TW201206916A - Therapeutic agents - Google Patents

Therapeutic agents Download PDF

Info

Publication number
TW201206916A
TW201206916A TW100123724A TW100123724A TW201206916A TW 201206916 A TW201206916 A TW 201206916A TW 100123724 A TW100123724 A TW 100123724A TW 100123724 A TW100123724 A TW 100123724A TW 201206916 A TW201206916 A TW 201206916A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
phenoxy
azetidin
methanone
phenyl
Prior art date
Application number
TW100123724A
Other languages
English (en)
Inventor
Susanne Doris Margit Boekman-Winiwarter
Marlene Fredenwall
Carl Anders Hogner
Lars Anders Mikael Johansson
Robert Andrew Judkins
Lanna Li
Unge Sverker Von
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44514822&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201206916(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW201206916A publication Critical patent/TW201206916A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

201206916 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些經取代之式I之（3-(4-(胺基曱基）苯氧 基或苯硫基）氮雜環丁 -1-基）(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲 酮化合物，製備該等化合物之方法，其在治療黑色素集中 激素有關之疾病或病況（例如肥胖症、肥胖有關之病況、 焦慮症及抑鬱症）中的用途，及含有其之醫藥組合物。 【先前技術】 據信黑色素集中激素（MCH)之作用涉及焦慮症、抑鬱 症、肥胖症及肥胖有關之病症。已發現MCH為進食行為及 能量穩態之主要調節劑且係353-胺基酸孤兒G蛋白偶聯受 體（GPCR)(稱為SLC-1(亦稱作GPR24))的天然配體。SLC-1 與生長抑素受體依序同源，且通常稱作「黑色素集中激素 受體」（1型MCH受體、MCH1受體或MCHR1)。 在無MCH1受體之小鼠中，無對MCH增大之進食反應， 且觀察到弱表型，此表明此受體負責調介MCH之進食效 應。亦已顯示MCH受體拮抗劑可阻斷MCH之進食效應、 並減輕飲食誘發之肥胖小鼠中的體重及肥胖。MCH1受體 之分佈及序列的守恆表明對人類及齧齒類物種中之此受體 具有類似作用。因此，已提出MCH受體拮抗劑用於治療肥 胖症及由過度進食及體重表徵之其他病症。 新興證據亦表明MCHR1在情緒及應激之調控中起作 用。在中樞神經系統内，MCHR1 mRNA及蛋白分佈於各 種下丘腦細胞核（其包括（例如）室旁核細胞核（PVN)及伏隔 157105.doc 201206916 核殼）；及邊緣結構（其包括（例如）海馬狀突起、隔片、扁 桃腺、藍斑及背縫神經核）中，據信其均涉及情感及應激 之調控。 已報告向内側視前區中引入MCH會誘發焦慮症，但亦已 報告MCH注射之相反抗焦慮樣效應。向伏隔核殼部中注射 MCH(其中MCHR1豐富）會降低大氣中強迫性游泳測試中的 行動性，此表明抑制效應。同時，已報告在齧齒類動物測 試中，MCHR1拮抗劑呈現抗抑鬱及抗焦慮樣效應，此表 明MCHR1在抑鬱症及焦慮症中起作用。 由此認為MCH拮抗劑可能為許多人提供益處並具有減輕 焦慮症及抑鬱症之潛能並可用於治療肥胖症及肥胖有關之 病況。 具有二環中心核之MCH受體拮抗劑揭示於w〇 2006/066173(苯并噻唑或苯并噁唑中心核）及us 2005/0222161 (苯并咪唑核）中。 【發明内容】 本發明提供如下化合物：其係MCH受體拮抗劑且因此可 能用於治療焦慮症、抑鬱症、肥胖症及肥胖有關之病況。 【實施方式】 本發明提供式I化合物
157105.doc 201206916 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1代表Η、氟、氯、溴、氰基、視情況經一或多個氟取代 之匸,·4烧基、視情況經一或多個氟取代之Cl 2烷氧基、或視 情況經一或多個氟取代之(3丨_3烷硫基； R2代表Η或氟； R4代表式-NRaRb之基團，其中 a) Ra及Rb獨立地代表：1} η 2) Cl *烷基，其視情況經以下 一或多者取代：氟、羥基、Cl_4烷氧基、或c3.6環烷基，其 中s亥C3·6環烧基視情況經以下一或多者取代：經基或匚14烧 氧基或一或多個氟3) C3·6環烷基’其視情況經以下一或多 者取代：羥基、Cw烷氧基或氟4) Cw烷氧基c2_4伸烷基， 其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Cl.4烷基取代或5) !^代 表Η、C!·4烷基或C3·6環烷基且Rb代表基團丨劣8，其中[代 表鍵或視情況經一或多個Cm烷基取代之(^·4伸烷基鏈且R8 代表碳連接之4至7員飽和單環雜環，該單環雜環含有丨或2 個選自氧及氮之雜原子且視情況經以下一或多者取代：經 基、Ci.4烷基、（^.4烷氧基或匸〗·*烷醯基；或 b) R及R與其所附接之氮原子一起代表飽和4至7員單環雜 環，該單環雜環視情況含有另一氧、硫、s〇或s〇2 ,前提 係此另一原子或基團始終與該氮原子相隔至少兩個碳原子 且其中該環視情況經以下一或多者取代：氟、羥基、Cm 烷氧基、C!·4烷氧基羰基、C3·6環烷基、或視情況經羥基或 C!·4烷氧基或一或多個氟取代之Ci·4烷基，前提係由雜原子 連接至該環之取代基並不位於毗鄰任一環雜原子之碳原子 157105.doc 201206916 處；或 c) R及R與其所附接之氮原子一起代表飽和4至7員單環雜 環，該單環雜環含有另-氮原子且視情況在該另—氣原子 處由以下取代：Cw烷醯基；笨甲醯基；Ci4烷氧基羰基； Cw烷基磺醯基；胺甲醯基；n_Ci 4烷基胺曱醯基；ν，ν· 二Ci_4烧基胺曱醯基或Cw貌基； R5代表烷基，其視情況經一或多個氟或以下一者 取代：羥基或Cw烷氧基； R 6及R 7獨立地代表H、&、氣、漠、視情況經-或多個氟 取代之Ci_4烷基、視情況經一或多個敦取代之Ci 4烷氧基； 前提係R6及R7彼此不呈間位；且 A代表Ο或S » 應瞭解’為清楚起見’已自式j忽略附接至帶有尺4及r5 之碳原子的氫。 在式I化合物之特定基團中，A代表〇。 在式I化合物之特定基團中，A代表s。 在式1化合物之特定基團中，R4代表式-NMRb之基團， 其中Ra及Rb與其所附接之氮原子_起代表飽和山員單環 雜環，該單環雜環視情況含有另—氧、硫、戰叫，前 提係此另-原子或基團始終與該氮原子相隔至少兩個碳原 子且其中該環視情況經以下一或多者取代：氟、經基、 C,_4烷氧基、C3.6環烷基、或視情況經羥基或k烷氧基或 -或多個氟取代之Cl.4燒基’前提係由雜原子連接至該環 之取代基並不位於毗鄰任一環雜原子之碳原子處。 157105.doc • 6 · 201206916 在式I化合物之特定基團中，R4代表式_NRaRb2基團， 其中Ra代表Η且Rb代表：1) C】_4烷基，其視情況經以下一 或多者取代：氟、羥基、Cm烷氧基、或C3.6環烷基，其中 該C3·6環烷基視情況經以下一或多者取代：羥基或Cl_4烷氧 基或一或多個氟2) C3-6環烷基’其視情況經以下一或多者 取代：羥基、C〗_4烷氧基或氟3) CN4烷氧基C2.4伸烷基，其 中該伸烷基鏈視情況經一或多個Cl.4烷基取代或4) V代表 Η、Cw烷基或C3.6環烷基且Rb代表基團-L_R8，其中l代表 鍵或視情況經一或多個(^-4烷基取代之(^·4伸烷基鏈且尺8代 表碳連接之4至7員飽和單環雜環，該單環雜環含有丨或2個 選自氧及氮之雜原子且視情況經以下一或多者取代：羥 基、Cw烷基、Cw烷氧基或(^^烷醯基。 在另一態樣中，本發明提供式〗化合物，其由式〗〗代表
或其醫藥上可接受之鹽， R代表Η、氟、氯、溴、視情況經一或多個氟取代之烷 基或視情況經-或多個a取代之C1.2烧氧基； R2代表Η或氟； a) Ra&Rb獨立地代表：1} Η 一或多者取代：氟、羥基、 2) Cu烷基’其視情況經以下 Ci-4烷氧基、或C3_6環烷基，其 157105.doc 201206916 中該C3.6環烷基視情況經以下一或多者取代：羥基或C〗-4烷 氧基或一或多個氟3) C3_6環烷基，其視情況經以下一或多 者取代：羥基、烷氧基或氟4) Cm烷氧基C2_4伸烷基， 其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Cw烷基取代或5) 113代 表Η、Cm烷基或C3.6環烷基且Rb代表基團-L-R8，其中L代 表鍵或視情況經一或多個C〗_4烷基取代之(^_4伸烷基鏈且R8 代表碳連接之4至7員飽和單環雜環，該單環雜環含有1或2 個選自氧及氮之雜原子且視情況經以下之一或多者取代： 起基、Ci-4烧基、C!_4烧氧基或Ci_4烧酿基；或 b) 113及…與其所附接之氮原子一起代表 ι)°比咯啶基環，其視情況經以下一或多者取代：氟、Cl_4烷 氧基、羥基或（^.4烷基，前提係由雜原子連接至該環之取 代基並不位於毗鄰氮原子之碳原子處， 2 )嗎琳基環或 3) 六氫。比嗪基環’其視情況在另一氮原子處由4烷醯 基’ C〗·4烧基確酿基或c14烧基取代；及 4) 氮雜環丁基環，其視情況經以下一或多者取代：氟、羥 基、C〗·4院氧基、C3.6環烷基、或視情況經羥基或Cw烷氧 基或一或多個氟取代之C1_4烷基，前提係由雜原子連接至 。亥環之取代基並不位於毗鄰任一環雜原子之碳原子處；或 5) 八氫吡啶基環，其視情況經以下一或多者取代：氟、羥 基、Cl·4院氧基、C3·6環烷基及視情況經羥基或Cl_4烷氧基 或一或多個氟取代之Cw烷基； 獨立地代表H、敗、a、Ci 4烧基或Ci 4院氧基，前 i57105.doc 201206916 提係R6及R7彼此不呈間位。 在另一態樣中，本發明提供式工化合物 Ra «6
R
其表示為IIA 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1代表H、氟、氯、溴、視情況經—或多個氣取代之貌 基或視情況經一或多個氟取代之C〗·2院氧基； 1^及Rb獨立地代表 a) H、Cl.4烷基、Gw環烷基、cw烷氧基cw伸烷基，其 中該伸烧基鏈視情況經—或多個c丨·4炫基取代或^及^獨 立地代表基團-L-R8，其中L代表鍵或視情況經一或多個 烷基取代之C丨伸烷基鏈且R8代表四氫呋喃基或四氫。比喃 基其各自視情況經以下一或多者取代：經基、4燒 基、C]·4烧氧基或c!_4燒醯基；或 b) Ra及Rb與其所附接之氮原子一起代表 1) 吡咯啶基環，其視情況經以下一或多者取代：Ci_4烷氧 基、經基或(：1·4烷基’前提係由雜原子連接至該環之取代 基並不位於毗鄰氮原子之碳原子處， 2) 嗎啉基環，或 3) 六氫吼療基環，其視情況在另一氮原子處由Cn4烷醯 基；C】·4烷基磺醯基或Cl4烷基取代；或 4) 氮雜環丁基環’其視情況經以下一或多者取代：羥基、 157105.doc •9- 201206916 c!·4烷氧基、Cw環烷基、或視情況經羥基或Ci_4烷氧基取 代之Ci·4烷基’前提係由雜原子連接至該環之取代基並不 位於贼鄰任一環雜原子之碳原子處；或 5)六氫η比咬基環’其視情況經以下一或多者取代：氟、羥 基、Cw烷氧基、（：3 6環烷基或cl 4烷基，其視情況經羥基 或匸!.4烧氧基或一或多個敦取代； R及R7獨立地代表Η、氟、氣、Cl4烷基或(^4烷氧基，前 提係R6及R7彼此不呈間位。 R及R7獨立地代表Η、氣、氟、（^_4烷基或Ci_4烷氧基， 前提係R6及R7彼此不呈間位。 在又一實施例中，本發明提供式ΠΙ化合物
Rb D6
或其醫藥上可接受之鹽 其中R1代表Η或甲氧基；
Ra&Rb獨立地代表Η或甲基，前提係…及…中之至少一者 代表甲基；且 R及R獨立地代表Η或甲基，前提係尺6及R7中之至少一者 代表甲基。 在又一實施例中，本發明提供式ΠΙΑ化合物 157105.doc • 10 - 201206916
IIIA 或其醫藥上可接受之鹽 其中R1代表Η或甲氧基； 其中R2代表Η或氟； R6及R7獨立地代表Η、氣或甲基，前提係R6及R7巾< _ | 代表Η ; R3a代表Η、氟、羥基或視情況經羥基或一或多個氧取代之 C 1.4院基；且 R3b代表Η或視情況經羥基取代之匚丨^烷基。 在又一實施例中，本發明提供式ΙΙΙΒ化合物
II旧 ， 或其醫藥上可接受之鹽 其中R1代表Η或曱氧基； R2代表Η或氟； R6及R7獨立地代表Η或曱基，前提係^及&7中僅—者代表 157105.doc •11· 201206916 甲基； R9代表Η、氣、經基或視情況經經基或一或多個敦取代之 C 1 -4烧基；且 R1Q代表Η或視情況經羥基取代之(^.4烷基。 每一可變基團之較佳值如下。若適當，該等值可與上文 或下文定義之值、定義、申請專利範圍、態樣或實施例中 之任一者一起使用。具體而言，每一者可用作對式（〖）（包 括式II、ΙΙΑ、III、ΙΙΙΑ及ΙΙΙΒ)之最廣泛定義的個別限制。 此外’以下值中之每一者可與以下其他值中之一或多者組 合使用以限制式（1)(包括式π、ΙΙΑ、III、ΙΙΙΑ及ΙΙΙΒ)之最 廣泛定義、或任一子定義。 1) R1代表Η、氯、氟、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲基、 二氟甲氧基、三氟曱氧基或甲硫基。 2) Rl代表Η或甲氧基。 3) R2代表η。 4) R4代表如前文所述視情況經取代之氮雜環丁基。 5) R4代表如前文所述視情況經取代之吡咯啶基。 6) R4代表如前文所述視情況經取代之六氫吡啶基。 7) R4代表如前文所述視情況經取代之嗎啉基。 8) R代表如前文所述視情況經取代之六氫吡嗪基。 9) r4代表二（Cm烷基胺基）基團。 10) R4代表單（Ci 4烷基）胺基。 n) R代表吡咯啶基、嗎啉基、4_甲基六氫吡嗪-丨_基、3_ 曱氧基。比咯啶基、3 -羥基吡咯啶基、4-乙醯基六氫吡嗪-1- 157105.doc -12· 201206916 基、4-甲基磺醯基六氫吡嗪_；!_基、二曱基胺基、甲基胺 基、3-甲氧基氮雜環丁-i_基、3_羥基曱基氮雜環丁_丨·基、 3-環丙基-3-羥基氮雜環丁 _卜基、3_羥基氮雜環丁 _丨_基、 2- 曱氧基乙基）（曱基）胺基、曱基（四氫-2H-吼u南_4_基）胺 基、甲基（（四氫呋喃-3-基）甲基）胺基、環丙基胺基、3_(二 氟甲基）氮雜環丁-1-基、4-(羥基甲基）-4-曱基六氫吡啶一卜 基、3-乙基-3-羥基氮雜環丁 _丨_基、3_羥基_3_甲基氮雜環 丁 -1-基、4-氟-4-(羥基甲基）六氫吼啶-丨_基、3_(羥基曱 基）-3-甲基吡咯啶-1-基、4_羥基氮雜環庚_丨·基、4_羥基_4_ 甲基氮雜環庚-1-基或4-(羥基曱基）六氫吡啶-1·基。 12) R4代表咐咯啶基、嗎啉基、4_甲基六氫吡嗪-丨_基、3_ 曱氧基D比n各。疋基、3 -經基η比洛淀基、4-乙酿基六氫η比嗪 基、4-甲基磺醯基六氫吡嗪-^基、二曱基胺基、曱基胺 基、3-曱氧基氮雜環丁·b基、3·羥基甲基氮雜環丁_丨_基、 3- 環丙基-3-羥基氮雜環丁-丨―基、3_曱氧基氮雜環丁·^ 基、3·羥基氮雜環丁-；[•基、2_甲氧基乙基）（曱基）胺基、曱 基（四氫-2H-吡喃-4-基）胺基、曱基（（四氫呋喃-3_基）曱基） 胺基、環丙基胺基、3-(二氟甲基）氮雜環丁-1-基、4_(羥基 甲基）-4-甲基六氫吡啶基、3_乙基_3_羥基氮雜環丁·卜 基、3-羥基-3-曱基氮雜環丁 4 —基、4·氟·4_(羥基甲基）六氫 吡啶-1-基或4-(羥基曱基）_4_曱基六氫吡啶-1-基。 13) R4代表吡咯啶基、嗎啉基、4_曱基六氫吡嗪基3_甲 氧基吡咯啶基、3-羥基吡咯啶基、4_乙醯基六氫吡嗪 基、4-甲基磺醯基六氫„比嗪基或4_二甲基胺基。 157105.doc -13- 201206916 14) R4代表吡咯啶基、嗎啉基、4_甲基六氫吡嗪_丨基、4_ 乙醯基六氫吡嗪-1-基或4-二甲基胺基。 15) R4代表二甲基胺基。 16) R4代表3-(二氟甲基）氮雜環丁 基或3_羥基_3曱基氮 雜環丁-l-基。 17) R代表4-(羥基甲基）_4_甲基六氫。比啶4_基。 18) R5代表Η或甲基。 19) R5代表 Η。 20) R及R獨立地代表η、氟、氯、視情況經一或多個氟 取代之CU4烷基或Cw烷氧基。 21) R及R7獨立地代表η、氟、氣、甲基、曱氧基或三氟 甲基。 22) R及R7獨立地代表H、氟、甲基或甲氧基。 23) A係 0。 24) A係 S。 25) R1代表Η、氟、氯、溴、視情況經一或多個氟取代之 C1 ·4烧基或視情況經一或多個氟取代之c丨·4院氧其。 26) R4代表式-NRaRb之基團，其中Ra&Rb獨立地代表 a) Η、Cw烷基、（：3-6環烷基、Cl_4烷氧基C2 *伸烷基，其 中該伸院基键視情況經一或多個C!·4烷基取代或Ra代表 Η、Ci·4院基或C3.6環烧基且1^獨立地代表基團r8，其中 L代表鍵或視情況經一或多個C〗_2烷基取代之Ci *伸烧基鍵 且R8代表四氫咬喃基或四氫吼喃基，其各自視情況經以下 一或多者取代：經基、Cw烧基、Cw院氧基或Cm烧酿 157105.doc •14· 201206916 基；或 b) Ra及Rb與其所附接之氮原子一起代表 1) 吡咯啶基環，其視情況經以下一或多者取代：Cl、烷氧 基、羥基或Cm烷基，前提係由雜原子連接至該環之取代 基並不位於毗鄰氮原子之碳原子處， 2) 嗎啉基環，或 3) 六氫》比唤基環’其視情況在氮原子處由a道酿 基，C〗·4烷基磺醢基或Ci4烷基取代；及 4) 氮雜環丁基環，其視情況經以下取代：羥基、c 1 4烷 基Cl·4貌氧基、C3·6環院基或視情況經羥基或院氧基 取代之Cw烷基，前提係由雜原子連接至該環之取代基並 不位於毗鄰任一環雜原子之碳原子處。 27)R4代表式_NRaRb之基團，其中Ra代表11且妒代表 a) Η、Cw烷基、c3-6環烷基、Ci 4烷氧基C2 4伸烷基，其 中該伸烷基鏈視情況經一或多個CM烷基取代或Ra代表 H、Ci.4烷基或Cw環烷基且…獨立地代表基團·l_rS，其中 L代表鍵或視情況經一或多個Gy烷基取代之4伸烷基鏈 且R8代表四氫呋喃基或四氫吡喃基，其各自視情況經以下 一或多者取代··羥基、Cw烷基、Ci_4烷氧基或Cw烷醯 基；或 b) Ra及Rb與其所附接之氮原子一起代表 1)吡咯啶基環，其視情況經以下一或多者取代：烷氧 基、羥基或C〗·4烷基，前提係由雜原子連接至該環之取代 基並不位於毗鄰氮原子之碳原子處， 157105.doc -15- 201206916 2 )嗎琳基環，或 3) 六氣°比嗪基環，其視情況在另一氮原子處由Cm烷醯 基，C!·4烷基績醯基或烷基取代；及 4) 氣雜環丁基環’其視情況經以下取代：羥基、Ci 4烷 基、Cl·4炫·氧基、C3-6環烷基或視情況經羥基或C,_4烷氧基 取代之Cm燒基’前提係由雜原子連接至該環之取代基並 不位於毗鄰任一環雜原子之碳原子處。 28) R代表式_NRaRb之基團，其中尺3及妒與其所附接之氮 原子一起代表η比咯啶基環，其視情況經以下一或多者取 代.氟、Cw烷氧基、羥基' cK4烷基或羥基Cw烷基，前 提係由雜原子連接至該環之取代基並不位於毗鄰氮原子之 碳原子處。 29) R4代表式_NRaRb之基團’其中Ra及Rb與其所附接之氮 原子起代表°比洛咬基環’其視情況經以下一或多者取 代：曱氧基、羥基、甲基或羥基曱基，前提係由雜原子連 接至該環之取代基並不位於毗鄰氮原子之碳原子處。 30) R4代表式-NRaRb之基團，其中…及…與其所附接之氮 原子一起代表六氫吡啶基環，其視情況經以下一或多者取 代.氟、C!·4烷氧基、羥基、Ci_4烷基或羥基ci4烷基，前 提係由雜原子連接至該環之取代基並不位於毗鄰氮原子之 碳原子處。 31) R4代表式-NRaRb之基團，其中Ra及…與其所附接之氮 原子起代表六氫°比咬基環，其視情況經以下一或多者取 代：甲氧基、羥基、曱基或羥基曱基，前提係由雜原子連 】571〇5.d〇c 201206916 接至該環之取代基並不位於毗鄰氮原子之碳原子處。 32) R4代表式_NRaRb之基團，其中Ra&Rb與其所附接之氮 原子一起代表氮雜環庚炫基環，其視情況經以下一或多者 取代：氟、Cw烷氧基、羥基、CU4烷基或羥基Cw烷基， 前提係由雜原子連接至該環之取代基並不位於毗鄰氮原子 之碳原子處。 33) R4代表式_NRaRb之基團，其中Ra及…與其所附接之氮 原子一起代表氮雜環庚烷基環，其視情況經以下一或多者 取代：甲氧基、羥基、曱基或羥基甲基，前提係由雜原子 連接至該環之取代基並不位於毗鄰氮原子之碳原子處。 術°°視情況含有另一氧、硫、SΟ或S02之飽和4至7員 早裱雜環」包括氮雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、全氫氮 乎土王氫氧氮呼基、六氫0比咬基或高六复。比咬基，其中 之每者均可如則文所述視情況經取代。術語「含有另一 氣飽和4至7員單J衣雜環」包括六氫^比嘻基、高六氫β比嘻 土或米坐=¾基’其中之每_者均可如前文所述視情況經取 代。 〆π「含有1或2個選自氧及氮之雜原子的碳連接之4至7 員飽和早裱雜環」包括氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡 ^基、im基、氮雜環丁基“叫。定基、嗎淋基、 王風氣呼基、全氫氧氮呼基、六氫㈣基或高六氫吼咬 基該等環中之每—者均如前文所述視情況經取代。
術語「C 1 4惊其 你丄U _ ' 土」糸私含有1至4個碳原子之直鏈或具支 鍵烧煙基團。例示性 土图包括甲基、乙基、丙基、異丙 157105.doc •17· 201206916 基、1-甲基丙基、正丁基、第三丁基及異丁基。 術s吾「C!·4烧氧基」係指通式_〇Ra之基團，其中Ra選自 C! _4烷基。例示性烷氧基包括（但不限於）曱氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基或異丁氧 基。 在又一態樣中，本發明提供以下化合物中之一或多者： (5-(4 -氣本基）-1，3,4_。惡一 0坐-2-基）（3-(4-(0比洛咬_1_基甲基） 苯氧基）氮雜環丁-1-基）曱酮； (5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑_2-基）（3-(4-(«比咯啶-1-基 甲基）本氧基）氛雜環丁-1-基）甲嗣； (5-苯基_1，3,4-噁二唑-2-基）（3-(4-(吡咯啶_1·基甲基）苯氧 基）氮雜環丁-1-基）甲酮； (5-(4-氟苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-(吡咯啶-1-基甲基） 苯氧基）氮雜環丁-1-基）曱酮； (3-(4-(吡咯啶-1-基曱基）苯氧基）氮雜環丁-丨_基）（5_(4_(三氟 甲基）苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮曱酸鹽； (3-(4-(吡咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮雜環丁 _ι_基）（5_對甲笨 基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮鹽酸鹽； (3-(3-曱氧基-4-(嗎啉基曱基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5•苯 基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(3-曱氧基-4-(嗎啉基甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(2-曱基-4-((4-甲基六氫"比嗪-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； 157105.doc • 18 · 201206916 (5-(4-甲氧基苯基）_ι，3,4-噁二唑·2_基）(3 (2甲基_4 ((4_甲 基六氫吡嗪-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環丁 _丨_基）甲酮； (3-(2-甲基-4-((4-曱基六氫"比嗪小基）曱基）苯氧基）氣雜環 丁-1-基）(5-對甲苯基_1，3,4_噁二唑基）曱酮； (5-(4-甲氧基苯基）·ι，3,4-噁二唑基）(3-(2-甲基-4-(嗎啉 基曱基）苯氧基）氣雜每丁-1-基）甲嗣； (3-(2-甲基-4-(嗎啉基曱基）苯氧基）氮雜環丁 基）(5對甲 苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (3-(2-曱基-4-(嗎啉基曱基）苯氧基）氮雜環丁_丨_基）(5•苯基_ 1，3,4-噁二唑-2-基）f 酮； (5-(4-氣苯基）-l，3,4-噁二唑-2-基）(3-(2-曱基-4-(嗎啉基甲 基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）曱基）_2_曱基苯氧基）氮雜環丁小 基）（5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）曱基）_2•甲基苯氧基）氮雜環丁-^ 基）（5-(4-曱氧基苯基）_ι，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）曱基）_2_曱基苯氧基）氮雜環丁小 基）（5-對甲苯基_1，3,4-。惡二嗤-2-基）甲酮； (5-(4-氣苯基）-i，3,4-噁二唑_2_基）（3-(2-曱基-4-(n比咯啶丄 基曱基）苯氧基）氮雜環丁-^基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）_3_曱基苯氧基）氣雜環丁]_ 基）(5-(4-甲氧基苯基）_ι，3,4-。惡二唾_2-基）曱酮； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）_3_甲基苯氧基）氡雜 «·、 丁 -1 - 基）（5·苯基-1，3,4-。惡二嗅-2-基）曱酮； 157105.doc -19- 201206916 (3-(4-((二曱基胺基）甲基）·3_甲基苯氧基）氮雜環丁] 基）(5-對甲苯基-1，3,4-噁二唑_2_基）甲酮； 1-(4_(4_(1-(5·苯基-1，3,4-。惡二。坐-2-幾基）氮雜環丁 基氧 基）苄基）六氫°比嘻-1 -基）乙酮； 1-(4-(4-(1-(5-(4-甲氧基苯基；，3 4_嚼二唑_2羰基）氮雜環 丁-3-基氧基）苄基）六氫吡嗪·〗·基）乙酮； 1-(4-(4-(1-(5-(4-氯苯基）_1，3,4_噁二唑 _2_羰基）氮雜環丁 基氧基）苄基）六氫°比嗪-1-基）乙酮； (3-(4-((二甲基胺基）曱基）_3_氟苯氧基）氮雜環τι基 苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）f酮； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）_3_氟苯氧基）氮雜環丁基）(5_ (4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）曱基）·3_氟苯氧基）氮雜環丁^•基）（5_ 對曱苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (3-(3-敦-4-((4-曱基六氫D比嗪-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環τ-ΐ-基 ）（5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(3-氟-4-((4-甲基六氫。比嗪-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環丁· 基）(5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(3-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮雜環丁_丨·基）（5_苯 基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(3-氟·4·(η比咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮雜環丁-丨·基）（5_(4_ 曱氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）曱基）苯氧基）氮雜環丁·丨—基^弘苯基_ 1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； 157105.doc •20· 201206916 (3-(4-((二曱基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）（5·(4_(甲 硫基）苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-(三 氟甲基）苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (5-(4-氯苯基）_1，3,4_噁二唑-2-基）(3-(4-((二曱基胺基）甲基） 苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮； (5-(4-(二氟曱氧基）苯基）-^4-噁二唑_2_基）(3_(4·((二甲基 胺基）曱基）苯氧基）氮雜環丁-1_基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）曱基）苯氧基）氣雜環丁小基）（5_(4_甲 氧基苯基）-1，3,4-"惡二吐-2-基）曱酮； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）_2,3_二氟苯氧基）氮雜環丁 I 基）（5-苯基_ι，3,4-«惡二吐-2-基）甲嗣； (3-(4-((二甲基胺基）曱基）_2,3_二氟笨氧基）氮雜環丁_ι_ 基）（5-(4-甲氧基苯基）_1，3,4_噁二唑_2_基）曱酮； (3-(2氮雜環丁 +基甲基）苯氧基）氣雜環丁小基）(5_(4_甲 氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(Μ氮雜環丁小基甲基）苯氧基）氮雜環丁小基）(5苯基_ 1，3,4-噁二唑_2_基）甲酮； (5-屮(二氣曱氧基）苯基H，3,4_n2•基）(3_ 胺基）甲基）_3_甲基苯氧基）氮雜環丁·i-基）曱酮； " (5-(4- ^ ^ -2-& )(3-(4-((^ f ^ ^ ^ } f 土-甲基苯氧基）氮雜環丁-丨_基）甲鋼； (5_苯基基）(3_(4(㈣咬小基甲基^ (三 氟曱基）苯氧基）氮雜環丁-丨―基）甲_ ; 157105.doc •21 - 201206916 (5-(4-曱氧基苯基）_l，3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-(吡咯啶-1-基 甲基）-3-(三氟曱基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮； (3-(3-氣-4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(3-氣-4-((二甲基胺基）曱基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）（5· 苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (3-(3-氣-4-((4-甲基六氮吼嗪-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環τ-ΐ·基）(5-(4-甲氧基苯基）-l，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(3-氣-4-((4-甲基六氫。比嗪-1-基）曱基）苯氧基）氮雜環丁· 卜基）(5-苯基-1，3,4-β惡二。坐-2-基）甲酮； (5-(4-(二氟曱氧基）苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-((二甲基 胺基）甲基）-3-氟苯氧基）氮雜環丁-1-基）曱酮； (3-(3-曱氧基-2-甲基-4-(»比咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-ΐ，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(3-曱基-4-((曱基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-^基）^· 苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (5-(4-甲氧基苯基）-ΐ，3,4-噁二唑-2-基）(3-(2-甲基-4-((曱基 胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1_基）甲酮； (3-(4-((3-曱氧基氮雜環丁 4 •基）甲基）苯氧基）氮雜環丁 基）（5-(4-甲氧基苯基）-i，3,4-噁二唑_2-基）曱酮； (3-(4-((3-環丙基-3·羥基氮雜環丁 _丨_基）曱基）苯氧基）氮雜 環丁基）（5_(4_甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(2-氣-4-((3-甲氧基氮雜環丁 _丨_基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）(5-苯基-1，3,4-噁二唑_2_基）甲酮； 157105.doc •22· 201206916 (3-(2-氣-4-((3-羥基氮雜環丁 _；μ基）甲基）苯氧基）氮雜環τ-ΐ-基）（5-苯基 _1，3,4-噁二唑 ·2_基）甲酮； (5-(4-甲氧基苯基）-ι，3,4·噁二唑_2_基）(3_(4_(π比咯啶4-基 甲基）苯硫基）氮雜環丁 _1_基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯硫基）氮雜環丁基）(5_苯基_ 1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(4-(((2-曱氧基乙基）（曱基）胺基）甲基）笨硫基）氮雜環丁_ 1-基）（5-苯基-1，3,4-。惡二唾_2_基）甲酮； (3-(4-((3-曱氧基氮雜環丁 _丨_基）曱基）苯硫基）氮雜環丁-^ 基）（5-苯基-1，3,4-°惡二唑_2_基）曱酮； (3-(4-((甲基胺基）子基）笨硫基）氮雜環丁小基）(5_苯基_ 1，3,4-噁二唑 _2_基）f 酮； (3-(4-((甲基（四氫_出，喃_4基）胺基）曱基）苯硫基）敗雜環 丁 -1-基）（5-苯基-1，3,4-°惡二。坐_2_基）甲酿I ; (3-(4-((曱基（（四氫呋喃_3_基）甲基）胺基）曱基）苯硫基）氮雜 環丁-1-基）（5-苯基-1，3,4-»惡二唾-2-基）甲酮； (3-(4-((環丙基胺基）甲基）苯硫基）氮雜環丁-丨基）（5苯基_ 1，3,4-噁二唑_2_基）甲酮； (3-(4-((3-(羥基甲基）氮雜環丁卜基）曱基）苯硫基）氮雜環 丁-1-基）(5-苯基-i，3,4-噁二唑_2_基）甲酮； (3-(4_((3-(二氟甲基）氮雜環丁-1-基）曱基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）(5-苯基_ι，3,4·嚼二唾_2_基）曱酮； (3-(4-((4-(羥基曱基曱基六氫11比啶基）曱基）_3甲基苯 氧基）氮雜環丁-1·基）(5·苯基-1,3,4-噁二唑-2-基）曱酮； 157105.doc -23- 201206916 (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環 哀丁-1-基）甲基）本氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-(4-曱氧基苯基） m雜哀 J 1，3,4-噁二唑-2-基）甲_ ; (3-(4_((3-乙基-3-羥基氮雜m # 丁-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-i-基K5-本基-基）甲闕； (3.(4-((3-乙基_3_經基氮雜環丁小基）甲基）2甲基苯氧基) 氮雜環丁]-基)(5-(4_甲氧基笨基)13,4_。惡二嗅·2幻甲 嗣； (3-(4-((3-乙基-3_經基氮雜環丁小基）曱基）3甲基苯氧 氮雜環丁 -1-基）（5-(4-甲4 | w 八（Τ氧基笨基）-1，3,4-噁二唑_2_基）曱 酮； (3-(4-((3-乙基經基氮雜環丁小基）甲基）2甲基苯氧基) 瓦雜環丁 ―1·基）（5·苯基从斗·。惡二唾-2-基）甲酮； (3-(4-((3-乙基_3_經基氮雜環丁小基）曱基）3曱基苯氧基) 氮雜環丁 +基）（5-苯基^惡二唾-2-基）甲酮； (3-(4-((3-經基甲基氮雜環丁小基）甲基）苯氧基）氣雜環 丁-1-基）(5-(4-曱氧基苯基）十34嗯二唾_2基）甲酮； (3-(4-((3-經基_3_曱基氮雜環y i基）甲基）苯氧基）氣雜環 丁-1-基）(5-苯基-i，3,4-噁二唑_2_基）甲酮； (3-(2_氣冰((3_經基-3-甲基氮雜環丁-1-基）曱基）苯氧基m 雜環丁-1-基）（5-苯基-1，3，4-噁二唑_2_基）曱酮； (3-(2-氣-4·((3-經基-3-曱基氣雜環丁小基）甲基）苯氧基）氮 雜環丁-1·基）（5-(4-甲氧基苯基）+ 3，4D坐_2基）甲酮； (3-(4-((3-羥基_3_甲基氮雜環丁 q基）甲基甲基苯氧基） 氮雜％ 丁 -1-基）（5-(4-曱氧基苯基）噁二唑_2_基）甲 157105.doc •24· 201206916 敦_4·(經基f基）六氫0比啶小基）曱基）苯氧基）氮 雜5衣丁-1-基）（5-(4-〒氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； 0-(4-((4-(經基甲基）4曱基六氫。比啶d基）甲基）3·甲基苯 氧基）氮雜環丁-1-基）(5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基） 曱蜩； (3_(4-((4-(經基甲基）_4_甲基六氫吡啶-^基）曱基）苯氧基） 氮雜％ 丁 -1-基）（5_(4_甲氧基苯基）噁二唑_2基）曱 6¾ ； (3^4-((3-(經基甲基）·夂曱基吡咯啶-卜基）曱基）苯氧基）氮 雜環'Τ' ” Γ_1-基）（5-(4-f氧基苯基）·ι,3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (+)(3'(4·((3-(經基甲基）-3-甲基。比咯啶_1_基）甲基）苯氧基） 氣雜壤丁 -1-基）（5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲 酮； (_)&(4-((3-(羥基曱基）小甲基D比咯啶小基）甲基）苯氧基） 氮雜環丁 -1-基）（5_(4-甲氧基苯基3 4_噁二唑_2_基）甲 酮； (3_(4'((3-(羥基曱基）_3_曱基吡咯啶-丨·基）曱基）苯氧基）氮 雜環丁-1-基）（5·苯基-l，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (+)(3~(4-((3_(羥基甲基）-3-甲基。比咯啶-1-基）甲基）苯氧基） 氮雜環丁 _1_基）（5-苯基-1,3,4-。惡二α坐-2-基）甲酮； (_)(3~(4-((3-(羥基曱基）_3_甲基„比咯啶-n)曱基）苯氧基） 氣^雜1 衣丁 _1_基）（5-苯基-1，3,4-噁二峻-2-基）甲酮； (3<4、（(4-羥基氮雜環庚-丨-基）曱基）苯氧基）氮雜環丁-^ 157105.doc •25· 201206916 基）（5-(4-甲氧基苯基）_ι，3,4_噁二唑_2_基）甲酮； (+)(3-(4-((4-羥基氮雜環庚_丨_基）曱基）苯氧基）氮雜環丁 基）(5-(4-曱氧基苯基）_ι，3,4·噁二嗤_2基）曱酮； (-)(3-(4-((4-羥基氮雜環庚_丨_基）甲基）苯氧基）氮雜環丁 基）（5-(4-曱氧基苯基）_ι，3,4_β惡二唾_2_基）甲酿j ; (3-(4-((4-羥基-4-曱基氮雜環庚d _基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-苯基-I，3,4·»惡二唾_2_基）曱酮； (+)(3-(4-((4-羥基-4-甲基氮雜環庚_卜基）甲基）苯氧基）氮雜 % 丁 -1-基）（5-苯基-1，3,4-。惡二唾_2-基）甲明； (-)(3-(4-((4-經基-4-甲基氮雜環庚-^基）曱基）苯氧基）氮雜 環丁-1-基）（5-苯基-1，3，4·°惡二》坐-2-基）甲嗣； (3-(4-((4-羥基-4-甲基氮雜環庚-丨_基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）·ι，3,4-噁二唑_2_基）甲酮； (+)(3-(4-((4-羥基-4-甲基氮雜環庚-丨—基）曱基）苯氧基）氮雜 環丁-1-基）（5-(4-甲氧基笨基）-13,4-噁二唑-2-基）曱酮； (-)(3-(4-((4-羥基·4_甲基氮雜環庚小基）甲基）苯氧基）氮雜 環丁-1-基）（5-(4-曱氧基苯基）_ι，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (3·(4_((4_(經基甲基）六氫0比咬基）甲基）苯氧基）氣雜環 丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； 3-(4-((3-(經基曱基）_3·曱基0比洛咬小基）甲基）_2_甲基苯氧 基）氮雜環丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）曱 酮； (+)3-(4-((3-(羥基甲基）_3_曱基。比咯啶基）曱基）_2_曱基苯 氧基）氮雜環丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基） 157105.doc -26· 201206916 甲酮； (-)3-(4-((3-(羥基甲基）_3_甲基D比咯啶基）曱基）_2_曱基苯 氧基）氮雜環丁-1-基）(5-(4-甲氧基苯基）_ι，3,4-噁二唑-2-基） 甲酮； (3-(4-((3-(羥基曱基曱基D比咯啶4基）甲基）_3_曱基苯氧 基）氮雜環丁-1-基）（5_(4·曱氧基苯基）-13,4-噁二唑-2·基）甲 酮； (+)(3-(4-((3-(經基甲基）_3_甲基0比洛咬]基）甲基）·3甲基 苯氧基）氮雜環丁 -1 _基）（5_(4_曱氧基苯基）_〖,3,4•噁二唑_2_ 基）曱酮； (-)(3-(4-((3-(羥基曱基）_3_曱基吡咯啶j基）曱基）_3 .甲基 表氧基）氣雜環丁 _丨_基）（5_(4_曱氧基苯基）_i，3,4噁二唑_2_ 基）甲酮； (3-(4-((4-乙基_4_(羥基曱基）六氫ji比啶4基）曱基）苯氧基） 氮雜環丁 ·1-基）（5_(4-曱氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）曱 酮； (+)-(3-(4-((4-乙基-4_(羥基甲基）六氫吡啶_丨_基）甲基）苯氧 基）氮雜環丁_1-基）(5-(4·甲氧基苯基）-1，3,4-。惡二唾-2-基）曱 酮；及 ()(3 (4-((4-乙基_4_(羥基曱基）六氫π比啶卜基）曱基）苯氧 基）氮雜環丁基）（5·(4-甲氧基苯基）-1，3,4·。惡二唾_2_基）甲 酮； 或其醫藥上可接受之鹽。 务月亦提供上述列表之化合物中之一者或丨與1 〇5之間 157105.doc -27- 201206916 (例如之間，例如之間）之任一編號的上述化 。物。在另一態樣中’本發明提供式1(包括式Η、Μ、 HI、1^及ΙΙΙΒ)之化合其如上述定義中之任一者所定 義但不包括緊接上文之化合物之列表中的化合物中之任一 或多者。 自說明中前述觀點來看，式Ϊ化合物或者包括下式中之 每一者的化合物：II、IIA、m、111八或111]5。 本文進一步闡述包含式〖化合物、或其醫藥上可接受之 鹽及醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑的醫藥組合物。 本文再進一步闡述用於治療或預防可因調節Mem受體 而受益的疾病或病況之方法’該方法包含向需要該治療或 預防之溫血動物投與治療有效量之式z化合物、或其醫藥 上可接受之鹽。 本文又進一步闡述式j化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、或其混合物的用途，其用於治療或預防可因調節 MCH1受體而受益的疾病或病況。 本文甚至進一步闡述式〗化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、或其混合物的用途，其用於製造用於治療或預防可因 調節MCH1受體而受益的疾病或病況之藥劑。 本發明再進一步闡述式〗化合物、或其醫藥上可接受之 鹽的用途’其用作藥劑。 除非另有說明’否則術語「MCHR」係指黑色素集中激 素受體蛋白1 (MCHR1)。 術語「治療」（「treat」、「treating」及「treatment」）係 157105.doc •28· 201206916 指疾病及/或其伴隨症狀之調節。 及 術5吾「預防」（「prevent ,、「 、prevent j preventing 「prevention」）係指減輕或消除疾病及/或其伴隨症狀 本文所用術語「調節」（「modulate」、「m〇duiates」、 「modulatmg」或「m〇dulati〇n」）係指（例如）至少一種 MCHR之激活（例如，激動劑活性）或抑制（例如，抬抗劑活 性）。 本文所用術語「醫藥上可接受」指示識別為「醫藥上可 接受」之標的物對投與患者/個體適宜且生理學上可接 受。舉例而言，術語「醫藥上可接受之鹽」表示適宜且生 理學上可接受之鹽。 本文所用術每「預防」係指⑴預防疾病及/或病況發 生；及/或（Π)在疾病及/或病況已發生之情況下防止疾病及/ 或病況惡化。 本文所用術語「MCHR調介之病況或疾病」係指適合由 MCHR活性劑調節之病況或疾病。 術-/。療有效量」係指化合物之量足以調節所治療病 況或疾病之症狀中之一或多者。 又一實施例係關於如本文所述化合物，其中原子中之一 或多者係相同元素之同位素，例如11(：、,忙、或氘。在 特定貫施例中’用氣標記化合物。藉由納入經標記之起始 材料:或在氣情形下，#由已知方法將氫交換為氣來合成 該等經同位素標記之化合物。已知方法包括⑴親電鹵化， 之後在氣源存在下藉由（例如）在_媒存在下用氣氣體氫 157105.doc •29· 201206916 化來還原自素’或⑺在氣氣體及適宜有機金屬（例如⑹觸 媒存在下實施氫交換為氚。 用氚標記之化合物可用於識別A 喊别忐夠結合MCH1受體並藉 由激動、部分激動或拮抗調節装、. 卽其/舌性的新穎醫藥化合物。 該等氣標記之化合物可用於量測該等化合物之置換以評定 配體之結合的分析中，該等配體結合批出受體。 在再一實施例中，本文所揭矛夕几人 词不之化合物可另外包含一或 多個同位素原子。在本實施例之特 将疋形式中，化合物包含 同位素齒素。藉由已知方法納入姆炉 β入經軚C之起始材料來合成 該等經標記之化合物。在且體眚 uF體貫施例巾，同位素選自 1、125I、131I、75Br、、】
Br或82Br。在更特定 實施例中’同位素係18F。 應瞭解’當本發明之化合物含有一個或多個對掌性中心 時，該等本發明化合物既可以對映異構體或非對映異構體 形式或外消旋混合物存在，亦可分離為對映異構體或非對 映異構體形式或外消旋混合物。本發明包括任何可能式 I化合物之對映異構體、非對盹s b 苒®非對映異構體、外消旋異構體或 其混合物。本發明化合物之光皋 %™触 九予雜形式可（例如）藉由外 4旋異構體之對掌性層析分離、藉由自光學料起 合成或藉由基於下文所述程序之不對稱合成來製備。， 應進一步瞭解’本發明涵蓋心化合物之互變異構體 應瞭解，本發明之某些化合物可以經溶合（例如 以及未經溶合之形式存在。應進一步瞭解，本發明口） I化合物之所有此等溶合形式。 式 I57105.doc 201206916 式1化合物亦可形成鹽。因此，當本文中提及式i化合物 時，除非另有說明，否則該提及包括其鹽。在一個實施例 中，式I化合物形成醫藥上可接受之鹽。在另—實施例 中’式I化合物形成可用於（例如）分離及/或純化化合物 之鹽。 . 一般而言’式I化合物之醫藥上可接受之鹽可藉由使用 業内熟知之標準程序獲得。該等標準程序包括（但不限 於）（例如）使足夠鹼性化合物（例如，烷基胺）與適宜酸（例 如，鹽酸或乙酸）反應以得到生理學上可接受之陰離子。 在一個實施例中，可將式丨化合物轉化成其醫藥上可接 受之鹽或溶劑合物’具體而言，轉化成酸加成鹽，例如， 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、曱磺鹽及對曱苯磺酸鹽。 一般而言’式I化合物可根據以下反應圖及熟習此項技 術者之常識及/或根據以下實例中所述方法來製備。熟習 此項技術者可容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條 件。起始材料有市售或易於由熟習此項技術者製備。可採 用組合技術製備化合物’例如，在中間體具有適於該等技 術之基團時。 術語「胺基保護基團」係指能夠附接至胺基以防止胺基 參與在含該胺基之分子的其他地方發生之反應的業内認可 部分。可接受之胺基保護基團包括（但不限於）（例如）闡述 於「Protective Groups in Organic Synthesis」（第 2版，John Wiley & Sons，1991)中之胺基保護基團。胺基保護基團可 157105.doc -31- 201206916 氧 為(例如)胺基甲酸醋型保護基團(其亦稱作胺基甲 基團包括（但不限於）(例如）芳基縣氧絲基，例如遵 节氧基幾基，及烧氧基基，例如甲氧基幾基及第三 基数基。通常，胺基保護基團係第三了氧基幾基。 式I化合物可藉由如下製備 a)使式IV化合物
NH 其中R R、R、R&A係如前文定義；與式V化合物反應
其中R1及R係如前文定義aLi代表離去基團，例如4烷 氧基；或 b)使式VI化合物
其中R、R、R、R7及A係如前文定義；與式νπ化合物 157105.doc •32· 201206916
其中R1及R2係如前文定義且L2代表離去基團（例如甲磺醯 基氧基或曱苯磺醯基氧基）；在諸如Cs2c〇3等鹼存在下、 視情況在諸如DMF或DMA等溶劑存在下、及在〇 t至15 〇。匚 範圍、尤其5(TC至120°C範圍内之溫度下反應；或 c)使式VIII化合物
其中Ra&Rb係如前文定義；與式Ιχ化合物
其中 Rl、R2、R5、r6、 R7及A係如前文定義且一代表離去 基團（例如鹵基，尤其氯或溴）；視情況在諸如DMF等溶劑 存在下、且視情況在諸如胺（例如N_乙基_N_異丙基丙烷 胺）等鹼存在下、在0它至150。(：範圍、尤其至5〇它範圍 内之溫度下反應；或
157I05.doc 33· 201206916 氧基）在還原劑（例如三乙醯氧基棚氫化納）存在下在適當溶 劑（例如二氣曱烷）中反應。 若式V化合物係S旨’則式I化合物可藉由以下方式獲得： 使式IV化合物與式V之酯視情況在諸如乙醇等溶劑存在下 及在〇°C至15(TC範圍、尤其5(TC至120°c範圍内之溫度下 反應。 式IV及VI化合物可如下文反應圖1中所示並藉由與實例 中所述彼等類似之方法製得。 反應圓1
步驟1 式VI化合物可藉由如下方式獲得：使式VIII化合物（其中 Ra及Rb係如前文定義）與式χ之醛或酮衍生物（其中A、R5、 R及R係如前文定義）及還原劑（例如三乙醯氧基硼氩化鈉） 在適當溶劑（例如二氣甲烷）中反應。 步驟2 157105.doc •34- 201206916 式XI化合物可藉由如下方式獲得：使式VI化合物與式 XII之氮雜環丁烷化合物，
其中PG代表胺保護基團（例如第三丁氧基羰基）且l4代表離 去基團（例如甲磺醯基氧基或甲苯磺醯基氧基）；在諸如
Cs2C〇3等驗存在下、在適當溶劑（例如DMF)存在下反應。 步驟3 式IV化合物可藉由在適當溶劑（例如二氣曱烷）中用去保 護劑（例如HC1)處理式XI化合物獲得。 式V化合物可根據熟知程序、例如關於彼等闡述於
Journal fuer Praktische Chemie，327，109-116 (1985)中者、 採用式XIII苯并醯肼化合物製得，
其中R1及R2係如前文定義。 文反應圖2中所示並藉由與實例 式IX及VII化合物可如下， 中所述彼等類似之方法製斗寻 157105.doc • 35 - 201206916 反應囷2
步驟2
步驟1 式IX化合物可藉由如下方式獲得：使式v化合物（其中^ 及R1及R2係如前文定義）與3_羥基氮雜環丁烷或其鹽在諸如 三乙胺等驗存在了、視情況在觸媒、（例如氰化納）存在下在 適當溶劑（例如甲醇）中反應。 步驟2 式νπ化々合物（其中Rl、R2AL2係如前文定義）可藉由在諸 如二乙胺等鹼存在下在適當溶劑（例如二氣甲烷）存在下用 醇活性劑（例如甲烷磺醯氯）處理式Ιχ化合物獲得。 式VIII X、χπ及ΧΙΠ化合物有市售或可容易地根據彼 等熟習此項技術者熟知之程序製得。 據信式IV、V、VI、VII、以幻之某些化合物新顆且 在本文中主張為本發明之又—態樣。在本發明之較佳態樣 中，該等化合物呈實質上純淨形式，例如純度大於50%， 157105.doc -36· 201206916 尤其純度大於95%且更尤其純度大於99%。 又一貫施例係關於用於治療或預防可因調節MCH1受體 而受益的疾病或病況之方法，該方法包含向需要該治療或 預防之溫jk動物投與治療有效量之式I化合物、或其醫藥 上可接受之鹽。 更特定實施例係關於用於治療或預防可因調節MCH j受 體而受益的疾病或病況之方法’該方法包含向需要該治療 或預防之溫血動物投與治療有效量之式〗之拮抗化合物。 又一實施例係關於式I化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、或其混合物的用途，其用於治療或預防可因調節 MCH1受體而受益的疾病或病況。 更特定實施例係關於式I之拮抗化合物、或其醫藥上可 接受之鹽的用途，其用於治療或預防可因調節Mch 1受體 而受益的疾病或病況。 再一實施例係關於式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽 的用途，其用於製造用於治療或預防可因調節丨受體 而受益的疾病或病況之藥劑。 又一實施例係關於使用式I化合物或其醫藥上可接受之 鹽作為藥劑。 另一實施例係關於包含式I化合物、或其醫藥上可接受 之鹽及醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑的醫藥組合物。 又一實施例係關於用於治療或預防溫血動物中因MCH1 受體功犯障礙產生之本文中所提及之疾病或病況之醫藥組 合物，其包含治療有效量之用於治療或預防該疾病或病況 157105.doc •37· 201206916 之式i化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可 接受之載劑及/或稀釋劑。 在一個實施例中，溫血動物係哺乳動物物種，包括（但 不限於）（例如）人類及家畜，例如，狗、貓及馬。 在又一動物中，溫血動物係人類。 在一個實施例中，可使用式丨化合物進行治療或預防之 疾病及/或病況包括（但不限於）（例如）情緒障礙、焦慮症及 進食障礙。 例示性情緒障礙包括（但不限於）（例如）抑鬱症，例如重 度抑鬱症及低落情緒障礙；雙極性抑鬱症及/或雙相性躁 狂症，例如雙極性I，包括但不限於彼等患有躁狂、抑鬱 或混合發作者，及雙極性Η ;循環情感性障礙；焦慮性抑 營症，及一般醫學病況引起之情緒障礙。 例示性焦慮症包括（但不限於）（例如）無廣場恐懼症之恐 慌症；患有廣場恐懼症之恐慌症；無恐慌症病史之廣場恐 懼症；特定恐懼症；社交恐懼症；強迫症；與壓力相關之 病症，創傷後壓力障礙；急性壓力障礙；廣泛性焦慮症； 及一般醫學病況引起之廣泛性焦慮症。 例示性進食障礙包括（但不限於）（例如）肥胖症。許多以 上病況及病症中係在（例如）American pSychiatric
Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第四版，文本修訂，Washingt〇n，DC,
Psychiatric Association，2〇00)中加以定義。 另-實施例係關於用；^治療或預防情緒障帛、焦慮症或 157105.doc -38- 201206916 進食障礙之方法，其包含向需要該治療或預防之溫血動物 投與治療有效量之式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 又一實施例係關於用於治療或預防至少一種情緒障礙之 方法，其包含向需要該治療或預防之溫血動物投與治療有 效量之式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 再一實施例係關於用於治療或預防至少一種焦慮症之方 法’其包含向需要該治療或預防之溫血動物投與治療有效 量之式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 又一實施例係關於用於治療或預防至少一種進食障礙之 方法，其包含向需要該治療或預防之溫血動物投與治療有 效量之式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 另一實施例提供用於治療或預防溫血動物之至少一種選 自焦慮症、抑鬱症及肥胖症之疾病或病況的方法，其包含 向需要該治療或預防之該動物投與治療有效量之式丨化合 物。 再一實施例提供用於治療或預防溫血動物之焦慮症的方 法，其包含向需要該治療或預防之該動物投與治療有效量 之式I化合物。 又一實施例提供用於治療或預防溫血動物之廣泛性焦慮 症的方法’其包含向需要該治療或預防之該動物投與治療 有效量之式I化合物。 再一實施例提供用於治療或預防溫血動物之抑營症的方 法，其包含向需要該治療或預防之該動物投與治療有效量 之式I化合物。 157105.doc -39- 201206916 再一實施例提供用於治療或預防溫血動物之肥胖症的方 法，其包含向需要該治療或預防之該動物投與治療有效量 之式I化合物。 更特定實施例係關於用於治療或預防可因調節MCH i受 體而受益的疾病或病況之方法，該方法包含向需要該治療 或預防之溫血動物投與治療有效量之式〗之拮抗化合物。 又一實施例係關於用於治療或預防溫血動物之至少一種 選自焦慮症、抑鬱症及肥胖症的疾病或病況之方法，該方 法包含向需要該治療或預防之該動物投與治療有效量之式 I化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 又一實施例係關於用於治療或預防溫血動物之焦慮症的 方法，該方法包含向需要該治療或預防之該動物投與治療 有效量之式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 再一實施例係關於用於治療或預防溫血動物之廣泛性焦 慮症的方法，該方法包含向需要該治療或預防之該動物投 與治療有效量之式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 又一實施例係關於用於治療或預防溫血動物之抑鬱症的 方法，該方法包含向需要該治療或預防之該動物投與治療 有效量之式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 又一實施例係關於用於治療或預防溫血動物之肥胖症的 方法°亥方法包含向需要該治療或預防之該動物投與治療 有效量之式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 再一實施例係關於式丨化合物、或其醫藥上可接受之 鹽，其用於治療或預防可因調節MCH1受體而受益的疾病 157105.doc 201206916 或病況。 更特定實施例係關於式I之拮抗化合物、或其醫藥上可 接受之鹽，其用於治療或預防可因調節MCH1受體而受益 的疾病或病況。 又一實施例係關於式I化合物、或其醫藥上可接受之 鹽，其用於治療或預防選自情緒障礙、焦慮症及進食障礙 之疾病或病況。 再一實施例係關於式I化合物、或其醫藥上可接受之 鹽，其用於治療或預防情緒障礙。 又一實施例係關於式I化合物、或其醫藥上可接受之 鹽’其用於治療或預防焦慮症。 再一實施例係關於式I化合物、或其醫藥上可接受之 鹽’其用於治療或預防進食障礙。 又一實施例係關於式I化合物、或其醫藥上可接受之 鹽，其用於治療或預防選自焦慮症、抑鬱症及肥胖症之疾 病或病況。 又一實施例係關於式〗化合物、或其醫藥上可接受之 鹽’其用於治療或預防焦慮症。 再-實施例係關於式Ϊ化合物、或其醫藥上可接受之 鹽，其用於治療或預防廣泛性焦慮症。 再-實施例係關於式Γ化合物 '或其醫藥上可接受之 鹽、或其混合物，其用於治療或預防抑蠻症。 又一實施例係關於式1化合物、或其醫藥上可接受之 鹽，其用於治療或預防肥胖症。 157105.doc 201206916 再一實施例係關於式1化合物、或其醫藥上可接受之略 的用途，其用於製造用於治療或預防可因調節μμι受體 而受益的疾病或病況之藥劑。 又一貫施例係 叫丹晋樂上可接受之鹽 的用途’其用於製造用於治療戋箱陆 縻及預防選自情緒障礙、焦肩 症及進食障礙之疾病或病況的藥劑。 再-實施例係關於使用幻化合物、或其醫藥上可Μ 之鹽製造用於治療或預防情緒障礙的藥劑。 再-實施例係關於使用式工化合物、或其醫藥上可接_ 之鹽製造用於治療或預防焦慮症的藥劑。 又一實施例係關於使用式!化合物、或其醫藥上可接受 之鹽製造用於治療或預防進食障礙的藥劑。 再一實施例係關於使用式Ϊ化合物、或其醫藥上可接受 之鹽製造用於治療或預防選自焦慮症、抑#症及肥胖症: 疾病或病況的藥劑。 再一實施例係關於使用式I化合物、或其醫藥上可接受 之鹽製造用於治療或預防焦慮症的藥劑。 再一實施例係關於使用式I化合物、或其醫藥上可接受 之鹽製造用於治療或預防廣泛性焦慮症的藥劑。 再一實施例係關於使用式I化合物、或其醫藥上可接兵 之鹽製造用於治療或預防抑鬱症的藥劑。 另一實施例係關於式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽 的用途，其用於製造用於治療或預防肥胖症的藥劑。 又一實施例係關於使用式I化合物、或其醫藥上可接典 157105.doc •42· 201206916 之鹽治療或預防胰島素抗性、肝臟脂肪變性（包括 NASH)、脂肪肝或睡眠性呼吸暫停。 又一實施例係關於使用式Ϊ化合物或其醫藥上可接受之 鹽作為藥劑。 另一實施例係關於包含式Γ化合物、或其醫藥上可接受 之鹽及醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑的醫藥組合物。 又-實施例係關於醫藥組合物’其用於治療或預防溫血 動物中因mCH1受體功能障礙產生之本文中所提及之疾病 或病況包含治療有效量之可有效，治療或預防該疾病或 病況之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥 上可接受之載劑及/或稀釋劑。 '、 在一個實施例中，溫血動物係哺乳動物物種，包括（但 不限於）（例如）人類及家畜，例如，狗、貓及馬。 一 在又一動物中’溫jk動物係人類。 又一實施例提供至少一種製備式j化合物之方法。 在再一實施例中，式I化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、及/或包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組 合物或調配物可與至少一種選自以下之另一醫藥活性化合 物、視情況與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑—起並行、同 時、依序或分開投與溫血動物，例如需要該治療性治療之 人類： σ ' ⑴抗抑鬱劑，包括但不限於（例如）阿戈美拉汀 (ag〇melatine)、阿米替林（amitriptyline)、阿莫沙平 (amoxapine)、安非他酮（bupr〇pi〇n)、西酞普蘭 157105.doc •43· 201206916 (citalopram)、氯米帕明（clomipramine)、地昔帕明 (desipramine)、多塞平（doxepin)、杜洛西汀（duloxetine)、 艾紮索南（elzasonan)、依他普侖（escitalopram)、敗伏沙明 (fluvoxamine)、敗西汀（fluoxetine)、吉α底隆（gepirone)、米 帕明（imipramine)、伊.沙匹隆（ipsapirone)、馬普替林 (maprotiline)、去曱替林（nortriptyline)、奈法0坐酮 (nefazodone)、帕羅西汀（paroxetine)、苯乙肼 (phenelzine)、普羅替林（protriptyline)、雷美替胺 (ramelteon)、瑞波西 ί丁 (reboxetine)、羅巴佐坦 (robalzotan)、舍曲林（sertraline)、*** (sibutramine)、硫異西汀（thionisoxetine)、環*** (tranylcypromaine)、曲0坐 _ (trazodone)、曲米帕明 (trimipramine)、文拉法辛（venlafaxine)及其等效物及醫藥 活性同分異構體及代謝產物； (ii) 非典型抗精神病藥物，包括但不限於（例如）喹硫平 (quetiapine)、及其醫藥活性同分異構體及代謝產物； (iii) 抗精神病藥物，包括但不限於（例如）胺磺必利 (amisulpride)、阿立派 °坐（aripiprazole)、阿塞那平 (asenapine)、苯異西地（benzisoxidil)、聯苯蘆諾 (bifeprunox)、卡馬西平（carbamazepine)、氯氛平 (clozapine)、氯丙嗪（chlorpromazine)、地苯紮平 (debenzapine)、雙丙戊酸鈉（divalproex)、杜洛西汀 (duloxetine)、左旋佐匹克隆（eszopiclone)、氟派咬醇 (haloperidol)、伊洛培酮（iloperidone)、拉莫三嗓 157105.doc -44- 201206916 (lamotrigine) >洛沙平（丨oxapine)、美索達嗪 (mesoridazine)、奥蘭紮平（〇lanzapine)、帕潘立酮 (paliperidone) 、 π辰拉平（perlapine)、奮乃靜 (perphenazine)、吩噻嗪（phen〇thiazine)、苯基丁基六氫吡 淀、匹莫齊特（pimozide)、丙氣拉嗓（prochlorperazine)、 利培酮（risperidone)、舍0弓丨°朵（sertindole)、舒必利 (sulpiride)、舒普羅酮（suproclone)、舒立克隆（suriclone)、 硫利達嗪（thioridazine)、三氟拉 °秦（trifluoperazine)、曲美 托°秦（trimetozine)、丙戊酸鹽（valproate)、丙戊酸、佐匹克 隆（zopiclone)、佐替平（zotepine)、 齊拉西酮 (ziprasidone)、及其等效物及醫藥活性同分異構體及代謝 產物； (iv)抗焦慮劑，包括但不限於（例如）阿奈螺酮 (alnespirone)、阿紮 °底隆類（azapirones)、***類 (benzodiazepines)、巴比妥類（barbiturates)，例如，阿地0坐 命（adinazolam)、阿普 坐侖（alprazolam)、巴利西泮 (balezepam)、笨他西泮（bentazepam)、溴西泮 (bromazepam)、漠替。坐余（brotizolam)、丁 螺環鲷 (buspirone)、氯；ε肖西泮（clonazepam)、氯卓酸钟 (clorazepate)、氣氮卓（chlordi》zepoxide)、環丙西泮 (cyprazepam) ***（diazepam)、苯海拉明 (diphenhydramine)、艾司吐余（estazolam)、非諾班 (fenobam) 、 It 石肖西泮（flunitrazepam)、氟西泮 (flurazepam)、膦西泮（fosazepam)、勞拉西泮 157105.doc -45- 201206916 (lorazepam)、氣甲西泮（lormetazepam)、曱丙氨酯 (meprobamate) 、 β米達。坐侖（midazolam)、硝西泮 (nitrazepam)、 奥沙西泮（oxazepam)、 普拉西泮 (prazepam)、誇西泮（quazepam)、瑞氯西泮（reclazepam)、 曲卡。坐醋（tracazolate)、曲卡。坐醋（trepipam)、替馬西泮 (temazepam)、三。坐命（triazolam)、烏達西泮（uldazepam)、 。坐拉西泮（zolazepam)及其等效物及醫藥活性同分異構體及 代謝產物； (v) 抗痙攣劑，包括但不限於（例如）卡馬西平、丙戊酸鹽 (valproate)、拉莫三嗪（lamotrogine)、加巴喷丁 (gabapentin)、及其等效物及醫藥活性同分異構體及代謝產 物； (vi) 阿茲海默氏症（Alzheimer's)治療劑，包括（例如）多奈派 齊（donepezil)、美金岡J (memantine)、他克林（tacrine)及其 等效物及醫藥活性同分異構體及代謝產物； (vii) 帕金森氏（Parkinson's)治療劑，包括但不限於（例如）司 來吉蘭（deprenyl)、左旋多巴（L-dopa)、Requip、 Mirapex、MAOB抑制劑（例如司來吉蘭（selegeline)及雷沙 吉蘭（rasagiline))、comP抑制劑（例如 Tasmar)、A-2 抑制 劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、菸鹼激動劑、 多巴胺激動劑、神經元氮氧化物合酶抑制劑、及其等效物 及醫藥活性同分異構體及代謝產物； (viii) 偏頭痛治療劑，包括但不限於（例如）阿莫曲普坦 (almotriptan)、金剛烧胺（amantadine)、溴隱亭 -46- 157105.doc 201206916 (bromocriptine)、布他比妥（but alb it al)、卡麥角林 (cabergoline)、氣醒·比林（dichloralphenazone)、依來曲普 坦（eletriptan)、夫羅曲坦（frovatriptan)、利舒腺 (lisuride)、那拉曲坦（naratriptan)、培高利特（pergolide)、 普拉克索（pramipexole)、利紮曲普坦（rizatriptan)、羅匹尼 羅（ropinirole)、舒馬普坦（sumatriptan)、佐米曲普坦 (zolmitriptan)、佐米格（zomitriptan)、及其等效物及醫藥 活性同分異構體及代謝產物； (ix)中風治療劑，包括但不限於（例如）阿昔單抗 (abciximab)、激活酶、NXY-059、胞填膽驗（citicoline)、 克羅奈汀（crobenetine)、去氨普酶（desmoteplase)、瑞匹諾 坦（repinotan)、曲索羅地（traxoprodil)及其等效物及醫藥活 性同分異構體及代謝產物； (X)尿失禁治療劑，包括但不限於（例如）達非那新 (darifenacin),黃酮 口底 S 旨（flavoxate)、奥昔布寧 (oxybutynin)、丙0底維林（propiverine)、羅巴佐坦 (robalzotan)、索利那辛（solifenacin)、托特羅定 (tolterodine)、及其等效物及醫藥活性同分異構體及代謝 產物； (xi) 神經性疼痛治療劑，包括但不限於（例如）加巴喷丁 (gabapentin)、利多卡因貼片（lidoderm)、普瑞巴林 (pregabalin)、及其等效物及醫藥活性同分異構體及代謝產 物； (xii) 傷害性疼痛治療劑，包括但不限於（例如）塞來考昔 157105.doc -47- 201206916 (celecoxib)、依託考昔（etoricoxib)、蘆米考昔 (lumiracoxib)、羅非昔布（rofecoxib)、伐地考昔 (valdecoxib)、雙氣芬酸（diclofenac)、洛索洛芬 (loxoprofen)、萘普生（naproxen)、對乙醯氨基紛 (paracetamol)、及其等效物及醫藥活性同分異構體及代謝 產物； (xiii) 失眠治療劑，包括但不限於（例如）阿戈美拉汀、阿洛 巴比妥（allobarbital)、阿洛米酮（alonimid)、異戊巴比妥 (amobarbital)、苯佐他明（benzoctamine)、仲丁 巴比妥 (butabarbital)、卡普脲（capuride)、氯酿（chloral)、氯派01： 酮（cloperidone)、氣乙雙S旨（clorethate)、環庚°比奎醇 (dexclamol)、乙氣維法（ethchlorvynol)、依託咪酉旨 (etomidate)、格魯米特（glutethimide)、哈拉西泮 (halazepam)、經 0秦(hydroxyzine)、甲氣嗤 _ (mecloqualone)、褪黑素、甲苯比妥（mephobarbital)、曱噎 酮（methaqualone)、B米達氟（midaflur)、尼索胺醋 (nisobamate)、戊巴比妥（pentobarbital)、*** (phenobarbital)、丙泊盼（propofol)、雷美爾通 (ramelteon) 、 0各來米特（roletamide)、三氯福司 (triclofos)、司可巴比妥（secobarbital)、 紮來普隆 (zaleplon)、°坐°比坦（zolpidem)、及其等效物及醫藥活性同 分異構體及代謝產物； (xiv) 情緒穩定劑，包括但不限於（例如）卡馬西平、雙丙戊 酸納、加巴喷丁（gabapentin)、拉莫三嘻、經、奥氣平 157105.doc -48 * 201206916 (olanzapine)、啥硫平、丙戊_鹽、丙戊酸、維拉帕米 (verapamil)、及其等效物及醫藥活性同分異構體及代謝產 物。 (xv) 胰島素或胰島素類似物； (xvi) 胰島素促分泌素，包括磺醯脲類（例如格列本脲 (glibenclamide)、格列。比嗪（glipizide))、餐時葡萄糖調節 劑（例如美格替对（meglitinide)，例如瑞格列奈 (repaglinide)及那替格列（nategiinide)); (xvii) 一肽基肽酶IV抑制劑（例如沙格列丁（saxagliptin)、 西他列>丁（sitagliptin)、阿洛利停（aloglitptin)或維達列汀 (vildagliptin))； (xviii) 胰島素增敏劑，包括ρρΑΙΙγ激動劑（例如吡格列酮 (pioglitazone)及羅格列酮（rosjgiitaz〇ne))、及具有組合 PPARa及γ活性之藥劑； (Χ1Χ)調節肝臟葡萄糖平衡之藥劑（例如雙胍（biguanide，例 如二甲雙胍（metformin)、果糖L6二磷酸酶抑制劑、糖原 磷酸化酶抑制劑、糖原合酶激酶抑制劑）； (XX) 經設計以減少葡萄糖自腸之吸收的藥劑（例如α葡糖苷 酶抑制劑，例如糖祿（acarbose)); (XXI) 防止腎再吸收葡萄糖之藥劑（例如SGLT_2抑制劑，例 如達帕格嗪（daPaglifl〇zin)); (XXII) 經设叶以治療延長高血糖症之併發症的藥劑（例如醛 膽還原酶抑制劑）； (XXIII) 抗肥胖症化合物，例如奥利旬他（〇riistat)(Ep 129 157105.doc -49· 201206916 748)或***（08 2，184，122及118 4,929,629); (xxiv) 抗血脂異常藥劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑（例 如他汀類藥物（statins) ’例如羅舒伐他汀（rosuvastatin》； PPARa激動劑（氣貝特類（nbrate)，例如非諾貝特 (fenofibrate)、氣貝丁酯（ci〇fibrate)及吉非·貝濟 (gemfibrozil))； 膽汁酸螯合劑（考來烯胺 (cholestyramine));膽固醇吸收抑制劑（植物甾烷醇、合成 抑制劑）；膽汁酸吸收抑制劑（IBATi)及菸酸及類似物（尼亞 新（niacin)及緩釋調配物）； (xxv) 抗高企壓藥劑’例如β阻斷劑（例如阿替洛爾 (atenolol)、普萘洛爾（inderai)) ; ACE抑制劑（例如賴諾普 利（lisinopril)) . #5拮抗劑（例如硝苯地平（nifedipine));血 管緊張素受體拮抗劑（例如坎地沙坦（candesartan))、α结抗 劑及利尿劑（例如e夫塞米（fur〇semide)、节e塞嗪 (benzthiazide))； (xxvi) 止血調節劑’例如抗血栓劑、纖維蛋白溶解之激活 劑；凝血酶拮抗劑；因子Xa抑制劑；因子¥11&抑制劑；抗 血小板劑（例如阿司匹林（aSpirjn)、氯π比格雷 (clopidogrel));抗凝血劑（肝素及低分子量類似物、希樂汀 (hirudin))及殺鼠靈（warfarin); (XXV11)拮抗高血糖糖原質分解因子之作用的藥劑； (xxviii)消炎劑’例如非類固醇消炎藥物（例如阿司匹林）及 類固醇消炎劑（例如可的松（cortisone)); (XXIX)抗高血壓化合物’例如血管緊張素轉化酶（ace)抑制 157105.doc 201206916 劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、（X腎上 腺素阻斷劑、β腎上腺素阻斷劑、混合α/β腎上腺素阻斷 劑、腎上腺素刺激劑、#5通道阻斷劑、AT-1受體阻斷劑、 促尿鹽***藥、利尿藥或血管擴張劑； (XXX) PDK抑制劑； (xxxi) 植物甾醇化合物； (xxxii) 11β HSD-1抑制劑； (xxxiii) UCP-1、2或 3激活劑； (xxxiv) CB 1受體調節劑，例如反激動劑或拮抗劑，例如利 莫那班（rimonabant)或塔拉那班（taranabant); (xxxv) NPY受體調節劑，例如NPY激動劑或NPY2激動劑或 NPY5拮抗劑； (xxxvi) MC4r調節劑，例如MC4r激動劑； (xxxvii) MC3r調節劑，例如MC3r激動劑； (xxxviii) 阿立新（orexin)受體調節劑，例如拮抗劑； (xxxix) 核受體之調節劑，例如LXR、FXR、RXR、GR、 ERRa、β、PPARa、β、γ、δ及 RORa ; (xl) DGAT1抑制劑； (xli) DGAT2抑制劑； (xlii) DGAT2反義寡核苷酸； (xliii)脂肪酸合酶抑制劑 (xliv) CETP(膽固醇酯轉移蛋白）抑制劑； (xlv)膽固醇吸收拮抗劑； (x.lvi) MTP(微粒體轉移蛋白）抑制劑； 157105.doc -51 - 201206916 (xlvii)普羅布考（probucol); (xlviii) GLP-1 激動劑； (xlix)葡糖激酶調節劑 1)多肽格那啉（ghrelin)抗體； li)多肽格那啉拮抗劑； lii) GPR119激動劑，及 liii)另一黑色素集中激素（MCH)調節劑，例结抗 劑； 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或其 前藥。 以上其他醫藥活性化合物當與式j化合物、或其醫藥上 可接受之鹽、或其混合物組合使用時可以（例 如）Physicians’ Desk Reference(pDR)中所述量或者如由熟 習此項技術者確定來使用。 對於本文所提及之用途、方法、藥劑及組合物而言， 用之式!化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其混合：的 及所投與劑量可隨所用式ί化合物或其醫藥上可接受 鹽、或混合物、及/或期望投與及/或治療模式而有： 化。然而，一般而言，在以約〇.lmg至約2〇mg/kg動物 重之曰劑量投與式^匕合物或其醫藥上可接受之鹽 合物時，獲得滿意結果。該等劑量可以一天⑴次之^ 劑量或以持續釋放形式給予。對於人類而言，總曰劑: =〇〇可為（例如）約5—且更尤其約1〇mg 約100叫。適於經口投與之單位劑量通常包含(例如); 157105.doc -52- 201206916 mg至約l，4〇〇 mg至少一種式〗化合物或其醫藥上可接受之 鹽、或混合物與至少一種固體及/或液體醫藥載劑、潤滑 劑、及/或稀釋劑混合。 然而，任一特定個體之具體劑量含量及給藥頻率可能會 不同且通常端視各種因素而定，該等因素包括但不限於 (例如）具體式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽或其混合物 在投與形式中之生物利用度；具體式〗化合物、或其醫藥 上可接受之鹽或混合物之代謝穩定性及作用時間長度；個 體之物種、年齡、體重、整體健康狀況、性別及飲食；投 與模式及時間；***速率；藥物組合；及特定病況之嚴重 程度。 式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或混合物可以適 於欲治療病況、及欲遞送之式卜或其醫藥上可接受之 鹽、或混合物的量之任一方式投與。 式1之化口物、或其醫藥上可接受之鹽 途徑（包括但不限於（例如）經 口、肌内、經皮下、月 ^ ^ 局#、鼻内、硬膜外、腹膜腔内、胸 内、靜脈内、截内、〜„ 至内及注射入關節）投與。 在一個實施例中，浐 技與途徑係經口、靜脈内或肌内。 ’化合物、或其醫藥上可接受之鹽 '或混合物可自身 適於腸或非經腸投與之醫藥製劑形式使用。 錠固體醫藥組合物包括(但不限於)(例如)粉劑、 錠劑、可分散顆粒、膠囊、藥丸及栓劑。 在固體醫藥組合物中一 •^糸上可接受之載劑包括（但不 157105.doc •53· 201206916 限於）（例如）至少一種固體、至少一種液體及其混合物。固 體載劑亦可為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮 劑、黏合劑、囊封材料、及/或錠劑崩解劑。適宜載劑包 括（但不限於）（例如）碳酸鎂；硬脂酸鎂；滑石粉；乳糖； 糖；果膠；糊精；澱粉；磺蓍膠；甲基纖維素；羧甲基纖 維素納；低熔點蠟；可可脂；及其混合物。 粉劑可藉由（例如）使經精細粉碎之固體與至少一種經精 細粉碎之式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽或混合物混 合來製備。 錠劑可藉由（例如）使至少一種式z化合物、或其醫藥上可 接受之鹽或混合物以適宜比例與具有必需結合性質之醫藥 上可接受之載劑混合物混合並壓縮成期望形狀及大小來製 備。 栓劑可藉由（例如）使至少_種式1化合物、或其醫藥上 ，又之狐或混σ物與至少一種適宜的無刺激賦形劑混合 製備’該賦形劑在直腸溫度下為液體但在低於直腸溫度 為固體’其中首先熔融該無刺激賦形劑並將式I化合物 散於其中。隨後’將溶融均相混合物傾倒至尺寸合適的 八中並使之冷部且固化。例示性無刺激賦形劑包括 限於）(例如）可可油；甘油明膠；氫化植物油；各種分子 之聚乙二醇的混合物；及聚乙二醇之脂肪酸醋。 可接受之液體醫藥組人榀 懸浮液及乳液。…物包括（但不限於）（例如）溶液 適於非經腸投與之例示性液體醫藥組合物包括（但不 157105.doc -54. 201206916 於)(例如)至少—種式1化合物、或其醫藥上可接受之越、 或混合物的無菌水或水丙二醇溶 ^ 铷、弋甘殷’ 主種式I化合 物、或其醫樂上可接受之鹽、或 液。 》混合物的聚乙二醇水溶 用於經口投與之水溶液可藉由將至少— 或其醫藥上可接受之鹽或混合物溶解於水中並 加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑、、^ '添 ^ 及/或增稠劑來製儀-。 用於經口投與之水性懸浮液 ^ _,τ,μ 稭由將至少—種精細粉碎 之式I化合物、或其醫藥上可接夸 要又之鹽或混合物與黏性物 質（例如，天然合成樹膠、樹脂、 Τ I纖維素及羧甲基纖 維素鈉）一起分散於水中來製備。 在-個實施例令，該醫藥組合物含有約0 05%至約 99%w(重量百分比）之至少—種式1化合物、或其醫藥上可 ㈣^所有重量百分比均係、基於總組合物。 在另一實施例中，該醫藥組合物含有約〇 1〇%至約 50%w(重量百分比）之至少化合物、或其醫藥上可 接受之鹽或混合物。所有重量百分比均係基於總組合物。 本文亦提供用於製備醫藥組合物之方法，其包含將各成 份混合或複合在一起並使混合成份形成錠劑或栓劑；將該 等成份囊封於膠囊中；或溶解該等成份以形成可注射溶 液。 分析方法： MCH結合分析： 可利用放射性配體結合分析法量测黑色素集甲激素 157105.doc -55- 201206916 (MCH)之結合性，該分析法採用[125I]MCH及表現人類黑色 素集中激素受體1 (MCHR1)之膜。結合MCHR1之配體可藉 由其競爭結合[125I]MCH之能力得以識別。 [125I]MCH可自 Perkin Elmer (NEK373050UC 25 μ(：ί)購 得。膜（2.20 mg/mL)可自表現人類MCH受體1之CHOK1細 胞（例如彼等自£111*〇8«^6611獲得者）製得。7'1^111&、88八、 NaCl、及MgCl26H20可自Sigma購得。人類MCH可自 Bachem(0.5 mg，目錄號H-1482)購得。 可在含有 3 mM MgCl2 及 0.05% BSA 之 50 mM Tris (pH 7.4)中進行飽和結合性分析法。為進行分析，向淺96孔板 中添加100 μι 2倍系列稀釋放射性配體[125I]MCH。之後添 加100 pL含膜之分析緩衝液（最終蛋白質濃度為20 pg/mL)。將混合物於室溫下培育1 h，之後經由用〇. 1 % PEI 處理之Wallac A-過濾器使用細胞收穫器（Skatron)過濾。將 所收集之膜用300 μΐ^/孔洗滌緩衝液（5 0 mM Tris，pH 7.4， 含有5 mM MgCl2及50 mM NaCl)洗滌3次，且隨後在空氣 中或60°C下乾燥過夜。藉由閃爍計數量測1251。 在配體競爭結合性分析法中，可採用在測試化合物存在 下以固定或一系列濃度進行之[125i]mch結合性分析法。 進行劑量·效應分析時，化合物可於分析板中進行3倍系列 稀釋，產生多種濃度。對於單點分析而言，可預混合 [125I]MCH及膜，且隨後將其轉移至分析板，各自最終膜 蛋白質及放射性配體濃度為20 pg/mL及0.04 nM。 分析來自飽和結合性之數據時，將cpm轉化為dpm ’且 -56- 157105.doc 201206916 使用廠商提供之特異性放射性計算放射性配體濃度nM。 可使用公式（1)分析飽和結合性數據： UI25i]mch3 5= -------------— ( 1) [a + [[12SI]MCH】 其中B係已結合之配體濃度，已結合配體之最大濃 度，且Kd係配體之解離常數。 可使用公式（2)計算抑制百分比（％ Inh): 計數试樣-計數s % Inh = 100/(1----------) (2) 計數正-計數負 可藉由習用方法使用非線性平方分析法計算IC50值。 MCHR1受體活化分析： 黑色素集中激素受體1 (MCHR1)係與含有Gai/()亞單位之 異源三聚體G蛋白相互作用的G蛋白偶聯受體。在與活化 受體連接之Gai/()蛋白上，MCH與MCHR1結合會將GDP交 換為GTP。可藉由量測GTP類似物、GTPy35S與膜連接之受 體結合的量對此活化進行定量。GTPy35S不被G蛋白之内在 GTPase活性水解而是形成穩定複合物。因此，可藉由量測 GTPY35S結合自表現該等受體之細胞製得之膜的量對MCH1 受體之活化進行定量。膜可藉由過濾分離或可結合在SPA 珠粒（Amersham)上。隨後可藉由測定所存在35S之量對結 合GTPy35S進行定量。因此，可由在競爭配體存在下 GTPY35S結合膜之減小量評定該競爭配體對MCH結合之抑 157105.doc -57- 201206916 制。 ic50 值 在上文所提及分析中測試時，實例之化合物具有小於約 100 nM之IC5〇值。實例化合物之IC5〇值下文闡述於表1中。 表1 實例編號 GTPy35S IC5〇 (nM) 1 7 2 25 3 27 4 20 5 15 6 19 7 21 8 27 9 44 10 41 11 51 12 30 13 29 14 30 15 10 16 20 17 25 18 25 19 6.5 20 24 21 22 22 25 157105.doc • 58 · 201206916 23 99 24 44 25 34 26 30 27 21 28 27 29 86 30 40 31 20 32 15 33 34 34 18 35 19 36 13 37 17 38 27 39 49 40 27 41 25 42 26 43 11 44 10 45 16 46 18 47 19 48 18 49 37 50 35 51 19 52 24 53 28 157105.doc -59- 201206916 54 31 55 22 56 13 57 18 58 29 59 11 60 19 61 22 62 13 63 23 64 12 65 20 66 10 67 23 68 21 69 22 70 20 71 23 72 15 73 14 74 18 75 17 76 23 77 40 78 42 79 34 80 23 81 25 82 22 83 25 84 17 157105.doc -60- 201206916 85 19 86 15 87 8.1 88 17 89 22 90 16 91 11 92 15 以下化合物不具有低於100 nM之IC5〇值：（3-(4-((雙（2-曱氧基乙基）胺基）曱基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5-苯基_ 1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮、（3-(3-(二氟甲氧基）-4-((二甲基胺 基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5-(4-甲氧基苯基）-l，3,4-噁二唑基）甲酮、[3-[4-[(二環丙基胺基）甲基]-3-甲基-苯 氧基]氮雜環丁-1-基]-(5 -苯基-1,3,4-n惡二唾-2-基）曱嗣及（3· (4-((氧雜丁環-3-基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-丨-基^^苯 基-1，3,4- °惡二唾-2-基）甲酮。在一個實施例中，限制條件 為本發明不包括該等化合物。 本發明之某些化合物由於在其MCH活性與其hERG活性 之間呈現選擇性而尤為有利。 實例 以下實例對本發明進一步加以定義。應瞭解，該等實例 僅以闡釋性方式給出。根據上述論述及實例，熟習此項技 術者可確定本發明之基本特徵，且可在不f離其精神及範 嘴情況下進行各種改魏修改以使本發明適於各種用途及 條m ’本發明並不限於下文所述闡釋性實例，而是 由隨附申請專利範圍加以界定。 157105.doc -61 - 201206916 一般而言，式i化合物可根據彼等熟習此項技術者之常 識及/或使用以下實例及/或中間體部分中所述方法製得。 熟習此項技術者可容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他反 應條件。起始材料有市售及/或易於由熟習此項技術者製 備。可採用組合技術製備化合物，例如，在中間體具有適 於該等技術之基團時。 本文採用以下縮寫：APCI :大氣壓化學電離；aq_ :水 性；BOC : 1，1-二曱基乙氧基羰基；Cs2C03 :碳酸鉋； DCM :二氣曱烷；DIAD :二異丙基偶氮二曱酸酯； DIBAL-H :二異丁基氫化銨；DIPEA : N，N-二異丙基乙基 胺；DMSO :二曱亞砜；EDCI : 1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；Et20 :二***；EtOAc :乙酸乙 酯；EtOH :乙醇；h :小時；HPLC :高效液相層析； HC1 :若給出莫耳濃度則為鹽酸，若使用除水外之溶劑則 為氣化氫氣體；H20 :水；K2C03 :碳酸鉀；LC :液相層 析；MeOH :曱醇；MgS04 :硫酸鎂；min :分值；MS : 質譜；NaCl :氣化納；NH4C1 :氣化敍（ammonia hydrochloride) ; NaHC〇3 :碳酸氫納；Na2S〇4 :硫酸鈉； NH3 :氨；NMR :核磁共振；psi :磅/平方英吋；RT :室 溫；sat.:飽和；TBTU : 2-(1Η-苯并[d][l，2,3]***-1-基）-1，1，3,3-四曱基異脲鑌四氟硼酸鹽；TEA :三乙胺；TFA : 三氟乙酸；及THF :四氫呋喃。 LC/MS HPLC 方法：Waters Acquity UPLC Column Acquity UPLC BEH C18，1·7 um，2.1x100 mm。梯度：在 157105.doc ·62· 201206916 60°C下在5·8分鐘内5%至95%乙腈，存於碳酸銨緩衝液 中，pH 10 (40 mM ΝΗ3 + 6·5 mM H2C03)下。流速 0.8 mL/min ° 由 CambridgeSoft公司（Cambridge, MA 02140，USA)提供 之軟體生成化學IUPAC名稱。 實例1 (5-(4-氣苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-(咕咯啶-1-基甲基） 苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮
1A. 3-(4-(吡咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮雜環丁烷-1-甲酸第 三丁基酯
在氮下藉由冰浴冷卻NaH(55%至65%分散液，存於油 中，0.62 g，14·3 mmol)存於無水DMF (20 mL)中之混合 物。逐滴添加4-(吡咯啶-1-基甲基）酚（例如，參見 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15, 3834-3837 (2005))(2.1 g，11_9 mmol)存於 DMF (20 mL)中之溶液。將 混合物攪拌1 h且隨後添加存於DMF (10.0 mL)中之3-[(甲 157105.doc -63 - 201206916 基磺醯基）氧基]氮雜環丁烷-1·曱酸第三丁基酯（3.9 g，15.5 mmol)。將混合物加熱至8(TC過夜且隨後冷卻至rt。添加 水（150 mL)並將混合物用EtOAc (100 mL)萃取三次。將合 併之有機溶液用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並蒸發。藉由使 用10%至100% EtOAc/庚烷作為洗脫劑在Si〇2上管柱層析 將殘餘物純化兩次。使用存於MeOH/DCM中之0.5% NH3作 為洗脫劑進一步純化產物《獲得2.5 g (64°/。）1A。〖H NMR (600 MHz，CDC13): δ 1.43 (s，9Η)，1.77 (s，4Η)，2.47 (s, 4Η), 3.54 (s, 2Η), 3.95-4.02 (m, 2H), 4.24-4.30 (m, 2H), 4.82-4.88 (m，1H)，6.67 (d, 2H)，7.23 (d, 2H)。 1Β· 1-(4-(氛雜環丁-3-基氧基）节基）e比洛咬
將 1A (5.2 g’ 15_5 mm ο 1)存於 D C Μ (5 0 mL)中之溶液用 TFA (10 g ’ 88 mmol)處理並於RT下攪拌17 h。濃縮反應混 合物且隨後使用DCM共蒸發。將殘餘物溶解於水中並藉由 添加NaOH將pH調節至pH 10 »將溶液用DCM萃取若干次 並經由相分離器過渡有機溶液。藉由蒸發去除溶劑。獲得 3.1 g (85%)油狀18。4麵11(500]\11^，€〇€13):3 1.69- 1.83 (ms 4H), 2.43-2.57 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.87-3.92 (m, 2H), 4.93-5.01 (m, 1H), 6.68 (d, 2H)，7.20 (d，2H)。 1· 2-(4-氣苯基）-5-({3_【4-(吼咯啶基甲基）苯氧基】氮雜 環丁- l-基}叛基）-1，3,4-嚼二攻 157105.doc •64· 201206916 將 IB (1.0 g，4.3 mmol)與 5-(4-氣苯基）-i,3,4_ 噁二唑 _2_ 甲酸乙酿（例如’參見WO97/05131)(1.2 g，4.7 mmol)之混 合物於l2〇°C下加熱4 h。藉由使用存於Et〇Ac*2S%三乙 fe作為洗脫劑在Si〇2上官柱層析純化殘餘物。獲得0.46 g (24〇/〇)固體狀 1。NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.69-1.88 (m, 4Η), 2.38-2.69 (m, 4Η), 3.57 (s, 2H), 4.26-4.38 (m, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 5.05-5.20 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 439 [M+H] +，LC純度：96%。 實例2 (5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-(吼咯啶-1_基 甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮
將 1B (62 mg，0.27 mmol)與 5-(4-曱氧基苯基）-l，3,4-噁 二。坐-2-曱酸乙酯（例如’參見 journai fuer praktische
Chemie，327,109-16 (1985))(79 mg’ 0.32 mmol)之混合物 溶解於乙醇（3 mL)中。將混合物回流3 h。藉由蒸發去除溶 劑並在DCM與NaHC03水溶液（飽和）之間分配殘餘物。經 由相分離器過濾混合物並藉由蒸發去除溶劑《自冷甲醇結 晶產物。獲得65 mg (56%)白色固體狀2。NMR (500 157105.doc -65- 201206916 MHz, CDC13)： δ 1.72-1.84 (m, 4H), 2.41-2.54 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28-4.34 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 5.02-5.18 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 435 [M+H] + , LC純度：97%。 實例3 (5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-(咐咯啶-1-基甲基）苯氧 基）氮雜環丁-1-基）甲酮
將 1B (200 mg’ 0.86 mmol)與 5-苯基-1,3,4-噁二唑·2_ 甲 酸乙酯（有市售）（244 mg’ 1·12 mmol)之混合物溶解於乙醇 (3 mL)中。將混合物在微波爐中於120°C下加熱45 min。在 冷卻時，自溶液沉澱產物並在冰箱中進一步冷卻過夜。過 濾結晶，用冷甲醇洗滌並乾燥。獲得226 mg (65%)白色固 體狀3。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 1.73-1.84 (m，4H), 2.43-2.55 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.60- 4.69 (m，1H), 4.72-4.80 (m, 1H)，5.02-5.18 (m，2H), 6.73 (d，2H)，7.24-7.30 (m，2H)，7.50.7.62 (m，3H)，8.17 (d，2H)， MS (APCI+) m/z 405 [M+H] +，LC純度：96%。 實例4 (5-(4_氟苯基）_1，3,4-噁二唑-2-基）（3-(4-("比咯啶基甲基） 157105.doc •66- 201206916 苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲嗣
將 1B (200 mg ’ 〇.86 麵〇1)與5_(4_ 氟苯基）134 嚼二嗤 _ 2-甲酸乙酯（有市售）(264 mg，1.12 mmol)之混合物溶解於 乙醇（3 mL)中。將混合物在微波爐中於i2〇<t下加熱3〇 min。在冷卻時’自溶液沉澱產物並在冰箱中進一步冷卻 30 min。過濾結晶，用冷甲醇洗滌並乾燥。獲得2丨9 mg (60%)白色固體狀4。IHNMR(500 MHz，CDCl3):δl.71-1.84 (m, 4H), 2.43-2.54 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.71-4.81 (m, 1H), 5.02-5.17 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 4H), 8.15-8.21 (m，2H)，MS (APCI+) m/z 423 [M+H] +，LC純度：96%。 實例5 (3-(4-(啦咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5-(4-(三氟 甲基）苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮甲酸鹽
157105.doc •67- 201206916 將 IB (200 mg，0.86 mmol)與 5-(4-三氟甲基苯基）-l，3,4-°惡一 0坐-2-甲酸乙酿（有市售）（320 mg，1.12 mmol)之混合物 溶解於乙醇（4 mL)中。將混合物在微波爐中於iZOt：下加 熱25 min »藉由蒸發去除溶劑。藉由使用存於水/乙腈/甲 酸（95/5/0.2)中之10%至80%乙腈（1〇〇 mL/min)之梯度在 Kromasil C8管柱（10 μηι 250x20 ID mm)上進行製備型層析 來純化殘餘物。收集、彙集並冷凍乾燥各流份。獲得250 mg (56%)白色固體狀5。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 1.97-2.09 (m, 4H), 3.05-3.29 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.03-5.19 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.27 (d，2H)，8.44 (s，1H) MS (APCI+) m/z 473 [M+H] +，LC純 度：98%。 實例6 (3-(4-(吡咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(S-對甲苯 基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮鹽酸鹽
6A· 2-(2-(4-甲基苯甲醯基）肼基）-2-側氧基乙睃乙酯
157105.doc -68 - 201206916 將4-甲基苯并醯肼（6 g，40 mmol)溶解於DCM (100 mL) 中並添加三乙胺（7.3 g，80 mmol)。用冰浴冷卻溶液並逐 滴添加氣（側氧基）乙酸乙醋（5.5 g，40 mmol)。在完成添加 後，將反應物於0°C下攪拌1 h並於rt下攪拌2h。將反應混 合物用0.2 M HC1、NaHC03水溶液（飽和）及鹽水洗滌。經 由相分離器過濾有機溶液並藉由蒸發去除溶劑。獲得8.1 g (81%)白色固體狀 6A。4 NMR (400 MHz，C】）C13): δ 1.36 (t，3Η)，2.38 (s，3Η)，4.35 (q，2Η) 7·21 (d，2Η)，7.73 (d， 2H)。 6Β· 5-對曱苯基-l，3,4-嗔二吐-2-曱酸乙酯
將 6A (8.1 g，32.4 mmol)溶解於曱苯（200 ml)及吡啶（2.6 mL，32.4 mmol)t。添加亞硫酿氣（9 6 g , 81 mm〇1)並將 反應物回流8 h。蒸發溶劑並在dcm與NaHC03水溶液（飽 和）之間分配殘餘物。將有機相進一步用〇·1 M HC1及 NaHCCh水溶液（飽和）洗滌，經由相分離器過濾並藉由蒸發 去除溶劑。獲得7.0 g (93%)灰白色固體狀6B。！h nmr (400 MHz, CDC13): δ 1.48 (t, 3Η), 2.44 (s, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.34 (d，2H)，8.04 (d, 2H)。 6C. 2-(4-甲基苯基(吡咯啶·i基甲基）苯氧基】氮 157105.doc -69- 201206916 雜環丁-l-基}羰基）-l，3,4-噁二唑鹽酸鹽 將 IB (0.12 g ’ 0.52 mmol)與 5-(4-甲基苯基）-l，3,4-噁二 0坐-2-甲酸乙酉旨6B (0.13 g，0.5 7 mmol)之混合物在120°C下 加熱2.5 h。藉由使用存於MeOH/DCM中之2%至5% NH3作 為洗脫劑在Si02上管柱層析純化殘餘物。藉由蒸發去除溶 劑並向殘餘物中添加HC1存於二***中之溶液。1小時後藉 由過濾分離所形成沉澱。獲得〇· 12 g (50%)固體狀6 » 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.82-2.08 (m，4H)，2.52 (s， 3Η) 4.06-4.29 (m, 3H), 4.58-4.81 (m, 2H), 5.12-5.34 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.48-7.62 (m, 4H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 419 [M+H]+，LC純度：93%。 實例7 (3-(3-甲氧基-4-(嗎啉基甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5-苯 基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
7A· 3-甲氧基-4-(嗎啉基甲基）酚
將4-羥基-2-甲氧基苯曱醛（1.0 g，6.57 mmol)及嗎啉（2.0 157105.doc • 70· 201206916 g，23.0 mmol)存於50 ml二氣乙烷中之混合物於rt下攪拌i h。經20分鐘分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉（2·〇 g，9.44 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌過夜。添加NaHC03 7义溶 液（飽和）’分離各相並用D CM萃取水性一次。藉由蒸發去 除溶劑並藉由使用存於EtOAc中之5%三乙胺作為洗脫劑在 Si〇2上管柱層析純化殘餘物。獲得1.19 g (81 %)固體狀 7A。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.41-2.71 (m，4H), 3.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69-3.79 (m, 4H), 6.27 (d, 1H), 6.32 (s，1H), 7.10 (d，1H)。 7Β· 3-(3-甲氧基-4-(嗎琳基甲基）苯氧基）氮雜環丁燒甲 酸第三丁基酯
在氮下藉由水浴冷卻NaH(55%至65%分散液，存於油 中’ 0.30 g，6_88 mmol)存於無水DMF (5 mL)中之混合 物。經15分鐘逐滴添加7A (1.17 g’ 5.24 mmol)存於DMF (10 mL)中之溶液。將混合物攪拌丨11且隨後添加存於DMF (10 mL)中之3-[(曱基磺醯基）氧基]氮雜環丁烷_丨_甲酸第三 丁基酯（1_7 g ’ 6.77 mmol)。將混合物加熱至80°c並保持3 天且隨後冷卻至RT。添加水及一些NaOH水溶液並將混合 物用EtOAc萃取三次。乾燥（MgS〇4)並蒸發合併之有機溶 液。藉由使用存於EtOAc中之5%三乙胺作為洗脫劑在si〇2 上管柱層析純化殘餘物。獲得2.1 g (1 〇4%)無色油狀7B。 157105.doc •71 · 201206916 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.45 (s, 9H), 2.39-2.56 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.65-3.75 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.95- 4.04 (m, 2H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.82-4.91 (m, 1H), 6.19 (d，1H)，6.38 (s，1H)，7.21 (d，1H)。 7C· 4-(4-(氮雜環丁 _3_基氧基）_2_甲氧基苄基）嗎啉 將 7B (2.1 g，5.47 mmol)存於 DCM (20 mL)中之溶液用 TFA (10 g，88 mmol)處理並於RT下攪拌2 h。濃縮反應混 合物並將殘餘物溶解於NaHC03水溶液（飽和）中並用dCM 萃取若干次並經由相分離器過濾有機溶液。藉由蒸發去除 溶劑並藉由使用存於EtOAc中之10%三乙胺及i〇〇/〇 MeOH作 為洗脫劑在Si02上管柱層析純化殘餘物。獲得1.〇 g (66〇/。) 無色油狀7C。NMR (500 MHz，CDC13): δ 2.40-2.53 (m， 4H), 3.47 (s, 2H), 3.66-3.74 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.77- 3.84 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 4.94-5.04 (m, 1H), 6.23 (d, 1H)，6_37 (s，1H)，7.19 (d, 1H) 〇 7. 4-[2-甲氧基-4-({l-[(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）羰基】 氮雜環丁-3-基}氧基）苄基1嗎啉 將 7C (0.25 g，〇·90 mmol)、5-苯基·1，3,4-噁二唑-2-甲酸 乙酯（0.22 g，1.00 mmol)及EtOH (2 mL)之混合物在微波爐 中於120。(：下加熱60 min。於RT下將混合物靜置過夜。藉 由過濾分離所形成沉澱且隨後用EtOH洗滌。獲得0.18 g •72· 157105.doc 201206916 (45%)固體狀 7。’H NMR (500 MHz，CDC13): δ 2.33-2.66 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.65-3.78 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.02-5.19 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50-7.63 (m, 3H), 8.13-8.20 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 451 [M+H]+，LC純度：99%。 實例8 (3-(3-甲氧基-4-(嗎啉基甲基）苯氧基）氮雜環丁基）(5_(4_ 甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑·2-基）甲酮
使用與實例7中所述類似之方案採用7c (0.25 g，0.90 mmol)及5-(4-曱氧基苯基）_ι，3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯（0.25 g，1.00 mmol)作為起始材料得到0.23 g (54%)固體狀8。 NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.40-2.55 (m，4H)，3.50 (s，2H)， 3.68-3.77 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.59-4.78 (m, 2H), 5.02-5.17 (m, 2H), 6.21-6.28 (m, 1H), 6.39-6.44 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 8.10 (d’ 2H)，MS (APCI+) m/z 481 [M+H] +，LC純度：98%。 實例9 (3-(2-甲基-4-((4-甲基六氫吼嗪4•基）甲基）苯氧基）氮雜環 157105.doc •73· 201206916 丁-1-基）(5-苯基-l，3,4-嚼二峻-2-基）甲嗣
9A. 2-甲基-4-((4-甲基六氫吡嗪基）甲基）酚 將4-羥基-3-甲基笨甲醛（3.27 g，24 mm〇1)及1-f基六氫 吡嗪（2.7 g，27.0 mmol)存於二氣乙烷（1〇〇 mL)中之混合物 於rt下攪拌30 min。分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉（6 2 g， 29 mmol)並將反應混合物於rt下攪拌過夜。再添加一份卜 曱基v、氫吡嗪并繼續攪拌24 h。添加NaHC03水溶液（飽 和），分離各相並用氣化鈉使水相飽和並用DCM萃取兩 次。乾燥（MgS〇4)並蒸發合併之有機溶液並藉由使用存於 Et〇Ac:MeOH Μ中之州至㈣Me〇H作為洗脫劑在si〇2 上管柱層析純化殘餘物。獲得3.5〇 g (66%)固體狀9A。1h >iMR(500 MHz,CDCl3):52.21(2,3H)，2 29 (s，3H)，2 32_ 2.72 (bm，8H)，3.42 (s，2H)，6.55(d lH)，6 9〇(d，iH) 7 〇2 (s, 1H) 〇 9B· 3-(2-甲基-4-.((4-甲基六氫吨嗅+基）甲基）苯氧基）氣 雜環丁烷-1-甲酸第三丁基輯
157105.doc -74· 201206916 在氮下藉由冰水浴冷卻NaH(55%至65%分散液，存於油 中’ 〇·5〇 g ’ 11.5 mm〇l)存於無水DMF (1〇 mL)中之混合 物。經15分鐘逐滴添加9A (2 〇 g，9」mm〇1)存於dmf (15 mL)中之洛液。將昆合物攪拌15分鐘且隨後添加存於dmf (15 mL)中之3_[(甲基磺醯基）氧基]氣雜環丁烷-1_甲酸第三 丁基酯（3·0 g，11 ·8 mm〇ip將混合物加熱至8〇t>c過夜且隨 後冷卻至RT。添加水及一些Na0H水溶液並將混合物用 DCM萃取三次。乾燥（MgS〇4)並蒸發合併之有機溶液。藉 由使用存於EtOAc中之5%三乙胺作為洗脫劑在Si〇2上管柱 層析純化殘餘物。獲得2.18 g (64%)無色油狀9B »咕NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.45 (s, 9H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.30-2.63 (bm, 8H), 3.40 (s, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 2H), 4.79-4.89 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (s，ih)。 9C· 1-(4-(氮雜環丁 _3_基氧基)_3_曱基苄基）_4_甲基六氫吼嗪
將 9B (2.18 g，5.81 mmol)存於DCM (40 mL)中之溶液用 TFA (10 g，88 mmol)處理並於〇°c下攪拌3 ^濃縮反應混 合物並將殘餘物溶解於NaHC03水溶液（飽和）中並用DCM 萃取若干次。經由相分離器過濾有機溶液。藉由蒸發去除 溶劑並藉由使用存於Et〇Ac中之10%三乙胺及1〇〇/0 MeOH作 為洗脫劑在Si02上管柱層析純化殘餘物。獲得1.44 g (90%)無色油狀 9C。咕 NMR (500 MHz，CDCI3): δ 2.22 (s， 157105.doc ·75· 201206916 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27-2.70 (bm, 8H), 3.40 (s, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 4.92-5.02 (m, 1H), 6.43 (d，1H)，7.01 (d，1H)，7.09 (s，1H)。 9. 1-甲基-4-[3-甲基-4-({l-[(5-苯基-l，3,4-噁二唑-2-基） 羰基]氮雜環丁-3-基}氧基）苄基]六氫咕嗪 將 9C (200 mg，0.74 mmol)、5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-甲 酸乙酯（0.17 g ’0_77 mmol)及甲苯（20 mL)之混合物在回流 下沸騰6 h。部分濃縮混合物且隨後在回流下進一步沸騰 30 h。藉由蒸發去除溶劑並藉由使用存於水/乙酸（0.2%)中 之乙腈之梯度在Kromasil C8管柱上進行製備型層析來純化 殘餘物。合併純淨流份並依次藉由蒸發及冷凍乾燥來去除 溶劑。獲得 140 mg (41%)發泡體狀9。4 NMR (500 MHz， DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.20-2.45 (bm, 8H), 2.54 (s, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.49-4.69 (m, 2H), 5.04-5.20 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.60-7.75 (m，3H), 8.07 (d, 2H)，MS (APCI+) m/z 448 [M+H]+，LC純 度：99%。 實例10 (5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）(3-(2-甲基-4-((4-甲 基六氫吼嗪-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮
157105.doc -76- 201206916 將9C (0.20 g，0.74 mmol)、5-(4-甲氧基苯基）_1，3,4_噁 二嗤-2-甲酸乙酯（〇·ΐ8 g，〇·73 mmol)及曱笨（3 mL)之混合 物在微波爐中於130。(：下加熱1 h且隨後於140°C加熱2 h。 藉由蒸發去除溶劑並藉由使用存於水/乙酸（0.2%)中之乙腈 之梯度在Kromasil C8管柱上進行製備型層析來純化殘餘 物°合併純淨流份並依次藉由蒸發及冷凍乾燥來去除溶 劑。獲得0.31 g (88%)發泡體狀10。4 NMR (500 MHz， CDC13): δ 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.30-2.75 (bm, 8H), 3·42 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) 4.27-4.37 (m, 1H), 4.59-4.80 (m3 2H), 4.99-5.17 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.97-7.17 (m, 4H), 8.〇9 (d, 2H)，MS (APCI+) m/z 478 [M+H]+，LC純度： 98% 〇 實例11 (3·(2-甲基_4_((4_甲基六氫吼嗪基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）(5-對甲苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
使用與實例10中所述類似之方案採用9C (0.20 g，0.73 mmol)及6B (〇 19 g，〇 82 mm〇i)作為起始材料得到〇 26 g (77°/。)發泡體狀 ^。iH nmr (500 MHz, CDC13): δ 2.24 (s， 3H)，2.33 (s，3H)，2.44 (s，3H) 2.36-2.76 (bm，8H)，3.44 (s， 157105.doc -77· 201206916 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.61-4.80 (m, 2H), 5.01-5.18 (m, 2H), 6.44 (ds 1H), 7.03-7.17 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 462 [M+H] +，LC純度：96%。 實例12 (5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）(3-(2-甲基-4-(嗎啉 基曱基）苯氧基）氮雜環丁_1_基）甲酮
12A. 3-(2-甲基-4·(嗎啉基曱基）苯氧基）氮雜環丁烷甲 酸第三丁基酯
在氮下藉由冰浴冷卻NaH(55%至65%分散液，存於油 中’ 0.55 g ’ 12.5 mmol)存於無水DMF (10 mL)中之混合 物。經10分鐘逐滴添加2_曱基_4_(嗎啉_4_基曱基）酚（參見 WO 2006133567)(2.0 g，9.6 mmol)存於 DMF (25 mL)中之 溶液°將混合物攪拌1小時且隨後添加存於DMF (15mL)中 之3-[(甲基磺醯基）氧基]氮雜環丁烷_丨-曱酸第三丁基酯（3.2 g ’ H5 mm〇i) 將混合物加熱至8〇艽過夜且隨後冷卻至 RT °添加水（150 mL)並將混合物用EtOAc (100 mL)萃取三 157105.doc •78- 201206916 次。藉由使用10%至75% EtOAc/庚烷作為洗脫劑在以〇2上 管柱層析來純化殘餘物。使用存於Me〇H/DCM中之0.5〇/〇 NH3作為洗脫劑進一步純化產物。獲得2.6 g (75%)油狀 12A 〇 Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.45 (s, 9Η), 2.22 (s, 3H), 2.34-2.49 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.62-3.76 (m, 4H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.79-4.92 (m, 1H), 6.38 (d, 1H)，7.03 (d，1H)，7.11 (s，1H)。 12B· 4-(4 •(氮雜環丁-3-基氧基）-3-甲基节基）嗎淋
將 12A (2.6 g，7.17 mmol)存於 MeOH (10 mL)中之溶液 用存於MeOH中之HC1 (40 ml ’ 50 mmol)處理並於RT下撥 拌過夜。濃縮反應混合物並將殘餘物溶解於水（丨5 mL) 中。用EtOAc洗滌該溶液。向水相中添加DCM (100 mL)且 隨後添加K2C〇3水溶液（飽和，20 mL)。分離兩相並經由相 分離器過濾有機溶液。藉由蒸發去除溶劑。獲得〖8 g (96%)無色油狀 12B。NMR (600 MHz，CDC13): δ 2.21 (s， 3Η), 2.33-2.48 (m, 4Η), 3.38 (s, 2H), 3.63-3.73 (m, 4H), 3.74-3.84 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.91-5.02 (m, 1H), 6.43 (d，1H)，7.01 (d，1H)，7.09 (s，1H)。 12· 4-{4-[(l-{[5-(4-甲氧基苯基）uj·噁二唑 _2_基]羰 基}氮雜環丁-3-基）氧基】-3-甲基苄基}嗎啉 使用油浴將12B (0.18 g ’ 0.69 mmol)與5-(4-甲氧基苯 157105.doc •79· 201206916 基）-1，3,4-噁二唑-2-曱酸乙酯（0.19 g，0.75 mmol)之混合物 加熱至120°C並保持3 h。添加乙醇（0.1 mL)並將混合物進 一步加熱至120°C並保持30 min。藉由先後用DCM及 MeOH/DCM(0.5°/。至2%)洗脫進行管柱層析來純化產物。獲 得 0.23 g (71%)固體狀 12» NMR (600 MHz，CDC13): δ 2.22 (s, 3Η), 2.33-2.50 (m, 4H), 3.39 (s, 2H) 3.60-3.77 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.57-4.78 (m, 2H), 4.99-5.16 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 465 [M+H] + , LC純度：99%。 實例13 (3-(2-甲基-4-(嗎啉基甲基）苯氧基）氮雜環丁 4-基）(5_對甲 苯基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮
使用與實例12中所述類似之方案採用12β (0.18 g，0.69 mmol)及6B (0.18 g，0.75 mmol)作為起始材料獲得 0.22 g (72%)固體狀 13» 4 NMR (600 MHz，CDC13): δ 2.23 (s， 3H), 2.34-2.48 (m, 7H), 3.39 (s, 2H) 3.64-3.74 (m, 4H), 4.27-4.36 (m3 1H), 4.60-4.77 (m, 2H), 5.01-5.15 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.02 157105.doc •80· 201206916 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 449 [M+H] +，LC純度：99%。 實例14 (3-(2_甲基-4-(嗎啉基甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5·.苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
使用與實例12中所述類似之方案採用12Β (0.17 g，0.65 mmol)及 5-苯基-1，3,4-噁二唑·2·曱酸乙酯（0.16 g，0.71 mmol)作為起始材料得到0.20 g (72%)固體狀14。4 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.18 (s, 3H), 2.23-2.53 (m, 4H), 3.34 (s, 2H) 3.50-3.81 (m, 4H), 4.16-4.38 (m, 1H), 4.48-4.80 (m, 2H), 4.88-5.20 (m, 2H), 6.26-6.50 (m, 1H), 6.89-7.17 (m, 2H), 7.33.7.65 (m, 3H), 7.95-8.23 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 435 [M+H] +，LC純度：99%。 實例15 (5-(4-氯苯基）-l，3,4-噁二唑-2-基）(3-(2-甲基-4-(嗎啉基甲 基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲明
157105.doc • 81 · 201206916 使用與實例12中所述類似之方案採用12B (0.17 g，0.65 mmol)及5-(4-氣苯基）-1，3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯（0.18 g， 0.71 mmol)作為起始材料得到0.24 g (79%)固體狀15。4 NMR (600 MHz, CDC13)： δ 2.23 (s, 3H), 2.36-2.48 (m, 4H), 3.40 (s, 2H) 3.65-3.74 (m, 4H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.62-4.78 (m, 2H), 5.02-5.16 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 469 [M+H] +，LC純度：99%。 實例16 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）_2-甲基苯氧基）氮雜環丁· 基）(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲鲷
16A· 3-(4-((二甲基胺基）平基）_2_甲基苯氧基）氮雜環丁 燒-1-甲酸第三丁基酯甲酸鹽
在氮下藉由冰浴冷卻NaH(55%至65%分散液，存於油 中，0.35 g，8.7 mmol)存於無(1〇 mL)中之混合 物。經10分鐘逐滴添加4_[(二曱基胺基）甲基]2曱基酚（有 市售）（1.1 g ’ 6.7 mm〇i)存於DMF (5 mL)中之溶液。將混合 157105.doc •82· 201206916 物攪拌30分鐘且隨後添加存於DMF (5 mL)中之3-[(甲基續 醢基）氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯（1.84 g，7.3 mmol)。將混合物加熱至80°C過夜且隨後冷卻至RT '>添加 水（100 mL)並將混合物用EtOAc (50 mL)萃取三次。經由相 分離器乾燥合併之有機相並藉由蒸發去除溶劑。藉由使用 存於水/乙腈/曱酸（95/5/0.2)中之10%至50%乙腈（1〇〇 mL/min)之梯度在 Kromasil C8 管柱（10 μιη 250x20 ID mm) 上進行製備型層析來純化殘餘物《收集、彙集各流份並在 真空中濃縮。添加DCM並經由相分離器過濾溶液並藉由蒸 發濃縮。獲得1.93 g (91%)無色油狀16A。NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1.45 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 3.92-4.04 (m, 2H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.81- 4.92 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.42 (s, 1H) 〇 16B. 1-(4-(氮雜環丁-3-基氧基）_3-甲基苯基）·Ν，Ν·二甲基 甲胺
將中間體16Α (1.9 g，5.93 mmol)溶解於HCI存於MeOH 中之4.0 Μ溶液（3〇 mL)中並將反應混合物於汉丁下攪拌過 夜。濃縮混合物並將殘餘物溶解於水中。將水溶液用 NaOH水洛液（1.〇 M)鹼化至pH=1〇且隨後用dcm mL) 萃取。、經由相㈣器過濾合併之有機相並藉由蒸發去除溶 157105.doc -83- 201206916 劑。獲得 1.02 g (78%)無色油狀16]8。丨η NMR (500 MHz， CDC13). δ 2.21 (s> 6Η), 2.33 (s, 3Η), 3.30 (s, 2H), 3.73-3.84 (m, 2H)S 3.85-3.96 (m, 2H), 4.91-5.03 (m, 1H), 6.52 (d, 1H)，6.58 (s, 1H)，7.11 (d，1H)。 16. N，N-二甲基-l-[3_ 甲基·4-({1-【(5-苯基-l，3,4-噁二唑- 2-基）羰基】氮雜環丁_3_基}氧基）苯基I甲胺 在微波小瓶中混合中間體16B (0.25 g，1.13 mmol)與5-苯基-1，3,4-。惡二唑_2·甲酸乙酯（〇27 g，ία mm〇1)，隨後 將其密封。將混合物在預加熱油浴中炫融且隨後使用油浴 於120°C下攪拌15 min。經由注射器向反應混合物中添加 EtOH (0_2 mL)並將混合物於120°C下再攪拌3 h。向混合物 中添加EtOH (5 mL)並將沉澱於rt下攪拌20 min。過濾沉 澱’先後用EtOH (20 mL)及Et20 (3 mL)洗滌。在真空中乾 燥產物。獲得 0.26 g (57%)固體狀 16。NMR (500 MHz, CDCI3)： δ 2.23 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5.02-5.17 (m, 2H), 6.52-6.57 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 8.17 (d3 2H), MS (APCI+) m/z 393 [M+H]+, LC純度：98%。 實例17 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）-2-甲基苯氧基）氣*雜環丁 -1-基）(5-(4-甲氧基苯基噁二唑-2-基）甲明 157105.doc -84- 201206916
使用與實例16中所述類似之方案採用16B (0.23 g，1.04 mmol)及5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯（0.28 g，1.14 mmol)作為起始材料得到0.25 g (56%)固體狀17。 !H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 2.24 (s, 6Η), 2.35 (s, 3H), 3.33 (s5 2H), 3.89 (s, 3H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.01-5.16 (m, 2H), 6.52-6.58 (m, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 8.10 (d5 2H)，MS (APCI+) m/z 423 [M+H] + , LC純度：98%。 實例18 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）-2-甲基苯氧基）氮雜環丁 基）(5-對甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲鲷
使用與實例16中所述類似之方案採用16B (〇 22 g，1.〇〇 mmol)及6B (0·26 g，1.10 mmol)作為起始材料得到〇2ι (52%)固體狀 18。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 2 25 ( 6Η), 2.35 (s, 3Η), 2.45 (s，3Η)，3·35 (s，2Η)，4.284 37 ( 157105.doc -85- 201206916 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.02-5.17 (m, 2H), 6.5 (d, lH),6.61(s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 8.05 (d，2H), MS (APCI+) m/z 407 [M+H] +，LC純度： 95%。 實例19 (5-(4-氣苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）(3-(2-甲基-4-(吼咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮
19A· 3-(2-甲基-4-(吡咯啶_1_基甲基）苯氧基）氮雜環丁烷_ 1-甲酸第三丁基酯
在氮下藉由冰浴冷卻NaH(55%至65%分散液，存於油 中’ 0.14 g，3.4 mmol)存於無水DMF (10 mL)中之混合 物。經10分鐘逐滴添加4_[(二甲基胺基）甲基卜2_曱基酚（參 見 WO 2006136924)(0.5 g，2.6 mmol)存於DMF (5 mL)中之 溶液。將混合物攪拌30分鐘且隨後添加存於DMF (5 中 之3-[(甲基磺醯基）氧基]氮雜環丁烷_丨_甲酸第三丁基酯 (1·84 g，7.3 mmoip將混合物加熱至⑽它過夜且隨後冷卻 157105.doc • 86 - 201206916 至RT。添加水（100 mL)並將混合物用EtOAc (50 mL)萃取 三次。經由相分離器過濾合併之有機相並藉由蒸發去除溶 劑。藉由使用存於水/乙腈/甲酸（95/5/0.2)中之10〇/〇至50〇/〇 乙腈（100 mL/min)之梯度在 Kromasil C8 管柱（10 μηι 250x20 ID mm)上進行製備型層析來純化殘餘物。收集、彙集各流 份並在真空中濃縮。添加DCM並經由相分離器過遽溶液並 藉由蒸發濃縮。獲得0.75 g (82%)無色油狀19A。NMR (500 MHz, CDC13)： δ 1.45 (s, 9H), 1.92-2.08 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.01-3.20 (m, 4H), 3.91-4.03 (m, 2H), 4.08 (s, 2H) 4.23-4.35 (m, 2H), 4.79-4.91 (m, 1H), 6.58 (d5 1H), 6.61 (s, 1H)，7.38 (d，1H)，8.49 (s, 1H)。 19B· 1-(4-(氮雜環丁 -3-基氧基）-3-甲基苄基）咣咯啶
將中間體19A (0.75 g，2.15 mmol)溶解於HC1存於MeOH 中之4.0 Μ溶液（20 mL)中並將反應混合物於RT下攪拌過 夜。濃縮混合物並將殘餘物溶解於水中。將溶液用Na〇H 水溶液（1_0 Μ)鹼化至pH=1〇並用DCM (4χ3〇 mL)萃取。經 由相分離器過濾合併之有機相並藉由蒸發去除溶劑。獲得 0.43 g (72%)無色油狀 19B。iH nmR (500 MHz, CDC13): δ 1.71-1.83 (m，4Η)，2.33 (s，3Η)，2.43-2.55 (m，4Η)，3.52 (s， 2H), 3.73-3.85 (m5 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.91-5.03 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.17 (d, 1H) ° 157105.doc -87- 201206916 19* 2·(4_氣苯基）·5_({3-[2-甲基_4_(哺咯啶小基甲基）苯 氧基】氮雜環丁-^基}羰基）-1，3,4-噁二唑 使用與實例16中所述類似之方案採用19B (〇 2〇 g，〇 mmol)及5-(4-氯苯基惡二唑_2甲酸乙酯（〇 22 g， 0.88 mmol)作為起始材料得到〇 21 g (46%)固體狀19。4 匪R (500 MHz，CDC13): δ 1.72-1.84 (m，4H)，2.35 (s，3H)， 2.43-2.58 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.02-5.16 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.11 (d, 2H)，MS (APCI+) m/z 453 [M+H]+, LC純度：94%。 實例20 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）_3_甲基苯氧基）氮雜環丁-1 基）(5-(4-甲氧基苯基）_ι，3,4-噁二唑_2_基）甲酮
20A. 4-((二甲基胺基）甲基）·3_甲基酚
向4-經基-2-曱基苯甲酸（5.〇 g，37 mmol)及二甲基胺鹽 酸鹽（12 g，147 mmol)存於DCM (200 mL)中之混合物中添 157105.doc -88 - 201206916 加三乙胺（10 mL，73 mmol)。分批添加三乙醞氧基硼氫化 鈉（9.3 g ’ 44 mmol)並將反應混合物於rt下攪拌過夜。添加 水（20 mL)並藉由蒸發濃縮溶液。添加THF (1〇〇 mL)及 NaHC〇3水溶液（飽和，30 mL)並分離兩相。向水相中添加 NaCl(3 g至4 g)並將其用THF (50 mL)萃取兩次。蒸發合併 之溶液。向殘餘物中添加EtOAc (150 mL)並分離兩相。乾 燥（NaaSO4)有機相並蒸發至乾燥。獲得5·8 g (96%)油狀 20A。1h NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 2·08 (s，0H)，2.21 (s, 3Η), 3.19 (s, 2Η), 6.49 (d, 1Η), 6.54 (s, 1H), 6.92 (d, 1H)。 20B· 3-(4-((二曱基胺基）曱基）_3_甲基苯氧基）氮雜環 烷-1-甲酸第三丁基酯
在氮下藉由冰浴冷卻NaH(55%至65%分散液，存於油 中，g，23 mmol)存於無水DMF (25 mL)中之混合物。 經10分鐘逐滴添加2〇a (2.9 g，18 mmol)存於DMF (20 mL) 中之溶液。將混合物攪拌丨小時且隨後添加存MDMF (15 mL)中之3-[(甲基磺醯基）氧基]氮雜環丁烷丨―甲酸第三丁基 酯（5.3 g，21 mm〇i)。將混合物加熱至肋^過夜且隨後冷 部至RT。添加水（200 mL)並將混合物用EtOAc (100 mL)萃 取二次。乾燥（MgS〇4)合併之有機相並藉由蒸發去除溶 劑。藉由使用5_75% Et〇Ac/庚烷作為洗脫劑在Si〇2上管柱 157105.doc -89- 201206916 層析來純化殘餘物。使用存於MeOH/DCM中之0.5% NH3作 為洗脫劑進一步純化產物。獲得3.1 g (55%)半固體狀 20B。1H NMR (600 MHz，CDC13): δ 1·44 (s，9H)，2.21 (s， 6Η), 2.32 (s, 3Η), 3.29 (s, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.21- 4.32 (m, 2H), 4.79-4.89 (m5 1H), 6.48 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.12 (d，1H)。 20C· 1-(4-(氮雜環丁-3-基氧基）-2-甲基苯基）-N，N-二甲基 甲胺
將中間體20B (3.1 g，9.7 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中 並添加存於MeOH中之HC1(1_25 Μ，50 mL)。將反應混合 物於RT下攪拌過夜。濃縮混合物，將殘餘物溶解於水（i 5 mL)中並添加DCM (100 mL)。在攪拌的同時添加k2C03水 溶液（飽和，30 mL)並經由相分離器分離兩相。藉由蒸發 去除溶劑。獲得1.96 g (92%)無色油狀2〇c » 4 NMR (600 MHz, CDC13): δ 2.21 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.84-3.95 (m5 2H), 4.92-5.02 (m, 1H), 6.51 (d, 1H)，6.57 (s，1H)，7.10 (d，1H)。 2〇· M4-【(l-{[5-(4-甲氧基苯基噁二唑-2_基]羰基} 氮雜環丁-3-基）氧基]-2-甲基苯基丨-Ν,Ν-二甲基甲胺 使用與實例16中所述類似之方案採用2〇c (〇 16 g，〇 73 mmol)及5-(4-甲氧基苯基）_ι，3,4_噁二唑_2_甲酸乙酯（〇 2〇 157105.doc •90- 201206916
g，0.80 mmol)作為起始材料得到0.23 g (74%)固體狀20。 *H NMR (600 MHz, CDC13): δ 2.21 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.69-4.76 (m, 1H), 5.00-5.15 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 423 [M+H] +，LC純度：98%。 實例21 (3-(4-((二甲基胺基）曱基）_3_甲基苯氧基）氣雜環丁小 基）(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
將中間體 20C (0.16 g，0.73 mmol)及 5-苯基-1,3,4_噁二 唑-2-曱酸乙酯（0.17 g，0.80 mmol)在微波小瓶中混合在一 起。密封該小瓶並隨後使用油浴將混合物於12〇<t下攪拌2 小時。將混合物冷卻至室溫。藉由用DCM&Me〇H(用氨飽 和）/DCM(梯度，〇.5%至2%)洗脫進行管柱層析來純化產 物。藉由蒸發去除溶劑並將半固體殘餘物與玢2〇 一起研 磨。獲得0.27 g (93。/。）固體狀產物。lH NMR (6〇〇 ]， CDCI3): δ 2.21 (s, 6Η), 2.34 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 4.28-4.35 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, iH)i 5.01-5.15 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.60 (s, iH), 7.15 (ds 1H), 7.49-7.62 157105.doc •91· 201206916 (m，3H), 8·16 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 393 [M+H]+，LC純 度：92% 〇 實例22 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）_3_甲基苯氧基）氮雜環丁-^ 基）（5-對甲苯基4,3,4-噁二唑-2-基）甲酮
使用與實例21中所述類似之方案採用20C (〇.i6 g , 〇 73 mmol)及6B(0_19 g，0.80 mmol)作為起始材料獲得〇24 g (83%)固體狀22。NMR (400 MHz，CDC13): § 2 22 (s 6Η)，2.35 (s，3Η)，2.44,（s，3Η)，3.31 (s，2Η)，4.28-4.36 (m, 1H)，4.59-4.68 (m，1H)，4.70-4.78 (m，1H)，5.00.5 16 (m， 2H)，6.54 (d，1H)，6.60 (s，1H)，7.16 (d，1H)，7.33 (d，2H)， 8.04 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 407 [M+H] +，LC純度： 98%。 實例23 1-(4-(4-(1-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-羰基）氮雜環丁 _3_基氧 基）节基）六氮®Λ嗓-1·基）乙萌
157105.doc -92· 201206916 23A. 3-(4-((4-乙醯基六氫吡嗪小基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁烧-1-甲酸第三丁基醋
在微波小瓶中一起添加4-[(4-乙醯基六氫吡嗪-l_基）曱 基]紛（1.0 g，4.3 mmol)(參見EP 50298)、3-[(曱基磺醯基） 氧基]氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁基酯（1〇 g，4〇 mmoi)及
Cs2C03 (1.5 g，4.6 mmol)與 DMF (10 mL)。將混合物在微 波爐中於140°C下加熱60分鐘。添加水（4〇 mL)並將懸浮液 用EtOAc (5 0 mL)萃取兩次。將合併之有機相用鹽水洗 滌，乾燥（NazCO3)並藉由蒸發去除溶劑。將殘餘物與甲苯 共蒸發。獲得1·5 g (68%) 23A » 23B· 1(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基）苄基）六氫吼嗪·^基）乙鲷
將中間體23Α (1.5 g，2.7 mmol)溶解於MeOH (20 mL) 中，添加HC1存於MeOH(2 mL)中之4.0 Μ溶液中並將反應 混合物於RT下攪拌1小時。濃縮混合物並將殘餘物與Et〇H 共蒸發若干次。將殘餘物與一起THF研磨且隨後添加DCM (50 mL)及K2C03水溶液（5 g，溶解於5 mL水中）。在分離各 相後，乾燥（NafO3)有機相並藉由蒸發去除溶劑。獲得 0.55 g (71%) 23B。 157105.doc •93- 201206916 23· 1-乙醯基-4-【4-({l-[(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）羰基] 氮雜環丁-3-基}氧基）苄基】六氫咕嗪 將中間體23B (0.16 g，0.53 mmol)及 5-苯基-1，3,4-°惡二 °坐-2-曱酸乙醋（〇. 11 g，〇.5〇 mmol)在微波小瓶中與曱苯（3 mL)混合一起。將混合物在微波爐中於140°C下加熱30 min °藉由蒸發去除溶劑。藉由用乙腈及〇」μ NH4OAc洗 脫在Kromasil C8管柱上進行製備型層析來純化產物。濃縮 合併之流份並將水溶液用1 M NaOH將pH調節至pH 9。用 EtOAc萃取混合物並在Na2S04上乾燥有機層。藉由蒸發去 除溶劑。獲得24 mg (10%)發泡體狀產物。1η NMR (400 MHz, CDC13): δ 2.08 (s, 3H), 2.32-2.47 (m, 4H), 3.37-3.54 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 5.02-5.19 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.49-7.64 (m, 3H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 462 [M+H] +，LC純度：93%。 實例24 1-(4-(4-(1-(5-(4-甲氧基苯基）-13,4-噁二唑_2羰基）氮雜環 丁-3-基氧基）节基）六氫嗪_ι_基）乙網
案採用 23B (0.16 g，0.53 使用與實例23中所述類似之方 157105.doc -94· 201206916 mmol)及5-(4-甲氧基苯基）·1，3,4·噁二唑-2-曱酸乙酯（0.12 g ’ 0.50 mmol)作為起始材料得到62 mg (24%)發泡體狀 24。】H NMR (400 MHz，CDC13): δ 2.08 (s，3H)，2.36-2.45 (m, 4Η), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 5.02-5.16 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)，8.10 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 492 [M+H]+, LC純度： 99%。 實例25 1-(4-(4-(1-(5-(4-氣苯基）-1,3,4-噁二唑-2-羰基）氮雜環丁 -3-基氧基）苄基）六氫》比嗓-1-基）乙嗣
使用與實例23申所述類似之方案採用23Β (0.16 g，0.53 mmol)及5-(4-氣笨基）_ι，3,4-噁二唑-2-曱酸乙酯（0.12 g， 0.50 mmol)作為起始材料得到7 mg (3%)發泡體狀2S。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.95 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 4H), 3.24-3.41 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.47-4.67 (m, 2H), 4.91-5.06 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.40 (d，2H)，7,97 (d，2H)，LC純度：95%。 實例26 157105.doc -95· 201206916 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）-3-氟苯氧基）氮雜環丁-1-&)(5 苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
26Α· 4·((二甲基胺基）甲基）-3-氟酚
將2 -氟-4-經基苯曱酸^(3.0 g，21 mmol)溶解於二氯乙烧 (80 mL)中。藉由冰浴冷卻混合物並使二曱基胺鼓泡通過 溶液達20分鐘。將溶液於〇°C下攪拌30分鐘。分批添加三 乙醢氧基硼氫化鈉（5.4 g，26 mmol)並將反應混合物於以下 搜拌過夜。向反應物中添加水（50 mL)，將聚液轉移至分 液漏斗並將水相用0.5 M NaOH鹼化至pH=1〇。各相難以分 離且因此添加一些Me0H及鹽水。將水相用DCM萃取若干 次並經由相分離器過濾合併之有機相並藉由蒸發去除溶 劑。獲得2.5 g (70〇/。）固體狀26A。NMR (5〇〇 MHz， 6.32-6.40 (m, 2H), CDC13): δ 2.33 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 7.00-7.07 (m，1H) 〇 26Β· 3·(4-((二甲基胺基）甲基）_3_氟笨氧基）氮雜環丁烷-1 甲酸第三丁基酯 157105.doc -96· 201206916
在氮下藉由冰浴冷卻NaH(55%至65%分散液，存於油 中，0.31 g，7.7 mmol)存於無水DMF (10 mL)中之混人 物。經10分鐘逐滴添加26A (1.〇 g，5 9 mm〇1#KDMF (10 mL)中之溶液。將混合物攪拌3〇分鐘且隨後添加存於 DMF (10 mL)中之3_[(甲基磺醯基）氧基]氮雜環丁烷小甲酸 第二丁基酯（1.63 g ’ 6.5 mmol)。將混合物加熱至8〇。(〕過夜 且隨後冷卻至RT。添加水（100 mL)並將混合物用EtOAc (50 mL)萃取三次》經由相分離器過濾合併之有機相並藉 由蒸發去除溶劑。藉由使用存於水/乙腈/曱酸（95/5/0.2)中 之10%至50%乙腈（100 mL/min)之梯度在Kromasil C8管柱 (10 μηι 250x20 ID mm)上進行製備型層析來純化殘餘物。 收集、彙集各流份並在真空中濃縮。添加DCM並經由相分 離器過濾溶液並藉由蒸發濃縮。獲得1.2 g (55%)固體狀 26B。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.45 (s，9H)，2.58 (s， 6Η), 3.90 (s, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.25-4.35 (m5 2H), 4.81-4.92 (m, 1H), 6.45-6.65 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 1H), 8.42 (s，1H)。 26C. 1-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)-2-氟苯基)-N，N-二甲基甲胺
157105.doc •97· 201206916
將中間體26B (1.2 g ’ 3.7 mmol)溶解於hci存於MeOH (20 mL)中之4·0 Μ溶液中並將反應混合物於RT下攪拌4小 時。濃縮混合物並將殘餘物溶解於水中。將水溶液用
NaOH水溶液（1.0 M)驗化至pH=l〇並用DCM (4x30 mL)萃 取。經由相分離器過濾合併之有機相並藉由蒸發去除溶 劑。獲得 0.71 g (86%)無色油狀 26C。4 NMR (500 MHz， CDC13)： δ 2.24 (s, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.90-5.02 (m, 1H), 6.41-6.55 (m, 2H), 7.16-7.24 (m，1H)。 26. i-l2-氟-4-({1_【(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）羰基】氮雜 環丁-3-基}氧基）苯基】-N，N-二甲基甲胺 使用與實例16中所述類似之方案採用26B (0.20 g，0.90 mmol)及 5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-曱酸乙酯（0.21 g，0.96 mmol)作為起始材料得到0.3 0 g (86%)固體狀26。NMR (500 MHz, CDCI3)： δ 2.25 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.02-5.18 (m, 2H), 6.47-6.57 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.49-7.63 (m，3H)，8.16 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 397 [M+H] +，LC純 度：980/〇。 實例27 (3-(4-((二曱基胺基）甲基）-3-氟苯氧基）氮雜環丁-i-基）(5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮 157105.doc • 98 - 201206916
使用與實例16中所述類似之方案採用26B (〇」8 g，〇 79 mmol)及5-(4-甲氧基苯基）-l，3,4_噁二唑2-甲酸乙酯（〇 22 g ’ 0.87 mmol)作為起始材料得到〇i2 g (3 7%)固體狀27。 ^ NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.25 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5.01-5.17 (m, 2H), 6.47-6.58 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 427 [M+H] +，LC純度：99%。 實例28 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）-3說苯氧基雜環丁小基）(5_ 對甲苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
使用與實例16中所述類似之方案採用26B (0.20 g，0.87 mmol)及 6B (0.22 g’ 0.96 mmol)作為起始材料得到 o.io g (29%)固體狀28。NMR (500 MHz，CDC13): δ 2.26 (s， 6H), 2.45 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.61- 157105.doc •99· 201206916 4.69 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.01-5.17 (m, 2H), 6.47-6.58 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 8.05 (d, 2H)，MS (APCI+) m/z 411 [M+H] +，LC純度：98%。 實例29 (3-(3-氟-4-((4-甲基六氫咕嗪-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環丁_ 1-基）（5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
29A· 1-(2-氟-4-甲氧基苄基）-4-甲基六氫吼嗪
將2-氣-4-曱氧基苯曱酿（6.0 g，39 mmol)溶解於二氯乙 烷（100 mL)中並添加卜曱基六氫吡嗪（4·5 g，45 mm〇1)並將 溶液於rt下攪拌30分鐘。分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1〇 g ’ 47 mmol)並將反應混合物於rt下攪拌過夜。向反應物中 添加NkCO3水溶液（飽和）並分離各相。將水相用dcm萃取 兩次並經由相分離器過濾合併之有機相並藉由蒸發去除溶 劑。獲得 9.3 g (1〇〇%)褐色油狀29心 lH NMR (5〇〇 MHz， CDC13)： δ 2.28 (s, 3Η), 2.30-2.70 (bm, 8H), 3.53 (s, 2H), 3.78 (S，3H)，6.53-6.71 (m，2H)，7.17-7.27 (m，1H)。 157105.doc -100· 201206916 29Β· 3_氣_4_((4·甲基六氫》比嗪-1-基）甲基）紛
將29A (3.1 g’ 13 mmol)溶解於 HBr(濃，25 mL)中並將 混合物回流5小時。添加固體Na2(：〇3以中和混合物，隨後 用EtOAc對其進行萃取。乾燥（MgS〇4)有機相並蒸發溶 劑’從而得到〇.7 g殘餘物。向水相中添加固體NaC卜進一 步用THF對其進行萃取。合併有機相並藉由蒸發去除溶 劑’從而得到2.7 g褐色半固體。添加THF/EtOAc之混合物 並結晶產物並過濾。獲得i 3 g (45%) 29B。iH NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.48 (s, 3H), 3.00-3.70 (bm, 8H), 3.43 (s, 2H), 6.48-6.61 (m，2H)，7.08-7.17 (m, 1H)。 29C· 3·(3_氣_4·((4_甲基六氫吡嗪-1-基）甲基）苯氧基）氣雜 環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
在氮下藉由冰浴冷卻NaH(55%至65%分散液，存於油 中，0.50 g，11.5 mmol)存於無水DMF (10 mL)中之混合 物。經10分鐘逐滴添加29B (1.3 g，5.8 mmol)存於DMF (25 mL)中之溶液。將混合物攪拌20分鐘且隨後添加存於 DMF (15 mL)中之3-[(曱基磺醯基）氧基]氮雜環丁烷小甲酸 第二丁基酉曰（1.7 g’ 6.9 mmol)。將混合物加熱至8 〇。〇並保 157105.doc • 101 - 201206916 持6天且隨後冷卻至RT。添加水及一些NaOH水溶液並將混 合物用EtOAc萃取三次。乾燥（MgS〇4)並蒸發合併之有機 溶液。藉由使用存於EtOAc中之5%三乙胺作為洗脫劑在 Si〇2上管柱層析純化殘餘物《獲得0.98 g (45。/。）無色油狀 29C。iH NMR (500 MHz，CDC13): δ 1.45 (s，9H)，2.28 (s， 3Η), 2.28-2.72 (bm, 8Η), 3.52 (s, 2H), 3.91-4.03 (m, 2H), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.76-4.89 (m, 1H), 6.39-6.52 (m, 2H), 7.19-7.28 (m，1H)。 29D. 1 -(4-(氮雜環丁 -3-基氧基）-2-氟苄基）-4·甲基六氫吼嗪 χτάβ 將 29C (0.9 g ’ 2.4 mmol)存於DCM (2〇 mL)中之溶液用 TFA (10 g，88 mm〇1)處理並於〇<5(：下攪拌4 }^濃縮反應混 合物並將殘餘物溶解於NaHC〇3水溶液（飽和）中。將混合物 用DCM萃取二次並經由相分離器過濾有機溶液。藉由蒸發 去除'合劑。獲得0.21 g (32%)無色油狀29D。丨H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 2.28 (s, 3Η), 2.28-2.68 (bm, 8H), 3.52 (s, 2H), 3.69-3 t 、 ' 5 (m, 2H), 3.85-4.02 (m, 2H), 4.88-5.03 (m, 1H)，6·36·6.58 (m，2H)，7.15·7.27 (m, 1H)。 29 Ί f Ας -4-({l-[(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）羰基]氮雜 環丁-3-基}氧基）苄基】-4-甲基六氫〇*嗪 使用與實例1G中所述類似之方案採用29D (G.10 g，0.36 mmol)及5-笨其 丞-1，3,4·噁二唑-2-甲酸乙酯（〇.10 g，〇 46 157105.doc 201206916 mmol)作為起始材料得到67 mg (41%)發泡體狀29。 NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 2.10 (s, 3Η), 2.12-2.50 (bm, 8H), 3.43 (s, 2H)} 4.05-4.16 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H), 5.03-5.23 (m, 2H), 6.68-6.84 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.57-7.75 (m, 3H), 8.00-8.13 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 452 [M+H]+, LC純度：97%。 實例30 (3-(3-氟-4-((4-甲基六氫吨嗪基）甲基）苯氧基）氮雜環丁_ 1-基）(5-(4-甲氧基苯基）-i，3,4-嗔二唾_2·基）甲酮 使用與實例10中所述類似之方案採用29D (0.10 g，0.36 mmol)及5-(4-曱氧基苯基）-^扣噁二唑·2_曱酸乙酯（〇11 g，0.43 mmol)作為起始材料得到52 mg (3〇%)發泡體狀 29 °
!H NMR (500 MHz, MeOD): δ 2.27 (s, 3H), 2.20-2.70 (bm, 8H), 3.56 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.63-4.75 (m, 2H), 5.08-5.26 (m, 2H), 6.62-6.77 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 8.08 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 482 [M+H]+, LC純度：97%。 實例31 157105.doc -103. 201206916 (3-(3-氟-4-(¾咯啶·ι基甲基）苯氧基）氮雜環丁 4基）(s•苯 基-1,3,4-嗔二嗤·2-基）甲網
31Α. 3-氟-4_(吼咯啶小基甲基）紛
向2-敗-4-羥基笨甲醛（〇 42 g，3 〇〇 mrnol)存於dcm (15 mL)中之溶液中添加吡咯啶（〇 % g ’ 3.60 mmol)。在撥拌 20 min後’添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 76 g，3 6〇 mm〇1) 並將反應混合物攪拌過夜。隨後將混合物用DCM稀釋並轉 移至分液漏斗。添加水，用（u M Na0H溶液鹼化至pH 9_ 10並用DCM萃取6次。乾燥（相分離器）有機層並在真空中 漠縮。獲得0.55 g (94%)固體狀31Ae lH NMR (馳， CDC13)：5 1.85(s, 4H),2.70 (Sj 4H), 3.60 (s, 2H), 6.25 (m 2H)，7.00 (m，1H)。 MB· 3-(3-氣·4十比洛咬小基甲基）苯氧基）氣雜環丁烧小 甲酸第三丁基酯
157105.doc -104- 201206916 使用與實例29C中所述類似之方案採用31A (6·6 g，33.8 mmol)及3-(甲基續醯基氧基）氮雜環丁烧-1-甲酸第三丁基 酯（10.2 g，40.6 mmol)作為起始材料得到9.4 g (80%)固體 狀31B。NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.45 (s，9H)，1.77 (m, 4Η), 2.52 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 7.27 (t, 1H)，MS (APCI+) m/z 351 [M+H]+。 l_(4-(氮雜環丁-3-基氧基）-2-氟节基）"Λ洛咬
使用與實例29D中所述類似之方案採用31Β (9.44 g， 26.9 mmol)作為起始材料得到6〇5 g (9〇%)油狀31C:。ιΗ NMR (500 MHz, CDC13)： δ 1.77 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 3.61 (s，2H)，3.77 (m, 2H)，3.91 (m，2H)，4.95 (m，1H)，6.45 (m， 1H)，6.52 (m，1H)，7.25 (m，1H)，MS (APCI+) m/z 251 [M+H]+。 31· (3-(3·氟_4-(吨咯啶_；!_基甲基）苯氧基）氮雜環丁 基）(5-苯基-1，3,4·嚼二唾_2_基）甲嗣
1 g » 0.44 157105.doc
色-2-甲酸乙酯（〇.1〇 g，0.48 mg (71%)固體狀31。NMR 2.50 (s, 4H), 3.65 (s, 75 (m, 1H), 5.05 (m, 201206916 1H), 5.15 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.55 (m, 3H), 8.20 (d, 2H)，MS (APCI+) m/z 423 [M+H]+，LC純度： 95%。 實例32 (3-(3-氟-4-(吼咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮雜環丁-1_基）(5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
使用與實例16中所述類似之方案採用31C (2.10 g，8.40 mmol)及5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-°惡二。坐_2_曱酸乙酯（2.30 g ’ 9.23 mmol)作為起始材料得到2.90 g (76%)固體狀32。 !H NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.78 (s, 4Η), 2.54 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.12 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 7.02 (d, 2H)，7.31 (t，1H)，8.10 (d，2H), MS (APCI+) m/z 453 [M+H] +，LC純度：96%。 實例33 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁^-基八^苯基_ 1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮 157105.doc •106· 201206916
33 A. 3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁烷•甲酸 第三丁基酯
使用與實例29C中所述類似之方案採用4_((二曱基胺基） 甲基）酚（8.4 g ’ 55.5 mmol)及3-(甲基磺醯基氧基）氮雜環丁 烧-1-甲酸第三丁基酯（16.8 g，66.7 mmol)作為起始材料得 到 14.8 g (75〇/〇)油狀33A。NMR (500 MHz，CDC13): δ 1.40 (s，9Η)，2.55 (s，6Η)，3.90 (s，2Η)，4.00 (m, 2Η), 4.30 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 307 [M+H]+。 33B· 1-(4-(氮雜環丁-3-基氧基）苯基）·Ν，Ν_二甲基甲胺
使用與實例29D中所述類似之方案採用33A (〇14 g， 0.5 1 mmol)作為起始材料得到〇1〇 g (95%)油狀33B。MS (APCI+) m/z 207 [M+H]+ 〇 33. (3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁_ι_基）(5- 苯基-1,3,4-噁二嗅-2-基）甲酮 157105.doc •107· 201206916 使用與實例16中所述類似之方案採用33B (0.10 g，0.48 mmol)及 5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-曱酸乙酯（0.12 g，0.53 mmol)作為起始材料得到69 mg (3 8%)固體狀33。NMR (500 MHz, CDC13)： δ 2.24 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 379 [M+H]+，LC純度：95%。 實例34 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5-(4-(甲 硫基）苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
使用與實例16中所述類似之方案採用33B (0.12 g，0.58 mmol)及5-(4-(甲硫基）苯基）-1，3,4-°惡二。坐-2-曱酸乙酯（例 如，參見 WO 93/13083)(0.17 g，0.64 mmol)作為起始材料 得到 81 mg (33%)固體狀34。咕 NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.22 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 5.09 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 425 [M+H]+，LC純度：94%。 實例35 157105.doc •108· 201206916 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）笨氧基）氮雜環丁“基）(5 (4 (三 氣甲基）苯基）-1，3,4-嘱二唾_2-基）甲網
使用與實例16中所述類似之方案採用33B (〇 21 g，〇 75 mmol)及5-(4-(二敦甲基）苯基）_1，3,4·。惡二唾_2_甲酸乙醋 (0.24 g，0.84 mmol)作為起始材料得到15〇 mg (44%)固體 狀 35。A NMR (500 MHz, CD3OD): δ 2.25 (s，6H)，3·45 (s， 2Η), 4.22 (dd, 1Η), 4.69 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 6.86 (d, 2H)，7.29 (d, 2H)，7·92 (d，2H), 8.33 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 447 [M+H]+，LC純度：94%。 實例36 (5-(4-氣苯基）-l，3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-((二甲基胺基）甲基） 苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲嗣
將中間體33B (0.19 g ’ 0.92 mmol)溶解於DCM (3 mL)中 157105.doc -109· 201206916 且隨後添加5-(4-氣笨基噁二唑_2-曱酸乙醋（〇 23 g ’ 0.92 mmol)。在氮下添加三甲基鋁（〇 η mL，2 M，存 於己烷中，1.0 mmol)。將反應混合物於汉丁下攪拌過夜。 將混合物在冰浴中冷卻並小心地用水驟冷。經由碎藻土過 濾混合物並先後用水及DCM洗滌》將濾液轉移至分液漏斗 並分離有機層’乾燥（相分離器）並蒸發。添加DMSO (5 mL)及乙醇（5 mL)並過濾混合物。使用製備型HPLC(梯 度：30%至75%乙腈’經30 min ’ 0.2%乙酸銨水性緩衝液） 純化產物。彙集並蒸發產物流份。添加DCM並乾燥（相分 離器）溶液並在真空中濃縮。獲得0.23 g (59%)固體狀36。 !H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 2.29 (s, 6Η), 3.44 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 413 [M+H] +，LC純度：93% » 實例37 (5-(4-(二氟甲氧基）苯基）-l，3,4-噁二唑_2-基）(3-(4-((二甲基 胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮
37A. 5-(4-(二氟甲氧基）苯基）-M，4-噁二唑-2-甲酸乙酯 157105.doc •110- 201206916
使用與實例6A及實例6B中所述類似之方案採用4-二氟曱 氧基苯曱酸酿肼（2.0 g，10 mmol)作為起始材料得到2.5 g (89%)固體狀 37A。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 1.49 (t， 3H), 4.55 (m, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 8.19 (d, 2H)。 37· (5-(4-(二敗甲氧基）苯基）-1，3,4_ 嗓二吐 _2-基}(3-(4- ((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮 使用與實例36中‘所述類似之方案採用33B (0.19 g，0.92 mmol)及 37A (0·26 g，0.92 mmol)作為起始材料得到 62 mg (15%)固體狀 37。NMR (500 MHz，CDC13): δ 2·27 (s， 6H), 3.44 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.28 (m, 4H), 8.19 (d, 2H)，MS (APCI+) m/z 445 [M+H]+，LC純度： 94%。 實例38 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5-(4-甲 氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）曱酮. 157105.doc -111 · 201206916
(0.15 g ， 0.73
使用與實例16中所述類似之方案採用33B mmol)及5-(4-曱氧基本基）·ι，3,4· 〇惡二0坐_2_曱酸乙酯（〇. 18 g，0.73 mmol)作為起始材料得到18〇 mg (61%)固體狀38。 lU NMR (500 MHz, CD3OD): δ 2.23 (s, 6Η), 3.37 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.76 (dd, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 8.10 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 409 [M+H] +，LC純度：92%。 實例39 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）-2,3-二氟苯氧基）氮雜環丁-1-基）（5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
39A. 1-(4-(氮雜環丁-3-基氧基）-2,3-二氟苯基）-N，N-二曱 基甲胺二鹽酸鹽
157105.doc 112 201206916 使用與實例20A、20B及20C中所述類似之方垒处 7示保用2,3- 二氟-4-羥基苯甲醛及二曱基胺作為起始材料得到〇67 (69%)固體狀 39A。4 NMR (500 MHz，DMS〇-d6)· δ 2 69 (s, 6H), 4.04 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.2〇 (m 1H)，6.97 (t，1H)，7.52 (t，1H)，9.53 (b，1H), 9.59 (b，iH) 11.05 (b，1H)，MS (APCI+) m/z 243 [M+H]+。 39· (3-(4-((二甲基胺基）甲基）-2,3-二氟苯氧基）氮雜環 丁-1-基）(5-苯基-1，3,4-嗔二唾-2-基）甲網 使用與實例36中所述類似之方案採用39A (0.32 g，1⑽ mmol)及5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯（0.24 g，丨1() mmol)作為起始材料得到65 mg (15%)固體狀39。4 (500 MHz, CDC13): δ 2.27 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 4.39 (dd 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 6.52 (t 1H), 7.04 (t, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 8.16 (d, 2H) MS (APCI+) m/z 415 [M+H] +，LC純度：89%。 實例40 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）_2,3-二氟苯氧基）氮雜環丁 基）(5-(4-甲氧基苯基）-l，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
使用與實例36中所述類似之方案採用39A (0.18 g，〇 57 157105.doc •113- 201206916 mmol)及5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-曱酸乙酯（0.19 g ’ 0.77 mmol)作為起始材料得到17〇 mg (69%)固體狀40。 !H NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.26 (s, 6Η), 3.47 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.39 (d, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 7.02 (m5 3H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 445 [M+H] + , LC純度：940/〇 0 實例41 (3-(4-(氮雜環丁-1-基甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5-(4-甲 氧基苯基）-1,3,4-嗔二啥-2-基）甲酮
41A· 1-(4-(氮雜環丁-3-基氧基）苄基）氮雜環丁烷
使用與實例20A、20B及20C中所述類似之方案採用氮雜 環丁烷及4-羥基苯甲醛作為起始材料得到〇.44 g (39%)油 狀41A。NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.06 (m，2H)，3.18 (m, 4H), 3.35 (t, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.8-5.0 (m, 3H)，6.71 (m，2H)，7.16 (d, 2H)。 41. (3-(4-(氣雜環丁 -1-基甲基）苯氧基）氮雜環丁 -1· 基）（5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮 157105.doc -114- 201206916 使用與實例36中所述類似之方案採用41A (0.10 g，0.46 mmol)及5-(4-甲氧基苯基）_ι，3,4-噁二唑-2-曱酸乙酯（0.13 g ’ 0.52 mmol)作為起始材料得到130 mg (68%)固體狀41 » 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.08 (m, 2H), 3.19 (t, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.74 (d, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 421 [M+H] +，LC純度：95%。 實例42 (3-(4-(氮雜環丁·基甲基）苯氧基）氮雜環丁 基）(5_苯基_ 1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮
使用與實例36中所述類似之方案採用41A (0.10 g，0.46 mmol)及 5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯（0.12 g，0.55 mmol)作為起始材料得到135 mg (75%)固體狀42。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.08 (m, 2H), 3.20 (t, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.75 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.56 (t, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 391 [M+H]+, LC純度：96%。 實例43 157105.doc -115· 201206916 (5-(4-(二氟甲氧基）苯基）-i，3,4-鳴二唾-2-基）(3-(4·((二甲基 胺基）甲基）-3-甲基苯氧基）氮雜環丁 _ι_基）甲網
使用與實例36中所述類似之方案採用2〇c (0.24 g，1.09 mmol)及37A (0.31 g，1·〇9 mmol)作為起始材料獲得200 mg (40〇/〇)固體狀 43。1h NMR (500 MHz，CDC13): δ 2.24 (s， 6Η), 2.36 (s, 3Η), 3.33 (s, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 459 [M+H] +，LC純度：97%。 實例44 (5-(4-氯苯基）-1,3,4-噁二唑-2·基）(3-(4-((二甲基胺基）甲 基）-3-甲基苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲嗣
使用與實例36中所述類似之方案採用2〇C (0.24 g，1.09 mmol)及 5-(4-氣苯基）-l，3,4-噁二唑-2-甲酸酯（0.28 g，1.11 157105.doc -116* 201206916 mmol)作為起始材料得到mo mg (69%)固體狀44。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.25 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 427 [M+H]+, LC純度：97%。 實例45 (5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-(吡咯啶_1_基甲基）-.3-(三 氟甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮
45A· 1-(4-(氮雜環丁-3-基氧基）-2-(三氟甲基）苄基）哺咯啶
使用與實例29A、29B、29C及29D中所述類似之方案採 用0比咯啶及4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯曱醛作為起始材料得 到 0.58 g (20%)油狀 45A。4 NMR (500 MHz, CDC1.3): δ 1-78 (s, 4H), 2.53 (d, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.64 (d, 1H)，MS (APCI+) m/z 301 [M+H]+。 157105.doc •117· 201206916 45. (5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-(吡咯啶-1-基甲基） 3-(三氟甲基）苯氧基）氮雜環丁 _ι_基）甲酮 使用與實例16中所述類似之方案採用45A (0.19 g，0.65 mmol)及 5 -苯基-1，3,4- °惡二嗤 _2_ 甲酸乙酯（0.15 g，〇·71 mmol)作為起始材料得到230 mg (77%)固體狀45。NMR (500 MHz, CDC13)： δ 1.81 (s, 4Η), 2.55 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.78 (dd5 1H), 5.14 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.17 (d, 2H)} MS (APCI + ) m/z 473 [M+H] + , LC純度：97%。 實例46 (5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二咬-2-基）(3-(4-(吡咯啶-1-基 甲基）-3-(三氟甲基）苯氧基）氮雜環丁 _ι_基）甲酮
使用與實例16中所述類似之方案採用45A (0.18 g，0.59 mmol)及5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯（0.16 g ’ 0.65 mmol)作為起始材料得到210 mg (70%)固體狀46。 ]H NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.81 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.76 (dd, 1H), 5.12 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 157105.doc •118- 201206916 7.73 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 503 [M+H]+, LC純度：97%。 實例47 (3-(3-氣-4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮
47A. 1-(4-(氛雜環丁 -3-基氧基)·2-氣苯基）_ν，Ν-二曱基甲胺
使用與實例20Α、20Β及20C中所述類似之方案採用二甲 基胺及2-氣-4-經基苯甲醛作為起始材料得到〇13 g 油狀 47A。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 2.26 (s，6H)，3.45 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.96 (m, 1H) 6 65 (d 1H)，6.76 (d，1H)，7.27 (m, 1H)。 1
47. (3-(3_氣_4·((二甲基胺基）曱基）苯氧基）氮雜環丁—I 基）(5-(4-甲氧基苯基）·1，3,4-嚼二唾_2_基）甲酮 使用與實例16中所述類似之方案採用47A (7〇 mg，〇29 mmol)及5-(4-曱氧基苯基）·1，3,4·噁二唑_2·甲酸乙酯（75 mg，0.30 mmol)作為起始材料得到1〇5 mg (82%)固體狀 157105.doc 201206916 47。iH NMR (500 MHz，CDC13): δ 2.20 (S，6H)，3.48 (s， 2H), 3.90 (s, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H)，7.02 (d，2H), 7.35 (d, 1H)，8.10 (d，2H), MS (APCI+) m/z 443 [M+H] +，LC純度：91%。 實例48 (3-(3-氣-4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁·j•基）(5_ 苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
使用與實例16中所述類似之方案採用47A (7〇 mg，〇29 mmol)及5-苯基-惡二嗤_2_甲酸乙醋（7〇呵，〇32 mmol)作為起始材料得到7〇 mg (58%)固體狀钧。咕nmr (500 MHz, CDC13): δ 2.20 (s, 6Η), 3.41 (s, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.07 (dd, 1H)，6.62 (dd, 1H)，6.74 (d, 1H)，7.28 (d，1H)，7.47 (t, 2H)， 7.52 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 413 [M+H]+, LC純度：95%。 實例49 (3-(3-氯-4-((4-甲基六氫，比嗪“基）甲基）苯氧基）氮雜環丁_ 1-基）（5-(4-甲氧基苯基）噁二唑_2_基）甲酮 157105.doc •120· 201206916
使用與實例20Α、20Β及20C中所述類似之方垒衫 〜々芣？木用1 _曱 基六氫°比嗪及2-氣-4-羥基苯甲醛作為起始材料得到〇 32 (32%)油狀 49A。4 NMR (500 MHz，CDC13): § 2 29 ( 3Η)，2.3-2.7 (m，8Η)，3.55 (s，2Η)，3.78 (m，2Η)’ 3.92 (m 2H)，4.96 (m，1H)，6.64 (d，1H)，6.74 (d，1H)，7.31 (m，1H)，’ MS (APCI+) m/z 296 [M+H]+ 〇 49. (3-(3·氣-4-((4-甲基六氫嗪·1-基）甲基）苯氧基）氮 雜環丁 -1-基）(5·(4-甲氧基苯基噁二唑_2基） 甲酮 使用與實例16中所述類似之方案採用49Α (2 7 g，9」 mmol)及5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4·噁二唑_2_甲酸乙酯（2 5 g，10.0 mmol)作為起始材料得到2.9 g (64%)固體狀49。4 丽R (500 MHz，CDC13): δ 2·28 (s，3H)，2.3_2.7 (m，8H)， 3.56 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (dd, ih), 4.63 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H)，5.05 (m，1H)，5.11 (m，ih)，6.67 (dd，1H),
6.78 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 8.〇9 (d, 2H), MS 157105.doc -121 - 201206916 (APCI+) m/z 498 [M+H] +，LC純度：95%。 實例50 (3-(3-氣-4-((4-甲基六氫嗪_ι_基）甲基）苯氧基）氮雜環丁· 1-基苯基_1，3,4-兔二唾-2-基）甲網
使用與實例16中所述類似之方案採用49A (〇14 g，〇47 mmol)及5-苯基-1，3,4·噁二唑_2_甲酸乙酯（〇15 g，〇69 mmol)作為起始材料得到7〇 mg (31%)固體狀5〇。lH nmr (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H)S 2.3-2.5 (m, 8H), 3.45 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.68 (t, ih), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 468 [M+H]+，LC純度：98〇/〇。 實例51 (5-(4-(一氟甲氧基）苯基）el，3,4_噁二唑_2基）(3_(4_((二甲基 肢基）甲基）-3-氟苯氧基）氮雜環丁^基）甲辆
I57l05.doc •122· 201206916 使用與實例16中所述類似之方案採用26C (0.15 g，〇_65 mmol)及 37A (0.20 g，0.71 mmol)作為起始材料得到 35 mg (12%)固體狀 51。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 2.25 (s， 6H), 3.43 (s, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 7.27 (m, 3H)，8.17 (d，2H), MS (APCI+) m/z 463 [M+H] +，LC純度： 95%。 實例52 (3-(3-甲氧基-2-甲基-4-(吼咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1·基）（5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
52 A· 4-羥基-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛
將2-曱氧基-3-曱基-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）苯甲醛 (關於製備，參見（例如）Journal of Medicinal Chemistry， 41，4819-4832 (1998))(2.10 g，8.4 mmol)溶解於乙醇（40 mL)中且隨後添加HC1 (2 Μ，40 mL)。20分鐘後在減壓下 157105.doc -123- 201206916 濃縮溶液。將水性殘餘物用EtOAc萃取兩次並用鹽水洗務 合併之有機溶液。經NaJO4乾燥溶液並藉由蒸發去除溶 劑。用石油醚洗滌產物。獲得1.0 g (72%)固體狀52A。 NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.05 (s, 3Η), 3.78 (s, 3H), 6.74 (d, 1H)，7·49 (d，1H)，10.05 (s，1H)。 52B. 1-(4-(氮雜環丁-3-基氧基）-2-甲氧基-3-甲基节基”比 咯啶 〇/
使用與實例31A、31B及31C中所述類似之方案採用吡洛 啶及52A作為起始材料得到0.25g(30%)油狀52B。1HNMR (500 MHz, CDC13)： δ 1.75 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.51 (s, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 277 [M+H]+。 52. (3-(3-甲氧基-2-甲基-4-(吼咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮 雜環丁 ·1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基） 甲酮 使用與實例16中所述類似之方案採用52Β (0.25 g，0.90 mmol)及5-(4-曱氧基苯基）-1,3,4-°惡二。坐-2-曱酸乙酿（0.34 g，1.36 mmol)作為起始材料得到160 mg (37%)固體狀52。 ]H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 1.77 (s, 4Η), 2.19 (s, 3H), 2.52 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.35 157105.doc • 124- 201206916 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 479 [m+H] + , LC純度：95%。 實例53 (3-(3-甲基-4-((甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(S-苯基-1,3,4-噁二唑_2_基）甲酮
53A. (3-羥基氮雜環丁 -I基）(5_苯基_ι，3,4-噁二唑-2-基） 甲酮
向 5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯（0.40 g，1.83 mmol) 存於無水甲醇（5 mL)中之澄清溶液中添加氰化納（18 mg， 0.37 mmol)。於環境溫度下添加存於甲醇（5 mL)中之3-羥 基氮雜環丁燒鹽酸鹽（0.45 g ’ 2.84 mmol)及三乙胺（〇.4〇 mL，2.84 mmol)。搜拌20 min後添加水（20 mL)及二氣甲院 (3 0 mL)。分離各層並將水相用二氯甲烷（3〇 mL)萃取兩 次。蒸發合併之有機層。將粗產物用甲苯（5 mL)處理，過 濾’用甲苯（5 mL)洗滌並在真空中乾燥。獲得〇 4〇 g (9〇%) 固體狀53A。NMR (400 MHz, DMSO-d6)·· δ 3.84 (dd， 157105.doc •125- 201206916 1H), 4.31 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI + ) m/z 246 [M+H]+ » 53B.甲烷磺酸1-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-羰基）氮雜環丁-3-基酯
在冰浴中冷卻53A (2.00 g，8.16 mmol)存於二氣甲烧 (200 mL)中之懸浮液。先後添加三乙胺〇 58 mL，11.42 mmol)及曱烧項酿氣（0.85 mL，11.01 mmol)。添加後，去 除冷卻浴。將混合物攪拌過夜且隨後轉移至分液漏斗。先 後用水及NaHCCh水溶液洗滌混合物。乾燥（相分離器）並蒸 發有機溶液。獲得2.58 g (98%)固體狀53B。巾NMR (500 MHz, CDC13): δ 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd5 1H), 5.40 (m, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.59 (t, 1H)，8.15 (d，2H), MS (APCI+) m/z 324 [M+H]+。 53C. 2-甲基-4-(l-(5_苯基_i，3,4_噁二唑_2_羰基）氮雜環丁_ 3-基氧基）苯甲搭
在氮下向4-羥基-2-甲基苯甲醛（0.11 g，0.79 mmol)及 157105.doc •126- 201206916 53B (0.20 g，0.62 mmol)存於 DMF (10 mL)中之溶液中添 加 Cs2C03 (0.24 g，0·74 mmol)。將混合物於90°C 下攪拌20 h，冷卻至RT且隨後用DCM稀釋。過濾固體並蒸發濾液。 藉由用乙腈及乙酸與水（0.2%)之混合物的梯度洗脫進行製 備型HPLC (Kromasil，C8)將產物純化兩次。合併並濃縮純 淨流份。將水性殘餘物用DCM萃取並蒸發有機溶液。獲得 162 mg (72%)固體狀 53C。NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.66 (s, 3Η), 4.34 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 5.17 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.14 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 364 [M+H]+。 53. (3-(3-甲基-4-((甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1· 基）（5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮 向曱基胺之曱醇溶液（0.75 mL 2 Μ，1.50 mmol)中添加 異丙醇鈦（IV)(0.20 mL，0·68 mmol)。向 53C (162 mg， 0.45 mmol)中添加所得溶液且隨後添加曱醇（1 mL)。60 min後，添加DCM (5 mL)並將溶液搜拌2 h。添加棚氩化鈉 (21 mg，0.5 6 mmol)並將混合物擾拌60 min。添加水並經 由矽藻土過濾混合物並用DCM徹底洗滌固體。進一步經由 相分離器過濾濾液並蒸發有機溶液。藉由用乙腈及乙酸與 水（0.2%)之混合物的梯度洗脫進行製備型HPLC (Kromasil, C8)來純化產物。合併純淨流份並將其冷凍乾燥兩次。獲 得 74 mg (44%)固體狀 53。！NMR (500 MHz，CDC13): δ 2.27 (s, 3Η), 2.3-2.6 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 4.56 157105.doc -127- 201206916 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.49 (d» !Η), 6.54 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.51 (t, 1H)，8.08 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 379 [M+H] +，LC純度： 99%。 實例54 (5-(4-甲氧基苯基）噁二唑_2_基）(3·(2_甲基_4_((甲基 胺基)甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮
54A· 4-(l_(5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-羰基）氮雜環 丁-3-基氧基）-3-甲基苯甲醛
使用與實例53Α、53Β及53C中所述類似之方案採用5_(4_ 曱氧基苯基）-1,3,4-°惡二《坐-2-甲酸乙酯作為起始材料得到 0.37 g (38%)固體狀 54Α。4 NMR (500 MHz, CDC13). δ 2.32 (s，3Η)，3·89 (s，3Η)，4.36 (d，1Η)，4.72 (dd，1Η)，4·8〇 (d，1H)，5.17 (m，2H)，6.62 (d，1H)，7.02 (d，2H)，7.71 (d 157105.doc •128 201206916 1H), 7.74 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 9.89 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 394 [M+H]+。 54. (5-(4-甲氧基笨基）-1,3,4-噁二唑-2-基）(3-(2-甲基-4- ((甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮 使用與實例53中所述類似之方案採用54A (0.33 g，0.84 mmol)作為起始材料得到130 mg (38%)固體狀54。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 2.25 (s，3H)，2.46 (s，3H)，3.67 (s， 2Η), 3.89 (s, 3H), 4.33 (ms 1H), 4.65 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 409 [M+H] +，LC純度：98%。 實例55 (3-(4-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-l-基）(5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噪二嗤-2-基）甲嗣
55A. 4-(1-(5-(4-甲氧基苯基）4,3,4-噁二唑-2-羰基）氮雜環 丁-3-基氧基）苯甲醛 157105.doc .129- 201206916
使用與實例53A、53B及53C中所述類似之方案採用5_(4 曱氧基苯基）-1，3，4- °惡二嗤-2-甲酸乙酯作為起始材料得到 0.47 g (32%)固體狀 55A。4 NMR (500 MHz，CDC13). δ 3.89 (s，3Η)，4.36 (d，1Η)，4.70 (dd，1Η)，4.79 (m，1Η)，5.18 (m，2H)，6.91 (d，2H)，7.03 (d，2H)，7.88 (d，2H)，8.10 (d， 2H)，9.93 (s，1H)，MS (APCI+) m/z 380 [M+H]+。 55· (3-(4-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁 _1_基）(5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-嗔二嗅-2-基）甲嗣 將中間體55A (0.1 5 g，0.40 mmol)溶解於無水DCM (6 mL)中並先後添加3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽（64 mg，0.51 mmol)及三乙胺（0.071 mL ’ 0.51 mmol)。將反應混合物於 RT下攪拌30 min且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（126 mg ’ 0.59 mmol)。將混合物攪拌2 h且隨後用DCM稀釋並 轉移至分液漏斗❶將有機層用Na2C03水溶液洗滌，乾燥 (相分離器）並蒸發。藉由用DCM與MeOH之混合物洗脫進 行急驟管柱層析來純化粗產物，該混合物含有2 Μ NH3 (3 0:1)。獲得 135 mg (76%)固體狀 55。NMR (500 MHz， CDC13)： δ 2.93 (m, 2Η), 3.25 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 157105.doc -130· 201206916 7.22 (d，2H)，8.10 (d，2H)，MS (APCI + ) m/z 451 [M+H] +， LC純度：97%。 實例56 (3-(4-((3-環丙基羥基氮雜環丁 -^基）甲基）苯氧基）氮雜 環丁 _1_基）(5_(4_甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）曱輞
使用與實例55中所述類似之方案採用55A (0.15 g，〇 4〇 mmol)及3-環丙基氮雜環丁 _3_醇（77 mg，〇51 mm〇1)(關於 製備，例如，參見WO 2009018415)作為起始材料得到166 mg (88%)固體狀 56。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 0.44 (m，2Η)，0.55 (m，2Η)，1.20 (m，1Η)，3.03 (d，2Η)，3.22 (d， 3H), 3.60 (S, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 477 [M+H]+，LC純度：92%。 實例57 (3-(2-氣-4-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）(5-苯基-1，3,4-嚼二嗤-2-基）甲嗣 157105.doc -131- 201206916
57Α· 3·氣-4-(1-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-羰基）氮雜環丁 基氧基）苯甲醛
使用與實例53C中所述類似之方案採用53Β (1·0 g，3.1〇 mmol)及3-氯-4-羥基苯甲醛（0.50 g，3· 19 mmol)作為起始 材料得到 0.54 g (45%)固體狀57A。NMR (500 MHz， CD3OD): δ 4.34 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.36 (m，1H)，7.05 (d，1H)，7.62 (m，3H)，7.7-8.1 (m，2H)，8.14 (d，2H)，9.87 (s，1H)，MS (APCI+) m/z 384 [M+H]+。 57. (3-(2-氣-4-((3-甲氧基氮雜環丁-1_基）甲基）苯氧基） 氮雜環丁-1-基）(5·苯基·1，3,4-噁二唑-2-基）甲嗣 使用與實例55中所述類似之方案採用57Α (0.12 g，0.31 mmol)及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽（5〇 mg，0.40 mm〇l)作 為起始材料得到60 mg (43%)固體狀57。4 NMR (500 MHz，CD3OD): δ 3.02 (m，2H)，3.25 (s，3H)，3·55 (m, 2H)， 3.59 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.73 (m, 2H), 5.19 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.59 (t, 157105.doc -132- 201206916 2H)，7.65 (t，1H), 8.14 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 456 [M+H]+，LC純度：96%。 實例58 (3-(2-氣-4-((3-羥基氮雜環丁-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環丁· 1-基）（5-苯基·1，3,4-嚼二嗤-2-基）甲嗣
使用與實例55中所述類似之方案採用57Α (0.12 g，0.31 mmol)及3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽（4〇 mg，0.37 mmol)作為 起始材料得到50 mg (36%)固體狀58。4 NMR (500 MHz, CD3OD): δ 2.65 (m} 2H), 2.95 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 5.19 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.64 (t, 1H), 8.14 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 441 [M+H] +，LC純度： 97%。 實例59 (5-(4-甲氧基苯基）-nt噁二唑_2_基）(3_(4_(咕咯啶基 甲基）苯硫基）氮雜環丁基）甲酮 157105.doc •133· 201206916 59A.
-甲睃第三丁 基酯
將4-疏基苯曱酸甲醋（3.00 g’ 178 mm〇1)及3(甲基續酿 基氧基）氮雜環丁烷-1_甲酸第三丁基酯（4 48 g，17 8 mmol)溶解於DMF (30 mL)中。添加 Cs2C〇3 (6 97 g，21 4 mmol)並將混合物於9(rc下攪拌3小時，隨後冷卻至室溫。 添加EtOAc (50 ml)並過濾固體。將濾液用k2C〇3飽和水溶 液（20 mL)洗滌，乾燥（MgS〇4)且隨後蒸發》藉由用庚烷、 EtOAc/庚烷（5:95，隨後10:90)洗脫進行管柱層析來純化殘 餘物。獲得 3.10 g (53%)固體狀 59A。】H NMR (500 MHz， CDC13)： δ 1.45 (s, 9H), 3.89 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.42 (t, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.95 (d，2H)。 59B. 4-(1-(第三丁氧基羰基）氮雜環丁-3-基硫基）苯甲酸
157105.doc •134· 201206916 向59A (2.2 g，6.8 mmol)存於THF (3 0 mL)中之溶液中逐 滴添加LiOH (0.33 g，13.7 mmol)存於水（30 mL)中之溶 液。將混合物於RT下攪拌15 h且隨後在旋轉蒸發儀上濃 縮，此時去除大多數有機溶劑。藉由外部冰浴冷卻水溶液 並藉由在EtOAc存在下逐滴添加HC1水溶液（0.2 M)將pH調 節至pH 3。進一步用EtO Ac萃取水層並用鹽水洗滌合併之 有機溶液。經Na2S04乾燥溶液且隨後蒸發。獲得2.0 g (95%)粉末狀 59A。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.44 (s， 9Η)，3.90 (m, 2Η)，4.13 (m，1Η)，4.44 (t，2Η)，7.19 (d，2Η)， 8.01 (d，2H)。 59C. 3-(4-(吡咯啶-1-羰基）苯硫基）氮雜環丁烷-1-甲酸第 三丁基酯
向 59B (2.0 g，6_5 mmol)及 DCM (25 mL)之溶液中添加 °比°各咬（0.60 g，8.4 mmol)。將混合物冷卻至0°C且隨後以 給定順序添加DIPEA及TBTU。將混合物於0°C下攪拌20 min且隨後於RT攪拌1.5 h。用Na2C03水溶液（1 M)洗滌溶 液且隨後蒸發有機溶液。藉由使用存於DCM中之1%至5% 曱醇矽膠層析來純化產物。獲得2.3 g (98%)油狀59C。4 NMR (500 MHz, CDC13)： δ 1.42 (s, 9H), 1.89 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), MS (APCI + ) m/z 363 157105.doc -135- 201206916 [M+H]+。 59D. (4-(氮雜環丁-3-基硫基）苯基）（"比咯啶-1-基）甲酮
向59C (1.40 g，3.89 mmol)存於二°惡烧（20 mL)中之溶液 中添加HC1溶液（4M，存於二噁烷中，20 mL)。將混合物 於RT下攪拌過夜且隨後藉由蒸發去除溶劑。在DCM與水 之間分配殘餘物。用HC1水溶液（0.1 M)萃取有機溶液。藉 由小心添加Na2C03飽和水溶液將合併水溶液之pH調節至 ρΗ>11。將混合物用DCM萃取若干次。藉由蒸發去除溶 劑。獲得 0.56 g (55%)油狀 59D。4 NMR (500 MHz， CDC13)： δ 1.88 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 7.19 (d, 2H)，7.44 (d, 2H)，MS (APCI+) m/z 263 [M+H]+。 59E. 1-(4-(氮雜環丁-3-基硫基）苄基）吡咯啶
在氮下將中間體59D (0.56 g，2.1 mmol)溶解於無水THF (4 mL)中。逐滴添加LiAlH4之THF溶液（5 mL，1 Μ，5 mmol)。將混合物於50°C下攪拌5 h。在冷卻的同時以給定 順序小心地先後添加水（0.2 mL)、15% NaOH水溶液（0.2 mL)及水（0.2 mL)。將混合物攪拌1小時且過濾固體。藉由 157105.doc -136- 201206916 蒸發去除溶劑。獲得〇.3 7 .g (70%)油狀59D。巾NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (m, 4Η), 2.37 (m, 4H), 2.9-4.2 (m, 6H)，7.0-7.3 (m，4H)，MS (APCI + ) m/z 249 [M+H]+。 59· (5-(4-甲氧基苯基）-l，3,4-噁二唑-2-基）（3-(4-(吡洛啶- 1-基甲基）苯硫基）氮雜環丁-1·基）甲酮 混合中間體59E (0.37 g，1.5 mmol)與5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯（0.48 g，1.9 mmol)並使用油浴加 熱至120°C並保持2h。藉由使用1〇/〇至5%甲醇/DCM進行急 驟層析來純化產物’其中甲醇含有氨（2 M)。在添加醚時 產物結晶並在真空中乾燥固體。獲得〇丨6 g (24〇/〇)固體狀 59 ° NMR (500 MHz，CDC13): δ 1.81 (m，4H)，2.51 (m，
4H), 3.62 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 451 [M+H]+，LC純度：97%。 實例60 (3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯硫基）氮雜環丁基）(5•笨基_ 1，3,4-嗔二嗤-2_基）甲嗣
60A. (3-(4-(羥基曱基）苯硫基）氮雜環丁-^基）(5_苯基_ 1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮 157105.doc •137· 201206916 Η"Χΐ，\Κ> 將（4-毓基苯基）曱醇（2.38 g，17.0 mmol)及 53Β (5.00 g， 15.5 mmol)混合於 DMF (80 mL)中。添加 CS2CO3 (6·05 g， 18.5 6 mm ο 1)。將混合物於9 0 °C下授拌過夜且隨後冷卻至室 溫。添加乙酸乙酯（150 mL)並用水（50 mL)洗滌混合物。用 乙酸乙酯（100 mL)萃取水層。將有機相合併，乾燥 (MgS04)並蒸發至乾燥。藉由用乙酸乙酯/庚烷（20:80、 40:60且隨後60:40)洗脫進行管柱層析來純化殘餘物《獲得 3.5 g (61%)固體狀 60A。NMR (500 MHz，CDC13): δ 4.19 (m, 2Η), 4.64 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 368 [M-H]+。 60B. (3-(4-(氣甲基）苯硫基）氮雜環丁-1-基）(5-苯基-1，3,4· 噁二唑-2-基）甲酮
將中間體60Α (3.48 g’ 9.47 mmol)溶解於二氣甲院（150 mL)中並在冰浴中冷卻混合物β在攪拌的同時逐滴添加亞 硫醯氯（0.76 mL ’ 10.4 mmol)。30 min後去除冷卻浴。將 ’昆合物撥拌2.5 h且隨後蒸發至乾燥。藉由用二氣甲烧洗脫 進行管柱層析純化殘餘物。獲得2.93 g (80%)固體狀60B。 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 4.22 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 157105.doc •138· 201206916 4.65 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 386 [M+H]+。 60* (3-(4_((二甲基胺基）甲基）苯硫基m雜環丁小基）(5· 苯基-1,3,4-嚼二唾-2-基）甲萌 將二甲基胺鹽酸鹽（0.10 g, K24 _〇1)及6〇B (〇 l6 g， 0.41 mmol)混合於DCM(5ml)中。添加三乙胺（〇29〇mi， 2.07 mmo丨）並將混合物於RT下攪拌25 h。另外添加三乙胺 (0.290 m卜 2.07 mmol)及二甲基胺鹽酸鹽（〇1〇 g，124 mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜且隨後用dcm (i〇 稀釋。將混合物用水洗滌’經由相分離器過滤且隨後蒸 發。藉由用存於MeOH (2M)/DCM (1:99, 2:98)中之NH3洗 脫進行管柱層析來純化殘餘物。獲得〇 14 g (84%)固體狀 6〇 〇 NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.20 (s, 6Η), 3.38 (s, 2H)，4.16 (m，2H)，4.61 (m，2H)，5.07 (m，1H)，7.50 (t，2H)， 7-56 (t, 1H), 8.12 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 395 [M+H]+, LC純度：97〇/0。 實例61 (3-(4-(((2_甲氧基乙基）（甲基）胺基）甲基）苯硫基）氮雜環丁-1基）(5 -苯基-1，3,4·嗔二啥-2-基）甲嗣鹽酸鹽
157105.doc 201206916 使用與實例60中所述類似之方案採用6〇b (0.16 g，〇 41 mmol)及2-曱氧基-Ν-曱基乙胺（0.037 g，0.41 mmol)作為起 始材料得到呈天然形式之膠狀期望化合物。隨後將殘餘物 溶解於MeOH(2ml)中，由此添加存於MeOH中之HC1(1.25 Μ ’ 2 ml)。少頃’其蒸發至乾燥。將殘餘物與Me〇H/二乙 醚一起研磨。獲得0.16 g (80%)固體狀61。NMR (5〇〇 MHz, DMSO-d6): δ 2.64 (s, 3Η), 3.15 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.5-7.7 (m, 5H), 8.04 (d, 2H), 11.0 (m} 1H)，MS (APCI + ) m/z 439 [M+H] + , LC純度：88%。 實例62 (3-(4-((3-甲氧基氮雜環丁 基）甲基）苯硫基）氮雜環丁 基）（5-苯基-1，3,4-嗔二嗤-2-基）甲嗣
使用與實例60中所述類似之方案採用60Β (0.16 g，0.41 mmol)及3 -甲氧基氮雜環丁烧（0.070 g，0·83 mmol)作為起 始材料得到 0_15 g (82%)膠狀 62。4 NMR (500 MHz, CDC13)： δ 2.90 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 4.01 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.49 (t, 2H), 7.54 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) 157105.doc •140- 201206916 m/z 437 [M+H] + , LC純度：94%。 實例63 (3-(4-((甲基胺基）甲基）苯硫基）兔雜環丁 ·1-基）(5-苯基_ 1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮鹽酸鹽
使用與實例60(鹽形成，參見實例61)中所述類似之方案 採用 60Β (0.16 g，0.41 mmol)及曱基胺（1.7 mL，2Μ，存於 THF中，3.3 mmol)作為起始材料得到0.12 g (68%)固體狀 63。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.51 (s，3H), 3.98 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.04 (d, 2H), 9.27 (m, 1H), MS (APCI+) m/z 381 [M+H] + , LC純度：97%。 實例64 (3-(4-((甲基（四氫-2H-nt喃-4-基）胺基）甲基）苯硫基）氮雜環 丁-1-基）（5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲明
157105.doc -141 - 201206916 使用與實例60中所述類似之方案採用60B (0.18 g，0.47 mmol)及N-曱基四氫-2Η-»比喃-4-胺（0.064 g，0.56 mmol)作 為起始材料得到0.14 g (65%)固體狀64。4 NMR (500 MHz, CDC13)： δ 1.61 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.32 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.47 (t, 2H), 7.53 (t, 1H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI + ) m/z 465 [M+H] +，LC純度：98%。 實例65 (3-(4-((甲基（（四氫呋喃-3-基）甲基）胺基）甲基）苯硫基）氮雜 環丁-1-基）（5-苯基-1，3,4-嚼二嗤-2-基）甲萌
使用與實例60中所述類似之方案採用60B (0.17 g，0.44 mmol)及N-甲基-1-(四氫咬喃-3-基）甲胺（0.066 g，0.57 mmol)作為起始材料得到0.092 g (45%)固體狀65。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 1.56 (m，1H)，1.97 (m，1H)，2.16 (s， 3H), 2.32 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.49 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 8·1〇 (d, 2H)，MS (APCI+) m/z 465 [M+H] + , LC純度： 97% 〇 157105.doc -142- 201206916 實例66 (3-(4-((環丙基胺基）甲基）苯硫基）氮雜環丁-1-基）(s-笨基_ 1，3,4-噁二唑-2-基）甲嗣
使用與實例60中所述類似之方案採用60B (0.18 g，0.47 mmol)及環丙基胺（0.080 g，1.40 mmol)作為起始材料得到 0.090 g (48%)固體狀 66。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 0.36 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 3.78 (s, (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.47 (t, 2H), 7.55 (t，1H)，8.10 (d，2H), MS (APCI+) m/z 407 [M+H] +，LC純 度：97%。 實例67 (3-(4-((3-(羥基甲基）氮雜環丁-i_基）甲基）苯硫基）氮雜環 丁-1-基）(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
將氮雜環丁 -3-基甲醇鹽酸鹽（55 mg，0.44 mmol)及60B (156 mg ’ 0.40 mmol)混合於乙腈（10 ml)中。向懸浮液中添 157105.doc -143- 201206916 加碳酸鉀（0.13 g，0.93 mmo1)。將混合物加熱至80T：(油 冷）並保持3小時》將混合物冷卻至室溫。添加乙腈（1〇 ml) 並過濾混合物。將濾液蒸發至乾燥。藉由使用存於水/乙 腈/氨95/5/0.2緩衝液中之20%至85%乙腈之梯度經25分鐘 以19 mL/min之流速進行製備型HPLC來純化殘餘物。獲得 99 mg (56%)固體狀 67。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 2.61 (m, 1H), 3.0-3.5 (m, 5H), 3.54 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.47 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI + ) m/z 437 [M+H]+, LC純度：97%。 實例68 (3-(4-((3-(二氟甲基）氮雜環丁-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮
68A. 4-(1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-羰基）氮雜環丁 -3-基氧 基）苯甲醛
157105.doc • 144· 201206916 將4-羥基苯甲醛（l.io g，917 mm〇1)、碳酸鉋（3 49 g， 10.70 mmol)及 53B (2.70 g，7.64 mmol)與 DMF (8〇 mL)混 合。將混合物於110°c下攪拌18 h且隨後冷卻至R1^過濾 固體並蒸發濾液。用甲醇處理殘餘物並藉由過濾收集所形 成固體。在真空下乾燥’得到1.8 g (62%)灰標色固體狀 68A ° !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.85 (s, 3Η), 4.13 (dd，1Η)，4.57 (dd，1Η)，4.65 (dd, 1Η)，5.12 (dd, 1Η), 5.29 (m，1H)，7.10 (d，2H)，7.16 (d，2H)，7.90 (d，2H)，8.00 (d， 2H)，9.90 (s，1H)，MS (APCI+) m/z 380 [M+H]+。 68B· 3-(二氟甲基）氮雜環丁烷甲酸第三丁基酯
在氮下將3 -甲醯基氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁基酯（〇93 g ’ 5.02 mmol)溶解於DCM (2 mL)中。添加溶解於DCM (2 mL)中之Deoxofluor (1.9 g，8.60 mmol)且隨後在搜拌的同 時添加催化量之乙醇（60 μ]：)。將混合物於rt下攪拌24 h且 隨後傾倒於DCM (50 mL)與NaHC03水溶液（50 mL)之混合 物中。劇烈攪拌兩層直至不再釋放氣體。經由相分離器過 濾有機溶液且隨後藉由蒸發去除溶劑。獲得丨.丨〇 g (96%> 油狀 68B。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 1.44 (s，9H)，2 93 (m，1Η)，3.88 (m, 2Η)，4.00 (m，2Η)，5.94 (t，1Η)。 68C· 3-(二氟甲基）氮雜環丁烷鹽酸鹽 157105.doc -145- 201206916
將68B (1.10 g，5.31 mmol)溶解於hci存於二噁烷中之 溶液（4 Μ，5 mL)中。將混合物於RT下攪拌i天且隨後蒸發 並與乙醇一起共蒸發若干次。獲得〇 8 g (1〇〇%)黃色油狀 HC1加合物。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 3.07 (m， 1H)’ 3.85 (m，2H)，4.00 (m，2H)，6.34 (t, 1H)。 68· (3-(4-((3-(二氟甲基）氮雜環丁 基）甲基）苯氧基）氮 雜環丁-1-基）（5-苯基-1，3,4-嗔二嗤-2-基）甲酮 向 68A (0.20 g ’ 0.57 mmol)存於 DCM (3 mL)中之懸浮液 中先後添加 68C (0.25 g，1.72 mmol)及DIPEA (0.30 mL， 1·72 mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 24 g，ι.15 mmol)。將混合物於RT下攪拌5 h且隨後用DCM稀釋。將溶 液用NaHC〇3水溶液洗滌且隨後經由相分離器過濾。藉由 蒸發去除溶劑。藉由使用存於DCM中之1 %至4%甲醇在石夕 膠管柱上純化產物，其中甲醇含有21^1氨。將產物用喊研 磨且在通風櫥中乾燥，獲得47 mg (19%)固體狀68。 NMR (500 MHz，CDC13): δ 2.86 (m，1Η)，3.19 (m，2Η)，3.36 (m，2H)，3.55 (s，2H)，4.34 (dd，1H)，4.64 (dd，1H)，4.78 (dd，1H)，5.07 (m，1H)，5.11 (m，1H)，5.99 (t，1H)，6.74 (d 2H)，7.22 (d，2H)，7.54 (t，2H)，7.59 (t，1H)，8.16 (d，2H), MS (APCI+) m/z 441 [M+H] +，LC純度：90%。 實例69 (3-(4-((4-(羥基甲基）-4-甲基六氫咕啶-1-基）甲基）-3-甲基苯 157105.doc • 146- 201206916 氧基）氮雜環丁-1-基）(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
69A. 3-(4-曱醯基-3-曱基笨氧基）氮雜環丁烷-1-甲酸第三 丁基酯
藉由冰浴冷卻氫化鈉（60%，0.12 g，3.10 mmol)存於 DMF (4 ml)中之漿液。在氮下添加存於DMF(2 ml)中之4-經基-2-甲基苯甲酿。將混合物擾拌30 min且隨後添加存於 DMF (4 ml)中之3-(曱基磺醯基氧基）氮雜環丁烷_1-曱酸第 三丁基酯。使用油浴將混合物加熱至l〇〇°C並保持3天且隨 後冷卻至RT。在攪拌的同時添加水（丨00 。將混合物用
EtOAc萃取兩次。先後乾燥（]V[gS04)並蒸發合併之有機溶 液。藉由用EtOAc/庚烷（10:90)洗脫進行矽膠層析來純化殘 餘物。獲得120 mg (20%)部分純化之油狀69A。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.46 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.76 (d，1H), 10.13 (s, 1H)。 69B· 3-(4-((4-(羥基甲基甲基六氫吡啶小基）甲基 157105.doc -147- 201206916 甲基苯氧基）氮雜環丁院甲酸第三丁基酯
向 69A (3.00 g，10.3 mm〇1)存於 DCM (5〇 叫中之溶液 中先後添加（4-甲基六氫吡啶_4_基）甲醇（2 56 g，15 5 mmol)及 DIPEA (3.60 mL， 2〇·6 mmol)。將反應混合物於 RT下攪拌20 min且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（6 55 g , 30·9 將混合物於RT下攪拌過夜且隨後用Na2C〇3飽 和水溶液洗條。將水層用DCM萃取若干次。經由相分離器 過濾有機層且隨後蒸發。獲得3.1 g (74%)油狀產物。ιΗ NMR (500 MHz, CDC13): δ 0.95 (s, 3Η), 1.33 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.51 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (ms 2H), 3.38 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 405 [M+H]+。 69C. (1-(4-(氮雜環丁-3-基氧基）-2-甲基苄基）_4-甲基六氫 吼啶-4-基）甲醇
向 69B (3.10 g，7.66 mmol)存於DCM (100 mL)中之溶液 中添加TFA (30 mL)並將反應混合物於RT下攪拌2 h。將混 157I05.doc •148· 201206916 σ物轉移至分液漏斗並添加水。小心地用Na2C03驗化水 相°分離有機層並將鹼性水層萃取丨〇次。經由相分離器過 ;慮合併之有機層並藉由蒸發去除溶劑。將殘餘物溶解於 THF (30 mL)與NaOH水溶液（1 Μ，40 mL)之混合物中。將 混合物於RT下攪拌4 h且隨後使用旋轉蒸發儀濃縮溶液。 將水性殘餘物用DCM萃取若干次。將水層用NaHC03飽和 溶液稀釋並用DCM進一步萃取混合物。經由相分離器過濾 合併之有機層並藉由蒸發去除溶劑。獲得丨65 g (7丨％)油 狀 69C。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 0.95 (s，3H)，1.32 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 6-50 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 305 [M+H]+ 〇 69· (3-(4-((4-(羥基甲基）_4_甲基六氫吼啶q•基）甲基）_3_ 甲基苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5·苯基-H4·噁二唑_2_ 基）甲酮 向69C (1.65 g，5.42 mmol)存於曱酵（25 mL)中之溶液中 先後添加市售5·苯基-1，3,4-噁二唑_2-甲酸乙酯（uo g， 5·96 mmol)及氰化鈉（53 mg，丨1〇 mm〇1)。將反應混合物 於RT下攪拌過夜。藉由蒸發去除溶劑並將殘餘物溶解於 DCM中。將溶液用NaHC〇3洗滌，經由相分離器過濾且隨 後蒸發至乾燥。添加醚並過濾所形成固體並用醚洗滌。在 真空中乾燥產物，從而得到1·85 g (Μ%)白色固體69。 匪R (500 MHz，CDC13): δ 〇·96 (s，3H), i 31 (m，2H)，i 52 157105.doc •149· 201206916 (m, 2H) 2.28 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 4.31 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.17 (d, 2H), MS (APCI + ) m/z 477 [M+H] +，LC純度：99%。 實例70 (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環丁-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮
70A. 3-乙基氮雜環丁 -3-醇三氟乙酸酯
將3 -乙基-3-羥基氮雜環丁烧_1_曱酸第三丁基酯（2.3 g， 11.43 mmol)溶解於 DCM (1〇 mL)中並添加 TFA (15 mL)。 將反應混合物於RT下攪拌2.5 h且隨後蒸發混合物。添加 乙醇並再次蒸發混合物，從而得到3 〇 g (1〇〇%) 7〇A。ιΗ NMR (500 MHz, CDC13): δ 0.96 (t, 3Η), 1.81 (q, 2H), 3.94 (m，4H) 〇 70. (3-(4_((3_乙基-3-羥基氮雜環丁-n-基）甲基）苯氧基） 157105.doc •150· 201206916 氮雜環丁 -1-基）（5-(4_甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲_ 向 55A (0.20 g，0.53 mmol)存於DCM (1〇 mL)中之溶液 中先後添加 70A (0.20 g，0.93 mmol^DIPEA (017 mL ’ 0.95 mmol)。將混合物於RT下攪拌2〇爪比且隨後添加三乙 醯氧基硼氫化鈉（0.22 g，1.05 mm〇i卜將混合物於尺了下攪 拌過夜且隨後用NaKO3水溶液洗滌。經由相分離器過濾有 機溶液且隨後藉由蒸發去除溶劑。藉由使用存於Dcm中之 乙酸乙醋及隨後5%甲醇在矽膠管柱上純化產物，其中甲 醇含有2 Μ氨。獲得128 mg (52%)固體狀70。NMR (500 MHz, CDC13)： δ 0.95 (t, 3H), 1.77 (q, 2H), 3.02 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 465 [M+H] +，LC純度：97%。 實例71 (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環丁 4•基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-苯基-1，3,4-嚼二峻-2-基）甲嗣 0
71A. 4-(1-(5-苯基-1，3,4-兔二唑-2·羰基）氮雜環丁 -3-基氧 基）苯甲醛 157105.doc •151· 201206916
將中間體S3B (5.0 g , ΐ5·5 mm〇l)溶解於DMA (4〇 mL)中 並先後添加4-羥基笨甲醛（217 g，17 8爪咖丨）及Cs2c〇3 (5·8 g ’ Π·8 mm〇l)。將混合物於U(rc下攪摔5 h。添加水 並將混合物用DCM萃取兩次。經由相分離器過濾溶液並藉 由蒸發去除溶劑《向殘餘物中添加醚並過濾所形成固體並 用醚洗滌。在真空中乾燥產物，從而產生3 58 g (66〇/〇)灰 棕色固體狀71A。咕 NMR (500 MHz，CDC13): δ 4.37 (m， !H), 4.70 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 9.92 (s，1H)。 71· (3_(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環丁 ·1·基）甲基）苯氧基） 氮雜環丁-1-基）(5-苯基-1,3,4-嚼二嗤-2-基）甲嗣 使用與實例70中所述類似之方案採用71A及70A作為起 始材料得到 185 mg (3 0%)固體狀 71。4 NMR (500 MHz， CDC13): δ 0.95 (t, 3H), 1.76 (q, 2H), 3.02 (d, 2H), 3.26 (d, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.55 (t，1H)，8.13 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 435 [M+H]+, LC純 度：94%。 實例72 157105.doc •152- 201206916 (3-(4-((3-乙基羥基氮雜環丁基）甲基）_2_甲基苯氧基） 氣雜環丁-1·基）（5-(4-甲氧基苯基）_l，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
使用與實例70中所述類似之方案採用54A及70A作為起 始材料得到93 mg (38%)固體狀72。NMR (500 MHz， CDC13): δ 0.95 (t, 3H), 1.77 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.02 (d, 2H), 3.29 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.05 (m, 4H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 479 [M+H] + , LC純度：99%。 實例73 (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環丁-1-基）甲基）-3-甲基苯氧基） 氮雜環丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮
73A. (3-羥基氮雜環丁-1-基）(5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁 二嗅-2-基）甲嗣 157105.doc -153- 201206916
向5-(4-甲氧基苯基）-l，3,4-噁二唑-2-曱酸乙酯（例如，參 見 Journal fuer Praktische Chemie，327，109-116 (1985)) (0·50 g，2.01 mm〇l)存於無水甲醇（10 ml)中之懸浮液中添 加氰化鈉（20 mg，0.40 mmol)。於環境溫度下先後添加3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽（0.26 g，2.42 mmol)存於甲醇（2 ml)中之溶液及三乙胺（〇 34 mL，2.42 mmol)。將反應混合 物於環境溫度下攪拌過夜。添加水（20 ml)及二氯甲烷（30 ml)。沉澱期望產物中之一些並將其過濾出。分離過濾後 之兩層並將水相用二氯甲烷（30 ml)萃取兩次。經]\^804乾 燥合併之有機層並蒸發溶液。總共獲得〇 43 g (77%)固體 狀 73A。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 3.82 (dd, 1H)， 3-84 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 276 [M+H]+ 〇 73B.甲烷磺酸1-(5-(4-甲氧基苯基）4,3,4-噁二唑_2_羰基） 氮雜環丁-3-基酯
在冰浴中冷卻73A (5.45 g’ 19. 8 mmol)存於二氣甲烷 mL » 31.7 (100 ml)中之懸浮液。先後添加三乙胺（4 4 mmol)及甲烷磺醯氣（2.3 mL，29 7 mm〇1)。添加後，去除 157105.doc •154· 201206916 冷卻浴。將混合物攪拌7 h。將混合物轉移至分液漏斗並 先後用水及NaHC〇3水溶液（飽和）洗滌。乾燥（相分離器）並 蒸發有機溶液。添加二氯甲烷（50 mL)及二***（200 mL) 並過濾固體產物。將產物用二***洗滌兩次且隨後在真空 中乾燥。獲得 5.03 g (72%)固體狀73B。4 NMR (500 MHz， CDC1.0： δ 3.13 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.86 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.02 (d，2H)，8.09 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 354 [M+H]+。 73C. 4-(1-(5-(4-甲氧基苯基）噁二唑_2羰基）氮雜環 丁 -3-基氧基）-2-甲基苯甲路
NMR (500 MHz
,3.89 (s, 3H):, 4.37 (m，1H)，4.70 (m，1H)，4.78 (m，1H) 1H)，6.74 (d，1H)，7.02 (d，2H)，7.78 10.2 (s，1H) 〇 !Η), 5.15 (m, 2H), 6.65 (s, 7-78 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 系思*雜環丁 -1-基）甲基）-3-甲基 基）（5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁 73· (3_(4·((3-乙基-3-趣基氮雜環丁 苯氧基）氮雜環丁-1-基）（5-(4-甲 二唑-2-基）甲酮 157105.doc • 155 - 201206916 使用與實例70中所述類似之方案採用73C及70A作為起 始材料得到 100 mg (41%)固體狀 73。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 0.98 (t, 3H), 1.80 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4-63 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6-54 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 8.10 (d’ 2H)，MS (APCI+) m/z 479 [M+H]+, LC純度：96%。 實例74 (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環丁-1-基）甲基）-2-甲基苯氧基） 氮雜環丁-1-基）(5-苯基-1,3,4-鳴二吐-2-基）甲酮
74A· 3-甲基-4-(1-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-羰基）氮雜環丁-3-基氧基）苯甲醛
使用與實例71A中所述類似之方案採用53B及4-羥基-3-曱基苯甲醛作為起始材料得到0.8 g (28%)固體狀74A。 NMR (500 MHz, CDC13)： δ 2.33 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.19 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 157105.doc -156- 201206916 9.89 (s，1H)。 74* (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環丁 -l-基）甲基）_2-甲基 苯氧基）氮雜環丁 -1-基）(5-苯基-1，3，4-噪二唾..2-基） 甲酮 使用與實例70中所述類似之方案採用74A及70A作為起 始材料得到35 mg (11%)固體狀74。4 NMR (500 MHz， CDC13): δ 0.95 (t, 3H), 1.78 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 3.31 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.60 (ts 1H), 8.16 (d, 1H)，MS (APCI+) m/z 449 [M+H]+, LC純度：97%。
實例7S (3-(4-((3-乙基_3·羥基氮雜環丁 _；!_基）甲基）_3·曱基苯氧基） 氮雜環丁-1-基）(5-苯基-1，3,4_嚼二唾-2-基）甲酮
使用與實例70中所述類似之方案採用53c及70Α作為起 始材料得到 189 mg (50%)固體狀75。4 NMR (600 ΜΗζ， DMSO-d6)： δ 0.84 (t, 3H), 1.59 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.79 (d，2H)，3.16 (d，2H)，3.46 (s，2H)，4.04 (m，1H)，4.48 (m， 1H)，4.59 (m，ih), 4.97 (s, 1H)，5.05 (m，2H)，6.62 (d，1H)， 6.66 (s，1H)，7.12 (d，1H)，7.62 (t，2H)，7.66 (t，1H)，8.04 157105.doc -157- 201206916 (d, 2H)，MS (APCI+) m/z 449 [M+H] +，LC純度：910/〇。 實例76 (3-(4-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）_ι，3,4-嗔二嗤_2_基）甲酮
使用與實例70中所述類似之方案採用55入及3曱基氮雜 環丁-3-醇鹽酸鹽作為起始材料得到124 mg (52%)固體狀 76。NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.45 (s，3H)，3.42 (d,
2Η), 3.56 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.31 (m, 1Ή), 4.65 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 451 [M+H] +，LC純度：96%。 實例77 (3-(4-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-苯基-1，3,4-喔二嗤_2·基）甲網
使用與實例70中所述類似之方案採用71 a及3-甲基氮雜 環丁 -3-醇鹽酸鹽作為起始材料得到2〇 mg (16%)固體狀 77 〇 ]H NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.50 (s, 3Η), 3.14 (d, 157105.doc •158· 201206916 2H), 3.33 (d, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 421 [M+H]+，LC純度：88%。 實例78 (3-(2-氣-4-((3-經基-3-甲基氮雜環丁-1-基）甲基）苯氧基）說 雜環丁-1-基）(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲嗣
78A· 3-氣-4-(1-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-羰基）氮雜環丁 _3 基氧基）苯曱醛
使用與貫例71A中所述類似之方案採用53B及3氯羥 基苯甲搭作為起始材料得到51 mg (10%)固體狀78A。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 4.44 (m, 1Η), 4.75 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.22 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 9.90 (s, 1H) 〇 78. (3-(2_氣-4-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁-l-基）甲基）苯氧 157105.doc •159· 201206916 基）氮雜環丁-1-基）(5-苯基-1，3,4_噁二唑-2-基）甲酮 使用與實例70中所述類似之方案採用78A及3_曱基氮雜 環丁-3-醇鹽酸鹽作為起始材料得到34 (56%)固體狀 78。H NMR (500 MHz，CDC13): δ 1.50 (s，3H)，3.07 (d， 2Η), 3.30 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 6.59 (m, 2H), 7.13 (d, 1H)} 7.35 (s, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H)，MS (APCI + ) m/z 455 [M+H] + , LC純度：93%。 實例79 (3-(2-氣L經基-3·甲基氮雜環丁 I基）甲基）苯氧基）氛 雜環丁-1-基）(5-(4-甲氧基苯基）_M，4鴒二峻_2基）甲明
79Α· 3_ 氣-4-(1-(S-(4- f 氧基苯基 W，3,4-嚼二峻-2-幾基） 氮雜環丁-3-基氧基 >苯甲搭
使用與實例71A中所述類似之方案採用 73B及3-氣-4-羥 157105.doc • 160 * 201206916 基苯曱醛作為起始材料得到80 mg 固體狀79a。4 NMR (500 MHz, CDC13): 5 3.89 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.74 (m, 1H)，4.85 (m，1H)，5.21 (m，2H)，6.75 (s，1H)，7,02 (d， 2H), 7.79 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 9.89 (s, 1H) 〇 79· (3_(2_氣-M(3-經基·3_曱基氮雜環丁小基）甲基）笨氧 基）氮雜環丁-1-基）(5-笨基_1，3,4_噁二唑_2_基）曱酮 使用與貫例70中所述類似之方案採用79Α及3_曱基氮雜 環丁-3-醇鹽酸鹽作為起始材料得到29 mg (3 1%)固體狀 79。NMR (500 MHz，CDC13): δ 1.51 (s，3H)，3.04 (d, 2H)，3.28 (d，2H)，3.57 (s，2H)，3.89 (s，3H), 4.41 (m，1H)， 4.65 (m，1H)，4.80 (m，1H)，5.10 (m，2H)，5.30 (s，1H)，7.01
(d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 485 [M+H] +，LC純度：88%。 實例80 (3-(4-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基）甲基）_3_甲基苯氧基） 氮雜環丁-1-基）(5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲鲖
將73C (0.12 g，0.31 mmol)及3-曱基氮雜環丁-3-醇鹽酸 鹽（0.041 g，0.34 mmol)與DCM (3 ml)—起混合。先後添加 三乙胺（0_085 ml，0·61 mmol)及三乙酿氧基硼氫化鈉 157105.doc •161- 201206916 (0·129 g ’ 0.61 mm〇l)。將混合物於RT下攪拌過夜且隨後 用DCM (1〇 ml)稀釋。將混合物用NaHC03(飽和，4 ml)洗 滌且隨後經由相分離器過濾有機溶液。藉由蒸發去除溶劑 且藉由矽膠層析用存於DCM中之1%至2%甲醇洗脫產物來 純化殘餘物，其中甲醇含有氨（2 M)。將產物用DCM/二乙 醚研磨。獲得81 mg (57%)固體狀標題化合物。NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 8.09 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 465 [M+H]+, LC純度：97% » 實例81 (3-(4-((4-氟-4-(羥基甲基）六氫咐i啶_；i_基）甲基）苯氧基）氮 雜環丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）·1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮
81A. (4-氟六氫吡啶-4-基）甲醇鹽瞍鹽
於0°C及Νζ下向4-氟-4-(羥基甲基）六氫吡啶_ι·甲酸第三 157105.doc 162· 201206916 丁基醋（21 g ’ 0.〇9 mol)存於無水醚（200 mL)中之攪拌溶液 中逐滴添加HC1/醚（4 Μ，100 mL) »添加後，將混合物升 溫至RT並攪拌過夜。濃縮反應混合物以去除溶劑並用醚洗 滌殘餘物。1H NMR (400 MHz，D20): δ 1.78 (m，2H)，2.05 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.57 (d, 2H), m/z 134 [M+H]+ 〇 81. (3-(4-((4-氟-4-(羥基甲基）六氫吡啶-1_基）甲基）苯氧 基）氮雜環丁-1-基）(5-(4-曱氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮 使用與實例70中所述類似之方案採用55A及81A作為起 始材料得到 21 mg (16%)固體狀81。NMR (500 MHz, CDC13)： δ 1.60 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.88 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 497 [M+H]+, LC純度：95%。 實例82 (3-(4-((4-(羥基甲基）-4-甲基六氫吼啶-1-基）甲基）-3-甲基苯 氧基）氮雜環丁-1-基）(5_(4-甲氧基苯基h1，3,4·噁二唑-2-基） 甲酮
157105.doc -163- 201206916 將73C (0.12 g，0.31 mmol)及（4-甲基六氫0比》定-4-基）甲 醇鹽酸鹽（0.051 g，0.31 mmol)與DCM (3 ml)—起混合。先 後添加三乙胺（0.085 ml’ 0.61 mmol)及三乙醯氧基蝴氫化 鈉（0.129 g，0.61 mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜且隨 後用DCM (10 ml)稀釋。將混合物用NaHC03(飽和，4 ml) 洗滌且隨後經由相分離器過濾有機溶液。藉由蒸發去除溶 劑且藉由矽膠層析用存於DCM中之1%值3%曱醇洗脫產物 來純化殘餘物，其中甲醇含有氨（2 M)。將產物用DCM/二 ***研磨。獲得102 mg (66%)固體狀標題化合物。4 NMR (500 MHz, CDC13)： δ 0.95 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.55 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 507 [M+H] + , LC純度：98%。 實例83 (3-(4-((4-(羥基甲基）-4-甲基六氫吼啶-1-基）甲基）苯氧基） 氮雜環丁-1-基）(5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮
向 55A (5.03 g，13.3 mmol)存於DCM (250 mL)中之溶液 157105.doc 201206916 中先後添加（4-甲基六氫吡啶-4-基）甲醇鹽酸鹽（2.4 g，146 mmol)及 DIPEA (2.5 mL，14_6 mmol)。將混合物於 RT 下攪 拌20 min，之後添加三乙酿氧基硼氫化鈉（5 6 g，％ 5 mmol)及MeOH (5 mL)。將反應混合物於尺丁下攪拌渦夜。 進一步添加（4-甲基六氫吡啶-4-基）甲醇（36〇 mg，2 7 mmol)、DIPEA (0.5 ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉（1」g，5 2 mmol)並將混合物於RT下攪拌3天。甚至另外添加三乙醢 氧基硼氫化鈉（2 g ’ 9.5 mmol)並將混合物再攪拌2 h ,，添加 又一伤二乙酿氧基棚風化納（4 g’ 19 mmol)並將混合物於 RT下靜置過夜。隨後用Na2C〇3飽和水溶液洗務混合物。 經由相分離器過渡有機層並藉由蒸發去除溶劑。以Et〇Ac ，開始且隨後藉由用存於DCM中之5%曱醇洗脫進行急驟層 析來純化粗產物’其中甲醇含有氨（2 M)。合併並蒸發純 淨流份。用二***處理殘餘物並獲得3.55 g (54%)白色固 體狀產物。1H NMR (500 MHz，CDC13): δ 0.94 (s，3H)， 1.33 (m, 2Η), 1.55 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.71 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 8.08 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 493 [M+H] +，LC純度：97%。 實例84 (3-(4-((3-(羥基甲基）-3-甲基nb咯啶_i_基）甲基）苯氧基）氛 雜環丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-嗔二吐-2-基）甲酮 157105.doc -165· 201206916 ο
84Α· (3-甲基吡咯啶-3-基）甲醇鹽酸鹽
將3_(羥基甲基）-3 -曱基吡咯啶-1-曱酸第三丁基隨（〇 31 g，1.44 mmo卜參見WO 2009132986)溶解於存於曱醇中之 HC1(1.25 Μ，3.5 mL，4.32 mmol)中。將反應混合物於尺丁 下攪拌過夜且隨後蒸發混合物。添加乙醇並再次蒸發混人 物以得到243 mg產物。粗產物未經進一步純化即用於下一 步驟中。 84· (3-(4-((3-(羥基甲基）-3-甲基吼咯啶小基）甲基）苯氧 基）氮雜環丁 -1-基）(5-(4-甲氧基苯基）4,3,4_噁二唑_ 2-基）甲酮 將中間體 55A (0.165 g ’ 0_43 mmol)、中間體84A (3 -甲 基吡咯啶-3-基）甲醇鹽酸鹽（0.099 g，〇.65 mm〇1)及TEA (0.241 mL ’ 1.74 mmol)混合於二氯甲烷（4 mL)中。將混合 物於RT下攪拌30 min且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.184 g，0.87 mmol)並將混合物於RT下攪拌過夜。添加 NaHC〇3水溶液（飽和，4 mL)及二氣曱烷（4 mL)並經由相分 離器過濾混合物並藉由蒸發去除溶劑。藉由於？11 1〇下進 157105.doc •166- 201206916 行製備型反相HPLC來純化產物，隨後在PH 3下再次純 化，從而產生 21 mg (10%)。4 NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.01 (s, 3H), 1.31-1.39 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 1H), 2.07 (d, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 3H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.51-4.67 (m, 2H), 5.05-5.19 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.15-7.31 (m, 4H), 8.02 (d, 2H), LC純度：93%。 彼等熟習此項技術者應瞭解，標題化合物具有對掌性β 個別對映異構體： (+)(3-(4_((3-(經基甲基）·3—甲基。比嘻0定小基）曱基）苯氧基） 氮雜環丁 -1-基）（5-(4-甲氧基笨基）_ι，3,4-噁二唑-2-基）甲 酮；及 (-)(3-(4-((3-(羥基曱基）_3_甲基D比咯啶_丨基）甲基）苯氧基） 氮雜環丁 -1-基）（5-(4-曱氧基苯基）4,3 4-噁二唑_2_基）甲 酮； 係藉由對旱性層析，例如藉由使用Chiralcel 〇J管柱使用包 含甲醇/三乙胺100/0.1之移動相獲得。 實例85 (3-(4-((3-(經基甲基）·3_甲基吨咯啶·i基）甲基）苯氧基）敗 雜環丁-1·基）（5-苯基]，3,4-嗓二唾_2·基）甲酮
157105.doc •167· 201206916 將中間體71A (0.15 g，0.43 mmol)、中間體 84 A (0.098 g，0.64 mmol)及 TEA (0.238 mL，1.72 mmol)混合於二氣 曱烷（4 mL)* »將混合物於RT下攪拌30 min且隨後添加三 乙酿氧基棚氫化納（0· 182 g ’ 0.86 mmol)並將混合物於rt 下攪拌過夜。添加NaHC〇3水溶液（飽和，4 mL)及二氣甲 烷（4 mL)並經由相分離器過濾混合物並藉由蒸發去除溶 劑。藉由於pH 10下製備型反相HPLC純化產物，從而產生 21 mg (11。/。)產物。咕 NMR (600 MHz，DMSO) δ 1.00 (s， 3Η), 1.3-1.39 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 1H), 2.05 (d, 1H), 2.41-2.48 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.54-4.73 (m, 3H), 5.07-5.19 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.63-7.73 (m, 3H), 8.09 (d, 2H), LC純度：94%。 彼等熟習此項技術者應瞭解，標題化合物具有對掌性。 個別對映異構體： (+)(3-(4-((3-(羥基曱基）-3-曱基β比咯啶基）曱基）苯氧基） 氮雜環丁-卜基）（5-苯基）-1，3,4·噁二唑_2·基）甲酮；及 (-)(3-(4-((3-(羥基曱基）-3-甲基吼咯啶基）曱基）苯氧基） 氮雜環丁-卜基）（5-苯基）-1，3,4-噁二唑基）甲酮； 係藉由如（例如）實例8 4中所述之對掌性層析獲得。 實例86 (3-(4-((4-羥基氮雜環庚-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-^ 基）(5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑_2·基）甲網 157105.doc •168· 201206916
將中間體55A (0·10 g，0.26 mmol)、氮雜環庚烷_4_醇鹽 酸鹽（0.052 g，0.34 mmol，參見 W0 20ΐι019090)及 TEA (0.146 mL，1.05 mmol)混合於二氣甲烷（4 mL)中。將混合 物於RT下攪拌1 h且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇112 g，0_53 mmol)並將混合物於RT下攪拌過夜。添加NaHC〇3 水溶液（飽和，3 mL)及二氯曱烷（3 mL)並經由相分離器過 遽混合物並藉由蒸發去除溶劑。藉由於pH 1 〇下製備型反 相HPLC來純化產物，從而產生88 mg (70%)產物。^ NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.38-1.85 (m, 7Η), 2.37-2.65 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.05-4.14 (m, 1H), 4.31-4.46 (m, 1H), 4.5-4.67 (m, 2H), 5.05-5.2 (m, 2H), 6·85 (d，2H)，7.17-7.29 (m，4H)，8-8.05 (m，2H)，LC純度： 94%。 彼等熟習此項技術者應瞭解，標題化合物具有對掌性。 個別對映異構體： (+)(3-(4-((4-羥基氮雜環庚-1-基）曱基）苯氧基）氮雜環丁-1· 基）（5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4·噁二唑-2-基）曱酮及 (-)(3-(4-((4-羥基氮雜環庚-1 -基）曱基）苯氧基）氮雜環丁 -1 -基）（5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮 157105.doc -169- 201206916 係藉由如（例如）實例84中所述之對掌性層析獲得。 實例87 (3-(4-((4-羥基-4-甲基氮雜環庚-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁 -1 -基）（5·苯基-1，3，4-鳴一唾-2-基）甲網
將中間體 71A (0.15 g，0.43 mmol)、（0.098 g，0.64 mmol) 4-甲基氮雜環庚烧-4-醇鹽酸鹽（0.062 g，1.15 mmol，參見Helvetica Chimica Acta, 45，1823-32, (1962)) 及 TEA (0.159 mL，1:15 mmol)混合於二氣甲烷（4 mL)* β 將混合物於RT下攪拌3 0 min且隨後添加三乙醯氧基硼氫化 鈉（0.182 g ’ 0.86 mmol)並將混合物於RT下攪拌過夜。添 加NaHC〇3水溶液（飽和’ 3 mL)及二氣曱烷（3 mL)並經由相 分離器過濾混合物並藉由蒸發去除溶劑。藉由於pH 1 〇下 製備型反相HPLC純化產物兩次，從而產生53 mg (40%)產 物。1H NMR (600 MHz，DMSO) δ 1.11 (s，3H)，1.35-1.45 (m，1Η)，1.55-1.74 (m，5Η)，2.32-2.64 (m，4Η)，3.46-3.55 (m，2H)，4.04-4.16 (m，1H)，4.52-4.67 (m，2H)，5.05-5.2 (m， 2H), 6.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.61-7.73 (m, 3H), 8.05-8.11 (m，2H)，LC純度：96%。 彼等熟習此項技術者應瞭解，標題化合物具有對掌性。 157105.doc • 170· 201206916
二唾-2-基）甲酮及 環丁-1- 環丁-1-基）(5-笨基 係藉由如（例如）實 4-甲基氮雜環庚-1-基）甲基）苯氧基）氮雜 實例88 4-甲基氮雜環庚_丨_基）曱基）苯氧基）氮雜 4,3,4-噁二唾_2-基）甲酮 例84中所述之對掌性層析獲得。 (3-(4·((4·經基<甲基氮雜環庚-1-基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁小基）(5-(4-甲氧基苯基）·1，3,4·嗜二峻_2_基）甲酮
將中間體55Α (〇.1〇 g，0.26 mm〇1)、4·曱基氮雜環庚烷_ 4-醇鹽酸鹽（0.057 g’ 0.34 mmo卜參見 Helvetica Chimica Acta, 45，1823-32，（1962))及 TEA (0.146 mL，1.05 mmol) 混合於二氣曱烷（4 mL)中。將混合物於尺丁下攪拌lh且隨後 添加二乙醯氧基硼氫化鈉（0.112 g，0.53 mmol)並將混合物 於RT下攪拌過夜。添加NaHC03水溶液（飽和，3 mL)及二 氯甲烷（3 mL)並經由相分離器過濾混合物並藉由蒸發去除 溶劑。藉由於pH 10下製備型反相HPLC來純化產物，從而 產生 83 mg (64%)產物。4 NMR (600 MHz，DMSO) δ 1.11 157105.doc -171 - 201206916 3.51 (s, 2H), -4.66 (m, 2H), 5.06-(m, 4H), 8-8.06 (m, (s，3H)，1.35-1.8 (m，7H)，2.31-2.65 (m，3H) 3.88 (s，3H)，4.07-4.12 (m, 1H)，4.51-4.66 ( 5.18 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.16-7.3 (m 2H)，LC-純度：92%。 彼等熟習此項技術者應瞭解，標題化合物具有對掌性。 個別對映異構體：
環丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-^，扣噁二唑_2_基）曱酮 係藉由如（例如）實例84中所述之對掌性層析獲得。 實例89 (3-(4-((4-(經基甲基）六氫β比咬-I基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁 -1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2_基）甲酮 〇 n、n
將六氫他啶-4-基甲醇（0.04 g，0·35 mm〇i)溶解於二氯甲 烧（2 mL)中並添加TEA (0.052 ml ’ 0.38 mmol)。添加中間 體55 A (0.11 g ’ 0.29 mmol)，之後添加三乙醯氧基硼氫化 鈉（0.123 g ’ 0.5 8 mmol)。將混合物於rt下攪拌過夜。添 加二氣甲烷（10 mL)及NaHC03(飽和，2 mL)並經由相分離 器過濾混合物並藉由蒸發去除溶劑。藉由於pH 1 〇下製備 157105.doc -172- 201206916 型反相HPLC來純化產物’從而產生81 mg (58%)產物。ιΗ NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.05-1.17 (m, 2H), 1.28-1.39 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 3H), 3.83-3.92 (m, 3H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 4.5-4.67 (m, 2H), 5.04-5.19 (m,
2H), 6.85 (d, 2H), 7.16-7.27 (m, 4H), 8-8.05 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 479 [M+H]+, LC-純度：99%。 實例90 (3-(4-((3-(羥基甲基）-3-甲基"比咯啶_i_基）甲基）_2_曱基苯氧 基）氛雜環丁-1-基）(5-(4-甲氧基苯基）_1，3,4_噪二唾-2-基）甲網
將中間體84A (0.095 g’ 0.63 mmol)溶解於二氣甲燒（6 mL)、THF (1 mL)及 TEA (0.106 mL，0.76 mmol)中。添加 中間體74A (0.120 g ’ 0.3 1 mmol)並將混合物於RT下攪拌5 min且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0129 g，〇.6i mmol)。將混合物於rt下攪拌21 h。添加NaHC03水溶液 (8% ’ 6 mL)並經由相分離器過濾混合物，添加二氣甲烷（4 mL)並藉由蒸發去除溶劑。藉由在鹼性條件製備型fjpLC來 純化產物、之後凍乾，從而產生（0.106 g，71%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.01 (s, 3H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.95- 157105.doc 173· 201206916 2.42 (m，6H)，2.8-3.09 (m，2H)，3.3-3.41 (m，1H)，3.44-3.59 (m，3H)，3.89 (s，3H)，4.27-4.38 (m，1H)，4.59-4.83 (m， 2H)，5-5.22 (m，2H)，6.44 (d，1H)，6.96-7.17 (m，4H)，8.10 (d，2H)，MS (APCI+) m/z 493 [M+H]+，LC純度：91%。 彼等熟習此項技術者應瞭解，標題化合物具有對掌性。 個別對映異構體： (+)(3-(4-((3-(羥基甲基）_3_甲基β比咯啶基）曱基）_2·甲基 苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5_(4-甲氧基苯基广^，‘噁二唑_2· 基）甲酮及 (-)(3-(4-((3-(羥基甲基）_3·甲基0比咯啶基）曱基）2甲基 苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5_(4_甲氧基苯基）_丨，3,4_噁二唑_2_ 基）甲酮 係藉由如（例如）實例84中所述之對掌性層析獲得。 實例91 (3-(4-((3-(經基甲基）_3_甲基吼略咬_ι_基）甲基）_3_甲基苯氧 基）氮雜環丁-1-基）(5-(4-甲氧基苯基）噁二唑_2_基）曱鲷
將中間體84A (0.097 g，〇·64 mmol)溶解於二氯曱烷（6 mL) THF (1 mL)及 TEA (0.106 mL ’ 0.76 mmol)中。添加 中間體73C (0.120 g，0.31 mm〇i)並將混合物於尺丁下攪拌$ 157105.doc •174· 201206916 min且隨後添加三乙醯氧基硼氩化鈉（0.129 g，0.61 mmol)。將混合物於RT下授拌21 h。添力0 NaHC03水溶液 (8%，4 mL)並經由相分離器過滤混合物，添加二氯甲烧（4 mL)並藉由蒸發去除溶劑。藉由在鹼性條件製備型h:PLC來 純化產物，之後束乾，從而產生（0.114 g，76%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.01 (s, 3H), 1.56-1.71 (m, 1H), 1.93-2.21 (m, 2H), 2.22-2.39 (m, 4H), 2.77-2.92 (m, 1H), 2.94- 3.09 (m, 1H), 3.25-3.39 (m, 1H), 3.41-3.62 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.25-4.39 (m, 1H), 4.54-4.8 (m, 2H), 4.99-5.18 (m, 2H), 6.47-6.66 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.08-7.19 (m, 1H), 8.10 (d，2H)’ MS (APCI+) m/z 493 [M+H] +，LC純度： 95% 〇 彼4熟習此項技術者應瞭解，標題化合物具有對掌性。 個別對映異構體： (+)(3_(4_((3-(羥基甲基）-3-曱基η比咯啶·1-基）甲基）-3-曱基 苯氧基）鼠雜環丁-1-基）(5-(4-甲氧基苯基）-13,4_噁二唑-2-基）甲酮及 (4 ((3-(羥基曱基）-3-曱基吡咯啶-1_基）甲基）_3_曱基 苯氧基)氡雜環丁-1-基)(5-(4-曱氧基苯基Η#噁二唑_2_ 基）甲酮 係藉由如（例如）實例84中所述之對掌性層析獲得。 實例92 (3-(4-((4- τ 丞_4·(羥基甲基）六氫吼啶-1-基）甲基）苯氧基） 氣雜環丁 发、 ''暴甲氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮 157105.doc •175· 201206916
OH 向4-(1-(5-(4-甲氧基苯基）-ΐ，3,4-噁二唑-2-羰基）氮雜環 丁-3-基氧基）苯甲酸（0.55 g，1.45 mmol)存於 DCM (30 mL) 中之溶液中添加（4-乙基六氫吡啶-4-基）曱醇（0.27 g，ι.88 mmol ’ 1.3當量）及三乙醢氧基棚氫化納（0.615 g，2.90 mmol，2當量）》將反應混合物於室溫下授拌過夜且其後轉 移至分液漏斗’用Na2C03飽和溶液洗滌，乾燥（相分離器） 並在減壓下濃縮。使用Biotage(先後用EtOAc (10 CV)及 EtOAc/MeOH(含有 2 Μ ΝΗ3)20··1 洗脫，在 50 g snap 管柱 上’於UV 291 nm下收集）藉由自動急驟管柱層析純化粗產 物。合併並蒸發純淨產物流份以得到白色固體狀產物。自 DCM/Et20重結晶’得到280 mg 38%白色固體狀產物。1η NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.82 (t, 3Η), 1.37-1.56 (m, 6H), 2.30-2.46 (m, 4H), 3.45 (2><s, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.03-5.15 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 5〇7 [M+H]+。彼等熟習此項技術者應瞭解， 標題化合物具有對掌性。個別對映異構體： (+)-(3-(4-((4-乙基-4-(羥基曱基）六氫β比啶-1-基）甲基）苯氧 基）氮雜環丁 -1-基）(5-(4-甲氧基苯基）-1,3,4-°惡二《»坐_2_基）甲 嗣及 (-)-(3_(4-((4-乙基_4_(經基甲基）六氫〇比啶-1-基）甲基）苯氧 157I05.doc -176- 201206916 基）氮雜環丁-1-基）（5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）曱 酮係藉由如（例如）實例84中所述之對掌性層析獲得。 157105.doc •177.

Claims (1)

  1. 201206916 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物
    或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1代表Η、氟、氯、溴、氰基、視情況經一或多個氟 取代之Cw烷基、視情況經一或多個氟取代之C〗_2烷氡 基、或視情況經一或多個氟取代之Cw烷硫基； R2代表Η或氟； R4代表式-NRaRb之基團，其中 a) Ra&Rb獨立地代表：1) Η 2) Cm烷基，其視情況 經以下一或多者取代：氟、經基、Ci.4院氧基 '或C3-6 環烷基，其中該c3.6環烷基視情況經以下一或多者取 代：羥基或Cw烷氧基或一或多個氟3) C3.6環烷基，其 視情況經以下一或多者取代：羥基、Cw烷氧基或氟 4) Ci_4烧氧基Cw伸烧基，其中該伸烧基鏈視情況經一 或多個Cw烷基取代或5) Ra代表H、Cm烷基或c36環 烷基且Rb代表基團-L-R8，其中L代表鍵或視情況經一 或多個Ci.4烧基取代之Ci·4伸烧基鍵且R8代表碳連接之 4至7員飽和單環雜環’該單環雜環含有1或2個選自氧 及氮之雜原子且視情況經以下一或多者取代：經基、 Cw烷基、Cw烷氧基或匚^烷醯基；或 157105.doc 201206916 b) R及R與其所附接之氮原子—起代表飽和*至7員 單環雜環，該單環雜環視情況含有另-氧、硫、SO或 S〇2前提係此另-原子或基團始終與該氮原子相隔 至少兩個碳原子且其中該環視情況經以下一或多者取 代氟經基、Cu院氧基、Ci 4烧氧基幾基、Cw環 烧基、或視情況經經基或C1.4燒氧基或一或多個敗取 代之C〗-4烷基，前提係該等由雜原子連接至該環之取 代基並不位於毗鄰任一環雜原子之碳原子處；或 C) R及R與其所附接之氮原子一起代表飽和4至7員 翠環雜環，該單環雜環含有另一氮原子且視情況在該 另一氮原子處由以下取代：Cl·4烷醯基；苯甲醯基； C!-4烷氧基羰基；Cl·4烷基磺醯基；胺甲醯基；N_CM 1基胺甲醯基；N，N-:Cl-4烷基胺甲醯基或^-4烷基； R5代表HSCw烷基，其視情況經一或多個氟或以下一 者取代：羥基或CN4烷氧基； R6及R7獨立地代表H、氟、氯 '溴、視情況經一或多 個氟取代之Cl_4烷基、視情況經一或多個氟取代之Cl_4烷 氧基；前提係R6及R7彼此不呈間位；且 A代表Ο或S。 2. 3. 4. 如睛求項1之式I化合物，其中A代表〇。 如睛求項1之式I化合物，其中A代表s » 如請求項1之式I化合物，其由式II代表 157105.doc 201206916
    R1代表Η、氟、氯、溴、視情況經一或多個氟取代之 C I·4烧基或視情況經一或多個氟取代之c ^ 2烧氧基； R2代表Η或氟； Ra&Rb獨立地代表 a) Ra及Rb獨立地代表：1) H 2) Ci *烷基，其視情況 經以下一或多者取代：氟、羥基、Ci 4烷氧基、或C3 6 環烧基’其中該C3·6環烷基視情況經以下一或多者取 代：羥基或Cm烷氧基或一或多個氟3) CM環烷基，其 視情況經以下一或多者取代：羥基、Cw烷氧基或氟 4) Cw烷氧基(：2_4伸烷基，其中該伸烷基鏈視情況經_ 或多個Cm烷基取代或5) y代表H' Ci *烷基或 烷基且Rb代表基團-L-R8，其中L代表鍵或視情況經一 或多個Cw烷基取代之C〗·4伸烷基鏈且R8代表碳連接之 4至7員飽和單環雜環，該單環雜環含有丨或2個選自氧 及氮之雜原子且視情況經以下一或多者取代：經基、 C!-4烧基、C!·4院氧基4(^.4烧酿基；或 b) Ra及Rb與其所附接之氮原子一起代表 1)°比咯啶基環’其視情況經以下一或多者取代： 氣' Cw烧氧基、羥基或（^_4烷基，前提係該等由雜 原子連接至該環之取代基並不位於毗鄰該氮原子之 157105.doc 201206916 碳原子處， 2) 嗎啉基環，或 3) 六氫。比嗪基環，其視情況在另一氮原子處由Cl4 烷醯基；CN4烷基磺醯基或Cw烷基取代；及 4) 氮雜環丁基環’其視情況經以下一或多者取 代.敗、經基、Ci.4院氧基、ς；3 6環烧基、或視情況 經經基或匕·4烷氧基或一或多個氟取代之c14烷基， 前提係該等由雜原子連接至該環之取代基並不位於 贼鄰任一環雜原子之碳原子處；或 5) 六氫吡啶基環，其視情況經以下一或多者取 代.氟、羥基、Cm烷氧基、C3 6環烷基及視情況經 羥基或C!·4烷氧基或一或多個氟取代之烷基； R6及R7獨立地代表H、氟、氣、Cl·4烷基或c〗.4烷氧 基’前提係R6及R7彼此不呈間位。 5·如請求項1之式1化合物，其由式IIA代表
    攻丹晋樂上可接受之鹽，其中 R代表nm、視情況經—或多個敗取代 Ci-4烧基或視情況經一或多個氟取代之坑氧基； R及R獨立地代表 a) H、C丨.4烧基、（：3.6環炫I r 认 衣沉基、C丨-4烷氧基c2.4伸 157105.doc 201206916 基’其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Cl_4烷基取代 或R及…獨立地代表基團_L_r8，其中l代表鍵或視情 況經一或多個Cw烷基取代之Cl，4伸烷基鏈且R8代表四 氫呋喃基或四氫吡喃基’其各自視情況經以下一·或多 者取代：羥基、Cw烷基、Cw烷氧基或匕·4烷醯基；或 b) Ra及Rb與其所附接之氮原子一起代表 1) °比洛咬基環’其視情況經以下一或多者取代： Cw烷氧基、羥基或（：1·4烷基，前提係該等由雜原子 連接至該環之取代基並不位於毗鄰該氮原子之碳原 子處， 2 )嗎琳基環，或 3) 六氫吡嗪基環，其視情況在另一氮原子處由 烷醯基；c!·4烷基磺醯基或Ci·4烷基取代；或 4) 氮雜環丁基環，其視情況經以下一或多者取 代：羥基、Cw统氧基、（:3·6環烷基、或視情況經經 基或烷氧基取代之Ci.4烷基，前提係該等由雜原 子連接至該環之取代基並不位於毗鄰任一環雜原子 之碳原子處；或 5)六氫吡啶基環，其視情況經以下一或多者取 代：說、經基、Cl.4燒氧基、C36環烧基或c“燒 基，其視情況經Μ基或Cl.4燒氧基或—或多個^ 代； Ci-4烷基或C!·4烷氧 R6及R7獨立地代表Η、氟、氯、 157105.doc 201206916 基’前提係R6及R7彼此不呈間位； 烧基或Cw烷氧 R6及R7獨立地代表Η、氯、氟、Γ L 1 基’前提係R6及R7彼此不呈間位。 6. 如請求項1之式I化合物，其由式m代表
    R1 或其醫藥上可接受之鹽 其中R1代表Η或甲氧基； Ra及Rb獨立地代表Η或甲基，前提係^及Rb.中之至少 一者代表甲基；且 R6及R7獨立地代表Η或甲基，前提係R6及R7中之至少 一者代表曱基》 7.如請求項1之式I化合物，其由式πια代表
    或其醫藥上可接受之鹽 其中R1代表Η或甲氧基； 其中R2代表Η或氟； 157105.doc -6- 201206916 R6及R7獨立地代表Η、氯或甲基，前提係R6及R7中之 一者代表Η ; R3a代表Η、氟、羥基或視情況經羥基或一或多個氟取 代之Ci-4烷基；且 R3b代表Η或視情況經羥基取代之0丨-4烷基。 8·如請求項1之式I化合物，其由式ΙΙΙΒ代表
    ΙΙΙΒ 或其醫藥上可接受之鹽 其中R1代表Η或曱氧基； R2代表Η或氟； R6及R7獨立地代表Η或甲基，前提係R6及R7中僅—者 代表甲基； R9代表Η、氟、羥基或視情況經羥基或一或多個氟取 代之c丨.4烷基；且 R10代表Η或視情況經羥基取代之ci4烷基。 9.如請求们之化合物，其選自以下化合物中之一或多 者· ((氯笨基）_1，3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-(0比咯啶基曱 基）苯氧基）氮雜環丁·卜基）曱酮； 157105.doc 201206916 (5 (4_曱氧基笨基）·1，3,4-。惡二嗤-2-基）（3-(4-("比咯啶-1_ 基甲基）苯氧基）氣雜環丁-1-基）曱嗣； (5_苯基_1，3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-(吡咯啶-1-基曱基）苯 氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮； (5_(4_氟苯基）-1，3,4-噁二唑-：2-基）(3-(4-(°比咯啶-1-基曱 基）苯氧基）氮雜環丁 _丨_基）甲酮； (3-(4-(°比0各咬-1·基曱基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）（5-(4-(一氟甲基）笨基）·1，3,4·噪二嗤_2_基）曱酮甲酸鹽； (3-(4-(〇比略。定基曱基）苯氧基）氮雜環丁-丨基）（5_對 甲苯基-1，3,4-噁二唑_2_基）曱酮鹽酸鹽； (3-(3-曱氧基·4·(嗎啉基曱基）苯氧基）氮雜環丁-^ 基）(5-苯基-1，3,4-。惡二唾_2·基）甲酮； (M3-曱氧基_4-(嗎啉基曱基）苯氧基）氮雜環丁小 基）(5-(4-曱氧基苯基噁二唑_2_基）曱酮； (3-(2-甲基-4-((4-曱基六氫D比嗪-1-基）甲基）苯氧基）氮 雜環丁-1-基）（5-苯基_1，3,4_噁二唑_2_基）曱酮； (5-(4-甲氧基苯基）噁二唑_2_基曱基_4_ ((4-甲基六氫吼嗪-^基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-丨_基）曱 酮； (3-(2-f基-4-((4-甲基六氫吼嗪-1-基）曱基）苯氧基）氮 雜環丁-1-基）(5-對曱苯基-l，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (5-(4-甲氧基苯基）-13,4-噁二唑-2·基）(3-(2-甲基-4-(嗎 啉基甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）曱酮； (3-(2-曱基-4-(嗎啉基曱基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5- 157105.doc 201206916 對甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基）曱酮； '基）(5- (3-(2-甲基-4-(嗎啉基甲基）苯氧基）氮雜環丁 苯基-1，3,4-°惡二°坐-2-基）曱酮； (5-(4-氯苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）(3-(2-甲 曱基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）-2·曱基苯氧基）氮雜王襄 基）（5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）_2_曱基苯氧基）氡雜環 基）（5-(4-曱氧基苯基）·1，3,4-噁二唑-2-基）甲_ ; (3-(心(（二甲基胺基）甲基）_2·甲基苯氧基）氮雜環丁 基）（5-對甲苯基_ι，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； Ί· (5-(4-氯苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）(3-(2-曱基·4 (比 咬-1-基甲基）苯氧基）氮雜環丁-1_基）甲酮； 各 (3-(4-((二曱基胺基）曱基）_3_甲基苯氧基）氮雜環丁夏 基）（5-(4·曱氧基苯基噁二唑_2_基）曱鲷； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）_3_曱基苯氧基）氮雜環丁 基）(5-苯基-l，3,4-噁二唑-2-基）甲_ ; 叫4_((二甲基胺基）甲基）-3-甲基苯氧基）氣雜環丁七 基）(5-對甲苯基_1，3,4_噁二唾_2_基）曱酮； 1/4-(4-(1-(5-苯基_1，3,4_嗯二唾_2羰基）氮雜環丁 ^ 基氧基）苄基）六氫。比嗪基）乙酮； W4-(4-U-(5-(4-曱氧基苯基二。坐冬幾基 雜％丁_3_基氧基）苄基）六氫吡嗪-1-基）乙酮； K4-(4_(1_(5_(心氣苯基以认嚼二^幾幻氮雜環 157105.doc 201206916 丁-3-基氧基）苄基）六氫《•比嗪_丨·基）乙酮； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）_3_氟苯氧基）氛雜環丁小 基）(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (3-(4-((二曱基胺基）曱基）·3·氟苯氧基）氮雜環丁-^ 基）（5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-«惡二嗤_2_基）甲酮； (3-(4-((二曱基胺基）甲基；)_3_氟苯氧基）氮雜環丁小 基）（5-對曱苯基-1，3,4-°惡二。坐-2-基）曱酮； (3_(3·氟-4_((4·甲基六氫〇比。秦-1-基）曱基）苯氧基）氛雜 環丁 -1-基）(5-苯基-1，3,4-°惡二唾-2-基）甲酮； (3-(3-氟-4-((4-曱基六氫吼嗪-1-基）曱基）苯氧基）氮雜 環丁 -1-基）（5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-°惡二嗤-2-基）甲酮； (3-(3-氟-4-(咐咯啶-1-基曱基）苯氧基）氮雜環丁 基）（5-苯基-1，3,4-°惡二吐-2-基）甲酮； (3-(3-氟-4-(吼咯啶-1-基曱基）苯氧基）氮雜環丁 基）（5-(4-曱氧基苯基）-1,3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (3-(4-((二曱基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁基）（5苯 基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-(甲硫基）苯基）-1,3,4-噁二唑_2·基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）曱基）苯氧基）氮雜環丁-(三氟甲基）苯基）-1，3,4-噁二唑_2_基）曱酮； (5-(4-氣苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-((二甲基胺基） 甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）曱酮； (5-(4-(二氟曱氧基）苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）(3-(4^ 二 157105.doc •10· 201206916 甲基胺基）曱基）苯氧基）氮雜環丁-1_基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）曱基）苯氧基）氮雜環丁基）（5·(4_ 甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； . (3-(4-((二甲基胺基）曱基）-2,3-二氟苯氧基）氮雜環丁_ 1-基）（5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； ‘ （3-(4-((二甲基胺基）曱基）-2,3-二敗苯氧基）氮雜環丁_ 1-基）(5-(4-曱氧基苯基）_1，3,4_噁二唑-2-基）甲酮； (3-(4-(氮雜環丁-丨_基甲基）苯氧基）氮雜環丁-丨-基）^-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-°惡二。坐-2-基）曱酮； (3-(4-(氮雜環丁-基甲基）苯氧基）氮雜環丁-丨-基）^-苯基-1，3,4-噁二唑_2-基）甲酮； (5-(4-(二氟甲氧基）苯基）_13,4_噁二唑 _2•基）(3_(4 ((二 曱基胺基）甲基）-3-曱基苯氧基）氮雜環丁 _丨_基）甲酮； (5-(4_氯苯基）-i，3,4-噁二唑-；2-基）（3-(4-((二甲基胺基） 甲基）-3-曱基苯氧基）氮雜環丁-丨_基）甲酮； (5-苯基·ι，3,4-噁二唑_2_基吡咯啶-1-基甲基）_3· (三敗曱基）苯氧基）氮雜環丁 _丨_基）甲酮； (5-(4-曱氧基苯基4^惡二唑冬基⑹^十比咯啶小 ， 基曱基）-3_(三氟曱基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮； . (3-(3-氯_4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1- 基）（5-(4-甲氧基笨基）^，允扣噁二唑_2_基）曱酮； (3-(3_氣-4-((二甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-1-基）(5-笨基-ΐ，3,4·»惡二嗅_2_基）甲嗣； (3-(3_氯-4-((4-甲基六氫。比嗪-1-基）甲基）苯氧基）氮雜 157105.doc -11 - 201206916 環丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-l，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (3-(3-氣-4-((4-曱基六氫比嗪-1·基）甲基）苯氧基）氮雜 環丁-1-基）（5-苯基-l，3,4-°惡二》坐-2-基）甲酮； (5-(4-(二氟甲氧基）苯基）-l，3,4-噁二唑-2-基）(3-(4-((二 曱基胺基）曱基）-3-氟苯氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮； (3-(3-甲氧基-2-甲基-4-("比咯啶-1-基甲基）苯氧基）氮雜 環丁-1-基）（5-(4-曱氧基苯基）-ΐ，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(3·甲基-4-((甲基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-卜 基）（5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）(3-(2-甲基-4-((曱基胺基）甲基）苯氧基）氮雜環丁-丨_基）曱酮； (3·(4·((3·曱氧基氮雜環丁」基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-(4-甲氧基苯基）_ι，3,4-噁二唑-2·基）甲酮； (3-(4-((3-環丙基-3-羥基氮雜環丁-丨_基）曱基）苯氧基） 氮雜環丁 -1-基）（5-(4-曱氧基苯基）_ι，3,4-噁二唑-2-基）曱 酮； (3-(2-氣-4-((3-曱氧基氮雜環丁 _丨_基）曱基）苯氧基）氮 雜環丁 - 1 -基）（5-苯基-1，3,4-°惡二唾_2_基）曱酮； (3-(2-氣-4-((3-羥基氮雜環丁-丨_基）甲基）苯氧基）氮雜 環丁-1-基）（5-苯基-1，3,4-噁二唑_2_基）甲酮； (5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑·2_基）(3-(4-(吡咯啶-1-基甲基）苯硫基）氮雜環丁-1-基）甲酮； (3-(4-((二甲基胺基）甲基）笨硫基）氮雜環丁 _丨_基苯 基-1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； 157105.doc •12· 201206916 (3-(4-(((2-甲氧基乙基）（甲基）胺基）甲基）苯硫基）氮雜 環丁 -1-基）（5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3~(4·((3-曱氧基氮雜環丁 基）曱基）苯硫基）氮雜環 丁-1··基）（5-苯基_1，3,4_噁二唾-2-基）甲酮； (3-(4-((曱基胺基）甲基）苯硫基）氮雜環丁小基）（5_苯 基-1，3,4-噁二唑_2_基）甲酮； 0(4-((曱基（四氫-2Η-吼喃基）胺基）曱基）苯硫基）氛 雜環丁-1-基）（5-苯基-1，3,4-°惡二嗤_2-基）曱_ ; (3-(4-((甲基（（四氫呋喃_3_基）甲基）胺基）甲基）苯硫基） 氮雜環丁-1-基）（5_苯基_1，3,4_噁二唑_2_基）甲酮； (3-(4-((環丙基胺基）甲基）苯硫基）氮雜環丁 _ι_基）（5•苯 基-1，3,4-噁二唑_2_基）曱酮； (3-(4-((3-(羥基甲基）氮雜環丁 _丨_基）曱基）苯硫基）氮雜 環丁-1_基）（5_笨基―1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； (3-(4-((3-(二氣甲基）氮雜環丁小基）甲基）苯氧基）氮雜 環丁-1-基）（5-苯基up惡二唾基）甲酮； (3-(4-((4-(經基甲基）_4_甲基六氫n比咬小基）甲基）3-甲 基苯氧基）氮雜環丁-^基心-笨基山^惡二嗤之⑷甲 酮； (3-(4-((3-乙基_3·經基氮雜環丁 ]基）甲基）苯氧基）氣 雜環丁小基）(5普曱氧基笨基⑷’惡二^基）甲 酮； (3-(4-((3-乙基_3-經基氮雜環丁」基）甲基）苯氧基）氮 雜環丁小基）（5_苯基.⑴“惡二心·基）甲酮； 157105.doc 13· 201206916 (3-(4-((3-乙基_3·經基氮雜環丁小基）曱基甲基苯 氧基）氮雜環丁 +基）(5-(4.甲氧基苯基）-13,4-嗯二吨_2_ 基）曱酮； (3-(4-((3-乙基_3_經基氮雜環丁丨基）曱基）·3甲基苯 氧基）氣雜環丁 基）(5_(4_甲氧基苯基）_13,4。惡二唾_2_ 基）曱酮； (3-(4-((3-乙基_3·經基氮雜環丁小基）甲基）·2甲基苯 氧基）氮雜環丁」·基）(5_苯基·^，^惡二吃冬基）甲酮； (3_(4-((3·乙基_3·羥基氮雜環丁小基）甲基）小甲基苯 氧基）氮雜環丁 _1_基）（5_苯基喝二唾_2_基）甲酮； (3_(4-((3-羥基-3_甲基氮雜環丁-1-基）甲基）苯氧基）氮 雜環丁小基乂：…甲氧基苯基卜丨^嗯二唑^^甲 酮； (3-(4-((3-羥基_3_曱基氮雜環丁 _丨基）甲基）苯氧基）氮 雜裒丁 1-基）（5-苯基-1,3,4-。惡二。坐_2_基）甲酮； (3_(2·氣-4-((3-羥基_3_甲基氮雜環丁 基）曱基）苯氧 基）氣雜環丁-1-基）（5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (3 (2-氣-4-((3-羥基-3_曱基氮雜環丁 _卜基）甲基）苯氧 基）氣雜環丁-1·基）（5-(4-甲氧基苯基）_1，3,4-噁二唑-2-基） 甲酮； (3·(4-((3-羥基_3_甲基氮雜環丁 _丨·基）曱基）_3_甲基苯 氧基）氮雜環丁 -卜基）（5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮； (3_(4~((4-氟-4-(羥基甲基）六氫吡啶-1-基）甲基）苯氧基） 157105.doc 201206916 氣雜環丁小基）(5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-。惡二唾-2-基）甲 酮； 羥基甲基）-4-曱基六氫〇比啶-1-基）曱基）··3-甲 基苯氧基）氮雜環丁 -1-基）（5-(4-曱氧基苯基）-1,3,4·噁二 吐-2-基）甲_ ; (3-(4-((4-(羥基甲基）_4_曱基六氫〇比啶“ _基）甲基）苯氧 基）氣雜環丁·1·基）（5-(4_曱氧基苯基）-1，3,4-。惡二唑-2-基） 曱酮； (3-(4_((3-(經基甲基）-3-曱基。比咯啶-1-基）曱基）苯氧基） 氣雜環丁 -1·基）（5-(4-甲氧基苯基）·1，3,4·噁二唑-2-基）甲 酮； (+)(3·(4-((3-(羥基甲基）-3-曱基〇比咯啶-1-基）甲基）苯氧 基）氮雜環丁-1·基）(5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基） 曱，I ; 0)(3-(4-((3-(羥基曱基）_3_曱基吡咯啶_丨_基）甲基）苯氧 基）氮雜環丁基）(5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2·基） 甲_ ; (3-(4-((3-(經基曱基）_3_甲基。比咯咬小基）甲基）苯氧基） 氮雜環丁-1-基）（5_笨基噁二唑_2_基）曱酮； (+)(3-(4_((3-(羥基曱基）_3_曱基吡咯啶小基）甲基）苯氧 基）氮雜環丁 基）(5_苯基-1，3,4·噁二"坐-2-基）甲酮； G)(3-(4_((3-(羥基曱基）-3-曱基吡咯啶-1-基）甲基）苯氧 基）氮雜環丁-1-基）（5_苯基d，3,4·噁二唑_2_基）甲酮； (3'(4-((4-經基氮雜環庚-丨_基）曱基）苯氧基）氮雜環丁_ 157105.doc •15· 201206916 1-基）（5-(4-甲氧基苯基）·ι，3,4·噁二唑_2_基）甲酮； (+)(3-(4-((4-羥基氮雜環庚·“基）曱基）苯氧基）氮雜環 丁_1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4_噁二唑·2-基）甲酮； (-)(3-(4-((4-羥基氮雜環庚_丨_基）甲基）苯氧基）氮雜環 丁-1-基）（5-(4_甲氧基苯基）-1，3,4_噁二唑_2_基）曱酮； (3-(4-((4-羥基-4-曱基氮雜環庚-丨―基）曱基）苯氧基）氮 雜環丁-1-基）（5-苯基_1，3,4-°惡二嗤_2_基）甲酮； (+)(3-(4-((4-羥基-4-甲基氮雜環庚_丨_基）曱基）苯氧基） 氮雜環丁-1-基）（5-苯基·1，3,4-噁二唑_2_基）甲酮； (-)(3-(4-((4-羥基-4-甲基氮雜環庚-^基）曱基）苯氧基） 氮雜％丁_1-基）（5-苯基_1，3,4-。惡二嗤_2_基）曱酮； (3-(4-((4-經基_4_曱基氮雜環庚—^基）曱基）苯氧基）氮 雜環丁 _1_基）（5-(4·甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲 酮； (+)(3-(4-((4-羥基-4-甲基氮雜環庚-丨_基）甲基）苯氧基） 氮雜環丁 -1 -基）（5-(4-甲氧基苯基）噁二唑_2_基）甲 酮； (-)(3-(4-((4-羥基_4_曱基氮雜環庚+基）曱基）苯氧基） 氮雜環丁 -1-基）（5_(4_甲氧基苯基）_13,4_噁二唑_2_基）甲 酮； (3-(4-((4-(羥基甲基）六氫n比啶_丨_基）曱基）苯氧基）氮雜 環丁_1_基）（5-(4_曱氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮； 3-(4-((3-(經基甲基）_3_甲基0比咯啶」基）甲基）_2_曱基 苯氧基）氮雜環丁-丨—基八^㈠·甲氧基苯基）_13,4_噁二唑_ 157I05.doc -16· 201206916 2-基）甲酿I ; W ( ((3-(羥基甲基）_3-甲基吡咯啶_；[_基）曱基）-2-曱 基苯氧基）氮雜環丁 基）(5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-嗔二 嗤-2-基）甲_ ; (4 ((3~(羥基甲基）-3-甲基吡咯啶-卜基）曱基）-2-甲 基苯氧基）氮雜環丁 基）(5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-。惡二 唾-2-基）甲鲷； + (3 (4 '(羥基甲基）-3-曱基吼咯啶-1-基）曱基）-3·.甲基 苯氧基）氮雜環丁_1_基）(5-(4-曱氧基苯基）-1，3,4-嗔二嗤-2-基）曱_ ; ()(3 (4·((3-(經基曱基）-3-曱基"比咯咬-1-基）曱基）-3- 曱基苯氧基）氮雜環丁 基）（5_(4_曱氧基苯基噁 二唑-2-基）甲_ ; ()(3 (4-((3-(羥基曱基曱基η比咯啶a基）曱基）_3曱 基苯氧基）氮雜環丁 ―1-基）（5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二 唑-2-基）甲酮； (3 (4 ((4-乙基-4-(羥基甲基）六氫°比啶-1-基）曱基）苯氧 基）氮雜％ 丁_1_基）(5-(4-曱氧基苯基)-1，3,4-"惡二吐-2-基） 甲酮； (+)-(3-(4-((4-乙基_4_(羥基甲基）六氫π比啶_丨_基）曱基） 苯氧基）氮雜if 丁小基）（5_(4_曱氧基苯基^，认嗯二嗤_ 2-基）曱_ ;及 (-)-(3-(4-((4-乙基_4_(羥基甲基）六氫π比啶]•基）曱基） 苯氧基）氮雜環丁_丨_基）（5·(4_甲氧基苯基噁二唑· 157105.doc •17· 201206916 .2-基）甲酮； 或其醫藥上可接受之鹽β ίο. 11. 12. 13. 14. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項丨至9中任一 項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑。 一種治療或預防可因調節MCH1受體而受益之疾病或病 况之方法，該方法包含向需要該治療或預防之溫血動物 投與治療有效量之如請求項丨至9中任一項之化合物。 如請求項1至9中任-項之化合物，其用於治療或預防可 因調節MCH1受體而受益的疾病或病況。 如凊求項12之化合物，其中該疾病或病況係肥胖症。 -種製備如請求項1之式!化合物的方法，其包含 a)使式IV化合物
    IV 其中& R、R及A係如前文定義；與式V化合物 反應
    V 其中R及R係如前』上士 耵文疋義且L丨代表離去基團；或 157105.doc -18 - 201206916 b)使式VI化合物
    AH 其中R4、R5 U及A係如前文定義；與式vn化合物
    其中R1及R2係如前文定義且La代表離去基團；在鹼存 在下，視情況在溶劑存在下，在〇。〇至15〇。(：範圍内之 溫度下反應；或 c)使式VIII化合物 R\ NH 其中係如前文定義；與式ΙΧ化合物 d6
    157105.doc -19- 201206916 其中R〗、R2、R5、R6、R7及A係如前文定義且L3代表 離去基團；視情況在溶劑存在下且視情況在鹼存在 下，在0°C至150°C範圍内之溫度下反應；或 d)使式VIII化合物’其中Ra及Rb係如前文定義；與式 IX化合物’其t R丨、R2、R5、R6、R?及a係如前文定義 且L3代表側氧基；在還原劑存在下，在適當溶劑中反 應。 15. 一種式IV、V、VI、V„、IX或幻之中間體化合物，其係 如凊求項14中所定義。 157105.doc •20· 201206916 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 rd
    R 157105.doc -2-
TW100123724A 2010-07-06 2011-07-05 Therapeutic agents TW201206916A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36158510P 2010-07-06 2010-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201206916A true TW201206916A (en) 2012-02-16

Family

ID=44514822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100123724A TW201206916A (en) 2010-07-06 2011-07-05 Therapeutic agents

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8546375B2 (zh)
EP (1) EP2590969B1 (zh)
JP (1) JP5827683B2 (zh)
KR (1) KR20130041177A (zh)
CN (1) CN103209979B (zh)
AR (1) AR082113A1 (zh)
AU (1) AU2011275547B2 (zh)
BR (1) BR112013000296A2 (zh)
CA (1) CA2802832A1 (zh)
CL (1) CL2013000027A1 (zh)
CR (1) CR20130005A (zh)
CU (1) CU20130004A7 (zh)
DO (1) DOP2013000004A (zh)
EA (1) EA201291384A1 (zh)
EC (1) ECSP13012369A (zh)
ES (1) ES2527466T3 (zh)
GT (1) GT201300006A (zh)
HK (1) HK1182712A1 (zh)
MX (1) MX2012015102A (zh)
NI (1) NI201200196A (zh)
PE (1) PE20130781A1 (zh)
SA (1) SA111320581B1 (zh)
SG (1) SG186275A1 (zh)
TW (1) TW201206916A (zh)
UY (1) UY33487A (zh)
WO (1) WO2012004588A2 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY34194A (es) 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
CN104974106B (zh) * 2014-04-04 2019-02-22 浙江普洛康裕制药有限公司 5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法
CN108840812B (zh) * 2018-06-29 2020-08-18 南京富润凯德生物医药有限公司 一种3-(二氟甲基)-3-羟基氮杂环丁烷中间体及其盐的制备方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212867A (en) * 1977-03-03 1980-07-15 Philagro 2-Cyano-5-substituted 1,3,4-oxadiazoles and fungicidal compositions containing them
DE3039087A1 (de) 1980-10-16 1982-05-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
GB8531071D0 (en) 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB2184122B (en) 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
WO1993013083A1 (en) 1991-12-31 1993-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
EP0783502A1 (en) 1995-08-02 1997-07-16 J. URIACH & CIA. S.A. New carboxamides with antifungal activity
SE0202134D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2494102A1 (en) 2002-07-30 2004-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist of melanin-concentrating hormone receptor comprising benzimidazole derivative as active ingredient
WO2004072018A1 (ja) 2003-02-12 2004-08-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミン誘導体
US20060293298A1 (en) 2003-04-10 2006-12-28 Bamford Mark J Compounds
GB0400193D0 (en) 2004-01-07 2004-02-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005066132A1 (en) 2004-01-07 2005-07-21 Astrazeneca Ab Therapeutic agents i
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
TW200538098A (en) 2004-03-22 2005-12-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DK1786790T3 (da) 2004-07-26 2009-07-20 Lilly Co Eli Oxazolderivater som histamin H3 receptorstoffer, fremstilling og terapeutiske anvendelser
JP5057982B2 (ja) 2004-10-18 2012-10-24 イーライ リリー アンド カンパニー ヒスタミンｈ３受容体阻害剤、製造及び治療的使用
MX2007007226A (es) 2004-12-17 2007-08-21 Lilly Co Eli Antagonistas receptores novedosos de hormona concentradora de melanina (mch).
US20080306055A1 (en) 2004-12-21 2008-12-11 Astrazeneca Ab Heterocyclic Mchr1 Antagonists And Their Use In Therapy
JP2006176443A (ja) 2004-12-22 2006-07-06 Shionogi & Co Ltd メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト
US20080269275A1 (en) 2005-05-31 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel Mchr1 Antagonists and Their Use for the Treatment of Mchr1 Mediated Conditions and Disorders
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
WO2006136924A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Pfizer Products Inc. Histamine-3 receptor antagonists
EP1907398A1 (en) 2005-07-15 2008-04-09 AstraZeneca AB Therapeutic agents
WO2007078251A1 (en) 2006-01-06 2007-07-12 Astrazeneca Ab Compounds
AU2007275301A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11-beta-HSD-1
EP2121703A4 (en) 2006-08-18 2011-12-28 Astrazeneca Ab THIENOPYRIMIDIN-4-ON- AND THIENOPYRIDAZIN-7-ONDERIVATES AS MCH-RL ANTAGONISTS
EP2102208B1 (en) 2006-12-05 2014-04-23 Janssen Pharmaceutica NV Novel substituted diaza spiro pyridinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases
WO2008076562A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Eli Lilly And Company 5- [4- (azetidin-3-yl0xy) -phenyl] -2-phenyl-5h-thiaz0l0 [5,4-c] pyridin-4-0ne derivatives and their use as mch receptor antagonists
WO2008131103A2 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery methods for aurora kinase inhibitors
TW200916468A (en) 2007-07-31 2009-04-16 Vertex Pharma Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine and derivatives thereof
WO2009024502A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine aryl-ether as nk3 receptor antagonists
MX2010003949A (es) * 2007-10-17 2010-04-30 Sanofi Aventis N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y uso terapeutico de las mismas.
US8124636B2 (en) 2008-04-30 2012-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazolidinone derivatives as 11B-HSD1 inhibitors
CN102015636B (zh) * 2008-05-08 2014-08-13 埃沃特克股份有限公司 作为组胺h3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合物
SA110310332B1 (ar) 2009-05-01 2013-12-10 Astrazeneca Ab مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل )
EP2464632A1 (en) 2009-08-13 2012-06-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidone derivatives used as tau protein kinase 1 inhibitors
WO2011058766A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers

Also Published As

Publication number Publication date
CA2802832A1 (en) 2012-01-12
KR20130041177A (ko) 2013-04-24
UY33487A (es) 2012-02-29
CN103209979B (zh) 2016-02-10
GT201300006A (es) 2014-11-06
AU2011275547A1 (en) 2013-02-07
EP2590969A2 (en) 2013-05-15
WO2012004588A2 (en) 2012-01-12
SA111320581B1 (ar) 2014-06-17
BR112013000296A2 (pt) 2019-09-24
AR082113A1 (es) 2012-11-14
DOP2013000004A (es) 2013-04-30
JP2013535413A (ja) 2013-09-12
WO2012004588A3 (en) 2012-08-09
US20120010189A1 (en) 2012-01-12
US8546375B2 (en) 2013-10-01
CR20130005A (es) 2013-04-17
ECSP13012369A (es) 2013-01-31
HK1182712A1 (zh) 2013-12-06
SG186275A1 (en) 2013-01-30
MX2012015102A (es) 2013-05-01
CN103209979A (zh) 2013-07-17
CL2013000027A1 (es) 2013-03-08
EA201291384A1 (ru) 2013-07-30
EP2590969B1 (en) 2014-10-15
JP5827683B2 (ja) 2015-12-02
NI201200196A (es) 2013-10-16
CU20130004A7 (es) 2013-05-31
PE20130781A1 (es) 2013-07-20
ES2527466T3 (es) 2015-01-26
AU2011275547B2 (en) 2015-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2855449T3 (en) SULPHONYLPIPERIDE INGREDIENTS AND ITS USE FOR TREATMENT OF PROKINETICIN MEDIED DISEASES
TW200940522A (en) Muscarinic receptor agonists, compositions, methods of treatment thereof, and processes for preparation thereof
JP5763052B2 (ja) 治療薬剤７１３
JP6392297B2 (ja) 医薬組成物
TW201206916A (en) Therapeutic agents
CA3188751A1 (en) Combination of an alpha2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonist with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea
US8685958B2 (en) Therapeutic agents