201121928 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種自包含曱基甘胺酸腈-N，N-二乙腈 (MGDN)之水性混合物單離MGDN的方法。 較佳實施例由隨附申請專利範圍及實施方式而顯而易 見。 【先前技術】 通常作為錯合劑例如用於家用清潔產品中之胺基聚膦酸 酯、聚羧酸酯或胺基聚羧酸酯（諸如乙二胺四乙酸， EDTA)僅在低程度上生物可降解。一種廉價替代物以甘胺 酸-N，N-二乙酸衍生物（諸如甲基甘胺酸-Ν,Ν-二乙酸 (MGDA))為代表，其無毒且易於生物降解。舉例而言， WO-A 94/29421及US 5,849,950中描述MGDA及相關甘胺 酸-Ν,Ν-二乙酸衍生物在清潔產品中之用途以及其合成。 為廉價地製備甘胺酸-Ν，Ν-二乙酸衍生物，需要對個別合 成步驟之產率及經單離中間物之純度施加嚴格要求。 MGDA —般藉由以下步驟獲得：使亞胺基二乙腈（IDN) 與乙醛及氫氰酸反應，或使α-丙胺酸腈與甲醛及氫氰酸反 應（稱作pH受控之史特烈卡反應（Strecker reaction))，在另 一步驟中用氫氧化鈉水溶液對所得中間物MGDN進行鹼水 解。此產生MGDA之三鈉鹽。為達成高MGDA產率，需要 單離作為中間物之MGDN且將其以純物質形式用於後續水 解步驟中。 MGDN可以多種方式製備。一般而言，MGDN在合成中 151169.doc 201121928 以水性混合物形式獲得。該等混合物有可能僅由水及 MGDN構成。然而，包含MGDN之水性混合物亦可包含一 系列次要組分。若例如藉由pH受控之史特烈卡反應製備 MGDN，則亞胺基二乙腈（IDN)可作為結晶原材料使用， 或藉由烏洛托品（urotropine)與HCN在水溶液中進行的pH受 控之反應產生且自身不經單離即反應產生MGDN。在該情 況下，水性MGDN混合物中存在之次要組分包括硫酸銨、 乙醛氰醇、甲醛氰醇、亞曱基雙亞胺基二乙腈（MBIDN)、 氮基三乙腈（NTN)、二曱基甘胺酸乙腈（DMGN)、乙醛、 氫氰酸及未轉化之反應物。 MGDN於水中之溶解度與溫度高度相關。因此，在10°C 下，僅約0.5重量％ MGDN仍可溶解於水或硫酸銨水溶液 中。在約60°C下，溶解度仍為約5重量％。在高於約60°C 下，乳液由MGDN及其水溶液形成，其中有超過5重量％的 已溶解MGDN。水-MGDN系統之完整相圖仍未知。 MGDN具有凝固點，然而其並非恆定而是例如取決於混 合物中所存在之所有組分，諸如其中存在MGDN之混合物 的鹽含量、MGDN在溶劑中之濃度及混合物中所存在之次 要產物之性質及量。純MGDN之凝固點為約82°C ;水性混 合物中MGDN之凝固點一般在55°C與65°C之間。 由於MGDN在水中之溶解度的高度溫度依賴性，可藉由 冷卻結晶及隨後的固體/液體分離而由水性混合物單離 MGDN。當冷卻MGDN之水溶液或乳液時，獲得精細針狀 晶體形式的固態MGDN，其可聚結。影響MGDN結晶之問 151169.doc 201121928 題之一為包括有雜質。 在US 5,849,950之實例2中’藉由冷卻產物混合物使 MGDN自HCN、曱醛及丙胺酸腈之反應的粗產物混合物令 結晶出來，丙胺酸腈係在先前步驟中由乙搭、HCN及氨當 場產生。 EP 1883623描述一種単離MGDN的方法，其涉及以至少 兩步冷卻MGDN之水性乳液。在該情況下，MGDN之凝固 點以上至凝固點以下的冷卻步驟極其緩慢地進行，平均冷 卻速率小於5 K/h，以便達成MGDN之緩慢結晶。 【發明内容】 本發明之一目的在於提供一種自MGDN製備期間獲得的 水性粗產物混合物移出MGDN的改良方法，該方法能夠得 到高產率及高純度的MGDN。另一目的在於提供一種得到 極其一致品質之該產物的方法。另一目標在於達成極高之 時空產率（space/time yield)。 該目的已藉由上文所鑑別之方法達成，該方法包含在— 或多個步驟中冷卻包含MGDN之水性混合物，在其中—個 步驟中’以至少20 K/h之冷卻速率自高於Mgdn之凝固點 的溫度冷卻混合物至低於MGDN之凝固點的溫度，該方法 係連續實施。 習此相關技藝之人士通常將經由形成沈澱物自液體混合 物單離組分稱作「結晶」。因此，在本發明之意義上，術 语「晶體」、「結晶」未必總是僅指分子規則地棑列於晶 格中的化合物，而且一般包含自所述水性混合物沈積之所 151169.doc 201121928 有固體及沈;殿物，即使立且右非a 『便，、具有非晶區。視邊界條件而定， 例如，該等術語亦可適用於一滴液體之凝固。 在本發明之意義上，連續方法應理解為係指如 L 、、口 曰曰万 ，其中將富含MGDN之粗混合物的f量流經㈣長 (例如經數小時、數天、數週或數年）饋人進行本發明方二 之裝置中’而無需中斷結晶或騰空結晶器。同日夺，在連續 方法中’經相同時間自結晶器移出相同平均大小或實質上 相同平均大小之冷卻的最終混合物的質量流。在該時間内 物質流就其每單位時間之量而言可為Μ的或發生變化。 「變化」/亦意謂藉助於例如週期性打開及閉合閥門而 中斷質量流。根據一較佳實施例，質量流實質上為^ 的0 結晶器為進行包含M G D N之水性混合物的下述 的裝置。 V鄉 、根據本發明，在一個冷卻步驟中或在兩個或兩個以上冷 部步驟中進行自水性混合物單離MGDN。冷卻步驟為將水 性混合物之溫度自初始溫度降至最終溫度的操作。兩個溫 度之間的差異可達例如至少丨克耳文（keivin)，且通常達2 少2克耳文。在一較佳變化形式中，溫度差異為至少5克耳 文或至少10克耳文。一般而言，本發明之方法包含—至五 個冷卻步驟，較佳為二至三個冷卻步驟。 在冷卻步驟過程中，水性混合物之組成發生改變。在冷 部步驟之刖，水性混合物較熱，且水性混合物中存在較大 量以溶液或乳液形式存在的MGDN〇冷卻步驟之前條件下 151169.doc 201121928 的水性混合物在本說明書中亦稱作「粗混合物」。相比之 下，冷卻步驟之後的水性混合物亦稱作「最終混合物」。 此後種混合物更低溫’且現在僅包含較少量之溶解形式 的 MGDN 〇 若對於特定水性混合物’ MGDN之凝固點未知，則其可 例如藉由使用顯微觀察確定一滴於水中乳化之MGDN變為 固體的溫度來測定。本發明冷卻步驟之一造成於水中乳化 之MGDN在凝固點下由液體轉成固體之相變。此冷卻步驟 對於該方法尤其重要，因為正是在此冷卻步驟期間，大部 分MGDN會進行結晶。此冷卻步驟之初始溫度一般高於凝 固點至少0.5 K，較佳至少丨克耳文，更佳至少2克耳文， 極佳至少5克耳文，且尤佳至少1〇克耳文。一般而言粗 混合物之溫度可在凝固點以上之任何所要水準。然而，一 般而言，其不高於粗混合物在大氣壓力下之沸點，因為否 則本發明之方法將必須在加壓下執行。其較佳不高於 90 C。冷部步驟之最終溫度一般低於MGDN之凝固點至少 〇·5 K ’較佳至少！ κ ’更佳至少2 κ，極佳至少$ κ。亦有 可能選擇低於凝固點超過1 ο κ之最終溫度。 在經過凝固點之冷卻㈣之前及之後，可能進行任何次 數之冷卻步驟。先前冷卻步驟之—般目的在於使粗混合物 之溫度接近凝固點。後續冷卻步驟主要藉由降低MGDN於 水中之溶解度來提高產率。 / π^/皿/又秋值為下 驟之初始溫度。後續冷卻步驟中之溫度差異—般超 151169.doc 201121928 K，較佳超過20 K且更佳超過3〇 κ。在尤佳實施例中此 等冷卻步驟中之溫度差異為4〇至5〇 Κ。 然而，在本發明方法之次佳實施例令，水性混合物在冷 卻步驟之後亦可經歷其他步驟，且可能例如再次加熱1 於本發明次佳之方法係進行接晶種循環（咖⑴叫i。㈣。 在一項較佳實施例中，在兩個冷卻步驟中進行結晶，在 第一步驟中，使粗混合物自高於MGDN之凝固點的溫度冷 卻，低於此溫度之溫度。在第二步驟令，接著將溫度再次 顯著降低，以便提高產率。 一般而言，最終冷卻步驟之最終溫度為-⑺七至別它， 較佳為0 C至3 0 °C且更佳為5 至15 °C。 在本發明之意義上’冷卻速率意謂冷卻步驟之初始溫度 至最終溫度之時間内的平均溫度梯度。根據本發明，高於 MGDN之凝固點至低於MGDN之凝固點的冷卻步驟中的冷 卻速率為至少20 K/h ’較佳至少5〇 K/h，更佳至少i〇V〇 K/h。有可能以相同冷卻速率進行所有冷卻步驟，但在各 冷卻步驟中冷卻速率亦可能不同。 在本發明之較佳實施例中，藉由將粗混合物添加於具 有最終溫度或略低於其之溫度的水性混合物中來冷卻粗混 合物。最初引入的包含MGDN之水性混合物的體積較佳大 於粗混合物之質量流。此類實施例可得到大於i〇〇〇 K/h之 冷卻速率，且可以此方式實現大於3000 K/h、5000 K/h或 75 00 K/h之冷卻速率。 進行結晶器冷卻之方式對於本發明並不關鍵。可能之冷 J51J69.doc 201121928 卻技術包括例如藉由熱交換器冷卻或自水性混合物蒸發 水。藉由熱交換器冷卻結晶器可提供結晶器中形成極少泡 沫之優勢。自水性混合物蒸發水可提供減少之晶種形成及 結晶器壁上之沈積物形成的優勢。蒸發水可在水之量恆定 的情況下進行’其中蒸發之水在回流下返回。或者，亦可 自水性混合物以一定方式移除水以使水之量減少，從而得 到MGDN於水性混合物巾之濃度^該等技術亦可與另—技 術組合。 冷卻亦可藉由沿流動截面有不同溫度區的管狀結晶器中 冷卻水性混合物而進行。管狀結晶器可在有或無保持結晶 器壁無沈積物之刮擦元件下操作。另-可能性為使用冷卻 盤。此類冷卻技術為習此相關技藝之人士自身已知。 較佳在南於MGDN之凝固點至低於MGDN凝 卻步驟中心機械能。在-較佳實施财，在各冷卻= 中引入機械能。亦有可能在單離MGDN之整個方法期間引 入機械此。一般而言，引入平均輸入比能量至少為0.5 kW/m、較佳至少〇.8 kW/m3、更佳至少1 kW/m3且尤佳K5 的能量。原則上能量輪入不存在上限，但其應由裝 置之技術規範及實際情況來指導，諸如結晶器之大小及处 構可能的授拌器之性質，經濟考慮因素及目標晶體大 小。藉助於本發明之太、土 2丨λ u 方法引入機械能意謂僅包括很少水性 混合物（其可包含MGDN㈣中之所有次要組分）作為晶體 聚、、物中之雜質。與採用其他方法使包含晶體聚結物進行 結晶之方法相反，获士 士 1。。 藉由本發明方法單離之MGDN可以降低 151169.doc 201121928 棕色變化。本發明方法之結果令人驚訝：儘管冷卻速率很 咼，但可有效限制晶體聚結物之形成，因為在混合物中乳 化之液體MGDN液滴具有高黏度及黏稠性。此外，由於本 發明之方法’乳化MGDN液滴沈積於表面上之趨勢及在結 晶器壁上形成垢的趨勢減少。 藉由適當設定機械能輸入，亦有可能控制所形成固體 MGDN粒子的大小’使所得粒子夠大至足以有效過濾，但 亦夠小至足以在後續反應中再次有效溶解在相關反應介質 中。一般而言，範圍為1〇〇至1〇〇〇 μπι之平均大小的粒子具 有良好處理品質。亦可能製備具有較小或較大平均大小的 粒子。其可能需要特定裝置處理。測定粒徑之技術為習此 相關技藝之人士所已知。 此外，能量輸入影響壁上形成沈積物的程度。例如一定 的粒徑與一定的機械能量之間不可能有精確關聯性，因為 其很大程度上取決於裝置之技術規範及其他限制條件，尤 指粗混合物之組成。一般而言，引入高機械能趨向於產生 較小粒子及較少沈積。將能量引入系統中之方式並不是關 鍵。舉例而言，一種可能的能量來源為超音波或經由喷嘴 噴灑水性混合物。能量輸入較佳藉由機械攪拌完成。若藉 由攪拌法引入大部分機械能時，出於此目的較佳係使用高 速攪拌類型，諸如螺旋槳式攪拌器、斜槳葉攪拌器、圓 盤攪拌或齒盤攪拌器。在結晶器中進行之攪拌操作較佳 產生湍流流動。視結晶器結構而定，可能適合使用擾流 器。 π 151169.doc •10· 201121928 個別冷卻步驟可在不同類型之結晶器中進行。其性質對 於該方法並不是關鍵。可能之結晶器類型為例如強制循 裱、導官式或攪拌槽式結晶器。後者可能具有内件，但較 佳使用無内件之結晶器。 在一較佳實施例中，執行本發明之方法，以便在作為結 晶器之㈣槽中進行各冷卻步驟，其中向㈣拌槽中連續 添加粗MGDN混合物之物流，且連續排出冷卻的已耗盡 MGDN之混合物物流。極尤其較佳地，本發明方法係在級 %之授拌槽t進行。更尤其較佳地，該級聯之撥拌槽包含 兩個攪拌槽。 粗混合物之添加原則上可在結晶器之任何位置進行。麸 而，較佳地’以一定方式完成添加以使所添加之粗混合物 立即經受高剪切力。因此，例如，可能性包括經由閥門直 接添加於最初引人之水性混合物中，或藉助於浸沒添加， 例如經由_(若存在)添加。次佳為自上方逐滴添加於 最初引入之水性混合物表面上。最終混合物之排放原則上 可在結晶β之任付朽菩、任― 曰7位置進仃。冷卻之最終混合物較佳自結 曰曰W之下側移出。水性混合物在結晶器中之平均滞留時間 般為至乂 ，較佳2G分鐘，極佳3G分鐘，且尤其較 ,、 車乂佳變化形式中，該方法包含兩個；a 部步驟，各在—個㈣槽t進行。 匕口物移出固體MGDN可藉由習此相關技藝之人 士已知之方〉> 而，社> ^ 、一 進仃，例如藉助於液壓缸進行固體/液體 为離或藉助於帶式過、·念哭 、濾°。。有可能在各冷卻步驟之後自水 151169.doc 201121928 性混合物移出結晶之MGDN。亦有可能僅在最終冷卻步驟 之後移出結晶之MGDN。移出可連續或分批進行。 本發明方法適用於自水性混合物單離MGDN，與該混合 物產生之方式無關。有可能藉由將固體MGDN與水混合來 提供水性混合物。水性混合物較佳藉由當場在水性介質中 製備MGDN而獲得，必要時調整MGDN與溶劑之比例，且 使用此水性混合物執行本發明之單離MGDN的方法。 用本發明之方法單離出MGDN的包含MGDN之水性混合 物可例如藉由以下獲得： 1. 使亞胺基二乙腈（IDN)與HCN及乙醛在水溶液中反應-可 在前一階段中自烏洛托品及氫氰酸或自甲醛氰醇及氨 獲得水性乳液形式的亞胺基二乙腈；或 2. 使丙胺酸腈與HCN及曱醛在水溶液中反應-可在前一階 段自乙醛、HCN及氨或乙醛氰醇及氨獲得丙胺酸腈。 可獲得包含MGDN之水性混合物的條件為習此相關技藝 之人士自例如EP 1883623獲知。 在冷卻至低於MGDN之凝固點之前，包含MGDN之水性 混合物較佳包含5重量％至50重量％ MGDN，更佳10重量％ 至40重量％且極佳15重量％至30重量％ MGDN。MGDN部 分以溶液形式存在。若水性混合物之MGDN含量超過其溶 解度，則MGDN部分以乳液形式存在。 水性混合物之溶劑實質上由水構成。一般而言，所用溶 劑之至少70重量％，較佳至少85重量％，更佳95重量°/〇為 水。在一尤佳實施例中，水性混合物除水以外不包含其他 151169.doc -12- 201121928 溶劑。 在本發明之次佳實施例中， 及水。此等溶劑必須在該方法 有機溶劑之實例包括醇（諸如 劑。 水性渴*合物包含有機溶劑以 之條件下可與水混溶。適合 甲醇或乙醇）或其他極性溶 =明之方法使得有可能一般以至少7。 :N。較佳單離所用MGDN之至少咖、更佳9。%且極佳 。’以第-冷卻步驟之前的水性混合物中則㈣之量 計。 早離之後’固體或再溶解之MGDN可進行進一步纯化步 驟。有可能藉由於活性碳上吸附或藉助於漂白操作來降低 MGDN之色數。可能的漂白操作包括例如光漂白、光氧化 或臭氧分解。此類漂白操作為習此相關技藝之人士自身已 知。 單離之MGDN的純度一般超過％重量％。 本發明方法之特定優勢為極高的時空產率。 【實施方式】 實例 隨後之實例意欲說明本發明之特性而非限制本發明。 除非另外指明，否則本說明書中之「份數」、百分比或 ppm應理解為重量分率。 實例1 :製備水性粗MGDN混合物 藉由使173.9 g(l.24l mol)烏洛托品於535 g水中之溶液 與210.9 g(7.814 mol)氫氰酸反應來製備IDN。藉由計量添 151169.doc •13- 201121928 加總共188 g 50重量。/。濃度的硫酸將PH值調節至5.8-5.9。 結果為1090 g含有336.3 g(3.54 mol)IDN的水溶液（95%產 率，以甲醛計）。藉由添加60 g(0.306 mol)50重量％濃度的 硫酸將溶液之pH值調節至1.8，且將其溫度調節至6〇。(：。 隨後，經75 分鐘，量入 1〇5.i g(3.894 mol)HCN 及 171.6 g(3.894 mol)乙醛。溫度升至約80»c。在肋艽下再持續攪 拌60分鐘。在添加反應物期間及在後續反應期間pH值降至 約1.2。產物為約1440 g約36重量°/〇濃度的MGDN乳液，其 含有 515 g MGDN(3.469 mol ; 98%產率，以 IDN計）。所得 粗MGDN混合物呈深棕色。 實例2至3 : MGDN之連續二階段結晶 對於以下實例，使用根據實例1製備之粗MGDN混合 為進行實驗，建構由兩個攪拌槽組成之實驗裝置。將粗
液部分流至第二 μ印&別丨王玎闻及閉合第一攪拌槽之底部 控制（level control)下進行向第二攪拌槽之轉 放管中之垢，每次打開底部排放閥及使懸浮 二授拌槽巾之後均繼之水進行之沖洗 循環。自祕經由三通龍㈣除沖洗溶液。由於此方式 該二階段裝置可連續操作。 實例2 : MGDN之連續二崆於社a
151I69.doc $ MCjDN混合物且加 以720轉/分鐘攪拌混 -14- 201121928 合物。經約六小時之時間將溫度為7(TC之水性粗MGDN混 合物連續量入此混合物中。在約五小時之後，形成穩態。 平均滯留時間為約1小時。脈衝式形成大的MGDN晶體。 如上所述，自攪拌槽移出水性MGDN混合物且通入第二 相同攪拌槽中，該第二攪拌槽亦含有水性MGDN混合物且 使其溫度恆定在13°C。由此容器再次在液面控制下取出水 性MGDN混合物。 藉由加壓過濾自水性混合物移出結晶之MGDN且用水洗 務。 結晶MGDN之產率大於95%，以最初引入之水性混合物 中存在的MGDN計。 藉由HPLC分析以此方式獲得之結晶MGDN。IDN之量小 於0.01%，且處於偵測極限以下。所得MGDN呈淺米色。 實例3 : MGDN之連續二階段結晶 引入MGDN含量為19.9重量％的水性MGDN混合物且加 熱至36°C之溫度。用螺旋槳式攪拌器以720轉/分鐘攪拌混 合物。經約六小時之時間將溫度為70。(：之水性粗MGDN混 合物連續量入此混合物中。平均滯留時間為約1小時。脈 衝式形成大的MGDN晶體。 如上所述，自攪拌槽移出水性MGDN混合物且通入第二 相同攪拌槽中，該第二攪拌槽亦含有水性MGDN混合物且 使其溫度恆定在12°C。由此容器再次在液面控制下取出水 性MGDN混合物。 藉由加壓過濾自水性混合物移出結晶之MGDN且用水洗 151169.doc •15- 201121928 滌。 結晶MGDN之產率大於95%，以粗混合物中存在的 MGDN 計。 藉由HPLC分析以此方式獲得之結晶MGDN。副產物IDN 之量小於0.01 %，且處於偵測極限以下。所得MGDN呈淺 米色。 151169.doc -16·