TW201041868A - Anthelmintic agents and their use - Google Patents

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Christophe Pierre Alain Chassaing
Thorsten Meyer
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Intervet Int Bv
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Description

201041868 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關大體上可用爲驅蟲劑或在製造驅蟲劑之 方法中作爲中間物之化合物（及其鹽）。本發明亦有關製造 該等化合物及鹽之方法、包含該等化合物及鹽之醫藥組成 物及套組、該等化合物及鹽於製造醫藥品的用途及包含將 該等化合物及鹽投予需要治療之動物的治療。 〇 【先前技術】 人類及動物之寄生蟲性疾病在全世界造成實質之痛苦 及經濟損失。因此，寄生蟲感染之防治仍保持爲重要的全 球性努力之目標。致病有機體包括體內寄生蟲，諸如線蟲 、絛蟲及吸蟲。此等有機體可感染例如胃、腸道、淋巴系 統、組織、肝、肺、心及腦。 有許多已知藥物（或"驅蟲劑"）可用於治療各種體內寄 ❹ 生蟲感染。此等據說係包括例如各種阿維菌素（阿維菌素 (avermectin))(匆身7 愛滅蟲（ivermectin)、賽拉菌素 (selamectin)、多拉菌素（doramectin)、伊維菌素 (abamectin)及伊普菌素（eprinomectin));米爾比黴素 (milbemycin)(莫西菌素（moxidectin)及米爾比黴素肟 (milbemycin oxime);原苯並咪唑（姆炎/非班太（febantel)、 奈托比胺（netobimin)及硫菌靈（thiophanate));噻哩苯並咪 哩衍生物（琢身/噻苯達哩（thiabendazole)及噻苯咪哩酯 (cambendazole));胺基甲酸酯苯並咪唑衍生物（例炎/芬苯 -5- 201041868 達哩（fenbendazole)、阿貝達哩（albendazole)(氧化物）、美 本達哩（mebendazole)、歐芬達D坐（oxfendazole)、帕苯達口坐 (parbendazole)、歐西苯並達哩（oxibendazole)、氟苯達口坐 (flubendazole)及三克列苯達卩坐（triclabendazole));咪卩坐並 噻D坐（琢奶左旋咪哩（levamisole)及四咪哩（tetramisole)); 四氣嚼D定（摩朗得（morantel)及双經萘酸噻嘴D定（pyrantel)) 、有機磷酸酯（娜奶三氯磷酸酯（trichlorphon)、哈洛克酮 (haloxon)、二氯松（dichlorvos)及萘肽磷（naphthalophos)) :水楊醯苯胺（salicylanilide)(琢;^/7氯氰挑柳胺（closantel) 、氯經柳胺（oxyclozanide)、澳醚柳胺（rafoxanide)及氯硝 柳胺（niclosamide));硝基酚化合物奶硝碘酚腈 (nitroxynil)及硝硫氰酯（nitroscanate));苯二磺醯胺（琢奶 氯舒隆（<：1〇^111〇11));卩比拼並異喹啉及苯並氮呼（琢//711比嗤 酮（praziquantel)及益扑西酮（epsiprantel));雜環性化合物 (琢勿/峨哄、二乙基乙胺哄及吩噻哄（phenothiazine));砷 劑（#奶硫乙砷胺（thiacetarsamide)、 美拉沙胺 (melorsamine)及砷酸胺（arsenamide))；環縮肽 (cyclooctadepsipeptide)(琢效艾默得斯（emodepside));及 對赫奎醯胺（paraherquamide)。參眉微身7McKellar, Q.A.等 人 ’ "Veterinary anthelmintics : old and new," Review : Trends in Parasitology, 20(10) 、 456-61(October 2004)。 雖然許多體內寄生蟲感染皆可使用已知藥物治療，但 寄生蟲演化發展抗藥性可使該等藥物隨時間而喪失作用。 参見解//7Jabbar, A.等人，"Anthelmintic resistance: the 201041868 state of play revisited," Life Sciences, 7 9, 2413-31(2006) 。此外，已知之藥物可能具有其他缺點，諸如有限之活性 範圍及重複性治療的需要。因此，對新穎驅蟲劑以確定安 全、有效且簡便地於長時間下治療寬幅範圍之體內寄生蟲 感染仍存有需要。以下揭示係描述一組該等藥劑，以及製 造及使用該等藥劑之方法。 0 【發明內容】 簡言之，本發明係有關大體上可用爲驅蟲劑之化合物 (及其鹽）。結構對應之式I之化合物： Z，Z〜 ν2 γ4 v6 v8 1[ ^ y2 X，、x，、，、x，、χ9人z，z ⑴； 式（I)中，X1係選自C3-C6-烷基、c3-c6-烯基、C3-C6- 炔基、環戊基、環己基、苯基、5員雜環烷基、5員雜環烯 〇 基、5員雜芳基、6員雜環烷基、6員雜環烯基及6員雜芳基 。C3-C6 -院基、C3-C6 -稀基、C3-C6-炔基、環戊基' 5員雜 環烷基、5員雜環烯基及5員雜芳基係視情況由一或多個獨 立選自以下基團的取代基所取代：鹵素、氰基、烷基、院 氧基、院基硫院基、芳基、芳基氧基、芳基院氧基、芳基 硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基 烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基，其中該院基 、院氧基、院基硫院基、芳基、芳基氧基、芳基院氧基、 芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜 201041868 芳2基丨完氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基取代基係 視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵 素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基硫烷 基及鹵烷基硫烷基。環己基、苯基、6員雜環烷基、6員雜 環_基及6員雜芳基係視情況由一或多個獨立選自以下基 團的取代基所取代：鹵素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫 院基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基 院基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、雜芳 基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基，其中該烷基、烷氧基、烷 基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、 芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、 雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基取代基係視情況經一或 多個獨立選自以下基團之取代基所取代··鹵素、氰基、烷 基、院氧基、鹵院基、鹵院氧基、院基硫院基及鹵院基硫 烷基。 X2係選自鍵結、-0-、-(：(0)-、-(：(3)-、-]^11-、-3-、-S(〇)-、-S(0)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(0)-CH2-、-CH2-C(O)-、-0-CH2-、-ch2-o-、-nh-ch2-、-ch2-nh-、-S- CH2- 、 -CH2-S- ' -S(0)-CH2- 、 -CH2-S(0)- 、 -S(〇h- CH2-及-CH2-S(〇h-。-NH-係視情況經烷基取代，且 該-(：}12-、-(：112(：112-、-(：(0)-(：112-、-(^2-(：(〇)-、_〇_ CH2-、-CH2-0-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-s- 、 -S(0)-CH2- 、 -CH2-S(0)- 、 -S(0)2-CH2-及 _ch2- S(〇h-係視情況經一或多個獨立選擇之烷基所取代； -8- 201041868 χ3係爲鏈結基，其中該鏈結基係爲烴，以下狀況除外 :鏈結基包含一或多個氮原子，且該烴中之一或多個碳係 視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵 素、烷基、烷氧基及合氧基，該鏈結基包含至少一條具有 3至6個原子之鏈將X2鏈結至X4，其中1至2個鏈原子係爲氮 ，且鏈結基不包含少於3個原子而將X2鏈結至X4之鏈。 X4係選自鍵結、-ch2-、-0_、-C(S)-、-c(o)-、_ s(o)-及-S(0)2-，其中該-CH2-視情況經最多兩個獨立選自 烷基、烯基及碳環基之取代基所取代。 X5係選自鍵結、-CH2-及碳環基，其中該-CH2-視情況 經最多兩個獨立選自烷基、烯基及碳環基之取代基所取代 〇 X6係選自鍵結、-CH2-及碳環基，其中該-CH2-視情況 經最多兩個獨立選自烷基、烯基及碳環基之取代基所取代
X7 係選自-CH2-、-0-、-c(o)-、-C(S)-、-S-、-S(O)- 、 -S(0)2- 、 -NH- 、 -C(0)-NH- 、 -C(S)-NH-、- NH-C(O)-、-NH-C(S)-，其中該-CH2-視情況經最多兩個獨 立選自烷基、烯基及碳環基之取代基所取代，且任一 -NH-皆可視情況在可取代位置經選自以下之取代基所取代：烷 基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷基，其 中任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇之鹵 素取代。 ’ X8係選自哌啶基、哌哄基、高哌哄基及吡咯啶基，其 -9 - 201041868 中該哌啶基、哌哄基、高哌哄基或吡咯啶基係視情況經一 或多個獨立選擇之烷基所取代； Χ4-Χ5-Χ6-Χ7包含至少一條具有3至5個原子之鏈，將 X3鏈結至X8。 Χ4-Χ5-Χ6-Χ7不包含少於3個原子而將X3鏈結至X8之鏈 〇 X9係選自鍵結、-〇-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-S(〇)2·及-NH- ’其中該-NH-係視情況於可取代位置經選自 以下之取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、 碳環基及碳環基烷基，其中任一個該等取代基皆可視情況 經一或多個獨立選擇之鹵素取代。 Z1係選自N及CH，其中該CH係視情況經選自以下之 取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、胺基磺醯基、烷基、
院氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基 石黃醯基、芳基、芳基硫烷基 '芳基亞磺醯基、芳基磺醯基 '雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯 Q 基’其中該院基、院氧基、院氧基裁基、院基硫院基、院 基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺 ^基 '芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺 ϋ基及雜芳基磺醯基係視情況經一或多個獨立選自以下基 ®之取代基所取代：鹵素及烷基及胺基磺醯基係視情況經 胃#達兩個獨立選擇之烷基所取代。 Ζ2係選自Ν及CH，其中該CH係視情況經選自以下之 取代基所取代：氰基、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵烷 -10- 201041868 基'烷基硫烷基及鹵烷基硫烷基。 z3、Z4及Z5各獨立選自N及CH，其中該CH係視情況經 選自以下之取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、烷基、烷 氧基、垸基硫院基、鹵院基、鹵院氧基及鹵院基硫院基； 且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中僅有一者係爲N。 本發明亦有部分針對於製造前述本發明化合物及鹽之 方法。 0 本發明亦有部分針對於醫藥組成物。醫藥組成物包含 至少一種本發明化合物或鹽及至少一種賦形劑。 本發明亦有部分針對於治療動物之疾病的方法，尤其 是寄生蟲感染。該等方法包含將至少一種本發明化合物或 鹽投予該動物。 本發明亦有部分針對於至少一種本發明化合物或鹽之 用途’其係用以製備供治療動物疾病（琢奶寄生蟲感染）之 醫藥品。 Q 本發明亦有部分係針對一種套組。該套組係包含至少 一種本發明化合物或鹽。此外，該套組係包含至少一種其 他組份’諸如另一種成份（#身/賦形劑或活性成份）、使用 說明及/或將該化合物或鹽與另一種成份結合之裝置、使 用說明及/或用以投予該化合物或鹽的裝置及/或診斷工具 〇 硏究本說明書將會明瞭申請人之發明的其他效益。 較佳具體實施態樣之詳細描述 -11 - 201041868 此較佳具體實施態樣之詳述僅用以使熟習此技術者瞭 解申請人之發明、其原則及其實際應用，故其他熟習此技 術者可於許多形式下調整並應用本發明，只要其最適合特 定用途之需求。此詳述及其特定實例雖是指出本發明較佳 具體實施態樣，但僅供作說明。因此，本發明不受限於本 說明書所述之較佳具體實施態樣，而可多方面地加以修飾 〇 I 本發明化合物 本發明化合物大體上在結構中係對應於式（I):
式（I)之取代基係定義如下： C3-C6 -烯基、c3_c6-炔基、環
A. X1之較佳具體實施態樣 X1係選自c3-c6-烷基、C3-C 戊基、環己基、苯基、5員雜環烷基、5員雜環烯基、5員
雜芳基、όD Μ — · · · · 該 C3-C6-垸基、C3-C6-嫌基、 員雜環烷基、5員雜環烯基及5員雜芳 個獨立選自以下基團的取代基所取代 、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基 芳基硫院基、芳基院基硫院基、啡― ' 12- 201041868 芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基。該烷基 、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、 芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜 芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基取代基係 視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵 素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基硫烷 基及鹵院基硫院基。 0 該環己基、苯基、6員雜環烷基、6員雜環烯基及6員 雜芳基係視情況由一或多個獨立選自以下基團的取代基所 取代：鹵素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、 芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜 芳基烷基硫烷基。該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、 芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜 〇 芳基烷基硫烷基取代基係視情況經一或多個獨立選自以下 基團之取代基所取代：鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷 基、鹵烷氧基、烷基硫烷基及鹵烷基硫烷基。 某些具體實施態樣中，該環己基、苯基、6員雜環烷 基、6員雜環烯基及6員雜芳基係視情況於間位及對位經一 或多個獨立選自以下基團的取代基所取代：鹵素、氰基、 院基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧 基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基' 雜芳基、雜芳基氧基 '雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基。該 -13- 201041868 火兀基、院_基、院基硫院基、方基、方基氧基、芳基院氧 基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基 、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基取代 基係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代 :鹵素、氰基、烷基、烷氧基、齒烷基、鹵烷氧基、院基 硫院基及鹵院基硫烷基。該環己基、苯基、6員雜環院基 、6員雜環烯基、6員雜芳基係視情況於鄰位由一或多個獨 立選擇之鹵素所取代。 某些具體實施態樣中，X1係爲C3-C6-烷基。 某些具體實施態樣中，X1係爲C3-C4-烷基。 某些具體實施態樣中，X1係爲C3-烷基。在某些該等 具體實施態樣中，X 1係爲異丙基。在此等具體實施態樣中 ’化合物係涵蓋於下式：
ν6 γ8 /入、 1 χ7
某些具體實施態樣中，X1係爲C4-烷基。在某些該等 具體實施態樣中，X1係爲丁基。該等具體實施態樣中，化 合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X1係爲C3_C6_環烷基。在某 些該等具體實施態樣中，例如，x 1係爲c 6 _環烷基（即環 己基）。該等具體實施態樣中’化合物係涵蓋於下式： -14- 201041868
某些具體實施態樣中，X1係爲在間位及對位經一或 多個選自以下基團之取代基所取代的苯基：鹵素、氰基、 烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧 基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基 0 、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基。該 烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧 基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基 、雜方基院興基、雜方基硫院基及雜芳基院基硫院基取代 基係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代 :鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基 '烷基 硫烷基及鹵烷基硫烷基。該苯基亦視情況於鄰位經一或多 個獨立選擇之鹵素所取代。 Q 某些具體實施態樣中，X1係爲苯基。該等具體實施態 樣中，化合物係涵蓋於下式：
〇 某些具體實施態樣中，X1係爲經一個取代基所取代之 苯基。 某些具體實施態樣中，χΐ係爲鄰位經一個取代基所取 代之苯基。 -15- 201041868 某些具體實施態樣中，χ 4系爲鄰位經一 所取代之苯基。在某些該等具體實施態樣中 經氯取代之苯基。該等具體實施態樣係涵蓋
個鹵素取代基 ，X1係爲鄰位 於下式： r^r-XVxVxVx8、
某些具體實施態樣中，X 1係爲間位經一 代之苯基。 某些具體實施態樣中，X1係爲間位經鹵 基。某些該等具體實施態樣中，X1係爲間位 取代之苯基。該等具體實施態樣係涵蓋於下 ^ζ·
I 产z2 z3 個取代基所取 烷基取代之苯 經三氟甲基所 式： /X4、/X6、，χ8、 χ3 …X，、χ7 、
cf3 其他該等具體實施態樣中，X 1係爲間位 基。該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於 經氯取代之苯 下式：
C1 -16- 201041868 其他該等具體實施態樣中，X 1係钨 ,’、、間位經鹵基-C i -C6·院氧基取代之本基。在某些該等具科银 , 職貫施態樣中，例 基。該等 如，X係爲經氟-C i -烷氧基（即_ 〇 c F 3)取代之# 具體實施態樣係涵蓋於下式：
某些具體貫施態樣中’ X 1係爲對位經一個取代基所取 代之苯基。 某些具體實施態樣中，X1係爲對位經鹵 基取代之苯基。在某些該等具體實施態樣中，例如，X 1係 爲對位經三氟甲基（頌-C F 3)取代之苯基。該等具體實施態
樣係涵蓋於下式： r^N^X、x3 νχ8、
某些具體實施態樣中，χ1係爲經Cl-C6-烷基取代之苯 基。在某些該等具體實施態樣中，例如，X 1係爲對位經第 三丁基取代之苯基。該等具體實施態樣係涵蓋於下式： -17-
I 201041868
又χ5
xr ζ4〆 χ8、
z3
其他該等具體實施態樣中，X1係爲對位經C3-烷基（母7 丙基）取代之苯基。該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋 於下式：
另外其他該等具體實施態樣中，X1係爲對位經C!-烷 基（母7甲基）取代之苯基。該等具體實施態樣中，化合物係 涵蓋於下式： z4〆2^1 /X2、 .X* JL ^z2 、χ3 、χ5 、χ7 某些具體實施態樣中，X1係爲對位經鹵基取代之苯基 °在某些該等具體實施態樣中，例如，X1係爲對位經氯取 代之苯基。該等具體實施態樣係涵蓋於下式：
其他該等具體實施態樣中’ X1係爲對位經氟取代之苯 -18- 201041868 基。該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： Z4〆
F 〇 某些具體實施態樣中，X1係爲經C^-Ct烷氧基取代之 苯基。在某些該等具體實施態樣中，例如，X1係爲對位經 C2-烷氧基（頌乙氧基）取代之苯基。該等具體實施態樣係 涵蓋於下式：ζ,Ζ\ζι /X2、 /X4、 ^x8 JL ^z2、χ3、χ5、χ7、义 \Z3 〇
，σ 在某些該等具體實施態樣中，例如，χ1係爲對位經 c!-烷氧基（颂甲氧基）取代之苯基。該等具體實施態樣係 涵蓋於下式： Ζ4’Ζ^>Ζ1 I ^^XVX-X3^XVX-Az3-Z2 某些具體實施態樣中，X1係爲對位經氰基所取代之苯 基。彼等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
NC ^^Χ2、χ， Ζ’Ζ'Ζ1 ^X^XVX-Az3^2 -19- 201041868 某些具體實施態樣中，X 1係爲對位經芳基取代之苯基 。在某些該等具體實施態樣中，例如，X1係爲對位經苯基 取代之苯基。該等具體實施態樣係涵蓋於下式：
。 某些具體實施態樣中，X 1係爲對位經芳基氧基取代之 苯基。在某些該等具體實施態樣中，例如，X 1係爲對位經 苯氧基取代之苯基。該等具體實施態樣係涵蓋於下式：
KJ 〇 某些具體實施態樣中，X1係爲對位經芳基-Ci-Ce-烷 氧基取代之苯基。在某些該等具體實施態樣中，例如，X 1 係爲對位經苯基甲氧基取代之苯基。該等具體實施態樣係 涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X1係爲經CpC^-烷氧基取代之 -20- 201041868 例如，X1係爲經C4-該等具體實施態樣 苯基。在某些該等具體實施態樣中， 院氧基（即異丁氧基）對位取代之苯基 係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X1係爲經鹵基烷基-芳 〇 基院氧基取代之苯基。在某些該等具體實施態樣 中，例如，XI爲經三__Cl_院基苯tc卜院氧基（即三氣 甲基苯基甲氧基)取代之苯基。該等具體實施態樣係涵蓋 於下式：
f3c
某些具體實施態樣中，X 1係角麫雨低! I π τ Λ悌爲蛀兩個取代基取代之苯 基。 某些具體貫施態樣中，X1係爲鄰位及對位經取代之苯 基。 某些具體實施態樣中，X1係爲鄰位及對位經兩個獨立 選擇之鹵基取代基取代之苯基。在某些該等具體實施態樣 中’例如，X1係爲經兩個氯取代基所取代的苯基。該等具 體實施態樣係涵蓋於下式： -21 - 201041868
其他該等具體實施態樣中，例如，χ1係爲經兩個氟取 代基所取代的苯基。該等具體實施態樣係涵蓋於下式：
F
X2、 F X3〆
另夕卜其他該等具體實施態樣中，例如，χ 1係爲鄰位經 氣取代且對位經氯取代之苯基。該等具體實施態樣係涵蓋 於下式：
此 ®實施態樣中
，X1係爲間位及對位經取代之苯 基 某些具體實施態樣中，X 1係爲間位及對位經取代之苯 * 在某些該等具體實施態樣中，例如，χ 1係爲經兩個氯 取代基所取代的苯基。該等具體實施態樣係涵蓋於下式： -22 - 201041868
沁z1 I 产Z2 z3
其他該等具體實施態樣中，例如，X1係爲經兩個獨立 選擇之烷氧基取代基所取代的苯基。例如，X1係爲 經兩個c 1 -烷氧基取代基（即甲氧基）取代之苯基。該等具 體實施態樣係涵蓋於下式：
〇\ X3 、χ5
其他該等具體實施態樣中，化合物之結構對應於下式
另外其他該等具體實施態樣中，化合物之結構對應於 下式： Ζ4’
NC
χ2γχ4γχ6γχ8、χΛ I z3 某些具體實施態樣中，X1係爲在兩間位皆經取代之苯 -23- 201041868 某些具體實施態樣中，X1係爲經兩個鹵基_Ci_C6-烷 基取代基取代之苯基。例如，某些具體實施態樣係涵蓋於 下式：
某些具體實施態樣中，X1係爲5員雜芳基，其視情況 經一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵素、氰 基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基 烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基院氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基 。該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基 '芳基氧基、芳基 烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基院氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基 取代基係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所 取代：鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基' 院基硫院基及鹵院基硫院基。 某些具體實施態樣中，X 1係爲視情況經取代之噻二唑 基’其視情況經鹵烷基取代基取代。在某些該等具體實施 態樣中’ X1係爲經三氟甲基取代之噻二唑基。該等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式： -24- 201041868
某些具體實施態樣中，X 1係爲6員雜芳基’其視情況 經一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵素、氰 基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基 烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基 0 氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基 。該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基 烷氧基、芳基硫烷基 '芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基 取代基係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所 取代：鹵素、氰基 '烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、 院基硫垸基及齒院基硫院基。該環己基、苯基、6員雜環 院基、ό員雜環嫌基、6員雜芳基係視情況於鄰位由一或多 Q 個獨立選擇之鹵素所取代。 某些具體實施態樣中，X1係爲視情況經取代之耻陡基 〇 某些具體實施態樣中，χΐ係爲2-吡啶基。該等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
-25- 201041868 某些具體實施態樣中，X1係爲經鹵烷基取代之2-吡啶 基。該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X1係爲對位經氯取代之2-吡啶 基。該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
ν4 ν6 γ8 X3 X5 X7 Ν Z4〆
ζ2
某些具體實施態樣中，X 1係爲3 -吡啶基。該等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X1係爲經鹵基-Ci-Cr烷基取 代之3 -吡啶基。該等具體實施態樣中，例如，化合物係涵 蓋於下式：
I 产Z2 Z3 -26- 201041868 某些具體實施態樣中，X1係爲經C^Cs-烷氧基取代之 3-吡啶基。該等具體實施態樣中，例如，化合物係涵蓋於 下式： Z4' ργχνχ、，ν\〇人一 'ζγ i2 另外其他該等具體實施態樣中，X 1係爲4-吡啶基。該 等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： /X2、/X4、/X6、 X3 X5
zs· 5.之較佳具體實施態樣 X2係選自鍵結、-0-、-(：(0)-、-(：(3)-、-\11-、-3-、-
s(o)-、-s(o)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-c(o)-ch2-、-ch2-c(o)-、-o-ch2-、-ch2-o-、-nh-ch2-、-ch2-nh-、-S- CH2- 、 -CH2-S- 、 -S(0)-CH2- 、 -CH2-S(0)- ' -S(0)2- CH2-及-CH2-S(〇h-。此情況下，-NH-係爲視情況經烷基 取代。該-(：«^-、-(：112(：112-、-(：(0)-(：112-、-(：112-(：(0)-、-0-CH2- ' -CH2-0- ' -NH-CH2- ' -CH2-NH- ' -S-CH2- ' -CH2-S-、-S(〇)-CH2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-及-ch2-s(0)2-係視情況經一或多個獨立選擇之烷基所取代。 某些具體實施態樣中，X2係選自鍵結 -27- 201041868 C(0)-、-C(S)-、-NH-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-CH2- ' _ CH2CH2-、-C(0)-CH2-、-CH2-C(0)-、-0-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O). CH2-、-CH2-S(〇)-、-s(o)2-ch2-及-ch2-s(o)2-。此情況 下，-NH-係爲視情況經Ci-CV烷基取代。該-CH2-、_ CH2CH2-、-c(o)-ch2-、-ch2-c(o)-、-0-CH2- ' -CH2-0- ' -NH-CH2- ' -CH2-NH- ' -S-CH2- ' -CH2-S- > -S(〇).
CH2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-及-ch2-s(o)2-係視情況 經一或多個獨立選擇之（：丨-(:6-烷基取代。 某些具體實施態樣中，X2係爲單鍵。該等具體實施態 樣中’化合物係涵蓋於下式： z^^z1 χ1\ .xl .x6. .xl /L Jl1 、X3、X5、X，。
某些具體實施態樣中，X2係爲-o-。該等具體實施態 樣中’化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X2係爲-C(0)-。該等具體實施 態樣中’化合物係涵蓋於下式：
-28- 0 201041868 某些具體實施態樣中，X2係爲-C(s)-。該等具體實施 態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X2係爲-NH-。該等具體實施態 樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X2係爲-S-。該等具體實施態 樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X2係爲-s(o)-。該等具體實施 態樣中，化合物係涵蓋於下式：
0 II 4 , c γ6
X ，、Χ<Χ、Χ7 某些具體實施態樣中，X2係爲-s (0)2-。該等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式： -29- 201041868
X1 某些具體實施態樣中，X2係爲-CH2-。該等具體實施 態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X2係爲-ch2ch2-。該等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X2係爲-c(o)-ch2-。該等具體 實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X2係爲-CH2-c(o)-。該等具體 實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X2係爲-〇-CH2-。該等具體實 -30- 201041868 施態樣中，化合物係涵蓋於下式： Z4 γ4 γ6 γ8、X，XW、 、z， ,ζ1 某些具體實施態樣中，X2係爲-ch2-0 -。該等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
Z2
〇、 X3,
某些具體實施態樣中，X2係爲-nh-ch2-。該等具體 實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
/V
某些具體實施態樣中，X2係爲-ch2nh-。該等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X2係爲-s-ch2-。該等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式： Z4’Z<^Z1 χ1\ /X4、.X6. JL ^z2 、x3 、x5 、x7 'x9 \z3 -31 - 201041868 某些具體實施態樣中，X2係爲 施態樣中，化合物係涵蓋於下式： -CH2-S-。該等具體實
某些具體實施態樣中，X2係爲-實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： X1、 SII 〇 Z4^Z^Zl/X4、 .X6. ,x8 Ji ^z2 、X3 、X5 、X7 'X9 ~z3 s(o)-ch2-。該等具體 ( 某些具體實施態樣中，X2係爲-實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： ch2-s(o)-。該等具體
X
0
γ4 γ6 X3…xr
某些具體實施態樣中，X2係爲 體實施態樣中，化合物係涵蓋於下¥ ° C -s(o)2-ch2-。該等具
-CH2-S(〇h-。該等具 某些具體實施態樣中，X2係爲 體實施態樣中，化合物係涵蓋於下¥ -32- 201041868
γ6 γ8 、Χ，'X9. Z〆
^ζ1
I 产ζ2 ζ3 C. ζ5之較佳具體實施態樣 X3係爲鏈結基。鏈結基係爲烴基，以下狀況除外： (a)鏈結基包含〜或多個氮原子，且（b)烴中之一或多個 碳視情況經一或多個獨立選自以下基團的取代基所取代： ζ) 合氧基、鹵素、羥基、烷基及烷氧基。鏈結基係包含至少 —條將X2橋連至X4而具有3至6個原子的鏈。有1至2個鏈原 子係爲氮。鏈結基不具有橋連X2及X4而含3個以下之原子 的鏈。 某些具體實施態樣中，鏈結基係爲烴基，以下狀況除 外：（a)鏈結基包含—或多個氮原子，且（b)烴中之一或多 個碳視情況經一或多個獨立選自以下基團的取代基所取代 :合氧基 '鹵素、烷基及烷氧基。鏈結基係包含至少一條 〇 將χ2橋連至χ4而具有3至5個原子的鏈。有1至2個鏈原子係 爲氮。鏈結基不具有橋連X2及X4而含3個以下之原子的鏈 〇 某些具體實施態樣中，鏈結基係爲烴基，以下狀況除 外：（a)鏈結基包含一或多個氮原子，且（b)烴中之一或多 個碳視情況經一或多個獨立選自以下基團的取代基所取代 :合氧基、鹵素、羥基、Cl-C6 -烷基及-烷氧基。 某些具體實施態樣中，鏈結基係爲烴基，以下狀況除 外：（a)鏈結基包含—或多個氮原子，且（b)烴中之—或多 -33- 201041868 個碳視情況經合氧基所取代。 某t具體貫施態樣中，鏈結基係爲煙基’以下狀況除 外：（a)鏈結基包含一或多個氮原子，且（b)烴中之—個碳 經合氧基所取代。 某些具體實施態樣中，鏈結基係爲烴基’包含一或多 個氮原子之情況除外。 某些具體實施態樣中，鏈結基包含不多於一個氮原子 〇 其他具體實施態樣中，鏈結基包含不多於且不少於兩 個氮原子。 某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X2橋 連至X4而具有3至6個原子之鏈。 某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X2橋 連至X4之3原子鏈。 某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少—條將X2橋 連至X4之4原子鏈。在某些該等具體實施態樣中’鏈結基 不具有將X2橋連至X4而具有少於4個原子的鍵° 某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將χ2橋 連至X4的5原子鏈。在某些該等具體實施態樣中’鍵結基 不具有將X2橋連至X5而具有少於5個原子的鍵。 某些具體實施態樣中，X3係選自表1所示之鏈結基： -34- 201041868
表I χ3鏈結基之實例
任一個該等基團皆視情況經一或多個獨立選自以下基 團之取代基所取代：鹵素、c i - C 6 -烷基、C i - C 6 -烷氧基、 合氧基及硫代簾基。 某些具體實施態樣中，X3選自以下基團：
某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X2橋 連至X4之3原子鏈。舉例說明，以下是來自表I用以例示該 等鏈結基的某些結構： -35- 201041868
某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將χ2橋 連至X4之4原子鏈。舉例說明，以下是來自表I用以例示該 等鏈結基的某些結構：
某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X2鏈 結至X4的5原子鏈。舉例說明，以下是來自表I用以例示該 等鏈結基的某些結構：
-36- 201041868 某些具體實施態樣中，表〗中結構未經任何Ci_c6_烷 基或合氧基所取代；。 某些具體實施態樣中’ X3不包含環。在某些該等具體 貫施態樣中，X6係爲選自以下之鏈結基：
任一個該等基團皆視情況經一或多個獨立選自ct-c6-烷基及合氧基之取代基所取代。 某些具體實施態樣中，X3係爲表I中單環或雙環結構 中之一。該環視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代 基所取代：鹵素、羥基、Ci-C6-烷基、CVC6-烷氧基、合 氧基及硫代羰基。 某些具體實施態樣中，X3係爲表I中4至7員單環結構 中之一。該環係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取 代基所取代：鹵素、經基、Ci-Ce -院基、Ci-C6_院氧基、 合氧基及硫代羰基。 某些具體實施態樣中’ χ3係爲表1中4至7員單環結構 中之一。該環係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取 代基所取代：鹵素、羥基、Ci-CV烷基、h-C6 -烷氧基及 合氧基。 某些具體實施態樣中’ χ3係爲表1中4至7員單環結構 中之—。該環係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取 代基所取代：Cl-c 6-烷基及合氧基。 -37- 201041868 某些具體實施態樣中，χ3係爲： ；—N N——: 彼等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X3係爲： 該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式 75 ρΆ，、人丄 χ、χ人^ 某些具體實施態樣中，X3係爲：
該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： -38- 201041868
/Z5\ z4 ^z1 II I
某些具體實施態樣中，X3係爲：
該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X3係爲：
該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X3係爲：
-39- 201041868 該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： 7}
某些具體實施態樣中’鏈結基中之一或多個碳原子係 經一或兩個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵素、經 基、Κ6-烷基、Ci-Ce-烷氧基、合氧基及硫代羰基。 某些具體實施態樣中，鏈結基中之一或多個碳原子係 經一或兩個獨立選自以下基圑之取代基所取代：鹵素、經 基、Ci-C6 -院基、Ci-C6 -垸氧基及合氧基。 某些具體實施態樣中，X3係爲表1中單環或雙環結構 中之一，且該環結構中之一或兩個環原子係經獨立選自甲 基及合氧基之取代基所取代。舉例說明’某些具體實施態 樣中，環原子係經合氧基取代基所取代。該等情況下之鏈 結基可爲例如：
其他具體實施態樣中，例如，一或兩個環原子係經甲 基取代。舉例說明，該等情況下之鏈結基可爲例如：
-40- 201041868 爲進一步說明，鏈結基可另外選擇爲例如：
D. X4之較佳具體實施態樣 X4係選自鍵結、-ch2-、-〇-、-C(S)-、 S(O)-及-S(〇h-。該-CH2-視情況經最多兩個獨 、烯基及碳環基之取代基所取代。 某些具體實施態樣中，X4係選自鍵結、 〇-、-c(s)-、-c(o)-、-s(o)-及-s(o)2-。該-ch2 況經最多達兩個獨立選自以下基團之取代基所 C6-烷基、c2-c6-烯基及c3-c6-碳環基。 某些具體實施態樣中，X4係選自鍵結、 〇-、-c(s)-、-c(o)-、-S(O)-及-s(0)2-。該-ch2 況經最多達兩個獨立選自以下基團之取代基所 c6-烷基、c2-c6-烯基及c3-c6-環烷基。 某些具體實施態樣中，X4係爲單鍵。該等具 樣中，化合物係涵蓋於下式： -c(o)-、- ::選自烷基 -CH2-、 -係爲視情 取代：C,- -C Η 2 -、- -係爲視情 取代：C!- L體實施態
具體實施 某些具體實施態樣中，X4係爲-CH2-。該等 態樣中，化合物係涵蓋於下式： -41 - 201041868
某些具體實施態樣中，χ4係爲-〇-。彼等具體實施態 樣中，化合物係涵蓋於下式： 75 z〆 ^Z1 /X2、 /0、 /X6、 ，χ8、人 >z2 x〆、x3、x5、x7、x9 \z3 。 某些具體實施態樣中，X4係爲-c(s)-。該等具體實施 態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X4係爲-c(o)-。該等具體實施 態樣中，化合物係涵蓋於下式： X1
某些具體實施態樣中，X4係爲-s(0)-。該等具體實施 態樣中，化合物係涵蓋於下式： X1
某些具體實施態樣中，X4係爲-s(〇h-。該等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式： -42- 201041868 X1
0、 yO v6x，s、x<、
E. X5之較佳具體實施態樣 X5係選自鍵結、-CH2-及碳環基。該-CH2-視情況經最 多兩個獨立選自烷基、烯基及碳環基之取代基所取代。
某些具體實施態樣中’ X5係選自鍵結、-CH2-及碳環 基。該-ch2-係爲視情況經最多達兩個獨立選自以下基團 之取代基所取代：C丨-C6-烷基、C2-C6-烯基及C^-Cp碳環 基。 X5係選自鍵結及-ch2-。該-CH2-視情況經最多兩個獨 立選自烷基、烯基及碳環基之取代基所取代。 某些具體實施態樣中，X5係選自鍵結及-CH2-。該-ch2-係爲視情況經最多達兩個獨立選自以下基團之取代基 〇 所取代：G-C6-烷基、C2-C6-烯基及CrCr碳環基。 某些具體實施態樣中，X5係爲單鍵。該等具體實施態 樣中，化合物係涵蓋於下式：
Ζ2 χνχ3、 Z4〆
某些具體實施態樣中，X5係爲-CH2-。該等具體實施 態樣中’化合物係涵蓋於下式： -43- 201041868 /X2、/X4、/X6、 χΚ、χ3 ^、
某些具體實施態樣中，X5係爲-ch2-，其經最多達兩 個獨立選擇之C^-Cf烷基所取代。例如，某些具體實施態 樣中，X5係爲經C!-烷基（即甲基）取代之-CH2-。該等具體 實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
Z2 X1
其他具體實施態樣中，X5係爲經兩個-烷基（即甲基 )取代之-CH2-。該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下 式
某些具體實施態樣中，X5係爲碳環基。例如，在某些 該等具體實施態樣中，X5係爲c6-環烷基（涿///環己基）。 該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
Z2 x>"
F. Z6之較佳具體實施態樣 -44- 201041868 χό係選自鍵結、-CH2-及碳環基。該-CH2-視情況經最 多兩個I獨立選自烷基 '烯基及碳環基之取代基所取代。 某些具體實施態樣中，X6係選自鍵結、-CH2-及碳環 基°該-CH2-係爲視情況經最多達兩個獨立選自以下基圑 之取代基所取代：Cl_C6_烷基、C2-C6-烯基及CVC6-碳環 基。 X6係選自鍵結及-CH2-。該-ch2-視情況經最多兩個獨 ζ) 立選自烷基、烯基及碳環基之取代基所取代。 某些具體實施態樣中，X6係選自鍵結及-CH2-。該-CH2-係爲視情況經最多達兩個獨立選自以下基團之取代基 所取代：C丨-c6-烷基、c2-c6-烯基及C丨-c6-碳環基。 某些具體實施態樣中，X6係爲鍵結。該等具體實施態 樣中’化合物係涵蓋於下式： z4 "^z1 ϋχ1\ /χ3、 /X5、 .x* JL Jz? x2 x4、x7、χ9^ζ3 。 某些具體貫施態樣中’ X6係爲-CH2-。該等具體實施 態樣中，化合物係涵蓋於下式： X1
某些具體實施態樣中，X6係爲經最多達兩個獨立選擇 之q-C6-烷基所取代之-CH2-。例如，某些具體實施態樣 中，X6係爲經C”烷基（即甲基）取代之- CH2-。該等具體實 -45-
201041868 施態樣中，化合物係涵蓋於下式： /Z5、 z4 ^z1 .χ2 1 .X8. Jl ^z2 X，、x3、x5 \χ7 'X9、z3 其他具體實施態樣中，X5係爲經兩個 )取代之-ch2-。該等具體實施態樣中，化 式： 7} Z，、Z1 某些具體實施態樣中，χδ係爲碳環基 該等具體實施態樣中，X6係爲c6-環烷基 該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下 χκχ2γχ4、Χ5^^\χ7'χ8、χ9/^ζ产z2。 G · 义之較佳具體貫施態樣 X7係選自-(^2-、-0-、-(：(0)-、-(：(3)-S(0)2-、-NH-、-C(0)-NH-、-C(S)-NH-N Η - C ( S )-。該-C Η 2 -視情況經最多兩個獨 基及碳環基之取代基所取代。該_ Ν Η -係視 之取代基所取代：烷基、烯基、炔基、院 基及碳環基烷基’其中任一個該等取代基 或多個獨立選擇之鹵素取代。 C丨-烷基（即甲基 合物係涵蓋於下 。例如，在某些 (#奶環己基）。 式： 、-S-、-s(o)-、-、-NH-C(O)-及- 立選自烷基、烯 情況經選自以下 氧基烷基、碳環 皆可視情況經一 -46- 201041868 某些具體實施態樣中，χ7係選自-CH2-、-ο-、-c(0)-、-C(S) S _、- S (Ο) -、- S (0)2 -、-N Η -、- C (〇)-NH-、· ()H -NH-C(O) -及-NH-C(S)-。該-CH2-係爲視情況 經最多達兩個獨立選自以下基團之取代基所取代：Cl-C6-院基 c 2' C 6 -烯基及c3 - C 6 -碳環基。該· N Η -係視情況經選 Ο 自以下之取代基所取代：Ci-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6_炔基、Cl_C6-烷氧基- Ci-C6-烷基、c3-c6-碳環基及c3-c6碳環基-c 1 - c6 -烷基，其中任一個該等取代基皆可視情 況經一或多個獨立選擇之鹵素取代。 某些具體實施態樣中，X7係爲-CHr。在某些該等具 體實施態樣中，例如，X7係爲_CH2_。在此等具體實施態 樣中，化合物係涵蓋於下式： 'X9 、x5' Ο 某些具體實施態樣中’ χ7係爲-〇-。在此等具體實施 態樣中’化合物係涵蓋於下式： X1* 'X5 z4"z^zj又」2 'X9 'Z3. 某些具體實施態樣中，X7係爲-c(o)-。在此等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式： -47- 201041868
X1
z4〆
某些具體實施態樣中，X7係爲-C(s)-。在此等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X7係爲-S-。在此等具體實施 態樣中，化合物係涵蓋於下式： Z4· X1' Λ ?8、人 > 某些具體實施態樣中，X7係爲-s(o)-。在此等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式： /5 z4^ ^z1 ^Χ4 ^χ6 χ8 Ji ^Ζ2 X1 X3 X5 S X9 \ζ3
II ο 某些具體實施態樣中，X7係爲-s(0)2-。在此等具體 實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： -48-
I 201041868 X1
χ6\/χ8、cA ζ4〆
々Ζ2 ζ3 某些具體實施態樣中，X7係爲-ΝΗ_。在此等具體實 施態樣中，化合物係涵蓋於下式： X1 xVxt
X5'
某些具體實施態樣中，X7係爲經G-C6-烷基取代之-NH-。在某些該等具體實施態樣中，X7係爲經Ci-烷基（即 甲基）取代之-NH-。在此等具體實施態樣中，化合物係涵 蓋於下式： ζ，Ζ‘ζΐ Γ4 ν6
X〆V Λ; X9 'ζ3
某些具體實施態樣中，X7係爲-C(0)-NH-。在此等具 體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
X\ ，X、 X2 X4 X6 、χ9 Η 某些具體實施態樣中，X7係爲-C(S)-NH-。在此等具 體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： -49 - 201041868
某些具體實施態樣中，X7係爲-NH-C(O)-。在此等具 體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： X1、 , Η /X5、 .Ν.、χ4 、χ6
Ζ4 ^Ζ1 X8、人乂、χ9 \ζ3 某些具體實施態樣中，χ7係爲經甲基取代之-ΝΗ C(O)-。在此等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： Z4' 'Z5、
Xl-x^XVX-x6^X8-Az3^2 丫 某些具體實施態樣中，X7係爲-NH-C(S)-。在此等具 體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： Z4· X1、 , , Η -Χ、〆、/Ν. X4 X6
χ8、人』2 s 某些具體實施態樣中，x7係爲經甲基取代之-ΝΗ C ( S )-。在此等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式： -50- 201041868 χ1、
Η. 、X5、X6及X7之較佳具體實施態樣 本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下
〇 本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 式 X1
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 〇 式： Ο 0
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 式： Ο 0
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 -51 - 201041868 式： ο
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 式··
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 式
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 式： -52- 201041868 ο
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 式： 〇
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 式
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 式： -53- 201041868
8 X
HN
Tz3'、 5 1 Z——Z L/ z z 下 於 應 對 構 結 之 物 合 化 中 樣 態 施 實 體 具 些 某 明 發 本 式
X
N——/V X 又
8 X iJl
Hzl Z2
5 1 Z——Z 下 於 應 對 構 結 之 物 合 化 中 樣 態 施 實 體 具 些 某 明 發 本 式
下 於 應 對 構 結 之 物 合 化 中 樣 態 施 實 體 具 些 某 明 發 本 式
下 於 應 對 構 結 之 物 合 化 中 樣 態 施 實 疆 具 些 某 明 發 本 式
t$EZ 具 些 某 明 發 本 下 於 應 對 構 結 之 物 合 化 中 樣 態 施 式 -54- 201041868 X1
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下 式 X1 、x3
本發明某些具體實施態樣中，化合物之結構對應於下
/· Xs之較佳具體實施態樣 X8係選自哌啶基、哌哄基、高哌哄基及吡咯啶基。該 哌啶基、哌哄基、高哌哄基或吡咯啶基係視情況經一或多 個獨立選擇之烷基所取代。 某些具體實施態樣中，X8係爲哌啶基或吡咯啶基。該 哌啶基或吡咯啶基係視情況經一或多個獨立選擇.之烷基所 取代。 -55- 201041868 某些具體實施態樣中，X8係爲哌啶基或吡咯啶基°該 峨D定基或吡咯啶基係視情況經一或多個獨立選擇之Ci-C6· 院基所取代。 某些具體實施態樣中，X8係爲視情況經一或多個獨立 選擇之烷基所取代之哌啶基。舉例說明，在某些該 等具體實施態樣中，X8係爲哌啶基。在某些該等具體實施 態樣中’化合物係涵蓋於下式：
其他該等具體實施態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中’ X8係爲視情況經一或多個獨立 選擇之C i - C6 -烷基所取代的哌啶基。舉例說明，在某曲該 等具體實施態樣中’ X8係爲哌啶基。在某些該等具體實施 態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中’ X8係爲視情況經一或多個獨立 選擇之烷基所取代的吡咯啶基。舉例說明，在某些該等具 體實施態樣中’ X8係爲吡咯啶基。在某些該等具體實施態 樣中，化合物係涵蓋於下式： -56 - 201041868
某些具體實施態樣中，χ8係爲視情況經〜或多個獨立 選擇之烷基所取代的哌哄基。舉例說明’在某些該等具體 實施態樣中，X8係爲哌哄基。在某些該等具體實施態樣中 ，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X8係視情況經一或多個獨立選 擇之院基所取代的筒哌卩井基。舉例說明，在某些該等旦體 實施態樣中，X8係爲高呢哄基。在某些該等具體實施態樣 中，化合物係涵蓋於下式：
尤9之較佳具體實施態樣 X9係選自鍵結、-0 -c(0)- 、 -S- -S(O)- S(〇h-及-NH-S(〇h-及-NH- 取代基所取代 及碳環基烷基 -C(O)- ' -S- ' -S(O)- 此丨冃況下，、NH_視情況經選自以下基團之 k基烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基 任—個該等取代基皆可視情況經—或多個 -57- 201041868 獨立選擇之鹵素取代。 某些具體實施態樣中，X9係選自鍵結、 c(0)_、-S-、-s(〇) 、s(〇)2 及·，較佳係:、、 ()S S(〇)-、_s(0)2-及-NH-。此情況下 Ό-
情況經選自以下基團之取代基所取代：Ci_C6_^ 1 C6烯基c2-c6-炔基、Ci-C6_院氧基c”C6_燒基、 碳環基及q-c：6-碳環基_Ci_C6_院基。任—個該等取彳 可視情況經一或多個獨立選擇之鹵素取代。 代_ 某些具體實施態樣中，X9係不爲鍵結。 某些具體實施態樣中，X9係爲視情況經選 之取代基所取代白勺-NH- : Cl-C6_院基、C2_C6_稀基、C團 c6-块基、Cl_C6_院氧基Cl_C6_院基、c”c6_碳環基及^ k碳環基.C心院基。任-個該等取代基皆可視情況經 一或多個獨立選擇之鹵素取代。舉例說明，在某些該等具 體實施態樣中，X1係爲-NH…該等具體實施態樣中，化： 物係涵蓋於下式： D 鞔
C
C 替 γ2 其他該等具體貫施龍樣中’化合物係涵蓋於下式： ί、Z1/X2、A4、 ，x6、 .xl. Jl1 X1 X3 、x5 X7 N \z3 ch3 某些具體實施態樣中’例如，X9係爲單鍵。此情況下 -58- 201041868 ，化合物係涵蓋於下式： z4"Z^z! x1yxVxVx7、X8^z,』2。 某些具體實施態樣中，X9係爲-〇-。該等具體實施態 樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X9係爲-c(o)-。該等具體實施 態樣中，化合物係涵蓋於下式：
某些具體實施態樣中，X9係爲-S-。該等具體實施態 樣中，化合物係涵蓋於下式：
X
某些具體實施態樣中，X9係爲-s(0)-。該等具體實施 態樣中，化合物係涵蓋於下式： -59- 201041868
γ2 χ，、χ3, 某些具 施態樣中，· γ2 X1〆、χ3· κ. ζ1 Ζ1係選 基所取代： 基、烷氧基 基、芳基、 芳基、雜芳 該烷基、烷 基、院基擴 基磺醯基、 芳基磺醯基 代基所取代 之烷基所取· 某些具 情況經選自 基磺醯基、 體實施態樣中，X9係爲-s(〇)2-。該等具體實 fc合物係涵蓋於下式： Z4^Z^Z1 ,Χ4 X6 X8、々Z2 χ5 χ7 X、ζ3 σ ό 、岁、ζ4及岁之較佳具體實施態樣 自Ν及CH。該CH係視情況經選自以下之取代 鹵素、硝基、氰基、胺基磺醯基、烷基、烷氧 羯基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯 芳基硫烷基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜 基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯基。 氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯 醯基 '芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺醯基、芳 雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜 係視情況經一或多個獨立選自齒素及烷基之取 °胺基擴醯基係視情況經最多達兩個獨立選擇 ί戈。 體實施態樣中，Ζ1係選自Ν及CH。該CH係視 以下之取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、胺 Cl_C6_院基、CpCV烷氧基、CrCr烷氧基羰 -60- 201041868 基、Κ6-烷基硫烷基、C^-Ce-烷基亞磺醯基、（^-(：6-烷 基磺醯基、芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯 基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺 醯基。該（：丨-(：6-烷基、Κ6-烷氧基、CrCe-烷氧基羰基 、Ci-Ce- Κ6-烷基硫烷基、Ci-Cs-烷基亞磺醯基、C,-C6-烷基磺醯基、芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺醯基、芳 基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜 芳基磺醯基係視情況經一或多個獨立選自鹵素及C i - C 6 -烷 基之取代基所取代。胺基磺醯基係視情況經最多達兩個獨 立選擇之C丨-C 6 -烷基所取代。 某些具體實施態樣中，Z 1係爲N。該等具體實施態樣 係涵蓋於以下結構：
某些具體實施態樣中，Z 1係爲視情況經取代之C Η。 〇 在某些該等具體實施態樣中，例如，Ζ 1係爲CH。該等具 體實施態樣係涵蓋於以下結構：
其他具體實施態樣中，Ζ1係爲經選自以下基團之取代 基所取代的CH:烷基磺醯基、烷氧基、氰基、齒烷基、 鹵素、硝基、鹵芳基磺醯基、鹵烷基硫烷基、鹵烷氧基、 院氧基羰基、5員雜芳基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基及 -61 - 201041868 二烷基胺基磺醯基’其中該5員雜芳基係視情況經C , - C 6 -烷基取代。 某些具體實施態樣中’ Z 1係爲經拉電子取代基所取代 之CH。該等取代基係包括例如鹵素、硝基、氰基、鹵基-q-Cr烷基、鹵基-Ci-Ce-烷氧基及鹵基-CrCr烷基硫烷基 、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基及二烷基胺基磺醯基。
某些具體實施態樣中，Z 1係爲經鹵素取代之Ch。例 如，在某些該等具體實施態樣中，Z1係爲經氯取代之ch 。此等具體實施態樣涵蓋於以下結構：
X
某些具體實施態樣中，Z1係爲經硝基取代之CIi。胃 等具體實施態樣係涵蓋於以下結構： N〇2 z4 丫 2 ^z2 C,.j χΚ、χ3 、χ5、X7、X9 \Z3 。 某些具體實施態樣中，z1係爲經氰基取# Μ 1飞之CH。該 等具體實施態樣係涵蓋於以下結構： ν2 ν4 γ6
某些具體實施態樣中，z 1係爲經鹵基-c 1 L6 -院基取代 之CH。例如，在某些該等具體實施態樣中，7 i π β。 a 1糸爲輕二 -62- 201041868 氟-c〗-烷基（即三氟甲基）取代之CH。該等具體實施態樣係 涵蓋於以下結構： .CF, Z〆 X2 X4 χ6 χ8 人 Z2 X1 X3 、χ5 、χ7、χ9 \z3 。 Ο 某些具體實施態樣中，z1係爲經c i - c 6 _烷氧基取代之 CH。例如，在某些該等具體實施態樣中，z1係爲經C!-烷 氧基（即甲氧基）取代之CH。該等具體實施態樣係涵蓋於以 下結構： CH,
I Z’ γΧ2、γΧ4、γΧ6、，χ8\ 人 >ζ2 X〆、Χ3、Χ5、χ7、χ9’\Ζ3〆 。 某些具體實施態樣中，Ζ1係爲經Ci-Cs-烷基硫烷基取 代之CH。例如’在某些該等具體實施態樣中，Z1係爲經 C!-烷基硫烷基（即甲基亞磺醯基）取代之CH。該等具體實 ,0
%/f ?J
某些具體實施態樣中，Z1係爲經鹵基- Ci-Cs -烷氧基取 代之CH。例如，在某些該等具體實施態樣中，Z1係爲經 氟-C!-烷氧基取代之CH。該等具體實施態樣係涵蓋於以下 結構： Z〆
-,7} X，XVXVXVX8、 -63- 201041868 某些具體實施態樣中，z1係爲經鹵基-Ci-Ce-侯 基取代之CH。例如，在某些該等具體實施態樣中 爲經氟-Ci-烷基硫烷基取代之CH。該等具體實施態 蓋於以下結構： 基硫院 ，Z1係 樣係涵
Z4' 某些具體實施態樣中，Z1係爲經C^-Ce-烷基3 取代之CH。例如，在某些該等具體實施態樣中， 經C!-烷基亞磺醯基（即甲基亞磺醯基）取代之CH。 體實施態樣係涵蓋於以下結構： 〇
,II ζ、χ3，νχνχ8、χΛζ，2 。 某些具體實施態樣中，Ζ 1係爲經C i - C 6 -烷基擴 代之CH。例如，在某些該等具體實施態樣中，z】 Ci-院基磺醯基（即甲基磺醯基）取代之CH。該等具 態樣係涵蓋於以下結構： ν^° χκχ2γχ4γχ6γχ8、χΛζθ2 某些具體實施態樣中，Ζ1係爲經二-Ci-Ce-烷基 釀基取代之CH。例如，在某些該等具體實施態樣 係爲經二-C!-烷基胺基磺醯基（即二甲基胺基磺醯： t CH »該等具體實施態樣係涵蓋於以下結構： 磺醯基 z 1係爲 該等具 醯基取 係爲經 體實施 胺基擴 中，Z1 g)取代 -64- 201041868
某些具體實施態樣中’ z1係爲經鹵芳基磺醯基取代之 c Η。例如，在某些該等具體實施態樣中，z I係爲經4 -氟-苯基-磺醯基取代之CH。該等具體實施態樣係涵蓋於以下 結構：
某些具體實施態樣中，Z1係爲經Ci-Ce-烷氧基羰基取 代之CH。例如，在某些該等具體實施態樣中，Ζι係爲經 Ci-烷氧基羰基（即乙氧基羰基）取代之Ch。該等具體實施 態樣係涵蓋於以下結構：
某些具體實施態樣中，Z1係爲經雜芳基取代之CH， 該雜芳基視情況經Cl_C6-烷基取代。例如，在某些該等具 體實施態樣中，Z 1係爲經甲基四唑基取代之CH。且涵蓋 於以下結構：
-65- 201041868 Z2係選自N及CH。該CH係視情況經選自以下之取代 基所取代：氰基、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵院基及 鹵烷基硫烷基。 某些具體實施態樣中，Z2係選自N及CH。該CH係視 情況經選自以下之取代基所取代：氰基、鹵素、硝基、 Ci-C6-院基、Ci-C6 -垸氧基、鹵基- Ci-C6-院基、鹵基-Cl-C 6 -硫烷基。 某些具體實施態樣中，Z2係選自N及CH。該CH係視 情況經選自以下之取代基所取代：氰基、鹵素、Ci_C6-烷 基、C!-C6 -院氧基、歯基_ Ci-C6 -院基、齒基-Ci-C6 -硫院 基。 某些具體實施態樣中，Z2係爲N。該等具體實施態樣 係涵蓋於以下結構，
某些具體實施態樣中’ Z2係爲經選自以下基團之取代 基所取代的CH:氰基、鹵素、硝基、Ci-Ce-烷基、Ci-Cs-烷氧基、鹵基-CrC：6-烷基及鹵基-Cl_C6_烷基硫烷基。在 某些具體實施態樣中例如Z2係爲C Η。該等具體實施態樣 係涵蓋於以下結構：
某些具體實施態樣中，Ζ2係爲經鹵基基取代 之C Η。例如，在某些該等具體實施態樣中，ζ 2係爲經氟 201041868 c ! - C 6-烷基取代之cH。舉例說明’ Z2可爲例如經三氟甲基 取代之C Η，使得該化合物涵蓋於以下結構： /2、 X3, xVxVx8、 Ζ4〆
CF3。 某些具體實施態樣中，Z2係爲經氰基取代之CH。該 等具體實施態樣係涵蓋於以下結構：
某些具體實施態樣中，Z2係爲經鹵素取代之CH。例 如，在某些該等具體實施態樣中，Z2係爲經氯取代之Ch 。此等具體實施態樣涵蓋於以下結構：
C1 〇
某些具體實施態樣中，Z2係爲經Ci-Ce-烷基取代之CH 。例如，在某些該等具體實施態樣中，Z2係爲經C!-烷基（ 即甲基）取代之CH。該等具體實施態樣係涵蓋於以下結構
某些具體實施態樣中，Z2係爲經Ci-Cp烷氧基取代之 CH。例如，在某些該等具體實施態樣中，Z2係爲經c4_烷 -67- 201041868 氧基（#淑異丁氧基）取代之c Η。該等具體實施態樣係涵蓋 於以下結構= 75
乙氧基）取代之CH。該等具體實施態樣係涵蓋於以下結構 Ζ4〆
X，XVXVXVX8、 另外其他該等具體實施態樣中，Ζ2係爲經Ck烷氧基（ 娜奶甲氧基）取代之CH。該等具體實施態樣係涵蓋於以下 結構：
某些具體實施態樣中，Z2係爲經鹵基-C^-Cr烷基硫烷 基取代之CH。例如，在某些該等具體實施態樣中，Z2係 爲經氟-CrCr烷基硫烷基（涿//7三氟甲基硫烷基）取代之 CH。該等具體實施態樣係涵蓋於以下結構：
Z3、Z4及Z5各係獨立選自N及c Η。該C Η係視情況經選 自以下之取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧 -68- 201041868 基、院基硫院基、鹵院基、鹵院氧基及鹵院基硫院基。 某些具體實施態樣中，Z3、Z4及Z5各獨立選自N及CH 。該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：鹵素、氰 基、硝基、Ci-Ce -烷基、Ci-Ce -烷氧基、C^-Ce -烷基硫烷 基、齒基-Ci-C6 -院基、齒基- Ci-Cfi-掠氣某及齒某-Ci-Cfi-院基硫院基。 某些具體實施態樣中，Z 3係爲鹵基-C ! - C 6 -烷基。例如 ，在某些該等具體實施態樣中，Z3係爲三氟甲基。該等具 體實施態樣係涵蓋於以下結構：
某些具體實施態樣中，Z2、z3、Z4及Z5各爲CH。該等 具體實施態樣係涵蓋於以下結構：
〇 某些具體實施態樣中，Z1、Z3、Z4及Z5各爲CH。該等 具體實施態樣係涵蓋於以下結構：
某些具體實施態樣中，Z2、Z4及Z5各爲CH。該等具 體實施態樣係涵蓋於以下結構： -69- 201041868 ζ1 .X2. /X4、义 /、, χ〆、χ3 、χ5 、χ7 、χ9 、ζ3 某些具體實施態樣中，Ζ2' Ζ4及Ζ5各爲CH且Ζ3係爲Ν 。該等具體實施態樣係涵蓋於以下結構： ^ζ1 、Ν; γ2 ύ4 v6 v8
x，W 、x，W 某些具體實施態樣中，ζ3、Ζ4及Ζ5各爲CH且Ζ1係爲Ν 。該等具體實施態樣係涵蓋於以下結構：
某些具體實施態樣中，Ζ1、Ζ3及Ζ4各爲CH且Ζ2係爲Ν 。該等具體實施態樣係涵蓋於以下結構：
某些具體實施態樣中，Ζ2、Ζ4及Ζ5各爲CH且Ζ5係爲Ν 。該等具體實施態樣係涵蓋於以下結構：
某些具體實施態樣中，Ζ2及Ζ4各爲CH且Ζ3係爲Ν。該 等具體實施態樣係涵蓋於以下結構： -70- 201041868 X1 'xVx4、
Zi
ζ. ζ;、ζ2、ζ3、ζ4及ζ5之較佳具體實施態樣 某些具體實施態樣中，Ζ1、Ζ2、Ζ3、Ζ4及Ζ5皆非Ν。 在某些該等具體實施態樣中，Ζ1、ζ2、ζ3、ζ4及ζ5連同其 所鍵結之原子一起形成6員環，其中Ζ1、Ζ2、Ζ3、Ζ4及Ζ5 中僅有一者係爲經取代之CH。表II顯示該等基團之實例。
表II Z1、Z2、Z3、Z4及 Z5之實例
-71 - 201041868 其他該等具體實施態樣中，Z1、Z2、Z3 ' Z4及Z5中僅 有兩者係爲經取代之CH。表III顯示該等基團之實例：
表III
Z1、Z2、Z3、Z4 及 Z5 之實例
某些具體實施態樣中，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中至少一 者係爲N。 某些具體實施態樣中，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各爲N。 其他具體實施態樣中，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中僅有一者係 爲N。表IV顯示該等基團之實例。 -72- 201041868
表IV Z1 ' z2 ' z3 ' z ο 及以之實例 -κ
Μ.各種特定較佳具體實施態樣之實例丨 本發明某些具體實施恕、k中’化合物係定義爲結構對 應於下式：
X1係選自苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及院基，其中 該5員雜芳基係爲係經鹵烷基所取代； 該苯基及6員雜芳基係視情況經一或多個獨立選自以 下基團之取代基所取代：烷基、鹵烷基、鹵素、烷氧基、 鹵烷氧基、苯基烷氧基、芳基、氰基及苯氧基，其中： 該苯基烷氧基係視情況經一或多個鹵烷基取代；且 X2係選自鍵結、-ch2-〇-、-c(o)-、-n(h) -及-C(S)- -73- 201041868 以下 基團
χ3係選自 X4係選自鍵結、_CH2_、-0-及-C(0)_，其中該_CH2_ 係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所取代； X係备自鍵結及- CH2-; X係条自鍵結、-C Η2 -及環院基’其中該-C Η 2 -係視情 況經最多達兩個獨立選擇之烷基所取代； X7 係選自-C(o)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(0)-NH-、- C(S)-NH-、-S(0)2-及- C(0)-NH-，其中： 該-NH-C(O)-及-NH-C(S)-係視情況經烷基取代； X8係選自哌啶基、哌哄基、高哌哄基及吡咯啶基； Z1係選自N及CH ’其中： 該C Η係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基 '胺基磺醯基及烷 氧基羰基，其中： 該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺醯基、雜 芳基及胺基磺醯基係視情況經一或多個獨立選自鹵素及烷 基之取代基所取代； -74- 201041868 z2係選自N及CH，其中： 該C H係視情況經選自以下之取代基所取代：烷基 、鹵素、氰基、院氧基、鹵院基及鹵焼基硫院基； Ζ3、Ζ4及Ζ5係獨立選自Ν及CH。 本發明某些具體實施態樣中’化合物係定義爲結構對 應於下式：
X1〆 Λ" Λ- Λ' 1/ 〇 在某些該等具體實施態樣中， X1係選自苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及烷基，其中 該5員雜芳基係爲係經鹵烷基所取代； 該苯基及6員雜芳基係視情況經一或多個獨立選自以 下基團之取代基所取代：院基、鹵院基、虐素、院氧基、 鹵院氧基、苯基院氧基、芳基、氰基及苯氧基，其中： 〇 該苯基烷氧基係視情況經一或多個鹵烷基取代； X2係選自鍵結、-CH2-〇-、-C(o)-、·ν(Η)_ 及-C(S)- X3係選自以下基團
，及 -75- 201041868 X4係選自鍵結、-ch2-、-Ο-及-c(0)-，其中該- CH2- 係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所取代； X5係選自鍵結及-ch2-; X6係選自鍵結、-ch2-及環烷基，其中該-ch2-係視情 況經最多達兩個獨立選擇之烷基所取代； X7 係選自-c(0)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(0)-NH-、-C(S)-NH-、-S(0)2-及-C(0)-NH-，其中： 該-NH-C(Q)-及-NH-C(S)-係視情況經烷基取代； X8係爲哌啶基或吡咯啶基； Z1係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 、鹵素、氰基、院基、院氧基、院基硫院基、院基亞擴醯 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、胺基磺醯基及烷 氧基羰基，其中： 該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺醯基、雜 芳基及胺基磺醯基係視情況經一或多個獨立選自鹵素及烷 基之取代基所取代； Z2係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：烷基 '鹵素、氰基、烷氧基、齒烷基及鹵烷基硫烷基； Z3、Z4及Z5係獨立選自Iv^CH。 本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式： -76 - 201041868 ,/Χ2、γΧ4、X ^Ζ2 X1 、Χ3、Χ5、χ7、χ9 八^。 在某些該等具體實施態樣中， 該化合物不具有鏡像對稱平面。 在某些該等具體實施態樣中， X9係選自-0-、-C(O)- ' -S-、-S(O)- ' -S(0)2-及-NH- ’其中該-NH-視情況經選自以下基團之取代基所取代 0 :烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷基 ’其中任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇 之鹵素取代。 在某些該等具體實施態樣中， X9係選自-0-、-C(0)-、-S-、-s(o)-、-s(o)2-及-NH- ’其中該-NH-視情況經選自以下基團之取代基所取代 ··烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷基 ’其中任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇 Q 之鹵素取代及該化合物不具有鏡像對稱平面。 在某些該等具體實施態樣中， X4、X5、X6中至少一者係異於鍵結且異於-CH2-，或 X7係異於-CH2-。 在某些該等具體實施態樣中， X4、X5、X6中至少一者係異於鍵結且異於-CH2-，或 X7係異於-CH2-，且該化合物不具有鏡像對稱平面。 在某些該等具體實施態樣中， X1係選自苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及C3-C6-烷基 -77- 201041868 ，其中： 該5員雜芳基係視情況經一或多個院基取代，其中 該烷基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取 代， 該苯基及6員雜芳基係於間位及對位視情況經一或 多個選自以下基團的取代基所取代：烷基、鹵素、烷氧基 、芳基烷氧基、芳基、氰基及芳基氧基，其中： 該烷基及烷氧基係視情況經一或多個獨立選擇之 鹵素所取代； 該方基垸氧基係視情況經一或多個鹵院基所取代；且 該苯基係視情況於鄰位經一或兩個獨立選擇之鹵素所 取代； X2係選自鍵結、-CH2-0-、-C(O)-、-N(H)-及-C(s)- » X4係選自鍵結、-ch2-、-〇-及-c(o)-，其中： 該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所 取代； X5係選自鍵結及-C Η 2 -; X6係選自鍵結、-C Η 2 -及碳環基，其中： 該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所 取代； X7係選自- C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(0)-NH-、-C(S)-NH-、-S(0)2-及-C(0)-NH-，其中： -78- 201041868 該-NH-C(O)-及_NH_C(S)_係視情況經烷基取代； X8係爲哌啶基或吡咯啶基； X9 係選自-〇-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(〇)2-及. NH-，其中該-NH-視情況經選自以下基團之取代基所取代 :烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷基 ’其中任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇 之圈素取代， Z1係選自N及CH，其中： 該C Η係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、胺基磺醯基及烷 氧基羰基，其中： 該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺醯基、雜 芳基及胺基磺醯基係視情況經一或多個獨立選自鹵素及烷 基之取代基所取代； Q Ζ2係選自Ν及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：烷基 、鹵素、氰基、烷氧基、鹵烷基、烷基硫烷基及鹵烷基硫 烷基； Ζ3及Ζ4係獨立選自Ν及CH;且 Ζ5係爲CH。 在某些該等具體實施態樣中， X1係選自苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及C3-C6-烷基 ，其中： -79- 201041868 該5員雜芳基係視情況經一或多個烷基取代，其中 該烷基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取代， 該苯基及6員雜芳基係於間位及對位視情況經一或多 個選自以下基團的取代基所取代：烷基、鹵素、烷氧基、 芳基烷氧基、芳基、氰基及芳基氧基，其中： 該烷基及烷氧基係視情況經一或多個獨立選擇之 鹵素所取代； 該芳基烷氧基係視情況經一或多個鹵烷基所取代：且 該苯基係視情況於鄰位經一或兩個獨立選擇之鹵素所 取代； X2係選自鍵結、-CH2-0-、-C(O)-、-N(H)-及-C(s)- » X4係選自鍵結、-ch2-、-Ο-及-c(0)-，其中： 該-C Η 2 -係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所 取代； X5係選自鍵結及-CH2-; X6係選自鍵結、-ch2 -及碳環基，其中： 該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所 取代； X7 係選自-c(0)- ' -C(S)-、-NH-C(O)-、-C(0)-NH-、_ C(S)-NH-、—S(0)2-及-C(0)-NH-，其中： 該-N H - C (O )-及-N H - C ( S )-係視情況經烷基取代； X8係爲哌啶基或吡咯啶基； -80- 201041868 X9係選自-〇-、-C(0)-、-S-、_S(0)-、_3(〇)2-及_ NH- ’其中該_NH-視情況經選自以下基團之取代基所取代 :烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷基 ’其中任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇 之鹵素取代， Z1係選自N及CH ’其中：
該C Η係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基 '烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、胺基磺醯基及烷 氧基羰基，其中： 該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺醯基、雜 芳基及胺基磺醯基係視情況經一或多個獨立選自鹵素及烷 基之取代基所取代； Ζ2係選自Ν及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：烷基 、鹵素、氰基、烷氧基、鹵烷基、烷基硫烷基及鹵烷基硫 烷基； Ζ3及Ζ4係獨立選自Ν及CH ;且 Ζ5係爲CH，且該化合物不具有鏡像對稱平面。 在某些該等具體實施態樣中， X1係選自由以下基團取代之苯基、®1 11定基及噻二唑基 :鹵素、（Ci-Cd烷基、（Ci-Ce)烷基氧基、（C1_C6)鹵烷基 、（q-cd鹵烷基氧基、苯基氧基、鹵苯基氧基、节氧基 及鹵苄氧基，較佳係烷基、（G-C6)院基氧基、（C「 -81 - 201041868 C6)鹵院基、（Ci-Ce)鹵院基氧基’ X2係爲鍵結， X3係爲哌哄基， X4係爲-CH2-， X5係選自-CH2-及-CHiCi-Cd烷基， X6係選自-CH2-及鍵結， X7係爲CO或CS ; X8係爲哌啶基， X9係爲NH或S，較佳係NH， Z1 係選自 C-N02、C-CN、-C-S-iCrCJ 烷基及 C-SJCr C6)鹵烷基、較佳係C-N02或C-CN， Z2係爲C-CF3、CH或C-鹵基，例如C-C1，較佳係CH 或 C-CF3 ， Z3係爲CH或N， Z4係爲CH，且 Z 5係爲C Η。 在某些該等具體實施態樣中， X1係選自由以下基團取代之苯基、吡啶基及噻二唑基 :鹵素、（Ci-Ce)烷基、（Ci-Cd烷基氧基、（Ci-CJ鹵烷基 、（Ci-Ce)鹵烷基氧基、苯基氧基、鹵苯基氧基、苄氧基 及鹵苄氧基，較佳係（C^-Cd烷基、（Q-C6)烷基氧基、（C!-C6)鹵烷基、（CrCd鹵烷基氧基， X2係爲鍵結， X3係爲哌哄基， -82- 201041868 X4-係爲-ch2-， X5係選自-CH2 -及- CH(Ci-C6)烷基， X6係選自-ch2-及鍵結， X7係爲CO或CS ; X8係爲哌啶基， X9係爲NH或S，較佳係NH，
Z1係選自 C-N02、C-CN、-C-S-(C!-C6)烷基及 C-S-iC!-c6)鹵烷基、較佳係C-N02或C-CN， Z2係爲C-CF3、CH、或C -鹵基，例如C-C1，較佳係 CH或 C-CF3， Z3係爲CH或N， Z4係爲CH，且 Z5係爲CH，且該化合物不具有鏡像對稱平面。 本發明某些具體實施態樣中’化合物係定義爲結構對 應於下式：
在某些該等具體實施態樣中， 該化合物不具有鏡像對稱平面。 在某些該等具體實施態樣中， X9係選自-〇-、-c(0)-、-S-、-s(0)-、-S(〇h-及-NH-， 其中該-NH-視情況經選自以下基團之取代基所取代：烷 基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷基，其 -83- 201041868 中任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇之鹵 素取代。 在某些該等具體實施態樣中， X9係選自-〇-、-C(0)-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-及-NH-， 其中該-NH-視情況經選自以下基團之取代基所取代：烷 基、稀基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷基，其 中任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇之鹵 素取代及該化合物不具有鏡像對稱平面。 在某些該等具體實施態樣中， X4、X5 ' X6中至少一者係異於鍵結且異於-ch2-，或 X7係異於- CH^-。 在某些該等具體實施態樣中， X4、X5、X6中至少一者係異於鍵結且異於-CH2-，或 X7係異於-CH2-，且該化合物不具有鏡像對稱平面。 在某些該等具體實施態樣中， X1係選自苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及C3-C6-烷基 ，其中： 該5員雜芳基係視情況經一或多個烷基取代，其中： 該烷基係視情況經一或多個獨立選擇之齒素所取代 該苯基及6員雜芳基係於間位及對位視情況經一或多 個選自以下基團的取代基所取代：烷基、鹵素、烷氧基、 芳基烷氧基、芳基、氰基及芳基氧基，其中： 該烷基及烷氧基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵 -84 - 201041868 素所取代； 該芳基烷氧基係視情況經一或多個鹵烷基所取代·，且 該苯基係視情況於鄰位經一或兩個獨立選擇之鹵素所 取代； X 係 5¾ 自鍵結、-CH2-O-、-C(0)-、-N(H) -及-C(S)_ X4係選自鍵結、-CH2-、-〇 -及- c(0)-，其中：
該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所 取代； X5係選自鍵結及- CH2-; X6係選自鍵結' -ch2 -及碳環基，其中： 該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所 取代； X7係選自-C(〇)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(0)-NH-、-C(S)-NH-、-S(0)2-及-C(0)-NH-，其中： 〇 該-NH-C(O)-及-NH-C(S)-係視情況經烷基取代； X9 係選自-〇-、-C(〇)-、-s-、-S(O)-、-S(0)2 -及-NH- ’其中該_NH_視情況經選自以下基團之取代基所取代 :院基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷基 ’其中任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇 之鹵素取代， Z1係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 、齒素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯 -85- 201041868 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、胺基磺醯基及烷 氧基羰基，其中： 該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺醯基、雜 芳基及胺基磺醯基係視情況經一或多個獨立選自鹵素及烷 基之取代基所取代； Z2係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：烷基 、鹵素、氰基、烷氧基、鹵烷基、烷基硫烷基及鹵烷基硫 烷基； Z3及Z4係獨立選自N及CH;且 Z5係爲C Η。 在某些該等具體實施態樣中， X1係選自苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及C3_C6_烷基 ，其中： 該5員雜芳基係視情況經一或多個院基取代，其中 該院基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取 代， 該苯基及6員雜芳基係於間位及對位視情況經一或 多個選自以下基團的取代基所取代：烷基、鹵素、院氧基 、芳基烷氧基、芳基、氰基及芳基氧基，其中： 該烷基及烷氧基係視情況經一或多個獨立選擇之 鹵素所取代； β方基烷氧基係視情況經一或多個鹵烷基所取代且 -86- 201041868 該苯基係視情況於鄰位經一或兩個獨立選擇之鹵素所 取代； X2係選自鍵結、-CH2-〇-、-C(O)-、-N(H)-及-C(s)- » X4係選自鍵結、-CH2-、-〇-及-c(o)-，其中： 該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所 取代； 0 X5係選自鍵結及-CH2-; X6係選自鍵結、-CH2 -及碳環基，其中： 該-ch2-係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所 取代； X7係選自-C(o)-、-C(s)-、-NH-C(O)-、-C(0)-NH-、-C(S)-NH-、-S(0)2-及-C(0)-NH-，其中： 該-NH-C(O)-及-NH-C(S)-係視情況經烷基取代； X9 係選自-〇-、-C(O)-、-S-、_S(0)_ ' -s(0)2-及-〇 NH_ ’其中該-NH-視情況經選自以下基團之取代基所取代 :院基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷基 ’其中任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇 之鹵素取代， Z1係選自N及CH，其中： 該C Η係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基 '雜芳基、胺基磺醯基及烷 氧基羯基，其中： -87- 201041868 該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺醯基、雜 芳基及胺基磺醯基係視情況經一或多個獨立選自鹵素及烷 基之取代基所取代； Z2係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：烷基 、鹵素、氰基、烷氧基、鹵烷基、烷基硫烷基及鹵烷基硫 烷基； Z3及Z4係獨立選自N及CH ;且 Z5係爲CH，且該化合物不具有鏡像對稱平面。 在某些該等具體實施態樣中， X 1係選自由以下基團取代之苯基、吡啶基及噻二唑基 :鹵素、（C丨-C6)烷基、（C!-C6)烷基氧基、（(：丨-(：6)鹵烷基 、（Ci-Ce)鹵烷基氧基、苯基氧基、鹵苯基氧基、苄氧基 及鹵苄氧基，較佳係（Κ6)烷基、（C^-Ce)烷基氧基、（C】-C6)鹵烷基、（Ci-Ce)鹵烷基氧基， X2係爲鍵結， X3係爲哌哄基， X4-係爲-ch2-， X5係選自-CH2-及- CHiC^-Ce)烷基， X6係選自-CH2-及鍵結， X7係爲CO或CS ; X8係爲哌啶基， X9係爲N Η或S，較佳係N Η， Ζ1係選自 C-N02、C-CN、C-SJCi-CJ 烷基及 C-S-(Ci- -88- 201041868 c6)鹵烷基、較佳係C-N02或C-CN， Z2係爲C-CF3、CH或C-鹵基，例如C-Cl，較佳係CH 或 C-CF3， Z3係爲CH或N， Z4係爲CH，且 Z5係爲CH。 在某些該等具體實施態樣中，
X1係選自由以下基團取代之苯基、吡啶基及噻二唑基 :鹵素、（κ6)烷基、（κ6)烷基氧基、（κ6)鹵烷基 、鹵烷基氧基、苯基氧基、鹵苯基氧基、苄氧基 及鹵苄氧基，較佳係烷基、（Ci-Cd烷基氧基、（C!-C6)鹵烷基、（CrCd鹵烷基氧基， X2係爲鍵結， X3係爲哌哄基， X4-係爲-CH2-， X5係選自-CH2-及-CHiCi-C^)烷基， X6係選自-ch2-及鍵結， X7係爲CO或CS ; X8係爲哌啶基， X9係爲NH或S，較佳係NH， Z1 係選自 C-N02、C-CN、C-S-iCrC^)烷基及 C-S-iCr c6)鹵烷基、較佳係C-N02或C-CN，
Z2係爲C-CF3、CH或C-鹵基，例如C-C1，較佳係CH 或 C-CF3 ， -89 - 201041868 Z3係爲CH或N ’ Z4係爲CH，且 Z5係爲CH，且該化合物不具有鏡像對稱平面。 本發明某些具體實施態樣中’化合物係定義爲結構對 應於下式： /X2、义,χ6、,χ8、人夕 Ζ2 X1 X3 X5 X7 X9 ^ζ3 。 在某些該等具體實施態樣中， X1係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基及c3_c6_院基 ，其中-· 該5員雜芳基係視情況經一或多個烷基取代，其中 該烷基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取 代， 該苯基及ό員雜芳基係於間位及對位視情況經一或多 個選自以下基團之取代基所取代：烷基、鹵素、芳基氧基 、烷氧基、芳基烷氧基及氰基，其中： 該院基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取 代； 該芳基院氧基係視情況經一或多個鹵烷基所取代； 該苯基係視情況於鄰位經一或多個鹵素所取代；且 X2係選自鍵結、-C(0)_及·CHrO-; X3係選自以下基團 -90- 201041868
x4係選自鍵結、-CH2-、-〇 -及-c(o)-，其中：
該-CH2-係爲視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基的 取代基所取代； X5係選自鍵結及-ch2-; X6係選自鍵結及-ch2- ’其中： 該-c Η 2 -係爲視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基 的取代基所取代； X 係選自-C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、 S(0h及-C(S)-NH-，其中： 該-N Η - C (〇 )-係爲視情況經院基取代； X8係選自以下基團：
X9係選自以下基團：鍵結、-ΝΗ-及; Ζ1係選自Ν及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 -91 - 201041868 、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、烷基亞磺醯基、院基硫院 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基及5員雜芳基 ，其中： 該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基靖醯基、月安 基磺醯基及5員雜芳基係視情況經一或多個獨立選自齒素 及烷基之取代基所取代； Z2係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：院基 、鹵素、氰基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷基硫烷基；且 Z3及Z4係獨立地選自N及CH。 本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
I 在某些該等具體實施態樣中， X1係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基及c3-c6 -院基 ，其中： 該5員雜芳基係視情況經一或多個烷基取代，其中 該fee基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取 代， 該苯基及6員雜芳基係於間位及對位視情況經一或 多個選自以下基團之取代基所取代：烷基、鹵素、芳基氧 基、烷氧基、芳基烷氧基及氰基，其中： -92- 201041868 代； 該院基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取 ^力基烷氧基係視情況經一或多個鹵烷基所取代 該苯基係視情況於鄰位經一或多個鹵素所取代；且 X2係選自鍵結、-C(o)-及-CH2-0-; X3係選自以下基團
X4係選自鍵結、-CH2-、-◦-及- C(O)-，其中： 該-CH2-係爲視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基 的取代基所取代； X5係選自鍵結及-ch2-;
X6係選自鍵結及-CH2-，其中： 該-ch2-係爲視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基 的取代基所取代； X7係選自-c(0)-、-C(s)-、-NH-C(o)-、-C(0)-NH-、 S(〇)2及-C(S)-NH-，其中： 該-NH-C(O)-係爲視情況經烷基取代. X8係選自以下基團： -93- 201041868
X9係選自以下基團：鍵結、-NH-及〜〇·. Ζ1係選自Ν及CH ’其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、烷基亞磺醯基、烷基硫烷 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺酶基及5員雜芳基 ，其中： 該烷基 '烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺醯基、胺 基磺酸基及5員雜芳基係視情況經一或多個獨立選自鹵素 及烷基之取代基所取代； Ζ2係選自Ν及CH，其中： 該C Η係視情況經選自以下之取代基所取代：烷基 、鹵素、氰基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷基硫烷基；且 Ζ3及Ζ4係獨立地選自Ν及CH。 某些具體實施態樣中’該化合物或其鹽係對應於選自 以下之結構：
-94- 201041868
X1係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基 該5員雜芳基係經三氟甲基所取代； 該苯基及6員雜芳基係於間位及對位 多個選自以下基團之取代基所取代：烷基、 素、苯氧基、烷氧基及三氟甲基苯基烷氧基 X2係選自鍵結及-ch2-o-; X3係爲選自以下之鏈結基： ，其中： 視情況經一或 三氟甲基、鹵 ，其中：
X5係選自鍵結及-CH2-; X6係選自鍵結及-CH2-，其中： 該-CH2-係爲視情況經最多達兩個獨 的取代基所取代； X7 係選自-c(0)-、-C(S)-、-NH-C(o)-、 C(S)-NH-，其中： 該-NH-C(O)-係爲視情況經烷基取代 X9係選自以下基團：鍵結、-NH-及 Z1係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基 立選擇之烷基 -C(0)-NH-及- 所取代：硝基 -95- 201041868 、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基硫烷基、三 氟甲基硫烷基、烷基磺醯基、三氟甲基磺醯基、苯基磺醯 基及5員雜芳基，其中： 5員雜芳基係視情況經Ci-Cy烷基取代； Z2係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：烷基 、鹵素、氰基、烷氧基、三氟甲基及三氟甲基硫烷基；且 Z3及Z4係獨立選自N及CH。 此等具體實施態樣所涵蓋之化合物包括例如： -96- 201041868
-97- 201041868
-98 - 201041868
-99- 201041868
-100- 201041868
-101 - 201041868
某些具體實施態樣中，該化合物或其鹽係對應於選自 以下之結構：
X
(1-8)
X1係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基，其中： -102- 201041868 該5員雜芳基係經三氟甲基所取代； 該苯基及6員雜芳基係視情況於對位經選自以下基 團之取代基取代：C!-C4 -烷基、三氟甲基及三氟苯基-C|_ C 3 -院氧基； X3係爲選自以下之鏈結基：
X5係選自鍵結及-CH2-; X6係爲-c Η 2 -,視情況經C 1 - C3 -烷基取代； X7係選自-C(o)- 、-C(S)、-C(0)-NH -及- C(S)-NH-; X9係選自-NH-及-Ο-; Ζ 1係爲C Η，其中： 該C Η係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 、氰基、烷基、烷基硫烷基及烷基磺醯基，其中： 該院基及院基硫院基係視情況經一或多個鹵素所 取代： Ζ2係爲CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：三氟 甲基及烷氧基；且 Z3及Z4係獨立選自N及CH。 此等具體實施態樣所涵蓋之化合物包括例如： -103- 201041868
-104- 201041868
某些具體實施態樣中，該化合物或其鹽於結構上係對 應於： Ο
(1-8)，其中 X9係選自-ΝΗ-及-0-。 某些具體實施態樣中，該化合物或其鹽於結構上係對 應於：
/X3、/ X1〆 -105- 201041868 某些具體實施態樣中，該化合物或其鹽於結構上係對 應於··
X1係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基，其中： 該5員雜芳基係經三氟甲基所取代； 該苯基及6員雜芳基係在對位經三氟甲基取代； X3係爲選自以下之鏈結基：
X5係選自鍵結及-CH2-; X6係爲-CH2-，視情況經C^C3-烷基取代； X7係選自-C(O)-及-C(S);且 Z 1係爲視情況經選自硝基及氰基之取代基所取代的 CH。 此等具體實施態樣所涵蓋之化合物包括例如：
-106- 201041868 f3c
在本發明之某些該等具體實施態樣中，化合物係定義 爲結構對應於下式：
X1 、x3 、x5 、x7 ZVZl
在本發明之某些該等具體實施態樣中，化合物係定義 爲結構對應於下式：
F3C^\ 在本發明之某些該等具體實施態樣中，化合物係定義 爲結構對應於下式：
Η
在本發明之某些該等具體實施態樣中，化合物係定義 爲結構對應於下式： Η /X2、 /X4、 /X6、 /N. J L X1 、x3 、x5、x7 \z2〜N〇2。 在本發明之某些該等具體實施態樣中，化合物係定義 爲結構對應於下式： -107- 201041868
在本發明之某些該等具體實施態樣中，化合物係定義 爲結構對應於下式： Η
化合物係定義 在本發明之某些該等具體實施態樣中 爲結構對應於下式：
在本發明之某些該等具體實施態樣中，化合物係定義 爲結構對應於下式：
z3 化合物係定義 在本發明之某些該等具體實施態樣中 爲結構對應於下式：
-108 - 201041868 化合物係定義 在本發明之某些該等具體實施態樣中， 爲結構對應於下式=
定義爲結構對
本發明某些具體實施態樣中，化合物係 應於下式：
化合物係定義
在本發明之某些該等具體實施態樣中， 爲結構對應於下式·’
化合物係定義 在本發明之某些該等具體實施態樣中， 爲結構對應於下式=
化合物係定義 在本發明之某些其他具體實施態樣中， 爲結構對應於下式： -109- 201041868
在本發明之某些該等具體實施態樣中，化合物j {系$ _ 爲結構對應於下式：
ο 本發明某些具體實施態樣中’化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中’化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中’化合物係定義爲結構對 應於下式： -110- 201041868
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
在本發明之某些該等具體實施態樣中，化合物係定義 爲結構對應於下式： Ο f3c
,χ4、
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式= -111 - 201041868
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
XVXVN^
在本發明之某些該等具體實施態樣中，化合物係定義 爲結構對應於下式：
化合物係定義 在本發明之某些其他具體實施態樣中 爲結構對應於下式=
χ6、χ7，Ν\^
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式： -112- 201041868
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式： 本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
-113- 201041868 本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式=
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式=
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 -114- 201041868 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式： -115- 201041868
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式： -116- 201041868
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中’化合物係定義爲結構對 應於下式：
〇 本發明某些具體實施態樣中’化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式： -117- 201041868
、x7
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式=
z1
X-x^XVN^ z4々
z2 本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式：
本發明某些具體實施態樣中，化合物係定義爲結構對 應於下式： f3c
-118- 201041868
其他具體實施態樣中，化合物係選自：
-119- 201041868
N.異構物 某些具體實施態樣中，本發明化合物可具有兩個或更 多個構象或幾何結構。例如，下列化合物可具有順式或反 式構型： Ο x1^
某些具體實施態樣中，此化合物具有反式構型，使得 化合物係涵蓋於下式： -120 201041868
其他具體實施態樣中’該化合物係具有順式襻番，使 得該化合物係涵蓋於下式： Ο 〇
除非另有陳述’否則未指定特定構型之化合物結構皆 係包含該化合物之所有可能之構象異構物，以及包含少於 所有可能之構象異構物的組成物。 某些具體實施態樣中’本發明化合物係爲對掌性化合 物。例如’以下化合物可具有及或S構型：
XkX、X,X、X，XV
某些具體實施態樣中，此化合物係爲一個鏡像異構物 ’使得化合物係涵蓋於下式··
某些具體實施態樣中，此化合物係爲另一個鏡像異構 -121 - 201041868 物’使得化合物係涵蓋於下式： X1〆 X2、 χ4 X3、χ，
某些具體實施態樣中，本發明化合物係爲非對掌性化 合物。 除非另有陳述，否則未指示特定鏡像異構物之對掌性 化合物結構係用以涵蓋該化合物之所有可能的鏡像異構物 、非鏡像異構物及立體異構物，以及包含少於所有可能之 構象異構物、非鏡像異構物及立體異構物的組成物，包括 消旋混合物。 //· 本發明化合物之鹽 前述化合物之鹽可因爲鹽之一或多項物性而具有優勢 ，諸如在不同溫度及濕度中之醫藥安定性；結晶性質；及 /或期望於水中、油中或其他溶劑中之溶解度。在某些情 況下，鹽可在化合物之單離、純化及/或離析中作爲輔助 。酸及鹼鹽一般可藉由例如使用技術界已知之各種不同方 法個別化合物與酸或鹼而形成。就此言之，當化合物之鹽 欲用於體內投藥（即投藥於動物）以得到療效時，該鹽較佳 係醫藥上可接受。 通常，酸加成鹽可藉由游離鹼化合物與約化學計量之 無機或有機酸反應而製得。通常適於製造醫藥上可接受之 -122- 201041868
鹽的無機酸實例係包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸 '碳 酸、硫酸及磷酸。通常適於製造醫藥上可接受之鹽的有機 酸實例係包括例如脂族酸、環脂族酸、芳族酸、芳脂族酸 、雜環酸、羧酸及磺酸類型有機酸。通常適當之有機酸的 詳例係包括膽酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸 '甲 酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、 蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯 二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、穀胺酸、芳基羧 酸（0勿苯甲酸）、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊 酸、對羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸（帕莫 酸（pamoic))、烷基磺酸（傚奶乙磺酸）、芳基磺酸（涿奶苯 磺酸）、泛酸、2-羥基乙磺酸、對胺基苯磺酸、環己基胺 基磺酸、/5-羥基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二 酸、藻酸、丁酸、樟腦二酸、樟腦磺酸、環戊烷丙酸、十 二碳基硫酸、糖庚酸、糖磷酸、庚酸、己酸、菸鹼酸、2- 萘磺酸、草酸、棕櫚酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸 、三甲基乙酸、硫氰酸、甲苯磺酸及十一酸。在某些該等 具體實施態樣中，例如，該鹽包含三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽 或甲苯磺酸鹽。其他具體實施態樣中，該鹽包含鹽酸鹽。 通常，鹼加成鹽可藉由游離酸化合物與約化學計量之 無機或有機鹼反應而製得。鹼加成鹽之實例可包括例如， 金屬鹽及有機鹽。金屬鹽係例如包括鹼金屬（la族）鹽、鹼 土金屬（Ila族）鹽及其他生理上可接受之金屬鹽。該等鹽可 自鋁、鈣、鋰 '鎂、鉀、鈉及鋅製得。例如，游離酸化合 -123- 201041868 物可與氫氧化鈉混合物，以形成該種鹼加成鹽。有機鹽可 自胺製得，諸如三甲基胺、二乙基胺、Ν,Ν1-二苄基乙二 胺、氯普魯卡因（ehloroprocaine)、乙醇胺、二乙醇胺、乙 二胺、美洛明（meglumine) (N-甲基葡糖胺）及普魯卡因 (p r 〇 c a i n e )。鹼性含氮基團可經諸如C ! - C 6 -院基鹵化物（# 身7甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴及碘）、硫酸二烷酯（# 炎7硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯）、長鏈鹵化物（ 涿身7癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯、溴及碘）、芳 基烷基鹵化物（#身/苄基及苯乙基溴）及其他。 III. 治療方法 使用本發明化合物及鹽 本發明化合物及鹽通常可用爲驅蟲劑。根據本發明， 已發現此等化合物及鹽尤其可用於治療蠕蟲感染，諸如線 蟲、絛蟲或吸蟲感染，較佳係線蟲感染，諸如被3Γ庶毛顏 蟲（Trichostrongylus axei)、蛇形毛線蟲（Trichostrongylus colubriformis)、捻轉胃蟲（Haemonchus contortus)、β鳥蛔 蟲（Ascaridia galli)及 I 或豬腸結節蟲(Oesophagostomum 所感染。預期本發明化合物及鹽可用於治療一 範圍內之動物，尤其是哺乳類。該等哺乳類包括例如人類 。其他哺乳類係包括例如農場或家畜哺乳類（傚身/豬、牛 、綿羊、山羊等）、實驗室哺乳類（涿奶小鼠、大鼠、沙鼠 等）、陪伴型哺乳類（你///狗、貓、馬等）及野生與動物園 哺乳類（傚***牛、鹿等）。某些具體實施態樣中，該等化 -124- 201041868 合物及鹽係用以治療山羊。其他具體實施態樣中，該等化 合物及鹽係用以治療綿羊。預期本發明化合物及鹽亦適於 治療非哺乳類，諸如禽類（涿勿火雞、雞等）及魚（例如鞋 魚、鱒魚、錦鯉等）。
某些具體實施態樣中，使用一或多種本發明化合物或 鹽治療對一或多種其他驅蟲劑具有抗藥性之線蟲感染（例 如，德#虛茅游蟲cottioriw·?))。某些具體實施態樣中 ，該化合物或鹽對於對以下一或多種藥物具有抗藥性之線 蟲（例如，#歸虚茅游蟲〈i/ conioriw·?))具有活性：阿維菌 素（avermectin)(琢勿愛滅蟲（ivermectin)、賽拉菌素 (selamectin)、多拉菌素（doramectin)、伊維菌素 (abamectin)及伊普菌素（eprinomectin));米爾比黴素 (milbemycin)(莫西菌素（moxidectin)及米爾比黴素肟 (milbemycin oxime);原苯並咪唑（级奶非班太（febantel)、 奈托比胺（netobimin)及硫菌靈（thiophanate));苯並咪唑衍 生物，諸如噻唑苯並咪唑衍生物（涿身/噻苯達唑 (thiabendazole)及噻苯咪哩醋（cambendazole))或胺基甲酸 酯苯並咪唑衍生物（#身/芬苯達唑（fenb end azole)、阿貝達 哩（albendazole)(氧化物）、美本達哩（mebendazole)、歐芬 噠唑（oxfendazole)、帕苯達唑（parbendazole)、歐西苯並 達唑（oxibendazole)、氟苯達唑（flubendazole)及三克列苯 達哩（triclabendazole)); 咪哗並噻哩（琢身7左旋咪哩 (levamisole)及四咪唑（tetramisole));四氫嘧啶（摩朗得 (morantel)及雙羥萘酸噻嘧啶（pyrantel)) '有機磷酸酯（涿 -125- 201041868 必7三氯隣酸酯（trichlorphon)、哈洛克酮（haloxon)、二氯 松（dichlorvos)及萘肽磷（naphthalophos));水楊醯苯胺 (salicylanilide)(#/// 氯氰挑柳胺（closantel)、氯經柳胺 (oxyclozanide)、挑醚柳胺（rafoxanide)及氯硝柳胺 (niclosamide));硝基酣化合物（琢奶硝碘;酣腈（nitroxynil) 及硝硫氰酯（nitroscanate));苯二磺醯胺（爾奶氯舒隆 (clorsulon));卩比讲並異喹啉及苯並氮呼（爾炎7耻喹酮 (praziquantel)及益扑西酮（epsiprantel));雜環性化合物（ #身7哌哄、二乙基乙胺哄及吩噻哄（phenothiazine));砷劑 (#身7硫乙砷胺（thiacetarsamide)、美拉沙胺（melorsamine) 及砷酸胺（arsenamide));環縮肽（cyclooctadepsipeptide))( 琢奶艾默得斯（e m 〇 d e p s i d e));及對赫奎醯胺 (paraherquamide)。在某些該等具體實施態樣中，例如， 該化合物或鹽對於對阿維菌素（avermectin)諸如愛滅蟲 (i v e r m e c t i η)有抗藥性之線蟲（例如，德鏢逾矛·游蟲⑽ conforiM：?))具有活性。其他具體實施態樣中，該化合物或 鹽係替代地或附加地對於對苯並咪唑衍生物諸如芬苯達唑 (fenbendazole)有抗藥性之線蟲（例如，盆鏢尬茅顏蟲（开 具有活性。其他具體實施態樣中，該化合物或 鹽係替代地或附加地對於對左旋咪唑（lev ami sole)有抗藥 性之線蟲（例如，擋#虚茅顏蠤f// conioriM))具有活性。 而且’在其他具體實施態樣中，該化合物或鹽係替代地或 附加地對於對双羥萘酸噻嘧啶（pyrantel)有抗藥性之線蟲（ 例如，惹#庙著，線蟲具有活性。 -126- 201041868 本發明化合物可以各種劑量形式投藥。術語“劑量型 式”意指活性成份係調配成適於經由預定投藥路徑投藥於 動物之產物。 本發明化合物及鹽可經口投藥。例如，該化合物或鹽 可添加至欲受藥者飼料中，其係直接添加或作爲預混合物 之一部分。該化合物或鹽可備擇地以例如個別固體劑量型 式（涿勿錠劑、硬質或軟質膠囊、顆粒、粉末等）、糊狀或 0 液體劑量型式（猡溆溶液、懸浮液、糖漿等）投藥。已開發 數種經修飾釋放產出系統，其係利用反芻前胃之獨特解剖 結構。此等系統通常包含具有控制釋出速率之瘤胃內球劑 ’且使用投九器投藥。作爲備擇物，該等化合物可與飼料 一起投藥至非人類動物，就此目的而言，可製備濃縮進料 添加劑或預混物，以與正常動物飼料混合，或濃縮物（液 體或乾式）與動物飲用水混合。其他非直接經口投藥之形 式係包括例如將組成物施加於動物外皮，且稍後在動物自 (J 我清潔期間攝入。 劑量型式可包含一或多種適當之賦形劑。該等賦形劑 通常係包括例如甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑、惰性 稀釋劑（例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉或 高嶺土）、造粒及崩解劑（例如玉米澱粉或藻酸）、黏合劑（ 例如明膠、***膠或羧甲基纖維素）及潤滑劑（例如硬脂 酸鎂、硬脂酸或滑石）。液體組成物通常包含溶劑，諸如 例如，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、吡咯啶酮、#-甲基吡咯啶酮、聚乙二醇、二乙二醇單乙酯、二甲基亞楓 -127- 201041868 及乙酸乙酯中之一或多者。溶劑較佳係具有充分化學性質 及用量’以保持該化合物或鹽於正常儲存狀態下增溶。某 些情況下’可能期望組成物包含一或多種防腐劑。防腐劑 之存在可例如使組成物儲存更長之時間。組成物中每一種 賦形劑皆係醫藥上可接受。 預定本發明化合物及鹽或可經由非經口路徑投藥，諸 如直腸、吸入（例如’經由輕霧或噴霧劑）、經皮（例如， 經由經皮貼片）或非經腸（例如，皮下注射、靜脈內注射、 肌內注射等）。例如本發明化合物可使用經皮調配物（即通 過皮膚之調配物）局部投藥。或本發明化合物可經由黏膜 局部投藥。用於經皮及黏膜投藥之典型調配物係包括例如 澆滴劑、點敷劑、浸泡劑、噴劑、慕斯、洗髮精、粉劑、 凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、敷粉、敷料、 發泡物、薄膜、皮膚貼片、四肢繃帶、項圈、耳標、晶片 、海綿、纖維、繃帶及微乳液。澆滴或點敷方法係例如包 含將組成物施加至皮膚或外層之特定位置，諸如在動物頸 部或脊柱上。此點可藉由例如將一藥籤或一滴之澆滴劑或 點敷劑調配物施加至受藥動物之皮膚或外層（即通常不大 於該受藥動物皮膚或外層之約1〇%)而達成。某些具體實施 態樣中，本發明化合物因爲組份於調配物中之分佈作用的 天性及動物移動之影響’而自施加部位分散至廣大面積之 毛皮上，同時透過皮膚吸收且經由動物受藥者之流體及/ 或組織而達到分佈。 非經腸劑量型式及非經口路徑之產出系統係包括注射 -128- 201041868 (溶液、懸浮液、乳液、及用以再復原之乾燥粉末）及植入 物。注射用溶液係爲二或更多種組份之混合物，其形成在 小至分子等級下係均勻性之單一相。注射用懸浮液係由分 散於液體介質中之不可溶固體組成，固體粒子佔該懸浮液 之約〇 . 5 %至約3 0 %。該液體可爲水性、油性或兩者。注射 用乳液係一種不可溶混液體於另一者中之不均相分散液； 其端賴乳化劑以得到安定性。非經腸投藥用之乾粉係在注
射前即時地復原溶液或懸浮液。此種劑量型式之主要優點 係克服溶液不安定之問題。獸醫學中所使用之大部分植入 物係爲壓製錠劑或分散基質系統，其中該藥物係均勻分散 於未降解聚合物內。 通常’本發明組成物係爲將治療有效量之化合物或鹽 提供至感染部位之劑量型式。"治療有效量"係爲足以減經 、壓抑或根除目標病原感染的量。通常，治療有效量係定 義爲達到有效控制感染部位之標的病原的濃度所需之量。 〇 感染部位之濃度較佳係至少等於該化合物或其鹽對標的病 原的MIC9Q水準（最低抑制濃度，即，抑制標的病原之90% 生長的濃度）。就此言之’該化合物或鹽係與另一種活性 成份（琢奶一或多種其他驅蟲劑）—起投藥，劑量較佳係包 含某一數量之該化合物或鹽，該量係與在一起使用時會構 成治療有效量之量的其他活性成份一起使用。 該化合物或鹽之單次投藥一般即足以治療線蟲感染。 雖然該種單一分散劑一般係較佳，但預期可使用多次劑量 。當該化合物或鹽係經口投藥時，用以治療感染之總劑量 -129- 201041868 通常大於約〇·01 mg/kg(即化合物或鹽毫克數/公斤體重）。 在某些該等具體實施態樣中’總劑量係約0.01至約100 mg/kg，自約 〇·01 至約 50 mg/kg’ 自約 〇·ι 至約 25 mg/kg， 或自約1至約2 〇。就綿羊而言’例如，劑量通常爲約1至約 15mg/kg，自約8至約12mg/kg，或約1〇mg/kg。相同劑量 範圍可能適用於其他投藥路徑。例如，某些具體實施態樣 中，皮下投藥係使用相同劑量範圍。然而，所需劑量在非 經腸（尤其是靜脈內）投予該化合物或鹽之某些情況下可較 低。例如，在某些該等具體實施態樣中，劑量係約0.0 1至 約50 mg/kg’自約〇.〇1至約15 mg/kg，或自約0.1至約1〇。 就綿羊而言’例如’適當之靜脈內劑量爲約0.01至約1 〇 mg/kg，自約 0.1 至約 5 mg/kg ’ 或約 1 mg/kg。 若該化合物或鹽係經由注射非經腸投藥，則該化合物 或鹽於該劑量型式中之濃度較佳係足以在非經腸投藥可接 受之體積中提供所需治療有效量之該化合物或鹽。 影響較佳劑量之因素可包括例如預定受藥者之種類（ 例如，屬種及品種）、年齡、尺寸、性別、飲食、活性及 狀況；投藥路徑；醫藥考慮，諸如諸如所投予之等定組成 物的活性、效力、藥物動力學及毒性曲線；及該化合物或 鹽是否以活性成份組合物之一部分的形式投藥。因此，該 化合物或鹽之較佳量可改變，且因此可偏離前文所列之一 般劑量。決定該等劑量調整通常係熟習此技術者之技巧範 圍內。 本發明亦有關可用於包含以下組份之醫藥組成物：a) -130- 201041868 一或多種本發明化合物與b)-或多種結構異於組份a)之活 性化合物。活性化合物b)較佳係爲驅蟲性化合物，更佳係 選自：阿維菌素（阿維菌素（avermectin))(琢勿愛滅蟲 (ivermectin)、賽拉菌素（selamectin)、多拉菌素 (doramectin)、 伊維菌素（abamectin)及伊普菌素
〇 (eprinomectin));米爾比黴素（milbemycin)(莫西菌素 (moxidectin)及米爾比黴素聘（milbemycin oxime);原苯並 咪哩（琢身/非班太（febantel)、奈托比胺（netobimin)及硫菌 靈（thiophanate));苯並咪唑衍生物，諸如噻唑苯並咪唑衍 生物（涿勿噻苯達唑（thiabendazole)及噻苯咪唑酯 (cambendazole))或胺基甲酸酯苯並咪唑衍生物（爾身7芬苯 達哩（fenbendazole)、阿貝達哩（albendazole)(oxide)、美 本達哩（mebendazole)、歐芬噠哗（oxfendazole)、帕苯達哩 (parbendazole)、歐西苯並達哩（oxibendazole)、氟苯達哩 (flubendazole)及三克列苯達哩（triclabendazole));咪哩並 噻哗（濟勿左旋咪哩（levamisole)及四咪哩（tetramisole)); 四氫喃陡（摩朗得（morantel)及雙經萘酸噻哺π定（pyrantel)) 、有機磷酸酯（傚奶三氯磷酸酯〇1^111〇^]1〇11)、哈洛克酮 (haloxon)、二氯松（dichlorvos)及萘肽磷（naphthalophos)) :水楊醯苯胺（s a 1 i c y 1 a n i 1 i d e)(琢奶氯氰碘柳胺（c 1 〇 s a n t e 1) 、氯羥柳胺（oxyclozanide)、碘醚柳胺（rafoxanide)及氯硝 柳胺（niclosamide));硝基酚化合物（琢//7硝換酚腈 (nitroxynil)及硝硫氰醋（nitroscanate));苯二擴醯胺（微奶 氯舒隆（clorsulon));吡哄異喹啉（琢身/吡喹酮 -131 - 201041868 (praziquantel)及益扑西酮（epsiprantel));雜環性化合物（ 级勿哌哄、二乙基乙胺哄、及吩噻哄（phenothiazine));砷 劑（匆奶硫乙砷胺（t h i a c e t a r s a m i d e)、美拉沙胺 (melorsamine)及砷酸胺（arsenamide))；環縮肽 (cyclooctadepsipeptide)(琢勿艾默得斯（emodepside));對 赫奎醯胺（paraherquamide)(例如得曲恩特（derquantel)); 胺基-乙腈化合物（例如莫尼恩特（monepantel)，AAD 1566) :及脒化合物（例如脒恩特（amidantel)及垂苯米啶 (Uibendimidin))(包括所有醫藥上可接受之形式，諸如鹽） 〇 在預期之組合療法中，本發明化合物可在其他活性成 份之前、之同時及/或之後投藥。此外，本發明化合物可 於同一組成物中作爲其他活性成份投藥且/或以與其他活 性成份不同之組成物投藥。此外，本發明化合物及其他活 性成份可經相同及/或相異投藥路徑投藥。 本發明亦有關例如適用於進行前述治療方法之套組。 該套組係包含治療有效量之至少一種本發明化合物或鹽， 及附加組份。該附加組份可爲例如下列組份中之一或多種 :另一種成份（爾奶賦形劑或活性成份）、該化合物或鹽與 另一種成份組合之使用說明、用於將該化合物或鹽與另一 種成份結合且/或投予該化合物或鹽之裝置、使用裝置以 結合該化合物或鹽與另一種成份且/或投予該化合物或鹽 的使用說明或診斷工具。 -132- 201041868 【實施方式】 以下實施例係僅供說明，絕非限制此揭示內容之其餘 部分。 實施例1 分析本發明所製備之化合物的規程。
申請人製備許多本發明化合物。化合物識別及純度係 使用各種分析高效液相層析（"HPLC")及質譜（"MS”）規程進 行特性分析及確認。此等規程係於下文討論。
系統I 在某些情況下，化合物分析係使用HP LC/MS D 1100(Agilent, Santa Clara, CA，USA)進行，該裝置具有含 脫氣器（G1379A)之雙泵（G1312A)、孔板取樣器（G 1367A) 、管柱爐（G1316A)、二極體陣列偵測器（G1315B)、具有 ESI源之質量偵測器（G 1 946D SL)及蒸發光偵測器（Sedex Q 75)。此系統使用四種不同之管柱及偵測方法：
規程I-A 此規程使用之管柱係爲Zorbax SB-C18(Agilent)，其 具有4.6 mm直徑，30 mm長度及3.5微米充塡。管柱係於30 °C(環境溫度）操作。注射體積爲5·0μ[，流速爲1.〇 ml/min ’且進行時間爲8分鐘（包括平衡）。於以下梯度下使用兩 種溶離劑： -133- 201041868 時間 溶劑A(%) 溶劑B ( % ) (min) 水/甲酸，99.9/0.1(v/v) 乙腈/甲酸，99.9/0.1(v/v) 0.0 90 10 0.2 90 1 0 4.2 — 2 98 5.5 2 98 試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : 1混合物中稀釋。 偵測方法爲在 210 及 254 nm 之 UV; ESI/MS(100-1000 m/z) ，正離子；及 ELSD(Sedex 75)。
規程I - B 此規程使用之管柱係爲Atlantis dC 1 8 (W aters, Milford, MA，USA)，其具有 4.6 mm直徑，50 mm 長度及 3 微米充塡。管柱係於30°C操作。注射體積爲2·0μί，流速 爲1 .〇 ml/min，且進行時間爲1 〇分鐘（包括平衡）。於以下 梯度下使用兩種溶離劑： 時間 (min) 溶劑A(%) 水 /甲酸，99.9/0.1(v/v) 溶劑B(%) 乙腈 /甲酸，99.9/0.1(Wv) 0.0 95 5 1 .0 95 5 5.0 2 98 7.0 2 98 試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : 1混合物中稀釋。 偵測方法爲在 210 及 254 nm 之 UV; ESI/MS( 1 00-1 000 m/z) ，正離子；及 ELSD(Sedex 75)。 -134- 201041868
規程l-C 此規程使用之管柱係爲Atlantis dC 1 8，其具有4.6 mm 直徑，5 0 mm長度及3微米充塡。管柱係於3 0 ° C操作。注 射體積爲2.0μί，流速爲1 .5 ml/min ’且進行時間爲6分 鐘（包括平衡）。於以下梯度下使用兩種溶離劑： 時間 (min) 溶劑A(%) 水/甲酸，99.9/0·1(ν/ν) 溶劑Β(%) 乙腈 /甲酸，99.9/0.1(ν/ν) 0.0 90 10 0.5 90 10 3.0 2 98 4.0 2 98 〇 試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : 1混合物中稀釋。 偵測方法爲在 210 及 254 nm 之 UV; ESI/MS(85-1000 m/z)， 正離子；及 ELSD(Sedex75)。
規程I-D 此規程使用之管柱係爲Chromolith Fast Gradient， RP-18e’ 2 mm直徑及50 mm長度。管柱係於35°C操作。注 射體積爲l.OpL，流速爲1.2 mL/min，且進行時間爲3.5 分鐘（包括平衡）。於以下梯度下使用兩種溶離劑： -135- 201041868 時間 (min) 溶劑A(%) 水/甲酸，99.9/0.1(v/v) 溶劑B(%) 乙腈/甲酸，99.9/0.1(v/v) 0.0 90 1 0 2.0 0 100 2.7 0 100 3.0 90 10 試樣在分析之前於A與B之1 : 1混合物中稀釋。偵測 方法爲在 210 及 254 nm 之 UV; ESI/MS(1 00- 1 000 m/z)，正 離子；及 ELSD(Sedex 75)。
系統II 在某些情況下，化合物分析係使用LC/MSD Trap 1100(Agilent, Santa Clara, CA, USA)進行，該裝置具有含 脫氣器（G1379A)之雙泵（G1312A)、孔板取樣器（G1367A) 、管柱爐（G13 16A)、二極體陣列偵測器（G1315B)、具有 APCI源之質量偵測器（G2445D SL)及蒸發光偵測器 (Allteeh ELSD2000)。此系統使用三種不同之管柱及偵測 方法·’
規程11 - A 此規程使用之管柱係爲z〇rbax SB-cl8(Agilent)，其 具有4.6 mm直徑，30 mm長度及3.5微米充塡。管柱係於30 ° C操作。注射體積爲5.0 μ L ’流速爲1 · 0 m 1 /m i η，且進行時 間爲8分鐘（包括平衡）。於以下梯度下使用兩種溶離劑： -136- 201041868 時間 (min) 溶劑A(%) 水/甲酸，99.9/0.1(v/v) 溶劑B(%) 乙腈/甲酸，99.9/0.1(v/v) 0.0 90 10 0.2 90 10 4.2 2 98 5.5 2 98 試樣在分析之前於溶劑A與B之1: 1混合物中稀釋。 偵測方法爲在210及254 nm之UV ;及APCI/MS(80- 1 000 f ) m/z)，正離子。
規程II-B 此規程使用之管柱係爲XBridge C18(WaterS)，其具有 4.6 mm直徑，50 mm長度及2.5微米充塡。管柱係於40°C操 作。注射體積爲2.0μί，流速爲1.0 ml/min，且進行時間爲 10分鐘（包括平衡）。於以下梯度下使用兩種溶離劑： 時 間 溶劑A(%) 溶劑B(%) (m in) 水/氦，99.9/0.1(v/v) 乙腈 0 .0 75 25 5 .0 0 100 7 • 0 0 100 7 .5 75 25
試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : 1混合物中稀釋。 偵測方法爲在254及210 nm之UV;及APCI/MS(1 00- 1 500 m/z)，正離子。 -137- 201041868 規程ll-c 此規程使用之管柱係爲Atlantis dC 18 (Waters)，其具 有4.6 mm直徑，150 mm長度及3微米充塡。管柱係於40°C 操作。注射體積爲5·0μί，流速爲1.0 ml/min，且進行時間 爲1 6分鐘（包括平衡）。於以下梯度下使用兩種溶離劑： 時間 (min) 溶劑A(%) 水/甲酸，99.9/0.1(v/v) 溶劑B(%) 乙腈/甲酸，99.9/0.1(v/v) 0.0 98 2 10 0 100 12 0 100 13 98 2
試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : I混合物中稀釋。 偵測方法爲在2 54及210 nm之UV;及APCI/MS( 1 00- 1 000 m/z)，正離子。
規程II-D 此規程使用之管柱係爲Atlantis dC18(Waters)，其具 有4.6 mm直徑，50 mm長度及3微米充塡。管柱係於40°C 操作。注射體積爲5.0μί，流速爲1.0 ml/min，且進行時間 爲8分鐘（包括平衡）。於以下梯度下使用兩種溶離劑： -138- 201041868 時間 (min) 溶劑A(%) 水/甲酸，99.9/0.l(v/v) 溶劑B (%) 乙腈/甲酸，99.9/0.1(v/v) 0.0 90 10 10 0 100 12 0 100 13 90 10 試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : 1混合物中稀釋。
偵測方法爲在254及210 nm之UV:及APCI/MS(100- 1000 m/z)，正離子。
規程11 - E 此規程使用之管柱係爲Phenomenex(Gemini)，其具有 4.6 mm直徑，150 mm長度及5微米充塡。管柱係於35°C操 作。注射體積爲Ι.Ομί，流速爲1.0 ml/min。於以下梯度下 使用兩種溶離劑： 時間 (min) 溶劑A(%) 10 mM甲酸/乙腈 溶劑B(%) 10mM 甲酸/水 0.0 2 98 10.5 98 2 18 98 2 試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : 1混合物中稀釋。 偵測方法爲在 320 及 220 nm 之 UV;及 ESI/MS(100-800 m/z) 正及負離子。 -139- 201041868
規程II-F 此規程使用之管柱係爲phenomenex(Gemini)，其具有 4.6 mm直徑，150 mm長度及5微米充塡。管柱係於35°C操 作。注射體積爲l.OpL，流速爲1.〇 ml/min。於以下梯度下 使用兩種溶離劑： 時間 (min) 溶劑A(%) 1 0 mM氨/乙腈 溶劑B(%) 1 0 m Μ氨/水 0.0 2 98 10.5 98 2 18 98 2 試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : 1混合物中稀釋。 偵測方法爲在 320 及 220 nm 之 UV;及 ESI/MS(100-800 m/z) 正及負離子。 實施例2 製備4-丨4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]- 丁酸乙酯中間物。
將乙基-4-溴丁酸酯（390 mg, 2.00 mmol)及三乙胺 (2 8 0μί ; 2.00 mmol)添加至1-(4-三氟甲基苯基）-哌阱（460 mg; 2.00 mmol)於四氫呋喃（3 mL)中之溶液中。添加碘化 鉀（332 mg; 2.00 mmol)，且形成之懸浮液於100T：在單一 模式微波爐中照射2小時。懸浮液隨後以二氯甲烷稀釋（} 5 -140- 201041868 mL)且以水洗滌（5 mL)兩次。有機相隨之以硫酸鈉乾燥且 於減壓下濃縮產生所期待之產物（660 mg ; 1.96 mmol)。 在許多情況下，可將實施例2方法修正以製造其他可 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下： 〇
RJ R2 R3 R8
R6 R5 Ο Λ
I 此時，X1、X2、X3、X4、X5及X6係如前文針對本發 明化合物所定義。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8各獨 立選自鹵素、烷基、烷氧基及合氧基。以係爲烷基。在閱 讀本專利後，該方法之適當性（及任何必要之例行修正）的 決定或製造特定中間物通常係技術界人士之技巧。
實施例3 製備4-【4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基卜 丁酸鋰鹽中間物。
Li 4-[4-(4-二氣甲基-苯基）-峨哄-1-基]-丁酸乙醋（660 mg ;1.92 mmol，依實施例2製備）及氫氧化鋰溶於四氫呋喃 (2.8 mL)與水（1.2 mL)之混合物中。形成之混合物在70°C 於單一模式微波爐中照射30分鐘。混合物隨後以乙腈（20 mL)稀釋，濾出所形成之沉澱物且以乙腈潤洗（10 mL)。所 -141 - 201041868 得固體隨後於高度真空下乾燥以產出所期待之產物（584 mg ; 1 . 8 1 mmol) 〇 在許多情況下，可將實施例3方法修正以製造其他可 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下： R1 R2
R1 R2
R4 、 R5 、 R6 、 R7及 R8各獨
L I
Ra
此時，χΐ、x2、x3 明化合物所定義。R1、R2、R 立選自鹵素、烷基、烷氧基及合氧基。以係獨立選自烷基 。^係選自氫、鋰、鈉及鉀。在閱讀本專利後，該方法之 適當性（及任何必要之例行修正）的決定或製造特定中間物 通常係技術界人士之技巧。 實施例4 製備（4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基）-哌 啶-4-基-胺鹽酸鹽中間物。
4·甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基胺（414 mg; 2.00 mmol)、4-合氧基·哌啶-丨_甲酸第三丁酯（400 mg ; 2.00 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（1.27 g; 6·00 mmol)懸浮於 二氯甲烷（10 mL)中，且形成之混合物攪拌2曰。懸浮液隨 -142- 201041868 後以二氯甲烷稀釋（5 0 m L)且以水（3 0 m L)及飽和氯化銨水 溶液（3 χ 3 0 m L)洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥’過濾並於減 壓下濃縮以產出所需之中間物。粗製中間物隨後溶於二氯 甲院（5 mL)，且添加三氟乙酸（2·5 mL)。90分鐘反應時間 之後，混合物於減壓下濃縮且以二氯甲烷（1〇 mL)共同蒸 發兩次。粗製殘留物隨之以4 N鹽酸之二噁烷溶液濕磨（5 mL)直至形成沉澱物。過濾固體且於高度真空下乾燥，產
生所期待之產物的鹽酸鹽（3 54 mg; 1.09 mmol)。 在許多情況下，可將實施例4方法修正以製造其他可 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下：
此時，R1、R2、R3、R4及R5各獨立選自鹵素、氰基、 Ο 烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧 基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基 、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基，其 中該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基 烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基 取代基係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所 取代：鹵素、氰基、院基、院氧基' 鹵院基、鹵院氧基、 烷基硫烷基及鹵烷基硫烷基。Ra、Rb、Re、Rd、Re、Rf、 -143- 201041868 …及Rh各獨立選自齒素、烷基、烷氧基及合氧基。在閱讀 本專利後，該方法之適當性（及任何必要之例行修正）的決 定或製造特定中間物通常係技術界人士之技巧。 實施例5製備1-[4-(4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基 胺基）-哌啶-卜基]-4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁-1 -嗣。
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]-丁酸鋰鹽（16 mg ;0.05 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（18μί ;0.10 mmol)及六氟磷酸四曱基-〇-(1Η-苯並***-1-基）脲 鍮（19 mg; 0.05 mmol)於二甲基甲酿胺及四氫咲喃之2: 1 混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加（4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（16 mg ;0.05 mmol，根據實施例4製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL) 中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌3小時。以二氯甲烷（1 0 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶 液（5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留 物最終藉製備型HP LC純化’以產出純物質形式之所期待 產物（5 mg ; 0.0 1 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之 質量=5 8 9 ;觀察到之質量= 5 8 9 ; HPLC滯留時間二4.83分 鐘。 -144- 201041868 在許多情況下，可將實施例5方法修正以製造其他可 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下： .X4. .X6. /OLi X1〆、X3、X5 丫 Ο
ζ^^ζ1 /X2、，χ4、/X6、.χΐ JL· X1 X3 X5 X7 此情況下，χ1、、X3、X 、χ 、χ 、χ 、χ 、χ 、ζ1、ζ2、ζ3、ζ4及ζ5係如前文針對本發明化合物所定義
。在閱讀本專利後，該方法之適當性（及任何必要之例行 修正）的決定或製造特定中間物通常係技術界人士之技巧 實施例6 製備3-(哌啶-4-基胺基）-苯甲腈鹽酸鹽中 間物"
二（二节亞基丙酮）二銷（33 mg; 0.04 mmol)、2，2’-雙（ 二苯膦基聯萘（67 mg; 0.11 mmol)、第三丁醇鈉 (259 mg; 2.70 mmol)、3-溴苯甲腈（331 mg; 1.80 mmol) 及4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（400 mg; 2.0 mmol)懸浮 於無水甲苯（1 mL)中且混合物於120 °C在單一模式微波爐 中照射2 0分鐘。隨後將混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯 (15 mL)稀釋，過濾且於減壓下濃縮。粗製殘留物隨之於 二氯甲烷（1 5 mL)中稀釋且以矽膠短墊過濾。所期望之產 物以二***（約30 mL)自矽膠墊溶離出來，有機層於減壓 -145- 201041868 下濃縮，產生所期望之中間物。 中間物溶於二氯甲烷與三氟乙酸之1 : 1混合物（10 mL)且攪拌30分鐘。混合物隨後於減壓下濃縮且以二氣甲 烷共蒸發（2x10 mL)。形成之殘留物於二***中稀釋（5 mL)且添加鹽酸於二***中之莫耳溶液（10 mL)。形成沉澱 物，將其過濾且於高度真空下乾燥而產生所期望之產物的 鹽酸鹽（303 mg; 1.28 mmol)。 在許多情況下，可將實施例6方法修正以製造其他可 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下：
此情況下’ Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係如前文針對本發明 化合物所定義’且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中至少一者必需爲 氰基。Rl、R2、R3、R4、r5、r6、…及…各獨立選自鹵素 、院基、院氧基及合氧基。Ra係爲氣。在閱讀本專利後， 該方法之適當性（及任何必要之例行修正）的決定或製造特 定中間物通常係技術界人士之技巧。 實施例7製備3-(1-Μ-丨4-(4·三氟甲基-苯基）-哌哄4 基]-丁醯基}-哌啶_4·基胺基）-苯甲腈。 -146- 201041868
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（120 mg ;0.37 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺 (150μΕ; 0.85 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1H_苯並***_ 1-基）脲鏺（129 mg; 0.34 mmol)於二甲基甲醯胺及四氣呋 喃之2: 1混合物中稀釋（2.5 mL)且形成之溶液攪拌5分鐘 。添加3-(哌啶-4-基胺基）-苯甲腈鹽酸鹽（8〇 mg ; 0.34 mmol，根據實施例6製備）於二甲基甲醯胺（850 μί)中之溶 液，反應隨後在室溫攪拌60分鐘。在以二氯甲烷（10 mL) 稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (5m L)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物 最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所期待產 物（67 mg ; 0.14 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質 量=500;觀察到之質量=500; HPLC滯留時間=4.40分 鐘。 實施例8 製備（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽中間物。
4-胺基-哌啶-1·甲酸第三丁酯（47.8 g; 0.23 mol)、5-氟-2-硝基三氟甲基苯（50·〇 g; 〇·23 mol)及碳酸鉀（99.7 g ;0.69 mol)於二甲基亞楓（600 mL)中之溶液於1〇〇。(：加熱 -147- 201041868 3.5小時。混合物隨後以二氯甲烷稀釋（200 mL)且以飽和 氯化銨水溶液（2x55 mL)且以鹽水（25 mL)洗滌。有機層隨 後以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。所得殘留物隨後 溶於最小體積之二***中，且添加石油醚直至觀察到沉澱 。將沉澱物過濾，以石油醚洗滌（10 mL)且於高度真空下 乾燥產生所期待之產物（75.4 g ; 0.19 mol)。 產物溶於二氯甲烷與三氟乙酸之1 : 1混合物（600 mL) 且形成之溶液於室溫下攪拌，直至觀察到完全轉化。添加 4 N氫氧化鈉水溶液，直至水層之pH達到8至9。分離有機 相，以硫酸鈉乾燥，過瀘並於真空下濃縮。所得之殘留物 於二***（200 mL)中稀釋且添加鹽酸於二***中之莫耳溶 液（1 5 0 mL)。將所得之沉澱物過濾且於高度真空下乾燥產 生所期待之產物的鹽酸鹽（59.0 g; 0.18 mol)。 在許多情況下，可將實施例8方法修正以製造其他可 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下：
此情況下，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係如前文針對本發明 化合物所定義。：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8各獨立 選自鹵素 '烷基、烷氧基及合氧基。Ra係爲氫。在閱讀本 專利後，該方法之適當性（及任何必要之例行修正）的決定 或製造特定中間物通常係技術界人士之技巧。 -148- 201041868 間 實施例9 製備1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4·醇中 物。
苯 ， 08 矽 加 添 取 壓 可 說
4 -羥基哌啶（1〇〇 mg; 0.99 mmol)、4 -溴三氟甲基 (0.167 mL，1.19 mmol)、三（二苄亞基丙酮）二鈀（37 mg 0.04 mmol)及 2- (二環己基膦基）-2-甲基聯苯（29 11^;〇-m m ο 1)以蠢徹底沖洗剛好（1 m L )。添加胺化雙-(三甲基 烷基）-鋰於四氫呋喃（1.9 mL，1.90 mmol)中之莫耳溶液 反應混合物於65 °C加熱。在1 7小時之反應時間後’添 1M鹽酸水溶液（7.5 mL)，混合物攪拌15分鐘，之後藉由 加飽和碳酸氫鈉水溶液加以中和。混合物以乙酸乙酯萃 (2x10 mL)。結合之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並於減 下蒸發，而產生粗製1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-醇。 在許多情況下，可將實施例9方法修正以製造其他 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。 明用一般性流程圖如下：
氧 基 其 烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷 基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧 、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基， -149- 201041868 中該院基、院氧基、院基硫院基'方基、方基氧基、方基 烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基 '雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基 取代基係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所 取代：鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、 烷基硫烷基及鹵烷基硫烷基。Ra、Rb、、Rd、Re、Rf、 Rg及Rh各獨立選自鹵素、烷基、烷氧基及合氧基。在閱讀 本專利後，該方法之適當性（及任何必要之例行修正）的決 定或製造特定中間物通常係技術界人士之技巧。 實施例10 製備[1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基氧 基】-乙酸第三丁酯中間物。 fV〇-n〇°h+Bri v — 〇 將溴化四丁基銨（2 75 mg; 0.85 mmol)添加至粗製ι_ (4_三氟甲基-苯基）-哌啶-4-醇（627 mg，根據實施例9製備） 於甲苯（8 mL)中之溶液中。反應混合物冷卻至〇°c，添加 3 5 %氫氧化鈉水溶液（8 m L )，接著逐滴添加溴乙酸第三丁 酯（7 4 9 m g ; 3 · 8 4 m m ο 1)。隨後使混合物達到室溫，於此 溫度攪拌1 7小時。分層，有機層以水洗滌兩次（4 m L),以 硫酸鈉乾燥，於真空下濃縮且以二氯甲烷共蒸發（2x4 mL) 。粗製物於矽膠上藉快速管柱層析純化（乙酸乙醋：庚太完 2: 8)產生期待之純物質（769 mg; 2.14 mmol)。 在許多情況下，可將實施例1 〇方法修正以製造其他可 -150- 201041868 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下：
X，XV
R
此時，X1、X2、X3、X4、X5及X6係如前文針對本發 明化合物所定義。R係爲烷基。在閱讀本專利後，該方法 之適當性（及任何必要之例行修正）的決定或製造特定中間 物通常係技術界人士之技巧。 實施例1 1 製備[(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基氧基 ]-乙酸中間物。
0 將三氟乙酸（2 mL)添加至[1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4 -基氧基]-乙酸第三丁醋（769 mg; 2.14 mmol，根據實施 例10製備）於二氯甲烷（2 mL)中之溶液中。反應混合物攪 拌至觀察到完全轉化，隨後於減壓下濃縮，且與甲苯共同 蒸發（10 mL)而產生所期望之產物（985 mg, 2.14 mmol)。 實施例丨2製備1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基]-2-[1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基氧基]-乙酮 -151 - 201041868
[1-(4-三氟甲基-苯基）-峨D定基氧基]-乙酸（186 mg ；0.61 mmol，根據實施例1 1製備）、二異丙基乙基胺 (220μί; 1.22 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1Η-苯並***_ 卜基）脲鑰（23 2 mg; 0.61 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋 喃之2 : 1混合物中稀釋（1 8 m L)且形成之溶液攪拌5分鐘。 添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（2 00 mg ; 0.6 1 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（6 mL)中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌3小時。在以二氯 甲烷稀釋後（50 mL)、有機層依序以水（1 5mL)、飽和碳酸 氫鈉水溶液（15mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。 藉由於矽膠上管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇自1〇〇: 〇至 9 5 : 5 )後，單離純物質形式之所期望的產物（2 0 9 m g : 0.3 6 mmol)。使用規程II-E確認結構。計算之質量=5 75 ;觀察 到之質量=5 76 ; HPLC滯留時間=1 1.52分鐘。 實施例13 製備3-μ-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-i_基】· 丙酸鋰鹽中間物。
將4-(4 -三氟甲基苯基）_哌啶鹽酸鹽（797 mg; 3. mmol)及三乙胺（420μί; 3.0 mmol)懸浮於水（1.2 mL)中。 -152 - 201041868 添加丙稀酸甲酯（301 mg; 3.5 mmol)，形成之混合物於單 一模式微波爐中於120 °C照射20分鐘。 添加氫氧化鋰（143 mg; 6.0 mmol)，於1〇〇它施加第 二次照射1 0分鐘。反應以乙腈（1 5 mL)稀釋，過濾沉澱物 且於真空爐中乾燥。得到所期望之產物的鋰鹽（9 0 6 m g ; 2 · 9 5 mm ο 1)。 Ο 實施例Η製備1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基]-3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-1-基】-丙烷-1-酮
3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-1-基]-丙酸鋰鹽（118 mg ;0.3 8 mmol，根據實施例13製備）、二異丙基乙基胺 (137μ[; 0.76 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1Η-苯並***-〇 1-基）脲鐵（145 mg; 0.38 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫咲 喃之2: 1混合物中稀釋（12 mL)且形成之溶液攪拌5分鐘。 添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（1 14 mg ; 0.3 5 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（4 mL)中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌2小時。在以二氯 甲烷稀釋後（50 mL)、有機層依序以水（l5mL)、飽和碳酸 氫鈉水溶液（1 5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。 藉製備型HP LC純化後，最後得到純物質形式之所期望的 產物（103 mg; 0.18 mmol)。使用規程II-A確認結構。計算 -153- 201041868 之質量=572;觀察到之質量=573; HPLC滯留時間=3.62 分鐘。 實施例15 製備4-(3-氯-4-三氟甲基硫烷基-苯基胺 基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯中間物。
3-氯-4-三氟甲基硫烷基-苯基胺（683 mg; 3.00 mmol) 、4-合氧基·哌啶-1-甲酸第三丁酯（598 mg; 3·00 mmol)及 三乙醯氧基硼氫化鈉（1.9 g; 9.00 mmol)懸浮於二氯乙烷 (2 5 mL)且形成之混合物攪拌1日。隨後添加乙酸（0.18 mL) ，反應混合物攪拌另外9日。懸浮液隨後以二氯甲烷稀釋 (10 mL)且以水洗滌（20 mL)。有機相隨後以飽和碳酸水溶 液（1 0 mL)、水（1 0 mL)洗滌，隨後以硫酸鎂乾燥，過濾並 於減壓下濃縮。粗製物藉於矽膠上管柱層析純化（二氯甲 院）產生所期望之產物（580 mg; 1.41 mmol)。 實施例16 製備（3·氯-4-三氟甲基硫烷基-苯基）-哌 啶-4-基-胺鹽酸鹽中間物。
4-(3-氯_4-三氟甲基硫烷基-苯基胺基）-哌啶-1-甲酸第 三丁酯（580 mg; 1.41 mmol，根據實施例15製備）溶於二 -154- 201041868 氯甲烷（8 mL)中，且於攪拌下緩緩添加三氟乙酸（2 mL)。 在60分鐘反應時間後，混合物於減壓下濃縮且以二氯甲烷 共蒸發兩次（10 mL)。粗製殘留物隨後於二噁烷中稀釋（2 mL) ’且於攪拌下添加4N鹽酸二噁烷溶液（3mL)。形成固 體’隨後過濾，且於高度真空下乾燥，產生所期待之產物 的鹽酸鹽（484 mg; 1.40 mmol)。
實施例17製備1-μ-(3-氯-4-三氟甲基硫烷基-苯基胺 基）-哌啶-1-基】_1-[1_(1-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁 -1-
-155- 1 -[1-(1_三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（16 mg :0.05 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（18 μι ;0.10 mmol)及六氟磷酸四甲基-0-(1Η-苯並***-1-基）脲 鑰（19 mg; 0.05 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1 混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加（3-氯-4-三氟甲基硫烷基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（17 mg; 0.05 mmol，根據實施例16製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL) 中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌9 0分鐘。在以二氯甲烷 (10 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水 溶液（5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘 留物最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所期 待產物（5 m g ; 0.0 1 m m ο I)。使用規程I - B確認結構。計算 201041868 之質量=609 ;觀察到之質量=609 ; HPLC滯留時間=4.89 分鐘。 實施例I8 製備5-(4-溴-苯基）-2_甲基-1丑-四唑中間 物。
4 -溴苯基四哩（225 mg; I·0 mmo1)及碳酸鉀（140 mg; 1.0 mmol)溶於二甲基甲醯胺（3 mL)中，於攪拌下逐滴添 加甲基碘（140 mg; 1.〇 mmol)於二甲基甲醯胺（1 mL)中之 溶液。於室溫下歷經2小時反應時間後’添加甲基碘（2 8 mg; 0·2 mmol)，混合物進一步擾泮90分鐘。反應隨後以 水（4 m L)稀釋，濾出沉澱之白色固體且以水潤洗一次。於 高度真空下乾燥後，得到所期望之產物的位向異構物9 5 ’· 5混合物（188 mg; 0.79 mmol)。 實施例I9 製備4-[4-(2 -甲基-1丑-四唑-5-基）-苯基胺 基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯中間物。
三（二苄亞基丙酮）二鈀（30 mg; 0.03 mmol)、2,2'-雙（ 二苯膦基聯萘（62 mg; o.io mmol)、第三丁醇鈉 (240 mg; 2.50 mmol)、5-(4-溴-苯基）-1-甲基-1//-四唑 (4 0 6 m g ; 1 _ 7 0 m m ο 1 ’根據實施例1 8製備）及4 -胺基-哌啶- -156- 201041868 1-甲酸第三丁酯（42 1 mg; 2.1 mmol)懸浮於無水甲苯（7 mL)中，且混合物於12(TC在單一模式微波爐中照射20分 鐘。隨後將混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（15 mL)稀釋 ，過濾且於減壓下濃縮。粗製殘留物最後藉由於矽膠層析 純化（二氯甲烷：甲醇1〇〇 : 0至98 : 2)產生所期待之產物 (401 mg; 1.12 mmol)。
實施例20 製備[4-(2-甲基·1丑-四唑-5-基）-苯基】-哌 啶-4-基·胺鹽酸鹽中間物。
4_[4-(1-甲基-1/f-四唑-5-基）-苯基胺基]-哌啶-1-甲酸 第三丁酯（40 1 mg ; 1 . 1 2 mmol，根據實施例1 9製備）溶於
二氯甲烷（3 mL)中，且於攪拌下緩緩添加三氟乙酸（1 mL) 。在60分鐘反應時間後，混合物於減壓下濃縮且以二氯甲 烷共蒸發兩次（1 〇 mL)。粗製殘留物隨後於二噁烷中稀釋 (2 mL)，且於攪拌下添加4N鹽酸二噁烷溶液（3mL)。過濾 形成之固體且於高度真空下乾燥，產生所期待之產物的鹽 酸鹽（257 mg; 0.87 mmol)。 在許多情況下，可將實施例20方法修正以製造其他可 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下： -157- 201041868
z4〆
此情況下，X8、X9、z1、z2、z3、z4及z5係如前文針 對本發明化合物所定義。在閱讀本專利後，該方法之適當 性（及任何必要之例行修正）的決定或製造特定中間物通常 係技術界人士之技巧。 實施例21製備1-{4_[4-(2-甲基-1好-四唑_5_基）-苯基 胺基】-哌啶-1-基}-4-[4_(4 -三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基卜丁 -1-酮。
£ 4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（16 mg ;0.05 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（18pL ;0.10 mmol)及六氟碟酸四甲基- 〇- (1Η -苯並二哩-1-基）脲 鐵（19 mg; 0.05 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1 混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加[4_ (1-甲基-1H -四唑-5-基）-苯基]-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（16 mg ;0.05 mmol，根據實施例20製備）於一·甲基甲酿胺（0.5 mL)中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌45分鐘。以二氯甲 烷（1 0 m L)稀釋後，有機層依序以水（5 m L)、飽和碳酸氫鈉 水溶液（5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得 殘留物最終藉製備型Η P L C純化’以產出純物質形式之所 -158- 201041868 期待產物（19 mg; 0.03 mmol)。使用規程I-Β確認結構。計 算之質量=55 7 ;觀察到之質量=557 ; HPLC滯留時間= 4.3 6 分鐘。
實施例22 製備3-[4-(4_苄氧基-苯基）-哌哄-1-基卜丙
1-(4 -节氧基，苯基）-哌哄（800 mg; 2.98 mmol)及丙條 酸甲酯（774 mg; 9.00 mmol)於四氫呋喃與水之4: 1混合 物中稀釋（1 .5 mL)。形成之混合物於單一模式微波爐中於 120°C照射20分鐘。 添加氫氧化鋰（290 mg; 12.1 mmol)且混合物於7〇°C 攪拌2小時。反應以乙腈（1 00 mL)稀釋，過濾所得沉澱物 且於真空爐中乾燥。得到所期望之產物的純物質形式之鋰 鹽（585 mg ; 1.69 mmol)。 實施例23製備3-[4_(4-苄氧基-苯基）-哌畊-卜基]-1· [4-(4-硝基_3·三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基】-丙烷-1-酮
-159- 201041868 3-[4-(4-苄氧基-苯基）-哌畊-1-基]-丙酸鋰鹽（134 mg; 0.39 mmol，依實施例22製備）、二異丙基乙基胺（174gL; 0.35 mmol)及六氟磷酸四甲基- 〇-(1Η-苯並***-1-基）脲鑰 (133 mg; 0.35 mmol)於二甲基甲酿胺及四氫肤喃之2: 1 混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加（4-硝基-3 -三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（114 mg ; 0.35 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（O·5 mL)中 之溶液，且反應隨後於室溫攪拌3小時。在以二氯甲烷（1 〇 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶 液（5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留 物最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所期待 產物（6 1 mg ; 0.10 mmol)。使用規程Π-A確認結構。計算 之質量二612;觀察到之質量=612; HP LC滯留時間=3.57 分鐘。 實施例24 製備1-(4-異丁氧基-苯基）·哌哄鹽酸鹽中 間物。
HO
〇
將4 - (4 -羥基-苯基）-哌哄-1 -甲酸第三丁酯（1 . 5 g ; 5,3 9 m m ο 1)於四氫肤喃（5 m L)中之溶液在惰性氛圍下添加至氫 化鈉（6 4 7 m g之6 〇 %於油中懸浮液；1 6.2 m m ο 1)於四氫咲 喃（3 5 m L)中之懸浮液。形成之混合物攪拌5分鐘，添加卜 溴-2-甲基-丙烷（1·1 g; 8.09 mmol)於四氫呋喃（5 mL)中之 -160 - 201041868 溶液。反應於室溫攪拌1 6小時。有機層隨後以飽和氯化銨 水溶液（10 mL)與水（10 mL)洗滌。分離有機層，以硫酸鎂 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。
粗產物溶於二氯甲烷（1 0 mL)中且添加三氟乙酸（1 〇 mL)。在60分鐘反應時間後，混合物於減壓下濃縮且以二 氯甲烷共蒸發兩次（10 mL)。粗製殘留物隨後於二***（4 mL)中稀釋’且於攪拌下添加1M鹽酸二***溶液（10 mL) 。過濾形成之固體且於高度真空下乾燥，產生所期待之產 物的鹽酸鹽（600 mg; 2.22 mmol)。 實施例25 製備3-丨4-(4-異丁氧基-苯基）-哌畊- l-基]-丙酸鋰鹽中間物
U
1-(4 -異丁 氧基-苯基）-哌哄[(800 mg; 3.41 mmol，實 施例24之游離鹼）及丙烯酸甲酯（774 mg; 9.00 mmol)於四 氫呋喃與水之4 : 1混合物（1 · 5 m L)中稀釋。形成之混合物 於單一模式微波爐中於120 °C照射20分鐘。 添加氫氧化鋰（290 mg; 12.1 mmol)且混合物於70°C 攪拌2小時。反應以乙腈（1 〇〇 mL)稀釋，過濾所得沉澱物 且於真空爐中乾燥。得到所期望之產物的純物質形式之鋰 鹽（515 mg; 1.65 mmol)。 在許多情況下，可將實施例2 5方法修正以製造其他可 -161 - 201041868 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下：
R3 Ο
OR R1 此情況下，χΐ、X2、X3、X4、X5及χ6係如前文針對 本發明化合物所定義。R係爲烷基。R1 ' R2、R3各獨立選 自氫、烷基、烯基及羧基（Carboxyclyl)。在閱讀本專利後 ，該方法之適當性（及任何必要之例行修正）的決定或製造 特定中間物通常係技術界人士之技巧。 貫施例26製備3-[4-(4_異丁氧基-本基）-峨哄-1-基J-1-[4-(4-硝基_3_三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基】-丙烷-1- 酮。
3-[4-(4-異丁氧基-苯基）-哌哄-1-基]-丙酸鋰鹽（35 mg ;〇·11 mmol，依實施例25製備）、二異丙基乙基胺（50μΙν ;0.10 mmol)及六氟磷酸四甲基-0-(1Η-苯並***-1-基）脲 鑰（3 8 mg ; 0.1 0 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2 : 1 混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（33 mg; 0.10 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0· 5 mL)中之溶 -162- 201041868 液，且反應隨後於室溫攪拌3小時。在以二氯甲院Π 0 mL) 稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物 最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所期待產 物（30 mg; 0.05 mmol)。使用規程Π-A確認結構。§十算之 質量=578;觀察到之質量=578; HPLC滯留時間=3.54 分鐘。 〇 實施例27 製備4-(4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基 胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯中間物。
4_甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基胺（828 mg; 4.00 mmol)' 4 -合氧基-嚒D定-1-甲酸第三丁酯（876 mg; 4.40
mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（2.52 g; 12.00 mmol)懸浮於 二氯甲烷（18 mL)中，且形成之混合物攪拌1日。懸浮液隨 後以二氯甲烷稀釋（50 mL)且以水（30 mL)及飽和氯化銨水 溶液（3 X 3 0 mL)洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於減 壓下濃縮，以於殘留微量溶劑存在下產出所期待之產物 (1.8 g ; 4.6 mmol) 〇 實施例28 製備4-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基 胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯中間物。 -163- 201041868
4-(4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-甲酸 第三丁酯（1.8 g; 4.6 mmol，依實施例27製備）及3-氯-苯過 苯甲酸（2.09 g 70%wt/wt; 12_1 mmol)溶於預先冷卻之二 氯甲烷（22 mL)中，且形成之混合物於此溫度下攪拌3日。 過濾後，濾液以飽和碳酸鉀水溶液（1 5 mL)洗滌，以硫酸 鎂乾燥且於減壓下濃縮。粗產物隨後藉由於矽膠上管柱層 析純化（二氯甲烷：甲醇1 : 〇至3 : 2)產生所期待之產物 (650 mg ; 1.54 mmol)。 在許多情況下，可將實施例28方法修正以製造其他可 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下：
此情況下，Z2 ' Z3、Z 4及Z5係如前文針對本發明化合 物所定義。Rl ' R2、R3、R4、r5、、r7及r8各獨立選自 鹵素、烷基、烷氧基及合氧基。Ra係獨立選自氫、院基及 鹵烷基。在閱讀本專利後，該方法之適當性（及任何必要 之例行修正）的決定或製造特定中間物通常係技術界人士 之技巧。 實施例29 製備4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄基 -164- 201041868 丁酸鋰鹽中間物。
將三氟乙酸（1 mL)添加至4-(4-甲烷磺醯基_3_三氟甲 基-苯基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（490 mg; 1.16 mmol ，依實施例2 8製備）於二氯甲院（1 m L)中之溶液中，且形 成之溶液於室溫攪拌3 0分鐘。混合物隨後於減壓下濃縮且 以二氯甲烷共蒸發（2 X 1 0 m L)。所得殘留物溶於二噁烷（5 mL)且添加4N鹽酸二噁烷溶液（5 mL)。濾出所形成之沉澱 物，以乙酸乙酯濕磨（5 mL)並過濾。於高度真空下乾燥後 ，單離所期望之產物的鹽酸鹽（390 mg; 1.09 mmol)。 實施例30製備1-丨4-(4_甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基 胺基）-喊淀-1 -基】-丨4-(4-二氣甲基-本基）-峨哄·1-基】-丁·
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-卜基]-丁酸鋰鹽（120 mg ;0.38 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺 (174pL; 1.00 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1Η-苯並***- 1-基）脲鑰（121 mg; 0.28 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫肤 喃之2: 1混合物中稀釋（1.5 mL)且形成之溶液攪拌5分鐘 。添加（4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-哌陡_4_基·胺鹽 酸鹽（103 mg; 0.32 mmol，根據貫施例29製備）於_甲基 -165 - 201041868 甲醯胺（0.5 mL)中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌2小時 。在以二氯甲烷（1 0 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、 飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓 下濃縮。所得殘留物最終藉製備型HP LC純化，以產出純 物質形式之所期待產物（36 mg ; 0.06 mmol)。使用規程I-B 確認結構。計算之質量=621 ;觀察到之質量=621 ; HPLC滯留時間=4.39分鐘。 實施例31 製備4-[4-(4-氟-苯磺醯基）-苯基胺基卜哌
4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（427 mg; 2.13 mmol)、 雙（4-氟苯基）楓（493 mg; 1.94 mmol)及碳酸鉀（1·〇1 g; 7.76 mmol)於二甲基亞颯（5 mL)中之溶液於100°C加熱隔 夜。隨後溫度增高至120°C，混合物於此溫度反應24小時 。反應隨後以二氯甲烷（1 0 0 m L)稀釋、過濾且濾液以1 N鹽 酸水溶液（2x20 mL)與水（2x20 mL)洗滌。有機層以硫酸鎂 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。所得殘留物最後藉由於矽膠 上管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇100: 0(200 mL)且隨後 98: 2(150 mL))產生所期待之產物（653 mg; 1_50 mmol)。 實施例32 製備丨4·(4-氟-苯磺醯基）-苯基]-哌啶_4-基-胺鹽酸鹽中間物 -166- 201041868
4-[4-(4-氟-苯磺醯基）·苯基胺基]-哌啶-1-甲酸第三丁 酯（640 mg ; 1.47 mmol，根據實施例3 1製備）溶於二氯甲 烷與三氟乙酸之1: 1混合物（2 mL)中’且形成之溶液於室 溫攪拌直至觀察到完全轉化（約90分鐘）。於減壓下濃縮之 後，所得殘留物與二氯甲烷共蒸發（2 X 1 0 mL)。粗製殘留 物隨後於乙酸乙酯中稀釋（2 mL)，且於攪拌下添加4N鹽酸 二噁烷溶液（3 mL)。過濾形成之固體且於高度真空下乾燥 ，產生所期待之產物的鹽酸鹽（546 mg ; 1.47 mmol)。 實施例33 製備l-{4-丨4-(4-氟-苯磺醯基）-苯基胺基]-哌啶l-基}-4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-l-基]-丁-l-酮。
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（16 mg ;0.05 mm〇l，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（18pL ;0.10 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(l Η-苯並***-1-基）脲 鑰（19 mg; 0.05 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1 混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加[4-(4-氟-苯磺醯基）-苯基]-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（19 mg; 〇.〇5 mmol，根據實施例32製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之 -167- 201041868 溶液，且反應隨後於室溫攪拌4 5分鐘。以二氯甲烷（10 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶 液（5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留 物最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所期待 產物（1 6 mg ; 0.03 mmol)。使用規程Ι·Β確認結構。計算之 質量=633;觀察到之質量=633; HPLC滯留時間=4.90 分鐘。 實施例34 製備3-[4-(4-第三：Γ基-苯基）-哌哄-1_基]- 丙酸鋰鹽中間物。
ϋ 1-(4-第三歹基-苯基）_哌哄（436 mg; 2_00 mm〇l)及丙 烯酸甲酯（198pL; 2.00 mm〇丨）以水稀釋（16 mL)。形成之 混合物於單一模式微波爐中於i 2 〇 °c照射3 0分鐘。 反應以水稀釋（3_4 mL)，且添加氫氧化鋰（96 mg; 4.0 mmol)。混合物隨後在1 〇〇它於單一模式微波爐中照射i 〇分 鐘兩次。反應以乙腈（50 mL)稀釋，過濾所得沉澱物且於 真空爐中乾:k。得到所期望之產物的純物質形式之鋰鹽 (4 1 0 m g ; 1 . 3 9 m m ο 1) 〇 實施例35製備3_[4_(4_第三了基_苯基）_哌哄-基卜 1-[4-(4-硝基_3_三氟甲基-苯基胺基）_哌啶h基】丙烷-卜 酮。 -168- 201041868 Ο
Ο -Λ
_[4-(4-第三丁基-苯基）-哌畊-ΐ-基]-丙酸鋰鹽（114 mg ;〇·39 mmol，依實施例34製備）、二異丙基乙基胺（174μί ;1.0 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(ιη-苯並***-；l-基）脲 鏺（133 mg ; 0.35 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: Ο
1混合物（1. 5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（1 14 mg ; 0.35 mmol ’根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中 之溶液，且反應隨後於室溫攪拌2小時。以二氯甲烷（1 0 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶 液（2 x5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘 留物最終藉製備型HPLC純化，以產出純物質形式之所期 待產物（18 mg ; 0.05 mmol)。使用規程π-p確認結構。計 算之質量=562 ;觀察到之質量=563 ; HPLC滯留時間= 1 2.1 4 分鐘。 實施例36 製備卜[4·(4-三氟甲基-苄氧基）_苯基]-哌
將4-(4-羥基-苯基）_哌哄-1-甲酸第三丁酯（1.5 g, 5.4 mmol)於無水四氫呋喃（5 mL)中之溶液添加至氫化鈉（431 -169- 201041868 mg, 60%在油中，1〇·8 mmol)於無水四氫咲喃（35 mL)中之 懸浮液中。在1 5分鐘反應時間後，添加1 -溴甲基-4-三氟 甲基-苯（1.9 g, 8.1 mmol)於四氫呋喃（5 mL)中之溶液。反 應於室溫攪拌1 6小時，過濾並於真空下濃縮。所得殘留物 於乙酸乙酯（40 mL)中稀釋，有機層以水洗滌（3x20 mL)， 以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空下濃縮。所得殘留物溶於二 氯甲烷與三氟乙酸之1: 1混合物（30 mL)且攪拌30分鐘。 混合物隨後於真空下濃縮，且於二氯甲烷（30 mL)中共蒸 發。形成之殘留物於二***中稀釋（5 mL)且添加鹽酸於二 ***中之莫耳溶液（1 〇 mL)。濾出所形成之沉澱物，以二 ***洗滌（10 mL)且於真空下乾燥。於微量溶劑存在下單 離鹽酸鹽形式之所期望產物的無色固體。 實施例37 製備3-{4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基）·苯基卜 哌畊-1-基卜丙酸鋰鹽中間物。
卜[4-(4 -三氟甲基-苄氧基）_苯基]_贩畊（277 mg; 0.82 mmol，根據實施例36製備）及丙烯酸甲酯（189 mg; 1.37 mmol)以水（1 · 5 mL)稀釋。形成之混合物於單一模式微波 爐中於120°C照射30分鐘。 反應以水稀釋（2.5 mL)，且添加氫氧化鋰（47 mg ; 0.90 mmol)。混合物隨後在i〇(rC於單—模式微波爐中照 射1 0分鐘兩次。反應以乙腈（2 0 m L)稀釋，過濾所得沉澱 -170- 201041868 物且於真空爐中乾燥。得到所期望之產物的純物質形式之 鋰鹽（163 mg ; 0_40 mmol)。 實施例38 製備4-氟-2-甲氧基-卜硝基-苯中間物
將5 -氟-2-硝基酚（3.14 g; 20 mmol)及碳酸鉀（2_76 g ;20 mmol)置入圓底燒瓶中且以氬沖洗。添加無水二甲基 甲醯胺（60 mL)，之後是硫酸二甲酯（3.8 mL; 40 mmol)。 反應於室溫攪拌2日。隨後添加二氯甲烷（120 mL)與水（60 mL)。水相以二氯甲烷萃取（100 mL)，且結合之有機層以 飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)洗滌三次，以1N鹽酸水溶液 洗滌（50 mL)兩次且以鹽水（50 mL)洗滌。有機層隨後以硫 酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。於二甲基甲醯胺（4.39 g)存在 下單離所期望之產物。 實施例39 製備（3-甲氧基-4-硝基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽中間物。
粗製4-氟-2 -甲氧基-1-硝基-苯（2.10 g; 12.3 mmol， 根據實施例3 8製備）溶於二甲基亞楓（1 5 mL)，添加4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（2.40 g; 12.0 mmol)，接著添加碳酸 鉀（3.31 g; 24_0 mmol)。形成之混合物加熱至l〇(TC且進 -171 - 201041868 行反應1 7小時。隨後使反應達到室溫且以二氯甲烷稀釋 (1 00 mL)。有機層隨後以水（50 mL)、飽和氯化銨水溶液 (5 0 mL)、水（5 0 mL)及鹽水（30 mL)洗滌。有機層以硫酸鎂 乾燥且於減壓下濃縮，產生所需經B 〇c保護之中間物。粗 產物溶於二氯甲烷（2 0 mL)，在劇烈攪拌下緩緩添加三氟 乙酸（1 0 m L)。在1小時反應時間後，反應混合物於減壓下 濃縮且以二氯甲烷共蒸發兩次（每次各20 mL)。所得殘留 物以4 N鹽酸之二噁烷溶液濕磨（2 0 m L)。隨後過濾所形成 之沉澱物且於真空下乾燥，產生所需（3-甲氧基-4-硝基-苯 基）-哌啶-4-基-胺的鹽酸鹽（3.22 g; 11.2 mmol)。 實施例40製備1-丨4-(3-甲氧基-4-硝基-苯基胺基）-哌 啶-1-基卜3-{4-[4-(4_三氟甲基-苄氧基）-苯基卜哌哄-1-基卜 丙院-1 -嗣。
3-{4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]-哌哄- l-基}-丙酸 鋰鹽（160 mg; 0.39 mmol，根據實施例37製備）、二異丙 基乙基胺（134pL; 0.77 mmol)及六氟磷酸四甲基- 苯 並***-1-基）脲鍚（127 mg; 0.39 mmol)於二甲基甲醯胺及 四氫呋喃之2 : 1混合物中稀釋（1 . 5 m L)且形成之溶液攪拌 5分鐘。添加（3 -甲氧基-4 -硝基-苯基）-哌啶-4 -基-胺鹽酸鹽 (100 mg; 0.35 mmol，根據實施例39製備）於二甲基甲醯 -172- 201041868 胺（0.5 mL)中之溶液，且反應於室溫攪拌3小時。以二氯 甲烷（10 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫 鈉水溶液（2 x5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。 所得殘留物最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式 之所期待產物（29.5 mg; 0.05 mmol)。使用規程II-A確認 結構。計算之質量=642 ;觀察到之質量=642 ; HPLC滯 留時間=3.68分鐘。 〇 實施例41 製備1-苄基-4-(4-苯氧基-苯基）-哌啶_4-醇中間物。
將溴化4-苯氧基苯基鎂於四氫呋喃之溶液（30 mL, 15 mmol)導入置於氬氛圍下燒乾之燒瓶中。在以冰浴保持溫 度低於20°C下逐滴添加1-苄基-4-哌啶酮（2.84 g, 15 mmol) 於無水四氫呋喃（1 2 m L)。完成添加之後，使混合物達到 室溫且進一步攪拌2小時。隨後將冰添加至反應混合物， 且添加1N鹽酸直至所形成之沉澱物完全溶解。反應隨後 以二***（100 mL)稀釋且以水洗滌（50 mL)。水層隨後以 二***萃取（2x50 mL)，結合之有機層依序以飽和碳酸氫 鈉水溶液（2x50 mL)及以水（50 mL)洗滌’隨後以硫酸鎂乾 燥，過濾並於真空下濃縮。粗產物隨後矽膠上管柱層析純 化（二氯甲烷且隨後二***）。單離所期望之產物的無色固 體（1.74 g，33%產率）。 -173- 201041868 實施例42 製備4-(4-苯氧基-苯基）-哌啶三氟乙酸酯 中間物。
起始醇（3.47 g, 9·6 mmol，根據實施例41製備）係以三 氟乙酸（6 mL)處理，且形成之混合物於130 °C在單一模式 微波中照射1 5分鐘。混合物於真空下濃縮，所得殘留物以 二***濕磨（2〇 mL)且該溶劑最終於減壓下移除。所單離 之產物（6.6 g)溶於甲醇（3 50 mL)，且添加10%炭上鈀（800 mg)。形成之懸浮液隨後在75 °C於氫壓（4 bar)下反應5小時 。濾除觸媒後，濾液於真空下濃縮。所得殘留物以二*** (5 0 m L)濕磨，過濾沉澱物且最終於真空下乾燥。單離所 期望之產物的淡黃色固體（3.26 g，92 %產率）。 實施例43 製備3-[4_(4-苯氧基-苯基）-哌啶-i_基卜丙 酸鋰鹽中間物。
4-(4-苯氧基-苯基）-哌啶三氟乙酸酯（900 mg ; 3.0 mmol，根據實施例42製備），且丙烯酸甲酯（301 mg; 3.5 mmol)以水稀釋（3.5 mL)。形成之混合物於單一模式微波 爐中於1 2 0 °C照射3 0分鐘。 反應以水稀釋（2.5 mL)，且添加氫氧化鋰（143 mg ; -174- 201041868 6.0 m m ο 1)。混合物隨後在1 〇 〇 °C於單一模式微波爐中照射 10分鐘兩次。反應以乙腈（2〇 mL)稀釋’過濾所得沉澱物 且於真空爐中乾燥。得到所期望之產物的純物質形式之鋰 鹽（8 1 0 mg ; 2.44 mmol)。 〇 實施例44製備4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-哌啶 鹽酸鹽中間物。
4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（2.2 g; 11.0 mmol)、5-氟-2-硝基三氟甲基苯（2.5 g; 11.9 mmol)及碳酸鉀（3.0 g ;22.0 mmol)於二甲基亞硒（25 mL)中之溶液於100°C加熱 隔夜。混合物隨後以二氯甲烷稀釋（200 mL)且以水（25 mL)、飽和氯化銨水溶液（25 mL)及兩次以水（25 mL)洗滌 。隨後過濾有機層且濾液於減壓下蒸發。 產物溶於二氯甲烷與三氟乙酸之1 : 1混合物（16 mL) ，且形成之溶液於室溫攪拌直至觀察到完全轉化（約30分 鐘）。於減壓下濃縮之後，所得殘留物與二氯甲烷共蒸發 (3x30 mL)。粗產物於二***（25 mL)中稀釋且於攪拌下添 加鹽酸於二***中之莫耳溶液（1 5 mL)。最終過濾所得固 體且於高度真空下乾燥，而產生所期望之產物的鹽酸鹽 (1_86 g; 5.7 mmol)。 實施例45製備l-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-哌 -175- 201041868 啶-1-基】-3-【4-(4-苯氧基-苯基）_哌啶-1-基】-丙烷-1-醑。
3-[4-(4 -苯氧基-苯基）-哌啶-1-基]-丙酸鋰鹽（丨15 mg ; 0.36 mmol，根據實施例43製備）、二異丙基乙基胺（124μί ;0.71 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1Η -苯並二哩-1-基）脲 鐵（117 mg; 0.36 mmol)於二甲基甲醯胺及四S呋喃之2: 1混合物中稀釋（1 . 5 mL)且形成之溶液攪拌5分鐘。添加4-(4 -硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-哌啶鹽酸鹽（1〇3 mg; 0.32 mmol，根據實施例44製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之 溶液，反應隨後於室溫攪拌3小時。以二氯甲烷（10 mL)稀 釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物 最終藉製備型HPLC純化，以產出純物質形式之所期待產 物（56 mg; 0.09 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質 量=598;觀察到之質量=598; HP LC滞留時間=5.22分 鐘。 實施例46 製備4_(4_三氟甲基硫烷基-苯基胺基）_哌 啶-1-甲酸第三丁酯中間物。
三（二节亞基丙 銷（23 mg; 〇_〇3 mmol)、2,2，-雙（ 二苯膦基-聯萘（46 mg; 0_07 mmol)、第三丁醇鈉 -176-
201041868 (176 mg; 1.83 mmol)、1-溴-4-三氟甲基硫烷基-苯 mg; 1.22 mmol)及4-胺基-哌π定-1-甲酸第三丁酯（302 1.51 mmol)懸浮於無水甲苯（5 mL)中，且混合物於單 式微波爐中於1 2 0 °C照射2 0分鐘。隨後將混合物冷卻 溫，以乙酸乙酯（15 mL)稀釋、過濾且於減壓下濃縮 製殘留物隨之於二氯甲烷（15 mL)中稀釋且以矽膠短 濾。所期望之產物以二氯甲烷自矽膠墊溶離出來，且 溶離份於減壓下濃縮，產生所期待之產物（220 mg ; mmol)。 實施例47 製備哌啶-4-基-(4-三氟甲基硫烷基 )-胺鹽酸鹽中間物。 (3 14 mg ； 一模 至室 。粗 墊過 相關 0.59 苯基
4-(4-三氟甲基硫烷基-苯基胺基）-哌啶-1-甲酸第 酯（200 mg ; 0.53 mmol，根據實施例46製備）溶於二 烷與三氟乙酸之1: 1混合物（2 mL)且攪拌90分鐘。混 於減壓下濃縮且以二氯甲烷共蒸發（2xl0 mL)。形成 留物於乙酸乙酯中稀釋（5 mL)且添加4N鹽酸二噁烷溶 mL)。得到沉澱物，將其過濾且於高度真空下乾燥’ 所期待之產物的鹽酸鹽（168 mg; 0.53 mmol)。 實施例48製備4-[4-(4-三氟甲基-苯基）_哌畊-1 1-[4-(4-三氟甲基硫烷基-苯基胺基）-哌啶-1-基】-丁-1_ -177- 三丁 氯甲 合物 之殘 液（5 產生 -基]- 酮。 201041868
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（16 mg :0.05 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（18μί ;0.10 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1Η-苯並***-1-基）脲 鑰（19 mg; 0.05 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1 混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加哌 啶-4-基-(4-三氟甲基硫烷基-苯基）-胺鹽酸鹽（16 mg; 0.05 mmol，根據實施例47製備）於二甲基甲醯胺（0.5mL)中之溶 液，反應隨後在室溫攪拌1 〇 5分鐘。以二氯甲烷（1 〇 m L)稀 釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL) 洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物最終藉 製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所期待產物（10 mg ; 〇.〇2 mmol)。使用規程Π-A確認結構。計算之質量二 5 75 ;觀察到之質量=575 ; HPLC滯留時間=3.65 分鐘。 實施例49 製備4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基）-哌 啶-1-甲酸第三丁酯中間物。
4-胺基-哌D定-1-甲酸第三丁醋（400 mg; 2.0 mmol)、2-氯-5-三氟甲基-D比陡（362 mg; 2·〇 mmol)及碳酸鉀（280 mg -178- 201041868 ;2.0 mmol)於二甲基亞颯（3 mL)中之溶液於120°C加熱10 小時。反應隨後冷卻至室溫，添加水（2 0 m L )，藉由添加 1 N鹽酸水溶液將p Η設定於4至5。水層隨後以二氯甲烷萃 取（4x20 mL)，結合之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於減 壓下濃縮。所得殘留物最後藉由於矽膠上管柱層析純化（ 二氯甲烷且隨後二氯甲烷：乙酸乙酯8: 1)產生所期待之 產物（380 mg; 1.10 mmol)。 Ο 實施例5〇 製備哌啶_4_基-(5-三氟甲基-吡啶_2·基）-胺鹽酸鹽中間物。
4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯 (460 mg; 1.33 mmol，根據實施例49製備）溶於二氯甲烷（6 mL)中，且於攪拌下添加三氟乙酸（1 mL)。3〇分鐘反應時 間後，溶液於減壓下濃縮，所得殘留物與二氯甲烷共蒸發 (5 mL)。所單離之產物溶於二噁烷（2 mL)且添加4N鹽酸二 噁烷溶液（3 mL)。濾出形成之沉澱物，以少量二嚼垸快速 潤洗，於高度真空下乾燥，產生所期待之產物的鹽酸鹽 (3 5 2 mg ; 1.25 mmol)。 實施例51製備4-μ-(4-三氟甲基-苯基）-哌拼-1·基卜 1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基）-哌啶-1-基】-丁-卜酮。 -179- 201041868
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（16 mg ；0.05 mmol J 根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（1 8 μί ;0.10 mmol)及六氟憐酸四甲基-〇-(1Η-苯並三D坐-1-基）脲 鐵（19 mg ; 0.05 mmol，根據實施例50製備）於二甲基甲醯 胺及四氫呋喃之2: 1混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液 攪拌5分鐘。添加哌啶基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺鹽 酸鹽（14 mg; 〇.〇5 mmol)於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之溶 液，隨後反應於室溫攪拌150分鐘。以二氯甲烷（1〇 mL)稀 釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL) 洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物最終藉 製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所期待產物（1 4 mg ; 0.03 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量= 544 ;觀察到之質量=544 ; HPLC滯留時間=4.47分鐘。 實施例52 製備4-(4-三氟甲氧基-苯基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯中間物。
三（二苄亞基丙酮）二鈀（3〇 mg; 0.03 mmol)、2,2'-雙（ 二苯膦基）-1，Γ-聯萘（62 mg; 0.1 mmol)、第三丁醇鈉（240 mg; 2.5 mmol)、1-溴-4 -三截甲氧基-苯（410 mg; 1·7 -180- 201041868 mmol)及4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（421 mg; 2.1 mmol) 懸浮於無水甲苯（5 mL)中，且混合物於120 t：在單一模式 微波爐中照射3 0分鐘。隨後將混合物冷卻至室溫，以乙酸 乙酯（15 mL)稀釋’以塞里矽藻土過濾，且於減壓下濃縮 。粗製殘留物隨之於二氯甲烷（1 5 mL)中稀釋且以矽膠短 墊過濾。所期望之產物自矽膠墊溶離出來（二氯甲烷（150 mL)接著二氯甲烷：甲醇98 : 2(1 00 mL))。收集相關溶離
份’集合且於減壓下濃縮，產生所期待之產物（396 mg; 1 . 1 mmo 1)。 實施例53 製備哌啶_4_基-(4-三氟甲氧基·苯基）-胺 鹽酸鹽中間物。
4-(4 -三氟甲氧基-苯基胺基）-哌啶-i_甲酸第三丁酯 (3 8 0 mg ; 1.06 mmol，根據實施例52製備）溶於二氯甲烷 與三氟乙酸之ί: 1混合物（2 mL)中且攪拌90分鐘。混合物 於減壓下濃縮且以二氯甲烷共蒸發（2x10 mL)。形成之殘 留物於乙酸乙酯中稀釋（5 mL)且添加4N鹽酸二嚼院溶液（5 mL)。得到沉澱物’將其過濾且於高度真空下乾燥，產生 所期待之產物的鹽酸鹽（27 5 mg ; 0.93 mmol)。 實施例54製備ι-[4_(4-三氟甲氧基-苯基胺基）-哌啶_ 1-基】-4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]_丁-1_酮。 -181 - 201041868
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）_哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（16 mg ;0.0 5 m m ο 1，根 據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（18 ;0.10 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1Η-苯並***-1-基）脲 鑰（19 mg: 0.05 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1 混合物（1 . 5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加哌 啶-4-基-(4-三氟甲氧基-苯基）-胺鹽酸鹽（15 mg; 〇_〇5 mmol，根據實施例53製備）於二甲基甲醯胺（〇.5mL)中之溶 液，反應隨後在室溫攪拌105分鐘。以二氯甲烷（10 mL)稀 釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL) 洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物最終藉 製備型Η P L C純化，以產出純物質形式之所期待產物（2 3 mg; 0.04 mmol)。使用規程Ι_Β確g忍結構。日十算之質重= 5 5 9 ;觀察到之質量=559 ; HP LC滯留時間=4.78分鐘。 實施例55 製備4_(4_三氟甲基-苄氧基）_哌啶鹽酸鹽 中間物。
在惰性氛圍下’將4 _經基-哌卩定-1 -甲酸第三丁酯（2 g ;9.9 m m ο 1)於四氫呋喃（5 m L)中之溶液添加至氫化鈉 (1 · 1 9 g 6 0 %於油中懸浮液；2 9 · 8 m m ο 1)於四氫呋喃（3 5 " -182- 201041868 m L)中之懸浮液中。1 0分鐘後，添加1 -溴甲基-4 -三氟甲 基-苯（3.6 g; 14.9 mmol)於四氫呋喃（5 mL)中之溶液，形 成之混合物於室溫攪拌1 6小時。有機層隨後以飽和氯化銨 水溶液（10 mL)與水（10 mL)洗滌。分離有機層，以硫酸鎂 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。
粗產物溶於二氯甲烷（10 mL)中且添加三氟乙酸（10 mL)。在3 0分鐘反應時間後，混合物於減壓下濃縮且以二 氯甲烷共蒸發兩次（10 mL)。粗製殘留物隨後於二***（4 mL)中稀釋，且於攪拌下添加1M鹽酸二***溶液（10 mL) 。過濾形成之固體且於高度真空下乾燥，產生所期待之產 物的鹽酸鹽（1.3 g; 4.41 mmol)。 實施例56 製備3·丨4·(4_三氟甲基-苄氧基）-哌啶-1-基卜丙酸鋰鹽中間物》
將4-(4-三氟甲基-苄氧基）-哌啶鹽酸鹽（910 mg; 3.09 mmol，根據實施例55製備）及三乙胺（433μί: 3.09 mmol) 懸浮於水（1·2 mL)中。添加丙烯酸甲酯（310 mg ; 3.6 mmol)，形成之混合物於單一模式微波爐中於120°C照射20 分鐘。 添加氫氧化鋰（148 mg; 6.2 mmol)，於100 °C施加第 二次照射1 〇分鐘。反應以乙腈（1 5 m L)稀釋，過濾沉澱物 且於真空爐中乾燥。得到所期望之產物的鋰鹽（587 mg; -183- 201041868 1 . 74 mmo 1)。 實施例57製備卜M-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基]-3-[4-(4·三氟甲基-苄氧基）-哌啶-1-基]-丙烷-1-酮。
3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基）—哌啶-1·基]-丙酸鋰鹽（13〇 mg ; 0.36 mmol，根據實施例56製備）、二異丙基乙基胺 (87pL; 0.50 mmol)及六氟磷酸四甲基苯並***-1-基）脲鑰（132 mg; 0.35 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃 之2 : 1混合物中稀釋（1 · 5 mL)且形成之溶液攪拌5分鐘。 添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）_哌啶_4_基-胺鹽酸鹽（15 mg ·, 0.05 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌105分鐘。以二氯 甲烷（10 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫 鈉水溶液（5 mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所 得殘留物最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之 所期待產物（96 mg; 0.16 mmol)。使用規程I-B確認結構。 計算之質量=603 ;觀察到之質量=603 ; HPLC滯留時間= 5.0 3 8 分鐘。 實施例58製備3-丨4-(4-苄氧基-苯基）-哌哄-1-基】-1-[4_(4_硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-哌啶-1-基]-丙烷-1-酮。 -184- 201041868
3-[4-(4 -苄氧基-苯基）-哌畊-卜基]-丙酸鋰鹽（34 mg ; 0.10 mmol，依實施例22製備）、二異丙基乙基胺（35 μί; 0.20 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇_(1Η -苯並***-1-基）脲鎩 (38 mg; 0.10 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1混
Ο 合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-哌啶鹽酸鹽（33 mg; 0.10 mmol ，根據實施例44製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之溶液， 反應隨後於室溫攪拌2小時。以二氯甲烷（10 mL)稀釋後， 有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL)洗滌， 以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物最終藉製備型 HP LC純化，以產出純物質形式之所期待產物（19 mg ; 0.03 m m ο 1)。使用規程I - B確認結構。計算之質量=6 1 3 ;觀察 到之質量=613; HPLC滯留時間=4.74分鐘。 實施例59 製備3_丨4_(4-氯-苯基）-哌哄-1-基]-2 -甲 基-丙酸甲酯中間物
CI
1-(4-氯-苯基）-哌哄（3 92 mg; 2.0 mmol)及乙醇鈉（150 mg; 2_21 mmol)溶於乙醇（2 mL)中，於6〇t：在單—模式微 波爐中照射5分鐘。隨後添加2 -甲基-丙烯酸甲醋（4〇〇仏； -185 - 201041868 4.0 mmol)，形成之混合物於100 °C在單一模式微波爐中照 射50分鐘。反應於減壓下濃縮，以乙酸乙酯稀釋（1〇 mL) 且以水萃取（2x5 mL)。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於減 壓下濃縮，產生所期待之產物（586 mg; l_98mmol)。 實施例60 製備3-[4-(4-氯-苯基）-哌哄-1-基】-2-甲 基-丙酸鋰鹽中間物。 0
儿i 3-[4-(4 -氯-苯基）-哌哄-1-基]-2 -甲基-丙酸甲酯（586 mg; 1.98 mmol’根據實施例59製備）及氫氧化鋰（60 mg; 2.50 mmol)懸浮於四氫呋喃（4 mL)與水（1 mL)之混合物中 。形成之混合物在100 °C於單一模式微波爐中照射50分鐘 。混合物隨後以乙腈稀釋直至發生沉澱。隨後過濾形成之 固體且於高度真空下乾燥，產生所期待之產物（238 mg; 0.8 3 mm ο 1) 〇 實施例61製備3_丨4-(4-氯-苯基）-哌哄-1-基】-2-甲基-1-[4_(4_硝基三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基】-丙烷-1- 酮。
3-[4-(4-氯-苯基）-哌哄-1-基]_2 -甲基-丙酸鋰鹽（62 mg ;0.22 mmol’根據實施例60製備）、二異丙基乙基胺 -186- 201041868 (87μΙ>; 0.50 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1H -苯並***-1_ 基）脲鑰（7 6 mg ; 0.20 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之 2: 1混合物中稀釋（1.5 mL)且形成之溶液攪拌5分鐘。添 加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（63 mg ;0.20 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL) 中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌60分鐘。以二氯甲烷 (10 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水 溶液（5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘 留物最終藉製備型HPLC純化，以產出純物質形式之所期 待產物（47 mg ; 0.08 mmol)。使用規程I-A確認結構。計算 之質量=554;觀察到之質量=5 54; HPLC滯留時間=3.45 分鐘。 實施例62 製備3-丨4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基】-2_甲基-丙酸甲酯中間物。
1-(4-三氟甲基-苯基）_哌哄（460 mg; 2.0 mmol)及乙醇 鈉（150 mg; 2.21 mmol)溶於乙醇（2 mL)中，於60 °C在單一 模式微波爐中照射5分鐘。隨後添加2 -甲基-丙嫌酸甲醋 (4〇Ομί; 4·0 mmol)’形成之混合物於1〇〇。〇在單—模式微 波爐中照射5 〇分鐘。反應於減壓下濃縮，以乙酸乙酯稀釋 (10 mL)且以水萃取（2x5 mL)。有機相以硫酸鎂乾燥，過 濾並於減壓下濃縮’產生所期待之產物（623 mg; 189 -187- 201041868 mmol) ° 實施例63 製備3-丨4-(4-三氟甲基-苯基）_哌哄-1-基】-2-甲基-丙酸鋰鹽中間物。
3-[4-(4 -二氟甲基-苯基）-嚒哄-1-基]-2 -甲基-丙酸甲酯 (623 mg; 1.89 mmol’根據實施例62製備）及氫氧化鋰（60 mg; 2.50 mmol)懸浮於四氫呋喃（4 mL)與水（1 mL)之混合 物中。形成之混合物在1 〇 〇 °C於單一模式微波爐中照射5 0 分鐘。混合物隨後以乙腈稀釋直至發生沉澱。隨後過濾形 成之固體且於高度真空下乾燥，產生所期待之產物（465 mg ; 1.44 mmol) 〇 實施例64製備2_甲基- l- [4-(4 -硝基-3-三氟甲基-苯基 胺基）-哌啶-1-基1-3-[4-(4-三氟甲基·苯基）·哌哄-1-基]-丙 烷-1-酮。
3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-卜基]-2-甲基-丙酸鋰鹽 (70 mg ; 0.22 mmol，根據實施例63製備）、二異丙基乙基 胺（87μί; 0.50 mmol)及六氟憐酸四甲基- 〇- (1Η -苯並三〇坐-1-基）脲鏺（76 mg; 0.20 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃 之2 : 1混合物中稀釋（1 . 5 mL)且形成之溶液攪拌5分鐘。 -188- 201041868
添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）_哌陡-4-基-胺鹽酸鹽（63 mg; 0.20 mmol，根據實施例8製備）於一甲基甲驢胺（0.5 niL)中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌60分鐘。以二氯甲 烷（10 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉 水溶液（5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得 殘留物最終藉製備型HP LC純化’以產出純物質形式之所 期待產物（6 4 m g ; 〇 _ 1 1 m m ο 1)。使用規程I - A確認結構。計 算之質量=588;觀察到之質量=588; HPLC滯留時間= 3 . 5 1 分鐘。 實施例65 製備（S)-2-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]-丙烷-卜醇中間物。
1-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄（52_0 g; 221 mmol); (R)_ 3-溴-2-甲基-丙烷-1-醇（36.0 g; 226 mmol)及三乙胺（61.7 mL: 443 mmol)於乙醇（3 50 mL)中之溶液在95°C加熱45小 時。冷卻至室溫後，混合物於減壓下濃縮。所得殘留物以 二氯甲烷稀釋（5〇〇 mL)且有機層以水洗滌（5 00 mL);以鹽 水（5 00 mL)洗滌，且於減壓下移除溶劑。所得之粗製殘留 物自乙醇（200 mL)再結晶，再結晶產物以乙醇（丨〇〇 mL)洗 滌。母液於減壓下濃縮且自乙醇（1 00 mL)結晶。所得之沉 澱物以冷乙醇（50 mL)洗漉。結合之部分於4〇t在3 mbar· -189- 201041868 下乾燥隔夜，以產出鏡像異構純的產物（53.7 g ; 178 mmol)。 實施例66 製備（s)-2-甲基-3-μ-(4-三氟甲基-苯基 哌哄-1-基]-丙醛中間物。
)- 2 Μ草醯二氯於二氯甲烷中之溶液（4.96 mL; 13.2 mmol)以二氯甲烷稀釋（35 mL);冷卻至-70 。(：且添加二 甲基亞颯（0.94 mL; 13.2 mmol)。形成之混合物攪拌20分 鐘。容許溫度達到-6 0 ° C且以5分鐘時間添加（^) - 2 -甲基- 3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丙烷-1-醇（2.0 g; 6.6 mmol，根據實施例65製備）於二氯甲院（20 mL)中之溶液。 形成之混合物於-6 0 °C攪拌2小時，之後添加三乙胺（4.6 1 m L ; 3 3 · 1 m m ο 1)。1 0分鐘反應時間後，使反應混合物緩緩 達到室溫。反應以水（100 mL)處理，分離有機層，以水洗 滌（2x100 mL)且濃縮產生所期待之產物（1.99 g ; 6 6 m m ο 1)。粗產物不進一步純化地使用於後續步驟。 在許多情況下，可將實施例6 6方法修正以製造其他可 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。_ 明用一般性流程圖如下：
/X2、〆、< X1 X3 X5
OH X4、X5、X6係如前文針 -190- 此情況下’ X1、X2、X3 201041868 本發明化合物所定義。在閱讀本專利後，該方法之適當性 (及任何必要之例行修正）的決定或製造特定中間物通常係 技術界人士之技巧。 實施例67製備（S)-2-甲基-3-[4-(4-三氟甲基·苯基）_ 哌哄-1-基]-丙酸中間物。
(S)-2-甲基- 3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丙醛 (1.99 g ; 6.6 mmol，根據實施例66製備）懸浮於第三歹麒 (48 mL)與水（12 mL)之混合物中；添加磷酸二氫鈉（1.59 g ;13.3 mmol)及 2 -甲基-丁嫌（13.94 g; 199 mmol)，形成之 混合物攪拌至得到溶液。添加亞氯酸鈉（1.12 g ; 9.9 mmol)，且反應於室溫攪拌一小時。濾出所形成之沉澱物 ，以水洗滌且於40 °C在3 mbar下乾燥。將飽和氯化銨水溶 Ο 液（5〇 mL)添加至濾液，此濾液隨後以二氯甲烷萃取（2x50 mL)。結合之有機層以鹽水洗滌（50 mL)且於減壓下濃縮。 所得殘留物於4CTC在3 mbar下乾燥。得到鏡像異構純之產 物的無色固體（1.3 g; 4.1 mmol)。 在許多情況下，可將實施例67方法修正以製造其他可 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下：
/X6、/OM
T -191 - 201041868 此情況下’ χΐ、X2、X3、X4、χ5、χ6係如前文針對 本發明化合物所定義。Μ係選自氫、鋰及鉀。 實施例68製備（S)-2·甲基-1-μ-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-卜基]-3-【4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基 ]-丙院-1 -酮。
將六氟磷酸四甲基- 〇- (1Η-苯並***-卜基）脲鑰（8.74 g ;22.6 mmol)添加至（5)-2-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丙酸（13,〇 g; 41.1 mmol，根據實施例67製備） 於二氯甲烷（540 mL)與二甲基亞颯（1〇 mL)之混合物中的 溶液中。攪拌1 〇分鐘後，添加（4 -硝基-3 -三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺（1 1.32 g ; 39.1 mmol，實施例8之游離鹼）及 二異丙基乙基胺（15.15 g; 39.1 mmol)，混合物於室溫攪 拌1 6小時。反應混合物隨後於減壓下濃縮且溶於二氯甲烷 (250 mL)。有機相以水（2 x500 mL)、飽和碳酸鉀水溶液 (25 0 mL)洗滌且以鹽水（25 0 mL)洗滌，之後以硫酸鈉乾燥 ，且於減壓下移除溶劑。所得殘留物隨後於乙酸乙酯中稀 釋（250 mL)、有機相以水洗滌（2 x 1 5 00 mL)以硫酸鈉乾燥 ，過濾並於減壓下濃縮。粗產物係於矽膠上管柱層析加以 純化（乙酸乙酯：丙酮1 : 〇且隨後9 : 1 )。將相關溶離份 濃縮後，產物溶於熱甲醇（800 mL)且溶液於真空下濃縮。 所得固體最終於40 °C在3 mbar下乾燥’產生所期待之產物 -192- 201041868 (15.56 g; 26.5 mmol)。使用規程I-Β確認結構。計算之質 量=58 8 ;觀察到之質量=588 ; HPLC滯留時間=5.03分 鐘0 實施例69 製備4-(4-甲基-5-硝基-吡啶_2_基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯中間物。
4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（440 mg; 2.2 mmol)、 三乙胺（420gL; 3.0 mmol)及2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶（346 mg ; 2.0 mmol)之混合物於120°C在單一模式微波爐中照射 1 0小時。混合物隨後冷卻至室溫，添加水（5 mL)，藉由添 加1N鹽酸水溶液將pH調至4至5。以二氯甲院萃取（2x10 mL)之後，結合之有機層以硫酸鎂乾燥’過濾並於減壓下 移除溶劑。所得殘留物最後藉由於矽膠上管柱層析純化（ 二氯甲烷：乙酸乙酯1: 〇; 12: 1; 2: 1)產生所期待之產 物（480 mg ; 1.43 mmol)。 實施例70 製備（4-甲基-5-硝基·吡啶·2_基）-哌啶·4-基-胺鹽酸鹽中間物。
在攪拌下，將三氟乙酸（1 mL)添加至4-(4-甲基-5-硝 -193- 201041868 基-吡啶-2 -基胺基）-哌啶-1 -甲酸第三丁酯（1 7 0 m g ; 0.5 1 mmol，根據實施例69製備）於二氯甲烷（5 mL)中之溶液中 ，形成之混合物於室溫攪拌3 〇分鐘。混合物隨後於減壓下 濃縮且以二氯甲烷共蒸發（2 X 1 〇 mL)。所得殘留物於二噁 烷（3 mL)中稀釋且添加4N鹽酸二噁烷溶液（3 mL)。濾出所 形成之沉澱物，以小體積丙酮濕磨且於高度真空下乾燥， 產生所期待之產物的鹽酸鹽（120 mg; 〇·44 mmol)。 實施例71製備l-[4-(4 -甲基-5_硝基-卩比陡-2-基胺基）-峨陡-1-基】-4-[4-(4-二氣甲基-苯基）-脈哄-1-基]-丁 -1-爾。
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（122 mg ;0.39 mmol，根據實施例3製備）、一異丙基乙基胺 (Ι75μί; 1.0 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1Η-苯並***-1- 基）脲鑰（133 mg; 0.35 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃 之2 : 1混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。 添加（4 -甲基-5 -硝基-吡啶-2 -基）-哌啶·4 -基-胺鹽酸鹽（9 5 mg; 0.35 mmol， 根據實施例70製備）於二甲基甲醯胺（0.5 m L)中之溶液，且反應隨後於室溫攪泮3小時。以二氯甲 烷（1 0 m L)稀釋後，有機層依序以水（5 m L)、飽和碳酸氫鈉 水溶液（3 X 5 m L)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所 得殘留物最終藉製備型HP LC純化’以產出純物質形式之 -194- 201041868 所期待產物（33 mg ; 0.06 mmol)。使用規程II-A確認結構 。計算之質量=53 5 ;觀察到之質量=53 5 ; HPLC滞留時 間=3 · 2 9 分鐘。
實施例72 製備1-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4_基胺鹽酸鹽中間物。
哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯（400 mg; 2.0 mmol)、 5 -氟-2-硝基二氟甲基苯（418 g; 2.0 mmol)及碳酸狎（1.11 g; 8.0 mmol)於二甲基亞颯（5 mL)中之溶液於100°C加熱5 小時。使混合物達到室溫，以乙酸乙酯（50 mL)稀釋並過 濾。爐液以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 1 〇 m L)且以水（1 0 m L) 洗滌。有機層隨後以硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發產生所期 待之產物（797 mg ; 2.0 mmol卜
所得[1-(4·硝基-3-三氟甲基-苯基）_哌啶-4-基]-胺基甲 酸第三丁酯（797 mg; 2.0 mmol)溶於二氯甲烷與三氟乙酸 之2 : 1混合物（5 mL)中，且形成之溶液於室溫攪拌1小時 。於減壓下濃縮之後’所得殘留物與二氯甲烷共蒸發 (2xl〇 mL) ’隨後溶於二***（2 mL)中，且添加於二*** 中之鹽酸母液（5 mL)。所形成之沉澱物於乙酸乙酯（5 中濕磨，過濾且於高度真空下乾燥，產生所期望之產物的 鹽酸鹽（624mg; 1.6mmol)。 -195- 201041868 實施例73製備iV-n-(4-硝基-3_三氟甲基-苯基）·哌啶-4_基】-4-[4-(4_三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁醯胺。
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1—基]-丁酸鋰鹽（16 mg ;0.05 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（17μί ;0.1 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(ιη-苯並***-1-基）脲 鑰（19 mg; 0.05 mm〇l)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1 混合物（1 _ 5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加1 -(4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基胺鹽酸鹽（16 mg; 0.05 mmol，根據實施例72製備）於二甲基甲醯胺（0·5 mL) 中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌90分鐘。以二氯甲烷 (10 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水 溶液（3 x5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得 殘留物最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所 期待產物（27 mg ; 〇.〇5 mmol)。使用規程I-B確認結構。計 算之質量=588;觀察到之質量=588; HPLC滯留時間= 5 · 0 9 分鐘。 實施例74 製備4-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁醯基胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯中間物》 -196- 201041868
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]-丁酸鋰鹽（42 5 mg ;1.32 mmol，根據實施例3製備）及六氟磷酸四甲基-〇-(1H-苯並***-1-基）脲鑰（5 00 mg; 1.32 mmol)於二甲基甲 醯胺及四氫呋喃之5 : 1混合物中稀釋（6 mL)且形成之溶液 攪拌5分鐘。添加4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（264 mg ; 1.32 mmol，實施例73之游離鹼）及二異丙基乙基胺（460pL ;2.64 mmol)，且反應隨後於室溫攪拌90分鐘。以乙酸乙 酯（3 0 mL)稀釋後，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 (3x10 mL)，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮產生所期待之 產物（660 mg ; 1.32 mmol)。 實施例75 製備iV-哌啶-4-基- 4_[4-(4-三氟甲基-苯基 )-哌哄-1-基】-丁醯胺中間物。
G 將三氧乙酸（1 mL)添加至4·{4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁醯基胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯（660 mg ; 1.32 mmol，根據實施例74製備）於二氯甲烷（4 mL)中之溶 液中，且形成之混合物於室溫攪拌。在3小時反應時間後 ，藉由添加碳酸鉀中和過量酸，過濾混合物’濾液於減壓 下濃縮。所得殘留物於乙酸乙酯中稀釋（2〇 mL)且有機相 -197- 201041868 以水萃取（2x10 mL)。結合之水相以一氯甲院（10 mL)及一 ***（1 〇 mL)萃取。結合之有機層以硫酸鎂乾燥，且於減 壓下移除溶劑，產生所期待之產物（417 mg; 1.05 mmol) 實施例76製備4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]_ #-[ 1-(4-三氟甲基硫烷基-苯基）-哌啶-4-基】-丁醯胺。
三（二苄亞基丙酮）二鈀（13 mg; 0.01 mmol)、2,2’-雙（ 二苯膦基）-1,1，-聯萘（26 mg; 0.04 mmol)、第三丁醇鈉 (120 mg; 1.20 mmol)、1-溴-4 -二氟甲基硫院基-苯（160 mg; 0.62 mmol)及 iV -脈 Π定-4-基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁醯胺（300 mg; 0.75 mmol，根據實施例75製 備）懸浮於無水甲苯（10 mL)中，混合物於120 °C在單一模 式微波爐中照射90分鐘。隨後將混合物冷卻至室溫’以乙 酸乙酯（50 mL)稀釋，過濾且濾液於減壓下濃縮。粗製殘 留物隨後於矽膠上藉管柱層析純化（二氯甲烷：異丙醇 9 :1)產生所期待之產物（155 mg; 0.27 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量=5 75 ;觀察到之質量=5 75 ; HPLC滯留時間=5.26分鐘。 實施例77 製備3 -合氧基_3·丨4-(4_三氟甲基-苯基）- -198- 201041868 哌哄-1-基ι-丙酸鋰鹽中間物。
1-(4-三氟甲基苯基）_哌哄（576 mg; 2.5 mmol)及三乙 胺（3 4 8 μ L ; 2.5 m m ο 1)溶於無水四氫呋喃（5 m L)中且緩緩 添加氯羰基-乙酸甲酯（3 5 5 mg ; 2.6 m m ο 1)。形成之混合物 () 於室溫攪拌3 〇分鐘，以達到浸提物之完全轉化。反應隨後 於減壓下濃縮，所得殘留物與二氯甲烷共蒸發（2x5 mL)。 粗產物隨後溶於四氫呋喃（3.5 mL)與水（1.5 mL)之混 合物中’添加氫氧化鋰（120 mg; 5 mmol)。形成之混合物 於40 °C加熱15分鐘，並冷卻至室溫。以乙腈（30 mL)稀釋 之後，形成沉澱物，將其過濾且於高度真空下乾燥，產生 所期待之產物之鋰鹽（514 mg; 1.6 mmol)。 在許多情況下，可將實施例77方法修正以製造其他可 Ο 用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。說 明用一般性流程圖如下 X1〆
.H
R 此情況下，X1、X2、X3、X4、X5及X6係如前文針對 本發明化合物所定義。R係爲烷基。在閱讀本專利後，該 方法之適當性（及任何必要之例行修正）的決定或製造特定 中間物通常係技術界人士之技巧。 199· 201041868 實施例78製備l-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）_ 哌啶-1-基]-3 -【4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丙烷-1，3· —酮。
3-合氧基- 3-[4-(4-三氟甲基-苯基）·哌哄-1-基]-丙酸鋰 鹽（633 mg; 1.97 mmol，根據實施例77製備）、一異丙基 乙基胺（685μί; 3.93 mmol)及六氣憐酸四甲基_〇-(1Η -本並 ***-1-基）脲鑰（670 mg; 1.77 mmol)於二甲基甲醯胺及四 氫呋喃之2 : 1混合物中稀釋（7 · 5 m L)且形成之溶液攪拌5 分鐘。添加（4-甲基-5-硝基-吡啶-2-基）-哌啶_4_基-胺鹽酸 鹽（5 76 mg ; 1.77 mmol ,根據實施例8製備）於二甲基甲醯 胺（2· 5 mL)中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌3小時。以 二氯甲烷（50 mL)稀釋後，有機層依序以水（25mL)、飽和 碳酸氫鈉水溶液（3x25mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下 濃縮。所得殘留物最終藉製備型HPLC純化，以產出純物 質形式之所期待產物（3 8 2 mg ; 0.65 mmol)。使用規程I-B 確認結構。計算之質量=5 8 8 ;觀察到之質量=5 8 8 ; HPLC滯留時間=5,57分鐘。 實施例79製備1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-哌 啶-1-基】-4-μ-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基】-丁 -1-酮。 201041868
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（18 mg ;0.05 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（i9pL :0.11 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1Η-苯並***-1-基）脲 鑰（2 1 mg; 0.0 5 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1 混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-哌啶鹽酸鹽（18 mg; 0.05 mmol，根據實施例44製備）於二甲基甲醯胺（〇·5 mL)中之 溶液，反應隨後於室溫攪拌3小時。以二氯甲烷（1〇 mL)稀 釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物 最終藉製備型HPLC純化，以產出純物質形式之所期待產 物（20 mg ; 0.03 mmol)。使用規程Ι-C確認結構。計算之質 量=589;觀察到之質量=589; HPLC滯留時間=3.08分 鐘。 實施例80 製備哌啶_4_基-(3-三氟甲基-苯基）-胺鹽 酸鹽中間物。
4-合氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（500 mg; 2.51 mmol) 、3 -三氟甲基-苯基胺（404 mg; 2.51 mmol)及三乙醯氧基 -201 - 201041868 硼氫化鈉（1.59 g; 7_53 mmol)懸浮於二氯乙烷（25 mL)中 。在室溫下經1日反應時間後，混合物以二氯甲烷稀釋 (100 mL)且有機層以飽和氯化銨水溶液洗滌（2x50 mL)與 水（3x50 mL)，隨後以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得 殘留物以冷二***濕磨（1 〇 mL)直至觀察到沉澱。過濾沉 澱物且於真空下乾燥。 粗產物溶於二氯甲烷（5 mL)，在劇烈攪拌下逐滴添加 三氟乙酸（5 m L)。3 0分鐘反應時間後，混合物於減壓下濃 縮且以二氯甲院共蒸發（2 X 1 0 m L )。所得殘留物隨後溶於 一乙_(5 mL)，且添加鹽酸之莫耳分率，鹽酸於十加二乙 醚（5 mL)。濾出所形成之沉澱物，且於高度真空下乾燥， 產生所期待之產物的鹽酸鹽（2 8 9 mg ; 1.03 mmol)。 實施例81製備1-[1-(3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶“· 基】_1_丨1-(1-三氟甲基-苯基）-哌哄-；!_基卜丁 - 酮。
1 ·[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-卜基卜丁酸鋰鹽（26 mg ;0.08 mmo卜根據實施例3製備）' 二異丙基乙基胺（26以 ;0.15 mm〇l)及六氟磷酸四甲基_〇-(1H_苯並***基）脲 鑰（28 mg; 〇·〇8 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: i 混合物（1 · 5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加哌 陡-4-基-(3-三氟甲基-苯基）-胺鹽酸鹽（2i mg; 〇,〇8 mm〇1 -202- 201041868 ，根據實施例80製備）於二甲基甲醯胺（〇.5mL)中之溶液， 反應隨後在室溫攪拌4小時。以二氯甲烷（1 0 m L)稀釋後’ 有機層依序以水（5 m L )、飽和碳酸氫鈉水溶液（3 x 5 m L)洗滌 ，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物最終藉製備 型Η P L C純化，以產出純物質形式之所期待產物（1 4 m g ; 0.03 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量=543; 觀察到之質量=543 ; HPLC滯留時間=5.20分鐘。 〇 實施例82 製備4-(哌啶-4-基胺基）-苯甲腈鹽酸鹽中 間物。
4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（300 mg; 1.50 mmol)、 4-氟-苯甲腈（480 mg; 3.96 mmol)及碳酸鉀（415 mg; 3.0 mmol)溶於二甲基亞颯（5 mL)中’且形成之混合物於12〇它 加熱4小時。冷卻至室溫後，反應以二氯甲烷稀釋（4〇 mL) 且有機相以飽和碳酸水溶液（2 X 1 5 m L )、飽和氯化銨水溶 液（2x15 mL)及水（2x15 mL)洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥， 過濾並於減壓下濃縮。粗製殘留物自冷二***沉殿（1 〇 mL)，產生所期望之中間物。 粗產物溶於二氯甲烷（5 mL)，在劇烈攪拌下逐滴添加 三氟乙酸（5 mL)。3 0分鐘反應時間後，混合物於減壓下濃 縮且以二氯甲烷共蒸發（2 X 1 0 m L)。所得殘留物隨後溶於 一***（5 mL)’且添加鹽酸之莫耳分率，鹽酸於十加二乙 醚（5 mL)。爐出所形成之沉殿物，且於高度直空下乾燥， -203- 201041868 產生所期待之產物的鹽酸鹽（154mg; 0.65mmol)。 實施例83製備二氟甲基-苯基）_峨阱_1_ 基】-丁醯基}-哌啶_4·基胺基）_苯甲腈。
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）·哌畊-1-基]-丁酸鋰鹽（26 mg ;0.08 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（26PL ;0.15 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇·(1Η-苯並***-1-基）脲 鑰（28 mg; 0.08 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1 混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加4-( 呢陡-4-基胺基）-苯甲腈鹽酸鹽（18 mg; 0.08 mmol’根據 實施例8 2製備）於二甲基甲醯胺（〇 · 5 m L)中之溶液’反應隨 後在室溫攪拌4小時。以二氯甲烷（1〇 mL)稀釋後，有機層 依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（3x5mL)洗滌，以硫 酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物最終藉製備型 HPLC純化，以產出純物質形式之所期待產物（21 mg ; 0.04 mmol)。使用規程I_B確認結構。計算之質量=500 ;觀察 到之質量=500 ; HPLC滯留時間=4.90分鐘。 實施例84 製備（4-氯-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4_基_ 胺鹽酸鹽中間物。 -204- 201041868
4-合氧基-哌啶-1·甲酸第三丁酯（797 mg; 4.0 mmol) 、4-氯-3-三氟甲基-苯基胺（782 mg; 4.0 mmol)及三乙醯 氧基硼氫化鈉（2.54 g; 12.0 mmol)懸浮於二氯乙烷（2〇 mL)中。於室溫下8日反應時間後，混合物以二氯甲烷稀 釋（20 mL)，添加水（20 mL)，且水相pH藉添加1N鹽酸水溶 液而設定於4。有機層以水（2x10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌 ，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物藉由於矽膠 管柱層析而純化（二氯甲烷：甲醇1 : 0且隨後9 5 : 5 )，產 生所期望之中間產物。
產物溶於二氯甲烷（5 mL) ’在劇烈攪拌下逐滴添加三 氟乙酸（5 mL)。30分鐘反應時間後，混合物於減壓下濃縮 且以二氯甲烷共蒸發（2x10 mL)。所得殘留物隨後溶於二 乙酸（5 mL)，且添加鹽酸之旲耳分率，鹽酸於十加二*** (5 mL)。爐出所形成之丨几殿物’且於高度真空下乾燥，產 生所期待之產物的鹽酸鹽（316mg; 1 Qmm(>1)。 實施例85製備1-【4-(4-氯-3-三氟甲基_苯基胺基）_哌 啶-1-基]-4-μ-(4-三氟甲基-苯基μ哌阱^基】丁 酮。
4-[4_(4-三氟甲基-苯基）-哌哄 -基]-丁酸鋰鹽（40 mg -205 - 201041868 ;0.12 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（45 μι ;0.26 mmol)及六氟碟酸四甲基- 〇- (1Η -苯並三π坐-1-基）脲 鎗（48 mg; 0.12 mmol)於二甲基甲酿胺及四氫呋喃之2: 1 混合物中稀釋（1.5 mL)且形成之溶液攪拌5分鐘。添加（4-氯-3-三氟甲基-苯基）-哌卩定-4-基-胺鹽酸鹽（35 mg; 0.11 mmol，根據實施例84製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之 溶液，且反應隨後於室溫攪拌4小時。以二氯甲烷（10 mL) 稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 5 m L)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物 最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所期待產 物（4 4 m g ; 0.0 8 m m ο 1)。使用規程I - B確認結構。計算之質 量=5 7 7 ;觀察到之質量=5 77 : HPLC滯留時間=5.38分 鐘。 實施例86製備1-[4-(4 -硝基-3·三氟甲基-苯氧基）-峨 啶-1-基】-3-{4-丨4-(4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]-哌哄-l-基}-丙院-l-爾β
3-{4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]-哌哄- l-基}-丙酸 鋰鹽（41 mg; 〇.1〇 mm〇i，根據實施例37製備）、二異丙基 乙基胺（35μί; 〇.2〇 mm〇l)及六氟磷酸四甲基- -苯並 ***-1-基）脲鎗（38 mg; 0.10 mmol)於二甲基甲醯胺及四 氫呋喃之2 : 1混合物中稀釋（1 . 5 m L)且形成之溶液攪拌5 -206- 201041868 分鐘。添加4-(4-硝基-3 ·三氟甲基-苯氧基）-哌啶鹽酸鹽（36 mg; 0.11 mmol，根據實施例44製備）於二甲基甲醯胺（〇.5
mL)中之溶液，反應隨後於室溫攪拌4小時。以二氯甲烷 (10 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水 溶液（3 x5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得 殘留物最終藉製備型HPLC純化，以產出純物質形式之所 期待產物（19 mg ; 0.03 mmol)。使用規程I-B確認結構。計 算之質量=79 5 ;觀察到之質量=681 ; HPLC滯留時間= 4.9 0分鐘。 實施例87製備1·[4-(3 -甲氧基-4-硝基-苯氧基）-峨陡-1-基]-3-{4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]-哌畊-1-基卜丙 烷-1-酮。
3-{4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]-哌哄-1-基卜丙酸 鋰鹽（41 mg; 0.10 mmol，根據實施例37製備）、二異丙基 乙基胺（35μί; 0.20 mmol)及六氟磷酸四甲基-0-(lH-苯並 ***-1-基）脲鐵（38 mg; 0.10 mmol)於二甲基甲醯胺及四 氫呋喃之2 : 1混合物中稀釋U·5 mL)且形成之溶液攪拌5 分鐘。添加4-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基）-哌啶鹽酸鹽（32 mg; 0.11 mmol)於二甲基甲醯胺（〇·5 mL)中之溶液’隨後 反應於室溫攪拌4小時。以二氯甲烷（1〇 mL)稀釋後’有機 層依序以水（5 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 5 mL)洗滌’以 -207- 201041868 硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮°所得=殘留物最終藉製備型 H PLC純化，以產出純物質形式之所期待產物（1 7 mg ; 0.03 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量=643 ;觀察 到之質量=643 ; HPLC滯留時間=4.66分鐘。 實施例88製備1-【4-(4·硝基三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基]-3-[4-(4-三氟甲基-苯基）_哌哄-1-基卜丙烷-1-酮
3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丙酸鋰鹽（33 mg ;0.1 1 mmol，根據實施例13製備）、二異丙基乙基胺 (37μί; 0.22 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1Η-苯並***-1-基）脲鑰（36 mg; 0.10 mmol)於一甲基甲酿胺及四氫呋喃之 2 : 1混合物（1 . 5 mL)中扁釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添 加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（33 mg ;0.10 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL) 中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌4小時。以二氯甲烷（1 〇 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶 液（3 x5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘 留物最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所期 待產物（3 4 m g ; 0 _ 0 6 m m ο 1)。使用規程Π - F確認結構。§十 算之質量=5 74 ;觀察到之質量=5 75 ; HP LC滯留時間= 1 1.4 7 分鐘。 -208- 201041868 實施例89製備ι·[4-(4_硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基】-4-[4·(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基】-丁-1-酮。
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（16 mg ;0.05 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（25μί ;0.15 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇-(1Η-苯並***-卜基）脲 鎗（1 9 mg； 0.05 mmo 1)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1 混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（16 mg; 0.05 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之溶 液，且反應隨後於室溫攪拌2小時。以二氯甲烷（10 mL)稀 釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物 最終藉製備型HPLC純化，以產出純物質形式之所期待產 物（19 mg ; 0.03 mmol)。使用規程Ι-C確認結構。計算之質 量=588;觀察到之質量=588; HPLC滯留時間=3.03分 鐘。 實施例90製備4-[4-(4-第三；Γ基·苯基）-哌哄-1-基】-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基卜丁 -1-酮 -209- 201041868
0^1
4-[4-(4-第三丁基-苯基）_哌哄-基卜丁酸鋰鹽（15 mg ;〇·〇5 mmol，根據實施例167製備）、二異丙基乙基胺 (25μί; 0·15 mm〇l)及六氟磷酸四甲基-〇_(1Η·苯並***-基）脲鐵（19 mg ; 0.05 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之 2 : 1混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添 加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）_哌啶-4-基·胺鹽酸鹽（16 mg ;〇_〇5 mmol ’根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL) 中之溶液’且反應隨後於室溫攪拌2小時。以二氯甲烷（1 0 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶 液（3x5 mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘 留物最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所期 待產物（16 mg ; 0.03 mmol)。使用規程Ι-C確認結構。計算 之質量=5 76 ;觀察到之質量=5 76 ; HPLC滯留時間=3 · 1 6 分鐘。 實施例91製備1-[4-(4·硝基_3_三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基卜3_{4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]•哌讲_卜基 } •丙院-1 -萌。
3-{4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]-哌哄-1_基}_丙酸 -210- 201041868
鋰鹽（134 mg; 0.32 mmol，根據實施例13製備）、二異丙 基乙基胺（174μΙ>; 1_〇 mmol)及六氟磷酸四甲基- 〇- (1Η -苯 並三B坐-1_基）脲銷（133 mg; 0_35 mmol)於二甲基甲醋胺及 四氫呋喃之2 : 1混合物（1 · 5 m L)中稀釋且形成之溶液攪拌 5分鐘。添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸 鹽（114 mg; 0.30 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯 胺（0.5 mL)中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌2小時。以 二氯甲烷（10 mL)稀釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳 酸氫鈉水溶液（3x5 mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃 縮。所得殘留物最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質 形式之所期待產物（34 mg ; 0.05 mmol)。使用規程Π-A確 認結構。計算之質量=68 0 ;觀察到之質量=680 ; HPLC 滯留時間=3 . 8 4分鐘。 實施例92製備4-(1-{2-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-Q 哌畊-1-基]-丙醯基}•哌啶_4_基胺基）-2-三氟甲基-苯甲腈
2 -甲基- 3- [4-(4-三氟甲基-苯基）-峨哄-1-基]-丙酸（57 mg ;0_ 18 mmol，根據實施例67製備）、二異丙基乙基胺 (14〇mL; 0.8 mmol)及六氟憐酸四甲基- 〇- (1Η -苯並三哩- i_ 基）脲鐵（65 mg; 0.17 mmol)於二甲基甲酿胺及四氫呋喃之 2 : 1混合物（1 . 5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添 -211 - 201041868 加4-(哌啶-4-基胺基）-2 -三氟甲基-苯甲腈（5〇 mg; 〇·17 mmol)於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之溶液’隨後反應於室 溫攪拌1小時。以二氯甲烷（10 mL)稀釋後’有機層依序以 水（5 m L)、飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 5 m L)洗滌’以硫酸鎂乾 燥且於減壓下濃縮。將乙腈添加至所得殘留物時’觀察到 沉澱。將沉澱物過濾，以乙腈洗滌（2d mL)且於高度真空 下乾燥，產生所期待之產物（98 mg ; 0.17 mmol)。使用規 程II-B確認結構。計算之質量=5 6 8 ;觀察到之質量=568 ;HP LC滞留時間=4.812 分鐘。 實施例93 製備4-(6-硝基-吡啶_3_基胺基）·哌啶-1-甲酸第三丁酯中間物。
4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（5〇〇 mg; 2.5 mmol)、5-溴-2-硝基-啦陡（406 mg ; 2.0 mmol)、三（二节亞基丙酮）一 銷（36 mg; 0.04 mmol)、2,2’ -雙（二苯鱗基-聯奈（75 mg; 0.12 mmol)及第三 丁醇鈉（280 mg; 3.00 mmol)之混 合物懸浮於甲苯（5 mL)中’且於120 °C於單一模式微波爐 中照射3 0分鐘。混合物隨後於減壓下濃縮’粗製殘留物藉 由於矽膠管柱層析而純化（二氯甲烷：乙酸乙酯1: 0且隨 後4 : 1)。得到所期望之產物’純度78%(200 mg ; 〇·62 mmol) 〇 -212- 201041868 實施例94 製備（6-硝基-吡啶-3-基）-哌啶-4-基-胺鹽 酸鹽中間物。
4- (6-硝基-吡啶-3 -基胺基）-哌啶· ；!_甲酸第三丁酯（200 mg ; 0.62 mmol ’根據實施例93製備）溶於二氯甲烷（5 mL) 中，且於攪拌下添加三氟乙酸（1 mL)。30分鐘後，反應混 合物於減壓下濃縮，且所得殘留物與二氯甲烷共蒸發 (2x10 mL)。產物隨後於二噁烷中稀釋（3 mL)且添加4N鹽 酸二噁烷溶液（3 mL)。濾出所形成之沉澱物且於高度真空 下在40 °C乾燥，產生所期待之產物的鹽酸鹽（159 mg; 0.6 1 m m ο 1)。 實施例95製備1-【4-(6-硝基-吡啶-3-基胺基）-哌啶-1-基】-4_【4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-i基卜丁 -1-酮。
4_[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-卜基]-丁酸鋰鹽（35 mg :0.11 mmol ’根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺 (174μί; 1.〇 mmol)及六氟磷酸四甲基- 0- (1Η -苯並***-1-基）脲鑰（37 mg ; 0·1 mm〇i)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2 :1混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加 -213- 201041868 (6-硝基-吡啶-3-基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（27 mg ; 0.1 mmol，根據實施例94製備）於二甲基甲醯胺（〇.5mL)中之溶 液，反應隨後在室溫攪拌90分鐘。以二氯甲烷（1〇 mL)稀 釋後，有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (3 X 5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留 物最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所期待 產物（48 mg ; 0.09 mmol)。使用規程II-A確認結構。計算 之質量=521 ;觀察到之質量=521 ; HPLC滯留時間=3.08 分鐘。 實施例96 製備4-(5-硝基-吡啶-2-基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯中間物。
4 -胺基-峨H定-1-甲酸第三丁醋（440 mg; 2_2 mmol)、2-氯-5-硝基-吡啶（316 mg; 2.0 mmol)及三乙胺（420pL; 3.0 mL)之混合物溶於四氫呋喃（6 mL)中，形成之混合物於120 °C在單一模式微波爐中照射6小時。反應混合物隨後以水 (10 mL)處理，水相pH藉添加1N鹽酸水溶液而設定於4至5 。水相隨後以二氯甲烷萃取（2x20 mL)，結合之有機層以 鹽水洗滌（1 〇 mL)，以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮 。粗製殘留物隨後於矽膠上藉管柱層析純化（二氯甲烷： 乙酸乙酯1: 0且隨後5: 1)產生所期待之產物（533 mg; 1.65 mmol)。 -214- 201041868 實施例97 製備（5 -硝基-卩比陡-2-基）-峨陡_1_基-胺一 鹽酸鹽中間物。
4 - (5 -硝基-吡啶-2 -基胺基）-哌啶-1 -甲酸第三丁酯（5 3 3 mg; 1.65 mmol，根據實施例96製備）溶於二氯甲烷（5 mL) 中，且於攪拌下添加三氟乙酸（1 mL)。30分鐘後，反應混 合物於減壓下濃縮，且所得殘留物與二氯甲烷共蒸發 (2x10 mL)。產物隨後於二噁烷中稀釋（3 mL)且添加4N鹽 酸二噁烷溶液（3 mL)。濾出所形成之沉澱物且於高度真空 下在40 °C乾燥，產生所期待之產物的二鹽酸鹽（436 mg ; 1 . 4 8 m m ο 1) 〇
實施例98製備1-【1-(2-硝基-吡啶-2-基胺基）-哌啶-1-基卜1_[1_(1-三氟甲基-苯基）-哌哄·；!_基】-丁-h酮。
-215- 1 -[4·(1-三氟甲基-苯基）_哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（35 mg 2 ；0.11 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺 (174μί; 1.0 mmol)及六氟磷酸四甲基-0-(1Η-苯並***-1-基）脲鎗（3 7 mg ; 0.1 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2 201041868 :1混合物（1 . 5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加 (5-硝基-卩Jtn定-2-基）-哌卩定-4-基-胺二鹽酸鹽（29 mg; 〇.1 mmol，根據實施例97製備）於二甲基甲醯胺（〇.5mL)中之溶 液，反應隨後在室溫攪拌90分鐘。以二氯甲烷（1〇 mL)稀 釋後’有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (3 X 5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留 物最終藉製備型HPLC純化，以產出純物質形式之所期待 產物（41 mg ; 0.08 mmol)。使用規程II-A確認結構。計算 之質量=521;觀察到之質量=521; HPLC滞留時間=3.20 分鐘。 實施例99 製備4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯中間物。
4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（4 40 mg; 2.2 mmol)、6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶（346 mg ; 2.0 mmol)及三乙胺 (420μί ; 3.0 mL)之混合物溶於二甲基甲醯胺（6 mL)中， 形成之混合物於loot在單一模式微波爐中照射14小時。 反應混合物以飽和氯化銨水溶液（5 HiL)處理，濾出所形成 之沉澱物，隨後以水潤洗（2 mL) ’且於高度真空下乾燥， 產生所期待之產物（590 mg; 1.75 mmol)。 實施例100 製備（6 -甲基_5-硝基-卩比旋_2_基）-B肢陡- 4- -216- 201041868 基-胺鹽酸鹽中間物。
4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基胺基）-哌啶-1-甲酸第三 丁酯（5 90 mg; 1.75 mmol，根據實施例99製備）溶於二氯 甲烷（10 mL)中，且於攪拌下添加三氟乙酸（2 mL)。30分 鐘後，反應混合物於減壓下濃縮，且所得殘留物與二氯甲 烷共蒸發（2χ 10 mL)。產物隨後於二噁烷中稀釋（6 mL)且 添加4N鹽酸二噁烷溶液（3 mL)。濾出所形成之沉澱物且於 高度真空下在40t乾燥，產生所期待之產物的鹽酸鹽（477 mg; 1.75 mmol)。 實施例101製備1-丨4-(6-甲基-5-硝基-吡啶·2_基胺基 )-哌啶-1-基Ι-4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁 -1-酮
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]•丁酸鋰鹽（3 5 mg ;0.11 mmol ’根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺 (174pL; 1.0 mmol)及六氟磷酸四甲基-〇_(lH-苯並***-卜 基）脲鑰（37 mg; 0.1 mmol)M二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2 :1混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加 (6-甲基-5-硝基-吡啶_2_基）_哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（27 mg ; -217- 201041868 0.1 mmol，根據實施例100製備）於二甲基甲醢胺（0.5 mL) 中之溶液，且反應隨後於室溫攪拌9 0分鐘。以二氯甲院 (10 mL)稀釋後’有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水 溶液（3 X 5 m L)洗滌’以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得 殘留物最終藉製備型HP LC純化，以產出純物質形式之所 期待產物（42 mg ; 0.08 mmol)。使用規程Π-A確認結構。 計算之質量=535;觀察到之質量=535; HPLC滞留時間= 3.39分鐘。 實施例1〇2製備2·三氟甲基-4_(1-{4-【4-(4 -三氟甲基· 苯基）-哌哄-1-基】-丁醯基}-哌啶-4-基胺基）-苯甲腈。
4-[4·(4-三氟甲基-苯基）-哌哄_：!_基]-丁酸鋰鹽（16 mg
;0.05 mmol’根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（25pL ;0.15 mmol)及六氟磷酸四甲基- Ο- ΟΗ -苯並***-1-基）脲 鑰（19 mg; 0.05 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1 混合物（1 · 5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加4_( 脈陡_4_基胺基）-2 -二氟甲基-苯甲腈鹽酸鹽（15 mg; 0·05 mmol)於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之溶液，隨後反應於室 溫攪拌2小時。以二氯甲烷（1〇 mL)稀釋後，有機層依序以 水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（3x5mL)洗滌，以硫酸鎂乾 燥且於減壓下濃縮。所得殘留物最終藉製備型Η P L C純化 -218- 201041868 ，以產出純物質形式之所期待產物（23 mg; 0.04 mmol)。 使用規程I-B確認結構。計算之質量=5 6 8 ;觀察到之質量 =568 ; HPLC滯留時間=5.10 分鐘。 實施例製備4-(3-氯_4_氰基-苯基胺基）-哌啶-1- 甲酸第三丁酯中間物。
4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（427 mg; 2.13 mmol)、 2-氯-4-氟-苯甲腈（3 02 mg; 1.94 mmol)及碳酸鉀（1.07 g; 7.76 mmol)之混合物於二甲基亞颯（5 mL)稀釋且加熱至 120°C歷經7小時。冷卻至室溫後，混合物以二氯甲烷稀釋 (50 mL)及過濾。濾液以1N鹽酸水溶液洗滌（2x15 mL)、以 水洗滌（20 mL) ’隨後以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃 縮。粗產物最後藉由於矽膠上管柱層析純化（二氯甲烷： 甲醇1: 0且隨後98: 2)產生所期待之產物（290 mg; 0.87 mmol) ° 實施例1〇4 製備氯_4_(哌啶-4-基胺基）-苯甲腈中 間物。
4-(3 -氯-4-氰基-苯基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（290 mg; 0.87 mmol，根據實施例103製備）溶於二氯甲烷（1，3 -219- 201041868 mL)，且於攪拌下添加三氟乙酸（〇,7 mL)。60分鐘後’反 應混合物於減壓下濃縮，且所得殘留物與二氯甲烷共蒸發 (2x5 mL)。產物隨後於二噁烷中稀釋（1 mL)且添加4N鹽酸 二噁烷溶液（2 mL)。濾出所形成之沉澱物且於高度真空下 在40°C乾燥，產生所期待之產物的鹽酸鹽（210 mg; 0·77 mmol) ° 實施例105製備2-氯-4-(l-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基】-丁醯基卜哌啶-4-基胺基）-苯甲腈。
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]-丁酸鋰鹽（16 mg :0·05 mmol，根據實施例3製備）、二異丙基乙基胺（25μί ;0.15 mmol)及六氟磷酸四甲基·〇-(1Η-苯並二哩-1-基）脲 鐵（19 mg; 0.05 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1 混合物（1.5 mL)中稀釋且形成之溶液攪拌5分鐘。添加2- 氯-4-(哌啶-4-基胺基）-苯甲腈鹽酸鹽（14 mg ; 0.05 mmol ’ 根據實施例104製備）於二甲基甲醯胺（〇.5mL)中之溶液， 反應隨後在室溫攪拌2小時。以二氯甲烷（1〇 mL)稀釋後’ 有機層依序以水（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 5mL)洗滌 ，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留物最終藉製備 型Η P L C純化，以產出純物質形式之所期待產物（1 2 m g ; 0.02 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量=53 4 ; -220- 201041868 觀察到之質量=5 34 ; HPLC滯留時間=4.52分鐘。 實施例106 製備[1-(4-乙氧基-苯基）-哌啶_4_基甲基 卜胺基甲酸第三丁酯中間物。
哌啶-4-基甲基-胺基甲酸第三丁酯（1.0 g; 4.67 mmol) 、卜溴-4·乙氧基-苯（1.87 g; 9.33 mmol)、三（二苄亞基丙 〇 酮）二銷（174 mg; 0.19 mmol)、第三 丁醇鈉（524 mg; 4.67 mmol)及 2-(二環己基 phosphino)-2 -甲基聯苯（135 mg; 0.37 mmol)於甲苯（30 mL)中之懸浮液以氬徹底沖洗。反應混合 物隨後於°C攪拌17小時。以乙酸乙酯（50 mL)稀釋後’ 懸浮液以塞里矽藻土過濾，且濾液以飽和氯化銨水溶液洗 滌（2x25 mL)，以硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。所得殘留 Q 物隨後於矽膠上藉快速管柱層析進一步純化（乙酸乙酯： 庚烷 25 ·· 75)產生所期待之產物（963 mg ; 2.88 mmol)。 實施例107 製備甲基-[1-(4-乙氧基-苯基）-哌啶-4-基甲基】-胺中間物。
將[1-(4-乙氧基-苯基）-哌啶_4-基甲基]-胺基甲酸第三 丁酯（963 mg，2.8 8 mmol，根據實施例106製備）添加至氫 -221 - 201041868 化鋰鋁於四氫呋喃中之莫耳溶液（1〇 mL，l〇 mmol)中，形 成之混合物回流2小時。以冰浴冷卻後，謹慎地添加水（1 mL)，混合物於室溫攪拌隔夜。反應隨後過濾且濾液於減 壓下濃縮。所得殘留物在高度真空下乾燥產生所期待之產 物（701 mg; 2·83 mmol)。 實施例1〇8製備4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌 陡-1-甲酸[1-(4_乙氧基-苯基）_峨陡-4-基甲基】-甲基-酿胺
將三光氣（60 mg; 0.20 mmol)添加至甲基-[1-(4 -三氟 甲基-苯基）-哌啶-4-基甲基]-胺（150 mg; 0.60 mmol)及三 乙胺（185μί ; 1.33 mmol)於乙腈（6 mL)中之溶液中。攪拌 15分鐘後，添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺 (173 mg; 0.60 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液。於室溫下 歷經2小時反應時間後，將混合物倒入水中（1 0 m) ’水層 以乙酸乙酯萃取（3x50 mL)。結合之有機層以硫酸鈉乾燥 ，過濾並於減壓下濃縮。粗產物係於矽膠上管柱層析加以 純化（乙酸乙酯：庚烷 8: 2)產生所期待之產物（267 mg; 〇 . 4 5 m m ο 1)。使用規程11 - E確認結構。計算之質量=5 6 4 ; 觀察到之質量=564 ; HPLC滯留時間=7.73分鐘。 實施例1 0 9製備4 - (1 - {4 - [ 4 - ( 4 -三氟甲基-苯基）-卩浪畊- -222- 201041868 1-基1-硫代丁醯基}-哌啶-4-基胺基）-苯甲腈。
4-(1-{4-[4-(4-二氧甲基·苯基）-哌哄-1-基]-丁醯基}_ 峨啶-4 -基胺基）-苯甲腈（7 m g ; 0 . 〇 1 4 m m ο 1，根據實施例 83製備）與羅威森（Lawesson)氏試劑（3 mg; 0.007 mmol)反 應，形成之混合物於介於9 5至1 1 0 °C間加熱2小時。當觀察 到起始醯胺轉化不完全時，添加額外部分之羅威森氏試劑 ，混合物進一步加熱，直至未觀察到轉化所有變化。反應 混合物於減壓下濃縮，粗製殘留物係藉製備型Η P L C純化 (1 mg; 0.002 mmol)。使用規程Ι-Β確認結構。計算之質量 =516;觀察到之質量=516; HPLC滞留時間=4.53分鐘 在許多情況下，可將實施例1 09方法修正以製造其他 可用於作爲製造本發明化合物及鹽時之中間物的化合物。 說明用一般性流程圖如下： /X2、
此情況下，X1、X2、X3 vl/X2、rx4、 X1 X3 X5 I X4 、 X5 、 X6 、
ζ2、ζ3、Ζ4、Ζ 5係如前文針對本發明化合物所定義。R 1及 R2係獨立選自鍵結及-NH-。在閱讀本專利後，該方法之適 當性（及任何必要之例行修正）的決定或製造特定中間物通 -223- 201041868 常係技術界人士之技巧。 實施例110製備1-[4-(5-硝基-吡啶_2_基胺基）_哌啶_ 1-基】-4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基卜丁烷-^硫酮。
1-[4-(5-硝基-卩比卩定-2-基胺基）-喊卩定-1-基]_4-[4-(4 -三 氣甲基 _本基）-峨哄-1-基]-丁 ·1_ 嗣（20 mg; 0.038 mmol， 根據實施例95製備）與羅威森（Lawesson)氏試劑（8 mg ; 0.0 19 mmol)根據實施例10 9所述之一般狀況而進行反應。. 藉製備型HP LC純化後，得到所期望之產物（8 mg ; 0.015 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量=5 3 7 ;觀察 到之質量=537 ; HPLC滯留時間=4.39分鐘。 實施例111製備1-【4-(4-甲基-5-硝基-吡啶-2-基胺基 )-哌啶-1-基]_4_丨4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基】-丁烷-1-硫酮。
1-[4-(4 -甲基-5-硝基-吡啶-2-基胺基）-哌啶-1-基]-4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌阱-1-基]-丁 -1-酮（23 mg; 0.043 m m ο 1，根據實施例7 1製備）與羅威森（L a w e s s ο η )氏試劑（9 -224- 201041868 mg; 0.(M3 mmol)根據實施例109所述之一般狀況而進行反 應。藉製備型HP LC純化後，得到所期望之產物（9 mg ; 0.0 1 6 m m ο 1)。使用規程I - B確認結構。計算之質量=5 5 J ; 觀察到之質量=551 ; HPLC滞留時間=4.45分鐘。
實施例1 12製備3-[4-(4-氯·苯基）-哌畊-i-基】_2_甲基_ 1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-ι基】-丙烷-i 硫酮。
3-[4-(4-氯-苯基）-哌畊-1-基]-2-甲基- l-[4-(4-硝基- 3-三氟甲基-苯基胺基）-哌陡-1-基]-丙院-1-酮（6 mg; 0.011 mmol，根據實施例6 1製備）與羅威森（Lawesson)氏試劑（2 mg; 0.005 mmol)根據實施例109所述之一般狀況進行反應 。藉製備型HPLC純化後’得到所期望之產物（2 mg ; 〇.〇〇4 m m ο 1)。使用規程I - B確認結構。計算之質量=5 7 〇 ;觀察 到之質量=570 ; HPLC滯留時間=4·69分鐘。 實施例113製備1-[4-(4-硝基_3_三氟甲基-苯基胺基）_ 哌啶-1-基】-3-【4_(4-三氟甲基-苯基）_哌啶·1_基卜丙烷-卜硫 酮。
1-[4-(4 -硝基-3-二氟甲基-苯基胺基）·哌卩定-丨_基]_3-[4_ -225- 201041868 (4-三氟甲基-苯基）-哌啶-1-基]-丙烷-丨·酮（2〇 mg; ο』” mmol ’根據實施例I4製備）與羅威森（Lawess〇n)氏試劑（7 mg’ 0.018 mmol)根據實施例1〇9所述之_般狀況而進行反 應。藉製備型Η P L C純化後’得到所期望之產物（6 m g ; 0.010 mmol)。使用規程Ι·Β確認結構。計算之質量=589; 觀察到之質量=5 89 ; HPLC滯留時間=4 74分鐘。 實施例114製備1-[4-(4_硝基三氟甲基-苯氧基哌 陡-1-基】- 4-【4_(4 -二氟甲基-苯基）-哌哄-ΐ_基]-丁院_1_硫酾
1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-哌啶-1-基]-4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁 -卜酮（24 mg; 0.041 mmol，根據實施例79製備）與羅威森（Lawesson)氏試劑（8 mg; 0.020 mmol)根據實施例109所述之一般狀況而進行反 應。藉製備型HPLC純化後，得到所期望之產物（8 mg ; 0.013 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量=605 ; 觀察到之質量=605 ; HP LC滯留時間=4.72分鐘。 實施例115製備4-[4-(4 -第三：Γ基-苯基）哌哄-1·基卜 1-丨4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）_哌陡_1-基】-丁院-1· 硫酮。 -226- 201041868
4-[4-(4-第三Γ基-苯基）-哌哄-1-基]-l-[4-(4-硝基- 3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基]-丁 -1-酮（2 8 mg; 0.049 mmol，根據實施例90製備）與羅威森（La wesson)氏試劑（10 mg; 0.024 mmol)根據實施例109所述之一般狀況進行反應 。藉製備型HP LC純化後，得到所期望之產物（13 mg ; 0.023 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量=5 92 ; 觀察到之質量=592 ; HPLC滯留時間=4.811分鐘。 實施例116製備1-[4_(4_甲烷磺醯基_3-三氟甲基-苯 基胺基）-哌啶-1-基]-4-丨4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]_
9、',〇
1-[4_(4 -甲院擴醯基·3·三氟甲基-苯基胺基）_峨陡_1_ 基]-4-[4-(4-三氟|甲基-苯基）_峨哄-1-基]•丁 - ι_酮（7 mg ; 0.011 mmol，根據實施例30製備）與羅威森（Lawesson)氏試 劑（2 mg; 0.006 mmol)根據實施例1〇9所述之一般狀況而 進行反應。藉製備型HPLC純化後’得到所期望之產物（2 mg; 0.004 mmol)。使用規程I-B確S忍結構。計算之晳量= 637 ;觀察到之質量=637 ; HPLC滯留時間=4.48分鐘。 -227- 201041868 實施例117製備l-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基1-3_[4-(4-三氟甲基-苄氧基）-哌啶-1-基卜丙烷-1-硫酮。
1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基]-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基）-哌啶-1-基]-丙烷-1-酮（26 mg; 0.043 mmol，根據實施例57製備）與羅威森（Lawesson)氏試劑（9 mg; 0.022 mmol)根據實施例109所述之一般狀況而進行反 應。藉製備型HP LC純化後，得到所期望之產物（7 mg ; 0.01 1 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量=619 ; 觀察到之質量=619 ; HP LC滯留時間=4.79分鐘。 實施例118製備2 -甲基- l- [4-(4 -硝基-3-三氟甲基-苯 基胺基）-哌啶-1-基】-3-丨4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基卜 丙烷-1-硫酮。
2-甲基- i-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基]-3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丙烷-卜硫酮（24 mg ； 0.041 mmol，根據實施例68製備）與羅威森 (Lawesson)氏試劑（8 mg; 0.020 mmol)根據實施例1〇9所述 之一般狀況而進行反應。藉製備型HP LC純化後’得到所 期望之產物（1 1 m g ; 〇 · 〇 1 8 m m ο 1)。使用規程I - B確認結構 -228- 201041868 。計算之質量=604 ;觀察到之質量=604 ; HP LC滯留時 間=4.7 4分鐘。 實施例1 19製備1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-喊陡-1-基】- 4-【4-(4-二氣甲基-苯基）-脈哄-1-基卜丁院-1-硫 酮。
1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-哌啶-1-基]-4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]-丁 -1-酮（20 mg; 0.034 mmol，根據實施例1ό5製備）與羅威森（Lawesson)氏試劑（7 mg; 0.017 mmol)根據實施例109所述之一般狀況而進行反
應。藉製備型HPLC純化後，得到所期望之產物（1 1 mg ; 0.018 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量=6〇4; 觀察到之質量=6〇4 ; HPLC滞留時間=4.64分鐘。 實施例丨2〇製備2_氯-4-(l-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基）_ 哌哄-1-基】-硫代丁醯基}-哌啶-4-基胺基）·苯甲腈。
2-氯-4-(l-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]•丁醯 基}-哌啶-4-基胺基）-苯甲腈（5 mg ; 0.009 mmol，根據實 -229- 201041868 施例105製備）與羅威森（Lawesson)氏試劑（2 mg ; 0.005 mmol)根據實施例1〇9所述之一般狀況而進行反應。藉製備 型HP LC純化後，得到所期望之產物（2 mg ; 0.004 mmol)。 使用規程I-B確認結構。計算之質量=5 50 ;觀察到之質量 =550; HPLC滯留時間=4.56分鐘。 實施例121製備4-丨4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基】-7V-[l-(4_三氟甲基硫烷基-苯基）-哌啶-4-基】-硫代丁醯胺。
4-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌哄-1-基]κΐ-(4-三氟甲 基硫院基-苯基）-峨陡-4-基]-丁酿胺（1〇 mg ; 0.017 mmol， 根據實施例48製備）與羅威森（Lawesson)氏試劑（4 mg ; 0.009 mmol)根據實施例109所述之一般狀況進行反應。藉 製備型HPLC純化後，得到所期望之產物（4 mg ; 0.007 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量=591 ;觀察 到之質量=591; HPLC滯留時間=4.85分鐘。 實施例122製備4-(1-{2_甲基_3-[4-(4-三氟甲基-苯基 )-哌哄-1-基】-硫代丙醯基卜哌啶-4-基胺基）-2-三氟甲基-苯 甲腈。
-230 - 201041868 4-(l-{2-甲基- 3-[4-(4-三氟甲基-苯基）_哌哄-1-基]-丙 醯基}-哌啶-4-基胺基）-2-三氟甲基-苯甲腈（15 mg; 0.026 mmol，根據實施例92製備）與羅威森（Lawes son)氏試劑（5 mg; 0.013 mmol)根據實施例1〇9所述之一般狀況進行反應 。藉製備型HPLC純化後，得到所期望之產物（9 mg ; 0.015 mmol)。使用規程I-B確認結構。計算之質量=584 ;觀察 到之質量=584; HPLC滯留時間=4.68分鐘。 實施例123製備3-丨4-(5-三氟甲基-[1，3,4]噻二唑-基）-哌哄-1-基】-丙酸鋰鹽中間物》
N
N-N 0乂〇"
G 將丙稀酸甲酯（189 mg; 2.20 mmol)添加至於水（ι·6 mL)中之1-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基）-哌哄（476 mg ;2.00 mmol)中，且形成之混合物於120 °C在單一模式微 波爐中照射3 0分鐘。隨後添加於水（2 mL)中之氫氧化鋰 (92 mg ; 4.00 mmol) ’反應混合物再次於i〇〇〇c在單一模 式微波爐中照射1 〇分鐘。混合物隨後以乙腈稀釋，濾出所 形成之沉澱物，收集且於高度真空下乾燥，產生所期望化 合物（580 mg; 1.84 mmol)。 實施例124製備1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）, 哌啶-1-基】-3-丨4-(5·三氟甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）哌哄-1. 基]-丙烷-1-酮。 -231 - 201041868
3-[4-(5-三氟甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-哌哄-1-基]-丙 酸鋰鹽（15 mg; 0.05 mmol，根據實施例123製備）及六氟 磷酸四甲基-〇-(1Η -苯並***-1-基）脲鑰（19 mg; 0.05 mmol)於二甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1混合物（0.75 mL) 中稀釋。添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽 酸鹽（1 6 mg ; 0.05 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲 醯胺（0.25 mL)中之溶液，且添加二異丙基乙基胺（25μί; 0.15 mmol)，隨後攪拌反應。於室溫4小時後，添加氧化 鋁（90活性鹼性）且持續攪拌40分鐘。濾除固體且濾液於高 度真空下濃縮。所得殘留物藉製備型HP LC純化，產生所 期望化合物（16 mg; 0.〇27 mmol)。使用規程Ι-D確認結構 。計算之質量=5 8 2 ;觀察到之質量=5 82 ; HPLC滯留時 間=1.4 1分鐘。 實施例丨25 製備3-μ-(6-三氟甲基-吡啶_3_基）-哌畊_ 1-基]-丙酸鋰鹽中間物。
OLi 將丙烯酸甲酯（189 mg; 2.20 mmol)及三乙胺（0.2 mL) 添加至在水與四氫呋喃之1: 1混合物（1.6 mL)中之l-(6-三 氟甲基-¾[:陡-3 -基）-峨哄（420 mg; 1.82 mmol)，且形成之 -232- 201041868 混合物於120 °C在單一模式微波爐中照射30分鐘。隨後添 加於水（5 mL)中之氫氧化鋰（92 mg; 3.84 mm〇l)，反應混 合物再次於1 〇 〇 °C在單一模式微波爐中照射3 0分鐘。混合 物隨後以乙腈稀釋’濾出所形成之沉澱物，收集且於高度 真空下乾燥，產生所期望產物（363 mg; 1.20 mmol)。
實施例126製備l-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-峨陡-1-基1-3 -丨4-(6-二氧甲基-耻陡-3 -基）-喊哄-1-基丙 垸-1 _酮。
3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-哌哄-1-基]-丙酸鋰鹽 (15 mg; 0.05 mmol，根據實施例125製備）及六氟磷酸四 甲基-0-(1Η-苯並***-1-基）脲鑰（19 mg; 〇.〇5 mmol)於二 甲基甲醯胺及四氫呋喃之2 : 1混合物（0.75 mL)中稀釋。 添加（4-硝基_3-三氟甲基-苯基）-哌啶_4_基-胺鹽酸鹽（16 mg ; 0.05 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.25 mL)中之溶液，且添加二異丙基乙基胺（25pL; 0.15 mmol) ，隨後攪拌反應。於室溫4小時後，添加氧化鋁（90活性鹼 性）且持續攪拌40分鐘。濾除固體且濾液於高度真空下濃 縮。所得殘留物藉製備型HP LC純化，產生所期望化合物 (16 mg 0.027 mmol)。使用規程Ι-D確認結構。計算之質 量=574;觀察到之質量=575; HPLC滯留時間=1.42分 鐘。 -233- 201041868 實施例127製備3-[5-(4·第三^基-苯基）-六氫-六氫 吡咯並[3,4-c]吡咯·2_基】-丙酸鋰鹽中間物。 >〇〇〇 + <、一 八 ~ 〇 將丙烯酸甲酯（189 mg; 2.20 mmol)及二乙胺（〇_2 mL) 添加至在水與四氫呋喃之1 : 1混合物（1·6 mL)中之2_(4_第 三7"基-苯基）-八氫-六氫吡咯並[3,4_c]吡咯（450 mg;丨.84 mmol)，且形成之混合物於l2〇°C在單一模式微波爐中照射 3〇分鐘。隨後添加於水（5 mL)中之氫氧化鋰（92 mg; 3,84 mmol) ’反應混合物再次於10〇<t在單—模式微波爐中照射 3 0分鐘。混合物隨後以乙腈稀釋，濾出所形成之沉澱物， 收集且於高度真空下乾燥’產生所期望產物（42 5 mg ; 1 · 3 4 mmol) 〇 實施例〗28製備3-丨5-(4-第三苯基）_六氫-六氫 吡咯並[3,4-c]耻咯-2-基]-1-丨4,（4-硝基_3_三氟甲基-苯基胺 基）-哌啶-1-基]-丙烷-1-酮。
3-[5-(4-第二丁基-苯基）、六氫-六氫吡咯並[3,4_c]吡 咯-2-基]-丙酸鋰鹽（16 mg，〇.〇5 mm〇i,根據實施例127製 備）及六氟磷酸四甲基-0-ΠΗ-苯並***_；!_基）脲鑰（19 mg ，0.05 mmol)於一甲基甲酿胺及四氫咲喃之2 :丨混合物 -234- 201041868
(0·75 mL)中稀釋。添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）_哌啶― 4-基-胺鹽酸鹽（16 mg; 0.05 mmol，根據實施例8製備）於 二甲基甲醯胺中之溶液及（0.25 mL)二異丙基乙基胺 (2 5 μ L ; 〇 · 1 5 m m ο 1)，隨後攪拌反應。於室溫4小時後，添 加氧化鋁（9 0活性鹼性）且持續攪拌4 0分鐘。濾除固體且濾 液於高度真空下濃縮。所得殘留物藉製備型HP LC純化， 產生所期望化合物（7 mg; 0.012 mmol)。使用規程Ι-D確認 結構。計算之質量=588;觀察到之質量=588; HPLC滯 留時間=1.66分鐘。 實施例129 製備3-【4_(4·第三：Γ基·苯基）-哌哄-1-基 ]-2-甲基-丙酸鋰鹽中間物。
1-(4-第三：Γ基-苯基）·哌阱（1.0 g; 4.58 mmol)及甲醇 鈉（495 mg; 9.16 mmol)溶於乙醇（5 mL)中，且於601在單 一模式微波爐中照射5分鐘。隨後添加2 -甲基-丙烯酸甲酯 (〇-92g; 9·16 mmol)，形成之混合物於l〇〇°C在單一模式微 波爐中照射90分鐘。反應混合物隨後移至裝有乙醇之圓底 燒瓶中，且添加額外之甲醇鈉及2-甲基-丙烯酸甲酯。持 續於1 00 °c攪拌一日，移除加熱浴之後，反應混合物於室 溫置放2週。隨後在高度真空下移除所有揮發物，形成之 殘留物溶入乙酸乙酯及水中。分離有機相，以水洗滌，以 硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮，產生殘留物，於矽膠上對此 -235- 201041868 殘留物施以管柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯100至30 : 70 v/v)。所得之3-[4-(4 -第三厂基-苯基）-哌哄-1-基]-2 -甲基-丙酸甲酯及氫氧化鋰（150 mg; 6.25 mmol)懸浮於四氫呋 喃（1 0 m L)與水（2 m L)之混合物中。形成之混合物於室溫 攪拌3日，隨後以乙腈稀釋（90 mL)。隨後過濾形成之沉澱 物且於高度真空下乾燥，產生所期待之產物（730 mg ; 2 · 4 0 mm ο 1) 〇 實施例130製備3-μ-(4-第三：r基-苯基）-哌哄-1-基卜 2_甲基-^[4-(4-硝基-3-三氟甲基·苯基胺基）-哌啶-1-基]-
3-[4-(4 -第三丁基-苯基）-哌哄-1-基]-2 -甲基-丙酸鋰鹽 (15 mg; 0.05 mmol，根據實施例129製備）及六氟磷酸四 甲基-0-(1Η-苯並***-1-基）脲鑰（19 mg; 0.05 mmol)於二 甲基甲醯胺及四氫呋喃之2: 1混合物（〇·75 mL)中稀釋。 添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（16 mg; 0.05 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.25 mL)中之溶液，且添加二異丙基乙基胺（25ML; 0.15 mmol) ，隨後攪拌反應。於室溫4小時後’添加氧化鋁（90活性鹼 性）且持續攪拌4 0分鐘。濾除固體且濾液於高度真空下濃 縮。所得殘留物藉製備型HP LC純化’產生所期望化合物 (1 5 m g ; 0.0 2 5 m m ο 1)。使用規程I - D確認結構。計算之質 -236- 201041868 量=5 76 ;觀察到之質量=5 76 ; HPLC滯留時間=1.61分 鐘。 實施例131 製備4_哌啶-4-基-丁酸甲酯鹽酸鹽中間 物。
在 4-哌啶-4-基-丁酸（1.1 g; 5.30 mmol)於甲醇（5 mL) 中之溶液中添加亞磺醯氯（0.69 g; 5.80 mmol)，反應混合 物於室溫攪拌2小時。隨後於高度真空下移除所有揮發物 ，且形成之殘留物以二***濕磨，抽吸至乾並洗滌（二乙 醚），產生所期望化合物（1.06 g; 4.8 mmol)。 實施例132 製備4-[l-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基 卜丁酸甲酯中間物。
乙酸鈀（Π)(42 mg; 〇，185 mmol)、（±)-2,2'-雙-二苯基 磷烷基-Π，1’]聯萘（170 mg; 0.275 mmol)、碳酸絶（867 g ;2.66 mmol)於二噁烷（5 mL)中之混合物置入超音波浴中 3 0分鐘。隨後添加4-哌啶-4-基-丁酸甲酯鹽酸鹽（290 mg ; 1.3 3 mmol，根據實施例131製備）及1-溴-4-三氟甲基-苯 (299 mg; 1.33 mmol)，反應混合物於回流下攪拌2小時。 以乙酸乙酯稀釋後，將混合物過濾，濾液於高度真空下濃 -237- 201041868 縮。所得殘留物係於矽膠上管柱層析加以純化（己烷/二 氯甲烷50: 50 v/v至1〇〇)，產生所期望化合物（284 mg; 0 _ 8 6 mm ο 1)。 實施例133 製備4-[1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基 ]-丁酸鋰中間物
於4-[1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基]-丁酸甲酯（311 mg ; 0.9 5 mmol，根據實施例132製備）中添加溶於水（6.5 mL)中之氫氧化鋰（72 mg; 3.00 mmol)。以四氫呋喃（10 mL)稀釋後，反應混合物攪拌2至4小時。混合物隨後以乙 腈稀釋直至形成沉澱物。藉過濾收集固體且於高度真空下 乾燥，以產出所期待之產物（1〇〇 mg ; 0.3 1 mmol)。 實施例134製備1-丨4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-喊陡-1-基】丨二氣甲基-本基）_峨陡_4_基】-丁 -1-围。
4-[1-(4_三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基]-丁酸鋰鹽（16 mg ;0.05 mmol，根據實施例133製備）於四氫呋喃（0.5 mL)中 之溶液中添加六氟磷酸四甲基- 〇-(1Η-苯並***-1-基）脲鐺 -238- 201041868
(19 mg; 0.05 mmol)於二甲基甲醯胺（0.25 mL)中之溶液。 添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶·4-基-胺鹽酸鹽（16 mg; 0.05 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.25 mL)中之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺（25 nL; 0.15 mmol)，並攪拌反應。於室溫3小時後，添加氧化鋁（90活 性鹼性）且持續攪拌40分鐘。濾除固體且濾液於高度真空 下濃縮。所得殘留物藉製備型HP LC純化，產生所期望化 合物（1 6 m g ; 0 · 0 2 8 m m ο 1)。使用規程I - D確認結構。計算 之質量=587;觀察到之質量=587; HPLC滯留時間=2.20 分鐘。 實施例丨35 製備4-[ 1-(4-第三；Γ基-苯基）-哌啶-4-基 】-丁酸甲酯中間物。
I 乙酸紀（11)(63 mg; 0.28 mmol)、（±)-2,2’_ 雙-二苯基 磷烷基-[1,1']聯萘（258 mg; 0.41 mmol)及碳酸絶（1.30 g; 4·00 mmol)於二噁烷（3 mL)中之混合物置入超音波浴中45 分鐘。隨後添加4_哌啶-4-基-丁酸甲酯鹽酸鹽（415 mg; 2.0 mmol ’根據實施例131製備）及1-溴-4-第三丁基-苯 (426 mg; 2_00 mmol)，反應混合物於回流下攪拌2小時。 借助超音波浴製備新觸媒溶液（如前述般自乙酸鈀（11)(63 mg; 0.28 mmol)、（±)-2,2，-雙-二苯基磷烷基-[1，1，]聯萘 (258 mg; 0.41 mmol)、碳酸絶（1.30 g; 4.00 m m ο 1)及一D惡 -239- 201041868 烷（3 mL)製備），並添加至反應混合物。於回流下攪拌3小 時後，混合物以乙酸乙酯稀釋並過濾。濾液於高度真空下 濃縮，且所得殘留物係於矽膠上管柱層析加以純化（己烷/ 二氯甲烷5 0 : 5 0 ν/ν至100)，產生所期望化合物（3 8 5 mg ; 1 . 2 1 m m ο 1)。 實施例136 製備4-[l-(4-第三：Γ基-苯基）·哌啶-4-基 ]-丁酸鋰鹽中間物
於4-[1-(4-第三丁基-苯基）-哌啶-4-基]-丁酸甲酯（385 m g ; 1 . 2 1 m m ο 1，根據實施例1 3 5製備）中添加溶於水（6.5 mL)中之氫氧化鋰（72 mg; 3.00 mmol)。以四氫呋喃（1〇 mL)稀釋後，反應混合物攪拌2至4小時。混合物隨後以乙 腈稀釋直至形成沉澱物。藉過濾收集固體且於高度真空下 乾燥產生所期待之產物（5 1 7 mg)，此產物不進一步純化地 使用於後續步驟。 實施例137製備4_丨1-(4-第三厂基-苯基）-哌啶-4-基]-1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基】-丁-1-酮
-240- 201041868
4-[l-(4 -第三丁基-苯基）_哌卩定-4 -基]-丁酸鋰鹽（15 mg ;0.05 mmol，根據實施例i 36製備）於四氫呋喃（0.5 mL)中 之溶液中添加於二甲基甲醯胺（0.25 mL)中之六氟磷酸四 甲基- 0- (1Η-苯並二哩-1-基）脲鑰（19 mg; 0.05 mmol)。添 加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌陡-4-基-胺鹽酸鹽（16 mg ;0.05 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.25 mL)中之溶液’隨後添加二異丙基乙基胺（25 μι; 0.15 mmol)，並攪拌反應。於室溫3小時後，添加氧化鋁（90活 性鹼性）且持續攪拌40分鐘。濾除固體且濾液於高度真空 下濃縮。所得殘留物藉製備型HPLC純化，產生所期望化 合物（14 mg ; 0.02 3 mmol)。使用規程Ι-D確認結構。計算 之質量=575 ;觀察到之質量=575 ; HPLC滯留時間=1.70 分鐘。 實施例138 製備3-哌啶-4_基-丙酸甲酯鹽酸鹽中間
〇 物。 於4-(2-羧基-乙基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（1.95§; 7.58 mmol)於甲醇（5 mL)中之溶液中緩緩添加亞擴醯氯 (0.99 g; 8.34 mmol)，且反應混合物於室溫攪拌30分鐘。 隨後於高度真空下移除所有揮發物’且形成之殘留物以二 ***濕磨，抽吸至乾並洗滌（二***）’產生所期望化合物 (1 · 4 9 g ; 7.1 8 m m ο 1)。 -241 - 201041868 實施例I39 製備3-[1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶_4_基 】-丙酸甲酯中間物。
乙酸鈀（11)(63 mg; 0.28 mmol)、（土）-2,2'-雙·二苯基 磷烷基-[1，厂]聯萘（258 mg; 〇·4ΐ „1„1〇1)及碳酸鉋（1.30 g; 4.00 mmol)於二噁烷（3 mL)中之混合物置入超音波浴中25 分鐘。隨後添加3_哌啶-4-基-丙酸甲酯鹽酸鹽（415 mg ; 2.0 mmol，根據實施例138製備）及1-溴-4 -三氟甲基-苯 (443 mg ; 2.00 mmol)，反應混合物於回流下攪拌2小時。 借助超音波浴製備新觸媒溶液（如前述般自乙酸鈀（Π) (6 3 mg; 0.28 mmol)、（±)-2,2，-雙·二苯基磷烷基-[1，1']聯萘 (258 mg; 0.41 mmol)、碳酸絶（1.30 g; 4.00 mmol)及二 B惡 烷（3 mL)製備），並添加至反應混合物。於回流下攪拌3小 時後，混合物以乙酸乙酯稀釋並過濾。濾液於高度真空下 濃縮，且所得殘留物係於矽膠上管柱層析加以純化（己烷/ 二氯甲烷50: 50 v/v至100)，產生所期望化合物（480 mg; 1.52 mmol) 〇 實施例14〇 製備3-[1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶_4_基 卜丙酸鋰鹽中間物》
201041868 於3-[l-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基]-丙酸甲酯（4 80 mg; 1.52 mmol，根據實施例139製備）中添加溶於水（6.5 mL)中之氫氧化鋰（72 mg; 3.00 mmol)。以四氫呋喃（10 mL)稀釋後，反應混合物攪拌2至4小時。混合物隨後以乙 腈稀釋直至形成沉澱物。藉過濾收集固體且於高度真空下 乾燥，以產出所期待之化合物（364 111§;1.18111111〇1)。
實施例141製備1-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基】-3·[1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4·基]-丙烷-1-酮
3-[1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基]-丙酸鋰鹽（15 mg ;0.05 mmol，根據實施例140製備）於四氫呋喃（1.0 mL)中 之溶液中添加於二甲基甲醯胺（0.25 mL)中之六氟磷酸四 甲基- 0- (1Η-苯並三哩-1-基）脲鑰（19 mg; 0.05 mmol)。添 加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基·胺鹽酸鹽（16 mg ;0.05 mmol ’根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.25 mL)中之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺（25 μί ; 〇. i 5 mmol)，並攪拌反應。於室溫3小時後，添加氧化鋁（90活 性鹼性）且持續攪拌40分鐘。濾除固體且濾液於高度真空 下濃縮。所得殘留物藉製備型HP LC純化，產生所期望化 合物（12 mg ; 0.02 1 mmol)。使用規程Ι-D確認結構。計算 之質量=572;觀察到之質量=573; HPLC滯留時間=1.13 -243- 201041868 分鐘。 實施例M2 製備3-[1·(4-氯-苯基）·哌啶-4-基]-丙酸 甲酯中間物。
αχχ + 乙酸鈀（11)(63 mg; 0_28 mmol)、（±)-2,2，-雙-二苯基 磷烷基- [Ι,Γ]聯萘（258 mg; 0.41 mmol)及碳酸鉋（1.30 g; 4_00 mmol)於二噁烷（3 mL)中之混合物置入超音波浴中25 分鐘。隨後添加3-哌啶-4-基-丙酸甲酯鹽酸鹽（41 5 mg ; 2.0 mmol，根據實施例138製備）及1-溴-4-氯-苯（383 mg; 2.00 mmol)，反應混合物於回流下攪拌2小時。借助超音 波浴製備新觸媒溶液（如前述般自乙酸鈀（11)(63 mg ; 0.28 mmol)、（±)-2,2，-雙-二苯基磷烷基-[1，1，]聯萘（25 8 mg; 0.41 mmol)、碳酸絶（1.30 g; 4.00 mmol)及二噁烷（3 mL) 製備），並添加至反應混合物。於回流下攪拌6小時後，混 合物以乙酸乙酯稀釋並過濾。濾液於高度真空下濃縮，且 所得殘留物係於矽膠上管柱層析加以純化（己烷/二氯甲 烷50: 50 v/v至100)，產生所期望化合物（345 mg; 1.22 mmol) 〇 實施例143 製備3-[1-(4_氯-苯基）_哌啶_4·基卜丙酸 鋰鹽中間物 -244- 201041868 οι
OLi 於3-[l-(4-氯-苯基）-哌啶-4-基]-丙酸甲酯（345 mg; 1.22 mmol，根據實施例142製備）中添加溶於水（6.5 mL)中 之氫氧化鋰（72 mg; 3.00 mmol)。以四氫呋喃（10 mL)稀釋
後，反應混合物攪拌2至4小時。混合物隨後以乙腈稀釋直 至形成沉澱物。藉過濾收集固體且於高度真空下乾燥，以 產出所期待之產物（3 00 mg; 1.10 mmol)。 實施例I44製備3-[l-(4-氯-苯基）-哌啶-4-基】_l-[4-(4_硝基_3_三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基】-丙烷-1-酮》
CI
3-[1-(4 -氣-苯基）-峨陡-4-基]-丙酸涯鹽（14 mg; 0.05 m m 01，根據實施例1 4 3製備）於四氫呋喃（〇 · 5 m L)中之溶液 中添加於二甲基甲醯胺（〇_25 mL)中之六氟磷酸四甲基 (1H-苯並三卩坐-1-基）脲鎗（19 mg; 0.05 mmol)。添加（4-硝 基-3-二氣甲基-苯基）-峨H定-4-基-胺鹽酸鹽（16 mg; 0.05 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（〇_ 25 tnL)中之 溶液’隨後添加一異丙基乙基胺（25pL; 0.15 mmol)，並 攪拌反應。於室溫3小時後，添加氧化鋁（90活性驗性）且 持續攪拌40分鐘。濾除固體且濾液於高度真空下濃縮。戶斤 得殘留物藉製備型HP LC純化，產生所期望化合物（6 mg ; -245- 201041868 0.0 1 2 m m ο 1)。使用規程I - D確認結構。計算之質量=5 3 9， 觀察到之質量=5 3 9 ; HP LC滯留時間=1.88 分鐘。 實施例145 製備3-[1-(4-第三：Γ基-苯基）-哌啶_4_基 ]-丙酸甲酯中間物。
乙酸把（11)(63 mg: 0.28 mmol)、（±)-2,2'-雙-二苯基 磷烷基-[1，1']聯萘（25 8 mg ; 0.41 mmol)及碳酸鉋（1.30 g ; 4.00 mmol)於二噁烷（3 mL)中之混合物置入超音波浴中25 分鐘。隨後添加3-哌啶-4-基-丙酸甲酯鹽酸鹽（415 mg ; 2.0 mmol，根據實施例138製備）及1-溴-4-第三丁基-苯 (426 mg ; 2.00 mmol)，反應混合物於回流下攪拌7小時。 混合物隨後以乙酸乙酯稀釋，過濾且濾液於高度真空下濃 縮。所得殘留物係於矽膠上管柱層析加以純化（己烷/二 氯甲烷5 0 : 50 v/v至100)，產生所期望化合物（295 mg ; 0.9 7 m m ο 1)。 實施例146 製備3-[1-(4-第三：Γ基-苯基）哌啶-4-基
於3-[1-(4_第三丁基-苯基）-哌啶_4_基]-丙酸甲酯（295 m g ; 0.9 7 m m ο 1 ’根據實施例1 4 5製備）中添加溶於水（6.5 -246- 201041868 mL)中之氫氧化鋰（72 mg ; 3.00 mmol)。以四氫呋喃（10 niL)稀釋後，反應混合物攪拌2至4小時。混合物隨後以乙 腈稀釋直至形成沉澱物。藉過濾收集固體且於高度真空下 乾燥，產出所期待之產物（468 mg)，此產物不進一步純化 地使用於後續步驟。 實施例製備3-丨1-(4-第三：r基-苯基）-哌啶-4-基]-1-丨4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基卜丙烷-1-酮。
〇
3-[1-(4-第三丁基-苯基）-哌啶-4-基]-丙酸鋰鹽（15 mg ;0.05 mmol，根據實施例146製備）於四氫呋喃（〇·5 mL)中 之溶液中添加於二甲基甲醯胺（0·2 5 mL)中之六氟磷酸四 甲基-0-(1Η-苯並***-1-基）脲鑰（19 mg; 〇.〇5 mmol)。添 加（4 -硝基-3-二氟甲基-苯基）-哌陡-4 -基-胺鹽酸鹽（16 mg ;0_05 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（〇_25 mL)中之溶液’隨後添加二異丙基乙基胺（25μί ; 0.15 mmol) ’並攪拌反應。於室溫3小時後，添加氧化鋁（90活 性鹼性）且持續攪拌40分鐘。濾除固體且濾液於高度真空 下濃縮。所得殘留物藉製備型HPLC純化，產生所期望化 合物（6 mg ;〇_ 〇 1 1 mmol)。使用規程Ι-D確認結構。計算之 質量=561;觀察到之質量=561; HPLC滞留時間=1.67 分鐘。 -247- 201041868 實施例M8 製備4-丨4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽中間物。
1-(6-三氟甲基-卩比陡-3-基）-哌哄鹽酸鹽（440 mg; 1.65 mmol)、4 -溴-丁 酸甲醋（322 g; 1.65 mmol)、碳酸狎（456 mg; 3.30 mmol)及碑化鉀（274 mg; 1.65 mmol)於乙腈（6 mL)中之混合物加熱至1 〇〇°C歷經2小時。使反應混合物達 到室溫，過濾且濾液於高度真空下濃縮。形成之殘留物溶 於四氣呋喃（10 mL)中，且添加氫氧化鋰（119 mg; 4.95 mmol)於水（2 mL)中之溶液。形成之混合物於室溫攪拌隔 夜且隨後以乙腈稀釋（90 mL)。隨後過濾形成之沉澱物且 於高度真空下乾燥，產生所期待之化合物（495 mg; I·53 mmol)。 實施例M9製備i-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-峨陡-1-基】丨4-(6-三氣甲基-卩比陡_3_基）-卩底哄-1-基]-丁-1-酮。
F F 4_[4-(4·三氟甲基-苯基）_哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽（16 mg ;0.05 mmol，根據實施例148製備）於四氫呋喃（〇·5 mL)中 之溶液中添加於二甲基甲醯胺（〇·25 mL)中之六氟磷酸四 -248- 201041868 甲基-0-(1Η-苯並***-1-基）脲鐵（19 mg; 0.05 mmol)。添 加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌D定-4-基-胺鹽酸鹽（16 mg ;0.05 mmol，根據實施例8製備）於二甲基甲醯胺（0.25 mL)中之溶液’隨後添加二異丙基乙基胺（25 μί ; 0. 1 5 mmol)，並攪拌反應。於室溫3小時後，添力卩氧化鋁（90活 性鹼性）且持續攪拌40分鐘。濾除固體且濾液於高度真空 下濃縮。所得殘留物藉製備型HP LC純化，產生所期望化 合物（16 mg; 0.028 mmol)。使用規程Ι-D確認結構。計算 之質量=588;觀察到之質量=588; HP LC滯留時間=1.44 分鐘。 實施例15〇 製備4-【4-(5-三氟甲基·吡啶-2-基）-哌畊-1-基]-丁酸鋰鹽中間物。
,^V〇NH + βγ^Λ〇
1-(5-二氟（甲基- Π比陡-2-基）-哌哄（370 mg; 1.60 mmol) 、4-溴-丁 酸甲酯（312 g; 1.60 mmol)、碳酸鉀（442 mg; 3.30 mmol)及碑化鉀（265 mg; 1·65 mmol)於乙腈（6 mL)中 之混合物加熱至1 0 0 ° c歷經2小時。使反應混合物達到室溫 ，過濾且濾液於高度真空下濃縮。形成之殘留物溶於四氫 呋喃（10 mL)中，且添加氫氧化鋰（115 mg; 4.80 mmol)於 水（2 mL)中之溶液。形成之混合物於室溫攪拌隔夜且隨後 以乙腈稀釋（90 mL)。隨後過濾所形成之沉澱物，且於高 度真空下乾燥，產生所期待之產物（6〇2 mg)，此產物不進 -249- 201041868 一步純化地使用於後續步驟。 實施例151製備1-[4-(4·硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基】-4-丨4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌畊-1-基】-丁-1-酮。
4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽 (16 mg ; 0.05 mmol，根據實施例150製備）於四氫呋喃（0.5 mL)中之溶液中添加於二甲基甲醯胺（〇.25 mL)中之六氟磷 酸四甲基- 0- (1Η-苯並三哩-1-基）脲鎗（19 mg; 0.05 mmol) 。添加（4 -硝基-3-三氟甲基-苯基）_哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（16 mg; 0.05 mmol，根據實施例8製備）於一甲基甲釀胺（0.25 mL)中之溶液’隨後添加一異丙基乙基胺（25pL; 〇·15 m m ο 1 )，並擾拌反應。於室溫3小時後’添力Π氧化金呂（9 0活 性鹼性）且持續攪拌4〇分鐘。瀘除固體且濾液於高度真空 下濃縮。所得殘留物藉製備型HP LC純化，產生所期望化 合物（1 8 m g ; 〇 _ 〇 3 1 m m ο 1)。使用規程I - D確認結構。計算 之質量=588;觀察到之質量=589: HPLC滯留時間=1.50 分鐘。 實施例152 製備4-[4-(5 -三氟甲基-[1，3,4]噻二哩- 2- 基）-哌哄·1-基】-丁酸鋰中間物 -250- 201041868
^v〇H + -
N-N 1-(5-三氟甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-哌哄（381 mg ; 1.60 mmol)、4 -溴-丁 酸甲酯（312 g; 1.60 mmol)、碳酸鉀 (442 mg; 3.30 mmol)及碘化鉀（265 mg; 1.65 mmol)於乙
腈（6 m L)中之混合物加熱至1 0 0 ° C歷經2小時。使反應混合 物達到室溫，過濾且濾液於高度真空下濃縮。形成之殘留 物溶於四氫呋喃（1〇 mL)中，且添加氫氧化鋰（115 mg; 4.80 mmol)於水（2 mL)中之溶液。形成之混合物於室溫攪 拌隔夜且隨後以乙腈稀釋（90 mL)。隨後過濾所形成之沉 澱物，且於高度真空下乾燥，產生所期待之產物（5 50 mg) ，此產物不進一步純化地使用於後續步驟。 實施例153製備1-【4-(4-硝基_3·三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-基卜4-[4-(5_三氟甲基- I，3,4-噻二唑_2·基）-哌哄-1· 〇 基]-丁-1-酮。
4-[4-(5-三氟甲基- Π，3,4]噻二唑-2-基）-哌哄-1-基]-丁 酸鋰鹽（17 mg; 〇·〇5 mmol’根據實施例152製備）於四氫 呋喃（0.5 mL)中之溶液中添加於二甲基甲醯胺（〇.25 mL)中 之六氟磷酸四甲基-〇-(1Η·苯並***-1-基）脲鑰（19 mg; -251 - 201041868 0.05 mmol)。添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽（16 mg ; 0.05 mmol，根據實施例8製備）於二甲 基甲醯胺（0.25 mL)中之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺 (2 5 μί ; 0.15 mmol)，並攪拌反應。於室溫3小時後，添加 氧化鋁（90活性鹼性）且持續攪拌40分鐘。濾除固體且濾液 於高度真空下濃縮。所得殘留物藉製備型HP LC純化，產 生所期望化合物（16 mg ; 0.027 1 mmol)。使用規程Ι-D確認 結構。計算之質量=596 ;觀察到之質量=596 ; HPLC滞 留時間=1.42分鐘。 實施例154 製備4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯中間物》
4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（200 mg; 1.〇 mmol)、4-氟-2-三氟甲基-苯甲腈（208 mg; 1.01 mmol)及碳酸鉀（276 mg; 2.0 mmol)於二甲基亞颯（3 mL)中之混合物加熱至1〇〇 °C隔夜。隨後添加水，收集所形成之沉澱物’產生所期望 化合物（250 mg ; 0.68 mmol)。 實施例155 製備4-(哌啶-4-基胺基三氟甲基·苯 甲腈鹽酸鹽中間物。 -252- 201041868
在4-(4-氰基·3_三鋇甲基-苯基胺基）_哌陡-卜甲酸第三 丁酯（250 mg: 0.68 mmol，根據實施例154製備）於二氯甲 院（5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（1.5 mL)，反應混合物 於室溫攪拌3 0分鐘。隨後於高度真空下移除所有揮發物， 且殘留物溶於二***並再次濃縮。殘留物溶於最少量之二 噁烷中，且添加4 Μ鹽酸之二噁烷溶液。收集所形成之沉 澱物，以二***洗滌且於高度真空下乾燥，產生所期望化 合物（225 11^;0_74 1111^〇1)。 實施例156製備2_三氟甲基- 4-(1-{4-[1-(4-三氟甲基-苯基）-哌啶-4-基]-丁醯基}-哌啶_4_基胺基）-苯甲腈。
F F
G 4-[1-(4-二氣甲基-苯基）-峨Η定-4-基]-丁酸|里鹽（16 mg ;0.05 mmol，根據實施例133製備）於四氫呋喃（1·0 mL)中 之攪拌懸浮液中添加六氟磷酸四甲基-〇-(1 Η-苯並***-1-基）脲鑰（19 mg; 0.05 mmol)於一甲基甲醯胺（0.5 mL)中之 溶液。15分鐘後，添加4-(哌啶_4·基胺基）-2-三氟甲基-苯 甲腈鹽酸鹽（15 mg ; 0.05 mmol ’根據實施例155製備）於 二甲基甲醯胺（10.5 mL)中之溶液，且添加二異丙基乙基 胺（25μί ; 0.1 5 mmol)。於室溫2小時後，添加氧化鋁（90 -253- 201041868 活性鹼性）且持續攪拌。濾除固體且濾液於高度真空下濃 縮。所得殘留物藉製備型HP LC純化，產生所期望化合物 (20 mg ; 0.03 5 mmol)。使用規程Ι-D確認結構。計算之質 量=567;觀察到之質量=567; HPLC滯留時間=2.17分 鐘。 實施例157製備2-三氟甲基-4-(1-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌哄-1-基]-丁醯基}_哌啶-4-基胺基）-苯甲腈。
4-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基）-哌畊-1-基]-丁 酸鋰鹽（17 mg; 0.05 mmol，根據實施例3製備）於四氫呋 喃（1.0 m L)中之攪拌懸浮液中添加於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之六氟磷酸四甲基- 〇-(1Η-苯並***-1-基）脲鑰（19 mg; 0.05 mmol)。15分鐘後，添加4-(哌啶-4-基胺基）-2-三氟甲基-苯甲腈鹽酸鹽（15 mg ; 0.05 mmol，根據實施例 155製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之溶液，且添加二異 丙基乙基胺（25 μί ; 0.15 mmol)。於室溫2小時後，添加氧 化鋁（90活性鹼性）且持續攪拌。濾除固體且濾液於高度真 空下濃縮。所得殘留物藉製備型HPLC純化，產生所期望 化合物（9 m g ; 0 · 0 1 6 m m ο 1)。使用規程I - D確認結構。計算 之質量=569;觀察到之質量=569; HP LC滞留時間=1.48 分鐘。 -254- 201041868 實施例158製備2_三氟甲基-4-(l-{4-[4-(5·三氟甲基-1，3，4 -唾一^哩-2 -基）-脈拼-1 -基】-丁酿基}-峨陡-4 -基胺基）_
Q 4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌哄-1-基]-丁酸鋰鹽 (16 mg ; 0.0 5 mmol ’根據實施例152製備）於四氫呋喃（1.0 mL)中之攪拌懸浮液中添加於二甲基甲醯胺（〇.5 mL)中之 六氟磷酸四甲基- 〇- (1Η-苯並***-1-基）脲鑰（19 mg; 0.05 mmol)。15分鐘後，添力Q4-(哌啶-4-基胺基）-2-三氟甲基-苯甲腈鹽酸鹽（15 mg; 0.05 mmol，根據實施例155製備） 於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之溶液，且添加二異丙基乙基 胺（2 5 μί ; 0.15 mmol)。於室溫2小時後，添加氧化鋁（90 Q 活性鹼性）且持續攪拌。濾除固體且濾液於高度真空下濃 縮。所得殘留物藉製備型HPLC純化，產生所期望化合物 (2 mg ; 0.003 mmol)。使用規程Ι-D確認結構。計算之質量 =576;觀察到之質量=576; HPLC滞留時間=1.41分鐘 實施例159製備4-(1-{3-[4-(4-第三T基-苯基）-哌哄_ 1-基]-2-甲基-丙醯基卜哌聢-4-基胺基）-2-三氟甲基-苯甲腈 -255- 201041868
3-[4-(4-第三丁基-苯基）-哌哄-1-基]-2-甲基-丙酸鋰鹽 (16 mg; 0.05 mmol)於四氫咲喃（1·〇 mL)中之擾伴懸浮液 中添加於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之六氟磷酸四甲基- 〇-(1H -苯並***-1-基）脲鑰（19 mg; 〇.〇5 mmol)。15分鐘後 ，添加二異丙基乙基胺（25μί; 0.15 mmol)及4-(哌啶-4-基 胺基）-2-三氟甲基-苯甲腈鹽酸鹽（15 mg ; 0.05 mmol ’根 據實施例155製備）於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之溶液。於 室溫2小時後，添加氧化鋁（90活性鹼性）且持續攪拌。濾 除固體且濾液於高度真空下濃縮。所得殘留物藉製備型 HPLC純化’產生所期望化合物（2 mg; 0.004 mmol)。使用 規程Ι-D確認結構。計算之質量=556 ;觀察到之質量= 5 5 6 ; Η P L C滯留時間=1 · 6 0 分鐘。 實施例16〇 製備4·(4-雳三：r基-苯基）-丨1，4】二氮雜 庚環-1-甲酸第三丁酯中間物。
於 1-溴-4 -第二 7* 基-苯（639 mg; 3.0 mmol)' [1，4]二 氮雜庚環-1-甲酸第三丁酯（500 mg; 2.5 mmol)、三-(二苄 亞基丙酮）-二鈀（0)(45 mg; 0.049 mmol)、第三 丁醇鈉（360 mg; 3.75 mmol)及（±)-2,2，-雙-二苯基磷烷基-[u']聯萘 (92 mg; 0.147 mmol)中添加甲苯（5 mL)，且形成之混合物 -256- 201041868 於1 0 0 °C在單一模式微波爐中照射2小時。添加額外三_ (二 节亞基丙酮）-二 IG (0) (4 5 m g ; 0 . 〇 4 9 m m ο 1)及（±) _ 2,2'-雙-一苯基碟院基-[1，1’]聯蔡（92 mg; 0.147 mmol)，於 120 之微波照射持續另一小時。反應混合物隨後以乙酸乙酯稀 釋並過據。爐液於局度真空下濃縮，且所得殘留物係於石夕 膠上管柱層析加以純化（己烷/二氯甲烷5〇: 50 ▽、至丨00) ，產生所期望化合物（284 mg ; 0.85 mmol)。 〇 實施例丨61 製備ι-(4-第三：r基-苯基）-[ι，4]二氮雜 庚環鹽酸鹽中間物。
於4-(4-第三Γ基-苯基）-[1，4]二氮雜庚環-卜甲酸第三 丁酯（541 mg; 16.3 mmol，根據實施例160製備）中添加三 氟乙酸與二氯甲烷之2: 3混合物（5 mL)且形成之反應混合 物於室溫攪拌2小時。隨後於高度真空下移除所有揮發物 ，且殘留物溶入鹽酸於二噁烷中之4M溶液。溶液置放隔 夜且濾出所形成之沉澱物，洗滌（二***）且於高度真空下 乾燥，產生所期望化合物（452 mg)，此產物不進一步純化 地使用於後續步驟。 實施例102 製備4-[4-(4-第三：Γ基-苯基）_[1,4]二氮 雜庚環-1-基]-丁酸鋰鹽中間物。 -257- 201041868
1-(4-第三7"基-苯基）-[l,4]二氮雜庚環鹽酸鹽（22〇 mg; 0_82 mmol，根據實施例161製備）、溴-丁酸甲醋 (160 mg; 0.82 mmol)、碳酸鉀（113 mg: 0.82 mmol)及碘 化鉀（136 mg; 0.82 mmol)於乙腈（5 mL)中之混合物加熱至 1 0 0。C歷經3小時。反應混合物達到室溫並過濾。濾液以氫 氧化鋰（59 mg; 2.46 mmol)於水（2 mL)中之溶液稀釋，且 形成之混合物於室溫攪拌隔夜。隨後於高度真空下移除所 有揮發物，且添加更多氫氧化鋰溶液以驅使反應完全。添 加乙腈，隨後過濾所形成之沉澱物，且於高度真空下乾燥 產生所期待之產物（5 1 4 mg)，此產物不進一步純化地使用 於後續步驟。 實施例163製備4-[4-(4-第三：Γ基-苯基）-[1,4】二氮雜 庚環-1-基]硝基-3-二氣甲基-苯基胺基）-峨陡-1· 基】-丁 -1 -酮。
4-[4-(4-第三丁基-苯基）-[1，4]二氮雜庚環-1-基]-丁酸 鋰鹽（1 6 m g ; 0 · 0 5 m m ο 1，根據實施例1 6 2製備）於四氫呋 喃（0·5 mL)中之溶液中添加於二甲基甲醯胺（0.25 mL)中之 -258- 201041868
六氟磷酸四甲基- 〇_(1Η -苯並***-1-基）脲鑰（19 mg; 0.05 mmol)。添加（4-硝基-3-三氟甲基-苯基）_哌啶-4-基-胺鹽酸 鹽（16 mg; 0.05 min〇l，根據實施例8製備）於二甲基甲醯 胺（0.25 mL)中之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺（25gL ; 0· 15 mmol)，並攪拌反應。於室溫3小時後，添加氧化鋁 (90活性鹼性）且持續攪拌40分鐘。濾除固體且濾液於高度 真空下濃縮。所得殘留物藉製備型HPLC純化，產生所期 望化合物（5 mg ; 0.009 mmol)。使用規程Ι-D確認結構。計 算之質量=590 ;觀察到之質量=590 ; HPLC滯留時間= 1.66分鐘。 實施例164 製備（Λ)-3-(4-硝基-3_三氟甲基-苯基胺 基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯中間物》
Q 將（i?)-3-胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（5 5 9 mg ; 3.0 mmol)、4 -氣-1-硝基-2-二氣甲基-本（627 mg > 3.0 mmol) ' 碳酸鉀（1.24 g; 9.0 mmol)、碘化鉀（498 mg; 3.0 mmol)、 乙腈（6 mL)與水（2 mL)混合，形成之反應混合物加熱至回 流歷經5小時。分相且將有機相乾燥（MgSCU) ’且於高度真 空下濃縮。殘留物隨後以二***濕磨’在高度真空下乾燥 ，產生所期望化合物（1.12 g; 2.98 mmol)。 實施例1 65 製備（4_硝基_3_三氟甲基-苯基）-(及）-吡 -259 - 201041868 咯啶-3-基-胺鹽酸鹽中間物。
在固體（Λ)-3-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（1.12 g; 2.98 mmol，根據實施例164製備 )添加二氯甲烷與三氟乙酸之3: 2混合物（5 mL)且形成之 溶液於室溫攪拌2小時。隨後於高度真空下移除所有揮發 物，且殘留物溶入乙酸乙酯中。隨後添加鹽酸於二噁烷中 之4M溶液，形成油狀沉澱物後，在高度真空下移除所有 揮發物。所得殘留物隨後溶入甲醇且以二***處理。使此 混合物置放隔夜，於高度真空下濃縮，且溶入熱乙酸乙酯 內。隨後使溶液置放於室溫下隔夜，收集所形成之沉澱物 ，且於高度真空下乾燥，產生所期望化合物（1,07 g)，此 產物不進一步純化地使用於後續步驟。 實施例166 製備4-[4·(4-第三：Γ基-苯基）-哌哄-；!_基 ]-丁酸乙酯中間物。 + Βγ^^Λ〇 ——^ 〇 Γ 1-(4-第三厂基-苯基）-哌哄（1.09 mg; 5_0 mm〇i)、4-溴-丁 酸乙酯（9 75 mg ; 5.0 mmol)、碳酸鉀（691 mg ; 5·〇 mmol)及碘化紳（914 mg; 5.5 mmol)於乙腈（15 mL)中之混 •260 - 201041868 合物加熱至回流歷經2小時。反應混合物達到室溫且爐除 所有固體。過濾殘留物以乙腈洗滌，濾液於高度真空下濃 縮，產生所期望化合物（1.41 g; 4.24 mmol)。 實施例167 製備4-[4-(4-第三丁基苯基）-哌阱-1·基卜 丁酸鋰鹽中間物。
〇 g ; 4_24 mmol，根據實施例1 66製備）中添加以四氫呋喃（3 mL)稀釋之氫氧化鋰溶液（59 mg; 2.46 mmol於3 mL水中）
，形成之混合物於室溫攪拌一小時。添加乙腈（50 mL)， 隨後過濾所形成之沉澱物，且於高度真空下乾燥，產生所 期待之產物（1.45 g) ’此產物不進一步純化地使用於後續 步驟。 實施例168製備4-[4_(4-第三歹基_苯基）-哌哄-i_基卜 卜[(/?)-3-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）_吡咯啶-^基卜丁· 1-酮。
4-[4-(4-第三丁基苯基）·哌明：-丨_基]-丁酸鋰鹽（15 mg ;0.05 mmol ’根據實施例167製備）於四氫呋喃（1 mL)中 -261 - 201041868 之攪拌懸浮液中添加六氟磷酸四甲基-〇 - (1H -苯並***-1 -基）脲鑰（19 mg; 0.05 mmol)於二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之 溶液。於室溫1 5分鐘後’添加二異丙基乙基胺（2 5 μ L ; 0_15 mmol)及於二甲基甲釀月女（0.5 mL)中之（4-硝基-3-二氣 甲基-苯基吡咯啶-3-基-胺鹽酸鹽（16 mg; 0.05 mmol ，根據實施例1 65製備）溶液’反應混合物於室溫攪拌一小 時。隨後添加氧化鋁（9 〇活性鹼性）且持續攪拌。濾除固體 且濾液於高度真空下濃縮。所得殘留物藉製備型HP LC純 化，產生所期望化合物（丨7 mg; 0.030 mmol)。使用規程I-D確認結構。計算之質量=562 ;觀察到之質量=562 : HPLC滯留時間=1.60分鐘。 實施例169至99 6. 申請人根據本發明所製備之其他 化合物的實例。 申請人已單獨使用前述規程或與技術界週知之方法組 合製備各種其他化合物。該等化合物包括下表V所列化合 物。表V亦提供用以確認各個化合物結構之規程，以及計 算質量、觀察質量及HP LC滯留時間。 -262- 201041868 表v 串請人根據本發明所製備之其他化合物
化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例169 F3C 人OH II-F 10.75 620 506 實施例170 F3C 人 OH II-A 3.82 620 506 實施例171 (y^ II-F 10.75 506 507 實施例172 广N九·丫''Ί cf3 cf3 II-A 4.56 560 561 實施例173 C1^ ^ cf3 cf3 II-A 4.69 595 595 實施例174 广N人 cf3 II-A 4.54 560 561 實施例175 II-A 4.84 549 549 實施例176 广Ν又 χχ^ ^NTi cr^^a γ^Ν〇2 cf3 II-A 4.69 561 561 實施例177 广N人 Cl cf3 II-A 4.52 527 527 -263- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例Π8 广n人 cli7〇 ^ Cl cf3 II-A 4.67 561 561 實施例179 cf3 II-A 4.49 527 527 實施例應 NC〆。仏 CF; II-A 4.12 518 518 實施例181 广n人^0 ^ V- cf3 cf3 II-A 4.33 586 586 實施例182 F,c- II-A 4.63 576 577 實施例183 ^ο^αχχ： CF3 I-B 4.83 574 574 實施例184 fY^°2 CF3 I-B 4.92 608 608 實施例185 ρ,ο^αχι： QY^^QX I-B 4.85 574 574 實施例186 g〇^aHJ〇c： Cl I-B 4.76 540 540 實施例187 Cl I-B 4.86 574 574 -264- 201041868 化細 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例188 广 |^γΝ〇2 II-F 11.30 540 541 實施例189 ^ο^αχχ： I-B 4.58 530 531 實施例190 ^o^agja： CF3 I-B 4.73 598 599 實施例191 ^ο^αχχ： F，° I-B 4.87 590 590 實施例192 ^ο^αχι：： I-B 4.84 574 574 實施例193 ^ο^αχχ： CF3 I-B 4.96 608 608 實施例194 ^c^arc： I-B 4.85 574 574 實施例195 H^vj H h3cAch3 I-B 4.99 562 562 實施例196 ^o^axx： I-B 4.94 574 574 實施例197 Cl I-B 4.76 540 540 -265- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例198 广 n 人，'nI ryN0: Cl I-B 4.89 574 574 實施例199 ^Ύ^°2 I-B 4.74 540 540 實施例200 ^o^arx： I-B 4.58 530 531 實施例201 ^ο^αχχ： cf3 I-B 5.57 588 588 實施例202 cf3 I-B 5.70 622 622 實施例203 |^VN〇： h3c(7〇 I-B 5.76 576 576 實施例204 |^VN〇2 cr^^a I-B 5.67 588 588 實施例205 广M人人。|^YN〇2 ^n^-CF3 Cl I-B 5.52 554 554 實施例206 0 0 ^YN〇-’ L^N^^CF3 Cl I-B 5.67 588 588 實施例207 0 0 r-N人ryN〇: I-B 5.51 554 554 實施例208 0 0 I-B 5.76 545 576 -266- 201041868 1 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例209 0 0 fYN〇2 k_AN^ACF3 NC^ H I-B 5.43 612 613 實施例210 yO^cva: f3c〆 I-B 5.62 604 604 實施例211 .ο^αα： cf3 I-B 4.96 642 642 實施例212 CF3 I-B 4.84 572 573 實施例213 I-B 4.86 570 571 實施例214 σ〇^αχτ： I-B 4.66 506 507 實施例215 CF3 I-B 5.97 572 573 實施例216 σαΛ\α: I-B 4,73 504 505 實施例217 广Ν久人Ν八'1 f^yN。2 kA〇AACF3 I-C 2.96 574 575 實施例218 l^YN〇： k_A〇AJkCF3 cf3 I-C 3.03 609 609 -267- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例219 f3c I-C 2.96 574 575 實施例220 f^VN〇： I-C 3.09 563 563 實施例221 Cl^^^CI I-C 3.00 575 575 實施例222 广 ryN〇2 U〇AACFj Cl I-C 2.92 541 541 實施例223 "οΛχος Cl I-C 2.99 575 575 實施例224 I-C 2.82 532 532 實施例225 ο^α0χχ： f3c，： I-C 2.99 590 591 實施例226 ^oWaja： cf3 I-C 3.61 656 656 實施例227 a〇Vaja： I-C 3.47 588 588 實施例228 a〇Va0xx： I-C 3.55 589 589 實施例229 ^oVaxi: cf3 I-A 4.72 657 657 -268- 201041868
化細 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例230 Γχ 0 ^γ-Ν〇2 L^'N^^'CF, I-B 4.97 588 588 實施例231 Xi F3C^^vN^] ο O^CXCF3 I-B 5.45 589 589 實施例232 Cl 0 ^^no2 ^-N-^^CF, I-B 4.79 520 520 實施例233 cx，〇 I-B 4.88 520 522 實施例234 o o p 广 N人.〇·儿 N， ^ν&〇_ I-C 3.47 588 588 實施例235 ^oV/axt： I-A 4.46 589 589 實施例236 f^YN〇2 l^A ㈡ AJUCF3 I-B 4.78 520 520 實施例237 ^ν^Λν^χ ί^γΝ〇3 fy^ ^n^-Acf3 H 广cA^ H II-F 10.82 550 551 實施例238 fY^Ql h3c^^t〇 k_ANAJ^CF3 II-F 10.49 486 487 實施例239 c^o^axx： II-F 10.16 540 540 實施例240 广N〜^N〜| fYN〇2 Η3σ^ΎΝ」 II-F 9.75 515 514 實施例241 f^N〇2 ㈡ AACF3 II-F 11.16 512 513 -269- 201041868 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 観察 質量 實施例242 广NN八^ II-F 11.15 542 543 實施例243 r^YN〇2 II-F 11.44 556 557 實施例244 (^γΝ〇2 "Λ以巧 h»c1h/ II-F 12.29 598 599 實施例245 r^vN〇2 〇^XXCF3 II-F 11.66 610 611 實施例246 f^N〇- k^AACF3 II-F 11.63 576 574 實施例247 ^NOslN^ t^Y^°2 lP^i〇 k^X^ACF3 h3c八 II-F 11.22 586 587 實施例248 \P 广 N 八i^VN〇2 kJlN<-CXCF3 rr-F 11.46 548 549 實施例249 qp 广 N〜s、n1 !^Yno: '\^n^^\CF3 II-F 11.01 522 523 實施例250 c^o^aja： II-F 10.86 576 577 實施例251 广 ryN0; h3c 〜J 人人cf3 II-F 10.44 550 551 實施例252 fYN〇2 I-B 4.77 524 524 實施例253 f^YN〇2 !0^O 以人ACF3 I-B 4.04 506 507 -270- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例254 CH3 I-B 4.71 536 536 實施例255 ^VN〇： F3C I-B 4.86 575 575 實施例256 I-B 4.80 504 505 實施例257 f^YN〇2 h3c 丫nJ 人人％ I-B 4.21 472 472 實施例258 H3c 乂CH3 h^Cx 0 ^\^\〇^V^-Cp3 I-C 3.18 577 577 實施例259 αχχ 0 ^γΝ02 O^oXX^ I-C 3.01 555 555 實施例260 Η^χχ 0 ^^ΝΟ, O^0XjCCF3 I-C 2.98 535 535 實施例261 V\ 0 ^\^Ν02 kA0XXCFj I-C 2.90 538 539 實施例262 H3cA〇L 0 ^^no2 O-0aJCCFj I-C 2.89 551 551 實施例263 αΤΊ 0 ^\^no2 L^h"^^CFj I-D 1.50 554 554 -271 - 201041868 化飾 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例264 Η3°Όι 0 l^N-^^CF3 I-C 2.95 534 534 實施例265 "ΥΊ 0 k/N-^^AN/\ ^γΝΟ: 1^'n-^^'cf3 I-C 2.91 538 538 實施例266 l °v° “ο* αχτ、 FXJ Η I-A 2.47 489 489 實施例267 ^C^CgO^ h3cXJ H ΪΙ-Α 2.93 485 485 實施例268 II-A 3.19 539 539 實施例269 F3CY^ 0 xaCF3 Η I-B 5,20 543 543 實施例270 F3CY\ ο ^aNxr、 Η I-B 4.26 505 505 實施例271 F3Cxx，。 ^^aajac, I-B 5.11 509 509 實施例272 F3CX)l 0 l^N 又^C1 I-B 5.30 544 543 實施例273 F3Cxx，。 ^^aN^rc， H I-B 5.13 509 509 201041868 化飾 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例83 F3C"Ol 〇 Η I-B 4.90 500 500 實施例85 p3CY^ 0 I-B 5.38 577 577 實施例274 I-B 5.18 528 529 實施例275 r^VCF3 ,cJ^C ^ I-C 3.14 528 529 實施例276 r^YCN I-C 3.06 554 554 實施例277 ^ο^α,χτ0'- I-C 2.53 491 491 實施例278 jCrA^xx I-B 5.00 495 495 實施例279 ^vc 丨 I-B 5.18 529 529 實施例280 aHXT I-B 4.99 495 495 實施例281 F,^c I-C 2.92 486 486 實施例282 dKXZCFj I-B 5.32 563 563 -273- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例283 FCX7° 骨： FsC 、cf3 I-D 1.50 560 560 實施例284 H,cjcy° 心分。： I-D 1.56 548 548 實施例285 CF 乂产J 汾叫 3 cf3 I-B 5.03 558 559 實施例286 r ρΛ〇 c,iT 士十 cf3 I-D 1.45 526 526 實施例287 0^0 j〇r ? cf» I-B 4.75 522 522 實施例288 cvcr^arr： II-F 10.31 541 542 實施例289 ^γ〇^ΛΝ) ^γΝ02 h3c/^^n'^ (^n^J^cf3 II-F 9.86 514 516 實施例290 /-γ〇~^ΑΝ-\ |^γΝ0: II-E 6.55 513 514 實施例291 1 V° F3C II-A 3.39 619 619 實施例292 αΟ^σχ^χ H ch3 II-A 3.65 607 607 實施例293 χ V° C1U H II-A 3.30 585 585 -274- 201041868
化雜 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例294 H3C.CH3 H3^lX \ Ο Λ V5 Η II-A 3.70 621 621 實施例295 0^aNxr^F Η I-B 4.83 599 599 實施例296 ^ο^αχχ!；- II-A 2.94 591 591 實施例297 cxLm, „3Va° ^„^3 H3C CH3 II-A 3.14 579 579 實施例298 0 0 广 γ ! rY^、CH3 II-A 2.81 557 557 實施例299 Ί 〇 〇 II-C 7.48 605 605 實施例300 ηΆ 3^X。j 0 ^N^axr：r H 3 II-A 3.16 593 593 實施例301 A，。 0 ^N^aKnc!r II-A 2.84 571 571 實施例302 II-A 3.61 561 561 實施例303 h3^XJ η H3C CH3 I-D 1.71 549 549 -275- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例304 I-D 1.61 527 527 實施例305 H3CX^〇 ο Η I-D 1.73 563 563 實施例306 αΥΊ 0 Η I-D 1.63 541 541 實施例307 I-B 4.69 544 545 實施例308 H3CvU Η h3c々CH3 I-B 4.85 533 533 實施例309 I-B 4.63 511 511 實施例310 η/ΧΧ，。 Η I-B 4.92 547 547 實施例311 C'Y\ 0 χσ、 Η I-B 4.69 525 525 實施例312 广γ1 广广叫 ^0/ΐ〇 kA ㈡ XJkCF3 I-B 4.78 575 575 實施例313 ^n-^An--\ ^Vs'ch, H3Vac α^ ^c>W I-B 4.95 563 563 -276- 201041868 化潍 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 観察 質量 實施例314 I-B 4.71 541 541 實施例315 H3CwCH3 0 ^N^asja：r I-B 4.99 577 577 實施例316 °'^CX 0 I-B 4.75 555 555 實施例317 O^XJCcl I-B 4.51 520 520 實施例318 ^N'^^'N-^l f^YCN H3V^ h η4η3 I-B 4.63 508 508 實施例319 f^fCN I-B 4.41 486 486 實施例320 A HiCX^N， 。 I-B 4.70 522 522 實施例321 C，T1 O L^n'^^ci I-B 4.45 500 500 實施例322 f^YCN H3VaNJ h43 I-B 4.73 542 542 實施例323 i^l^vACF3 I-D 1.44 520 520 -277- 201041868 化挪 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例324 hcch3 0 ^vCN L^'n'^^'cf3 I-B 4.76 556 556 實施例325 °Ύ\ 0 r^VCN L^n^^cf3 I-B 4.54 534 534 實施例326 N^VCp3 Fic£r° I-D 1.39 530 530 實施例327 r^vCF3 h^c1hT^ I-D 1.46 518 518 實施例328 n^vCF3 jaN° ¥ I-D 1.32 496 496 實施例329 H3C^X， 。 ^yCF3 H I-D 1.49 532 532 實施例330 C，Y\ 0 jQfCF, H I-D 1.34 510 510 實施例331 ^νΟ^χχη1。、 I-B 4.36 533 533 實施例332 H3VU H 邮1zh3 I-B 4.52 521 521 實施例333 ^vCr^axj1。、 〇x^ h I-B 4.28 499 499 -278- 201041868
化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例334 p3CY^ 0 0 Η I-B 4.42 547 547 實施例335 h3c^/ch3 H3^CX 0 0 Η I-B 4.59 535 535 實施例336 αΥΊ 0 0 。一0^0^ Η I-B 4.34 513 513 實施例337 I \p Ο nrcHi I-B 4.34 607 607 實施例338 V \p „3〇υ° I-B 4.53 595 595 實施例339 X V nrCHj I-B 4.27 573 573 實施例340 ΗΆ H3C^O^a v I-B 4.57 609 609 實施例341 I-B 4.30 587 587 實施例342 rN 〜，》N，CH3 kJ^XJCCF3CH3 I-B 4.47 636 636 實施例343 hv〇^ h^c1h/ I-B 4.62 624 624 -279- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例344 ^ySXCH> 〇^XXcf,h3 I-B 4.40 602 602 實施例345 F,CO 〇Ν^αΝχχ5" Η 3 I-B 4.51 650 650 實施例346 ΜΓ ,CH, H3C^n 0 I-B 4.64 638 638 實施例347 c'YjL 0 〇 〇 々Y；n'ch3 I-B 4.42 616 616 實施例348 ^ο^αχχ. I-B 4.37 486 486 實施例349 H^C>U I-B 4.54 474 474 實施例350 I-B 4.27 452 452 實施例351 ηΆ η/χχν， ◦ 一 cvaN I-B 4.55 488 488 實施例352 CK〇L 0 I-B 4.31 466 466 實施例353 I-B 4.83 595 595
-280 - 201041868
化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例354 k^NA^s^CF3 H ΗΊ I-B 5.00 583 583 實施例355 C,XJ H I-B 4.78 562 561 實施例356 。 f^Y° 〇vnaJLs.cf3 I-B 5.04 597 597 實施例357 αχχ ο ί^γα kANXAs^CF3 I-B 4.82 576 575 實施例358 I^n-^Xn/\ f^YN〇2 kAgAACF3 II-A 3.42 540 541 實施例359 ^οΛχ/χ: II-A 3.77 581 581 實施例360 Ι^'Ν^Α'Ν^Ι ^VN〇2 ^qXj C^n-O-cf, II-A 3.46 519 519 實施例361 |^VN〇3 aAF! II-A 3.35 535 535 實施例362 (^γΝ〇； α0χχ^ ^ II-A 3.82 597 597 實施例363 ί^'N^Λ^ΛN^^^ r^VN〇2 II-A 3.70 582 582 實施例364 (^YN〇2 kAgAACF3 II-A 3.79 547 547 -281 - 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 観察 質量 實施例365 H3c〇° αΑ^ H3cAtH3 II-A 3.88 561 561 實施例366 ^ο^αχχ： ch3 I-B 4.29 566 566 實施例367 r^YN0： II-A 3.30 558 558 實施例368 (^VN〇2 〇^^CXCF3 II-A 3.17 542 542 實施例369 H3C-^ CHs I-B 4.22 481 481 實施例370 ^VN〇: kANA^A〇.CH3 H Η3^Η3 I-B 4.45 524 524 實施例371 γΝ02 C1A^ H CH, I-B 4.27 501 501 實施例372 ^vN〇2 kANJvX0 h3c.〇JL^J h ch3 I-B 4.13 497 497 實施例373 ^γΝ〇2 p^y^1 CH3 F I-B 4.17 503 503 實施例374 广 N 〜ryN0: I-B 4.45 559 559 實施例375 rvO^aXX： P3C 人CHj I-B 4.30 535 535 -282- 201041868
化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例376 丫乂^ CH3 Ϊ-Β 4.42 544 544 實施例377 r^''N^^\^^Jl'N八'1 [^vn〇2 HjC^A^ H ch3 I-B 4.43 509 509 實施例378 ^y〇 kAN-CX〇 H〕VU H ch3 h]cAch3 I-B 4.47 523 523 實施例379 ^vN0: I-B 4.48 543 543 實施例380 ^明： I-B 4.31 536 536 實施例381 h3c^^ H ™3 I-B 4.13 482 482 實施例382 f^YN〇2 cf3 I-B 4.38 570 570 實施例383 ^vN〇2 CH3 I-B 4.18 502 502 實施例384 Cl I-B 4.27 536 536 實施例385 H CHj II-A 3.39 574 574 283- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例386 p 〜[^γΝ〇2 h3c、〇X^ η ch3 Η3(Τ〇 Ι·Β 3.98 528 528 實施例387 广 ν Ν) ryN〇2 h3c、〇JLJ η ch3 I-B 4.02 498 498 實施例388 r^VN〇2 h3c-^〇A^ H CHj ch3 Ι·Β 4.41 540 540 實施例389 f^Ym2 C1AAF h ^ I-B 4.23 520 520 實施例390 f^YN〇2 CH3 I-B 4.08 504 504 實施例391 (^γΝ〇： FiCiX0^ \ I-B 4.40 565 565 實施例392 广 N 八^γΝ0: f H ^ I-B 4.53 538 538 實施例393 f^Y-N〇2 kAN-vX0 FV H kC„3 F I-B 4.31 517 517 實施例394 pN'^'N-^l ^YN〇： Ogc^以代 I-B 4.58 573 573 實施例395 [^νΝ0： kA^XJk0 f3c 人^ ^ch3 I-B 4.44 549 549 實施例396 r^rN〇2 k_^XJC0 ^CH3 I-B 4.51 558 558 -284- 201041868
化雜 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例397 f^Ym2 ^CH3 I-B 4,57 523 523 實施例398 |^VN〇： H 、 H3C ch3 I-B 5.64 537 537 實施例399 |^Ν·^1'Ν^ I^VN〇- kANXjC0 H 、 I-B 4.56 557 557 實施例400 (^vN0： / α气 I-B 4.41 550 550 實施例401 广 （^VN〇2 υ^γίΟ 〇-ΝΧΧ0 I-B 4.27 496 496 實施例402 f^YN〇2 kAN-"CX〇 C，V H cf3 I-B 4.53 584 584 實施例403 r^'N-^^'N^ ^VN〇= C,^c aACH1 I-B 4.31 516 516 實施例404 |^VN〇2 j^yO k_XNXJC〇 〇V H ^CH, a I-B 4.39 550 550 實施例405 rYN〇2 Qj^cA^1 h 、h3 I-B 4.51 588 588 實施例406 jPytO 0^NXX〇 ^Λ1 H 、 I-B 4.16 512 512 -285- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例407 r^vN〇2 〇^Nj^_X0 H kCHi ch3 I-B 4.54 554 554 實施例408 r^N-^-^N^ (^vN0： kjLNJ^X0 〇AAp H 、， I-B 4.36 534 534 實施例409 r^N-^^N·^ f^r^02 〇^NXJC0 I-B 4.24 518 518 實施例410 f^YN〇2 kA 口-kA? f3cx^^ xh3 I-B 4.50 579 579 實施例411 ^ΛχχΐΓ H3C^f H 、 I-B 4.33 495 495 實施例412 r^N^~^JL'N^ r^YN〇2 # 4气 I-B 4.34 515 515 實施例413 /-γΟ kAg^vX〇 H3C、〇人^ H % I-B 4.25 511 511 實施例414 [/γ〇^ΛΝ^\) |^γΝ〇2 H3cXTnJ 以外 ΗΊ II-E 9.49 563 564 實施例415 |/^Y°^JL'N-^| |^VN〇2 II-E 11.06 541 542 實施例416 f^YN〇2 II-E 7.49 551 552 實施例417 ^γ〇νΛΝ^ ^γΝ0^ ^^N，^S^vCF3 II-E 6.49 486 488 -286- 201041868
化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例418 （^γΝ〇= a^V 1 cf3 f3c 八oh I-B 4.71 723 609 實施例419 广 N〜^Nl |^γΝ〇2 J F3(JOH I-B 4.56 655 541 實施例420 f^YWl ij^V"N^ lv-^crs%^vcF3 ci^T ? ci f3cvoh I-B 4.52 689 575 實施例421 ^,^YN〇- iX0^ FjA„ I-B 4.74 727 613 實施例422 广 ν^Λ'ν1 |^γΝ0: r^YN^ ^cA-^cf, H^c'crV 1 H,r° F^0H I-B 4.37 681 567 實施例423 (^vN0： |ΤγΝ^ '^'D^^CF, H,C、〇A F3(rOH I-B 4.44 651 537 實施例424 ^ο^αχχ： Η3〇τ^σΛ^ 〇 CH3 F3C^S)H I-B 4.75 693 579 實施例425 广N〜^N八！，YN〇= kJl〇XJ^CF3 CIxk^\F Q FjC^OH I-B 4.60 673 559 實施例426 (^VN〇2 FjC 人 OH I-B 4.51 656 543 實施例427 ^ΎΝ〇2 J^V^cA^ p ^O^^CFJ F3Ah I-B 4.71 718 604 -287- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例428 广N〜八Ί rY叫 P3C^ X F3C OH I-B 4.65 689 575 實施例429 f^Yn〇2 ^10/O k^X0AACF3 H，C " ρ3Λοη I-B 4.54 635 521 實施例430 p ryN〇2 二sp^ 〇以从 H3C ch3 f3c 人oh I-B 4.77 677 563 實施例431 广广TN〇2 〇v0XXCF3 V F3C 人OH I-B 4.64 654 540 實施例432 r^vN0- kA〇^CXCF3 h3c Y F3C OH I-B 4.60 634 520 實施例433 P〜广〆02 〇^0XjlCF3 h3c、〇A^ 0 FjC^OH I-B 4.48 650 563 實施例434 r^N八'^n八ί !^vn0! kA0又XCF3 f3c^oh I-B 4.58 656 542 實施例435 fYmi ajy^ 9 ° cfs F3C^OH I-B 4.78 712 598 實施例436 j^YN0: kA0AACF3 f3c·^^ ? F3C OH I-B 4.68 688 574 實施例437 p ryN0; J i^A〇AJkCFi Ah I-B 4.73 697 583 -288- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例438 hc^vA^1 0 F3C 八OH I-B 4.81 662 548 實施例439 CXn〇2 H3Vcr° 〇 H3C ch3 f3c^oh I-B 4,85 676 562 實施例440 ^^OjOC fAh I-B 4.80 696 582 實施例441 ,ch3 0 N，n、 Χγ^ΝΝ FiCX7° I-B 4.32 543 543 實施例442 0 N-N、 HQ ίΎΝ^ 3V^ H3C ch3 I-B 4.48 531 531 實施例443 ,ch3 0 IjTN' aHxr I-B 4.23 509 509 實施例444 hc?H3 H^CX，。 ，3 H I-B 4.52 545 545 實施例445 CIX>〇 o N， ^N^aN^N H I-B 4.26 523 523 實施例446 ^y〇 0^nOv.〇 H3CXJ H y™, ch3 I-B 4.56 523 523 實施例447 ^vN〇2 !^γΌ 0-~NXX〇 H^VU H k.CH3 ΗΆη3 L3 I-B 4.85 566 565 -289- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例448 i^VN〇2 CIU H yH3 CH3 I-B 4.62 543 543 實施例449 H3C、〇人^ H CH3 ch3 I-B 4.51 539 539 實施例450 ί^γΌ kANXX0 pXj H k^CH, F CH3 I-B 4.56 545 545 實施例451 J^VN〇2 ΟςΟ^ CHj n n η η 實施例452 |^VN〇- /-γΟ k^NXJC〇 F3CXJ h V™3 ch3 I-B 4.69 577 577 實施例453 r^N0： ^γϊΌ 〇^NXJC0 H V: I-B 4.73 586 586 實施例454 。八'^N八'! 广/〇2 kAN-^X0 H3C-AJ H VH3 ch3 I-B 4.82 551 551 實施例455 r#!vN0： /^O O-N-CX0 „：〇^ H ^ ch3 ch3 I-B 4.84 565 565 實施例456 γ^ν-^'ν-^ r^rN〇2 ί^γΌ kAN-CX0 /^JLJ h kJ CH, I-B 4.79 585 585 實施例457 p 〜rrN0: 〇LnXJCo f3CXJ h ^ch3 ch3 I-B 4.64 578 578 -290 - 201041868 Ο 化飾 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例458 ^VN0- H3CXJ h yH3 ch3 I-B 4.53 524 524 實施例459 "οτΛχαΓ 〇V H v™3 cf3 ch3 I-B 4.65 612 612 實施例460 ^ο^αχχ： 〇/U H V™3 CH3 I-B 4.51 544 544 實施例461 ^YN〇2 ax^° CI ch3 I-B 4.62 578 578 實施例462 H ^ych^ I-B 4.70 616 616 實施例463 H3C、aJx^ H k^CH3 h3c，0 ch3 I-B 4.36 570 570 實施例464 "οΛχα;。： H3C.〇Ay H k/CH3 ch3 I-B 4.42 540 540 實施例465 HjC^qA^1 H k^CH3 ch3 ch3 n 4.56 582 N 實施例466 r^N^^Λ'N^^ ^vN0-ch3 I-B 4.57 562 562 實施例467 ^vN0- k^CH3 ch3 I-B 4.50 546 546 -291 - 201041868 化飾 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例468 f^YN〇: F3Cxr^ v- ch3 I-B 4.69 607 607 實施例469 f^°2 /^N^J kA(r^AcrCH3 C1"T ? cp3 f3c 入oh I-B 4.47 685 571 實施例470 ^YN〇2 I-B 4.26 503 503 實施例4Ή |^YN〇2 ^Α〇ΑΑ〇ΧΗ3 a I-B 4.40 537 537 實施例472 [^Ν〇：! p^N^J kA〇>sA〇^H3 I-B 4.50 575 575 實施例473 |^Ν'^1'Ν'^1 |^YN〇： l\^crJvAcrcH3 H3c^〇A^ CH-, I-B 4.47 541 541 實施例474 rs"YN0; kAoAA^CH, c1AAf I-B 4.34 521 521 實施例475 Γ^ν"^ΛΝ'^1 (^YN〇2 ι^ΛοΛΑ。乂 h, I-B 4.23 504 505 實施例476 f^N'^-^'N^| (^VN〇2 ^Λ〇ΛΛ〇χη3 f3c I-B 4.47 566 566 實施例477 (^YN〇J pv-N^ 〇 ^oAAo-ch, F3c^^ f,c 又 oh I-B 4.35 651 537 實施例478 r^YN〇： kAo-AJ^^CHj H3C I-B 4.22 483 483 -292- 201041868
化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例479 |^YN〇： H3cACH, I-B 4.52 525 525 實施例480 (^VN〇- 广丫 Ι-Β 4.38 502 502 實施例481 kAoAA^cH, I-B 4.32 482 482 實施例482 ^YN〇2 kAo^A。乂h3 h3c、〇A^J I-B 4.21 498 498 實施例483 kAcr^(rCH3 F I-B 4.29 504 504 實施例484 (^YN〇2 a〇iy^ 以从碼 I-B 4.54 560 560 實施例485 (^γΝ〇2 kAoA.A^cH, f3c I-B 4.43 536 536 實施例486 ^αΛχα：! I-B 4.49 545 545 實施例487 |^VN〇：! H3C I-B 4.55 510 510 實施例488 f^VN〇2 I-B 4,54 544 544 實施例489 广N^^^^N^^ |^γΝ〇2 CF3 I-B 4,56 585 585 -293- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例490 广nn八^ ryN〇2 I-B 4.39 517 517 實施例491 f^Ym' Cl I-B 4.50 552 551 實施例492 广 N 〜|^γΝ〇2 入4^。八CH3 QP〇^ I-B 4.64 589 589 實施例493 广 N 〜八1 [^γΝ〇= 八 CH3 h3c.〇AJ h3c，0 I-B 4.22 543 543 實施例494 h3c、〇A^J I-B 4.26 513 513 實施例495 广 n^^n 八ί r^N0: "c α气 I-B 4.76 657 657 實施例496 Γ^γΝ〇： L^crJ^'cr^cH, cl/kAF I-B 4.42 535 535 實施例497 ρ-Ν-^'Ν^ r^VN〇2 F3C I-B 4.55 580 580 實施例498 f^jTN〇2 f3c I-B 4.48 551 551 實施例499 f^YN〇2 jQj^J ^VvA0八 CH3 I-B 4.36 497 497 -294- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例500 广 八^ CYm' H3C^b^ I-B 4.62 539 539 實施例501 广 j^NO: I-B 4.45 516 516 實施例502 r^N-^^N-^, f^rm2 ^y〇 0-.0XJC0 H,C^ LCH3 I-B 4.43 496 496 實施例503 r^N-^^N^i [^γΝ〇2 kAo^A·。八Ch3 h3c.0A^ I-B 4.32 512 512 實施例504 j^no2 八ch3 F I-B 4.39 518 518 實施例505 j^N-^-^N-^j (^γΝ〇- I-B 4.64 574 574 實施例506 [^VN〇2 jPy^ ''^cA^cT'ch, I-B 4.52 550 550 實施例507 |<^γΝ〇: rv^ n ^AAAr-cH3 h3〇U 1 h3c^CH3 f 广oh I-B 4.66 652 538 實施例508 广N〜门广 kA0AJk〇^CH3 F3C 又。H I-B 4.63 672 558 實施例509 f^Ymi χγΝ^ι ^Λ0ΑΑ〇/γ™, C|JV pAh CH3 Lh3 I-B 4.72 727 613 實施例510 fy^02 ^Λ0ΧΛ0/γ〇Η, a f3c^oh I-B 4.57 659 545 -295- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例511 广 N 〜|^γΝ〇: aL· F3C^oh CHj I-B 4.67 694 579 實施例512 ^crfa/XV, 人 矾 f3Ca〇h I-B 4.74 731 617 實施例513 f^VN〇2 L-^^〇A^〇^/CH3 h3c AJ V ch3 I F3C OH h3c，0 I-B 4.43 685 571 實施例514 pN八^广丫叫 ^丫 CH3 H,C^^KJ ? CH3 U F3C 八OH I-B 4.47 655 541 實施例515 广 N 八^n ryN0j |^ΥΝ^ 〇 1νΑ〇ΑΛσ^γ〇Η3 Η3(：γ^〇人」 人 ch3 U p3c oh I-B 4.77 697 583 實施例516 广 N 〜！^γΝ〇2 又 CH3 F,C^ ^ 〇H I-B 4.91 799 685 實施例517 f^Ym2 C1XZF i ™3 F3C OH I-B 4.63 677 563 實施例518 广 n 八^八·) !^γΝ〇2 ^^〇ASs^〇/-n^CH3 FXJCF 又 ch3 f3c oh I-B 4.54 661 547 實施例519 f^YN〇2 〇 1νΑ0ΛίΛ0^γεΗ3 F,C f3Ah CH， I-B 4.73 722 608 實施例520 r^TN〇3 F,C^ A CH3 f3c oh I-B 4.67 693 579 -296- 201041868
化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例521 h3c^ 又 CH^ f3c oh I-B 4.57 639 525 mm 522 I^YN〇2 H5V〇°又以从X H3C ch3 f3c八oh Ϊ-Β 4.79 681 567 實施例523 (〇rN〇2 k/VvAo^CH, 义 CH^ f3c oh I-B 4.65 658 544 實施例524 H3Cj〇r° 又 αΛΧ F3C OH I-B 4.65 638 524 實施例525 f^YN〇2 Η3%Α^ V CH3 F3C OH I-B 4.55 654 540 實施例526 f^VN〇2 FXT°又以从X3 i FjC^OH I-B 4.61 660 546 實施例527 f^YN〇2 CXCr0叉以。以〇:: F3C OH I-B 4.82 716 602 實施例528 (^YN〇： F3Cxj°又以从)： 3 FsC^OH I-B 4.71 692 578 實施例529 f^YN〇2 /VN^ kA<rJvA〇^vcH3 Λ CH, I-B 4.77 701 587 實施例530 (^'N^^'N^^, [^YN〇： H3C_a^ 叉 αΛντ: F3C OH I-B 4.82 666 552 -297- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例531 ^γΝ〇：! H3VUJ 叉 CH, H3c tH3 F3C/V〇H I-B 4.87 680 566 實施例532 f^Ym2 kA0AACF3 F3C I-B 4.71 604 604 實施例533 f^YN〇： I-B 4.81 548 548 實施例534 acM〇V〇C II-E 7.45 506 506 實施例535 r^r^N^N·^, i^vN0： h 〇-n-CacFj II-E 7.43 520 520 實施例536 cr/αα： H3C^h/ II-E 8.50 562 562 實施例537 々aAisxi: II-E 10.96 574 574 實施例538 ^cr^axx： II-E 10.75 540 540 實施例539 ^cr/aNHja： h3c 八 II-E 7.24 550 550 實施例540 a〇^cv〇C II-E 6.74 512 512 實施例54] 一 Ν〇τΛχα:: 0 H 3 人H II-E 6.61 632 486 -298- 201041868
化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例542 cyx^xoc: 0 H II-E 10.47 540 540 實施例543 II-E 10.05 514 514 實施例544 r,^〇 rrN0： II-A 3.01 506 507 實施例545 r^VN〇： O^r II-A 3.16 506 507 實施例546 k^WH3 II-A 3.35 521 521 實施例547 N^N〇i ^0^i〇 k^i^JvACH3 II-A 3.28 521 521 實施例548 r^N-^'N-^, r^rN〇2 fr^r-N^ kAj^C^N H H3cACH3 II-A 3.25 495 495 實施例549 i^'n-^'n-^ f^rN〇2 HC ΓΤΝ^ ^C\XJ H H3cACH3 II-A 3.41 495 495 實施例550 r^vN〇2 „3c f7° 丄人 II-A 3.56 509 509 實施例551 N^N〇i h3«^7° 从》3 II-A 3.44 509 509 實施例552 fYN0： II-A 2.83 473 473 -299- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例553 ι^γΝ0： II-A 3.02 473 473 實施例554 r"^YN〇2 以ANJkCH3 II-A 3.20 487 487 實施例555 广 N 〜Ν^^γΝ〇2 k_/^AJ^CH3 II-A 3.11 487 487 實施例556 αχχ 0 ^yM〇2 II-A 2.94 487 487 實施例557 CK〇L 0 ^γΝΟ: t''-^ 丄N 丁 II-A 3.08 487 487 實施例558 °Όΐ 0 ^γ^〇2 II-A 3.26 501 501 實施例559 Α〇Ν^αχχ： I-A 3.26 602 602 實施例560 αχν〇Ν^α,£χΐ： I-A 3.25 568 568 實施例561 Ρ3εχ\〇Ν^α,χι：;： I-A 3.25 602 602 實施例562 ^cr^axx： H,c-〇人^ Μ II-E 7.73 564 564 實施例563 aC^Cv〇C II-E 8.82 520 520 -300- 201041868
化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例564 II-E 8.17 534 534 實施例565 rrN〇2 h^AJ h II-E 9.80 576 576 實施例566 Ι^Ύ^Ν 人 N) |^γΝ〇2 ch3 II-E 12.33 588 588 實施例567 r^Y^N-^N^i (^YN〇: J^fN^ 〜以 II-E 11.87 554 554 實施例568 σ〇^士cva: II-E 6.90 526 526 實施例569 一cafa^a: II-E 6.80 500 500 實施例570 α^&να: II-E 11.17 554 554 實施例571 (^γΝ〇2 kAo-kA^C^ h3c.〇AJ h3c』 I-B 3.09 529 528 實施例572 广n〜ry叫 kAcrJxA〇^CH3 H3C.〇JLJ I-B 4.08 499 498 實施例573 r^YN〇2 H3CvU H3cACH3 I-B 3.54 524 524 實施例574 ΓΥΝ〇2 kA〇J%A〇^CHj 叫丫、)人^ ch3 I-B 3.50 555 555 -301 - 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例575 广 ryN0：1 八CH3 II-D 4.43 519 518 實施例576 |^VN〇： ΐΡγΝ」 八 CH3 II-D 5.05 559 558 實施例577 |^N-^JL'N'^| f^YN〇： II^D 5.16 524 524 實施例578 又 n jfxN〇2 h3c〜ch3 ^AgA^ACF3 II-A 3.97 528 528 實施例579 I-A 3.29 534 534 實施例580 ^ο^αΝχχ： C1U H II-B 4.70 500 500 實施例581 ^ΟΊ^α^： I-A 3.34 534 534 實施例582 Cl φ 0。 -^αχχ：： I-A 3.76 568 568 實施例583 Φ 0。 -^αΝχχ： I-A 3.71 602 602 -302- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例584 ϋ Η^αχιΐ： ΙΙ-Β 5.45 582 582 實施例585 (^ΥΝ〇2 CH, ΙΙ-Β 5.13 602 602 實施例586 Η^ο%να: Η3(^ηΓ ΙΙ-Β 5.50 (5.65) 590 590 實施例587 X3 Φ f〕 Η^αα： ΙΙ-Β 5.48 616 616 實施例588 CH3 0 广 N 人ryN〇2 c«3 ^n-^cf3 ΙΙ-Β 5.05 568 568 實施例589 H3Cx/CH3 h^CX 0 ^N^lcP, I-D 1.33 532 532 實施例590 CK〇L 0 I-D 1.14 510 510 實施例591 F3C"Oi 0 广 N ^n^cp3 I-D 1.20 544 544 實施例592 ΓΥΝ〇α (7° H α Ι-Β 4.89 540 540 -303- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 観察 質量 實施例593 〇 广 n^^S:f3 rN^ANh σ° Η Ι-Β 4.82 506 506 實施例594 χχΝ。2 ^ H I-B 5.04 574 574 實施例595 χχΝ°2 0 ^N^V^Cp3 jac H I-B 4.96 540 540 實施例596 χχΝ〇: o 广 n^^cf3 rN^v〇 ，νσ° H h4h3 I-B 5.20 562 562 實施例597 χχΝ°2 0 广 n^^^S:f3 J0 H I-B 4.81 536 536 實施例598 fYN〇2 o 广 n^^N:f3 rN^ANX^ Η I-B 4.92 520 520 實施例599 χχΝ°2 rN^ANXj a? H I-B 4.94 540 540 實施例_ α^ο_αΝο^ Η I-B 4.94 554 554 實施例601 α〇^ 〇χχ： I-B 4.88 520 520 實施例602 N、 0 广 N"^^CF3 I-B 5.00 554 554 -304- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例603 A? I Ι-Β 5.26 576 576 實施例604 -、。灯 V· cf3 I-B 4.81 550 550 實施例605 O r^N^^CF; I-B 4.97 534 534 實施例606 〇 ΓΝχχ： I-B 4.99 554 554 實施例607 γυ01 0 r/^N>^^vCF3 gC H a I-B 4.87 520 520 實施例608 XX™ O |^N^^XF3 a° -H I-B 4.72 486 486 實施例609 ΓΥ™ 〇 S I-B 4.91 554 554 實施例610 ^YCN O 广 n^^S:f3 rN-AN^ H I-B 4.85 520 520 實施例611 rr™ Γν^λ〇ά H h^cAch3 I-B 5.10 542 542 -305- 201041868 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 観察 質量 實施例612 j3C〇n 0 广 H.ja° H Ι-Β 4.69 516 516 實施例613 xx™ Γν^λνΧ^ . I7C H Ι-Β 4.80 500 500 實施例614 χγ0Ν 0 ^m^V^cFj Γν^λνΧ^ cc" H Ι-Β 4.83 520 520 實施例615 σΛ〇 J 〇XX: Ι-Β 4.92 534 534 實施例616 Cl jTXcn Ι-Β 4.76 500 500 實施例617 FlXr° 〇uxX： Ι-Β 4.98 568 568 實施例618 以 Ν0υΝ·Ο从3 H Ι-Β 4.90 534 534 實施例619 0 ^Nv^,CF3 „；W ^：CN ch3 Ι-Β 5.16 556 556 實施例620 hZ'Ol /XCN 0 ^N-^V^Cp3 Ι-Β 4.73 530 530 實施例621 0 ^N^^CF3 Ι-Β 4.86 514 514 實施例622 ςι〇 〇 Γνλ： Ι-Β 4.87 534 534 -306- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例623 〇 (7° Η Cl I-B 5.13 527 527 實施例624 o σ° H I-B 5.11 493 493 實施例625 o I-B 5.20 561 561 實施例626 ΓΤ、 〇 H I-B 5.14 527 527 實施例627 rys^ 0 r^N-^ Ηίνσ0 H η3^Λη3 I-B 5.38 549 549 實施例628 /ys、cF3 0 广 tA^ %χτ° H I-B 5.00 523 523 實施例629 rys^ 〇 rN〜 ja° H H3C人'〆 I-B 5.11 507 507 實施例630 /ys、cF3 〇 a? H I-B 5.13 527 527 實施例631 n rrHh I-B 5.22 541 541 -307- 201041868 it-m 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例632 n iTs、CF3 I-B 5.10 507 507 實施例633 °υί nrs^ I-B 5.21 541 541 實施例634 XX、 I-B 5.47 563 563 實施例635 Η，〇Τ1 ΓΤ、 I-B 5.05 537 537 實施例636 h,ctx n、F3 I-B 5.18 521 521 實施例637 n jCts'CF3 I-B 5.20 541 541 實施例638 N^yCF3 rN^N〇^ (7° H Cl I-B 4.76 496 496 實施例639 N^YCF3 0 广 σΝ^ I-B 4.59 462 462 實施例640 n<<VCF3 0 ,X>° H I-B 4.85 530 530 實施例641 o rN^ I-B 4.76 496 496
-308- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例642 n^YCF3 〇 广 ryO H η4η3 I-B 5.02 518 518 實施例643 n^CF3 o H^C H I-B 4.58 492 492 實施例644 n^CF3 H^° H I-B 4.71 476 476 實施例645 i^VCF3 o 广 a:° H I-B 4.73 496 496 實施例640 Λαj//7 3 I-B 4.84 510 510 實施例647 a0 0 rNrrCF3 I-B 4.66 476 476 實施例648 F3cY^j n^cf3 以 o_isxt° I-B 4.91 544 544 實施例649 C1Y^j I-B 4.82 510 510 實施例650 Η3〇^Η3 H3^lX jctCF3 H I-B 5.12 532 532 實施例651 I-B 4.63 506 506 實施例652 N^YCi：3 I-B 4.76 490 490 -309- 201041868 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例653 ο r^-N^ I-B 4.78 510 510 實施例654 人 n 八ί rN ch3 kAgXACF3 I-B 4.32 510 510 實施例655 广γ^Ν 义 N^j j^N hc ΓτΝ」、 H3c>Cr I-B 4.48 532 532 實施例656 X |^^^Ύ^^'·N人^|·^^^ [^N έκ3 kAa^ACFj I-B 5.45 544 544 實施例657 [^VN〇: d α a I-B 5.01 588 588 實施例658 _ο^αΝχτ^ αυ η I-D 1.60 541 541 實施例659 P3C^U Η I-D 1.64 574 575 實施例660 I-B 4.63 584 584 實施例661 ryCN „3ΐχ7° 4以巧 H3C^h/ I-B 4.80 558 558 實施例662 F’XX 1 r^VCF3 I-B 4.52 560 560 實施例663 F3C"Cx S 0 k^^AjQ^ (jA〇aCH3 H I-D 1.64 575 575 -310- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例664 S Η I-B 實施例665 ρΧν〇^αΝχχ:: s H I-B 4.79 634 634 實施例666 f^YCN I-B 4.67 550 550 實施例667 ο^αΝχχ： F,ciXo H I-B 4.98 696 696 實施例668 f^YN〇2 h^c>w I-B 5.49 579 579 實施例669 Ι^γΝ J O^CXCF3 I-B 4.89 629 629 實施例670 F3Xin，s 一 aA II-B 4.81 516 516 實施例671 °^cx i v aNxx^x H II-B 4.77 615 615 實施例672 hC"CX O i v° ^aHxruF II-B 4.87 639 649 實施例673 ^ο^αχτ:: CT0^ H I-B 4.58 590 590 -311 - 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例674 "ο^αΝ/χ: Ι-Β 5.83 570 570 實施例675 cria^l： H3C 八 0^·^ I-B 4.66 580 580 實施例676 σΛχχχ: 〇r°^ I-B 4.81 628 628 實施例677 CK〇L ^cn L^"h^^'CF3 I-B 4.56 550 550 實施例678 σ〇^αΝΛ： I-B 4.53 522 522 實施例679 f3c^An^ s ^γΝ〇2 kA0--CXCF3 I-B 4.73 605 605 實施例680 hCXXN ^γ·^〇2 Ιχ'^Ν 人 N 人CH3 I-B 4.51 551 551 實施例681 ^n〇T^〇.nXXc1 F/> H I-B 4.63 550 550 實施例682 I-B 4.69 604 604 實施例683 f3c^^n^ s \zn\^^An^ ^yN0： 0-n-CXcf H I-B 4.65 604 604 實施例684 p ryN0: I-B 4.61 536 536 -312- 201041868 Ο c 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例685 h3c—N^n^cf3 Ι-Β 5.46 544 544 實施例686 Ι-Β 4.89 563 563 實施例687 Η3(^Η3 H3^Vl S ^YCN Ι-Β 4.75 572 572 實施例688 cnfa^a: h3c^^ Ι-Β 4.76 550 550 實施例689 ^o^aja： Ι-Β 4.70 574 574 實施例690 广 N〜^N。「γΝ〇2 Ι-Β 4.60 558 558 實施例691 fYN〇2 Ι-Β 5.87 591 591 實施例692 |^Y°^N^ f^YN〇2 ^N-^CF, H,C^c/^ H Ι-Β 4.75 567 567 實施例693 广N〜门严 ^〇pc/^ 以(AA:f3 f3c Ι-Β 4.86 620 620 實施例694 f^YN〇2 a。!^ 以从F3 Ι-Β 4.91 614 614 實施例695 ^χτΛχα: Ι-Β 4.78 590 590 -313- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例6% kA〇AACFj Ϊ-Β 4.94 564 564 實施例697 Ρ3〇ΧΧ 〇^XCF， I-B 4.56 666 666 實施例698 八 ch3 I-B 4.65 512 512 實施例699 hCY\ α^Λα〆 I-B 4.70 575 575 實施例700 广 ^γ0" j0j/N^ t^N^^Cl I-B 4.57 536 536 實施例701 ^ο^αχχ： α-^Ν Η I-D 1.43 541 541 實施例702 rp^aN£X： C1I7^ " I-D 1.54 566 566 實施例703 ,c-〇o^aHxx： I-D 1.56 588 588 實施例704 。分〇J〇V〇C I-D 1.52 554 554 實施例705 Η^ο^αχχ： I-D 1.64 576 576 實施例706 H%so^axx： I-D 1.58 576 576 -314- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例707 αχχ ? ^V"N〇； L^n^^cf3 I-D 1.93 553 553 實施例708 F3CXX〇 〇 、''·<^Ύνο2 I-D 1.58 602 602 實施例709 c^OsQ 〇 v-^Nsv/^s^Af4^\ ^\,/N〇2 〇yW~CF3 I-D 1.54 568 568 實施例710 F3c·^^ ^^N。2 I-D 1.56 602 602 實施例711 a/C^ ^γΝ02 L^"n^^cf3 I-D 1.52 568 568 實施例712 s H3V^^ «^γΝΟ： Ά C1NhXXF3 I-D 1.60 590 590 實施例713 ^γΝ〇2 ^^N^K：F3 I-D 1.60 614 614 實施例714 ί^Ύ^°2 {^^N^K：F, I-D 1.57 580 580 實施例715 ™3 ^y^〇2 I-D 1.36 551 551 實施例716 στι 〇n^Xn-\ ^vn〇3 I-D 1.46 555 555 -315- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例717 NO: V 0^CF> I-D 1.46 561 560 實施例718 N〇2 v丫 f3c I-D 1.38 568 568 實施例719 N〇2 v 0^cf^ c,^ I-D 1.40 527 527 實施例720 N〇2 X I-D 1.40 560 561 實施例721 no2 V 0~cf3 r^N^Nv>- ch3 I-D 1.63 574 574 實施例722 N0: X 0-cf> aiT^ I-D 1.52 552 552 實施例723 NO： v 0^cf^ 〇 〇--N·^ 0 f3c I-D 1.54 574 574 實施例724 NOi V ^CF> O^o-- N--/ 0 Cl I-D 1.49 540 540
C -316- 201041868
化潍 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例725 N〇2 H55^nO^〇-^CF5 Η I-D 1.56 562 562 實施例726 Ν〇2 0-c^ I-D 1.52 574 574 實施例727 NO, V 0^cf3 H^U h^c1:h3 I-D 1.58 562 562 實施例728 I-D 1.51 574 574 實施例729 I-D 1.47 540 540 實施例730 CH, H3e>rS ^Ν〇2 I-D 1.59 562 562 實施例731 I-D 2.14 573 573 實施例732 I-D 1.86 539 539 實施例733 NO, V 0~cf3 I-D 2.08 559 559 實施例734 N〇2 X cKa I-D 1.81 525 525 -317- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例735 NO, -〇〇^Νί>Ν^ I-D 1.54 588 588 實施例736 獻 I-D 1.51 554 554 實施例737 NO, I-D 1.62 576 576 實施例738 NO, I-D 1.53 588 588 實施例739 I-D 1.49 554 554 實施例740 NO： H30 ^^〇_Nf^CF3 H3C CH3 'f I-D 1.57 576 576 實施例741 Λν->_Ρ_ 3 I-D 1.57 600 600 實施例742 C1XX /n〇2 ^ Vnh I-D 1.53 566 566 實施例743 N。， 鐵七―0- Onh I-D 1.64 588 588 實施例744 I-D 1.31 537 537 實施例745 I-D 1.38 575 575 實施例746 f3c^-n n〇2 ^On 0~CF5 I-D 1.46 575 575 -318- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例747 n、n 严 〇2 Ονη Ϊ-D 1.35 582 582 實施例748 ^ Vnh I-D 1.41 541 541 實施例749 •V CH, H,c rl /N〇> N^〇,^ I-D 1.66 561 561 實施例750 ΝΟ： 〇 (Λ-σ> c,xy°^ I-D 1.49 540 540 實施例751 n〇2 _ 0-cf> °"s I-D 1.32 523 523 實施例752 C，X^a ο I-D 1.89 533 533 實施例753 ch3 H3tfn 〇 ^^xx: I-D 1.67 555 555 實施例754 v ^Ν^αΒχχ： I-D 1.54 582 582 實施例755 c"Os〇 〇 I-D 1.54 548 548 實施例756 I-D 1.55 582 582 -319- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 観察 質量 實施例757 clJ〇^ I-D 1.50 548 548 實施例758 ^Υι Ον-^Λν^ ^γ〇Ν I-D 1.34 531 531 實施例760 C'V^N L^'n"U'CF3 I-D 1.43 535 535 實施例761 ^ο^αχχ： I-D 1.44 555 555 實施例762 ^Ι°ΆΛ:: I-D 1.37 562 562 實施例763 ^ο^αχχ： I-D 1.40 521 521 實施例764 Nvx\xxx: h3c.〇A^J h I-D 1.31 517 517 實施例765 I-D 1.39 555 555 實施例766 ch3 I-D 1.64 568 568 實施例767 c,^ I-D 1.51 546 546 -320 - 201041868
化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例768 〇ΝΛχα: 0 Η f3c I-D 1.55 568 568 實施例769 crVxjoc: 0 H Cl I-D 1.49 534 534 實施例770 αΛχχχ: -p H „3rcH3 I-D 1.61 556 556 實施例771 職〇ΆΗΧϊ: I-D 1.57 556 556 實施例772 f3c^^ νο2 ^ V""NH I-D 2.14 573 573 實施例773 众CXU。fF3 I-D 1.89 539 539 實施例774 no2 V F,C^ I-D 2.07 559 559 實施例775 NO, -o-O^o，^CF1 I-D 1.56 588 588 實施例776 N〇2 〜 D..-NH I-D 1.53 554 554 實施例777 NO, I-D 1.64 576 576 實施例778 NO, F3^〇J〇 少 I-D 1.55 588 588 -321 - 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例779 NO, I-D 1.49 554 554 實施例780 „ /N〇2 »NH Ϊ-D 1.34 537 537 實施例781 F3cy^ N〇J ^CF) ) .，NH I-D 1.43 575 575 實施例782 FlC^-N yN°2 ^CF3 I-D 1.49 575 575 實施例783 F'lC^g NO, N;1〇N JN I-D 1.41 582 582 實施例784 CK^n N02 1NH I-D 1.44 541 541 實施例785 NO： V 0^CF3 οΎό， FiCO^ I-D 1.54 574 574 實施例786 NO; V 0^CFj Ο τ 〇....ώΓ ch, LV h^ch, I-D 1.61 562 562 實施例787 NO, y 0^cf， 广 Y Ψ^)NH I-D 1.51 560 560 實施例788 N〇2 x Γγ 八ώΓ I-D 1.49 526 526 -322- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例789 NO： 〜N〇 〇-^ ΗΊ I-D 1.56 548 548 實施例790 I-D 1.53 574 574 實施例791 I-D 1.49 540 540 實施例792 N〇2 X 0^CF, Ο O'"·^ F,C^ I-D 1.48 560 561 實施例793 N〇2 Λ，0~CF3 ν丫 f3c I-D 1.42 568 568 實施例794 N〇2 v 0-cf^ 「苁 I-D 1.41 527 527 實施例795 NO； 〜G F,cX7 I-D 1.40 560 561 實施例796 NO, rv 〇-m h3cAch, I-D 1.65 574 574 實施例797 N〇2 力-Λ，0~CF3 r\j 0~"，NH I-D 1.53 552 552 -323- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例798 NO: v 0-cf> I-D 1.50 540 540 實施例799 h3c/h3 H^UL /on 0~CF5 I-D 1.66 588 588 實施例800 I-D 1.55 562 562 實施例801 I-D 1.50 528 528 實施例802 ηΑ(Λν〕 I-D 1.43 524 524 實施例803 CT^&XXa F3C^NX I-D 1.50 562 562 實施例804 C1ja^ I-D 1.60 553 553 實施例805 身crVi I-D 1.64 575 575 實施例806 c 心 crVi I-D 1.59 541 541 實施例807 ch3 I-D 1.73 563 563 實施例808 Η I-D 1.62 575 575 實施例809 I-D 1.66 563 563 -324- 201041868 Ο 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例810 I-D 1.62 575 575 實施例811 I-D 1.58 541 541 實施例812 H3cIJ h3cAch3 I-D 1.67 563 563 實施例813 I-D 1.59 561 561 實施例814 ο^οΊ I-D 1.55 527 527 實施例815 h3cAch3 I-D 1.66 549 549 實施例816 F3C'Ol 9 H I-D 1.60 575 575 實施例817 C{'Y\ kJ La.s-cf3 I-D 1.57 541 541 實施例818 CHj υσΝΗα， I-D 1.68 563 563 實施例819 F3Cri ^ I-D 2.36 574 574 實施例820 °^Γ\ °^〇Ί I-D 2.19 540 540 -325- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 観察 質量 實施例821 ch3 ? Η Ϊ-D 1.85 562 562 實施例822 I-D 2.30 560 560 實施例823 I-D 1.82 526 526 實施例824 ^CyXJ HiCACH, I-D 1.82 548 548 實施例825 ' 〇 I-D 1.64 589 589 實施例826 αΧχ Uo^CXc I-D 1.63 555 555 實施例827 H3W H3CQ Ο ? Η ι 一 axu I-D 1.76 577 577 實施例828 I-D 1.65 589 589 實施例829 I-D 1.60 555 555 實施例830 I-D 1.70 577 577
C
J -326- 201041868
化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例831 I-D 1.65 587 587 實施例832 C1Y\ 义η V^As^cf3 I-D 1.67 567 567 實施例833 I-D 1.45 538 538 實施例834 F3Vl ^ 1^Lsx：f3 I-D 1.51 576 576 實施例835 I-D 1.57 576 5Ί6 實施例836 ο „ I-D 1.52 583 583 實施例837 kjf X^XS^CF3 I-D 1.54 542 542 實施例838 ^o^aVFi f3(A^N I-D 1.34 531 531 實施例839 nYctWCT3 f3c’ I-D 1.22 538 538 實施例840 o^aVFl I-D 1.12 493 493 實施例841 crVxr F5C： I-D 1.24 531 531 -327- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例842 I-D 1.55 544 544 實施例843 σιτ少 I-D 1.40 522 522 實施例844 々crW I-D 1.43 544 544 實施例845 。心crWF3 I-D 1.38 510 510 實施例846 CHW 广 J V ch3 I-D 1.53 532 532 實施例847 Μχχο^σ'χτ Η I-D 1.43 544 544 實施例848 H3^a,o^aVF5 I-D 1.46 532 532 實施例849 ^o^aVF3 I-D 1.41 544 544 實施例850 α/σ I-D 1.34 510 510 實施例851 HjUJ h4h3 I-D 1.48 532 532 實施例852 ^o^aVF3 I-D 1.39 530 530 -328- 201041868
化飾 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例853 H3C ch3 I-D 1.46 518 518 實施例854 F3Y1 V I-D 1.41 544 544 實施例855 °^C\ On^x^n^yNy^cf, u V I-D 1.34 510 510 實施例856 。η u V I-D 1.47 532 532 實施例857 F3CT1 ' O^v-An^yNy^cf, V I-D 2.12 543 543 實施例858 CK〇L I-D 1.77 509 509 實施例859 ^λ'Ν-^ι 〇 ^n^ACF3 I-D 1.87 543 543 實施例860 C1'Y\ 乂 ί^Ν ^kXACFj I-D 1.46 509 509 實施例861 H5cX^Cl_i l^-N O^n^cp, I-D 1.37 531 531 實施例862 0 I-D 1.79 529 529 實施例863 0 f^N kJ^AJkCF3 I-D 1.38 495 495 -329- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例864 0 H^Xj H H：,c ch3 I-D 1.33 517 517 實施例865 F3C^_nQn^j^ O^N^CP, I-D 1.31 558 558 實施例866 cl^_N〇^^ ^n^Acp3 I-D 1.26 524 524 實施例867 HsC ^n^A〇p3 I-D 1.41 546 546 實施例868 I-D 1.28 558 558 實施例869 αΐτΗχχ^α Λ Η Cp3 I-D 1.20 524 524 實施例870 η^η3 〇^^aCF3 I-D 1.33 546 546 實施例871 F,cxx α 0 ^n^Acp, I-D 1.34 570 570 實施例872 CKo 以 Ν1>Λ 0 V-N^^AN--\ I-D 1.27 536 536 實施例873 Η Γ /CH〕 0 〇^^aCF3 I-D 1.44 558 558 實施例874 H,rVl 0 4从3 I-C 1.31 507 507 -330 - 201041868
化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例875 F3Cy^ U， 0 ^n^cp3 I-D 1.04 545 545 實施例876 F3Cn 、N 人 0 以 CF3 I-D 1.17 545 545 實施例877 o^CF3 I-D 0.92 552 552 實施例878 C'X1 N 〇 l U^CF3 I-D 1.09 511 511 實施例879 ^ο^α,χχ, f3c I-D 1.22 544 544 實施例880 I-D 1.15 510 510 實施例881 h ^^OnX^〇^XXF3 Η3ί^Γ I-D 1.33 532 532 實施例882 ι^Ν k^A ㈡ AJkCF3 F3C I-D 1.20 530 530 實施例883 I-D 1.11 496 496 實施例884 η^ο 0^0^ I-D 1.30 518 518 -331 - 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例885 I-D 1.14 531 531 實施例886 F3C、Y〇 °〇y〇^F3 I-D 0.82 538 538 實施例887 I-D 0.98 497 497 實施例888 Ν^ο^αΝχχ, h3%XJ h I-C 1.29 493 493 實施例889 〇o^asxxCF3 I-D 0.96 531 531 實施例890 H3V^ h3cAch3 I-D 1.40 544 544 實施例891 C1XJ I-D 1.24 522 522 實施例892 f,c^3O N^n^cf3 I-D 1.29 544 544 實施例893 〇^>o^agxxCF3 I-D 1.20 510 510 實施例894 办〇七众3 ch5 h I-D 1.40 532 532 實施例895 -%go^aajaCT) I-D 1.30 532 532 -332- 201041868 Ο ο 化飾 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例896 F3Y1 I-D 2.12 543 523 實施例897 C1V\ I-D 1.77 509 509 實施例898 ch3 1 CF I-D 1.58 531 531 實施例899 nO^cvcr I-D 2.04 529 529 實施例900 I-D 1.70 495 495 實施例901 ^σΛνζτ H>OU Η Η3ςΛ〇Η3 I-D 1.54 517 517 實施例902 ' 〇 °^axrcF, I-D 1.48 558 558 實施例903 \ 。 Η I-D 1.40 524 524 實施例904 h3c 〇Ν」〇νζΓ I-D 1.54 546 546 實施例905 FiCiy ^yCF3 H N I-D 1.46 558 558 -333- 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例906 Η I-D 1.39 524 524 實施例907 Η I-D 1.47 546 546 實施例908 F5Cri 以〇^ 〇 I-D 1.49 570 570 實施例909 CIXX 0 I-D 1.44 536 536 實施例910 Hr ch3 h3/〇l 〜 〇 f^VCF3 I-D 1.57 558 558 實施例911 »3^0τ^ 0 ^^CF3 ^kV I-D 1.63 507 507 實施例912 F3C"Oi 0 k^N^/^AN/\ ^>rCF3 I-D 1.29 545 545 實施例913 F3Tl ki^N 八ί ο ^vCF3 ^gV I-D 1.36 545 545 實施例914 F,V On^^An-x ^yCF, I-D 1.24 552 552 實施例915 C，T1 %人1^ 0 ^rCF^ O^J^J I-D 1.28 511 511 -334- 201041868
化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例916 I-D 1.44 544 544 實施例917 I-D 1.38 510 510 實施例918 ^υ〇ν^〇ν^τ η H3C/XCH3 I-D 1.51 532 532 實施例919 f3c I-D 1.32 531 531 實施例920 r^N八』μ八！ 广丫卬 ^ΛΤ I-D 1.22 538 538 實施例921 〇Λ^ Η I-D 1.26 497 497 實施例922 H3c、人J Η I-D 1.12 493 493 實施例923 f3c入〆 I-D 1.25 531 531 實施例924 N^XH 矿 h3c^h3 I-D 1.55 544 544 實施例925 I-D 1.44 522 522 實施例926 -仆cr^vr I-D 1.48 544 544 -335- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例927 ^O^aKJ〇rCF3 I-D 1.38 510 510 實施例928 ch3 η I-D 1.52 532 532 實施例929 Η Η I-D 1.47 532 532 實施例930 ΓΎ°^”八 aXJ cf3 I-D 1.80 525 525 實施例931 rr°^^v H,C>1J HN^y-N02 h3c^ch3 Cf3 I-D 1.62 547 547 實施例932 cf3 I-D 1.60 576 576 實施例933 FiCXl hn-^^Vno： cf3 I-D 1.57 600 600 實施例934 °XX ^ \_/~N02 cf3 I-D 1.55 566 566 實施例935 ^cr^axi： I-D 2.12 553 553 實施例936 ^cr^aja： I-D 1.82 519 519
-336 - 201041868
-337 - 201041868 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例947 f3COo ? Η I-D 1.68 589 589 實施例948 c,^3~n〇 ο Η I-D 1.65 555 555 實施例949 ch3 H3C O^N7^) 9 -^N^aNxrcF3 H I-D 1.74 577 577 實施例950 F3c-0" ^yS、CF3 I-B 4.97 589 589 實施例951 clJ〇" ^yS、CF3 I-B 4.92 555 555 實施例952 I-D 1.68 577 577 實施例953 αΥΊ I-D 1.66 567 567 實施例954 H3CX^ 〇 ^°Ν^αΝχΓεΡ3 Η I-D 1.78 589 589 實施例955 ο ^N^aNXrs'CFs Η I-D 1.46 538 538 實施例956 F,cy^\ 0 ^aN 灯、 Η I-D 1.54 576 576 -338- 201041868 Ο 化飾 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例957 ΐ,〇Υ\ ‘Ν 入 η Ο ^N^aNxrs^ Η I-D 1.60 576 576 實施例958 χσ、 Η I-D 1.54 583 583 實施例959 CIT1 Ν人ρ 0 Η I-D 1.56 542 542 實施例960 σ, Η3° tH3 I-D 1.71 563 563 實施例961 I-D 2.12 526 526 實施例962 I-D 1.62 562 562 實施例963 I-D 1.56 569 569 實施例964 I-D 1.56 528 528 實施例％5 ryCT^aXT、 邮、〇乂 Ν; Η I-D 1.47 524 524 實施例966 I-D 1.56 562 562 實施例967 H3Cch3 I-D 1.78 575 575 -339- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例％8 I-D 1.66 553 553 實施例969 I-D 1.66 575 575 實施例970 α 仆cr^cva、 I-D 1.65 541 541 實施例971 -俗 ο」αΝχτ、 ch3 η I-D 1.78 563 563 實施例972 F3COVCr^asJCr、 I-D 1.68 575 575 實施例973 H3C^H3 0 Η3^χτΛχα、 Η Η I-D 1.71 563 563 實施例974 I-D 1.68 541 541 實施例975 f3c^^ I-D 1.70 587 587 實施例976 MR Η I-D 1.71 601 601 實施例977 F3C：TX 0 ΓΎα kANAAs.cF3 I-D 2.47 608 608 實施例978 η/ΧΧ， 。 ΓΎα lv^ANAjlvs，CF, I-D 1.95 596 596 -340- 201041868
化雜 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 観察 質量 實施例979 ^cr^axxu p3cAJ H I-D 2.42 594 594 實施例980 cKU Η I-D 2.22 561 560 實施例981 H^yO^〇^XX，3 H3C CH3 I-D 1.91 582 582 實施例982 咐〇 kANAJks.CF3 I-D 1.75 623 623 實施例983 心 CUA，^ kANXA^CF3 I-D 1.72 589 589 實施例984 a k^NAjL.s.CF3 H I-D 1.81 611 611 實施例985 o kANAJks.cp3 I-D 1.72 623 623 實施例986 k^NAJks.CF3 I-D 1.69 590 589 實施例987 I-D 1.76 611 611 實施例988 A I-D 1.73 602 601 實施例989 Η3€./™3 々A 〇 I-D 1.85 623 623 -341 - 201041868 結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例990 H3C/°XX ί^γα kANXArCF3 I-D 1.54 572 572 實施例991 I-D 1.62 610 610 實施例992 F3CN^\ kANXA^CF3 I-D 1.67 610 610 實施例993 。 f^Y〇 kANXA，F3 I-D 1.60 617 617 實施例994 OvnJ^As.CF3 I-D 1.64 577 576 實施例995 々 H I-D 1.71 609 609 實施例996 〜〇ΝΊ6χα:: C,/U H I-D 1.67 576 575 實施例997 F F 〇' I-B 4.991 573.5 574.2 實施例998 ^aN〇^°^ I-B 5.183 561.6 562.3 實施例999 —。!7〇一〇^ 〇· I-B 4.730 535,6 536.2 -342 - 201041868
化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例1000 ryO^ 广 ^ Ι-Β 4.950 554.0 554.2 實施例1001 〇 Ι-Β 5.011 587.6 588.2 實施例1002 〇 Ι-Β 4.947 554.0 554.2 實施例1003 0^o°v 。 Ι-Β 5.184 575.7 576.3 實施例1004 ry^^rNvJ f 、〆。 Ι-Β 4.775 549.6 550.2 實施例1005 Ι-Β 4.866 533.6 534.2 實施例1006 F Ι-Β 4.923 553.5 554.2 實施例1007 Ι-Β 5.111 541.7 542.3 -343- 201041868 化雜 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例1008 0 Ι-Β 4.942 567.6 568.2 實施例1009 jX" 〇 Ι-Β 4.860 534.0 534.2 實施例1010 0 Ι-Β 5.149 555.7 556.3 實施例1011 'xr」° Ι-Β 4.698 529.6 530.2 實施例1012 ry^^ΎNvJ P Ι-Β 4.823 513.6 514.2 實施例1013 Ι-Β 4.947 529.5 530.2 實施例1014 χτ^ ry^orvJ Ρ 〇 Ι-Β 4.953 543.6 544.2 實施例1015 χΥ^ 人y 广广^vJ 「〆。 Ι-Β 4.881 510.0 510.2 -344- 201041868
結構 分析 方法 滞留 時間 (min) 計算 質量 観察 質量 實施例1016 xy^ 〇人/ 〇 Ι-Β 5.194 531.7 532.3 實施例1017 ,jyN^ ^νχχλ F F Ι-Β 5.234 560.6 561.2 實施例1018 njyN^ ^νΌ<λ Ϊ-Β 5.179 527.1 527.1 實施例1019 Ι-Β 5.479 548.7 549.2 實施例1020 Ι-Β 5.005 522.6 523.2 實施例1021 广 iT J “ΤΧΛ Ι-Β 5.142 506.6 507.2 實施例1022 Cl σ° Ι-Β 5.159 527.1 527.2 實施例1023 """^ Ι-Β 5.165 527.1 527.1 實施例1024 ^ΝΧλΛ Ι-Β 5.042 492.6 493.2 實施例1025 广jav X7 Ι-Β 5.236 541.1 541.2 實施例1026 σΝ」。 Ι-Β 5.089 506.6 507.2 -345- 201041868 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例1027 〇^rNvJ ιγσΝ^ 0 Ι-Β 5.281 574.6 575.2 實施例1028 riI>^ 0 Ι-Β 5.238 541.1 541.2 實施例1029 。 Ι-Β 5.515 562.7 563.3 實施例1030 、niT」。 Ι-Β 5.058 536.7 537.2 實施例1031 r>?^YN〇 jy。° Ι-Β 5.200 520.7 521.2 實施例1032 广NiT卞 c, (jN 。 Ι-Β 5.235 541,1 541.2 實施例1033 Ι-Β 5.228 560.6 561.2 實施例1034 ΧχΝ、。 Ι-Β 5.170 527.1 527.1 實施例1035 Ν ^ 〇 ^νΧ>Λ Ι-Β 5.435 548.7 549.3 -346- 201041868 \k^m 結構 分析 方法 滯留 時間 (min) 計算 質量 觀察 質量 實施例1036 Ι-Β 5.041 522.6 523.2
)
-347- 201041868 實施例1〇37 繫执鴿蝈蟲（Ascaridia galli)及豬腸結 W M (Oesophagostomum dentatum}之活性的測定。 本發明化合物之驅蟲效果係使用gut-welling蟲齡期 之以下兩種寄生線蟲於體外測試：i gam(雞小腸蛔蟲）， 蟲齡期3("L3");及0· (豬管口線蟲），蟲齡期3及 4(個別爲"L3"及"L4")。當進行此等實驗時，於96孔微滴 定板中培育各種濃度之化合物。隨之分配20隻幼蟲/孔之 寄生蟲。藉顯微鏡檢測將驅蟲效果分級。顯微鏡檢測包括 評估幼蟲與DMSO對照組及標準驅蟲劑比較下之死亡率、 損傷、活動性、發育進展及中性紅吸收。驅蟲效果係以最 小有效濃度（” Μ E C ")來定義。幾乎所有經過測試之化合物 皆至少對一或多種線蟲具有某些活性。以下化合物對於一 或多種線蟲展現低於7〆Μ之MEC :實施例5、7、1 2、1 4 、17、 21、 23、 26' 30、 33、 35、 40、 48、 51、 54、 57、 6 1、64、68、71、73、76、78、79、81、83、85 -92、95 、98、 101、 102、 105、 108-122、 124、 126、 128、 130、 134、137、141、144、147、149、151、153、156、15 7-159、 163、 168、 169、 171、 173-176、 178-181、 183-252 、254-256 、 258-265 、 268-330 、 334-336 、 338-341 、 343- 3 47、 349 ' 351-368 、 3 70 、3 74- 377、 379' 3 8 0、 3 8 2、 3 84、 385 、 388-391 、 3 94- 3 98、 399 、 400 、 402、 405、 407、 408、 410、 414- 440、 442、 444 、 445 ' 457、 459、 469 > 471-474 、 476 、 477 、479 、484-489 、 495、 497、 498 、 502 、 505-509 、 512 、 515 、 516 、 519 、 520 '527- -348- 201041868 529 、 534-570 、 572-591 、 593-598 、 600-613 、 615-636 、 640-643 、 647-713 、 715-718 、 720-723 、 725-731 、 733 、 734 、 737-741 、 743 、 745-749 > 751-758 、 760-799 、 997 、 998、 1001、 1003、 1006-1010、 1014-1022、 1024-1031及 1 03 3 - 1 036。以下化合物對一或多種所測試線蟲展現低於1 /zM之MEC:實施例5 、7、12 、14、 17 、21 、 23、 26、30 、33 、 35 、 40 、 48、5 1、54、 57 、 61 、 64、 68 、7 1、73、 76 、 78 、 79 、 8 1 ' 83 、85-92 、 95 、 98 、 101 > 102 、105、 108-122 ' 124 、 126 > 128 、 130 、 134 、 137 、 141 、144、 147 、 149 、 151 ' 153 、156、 157-159 ' 163 168 、17 1、 173-175、 179、 180、 183-191 、193-197 、199 、200 、 202- 204 、 206-208 、 2 10、 212 、 21 5 、 216 、 2 18- 221、 223-234
、236-248 、 250-252 、 254-256 、 258 、 259 、 261 、 263-265 、268-276 、 278-283 、 285 、 289 、 291 ' 294-296 、 299-309 、311-317、 321-326、 329、 334、 338、 340、 341、 343、 345-347 ' 351 、 353-357、 359、 361-368、 376、 380、 385 、400 、 402 、 414-421 、 423-431 、 433 、 435-439 、 444 、 445、459 ' 484、489、495、502 ' 5 09、516、5 34-53 9、 544-547 、 550 ' 551 、 555-557 、 559-570 、 578-591 、 594 、 596 、 602-605 、 609 、 611 、 617-621 、 624-629 、 633-635 、 640 、 648 、 650-652 、 655-663 、 665-668 、 670-672 、 674- 691 、 694 、 695 、 697 、 699-708 、 710-713 、 715 ' 716 、 720、725-72 8、73 0、73 1、73 3、746、749、752-754、 756-758、760-768、770-772、774、775、777、778、7 81 - -349- 201041868 78 3、 784、 78 7、 78 9、 790、 792 ' 795、 799、 1 008 ' 10 10 、10 14、10 17、 1019、 1020、1 丨 027、1 028及 1 03 3- 1 036 ° 以下 化合物 對於 二或更多種 所測試線蟲展現 低於1 # Μ之 MEC :實施 例5、 7、1 2 、14 、17 、2 1、 23 、 26 、 30 、33、 35、 40、48 、5 1 、54、 57 '丨 61 ' 64、68 、71、 73、 76、78 、79 、81、 83 ' 85-92 、95 、98 ' 10 1 ' 102 、105 、108- 122、 124、 126、 128、 13 0、 134 、137、 141、 144、 147、 149 ' 15 1、 153、 156、 157- 159 、163、 168、 171、 183' 187- 189、1 91、 202、 203、 206 -208、 2 15、 216、 2 18、 220、 225、 227 、228 、230 -233 ' 23 6- 23 8、 241 ' 243、 245、 248、 254、 255 ' 263 - 265 ' 269、 270 > 272 ' 273 ' 276、 282、 283、 289、 294、 295、 299、 317、 322、 324、 325 、 334 、341 、 345 、346 、363-365 、 367 ' 368 、3 82、 385 、 402 ' 414-416 ' 42 1 、423 ' 424 、427-430 、43 5、 436 、 438 、444 、 445 、495 、535-539 、 551、 559 、561、 564-567 、 578 ' 579 、 5 8 1- 583 ' 585 、 586 、 588 、5 9 1、 602-604 ' 617' 619、 66 1、 662 、 667 、 668 、 675 、676、 678 、 680- 691 、 695 、 697 ' 699 、 701 、 705-707 ' 710-712 、715、 716、 725、 730、 752、 754、 757、 759、 760、 764 、770 、 774 、 778 、 789及1033 ° 實施例1038 測定對抗潜#夏蟲 contortus)之抗藥性突破活性。 本發明化合物之驅蟲劑抗藥性突破效果係使用蟲齡期 -350- 201041868 4( “ L4 ” ）之寄生線蟲品種襟歸厚蟲⑺aemoncA ws conioriws)〈反舞動物之捻轉胃蟲（Barber’s pole worm))於 體外測試。測試對於苯並咪哩及愛滅蟲（i v e r m e c t i η)具有 坑藥佐之一像捻轉胃蟲（Haemonchus contortus)單離物， 與驅蟲劑-敏感性Μ轉胃蟲（Hciemonchus contortus)單離物 比較。當進行此等實驗時，於96孔微滴定板中培育各種濃 度之化合物。隨之分配20隻幼蟲/孔之寄生蟲。藉顯微鏡 檢測將驅蟲效果分級。顯微鏡檢測包括評估幼蟲與DMSO 對照組及標準驅蟲劑比較下之死亡率、損傷、活動性、發 育進展及中性紅吸收。驅蟲效果係以最小有效濃度 ("MEC")來定義。來自實施例45、48、64及325之化合物證 明對抗藥性及敏感性忿#厚蟲Waewonc/iMS conforiMsj軍 鑠锣具有相同活性，而苯並咪唑及愛滅蟲（ivermectin)則 樂於取藥色捻轉胃蟲（Haemonchus contortus)單離物敏飞· 敏感。
實施例1039 測定於沙鼠身上對抗##屠蟲 (Haemonchus contortus)^ Λ ° 本發明化合物之驅蟲效果係使用谂薄厚蟲 (Haemonchus contuortus)^ Μ, (M e r i ο n e s ungui culatus) 身上進行體內測試。沙鼠經口感染約7 5 0 _ 3，0 0 0隻#鏵厚 蟲conioriwW之二齡幼蟲。感染後十日’治 療組之沙鼠於2、1 0及/或50 mg/kg體重之劑量下經口或皮 下治療一次。治療後三日，剖檢沙鼠屍體’測定腹中幼蟲 -351 - 201041868 負荷量。藥物效力係定義爲治療組沙鼠身上之平均幼蟲計 數，與未治療陰性對照組感染沙鼠比較。結果顯示於表VI 中。 -352 - 201041868 表VI.
於沙鼠身上對厚蟲呀此腳沙鼠之效力 化合物 劑量 (mg/kg) 投藥路徑 Η.之降低％ 實施例5 50 皮下 99 實施例5 50 經口 87 實施例7 50 皮下 98 實施例7 50 經口 99 實施例1 2 50 皮下 100 實施例1 2 50 經口 96 實施例1 4 50 皮下 99 實施例1 4 50 經口 87 實施例1 7 50 皮下 96 實施例1 7 50 經口 100 實施例2 1 50 皮下 3 8 實施例2 1 50 經口 95 實施例2 3 50 皮下 92 實施例2 3 50 經口 66 實施例2 6 50 皮下 9 1 實施例2 6 50 經口 64 實施例3 0 50 皮下 69 實施例3 0 50 經口 62 實施例3 3 50 皮下 69 實施例3 3 50 經口 55 實施例3 5 50 皮下 93 實施例3 5 50 經口 45 實施例40 50 皮下 74 實施例40 50 經口 0 實施例4 5 50 皮下 94 實施例45 50 經口 94 實施例4 8 10 皮下 92 實施例4 8 10 經口 99 實施例5 1 50 皮下 63 實施例5 1 50 經口 86 實施例5 4 50 皮下 5 8 實施例5 4 50 經口 95 實施例5 7 50 皮下 84 實施例5 7 50 經口 85 實施例5 8 50 皮下 59 實施例5 8 50 經口 0 實施例4 1 6 50 皮下 98 實施例4 1 6 50 經口 88 實施例5 3 2 50 皮下 99 -353- 201041868 化合物 劑量 (mg/kg) 投藥路徑 Η.之降低％ 實施例5 3 2 50 經口 90 實施例5 3 3 50 皮下 74 實施例5 3 3 50 經口 83 實施例322 50 皮下 73 實施例3 2 2 50 經口 67 實施例324 50 皮下 90 實施例324 50 經口 89 實施例3 2 5 50 皮下 97 實施例3 2 5 50 經口 92 實施例3 3 4 50 皮下 82 實施例3 3 4 50 經口 78 實施例345 50 皮下 6 1 實施例345 50 經口 76 實施例3 6 7 50 皮下 45 實施例367 50 經口 73 實施例4 1 4 50 皮下 98 實施例4 1 4 50 經口 0 實施例444 50 皮下 52 實施例444 50 經口 7 8 實施例2 9 5 50 皮下 0 實施例2 9 5 50 經口 97 實施例3 8 5 50 皮下 83 實施例3 8 5 50 經口 0 實施例6 1 50 皮下 100 實施例6 1 50 經口 1 00 實施例64 50 皮下 100 實施例64 50 經口 100 實施例5 3 9 50 皮下 73 實施例5 3 9 50 經口 82 實施例7 1 50 皮下 3 5 實施例7 1 50 經口 5 5 實施例5 6 5 50 皮下 90 實施例5 6 5 50 經口 70 實施例5 6 6 50 皮下 93 實施例566 50 經口 83 實施例579 50 皮下 96 實施例579 50 經口 96 實施例9 2 50 皮下 9 1 實施例9 2 50 經口 100 實施例5 8 1 50 皮下 1 0 實施例5 8 1 50 經口 68 實施例7 3 10 皮下 63 -354- 201041868 化合物 劑量 (mg/kg) 投藥路徑 H.之降低％ 實施例7 3 10 經口 54 實施例7 6 10 皮下 13 實施例7 6 10 經口 67 實施例6 8 10 皮下 99 實施例6 8 10 經口 99 實施例124 10 皮下 75 實施例1 2 4 10 經口 47 實施例1 2 6 10 皮下 86 實施例126 10 經口 64 實施例1 5 7 10 皮下 93 *施例1 5 7 10 經口 96 實施例8 9 10 皮下 98 *施例8 9 10 經口 99 實施例9 0 10 皮下 42 實施例9 0 10 經口 46 實施例1 5 1 10 皮下 84 實施例1 5 1 10 經口 88 實施例1 3 4 10 皮下 99 實施例1 3 4 10 經口 99 實施例1 040 測定於綿羊身上對抗##摩蟲 (Haemonchus contortus)tfy Jj 0 本發明化合物之驅蟲效果係於綿羊身上使用艨澪厚蟲 「//'aewortcAM·? conioriw·?)進行體內測試。綿羊經口感染約 5,QQQ隻捨轉胃蟲（Haemonchus (：〇^：〇1^113)之_三齡幼蟲。感 染後35曰，治療組之綿羊於2、5、10及/或50 mg/kg體重 之劑量下經口或皮下治療一次。治療後七日，剖檢綿羊屍 體，測定皺胃中之蟲負荷量。藥物效力係定義爲治療組綿 羊身上之平均蟲計數，與未治療陰性對照組感染綿羊比較 。實施例64及325之化合物的結果列示於表VII。 -355- 201041868 表 VII· 於綿羊身上對抗捨轉胃蟲(Haemonchuscontortus)的效力 化合物 劑量 (mg/kg) 投藥路徑 Η .之降低。/。 實施例325 50 經口 96 實施例64 10 經口 75 實施例1041 於牛身上測試對益#复遵Wfle/none/ims co n tortus) Μ Μ 0 ^ Μ Μ (Trichostrongylus colubriformis) 的效力 本發明化合物之驅蟲效果係使用##厚蟲 contortus)及蛇形毛線蟲（Trichostrongylus colubriformis)於 牛身上進行體內測試。牛經口感染約10,〇〇〇隻獠#厚蟲 (Haemonchus contortus)之三齡幼蟲及約3>0,000隻_蛇形毛線 蟲（Trichostrongylus col ubr if orm is)之三齡幼蟲。感染後 32 日，治療組之牛以本發明化合物於1 〇 mg/kg體重之劑量下 經口治療一次。治療後七日，剖檢牛屍體，測定皺胃及小 腸中之蟲負荷量。藥物效力係定義爲治療組牛身上之平均 蟲計數，與未治療陰性對照組感染牛比較。 定義 術語“烷基”（單獨或與另一術語組合使用）意指直鏈 或分支鏈飽和烴基取代基（即僅含碳及氫之取代基）一般含 有1至約20個碳原子’更典型的是1至約8個碳原子，又更 典型的是1至約6個碳原子。該等取代基之實例係包括甲基 -356- 201041868 、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、龚丁基、第二丁基、 第三r塞、戊基、龚戊基、己基及辛基。
術語“烯基”（單獨或與另一術語組合使用）意指含有 一或多個雙鍵及一般2至約20個碳原子之直鏈或分支鏈烴 基取代基’更典型的是約2至約10個碳原子，又更典型的 是約2至約8個碳原子，且再更典型的是約2至約6個碳原子. 。該等取代基之實例係包括乙烯基（vinyl)、2-丙烯基、3-丙烯基、I，4-戊二烯基、1，4_ 丁二烯基、；1_丁烯基、2-丁 烯基、3-丁烯基及癸烯基。 術語“炔基”（單獨或與另一術語組合使用）意指含有 一或多個參鍵及一般2至約20個碳原子之直鏈或分支鏈烴 基取代基’更典型的是約2至約8個碳原子，又更典型的是 約2至約6個碳原子。該等取代基之實例係包括乙炔基、2-丙炔基、3 -丙炔基、癸炔基、1 _ 丁炔基、2 - 丁炔基及3 - 丁 炔基。 術語“碳環基”（單獨或與另一術語組合使用）意指飽 和環狀（即“環烷基”）、部分飽和環狀（母7 “環烯基”）， 或完全不飽和（即“芳基”）烴基取代基，一般含有3至14 個碳環原子（“環原子”係爲鍵結在一起以形成環狀原子 團之環或環等的原子）。碳環基可爲單環，其一般含有3至 6個環原子。該等單環碳環基之實例包括環丙基、環丁基 、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、 環己二烯基及苯基。碳環基可另擇爲稠合之多（一般2或3 個）環，諸如萘基、四氫萘基（亦稱爲“四啉基”）、茆基 -357- 201041868 、異茚基、氫茚基、雙環癸基、蒽基、菲、苯並萘基（亦 稱爲“均三哄基”）、弗基、十氫萘基及降蒎基。 術語“環烷基”（單獨或與另一術語組合使用）意指一 般含有3至14個碳環原子之飽和環狀烴基取代基。環烷基 可爲單一碳環，一般係含3至6個碳環原子。單環環烷基之 實例係包括環丙基（或"環丙烷基”）、環丁基（或”環丁烷基 ”）、環戊基（或“環戊烷基”）及環己基（或"環己烷基"）。 環院基可備擇地爲多（一般2或3)個稠合在一起之碳環，諸 如十氫萘基或降蒎基。 術語“芳基”（單獨或與另一術語組合使用）意指一般 含6至14個碳環原子之碳環基。芳基之實例係包括苯基、 萘基及茚基。 在某些情況下，烴基（#奶烷基、烯基、炔基或環烷 基）之碳原子數係以字首”Cx-Cy-”表示，其中X係爲該基團 中碳原子個數之最小數且y爲最大數。因此，例如，“C〆 C6-烷基”意指含1至6個碳原子之烷基取代基。進一步說 明，C3-C6-環烷基意指含3至6個碳原子之飽和烴基環。 術語“氫”（單獨或與另一術語組合使用）意指氫基（ 或"氫基（hydrido)")，且可表示爲-H。
術語“羥基”（單獨或與另一術語組合使用）意指-0H 〇 術語“硝基”（單獨或與另一術語組合使用）意指-no2 〇
術語“氰基”（單獨或與另一術語組合使用）意指-CN -358- 201041868 爲 示 表 vnnHC 可 亦 術語“合氧基”（單獨或與另一術語組合使用）意指合 氧基，且可表示爲： Ο 術語“羧基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-C(0)-OH，亦可表示爲：
OH 〇 術語“胺基”（單獨或與另一術語組合使用）意指-nh2 〇 術語“鹵素”（單獨或與另一術語組合使用）意指氟基 ("氟”，其可表示爲-F)、氯基（"氯”，其可表示爲-C1)、溴 基Γ溴” ’其可表示爲-Br)，或碘基（"碘"，其可表示爲 。一般，氟或氯較佳，氟經常是特佳選擇。 若取代基係描述成“經取代”，則非氫取代基替代該 取代基之碳、氮、氧或硫上之氫。因此，例如，經取代院 基取代基係爲其中至少一個非氫取代基替代了該烷基取代 基上之氫。舉例說明，單氟烷基係爲經氟取代之烷基， -359 - ^ 201041868 二氟烷基係經兩個氟取代之烷基。應認知若取代基上有多 於一個取代’則每一非氫取代基各可相同或相異（除非另 有陳述）。 右取代基係描述成視情況經取代”，則該取代基可 或爲（1)不經取代或（2)經取代。若取代基係描述成視情況 經最多達特定數目之非氫取代基所取代，則取代基可或爲 (1)不經取代；或（2)經最多達特定數目或多達該取代基上 最大數目之可取代位置之非氫取代基所取代，但可較少。 因此’例如，若取代基係描述爲視情況經最多達3個取代 基所取代之雜芳基’則具有少於3個可取代位置之任何雜 芳基皆可視情況經最多達與該雜芳基具有可取代位置同數 目之非氫取代基所取代。舉例說明，四唑基（當其藉單鍵 結合至單一非氫原子團時，僅具有一個可取代之位置）會 視情況經最多一個非氫取代基所取代。爲進一步說明，若 胺基氮係描述爲視情況經最多達兩個非氫取代基所取代， 則一級胺基氮會視情況經最多達2個非氫取代基所取代， 而一級肢基氣會視情況經最多達僅一個非氣取代基所取代 〇 術語“可取代位置”意指取代基原子團提供對預期用 途具安定性之藥物動力學及藥力學安定的位置。 字首“鹵基”係指附加此字首之取代基係經一或多個 獨立選擇之鹵素所取代。例如，鹵烷基意指具有一個置換 氫之鹵素或多個鹵素置換同數目之氫的烷基取代基。 基之實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三 -360 - 201041868 氟甲基及1，1，1-三氟乙基。進一步說日」 指其中齒素置換氫，或多個鹵素置換【 取代基。鹵烷氧基取代基之實例係包彳 氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟 戴甲基氧基”）及Hi，-三氟乙氧基。 爲經多於一個鹵素所取代，則該鹵素 另有陳述）。 術語“羰基’’（單獨或與另一 指- C(O)-，亦可表示爲： 3 ’ 鹵院氧基”意 g數目之氫的烷氧基 舌氯甲氧基、1 -溴乙 甲氧基（亦稱爲“全 應認知若取代基係 可相同或相異（除非 術語組合使用）意
此術語亦用以涵蓋水合羰基取代 術語“胺基羰基”（單獨或與另 指- C(0)-NH2，亦可表示爲： ，及/7-C(OH)2-。 術語組合使用）意
術語氧基’（單獨或與另〜術語 代基，且可表示爲 -0-。 術語“烷氧基”（單獨或與另一術 基醚取代基’頌-0-烷基。該取代基之 (-0-CH3)、乙氧基、正丙氧基、異丙聋 組合使用）意指醚取 語組合使用）意指烷 實例係包括甲氧基 :基、正丁氧基、巽 -361 - 201041868 丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。 術語“烷基羰基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-c(o)-烷基。例如，“乙基羰基”可表示爲：
術語“烷氧基羰基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-c(o)-o-烷基。例如，“乙氧基羰基”可表示爲：
術語“碳環基羰基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-c(0)-碳環基。例如，“苯基羰基”可表示爲：
相同地，術語“雜環基羰基”（單獨或與另一術語組 合使用）意指-c(o)-雜環基。 術語“硫烷基”（單獨或與另一術語組合使用）意指其 中二價硫原子置換醚氧原子之硫醚取代基，爲/醚取代基。 該取代基可表示爲-S-。此者，例如，“烷基-硫烷基-烷基 ’’意指烷基-S -烷基。 -362- 201041868 術語”硫醇’’或”锍基"（單獨或與另一術語組合使用）意 指氫硫基取代基，且可表示爲-SH。 術語“硫代羰基”（單獨或與另一術語組合使用）意指 羰基，其中硫置換氧。該種取代基可表示爲-C(S)-，且亦 可表示爲： 〇 術語“磺醯基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-s(o)2-，亦可表示爲：
因此，例如，“烷基-磺醯基-烷基”意指烷基-s(o)2-
術語“胺基磺醯基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-S(〇h-NH2，亦可表示爲：
、nh2 術語“亞磺醯基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-s(o)-，亦可表示爲： -363- 201041868 c» rv
O 因此，例如，“烷基-亞磺醯基-烷基”意指烷基-S(〇)-烷基。 術語“雜環基”（單獨或與另一術語組合使用）意指一 般含有總共3至1 4個環原子之飽和（即“雜環烷基”）、非 芳族部分-飽和（颂“雜環烯基”），或雜環性芳族（即“雜 芳基”）環結構。至少一個環原子係爲雜原子（一般爲氧、 氮或硫），其餘環原子通常係獨立選自碳、氧、氮及硫。 雜環基可爲單環，其一般含3至7個環原子，更典型的 是3至6個環原子，甚至更典型的爲5至6個環原子。單環雜 環基的實例係包括呋喃基、噻吩基（亦稱爲”噻吩基"及"硫 代呋喃基"）' 噁唑基、異噁唑基、唾唑基、異噻唑基、噻 二唑基、噁二唑基（包括1,2,3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基（ 亦稱爲“阿唑辛基（azoximyl)”）、1,2,5-噁二唑基（亦稱爲 “呋咱基”）及1，3,4-噁二唑基）、吡咯基 '吡唑基、咪唑 基、***基、四唑基、噁噻唑基、噁***基（包括1，2,3,4-噁***基及1,2,3,5-噁***基）、吡啶基、二哄基（包括嗒 哄基（亦稱爲“ 1，2-二哄基”）、嘧啶基（亦稱爲“ 1，3-二哄 基”）及吡哄基（亦稱爲“ 1,4-二哄基”））、三哄基（包括-三 哄基（亦稱爲“1,3,5-三哄基” ）、as-三哄基（亦稱1，2,4-三 哄基）及V-三哄基（亦稱爲“ 1,2,3-三畊基”））、噁噻哄基（ 包括1,2,5 -噁噻哄基及1,2，6 -噁噻哄基）、氧呼基、硫呼基 、二氫肤喃基、四氫呋喃基、一氫噻吩基（亦稱爲"二氬噻 -364- 201041868
吩基"）、四氫噻吩基（亦稱爲"四氫噻吩基"）、異11 比咯基、 吡咯啉基、吡咯啶基、異咪唑基、咪唑啉基、咪哩症基、 吡唑啉基、吡唑啶基、二硫雜環戊二烯基、氧硫雜環戊二 烷基、氧硫雜環戊基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻哩啉基 、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二噁唑基（包括 1,2,3 -二噁唑基、1，2，4 -二噁唑基、1 , 3，2 -二噁唑基及 1，3,4-二噁唑基）、哌喃基（包括1，2-哌喃基及1，4-哌喃基） 、二氫哌喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌畊基、噁阱基（ 包括1,2,3-噁哄基、1，3,2-噁哄基、1，3,6-噁哄基（亦稱爲“ 戊噁唑基”）、1，2,6-噁哄基及1,4-噁哄基）、異噁哄基（包 括鄰異噁畊基及對異噁畊基）、噁二畊基（包括1，4,2-噁二 畊基及1,3,5，2-噁二阱基）、嗎啉基、氮呼基及二氮呼基。 雜環基可備擇地爲稠合地在一起之2或3個環，諸如例 如，吲哄基、哌喃並吡咯基、嘌呤基、咪唑並吡哄基、咪 唑並噠哄基、咪唑並吡啶基（包括吡啶並[3,4-b] -吡啶基、 吡啶並[3,2-b]-吡啶基、吡啶並[4,3-b]-吡啶基及萘啶基） 、蝶啶基、嗒畊並四哄基、吡畊並四哄基、嘧啶並四畊基 、氮節基（pyrindinyl)、吡哩並喃π定基、吡唑並吡哄基、 吡唑並噠哄基或4H-喹哄基。某些具體實施態樣中，較佳 多環雜環基爲吲哄基、哌喃並吡咯基、嘌呤基、吡啶並吡 啶基、氮茚基（Pyrindinyl)及4H-喹哄基。 稠合環雜環基之其他實例包括苯並-稠合雜環基，諸 如例如苯並呋喃基（亦稱爲“香豆酮基 (coumaronyl)” )、 異苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基（亦稱爲“吲 -365- 201041868 噁哄基（indoxaziny)” ）、苯甲醯亞胺基（anthranilyl)、苯 並噻吩基（亦稱爲“苯並噻吩基”、“硫代萘亞甲基”及 “苯並硫代呋喃基”）、異苯並噻吩基（亦稱爲“異苯並噻 吩基”、“異硫代萘亞甲基”及“異苯並硫代呋喃基”） 、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、苯並噁二 唑基、吲哚基、異吲唑基（亦稱爲“苯並吡唑基”）、苯並 咪唑基、苯並***基、苯並噁哄基（benzazinyl)(包括喹啉 基（亦稱爲“1-苯並噁哄基”）及異喹啉基（亦稱爲“2-苯並 噁哄基”））、酞哄基、喹噁啉基、苯並二哄基（包括啐啉 基（亦稱爲 1,2 -苯並—哄基）及嗤哩琳基（亦稱爲“1，3_ 苯並二哄基”））、苯並咪唑並噻唑基、咔唑基、吖啶基、 異吲哚基、吲哚啉基（indoleninyl)(亦稱爲“擬吲哚基”） 、苯並二噁唑基、咬基、異晚基、硫代晚基、異硫代η克基 、β克烯基、異晚烯基、硫代咬烯基、異硫代喷烯基、苯並 二噁烷基、四氫異喹啉基 '苯並噁哄基（包括1，3,2-苯並噁 哄基、1，4,2-苯並噁哄基、2,3,1-苯並噁哄基及3，丨，4-苯並 噁哄基）、苯並異噁畊基（包括1,2 -苯並異噁哄基及1，4 -苯 並異噁哄基）、苯並噁二哄基及咕噸基。某些具體實施態 樣中，較佳苯並-稠合雜環基爲苯並呋喃基、異苯並呋喃 基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯甲醯亞胺基 (anthranilyl)、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並噻唑基 、苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯 並咪唑基、苯並***基、苯並噁畊基、酞哄基、喹噁啉基 、苯並二哄基、咔唑基、吖啶基、異吲哚基、吲哚啉基 -366- 201041868 (indoleninyl)、苯並二噁唑基、晚基、異喷基、硫代喷基 、苯並二噁烷基、四氫異喹啉基、苯並噁哄基、苯並異噁 畊基及咕噸基。 術語“2-稠合環”雜環基（單獨或與另一術語組合使 用）意指飽和、非芳族部分飽和或含兩個稠合環之雜芳基 。該等雜環基係包括例如苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯 並噁唑基、苯並異噁唑基、苯甲醯亞胺基（anthranilyl)、
苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基 、苯並噻二唑基、吲畊基、哌喃並吡咯基、苯並噁二唑基 、吲哚基、異吲唑基、苯並咪唑基、苯並***基、嘌呤基 、咪唑並吡哄基、咪唑噠畊基、喹啉基、異喹啉基、吡啶 並吡啶基、酞畊基、喹噁啉基、苯並二畊基、蝶啶基、嗒 畊並四畊基、吡哄並四哄基、嘧啶並四畊基、氮茚基 (pyrindinyl)'異卩引卩朵基、卩引哄琳基（indoleninyl)、卩比哩並 嘧啶基、吡唑並吡哄基、吡唑並噠哄基、苯並二噁唑基、 U克基、異晚基、硫代晾基、異硫代晚基、晚烯基、異Π克烯 基、硫代晾烯基、異硫代喷烯基、苯並二噁烷基、四氫異 喹啉基、4H-喹哄基、苯並噁畊基及苯並異噁畊基。某些 具體實施態樣中，較佳2-稠合環雜環基係包括苯並呋喃基 、異苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯甲醯亞 胺基（anthranilyl)、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並唾 唑基、苯並噻二唑基、吲哄基、哌喃並吡略基、苯並噁二 唑基、吲哚基、異吲唑基、苯並咪唑基、苯並***基、嘌 呤基、喹啉基、異喹啉基、吡啶並吡啶基、酞哄基、喹噁 -367- 201041868 啉基、苯並二哄基、蝶U定基、氮茚基（pyrindinyl)、異口引 哄基、D引卩朵咐基（indoleninyl)、苯並二嚼唑基、苯並二U惡 烷基、四氫異喹啉基、4H-唾哄基、苯並噁哄基及苯並異 噁哄基。 術語“雜芳基”（單獨或與另一術語組合使用）意指一 般含有5至14個環原子之芳族雜環基。雜芳基可爲單環或 多（一般2或3)稠合環。該等原子團係包括例如5員環，諸 如呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑 基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三 唑基、四唑基、噁噻唑基及噁***基；6員環，諸如吡啶 基、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基、三哄基及噁噻畊基；7員 環，諸如氧呼基及硫呼基：6/5員稠合環系統，諸如苯並 呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯 甲醯亞胺基（anthranilyl)、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、 苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、吲哄基、哌 喃並吡咯基、苯並噁二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯並咪 唑基、苯並***基、嘌呤基、咪唑並吡畊基及咪唑噠哄基 :及6/6員稠合環系統，諸如喹啉基、異喹啉基、吡啶並 吡啶基、酞哄基、喹噁啉基、苯並二哄基、蝶陡基、塔哄 並四哄基、吡哄並四畊基、嘧啶並四畊基、苯並咪唑並噻 唑基、咔唑基及吖啶基。某些具體實施態樣中，該較佳5 員環係包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁哩基、噻11 坐基 、異噻唑基、噁二唑基、吡唑基及咪唑基；較佳6員環係 包括吡啶基、吡哄基、嘧啶基 '嗒哄基及三哄基；較佳 -368- 201041868 6/5員稠合環系統係包括苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯 甲酸亞胺基（anthranilyl)、苯並噻吩基、異苯並噻吩基及 嘌呤基；且較佳6/6員稠合環系統係包括唾啉基、異喹啉 基及苯並二哄基。 碳環基或雜環基可視情況經例如一或多個獨立選自以 下基團之取代基所取代：鹵素、羥基、羧基、合氧基、烷 基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、 方基院氣基、方基院氧基院基、芳基垸氧基簾基、環院基 、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基烷氧基烷基及環烷 基烷氧基羰基。更一般情況，碳環基或雜環基可視情況經 例如一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵素 、-OH、-C(0)-0H、合氧基、Ci-CV 烷基、d-Cp 烷氧基 、CrCe烷氧基-Cl-C6-烷基、CrCV烷基羰基、芳基、芳 基-CrCr烷基、芳基_Cl-C6-烷氧基、芳基_Cl_c6-烷氧基-CfC6-烷基、芳基_Cl_C6_烷氧基羰基、環烷基、環烷基_ O Cl-C6·烷基、環烷基-Ci-Ce-烷氧基、環烷基-C/C6-烷氧 基-CrC6-烷基及環烷基_Cl_c6_烷氧基羰基。該烷基、烷 氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷 氧基、芳基院氧基烷基或芳基烷氧基羰基取代基（s)可進 一步經例如一或多個鹵素所取代。該種視情況選用之取代 基的芳基及環烷基部分一般爲含有3至6個環原子的單環， 更典型的是5至6個環原子。 芳基或雜芳基可視情況經例如一或多個獨立選自以下 基團之取代基所取代：鹵素、_〇H、_CN、_n〇2、-SH、- -369- 201041868 C (Ο) - OH、胺基、胺基烷基、烷基、烷基硫烷基、羧基烷 基硫烷基、烷基羰基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 擬基院氧基、院氧基院基硫院基、院氧基裁基垸基硫院基 、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、碳環基、碳環基烷基 、碳環基氧基、碳環基硫烷基、碳環基烷基硫烷基、碳環 基胺基、碳環基烷基胺基、碳環基羰基胺基、碳環基烷基 、碳環基羰基氧基、碳環基氧基烷氧基碳環基、碳環基硫 院基院基硫院基碳環基 '碳環基硫院基院氧基碳垣基、碳 環基氧基烷基硫烷基碳環基、雜環基、雜環基烷基、雜環 基氧基、雜環基硫烷基、雜環基烷基硫烷基、雜環基胺基 、雜環基烷基胺基、雜環基羰基胺基、雜環基羰基氧基、 雜環基氧基烷氧基雜環基、雜環基硫烷基烷基硫烷基雜環 基、雜環基硫烷基烷氧基雜環基及雜環基氧基烷基硫烷基 雜環基。更典型的是，芳基或雜芳基可例如視情況經一或 多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵素、-〇11、-CN、-N〇2、-SH、-C(0)-OH，胺基、胺基-Ci-Ce-烷基、 Ci-Ce-烷基、C^C6-烷基硫烷基、羧基- C^-Ce -烷基硫烷基 、C^-Ce -烷基羰基氧基、-烷氧基、Ci-Ce -烷氧基- Cj-C6-烷基、C丨-C6-烷氧基羰基-Κ6-烷氧基、Hr烷氧 基- C^-Cr烷基硫烷基、C^-Cr烷氧基羰基- Ci-Cr烷基硫烷 基、羧基-C^Cp烷氧基、C^-Cr烷氧基羰基-Ci-Ce-烷氧基 、芳基、芳基- C^-Ce-烷基、芳基氧基、芳基硫烷基、芳 基-CrCr烷基硫烷基、芳基胺基、芳基-C^-Cr烷基胺基 、芳基羰基胺基、芳基羰基氧基、芳基氧基-Ci-Cf烷氧 -370- 201041868 基芳基、芳基硫烷基-Ci-Ce-烷基硫烷基芳基、芳基硫烷 基-CrCi烷氧基芳基、芳基氧基-Ci-Ce-烷基硫烷基芳基 、環烷基、環烷基-Ci-Ce-烷基、環烷基氧基、環烷基硫 烷基、環烷基-CPC6-烷基硫烷基、環烷基胺基、環烷基-C^C 6-烷基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基羰基氧基、雜 芳基、雜芳基- Ci-Ce-烷基、雜芳基氧基、雜芳基硫烷基 、雜芳基烷基硫烷基、雜芳基胺基、雜芳基-c!-0 C6-烷基胺基、雜芳基羰基胺基及雜芳基羰基氧基。此情 況下，一或多個鍵結於任一種該取代基的氫可例如視情況 經鹵素所置換。此外，該種視情況選用之取代基的任一環 烷基、芳基及雜芳基部分一般係含有3至6個環原子之單環 ’更典型爲5或6個環原子。 連接於多組份取代基之字首僅適用於第一個組份。舉 例說明，術語"烷基環烷基”含有兩個組份：烷基及環烷 基。因此，於Ci-Ce-烷基環烷基上之<^-(：6-字首係意指該 Ο 烷基環烷基之烷基組份含有1至6個碳原子；該Ci-Cc字首 &非描述該環烷基組份。 若以"獨立選擇"來描述取代基，則每一取代基各係彼 此獨立地選擇。因此，各取代基可與其他選擇之取代基相 同或相異。 當使用文字描述取代基時，所描述之取代基最右邊的 鲍份具有自由價。舉例說明，經甲氧基乙基取代之苯具有 以下結構： -371 - 201041868
\η3 如所見，乙基係鍵結於苯，甲氧基係爲取代基中離苯 最遠的組份。進一步說明’經環己基硫烷基丁氧基取代之 苯具有以下結構：
當使用化學式描述單價取代基時，化學式左側之破折 號係表示取代基具有自由價之部分。舉例說明，經_c(0)_ OH取代之苯具有以下結構：
當使用化學式描述介於所述化學結構之兩個其他組份 (右側及左側組份）之間的二價（或"鏈接"）組份時，該鏈接 組份最左邊之破折號係表示該鏈接組份鍵結至所示結構中 左側組份的部分。另一方面，最右邊破折號係表示該鏈接 組份鍵結至所示結構之右側組份的部分。舉例說明，若所 示結構係爲X-L-Y且L係描述爲- C(0)-N(H)-，則該化學式 係爲：
破折號並不用以描述單獨存在之三價組份的特性。因 此，例如，在本發明中，三價氮係確認表示爲"N" ’而鍵 201041868 結至氫之三價碳係確認表示爲”CH”。 短詞"包含"應視爲內含式，而非排外式。此解釋應與 美國專利法所列之此等詞語解釋相同。 術語"醫藥上可接受之”在本專利係用以形容表示所修 飾之名詞適用於醫藥產品。當其用以例如描述鹽或賦形劑 時’其描述該鹽或賦形劑之特性係與該組成物之其他組份 相容’對預期之受藥動物的傷害程度不超過該鹽之有益功 〇 效。 前述較佳具體實施態樣之詳述僅用以使熟習此技術者 瞭解本發明、其原理及其實際應用，故其他熟習此技術者 可於許多形式下調整並應用本發明’只要其最適合特定用 途之需求。因此，本發明不受限於前述具體實施態樣，而 可多方面地加以修飾。 〇 -373-

Claims (1)

  1. 201041868 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物或其鹽，其中： 該化合物於結構上係對應於式（I):
    I
    X1係選自C3-C6-烷基、c3-c6-烯基、c3-c6-炔基、環 戊基、環己基、苯基、5員雜環烷基、5員雜環烯基、5員 雜芳基、6員雜環烷基、6員雜環烯基及6員雜芳基，其中
    該（：3-(：6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、環戊基 、5員雜環烷基、5員雜環烯基及5員雜芳基係視情況由一 或多個獨立選自以下基團的取代基所取代：鹵素、氰基、 烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧 基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基 '雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基，其 中： 該院基、院氧基、院基硫院基、芳基、芳基氧基 、方基院氧基、方基硫院基、芳基院基硫院基、雜方基、 雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基 硫烷基取代基係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取 代基所取代：齒素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷 氧基、烷基硫烷基及鹵烷基硫烷基， 該環己基、苯基' 6員雜環烷基、6員雜環烯基及6 -374- 201041868 貢雜芳基係視情況由一或多個獨立選自以下基團的取代基 所取代：鹵素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基 、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基 、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及 雜芳基烷基硫烷基，其中： 該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基 、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、 0 雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基 硫烷基取代基係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取 代基所取代：鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷 氧基、燒基硫院基及鹵院基硫垸基； χ2係選自鍵結 ' -C(o)-、-C(S)-、-NH-、-S-、- S(0)- ' -s(o)2-、-ch2-、-ch2ch2-'-c(o)-ch2-、-ch2-C(O)-、-〇-CH2-、-ch2-o-、-nh-ch2-、-ch2-nh-、-s-CH2- ' -ch2-s· 、 -s(o)-ch2- 、 -ch2-s(o)- 、 -s(o)2- o CH2-及-CH2-S(0)2-，其中： 該-NH-係爲視情況經烷基取代，且 該-CH2-、-CH2CH2-、-c(o)-ch2-、-ch2-c(o)·、-〇-CH2- ' -CH2-0- ' -NH-CH2- ' -CH2-NH- ' -S-CH2- ' -CH2-S-、-S(0)-CH2_、-CH2-S(0)-、-S(0)2_CH2_ 及-CH2 S( 0)2-係視情況經一或多個獨立選擇之烷基所取代； X3係爲鏈結基，其中： 該鏈結基係爲烴，以下狀況除外： 該鏈結基包含一或多個氮原子，及 -375- 201041868 烴中之一或多個碳係視情況經一或多個獨立選自以 下基團之取代基所取代：鹵素、烷基、烷氧基及合氧基， 該鏈結基係包含至少—條具有3至6個原子之鏈’將X2 鏈結至X4，其中1至2個鏈原子係爲氮’且 該鏈結基不包含鏈結X2及X4之少於3個原子之鏈； X4係選自鍵結、-CH2-、-0-、-c(s)-、-c(o)-、-s(0)-及、 S(〇)2-，其中： 該-CH2-視情況經最多兩個獨立選自烷基、烯基& 碳環基之取代基所取代； X5係選自鍵結、-CH2-及碳環基，其中： 該-ch2-視情況經最多兩個獨立選自烷基、烯基& 碳環基之取代基所取代； X6係選自鍵結、-CH2-及碳環基，其中： 該-C Η 2 -視情況經最多兩個獨立選自院基、輝基& 碳環基之取代基所取代； X7 係選自-CH2-、-〇-、-C(o)-、-C(S)-、-S-、、 S(o)-、-S(〇h-、-NH-、-C(0)-NH-、-C(S)-NH-、 NH-C(O)-、-NH-C(S)-，其中： 該-C H 2 -視情況經最多兩個獨立選自院基、燃基及 碳環基之取代基所取代，且 任一-NH-皆可視情況在可取代位置經選自以下之取代 基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳 環基院基，其中· 任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇 -376- 201041868 之鹵素取代； X8係選自哌啶基、哌哄基、高哌哄基或姐 中： 該哌啶基'哌哄基、高哌哄基或吡咯旋 經一或多個獨立選擇之烷基所取代； Χ4-Χ5-Χ6-Χ7包含至少一條具有3至5個原 X3鏈結至X8 ·， 0 χ4_χ5-χ6-χ7不包含少於3個原子之鏈，將 t χ9 係選自鍵結、-〇-、-C(O)-、-S-、 S(〇h-及-NH-，其中： 該-NH-係視情況於可取代位置經選自以 所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳 基院基，其中： 任一個該等取代基皆可視情況經一或 〇 擇之_素取代； Z1係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所 、硝基、氰基、胺基磺醯基、烷基、烷氧基、 、院基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、 硫烷基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基 院基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯基，其中 該院基、院氧基、院氧基羰基、院基 基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基、芳基硫烷基 咯啶基，其 基係視情況 子之鏈，將 X3鏈結至X8 S(O)-、- 下之取代基 環基及碳環 多個獨立選 取代：鹵素 烷氧基羰基 芳基、芳基 、雜芳基硫 硫烷基、烷 、芳基亞磺 -377- 201041868 醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞擴 醯基及雜芳基磺醯基係視情況經一或多個獨立選自画素及 烷基之取代基所取代，且 該胺基磺醯基係視情況經最多達兩個獨立選擇之院基 所取代； Z2係選自N及CH ’其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：氰基 、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵烷基、烷基硫烷基及鹵 院基硫院基； Z3、Z4及Z5各獨立選自N及CH，其中： 該C Η係視情況經選自以下之取代基所取代：鹵素 、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、鹵烷基、鹵 烷氧基及鹵院基硫院基；且 Ζ1、Ζ2、Ζ3、Ζ4及Ζ5中僅有一者可爲Ν。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中X3係選 自以下鏈結基：
    3.如申請專利軺圍弟1項之化合物或鹽，甘中X3係選 自以下鏈結基： -378- 201041868
    且 4·如申請專利範圍第丨至3項中任一項之化合物或鹽， 其中： X1係選自苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及C3_c6_烷基 ，其中：
    該5員雜芳基係視情況經一或多個烷基取代，其中 該烷基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取 代， 該苯基及6員雜芳基係於間位及對位視情況經一或多 個選自以下基團的取代基所取代：烷基、鹵素、烷氧基、 芳基烷氧基、芳基、氰基及芳基氧基，其中： 該烷基及烷氧基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵 〇 素所取代； 該芳基烷氧基係視情況經一或多個鹵烷基所取代；且 該苯基係視情況於鄰位經一或兩個獨立選擇之鹵素所 取代； χ2係選自鍵結、-CH2-0-、-C(O)-、-N(H)-及-C(S)- X4係選自鍵結' -CH2-' -〇-及—c(0)-，其中： 該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所 取代； -379- 201041868 X5係選自鍵結及-CH2-; X6係選自鍵結、-CH2·及碳環基，其中： 該-C Η2 -係視情況經最多達兩個獨立 取代； X7 係選自-C(o)-、-C(s)-、-NH-C(O)-、 C(S)-NH-、—S(0)2-及- C(0)-NH-，其中： 該-NH-C(O)-及-NH-C(S)-係視情況經 X8係爲哌啶基或吡咯啶基； Z1係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基 、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、胺 氧基羰基，其中： 該院基、院氧基、院基硫院基、芳基 基及胺基磺醯基係視情況經一或多個獨立選 之取代基所取代； Z2係選自N及CH ’其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基 、鹵素、氰基、烷氧基、鹵烷基、烷基硫烷 烷基； Z3及Z4係獨立選自N及CH ;且 Z5係爲CH。 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之 其中： 選擇之烷基所 -C(0)-NH-、- 烷基取代； 所取代：硝基 、烷基亞磺醯 基磺醯基及烷 磺醯基、雜芳 自鹵素及烷基 所取代：烷基 基及鹵烷基硫 化合物或鹽 -380- 201041868 X係条自本基' 5貝雜芳基及6員雜芳基及C3_C6 -院基 ，其中： • 該5員雜芳基係視情況經一或多個烷基取代，其中 該烷基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取 代， 該苯基及ό員雜芳基係於間位及對位視情況經一或 〇 多個選自以下基團之取代基所取代：烷基、鹵素、芳基氧 基、烷氧基、芳基烷氧基及氰基，其中： 該烷基係視情況經一或多個獨立選擇之齒素所取 代； 該芳基烷氧基係視情況經一或多個鹵院基所取代； 該苯基係視情況於鄰位經一或多個鹵素所取代： X2係選自鍵結、-c(o)-及-ch2-0-; X4係選自鍵結、-ch2-、-Ο-及-c(0)_，其中：
    該-C Η 2 -係爲視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基 β勺取代基所取代； X5係選自鍵結及-CH2-; X6係選自鍵結及-CH2-，其中： 該-CH2-係爲視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基 @取代基所取代； X7係選自-c(0)-、·(：（$)-、-NH-C(o)·、-C(〇)_NH_、 S(0)2 及-C(S)-NH-，其中： 該-NH-C(O)-係爲視情況經烷基取代； -381 - 201041868 χ8係選自以下基團：
    X9係選自以下基團：鍵結、-NH-及-Ο-; Z1係選自N及CH，其中： 該C Η係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、烷基亞磺醯基 '烷基硫烷 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基及5員雜芳基 ，其中： 該垸基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺醯基、胺 基擴醯基及5貝雜方基係視情況經一或多個獨立選自鹵素 及烷基之取代基所取代； Ζ2係選自Ν及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：烷基 '齒素、氰基、院氧基、歯院基、院基硫院基及齒院基硫 烷基； Ζ3及Ζ4係獨立選自Ν及CH ; Ζ 5係爲C Η。 6.如申請專利範圍第1至3項+ , -中任一項之化合物或鹽， 其中： X1係選自苯基' 5員雜芳基兒 及6舆雜芳基，其中： 該5員雜芳基係視情況_ =〜或多個烷基取代，其中 '382- 201041868 該院基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取 代， 該苯基及6員雜芳基係於間位及對位視情況經一 或多個選自以下基團之取代基所取代：烷基、鹵素、芳基 氧基、烷氧基及芳基烷氧基，其中： 該烷基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所 取代；
    該芳基烷氧基係視情況經一或多個鹵烷基所取代； X2係選自鍵結及-ch2-o-: X3係爲選自以下之鏈結基
    X4 係選自鍵結、-CH2-、-〇-及-C(〇)-;
    X5係選自鍵結及-CH2-; X6係選自鍵結及-ch2-，其中： 該-C H2 -係爲視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基 的取代基所取代； X7係選自-c(〇)-、-C(S)-、-NH-C(0)_、-C(〇)-NH-及· C(S)-NH-，其中： 該-NH-C(O)-係視情況經烷基取代； X8係選自以下基團： -383- 201041868
    z1係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 、鹵素、氰基、烷基、烷氧基 '烷基硫烷基、烷基磺醯基 、芳基磺醯基及5員雜芳基，其中： 該烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺醯基及5員 雜芳基係視情況經一或多個獨立選自鹵素及烷基之取代基 所取代； Z2係選自N及CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：烷基 、鹵素、氰基、烷氧基、鹵烷基、烷基硫烷基及鹵烷基硫 烷基； Z3及Z4係獨立選自N及CH;及 Z5係爲CH。 7 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或臨， 其中：
    X1係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基，其中： -384- 201041868 該5員雜芳基係視情況經—或多個獨立選擇之烷基 所取代； 其中： 該烷基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取 代， 該苯基及6員雜芳基係於間位及對位視情況經一或 多個選自以下基團之取代基所取代：烷基及芳基烷氧基， 其中： 該烷基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取 代； 該芳基烷氧基係視情況經一或多個鹵烷基所取代； X3係爲選自以下之鏈結基：
    X5係選自鍵結及-ch2-; X6係爲-CH2-，其中： 該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立選擇之院基所 取代； X7係選自-c(0)- 、-C(S)、-C(0)-NH-及-C(S)_NH_; X9係選自鍵結、-NH-及-Ο-; Ζ1係爲CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：硝基 、氰基、烷基、烷基硫烷基及烷基磺醯基，其φ : 該烷基及烷基硫烷基係視情況經一 $ $ ^ & -385- 201041868 取代； Z2係爲CH，其中： 該CH係視情況經選自以下之取代基所取代：烷基 、氰基、烷氧基及鹵烷基；且 Z3及Z4係獨立選自N及CH。 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物或鹽，其中該化合 物於結構上係對應於： X1
    XVX7、N
    X9 Ζ3 (1-8) X9係選自-ΝΗ·及-Ο-。 9 .如申請專利範圍第7項之化合物或鹽，其中該化合 物於結構上係對應於： X〆
    (1-9) 係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基，其中： 該5員雜芳基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵院 基所取代；
    -386- 1 0·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中： 201041868 該苯基及6員雜芳基係於間位及對位視情況經一或多 個獨立選擇之鹵烷基取代； X3係爲選自以下之鏈結基：
    X5係選自鍵結及-CH2-; X6係爲-CH2-，其中：
    該-ch2-係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所 取代； X7係選自-c(0)-及-c(s);且 Z1係爲視情況經選自硝基及氰基之取代基所取代的 CH。 U .如申請專利範圍第0至3項中任一項之化合物或鹽 ，其中該化合物或鹽具有對抗對一或多種選自阿維菌素 (avermectin)、苯並咪哩衍生物、左旋咪哩（levamisole)及 雙羥萘酸噻嘧啶（pyrantel)之驅蟲劑具有抗藥性之##瘃 M (Haemonchus contortus)^'^^ 。 12. —種醫藥組成物，其中該組成物係包含： a) 至少一種如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之化 合物或鹽，及 b) 至少一種賦形劑及/或一或多種結構異於組份a)之 活性成份。 1 3 . —種如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之化合物 或鹽的用途，其係用以製造治療動物寄生蟲感染的醫藥品 -387- 201041868 14. 申請專利範圍第13項之用途’其中該寄生蟲感染 係包含線蟲感染。 15. 申請專利範圍第13項之用途，其中該寄生蟲感染 係包含由以下寄生蟲中至少一種所造成之感染：老凝 蟲（Trichostrongylus axei)、蛇形毛線蟲（Trichostrongylus colubriformis)、擒轉胃蟲（Haemonchus contortus)、韻姻 蟲（Ascaridia galli)及豬腸結節蟲（〇 es ophagostomum dentatum) ° 1 6 .申請專利範圍第1 3至1 5項中任一項之用途，其中 該動物係爲綿羊。 1 7 .申請專利範圍第1 3至1 5項中任一項之用途，其中 該動物係爲牛隻。 18. —種套組，其中該套組係包含： 至少一種如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之化合 物或鹽，及 至少一種選自以下物質之其他組份：賦形劑、活性成 份、將該化合物或鹽與賦形劑或活性成份組合之使用說明 '將該化合物或鹽與賦形劑或活性成份組合之裝置、將該 化合物或鹽投予動物之使用說明、將該化合物或鹽投予動 物之裝置及診斷工具。 -388- 201041868 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無
    -3- 201041868 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
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