞醯亞胺(677 mg)發生反應(718 mg，61%)。繼而添加肼(3 mL)去除酞醯基，以粗生成物之方式獲得胺化合物(500 mg)。繼而使該胺化合物與參考例1中製備之異喹啉-6-磺醯氯發生縮合(805 mg)。繼而依據實施例1之步驟2及3中記載之方法，由自由體308 mg以白色固體之形式獲得標記化合物274 mg(88%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 2.75-2.85(m,2H),3.02(d,J=6.1 Hz,2H),3.56-3.61(m,1H),7.09(d,J=7.3 Hz,2H),7.15-7.21(m,3H),8.05(d,J=8.5 Hz,1H),8.37(d,J=6.1,1H),8.46-8.53(m,3H),9.61(s,1H)。
實施例117 N-{(2R,3S)-3-胺基-6-苯基己烷-2-基)異喹啉-6-磺醯胺鹽酸鹽 [化167]
依據下文中所示之流程39合成標記化合物。
[化168]
使三苯基(2-苯基乙基)-溴化鏻(480 mg)溶解於四氫呋喃中，並於-30℃下添加1.6 M正丁基鋰/己烷溶液(0.87 mL)，使其與(4R,5S)-第三丁基4-甲醯基-2,2,5-三甲基唑啶-3-羧酸酯發生反應，獲得烯烴化合物(214 mg)。繼而於10%鈀/碳存在下進行氫化反應，於甲醇中藉由阿爾伯特試劑(Amberlyst)去除縮丙酮基(178 mg，93%)。繼而於四氫呋喃中，使用三苯膦(318 mg)、偶氮二羧酸二異丙酯(0.254 mL)及酞醯亞胺(268 mg)使羥基轉換成酞醯亞胺基，再利用肼去除酞醯基獲得胺化合物(148 mg，83%)。繼而使該胺化合物與參考例1中製備之異喹啉-6-磺醯氯發生縮合(214 mg，87%)。繼而依據實施例1之步驟2及3中記載之方法，由自由體119 mg以白色固體之形式獲得標記化合物115 mg(88%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.70(d,J=7.3 Hz,3H),1.35-1.63(m,4H),2.42-2.55(m,2H),3.17-3.20(m,1H),3.43-3.49(m,1H),7.08(d,J=7.3 Hz,2H),7.14(t,J=7.3 Hz,1H),7.22(t,J=7.3 Hz,2H),7.85(d,J=6.1 Hz,1H),7.90(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),8.21(d,J=8.5 Hz,1H),8.40(s,1H),8.45(d,J=5.5 Hz,1H),9.22(s,1H)。
實施例118 N-{(2R)-4-胺基-6-苯基己烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽(非對映異構體A) [化169]
依據下文中所示之流程40合成標記化合物。
[化170]
於四氫呋喃中，於三乙胺(1.25 mL)存在下，使用(3-硝基丙基)苯(1.47 g)及(R)-第三丁基1-氧雜丙烷-2-基胺基甲酸酯(1.3 g)，進行硝基羥醛反應(1.0 g，39%)。繼而進行羥基之甲磺醯基化及脫去，並以硼氫化鈉還原產生之雙鍵。此處，將所獲得之第三丁基(2R)-4-硝基-6-苯基己烷-2-基胺基甲酸酯之非對映異構體混合物利用矽膠管柱層析法進行分離，獲得極性較高之非對映異構體(234 mg，24%)。再次進行該反應，使用所獲得之非對映異構體(1.96 g)於雷氏鎳存在下進行氫化反應，還原硝基並以糖基對生成之胺基進行保護(1.72 g，59%)。繼而以4 M鹽酸/1,4-二烷溶液去除Boc基，並使產生之胺化合物與參考例1中製備之異喹啉-6-磺醯氯發生縮合(1.5 g，73%)。使用所獲得之生成物(160 mg)，以實施例38之步驟2及3作為參考，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物45 mg(35%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.89(d,J=6.7 Hz,3H),1.44-1.52(m,1H),1.57-1.73(m,3H),2.18-2.24(m,1H),2.48-2.54(m,1H),3.25(br s,1H),3.42(br s,1H),6.94(d,J=7.3 Hz,2H),7.13(t,J=7.3 Hz,1H),7.18(t,J=7.3 Hz,2H),8.11(d,J=9.2 Hz,1H),8.22(d,J=6.1 Hz,1H),8.41(d,J=8.5 Hz,1H),8.45(d,J=6.1 Hz,1H),8.59(s,1H),9.41(s,1H)。
實施例119 N-{(2R)-4-胺基-6-苯基己烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽(非對映異構體B) [化171]
使用於合成實施例118之化合物時所獲得之中間物第三丁基(2R)-4-硝基-6-苯基己烷-2-基胺基甲酸酯之非對映異構體混合物中極性進一步較低之非對映異構體，依據實施例118中記載之方法，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物50 mg(60%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.88(d,J=6.7 Hz,3H),1.66-1.72(m,1H),1.75-1.83(m,3H),2.50(dq,J=7.3,30 Hz,2H),3.28-3.35(m,1H),3.42-3.48(m,1H),7.12(d,J=7.9 Hz,2H),7.20(t,J=6.7 Hz,1H),7.27(t,J=7.3 Hz,2H),8.20(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),8.40(d,J=6.7 Hz,1H),8.53-8.55(m,2H),8.69(s,1H),9.62(s,1H)。
實施例120 N-{(2R)-4-(甲基胺基)-6-苯基己烷-2-基}異喹啉-6-磺醯胺二鹽酸鹽 [化172]
依據下文中所示之流程41合成標記化合物。
[化173]
於四氫呋喃中，於偶氮二羧酸二異丙酯(0.4 mL)、三苯膦(513 mg)存在下，使為獲得實施例118之化合物而合成之中間物第三丁基(2R)-4-(2-硝基苯基磺醯胺)-6-苯基己烷-2-基胺基甲酸酯(467 mg)與甲醇(0.038 mL)發生反應，進行甲基化。使用所獲得之粗生成物並依據實施例118及實施例38之步驟2及3中記載之方法，由自由體270 mg以白色固體之形式獲得標記化合物237 mg(74%)。1H-NMR光譜(D2O,δ ppm): 0.88(d,J=6.7 Hz,3H),1.55-1.63(m,1H),1.66-1.75(m,3H),2.29-2.35(m,1H),2.49-2.55(m,1H),2.60(s,3H),3.20(br s,1H),3.41(br s,1H),7.01(d,J=7.3 Hz,2H),7.15(t,J=7.0 Hz,1H),7.21(t,J=7.3 Hz,2H),8.16(d,J=8.5 Hz,1H),8.35(d,J=6.7 Hz,1H),8.49(d,J=7.3 Hz,2H),8.63(s,1H),9.53(s,1H)。
以下之表1~表11中所示之實施例121~252之化合物可藉由如下方法而分別合成：自使用參考例1之化合物及適合之起始原料並藉由參考例2~5、7、8之任一者中記載之方法而合成的中間物並使用實施例1中記載之方法，或自使用參考例1之化合物及適合之起始原料並藉由參考例6中記載之方法而合成的中間物並使用實施例38中記載之方法，或使用從業者通常所熟知之方法。
試驗例1 本發明化合物對自發性高血壓大鼠之降血壓作用
對自發性高血壓大鼠(SHR/Izm，性別：雄性，一群4~6隻)腹腔內投予本發明化合物，並對降血壓作用進行評價。使用實施例5、23、25、35、36、53、58、83、84、86、87、90之化合物作為試驗化合物。
(試驗化合物溶液之製備)
使試驗化合物溶解於生理鹽水中而稀釋，製備特定濃度之試驗化合物溶液。
(試驗方法)
對動物以10 mg/kg之用量於腹腔內投予試驗化合物，並使用Softron公司製造之非侵入式血壓測定裝置BP-98A經過一段時間測定血壓及脈搏數。
(結果)
實施例23、25、36、53、58、83、86之化合物均使收縮期血壓與投予前之值相比較最大下降30%以上。實施例35、84、87、90之化合物均使收縮期血壓最大下降20%以上。實施例5之化合物使收縮期血壓最大下降16%。如此可明確本發明化合物具有優異之降血壓作用。因此，本發明化合物可用作以高血壓症為代表之循環系統疾病之治療劑。
試驗例2 本發明化合物對兔子之降眼壓作用
評價對兔子(新西蘭白色種，性別：雄性，一群3~6隻)投予本發明化合物時之降眼壓作用。
(試驗化合物溶液之製備)
使試驗化合物溶解於基劑1(使磷酸二氫鈉二水合物1.04 g、氯化鈉0.5 g溶解於純化水中並以氫氧化鈉將pH值調整為7.0，總量設為100 mL)或基材2(2%(w/v)硼酸水溶液)中，製備特定濃度之試驗化合物溶液。
(試驗方法)
於試驗化合物投予前使用Tiolat公司製造之TonoVet手持眼壓計測定眼壓。分別於單眼中以0.04 mL試驗化合物溶液滴眼，於對側眼中僅以0.04 mL基劑滴眼，相同地經過一段時間測定眼壓。算出投予試驗化合物溶液之眼之眼壓相對於投予基劑之眼之眼壓的比例作為降下度。將以1%(w/v)或更低濃度之試驗化合物溶液滴眼時之最大降下度為15%以上之化合物的降眼壓活性評價為++。相同地將最大降下度為5%以上未達15%之化合物的降眼壓活性評價為+。
(結果)
將各試驗化合物之降眼壓活性示於表12中。如表12中所示般，本發明化合物均顯示出優異之降眼壓作用。因此，本發明化合物可用作青光眼或高眼壓症之治療藥。
[產業上之可利用性]
由本發明所提供之通式(1)所表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物具有降眼壓作用及降血壓作用。含有選自由通式(1)所表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物所組成之群中之物質作為有效成分的醫藥可用作用於青光眼、高眼壓症及循環系統疾病之治療及/或預防之醫藥。

Claims (12)

  1. 一種異喹啉-6-磺醯胺衍生物、其鹽或該等之溶劑合物，其係以通式(1)所表示：[化1] (式中，R1及R2分別獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、巰基、硝基、胺基、胺基烷硫基或雜芳基；R3及R4分別獨立表示氫原子、烷基、羥烷基、二烷基胺基烷基或胺基烷醯基；R5表示氫原子、可具有取代基之烷基、可具有取代基之烯基、可具有取代基之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之烷醯基，或亦可R4及R5與鄰接之氮原子一起形成飽和雜環，該R5中之烷基、烯基、炔基、環烷基或烷醯基上之取代基為選自如下之基之1個或2個以上：(a)環上可具有選自鹵素原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、烷醯基、羧基、烷氧基羰基、巰基、硝基、胺基、脲基、硫脲基及胺基烷基之1個或2個以上之取代基之環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、伸芳基或雜伸芳基、(b)羥基、(c)側氧基、(d)烷醯氧基、(e)胺基、(f)羧基、(g)烷氧基、以及(h)烷氧基羰基；A表示可具有選自羧基、鹵素原子、氰基、側氧基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、烷氧基羰基、胺基烷基、芳基、雜芳基、可具有取代基之芳烷基及可具有取代基之雜芳烷基之1個或2個以上之取代基的碳數2~6個之直鏈或支鏈伸烷基，該A中之芳烷基或雜芳烷基可具有選自鹵素原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、烷醯基、羧基、烷氧基羰基、巰基、硝基、胺基、脲基、硫脲基及胺基烷基之1個或2個以上之取代基)。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1及R2分別獨立為氫原子、鹵素原子、C1-8烷基、硝基、氰基、鹵代C1-8烷基、苯基、C2-8烯基、C2-8炔基、羥基、胺基、胺基C1-8烷硫基或噻吩基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R5中之上述烷基、烯基、炔基、環烷基或烷醯基上之取代基為選自如下之基之1個或2個：(a)環上可具有選自鹵素原子、氰基、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、C2-8烷醯基、羧基、C1-8烷氧基羰基、巰基、硝基、胺基、脲基、硫脲基及胺基C1-8烷基之1個或2個取代基之芳基、雜芳基或伸芳基、(b)羥基、(c)側氧基、(d)烷醯氧基、(e)胺基、(f)羧基、(g)烷氧基、以及(h)烷氧基羰基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R5表示氫原子、可具有取代基之C1-8烷基、可具有取代基之C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、可具有取代基之C2-8烷醯基，或亦可R4及R5與鄰接之氮原子一起形成飽和雜環，該烷基、烯基或烷醯基上之取代基為選自如下之基之1個或2個：(a)環上可具有選自鹵素原子、氰基、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、羥基、側氧基、甲醯基、C2-8烷醯基、羧基、C1-8烷氧基羰基、硝基、胺基及胺基C1-8烷基之1個或2個取代基之芳基、雜芳基或伸芳基、(b)羥基、(c)側氧基、以及(d) C2-8烷醯氧基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R3及R4分別獨立為氫原子、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、二(C1-8烷基)胺基C1-8烷基或胺基C2-8烷醯基。
  6. 如請求項1之化合物，其中A為可具有選自羧基、鹵素原子、氰基、C2-8烯基、C2-8炔基、胺基C1-8烷基、可具有取代基之苯基C1-8烷基及可具有取代基之雜芳基C1-8烷基之1個或2個以上之取代基的碳數2~6之直鏈或支鏈伸烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其中A為碳數2~6之直鏈或支鏈伸烷基。
  8. 如請求項1之化合物，其中於A為經選自可具有取代基之芳烷基及可具有取代基之雜芳烷基的基取代之直鏈或支鏈烷基之情形時，R4及R5為氫原子或C1-3烷基。
  9. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至8中任一項之化合物。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其為青光眼或高眼壓症之預防治療藥。
  11. 如請求項9之醫藥組合物，其為循環系統疾病之預防治療藥。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中循環系統疾病為高血壓症。
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