TW201304768A - 使用β－羥基－β－丁酸甲酯促進廢用一段時期後肌肉恢復的方法 - Google Patents

使用β－羥基－β－丁酸甲酯促進廢用一段時期後肌肉恢復的方法 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種利用β-羥基-β-丁酸甲酯(HMB)促進肌肉廢用一段時期後肌肉恢復的方法。HMB促進個體之肌肉質量恢復，且亦可用於預防該個體中通常與長期肌肉廢用後肌肉重新負重有關的進一步肌肉萎縮。所揭示之方法可能尤其適用於老人。

Description

使用β-羥基-β-丁酸甲酯促進廢用一段時期後肌肉恢復的方法
本發明係關於使用包含β-羥基-β-丁酸甲酯(HMB)之營養組合物促進肌肉廢用及/或肌肉停用一段時期後肌肉恢復之方法。
歸因於臥床休息、住院、石膏固定(casting)及其類似原因之長期肌肉廢用或不動，可引起快速肌肉萎縮及肌肉力量損失。萎縮及肌肉力量損失一般隨老化而加重。動物研究已表明，長期廢用後肌肉質量及肌肉力量恢復為緩慢且困難之過程，且在老化肌肉中可能不完全。
肌肉質量、功能及力量之損失可損害可動性且可增加個體進一步肌肉或其他損傷的易感性。尤其在老人中，此可導致獨立性及生活品質的降低。
按照慣例，肌肉廢用後在恢復/重新負重時期之鍛煉為提供一些肌肉重建益處之僅有干預。然而，鍛煉可能並非總是可行之替代方案，當患者為老人及/或自嚴重疾病或手術恢復時尤其如此。迄今為止，尚未獲得可促進長期停用或不動後肌肉恢復之營養干預。
因而，將希望調配可用於有效促進肌肉廢用、停用或不動一段時期後肌肉恢復及重新負重之營養組合物及使用該等組合物之方法。若營養組合物及方法可用於在不能鍛煉之個體中構建肌肉質量及改良肌肉力量，則亦為有益的。此外，若營養組合物及方法可防止長期廢用後肌肉質量重建期間進一步肌肉萎縮，則將為有益的。
本發明大體而言係針對促進個體在肌肉廢用一段時期後肌肉恢復的方法。個體可能由於肌肉廢用而肌肉萎縮，且本發明方法可縮短肌肉萎縮後重建肌肉所需之時間。促進肌肉恢復之方法利用包括β-羥基-β-丁酸甲酯之營養組合物。本發明之一些實施例可能尤其適於特別難以從顯著肌肉損失及肌肉萎縮恢復之成年人，包括老人。
一個實施例係針對促進具有由肌肉廢用一段時期引起之肌肉萎縮的個體肌肉恢復之方法。該方法包含在肌肉廢用時期及肌肉恢復時期向個體投與包含有效量之β-羥基-β-丁酸甲酯之組合物。
另一實施例係針對使肌肉已廢用一段時期之個體的肌肉萎縮降至最低之方法。該方法包含在肌肉廢用時期及肌肉恢復時期向個體投與包含有效量之β-羥基-β-丁酸甲酯之組合物。
另一實施例係針對促進具有由肌肉廢用一段時期引起之肌肉萎縮的老人肌肉恢復之方法。該方法包含在肌肉廢用時期及肌肉恢復時期向老人投與包含有效量之β-羥基-β-丁酸甲酯之組合物。
已發現，可向個體投與β-羥基-β-丁酸甲酯(HMB)來使由肌肉廢用(諸如由長期石膏固定引起之廢用)引起之肌肉萎縮降至最低，且促進個體之肌肉恢復。藉由在廢用時期及恢復時期向個體投與HMB，可增強個體之肌肉質量及/或肌肉力量。令人驚奇的是，已發現在無肌肉損傷及無鍛煉存在下，HMB刺激恢復/重新負重時期(亦即肌肉不動後)肌肉蛋白合成。
因此，本發明方法提供可有助於已經受肌肉廢用之個體健康肌肉質量及力量恢復之替代治療選項。此等益處有利地在無需艱苦鍛煉程序的情況下達成，且在老人中可尤其有益。
本發明之用於肌肉廢用一段時期後肌肉恢復之方法利用β-羥基-β丁酸甲酯(HMB)促進具有由肌肉廢用引起之肌肉萎縮個體之肌肉恢復。下文詳細描述該等方法之特徵以及許多視情況存在之變化及補充中之一些。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「HMB鈣」係指β-羥基-β-丁酸甲酯(亦稱為β-羥基-3-甲基丁酸、β-羥基-β甲基丁酸、β-羥基異戊酸或HMB)之鈣鹽，其最通常為單水合物形式。除非另外說明，否則如本文所用表徵HMB鈣之所有重量、百分比及濃度係以HMB鈣單水合物之重量計。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「營養產品」係指營養液、營養粉、營養半固體及營養半液體，其中一些可復原形成營養液，且適於人類經口消耗。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「肌肉恢復」係指增加肌肉質量及/或肌肉力量。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「肌肉廢用時期」係指一段時期的肌肉停用，包括長期肌肉停用，或由臥床休息、住院、石膏固定及其類似原因引起之身體肌肉完全或部分不動。在一個特定實施例中，「肌肉廢用時期」包括已遭廢用(包括長期廢用)之手臂或腿中之肌肉。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「長期」當提及「長期停用」或「長期廢用」時係指由臥床休息、住院、石膏固定及其類似原因引起之身體肌肉停用或完全或部分不動至少1週，包括至少4週，包括至少6週，包括至少2個月，包括至少6個月及包括至少1年或1年以上之時期。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「肌肉恢復時期」係指肌肉廢用已終止且肌肉使用及恢復開始後的時期。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「促進」係指幫助或輔助或有助於，使得「促進肌肉恢復」係指幫助肌肉恢復或輔助肌肉恢復或有助於肌肉恢復。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「時期」係指時間單元，使得「肌肉廢用時期」係指出現肌肉廢用的時間單元。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「老人」係指至少55歲，包括55至約85歲的成年人。
除非另外說明，否則如本文所用之所有百分比、份數及比率係以全部產品的重量計。除非另外說明，否則關於所列成分之所有該等重量係以活性含量計，且因此不包括市售材料中可能包括之溶劑或副產物。
除非另外說明或作出提及之上下文中明確相反暗示，否則本發明之單數特徵或限制之所有提及應包括相應複數特徵或限制，且反之亦然。
除非另外說明或提及組合之上下文中明確相反暗示，否則如本文所用之方法或製程步驟的所有組合可以任何順序進行。
本發明方法中所用的營養產品之多個實施例亦可實質上不含本文所述之任何視情況存在或所選基本成分或特徵，其限制條件為剩餘組合物仍含有如本文所述之所有所要成分或特徵。在此情況下且除非另外說明，否則術語「實質上不含」意謂所選產品含有少於功能量之視情況存在之成分，通常以該視情況存在或所選基本成分之重量計少於約1%，包括少於約0.5%，包括少於約0.1%且亦包括0%。
營養產品及方法可包含、由或基本上由如本文所述之產品的基本要素，以及如本文所述之任何額外或視情況存在之要素或適用於營養產品應用之其他要素組成。
產品形式
適用於本發明方法之包括HMB之營養產品可調配成用於經口或非經腸投與之任何已知或其他適合的產品形式。經口產品形式一般較佳且包括適用於本文之任何固體、半固體、液體、半液體或粉末調配物，其限制條件為該調配物允許安全且有效地經口傳遞所選產品形式之基本及其他所選成分。
適用於本發明方法之固體營養產品形式之非限制性實例包括點心及膳食替代產品，包括調配為以下者：棒、棍、曲奇或麵包或蛋糕或其他烘焙商品、冷凍液體、糖果、早餐穀類食品、粉末狀或粒狀固體或其他微粒、模製或壓縮粉末、點心條或一口量點心、冷凍或乾餾主菜等之替代產品。
適用於本文之液體產品形式之非限制性實例包括點心及膳食替代產品、熱或冷飲料、碳酸或非碳酸飲料、果汁或其他酸化飲料、牛奶或基於大豆之飲料、冰沙(shake)、咖啡、茶、腸營養組合物等。雖然此等液體組合物最通常調配為懸浮液或乳液，但亦可調配為任何其他適合的形式，諸如澄清液體、實質上澄清之液體、溶液等。
如上文所述，營養產品可為半固體形式，其包括特性(諸如剛性)介於固體與液體之間的中間物之形式。一些半固體實例包括布丁、明膠及膏團。
另外如所述，營養產品可呈半液體形式，其包括特性(諸如流動特性)介於液體與固體之間的中間物之形式。例示性半液體包括稠冰沙及液體凝膠。
適合的經口產品形式之其他非限制性實例包括習知產品形式，諸如膠囊、錠劑、囊片、藥丸等。
用於向目標使用者提供有效量之HMB的營養產品之量可含於一個或複數個個別劑型中，該(等)劑型可每天以單次或多次劑量投與。
包括HMB之營養產品可與足夠種類及量之營養素一起調配，以提供唯一、主要或補充營養來源，或提供用於受特定疾病或病況折磨或具有目標營養益處之個體之專門營養產品。在許多實施例中，營養產品除HMB以外亦將包括蛋白質、脂肪及碳水化合物。
β-羥基-β-丁酸甲酯(HMB)
營養產品包含HMB，此意謂該等產品由添加HMB(最通常為鈣單水合物)調配或以其他方式製備以在最終產品中含有HMB。任何HMB來源均適用於本文，其限制條件為最終產品含有HMB，但該來源較佳為HMB鈣，且最通常在調配期間原樣添加至營養產品中。
儘管HMB鈣單水合物為用於本文之較佳HMB來源，但其他適合來源可包括HMB之游離酸、鹽、無水鹽、酯、內酯，或其他產品形式，以其他方式自營養產品提供HMB之生物可用形式。用於本文之適合HMB鹽之非限制性實例包括鈉、鉀、鎂、鉻、鈣之水合或無水HMB鹽，或其他無毒鹽形式。HMB鈣單水合物較佳，且可自Technical Sourcing International(TSI)(Salt Lake City,Utah)及Lonza Group Ltd.(Basel,Switzerland)購得。
當營養產品為液體時，HMB於液體中之有效濃度範圍以營養液體之重量計可為多至約10%，包括約0.01%至約10%，且亦包括約0.1%至約5.0%，且亦包括約0.3%至約2%，且亦包括約0.4%至約1.5%，且亦包括約0.3%至約0.6%。
當營養產品為固體時，HMB於固體中之有效濃度範圍以營養粉末之重量計可為多至約10%，包括約0.1%至約8%，且亦包括約0.2%至約5.0%，且亦包括約0.3%至約3%，且亦包括約0.3%至約1.5%，且亦包括約0.3%至約0.6%。
根據本文所述之方法，營養產品可提供每天約0.1至約10 g之HMB。因此，每份營養產品可提供約0.1 g至約10 g，包括約0.5 g至約5.0 g，包括約0.5 g至約2.5 g，包括約1.0 g至約1.7 g，包括約1.5 g HMB，其中例示性一份可為約240 ml即食之營養液或約240 ml復原之營養固體。可向個體投與每天一份、每天兩份、每天三份或每天四份或四份以上營養產品以自營養產品中接受所要量之HMB。
大量營養素
營養產品除本文所述之HMB以外可另外包含一或多種視情況存在之大量營養素。視情況存在之大量營養素包括蛋白質、脂質、碳水化合物及其組合。在一些實施例中，營養產品合意地調配為除HMB以外亦含有所有三種大量營養素的營養液。
適用於本文之大量營養素包括任何蛋白質、脂質或碳水化合物或其已知或其他適用於經口營養產品的來源，其限制條件為該視情況存在之大量營養素對經口投與而言為安全且有效的，且另外與營養產品中之其他成分相容。
視情況存在之脂質、碳水化合物及蛋白質於營養產品中之濃度或量可視產品之特定營養應用顯著變化。此等視情況存在之大量營養素最通常在下表所述之任一具體範圍內調配。
各數值前冠以術語「約」
各數值前冠以術語「約」 碳水化合物
適用於營養產品中之視情況存在之碳水化合物可為單體、複合物或其變體或組合，除本文所述之HMB以外，其全部為可視情況存在。適合的碳水化合物之非限制性實例包括水解或改質澱粉或玉米澱粉、麥芽糊精、異麥芽酮糖、舒可慢(sucromalt)、葡萄糖聚合物、蔗糖、玉米糖漿、玉米糖漿固體、源自稻米之碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖漿、蜂蜜、糖醇(例如甘露糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇)及其組合。
適用於營養產品中之視情況存在之碳水化合物亦包括可溶性膳食纖維，其非限制性實例包括***膠(gum Arabic)、果寡醣(FOS)、羧甲基纖維素鈉、瓜爾膠(guar gum)、柑橘果膠、低及高甲氧基果膠、燕麥及大麥葡聚糖、角叉菜膠、車前子及其組合。不可溶性膳食纖維亦適合作為本文之碳水化合物來源，其非限制性實例包括燕麥殼纖維、豌豆殼纖維、大豆殼纖維、大豆子葉纖維、甜菜纖維、纖維素、玉米麩皮及其組合。在一個特定實施例中，碳水化合物系統包括碳水化合物來源之組合，該等來源包括麥芽糊精(視情況存在之低DE麥芽糊精)及蔗糖。
在一些特定實施例中，碳水化合物於液體營養實施例中之濃度範圍以液體營養之重量計可為約5.0%至約40%，包括約7.0%至約30%，且亦包括約10%至約25%，且亦包括約10.2%。
在其他特定實施例中，碳水化合物於粉末實施例中之濃度範圍以營養粉末之重量計可為約10%至約90%，包括約20%至約80%，且亦包括約40%至約60%。在一個特定實施例中，碳水化合物以營養粉末之重量計佔營養粉末之量為約58%。
蛋白質
適用於營養產品之視情況存在之蛋白質包括水解、部分水解或非水解蛋白質或蛋白質來源，且可源自任何已知或其他適合來源，諸如牛奶(例如酪蛋白、乳清)、動物(例如肉、魚、蛋白)、穀類(例如稻米、玉米)、蔬菜(例如大豆、豌豆、馬鈴薯)或其組合。用於本文之蛋白質亦可包括已知用於營養產品之游離胺基酸或完全或部分經其置換，該等游離胺基酸之非限制性實例包括L-色胺酸、L-麩醯胺酸、L-酪胺酸、L-甲硫胺酸、L-半胱胺酸、牛磺酸、L-精胺酸、L-肉鹼及其組合。
在一些特定實施例中，蛋白質於液體營養實施例中之濃度範圍以液體營養之重量計可為約1.0%至約30%，包括約1.0%至約15%，且亦包括約1.0%至約10%，且亦包括約1.0%至約7.0%。
在其他特定實施例中，蛋白質於粉末實施例中之濃度範圍以營養粉末之重量計可為約1.0%至約50%，包括約10%至約50%，且亦包括約10%至約30%。
在一個特定實施例中，蛋白質系統包括蛋白質來源之組合，包括酪蛋白鈣(或鈉)及大豆蛋白分離物。在另一特定實施例中，蛋白質系統包括蛋白質來源之組合，包括酪蛋白鈉(或鈣)、牛奶蛋白濃縮物、大豆蛋白分離物及乳清蛋白濃縮物。
脂質
適用於營養產品中之視情況存在之脂質包括椰子油、分餾椰子油、大豆油、玉米油、橄欖油、紅花子油、高油酸紅花子油、高GLA紅花子油、MCT油(中鏈三酸甘油酯)、葵花子油、高油酸葵花子油、棕櫚及棕櫚仁油、棕櫚油精、菜籽油、亞麻籽油、琉璃苣油、大豆油、棉籽油、月見草油、黑醋粟籽油、轉殖基因油來源、真菌油、水產油(例如金槍魚、沙丁魚)等。在一個特定實施例中，脂肪系統包括脂肪來源之組合，該等脂肪來源包括高油酸紅花子油、菜籽油及大豆油。
在一些特定實施例中，脂質於液體營養實施例中之濃度範圍以液體營養之重量計可為約1.0%至約30%，包括約1.0%至約20%，且亦包括約1.0%至約15%，且亦包括約1.5%至約5.0%。在一個特定實施例中，營養液包括以營養液之重量計約1.6%之量的脂質。
在其他特定實施例中，脂質於粉末實施例中之濃度範圍以營養粉末之重量計可為約1.0%至約30%，包括約1.0%至約20%，且亦包括約1.0%至約15%，且亦包括約5.0%至約10%。在一個特定實施例中，營養粉末包括以營養粉末之重量計約7.5%之量的脂質。
視情況存在之成分
包含HMB及視情況存在之一或多種大量營養素的營養產品可另外包含其他視情況存在之成分，該等成分可改變產品之物理、營養、化學、享受或加工特徵或當用於目標群體中時用作醫藥或其他營養組分。已知或另外適用於其他營養產品中之許多該等視情況存在之成分亦可用於本文所述之營養產品中，其限制條件為該等視情況存在之成分對於經口投與而言為安全且有效的，且與所選產品形式中之基本成分及其他成分相容。
該等視情況存在之成分的非限制性實例包括防腐劑、抗氧化劑、β-丙胺酸、乳化劑、緩衝劑、醫藥活性劑、如本文所述之其他營養素、著色劑、調味劑、增稠劑及穩定劑等。
營養產品可另外包含維生素或相關營養素，其非限制性實例包括維生素A、維生素D、維生素B、維生素K、硫胺素、核黃素、吡哆醇(pyridoxine)、維生素B12、類胡蘿蔔素、菸酸、葉酸、泛酸、生物素、維生素C、膽鹼、肌醇、其鹽及衍生物及其組合。
營養產品可另外包含其他礦物，其非限制性實例包括磷、鎂、鈣、鈉、鉀、鉬、鉻、硒、氯化物及其組合。
營養產品亦可包括一或多種調味劑或掩蔽劑。適合的調味劑或掩蔽劑包括天然及人工甜味劑、鈉源(諸如氯化鈉)、及親水橡膠(諸如瓜爾膠)、三仙膠、角叉菜膠、結冷膠(gellan gum)、***膠及其組合。
製造方法
營養產品可藉由製備營養產品(包括營養液，諸如乳液)之任何已知或其他適合的方法來製造。
在一種適合的製造方法中，營養液使用至少三種各別漿液製備，包括蛋白質於脂肪中(PIF)漿液、碳水化合物-礦物(CHO-MIN)漿液及蛋白質於水中(PIW)漿液。藉由加熱及混合所選油(例如菜籽油、玉米油、魚油等)，接著添加乳化劑(例如卵磷脂)、脂溶性維生素及一部分總蛋白質(例如牛奶蛋白濃縮物等)，繼續加熱及攪拌，形成PIF漿液。藉由在加熱攪拌下向水中添加以下各物形成CHO-MIN漿液：礦物(例如檸檬酸鉀、磷酸氫二鉀、檸檬酸鈉等)、痕量及超痕量礦物(TM/UTM預混物)、增稠劑或懸浮劑(例如結冷膠、角叉菜膠等)及HMB(通常呈HMB鈣形式)。所得CHO-MIN漿液在繼續加熱及攪拌下保持10分鐘，之後添加其他礦物(例如氯化鉀、碳酸鎂、碘化鉀等)及/或碳水化合物(例如果寡醣、蔗糖、玉米糖漿等)。接著藉由在加熱及攪拌下將剩餘蛋白質(例如酪蛋白鈉、大豆蛋白濃縮物等)混合至水中形成PIW漿液。
所得漿液接著在加熱攪拌下摻合在一起，且將pH值調整至所要範圍，通常為6.6-7.0，此後對組合物進行高溫短時(HTST)加工，期間對組合物進行加熱處理，乳化及均質化，接著冷卻。添加水溶性維生素及抗壞血酸，必要時再將pH值調整至所要範圍，添加調味劑，且添加水以實現所要總固體含量。接著無菌封裝組合物形成無菌封裝之營養乳液，或將組合物添加至蒸餾穩定容器中，接著進行蒸餾滅菌，形成蒸餾滅菌之營養乳液。
在不悖離本發明之精神及範疇的情況下，可使用本文所述之方式以外的方式進行營養液之製造方法。本發明實施例因此在所有方面均被視為說明性的而非限制性的，且所有改變及等效物亦在本發明之描述內。
營養固體(諸如噴霧乾燥營養粉末、乾式混合營養粉末或其組合)可藉由適於製備及調配營養粉末之已知技術或其他有效技術的任何集合來製備。
舉例而言，當營養粉末為噴霧乾燥營養粉末時，噴霧乾燥步驟同樣可包括適用於製造營養粉末之任何已知或其他噴霧乾燥技術。許多不同的噴霧乾燥方法及技術已知用於營養學領域，其全部適用於製造本文之噴霧乾燥營養粉末。
一種製備噴霧乾燥營養粉末之方法包含形成及均質化包含HMB(通常為HMB鈣)及視情況存在之蛋白質、碳水化合物及脂肪之水性漿液或液體，接著噴霧乾燥該漿液或液體產生噴霧乾燥之營養粉末。該方法可另外包含噴霧乾燥、乾式混合或向噴霧乾燥之營養粉末中添加其他營養成分(包括任何一或多種本文所述之成分)之步驟。如所述，製造方法合意地利用HMB鈣作為用於該等方法之HMB源，HMB鈣最通常調配為HMB鈣單水合物。
使用HMB促進肌肉恢復之方法
包括HMB之營養產品視需要根據本發明向個體經口投與，以促進肌肉廢用或不動後之肌肉恢復。如上文所述，不動可歸因於任何數目之原因，包括例如臥床休息、住院、石膏固定、失重、停用及其類似原因。儘管可在單獨肌肉廢用時期或單獨肌肉恢復時期向個體(包括老人)投與含HMB之營養產品，但為了更全面促進肌肉恢復，一般希望在肌肉廢用時期與肌肉恢復時期的至少一部分期間向個體投與含HMB之營養產品。在所要實施例中，在整個或實質上整個肌肉廢用時期及整個或實質上整個肌肉恢復時期向個體投與含HMB之營養產品。個體可為歸因於肌肉廢用或不動而易患肌肉萎縮、歸因於肌肉廢用或不動而處於肌肉萎縮風險中或實際上歸因於肌肉廢用或不動已患有肌肉萎縮之成年人或老人。在本文所述之一些實施例中，個體需要輔助以促進肌肉廢用或不動後之肌肉恢復。因此，在一些實施例中，並非所有個體均會受益於本發明之營養產品及方法，因為並非所有個體均需要肌肉廢用或不動後之肌肉恢復。
一旦肌肉廢用時期結束，即可在肌肉恢復時期投與含HMB之營養產品至少1週(包括至少1個月，包括至少6個月，及包括1年或1年以上)來促進肌肉恢復，。在一個特定實施例中，在肌肉廢用時期後投與含HMB之營養產品1週至6個月的連續時期，包括1個月至6個月。如上文所述，含HMB之營養產品亦可在部分或整個肌肉廢用時期投與。
本發明方法另外關於促進患有由肌肉廢用一段時期引起肌肉萎縮的個體(包括成年人及老人)之肌肉恢復。熟習此項技術者應瞭解，個體之肌肉萎縮速率可視例如年齡而不同；亦即老人相較於成年人可能經歷更迅速之肌肉萎縮，成年人相較於青年或少年可能經歷更迅速之肌肉萎縮。本發明方法適用於所有此等年齡範疇，而不管肌肉廢用一段時期個體經歷的肌肉萎縮速率。本文所述之方法可用於增加個體之肌肉質量，且亦可用於個體長期肌肉廢用後防止通常與肌肉重新負重有關的進一步肌肉萎縮。此等方法亦包括投與含HMB之營養產品用於以下之方法：(1)刺激蛋白質合成以構建肌肉；(2)藉由防止肌肉蛋白質降解而降低或減少肌肉損失；(3)在長期肌肉廢用後增加肌肉力量；(4)減少肌肉廢用誘發之肌核細胞凋亡；(5)使肌肉已經廢用一段時期之個體的肌肉萎縮降至最低；(5)促進患有由肌肉廢用一段時期引起肌肉萎縮的老人之肌肉恢復；及(6)活化衛星細胞以促進肌肉再生及/或恢復。
實例
以下實例說明本發明之特定實施例及/或特徵。實例僅為說明之目的給予且不應解釋為本發明之限制，在不悖離本發明之精神及範疇下可能有許多變化。除非另外說明，否則所有例示量為以產品之總重量計之重量百分比。
例示性產品為可根據營養學行業中熟知之用於製備營養乳液及粉末的製造方法製備且適用於本發明方法的含HMB鈣之營養產品。
實例1
在此實例中，評估老年動物中HMB降低肌肉廢用後肌肉萎縮及促進肌肉廢用後肌肉恢復的功效。
將64隻老年(34個月大)Fischer 344x Brown Norway大鼠隨機分配為後肢懸掛(HS)組或重新負重(R)組。各測試組中之大鼠每天藉由強飼法接受：(1)1 ml Ca-HMB(每毫升蒸餾水170 mg)；或(2)1 ml蒸餾水。1週後，32隻大鼠(8隻大鼠來自接受Ca-HMB之HS組；8隻大鼠來自接受Ca-HMB之R組；8隻大鼠來自接受水之HS組；且8隻大鼠來自接受水之R組)指定為對照組(HS對照組(16隻大鼠)或R對照組(16隻大鼠))之一部分。對照組在整個測試期間維持正常活動，且允許在其籠子周圍自由運動。研究開始14天後，在處死之前及之後，自HS對照組收集資料。研究開始28天後，在處死之前及之後，自R對照組收集資料。
剩餘32隻大鼠(HS組中16隻大鼠及R組中16隻大鼠)繼續接受Ca-HMB或水，且進行後肢懸掛14天。對於後肢懸掛，沿鄰近尾巴1/3處施用膠帶，接著經由連接於特別設計之後肢懸掛籠頂部之魚形轉體的束線安置。懸掛允許大鼠繞籠子360°運動。繞膠帶纏繞滅菌紗布且隨後以熱塑性材料覆蓋。監測尾巴之暴露尖端以確保其保持粉紅，表明懸掛未干擾血液流向尾巴。監測且調整懸掛高度以防止後肢與籠子的任何支撐表面接觸。此外，懸掛角度不超過30°。前肢保持與格柵地面接觸，此允許動物運動，自行梳理，且自由獲取食物及水。
後肢懸掛14天後，釋放後肢。在處死之前及之後自HS組收集資料。進一步允許R組再正常籠移動14天，接著在處死之前及之後收集資料。
自所有測試組收集資料以分析：(1)測試期間肌肉力量之變化；(2)測試期間體重之變化；(3)測試期結束時之肌肉質量；(4)測試期結束時細胞凋亡信號傳導蛋白之存在；及(5)測試期結束時肌纖維(橫截面)之變化。
實驗程序
力量量測：所有力量量測均在動物使用98%氧氣及2%異氟烷氣體麻醉下進行。使用定製大鼠測力計將動物仰臥置於加熱的X-Y定位工作台上，左足在踝角度為90°下固定於踏板上。垂直力量轉至踏板上荷重計夾具中之荷重計轉換器。跨越國窩之脛神經皮下***鉑刺激電極(Grass Medical Instruments,Quincy,MA)。藉由使用SD9刺激器(Grass Medical Instruments,Quincy,MA)使用4 V，100 Hz之超大方形波脈衝歷時3秒之持續時間刺激脛神經來評估蹠屈肌群之最大等長力。使用基於Labview的軟體測定最大力。對各資料點之三個等長收縮之最大力取平均值。在後肢懸掛14天前(第0天)、後肢懸掛14天後立即及後肢懸掛14天後的後肢重新負重(恢復)後14天，進行最大等長力量測。
體 重及組織製備：在實驗開始時、後肢懸掛14天後及重新負重14天後對各動物進行稱重。將動物深度麻醉，自兩個後肢中移出比目魚肌及蹠肌，接著染色且稱重。在此程序後使動物安樂死。將自肌肉中腹部獲得之區塊包埋於最佳切割溫度(OCT)化合物(Tissue-Tek;Andwin Scientific,Addison,IL)中，在液氮-冷卻異戊烷中速凍，且儲存在-80℃下。剩餘肌肉在液氮中速凍且儲存在-80℃下直至需要用於後續分析。
細胞凋亡核之識別：將來自比目魚肌及蹠肌之10 μm厚冷凍橫截面切片安裝於帶電顯微鏡載玻片(Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)上。藉由末端dUTP切口末端標記(TUNEL)(11684795910;Roche Applied Science,Indianapolis,IN)及肉小葉之螢光標籤標記切片來識別細胞凋亡核。簡言之，以含4%三聚甲醛之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)固定組織切片且以含0.1% Triton X-100之PBS滲透。組織接著在4℃下與大鼠抗肉小葉單株抗體(MAB 1914,Millipore,Billerica,MA)一起培育隔夜，目測各肌纖維之基底層。切片接著與驢抗大鼠若丹明結合之二級抗體(712-025-150,Jackson ImmunoResearch Laboratories,West Grove,PA)以及TUNEL反應混合物一起在含濕氣腔室中在37℃下在暗處培育1小時。包括各載玻片上之一個組織切片上TUNEL反應混合物中缺少TdT酶作為陰性對照。切片與4',6-二甲脒基-2-苯基吲哚(DAPI)一起安裝以目測所有核(Vectashield安裝介質；Vector Laboratories,Burlingame,CA)，且在Zeiss LSM 510 Meta共焦顯微鏡(Carl Zeiss Microimaging Inc. Thornwood,NY)下檢視。計數與基底肉小葉緊密相鄰或在基底肉小葉之下的TUNEL-及DAPI-陽性核之數目。資料以細胞凋亡指數形式表示，其藉由計數TUNEL-陽性核數目除以核(亦即DAPI-陽性核)總數計算。自約1200個纖維測定細胞凋亡指數，該等纖維獲自各組織橫截面之4個非重疊區域。
纖維形態：藉由面積測定法自750-1200個纖維測定肌纖維橫截面積(CSA)，該等纖維獲自針對肉小葉染色之各組織橫截面的4個非重疊區。纖維CSA藉由Image J軟體計算。
西方免疫墨點：約75 μg肌肉在含有蛋白酶抑制劑(P8340,Sigma-Aldrich,St. Louis,MO)及磷酸酶抑制劑(P2850;P5726,Sigma-Aldrich)之冰冷RIPA緩衝液(1% Triton x-100、150 mM NaCl、5 mM EDTA、10 mM Tris；pH 7.4)中均質化。肌肉組織勻漿在4℃下在1000 x g下離心5分鐘，且量測上清液之蛋白質含量(500-0116;BioRad,Hercules,CA)。40 μg蛋白質裝載至含有4-12%梯度聚丙烯醯胺凝膠(NP0335BOX;Invitrogen,Carlsbad,CA)的各孔中，且在120V下藉由常規十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳法(SDS-PAGE)分離1小時。蛋白質在25 V下轉移至硝基纖維素膜持續1.5小時。藉由在室溫下在具有5%脫脂牛奶之含0.05% Tween 20之Tris緩衝生理食鹽水(TBST)中培育膜來阻斷非特異性蛋白質結合。膜在4℃下與針對Bcl-2(#2876,Cell Signaling Technology,Boston,MA)、Baz(#2772,Cell Signaling)、裂解的卡斯蛋白酶-3(#9664,Cell Signaling)及裂解的卡斯蛋白酶-9(#9509,Cell Signaling)之一級抗體一起培育(1:1000倍)隔夜。膜在TBST中洗滌且在與辣根過氧化酶(Sigma-Aldrich,St. Louis,MO)結合之二級抗體(於5%脫脂牛奶中稀釋)的適當稀釋液中培育。使用化學發光基質(Lumigen TMA-6;Lumigen,Southfield,MI)顯現信號且藉由使膜暴露於x射線膜(BioMax MS-1;Eastman Kodak)來目測。使用Kodak 290相機捕捉數位記錄，且使用1D分析軟體定量蛋白質條帶。條帶以光密度X條帶面積來定量且以任意單位表示。
BrdU投與：向各大鼠之重新負重點植入皮下延時釋放溴脫氧尿苷(BrdU)珠粒(21天釋放，0.22 μg BrdU/gm身體質量/天，Innovative Research,Sarasota,FL)。動物以2%異氟烷麻醉，且BrdU珠粒經上胸椎皮下***背部。在肌肉重新負重時期使用BrdU識別活化的衛星細胞/肌肉前驅細胞，因為BrdU為胸苷類似物且在DNA合成期間併入核中。
免疫螢光染色。如先前所述(Siu 2005)，在BrdU及層黏連蛋白上由免疫螢光染色識別活化的增殖衛星細胞/肌肉前驅細胞。使用抗BrdU小鼠單株抗體及抗小鼠IgG Cy3結合物F(ab')2片段進行偵測。為了目測纖維基底肉小葉，使用抗大鼠層黏連蛋白小鼠單株，隨後使用抗小鼠IgG生物素結合抗體。最後使用4',6-二甲脒基-2-苯基吲哚(DAPI)對切片染色且針對DAPI藍色螢光使用330-380 nm激發波長、針對Cy3紅色螢光使用485-585 nm激發波長且針對螢光色綠色螢光使用450-490 nm激發波長在螢光顯微鏡下檢驗。使用SPOT RT相機及軟體獲得影像。在40×物鏡放大率下計數6個隨機非重疊視野的BrdU-及DAPI-陽性核之數目。僅計數層黏連蛋白染色下標記的核以排除切片中的任何非肌肉核。
統計分析：結果以平均值±SE形式報導。藉由多元方差分析(MANOVA)及Hotelling's T-方檢驗確定各組之間平均值的差。在顯著平均值之間進行Bonferroni事後分析。在纖維面積-出現率資料之實驗組之間進行卡方分析(Chi-squared analyse)。P值0.05被視為顯著的。
結果
體重：研究開始時，各實驗組的動物體重沒有區別。一般而言，在HMB與水處理組中處理後，14天後肢懸掛使體重顯著減輕約15%。在兩組之重新負重時期，動物體重繼續下降。水處理之大鼠的體重在3週(預處理1週且後肢懸掛14天)後減輕1.6%，且5週(預處理、後肢懸掛及重新負重14天)後減輕9.3%分別選入實驗方案。以HMB處理3週及5週之對照大鼠的動物體重相對於實驗第一天分別減輕1.3%及7%。在HMB與水處理大鼠重新負重2週後，動物體重繼續下降。總體而言，在重新負重14天後，相較於對照組動物之體重，HMB處理之大鼠的體重減輕4%，且水處理之大鼠的體重減輕6%(參看圖1)。
最大等長力：HMB看似削弱後肢懸掛及重新負重的力量損失。在後肢懸掛之前，各組之間的最大等長力沒有不同。後肢懸掛使水處理之大鼠的最大活體內蹠屈肌等長力降低34.3%，且使HMB處理之大鼠降低23.7%。重新負重後，相較於對照組動物中之等長力，水處理之大鼠的蹠屈肌最大等長力的損失(42.4%)大於HMB處理之動物(27.3%)(P<0.01，參見圖2)。
肌肉濕重：HMB並未顯著降低HS誘發之萎縮的程度，但其使重新負重組之蹠肌的肌肉濕重相對於媒劑對照組動物有改良。在HMB與媒劑處理之動物(每組n=16)中，HS誘發蹠肌(19%)及比目魚肌(15%)濕重顯著降低(P<0.001)。在14天HS後，各實驗組之間的肌肉質量損失程度無顯著差異。重新負重預防比目魚肌及蹠肌濕重的任何進一步下降，但其不會逆轉HS誘發之肌肉損失。相對於媒劑處理之動物(每組n=8)，HMB處理顯著改良重新負重14天後的蹠肌重量(圖3A)。相對於媒劑處理之動物，HMB不會針對HS誘發之比目魚肌損失提供保護作用，亦不會改良重新負重14天後的比目魚肌濕重恢復(圖3B)。
肌纖維CSA之變化：HMB會減輕HS或重新負重後出現之比目魚肌與蹠肌的纖維萎縮程度。HS顯著降低蹠肌(圖4A)與比目魚肌(圖4B)後肢肌肉的平均纖維CSA。然而，媒劑處理之動物的HS誘發之蹠肌(48.8%對26.4%，p<0.05)及比目魚肌(45.6%對32.5%，p<0.05)纖維CSA降低大於HMB處理之動物。相較於HS，HMB不會進一步改良14天重新負重後蹠肌(圖4A)或比目魚肌(圖4B)之纖維CSA。顯示恢復組的蹠肌(圖4C)及比目魚肌(圖4D)之纖維面積-纖維存在率分佈。恢復14天後，在纖維面積-存在率分佈中，蹠肌及與目魚肌之肌纖維相對於對照組肌肉之分佈仍向左遷移。卡方分析顯示，相較於HS後恢復14天的HMB處理之動物，媒劑處理之動物的蹠肌及比目魚肌中<1500 μm2之纖維存在率顯著較大。HS後的纖維面積-存在率分佈(圖4C、圖4D)類似於針對恢復所示之分佈(資料未圖示)。
由TUNEL標籤識別之細胞凋亡肌核：HS及重新負重顯著升高TUNEL陽性肌核之存在率指示的細胞凋亡指數，且HMB削弱該細胞凋亡指數。HS顯著增加蹠肌與比目魚肌之TUNEL陽性核。儘管組織切片中具有一些區域差異，但在HS後，在自蹠肌及比目魚肌獲得之各組織的整個橫截面上出現TUNEL陽性核。相較於任意對照組動物，媒劑處理動物之蹠肌(9.9倍，p<0.05)及比目魚肌(3.2倍，p<0.05)的細胞凋亡指數顯著增加。儘管HMB處理會抑制肌核細胞凋亡，但不會使其完全消除。相較於任意對照組動物，HS使HMB處理動物之蹠肌(3.0倍，p<0.05)與比目魚肌(1.8倍，p<0.05)的細胞凋亡指數增加。相較於HMB處理之動物，媒劑處理之動物的蹠肌(圖5)與比目魚肌(圖6)中之細胞凋亡指數顯著較大(p<0.001)。如TUNEL標籤所識別之細胞凋亡在重新負重期間仍較高，在媒劑處理之肌肉中尤其如此。類似於HS後的結果，HMB繼續抑制重新負重之蹠肌(圖5)及比目魚肌(圖6)之肌核中的TUNEL標籤。然而，在HS後，相較於水或HMB處理組中之重新負重條件，肌肉之細胞凋亡指數之間無顯著差異。
細胞凋亡信號傳導蛋白：相較於水處理之大鼠，HMB處理會抑制後肢懸掛及重新負重後後肢懸掛誘發之促細胞凋亡蛋白增加。與粒線體細胞凋亡信號傳導有關的促細胞凋亡蛋白提高後肢肌肉在後肢懸掛後的豐度，且在重新負重期間仍升高。在後肢懸掛與重新負重後，包括Bax(圖7)、裂解的卡斯蛋白酶-9(圖8)及裂解的卡斯蛋白酶-3(圖9)的促細胞凋亡蛋白增加。在後肢懸掛與重新負重條件後，HMB抑制蹠肌及比目魚肌中Bax(圖7)、裂解的卡斯蛋白酶-9(圖8)及裂解的卡斯蛋白酶-3(圖9)的蛋白質豐度。在後肢懸掛及重新負重後，蹠肌(圖7A、8A、9A)及比目魚肌(圖7B、8B、9B)中之促細胞凋亡信號傳導蛋白之豐度類似，且此不會被HMB改變。HMB降低能走動動物之對照肌肉(HS對照組及R對照組)中Bax(圖7B)及裂解卡斯蛋白酶-3(圖9B)的蛋白質豐度。後肢懸掛與重新負重使蹠肌(圖10A)及比目魚肌(圖10B)中之抗細胞凋亡蛋白Bcl-2增加約100%(P<0.05)，但在後肢懸掛或重新負重後在HMB與水處理之肌肉之間無顯著差異。
HMB處理使得衛星細胞活化，衛星細胞為肌肉修復及再生所需的肌肉前驅細胞。BrdU標籤識別現有肌纖維中之新肌核，該等新肌核一般藉由活化及分化的衛星細胞融合於現有肌纖維中來獲得。此為肌肉修復及再生的天然過程。自肌肉廢用恢復期間，HMB處理組之BrdU陽性核數目幾乎為媒劑處理大鼠的兩倍(HMB=8.1 +/- 2；對照組=4.2 +/- 1.7(p=0.001))。圖11顯示用於識別比目魚肌中之BrdU-陽性核的BrdU及層黏連蛋白的免疫螢光標記的結果，此為活化/增殖肌肉衛星細胞核之估算。BrdU以二級Cy3染色，層黏連蛋白以二級螢光素染色，且核以DAPI標記。BrdU-陽性核數目對總核以百分比形式表示。每組評定超過2500個核。如上文所述，HMB組在14天恢復時期後顯示幾乎兩倍數目之BrdU-陽性核，表明處理組中衛星細胞活化引起的肌肉肥大之早期徵兆。
結果分析
如上文所述之資料表明，HMB改良後肢懸掛及隨後重新負重之後的肌肉恢復。此外，HMB：(1)防止卸重(不動)後重新負重(恢復)期間進一步力量損失；(2)改良重新負重之肌肉中蹠肌的肌肉質量；(3)減弱快速與緩慢骨骼肌肉回應卸重及重新負重之纖維萎縮的程度；(4)顯著削弱HS誘導之肌核細胞凋亡；(5)降低蹠肌與比目魚肌重新負重後的細胞凋亡指數；及(6)降低粒線體細胞凋亡信號傳導，如重新負重之蹠肌及比目魚肌中較低含量之裂解的卡斯蛋白酶-3、裂解的卡斯蛋白酶-9及Bax蛋白豐度所指示。此等結果表明HMB高度有效促進肌肉廢用一段時期後肌肉恢復。
實例2-6
實例2-6說明適用於本發明方法之含HMB之營養粉末，其成分列於下表中。此等產品藉由噴霧乾燥法以各別批次製備，在使用之前以水復原至所要目標成分濃度。除非另外說明，否則所有成分量以每1000公斤批次產品的公斤數列出。
實例7-11
實例7-11說明適用於本發明方法之含HMB之營養液，其成分列於下表中。除非另外說明，否則所有量以每1000公斤批次產品的公斤數列出。
圖1為描繪如實例1中所評估老年動物在廢用一段時期後體重變化的曲線圖。
圖2為描繪如實例1中所評估老年動物在廢用一段時期後肌肉力量變化的曲線圖。
圖3A及圖3B描繪如實例1中所評估老年動物之蹠肌及比目魚肌在廢用一段時期後肌肉重量之變化。
圖4A及圖4B描繪如實例1中所評估老年動物之蹠肌及比目魚肌在廢用一段時期後肌纖維橫截面之變化。
圖4C及圖4D描繪如實例1中所評估老年動物之蹠肌及比目魚肌在廢用一段時期後肌纖維存在率分佈之變化。
圖5為描繪如實例1中所評估蹠肌中TUNEL陽性肌核之存在率的曲線圖。
圖6為描繪如實例1中所評估比目魚肌中TUNEL陽性肌核之存在率的曲線圖。
圖7A及圖7B描繪如實例1所評估後肢懸掛及重新負重後蹠肌及比目魚肌中之Bax蛋白含量。
圖8A及圖8B描繪如實例1所評估後肢懸掛及重新負重後蹠肌及比目魚肌中之裂解的卡斯蛋白酶-9蛋白含量。
圖9A及圖9B描繪如實例1所評估後肢懸掛及重新負重後蹠肌及比目魚肌中之裂解的卡斯蛋白酶-3蛋白含量。
圖10A及圖10B描繪如實例1所評估後肢懸掛及重新負重後蹠肌及比目魚肌中之Bcl-2蛋白含量。
圖11描繪重新負重14天時使用BrdU標籤測定的HMB對衛星細胞的活化。
(無元件符號說明)

Claims (15)

  1. 一種促進患有由肌肉廢用一段時期引起肌肉萎縮之個體肌肉恢復之方法，該方法包含在該肌肉廢用時期及肌肉恢復時期向該個體投與包含有效量之β-羥基-β-丁酸甲酯的組合物。
  2. 如請求項1之方法，其中在該肌肉廢用時期與該肌肉恢復時期向該個體每日投與β-羥基-β-丁酸甲酯。
  3. 如請求項2之方法，其中在肌肉廢用後向該個體投與β-羥基-β-丁酸甲酯至少1個月的時間。
  4. 如請求項2之方法，其中在肌肉廢用後向該個體投與β-羥基-β-丁酸甲酯1個月至6個月的時間。
  5. 如請求項2之方法，其中向該個體投與β-羥基-β-丁酸甲酯約1年的時間。
  6. 如請求項1之方法，其中在該肌肉廢用時期與該肌肉恢復時期向該個體每天投與約0.1 g至約10 g β-羥基-β-丁酸甲酯。
  7. 一種使肌肉已經廢用一段時期之個體的肌肉萎縮降至最低之方法，該方法包含在該肌肉廢用時期及肌肉恢復時期向該個體投與包含有效量之β-羥基-β-丁酸甲酯的組合物。
  8. 如請求項7之方法，其中該等肌肉已廢用1週或更久。
  9. 如請求項7之方法，其中該等肌肉已廢用1週至1年的時期。
  10. 如請求項7之方法，其中在該肌肉廢用時期與該肌肉恢復時期向該個體每日投與β-羥基-β-丁酸甲酯。
  11. 如請求項10之方法，其中在該肌肉廢用時期後向該個體投與β-羥基-β-丁酸甲酯至少1個月的時間。
  12. 如請求項10之方法，其中在該肌肉廢用時期後向該個體投與β-羥基-β-丁酸甲酯1個月至6個月的時間。
  13. 如請求項7之方法，其中在該肌肉廢用時期與該肌肉恢復時期向該個體每天投與約0.1 g至約10 g β-羥基-β-丁酸甲酯。
  14. 一種促進患有由肌肉廢用一段時期引起肌肉萎縮之老人肌肉恢復之方法，該方法包含在該肌肉廢用時期及肌肉恢復時期向該老人投與包含有效量之β-羥基-β-丁酸甲酯的組合物。
  15. 如請求項14之方法，其中在該肌肉廢用時期與該肌肉恢復時期向該老人每日投與β-羥基-β-丁酸甲酯。
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