TW201103892A - Compounds - Google Patents

Compounds Download PDF

Info

Publication number
TW201103892A
TW201103892A TW099112710A TW99112710A TW201103892A TW 201103892 A TW201103892 A TW 201103892A TW 099112710 A TW099112710 A TW 099112710A TW 99112710 A TW99112710 A TW 99112710A TW 201103892 A TW201103892 A TW 201103892A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
methyl
solution
mmol
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW099112710A
Other languages
English (en)
Inventor
David George Allen
Diane Mary Coe
Anthony William James Cooper
Paul Martin Gore
David House
Stefan Senger
Steven Leslie Sollis
Sadie Vile
Caroline Wilson
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of TW201103892A publication Critical patent/TW201103892A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

201103892 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醯胺化合物、其製備方法、可用於此 等方法中之中間物、含有此等化合物之醫藥組合物及其用 於治療之用途。更特定言之，本發明係關於一種吡唑醯胺 衍生物及其用於治療諸如過敏性病症、發炎性病症及免疫 系統病症之多種疾病、病狀或病症的用途。 【先前技術】 每釋放活化鈣（Calcium release activated calcium， CRAC)通道為鈣庫操縱通道（st〇re 〇perated channel，s〇c) 之子集’其隨細胞内鈣庫耗乏而打開且表示鈣進入某些細 胞諸如肥大細胞及T細胞中的臨界點。 已鑑別出兩種蛋白質為針對CRAC通道功能之基本組 分，亦即STIM1(基質相互作用分子1}，一種定位於内質網 中之鈣感應蛋白，及ORAI1，—種由STIM1閘控之CRAC 通道之微孔次單元。 CRAC通道電之小分子抑制劑（以下稱為ICRAC抑制 劑）在此項技術中已為人所知，其鑑別及治療潛力已由 Deder等人（Expert 〇pin. Drug Disc〇very; 2〇〇8;第3⑺卷, 第787-800頁）描述。美國專利US6958339揭示一系列據稱 具有約釋放活化約通道抑制活,法之。比唾衍生物，咸信該等 吡唑衍生物適用於治療過敏性、發炎性或自體免疫性疾 病。 【發明内容】 147755.doc 201103892 已發現一類鈣釋放活化鈣通道（ICRAC)抑制劑化合物。 在本發明之第一態樣中，提供一種式（I)化合物或其前藥 或其鹽： Η
Ra
Rb (I) 在本發明之第二態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含 式（I)化合物或其前藥或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多 種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 在本發明之第三態樣中，提供一種式⑴化合物或其前藥 或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療，尤其用於治療 ICRAC抑制劑適效的疾病或病狀。 在本發明之第四態樣中，提供一種治療有需要個體之 ICRAC抑制劑適效之疾病或病狀的方法，其包含投與治療 有效量之式（I)化合物或其前藥或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第五態樣中，提供式⑴化合物或其前藥或其 醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療ICRAC 抑制劑適效之疾病或病狀的藥劑。 【實施方式】 在本發明之第一態樣中，提供一種式⑴化合物或其前 藥： 147755.doc 201103892 Η
Ra Ο
Rb (I) 其中
Ra為式（al)之基團：
R1a (al) 其中 烷基、CF3、OCF3、Cw烷氧基，或Rla為基團 ιΛζ1，其中 L1為 Ο、CH2、OCH2或 CH20且 z1為 c3.7環烷 基或芳基； 或Ra為式（a2)之基團：
R2a (a2) 其中 尺23為鹵素、C!_6烷基、CF34〇CH2Ph ;且 尺3"為鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、（：3_7環烷基、 COsCm烷基，或R3a為基團L2-Z2，其中L2為Ο、CH2或 〇(CH2)n，其中η為1-7之整數，且Z2為羥基、曱氧基、 147755.doc 201103892 C〇2Ci·4烧基、C3·7環院基、芳基或雜芳美· 或Ra為式（a3)之基團： R5a
R4a (a3) 其中 R為_素、Ci-6烧基、Cu院氧基、CF3或〇CH2Ph ;且 尺54為鹵素、c,·6烷基、羥基、視情況經曱氧基取代之ci 6 烷氧基，或R5a為基團L3-Z3 ’其中L3為單鍵、〇、CH2、 OCH2或CH2〇且Z3為C3_7環烧基、芳基或雜芳基； 或Ra為式（a4)之基團：
R6a (a4) 其中 R6、C1、Br、Ci_6烷基或 CF3 ;且 R7a為鹵素、cN6烷基、cf3、ocf3、ochf2、Ci 6烷氧 基’或R7a為基團L4-Z4，其中L4為OCH2AZ4為c3 7環烧 基； μ
Rb為式（b)之基團： 147755.doc 201103892 R2b
R1b (b) 其中 Y為CH或N ; 尺115為鹵素、Cw烷基或CF3 ; R21^H、鹵素、Ci.6烧基或C!-6烧氧基； 或其鹽。 在一實施例中，提供一種如上文所定義之式（I)化合物， 限制條件為該式⑴化合物不為選自以下之化合物： 2’6_二氟-iV-{l-[(2-曱基苯基）曱基]比唑_3_基}苯甲醯 胺； 2-氟-iV-{l-[(2-甲基苯基）曱基]比唑_3_基>苯曱醯胺； 2’6-二氯-仏{1-[(2-甲基苯基）甲基]•比唑_3_基}苯甲醯 胺； 2曱基甲基苯基]_1丑比唑_3-基}苯曱醢胺；及 、臭[1-{(2,5_ 一氣苯基）曱基]-1 u比〇坐_ 3 _基}苯甲醯 胺。 在一實施例中，Ra為式（al)之基團，其中Rla為Cw烷 基、CF3、〇CF3 ' Ci6烷氧基’或Rla為基團l1_z1，其中L, 為ο、CH2、0CH2或0%〇且21為C3 7環烷基或芳基。 1在1另一實施例中，為式（al)之基團，其中Rla為基團 L-Z，其中Li如上文所定義且，為苯基。 147755.doc 201103892 在另一實施例中，Ra為式（al)之基團，其中Ria為基團 ΙΛΖ、其中L1為OCH2且Z1為C3·7環烷基（諸如環丙基或環 丁基）。 在一實施例中’ Ra為式（a2)之基團，其中為甲基、氣 或 CF3。 在另一實施例中，Ra為式（a2)之基團，其中為齒素 (諸如氣或埃）、Ci·6烧基（諸如曱基或異丙基）、院氧基 (诸如甲氧基）、經基、〇3_7環烧基（諸如環丙基）或4 烷基（諸如C02Et)。 在另一實施例中，Ra為式（a2)之基團，其中R3a為基團 L-Z ’其中L2為Ο且Z2為芳基或其中l2為〇(CH2)n(其中11為 1)且Z2為C3·7環烷基（諸如環丙基）、芳基（諸如苯基）或雜芳 基（諸如吡啶基、異噁唑基或噁二唑基）。 在一實施例中，Ra為式（a3)之基團，其中R4a為鹵素（尤 其氣）、C,·6院氧基（諸如甲氧基或異丙氧基）、^匕或 OCHjh，且R為鹵素、c"烧基、經基或視情況經甲氧 基取代之Cw烷氧基。 在另一實施例中，Ra為式（a3)之基團，其中為鹵素 (諸如氣）、C,.6烧基（諸如曱基）或Cf3，且R5a為基團l3_z3， 其中L3為〇CH2且z3為CM環烷基（諸如環丙基）、芳基（諸如 苯基）或#芳基（諸如D比啶基、異噁唑基或噁二唑基）。 在—實施例中’ Ra為式（以）之基團，其中尺“為c丨或 CF3，且R7a為鹵素（諸如氟）、Cw烷氧基（諸如甲氧基），或 R為基團L4_Z4,其令L4為OCH2且Z4為Cw環烷基（諸如環 I47755.doc 201103892 丙基）。 在另一實施例中，Ra為式（a4)之基團，其中R6a為CF且 R7a為氟。 3 在一實施例中，Rb為式（b)之基團，其中 Y為CH或N ;
WlF、ci、Cm 炫基或 CF3 ;且 R 13為Η、鹵素、d.6烷基或Cj-6烷氧基。 在一貫施例中’ Rb為式（b)之基團，其令γ為Cli。 在一實施例中，Rb為式（b)之基團’其中Rlb與R2b均為南 素（諸如均為氟）。 在另—實施例中，Rb為式（b)之基團，其中γ為(：11且1^ 與尺以均為氟。 、 … 儘管各變數之實施例已各別地針對各變數大體列舉如 上，但本發明欲包括上述實施例（包括其鹽）的所有組合。 本發明之特定化合物包括本文所述之化合物。具體實例 包括選自由以下組成之群的化合物： 氯-5-[(環丙基曱基）氧基]苯基}曱基•吼唑_3· 基]-2,6-二氟苯甲醯胺； #{1-[(2,4-二氯苯基）曱基比唑_3基}_2,6_二氟苯甲醯 胺； /臭# {1_[(2,4_二氣苯基）曱基]」仏吼唑基卜6_氟苯甲 醯胺； 2氣# {1-[(2,4_二氣笨基）甲基]_17/_π比唑_3_基卜氟苯甲 醯胺； 147755.doc
C -9- 201103892
1 A 一备 X ’ -一、~7^{1、[(2,4-二氣苯基）曱基]-1//-吡唑-3-基}苯曱醯 胺； Ν-{ 1-Γ(2 4 ’ 氣苯基）曱基]-1好-吡唑_3_基}_3,5_二氟-4-吡 啶曱醯胺； Α^-ΓΙ-ί(5 - ^ 礼-2-[(苯基甲基）氧基]苯基}曱基）“开_0比唑-3_ 基]_2,6_二氟苯甲醯胺； 二氣苯基）曱基]-1好比唑-3-基}-2,6-二氟苯甲醯 胺； #-[卜（{5-氯-2、[(2-甲基丙基）氧基]苯基}曱基）-1//_吡唑-3-基]-2,6-二氟笨甲醯胺； #-(1-{[2-溴-5-(甲氧基）苯基]曱基比唑·3_基）-2,6-二 氟苯曱醯胺； W-(l-{[5-氯-2-(曱氧基）苯基]甲基比唑-3-基）-2,6-二 氟苯曱醯胺； 2.6- 二氟-#-(1-{[2-(苯氧基）苯基]曱基比唑-3-基）苯甲 醯胺； #-[1-({5-溴-2_[(苯基曱基）氧基]苯基}曱基）-1//-。比唑-3-基]-2,6-二氟苯曱醯胺； 2.6- 二氟-iV-[l-({2-[(三氟曱基）氧基]笨基}曱基吼唑-3-基]苯甲醯胺； 2.6- 二氟-#-(1-{[4-[(苯基曱基）氧基]-2-(三氟甲基）苯基]曱 基}-1//-吡唑-3-基）苯曱醯胺； #-{卜[(2-溴-6-氯苯基）曱基]-1//-°比唑-3-基}-2,6-二氟苯曱 醯胺； 147755.doc •10· 201103892 2.6- 二氟-#-Π-({2-[(苯基曱基）氧基]苯基}甲基）-17/_0比唑_ 3-基]苯甲醯胺； iV-[l-({2 -氯- 5-[(2-甲基丙基）氧基]苯基丨甲基）万·_0比0坐-3_ 基]-2,6-二氟苯甲醢胺； iV-(l-{[4-[(環丙基甲基）氧基]-2-(三氟曱基）苯基]甲基 吡唑-3-基）-2,6-二氟苯甲醯胺； 2.6- 二氟-#-(1-{[4·碘-2-(三氟甲基）苯基]曱基比唑_3_ 基）苯曱醯胺； 2.6- 二氟-7V-(l-{[4-甲基-2-(三氟甲基）苯基]甲基卜丨开·吡唑_ 3-基）苯甲醯胺； #-(1-{[4-環丙基-2-(三氟甲基）苯基]甲基开吡唑·3基）_ 2.6- 二氟苯曱醯胺； 2.6- 二氟项-{1-[(4-碘-2-曱基苯基）曱基吡唑_3_基}苯 曱醯胺； 沁（1-{[4-氣-2-(三氟甲基）苯基]曱基}-1尺_〇比唑_3•基）2,6_ 二氟苯甲醯胺； 2-氟-ΛΓ-(1-{[4-埃-2-(三氟曱基）苯基]甲基}1//_。比唾_3基） 苯甲醯胺；及 2-氯备（1-{[4-環丙基_2_(三氟甲基）苯基]甲基}_ w坐_3_ 基）苯曱醯胺； 或其鹽。 本發明之其他具體實例為： ，氟# (1 {[2_氟-6、(三氟曱基）笨基]甲基卜1//·。比唾_3_ 基）苯曱醯胺或其鹽；及 147755.doc V, -11 - 201103892 2,6·二氟-ΛΓ-(1-{[4_羥基·2_(三氟曱基）苯基]甲基〇比唑_ 3 -基）苯曱酿胺或其鹽。 在通篇說明書中，除非另有規定，否則： •術語「自素」用於描述選自氟、氯、溴或碘之基 團； •單獨或作為另一基團之一部分使用的術語「ci 6烷 基」用於描述包含分別含有丨至6個碳原子之直鏈或 分支鏈烷基的基團；該等基團之實例包括曱基、乙 基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、 戊基或己基。術語r C：2·6烷基」欲包括除甲基以外 之上述所有實例； •術語「C3_7環烷基」用於描述含有至少三個且至多 七個碳原子之非芳族碳環。C3·7環烷基之實例包括 (但不限於）環丙基、環丁基、環戊基或環己基； 術°。 Cl·6烷氧基」用於描述一種基團或該基團之 一部分中氧原子結合於分子之其餘部分且結合於上 述匸,.6烷基；該等基團之實例包括曱氧基、乙氣 基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、： 三丁氧基、戊氧基或己氧基； •術語「芳基」於描述芳族煙環，諸如苯基及蔡 基。該等芳基可視情況經-或多個（例如兩個或^ 個）選自由齒素、Cw烷基或Cl·6烷氧基組成之群: 取代基（其可相同或不同）取代； •術語「雜芳基」用於描述含有丨至3個 曰礼、氮及 147755.doc _ 201103892 硫之雜原子的5員或6員芳環。該等芳環之適合實例 包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、***基、咪唑基、 噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑 基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基 及吡啶基。雜芳基可經任何適合之碳或氮原子連接 於分子之其餘部分。該等雜芳基可視情況經一或多 個（例如兩個或三個）選自由函素、Ci6烷基或〇16烷 氧基組成之群的取代基（其可相同或不同）取代。某 些雜芳基（例如吡啶基）可呈N_氧化物之形式。 應瞭解，本發明涵蓋呈游離鹼形式及其鹽形式之式⑴化 合物或其前藥。由於其在醫學中之潛在用途，故式⑴化合 物之鹽或其前藥宜為醫藥學上可接受。適合之醫藥學上可 接受之鹽可包括酸加成鹽或驗加成鹽。本文中所用之術語 醫藥學上可接受之鹽」意謂式⑴化合物之任何醫藥學上 可接受之鹽（呈化學計量或非化學計量形式）。欲回顧適合 之鹽，參見Berge等人，J· pharm. Sci_，66:1-19，（1977)。適 當時，醫藥學上可接受之鹽通常可使用所要酸或鹼輕易製 備。所得鹽可自溶液中沈澱且藉由過渡收集或可藉由蒸發 溶劑回收。 i•藥學上可接受之酸加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫 酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸 鹽、丙酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸 鹽、笨曱酸鹽、水揚酸鹽、麵胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對甲 苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、曱烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、萘磺酸 147755.doc 201103892 鹽（例如2-萘磺酸鹽）或己酸鹽。 4藥學上可接受之驗鹽包括錢鹽，驗金屬鹽，諸如鈉鹽 及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；及與有機鹼形成 之鹽，包括一級、二級及三級胺之鹽，諸如異丙胺、二乙 胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺及N-曱基_D_葡糖胺之 〇 例如甲酸鹽、草酸鹽或三氟乙酸鹽之其他非醫藥學上可 接受之鹽可用於例如分離式（I)化合物，且包括於本發明之 範疇内。 在一實施例中，式（I)化合物呈游離驗之形式。 本發明涵蓋式（I)化合物之所有前藥，其在投與接受者之 後即能夠（直接或間接）提供式⑴化合物或其活性代謝物或 殘餘物。熟習此項技術者無需過度實驗便可瞭解該等前 藥。儘管如此，但仍可參考Burger，s Medicinai Chemistry and Drug Discovery，第 5 版，第 1 卷：principles and
Practice之教示，在該教示之範圍内，該文獻以引用的方 式併入本文中’及Rauti〇等人（Nature Revievvs; 2008;第7 卷，第 255-270頁）。 式（I)化合物之前藥可藉由對分子内任何適合之官能基進 行衍生處理而形成。 在一實施例中，提供式⑴化合物之一種前藥，其為式 (IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： I47755.doc •14- 201103892
(ΙΑ) 其中RlRb如式（I)中所定義。 在一貫施例中，提供化合物2’6-二氟亦（1-{[2_氟_6_( 氟甲基）苯基]甲基苯曱酿胺之—種前藥 其為式（IB)化合物： ’
(IB) 其呈醫藥學上可接受之鹽形式。 鹽 適口之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或 鉀鹽）、驗土金屬鹽（諸如的鹽及鎮鹽）及與有機驗形成之 氟苯基）羰基] -3-基）胺基]甲 在另一實施例中，提供磷酸二氫[[(2,6-二 (HU-氟_6-(三氟甲基）苯基]甲基卜1/^比唑 酯二鈉鹽。 另外 ί匕3羥基之式（I)化合物（例WRa 團（其中縣）之式⑴化合物或R ’、式㈣之基 R5a為羥基）之式⑴化合物）進行街生理"之基團（其中 仃订生處理以形成其適合之鱗 147755.doc 201103892 酸鹽前藥（其中諸如-p〇(〇h)2、-CH2PO(〇H)2或-CH2OP〇(〇H)2 之基團係經由氧原子鍵結）。 在另一實施例中，提供化合物2,6-二氟羥基_2- (三氟曱基）苯基]曱基}-1Η-吼唑-3-基）苯曱醯胺之一種前 藥，其為：
或其醫藥學上可接受之鹽。 其適合之醫藥學上可接受之鹽包括驗金屬鹽（諸如納鹽 或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣鹽及鎂鹽）及與有機鹼形成之 鹽。 在另一實施例中，提供磷酸二氫4_[(3_{[(2,6_二氟苯基 幾基]胺基}]^^-基）甲基]_3_(三氟曱基）苯酷二 鹽0 應瞭解，許多有機化合物可與該等有機化合物在其中$ 應或自其中沈澱或結晶之溶劑形成錯合物。此等錯合物菊 為「溶劑合物」。舉例而言’與水形成之錯合物稱： 合物」。沸點高及/或能夠形成氫鍵之溶劑（諸如水、二气 苯U基料錢、甲醇及乙^ 物。鑑別溶劑合物之方法包括（但 限於）NMR及微量免 析。式（I)化合物之溶劑合物屬於本發明之範疇内。 式（I)化合物可呈結晶或非晶形式。 匕外，一些結晶形么 之式（I)化合物可呈多晶型存在，苴句 八I括於本發明之範喝 147755.doc -16- 201103892 内。式（i)化合物之多晶型可使用多種習知分析技術加以表 徵及區分，包括（但不限於）x射線粉末繞射（XRPD)圖案、 紅外（IR)光Ί普、拉曼光譜（Raman spectra)、差示掃描熱量 測定（DSC)、熱解重量分析（TGA)及固態核磁共振 (SSNMR)。 本文所述之某些化合物可含有一或多個對掌性原子，從 而可形成光學異構體，例如對映異構體或非對映異構體。 因此’本發明涵蓋式（I)化合物之異構體，其呈分離達到實 質上不含其他異構體之程度的個別異構體（亦即純）形式或 呈混合物（亦即外消旋體及外消旋混合物）形式。分離達到 實質上不含其他異構體之程度的個別異構體（亦即純）可分 離達到存在小於10%、尤其小於約1%、例如小於約〇 1%之 其他異構體的程度。 異構體可由熟習此項技術者已知之習知技術分離，例如 分步結晶、層析或HPLC。 某些式（I)化合物可呈若干互變異構形式之一存在。應瞭 解，本發明涵蓋式（I)化合物之所有互變異構體，其呈個別 互變異構體形式或呈其混合物形式。 自前述内容應瞭解，式⑴化合物及其鹽之溶劑合物、異 構體及多晶型包括於本發明之範壽内。 本發明之化合物可由多種方法（包括標準化學法）製得。 除非另有指示’否則以上所定義之任何變數仍將具有以上 疋義之3義說明性的一般合成方法闡述於下文且隨後 在工作實例中製備本發明之具體化合物。 147755.doc 17 201103892 在另一態樣中’本發明提供一種製備式（i)化合物之方 法’其為選自（a)、（b)、（c)、⑷、⑷及⑴之方法，其中： ⑷包含使式（II)化合物 Η
其中Ra如式（I)中所定義，與式（ΙΠ)化合物或其活化衍生物 反應
Rb-COOH (III) 其中Rb如式（I)中所定義； (b)包含使式（IV)化合物 其中Rb如式（I)中
Η 7^Hal
Ra a (V) 其中R如式⑴中所定義且Hal為鹵素原子； (C)包含使式（VI al)、（VI a2)、（VI a3)或（VI a4)化合物烷 基化 147755.doc 201103892
(Vial) (VI a2) (VI a3) (VI a4) 其中 Rb、R2a、R4lR6\0 ⑷包含使式（vn)化合物
Br或i (VII) 其中Rb及口式（I)中所 . . . . M 與適备有機鋅化合物或適 當随何生物在金屬催化劑存在下反應； ⑷包含使式⑴化合物轉化成另-種式⑴化合物； ⑴包含使式⑴化合物轉化成式⑴化合物之前藥 方法（a) 式（Π)化合物與式（1⑴之羧酸通常在熟習此項技術者熟 知之酿胺形成條件下反應。該等反應可在適合之活化基團 147755.doc •19· 201103892 (例如HATU或TBTU)存在下、於含有胺（例如DIpEA或三乙 胺）之適合有機溶劑（例如DMF或乙腈）中進行。 該反應亦可使用式（ΠΙ)化合物之活化衍生物（諸如酸氣化 物）來進行。式（III)之活化化合物與式（11)化合物之間的反 應通常在周圍溫度或高溫下，視情況在例如有機鹼（諸如 二乙胺或二異丙胺）、鹼金屬碳酸鹽（諸如碳酸鉀）或鹼金屬 石反酸氫鹽（諸如碳酸氫鈉）之適合鹼存在下，於諸如四氫呋 喃、氯仿或二氣甲烷之惰性有機溶劑中或混合有機/水性 系統中進行。 式（Π)化合物及式（III)化合物可由本文所述之方法、由 與之類似之方法製備，或可獲自商業來源。 方法（b) 對於式（V)化合物，適合之Hal基團為溴或氣。式（ιν)化 合物與式（V)化合物之間的反應可在周圍溫度或高溫下、 視情況在諸如碳酸鉀或碳酸鉋之適合鹼或諸如第三丁醇鈉 或雙（三曱基矽烷基）胺基鋰（LiHMDS)之強鹼存在下、於諸 如四氫呋喃或二甲基甲醯胺之惰性有機溶劑中進行。 式（IV)化合物可使用標準方法自3_胺基吡唑（其可市購） 及適當酸氣化物衍生物製備。式（V)化合物係由本文所述 之方法、由與之類似之方法製備，或可獲自商業來源。 方法（c) 式m叫、m a2)、（VI a3)或（VI a4)化合物可藉由糾 為所要烷基化基團且X為諸如溴或碘之齒素的通式r_X化 合物反應而烷基化。此類烷基化反應通常在周圍溫度或高 147755.doc •20- 201103892 溫：、視情況在諸如碳酸鉀或碳酸鉋之適合鹼或諸如第三 丁醇鈉或第二丁醇鉀之強鹼存在下、於諸如二甲基甲醯胺 或二甲亞砜之惰性有機溶劑中進行。 K Ial) (Via2)、（vIa3)或（VIa4)化合物係由本文所 述之方法或由與之類似之方法製備。 方法（d) 式（VII)化合物與適當蝴酸衍生物（例如式R3aB(〇H)2化合 物）之間的反應可在紐（„)催化劑（例如乙酸把）以及膊配位 體（例如二苯基膦）存在下、於鹼存在下進行。 式（VII)化合物與適當有機鋅化合物（例如式R3aZnBr化合 物）之間的反應可在把（0)催化劑（例如肆（三笨基膦）把）存在 下進行。 式（VII)化合物可由本文所述之方法或由與之類似之方法 製備。 方法（e) 應瞭解’某些式⑴化合物可反應形成其他式⑴化合物。 舉例而言，Ra為式（a2)之基團（其中氧基）之式⑴化 合物可藉由與脫除甲基之試劑（諸如三漠化棚）在適合之有 機溶劑（諸如DCM)中反應而轉化成經基之相應式⑴化 合物。 方法（f) 式⑴化合物可藉由使用本文所述之程序或由與之類似之 方法與諸如《氣甲醋雙（1山二甲基乙基㈣之適合試劑 反應且隨後脫除所得產物之保護基而轉化成式㈤化合 147755.doc -21- 201103892 物。 另外，式（i)化合物之前藥可藉由使用本文所述之程序或 由與之類似之方法使如上文所定義之式（VI a2)或式（VI a3) 化合物與諸如磷酸雙（苯甲基）醋之適合試劑反應且隨後脫 除所得產物之保護基而製備。 應瞭解，在上述任一途徑（a)至（〇中，將各種基團及部 分引入分子中之合成步驟的確切次序可改變。確保在該方 法之一個階段所引入之基團或部分不受後續轉化及反應影 響及相應地選擇合成步驟之次序應屬於熟習此項技術者的 技能範圍内。有時候宜使用保護基以防止一或多個基團或 部分之間發生反應。該等程序已為熟習此項技術者所熟知 (參見例如「Protective groups in organic synthesis」，T.W. Greene 及 p.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1999)或 「Protecting Groups」，p丄 K〇ci_ki (Ge〇rg Thieme
Verlag 1994))。 應進一步瞭解，本文所述之新穎中間物亦可構成本發明 之另一態樣。 咸信式（I)化合物及其鹽為鈣釋放活化鈣通道抑制劑，因 此/θ在地適用於治療此類化合物適效之疾病或病狀。式（I) 化合物及其鹽可呈前藥之形式使用。 因此，本發明提供一種用於治療的式（I)化合物或其前藥 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，提供用於治療的2,6_二氟 氟_6_(二氟曱基）苯基]曱基}-1孖-吡唑-3-基）苯曱醯胺。 147755.doc •22· 201103892 在另一實施例中，提供用於治療的峨酸二氫[[(2,6-二氣 苯基）幾基](ι-{[2-敗_6-(三l f基）苯基]甲基}1丑_〇比唑_3_ 基）胺基]甲酯二鈉鹽。 因此，本發明提供一種式⑴化合物或其前藥或其醫藥學 上可接受之鹽，其係用於治療ICRAC抑制劑適效之疾病或 病狀。 在另一實施例中，提供2,6·二氟_#_(1_{[2_氟_6_(三氟甲 基）苯基]甲基} -1//- °比唑-3-基）苯曱醯胺，其係用於治療 ICRAC抑制劑適效之疾病或病狀。 在另一實施例中，提供一種磷酸二氫[[(2,6_二氟苯基）羰 基](1-{[2-氟-6-(三氟甲基）苯基]甲基卜1/7_0比唑_3基）胺基] 曱酯二鈉鹽，其係用於治療ICRAC抑制劑適效之疾病或病 狀。 亦提供式（I)化合物或其前藥或其醫藥學上可接受之鹽的 用途，其係用於製造供治療ICRAC抑制劑適效之疾病或病 狀的藥劑。 在另一實施例中，提供2,6-二氟-ΛΓ_(ι_{[2-氟-6-(三氟甲 基）苯基]甲基吡唑-3-基）苯甲醢胺之用途，其係用於 製造供治療ICRAC抑制劑適效之疾病或病狀的藥劑。 • 在另一實施例中，提供磷酸二氫[[(2,6-二氟苯基）幾 基](1-{[2-氟-6-(三氟曱基）苯基]曱基丨-丨//·。比唑_3_基）胺基] 甲醋二鈉鹽之用途，其係用於製造供治療ICRAC抑制劑適 效之疾病或病狀的藥劑。 亦提供一種治療有需要個體之ICRAC抑制劑適效之疾病 147755.doc •23· 201103892 或病狀的方法’其包含投與治療有效量之式⑴化合物或其 前藥或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一貫施例中，提供一種治療有需要個體之ICRAC抑 制劑適效之疾病或病狀的方法，其包含投與治療有效量之 化合物2,6-二氟[2-氟-6-(三氟甲基）苯基]甲基丨_丨丑_ 吡唑-3-基）苯甲醯胺。 在另一實施例中，提供一種治療有需要個體之1(：11八(：抑 制劑適效之疾病或病狀的方法’其包含投與治療有效量之 化合物磷酸二氫[[(2,6-二氟苯基）羰基](1_{[2_氟_6 (三氟甲 基）本基]甲基}-1 。比〇坐_ 3 -基）胺基]甲g旨二鈉鹽。 在一實施例中，有需要之個體為哺乳動物，諸如人類。 本文中所用之術語「有效量」意謂正由例如研究者或臨 床醫師尋求之可誘發組織、系統、哺乳動物或人類之生物 或醫學反應的藥物或藥劑量。此外，術語「治療有效量 意謂與尚未接受此量之相應個體相比，可增強對疾病、病 症或副作用之治療、治癒、預防或改善或降低疾病或病症 之發展速率的任何量。該術語在其範疇内亦包括有效增強 正常生理功能之量。 咸信鈣釋放活化鈣通道抑制劑（亦即ICRAC抑制劑）適用 於治療及/或預防諸如人類之哺乳動物的多種疾病、病狀 或病症。此等疾病、病狀或病症包括過敏性病症、發炎性 病症、免疫系統病症及抗血小板或抗血栓形成活性適用之 病狀。 過敏性病症之實例包括：鼻炎（諸如過敏性鼻炎）、竇 147755.doc -24- 201103892 炎、鼻竇炎、k性或反覆性中耳炎、藥物反應、昆蟲叮咬 反應、乳膠過敏、結膜炎、蓴麻疹、全身性過敏反應及類 過敏反應、異位性皮炎及食物過敏。 發炎性病症之實例包括：發炎性肺病（諸如哮喘、急性 呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、慢性阻塞性肺病、支氣管 擴張症及囊腫性纖維化）；慢性發炎性關節病（諸如關節 炎、類風濕性關節炎、骨關節炎及與骨骼再吸收增加相關 之骨病）；發炎性腸病（諸如巴雷特氏食管（Barrett，s oesophagus)、回腸炎、潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病 (Crohn’s disease));發炎性眼病（諸如角膜營養不良、沙 眼、葡萄膜炎、交感性眼炎及眼内炎）；發炎性腎病（諸如 絲球體腎炎、腎變性病、腎炎症候群及IgA腎病變）；發炎 性皮膚病（諸如牛皮癬及濕疹）；發炎性中樞神經系統疾病 (諸如神經系統之慢性脫髓鞘疾病、多發性硬化症、Ams 相關神經退化及阿茲海默氏病（Alzheimers disease)、感染 性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病（Parkins〇n,s以“⑽匀、 亨爾頓氏病（Huntington’s disease)、肌肉萎縮性側索硬化 及病毒性或自體免疫性腦炎）；發炎性心臟病（諸如心肌炎 及心肌症、缺血性心臟病、心肌梗塞及動脈粥樣硬化）； 具有顯著發炎性組分之其他疾病，包括結核病、麻瘋病、 移植排斥反應、子癇前症 '子宮内膜異位、慢性肝衰竭、 腦與脊髓創傷及癌症；及亦可存在身體全身性發炎之病狀 (諸如敗血性休克、出血性或過敏性休克或由癌症化學療 法誘發之休克）。 147755.doc •25· 201103892 免疫系統病症之實例包括：中棍神經系統及周邊神經系 統之自體免疫性疾病（諸如多發性硬化症、重症肌無力、 伊頓-蘭伯特重症肌無力症候群（Eaton-Lambert Myasthenic syndrome));自體免疫性神經病變（諸如格-巴二氏病 (Guillain-Barr0));自體免疫性眼病（諸如自體免疫性葡萄 膜炎）；自體免疫性血液病（諸如自體免疫性溶血性貧血、 惡性貧血及自體免疫性血小板減少症（例如特發性企小板 減少性紫癜））；自體免疫性脈管疾病（諸如顳動脈炎、抗磷 脂症候群、血管炎（例如韋格納氏肉牙腫病（Wegenerls granulomatosis)及貝西氏病（Behcet's disease)));自體免疫 性皮膚病（諸如斑形脫髮、牛皮癖、疱疹樣皮炎、尋常天 范瘡 '大皰性類天疱瘡及白斑病）；自體免疫性胃腸道疾 病（諸如乳糜瀉、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎 '原發性膽 汁性硬化及自體免疫性肝炎）；自體免疫性内分泌腺病症 (諸如1型糖尿病、自體免疫性曱狀腺炎、格雷夫氏病 (Grave's disease)、橋本氏曱狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫性***及***）；自體免疫性腎 上腺病症（諸如艾迪森氏病（Addisons disease));及多系統 自體免疫性疾病，包括結締組織及肌肉骨骼系統疾病（諸 如類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、硬皮病、多肌 炎、皮肌炎）、脊椎關節病（諸如僵直性脊椎炎及牛皮癬性 關節炎）。 抗血小板或抗血栓形成活性適用於治療及/或預防之病 狀的實例包括：缺血性心臟病、心肌梗塞、腦血管意外 147755.doc -26- 201103892 (中風）及血管栓塞（靜脈、動脈及心内）。 可由本發明之化合物治療之其他疾#或病&包括肥大細 胞及嗜鹼性球引起病變之病狀，諸如肥大細胞白血病、肥 大細胞增多症、子宮内膜異位及嗜鹼性球白血病。 術語「ICRAC抑制劑適效之疾病或病狀」欲包括上述每 種或所有疾病病況。 咸信具有ICRAC抑制活性之式⑴化合物可抑制肥大細胞 脫顆粒及/或抑制T細胞活化。具有該活性之化合物可尤其 適於治療許多疾病及病狀，諸如哮喘及鼻炎。 在-實施射’ ICRA(:㈣劑較之疾病或病狀為哮 炎 在另-實施例中’ ICRAC抑制劑適效之疾病或病狀為鼻 〇 儘管用於治療時’式⑴化合物及其醫藥學上可接受之魄 :呈化學原料形式投與’但通常調配成包含-或多種醫^ 學上可接f之载劑、稀釋劑或賦形劑的適合組合物。該 組合物可使用標準程序製備。 朴因此’提供-種醫藥組合物，纟包含式⑴化合物或发此 藥或其醫藥學上可接A夕酿 ^ 接又之息，及一或多種醫藥學上 ^ 之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。 乂 在實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含认 ^〇_{[2备6_(三氟甲基）苯基]曱基比唑-3_基V - 醮胺，及一或多種醫藥與- 本甲 劑。 邊樂予上可接受之載劑、稀釋劑或賦形 147755.doc •27· 201103892 在另一實施例中，提供一種醫藥組合物，1 氫⑽ϋ苯基m基](1-{[2务6_(三i曱基）苯基]甲 基}-m3-基）胺基]甲輯二鈉鹽，及—或多種醫藥學 上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 因此’提供-種治療ICRAC抑制劑適效之疾病或病狀的 醫藥組合物，其包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽。 宜在周圍溫度及大氣壓下藉由混合而製備之包含式⑴化 ^物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可適於局部投 藥(包括上表皮、吸入、鼻内或經眼投藥)、經腸投藥(包括 經口或經直腸投藥）或非經腸投藥（諸如藉由注射或輸注）。 適於局部㈣、尤其適於鼻内投藥之包含式⑴化合物或其 醫藥學上可接受之鹽的組合物受到關注。 -般而言，視投藥途徑所需要，組合物可呈溶液或懸浮 液(水性或非水性）、錠劑、膠囊、口服液體製劑、散劑、 顆粒、***鍵、洗劑、乳膏、軟膏、凝膠劑、發泡體、可 復原散劑或检劑之形式。 一般而言’視投藥途徑而定，包含式⑴化合物或其醫藥 學上可接受之鹽的組合物可含有約01%至99%(w/w)、諸如 約10%至6〇%(w/w)(以組合物之總重量計）之式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之鹽。用於治療上述疾病之化合物的劑 量按慣常方式隨著疾病之嚴重性、罹病者之體重及其他類 似因素而變。然而’作為一般指$，適合之單位劑量可為 、、勺0.05 mg至1〇〇〇 mg ,例如約〇 〇5叫至謂叫，且該等單 147755.doc -28- 201103892 位劑量可一日投與一次以上，例如一日兩次或三次或視需 要而定。該療法可延續數週或數月。 進一步提供一種治療IC R A C抑制劑適效之疾病或病狀的 醫藥組合物，其包含式⑴化合物或其前藥或其醫藥學上可 接受之鹽。在一實施例中，提供一種治療過敏性病症（諸 如鼻炎）或發炎性病症（諸如哮喘）之醫藥組合物，其包含式 (I)化合物或其前藥或其醫藥學上可接受之鹽。 因此，提供一種醫藥組合物，其包含〇 〇5 1^至1〇〇〇 mg 式⑴化合物或其前藥或其醫藥學上可接受之鹽，及〇 i g至 2 g-或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形 劑。 局部組合物中式⑴化合物或其前藥或其#㈣上可Μ 之鹽的比例視欲製備組合物的確切類型及敎投藥途徑而 定，但以組合物之總重量計一般在約〇〇〇ι%至ι〇%⑻⑼之 犯圍内。然而，對於大多數類型之製劑，所用比例以扭合 物之總重量計一般在約〇.〇〇5%至1%(w/w)，諸如約〇.〇1% ^l%(w/w)M，iV^〇.〇1〇/〇JL〇>5%(w/w)^i|^ 〇 ^ 在供吸入用之散劑中’所用比例以組合物之總重量計一般 在約0.1%至5%(w/w)之範圍内。 -般而言，適於鼻内或吸入投藥之醫藥組合物宜與一或 多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑（諸如水性或非水 性媒劑、增稍劑、等張性調節劑、抗氧化劑及/或防腐劑） 一起調配成氣溶膠、溶饬 辟a ★ 夜 ^沣液、滴劑、凝膠劑或乾粉 末。 147755.doc -29- 201103892 對於適於鼻内或吸入投藥之組合物’式⑴化合物或其前 藥或其醫藥學上可接受之鹽通常可呈粒度縮小之形式，其 可由例如微粉化及研磨之習知技術製備。一般而言，尺寸 縮小（例如微粉化）之式⑴化合物或其前藥或其醫藥學上可 接受之鹽可由Dw值約0.5微米至1〇微米，諸如約2微米至4 微米（例如使用雷射繞射法測量）界定。 在一態樣中，包含式（I)化合物或其前藥或其醫藥學上可 接受之鹽的醫藥組合物適於鼻内投藥。包含式⑴化合物或 其前藥或其醫藥學上可接受之鹽的鼻内組合物可允許化合 物傳遞至鼻腔之所有區域（靶組織）且可進一步允許該（該 等）化合物保持與靶組織接觸較長時間。適於鼻内組合物 之給藥方案應為患者在清潔鼻腔後經鼻緩慢吸入。吸入期 間，將組合物投與一個鼻孔，同時用手擠壓另一鼻孔。接 著對另-鼻孔重複此程p通常’每個鼻孔經由上述程序 T與-或兩劑喷霧，每日多至兩次或三次，理想為每日一 次。適於每曰投與一次之鼻内組合物尤其受關注。 需要時，鼻内組合物可視情況含有一或多種懸浮劑、一 或多種防腐劑、-或多種濕潤劑及/或-或多種等張性調 節劑。適於鼻内投藥之組合物可視情況進一步含有其他賦 形劑’諸如抗氧化_如偏亞硫酸氮納）、味覺掩蔽劑（諸 如薄荷腦）及甜味劑（例如右旋糖、甘油、糖精及/或山梨糖 醇）0 若包括懸浮劑’則以鼻内組合物之總重量計存在於植 合物中之懸浮劑的量通常介於約0._%(w/w)之間諸 M7755.doc •30· 201103892 如介於約1.5%與2.4%(w/w)之間。懸浮劑之實例包括 Avicel®、緩甲基纖維素、維格姆（veegUm)、黃蓍膠 (tragacanth)、膨潤土、曱基纖維素及聚乙二醇，例如微晶 纖維素或羧甲基纖維素鈉。適當時，懸浮劑亦可包括於適 於吸入、經眼及經口投藥之組合物中。 出於穩定之目的，包含式（I)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽的鼻内組合物可藉由包含防腐劑來保護以免微生物或 真菌污染及生長。醫藥學上可接受之抗微生物劑或防腐劑 之實例可包括四級銨化合物（例如氯苄烷銨（benzalk〇nium ChI〇ride)卞索氯 4安（benzethonium chloride)、西曲漠敍 (etrimide)及西 η比氣錢（cetyipyridinium c.hi〇ride))、汞劑 ⑴士肖S夂本求、乙酸本汞及硫柳汞（thimer〇sai))、醇劑（例 如氣丁醇、笨乙醇及苄醇）、抗細菌酯（例如對羥基苯曱酸 之^ 、螯合劑（諸如乙二胺四乙酸二鈉（EDTA))及其他抗 :生物劑（諸如氯己定⑽的^⑻㈣、氯甲紛、山梨酸及 其鹽（諸如山梨酸鉀）及多黏菌素（polymyxin))。醫藥學上可 妾又之抗真菌劑或防腐劑之實例可包括苯曱酸鈉。若包括 則以組合物之總重量計’所存在之防腐劑的量可 :勺 〇_〇01/〇與 l〇/0(w/w)之間，諸如約 〇 〇i5〇/〇(w~)。適當 時丄防腐劑可包括於適於其他投藥途徑之組合物中。 3有懸浮藥劑之組合物可包括 σ切』匕秸瑭樂學上可接受之濕潤 組人：具有濕潤藥劑粒子之功能以有助於該等粒子分散於 期間路水相中。Μ劑之时通常不會導致分散液在混合 包濕潤劑之實例包括脂肪醇、酯及醚，諸如聚氧 147755.doc 201103892 乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸醋(聚山梨醇醋8〇)。以鼻内 組合物之總重量計，存在於組合物中之濕潤劑的量可介於 約 0.001%與 〇.〇5%(w/w)之間，例如約〇〇25%(w/w)。適當 時，濕濁劑可包括於適於其他投藥途徑（例如吸入及/或經 眼投藥）的組合物中。 可包括等張性調節劑以與體液（例如鼻腔流體）達成等 張’從而降低刺激程度。等張性調節劑之實例包括氣化 鈉、右旋糖、木糖醇及氯化鈣。以鼻内組合物之總重量 计’包括於組合物中之等張性調節劑的量可介於約01%與 10%(w/w)之間，諸如約5.0%(你&卜適當時等張性調節 劑亦可包括於適於其他投藥途徑之組合物中，例如包括於 適於吸入、經眼、口服液體及非經腸投藥之組合物中。 另外，包含式（I)化合物或其前藥或其醫藥學上可接受之 鹽的鼻内組合物可藉由添加適合之緩衝劑進行緩衝，諸如 檸檬酸鈉、檸檬酸、磷酸鹽（諸如磷酸氫二鈉（例如十二水 0物、七水合物、二水合物及無水形式）或磷酸鈉）及其混 合物。適當時，緩衝劑亦可包括於適於其他投藥途徑之組 合物中。 局部投與鼻或肺（例如用以治療鼻炎）之組合物包括經由 加壓泵傳遞至鼻腔之加壓氣溶膠組合物及水性組合物。非 加壓且適於局部投與鼻腔之組合物尤其受關注。適合之組 合物含有水作為稀釋劑或載劑以用於此目的。投與肺或鼻 之水性組合物可具有習知賦形劑，諸如緩衝劑、張力調節 劑及其類似物。水性組合物亦可藉由噴霧而投與鼻。 147755.doc •32· 201103892 流體分配器通常可用於將流體組合物傳遞至鼻腔。流體 組合物可呈水性或非水性，但通常呈水性。此類流體分配 器可具有分配噴嘴或分配孔口，一旦向流體分配器之泵機 構施加使用者所施加之力，即可經由該喷嘴或孔口分配定 量之流體組合物。該等流體分配器一般具有多劑定量之流 體組合物的儲集器，一旦依序進行泵致動，即可分配該等 劑量。分配喷嘴或孔口可組態成***使用者之鼻孔内以便 將流體組合物以噴霧方式分配至鼻腔内。上述類型之流體 分配器描述並說明於wo 05/044354中，其全部内容以引入 的方式併入本文中。分配器具有容納流體排出裝置之外 殼，該流體排出裝置具有安裝於含有流體組合物之容器上 的壓縮泵。外殼具有至少一個手指可操作側桿，該側桿可 相對於該外殼向内移動以便用凸輪帶動容器在外殼中上移 以使果擠壓且果送定量《組合物經由外殼之鼻用噴嘴離開 泵管座。在一實施例中，流體分配器為WO 05/044354之圖 30-40中所說明之一般類型。 在一態樣中，提供—種鼻内組合物，其包含式⑴化合物 或其前藥或其醫藥學上可接受之鹽。在另—態樣中，此類 鼻内組合物不含氣苄烷銨。 吸入投t包括局部投與肺，肖如利用氣溶膠或乾粉末組 合物局部投與肺。 適於吸入投藥之氣溶膠組合物可包含化合物於醫藥學上 可接受之水性或非水性溶财之溶液或精細懸浮液。適於 吸入之氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液且—般含有式⑴化 147755.doc -33· 201103892 合物或其前藥或其醫藥學上可接受之鹽及適合推進劑，諸 如碳氟化合物或含氫之氯氟碳化物或其混合物（諸如氮敗 烷烴，例如ι，ι，ι，2-四氟乙烷、mm、七氟_正丙烷 或其合物）。氣/谷膠組合物可視情況含有此項技術中熟 知之其他賦形劑，諸如界面活性劑或共溶劑。界面活性劑 之實例包括（但不限於）油酸、卵磷脂、寡聚乳酸或衍生 物，例如WO 94/21229及WO 98/34596中所述之衍生物。 共溶劑之一實例包括（但不限於）乙醇。氣溶膠組合物可以 單劑量或多劑量之量呈無菌形式存在於密封容器中，該密 封容器可採用與霧化裝置或吸入器一起使用之藥筒或再填 裝形式。或者，密封容器可為整體分配裝置，諸如單劑量 鼻吸入器或配備有計量閥之氣溶膠分配器（定量吸入器）， 其可在容器之内含物耗盡後拋棄。 乾粉末可吸入型組合物可採用例如明膠之膠囊及藥筒或 例如層壓鋁箱之發泡藥形式以在吸入器或吹入器中使用。 該等組合物經調配可包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受 之鹽與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。 對於乾叔末可吸人型組合物，視情況可將適於吸入投藥 之組合物併人複數個密封給藥容器（例如包含乾粉末組合 :)'，6亥等容器以條或帶縱向固定於適合之吸入裝置内 卩。亥W在*要時可破裂或可剝開，且例如乾粉末組合 物之劑量可經由裝 裝置（诸如GlaxoSmithKline所售之 DISKUSTM梦署、益 1 )藉由吸人來投與。DISKUSTM吸入裝置例 如描述於 GB 2242134 At，θ / μ· μ # m 1 ' 且在此類裝置中，至少一個供 147755.doc -34- 201103892 式之組合物用的容器（該或該等办„ 山 個以條七嫌 夸令益可為例如複數 除方ΛΚ )界疋於兩個以可剝 等容:破此緊固之元件之間；該裝置包含：一界定該或該 ;開放位置(。pening ―叫之構件；—用於在開放 位置處剥離該等元件以打開容器 3!、s 佴仟，及一與打開之容 Π，制者可經由該出 取士 π， 1=1打開之谷1§中吸入 知末形式之組合物。 氣溶膠組合物通常配置成使得每劑定量或「喷一次 (邮）」之氣溶膠含有約2〇 μ§_2_ Μ、尤其約2〇阶5〇〇 叫式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽。投藥可每日一欠 或每日數次’例如2、3、4或8次，每次給予例W、2或3 劑。採用氣溶膠之總日劑量在約1〇〇叫以吨之範圍内， 諸如介於約200 μ§_2〇〇〇 pg之間。在吸入器或吹入器中經 滕囊及藥筒傳遞之總日劑量及^量―般為氣溶膠組合物劑 量之兩倍。 在另一態樣中，提供一種包含式⑴化合物或其前藥或其 醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其適於上表皮投藥。 藉由每日施用一或多次而施用於例如皮膚之染病區域的上 表皮組合物可呈例如軟膏、乳膏、乳液、洗劑、發泡體、 噴霧、水性凝膠劑或微乳液之形式。該等組合物可視情況 含有一或多種增溶劑、皮膚滲透增強劑、界面活性劑、芳 香劑、防腐劑或乳化劑。 軟膏、乳膏及凝膠劑例如可用水性或油性基質在添加適 合之增稠劑及/或膠凝劑及/或溶劑下調配而成。因此，該 147755.doc -35- 201103892 等基質例如可包括水及/或諸如液體石蠟或植物油（諸如花 生油或蓖麻油）之油，或諸如聚乙二醇之溶劑。可根據基 質性質使用之增稠劑及膠凝劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨 蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧基聚亞曱基及纖 維素衍生物及/或單硬脂酸甘油酯及/或非離子性乳化劑。 洗劑可用水性或油性基質調配而成，且—般亦含有一或多 種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。 在另一態樣中，提供一種包含式⑴化合物或其前藥或其 醤藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其適於經眼投藥。該 等組合物可視情況含有一或多種懸浮劑、一或多種防腐 劑、一或多種濕潤劑/潤滑劑及/或一或多種等張性調節 劑。眼用濕潤劑/潤滑劑之實例可包括纖維素衍生物、聚 葡萄糖70、明膠、液體多元醇、聚乙烯醇及聚維酮 (povidone) ’諸如纖維素衍生物及多元醇。 在另一態樣中，提供一種包含式⑴化合物或其前藥或其 邊藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其適於經口投藥。供 經口投藥之錠劑及膠囊可呈單位劑型，且可含有習知賦形 劑’諸如黏合劑、填充劑、製錠潤滑劑、崩解劑及可接受 之濕潤劑。錠劑可根據一般醫藥實務中熟知之方法包覆包 衣。 口服液體製劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳 液、糖聚或醜劑之形式’或可呈在使用前用水或其他適合 媒劑復原之乾燥產物之形式。該等液體製劑可含有習知添 加劑’諸如懸浮劑、乳化劑、非水性媒劑（可包括可食用 I47755.doc -36· 201103892 )防腐劑及（若需要）習知調味劑或著色劑。 在另態樣中，提供一種包含式⑴化合物或其前藥或其 醫荦風 μ可4立、^ 、干。妾文之鹽的醫藥組合物，其適於非經腸投藥。 ^於非經腸投藥之流體單位劑型可利用式⑴化合物或其醫 二 了接又之鹽及可呈水性或基於油之無菌媒劑來製 備。，所用媒劑及濃度而定，化合物可懸浮或溶解於媒劑 中製備/令液時，可將化合物溶解以供注射且經過濾器滅 菌後填充至適合之小瓶或安瓶中且密封。視情況可將諸如 局。卩麻醉劑、防腐劑及緩衝劑之佐劑溶解於媒劑中。為增 強m生組合物可在填充至小瓶中及在真空下移除水之 後加以冷凍。凍乾之非經腸組合物可在臨投藥前用適合之 溶劑復原。除化合物懸浮而非溶解於媒劑中且滅菌不能藉 由過滤來實現以外，非經腸懸浮液可以實質上相同之方式 製備。化合物可藉由與環氧乙烷接觸而滅菌，隨後懸浮於 無菌媒劑令。界面活性劑或濕潤劑可包括於組合物中以有 助於化合物均一分佈。 本發明之化合物及醫藥組合物可與—或多種其他治療劑 組合使用或包括-或多種其他治療劑，例如選自消炎劑、 抗膽鹼激導劑（尤其Mi/M2/M3受體拮抗劑）、h·腎上腺素受 體促效劑、抗感染劑（諸如抗生素或抗病毒劑）或抗組= 之治療劑。因& ’在另-態樣中’本發明提供—種組合， 其包含式（I)之化合物或其前藥或其醫藥學切接受之鹽與 -或多種其他治療活性劑，例如選自諸如皮質㈣醇或 NSAID之消炎劑、抗膽鹼激導劑、pr腎上腺素受體促效 147755.doc •37- 201103892 劑、抗感染劑（諸如抗生素或抗病毒劑）或抗組織胺之治療 = 明之一實施例涵蓋包含式⑴化合物或其前藥 本發明之-實施例涵蓋包含—或兩種其他治療劑之食 或^樂學上可接受之鹽與β2•腎上腺素受體促效劑及/或 抗膽驗激導劑及/或PDE，制劑及㈤抗組織胺之^ 合 對於熟習此項技術者明顯的是，適當時，另—（其他产 療成分可呈下列形式使用例如鹼金屬鹽或胺鹽或酸 加成鹽；4前藥；或酿，例如低碳烷基醋；或溶劑合物， 例如水合物m療成分之活性及/或穩定性及/或物理 特徵（諸如溶解度）最佳。亦明顯的是，適當時，該等治療 成分可呈光學純形式使用。 ” 在另心樣中本發明心供一種包含式（I)化合物或其前 藥或其醫藥學上可接受之鹽與β2_腎上腺素受體促效劑之組 合0 β2-腎上腺素受體促效劑之實例包括沙美特羅 (salmeter〇i)(其可為外消旋體或單一對映異構體，諸如 對映異構體）、沙丁胺醇（salbutamol)(其可為外消旋體或單 一對映異構體，諸如對映異構體）、福莫特羅 (formoterol)(其可為外消旋體或單一非對映異構體，諸如 足非對映異構體）、沙曱胺醇（saimefam〇1)、非諾特羅 (fenoterol)卡莫特羅（carmoterol)、依坦特羅（etanterol)、 那明特羅（naminterol)、克侖特羅（cienbuterol)、η比布特羅 (pirbuterol) 氟 丁特羅（flerbuterol)、茶丙特羅 147755.doc -38- 201103892 (reproterol)、班布特羅（bambuterol)、茚達特羅 (indacaterol)、特布他林（terbutaline)及其鹽，例如沙美特 羅之經萘曱酸鹽（xinafoate)(卜經基-2-萘甲酸鹽）、沙丁胺 醇之硫酸鹽或游離鹼，或福莫特羅之反丁烯二酸鹽。在一 實施例中，β2-腎上腺素受體促效劑為長效β2-腎上腺素受 體促效劑，例如提供約12小時或1 2小時以上之有效支氣管 擴張作用的化合物。β2-腎上腺素受體促效劑之另一實例為 化合物4-{(111)-2-[(6-{2-[(2,6-二氣苯基）曱氧基]乙氧基}己 基）胺基]-1-羥乙基}-2-(羥乙基）苯酚三苯基乙酸鹽（維蘭酚 三苯基乙酸鹽（Vilanterol Trifenacetate))。 其他β2-腎上腺素受體促效劑包括WO 02/066422、W0
02/070490 > WO 02/076933 ' WO 03/024439 ' WO 03/072539 ' WO 03/091204 、 WO 04/016578 、 WO 04/022547 、 WO 04/037807 ' WO 04/037773 、 WO 04/037768 、 WO 04/039762 、 WO 04/039766 、 WO 01/42193 及 WO 03/042 160 中所揭示者。 β2-腎上腺素受體促效劑之實例包括： 3-(4-{[6-({(2及)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺 基）己基]氧基} 丁基）苯磺醯胺； 3- (3-{[7-({(2i〇-2-羥基-2-[4-羥基-3-羥曱基）苯基]乙基}-胺 基）庚基]氧基}苯基）苯磺醯胺； 4- {(li〇-2-[(6-{2-[(2,6-二氣苄基）氧基]乙氧基}己基）胺基]-1-羥乙基}-2-(羥曱基）苯酚； 4-{(1/?)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 147755.doc -39- 201103892 基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基）苯酚； N-[2-羥基-5-[(1Λ)-1-羥基-2-[[2-4-[[(2β)-2-羥基-2-苯基乙 基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]甲醯胺； Ν-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基卜2_羥基_ 2-(8-經基-2(17/)-喧琳酮-5-基）乙基胺；及 5-[(i?)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-曱基-丙氧基）-苯基胺基]-苯 基}-乙基胺基）-1-經基-乙基]-8-經基-1H-喧琳-2-酮。 β2·腎上腺素受體促效劑可呈與醫藥學上可接受之酸形 成之鹽的形式’該酸係選自硫酸、鹽酸、反丁稀二酸、經 基萘甲酸（例如1 -羥基-2-萘甲酸或3-羥基-2-萘曱酸）、肉桂 酸、經取代之肉桂酸、三苯基乙酸、胺磺酸、對胺基苯磺 酸、萘丙烯酸、苯曱酸、4-曱氧基苯甲酸、2-羥基苯曱酸 或4-羥基苯曱酸、4-氣苯曱酸及4-苯基苯曱酸。 在另一態樣中，本發明提供一種包含式⑴化合物或其前 藥或其醫藥學上可接受之鹽與皮質類固醇之組合。 適合之消炎劑包括皮質類固醇。皮質類固醇之實例為彼 等口服及吸入型皮質類固醇及其具有消炎活性之前藥。實 例包括甲潑尼龍（methyl prednisolone)、潑尼龍 (prednisolone)、***（dexamethasone)、丙酸氟替卡松 (fluticasone propionate)、6α，9α-二氟·11β-羥基 _ΐόα-曱基_ Πα-[(4-曱基·1，3-噻唑-5_羰基）氧基]_3_側氧基_雄留“，仁二 烯-17β-硫代碳酸尽氟甲酯、6α，9α_二氟_17α·[(2_呋喃基羰 基）氧基]-11β-羥基-16α-曱基-3-側氧基·雄甾·ι，4-二烯-ΐ7β-硫代碳酸51-敗曱酯（呋喃甲酸氟替卡松（fluticas〇ne 147755.doc -40 - 201103892 furoate))、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-曱基-3-側氧基 _17α_ 丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代碳酸心(2-側氧基_四氩-呋喃-3S-i)酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基_ 17α-(2,2,3,3-四曱基環丙基羰基）氧基-雄崔-Μ·二稀_ηβ_ 硫代碳酸*S-氰基曱酯及6α，9α-二氟-11 β-經基_ΐ6α-曱基-17α-(1-甲基環丙基羰基）氧基-3-側氧基-雄甾·L4·二烯_ 17β-硫代碳酸5"-氟曱酉旨、倍氣米松醋（beclomethasone ester)(例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯）、布*** (budesonide) '氟尼縮松（flunisoiide)、莫美他松酯 (mometasone ,ester)(例如。夫喃甲酸莫美他松酉旨（moinetasone furoate))、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、羅氟奈德 (1'0【1印01^心）、環索奈德（(^163〇11丨(16，16(1，17-[[(/〇-環己基 亞曱基]雙（氧基）]-11β，21-二羥基-孕甾-i，4-二烯-3,20-二 酮）、丙酸布替可特（butixocort propionate)、RPR-106541 及ST-1 26。在一實施例中’皮質類固醇包括丙酸氟替卡 松、6α，9α-二氟·ΐΐβ_ 羥基 _ΐ6α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻 唑-5-羰基）氧基]_3_側氧基-雄留-Μ·二烯_ηβ_硫代碳酸5· 氟曱酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基]_11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基_雄崔-1,4-二烯_ΐ7β-硫代碳酸5·-氟甲 酯、6α，9α-二氟·ιΐβ·羥基-16α•甲基_3_側氧基·17α-(2,2,3,3-四曱基環丙基羰基）氧基-雄崔-U4_二烯_ι7β-硫代 碳酸*5-氰基甲酯及6〇1，9〇1-二亂-110-經基_16〇1-甲基-17〇1_(1_ 甲基環丙基幾基）氧基-3-側氧基-雄甾- ΐ，4-二稀- Ι7β-硫代碳 酸<5-氟曱酯。在一實施例中，皮質類固醇為6α,9α-二氟- 147755.doc •41· 201103892 17α-[(2-π夫β南基叛基）氧基]-11β -輕基-16α-曱基-3 -側氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代碳酸氟甲酯。
皮質類 固醇之其他實例可 包括WO 02/088167 、 WO 02/100879 、WO 02/12265 、WO 02/12266 ' WO 05/005451 、WO 05/005452 、WO 06/072599 及 WO 06/072600中所揭示者。
對轉錄抑制（transrepression)之選擇性可超過對轉錄活化 (transactivation)之選擇性且可適用於組合療法的具有糖皮 質激素促效作用之非類固醇化合物包括以下公開專利申請 案及專利中所揭示者：WO 03/082827、WO 98/54159、 WO 04/005229、WO 04/009017、WO 04/018429、WO
03/104195 、 WO 03/082787 、WO 03/082280 、 WO 03/059899 、 WO 03/101932 、WO 02/02565 > WO 01/16128 、 WO 00/66590 、 WO 03/086294 、 WO 04/026248 ' WO 03/061651 、WO 03/08277 、 WO 06/000401 、 WO 06/000398 、WO 06/015870 、 WO 06/108699、W0 07/000334及 WO 07/054294。 消炎劑之實例包括非類固醇消炎藥（NS AID)。 NSAID之實例包括色甘酸鈉（sodium cromoglycate)、奈 多羅米鈉（nedocromil sodium)、麟酸二自旨酶（PDE)抑制劑 (例如茶驗（theophylline)、PDE4抑制劑或混合型 PDE3/PDE4抑制劑）、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑 (例如孟魯司特（montelukast))、iNOS抑制劑、膜蛋白酶及 彈性蛋白酶抑制劑、β-2整合素拮抗劑及腺苷受體促效劑 147755.doc -42· 201103892 或拮抗劑（例如腺苷2a促效劑）、細胞激素拮抗劑（例如趨化 激素拮抗劑，諸如CCR3拮抗劑）或細胞激素合成抑制劑或 5-脂肪加氧酶抑制劑。iNOS(誘導性氧化氮合成酶抑制劑） 較佳經口投與。iN0S抑制劑之實例包括w〇 93/13〇55、 WO 98/30537、WO 02/50021、W0 95/34534 及 w〇 99/62875中所揭示者。CCR3抑制劑之實例包括w〇 02/26722中所揭示者。 因此，在另一態樣中，本發明提供一種包含式⑴化合物 或其前藥或其醫藥學上可接受之鹽與pDE4抑制劑之組 合〇 在一實施例中，本發明提供式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑組合之用途，尤其 在調配物適於吸人的情況下。適用於本發明之此態樣的 PDE4特異性抑制劑可為已知抑制pDE4酶或發現起簡恃 制劑作用及僅為PDE4抑制劑的任何化合物，不為抑制酬 家族之其他成員（諸如PDE3&PDE5以及pDE4)的化合物。 化合物包括廢氰基_4-(3-環戊氧基-4-甲氧基笨基）環 己烧-1_甲酸、2_曱氧幾基·4_氰基冬（3_環丙基甲氧基冰二 氟曱氧基苯基）環己小酮及則4_氰基_4_(3_環丙基甲氧基_ 4-二氟甲氧基苯基）環己小醇]。又，廣·‘象基冰^(環戊 氧基）-4-曱氧基苯基]環己烷小甲酸（亦稱為西洛司特 (cilomilast))及其鹽、酯、前藥或物理形態描述於Η%年9 月3曰頒佈之美國專利5,552,438中；此專利及其所揭示之 化合物以引用的方式全部併入本文中。 I47755.doc •43- 201103892 其他化合物包括£11)丨〇11之人\¥0-12-281(11(^6611,：^.等人， 15th EFMC Int Symp Med Chem (9月 6 日-10 日，Edinburgh) 1998，摘要 P.98 ; CAS 參考號 247584020-9);名為 NCS· 613(INSERM)之9-节基腺D票呤衍生物；Chiroscience及 Schering-Plough 之 D-4418 ;稱為 CI-1018(PD-168787)且為 Pfizer所有之苯并二氮呼PDE4抑制劑；Kyowa Hakko於WO 99/16766中揭示之苯并間二氧雜環戊稀衍生物；Kyowa Hakko 之 K-34 ; Napp 之 V-11294A(Landells，L.J.等人，Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (9 月 19 日-23 日，Geneva) 1998] 1998， 12 (增刊28):摘要P2393);羅氟司特 (roflumilast)(CAS 參考號 162401-32-3)及 Byk-Gulden 之酿嘹 酮（WO 99/47505，其揭示内容以引用的方式併入本文 中）；普馬芬群（Pumafentrine)，（-)，p-[(4aR*，106S*)-9-乙氧 基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-8-曱氧基-2-甲基苯并[(；][1,6]喑啶-6-基]-N，N-二異丙基苯曱醯胺，其為混合型PDE3/PDE4抑 制劑，已由Byk-Gulden(現為Altana)製備並公開； Almirall-Prodesfarma 正在研製中之阿羅茶驗（arofylline); Vernalis之 VM554/UM565 ;或 T-440(Tanabe Seiyaku ; Fuji， Κ·等人，J Pharmacol Exp Ther，1998, 284(1): 162)及 T2585 。 其他化合物揭示於已公開之國際專利申請案WO 04/024728(Glaxo Group Ltd) ' WO 04/056823(Glaxo Group Ltd)及 WO 04/103998(Glaxo Group Ltd)中。 在另一態樣中，本發明提供一種包含式（I)化合物或其前 147755.doc 44· 201103892 藥或其醫藥學上可接受之鹽與抗膽鹼激導劑之組合。 抗膽鹼激導劑之實例為彼等充當簟毒鹼受體之拮抗劑的 化合物，詳言之為彼等作為…或!^〗受體之拮抗劑、MVM3 或M2/M3受體之雙重拮抗劑或Μ丨/M2/M3受體之泛拮抗劑的 化合物。經由吸入投藥之例示性化合物包括異丙托銨 (ipratropium)(例如，以名稱Atrovent出售之呈溴化物形式 的CAS 22254-24-6)、氧托銨（oxitropium)(例如，呈溴化物 形式之CAS 30286-75-0)及噻托銨（tiotropium)(例如，以名 稱Spiriva出售之呈溴化物形式的CAS 136310-93-5)。瑞伐 托酯（revatropate)(例如，呈氫溴酸鹽形式之CAS 262586-79-8)及WO 01/04118中所揭示之LAS-34273亦受關注。經 口投與之例示性化合物包括旅余西平（pirenzepine)(CAS 28797-61-7)、達非那新（darifenacin)(CAS 133099-04-4， 或以名稱Enablex出售之呈氫溴酸鹽形式的CAS 133099-07-7)、氧基經丁寧（〇xybutynin)(以名稱Ditropan出售之CAS 5633-20-5)、特羅地林（terodiline)(CAS 15793-40-5)、托特 羅定（tolterodine)(CAS 124937-51-5，或以名稱Detrol 出售 之呈酒石酸鹽形式的CAS 124937-52-6)、奥替溴銨 (otilonium)(例如，以名稱Spasmomen出售之呈漠化物形式 的 CAS 26095-59-0)、曲司氣銨（trospium chloride)(CAS 10405-02-4)及索非那新（solifenacin)(CAS 242478-37-1，或 亦稱為YM-905且以名稱Vesicare出售之呈丁二酸鹽形式的 CAS 242478-38-2) 〇 其他抗膽鹼激導劑包括美國專利申請案60/487981中所 147755.doc -45- 201103892 揭示之化合物，包括例如： 溴化（3-/^)-3-(2，2-二-2-°塞吩基乙稀基）_ 8,8-二曱基_8_氮鏽 雙環[3.2.1]辛烷； 溴化（3-絝）-3-(2,2-二笨基乙烯基）-8,8_二曱基_8_氮鏽雙環 [3.2.1]辛烧； 苯磺酸（3-β)-3-(2,2-二苯基乙烯基）_8,8_二甲基_8氮鑛雙 環[3.2.1]辛烷4-甲酯； 溴化（3_巧）·8,8-二曱基-3-[2_苯基-2-(2_。塞吩基）乙稀基] 氮钂雙環[3.2.1]辛烷；及/或 漠化（3-巧）-8,8-二曱基-3-[2-笨基-2-(2-°比°定基）乙烯基]_8 氮鏽雙環[3.2.1]辛烷。 其他抗膽鹼激導劑包括美國專利申請案60/511009中戶斤 揭示之化合物，包括例如： 碘化（/^)-3-(2-曱氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基）-8,8-二曱基 8-氮鑌-雙環[3.2.1]辛烷； 3-((/^)-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二笨基_丙 腈； (冷）-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基·乙基）-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛 烧； 3-((外）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2_二笨基_内 醯胺； 3-((^)-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二笨基 酸； 碘化（冷）-3-(2-氰基-2,2·二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮錢' 147755.doc •46· 201103892 雙環[3.2.1]辛烷； 溴化（/^)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二曱基-8-氮鑌-雙環[3·2.1]辛烷； 3-((絝）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙-1-醇； 苄基-3-((冷）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二 苯基-丙醯胺； 碘化（絝）-3-(2-胺曱醯基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮 鏽-雙環[3.2.1]辛烷； 1-苄基-3-[3-((^)-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2_1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-腺， 1-乙基-3-[3-((巧）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-脲； iV-[3-((曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-乙醯胺； #-[3-((痄）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-苯甲醯胺； 3-((巧）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二-噻吩-2-• 基-丙猜， . 鐵化（/^)-3-(2 -鼠基-2,2 -二塞吩-2-基-乙基）-8,8-二甲基-8_ 氮鏽-雙環[3.2.1]辛烷； #-[3-((冷）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-苯續酿胺； [3-((^)-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙 147755.doc -47- 201103892 基]-脲； [3-((冷）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-曱烧確醯胺；及/或 溴化（冷）-3-{2,2-二笨基_3-[(l-苯基-甲醯基）-胺基l·丙基}- 8.8- 二曱基-8-氮鏽-雙環[3.2.l]辛烷。 其他化合物包括： 破化（巧）-3-(2-甲氧基_2,2-二-噻吩-2-基-乙基）-8,8-二曱基· 8-氮鑌-雙環[3.2.1]辛烧； 破化（巧）-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二曱基-8-氮鏽-雙環[3.2.1]辛烷； 溴化（冷）-3-(2-氰基_2,2-二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮鏽-雙環[3.2.1]辛烷； 破化（巧）_3-(2-胺曱酼基-2,2,二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮 鏽-雙環[3.2.1]辛烷； 蛾化（巧）-3-(2-氰基_2,2-二-噻吩-2-基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮鏽-雙環[3.2.1]辛烷；及/或 漠化（冷）-3-{2,2-二苯基·3·[(1_苯基-甲醯基）·胺基]_丙基卜 8.8- 二曱基-8-氮鑌-雙環[3.2.1]辛烷。 因此’在另一態樣中’本發明提供一種包含式（I)化合物 或其别藥或其醫藥學上可接受之鹽與抗組織胺之組合。 在實；^例中’本發明提供一種包含式（I)化合物或其醫 藥子上可接受之鹽與H1拮抗劑之組合。H1拮抗劑之實例 ㈠不限於）夜來咕諾（amelexan〇x)、阿司〇米〇坐 ( 〇le)、阿紮他咬（azatadine)、 St 拉斯、;丁 147755.doc -48· 201103892 (azelastine)、阿伐斯丁（acrivastine)、漠苯那敏 (brompheniramine)、西替利0秦（cetirizine)、左西替利嗪 (levocetirizine)、乙氟利唤（efletirizine)、氣芬尼拉明 (chlorpheniramine)、氣馬斯汀（clemastine)、賽克利0秦 (cyclizine)、卡瑞斯 ί丁 （carebastine)、賽庚0定 (cyproheptadine)、卡比沙明（carbinoxamine)、脫碳乙氧基 氯雷他定（descarboethoxyloratadine)、多西拉敏 (doxylamine)、二曱茚定（dimethindene)、依巴斯汀 (ebastine)、依匹斯汀（epinastine)、乙氟利嗪、非索非那定 (fexofenadine)、羥唤（hydroxyzine)、酮替芬（ketotifen)、 洛拉他定（loratadine)、左卡巴司汀（ievocabastine)、咪唑 斯汀（mizolastine)、美喹他嗪（mequitazine)、米安色林 (mianserin)、諾貝斯汀（n〇berastine)、美克利嗪 (meclizine)、諾司味 β坐（n〇rastemiz〇ie)、奥洛他定 (olopatadine) 0底香豆司特（picumast) 、 11比拉明 (pyrilamine)、異丙 °秦（promethazine)、特非那定 (terfenadine)、曲吡那明（tripelennamine)、替美斯汀 (temelastine)、異丁嗪（trimeprazine)及曲普利啶 (triprolidine)，尤其西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪及 非索非那定。在另一實施例中，本發明提供一種包含式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽與H3拮抗劑（及/或反向促 效劑）之組合。H3拮抗劑之實例包括例如w〇 2〇〇4/〇35556 及WO 2006/045416中所揭示之彼等化合物。可與式⑴化 合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用的其他組織胺受體 147755.doc -49- 201103892 才。抗劑包括H4受體之拮抗劑（及/或反向促效劑），例如
Jablonowski 等人，乂 46:3957-3960 (2003)中所 揭示之化合物。 因此’在另一態樣中，本發明提供一種包含式（I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽與另一種鈣釋放活化鈣通道抑制 劑之組合。 該等組合中之個別化合物可於各別或合併之醫藥調配物 中依序或同時投與。在一實施例中，個別化合物係於合併 之醫藥組合物中同時投與。熟習此項技術者易於瞭解已知 治療劑之適當劑量。 上文提及之組合宜呈現為醫藥組合物之使用形式，且因 此包含如上文所定義之組合與一或多種醫藥學上可接受之 載劑及/或賦形劑的醫藥組合物代表本發明之另一態樣。 忒等組合中之個別化合物可於各別醫藥組合物中依序投 與以及於合併之醫藥組合物中同時投與。其他治療活性: 分可與式⑴化合物-起懸浮於組合物中。熟習此項技術者 易於瞭解已知治療劑之適當劑量。 本發明之化合物可由下述方法或由類似方法製備。因 此，以下中間物及實例用以說明本發明化合物之製備，且 不應視為以任何方式限制本發明之範嘴。 實例 概述 質譜導向自動製備型HPLC係在下文所給之條件下進 行。UV偵測為210 nm至350 nm波長之平均卢％ b現，且在使 M7755.doc -50- 201103892 用交替掃描正模式及負模式電喷霧電離的質譜儀上記錄質 言普。 方法A : 方法A係在周圍溫度下於Supelcosil ABZ+Plus管柱（通常 為150 mmx30 mm内徑，5 μηι填料直徑）上進行。所用溶劑 為： Α=0 · 1 % ν/ν甲酸水溶液 B=MeCN:水 95:5 + 0.05% 甲酸 方法B : 方法B係在周圍溫度下於Sunfire Cl8管柱（通常為15〇 mmx30 mm内徑，5 μιη填料直徑）上進行。所用溶劑為： Α=0 · 1 % ν/ν甲酸水溶液 Β=0.1°/〇 ν/ν曱酸之乙腈溶液。 方法C : 方法C係在周圍溫度下於Sunfire cls管柱（通常為15〇 mmx30 mm内徑，5 μιη填料直徑）上進行。所用溶劑為. Α=0.1°/。ν/ν三氟乙酸水溶液 Β=0.1% ν/ν三氟乙酸之乙腈溶液。 方法D : 方法D係在周圍溫度下於Sunfire C,8管柱（通常為i 〇〇 mmxl9 mm内徑，5 μιη填料直徑）上進行。所用溶劑為： Α=0·1% ν/ν三氟乙酸水溶液 B=0.1% wv三氟乙酸之乙腈溶液。 方法E : 147755.doc •51· 201103892 方法E係在周圍溫度下於XBridge 管柱（通常為I% mmxl9 mm内徑，5 μπι填料直徑）上進行。所用溶劑為： Α-以氨溶液調整至ρΗ 1〇之1〇 mM碳酸氫銨水溶液。 B=乙腈。 實驗細節 本文所提及之LC-MS系統1 -8之實驗細節如下： 系統1 管柱：3·3 cm><4.6 mm内徑，3 μηι ABZ+PLUS，來自 Supelco® 流動速率：3 mL/min。 溫度：室溫 UV偵測範圍：215至330 nm 質譜：在使用交替掃描正模式及負模式電噴霧電離的質譜 儀上記錄。 溶劑： A : 0.1%曱酸+ 10 mM乙酸銨 B : 95%乙腈+〇·〇5%甲酸 梯度： 時間（分鐘） A % B% 0 100 0 0.7 100 0 4.2 0 100 4.6 0 100 4.8 100 0 系統2
管柱：50 mm内徑，1.7 μιη Acquity UPLC BEH 147755.doc -52- 201103892
Cl8 流動速率：1 mL/min。
溫度：40°C UV偵測範圍：220至330 nm 質譜：在使用交替掃描正模式及負模式電喷霧電離的質譜 儀上記錄。 溶劑： A: 0.1%曱酸+ 10 mM乙酸|安 B : 95%乙腈+0.05%甲酸 梯度： 時間（分鐘） A % B% 0 97 3 0.1 97 3 1.4 0 100 1.9 0 100 2 97 系統3
管柱：50 mm内徑，ι·7 μΓη Acquity UPLC BEH C 1 8 流動速率：1 mL/min。
溫度：40°C U\M貞測範圍：210至3 50 nm 質譜··在使用交替掃描正模式及負模式電噴霧電離的質譜 儀上記錄。 溶劑： A : 0.1% v/v曱酸水溶液 B : 0·1°/〇 v/v曱酸之乙腈溶液 147755.doc -53· 201103892 梯度： 時間（分鐘） A% Β% 0 97 3 1.5 0 100 1.9 0 100 2.0 系統4 97 3 管柱：30 mmX4.6 mm内徑， 流動速率：3 mL/min。 溫度：30°C UV偵測範圍：210至350 nm 3.5 μηι Sunfire Ci〆 質譜：在使用交替掃描正模式及負模式電喷霧電離的質譜 儀上記錄。 溶劑： A : 0.1% Wv曱酸水溶液 B : 0· 1 % v/v曱酸之乙腈溶液 梯度： 時間（分鐘） A % B% 0 97 3 0.1 97 3 4.2 0 100 4.8 0 100 4.9 97 3 系統5 5.0 97 3
管柱：50 mm内徑，1-7 μιη Acquity UPLC BEH 147755.doc •54- 201103892 流動速率：1 mL/min。
溫度：40°C UV偵測範圍：220至330 nm 質譜：在使用交替掃描正模式及負模式電噴霧電離的質譜 儀上記錄。 溶劑： A : 0.1〇/〇 v/v三 B : 0.1% v/v三 氟乙酸水溶液 氟乙酸之乙腈溶液 梯度： 時間（分鐘） A % B% 0 97 3 1.5 0 100 1.9 0 100 2.0 97 3 管柱：30 mmx4.6 mm内徑，3.5 μηι SunHre C18管柱 流動速率：3 mL/min。 系統6
溫度：30°C UV偵測範圍：210至350 nm 質譜：在使用交替掃描正模式及負模式電喷霧電離的質巧 儀上記錄。 溶劑： A : 0.1 % v/v三氟乙酸水溶液 B : 0.1% v/v三氟乙酸之乙腈溶液 梯度： 時間（分鐘） A % B% 0 97 3 0.1 97 3 147755.doc •55· 201103892 4.2 0 100 4.8 0 100 4.9 97 3 5.0 97 3 系統7
管柱：50 mm><2.1 mm内徑，1.7 μηι Acquity UPLC BEH C i 8
流動速率·_ 1 mL/min e 溫度：40°C UV偵測範圍：220至350 nm 質譜：在使用交替掃描正模式及負模式電喷霧電離的質譜 儀上記錄。 溶劑： A :以氨溶液調整至pH 溶液 B :乙腈 10之10 mM破酸氫銨水 梯度： 時間（分鐘） A % B% 0 99 1 1.5 3 97 1.9 3 97 2.0 系統8 0 100 管柱：50mm><4.6mm内徑， 流動速率：3 mL/min。 溫度·· 30。〇 3.5 μηι XBridge Ci8管柱 147755.doc -56- 201103892 UV偵測範圍：210至350 nm 質譜：在使用交替掃描正模式及負模式電喷霧電離的質譜 儀上來記錄。 溶劑： A :以氨溶液調整 溶液 B :乙腈 至pH 10之10 mM碳酸氫敍水 梯度： 時間（分鐘） A% B% 0 99 1 0.1 99 1 4.0 3 97 5.0 3 97 縮寫： 以下清單提供本文中所用之某些縮寫的定義。應瞭解， 3亥巧單並不详盡，但本文中未在以下定義之彼等縮寫的含 義對於熟習此項技術者而言顯而易知。
Ac(乙醯基）；
Bu(丁基）； nBu(正丁基）； tert-Bu(第三丁基）； DCM(二氣曱烷）； DIPEA(iV，W二異丙基乙胺）； DMF(W-二曱基曱醯胺）； DMSO(二曱亞颯）；
Et(乙基）； 147755.doc -57- 201103892
EtOAc(乙酸乙酯）； g(公克）； h(小時）； HATU(六氟填酸2-(7-氮雜-1//-苯并三嗤-1-基）-l，l，3,3-四曱 基錁）； HC1(鹽酸）；
Hz(赫茲）； L(公升）； LCMS(液相層析-質譜分析）； LDA(二異丙基胺基鋰）； Μ(莫耳濃度）； MDAP(質譜導向自動製備型HPLC);
Me(曱基）；
MeOH(曱醇）； mg(毫克）； MHz(兆赫茲）； min(分鐘）； ml(毫升）； μΐ(微升）； mM(毫莫耳濃度）； mmol(毫莫耳）； mol(莫耳）； NBS(iV-溴代丁二醯亞胺）； PFA(全氟烷氧基）； 147755.doc -58- 201103892
Ph(苯基）； 卞歧異丙基）；
Rf(滯留因子）； Si(«一氧化發）； SPE(固相萃取）； 皿(三ΛΤ·(…〜似N，N’，N，四甲基錄）； TFA(三氟乙酸）； THF(四氫呋喃）； TLC(薄層層析）； TMS(三甲基矽烷基）。 提及越之所有情形皆> 7 心白私***，且鹽水係指NaCl飽和水溶 液0 已使用化合物命名程式「ACD Ν_ Pr〇 6〇2」獲得上 述實例的名稱》 中間物1 : [2-(丁氧基）苯基】甲醇
CC°H 在流動反應器（Vapourtec R4，30 ml PFA管，110°C )中， 將 2-(羥甲基）苯酚（1.24 g，10 mmol，Aldrich)及 1-溴丁烷 (1.18 ml，11 mm〇l，Acros)於乙醇（5 ml)中之溶液（總體積 約 7 ml)與 NaOH水溶液（2 N，5 ml，10 mmol)於水（2 ml)中 之溶液混合。該等試劑各以0.5 ml/min抽入，提供30分鐘 之反應時間。溶液通過30 ml反應器之後，在50°C下通過 147755.doc -59- 201103892 第一「冷卻」反應器（5 ml)。在反應器出口處，使用25〇 PSi背壓調節器。所有起始溶液已消耗後，用額外兀μ溶 劑（1:1，乙醇：水）淨化系統。真空濃縮所收集之物質。將 殘餘物分配於水與EtoAC之間，且用碳酸氫鈉飽和水溶液 處理。再用EtOAc萃取水相，且乾燥（疏水性玻璃料）合併 之有機萃取物且真空濃縮。在二氧化矽（1〇〇 g)上使用οι 00 /〇 乙酸 乙酯-環己烷 純化殘 餘物。 合併適 當溶離 份且真 空濃縮，得到襟題允合场（1.4 g) ; LCMS :(系統句
Uet=2.51 min，未偵測到 MH+。 中間物2 : 1-(溴甲基）-2-(丁氧基）苯
在流動反應器（Vapourtec R4，35 ml PFA管式反應器， 維持於25°C下）中，將2-( 丁氧基）苯基]甲醇（關於製備，參 見中間物1)(6 g，33.3 mmol)之DCM(30 ml)溶液（總溶液體 積34 ml)與三溴化磷之DCM溶液（1莫耳濃度，33 6如， 33.6 mmo卜Aldrich)混合。該等溶液各以0.583 ml/min抽 入，提供30分鐘之反應時間。將產出物收集至含水之搜掉 式燒瓶中’隨後用碳酸氫鈉水溶液（100 ml)處理。用 DCM(x 2)萃取水層’且乾燥（疏水性玻璃料）合併之有機萃 取物且真空濃縮’得到呈不透明黃色油狀之#题允合场 (6.8 g » 84%)；
'H NMR (DMSO-d6) 7.38 (1H, dd, J 7.5, 2 Hz), 7.29 (1H ddd, J 9, 7.5, 2 Hz), 7.00 (1H, d, J 9 Hz), 6.90 (1H, td J 147755.doc •60- 201103892 7.5, 1 Hz), 4.63 (2H, s), 4.03 (2H, t, J 6.5 Hz), 1.78-1.66 (2H, m), 1.56-1.44 (2H，m)，0.94 (3H, t，J 7.5 Hz)。 中間物3 : 1-(溴甲基）_2-(苯基甲基）苯
在氮氣下’將2-(苯基曱基）苯基]甲醇（393 mg，1.98 mmol，Acros)溶解於DCM(5 ml)中且冷卻至_1〇。〇（外部丙 酮/C02浴）。在氮氣下，將三溴化磷（19〇 μ1，2.02 mm〇1， Aldrich)之DCM(5 ml)溶液逐滴添加至攪拌溶液中。在氮氣 下攪拌反應混合物，且緩慢升溫至周圍溫度隔夜。在冰_ 水浴中再冷卻反應混合物’且藉由在攪拌下添加飽和碳酸 氫鈉水溶液（5 ml)而淬滅。分離各層，且用j)CM(2xlO ml) 洗滌水層。乾燥（MgS〇4)合併之DCM萃取物且濃縮，得到 呈油狀之襟题允合# ’靜置後變成淺粉紅色結晶固體（466 mg)，LCMS :(系統 4) tRET=3 _22 min，未須測到 MH+。 中間物4 : 2-氯-6-{[(甲氧基）甲基]氧基}笨曱酸
向 3-氣苯酚（8 ml ’ 77 mmol，ABCR)之 DCM(120 ml)溶 液中添加二甲氧基甲烧（32 ml ’ 362 mmol，Aldrich)，且 接著添加對甲苯石黃酸（0.164 g，0.952 mmol，Alfa Aesar)。 在氮氣下，使用含有3 A活化分子筛（約20 g)*之Soxhlet裝 置將溶液加熱至回流，維持24小時》*3 A分子篩在6小時後 147755.doc -61 - 201103892 進行更換。將約四分之一的反應混合物施加於70 g胺丙基 筒柱（用甲醇預洗滌）上。筒柱用曱醇（1_2倍管柱體積）溶 離’且收集數種溶離份。合併適當溶離份（TLC，50:50 DCM之環己烷溶液）且真空移除溶劑，得到呈無色可流動 油狀之1-氣-3-{[(曱氧基）甲基]氧基丨苯（1.66 g)。將剩餘反 應混合物均勻施加於3x70 g胺丙基筒柱（用曱醇預洗滌） 上。筒柱用甲醇（1_2倍管柱體積）溶離，且收集數種溶離 份°合併適當溶離份（TLC，50:50 DCM之環己烷溶液）且 真空移除溶劑，得到無色可流動油狀物（第一批）。合併經 混合之溶離份且真空移除溶劑，得到無色可流動油狀物。 將混合溶離份之殘餘物施加於70 g胺丙基筒柱（用曱醇預洗
膝）上且以曱醇溶離。合併適當溶離份（TLC，5〇:5〇 DCM 之環己烷溶液）且添加至第一批中。真空移除溶劑，得到 另一批呈無色可流動油狀之1-氣-3-{[(曱氧基）甲基]氧基} 笨（5.27 g)。 在〇C、氮氣下’向thf(20 ml)中添加1.6 Μ正丁基鋰之 己烷溶液（18.1 ml，29.0 mmo 卜 Aidrich)。在 _6(rc下，向 溶液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶（49〇 29 〇廳〇卜Alfa
AeSar)之THF(5 溶液，且接著添加1-氯-3-{[(曱氧基）甲 基]氧基}苯（5.01 g ’ 29·〇 mm。丨）之THF(1〇 ml)溶液。在添 加過程中維持溫度低於-5〇t。在-6(TC至-70°C下攪拌溶液 1小時。向 >谷液中添加大量過量之剛研磨之固體二氧化碳 且使混合物升溫至周圍溫度。用水叫及乙叫3〇叫 稀釋反應混合物。分離各相，且使用濃鹽酸將水相小心酸 147755.doc -62 - 201103892 化至PH 1。用二氣甲烷（3x40 ml)萃取懸浮液。真空移除溶 劑’得到呈白色固體狀之襟廣允合參（4.36 g); LCMS :(系統 〇 (M_H)-=215，tRET=1 98 min。 中間物5 : 2-氣_6_羥基苯甲酸
OH 向2-氣-6-{[(甲氧基）曱基]氧基丨苯曱酸（關於製備，參見 中間物4)(2 g，9.23 mmol)之THF(20 ml)溶液中添加ό Μ HC1水溶液（2〇 mi ’ 12〇 mm〇1)。在周圍溫度下攪拌溶液3 小時。將〉谷液分配於乙酸乙酯（15〇 ml)與水（3〇 mi)之間。 刀離各相’且用水（25 mi)洗務有機萃取物。乾燥（MgS〇4) 有機萃取物，過濾且真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之 禮题 /6 合 # (1·54 g) ; LCMS :(系統 〇 (Μ Η)·=17ι， tRET=3.26 min 〇 中間物6 : 3·氣-2-(羥甲基）苯酚
Cl
在周圍溫度、氮氣下，向2_氣·6_羥基苯甲酸(關於製 備’參見中間物5)(1.45 g，8.39 mmol)之 THF(2〇 ml)溶液 中添加1 M甲棚烧四氫。夫喃複合物（16 nU，16.〇 _〇1， ⑽）。在周圍溫度下攪拌溶液1〇七分鐘，且接著加熱 至8〇C維持1小時。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度且用甲 醇（10 ml)淬滅。將所得溶液加熱至8代維㈣分鐘，且在 147755.doc -63- 201103892 周圍溫度下維持隔夜。真空移除溶劑且在高真空下乾燥油 狀物’得到呈固體狀之料M#(136g);LcMs:(系 統ι)(μ-η)·=ι57, tRET=2.22min。 中間物7: {2-氣-6_【(苯基甲基）氧基】苯基}甲醇
CI
向3_氣-2-(經曱基）笨酚（關於製備’參見中間物6)(137 g’ 8.62匪〇1)之絕對乙醇（3〇ml)溶液中添加2簡氧化納 (4.74 m卜9_49 _〇1)’且接著添加节基溴（i 〇3 mi，862 mm〇1，AldriCh)。在周圍溫度、氮氣下攪拌溶液3天。減 壓移除溶劑，得到水性懸浮液。將水性殘餘物分配於2 m 氫氧化鈉水溶液（40 ml)與乙酸乙酯（6〇 mi)之間。分離各 相，且用乙酸乙酯（40 ml)萃取水相。乾燥（MgS〇4)合併之 有機萃取⑱’過滤'且減壓移除溶劑，#到呈極淺棕色油狀 之#題/6 合 #(1.87 g) ; LCMS :(系統 (μη)·=247， (1187=3.20 min 〇 中間物8 : 2-(溴甲基[(苯基甲基）氧基]苯
c，Xr° 在〇-5°C、氮氣下，向{2_氣_6_[(苯基甲基）氧基]苯基}甲 醇（關於製備’參見中間物7)〇」g，4.42 mmol)之DCM( 12 ml)溶液中逐滴添加三溴化磷（〇 417爪卜4 42 mm〇1， Aldrich)之DCM(3 ml)溶液。使溶液升溫至周圍溫度且攪拌 147755.doc •64· 201103892 3小時。在冰-水浴中用二氣曱烷（4〇 ml)稀釋溶液，且接著 用碳酿氫納飽和水溶液（20 ml)處理。分離各相，且乾燥 (MgS〇4)有機萃取物，過濾且真空移除溶劑，得到呈黃色 油狀之襟趨必合鈐（0·829 g) ; LCMS :(系統υ (m_h)-=3 11 ’ tRET=3.84 min 〇 中間物9 : 2,6-二氟-7V-(1Jy_吡唑_3•基）苯甲醯胺
在〇°C (冰/鹽水浴）下，向經攪拌之3·胺基咣唾（6〇 g， 0.722 mol，ABCR)之乙腈（500 ml)溶液中以保持溫度低於 5C之速率逐滴添加三乙胺（2〇 1 ml，1.44 mol)。在〇°c下授 拌反應混合物〇_5小時’接著歷經約1小時添加2,6_二i笨 甲醯氣（127.5 g，0.722 mol，Aldrich)之乙腈（2〇〇 mi)溶 液’同時保持溫度介於〇_7 C之間。使反應物升溫至室溫 且攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於水 (250 ml)與EtOAc(500 ml)之間。一些固體在界面處形成， 濾出此固體且證明為產物（最後與分離之產物合併以便乾 燥）。分離水層且用EtOAc(2x500 ml)萃取。用水（5〇〇 mi) 洗條合併之有機物’乾燥（MgS〇4)，以木炭處理，過渡且 減壓濃縮’得到黃色固體。用DCM(500 ml)、接著用水 (100 ml)濕磨合併之殘餘物，且藉由過渡收集固體且於燒 結物上乾燥’接著於高真空下乾燥隔夜，得到呈白色固體 147755.doc •65· 201103892 狀之襟廣合#(108.5 g); 'Η NMR (DMSO-d6) 12.5 (1H, s), 11.22 (1H, s), 7.66 (1H, s)，7.61-7.47 (1H, m)，7.26-7.16 (2H，m)，6.61 (1H，s)。
熔點：201-204°C 中間物10 : ΛΜ1-({2-氣-6-丨（苯基甲基）氧基]苯基}曱基）-1好-吡唑-3-基】-2,6-二氟苯曱醯胺
向2,6-二氟-#-(1//-。比唑_3·基）苯曱醯胺（關於製備，參見 中間物 9)(0.360 g，1.61 mmol)及碳酸鉀（0.308 g，2.23 mmol)之混合物中添加2_(溴甲基）—^氣」[(苯基曱基）氧基] 苯（關於製備’參見中間物8)(〇.50 g，1.61 mmol)之DMF(5 ml)溶液。在周圍溫度下攪拌懸浮液隔夜。將懸浮液分配 於乙酸乙酯（30 ml)與水（30 ml)之間。分離各相，且用乙酸 乙醋（30 ml)洗滌有機相。用鹽水（3〇 ^1)洗滌合併之有機萃 取物且真空移除溶劑。殘餘物於二氯甲烷中負載且在5〇 g 二氧化矽上使用〇-5〇。/0乙酸乙酯-環己烷純化。合併適當溶 離份且真空蒸發’得到呈白色固體狀之#题/6合# (0.212 g) ; LCMS :(系統 1) MH+=455，tRET=3.59 min。 中間物11 : #_{1_[(2_氣_6_羥基苯基）甲基】_1Η•吼唑·3基卜 2,6-二氟苯甲醯胺 147755.doc -66- 201103892
使用 H-cube(設定：20。〇，i 巴（bar) , 1 ml/min流動速率） 及5% Pd/C CatCart 30催化劑來氫化ΛΓ-[ΐ-({2-氣-6-[(笨基 曱基）氧基]苯基}甲基）吼唑_3_基]_2,6_二氟苯曱醯胺 (關於製備’參見中間物10)(0·148 g，〇 326 mm〇l)之乙酸 乙酉曰（20 ml)溶液。再使用H-cube(設定：20°C，1巴，1 ml/min流動速率）及1〇% pd/c CatCart 30催化劑來氫化溶 液。真空移除溶劑，得到呈無色膠狀之襟題允合# (7〇 mg)，LCMS :(系統 1) MH+=364，tRET=3.14 min。 中間物12 : 4-氣-3-(羥甲基）苯酚 在氮氣下，向2-氣-5-羥基苯甲酸（2.96 g, 17.2 mm〇1， Apin)之THF(60 ml)溶液中緩慢添加i河甲硼烷之THF溶液 (30 m卜30.0 mm〇l)。在周圍溫度下攪拌懸浮液2〇分鐘。 在、氮氣下將混合物回流3小時。將反應混合物冷卻 至周圍溫度，接著使用甲醇（2〇 ml)小心淬滅。接著在 8〇°C、氮氣下將混合物再回流丨小時。真空移除溶劑且在 高壓真空下靜置隔夜，得到呈混濁膠狀之#廣允合勿（3 38 g) ; LCMS ··(系統 4) (M-H)-=157，tRET=1.5〇 min。 中間物13 : 7V-{1_丨(2-氯-5-羥基苯基）甲基】_ljy·吡唑_3基}_ 2,6-二氟苯甲醯胺 147755.doc •67· 201103892
Ck Η 在真空下，將#-[l-({2-氯-5·[(苯基甲基）氧基]苯基}曱 基）-1//-。比唑-3-基]-2,6-二氟苯曱醯胺（關於製備，參見實 例5)(2.44 g，5.38 mmol)之乙酸乙酯（50 ml)溶液添加至 10%鈀/碳（濕）（0.585 g ’ 0.275 mmol)中。在周圍溫度下氮 化混合物2小時。再添加一定量之1 〇%濕|巴/碳（0.79 g)且再 攪拌反應物2小時。使用10 g矽藻土濾筒過濾反應混合 物。真空濃縮濾液，得到棕色固體（2.01 g)。使殘餘物預 吸附於合成矽酸鋁載體（florosil)上且在二氧化矽（1 〇〇 gx2) 上使用0 -10 0 %乙酸乙醋-環己烧純化。合併適當溶離份且 真空蒸發’得到呈白色泡沫狀之禮廣必合# (丨24 g); LCMS :(系統 4) MH+=364，tRET=2.42 min。 中間物14 : S-氣-2-(羥甲基）苯酚 jCOh 向4-氣-2-羥基苯甲酸（2·〇 g，u 6 mm〇1 ’八咖咖之 THF(50 ml)溶液中逐滴添加！以曱硼烷之thf溶液⑽9 mi，20·9 mmol)。在周圍溫度下攪拌懸浮液3〇分鐘。在 80 C將混合物回流2·5小時。直办软队 町具二移除溶劑。殘餘物於二 氯甲烷中負載且在1〇〇 g二氧化矽上使用〇_1〇〇%乙酸乙酯/ 環己I純化》合併適當溶離份且真空蒸發，得到呈白色固 體狀之#遢允含#(1.51 g); 147755.doc -68- 201103892 LCMS :(系統 υ (m_h)-=157，^τ=2 44 _。 中間物15: {4_氣—2_【(苯基甲基）氧基】苯基}甲醇 ΓΥ^0Η CIA^°X) 向5_氯-2-(經甲基）笨盼（關於製備，參見中間物導.51 g’ 9.54 _〇1)之乙醇（2〇 _溶液中添加氫氧化納（5 25 ml’ Η)·5 mmo〖）。向混合物中逐滴添加节基漠(ι 14⑹， =54 _卜Aldrich)之乙醇（3〇叫溶液。在周圍溫度、氮 氣下㈣反應物隔夜。真空移除溶劑’得到水性懸浮液。 用水（50 ml)及二氯甲烷（40ml)稀釋懸浮液。分離各相且 用二氣曱烷（30 ml)萃取水相。用碳酸氫鈉飽和水溶液（2〇 ml)洗滌合併之有機萃取物且真空移除溶劑，得到白色固 體（1.52 g)。殘餘物於二氯甲烷中負載且在1〇〇 §二氧化矽 上使用0-50%乙酸乙酯-環己烷純化。合併適當溶離份且真 空蒸發，得到呈白色固體狀之襟叆必合#(132g); LCMS :(系統 2) (Μ-Η)·=247，tRET=1.17 min。 中間物16 : 3-氣-4-(羥甲基）苯酚
j3T0H 在周圍溫度、氮氣下，向2-氣-4-羥基苯甲酸水合物（5 .〇 g ’ 26.2 mmo卜Acros)之THF(80 ml)溶液中逐滴添加1 μ甲 獨烧-四虱咬味複合物（5〇 mi，50 mmol，Aldrich)。在周圍 溫度下攪拌所得懸浮液20分鐘，且接著加熱至80°C維持 147755.doc -69- 201103892 』、時。在周圍溫度下，向反應物中再添加一定量之丨m 甲硼烷-四氫呋喃（20 m卜2〇 mm〇l)，且將懸浮液加熱至 sot維持H、時1溶液冷卻至周圍溫度且接著藉由逐滴 添加甲醇(40 m”來小心淬滅。將溶液加熱至⑽，維持4〇 刀釦。真空移除溶劑且將殘餘物施加於5〇 g胺丙基筒柱（用 甲醇預洗滌）上。筒柱用甲醇溶離且真空濃縮合併之甲醇 溶離份，得到白色固體（4.58g)。使一部分半粗物質〇 5 預吸附於合成矽酸鋁載體上且在二氧化矽（1〇〇 g)上使用οι’/。 乙酸 乙酯·環己烧 純化 。合併 適當溶 離份且 真空蒸 知到呈白色固體狀之襟題允合场（0 92 g) ; lcms : (系統 4) (M_h)-=157，^=1.29 min。 中間物17: 4_(經甲基）_3_(三氣甲基）苯紛
在周圍溫度、氮氣下，向4_羥基·2_(三氟甲基)苯甲酸 (62 g 22.4 mmo卜 Fluorochem)之 THF(60 ml)溶液中逐 滴添加1.0 M甲職-四氣咬喃複合物⑷W，Μ 〇 _〇1)。 將溶液加熱至8(TC，維持2小時。在周圍溫度下，向溶液 :逐滴添加甲醇（40 ml)。將溶液加熱至航，維持％分 真二移除洛劑且將殘餘物溶解於甲醇（丨〇〇 ^1)中。真 工移除冷劑，得到呈白色固體狀之#層伯合评％ g); LCMS:(系統 8)(M-H)-=m，tRET吐41mine ’ 中門物18 · [4-[(苯基甲基）氧基】_2 (三說甲基）苯基】甲醇 147755.doc 201103892
向4-(經甲基Η·(三氣甲基）苯帽於製備，參見中間物 17)(3.86 g’ 2(U mm〇1)之乙醇（8〇如）溶液中添加节基漠 (2.4仏2G.2 _。丨’杨㈣，且接著添加2咐氧化納 22 mmo丨)。在周圍溫度，下授拌混合物隔 仪》真空移除溶劑，得到水性懸浮液。將殘餘物分配於二 氣甲烷（100 mL)與水（100 mL)之間。分離各相，且用二氣 曱烷（50 ml)萃取水相。乾燥（MgS〇4)合併之有機萃取物， 過濾且真空移除溶劑，得到油狀物。殘餘物於二氯甲烷中 負載且在100 g二氧化矽上使用0_100%乙酸乙酯環己烷純 化。合併適當溶離份且真空蒸發，得到呈白色固體狀之禮 廣/6 含#(4.68 g); LCMS :(系統 8) (Μ-Η)·=281，tRET=3.〇7 min。 中間物19 : 4-甲基-3·(三氟甲基）苯甲酸乙酯
向4-甲基-3-(三氟甲基）苯甲酸（2.18 g，1〇7 mm〇1， ABCR)於乙醇（30 ml)中之輕微懸浮液中添加比重為184之 濃硫酸（〇·5 ml，9.3 8 mmol)。在氮氣下將所得溶液加熱至 回流隔夜。用DCM(100 ml)且接著用水（1〇〇 ^1)稀釋溶 液。分離各相’且用碳酸氫鈉飽和水溶液（50 ml)洗滌有機 147755.doc 71 201103892 萃取物’乾燥（MgS〇4)，過濾且真空移除溶劑，得到呈可 流動淺黃色油狀之#題允合#(2.27 g) ; LCMS :(系統4) Μ Η - 2 3 3，t r £ τ=3 _ 2 9 m i n 〇 中間物20 : 4-(溴甲基）-3-(三氟甲基）苯甲酸乙輯
向4-曱基-3-(三氟曱基）苯甲酸乙酯（關於製備，參見中間 物19)(2.25 g，9.69 mmol)之四氣化碳（25 ml)溶液中添加 NBS(1.90 g，10.7 mmol，Aldrich)，且接著添加過氧化笨 曱醯（0.030 g，0.124 mmol，Acros)。在 90。(：、氮氣下加熱 懸浮液隔夜。經疏水性玻璃料過濾懸浮液且用四氯化石炭 (10 ml)洗務殘餘物。真空浪縮渡液，得到可流動無色油狀 物（3.1 g)。殘餘物於二氣曱烧中負載且在二氧化石夕〇〇〇 gx2)上使用0-100%二氯甲烷-環己烷純化。合併適當溶離 份且真空蒸發，得到呈白色結晶固體狀之#題允合场（1.6 g)。LCMS :(系統 4) MH+=312，tRET=3.32 min。 中間物21 : 4-[(3-{[(2,6-二氟苯基）羰基]胺基}-1好-吡唑-1 基）甲基】-3-(三氟甲基）苯甲酸
向4-[(3-{[(2,6·二氟苯基）羰基]胺基吼唑-1-基）曱 基]-3-(三氟甲基）苯甲酸乙酯（關於製備，參見實例43) 147755.doc -72- 201103892 (0.773 g’ L71 mmol)之曱醇（2〇⑹）溶液中添加2 m氮氧化 鈉水溶液（5 m卜1G mmGl)。在空氣下將溶液加熱至6代， 維持45分鐘。減壓移除溶劑且將殘餘物溶解於水（5〇如) 中。使用2 M HC1水溶液（1〇 ml)將溶液酸化。用乙酸乙酯 (50 ml)稀釋懸浮液且分離各相。用乙酸乙酯（25爪1)萃取水 相。乾燥（MgSOO合併之有機萃取物，過濾且真空移除溶 劑，得到呈白色固體狀之#廣必合鈐（〇 666 g) ; LCMS : (系統4) MH+=426 ’ tRET=2.48 min。 中間物22 : 7V-(l-{[4-(溴甲基）_2_(三氟甲基）苯基】甲基卜 1孖-吡唑-3-基）-2,6-二氟苯甲醯胺
在冰-水浴中、於氮氣下，向經攪拌之2,6_二氟 {[4·(羥曱基）-2-(三氟曱基）苯基]曱基丨基）笨曱 醯胺（關於製備，參見實例44)(0.119 g，0.289 mmol)之 DCM(6.5 ml)溶液中添加三溴化磷（0,027 ml，0.289 mmol ’ Aldrich) ^使混濁混合物升溫至周圍溫度且攪拌i 小時。用碳酸氫鈉飽和水溶液（15 ml)及冰（15 ml)稀釋反應 混合物。用DCM(25 ml)稀釋兩相混合物。分離各相，且用 DCM(20 ml)洗滌水相。乾燥（MgS04)合併之有機萃取物， 過濾且真空移除溶劑，得到呈無色膠狀之#題/6合與（98 mg)。LCMS :(系統4) MH+=475.9，tRET=3.06 min。 中間物23 : 4-氯-3·[(3-{[(2,6-二氟苯基）羰基I胺基}-1Η-啦 -73- 147755.doc ς 201103892 峻-1-基）甲基]苯甲後甲酯
在周圍溫度、氮氣下’將！.〇 M LiHMDS(5.〇〇 nU，5 〇〇 mmol)之THF/乙笨溶液緩慢添加至2,6·二氟·沁（1//吡唑_3_ 基）苯甲醯胺（關於製備，參見中間物9)(1 12 g，5 mm〇1)2 THF(50 ml)溶液中。攪拌溶液2〇分鐘，且以一份添加3 (溴 甲基）-4-氣笨曱酸甲酯（132 g，5〇 mm〇i，根據 2006079857合成）之THF(4 ml)溶液。攪拌溶液2小時且靜 置隔夜。用氣化銨水溶液（5〇 mi)處理溶液且用乙酸乙酯 (2><5〇 ml)萃取。乾燥（NadO4)合併之有機萃取物，過遽且 真空蒸發溶劑。用0-100%環己烷/EtOAc溶離、在二氧化石夕 筒柱（50 g)上純化殘餘物，自***中蒸發後得到呈白色固 體狀之# 题 /6 合 # (1.95 g) ; LCMS :(系統 4) MH+= 406/408 ’ tRET=2.69分鐘。 中間物SO : 4-氣-3-[(3-{[(2,6-二氟苯基）羰基】胺基好·。比 唑-1-基）甲基】苯甲酸
向4-氣-3-[(3-{[(2,6-二氟苯基）幾基]胺基}_丨开_。比唾 基）甲基]苯甲酸甲酯（關於製備，參見中間物23)(〇 95经， J47755.doc •74. 201103892 2.34 mmol)之甲醇（2〇 m丨）溶液中添加氫氧化納（24爪卜 4.80 mm〇l)。在周圍溫度、氮氣下攪拌反應物*小時。真空 瘵發溶劑，且將殘餘物分配於***（6〇⑺^與之n HC1水溶 液（50 ml)之間。殘餘物不可溶且真空移除乙㈣。經疏水性 玻璃料過滤水性懸浮液，且用***洗㈣餘物且於真空下 乾燥，得到呈白色固體狀之#廣/6合#(〇651 g); LCMS ··(系統 4) MH+=392/394，tRET=2.46 min。 中間物51 : #-【1_({5_[(2_乙醯肼基）羰基】_2氣苯基}甲基）_ 1丑_»比唾-3-基】-2,6-二I苯甲醯胺
向4-氣-3-[(3-{[(2,6-二氟苯基）羰基]胺基。比唑-卜 基）甲基]苯曱酸（關於製備’參見中間物5〇)(2〇6 mg，0.526 mmol)之DMF(2 ml)溶液中添加乙醯肼（60 mg，0.810 mmol，Acros)。向反應混合物中添加HATU(320 mg， 0.842 mmol)及 DIPEA(0.211 m 卜 1·21 mmol)。在氮氣下且 於周圍溫度下攪拌反應物隔夜。將溶液分配於二氯甲烷（5 ml)與水（5 ml)之間。分離各相，且用二氣甲烷（5 mi)洗滌 水層。真空濃縮合併之有機萃取物，得到綠色油狀物。殘 餘物於二氣甲烷中負載且在二氧化矽（5〇 g)上依序使用〇_ 100。/〇乙酸乙酯-環己烷及0-15。/〇甲醇（+1。/0 Et3N)_二氯曱烷 純化。合併適當溶離份且真空蒸發，得到呈白色固體狀之 147755.doc •75· 201103892 #廣/6 合粉（135 mg); LCMS :(系統4) MH+=448/450，tRET=2.04 min。 中間物24: [2-氯-6-(甲氧基）苯基】甲醇
^OH 在周圍溫度、氮氣下，向經攪拌之2_氣_6_(甲氧基）苯甲 酸（0.252 g，1.35 mmol，Arkphaminc)之無水 Thf〇5 ⑹） 溶液中逐滴添加1 M曱硼烷-四氫呋喃複合物（41…於thf 中之溶液，4.1 mmol，Aldrich)。接著在回流下加熱溶液 24小時且使之冷卻。藉由逐滴添加甲醇(4叫來淬滅反應 混合物，接著在回流下加熱30分鐘且使之冷卻。真空移除 溶劑，且將殘餘物分配於約1 Μ稀鹽酸水溶液與氣仿之 間，再用氣仿萃取水相且經相分離器過濾氣仿溶液。真空 蒸發合併之氣仿溶液，得到呈淺黃色固體狀之襟题允合# (0-225 g) ; LCMS ： (¾ #44) MH+=173，tRET=1.86 min 〇 中間物25 : 2-(溴甲基）-3-氛苯基甲基醚 在氮氣下攪拌含有[2_氣_6_(甲氧基）苯基]甲醇（0.224 g， 1.30 mmol)之無水二氣曱坑（4 5 ml)且冷卻至。歷經 約40分鐘逐滴添加三溴化磷（〇 357 ^，丨32 mm〇1， Aldrich)之無水二氣甲烷（4 5爪丨）溶液。歷經約6小時使反 應/皿度緩if升至5°C ’接著冷卻至Q°c且添加碳酸氫鈉飽和 147755.doc -76· 201103892 水溶液（5 ml)。分離各層，且再用氣仿萃取水相。用硫酸 鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾且真空蒸發溶劑，得到呈 微黃色固體狀之#廣允合#(0.232 g) ; LCMS :(系統4) tRET=3.07 min(未偵測到 MH+)。 中間物26: {2-[(環丁基甲基）氧基】苯基}甲醇
在至/皿下將2-(經甲基）苯盼（1 g，8.06 mmol，Aldrich)、 (漠曱基）環丁烧（2.401 g，16.11 mmo 卜 Aldrich)、碳酸鉀 (2·227 g，16.11 mmol)於無水DMF(1() ml)中之混合物攪拌 一個週末，接著在80°c下攪拌隔夜。過濾反應混合物且真 空蒸發。將殘餘物分配於水（2〇 ml)與乙酸乙酯（2〇 ml)之 間。再用乙酸乙酯（2〇 mi)萃取水相，真空蒸發合併之乙酸 乙酯萃取物。樣品於二氣曱烷中負載且藉由二氧化矽（7〇 g)SPE、使用〇_5〇%乙酸乙酯/環己烷純化。合併適當溶離 份且真空蒸發，得到呈無色油狀之#趨/6合粉（1.54 g); LCMS .(系統3)心丁=1 21論，未偵測到強腦+或。 TLC : Rf=〇.64(環己烷：Et〇Ac 2:1)。 中間物27: 漠曱基)·2_【(環丁基甲基）氧基】苯
在氮礼下，將{2_[(環丁基甲基）氧基]苯基}甲醇（關於製 147755.doc •77· 201103892 備’參見中間物26)(0.5 g，2.60 mmol)之無水DCM(5 ml) 溶液冷卻至5。(：》逐滴添加三溴化磷（0.248 m卜2.63 mmol) 之無水DCM(2 ml)溶液。攪拌反應混合物，同時使其升溫 至周圍溫度，維持1.5小時。接著將反應混合物傾倒於冰/ 水（40 ml)與飽和碳酸氫鈉（15 ^1)之混合物上。添加DCM (30 ml) ’且分離各層。用dcm(20 mL)萃取水相。乾燥 (NaeCU)合併之DCM萃取物且真空蒸發，得到呈淺黃色油 狀之襟廣/6诠#(0.5 0 g) ; LCMS :(系統4) t ret=3.61 min ， 未偵測到強MH+或（M-Η)-。 TLC . Rf=〇.91(環己烧：EtOAc 4:1)。 中間物28 : 2-(1丑-吡唑-3-基）-1丑-異吲哚-i，3(2ii>二酮
在回流下將1H-吡唑-3-胺（12 g，144 mmol，Fluka Chemie AG)及鄰苯二曱酸酐（21.39 g，144 mmol，Fluka
Chemie AG)於1，4-二噁烷（200 ml)中之混合物加熱五天， 且使之冷卻至室溫。過渡固體且用乙鍵洗滌，得到呈灰白 色固體狀之#趨允合#(22.44 g) ; LCMS :(系統3) MH+= 214 ’ tRET=0.67 min。 中間物29 : 1-({2·[(苯基甲基）氧基]苯基}甲基 唑-3-胺 H7755.doc -78· 201103892
向經攪拌之1-(溴甲基）-2-[(苯基曱基）氧基]苯（關於製 備’參見中間物 3)(9.74 g，35.1 mmol，Sinochem)之 DMF(100 ml)溶液中依序添加2-(ι//_吡唑-3-基）-1//_異0引 哚-l，3(2/〇-二酮（關於製備，參見中間物28)(7 49 g，35」 mmol)、碳酸鉀（6.8 g，49·2. mmol)。在周圍溫度下攪拌混 合物四天’接著分配於乙酸乙酯與水之間且分離各層。用 1〇°/。氯化鐘水溶液、接著用鹽水洗滌有機層，接著經硫酸 鎮乾燥且過濾。真空蒸發得到橙色油狀物（12 g)，將其施 加於330 g二氧化矽上且使用〇_8〇%乙酸乙酯·環己烧純 化，得到兩批呈黃色油狀之不純2-[1-({2-[(苯基曱基）氧 基]苯基}甲基）-1//-吡唑-3-基^开-異吲哚二酮（16 g ， 3.23 g) 〇 向2-[l-({2-[(苯基甲基）氧基]苯基}甲基）·1Η_Π比唑·3_&]_ 異0引 °木-1，3(2Η)-二 _ (4.83 g ’ 約 11 ·8 mmol)之 THF(50 ml)/谷液中添加水合肼（2.86 ml ’ 59 mmol)，且在周圍溫度 下授拌溶液隔夜。濾除白色固體，且經硫酸鎂乾燥渡液， 過/慮且蒸發得到油狀物。將該油狀物施加於1 〇〇 g二氧化 矽上且使用0-100%乙酸乙酯-環己烷純化，得到呈淺黃色 油狀之襟趨众合#(1.66 g) ; LCMS :(系統3) MH+=280， &ετ=0.96 min。 中間物30 : 2,6·二氟-iV-{i_[(2-羥基苯基）甲基】q丑·B比唑_3_ 147755.doc •79- 201103892 基}笨甲醯胺
F
在氫氣氛圍下，將2,6-二氟-ΛΓ·[1-({2-[(苯基甲基）氧基] 苯基}曱基）-1//-吡唑-3-基]苯曱醯胺（關於製備，參見實例 59)(2.34 g ’ 5.5 8 mmol)之乙酸乙酯（20 ml)溶液與10%鈀/碳 (濕）(0.594 g，0.279 mmol)—起攪拌隔夜。過濾反應混合 物且真空蒸發濾液’得到無色油狀物。將該油狀物溶解於 ***中且真空蒸發溶液，得到呈白色泡洙狀之襟題允合游 (1.82 g)，LCMS :(系統 3) MH+=330，tRET=〇.92 min。 中間物31 : 4-碘-2-(三氟甲基）苯甲酸
F 在冰-水浴（内部溫度5°C)中，向4-胺基-2-(三氟曱基）苯 曱酸（10 g ’ 48.7 mmol ’ Apollo)於水（43 ml)中之懸浮液中 添加比重為1.84之濃硫酸（7 ml，13 1 mmol)。向輕微懸浮 液中逐滴添加亞硝酸鈉（超自由流動級）（3.76 g，54 5 mmol ’ Aldrich)之冰冷水（20 ml)溶液。在冰-水浴中搜拌懸 浮液20分鐘。向混合物中添加碘化鉀（特純級塊體）（丨2」4 g，73.1 mmol，Acros)於1 Μ冰冷硫酸（3〇 ml)中之溶液。 在氮氣下，使混合物升溫至周圍溫度且接著加熱至8(rc， 維持45分鐘。將混合物冷卻至周圍溫度。將混合物分配於 147755.doc -80- 201103892 乙酸乙酯（300 ml)與水（300 ml)之間。分離各相，且用鹽水 (50 mlx2)洗滌有機相，乾燥（MgS〇4)，過濾且真空移除溶 劑，得到呈暗棕色固體狀之襟趨允合#(16.7 g); LCMS : (系統 4) (Μ-Η)·=315，tRET=2.64 min。 中間物32 : 2,6-二氟-TV_{i_【(2-甲基_4_硝基笨基）甲基】“丑· 吼唑-3-基}苯甲醯胺
在周圍溫度、氮氣下，向2-甲基_4_硝基苯甲酸（5 g， 27.6 mmol，Aldrich)之THF(95 ml)溶液中逐滴添加河甲 石朋烧-四氫吱喃複合物（55 ml，55.0 mmo卜Aldrich)。將所 知紅色溶液加熱至80°C，維持2小時。在周圍溫度下向溶 液中添加甲醇（30 ml)，且接著加熱至8〇。〇，維持3〇分鐘。 真空蒸發溶劑，得到黃色油狀物。將殘餘物溶解於甲醇 (80 ml)中且真空蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之（2_甲基_ 4-硝基苯基）曱醇（4.73 g)。 在冰-水洛中、於氮氣下，向（2_甲基_4_硝基苯基）曱醇（2 g，12 mmol)之DCM(25 ml)溶液中添加三溴化磷（1 13以， 12 mmol，Aldrich)之DCM(20 ml)溶液。使所得溶液升溫 至周圍溫度且攪拌2小時。將反應混合物傾倒於冰_水（7〇 ml)及飽和碳酸氫鈉（3〇 mi)上。用DCM(5〇爪丨）稀釋混合 物，且分離各相。用DCM(2〇 ml)洗滌水性萃取物。用水 (50 ml)洗滌合併之有機萃取物，乾燥（MgS〇4),過濾且真 147755.doc • 81 · 201103892 空移除溶劑，得到呈黃色固體狀之1-(溴甲基）-2-曱基_4-硝 基苯（1.5 g)。 在周圍溫度、氮氣下，向2,6-二氟吡唑_3_基）苯 甲醯胺（關於製備，參見中間物9)(1 5 g，6 72 mm〇1)之 THF(30 ml)溶液中添加〗·〇 μ雙（三曱基矽烷基）胺基鋰之 THF溶液（6.5 m卜6.50 mmo卜Aldrich)。攪拌溶液3〇分 鐘。向該溶液中添加1_(溴曱基）_2_曱基_4_硝基苯〇5 g， 6.52 mmol)之THF(20 ml)溶液。在周圍溫度、氮氣下，所 得淺橙色溶液攪拌一個週末。真空蒸發溶劑，且將殘餘物 分配於乙酸乙酯（150 ml)與碳酸氫納飽和水溶液（5〇 mi)之 間。分離各相’且用乙酸乙酯（25 ml)洗務水層ο乾燥 (MgS〇4)合併之有機相，過濾且真空移除溶劑，得到黃色 油狀物（2.87 g)。樣品於二氣甲烷中負載且在1〇〇 g二氧化 矽上使用0-100°/。乙酸乙酯-環己烷純化。合併適當溶離份 且真空蒸發，得到呈白色泡沫狀之襟題允合鈐（1.6 g); LCMS :(系統 4) MH+=373，tRET=2_65 min。 中間物33 : iV-{l-[(4-胺基-2-甲基苯基）甲基比唑_3_ 基}-2,6-二氟苯甲醯胺
向 10%把 / 活性碳（濕 ’ degussa型 E101 NE/W)(350 mg， 3.29 mmol，Aldrich)中添加 2,6-二氟-iV-{ l-[(2 -曱基-4-硝基 苯基）曱基]-1付比唑-3-基}苯曱醯胺（關於製備，參見中間 147755.doc • 82 · 201103892 物32)(1.68,4.3〇111111〇1)之乙醇（8〇1111)溶液。在周圍溫度 下氫化溶液1.5小時。經矽藻土濾筒（1〇 g)過濾懸浮液，且 用曱醇（50 ml)洗滌催化劑殘餘物。真空移除溶劑，得到呈 白色泡床狀之#廣允合场（1.43 g)。LCMS :(系統4) MH+=343，tRET=1.50 min。 中間物34 : 4-(苯氧基）-2-(三象1甲基）苯甲酸甲醋
歷經約2小時向4_氟-2-(三氟甲基）苯曱酸〇2 g，9.71 mmol，Aldrich)於甲醇及氣仿（1:1，32 ml)*之溶液中分批 添加含有2 M TMS-重氮甲烷之***（約7 mi)，添加間隔期 間使溶液冷卻。真空蒸發溶液’且將殘餘物溶解於氣仿 (約20 ml)中。真空蒸發溶液，得到呈微黃色_棕色液體狀 之4-氟-2-(三氟曱基）苯曱酸甲酯（2.07 g)。 在氮氣下，向經攪拌之苯酚（332 mg，3.53 mmol， Aldrich)與DMSO(3 ml)混合物中添加第三丁醇鉀（396 mg， 3.53 mmol，Aldrich)。使混合物升溫至66。〇，且在此溫度 下添加4-氟-2-(三氟甲基）苯甲酸甲酯（47〇 mg ’ 2.12 mmol) 〇 作為獨立反應，在氮氣下，向經攪拌之苯酚（94 mg，1 ,〇 mmol ’ Aldrich)與DMSO(3 ml)混合物中添加第三丁醇鉀 147755.doc -83 - 201103892 (112 mg，1.0 mmol ’ Aldrich)。在周圍溫度下向混合物中 添加4-氟- 2-(三氟甲基）苯甲酸甲g旨（470 mg，2.12 mmol)且 攪拌一個週末。 合併兩種反應物且添加至稀碳酸氫鈉水溶液中。用*** 萃取混合物數次。乾燥（Na2S〇4)合併之有機萃取物，過滤 且真空移除溶劑’得到黃色油狀物（〇 · 8 3 5 g)。在5 0 g二氧 化矽上使用0-100% DCM-環己烷純化殘餘物。合併適當溶 離份且真空蒸發’得到呈無色油狀之襟题允合教（〇 5 i 6 g) ’ LCMS .(系統 4) ΜΗ =297 ’ tRET=3.36 min。 中間物35 : 4-(苯氧基）-2-(三氟甲基）苯甲酸
向4-(苯氧基）-2-(三氟曱基）苯曱酸曱酯（關於製備，參見 中間物34)(0.516 g，1.74 mmol)之乙醇（17.5 ml)溶液中添 加2 Μ氫氧化鈉水溶液（15 ml)。攪拌溶液且靜置三天。真 空移除溶劑且接著添加水。用稀鹽酸水溶液使溶液呈酸 性’且所得白色沈澱物於氯仿中萃取。使用疏水性玻壤料 分離各相。真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之#题允合 #(0.508 g) ; LCMS :(系統 4) (Μ-Η)·=281，tRET=2.85 min 〇 中間物36 : 5-(笨氧基）_2_(三氟甲基）苯甲酸 147755.doc -84- 201103892
歷經約1小時向5-氟-2-(三氟曱基）苯曱酸（2.0 g，9.62 mmol，Aldrich)於氣仿與甲醇（1:1，40 ml)混合物中之溶液 中分批逐滴添加TMS-重氮甲烧於***（約8 ml)中之2 Μ溶 液’添加間隔期間使溶液冷卻。真空蒸發溶液。向殘餘物 中添加氣仿（約40 ml)且真空移除溶劑，得到呈無色輕微混 澡油狀之5-氟-2-(三氟曱基）笨曱酸曱酯（2.09 g)。在氮氣 下’向經撥拌之苯紛（1.06 g，11.3 mmol，Aldrich)之 DMSO(8 ml)溶液中添加第三丁醇鉀（1.27 g，11.3 mmol)， 且搜拌混合物至溶解。向混合物中添加含有5_氟_2_(三l 甲基）苯曱酸甲酯（2·〇9 g，9.41 mtnol)之 DMSO(2 ml),且 使混合物靜置一週。向暗色混合物中添加稀碳酸氫鈉水溶 液，且用***萃取混合物四次。乾燥（NajOj合併之有機 萃取物，過濾且真空移除溶劑，得到黃色油狀物（約2幻。 在50 g二氧化矽上使用〇_1〇〇% DCM_環己烷純化殘餘物。 合併適當溶離份且真空蒸發，得到呈無色油狀之5_(苯氧 基）-2-(二氟曱基）笨曱酸曱酯（〇 516 g)。 向（苯氧基）~2-(二氟甲基）苯曱酸曱酯（0.504 g，1.70 mmol)之乙醇（20 ml)溶液中添加2 μ氫氧化納水溶液（2〇 ml，4 mmol)。授拌溶液且使之靜置隔夜。真空蒸發溶 劑將殘餘物冷解於水中且用2 M㈣水溶液稀釋。用氯 147755.doc •85· 201103892 仿萃取混合物且使用疏水性破螭料分離各相。真空移除溶 劑，得到無色油狀物（0.540 g)。將殘餘物溶解於氣仿中且 乾燥（NasSO4)，過濾且真空移除溶劑，得到呈無色油狀之 #廢/△合 #(0.519 g) ; LCMS :(系統 4) (m_h)-=281， tRET=2_84 min 〇 中間物37 : 1·{[4-氯-2-(三氟甲基）苯基i甲基卜111_„比唑_ 3-胺 在周圍溫度、氮氣下’將2-(ι付-吡唑_3_基異吲哚_ 1,3(2//)-二酮（關於製備，參見中間物28)(3 g，141 mm〇1) 及碳酸鉀（2.92 g，21.1 mmol)於DMF(3 0 ml)中之混合物攪 拌5分鐘。向淺黃色懸浮液中添加1 _(溴甲基）_4_氯_2_(三氟 曱基）苯（3_85 g，14.07 mmo卜Alfa Aesar)。混合物變成無 色懸浮液。在周圍溫度、氮氣下攪拌反應混合物隔夜。用 DCM(50 ml)及水（5〇 mi)稀釋反應混合物。向乳液中添加 鹽水（30 ml)。分離所得各相，且再用dcm(50 ml)萃取水 層。經疏水性玻璃料過濾合併之有機萃取物且真空移除溶 劑’得到呈灰白色膠狀之2_(1_{[4·氣_2_(三氟曱基）苯基]曱 基}-1仏°比。坐_3-基）-1丑-異吲哚-1，3(2Η)-二酮（6.14 g)。 向粗氣-2-(三氟甲基）笨基]甲基}-1幵-«比唑-3-基）_1H_ 異吲哚-1，3(2H)-二酮（6.14 g，15.1 mmol)之 THF(50 ml)/谷液中添加水合肼（3.67 ml，76 mmol，Aldrich)。在 147755.doc -86 - 201103892 50 c下攪拌所得無色溶液1小時。有白色固體沈澱。將反 應物冷卻至周圍溫度且經燒結漏斗過濾。接著使濾液通過 疏水性玻璃料且減壓濃縮。使樣品預吸附於合成矽酸鋁載 體（15 ml之DCM:MeOH=l:l)上且在1〇〇 g二氧化石夕上使用〇_ 50%乙酸乙酯-二氣甲烷純化。合併適當溶離份且真空蒸 發’得到呈白色固體狀之襦趨/6含游〇 57 ; [CMS : (糸統 3) MH+=276，tRET=0.90 min。 中間物38 : 1-{[2-(苯氧基）苯基】甲基卜ljir_D比唑_3_胺
α° 在氮氣下’用1.0 Μ雙（三曱基石夕烧基）胺基裡之Thf溶液 (15.9 ml ’ 15.9 mmol，Aldrich)處理 2-(17/-吡唾 _3_ 基） 異吲哚-1,3(2//)-二酮（關於製備，參見中間物28)(3 g， 14.4 mmol)之THF(30 ml)溶液，且在室溫下授拌15分鐘。 添加含有1-(溴甲基）-2-(笨氧基）苯（3.8 g，14.4 mmol，
Maybridge)之THF(10 ml)且攪拌混合物隔夜。用dcm(5〇 ml)及水（50 ml)稀釋混合物。向乳液中添加鹽水爪丨）及 稀鹽酸水溶液（15 ml)。分離所得各相，且再用dcm(5〇 ml)萃取水層。經疏水性玻璃料過濾合併之有機萃取物且 減壓濃縮濾液。殘餘物於二氯甲烷中負载且在33〇 g二氧 化矽上使用0-50%乙酸乙酯-二氯甲烷純化。合併適當溶離 份且真空蒸發，得到呈灰白色膠狀之2-(1-(苯氧基）苯 基]曱基Η开比0坐小基）-1//-異吲哚二酮（235 147755.doc -87- 201103892 g)〇 向粗2-(l-{[2-(苯氧基）苯基]曱基}-1丹-吼唑-3-基）-1//-異 吲哚-1,3(2//)-二酮（2.35 g，5.94 mmol)之 THF(30 ml)溶液 中添加水合肼（1.44 ml，29.7 mmol，Aldrich)。在 50°C 下 攪拌所得無色溶液2小時。有白色固體沈澱。將懸浮液冷 卻至周圍溫度且經燒結漏斗過濾。接著經疏水性玻璃料過 渡濾液且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之襟題允合场（158 g) ’ LCMS .(系統 3) MH+=266，tRET=〇.86 min。 中間物39 : 1-{【4·碘_2-(三氟甲基）苯基]曱基}-1孖-吡唑-3-胺
向2-(1Η-吡唑_3_基）·！//異吲哚_1，3(2开)_二酮（關於製 備’參見中間物28)(0.72 g，3.38 mmol)之 THF(20 ml)溶液 中添加1.0 Μ雙（三甲基矽烷基）胺基鋰之THF溶液（3.5 ml， 3·5〇 mmol，Aidrichp攪拌輕微懸浮液3〇分鐘。向黃色溶 液中添加1-(溴甲基）·4-碘-2-(三氟甲基）苯（關於製備，參見 貫例 73)(1.24 g，3_40 mmol)之THF(10 ml)溶液。在周圍溫 度、氮氣下攪拌所得黃色溶液隔夜。真空移除溶劑，且將 殘餘物分配於DCM(100 ml)與水（100 ml)之間。為有助於 分離’添加鹽水（50 ml)及稀鹽酸（25 ml)。分離各相，且用 —氣曱烷（50 ml)洗滌水相。合併有機相，乾燥（MgS〇4)， 過據且真空移除溶劑，得到呈橙色固體狀之2-(1·{[4_峨_2_ 147755.doc -88- 201103892 二氣甲基）笨基]曱基比 二酮（1.7 g)。 向粗2-U-U4-峨_2_(三氟甲 甲基）苯基]曱基吡唑-3-
氧化矽上使用〇_ 〜叫、I々’八一矛Λ* 丫 /凡丫貝戰且社1 g二 -100%乙酸乙酯-二氯甲烷+0_20〇/〇甲醇（+1〇/〇
Et3N)純化。合併適當溶離份且真空蒸發，得到呈淺黃色 固體狀之#趨允合游（0 624 g) ; LCMS :(系統MH+= 368 ’ tRET=2.54 min 〇 以類似方式製備： 中間物52 : 1-{丨4-(甲氧基）_2_(三氟甲基）苯基]甲基}·1Η•吼 唑-3-胺
使用1-(>臭曱基）_4_(甲氧基）_2_(三氟甲基）笨（Fiuorochem) 替代1-(溴曱基）-4-碘-2-(三氟曱基）苯； LCMS ·(系統 4) MH+=272 ’ tRET=1.90 min。 中間物40 : 2,6-二氟硝基-2·(三氟甲基）苯基]甲 基}-1丑-»比唑-3-基）苯甲醯胺 147755.doc -89 - 201103892
向2 -曱基-4-石肖基三氣曱基苯（5.05 g，24.6 mmol，根據
Journal of medicinal chemistry (1996)，39(23), 4608-4621 合 成）之四氯化碳（50 ml)溶液中添加NBS(4.77 g，26.8 mmol，Aldrich)，且接著添加過氧化苯曱醯（〇11〇 g， 0.454 mmol，Acros)。將混合物加熱至9〇°C隔夜，冷卻至 周圍溫度且靜置4天。過濾懸浮液且用四氣化碳（丨〇 ml)洗 滌殘餘物。真空移除溶劑’得到呈可流動橙色油狀之(溴 曱基）-4-硝基-1-(三氟甲基）笨（7·33 g)。 在周圍溫度下’向2,6-二I -iV-(lJ7-n比。坐_3_基）苯曱酿胺 (關於製備’參見中間物9)(3.9 g，17.5 mmol)之THF(35 ml)/谷液中逐滴添加ι·〇 μ雙（三甲基石夕烧基）胺基經之thf 溶液（17.5 ml ’ 17.50 mmol ’ Aldrich)。攪拌溶液 2〇 分鐘。 向s玄溶液中添加2-(溴甲基）-4-硝基- !-(三氟曱基）苯（7 3 g，25.7 mmol)之THF(10 ml)溶液。在周圍溫度下攪拌所得 暗棕色溶液4.5小時。真空移除溶劑，且將殘餘物分配於 乙酸乙酯（125 ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液（75 ml)之間。分 離各相，且用碳酸氫鈉飽和水溶液（25 ml)洗滌有機相，乾 · 燥（MgS〇4) ’過濾且真空移除溶劑，得到棕色油狀物（約u . g)。殘餘物於二氣曱烷中負載且在1〇〇 §><2二氧化矽上使用 0-100%乙酸乙酯-環己烷純化。合併適當溶離份且真空蒸 發，得到呈黃色固體狀之襟題允合场（4 31 g) ; lcms : 147755.doc •90- 201103892 (系統4) MH+=427，tRET=2.80 min。 中間物41 : iV-(l-{[5-胺基-2-(三氟甲基）苯基]曱基吡 唑-3-基）-2,6-二氟苯甲醯胺
在真空下’向10%鈀/活性碳degussa型E101 NE/W(濕） (440 mg，4.14 mmo 卜 Aldrich)中添加 2,6-二氟-#-(1-{[5-硝 基-2-(三氟曱基）苯基]曱基}-1丑-。比唑-3-基）苯曱醯胺（關於 製備，參見中間物40)(2.0 g，4.69 mmol)於乙醇溶液（80 ml)中之輕微懸浮液。2小時後’再添加一定量之1 〇%鈀/活 性碳degussa型E101 NE/W(濕）（0.2 g)。在周圍溫度下氫化 懸浮液共計4小時。過濾懸浮液且用乙醇（5〇 ml)洗務殘餘 物。真空移除溶劑’得到淺黃色泡沫（1.79 g) ; LCMS : (糸統 4) MH+=397 ’ tRET=2.65 min 〇 中間物42 : 2,6-二氟-iV-(l-{[5-羥基-2-(三氟甲基）苯基]甲 基}-1开比唑-3-基）苯甲酿胺
在冰-水浴中’向iV-(l-{[5-胺基-2-(三氟甲基）苯基]甲 基}-1//-吼唑-3-基）-2,6-二氟苯曱醯胺（關於製備，參見中 間物41)(1.0 g，2.52 mmol)於水（15 ml)中之懸浮液中添加 亞硝酸鈉（0.346 g ’ 5_01 mmol，Aldrich)之水（3 ml)溶液。 I47755.doc -91- 201103892 使溶液在0-10°C下維持20分鐘。向溶液中添加尿素（094 g ’ 15.65 mmol，Aldrich)，且接著添加硫酸銅（h)(〇.139 g ’ 0.868 mmol，Fluka)。將混合物加熱至9〇°c，維持30分 鐘。將混合物分配於水（1 5 0 ml)與乙酸乙酯（13 〇 ml)之間。 分離各相，且用乙酸乙酯（50 ml)洗務水相。乾燥（MgS04) .合併之有機萃取物’過滤且真空移除溶劑，得到油狀物。 殘餘物於二氣甲烷中負載且在1〇〇 g二氧化矽上使用〇_ 10 0 %乙酸乙醋-環己烧純化。合併適當溶離份且真空蒸 發，付到呈橙色固體狀之襟廢允合场（〇 462 g) ; LCMS : (糸統4) MH =398，tRET=2.3 6 min。 中間物4 3 . 2 -氣-_/V-1丑~吼吐-3 -基苯甲醜胺
向 li/-吡唑-3-胺（249 mg，3 mmo 卜 Aldrich)之乙腈（10 ml)，谷液中添加三乙胺（〇 836 ml，6 〇 mm〇卜Aldrich)，且 在冰-水浴中冷卻經攪拌之溶液。逐滴添加2_氟苯甲醯氣 (0.358 m卜 3.0 mmol ’ Alfa Aesar)之乙腈（1〇 mi)溶液。在 氮氣下攪拌混合物且緩慢升溫至周圍溫度隔夜。真空濃縮 /合劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯（約5〇爪丨）與水（約5〇爪丨）之 間。为離各相，且再用乙酸乙酯（2><約3〇 M)洗滌水相。經 ί爪水ί生玻璃料過渡合併之有機層1冑空濃縮渡&，得到粗 物質(0.64 g)。樣品於二氣甲烷中負載且在7〇 g二氧化矽上 使用0-100%乙酸乙酯_環己烷純化。合併適當溶離份且真 空濃縮，得到呈無色固體狀之#题允合勿（342 mg); 147755.doc •92· 201103892 LCMS :(系統4) MH+=2〇6，tRET=1 5〇 min。 中間物44 : 2,6-二氣吡唑_3基苯甲酿胺
向 匕唑-3-胺（16〇 mg，1.93 mmol，Fluka)之乙腈（10 ml)✓谷液中添加二乙胺（0.537 mi，3.85 mmol，Aldrich)， 且在冰-水浴中冷卻經攪拌之溶液。逐滴添加2,6-二氣苯甲 酿氣（0.276 ml ’ 1.926 mmol，Aldrich)之乙腈（5 ml)溶液。 在氮氣下擾拌混合物且緩慢升溫至周圍溫度隔夜。真空濃 縮混合物。將殘餘物分配於DCM(20 ml)與水（20 ml)之 間。有不溶性物質沈澱。分離各層，且接著用乙酸乙酯 (約50 ml)萃取水相。經疏水性玻璃料過濾合併之有機層且 真空濃縮’得到呈灰白色泡沫狀之粗物質。將殘餘物溶解 於曱醇中且吸附於合成矽酸鋁載體上。在5〇 g二氧化矽上 使用0-100%乙酸乙酯-環己烷純化樣品β合併適當溶離份 且真空》農縮’得到呈無色固體狀之#题允合勒（〇 3〇3 g)。 LCMS :(系統 4) MH+=256，tRET=1.71 min。 中間物45 : 2-氣吡唑_3_基苯甲醯胺
向 1H-。比。坐-3-胺（166 mg，2 mmol，Aldrich)之乙腈（8 ml)溶液中添加三乙胺（〇 558 ml，4·0 mmol，Aldrich)，且 在冰-水浴中冷卻經攪拌之溶液。向混合物中添加2_氣苯甲 147755.doc -93- 201103892 醯氣（0.253 m 卜 2.0 mmol，Aldrich)之乙腈（7 ml)溶液。在 氮氣下攪拌混合物且緩慢升溫至周圍溫度隔夜。真空濃縮 混合物。將殘餘物分配於乙酸乙酯（約3〇 ml)與水（約3〇 ml) 之間。分離各層，且再用乙酸乙酯（2x2〇 ml)洗滌水相。經 疏水性玻璃料過濾合併之有機層且真空濃縮濾液，得到粗 物質（0.47 g)。樣品於二氣甲烷中負載且在5〇 g二氧化矽上 使用0-100%乙酸乙酯-環己烷純化。合併適當溶離份且真 空濃縮，得到呈無色固體狀之樑廣允合勿（〇198 g); LCMS:(系統 4)MH+=222, tRET吐54min。 中間物46 : 2-甲基-N-1H-吡唑-3·基苯甲醯胺
向經搜拌之1心比唾·3·胺（246 mg，2 96 mm〇1，AMrich) 之乙腈（10 ml)溶液中添加三乙胺（1 24 ml，8 88 mm〇1)， 且接著在冰··水浴中冷卻溶液。逐滴添加2_甲基苯甲醯氯 (0.850 m卜6.52職〇卜Aidrich)之乙腈（5 ml)溶液。在氮 氧下授拌混合物且歷經3小時緩慢升溫至室溫，接著在室 溫下攪拌30分鐘。使所得濃稠膏狀懸浮液靜置隔夜。將混 合物分配於乙酸乙酯（約1〇〇 ml)與水（約1〇〇 ml)之間。分離 各層，且再用乙酸乙酯（2x50 ml)洗滌水相。乾燥（MgS〇4) 合併之有機層且真空濃縮，得到黃色油狀物（1 19 g)。將 殘餘物溶解於THF(30 ml)中且在周圍溫度下與聚苯乙烯支 稽之三經甲基胺基甲烷（trisamine)(3 2 mmoi/g，6.4 g， 147755.doc -94- 201103892 20.5 mmol，Novabiochem)—起攪拌3天。過濾混合物以移 除祕脂，再用THF(20 ml) '接著用乙酸乙酯（總共25〇 ml， 分數份）洗滌。真空濃縮合併之濾液及洗滌液，得到呈黃 色膠狀之粗產物（0.79 g)。使殘餘物吸附於合成矽酸鋁載 體上且在70 g二氧化矽上使用〇1〇〇%乙酸乙酯-二氯曱烷 +0-20%曱醇純化。合併適當溶離份且真空濃縮，得到呈乳 膏固體狀之#趨允含游（5〇3 mg) ; LCMS :(系統4) MH -202 ’ t：RET=1.54 min 〇 中間物47 : 2,6-二氟_λγ-{1-【(2_甲基_5_硝基苯基）甲基 吼唑_3_基}苯甲醯胺
在周圍溫度、氮氣下，向2-甲基硝基苯曱酸（3〇 g， 16.6 mmol，Acros)之 THF(6〇 ml)溶液中逐滴添加1 〇 硼烷-四氫呋喃複合物（3^ ml，33」mm〇1 , Alddch)。將 /合液加熱至80 C，維持1 ·5小時。在周圍溫度下向溶液中 緩慢添加曱醇（20 ml)，且接著加熱至8〇〇c，維持3〇分鐘。 真二移除/谷劑，得到油狀物。將殘餘物溶解於甲醇（約3 〇 ml)申且真空移除溶劑，得到呈黃色固體狀之（2_甲基硝 基苯基）甲醇（3.18 g)。 在冰-水浴中、於氮氣下，向（2-甲基-5-硝基苯基）甲醇 (2_〇 g，12 mmol)於DCM(20 ml)中之輕微懸浮液中添加三 溴化磷（1.13 m卜12 mmo卜Aldrich)之DCM(2〇⑹）溶液。 147755.doc -95· 201103892 使所得溶液升溫至周圍溫度且攪拌45分鐘。將溶液傾倒於 冰-水（5 0 ml)及飽和碳酸氫鈉（50 ml)之混合物上。用二氣 甲烧（50 ml)稀釋兩相混合物且分離各相。用二氣曱烧（2〇 ml)萃取水相。乾燥（MgS〇4)合併之有機萃取物，過濾且真 空移除溶劑’得到呈淺黃色固體狀之2-(溴曱基）_丨_曱基 石肖基苯（1.81 g)e 在周圍溫度、氮氣下，向2,6-二氟-#-1//-吡唑-3-基笨甲 醯胺（關於製備’參見中間物9)(1.8〇 g，8_〇7 mmol)i THF(3〇 ml)溶液中添加u M雙（三曱基矽烷基）胺基鋰之 THF溶液（8 m卜8.00 mmol)且攪拌20分鐘。向溶液中添加 2-(漠甲基）-1·曱基-4-硝基苯（1.81 g，7.87 mmol)之 THF(20 ml)溶液且攪拌隔夜》真空移除溶劑，且將殘餘物分配於 乙酸乙酯（150 ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液（5〇 m][)之間。分 離各相，且用乙酸乙酯（25 ml)洗滌水相。乾燥（MgS〇4)合 併之有機萃取物’過漉且真空移除溶劑，得到黃色油狀物 (3.5 g)。殘餘物於二氣甲烷中負載且在1〇〇 g二氧化矽上使
蒸發’得到呈白色泡沫狀之#題允合场（2」g) ; lcms (系統4) MH+=373，tRET=2.60 min。
中間物48 基}-2,6-二氟苯甲醢胺
147755.doc •96· 201103892 在真空下，向1〇%把/活性碳degussa型E101 NE/W(濕） (280 mg)中添加26_二氟甲基_5_硝基苯基）甲基]_ 比唾_3-基}苯曱醯胺（關於製備，參見中間物47)(1.27 g ’ 3.41 mmol)於乙酸乙酯（20 ml)與乙醇（50 ml)混合物中 之輕微懸浮液。在周圍溫度下氫化懸浮液1 ·5小時。過濾 懸浮液且用甲醇（3 〇 mi)洗務殘餘物。真空移除溶劑，得到 白色固體（1.09 g) ; LCMS :(系統 4) MH+=343，tRET=1.43 min ° 中間物49 : 2,6-二氟_iV-{l-[(5-羥基-2-甲基苯基）甲基卜；!丑一 β比唑_3-基}笨甲醯胺
在冰-水浴中，向沁{1-[(5-胺基-2-曱基苯基）曱基]-丨仏吡 坐3-基}-2,6-二氟苯曱醢胺（關於製備，參見中間物 48)(0‘312 g，0.911 mm〇i)中添加比重為i 84之硫酸（3爪卜 56_3 mmol)。向經攪拌之懸浮液中緩慢添加水（5 ml)。向 輕微懸浮液中添加亞硝酸鈉（〇 132 g，！ 91 mm〇1， Aldrich)水（1 mi)溶液。使溶液在〇_5〇c下維持2〇分鐘。向 /谷液中添加尿素（0.350 g，5.83 mmol，Aldrich)，且接著 添加硫酸銅（11)(50 mg ’ 〇.313 _〇1 ’ Fiuka)。將混合物加 熱至90 C，維持30分鐘。在周圍溫度下使混合物靜置隔 仗。用水（100 ml)且接著用乙酸乙酯ml)稀釋混合物。 分離各相，且用乙酸乙酯（25 ml)萃取水相。真空濃縮合併 147755.doc -97- 201103892 之有機萃取物，得到棕色谬狀物（〇.3 g)。殘餘物於二氯甲 烷中負載且在50 g二氧化矽上使用〇_1〇〇%乙酸乙酯-環已 貌純化。合併適當溶離份且真空蒸發，得到呈黃色泡沫狀 之# 趨/6 含勿（206 mg) ; LCMS ··(系統 4) MH+=344， tRET=2.36 min 〇 中間物53 : 溴甲基）-2-(乙氧基）苯
在氮氣下，向冰/水浴中冷卻之[2_(乙氧基）苯基]曱醇 (315mg，2.07mm〇1 ’ Acr〇s^DCM(8mi)溶液中逐滴添加 三溴化磷（196 μΐ，2·08 mm〇l ’ Aldrich)之二氣甲烷（2 溶液。在氮氣下攪拌反應混合物，使之緩慢升溫且在周圍 溫度下攪拌隔夜。在冰-水浴中再冷卻反應混合物，且藉 由在攪拌下添加碳酸氫鈉飽和水溶液（1〇 ml)而淬滅。分離 各相，且用DCM(x2)洗滌水相。乾燥（疏水性玻璃料）DCM 萃取物且濃縮，得到呈油-固體混合物形式之產物（445 mg)。將物質懸浮於DCM中且在二氧化矽（1〇 g)上用環己烧 (100 ml)、接著用 Et0Ac/環己烷（1〇%(1〇〇 、25%(1⑼ ml))溶離來純化。真空濃縮適當溶離份，得到呈無色油狀 之襟邊光合參（393 mg) ; LCMS :(系統4)無MH+， tRET=3.08 min 〇 中間物54 ·· 1((5-氣_2-丨（苯基甲基）氧基]苯基}甲基）3硝 基-1丑-ϋ比唾 147755.doc -98- 201103892
將3-硝基-1/^-°比。坐（？111〇1>〇〇1^111)(0.505 经，4.47 111111〇1)溶 解於DMF(10 ml)中。添加碳酸鉀（0.973 g，7.04 mmol)及 蛾化納（75 mg ’ 0.50 mmol)。添加2-(溴甲基）-4-氣-1-[(苯 基甲基）氧基]苯（WO 2006066968)(1.33 g，4.25 mmol)且再 用DMF( 10 ml)洗滌。在室溫下攪拌反應物30分鐘，接著真 空濃縮。用水（150 ml)處理粗物質。用EtOAc(3><150 ml)萃 取水性混合物。乾燥（MgS〇4)合併之有機萃取物且真空濃 縮。在二氧化矽（70 g)上使用0-100% EtOAc-環己烷純化殘 餘物。真空濃縮適當溶離份，得到呈黃色固體狀之襟趨允 合勿（952 mg); LCMS .(系統 1) (M+NH4)+=361/363，tRET=3.65 min 0 中間物55 : l-({5-氣-2-[(苯基甲基）氧基】苯基}甲基）_1/Γ•哺 唑-3-胺
將1-({5 -氣-2-[(苯基甲基）氧基]苯基}曱基）_3_硝基_1丑_ 吡唑（關於製備，參見中間物54)(159 mg，0.46 mmol)溶解 於乙醇（10 ml)中。添加氣化亞錫（水合物χ522 mg，2.31 mmol) ’且在氮氣下授拌反應物並加熱至85〇C隔夜。用碳 酸氫鈉飽和水溶液處理反應混合物。將混合物分配於水與 147755.doc -99- 201103892 乙酸乙酯之間。過濾混合物以移除固體錫殘餘物。分離乙 酸乙醋層，且再用乙酸乙酯（2x50 ml)萃取水層。真空濃縮 合併之有機溶離份，得到呈灰白色固體狀之襟叆允合游 (156 mg); LCMS :(系統 u mh+= 314/316，tRET=3.22 min。 中間物56: ί2-甲基-6-(甲氧基）苯基】甲醇 0
在氮氣下’向1·0 Μ氫化鋰鋁之無水THF(3.6 ml , 3.6 mm〇1)溶液中添加無水THF(12 ml)。接著在攪拌下歷經5分 鐘添加含有2_甲基_6-(甲氧基）苯曱酸乙酯（1 g，5 2 mmol，ABCR)之無水THF(2以）。攪拌溶液以分鐘且接著 在緩緩回流下加熱100分鐘。使溶液冷卻。逐滴添加水於 乙醇中之5%溶液。冑空移除溶劑且使用1 Μ至2 Μ町水 +液H用氣仿萃取混合物且真空移除有機溶劑，得到 呈黃色固體狀之瘰射蝴0.775 g); LCMs:( ΜΗ =152 > tRET=i 78 min 〇 中間物57 : 2-(漠甲基）-1甲基-3-(甲氧基）苯
基-6-(甲氧 mg，1.971 在氮氣下攪拌含於二氣曱烷（4·5 ml)中之[2_ 基）苯基]甲醇（關於製備，參見中間物56)(30 147755.doc -100- 201103892 i^mM)且冷部至·1(rc。接著歷經約i5分鐘逐滴添加三漠化 磷（186 i.97 mmol)之DCM(4 ml)溶液且在此溫度下 再搜拌溶液30分鐘。使溶液升溫至周圍溫度。數小時後， 添加碳酸氫鈉飽和水溶液（約5 ml)且劇烈攪拌混合物。將 懸浮液儲存於冷凍器中隔夜。分離各相，且再用氣仿萃取 水相。乾燥（MgS〇4)合併之有機萃取物，過濾且真空蒸 發，得到呈黃色固體狀之襟題允合#(424 mg) ; : (糸統 4)無 ΜΗ，tRET=3.01 min。 中間物S8:磷酸4_[(3_{[(2,6_二氟笨基）幾基】胺基卜他〇比 唑-1-基）甲基卜3-(三氟甲基）苯酯雙（苯甲基）酯
將經攪拌之磷酸氫雙（苯曱基）酯（l5 ^ 54 及 DMF(0_150 m卜1.94 mmol)於無水二氣甲烷（16〇 ml)中之 溶液冷卻至o°c。向溶液中逐滴添加乙二醯氯（9 44 m]L， 108 mmol) 〇在周圍溫度下攪拌反應混合物ι5小時。真空 蒸發溶劑。用曱苯（100 ml)稀釋殘餘物且真空蒸發，得到 呈淺橙色液體狀之氯磷酸雙（苯甲基）酯（17.12 g)。向經攪 拌之2,6-二氟-#-(l-{[4-羥基-2-(三氟甲基）苯基]甲基丨丨丑· °t匕唑-3-基）苯曱醯胺（關於製備，參見實例36)(14.1 g，35 5 mmol)之DMF(150 ml)溶液令逐份添加氫化鈉（2 13 g，53 2 147755.doc • 101 · 201103892 mmol)。在〇_5t下攪拌所得懸浮液2小時。接著逐滴添加 洛解於曱苯（1〇〇 ml)中之二苄基磷醯氣Ο? Η经，Μ 7 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物15小時。將反應混合 物分配於乙酸乙酯（200 ml)與水（2〇〇 ml)之間。用水 ml)、10°/。氣化鋰水溶液（丨00 ml)、鹽水洗滌有機層經硫 酸鎂乾燥且真空蒸發。將殘餘物溶解於DCM中且負載於 75〇 g二氧化矽管柱上。用8倍管柱體積之0-25%曱醇之 DCM溶液對該管柱進行溶離。合併適當溶離份且真空蒸 發’知到呈無色膠狀之禮題企合场g) ; Lcms :(系 統 3) MH+=658，tRET=1.28 min。 中間物59 :磷酸氫雙^^二甲基乙基）酯鉀鹽
在冰浴中’將亞磷酸雙（1,1-二甲基乙基）酯（100 g，515 mmol ’ Alfa Aesar)及破酸氫钟（30.9 g，309 mmol)於水 (800 ml)中之溶液冷卻至5〇c。在維持溫度低於2〇〇c的同 時’歷經1小時向此混合物中逐份添加高錳酸鉀（57.0 g， 360 mmo1)。在周圍溫度下攪拌反應混合物18小時。將反 應物加熱至6(TC，且接著經矽藻土墊緩慢過濾。真空蒸發 渡液’得到呈白色固體狀之標題化合物（109.7 g); ’H NMR (d6-DMSO) δ 1.26 (18 H，s)。 中間物60 :磷酸氣曱酯雙（1，1-二甲基乙基）酯 I47755.doc -102- 201103892
向磷酸氫雙（ι，ι-二曱基乙基）酯鉀鹽（關於製備，參見中 間物59)(109.7 g，442 mmol)之水（500 mi)溶液中添加碳酸 氫鈉（148 g，1767 mmol)及四丁基硫酸氫銨（15 〇〇 g， 22.09 mmol)。向此混合物中添加二氯曱烧（5〇〇如）且將反 應混合物冷卻至5°C °接著歷經50分鐘逐滴添加氯硫酸氯 甲酯（91 g，552 mmo卜 Apollo Scientific)之二氣甲烧（500 mi)溶液。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌18小時。 分離兩相’且使用DCM(250 ml)萃取水相。用鹽水（4><2〇〇 m 1)洗；條合併之有機物且經硫酸納乾燥。真空移除溶劑， 得到液體。將此液體再溶解於DCM(250 ml)中且用水 (2x150 ml)洗滌》經硫酸鈉乾燥有機相且真空蒸發，得到 呈液體狀之#廣必合#(68.2 g); 4 NMR (CDC：13；) δ (2 H，d，J=15 Ηζ)，1.52 (18 H，s)。 中間物61 :磷酸[[(2,6-二氟苯基）幾基丨（1_{【2_氟_6_(三氟甲 基）苯基]甲基}-1丑比唾-3-基）胺基】甲酯雙（i，j•二甲基乙 基）西旨
147755.doc · 103 - 201103892 在周圍溫度下，將2,6-二氟-#-(l-{[2-氟-6-(三氟甲基）苯 基]甲基吡唑-3-基）苯甲醯胺（關於製備，參見實例 29)(61.25 g，153 mmol)、磷酸氣曱酯雙（1,1-二甲基乙基） 酯（關於製備，參見中間物60)(47.6 g，184 mmol)及氫氧化 鉀（14.18 g，215 mmol)於W-二甲基甲醯胺（500 ml)中之 溶液攪拌7天。將反應混合物分配於乙酸乙酯（350 ml)與水/ 鹽水（250 m卜1:1體積/體積）之間。用鹽水（250 ml)洗滌有 機相且經硫酸鎂乾燥。真空移除溶劑。樣品於二氯曱烷中 負載且在1500 g二氧化矽Redisep筒柱上使用8倍管柱體積 之0-75°/。乙酸乙酯-環己烷之梯度純化。合併適當溶離份且 真空蒸發，得到呈無色膠狀之#趨允合勿，其開始結晶成 白色固體（72.44 g) ; LCMS :(系統 8) MH+=622，tRET=3.40 min 〇 實例1 : ΛΓ-(ΐ-{[2-( 丁氧基）苯基】甲基}1好_〇比唑·3基）26· 二氟苯甲醯胺
稱取 2，6 - — 氣 _·Λ^-1 //-。比。坐 _3_其 ^•田 aw； 〇生j基本甲醯胺（關於製備，參見 中間物9)(89 mg，〇.40 mmol)、碳酸卸（83吨，〇 6〇匪叫 及1-(漠甲基）·2_(丁氧基）苯（關於製備，參見中間物叫⑴ mg，0·47 mmol)置於帶有攪掉写 見讦态之小瓶中。添加#，iV-二曱 基曱醯胺（1 ml) ’封蓋小瓶，且右 在至▲下攪拌混合物2 8小 147755.doc -104- 201103892 時。過濾（疏水性玻璃料）反應混合物，用MeOH洗滌，得 到2 ml總體積。藉由MDAP(Sunfire管柱，甲酸緩衝液）（方 法B)純化此溶液。移除溶劑’得到呈無色固體狀之襟廢允 合鈐（9·4 mg) ; LCMS :(系統 4) MH+=386，tRET=3.17 min ° 實例2 : 2,6-二氟-iV-(l-{[2-(苯基曱基）笨基】甲基}q孖啦 唑-3-基）苯甲酿胺
稱取2,6-二氟吡唑-3-基苯甲醯胺（關於製備，參見 中間物 9)(45 mg，0.202 mmol)、碳酸鉀（42 mg，〇 3〇4 mmol)及1-(溴甲基）-2-(苯基曱基）苯（關於製備，參見中間 物3)(64 mg，0.245 mm〇l)置於帶有攪拌器之小瓶中。添加 DMF(1 ml)，封蓋小瓶，且在室溫下攪拌混合物17小時。 過渡反應混合物，用MeOH洗條，得到2 mi總體積。藉由 MDAP(Sunfire管柱，甲酸缓衝液）（方法B)純化此溶液。移 除溶劑’得到呈無色固體狀之#趨允合#(1〇 mg); LCMS :(系統 4) MH+=404，tRET=3.23 min。 實例3 : 2,6-二氟-#-[^{2-[(苯氧基）曱基】笨基}甲基 吡唑-3-基]苯甲醯胺 147755.doc •105- 201103892
稱取2,6-二氟-#-1//·吡唑_3_基苯曱醯胺（關於製備，參見 中間物 9)(45 mg，0.202 mmol)、碳酸鉀（42 mg，0.304 mmol)及1-(溴甲基）-2-[(苯氧基）甲基]苯（Maybridge)(68 mg ’ 0.245 mmol)置於帶有攪拌器之小瓶中。添加dmF(1 ml)，封蓋小航，且在周圍溫度下攪拌混合物17小時。過 濾反應混合物，用MeOH洗滌，得到2 ml總體積。藉由 MDAP(Simfire管柱’曱酸緩衝液）（方法B)純化此溶液。移 除/谷劑’付到呈無色膠狀之藉题必合翁（19 mg); LCMS: (系統4) ΜΗ =420 ’ tRET=3.17 min。 實例4 : 7V-[l-({2-氣-6-【(2-甲基丙基）氧基】苯基}甲基）_liy_ 吡唑-3-基]_2,6_二氟苯甲醯胺
向iV-{l-[(2-氣-6-羥基苯基）曱基]_1丑_〇比唑_3-基}-2,6-二 氟苯曱醯胺（關於製備，參見中間物11)(37 mg，〇.1〇2 mmol)之DMF(1 ml)溶液中添加碳酸鉀（i 8 mg，〇. i 3 mmol) ’且接著添加}-溴_2_甲基丙烷（0 014 ml，〇.132 mmol ’ Aldrich)。在周圍溫度下攪拌懸浮液隔夜。向懸浮 液中再添加一定量之碳酸鉀（7 mg，〇.〇5 mmol)，且接著添 I47755.doc • 106- 201103892 加 1-溴-2-曱基丙炫（0.014 ml，0.132 mmol，Aldrich)。在 周圍溫度下再攪拌懸浮液4小時。用甲醇（0.5 ml)稀釋懸浮 液且接著經棉絨塞過濾。用溶劑A/B(A :水+0· 1 %甲酸， B : MeCN:水 95:5 + 0.05% 甲酸）溶離、藉由 M:DAP(supelcosil ABZ+Plus管柱）純化濾液（方法A)。真空蒸發溶劑，得到呈 無色膠狀之#趨必含勿（4 mg) ; LCMS :(系統1) MH+=420，tRET=3.63 min。 實例5 : iV-[l-({2-氣-5-[(苯基甲基）氧基]苯基}甲基）_ι丑_〇比 唑-3-基】-2,6-二氟苯甲醢胺
向4-氯-3-(羥曱基）笨盼（關於製備，參見中間物i2)(3 3 g，20.8 mmol)之乙醇（30 mi)溶液中添加2河氫氧化鈉（1〇
(2x100 g)上使用0-100〇/〇乙酸乙g| —氯甲烧中負載且在二氧化矽 ^酸乙酯-環己烷純化。合併適當 147755.doc -107· 201103892 溶離份且真空蒸發，得到呈透明油狀之{2_氣_5 [(苯基甲 基）氧基]苯基}甲醇（4.12 g)。在·1(Γ(：至_15它、氮氣下， 向{2-氣-5-[(苯基甲基）氧基]笨基}甲醇（1 22 g，4 91咖〇1) 之DCM(25 ml)溶液中逐滴添加三溴化磷（〇 463 w，4 9ι mmM，Aldrich)之DCM(10 ml)溶液。在氮氣下使溶液升溫 至周圍溫度且攪拌3小時。在冰浴中，向反應混合物中逐 滴添加碳酸氫納飽和水溶液（l5 ml)。用水（8〇 及 DCM(100 ml)稀釋混合物。分離各相，且用DCM(6〇瓜丨）洗 蘇水相。用水（50 ml)洗滌合併之有機萃取物。乾燥 (MgSOd有機萃取物，過濾且真空移除溶劑，得到呈無色 膠狀之3-(>臭曱基）_4_氯苯基苯甲基喊（Hi g)。 向2,6-二氟-ΛΜ/f-吡唑-3-基苯曱醯胺（關於製備，參見中 間物 9)(0.790 g，3.54 mmol)tTHF(3〇 ml)溶液中添加 1〇 Μ雙（二曱基矽烷基）胺基鋰之thf溶液（3.54 ml，3.54 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘。向反應混合物中添加 (漠甲基）-4 -氣本基本曱基鍵（i.ii g，3.56 mmol)之THF( 1 〇 ml)溶液。在周圍溫度、氮氣下攪拌反應物隔夜。真空蒸 發溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯（100 ml)與水（7〇 ml)之 間。分離各相’且用鹽水（70 ml)洗滌有機相，分離各相， 且真空蒸發有機相。樣品於二氯甲烷中負載且在二氧化石夕 (2x100 g)上使用〇-丨〇〇%乙酸乙酯_環己烷純化。合併適當 溶離份且真空蒸發，得到呈灰白色膠狀之#題允合场（1〇3 g); LCMS :(系統4) MH+=454，tRET=3.33 min。 147755.doc * 108 - 201103892 實例6 · 7V-(l-{[5-(丁氧基）-2-氣苯基】甲基卜心吼唑_3_基）_ 2,6-二氟苯甲醯胺
向#-{1-[(2_氣-5-羥基苯基）曱基]_1/f〇比唑_3_基}_2,6_二 氟苯曱酿私（關於製備，參見中間物13)(35 mg，0.096 mmol)之DMSO(0.5 ml)溶液中添加第三丁醇鉀（1〇8〇 mg， 0.096 mmol)。攪拌反應物5分鐘，隨後添加丨·溴丁烷 (0.012 ml ’ 0.115 mmol，Acros)。在周圍溫度、氮氣下攪 拌反應混合物72小時。經疏水性玻璃料過濾反應混合物且 用甲醇（0.5 ml)稀釋渡液’且使用含有甲酸調節劑之乙腈_ 水、藉由Sunfire C18管柱MDAP來純化樣品（方法B)。真空 蒸發溶劑’得到呈棕色膠狀之嫖叆必含# (11.2 mg); LCMS .(系統4) ΜΗ =420 ’ tRET=3.41 min 0 實例7 : iV-[l-({2-氣-5-[(環丙基甲基）氧基】苯基}甲基）_1ίΓ- 吡唑-3-基】-2,6-二氟苯甲酿胺
向#-{1-[(2-氯-5-羥基苯基）甲基]-1//-吼哇-3-基}-2,6-二 氟苯甲醯胺（關於製備，參見中間物13)(46 mg，0.126 147755.doc -109- 201103892 mmol)之DMSO(0.5 ml)溶液中添加第三丁醇鉀（15 mg， 0.134 mmol)。槐拌反應物10分鐘。向反應混合物中添加 (漠甲基）環丙烧（0.012 ml，0.126 mmol，Lancaster)。在氮 氣下將反應物加熱至60°C且攪拌隔夜。經疏水性玻璃料過 濾反應混合物且用曱醇（0_ 5 ml)稀釋濾液，且使用含有曱 酸調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C1 8管柱MDAP純化樣品 (方法B)。真空蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之襟题允合 •^(15.6 mg)，LCMS .(系統 4) MH =418，tR£T=3.20 min。 實例8 : iV_(i-{[2-氣-5-(甲氧基）苯基]甲基}-1丑-吼唑_3·基）_ 2,6-二氟苯甲醯胺
向iV-{l-[(2-氣-5-經基苯基）甲基]比。坐_3-基}-2,6-二 氟苯曱醢胺（關於製備，參見中間物13)(73 mg，0.20 mmol)之DMSO(0.5 ml)溶液中添加第三丁醇鉀（21 mg， 0.187 mmol)。攪拌反應物5分鐘，隨後添加碘代甲烷 (0-012 mL，0.201 mmol，Aldrich)。在周圍溫度、氮氣下 攪拌反應物隔夜。經疏水性玻璃料過濾反應混合物且用曱 醇（0.5 ml)稀釋濾液，且使用含有甲酸調節劑之乙腈-水、 藉由Sunfire C18管柱MDAP純化樣品（方法B)。真空蒸發溶 劑’得到襟题·/£舍游（10,5 mg) ; LCMS :(系統4) MH+=378 ’ tRET=2.86 min。 實例9 : 7V-【l-({4-氣-2-[(苯基甲基）氧基]苯基}曱基） 147755.doc •110· 201103892 唑-3-基】-2,6-二氟苯甲醯胺
苯 mmol)之DCM( 10 ml)溶液中逐滴添加 在-10°C至-15°C、氮氣下， 基}甲醇（關於製備，參 向氯-2-[(苯基曱基）氧基] 見中間物 15)(0.501 g，2.02 三溴化磷（0.1 90 m卜 2.02 mmol，Aldrich)之DCM(5 ml)溶液。使溶液升溫至周 圍溫度且攪拌4_5小時。在冰-水浴中，向反應混合物中逐 滴添加碳酸氫納飽和水溶液（5 ml)。用水（45 ml)及二氣曱 烷（55 ml)稀釋混合物。分離各相，且ffiDCM(3〇爪丨）洗滌 水相。用水（10 ml)洗滌合併之有機萃取物。乾燥（MgS〇4) 有機萃取物’過滤且真空移除溶劑，得到呈無色膠狀之i _ (漠曱基）-4-氯-2-[(苯基甲基）氧基]笨（〇 5〇5 g)。 向2,6-二氟-AM//-吡唑-3-基苯甲醯胺（關於製備，參見中 間物 9)(76 mg，0.340 mmol)及碳酸鉀（96 mg，0.692 mmol) 之混合物中添加1-(溴甲基）-4-氯-2-[(苯基甲基）氧基]苯 (0.106 g，0.340 mmol)之 DMF(1 ml)溶液。在周圍溫度、 氮氣下攪拌反應物隔夜。使用疏水性玻璃料過濾懸浮液且 用甲醇（1 ml)洗務殘餘物。用溶劑A/B(A :水+0.1%曱酸， B : MeCN:水 95:5+0.05% 甲酸）溶離、藉由 MDAP(supelcosil ABZ+Plus管柱）純化濾液（方法A)。真空蒸發溶劑，得到呈 白色固體狀之#廣/6合·# (27 mg) ; LCMS :(系統1) -111 - 147755.doc
C 201103892 MH+=454 ’ tRET=3.68 min。 實例10 : iV_{l-[(2,4-二氣苯基）甲基卜1丑_«比唑_3_基卜2,6 氟苯甲鏟胺
將1-[(2,4-二氣苯基）曱基]_1开_ 〇比唑_3·胺（4〇 mmol，Art-Chem GmbH)溶解於二氣曱烷（2 mi)中。添加二 乙胺（64 μ卜0.46 mmol)，且接著添加2,6-二氟苯曱醯氣 (49 mg ’ 0.28 mmol ’ Aldrich)，且在室溫下攪拌反應物2 小時。藉由添加水（5 ml)來淬滅反應物^ (經疏水性玻璃 料）分離有機相且在氮氣流下濃縮。用溶劑A/B(A :水 + 0.1%曱酸，B : MeCN:水95:5+0.05%曱酸）溶離、藉由 MDAP(supelcosil ABZ+Plus管柱）純化殘餘物（方法a)。於 真空中、接著於氮氣流下濃縮適當溶離份。將樣品溶解於 甲醇中且施加於5 g胺丙基離子交換筒柱（用MeOH預洗務） 上且用MeOH進行溶離。合併相關溶離份且濃縮，得到呈 無色固體狀之#題/6合# (36 mg) ; LCMS :(系統1) MH+=382/384，tRET=3.47 min。 實例11 : 2-溴-6-氣二氣苯基）甲基卜•咕唑-3-基}苯甲酿胺
147755.doc -112· 201103892 將 HATU(28 mg，0.075 mmol)之 W-二曱基甲醯胺（200 μΐ)溶液添加至2 -漠-6 -氯苯甲酸（13.2 mg，0.075 mmol， 戶111〇1'〇(；1^111)中，隨後添加7\^#-二異丙基胺（0.026 〇11，0.15 mmol)，且在室溫下靜置5分鐘。 接著添加1-[(2,4-二氯苯基）曱基]-1//-吡唑-3-胺（14 mg， 0_059 mmol，ChemCollect GmbH)之二曱基曱醯胺（200 μΐ)溶液，且使溶液在周圍溫度下靜置18小時。藉由MDAP 純化樣品（方法D)且使用Genevac真空移除溶劑，得到襟题 允合 #(13 mg) ; LCMS :(系統 1) MH+=460，tRET=3.52 分 鐘。 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS tRE1r/niin MH+ 12 0'^ 9 HN 丫。 /會 2-氣-iV-{l-[(2,4-二氣 苯基）曱基1-1丑-"比 唾-3-基}-6-(曱氧基） 苯甲醯胺 3.40 (系統1) 410 13 /=N 0 Cl iV-{l-[(2,4-二氣苯基） 曱基】-1丑-吡唑-3-基}-3-氟-4-吡啶甲醯 胺 1.06 (系統3) 365 147755.doc -113 - 201103892 14 0 「Ο Cl iV-{l-[(2,4-二氯苯基） 甲基]-l/ί-咐·唑-3-基}-2-氟苯甲醯胺 1.21 (系統3) 364 15 Cl HN^O FxrBr 2-溴-iV-{l-[(2,4-二氯 苯基）甲基]-1Η-»比 唑-3-基}-6-氟苯甲醯 胺 3.46 (系統1) 442 16 ΗΝγΟ FOrc, 2-氣-iV-{l-[(2,4-二氣 苯基）甲基】-1好-°比 唑-3-基}-6-氟苯甲醯 胺 1.19 (系統3) 398 17 Cl HN^O U 2,6-二氣-7V-{l-【(2,4-二氣苯基)甲基】-1#-吡唑-3-基}苯甲醯胺 1.22 (系統3) 414 137 HN^O iV-{l-[(2,4-二氯苯基） 甲基]-1丑-吡唑-3-基}-2-氟-6-(甲氧基） 苯甲醢胺 3.34 (系統1) 394/396 實例18 ·· TV-{l-[(2,4-二氣苯基）甲基】-1丑-吡唑-3-基}-3,5-二 氟-4-吡啶甲醯胺 147755.doc •114· 201103892
向 3,5 -—氟-4-°比咬甲酸（15.9 mg’ 0.1 mmol，Frontier Scientific)之二甲基曱醯胺（〇」ml)溶液中添加hATU(38 mg，0·1 mmol)之二甲基曱醯胺（0.2 mi)溶液，隨後添加 N ’N- 一異丙基乙胺（0.050 ml ’ 0.286 mm ο 1)，且使所得溶液 靜置5分鐘。最後，添加二氯笨基）曱基]_li^吡唑_ 3-胺（24.2 mg，0.01 mmol，ChemCollect GmbH)之二 甲基曱醯胺（0.1 ml)溶液，且震盪所得溶液1〇分鐘。接著 使溶液在周圍溫度下靜置16小時，隨後移除溶劑。添加二 甲亞石風：甲醇之1:1混合物（〇·6 mi)，且藉由SUNFIRE 〇18管 柱MDAP純化溶液（方法D)。於真空中、接著於氮氣流下濃 縮適當溶離份，得到襟廣允合勿（4.4 mg); LCMS :(系統 3) MH+=383/385，tRET=1.12 min。 實例19 ·· iV-【l-({5·氣_2_[(苯基曱基）氧基]笨基}甲基） 咕嗓-3-基】-2,6-二氟苯甲醯胺
將2,6-二氟项-(1//-吡唑_3_基）苯曱醯胺（關於製備，參見 中間物9)(174 mg，0.78 mmol)溶解於DMF(2.5 ml)中。添 加碘化鈉（33叫，〇_22 mmol)及碳酸鉀（164 mg，丨19 147755.doc -115· 201103892 mmol)，隨後添加2_(溴甲基）_4_氯_ι_[(苯基甲基）氧基]苯 (根據 WO 2006066968 合成）(233 mg，0.75 mm〇l)，再用 DMF(2.5 ml)洗滌。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。 接著在氣氣氛圍下授拌反應混合物並加熱至8 〇 t，維持3 小時’且使之冷卻。再添加2-(溴曱基）-4-氯-1-[(苯基甲基） 氧基]苯（5 1 mg)，且在氮氣氛圍下攪拌反應物並加熱至 8〇°C ’維持3小時。真空濃縮反應混合物。用水（5〇 ml)處 理粗物質且用EtOAc(3><50 ml)萃取。合併萃取物，乾燥 (MgS〇4)且真空濃縮。在二氧化石夕（5〇 g)上使用〇_1〇〇% EtOAc-環己烧純化殘餘物《真空濃縮適當溶離份，得到呈 無色膠狀之#题允合# (20 mg) ; LCMS :(系統1) MH+ = 454/456 ’ tRET=3.66 min。 實例20 : 2,6-二氟三氟甲基）苯基】甲基卜ljy_吡 唑-3-基）苯甲醢胺
用第二丁醇鉀（11.3 111§，〇.1111111〇1)處理2,6-二氟_^^1好-吡唑-3 -基苯曱醯胺（關於製備，參見中間物9)(3丨9 mg， 0.1 mmol)之一曱基甲醢胺（〇·4 mi)溶液，且在室溫下靜置 10分鐘。最後添加2-(三氟曱基）苄基溴（22 3 mg，〇」 mmol，Aldrich)之乙腈（0.2 ml)溶液，且使溶液在室溫下靜 置16小時。使用Genevac移除溶劑，且將粗物質溶解於二 甲亞石風：甲醇之1:1混合物（0.6 ml)中’且在SUNFIRE C1 8上 147755.doc •116· 201103892 藉由MDAP純化溶液（方法D)。使用Genevac真空濃縮適當 溶離份，得到#題允合鈐（2.3 mg) ; LCMS :(系統3) MH+=381，tRET=1.19 min 〇 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS ίκΕτ/ηιίη ΜΗ+ 21 iV-{l-[(2,6-二氣苯 基）曱基]-1/f-吡唑-3-基}-2,6-二氟苯曱 醯胺 3.38 (系統1) 382/384 22 0 R N^) HN^O ΛΓ-(1-{[2-溴-5-(甲氧 基）苯基]曱基卜1/ί-**比吐-3-基)·2,6-二氣 苯甲醯胺 3.37 (系統1) 422/424 23 九 iV-[l_({5-氯-2-[(2-曱 基丙基)氧基]苯基} 曱基）-1丑吡唑-3-基】-2,6-二氟苯甲醯 胺 3.75 (系統1) 420/422 24 ft- HN^O F*F iV-(l-{[5-氯-2-(甲氧 基）苯基】甲基}-1开-咕唑-3-基)-2,6-二氟 苯曱醢胺 3.36 (系統1) 378/380 25 F 2,6-二氟-iV-(H[5-氟-2-(三氟甲基）苯 基]甲基及-»比唑-3-基)苯甲醯胺 3.40 (系統1) 400 147755.doc -117· 201103892 ) 2,6-二氟-7V-(l-{[2-(苯氧基)苯基]曱基}· 1开-吡唑-3-基）苯甲 醯胺 3.55 (系統1) 406 F 溴-2·【(苯基 甲基)氧基】苯基}甲 基)-1好-咐唑-3-基1-2,6·二氟苯甲醯胺 3.74 (系統1) 498/500 D rF 2,6-二氟-iV-【l-({2-[(三氟曱基)氧基】苯 基}甲基)-1丑-吡唑-3-基]苯甲醯胺 1.14 (系統3) 398 2,6-二氟-ΛΓ-{1-【(2-甲 基苯基)甲基]-1好 唑-3-基}苯曱醢胺 1.02 (系統3) 328 ~o
實例29 : irr 氟-~·(1-{[2-氟-6-(三氟甲基）苯基】甲基}. 1丑比唑-3、其彳世m 巷)笨甲醯胺
J=/ P
在氮氣下，將_ 村2,6、二氟-吡唑-3-基笨甲醯胺（關於製 ’見中間物9)(4.59 g，20.6 mmol)之 THF(45 ml)溶液 冷卻至5 C。在維持溫度低於丨〇。〇的同時，逐滴添加丨〇 μ 雙（三曱基矽烷基）胺基鋰之THF溶液（20.6 ml，20.6 mmol)。10分鐘後’添加2-(溴曱基）-1-氟-3-(三氟曱基）苯 (5.29 g，20.6 mmol，JRD fluorochemicals Ltd)之 THF(9 147755.doc -Π8- 201103892 谷液’且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使用1 μ鹽酸 (50 ml)淬滅反應物。用乙酸乙酯（2χ5〇瓜1)萃取反應混合 物。用鹽水（50 ml)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾 燥，過濾且真空移除溶劑。將粗物質溶解於DCM _且施加 於330 g二氧化矽筒柱上。歷經45分鐘用〇_1〇〇%乙酸乙酯 之％己烷溶液對該筒柱進行溶離。合併所需溶離份且真空 蒸發，得到呈白色固體狀之#趨/6含#(6 75 g)。將該白 色固體（6·75 g)溶解於乙酸乙酯（7〇 mi)中且加熱至5〇它。 接著歷經20分鐘逐滴添加環己烷（28〇 ml)。將溶液冷卻至 室溫隔夜。形成白色晶體，將其過濾，用相同溶劑混合物 (50 ml)洗滌且於烘箱中在4〇。〇下乾燥，得到呈白色固體狀 之# 廣 /6 合教（5.07 g)。LCMS :(系統 3) MH+=4〇〇， tRET=1.10 min。NMR (400 MHz，氣仿 §=817 (1 H， br，s)，7.59-7.46 (2 Η· mV 7 44_7，ι ττ 、_ …
實例30 氯-4-[(苯基甲基）氧基】苯基}甲基）. 吼唑-3-基】-2,6-二氟苯甲醯胺
向3-氯-4-(羥曱基）苯酚（關於製備，參見
147755.doc •119- 201103892 (10.4 ml ’ 20.8 mmol)。在周圍溫度、氮氣下攪拌混合物隔 仪。真空移除溶劑，得到水性懸浮液。將殘餘物分配於二 氯曱烷（100 ml)與水（100 ml)之間。分離各相，且用二氣甲 烧（5 0 ml)萃取水相。乾燥（MgS〇4)合併之有機萃取物，過 慮且真空移除溶劑’得到油狀物。殘餘物於二氯曱烧中負 載且在一氧化石夕（100 gx2)上使用0-100%乙酸乙醋_環己院 純化。合併適當溶離份且真空蒸發，得到呈白色固體狀之 {2-氣-4-[(苯基甲基）氧基]苯基}甲醇（2.18 g)。 在冰-水浴中、於氮氣下，向{2-氣-4-[(苯基甲基）氧基] 苯基}甲醇（2.08 g，8.36 mmol)之DCM(20 ml)溶液中添加 二 >臭化磷（0.83 ml ’ 8.80 mmol，Aldrich)之 DCM(l〇 ml)溶 液。使溶液升溫至周圍溫度且攪拌1.5小時。將反應混合 物傾倒於冰-水（70 ml)及碳酸氫鈉飽和水溶液（3〇 mi)上。 用DCM(50 ml)稀釋混合物，且分離各相。用二氣曱烧（2〇 ml)洗滌水性萃取物。用水（5〇 mi)洗滌合併之有機萃取 物，乾燥（MgSOO，過濾且真空移除溶劑，得到呈白色固 體狀之1-(溴甲基）-2-氣-4-[(苯基曱基）氧基]苯（2.48 g)。 向2,6-二氟吡唑_3-基）苯甲醯胺（關於製備，參見 中間物9)(0.9618，4.31111111〇1)及1-(溴甲基）_2-氣-4-[(苯基 甲基）氧基]苯（1.21 g，3.88 mmol)於無水NMP(15 ml)中之 溶液中添加2,6-二甲基吡啶（〇 5 mi，4.29 mmol， Aldrich)。畨封反應容器（2〇 mi)且在 Biotage Initiator微波 中加熱至160 C ’維持30分鐘。冷卻後，將反應混合物分 配於碳酸氫鈉飽和水溶液（12〇 ml)與乙酸乙酯（1〇〇 ml)之 147755.doc -120- 201103892 間。分離各相’且用乙酸乙酯（5〇 ml)萃取水相。用碳酸氩 鈉飽和水溶液（5〇 mi)洗滌合併之有機萃取物，乾燥 (MgSCU)，過濾且真空移除溶劑，得到紅色油狀物（2 84 g) °殘餘物於二氣曱烷中負載且在二氧化矽（1〇〇 gx2)上使 用0-100%乙酸乙酯-環己烷純化。合併適當溶離份且真空 蒸發’得到呈白色固體狀之襟題允合物（〇 778 g); LCMS :(系統4) MH+=454，tRET=3.35 min。 實例31 : 丨(2-氣_4_羥基苯基）甲基]_ι好·咐•唑-3-基}- 2,6-二氟苯甲醢胺
使用H-cube(設定：周圍溫度，1巴，1 ml/min流動速率） 及 10。/。Pd/C CatCart 30 催化劑來氫化{#_[1-({2-氣-4-[(苯基 曱基）氧基]苯基}曱基比唑基卜2,6_二氟苯曱醯胺 (關於製備’參見實例30)(0.731 g，1.61 mmol)之曱醇（35 ml)溶液。真空移除溶劑，得到油狀物。殘餘物於二氣甲 規中負載且在二氧化矽（1〇〇 g)上使用〇_1〇〇%乙酸乙酯-環 己烧純化’合併適當溶離份且真空蒸發，得到呈無色油狀 之襟趨允合游（0.331 g) ; LCMS :(系統 4) MH+=364， ¢1^1^2.36 min 〇 實例32 : ΛΓ-【ΐ-({2-氣·4-【(7-羥基庚基）氧基】苯基}甲基 11比唾-3-基]-2,6-二氟苯甲醯胺 147755.doc -121 - 201103892
向#-{1-[(2-氣、4-羥基苯基）甲基]-1//_〇比唑-3-基}-2,6-二 氟苯曱醯胺（關於製備，參見實例31)(3〇 mg，〇 〇82 mm〇l) 之乙腈（0.5 ml)溶液中添加第三丁醇鉀（9.4 mg，0.084 mmo1) ’ 且接著添加 7-溴-1-庚醇（0.015 ml，0.099 mmol， Aldrich) °密封反應容器且在Biotage Initiator微波中加熱 至100C ’維持15分鐘。冷卻後，用DMSO(0.5 ml)稀釋反 應物且使用含有甲酸調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C18 管柱MDAP來純化（方法b)。真空蒸發溶劑，得到呈無色膠 狀之# 題允合勿（6.7 mg) ; LCMS :(系統 4) MH+=478， tRET=3.〇2 min 〇 實例33 ·· 氣-4-(甲氧基）苯基】甲基}-1好-«比唑-3- 基）-2,6-二氟苯甲酿胺
向#-{1-[(2-氯-4-羥基苯基）曱基]4//-吡唑_3_基卜2,6_二 氟苯曱醯胺（關於製備，參見實例31)(3〇 mg，〇 〇82 mm〇i) 之DMSO(0.5 ml)溶液中添加第三丁醇鉀（96 mg，〇 〇86 mmol)，且接著添加碘代曱烷（6 μΐ，0.096 mm〇l， Aldrich)。在周圍溫度下攪拌溶液隔夜。用曱醇（〇5 mi)稀 釋溶液且使用含有曱酸調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C1 8管柱]VIDAP來純化（方法b ) ^真空蒸發溶劑，得到呈無 147755.doc -122· 201103892 色膠狀之#題允合# (7·3 mg) ; LCMS :(系統4) MH+= 378 ’ tRET=2.85 min。 實例34 : 丁氧基氣苯基]甲基比唑-3- 基）-2,6-二氟苯甲醯胺
將第二丁醇鉀（9.7 mg’ 0_086 mmol，Aldrich)添加至 JV-U-[(2-氣-4-羥基苯基）甲基]-ie-n比唑_3_基}_2,6_二氟苯甲 酿胺（關於製備，參見實例31)(29.4 mg，0.081 mmol)之 DMSO((h5 mi)溶液中。攪拌反應物5分鐘，隨後添加丨_溴 丁烧（10.42 μΐ，0.097 mmol，Aero s)。在周圍溫度下授拌 反應物56小時。用曱醇（0.5 ml)稀釋反應混合物且使用含 有甲酸調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C18管柱MDAP純化 樣品（方法B)。真空蒸發溶劑，得到呈黃色膠狀之襟遗允 合 #(14.5 mg) ; LCMS :(系統4) MH+=420，tRET=3.45 min 〇 實例35 : 2,6-二氟·τν-(ι_{[4-[(苯基甲基）氧基】-2-(三氟甲 基）苯基】甲基}-1丑比唑-3-基）苯甲醯胺
在冰-水浴中、於氮氣下，向[4-[(苯基甲基）氧基]_2_(三 147755.doc •123- 201103892 氟曱基）苯基]甲醇（關於製備’參見中間物18)(3.11 g， 11.02 mmol)之DCM(40 ml)溶液中添加三溴化磷（1 〇9 ml， 11.6 mm〇l，Aldrich)之DCM(20 ml)溶液。使溶液升溫至周 圍溫度且攪拌1.5小時。將反應混合物傾倒於冰_水（15〇 ml) 及碳酸氫鈉飽和水溶液（75 ml)上。用二氯曱烷（1〇〇 ml)稀 釋混合物，且分離各相。用二氣甲烷（5〇 ml)洗滌水性萃取 物。用水（50 ml)洗滌合併之有機萃取物，乾燥（MgS〇4)， 過滤·且真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之4 _(漠甲基）· 3 · (三氟甲基）苯基苯甲基醚（2.96 g)。 在周圍溫度、氮氣下，向2,6-二氟吡唑_3·基）苯 甲醯胺（關於製備，參見中間物9)(1〇5 g , 4?〇 mm〇丨）之無 水THF(30 ml)溶液中添加〖.〇河雙（三甲基矽烷基）胺基鋰之 THF溶液（4.7 ml ’ 4.70 mmol) 〇在周圍溫度下攪拌溶液2〇 分鐘。向該溶液中添加4_(溴甲基）_3_(三氟曱基）苯基苯甲 基峻（1·47 g ’ 4.26 mmol)之Thf(15 ml)溶液。攪拌混合物 隔夜。真空移除溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯（i2〇 ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液（1〇〇 mi)之間。分離各相，且用 乙酸乙酯（30 ml)洗滌水相。乾燥（MgS〇4)合併之有機萃取 物，過濾且真空移除溶劑，得到淺黃色油狀物（約2.5幻。 殘餘物於二氣曱烷中負載且在二氧化矽（1〇〇幻上使用〇_ 100%乙酸乙酯-環己烷純化。合併適當溶離份且真空蒸 發，鈿到呈白色泡沫狀之襦題必合场（1 61 g) ; : (系統4) MH+=488，tRET=3.37 min。 實例36 : 2,6·二氟-；γ_(1·{[4·幾基_2 (三氟甲基）笨基】甲基卜 147755.doc -124- 201103892 1丑-吡唑-3-基）苯甲醯胺
在氮氣下’用丨·0 Μ雙（三甲基矽烷基）胺基鋰之THF溶液 (19.7 ml ’ 19·7 mmo!，Aldrich)處理 2,6-二氟-ΛΜ//-吡唑-3-基苯甲酿胺（關於製備，參見中間物9)(4 g，17.9 mmol)之 THFUOO mi)溶液且在周圍溫度下攪拌i5分鐘。添加含有 !-(漠甲基）-4-甲氧基_2_(三氟曱基）苯（4 82 g，17 9 _〇1 , JRD fluorochemicals Ud)之 THF(5 ml)且攪拌混合物的小 時。真空濃縮混合物，且將殘餘物分配於氣仿與飽和碳酸 氫鈉水溶液之間。分離有機層且再次用氯仿萃取水層。濃 縮合併之萃取物，得到灰白色固體（7 72 g)。添加 DCM(100 ml)，接著在周圍溫度下用} 〇 M三溴化硼之 溶液（35.8 m卜35.8 mmol，Aldrich)處理且在氮氣下攪拌 1M、時。用水處理混合物且用氣仿分配。分離有機層且再 次用氯仿萃取水層。濃縮合併之萃取物，得到灰白色固 體。使用乙SB 環己料為溶離劑、藉由：氧化石夕管 柱層析純化殘餘物。合併適當溶離份且真空濃縮，得到呈 白色固體狀之#题允合场（4·35 g)。在環己烷（約5〇爪丨^ 素彿該白色固體(4.2 g)，且接著用2·丙醇(約2〇甽處理， 直至固體溶解為丨。將溶液冷卻至周目溫度且靜置5天形 成晶體，藉由過濾收集且接著於真空下乾㈣小時，得到 白色結晶固體（3.4 g) ; LCMS :(系統3) mh+=398 147755.doc -125. 201103892 0-97 min ;熔點 138°C。 實例139 : 2,6-二氟-7V-(l-{[4-經基_2_(三氟甲基）苯基】甲 基}-1丑-吡唑-3·基）笨甲醯胺鈉鹽
向2,6-二氟羥基_2_(三氟甲基）苯基]甲基}_17/_ 吡唑-3-基）苯曱醯胺（關於製備，參見實例36)(49 2 mg， 0.124 mmol)於水（15 ml)中之懸浮液中添加氫氧化鈉（〇〇62 mL，0.124 mmol)。在60°C下攪拌所得懸浮液5小時。幾乎 所有化合物皆溶於溶液中。使用氮氣流移除溶劑，得到呈 白色固體狀之襟昜/6合# (52 mg) ; LCMS :(系統3) Μ Η — 3 9 8 ’ t r £ τ=0 ♦ 9 6 m i η。 實例37 : 2,6-二氟-TV-(l-{[4_[(4·吡啶基甲基）氧基]_2 (三氟 甲基）苯基]甲基}-1好-吡唑-3-基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽
在周圍溫度、氮氣下’向2,6-二氟：-(ι_{[4_經基(一 氟曱基）苯基]曱基}-1仏。比唑-3-基）苯曱醯胺（關於製備，參 見實例 36)(100 mg，0.252 mmol)之 DMSO(l mi)溶液中添 加碳酸鉋（165 mg ’ 0.506 mmol) ’且接著添加4_(漠甲義）口比 °定氫溴酸鹽（90 mg，0.356 mmol，Aldrich)。接著产掉 147755.doc -126· 201103892 得暗綠色懸浮液7小時。向反應混合物中再添加一定量之 碳酸鉋（161 mg，0.494 mmol) ’且接著添加4-(溴甲基）。比咬 氫漠酸鹽（90 mg，0.356 mmol，Aldrich)，且授掉隔夜。 使用疏水性玻璃料過濾混合物且用曱醇（1 ml)稀釋濾液。 使用含有TFA調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C18管柱 MDAP純化濾液（方法C)。真空蒸發溶劑，得到呈棕色膠狀 之# 题允合 # (44 mg) ; LCMS :(系統 4) MH+=489， tRET=2*05 min。 實例38 : 2,6·二氟-TV-(1-{[M(3-吡啶基甲基）氧基】-2-(三氟 甲基）苯基]甲基峻-3-基）苯曱醯胺三氟乙酸鹽
在周圍溫度、氮氣下’向2,6-二氟-iV-(i_{[4-羥基·2_(三 氟曱基）苯基]甲基}-1丑-。比唑_3-基）苯曱醯胺（關於製備，參 見實例 36)(1 00 mg ’ 0.252 mmol)之 DMS0(1 ml)溶液中添 加碳酸鉋（166 mg ’ 0.509 mmol) ’且接著添加3-(溴曱基）0比 0定氫漠酸鹽（89 mg，0.352 mmol，Aldrich)。搜拌所得黃 色懸浮液3小時。使用疏水性玻璃料過濾混合物且用曱醇 (1 ml)稀釋濾液。使用含有TFA調節劑之乙腈-水、藉由 Sunfire C18管柱MDAP純化渡液（方法C)。真空蒸發溶劑， 得到呈黃色固體狀之#廣/6合#(65 mg) ; LCMS :(系統4) MH+=489，tRET=2.25 min 〇 147755.doc •127- 201103892 實例39 : 2,6-二氟-iV-(l-{[4-(甲氧基）-2·(三氟甲基）笨基]甲 基}-1丑比唑-3-基）苯甲醢胺
向2,6-二氟-#-(1-{[4-羥基-2-(三氟甲基）苯基]甲基 吡唑-3-基）苯甲醯胺（關於製備，參見實例36)(72 mg， 0.181 mmol)之DMSO(0.5 ml)溶液中添加第三丁醇鉀（20 mg，0.178 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘，隨後添加碘代 曱烧（0.011 ml，0.181 mmol，Aldrich)。在周圍溫度、氮 氣下攪拌反應物隔夜。經疏水性玻璃料過濾反應混合物且 用曱醇（0.5 ml)稀釋渡液，且使用含有曱酸調節劑之乙猜_ 水、藉由Sunfire C18管柱MDAP純化樣品（方法B)。真空蒸 發溶劑，得到呈白色固體狀之#遗允合场（20.3 mg); LCMS :(系統4) MH+=412，tRET=3.01 min。 實例40 : 4-{[4-[(3-{【(2,6-二氟苯基）羰基】胺基比唑-1-基）甲基]-3-(三氟甲基）苯基】氧基}丁酸己酯
向2,6-二氟經基-2-(三敦甲基）苯基]甲基 吡唑-3-基）苯曱醯胺（關於製備，參見實例36)(77 mg， 0.194 mmol)之DMSO(0‘5 ml)溶液中添加第三丁醇鉀（22 147755.doc •128· 201103892 mg，0.196 mmol)。揽拌反應物15分鐘。向反應物中添加 4-溴丁 酸乙酯（0.028 ml，0.195 mmol，Aldrich)。在氮氣下 且於60°C下攪拌反應物隔夜。經疏水性玻璃料過濾反應昆 合物，用甲醇（0.5 ml)稀釋濾液，且使用含有甲酸調節劑 之乙腈-水、藉由Sunflre C18管柱MDAP純化樣品（方法 B)。真空蒸發溶劑，得到呈棕色膠狀之#趨/6合#(39.8 mg) ; LCMS :(系統4) MH+=512，tRET=3.27 min。 實例41 : {[4-[(3-{[(2,6-二氟苯基）羰基】胺基}-1好-啦唑-1-基）甲基]-3-(三氟甲基）苯基]氧基}乙酸甲酯
向2,6_二氟羥基-2-(三氟曱基）苯基]甲基}-1丑-'比唾-3-基）苯曱醯胺（關於製備，參見實例36)(8i mg， 0.204 mmol)之DMSO(0.5 ml)溶液中添加第三丁醇鉀（23 mg ’ 0·205 mmoip攪拌反應物15分鐘，隨後添加溴乙酸 曱酉曰（0.020 ml ’ 0.211 mmol，Aldrich)。在氮氣下將反應 物加熱至60°C且攪拌隔夜。經疏水性玻璃料過濾反應混合 物且用曱醇（0.5 ml)稀釋濾液，且使用含有曱酸調節劑之 乙腈-水、藉由Sunfire C18管柱MDAP純化樣品（方法B)。 真空蒸發溶劑，得到呈棕色膠狀之#題允合#(38.5 mg); LCMS .(系統4) mh+=470，tRET=2.90 min。 以類似方式製備： 147755.doc -129- 201103892 實例 結構 名稱 LCMS tREx/min MH+ 140 °=< ( S-{【4-【(3-{[(2,6_ 二氟苯 基)羰基】胺基卜1丑-吡唑-1-基）甲基]-3-(三氟甲基） 苯基]氧基}戊酸乙酯 3.38 (系統4) 526 實例42 : 2,6-二氟-iV-(l-{[4-{[2-(甲氧基）乙基】氧基卜2·(三 氟甲基）苯基]甲基}-1丑-吼唑-3-基）苯甲醯胺
在周圍溫度、氮氣下’向2,6 -二I -iV-( 1 - {[4 -經基-2-(-氟曱基）苯基]甲基}-1好-吡唑-3-基）苯曱醯胺（關於製備，參 見實例36)(101 mg，0.254 mmol)之 DMSO(l ml)溶液中添 加碳酸绝（166 mg，0.508 mmol)，且接著添加ι·溴_2-(曱氧 基）乙烧（0.03 5 ml，0.3 72 mmol，Aldrich)。攪拌溶液 6小 時。使用疏水性玻璃料過濾混合物且用甲醇（1 ml)稀釋滤 液。使用含有曱酸調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C18管 柱MD AP純化濾液（方法b )。真空蒸發溶劑，得到呈淺黃色 膠狀之#题允合 #(35 mg) ; LCMS :(系統4) MH+=456， tRET2^.84 min 〇 實例43 : 4_[(3-{[(2,6-二氟苯基）羰基]胺基卜咐(唑_1_基） 甲基]-3-(三氟甲基）苯甲酸乙酯 147755.doc -130- 201103892
在周圍溫度、氣^ 乳下’向2,6-二氟比唑_3_其、犍 甲醯胺(關於製備 &⑽比坐3基)本 THFnn 多見中間物 9)(1.29 g，5.78 mmol)之 THF(30 ml)溶液中 )〜 TWF.^ , +加1♦〇腿雙（三甲基矽烷基）胺基鋰之 THF溶液（5.66 削，s ·66 mmo1)。在周圍溫度下攪拌溶液30 分鐘。向該溶液φ、夭 中添加4 —(溴曱基）-3-(三氟甲基）苯曱酸乙 西旨（關於製備’參見中門物彳a 兄甲間物20)(1.6 g，5.14 mmol)之THF(20 ml),谷液。在周圍溫度、氮氣下攪拌混合物3 5小時。真空 移除溶劑’且將殘餘物分配於乙酸乙酯（100 ml)與碳酸氫 鈉飽和水溶液（75 ml)之間。分離各相，且用乙酸乙酯（25 ml)洗滌水相。乾燥（MgSCU)合併之有機萃取物，過濾且真 空移除溶劑，得到淺黃色油狀物（2.8 g)0殘餘物於二氣曱 烷中負載且在二氧化矽（100 g)上使用0_100%乙酸乙酯-環 己烧純化。合併適當溶離份且真空蒸發’得到呈白色泡珠 狀之# 题允合 #(1.68 g) ; LCMS :(系統 4) MH+=454， tRET=3.15 min ° 實例44 : 2,6-二氟羥甲基）_2_(三氟甲基）苯基]甲 基}-1丑比嗤-3-基）苯甲醯胺
在周圍溫度、氮氣下，向4-[(3_{[(2,6-二氟苯基）羰基]胺 147755.doc -131 - 201103892 基吼唑基）甲基]_3_(三氟甲基）苯甲醆（關於製備， 參見中間物21)(0.340 g，〇.80 mmol)之THF(5 mi)溶液中添 加1 ·0 Μ曱石朋烧-四氫呋喃複合物（13 ml，1 ·3〇 mm〇i)。在 周圍溫度、氮氣下攪拌溶液1小時。向懸浮液中再添加— 定量之1.0 Μ甲硼烷四氫呋喃複合物（13爪丨，1 π mmol)。再攪拌溶液2小時。真空移除溶劑，得到無色膠狀 物。將殘餘物再溶解於THF(5 mi)中。向溶液中添加1〇 Μ 甲棚烧-四虱咬》南複合物（2 ml，2 mmol)且搜拌6小時。用 曱醇（10 ml)淬滅溶液，攪拌5分鐘且接著真空移除溶劑。 殘餘物於二氯曱烷中負載且在二氧化矽（2〇 g)上使用〇_ 100%乙酸乙酯-環己烷+0_20%甲醇純化。合併適當溶離份 且真空蒸發’得到呈無色膠狀之#题允合#(〇 2〇 g); LCMS :(系統 4) MH+=412，tRET=2.42 min。 實例 45 : 2,6-二氟-7V-(l-{【4-(2籽-1，2,3-***-2-基甲基）_2_ (二氟甲基）苯基]甲基}-1丑唑_3_基）苯甲醯胺
在周圍溫度、氮氣下，向經攪拌之Μ」，]，％***（34 mg，0.492 mmo 卜 Alfa AeSar)之 Thf(2 ml)溶液中添加 1_0 Μ雙（二曱基矽烷基）胺基鋰之thf溶液（0.5 ml，0.500 mmol)。在周圍溫度下攪拌所得黃色混濁混合物丨〇分鐘。 在周圍溫度下，向iV-(l-{[4-(溴甲基）_2_(三氟甲基）苯基]曱 M7755.doc •132· 201103892 基}-1//-吡唑-3-基）-2,6-二氟苯甲醯胺（關於製備，參見中 間物22)(49 mg，0.103 mm〇l)之THF(2 ml)溶液中添加旧 1，2,3-***陰離子溶液（0.5 w，〇 167 mm〇1)。1」小時後， 向混合物中再添加一定量之1H-1，2,3-***陰離子（〇 5 m卜 0.167 mmol)且攪拌隔夜。真空移除溶劑，且將殘餘物溶解 於1:1 MeOH:DMSO( 1 ml)中且使用含有曱酸調節劑之乙腈_ 水、藉由Sunfire C18管柱MDAP純化（方法B)。真空蒸發溶 劑，得到呈無色膠狀之襟趨允合场（1.8 mg) ; LCMS :(系 統 4) MH+=463.1，tRET=2.85 min。 以類似方式製備： 實例 名稱 LCMS ίκετ/ηιιη ΜΚΤ 141 2,6-二氟-iV-(l-{[4-(l丑-1，2,3-***-1-基甲基)_2-(三氟甲基）苯基]甲基卜 1H-吡唑-3-基)苯甲醢胺 2.55 (系統4) 463 實例46 : 7V-(l-{[2-氣_5-(3-甲基_1，2,4·嚼二嗤-5-基）苯基]甲 基}-1及-吡唑-3-基）-2,6-二氟苯甲醯胺
向乙醯胺肪（89 mg’ 1.20 mmol，GFS chemicals)之乙醇 (2 ml)溶液中添加4A活化分子篩（418 mg)(在烘箱中預乾燥 隔夜），且接著添加21 %乙醇鈉之乙醇溶液（0.2 ml，0.536 mmol，Alfa Aesar)。向反應混合物中添加4-氣-3-[(3- 147755.doc -133- 201103892 {[(2,6-二氟苯基）羰基]胺基比唑-1-基）甲基]苯甲酸甲 酯（關於製備，參見中間物23)(105 mg，0.259 mmol)。在 氮氣下將反應物加熱至回流（1 00°C )且攪拌3小時。真空蒸 發反應混合物，且將殘餘物溶解於甲醇（0.5 ml)中且經疏 水性玻璃料過濾。用DMSO(0.5 ml)溶解殘餘物，且使用含 有曱酸調節劑之乙腈-水、藉由SunHre C18管柱MDAP純化 樣品（方法B)。真空蒸發溶劑’得到呈白色膠狀之襟题允 合场（6.1 mg); LCMS ·(系統 4) MH+=430，tRET=2.83 min。 實例47 : 2,6·二氟-7V-[1_({2_甲基-4-【（苯基甲基）氧基】苯基} 曱基）-1丑-吡唑-3-基】苯甲醯胺
0" 在周圍溫度、氮氣下，向4_羥基_2_曱基苯甲酸（5 g， 32.9 mmol，Aldrich)之THF(60 ml)溶液中逐滴添加！ 〇 硼烷-四氫呋喃複合物（7〇 nU，70.0 mmol)。在8〇t下加熱 懸浮液2小時。在關溫度下向溶液巾逐滴添加甲醇（4〇 ml)將♦液加熱至80 C，維持30分鐘。真空移除溶劑， 且將殘餘物溶解於甲醇_ ml)中。真空移除溶劑，得到 白色固體（4.63 g)。在7〇 g胺丙基筒柱（NH2)(用甲醇預洗 條）上藉由SPE進-步純化殘餘物且用甲醇（三倍管柱體積） 進行溶離。真空移除溶劑，得到呈橙㈣體狀之不純4_(經 147755.doc •134· 201103892 甲基）-3-甲基苯酚（4.25 g)。 向4-(羥甲基）·3_甲基苯酚（4.25 g，3〇8 mm〇1)於乙醇（9〇 ml)中之溶液中添加2 M曼氧化鈉水溶液（17爪丨，34 _〇1) ’且接著添加节基溴（3·65 ml，3〇 8 _〇1，
Aldrich)。淺黃色混合物在周圍溫度在氮氣下攪拌隔夜。 真空移除溶劑，得到水性懸浮液。將殘餘物分配於二氯甲 烷（100 ml)與水（100 ml)之間。分離各相，用二氣甲烷（5〇 ml)萃取水相。乾燥（MgS〇4)合併之有機萃取物，過濾，且 真空移除溶劑，得到橙色油狀物。殘餘物載於二氣甲烷 中’且在二氧化石夕（100 gx3)上使用0-100%乙酸乙酯-環己 烷純化。合併適當溶離份，且真空蒸發溶劑，得到{2_曱 基-4-[(苯基曱基）氧基]苯基}甲醇（2.59 g)。 在冰-水浴中，於氮氣下，向{2-甲基-4-[(苯基甲基）氧 基]苯基}甲醇（1.49 g，6.53 mmol)於DCM(20 ml)中之溶液 中添加二、/臭化鱗（〇_62 ml，6.57 mmol，Aldrich)於 DCM( 10 ml)中之溶液。使溶液升溫至周圍溫度且攪拌3小時。將反 應混合物傾倒於冰-水（7〇 ml)及碳酸氫鈉飽和水溶液〇 ml)上。用DCM(50 ml)稀釋混合物，且分離各相。用二氣 甲烧DCM(20 ml)洗水性萃取物。用水（5〇 ml)洗合併之有 機萃取物，乾燥（MgS04)，過濾，且真空移除溶劑，得到 呈黃色油狀之4-(溴曱基;)_3_曱基苯基苯曱基醚（1 72 g)。 在周圍溫度，在氮氣下，向2,6-二氟-AM/f-吡唑-3-基苯 曱酿胺（製備參見中間物9)( 1.3 1 g，5·87 mmol)於無水 THF(30 ml)中之溶液中添加丨〇 μ雙（三曱基矽烷基）胺基鋰 147755.doc •135- 201103892 之THF溶液（6 nU’ 6 mmol)。攪拌黃色溶液2〇分鐘。向該 溶液中添加4-(溴曱基）-3·曱基苯基苯曱基醚（1 72 g，5 91 mmol)於THF(13 ml)中之溶液。攪拌混合物隔夜。真空移 除溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯（12〇 ml)與碳酸氫鈉 飽和水溶液（100 ml)之間。分離各相，且用乙酸乙醋（30 ml)洗水相。乾燥（MgS〇4)合併之有機萃取物，過濾，且真 空移除溶劑，得到黃色油狀物（31〇 g)。殘餘物載於dcm 中，且在二氧化矽（1〇〇 g)上使用〇_1〇〇%乙酸乙酯環己烷 純化。合併適當溶離份’且真空蒸發溶劑，得到呈黃色膠 狀之 #趨/6 合#(1.9 g) ; LCMS : GU)U)MH+=434，tRET= 3·14 min 。 實例48 : 2,6-二氟羥基-2-甲基苯基）甲基】·吡 唑-3-基}苯甲醯胺
在真空下’向1 |巴/碳（50重量。/〇水）degussa型E1 0 1 NE/W(406 mg，3,82 mmol)中添加 2,6-二氟-#-[l-({2-曱基- 4-[(苯基甲基）氧基]苯基}曱基比唑_3_基]苯曱醯胺（關 於製備’參見實例47)(1.79 g，4·13 mmol)之乙酸乙S旨（30 ml)溶液《在周圍溫度下氫化懸浮液1 5小時。經矽藻土濾 筒（10 g)過濾懸浮液且用曱醇（100 ml)洗滌濾筒。真空移除 溶劑，得到呈灰色泡沫狀之襦題允合勒（1.34 g) ; LCMS : (系統4) MH+=344，tRET=2.19 min。 147755.doc -】36· 201103892 實例49 : 2,6-二氟曱基·4-【(2-吡啶基甲基）氧基] 苯基}甲基比唑_3-基】苯甲醯胺
向2,6-二氟-ΑΜ1-[(4-羥基-2-甲基苯基）曱基]-I：//-吡唑_3_ 基}苯甲醯胺（關於製備，參見實例48)(103 mg，〇.3〇 mmol)之二曱亞颯（1 ml)溶液中添加碳酸铯（195 mg，〇 6〇 mmol) ’且接著添加2-(溴甲基）吡啶氫溴酸鹽（1〇7 mg， 0.423 mmol，Aldrich)。在周圍溫度、氮氣下攪拌所得紅 色溶液隔夜。使用疏水性玻璃料過濾混合物且用甲醇（1 ml)稀釋濾液。使用含有甲酸調節劑之乙腈-水、藉由 Sunfire CIS管柱MDAP純化濾液（方法B)。真空蒸發溶劑， 得到呈橙色膠狀之襟趨允合鈐（28 3 mg) ; LCMS :(系統句 MH -435 ’ tRET=2.27 min。 以類似方式製備： 實例 名稱 LCMS t|^£j/iniii MH+ 5U 私【1-({4-丨(環丙基甲基)氧 基]-2-甲基苯基}甲基)-1丑-吡唑-3-基】-2,6-二氟 苯甲醯胺 3.06 (系統4) 398 142 、〜。從玖切 2,6-二 曱基-Μ【3·(曱氡基)丙基】氧基} 苯基）甲基卜1丑·〇*唑-3-基}苯甲酿胺 2.77 (系統4) 416 147755.doc 137· 201103892
\ (卜_乳 基）_2,6_二氟笨甲酿胺 2,6-二氟-iV-{l-[(2-甲基- 2.86 439 Λ 4_{[(5-甲基：異噁唑基） (系統4) 甲基]氧基}苯基）曱基】- 1丑-"比唑-3-基}苯甲醯胺 -3-
在氣氣~jr , 胺(關於製備二攪拌之2,6m°比唑·3-基笨曱醯 珣參見中間物9)(0.05 g，0.224 mmol)之無水 (5 ml)洛液中相當迅速地逐滴添加 胺基鋰於THF由+ ,，、 皂} 之 1 Μ 溶液（0.224 ml，0.224 mmol，
AldnCh)。攪拌溶液30分鐘，接著添加2-(漠甲基）-3-氣苯 基甲基趟（關於製備，參見中間物25胸53 g，〇224 )之…水THF(1.5 ml)溶液且繼續攪拌9〇分鐘，接著使 液靜置隔夜。真空移除溶劑，且將殘餘物分配於氣仿與 半飽和碳酸氫鈉之間，且再用氣仿萃取水相，經相分離器 過濾氣仿部分。真空移除氣仿且經由助从純化殘餘物(方 法B)，得到呈白色固體狀之襟超光合场（〇 经）；: (系統4) ΜΗ =378 ’ tRET=2.77 min 〇 實例52 : 2,6-二氟甲氧基）苯基】甲基}_1H_ 吡唑-3-基）笨f醯胺
147755.doc -138- 201103892 以與實例51之製備類似的方式，用2_(溴曱基）_丨_氟_3_ (甲氧基）笨（Apollo)替代2_(溴曱基）_3_氯苯基曱基醚來製備 標題化合物·， (系統 4) MH+=362，1:1^1=2.74 min 0 實例53 ·· iV-(l-{[2-氣_6-(三氟甲基）苯基]甲基}_1丑-吡唑-3-基）-2,6-二氟苯曱醯胺
以與實例51之製備類似的方式，用2_(溴曱基兴丨—氣_3_ (三氟甲基）苯（JRD Fluorochemicals)替代2-(溴甲基）-3-氣笨 基曱基醚來製備#題允合场；LCMS :(系統4) MH+=416， tRET=2.99 min 〇 實例54 : Ν-{1-[(2,6-二曱基苯基）甲基]-1好-吡唑-3-基}-2,6-二氟苯曱醯胺
以與實例51之製備類似的方式，用2-(氣曱基）-1，3-二曱 基苯（ABCR)替代2-(溴甲基）-3-氯苯基甲基醚來製備#苟允 合#; LCMS :(系統 4) MH+=342，tRET=2.86 min。 實例55 : 7V-{l-[(2-溴-6-氣苯基）甲基]-1丑-吼唑-3-基卜2，心 二氟苯甲醯胺
147755.doc •139· 201103892 以與實例51之製備類似的方式，用丨-溴-?^溴甲基）_3•氣 苯（Fluorochem)替代2-(溴甲基）-3-氣苯基甲基醚來製備# 趨允合游；LCMS :(系統 4) MH+=426 及 428，tRET=2 % min ° 實例56 : TV-丨1-({2·[(環丁基甲基）氧基1苯基}甲基好吨 咬-3-基】-2,6-二氟苯甲酿胺
以與實例51之製備類似的方式，用ι_(溴曱基環丁 基曱基）氧基]本替代2-(溴甲基）-3-氯苯基甲基趟來製備於 趨/6 合物；LCMS :(系統4) MH+=398，tRET=3.23 min。 實例57 : iV-[l-({2-氣-6-[(環丁基甲基）氧基]苯基}曱基）_ 1丑比唑-3·基]-2,6-二氟苯甲醯胺
向反應瓶（reactivial)中經攪拌之#_{1_[(2-氯_6_羥基笨 基）甲基]-li/-吡唑-3-基}-2,6-二氟苯甲醯胺（關於製備，參 見中間物 11)(0.047 g，〇·ΐ3 mm〇i)之無水DMS0(0.6 mi)溶 液中添加第二丁醇卸（0.0145 g，0.13 mmol)。授拌混合物 20分鐘’且接著添加（溴甲基）環丁烷（〇 〇23层，〇 b mmol ’ Aldrich)。攪拌混合物且在6(rc下加熱24小時。將 147755.doc -140- 201103892 冷卻之反應混合物添加至氯仿（約20 ml)中，且經疏水性玻 璃料過濾此溶液且真空蒸發◊經由MDAP純化殘餘物（方法 B) ’得到呈白色固體狀之襦題允合勿（〇 〇38 g) ; lCMS : (系統4) MH+=432 ’ tRET=3.36 min。 實例58 : iV-[l-({2-氣-6-[(環丙基甲基）氧基】苯基}甲基）_ 1/Γ-吡唑-3-基卜2,6-二氟苯甲醯胺
以與實例57之製備類似的方式，用（溴曱基）環丙烷 (Aldrich)替代（溴甲基）環丁烷來製備#趨允含勿；lcmS : (系統4) MH —418，tRET=3.14 min。 實例59 : 2,6-二氟(苯基曱基）氧基]苯基}甲基）_ 嗅-3-基】苯甲酿胺
向經攪拌之1-({2-[(苯基曱基）氧基]苯基}甲。比唑_ 3-胺（關於製備，參見中間物29)〇 66 g，5.94 mmol)之乙 腈（20 ml)溶液中添加三乙胺u.66 ml，11·9 mmol)，隨後 添加 2,6 -—氣本曱醢氣（〇_747 ml，5.94 mmol，Aldrich)。 搜拌4小時後’真空移除溶劑，且將固體殘餘物分配於乙 酸乙醋與水之間。再用乙酸乙酯萃取水層，且用鹽水洗滌 合併之有機萃取物’經硫酸鎂乾燥，過濾且真空蒸發，得 147755.doc -141 - 201103892 到呈灰白色泡沫狀之襦趨允合场（2 34 g) ; . ·(糸統3) ΜΗ -420，tRET=1.22 min 〇 實例60 : N-【l-({2-[(環丙基甲基）氧基】笨基}甲基广吡 唑-3-基】-2,6-二氟苯甲醯胺
以與實例57之製備類似的方式，用中間物2 ’—既-N- {1-[(2-羥基苯基）曱基]-1Η-吼唑_3-基}苯曱醯胺（關於製 備，參見中間物30)替代中間物#_{1_[(2_氣_6_羥基苯基）甲 基]-1Η-吡唑-3-基}-2,6-二氟笨曱醯胺且用（溴曱基）環丙烷 (Aldrich)替代（溴曱基）環丁烷來製備襟趨允合游；lcms : (糸統4) MH —384 ’ tRET=2.97 min 〇 實例61 : 7V-[l-({2-氣-5-【（l，2,4-噁二唑-3-基甲基）氧基】苯 基}甲基）-1丑唾-3-基】-2,6-二氟苯甲酿胺
C 向ΛΜ1-[(2-氯-5-羥基苯基）甲基]_17^吡唑_3_基}_2,6_二 氟苯甲醯胺（關於製備，參見中間物13)(36 mg，〇」mm〇1) 之二曱亞砜（0.18 ml)溶液中添加第三丁醇鉀（u mg，〇丄 mmol)之二曱亞硪（0.1 ml)溶液。在周圍溫度下攪拌反應混 合物30分鐘，隨後添加含有3-(氯甲基）_ι，2,4-噁二唑（14 11^，〇.12 111111〇1，八〇1'〇3)之二甲亞；6風（〇.12 1111)。在50。(：下攪 I47755.doc -142· 201103892 拌反應混合物24小時。添加愚尽二異丙基乙胺（40 μΐ， 0.23 mmol)，且將反應混合物再加熱至60°C，再維持24小 時。 再添加 3-(氯甲基）-1,2,4-。惡二唾（0.08 mmol，80 pL，來 自1 mmol含於DMSO中之儲備溶液），且在60°C下繼續加熱 18小時。再添加二曱亞砜（200 μΐ)，且使用含有TFA調節劑 之乙腈-水、藉由SunHre C18管柱MDAP純化反應物（方法 D)。使用Gene vac真空蒸發溶劑，得到#題必合教（3.4 mg) ; LCMS :(系統 4) MH+=446，tRET=2.75 min。 以類似方式製備： 實例 名稱 tR ετ/min (系統4) MH+ 62 c'^ 〇vNH iV-{l-[(2-氯-5-{[(5-甲基-3-異噁唑基)甲基】氧基}苯基） 甲基]-Lff-吡唑-3-基}-2,6-二 氟苯甲醢胺 2.96 459 63 飞 Hri 〇 iV-[l-({2-氯-5-[(2-曱基丙基） 氧基]苯基}甲基)-1好-吡唑-3-基1-2,6-二氟苯曱醢胺 3.40 420 64 ΗΝγ〇 f-r f^5tf iV-[l-({2-氣-5-[(2-»比啶基曱 基)氧基〗苯基}甲基)-1及-啦 唑-3-基]-2,6-二氟苯曱醯胺 三氟乙酸鹽 2.52 455 147755.doc • 143 - 201103892 65 (ΗΗγ〇 。、F夕 7V-{l-[(2-氣-5-{[3-(甲氧基） 丙基]氧基}苯基)曱基]-1/i-吡唑-3-基}-2,6-二氟苯甲醯 胺 2.97 436 66 2,6-二氟-；ν-(1-{[4-[(1,2,4-噁 二嗤-3-基甲基)氧基】-2-(二 氟甲基)苯基]甲基}-1丑比 唑-3-基)苯甲醯胺 2.87 480 67 MX 2,6-二氟-iV-(l-{[4-{[(5-甲基-3-異噁唑基）甲基]氧基}-2-(三氟甲基)苯基I甲基Η好-吡唑-3-基)苯甲酿胺 3.08 493 68 0 iV-(l_{[4-【(環丙基甲基）氧 基]-2-(三氟甲基）苯基]甲 基丑比唑-3-基)-2,6-二氟 苯甲醢胺 3.33 452 69 2,6-二氟-iV-(l-{[4-[(2-甲基 丙基)氧基]-2-(三氟曱基)苯 基】甲基}-1丑-〇比唑-3-基)苯 曱醯胺 3.56 454 70 Srp。 V) f-Kh 2,6-二氟-iV-(l-{[4-[(2-nb 啶 基甲基)氧基]_2_(三氟甲基） 苯基]曱基}-1好-»比唑-3-基） 苯曱醯胺三氟乙酸鹽 2.73 489 71 0 \ °N 2,6-二氟-iV-(HH-{[3-(甲氧 基)丙基]氧基}-2-(三氟甲基） 苯基]甲基}-1好比唑-3-基） 苯曱酿胺 3.11 470 實例72 : 2,6-二氟-TV-(l-{[4-[(3-羥基丙基）氧基]-2-(三氟甲 基）苯基]甲基}-1丑比唑-3-基）苯甲醯胺 I47755.doc •144- 201103892
向2,6-二氟-#-(l-{[4-羥基-2-(三氟曱基）苯基]曱基}1丑_ 吡唑-3-基）苯曱醯胺（關於製備，參見實例36)(36 3 mg ’ 0.1 mmol)之二甲亞砜（0.18瓜…容液中添加第三丁醇鉀（ιι mg，0.1 mmol)之二曱亞颯（(M ml)溶液。在周圍溫度下攪 拌反應混合物3 0分鐘，隨後添加含有3 _溴_丨_丙醇（丨7 ， 0.12 mmol，Aldrich)之二甲亞砜（0·12 ml)。在 5〇〇c 下攪拌 反應混合物24小時。添加二異丙基乙胺（4〇 μ1，〇 23 mmol)，且將反應混合物再加熱至6〇〇c，再維持24小時。 再添加3-溴-1-丙醇（0.08 mm〇i，8〇 μ1，來自丨mm〇〗含於 DMSO中之儲備溶液），且在6(rc下繼續加熱18小時。再添 加二甲亞砜（200 μΐ) ’且使用含有TFA調節劑之乙腈_水、 藉由Sunfire C! 8管柱MdΑΡ純化（方法D)。使用Genevac真 空蒸發溶劑。將樣品再溶解於DMS〇(4〇〇 μ丨）中且使用含有 碳酸録調節劑之乙腈-水 '藉由Xbridge管柱MDΑρ純化（方 法Ε)。使用Genevac真空蒸發溶劑，得到襟趨允含勿（5 2 mg) ; LCMS :(系統 4) MH+=456，tRET=2.58 min。 實例73 : 2,6-二氟-iV-(l-U4-碘-2-(三氟甲基）苯基】甲基卜 1丑-吡唑-3-基）苯甲酿胺 147755.doc •145· 201103892
4在周圍溫度、氮氣下，向4_峨_2 (三敦甲基）苯甲酸（關於 製備參見中間物 31)(16.7 g，52.8 mmol)之 THF( 150 ml) 溶液中逐滴添加;1.0 Μ甲硼烷-四氫呋喃複合物（1〇〇爪卜 100 mmo卜Aldrich)。將溶液加熱至8〇<t，維持丨5小時。 在周圍溫度下向溶液中添加甲醇（75 ml)，且接著加熱至 8〇°C ’維持1小時。真空移除溶劑，#到可流動油狀物。 將殘餘物分配於乙酸乙酿（2〇〇爪^與之Ν Ηα水溶液（ι〇〇 ml)之間。分離各相，且用2 N氫氧化鈉水溶液（i〇〇 mi)、 鹽水（50 ml)洗滌有機相，接著乾燥（MgS〇4)，過濾且真空 移除溶劑，得到呈淺棕色固體狀之[4_碘_2_(三說甲基）苯 基]甲醇（14.8 g)。 在冰-水浴中，向[4-碘-2_(三氟曱基）苯基]曱醇（2i g， 6.95 mmol)之DCM(15 ml)溶液中逐滴添加三溴化鱗（〇66 mi，7.00 mmol，Aiddch)之DCM(15 mi)溶液。使所得溶液 升溫至周圍溫度且在氮氣下搜拌2小時。將反應混合物傾 倒於冰-水（50 ml)及飽和碳酸氫鈉（5〇爪丨）之混合物上。用 DCM(50 ml)稀釋兩相混合物。分離各相，且ffiDcM(5〇 ml)洗蘇水相。用水（50 ml)洗滌合併之有機相，乾燥 (MgSCU)，過濾且真空移除溶劑，得到呈棕色油狀之丨_(溴 曱基）-4-碘-2-(三氤曱基）苯（1.24 g)。 向2,6-二氟-ΛΜΗ-吡唑-3-基笨甲醯胺（關於製備，參見中 147755.doc -146- 201103892 間物 9)(2.65 g’ 11.9 mmol)之 THF(20 ml)溶液中添加 1.0 雙 (三甲基矽烷基）胺基鋰之THF溶液（7.3 ml，7.30 mmol， Aldrich)，且攪拌15分鐘。向該溶液中添加i•(溴曱基）_4_ 碰 _2-(二 II 甲基）苯（1_62 g，4.44 mmol)之 THF(10 ml)溶 液°在周圍溫度 '氮氣下攪拌所得撥色溶液隔夜。真空移 除溶劑’且將殘餘物分配於乙酸乙酯（2〇〇 ml)與碳酸氫鈉 飽和水溶液（150 ml)之間。分離各相’且用乙酸乙酯（5〇 ml)洗滌水相。乾燥（MgS〇4)合併之有機相，過濾且真空移 除溶劑。殘餘物於二氯曱烷中負載且在二氧化矽（1〇〇 gx2) 上使用0-50%乙酸乙酯_環己烧純化。合併適當溶離份且真 工蒸發，彳于到呈白色泡泳狀之襟题允合游（丨3 g)。 LCMS :(系統 4) MH+=508，tRET=3.22 min。 實例74 ·· 2,6-二氟-at_(1_U4_(2·甲基丙基）_2_(三氟甲基）苯 基]甲基}-1丑-吡唑-3-基）苯甲醯胺
向2,6-二氟-ΛΓ-(1-{[4-碘-2-(三氟曱基）苯基]曱基卜1/f_吡 唑-3-基）苯曱醯胺（關於製備，參見實例73)(75 ，〇 148 mmol)之THF(1 ml)溶液中添加肆（三苯基膦）鈀（〇)(17] mg，〇·〇 15 mmol，Aldrich)。向溶液中添加〇.5 ]^溴化第三 丁基鋅之THF溶液（〇.6 μ，〇 3〇 mm〇1，八丨心丨⑻，且在 80 C、氮氣下攪拌混合物3小時。在周圍溫度下，向混合 物中再添加一定量之肆（三苯基膦）鈀（〇)(3〇 mg)，且接著添 147755.doc -147- 201103892 加〇·5 Μ溴化第三丁基鋅之THF溶液（1 m丨，〇·5 mm〇i)。將 混合物加熱至80t，再維持3小時。真空移除溶劑，且將 殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO(l mlx2)中且使用含有甲酸 調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C1 8管柱MDAP純化（方法 B)。真空蒸發溶劑，得到呈棕色膠狀之襟禮允合參（j 2 mg)，· LCMS :(系統4) MH+=438，tRET=3.47 min。 實例75 ·· 2,6-二氟-#-(1-{丨4-甲基_2·(三氟甲基）苯基】甲基卜 1丑-吡唑-3-基）苯甲醯胺
向2,6-二氟-#-(1-{[4-琪-2-(三氟曱基）苯基]甲基^^孖-吡 唑-3-基）苯甲醯胺（關於製備’參見實例73)(1〇6 mg，0.209 mmol)之THF(1 ml)溶液中添加肆（三苯基膦）！巴（〇)(25 mg, 〇·〇22 mmol ’ Aldrich)。向溶液中添加2 〇 μ氣化曱基辞之 THF 溶液（〇·5 ml，1.〇 mmo 卜 Aldrich)，且在 80〇C、氮氣下 攪拌混合物4小時。真空移除溶劑，且用曱醇：DMs〇( 1:1， 2 ml)稀釋殘餘物。過濾懸浮液，且使用含有甲酸調節劑之 乙腈-水、藉由Sunfire C18管柱MDAP純化濾液（方法B)。 真空蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之襦题允合游（43 3 mg) ; LCMS :(系統4) MH+ = 396，tRET=3.0 min。 實例％ : W-(l-{[4-環丙基·2-(三氟甲基）苯基】甲基}_1丑_吼 吐-3·基）-2,6-二氟苯甲醯胺 147755.doc •148- 201103892
向2,6-二氟-#-(l-{[4-碘-2-(三氟甲基）苯基]曱基吡 唑-3-基）苯甲醯胺（關於製備，參見實例73)(250 mg，0.493 mmol)、磷酸三鉀（33 0 mg，1.56 mmol，Aldrich)、三環己 基膦（14 mg ’ 0.05 mmol，Aldrich)及環丙基 ϋ朋酸（127 mg， 1.48 mmol，Fluorochem)於甲苯（4 ml)中之混合物中添加水 (0.2 ml) ’ 且接著添加乙酸鈀（π)(11 mg，0.049 mmol， ABCR)。在氮氣下將混合物加熱至i〇〇°c隔夜。將混合物 分配於DCM(10 ml)與水（1〇 ml)之間。使用疏水性玻璃料 分離各相，且用DCM( 1 〇 ml)洗滌水相。真空濃縮合併之有 機萃取物，得到黃色膠狀物（175 mg)。將一部分殘餘物 (150 mg)溶解於1:1 MeOH:DMSO(l mlx3)中且使用含有曱 酸調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C18管柱MDAP純化（方 法B)。真空蒸發溶劑，得到呈無色膠狀之襦题允合场（117 mg) ; LCMS :(系統4) MH+=422，tRET=3.25 min。 實例77 : 2,6-二氟-TV-{l-[(4-碘-2-甲基苯基）甲基卜1丑-吡唑_ 3-基}苯甲醯胺
在冰-水浴（内部溫度5°C)中，向#-{1-[(4-胺基-2-曱基苯 基）甲基]-1//-吡唑-3-基}-2,6-二氟苯曱醯胺（關於製備，參 見中間物33)(400 mg，1_17 mmol)於水（1.7 ml)中之懸浮液 147755.doc -149- 201103892 中添加此重為i.84之濃硫酸（165 μ1，3l〇 mm〇i)，且接著 逐滴添加亞硝酸超自由流動級）⑼mg，13〇5 _〇卜
Aldrich)之冰冷水（0.5 ml)溶液。在冰_水浴中攪拌所得黃色 溶液30分鐘。向混合物中添加埃化鉀（特純級塊體）（29ι mg ’ ！.75 mmol ’ Acros)於約1 M冰冷硫酸（3 mi)中之溶 液。使混合物升溫至周圍溫度，且接著加熱至8〇。〇，維持 1小時。將混合物冷卻至室溫，維持i小時，且接著分配於 乙酸乙酯（50 ml)與水（50 ml)之間。分離各相，且用水（2〇 ml)、鹽水（20 ml)洗滌有機相，乾燥（MgS〇4)，過濾且真空 移除溶劑，得到暗紅色/棕色油狀物（515 mg) ^樣品於二氯 曱烧中負載且在50 g一氧化石夕上使用〇_5〇%乙酸乙酯-環己 烷純化。合併適當溶離份且真空蒸發，得到呈黃色油狀之 # 题允合 # (223 mg) ; LCMS :(系統 4) MH+=454， tRET=3.14 min 0 實例78 : 2,6-二氟-TV_(1_{[4_(苯氧基）2(三氟曱基）苯基】甲 基}-1好-"比唑_3_基）苯甲醯胺
在氮氣下，歷經約2分鐘向經攪拌之4_(笨氧基）_2_(三氟 曱基）苯甲酸（關於製備，參見中間物35)(0.507 g , 1.80 mmol)之thf(40 ml)溶液中小心添加曱删烧_四氫呋喃複合 147755.doc 201103892 物（0.463 g，5.39 mm〇】，A】drich)。在周圍溫度下攪拌溶 液40分鐘且接著在緩緩回流下加熱20小時。在周圍溫度下 向混合物中逐滴添加甲醇（1〇 ml)，且接著將溶液加熱至回 流，維持30分鐘。真空蒸發溶劑，且用稀鹽酸水溶液將殘 餘物酸化。用氯仿萃取混合物，且使用疏水性玻璃料分離 各相。真空蒸發溶劑，得到呈無色油狀之[4_(苯氧基）_2_ (二氟甲基）苯基]甲醇（〇 491 g)。 在氮乳下攪拌含有[4-(苯氧基）_2_(三氟甲基）苯基]甲醇 (0·491 g，1·83 mm〇1)之二氯甲烷（1〇 ml)，且冷卻至巧它。 接著歷經約10分鐘逐滴添加三溴化磷（〇 173爪卜1 mmol)之DCM(3·5 ml)溶液。接著使溶液升溫至室溫且攪拌 4小時。接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液（1 〇爪1)且劇烈攪拌 混合物。再用水及氯仿稀釋乳液。使用疏水性玻璃料分離 各相。再用氯仿萃取水相。乾燥（NajOj合併之有機萃取 物且過濾。經（MgSOO再乾燥濾液，過濾且真空移除溶 劑，得到呈無色油狀之4·(溴甲基）_3_(三氟曱基）苯基苯基 醚（0.518 g)。 在室溫、氮氣下，向含有2,6_二氟仏吡唑_3_基苯甲 醯胺（關於製備，參見中間物9)(45 mg，〇.2〇 _〇丨）之無水 THF(3.0 ml)中逐滴添加i 〇 M雙（三曱基矽烷基）胺基鋰之 THF溶液（0.20 ml ’ 〇_2〇 mm〇i)。攪拌溶液約3〇分鐘，且接 著添加含有4-(溴甲基）_3_(三氟甲基）苯基苯基醚（67 ， 0.20 mmol)之THF(2 ml)。攪拌溶液3小時，且接著靜置隔 夜。在氮氣流下移除溶劑。向殘餘物中添加碳酸氫鈉水溶 147755.doc •151· 201103892 液，且接著用氣仿萃取殘餘物三次。經疏水性玻璃料過濾 合併之氣仿萃取物。真空濃縮濾液。經由MDAP純化殘餘 物（方法B)。合併適當溶離份且於高真空下乾燥殘餘物， 得到呈稠白色膠狀之襟趨允合场（72 3 mg); lcms:(系統 4) ΜΗ -474，tRET=3.35 min。 實例79 : 2,6-二氟4(1_{卜(苯氧基）_2(三襄甲基）苯基】甲 基}-1丑-吡唑_3_基）苯甲醯胺
Q 0 ——纪 在氮氣下，向經攪拌之粗5_(苯氧基）_2_(三氟甲基）苯甲 酸（關於製備，參見中間物36)(0.519 g，i 84 mm〇l)之無水 THF(40 ml)溶液中逐滴添加〖〇 乂甲硼烷四氫呋喃複合物 (6 m卜6.0 mmol ’ Aldrich)。攪拌溶液3〇分鐘，接著在緩 緩回抓下加熱21小時。在周圍溫度下向溶液中逐滴添加甲 醇（且接著在回流下加熱3 〇分鐘。真空移除溶劑， 且接著將水添加至殘餘物中。用2職酸稀釋混合物，且 用氣仿萃取混合物。真空濃縮有機萃取物，得到呈無色油 狀之[5·(苯氧基）_2_(三氟曱基）笨基]甲醇（〇 494 g)。 在氮氣下攪拌含於二氣甲烷（12 ml)中之[5_(苯氧基）_2_ (三氟曱基）苯基]曱醇（0·493 g，i 84顏〇1)，且冷卻至 -5°C。歷經約2分鐘逐滴添加三漠化填（173 μΐ，i 84_〇ι) 147755.doc 152· 201103892 之DCM(3.5 ml)溶液。接著使溶液升溫至室溫且靜置隔 仗。將溶液冷卻至4 C且充分攪拌，同時歷經2分鐘分數份 添加碳酸E納飽和水溶液（11 ml) ^再攪拌兩相混合物2〇分 鐘。用水及DCM稀釋混合物。使用疏水性破璃料分離各 相，且用DCM洗滌水相。將合併之有機萃取物於冷凍器中 儲存一個週末，且自冰晶體中傾析出DCM溶液。進—步乾 燥（MgS〇4)有機相，過濾且真空移除溶劑，得到呈無色油 狀之粗2-(溴甲基）-4-(苯氧基;(三氟甲基）苯（〇 425幻。 在周圍溫度、氮氣下，向經攪拌之2,6-二氟-沁丨仏吡唑_ 3-基苯甲醯胺（關於製備，參見中間物9)(1〇〇 , 〇 448 mmol)之無水THF(6.〇 ml)溶液中逐滴添加j 〇 M雙（三甲基 石夕烧基）胺基雖45 + G.45 mm♦且接㈣拌溶液二 3〇分鐘。向該溶液中添加粗2_(溴甲基）_4_(苯氧基）小（三敗 甲基）苯（0.135 g)之無水THF(25叫溶液且攪拌7小時。使 用氮氣流移除溶劑。向殘餘物巾添加碳酸氫納飽和水溶液 (約7 ml)，且接著用氣仿萃取殘餘物三次^經疏水性玻璃 料過遽合併之有機萃取物。真空移除溶劑且經由MDAP(方 法B)，屯化殘餘物。合併適當溶離份且真空蒸發溶劑。在 八二下乾燥殘餘物，得到呈白色固體狀之禮題允 ^#(B5mg);LCMS；(^^4)MH+=474>tRET=^3〇min〇 實例8〇 iv_(1_U4氣_2 (三i甲基）苯基】甲基卜1丑咕唾| 基）-2,6-一氟苯甲酿胺 I47755.doc -153- 201103892
向2,6-二氟-AM//-吡唑-3-基苯曱醯胺（關於製備，參見中 間物9)(3 g，13.4 mm〇l)之THF(30 ml)溶液中添加i 〇 M雙 (三甲基矽烷基）胺基鋰之丁1^溶液（13.5 1111,135111111()1， Aldrich)。在周圍溫度、氮氣下攪拌所得橙色溶液”分 鐘。向反應物中添加1-(溴甲基）-4-氣-2-(三氟甲基）笨（3 7 g，13.5 mmol ’ Fluorochem)之 THF(5 ml)溶液。在周圍溫 度、氮氣下攪拌所得橙色溶液隔夜。真空移除溶劑，且將 殘餘物分配於乙酸乙酯（125 ml)與碳酸氫鈉水溶液（75 ml) 之間。分離各相’且用碳酸氫鈉水溶液（50 ml)洗條有機 相。用乙酸乙酯（75 ml)洗滌合併之水相。合併有機相，乾 燥’過滤且真空移除溶劑。殘餘物於二氣曱烧中負載且在 二氧化矽（100 gx2)上使用0-50%乙酸乙酯-環己烷純化。合 併適當溶離份且真空蒸發，得到呈黃色固體狀之#趨允合 #(2.83 g) ; LCMS :(系統4) MH+=416，tRET=3.14 min。 實例81 : 2,6-二氟-iV-(l-{[4-(l-甲基乙基）-2_(三氟甲基）笨 基]甲基}-1丑-吡唑-3-基）苯甲醯胺
向氣-2-(三氟甲基）苯基]甲基比唑-3-基）_ 2,6-二氟苯曱醯胺（關於製備，參見實例80)(100 mg’ 〇.241 mmol)於THF(0.9 ml)與iV-曱基-2-吡咯啶酮（0.1 ml)混合物 147755.doc •154· 201103892 中之溶液中添加乙醯基丙酮酸鐵（111)(17 mg，0.048 mmol，Aldrich)。在周圍溫度下授拌所得紅色溶液10分 鐘，且接著用15%溴化異丙基鎂之THF溶液（1.2 ml，0.60 mmol，Fluorochem)處理。在室溫、氮氣下搜拌溶液隔 夜+。用甲醇（1 ml)淬滅反應混合物且真空移除溶劑。將殘 餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO(2 ml)中且使用含有曱酸調節 劑之乙腈-水、藉由Sunfire C1 8管柱MDAP純化（方法B) 〇 真空蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之#趨/6舍# (26 mg)，LCMS .(糸統 4) MH =424 ’ tRET=3.41 min。 實例82 : 氣-2-(三氟曱基）苯基]甲基}-1丑比唑-3- 基）-3·氟-4-吡啶甲醯胺
向 3 -氟-4-° 比0定曱酸（27 mg，0.191 mmol，Aldrich)中添 加 HATU(24 mg，0.189 mmol，Advanced asymmetries)之 DMF(0.5 ml)溶液、DIPEA(0.076 nd，0.435 mmol)，且接 著添加l-{[4-氯-2-(三氟曱基）苯基]曱基吼唑-3-胺（關 於製備，參見中間物37)(40 mg，0.145 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液。在周圍溫度下攪拌所得黃色溶液隔夜。再添加 一定量之 HATU(72 mg，0.189 mmol)、3 -氣- 4-。比。定曱酸（27 mg，0.191 mmol)及 DIPEA(0.076 ml，0.435 mmol)。在周 圍溫度下再攪拌反應混合物2小時。用甲醇稀釋反應混合 物且使用含有曱酸調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C1 8管 147755.doc -155 - 201103892 柱純化MDAP(方法B)。真空蒸發溶劑，得到呈白色固體狀 之‘题 /6 合 # (49 mg) ; LCMS :(系統 4) MH+=399， tRET=2.82 分鐘。 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS tRET/min MH+ 83 3-氣-iV-(l-{[4-氣-2-(三 氟甲基)苯基】甲基卜1丑_ w比嗤-3-基)-4-»比咬甲醢 胺 2.89 (系統4) 415 84 八41-{[4-氣-2-(三氟甲 基）苯基J甲基Η从〇比 唑-3-基)-3,5-二氣-4-吡 啶甲醯胺 2.94 (系統4) 417 85 + 0 iV-(l-{[4-氣-2-(三氟甲 基）苯基I甲基}-m_吡 唑-3-基)-3-甲基-4-吡啶 甲醯胺 0.97 (系統3) 395 實例144 : 7V-(l-{【4-氣-2-(三氟甲基）苯基】甲基卜j丑-吡唑_ 3-基）-3-甲基-4-〇比咬甲醯胺鹽酸鹽
向氯-2-(三氟曱基）苯基]甲基唑_3_基）_ 3_甲基-4-吡啶甲醯胺（關於製備，參見實例85)(3〇 mg， 0.076 mmol)之甲醇（1 ml)溶液中添加（ο μ鹽酸鹽之1，4 -二 噁烷溶液（0.15 mb 0.60 mm〇ip在氮氣流下移除溶劑且在 真空供箱中於40 C下乾燥30分鐘，得到襟题允合场（32 mg) ; LCMS :(系統4) MH+=395，tRET=2.34 min。 實例86 : 3-甲基苯氧基）苯基】甲基”比唑 147755.doc -156- 201103892 基）-4-吡啶甲醯胺
α° 將 HATU(3 8 mg，0.1 mmol)之见 iV-二曱基曱醯胺（0.3 ml) 溶液添加至3 -曱基-異终酸（14 mg，0.1 mmol，AstaTech Inc)中，隨後添加二異丙基胺（0.050 ml > 0.286 mmol)，且在周圍溫度下靜置10分鐘。接著添加1-{[2-(苯 氧基）苯基]曱基吡唑-3-胺（關於製備，參見中間物38) (27 mg，0.101 mmol)之二曱基曱醯胺（0.1 ml)溶液， 且使溶液在室溫下靜置隔夜。藉由MDAP純化（方法D)得到 # 題允合 # (20.2 mg) ; LCMS :(系統 1) MH+=385， tRET=0.93 min。 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCJVIS tRET,min ΜΙΓ 87 σ。 3,5-二氟-；V-(H[2-(苯 氧基）苯基1甲基Η#-吡唑-3-基)-4-吡啶甲醯 胺 1.11 min (系統3) 407 145 r^〇Ko σ°ΌΡ 2-氟-iV-(l-{[2-(苯氧基） 苯基]甲基)-1丑-吡唑-3- 基)苯甲醯胺 1.20 (系統3) 388 146 Cn 3-氣-iV-(l-{[2-(苯氧基） 苯基]甲基}-1好-°比唑-3-基)-4-吡啶甲醯胺 1.09 (系統3) 405 實例88 : 3-氟-TV-(l-{[4-碘-2-(三氟甲基）苯基]甲基}-1丑-啦 唑-3-基）-4-吡啶甲酿胺 147755.doc -157- 201103892
F F
向 3 -氟- 4-°比 σ定曱酸（38 mg，0.269 mmol，Aldrich)中添 加 HATU(100 mg，0.263 mmol，Advanced asymmetries)之 DMF(0.5 ml)溶液、DIPEA(0.11 ml，0.630 mmol)，且接著 添加卜{[4-碘-2-(三氟曱基）苯基]甲基比唑-3-胺（關於 製備，參見中間物 39)(75 mg，0.204 mmol)之 DMF(0.5 ml) 溶液。在周圍溫度下攪拌所得橙色溶液隔夜。用曱醇（1 ml)稀釋反應混合物且使用具有甲酸調節劑之乙腈-水、藉 由Sunfire C18管柱MDAP純化（方法B)。真空蒸發溶劑，得 到呈白色固體狀之#趨允合勿（86 mg) ; LCMS :(系統4) MH+=491，tRET=3.0 min。 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS tRET,min MH+ 89 如io 3-氯-iV-(l-{[4-碘-2-(三氟 甲基）苯基]甲基 唑-3-基)-4-吡啶甲醯胺 2.98 (系統4) 507 90 知％ 3,5-二氟-iV-(l-{[4-碘-2-(三氟曱基）苯基】曱基卜 1/f-0比吐-3-基)-4- 咬甲 醯胺 3.06 (系統4) 509 147 iV-(l-{[4-碘-2-(三氟甲基） 笨基】甲基}-1付-0比唑-3-基)-3-曱基-4-吡啶甲醯胺 2.51 (系統4) 487 實例148 : 7V-(l-{[4-碘-2·(三氟甲基）苯基]甲基}-1好比唑-3-基）-3-甲基-4-吡啶甲醯胺鹽酸鹽 147755.doc -158- 201103892
向溶解於曱醇（1 ml)中之#_(1_{[4_碘_2_(三氟甲基）笨基] 甲基吡唑-3-基）-3-甲基-4-吡啶甲醯胺（關於製備，參 見中間物39)(20 mg)中添加4_0 Μ鹽酸鹽之1，4-二《惡烧溶液 (0·85 ml，3.40 mmol)。在氮氣流下移除溶劑且在真空烘箱 中於40 C下乾燥1小時’得到呈白色固體狀之襦题允合勒 (19 mg) ; LCMS :(系統 4) MH+=487，tRET=2.51 min。 實例91 : 環丙基-2·(三氟甲基）苯基】甲基卜1;^吡 嗤-3-基）-3-氟-4-ρ比咬甲鏟胺
向3D-(l-{[4-峨_2_(三說曱基）苯基]曱基卜比唑_3_ 基）-4-吡啶甲醯胺（關於製備，參見實例88)(4〇 mg，〇〇82 mmol)之曱苯（2 ml)溶液中添加峨酸三钟（52 mg，0245 mmol ’ Aldrich) ' 三環己基膦（7 mg，〇 〇25 _〇1， Aldrich)、環丙基 _ 酸（21 mg ， 〇 244 mm()1 ，
Fluorochem)、水（0.1 ml)，且接著添加乙酸鈀（II)(6 mg， 0.027 mmol ’ ABCR)。將所得微懸浮液加熱至1〇〇〇c且在 氮氣下攪拌隔夜。將反應混合物分配於DCM( 10 ml)與水 (10 ml)之間。使用疏水性玻璃料分離各相，且用DCM(1〇 ml)洗滌水相。合併有機相且真空移除溶劑。將殘餘物溶 147755.doc -159- 201103892 解於1:1 MeOH:DMSO(l ml)中且使用含有甲酸調節劑之乙 腈-水、藉由Sunfire C18管柱MDAP純化（方法B)。真空蒸 發浴劑’得到呈白色固體狀之襟題允含粉（16 mg); LCMS .(系統 4) MH+=405，tRET=2.98 min。 以類似方式製備： 實例 92 名稱 LCMS tRET/min MH+ 3-氣·Λ「-(1-{[4-環丙基-2-(三氟甲基)苯基】曱基}-1丑-吡唑-3-基)-4-吡啶甲 醯胺 2.98 (系統4) 421 93 \-(1-{丨4-環丙基-2-(三氟 甲基)苯基]甲基比 岐-3-基)-3,5-二氟-4-»比咬 曱醯胺 3.09 (系統4) 423 149 7V-(l-{【4-環丙基-2-(三氟 甲基)苯基]甲基Η丑-吼 唑-3-基)-3-甲基-4-吡啶 甲醯胺 2.50 (系統4) 401 實例150 : ΛΓ_(ι·{[4-環丙基-2·(三氟甲基）苯基]甲基}-1开-吼 嗤-3-基）-3-甲基-4-吡啶甲醢胺鹽酸鹽
向溶解於曱醇（1 ml)中之#-(1-{[4-環丙基_2-(三氟曱基） 苯基]甲基比0坐-3-基）-3-曱基-4-0比咬甲酿胺（關於製 備，參見實例149)(20 mg)中添加4.0 Μ鹽酸鹽之ι，4-二噁烷 溶液（0.4 ml，1.60 mmol)。在氮氣流下移除溶劑，得到呈 橙色膠狀之禕趨允诠鈐（38 mg) ; LCMS :(系統4) MH+= 〇1 ’ tRET=2.50 min 〇 實例94 : 2-氟·ΛΓ-(1-{[4-碘-2-(三氟甲基）苯基]甲基}-1丑-哺 147755.doc -160· 201103892 唑-3-基）苯甲醯胺
向 2-氟苯甲酸（22 mg，0.157 mmol，Aldrich)中添力口 HATU(58 mg，0.153 mmol，Advanced asymmetries)之 DMF(0.5 ml)溶液、DIPEA(0.062 ml，0.355 mmol)，且接 著添加l-{[4-鐵-2-(三氟1曱基）笨基]曱基比。坐-3-胺（關 於製備’參見中間物39) (43 mg，0.117 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液。在周圍溫度下攪拌所得黃色溶液隔夜。用甲醇 (1 ml)稀釋反應混合物且使用含有甲酸調節劑之乙腈_水、 藉由Sunfire C18管柱MDAP純化（方法B)。真空蒸發溶劑， 得到呈白色固體狀之襦題允合场（4〇 mg) ; LCMS :(系統4) -490 ’ t；RET=3.38 min。 以類似方式製備： 實例 結構 " |名稱 LCMS ίκΕτ/πιίη ΜΗ+ 95 1 2-氣-iV-(l-{[4-碘-2-(三氟甲基）苯 基1甲基}-1丑-吼 哇基)苯甲醯胺 3.30 (系統4) 506 96 1 iV-(l-{[4-碘-2-(三 氟甲基）苯基】曱 基}-1·ίΓ-β比嗤-3-基)-2-甲基笨甲酿 胺 3.30 (系統4) 486 實例97 : 2-氣-iV-(l-{[4-環丙基_2·(三氟甲基）苯基】甲基卜 1好·吡唑_3_基）笨甲醯胺 147755.doc 201103892
向iV- (1 - {[ 4 -磁-2 -(二氟j曱基）苯基]曱基} -1 //-0比。坐-3 -基）-2-氯苯曱醯胺（關於製備，參見實例95)(30 mg，0.059 mmol)於曱苯（2 ml)中之混合物中添加填酸三鉀（38 mg， 0.179 mmol，Aldrich)、三環己基膦（5 mg，0.018 mmol， Aldrich)、環丙基酉明酸（16 mg ， 0.186 mmol ，
Fluorochem)。添加水（0.1 ml)，隨後添加乙酸I巴（11)(4 mg，0.018 mmol，ABCR)。將所得黃色懸浮液加熱至 100°C且在氮氣下攪拌隔夜。將反應混合物分配於DCM(10 ml)與水（1 0 ml)之間。使用疏水性玻璃料分離各相，且用 DCM( 10 ml)洗滌水層。合併有機層且真空移除溶劑。將殘 餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO(l ml)中且使用含有曱酸調節 劑之乙腈-水、藉由Sunfire C18管柱MDAP純化（方法B)。 真空蒸發溶劑，得到呈黃色膠狀之#題/6合游（6 mg); LCMS :(系統4) MH+=420，tRET=3.22 min。 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS tRET/min MH+ 98 iV-(l-{[4-環丙基-2-(三氟甲 基)苯基]曱基}-1从吡唑-3-基)-2-氟苯曱醯胺 3.30 (系統4) 404 99 iV-(l-{[4-環丙基-2-(三氟曱 基)苯基】曱基}-1Η-吡唑-3-基)-2-甲基苯甲醯胺 3.30 (系統4) 400 實例100 : 7V-(l-{[5-[(環丙基甲基）氧基]-2-(三氟甲基）苯基] 甲基}-1孖-"比唑-3-基）-2,6-二氟苯甲醯胺 147755.doc -162- 201103892
向2,6-二氟·#-(1-{[5-羥基-2-(三氟曱基）苯基]甲基}·17/_ 吡唑-3-基）苯曱醯胺（關於製備’參見中間物42)(75 mg， 0.189 mmol)之DMSO(l ml)溶液中添加第三丁醇鉀（23 mg，0.205 mmol，Aldrich)。在周圍溫度下攪拌溶液5分 鐘。向該溶液中添加（溴甲基）環丙烷（〇〇23 ml，0.245 mmol，Alfa Aesar) ’且在周圍溫度、氮氣下攪拌混合物隔 伏。用甲醇（1 ml)稀釋溶液且使用含有甲酸調節劑之乙腈_ 水、藉由Sunfire C18管柱MDAP純化（方法B)。真空蒸發溶 劑，得到呈白色固體狀之襟趨允合场（36 mg) ; LCMS :(系 統 4) MH+=452，tRET=3.18 min。 以類似方式製備： 實例 ~mT~ — "Π F--—- ΜϊΓ 101 --------- %(1-{丨5-(乙氧基)-2-(三氟 甲基）苯基]甲基}-1丑-〇比 哇-3-基)-2,6-二氟苯甲醯 胺 3.05 (系統4) 426 151 x°〜 A6-二氟-ΛΓ·(1-{[5·[(2-甲基 丙基)氧基]-2-(三氟甲基） 苯基]甲基}-1从吡唑_3-基） 苯甲醯胺 3.38 (系統4) 454 實例102 . 2,6-二蛾_2-(三氟甲基）苯基】甲基}· 1好-吡唑-3-基）苯甲醯胺 147755.doc •163· 201103892
在冰-水浴（内部溫度5。〇中，向#-(l-{[5-胺基-2-(三氟曱 基）苯基]甲基}-1丑-吡唑-3-基）-2,6-二氟苯曱醯胺（關於製 備’參見中間物41 )(0.6 g ’ 1.5 1 mmol)於水（6 ml)中之懸浮 液中添加比重為1.84之濃硫酸（1 ml，1 8·8 mmol)。向輕微 懸浮液中逐滴添加亞硝酸鈉（超自由流動級）（〇 125 g，丨82 mmol，Aldrich)之水（3 ml)溶液。在冰_水浴中授拌懸浮液 20分鐘。向混合物中添加碘化鉀（特純級塊體）（〇 377 §， 2_27 111111〇1，八(^〇3)於約1]^冰冷硫酸（5.5 1111)中之溶液。在 氣下使混合物升溫至周圍溫度且接著加熱至8(rc，維持 30分鐘。將焦油狀懸浮液分配於乙酸乙酯（13〇 ml)與水 ml)之間。分離各相，且用碳酸氫鈉飽和水溶液（2χ5〇 洗滌有機相’乾燥（MgSCU)，過濾且減壓移除溶劑，得到 暗紅色泡沫（0.77 g)。樣品於二氣曱烷中負載且在1〇〇 §二 氧化矽上使用0-100%乙酸乙酯-環己烷純化。合併適當溶 離份且真空蒸發，得到呈白色泡沫狀之襦趨/6合#(〇 412 g) ; LCMS :(系統4) MH+=508，tRET=3.1〇 min。 實例103 : iV-(l-{[5-環丙基-2-(三氟甲基）苯基】甲基}1好 唑-3-基）-2,6-二氟苯甲醯胺 147755.doc •164· 201103892
向2,6-二氣喜（1_{[5_峨_2_(三象甲基）苯基]甲基Hf。比 。坐-3-基）苯曱醯胺（關於製備，參見實例1〇2)(75叫，〇 148 mmol)之THF(1 ml)>谷液中添加肆（三苯基膦你⑼（2〇呵， 〇·〇17 mmol，Aldrich')。士、·六、a 山 ；向，合液中添加0.5 Μ溴化環丙基鋅 之聊溶液（〇.6ml，W 則，Reikemetals)，且在 8〇C、氮氣下攪拌混合物隔夜。在周圍溫度下，向混合物 中再^加一定量之肆（三苯基膦）叙⑼(20 mg, Aldrich)， 且接著添办ϊ 0.5 Μ淳4卜搭；μ 戌化％丙基鋅之THF溶液（0.6 ml，0 3 麵〇1，Reike _山）。將混合物加熱至8(TC，再維持3小 時真工移除办劑，且將殘餘物溶解於ι:ι ⑽腹 ^2:中且使用含有f酸調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C18 &柱助八卩純化（方法B)。冑空蒸發溶劑得到呈白色 固體狀之梟趨允合# (37邮）；lcms :(系統4) MH =422 ’ tRET=3.l4 min。 實例104 . 2,6·-氧|(1][5曱基-2·(三氟甲基）苯基】甲 基卜1开·他嗤-3-基）苯甲醯胺
向2,6-一氟亦（1-{[5_碟_2_(三敦甲基）苯基]甲基η好·吡 ^基）苯甲料（關於製備，參見實㈣2)(80 mg，0.158 147755.doc -165· 201103892 mmol)之THF(1 ml)溶液中添加肆（三苯基膦）把（〇)(25叫， 0·022 mmol，Aldrich)。向溶液中添加2〇 M氣化甲基鋅之 THF 溶液（0.5 nU，1.0 mmol，Aldrich)，且在 8〇χ：、氮氣下 攪拌混合物4小時。真空移除溶劑，且用甲醇：DMS〇(i:i， 2 ml)稀釋殘餘物。過濾懸浮液且使用含有甲酸調節劑之乙 腈-水、藉由SunHre C18管柱MDAP純化（方法B)。真空蒸 發溶劑，得到呈白色固體狀之#题/6合场（26 3 mg); LCMS :(系統 4) MH+=396，tRET=3.00 min。 實例105 : 氯-2-(三氟甲基）苯基]甲基比唑_ 3-基）-2,6·二氟苯甲醯胺
向2,6-二氟-iV-(l-{[5-碘-2-(三氟甲基）苯基]曱基}-1开-吼 唑-3-基）苯曱醯胺（關於製備，參見實例1〇2)(i〇〇 mg， 0.197 mmol)之 DMF(0.3 mL)溶液中添加氣化鎳（11)(130 mg ’ 1.0 mmol，Alfa Aesar)。密封反應容器且在使用初始 極高吸收級之Biotage Initiator中加熱至170°C。達到溫度 1-2分鐘後，微波因高壓而關閉。用曱醇（1 ml)及DMSO(l ml)稀釋混合物。將濾液溶解於1:1 MeOH:DMSO(l ml)中 且使用具有曱酸調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C18管柱 MDAP純化（方法B)。真空蒸發溶劑，得到呈白色膠狀之# 廣合物（2 mg) ; LCMS :(系統 8) MH+=416 ’ tRET=3.11 min 〇 I47755.doc -166· 201103892 實例10ό :尽[1-({2_溴_6_[(三氟甲基）氧基】苯基}甲基 吡唑-3-基1-2,6-二氟苯甲醯胺 B， 在氮氣下，歷經約2分鐘向經攪拌之2-溴_6-[(三氟甲基） 氧基]苯甲酸（1.116 g，3.92 mmo卜 Parkway Scientific)之 THF(45 ml)溶液中小心添加丨〇 M甲硼烷_四氫呋喃複合物 (12 m卜12 mmol)。接著在緩緩回流下加熱溶液24小時且 使之冷郃。逐滴添加曱醇（2〇 ml)。在回流下加熱溶液3〇分 鐘且使之冷卻。真空蒸發溶劑且用稀鹽酸水溶液酸化。用 氣仿萃取混合物且接著經疏水性玻璃料過濾。真空蒸發氣 仿，得到呈無色油狀之{2_溴_6_[(三氟曱基）氧基]苯基}甲 醇（1.07 g)。 在氮氣下攪拌含於二氣曱烷（14 ml)中之{2_溴_6屮三氟 甲基）氧基]苯基}甲醇（1·06 g，3 91麵叫且冷卻至 -i〇°c。接著歷經約12分鐘逐滴添加三溴化磷（〇37爪卜 3.9丨mmo丨）之DCM(3.5 “）溶液。歷經約3小時使溫度升至 周圍咖度’接著再授拌2小時。接著在攪拌下分數份添加 碳酸氫納飽和水溶液（12 ♦錢混合物於冰箱中靜置一 個週末。混合物於氯仿中萃取三次 '經疏水性玻璃料過遽' 合併之氣仿萃取物且真空蒸發溶劑，得到呈無色油狀之“ 漠-2-(漠甲基）_3_[(三氟甲基）氧基]苯（〇 6幻。 147755.doc -167- 201103892 在周圍溫度 氮氣下攪拌含有2,6-二氟-ΛΜβ-η比唑-3-基 苯甲醯胺（關於製備， 之無水 THF(3.〇 mi)， 參見中間物 9)(45 mg，0.202 mmol) 逐滴添加1.0 Μ雙（三甲基矽烷基）胺 基經（0.20 ml，〇.2〇 mmol)且攪拌溶液約9〇分鐘接著添加 含有1-漠-2-(漠曱基）-3_[(三氣甲基）氧基]苯（67 3叫，靖 量）之THF(2斗携拌溶液5小時，接著使之靜置隔夜。 使用氮氣流移除溶劑。向殘餘物中添加碳酸氫鈉水溶液且 用氣仿萃取混合物三次。經疏水性玻璃料過濾合併之有機 萃取物且真空濃縮濾液。藉由MDAp純化殘餘物（方法b)。 合併適當溶離份且真空蒸發，在45它、高真空下乾燥後得 到呈白色固體狀之襦廣允合勿（8〇 6 mg) ; LCMS :(系統4) MH =476，tRET=3.01 rnin 〇 以類似方式製備（以2-氣-6-二氟甲氧基苯甲酸為起始 物’根據 WO 2007144327A2 合成）： 實例 結構 名稱 LCMS tREir/min Mir ~ 107 Q-c· fIf iV-[H{2-氯-6-[(二氟曱基） 氧基]苯基}曱基)-1丑-"比 唑-3-基]-2,6-二氟苯甲醯 胺 2.86 (系統4) 1Ϊ4 實例108 : 2-氟-iV-(l_{【4-(甲氧基）-2-(三氟甲基）苯基]甲 基）-1丑-吡唑-3-基）苯甲醢胺
F
I47755.doc -168 201103892 將1.0 Μ雙（三甲基矽烷基）胺基鋰（100 μΐ，0.1 mmol， Aldrich)緩慢添加至2-氟-AM吡唑-3-基苯甲醯胺（關於製 備，參見中間物 43)(20.5 11^，0.1111111〇1)之丁1^(40〇41)溶 液中。接著將所得溶液轉移至1-(溴甲基）-4-(甲氧基）-2-(三 乳甲基）苯（24.7 mg，0.1 mmol，JRD Fluorochemic’als Ltd) 之THF(200 μΐ)溶液中且在周圍溫度、氮氣下攪拌2小時。 用DMSO(0.6 ml)稀釋混合物且使用Sunflre C18管柱、使用 含有TFA調節劑之乙腈-水、藉由MDAP純化（方法D)。在氮 氣流下移除溶劑，得到#趨/6合#(27 mg)。LCMS :(系統 4) MH+=394，tRET=3.11 min。 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS tRET/min Mit 109 2-氟-ΛΓ_(ι_{[2-(苯氧基）苯 基]曱基比唑-3-基)苯 甲醯胺 3.29 (糸統4) 388 110 iV-[l-({5-氣-2-[(2-甲基丙 基)氧基】苯基}甲基)-1好比 唑-3-基】-2-氟苯曱醯胺 1.34 (系統3) 402 111 σ。 2-氟-iV-(l-{【4-(苯氧基)-2-(三氟曱基)苯基】甲基}-1从 吡唑-3-基)苯曱醯胺 1.34 (系統3) 456 112 iV-(l-{[2-氣-6-(三氟甲基） 苯基】甲基}-1好-吼唑-3-基)-2-氟苯曱醯胺 1.17 (系統3) 398 152 q。 2-氟-iV-(l-{[2-(三氟甲基） 苯基]曱基比唑-3-基） 苯曱醯胺 3.07 (系統4) 364 147755.doc -169- 201103892 153 2- 氟-iV-[l-({2-[(三氟甲基） 氧基]苯基}曱基)-1开-°比唑- 3- 基]苯甲醯胺 3.10 (系統4) 380 154 FX)。 Cl iV-(l-{[4-氯-2-(三氟甲基） 苯基]甲基}-1好比唑-3-基)-2-氟苯甲醯胺 1.24 (系統3) 398 155 0 尽(1-{丨5-氯-2-(三氟甲基） 苯基]甲基Η好-0比唑-3-基)-2-氟苯曱醢胺 1.21 (系統3) 398/ 400 156 2-氟-Λ「-(1-{[2-敗-6-(三氟甲 基)苯基]甲基}-1好-吡唑-3- 基)苯曱醯胺 2.99 (系統4) 382/ 384 157 iV-{l-[(2,6-二氣苯基)甲基]-1丑-吡唑-3-基}-2-氟苯甲醯 胺 1.14 (系統3) 364/ 366 實例113 : 2,6-二氯-TV-(l-{[2-(三氟甲基）苯基]甲基}-1丑-°比 唑-3-基）苯甲醢胺
將1.0 Μ雙（三曱基矽烷基）胺基鋰（100 μΐ，0.1 mmol， Aldrich)緩慢添加至2,6-二氣-AMF-吡唑-3-基苯曱醯胺（關 於製備，參見中間物 44)(26 mg，0_1 mmol)之 THF(400 μΐ) 溶液中。接著將所得溶液轉移至1-(溴曱基）-2-(三氟曱基） 苄基漠（24.7 mg，0.1 mmol，Apollo Scientific Limited)之 THF(200 μΐ)溶液中且在周圍溫度、氮氣下攪拌2小時。用 DMSO(0.6 ml)稀釋混合物且使用Sunfire C18管柱、使用含 有TFA調節劑之乙腈-水、藉由MDAP純化（方法D)。在氮氣 147755.doc -170- 201103892 流下移除溶劑，得到#题/6合#(27 mg) ; LCMS :(系統4) Μ Η = 4 1 5 ’ t r e τ=3 · 11 m i η 〇 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS tRET/min MH+ 114 ά°τ^c, 2,6-二氣-ΛΓ-[1-({2-[(三 氟甲基）氧基]苯基}甲 基)-1好-"比唑-3-基】苯甲 醯胺 3.07 (系統4) 431 115 :矿汐 2,6-二氯-iV-(l-{[4-(曱氧 基)-2-(三氟甲基)苯基] 曱基比唑-3-基)苯 曱醯胺 3.16 (系統4) 445 116 Cl^: 2,6-二氣-iV-{H(2,6-二 氣苯基）甲基]-1丑比唑-3-基}苯甲醯胺 1.17 (系統3) 416 117 2,6-二氯-iV-(l-U5-氣-2-(三氟曱基)苯基]甲基}-1从吡唑-3-基)苯甲醯胺 1.22 (系統3) 449 118 Cl 2,6-二氯-iV-(l-{[4-氣-2-(三氟甲基)苯基1甲基}-1从吡唑-3-基)苯甲醯胺 1.25 (系統3) 449 119 σ。 2,6-二氯-ΛΗΗ[4-(苯氧 基)-2-(三氟曱基)苯基】 曱基}-1丑-咕唑-3-基)苯 甲醯胺 1.34 (系統3) 507 158 ά°Ό 2,6-二氣-7V-(l-{[2-(苯氧 基）苯基]曱基}-1丑-»比 唑-3-基)苯曱酿胺 3.32 (系統4) 438/440 159 1 2,6-二氯-7V-(l-{[4-磁-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-Lff-吡唑-3-基)苯曱醯胺 3.40 (系統4) 540/542 147755.doc 171 - 201103892 160 九。A。,。 2,6-二氣-iV-[l-({5-氯-2-[(2-甲基丙基）氧基]苯 基}甲基)-1丑-吡唑-3-基] 笨甲醢胺 1.30 (系統3) 452/454 161 2,6-二氣-iV-(l-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1丑-吡唑-3-基)苯曱醯胺 3.06 (糸統4) 432/434 162 2,6-二氣-iV-(l-{[2-氣-6-(三氟曱基)苯基]甲基}-1丑-吡唑-3-基)苯曱醯胺 1.18 (系統3) 448/450 實例120 : 2-氯-7V-(l-{[2-氟-6-(三氟甲基）苯基]甲基}-1丑- 吡唑-3-基）苯甲醢胺
將1.0 Μ雙（三甲基矽烷基）胺基鋰（100 μΐ，0.1 mmol， Aldrich)緩慢添加至2-氣-iV-1//-。比唑-3 -基苯曱醯胺（關於製 備，參見中間物 45)(22 mg，0.1 mmol)之 THF(400 μΐ)溶液 中。接著將所得溶液轉移至2-氟-6-(三氟曱基）苄基溴（26 mg，0.1 mmol，Aldrich)之 THF (200 μΐ)溶液中且在周圍溫 度、氮氣下攪拌2小時。用DMSO(0.6 ml)稀釋混合物且使 用Sunfire C18管柱、使用含有TFA調節劑之乙腈-水、藉由 MDAP純化（方法D)。在氮氣流下移除溶劑，得到#题必合 #(27 mg) ; LCMS :(系統 4) MH+=398，tRET=2.96 min。 以類似方式製備： 147755.doc -172- 201103892 實例 結構 名稱 LCMS tREir/min ΜΗΓ 121 〇、 2-氣-TV-(l-{[4-(曱氧基)-2_(三氟曱基)苯基]曱基}-1丑-吡唑-3-基)苯甲醯胺 3.07 (系統4) 410 122 0τ〇Ό 2-氯-TV-(H[2-(苯氧基)苯 基I甲基}-1从吼唑-3-基） 苯甲醯胺 3.24 (系統4) 404 123 2-氣-iV-{l-[(2,6-二氣苯 基）甲基1-1丑-»比唑-3-基} 苯甲醯胺 1.13 (系統3) 381 124 ,r^«〇Kb 九。 2-氯-iV-[l-({5-氣-2-[(2-甲 基丙基）氧基]苯基}甲 基)-lH-nb唑-3-基】苯曱 醯胺 1.32 (系統3) 419 125 σ。 2-氯-iV-(l_{[4-(苯氧基)-2-(三氟曱基)苯基】曱基}-1丑-吡唑-3-基)苯曱醯胺 1.32 (系統3) 472 126 2-氣-iV-(l-{[2-氣-6-(三氟 甲基）苯基]甲基}-1丑~°比 唑-3-基)苯甲醯胺 1.15 (系統3) 415 127 Cl 2-氣-iV-(l-{[4-氣-2-(三氟 甲基)苯基】甲基}·1好比 唑-3-基)苯曱醯胺 1.22 (系統3) 415 163 2-氣-iV-(l-{[2-(三氟曱基） 苯基]曱基唑-3-基)苯甲醯胺 3.02 (系統4) 380/ 382 164 ότ 丫 2-氣-iV-[l-({2-[(三氟曱 基)氧基]苯基}甲基)-1开_ 吡唑-3-基]苯甲醯胺 3.07 (系統4) 396/ 398 165 2-氣-7V-(l-{[5-氣-2-(三氟 甲基)笨基I曱基}-1Η-。比 唑-3-基)苯甲醯胺 1.19 (系統3) 414/ 416 實例128 : iV-(l-{[2-氟-6-(三氟甲基）苯基]甲基}-1好-"比唑- 147755.doc -173 - 201103892 3-基）-2-甲基苯甲醯胺
將1.0 Μ雙（三甲基矽烷基）胺基鋰（100 μΐ，0_1 mmol， Aldrich)緩慢添加至2-曱基吼唑-3-基苯曱醯胺（關於 製備，參見中間物 46)(22 mg，0.1 mmol)之 THF(400 μΐ)溶 液中。接著將所得溶液轉移至2-氟-6-(三氟曱基）苄基溴（26 mg，0.1 mmol，Aldrich)之 THF(2 00 μΐ)溶液中且在周圍溫 度、氮氣下攪拌1小時。用DMSO(0.6 ml)稀釋混合物且使 用Sunfire C18管柱、使用含有TFA調節劑之乙腈-水、藉由 MDAP(方法D)純化。在氮氣流下移除溶劑，得到#題允合 #(27 mg) ; LCMS :(系統 3) MH+=378，tRET =1.13 min。 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS tRET/min MH+ 129 〇、 2-甲基-iV-(l-{[4-(甲氧 基)-2-(三氟曱基)苯基】 甲基«比唑-3-基)苯 甲醯胺 1.16 (系統3) 390 130 〇τ°υ 2-甲基-iV-(l-{[2-(苯氧 基）苯基]甲基}-1Η-〇比 唑-3-基)苯甲醯胺 1.23 (系統3) 384 131 ΛΜΗ(2,6-二氣苯基)甲 基]-1开-吡唑-3-基}-2-甲 基苯甲醯胺 1.14 (系統3) 361 132 九。Λα iV-[l-({5-氣-2-[(2-甲基 丙基)氧基]苯基}曱基)-1Η-吡唑-3-基]-2-甲基 苯曱醯胺 1.33 (系統3) 398 147755.doc -174- 201103892 133 σ。 2-甲基-TV-(l-{[4-(苯氧 基)-2-(三氟曱基)苯基] 曱基}-1丑-»比唑-3-基)笨 曱醯胺 1.33 (系統3) 452 134 iV-(l-{[2-氣-6-(三氟甲 基）苯基]甲基}-1丑-»比 唑-3-基)-2-甲基苯甲醯 胺 1.16 (系統3) 394 135 Cl 尽(1-{[4-氣-2-(三氟甲 基）苯基I甲基比 唑-3-基)-2-曱基苯曱醯 胺 1.23 (系統3) 394 166 〇r°>F 2-曱基-iV-【l-({2-【(三氟 甲基)氧基]苯基}甲基)-1丑-吡唑-3-基】苯甲醯 胺 1.16 (系統3) 376 167 2-甲基-ΛΗ1-{[2-(三氟 曱基)苯基]曱基}-1丑-吡 唑-3-基)苯甲醯胺 1.15 (系統3) 360 168 iV-(l-{[5-氣-2-(三氟曱 基）苯基〗曱基}-1好-0比 唑-3-基)-2-甲基苯甲醯 胺 1.20 (系統3) 394/396 實例136 : 2,6-二氟-iV-{l-[(2-甲基-5_{[3-(甲氧基）丙基]氧 基}苯基）甲基】-1孖-"比唑-3-基}苯曱醯胺
向2,6-二氟羥基-2-曱基苯基）曱基]比唑-3-基}苯曱醯胺（關於製備，參見中間物49)(82 mg，0.239 mmol)之DMSO(l ml)溶液中添加碳酸铯（1 55 mg，0.476 mmol)，且接著添加1-溴-3-(曱氧基）丙烷（45 mg，0.294 147755.doc -175- 201103892 mmol ’ Matrix Scientific)之DMSO(0.1 ml)溶液。在周圍溫 度、It氣下搜拌所得紅色溶液隔夜。使用疏水性玻璃料過 瀘谷液且用甲醇（0.9 mi)稀釋。使用含有甲酸調節劑之乙 腈-水 '藉由Sunfire C18管柱MDAP純化混合物（方法B)。 真空蒸發溶劑’得到呈亮黃色膠狀之襻趨允合场（194 mg) ’ LCMS :(系統4) MH+=416，tRET=2.79 min 0 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS tRET/min MH+ 169 0 2,6-二氟-iV_[l-({2-甲基-5-[(2-吡啶基甲基)氧基] 苯基}甲基)-1好比唑-3-基]苯甲醯胺 2.27 (系統4) 435 實例170 : 乙氧基）苯基】甲基卜1J7-»比唑-3·基 2,6-二氟苯甲醯胺
向微波小瓶中之2，6-二氟-iV-1 if- °比。坐-3 -基苯甲醯胺（關於 製備’參見中間物9)(23 mg，0_1〇 mm〇i)中添加ι_(漠曱 基）-2-(乙氧基）苯（26 mg，0.12 mmol)之乙腈（〇·5 mi)溶 液。向混合物中添加2,6-二T基吡啶（15 μΐ，〇.13 mmC)1， Aldrich)。在160°C下、於微波中加熱混合物30分鐘。使用 氮氣流;農縮無色混合物。將殘餘物溶解於甲醇（1 中且 藉由Sunfire C18管柱MDAP純化（方法B)，得到呈無色膠狀 之# 題必合 # (19 mg) ; LCMS :(系統 4) MH+=358， 147755.doc •176- 201103892 t r e τ=2 · 8 9 m i η 0 實例171 : 2,6-二氟-#-(1-{[4-(2-嘧啶氧基）-2-(三氟甲基）苯 基]甲基}-1丑-咐•唑-3-基）苯甲醯胺
向2,6-二氟-iV-(l-{[4-經基-2-(三氣曱基）笨基]曱基丨_1丹_ 吡唑-3-基）笨甲醯胺（關於製備，參見實例36)(1 〇〇 mg， 0.25 mmol)之二曱亞颯（1 ml)溶液中添加第三丁醇鉀（36 mg，0.32 mmol)。攪拌輕微懸浮液5分鐘。向混合物中添 加2-氣喊。定（50 mg ’ 0.44 mmol，Aldrich)，且密封反應容 器且在Biotage Initiator微波中加熱至150°C，維持15分 鐘。用甲醇（1 ml)稀釋混合物且經疏水性玻璃料過滤。使 用含有曱酸調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire C18管柱MDAP 純化濾液（方法B) ^真空蒸發溶劑，得到呈白色泡沫狀之 襟趨允合#(75 mg); LCMS :(系統 4) MH+=476，tRET=2.67 min。 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS ίκκτ/πιΐη ΜΙΤ 172 2,6-二氟·ΛΚ1-{[4-(4-«Λ 啶氧基)-2-(三1曱基)苯 基1甲基汉·哒唑-3-基） 苯甲醯胺 1.94 (系統4) 475 173 〜N 2,6-二氟-TV-(l-{[4-(5-嘧 啶氧基)-2-(三氟甲基)苯 基]曱基吡唑-3-基） 苯甲醯胺 2.63 (系統4) 476 147755.doc •177- 201103892 實例174 : 3-氯-7V-(l-{【4-(甲氧基）-2-(三氟甲基）苯基]甲 基} -1好-0比嗤-3 -基）-4 - 咬甲酿胺
向 3-氯-4-吼啶甲酸（1〇3 mg，0.654 mmol，Aldrich)之 MTV-二曱基甲醯胺（〇·5 ml)溶液中添加HATU(250 mg， 0.657 mmol)、DIPEA(0.27 ml，1.5 5 mmol)，且接著添加 1-{[4-(曱氧基）-2-(三氟曱基）苯基]曱基}-l//-吼唑胺（關於 製備’參見中間物52)(135 mg，0.498 mmol)。在周圍溫度 下攪拌所得棕色溶液30分鐘。用甲醇（1 ml)稀釋反應混合 物且使用含有碳酸銨調節劑之乙腈-水、藉由Xbridge管柱 MDAP純化（方法E)。真空蒸發溶劑，得到呈橙色泡泳狀之 襟題允合#(160 mg) ; LCMS :(系統4) MH+=411，tRET= 2.69 min。 以類似方式製備： 實例 結構___ 名稱 LCMS tRET/min MH+ 175 3-曱基-iV-(l-{[4-(甲氧 基)-2-(三氟甲基)苯基] 甲基比唾·3_基)·4· 吡啶甲醯胺 2.18 (系統4) 391 176 斤^0 3-氟甲氧基)-2_(三氟甲基）笨基]甲 基吡唑-3-基)-4-吡 啶甲酿胺 2.63 (系統4) 395 實例177 : iV-(M【4_羥基-2-(三氟甲基）苯基】甲基}-1丑比 唑-3-基）-3·甲基-4_哺啶甲醯胺 147755.doc -178- 201103892
向3-甲基-，（l-{[4-(甲氧基）-2-(三氟甲基）苯基]甲基}-1丹-吡唑-3-基）-4-吡啶甲醯胺（關於製備，參見實例175)(50 mg，0.128 mmo丨）之二氯甲烷（1 mL)溶液中緩慢添加1.0 Μ 三溴化硼之DCM溶液（0.26 mL，0.260 mmol)。在氮氣下攪 拌所得無色溶液2天。反應混合物變乾，故再添加一定量 之二氣甲烷（1 ml)及1_0 Μ三溴化硼之DCM溶液（0.26 mL， 0.260 mmol)。在周圍溫度、氮氣下攪拌所得白色懸浮液隔 夜。再添加一定量之1.0 Μ三漠化删之DCM溶液（0.26 ml， 0.26 mmol)且再攪拌4小時。真空移除溶劑，且將殘餘物溶 解於1:1 MeOH:DMSO(l ml)中且使用含有碳酸銨調節劑之 乙腈-水、藉由Xbridge管柱MDAP純化（方法E)。真空蒸發 溶劑，得到呈白色固體狀之#題/6合#(11 mg) ; LCMS : (糸統 8) MH =376，tRET=2.13 min。 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS tRET/min Mit 178 3-氣羥基-2-(三氟甲基)苯基】甲基}-1//·β比吐-3-基)-4- °比咬 甲醯胺 2.26 397 179 3-氟-iV-(l-{[4-羥基-2-(三氟曱基)苯基]曱基}-1H-11比嗤-3-基)-4- °比咬 甲醯胺 0.85 380.9 實例180 : 2-氣氯-2-[(苯基甲基）氧基】苯基}甲 147755.doc -179-
I I201103892 基）-1丑-"比唑-3-基】-6-氟苯甲醯胺
向 2 -氯-6-氣苯曱酸（18 mg，0.1 mmol，Aldrich)之 DMF (0.1 ml)溶液中添加 HATU(38 mg，0.1 mmol)之 DMF(〇,2 ml)溶液。5分鐘後，將 DIPEA(0.050 ml，0.27 mmol)添加 至混合物中。向混合物中添加l-({5-氣-2-[(苯基甲基）氧 基]苯基}曱基）-1好-吡唑-3-胺（關於製備，參見中間物55) (0.1 mmol)之DMF(0.1 ml)溶液。震盪10分鐘後，使所得溶 液在周圍溫度下靜置16小時。使用genevac移除溶劑》將 樣品溶解於1:1 MeOH..DMSO(0.6 ml)中且使用含有TFA調 節劑之乙腈-水、藉由C18管柱MDAP純化（方法D)。於真空 中使用Genevac蒸發溶劑’得到#題允合# ; [CMS :(系 統 3) MH+=470/472，tRET=1.32 min 0 實例 181 ·· iV-(l-{[2 -氣- 5-(5-甲基-1，3,4-»惡二嗤 _2_ 基）苯基] 甲基}-1孖-吡唑-3-基）-2,6-二氟苯甲醯胺
向iV-[l-({5-[(2-乙醯肼基）幾基]-2-氣苯基}甲基吼 。全-3-基]-2,6-二氟苯曱酿胺（關於製備，參見中間物51)(13〇 147755.doc -180 - 201103892 mg，0.290 mmol)之THF(4 ml)溶液中添加4A分子篩（513 mg)(在烘箱中預乾燥），且接著添加氫氧化（曱氧羰基胺績 醯基）三乙基錢内鹽（21 mg ’ 0.088 mmol，Fluka)。密封反 應容器且在Biotage Initiator微波中加熱至150。〇，維持25 分鐘。真空蒸發溶劑’將殘餘物溶解於甲醇（丨ml)中且接 著經疏水性玻璃料過濾。將濾液溶解於DMSO( 1 ml)中且 使用含有曱酸調節劑之乙腈-水、藉由Sunfire c 18管柱 MDAP純化樣品（方法B)。真空蒸發溶劑，得到呈白色固體 狀之#題允合物（13 mg) ; LCMS :(系統 3) MH+=430/432， tRE丁=2·54 min 〇 實例182 : 2,6-二氟-ΛΓ_(1-{丨2_甲基·6_(甲氧基）苯基】甲基}_ 1/Γ-吡唑-3-基）苯甲酿胺
在氮氣下，向經攪拌之2,6·二氟吡唑_3_基苯甲醯 胺（關於製備’參見中間物9)(50 mg，〇 224 _〇丨）之無水 THF(1.75 ml)溶液中逐滴添加丨〇雙（三曱基矽烷基）胺基鋰 之THF溶液（0.2 w，〇 2匪〇1)，且攪拌溶液3〇分鐘。向該 溶液中添加2·(漠甲基）小曱基_3_(f氧基）苯⑽於製備，參 見中間物 57)(48 mg ’ 0.224 _。1)之THF(1.75 ml)溶液。槐 拌溶液…、時且接著使之靜置隔夜。制氮氣流吹去溶 劑且將碳酸氫鈉^讀添加至殘餘物巾。隨❹氣仿萃取 147755.doc 201103892 水相真上移除有機萃取物，得到膠狀物。經由 MDAP純化殘餘物（方法B卜移除溶劑且在約抗、高真空 下乾燥殘餘物，得到呈白色固體狀之㈣允合场； LCMS :(系統4) MH+=358，tRET=2,77 min。 以類似方式製備： 實例 結構 名稱 LCMS tRET/min MH+ 183 /=\ --- 氣-6-氟苯基） 甲基]-1丑-»比唑-3-基}-2,6-二氟苯甲醯胺 2.78 366/36Γ- 184 1? F «Μ 2,6-二氟·]Υ-(1-{[2-(曱 氧基)-6-(三氟甲基）苯 基]甲基比唑-3-基)苯甲醯胺 2.86 412 實例185 : 2,6-二氯·Ν-{1-[(2_甲基苯基）甲基】-1H-吼唑-3- 基}苯甲醯胺
LCMS :(系統 1) mh+=360/362，tRET=2.74 min。 實例186 :(實例36之前藥） 磷酸二氫4·【(3-{[(2,6-二氟笨基）羰基]胺基}_1孖-β比唑基） 甲基]-3-(三氟甲基）笨酯二鈉鹽
使用 H-cube midi(設定：25°C，15 巴 ’ 1〇 ml/min流動速 147755.doc • 182- 201103892 率）及10% Pd/C CatCart催化劑來氫化碟酸4_[(3_{[(2 6 -二 氟本基基]胺基}-l好-。比α坐-1-基）甲基]-3-(三氟甲基）苯醋 雙（苯曱基）酯（關於製備，參見中間物58)(15 85 g，24J mmol)之乙醇（200 ml)溶液。真空蒸發溶劑，得到白色泡 沫。樣品於曱醇/DMSO中負載且在1900 g逆相管柱（C18)上 使用7倍管柱體積之0-50%乙腈（+〇.i〇/0 TFA)-水（+0.1% TFA)純化。合併適當溶離份且真空移除乙腈。過遽所得懸 浮液’得到磷酸4-[(3-{[(2,6-二氟苯基）羰基]胺基。比 °坐-1-基）甲基]-3-(二氟甲基）苯酯（5.02 g)。使用乙酸乙酯 (600 ml)萃取濾液。經硫酸鎂乾燥有機相且真空蒸發，再 得到一定量的呈白色固體狀之磷酸4-[(3-{[(2,6-二氟苯基） 幾基]胺基比唑-1-基）甲基]_3_(三氟甲基）苯酯（2 39 g)。 向磷酸4-[(3-{[(2,6-二氟苯基）羰基]胺基}·17/·π比唑_丨基） 甲基]-3-(三氟甲基）苯酯（3.58 g ’ 7.50 mmol)之曱醇（10〇 ml)溶液中添加2 Μ氫氧化鈉水溶液（7 5〇如，15 〇 mmol)。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇（5〇爪丨）中且 真空蒸發溶液（x2)。將殘餘物溶解於甲醇（5〇 mi)中且接著 濃縮至約5 ml。向殘餘物中添加***（i 5〇 ml)。藉由過濾 收集固體且用***（50 ml)洗務。在4〇。〇下、於真空中乾燥 固體，得到呈白色固體狀之襦趨允合游（3 63 g) ; LCMs : (系統 3) MH+=478，tRET=〇.68 min。 實例187(實例29之前藥） 磷酸二氫[[(2,6_二氟苯基）羰基】（1_{[2_氟_6_(三氟甲基）笨 147755.doc •183· 201103892 基】甲基}-1丑-吡唑-3-基）胺基】甲酯二鈉鹽
向磷酸[[(2,6-二氟苯基）羰基](丨_{[2·氟_6-(三氟甲基）苯 基]甲基比唑-3-基）胺基]甲酯雙（u-二甲基乙基）酯 (關於製備，參見中間物61)(35 g，56 3 mm〇l)之甲醇（3〇〇 ml)溶液中添加乙酸鈉/乙酸pH 4緩衝液（3〇〇 ml，3〇〇 mmol) ’且在75°C下加熱反應混合物4小時。使用乙酸將pH 值調整至pH 4。在75t：下加熱反應混合物24小時。使用旋 轉式蒸發器將反應混合物濃縮至3 〇〇 mi。向其中添加1 〇 n 氫氧化鈉溶液，直至約pH 10。藉由過濾移除所得固體且 用水洗滌。將合併之濾液及洗滌液（5〇〇 ml)施加於19〇〇 g C18二氧化矽筒柱上。依序用3倍管柱體積之5%乙腈 (+NH3)水溶液（〗〇 mM碳酸氫銨）、〇_4〇%乙腈水溶液 (10 mM碳酸氫銨）梯度對其進行溶離。合併所需溶離份且 在旋轉式蒸發器上濃縮。將樣品冷;東乾燥，得到白色固體 (16.9 g，第^也）。將冷凍乾燥之燒瓶殘餘物再溶解於水十 且冷珠乾燥，得到白色固體（〇·5 g)e將其懸浮於異丙醇（4〇 _中且升溫。藉由過濾、移除固體且真空蒸發滤液得到 白色固體(0.4 g，第2批）。將169 gg]體中之一部分(15〇 mg)懸浮於乙醇（1G叫中且加熱至啊。過;纽合物且真 空蒸發濾液’得到白色固體⑴9mg，第3批）。此階段獲得 147755.doc -184 ► 201103892 之三批物質經合併可含有i莫耳當量碳酸氫鈉。將其懸淨 於乙醇（250 ml)中。在60。〇下加熱混合物3〇分鐘。趁熱過 遽混合物。真空蒸發溶劑’得到呈白色固體狀之襟邊必冷 #(13.38 g) ; LCMS :(系統 8) MH+=510，tRET=1.72 min。 丨H NMR (400 MHz, D20) δ=7·68-7·58 (3H，m)，7.49-7.42 (1H，m)，7.15 (1H, tt，J=7.0，8.5 Hz)，6.63 (2H，t，J=8.5 Hz)，6.45 (1H，d，J=2.〇 Hz)，5.42 (2H，d，J=4.0 Hz)，5.36 (2H，s)(參考 4.80 ppm處之H20)。 生物實驗 該等化合物可根據以下或類似程序來測試β 此ICRAC檢定係使用SErca抑制劑毒胡蘿蔔素 (thapsigargin)引起鈣耗盡及活化ICraC電流。在無鈣環境 中培育細胞’由此直至鈣反向添加且隨後經由開放通道進 入細胞中才發生離子運動。藉由包含鈣敏感性螢光染料 Fluo-4且使用FLIPR偵測系統來測定細胞内鈣含量之變 化°預期ICRAC抑制劑會在鈣反向添加後減少鈣流入，由 此降低螢光信號。
Jurkat E6-1為先前顯示可表現功能性ICRAC電流之已建 立永生化T淋巴細胞株。Jurkat細胞於懸浮液中生長，在 DMEM+10% FBS中培養，在37°C/5% C02下維持於T175燒 瓶中’且每週兩次以丨：丨〇_ h2〇***比進行繼代培養。1個 匯合T175得到1〇〇 ，每毫升約2x106個細胞。 負載緩衝液含有：NaCl 145 mM，KC1 2.5 mM，HEPES 10 mM，葡萄糖1〇 ，MgCl2 1.2 mM，用水補足，接著 147755.doc -185· 201103892 使用1 M NaOH將pH值調整至7.4。最後添加Fluo-4AM及亮 黑（brilliant black) ’分別得到2 μΜ及250 μΜ之最終檢定濃 度。 測試緩衝液含有毒胡蘿蔔素，得到5 μΜ之最終檢定濃 度’及測试ICRAC抑制劑，得到1 5 μΜ至1 4 ρΜ之最終檢定 濃度。在pIC5G<4.8之情況下，可在50 μΜ或150 μΜ之最大 濃度下篩選本發明之化合物。 384孔盤所需之接種密度為2〇,〇〇〇個細胞/孔。將細胞塗 於384孔盤上’且添加負載緩衝液，隨後在室溫下培育2.5 小時。隨後’將測試緩衝液添加至細胞培養盤中且在室溫 下再培育10分鐘。接著將培養盤轉移至Flipr中，首先測 量基線螢光，隨後測量因線上添加6 mM(12 mM FAC)鈣 溶液所引起之任何螢光增強。 ICRAC抑制劑不存在下的螢光產生ι〇〇%最大信號，且增 加ICRAC抑制劑之濃度會引起螢光信號降低，其可用最大 信號之抑制百分比表示。根據濃度反應關係，接著可確 定引起最大信號50%抑制之濃度（pIC5〇)。 在上述檢定中，發現以下實例化合物的pIC5Q6 〇 : 7、10、15-18、19、21·24、26 28、35、55、59、63、 68、73、75-77、80、94、97、98及102。 在上述檢定中，發現以下實例化合物的PIC5(^5.3且 <6.0 ： 1 6 8 9 11、12、2〇、25、29-34、36-54、56-58、 60-62、64-67、69_72、74、78、79、81_93、％、％、99_ 147755.doc -186- 201103892 101 、 103-118 、 120-136 、 139 、 144-150 ' 174及176 。 發現實例I86及I87之pIC5。分別為4 9及<4.8(最終檢定濃 度為1 5 μΜ)。 發現所有其他實例之pIC5C4 4，但發現實例π、14、 119及 160之 pic5(^4.3。 本說明♦中所引用之所有公開案（包括（但*限於）專利及 專利申請案)皆以引用的方式併入本文令，其引用的程度 如同特定且個別地指明將各個別公開案以引用的方式併入 本文中，如同全文闡述—般。 147755.doc •187·

Claims (1)

  1. 201103892 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化•合物或其前藥，
    (I) 其中 Ra為式（al)之基團：
    (al) 其中 1113為Cu烷基、CF3、OCF3、Cw烷氧基，或1113為基 團 IJ-Z1，其中 L1為 〇、ch2、och2 或 ch2o，Z1為 c3.7 環烷基或芳基； 或尺3為式（a2)之基團：
    R2a R3a (a2) 其中 1123為鹵素、C,.6烷基、CF3或 OCH2Ph ; 尺33為鹵素、Ci-6烧基、Ci_6院氧基、經基、C3-7環烧 147755.doc 201103892 基、C〇2C,-4烷基，或R3a為基團L2_z2，其中[2為〇、 CH2或〇(CH2)n，其中η為1-7之整數’ Ζ2為羥基、甲氧 基、COWm烷基、CM環烷基、芳基或雜芳基； 或Ra為式（a3)之基團： RSa
    R4a (a3) 其中 …為_素、Ci-6烷基、C,-6烧氧基、CF3或〇CH2Ph ; R為_素、Cw烷基、羥基、視情況經曱氧基取代之 C!-6烷氧基，或R5a為基團L3_Z3，其中^為單鍵、〇、 CH2、OCH2或CH2〇，Z3為C：3 7環烷基、芳基或雜芳 基； 或1^為式（a4)之基團：
    R6a (a4) 其中 R 為 Cl'Br'Cy 烷基或 cf3: R71 鹵素、Cw烷基、cf3、OCF3、OCHF2、CN6烷氧 基’或R7a為基團L4-z4，其中L4為OCH2，Z4為(：3-7環 147755.doc 201103892 烷基； Rb為式（b)之基團： R2b
    R1b (b) 其中 Y為CH或N ; R ^鹵素、Ci-6炫基或CF3 ; R2b為H、鹵素、Ci.6烷基或Cw烷氧基； 或其鹽， 限制條件為該式（〗）化合物不為選自以下之化合物： 2.6- 二氟-ΛΓ-{ΐ-[(2-甲基苯基）甲基]-1H-吡唑-3-基}苯甲醯 胺； 2-氣j'{l-[(2-曱基苯基）甲基]-1/f-吡唑-3-基}苯曱醢 胺； 2.6- 二氣-ΛΓ-{1-[(2-甲基苯基）甲基]-l/ί-吡唑-3-基}苯曱醯 胺； 2_曱基省-{1-[(2-曱基苯基]-If吡唑_3-基}苯曱醯胺；及 2_>臭'^[1-{(2,5-二氯苯基）曱基]-1开-吡唑-3-基}苯曱醯 胺。 2.如叫求項1之化合物或其前藥，或其鹽，其中Ra為式（al) 之基團，其中為基團L1_Z1，其中Ll如請求項丄中所定 147755.doc 201103892 義’ Z1為苯基，或其中L1為〇CH2，Z1為C3.7環烷基。 3. 如請求項1之化合物或其前藥，或其鹽，其中Ra為式（a2) 之基團，其中R3a為基團L2-Z2，其中L2為Ο，Z2為芳基， 或其中L2為〇(CH2)n，η為1，Z2為C3-7環烷基、芳基或雜 芳基。 4. 如請求項1之化合物或其前藥，或其鹽，其中Ra為式（a3) 之基團’其中R4a為鹵素、c丨-6烷基或CF3，R5a為基團L3-Z3 ’其中L3為〇CH2，Z3為C3-7環烷基、芳基或雜芳基。 5. 如請求項1之化合物或其前藥，或其鹽，其中Ra為式（a4) 之基團，其中R6a為C14CF3，為鹵素、Cl_6烷氧基’ 或R7a為基團L4-Z4，其中L4為OCH2，Z4為C3.7環烷基。 6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其前藥，或其鹽，其 中^與1^均為氟。 7_ —種化合物，其係選自由以下組成之群： #-[1-({，2-氣-5-[(環丙基甲基）氧基]苯基}曱基）_1好_。比唑-3-基]-2,6-二氟苯甲醢胺； 二氣苯基）曱基比唑_3_基}_2,6_二氟苯甲 醯胺； 2-漠；-{1-[(2,4_二氣苯基）曱基]]幵^比唑·3·基卜6_氟苯 甲酿胺； 2-氣-；V-{l-[(2,4-二氣苯基）曱基]比唑·3_基卜6_氟苯 曱醯胺； 2,6-二氣-#-{1_[(2,4-二氣苯基）甲基]_1//-吡唑_3_基}苯甲 醯胺； 147755.doc -4- 201103892 7^-{1-[(2,4-二氣苯基）曱基]_1丹_0比0坐_3_基}_3,5-二象-4-0比 啶甲醯胺； #-[1-({5-氣-2-[(苯基甲基）氧基]苯基}曱基）_1好_0比唑_3-基]-2,6-二氟苯曱醯胺； #-{1-[(2,6-二氣苯基）甲基]_1开_11比唑_3-基卜2,6_二氟苯甲 醯胺； #-[1-({5-氯-2-[(2-曱基丙基）氧基]苯基}曱基）_1//_。比唑_ 3-基]-2,6-二氟苯曱醯胺； #-(1-{[2-溴-5-(甲氧基）苯基]甲基比唑_3_基）_2 6_二 氟苯甲醯胺； #-(1-{[5-氯-2-(甲氧基）苯基]甲基}_丨丑·π比唑_3_基）_2,6_二 氟苯甲醯胺； 2.6- 二氟-ΛΓ-(1-{[2-(苯氧基）苯基]曱基比唑·3_*)苯 甲醯胺； #-[1-({5-溴-2-[(苯基曱基）氧基]苯基}甲基）比唑-3_ 基]-2,6-二氟苯曱醯胺； 2.6- 二氟-#-[1-({2-[(三氟甲基）氧基]苯基}甲基hi//·。比 唑-3-基]苯曱醯胺； 2.6- 二氟-ΛΓ-(1-{[4-[(苯基曱基）氧基]_2-(三氟曱基）苯基] 甲基吡唑-3-基）苯甲醯胺； #-{1-[(2-溴-6-氯苯基）曱基]_1//_〇比唑-3_基卜2,6_二氟苯 甲醯胺； 2,6·二氟[(苯基甲基）氧基]苯基}甲基）-1丹比 唑-3-基]苯甲醯胺； 147755.doc 201103892 #-[l-({2-氣-5-[(2-甲基丙基）氧基]苯基}甲基）-1//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯甲醯胺； #-(1_{[4-[(環丙基甲基）氧基]-2-(三氟甲基）苯基]曱基}-1ΛΓ-吡唑-3-基）-二氟苯曱醯胺； 2.6- 二氟-iV-(l-{[4-碘-2-(三氟曱基）苯基]曱基}-1幵_。比唑-3-基）苯甲醯胺； 2.6- 二氟-iV-(l-{[4-曱基-2-(三氟甲基）苯基]甲基比 唑-3-基）苯曱醯胺； 環丙基-2·(三氟曱基）苯基]甲基}-1开_。比唑-3-基）-2,6-二氟苯甲醯胺； 2,6 -二氟-{1-[(4-蛾-2-曱基笨基）曱基]比〇坐_3-基} 苯甲醯胺； W-(l-{[4-氣-2-(三 IL 曱基）笨基]甲基比吐 _3_ 基）-2,6-二氟苯曱醯胺； 2-|L-iV-(l-{[4 -蛾-2-(三 IL 曱基）苯基]曱基）比嗤-3-基）苯甲醯胺；及 2- 氣-iV-(l-{[4-環丙基-2-(三氟曱基）笨基]曱基卜！//-。比唑_ 3- 基）苯甲醯胺； 或其鹽。 8· —種化合物’其為2,6-二氟-iV-(l-{[2-氟_6_(三氟甲基）苯 基]曱基比唑-3-基）苯曱醯胺，或其具有式（IB)之前 藥： 147755.doc 201103892
    (IB) 呈醫藥學上可接受之鹽形式。 9. 一種化合物，其為2,6-二氟-iV-(l-{[2-氟-6-(三氟曱基）苯 基]甲基吡唑-3-基）苯曱醯胺：
    10. —種化合物，其為磷酸二氫[[(2,6-二氟苯基）羰基](1-{[2-氟-6-(三氟甲基）苯基]曱基比唑-3-基）胺基]曱酯 二鈉鹽：
    11. 一種化合物，其為
    或其醫藥學上可接受之鹽。 147755.doc 201103892 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 一種化合物’其為磷酸二氫4-[(3-{[(2,6-二氟笨基）羰基] 胺基}-1Η-吡唑-1_基）甲基]-3-(三氟曱基）苯酯二鈉鹽。 如請求項1至5及7至12中任一項之化合物或其前藥，或 其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療。 如請求項1至5及7至12中任一項之化合物或其前藥，或 其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療1(：尺八(：抑制劑適 效之疾病或病狀。 Μ 口月个# 、〜〜σ狀/我丹刖樂，赤 其醫藥學上可接受之鹽，盆传 一 一 八係用於…療哮喘或鼻炎。 種醫樂組合物，其包含如請 合物或其前藥，或其醫藥學上可接受：：中：-項之化 醫藥學上可接受之載劑、 之風，及一或多種 -種植人“ 劑或賦形劑。 其包含如請求項1至12中杯— 其前藥，或其醫藥學上可接受之踏，—項之化合物或 療性化合物。 现’及—或多種其他治 種如請求項1至丨2中任— 藥學上可接受之鹽的用途，立化合物或其前藥或其醫 抑制劑適效之疾病或病狀的藥：用於製造供治療ICRAC 147755.doc 201103892 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    147755.doc
TW099112710A 2009-04-24 2010-04-22 Compounds TW201103892A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17228509P 2009-04-24 2009-04-24
US29580110P 2010-01-18 2010-01-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201103892A true TW201103892A (en) 2011-02-01

Family

ID=42163723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099112710A TW201103892A (en) 2009-04-24 2010-04-22 Compounds

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20100273744A1 (zh)
EP (1) EP2421835A1 (zh)
JP (1) JP2012524755A (zh)
AR (1) AR076373A1 (zh)
TW (1) TW201103892A (zh)
UY (1) UY32571A (zh)
WO (1) WO2010122089A1 (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2563776T (pt) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Compostos que modulam o cálcio intracelular
JP2013525448A (ja) 2010-04-27 2013-06-20 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2609095A4 (en) 2010-08-27 2014-06-18 Calcimedica Inc COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
EP2630127A1 (en) * 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
US20120316182A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9856240B2 (en) 2011-10-19 2018-01-02 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
AU2014204977A1 (en) * 2013-01-10 2015-08-20 Grunenthal Gmbh Pyrazolyl-based carboxamides II as CRAC channel inhibitors
AR094412A1 (es) * 2013-01-10 2015-07-29 Gruenenthal Gmbh Carboxamidas basadas en pirazolilo i
EP2848615A1 (en) 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
WO2015090579A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides iv
WO2015117146A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted gamma-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
EP3102195B1 (en) 2014-02-03 2021-10-06 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
TWI675827B (zh) 2014-06-03 2019-11-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 吡唑化合物
WO2015197187A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides v
BR112017018413B1 (pt) 2015-02-27 2023-05-02 CalciMedica, Inc Uso de inibidores intracelulares de sinalização de cálcio no tratamento de pancreatite, composições e compostos relacionados
US20180161388A1 (en) 2015-05-18 2018-06-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Substance p, mast cell degranulation inhibitors, and peripheral neuropathy
JP6615983B2 (ja) 2015-08-03 2019-12-04 クワドリガ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 化学療法剤としてのβ置換βアミノ酸および類似体ならびにそれらの使用
US10478435B2 (en) 2015-08-07 2019-11-19 Calcimedica, Inc. Use of CRAC channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
ITUA20164199A1 (it) 2016-06-08 2017-12-08 Univ Degli Studi Del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro Modulatori di soce compisizioni e relativi usi
BR112019011208A2 (pt) 2016-12-16 2019-10-15 Idorsia Pharmaceuticals Ltd combinação farmacêutica, composição farmacêutica, e, kit de partes.
JP6972144B2 (ja) 2017-02-06 2021-11-24 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd １−アリール−１−トリフルオロメチルシクロプロパンを合成するための新規な方法
DE102017010165A1 (de) 2017-11-02 2019-05-02 Friedrich-Schiller-Universität Jena Selbstheilende Polymere und deren Verwendung
CA3112907A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Rhizen Pharmaceuticals Ag Compositions comprising a crac inhibitor and a corticosteroid and methods of use thereof
WO2022179577A1 (zh) * 2021-02-25 2022-09-01 南京明德新药研发有限公司 一种环丙基取代的苯并呋喃类化合物的晶型及其制备方法

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
HU225869B1 (en) 1992-04-02 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them
CA2156408C (en) 1993-03-17 2005-02-15 Daniel C. Duan Aerosol formulation containing a polyester dispersing aid
SI0765308T1 (en) 1994-06-15 2000-08-31 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inhibitors
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
DE69918422T2 (de) 1998-03-14 2005-08-11 Altana Pharma Ag Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
AU4501800A (en) 1999-05-04 2000-11-17 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CO5180649A1 (es) 1999-09-01 2002-07-30 Abbott Lab Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
AU2001275760B2 (en) 2000-08-05 2005-03-17 Glaxo Group Limited 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl) oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid S-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
HUP0302302A2 (hu) 2000-09-29 2003-12-29 Glaxo Group Limited Morfolin-acetamid-származékok gyulladásos betegségek kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6484903B2 (en) 2001-01-09 2002-11-26 Riverwood International Corporation Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1366025B1 (en) 2001-03-08 2007-06-27 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoreceptors
ES2296923T3 (es) 2001-03-22 2008-05-01 Glaxo Group Limited Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
ES2314052T3 (es) 2001-04-30 2009-03-16 Glaxo Group Limited Derivados de ester de 17beta-carbotioato de androstano con un grupo ester ciclico en la posicion 17alfa.
US20040248867A1 (en) 2001-06-12 2004-12-09 Keith Biggadike Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives
EP2042168B1 (en) 2001-09-14 2013-10-23 Glaxo Group Limited Inhalation formulation comprising phenethanolamine derivatives for the treatment of respiratory diseases
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
ATE346058T1 (de) 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
JP4745609B2 (ja) 2002-01-22 2011-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003218342B8 (en) 2002-03-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1496892B1 (en) 2002-04-11 2011-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 1h-benzo(f)indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
EP1497261B1 (en) 2002-04-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DK1521733T3 (da) 2002-07-08 2014-10-13 Pfizer Prod Inc Modulatorer af glucocorticoid receptoren
AU2003251970A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6858627B2 (en) 2002-08-21 2005-02-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
MXPA05002887A (es) 2002-09-16 2005-05-27 Glaxo Group Ltd Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina, y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa.
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
JP4520309B2 (ja) 2002-09-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−２−Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インドール−４−カルボキサミド誘導体
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE60315492T2 (de) 2002-10-22 2008-04-24 Glaxo Group Ltd., Greenford Medizinisch verwendbare arylethanolamin verbindungen
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE60320007T2 (de) 2002-10-28 2009-06-18 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenthanolamin-Derivate zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4641526B2 (ja) 2003-11-03 2011-03-02 グラクソ グループ リミテッド 流体分配デバイス
WO2006000401A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
WO2006000398A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2005299018B2 (en) 2004-10-19 2011-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US7579335B2 (en) 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US20090124588A1 (en) 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
JP5221147B2 (ja) * 2005-01-25 2013-06-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
HU0500126D0 (en) 2005-01-26 2005-04-28 Sanofi Aventis New compounds and process for their preparation
WO2006108699A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
DE102005000046A1 (de) * 2005-04-28 2006-11-02 Voith Patent Gmbh Maschine zur Herstellung einer Faserstoffbahn
GB0513297D0 (en) 2005-06-29 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0522880D0 (en) 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009076454A2 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium

Also Published As

Publication number Publication date
UY32571A (es) 2010-11-30
AR076373A1 (es) 2011-06-08
US8399436B2 (en) 2013-03-19
US20120053150A1 (en) 2012-03-01
EP2421835A1 (en) 2012-02-29
US20100273744A1 (en) 2010-10-28
WO2010122089A1 (en) 2010-10-28
JP2012524755A (ja) 2012-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201103892A (en) Compounds
JP7066768B2 (ja) 細胞内カルシウムを調節する化合物
US20120035237A1 (en) Pyrazole and triazole carboxamides as crac chann el inhibitors
TWI377059B (en) 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AU2007260067B2 (en) Phenyl-pyrazole derivatives as non-steroidal glucocoricoid receptor ligands
TW200811111A (en) Novel compounds
JP6503019B2 (ja) 細胞内カルシウムを調節する化合物
CN105164136B (zh) 作为激酶抑制剂的大环化合物
CN107001320B (zh) 1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物及其用途
CN1984904A (zh) 3－芳基－5,6－二取代哒嗪
TW201211010A (en) Novel heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
TW201206925A (en) Novel compounds
TW200831102A (en) 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
TW200906403A (en) Pyridine derivatives
TWI592407B (zh) 飢餓素ｏ－醯基轉移酶抑制劑
TW200900060A (en) Chemical compounds
TW201833087A (zh) 用於減少非常長鏈脂肪酸含量之1,3-取代吡唑化合物
IL254007B1 (en) Inhibition of OLIG2 activity
US9156791B2 (en) Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
TW200804304A (en) Novel compounds
US9149462B2 (en) Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
CA3147443A1 (en) Compounds and method for treating cytokine release syndrome
TW201014823A (en) Phenanthrenone compounds, compositions and methods
JP2010513394A (ja) 非ステロイド系グルココルチコイド受容体リガンドとしてのピラゾール誘導体
TW201900631A (zh) 新穎二胺基吡啶衍生物