TW201036989A - Uracyl cyclopropyl nucleotides - Google Patents

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TW201036989A
TW201036989A TW098141651A TW98141651A TW201036989A TW 201036989 A TW201036989 A TW 201036989A TW 098141651 A TW098141651 A TW 098141651A TW 98141651 A TW98141651 A TW 98141651A TW 201036989 A TW201036989 A TW 201036989A
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TW098141651A
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Tim Hugo Maria Jonckers
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Leen Anna Maria Vandekerckhove
Koen Vandyck
Hoof Steven Maurice Paula Van
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Centocor Ortho Biotech Products L P
Medivir Ab
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Description

201036989 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 技術領域 本發明係關於新穎之核苷酸類’其為c型肝炎病毒 (HCV)的聚合酶之抑制劑及其在治療或預防HCV中的 用途。 【先前技術】 發明背景 HCV在肝炎病毒屬中是一種屬於黃病毒科 (凡油e)的單股、正意RNA病毒。在NS5B區的1〇认 多基因編碼一種RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)，其為病 毋複製所必需。繼最初的急性感染後，因為Hcv在肝細 胞中優先複製而不是直接細胞病變，大部分咸毕者於 成慢性肝炎。具體地說，缺乏強勁咐淋巴細胞^及 高傾向的病毒突變，顯現促進慢性感染的比例。慢性肝 炎可進展撕，導断硬化、末_病及hcc (肝 細胞癌），使其成為肝移植之首要原因。 因型°HCV之廣泛的遺傳異質性具有重 意義，或許可以說明在疫苗研發的困難 有六種主要的Hcv基因型並超過5〇種亞型，盆有不 同的地理分布。HCV基因型丨是在歐洲及美國的主要基 乏反應。 HC V之傳輸可以經
百重要的診斷及臨床 困難及目前醫療的缺 用之診斷試驗，導致輸血後HCV的發 由於緩慢發展成末#研病，現有的感 201036989 染在數十年内將持續存在為嚴重的醫療及經濟負擔。 目前的HCV醫療是以（聚乙二醇化）干擾素_a(iFN-a) 結合利巴韋林(ribavirin)為主。這種組合療法在超過4〇 %感染基因型1 HCV的病人及約80%感染基因型2及3的 病人產生持續的病毒性反應。除了對於HCV基因型1之 有限的功效之外，這種組合療法在許多病人中有明顯的 Μ作用且谷忍度差。主要的副作用包括流感樣症狀、血 液異常及神經精神症狀。因此，需求更有效、方便且更 好的耐受性之治療。 HIV藥劑的經驗，特別是hiv蛋白酶抑製劑，已經 教示次優的藥物動力學及複雜的劑量方案，迅速導致未 注意順應性失敗（inadvertent c〇mpliance failures)。這反 過來又意味著在HIV療法申，各藥物之24小時波谷濃度 (瑕低錢濃度)在—天的大部分時間巾經常下降至低於 IC9〇或ED90閾值。人們認為至少仏的％小時波谷濃 度，且更實際地，ic90或ro9〇，是減緩藥物逃避突變(崎 隨pemut她)之發展所必需。達到所需的藥物動力學 ^樂物代謝以容許此波谷濃度值，提供藥物設計之一個 嚴格挑戰。 NS5BRdRp是單股、正意HCVrna基因組之複製 所必需。此種酶在藥物化衫中引起很大的興趣。則诏 之核皆及非核*抑制劑為已知。核*抑制劑可同時作為 鏈終止劑f作為競爭性抑侧，其干擾核魏結合至聚 二酶^、鏈終止劑之功能時，核*同系物必須被細胞 取並在=體内轉化成三碟㈣。此轉化成三球酸醋通 系經由細胞_居間影響，其使得對潛在的㈣聚合酶 201036989 抑制劑有額外的結構要求。此外，此將核苷類作為HCV 複製的抑制劑之直接評估限制至可在原位磷酸化之細 胞基準檢測法(cell-based assays)。 冒經進行數種嘗試以研發核苷類作為HCV RdRp2 抑制劑，雖然有少數化合物進入臨床研發，但是沒有一 種化合物一路進行至註冊。HCV標的之核苷類迄今遭遇 的問題是毒性、致突變性、缺乏選擇性、療效差、生物 利用度差、次優的劑量療法及隨後的高藥丸負擔、及物 品成本0 數個專利及專利申請案以及科學刊物揭示具有 HCV抑制活性之核苷同系物。w〇 2004/002999揭示經 改質的2’及3’-核苷前藥用於治療黃病毒科感染。w〇 2008/043704揭示4-胺基-i_(；(2R,3s，4s,5R)_5_4 氮基_4_ &基罗工基甲基-3-甲基-四氫π夫喃_2·基)·ιη_ο密σ定-2-酮 及酯衍生物作為HCV聚合酶抑制劑。 需求可以克服目前HCV療法的缺點例如副作用、有 限的功效、出現的抗藥性、及順應性失敗，以及改良持 續的病毒反應之HCV抑制劑。 本發明係關於對於—或多種下面參數具有有用的 性質之一群抑制日匸乂的κ(7_經基·6_羥基曱基_5_氧雜· 螺[2.4]庚_4-基)_ιη，3Η-哺咬-2,4-二酮衍生物：抗病毒的 功效、抗藥性發展之有利的情形、沒有毒性及基因毒 性、有利的藥物動力學及藥效學以及容易調製與投藥。 化合物l-((4R，6R，7S)-7-經基-6-經基曱基-5-氧雜-螺[2.4] 庚-4-基)_111，31^密咬-2,4-二酮，也稱為2，-脫氧-2，-螺-環丙基尿苷’其已揭示在J. Am, Chem. Soc.，1992, 114， 201036989 4007-4008 ° 本發明化合物因為對抗其他病毒特別是對抗HIV 缺少活性之事實而也有吸引人之處。感染HIV的病人經 常也罹患同時感染例如HC V。使用可抑制HI V之HC V抑 制劑治療此種病人，可導致出現抗藥性的mv菌株。 【發明内容】 發明之詳述 在-個方面’本發日倾供幻代权化合物：
包括其任何可能的立體異構物，其中： R1是氫或鹵基， 下式之基 R4是單旨基、二俩自旨基或三俩§|基；或Μ是
R7是苯基，其視情況經1 2或3個各獨立地選自齒某、
丞或7V-CrC6烷氧羰基吲哚基； R8是氫、CrC6烷基、苄基； R8是氫、CrC6烧基、+基；或 201036989 R9f R8與和其連接的碳原子一起形成c3-c7環烷基； ^是C1-C1G烷基、c3_c7環烷基、c3_c6烯基、苄基或 苯基，該笨基可視情況經1、2或3個各獨立地選自羥 基Cl_C6烧氧基、胺基、單-及二烧基胺基之取 代基取代； 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。 在另一個方面，本發明係關於本文指定的式〗化合 ，用於抑制HCV之用途。或者是，提供用於製造本文指 〇 定的式1化合物的藥劑之用途。本發明也係關於從具有 上述結構但是其中R4是氫的中間物開始製造式I化合物 之方法。 基團-NH-C(R8)(R8’)-C(=〇)-形成一個胺基酸基，其 包括天然及非天然的胺基酸基。特別有興趣的是彼等胺 基k基其中R8是氫。在後面的實例中，R8’不是氫，在 非對稱性碳原子帶有的組態可能是L-胺基酸。實例是丙 胺酸(Ala)、缚胺酸(Val)、異白胺酸(ne)及苯基丙胺酸 (Phe)基，特別是L-Ala、L-Va卜L-Ile及L-Phe。胺基酸 基其中r8&r8’與和其連接的碳原子一起形成c3-c7環烷 基之實例是i，1-環丙基胺基酸或1，1-環丁基胺基酸。 式1化合物之子群組是彼等本文定義的式I化合物， 或式I化合物之子群組，其中R1是氫；或其中R1是碘基。 式1化合物之子群組是彼等本文定義的式I化合物， 或式1化合物之子群組，其中R4是下式之基 pa r8' 〇R7 吖一 0 9 0 201036989 式i化合物之子群組是彼等本文定義的式i化合物， 或式I化合物之子群組，其中： ⑻R7是苯基，其視情況經1、2或3個各獨立地選自 鹵基、CrQ烷基、c3_c6烯基、Ci_C6烷氧基、羥基及 胺基之取代基取代；或R7是萘基；或R7是嗍哚基；或 R7是’第三丁氧羰基吲哚基； ⑻r7是苯基，其視情況經1、2或3個各獨立地選自 鹵基、c〗-C6烷基、CrC6烯基及CrC6烷氧基之取代基 取代；或R7是萘基； (C) R7是苯基’其視情況經鹵基或CrQ烷基取代，或 R7是萘基； (d) R7是苯基’其經^-(^烷氧羰基取代； (e) R是苯基’其經氧羰基取代； ⑴R7是苯基，其視情況地經氯或Ci_C6烷基取代；或 R7是萘基； (g) R7是苯基，其視情況經1、2或3個各獨立地選自 函基及CrC6烷基之取代基取代； (h) R7是苯基’其視情況經1或2個各獨立地選自鹵 基、CrC6燒基、C3-C6烯基、Q-Q烷氧基、羥基及胺 基7之取代基取代；或R7是萘基；或R7是吲哚基；或 R7是=第三丁氧羰基吲哚基； (1) R7是苯基’其視情況經1個選自鹵基、CrG烷基、
Cr^6稀基、Ci_C6烷氧基、羥基及胺基之取代基取代； 或R7是萘基；或R7是吲哚基；或R7是沁第三丁氧羰 基吲哚基； ⑴R是笨基’其視情況經1個選自鹵基、crc6烷基、 201036989 CVC6烯基及CrC6炫氧基之取代基取代； (k) R7是萘基； (l) R7是5-吲哚基或尽第三丁氧羰基巧丨哚基。 在-個具體實施例中’在式〗化合物或其任^子群 組中是辦基的R7基是絲或是糾心垸氧獄基 +朵基的R基是^第三丁氧縣_5_啊基，特別是^ 第三丁氧·_5-♦♦基。該獅基當在其5•位置連接時 可用下面代表： R7a ° m 7 ，其中Ra是氫或Ci_c6烧氧縣，或特別 1178是氫或第三丁氧羰基。 式I化合物之子群組是彼等式〗化合物或本文定義的 式I化合物之子群組，其中R8是氫且R8’是甲基或(^_(：6 烷基，例如異丙基或異丁基。式〗化合物之子群組是彼 等式I化合物或本文定義的式I化合物之子 0 、0
〇 群組’其中 R8 R8’基團是甘胺酸基、丙胺酸基或纈 胺酸基(Gly、Ala或Val ;特別是Gly、L_Ala或L_Val)。 式I化合物之子群組是彼等式丨化合物或本文定義的 式I化合物之子群組，其中 Ο
K、‘ ϊ Η R»VR8' 护'R8'基團具有結構 和v_ 其中R8是氫且R8’是氫、Crc6烷基、苄基；或 201036989 R8是氫且R8’是氫或Ci_C6烷義· R8是氫且R8’是CrC2烷基；土， R8是氫且R8’是甲基。 在一個具體實施例中 子一起形成CrC7環貌基； 或特別是形成環丙基。 ’ R8及R8’與和其連接的碳原 或特別是形成(：3-〇：4環烷基； 化合物之子馳是”式I化合物或本文定義的 式I化合物之子群組，其中 (a) R9 是 Ci_C10 烧基、甘 r r 3 烷基、C3-C6烯基或苄基； (b) R9是CrC8烷基或苄基； XT'" (c) R9是CrC0烧基或苄基； ⑷以是CrC6烷基； (e) R9S CrC4 烷基；或 1-曱基-丙基、異丁基、 (f) R9是曱基、乙基、異内基 丁基或第三丁基； (g) R9是苄基； 己烯基、2,2-二曱基-丁基' 辛基、 (h) R9是環戊基 2-丙基-戊基。 有興趣的是在貫驗部份中提到的化合物及其醫藥 上可接受的鹽或溶劑化物。特別有興趣的是在實驗部份 中列出的化合物編號1、3、5、9、10、11、、Π、14·、 15。 式I化合物有數個對掌中心，特別是在碳原子丨，、3, 及4’。雖然在這些碳原子之立體化學是固定，該化合物 在各對掌中心可以顯示至少75%，較佳至少9〇% ,例如 超過95%的鏡像異構性純度(enantiomeric purity)。 201036989 對掌性也可以存在於取代基中，例如在R4是 R8 R8' 〇R7 ο ，其在帶碳的R8(在此R8及R8’是不同） 及在磷原子具有對掌性。磷中心可以存在為^^或办，或 此立體異構物之混合物’包括外消旋物。也可以存在從 對掌性磷中心及對掌性碳原子所產生的非鏡像異構物。 在另一個方面，本發明提供式I化合物或其醫藥上 可接受的鹽、水合物或溶劑化物，用於治療或預防（或 製造用於治療或預防的藥劑)HCV感染。在根據本發明 的治療或預防之上下文中，代表性的HCV基因型包括基 因型lb (盛行於歐洲）或la (盛行於北美）。本發明也提供 一種用於治療或預防HCV感染之方法，特別是基因型“ 或lb。 式I化合物是以定義的立體異構物代表。此化合物 之絕對組態可以使用此項技藝中已知的方法測定，例如 X-光繞射或NMR及/或從已知立體化學之起始物質得 知。根據本發明之醫藥組成物較佳含有實質立體異構性 純的所指立體異構物之製劑。 本文提到的化合物及中間物之純的立體異構形式 是定義為貫質上沒有该化合物或中間物的相同基本分 子結構之其他鏡像異構性或非鏡像異構性 (diastereomeric)的形式之異構物。具體地說，「立體異構 性純的」一詞係指具有至少8 〇 %的立體異構性過量（也 就是最少90%的一種異構物及最多1〇%的其他可能的 異構物）至100%的立體異構性過量(也就是丨的一種 13 201036989 異構物且沒有其他異構物）之化合物或中間物，更㈣ 地說，具有90%至100%的立體異構性過量之化合物或 中間物’再更具體地說’具有94%至1〇〇%的立體 性過量，且最具體地說，具有的97%至1〇〇%立體異構 性過量。「鏡像異構性純的」及「非·異構㈣的」 -詞可以在相㈣方式理解，是分別是_稱混合物 中的鏡像異構性過罝及非鏡像異構性過量。 本發明化合物及中間物之純的立體異構物形式可 以經由施行此項技藝巾已㈣方法*獲得。例如，鏡像 異構物可以使用光學活性酸或驗經由其非鏡像異構性 鹽之選擇性結晶法而將彼此分離。其實例是酒石酸、二 苯甲醯基酒石酸、二甲苯酿基酒石酸及樟腦續酸。或者 疋’鏡像異構物可以使用對掌性固相經由層析技術而分 離。該純的立體化學性異構物形式也可以衍生自適當的 起始物質之對應純的立體化學性異構物形式，其先決條 件是反應是以立體專一性進行。如果需要一種特定的立 體異構物，較佳該化合物是經由立體專一性的製備方法 所合成。這些方法將適宜使用鏡像異構性純的起始物 質。 式I化合物之非鏡像異構性外消旋物可以分別經由 傳統方法而獲得。適宜使用的適當物理分離方法是例如 選擇性結晶法及層析法，例如管柱層析法。 醫藥上可接受的加成鹽類包括式〗化合物之醫療活 性無毒的酸及驗加成鹽形式。有興趣的是式〗化合物或 本文特定的式I化合物之任何子群組之自由態也就是# 鹽形式。 14 201036989 醫藥上可接受的酸加成鹽類可以傳統地經由用此 合適的酸處理鹼形式而獲得。合適的酸包括例如無機酸 例如氫_酸例如氫氯酸或氫漠酸、硫酸、硝酸、磷酸等 酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙 酮酸、草酸(也就是乙二酸）、丙二酸、琥珀酸(也就是丁 二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(也就是羥基丁二酸）、 酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺 酸、環己胺基續酸(cyclamic)、水揚酸、對胺基水楊酸、 巴莫酸(pamoic)等酸類。相反地，該鹽形式可以經由用 適當的鹼處理而成為自由態鹼形式。 含有酸性質子的式(I)化合物經由用合適的有機級 無機驗處理，也可以轉化成其無毒的金屬或胺加成鹽形 式。合適的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬 鹽，例如裡、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等’與有機驗的鹽例如 苄星（benzathine)、N-曱基-D-葡萄胺、羥巴胺 (hydrabamine)鹽’及與胺基酸例如精胺酸、離胺酸等的 鹽° 「溶劑化物」一詞包括式I化合物以及其鹽類可以 形成的任何醫藥上可接受的溶劑化物。此溶劑化物是例 如水合物、醇鹽例如乙醇鹽、丙醇鹽等。 部份式（I)化合物也可存在為其互變異構物形式。 例如，酿胺(-C(=0)-NH-)基之互變異構物形式是亞胺醇 (-C(OH)=N-)，其在具有芳族特徵的環中可變成安定 化。尿苷鹼是此種形式之實例。此種形式，雖然沒有在 本文代表的結構式中明確指出，也是包含在本發明之範 !圍内。 15 201036989 在本文使用的「Crq烷基」作為一個基團或基團 的一部份時，是定義具有從丨至4個碳原子之飽和直鏈或 支鏈的烴基，例如甲基、乙基、丨_丙基、2-丙基、丁 基、2-丁基、2-曱基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。「Cl-C6烧 基」包括CrC4烷基及其具有5或6個碳原子之較高同系 基’例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、2,2-二甲基丙基、卜 己基、2-己基、2-曱基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2_乙基 -1-丁基、3-甲基-2-戊基等。在crC6烷基中有興趣的是 CrQ烷基。「crC1()烷基」包括CrC6烷基及其具有7、8、 9或10個碳原子之較高同系基，例如庚基、2-庚基、3-庚基、2-曱基己基、辛基、2-辛基、3-辛基、壬基、2-壬基、3-壬基、2-丁基戊基、癸基、2-癸基等。在CrC10 燒基中有興趣的是Cl_c6烷基。 「CVC6烷氧基」係指-〇_crC6烷基其中(^-(：6烷基 是定義如上。Q-C6烷氧基之實例是曱氧基、乙氧基、 正丙氧基或異丙氧基。 「eve·；環炫基」包括環丙基、環丁基、環戊基、 環己基及環庚基。有興趣的是環丙基、環戊基及環己基。 「C3·6烯基」一詞作為一個基團或基團的一部份 時’是定義具有從3至6個碳原子及具有飽和碳—碳鍵及 至少一個雙鍵之直鏈及支鏈的烴基，例如丨_丙烯基、2_ 丙烯基（或烯丙基）、1_丁烯基、2-丁烯基、3_丁稀基、 2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊晞基、2_己烯基、3_ 己烯基、4-己烯基、2-曱基-2-丁烯基、2_曱基_2_戊烯基 等。在一個具體實施例中，連接CM烯基至分子其他^ 份之碳原子是飽和。在CM烯基中有興趣的是烯基。 201036989 在Cw烯基或Cm烯基中有興趣的是彼等且有一個雙 ' 之基團。 「鹵基」一詞是泛指氟、氯、溴及碘基。 在本文使用的「=〇」或「_基」一詞當連接至碳 原子時形成幾基。必須注意的是當原子的價數容許時， 該原子只能被酮基取代。 「單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯」一詞係指下面 的基團：
〇 Ο fj—OH OH
Ο II -〇—j—丨 OH
Ο Ο—Fj>—〇Η OH
〇 ο ο —〇4—〇J
OH
OH
r OH
OH 在本文使用時，在定義中使用的任何分子基團上之 基團位置’可以在此基_任何地方，只要1是化學安 定。當任何變化可以在任何基團上出現—次以上時，各 定義是彼此獨立。
每當在本文使用時，術語「式〗化合物」或「本發 明化合物」或類似的術語係指包含式丨化合物，其包^ 可能的立體化學異構物形式及其醫藥上可接受的鹽及 溶劑化物。 本發明也包括同位素標示的式I化合物或任何式I之 子群組，其中一或多個原子被不同於通常在自然界中發 現的同位素所取代。此同位素之實例包括氫之同位素例 如2H及3h;碳例如uc、〜及义；氮例如巧及、；氧 例如15〇、170及〗80 ;碟例如及32ρ ;硫例如35s ;氟例 如18F ;氯例如36C1 ;臭例如75Br、76Br、77扮及82 ;及蛾 例如1231、】241、〗251及1311。同位素標示的本發明化合物 17 201036989 可以使用適當同位素標示的試劑或起始物質經由類似 於本文描述的方法或經由已知的技術製備。包含在同位 素標示的化合物之同位素的選擇是取決於該化合物之 特定應用。例如，用於組織分布測試時，併入放射性同 位素例如3h或14c。用於成像應用時，正子放射同位素 例如nC、18F、13N或150是有用的。併入氘可提供較大 的代謝安定性，導致例如增加化合物之活體内半衰期或 降低所需的劑量。 一般合成方法 起始物質2’-脫氧-2’-螺環丙基尿苷可以根據J. Am， Chem. Soc., 1992, 114, 4007-4008之描述而製備。式 I化
合物其中R4是 δ " ν基可以經由此起始物質與 石粦酸胺氯酸醋（卩1103卩110以!111(1〇(；111〇]^(^&(^(1631611)1(1反 應而製備。後者可以經由醇la與P0C13在鹼存在下反 應，因而得到磷醯二氯lb，其再與胺基酸lc反應而製備。
1b
1c r8* OR7
P0CI3 r7-oh- base 1a
18 201036989 式I化合物，其中R〗是鹵基’可藉由先將中間物le 轉化為其經羥基保護之型式I f，其接者例如用N _鹵基琥 珀醯亞胺_化成Ig，例如用N-碘基琥珀醯亞胺函化成让 而製備。合適的羥基保護基團為經烷化之單矽烷基，特 別是經立體受阻烷化之單矽烷基，像是第三丁基二甲基 單石夕烧基、三異丙基單石夕烧基或1，1,3,3_四異丙基-二石夕 氧烧-1,3-二基(TIPDS)。這些基團藉由起始醇類與適當 的單石夕烧基氯化物衍生物反應而引入並且之後可用氟 化物化合物像是氟化四丁基銨(TBAF)移除，其產生化合 物Ih。在下圖中代表這些反應，其中pg是羥基保護基團 像是上述之單石夕完基。
在另一個方面，本發明係關於一種醫藥組成物，其 含有醫療有效量的本文特定之式I化合物及醫藥上可接 受的載劑。醫療有效量在本文中是指在感染的個體或有 風險被感染的個體中，在預防方式下足以對抗HCV感 染、安定或降低HCV感染的量。在另一個方面，本發明 201036989 係關於製備本文特定的醫成物之方法，其包括使醫 藥上可接受的侧與醫療有效量的本域定之幻化合 物密切混合。 因此本舍明化合物或其任何子君誉組可以調製成多 種醫藥形式為了投藥目的。可以列舉的合適組成物是通 常用於全身性投藥的藥物之全部組成物。製備本發明之 醫藥組成物時’是將作為活性成份之有效量的特定化合 物，視情況地在加成鹽形式或金屬複合物，與醫藥上可 5㈣齡切混合，該_可以有多種形式，其取決 需的製劑之形式。這些f藥組成物合適為單一 :酋別合適供口服、直腸、皮下或經由不經腸 在口服液體製劑例如縣量形式之組成物時， 於^ ^使用任何常用的醫藥介質，例如水、乙二 开二以ΓΓ;或在粉劑、丸劑、膠囊劑及购 、〜目體载劑例如殺粉、糖、高崩土、潤滑劑、 表最有利=料。因為其投藥方便，#劑及膠囊劑代 :醫茲裁二服劑量單位形式，在此情形明顯是使用固 菌的二二經腸道的組成物，載劑通常包括無 於幫助溶解度二Γ包含其他成份，例如用 劑包括鹽水溶液二了：製備可注射的溶液，其中該載 合物。也可以制#甸糖/谷液或鹽水與葡萄糖溶液之混 用合適的液體注射的懸浮液，在此情形下可以使 久將其轉化成=二!】等。也包括打算在使用前不 於皮下产鑪+ 式製劑之固體形式製劑。在合適用 、又’、μ成物中，載劑視情況地含有穿透強化劑 20 201036989 及/或合適的澄化劑，視情況地結合少量比例之任何天 然的合適添加劑’該添加齡皮膚上不會產生明頻的傷 害效應。本發明化合物也可以在额、料液或乾粉形 式下’使用任何此項技藝中已知的傳遞系統經由口腔吸 入或吹入而投藥。 特別適宜將上述醫藥組成物調製成單位劑量形式 供容易投藥及劑量之-致性。單位劑量形式在本文使用 時係指合適作為單一劑量之物理上分開的單位，各單位 〇 含有計算可產生所要的醫療效應之預先決定量的活性 成份以及所需的醫藥载劑。此種單位劑量形式之實例是 片劑（包括刻痕或包衣的片劑）、膠囊劑、丸劑、栓劑、 粉末袋、糯米劑、可注射溶液或懸浮液等，及其隔離的 多重藥包(segregated multiples)。 式I化合物顯現對抗HCV的活性且可以用於治療及 預防HCV感染或與HCV相關的疾病。後者包括漸進式肝 纖維化、發炎及壞死導致肝硬化、末期肝病及HCC。多 ❹ 種本發明化合物還咸信是可活性對抗HCV之變異株。另 外，夕種本發明化合物顯示出良好的藥物動力學特徵並 在生物利用度上具有吸引人的性質，包括可以接受的半 衰期、AUC (曲線下面積)及夸值，並缺乏不利的現象例 如不夠快速的開始及組織滯留。 式I化合物對抗H C V之試管内抗病毒活性可以根據
Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113並經Krieger et al. (2001) J〇urnai 0f vir〇i〇gy 4614 4624 (併於本 文供參考)所敘述之再改良在細胞HCV複製子系統測 試，其在實例部份中再舉例說明。此模式，雖然不是用 21 201036989 於HCV之完全感染模式，而是一種廣泛地接受作為自主 HCVRNA複製之現有最自動及有效的模式。在HCV複 製子模式中，可以理解重要的是要區分化合物其專—性 影響可以展現毒性或細胞生長效應的H C V功能，並因此 造成降低HCVRNA或連接的報告酶濃度。該測試法是 在使用氧化還原螢光染料例如刃天青以例如粒腺體酶 的活性為基準，評估細胞毒性的領域中已知。而且，有 細胞計數筛選用於評估連接的報告基因活性之非選擇 性抑制作用’例如螢火蟲螢光素酶。合適的細胞種類可 以經由安定的轉染而配備螢光素酶報告基因，其表現是 取決於組成的活性基因啟動子，且此細胞可以作為計數 -筛選使用以消除非選擇性的抑制劑。 由於其抗病毒的性質，特別是其抗_HCV性質，式工 化合物，包括其任何可能的立體異構物、醫藥上可接受 的加成鹽或溶劑化物，可用於治療感染HCV的溫血動物 特別是人類，及用於預防H C V感染。本發明還關於治療 感染HCV或有感染HCV的風險之溫血動物特別是人類' 的方法，該方法包括投藥抗HCV有效量之本文特定的 I化合物。 ^ % 本發明化合物因此可以作為藥劑使用，特別是作 抗H C V藥劑。該作為藥劑或治療方法之用途，包括將對 抗與H C V感染相關的情形之有效量全身性投藥至感，、 HCV的個體或容易感染hcv的個體。 、木 本發明也關於本發明化合物製造用於治療或 HCV感染之藥劑之用途。 通常考慮抗病毒有效每曰量是從約〇 〇1至約7〇〇亳 201036989 克/公斤’或約〇·5至約400毫克/公斤，或約丨至約250毫 克/公斤’或約2至約200毫克/公斤，或約1〇至約15〇亳克 /公斤體重。合適將所需的劑量在整天的適當間隔下， 分成一、二、四或多次亞劑量(sub-dose)投藥。該亞劑 量可以調製成單位劑量形式，例如每單位劑量形式含有 約1至約6000毫克’或約50至約5000毫克，或約1〇〇至約 2000毫克，或約200至約1〇〇〇毫克，或約1〇〇至約6〇〇亳 克，或約200至約500毫克的活性成份。 本發明也關於式I化合物，其醫藥上可接受的鹽或 溶劑化物，及另一種抗病毒化合物特別是另一種抗Hcv 化合物之組合物。「組合物」一詞係關於含有（a)上述特 定的式I化合物及(b)視情況地另一種抗HCV化合物作為 組合的製劑供同時、分開或依序使用於治療HCV感染之 產品。 可以在此組合物中使用的抗HCV化合物包括HCV 聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、在HCV生命週期中 的其他標把之抑制劑、及免疫調節劑及其組合。HCV聚 合酶抑制劑包括NM283 (瓦洛比西他賓 (valopicitabine))、R803、JTK-109、JTK-003、HCV-371、 HCV-086、HCV-796及R-1479、R-7128、MK-0608、 VCH-759、PF-868554、GS9190、XTL-2125、NM-107、 GSK625433、R-1626、BILB-1941、ANA-598、IDX-184、 IDX-375、MK-3281、MK_1220、ABT-333、PSI-7851、 PSI-6130、VCH-916。HCV蛋白酶抑制劑(NS2-NS3 抑 制劑及NS3-NS4A抑制劑）包括BILN_2061、VX_950 (帝 拉普維(telaprevir))、GS-9132 (ACH-806)、SCH-503034 23 201036989 (boceprevir)、TMC435350 (也稱為TMC435)、 TMC493706、ITMN-191、MK-7009、BI-12202、 BILN-2065、BI-201335、BMS-605339、R-7227、VX-500、 BMS650032、VBY-376、VX-813、SCH-6、PHX-1766、 ACH-1625、IDX-136、IDX-316。一種HCVNS5A抑制 劑之實例是BMS790052，A-831、A-689、NIM-811 及 DEBIO-025是NS5B親環素(cyclophilin)抑制劑之實 例。 在HCV生命週期中的其他標把之抑制劑包括NS3 螺旋酶；金屬蛋白酶抑制劑；反意寡核苷酸抑制劑例如 ISIS-14803及AVI-4065 ; siRNA’s例如SIRPLEX-140-N ; 向量編碼的小髮夾RNA(shRNA) ; DNAzymes ; HCV專 一性核糖酵素例如肝核酶(heptazyme)、RPI.13919 ;進 入抑制劑例如HepeX-C、HuMax-HepC ; α葡萄糖苷酶 抑制劑例如赛格西瓦(celgosivir)、UT-231Β等； KPE-02003002 ;及BIVN401。 免疫調節劑包括天然及重組的干擾素異構型化合 物’包括干擾素、/3-干擾素、τ -干擾素及ω-干擾素， 例如 Intron A®、Roferon-A®、Canferon-A300⑧、 Advaferon®、Infergen®、Humoferon®、Sumiferon MP®、 Alfaferone®、IFN-beta®及Feron® ;聚乙二醇衍生化的 (聚乙二醇化)干擾素化合物，例如PEG干擾素-a-2a (Pegasys®)，PEG干擾素-a-2b (PEG-Intron®)及聚乙二醇 化的IFN-a-conl ;長效調製物及干擾素化合物之衍生作 用例如白蛋白-稍合的干擾素albuferon a ;刺激干擾素在 細胞中合成的化合物例如雷西莫特(resiqUim〇d);白介 24 201036989 素；增強第1型辅助性T細胞反應的發展之化合物例如 SCV-07 ;類TOLL受體激動劑例如CpG_10101 (actil〇n) 及艾沙托力濱（isatoribine);胸腺素α_ι ; ANA-245; ANA-246 ;組織胺二鹽酸鹽；普羅帕吉曼 (propagermanium);四氣帝卡（tetrachlorodecaoxide);阿 普林津(ampligen) ; IMP-321 ; KRN-7000 ;抗體例如西 瓦賽(civacir)及XTL-6865 ;及預防性與醫療性的疫苗例 如InnoVac C及HCV E1E2/MF59。 ◎ 其他抗病毒劑包括利巴唯林(ribavirin)、阿曼他丁 (amantadine)、維瑞密丁(Viramidine)、硝基唑尼特 (nitazoxanide);喜必福(teibivudine) ; NOV-205 ;塔利巴 林(taribavirin);内部核糖體進入之抑制劑；廣效性病毒 抑制劑例如IMPDH抑制劑及霉酚酸及其衍生物並包括 但不限於VX-497 (美瑞美波(merimep〇(jib))、VX-148及/ 或VX-944)，或任何上述之組合。 在該組合物中使用的特定藥劑包括干擾素_〇； (IFN-〇 〇：)、聚乙二醇化的干擾素或利巴唯林，以及以標乾 對抗HCV表位的抗體為基準之醫療劑、小干擾的rna (Si RNA)、核糖酶、DNAzymes、反意RNA、例如NS3 蛋白酶、NS3螺旋酶及NS5B聚合酶之小分子拮抗劑。 在另一個方面，本發明提供本文特定之式I化合物 及抗HIV化合物之組合物。後者較佳是彼等HIV抑制劑 其在樂物代謝及/或藥物動力學具有正面效應而改良生 物利用度。此種HIV抑制劑之實例是利托那韋 。據此’本發明還提供含有（a)式1化合物或其 面蕖上可接文的鹽或溶劑化物；及(b)利托那偉或其醫藥 25 201036989 上可接受的鹽之組合物。化合物利托那韋、其醫藥上可 接受的鹽及其製備方法是揭示在WO 94/14436。 本發明還關於製備本文揭示的組合物之方法，其包 括結合上面特定之式I化合物及其他藥劑例如抗病毒劑 包括抗HCV或抗HIV藥劑’特別是上述藥劑之步驟。 該組合物可發現在製造用於在感染HCV的哺乳動 物中治療HCV感染之藥劑之用途，該組合物特別是含有 上面特定之式I化合物及干擾素-a (IFN- α )、聚乙二醇 化的干擾素-α或利巴韋林。或本發明提供治療感染 HCV的哺乳動物特別是人類之方法，其包括將有效量上 面特疋之組合物投藥至該哺乳動物。具體地說，該治療 包括該組合物之全身性投藥’且有效量是指可以有效治 療與HCV感染相關的臨床情形之量。 在一個具體實施例中’上述組合物是調製成醫藥組 成物之形式，其根據上述含有上述的活性成份及載劍。 各活性成份可以分別調製且調製物可以同時投藥，戒订 提供含有兩者之調製物且如果需要時可提供其他活性 成份。在前面實例中，組合物也可以調製成組合的製劑 供同時、分開或依序用於HCV治療。該組合物可以是上 述的任何形式。在一個具體實施例中，兩者成份是調製 ，一個劑量形式例如固定劑量組成物。在一個特定異艚 貫施例中’本發明提供含有（a)醫療有效量的化合 物’包括其可能的立體異構物形式或其醫藥上可接受的 鹽或$醫藥上可接受的溶劑化物，及(b)醫療有效量的利 托那早或其醫藥上可接受的鹽，及(c)載劑之組成物。 本發明纟且合物之個別成份可以在治療過種的不同 26 201036989 時間分開投藥或在分開或單一組合形式同時投藥。本發 明包括同時或交替治療之全部此種方法且「投藥」一詞 是據此解釋。在-個較佳具體實施爿中，分開的劑量形 式是同時投藥。 在一個具體實施例中，本發明組合物含有利托那韋 或其醫藥上可接受的鹽的量，是足以在臨床上改良式工 化^物之生物利用度，其相對於當該式1化合物是單獨 士术之生物利用度。或者是’本發明組合物含有利托那 〇 ^或其W藥上可接受的鹽的量，其足以增加式I化合物 選自ti/2、Cmin、cmax、Css、在12小時的AUC或在24小時 的AUC之至少—種藥物動力學變數，其相對於該至少一 種藥物動力學變數當式I化合物是單獨投藥。 、本么月、、且合物可以在該組成物，也就是上面特定的 式I化合物及利托那韋或其醫藥上可接受的鹽中，所含 的各成份之特定劑量範圍内投藥至人類，劑量範圍可以 疋0.〇2至1〇.〇克/天。 ❹ 式1化合物對利托那韋之重量比例範圍是從約3 〇:丄 至約U5 ’或約15:1至約1:10，或約15:1至約1:卜或約 10:1至約1:1 ’或約8:1至約1:卜或約5:1至約1:1，或約 3:1—至m:卜或約2:1至約1:1。式1化合物及利拓那韋可 以母天-或兩次同時投藥，較佳口服，其中每劑量 I化口*的里是根據上述；且每次劑量之利托那 疋f1至=25GG毫克，或約⑽至約测毫克，或約⑽ 至約卿毫克’或約至約伽毫克，或4G至約_毫克 之利托那韋。 【實施方式】 27 201036989 實例 下面的實例是說明本發明且不能作為其範圍之限 制 在各情形中，提供滯留時間(Rt (分鐘))及觀察到的 m/z。當在LC-MS觀察到兩種非鏡像異構物分離時，特 別指出兩個滯留時間。當一個化合物沒有提供磷原子之 立體化學標示時，該化合物是兩種磷-非鏡像異構物之 1:1混合物。在部份情形中，此種混合物是經分離但是 不知道確實的立體化學組態。此種化合物是標示A及B 且可經由其物理化學性質描續' 特性。 實例1 :化合物（1)之合成
OH
〇 w 〇 cr°Vl
w ο Η ιι N-P-CI Β
ί-BuMgCI
τ ο 在1-萘醇（1.0當量，69.4毫莫耳，10.0克)於二乙基 _(250毫升）中加入磷醯氯（1.0當量，69.4毫莫耳，6.5毫 28 201036989 雅將溶液冷卻至_耽。加人無水(㈣Ν,Ν—二異丙基 ί =DmA;::當量，69.4毫莫耳，山毫升)並將所 付、,置而/皿熱至室溫過夜。將白色稠漿在惰性氛 圍下過濾、並將全部揮發物移除而制無色液體之A，其 不再純化而在下一個步驟使用。 將A(1.〇當量’4·6毫莫耳，1.0克)及2_胺基·丙酸午 酯鹽酸鹽(1.0當量，4.6毫莫耳，i.2克)於现叫⑽亳升） 中的溶液冷卻至_80。(：。逐滴加入無水DIPEA(2 〇當量， 〇 9.3毫莫耳’ 1.6毫升）。經丨小時後使反應溫熱至室溫。 持續攪拌1小時並在減壓下將溶劑移除。加入無水(dry) 一乙基鱗並將沈殿物過濾、及在氬氣氛圍下用無水二乙 基醚清洗兩次。將過濾液蒸乾後得到B，其以在四氫呋 喃（THF)中的0.97M溶液在_18。〇儲存。 在C (1.0當量，0.59毫莫耳，150毫克）於無水 (dry)THF (6毫升）的溶液中在室溫加入第三丁基MgC1 (1.5當量，0.89毫莫耳’ 521微升，在THF中的1.7M溶 液）。逐滴加入B (1.4當量，0.83毫莫耳，852微升，在 ❹ THF中的0.97M溶液)並將混合物在室溫攪拌2.5小時。加 入30滴飽和的ISffiUCl水溶液並將反應混合物在矽石上蒸 發，然後經由管柱層析法純化（在CH2C12中的0-5%曱 醇），得到1 (74毫克，產量= 19%，純度=96%)之非鏡像 異構物混合物。1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 0.39 - 0.61 (m, 3H) 1.01 - 1.12 (m, 1H) 1.18 - 1.33 (m, 3H) 3.88 - 4.09 (m, 3H) 4.16 - 4.31 (m, 1H) 4.31 - 4.42 (m, 1H) 4.96 - 5.16 (m, 2H) 5.35 - 5.49 (m, 2H) 5.95 (s, 1H) 6.25 - 6·37 (m，1H) 7·26 - 7·35 (m，5H) 7·36 - 7.62 (m，5H) 7·74 29 201036989 (d, J=8.02 Hz, 1H) 7.95 (d, 7=7.82 Hz, 1H) 8.11 (t, 7=7.92 Hz, 1H) 11.31 (br. s., 1H)。LC-MS: Rt = 2.21 分鐘，m/z = 620 (M-H)-。 下列化合物是使用類似於實例1的程序製備。化合 物分離成非鏡像異構物之混合物。對於化合物(7)，將非 鏡像異構物分離並分別測試。 化合物(2)
]H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.47 - 0.62 (m, 3H) I. 04 - 1.17 (m, 7H) 1.24 - 1.34 (m, 3H) 2.20 (s, 3H) 3.12 -3.25 (m, 1H) 3.86 - 3.98 (m, 2H) 3.99 - 4.07 (m, 1H) 4.09 -4.23 (m, 1H) 4.24 - 4.35 (m, 1H) 5.02 - 5.17 (m, 2H) 5.36 - 5.46 (m, 1H) 5.48 - 5.57 (m, 1H) 5.92 - 5.99 (m, 1H) 6.16 - 6.30 (m, 1H) 7.23 - 7.39 (m, 7H) 7.51 - 7.60 (m, 1H) II. 31 (br. s.，1H)。LC-MS: Rt = 2.64 分鐘，m/z = 660 (M-H)-。 化合物(3)
NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 0.47 - 0·62 (m，3H) 1.01 - 1.09 (m, 1H) 1.14 (d, 6 H) 1.17 - 1.24 (m, 3H) 3.67 30 201036989 -3.84 (m, 1H) 3.85 - 3.96 (m, 1H) 3.99 - 4.07 (m, 1H) 4.09 - 4.23 (m, 1H) 4.23 - 4.35 (m, 1H) 4.78 - 4.89 (m, 1H) 5.34 - 5.44 (m, 1H) 5.51 - 5.59 (m, 1H) 5.90 - 5.96 (m, 1H) 5.96 - 6.07 (m, 1H) 7.11 - 7.25 (m, 3H) 7.31 - 7.40 (m, 2H) 7.52 - 7.63 (m，1H) 11.31 (br. s·, 1H)。LC-MS: Rt = 2.24 分鐘& 2.36 分鐘，m/z = 522 (M-H)-。 化合物(4)
]H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.63 (m, 3H) 1.00 - 1.11 (m, 1H) 1.31 - 1.46 (m, 6H) 3.84 - 3.92 (m, 1H) 3.96 - 4.06 (m, 1H) 4.09 - 4.20 (m, 1H) 4.22 - 4.32 (m, 1H) 5.06 (s, 2H) 5.33 - 5.43 (m, 1H) 5.47 - 5.56 (m, 1H) 5.88 -
6.01 (m, 2H) 7.10 - 7.23 (m, 3H) 7.24 - 7.40 (m, 7H) 7.46 -7.60 (m, 1H) 11.30 (br. s., 1H)。LC-MS: Rt = 2.07 分 鐘，m/z = 584 (M-H)_。 化合物(5)
NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 0.44 - 0.67 (m，3H) 0.99 - 1.33 (m, 7 H) 3.74 - 3.97 (m, 2H) 3.97 - 4.10 (m, 3H) 4.10 - 4.24 (m, 1H) 4.24 - 4.39 (m, 1H) 5.32 - 5.45 (m, 31 201036989 1H) 5.51 - 5.62 (m, 1H) 5.88 - 5.98 (m, 1H) 5.98 - 6.12 (m, 1H) 7.11 - 7.27 (m, 3H) 7.30 - 7.44 (m, 2H) 7.52 - 7.66 (m, 1H) 11.31 (br. s.，1H)。LC-MS: Rt = 2.10 分鐘& 2.23 分 鐘，m/z = 508 。 化合物(6)
!H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 0.38 - 0.61 (m, 3H) 1.01 - 1.12 (m, 1H) 3.73 - 3.86 (m, 2H) 3.90 - 3.98 (m, 1H) 4.00 - 4.11 (m, 1H) 4.23 - 4.33 (m, 1H) 4.33 - 4.43 (m, 1H) 5.09 (s, 2H) 5.35 - 5.49 (m, 2H) 5.96 (s, 1H) 6.08 - 6.27 (m, 1H) 7.22 - 7.61 (m, 9 H) 7.74 (d, 7=7.69 Hz, 1H) 7.95 (d, 7=7.10 Hz, 1H) 8.12 (d, /=7.72Ηζ, 1H) 11.30 (br. s., 1H)。LC-MS: Rt = 2.12 分鐘，m/z = 606 (M_H)_。 化合物(7)
lU NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 0.46 - 0.63 (m, 3H) 1.01 - 1.13 (m, 1H) 1.20 - 1.31 (m, 3H) 3.84 - 3.98 (m, 2H) 3.99 - 4.06 (m, 1H) 4.10 - 4.23 (m, 1H) 4.24 - 4.34 (m, 1H) 5.02 - 5.14 (m, 2H) 5.35 - 5.44 (m, 1H) 5.53 - 5.61 (m, 1H) 5.90 - 5.98 (m, 1H) 6.11 - 6.24 (m, 1H) 7.14 - 7.24 (m, 2H) 32 201036989 7.28 - 7.42 (m, 7 Η) 7.52 - 7.61 (m, 1H) 11.31 (br. s., 1H)。LC-MS: Rt = 2.98 分鐘& 3.07 分鐘，m/z = 604 (M-H)·。
化合物(7a)(異構物A) ]H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.45 - 0.61 (m, 3H); 1.01 - 1.15 (m, 1H); 1.24 (d, J=6.46 Hz, 3H); 3.82- 3.95 (m, 2H); 3.96 - 4.07 (m, 1H); 4.13 - 4.24 (m, 1H); 4.24 -4.34 (m, 1H); 5.09 (s, 2H); 5.36 - 5.48 (m, 1H); 5.58 (d, «7=7.63Hz, 1H); 5.95 (s，1H); 6.20 (t, J=11.35 Hz, 1H); 7.17 (d, 7-7.82HZ, 2H); 7.29 - 7.43 (m, 7 H); 7.55 (d, «/=7.63Hz，1H); 11.33 (br. s., 1H)。LC-MS: Rt = 4.02 分 鐘，m/z = 604 (M-H)-。 化合物(7b)(異構物B) NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm ]H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.48 - 0.61 (m, 3H); 1.02 - 1.13 (m, 1H); 1.26 (d, J=7.04Hz, 3H); 3.86 - 3.98 (m, 2H); 3.99 -4.05 (m, 1H); 4.09 - 4.20 (m, 1H); 4.24 - 4.32 (m, 1H); 5.03 - 5.13 (m, 2H); 5.34 - 5.44 (m, 1H); 5.57 (d, J-8.02Hz, 1H); 5.94 (s, 1H); 6.18 (dd, 7=12.91, 10.17 Hz, 1H); 7.21 (d, J=8.61Hz, 2H); 7.30 - 7.41 (m, 7 H); 7.57 (d, J=8.22Hz，1H); 11.32 (br. s_, 1H)。LC-MS: Rt = 4.07分 33 201036989 鐘，m/z = 604 (M-H)_。 化合物(8)
]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.46 - 0.65 (m, 3H) I. 02- 1.11 (m, 1H) 1.14 (t, 7=7.05//z, 3H) 1.18- 1.32 (m, 3H) 3.73 - 3.962 (m, 2H) 3.97 - 4.09 (m, 3H) 4.11 - 4.24 (m, 1H) 4.24 - 4.36 (m, 1H) 5.34 - 5.46 (m, 1H) 5.53 -5.62 (m, 1H) 5.90 - 5.98 (m, 1H) 6.05 - 6.18 (m, 1H) 7.17 -7.28 (m, 2H) 7.43 (d, /=8.80 Hz, 2H) 7.54 - 7.62 (m, 1H) II. 33 (br. s·，1H)。LC-MS: Rt = 2.41 分鐘& 2.51 分鐘， m/z = 542 (M-Η)·。 化合物(9)
]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.41 - 0.64 (m, 3H) 0.99 - 1.14 (m, 1H) 1.16 - 1.33 (m, 3H) 3.82 - 3.97 (m, 2H) 4.02 (d, J=5.28 Hz, 1H) 4.08 - 4.23 (m, 1H) 4.23 - 4.34 (m, 1H) 5.01 - 5.15 (m, 2H) 5.34 - 5.45 (m, 1H) 5.56 (d, J=8.02Hz, 1H) 5.95 (s, 1H) 6.04 - 6.17 (m, 1H) 7.19 (d, J=7.43Hz, 3H) 7.26 - 7.41 (m, 7 H) 7.51 - 7.62 (m, 1H) 34 201036989 11_31 (br. s” 1H)。LC-MS: Rt = 1.98 分鐘，m/z = 570 (M-H)-。 化合物（10)
lR NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.43 - 0.66 (m, 3H) 0.83 (d，《7=5.09 Hz, 6 H) 1.03 - 1.12 (m，1H) 1.12 - 1.34 (m, 11H) 1.53 - 1.66 (m, 1H) 3.76 - 4.09 (m, 5 H) 4.10 -4.24 (m, 1H) 4.24 - 4.36 (m, 1H) 5.34 - 5.50 (m, 1H) 5.56 (d, y=7.63Hz, 1H) 5.92 - 5.98 (m, 1H) 5.99 - 6.12 (m, 1H) 7.14 - 7.24 (m, 3H) 7.36 (t, y=7.53Hz, 2H) 7.52 - 7.63 (m, 1H) 11.32 (br. s., 1H)。LC-MS: Rt = 2.53 分鐘，m/z = 594 (M+H)+。 化合物（11)
]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.43 - 0.63 (m, 3H) 0.86 (s, 9 H) 0.99 - 1.12 (m, 1H) 1.19 - 1.32 (m, 3H) 3.62 -3.71 (m, 1H) 3.72 - 3.80 (m, 1H) 3.80 - 3.97 (m, 2H) 4.02 (br. s., 1H) 4.08 - 4.24 (m, 1H) 4.24 - 4.37 (m, 1H) 5.29 - 5.46 (m, 1H) 5.55 (d, J=7.43Hz, 1H) 5.94 (d, J=7.24Hz, 1H) 6.00 - 6.13 (m, 1H) 7.07 - 7.25 (m, 3H) 35 201036989 7.35 (t, J二7.73Hz, 2H) 7.49 - 7.66 (m，1H) 11.31 (br. s., 1H)。LC-MS: Rt = 2.08 分鐘，m/z = 552 (M+H)+。 化合物（12)
]H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 0.46 - 0.63 (m, 3H) 0.81 - 0.90 (m, 3H) 1.04 - 1.12 (m, 1H) 1.17 -1.36 (m, 5 H) 1.45 - 1.56 (m, 2H) 3.73 - 4.09 (m, 5 H) 4.10 - 4.24 (m, 7=11.32, 11.32, 5.66, 5.46 Hz, 1H) 4.24- 4.36 (m, 1H) 5.33 - 5.46 (m, 1H) 5.52 - 5.60 (m, 1H) 5.91 - 5.98 (m, 1H) 5.98 - 6.09 (m, 1H) 7.10 - 7.28 (m, 3H) 7.29 - 7.43 (m, 2H) 7.5卜 7_65 (m，1H) 11.29 (br_ s., 1H)。LC-MS: Rt = 2.63 分鐘&2.74分鐘，《1^ = 538 (厘+11)+。 化合物（13)
巾 NMR (400 MHz,氯仿-ύ〇 δ ppm 0.54 - 0.78 (m，3H) 0.85 - 0.98 (m, 6 H) 1.20 - 1.33 (m, 1H) 1.33 - 1.48 (m, 3H) 1.84 - 2.01 (m, J=10.05, 6.68, 3.34, 3.34Hz, 1H) 3.64 -4.52 (m, 9 H) 5.52 - 5.78 (m, 1H) 5.99 - 6.10 (m, 1H) 7.14 - 7.59 (m, 6 H) 8.64 (br. s.，1H)。LC-MS: Rt = 2.57 分鐘&2.68分鐘，111々=536 (]^-?1)_。 36 201036989 化合物（14)
]HNMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 11.25 - 11.38 (1H, m) 7.54 - 7.63 (1H, m) 7.32 - 7.42 (2H, m) 7.14 - 7.25 (3H, m) 5.97 - 6.06 (1H, m) 5.92 - 5.97 (1H, m) 5.53 - 5.60 (1H,
m) 5.36 - 5.44 (1H, m) 4.98 - 5.07 (1H, m) 4.25 - 4.37 (1H, m) 4.09 - 4.25 (1H, m) 4.00 - 4.09 (1H, m) 3.87 - 3.98 (1H, m) 3.67 - 3.84 (1H, m) 1.70 - 1.88 (2H, m) 1.44 - 1.69 (6 H, m) 1.16 - 1.27 (3H, m) 1.02 - 1.15 (1H, m) 0.46 - 0.64 (3H，m)。LC-MS: Rt = 2.65 分鐘& 2_76 分鐘，m/z = 548(M-H)_。 化合物（15)
Ο !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.42 - 0.62 (m, 3H) 0.74 - 0.86 (m, 3H) 1.02 - 1.10 (m, 1H) 1.11 - 1.32 (m, 5H) 1.34 - 1.52 (m, 2H) 3.80 - 4.01 (m, 4H) 4.06 (t, J=636 Hz, 1H) 4.16 - 4.32 (m, 1H) 4.32 - 4.42 (m, 1H) 5.38 (d, J=5.48 Hz, 1H) 5.40 - 5.51 (m, 1H) 5.95 (s, 1H) 6.14 - 6.35 (m, 1H) 7.40 - 7.63 (m, 5H) 7.74 (d, J=5.67 Hz, 1H) 7.95 (d, /=6.06 Hz, 1H) 8.05 - 8.18 (m, 1H) 11.30 (br. s., 37 201036989 1H)。LC-MS: Rt 二 2.19 分鐘，m/z = 588 (M+H)+。 化合物（16)
]H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.43 - 0.64 (m, 3H) 1.02 - 1.11 (m, 1H) 1.19 - 1.30 (m, 3H) 1.62 (s,9 H) 3.86 -3.99 (m, 2H) 4.03 (t, 7=6.05 Hz, 1H) 4.11 - 4.24 (m, 1H) 4.25 - 4.35 (m, 1H) 5.04 - 5.13 (m, 2H) 5.33 - 5.42 (m, 1H) 5.48 - 5.56 (m, 1H) 5.93 - 5.99 (m, 1H) 6.00 - 6.13 (m, 1H) 6.66 (d, J=2.93Hz, 1H) 7.09 - 7.21 (m, 1H) 7.23 - 7.36 (m, 5H) 7.40 - 7.47 (m, 1H) 7.47 - 7.58 (m, 1H) 7.69 (d, J-2.93Hz, 1H), 7.97 (d, /-8.20 Hz, 1H) 11.28 (br. s., lH)。LC-MS:Rt = 3.54分鐘&3.60分鐘，m/z = 711 (M+H)+。 化合物（17)
]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.42 - 0.66 (m, 3H) 0.95 - 1.13 (m, 4H) 2.76 - 2.87 (m, 1H) 2.87 -3.01 (m, 1H) 3.76 - 4.14 (m, 7 H) 5.32 - 5.43 (m, 1H) 5.50 - 5.57 (m, 1H) 5.91 - 6.01 (m, 1H) 6.09 - 6.27 (m,lH) 7.00 - 7.08 (m, 38 201036989 2H) 7.11 - 7.35 (m, 8 Η) 7.46 - 7.56 (m, 1H) 11.30 (br. s., 111)。1^-]^18:艮=2.69分鐘&2.78分鐘，111/2 = 586 (M+H)+。 化合物（18)
!H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 0.46 - 0.63 (m, 3H) 1.02 - 1.13 (m, 1H) 1.17 - 1.28 (m, 3H) 1.30 -1.43 (m, 2H) 1.47 - 1.60 (m, 2H) 1.94 - 2.07 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.79 - 4.09 (m, 5 H) 4.09 - 4.24 (m, 1H) 4.25 - 4.37 (m, 1H) 4.88 -5.14 (m, 4H) 5.33 - 5.44 (m, 1H) 5.55 (d, y=8.00 Hz, 1H) 5.67 - 5.80 (m, 1H) 5.80 - 5.90 (m, 1H) 5.89 - 6.03 (m, 2H) 6.64 - 6.74 (m, 1H) 6.84 - 6.94 (m, 1H) 7.13 - 7.23 (m, 1H) 7.54 -7.65 (m, 1H) 11.31 (br. s·, 1H)。LC-MS: Rt = 3.44 分鐘&3.51 分鐘，m/z = 634 (M+H)+。 化合物（19)
]H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.41 - 0.62 (m, 3H) 1.00 - 1.11 (m, 1H) 1.23 (s, 12H) 3.81 - 3.96 (m, 2H) 3.96 39 201036989 -4.05 (m, 1H) 4.06 - 4.20 (m, 1H) 4.20 - 4.31 (m, 1H) 5.00 - 5.12 (m, 2H) 5.31 - 5.42 (m, 1H) 5.52 (d, /=8.02Hz, 1H) 5.93 (s, 1H) 5.98 - 6.11 (m, 1H) 7.00 - 7.12 (m, 2H) 7.25 - 7.38 (m, 7 H) 7.46 - 7.61 (m, 1H) 11.29 (br. s., 1H)。LC-MS: Rt = 2.44 分鐘，m/z = 628 (M+H)+。 化合物(20)
NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.40 - 0.62 (m, 3H) I. 01 - 1.10 (m, 1H) 1.19 - 1.30 (m, 3H) 3.84 - 3.96 (m, 2H) 3.99 - 4.06 (m, 1H) 4.08 - 4.22 (m, 1H) 4.22 - 4.33 (m, 1H) 5.00 - 5.12 (m, 2H) 5.39 (br. s., 1H) 5.45 - 5.52 (m, 1H) 5.91 - 6.02 (m, 2H) 6.37 (s, 1H) 6.92 (t, 7=10.37 Hz, 1H) 7.27 - 7.41 (m，8 H) 7.44 - 7.61 (m，1H) 11.12 (br. s.，1H) II. 29 (br. s.，1H)。LC-MS: Rt = 1.89分鐘，m/z = 611 (M+H)+。 化合物(21)
]Η NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.63 (m, 3H) 0.71 - 0.85 (m, 3H) 1.01 - 1.14 (m, 1H) 1.48 -1.73 (m, 2H) 3.64 - 3.80 (m, 1H) 3.85 - 3.97 (m, 1H) 3.97 - 4.07 (m, 1H) 201036989 4.07 - 4.23 (m, 1H) 4.24 - 4.34 (m,lH) 5.01 - 5.16 (m, 2H) 5.32 - 5.46 (m, 1H) 5.50 - 5.60 (m, 1H) 5.93 - 5.98 (m, 1H) 6.00 - 6.11 (m, 1H) 7.08 - 7.24 (m, 3H) 7.26 - 7.43 (m, 7 H) 7.50 - 7.62 (m, 1H) 11.30 (br. s., 1H). LC-MS: Rt = 2·83分鐘&2.94分鐘，m/z = 586 (M+H)+。 化合物(22)
]H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.45 - 0.63 (m, 3H) 1.02 - 1.18 (m, 7 H) 1.29 (d, J=6.06 Hz, 3H) 2.20 (s, 3H) 3.12 - 3.28 (m, 1H) 3.85 - 3.98 (m, 2H) 3.99 - 4.09 (m, 1H) 4.09 - 4.23 (m, 1H) 4.23 - 4.34 (m, 1H) 5.02 - 5.16 (m, 2H) 5.35 - 5.45 (m, 1H) 5.45 - 5.55 (m, 1H) 5.92 - 6.02 (m, 1H) 6.08 - 6.24 (m, 1H) 6.93 (d, J=7.63Hz, 1H) 7.10 - 7.21 (m, 2H) 7.34 (br. s., 5 H) 7.50 - 7.63 (m, 1H) 11.32 (br. s.,
1H)。LC-MS: Rt = 2.40 分鐘，m/z = 628 (M+H)+。 化合物(23)
!H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 0.46 - 0.63 (m, 3H) 0.85 (t, /=6.65 Hz, 3H) 1.04 - 1.12 (m, 1H) 1.15 - 1.32 (m, 41 201036989 13H) 1.44 - 1.56 (m, 2H) 3.73 - 4.08 (m, 5 H) 4.10 - 4.24 (m, 1H) 4.24 - 4.36 (m, 1H) 5.35 - 5.45 (m, 1H) 5.55 -5.63 (m, 1H) 5.92 - 5.98 (m, 1H) 6.05 - 6.20 (m, 1H) 7.17 -7.27 (m, 2H) 7.43 (d, /=8.80 Hz, 2H) 7.55 - 7.62 (m, 1H) 11.32 (br. s., 1H)。LC-MS: Rt = 3.72 分鐘，m/z = 626 (M-H)+_。 化合物(24)
NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.46 - 0.65 (m, 3H) 0.81 (t, J=7.40 Hz, 3H) 1.02 - 1.17 (m, 4H) 1.17- 1.31 (m, 3H) 1.49 (dq，/=7.28, 7.11Hz，2H) 3.67 - 3.87 (m，1H) 3.87 - 3.99 (m, 1H) 3.99 - 4.10 (m，1H)4.10 - 4.24 (m, 1H) 4.24 - 4.37 (m, 1H) 4.63 - 4.81 (m, 1H) 5.32 - 5.44 (m, 1H) 5.50 - 5.62 (m, 1H) 5.90 -5.97 (m, 1H) 5.97 - 6.07 (m, 1H) 7.12 - 7.25 (m, 3H) 7.32 - 7.41 (m, 2H) 7.54 - 7.62 (m, 1H) 11.30(5,111).1^摘：1^ = 2.58分鐘&2_69分鐘，111/2 = 536 (M-H)-。 化合物(25)
]H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.45 - 0.63 (m, 3H) 42 201036989 1.04 - 1.09 (m, 1H) 1.10 - 1.17 (m, 6 H) 1.22 - 1.33 (m, 3H) 2.09 - 2.21 (m, 3H) 2.78 (spt, J=6.91Hz, 1H) 3.84 -3.97 (m, 2H) 3.98 - 4.07 (m, 1H) 4.09 - 4.24 (m, 1H) 4.24 -4.34 (m, 1H) 5.03 - 5.16 (m, 2H) 5.34 - 5.45 (m, 1H) 5.48 - 5.57 (m, 1H) 5.92 - 6.00 (m, 1H) 6.07 - 6.17 (m, 1H) 6.93 (d, J=7.82Hz, 1H) 7.12 (d, J-7.82Hz, 1H) 7.15 (s,
1H) 7.27 - 7.39 (m, 5 H) 7.58 (d, J=8.02Hz, 1H) 11.30 (br. s” 1H)。LC_MS: Rt = 2.44 分鐘，m/z = 628 (M+H)+。 化合物(26)
^NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 11.27 - 11.35 (1H, m) 7.51 - 7.64 (1H, m) 7.39 - 7.48 (2H, m) 7.17 - 7.28 (1H, m) 6.27 - 6.38 (1H, m) 5.90 - 5.97 (1H, m) 5.53 - 5.60 (1H,
m) 5.34 - 5.42 (1H, m) 4.26 - 4.38 (1H, m) 4.14 - 4.26 (1H, m) 3.97 -4.12 (3H, m) 3.85 - 3.96 (1H, m) 2.34 - 2.44 (2H, m) 2.17 - 2.28 (1H, m) 2.05 - 2.17 (1H, m) 1.67 - 1.88 (2H, m) 1.11 - 1.19 (3H, m) 1.04 - 1.11 (1H, m) 0.46 - 0.64 (3H, m)。LC-MS: Rt = 2.57 分鐘，m/z = 568 (M-H)_。 ； 43 201036989 化合物(27)
!H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ ppm 11.27 - 11.36 (1H, m) 7.50 - 7.65 (1H, m) 7.30 - 7.43 (2H, m) 7.12 - 7.25 (3H, m) 5.86 - 5.98 (2H, m) 5.50 - 5.59 (1H, m) 5.36 - 5.45 (1H, m) 4.24 - 4.36 (1H, m) 4.14 - 4.24 (1H, m) 3.98 - 4.11 (1H, m) 3.87 - 3.97 (1H, m) 3.52 - 3.60 (3H, m) 1.28 - 1.42 (6 H, m) 1.02 - 1.13 (1H, m) 0.45 - 0.64 (3H, m)。LC-MS: Rt =1.57 分鐘，m/z = 510 (M+H)+。 化合物(28)
^NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 11.17- 11.41 (1H, m) 7.48 - 7.64 (1H, m) 7.30 - 7.41 (2H, m) 7.12 - 7.26 (3H, m) 5.91 - 5.96 (1H, m) 5.74 - 5.86 (1H, m) 5.49 - 5.57 (1H, m) 5.32 - 5.41 (1H, m) 4.77 - 4.90 (1H, m) 4.26 - 4.36 (1H, m) 4.14 - 4.25 (1H, m) 3.99 - 4.10 (1H, m) 3.87 - 3.95 (1H, m) 1.28 - 1.41 (6 H, m) 1.11 - 1.20 (6 H, m) 1.04 - 1.10 (1H, m) 0.45 - 0.63 (3H，m)。LC-MS: Rt = 2.41 分鐘，m/z =536 (M-Η)·。 化合物(29) 44 201036989
ln NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 11.24 - 11.38 (1H, m) 7.49 - 7.65 (1H, m) 7.29 - 7.41 (2H, m) 7.11 - 7.23 (3H, m) 6.41 - 6.56 (1H, m) 5.90 - 5.97 (1H, m) 5.51 - 5.60 (1H, m) 5.34 - 5.44 (1H, m) 4.26 - 4.38 (1H, m) 4.15 - 4.26 (1H,
m) 3.95 - 4.08 (3H, m) 3.87 - 3.95 (1H, m) 1.19 - 1.33 (2H, m) 1.02 - 1.17 (5 H, m) 0.92 - 1.02 (1H, m) 0.45 - 0.63 (3H，m)。LC-MS: Rt = 1.59 分鐘，m/z = 522 (M+H)+。 化合物(30)
]HNMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 11.23 - 11.38 (1H, m) 7.53 - 7.64 (1H, m) 7.29 - 7.43 (2H, m) 7.11 - 7.26 (3H, m) 5.85 - 6.01 (2H, m) 5.50 - 5.62 (1H, m) 5.34 - 5.46 (1H, m) 4.25 - 4.38 (1H, m) 4.09 - 4.25 (1H, m) 3.99 - 4.09 (1H, m) 3.86 - 3.98 (1H, m) 3.59 - 3.77 (1H, m) 1.30 - 1.43 (9 H, m) 1.14 - 1.28 (3H, m) LOO - 1.13 (1H, m) 0.44 - 0.64 (3H, m)。LC-MS: Rt = 1 _90 分鐘，m/z = 538 (M+H)+。 化合物(31) 45 201036989
^ NMR (400 MHz，DMS0-4) δ ppm 11.19 - 11.38 (1H， m) 7.52 - 7.63 (1H, m) 7.30 - 7.41 (2H, m) 7.12 - 7.24 (3H, m) 5.90 - 6.01 (2H, m) 5.52 - 5.60 (1H, m) 5.33 - 5.43 (1H, m) 4.79 - 4.92 (1H, m) 4.24 - 4.35 (1H, m) 4.09 - 4.24 (1H, m) 3.99 - 4.08 (1H, m) 3.85 - 3.97 (1H, m) 3.51 - 3.67 (1H, m) 1.45 - 1.71 (2H, m) 1.10 - 1.19 (6 H, m) 1.03 - 1.10 (1H, m) 0.75 - 0.84 (3H，m) 0.47 - 0.62 (3H，m)。LC-MS: Rt = 2.36 分鐘& 2.46 分鐘，m/z = 536 (M-Η)·。 化合物(32)
!HNMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm Π-21 - 11.40 (1H, m) 7.49 - 7.66 (1H, m) 7.30 - 7.43 (2H, m) 7.12 - 7.25 (3H, m) 6.21 - 6.31 (1H, m) 5.90 - 5.98 (1H, m) 5.50 - 5.59 (1H, m) 5.36 - 5.44 (1H, m) 4.26 - 4.37 (1H, m) 4.15 - 4.26 (1H, m) 3.98 - 4.11 (3H, m) 3.88 - 3.97 (1H, m) 2.32 - 2.45 (2H, m) 2.17 - 2.29 (1H, m) 2.04 - 2.18 (1H, m) 1.67 - 1.88 (2H, m) 1.11 - 1.21 (3H，m) 1.01 - 1.11 (1H，m) 0.45 0.65 (3H, m)。LC-MS: Rt = 1.76 分鐘，m/z = 536 (M+H)+。 % 46 201036989 化合物(33)
lR NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.45 - 0.65 (m, 3H) 0.93 - 1.04 (m, 1H) 1.04 - 1.17 (m, 5H) 1.21 -1.35 (m, 2H) 3.86 - 3.95 (m, 1H) 3.95 - 4.09 (m, 3H) 4.16 - 4.26 (m, 1H) 4.27 - 4.38 (m, 1H) 5.35 - 5.43 (m, 1H) 5.54 - 5.62 (m, 1H) 5.94 (s, 1H) 6.50 - 6.64 (m, 1H) 7.17 - 7.26 (m, 2H) 7.38 -7.47 (m, 2H) 7.50 -7.63 (m, 1H) 11.31 (s, 1H)°LC-MS: Rt =2.29分鐘，m/z = 554 (M-H)-。 化合物(34)
!H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.44 - 0.65 (m, 3H) 1.01 - 1.13 (m, 1H) 1.18 - 1.33 (m, 6H) 3.84 -4.08 (m, 3H) 4.12 - 4.37 (m, 4H) 4.99 - 5.16 (m, 2H) 5.31 - 5.43 (m, 1H) 5.50 - 5.61 (m, 1H) 5.91 - 6.00 (m,lH) 6.00 - 6.17 (m, 1H) 7.21 - 7.40 (m, 6H) 7.40 - 7.50 (m, 1H) 7.50 - 7.63 (m, 2H) 7.69 - 7.83 (m，1H)11.29 (br. s., 1H)。LC-MS: Rt = 2.96 分鐘，m/z = 644 (M+H)+。 實例2 : 47 201036989 (c)之峨化類似物之化合物(F)是使用下面的程序製 備。
在(D)(M4克’2.9毫莫耳)於無水(dry )DMF (3 0毫升）f) 的溶液中，在室溫加入N-碘基琥珀醯亞胺（1.63克，7.25 毫莫耳’ 2.5當量）。將反應混合物加熱至ii〇〇c並在此溫 度攪拌過夜。冷卻至室溫後，經由加入NaHS03在飽和 NaHC03中的7.5%w/v溶液將反應驟冷。將混合物再用 飽和NaHC03溶液(25 0毫升)稀釋並用醋酸乙酯（3x200毫 升)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2S04)，過濾並濃縮 後得到黃色油。經由管柱層析法(庚烷/醋酸乙酯1〇至 30%梯度）純化後得到白色固體之(E) (1.44克，80%)。 t i ]H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 0.54 (dt, /=10.05, 5.12 Hz, 1H) 0.62 - 0.70 (m, 1H) 0.76 (dt, «7=10.05, 5.12
Hz, 1H) 0.87 - 1.14 (m, 29H) 3.74 - 3.82 (m, 1H) 3.96 (dd, 7=12.88, 2.34 Hz, 1H) 4.09 (dd, 7=12.88, 3.90 Hz, 1H) 4.53 (d，J=7.80 Hz, 1H) 5.73 (s, 1H) 7.89 (s, 1H) 11.73 (s， 111)。1^-1^8:队=：8.94分鐘’111/2 = 645 (^^^)+。 在(E) (1.24克，1.99毫莫耳)於曱醇(20毫升）的懸浮 液中，在室溫加入氟化銨(369毫克’ 5當量）。使反應 48 201036989 混合物在氬氣下溫熱至5 0 °C並攪拌7小時。將混合物濃 縮後，將所得的殘留物經由管柱層析法（二氯曱烷/曱醇 酯2.5至10%梯度）純化。如此得到白色固體之(F) (711 毫克，92%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 0.50 -0.65 (m, 3H) 1.05 (t, /=5.95 Hz, 1H) 3.56 - 3.67 (m, 1H) 3.70 - 3.80 (m, 2H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 5.13 - 5.27 (m, 2H) 5.85 (s, 1H) 8.44 (s, 1H) 11.65 (br. s.，1H)。LC-MS: Rt = 1.32分鐘，m/z = 403 (M+Na)+。
實例3 :磷醯胺酯（35-38)之合成
(35) R1=Me, R2=Bn Bn =节基 (36) R1=Et, R2=Bn (37) R1=Me, R2=Et (38) R1=Me, R2=iPr
將與吡啶共同蒸發而預先乾燥的（F) (120毫克， 0.316毫莫耳）溶解在N-曱基咪唑（0.3毫升，3.79毫莫 耳，12當量）及無水(dry)二氯曱烷(3.2毫升）中，並在室 溫及氬氣下加入適當的氯化磷醯胺酯 (phosphoramidochloridate)(1.2 當量）。將反應擾拌 3 小 時。如果需要時加入額外的試劑。起始物質全部消耗 後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用0.5M HC1水溶 液清洗。將水層用二氯甲烷萃取，並將合併的有機層 乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析 法（二氯甲烷/曱醇酯1至10%梯度）純化後得到白色固 49 201036989 體之產物36-39 (產量68-77%)。 化合物(35) lR NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.50 - 0.62 (m, 3H) 1.01 - 1.11 (m, 1H) 1.19 - 1.31 (m, 3H) 3.84 - 4.00 (m, 2H) 4.01 - 4.09 (m, 1H) 4.11 - 4.33 (m, 2H) 5.02 - 5.14 (m, 2H) 5.29 - 5.41 (m, 1H) 5.83 - 5.95 (m, 1H) 6.00 - 6.14 (m, 1H) 7.11 - 7.23 (m, 3H) 7.26 - 7.40 (m, 7H) 7.93 (s, 1H) 11.69 (br. s.，1H)。LC-MS: Rt = 5.27 分鐘，m/z = 698 (M+H)+。 化合物(36) NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.44 - 0.64 (m, 3H) 0.70 - 0.86 (m, 3H) 1.00 - 1.12 (m, 1H) 1.46 - 1.73 (m, 2H) 3.67 - 3.82 (m, 1H) 3.84 - 3.98 (m, 1H) 4.00 - 4.10 (m, 1H) 4.10 - 4.36 (m, 2H) 4.98 - 5.15 (m, 2H) 5.27 - 5.40 (m, 1H) 5.83 - 5.94 (m, 1H) 5.94 - 6.07 (m, 1H) 7.09 - 7.24 (m, 3H) 7.26 - 7.43 (m, 7H) 7.87 - 7.99 (m, 1H) 11.69 (br. s., 1H)。LC-MS: Rt = 5.58 分鐘，m/z = 712 (M+H)+。 化合物(37) ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.48 - 0.64 (m, 3H) 1.02 - 1.11 (m，1H) 1.14 (t, J=6.93 Hz, 3H) 1.18 - 1.30 (m, 3H) 3.74 - 3.86 (m, 1H) 3.86 - 3.97 (m, 1H) 3.98 - 4.10 (m, 3H) 4.11 - 4.37 (m, 2H) 5.27 - 5.42 (m, 1H) 5.84 - 5.92 (m, 1H) 5.93 - 6.06 (m, 1H) 7.11 - 7.27 (m, 3H) 7.31 - 7.42 (m, 2H) 7.93 (s, 1H) 11.70 (br. s·, 1H)。LC-MS: Rt = 4_24 分 鐘，m/z = 653 (M+ NH4)+。 ； 化合物(38) ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.49 - 0.63 (m, 3H) 50 201036989 1.02 - 1.10 (m, 1H) 1.15 (d, 7=5.07 Hz, 6H) 1.18 - 1.25 (m, 3H) 3.70 - 3.84 (m，1H) 3.86 3.97 (m, 1H) 4.02 - 4,10 (m， 1H) 4.12 - 4.34 (m, 2H) 4.78 - 4.90 (m, 1H) 5.29 - 5.40 (m, 1H) 5.85 - 5.91 (m, 1H) 5.91 - 5.99 (m, 1H) 7.12 - 7.24 (m, 3H) 7.31 - 7·40 (m, 2H) 7.93 (s，1H) 11.70 (br. s.，1H)。 LC_MS: Rt = 4.74 分鐘，m/z = 667 (M+NH4)+。 生物實例 複製子測試法 在針對鑑定抑制HCV功能性細胞複製細胞系也稱 為HCV複製子的化合物之細胞測試法中，檢視式I化合 物在抑制HCV RNA複製之活性。此細胞測試法是根據
Lohmann et al. (1999), Science vol. 285 ρρ· 110-113描述 並經 Krieger et al. (2001), Journal of Virology 75· 4614-4624描述之改良在多標乾篩選策略之雙順反子表 現建構。 此測試法利用穩定轉染的細胞系Huh-7 luc/neo (以 下稱為Huh-Luc)。此細胞系包藏一個編碼雙順反子表現 建構之RNA，其經由一個報告部份(FfL_螢光酶)及一個 可選擇的標記部份(neoR ’新黴素磷酸轉移酶)進行，含有 從内部核糖體進入位點(IRES)轉譯從腦心肌炎病毒(EMCV) 的HCV型lb之野生型NS3_NS5B部份。此建構是經由從 fHCV型lb之5,及3，NTRs (非轉譯部份）而界定。複製子 ’細胞在GW8 (neoR)存在下的持續培養是取決於Hcv RNA之複製。表現HCVRNA之穩定轉染的複製子細 胞’其自動複製且高量編碼尤其是榮光酶，是用於筛選 51 201036989 抗病毒的化合物。 將複製子細胞在添加不同濃度的測試及對照化合 物存在下放入384槽之平板内。培養三天後，經由測試 螢光酶活性（使用標準螢光酶測試基質及試劑與Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微量平板成像器）測量此v複 製。在對照組培養液中的複製子細胞在沒有任何抑制劑 時有高螢光酶表現。在Huh-Luc細胞上監視化合物對於螢光 酶活性之抑制活性，得到各測試化合物之劑量-反應曲線。然 後計异EC%值’該值代表需要降低5〇%偵測到的螢光酶活性 所需的化合物量，或更確定地說，複製遺傳相關的11(：;乂複製 子RNA之能力。 細胞毒性 在Huh7-CMV-Luc複製子測試法中測定細胞毒性。 將在巨細胞病毒（CMV)建構啟動子（⑶⑽丨加^ promotor)控制下穩定與螢光酶報告基因轉化的複製子細 胞(2500個細胞/槽）’在有或無測試化合物濃度存在下培 養:在37t的潮溼化c〇2氛圍下培養三天後，經由 測量Lue活性而量化細胞增殖，並以cc祕表達(細胞毒 性，細胞生長之50%抑制濃度）。在384_槽平板上進行測 試。 HIV測試法 測試本發明化合物對抗野生型人類免疫缺陷病毒 (HW)之功效。使用細胞測試法根據下面方法進行以評 估抗病毒活性。將人鮮細胞系難賦予綠色螢光蛋白 (GFP)及HI V·專-性的啟動子m v_ i長終端重複序列 (LTR)。稱為MT4 LTR_EGFp之此細㈣可叫試管内用 201036989 於評估測試的化合物之抗-HIV活性。在感染扣孓丨之細 ’胞中，產生Tat蛋白，其向上調節LTR啟動子且最後導致 刺激製造GFP報告體’使得可以用氟量計測量正在進行 的HIV-感染。可以測1有效濃度值例如％%有效濃度 (EC50)並以μΜ濃度表示。ECso值是定義為感染HIV的細 胞之榮光降低50%之測試化合物的濃度。使用掃描式顯 微鏡進行HIV-1感染之監視。影像分析使得可以非常靈 敏地偵測病毒感染。在細胞壞死前進行測量，其通常是 Q 在感染後約五天發生，具體地說，是在感染後三天進行 測量。在表中的ΙΙΙΒ攔列出對抗野生型ΠΙΒ菌株之EC5〇 值。 在表1中的結果說明本發明化合物顯現對抗HCV之 活性’同時缺少對抗HIV之活性。其在毒性項目顯現有 利的結果並具有可接受的選擇性指數(EC5〇與Cc5G之間 的比例）。 結果 表1顯示上面舉例的化合物所得的複製子結果 (ECso，複製子)及細胞毒性(CC5Q (μΜ) (Huh-7))結果。亦 提供HIV活性(EC% HIV (μΜ))以及在HIV細胞系中之細 胞毒性(CC5〇 (ιαΜ) (MT-4))。 表1 化合物編 號 ec50 (μΜ) 複製子 cc5〇 (μΜ) (Huh-7) ec50 HIV (μΜ) cc5〇 (μΜ) (MT-4) 1 2.8 >98 >50 >32 2 14.3 >32 >50 >32 53 201036989 化合物編 號 EC50 (μΜ) 複製子 cc5〇 (μΜ) (Huh-7) EC5〇 HIV (μΜ) CC50 (μΜ) (ΜΤ-4) 3 9.6 >98 >98 >98 4 23.9 >98 >98 >98 5 9.2 >98 >90 >98 6 16.5 >98 >90 >98 7 6,1 >90 >90 >64 7a 10.9 58.4 >60 >50 7b 3.4 >98 >98 >90 8 5.9 >98 >98 >98 9 2.9 >98 >85 >98 10 2.8 >32 >60 29 11 2.8 >98 >98 >98 12 3.1 >98 >98 >98 13 3.2 >98 >98 >98 14 3.3 >98 >98 >98 15 3.6 >98 >60 >60 16 4.2 >32 >98 >32 17 4.4 >98 >98 >98 18 5.1 >98 >98 >64 19 7.2 >32 >32 >32 20 7.6 >32 >98 >98 21 7.8 >98 >98 >80 22 9.2 >32 1.65 2.1 23 11.2 >32 >98 >30 24 12.4 >98 >98 >98 25 23.1 >32 >98 23 26 73.7 >98 >98 >98 27 91.4 >98 >98 >98 28 >98 >98 >98 >98 29 >98 >98 >98 >98 30 >98 >98 >98 >98 31 >98 >98 >95 >98 32 >98 >98 >98 >98 33 >98 >98 >98 >98 34 11.0 >98 - - 54 201036989 意指未得到測試結果 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 201036989 七、申請專利範圍： 1.一種式I化合物 r4o
    (I) 包括其任何可能的立體異構物，其中： R1是氫或鹵基； R4是單磷酸酯基、二磷酸酯基或三磷酸酯基；或R4 是下式之基
    0 R7是苯基，其視情況經1、2或3個各獨立地選自鹵 基、C]-C6烷基、C3-C6烯基、CrC6烷氧基、CrC6烷 氧羰基、羥基及胺基之取代基取代；或R7是萘基；或 R7是吲哚基或烷氧羰基吲哚基； R8是氫、CVC6烷基、苄基； V是氫、CVC6烷基、苄基；或 R8及R8'與和其連接的碳原子一起形成〇3-(：7環烷基； R9是CrCn)烷基、C3-C7環烷基、苄基或苯基，該苯 基可視情況經1、2或3個各獨立地選自羥基、CrQ 烷氧基、胺基、單-及二CrC6烷基胺基之取代基取代； 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是下式之 56 201036989
    3.根據申請專利範圍第丨_2項中任一項之化合物，其中 R7是苯基，其視情況經卜2或3個各獨立地選自鹵基、 CrC6烷基、（VC6烯基及Ci_C6烷氧基之取代基取代； 或R7是萘基。 〇 4.根，申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物，其中 R7是苯基，其視情況經1、2或3個各獨立地選自齒 基及CrC6燒基之取代基取代。 5·根據申請專利範圍第丨_2項中任一項之化合物，其中R7 疋苯基，其視情況經_基或Ci_C0烷基取代；或R7是 奈基。 6.根據申請專利範圍第U項中任一項之化合物，其中 R是氫且R8是氫或CrC6烷基。 ❹ 7·根據申請專利範圍第1_5項中任一項之化合物，其中
    該 R8#基團具有結構 其中R8是氫且R8’是氫、Cl_c6院基、午基。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R8是氫且 R8是CrC2烧基。 9. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R8是氫且 V是曱基。 10. 根據申請專利範圍第丨_9項中任一項之化合物，其中 57 201036989 R是crc1()烧基、c3-c7環烧基、c3-c6稀基或节基。 11·根據申請專利範圍第10項之化合物’其中^是^-^ 烧基或辛基。 12.根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R9是甲 基、乙基、異丙基、丨_曱基-丙基、異丁基、丁基、 第三丁基、苄基、環戊基、5-己烯基、2,2-二甲基_ 丁基、辛基、2-丙基-戊基。 13·根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中R9是乙 基、異丙基、丁基、苄基、環戊基、5_己烯基、2,2_ 二曱基-丁基或2-丙基-戊基。 14. 一種醫藥組成物，其含有抗病毒有效量的申請專利 範圍第1-13項中任一項定義之式合物及醫藥上 可接受的載劑。 15. -種根據申請專利範圍第M3項中任一項之化合物 作為HCV抑制劑之用途。
    58 201036989 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式·’
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