TW201022225A - Substituted 5-aminopyrazoles and use thereof - Google Patents

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TW201022225A TW098127965A TW98127965A TW201022225A TW 201022225 A TW201022225 A TW 201022225A TW 098127965 A TW098127965 A TW 098127965A TW 98127965 A TW98127965 A TW 98127965A TW 201022225 A TW201022225 A TW 201022225A
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Lars Baerfacker
Raimund Kast
Nils Griebenow
Heinrich Meier
Peter Kolkhof
Barbara Albrecht-Kuepper
Adam Nitsche
Johannes-Peter Stasch
Dirk Schneider
Nicole Teusch
Joachim Rudolph
James Whelan
William Bullock
Susan Pleasic-Williams
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Bayer Schering Pharma Ag
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Description

201022225 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請書係關於新穎的經取代之5_胺基吡唑類、其努造方 法、其單獨或組合用於治療及/或預防疾病之用途，和其用於製造 醫療產品供治療及/或預防疾病之用途。 【先前技術】 腺苷，一種嘌呤核苷，係存在於所有的細胞中且在許多 生理及病理刺激的作用下釋放。腺苷係在腺苷_5’_單磷酸(_) 及S-腺苷高半胱胺酸降解期間所形成並可經由轉運子或細胞損傷 後由細胞游離出。胞外腺苷亦可經由核苷酸酶催化之腺嘌呤核'苷 酸的降解來生成。然後，藉由與專一性受體結合，以釋放出 的腺苷作為類荷爾蒙基質之功能或作為神經傳遞物質。然 而，胞外腺苷之濃度波動相當大並依器官及特定組織之壓力 程度而定。因此，在缺血及低氧的狀況下胞外腺苷明顯地增 加。而腺苷通常具有細胞保護功能’例如增加氧的供給或減緩 所在器官之代謝。 腺苦之作用係由專-性的受體所媒介，該受體可細分為目前 已知的四種亞型：M、仏、偷及A3。這些受體鋪於G蛋白 偶合受體家族，其特徵為具七個跨膜區域。而A1和A3受體係與 Gi-蛋白偶合，其抑制腺苷酸環化酶並因而導致胞内cAMp含量降 低；A2a和A2b受體經由Gs_蛋白活化了腺苷酸環化酶，而使得胞 内cAMP增加。腺芽受體亦可與其他訊號傳導系統(例如磷脂酶c) 偶合。因此，A1受體之活化亦可刺激卸通道之作用或抑制鈣通道。 根據本發明，「腺苷受體選擇性配體」係指選擇性與一或多種 201022225 腺苷受體亞型結合之物質且因此可仿效腺苷作用（腺苷促進劑）或 阻斷其作用(腺苷拮抗劑）。 前述之受體選擇性可經由物質於經對應的cDNA穩定轉染 後，表現各別的受體亞型之細胞株上之作用來測定(〇lah M e
Ren H” Ostrowski J.，Jacobson K.A.及 Stiles G.L.:獨特的牛 A1 腺苷受體之轉殖、表現及特性。定點突變的配體結合位置之研究， /· 5/〇/· C/zew· 1992, 267, 10764-10770，該揭示文之全文係以引 用的方式併入本文中）。 物質在此等細胞株上之作用可藉由胞内信使cAMp之生化測❿ 量來價測((Klotz N.，Hessling J.，Hegler J., Owman C” Kull B.，
Fredholm B.B. and Lohse J.M·:人類腺苷受體亞型之比較藥理學 _CH0細胞之穩定轉染受體特性， P/mrmaco/· 1998, 357, 1-9，該揭示文之全文係以引用的方式併 入本文中）。 與腺苷受體亞型之選擇***互作用提供了廣效的治療潛力， 例如調節心血管系統之心律、收縮力及血壓，調節腎功能及呼吸 系統、免疫系統和中樞神經系統某些效用及細胞生長(jac〇bson © Κ·Α and Gao 冗.，腺普受體作為治療標的，
Discovery 2006, 5, 247-264) ° 腺苷A1受體強力地表現在腦中(例如皮質、海馬迴），以及周 圍器g和組織，例如心、腎、肺或脂肪細胞。 在腎臟中，腺苷A1決然係涉及體液和電解液平衡之控制。 A1受體係表現在腎小球前微循環、腎小球、近腎小球器及收集管 和亨利氏環。腎臟中A1受體之活化造成腎小球過濾速率及腎血流 201022225 。這些作用係藉由入球小動脈之血管收縮及藉由抑制主要負 貝月小球血官阻力之自動調節腎小球腎小管回饋機制(TGF)所致 (Welch J.W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165-170)。 ’ 在各種動物研究及人類臨床試驗中顯示，藉由選擇性A1拮抗 劑抑制A1受體的為促尿酸劑、利尿劑和留鉀利尿劑。再者，腎小 球過遽速率不受腺皆A1受體拮抗劑影響(Vall〇n V，論牆c Q 及Th〇mson S.，腺苷及腎功能.心衷竭病患之潛在意涵，五阶乂 2008, 10, 176-187)。藉由維持腎小球過濾速率及 腎血漿流，Α1拮抗劑之腎保護作用亦可在各種急性和慢性腎衰竭 之動物模型中驗證（Wdch Lw，c卿咖咖k Pharmacology 2002, 2, 165-170; Nagashima K., Kusaka H.A Karasawa A·，KW-3902之保護作用’大鼠中腺苷A1受體拮抗劑、 促進劑順鉑(cisplatin)引發之急性腎衰竭。j 1995, 67, 349-357； Kalk P., Eggert B., Relle K., Godes Μ., ❹ Heiden S·，Sharkovska Y” Fischer Y” Ziegler D” Bielenberg G.W.及Hocher B.:在切除5/6腎臟不影響血壓之大鼠中，腺苷A1 X體拮抗劑SLV 320降低心肌纖維化。办以乂尸2007, 151,1025-1032)。 ’ 在心衰竭之病患中常觀察到腎功能下降。以環部利尿劑，例 如吱喊苯胺酸(fUrosemide)治療，但會使得腎小球過濾速率下降， 而因此導致心哀竭病患不欲的併發症症狀。再者，利尿劑阻抗為 心衰竭病患預後差之另一指標。 選擇性A1拮抗劑因而尤其適合用於治療急性失償性心衰蝎 201022225 及慢性心衰竭。此外，其可用於腎病變及其他腎疾病，例如急性 和慢性腎衰竭及慢性腎功能不全之腎保護。 〜 用於治療糖尿病之各種經取代5-胺基〇比唾係揭示於 W02004/050651 、W02005/086656 ^ W02005/112923 及 W02007/027842。WO93/19054描述芳基胺基α比嗤做為殺真菌劑。 在JP07-285962中°比咬基氧基D比哇係申請作為除草劑。 W02008/008286揭示經取代之吡唑作為飢餓素(ghrelin)受體拮抗 劑用於治療肥胖症。 本發明所面臨的問題係提供用作有效及選擇性腺苷A1受體⑬ 結抗劑之新穎的化合物，且因此適合用於治療及/或預防疾病。 【發明内容】 本發明係關於通式(I)之化合物
其中 Q代表苯基或比咬基， (I)，
基、(C，·燒基、三氣甲基、(Cl-一 R2代表苯基、萘基或或Μ雜芳基， 其中苯基、I基及5_或6、貝雜芳基可經1或2_互獨立地 =括下列之群選出之取代基取代：鹵素、氰基、（Ci_C4)_ 院基、單I甲基、二I甲基、三氟甲基、（Ci_C4)撼基、 201022225 單氟曱氧基、二氟甲氧基及三氟曱氧基， R3代表羥基羰基、胺基羰基、氰基胺基羰基、（CrC4)-烷基 磺醯基胺基羰基、啐二唑酮基或四唑-5-基， 其中呤二唑酮基可經甲基取代基取代， R4代表氫、鹵素、（CVQ)-烷基、單氟甲基、二氟甲基、三 氟甲基、（CVQ)-烷氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基或三 氟曱氧基， R5代表氫、鹵素、烷基、單氟甲基、二氟甲基、三 氟甲基、（CrC4)-烷氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基或三 氟曱氧基， R6代表下式之基團
其中 Q *代表與吡唑相連結之位置， U環代表苯基、吼啶基、嘧啶或吼啡基， 其中苯基、吡啶基、嘧啶及吡畊基可經1至3個相互獨立地 由包括下列之群選出之取代基取代：鹵素、（CrCd-烷基、 三氟曱基、羥基、（CrC4)-烷氧基及三氟曱氧基， 其中就(C1-C4)-烧基及(C1-C4)-烧氧基之部分可經1或2個相 互獨立地由包括下列之群選出之取代基取代：羥基及 (crc4)-烷氧基， 201022225 且
Vi環代表與U環稠合之苯基環或與u環稠合之5_或6-員雜 芳基， ” 其中苯基環及5-或6-貝雜方基環可經1至4個相互獨立地由 包括下列之群選出之取代基取代：鹵素、氰基、（Crc4)_燒 基、三氟曱基、（Ci-Q)-烷氧基、三氟甲氧基、燒基 羰基、胺基、單-(CrC4)-烷基胺基及二_(Cl_C4)_烷基胺基， 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。 除非式(I)所涵蓋（隨後所述)的化合物已為鹽類、溶劑化❽ 物和鹽類之溶劑化物，否則本發明化合物為式⑴化合物及其 鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物，涵蓋式⑴及其鹽類、溶 劑化物和鹽類之溶劑化物之下式所述的化合物，以及涵蓋^ ⑴和隨後作為申請書之實例所述的化合物，及其鹽類、溶^ 化物和鹽類之溶劑化物。 / - 依照其結構，本發明化合物可以立體異 (鏡像異構物、非對映異構物)。本發明因此包== 或非對映異構物及其各別的混合物。立體異構上—致的植成〇 可用已知的方法由該鏡像異構物及/或非對映異構物 物分離。 σ 若本發明化合物可發生互變異構物形式，則本發明包括 所有互變異構物形式。 圍内生理上無害的鹽類為較佳的本發明範 括本身不適合醫藥應用，但可用於例如 刀離或、、、屯化本發明化合物之鹽類。 8 201022225 本發明化合物之生理上無害的_包括無機酸、叛酸及 續酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫演酸、硫酸、罐酸、甲續酸、 乙續酸、甲苯俩、苯俩、萘二俩、乙酸、三氣乙酸、 丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸 及苯〒酸之鹽類。 ❾ ❹ 本發明化合物之生理上無害的鹽類亦包括常見的驗之 息類，例如及較佳地鹼金屬鹽類(例如鈉和鉀鹽）、鹼土金屬 鹽類(例如詞和鎂鹽)及銨鹽、衍生自氛或帶有i至16個碳原 子之有機胺，例如及較佳地乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙基 二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、 :甲基胺基乙醇、普卡因、二苯甲基胺、队甲基嗎淋、精胺 酸、離胺酸、乙二胺及N_甲基哌啶。 本發明範圍内之溶劑化物係為可藉由與溶劑分子配位 形成固態或液態錯合物之該等本發明化合物形式。水合物為 一種特別的溶劑化物形式，其巾係與水發生配位。水合物為 本發明範圍中較佳的溶劑化物。 ^再者，本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」 係包含其本身可具生物活性或不具生物活性，但在其停留於 體内期間可轉化（例如代謝或水解）為本發明化合物之化人 物。 立在本發明範圍中，除非另有說明，否則取代基係具有下 列思義· 在本發明範圍中，烧基係代表具有1至4個或1至3個 碳原子之直鏈或支鏈烷基殘基。可提及之實例及較佳地為： 201022225 曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基 及第三丁基。 在本發明範圍中，烷基羰基係代表具有1至4個碳原子 及在1的位置連結一羰基之直鏈或支鏈烷基殘基。可提及之 實例及較佳地為：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙 基幾基、正丁基羰基、異丁基羰基及第三丁氧羰基。 在本發明範圍中，烷氧基係代表具有1至4個或1至3 個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基殘基。可提及之實例及較佳地 為.甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及第© 三丁氧基。 在本發明範圍中’單烷基胺基係代表具有1至4個礙原 子之直鍵或支鍵烧基取代基之胺基基團。可提及之實例及較 佳地為：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、 正丁基胺基及第三丁基胺基。 在本發明範圍中，二烧基胺基係代表具有丨至4個碳原 子之具有二個相同或不同直鏈或支鏈烷基取代基之胺基基 團。可提及之實例及較佳地為·· N，N_二甲基胺基、N,N_二乙❹ 基胺基、N-6基-N-曱基胺基、N-曱基-N-正丙基胺基、n-異 丙基-N-正丙基胺基、N，N_二異丙基胺基、N_正丁基甲基 胺基及N-第三丁基-N-曱基胺基。 在本發明範圍中，烷基磺醯基胺基羰基係代表經由羰基 基團連接且帶有具1至4個碳原子經由石黃酿基基團與n_原子 相連之直鏈或支鏈烧基續醯基取代基。可提及之實例及較佳 地為.甲基磺醯基胺基羰基、甲基磺醯基胺基羰基、乙基磺 201022225 酸基胺基幾基、正丙其 羰基、正丁基磺醯基:羰；異广基磺醯基胺基 在本發明範圍中，^基第基顿基胺基羧基。 子，盥U if稠*方基係代表具有總計5或6個環;f 之實例及較佳地為、=同或^㈣雜原子。可提及 唑基、嗟峻基、口号唾武、:m ώ洛土0塞吩基、Π比唾基、啼 ❹
Q 二峻基、嗟二哇基、_基、料基、塔2^基、口: 啡基。具有至高二個來自Ν、〇及/或$二班"井基及二 rt員雜芳基殘基為較佳，例如咬喃基:=子= 基"亏哇基、異麵基、異十坐基、吼 P基、嗟嗤 基、射基、塔啡基、如井基。 土、咪唾基“比咬 氣或ί本發明範圍中，鹵素;括氟、氯、軌峨。較佳的為 • *或_=:=:的：式:: ::r鍵結之取代基’於該取代基二=基 若本發明化合物中之殘基為經取代時 否則該等基團可經單次或多次取代 有說明， 出現-次以上的殘基其定義係丄::發:=所有 :=r同或不同的取代基取代。非輪地係經二一取 在本發明範圍中，較佳的為式(1)化合物，其令 201022225 Q代表苯基或°比啶基， R1代表氳、氰基、（CVCA烷基、三氟曱基、（CrC3)-烷氧基 或三氟曱氧基， R2代表苯基、秦基或5 -或6-貝雜芳基’ 其中苯基、萘基及5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立由 包括下列之群選出之取代基取代：鹵素、氰基、（cvco-烷 基、三氟曱基、（CVQ)-烷氧基及三氟曱氧基， R3代表羥基羰基、胺基羰基、氰基胺基羰基、（CrC4)-烷基 續醯基胺基幾基、二峻酮基或四σ坐-5-基， 其中呤二唑酮基可經甲基取代基取代， R4代表氫、鹵素、（CVQ)-烷基、二氟甲基、三氟曱基、（CVQ)-烷氧基、二氟曱氧基或三氟甲氧基， R5代表氫、鹵素、（CVQ)-烷基、二氟曱基、三氟曱基、（CrC4)-烷氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基， R6代表下式之基團
其中 *代表與°比σ坐相連結之位置， U環代表苯基、吼咬基、β密σ定或σ比σ井基， 其中苯基、吡啶基、嘧啶及吡畊基可經1至3個相互獨立由 包括下列之群選出之取代基取代：鹵素及(CrC4)-烷基， 12 201022225 且
Vi環代表與U環稠合之苯基環或與U環稠合之5-或6-員雜 芳基， 其中苯基環及5-或6-員雜芳基環可經1至4個相互獨立由包 括下列之群選出之取代基取代：鹵素、氰基、（CVQ)-烷基、 三氟甲基、（CrQ)-烷氧基、（CVCO-烷基羰基、胺基、單 -(C1-C4)-炫基胺基及二-(C1-C4)-烧基胺基’ 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。 在本發明範圍中，亦較佳的為式(I)化合物，其中 Q代表苯基或°比啶基， R1代表氫、甲基或三氟曱基， R2代表苯基， 其中苯基可經1或2個相互獨立由包括下列之群中選出之取 代基取代：氟、氯、曱基、乙基、三氟曱基、曱氧基、乙氧 基及三氟曱氧基， R3代表羥基羰基， R4代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟曱基、三氟甲基、曱 氧基、乙氧基或三氟甲氧基， R5代表氫， R6代表下式之基團 13 201022225
其中 *代表與°比唑相連接之位置， A1代表CR1()或N， 其中 R1()代表氫、氟、氣或曱基， A2代表CR11或N，
其中 R11代表氫、氟、氯或甲基， A3代表CR12或N， 其中 R12代表氳、氟、氯、甲基或曱氧基， A4代表CR13或N， 其中 R13代表氫、氟、氯、甲基或曱氧基， 14 201022225 D1代表CR15或N， 其中 R15代表氫、氟、氯或曱基， D2代表CR16或N， 其中 R16代表氫、氟、氯或甲基， D3代表CR17或N， 直中 ο τ R17代表氳、氟、氯或甲基， D4代表CR18或Ν， 其中 R18代表氫、氟、氯或甲基， D5 代表 NR19、Ο 或 S， 其中 R19代表氫或甲基， 其限制條件為至少其中一個D1、D2、D3、D4及D5基團代表 ❿Ν或NR19， Ε1代表CR21或Ν， 其中 R21代表氫、氟、氣或曱基， Ε2代表CR22或Ν， 其中 R22代表氳、氟、氣或曱基， Ε3代表CR23或Ν， 201022225 其中 R23代表氫、氟、氣、曱基或胺基， E4代表CR24或N， 其中 R24代表氫、氟、氯或曱基， 其限制條件為最多2個E2、E3及E4基團代表N， G1代表CR26或N， 其中 R26代表氫、氟、氯或曱基， G2代表CR27或N， 其中 R27代表氫、氟、氣或甲基， G3代表CR28或N， 其中 R28代表氫、氟、氣、曱基或胺基， G4代表CR29或N， 其中 R29代表氫、氟、氯或曱基， 其限制條件為最多2個G2、G3及G4基團代表N， K1代表CR35或N， 其中 R35代表氫、氟、氯或甲基， L1代表CR41或N， 其中 16 201022225 R41代表氫、氟、氯或甲基， R7代表氫、氟、氣、甲基、羥基、曱氧基或乙氧基， R8代表氫、氟、氣、甲基或甲氧基， R9代表氫、氟、氣、曱基、曱氧基、胺基、曱基胺基或二甲 基胺基， R14代表氫、氟、氯、甲基、羥基、甲氧基或乙氧基， R2()代表氳、氟、氯、甲基、羥基、甲氧基或乙氧基， R25代表氫、氟、氯、曱基、羥基、甲氧基或乙氧基， R3()代表氫、氟、氯、甲基、羥基、曱氧基或乙氧基， R31代表氫、氟、氯或曱基， R32代表氫、氟、氯或甲基， R33代表氫、氟、氯、甲基或胺基， R34代表氳、氟、氯、甲基、曱氧基、胺基、曱基胺基或二 甲基胺基， R36代表氫、氟、氯、曱基、羥基、曱氧基或乙氧基， R37代表氫、氟、氯或甲基， R38代表氫、氟、氯、甲基、曱氧基、胺基、甲基胺基或二 曱基胺基， R39代表氳、氟、氯、曱基或胺基， 且 R4()代表氫、氟、氯或曱基， 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。 在本發明範圍中，亦較佳的為式(I)化合物，其中 Q代表苯基， 17 201022225 R1代表氳、氰基、曱基、乙基或三氟曱基， R2代表苯基， 其中苯基可經1或2個相互獨立由包括下列之群中選出之取 代基取代：氟、氯、（CVCO-烷基、三氟甲基、（CrC4)-烷氧 基及三氟曱氧基， R3代表羥基羰基或甲基磺醯基胺基羰基， R4代表氫、氟、氯、曱基、乙基、二氟曱基、三氟曱基、曱 氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， R5代表氫、氟、氯、曱基、乙基、二氟曱基、三氟曱基、曱 氧基、乙氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基， R6代表下式之基
其中 *代表與吼唑相連接之位置， Α1代表CR1()或Ν， 其中 201022225 R1()代表氫、氟、氣或甲基， A2代表CR11或N， 其中 R11代表氫、氟、氯或甲基， A3代表CR12或N， 其中 R12代表氫、氟、氯或甲基， ^ A4代表CR13或N， 〇 其中 R13代表氫、氟、氣或曱基， D1代表CR15或N， 其中 R15代表氫、氟、氯或曱基、 D2代表CR16或N， 其中 R16代表氳、氟、氣或甲基， ® D3代表CR17或N， 其中 R17代表氫、氟、氯或甲基， D4代表CR18或N， 其中 R18代表氫、氟、氯或甲基， D5 代表 NR19、Ο 或 S， 其中 19 201022225 R19代表氫或甲基， 其限制條件為至少其中一個D1、D2、D3、D4及D5基團代表 N 或 NR19， E1代表CR21或N， 其中 R21代表氫、氟、氣或曱基， E2代表CR22或N， 其中 R22代表氳、氟、氯或甲基， E3代表CR23或N， 其中 R23代表氫、氟、氣或曱基， E4代表CR24或N， 其中 R24代表氫、氟、氯或曱基， 其限制條件為最多2個E2、E3及E4基團代表N， G1代表CR26或N、 其中 R26代表氫、氟、氯或甲基， G2代表CR27或N， 其中 R27代表氫、氟、氯或曱基， G3代表CR28或N， 其中 20 201022225 R28代表氫、氟、氯或甲基， G4代表CR29或N， 其中 R29代表氫、氟、氯或甲基， 其限制條件為最多2個G2、G3及G4基團代表N， R7代表氫、氟、氯或曱基， R8代表氳、氟、氯或曱基， R9代表氳、氟、氣或曱基， R14代表氫、氟、氯或甲基， R2()代表氫、氟、氯或曱基， 及 R25代表氫、氟、氯或曱基， 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。 在本發明範圍中，特佳的為式(I)化合物，其中 Q代表下式之基團
其中 #代表與胺基基團相連接之位置， R3代表羥基羰基， R4代表氳、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、曱 氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基， R5代表氫或氟’ 21 201022225 R1代表氳或曱基， R2代表苯基， 其中苯基可經1或2個相互獨立由包括下列之群中選出之取 代基取代：氟、氣、曱基、乙基、三氟曱基、曱氧基、乙氧 基或三氟曱氧基， R6代表下式之基團
其中 *代表與吡唑相連接之位置， A1代表CR1Q或N， 其中 R1()代表氫、氟、氯或甲基， R7代表氫、氟、氯或曱基， R11代表氫、氟、氯或甲基， . 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。 在本發明範圍中，亦特佳的為式(I)化合物，其中 Q代表下式之基團
其中 22 201022225 #代表與胺基基團相連接之位置， R3代表經基幾基5 R4代表氫、氟、氣、曱基、乙基、二氟甲基、三氟曱基、曱 氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基， R5代表氫， R1代表甲基， R2代表下式之基團
其中 ##代表與σ比唑相連接之位置， R42代表氫、氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、曱氧基或乙 氧基， R43代表氫、氟、氯或甲基， R6代表下式之基團 23 201022225 R8
其中 *代表與°比°坐相連接之位置， A1代表CR1()或N， 其中 R1()代表氫、氟或氯， A2 代表 CR11， 其中 R11代表氫、氟、氯或甲基， A3代表N， A4代表N， E1 代表 CR21， 其中 R21代表氳， E2代表N， 24 201022225 E3 代表 CR23， 其中 R23代表氫或胺基， E4代表N， G1 代表 CR26， 其中 R26代表氳， G2代表N， G3 代表 CR28， 其中 R28代表氫或胺基， • G4代表N， . K1代表N， ' R7代表氫、氟、氯、甲基、曱氧基或乙氧基， R8代表氫， R9代表氳， ® R2()代表代表氫、氟、氯、曱基、曱氧基或乙氧基， R25代表氫、氟、氣、曱基、甲氧基或乙氧基， 代表氫、氟、氣、曱基、曱氧基或乙氧基， R31代表氫、氟或氯， R32代表氳、氟或氣， R33代表氫、 且 R34代表氫， 25 201022225 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。 式⑴=明範圍中’亦較佳的為其中r3代表— 在本發明範财’雜佳的為其t Rl代錢之式⑴化 合物。 化合ί本發明範圍中’亦較佳的為其中Rl代表甲基之式(1) 其中 φ 在士發明範圍中’亦較佳的為式⑴化合物， R代表苯基， 可經丨或2個相互獨立由包括下列 取 代基取代：氟、氯、甲基、乙基、二 中k 基或三氟甲氧基。 -氟甲&、甲氧基、乙氣 在本發明範圍中’亦較佳的為式⑴化合物 R代表下式之基團 八τ
.43 ❹ ##代表與比唾相連接之位置， R代表氟、氯、二氟甲臭、甲款 妙代矣，?：；甲基曱基、乙基、曱氡基或乙氧基， κ代表虱、氟、氯或甲基。 在本發明範圍中，亦較佳的為式⑴化合物， Q代表下式之基團 τ 26 201022225
其中 #代表與胺基基團相連接之位置， R3代表羥基羰基，
R4代表氳、氟、氯、曱基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲 氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， R5代表氫或氟。 在本發明範圍中，亦較佳的為式(I)化合物，其中 R6代表下式之基團 R8
〇 其中 *代表與°比°坐相連接之位置， A1 代表 CR1Q， 其中 R1()代表氫、氟、氯或甲基， A2代表CRn， 其中 R11代表氫、氟、氯或甲基， 27 201022225 A3代表N， A4代表N， R7代表氫、氟、氯、甲基、曱氧基或乙氧基， R8代表氫、氟、氣、曱基或曱氧基， R9代表氫、氟、氯、甲基、甲氧基、胺基、甲基胺基或二甲 基胺基。 在本發明範圍中，亦較佳的為式⑴化合物，其中 R6代表下式之基團
其中 *代表與°比唑相連接之位置， A1 代表 CR1()， 其中 R1()代表氫或氟， A2 代表 CR11， 其中 R11代表氫， A3代表N， A4代表N， R7代表氫、氟、氣、曱基、曱氧基或乙氧基， 201022225 R8代表氫， R9代表氫。 在本發明範圍中，亦較佳的為式(I)化合物，其中 R6代表下式之基團
其中 *代表與Π比唑相連接之位置， E1 代表 CR21， 其中 R21代表氫或氟， E2代表N， E3 代表 CR23，
其中 R23代表氫或胺基， E4代表N， G1 代表 CR26， 其中 R26代表氫或氟， G2代表N， G3 代表 CR28， 其中 29 201022225 R28代表氫或胺基， G4代表N， R代表氫、氟、氣、甲基、甲氧基或乙氧基， R25代表氫、氟、氣、甲基、甲氧基或乙氧基。 在各別的或較佳的殘基組合中，個別所述的殘基之定義 亦可隨意以其他非所述殘基之各別組合的其他殘基之定羞 來取代。 二或多種前述較佳範圍之組合為非常特佳的。 本發明之另一目的為製造本發明式(1_1)化合物之方 Θ 法’其中R3代表羥基羰基，其特徵為 [A]將式(II)之化合物
R2 (II)， 其中R1及R2具有上述給予之各別意義， 於惰性溶劑中以鹵化劑轉變為式(ΠΙ_Α)化合物，
其中R1及R2具有上述給予之各別意義， 及 X1代表鹵素，特別是溴或埃， 然後將其於惰性溶劑中在驗和適合的飽催化劑之存在下，與 30 (IV)， 201022225 式(ιν)化合物反應，
〇-τ1 其中R6具有上述給予之意義， 且 T1代表氳或二個τ1殘基共同形成_c(CH3)2-C(CH3)2-或-ch2c(ch3)2ch2-橋， ❹ 形成式(V-A)化合物
R (V-A), 其中R1、R2及R6具有上述給予之各別定義， 與式 及然後將其於惰性溶劑中在適合的催化劑之存在下， (IV-A)化合物反應’ R5
其中Q、R4及R5具有上述給予之各別意義， 且 T2代表(Ci-C4)-焼•基 X2代表鹵素，較佳地溴， 形成式(νπ)化合物’ 31 201022225 ¥冷 R 0 〇-τ2 (VII)， 其中（^^、“、“、^、^及“具有上述給予之各別意 義，或 [Β]將式(II)化合物於惰性溶劑中在適合的催化劑之存在下， 與式（VI-A)化合物反應，形成式(ΙΠ_Β)化合物
其中Q、R1、R2、R4及R5具有上述給予之各別意義， 及
τ2代表(crc4)-烷基， 然後將其於惰性溶劑中以鹵化劑轉變為式(V-B)化合物，
其中Q、Τ2、X1、R1、R2、R4及R5具有上述給予之各別奄 義， " 且 X1代表鹵素，較佳地漠， 32 201022225 且然後將其於惰性溶劑中在驗和適合的飽催化劑之存在 下，與式(IV)化合物反應，形成式(VII)化合物，或 [C]將式(VIII)化合物 r6-X3 (VIII)， 其中R6具有上述給予之意義，及 X3代表鹵素，較佳地漠或峨，
於惰性溶劑中在適合的鈀催化劑之存在下，與三甲基矽烷基 乙腈反應，形成式(IX)化合物， R6~~、 CN (IX)， 其中R6具有上述給予之意義， 然後將其於惰性溶劑中在適合的驗之存在下，與式(X)之酯 反應，
R
(X) ’ 其中R1具有上述給予之意義，且 T3代表(crc4)_烷基， 形成式(XI)化合物，
(XI), 其，R及R6具有上述給予之各別意義，且 Ak代表驗離子，較佳地納， 及然後將其以式(XII)之肼轉化， 33 201022225 其中R具有上述給予之意義， 形成式(V-A) ’然後將其進一步根據上述方法[A]反應，形成 式(VII)化合物， 及然後將在各情況下所產生的式(VII)化合物，藉㈣水解轉 變為式(1-1)之羧酸
其中Q、R1、R2、R4、尺5及R6具有上述給予之各別意義， 及視需要以對應的（i)溶劑及/或(ii)鹼或酸反應，形成其溶劑 化物、鹽類或鹽類之溶劑化物。 帶有乙酸之元素溴，1，3_二溴_5,5_二甲基乙内醯脲及特 別是臭號泊酿亞胺(NBS)、#-蛾琥珀醯亞胺(NIS)，視需要 添加α，α’-氮雜雙（異丁腈)(ΑΙΒΝ)作為起始劑，係適合在步驟❹ (II) 4 (ΙΙΙ-Α)或(ΙΙΙ-Β) — (V-B)中作為鹵化劑。 當使用NBS或NIS時，較佳地係在乙腈中於〇。(：至 +ioo°c之溫度範圍内，進行步驟(ιι)4(πι_α)或— (V-B)之鹵化作用；當使用ι，3-二溴_5,5_二甲基乙内醯脲時， 較佳地係在二氯甲烷中於_20oC至+30oC之溫度範圍内。 用於步驟(III-A) + (IV) -> (V-A)及(V-B) + (IV) ο (VII) 之惰性溶劑為’例如醇類如甲醇、如甲醇、乙醇、正丙醇、 34 201022225 異丙醇、正丁醇或第三丁醇，醚類如***、二噁烷、四氮吱 喃、甘醇二曱基醚或乙二醇二曱基醚，烴類如苯、二曱笨、 甲苯、己烧、環己烧或石油分館物，或其他溶劑如二甲基甲 醯胺(DMF)、二曱基亞砜(DMSO)、二甲基丙烯脲 (DMPU)、#-曱基吡咯酮(NMP)、吡咬、乙腈亦或水。亦可 使用前述溶劑之混合物。二曱基曱醯胺及水之混合物為較佳 的。 常見的無機鹼適合用作步驟(III-A) + (IV) -> (V-A)及 (V-B) +(IV) y (VII)之鹼。這些包括，特別是鹼金屬氫氧化 物，例如氫氧化經、氫氧化納或氫氧化钟，驗金屬碳酸氫鹽 例如碳酸氫納或碳酸氫卸，驗或驗土金屬碳酸鹽例如碳酸 鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸铯，或鹼金屬磷酸氫鹽 例如磷酸氳二鈉或磷酸氫二鉀。較佳地係使用碳酸鈉或碳酸 卸。 例如，活性碳鈀、乙酸鈀(II)、肆-(三苯基膦)-鈀(〇)、雙 -(三苯基膦)-氣化鈀(II)、雙_(乙腈)-氯化鈀(II)及[1J，-雙(二苯 基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷複合物，適合用作步驟 (III-A) + (IV) — (V-A)及(V-B) + (IV) -> (VII)之鈀催化劑 ["Suzuki 偶合”][參照，例如 Hassan J·等人，及ev. 102, 1359-1469 (2002)]。 反應(III-A) + (IV) -> (V-A)及(V-B) + (IV) -> (VII)通常 係在+20°C至+ 150°C之溫度範圍内進行，較佳地+50°C至 +100oC。 用於步驟(V-A) + (VI-A) — (VII)及(II) + (VI-A) y 35 201022225 (III-B)之惰性溶劑為，例如醚類如***、二噁烷、四氫呋喃、 甘醇二曱基醚或乙二醇二甲基醚，烴類如苯、二曱苯、曱笨、 己烧、環己烧或石油分麵物，或其他溶劑如二甲基甲醯胺、 二甲基亞砜、二甲基丙烯脲(DMPU)、^甲基吡咯_ (ΝΜΡ)、吼啶、乙腈亦或水。亦可使用前述溶劑之混合物。 較佳地係使用曱苯。 下列為適合(V-A) + (VI-A) -> (VII)及(II) + (VI-A) (ΙΙΙ-Β)偶合反應之過渡金屬催化劑：銅催化劑例如碘化鋼 (I) ，及鈀催化劑例如活性碳鈀、雙(二苯亞甲基·丙酮)_鈀(〇)、© 叁(二苯亞甲基-丙酮)_二鈀、肆(三苯基膦)_鈀(〇)、乙酸楚 (II) 、雙(三苯基膦)_氯化把(π)、雙（乙腈)_氣化鈀⑼或⑴广 雙(二苯基膦基)二茂鐵]_氯化把(II)，視需要與額外的膦配 體，例如(2-聯苯)二第三丁基膦烷、二環己基[2，，4ι，6，_叁〇_甲 基乙基)聯苯-2-基]膦烷(XPHOS)、雙(2_苯基膦基苯基)醚 (〇卩£011〇3)或4,5-雙(聯苯膦基)-9,9-二曱基 xanthene(Xantphos)連結[亦參見，例如 Hassan J·等人，CT^/w. i?ev· 102, 1359-1469 (2002); Farina V·，Krishnamurthy V.及 ❹ Scott W. J”之 77ze Wiley，New York，1998]. 步驟(V-A) + (VI-A) — (VII)及(II) + (VI-A) -> (III-B)*-般係在+20°C至+200°C之溫度範圍内，較佳地+8〇oc至 + 180°C，視需要於微波中進行。反應可在正常、升高或降低 的壓力下(例如0.5至5巴）進行。一般係在正常的壓力下進 行。 步驟(VIII) -> (IX)係在 Hartwig J.F.等人，J_ C/zew. 36 201022225 2005, /27, 15824-15832中所描述的條件下進〜 在σχ) + (χ)_>(χι)之反應中，惰性溶劑為例1_如 ***、一°惡院、四氫吱喃、甘醇二曱基越或乙二醇_甲美趟 烴類如苯、二甲苯、甲苯、己烧、環己燒或石油^甲^^或 其他溶劑如二曱基曱祕(DMF)或乙腈。亦可㈣前述溶劑 之混合物。較佳地係使用四氫吱喃。
❹ 韦見地無機或有機驗為適合用於此反應之驗。這此包 括，較佳地鹼金屬氫化物例如氫化鈉，鹼金屬氫氧化物例 如氫氧化鐘、氫氧化鈉或氫氧化卸，驗金屬醇化物例如甲醇 鈉或曱醇鉀或第三丁醇鉀，醯胺類例如胺化鈉、胺化鐘、雙 -(三甲基矽烷基)胺鈉或鉀，或二異丙胺鋰、二異丙胺鈉或二 異丙胺鉀，或有機金屬化合物例如丁基鋰或苯基鋰。較佳地 係使用氫化鋼。 步驟(IX) + (X) 4 (XI) —般係在-78°c至+ 1〇〇〇C之溫度 範圍内，較佳地_20°C至+80。(：，視需要於微波中進行。反 應可在正常、升高或降低的壓力下（例如0.5至5巴）進行。 一般係在正常的壓力下進行。 反應（XI) + (XII) _> (V-A)係在例如於 Sorokin V. I.等人， 价物〇c>；c/. Comp. 2003, 39, 937-942 中所述的條件下 進行。 式(VII)化合物之酯水解成式(1-1)化合物係藉由常用的 方法’將醋以酸或驗於惰性溶劑中處理’在後面的案例中係 先形成鹽類’藉由以酸處理轉變為游離的竣酸。就第三丁基 酯之情況’酯裂解較佳地係以酸進行。 37 201022225 用於酯裂解之水或常見的有機溶劑係適合用做這些反 應之惰性溶劑。這些，較佳地包括醇類如甲酵、乙醇、正丙 醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，或趟類如***、四氫咬喃、 二噁烷或甘醇二曱基醚，或其他溶劑如丙酮、二氯曱烷、二 曱基曱醢胺或一曱基亞碌。亦可使用前述溶劑之混合物。在 鹼性酯水解之情況下，較佳地係使用水與二„惡烷、四氫呋 喃、曱醇及/或乙醇之混合物；而在腈水解中，較佳地係使 用水及/或正丙醇。在與三氟乙酸反應的情況下，較佳地係 使用二氣曱烷，而在與氯化氫反應的情況下，較佳地係使用® 四氫呋喃、***、二噁烷或水。 常見的無機鹼為適合的鹼。這些，較佳地包括鹼金屬或 鹼土金屬氩氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或 氫氧化鋇，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽例如礙酸鈉、碳酸鉀 或碳酸鈣。氫氧化鈉或氫氧化鋰為特佳的。 一般適合用做酯裂解之酸為硫酸、氯化氫/鹽酸、溴化 氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或 三氟甲磺酸或其混合物，視需要添加水。在第三丁基酯之情❹ 況下，氣化氫或三氟乙酸為較佳，而在甲基酯的情況下鹽酸 為較佳。 酯裂解一般係在0。^至+ 1〇(rc之溫度範圍内，較佳地 於+0°C至+50。(：進行。 前述的反應可在正常、升高或降低的壓力下（例如〇 5至 5巴）進彳亍般在各情況下，反應係在正常的壓力下進行。 式(II)化合物可從市面上購得、為文獻中已知或可藉類 38 201022225 似文獻中已知方法[參照’例如WO 2004/050651 ρ. 18-19; Sorokin V. I.等人，丑eiewc少c*/· 2003, 39, 937-942] 來製備。 式(IV)及(VI-A)化合物可從市面上購得、為文獻中已知 或可藉一般已知之方法來製得。 前述供製造本發明化合物之方法可由下列合成流程來 說明： Ο 流程1
[a)為溴，Ac〇h或N-溴琥珀醯亞胺，乙腈，RT至回流溫 度，為X】=I: N-碘琥珀醯亞胺，乙腈，RT至回流溫度；b) pd(PPh3)4, Na2C03 (aq), DMF, 110°C ； c) Pd(OAc)2, K3P〇4, (2-聯苯)二第三丁基膦，曱苯，回流溫度；d)NaOH(aq),二噁 焼*/水，RT至回流溫度]。 39 201022225 流程2
[&):卩(1(0八(〇2，〖3?〇4，（2-聯苯)二第三丁基膦，甲苯，回流溫 度；b): for X1 =溴，AcOH或N-溴琥珀醯亞胺，乙腈，rt至 回流溫度；對X1 = I : N-碘琥珀醯亞胺，乙腈，RT至回流溫 ^ ； c) Pd(PPh3)4, Na2C03 (aq), DMF, 110°C； d) NaOH(aq),二 鳴烷/水，RT至回流溫度]。 201022225 流程3
ϋ [a)卷(二笨亞甲基-丙酮）二把，Xantphos，氟化鋅，DMF，90oC
[就 X3 = Br，I :參見：Lingyun Wu, John F. Hartwig，/. Jw.
C/z⑽.(2005)，127, 15824-15832.] ; b)氫化鈉，THF，0oC _>RT，然後加入對應的酯；RT->60°C;c)1N鹽酸，回流溫 度]。 其他之本發明式⑴化合物，其中R3代表胺基羰基、氰 基胺基羰基或(CrC4)-烷基磺醯基胺基羰基，可藉由與本發 明之式(1-1)羧酸反應，以熟習本項技術者已知之方法來製 ❹ 備，參照，例如 Kwon C.-H·，办《认 Cowwww. 1987，17, 1677-1682 ； McDonald I. M., J. Med. Chem. 2007, 50, 3101-3112 。 本發明之式(I)化合物，其中R3代表1，3,4-啐二唑-2(3H) 酮-5-基’可藉由先在惰性溶劑中，以肼將式(VII)化合物轉 變為式(XIII)化合物， (XIII) 201022225
其中Q、R1、R2、R4、R5及R6具有上述給予之意義， 及然後於惰性溶劑中與光氣或光氣同等物，例如W-羰基 二咪唑反應。
或第三丁醇，或醚類如***、二噁烷、四氫呋喃或甘醇二甲 基醚或乙二醇二曱醚，適合用做此反應順序之第一步驟的惰 性溶劑。亦可使用該等溶劑之混合物。較佳地係使用甲醇和 四氫吱喃之混合物。第二反應步驟較佳地係在醚中進行，特 別是在四氩呋喃中。反應一般係在0°C至+70°C之溫度範圍 内於常壓下進行。 本發明之式⑴化合物，其中R3代表1,2,4-噚二唑-5(2H) 酮-3-基，可藉由將式(VI-B)化合物，
(VI-B), 其中Q、X2、R4及R5具有上述給予之各別意義， 以文獻中已知之方法，轉變為式(XIV)化合物， 42 201022225 R5
〇 (XIV), 其中Q、X2、R4及R5具有上述給予之各別意義， 然後將其提供一適合的保護基團PG1並將產生的式(XV)化
合物
其中Q、X2、R4及R5具有上述給予之各別意義， 且
PG1代表一保護基團， 進一步根據上述方法[A]或[B]反應，形成式(XV)化合物 R5
其中Q、R1、R2、R4、R5、R6和PG1具有上述給予之各別意 43 201022225 義， 然後以標準方法將保護基團裂解並將生成的式屮2)化合物
(1-2), 其中（^、“、汉^^^及以具有上述給予之各別意義，@ 視需要與對應的⑴溶劑及/或(ii)鹼或酸反應，形成其&劑化 物、鹽類及/或鹽類之溶劑化物。 反應(VI-B) — (XW)係以熟習本項技術者已知之方法來 進行[參照’例如 Iwao M” Kurashi T” 乂 i/werocyc/.C/zem. 1979, 16, 689-698]。 例如烯丙基、三苯曱基、2-硝基苯曱基、2·三曱基矽烷 基乙氧基甲基(SEM)、2 -氮基乙基、曱氧基苯曱基、二曱氧 基苯甲基及三甲氧基苯甲基，適合用做反應(XIV) —(XV) ^ 之保護基團PG1[參照，例如WellerH.N.等人，¾阶 1993, 36, 1027-1038]。在反應(XV) -> (1-2)中保護基團之裂 解係以熟習本項技術者已知之方法來進行[參照Green T. W., Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.,
John Wiley and Sons, 1999]。 本發明之式⑴化合物，其中R3代表四唑-5-基，可藉由 文獻中已知之方法將式(VI-B)化合物轉變為式(XVI)化合物 44 201022225
(XVI), 其中Q、X、R及R5具有上述給予之各別意義，
然後將其提供-適合的保護基團Ρ(}2並將產生的式(X νπ_ A) 或(XVII-B)化合物
R5
其中Q、X2、R4及R5具有上述給予之各別意義， PG2代表一保護基團， 進一步根據上述方法[Α]或[Β]反應，形成式(Xvm_A)或 (XVIII-B)化合物
意 其中Q、R1、R2、R4、R5、R6及PG2具有上述給予之各別 45 201022225 義， 然後以標準方法將保護基團裂解並將生成的式(1-3)化合物
(1-3), 其中（^、尺^“〜以〜以及“具有上述給予之各別意義， 視需要與對應的⑴溶劑及/或(ii)鹼或酸反應，形成其溶劑化❿ 物、鹽類及/或鹽類之溶劑化物。 反應(VI-B) — (XVI)係以熟習本項技術者已知之方法 來進行[參照，例如 Kivrakidou 0” BrSse S” Htilshorst F.， Griebenow N., Org. Lett. 2004, 6, 1143; Wittenberger S. J.,
Donner B. G” ·/· <9叹 CTzem· 1993, 58, 4139·]。 例如烯丙基、三苯甲基、2-硝基苯曱基、2-三曱基矽烷 基乙氧基甲基(SEM)、2-氰基乙基、甲氧基苯甲基、二甲氧 基苯甲基及三曱氧基苯曱基，適合用做反應(XVI)-> ❹ (XVII-A)或(XVII-B)之保護基團PG2[參照，例如Kerdesky F.AJ·，办加Λ. 1996, 26, 1007-1013]。反應（XVIII-A) 或(XVIII-B) (1-3)中保護基團之裂解係以熟習本項技術者 已知之方法來進行[參照Green T. W.，Wuts P.G.M.，尸roieci/ve Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, 1999]。 式(VI-B)化合物可從市面上購得、為文獻中已知或可藉 46 201022225 一般已知之方法來製得。 本發明化合物具有珍貴的藥理特性並可用於預防及/或 治療人類和動物之各種疾病和病理狀態。 本發明化合物為在活體外及活體内抑制腺苷活性之強 力、選擇性腺苷A1受體拮抗劑。
「腺苷A1受體之選擇性配體」，在本發明範圍中係指該 等在一方面可觀察到對A1腺苷受體有明確作用，另一方面 可觀察到對A2a、A2b和A3腺苷受體亞型無作用或微弱的 作用之腺苷受體配體（10或更多之因子），且有關選擇性作用 之試驗方法，請參照B-1部分所描述之試驗。 本發明化合物特別適合用於預防及/或治療心▲管疾 病。就此，下列為可提及之實例及為較佳的目標適應症：急 性和慢性心衰竭、急性失償性心衰竭、動脈高血壓、冠心病、 穩定和非穩定心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、休克、動脈硬 化、房性和室性心律失常、短暫性腦缺血發作、中風、發炎 性心血管疾病、週邊及心血管疾病、週邊貫流不足、肺動脈 高血壓、冠狀動脈及週圍動脈痙攣，血栓及血栓栓塞、水腫 生成例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或因心衰簡引起之水腫 及例如血栓溶解治療後之再狹窄、經皮氣球血管形成術 (PTA)、冠狀動脈氣球血管形成術(PTCA)、心臟移植及 手術。 理，s義，術語心衰竭亦包括更特定或相關的病 古 心㈣、左心衰竭、整體心衰竭、缺i性心肌病、 血性〜肌病、先天性心缺損、瓣膜缺損、瓣膜缺損之心衰 47 201022225 竭-大瓣狹乍、一尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈 瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、 肺動脈瓣閉鎖不全、混合性瓣膜缺損、心肌炎、慢性心肌炎、 急性心肌炎、病毒性心肌炎、#尿病心衰竭、酒精性心肌病、 心儲積症、舒張性心衰蝎及收縮性心衰竭。 再者，本發明化合物適合用做利尿劑供治療水腫及電解 質紊亂，特別是咼容積性及等容積性低血鈉症。 本發明化合物亦適合用於預防及/或治療多囊腎病 (PCKD)及抗利尿激素分泌異常症候群(SIADH)。 © 再者，本發明化合物係適合用於預防及/或治療腎臟疾 病，特別是腎功能不全，以及急性和慢性腎衰竭。就本發明 之意義，功能不全包括急性和慢性腎功能不全之形式二者， 以及涵蓋或相關腎疾病，例如灌注不足、透析中低金壓、阻 塞性泌尿道病變、腎絲腎球炎、急性腎絲腎球炎、腎小管間 質腎炎疾病、腎病變例如原發性及先天性腎疾病、腎炎、毒 性物質所引起之腎病變、顯影劑引起之腎病變、糖尿病腎病 變腎盂月炎、腎囊腫、腎硬化，其可經由例如肌酸針及/❹ 或水排出異常降低、企液尿素、氮、鉀及/或肌酸酐濃度異 常升高’腎效素(例如麩胺醯合成酶)之活性改變、尿液滲透 壓或尿液量改變、微量白蛋白尿增加、大量白蛋白尿、腎小 球及小動脈病灶、腎小管擴張、高磷血症及/或需要透析。 本發明亦包含本發明化合物於治療及/或預防腎功能不全之 後遺症，例如肺水腫、心衰竭、尿毒、貧血、電解質紊亂(例 如高血鉀症、低金鈉症）及骨和碳水化合物代謝紊亂之用途。 48 201022225 再者，本發明化合物可用於預防及/或治療肝硬化、腹 水、糖尿病及糖尿病後遺症，例如腎病變。 此外，本發明化合物適合用於預防及/或治療中樞神經 系統紊亂例如焦慮狀態及憂鬱、青光眼和癌症，特別是肺腫 瘤0 再者’本發明化合物可用於預防及/或治療發炎疾病、 氣喘疾病、慢性阻塞性肺疾病（COPD)、疼痛、攝護腺肥大、 Ο
失禁、膀胱炎、膀胱過動、腎上腺之疾病例如嗜鉻細胞瘤和 腎上腺性中風、腸之疾病例如克隆氏症及腹瀉，或月經紊亂 例如經痛。 本發明另一目標為本發明化合物於治療及/或預防及病 之用途’特別是前述疾病。 本發明亦關於本發明化合物用於治療及/或預防急性失 償性和慢性錢竭、冑雜麟紐低血雛、驗化广腹水、 水腫、腎病變、急性和慢性腎衰竭、腎功能不全及抗利尿激素分 泌異常症候群(SIADH)之方法。 本發明亦關於本發·合物用於製造醫療產品供治療 及/或預防疾病，特別是前述疾病之用途。 ” 、△本發明亦關於使用-有效量之至少—種本發明化合物 ^療及/或預防疾病，特別是前述疾病之方法。 本發明化合物可單獨使用，若需要，可與其他活性化人 物組合。本發明亦關於包含至少—種本發明: 種其他活性物質之醫療產品，特別是用於治療及/或及預防或上夕 述之疾病。下财提及㈣適合•蚊實敏較佳的活性 49 201022225 物質組合： •有機硝酸鹽類及NO給予者，例如硝普鈉（s〇dium nitropmsside)、***、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山 梨醋、脈導敏(molsidomine)或SIN-1及吸入性NO ; •利尿劑’特別是環利尿劑及噻畊和類噻畊利尿劑； •具正向影響肌肉收縮作用之化合物，例如強心配醣體(地高 辛（digoxin))、β_腎上腺素及多巴胺促進劑例如異丙基腎上 腺素(isoproterenol)、腎上腺素（epinephrine)、正腎上腺素 (norepinephrine)、多巴胺（dopamine)及多巴酚丁胺 © (dobutamine)； •抑制環狀鳥苦單磷酸(cGMP)及/或環狀腺皆單磷酸(cAMP) 降解之化合物’例如磷酸二酯酶(pDE)l、2、3、4及/或5 之抑制劑，特別是PDE 5抑制劑例如昔多芬(sildenafil)、 伐地那非(vardenafil)和他達那非(tadalafil)及PDE 3抑制劑 例如氨利酮(amrinone)和米利酮(milrinone); •利鈉肽(natriuretic peptide)，例如「心房利鈉肽」（ANP、 阿那立肽(anaritide))、「B-型利鈉肽」或「腦利鈉肽」「（BNP、◎ 奈西立肽（nesiritide))、「C-型利鈉肽」（CNP)及腎利鈉肽 (urodilatin)； •鈣敏化劑，例如及較佳地左西孟坦(levoshnendan);
•非NO-及血色素依賴之鳥苷酸環化酶活化劑，例如，特別 是 WO 01/19355、WO 01/19776、WO 0U19778、WO 01/19780、WO 02/070462 及 WO 02/070510 中所述之化合 物； 50 201022225 •非NO-依賴但血色素依賴之鳥苷酸環化酶刺激劑，例如， 特別是 WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301 及 WO 03/095451中所述之化合物； •血官加壓素受體之结抗劑’例如考尼伐坦(conivaptan)、托 伐普坦(tolvaptan)、RWJ-676070 或 RWJ-351647 ; •人類嗜中性白血球彈性蛋白酶(HNE)之抑制劑，例如西维 来司（sivelestat)或 DX-890 (Reltran); ❿ •訊號傳遞聯集抑制物質，例如酪胺酸激酶抑制劑，特別是 索拉非尼（sorafenib)、伊馬替尼（imatinib)、吉非替尼 (gefitinib)及埃羅替尼（eri〇tinib); •對能量代謝具效用之化合物，例如及較佳地依托莫司 (etomoxir)、哌克昔林(perhexiiine)、二氯乙酸鹽、雷诺嗓 (ranolazine)或曲美他 β秦(trimetazidine); •具抗血栓作用之藥劑，例如及較佳地係來自包含血小板具 及抑制劑、抗凝血藥劑或前纖維蛋白分解物質之群； ❹ •降血壓之活性物質，例如及較佳地係來自包含舞拮抗劑、 血管收縮素All拮抗劑、ACE抑制劑、血管肽酶抑制劑、 中性内肽酶之抑制劑、内皮素拮抗劑、腎素抑制劑、心受 體阻斷劑、β•受體阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑及rho_ 激酶抑制劑之群；及/或 •修飾脂肪代謝之活性物質，例如及較佳地係來自包含甲狀 腺受體促進劑、膽固醇合成抑制劑，例如及較佳地 HMG_C〇A_還原酶或鮫鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、 CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α-、PPAR个及/或 51 201022225 PPAR-δ促進劑、膽固醇吸收抑制劑、脂質抑制劑、聚合 膽酸吸收劑、膽酸再吸收抑制劑及脂蛋白（a)拮抗劑； • Na+/K+ATP酶抑制劑，例如伊斯他洛辛(istar〇xime); •肌球蛋白鏈之活化劑，例如CK-1827452 ; • LGR7受體促進劑，例如鬆弛素(relaxin); • CFR-R2受體促進劑，例如尿皮質素(ur〇c〇rtin); •人類糜蛋白酶之抑制劑，例如TPC-806。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與利尿劑 組合給藥’例如及較佳地呋喃苯胺酸(fur〇semide)、布美他尼 (bumetanide)、特拉塞米（torsemide)、苄氟噻嗪 (bendroflumethiazide)、氯嗟唤(chlorothiazide)、氫氯嗟嗪 (hydrochlorothiazide)、氫氟嗟嗪(hydroflumethiazide)、曱氯 嗟0秦(methyclothiazide)、泊利嗟嗓(polythiazide)、三氯嗟嗪 (trichlormethiazide)、氣噻酮（chlorthalidone)、吲達帕胺 (indapamide)、美托拉索(met〇iazone)、喹乙宗 (quinethazone)、乙醯唾胺（acetaz〇iamide)、雙氯非那胺 ❹ (dichlorphenamide)、醋甲〇坐胺(methazolamide)、甘油、異山 梨醇(isosorbide)、甘露醇、阿米洛利（amii〇ride)或氨苯蝶咬 (triamterene)。 「具抗盛栓作用之藥劑」請了解較佳地為來自包含血小 板聚集抑制劑、抗凝血藥劑或前纖維蛋白分解物質之群。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與血小板 聚集抑制劑組合給藥，例如及較佳地依斯匹靈（aspirin)、氯 «比多（clopidogrel)、噻氯匹定(tidopidine)或雙嘧達莫 52 201022225 (dipyridamole)。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與凝血抑 制劑組合給藥’例如及較佳地希美加群(ximelagatran)、美拉 加群(Melagatran)、比伐蘆丁(bivalirudin)或克賽(clexane)。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與 GPIIb/IIIa拮抗劑組合給藥，例如及較佳地替羅非班(tir〇;f|ban) 或阿昔單抗(abciximab)。 〇 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與Xa因 子抑制劑組合給藥，例如及較佳地較佳地利伐沙班(rivar〇xaban) (BAY 59-7939)、DU-176b、阿匹沙班(apixaban)、奥米沙班 (otamixaban)、非德沙班(fidexaban)、雷紮沙班(阳狀汕⑽）、磺 達肝素(fondaparinux)、依達肝素(idraparinux)、PMD-3112、 YM-15G、KFA-1982、EMD-5G3982、MCM-17、MLN-1G21、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512 或 SSR-128428。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與肝素或 ❹ 低分子量(LMW)肝素衍生物組合給藥。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與維生素 κ拮彳几劑組合給藥，例如及較佳地香豆素(c〇umarin)。 味I降血壓之藥劑」，請了解較佳地為來自鈣拮抗劑、血 官收縮素All拮抗劑、ACE抑制劑、企管肽酶抑制劑、中性 ^狀酶之抑·、内皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α·受體阻斷 =、體阻_、鹽皮質激素受體拮抗劑、抓激酶抑制 劑、類刚列腺素IP受體促進劑及利尿劑之群。 在本發明-較佳的實施例中，本發明化合物係_枯抗 53 201022225 劑組合給藥’例如及較佳地硝苯地平(nifedipine)、氨氣地平 (amlodipine)、維拉帕米(verapainii)或地爾硫卓(diitiazein)。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與血管收 縮素All拮抗劑組合給藥，例如及較佳地氯沙坦(i〇sartan)、 坎地沙坦(candesartan)、綠沙坦(valsartan)、替米沙坦 (telmisartan)或依利沙坦(embusartan)。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與ACE 抑制劑組合給藥’例如及較佳地依那普利(enalapril)、卡托 普利（captopril)、賴諾普利（iisinoprii)、雷米普利（ramipril)、❹ 地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopHi)、喹那普利 (quinopril)、培哚普利(perin(i〇pril)或川哚普利（trandopril)。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與血管肽 酶抑制劑或中性内肽酶(NEP)之抑制劑組合給藥，例如及較 佳地奥帕曲拉(omapatrilat)或 AVE-7688。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與内皮素 拮抗劑組合給藥，例如及較佳地波生坦(bosentan)、達蘆生 坦（darusentan)、安倍生坦（ambrisentan)或西塔生坦 〇 (sitaxsentan) 〇 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與腎素抑 制劑組合給藥，例如及較佳地阿利吉侖(aliskiren)、SPP-600 或 SPP-800。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與α-1-受體阻斷劑組合給藥，例如及較佳地娘唾嗓(prazosin)。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與β_受體 54 201022225 阻斷劑組合給藥’例如及較佳地普萘洛爾（pr〇pran〇l〇l)、阿 替洛爾（atenolol)、噻嗎洛爾（timolol)、吲哚洛爾（pindolol)、 浠丙洛爾（alprenolol)、氧稀洛爾（OXpren〇l〇i)、喷布洛爾 (penbutolol)、布拉洛爾（bupranolol)、美替洛爾 (metipranolol)、納多洛爾（nadolol)、甲吲洛爾（mepind〇l〇l)、 卡諾洛爾（carazalol)、索他洛爾（s〇talol)、美托洛爾 (metoprolol)、倍他洛爾（betaxolol)、塞利洛爾（celiprolol)、比 Q 索洛爾（bisoprolol)、卡替洛爾（carte〇l〇l)、艾司洛爾 (esmolol)、拉貝洛爾（labetalol)、卡維地洛（carvedilol)、阿達 洛爾（adaprolol)、（landiolol)、奈必洛爾（nebivolol)、依泮洛 爾（epanolol)或布新洛爾（bucindolol)。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與鹽皮質 激素受體拮抗劑組合給藥，例如及較佳地螺内酯 (spironolactone)、依普利酮（eplerenone)、坎利酮（canrenone) 或坎利酸卸(potassium canrenoate)。 ❾ 在本發明一較佳的實施例中’本發明化合物係與rho- 激酶抑制劑組合給藥，例如及較佳地法舒地爾（fasudil)、 Y-27632、SAR407899、SLx-2119、BF-6685卜 BF-66852、 BF-66853、KI-23095 或 BA-1049。 在本發明一較佳的實施例中’本發明化合物係與類前列 腺素IP受體促進劑組合給藥’例如及較佳地伊洛前列素 (iloprost)、曲前列素(treprostinil)、貝前列素(beraprost)或 NS-304。 「修飾脂肪代謝之藥劑」請了解較佳地為來自包含 55 201022225 CETP抑制劑、甲狀腺受體促進劑、膽固醇合成抑制劑例如 HMG-CoA-還原酶或鮫鯊烯合成抑制劑、AcΑτ抑制劑、Μτρ 抑制劑、PPAR-a-、PPAR个及/或PPAR-δ促進劑、膽固醇吸 收抑制劑、聚合膽酸吸收劑、膽酸再吸收抑制劑、脂質抑制 劑及脂蛋白（a)拮抗劑之群。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與CETP 抑制劑組合給藥，例如及較佳地托西曲濱(t〇rcetrapib) (CP-529 414)、JJT-705、BAY 60-5521、BAY 78-7499 或 CETP- 疫苗（Αν ant)。 ® ^在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與曱狀腺 受體促進劑組合給藥，例如及較佳地〇_曱狀腺素、3,5,3，-三 碘曱狀腺原胺酸(T3)、CGS 23425或阿西莫單抗 (axitirome)(CGS 26214)。 在本發明—較佳的實施例中，本發明化合物係與他汀類 · 之HMG_CoA-還原酶抑制劑組合給藥，例如及較佳地洛伐他 /T(lovastatin)、辛伐他e(simvastatin)、普伐他；丁 (pravastatin)、氟伐他丁(fluvastatin)、阿托伐他彡丁 〇 (atorvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin)或匹伐他、;丁 (pitavastatin)。 在本發明一較佳的實施例中’本發明化合物係與鮫鯊烯 合成抑制劑組合給藥，例如及較佳地BMS-188494或 TAK-475。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與ACAT 抑制劑組合給藥’例如及較佳地阿伐麥布（avasimibe)、曱亞 56 201022225 油驢胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、帕替麥布 (eflucimibe)或 SMP-797。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與MTP 抑制劑組合給藥，例如及較佳地英普他派(implitapide)、 BMS-201038、R-103757 或 ΠΤ-130。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與 PPAR-γ促進劑組合給藥，例如及較佳地n比格列_ ❹ （pioglitazone)或羅格列 _ (rosiglitazone)。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與 PPAR-δ促進劑組合給藥，例如及較佳地gw-501516或BAY 68-5042 。 在本發明一較佳的實施例中’本發明化合物係與膽固醇 吸收抑制劑組合給藥組合給藥，例如及較佳地依折麥布 (ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside) 〇 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與脂解酶 φ 抑制劑組合給藥，例如及較佳地奥利司他(〇rlistat)。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與聚合膽 酸吸收劑組合給藥，例如及較佳地膽苯烯胺 Q 〇 (cholestyramine)、考來替泊（colestipol)、考來索文 (colesolvam)、CholestaGel 或考來替明（colestimide)。 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與膽酸再 吸收抑制劑組合給藥’例如及較佳地Asbt (= IB AT)抑制 劑，例如 AZD-7806、S-892卜 AK-105、BARI-1741、SC ' 或 SC-635。 ~435 57 201022225 在本發明一較佳的實施例中，本發明化合物係與脂蛋白 ⑷拮抗劑組合給藥，例如及較佳地吉卡本約(Gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。 本發明亦關於含有至少一種本發明化合物，及通常與一 或多種惰性、無毒、醫藥上適合的赋形劑一起之醫療產品， 以及其用於前述目的之用途。 本發明化合物可作用於全身及/或局部。就此目的，其 可以適合的路徑’例如口服、非經腸、肺部、鼻内、舌下、 舌中、頰内、直腸、皮膚、皮膚滲透、結膜内、光學或植入© 或支架施予。 就這些給藥路徑’本發明化合物可以適合的劑型來投 〇 適合口服投予的為包含晶體及/或非晶及/或溶解形式之 本發明化合物，根據先前技術操作並提供快速或修飾釋放本 發明化合物之劑型，例如錠劑（未包膜或膜衣錠，例如具腸 衣或缓慢溶解或不溶性膜衣，以控制本發明化合物之釋' 放）、在口腔中快速崩解之錠劑或薄膜/薄片、薄祺/凍乾物、❹ 膠囊(例如硬式或軟式明膠膠囊）、糖衣錠、顆粒、丸劑、a 劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。 政 非經腸給藥可避開吸收步驟(例如靜脈内、動脈内、心 肌内、脊髓内或腰髓内）’或包括吸收(例如肌肉内、皮匕 皮内、經皮或腹腔内）來進行。其中，溶液、懸浮液、l '、 凍乾物或無菌散劑形式之注射或輸液製備物為適人二= 給藥之劑型。 腸 58 201022225 例如吸人_(域是乾粉吸人冑彳、氣霧劑） 溶液或噴霧，㈣中、舌τ或頰祕藥之則 二％=:或:_備物、陰部膠囊、水=液 (礼液震盛混合物）、親脂性懸浮液、軟膏、乳春 療系統(例如貼布)、乳劑、糊劑、泡珠、粉塵散；、 或支架係適合其他給藥路徑。 欢劑植入物 腸施予，特別是口服及靜脈施予為較佳的。 方法藉本::::物::變=:=。其可《本身已知之 這些賦形社括，«是進行。 (例如十二燒基硫_分散劑或濕潤劑 =^r、色素(例如無機色素，如二 ❿ -般而言，在非經腸給藥的情況 予約請1至1()毫克/公 立月有利的係、口 重之量，以達到效果β 々.01至1毫克/公斤體 至100毫克/八斤卜在口服施予的情況下，劑量係從約0.01 至雨巧/公斤’較佳地約〇 〇1 特佳地0·1至10毫克/公斤體重。議斤’及非㊉ 然而’依照體重、投藥路徑、 ，物=型及給藥進行之時_或^ ^反， 之量。因此，在某些情 此肩偏離所1 足夠，反之，在另一種情：：：上述之最小量可能就 月况下必須超過所提之上限。若為軾 59 201022225 大量給藥，建議係將其分成數個個別劑量分散於一天中。 下列應用實例係解釋本發明。本發明並不限於該等實 例。 除非另有說明，否則下列試驗及實例中之百分比係為重 量百分比；份數為以重量計之份數。溶劑比例、稀釋比例及 液體/液體溶液之濃度總以體積為基準。 【實施方式】 A.實例 縮寫及首字母縮寫：
Ac 乙醯基 AcOH 乙酸 aq. 水溶液 TLC 薄層層析 DCI 直接化學電離(MS中） DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二曱基亞砜 of theor. 理論值(有關產率） eq. 當量 ESI 電喷灑離子化(MS中） h 小時 Hal 鹵素 HPLC 高效（高壓）液相層析 LC-MS 液相層析結合質譜 min 分鐘 201022225 MPLC 中壓液相層析 MS 質譜 me 多重，中心(NMR中） NMR 核磁共振光譜 Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)鈀(0) RP 逆相（HPLC中） RT 室溫 Rt 滯留時間(HPLC中） sbr 單峰，廣泛(NMR中） THF 四氫11 夫喃 UV 紫外線光譜 v/y 體積-對-體積比例（混合物)
61 201022225 LC-MS, GC-MS 及 HPLC 方法： 方法 1 (LC-MS): 設備類型MS : Micromass ZQ ;設備類型HPLC : HP 1100系 列；UV DAD ;管柱：Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm ;溶離劑A : 1公升水+ 0.5毫升50%曱酸，溶離劑 B: 1公升乙腈+〇·5毫升50%甲酸；梯度：0.0 min 90% A 4 2.5 min 30% A ο 3.0 min 5% A — 4.5 min 5% A ;流速：0.0 min 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min ;爐子： 50°C ; UV 偵測：210 nm。 方法 2 (LC-MS): 儀器：Micromass Quattro Micro MS 裝有 HPLC Agilent 系列 1100 ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm ;溶離劑 A : 1公升水+0.5毫升50%曱酸，溶離劑B : 1公升乙腈+ 0.5 毫升 50%曱酸；梯度：0.0 min 100% A-> 3.0 min 10% A; 4.0 min 10% A + 4.01 min 100% A (流量 2.5 毫升）+ 5.00 min 100% A 爐子：50°C ;流速：2 ml/min ; UV 偵測♦· 210 nm。 62 201022225 方法 3 (LC-MS): 設備類型 MS : Micromass ZQ ;設備類型 HPLC : Waters Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100ΑMercury 20 mm χ 4 mm ;溶離劑 A : 1 公升水 + 0.5 毫 升50%曱酸，溶離劑B : 1公升乙腈+0.5毫升50%曱酸； 梯度：0.0 min 90% A + 0.1 min 90% A 3.0 min 5% A > 4.0 min 5% A 4.01 min 90% A ;流速：2 ml/min ;爐子·· 50oC ; 貞測：210 nm。 方法 4 (LC-MS): 儀器：Micromass QuattroPremier 裝有 Waters UPLC Acquity ; 管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm ;溶離劑 A : 1公升水+0.5毫升50%曱酸，溶離劑B : 1公升乙腈+ 0.5 毫升 50%甲酸；梯度：0.0 min 90% A + 0.1 min 90% A + 1.5 min 10% A + 2.2 min 10% A 爐子：50oC ;流速： 0.33 ml/min ; UV 4貞測：210 nm。 方法 5 (LC-MS): 儀器：Micn)mass Platform LCZ 裝有 HPLC Agilent Series 1100 ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm ;溶離劑 A : 1公升水+0.5毫升50%曱酸，溶離劑B : 1公升乙腈+ 0.5 毫升 50%甲酸；梯度：0.0 min 100% A 今 0.2 min 100% A 4 2.9 min 30% A 3.1 min 10% A 45.5 min 10% A ;爐子： 50oC ;流速：0.8 ml/min ; UV 摘測：210 nm。 方法 6 (GC-MS): 儀器：Micromass GCT, GC6890 ;管柱：Restek RTX-35, 15 m 63 201022225 x 200 μιη x 0.33 μιη ;氦恆定流速：0.88 ml/min ;爐子：70〇C ; 入口 ： 250°C ;梯度：70°C，30°C/min > 310°C (保持 3 min)。 方法7(製備式HPLC): 儀器：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806 ;管柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μιη，250 mm x 40 111111;溶離劑：入=水，]3=乙腈；梯度：0.0 11^1110〇/〇丑-> 5 min 10% B 27 min 98% B 35 min 98% B 35.01 min 10% B 4 38 min 10% B ;流速：50 ml/min ;管柱溫度：RT ; UV 4貞測：210 nm. 方法8(製備式HPLC): 儀器：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806 ;管柱·· Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μιη，250 mm x 40 mm ;溶離劑：A=水+ 0.075%曱酸，B =乙腈；梯度： 0.0 min 10% B -> 5 min 10% B -> 27 min 98% B -> 35 min 98% B -> 35.01 min 10% B -> 38 min 10% B ;流速： 50 ml/min ;管柱溫度：RT ; UV 偵測：210 nm. 方法 9 (LC-MS): 設備類型 MS : Waters ZQ ;設備類型 HPLC ·· Agilent 1100 系列；UV DAD ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4mm;溶離劑A: 1公升水+0.5毫升50%曱酸，溶離劑B : 1公升乙腈+0.5毫升50%曱酸；梯度：0.0min 100%A —3.0 min 10%A — 4.0 min 10%A — 4.1 min 100%流速：2.5 ml/min， 爐子：55°C ;流速 2 ml/min ; UV 偵測·· 210 nm。 64 201022225 方法 lO(LC-MS): 儀器：Waters ACQUITYSQDUPLC 系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1 ·8μ 50 x 1 mm ;溶離劑 A ·· 1 公升水 + 0.25毫升99%曱酸，溶離劑B : 1公升乙腈+0.25毫升 99% 曱酸；梯度：0.0 min 90% A — 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A ;爐子：50°C ;流速·· 0.40 ml/min ; UV 偵測：210 -400 nm。 起始化合物及中間物： 實例ΙΑ 4-(喧π若淋_6_基)-3-甲基-1-(2-曱基苯基)-1 Η-π比唾-5-胺
將1.00克(3.75毫莫耳）的4-溴-3-曱基-1-(2-甲基苯基比 唑，5-胺[Michaelis, Kappert, 炉乂助.C/zem. 1913， 397, 157]及1.58克(7.51毫莫耳）啥喏啉各基硼酸鹽酸鹽溶於 15升DMF。加入4毫升(8.00毫莫耳）的2M碳酸鈉水溶液 後’將其以氬氣脫氣。加入261毫克(3.75毫莫耳）的肆(三苯 基膦)鈀(0)並將溫度於110°C維持4h。以TLC偵測反應已 完成後，加入100毫升乙酸乙酯並以石夕藻土過濾，移除固體 65 201022225 殘餘物。將生成的溶液以100毫升水及100毫升的飽和氣化 鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中移 除溶劑。將初產物以MPLC純化(Puriflash Analogix : 40M : 異己烷/乙酸乙酯=1/1)。得到344毫克(29%理論值）的目標 化合物。 LC-MS (方法 1): Rt = 1.69 min; MS (EI+): m/z = 316 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.09 (d, 1H). 8.86 (d, 1H), 8.91 (d, ® 1H).
實例2A 曱基-2-{[4-(喹喏啉-6-基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基比唑 -5-基]胺基}-5-氟苯竣酸醋
F ❹ 84.0毫克(0.266亳莫耳）的實例1A、74 4毫克(〇 32〇毫莫耳) 的曱基-2-溴-5-氟苯甲酸酯[Gerard,等人， 2007, 48, 4123]及79.2毫克(0.373毫莫耳)璘酸鉀溶於2.1毫 66 201022225 升無水甲苯中。將生成的溶液以氬氣脫氣。然後加 克(0.二4毫莫耳)的乙酸轉)及1G 7毫綠㈣亳莫耳⑽ (2-聯苯)二第三了基膦。將其於回流溫度下懈72卜以几^ 摘測反應已完成後，加入50毫升乙酸乙賴並以石夕藻土過 濾，移除固體殘餘物。將生成的溶液以1N的鹽酸/中和，然 後以50毫升水及50毫升的飽和氯化鈉水溶液清洗。將有機 層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中移除溶劑。將初產物以
HPLC純化（溶離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 90 : 10)。由此 得到10毫克(8%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt = 2.41 min ; MS (EI+) : m/z = 468 [M+H]+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.50 (dd, 1H), 7.08 (me, 1H), 7.25 (m, 1H). 7.30-7.34 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.07 (s, 1H). 實例3A 甲基-2-{[4-(喹喏啉-6-基)-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-lH-吼唑 -5-基]胺基}-5-氯苯魏酸醋 67 201022225 八·
將80.0毫克(0.254毫莫耳)的實例ία、75 $毫克(〇 304毫莫® 耳）的曱基-2-溴-5-氯苯甲酸酯[pan，netcher，j c/z飢 1970, 13, 567]及75.4亳克(0.355毫莫耳)磷酸鉀溶於2.0毫升 無水曱笨。將生成的溶液以氬氣脫氣。然後加入51毫克 (0.023毫莫耳）的乙酸鈀(⑴及10 2毫克(〇 〇34毫莫耳）的(2_ 聯苯)二第三丁基膦。將其於回流溫度下撥拌72 h。然後加 入50毫升乙酸乙酯並以矽藻土過濾，移除固體殘餘物。將 生成的濾液蒸發濃縮並將初產物以製備式HPLC純化(溶離 劑：乙腈/水，梯度10: 90->90: 10)。由此得到59毫克(48〇/〇❹ 之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 2): Rt = 2.56 min; MS (EI+): m/z = 484 [M+H]+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.50 (dd, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.21 (s, 1H). ’ 68 201022225
實例4A
❹ 將 84·〇 毫吉 m ο。/： > & 兄(0.266宅莫耳）的貫例ΙΑ、77.7毫克(0.320毫漫 、乙基2-溴_5-曱基苯甲酸酯及79.2毫克(〇 373毫莫耳Ί :酸鉀溶於2.0升無水甲笨。將生成的溶液耳^
1加入5 4亳克(〇·024毫莫耳）的乙酸鈀(Π)及10.7毫克(0.03< 莫耳）的（2-聯苯)二第三丁基膦。將其於回流溫度下授拌 二後加入50宅升乙酸乙醋並以梦藻土過遽，移除固 體殘餘物。將生成的濾液蒸發濃縮並將初產物以製備式 HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。由此 得到18毫克（14%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3) : Rt = 2.45 min ; MS (EI+) : m/z = 478 [Μ 十 H]+. H-KMR (400 MHz, DMS0-D6) '· δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 6.40 (d, 1H), 69 201022225 6.98 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.10(s, 1H).
實例5A 甲基-2-{[4-(喹喏啉_6-基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1Η-°比唑 -5-1]胺基}苯甲酸酯
將84.0毫克(0.266毫莫耳）的實例1Α、68·7毫克(0.320毫莫 耳）的曱基-2-溴苯甲酸酯及79.2毫克(0.373毫莫耳)磷酸鉀溶 於2.0毫升無水甲苯。將生成的溶液以氬氣脫氣。然後加入 5.4毫克(0.024毫莫耳)的乙酸把(II)及10.7毫克(0.036毫莫 耳）的（2-聯苯)二第三丁基膦。將其於回流溫度下攪拌48 h。 然後加入50毫升乙酸乙酯並以矽藻土過濾，移除固體殘餘 物。將生成的濾液蒸發濃縮並將初產物以製備式HPLC純化 (溶離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 90 90 ·· 10)。由此得到27毫 克(23%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.18 min; MS (EI+): m/z = 450 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.48 201022225 (s，3H)，3.80 (s，3H)，6.48 (dd，1H)，6.59 (mc，1H)，7.14 (me 1H), 7.24 (me, 1H), 7.28-7-34 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8-89 (d, 1H), 9.23 (s, 1H). ’
實例6A 甲基-2-{[l-(2-氯苯基)_3_甲基比吨_5_基]胺基卜5_甲氧基 苯甲酸酯 ^
將1.00克(4.185毫莫耳）的^(2-氣苯基)_3_曱基_1H-咣唑_5_ 胺[Ochiai 等人，CTze脱户/zarm.方w". 2004, 52, 1098]、1 46 克 (5.779毫莫耳）的甲基-2-漠-5-甲氧基苯曱酸醋及1 43克 ❹ （6.741毫莫耳)磷酸鉀溶於50毫升無水甲苯。將生成的溶液 以氬氣脫氣。然後加入97毫克(0.433毫莫耳）的乙酸鈀(11) 及194毫克(0.650毫莫耳）的（2-聯苯)二第三丁基膦。將其於 回流溫度下攪拌72 h。將混合物蒸發濃縮並以MPLC純化 (Puriflash Analogix : 40M :異己烷/乙酸乙酯=7八）。由此得 到211毫克（13%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.17 min ; MS (EI+): m/z = 372 [Μ+Η]+· 實例7Α 甲基-2-{[4-溴-1-(2-氯苯基)-3-曱基-1Η-吼唑-5-基]胺基}-5- 71 201022225 甲氧基苯T酸西旨
208毫克（〇·毫莫耳）的實例3 1〇5毫克(0.588毫莫耳）的N-漠 ，合於3毫升乙腈並加入 中維持10分鐘並於旋轉蒸發器中於5〇°C的溫度€ 備式肌C純化(溶離劑：乙腈/水梯； 由此得到95毫克(38%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (；$^3):Rt = 2.45min;MS(EI+):m/z = 450 [M]+· !H-NMR (400 MHz, DMSO-De) · δ [ppm] = 2.25 (s, 3H), 3.68 將 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.41-7-52 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 2H), 8.75 (s, 1H).
實例8A 曱基-2-{[4-(喹喏啉-6-基)-1-(2-氣苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}-5-曱氧基-苯甲酸醋 72 201022225
將95·〇毫克((Ull毫莫耳）的實例从及⑽7毫克⑺π2毫 莫耳）喹喏啉-6-基硼酸鹽酸鹽溶於15毫升DMF。加入2〇〇 微升二.400 *莫耳〕的2M碳酸納溶液後，以氬氣脫氣。加入 14.6毫克(0.013毫莫耳）的肆(三苯基膦)鈀(〇)並於u〇〇c的溫 度維持1小時。以LC-MS偵測反應已完成後，加入2〇毫升 乙酸乙酯並以矽藻土過濾，移除固體殘餘物。將生成的溶液 以20毫升水及20毫升的飽和氯化鈉水溶液清洗。將有機層 以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中移除溶劑。將初產物以製備 © 式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 90 : 10)。由 此得到50毫克(47%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 1): Rt = 2.47 min; MS (EI+) : m/z = 500 [Μ+Η]+· 實例9Α 1-(2_甲基苯基)_3_(三氣甲基比〇坐-5-胺 73 201022225
F F
將5.00克(31.5毫莫耳）的(2-甲基苯基)肼鹽酸鹽置於30毫升 的1N鹽酸中處理’並加入4.55克(33.4毫莫耳）的3-胺基 -4,4,4-三氟丁-2-稀腈[合成類似 Krespan，·/· C/zew. 1969，Q 34,42]。將其於回流溫度下攪拌至隔夜，然後以in氫氧化 鈉溶液驗化。以乙酸乙酯（2 X 200 ml)萃取後，將有機層組合 並以硫酸鎂乾燥。於旋轉蒸發器中移除揮發組份並將所生成 的油於高壓下乾燥。由此得到6.85克(90%之理論值）的目標 化合物。 LC-MS (方法 4) : Rt = 1_〇8 min ; MS (EI+) : m/z = 242 [M]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 5.47 (sbr, 2H), 5.72 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.39-7.48 q (m, 2H).
實例10A 曱基-5-氣-2-{[l-(2-曱基苯基)-3-(三氟曱基比唑-5-基] 胺基}苯曱酸酯 201022225
F
將h50克(6.22毫莫耳）的實例9Α、1·86克(7.46毫莫耳)的曱 ❹ 基溴氯苯甲酸酯及1.84克(8.71毫莫耳)磷酸鉀溶於 75毫升無水曱苯。將生成的溶液以氬氣脫氣 。然後加入126 毫克(〇·560毫莫耳）的乙酸鈀(Π)及251毫克(0.839毫莫耳）的 (2-聯苯)一第三丁基膦。將其於回流溫度下攪拌至隔夜。反 應试驗顯示反應已完成。因此，再次加入1 86克(7.46毫莫 耳）的甲基-2-溴-5-氯苯甲酸酯及126毫克(0.560毫莫耳）的乙 酸鈀(II)及251毫克(0.839毫莫耳）的（2-聯苯)二第三丁基 膦。再次將其於回流溫度下放置至隔夜。將混合物蒸發濃縮 並以MPLC純化(Puriflash Analogix : 40M :異己烧/乙酸乙 酯=9/1)。由此得到379毫克（12%之理論值）80%純度的目標 化合物(LC-MS部分）。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.15 min; MS (EI+) : m/z = 410 [M+H]+. 實例11A 曱基-5-氯-2-{[4-蛾-1-(2-曱基苯基)-3-(三l曱基)-1H-0比σ坐 -5-基]胺基}苯羧酸酯 75 201022225
將379毫克(0.925毫莫耳）的實例1〇A溶於8毫升乙腈並加 入218毫克(0.971毫莫耳）的N-碘琥珀醯亞胺。將其於回流 溫度放至隔夜。以LC/MS檢查顯示反應完成。因此，加入⑬ 208毫克(0.925毫莫耳）的N-碘琥珀醯亞胺並將其於回流溫 度下攪拌至隔夜。加入稀亞硫酸鈉溶液(5〇毫升）並以乙酸乙 醋(2x50毫升）萃取。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥。於旋 轉蒸發器中移除揮發組份，然後將其以製備式HPLC純化(溶 離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 — 90 : 10)。由此得到277毫克 (45%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3) : Rt = 2.89 min; MS (EI+): m/z = 536 [M+H]+. 實例12A 〇 1-(2-乙基苯基)-3-曱基比嗤-5-胺
將2.000克（11.584毫莫耳）的2_乙基苯基肼鹽酸鹽放入1〇毫 76 201022225 升的IN鹽酸並加入1.008克（12.279毫莫耳）的3-胺基巴豆 腈。將混合物於100。(：攪拌18 h。以1N氩氧化鈉溶液調整 混合物的pH值至pH > 12。以二氯曱烷萃取三次。將組合的 有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸 發器中減壓濃縮。將產物於高真空下乾燥。得到2.354克(94% 之理論值）的目標化合物。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.04 min; MS (EI+): m/z = 202 [M+H]+. 實例13A 曱基-2-{[l-(2-乙基苯基)-3-甲基-1Η-η比唑-5-基]胺基}-5-曱氧 基笨甲酸酉旨
❹ 於氬氣壓下’將1.260克(6.260毫莫耳）的實例12A化合物溶 於12毫升甲苯並加入L279克(5.217毫莫耳）的曱基-2-溴-5-曱氧基苯曱酸酯、1.551克(7.303毫莫耳)麟酸鉀、0.210克 (0.704毫莫耳）的(2-聯苯)二第三丁基膦及0.105克(0.470毫 莫耳）的乙酸把(II)。將混合物於回流下沸騰直至隔夜。冷卻 後，以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以水清洗，以硫酸鈉 乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以製備式HPLC 純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 -> 90 : 1〇)。得到675 毫克(30%之理論值）。 77 201022225 LC-MS (方法 3) : Rt = 2.30 min; MS (EI+) : m/z = 366 [Μ+Η]+· 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 0.98 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 3.71 (s, 6H), 6.10 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.42-7-48 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).
實例14A 曱基-2_{[4_漠-l-(2_乙基苯基)_3曱基-iH-吡唑·5-基]胺 基}-5-甲氧基苯甲酸醋
將675笔克（1.847宅莫耳）的實例13A化合物溶於ι〇毫升二 氯曱烷並於0-5°C加入264亳克(0.924毫莫耳）的ι，3-二溴 -5-5二曱基乙内醯脲。攪拌2〇分鐘後，讓其升溫至室溫。 加入二氯曱烷並以1〇%硫代硫酸鈉溶液及飽和氯化鈉水溶 液和水清洗有機層二次。將有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸❹ 發器中減壓濃縮。將生成的殘餘物以製備式Ηριχ純化(溶 離劑.乙腈/水，梯度10 : 90 90 : 10)。得到814毫克(99% 之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 2): Rt = 2.70 min; MS (EI+) : m/z = 444 [M+H]+
實例15A 曱基-2-{[4-(喧嗜淋-6-基)小(2_乙基苯基)_3_曱基_m_n比唑 -5-基]胺基}-5-曱氧基-笨曱酸醋 78 201022225
❹ 於氬氣壓下，將340毫克(0.765毫莫耳）的實例〗4A化合物 溶於1.7毫升二曱基甲酿胺並加入484毫克(2.299毫莫耳） 喹喏琳-6-基棚酸鹽酸鹽及1.9亳升的2N碳酸納水溶液。加 入53毫克(0.046毫莫耳）的肆(三苯基-膦)把(〇)並將混合物於 110°C加熱15分鐘。冷卻後，以乙酸乙酯萃取。將組合的 有機層以水清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃 縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度 10 ·· 90 -> 90 : 10)。得到494毫克(69%理論值）目標化合物。 q LC-MS (方法 3): Rt = 2.28 min; MS (EI+): m/z = 494 [M+H]+. iH-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 1.07 (t, 3H)，2.48 (s，3H)，2.48 (q，2H)，3.55 (s，3H)，3.79 (s，3H)，6.47 (d，1H)， 6.80 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.96 (dd，1H)，8.02 (d, 1H), 8.10 (d，1H)，8.88 (d, 1H)， 8.90 (d, 1H) 8.91 (s, 1H).
實例16A 甲基-5-乙基-2-{[3-曱基-1-(2-甲基苯基)-1Η-吼唑-5-基]胺基} 苯曱酸酯 79 201022225
=氬氣壓下’將550毫克(2 936毫莫耳)的3_甲基.吵甲基 笨基）1H-吡唑_5·胺(其製備請參照w〇 2〇〇4/〇5〇651第3〇頁） 及110^)笔克(3 523毫莫耳)的曱基_5·乙基三氣甲基)磺❹ 酿基]氧基}苯甲酸酿（其製備請參照w〇 2〇〇4/〇24〇81，第 120)>谷於1〇毫升無水曱苯聲加入872毫克no毫莫耳)磷 酸钟及59毫克(0.264毫莫耳）的乙酸把(π)及118毫克(〇 396 毫莫耳)的(2-二聯苯)二第三丁基膦。將反應混合物於回流下 沸騰至隔夜。冷卻後，以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以 硫酸鈉乾燥並於矽膠上過濾。將有機層於旋轉蒸發器中減壓 濃縮並將殘餘物於矽膠上純化(溶離劑：二氣甲烷/甲醇= 100 : 1)。得到636毫克(61%理論值）的目標化合物。 ❹ LC-MS (方法 4): Rt = 1.52 min; MS (EI+) : m/z = 350 [M+H]+. H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 1.12 (t, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.52 (q, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 7.22 (d, 1H) 7.29-7.40 (m, 5H), 7.66 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).
實例17A 甲基-2-{[4-溴-3-曱基4-(2-曱基苯基)_1Η_〇比唑基]胺 基}-5 -乙基苯曱酸酉旨 201022225
ο /CH, 將590氅克（1.69〇毫莫耳）的 翕甲、产祐於、士、，，&,、 j A化合物溶於9毫升二 ❹
虱曱烷亚於冰冷上冷部，使得溫度為 (0.845毫莫耳）的j 3-二溴_5 5-_曱美 克 Λ ，一曱基乙内醯脲後，將混其於 0-5 C授摔20分鐘。加入二氯甲院並將有機層g 1〇%硫代硫 酸鈉溶液及飽和氣化鈉水溶液和水清洗二次。以硫酸鈉乾 燥。將有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。得 到708毫克(98%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.78 min; MS (ΕΙ+): m/z = 428 [Μ+Η]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = l.l〇 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.48 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.61 (d, 1H), 8.85 (s, 1H).
實例18 A 曱基-2-{[4-(喹喏啉-6-基)-3“曱基-1-(2-曱基苯基)-lH-吡唑 -5-基]胺基}-5-乙基苯甲酸酉旨 81 201022225
於鼠氣f下’將200毫克(〇.467毫莫耳}的實mu化合物 溶於5毫升二甲基曱醯胺並加入295毫克（1.4〇3毫莫耳)啥嗜❹ 啉-6-基硼酸鹽酸鹽及丨.2亳升的2N碳酸鈉水溶液I加入32 毫克(0.028毫莫耳）的肆(三苯基膦)鈀(〇)並將混合物於11〇。匸 攪拌40分鐘。冷卻後，加入水並以乙酸乙酯萃取。將組合 的有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘 物以製備式HPLC純化（溶離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 90 -> 90 : 10)。得到110毫克(49%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.48 min; MS (EI+): m/z = 478 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 0.97 (t, 3H), 2.18 ® (s, 3H), 2.34 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.90 (d, 1H) 9.10 (s, 1H).
實例19A 7-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吼咯并[2,3-1^比畊 82 201022225
於氬氣壓下，將52毫克(0.057毫莫耳）的叁_(二苯亞甲基_丙 酮)_二鈀(0)及38毫克(0.137毫莫耳）的三環己基膦溶於土58 毫升二噁烷。加入266毫克（1.047毫莫耳）的4,4,4ΐ4,5,5,5·5，-〇 八甲基2,2 -一-1，3,2-一氧雜删烧、2〇〇毫克(0.952毫莫耳）的 7->臭吼洛并[2,3_b]吡畊(如w〇 2006/009734，第59頁中所述) 及140亳克（1.428毫莫耳）乙酸鉀並將混合物於8〇<dC授拌至 隔伏。冷卻後，將反應混合物於旋轉蒸發器中減壓濃縮，將 殘餘物置於環己烧/乙酸乙酯（v/v = 1 : 1)中處理並於石夕膠上 過濾。將環己基/乙酸乙酯層丟棄並將矽膠以二氯曱烷/甲醇 沖洗(v/v= 10 :丨）。將濾液於旋轉蒸發器中減壓濃縮。得到 178毫克(38%之理論值）的初產物，根據GC_Ms純度為 ❹ 52% °將初產物另再反應無須進一步純化。
GC-MS (方法 8) : Rt = 7.29 min ; MS (EI+) : m/z = 257 [M]+. 實例20A 甲基-5-甲氧基_2·{[3·甲基小(2_甲基苯基)_4_(吡咯并[2,3_b] °比畊-7-基)]H_0比唑_5_基]胺基}苯曱酸酯 83 201022225
於氬氣壓下，將96毫克(0.223毫莫耳）的曱基_2_{[4-溴_3_甲 基-1-(2-甲基苯基)-1Η-吡唑-5-基]胺基}-5-甲氧基苯甲酸g旨 ® (描述於WO 2005/112923第18頁）及172毫克(0.348毫莫耳） 的實例19A化合物溶於3.8毫升二甲基甲醯胺並加入76〇微 升的2N碳酸鈉水溶液及15毫克(0.013毫莫耳）的肆（三苯基 膦)鈀(0)。將混合物於110°C攪拌20分鐘。冷卻後，加入二 並以乙酸乙醋萃取。將組合的有機層以硫酸納乾燥並於旋轉 蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以製備式H p L C純化(溶離劑： 乙腈/水，梯度10 : 9〇 4 90 : 10)。得到61毫克(57%之理論 值）的目標化合物。 〇 LC-MS (方法1):1^ = 2.22111111;]^即+):111仏=481|>1+11]+· H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.18 (s，3Η) 3 56 (s，3H)，3.81 (s，3H), 6.46 (d，1Η)，6.82 (dd，1H)，7.14 (d，1H)， 7.24-7.29 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.28 (d, 1H) 實例21A ， 曱基_2_{[4-(1Η-α弓丨唑-5-基)-3-曱基曱基笨基)_111_吡唑 84 201022225 -5-基]胺基}-5-甲氧基苯甲酸酯
於氬氣壓下，將130毫克(0.303毫莫耳）的甲基2_{[4·溴-3_ 曱基-1-(2-甲基苯基)-1Η-吡唑-5-基]胺基}_5_甲氧基苯甲酸 酯（描述於WO2005ni2923第18頁）及313毫克(f9〇9毫文莫 耳）第三丁基_5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼燒_2_基)^H_' 吲唑-1羧酸酯溶於3,2毫升二甲基甲醯胺並加入76〇微升的 2N碳酸鈉水溶液及21毫克(0.018毫莫耳）的肆(三苯基鱗)把 (〇)。將混合物於110°C攪拌至隔夜。冷卻後，加入水並以乙 酸乙S旨萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器 中減壓濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/ 水，梯度10 : 90-> 90 : 10)。得到20毫克（14%之理論值）的 目標化合物。 LC-MS ^ 4) ： Rt = 1.26 min ； MS (EI+) ： m/z = 468 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 85 201022225 8.78 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
實例22A 甲基-2-{[4·(料_6·基)-3-甲基]_(2_甲基苯基坐_5_ 基]胺基}-5-曱氧基-苯甲酸醋
於氬氣壓下’將13G毫克(0.303毫莫耳)的曱基_2_{[4备3_ 曱基-H2-甲基苯基ΗίΜ坐.5_基]胺基卜5_曱氧基笨甲酸 醋(摇述於wo 2005/112923第18幻及157毫克(〇 9〇9毫莫 耳）的啥·6_基喊溶於3.2毫升二甲基？醯胺並加入76〇、 微升的2Ν碳酸納水溶液及21毫克(〇 〇18毫莫耳）的肆(三苯 基膦)鈀(0)。將混合物於110cC攪拌1〇分鐘。冷卻後加入❹ 水，以乙酸乙自旨萃取。合的有機層㈣_乾燥並於旋 轉热發器中減壓激縮。將殘餘物以製備式HpLC純化(溶離 劑·乙腈/水，梯度10 : 90 90 : 10)。得到76毫克(52%之 理論值）的目標化合物。 ，C-MS (^^3):Rt=1.96min;MS(EI+):m/z = 479 [M+H]+· H_NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.16 (s，3H)，2.45 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 86 201022225 7.12 (d, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H) 7 39 (d 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.J1 (d, iH), 8.27 (d, 1H)，8.84 (dd，1H), 8.88 (s，ih). ’
實例23A 甲基_2-{[4-(1，3-苯并射-5-基)士甲基_K(2_甲基苯基)_m 吼唑-5-基]胺基}-5-曱氧基苯曱酸酯
於氬氣壓下，將340毫克(0.790毫莫耳）的甲基_2 {[4_溴_3_ 甲基-1-(2-甲基苯基)-lH-咐唑-5-基]胺基}_5_甲氧基苯甲酸 Q 醋(描述於WO 2005/112923第18頁）及620毫克& 374毫莫 耳）的5_(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氡雜硼烷_2_基)β1，3_苯并嘆 嗤、/谷於8.4宅升二曱基甲贐胺’並加入1,975毫升的2N碳酸 鈉水溶液及55毫克(〇·〇47毫莫耳）的肆（三笨基膦)鈀(〇) ^將 混合物於110oC攪拌15分鐘。冷卻後，加入水並以乙酸乙 酯萃取。將組合的有機層以硫酸納乾燥並於旋轉蒸發器中減 壓濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑*·乙腈/水， 梯度10 : 90 4 90 : 1〇)。得到60亳克(16%理論值）的目標化 合物。 87 201022225 LC-MS (方法 4): Rt = 1.39 min;MS (EI+) : m/z = 485 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.10-8.12 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
實例24A 曱基-5-甲氧基-2-{[3-曱基-1-(2-曱基苯基)-4-(萘-2-基)-lH_ 吡唑-5-基]胺基}苯甲酸酯
於氬氣壓下，將340毫克(0.790毫莫耳）的甲基_2-{[4·溴-3-❹ 曱基小(2-曱基苯基)-1Η·-比唑-5-基]胺基卜5-甲氧基苯曱酸 酯（描述於WO 2005/112923第18頁）及408毫克(2.374毫莫 耳）萘-2-基硼酸溶於8.4毫升二甲基甲醯胺，並加入1 975毫 升的2N碳酸鈉水溶液及55毫克(〇 〇47毫莫耳）的肆(三苯基 膦)鈀(0)。將混合物於U〇cC攪拌15分鐘。冷卻後加入水 ，以乙酸乙S旨萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉 蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以製備式Ηριχ純化(溶離劑： 88 201022225 乙腈/水，梯度10 :90-> 90: 10)。得到23毫克(6%之理論值) 的目標化合物。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.00 min; MS (EI+): m/z = 478 [M+H]+. 實例25A 4->臭_1-(2-曱基笨基比n坐-5_胺
Br
© h3c 於RT下’將溶於5毫升乙酸中之6.92克(43.3毫莫耳）溴緩 慢逐滴加到7.50克(43.3毫莫耳）的1-(2-曱基苯基)-1Η-吡唑 -5·胺（C. Alberti, C. Tironi，Farmaco 1967, 22, 58-75)之 30 毫 升乙酸溶液中。於RT攪拌30分鐘後，將35毫升水加到混 合物中，並將其以氫氧化鉀粉末鹼化同時於冰浴上冷卻。將 其各以50毫升乙酸乙醋萃取二次’將組合的有機層以硫酸 ❹ 鎂乾燥及然後蒸發濃縮。將殘餘物以矽膠快速層析用5 : 1 的環己基/乙酸乙酯作為溶離劑純化。由此得到9.00克的目 標化合物（82%之理論值）。 LC-MS (方法 4): Rt = 0.94 min; MS (EI+): m/z = 252 [M+H]+.
!H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.04 (s, 3H), 5.19 (s，2H)，7.24 (d，1H)，7.29 - 7.36 (m，1H)，7.36 - 7.43 (m，3H). 實例26A 4-(喹喏啉_6-基)-1-(2-甲基苯基)-1Η-°比唑-5-胺 89 201022225
於風氣壓下’將1.50克(7.14毫莫耳）啥嗜淋_6_基棚酸鹽酸 鹽、0.34克(0.30毫莫耳）的肆(三苯基鱗)纪(〇)及 10毫升的飽◎ 和石反酸納水洛液加到丨.5〇克（5 95毫莫耳）的4·溴-•曱基 苯基)-1Η-吡唑-5-胺（實例25A)之15毫升DMF溶液中。將混 合物於110〇C擾拌3小時，及然後加至15〇毫升水進行處 理。各以50毫升乙酸乙酯萃取二次，將組合的有機層以硫： 酸鎂乾燥並蒸發濃縮。純化係於矽膠上層析二次，第一次以-環己基/乙酸乙酯2 : 1，接著以純乙酸乙酯作為溶離劑，然 後以二乳甲烧/甲醇50 : 1 ’接著20 : 1作為溶離劑。將產物 溶離份蒸發濃縮後，得到729毫克的目標化合物與三苯基膦❹ 氧化物(78%根據LC-MS，相當32%之產率）。 LC-MS (方法 2) : Rt = 1.64 min; MS (EI+) : m/z = 302 [M+H]+. b NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 2·12 (s，3H)，5.48 (m，2H)，7.28 - 7.68 (m，4H)，7.99 (s，1H)，8.04 (d，1H), 8.14 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.89 (d, 1H).
實例27A 甲基-2-(1^4-(0¾°若淋-6-基)-1-(2-曱基苯基)·ΐΗ-η比e垒_5_基]胺 90 201022225 基}苯曱酸酯
於氬氣壓下’將0.〇9券⑺22暮社v、 吝古心m、/ (亳莫耳)的乙酸_)加到720 基苯基).吼唾4自;6=^嗔琳_·^ ^ 7耄克(2.87毫莫耳）的曱基-2-溴苯 曰一错一 (3.35毫莫耳)磷酸鉀及96毫克(0.32毫莫 耳)的2 (-—丁基膦基_聯苯之7毫升曱苯溶液，及然後將 反應混合物回流加熱至隔夜。先加人1()毫克(讀毫莫耳） 的乙酸纪(II)及然後另再加人1G毫克(_毫莫耳)的乙酸飽 (II)及25毫克(0.08毫莫耳）的2_(二第三丁基膦基)_聯苯後， 各於回流下再次攪拌至隔夜，然後處理。就此，將混合物於 矽藻土上過濾並將得到的溶離液以乙酸乙酯清洗後，蒸發濃 縮。以製備式HPLC方法7純化後，由此得到2〇〇毫克的目 標化合物(25%理論值）。 LC-MS (方法 1): Rt = 2.50 min; MS (EI+): m/z = 436 [M+H]+. lR NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 7.18 - 7.29 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.05 (d5 1H), 8.20 (dd, 1H), 201022225 8.25 (d, 1H)，8.53 (s，1H)，8.85 (d，1H)，8.86 (d，1H)，9.29 (s， 1H).
實例28A 4-(啥°若淋-6-基)-1-苯基-1Η-°比唾_5_胺
φ 於氬氣壓下，將848毫克(4.03毫莫耳）喹喏啉_6_基硼酸鹽酸 鹽、78毫克(0.067毫莫耳）的肆(三苯基膦)鈀(〇)及將4毫升 =飽和碳酸鈉水溶液加到8〇〇毫克(3 36毫莫耳）的4_溴_丨_ 苯基 jH_吡唑-5-胺（US 5201938 ; Arch. Pharm. 1966, 299, 147) 之8毫升DMF溶液中。將混合物於11〇〇c攪拌4小時，然 後加到100毫升水中進行處理。各以毫升乙酸乙酯萃取❹ 二欠’將組合的有機層置於㈣土上過濾並蒸發濃縮。純化 上^展己基/乙酸乙醋層析’第一次2:1比率，然 U始」接著以純乙酸乙醋作為溶離劑。將產物溶離份蒸發 由此得到349毫克的目標化合物與三苯基膦氧化物 （根據LC-MS為81%，相當29%之產率）。 0.89 min ； MS (EI+) ： m/z = 288 LC-MS (方法4):艮 [M+H]+. 92 201022225 !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 5.71 (s, 2H), 7.43 (t 1H), 7.52 - 7.66 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.90 (d, 1H).
實例29A 曱基-2-{[4-(啥°若淋-6-基)-1-苯基-1H-b比坐_5_基]胺基}苯甲 酸酉旨
於氬氣壓下，將24毫克(0.11毫莫耳）的乙酸鈀(II)加到340 n毫克（1.18毫莫耳)實例28A之4_(喧°若啉-6-基)-1-苯基_1H_
Q ΓΓ5-胺毫克(1.18毫莫耳)的甲基溪苯甲_、352 一 （1.66毫莫耳)碟酸鉀及48毫克(0.16毫莫耳）的2-(二第 膦基)·聯苯之4毫升f苯溶液中，及紐將反應混合 韋券口 Γ回Ί至隔夜。冷卻後，以乙酸乙醋萃取。另再加入10 P 一（1〇4毫莫耳）的乙酸_)後，將其在回流下再攪拌至隔 酸^ t-及然後處理。就此’將混合物加人水中及然後以乙 物/萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮後，將殘餘 =石夕膠快速層析純化，先以5:1之比例，然後2:ι，接 純乙酸乙酉旨作為溶離劑。由此得到刚^克的目標化合 93 201022225 物(25%之理論值）。 LC-MS (方法 3):Rt = 2.11 min;MS (EI+):m/z = 422 [M+H]+. ]H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 3.91 (s, 3H), 6.28 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.47 (s, 1H).
實例30A 6-漠-7-氟啥°若琳
將3.300克(16.095毫莫耳）的4-溴-5-氟苯-1,2-二胺(描述於 WO 2008/021851第75-76頁）溶於160毫升乙醇並加入1.933 克（16.095毫莫耳)反式_2,3-二經基-1，4-二噪烷。將其於室溫 下攪拌2小時並將反應混合物於旋轉蒸發器中蒸發濃縮至 3/4。將生成的沉澱過濾並於高真空下乾燥。得到2.950克 (81%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1 .〇〇 min ; MS (EI+): m/z = 227 [M+H]+. ]H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 8.11 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.98-9.03 (m, 2H).
實例31A 6-氟-7-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼烧-2-基)喹喏琳 94 201022225
H3C 乂〇飞 - h3cA^o
HgC^l
3 r-KU 於氬氣壓下，將714亳克(0.780毫莫耳）的叁_(二苯亞甲基_ 丙酮)-二鈀(0)及525毫克（1.871毫莫耳）的三環己基膦溶於 80 毫升二噁烷。3630 毫克(14.293 毫莫耳）的 4,4,4,4,5,5,5,5,- ❹ 八甲基-2,2'-二-1，3,2-二氧雜硼烷、2950毫克（12.993毫莫耳)
的實例30A化合物並加入1913毫克（19.490毫莫耳）乙酸鉀 並將混合物於80°C攪拌至隔夜。冷卻後，將二噁烷加到反 應混合物中並於矽藻土上過濾。將濾於旋轉蒸發器中減壓濃 縮並於高真空下乾燥。得到6530毫克的初產物(根據 GC-MS，純度約30%) ’將其進一步反應，無另再純化。 GC-MS (方法 6) : Rt = 6.57 min ; MS (EI+) : m/z = 274 [M]+. 實例32A Q 甲基_2气[4-(7·氟喹喏啉-6-基)-3-甲基-1-(2-甲基苯基比 唑-5-基]胺基卜5-甲氧基苯甲酸酯
95 201022225 於氬氣壓下，將350毫克(0.813毫莫耳)的曱基-2-{[4-溴-3· 曱基-1-(2-甲基苯基坐-5_基]胺基}-5-甲氧基苯曱酸 酯（描述於WO 2005/112923第18頁）及3000毫克（約3.283 毫莫耳）的實例31Α化合物溶於9.000毫升二甲基曱醯胺並 加入2.033毫升的2Ν碳酸鈉水溶液及56毫克(0.049毫莫耳） 的肆(三苯基膦)鈀(〇)。將混合物於11〇。〇攪拌3小時。冷卻 後’加入水並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾 燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純 化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 4 90 : 10)。得到164毫克® (純度40%，16%之理論值）的目標化合物。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.35 min; MS (ΕΙ+): m/z = 498 [Μ+Η]+. 實例33A 4-溴-5-氣-2-硝基苯胺
將6.00克(34.768毫莫耳）的5-氣-2-硝基苯胺及6.06克 (34.073毫莫耳）的N-溴琥珀醯亞胺溶於240毫升乙酸。將混 合物於回流下沸騰45分鐘。冷卻後，將反應混合物加到15 公升水中。將生成的沉澱過濾並於高真空下乾燥。將殘餘物 以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。得到6.75克(75%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4) : Rt = 1.19 min ; MS (Elmin) : m/z = 249 [M-H]+. H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 7.29 (s’ 1H)，7.62 96 201022225 (sbr, 2H), 8.24 (s, 1H).
實例34A 4-溴-5-氯苯-1，2-二胺
Br-C^NH2 將5.00克（19.883毫莫耳）的實例33A化合物溶於12〇毫升乙 醇中並加入17.95克(79.531毫莫耳）的氯化錫(π)二水合物。 ❹ 將混合物於7〇°C攪拌至隔夜。冷卻後，加入水並以飽和的 碳酸氫鈉使其成鹼性及以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機 層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物於高 真空下乾燥。得到4.25克(純度77%，74%之理論值）的目標 化合物。 LC-MS (方法 3):Rt= i_36min;MS (EI+):m/z = 221 [Μ+Η]+· H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 4.85 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.75 (s, 1H).
❹ 實例35A 6-漠-7-氯啥》若啭
將4.25克（約14.775耄莫耳）的實例34A化合物溶於2〇〇毫 升乙醇亚加入2.30克（19.188毫莫耳）的K2,3-二羥基-1，4- 二噁烷。將其於室溫下攪拌至隔夜並將混合物放置至周末。 將結晶出的產物過遽並於高真空下乾燥。得到3·33克(94% 97 201022225 理論值）的目標化合物。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.77 min; MS (EI+): m/z = 243 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-De) ： δ [ppm] = 8.43 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 9.03 (d, 1H). 實例36A
6-氣-7-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烧_2-基)喹喏琳 於氬氣壓下’將741毫克(0.809毫莫耳）的叁二苯亞曱基_ 丙酮）-二把(0)及545毫克（1.943毫莫耳）的三環己基膦溶於 80毫升二》惡烧。加入3769毫克（14.840毫莫耳）的 4,4,4’4’5,5,5’5’-八甲基-2,2’-二-1，3,2-二氧雜硼烷、3285 毫克 (13.491毫莫耳）的實例35Α化合物及1986毫克(20.236毫莫 耳）乙酸鉀並將混合物於80°C攪拌至隔夜。冷卻後，將二噁 烷加到反應混合物中並於矽藻土上過濾。將濾液於旋轉蒸發❹ 器中減壓濃縮並於高真空下乾燥。得到7300毫克的初產物 (根據GC-MS純度約18%)，將其進一步反應，無需另再純 化。
GC-MS (方法 6) : Rt = 7.22 min ; MS (EI+) : m/z = 290 [M]+. 實例37A 甲基-2-{[4-(7-氯喹喏啉-6-基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1ίΚ 唑-5-基]胺基}-5-甲氧基苯甲酸酯 98 201022225
❹ 於氬氣壓下，將350毫克(0.813毫莫耳）的曱基-2-{[4-溴-3-曱基-1-(2-甲基苯基)-1Η-吼唑-5-基]胺基卜5-甲氧基苯甲酸 酯（描述於WO 2005/112923第18頁）及4000毫克（約2.478 毫莫耳）的實例36A化合物溶於11.000毫升二曱基甲醯胺及 2·〇33毫升的2N碳酸鈉水溶液並加入56毫克(0.049毫莫耳) 的肆(三苯基膦)鈀(〇)。將混合物於11〇〇C攪拌3小時。冷卻 後，加入水並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾 燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純 ❹ 化(溶離劑：乙腈/水，梯度10: 90->90: 10)。得到36毫克(純 度81%，7%理論值）的目標化合物。
LC-MS (方法 1) : Rt = 2.66 min; MS (EI+): m/z = 514 [M+H]+. 實例38A 4-溴-5-甲基-2-硝基苯胺
99 201022225 合物於回流下沸騰90分鐘。冷卻後，將反應混合物加入1 $ 公升水。將生成的沉澱過濾並於高真空下乾燥。得到6.65· 克(84%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 1): Rt = 2.23 min; MS (EI+): m/z = 231 [M+H]+ H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.27 (s, 3H), 6 98 (s, 1H), 7.48 (sbr, 2H), 8.09 (s, 1H).
實例39A 4·溴-5-曱基苯-1,2-二胺
將4.00克（17.312毫莫耳）的實例38A化合物溶於100毫升乙 醇並加入15.63克(69.248毫莫耳）的氯化錫(II)二水合物。將 /tt*合物於70oC擾摔至隔夜。冷卻後，加入水，以飽和的碳 酸氫納水溶液使其成弱鹼並以乙酸乙酯萃取三次。將組合的 有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物 於高真空下乾燥。得到3 23克(89%之理論值）的目標化合物。❹ LC-MS (方法1):1^=1〇7 111111;]^8阳+):111/2 = 2011>1+11]+· ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.08 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.66 (s, 1H).
實例40A 6-溴-7·甲基喧喏琳
100 201022225 將1.00克(4.973毫莫耳）的實例39A化合物溶於5〇毫升乙醇 並加入0.59克(4.973耄莫耳)反式-2,3·二經基_ι，4_二喔烧。 將其於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物於旋轉蒸發器中減壓 濃縮’置於乙酸乙S旨中處理並於發膠上純化。得到994毫克 (84%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.65 min; MS (ΕΙ+) : m/z = 224 [Μ+Η]+ H-NMR (400 MHz, DMSO-Dg) · δ [ppm] = 2.60 (s, 3H) 8 11 (s，1H), 8.39 (s，1H)，8.92 (d, 1H)，8.96 (d，1H).
實例41A 6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷_2·基)啥嗜琳
於氬氣壓下，將243毫克(0.265毫莫耳）的卷·(二苯亞甲美_ 鬱 丙酮)_二鈀(0)及179毫克(0.637毫莫耳）的三環己基膦溶於 30毫升二噁烧。加入1236毫克(4.865毫莫耳）的 4,4,4 4 5,5,5 5 -八甲基-2,2-一_1，3,2·二氧雜蝴燒、987 毫克 (4.423毫莫耳）的實例40A化合物及$51毫克(6 635毫莫耳） 碳酸鉀’並將混合物於80°C攪拌至隔夜。冷卻後，將 烧加到反應混合物中並於矽藻土上過濾。將濾液於旋轉蒸發 器中減壓濃縮並於高真空下乾燥。得到2321毫克的初產'物X (根據LC-MS純度42%，82%之理論值），將其進一步反庶， 無需另再純化。 101 201022225
GC-MS (方法 6) : Rt = 7.01 min ; MS (EI+) : m/z = 270 [Μ]+· 實例42A 曱基-5-甲氧基-2-{[3-曱基-4-(7-甲基啥11 若琳基)-1-(2-甲基 苯基)-1Η-η比唑-5-基]胺基}苯曱酸酯
於氬氣壓下，將350毫克(0.813毫莫耳）的曱基-2-{[4-溴-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1Η-α比唑-5-基]胺基卜5-甲氧基苯曱酸 酯（描述於WO 2005/112923第18頁）及2321毫克（約3.608 毫莫耳）的實例41Α化合物溶於20.000毫升二甲基曱醯胺並 加入2.033毫升的2Ν碳酸鈉水溶液及56毫克(0.049毫莫耳) 的肆(三苯基膦)鈀(0)。將混合物於ll〇°C攪拌3小時。冷卻 後，加入水並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾 燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純 化(溶離劑：乙腈/水，梯度10:90 — 90: 10)。得到36毫克（純 度88%，31%之理論值）的目標化合物。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.18 min; MS (EI+): m/z = 494 [M+H]+. 實例43A 4-溴-3-氣-2-硝基苯胺 102 201022225
將5.00克(28.973毫莫耳）的3-氯-2-碕基苯胺及5.05克 (28.394毫莫耳）的N-溴琥珀醯亞胺溶於250毫升乙酸。將尾 合物於回流下沸騰45分鐘。冷卻後，將反應混合物加入 公升水。將生成的沉澱過濾並於高真空下乾燥。得到 克(72%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 9) : Rt = 2.16 min ; MS (Elmin) : m/z = 251 ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 6.40 (sbr, 2H) 6.83 (d, 1H), 7.56 (d, 1H). ’
實例44A 4-溴-3-氯苯-1，2-二胺
將5.25克(20.877毫莫耳)實例43A化合物溶於120毫升乙醇 中並加入18.84克(83.508毫莫耳）的氯化錫(11)二水合物。將 此合物於70°C擾拌至隔夜。冷卻後，加入水並以飽和的石户 酸氫鈉水溶液使其成鹼性及以乙酸乙酯萃取三次。將組合二 有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物 於尚真空下乾燥。得到4.40克(純度74%，70%之理論值）的 目標化合物。 103 201022225 LC~MS (方法 3): Rt = 1.42 min; MS (EI+) : m/z = 221 [M+H]+.
實例45A 6-溴-5-氣喧喏淋
將4.4〇克（約14.700毫莫耳)實例44A化合物溶於200毫升 乙醇，並加入2.39克（19.865毫莫耳)反式_2,3-二羥基-1，4-二 °惡烧。將其於室溫授拌至隔夜。將反應混合物於蒸發濃縮至 2/3，將結晶出之產物過濾，以少許的乙醇清洗並於高真空 下乾燥。得到3.33克(89%之理論值)的目標化合物。 LC-MS (方法 4) ·· Rt = 1.04 min; MS (EI+) : m/z = 243 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 8.04 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 9.10 (d, 1H).
實例46A 5-風i-6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-· —氧雜爛烧-2·基）喧若淋
於氬氣壓下，將722毫克(0.789毫莫耳）的叁·(二苯亞甲基_ 丙酮)-二鈀(0)及531毫克（1.892毫莫耳）的三環己基膦溶於 80毫升二°惡烧。加入3671毫克（14.456毫莫耳）的 4,4,4’4’5,5,5'5，-八甲基-2,2'-二-1，3,2-二氧雜硼烷、32〇〇 亳克 201022225 (13.142毫莫耳）的實例45Α化合物及1935毫克（19.713毫莫 耳）乙酸鉀並將混合物於80°C攪拌至隔夜。冷卻後，將二噁 烷加到反應混合物中並於矽藻土上過濾。將濾於旋轉蒸發器 中減壓濃縮並於高真空下乾燥。得到7520毫克的初產物(根 據GC-MS純度57%)，將其進一步反應，無需另再純化。 GC-MS (方法 6) : Rt = 7.54 min ; MS (EI+) : m/z = 290 [Μ]+· 實例47Α Ο 甲基-2-{[4-(5-氯喹喏啉-6-基)-3-甲基小(2-曱基苯基)-1Η-吼 唑-5-基]胺基}-5-曱氧基苯甲酸酯
於氬氣壓下，將350毫克(0.813毫莫耳）的甲基-2-{[4-溴-3-甲基-1-(2-曱基苯基)_ιη-吡唑-5-基]胺基}-5-曱氧基苯甲酸 酉旨（描述於WO 2005m2923第18頁）及3000毫克（約5.885 亳莫耳）的實例46A化合物溶於10.000毫升二曱基曱醯胺並 加入2.033毫升的2N碳酸鈉水溶液及56毫克(0.049毫莫耳) 的肆(三苯基膦)鈀(0)。將混合物於110°C攪拌3小時。冷卻 後’加入水並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾 燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純 105 201022225 化(溶離劑··乙腈/水，梯度10 : 90-> 90 : 10)。得到172毫克 (儲噸50%，21%之理論值）的目標化合物。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.19 min; MS (EI+) : m/z = 514 [M+H]+. 實例48A N-(5-溴吡啶-2-基)-Ν'-羥基亞胺基曱醢胺
將10.00克(57.797毫莫耳）的2-胺基-5-漠吡啶懸浮於20毫❹ 升異丙醇並於室溫逐滴加入10.05毫升(75.137毫莫耳)之二 甲基甲醯胺-二曱基乙縮醛。將混合物於回流下沸騰3小時。 冷卻至50〇C，加入5.221克(75.137毫莫耳）的羥基胺鹽酸鹽 並將其於50°C攪拌至隔夜。冷卻後，將反應混合物於旋轉 蒸發器中濃縮。將初產物以製備式HpLC純化(溶離劑：乙 腈/水，梯度10 : 90 90 : 1〇)。得到1〇 2〇克(82%理論值）的 目標化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 〇.78 min; (m+) : m/z = 2 驗 實例49A j · 6-溴[1，2,4]三唾并[i，5_a]e比啶 將 6.00
將6.00克(27.772毫莫耳)的實例48a化合物懸浮於 :並於冰財冷卻。於5_1()分鐘㈣滴加入6 42支 毫耳）的三氟乙酸酐，侫撂 SA化合物懸洋於6〇亳升 内逐滴加入6.42克(3〇.549 監度不超過20°C。移除^水
使得内部溫度不超過20°C 106 201022225 浴並將其於室溫下攪拌3 5小時。加入15〇毫升的5%碳酸 氫鈉水溶液後，以第三丁基鉀基醚萃取三次。將組合的有機 層以5%碳酸氫鈉水溶液清洗，並於旋轉蒸發器中濃縮。得 到4.60克(84%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 l):Rt=ii5 min; MS (EI+) : m/z = 198 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 7.82 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.41 (m, 1H).
實例50A 曱基-5-甲氧基-2-{[3-曱基曱基苯基)-4-([l，2,4]***并 [l，5_a]D比咬-6-基)-1Η-η比唾_5_基]胺基}苯曱酸酯
於氬氣壓下’將277毫克(0.303毫莫耳）的叁_(二苯亞甲基_ 丙酮)-二把(0)及224毫克(0.727毫莫耳）的三環己基膦溶於 30毫升二噁烷。加入1410毫克(5.555毫莫耳）的 4,4,4 4 5,5,5 5 -八甲基-2,2’_二-1，3,2-二氧雜刪烧、1〇〇〇 毫克 (5.050毫莫耳)的實例49A化合物及743毫克(7.575毫莫耳) 乙酸鉀’並將混合物於80。(：攪拌至隔夜。冷卻後，將二噪 烷加到反應混合物中並於矽藻土上過濾。將濾液於旋轉蒸發 107 201022225 器中減壓濃縮並於高真空下乾燥。得到2520毫克的 6·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧雜硼烷-2-基)[1，2,4]***并 [l，5-a]°比咬為初產物，將其進一步反應，無需另再純化。 於氬氣壓下’將350毫克(0.813毫莫耳)的甲基-2-{[4_溴_3_ 曱基-1-(2-曱基苯基)-1Η-η比唑-5-基]胺基卜5-甲氧基笨甲酸 酯(描述於W0 2005M12923第18頁）及2279毫克的 6_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烷-2-基）[1,2,4]***并 [l，5-a]吡啶(初產物）溶於13.000毫升二曱基曱醯胺並加入 2.033毫井的2N碳酸鈉水溶液及56毫克(0.049毫莫耳）的肆© (三苯基膦)鈀(〇)。將混合物於110°C攪拌2小時。冷卻後， 加入水並以乙酸乙醋萃取。將組合的有機層以硫酸納乾燥並 於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶 離劑：乙腈/水 + 0.5% TFA，梯 1〇 : 90 -> 90 : 10)。得到 198 毫克（52%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.20 min; MS (EI+): m/z = 469 [M+H]+. H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.40 (s，3H)，3.57 (s，3H), 3.79 (s，3H)，6.43 (d，1H), 6.85 (dd，1H),❹ 7.13 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.75 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.03 (sbr, 1H).
實例51A 1-(2-曱氧基苯基)-3-曱基-1H-0比唾-5-胺 108 201022225
將2.000克（11.453毫莫耳）的2-曱氧基苯基肼鹽酸鹽置入 10毫升的1N鹽酸中並加入0.997克（12.140毫莫耳）的3-胺 基巴丑猜。將合物於100。C授掉18小時。冷卻後，以1 n 的鼠乳化納調整混合物的pH值至pH > 12。將其以二氣甲烧 萃取三次。將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫 酸納乾燥並於旋轉蒸發器中減歷濃縮。將產物並於高真空下 乾燥。得到2.430克(根據LC-MS之純度91%，95%之理論值) 的目標化合物。 LC_MS (方法 3) : Rt = 0.31 min; MS (EI+): m/z = 204 [M+H]+.
實例52A 甲基-5·曱氧基-2-{[l-(2-曱氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基] ❿ 胺基}苯甲酸酯
於氬氣壓下，將2.300克（約10.298毫莫耳）的實例51A化合 物溶於20毫升甲苯並加入2.103克(8.585亳莫耳）的曱基_2_ 109 201022225 /臭_5_曱氧基苯甲酸醋、2.551克(12.014毫莫耳)磷酸斜、0.346 士(/·159毫莫耳)的(2-聯苯)二第三丁基膦及0.173克(0.772 宅莫耳）的乙酸把(II)。將混合物於回流下彿騰至隔夜。冷卻 後，以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以水清洗，以硫酸鈉 乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以製備式HPLC 純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 -> 90 : 1〇)。得到135毫 克(4%之理論值）。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.28 min; MS (EI+): m/z = 368 [Μ+Η]+· H-NMR (400 ΜΗζ，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.20 (s，3Η)，3.70 ⑮ (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 7.04 (dt, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 9.14 (sbr, 1H).
實例53A 甲基-2-{[4-溴-1-(2-曱氧基苯基)-3甲基比〇垒_5_基]胺 基卜5-甲氧基苯曱酸酯
將132毫克(0.359毫莫耳)的實例52A化合物溶於2毫升二 氯甲烷並於〇_5〇C加人51毫克(0.180毫莫耳）的 二甲基乙内醯脲。攪拌20分鐘後，使其升溫至室溫。加入 二氯曱烷並將有機層以10%硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化 110 201022225 鈉水溶液及水清洗二次。將有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸 發器中減壓濃縮。得到148毫克(92%之理論值）的目標化合 LC-NIS (方法 4). Rt - 1.41 min，MS (EI+): m/z = 446 [M+H]+ ^-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.23 (s，3H)，3.67 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.02 (dt, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 8.88 (sbr, 1H).
實例54A 甲基-2-{[4-(喧嗔啉基)小(2-甲氧基苯基)各曱基_1H_n比唾 -5-基]胺基}-5-曱氧基苯曱酸酯
於氬氣壓下，將145毫克(0.325毫莫耳）的實例53A化合物 溶於3.5毫升二曱基甲酿胺並加入205毫克(0.976毫莫耳） 喹喏啉_6-基硼酸鹽酸鹽和0.8毫升的2N碳酸鈉水溶液。加 入23毫克(〇.019毫莫耳）的肆(三笨基膦)鈀(〇)並將混合物於 110〇C攪拌I5分鐘。冷卻後，以乙酸乙酯萃取。將組合的 有機層以水清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃 111 201022225 縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度 10:90 — 90: 10)。得到94毫克(58%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4). Rt — 1.26 min，MS (EI+) : m/z = 496 [ΙνΐΉΗ[]+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H) 9.10 (sbr, 1H). ’ 實例55A ® 1-(2-乙氧基苯基)-3-曱基-出-吼嗤-5-胺
將2.000克（10.601毫莫耳）的2-乙氧基苯基肼鹽酸鹽放入1〇 毫升的1N鹽酸中並加入0.923克（11.237毫莫耳）的3_胺基巴❹ 豆腈。將混合物於100°C攪拌18 h。以1N氫氧化鈉溶^調 整混合物的pH值至pH > 12。以二氯曱烷萃取三次。將組合 的有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉 蒸發器中減壓濃縮。將產物於高真空下乾燥。得到21〇〇克 (根據LC-MS純度91%, 83%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 0.57 min; MS (EI+) ·· m/z = 218 [M+H]+ 112 201022225
實例56A 甲基-5-曱氧基_2-{[l-(2-乙氡基苯基)-3-曱基-1Η-Π比唑-5-基] 胺基}笨曱酸酿
於氬氣壓下，將2.000克（約8.377毫莫耳）的實例55Α化合 物溶於16亳升甲苯並加入1.711克(6.980毫莫耳）的曱基_2-/臭-5-曱氧基苯曱酸酯、2 〇75克(9.773毫莫耳)鱗酸卸、〇 281 克(0.942毫莫耳）的(2_聯苯)二第三丁基膦及〇 141克(〇 628 毫莫耳）的乙酸鈀(II)。將混合物於回流下沸騰至隔夜。冷卻 ，，以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以水清洗，以硫酸鈉 乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以製備式HpLC ❹ 純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 ·· 1〇)。得到L323 亳克(41%之理論值）。 (方法 4): Rt = 1.34 min ; Ms (EI+) : m/z = [M+H]+ 職撤（400 脈，DMS⑽6) : δ ―卜 i 2〇 (t，3H)，2 21 (s，3H)，3.70 (s，3H)，3.79 (s，3H)，4.10 (q，2H)，6 〇9 (s，1H)， 7.03 (dt, 1H), 7.11 (dd,lH), 7.17-7.21 (mj2H), 7.30 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 9.13 (sbr, 1H). 實例57A 5 甲基_2-{[4备H2-乙氧基苯基)_3_甲基_1H-吼嗤_5_基]胺 113 201022225 基}-5_曱氧基笨羧酸酯
將m亳克(3 356毫莫耳)的實例说化合物溶於18毫升 -並於_加人478毫克(1歲毫莫耳)二升 ^吴，一甲基乙内醯脲。攪拌2〇分鐘後，使其升溫至室 溫。加入二氣曱烷並將有機層以1〇%硫代硫酸鈉水溶液和餐 和氯化鈉水溶液及水清洗二次。將有機層以硫酸鈉乾燥並於
旋轉蒸發器中減壓濃縮。得到1423毫克(92%之理論值）的目 標化合物。 LC-MS /'έ- 4) ： Rt = 1.48 min ； MS (EI+) ： m/z = 460 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 1.3〇 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.00 (dt, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35
(dd, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 8.87 (sbr, 1H). 實例58A 甲基-2-{[4-(喹喏啉-6-基)-1-(2-乙氧基苯基)-3-甲基-1H-吼唑 -5-基]胺基}-5-甲氧基苯甲酸酯 114 201022225
❹於氮氣壓下，將350毫克(O’毫莫耳）的實例57A化^^ 溶於8毫升二甲基甲醯胺並加入481毫克(2 285毫莫耳)喹喏 啉-6-基硼酸鹽酸鹽及1.9毫升的2N碳酸鈉水溶液。加入幻 毫克(0.046毫莫耳）的肆(三苯基膦)鈀(〇)並將混合物於11〇。口 加熱45分鐘。冷卻後，以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層 以水清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘 餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 — 90 : 1〇)。得到215毫克(55%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4). Rt = 1.32 min; MS (EI+): m/z = 510 [M+H]+ ❹ ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 1.37 (t，3H)，2.47 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.02 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (d, iH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H) 9.13 (sbr, 1H).
實例59A 甲基-2-溴-5 -羥基苯羧酸酯 115 201022225
將5.00克(2〇.4毫莫耳)的甲基ns曱氧基苯緩酸醋溶於 95毫升二氯曱烧並冷卻至曹c。然後逐滴緩慢地加入6ι 〇 毫升(61.0毫莫耳)三漠化爛之1N二氯甲院溶液。然後加熱 至室溫並擾拌至隔夜。接著將其以甲醇小心地進行溶劑分 解’並以冰冷卻。將反應溶液概轉紐^巾濃縮置於水Q 中處理及然後以二氯甲烧萃取(2χ)。將組合的有機層以硫酸 鎂乾燥，並於減壓下以蒸餾移除溶劑。以MPLC純化初產物 (Puriflash Analogix : 40M :異己烷/ 乙酸乙酯=4/1)。得到 3 ] 9 克(68%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4) : Rt = 0.93 min ; MS (ΕΙ+) : m/z = 231 [Μ]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 3.83 (s, 3H), 6.88 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 10.09 (s, 1H). 實例60A ❹ 曱基-2-溴-5-(二氟曱氧基)苯羧酸酯
Br Ο
Ο丫 F F 將1.00克(4.33毫莫耳）的實例59A化合物溶於60毫升二曱 基甲醯胺。然後加入1.65克（10.8毫莫耳)二氟氯乙酸鈉及164 116 201022225 毫克(4·11毫莫耳）氫氧化鈉。將其於100<=c攪拌至隔夜並再 次於120°C授拌24小時。將反應混合物於旋轉蒸發器中濃 縮，並將殘餘物置於水中處理。然後以乙酸乙酯萃取(3χ)。 然後將組合的有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器中減壓 濃縮並於減壓下以蒸顧移除溶劑。以MPLC純化初產物 (PuriflastiAnalogix : 40Μ :異己烷/乙酸乙酯=95/5)。得到 105毫克(9%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4) ·· Rt = 1.21 min ; MS (EI+) ·· m/z = 281 [M]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 3.87 (s, 3H), 7.31 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.81 (d, 1H).
實例61A 曱基-2-{[4-(喹喏啉-6-基)-3-甲基甲基苯基)-1幵-。比唑 -5-基]胺基}-5-(二氟甲氧基)苯竣酸酯
F ❿ 將227毫克(0.534毫莫耳)的實例1A化合物溶於5毫升甲 苯。然後將其以氬氣沖洗，並加入4.〇毫克(0.018毫莫耳) 117 201022225 的乙酸鈀(II)及19.2毫克(0.036毫莫耳）的雙(2-二苯基膦基苯 基)醚。於室溫攪拌5分鐘。形成棕色溶液。然後加入100 毫克(0.356毫莫耳）的實例60A化合物及163毫克(0.498毫 莫耳)碳酸铯並將混合物於95°C反應至隔夜。將反應混合物 置於矽藻土上過濾。再次以乙酸乙酯清洗。於減壓下以蒸餾 移除溶劑。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水， 梯度10: 90->90: 10)。得到70毫克(38%理論值）的目標化 合物。 LC-MS (方法 10) : Rt = 1.21 min ; MS (EI+) : m/z = 516 [M]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.51 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7-25 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7-99 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.90 (d, !Η), 9.16 (s, 1H).
實例62A 2,3-二敦_6-硝基苯胺 %+-〇— ❹
丄才人各2.00克（ιι·3毫莫耳）的12,3_三氟_4_確基苯及4 2 氅升(29.6毫莫耳）的7Ν曱醇氨溶液，連續地於在單模 微波中反應9G分鐘。將生成的溶液組合並於旋轉 、 移除揮發組份。將殘餘物置於乙酸乙S旨巾處理，以水清^先並 118 201022225 以硫酸納乾燥。於減壓下以蒸顧移除溶劑並將殘餘物以甲醇 /水結晶（1 : 1)。得到14.4克的目標化合物(73〇/0之理論值， 以所用的1，2,3-三氟-4-石肖基苯之總量為基準）。 GC-MS (方法 6) ·· Rt = 4.09 min ; MS (EI+) : m/z = 174 [M]+. H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 6.72 (m, 1H), 7.54 (sbr, 2H)，7.93 (m，1H).
實例63A 3-胺基-2-氣-4-確基紛
OH 將5.00克(28.7毫莫耳）的實例62A溶於50毫升二噪烧並加 入6.44克（114.9毫莫耳）鼠乳化卸之20宅升水溶液，然後於 回流溫度下擾拌至隔夜。將反應混合物加到8〇毫升的1M 檸檬酸水溶液中。將生成的溶液以乙酸乙酯(2χι〇〇毫升）萃 取。將組合的有機層以水清洗並以硫酸鎂乾燥。移除溶劑並 將殘餘物以MPLC純化（Puriflash Analogix : 40M :異己烧/ 乙酸乙酯=3Λ)。得到2.60克(49%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10) : Rt = 〇·62 min ; MS (Elneg) : m/z = 172 [M-H]·. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 6.30 (dd, 1H), 7.19 (sbr, 2H), 7.75 (dd, 1H), 11.09 (s, 1H). 119 201022225
實例64A 2-氣-3-甲乳基-6-硝基苯胺
將1.70克(9.88毫莫耳）的實例63A至於20毫升四氫呋喃中 處理並加入0.40毫升(9.88毫莫耳）甲醇。加入2.85克（10.9 ❹ 毫莫耳）三苯基膦後，於冰浴上冷卻並以5分鐘的間隔逐滴 加入2.10毫升（10.9毫莫耳）氮雜二羧酸二異丙基酯。將反應 混合物於室溫攪拌2.5小時。將混合物蒸發濃縮並以管柱層 分析純化(矽膠：環己基/乙酸乙酯=3/1)。得到3.50克(95% 理論值）50%純度(LC-MS)的目標化合物。發現雜質為二異丙 基肼-1，2-二羧酸酯。使用由此得到之物質，無需另再純化。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 3.92 (s, 3H), 6.61 (dd, 1H), 7.14 (sbr, 2H), 7.90 (dd, 1H). ❹
實例65A 4->臭-2-氯i_3-甲乳基-6-硝基苯胺 〇·ν'0
將1.80克（約4.83毫莫耳）的實例64Α置於25毫升乙酸中處 120 201022225 理並加入946冑克(5.32冑莫耳)的N_漠心㈣亞胺。將其於 回流溫度下授拌4小時。然後加到丨⑼毫升水並以過濾將所 沉殿的HI體分開。以水清洗m體及然後於高真空下乾燥。得 到1.08克(84%之理論值）的目標化合物。 ^H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 4>〇4 (d? 3Η), 7.49 (sbr, 2Η), 8.05 (d, 1Η).
實例66A 5-漠-3-氟-4-曱氧基苯-i，2-二胺
將1.08克(4.15毫莫耳）的實例65a置於5〇毫升乙醇及1〇 毫升水中處理並加熱至80。〇然後加入2.89克（16.6毫莫耳) 的二硫亞磺酸鈉之15毫升水溶液。於8〇cc反應6〇分鐘後， 另再加入1.08克(6.22毫莫耳)二硫亞磺酸鈉並於相同的溫度 將反應持續45分鐘。盡可能的蒸發濃縮混合物並將生成的 沉澱過濾。將其以水清洗並於高真空下乾燥。得到600毫克 (62%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10) : Rt = 0.72 min ; MS (EI+) : m/z = 235 [M]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 3.67 (s, 3H), 4.64 (sbr, 2H), 4.80 (sbr, 2H), 6.50 (d, 1H).
實例67A 7-漠-5-氟-6-曱氧基啥嗜琳 121 201022225
將600毫克(2.55毫莫耳）的實例66A溶於25毫升乙醇，加 入307毫克(2.55毫莫耳）的ι，4-二噁烷-2,3-二醇並將其於室 溫攪拌至隔夜。將混合物蒸發濃縮並將殘餘物置於5〇毫升 一亂曱烧中處理。將有機層以水及飽和氯化納水溶液清洗。⑮ 然後以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器中移除溶劑。最後將殘餘 物於高真空下乾燥。得到377毫克(57%之理論值)的目標化 合物。 LC-MS 10)： Rt = 0.90 min； MS (EI+)：m/z = 258 [M+H]+. ]H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 4.12 (s, 3H), 8.32 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.01 (d, 1H).
實例68A 曱基-2·{[3-曱基-1-(2-曱基苯基比唑-5-基]胺基}苯羧酸〇 酯
於氬氣壓下，將6.53克(34.9毫莫耳）的3-曱基-1-(2-曱基苯 基)-1Η_吡唑-5-胺(描述於WO 2004/050650第30頁）溶於1〇〇 122 201022225 毫升無水甲苯中。通入氬氣，並加入261毫克（1 i6毫莫 的乙酸把⑼及L25克(2.33毫莫耳)的雙(2_聯苯麟基苯基)驗 (DPEphos)。然後將其於室溫攪拌5分鐘。然後加入5二克 (23.3毫莫耳）的甲基_2_溴苯甲酸酯及5 〇〇克(23 3毫莫耳)碳 酸鉋及然後於95%攪拌至隔夜。將反應混合物冷卻並於石夕厌 藻土上過濾。再次以乙酸乙酯清洗。然後將組合的有機層於 旋轉蒸發器中濃縮並將殘餘物以管柱層析純化(矽膠：環己 ® 基/乙酸乙酯=7/3)。得到7.37克(98%之理論值）的目標化合 LC-MS (方法 4) * Rt - 1.34 min，MS (ΕΙ+) : m/z = 322 [Μ+Η]+ !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.29-7.34 (m，2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.49 (me, 1H)，7,83 (dd, !Η), 9.27 (s, 1H). ’
實例69A ® 曱基-2-{[4-溴各甲基心普曱基苯基)_1H_D比嗤_5_基]胺基}苯 羧酸酯
將7.35克(22·9耄莫耳）的實例68A化合物溶於15〇毫升二氯 甲烷，及同時以冰冷卻，加入3 27克（11 5毫莫耳）的丨，3-二 123 201022225 溴-5,5-二甲基乙内醯脲。反應10分鐘後，將其以150毫升 二氯甲炫稀釋並各以150毫升的水、飽和的碳酸氫鈉水溶液 及10%硫代硫酸納水溶液清洗。然後將其以硫酸鎮乾你並於 旋轉蒸發器中移除溶劑。得到8.28克(90%理論值）的目標化 合物。
LC-MS (方法 1〇) : Rt = i.33 min ; MS (EI+) : m/z = 400 [M]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.09 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H). 實例70A 甲基-2-{[4-(8-氟-7-曱氧基喹喏啉-6-基)-3-曱基-1-(2-曱基苯 基)-1Η-吡唑—5-基]胺基}苯羧酸酯
第1階段 於氬氣壓下’將375毫克（1.46毫莫耳）的實例67八置於15 宅升二噁烷中處理。然後加入258毫克(2 63毫莫耳）乙酸 鉀、95毫克(0·12毫莫耳)的U’-雙連笨膦基)二茂鐵氯= (II)-一氣曱燒複合物及407毫克(1.61毫莫耳）的 124 201022225 4,4,4'4'5,5,5’5'-八甲基_2,2·-二_ι，3,2-二氧雜硼烷。將反應混合 物於130°C油浴溫度攪拌至隔夜。冷卻後，將二噁烷加到反 應混合物中並以矽藻土過濾。將其再次以乙酸乙酯清洗。將 遽液於旋轉蒸發器中減壓濃縮並於高真空下乾燥。得到61〇 毫克的5-氟-6-甲氧基_7-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼烷 -2-基)喹喏啉之初產物。隨後將其反應無須進一步純化。 第2階段 於氬氣壓下’將由此得到之209毫克的5-氟-6-曱氧基 -7-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹喏琳初產物，與 3〇〇毫克(0.813毫莫耳）的實例69A、25毫克(0.090毫莫耳） 的三環己基膦、34毫克(0.037毫莫耳）的叁(二苯亞曱基-丙 酮)-二鈀及1.27毫升（1.27毫莫耳）的1M磷酸鉀溶液置於5 毫升二噁烷中處理。然後將其於l〇〇°C反應至隔夜。冷卻後 將混合物以矽藻土過濾，再次以乙酸乙酯清洗並於旋轉蒸發 器中移除揮發組份。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑： 乙腈/水，梯度10: 90 — 90: 10)。得到161毫克(43%理論值） 純度約50%(LC-MS)的目標化合物。污染物經辨識為曱基 _2·{[3-甲基小(2-甲基苯基)-1Η-吡唑-5-基]胺基}苯羧酸酯。 隨後使用該由此得到的物質無須進一步純化。
LC-MS (方法 l〇):Rt= 1.23 min;MS (EI+):m/z = 498 [M+H]+. 實例71A 曱基-2-[(3-曱基-1-苯基-1H-吡唑基)胺基]苯羧酸酯 125 201022225
於氬氣壓下，將8.00克(46.184毫莫耳）的5-胺基·3-甲基苯 基吡唑溶於130毫升甲苯並加入0.346克（1.539毫莫耳）的乙 酸鈀(II)及1,658克(3.079毫莫耳)雙s-[2-聯苯膦基)-苯基]_ 醚。將混合物於室溫擾拌5分鐘。然後加入6.621克(30.789毫© 莫耳）的甲基-2-溴苯曱酸g旨及14.045克(43.105毫莫耳)碳酸 鉋並將反應混合物於95°C攪拌至隔夜。冷卻後，以矽膠過 濾’將抽氣過濾器之濾餅以乙酸乙酯清洗並將濾液蒸發濃 縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度 20 : 80 90 : 1〇)。得到9 36克(66%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt= i 18 min;MS (EI+):m/z = 308 [M+H]+. b-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.25 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.23 (S, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.33 (t, 1H),❹ 7-37-7.49 (m, 3H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 9.38 (s, 1H).
實例72A 曱基-2-[(4_溴_3-曱基q —苯基_iH-吡唑-5-基)胺基]苯羧酸酯 126 201022225
將9.370克(3〇 486毫莫耳）的實例7iA化合物溶於丨6〇毫升 一氣甲燒’同時以冰冷卻，及分次加入4.358克（15.243毫莫 @ 耳）的1，3-二溴_5,5_二甲基乙内醯脲。2〇分鐘後，將反應以 HPLC測試顯示反應完全。加入二氣甲烷並以水、飽和的碳 酸氫納水溶液及10%硫代硫酸鈉水溶液清洗。然後將有機層 以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。得到n.441克(96% 之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 l〇):Rt= i.32min;MS(EI+):m/z = 386 [M+H]+. 】H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.28 (s，3H)，3.86 (s，3H), 6.36 (d，1H)，6.79 (t, 1H)，7.26-7.37 (m，2H)， 7.37-7.46 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 9.14 (s, ❹ 1H).
實例73A 甲基-2-{[4_(8-氟-7-甲氧基喹喏啉-6-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]胺基}苯羧酸酯 127 201022225
於氬氣壓下，將215毫克的5-氟-6-甲氧基_7_(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2_二氧雜爛烧-2-基)啥喏琳(初產物，參見實例第i❿ 階段）’與300毫克(0.777毫莫耳）的實例72A、26毫克(0.093 宅莫耳）的二環己基鱗、36毫克(0.039毫莫耳）的畚(二苯亞甲 基-丙酮)-二鈀及1.32毫升（1.32毫莫耳）的1M磷酸鉀溶液置 於5毫升二噁烷處理。然後將其於10(^c反應至隔夜。冷卻 後將混合物以矽藻土過濾，再次以乙酸乙酯清洗並於旋轉蒸 發器中移除揮發組份。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離 劑：乙腈/水，梯度10 : 90 -> 90 : 10)。得到162毫克(43%理 論值)純度約60%(LC-MS)的目標化合物。汙染物經辨識為曱❹ 基-2-{[3-曱基-1-(2-曱基笨基)-1Η-吼吐-5-基]胺基}苯叛酸 酯。隨後使用該由此得到的物質無須進一步純化。 LC-MS (方法 10):Rt = 1.23 min;MS (EI+):m/z = 483 [M+H]+.
實例74A 7-溴-2-曱氧基噎喏琳
128 201022225 將600毫克(2.67毫莫耳）的7-溴喹喏啉-2(1H)-酮[Lumma等 人，/· CTzem. 1981，24, 93]及 1.73 毫升(3.47 毫莫耳)三曱 基矽烷基二氮曱烷置於5.25毫升曱醇/乙腈/二氯甲烷 (1/10/10)中處理。然後加入0.483毫升(3.47毫莫耳)三乙基 胺並將其於室溫攪拌至隔夜。將混合物蒸發濃縮並將殘餘 物以MPLC純化（Puriflash Analogix : 40M :異己烧/乙酸乙 酯=9/1 異己烷/乙酸乙酯=3/1)。得到140毫克(22%之理 論值）的目標化合物。 LC_MS (方法 10):Rt = 1.09 min;MS (EI+):m/z = 240 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 4.04 (s, 3H), 7.78 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.64 (s, 1H).
實例75A 曱基-2-{[4-(3-甲氧基啥喏琳-6-基)-3-甲基-1-(2-甲基苯 基)-1Η-吡唑-5-基]胺基}苯羧酸酯
〇\ ch3 ,ch3 第1階段 於氬氣壓下，將140毫克(0.586亳莫耳）的實例74A溶於15 毫升二噁烧。然後加入172毫克(1.76毫莫耳）乙酸奸、38毫 129 201022225 克(0.047毫莫耳）的1，Γ-雙_(聯苯膦基)二茂鐵氣化鈀(II)-二 氯甲烷複合物及163毫克(0.644毫莫耳）的4,4,4’4·5,5,5·5’-八 曱基-2,2，-二-1，3,2-二氧雜硼烷。將反應混合物於130°C油浴 溫度攪拌至隔夜。冷卻後’將二噁烷加到反應混合物中並以 矽藻土過濾。將其再次以乙酸乙酯清洗。將濾液於旋轉蒸發 器中減壓濃縮並於高真空下乾燥。得到152毫克的2-曱氧基 -7-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）喹喏琳之初產 物。將其隨後反應無須進一步純化。 第2階段 於氬氣壓下，將由此得到之150毫克的2-甲氧基-7-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹喏啉與142毫克(0.356毫 莫耳）的實例69A、12毫克(0.043毫莫耳）的三環己基膦、16 毫克(0.018毫莫耳）的叁(二苯亞曱基-丙酮)-二鈀及0.61毫升 (0.61毫莫耳）的1M鱗酸鉀溶液置於10毫升二嚼烧中處理。 然後將其於100°C反應至隔夜。冷卻後將混合物以矽藻土過 濾，再次以乙酸乙酯清洗並於旋轉蒸發器中移除揮發組份。 將混合物祭發濃縮及將殘餘物以MPLC純化(Puriflash Analogix : 40S :異己烧/乙酸乙酯=95/5 異己烧/乙酸乙 酯=10 / 90)。得到30毫克（約14%之理論值)純度約 80%(LC-MS)的目標化合物。隨後使用該由此得到的物質無 須進一步純化。
LC-MS (方法 10):Rt = 1.34 min;MS (EI+):m/z = 480 [M+H]' 實例76A 曱基-2-{[4-(喹啉-7-基)-3-曱基甲基苯基)-lH-吡嗤-5- 130 201022225 基]胺基}苯羧酸酯
Ο 第1階段 於氬氣壓下，將600毫克(2·884毫莫耳）的7_溴喹啉[Butler 等人，J·伽咖0¾所.1975, 12, 1〇15]溶於25毫升二噁 烷。然後加入509毫克(5.19毫莫耳）乙酸鉀、188毫克(〇231 毫莫耳）的1，Γ-雙-(聯苯膦基)二茂鐵氣化鈀(π)_二氯曱烷複 合物及805毫克(3.17毫莫耳）的4,4,4,4,5,5,5,5，_八曱基_2,2，_ 二-1，3,2-二氧雜硼烷。將反應混合物於13〇。^油浴溫度攪拌 至隔夜。冷卻後，將二噁烷加到反應混合物中並以矽藻土過 ❹ 濾。將其再次以乙酸乙自旨清洗。將遽液於旋轉蒸發ϋ中減壓 濃縮並於高真空下乾燥。得到11〇〇毫克的7_(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二氧雜硼烷_2_基）喹啉之初產物。將其隨後反應無須 進一步純化。 ，、 第2階段 於氬氣壓下’將由此得到之202毫克的7-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧雜硼烷_2_基)喹啉與15〇毫克(〇 468毫莫耳)的實 例69Α、13毫克(0.045亳莫耳）的三環己基膦、19亳克(〇 〇19 131 201022225 毫莫耳）的叁(二苯亞甲基-丙酮)-二鈀及0.637毫升(0.637毫 莫耳）的1M磷酸鉀溶液置於5毫升二噁烷中處理。然後將其 於l〇〇°C反應至隔夜。後固體組成物過濾分離，並於旋轉蒸 發器中移除溶劑並將反應混合物以HPLC純化(Puriflash Analogix : 40S :異己烷/乙酸乙酯=95/5 —異己烷/乙酸乙 酯=10/90)。得到37毫克(22%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4) : Rt = 1.27 min; MS (EI+) : m/z = 449 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.21 (s, 1H).
實例77A 7-溴-N，N-二甲基喹喏啉·2_胺
將500毫克(2.053毫莫耳）的2-氣-7-溴喹啉[Wolf等人，乂 C/zem· 5W·，1949, 71，6]及 5.13 毫升（10.27 毫莫耳）的二甲基 胺於單模微波中以12〇〇c反應8小時。然後於旋轉蒸發器中 移除揮發組份並將殘餘物以Ηριχ純化(PurifUshAnal吨匕： 4^s ·異己烷/乙酸乙酯=95/5 —異己烷/乙酸乙酯=1〇/9〇)。 传至j 230宅克(44%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10) : Rt = j 〇5 _ ; MS (m+) : =说网+ 132 201022225 h-NMR (400 MHz，DMSO-D6) ·· δ [] (dd, 1^,7.70-7.79 ^2^8.71(3,^ ^ (^6HX 7*47
實例78A 曱基-2-({4-[3-(二甲基胺基)啥嗜啉心基H_甲基小(I甲基 苯基)-1Η-π比嗤-5-基}胺基)苯叛酸酉旨
第1階段 於氬氣壓下’將230毫克(0.912毫莫耳)的實例77Α溶於ι〇 毫升H然後加人269毫克(2.74毫莫耳）乙酸卸、59毫 克(0.073毫莫耳）的U，|(聯苯膦基)二茂鐵氯化峰)_二 ® 氣曱烧複合物及255毫克(1刚毫莫耳）的4,4,4,4,5,5,5,5，_八 曱基-2,2，-二-1，3,2-二氡雜鲰。將反應混合物於13〇。’c油浴 溫度授拌錢夜。冷卻後，將m加到反應混合物中並 以石夕滅土過濾、。將其再:欠以W乙酯清洗。將驗於旋 發器中減壓濃縮並於高真空下乾燥。得到280亳克的N，N、_ 二曱基-7-(4,4,5,5-四甲基^之二氧雜硼烷_2_基）喹喏啉_2_ 胺[42%，亦含有45%訝應的硼酸(LC_MS)]之初產物。將其 後反應無須進一步純化。 133 201022225 第2階段 於風氣壓下’將由此得到之272毫克的n，N-二曱基 -7-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧雜硼烧基)喹喏淋-2-胺與 242毫克(0.606毫莫耳）的實例69A、2〇毫克(〇 〇73毫莫耳） 的三環己基膦、28毫克(0.030毫莫耳）的叁(二苯亞曱基_丙 酮)-二鈀及1.03毫升（1.03毫莫耳）的1M磷酸鉀溶液置於17 毫升二噁烷中處理。然後將其於1〇〇〇c反應至隔夜。冷卻後 將混合物以m猶，再次以乙酸乙g旨清洗並於旋轉蒸發 器中移除揮發組份。將殘餘物以MPLC純化(Puriflash ©
Analogix : 40S :異己烷/乙酸乙酯=95/5 —異己烷/乙酸乙 酯=10/90)。得到79毫克(26%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 l〇):Rt = 1 27 min;MS (EI+):m/z = 493 [M+H]+. H-NMR (400 IVIHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.17 (s，3H)，2.41 (s，3H)，3.20 (s，6H)，3.79 (s，3H)，6.46 (d, 1H)，6.59 (t，1H)， 7.15 (t, 1H), 7.23 (me, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.71 (d, lH), 8.61 (s, 1H), 9.17 (s, 1H). 實例79A ❹ 3-胺基-6-溴-2-氟-4-硝基酚
將2.60克（15.1毫莫耳）的實例63A置於8〇毫升乙酸中處理 並加入2.96克（16.6毫莫耳）的N_溴琥珀醯亞胺。然後將其 134 201022225 於回流溫度下攪拌4小時。移除溶劑並將殘餘物以管柱層析 純化(砍耀·.孩己基/乙酸乙醋=1/1)。得到2.10克(46%理論 值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10) : Rt = 0.81 min ; MS (EI+) : m/z = 251 [Μ]+· ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6)： δ [ppm] = 7.34 (sbr, 2H), 8.01 (d, 1H), 11.84 (sbr, 1H).
實例80A 3,4-一胺基-6->臭-2-氣紛
將2.10克(8.37毫莫耳）的實例79A置於50毫升乙醇中處理 並加入7.56克(33.5毫莫耳）的氣化錫(11)二水合物。然後將 其於70〇C攪拌至隔夜。將混合物蒸發濃縮並將殘餘物置於 100毫升水中處理。然後以飽和的碳酸氫鈉水溶液使其成弱 〇 ，並加入10〇毫升乙酸乙酯。將其以矽藻土過濾並將濾餅再 次以乙基乙酯清洗。將有機層分離出並以乙酸乙酯(2χ)萃取 水層/將組合的有機層乾燥並於旋轉蒸發器中移除溶劑。由 此，得到1.10克(58。/〇理論值)純度97%(LC_MS)的目標化合 物。 LC MS (方法 4) . Rt = ο.% min ; MS (EI+) : m/z = 221 間+.
實例81A 7-溴-5-氟喧喏琳醇 135 201022225
將1.10克(4.98毫莫耳）的實例80A置於40毫升乙醇中處理 並加入598毫克(4.98毫莫耳）的1，4_二噁烧_2,3_二醇。然後 將其於室溫攪拌至隔夜。移除揮發物並將殘餘物置於二氣曱 烷中處理。以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。然後將其以硫酸 鎂乾燥。將混合物蒸發濃縮並將殘餘物以MPLC純化 ❹ (Puriflash Analogix : 40M :異己烧/乙酸乙酯=1/1)。得到 603 毫克(49%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10) : Rt = 0.68 min ; MS (EI+) : m/z = 243 [M]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 8.24 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 11.61 (s, 1H).
實例82A 曱基-2-{[4-(8-氟-7-羥基喹喏啉_6-基)-3-曱基-1-(2-甲基苯 基)-1Η-吡唑-5-基]胺基}苯羧酸酯 ❹
XH, Ο 136 201022225 第1階段 於氬氣壓下，將230毫克(0.946毫莫耳)的實例81A置於1〇 毫升二噁烷中處理。然後加入168毫克（1.7〇毫莫耳）乙酸 鉀、62毫克(0.076毫莫耳)的1，Γ-雙-(聯苯膦基)二茂鐵氣化 把(11)-二氯甲炫複合物及264毫克（1.04毫莫耳）的 4,4,4丨4'5,5,5’5'-八甲基-2,2’-二-1，3,2-二氧雜硼烷。將反應混合 物於130°C油浴溫度攪拌至隔夜。冷卻後，將二噁烷加到反 應混合物中並以紗藻土過遽。將其再次以乙酸乙g旨清洗。將 濾液於旋轉蒸發器中減壓濃縮並於高真空下乾燥。得到474 毫克32%純度的8-氟-7-經基啥喏琳-6-基)硼酸之初產物。將 其隨後反應無須進一步純化。 第2階段 於氬氣壓下’將由此得到之202毫克的8-氟-7-經基啥β若琳-6-基)硼酸初產物’與100毫克(0.813毫莫耳)的實例69Α、8.4 毫克(0.030毫莫耳）的三環己基膦、11.4毫克(0.012毫莫耳）、 叁(二苯亞曱基-丙酮)-二鈀及0.425毫升(0.425毫莫耳）的1Μ 磷酸鉀溶液置於5毫升二噁烧中處理。然後將其於i〇〇〇c反 應至隔伏。冷卻後將混合物以石夕藻土過滤，再次以乙酸乙醋 清洗並於旋轉蒸發器中移除揮發組份。將殘餘物以製備式 HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 — 9〇 : 1〇)。得到 5毫克(4%理論值）的目標化合物。
LC-MS (方法 l〇):Rt= i 05 min;MS (EI+):m/z = 484 [m+h]+ 實例83A 7-溴-6-乙氧基-5_氟喧喏琳 137 201022225
將150毫克(0.617毫莫耳）的實例81A置於5毫升四氯咬喃 中處理並加入0.036毫升(0.617毫莫耳）乙醇。加入178毫克 (0.679毫莫耳)三苯基膦後，將其於冰浴上冷卻並以5分鐘間 隔逐滴加入0.131毫升(0.679毫莫耳)二羧酸二異丙基醋。將 反應混合物緩慢加熱至室溫’及然後於環境溫度下另再授摔® 30分鐘。於旋轉蒸發器中移除揮發組份及然後將殘餘物以製 備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 ->90 : 10)。 得到100毫克(60%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt = 2.07 min ; MS (EI+) : m/z = 271 [M]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 1.43 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.01 (d, 1H). 實例84A 〇 曱基-2-{[4-(7-乙氧基-8-氟喹喏啉-6-基)-3-曱基_l-(2-曱基苯 基)-1Η-吼唑-5-基]胺基}苯羧酸酯
138 201022225 第1階段 於氬氣壓下，將100毫克(0.369毫莫耳）的實例83A溶於4 毫升二噁烧。然後加入65.1毫克(0.664毫莫耳）乙酸舒、24.1 毫克(0.030毫莫耳）的ι，ι'_雙-(聯苯膦基)二茂鐵氯化鈀(π)_ 二氣甲烧複合物及103亳克(0.406毫莫耳）的4,4,4,4,5,5,5,5，- 八甲基-2,2'-二-l，3,2-二氧雜觸烧。將反應混合物於130。c油 浴溫度攪拌至隔夜。冷卻後，將二氯甲烷加到反應混合物中 ❹ 並以矽藻土過濾。將其再次以乙酸乙酯清洗。將濾液於旋轉 蒸發器中減壓濃縮並於高真空下乾燥。得到2〇〇毫克的6_ 乙氧基-5-氟-7-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼烧_2_基）喹喏 啉[87%，（LC-MS)]之初產物。隨後將其反應無須進一步純化。 第2階段 於氬氣壓下，將由此得到之1〇〇毫克的6_乙氧基_5_氟 -7-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烧_2_基）啥喏淋初產物與 73毫克(0.312耄莫耳）的實例69Α、8.4毫克(0.030毫莫耳） ❹的二環己基膦、11.4鼋克(0.012毫莫耳）的畚(二苯亞曱基-丙 酮)-二鈀及0.425毫升(0.425亳莫耳）的ιΜ磷酸鉀溶液置於 4毫升二噁烷中處理。然後將其於回流溫度反應至隔夜。於 旋轉蒸發器中移除揮發組份，然後並將殘餘物以製備式 HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 — 9〇 · 1〇)。得到 37毫克(28%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 l〇):Rt= i.26min;MS (EI+):m/z = 512 [Μ+Η]+. H-NMR (400 ΜΗζ，DMSO-D6) : δ [ppm] = 1.30 (t，3Η)，2.21 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.48 (d, 1H), 139 201022225 6.56 (t，1Η)，7·12 (t，1H)，7.16-7.35 (m，3H)，7.39 (d，1H), 7.59 (d, 1H), 7.93 (S, 1H), 8.91 (d, 2H), 9.15 (s, 1H).
實例85A 2-[(7-漠-5-氟喹喏啉_6_基)氧基]乙酸乙酯
將150毫克(〇.617毫莫耳）的實例81A置於5毫升四氫呋喃 中處理並加入0.128毫升(0.617毫莫耳，50%)2-乙醯氧基乙 醇。加入178毫克(0.679毫莫耳)三苯基膦後，將其於冰浴上 冷卻並以5分鐘間隔逐滴加入0.131毫升(0.679毫莫耳)二羧 酸二異丙基酯。將反應混合物緩慢加熱至室溫，及然後於環 圭兄溫度下另再攪拌30分鐘。於旋轉蒸發器中移除揮發組份 並然後將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度 1〇 · 90 -> 90 : 1〇)。得到 23〇 毫克 3〇%純度(LC_MS)的目標 〇 化合物。經辨識三苯基膦氧化物為汙染物。隨後使用該由此 得到的物質無須進一步純化。
LC-MS (方法⑺）：Rt = 0.90 min ; MS (EI+) : m/z = 329 [Μ]+· 實例86A 甲基-2-{[4-{7-[2_(乙醯基氧基）乙氧基]_8_氟喹喏啉_6_基}_3_ 甲基-1-(2-甲基苯基)_1Η_Π比唑_5_基]胺基）苯羧酸酯 140 201022225
第1階段 於氬氣壓下，將164毫克的實例85A溶於5毫升二噁烷。然 後加入88.3毫克(0.900毫莫耳）乙酸鉀、32 7毫克(〇 〇4〇毫 莫耳）的1，Γ-雙·(聯苯膦基)二茂鐵氯化鈀(11)_二氣甲烷複合 物及 139 毫克(0.550 毫莫耳）的 4,4,4,4'5,5,5,5，-八曱基-2,2，-二 -1，3,2-一氧雜棚燒。將反應混合物於11〇。匚油浴溫度授拌至 隔夜。冷卻後，將二氣甲烷加到反應混合物中並以矽藻土過 濾。將其再次以乙酸乙酯清洗。將濾液於旋轉蒸發器中減壓 濃縮並於高真空下乾燥。得到400毫克的{7-[2-(乙醯基氧基) 乙氧基]-8-氟喹喏啉_6_基}硼酸[17%, (LC_MS)]之初產物。隨 後將其反應無須進一步純化。 第2階段 於氬氣壓下，將由此得到之1〇〇毫克的{7_[2_(乙醯基氧基） 乙氧基]-8-氟喹喏啉_6_基丨硼酸初產物與73毫克(〇 312毫莫 耳）的實例69A、8.4毫克(0.030毫莫耳）的三環己基膦、u.4 毫克(0.012毫莫耳）的叁(二苯亞曱基_丙酮)_二鈀及〇.425毫 升(0.425毫莫耳)的iM磷酸鉀溶液置於4亳升二噁烷中處 141 201022225 理。然後將其於回流溫度下反應至隔夜。於旋轉蒸發器中移 除揮發組份並然後將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑： 乙腈/水，梯度10 : 90 4 90 : 10)。得到40毫克(23%之理論 值，相對於實例69A)的目標化合物。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.56 min; MS (EI+): m/z = 570 [M+H]+. 實例87A 6-溴-4-曱氧基喹啉
將300毫克（1.24毫莫耳）的6-漠-4-氣啥琳[Lin等人，j. C/zem. 1978, 21，268]置於4毫升甲醇中處理並加入115毫升 (6.19毫莫耳）曱醇性曱醇鈉溶液(3〇重量。然後將其於單 模微波中以120°C反應1小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑並 將殘餘物置於水及乙酸乙酯間分溶。以乙酸乙酯萃取水層並 將組合的有機層以硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾移除溶劑。由^， 得到150毫克(36%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt = 1.24 min ; MS (EI+) : m/z = 238 [ΜΓ
實例88A 曱基-2-{[4·(4-甲氧基喹啉_6_基)_3_曱基^气：曱基笨基)_1H_ °比0坐-5-基]胺基}苯羧酸酯 142 201022225
第1階段 © 於氬氣壓下，將150毫克的實例87A溶於4毫升二噁烷。然 後加入111.3毫克（1.134毫莫耳）乙酸鉀、41.2毫克(0.050毫 莫耳）的1，1’_雙-(聯苯膦基)二茂鐵氣化鈀(II)-二氯甲烷複合 物及 176 毫克(0.693 毫莫耳）的 4,4,4’4'5,5,5'5，-八曱基-2,2'-二 -1，3,2-二氧雜棚烧。將反應混合物於11〇。匚油浴溫度授拌至 隔夜。冷卻後，將二氯甲烷加到反應混合物中並以矽藻土過 濾。將其再次以乙酸乙酯清洗。將濾液於旋轉蒸發器中減壓 濃縮並於高真空下乾燥。得到227毫克的4_曱氧基 ❹ -6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烷-2-基）喹啉[47%， (LC-MS)]之初產物。隨後將其反應無須進一步純化。 第2階段 於氬氣壓下，將由此得到之134毫克的4_甲氧基_6_(4,4,5,5_ =曱基-1，3,2-二氧雜硼烷_2_基)喹啉初產物與15〇毫克(〇 375 宅莫=)的實例69A、12.6毫克(0.045毫莫耳）的三環己基膦、 毫j克(0.019亳莫耳）的叁(二苯亞曱基丙酮)_二鈀及 0.637宅升(0 637亳莫耳）的磷酸鉀溶液置於4毫升二噁 143 201022225 烧中處理。㈣將其於喊溫度反鼓隔夜。_後，於旋 轉蒸發：巾移除揮發組份。然後將殘餘物以製備式册lc純 化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 — 90: 10)。得到99毫克 (54%之理論值，相對於實例69A)的目標化合物。。 LC-MS (方法 l〇):Rt = 〇 96 (EI+):m/z = 479 [m+h]+ H-NMR (400 MHz, DMS〇-D6) ： δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.15 (me, 1H), 7.25 (me, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.11 (d, θ 1H), 8.66 (d, 1H), 9.18 (s, 1H).
實例89A 5-溴-3-氟苯-1,2-二胺
將5.00克(21.275宅莫耳）的4-漠-2氟-6-石肖基笨胺溶於190 宅升乙醇，加入19.20克(85.100毫莫耳）的氣化鍚(η)二水合〇 物並於70°C擾拌至隔夜。冷卻後，加入水並以飽和的碳酸 氫鈉水溶液使其成弱鹼。以乙酸乙酯萃取混合物三次。將組 合的有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物 於高真空下乾燥。得到4.18克(92%之理論值）的目標化合 物，將其進一步反應無須另再純化。 LC-MS (方法 3). Rt = 1.29 min; MS (EI+) : m/z = 205 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6)： δ [ppm] = 4.52 (sbr, 2H), 5.10 201022225 (sbr, 2H), 6.49-6.52 (m, 2H).
實例90A 7-溴-5-氟喹喏啉
F
將4.00克（19.509毫莫耳）的實例化合物溶於 100毫升乙 ❹醇並加人2.42克（19.509亳莫耳）的2,3_二經基二魏。 將混合物於室溫胁4h並另再加人2 42克（19 5〇9毫莫耳) 的2,3-=經基-1,4-二魏。於室溫擾摔24h後，，將混合物 於旋轉蒸發器中濃縮並將殘餘物以矽膠層析純化(溶離劑： 二氯曱烧/曱醇=30: 1)。得到3.6〇克(8〇%理論值）的目標 化合物。 LC-MS (方法 1): Rt = 1.79 min; Ms (EI+) : m/z = 227 [M调+ H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 8.06 (dd, 1H), 8.24 (t, 1H), 9.05 (d, 1H), 9.07 (d, 1H). ’
W 實例91A 5·氟-7·(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧雜硼烷_2_基)喹喏啉
於氬氣壓下’將750亳克(0.819毫莫耳）的叁(二笨亞甲基_丙 酮)-二把(〇)及551毫克（1.966毫莫耳）的三環己基膦溶於8〇 201022225 毫升二噁烷。加入3814毫克（15.019毫莫耳）的4,4,4.45,5,5.5^ 八曱基-2,2’-二-1，3,2-二氧雜硼烷、3100毫克(13.654毫莫耳) 的實例90A化合物及2010亳克(20.4813毫莫耳）乙酸鉀並將 混合物於80°C攪拌至隔夜。冷卻後，將二噁烷加到反應混 合物中並以石夕蕩土過濾。將濾液於旋轉蒸發器中減壓濃縮並 於尚真空下乾燥。得到7.08克之初產物(根據GC-MS純度 69%) ’將其進一步反應無須另再純化。
GC-MS (方法 6) : Rt = 6.78 min ; MS (EI+) : m/z = 274 [M]+. 實例92A 甲基-2-{[4-(8-氟喹喏啉-6-基)_3_甲基442-曱基苯基)比 唑-5-基]胺基}苯羧酸酯
將69窀克(0.075毫莫耳）的叁（二苯亞曱基_丙酮二鈀(〇)及 5〇毫克(0.180毫莫耳）的三環己基膦加到2 〇54克的實例91A 之初產物中。排除氣體5次且每次通人氬氣。然後加入4毫 升二。惡燒、0.600克（1.499毫莫耳）的實例69a化合物及2毫 升的1.27 酸钟水溶液。於1〇〇〇c擾摔2 h。冷卻後加 入-嚼燒亚以石夕藻土過濾。將渡液蒸發濃縮並以製備式 146 201022225
HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 9〇 — 90 : 10)。得到 661毫克(94%之理論值，相對於實例69A)的目標化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.37 min; MS (EI+) : m/z = 468 [M+H]+. 實例93A 曱基-2-{[4-(8-氟喹喏啉-6-基)-3-甲基-1·苯基-1H-吼唑-5-基] 胺基}苯羧酸酯
將59毫克(0.〇65毫莫耳）的叁(二苯亞甲基_丙_)_二鈀⑼and 44毫克(0.155毫莫耳）的二環己基膦加到1.774克的實例91A 初產物。排除氣體5次且每次通入氬氣。然後加入3 5毫升 〇 二噁烷、〇·5〇〇克（1.294毫莫耳）的實例72A化合物及17毫 升的1.27 Μ磉酸鉀水溶液。於l〇〇〇c攪拌2 h。冷卻後，加 入水並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並於 旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑： 乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 1〇)。得到284毫克(48%之理論 值）的目標化合物。 LC-MS (方法 2): Rt = 2.36 min; MS (EI+) : m/z = 454 147 201022225
實例94A 2,3·>—既-6-·δ肖基苯胺
將jO.OO克(56.471毫莫耳）的2,3,4-三氟硝基苯溶於2Μ曱醇 性氨溶液中並於殺菌釜(aut〇ciave)中以7〇〇c加熱2 h。冷卻 後，於旋轉条發器中移除溶劑並將殘餘物置於乙酸乙醋中處 理將有機層以水清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃 縮。將所產生的固體以120毫升曱醇/水(體積/體積=丨： 再結晶。得到7·21克(73%理論值）的目標化合物。 GC-MS (方法 6) : Rt = 4.10 min ; MS (ΕΙ+) : m/z = 174 [Μ]+. ]H-NMR (400 MHz, DMS0-D6) ： δ [ppm] = 6.72 (dt, 1H), 7.53 (sbr，2H)，7.93 (ddd，1H).
實例95A 4-溴-2,3-二氟-6-硝基苯胺
將4.00克(22.974毫莫耳）的實例94A化合物溶於65毫升 DMF並加入5.15克(28.948毫莫耳）的n_溴琥珀醯亞胺。將 反應/谷液於90°C擾拌1 h。冷卻後，將混合物放入冰中並以 乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以水及飽和氯化鈉溶液清 洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物置於乙 201022225 酸乙酯中處理並以水及飽和氯化鈉水溶液清洗有機層。將有 機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。得到5.63克(97% 之理論值）的目標化合物。 GC-MS (方法 6) · Rt - 5.30 min，MS (EI+): m/z = 252 [M]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6)： δ [ppm] = 7.69 (sbr, 2H), 8.17 (dd, 1H).
實例96A 5-溴-3,4-二氟苯-l，2-二胺
將5.00克（19.762毫莫耳）的實例95A化合物溶於11()毫升乙 醇並加入17.84克(79.049毫莫耳）的氯化錫(11)二水合物。將 反應/谷液於70。〇攪拌至隔夜。冷卻後，以水稀釋並以飽和 的石厌酸氫鈉水溶液使其成弱鹼性。於旋轉蒸發器中從混合物 移除乙醇並將混合物於石夕藻土上過濾及再次以乙酸乙醋清 洗。將有機層移出独乙酸乙料取水層三次。躲合的有 機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物於高真 空下乾燥。得到3.96克(87%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 l〇):Rt = 〇 81 _;廳（EI+):m/z = 223 ^调十 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)： δ [ppm] = 4.89 (sbr, 2H), 4.92 (sbr，2H), 6.51 (dd，1H).
實例97A 7-溴-5,6-二氟喹喏啉 149 201022225
F
將3.91克（π 532毫莫耳）的實例96A化合物溶於23〇毫升乙 醇’加入2.85克(22.768毫莫耳）的2,3-二羥基-1,4-二噁烷並 於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物置於旋轉蒸發器中濃縮， 其中有產物結晶出。將其以冰水冷卻，將產物濾出並真空乾 燥。得到3.04克(71%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 i〇):Rt = 〇 92 min;MS (EI+):m/z = 245 [M+H]+.⑩ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 8.46 (dd, 1H), 9.06- 9.09 (m, 2H).
實例98A
5.6- 二氟-7-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼烷-2-基）喹喏琳 F
於氬氣壓下’將333毫克(0.364毫莫耳）的叁(二苯亞甲基-丙 酮)-二鈀(、〇)及245毫克(0.874毫莫耳）的三環己基膦溶^4〇 毫升二噁炫。於室溫授拌30分鐘。然後加入丨695毫克(6 675 毫莫耳）的4,4,4’4’5,5,5*5’-八曱基_2,2，_二二氧雜硼烷、 1487毫克(6.069毫莫耳）的實例97A化合物及893亳克(91〇3 毫莫耳）乙酸鉀，並將混合物於80。(：攪拌至隔夜。冷卻後， 150 201022225 將反應混合物置於旋轉蒸發器中濃縮，於二氯曱烧中處理並 以石夕藻土過據。將遽液於旋轉蒸發器中減壓濃縮並於高真空 下乾燥。得到3.36克的初產物(根據GC_MS純度45%)，將 其用於下個實驗無須進一步純化。 GC-MS (方法 6) : Rt = 6.8G min ; MS (EI+) : m/z = 292 [M]+.
實例99A 甲基·2_{[4·(7,8_二氟噎嗔琳-6-基)-3-曱基-1-(2-甲基苯 〇 基)-m_吡唑基]胺基}苯羧酸酯
將29耄克(0.031毫莫耳）的叁(二苯亞甲基_丙酮二鈀(〇)及 〇 21毫克(0·075毫莫耳）的三環己基膦加到608毫克的實例 98A初產物中。排除氣體5次且每次通入氬氣。然後加入2 毫升二噁烷、250毫克(0.625毫莫耳）的實例69A化合物及 840微升1.27 Μ磷酸鉀溶液。於1〇〇〇c攪拌至隔夜。冷卻後， 加入水並以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機層以硫酸鈉乾 燥並於旋轉祭發器中濃縮。將殘餘物以製備式HpLC純化(溶 離劑.乙腈/水，梯度1〇 : 90-» 90 : 10)。得到150毫克（19% 之理論值)根據LC-MS純度38%的目標化合物。 151 201022225
LC-MS (方法 4): Rt = 1.42 mjn; MS (EI+) : m/z = 486 [M+H]+ 實例100A 曱基_2_{[4-(7,8-二氟喹喏啉各基)_3_甲基苯基·m_吡唑 -5-基]胺基}苯幾酸醋
將32毫克(0.035毫莫耳）的叁(二苯亞曱基·丙酮）_二鈀(〇)及 23毫克(0.083毫莫耳）的三環己基膦加到1〇2克的實例98A 初產物中。排除氣體5次並通入氬氣。然後加入2毫升二噁 烷、269毫克(0.696亳莫耳）的實例72a化合物及930微升 1.27 Μ磷酸鉀溶液。將其於1〇〇cC攪拌至隔夜。冷卻後，加 入水並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並於❹ 旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑： 乙腈/水，梯度10 : 90 90 : 1〇)。得到148毫克(39%之理論 值)根據LOMS純度86%的目標化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt = 2.46 min; MS (EI+) : m/z = 472 [M+H]+.
實例101A >1-(4-溴°比啶-2-基)-Ν’-經基亞醯胺基甲醯胺鹽酸鹽 152 201022225
將5.00克(28.899毫莫耳）的2-胺基_4-溴吡啶懸浮於1〇毫升 異丙醇並於室溫逐滴加入4.48克(37.568毫莫耳）的二甲基甲 醯胺-二曱基乙縮酸。將混合物於回流下沸騰2 h(浴溫 ❿ 9〇°C)。將其冷卻至50°C，加入2.61克(37.568毫莫耳）的羥 基胺鹽酸鹽並於50°C攪拌1〇分鐘。讓其回到室溫，及將生 成的沉殿過遽出並將殘餘物於高真空下乾燥。得到4.37克 (57%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 1〇) : Rt = 〇·67 min ; MS (EI+) : m/z = 216 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 7.07 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.45 (sbr, 1H), 9.55 (d, 1H), 10.24 (s, 1H).
實例102 A 7-漠[1，2,4]三嗤并[i,5_小比啶
將4.00克（15.176毫莫耳）的實例i〇1A化合物懸浮於6〇毫升 THF。於冰浴上冷卻並於10分鐘内逐滴加入3.51克（16.694 笔莫耳）的三氟乙酸酐’使得内部溫度不超過2〇〇c。移除冰 153 201022225 浴並將反應混合物於室溫授拌至隔夜。加入200毫升的飽和 的碳酸鼠納水溶液並以第三丁基趟萃取三次。將組合的有機 層以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸 發器中濃縮。得到2.85克(76%理論值)根據LC-MS純度80% 的目標化合物。就分析之目的，將一小量以製備式HpLC純 化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 -> 90 : 1〇). LC-MS (方法 4) Rt = 0.61 min ; MS (EI+) : m/z = 198 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 7.39 (dd, 1H), 8.23-8.25 (m，1H)，8.54 (s，1H)，8.94 (d，1H)·
實例103 A 7_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烷_2_基犯又斗]***并
於氬氣壓下，將277亳克(0.303毫莫耳）的叁(二苯亞曱基-丙❹ 酮)-二鈀(0)及204毫克(0.727毫莫耳）的三環己基膦溶於30 毫升二噁烷。於室溫攪拌30分鐘。然後加入14ιι毫克(5.555 毫莫耳）的4,4,44 5,5,5·5’-八甲基_2,2'-二-1，3,2-二氧雜棚焼·、 1〇〇〇毫克(5.050毫莫耳）的實例1〇2A化合物及743毫克 (7.575毫莫耳）乙酸舒並將混合物於8〇。^撥拌至隔夜。冷卻 後，將反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮，於二氣甲烷中處理 並以矽藻土過濾。將濾液於旋轉蒸發器中減壓濃縮並於高真 154 201022225 空下乾燥。得到2415毫克的初產物(根據GC-MS純度58%)， 將其用於下個實驗無須進一步純化。
GC-MS (方法 6) : Rt = 6.33 min ; MS (EI+) : m/z = 245 [M]' 實例104A 甲基-2-{[3-甲基-1-(2-曱基苯基)-4·([ΐ,2,4]***并[l，5-a]«比啶 -7-基)-1Η-吡唑-5-基]胺基}苯羧酸酯
將40毫克(0.044毫莫耳）的叁(二苯亞曱基-丙酮)_二鈀(〇)及 29毫克(0.105毫莫耳）的三環己基膦加到1225毫克的實例 103A初產物。排除氣體5次並通入氬氣。然後加入2.5毫升 G 二°惡烷、350毫克(0.874毫莫耳）的實例69A化化合物及1.17 毫升的1.27 Μ磷酸鉀水溶液。於1〇〇。〇攪拌3 h。冷卻後， 加入水並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並 於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離 劑：乙腈/水，梯度1〇 ·· 90 ->90 : 10)。得到205毫克(53%之 理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 l〇):Rt= i.〇7min;MS (EI+):m/z = 439 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.47 155 201022225 (s，3H)，3.80 (s，3H)，6 46 (d，m)，6 63 (t，1H)，7 16_7 32 (m， 5H)，7.40 (d，1H)，7 68 ⑽，8 4 8 m)， 9.21 (s，lH) 實例1〇5a 乙基-[(5->臭〇比啶_2·基)硫代胺甲酸基]胺甲酸酯 Η Η
2 L00克(5.780毫莫耳）的2-胺基-5-溴吡啶溶於2〇毫升二❽ 心烧並於室溫逐滴加入0.76克(5.780毫莫耳）的異硫氰酸·碳 酸曰。於室溫攪拌15 h ’及然後將混合物置於旋轉蒸發器 中辰縮。將殘餘物置於少許的乙酸乙酯中處理並於矽膠上過 遽。再次以乙酸乙酯清洗並將含產物的溶離份組合，以硫酸 納乾燥及於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥。 得到8.70克(99%之理論值）的目標化合物。 LC_MS (方法 10):Rt = 1.07 min;MS (EI+):m/z = 305 [M+H]+. h-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 1·26 (t，3H)，4.23 ❹ (q, 2H), 8.13 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.62 (sbr, 1H), 11.71 (sbr, 1H), 12.19 (s, 1H).
實例106A 6-漠[1,2,4]三嗤并[1，5-&]°比咬-2-胺
將12.83克（184.632毫莫耳）的羥基胺鹽酸鹽及m.32克 156 201022225 (110.779毫莫耳)n，N-二異丙基胺溶於7〇毫升甲醇/乙醇(體 積/體積=1 : 1)。加入10.4克的實例i〇5A化合物並將混合 物於室溫攪拌2 h及於60°C攪拌3 h。冷卻後，加入水及乙 酸乙酯，將有機層移出並以乙酸乙酯萃取水層二次。將組合 的有機層以硫酸鋼乾燥’於旋轉蒸發器中濃縮並將殘餘物於 尚真空下乾燥。得到7.02克(96%理論值）的目標化合物。 GC-MS (方法 6) : Rt = 6.11 min ; MS (EI+) : m/z = 212 [Μ]+· ❹ H_NMR (400 ΜΗζ，DMSO-D6) : δ [ppm] = 6.13 (s, 2Η), 7.33 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H).
實例107A 6_(4’4,5,5-四甲基_l，3,2-二氧雜硼烷_2_基)***并
於氬氣壓下，將1.238克（1.352毫莫耳）的畚(二苯亞曱基_丙 酮)-二鈀(0)及0.910克(3.246毫莫耳）的三環己基膦溶於14〇 毫升二噁烷。於室溫攪拌3〇分鐘，然後加入6 296克(24·792 笔莫耳）的4,4,4 4 5,5,5'5’-八曱基-2,2'-二-1，3,2-二氧雜硼烧、 4.860克(22.539毫莫耳）的實例ΐ〇6Α化合物及3.318克 (33.808毫莫耳）乙酸卸，並將混合物於8〇。匚擾拌至隔夜。 冷卻後，將二噁烷加到反應混合物中並以矽藻土過濾。將濾 液於旋轉蒸發器中減壓濃縮並於高真空下乾燥。得到18.1 157 201022225 克的初產物(根據GC-MS純度4%) ’將其用於下個實驗無須 進一步純化。 GC-MS (方法 6) : Rt = 7.49 min ; MS (EI+) : m/z = 260 [M]+.
實例108A 曱基-2-{[4-(2-胺基[1，2,4]三嗤并[1，5_&]〇比咬_6_基)_3_曱基 -1-(2-甲基苯基比唑_5_基]胺基}苯羧酸酯
於氬氣壓下，將250毫克(0.625毫莫耳）的實例69Λ化合物 溶於5·5毫升DMF並加入3000毫克的實例l〇7A初產物及 13毫升(4.196毫莫耳）的2Ν碳酸鈉溶液。加入43毫克(0.037 毫莫耳）的肆(三苯基膦)鈀(〇)並將反應混合物於ll〇°C加熱© 4h。冷卻後，加入乙酸乙酯並將有機層分離。將有機層以 水清洗’以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以 製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10:90490:10)。 得到43毫克（15%之理論值）的目標化合物。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.12 min; MS (EI+): m/z = 454 [M+H]' 實例109A 乙基-[(4-漠η比啶_2_基)硫代胺甲酸基]胺甲酸酯 158 201022225
將5.00克(28.899耄莫耳）的2-胺基-4-漠®比咬溶於loo毫升 二噁烷並於室溫逐滴加入3.79克(28.899毫莫耳）的以氰酸_ 碳酸乙基酯。於室溫攪拌15 h及然後將混合物於旋轉蒸發 器中濃縮。將殘餘物置於少許乙酸乙酯中處理並於矽膠上過 濾。再次以乙酸乙醋清洗並將含產物之溶離份組合，以硫酸 納乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥。 得到8.60克(98%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt = ΐ·〇6 min;MS (EI+):m/z = 304 [M+H]+. H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.53 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.91 (sbr, 1H), 11.84 (sbr, 1H), 12.21 (s, 1H). ’
實例110A 7-漠[1,2,4]三嗤并[l，5-a]e比咬胺
Br
NH ❹ 將10.61克(152.677毫莫耳）的羥基胺鹽酸鹽及n 84克 (91.606宅莫耳)N，N-二異丙基胺溶於6〇毫升甲醇/乙醇(體積 /體積=1 : 1)。加入8.6克(28.273毫莫耳）的實例1〇9A化合 物並將混合物於室溫攪拌2h及於60°C攪拌3h。冷卻後， 加入水及乙酸乙酯，將有機層移出並以乙酸乙酯萃取水層二 次。將組合的有機層以硫酸納乾燥，於旋轉蒸發器中濃縮並 159 201022225 將殘餘物於高真空下乾燥。得到4.05克(59%之理論值)根據 LC-MS純度87%的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt = 0.50 min;MS (EI+):m/z = 213 [Μ+Η]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 6.13 (s，2Η)，7 〇2 (dd, 1Η), 7.65 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H).
實例111A 7-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烷_2_基）[H4]***并 [1,5-a]0 比唆-2-胺
於氬氣壓下’將0.686克(0.749毫莫耳）的奏(二苯亞曱基-丙 酮）-二鈀⑼及0·504克（1.798毫莫耳）的三環己基膦溶於75 毫升二噁烷。於室溫攪拌30分鐘，然後加入3.488克（13.734 毫莫耳）的 4,4,4,4|5,5,5,5|-八曱基-2,2，-二-1,3,2-二氧雜硼烷、 2.660克（12.486毫莫耳）的實例110Α化合物及1.838克 (18.729毫莫耳）乙酸鉀，並將混合物於攪拌至隔夜。 冷卻後，將二噁烷加到反應混合物中並以矽藻土過濾。將濾 液於旋轉蒸發器中減壓濃縮並於高真空下乾燥。得至9.300 克的初產物(根據GC-MS純度25%)，將其用於下個實驗無 須進一步純化。
GC-MS (方法 6) : Rt = 7.54 min ; MS (EI+) : m/z = 260 [M]+. 實例112A 160 201022225 曱基-2-{[4-(2-胺基[1，2,4]***并[1,5-a]吼啶-7-基)-3-曱基 -1-(2-曱基苯基)-1Η“比唑-5-基]胺基}苯羧酸酯
於氬氣壓下，將250毫克(0.625毫莫耳）的實例69A化合物 溶於5.5毫升DMF並加入3000毫克的實例111A初產物及 1.3毫升(4.196毫莫耳）的2N碳酸鈉水溶液。加入43毫克 (0.037毫莫耳）的肆(三苯基膦)把(〇)並將反應混合物於 加熱4h。冷卻後，加入乙酸乙酯並將有機層分離。將有機 層以水清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘 物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10: 9〇 3 90 : G 1〇)。得到159毫克(56%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt = 0,97 min;MS (EI+):m/z = 454 [M+H]+.
實例113 A 甲基-2-{[4-(l-胺基異喹啉_7_基)_3_曱基_丨_(2_甲基苯基)_1H_ 吡唑-5-基]胺基}苯羧酸酯 161 201022225
第1階段 於氬氣壓下，將500毫克(2.241毫莫耳）的7_溴_異喹啉―丨—胺❿ [Rewinkel 等人，Λ/βί/. C/^所. Ze". 1999, 9, 2837]溶於 4毫升二嗯烧。然後加入660毫克(6.72毫莫耳）乙酸卸、146 毫克(0.179毫莫耳）的1，广雙_(聯苯膦基)二茂鐵氯化鈀(π)_ 二氯曱烷複合物及626毫克(2.465毫莫耳）的4,4,4,4,5,5,5,5,_ 八甲基·2,2’_二-1，3,2-二氧雜硼烷。將反應混合物於13〇〇c油 浴溫度攪拌至隔夜。冷卻後，加入二氯曱烷並以矽藻土過 濾。將其再次以乙酸乙酯清洗。將濾液於旋轉蒸發器中減壓 濃縮並於高真空下乾燥。得到776毫克的7_(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二氧雜硼烷-2-基)異喹啉_丨_胺[63%，（LC-MS)]之初產 物。隨後將其反應無須進一步純化。 第2階段 於氬氣壓下，將由此得到之388毫克的7_(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二氧雜硼烷_2_基)異喹啉_丨_胺初產物與383亳克 (〇.958毫莫耳）的實例69A、32.2毫克(0.115毫莫耳）的二严 己基膦、43.8毫克(〇.〇48毫莫耳）的畚(二笨亞甲基-丙嗣^ 162 201022225 把及1.63毫升（1.63毫莫耳）的1Μ磷酸鉀溶液置於4毫升二 惡烧中處理。然後將其於回流溫度反應至隔夜。於旋轉蒸發 器中移除揮發組份然後並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶 離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 90 : 10)。得到100毫克(23% 之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = χ 〇6 min; ms (ΕΙ+) : m/z = 464 [Μ+Η]+. 實例114Α Ο 6-溴-8-氟喧淋
製備並均質化5.00克(26.3毫莫耳）的4-溴-2-氟苯胺、5.31 克(57.89宅莫耳)甘油及9.89克(43.94毫莫耳）的3-硝基笨基 ❹ 磺酸-鈉鹽。然後逐滴加入25毫升的70%硫酸。將混合物於 135°C攪拌至隔夜。小心地以50%氫氧化鈉溶液將冷卻的黑 色反應混合物變成鹼性，並以冰冷卻，然後於大的矽膠床上 及矽藻土上過濾。再次以水和乙酸乙酯清洗。將收集的層相 組合，然後將有機層分離。將剩餘的水層以乙酸乙酯(2χ)萃 取。然後將得到的有機層及前面已分離的層相組合。以硫酸 鎂乾燥並於旋轉蒸發器中移除揮發組份。最後將殘餘物以 ]\/0>1^純化(？111：丨如311八1^1〇邑丨义：4〇]^:異己烧/乙酸乙酉旨= 4/1)。得到3.56克(60%之理論值）的目標化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 7.70 (dd, 2H), 7 89 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.00 (d, 1H). 163 201022225
實例115A 曱基-2-{[4-(8-氟喹啉冬基)-3-曱基苯基-1H-吡唑-5-基]胺 基}苯羧酸酯
第1階段 於氬氣壓下，將1.00克(4.42毫莫耳）的實例114A溶於20 毫升二噁烷。然後加入1.302克（13.27毫莫耳）乙酸鉀、289 毫克(0.354毫莫耳）的1，Γ-雙-(聯苯膦基)二茂鐵氯化鈮(II)- 二氣甲烷複合物及1.69克(6.64毫莫耳）的4,4,445,5,5'5’-八 曱基-2,2'-二-1，3,2-二氧雜硼烷。將反應混合物於130°C油浴 溫度授摔至隔仪。冷卻後，加入二亂曱烧並以破藻土過滤。 然後將其再次以乙酸乙酯清洗。將濾液於旋轉蒸發器中減壓 濃縮並於尚真空下乾燥。得到2.01克的8-氟啥琳-6-基)蝴酸 [73%，（LC-MS)]之初產物。隨後將其反應無須進一步純化。 第2階段 於氬氣壓下，將由此得到之148毫克的8_氟喹啉_6_基)硼酸 初產物，與200毫克(〇 518毫莫耳)的實例72A、174毫克 (〇.621毫莫耳）的三環己基膦、24冑克(0.026毫莫耳）的卷(二 164 201022225 本亞甲基-丙叫二飽及0侧毫升⑴細毫莫耳）的W填酸 鉀溶㈣於3毫升二魏中處理。_將其於回流溫度反應 至隔仪。於旋轉蒸發时移除揮發組份然後並將殘餘物以製 ，式肌C純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 4 90 : 10)。 得到73毫克(31%之理論值）的目標化合物。
LC MS 10).Rt = 121 min；MS (EI+)：m/z = 453 [M+H]+ 實例116A ❹ 7-漠-4-甲氧基啥琳
將500毫克(2.06毫莫耳）的7-溴-4-氯喹啉[〇6等人，乂祕4 C/zew. 1998, 41，4918]溶於3毫升二。惡烧。然後加入1 86克 ❹ (10.31毫莫耳）曱醇鈉之3毫升曱醇溶液，然後並於單模微波 中以120°C的溫度反應60分鐘。將混合物過丨慮並以少許的 甲醇清洗。乾燥後，得到250毫克(51%之理論值）的目標化 合物。 LC-MS 2) ' Rt = 1.19 min ； MS (EI+) ： m/z = 238 [M]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 7.09 (d, 1H), 7.7〇 (dd，1H)，8.08 (d，1H)，8.16 (d, 1H)，8.77 (s，1H).
實例117A 曱基_2-{[4-(4-曱氧基喹啉-7-基)_3-甲基-1-(2-曱基苯基)-iH_ 吡唑-5-基]胺基}苯羧酸酯 165 201022225 /CH3
第1階段 ® 於氬氣壓下，將250毫克（1.05毫莫耳）的實例116八溶於5 毫升二噁烷。然後加入185毫克(1.89亳莫耳）乙酸鉀、邰毫 克(0.084毫莫耳)的1，1’_雙_(聯苯膦基)二茂鐵氯化鈀(π)_二 氯甲烷複合物及293毫克（1.16毫莫耳）的4,4,4,4,5,5,5,5，-八曱 基-2,2’-二-1，3,2-二氧雜硼烷。將反應混合物於13〇(3C油浴溫 度攪拌至隔夜。冷卻後，加入二氯曱烷並以矽藻土過濾。將 其再次以乙酸乙酯清洗。將濾液於旋轉蒸發器中減壓濃縮並 於咼真空下乾燥。得到56〇毫克(4_曱氧基喹啉_7_基)硼酸⑬ [94%，（LC-MS)]之初產物。隨後將其反應無須進一步純化。 第2階段 於氬氣壓下，將由此得到之202毫克的(4-甲氧基喹啉基） 硼酸初產物與300毫克(0.749毫莫耳）的實例69A、25.2毫克 (0.090毫莫耳）的三環己基膦、34.3毫克(0.037毫莫耳）的叁 (二苯亞甲基-丙酮)_二鈀及U74毫升（1 274毫莫耳)的值磷 酸鉀水溶液置於7 5毫升二噁烷中處理。然後將其於回流溫 166 201022225 度反應至隔夜。於旋轉蒸發器中移除揮發組份然後並將殘餘 物以製備式HPLC純化（溶離劑：乙腈/水，梯度ι〇 : 9〇 — 9〇 : 10)。得到130毫克(36%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10).Rt = 0.96 min;MS (EI+):m/z = 479 [M+H]+ !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.23 (me, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 9.19 (s，1H).
實例118A 7-溴-5-氟喹唑啉
將1000毫克(4.53毫莫耳）的4-溴-2,6-二氟苯曱醛[Wang等人, ❹ Ζ价.2007, 9, 5629]置於30毫升乙腈中處理。然後將其 以氬氣沖洗，加入659毫克(6.34毫莫耳)碳酸鉀及然後8〇〇 毫克活化分子篩（4Α)。然後將其於回流溫度攪拌至隔夜。待 冷卻後，將反應混合物以矽藻土過濾。將其再次以乙酸乙醋 清洗。然後於旋轉蒸發器中移除揮發組份。最後將殘餘物以 MPLC 純化(Puriflash Analogix : 40Μ :異己烧/ 乙酸乙醋= 4/1)。得到331毫克(32%理論值）的目標化合物。 GC-MS ：(方法 6) : Rt = 4.57 min ; MS (EI+) : m/z = 228 167 201022225 [M+H]+. 201022225 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 7.96 (dd，1H)，8.18 (s，1H)，9.42 (s，1H)，9.76 (s，1H). 實例119A 曱基-2_{[4-(5-氟喹唑啉_7_基)各甲基小(2-甲基苯基)-1Η-吡 嗤-5-基]胺基}苯甲酸酿
ιΐδ/ν ιυ 於氬氣壓下’將331亳克（1.46毫莫耳）的實例_________ ❹ 毫升二噁烷。然後加入429毫克(4.37毫莫耳）乙酸鉀、95.2 毫克(〇.117毫莫耳）的M，-雙-(聯苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)-二氣曱烷複合物及407毫克（1.64毫莫耳）的4,4,4,4,5,5,5i5，- 。，應混合物於峨油 濾。將其再次以乙酸乙力认二氯曱烧並以石夕藻土過 減壓濃縮並於高真★下。減將驗於_蒸發器中 產物與脱毫克於氬祕下，將由此得到之初 升(3.67宅莫耳)的1Μ碟酸鉀溶液 168 201022225 置於10笔升一噁烧中處理。然後將其於丨⑼。c反應至隔夜。 將反應混合物蒸發濃縮及然後置於矽膠床以管柱過濾。於旋 轉瘵發器中移除揮發組份並以製備式HpLC純化分離反應混 合物(溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 _> 90 : 10)。最後再次以 MPLC純化’以分離副產物(Puriflash Analogix : 40M :異己 烷/乙酸乙酯=1〇/1_>1/υ。得到155毫克（15%之理論值，相 對於實例69Α)的目標化合物。 ❹ LC_MS (方法 10):Rt = 1.24 min;MS (EI+):m/z = 468 [Μ+Η]+. H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 3.81 (s，3H)，6.46 (d，1H)，6.61 (t，1H), 7.16 (mc，1H)，7.25 (m，1H)， 7.29-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
實例120A 3-甲基-l-[2-(三氟甲基）苯基]_1H_吡唑-5_胺
於15亳升的IN鹽酸中製備2.789克（15.83毫莫耳）的2-(三 氟曱基)-笨基肼並加入1.378克(16.781毫莫耳）的3_胺基巴 豆腈。將混合物於1〇〇。〇：攪拌18 h。冷卻後，將混合物以 1N氫氧化鈉溶液調整pH值至pH>12。以二氣甲烷萃取三 一人。將組合的有機層以飽和氯化納水溶液清洗，以硫酸鈉乾 169 201022225 燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將產物於高真空下乾燥並以 製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度20 : 80 4 90 : 10)。 得到2.500克(60%之理論值，根據HPLC純度91%)的目標化 合物。
LC-MS (方法 l〇):Rt= 1.09min;MS (EI+):m/z = 242 [M+H]+. 實例121A 曱基-2-({3-曱基-l-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吼唑-5-基}胺基） 苯甲酸酯
於氬氣壓下’將2.430克（10.074毫莫耳）的3-甲基-1-[2-(三氟 曱基）苯基]-1H-吡唑-5-胺(實例120A之化合物）溶於30毫升甲 苯並加入75毫克(0.336毫莫耳）的乙酸鈀(Π)及0.362克(0.672 毫莫耳)雙-[2-聯苯膦基)·苯基]-醚。將混合物於室溫攪拌5分❹ 鐘。然後加入1.444克(6.716毫莫耳）的甲基-2-溴苯曱酸酯及 3.064克(9.402毫莫耳)碳酸铯並將混合物於95〇c攪拌至隔 夜。冷卻後，於矽膠上過濾，將抽氣過濾器之濾餅以乙酸乙 酯清洗並將濾液蒸發濃縮。將殘餘物以製備式HpLC純化(溶 離劑：乙腈/水，梯度20 : 80 -> 90 : 1〇)。得到2.500克(65%之 理論值）的目標化合物^ LC-MS (方法 10):Rt = 1.23 min;MS (EI+):m/z = 376 [M+H]+. 170 201022225 ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.23 (s, 3H), 3.72 (s，3H), 6.22 (s, 1H)，6.82-6.86 (m ih), 7 2〇 (d，1H)，7.46-7.50 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 1H), 9.27 (s, 1H).
實例122 A 甲基-2-({4-溴-3-甲基-l-[2-(三氟曱基)苯基]_1H_吡唑_5_基j 胺基）苯甲酸酯
將2.375克(6.327毫莫耳）的實例piA化合物溶於35毫升二 氣甲烷’同時以冰冷卻’並分次加入〇 9〇5克(3.164毫莫耳） 的1，3-二溴-5,5-二曱基乙内醯脲。6〇分鐘後，以HPLC試驗 反應，顯示反應完全。加入二氣曱烷並將有機層以水、飽和 的碳酸氫鈉水溶液和10%硫代硫酸鈉水溶液清洗。然後將有 機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。得到2.800克 (97%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt = 2.72 min ； MS (EI+) ： m/z = 456 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.26 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.81 (dt, 1H), 7.41 (dt, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 9.04 (s, 1H). 171 201022225
實例123 A 曱基-2-({4-(8-氟喹喏啉_6_基)-3-甲基-l-[2-(三氟甲基)苯 基HH-n比唑_5-基}胺基）苯曱酸酯
將53毫克(0.058宅莫耳）的卷(二苯亞曱基_丙酮)_二|巴(〇)及 39毫克(0.138毫莫耳）的三環己基膦加到1186克的實例91A 初產物中。排除氣體5次並通入氬氣。然後加入3毫升二噁 烷、0.524克（1.154毫莫耳）的實例122A化合物及L5毫升的 1·27Μ磷酸鉀水溶液。於1〇〇ί)(：：攪拌2h。冷卻後，加入水 並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉 蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙❹ 腈/水，梯度10 : 90 -> 90 : 10)。得到400毫克(53%理論值， purity 80%)的目標化合物。
LC-MS (方法 1〇): Rt = 1 22 min; MS (EI+): m/z = 522 [M+H]+. 實例124A 卜(2,5_一曱基苯基)-3-曱基-lH-n比峻-5-胺 172 201022225
將4.00克(23.167毫莫耳）的2,5_二曱基苯基肼鹽酸鹽懸浮於 23毫升的1N鹽酸中並加入2 〇16克(24 557毫莫耳）的3胺 ❹ 基巴旦腈。將混合物於1〇〇。(：攪拌18 h。冷卻後，將混合物 以1N虱氧化納/谷液將pH值調整至pH > 12。以二氯曱烧萃 取一-人。將組合的有機層以飽和氣化鈉水溶液清洗，以硫酸 鈉乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。得到4 3〇1克(92%之理 論值）的目標化合物。 LC-MS (；5^2):Rt=l.〇5min;MS(EI+):m/z = 202 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.00 (s, 3H) 2.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H).
® 實例125A 曱基-2-{[1·(2,5-二甲基苯基)_3·曱基_1H_吡唑_5-基]胺基）笨 曱酸酯
於氬氣壓下，將4.200克(20.867毫莫耳)實例124A之化合物 173 201022225 溶於60毫升曱苯並加入156毫克(0.696毫莫耳）的乙酸鈀(11) 及〇.749克(1.391毫莫耳)雙-[2_聯苯膦基)_苯基]_趟。將混合 物於室溫搜拌5分鐘。然後加入2.992克（13.911毫莫耳）的 曱基-2-溴笨曱酸酯及6.346克（19.476毫莫耳)碳酸絶並將混 合物於95°C攪拌至隔夜。冷卻後，以矽膠過濾，以乙酸乙 酯清洗抽氣過濾器之滤餅並將濾液蒸發濃縮。將殘餘物以製 備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度: 9〇 — 9〇 : 1〇)。 得到4.65克(66%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 i〇):Rt = 1.29 min;MS (EI+):m/z = 336 [Μ+Η]+·❹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 1.98 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.82-6.86 (m 1H), 7.12 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H).
實例126A 曱基-2-{[4-溴-1-(2,5-二曱基苯基)_3_曱基_1H_吡唑_5_基]胺 基}苯曱酸酯
將4.568克（13.620毫莫耳）的實例125A化合物溶於乃毫升 二氣曱烧’同時以冰冷卻，及分次加入1 947克(6.810毫莫 耳）的1，3-二溴_5,5_二曱基乙内醯脲。3〇分鐘後以HPLC試 驗反應，顯示反應完成。加入二氯曱烷並以水、飽和的碳酸 174 201022225 氫鈉水溶液及1〇%硫代硫酸鈉水溶液清洗有機層。然後將有 機層以硫酸納乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。得到5 402克 (96%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 l〇):Rt= 137rnin;MS 即+):m/z = 4i4 [M+H]+. ]H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.02 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.97 (s, © 1H).
實例127A 甲基-2-{[1-(2,5-二曱基苯基)_4_(8_氟喹喏啉_6_基)_3•曱基 -1H-吡唑-5-基]胺基}苯曱酸酯
將55毫克(0.060毫莫耳）的叁(二苯亞曱基丙酮)_二鈀(〇)及 41毫克(0.145毫莫耳）的三環己基膦加到11〇3克的實例91 a 初產物中。排除氣體5次並通入氬氣。然後加入3毫升二噁 烷、0.500克（1.207毫莫耳）的實例126A化合物及16毫升的 1.27 Μ磷酸鉀水溶液。於100〇c攪拌至隔夜。冷卻後，加入 水並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並於旋 175 201022225 轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑： 乙腈/水，梯度10 : 90->90 : 10)。得到395亳克(68%理論值) 的目標化合物。 LC-MS (方法 1〇) : Rt = 1.30 min ； MS (EI+) ： m/z = 482 [Μ+Η]+·
實例128A 1-(2,4-二氟苯基)_3_甲基-1Η-吡唑-5-胺
將5.040克(27.911毫莫耳)2,4-二氟苯基肼鹽酸鹽懸浮於28 毫升的1N鹽酸並加入2.429克(29.586毫莫耳）的3_胺基巴 豆腈。將混合物於1〇〇。(：攪拌18 h。冷卻後，將混合物以 1N氫氧化鈉溶液調整pH值至pH > 12。以二氯甲烷萃取三 次。將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾 燥並於紅轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以石夕膠層析純化 (溶離劑：異己烧/乙酸乙酯，梯度85 : 15 — 1〇 : 9〇)。得到 4.740克（81%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4). Rt = 0.52 min; MS (EI+): m/z = 210 [M+H]+. H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.03 (s 3H), 5.14 (sbr, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.14-7.50 (m, 2H). 176 201022225
實例129A 甲基-2·{[1·(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吼唑-5_基]胺基}笨甲
F 於乱氣壓下’將2.000克(20.867毫莫耳）的實例128A化合物 溶於30毫升甲苯並加入177毫克(0.319亳莫耳）的乙酸鈀(π) 及〇·849克(0.637毫莫耳)雙-[2_聯苯膦基)_苯基]_趟。將混合 物於室溫攪拌5分鐘。然後加入1.371克(6.373毫莫耳）的甲 基-2-溴苯曱酸酯及7.19克(8.923毫莫耳)碳酸鉋並將混合物 於95°C攪拌至隔夜。冷卻後，以矽膠過濾，以乙酸乙酯清 洗抽氣過滤器之濾餅並將濾液蒸發濃縮。將殘餘物以製備式 HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 — 9〇 : 1〇)。得到 2.23克(68%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.36 min; MS (EI十）：m/z = 344 [M+H]+. H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : § [ppm] = 2.24 (s, 3H), 3.79 (s，3H)，6.26 (s，1H)，6.84 (t，1H) 7.08 (d，1H)，7.22-7.27 (m, 1H)，7.43-7.48 (m，1H)，7.65 (dt，1H)，7.84 (dd, 1H)，9.37 (s， 1H).
實例130A 曱基-2-{[4-漠-1-(2,4-二氟苯基)-3_甲基_m_〇比嗤_5·基]胺基） 177 201022225 苯曱酸酯
將2.221克(6.470毫莫耳）的實例n9A化合物溶於％毫升二 氯曱烧’同時以冰冷卻’並分次加入〇 925克(3 235毫莫耳） 的1，3-二溴-5,5-—曱基乙内醯脲。3〇分鐘後以HpLC試驗反❻ 應，顯示反應完成。加入二氯甲烷並以水、飽和的碳酸氫鈉 水溶液及10%硫代硫酸鈉水溶液清洗有機層。然後將有機層 以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。得到2,540克(92%理 論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt= 1.29min;MS (EI+):m/z = 422 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.27 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.81 (t, 1H) 7.19-7.24 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.68 (dt, 1H), 7.82 (dd, 1H), 9.09 ❹ (s, 1H).
實例131A 甲基-2-{[l-(2,4-二氟苯基)-4-(8-氟0若琳-6-基)-3-曱基-1H-吡唑-5-基]胺基}苯甲酸酯 178 201022225
® ，54毫克(G.G59毫莫耳）的奏(二苯亞甲基丙酮二把⑼及 0毫克(0.142毫莫耳）的三環己基膦加到1〇82克的實例91A 初產物中。排除氣體5次並乙通入氬氣。然後加入3毫升二 惡燒、0.500克（1.184毫莫耳）的實例i3〇A化合物及1 6毫升 的127 Μ磷酸鉀水溶液。於100°C攪拌5 h。冷卻後，加入 水並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並於旋 轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑： 乙腈/水，梯度10 : 90->90 : 10)。得到488毫克(84%之理論 Q 值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt = 1.30 min;MS (EI+):m/z = 490
實例132 A )-(3-氟-2-曱基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺
179 201022225 將2.000克(11.324宅莫耳）的2-曱基-3-氟苯基肼鹽酸鹽懸浮 於11毫升的1N鹽酸中並加入0.986克（12.003毫莫耳）的3_ 胺基巴豆腈。將混合物於1〇〇。〇攪拌18 h。冷卻後，將混合 物以1N氫氧化鈉溶液調整pH值至pH >12。以二氯曱烧萃 取三次。將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸 鈉乾燥並於旋轉蒸發器中減壓濃縮。得到丨92克(75%之理 論值，根據HPLC純度91%)的目標化合物。 LC-MS (方法 10).Rt = 0.53 min;MS (EI+):m/z = 206 [M+H]+. H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 1.97 (d，3H)，2.04 ❹ (s, 3H), 5.00 (sbr, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H). ’
實例133A 曱基-2-{[l-(3备2-甲基苯基)_3_曱基_1Η_ηΛϋ基]胺基}苯 曱酸酯
❹ 於氬氣壓下，將1.9G克(9.258毫莫耳)的實例132Α化合物溶 於26毫升甲苯並加人69毫克(〇 3〇9毫莫耳）的乙酸鈀 (11)0.332克(〇·617亳莫耳)雙_[2_聯苯膦基)_苯基]斗將混合 物於室溫攪拌5分鐘。紐加人1.327克(6.172毫莫耳）的曱 基漠苯曱酸醋及2犯克(8 64〇毫莫耳)碳酸絶並將混合 180 201022225 物於95°C攪拌至隔夜。冷卻後，以矽膠過濾，以乙酸乙酯 清洗抽氣過濾器濾餅並將濾液蒸發濃縮。將殘餘物以矽膠層 析純化(溶離劑：異己烷/乙酸乙酯，梯度90 : 10 -> 10 : 90)。 得到1.80克(57%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 l〇):Rt= 1.26min;MS (EI+):m/z = 340 [M+H]+. ]H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 1.95 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.85 (dt, 1H) 7.20-7.22 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 9.30 (s, 1H).
實例134A 甲基_2][4_溴-1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吼唑-5-基]胺 基}苯甲酸酯
將1.686克(4.969毫莫耳）的實例Π3Α化合物溶於30毫升二 氣曱烷，同時以冰冷卻，及分次加入0.710克(2.484毫莫耳) 的1，3·二溴-5,5-二甲基乙内醯脲。20分鐘後以HPLC試驗反 應’顯示反應完成。加入二氯曱烷並將有機層以水、飽和的 碳酸氫鈉水溶液及10%硫代硫酸鈉水溶液清洗。然後將有機 層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。得到5.402克(92% 理論值）的目標化合物。 181 201022225 LC-MS (方法 2): Rt = 2.78 min; MS (EI+): m/z = 418 [M+H]+. 】H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.01 (d，3H)，2.27 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H).
實例135A 曱基-2-{[4-(8-敗喹喏啉-6-基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基 -1H-吡唑-5-基]胺基}苯曱酸酯
26毫克(0.094毫莫耳）的三環己基膦加到537毫克的實例 ❹ 91A初產物中。排除氣體5次並通入氬氣。然後加入2毫升 二°惡烧、328毫克(0.784毫莫耳）的實例134A化合物及i 〇5 毫升的1.27 Μ磷酸鉀水溶液。於i〇〇〇c搜拌5 h。冷卻後， 加入二噁烷並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾 燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶 離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 -> 90 : 1〇)。得到277毫克(68% 理論值）的目標化合物。 182 201022225
LC_MS (方法 10):Rt= 1.26 min;MS (EI+):m/z = 486 [M+H]+. 實例136A Η2,5·二氟苯基)-3-曱基-1H-吡唑-5-胺
將5.00克(34.692毫莫耳）的2,5-二氟苯基肼懸浮於35毫升 的1N鹽酸中並加入3.019克(36.774毫莫耳）的3-胺基巴豆 腈。將混合物於l〇〇cC攪拌18 h。冷卻後，將混合物以in 氫氧化鈉溶液調整pH值至pH > 12。以二氯甲烷萃取三次。 將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並 於旋轉蒸發器中減壓濃縮。得到L92克(88%理論值）的目標 化合物。 LC_MS (方法 4): Rt = 〇.6〇 min; MS (EI+): m/z = 210 [M+H]+.
❿ 實例137A 甲基-2-{[l-(2,5-二氟苯基)：甲基_1Η_Π比唑冬基]胺基）苯甲 酸酯
Ρ 叫 於氬氣壓下， 將6.830克(3〇 363毫莫耳）的實例ι36Α化合物 183 201022225 溶於90亳升曱苯並加入227毫克（1.012毫莫耳）的乙酸鈀(π) 及I.090克(2.024毫莫耳)雙-[2-聯苯膦基)-苯基]-醚。將混合 物於室溫攪拌5分鐘。然後加入4.353克(20.242毫莫耳）的 甲基-2-溴笨甲酸酯及9.234克(28.339毫莫耳)碳酸铯並將混 合物於95°C攪拌至隔夜。冷卻後，以矽膠過濾，以乙酸乙 酯清洗抽氣過濾器之濾餅並將濾液蒸發濃縮。將殘餘物以石夕 膠層析純化(溶離劑：異己烷/乙酸乙酯，梯度90 : 10 4 1〇 : 90)。得到8.100克(78%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt= 1.19 min;MS (EI+):m/z = 344 [M+H]+.❿ ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.25 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.84 (t, 1H) 7.07 (d, 1H), 7.36-7.57 (m, 4H), 7.85 (dd, 1H), 9.42 (s, 1H).
實例138A 曱基-2-{[4-溴-1-(2,5-二氟苯基)-3-曱基-1H-«比唑-5-基]胺基} 苯曱酸酯
將4.00克（11.65毫莫耳）的實例137A之化合物溶於65毫升 二氣曱烷，同時以冰冷卻’及分次加入1.67克(5.825毫莫耳) 的1,3-二溴-5,5-二曱基乙内醯脲。20分鐘後以HPLC試驗反 應，顯示反應完成。加入二氯甲烷並將有機層以水、飽和的 184 201022225 碳酸氫鈉水溶液及10%硫代硫酸鈉水溶液清洗。然後將有機 層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。得到4.50克(89% 之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt= 1.33 min;MS (EI+):m/z = 421 [M+H]+. ]H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.28 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 7.33-7.49 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 9.13 (s, 1H).
實例139A 曱基-2-{[l-(2,5-一氟苯基)-4-(8-氟喧嗔琳-6-基)-3-甲基-1H_ 吡唑-5-基]胺基}苯曱酸酯
將54毫克(0.059毫莫耳）的叁(二苯亞甲基·丙酮)二鈀(〇)及 40毫克(0.142耄莫耳）的三環己基膦加到1〇82毫克的實例 91A初產财。排除氣體5次且每次通入氮氣。然後加入3 毫升二噁烷、500亳克（1.184毫莫耳）的實例n8A化合物及 1.59毫升的1.27M磷酸鉀水溶液 。於100°C攪拌2h。冷卻
185 201022225 離劑：乙腈/水，梯度10 : 90 -> 90 : 10)。得到430毫克(74% 之理論值）的目標化合物。
LC-MS (方法 1〇):Rt= i 2〇min;MS (EI+):m/z = 49〇 [M+H]+ 實例140A 1-(4-氟-2-曱基苯基)_3•甲基_1H_0比唑·5胺
F 將15.413克(87.267毫莫耳）的4-氟-2-曱基苯基肼鹽酸鹽（製 備請參照WO 2007/077961第294頁實例107)懸浮於90毫 升的1Ν鹽酸並加入7.595克(92.503毫莫耳）的3-胺基巴豆 腈。將混合物於1〇〇。(：攪拌18 h。冷卻後，將混合物以1Ν 氫氧化納溶液調整pH值至pH > 12。以二氯甲烧萃取三次。 將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並〇 於旋轉蒸發器中減壓濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(溶離 劑：異己烧/乙酸乙酯，梯度70 : 30 — 30 : 70)。得到10.400 克(58%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法4):1^ = 0.47 11^11;]^8(£1+):111/2 = 206|>1+11]+· !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H) 7.19-7.25 (m, 2H). 186 201022225
實例141A 甲基-2-{[l-(4-氟-2-甲基苯基)_3_曱基-1H茂唑_5_基]胺基}苯 甲酸酯
於氬氣壓下，將5.00克(24 36毫莫耳）的實例14〇A化合物溶 於70毫升曱苯並加入182毫克(0.812毫莫耳）的乙酸鈀(π) 及0·875克(I·624毫莫耳)雙-[2_聯苯膦基)_苯基。將混合 物於室溫攪拌5分鐘。然後加入3.493克（16 241毫莫耳）的 曱基-2-溴苯曱酸酯及7.409克(22.738亳莫耳)碳酸鉋並將混 合物於95°C攪拌至隔夜。冷卻後，以矽膠過濾，以乙酸乙 酯清洗抽氣過濾器之濾餅並將濾液蒸發濃縮。將殘餘物以製 ❹ 備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 90~>90 : 10)。 得到8.100克(78%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 l〇):Rt= i.24min;]V[S (EI+):m/z = 340 [M+H]+. W-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.02 (s, 3H)，2.23 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.84 (t, 1H) 7.16 (dt, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.49 (dt, 1H), 7.84 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H).
實例142A 曱基-2-{[4_演-1_(4_氟_2_曱基笨基)1甲基_1H』比唑_5_基]胺 187 201022225 基}苯甲酸酯
將5.006克（14.750毫莫耳）的實例141A化合物溶於80毫升 二氣曱烷，同時以冰冷卻，及分次加入2.109克(7.375毫莫© 耳）的1，3-二溴-5,5-二曱基乙内醯脲。20分鐘後以HPLC試 驗反應，顯示反應完成。加入二氣甲烷並將有機層以水、飽 和的碳酸氩鈉水溶液及10%硫代硫酸鈉水溶液清洗。然後將 有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。得到5.821克 (94%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4): Rt= 1·52 min;MS (EI+): m/z = 418 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.08 (s, 3H), 2.26 (s，3H)，3.81 (s，3H)，6.54 (d，1H)，6.79 (dt，1H) 7.09 (dt，1H)，❹ 7.20 (dd, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H).
實例143 A 甲基-2-{[4-(8-氣喧α若嚇·_6-基)-1-(4-氣-2-曱基苯基)-3-曱基 -1H-吡唑-5-基]胺基}苯甲酸酯 201022225
❾將49毫克(0.054毫莫耳)的畚(二笨亞曱基-丙盼二把⑼及 36毫克(0.129毫莫耳)的三環己基膦加爿1 474毫克的實例 之初產物中。排除氣體5次並通入氬氣。然後加入3毫 升一π惡燒、450毫克（1.076毫莫耳）的實例142A化合物及1.44 毫升的1.27 ]V[填酸鉀水溶液。於l〇〇°C攪拌5 h。冷卻後， 加入水並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並 於旋轉蒸發器十濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離 劑：乙腈/水，梯度10 : 90 4 90 : 10)。得到430毫克(82%理 論值）的目標化合物。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.67 min; MS (EI+): m/z = 486 [M+H]+. 實例144A 1-(2-氟-6-甲基笨基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺
189 201022225 將3.682克(18.428毫莫耳）的6-氟-2-曱基苯基肼鹽酸鹽（製備 類似WO 2007/077961第294頁實例107)懸浮於2〇毫升的 1N鹽酸並加入丨.603克（19.534毫莫耳）的3_胺基巴豆腈。將 混合物於100°C攪拌18 h。冷卻後，將混合物以1N氫氧化 鈉溶液調整pH值至pH> 12。以二氯甲烷萃取三次。將組合 ，有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉 瘵發器中減壓濃縮。得到3.88克（l〇〇〇/o理論值）的目標化合 物。 LC-MS (方法 l〇):Rt = 0.51 min;Ms (EI+):m/z = 2〇6 [M+H广❹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H) 7.36-7.41 (m, 1H).
實例145A 曱基-2-{[l-(2-氟-6-甲基苯基)_3_甲基比嗤基]胺基}笨 曱酸酯
於氬氣壓下’將2.00克(9 745毫莫耳）的實例M4a化合物溶 於30毫升甲苯並加人73毫練奶毫莫耳）的乙酸罐)及 0.350克(0.650亳莫耳)雙—[2·聯苯膦基)_苯基]-醚。將混合物 於室溫攪拌5分鐘。然後加入i 397克(6 497毫莫耳）的甲基 190 201022225 -2-溴苯甲酸酯及2.963克(9.095毫莫耳)碳酸鉋並將混合物 於95°C攪拌至隔夜。冷卻後，以矽膠過濾，以乙酸乙酯清 洗抽氣過濾器之濾、餅並將濾、液蒸發濃縮。將殘餘物以發膠層 析純化(溶離劑：異己烷/乙酸乙酯，梯度9〇 : 10— 05 : 95)。 得到2.26克(68%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt = 1.23 min;MS (EI+):m/z = 340 [M+H]+. H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 2.25 ❹ （s，3Ή)，3.74 (s，3H)，6.26 (s，1H), 6.84-6.88 (m，1H) 7.23-7.29 (m, 3H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H). 實例146 A ’ 曱基_2-{[4-溴-1-(2-氟-6-甲基苯基)_3-甲基·1H_吼唑·5·基]胺 基}笨曱酸酯
將2.233克(6.580毫莫耳）的實例Η5Α化合物溶於36毫升二 氣甲烧，同時以冰冷卻’並分次加入〇.941克(3 29〇毫莫耳) 的1，3·二溴-5,5-二甲基乙内醯脲。20分鐘後以Ηριχ試驗反 應，顯示反應完成。加入二氣甲烷並將有機層以水、飽和的 碳酸氫鈉水溶液及10%硫代硫酸鈉水溶液清洗。然後將有機 層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。得 之理論值）的目標化合物。 191 201022225 LC-MS (方法 l〇):Rt= 1.35 min;MS (EI+):m/z = 418 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.11 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.59 (d, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H) 7.19-7.25 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 9.05 (s, 1H).
實例147A 甲基_2-{[4-(8-氟喹喏啉-6-基)-1-(2-氟-6-甲基苯基)-3-甲基 -1H-吡唑-5-基]胺基}苯曱酸酯
將54毫克(0.060毫莫耳）的畚(二苯亞曱基_丙酮)_二把⑼及 40毫克(0.143毫莫耳）的三環己基膦加到1〇92毫克的實例 91A55初產物。排除氣體5次並通入氬氣。然後加入3毫升❹ 二喔烧、500毫克（1.195毫莫耳）的實例146A化合物及1.60 毫升的1.27 Μ填酸鉀水溶液。於i〇〇〇c攪拌5 h。冷卻後， 加入水並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並 於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離 劑：乙腈/水，梯度10 : 90->90 : 1〇)。得到317毫克(45%之 理論值，根據HPLC純度83%)的目標化合物。 LC-MS (方法 i〇):Rt = 1.21 min;MS (EI+):m/z = 486 [M+H]+. 192 201022225 應用實例： 實例1 2-{[4-(嗤喏琳-6-基)-3_曱基-1-(2_甲基苯基)_ιη·»比唾-5-基] 胺基}-5-氟苯甲酸
將10毫克(0·021毫莫耳）的實例2Α溶於1.25毫升二噁烷/ 水(4Α)中並加入43微升(0.043毫莫耳）的2Μ氬氧化鈉溶 液。然後將其於室溫反應至隔夜。待以分析式HPLC偵測反 應完成後’以減壓蒸餾移除揮發性組份。將殘餘物置於20 © 毫升水中處理並將生成的溶液以餘和的氯化氫錢水溶液中 和。然後將其以20毫升乙酸乙酯（2χ)萃取。然後將組合的有 機層以硫酸鎂乾燥。於旋轉蒸發器中移除溶劑及最後將產物 於高真空下乾燥。由此得到9.0毫克(88%之理論值）的目標化 合物。 LC-MS (方法 3) · Rt = 1.89 min，MS (ΕΙ+): m/z = 454 [Μ+Η]+. JH-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.47 (dd, 1H), 7.03 (me, 1H), 7.24 (m, 1H). 7.31-7.34 193 201022225 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.97 (dd 1H) 8 05 (d 1H)，8.Π) (d，1H)，8.89 (d，1H)，8·9〇 (d，m)，; 37 咖’， 13.39 (sbr, 1H). 實例2 2-{[4-(啥嘆琳-6-基)-3-曱基-1-(2-曱基笨基)_1H♦坐_5 胺基卜5-氯苯甲酸
將57毫克(0.118毫莫耳）的實例3A溶於2 5毫升二過烷/水 (4/D並加入236微升(0.236毫莫耳）的1M氫氧化納溶液。然 後將其於室溫反應至隔夜。待以分析式ΗΡιχ制反應完成〇 後，以減壓蒸餾移除揮發性組份。將殘餘物置於2〇毫升水 中處理並將生成的溶液以飽和的氣化氫銨水溶液中和。然後 將其以20毫升乙酸乙酯（2x)萃取。然後將組合的有機層以硫 酸鎂乾燥。於旋轉蒸發器中移除溶劑及最後將產物於高真空 下乾燥。由此得到45毫克(81%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 1): Rt = 2.45 min; MS (EI+): m/z = 470 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.47 194 201022225 (s，3H)，6.36 (d，1Η)，6·93 (d，1H)，7.24 (m，1H). 7.28-7.40 ( 3H), 7.64 (sbr, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.00 (d, lH)j 8.06 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H). 實例3 料料-基>3_甲基小㈣基苯基)m5_基] 胺基]-5-甲基苯甲酸
18毫克(0.〇38毫莫耳）的實例4八溶於工Μ毫升二鳴炫/水(叫 亚加入75微升(0·075毫莫耳）的1M氫氧化鈉溶液。然後將 ⑩纽冑溫反應至隔夜。待以分析SHPLC制反應完成後， 以減壓蒸镏移除揮發性組份。將殘餘物置於2〇毫升水中處 理並將生成的溶液以飽和的氯化氫銨水溶液中和。然後將其 以20毫升乙酸乙酯（2χ)萃取。然後將組合的有機層以硫酸鎂 乾燥。於旋轉热發器中移除溶劑及最後將產物於高真空下乾 燥。由此得到10毫克(59%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 2):Rt = 2.19min;MS (EI+):m/z = 450 [Μ+Η]+. ]H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.16 195 201022225 (s，3H)，2.48 (s，3H)，6.37 (d，1H)，6.94 (m，1H), 7.23 (m，1H)， 7.30-7.34 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 12.97 (s, 1H). 實例4 2-{[4-(喹喏啉-6-基)-3-甲基_1_(2_甲基苯基)_1H_吡唑·5_基] 胺基卜苯甲酸
將27毫克(0.060毫莫耳）的實例5A溶於丨5毫升二噁烷/水 (4/1)並加入120微升(〇.12〇毫莫耳）的氫氧化鈉溶液。然 後將其於室溫反應至隔夜。待以分析式肌c _反應完成❹ 後，以減壓瘵餾移除揮發性組份。將殘餘物置於2〇毫升水 中處理並將生成的溶液以飽和的氯化氫銨水溶液中和。然後 1 ?以=0毫升乙酸乙酯(2χ)萃取。然後將組合的有機層以硫 I鎂乾燥。將生成的初產物以製備式HpLc純化(溶離劑： 乙猜/水，梯度10 : 9〇 — 9〇 : 1〇)。由此得到15毫克（57%理 論值）的目標化合物。
196 201022225 ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.10 (me, 1H), 7.24 (me, 1H), 7.29-7-35 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.58 (sbr, 1H), 13.04 (sbr, 1H). 實例5 2-{[4-(嗤嗜琳-6-基)-1-(2-氯苯基)-3_甲基_出-11比哇-5-基]胺 基}-5-甲氧基苯曱酸
❿
將50毫克(0.100毫莫耳)的實例8A溶於4.0毫升二噁烧/水 (4/1)並加入200微升(〇.2〇0毫莫耳)的1M氫氧化鈉溶液。然 後將其於⑼反應至隔夜。待叫料HpLC _反應完成 後’以減壓蒸餾移除揮發性組份。將殘 中處理並將生成的溶液以1N鹽酸中和。、置ζυ宅开艰 乙酸乙醋(2Χ)萃取。然後將組合的有棬然後將其以20毫升 生成的產物於高真空下乾燥。由此得硫義乾燥。將 的目標化合物。 Μ8毫克(99%理論值） 197 201022225 LC-MS (方法 1): Rt = 2.20 min; MS (EI+): m/z = 486 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.48 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.41-7.58 (m, 2H), 7.60-7.67 (me, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.31 (sbr, 1H), 13.20 (sbr, 1H). 實例6 2-{[4-(啥0若琳-6-基)-1-(2-曱基苯基)-3-(三氟曱基比唾 -5-基]胺基}-5-氯苯曱酸
將138笔克(0.209毫莫耳）的實例ha及1.58克(7.51毫莫耳） 喹喏啉-6-基硼酸鹽酸鹽溶於丨.5毫升DMF。加入〇 42〇毫升❹ (8.00毫莫耳）的2Μ碳酸鈉水溶液後，將其以氬氣脫氣。加 入21.7毫克(0.019毫莫耳）的肆(三苯基膦)鈀(〇)。然後於 110°C保持4 h。藉由LC-MS檢測，除了預期的曱酯外，已 偵測到大量比例對應的酸。將混合物以矽藻土過濾。以二氯 曱烷清洗並將濾液於旋轉蒸發器中濃縮。將有機層以硫酸鈉 乾燥並於旋轉蒸發器中移除溶劑。將生成的初產物以製備式 HPLC純化(溶離劑··乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 — 9〇 : 1〇)。由此 198 201022225 得到50毫克(46%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 1): Rt = 2.79 min; MS (EI+): m/z = 524 [M+H]+. JH-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.30 (me, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.94-8.96 (me, 2H), 9.57 (sbr, 1H), 13.47(sbr, 1H). 實例7 2-{[4-(喹喏啉-6-基)-1-(2-乙基苯基)-3-曱基-1Η-η比唑-5-基] 胺基}-5-曱氧基苯甲酸
將225毫克(0.456毫莫耳）的實例15A化合物溶於20毫升二 噁烷/水(體積/體積=3: 1)並加入685微升的1N氫氧化鈉 溶液。將其於室溫攪拌至隔夜。將混合物以11S[鹽酸酸化並 以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氣化鈉水溶液清 洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物於高真 空下乾餘。得到220毫克（100%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.93 min; MS (EI+): m/z = 480 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 1.07 (t, 3H), 2.47 199 201022225 (q，2H), 2.48 (s，3H)，3.55 (s, 3H)，6.45 (d，1H)，6.76 (dd，1H)， 7.15 (d，1H)，7.23-7.28 (m，1H)，7.35 (d，1H)，7.39 (d，2H)，’ 7.96 (dd，1H)，8.02 (d，1H)，8.09 (d, 1H)，8.88 (d，1H)，8.89 (d 1H)，9.23 (sbr，1H)，13.15 (sbr，1H). 實例8 5-曱氧基·2_{[3_曱基-H2_曱基苯基)-4十比咯并[2,3-b]吡 畊_7_基HH-吡唑_5_基]胺基}苯曱酸
將57毫克(0.119毫莫耳）的實例2〇A化合物溶於5毫升二喔 烧/水(體積/體積=3 : 並加入18〇微升的1N氫氧化鈉溶 液。將其於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以1N鹽酸酸化◎ 並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶液清 洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物於高真 空下乾燥。得到50毫克(90%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 1): Rt = 2.00 min; MS (EI+): m/z = 467 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 8.51 (d, 200 201022225 1H), 9.02 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.25 (sbr, 1H), 9.26 (d, 1H), 13.18 (sbr, 1H). 實例9 -5-基] 2-{[4-(1Η·叫丨嗤-5-基)_3_曱基]_(2_曱基苯基邮』比嗤 胺基}-5-曱氧基苯甲酸
將16毫克(0.034毫莫耳）的實命⑵八化合物溶於丄25毫升二 噁烷/水(體積/體積=3 :丨)並加人％微升的m氫氧化納溶 液。將其於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以1N鹽酸酸化 並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶液清 洗’以硫酸納乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物於高真 空下乾燥。得到50毫克（90%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 l):Rt = 2.13 min;MS (EI+):m/z = 4454 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMS〇-D6) ： δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.09 (sbr, 1H) 13.02 (sbr, 1H), 13.06 (sbr, 1H). 201 201022225 實例ι〇 2-{[4-(喧琳-6-基)-3-甲基巧♦曱基苯基)l坐基]胺 基}-5-曱氧基苯甲酸
將70毫克(0.146毫莫耳）的實例22A化合物溶於5毫升二噪 烷/水(體積/體積==3 : 1)並加入220微升的1N氫氧化鈉溶心 液。將其於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以鹽酸酸化 並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶液清 洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物於高真 空下乾燥。得到69毫克（100%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.60 min; MS (EI+): m/z = 465 [Μ+Η]+·❹ ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 9.19 (s, 1H), 13.14 (sbr, 1H). 實例11 2-{[4-(l，3-苯并售嗤-5-基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1Η-β比峻 202 201022225 -5-基]胺基卜5_甲氣基苯甲酸
將55亳克(0.1U毫莫耳）的實例23A化合物溶於2 镇/水(體侧積4 υ並力认17G微升的1N氫氧 液1將其於室溫雜至隔夜。將反應混合物以1N鹽酸酸: 並以乙酸乙®旨萃取。將組合的有機層以飽和lUb#3水溶液清 洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物於高真 空下乾燥。得到51毫克(95%理論值)的目標化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.23 min; MS (EI+) ·· m/z = 471 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H)，8.10 (s, 1H)，8.11 (d，1H)，8.10 (s，1H)，8.11 (d，1H)，9.12 (sbr, 1H), 9.36 (s, 1H), 13.08 (sbr, 1H). 實例12 5-曱氧基-2-{[3-甲基-1-(2-曱基苯基)-4-(萘-2-基)-111-°比唑-5- 203 201022225 基]胺基}苯曱酸
將23毫克(0.048毫莫耳）的實例24A化合物溶於2.2毫升二 噁烷/水(體積/體積=3 : 1)並加入70微升的1N氫氧化鈉溶 液。將其於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以1N鹽酸酸化 並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶液清 洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物於高真 -空下乾燥。得到28毫克（100%理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 2): Rt = 2.51 min ; MS (EI+): m/z = 464 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.44 o (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.81-7.86 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 9.15 (sbr, 1H), 13.10 (sbr, 1H). 實例13 2-{[4-(喹喏啉-6-基)-3-甲基-1-(2-曱基苯基)-1Η-吡唑-5-基] 胺基}-5-乙基苯甲酸 204 201022225
❹ ^毛克(0.168毫莫耳）的實例18A化合物溶於8毫升二》惡 烧·Μ體積/體積-3. 1)並加入250微升的in氳氧化納溶 液。將其於室溫攪拌至隔夜。另再加入25〇微升的1Ν氫氧 化鈉溶液並將混合物於4〇cC攪拌至隔夜。將反應混合物以 1N鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氯 化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將 殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度1〇: 90 -> 90 : 10)。得到58毫克(74%理論值）的目標化合物。 參 LC-MS (方法 3): Rt = 2.06 min; MS (EI+): m/z = 464 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 0.97 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.34 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 6.39 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 12.99 (sbr, 1H). 實例14 2-{[4-(喹喏啉-6-基)-1-(2-甲基苯基)-1Η-吼唑-5-基]胺基}笨 甲酸 205 201022225
將845微升的1N氫氧化鈉水溶液加到2〇〇毫克(〇a毫莫耳） 的甲基料淋-6-基)小(2_甲基苯基)養吼唾I基] 胺基}苯甲酸酯實例27Α化合物之8毫升二噁烷/水(3 :丨)溶 液。於RT擾拌至隔仪，將反應混合物以1N鹽酸水溶液酸 化並以製備式HPLC分離（方法8)。將產物溶離份蒸發濃縮 後，得到163毫克(92%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (^Γ/'έ· 4)·* Rt= 1-15 min IMS (EI+)： m/z = 422 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), Q 8.25 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.85 (AB-System, 2H), 9.63 (sbr, 1H)，13.13 (sbr，1H). 實例15 2-{[4-(喹喏啉-6-基)-1-苯基-1Η-°比唑-5-基]胺基}笨曱酸 206 201022225
如實例17反應、處理及純化後，由90毫克(0.21毫莫耳）的 ® 曱基-2-{[4-(喧°若淋-6-基)-1-苯基-1H-"比唾_5·基]胺基卜笨甲 酸酯之實例29Α起始物’得到80毫克(92%之理論值）的目標 化合物。 LC-MS (方法 3): Rt= 1.78 min; MS (ΕΙ+): m/z = 408 [Μ+Η]+· lR NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 6.29 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.85 (AB-System, 2H), 9.77 (sbr, 1H), 13.25 (sbr, 1H). ❹ 實例16 2-{[4-(7-氟喹喏啉-6-基)-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1Η-吼唑-5-基]胺基}-5-甲氧基苯曱酸 207 201022225
將164毫克（約〇.132毫莫耳）的實例32A化合物溶於2_ 微升二噁烷/水(體積/體積=3 : 1)並加入2〇〇微升的1N氫 氧化納溶液。將其於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以1N 鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氯化鈉 水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘 物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度10:90->90: 10)。得到39毫克(61%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3) : Rt = 2.29 min; MS (EI+) : m/z = 484 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.90-8.93 (m, 2H) 9.16 (sbr, 1H), 13.12 (sbr, 1H). 實例17 2-{[4-(7-氯喹喏啉-6-基)-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1Η-吡唑-5-基]胺基}-5-曱氧基苯甲酸 208 201022225
將36毫克（約0.069毫莫耳）的實例37A化合物溶於3000微 升二噁烷/水(體積/體積=3: 1)並加入1〇〇微升的1N氫氧 化鈉溶液。將其於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以1N鹽 酸酸化並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氯化鈉水 溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物 以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 90 — 90 : 10)。得到26毫克(74%之理論值）的目標化合物。 LC-MS 4) ： Rt = 1.22 min ； MS (EI+): m/z = 5〇〇 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-De) : δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, lh), 7.32-7.38 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 9.10 (sbr, 1H), 13.08 (sbr, 1H). 實例18 5-曱氧基-2_{[3-甲基-4-(7-甲基喹喏啉-6-基曱基苯 基)-1Η-吡唑-5-基]胺基}苯甲酸 209 201022225
將138毫克（純度88%，0.280毫莫耳）的實例42A化合物溶於 4000微升二噁烧/水(體積/體積=3:1)並加入370微升的1N❿ 氫氧化納溶液。將其於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以1N 鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氣化鈉 水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘 物以製備式HPLC純化（溶離劑：乙腈/水梯度1〇 : 90 90 : 10)。得到96毫克（81%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.84 min; MS (EI+): m/z = 480 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), ^ 7.04 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, lh), 7.31-7.39 (m, 3H)? 7.93 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.02 (sbr, 1H), 13.08 (sbr, 1H). 實例19 2-{[4-(5-氣喹喏啉-6-基)-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1Η-吡唑-5-基]胺基}-5_曱氧基苯曱酸 210 201022225
將172毫克（约0.167毫莫耳）的實例47A化合物溶於2500 微升·一°惡炫>/水(體積/體積=3 : 1)並加入250微升的in氫 氧化鈉溶液。將其於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以1N 鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氯化鈉 水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘 物以製備式HPLC純化（溶離劑：乙腈/水，梯度1〇:9〇_^9〇: 10)。得到66毫克(79%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3) : Rt = ! .87 min ; MS (El+) : _ = 5〇〇 [m调+ h-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm]== 2 19 (s 3 23 (s，3H)，3.48 (S，3H)，6.49 (d，1H), 6.68 ⑽，lH)，㈣⑷ m), 7.25-7.30 (m, lh), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.91 (d, 1H), 8.〇3 (dj 1H), 9.01 (d, 1H), 9.04 (d, 2H), 9.12 (sbr, lH), 13.09 (sbr, 1H). 實例20 5-曱氧基-2·{[3_甲基·Η2-曱基笨基)_4吼2,4]三蝴㈣ 吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}苯甲酸 211 201022225
將152毫克(0.324毫莫耳）的實例50A化合物溶於4.8毫升二 噁烷/水(體積/體積=3: 1)並加入0.8毫升的1N氫氧化鈉溶 液。將其於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以1N鹽酸酸化 並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶液清 洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備 式HPLC純化(溶離劑··乙腈/水，梯度10 : 90 90 : 10)。得 到116毫克(79%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 3):Rt = 1.05 min;MS (EI+): m/z = 455 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.11 (sbr, 1H), 13.10 (sbr, 1H). 實例21 2-{[4-(喹喏啉-6-基)-1-(2-曱氧基苯基)-3-甲基-1H-吼唑-5-基] 胺基}-5-曱氧基苯曱酸 212 201022225
將60毫克(0.121毫莫耳）的實例54A化合物溶於1.8毫升二 噁烷/水(體積/體積=3 : 1)並加入180微升的1N氳氧化鈉 溶液。將其於室溫攪拌至隔夜。將混合物以1N鹽酸酸化並 以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶液清 洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物於高真 空下乾燥。得到57毫克(97%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 l):Rt = 2.13 min;MS (EI+):m/z = 482 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H) 9.37 (sbr, 1H), 13.22 (sbr, 1H). 實例22 2-{[4-(喹喏啉-6-基)-1-(2-乙氧基苯基)-3-曱基-1H-吼唑-5-基] 胺基}-5-甲氧基苯甲酸 213 201022225
將125毫克(0.343毫莫耳）的實例58A化合物溶於$毫 噁烷/水(體積/體積=3:1)並加入515微升的1;^氫氧化一❹ 溶液。將其於室溫攪拌至隔夜。將混合物以1N鹽酸酸化納， 以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以飽和氯化鈉水溶^清技 洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備 式HPLC純化（溶離劑：乙腈/水梯度1〇 : 9〇 — 9〇 : 1〇)。得 到25毫克（15%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.14 min; MS (EI+): m/z = 496 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 1.38(t, 3H), 2.47 (s, 3H)，3.50 (s, 3H)，6.37 (d，1H)，6.66 (dd，1H)，7.02 (dt，1H)， 7.14 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.88 (d, 1H) 9.39 (sbr, 1H)，13.22 (sbr，1H). 實例23 2-{[4-(喹喏啉-6-基)-3-甲基-i_(2_曱基苯基)_1H_吡唑_5_基] 胺基}-5-( 一敗曱氧基)苯甲酸 214 201022225
將57毫券 嚼烧/水(體毫莫耳)的實例61Α化合物溶於2.2毫升二 Ο
1Ν氫氣化=1G/1)，人丨.11毫升(1.11亳莫耳)的 十盡可能將其於室溫反應至隔夜。於旋轉蒸發器 萃取。將会I'谷蜊。然後將其以1N鹽酸酸化並以乙酸乙酯 給。+、、、且合的有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器中濃 、·等殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度 10 · 90 90 : 10)。得到5〇毫克(90%之理論值）的目標化合 物。 LC-MS (方法 1〇) : Rt = 1.07 min ; MS (EI+) : m/z = 502 [M]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.49 (d5 1H), 6.94 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.48 (sbr, 1H), 13.40 (sbr, 1H). 215 201022225 實例24 2-{[4-(8-氟-7-曱氧基噎Β若琳-6-基)-3-曱基小(2-甲基苯 基)-1Η-σ比0坐-5-基]胺基}-笨甲酸
將160毫克（約0.161毫莫耳）的實例70Α溶於8毫升二噁俨/ 水(體積/體積=3/1)並加入0.804毫升(0.804毫莫耳；)的1Ν^ 氧化鈉溶液。將其於室溫反應至隔夜。將混合物蒸發濃縮1 置於水處理。然後將其以1Ν鹽酸酸化並以乙酸乙醋萃取 (2x20毫升）。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器 中濃縮。將殘餘物以製備式MPLC純化(Puriflash Analogix : 40S :異己烷/乙酸乙酯=98/2 10/90)。得到25毫克（30% ❹ 之理論值）的目標化合物。 LC_MS (方法 4) : Rt = 1.20 min ; MS (EI+) : m/z = 484 [M]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.01 (S, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.48 (sbr, 1H), 12.99 (sbr, 1H). 216 201022225 實例25 2-{[4-(8·氟-7-甲氧基啥嗓琳_6_基)_3-甲基_ι_苯基比唾 -5-基]胺基}苯甲酸 ΕΓ
將160毫克（約0.199毫莫耳）的實例73A溶於8毫升二噁烷/ 水(體積/體積=3/1)並加入0.827毫升(0.827毫莫耳）的 氧化鈉溶液。將其於室溫反應至隔夜。將混合物蒸發濃縮並 置於水中處理。然後將其以1N鹽酸酸化並以乙酸乙赌萃取 (2x20毫升）。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器 中濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水， ❹ 梯度1〇 : 90 -> 90 : 10)。得到50毫克（54%之理論值）的目標 化合物。 LC-MS (方法 4):Rt = 1,20 min;MS (EI+):m/z = 470 [M+H]+. lH-NMR (400 MHz, DMS〇-D6) ： δ [ppm] = 2.28 (s, 3H), 4.03 (s, 1.5 H), 4.04 (s, 1.5 H), 6.34 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.11 (me, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.61 (sbr, 1H), 13.04 (sbr, 1H). 217 201022225 實例26 2·{[4-(3-曱氧基喹喏琳_6_基)_3_甲基小(2_甲基苯基卜他啦 11 坐-5-基]胺基}苯甲酸
將30毫克（約0.050毫莫耳）的實例75Α溶於5毫升二噁烷並 加入0.626毫升(〇.626毫莫耳）的1Ν氫氧化納溶液。將其於 室溫反應至隔夜及然後於8〇。(：反應至隔夜。將混合物蒸發 濃縮並置於水中處理。然後將其以1N鹽酸酸化並以乙酸乙 酯萃取(2x20毫升）。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉 蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙 腈/水，梯度10 : 90 -> 90 : 10)。得到5毫克(22%之理論值） 的目標化合物。 LC-MS (方法 l〇):Rt= 1.15 min;MS (EI+):m/z = 466 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： 6 [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.02 (s, 3 H), 6.44 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.60 (sbr, 1H). 201022225 實例27 2-{[4-(喧琳-7-基)-3·甲基-i_(2-甲基苯基比唾_5_基]胺 基}笨曱酸
將37毫克(0.082毫莫耳）的實例76A溶於5毫升二噁燒/水(體 積/體積=4/1)並加入0.206毫升(0.206毫莫耳）的1]^氫氧化納 溶液。將其於室溫反應至隔夜及然後於60°C反應至隔夜。 將混合物蒸發濃縮並置於水中處理。然後將其以1N鹽酸酸 化並以乙酸乙酯萃取(2x20毫升）。將組合的有機層以硫酸鎖 乾燥，將揮發組份於旋轉蒸發器中濃縮並將生成的固體於高 真空下乾燥。得到25毫克(70°/。之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt = 1.93 min; MS (EI+) : m/z = 435 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7-72 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.53 (s> 1H), 13.02 (sbr, 1H). 219 201022225 實例28 甲基胺基)啥。若琳_0_基]_3_甲基]_(2_甲基苯 基)-1Η-吡唑-5-基}胺基）苯γ酸 土
將79毫克((U60毫莫耳）的實例78A溶於5毫升二魏並加 入1.604毫升（1.604毫莫耳）的1N氫氧化納溶液。將其於室 溫反應72 h。將混合物蒸發濃縮並置於水中處理。然後將其 以1N鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取(2χ2〇毫升）。將組合的有' 機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以製備 式HPLC純化（溶離劑：乙腈/水，梯度10 : 90-> 90 : 10)。得 到72毫克(89%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 i〇):Rt= 1 〇9 minlMS (EI+):m/z = 479 [M+H].· 〇 ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 6.44 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.22 (me, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.50 (sbr, 1H), 13.00 (Sbr, 1H). 實例29 2-{[4-(8-氟_7_羥基喹喏啉·6_基)_3_曱基4 基苯基)_1H_ 220 201022225 吡唑-5-基]胺基}苯甲酸
將5毫克(o.oio毫莫耳）的實例82A溶於0.6毫升二噁烧/水 (體積/體積=5/1)並加入0.026毫升(0.026毫莫耳）的1N氫氧 化納溶液。將其於室溫反應至隔夜。將其於室溫反應至隔夜 及然後於60。(：反應至隔夜。將混合物蒸發濃縮並置於水中 處理。然後將其以1N鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取(2x20毫 升）。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器中移除 揮發組份。將殘餘物於高真空下乾燥。得到4毫克(82%之理 論值）的目標化合物。 ® LC-MS ^ 2) ： Rt = 1.97 min ； MS (EI+) ： m/z = 470 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 6.47-6.57 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.24 (me, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.45 (sbr, 1H), 10.88 (sbr, 1H), 12.91 (sbr, 1H). 實例30 2-{[4-(7-乙氧基_8_氟喹喏啉_6_基)_3_曱基-；μ(2_甲基苯 221 201022225 基)-1Η-0比11 生基]胺基}苯曱酸
將37毫克(0.072毫莫耳）的實例84A溶於4毫升二鳴烧/水(體〇 積/體積=3Λ)並加入0.181毫升(0.181毫莫耳）的…氫氧化鈉 溶液。將其於室溫反應至隔夜及然後於60。(：反應至隔夜。 將混合物蒸發濃縮並置於水中處理。然後將其以1Ν鹽酸酸 化並以乙酸乙酯萃取(2x20毫升）。將組合的有機層以硫酸鎮 乾燥並於旋轉蒸發器中移除揮發組份。將殘餘物於高真空下 乾燥。得到31毫克(84°/。之理論值）的目標化合物。 LC-MS 2) ： Rt = 2.28 min ； MS (EI+) ： m/z = 498 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 2.22 Q (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16-7.35 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 9.48 (s, 1H), 13.01 (sbr, 1H). 實例31 2-({4-[8-敗-7-(2-經基乙氧基)啥嗜琳-6-基]-3-曱基-1-(2-曱基 苯基)_1Η-η比唑-5_基}胺基）苯甲酸 222 201022225
將40毫克(0·070毫莫耳）的實例86A溶於4毫升二嚼垸/水(體 響 積/體積=3/1)並加入0.351毫升(0.351毫莫耳）的1N氫氧化鈉 溶液。將其於室溫反應至隔夜。將混合物蒸發濃縮並置於水 中處理。然後將其以1N鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取(2χ2〇 毫升）。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器中移 除揮發組份。將殘餘物於高真空下乾燥。得到8.7毫克(24% 之理論值）的目標化合物。 LC-MS ^ 2) ： Rt = 1.99 min ； MS (EI+) ： m/z - 514 [M+H]+. 】H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.22 (s，3H), 2.30 ® (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 6.38-6.60 (m, 2H), 7.07 (m, 1H)，7.23 (dt，1H)，7.28-7.35 (m，2H)，7.39 (d，1H)，7.57 (dd， 1H)，7.89 (s，1H)，8.89 (d，1H)，8.91 (d，1H)，9.44 (執 1H)， 12.96 (sbr, 1H). 實例32 2-{[4-(4-曱氡基喹啉各基)_3-曱基-1-(2-曱基苯基^沁吡嗤 -5-基]胺基}苯曱酸 223 201022225
將99毫克(0.207毫莫耳）的實例88A溶於12.5毫升二噁垸/ 水(體積/體積=4/1)並加入〇 517毫升(0.517毫莫耳）的1N❹ 風氧化納溶液。將其於室溫反應至隔夜。將混合物蒸發濃縮 並置於水中處理。然後將其以1N鹽酸酸化並以過濾將所生 成的沉殿分離。以少許的水清洗。最後將固體於高真空下乾 燥。得到53毫克(55%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 2): Rt = 1.73 min; MS (EI+): m/z = 465 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 7.11 (me, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (me, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.40 (d, 1H),❹ 7.68 (dd, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.49 (s, 1H), 13.03 (sbr, 1H). 實例33 2_{[4-(8-氟喹喏啉-6-基)_3_曱基]_(2_甲基苯基 基]胺基}苯曱酸 224 201022225 tr
Φ ❹ 將661亳克(U74毫莫耳)的實例ΜΑ化合物溶 。惡院/水(體積/體積=3:1)並加人2,9毫升的W、毫升二 液。將混合物於室溫·至隔夜。然後將其以容 將混合物以乙酸乙料取，频合的㈣料鮮氯化納水 溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋轉蒸發器中濃縮並 將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 -> 90 : 10)。得到269毫克(50%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10) : Rt = 1.06 min ; MS (EI+) : m/z = 454 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.34 (m，2H)，7.40 (d，1H), 7.68 (dd，1H)，7.84 (dd，1H)， 7.96 (sbr，1H)，8.92 (d, 1H)，8.97 (d，1H)，9.56 (sbr，1H)，13.06 (sbr，1H). 實例34 2-{[4-(8-氟喹喏啉-6-基)-3-曱基-l-苯基-1H-吼唑-5-基]胺基} 苯甲酸 225 201022225
將284毫克(0.519毫莫耳）的實例93A化合物溶於8毫升二 °惡烧/水(體積/體積=3: 1)並加入1.3毫升的in氫氧化鈉溶◎ 液。將混合物於室溫攪拌至隔夜。然後將其以1N鹽酸酸 化。將混合物以乙酸乙酯萃取，將組合的有機層以飽和氯 化鈉水溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋轉蒸發器 中濃縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水， 梯度10 : 90 -> 90 : 10)。得到197毫克(86%之理論值）的目 標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt= 1.05 min;MS (EI+):m/z = 440 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 6.30 (d, 1H), 6.60 ^ (t, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.97 (sbr, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.98 (d，1H)，9.71 (sbr, 1H)，13.09 (sbr, 1H). 實例35 2_{[4-(7,8-二氟喹喏啉-6-基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]胺基}苯曱酸 226 201022225
將150毫克(〇.Π7亳莫耳）的實例99A化合物溶於4毫升二 ❹噁烷/水(體積/體積=3 : 1)並加入585微升的1N氫氧化鈉 溶液。將混合物於室溫授拌至隔夜。然後將其以1N鹽酸酸 化。將混合物以乙酸乙酯萃取，將組合的有機層以飽和的氯 化鈉溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋轉蒸發器中濃 縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度 10 : 90 — 90 : 10)。得到26毫克(45%之理論值）的目標化合 物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.25 min; MS (EI+): m/z = 472 [Μ+Η]+· Φ ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.98-9.00 (m, 2H), 9.54 (sbr, 1H), 13.06 (sbr, 1H). 實例36 2-{[4-(7,8-二氟喹喏啉-6-基)-3-曱基_1-苯基-1H-吡唑-5-基] 胺基}苯甲酸 227 201022225
將148毫克(0.261毫莫耳）的實例ιοοΑ化合物溶於4毫升二 噁烷/水(體積/體積=3 : 1)並加入65〇微升的1N氫氧化鈉❾ 溶液。將混合物於室溫攪拌至隔夜。然後將其以1N鹽酸酸 化。將混合物以乙酸乙酯萃取，將組合的有機層以飽和氯化 鈉水溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋轉蒸發器中濃 縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度 10 : 90 -> 90 : 10)。得到69毫克(58%之理論值）的目標化合 物。 LC-MS (方法 10):Rt = 1.09 min;MS (EI+):m/z = 458 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.34 (s, 3H), 6.33 Q (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.64-7.68 (m, 3H), 8.05 (dd, 1H), 8.99 (s, 2H), 9.72 (sbr, 1H), 13.09 (sbr, 1H). 實例37 2-{[3-甲基-1-(2-曱基苯基)-4-([l，2,4]三〇坐并[l,5-a]n比咬-7_ 基)-1Η-η比唑-5-基]胺基}苯曱酸 228 201022225
將148毫克(〇·261毫莫耳)的實例104A化合物溶於3.2毫升 一惡烷/水(體積/體積=3 :丨)並加入MO微升的1N氫氧化 納/合液。將此合物於室溫授掉至隔夜。然後將其以出鹽酸 酉夂化。將混合物以乙酸乙g旨萃取，將組合的有機層以飽和氯 化鈉水溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋轉蒸發器中 丨農縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶關：乙腈/水，梯度 10 : 90 — 90 : 10)。得到57毫克(62%之理論值）的目標化合 物。 LC-MS (方法 10) : Rt = 0.93 min ; MS (EI+) : m/z = 425 〇 [Μ+Η]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.15 (s, 3Η), 2.47 (s, 3Η), 6.44 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.54 (s, 1H), 13.06 (sbr, 1H). 實例38 2-{[4-(2-胺基[12,4]***并[以-化比啶-6-基)-3-曱基-1-(2-甲 229 201022225 基苯基)-111-°比唑-5-基]胺基}苯曱酸
將40毫克(0.088毫莫耳)的實例⑽A化合物溶於i 5毫升二 噁烷/水(體積/體積==3 : 1)並加入220微升的1N氫氧化鈉 溶液。將混合物於攪拌至隔夜於室溫。然後將其以1N鹽酸 酸化。將混合物以乙酸乙酯萃取，將、纟且合的有機層以飽和氯 化納水溶液清洗並以硫酸納乾燥。將有機層於旋轉蒸發器中 濃縮。得到40毫克（100%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt = 0.87 min;MS (EI+):m/z = 440 !H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.09 (sbr, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.14-7.19 (m, Q 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.52 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 12.99 (sbr, 1H). 實例39 2-{[4·(2-胺基[1,2,4]***并[1,5-8]°比啶-7-基)-3-曱基-1-(2-曱 基苯基)-1Η-η比唑-5-基]胺基}苯曱酸 230 201022225
將125毫克(0.276毫莫耳）的實例112A化合物溶於4毫升二 噁烷/水(體積/體積=3:1)並加入69〇微升的丨^^氫氧化鈉 溶液。將混合物於室溫攪拌至隔夜。然後將其以1N鹽酸酸 化。將混合物以乙酸乙酯萃取，將組合的有機層以飽和氯化 鈉水溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋轉蒸發器中濃 縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度 10 : 90->90 : 10)。得到66毫克（54%之理論值）的目標化合 物。 LC-MS (方法 4): Rt = 0.99 min ; MS (EI+): m/z = 440 [M+H]+. ® ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 5.93 (sbr, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.69 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 13.04 (sbr, 1H). 實例40 2-{[4-(l-胺基異喹啉-7-基)-3-甲基-1-0曱基苯基)-1Η-吼唑 -5-基]胺基}苯曱酸 231 201022225
將100毫克(0.216毫莫耳）的實例113A溶於7亳升二噁烷並 加入2.157毫升(2.157毫莫耳)的1N氫氧化納溶液。二其反❹ 應至隔夜。將混合物蒸發濃縮並置於水中處理。然後將其以 1Ν鹽酸酸化並以乙酸乙醋萃取(2χ2〇毫升）。將組合的有機 層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。最後於高真空下乾 燥。得到64毫克(66%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt = 0.83 min;MS (EI+):m/z = 450 [Μ+Η]+. ]H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 6.37 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.25 (me, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.78 (d, ◎ 1H), 7.84 (d, 1H), 8.23 (sbr, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.56 (s, 1H). 實例41 2-{[4-(8-氣嗜嚇·_6-基)-3-曱基-1-苯基-lH-atb0坐-5-基]胺基}笨 曱酸 232 201022225
OH 將43毫克(0.095毫莫耳）的實例115A溶於5毫升二魏/水 ❹ （4/1)並加入38毫克(0.950毫莫耳）氫氧化納。將其於8〇〇c 反應至隔夜。將混合物蒸發濃縮並置於水中處理。然後將其 以1N鹽酸化並以乙酸乙醋萃取(2χ2〇毫升）β將組合的有 機層以硫酸鎮乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物以製借 式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度1〇 : 90 -> 90 : 10)。得 到17毫克(41%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10) : Rt = 1.06 min ; MS (ΕΙ+) : m/z = 439 [M+H]+. ⑩ 1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.48 (s，3H)，6·28 (d, 1H), 6.59 (t，1H), 7.11 (t, 1H)，7.31 (t，1H)，7.43 (t，2H), 7.56-7.77 (m, 5H), 7.86 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.68 (s, 1H), 13.11 (sbr, 1H). 實例42 2-{[4-(4-曱氧基喧淋-7-基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1Η-π比》坐 -5-基]胺基}苯曱酸 233 201022225 /CH3 ο
將120毫克(0.251毫莫耳）的實例117A溶於5毫升二喊烧/ 〇 水(4/1)並加入25毫克(0.627毫莫耳）氫氧化納。將其於室溫 反應至隔夜。將混合物蒸發濃縮並置於水中處理。然後將其 以1N鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取(2x20毫升）。將組合的有 機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。得到87毫克 (75%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 1〇): Rt = 〇,87 min;MS (EI+):m/z = 465 [Μ+Η]+· ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.11 (S, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 〇 7.16 (sbr, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.84 (sbr, 1H), 9.56 (s, 1H). 實例43 2_{[4-(5·氟喹唑啉-7_基)_3_甲基基苯基)_1H_D比唑_5-基]胺基}笨曱酸 234 201022225
將152毫克(0.325毫莫耳）的實例119A溶於5毫升二噁烷並 © 加入3.25毫升(3.25毫莫耳）的1N氫氧化鈉溶液。將其於室 溫反應至隔夜。將混合物蒸發濃縮並置於水中處理。然後將 其以1N鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取(2x20毫升）。將組合的 有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。得到147毫克 (99%之理論值）的目標化合物。 LC-MS (方法 10):Rt= 1.05 min;MS (EI+):m/z = 454 [M+H]+. ]H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), ⑩ 7.29-7.36 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.64-7.76 (2xed, 2H), 7.90 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.63 (s，1H)，13.08 (sbr, 1H), 實例44 2-{[4-(8-氣喧嗜琳-6-基)-1 -苯基-3_(二氣曱基峻_5_基] 胺基}苯甲酸 235 201022225
將661毫克(U74毫莫耳）的實例⑵八化合物溶於 一$烧/水(體積/體積=3 :丨)並加入丨Η毫升的氫 納溶液。將混合物於室溫赫至隔夜。然後將其以⑼^ © 酸化。將混合物以乙酸乙s旨萃取，將組合的有機層以飽^ 化納水溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋轉蒸發器； 濃縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/、水，梯度： 10 : 90 90 : 1〇)。得到108毫克(27%理論值）的目標化合又; 物。 LC-MS (方法 10) : Rt = 1.07 min ; MS (EI+) : m/z = 508 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.49 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.10 (dt, 1H), 7.66-7.80 (m, 5H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.92 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 9.64 (sbr, 1H), 13.13 (sbr, 1H). 實例45 2-{[l-(2,5-二曱基苯基)-4-(8-氟喹喏淋-6-基)-3-甲基-1H-吼 唑-5-基]胺基}笨曱酸 236 201022225
將395毫克(0.821毫莫耳)的實例127A化合物溶於2〇毫升 ® —°惡烧/水(體積/體積=3 : 1)並加入1.64毫升的1N氫氧化 鈉溶液。將混合物於室溫於攪拌至隔夜。然後將其以1N鹽 酸酸化。將混合物以乙酸乙酯萃取，將組合的有機層以飽和 氣化鈉水溶液清洗並以硫酸納乾燥。將有機層於旋轉蒸發器 中濃縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水， 梯度10 : 90 -> 90 : 10)。得到164毫克(43%之理論值）的目 標化合物。 LC-MS (方法 1 〇): Rt = 1.11 min; MS (EI+): m/z = 468 [Μ+Η]+· ® !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.11 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.49 (S, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 7.09-7.23 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 9.57 (sbr, 1H), 13.09 (sbr, 1H). 實例46 2-{[l-(2,4-二氟苯基)_4_(8_氟喹喏啉_6_基)_3_曱基]H_n比唑 -5-基]胺基}苯曱酸 237 201022225
將侧m3U *伽於25毫升 一』/水(體積/體積=3 : υ並加入i 85毫升的 :❾ ::液:將混合物於室溫_至隔夜。然後將其以二： 二將，合物以乙酸乙醋萃取，將組合曝^ 化鈉水洛液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋财淨号中 濃縮並將殘餘物以製備式肌C純化(_劑：乙腈/水梯声 1〇 : 90 90 Μ0)。得到219毫克（5〇%之理論值）的目標化又 合物。 LC-MS (方法 l〇):Rt= l.〇6min;MS (EI+):m/z = 476 [Μ+Η]+.❹ ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.49 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.69-7.82 (m, 3H), 7.94(s, lH), 8.93 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.64 (sbr, 1H), 13.14 (sbr, 1H). 實例47 2·{[4-(8-氟喹喏啉-6-基)-1-(3-氟-2-曱基苯基)-3-甲基-1H-。比 唑-5-基]胺基}苯曱酸 238 201022225
❹ 二噁烷/水(體積/體積=3 : 1)並加入1·14毫升的IN氫氧化 鈉溶液，將混合物於室溫攪拌至隔夜。然後將其以1N鹽酸 酸化。將混合物以乙酸乙酯萃取’將組合的有機層以飽和氯 化納水溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋轉蒸發器中 濃縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度 1〇 : 90 -> 90 : 1〇)。得到145毫克(54%之理論值）的目標化 合物。 LC-MS l〇):Rt= 1.08 min；MS (EI+)：m/z = 472 [M+H]+. ❿ ^-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.10 (d, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.68 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.58 (sbr, 1H), 13.10 (sbr, 1H). 實例48 2-{[l-(2,5-二氟苯基)_4_(8-氟喹喏啉-6-基)-3-曱基-1H-吡唑 _5_基]胺基}笨甲酸 239 201022225
F 將390毫克(0.797耄莫耳）的實例139八化合物溶於川毫升 二噁烷/水(體積/體積=3 : 1}並加入159毫升的1Ν氫氧化 鈉溶液。將混合物於室溫攪拌至隔夜。然後將其以1Ν鹽醆 酸化。將混合物以乙酸乙酯萃取，將組合的有機層以飽和氣 化鈉水溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋轉蒸發器中 濃縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度 10 : 90 — 90 : 1〇)。得到234毫克(62%之理論值）的目標化 合物。 LC-MS (方法 1〇) : Rt = 1.07 min ; MS (ΕΙ+) : m/z = 476 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.49 (s, 3H), 6.39 (d, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.70 (sbr, 1H), 13.15 (sbr, 1H)； 實例49 2-{[4-(8-氟喹喏啉-6-基)-1-(4-氟-2-曱基苯基)-3-曱基-1H-吡 唑-5-基]胺基}苯曱酸 240 201022225
Ο 將428毫克(0.882毫莫耳）的實例143Α化合物溶於13毫升 二喔烧/水(體積/體積=3 :丨)並加入176毫升的1N氫氧化 納溶液°將混合物於室溫攪拌至隔夜。然後將其以1N鹽酸 酸化。將混合物以乙酸乙酯萃取，將組合的有機層以飽和氣 化納水溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋轉蒸發器中 濃縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度 10 : 90 -> 90 : 10)。得到194毫克(47°/。之理論值）的目標化 合物。 ^ LC-MS (方法 4): Rt = 1.22 min; MS (EI+): m/z = 472 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) ： δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 6.80 (dt, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.55 (sbr, 1H), 13.08 (sbr, 1H). 實例50 2-{[4-(8-氟喹喏啉-6-基)-1-(2-氟-6-曱基苯基)-3-曱基-m-η比 唑-5-基]胺基}苯甲酸 241 201022225
將316毫克(οι毫莫耳)的實例147八化合物溶於u毫升 二°惡烧/水(體積/體積Μ : 1)並加入L76毫升的1N氫氧化❹ 納溶液。將混合物於室溫攪拌至隔夜。然後將其以in鹽酸 酸化。將混合物以㈣乙萃取，將組合的有機層以飽和氯 化鈉水溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。將有機層於旋轉蒸發器中 濃縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(溶離劑：乙腈/水，梯度： 10 ·· 90 -> 90 : 10)。得到101毫克(39%之理論值）的目標化 合物。 LC-MS (方法 10) : Rt = 1.07 min ; MS (EI+) : m/z = 472 [M+H]+. ❹ 1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) : δ [ppm] = 2.15 (s, 3H)，2.48 (s，3H), 6.26 (d，1H), 6.71 (t，1H), 7.19 (t，2H)，7.38 (dt，1H)， 7.65-7.71 (m，2H)，7.89 (s，1H)，8.88 (d，1H)，8.94 (d, 1H)， 12.87 (sbr, 1H). B.藥理效用之評估 本發明化合物之藥理效用可如下列分拚所示： 242 201022225 縮寫： EDTA 乙二胺四乙酸 DMEM 杜氏修飾伊格培養基 (Dulbecco modified Eagle medium) FCS 胎牛血清 HEPES 4-(2_經基乙基)-1-π辰〇井-乙續酸
SmGM 平滑肌細胞生長培養基
Tris-HCl 2-胺基-2-(羥基甲基)-i，3-丙二醇鹽 酸鹽
UtSMC 子宮平滑肌細胞 B-1·經由基因表現間接測定腺苷之拮抗作用 將CHO(中國倉鼠卵巢)永久細胞株之細胞以報導子建 構(reporter construct) (CRE螢光酶)及腺苷受體亞型A2a或 A2b之cDNA穩定轉染。腺苷A2a或A2b受體係經由Gas 蛋白與腺苷酸環化酶偶合。經由受體活化，活化了腺苷酸環 化酶並因而使細胞中cAMP之量增加。經由報導子建構， cAMP-依賴啟動子，cAMP量之變化與螢光酶表現相連結。 對於測定腺苷受體亞型A1之腺苷拮抗作用，係再次將 CHOKl細胞穩定轉染，但本次係用ca2+-敏感報導子建構 (NFAT-TA-Luc ; Clontech)及 Al-Gal6 融合建構。此受體嵌 合體，相對於天然的A1受體(Gai-偶合），係與磷脂酶C偶 合。螢光酶在本處的表現係為細胞質Ca2+濃度之功能。 將永久細胞株置於帶有10% FCS(胎牛血清)及各種添加 243 201022225 物（10毫升/公升1MHEPES (型號15630 ; Gibco)、I4毫升/公 升MEM丙酮酸鈉（型號11360_〇39 ; Gibco)之 DMEM/F12-Glutamax(型號31331_028 ; Gibco)中，於37。(：在 5%二氧化碳下培養，並每星期分割二次。 對於在384-孔或96-孔測定盤格式之試驗，係將細胞以 2000或5000細胞/孔之25或50微升/孔試驗培養基 (0?^]\4£]^-011^11^\，帶有2.5%經活性碳處理的？€8，
Hyclone)植入並於37°C在5%二氧化碳下培養直到進行物質 試驗為止。在物質試驗前24小時，將A2a及A2b細胞植入❹ 帶有2.5%經活性碳處理的FCS(Hyclone)之OptiMEM中。在 物質試驗前48小時，將Al-Gal6細胞植入帶有2.5%經活性 石反處理的FCS及添加劑的OptiMEM-Glutamax中。將最終濃 度1 X 1(Τ5 Μ至1 X l〇]1 Μ之物質以移液管移至細胞中 DMSO含量不超過0.5%之試驗培養中。使用最終濃度30 ηΜ 之NECA(5-N-乙基-胺曱醯基-腺苷），其大約相當EC5〇濃度， 作為A2a和A2b細胞之促進劑。使用25 nM CPA(N6-環戊基 腺苷），其大約相當EC?5濃度，作為Al-Gal6細胞之促進劑。〇 添加物質後，將細胞盤於37°C及5%二氧化碳下培養3-4小 時。然後將50微升含50%解離試劑(Triton環衝液，PAA型 號T21-160)及含50%螢光酶物質溶液(2 5 mMATP、0.5 mM 螢光素、0.1 mM 辅酶 A、10 mM tricine、1.35 mM 硫酸鎂、 15 mMDTT ’ pH 7.8)之溶液在測量前直接加到細胞中。螢光 酶活性係以冷光判讀儀偵測。測定IC5G值，亦即，各別的促 進劑所產生的螢光酶反應受到抑制達50%時之濃度。以電腦 244 201022225 程式GraphPad PRISM (3.02版)計算IC50值。使用 ZM241385(用於 A2a 及 A2b 細胞），及 DPCPX(1，3-二丙基-8-環戊基黃嘌呤)(用於Al-Gal6細胞），作為參照的拮抗劑。 實例 IC50 A1 IC50 A2a IC50 A2b 編號 [nM] [nM] [nM] 2 1 >10000 >10000 6 9.5 > 10000 >10000 9 11.2 >10000 >10000 11 11.7 >10000 >10000 13 1 >10000 >10000 16 1.6 >10000 >10000 20 1.9 >10000 >10000 22 1 >10000 >10000 27 99 >10000 >10000 28 19 31 42 32 78 33 0.6 >10000 >10000 36 0.7 >10000 >10000 39 1 >10000 >10000 43 23 >10000 >10000 46 8.5 >10000 >10000 B-2.帶有腺苷A1受體細胞的膜製備物之結合研究 對於製造人類腺苷A1受體之細胞膜，係將穩定過度表現 245 201022225 A1受體的CHO細胞(參見B1)解離及然後進行差異離心。以 Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel，Ika-Werk)，於結合緩衝液中 (50mM叁-(羥基甲基)-胺基甲烷/1 N鹽酸，5 Mm氣化鎂，pH 7.4)解離後，將均質液於4°C以1000克離心10分鐘。將生成的 沉積物丟棄並將上清液以20000克於4°C離心30分鐘。將上清 液丟棄並將沉積物懸浮於結合緩衝液中並於-7 0。C儲藏直到 結合試驗® 對於結合試驗，係將111厘311-0?€?乂（1，3-二丙基-8-環 戊基黃嘌呤)(4.44 TBq/毫莫耳，PerkinElmer)以溶於結合緩衝 液、添加0.2單位/毫升腺普去胺酶(Sigma)(總試驗體積〇.2毫 升）之30-300微克/毫升人類細胞膜，在試驗物質的存在下於 30°C在96-孔過滤盤(FC/B玻璃纖維，Multiscreen Millipore)中 培養60分鐘。藉由抽氣移除未結合放射活性，結束培養後， 將武驗盤以其中添加0· 1 %牛血清白蛋白之結合缓衝液清 洗，及然後於40°C乾燥至隔夜。然後加入液體閃爍劑(ultima Gold, PerkinElmer)並以液體閃爍計數器（Micr〇beta，Wallac) 測量仍在測定盤上之放射活性。非專一結合係定義為在1 〇 DPCPX(Sigma)存在下之放射活性’且通常<25%總結合放射 活f生、纟σ合數據(IC50及解離常數Ki)係藉由GraphPad Prism 4.0版之程式來測定。 B-3.測定心血管效用之活體内試驗：測量麻醉大鼠之血壓 將體重300-350克之雄性偉斯特大鼠以硫喷妥 (thi〇pental)(腹腔注射100毫克/公斤）麻醉。氣切後，將一測 1血壓之導官***股動脈中。以胃管經口給予試驗物質之溶 246 201022225 液或經由股靜脈以靜脈内給藥（Stasch等人，Br. J. Pharmacol. 2002 ; 135 : 344-355)。 B-4.測定心血管效用之活體内試驗：測量意識清醒自發性 高血展大鼠之血麼 下述之意識清醒大鼠的血壓測量係應用市售的美國 DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI 公司之搖測系統。 此系統含有3個主要組份：
1. 可植入傳送器(Physiotel®遙測傳送器） 2. 接收器（Physiotel®接收器）’其係經由多路復用器(dsi數據 交換矩陣)與 3. 數據採集電腦相連結。 遙測設備提供了持續的血壓、㈣速率及意識清醒大鼠 在其熟悉的環境中身體移動之記錄。 動物資料 研究係於體重>200克、成年、雌性、自發性 鼠(SHROk嶋t0)中進行。由岡本京都醫學院雜交出之 SHR/NCrl，為1963來自血壓 又出之 氣及A壓些微上升雌性偉斯特^放京^大 衛生院F13。 1人咏且存放在美國國家 傅迗減入後，將試驗動物個別秦養 (Macrolon)籠中。其可任意 域克隆 當天-在試驗室中於早上6^純和水。 房間光源來改變晚上節律。 於晚上19 : 〇〇給予 247 201022225 傳送器植入 至少在首次試驗前14天，將所用的遙測傳送器TA11 PA-C40於無菌條件下以手術植入試驗動物中。在傷口癒合 及植入物長好後，該裝有儀器的動物可重複使用。 對於植入，係將禁食的動物以戊巴比妥(pentobarbital) (Nembutal，Sanofi :腹腔注射50毫克/公斤）麻醉並剃毛及消 毒大面積範圍之腹侧。沿著腹白腺打開腹腔後，將充滿液體 的系統之測量導管***上述頭骨分枝下行大動脈，並以組織 黏合劑(VetBonDTM，3M)緊閉。傳送器外殼係在腹膜内固定® 至腹壁的肌肉並將傷口一層接一層關閉。 術後’給予抗生素以預防感染（Tardomyocel COMP Bayer 1毫升/公斤皮下注射）。 物質與溶液 除非另有描述’否則在各情況下係以胃管經口將試驗物 質投予動物組(η = 6)。將相當5毫升/公斤體重之施用量的試 驗物質溶於適合的溶劑混合物或懸浮於〇 5% Tyl〇se中。 以溶劑處理的動物組做為對照組。 Ο 試驗過程 本遙測設置係配置於24隻動物。各試驗係以試驗號碼 (T年月日）來記錄。 生活於該設置之各裝有儀器的大鼠分配其各自的接收 天線（1010接收器，DSI)。 植入的傳送器可由外面以内建的磁性開關啟動。在其運 轉4驗期間，係切換至傳送。傳送的訊號可用資料聚集系統 248 201022225 (WINDOWS 之 Dataquest TMA.R.T.，DSI)於線上記錄並視需 要處理。資料係儲存於可就此於各情況下開啟之匣中並帶有 試驗號碼。 在標準的程序中，於各情況將下列測量1〇秒 •收縮壓（SBP) •舒張壓(DBP；) •平均動脈壓(MAP) •心跳速率(HR) •活力（ACT) —已5分鐘的間隔，在電腦的控制下重複記錄測量值。確 疋為絕對值之來源資料係於圖表中以實際測量的大氣塵（周 圍壓力參照監心；APR])校正，並儲存為個別資料。進一 步的技術詳情可參見製造商之各方面的文件(dsi)。 除非另有描述，否則試驗物質係於試驗當天09 : 00時 給予。依照應用，上述之參數係測量24小 評估 在試驗結束時，
。施用前二小 檢當天07: 00 15分鐘) 將預先排序及壓縮的 示。將每個試驗日所 f ®中。結果和試驗方 249 201022225 法係以紙本形式，以號碼排序歸樓於文件匣中。 B-5·偵測心血管效用之活體試驗··於代謝籠中意識清醒大鼠 之利尿研究 豢養偉斯特大鼠(體重200-400克)並任意給予飼料 (Altromin)和飲水。於試驗期間，將動物在適合此重量級大 鼠的代謝籠中（來自 Tecniplast Deutschland GmbH，D-823 83
Hohenpeiflenberg)任意給予飲水，個別關4小時。經由胃管 經口給予溶於適合溶劑1至2毫升/公斤體重之量的試驗化
合物至胃中，或以靜脈投予。作為對照之動物以相當的施予 路徑僅接受溶劑。對照及試驗物質係在同一天平行進行。對 照組及物質給劑組各包含4至8隻動物。在試驗期間，排出 的動物尿液係持續地收集於籠底的收集容器中。 物，以火焰光譜之標準方法，分開測定每單位時及 尿中排出的鈉或鉀離子濃度。為了得到足夠的尿量，在實驗 開始時’以胃管供應-定量的水給動物(典型地每公斤體重
10毫升）。在試驗開始前及試驗結束後，測量個別動物之體 重。 :試驗化合物對甘油引起 B-6·偵測心jk管效用之活趙試驗 的急性腎衰竭之效用 秦養偉斯特大鼠(體重2〇〇_32〇克)任意給予 (AU_in)統水。於錢财，料
衰竭的嚴重度另外可受到注射甘油前飲二腎:應竭的J 250 201022225 間點(典型地14至24小時)影響。經由胃管經口投予溶於適 合溶劑1至2毫升/公斤體重之量的試驗化合物至胃中，戍 以靜脈投予。作為對照之動物以相當的施予路徑僅接受溶 劑。對照及試驗物質係在同一天平行進行。對照組及物質給 劑組各包含8至12隻動物。在試驗中，於相同的時間評估 同時接受***麻醉及溶劑’但並無以肌肉注射甘油之相同年 齡的大鼠對照組。施予物質或投予溶劑後，將大鼠個別關在 代謝籠中（來自德國Tecniplast公司，D-82383 Hohenpeiflenberg)。在注射甘油後的第1天和第2天收集尿 液24小時。測定尿液中鈉、鉀、尿酸及肌酸酐之含量。在 尿液收集期間結束時，在各情況於輕微***麻醉下以眼球後 穿刺或以心臟穿刺抽取血液（注射甘油後48小時）用於測定 尿素、肌酸酐、尿酸及鈉。鈉或鉀離子。以火焰光譜之標準 方法測量鈉或鉀離子。肌酸酐、尿素及尿酸係以標準的酵素 及生化方法來測定。 B-7.偵測心血管效用之活體試驗：藉由5/6腎切除引發慢性 腎衰竭之大鼠的研究 試驗物質之腎保護作用係於5/6腎切除(慢性腎衰竭）大 鼠中驗證。這些大鼠的特徵為腎絲球高過濾及腎衰竭漸進惡 化’而導致末期腎疾病及高血壓引起之左心室肥大及心肌纖 維化。於實驗中比較各組：假手術對照組、5/6腎切除組及 5/6腎切除及以試驗化合物治療組。口服施予試驗物質。5/6 腎切除之腎功能不全係由右腎完全移除並在二星期後將剩 餘的另一顆腎的上方及下方三分之一結紮所引發。第二次手 251 201022225 術後，大鼠產生尿蛋白及高血壓之惡化性腎衰竭((；^11下 降）。心臟的特徵為尿毒性高血壓心臟疾病。無治療的大鼠 在19至26周期間因末期腎疾病或高血壓引起最終器官損傷
而死亡（Kalk P” Godes M” Relle K” Rothkege C.l，Hucke A
Stasch J.P.及Hocher B. ·可溶性鳥苦g复環化酶之非n〇_依賴 活化作用防止5/6腎切除大鼠疾病惡化。万j p心削從w 2006, 148, 853-859)。就尿液之收集，係將動物關在代謝籠 中24小時。測定鈉、鉀、鈣、磷酸鹽及蛋白質。以分析套 組測定於自動化分析設備中測定血清之葡萄糖、CrP(C_反應❹ 胜肽）、ALAT(丙胺酸胺基移轉酶）、ASAT(天門冬胺酸胺基 移轉酶）、鉀、鈉、鈣、磷酸鹽、尿素及肌酸酐濃度。使用 鄰苯三酚紅鉬酸複合試劑，以自動化分析設備測定尿液及灰 清中蛋白質濃度。腎絲球過渡率係以肌酸酐清除率為基準來 · 計算。收縮壓及心跳速率係藉由體積描記法於意識清醒大鼠 -以尾部脈波描記來測量。每星期測量體重。血漿腎素活性及 尿液中醛固酮係以市售的放射免疫分析來測定。在研究終了 時殺死所有的大鼠。採集金液樣本測定葡萄糖、肌酸酐、尿〇 素、肝效素、CrP、鈉、血清蛋白及企衆腎素活性。測量體 重和心臟重量以及腎臟的重量。 C.醫藥組合物之應用實例 本發明化合物可如下轉變為醫藥製備物： 錠劑： 組成： 100毫克的本發明化合物、50毫克的乳糖(單水合物）、 252 201022225 50毫克的玉米澱粉(天然的）、10毫克的聚乙烯基η比υ各酮(PVP 25)(來自德國Ludwigshafen之BASF)及2亳克的硬脂酸鎂。 旋劑重212毫克，直徑8 mm，曲率半徑12 mm。 製作：
將本發明化合物、乳糖及玉米澱粉之混合物以5%(重量 /重量）的PVP溶液製成顆粒。將顆粒乾燥後，與硬脂酸鎂混 合5分鐘。將此混合物以習用的壓錠機打壓(錠劑之規格請 參見上述）。使用15 kN之壓製力作為打壓之丨導 口服施予之懸浮液： 組成 1000毫克的本發明化合物、麵毫克的乙醇(利、働 毫克的Rhodigd (美國賓州FMC公司之黃原膠)及99克的 水0 10毫升的口 化合物。 製作： 服心浮液相當100毫克單-劑量之本發明 將KJiodigel懸浮於乙隨士 _ G知中，將本發明化合物加到縣洋 中。加入水同時攪拌。將龙橹予液 膨脹。 、授拌約6小時直到Rhodigel停止 口服施予之溶液： 組成： 253 500 201022225 製作： 攪拌下，將本發明化合物懸浮於聚乙二醇及聚 中。持續攪拌操作直到本發明化合物完全溶解。山梨醇酯 靜脈注射(i.V.)溶液： 將本發明化合物以低於飽和溶解度之濃度溶於 可耐受之溶劑中（例如等張常見的鹽溶液、5%葡萄糖，容^ 或30〇/〇PEG400溶液）。將溶液過濾殺菌並填充於無菌 熱原的注射容器中。 … ❹ 254

Claims (1)

  1. 201022225 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物
    其中 Q代表苯基或°比啶基， ® R1代表氫、氰基、（CVC3)-烷基、三氟曱基、（CVCO-烷氧 基或三氟曱氧基， R2代表苯基、萘基或5-或6-員雜芳基， 其中苯基、萘基及5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立 地由包括下列之群中選出之取代基取代：鹵素、氰基、 (CrC4)-烷基、單氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、（CrC4)-烷氧基、單氟曱氧基、二氟曱氧基及三氟甲氧基， R3代表羥基羰基、胺基羰基、氰基胺基羰基、（CrC4)-烷 φ 基磺醯基胺基羰基、噚二唑酮基或四唑-5-基、 其中畤二唑酮基可經曱基取代基取代， R4代表氳、鹵素、（CrC4)-烷基、單氟曱基、二氟曱基、 三氟曱基、（CrC4)-烷氧基、單氟曱氧基、二氟甲氧基或三 氟甲氧基、 R5代表氫、鹵素、（CrC4)-烷基、單氟曱基、二氟曱基、 三氟曱基、（CVQ)-烷氧基、單氟曱氧基、二氟曱氧基或三 氟曱氧基、 255 201022225 R6代表下式之基團
    丹τ *代表與吡唑相連結之位置， ϋ環代表苯基、， # 啶基、嘧啶或吡畊基， €) :::基”比咬基、㈣及❿井基可 地由包括下列之群φ 至3個相方X η -益 中選出之取代基取代：_本互姨立 烧基、二氟甲基、轉自素、（CVc 其中就(Cl-C4)_燒基1 4):氧基及三氟甲氧烏： 相互獨立地由包括下1 4)、元基之部分可經i / (c〗-c4)-烷氧基， 基取代·.羥基及 且 %環，表__合之笨基環錢 雜芳基， 么辦口之5-或6-員 其中苯基環及5-或6-舅雜芸s , Ο Λ Μ貝雜方基環可經1至4個相互獨立地 由包括下列之群選出之取代基取代：鹵素、氰基、（Cl-C4)_ 烷基二三氟甲基、（crC4)-烷氧基、三氟甲氧基、（Ci_c4)_ 烧基幾基、胺基、單烷基胺基及二_(Ci_C4)_烷基胺 基， 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。 2·如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中 256 201022225 Q代表苯基， R1代表氫、曱基或三氟曱基， R2代表苯基， 其中苯基可經1或2個相互獨立由下列之群中選出之取代 基取代，包括：氟、氯、曱基、乙基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基及三氟甲氧基， R3代表羥基羰基，
    R4代表氳、氟、氯、甲基、乙基、二氟曱基、三氟曱基、 甲氧基、乙氧基、二氟曱氧基或三氟甲氧基， R5代表氫， R6代表下式之基
    其中 *代表與π比唑相連接之位置， Α1代表CR1()或Ν， 257 201022225 其中 R1()代表氫、氟、氣或曱基， A2代表CR11或N， 其中 Ru代表氫、氟、氯或甲基， A3代表CR12或N， 其中 R12代表氫、氟、氣、甲基或甲氧基， A4代表CR13或N， 其中 R13代表氫、氟、氯、甲基或曱氧基， D1代表CR15或N， 其中 R15代表氫、氟、氯或甲基， D2代表CR16或N， 其中 R16代表氫、氟、氣或甲基， D3代表CR17或N， 其中 R17代表氳、氟、氯或曱基， D4代表CR18或N， 其中 R18代表氬、氟、氣或曱基， D5 代表 NR19、Ο 或 S， 258 201022225 其中 R19代表氫或曱基， 其限制條件為至少其中一個D1、D2、D3、D4及D5基團代 表N或NR19， E1代表CR21或N， 其中 R21代表氫、氟、氯或甲基， E2代表CR22或N， 其中 R22代表氫、氟、氯或甲基， E3代表CR23或N， 其中 R23代表氫、氟、氯、曱基或胺基， E4代表CR24或N， 其中 R24代表氳、氟、氯或曱基， 其限制條件為最多2個E2、E3及E4基團代表N， G1代表CR26或N， 其中 R26代表氳、氟、氯或曱基， G2代表CR27或N， 其中 R27代表氳、氟、氯或曱基， G3代表CR28或N， 259 201022225 其中 R28代表氫、氟、氣、曱基或胺基， G4代表CR29或N， 其中 R29代表氫、氟、氣或甲基， 其限制條件為最多2個G2、G3及G4基團代表N， K1代表CR35或N， 其中 R35代表氫、氟、氣或曱基， L1代表CR41或N， 其中 R41代表氫、氟、氯或甲基， R7代表氫、氟、氯、甲基、羥基、曱氧基或乙氧基， R8代表氫、氟、氣、甲基或甲氧基， R9代表氫、氟、氯、曱基、曱氧基、胺基、曱基胺基或二 曱基胺基， R14代表氳、氟、氯、曱基、羥基、曱氧基或乙氧基， R2G代表氫、氟、氯、曱基、羥基、曱氧基或乙氧基， R25代表氫、氟、氯、曱基、羥基、曱氧基或乙氧基， R3G代表氫、氟、氯、曱基、羥基、曱氧基或乙氧基， R31代表氳、氟、氯或曱基， R32代表氬、氟、氣或甲基， R33代表氫、氟、氯、甲基或胺基， R34代表氳、氟、氯、甲基、曱氧基、胺基、曱基胺基或 201022225 二曱基胺基， R36代表氫、氟、氯、甲基、羥基、曱氧基或乙氧基， R37代表氳、氟、氯或曱基， R38代表氫、氟、氯、曱基、曱氧基、胺基、甲基胺基或 二曱基胺基， R39代表氳、氟、氣、甲基或胺基， 且
    R4()代表氫、氟、氣或曱基， 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。 3.如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中 Q代表苯基， R1代表氫、氰基、曱基、乙基或三氟曱基， R2代表苯基， 其中苯基可經1或2個相互獨立地由包括下列之群中選出 之取代基取代：氟、氯、（C〗-C4)-烷基、三氟曱基、（CrC4)-烷氧基及三氟甲氧基， R3代表經基幾基或曱基續蕴基胺基幾基’ R4代表氫、氟、氯、曱基、乙基、二氟甲基、三氟曱基、 甲氧基、乙氧基、二氟曱氧基或三氟甲氧基， R5代表氫、氟、氯、甲基、乙基、二氟曱基、三氟曱基、 曱氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟曱氧基， R6代表下式之基 261 201022225
    其中 *代表與η比唑相連接之位置， Α1代表CR1()或Ν， 其中 R1()代表氳、氟、氣或曱基， A2代表CR11或N， 其中 R11代表氫、氟、氯或曱基， A3代表CR12或N， 其中 R12代表氫、氟、氣或曱基， A4代表CR13或N， 其中 R13代表氫、氟、氯或曱基， D1代表CR15或N， 262 201022225 其中 R15代表氫、氟、氯或曱基， D2代表CR16或N， 其中 R16代表氫、氟、氣或甲基， D3代表CR17或N， 其中 R17代表氫、氟、氯或甲基， D4代表CR18或N， 其中 R18代表氫、氟、氯或曱基， D5 代表 NR19、Ο 或 S， 其中 R19代表氫或曱基， E1代表CR21或N， 其中 R21代表氫、氟、氯或曱基， E2代表CR22或N， 其中 R22代表氫、氟、氯或曱基， E3代表CR23或N， 其中 R23代表氫、氟、氯或曱基， E4代表CR24或N， 263 201022225 其中 R24代表氫、氟、氣或曱基， 其限制條件為最多2個E2、E3及E4基團代表N， G1代表CR26或N， 其中 R26代表氫、氟、氯或曱基， G2代表CR27或N，
    其中 R27代表氫、氟、氯或曱基， G3代表CR28或N， 其中 R28代表氫、氟、氯或曱基， G4代表CR29或N， 其中 R29代表氫、氟、氣或甲基， ύ 其限制條件為最多2個G2、G3及G4基團代表N， R7代表氫、氟、氯或甲基， R8代表氫、氟、氯或曱基， R9代表氫、氟、氯或曱基， R14代表氫、氟、氣或曱基， R2e代表氬、氟、氯或曱基， 及 R25代表氬、氟、氯或曱基， 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。 264 201022225 4.如申請專利範圍第1或3項之式(I)化合物，其中 Q代表下式之基團
    其中 #代表與胺基基團相連接之位置， R3代表羥基羰基， R4代表氫、氟、氯、曱基、乙基、二氟曱基、三氟曱基、 曱氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基， R5代表氫或氟， R1代表氫或曱基， R2代表苯基， 其中苯基可經1或2個相互獨立地由包括下列之群中選出 之取代基取代：氟、氯、曱基、乙基、三氟曱基、曱氧基、 乙氧基或三氟曱氧基， R6代表下式之基團
    其中 *代表與D比β坐相連接之位置， Α1代表CR1()或Ν， 265 201022225 其中 R1()代表氫、氟、氯或甲基， R7代表氫、氟、氣或曱基， R11代表氫、氟、氣或曱基， 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。 5.如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中 Q代表下式之基團
    其中 #代表與胺基基團相連接之位置， R3代表羥基羰基， R4代表氳、氟、氯、曱基、乙基、二氟曱基、三氟甲基、 曱氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基， R5代表氫， R1代表曱基， R2代表下式之基團
    其中 ##代表與吼唑相連接之位置， R42代表氫、氟、氯、三氟曱基、曱基、乙基、甲氧基或 201022225 乙氧基，
    R43代表氫、氟、氯或曱基， R6代表下式之基團
    其中 *代表與°比唑相連接之位置， A1代表CR1()或N， • 其中 R1()代表氫、氟或氯， A2 代表 CR11， 其中 R11代表氫、氟、氣或曱基， A3代表N， A4代表N， E1 代表 CR21， 其中 267 201022225 R21代表氫， E2代表N， E3 代表 CR23， 其中 R23代表氫或胺基， E4代表N， G1 代表 CR26，
    其中 R26代表氫， G2代表N， G3 代表 CR28， 其中 R28代表氳或胺基， G4代表N， K1代表N，
    R7代表氫、氟、氯、曱基、曱氧基或乙氧基， R8代表氫， R9代表氫， R2()代表氳、氟、氯、甲基、曱氧基或乙氧基， R25代表氫、氟、氯、曱基、曱氧基或乙氧基， R3()代表氳、氟、氣、曱基、曱氧基或乙氧基， R31代表氫、氟或氣， R32代表氫、氟或氯， R33代表氳， 268 201022225 R34代表氫， 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。 6.—種製造如申請專利範圍第1至5項之式(I)化合物之方 法，其特徵為 [A]將式(II)之化合物
    (II)， 其中R1及R2在各情況下具有如申請專利範圍第1至5項 中所給予之意義， 於惰性溶劑中以鹵化劑轉變為式(ΠΙ-Α)化合物，
    (ΙΠ-Α), 其中R1及R2在各情況下具有如申請專利範圍第1至5項 中所給予之意義， 及 X1代表鹵素，特別是溴或碘， 然後將其於惰性溶劑中在鹼及適合的鈀催化劑之存在 下’與式(IV)化合物反應， (IV), 269 201022225 其中R6具有如申請專利範圍第1至5項中所給予之意義， 且 T1代表氫或二個T1殘基共同形成—C(CH3)2-C(CH3)2-或-ch2c(ch3)2ch2-橋， 形成式(V-A)化合物
    (V-A)， 其中R1、R及R在各情況下具有如申請專利範圍第1至 5項中所給予之意義， 及然後將其於惰性溶劑中在適合的催化劑之存在下，與式 (VI-A)化合物反應， ”
    (VI-A)， 其中Q、R4及R在各情況下具有如中請專利範圍第i至$ 0 項中所給予之意義， 且 T2代表(CrC4)-烧基 X2代表鹵素’較佳地溴， 形成式(VH)化合物， 270 (VII), 201022225
    其中Q、T2、R1、R2、R4、R5及R6在各情況下具有前述 之意義， 或 [B]將式(II)化合物於惰性溶劑中在適合的催化劑之存在 下’與式(VI-A)化合物反應，形成式（III-B)化合物
    其中Q、、R2、R4及R5在各情況下具有如申請專利範 圍第1至5項中所給予之意義， 心 且 T2代表(crc4)-烷基， 及然後將其於惰性溶劑中以鹵化劑轉變為式(V-B)化合物’
    其中Q、T2、X1、R1、R2、R4及R5在各情況下具有如前 述之意義， 271 201022225 且 x1代表鹵素，較佳地溴， 及然後將其於惰性溶劑中在驗和適合的纪催化劑之存在 下，與式(IV)化合物反應，形成式(VII)化合物， 或 [C]將式(VIII)化合物 R6—X3 (VIII)， 其中R6具有如申請專利範圍第1至5項中所給予之意義， 及 X3代表鹵素，較佳地漠或峨， 於惰性溶劑中在適合的鈀催化劑之存在下，與三甲基矽烷 基乙腈反應，形成式(IX)化合物， R6~、 CN (IX), 其中R6具有如申請專利範圍第1至5項中所給予之意義，
    及然後將其於惰性溶劑中在適合的鹼之存在下，與式(X) 之酉旨反應，
    ο-τ ⑻， 其中R1具有如申請專利範圍第1至5項中所給予之意義， 且 T3代表(Q-Q)-烷基， 形成式(XI)化合物， 272 (xi), 201022225
    其中R1及R6在各情況下具有如申請專利範圍第i至5項 中所給予之意義， 且 Ak+代表驗金屬離子，較佳地鈉， 及然後將其以式(XII)之肼轉化，
    R2—( NH2 (XII)， 其中R2具有如申請專利範圍第1至5項中所給予之意義， 形成式(V-A) ’然後將其進一步根據上述方法[A]反應，形 成式(VII)化合物， 及然後將在各情況下產生的式(VII)化合物，藉由酯水解轉 變為式(M)之羧酸
    其=Q、R1、V、r4、尺5及r6在各情況下具有如申請專 利範圍第1至5項中所給予之意義， Ο 及將所生成的式(1_1)化合物視需要以對應的（i)溶劑及/或 (11)鹼或酸轉變為其溶劑化物、鹽類或鹽類之溶劑化物。 7.如申請專利範圍第i至5項中住一 合物，係用 於治療及/或預防疾病。 273 201022225 8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物，係用 於供治療及/或預防急性失償性和慢性心衰竭、高容積性及 等容積性低血鈉症、肝硬化、腹水、水腫、腎病變、急性 和慢性腎衰竭、腎功能不全及抗利尿激素分泌異常症候群 (SIADH)之方法中。 9. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之式(1)化合物之 用途’係用於製k醫樂產no供治療及/或預防急性失償性和 慢性心衰竭、高容積性及等容積性低血鈉症、肝硬化、腹 水、水腫、腎病變、急性和慢性腎衰竭、腎功能不全及抗◎ 利尿激素分泌異常症候群(SIADH)。 10. —種醫藥產品，包含如申請專利範圍第丨至5項中任一項 之式(I)化合物，與惰性、無毒、醫藥上適合的賦形劑组合。 11. 一種醫藥產品，包含如申請專利範圍第i至5項中任一項 之式(I)化合物’與-或多種由包含下列之群中選出之另外 ACE 的活性物質組合：利尿劑、血管收縮素An抬抗劑— 抑制劑、β-受體阻斷劑、鹽皮質激素受體枯抗劑、有機石肖 酸鹽、NO供應體、鳥皆酸環化酶刺激劑、鳥皆酸環化酶 劑、A管加壓素拮抗缺具正向強心作狀物質。 =專Γ範圍第1G或11項之醫藥產品，係用於治療及 Hr 償性—高容雜及等容積性 笋摄症热肝硬化、腹水、水腫、腎病變、急性和慢性腎 二ΗΓ能不全及抗利尿激素分泌… 急性失償性和慢性心衰 13.—種治療及/或預防人類及動物中 274 201022225 竭、高容積性及等容積性低血鈉症、肝硬化、腹水、水腫、 腎病變、急性和慢性腎衰竭、腎功能不全及抗利尿激素分 泌異常症候群(SIADH)之方法，其使用一有效量之至少一 種如申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物，或 至少一種如申請專利範圍第10至12項中任一項之醫藥產 品0
    275 201022225 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
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