TW201020258A

TW201020258A - Chemical compounds 542

Info

Publication number: TW201020258A
Application number: TW098134680A
Authority: TW
Inventors: Kevin Barvian; Gregory Steven Basarab; Madhusudhan Gowravaram; Sheila Hauck; Fei Zhou
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2008-10-14
Filing date: 2009-10-13
Publication date: 2010-06-01
Also published as: CN102245605B; DOP2011000102A; WO2010043893A1; US20110245224A1; CA2736335A1; HK1160127A1; ZA201103533B; EA201100613A1; JP2012505261A; US8658641B2; KR101676886B1; AU2009305203A1; CN104086565A; MX2011003598A; BRPI0920180A2; EP2350077B1; CU20110083A7; EP2350077A1; JP5749169B2; BRPI0920180B1

Description

201020258 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎經取代雜環，其醫藥組合物及使用方法。另外，本發明係關於治療細菌感染之治療方法。【先前技術】國際微生物及感染性疾病學會一直對以下事實表現高度關注：抗細菌劑抗性持續演化會產生現行抗細菌劑將無效之細菌菌株。該種事件的結果可具有相當高發病率及死亡率。一般而言，細菌病原體可分類為革蘭氏陽性（Gram_❹ positive)或革蘭氏陰性（Grarn-negative)病原體。針對革蘭氏陽性及革蘭氏陰性病原體皆具有有效活性之抗生素化合物一般視作具有廣效活性。革蘭氏％性病原體由於形成抗性菌株而受到特別關注， β亥等抗性菌株一旦形成，則難以治療且難以自醫院環境根除。該等菌株之實例為二甲氧苯青黴素抗性金黃素葡萄球菌（methicillin resistant Ααρ/ζ少/ococcwi ，MRSA)、二甲氧苯青黴素抗性凝固酶陰性葡萄球菌（methicilUn 〇 resistant coagulase-negative ’ MRCNS)、青黴素抗性肺炎鏈球菌（价及多重抗性原腸球菌（五《ierococcMs /aec/ww)。抗性以穩定速率不斷增強’致使許多藥劑在治療革蘭氏陽性病原體時不太有效。另外’對諸如β-内醯胺、喹諾酮及大環内酯之藥劑的抗性逐漸增強’該等藥劑係用於治療由包括流感嗜血桿菌 (//· /«//⑽nzae)及卡他莫拉氏菌（Λ/. 之革蘭氏陰 143874.doc 201020258 性菌株所引起之上呼吸道感染。另外，醫院革蘭氏陰性病原體（諸如綠膜桿菌（Piewiiomowa·? aerwg/wosa))歸因於產生抗性而難以治療。因此，為克服分布廣泛之多藥抗性有機體的威脅，對開發新型抗細菌劑存在持續需求。去氧核糖核酸（DNA)旋轉酶為II型拓撲異構酶家族之成員，該等拓撲異構酶控制DNA在細胞中之拓撲狀態 (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413)。 II型拓撲異構酶使用來自腺苷三磷酸（ATP)水解之自由能， ♦ 以藉由將短暫性雙股斷裂引入DNA中，催化股穿過（strand passage)該斷裂點，且再封閉DNA，來改變DNA拓撲學。 DNA旋轉酶為細菌中之必需且保留之酶，且其在拓撲異構酶中之獨特之處在於其將負超螺旋引入DNA中之能力。該酶由2個由及幻;r方編碼之次單位組成，形成A2B2四聚體複合物。旋轉酶之A次單位（GyrA)涉及DNA斷裂及再封閉且含有保留之酪胺酸殘基，該酪胺酸殘基在股穿過期間與DNA形成短暫性共價連接。B次單位（GyrB)催化ATP水解且與A次單位相互作用，使來自水解之自由能轉換為酶之構形改變，因此得以達成股穿過及DNA再封閉。細菌中之另一保留且必需之II型拓撲異構酶稱作拓撲異構酶IV，其主要負責分離複製中所產生連接之閉合環狀細菌染色體。此酶與DNA旋轉酶密切相關且具有由與GyrA 及與GyrB同源之次單位所形成之相似四聚體結構。在不同細菌菌種中，旋轉酶與拓撲異構酶IV之間的總體序列一致性較高。因此，靶向細菌II型拓撲異構酶之化合物有潛力 143874.doc 201020258 抑制細胞中兩種目標（DNA旋轉酶及拓撲異構酶IV);恰如現有啥諾酮抗細菌劑之狀況（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。乾向DNA旋轉酶之抗細菌劑在此項技術中沿用已久，包括諸如啥諾酮及香豆素之實例。啥諾酮（例如環丙沙星 (ciprofloxacin))為廣效抗細菌劑，其抑制酶之DNA斷裂及重接活性且截獲與DNA共價複合之GyrA次單位（Drlica，K. 及 X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392)。此類抗細菌劑之成員亦抑制拓撲異構酶IV且因此，此等化合物之主要目標在菌種之間有所不同。儘管喹諾酮為成功抗細菌劑，但在若干有機體（包括金黃素葡萄球菌及肺炎鏈球菌）中，主要由目標（DNA旋轉酶及拓撲異構酶 IV)之突變引起之抗性曰益成為問題（Hooper, D. C.，2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538)。另外，屬於化學類之喹諾酮具有毒性副作用（包括關節病），該等毒性副作用阻止其用於兒童（Lipsky，B. A.及Baker, C. A·，1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364)。此外，如由 QTC間期延長所預測之心臟毒性的可能性已經引用為喹諾酮之毒性顧慮。存在與ATP競爭結合GyrB次單位之DNA旋轉酶之若干已知天然產物抑制劑（Maxwell, A.及Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303)。香豆素為自鍵徽菌屬（iSirejoiomyces印/».)分離之天然產物，其實例為新生黴素（novobiocin)、氯新生黴素（chlorobiocin)及香豆黴素 143874.doc 201020258

Al(coumermycin A1)。儘管此等化合物為有效DNA旋轉酶抑制劑，但其治療效用歸因於對真核細胞之毒性及對革蘭氏陰性細菌穿透不良而受到限制（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol· 5: 102-109)。另一乾向GyrB次單位之天然產物化合物類別為自菲律賓鏈黴菌分離之環嗔淋咬（cyclothialidine)(Watanabe，J.等人，1994，J. 47·· 32-36)。儘管環噻啉啶具有有效針對DNA旋轉酶之活性，但其為弱抗細菌劑而僅針對一些真細菌物種 ❿ 展現活性（Nakada，N，1993，C/zewoi/zer. 37: 2656-2661) 〇【發明内容】本發明係關於式（I)化合物，

式(I) 及其醫藥學上可接受之鹽。咸信典型式（I)化合物抑制細菌DNA旋轉酶且因此關注其抗細菌作用。咸信本發明化合物針對多種細菌有機體（包括革蘭氏陽性及革蘭氏陰性需氧及厭氧細菌）具有活性。【實施方式】本發明係關於式（I)化合物， 143874.doc 201020258

R N

式⑴ 及其醫藥學上可接受之鹽，其中：參環A為稠合5員至7員非芳族雜環，其中該稠合5員至7員非芳族雜環係視情況在碳上經一或多個R4取代，且其中該5 員至7員雜環之任何…仏部分係視情況經r4*取代； W係選自 _〇_、_NH、冬及 _s(〇)2_ ; X係選自N及C-R2 ; Y係選自N及C-R3 ; R1係選自H、齒基、_CN、。丨_6烷基、。26烯基、。2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇RU、_SRU、_N(Rla)2、 -N(Rla)C(0)Rlb、_N(Rla)N(Rla)2、·Ν〇2、_N(Rla)〇Rla、 ❹ -ON(Ri”2、-C(〇)H、_C(0)R 丨b、_C(〇)2r^、 -C(0)N(R )2 ' -C(〇)N(Rla)(〇Rla) s -0C(0)N(Rla)2 > -N(Rla)C(0)2Rla、_N(Ria)c(〇)N(Rla)2、_〇c(〇)Rlb、 -S(0)Rlb ^ -S(〇)2rJ»> . -S(0)2N(Rla)2 . -N(Rla)S(0)2R,b ^ π(ΙΙ、=Ν(ΙΙ、及-C(R、=N(〇Rla)，其中該Ci6烷基、C26 烯基、C2·6炔基、碳環基及雜環基係視情況在碳上經一或多個R10取代，且其中該雜環基之任何·NH_部分係視情況經RW取代；

Rh在每次出現時係獨立地選自H、Ci6烷基、碳環基及雜 143874.doc -8 201020258 環基’其中該Cw院基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個r1 〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部分係視情況經r1g*取代；

Rlb在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷基、c2_6烯基、c2_6 炔基、碳環基及雜環基，其中該(：“烷基、c2-6烯基、c2_6 炔基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個R10取代，且其中該雜環基之任何-NH—部分係視情況經R’取代； • R2係選自Η、鹵基及-CN ; R3係選自Η、鹵基、-CN、CN6烷基、C2-6烯基、c2.6炔基、-〇R3a、-Sk3a及-N(R3a)2，其中該 Cl.6烧基、c2.6烯基及C2_6炔基係視情況在碳上經一或多個r3〇取代； R3a在每次出現時係獨立地選自Η及Cl_6烷基，其中該Cl_6 烧基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個 R3Q取代； R4在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Cw烷基、c2.6 烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、_〇R4a、-SR4a、 -N(R4a)2、-N(R4a)C(0)R4b、-N(R4a)N(R4a)2、-N〇2、 -N(R4a)-〇R4a、-〇_N(R4a)2、-C(0)H、-C(0)R4b、-C(0)2R4a、 -C(0)N(R4a)2 、 -C(0)N(R4a)(0R4a)-0C(0)N(R4a)2 、 -N(R4a)C(0)2R4a、_N(R4a)C(0)N(R4a)2、-0C(0)R4b、 -S(0)R4b、_S(0)2R4b、_s(〇)2N(R4a)2、-N(R4a)S(0)2R4b、 -C(R4a)=N(R4a)及-C(R4a)=N(OR4a)，其中該Cw烷基、C2.6 烯基、C2·6炔基、碳環基及雜環基係視情況在碳上經一或 143874.doc -9- 201020258 多個R40取代，且苴士斗& 且再中該雜環基之任何-NH-部分係視情況經R4G*取代； R在每次出現時係獨立地選自Ci 6烷基、碳環基、雜環基、_C(〇)H、~C(〇)R4b、-C(0)2R4a、-C(0)N(R4a)2、 -S(0)R 、-s(〇)2R4b、_s(〇)2N(R4a)2、-C(R4a)=N(R4a)及 )=N(OR4a)，其中該Ci 6烷基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個r4〇取代，且其中該雜環基之任何_NH_部分係視情況經R4〇*取代； R在每次出現時係獨立地選自H、Cl.6烷基、碳環基及雜❹ 環基’其中該C]—烷基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個r4〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部分係視情況經R4〇*取代； R4b在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷基、C2-6烯基、C2_6 炔基、碳環基及雜環基，其中該Cl_6烷基、C2.6烯基、C2.6 炔基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個R40取代，且其中該雜環基之任何_NH^p 分係視情況經R4G·取代； ® R1G在每次出現時係獨立地選自鹵基、-CN、CN6烷基、C2.6 烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、-〇R1Ga、_SR10a、 -N(R10a)2 > -N(R10a)C(O)R10b ' -N(R10a)N(R10a)2 ' -N02 > -N(R10a)-〇R10a > -〇-N(R10a)2 ' -C(0)H ' -C(O)R10b ' -C(O)2R10a . -C(O)N(R10a)2 ' -C(O)N(R10a)(〇R10a) ^ -OC(O)N(R10a)2 > -N(R10a)C(O)2R10a ' -N(R10a)C(O)N(R10a)2 ' -〇C(O)R10b、-S(〇)R10b、-S(O)2R10b、-S(O)2N(R10a)2、 143874.doc •10· 201020258 -N(R10a)S(O)2R10b、-C(Ri〇a)=N(Ri〇a)&_c(Rl0a)=N(〇Rl0a)，其中該Cw烷基、Cw烯基、C2·6炔基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何-NH-部分係視情況經y取代； R *在每次出現時係獨立地選自Cl·6烷基、碳環基雜環基、_C(〇)H、-C(O)R10b、_C(〇)2r…、_c(〇)N(Rl0a)2、 -S(O)R,0b . -S(0)2R10^ . -S(O)2N(R10a)2，-C(RI0a)=N(R10a) 及C(R )_N(〇R a)，其中該Ck烷基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何_NH•部分係視情況經Ra*取代； R在每次出現時係獨立地選自H、Cm烷基、碳環基及雜環基，其中該Cw烷基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何-NH-部分係視情況經Ra*取代； R在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、（：2·6烯基、c2 6 •炔基、碳環基及雜環基，其中該一烧基、C2 a稀基、^ 6 炔基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個！^取代，且其中該雜環基之任何·nh_部分係視情況經Ra*取代； R30在每次出現時係獨立地選自齒基、-CN、Cl_6燒基、C2.6 烯基、Cw炔基、-〇R3Ga、-SR3〇a&_N(R3Ga)2 ; ^oa在每次出現時係獨立地選自H&C16烷基；在每人出現時係獨立地選自齒基、6燒基、C2 6 烯土 C2·6炔基、碳環基、雜環基、_〇R40a、_SR4〇a、 I43874.doc *11- 201020258 -N(R4°a)2、-N(R4°a)C(0)R4°b、-N(R4°a)N(R4°a)2、-N〇2、 -N(R40a)-OR40a ' -O-N(R40a)2 ' -C(0)H > -C(O)R40b ' -C(O)2R40a ' -C(O)N(R40a)2 ' -C(O)N(R40a)(OR40a) ' -0C(0)N(R4°a)2、-N(R4°a)C(0)2R4°a、-N(R4°a)C(0)N(R4°a)2、 -OC(O)R40b、-S(O)R40b、-S(O)2R40b、-S(O)2N(R40a)2、 N(R40a)S(O)2R4C)b、-C(R4°a)=N(R40a)及-C(R40a)=N(OR40a); r4»*在每次出現時係獨立地選自烷基、碳環基、雜環基、-C(0)H、-C(O)R40b、-C(O)2R40a、-C(O)N(R40a)2、 -S(O)R40b ' -S(O)2R40b ' -S(O)2N(R40a)2 ' -C(R40a)=N(R40a) © 及-C(R4Ga)=N(OR4Qa); R4Ga在每次出現時係獨立地選自H、CN6烷基、碳環基及雜環基；

R4Gb在每次出現時係獨立地選自C 1-6烧基、C2-6稀基、C2-6 炔基、碳環基及雜環基；

Ra在每次出現時係獨立地選自鹵基、-CN、Cw烷基、C2-6 烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、-OR"1、-SRm、 -N(Rm)2、-N(Rm)C(0)Rn、-N(Rm)N(Rm)2、-N〇2、-N(Rm)-春 ORm、-0-N(Rm)2、-C(0)H、-C(0)Rn、-C(0)2Rm、 -C(0)N(Rm)2 、-C(0)N(Rm)(0Rm)、-0C(0)N(Rm)2 、 N(Rm)C(0)2Rm 、 -N(Rm)C(0)N(Rm)2 、 -0C(0)Rn 、 -S(0)Rn、-S(0)2Rn、-S(0)2N(Rm)2、-N(Rm)S(0)2Rn、 _C(Rm)=N(Rm)及-C(Rm)=N(ORm);

Ra*在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、碳環基、雜環基、-C(0)H、-C(0)Rn、-C(0)2Rm、-C(0)N(Rm)2、 -12· 143874.doc 201020258 S(〇)2N(Rm)2 •C(Rm)=N(Rm)及 •S(0)Rn、-S(〇)2Rn、 -C(Rm)=N(ORm); 在每次出現時係獨立地選自H、Ci6垸基、碳環基及雜環基；且

Rn在每次出現時係獨立地選自Ci成基、C2 6烯基、快基、碳環基及雜環基。 ' ❹ 烧基-如本文中所用，術語「炫基」係指具有指定碳原子數之直鏈及分支鏈飽和烴基。對個別烷基(諸如「丙基」）之提及係僅特^針對直鏈型式，且對個別分支鍵炫基（諸如「異丙基」）之提及係僅特定針對分支鍵型式。伸炫基-如本文_利，術語「伸燒基」仙具有指定碳原子數之直鏈及分支鍵飽和煙雙基。舉例而言，6伸烷基」包括諸如。,-3伸烷基、亞曱基、伸乙基、伸丙基' 伸異丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基之基團。 " :基^如本文中所用，料「稀基」係指具有指定碳原子數且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鍵及分支鍵烴基。舉例而言，「c2.6烯基」包括諸…烯基、&烯基、乙烯基、2-丙烯基、2_甲基_2•丙稀基、3_丁稀基、4·戊稀基、 5-己稀基、2_庚烯基及2·甲基小庚稀基之基團。伸稀基-如本文中所用，術語「伸稀基」係指碳原子數且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及分支鍵煙基。在一態樣中，「伸烯基」可為乙烯」^二基。块基-如本文中所用’術語「炔基」係指具有指定碳原 143874.doc -13- 201020258 子數且含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈及分支鏈烴基。舉例而言，「C2·8炔基」包括諸如C2 6炔基、4炔基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2·丙炔基、3_ 丁炔基、4戊炔基、 5-己炔基、2-庚炔基及4-甲基_5-庚炔基之基團。伸炔基-如本文中所用，術語「伸炔基」係指具有指定碳原子數且含有至少一個碳_碳參鍵之直鏈及分支鏈烴基。在一態樣中，「伸炔基」可為乙炔_12二基。鹵基-如本文中所用，術語「鹵基」意欲包括氟、氣、溴及碘。在一態樣中，「南基」可指氟、氣及溴。在另一態樣中，「鹵基」可指氟及氣。在另一態樣中，「鹵基」可指敗。在另一態樣中，「鹵基」可指氣。碳環基-如本文中所用，術語「碳環基」係指含有IK 個原子之飽和、部分飽和或不飽和之單環或雙環碳環，其中一或多個-CH2-基團可視情況經相應數目之_c(〇)_基團置換。在一態樣中，術語「碳環基」可指含有5或6個原子之單環或含有9或10個原子之雙環。「碳環基」之說明性實例包括金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、1-側氧基環戊基、苯基、萘基、萘滿基知滿基或1-側氧基纟P滿基。在一態樣中，「碳環基」可為苯基。在另一態樣中，「碳環基」可選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基及環己基。 3員至6員碳環基-在一態樣中，「碳環基」可為「3員至6 員碳環基」。術語「3員至6員碳環基」係指含有3至6個環原子之飽和或部分飽和單環碳環，其中—或多個_CH2_基 143874.doc •14- 201020258 團可視情況經相應數目之_c(0)_基團置換。「3員至6員碳環基」之說明性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、側氧基環戊基、環戊烯基、環己基及苯基。

雜環基·如本文中所用，術語「雜環基」係指含有4至12 個原子(其中至少一個原子係選自氮、硫或氧)之飽和、部分飽和或不飽和單環或雙環，除非另外說明否則其可經碳或氮連接’纟中-或多個_ch2·基團可視情況經相應數目之-C(0)-基團置換。環硫原子可視情況經氧化以形成s_ 氧化物。職原+可視情況經氧化以形成N_氧化物。術語「雜環基」之說明性實例包括苯并咪唑基、-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、丨_苯并噻吩基、苯并噻唑基、1，3 -苯并噁唑基、二氧離子基四氫噻吩基、3,5_二側氧基哌啶基、咪唑基、吲哚基、異喹諾酮基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、1，2,4-噁二唑基、側氧基咪唑啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基四氫呋喃基、2_側氧基_ 1，3-噻唑啶基、哌嗪基、哌啶基哌啶基、哌喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯啶基、吡咯啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、4-吡啶酮基、喹啉基、四唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、i ,3，4_噻二唑基、噻唾啶基、噻吩基、]^-硫嗎啉基、4丑-1,2,4-***基、吡啶_ 氧化物及喹啉-ΛΓ-氧化物。在本發明之一態樣中，術語「雜環基」可指含有5或6個原子（其中至少一個原子係選自氮、硫或氧）之飽和、部分飽和或不飽和單環，且除非另外說明，否則其可經碳或氮連接，且環氮原子可視情況 143874.doc -15· 201020258 經氧化以形成N-氧化物。 5貝或6貝雜環基-在—態樣中，「雜環基」可為「5員或6 員雜環基」，其係指含有5或6個環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環，其中至少一個環原子係選自氮、硫及氧，且其中一或多個-CH2-基團可視情況經相應數目之_c(〇)•基團置換。除非另外說明，否則「5員或6員雜環基」可經碳或氮連接。環氮原子可視情況經氧化以形成N_氧化物。環硫原子可視情況經氧化以形成s_氧化物。「5員或6員雜環基」之說明性實例包括二氧離子基四氫噻吩基、2,4_二側❹ 氧基咪唑啶基、3,5-二側氧基哌啶基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、側氧基咪唑啶基、2-側氧基吡咯啶基、2_側氧基四氫呋喃基、側氧基· 1，3-噻唑啶基、哌嗪基、哌啶基、2扒哌喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯啶基、吡咯啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、4_吡啶酮基、四唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、HP塞二唑基、丨’3,4嗟唑啶基、硫嗎啉基、噻吩基、+***基及吡啶氧基。 ❿ 6員雜環基-在一態樣中’「雜環基」及「5員或6員雜環基」可為「6員雜環基」，其係指含有6個環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環，其中至少—個環原子係選自氮、爪及氧，且其中一或多個_CH2_基團可視情況經相應數目之-c(o)-基團置換。除非另外說明，否則「6員雜可經碳或氮連接。環氮原子可視情況經氧化以形成NK」匕物。環硫原子可視情況經氧化以形成s_氧化物。「6員雜環 143874.doc •16- 201020258 基、噠嗪基、吡啶基及嘧啶基基亡之說明性實例包括3,5-二側氧基裱啶基、嗎啉基、3_ 1氧基1-哌嗪基、哌嗪基、哌啶基、2丑-哌喃基、吡嗪 5員或6員非芳族雜環基_在一態樣中，「雜環基」及「5 ^或。6員雜環基」可為「5員或6員非芳族雜環基」。術語 I員或6員非芳族雜環基」欲指含有5或6個環原子（其中至夕—個環原子係選自t、硫及氧)之飽和或部分飽和單 '芳矣雜環基環，且除非另外說明，否則其可經碳或氮連接，且其中一或多個基團-ch2-可視情況經相應數目之_ C(〇) „基圏置換。環硫原子可視情況經氧化以形成S·氧化物％氮原子可視情況經氧化以形成N-氧化物。「5員或6 員非方族雜環基」之說明性實例包括二氧離子基四氫噻吩 f、2,4_二側氧基咪唑啶基、3,5_二側氧基哌啶基、嗎啉、侧氧基咪唾啶基、2_側氧基吡咯啶基、2，氧基四氫咬喃基、側氧基W坐咬基、娘嗪基、娘咬基、心辰南基、吼^各唆基、四氫咬喃基、四氫0辰择基、硫嗎琳基及 D塞哇咬基。 5員或6員雜芳基-在一態樣中，「雜環基」及「5員或" =環基」可為「5員或6員雜芳基」。術語厂5員或6員雜芳土」欲指含有5或6個環原子之單環芳族雜環基環，立令至 t—個環f子係選自氮、硫及氧。除非另外說明，否則 5員或6貝雜芳基」可經钱氮連接。環二氧化以形成N-氧化物。環硫原子可視情況經氧:兄 S-氧化物。「5員或6員雜芳基」之說明性實例包括咬鳴 143874.doc •17· 201020258 、°惡唾基、吼嗅基、、D比略基、四唾基 4/M，2,4-***基。

Dtb 基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基 1，3,4-售二吐基、售唾基、嗟吩基、基」基」 6員雜環基」及「5員或6員雜芳基」可為「6貢雜$ 術語「6員雜芳基」欲指含有6個環原子之單環芳衫雜環基環。環氮原子可視情況經氧化以形成N•氧化物。「員雜芳基」之說明性實例包括㈣基、料基、喊咬基占吡啶基。

稠合S員至7員雜環-出於環a之目的，術語「桐合5員至7

員雜環」欲指含有5或7個環原子之㈣族單環，其與與其稠合之式⑴哌啶環共用2個原子（碳及氮）以形成雙環系統。除式⑴中所示之橋頭氮之外，「稠合Μ至7員雜環」還可含有-或多個選自_〇_、_ΝΗ及_s•之環雜原子部分。環硫原子可視情況經氧化以形成s_氧化物，環氣原子可視情況經氧化以形成N.氧化物，且—或多個偶.基團可視情況經相應數目之_C(〇)_或_c=N(〇R4a)·基團置換。術語 :稠合5員至7員雜環」之說明性實例包括稠合氮雑環庚烷稍σ 3,5- 一側氧基π底咬、揭合嗎琳、稍合側氧基痕咬、稠合2·側氧基吼略咬、稠合側氧基_1，3_ι、稠合秦稠&辰啶、稠合吡咯啶、稠合噻唑啶及稠合硫嗎琳。在"態樣中’「钢合5員至7員雜環」為稠合嗎琳。铜合6員雜環，在一態樣中，「稠合5員至7員雜環」可為稠。6員雜環」。術語「稠合6員雜環」欲指含有6個環原 143874.doc 201020258 尸卜芳族單環，其與與其稠合之哌啶環共用2個原子（碳及氮）X$成雙環系統。除式⑴中所示之橋頭氮之外，「稍 β員雜環」還可含有—或多個選自-Ο-、-NH-及-S-之環雜原子部分。環硫原子可視情況經氧化以形成s氧化物，環氮原子可視情況經氧化以形成N-氧化物，或多個 CH2基團可視情況經相應數目之-C(o)-或-C=N(OR4a)-基團置換吾「稠合6員雜環」之說明性實例包括稠合3,5- ❹ 一側氧基哌啶、稠合嗎啉、稠合側氧基哌啶、稠合哌嗪、稠。旅咬及稠合硫嗎琳。在—態樣中，「稠合6員雜環」為稠合嗎琳。為消除上文對「稠合5員至7員雜環」及「稠合6員雜環」之論述中的任何潛在歧義，術語「旅唆環」意欲表示在以下結構中由虛線包圍之含氮6員環：

環」之淪述中的任何潛在歧義，術語「稠合嗎啉」意欲表不在以下’構中由虛線包圍之6員含氧及含氮環： 143874.doc -19- 201020258

嗎啉環可如上文及下文所指示而視情況經取代。視情況經取代-如本文中所用，「視情況經取代」一詞指示取代係視情況存在的且從而以基圏可隸取代或未經取代。在需要取代之情況下’指定基團上適當數目之氫可經選自指#取代基之取代基置換’限制條件為不超過特定取代基上之原子的正f原子價錢取代產生穩定化合物。在一態樣中，當特定基團係表示為視情況經一或多個取代基取代時，該特定基團可未經取代。在另一態樣中，特定基團可帶有-個取代基。在另一態樣中特定取代基可帶有2個取代基。在另一態樣中，特定基團可帶有3個取代基在另態樣中’特定基團可帶有4個取代基。在另一態樣中，特定基團可帶有一或兩個取代基。在另一態樣中，特定基團可未經取代或可帶有一或兩個取代基。醫藥學上可接受_如本文中所用，「醫藥學上可接受」— 詞係關於彼等在可靠醫學判斷之範疇内與合理之利益/風險比相稱，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症的化合物、物質、組合物及/或劑型。有效量-如本文中所用，「有效量」一詞意謂足以顯著且 143874.doc 201020258 確實改善待治療之症狀及/或病狀（例如提供積極臨床反應）之化合物或組合物之量。用於醫藥組合物中之活性成份的有效量應隨所治療之特定病狀、病狀嚴重性、治療持續時間、並行療法之性質、所用特定活性成份、所用特定醫藥學上可接受之賦形劑/載劑及主治醫師之經驗及專業知識範圍内之類似因素而變。巧欲指可易於經親離去基-如本文中所用 ❹ ❹ 核體（諸如胺親核體及醇親核體或硫醇親核體）置換之基團。適合離去基之實例包括鹵基（諸如氟、氯、溴）及料基氧基（諸如甲烷磺醯基氧基及甲苯_4•磺醯基氧基）。保護基-如本文十所用，術語「保護基」欲指土彼等用於防止所選反應性㈣（諸如㈣、胺基、隸㈣基）進行不合需要之反應的基團。包括醯基；烷醯基， :石夕院基，諸如三甲。上述羥基保護基之適用於羥基之保護基的說明性實例諸如乙醯基；芳醯基，諸如笨曱醢基基矽烷基；及芳基甲基，諸如苯甲基保護基脫除條件必錢隨賴基之選擇而變。因此，舉例而言，可例如藉由用適合驗(諸如驗金屬氫氧化物，例如氫氧化鐘或氫氧化納）水解來移除諸如㈣基或芳酿基之醯基。或者’可例如藉由氟化物或藉由酸水溶液來移除諸如三甲基矽烷基之矽烷基；或把/碳）存在下氫化來移除諸如苯可例如藉由在催化劑（諸如曱基之芳基曱基。適用於胺基之保護基之諸如乙醯基；烷氧羰基，說明性實例包括醯基；烷醯基，諸如甲氧羰基、乙氧基羰基及第 143874.doc 21· 201020258 三丁氧羰基；芳基甲畜趙i ^ „ ▲ 甲氧斂基，諸如笨曱氧羰基；及芳醯土绪如苯甲酿基。上述胺某^早难：M：上迷胺基保護基之保護基脫除條件必然應隨保護基之選擇而變。因此，舉例而I，可例如藉由用適合驗（諸如Μ屬氫氧化物，例如氫氧化㈣氫氧化納）水解來移除諸如燒醯基或烧氧幾基或芳酿基之酿基。或者’可例如藉由用適合酸(諸如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理來移除諸如第三丁氧羰基之醯基且可例如藉由、·&催化劑（諸如把/碳）氮化，或藉由用路易斯酸 WK例如三氣化蝴）處理來㈣諸如笨甲氧幾基之芳基甲氧戴基。適用於-級胺基之替代保護基為例如㈣基，其可藉由用烷基胺（例如二甲胺基丙胺或2_羥基乙胺）或用肼處理來移除。另一適用於胺之保護基為例如環醚（諸如四氫呋喃），其可藉由用適合酸（諸如三氟乙酸）處理來移除。保護基可使用化學技術中熟知之習知技術在合成之任何適且階段移除，或其可在後續反應步驟期間或處理期間移除。式（I)化合物可形成穩定的醫藥學上可接受之酸或鹼鹽，且在該等狀況下’投與呈鹽形式之化合物可為適宜的。酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二乙二胺、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、麵胺酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、2-經乙基•確酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、乳酸 143874.doc -22- 201020258 鹽、韻果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡曱胺、2_ 萘續酸鹽、破酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過氧硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、胺基㈣酸鹽、續胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯續酸鹽（對甲苯磺酸鹽）、三氟乙酸鹽及十一烷酸鹽。鹼鹽之實例包括銨鹽，鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；驗土金屬鹽，諸如鋁鹽、鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼形成之鹽，諸如二 ® 環己胺鹽及N_甲基-D·葡糖胺鹽；及與胺基酸（諸如精胺酸、離胺酸、鳥胺酸）形成之鹽等等。同樣，可用如下試劑使含鹼性氮之基團季銨化：低碳烷基^化物，諸如甲基鹵化物、乙基幽化物、丙基齒化物及丁基齒化物；硫酸二烧基醋’諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁醋、硫酸二戊酯；長鏈_化物，諸如癸基鹵化物、十二烷基鹵化物、十四烷基齒化物及硬脂醯基齒化物；芳基烷基鹵化物，諸如苯曱基溴；及其他試劑。生理上可接受之無毒鹽較佳’不過其他鹽可能適用於諸如分離或純化產物。該等鹽可由習知方法來形成，諸如藉由使產物之游離鹼形式與一或多個當量之合適酸在鹽不可溶之溶劑或介質，或在可在真空中或藉由冷凍乾燥來移除之溶劑（諸如水）中反應’或藉由在適合離子交換樹脂上使現存鹽之陰離子交換為另一種陰離子。一些式（I)化合物可具有對掌性中心及/或幾何異構中心 (E-異構體及Z-異構體），且應瞭解本發明涵蓋所有該等光 143874.doc •23· 201020258 /、異構體及幾何異構體。本發明進一步係關於式 ⑴化a物之任何及所有互變異構形式。 /亦應瞭解某些式⑴化合物可以溶劑化形式以及未溶劑化形式存在諸如水合形式。應瞭解本發明涵蓋所有該等溶劑化形式。，之其他實施例係如下。此等其他實施例係關於式 ⑴化口物及其醫藥學上可接受之鹽。適當時，在上文或下文所定義之任何定義、中請專利範圍或實施例之情況下，可使用該等特疋取代基。上文及下文所揭示之所有實施例❹ 皆為說明性’且不應視作限制如申請專利範圍所定義之本發明之範疇。

環A 在〜、樣中環A為稠合6員雜環，其中該稠合6員雜環係視情況在碳上經一或多個r4取代；且 R4為C!_6烧基。在另-態樣中，環A為稍合嗎琳，其中該稠合嗎淋係視情況經一或多個R4取代；且 ❹ R4為C!.6烷基。在另一態樣中，環A為稍合嗎琳，其中該稠合嗎琳係視情況經一或多個R4取代；且 R4為曱基。在另一態樣中，環A連同與其稠合之哌啶環一起形成八風°比咬并[2，1-£；][1，4]。惡嗓，其中該八氣。比唆并[2，1_〇][1，4] 噁嗪係視情況經一或多個R4取代；且 143874.doc •24- 201020258 R4為甲基。

在另一態樣中，環A連同與其稠合少込3-二甲基八氫吡啶并[2,l-c][l，4]噁嗪。起形在另一態樣中，環A連同與其稠合之 (1及，35>1，3-二甲基八氫吡啶并[21<][1，4]噁在一態樣中，W為-〇-。

X

在一態樣中，X為C-H。

Y 在一態樣中，Y為C-R3 ;且 R3為豳基。在另一態樣中，Y為C-R3 ;且 R3為氟。 R1 在一態樣中’ R1係選自Cw烷基、s <(0州(11、2，其中該Cl_6烷基及5員或6或6員雜環基及 ., . . ln 貝雜環基係視情況經一或多個R丨0取代，且其中該5員或6 貝雜壞基之任何 -NH-部分係視情況經r1 取代；

Rla在每次出現時係獨立地選自Cw烷基，其中該Cl_6 烧基在母次出現時係視情況且獨立地經一或多個R10取代； R10在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、_SRi〇a及 -N(R10a)2 ； 143874.doc -25· 201020258

Rle為CV6烧基；且

Rl〇a在每次出現時係獨立地選自Η及C〗_6烷基。在另一態樣中’ R1係選自Cl-6烷基、3員至6員碳環基、5 員或6員雜環基、卞112及_1^出)(：：（〇)11111;且 R為Cl.6烧基。在另一態樣中，R1係選自Cl 6烷基、_C(〇)N(Rla)2 ;

Rla在每次出現時係獨立地選自Η及c〗_6烷基，其申該Cw 炫基在每次出現時係視情況經一或多個Rl〇取代；且 Κ·1()為鹵基。在另一態樣中，R1係選自Cl_6烷基、3員至6員碳環基、6 員雜環基、-NH2及-N(H)C(0)Rlb ;且 R為Cl.6烧基。在另一態樣中’ R1係選自曱基、苯基、環丙基、吼啶基、-NH2及-N(H)C(0)R丨b ;且 R1、曱基。在另一態樣中，R1係選自甲基、苯基、環丙基、咬咬_ 2-基、-NH2及-N(H)C(〇)Rlb ;且 R1、甲基。在另一態樣中，R1係選自曱基、（曱基胺基羰基）及[(2,2_ 二氟乙基）胺基]羰基。環 A、W、X、γ及 Ri 在一態樣中’環A為稠合6員雜環，其中該稠合6員雜環係視情況在碳上經一或多個R4取代； W為; 143874.doc 201020258 X 為 C-Η ; Υ為 C-R3 ; R係選自Cu烧基、3員至6員碳環基、5員或6員雜環基、 -NH2及 _N(H)C(0)Rlb ;

Rll^CV6 烷基； r3為鹵基；且 R為C〗.6院基。在另一態樣中’環A為稠合嗎啉，其中該稠合嗎啉係視 ❿情況經一或多個R4取代； W為; X為 C-H ; Y為 C-R3 ; R係選自Cw烧基、3員至6員碳環基、6員雜環基、·Nh2 及-N(H)C(0)Rlb ; R為C 1.6烧基； R3為卤基；且 R為Ci-6烧基。在另一樣中’環A連同與其稠合之哌啶環一起形成 1，3-二甲基八氫。比啶并噁嗪； W為; X為 C-H ; Y為 C-R3; Κ係選自甲基、笨基、環丙基、吡啶-2-基、·ΝΗ2及 -N(H)C(0)Rlb ； 143874.doc •27- 201020258 只11*為曱基；且 R3為氟。在另一態樣中，式⑴化合物為式（Ia)之化合物，

或其醫藥學上可接受之鹽，其中W、X、Y及…係如上文所述。 ® 在另—態樣中，式⑴化合物為式（Ib)之化合物，

或其醫藥學上可接受之鹽，其中如上文所述。 ❹ 本發明進一步提供選自實例之式（I)化合物，其游離鹼及其醫藥學上可接受之鹽。生物活性咸k典型式（I)化合物抑制細菌DNA旋轉酶且因此關注其抗細菌作用。咸信本發明化合物針對多種細菌有機體（包括革蘭氏陽性及革蘭氏陰性需氧及厭氧細菌）具有活性。可使用例如下文所示之檢定來評估此等特性。 143874.doc -28- 201020258 DNA旋轉酶超螺旋活性螢光偏振檢定可在環境溫度下，在黑色384孔聚苯乙烯檢定板中，將 30微升/孔於檢定緩衝液中之5 nM大腸桿菌DNA旋轉酶A/B 四聚體及130微克/毫升含有三鏈體形成序列（triplex-forming sequence)TTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTC之拓撲鬆弛型質體在不存在或存在5-10種不同濃度之測試化合物之情況下培育一段時間（通常為30分鐘），該檢定緩衝液由 35 mM Tris-HCl(pH 7.5)、24 mM KC1、4 mM ® MgCl2、2 mM 二硫蘇糖醇、1.8 mM 亞精胺、5%(v/v)甘油、200 nM牛血清白蛋白、0.8%二甲亞砜及0.3 mM ATP 組成。可藉由添加10微升/孔於3 χ三鏈體形成緩衝液中之 40 nM募聚去氧核苷酸探針來中止超螺旋反應，該三鏈體形成缓衝液由15〇1111^\&(：1及15〇11114乙酸鈉（？113.5)組成。寡聚去氧核苷酸探針可為5'經BODIPY-FL標記之 TTCTTCTTC。60分鐘後，可在Tecan Ultra板讀取器中，使用裝備有偏振器之485 nm激發及535 nm發射濾光片來量零測BODIPY-FL之螢光各向異性。可使用2個對照反應藉由非線性回歸來測定IC5Q。第一對照反應不含測試化合物而含有0.8% DMSO(100%活性），而第二對照反應含有5 μΜ環丙沙星（Ciprofloxacin)及 0.8% DMSO(0%活性）。當在基於上文所述之DNA旋轉酶超螺旋活性螢光偏振檢定之活體外檢定中測試時，在指定IC5Q下量測下列實例之大腸桿菌DNA旋轉酶超螺旋IC5G檢定抑制活性。連字符指示未提供該特定化合物之IC5〇量測值，而不欲暗示該特定 143874.doc -29- 201020258 化合物不具有IC5〇活性。實例 ICsoLM) 1 0.5 2 0.4 2⑻ 83 2(b) 0.3 3 0.4 4 0.3 5 0.2 6 0.8 7 0.4 8 8.3 9 1.7 10 1.9 11 0.8 12 1.2 13 1.7 14 2.0 15 1.0 16 2.4 17 1.4 18 2.9 19 2.9 20 20 21 2.4 22 2.6 23 4.3 24 0.3 25 1.5 26 3.7 27 7.1 28 3.1 29 - 30 5.4 31 2.2 32 0.6 33 1.0 34 16.3 35 30 36 2.1 37 8.5 38 0.8 39 0.6 40 1.6 41 0.8 42 1.2 •30- 143874.doc 201020258

43 0.5 44 1.0 45 1.6 46 1.0 47 0.3 48 1.0 49 1.7 50 0.5 51 1.0 52 2.4 53 2.8 53(a) 0.2 53(b) 20 54 2.0 55 2.6 56 0.7 57 1.5 58 0.5 59 6.6 60 1.2 61 9.3 62 0.9 63 2.7 64 0.8 65 1.1 66 0.4 67 3.2 68 0.7 69 17 70 0.5 71 0.9 72 0.9 73 0.5 74 - 74(a) 27 74(b) 0.3 75 0.2 76 - 77 0.3 78 0.8 79 0.8 80 1.7 81 3.0 82 0.2 83 - 84 - 85 17 86 5.0 87 6.7 •31 - 143874.doc 201020258 88 1.2 89 1.3 90 - 91 1.9 92 1.4 92⑻ 65 92(b) 0.6 93 0.7 93⑻ 56 93(b) 0.4 94 1.6 94(a) 51 94(b) 0.8 95 0.3 95(a) 1.0 96 0.7 97 0.7 98 0.4 99 0.4 100 4.1 101 1.4 102 2.7 103 + 104 0.2 105 0.7 106 1.1 107 1.4 108 0.8 109 0.5 110 3.0 111 0.7 111(a) 83 111(b) 1.1 112 - 113 2.5 114 5.2 115 1.1 116 2.0 117 2.0 118 - 119 3.1 120 0.2 121 0.6 122 0.5 123 5.8 124 1.8 125 0.7 126 0.5 127 19 128 19 -32- 143874.doc 201020258

129 31 130 30 131 4.4 132 7.7 133 13 134 1.0 135 3.3 136 2.8 137 2.3 138 1.7 139 7.6 140 1.1 140(a) 0.9 141 4.9 142 0.3 142⑷ 1.7 143 1.0 144 2.9 145 5.2 146 4.9 147 3.9 147(a) 0.9 148 0.9 148(a) 83 148(b) 0.4 149 4.4 150 1.3 151 5.5 152 2.1 153 3.7 154 1.5 155 1.2 156 1.5 157 6.4 158 1.4 159 1.4 160 1.0 161 1.3 162 2.1 163 17 164 1.2 165 0.2 165(a) 0.2 166 6.9 167 1.1 168 0.6 169 - 170 0.7 171 0.3 -33- 143874.doc 201020258 172 ~~-- 173 0.1 174 0.5 175 0.9 176 3.2 177 5.0 178 1.3 179 2.0 ' 180 0.2 181 3.3 182 2.4 183 12 184 - 185 1.4 - 186 7.6 187 3.3 188 2.7 189 2.2 190 2Λ 在一態樣中，提供用作藥物之式（i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由鮑曼不動桿菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由嗜水產氣單胞菌（乂eromk /^^ορ/π7α)引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由炭疽桿菌 (Bac/Z/w·? ani/zrads)引起之細菌感染。在另一離樣中術語「感染」及「細菌感染」可指由脆弱擬桿菌 (BacieroWes /ragz/h)引起之細菌感染。在另一熊樣中椅語「感染」及「細菌感染」可指由百必y 」4伯田百曰咳嗜血桿菌

periwwh)引起之細菌感毕。A ^ 仕另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由洋蔥伯克霍爾德氏菌 (BMrA:；2〇/Arz_a cepacia)引起之細菌感染。在另一熊樣中 143874.doc •34- 201020258 術語「感染」及「細菌感染」可指由肺炎披衣菌 (CA/am：^’而；引起之細菌感染。在一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由弗氏檸檬酸桿菌 (C/irMacier 引起之細菌感染。在另—態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由難難梭狀芽孢桿菌 (C/osiri山’Mm引起之細菌感染。在另一態樣中，術§吾「感染」及「細菌感染」可指由陰溝腸桿菌 c/oacae)引起之細菌感染。在另一態樣中，碜術語「感染」及「細菌感染」可指由糞腸球菌 CEw/erococcMS /aeca/b)弓|起之細菌感染。在另一離樣中，術#§ 「感染」及「細菌感染」可指由屎腸球菌 (Enierococcws /aeciwm)引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由產氣腸桿菌 {Enterobacter aerogewes)弓|起之細菌感染。在另—綠樣中’術s吾「感染」及「細菌感染」可指由大腸桿菌 (凡sc/zeWc/π’α co//)引起之細菌感染。在一態樣中，術# 「感染」及「細菌感染」可指由壞死梭桿菌 (Fusobacterium necrop/zorwm)弓1起之細菌感染。在另一離樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指由流感嗜金桿菌 {Haemophilus /«//wewzae)弓|起之細菌感染。在另一雖樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指由副流感嗜血桿菌弓 1 起之細菌感染。在另_熊樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由昏睡嗜血桿菌 (Haemophilus 5〇mnw*s)弓|起之細菌感染〇在另一雜樣中， 143874.doc 35· 201020258 術語「感染」及「細菌感染」可指由產酸克雷伯氏菌 oxy/oca)引起之細菌感染。在另—能心像1f，術語「感染」及「細菌感染」可指由肺炎克雷伯氏菌 (A7e6he//a 引起之細菌感染。在萁一乃態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由嗜肺性退伍軍人产菌引起之細菌感染。右一、 ηχ 一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由單核球增多性李氏菌 (Z^ierza mowocjiogertes)引起之細菌感染。在一、 71 一態樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指由卡他莫拉氏菌_ (Moraxe//<3 引起之細菌感染。在另一雜樣中術语「感染」及「細函感染」可指由摩氏摩根氏菌 (M〇aa«e//a mor容am·/)引起之細菌感染。在另一熊樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由肺炎黴漿菌 (Myop/wma /mewmom’ae)引起之細菌感染。在另一熊樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由淋病奈瑟氏菌 (iVe心erk g〇»〇rr；z〇e⑽）引起之細菌感染。在另一態樣中，術s吾「感染」及「細菌感染」可指由腦膜炎奈瑟氏菌_ ⑹⑷引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由多殺性巴氏桿菌则而）引起之細菌感染。在一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由奇異變形桿菌（/v〇⑽ ㈨引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由普通變形桿菌（户⑺㈣&以以）引起之細菌感染。在另-態樣中，術語「感染」及「細菌感 143874.doc -36- 201020258 染」可指由綠膿桿菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由傷寒沙門桿菌（Sa/woMW/fl ί少p/π·)引起之細菌感染。在另一態樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指由鼠傷寒沙門桿菌（<Sa/wo«e//a 引起之細菌感染。在另一態樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指由黏質沙雷氏菌（Serraiia marcesew)引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由福氏志賀氏菌 ® //exweria)引起之細菌感染。在一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由痢疾志賀氏菌（S/^ge/Za o^eMieriae)引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由金黃素葡萄球菌 iiwrew·?)引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由表皮葡萄球菌 {Staphylococcus epMerwf山·$)引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由溶血葡萄球菌 w 少/oeoccw·? /mewo/jKHcws)引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由中間葡萄球菌 {Staphylococcus 引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由腐生葡萄球菌 ·5α/?Λ·〇/?/^"·ί^5)弓| 起之細菌感染〇在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由嗜麥芽募養單胞菌（5^«〇斤〇/?/7〇讲0«如wfl/ωρ/π/α)引起之細菌感染。在一態樣中，術語「感染」及「細菌感染j可指由無乳鏈球菌 143S74.doc -37· 201020258 (SYrepiococcws aga/aci/ae)引起之細菌感染。在另—陣樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指由變種鍵球菌 (iSVrepipcoccw 引起之細菌感染。在另—蘇樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由肺炎鍵球菌 (•Sirepiococcws 引起之細菌感染。在另一維樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由釀膿鏈球菌 («Sirepiococcws _p;yroge«es)弓| 起之細菌感染。在一態樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指由產氣單胞菌屬（genus Jeromo«as)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由不動桿菌屬（genus 之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指由桿菌屬（genus 之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細函感染」可指由擬桿菌屬（genus 之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由博德氏桿菌屬（genus 5orc?eie//a)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由伯克霍爾德氏菌屬（genus 5wrA:/zo/fl?eri£i)之細菌引起之細菌感染》在另一態樣中，術 6吾「感染」及「細滅感染」可指由嗜衣體屬（genus CTz/am>^o；7；n7i〇之細菌弓|起之細菌感染。在一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由檸檬酸桿菌屬（genus 之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細鹵感染」可指由梭狀芽胞桿菌屬（genus 143874.doc •38· 201020258 C7owW心ww)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由腸桿菌屬（genus 五之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中術語「感染」及「細菌感染」可指由腸球菌屬（genus 五《krococrcwi)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中術 s吾「感染」及「細菌感染」可指由埃希氏菌屬（genus 五icAerk/zk)之細菌引起之細菌感染。在另—態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由黃桿菌屬（genus ® 尸MvoiacieWww)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由細梭菌屬（genus 之細菌引起之細菌感染。在一態樣中，術語「感染j及「細菌感染」可指由嗜血桿菌屬（genus 之細菌引起之細菌感染》在一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由克雷伯氏菌屬（genus 之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由退伍軍人桿菌屬（genus Iegione//a)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由李氏菌屬（genus 之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由摩根氏菌屬（genus 之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由莫拉氏菌屬（genus Mor<auce//a)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指由黴漿菌屬（genus ΛΟ^ορ/似war)之細菌引起之細菌感 143874.doc -39- 201020258 染。在另一態樣中’術語「感染及「卞」及細菌感染」可指由奈瑟氏菌屬（gemis ⑷之細菌引起之細菌感染。在 -態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由巴氏桿菌屬（genus尸似之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由消化球㈣ (genus PaMcwci)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由消化鏈球菌屬 (genus 叩Μαπί)之細菌引起之細菌感染在另一態樣中，術s吾「感染」及「細菌感染」可指由普氏菌屬 (genus iVevc^Z/α)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中’術語「感染j及「細菌感染」可指由變形桿菌屬 (genus尸ro/ew)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由假單胞菌屬（genus 而7«0«如）之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由沙門桿菌屬（genus hkoneZ/a)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由沙雷氏菌屬（genus 之細菌引起之細菌感染。在一態樣中，術語「感染」及「細卤感染」可指由志賀氏菌屬（genus从丨.容之細菌引起之細鹵感染。在另一態樣中，術語「感染」及細產感染」可才曰由勤萄球菌屬（genus (SYap/zjy/ocoecws)之細菌引起之細菌感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染j可指由募養單胞菌屬（genus 之細菌引起之細菌感染。在另一態樣 143874.doc -40· 201020258 中，術語「感染」及「細菌感染」可指由鏈球菌屬（genus iSirepiococcws)之細菌引起之細菌感染。在一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指婦科感染。在另一態樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指呼吸道感染（RTI)。在另一態樣中’術語r感染」及「細菌感染」可指性傳播疾病。在另一態樣中，術語r感染」及「細函感染」可指泌尿道感染。在另—態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指慢性支氣管炎急性惡化 ® (ACEB)。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指急性中耳炎。在一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指急性竇炎。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指由藥物抗性細菌引起之感染。在另一態樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指導管相關敗血症。在另一態樣47，術語「感染」及「細菌感染」可指軟下痛。在另一態樣中’術語r感染」及「細菌感染」可指坡 ❹衣菌。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指社區型感染肺炎（CAP)。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指複雜性皮膚及皮膚結構感染。在一態樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指非複雜性皮膚及皮膚結構感染。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指心内膜炎。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指發熱性嗜中性球減少症。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指***性子宮頸炎。在另一態樣中’術語「感染」及「細菌感染」可指***性尿 143874.doc -41· 201020258 道炎。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指醫院型感染肺炎（HAP)。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指骨髓炎。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指敗血症。在另一態樣中，術語「感染」及「細菌感染」可指梅毒。在一態樣中，提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造在溫血動物（諸如人類）中產生細菌DNA旋轉酶抑制作用之藥物的用途。在另一態樣中，提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造治療溫血動物（諸如人類）之細菌感染之藥物的用途。在另一態樣中’提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造治療溫血動物（諸如人類）之泌尿道感染、肺炎、别列腺炎、皮膚及軟組織感染及腹内感染之藥物的用途。在另一態樣中，提供在溫血動物（諸如人類）中產生細菌 DNA旋轉酶抑制作用之方法，該方法包含向該動物投與有效量之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，提供治療溫血動物（諸如人類）之細菌感牵的方法’該方法包含向該動物投與有效量之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中’提供治療溫血動物（諸如人類）之泌尿道感染、肺炎、***炎、皮膚及軟組織感染及腹内感染的方法’該方法包含向該動物投與有效量之式（1)化合物或其 143874.doc 201020258 醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中’提供用於在溫血動物（諸如人類）中產生細菌DNA旋轉酶抑制作用之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽》在一態樣中’提供用於治療溫血動物（諸如人類）之細菌感染的式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另樣中’提供用於治療溫血動物（諸如人類）之泌尿道感染、肺炎、***炎、皮膚及軟組織感染及腹内感 ®染的式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。本心明之組合物可呈適於經口使用（例如鼓劑、*** 疑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散性散劑或顆粒劑、糖t或㈣）、局部使用（例如乳膏、油膏、馨凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、經吸入投與（例如細粉狀散劑或液體氣霧劑）、經吹入投與（例如細粉狀散劑）或非 I腸技與（例如用於靜脈内、皮下、肌肉内或肌肉内給藥之無菌水性或油性溶液或用於直腸給藥之栓劑）之形式。本發明之組合物可藉由習知程序使用此項技術中熟知之 ^醫藥賦& #1來獲得。因此’意欲經π使用之組合物可 3有例如《多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。適用於鍵劑調配物之醫藥學上可接受之賦形劑包括例如 143874.doc -43- 201020258 惰性稀釋劑，諸如乳糖、山碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；成粒劑及朋解劑，諸如玉米殿 ^ 或褐溱酸；黏結劑，諸如澱泰，，閏&劑’諸如硬脂酸鎂、、硬知酸或滑石粉；防腐劍，諸如對羥基苯甲酸乙酯或一' +罗土基本甲酸丙醋；及抗氡化劑’諸如抗壞血酸。錄勒丨,& 叙劑調配物可未包覆包衣或包覆包衣以改變其在胃腸道内之崩解朋解及活性成份之後繼吸收，或改良其穩定性及/或外觀，装φ Γ規其中在每一狀況下使用此項技術中熟知之習知包衣劑及程序。用於經Π使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性❹ 成份與例如碳_、碟酸約或高嶺土之惰性固體稀释劑混合；或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成份與水或諸如花生油、液體石蠟或撖欖油之油混合。水性懸浮液-般含有呈細粉狀或呈奈米或微米尺寸化粒子狀之活I·生成伤’以及一或多種懸浮劑諸如缓甲基纖維素納、甲基纖維素、經丙基甲基纖維素、褐蕩酸納、聚乙稀·料㈣、黃㈣穋及***樹膠；分散劑或濕潤劑，諸如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物（例如聚n 氧乙烯硬脂酸酯）’或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物 (例如十七伸乙基氧基十六醇），或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七伸乙基氧基十六酵）’或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或環氧乙院與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物 143874.doc -44- 201020258 (例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯曱酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸；著色劑；調味劑；及/ 或甜味劑，諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖。油性懸浮液可藉由使活性成份懸浮於植物油（諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油）或礦物油（諸如液體石蠟）中來調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可添加甜味劑（諸如上文所述之彼等甜味劑）及 ®調味劑以提供可口經口製劑。此等組合物可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來保藏。適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散性散劑及顆粒劑一般含有活性成份以及分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑係藉由上文所提及者來例示。亦可存在其他賦形劑，諸如甜味劑、調味劑及著色劑。 • 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油（諸如撖欖油或花生油）或礦物油（諸如液體石蠟）或任何此等油之混合物。適合乳化劑可為例如天然存在之樹膠，諸如***樹膠或黃蓍樹膠；天然存在之磷脂，諸如大豆、卵磷酯；衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯（例如脫水山梨糖醇單油酸酯）及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物（諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。乳液亦可含有甜味劑、調味劑及防腐劑。糖漿及酏劑可用甜味劑（諸如甘油、丙二醇、山梨糖 143874.doc -45- 201020258 醇、阿斯巴甜糖或蔗糖）來調配，且亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及/或著色劑。醫藥組合物亦可呈無菌可注射之水性或油性懸浮液形式，其可根據已知程序使用一或多種上文已提及之合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1，3-丁二醇中之溶液。用於藉由吸入投與之組合物可呈習知加壓氣霧劑形式，其經配置而以含有細粉狀固體或液體小滴之氣霧劑形式來分配活性成份。可使用習知氣霧劑推進劑，諸如揮發性氟化烴或烴，且氣霧劑裝置宜經配置以分配定劑量之量的活性成份。關於調配物之其他資訊，讀者請參考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990之第 5卷中之第 25.2 章。與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成份的量必然視所治療之宿主及特定投藥途徑而變化。舉例而言，意欲向人類經口投與之調配物一般含有例如與適當及適宜量之賦形劑（可自總組合物之約5重量％變化至約98重量％) 混配之0.5 mg至4 g活性劑。劑量單位形式一般含有約1 mg 至約500 mg活性成份。關於投藥途徑及給藥方案之其他資訊，讀者請參考 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon 143874.doc -46- 201020258

Press 1990之第5卷中之第25.3章。除本發明之化合物以外，本發明之醫藥組合物亦可含有一或多種已知藥物或亦可與一或多種已知藥物共同投與 (同時、連續或單獨）’該一或多種已知藥物係選自其他臨床適用類別之抗細菌劑（例如大環内g旨、啥諾網、β_内酿胺或胺基醣苷）及/或其他抗感染劑（例如抗真菌***或兩性黴素（amphotericin))。此等藥物可包括碳青黴烯類，例如美羅培南（meropenem)或亞胺培南（imipenem)以擴大治療有效 ® 性。本發明之化合物亦可含有殺細菌/增加滲透性之蛋白質（BPI)產物或流出泵抑制劑或與殺菌/增加滲透性之蛋白質（BPI)產物或流出泵抑制劑共同投與以改良針對革蘭氏陰性細菌及對抗微生物劑具有抗性之細菌的活性。如上文所述，治療性或預防性處理特定疾病病況所需之劑量大小必然隨所治療之宿主、投藥途徑及所治療疾病之嚴重性而變化。較佳地，使用處於！ mg/kg_5〇 mg/kg範圍内之每日劑量。因此，最佳劑量可由治療任何特定患者之行醫者來決定。除其在治療醫學中之用途以外，式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦適用作開發及標準化活體外及活體内測= 系統之藥理學工具，該等測試系統作為尋找新型治療劑之一部分用於評估DNA旋轉酶抑制劑在實驗室動物（諸如猶、犬、兔、猴、大鼠及小鼠）中之作用。若不可購得，則用於程序（諸如本文中所述之彼等程序之必需起始物質可藉由選自標準有機化學技術、與結構上 143874.doc -47 - 201020258 相似之已知化合物之合成相類似之技術、或與所述程序或實例中所述之程序相類似之技術的程序來製備。應注意用於如本文中所述之合成方法的多種起始物質可購得及/或廣泛報導於科學文獻中，或可自市售化合物使用科學文獻中報導之方法的改適形式來製備。關於反應條件及試劑之-般料，讀者請進—步參考杨㈣^ ㈣训c 吻，第五版，Jerry Marci^Michaei ^油，由 John Wiley & Sons 出版，2001。可以多種方法來製備式⑴之化合物。下文所示之方法說馨明合成式（I)化合物（其中除非另外定義，否則環A、w、 X、Y及R1係如上文所定義）之方法。反應係在適於所用試劑及物質之溶劑中進行且適於達成轉化。同樣，在下文所述之合成方法的描述中，應瞭解所有建議反應條件（包括溶劑之選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗及處理程序之持續時間）係選為彼反應之標準條件，其應易於為熟習此項技術者所識別。熟習有機合成技術者應瞭解，分子之各個部分上所存在之官能基須與所建議之試劑及反應相容。該❹ 等對與反應條件相容之取代基的限制對於熟習此項技術者應易於顯而易見，且接著須使用替代方法。流程及方法不欲提供製備式（I)化合物之方法的詳盡清單，而是亦可使用熟習此項技術之化學工作者所知之其他技術來合成該等化合物。申請專利範圍不欲限於流程及方法中所示之結構。亦應瞭解在本文中所提及之流程及方法中所示之一些反應中，可能必需/需要保護化合物中之任何敏感基團。必 143874.doc •48- 201020258 需或需要保護之情況為熟習此項技術者所已知，適用於該保護之方法亦為熟習此項技術者所已知。可根據標準規範 9 ^ Greene, Protective Groups in 顧Y办《如咖由John Wiley&s〇ns出版，1991)且如上文所述來使用習知保護基。熟習此項技術之化學工作者應能夠使用及改適上述參考文獻中所包含及參考之資訊及其中隨附之實例以及本文中之實例及流程來獲得必需之起始物質及產物。在一態樣中，式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由以下方法來製備：方法A-使式（A1)化合物，

且之後必要時： 1)使式（I)化合物轉化為另一式⑴化合物； ii)移除任何保護基；及/或 143874.doc •49· 201020258 iii)形成醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，可藉由以下方法來製備式（Ib)化合物（其為W為-〇-或-NH-之式（I)化合物）或其醫藥學上可接受之鹽：方法B-使式（A3)化合物，

式（A3) 與適合成環劑反應，且之後必要時： i) 使式（I)化合物轉化為另一式⑴化合物； ii) 移除任何保護基；及/或 iii) 形成醫藥學上可接受之鹽，其中 L為如上文所述之離去基；且 Q係選自-0-及-NH-。

方法A 可在一或兩個單獨反應步驟中藉由使式（A1)化合物與式 (A2)化合物在標準克諾維納蓋爾反應條件（Kn〇evenagel reaction condition)下反應來進行方法a之反應以形成中間物烯烴。適用於該反應之溶劑包括醇（諸如曱醇、異丙醇 143874.doc •50- 201020258 及丁酵）、烴溶劑（諸如甲苯及苯）及醚溶劑（諸如二噁烷及二甲氧基乙烧）。典型溫度可處於約6〇°C至約120°C之範圍内。可用諸如二乙胺或各咬之驗或諸如乙酸痕咬鎮鹽之有機鹽來催化克諾維納蓋爾反應。時常，在反應條件下，中間物烯烴（克諾維納蓋爾加合物）重排成式（A1)之化合物’該重排反應係歸因於有時稱作r三級胺效應」之效應。若未發生重排反應，則可增加反應溫度及/或可將溶劑父換成更具極性之溶劑（諸如二曱基曱醯胺及二曱亞 ® 礙）。增加之反應溫度繼而可處於約70°C至約1 80°C之範圍内。

方法B 視驗之性質而定，可在質子溶劑（諸如Me〇H、EtOH或 IPA)或醚溶劑（諸如THF及二噁烷）或非質子溶劑（諸如dmf 或乙腈）中進行關於方法B所示之反應。反應溫度可在室溫至13 0 C内變化。「成環劑」之說明性實例包括碳酸鹽驗鲁（諸如CsC〇3及叫(：〇3)、烷醇鹽（諸如Ν&〇Μ^Ν3〇Ε”、胺 (諸如三乙胺及DBU)及氫化物鹼（諸如NaH)。流程1描述可藉以製備式（A3)化合物之程序。流程1 143874.doc -51 · 201020258

式(A5)

可使式（A5)化合物與巴比妥酸在關於方法a之反應所述之條件下反應，提供式（A4)化合物。可藉由視情況在催化劑或諸如乙酸納、碳酸氫鈉或。比咬之試劑存在下，在室温至130C範圍内之溫度下，在適合溶劑（包括質子溶劑，諸如甲醇或乙醇；極性溶劑’諸如DMF或DMSO ;醚溶劑，諸如THF或二噁烷；及芳族溶劑，諸如甲笨或吡啶）中，使式（A4)化合物與羥胺鹽酸鹽或肼反應來獲得式（A3)化合物。時常在反應條件下’中間化合物A3環化成式A化合物 (W為〇或 NH)。流程2描述製備式（A5)化合物之方法。離去基L1通常包括i素（諸如氟、氣或溴）或磺酸酯基（諸如三氟曱烷磺醯基氧基）。流程2 143874.doc _52· 201020258

可使用流程2中所示之合成自式（A11)化合物來製備式 (A5)化合物。可使用典型還原劑（諸如棚烧、棚氫化鈉及埃）及氯甲酸乙醋及硼氫化鋰，在標準還原條件下來使將式（All)化合物之酸基還原成醇以提供式（A1〇)化合物。用標準醇保護基（包括石夕烧基保護基，諸如TBMS)在典型條件下保護式（A10)化合物，提供式（A9)化合物。可藉由使式（A9)化合物與式（A7)化合物在鹼性條件下反應來添加Ri_ (CO)-部分’以提供式（A6)化合物。適用於該反應之典型離去基（由L2表示）包括胺（諸如二甲胺及（N-甲氧基）-甲胺）、醇（諸如甲醇或乙酵）或鹵基（諸如氣或溴）。適用於該反應之鹼包括烷基鋰（諸如第二丁基鋰及正丁基鋰）及胺（諸 143S74.doc • 53- 201020258 如二異丙胺鋰、六甲基二矽氮烷鋰及四甲基哌啶鋰）。使用氧化劑（諸如Mn〇2、氣鉻酸吡啶鏽鹽、戴斯·馬丁古埃产 (Dess-Martin peri〇dinane)A DMF/ 乙二醯氣 DMs〇)使式 (A6)化合物之醇氧化提供式（A5)化合物。對於任何上文提及之本發明之醫藥纟且合物、製程、方法、用途、藥物及製造特徵，本文中所述之本發明化合物之任何替代實施例亦適用。實例現將參考下列說明性實例來進一步描述本發明，其中除❹ 非另外說明，否則 (i) 溫度係以攝氏度（°C)給出·，操作在室溫或環境溫度 (亦即在18°C-25°C範圍内）下進行； (ii) 有機溶液係經無水硫酸鎮乾燥；有機溶劑之蒸發係在減壓（4.5 mmHg-30 mmHg)下，在至多6〇〇c之浴櫓溫度下，使用旋轉蒸發器來進行； (iii) 層析意謂經矽膠急驟層析；薄層層析（TLC)係在矽膠板上進行； (iv) —般而言，反應過程之後進行TLC或液相層析/質譜分析（LC/MS)且反應時間僅出於說明之目的給出； (v) 最終產物具有令人滿意之質子核磁共振（nmr)譜及/ 或質譜資料； (v〇產率僅出於說明之目的給出且未必為可藉由認真製程開發所獲得之彼等產率；若需要更多物質，則重複製備； 343874.doc -54- 201020258 (vii) 除非另外說明，否則NMR資料在給出時係呈在 DMSO-d6中於300 MHz下所測定以相對於作為内標之四甲基矽烷（TMS)的百萬分率（ppm)給出之主要特徵性質子的δ值形式。 (viii) 化學符號具有其普通含義； (ix) 溶劑比係以體積：體積（v/v)形式給出； (X) ISCO Combiflash係指使用 Isco Combiflash® 分離系統進行之矽膠急驟層析：RediSep正相急驟管柱， ® 流動速率為30毫升/分鐘-40毫升/分鐘； (xi)可使用下列縮寫： BINAP 2,2’-雙（二苯基膦基）-1,1聯萘 Boc20 第三丁氧羰基酸酐 DAST 三氟化二乙胺基硫 DCM 二氣甲烷 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMAc 二曱基乙醯胺 DMF 二曱基曱醯胺 dppf 1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMSO 二甲亞砜 ee 對映異構體過量 EtOAc 乙酸乙酯 Et20 乙 GC 氣相層析 143874.doc -55- 201020258 HATU 六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并***-1-基）-N，N，N’，N'-四，基璐後 HPLC 高效液相層析 hr 小時 LDA 二異丙胺基鋰 mins 分鐘 NMO 4-曱基嗎啉-N-氧化物 NMP iV-曱基11比嘻咬酮 o/n 隔夜 Pd2(dba)3 參（二亞苄基丙晒）二鈀（0) zPrOH 異丙醇 rac. 外消旋 SEM 1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基 TBME 第三丁基曱基醚 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸if THF 四氫呋喃 TMS 三曱基石夕烧基 Tosyl ' Ts 對曱苯磺醯基 TPAP 南釘酸四丙4安 Xantphos 9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并0底喃在化合物名稱包括「外消旋」之彼等情況中，例如在 143874.doc -56- 201020258 (2及，4lS<，4aiS>)-外消旋-8-胺基-11-氟-2,4-二甲基 2 4 4 四氩螺[異噁唑并[4,5_g][1，4]噁嗪并[4,3π]喹啉_ 5,5’-嘧啶]-2，，4，，6，（17/，3，/〇-三酮」中，應瞭解該種標±示竟指指定化合物呈外消旋混合物形式。在指定實例中，該名稱指示該化合物呈兩種對映異構體：p幻對映異構體及（251，對映異構體之外消旋混合物形式。實例為說明性的且不應視作限制如由申請專利範圍界定之本發明的範疇。 ® 中間物1 2-((2/?，6*5)-2,6-二甲基-嗎啉 _4_ 基）-3,4-二氟-苯甲竣在-78°C下，在氮氣氛圍下，向2,3,4-三氟苯甲酸（25 〇 g，142 mmol)於THF(250 mL)中之經攪拌溶液中添加雙（三曱基矽烷基）胺基鋰（1 Μ，於THF中，156 mL，156 mmol) 且授拌溶液45分鐘。向此溶液中添加順_2,6-二曱基嗎琳 (17.4 mL，142 mmol)及雙（三曱基矽烷基）胺基鋰（1 M，於 THF中’ 156 mL，156 mmol)之預混合溶液（在進行添加前 ® 將其在-78°C下攪拌45分鐘），且在-78°C下繼續攪拌1小時。使其達到室溫且再繼續攪拌12小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，將其用1 N HC1、水及鹽水洗滌。乾燥有機層且濃縮，得到呈半固體狀之標題化合物。產量：27·5 g(72%)。 C13H15F2N03之MS (ES) M+H+: 271.2。 *H NMR (400 MHz-CDC13) δ : 1.2 (s, 6H), 2.9 (d, 2H), 3.1 (d，2H)，3·9 (m，2H)，7.2 (s，1H)，7.3 (t，1H), 8.1 (m，1H)。 143874.doc -57- 201020258 中間物2 [2-((2J?，65>2,6-二甲基-嗎啉-4-基）_3,4·二氟·苯基]-甲醇向2-((2/?，65)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-3,4-二氟-笨甲酸（中間物1，27.0 g，99.6 mmol)於THF(25 0 mL)中之經攪拌且冰浴冷卻之溶液中，以小份添加硼氫化鈉（12 56 g，358 6 mmol)，繼而添加於 THF(250 mL)中之硤（32.5 g，139.4 mmol)。進行添加以使溫度保持低於。使混合物達到室溫且回流12小時。將其冷卻且接著用曱醇（25〇 mL)中止反應。蒸發溶劑且用2 M NaOH(5〇〇 mL)處理殘餘物2小❿ 時。用乙酸乙酯（3x150 mL)萃取水層，且用水及鹽水洗滌合併之有機相，之後乾燥（Na2S04)且濃縮，得到呈膠狀固體狀之標題化合物。Ci3Hi7F2N〇2之Ms (ES) mh+: 257.2。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1.24 (s, 6H), 3.0 (d, 3H), 3.1 (d, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.78 (s5 2H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (t, 1H)。中間物3 (2及’65)-4-【6-({【第三丁基（二苯基）發烷基】氧基》甲基）·23_❹ 二氟苯基卜2,6-二甲基嗎啉經15分鐘之時段，向[2_((2及州-2,6-二甲基_嗎琳冬基）_ 3’4_二氣-苯基卜甲醇（中間物2，27.0 g，105麵〇1)於 ch2ci2中之經冰冷卻且經㈣之溶液中添加味娜$ g， 126 _〇1) ’繼而添加第三丁基氣二苯基石夕烧（30 mL，115 腿〇1)。使混合物達到室溫且攪拌12小時，期間薄層層析展不起始物質消失。用CHAU稀釋反應混合物且依次用1 143874.doc -58- 201020258 N HC1(1X250 mL)、水及鹽水洗蘇。乾燥（Na2s〇4)有機層，過濾、且濃縮。經由石夕膠急驟管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化殘餘物’得到呈白色固體狀之標題化合物。產量：45 g(94°/〇)。 C29H35F2N02Si之MS (ES) MH+: 495.6。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1.1 (s, 15 Η), 2.6 (d5 2 Η), 2.8 (m，2H)，3·5 (t，2H)，4.7 (s，2Η)，7·0 (q，ih); 7.3 (t，1H), 7.4 (m，1 OH)。 β 中間物4 5-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基）·4·((2及，6*S)-2,6-二甲基·嗎啉-4-基）-2,3-二氟•苯曱醛在氮氣氛圍下，在-78°C下’向（2及，6*S)-4-[6-({[第三丁基 (二苯基）矽烷基]氧基}f基）-2,3-二氟苯基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物 3，15.0 g，30.0 mmol)於THF(150 mL)中之經攪拌溶液中，添加第二丁基銼（1.4 Μ，於環己烷中，66.4 mL，93 mmol)。在此溫度下授拌1小時後，逐滴添加 ® DMF(3.4 mL，45 mmol)以使溫度保持低於-60°C。授拌ι/2 小時後，用飽和NH4C1水溶液處理反應混合物且用 EtOAc(2xlOO mL)萃取水層。乾燥（Na2S04)合併之有機相，過濾且濃縮。經由矽膠急驟管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。 C30H35F2NO3Si之MS (ES) MH+: 523.6。 NMR (400 MHz-CDC13) δ : 1.1 (s, 15H), 2.8 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 7.3 (t, 4H), 7.4 (t, 2H), 7.6 (d, 143874.doc -59- 201020258 4H)，7.8 (s，1H)，10.2 (s，1H)。中間物5 (五【第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_4_ [(2i?，6S)-2,6-二甲基嗎淋-4-基】-2,3-二氟苯基}_^ν·羥基甲亞胺經15分鐘之時段，向5-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基曱基）-4-((2/?，65>2,6-二甲基-嗎淋-4-基）-2,3-二氟-苯甲醛（中間物4 ’ 9.1 g，1 7 mmol)於THF中之經冰浴冷卻且經授拌之溶液中，添加DIPEA(4_5 mL，26 mmol)，繼而添加經胺鹽酸鹽（1.3 g’ 19 mmol)。使混合物達到室溫且攪拌12小時。用CHAl2稀釋反應混合物且依次用1 HCl(lx250 mL)、水及鹽水洗滌。乾燥（NajO4)有機層，過渡且浪縮。經由矽膠急驟管柱使用於石油醚中之乙酸乙醋梯度純化殘餘物’得到呈白色固體狀之標題化合物。產量·· 8.9 g (86%) 〇 C30H36F2N2O3Si之MS (ES) MH+: 539.6 〇中間物6 5-({[第三丁基（二苯基）珍烧基]氧基}甲基）_4-[(2及，65)-2,6_ 二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯甲腈在13CTC下’攪拌（五)-1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基] 氧基}甲基）-4-[(2i?，6»S)-2,6 -二甲基嗎琳_4_基]_2,3·二氣苯基}-ΛΓ-羥基甲亞胺（中間物5 ’ 8.0 g ’ 14.8 mmol)與乙酸酐 (10 mL)之混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮，且經由矽膠急驟管柱使用於石油醚中之乙酸乙醋梯度 143874.doc -60- 201020258 純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。產量： 6.5 g(85%)。 C30H34F2N2〇2Si之MS (ES) MH+: 521.2。 *H NMR (300 MHzsCDC13) δ : 1.1 (s, 6H), 1.3 (s, 9H), 2.8(d, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.5 (d, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.3 (s, 1H)，7.4 (s，1H), 7.6 (d，1H)。中間物7 {3·胺基-6-[(2J?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基卜7-氟-l，2-苯并異 β 噁唑-5-基}甲醇向5-({[第三丁基（二苯基）石夕烧基]氧基}甲基）[(2/^65)- 2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯甲腈（中間物6，500 mg， 0.96 mmol)於DMF中之經冰浴冷卻且經攪拌之溶液中，添加i-BuOK(161 mg ’ 1.4 mmol)，繼而添加乙異經將酸（1〇8 mg ’ 1.4 mmol)。使混合物達到室溫且攪拌12小時。用 EtOAc稀釋反應混合物且依次用1 N HCl(lx250 mL)、水及鹽水洗滌。乾燥（Na2S04)有機層，過濾且濃縮《經由矽膠 W 急驟管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。產量：200 mg(70°/〇)。 C14H18FN303之MS (ES) MH+: 296.6。 'H NMR (400 MHz,CDC13) δ ： 1.1 (s, 6H), 2.8 (d, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.3 (t, 1H), 6.5(s, 2H), 7.8 (d，1H)。中間物8 3-胺基-6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎淋-4-基]-7-氟-1，2-苯并異 143874.doc -61 - 201020258 噁唑-5-甲醛向{3-胺基-6-[(2i?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-1,2-苯并異噁唑-5-基}甲醇（中間物7，200 mg，0.67 mmol)於 CH2C12/CH3CN混合物（4 mL，1:1 v/v)中之經冰冷卻之溶液中添加 NMO(119 mg ’ 1.0 mm〇l)，繼而添加 TPAP(23 mg， 0.06 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。經矽膠層過濾反應混合物且用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮有機相，得到呈黃色固體狀之標題化合物。產量：1〇〇 mg(5 0o/o)。 C14H16FN303之MS (ES) MH+: 294.6。 _ 中間物9 1-[5-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基）_4-((2Λ，6·5)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-2,3-二氟·苯基]-乙酮在氮氣氛圍下，在-78°C下，向（2i?,6S)-4-[6-({[第三丁基 (二笨基）矽烷基]氧基}甲基）_2,3_二氟苯基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物3，15.0 g，30.0 mmol)於 THF( 150 mL)中之經攪拌溶液中’添加第二丁基鋰（1.4 Μ，於環己烷中，66.4 ’ 93 mmol)。攪拌1小時後，添加ΛΓ-曱氧基甲基-乙® 酿胺（3.4 mL ’ 45 mmol)，且在-78°C下授拌％小時後，使溶液達到室溫，同時繼續攪拌12小時。用飽和NH4C1水溶液處理反應混合物且用EtOAc(2xlOO mL)萃取水層。合併有機相，乾燥（Na2S04)且濃縮。經由矽膠急驟管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。產量：13.2 g(82%)。之MS (ES) MH+: 538.6。 ^3874.d〇c -62- 201020258 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1.1 (s, 15H), 2.8 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 7.3 (t, 4H), 7.4 (t, 2H), 7.6 (d, 4H)，7.8 (s, 1H)，10.2 (s, 1H)。中間物10 [4-((2/?,65)-2,6 -二甲基-嗎淋-4 -基）-2,3-二氣-5_ 幾基甲基-苯基】-乙嗣在室溫下，攪拌1-[5-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基）-4-((2/?，65>2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-2,3-二氟-笨基]_乙輞 ® (中間物9，7.2 g，28 mmol)與4 N於無水二》惡燒中之 HC1(75 mL)的混合物12小時。用冷水（20 mL)處理反應混合物且用乙酸乙酯（3x50 mL)萃取。乾燥（Na2S〇4)合併之有機相且濃縮。經由矽膠急驟管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。產量：3.4 g(42%)。 C15H19F2N03之MS (ES) MH+: 300。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1.1 (s, 15H), 2.5 (d, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.8 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.2 (t, 1H), 7.3 (t, 1H), 7_4 (s, 10H)。中間物11 5-乙醯基-2-((2及，6<S)-2,6-二甲基-嗎啉_4_基）_34•二氟苯甲醛向 l-[4-((2i?，65>2,6-二曱基-嗎啉-4-基）_2,3_ 二氟 _5_羥基甲基-苯基乙酮（中間物1〇 ’ 3.2 g，9 72腿〇1)於 CH2C12/CH3CN混合物（2〇 mL，1··1 v/v)中之經冰冷卻之溶 143874.doc 63- 201020258 液中，添加NMO(2.2 g，19.44 mmol)，繼而添加 ΤΡΑΡ(340 mg ’ 0.97 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物2小時。經矽膠層過濾反應混合物且用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮有機相，得到呈黃色結晶固體狀之標題化合物。產量：3.0 g (94%) 〇 C15H17F2N03之MS(ES) MH+: 298.2。 JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.2 (d, 6H); 2.1 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.8 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.6 (t 1H), 10.2 (s，1H)。中間物12 (2^45,435)-外消旋-8-乙醢基·9，10-二氣-2,4-二甲基 _ l，2,4,4a-四氩-2’/Γ，6丑螺丨1，4-嗔嗪并[4,3-α】琳-5,5，·痛啶]-2，，4，，6，（1，丑，3，丑)-三酮向 5 -乙醯基-2-((2/^,65)-2,6-二曱基-嗎琳-4-基）-3,4-二氟^ · 苯曱盤（中間物11，3.0 g，9.17 mmol)於IPA中之溶液中，添加巴比妥酸（1.4 g ’ 11.00 mmol)，且將混合物在85°c下加熱12小時。蒸發溶劑且經由中性氧化|呂使用於ch2c12中之甲醇梯度純化殘餘物，以外消旋混合物形式得到里灰白色固體狀之標題化合物。產量：3.0 g(75%)。 C19H19F2N3〇5之MS (ES) MH+: 408.2。 *Η NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ : 0.8 (d, 3H), 1.1 (d 3H) 2.1 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (d, 1H)S 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 11.5 (s, 1H)，11.8 (s，lH)。 143874.doc -64· 201020258 使用與關於中間物12之合成所述類似之方法，自指定起始物質來製備中間物13至15 ^以外消旋混合物形式獲得各中間物。中間物13 (2π，45·，4α·!?)·外消旋_9，10_二氟_2 4_二甲基_8 (苯基羰基卜 l，2,4,4a-四氫_2,丑，6好_螺丨l4_噁嗪并丨4 3_fl】喹啉-s s，-嘧啶]-2，，4’，6’（1’好，3，好)-三酮起始物質：2-[(2圪65>2,6-二甲基嗎啉·4·基]_3,4_二氟_5_ ® (苯基羰基）苯甲醛（中間物26)。 C24H21F2N305之MS(ES)MH+: 470.2。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.8 (d, 3H), \Λ (d? 3H) 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), π 5 (s, 1H), 11.8 (s,lH) ° 中間物14 外消旋-9,10-二氟-2,4·二甲基 _8_(吡咬 W 基）-l，2,4,4a-四氩-2,好，6好-螺【1,4-噁嗪并[4,3_α]变琳_s & 嘧啶卜2，，4，，6，（1’丑，3，开)-三酮起始物質：24(21^65)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]_3,4-二氧5 (吡啶-2-基羰基）苯甲醛（中間物27)。 C23H2()F2N405之MS (ES) MH+: 471.2。中間物15 (2^,45,43^)-外消旋-8-(環丙基羰基）-9，1〇_ 二象-2 4 _ 十一甲基-l，2,4,4a·四氫-2’丑，6丑-琢[1，4-嗔唤并[4,3-β]啥琳j 5，喷 143874.doc -65- 201020258 咬]-2，4’，6’（1，丑，3’丑)_三綱起始物質：5_(環丙基羰基）-2-[(2&6S)-2,6-二曱基嗎啉-4_ 基]-3,4-一氟^苯甲搭（中間物28)。 C2iH21F2N305之MS (ES) MH+: 434.1。中間物16 (2jR，4lS，4aiS)-外消旋-9,10-二氟-8-[(1五)-ΛΓ-羥基乙亞胺雄基】-2,4-二甲基四氫_2，月^6孖_螺【14_噁嗪并【43_ α]喹啉-5,5，-嘧啶]2，，4，，6，（1，及，3，丑)-三酮向外消旋_8·乙醯基_9，ι〇_二氟_2,4_二甲基·參 l，2,4,4a-四氫螺[l，4-噁嗪并[4,3-α]喹啉 _5,5，_嘧咬]-2'，4’，6’（1'好，3'//)-三酮（中間物 12,250 呵，〇.63_〇1) 於MeOH中之溶液中，添加羥胺鹽酸鹽（88 mg，1 3 mm〇1) 且將混合物加熱至85°C歷時12小時。冷卻至室溫後，移除溶劑’且經由正相HPLC(己烷：IPA，95:5)純化殘餘物，以外消旋混合物形式得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。產量：50 mg(20%)。

Ci9H20F2N4O5之MS (ES) MH+: 423.2。 ® *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.0 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (t, 1H), 3.8 (t, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 2H), 6.8 (d, 1H)，11.1 (S，1H)，11.4 (s, 1H)，11.8 (s, 1H)。中間物17 {S-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-4·[(2Λ，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2,3_二氟苯基}(苯基）甲酵 143874.doc -66- 201020258 向（2/?’65>4-[6·({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨曱基> 2,3-二氟苯基]-2,6-二甲基嗎啉（中間物3，1 g，2 〇 _〇1) 於無水THF(10 mL)中之經攪拌溶液中，添加第二丁基鋰 (4.5 ml ’ 1.4 Μ，於環己院中，6·3 mm〇1)且在-mi下攪拌 2小時。逐滴添加於THF(5 mL)中之苯甲醛（685 mg， 0.0064 mm〇l)且再攪拌溶液！小時。用飽和氣化銨溶液使反應混合物中止反應且用乙酸乙醋萃取。用鹽水洗務有機層且乾燥（NaaSO4)，且移除溶劑。經由矽膠層析管柱使用乙〇酸乙酯-石油醚梯度純化殘餘物，提供標題化合物。產量：1.1 g(92%)。 C36H4IF2N03Si之MS (ES) MH+: 602.2。使用與關於中間物17之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物18至19。各中間物係以外消旋混合物形式獲得。中間物18 (《【第二丁基（一苯基）碎燒基]氧基}甲基）-44(2^,65)-2,6-二甲基嗎啉-4·•基卜2,3-二氟苯基}(咕啶-2-基）甲醇起始物質：（2R，6S)-4-[6-({[第三丁基（二笨基）矽烷基]氧基}曱基）-2,3-二氟苯基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物3)及。比咬_ 2-甲醛。 C35H40F2N2〇3Si之MS (ES) ΜΗ+: 603.2。中間物19 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）4_[(2及，6以2 6_ 二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(環丙基）甲醇 143874.doc • 67· 201020258 起始物質：（2及，6幻-4-[6_({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-2,3-二氟苯基]-2,6-二甲基嗎啉（中間物3)及環丙基甲醛。 C33H41F2N03Si之MS (ES) MH+: 566.2。中間物20 {5-({[第二丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）4丨(2及，6力二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(苯基）甲_ 在〇°C 下，添加 NMO(428 mg，0.0037 mmol)及 TPAP(65 mg，0.0002 mm〇l)至{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}❹

甲基）-4-[(2^,65)-2，6-二甲基嗎琳-4-基]-2,3-二氟苯基}(苯基）甲醇（中間物 17 ’ 1.1 g ’ 0.002 mmol)於CH2C12:CH3CN (1:1 ’ 10 mL)中之經攪拌溶液中。在攪拌下，使混合物回升至室溫歷時12小時。移除溶劑’且經由石夕膠層析管柱使用乙酸乙酯-石油醚梯度純化殘餘物，提供標題化合物。產量：1 g(92°/〇)。 C36H39F2N03Si之MS (ES) MH+: 600.2。中間物21 〇 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）_4_丨(2Λ，6ι^_2,6-二甲基嗎淋-4-基]-2，3-二氟笨基}(啦咬-2-基）甲嗣在 0°C 下，添加PCC(1.07 g，0.005 mmol)至{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2i^6<S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(®比0定-2-基）甲醇（中間物18，1.8 g， 0.002 mmol)於無水DMC(15 mL)中之溶液中且在室溫下授拌混合物1小時。過渡反應混合物且在真空下移除溶劍， 143874.doc -68 - 201020258 且經由矽膠層析管柱使用乙酸乙酯-石油醚梯度純化殘餘物’提供標題化合物。產量：[5 g(83%)。C35H4()F2N2〇3Si 之MS (ES) MH+: 603.2。使用與關於中間物21之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物22。中間物22 {5-({【第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基丨甲基）_4_丨(2及，6S) 26_ 二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(環丙基）甲酮 © 起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨甲基）_ 4·[(2Λ’6«5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(環丙基）曱醇（中間物19)。 C33H39F2N03Si之 MS (ES) ΜΗ+: 564.2。中間物23 6-二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟-5-(羥基甲基）苯基}(苯基）甲酮

在〇C下，以小份添加氟化第三丁銨（435 mg，0.002 mmol)至{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨甲基）_4_ [(2β，65>2,6-二甲基嗎啉_4_基]_2,3-二氟苯基}(苯基）甲酮 (中間物20 ’ 1 g，0.002 mmol)於無水THF(l〇 mL)中之經授拌溶液中，且繼續攪拌1小時，同時使其回升至室溫。移除溶劑’且經由石夕膠層析管柱使用乙酸乙酯-石油醚梯度純化殘餘物’提供標題化合物。產量：450 mg(；75%)。 C2〇H21F2N〇3之MS (ES) MH+: 362.2。使用與關於中間物23之合成所述相似之方法，自指定起 143874.doc -69- 201020258 始物質來製備中間物24及2S。中間物24 {4-[(2Λ，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟-5-(羥基甲基）苯基}(啦啶-2-基）甲酮起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2及，6*S)-2,6_二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(吡啶-2-基）曱醇（中間物18)。

Ci9H20F2N2O3之MS (ES) ΜΗ+: 363.2。中間物2 5 環丙基{4-[(2及,65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟-5-(羥基甲基）苯基}甲嗣起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2i?，6S)-2,6-二曱基嗎啉·4-基]-2,3-二氟苯基}(環丙基）甲酮（中間物22)。 C17H21F2N03之MS (ES) MH+: 326.2。中間物26 2-[(2/?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-3,4-二氟-5-(苯基羰基）苯參曱醛在〇〇C 下，添加 NMO(295 mg，0.0025 mmol)及 TPAP(44 mg，0.0001 mmol)至{4-[(2i?，6<S)-2,6-二曱基嗎啉·4·基]-2,3-二氟-5-(羥基曱基）苯基}(苯基）甲酮（中間物23，450 mg，0.001 mm〇l)於無水 CH2C12:CH3CN(1:1，10 mL)中之經攪拌溶液中且攪拌混合物12小時，同時使其回升至室溫。移除溶劑，且經由梦膠層析管柱使用乙酸乙酯-石油 143874.doc -70- 201020258 喊梯度純化殘餘物’提供標題化合物。產量：340 mg(76°/〇) 〇 C2〇H19F2N03之MS (ES) MH+: 360.2。中間物27 2-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉_4_基卜3,4_二氟_5_(吡啶_2_基羰基）苯甲醛在〇°C 下’添加PCC(297 mg，0.002 mmol)至{4-[(2/?,沾)- 2,6·二甲基嗎啉-4-基]_2,3-二氟-5-(羥基甲基）苯基}(吡啶_ ® 2·基）曱酮（中間物24，500 mg，0·001 mmol)於無水 CH2C12(5 mL)中之溶液中’且攪拌混合物，同時使其回升至至溫歷時1小時。過濾、反應混合物，移除溶劑，且經由石夕膠層析管柱使用乙酸乙酯-石油醚梯度純化殘餘物，提供標題化合物。產量：350 mg(70%)。

Ci9H18F2N203之MS (ES) MH+: 361.2。使用與關於中間物27之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物28 〇 W 中間物28 5_(環丙基羰基）-2-【(2及，6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-3,4-二氟苯甲醛起始物質：環丙基{4-[(27?，65)-2,6-二曱基嗎啉_4_基]-2,3-二氟-5-(羥基甲基）苯基}甲酮（中間物25)。 C17H19F2N03之MS (ES) MH+: 324.2。中間物29 外消旋-9，10-二氣-8-【(五)-(趣亞胺基）（苯基）甲 I43874.doc -71 - 201020258 基]-2,4-二甲基_l，2,4,4a-四氩-2,丑，6丑螺[1，4-噁嗪并[4,3-aj喹啉-5,5，-嘴啶卜2，，4，，6，（1，好，3,丑)三明添加羥胺鹽酸鹽（77 mg，0.001 mmol)至及，4(S4a5()_外消旋-9，10-二氟-2,4-二曱基_8_(苯基羰基）四氫_ 27/，6开-螺[1，4-噁嗪并[4 3_α]喹啉·5 5，_嘧啶]_ 2'，4’，6’（1’//，37/)_三_(中間物13,28〇叫，〇6醜〇1)於曱醇：吡啶（1:1，3 mL)中之溶液中，且將溶液加熱至9(Γ(：歷時12小時。移除溶劑且使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度對殘餘物進行矽膠管柱層析，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物。產量：120mg(42%)。 C24H22F2N405之MS (ES) MH+: 485.2。 lH NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ : 0.8 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.4 (s, 5H), 11.5 (s，2H)。使用與關於中間物29之合成所述相似之方法，自指定起始物質来製備中間物30及31。各中間物係以外消旋混合物形式獲得。中間物30 (2及，41435)·外消旋-9，10-二氟羥亞胺基）（吡啶·2_ 基）曱基】-2,4-二甲基-l，2,4,4a-四氩-2,丑，6好·螺丨n嗔嗪并【4,3-«]喹啉-5,5，-嘧啶卜2，，4，，6，（1，丑，3，好)-三酮起始物質：（2/?，4<5,4&5)-外消旋-9，10-二氟 _2,4-二甲基-8-(口比咬-2-基幾基）-1，2,4,4a-四氫-2，/f，6//-螺[1，4_嗔唤并[4 3- 143874.doc •72- 201020258 α]喹啉-5,5'-嘧啶]-2'，4，，6’（1’丑，3'//)-三嗣（中間物14)。 C23H21F2N505之MS (ES) MH+: 486.3。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.8 (d，3H)，1.1 (d 3H) 2.9 (d，1H)，3.0 (m，1H)，3.4 (d，1H)，3.6 (m，1H)，3.7 (m, 1H)，3.8 (d，1H)，4.0 (d，1H)，6.65 (d，1H), 7.3 (m，1H)，7.8 (m，2H)，8.4 (d，1H)，11.5 (s，1H), 11.8 (s，1H)，u 8 (d, 1H)。中間物31 ® (2及，45,485)-外消旋-8-[(_E)-環丙基（趣亞胺基）甲基卜一氟-2,4-二甲基-1，2,4,48-四氫-2’丑，6丑-螺[；|，4-鳴嘹并[4,3_ «]喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（1，孖，3，丑)-三鲷起始物質：（2i?，4S，4a5>外消旋-8-(環丙基羰基）_9，1〇_二氣-2,4-一甲基- l，2,4,4a-四風螺[1,4· 〇惡嗅并[4,3-α] 喹啉-5,5，-嘧啶]-2|，4，，6，（17/，3，/〇-三酮（中間物15)。 C21H22F2N405之MS (ES) ΜΗ+: 449.1。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.3 (m, 1H), 0.8 (d, 2H) 0.85 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d，1H)，6.55 (d，1H), 11.1 (s，3H)。中間物32 1-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·4_((2及，6>s)_2,6· 二甲基（N_嗎啉基）)-3-氟-2-(丙-2-亞基胺基氧基）苯基）乙酮在室溫下，向丙-2-酮肟（913 mg，12.50 mmol)於THF(15 ml)中之經攪拌溶液中，添加KOtBu(935 mg，8.33 143874.doc -73- 201020258 mmol)。攪拌45分鐘後，添加溶解於1〇 ml THF中之^[5. (第二丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基）4_((2Λ65()_2,6_二甲基-嗎蛛-4-基）-2,3-二氟-苯基]•乙酮（中間物9，2240 mg， 4.17mm〇l)e攪拌3小時後，用飽和氯化銨水溶液中止反應且用EtOAc萃取。乾燥（Na2S〇4)有機層，過濾，且濃縮得到粗標題化合物（2.5 g)。LCMS及NMR指示純度>90%。未作任何進一步純化即用於下一步驟中。 C34H43FN2〇4Si之MS (ES): 591 (M+H)。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.0-1.1 (s及 d，15H), 2.0 參 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.5-2.95 (m, 7H), 3.3-3.6 (m, 2H), 4.7 (s，2H), 7.3-7.5 (m, 6H)，7.55-7.8 (m，5H)。中間物33 (6-((27e，6*S)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)-7-氟-3-甲基苯并【d]異噁唑-5_基）甲醇在75 °C下，用5 ml之5% HC1水溶液處理1-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）4-((2^,65)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-3-氟-2-(丙-2-亞基胺基氧基）苯基）乙酮（中間物32，77 ® mg，0.13 mmol，來自上一反應之粗反應產物）溶解於乙酵 (5 ml)中之經攪拌溶液2小時。用10%碳酸氫鈉水溶液中止反應且用EtOAc萃取。用水洗務有機層，乾燥且濃縮。經由矽膠急驟管柱用50%-70%於己烷中之EtOAe溶離純化殘餘物’得到標題化合物（15 mg，39%)。C15H19FN203之MS (ES): 295 (M+H)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.2 (d, 6H), 2.5 (s, 3H), 143874.doc -74- 201020258 2.8-3.2 (m，5H)，3.7- 3.95 (m, 2H)，4.8 (s，2H)，7.3 〇, 1H) 〇 ’ 中間物34 6-((2Λ，6Α-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_3甲基苯并⑷異噁唑-5-甲醛向（6-((2i?，6<S)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7氟_3甲基苯并 [d]異嚼嗤-5-基）甲醇（中間物33，〇 65 g，2 21麵〇1)於 CH2C12(30 ml)中之經攪拌溶液中，添加Mn〇2(3 84 g，〇 44.17 mmol)。在室溫下攪拌3天後，過濾Mn〇2且用CH2Ci2 洗滌。濃縮濾液且乾燥，得到標題化合物（〇 547 g， 85%)。 C15H17FN203之MS (ES): 293 (M+H)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1. 2 (d，6H) 2.6 (s，3H) 2·9-3·2 (m，4H) 3.7-4.0 (m，2H)，7·9 (s，1H)，10.4 (s，1H)。使用與關於2-((2R，6S)-2,6-二曱基_嗎淋_4_基）二氣苯甲酸（中間物U之合成所述相似之方法，自指定起始物質 ® 來製備中間物35及36: 中間物35 3 -氣- 2-[(2R，6S)-2,6-—甲基嗎淋-4-基】氣苯甲酸起始物質：3-氣-2,4-二IL苯甲酸及順_2,6_二曱基嗎琳。 C13H15C1FN03之MS (ES) MH+: 288。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ : la (d，6H)，2 5 (d，2h), 3.1(t, 2H), 3.4 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.〇 (t, 1H), 13.2 (b^ 1H)。 ’ 143874.doc -75- 201020258 中間物36 2_((2R，6R)-2,6_二甲基（N_嗎啉基）)_3,4_二氟苯甲酸起始物質：2,3,4-三氟苯甲酸及（2足^?)_2,6-二甲基嗎啉 (BASF) 〇 ci3H15F2N〇3之MS (ES) MH+: 272。 H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ : .1.17 (d, 6H), 2.84 (dd, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.86-4.19 (m, 2H), 7.14-7.40 (m, 1H), 7.44-7·61 (m，1H)，14.14 (s，1H)。使用與關於[2-((2R，6S)-2,6-二曱基-嗎啉_4_基）_3,4_二氟-鬱本基]-曱醇（中間物2)之合成所述相似之方法，自指定起始物質、12及NaBH4來製備中間物37及38 : 中間物37 {3-氣-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎琳-4-基]-4 -氣苯基}甲醇起始物質：3-氯-2-[(2β，65>2,6-二曱基嗎琳_4_基]_4_氟苯曱酸（中間物35)。 C13H17C1FN〇2之MS (ES) MH+: 274。 NMR (400 MHz，CDC13) δ : 1.1 (d，6H)，2 5 (d，2H)，® 3.1(t, 2H), 3.4 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (t, 1H)。中間物38 (2-((2Λ，6Λ)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)_3,4_二氟苯基）甲醇起始物質：2-((2i?，6i〇-2,6-二曱基（N_嗎啉基））_34_二氟苯甲酸（中間物36)。 C13H17F2N〇2之MS (ES) ΜΗ+· 258。 143874.doc •76· 201020258 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ : ppm 1.32 (d, 6H), 2.73-3.41 (m, 4H), 4.00-4.29 (m, 2H), 4.60-4.89 (m, 2H), 6.78-7.19 (m，2H)。中間物39 1-(二甲氧基甲基）-2,3,4-三氟苯在室溫下攪拌2,3,4-三氟苯曱醛（25 g，156.16 mmol)、 2,2-二甲氧基丙烷（58.1 ml，468.48 mmol)及4-曱基苯磺酸 (0.269 g、1.5 6 mmol)之溶液隔夜。用***稀釋反應混合物〇且依次用碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。在高度真空下，蒸餾殘餘物，得到標題化合物（23.07 g，71.7%)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 3.36 (s, 6H), 5.54 (s, 1H), 6.8-7.1 (m, 1H)，7.1-7.4 (m，1H)。中間物40 3-((2及，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））-5-氟咕啶甲酸在室溫下攪拌3,5-二氟吡啶曱酸（20.5 g，128.86 ® mmol)、順-2,6-二甲基嗎啉（63.5 ml，515.43 mmol)及 DIEA(45.0 ml，257.72 mmol)於THF(200 ml)中之溶液3 天。用EtOAc稀釋混合物且用Na2C03水溶液萃取3次。用1 N HC1酸化水層以使pH值達到約3，且接著用NaCl使其飽和，之後用EtOAc萃取10次。乾燥（MgS04)Et0Ac層且移除溶劑，得到33.5 g呈固體狀之產物。 C12H15FN2〇3之MS (ES) (M-H)、253。 !Η NMR (DMSO-d6): 1.1 (d, 6H), 2.5 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 143874.doc -77- 201020258 3·7 (m 2H)，7.5 (d，1Η)，8·1 (s，1Η)，13·3 (寬單峰，1H)。中間物41 (3-((2iMS)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)·5 j啦啶_2_基）甲醇添加氣甲酸乙酯（4.04 mb 42.05 mmol)至 3-((2足6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））-5-氟吡啶甲酸（中間物4〇，8.91 g， 35.04 mmol)及 ΤΕΑ(5·86 ml ’ 42_05 mmol)之在冰水浴槽中冷卻之溶液中。完成添加後，在攪拌下，使反應混合物回升至室溫歷時1小時。逐份添加棚氫化鐘（〖985 g，91.11 mmol)且授拌混合物1小時。首先用水且接著用1 n HC1使參混合物中止反應。接著將其溶解於EtOAc及Na2C03水溶液中。分離有機層且用鹽水洗滌。用EtOAc將合併之水層萃取3次’用鹽水洗蘇各萃取物。乾燥（MgS04)合併之EtOAc 層且濃縮，得到緩慢凝固之油狀物。使殘餘物自環己烷中再結晶，得到呈白色固體狀之產物。濃縮母液且經矽膠對殘餘物進行層析（100% CH2C12，繼而梯度溶離至於CH2C12 中50% EtOAc)，得到呈白色固體狀之額外產物。總產量： 5.6 g 〇 Θ C12H17FN202之MS (ES) MH+: 241。 !H NMR (DMSO-d6): 1.1 (d, 6H), 2.4 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 3-7-3.8 (m, 2H), 4.5 (d, 2H), 5.1 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 8.2 (s, 1H)。使用與關於（2i?，6S)-4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-2,3-二氟苯基]-2,6-二甲基嗎啉（中間物3)之合成所述相似之方法，自指定起始物質及第三丁基氣二苯基石夕 143874.doc -78- 201020258 烷來製備中間物42至44 : 中間物42 (2及，6*5)-4-[6-({【第三丁基（二苯基）梦烷基】氧基}甲基）_2 氣-3 -氟苯基】-2,6-二甲基鳴淋起始物質：{3-氯-2_[(2i?，65>2,6-二甲基嗎啉·4·基μ4_氣苯基}甲醇（中間物37)。 C29H35F2N02Si之MS (ES) ΜΗ+: 496。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1.0 (s, 15H), l.l(s, 9H), 2.5 ® (d，2H)，3.1 (t，2H)，3.4 (m, 2H); 4.7 (s，2H)，7.0 (t，iH)， 7·3 (t, 1H)，7·4 (m，10H)。中間物43 (Μ，6Λ)-4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_2,3_二氟苯基）-2,6-二甲基嗎琳起始物質：（2-((2足6幻-2,6-二曱基（Ν-嗎啉基）)-3,4-二氟苯基）曱醇（中間物38)。 C29H35F2N02Si之 MS (ES) ΜΗ+: 496。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.04 (d, 6H) 1.09 (s, 9H), 2·44-2.77 (m，2H)，2.82-3.15 (m，2H)，3.72-4.03 (m，2H)， 4-62-4.93 (m, 2H), 6.91-7.12 (m, 1H), 7.29-7.52 (m, 7H), 7.57-7.76 (m，4H)。中間物44 (2及，6S)-4-(2-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·5_氟吼咬-3-基）_2,6_二甲基嗎啉起始物質··（3-((2/?，65>2,6-二曱基（Ν-嗎啉基））-5-氟吡啶- 143874.doc -79· 201020258 2-基）甲醇（中間物41)。 C28H35FN02Si之MS (ES) MH+: 479。 !H NMR (CDC13): δ 1.0 (s, 9H), 1.15 (d, 6H, 2.4 (t, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.〇 (dj 1H)j 7 4 (m，6H), 7.7 (m, 4H)，8.2 (s，1H)。中間物45 (2Λ，6Α-4-(2-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）4·氣_s_ 氟吡啶-3·基）-2,6-二甲基嗎啉在乾冰-丙輞浴槽中冷卻二異丙胺（3.51以，24 65 _〇1)春於THF(30 ml)中之溶液。添加正丁基鋰之溶液（2 5 M，於己烧中’ 9.28 m卜23.20 mmol)且使混合物回升至ye且再在乾冰_丙酮浴槽中使其冷卻《將該溶液添加至（2i?，6)S)_4_ (2-((苐二丁基一本基石夕烧基氧基）甲基广^氟^比。定基）_ 2,6-一甲基嗎琳（中間物 44’ 6.94 g，14.50 mmol)於 THF(30 ml)中之在乾冰-丙酮浴槽中冷卻之第二溶液中。挽拌混合物45分鐘，之後經由導管將溶液轉移至六氣乙烷（2.79 m卜24.65 mmol)於60 ml THF中之亦在乾冰_丙酮浴槽中冷© 部之溶液中。使混合物回升至室溫’之後用Et〇Ac稀釋且用水及鹽水洗務。再用EtOAc萃取合併之水層，將其用鹽水洗務。乾燥（MgS〇4)合併之EtOAc萃取物且移除溶劑，得到膠狀固體，經矽膠對其進行層析（5〇%於ch2C12中之己烧’繼而梯度溶離至1 〇〇。/。CH2C12)，得到呈緩慢凝固之油狀的產物（產量：5.26 g)。C28H34ClFN2〇2Si 之 MS (ES) MH+: 513。 143874.doc ·80· 201020258 H NMR (CDC13): δ l.o (Sj 9Η), 1.15 (d, 6Η, 2.4 (t, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.4 (m，6H)，7.7 (m，4H)，8.2 (s，1H)。中間物46 2,4-二氟-3-甲基苯甲酸在_30°C下’向二異丙胺（1.7 g，16.4 mmol)於THF中之經授掉溶液中’添加n_BuLi(i.i g，16,4 mmol)之2.6 Μ溶液且在相同溫度下攪拌混合物1小時。-78。(：下，向此混合 © 物中缓慢添加2,4-二氟苯甲酸（1〇 g，6.3 mmol)於THF中之洛液’繼而添加碘曱烷（2 2 g，15 7 mm〇l)且在相同溫度下將其再授拌2小時，且使其達到室溫。用飽和nh4C1水溶液處理反應混合物且用乙酸乙酯（3 x25 mL)萃取水層。合併有機相且經無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，經由矽膠急驟管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物。產量：〇.77 g(70〇/〇)。 C8H6F2〇2之MS (ES) MH+: 172。 ❹ H NMR (400 MHz, CDC13) δ : 2.2 (s, 3H), 7.0 (m, 1H), 7.9 (m, 1H)。中間物47 3·氣6-二甲基嗎琳-4-基】_4_氟苯甲睃甲酯向3-氣-2-[(2Λ，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟苯甲酸（中間物35’ 1〇.〇 g，34.8 mmol)於甲醇（50 mL)中之經搜拌溶液中’添加濃H2S04(1 mL)且使溶液回流12小時。濃縮反應混合物且用EtOAc(100 mL)稀釋。用H2O(2x20 mL)洗滌 143874.doc -81- 201020258 有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析用乙酸乙酯-石油醚純化殘餘物，得到呈固體狀之產物。產量. 9.0 g(86%)。 C14H17C1FN03之MS (ES) MH+: 303。中間物48 第三丁基二苯基（2,3,4-三氟苯甲氧基）矽烷經由注射器緩慢添加第二丁基氯二苯基梦燒（8.86， 34 mmol)至（2,3,4-三氟苯基）甲醇（5.0 g，31 mm〇1)及嗦唾 (2·53 g，37.2 mmol)於CH2C12(30 ml)中之在冰水浴槽中冷❹ 卻之溶液中。使混合物回升至室溫且攪拌隔夜。移除溶劑且將殘餘物分配於EtjO與水之間。分離EhO且用鹽水洗滌’且再用EtaO萃取合併之水層2次，將其用鹽水洗務。乾燥（MgSCU)且移除溶劑，得到油狀物，對其進行碎膠層析（於己烷中之50% CH2C12，繼而梯度溶離至1〇〇% ch2ci2)以分離油狀物，該油狀物緩慢凝固得到i i 9 〇 (96%)白色固體。 NMR: δ 7.7 (m，4H)，7.4 (m，6H)，7.3 (m, 1H), 7.0 (m 參 1H)，4.8 (s，1H)，1.1 (s，9H)。中間物49 甲氧基-AM-二甲基_1好_1，2,4-***-5-甲醢胺在冰水浴槽中冷卻1-甲基-1开-1,2,4-***（3.15 mL， 55.56 mmol)及曱氧基（甲基）胺基甲醯氯（7.55 g，6111 mmol)於乙腈（6〇 mL)中之混合物，之後添加TEA(8.52 mL ’ 61.11 mm〇i)。使混合物缓慢回升至室溫且接著授拌 143874.doc -82- 201020258 隔夜。用乙趟稀釋該物質且過攄固體且用乙喊充分沖洗濃縮渡液且將殘餘物溶解於乙⑽中。過濾出不可溶固體且再用乙謎充分沖洗。濃縮濾液，得到油狀物，對其進二矽膠層析（100% CHaCl2，繼而梯度溶離至4〇%於中之Et〇Ac)，得到呈缓慢凝固之油狀的產物。6a 3 §(產率2 : 65%)。 MS ES+ (MH): 171。 iH NMR (300 MHz,氯仿 δ ppm 3 4 (寬單峰，3H) 3 9 (s ® 3H) 4.1 (寬單峰，3H) 7·9 (s，1H)。 ’ 中間物50 甲氧基-iV-甲基咕嗪-2-甲醯胺在500 ml圓底燒瓶中，使吡嗪_2_甲酸（58 g，467 37 mmol)懸浮於無水CH2C12(250 ml)中，添加乙二酿氣（5〇」 ml，560.85 mmol)以及幾滴DMF，且在室溫下授拌思合物 12小時。添加Ν,Ο-二甲基經胺鹽酸鹽（54.7 g，560.85 mmol)，且冷卻所得混合物至5°C 〇經由滴液漏斗添力σ三乙胺（195 ml，1402.12 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物 30分鐘，之後過滤。用EtO Ac洗條遽餅，且用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌合併之濾液，濃縮成油狀物，且在高度真空下乾燥，得到所需產物（72 g)。 C7H9N302之MS (ES) MH+: 168。中間物51 6-氣-ΛΓ-甲氧基-iV-甲基吨嗪-2-甲醢胺在100 ml圓底燒瓶中，使6-氣0比嗪-2-甲酸（1 g，6.3 1 143874.doc • 83· 201020258 mmol)懸浮於無水CH2C12(30 ml)中。添加乙二醯氣（3.78 ml， 7.5 7 mmol)以及幾滴DMF，在室溫下攪拌混合物12小時，添加Ν,Ο-二甲基羥胺鹽酸鹽（0.800 g，8.20 mmol)，冷卻所得混合物至5°C，經由滴液漏斗添加TEA(2.64 ml，18.92 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，過濾且用EtOAc洗滌濾餅，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌合併之濾液，濃縮成油狀物，經矽膠用己烷/EtOAc溶劑純化，得到產物（1.06 g)。 C7H8ClN3〇2之MS (ES) MH+: 202。使用與關於中間物50之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物52至55 : 中間物52 TV-甲氧基-iV-甲基-5-(N-嗎啉基）吼嗪-2-甲醢胺起始物質：5-(N-嗎啉基）吡嗪-2-曱酸。之MS (ES) MH+: 253。中間物53 3-氣-7V-甲氧基-7V-曱基吡嗪-2·甲醢胺起始物質：3-氯吡嗪-2-甲酸。 C7H8C1N302之MS (ES) MH+: 202。中間物54 5-氣-iV-甲氧基-7V-甲基吼嗪_2_甲醢胺起始物質：5-氣吡嗪-2-曱酸。中間物55 7V，6-二甲氧基-7V-甲基吡嗪-2-甲醢胺起始物質：6 -甲氧基°比°秦-2 -甲酸。 143874.doc •84· 201020258

CsHnNsCh之MS (ES) MH+: 198。中間物56 2-(甲氧基（甲基）胺基）-2-側氧基乙酸乙酯在〇°C下，向N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽（1〇 g，1〇2 52 mmol)及氯側氧基乙酸乙酯（13 77 ^1，123.02 mmol)於二氯曱烷（163 ml)中之溶液中，逐滴添加三乙胺（28 6 m卜 205.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 5小時。用2〇 ml甲醇中止反應，且接著濃縮。用THF濕磨所得固體並濾出。 ® 濃縮濾'液。以減壓蒸館裝置（bulb to bulb)真空蒸顧殘餘物。在約85°C下，收集雜質且接著丟棄。在約i2〇〇c下收集呈純淨油狀物形式之標題化合物（11.6 g，72.0 mmol， 70.2%)。 QHuNCU之MS (ES) MH+: 162。 H NMR (300 MHz, DMSO-<i6) δ ppm 1.27 (t, 3H) 3.17 (s, 3H) 3.70 (s，3H) 4.29 (q, 2H)。中間物57 2,4-二氟-5-丨幾基（1，3-嗟嗅-2-基）甲基】甲基苯甲酸在-30 C 下’添加 1 _9 M n-BuLi(3.8 ml，7.2 mmol)於己焼中之溶液至2,2,6,6-四甲基旅咬（1.2 g，9.0 mni〇l)於THF 中之經攪拌溶液中，且在相同溫度下，搜拌混合物1小時。冷卻至-78°c後，緩慢添加2,4-二氟-3-甲基苯曱酸（中間物46，0__5 g，3.0 mmol)於THF中之溶液，且在相同溫度下’再攪拌混合物2小時。經10分鐘之時段向此混合物中逐滴添加售0坐-2-甲链（0.8 g，7.2 mmol)於THF中之溶液， 143874.doc • 85 - 201020258 且使混合物達到室溫。用1.5 N鹽酸使反應混合物中止反應’且分離有機層，用乙酸乙酯（3xl〇 mL)萃取水層’且經硫酸鈉乾燥合併之有機層。移除溶劑，得到呈無色產物形式之標題化合物。產量：〇.42g(51%)。 C12H9F2N〇3S之MS (ES) MH+: 285。使用與關於2,4-二氟-5-[羥基（1，3-噻唑-2-基）甲基]-3-曱基苯甲酸（中間物57)之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物58 : 中間物58 ❹ 2.4- 二氟-3-甲基-5-(吼嗪-2-基羰基）苯甲酸起始物質：2,4-二氟-3-曱基苯甲酸（中間物46)及甲氧基曱基吡嗪_2_曱醯胺。 C13H8F2N2〇3之 MS (ES) MH+: 278 ln NMR (400 MHz, CDC13) δ : 2.1 (s, 3H), 7.8 (t, 1H), 8.8 (s，1H), 8.9 (t，1H)，9.3 (d，1H)，13.6 (s，1H)。中間物59 2.4- 二氟-3-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基羰基）苯甲酸參使於1，4-二噁烷（10 mL)中之2,4·二氟-5-[羥基（吡嗓_2_ 基）甲基]-3-曱基苯甲酸（中間物57，0.43 g，1.5 mm〇1^、 MnO2(0.65 g ’ 7.4 mmol)之經授拌混合物回流5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且經矽藻土過濾，且在真空下移除溶劑，得到產物。產量：0.4 g(95%)。 C12H7F2N03S之MS (ES) MH+: 283。中間物60 143874.doc -86- 201020258 及，响_2,6_二甲基嗎琳冰基㈠·氣甲基嘆峡_ 2-基幾基）苯甲酸奸在密封管中，將2,4·二氟_3_甲基_5_(1,3_嘆唾_2_基幾基）本甲酸(中間物心……-吟順-以-二甲基嗎琳 (心^随⑷及二異丙基乙胺⑺& ^匪叫於 =腈（1 mL)中之混合物在9(rc下加熱隔夜。在真空下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用15 N鹽酸洗滌且經硫酸鈉乾燥。移除乙酸乙酯，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析（溶離劑：於氣仿中之3%甲醇）純化，得到產物。產 ❹ 量：〇·31 g(5$%)。

Ci8H19FN2〇4S之MS (ES) MH+: 378.2。使用與關於2-[(2尤6*S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]_4·氟_3_甲基-5_(1，3-噻唑-2-基羰基）苯曱酸（中間物60)之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備令間物61 : 中間物61 2_【(2及，6$)-2,6_二甲基嗎啉-4-基]-4-氟-3-甲基-5-(吡嗓_2_ 基羰基）苯甲酸起始物質：2,4-二氟-3-甲基-5-(n比嗪-2-基讓基）苯曱酸 (中間物58)。

Ci9H2QFN304之MS (ES) MH+: 383。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ : 1.2 (d，6H)，2.5 (s，3H)， 3·〇 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.9 (m, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.6 (t, 1H), 8.8 (d, 1H), 9.3 (s，1H)。中間物62 143g74.doc -87- 201020258 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-3-氣-4-【(2及,6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(咐1啶-2-基）曱醇向（2i?,6S)-4-[6-({[第三丁基（二笨基）矽烷基]氡基}甲基）_ 2·氯-3-氟苯基]-2,6-二曱基嗎啉（中間物42，2.0 g，3.9 mmol)於無水THF( 10 mL)中之經擾拌溶液中，添加第二丁基鋰（1.4 Μ，於環己烷中，2.1當量）且在_78。(：下攪拌溶液 %小時。逐滴添加於THF(5 mL)中之〇比唆-2-甲搭（0.74 mL，7.8 mmol)且再攪拌溶液1小時》用飽和氣化銨溶液使反應混合物中止反應且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機_ 層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑，且經矽膠層析管柱使用乙酸乙酯-石油_梯度純化殘餘物，獲得產物。產量：900 mg(37%)。 C35H40ClFN2O3Si之MS (ES) MH+: 619。使用與關於中間物62之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物63至70 : 中間物63 {5-({[第二丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）·3_氣_4·鲁 [(2/?，6S)-2,6-二甲基嗎啉·4_基】·2_氟苯基}(13噻唑·s基）甲酵起始物質：（2π，6α-4_[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-2-氯-3-氟苯基]-2,6_二甲基嗎啉（中間物42)、 0塞唆-5-甲醛及2,2,6,6-四甲基哌啶鋰。 C33H38ClFN203Si之MS (ES) ΜΗ+: 625。中間物64 143874.doc -88- 201020258 {5·({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）氣I ί(22?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(咣啶_4_基）甲醇起始物質：（况吻-‘…⑴第三丁基（二苯基）石夕烷基]氧基}甲基）-2-氣-3-氟苯基]-2,6-二甲基嗎啉（中間物42)、4_ 0比啶曱醛及2,2,6,6-四甲基哌啶鋰。 C35H40ClFN2〇3Si之MS (ES) ΜΗ+: 619。中間物65 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）3氣_4_ ® [(2及，6S)_2,6_二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(吡啶基）甲醇起始物質：（2足6S)-4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-2-氣-3-氟苯基]-2,6-二甲基嗎淋（中間物42)、n比啶-3-甲醛及LDA。 C35H4〇ClFN2〇3Si之MS (ES) ΜΗ+: 619。中間物66 {5-({丨第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}曱基）3_氣_4_ 二甲基嗎啉_4·基]-2-氟苯基}(1，3_噻唑_2_基）甲醇起始物質：（2/?，65>4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-2 -乳_3_氟苯基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物42)、1,3_ 嗟。坐-2-曱醛及2,2,6,6_四曱基哌啶鋰。 C33H38ClFN2〇3sSi之MS (ES) MH+·· 626。中間物67 (5-({【第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）3氣-4_ 二甲基嗎啉-4-基】·2-氟苯基}(1-甲基4丑-咪 143874.doc •89· 201020258 唑-2-基）甲酵起始物質··（2及，65)-4-[6-({[第三丁基（二苯基）梦烧基]氧基}甲基）-2 -氣-3-氟苯基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物42)、1 甲基-味吐-2-甲搭及《-BuLi。 C34H41ClFN303Si之MS (ES) MH+: 622。中間物68 3-氣-5-【環丙基（幾基）甲基]6-二甲基嗎琳基卜4-氟苯甲酸甲酯起始物質：3 -氯- 2-[(2/?，6»S)-2,6-二甲基嗎琳-4_基]_4_氣苯甲酸甲酯（中間物47)、環丙基曱醛及LDA。 C18H23C1FN04之MS (ES) MH+: 372。中間物69 {5-({[第三丁基（二苯基）梦烷基]氧基}甲基）_4_【(2ij，6s)_2,6_ 二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(1-甲基-1及-咪唑-5-基）甲醇起始物質：（2/?，6幻-4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-2,3-二氟苯基]-2,6-二曱基嗎啉（中間物3)、曱基-咪。坐_5 -甲酿（116 mg，1.06 mmol)及第二丁基鐘。 C34H41F2N3〇3Si之MS (ES) MH+: 605。中間物70 (5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_4_【（2iMiS)_ 2，心二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(4-甲基-1,3-噻唑-S_ 基）甲醇起始物質：（2承6幻-4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧 143874.doc -90- 201020258 基}甲基）-2，3-二氟苯基]-2,6-二甲基嗎啦（中間物3，i.o g， 2.02 mmol)、4-甲基塞嗤-5_甲酸及第二丁基經。 C34H40F2N2O3SSi之MS (ES) MH+: 623。中間物71 (5-((第二丁基二苯基矽烧基氧基）甲基）_4_((2及，6及)_2,6_二甲基（N-嗎琳基）)-2,3-二氟苯基）(2-(甲硫基）嘧咬_心基）甲醇在-75C下’在氮氣氛圍下，向於t_Bu〇Me(20 mL)中之起始物質（2i?，6i?)-4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲 ® 基）_2,3_ —氟苯基）-2,6-二甲基嗎琳（中間物43，7.36 g， 14.84 mmol)中’添加 s-BuU(12.45 mL，16.19 mmol)。在此溫度下攪拌20分鐘後，接著經由導管將其轉移至2_(甲硫基）嘧啶-4-甲醛（2.08 g，13.49 mmol)於 t-BuOMe(20 mL)中之溶液（預先冷卻至-70。〇中’接著在_7(rc下攪拌混合物 0.5小時，用飽和氯化銨水溶液中止反應，且用乙酸乙酯萃取’乾燥且濃縮，藉由矽膠急驟管柱層析用Hex/EtOAe 純化，得到所需產物（3.024 g)。魯 C35H41F2N303SSi之MS (ES) MH+: 650。中間物72 (5-((第二丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）3氣_4^2Λ，6^· 2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-2-氟笨基）（吡嗪_2_基）甲酮在-78 C下，逐滴添加丁基鋰之溶液（2 5 Μ，於己烷中， 1.718 mL，4.30 mmol)至 2,2,6,6-四甲基哌啶（0.802 mL·， 4.73 mmol)於15 ml THF中之溶液中。自-781浴槽移出燒瓶，且在約〇c下搜拌ίο分鐘，接著再冷卻至_78<^，得到 143874.doc -91- 201020258

LiTMP之淺黃色溶液。將（2/?，65>4-[6-({[第三丁基（二笨基）矽烷基]氧基}甲基）-2-氣-3-氟苯基]-2,6-二曱基嗎啉（中間物42，1.1 g，2.15 mmol)於20 ml THF中之溶液經導管轉移至LiTMP溶液中，得到黃色溶液，將其在-78°C下攪拌約1小時，接著添加W曱氧基-7V-曱基吡嗪-2-曱醯胺（1.077 g，6.44 mmol)。在-78°C下攪拌混合物。5小時後，反應逐漸完成，之後添加飽和NH4C1至-78°C溶液中，且用EtOAc 萃取（3χ)。經MgS〇4乾燥，且濃縮，得到物質，經Si〇2使用〇°/。-10°/。丙酮/己烷將其純化，回收891 mg(67°/〇)呈黃色油參狀之標題化合物。 C34H37ClFN303Si之MS (ES) MH+: 618。 4 NMR (CD2C12) δ : 1.0-1.1 (重疊多重峰，15H)，2.5-2.7 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.3- 7.5 (m，6H)，7.6-7.7 (m，4H), 7.9 (寬單峰，1H)，8.6 (m， 1H)，8.7 (d，1H)，9.2 (寬單峰，1H)。中間物73 (M(第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基)_4·氣-5_((2/f 6s) 2 6二粵甲基(N-嗎啉基))-3-氟吼啶-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲醇在-78°C下，逐滴添加二異丙胺（0.868 mL，6.14 mmol) 至於己烷中之2.5 Μ 丁基鋰（2.339 mL，5.85 mmol)於 THF(20 mL)中之經攪拌溶液中。使溶液回升至〇〇c歷時1〇分鐘且接著再冷卻至_78°c。在_78°CT，將所製備之lda 經導管轉移至處於_78。(：之於THF(10 mL)中之（2及，65)-4-(2-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_氣_5_氟响啶_3基）_ 143874.doc -92· 201020258 2,6-二甲基嗎啉（中間物45，1 5 g ’ 2 92 mm〇l)中。攪拌深色溶液20分鐘，接著在-^^艽下，經導管轉移至卜甲基 °米°坐-2-曱醛（0.644 g，5.85 mmol)於 THF(10 mL)中之經攪摔溶液中《使溶液回升至_5〇〇c，接著用飽和氣化銨溶液中止反應。用乙酸乙酯萃取混合物且用鹽水洗滌所得有機物。經硫酸鈉乾燥有機物’過濾且在真空下抽出濾液，得到粗黃色油狀物。經二氧化矽使用於正己烷中之4〇0/〇乙酸乙酯純化粗油狀物，得到丨.2 g(66%)呈油狀之標題化合物。 C33H4()ClFN403Si之MS (ES) MH+: 623。 ^ NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ : 1.0 (s, 9H), 1.1 (d, 6H), 2.8 (寬單峰，2H)’ 3」（寬單峰，2H)，3.6 (寬單峰，2h)，3 7 (s， 3H)，5.0 (寬單峰，2H)，6.0 (寬單峰，iH)，6.8 (寬單峰，1H)， 6.9 (d, 1H) 7.3-7.4 (m, 6H), 7.6-7.7 (m, 4H), 9.1(s, 1H) 〇使用與關於中間物73之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物74至79 : ®中間物74 (6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·4_氣_5_((2λ，Μ)_ 2,6_二甲基（Ν-嗎啉基）)-3-氟吡啶·2_基）（噻唑·s基）甲酵起始物質··队6外4-(2-((第三丁基二笨基石夕烧基氧基）甲基）-4-氣_5_氟〇比咬_3_基）_2,6.二曱基嗎琳（中間物佝及嗟唑-5-甲醛。 C32H37ClFN3〇3SiS之MS (ES) MH+: 626。 4 NMR (繼 MHz，CDCl3) s : 〇 (s，9H)，i ㈠ 2 ^肩， 143874.doc -93- 201020258 2·7-2.8 (m，2H)，3](寬單峰，2H), 3 7 (寬單峰，π)，* 8 (寬單峰，2H)，6.2 (s，1H)，7·2 (寬單峰，1H)，7 3 7 4 ㈤ 6H), 7.6-7.7 (m, 4H), 8.5 (s, 1H), 9.1(s, 1H) 〇 ’

中間物7S (M(第三丁基二苯基矽烷基氣基）甲基）4•氣二甲基（N_㈣基）)_3_象吨咬_2基）(2子基嘆咬|基）甲醇起始物質：（2⑽)-4-(2-((第三丁基二苯基石夕烧基氧基）曱基氣_5-氟吡咬_3_基）-2,6_二曱基嗎啉（中間物衫)及2·籲甲基噻唾-5-甲酿。 C33H39ClFN3〇3SiS之MS (ES) MH+: 640。 'H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ : 1.0 (s, 9H), i.j.^2 (nlj 6H)> 2·6 (s，3H)，2.7-2.8 (m，2H)，3.1 (寬單峰，2H)，3 7 (寬單峰， 2H)，4.8 (寬單峰，2H)，（s，1H)，7 2 (寬單峰，即，73_ 7.5 (m，6H)，7.6-7.7 (m，4H), 8.2 (s，1H)。中間物76 4 ((6-((第二丁基二苯基妙燒基氧基）甲基）_心氣@ (UlMS)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟咬啶_2_基）（羥基）甲基）-2-氟苯甲腈起始物質：（2及，65)-4-(2-((第三丁基二笨基矽烷基氧基）曱基）-4-氯-5-氟η比咬-3-基）-2,6-二曱基嗎琳（中間物45)及2_ 氟-4-甲醯基苯甲腈。 C36H38ClF2N303Si之MS (ES) ΜΗ+: 662。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.0 (s, 9H), 1.1-1.2 (m, 6H), 143874.doc ·94· 201020258 2.7 (寬單峰’ 2H)，3」（寬單峰，2H)，3 6 (寬單峰，2H)，4 8 (寬單峰，2H)，5.9 (s，1H)，6.1 (s，1H)，7 2_7 5 ⑽，6H)，7 5 (dd，1H)，7.6 (寬單峰，2H)，7.6_7.7 (m，4H)。中間物77 (6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）4氣·5_((2承6^_ 2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-3-氟吡啶_2_基）(s甲基噻唑·2基）甲醇起始物質：（2尤6幻-4-(2_((第三丁基二苯基矽烷基氧基） «>甲基）-4_氣氟。比唆_3_基）-2,6-二甲基嗎琳（中㈣45)及5_ 甲基噻唑-2-甲醛。 C33H39ClFN303SiS之MS (ES) ΜΗ+: 640。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： !.〇 (s, 9H), (m, 6H), 2.4 (d，3H), 2.7 (寬單峰，2H)，3.1 (寬單峰，2H)，3.6 (寬單峰，2H)，4.8 (寬單奮，2H)，5.0 (s，1H)，6.1 〇，1H)，7.2 〇, 1H)，7.3-7.5 (m，6H)，7.6-7.7 (m，4H)。中間物78 ® (2-溴噻唑-5-基）(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·4_ 氣-5-((2/?，6*y)-2,6-二甲基（N-嗎淋基）)-3-氟咬基）甲醇起始物質.（2β，65·)-4-(2-((第三丁基二苯基碎烧基氧基）甲基）-4-氣-5-氟"比唆-3-基）-2,6-二曱基嗎琳（中間物45)及2- 溴噻唑-5-甲醛。 C32H36ClFBrN303SiS之MS (ES) ΜΗ+: 705。 1h NMR (300 MHz，CDC13) δ : 1.0 (s，9H), 1.1-1.2 (m，6H)， 2.7 (寬單峰，2H)，3.1 (寬單峰，2H)，3·7 (寬單峰，2H)，4.8 143874.doc •95· 201020258 (寬單峰，2H)，6‘1 (d，1H，）7.3-7.5 (m，6H)，7.6-7.7 (m，4H)， 8 l(s，1H)，9.9 (m，1H)。中間物79 (6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氯-5-((2/?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_3_氟吡啶-2-基）(2,4-二氣嘍唑-5-基）甲醇起始物質：（2及，65>4-(2-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氯-5-氟吡啶-3-基）-2,6-二甲基嗎啉（中間物45)及 2,4-·一氣π塞嗤-5-曱路。 C32H35Cl3FN3〇3SiS之MS (ES) ΜΗ+: 694。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.0 (s5 9H), 1.1-1.2 (m, 6H), 2.8 (寬單峰，2h)，3.1 (寬單峰，2H)，3.7 (寬單峰，2H)，4.8 (寬單峰，2H)，6.2 (d，1H), 7.3-7.5 (m, 6H)，7.6-7.7 (m, 4H)。中間物80及中間物81 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基•丨二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}[4-(嗎啉-4-基羰基）-l，3- ® 嘆峻-2-基]甲醇（中間物8〇)及{5-{5_({丨第三丁基（二苯基）矽烧基】氧基}甲基）-4-[(2i?，65)-2,6-二曱基嗎啉-4-基】_2,3_二氟苯基}【4-(嗎啉-4-基羰基）-1,3-噻唑-5-基】曱醇（中間物81) 在-78°C下，添加於無水THF(10 mL)中之嗎淋-4-基（1，3_ 0塞唑-4-基）甲酮（ΐ·〇 g，5.05 mmol)至 LiTMP(3.2當量，自於10 ml THF中之正丁基鋰及2,2,6,6-四甲基哌啶產生）之經攪拌溶液中，且在-78°C下，攪拌混合物2小時。逐滴添加 143874.doc -96- 201020258 5-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基曱基）_4_((2a6iS：)_2,6二甲基-嗎淋-4-基）-2,3-二氟-苯曱醒(中間物4，2.6 .g，5.05 mmol)於THF(10 mL)中之溶液，且在_78°C下再攪拌混合物 1小時。用飽和氯化錢溶液使反應混合物中止反應且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑且經矽膠管柱使用乙酸乙酯-石油醚梯度純化殘餘物，得到兩種產物：中間物80及中間物81。產量·· 600 mg(17%)。 ® 中間物 80 C38H45F2N305SSi之MS (ES) MH+: 722。中間物 81 C38H45F2N305SSi之 MS (ES) MH+·· 722。使用與關於中間物80及中間物81之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物82至84 : 中間物82 [第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-4-丨(2及，65)_ 2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(羥基）甲基卜iV，#-二甲基-1，3-噻唑_4_甲醢胺 ❹ 起始物質：5-(第三丁基-二苯基·矽烷基氧基曱基）-4-((2Λ，65>2,6-二甲基-嗎啉-4·基）-2,3-二氟·苯甲醛（中間物4) 及AT，#-二甲基-l，3-噻唑-4-曱醯胺。 C36H43F2N304SSi之MS (ES) ΜΗ+: 680。中間物83 2_【{S-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-4-[(2J?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(羥基）甲基】-iV，iV-二甲基-1，3-噻唑-5-甲醢胺 143874.doc -97· 201020258 起始物質：5-(第三丁基-二苯基-石夕院基氧基曱基）_4_ ((2圮65>2,6_二甲基嗎啉-4-基）-2,3-二氟-苯甲醛（中間物4) 及二曱基-1,3-噻唑-5-甲醯胺。 C36H43F2N304SSi之MS (ES) MH+: 680。中間物84 5-[{5-({【第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2/?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(羥基）甲基噻唑-4·甲腈起始物質：5-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基）-4- ® ((2/?,65)-2,6-二曱基-嗎啉-4-基）-2,3-二氟-苯甲醛（中間物4) 及4 -氮基-1，3 -售》»坐。 C34H37F2N2303SSi之MS (ES) MH+: 634。

中間物8S {5-({【第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_3-氣_4-[(2Α，65>2,6-二甲基嗎啉_4_基]-2-氟苯基}(咕啶-2-基）甲酮在〇°C下’向{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-3-氣-4-((2/^,65)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2-1 苯基}(吡〇咬-2-基）甲醇（中間物62，1〇〇，0.165 mmol)於無水 DCM(5 mL)中之溶液中，添加nm〇(37 mg，0.323 mmol) 及ΤΡΑΡ(0· 1當量）’且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾反應混合物且在真空下移除溶劑，且經由矽膠層析管柱使用乙酸乙醋-石油醚梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之產物。產量：90 mg(90%)。 C35H38ClFN203Si之MS (ES) MH+: 617。 143874.doc -98- 201020258 使用與關於中間物85之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物86至96: 中間物86 {5_({[第三·丁基（二笨基）矽烷基】氧基}甲基）-3-氣-4- [(2Λ，6ί5)_2,6·二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(1，3-噻唑-5-基）甲酮起始物質：{5_({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）_ 3_ 氣·4·[(2Λ，6ι5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(1,3-噻參唾_5_基）甲醇（中間物63)。 C33H36ClFN2〇3Si之MS (ES) ΜΗ+: 623。中間物87 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）_3_氣_4_ 二甲基嗎啉_4_基卜2-氟苯基}(吡啶-4-基）甲酮起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基；|氧基}甲基）-3-氯-M(M，65>2,6-二曱基嗎啉_4_基]-2-氟苯基}(吡啶-4-基）甲醇（中間物64)。參 C35H38ClFN203Si之MS (ES) MH+: 617。中間物88 {S-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}曱基）-3-氣-4-[(2及，6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(吡啶-3-基）甲酮起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-3-氣-4-[(2i?，6<S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(吡啶-3-基）甲醇（中間物65)。 C35H38ClFN203Si之MS (ES) MH+: 617。 143874.doc •99- 201020258 中間物89 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基丨甲基）_3氯-4_ 【(2/?，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2-氟苯基}(1，3-噻唑-2-基）甲酮起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_ 3-氣-4-[(2/?,65>2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(1，3-噻峻-2-基）曱醇（中間物66)。 C33H36ClFN203Si之MS (ES) MH+: 623。中間物90 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_3_氣-4_ [(2i?，6S)-2,6_二甲基嗎啉-4-基】-2-氟苯基}(1-甲基-1好-咪唑-2-基）甲_ 起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_ 3-氯-4-[(2π，6<5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(1-甲基-17/-咪唾-2-基）甲醇（中間物67)。 C34H39ClFN303Si之MS (ES) ΜΗ+: 620。中間物91 3-氣-5-(環丙基羰基）_2_丨(2Λ，6ί5)_2,6_二甲基嗎啉_4_基卜4_ 氟笨甲酸甲酯起始物質：3-氣-5-[環丙基（羥基）甲基]_2-[(2i?，6*S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟苯甲酸曱酯（中間物68)。 C18H21C1FN04之MS (ES) MH+: 370。中間物92 {2-[{5-({【第三丁基（二苯基）梦烷基】氧基}甲基）_4_【(2Λ65>)_ 143874.doc -100- 201020258 2.6- 二甲基嗎啉_4_基】_2,3_二氟苯基}(羥基）甲基】_13噻唑_ 4-基}(嗎琳-4-基）甲嗣起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）_4_ [(2i?，6S)-2,6-二甲基嗎啉·4_基]·2,3_二氟苯基}[4_(嗎啉 _4_ 基羰基）-1，3-噻唑-2-基]曱醇（中間物8〇)。 C38H43F2N305SSi之MS (ES) ΜΗ+: 720。中間物93 ❹ ❹ {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）4_【(2及，65)_26_ 一甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}{4_[羥基（嗎啉-4-基）甲基】-1，3-噻啥_5-基}甲明起始物質：{5·{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉·4-基]-2,3·二氟苯基}[4-(嗎啉-4-基羰基）_13_噻唑_5_基]甲醇（中間物81)。 C38H43F2N3〇5SSi之MS (ES) ΜΗ+: 720。中間物94 2·((5·({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基丨甲基 2.6- 二甲基嗎啉_4_基卜2,3_二氟苯基}羰基）_#，#_二甲基_ 1，3-嘆唾-4-甲雄胺起始物質：2-[{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2<65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(羥基）甲基]二甲基-1，3-噻唑-4-甲醯胺（中間物82)。 C36H41F2N3〇4sSi之MS (ES) ΜΗ+: 678。中間物95 2_({5-({[第三丁基（二苯基）梦烷基】氧基}甲基）_4_丨(2及，6iS)_ 143874.doc •101· 201020258 2.6- 二甲基嗎啉-4-基]-2,3·二氟笨基}羰基）_iv，jv-二甲基-1，3-嗓唑-5-甲醸胺起始物質：2_[{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2/J，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]·2,3-二氟苯基}(羥基）甲基]二甲基_ι，3-噻唑-5-曱醯胺（中間物83)。 C36H41F2N304SSi之 MS (ES) MH+: 678。中間物96 5_({5-({丨第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基丨甲基）·4_ [(2i?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}羰基）-1，3- _ 噻唑_4_甲腈起始物質：5-[{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2/?，65)-2,6·二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(羥基）曱基]-1,3-噻唑-4-曱腈（中間物84)。 C34H35F2N23〇3SSi之MS (ES) ΜΗ+: 632。中間物97 {5-({【第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基丨甲基）_4_丨（2及，6<5)_ 2.6- 二甲基嗎啉_4-基卜2,3-二氟苯基}(1-甲基-1丑-咪唑·5_參基）甲酮在〇°C下，向{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2圪6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(1-甲基-1开-咪唑-5-基）曱醇（中間物69，50 mg，0.08 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液中，添加Mn〇2(143 mg，1.65 mmol)且在室溫下搜拌1小時。過遽反應混合物且在真空下移除溶劑，且經由矽膠層析管柱使用乙酸乙酯-石油醚梯 143874.doc -102- 201020258 度純化殘餘物，得到固體。產量：37 mg(75%)。 C34H39F2N303Si之MS (ES) MH+: 604。使用與關於中間物97之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物98。中間物98 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基）甲基）4_【（2及，65<)_ 2,6·二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(4-甲基-1,3-噻唑-5-基）甲酮起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）_ 4-[(2Λ，6<5)-2,6-二曱基嗎啉基]-2,3-二氟苯基}(4_ 曱基_ 1,3-噻唑-5-基）甲醇（中間物70)。 C34H38F2N203SSi之MS (ES) MH+: 621。中間物99 (6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4氣-5_((2及，吻· 2,6-二甲基（Ν-嗎啉基））-3-氟吡啶基）（1_甲基咪唑_ 2-基）甲酮向（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_氣·5· ((2i?，6<S)-2,6-二曱基（N_嗎啉基））_3_氟吡啶_2_基）（1曱基_ 1开米唾_2-基）甲醇（1.2 g，1.93 mmol，中間物73)於二氣甲烷（20 mL)中之攪拌溶液中，添加氡化錳（IV)(〇 67〇 g， 7·7〇 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。經Celite®過濾反應物，且在真空下濃縮濾液，得到澄清油狀物。經短二氧化矽床使用於正己烷中之2〇〇/0_3 〇%乙酸乙酯純化油狀物，得到1.0 g(84%)呈油狀之標題化合物。 143874.doc 201020258 C33H38ClFN403Si之MS (ES) MH+: 621。 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 1.1 (s，9H), 1·2 (d 6H) 2 9 (寬單峰，2H)，3.2 (m，2H), 3.8 (寬單峰，2H)，4.2 (s，2H)， 4·9 (s，2H)，7.3-7.4 (m，4H)，7.4-7.5 (m，5H)，7.8 (d，4H)。使用與關於中間物99之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物100至106 : 中間物100 (6-((第三丁基二苯基梦燒基氧基）甲基）·4_氣_5_((2Λ，6ι$()-2，6-二甲基（Ν-鳴琳基））-3-氟吼咬-2-基）（嘆嗤-5-基）甲嗣起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4_ 氯- 5-((2及，6S)-2,6-二甲基（Ν-嗎淋基）)-3 -氟》比咬-2-基）（嗟唑-5-基）曱醇（中間物74)。 C32H35ClFN303SiS之MS (ES) MH+: 624。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.9-1.0 (s, 9H), 1.1 (d, 6H), 3.0-3.1 (m，4H), 3.7 (寬單峰，2H)，4.9 (s, 2H)，7.3-7.4 (m, 6H)，7.5-7.7 (m，4H)，8.8-8.9 (m，2H)。中間物101 (6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4氣_5_((2/j，6)S)_ 2,6·二甲基（N_嗎啉基））·3_氟吡啶_2基）(2·甲基嘍唑_5_基）甲鲷起始物質：（6·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_ 氣-5-((2^,65)-2,6-二曱基（Ν-嗎啉基）)-3_氟吡啶-2-基）(2-曱基噻唑-5-基）曱醇（中間物75)。 C33H37ClFN3〇3SiS之MS (ES) ΜΗ+: 638。 143874.doc 201020258 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.9-1.0 (m, 9H), 1.1 (d, 6H), 2.7 〇, 3H)，3.0 (寬單峰，2H)，3.0-3.1 (m，2H)，3_7 (寬單峰， 2H), 4.9 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 6H), 7.5-7.7 (m, 4H), 8.6 (s, 1H)。中間物102 4-(M(第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基Μ·氣-5_ ((2_R，6S)-2,6-二甲基（N-嗎琳基））_3 -氟"Λ咬甲斑基）_2_氟苯甲腈 ® 起始物質·· 4-((6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氣-5-((2^,65)-2,6 -二甲基（Ν-嗎琳基））-3 -氟0比咬-2-基）（經基）曱基）-2-氟苯甲腈（中間物76)。 C36H36ClF2N303Si之MS (ES) ΜΗ+: 660。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.9-1.1 (m, 9H), 1.2 (d, 6H), 1.8 (td, 3H), 3.1 (d, 2H), 3.6-3.7 (m, 4H), 4.8 (s, 2H), 7.2-7.3 (m，2H)，7.3-7.5 (m，2H)，7.5-7.6 (m，5H), 7.7 (d，2H)。中間物103 ® (6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氣-5-((2/?，6S)- 2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟吡啶-2-基）（5-甲基嘍唑-2-基）甲酮起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氯-5-((2/?，65>2,6_二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟吡啶-2-基）（5-曱基噻唑-2-基）曱醇（中間物77)。 C33H37ClFN303SiS之MS (ES) MH+: 638。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.0 (s, 9H), 1.1-1.2 (m, 6H), 143874.doc •105· 201020258 2·5 (s, 3H), 2.9-3.0 (tn, 2H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.7 (d, 2H), 4.9 (S，2H)，7.3-7.5 (m，6H)，7·6_7·7 (m，4H)，7 8 (d, m)。中間物104 (2·演嘆也·5_基）(6_((第三丁基二苯基妙烷基氣基）甲基）-4-氣5-((2及，65>2,6-二甲基嗎啉基氟他咬_2基）甲明起始物質：（2-溴噻唑_5_基）(6·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基M-氣_5-(队叫2,6-二曱基（N-嗎琳基）)-3-氟口比咬-2-基）甲醇（中間物78)。 C32H34ClFBrN3〇3SiS之MS (ES) MH+: 703。 _ H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.0 (s, 9H), 1.1-1.2 (m, 6H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.7 (d, 2H), 4.9 (s, 2H), 7.3-7.5 (m，6H)，7.6-7.7 (m，4H), 8.4 (s，1H)。中間物105 (6-((第二丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）4氣5_((2Λ6玉)_ 2,6-二甲基（Ν-嗎啉基））·3_氟吡啶_2_基）（2 4_二氣噻唑_5_ 基）甲酌起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_❹ 氣-5-((2/?，6*S)-2,6-二甲基（Ν-嗎淋基）)-3-氟 η比咬-2-基）(2,4_ 二氯噻唑-5-基）甲醇（中間物79)。 C32H33Cl3FN3〇3SiS之MS (ES) ΜΗ+: 692。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ·· 1.0 (s，9H)，1.1-1.2 (m，6H)， 2.8 (寬單峰，2Η)，3.1 (寬單峰，2Η)，3·7 (寬單峰，2Η)，4 8 (s，2Η)，7.3-7.5 (m，6Η)，7.6-7.7 (m，4Η)。中間物106 143874.doc -106- 201020258 (5-((第二丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4_((2及，6及)_26•二甲基（N-嗎啉基）)_2,3-二氟苯基）(2_(甲硫基）嘧啶_4_基）甲酮起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_ ((2/?，6i?)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）(2-(曱硫基）嘧啶-4-基）甲醇（中間物71)。 C35H39F2N3〇3SSi之MS (ES) MH+: 648 (M+H)。中間物107 5-乙醢基-3-氣-2-[(2Λ，6$)_2,6-二甲基嗎啉-4-基】-4-氟苯甲〇酸甲酯在-50C下’向LDA(3.1當量）於THF中之經擾拌溶液中，逐滴添加於無水THF(l〇 mL)中之3-氯-2-[(2/?，6*5)-2,6-二甲基嗎琳-4-基]-4-氟苯甲酸甲酯（中間物47，1.5 g，4.96 mmol)且在-5(TC下攪拌溶液1小時。逐滴添加於thf(5 mL) 中之iV-甲乳基-TV·曱基乙酿胺（ι·66 g，14.9 mmol)且再繼續授拌1小時。用飽和氣化銨水溶液使反應混合物中止反應且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾〇燥。在真空下移除溶劑’且經矽膠層析管柱使用乙酸乙醋-石油謎梯度純化殘餘物，獲得標題化合物。產量：800 mg(47%)。 C16H19C1FN04之MS (ES) MH+: 344。使用與關於中間物107之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物108至113 : 中間物108 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基1氧基丨甲基）_3氣-4_ 143874.doc •107· 201020258 [(2/?，6<S)-2,6-二甲基嗎啉·4_基】-2-氟苯基}(6_甲基吼咬_3_ 基）甲酮起始物質：（2圮6幻-4-[6-({[第三丁基（二笨基）矽烷基]氧基}甲基）-2-氣-3-氟本基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物42)及甲氧基-6,#-二甲基-菸鹼醯胺。 C36H40ClFN2O3Si之MS (ES) MH+: 631。中間物109 {5-({丨第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基）甲基）3_氣 [(2及，6»5)-2,6-二甲基嗎琳-4-基】·2·氟苯基}(痛唆_2_基》甲_ 鲁起始物質：（2及，6幻·4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-2-乳-3-氟本基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物42)及曱氧基甲基嘧啶-2·甲醯胺。 C34H37ClFN303Si之MS (ES) MH+: 618。中間物110 {5-({[第二丁基（二苯基）梦燒基】氧基}甲基）_3_氣_4_ [(2Λ，6»5)-2,6-二甲基嗎淋-4-基]-2-氣苯基}(鳴咬_4_基）甲嗣起始物質：（2i?，65>4-[6-({[第三丁基（二苯基）石夕烧基]氧_ 基}曱基）-2-氣-3-氟苯基]-2,6-二曱基嗎啉（中間物42)及#_ 曱氧基曱基嘧啶-4-曱醯胺。 C34H37ClFN303Si之MS (ES) MH+: 618。中間物111 {5·({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）·3氣_4_ [(2Λ，6*5)-2,6-二甲基嗎琳-4-基卜2-氟苯基}(鳴唆_5•基）甲網起始物質：（2/?，6<S)-4-[6-({[第三丁基（二苯基）石夕烧基]氧 143874.doc -108- 201020258 基}甲基）-2-氣-3-氟本基]-2,6-一甲基嗎琳（中間物42)及N-甲氧基-iV-甲基嘧啶-5-甲醯胺。 C34H37ClFN303Si之MS (ES) MH+: 618。中間物112 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）3氣_4_ [(2Λ，6α-2,6-二甲基嗎啉-4-基】·2-氟苯基}(噠嗪_4_基）甲嗣起始物質：（2及，65>4-[6-({[第三丁基（二苯基）石夕烧基]氧基}甲基）-2-氣-3 -氟苯基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物42)及 © 曱氧基-iV-甲基噠嗪-4-曱醯胺。 C34H37ClFN303Si之MS (ES) MH+: 618。中間物113 【第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基丨甲基）_3_氣_4_ [(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}-2-甲氧基乙酮起始物質：（2圪6*S)-4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-2-氣-3-氟苯基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物42)及#，2-二甲氧基甲基乙醯胺。 W C32H39ClFN04Si之MS (ES) MH+: 583。中間物114及中間物115 2-(5-((第三丁基二笨基矽烷基氧基）甲基）_4_((2J?65<)_2,6_ 二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）-2-側氧基乙酸乙酯〔中間物114)及2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_ ((2Λ，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）-ΛΓ-甲氧基-iV-甲基-2-侧氧基乙醢胺（中間物115) 將（2Λ，65>4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-2,3- 143874.doc •109- 201020258 二氟苯基）_2,6_二甲基嗎啉（中間物3，〇 5 g，i 〇1 mmol)溶解於THF(10 ml)中且冷卻至_78t。經約2〇分鐘逐滴添加第二丁基鋰（1.552 ml，2.02 mmol)且在-7 8°C下攪拌1小時。經15分鐘逐滴添加2-(甲氧基（甲基）胺基）_2•侧氧基乙酸乙酯（中間物56 ’ 0.406 g，2.52 mmol)於10 ml THF中之溶液。在-78°C下攪拌反應物30分鐘，且接著用3 ml飽和 NHaCI中止反應。使反應物回升至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，用鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且濃縮。經由矽膠管柱層析使用己烷至乙酸乙酯之梯度純化殘餘物’得到第一溶離化合物中間物114(2.38 g，3.99 mmol > 39.6%)： C33H39F2N05Si之MS (ES) MH+: 596 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.0 (d，6H)，1.04 (s， 9H), 1.3 (t, 3H), 2.6-2.75 (m, 2H), 2.9 (d, 2H), 3.3 (m, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.4-7.6 (m, 10H) 7.85 (d, 1H)；及第二溶離化合物中間物H5G.8 g，2.95 mmol，29.2%): C33H4〇F2N205Si之MS (ES) MH+: 611 !H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.0 (d, 6H), 1.04 (s, 9H), 2.7 (t, 2H), 2.9 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 7.4-7.5 (m, 6H), 7.6 (d, 4H), 7.87 (d, 1H) 〇亦根據以下方法來製備中間物114 : 中間物114(替代合成） 2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4-((2及，65)-2,6- 143874.doc • 110- 201020258 二甲基（N-嗎琳基）)-2,3-二氟苯基）-2-側氧基乙酸乙酯將5>(2&6介4-[6-({[第三丁基（二苯基）石夕烷基]氧基}甲基）-2,3 - 一氟笨基]-2,6-二甲基嗎淋（中間物3，〇.5 g，1.01 mmol)溶解於1〇 mi THF中且冷卻至_78°C。經5分鐘逐滴添加第二丁基鐘（1.358 ml，1.77 mmol)。在-78 °C下授拌反應物1.5小時。將反應混合物經導管轉移至含有於ml THF 中之乙二酸二乙酯（1.370 ml，1〇·〇9 mm〇i)的-78°C冷卻之燒舰中。在-78°C下攪拌反應物30分鐘，用1 mi飽和NH4C1 ® 中止反應且使其回升至室溫。用水稀釋反應物且用乙酸乙醋萃取兩次。合併有機層且用鹽水洗滌兩次，經MgS04乾燥且濃縮。藉由碎膠管柱層析使用己炫至乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，得到污染有乙二酸二乙酯之標題化合物（486 mg，產率：8 1。/〇)。此物質未作進一步純化即用於下一步驟中。 C33H39F2N05Si之MS (ES) MH+: 596。使用與關於中間物114之合成所述之方法（替代合成）相似之方法，自指定起始物質來製備中間物116及117 :中間物 ® 116 2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2及，6|?)_2,6_ 二曱基（Ν-嗎啉基）)-2,3-二氟笨基）_2_侧氧基乙酸乙酯起始物質：（2及，6及)-4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-2,3- 一氟本基）-2,6-二甲基嗎琳（11.96 g，24 13 mmol ’中間物43)及乙二酸二乙酯。 C33H39F2N05Si之MS (ES) MH+: 596。中間物117 143874.doc 201020258 2-(5-(二甲氧基甲基）_2,3,4·三氟苯基）-2-側氧基乙酸乙酯起始物質：1-(二曱氧基曱基）-2,3,4-三氟苯（中間物39)及乙，•酸一乙醋。 H NMR (300 ΜΗζ，氣仿-6/)3卩卩1111.4-1.5(111，311)，3.35-3.4 (m，6Η)，4·5 (q，2Η)，7.3 (s，1Η)，7.9-8.0 (m，1Η)。中間物118 2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）-2-侧氧基乙酸將2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4·((2Λ 65()_ φ 2，6-二甲基（Ν_嗎琳基）)-2，3-二氟苯基）-2-側氧基乙酸乙酿 (中間物114，0.785 g’ 3.00 mmol)溶解於乙醇（6〇 mi)中且在室溫下將其與1 ml之10% KOH —起授拌。3小時後， LCMS顯示反應已進行約40。/。-50%。再添加！ ml之1〇% KOH且在室溫下攪拌反應物30分鐘。[CMS指示反應已進行70%-80%。再添加1 ml之1〇% KOH且在室溫下搜摔反鹿物60分鐘。用乙酸使反應物呈酸性，用水稀釋且用乙酸乙醋萃取3次。用鹽水將有機層洗滌兩次，經MgS〇4乾燥且_ 溪縮。將所得黏性油狀物溶解於乙酸乙醋中，用飽牙 NaHC〇3洗滌，經MgS〇4乾燥且濃縮。在真空下乾燥所得油狀物2小時，得到呈黃色固體狀之標題化合物p C31H35F2N05Si之MS (ES) MH+: 568。屯 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ ppm 〇.96 (d，6H), i 〇2 9H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H)5 47 (s，2H), 7.4-7.5 (m，6H), 7.6 (d，4H), 7.87 (d, 1H)。 143874.doc -112- 201020258 中間物119 1- (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2ii，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3·二氟苯基）-2-(N-嗎啉基）乙烷·1，2-二酮在室溫下，攪拌於DMF(5 ml)中之2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((272,65)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)- 2.3- 二氟苯基）-2-側氧基乙酸（中間物118，150 mg，0.26 mmol)、HATU(121 mg，0.32 mmol)、嗎啉（0.025 ml，0.29 ❹ mmol)及三乙胺（0.055 ml，0.40 mmol)l小時。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層三次，經 MgS〇4乾燥且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析使用己烷至乙酸乙酯之梯度純化油狀物’得到標題化合物（130 mg，0.204 mmo卜 77%)。 C35H42F2N205Si之MS (ES) MH+: 637 〇 4 NMR (300 MHz,氯仿-(!)5??1111.0-1.2(111,15印,，2.7- 2.9 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 3.7-3.9 (m, 6H), 4.7 (s, 2H), 7.4-® 7.5 (m，6H)，7·7 (d，4H)，7·95 (d，1H)。中間物120 2- (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2i?，6s)_2,6- 二甲基（N-嗎淋基）)-2,3-二氟苯基）二甲基_2_側氧基乙醢胺在封閉小瓶中，於DMF(5 ml)中將2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-4-((2/?，6«S)-2,6-二曱基（N_嗎琳基）)_ 2.3- 二氟苯基）-2-側氧基乙酸（中間物118，250 mg，0.44 143874.doc -113- 201020258 mmol)、HATU(335 mg，0.88 mm〇i)、三乙胺(0.184 爪卜 1.32 mmol)及於 THF 中之 2.0 M 二甲胺（0·440 ml，〇 88 mmol)攪拌16小時。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取3 次。用鹽水洗蘇有機層3次’經MgS〇4乾燥且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析使用己烷至乙酸乙酯之梯度純化油狀物。合併溶離份且濃縮，得到標題化合物（j95 mg，0.328 mmol，74.5%)。C33H4〇F2N2〇4Si2MS (ES) MH+: 595。 H NMR (300 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.0-1.1 (m，15H)，2.7-參 2.9 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 4.65 (s, 2H)，7.3-7.5 (m，6H)，7.7 (d，4H), 7,9 (d，1H)。中間物121 2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4氣5((2λ，65)_ 2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-3-氟吡啶_2-基）-2-側氧基乙酸乙酯在-78°C下，逐滴添加正丁基鋰溶液（2 5 Μ，於己烷中， 3.43 mL，8.58 mmol)至二異丙胺（1.333 mL，9 35 mm〇1)於 15 ml THF中之溶液中。自_78t浴槽移出燒瓶，且置放於❹ 冰浴槽中。在約ot下攪拌ίο分鐘，接著再冷卻至_78Qc，得到淺黃色LDA溶液。藉由***導管將！^^^添加（經少於5 分鐘）至（2i?，6<S)-4-(2-((第三丁基二苯基矽烷基氡基）曱基）_ 4-氣-5-氟吡啶-3-基）-2,6-二甲基嗎啉（中間物45，2 g，3 9〇 mmol)於20 ml THF中之預先冷卻至_78t：溶液中，得到掠色溶液。在-78°C下攪拌溶液約1小時，接著經約5分鐘經導管轉移至乙二酸二乙酯（1.588 mL，U.69 mm〇1)於2〇 ml 143874.doc -114- 201020258 THF中之-78°C溶液中，得到黃色溶液。在-78°C下攪拌溶液。約2.5小時後，藉由將飽和NH4C1添加至-78°C溶液中來處理黃色溶液，且用EtOAc萃取（3x)。經MgS04乾燥有機相且濃縮，得到黃色油狀物。藉由Si02層析使用〇%_ 25% EtOAc/己烷純化粗產物，得到2.3 g(96%)黃色固體，使一部分自EtOAc/己烷中再結晶。 C32H38ClFN205Si之MS (ES) MH+: 613。 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 0.9-1.1 (重疊多重峰， © 15Η), 1.2 (t, 3H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H). 3.5-3.7 (m，2H), 4.2 (q，2H)，4.8 (s, 2H)，7.4-7.6 (m，10H)。中間物122 (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2Λ，6·5)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）(呋喃-2-基）甲酮

在-70°C下，在氮氣氛圍下，向（2及，6幻-4-(6·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-2,3-二氟苯基）-2,6-二甲基嗎啉 (中間物3，1 g，2.02 mmol)於THF(8 mL)中之經授拌溶液中，添加sBuLi(1.3 M，於環己烷/己烷中，3.1 nU，4.03 mmol)。在此溫度下攪拌1小時後，添加3 ml THF中之曱氧基-ΛΓ-曱基吱味-2-甲酿胺（0.939 g，6.05 mmol)。在-70°C 下搜拌1 %小時後，用飽和氣化錄溶液中止反應且用乙酸乙自曰（2xl〇〇 mL)萃取水層。合併有機相，乾燥（Na2S04)且濃縮。經由矽膠急驟管柱使用於己烷中之乙酸乙酯梯度純化殘餘物，得到標題化合物（〇_9〇 g，76%)。 C34H37F2N04Si之MS (ES) MH+: 590 » 143874.doc •115· 201020258 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.05 (s, 9H), l.〇8 (d, 6H), 2.59-2.93 (m, 4H), 3.35-3.58 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.58 (dd,lH), 7.18 (d, 1H), 7.32-7.48 (m, 6H), 7.57-7.74 (m, 6H)。使用與關於中間物122之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物123至138 : 中間物123 (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2及，65)_26_二甲基（N-嗎啉基）)_2,3_二氟苯基）（噻唑-5-基）曱酮起始物質：（2尤6^-4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-2,3-二氟苯基）-2,6-二甲基嗎淋（中間物3)及甲氧基-Λ/"-甲基噻唑_5_曱醯胺。 C33H36F2N203SSi之MS (ES) MH+: 607。 ^NMR (300 MHZ，CDC13) δ ·· 〇·99-1·14 (重疊雙峰及單峰， 15Η), 2.67-2.94 (m, 4H), 3.38-3.57 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7-28-7.51 (m, 6H), 7.54-7.74 (m, SH), 8.26 (d, 1H), 9.08 (s, 1H) 〇中間物124 (s_((第二丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4 ((2Λ65[)_26二甲基（Ν-嗎琳基）)_2,3_二氟苯基）(6-甲基吨咬_3基）甲酮起始物質：（2及，65)-4-(6-((第三丁基二笨基矽烷基氧基）甲基）-2,3-二氟苯基）-2,6-二甲基嗎啉（中間物3)及#甲氧基-AU-二甲基菸鹼醯胺。 C36H40F2N2O3Si之MS (ES) ΜΗ+: 615。 143874.doc •116- 201020258 H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.00-1.12 (重疊雙峰及單峰，15Η)，2.67 (s，3Η)，2.69-2.93 (m，4Η), 3.32-3.61 (m， 2H), 4.70 (S, 2H), 7.25-7.71 (m, 12H), 8.02 (d, 1H), 8.88 (s, 1H) 〇中間物125 (5 ((第二丁基二苯基梦炫基氧基）甲基）_4_((2及，65)_2,6_二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）(2-氟苯基）甲酮起始物質：（2i?，6<S)-4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基） ® 曱基）-2,3_二氟苯基）-2,6-二曱基嗎啉（中間物3)及2-氟甲氧基-iV-甲基苯曱醯胺。 C36H38F3N03Si之MS (ES) MH+: 618。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ : l.〇i (s, 9H)? l 〇J ^ ^ 2.59-2.93 (m, 4H), 3.30-3.59 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.99-7-8l (m, 15H) 〇中間物126 ❹（5_((第二丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2及，65)-2,6_二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）（四氩-2及_哌喃_4基）甲酮起始物質：（2心65)-4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-2,3-二氟苯基）-2,6-二曱基嗎啉（中間物3)及…曱氧基甲基四氫-27/-哌喃-4-甲醯胺。 C35H43F2N〇4Si之MS (ES) MH+: 608。

Wnmrpoomhz’ αχ:ι3)δ : (重疊單峰及雙峰， 15Η), 1.73^.90 (m, 4H), 2.62-2.93 (m, 4H), 3.19-3.36 (m, 1H)，3·39_3·59 (m，4H)，3·95_4.〇8 (m，2H)’ 4 67 (s，2h)， 143874.doc -117- 201020258 7.30-7.52 (m，6H)，7.58-7.72 (m，4H)，7.78 (d，1H)。中間物127 1-(5-((第二丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2及a)〗/· 二甲基（Ν-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）-2-氣乙明起始物質：（2及，6幻-4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-2,3-二氟苯基）-2,6-二甲基嗎琳（中間物3)及2氣八_ 曱氧基-iV-甲基乙醯胺。 C3iH36ClF2N03Si之MS (ES) MH+: 572。 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 1.0S-1.16 (重疊雙峰及單峰❾ 15H), 2.70-2.92 (m, 4H), 3.34-3.61 (m, 2H), 4.67 (s, 2H) 4-71 (d, 2H), 7.35-7.53 (m, 6H), 7.60-7.74 (m, 4H) 7.97 (dd，1.98 Hz, 1H)。中間物128 (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基6_二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）（吼啶-4-基）甲酮起始物質：（2/?，6<S)-4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-2,3-二氟苯基）-2,6-二甲基嗎啉（中間物3)及iV-甲氧® 基曱基異菸鹼醯胺。 C35H38F2N203Si之MS (ES) MH+: 601。 !H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 1.03 (s, 9H), 1.09 (d, 6H), 2.65-2.95 (m, 4H), 3.38-3.59 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.28-7.47 (m, 6H)，7.52-7.68 (m，7H)，8.80 (d, 2H)。中間物129 1-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2i?，6S)-2,6- 143874.doc • 118· 201020258 一甲基（N-嗎淋基）)-2,3-二氟苯基）_2,2·二氟乙_ 起始物質··（2化65)-4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-2,3-二氟苯基）-2,6-二曱基嗎琳（中間物3)及2,2_二氟_ 甲氧基-ΛΓ-甲基乙醯胺。 C31H35F4N03Si之MS (ES) ΜΗ+·· 574。 iHNMR (300 MHz，CDC13) δ : 1.05-ijo (重疊雙峰及單峰， 15H), 2.71-2.92 (m, 4H), 3.37-3.55 (m, 2H), 4.63 (s5 2H), 6.12-6.57 (m5 1H), 7.31-7.49 (m, 6H), 7.58-7.70 (m, 4H), ® 7.93 (dd，1.79 Hz, 1H)。中間物130 1-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2及，6r_26_ 二甲基（N-嗎琳基）)-2,3-二氟苯基）_2,2,2-三氟乙_ 起始物質：（2i?，6*S)-4-(6-((第三丁基二苯基矽烧基氧基）甲基）-2,3-二氟苯基）-2,6-二甲基嗎琳（中間物3)及2,2,2_三氣-·Ζν~甲氧基甲基乙酿胺。化合物以水合形式存在。 C3IH34F5N03Si.H20之MS (ES) MH+: 610。中間物131 (5-((第三丁基二苯基矽烧基氧基）甲基）_4_((2及，6及)_2,6_二甲基（N-嗎琳基）)-2,3-二氟苯基）(雀峡-2-基）甲明起始物質：（2Λ，6/〇·4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-2,3-二氟苯基）-2,6-二甲基嗎啉（中間物43)及曱氧基甲基噻唑-2-甲醯胺（使用ΜΤΒΕ替代THF作為溶劑）。 C33H36F2N203SSi之MS (ES) ΜΗ+: 607。 143874.doc •119· 201020258 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.05 (d, 6H) I.07 (s, 9H), 2.58-2.80 (m，2H)，2.91-3.21 (m, 2H), 3.78-3.96 (m，2H), 4.64-4.94 (m, 2 H, 7.30-8.20 (m, 13H) 〇中間物132 1_(5_((第二丁基一苯基珍炫基氧基）曱基）-4-((2_R，6i?)-2，6_ 二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）·2,2-二氟乙嗣起始物質：（2i?，6i〇-4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-2,3->一氣本基）-2,6-·一曱基嗎琳（中間物43)及2 2 -二氣_ 曱氧基善曱基乙醯胺（使用MTBE替代THF作為溶劑）β φ C31H35F4N03Si之MS (ES) MH、574。 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ : 0.99-1.17 (重疊雙峰及單峰 15Η), 2.58-2.85 (m, 2H), 2.97-3.20 (m, 2H), 3.76-3.99 (m 2H)，4.57-4.82 (m, 2H)，6·36 (t, 1H), 7.30-8.10 (m，ιιΗ)。中間物133 (5-((第二丁基二苯基發炫•基氧基）甲基）-4-((2/f，6_R)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）（响嗪-2-基）甲嗣起始物質：甲氧基-JV-甲基D比噪_2_甲醢胺（中間物_ 50) 〇 C34H37F2N3〇3Si之MS (ES) ΜΗ+: 602。中間物134 (5 ((第二丁基二苯基梦炫基氧基）甲基）_4_((2及，6及_ 甲基（N-嗎啉基）)_2,3-二氟苯基）(5_(N_嗎啉基）吼嗪·2•基）甲網起始物質：7V-曱氧基-iV-甲基-5-(N-嗎琳基）°比嗪《2-甲酿 143874.doc -120- 201020258 胺（中間物52)。 C4iH50FN5〇5Si之MS (ES) MH+: 740。中間物135 (5-((第三丁基二苯基梦烧基氧基）甲基）4((2及州甲基（N-嗎啉基）)_2,3-二氟苯基）(3_氣呢嗪_2基）甲闲，起始物質：3-氯-ΛΓ-甲氧基-沁甲基吡嗓_2 53) 〇 -甲醯胺（中間物 C34H36ClF2N303Si之MS (ES) MH+: 637。〇中間物136 (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）+二甲基（Ν_嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）(6-氣吡嗪_2_基）甲明’ 起始物質：6-氯善甲氧基亦甲基η比噪甲醯胺（中間物 51) 〇 C34H36ClF2N303Si之MS (ES) ΜΗ+: 637 〇中間物137 (5_((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4_((2及，6幻_2,6_二甲基（N·嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）(5-氯响嗪_2_基）曱鲖起始物質·· 5-氣-JV-甲氧基-iV-曱基吡嗪_2_曱醯胺（中間物 54)。 C34H36ClF2N303Si之MS (ES) MH+: 637。中間物138 (5 ((第二丁基二苯基硬烧基氧基）甲基）_4_((2及，6及)_2,6_二甲基（N-嗎琳基）)-2,3-二氟苯基）(6-甲氧基β比嗓_2_基）甲網起始物質：iV, 6-二甲氡基-iV-曱基》比嗪_2-曱醯胺（中間物 143874.doc -121- 201020258 55)。 C35H39F2N3〇4Si之MS (ES) MH+: 632。中間物139 1-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）4_((27? 6(5)_2,6- 二甲基（Ν-嗎啉基）)·2,3·二氟苯基）-2-(1好-1，2,4-***-1·基）乙酮添加碳酸鉀（1208 mg ’ 8.74 mmol)至溶解於15 ml乙腈中之1-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4_((2圪65<)_ 2,6_二甲基（Ν-嗎啉基）)_2,3_二氟苯基）-2-氣乙酮（中間物參 127’500 mg，〇.87mm〇1A1//_1，2,4_5，（66 4 nig，0.96 mmol)之混合物中。在室溫下攪拌混合物3小時。自混合物過攄碳酸鉀，且用水稀釋濾液，且用乙酸乙酯（2xl〇〇 mL) 萃取。合併有機相’乾燥（Na2S〇4)且濃縮。粗殘餘物（482 mg ’ 91%)主要含有所需標題化合物且未作進—步純化即用於下一步驟中。 C33H38F2N403Si之MS (ES) MH+: 605。 H NMR (300 MHz，CDC13) δ ·· 1.02-1.12 (重疊單峰及雙峰，© 15Η), 2.67-2.91 (m, 4H), 3.35-3.54 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 5·56 (d，2H), 7.29-8.32 (m, 13H)。中間物140 (6·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氣-5·((2/?，6&-2,6_二甲基（Ν-嗎啉基））_3_氟吼啶_2_基）（吡啶_2•基）甲酮在-78°C下，逐滴添加二異丙胺（〇 925 mL，6.55 mm〇1) 至於己烷中之2.5 Μ正丁基鋰（2.495 mL·，6.24 mm〇l)於 143874.doc -122- 201020258 THF( 10 mL)中之經攪拌溶液中。使溶液回升至〇°c歷時1 〇分鐘’接著再冷卻至-78。(：。在-78°C下，將所製備之LDA 經導管轉移至處於-78°C之於THF(10 mL)中之（2及，65>4-〇 ((第二丁基一苯基碎烧基氧基）甲基）-4-氣-5-氣β比咬_3·基）_ 2.6- 二曱基嗎淋（中間物45，1.6 g，3.12 mmol)中。擾拌深色溶液20分鐘，且接著在_78t下，經導管轉移至曱氧基-iV-甲基〇比咬甲酿胺（1.05 g，6.24 mmol)於THF(10 mL)中之搜拌溶液中。使溶液回升至-50。(：，且接著用飽和氣化 ® 銨溶液中止反應。用乙酸乙酯萃取混合物且用鹽水洗滌所得有機物》經硫酸鈉乾燥有機物，過濾且在真空下抽出濾液’得到粗黃色油狀物。經二氧化矽使用於正己烧中之 1〇%-30%丙酮作為溶離劑純化粗油狀物，得到1.3 g(670/。) 呈油狀之標題化合物。 C34H37CIFN3〇3Si之MS (ES) MH+: 618。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.9 (s, 9H), l.〇 (d, 6H), 2.7-❹ 2.9 (m，2H)，2.9_31 (m, 2H)，3 6 (寬單峰，2h)，* 8 (s，邱， 7·!-7.3 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 5H), 7.9-8.1 (m, 2H), 8.5- 8.6 (m, 1H) ° 使用與關於中間物140之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物141至148 : 中間物141 (6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·4氣· 2.6- 二甲基（N_嗎琳基）)_3氧基㈣咬基）甲酮起始物質：㈤游4-(2-((第三丁基二苯基石夕烧基氧基） 143874.doc -123- 201020258 曱基）-4-氣-5-氟0比咬-3-基）-2,6-二甲基嗎琳（1.5 g，2.92 mmol，中間物45)及烚曱氧基曱基異菸鹼醯胺。 C34H37ClFN303Si之MS (ES) MH+: 621。中間物142 (6-((第三丁基二苯基發炫基氧基）甲基）_4_氱_5_((2u，6S)-2,6-一甲基（N-嗎淋基））-3-氟®tt咬-2-基）（》lt咬-3-基）甲酮起始物質：（2/?，6*5)-4-(2-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-4-氣-5-氟"比咬-3-基）-2,6-二曱基嗎琳（中間物45)及7V- 甲氧基-iV-曱基菸鹼醯胺。 C34H37ClFN303Si之MS (ES) MH+: 618。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.9-1.0 (m, 9H), 1.2 (dd, 6H), 3.0-3.1 (m, 4H), 3.7 (d, 2H), 4.8 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.4 (td, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (dd, 2H), 8.6-8.7 (m, 2H)。中間物143 (6-((第三丁基二苯基梦燒基氧基）甲基）_4_氣_5_((2Λ65)_ 二甲基嗎啉基））-3-氟吡啶-2-基）（吡嗪_2-基）甲酮 © 起始物質：（2-((第三丁基二笨基矽烷基氧基）甲基）_4_ 氣-5-氟"比啶-3-基）-2,6-二甲基嗎琳（中間物45)及ΛΓ-曱氧基-曱基吡嗪-2-甲醯胺。 C33H36ClFN403Si之MS (ES) MH+: 619。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.9-1.0 (m, 9H)5 1.1-1.2 (m5 6H，）2.9-3.1 (m，2H)，3.2 (t，2H)，3.7 (寬單峰，2H)，4.8 (s， 2H), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 4H), 8.2 143874.doc • 124· 201020258 (m，1H)，8.8 (m，1H)，9.1(d，1H)。中間物144 (6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基卜4_氯-5-((2Λ，65> 2.6- 二甲基（Ν-嗎啉基）)-3-氟吡啶-2-基）（噻唑-2-基）甲酮起始物質：（2-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4_ 氣-5-氟吡啶-3-基）-2,6-二曱基嗎啉（中間物45)及ΛΓ-甲氧基-W·*甲基α塞唾-2-曱醯胺。 C32H35ClFN303SiS之MS (ES) ΜΗ+: 624。 © !H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.0 (s, 9H), 1.1 (d, 6H), 3.0 (寬單峰，2H)，3.1-3.2 (m，2H)，3.7 (寬單峰，2H), 4.9 (s, 2H)，7.2-7.5 (m，6H)，7.5-7.6 (m，4H)，8·1 (s，1H)。中間物145 (6·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_氣_5_((2及，65)_ 2.6- 二甲基（N-嗎淋基）)-3-氟"Λ咬-2-基）（4-甲基嗟唑-2-基）甲酮起始物質：（2-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4_ ® 氣-5-氟°比咬-3-基）-2,6-二曱基嗎琳（中間物45)及甲氧基_ 况4-二甲基噻唑-2-甲醯胺。 C33H37ClFN303SiS之MS (ES) ΜΗ+: 638。 iH NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.0 (s，9H)，1.1 (d，6H)，2.5 (s，3H)，3.0 (寬單峰，2H)，3.1- 3.2 (m，2H)，3.7 (dd，2H)， 4.9 (s，2H)，7.2-7.5 (m，6H)，7.5-7.6 (m，4H), 7.6 (s，1H)。中間物146 (6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_氣_5_((2及，6沒)_ 143874.doc -125- 201020258 2.6- 二甲基（N-嗎啉基）)-3·氟吡啶_2_基）（1甲基_lflr l，2,4_ ***-5-基）甲酮起始物質：第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-4-氣-5-氟吡啶-3-基）-2,6-二曱基嗎啉（中間物45)及#_ 甲氧基-iV, 1-一曱基-1/ί-1，2,4-二〇坐_5_曱醯胺（中間物49)。 C32H37ClFN503Si之MS (ES) ΜΗ+: 622。 !H NMR (300 MHz，CDC13) δ : 0.9 -1.0 (m，9H) 1.2 (d，6H) 2.8-3.0 (m, 2H) 3.0 (d, 2H) 3.7 (d, 2H) 4.3 (s, 2H) 4.8 (s, 2H) 7.2-7.3 (m，4H) 7.3-7.6 (m，3H) 7.7 (d, 4H) 7.9 (s， 1H)。中間物147 5_(6-((第二丁基二苯基碎院基氧基）甲基）_4_氣 2.6- 二甲基（Ν-嗎琳基）)-3-氣nfc唆甲班基）吼咬甲腈起始物質：（2/^65)-4-(2-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氣-5-敦〇比咬-3-基）-2,6-二甲基嗎琳（中間物45)及6_ 氰基曱氧基-ΑΓ-曱基菸鹼醯胺。 C35H36ClFN403Si之MS (ES) MH+: 643。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.9-1.1 (m, 9H), 1.2 (d, 6H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.7-4.8 m, 2H), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.5-7.6 (m, 5H), 7.6-7.7 (m, 2H), 8.3 (dd，1H), 9.1 (d，1H)。中間物148 1-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_氣-s_((2及，6S) 2.6- 二甲基（Ν·嗎啉基））_3_氟吡啶_2_基）乙酮 143874.doc •126- 201020258 起始物質：（2足65)-4-(2-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-4-氯-5-氟吡啶-3-基）-2,6-二甲基嗎啉（中間物45)及甲氧基甲基乙醯胺。 C3〇H36ClFN203Si之MS (ES) MH+: 555。 4 NMR (300 MHz，CD2C12) δ : 105 (s，9H)，！」（d，6H)， 2.6 (s，3H)，3.0-3.2 (m, 4H)，3.7·3.8 (m，2h)，4·9 (s, 2H) 7.4-7.5 (m 6H)，7.7-7.8 (m，4H) 〇中間物149 Ο (5·((【第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）_4_[(2i?，6t5)_ 2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基甲基_13噁唑_4_ 基）甲網在-78C下’添加第二丁基鐘（I.4 Μ，於環己燒中，32 當量）至（2/?，6幻-4-[6-({[第三丁基（二苯基）石夕烷基]氧基}甲基）-2,3-二氟苯基]-2,6-二甲基嗎啉（中間物3，1 〇 g，2 〇2 mmol)於無水THF(10 mL)中之經攪拌溶液中，且攪拌混合物2小時。逐滴添加於THF(5 mL)中之iV"-甲氧基_八· 二甲 ® 基4,3-嚼唾-4-甲醯胺（1.0 g，6.46 mmol)，且再繼續搜拌i 小時。用飽和氣化敍溶液使反應昆合物中止反應且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯-石油峻梯度純化殘餘物，獲得產物。產量：600 mg(50%；)。 C34H38F2N204Si之MS (ES) MH+: 605。 'H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ : 1.0 (m，15H)，2.5 (s，3H) 2.7 (m, 2H), 2.8 (d, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.4 (m, 6H), 7.6 (t 143874.doc -127- 201020258 4H)，7.7(d，1H)，8 8(s，1H)。使用’、關於中間物149之合成所述相似之方法自指定起始物質來製備中間物150至156。

中間物ISO {5_({【第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-4-1(2^65)- 2.6- 二甲基嗎啉_4_基】_2 3_二氟苯基}(5甲基·噁唑-^ 基）甲阑起始物質：（2足65>4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-2,3-二氟苯基]_2,6·二甲基嗎啉（中間物3)及沁曱_ 氧基-iV，5·二曱基-1,2-噁唑-3-曱醯胺。 C34H38F2N2〇4Si之MS (ES) MH+: 605。中間物151 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）4_【(2λ，μ)_ 2.6- 一甲基嗎琳_4_基】_2,3-二象苯基}(3,5-二甲基_1,2_嗔唑-4-基）甲網起始物質：（2及,65>4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-2,3-二氟苯基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物3)及八_曱_ 氧基-iV,3，5-三甲基-1,2-噁唑-4-曱醯胺。 C35H40F2N2〇4Si之MS (ES) MH+: 619.5。中間物152 {5-({丨第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）丨(2λ，65)_ 2’6-·—甲基嗎淋-4-基】-2,3-·—氣苯基}(1-甲基-1 _fiT·咪攻_2 _ 基）甲酮起始物質：（2i?，6<S)-4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧 143874.doc .128- 201020258 基}曱基）-2,3 -二氟苯基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物3)及甲氧基-ΛΓ，1-二曱基_1丑_咪唑-2-甲酿胺。 C34H39F2N3〇3Si之MS (ES) MH+: 604 〇中間物153 {5-({【第三丁基（二苯基）矽烷基]氡基}甲基）·4_[(2及，6S)_ 2,6-二甲基嗎琳_4_基】_2,3_二氟苯基}(1-甲基_ι丑r_味唑-4-基）甲明起始物質：（2i?，6S)_4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧 ® 基}甲基）-2,3·二氟苯基]-2,6_二甲基嗎啉（肀間物3)及甲氧基-Ml-二甲基_ι//_咪唑-4-曱醯胺。 C34H39F2N3〇3Si之MS (ES) MH+: 604.2。中間物154 {s-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）_4[(2jR6S)_ 2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(4_甲基.^^噻二咬基）甲鲷起始物質：（2^6幻-4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-2,3-二氟苯基]-2,6-二甲基嗎啉（中間物3)及甲氧基-#，4-二曱基-1,2,3-噻二唑-5-曱醯胺。 C33H37F2N3〇3sSi之MS (ES) MH+: 622。

中間物1SS π-m第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_4[(2Λ6α-2,6_二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(噠嗪_3_基）甲酮起始物質··（2及，6幻-4-[6-({[第三丁基（二笨基）矽烷基]氧基}甲基）-2,3-二氟苯基]-2,6-二甲基嗎啉（中間物3)及…甲 143874.doc 129· 201020258 氧基甲基噠嗪-3-曱醯胺。 C34H37F2N3〇3Si之MS (ES) MH+: 602。中間物156 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）_4_【(2jR，6iS)_ 2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(嘧啶-4-基）甲酮起始物質：（2/J，6<S)-4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-2,3-二氟苯基]-2,6-二甲基嗎啉（中間物3)及iV-曱氧基曱基嘧啶-4-甲醯胺。 C34H37F2N303Si之MS (ES) MH+: 602。 ❹ 中間物157 二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-甲基-1，2-苯并噻唑-S-基}甲酵在密封管中，將1-[5-(第三丁基二苯基矽烷基氧基甲基）_ 4-[( 2及，65)-2,6-二甲基-嗎琳-4-基]-2,3-二氟苯基]乙酮（中間物9，0.5 g，0.92 mmol)、硫粉（0.06 g，1.8 mmol)、破化鉀（0.08 g’ 0.4 mmol)及 25% 氨水溶液（i〇 mL)於 DMSO(10 mL)中之混合物在1 〇〇°c下加熱4小時。冷卻反應混合物且® 添加水。用乙酸乙酯萃取混合物，乾燥（Na2S〇4)且濃縮。藉由管柱層析（1:9乙酸乙酯：己烷）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物。產量：0.18 g(63%)。 C15H19FN2〇2S之MS (ES) MH+: 311。 4 NMR (400 MHz，甲醇〇·· δ 1.2 (d，6H)，2.5 (s，3H)， 3.0 (m，4H)，3.8 (m，2H), 4.8 (s，2H)，8·0 (s，1H)。使用與關於中間物157之合成所述相似之方法，自指定 143874.doc -130· 201020258 起始物質來製備中間物158。中間物158 {6_丨（2及，6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-(啦啶-2-基）· 1，2-苯并隹唆_5_基}甲酵起始物質：{5·({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4·[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉_4_基]_2,3-二氟苯基}(吡啶-2-基）甲酮（中間物21)。 C19H20FN3O2S之MS (ES) ΜΗ+: 374。 ® !H NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1.25 (d, 6H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.1 (t5 2H), 3.8 (m, 2H), 4.9 (s, 2H), 7.5 (m, 1H)，7.9 (t，1H), 8.3 (d, 1H)，8.8 (d，1H)，8.9 (s，1H)。中間物159 l-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨甲基） -4-[(2Λ,65)- 二甲基嗎啉_4_基】_2,3_二氟苯基}_2,22·三氟羥基乙亞胺 ❹ 添加吡啶（2597 W ’ 32.11 mmol)至1-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2及，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）-2,2,2-三氟乙酮（中間物13〇，19〇() mg，3 21 mmol)及羥胺鹽酸鹽（223 mg，321 mm〇1)於⑽…乙醇中之混合物中，且將溶液在8〇〇c下加熱4〇小時❶濃縮反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙醋萃取。合併有機相，乾燥 (NajO4)，且濃縮得到粗標題化合物（1·95 g，98%)，其未作進一步純化即用於下一步驟中。C3iH35F5N2〇3Si2Ms (ES) MH+: 607。 143874.doc -131· 201020258 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.03-1.15 (m, 15H), 2.56-2.91 (m, 4H), 3.33-3.59 (m, 2H), 4.58-4.80 (m, 2H), 7.27-7.51 (m，7H)，7.57-7.74 (m, 4H)。使用與關於中間物159之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物160至164 : 中間物160 1(5-(([第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_4-[(2及，65)- 2.6- 二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-2,2-二氟-iV-羥基乙亞胺起始物質：1·(5_((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）·4_ ((2i?，6S)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)_2,3_二氟苯基）_2,2_二氟乙酮（中間物129)。 C31H36F4N2〇3Si之MS (ES) ΜΗ+: 589。中間物161 【第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_4_[(2及，65r)_ 2.6- 二甲基嗎啉-4·基】-2,3-二氟苯基}-#-羥基-1-吡啶-4-基甲亞胺起始物質··（5_((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_ ((2jM>S)·2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）（吡啶-4-基）甲_ (中間物128)。 C35H39F2N3〇3Si之MS (ES) MH+: 616。中間物162 ^^-({丨第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨甲基）_4_【(2/?6力-2,6_二甲基嗎琳-4-基卜2,3-二氟苯基卜1-呋喃-2-基-ΛΓ-羥基 143874.doc 201020258 甲亞胺起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·4_ ((2i?，65>2,6-二甲基（Ν_嗎啉基二氟苯基）（呋喃-2-基）甲_(中間物122)。 C34H38F2N204Si之MS (ES) ΜΗ+: 605。中間物163 第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2l?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-#-羥基-2-(1丑-® 1，2,4-三也-1-基）乙亞胺起始物質：1-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4_ ((2及，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）-2-(17/-1，2,4-***-1-基）乙酮（中間物139)。 C33H39F2N503Si之MS (ES) MH+: 620。中間物164 1-《5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-4-[(2Ι?，6Λ)-

2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}-2,2-二氟-羥基乙亞胺起始物質：1-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2足6幻-2,6-二曱基（>^嗎啉基）)-2,3_二氟苯基）-2,2-二氟乙酮（中間物132)。 C3iH36F4N2〇3Si之MS (ES) ΜΗ+: 589。中間物165 2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4-((2及，6*5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））-2,3-二氟苯基）-2-(羥亞胺基）乙酸乙酯 143874.doc •133- 201020258 將2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2λ，65)_ 2,6·二甲基（Ν-嗎啉基））-2,3-二氟苯基）-2-側氧基乙酸乙酯 (中間物 114 ’ 2.808 g，4·71 mmol)及經胺鹽酸鹽（〇.3 60 g， 5.18 mmol)溶解於n比咬（4〇 ml)中且在115°C下授拌16小時。濃縮反應物以移除過量吡啶。將殘餘物溶解於乙酸乙醋中且用水及鹽水（3X)洗滌。經MgS〇4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷至乙酸乙酯之梯度純化殘餘物’得到呈肟異構體混合物形式之標題化合物（1 924 g，3.15 mmol，66.8%)。 C33H4〇F2N205Si之MS (ES) MH+: 611(LCMS指示 2個峰）。 'H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.9-1.1 (m, 15H), 1.15-1.3 (m, 3H), 2.6-2.8 (m, 4H), 4.2-4.35 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 2H), 7.3-7.65 (m, 11H) ° 使用與關於中間物165之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物166及167 : 中間物16 6 2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）二甲基（Ν-嗎啉基））-2,3-二氟苯基）-2-(羥亞胺基）乙酸乙酯起始物質：2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4-((2i?，6i?)-2,6-二曱基（Ν-嗎啉基二氟苯基）_2_側氧基乙酸乙酯（中間物116)。 C33H40F2N2O5Si之MS (ES) ΜΗ+: 611。中間物167 2-(5-(二甲氧基甲基）_2,3,4·三氟苯基）_2-(羥亞胺基）乙酸 143874.doc •134- 201020258 乙酯起始物質：2-(5-(二甲氧基甲基）_2,3,4_三氟苯基）_2_側氧基乙酸乙酯（中間物117)。 MS (ES) M+(-CH3〇): 290。中間物168 2-(5-((第二丁基二苯基硬炫基氧基）甲基）_4_((2Λ65)_2,6_ 一甲基（Ν-嗎琳基）)-2,3-二氟苯基）_2-(羥亞胺基）“-(义嗎啉基）乙酮 ® 在115。0下，攪拌吡啶中之^(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2兄65>2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_2,3·二氟本基）-2-(N-嗎琳基）乙烧-1，2-二嗣（中間物in 130 mg，〇·20 mmol)16小時。使反應物冷卻至室溫且接著濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙醋中’用水稀釋且用1 N HC1使其呈酸性。用乙酸乙酯萃取混合物2次。用鹽水洗滌有機層2 次’經MgSCU乾燥且濃縮，得到呈油狀之標題化合物，在真空下使其乾燥。未作進一步純化即繼續使用該殘餘物。 C35H43F2N3〇5Si之MS (ES) MH+: 652。使用與關於中間物168之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物169及170 : 中間物169 2-(5_((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2/?，6»S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）>-2,3-二氟苯基）-2-(羥亞胺基）-W·二甲基乙醢胺起始物質：2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4- 143874.doc •135- 201020258 ((2Α，6<5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟笨基）_从沁二甲基-2-側氧基乙醯胺（中間物120)。 C33H41F2N304Si之MS (ES) MH+: 610。中間物170 2- (5·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2/?，6S)_2,6- 二甲基（N-嗎啉基）)_2,3_二氟苯基）-2-(羥亞胺基甲氧基-ΛΤ-甲基乙醮胺起始物質：2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4-((2i?，6<S)-2,6-二曱基（Ν-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）-7V-曱氧基-馨甲基-2-側氧基乙醯胺（中間物115)。 C33H41F2N305Si之MS (ES) MH+: 626。中間物171 3- 氣6·二曱基嗎啉-4-基]-4-氟-5-[7V-羥基乙亞胺醢基]苯曱酸甲酯向5-乙醯基-3-氯-24(2^65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]_4-氟苯曱酸甲酯（中間物107，800 mg，2·32 mmol)於甲醇：0比咬 (1:1，6 mL)中之溶液中，添加羥胺鹽酸鹽（223 mg，3 48❹ mmol)且在室溫下攪拌混合物12小時。在真空下移除溶劑且使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度對殘餘物進行矽膠管柱層析’得到標題化合物。產量：700 mg(87%)。

Ci6H20C1FN2O4之MS (ES) MH+: MS (ES) MH+: 359。使用與關於中間物171之合成所述相似之方法，自指定起始物質及羥胺鹽酸鹽來製備中間物172至196 : 中間物172 143874.doc -136- 201020258 ^^•({Ι第三丁基（二苯基）矽烷基1氧基}甲基）-3-氣-4-[(2及，6*9)-2,6-二甲基嗎啉-4-基卜2-氟苯基}_iV-羥基-1-(吡咬-2-基）甲亞胺起始物質·· {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-3-氣-4-[(2i?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(吡啶-2-基）甲酮（中間物85)。 C35H39ClFN3〇3Si之MS (ES) MH+: 632。中間物173 〇 ^”-({丨第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基>-3-氣二甲基嗎啉-4-基】-2-氟苯基}-7V-羥基-1-(6-甲基吡啶-3-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-3-氯-4-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(6-甲基吡啶-3-基）甲酮（中間物1〇8)。 C36H41ClFN3〇3Si之MS (ES) MH+: 646。中間物174 ® [第三丁基（二笨基）矽烷基】氧基}曱基）-3-氯-4- 【(2及，6*S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2-氟苯基}-#-羥基-1-(1,3-嘆唑-5·基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二笨基）矽烷基]氧基}曱基）-3-氯-4-[(2及,66>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(1,3-噻唑-5-基）甲酮（中間物86)。 C33H37ClFN303SSi之MS (ES) MH+: 638。中間物175 143874.doc •137- 201020258 l-{S-({【第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-3-氣-4-[(2/?，65()-2,6-二甲基嗎淋-4-基]-2-氣苯基}->^-經基-1-(«1^ 啶-4-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-3-氣-4·[(2^6Χ)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(吡啶-4-基）曱酮（中間物87)。 C35H39ClFN303Si之MS (ES) ΜΗ+: 632。中間物176 丨第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-3-氣_4_ ® [(2及，6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2-氟苯基}-^羥基-1-(咬啶-3-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}f基）-3-氣-4-[(2i?,65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(。比啶-3-基）甲酮（中間物88)。 C35H39ClFN303Si之MS (ES) MH+: 632。中間物177 【第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-3-氣-4- <> [(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2-氟苯基}-尽羥基-1-(1，3_ 噻唑_2_基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-3-氣-4_[(2i?,6*S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(1,3-噻唑-2-基）曱酮（中間物89)。 C33H37ClFN303SSi之MS (ES) MH+: 638。中間物178 143874.doc •138· 201020258 [第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_3_氯-4-[(2/?，6S)-2,6-二甲基嗎啉_4_基】_2_氟苯基}-iV-羥基甲基-1及-咪唑-2-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-3-氯-4-[(2Λ,6<5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(1-甲基--咪唾_2_基）甲酮（中間物90)。 C34H40ClFN4O3Si之MS (ES) MH+: 635。中間物179 ® [第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-3-氣-4- [(2J?，65>；2,6-二甲基嗎啉-4-基】-2-氟苯基}-iV-羥基-2-甲氧基乙亞胺起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-3-氣-4-[(2/?，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}-2-甲氧基乙嗣（中間物113)。 C32H40ClFN2O4Si之MS (ES) ΜΗ+: 599。中間物180 [第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）_4_ [(2β，6《)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(羥亞胺基）甲基】-1,3-噻唑-4-基}(嗎啉-4-基）甲輞起始物質：{2-[{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2i?，65>2,6·二甲基嗎啉_4-基]-2,3-二氟苯基}(羥基）甲基]-1,3-噻唑-4-基}(嗎啉-4-基）甲酮（中間物92)。 C34H39F2N3〇4Si之MS (ES) MH+: 620。中間物181 143874.doc -139- 201020258 {5-[{5·({【第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）4_ [(2及，6·5)-2,6·二甲基嗎啉-心基卜之，、二氟苯基}(羥亞胺基）甲基】-1,3-嘆咕-4-基}(嗎淋·4-基）甲明起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_ 4-[(2/?，65>2,6-二甲基嗎啉_4_基]-2,3-二氟苯基Η4-[羥基 (嗎琳-4-基）甲基]-1,3-。塞唾-5-基}甲酮（中間物93) » C38H44F2N4〇5SSi之MS (ES) ΜΗ+: 735。中間物182 2-[{5-({丨第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）_4_參 [(2犮，6*5)-2,6-二甲基嗎啉_4_基卜2,3_二氟苯基羥亞胺基）甲基]-iV，7V-二甲基-1，3-噻唑-4-甲醢胺起始物質：2-({5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基Μ-[(2Λ，65>2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}羰基）-#，八'二甲基'1，3-嘆°坐-4-甲醯胺（中間物94)。 C36H42F2N4〇4sSi之MS (ES) MH+: 693。中間物183 2-[(Μ{[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）_4_ ® 【(2及，6tS)-2,6-二甲基嗎啉-4-基卜2,3-二氟苯基}(羥亞胺基）甲基】-iV，A^二甲基]，3噻唑_5_甲醢胺物質·· 2-({5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[U/?，6lS)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}羰基）-iV，AT-二曱基4,3 —噻唑_5_曱醯胺（中間物衫）。 C36H42F2K4〇4SSi之ms (ES) MH+: 693。中間物184 143874.doc -140· 201020258 5-[{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-4-[(2J?，6S)- 2.6- 二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(羥亞胺基）甲基]-1,3-噻唑-4-甲腈起始物質：5-({5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2足6习-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}羰基）· 1,3-噻唑-4-甲腈（中間物96)。 C34H36F2N403SSi之MS (ES) MH+: 647。中間物185 Ο [第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-4-【(2J?，6S)- 2,6_二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基卜TV-羥基-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2i?,65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(2-甲基-1，3-噁唑-4-基）曱酮（中間物149)。 C34H39F2N304Si之MS (ES) MH+: MS (ES) MH+: 620。中間物186 ® 1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-4-[(2i?，65> 2.6- 二甲基嗎味·4-基】-2,3-二氟苯基}-^羥基-1·(5-甲基-1，2·噁唑-3-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2i^，61S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基 }(5- 曱基-1，2-噁唑-3-基）甲酮（中間物150)。 C34H39F2N304Si之MS (ES) ΜΗ+: 620。中間物187 143874.doc •141· 201020258 1-{5-({丨第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基 2.6- 二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}-1-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基羥基甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）_ 4-((2/^65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(3,5-二甲基-1，2-噁唑-4-基）曱酮（中間物151)。 C35H41F2N304Si之MS (ES) ΜΗ、634。中間物188 【第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_4-[(2i?，6S)-參 2.6- 二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-#-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2/^61S)-2,6-二曱基嗎啉 -4·基]-2,3-二氟苯基 }(1- 曱基-1//-咪唑-2-基）曱酮（中間物152)。 C34H4〇F2N403Si之MS (ES) MH+: 618。中間物189 1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基1氧基}甲基）-4-【(2J?，6S)- © 2.6- 二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}-#-羥基-1-(1-甲基_ 1丑-咪唑-4-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2Λ，65^)-2,6-二甲基嗎啉 -4-基]-2,3·二氟苯基 }(1- 甲基_ 1Η-咪唑-4-基）曱酮（中間物153)。 C34H4〇F2N4〇3Si之MS (ES) ΜΗ+: 618。中間物190 H3874.doc -142- 201020258 丨第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-4_[(2/?，645)_ 2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3·二氟苯基}-iV-羥基-1-(1-甲基· 1好-咪唑-5-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_ 4-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(1-甲基-咪唑-5-基）甲酮（中間物97)。 C34H4()F2N403Si之MS (ES) MH+: 618。中間物191 ® M5_({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-4-[(2/?，6*5)- 2,6_二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-以-羥基-1-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4_[(2/?，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(4-甲基-1，3-噻唑-5-基）甲酮（中間物98)。 C34H39F2N303SSi之MS (ES) MH+: 636。中間物192 ❹ [第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_4-[(2J?，6*S)-2,6_二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}-#-羥基-1-(4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4_[(2足65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-基）甲酮（中間物154)。 C33H38F2N403SSi之MS (ES) MH+: 637。中間物193 143874.doc -143- 201020258 1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_4-[(2l?，6S)· 2.6- 二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-#_羥基_1_(噠嗪_3-基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4·[(2i^，61S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基 }(噠嗪-3-基）甲酮（中間物155)。 C34H38F2N4〇3Si之 MS (ES) MH+: 617.2。中間物194 1- {5-({【第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2及，6*5)-參 2.6- 二甲基嗎啉_4_基卜2,3_二氟苯基}^_羥基(嘧啶_4_ 基）甲亞胺起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4_[(2圮6*S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(嘧啶-4-基）甲酮（中間物156)。 C34H38F2N4〇3Si之 MS (ES) MH+: 617。

中間物19S 2- [(2if，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟-5-[(羥亞胺基）（1，3- 〇嘆4 _2-基）甲基]-3-甲基苯甲酸起始物質·· 2-[(2及，6*S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-4-氟-3-曱基-5-(1,3-噻唑_2-基羰基）苯甲酸（中間物60)。 C18H20FN3〇4SiMS (ES) MH+: 393。中間物196 2·[(2Λ，6$)-2,6-二甲基嗎啉-4-基卜4-氟-5-[(羥亞胺基）（吡唤-2_基）甲基】-3-甲基苯甲酸 143874.doc 144 201020258 起始物質：2-[(2Λ，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟-3_甲基-5·(°比嗪-2-基羰基）苯甲酸（中間物61)。

Ci9H21FN4〇4之 MS (ES) ΜΗ+: 388。中間物197 2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基)_4•氣_5·((2及，6s)2,6_ 二甲基（N-嗎啉基）)-3_氟吡啶-2-基）-2-(羥亞胺基）乙酸乙酯將2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_氣_5· ((2i?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟吡啶-2-基）-2-側敦基 ® 乙酸乙酯（中間物121，13.4 g，21.85 mmol)在異丙醇〇 5〇 ml)中製成漿料，且添加吡啶（124 nU，1529.70 mmol)，得到黃色溶液。添加羥胺鹽酸鹽（1.670 g，24〇4 mm〇i)，且在室溫下攪拌懸浮液約16小時。將所得溶液濃縮成油狀物。藉由經Si〇2層析使用5%_40% EtOAc/己烷純化殘餘物。以將異構體混合物形式獲得總共丨丨93 g(87%)呈黃色油狀之標題產物。 C32H39CFN305Si之MS (ES) MH+: 628。 ®中間物198 {5-[(3-氣吡嗪-2-基）（羥亞胺基）甲基】_2_[(2i?，6❼_26二甲基嗎琳-4-基]-3，4-二敗笨基}甲醇在室溫下，攪拌（5·((第三丁基二笨基矽烷基氧基）甲基）_ 4-((2π，65>2,6-二曱基（Ν_ 嗎啉基）)_2,3_二說苯基）(3_氣〇比嗪 _2_基）甲酮（中間物 135，約 15〇 11^)及]^112〇11 hc1m1〇 MeOH中之混合物72小時。用£沁八(：稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮後，藉由矽膠管 143874.doc •145- 201020258 柱層析（己烷/EtOAc)純化所得殘餘物，得到產物（106 mg)。 C18H19C1F2N403之MS (ES) MH+: 413。使用與關於中間物198之合成所述相似之方法，自指定起始物質及羥胺鹽酸鹽來製備中間物199及200 : 中間物199 1- {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨甲基）_4_【(2if，6tS()- 2.6- 二甲基嗎啉_4_革卜2,3_二氟苯基氣吡嗪_2_基）·τν_ 羥基甲亞胺起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4-參 ((2/?，6*S)-2,6-二曱基（Ν-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）(6-氣吡嗪- 2- 基）曱酮（中間物136)。 C34H37ClF2N403Si之MS (ES) MH+: 652。中間物20❶ 1- {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨甲基）_4_[(2及，65)_ 2.6- 二甲基嗎啉_4_基】-2,3-二氟苯基}-1_(5-氣吡嗪-2-基）-7V-羥基甲亞胺起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4- ® ((2义65)-2,6-二曱基（1^-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）（5-氣吼嗪- 2- 基）曱酮（中間物137)。 C34H37ClF2N403Si之MS (ES) MH+: 652。中間物201 (7-氣-6-((2/?，6*5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-(咐> 啶-2-基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基）甲醇將（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_氣-5- 143874.doc •146- 201020258 ((2R,6S)-2,6- 一甲基（N-嗎琳基）)-3-氟n比咬_2_基）（η比咬_2» 基）曱酮（中間物140’ 1.3 g，2.10 mmol)及經胺鹽酸鹽 (0.146 g，2.10 mmol)於吡啶（10 mL)/曱醇（2〇 mL)混合物中之溶液在40C下加熱2小時，接著冷卻且在真空下濃縮，得到重量為1.3 g之粗黃色油狀物。向上述油狀物中，添加DMF(30 mL)及碳酸絶（0.801 g， 2.46 mmol)。將漿料在40°C下加熱4小時，接著冷卻。用水使反應混合物中止反應且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有 © 機物，接著經硫酸鈉乾燥有機物，過濾且在真空下排出濾液，得到粗黃色油狀物。經二氧化矽使用於正己烷中之 20%-40%丙酮純化粗油狀物，得到〇 39 g(51%)呈油狀之標題化合物。 C18H19C1N403之MS (ES) MH+: 375。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.0-1.1 (m, 6H), 3.0 (d, 4H)，3.7-3.9 (m，2H)，4.8 (td，2H)，5·2 (寬單峰，1H), 7.6 (td, 1H)，8·1 (td，1H), 8.6 (d, 1H)，8.8 (dd，1H)。使用與關於中間物201之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物202及203 : 中間物202 (7-氣-6-((21^65)-2,6·二甲基（N-嗎啉基））-3-(吡啶-4-基）異嗔峻并[4,5-b]咐•咬-5-基）甲醇起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4-氯-5-((21^,65)-2,6-二曱基（N-嗎啉基））-3-氟吡啶-2-基）（吡咬-4-基）甲酮（中間物141)。 143874.doc •147· 201020258 C18H19ClN4〇3之MS (ES) MH+: 375。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.0-1.1 (m, 6H), 3.0 (d, 4H)，3.7-3.8 (m，2H), 4.8 (td，2H), 5.3 (寬單峰，1H)，8.4 (dd，2H)，8.8 (dd，2H)。中間物203 (7_ 氣-6_((2J?，6»S)-2,6-二甲基（N-嗎琳基））_3-(®Λ 唆-3-基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基）甲醇起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4_ 氣-5-((2及,6*5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟吡啶-2-基）（吡眷啶-3-基）甲酮（中間物142)。 C18H19C1N403之MS (ES) ΜΗ+: 375。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.0-1.1 (m, 6H), 3.0 (d, 4H)，3.7-3.9 (m，2H)，4.8 (td，2H)，5.2 (寬單峰，1H)，7·9 (dd，1H)，8.7-8.8 (m, 2H)。中間物204 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_((2/?，6s)26二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并【d]異噁唑-3-甲酸乙酯 © 使氫化納（0.159 g，3.97 mmol)懸浮於20 ml DMF中，且在冰浴槽中冷卻。將2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-4-((2/?，6<S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）-2-(羥亞胺基）乙酸乙酯（中間物165，1 94 g，3 18 mmol)溶解於 20 ml DMF中且添加至反應燒瓶中。移除冰浴槽，且在室溫下攪拌反應物2小時。用飽和NH4C1(5 止反應，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，用水及鹽水 143874.doc • 148- 201020258 (5x)洗滌’經MgS〇4乾燥且濃縮《藉由矽膠管柱層析使用己院至乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，得到標題化合物 (1.250 g，66.6%)。 C33H39FN205Si之MS (ES) MH+: 591。 JH NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.0 (d, 6H), 1.1 (s, 9H), 1.4 (t, 3H), 2.6-2.8 (m, 4H), 4.5 (q, 2H), 4.9 (s, 2H), 7.4-7.5 (m, 6H)，7.6 (d，4H)，8.1 (s，1H)。使用與關於中間物204之合成所述相似之方法，自指定 ® 起始物質來製備中間物205及206 : 中間物205 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基6_二甲基（N-嗎啉基）)·7_氟-^甲氧基^_甲基苯并[d】異噁唑_3_甲醢胺起始物質：2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_ ((2i?，6*S>2,6-二甲基（N-嗎啉基））·2,3-二氟苯基）-2-(羥亞胺基）·#-甲氧基-iV-甲基乙醯胺（中間物170)。 C33H4〇FN3〇5Si之MS (ES) MH+: 606。 4 NMR (3〇〇 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.0-1.2 (m，15H)，2.7 (d, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 5H), 3.8 (s, 3H), 4.8 (s，2H)，7.3-7.5 (m，6H)，7.7 (d，4H)，7.9 (寬單峰，1H)。中間物206 5-(二甲氧基甲基）_6 7•二氟苯并【d】異噁唑_3_甲酸乙酯起始物質：2-(5-(二曱氧基甲基）-2,3,4-三氟苯基）-2-(羥亞胺基）乙酸乙酯（中間物167)。 143874.doc •149- 201020258 MS (ES) M+(-CH30): 270。巾 NMR (300 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.5 (t，3H)，3.4 (s，6H)， 4.6 (q，2H)，5.7 (s，1H)，8.1 (d，1H)。中間物207 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）4-((2/^,65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲醯肼在室溫下’用無水拼（0.490 ml，15.60 mmol)處理於4.5 ml乙醇中之5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_ ((2及，6幻-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲酸乙酿（中間物204，0.5 g，0.85 mmo 1)2小時。用二氣曱烧及鹽水稀釋反應物。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。經矽膠管柱（於己烷中之40% etoac溶離）純化殘餘物，得到5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2/?，6«S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7_氟苯并[d]異噁唑-3-甲酿肼（0.354 g，72.5%)。C31H37FN404Si 之 MS (ES) MH+: 577 ° 中間物208 5-(5-((第二丁基一苯基發燒基氧基）甲基）_6-((2iJ，6(S^)-2,6- 二甲基（N-嗎啉基）)-7·氟苯并[d]異噁唑-3-基）-l，3,4-噁二唑-2(3H)-酮將5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_((2/?，6幻_2,6_ 一曱基（N-嗎琳基）)-7-氟苯并[d]異°惡坐-3-曱酿肼（中間物

207，490 mg，0.85 mmol)及二（77/-咪峻-1-基）甲酮（207 mg’ 1.27 mmol)溶解於8 ml THF中，且在室溫下用DIEA 143874.doc -150· 201020258 (297 μΐ，1.70 mm〇l)處理16小時。用乙睃乙酯稀釋反應物’且用氣化銨水溶液中止反應。分離有機層且用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到(第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-6-((2i?，6*S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d] 異噁唑-3-基）-l，3,4-噁二唑 _2(3H)-酮（495 mg，97%)。 C32H35FN405Si之MS (ES) MH+: 603。 ln NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (d, 6 Η) 1.1 (s, 9 Η) 2.5-3.0 (m, 4 Η) 3.3-3.6 (m, 2 Η) 4.8 (s, 2 Η) 7.3-7.7 (m, 10 ® Η) 8.1 (s，1 Η) 9·0 (s，1 Η)。中間物209 5-(6-((2U，6S)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-7-氟-5-(羥基甲基）笨并【d]異嚼唾-3-基）-1,3,4-德二嗤-2(3Η)-嗣在室溫下’用 TBAF(1 Μ，於^ THF 中，1626 μΐ，1.63 mmol)處理於1〇 mi THF中之5·(5_((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-6-((2及，65)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-7-氟苯并[d] 異噁唑·3-基）-l，3,4-噁二唑-2(3H)-酮（中間物208，490 mg ’ 0.81 mmoI)l6小時。用氣化銨水溶液中止反應且用乙酸乙酯萃取。經管柱（於己烷中之5〇%_8〇% etoac)純化粗產物’得到 5-(6-((2/^65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)_7_ 氟-5-(經基甲基）苯并[d]異°惡"坐-3-基）-1，3,4-π惡二》坐-2(3H)-_ (235 mg ， 79%)。 C16H17FN405之MS (ES) MH+: 365。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (d, 6 H) 2.9-3.3 (m, 4 H) 3.7-3.9 (m, 2 H) 8.2 (s, 1 H) 10.3 (s, 1 H) 13.4 (s, 1 143874.doc -151 - 201020258 Η)。中間物210 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_((2及，6/?)_2,6_二甲基（Ν-嗎啉基）)-7-氣苯并[d]異噁唑-3-甲酸乙酯使氫化鈉（0.723 g，18.07 mmol)懸浮於60 ml DMF中且在冰浴槽中冷卻。將2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-4-((2i?,6i〇-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）-2-(羥亞胺基）乙酸乙酯（中間物166，8.827 g，14.45 mmol)溶解於3 0 ml DMF中且添加至反應燒瓶中。移除冰浴槽，且在室溫下攪拌反應物2小時。LCMS分析指示反應未完成，因此再添加100 mg NaH，且攪拌反應物30分鐘。LCMS分析指示反應未完成，因此再添加100 mg NaH，且授拌反應物30分鐘。在冰浴槽中冷卻反應物，且逐滴用5 ml飽和 NH4C1中止反應。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，用鹽水洗滌5次，經MgS04乾燥且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析使用己烷至乙酸乙酯之梯度純化油狀物。合併溶離份且濃縮，得到標題化合物（5.15 6 g，8.73 mmol ’ 60.4%)。C33H39FN205Si之 MS (ES) MH+: 591。 NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 0.94 (d，6H) 1.10 (s 9H) 1.38 (t，3H) 2.59-2.73 (m，2H) 2.91-3.10 (m, 2H) 3.77 (寬單峰，2H) 4.49 (q，J=7.03 Hz, 2H) 4.84-5.03 (m，2H) 7.36-7.54 (m，6H) 7.63 (d，4H) 8.14 (s，1H)。在純化期間亦分離出呈單一肟異構體形式之（2Z)-(5-((第 143874.doc -152- 201020258 三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2/?，6i〇-2,6-二甲基（N- 嗎啉基））-2,3-二氟苯基）_2-(羥亞胺基）乙酸乙酯（1.22 g， 14%)。 C33H40F2N2O5Si之 MS (ES) MH+: 611。中間物211 5·((第二丁基二苯基梦烧基氧基）甲基）_7_氣_6-((2及，65^-2,6-二甲基（Ν-嗎琳基））異鳴嗅并[4,5-b】《rti咬-3-甲酸乙醋將氫化鈉於礦物油中之60%分散液（0.063 g，1.56 mmol) ® 添加至燒瓶中且添加5 ml DMF以得到白色漿料。在冰浴槽中冷卻混合物。添加於5 ml DMF中之2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氣-5-((2/^65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））-3-氟吡啶-2-基）-2-(羥亞胺基）乙酸乙酯（中間物197， 0.786 g ’ 1_25 mmol)至氫化鈉懸浮液中。存在一些氣體析出’且混合物變成橙色溶液。1小時後，反應逐漸完成。接著添加飽和ΝΗβΙ溶液，用EtOAc萃取混合物，且用水洗務（3 x)〇經MgS〇4乾燥合併之有機相且濃縮。藉由經冒 Si〇2層析使用〇%-40% EtOAc/己烷純化殘餘物，回收544 mg(71%)呈黃色泡沫體狀之標題化合物。C32H38C1N3〇5Si 之MS (ES) MH+: 608 〇 4 NMR (3 00 MHz, CD2CI2) δ : 1.0-1.2 (重叠多重峰，15H)， 1.5 (t，3Η), 2.8-2.9 (m，2Η)，3.1 (t，2Η)，3.7 (寬單峰，2Η)， 4. 6 (q，2H)，5·0 (s，2H)，7.3-7.8 (m，10H)。中間物212 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·6·((2Λ，645)_2,6_二甲 143874.doc -153- 201020258 基（N-嗎琳基）)-iV-已基-7-氟苯并[d]異兔咬-3-甲雄胺在氮氣氛圍下，將三甲基銨（2M，於曱苯中，1206 μΐ， 2.41 mmol)緩慢添加（氣體析出）至乙胺（2 μ，於THF中， 1206 μΐ，2.41 mmol)於7 ml曱苯中之經冰冷卻之溶液中。使反應物回升至室溫且攪拌2小時《添加5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-6-((2i?，6<S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3 -甲酸乙酯（中間物204，190 mg，0.32 mmol)於曱苯（3 ml)中之溶液。在45°C下攪拌反應物18小時。逐滴用2 ml 1 N HC1中止反應（劇烈氣體析出）。過濾⑩ 粗反應物以移除固體，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌2次，經MgS04乾燥且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠管柱層析使用己烷至乙酸乙酯之梯度純化油狀物。合併溶離份且濃縮，得到標題化合物（170 mg，0.288 mmol，90%)。 C33H40FN3O4Si之MS (ES) MH+: 590。 !H NMR (300 MHz，氣仿δ ppm 1.0-1.2 (m，15H)，1.3 (t, 3H), 2.7 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, ® 2H), 4.8 (s, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.35-7.5 (m, 6H), 7.0 (d, 4H), 8.3 (s，1H)。使用與關於中間物212之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物213至240 : 中間物213 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-6-((2i?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-iV-乙基-7-氟-iV-甲基苯并[d]異噁唑-3-甲 143874.doc •154- 201020258 醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2Λ，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7·氟苯并[d]異噁唑-3-甲酸乙酯（中間物204)及沁甲基乙胺鹽酸鹽。 C34H42FN3〇4Si之MS (ES) MH+: 604。 4 NMR (300 MHz,氯仿-6?)3卩卩1111.0-1.2(111，1511),1.2- 1.4 (m, 3H), 2.7 (d, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.2 (d, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.7 © (d，4H)，7.9 (寬單峰，1H)。中間物214 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_((2|?，6幻_2,6_二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟-iV-甲基苯并[d】異噁唑-3-甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6- ((2^65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-曱酸乙酯（中間物204)及曱胺（2 Μ，於THF中）。 C32H38FN304Si之MS (ES) ΜΗ+: 576。 H NMR (300 MHz，氯仿δ ppm 1.0-1.2 (m，15H)，2.7 (d, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H)S 3.12 (d, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.7 (d, 4H), 8.3 (s, 1H)。中間物215 4-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-6·((2Λ，6(5)·2,6_ 二甲基（Ν-嗎啉基）)_7-氟苯并[d】異噁唑-3-羰基）_1_甲基哌嗓-2-酮 143874.doc -155- 201020258 起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2i?，6S)-2,6-二甲基（Ν·嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲酸乙S曰（中間物204)及1-曱基派"秦-2-嗣鹽酸鹽。 C36H43FN405Si之MS (ES) MH+: 659。中間物216 (5-((第三丁基二苯基矽烧基氧基）甲基）·6 ((2及，6$)·26二甲基（Ν-嗎啉基）)-7-氟苯并丨d]異噁唑-3-基）(3,3-二氟氮雜環丁-1-基）甲酮起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_ _ ((2i?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異 β惡唾-3 -甲酸乙酯（中間物204)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽。 C34H38F3N3〇4Si之MS (ES) ΜΗ+: 638。 H NMR (300 MHz，氣仿-c〇 d ppm 1.0-1.2 (m，15H)，2.67 (d，2H)，2.8-3.0 (m，2H)，3.4 (d，2H)，4.6 (t，2H)，5.0 (t, 2H)，7.3-7.5 (m，6H)，7.7 (d，4H)，8.2 (s，1H)。中間物217 M(第三丁基二苯基矽烷基氡基）甲基）_6·((2Λ，6ίί〇_2,6_二甲© 基（Ν-嗎啉基）)_7_氟苯并【d】異噁唑_3_甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二笨基矽烷基氧基）曱基）-6-((2i?，6<S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲酸乙酯（中間物204)及氣化銨。 C3iH36FN3〇4Si之MS (ES) MH+: 562。中間物218 s_((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6·((2π，6ί5)_26_二甲 143874.doc -156- 201020258 基（N-嗎淋基）)-7-氟-7V-(2-甲氧基乙基）苯并[d】異噁唑_3_甲醢胺起始物質：5·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·6_ ((2R ,6S)-2,6- 一甲基（N-嗎琳基）)-7-氣苯并[d]異嗯'»坐-3 -甲酸乙酯（中間物204)及2-甲氧基乙胺。 C34H42FN305Si之MS (ES) MH+: 620。 4 NMR (300 MHz，氣仿·β?) δ ppm 1.0-1.2 (m，15H)，2.7 (d, 2H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 5H), 3.6 (t, 2H), 3.7 ® (t, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 6H), 7.7-7.8 (m, 4H), 8.26 (s，1H)。中間物219 iV-第三丁基-5·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2i?，6*S)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-6-((2i?，6«S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲胃酸乙酯（中間物204)及2-甲基丙-2-胺。 C35H44FN304Si之 MS (ES) MH+: 618。 'H NMR (300 MHz,氯仿-c/) d ppm 1.0-1.2 (m，15H)，1.55 (s, 9H), 2.7 (d, 2H), 2.8- 3.0 (m, 2H), 3.4-3.55 (m, 2H), 4.8 (s, 2H)，6.75 (寬單峰，1H)，7.3-7. (m，6H), 7.7 (d, 4H)，8.2 (s，1H)。中間物220 5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基}甲基）-6-[(2/?，65>2,6- 143874.doc -157- 201020258 二甲基嗎啉-4-基]-3-[(l，l-二氧離子基硫嗎啉_4-基）羰基卜 7-氟-1,2-苯并異嚼峻起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2Α，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲酸乙酯（中間物204)及硫嗎啉1，1-二氧化物。 C35H42FN306SSi之MS (ES) MH+: 680。中間物221 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_((2jR，6s)_26_二甲基（N-嗎琳基）)_7-氣-7V-(四.氫_2好-旅味_4_基）苯并⑷異兔馨唑-3-甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_ ((2足65>2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑_3_曱酸乙酯（中間物204)及四氫-2i/-哌喃-4-胺。 C36H“FN305Si之MS (ES) MH+: 646。 H NMR (300 MHz,氣仿-ί/) δ ppm 1.0-1.2 (m, 1H)，1.6-1 8 (m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.7(d，2H)，2.8-3.0(m,2H),3.4_ 3-5 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 4.1 (d, 2H), 4.2-4.4 (m, 1H), 4.8 〇 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.3-7.5 (m5 6H), 7.7 (d, 4H), 8.3 (s, 1H)。 ’ 中間物222 5·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6-((2及，6s)_2 6•二甲基（N-嗎啉基）)·7_氟-τν·異丙基苯并[d]異噁唑_3甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）6_ ((2/?，6*5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)·7-氟笨并[d]異噁唑_3曱 143874.doc -158- 201020258 酸乙酯（中間物204)及丙-2-胺。 C34H42FN304Si之MS (ES) MH+: 604.2。 4 NMR (300 MHz,氣仿δ ppm 1.0-1.2 (m，15H)，1.35 (d, 6H), 2.7 (d, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.7 (d, 4H)，8.3 (s, 1H)。中間物223 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_αγ·環丙基·6_ ® ((Μ，6·5)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_ ((2Λ，65>2,6-二曱基（Ν-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲酸乙酯（中間物204)及環丙胺。 C34H40FN3O4Si之MS (ES) MH+: 602。 4 NMR (300 MHz,氣仿-tf) δ ppm 0.7-0.8 (m，2H)，0.9-1.0 (m, 2H), 1.1 (d, 6H), 1.1 (s, 9H), 2.7 (d, 2H), 2.8-2.95 (m, ❹ 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 3.4-3.55 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.0 (寬單峰，1H)，7.3-7.5 (m，6H)，7.7 (d，4H)，8·3 (s，1H)。中間物224 (5-((第二丁基一笨基梦燒基氣基）甲基6-二甲基（Ν-β馬琳基）)-7-說苯并[d】異嚼吐-3-基）(4-甲氣基旅咬-1·基）甲嗣起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_ ((2/?，6«S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟苯并[d]異噁唑_3_甲 143874.doc •159- 201020258 酸乙酯（中間物2〇4)及4-甲氧基哌啶。 C37H46FN3〇5Si之MS (ES) MH+: 660 〇 H NMR (300 MHz,氣仿-if) d ppm 1.02-1.17 (m，15H) 1.64-2.05 (m, 4H) 2.69 (d, /=11.30 Hz, 2H) 2.81-3.00 (m, 2H) 3.41 (s, 3H) 3.43-3.66 (m, 4H) 3.72-3.86 (m, 1H) 3.86-4.08 (m, 2H) 4.82 (s, 2H) 7.33-7.52 (m, 6H) 7.69 (d, /=6.78 Hz，4H) 7.83 (s, 1H)。中間物225 5-((第二丁基一苯基發烧基氧基）甲基）-7V-(環丙基甲基）-6-魯 ((2U，6S)-2,6_二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_ ((2Λ，6α-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)_7_氟苯并[d]異噁唑-3-曱酸乙酯（中間物204)及環丙基甲胺。 C35H42FN304Si之MS (ES) MH+: 616。中間物226 5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_6_[(21?，645)_2,6-參二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(l，2-氧氮雜環己-2-基羰基）-1，2-苯并異噁唑起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_ ((2及，6<5)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-曱酸乙酯（中間物204)及[1,2]氧氮雜環己烷。 C35H42FN305Si之MS (ES) MH+: 632 〇 4 NMR (300 MHz，氣仿-of) δ ppm 1.06-1.19 (m, 15H) 1.92 143874.doc -160- 201020258 (寬單峰，4H) 2.69 (d，J=l〇.55 Hz，2H) 2.90 (t，《7=9.42 Hz， 2H) 3.41-3.56 (m，2H) 4.06 (寬單峰，仿）4.83(8,211)7.34-7.51 (m，6H) 7.69 (d，J=6.78 Hz，4H) 7.84 (寬單峰，1H)。中間物227 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6((2i{，6s)_2,6二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-tv-(噻吩_2_基甲基）苯并卩】異噁唑_3_ 甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）6_ ® ((27?，6习-2,6-二甲基（1^-嗎啉基）)-7-氟苯并[(1]異噁唑-3_甲酸乙酯（中間物204)及嗟吩_2_基曱胺。 C36H40FN3O4SSi之MS (ES) MH+: 658。 H NMR (3 00 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.11 (d, «7=6.03 Hz, 6H) 1.16 (s, 9H) 2.71 (d, J-10.55 Hz, 2H) 2.83-3.00 (m, 2H) 3.39-3.56 (m, 2H) 4.85 (s, 2H) 4.92 (d, 7=5.27 Hz, 2H) 6.98-7.06 (m, 1H) 7.08-7.16 (m, 1H) 7.25-7.36 (m, 2H) 7.36-7.52 (m，6H) 7.73 (d，·7=6·03 Hz, 4H) 8.29 (s，1H)。中間物228 (3,3-二氟氮雜環丁-1-基）(5-(二曱氧基甲基）-6,7-二氟苯并【d]異噁唑-3-基）甲酮起始物質：5-(二曱氧基甲基）-6,7-二氟苯并[d]異噁唑-3-甲酸乙酯（中間物206)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽。 !H NMR (300 MHz,氣仿 d) δ ppm 3.4 (s，6H) 4.6 (t，2H) 5.0 (t，2H) 5.7 (s，1H) 8.2 (d，1H)。中間物229 143874.doc -161 - 201020258 5_(二甲氧基甲基）-6,7-二氟-TV-異丙基苯并【dj異噁唑_3甲醢胺起始物質：5-(二曱氧基甲基）·6,7_二氟苯并[d]異噁唑_3_ 甲酸乙酯（中間物206)及異丙胺。 'H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.2 (d, 6H), 3.3 (s, 6H)，4.2 (dq，1H)，5.7 (s，1H)，8,0 (d，1H)，9.1 (d，1H)。中間物230 5- ((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7_氣·6_((2Λ，π)_ 2,6-二Τ基（Ν_嗎啉基）Ην-甲基異噁唑并[45b】吡啶_3甲參醢胺起始物質：5-((第三丁基二笨基矽烷基氧基）甲基）_7_氣_ 6- ((2i^，61S)-2,6-二甲基（N_嗎啉基））異噁唑并[4,5_b]吡啶_3_ 甲酸乙輯（中間物211)及曱胺（2 Μ，於THF中）。 C3iH37ClN404Si之MS (ES) ΜΗ+: 593。巾 NMR (300 MHz，CD2Cl2) s :】〇1 2 (重疊多重峰，ι5Η), 2-^-2.9 (m, 2H), 3.0 (d, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H)，5.0 (s，2H). 7 3_7 5 (m，6H)，7 6·7 7 ㈣ 4h)，8 3 (寬❹ 單峰，1H)。中間物231 ((第一丁基一苯基矽烷基氧基）甲基）-7-氣-6-((2/?，6S)- 2,6_二甲基（N-嗎啉基）)-#·乙基異噁唑并丨4,5-b】吡啶-3-甲醢胺 6起始物質· 5·((第三丁基二苯基石夕烧基氧基）甲基）_7氣_ (⑽,65)-2,6_二甲基嗎啉基））異噁唾并[(Μ]他啶小 143874.doc -162- 201020258 甲酸乙酯（中間物211)及乙胺。 C32H39ClN404Si之MS (ES) MH+: 607。 NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.0-1.1 (重疊多重峰，15H)， 1.2 (t, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.6-7.7 (m，4H)，8.4 (寬單峰，1H)。中間物232 5- ((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_7_氣_6_((2及，6(S)_ ® 2,6-二曱基（N-嗎啉基異丙基異噁唑并丨4,5-b]吡啶-3- 甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7_氯_ 6- ((2Λ，65>2,6-二甲基（^^嗎啉基））異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯（中間物211)及異丙胺。 C33H41ClN404Si之MS (ES) MH+: 621。 4 NMR (300 MHz，CD2C12) δ : 1.0-1.1 (重疊多重峰，15H)， ❹ 1-2 (d, 6H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.6-7.7 (m, 4H)，8.15 (寬單峰，1H)。中間物233 第三丁基-5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_7_氣_6_ ((2Λ，6<5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））異噁唑并【4,5_b]吡啶_3甲醢胺起始物質：5·((第三丁基二苯基矽烷基氡基）甲基）_7_氣_ 6-((2及，65>2,6-二甲基（Ν_嗎啉基））異噁唑并[45_b]吡啶_3_ 143874.doc -163- 201020258 甲酸乙酯（中間物211)及第三丁基胺。 C34H43ClN404Si之MS (ES) MH+: 635。 !H NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.0 (s, 9H), 1.1 (d, 6H),1.4 (s, 9H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 5.0 (s, 2H)，7.3-7.5 (m，6H)，7.6-7.9 (m，4H), 8.1 (寬單峰， 1H)。中間物234 5- ((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7-氣-6-((2Λ，6·5)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-；V_新戊基異噁唑并[4,5-b】吡啶-3-參甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-7-氯- 6- ((2/^65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯（中間物211)及2,2-二甲基丙-卜胺。 C35H45ClN404Si之MS (ES) MH+: 649。中間物235 (S ((第二丁基二苯基妙炫基氣基）甲基）-7-氣 2,6_二甲基（N-嗎啉基））異噁唑并[4,5-b】吡啶-3-基）(3,3-二© 氟氮雜環丁-1-基）甲酮起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_7_氣_ &((2i?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基））異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯（中間物211)及鹽酸3,3-二氟氮雜環丁烷。 C33H37ClF2N404Si之MS (ES) MH+: 655。

'H NMR (3〇〇 MHz, CD2C12) δ : 1.0 (s, 9H), 1.1 (d, 6H), 2·8-2.9 (m? 2H), 3.2 (t, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.6 (t5 2H)S 143874.doc -164· 201020258 4.8 (t, 2H), 5.0 (s，2H), 7.3-7.5 (m, 6H)，7.7-7.8 (m，4H)。中間物236 苯甲基-5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7-氣-6-((2Λ，6·5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7_氣-6-((2/?，6*S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））異噁唑并[4,5-b]"比啶-3-甲酸乙酯（中間物211)及苯甲胺。 C37H4iClN4〇4Si之MS (ES) MH+: 669。 4 NMR (300 MHz，CD2C12) δ : 1.0 (s, 9H)，1.1 (d，6H)， 2.7- 2.8 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 5.0 (s, 2H)，7.2-7.5 (m, 11H)，7.6-7. 7 (m，4H), 8.7 (寬單峰，1H)。中間物237 5- ((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-7-氣-iV-(4-氱基苯甲基）-6-((2/^,65^-2,6-二甲基（N-嗎淋基））異噪唾并[4,5-b】吼 ®啶-3·甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_7_氣_ 6- ((2及，65>2,6-二甲基（]^-嗎啉基））異噁唑并[4,5-13]吡咬_3_ 甲酸乙酯（中間物211)及4-(胺基甲基）苯甲腈。 C38H4〇ClN504Si之MS (ES) MH+: 694。 NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.0 (s，9H)，1.1 (d，6H)， 2.7- 2.8 (m，2H)，3.1-3.2 (m，2H)，3.5-3.7 (m，2H)，4·7 (d， 2H)，5.0 (寬單峰，2H), 7.2-7.4 (m, 8H)，7.5-7.6 (m，6H), 8. 143874.doc -165- 201020258 9 (寬單峰）。中間物238 5·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7_氣·^^(3_氰基苯甲基）-6-((2及，65>2,6-二甲基（Ν-嗎啉基））異噁唑并[4,5-b]吡啶_3-甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7_氣_ ό-((2Λ，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））異噁唑并[4,5_b]吡咬_3_ 甲酸乙酯（中間物211)及3-(胺基甲基）苯甲腈鹽酸鹽。 C38H40ClN5O4Si之MS (ES) MH+: 694。咕 NMR (300 MHz，CD2C12) δ : 1.0 (s，9H)，1.1 (d，6H) 2.7-2.8 (m, 2H), 3.1-3.2 (m5 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 4.6 (d, 2H)，5.0 (寬單峰，2H)，7.2-7.7 (m，14H)，8.9 (寬單峰）。’ 中間物239 爪(2,2-二氟乙基）-5·(二甲氧基甲基）_6,7•二i苯并⑷異嗔唑-3_甲醢胺起始物質·· 5-(二甲氧基甲基）_6,7_二1笨并[d]m3_ 曱酸乙酯（中間物206)。 MS (ES) M+(-CH30): 305。 NMR (300 MHz, DMSO j6) δ PDm 3 , PP 3·3 (s，6 H)，3.6-3.9 (m, 2 H), 5.7 (s, 1 H), 6.0-6.5 (m, ι Ηλ R . ^ 丄 H)。 H)，8 0 (d，1 H)，9.6 (t，中間物240 W二甲IL基甲基)·6,7-ϋ甲基苯并⑷異m 起始物質：5-(二甲氧基曱基）_6,7_二_ #、甲胺 ’ 一氟本并[d]異噁唑 143874.doc •166· 201020258 曱酸乙酯（中間物206)。 MS (ES) M+(-CH30): 255。 NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 2.9 (d，3 Η) 3.3 (s，6 Η) 5.7 (s，1 Η) 8.0 (d, 1 Η) 9.1 (d, 1 H)。中間物241 3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基）·6,7-二氟苯并[d】異噁唑-5-甲醛

將（3,3-二氟氮雜環丁 -i_基）(5-(二甲氧基甲基）_6,7_二氟苯并[d]異噁唑-3-基）甲酮（中間物228，3.336 g，9.58 mmol)溶解於4:1 THF:水混合物（62.5 ml)中，且在75°C下與單水合對曱苯磺酸（0.911 g，4.79 mmol)—起加熱3小時。使反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和 NaHC〇3洗務3次，經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷至乙酸乙酯之梯度純化殘餘物。合併溶離份且濃縮’得到標題化合物（2.66 g，8.83 mmol)。 C12H6F4N203之 MS (ES) MH+ 303。 2H) 5.G (t，2H) NMR (300 MHz，氣仿 _d) δ ppm 4.64 (t， 8.61 (d，1H) 10.36 (s，1H)。使用與關於中間物241之合成所述相似之方法，匕起始物質來製備中間物242至244 : 自指定中間物242 6,7- 鼠級基異丙基苯并【d】異噁唑-3-甲鼷起始物質：5-(二子氧基甲基)妙二氟 [d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物229)。土本并 143874.doc -167- 201020258 C12H10F2N2〇3之MS (ES) MH+ 269。 !H NMR (300 MHz, OUSO-de) δ ppm 1.23 (d, 6H) 4.09.4 28 (m，1H) 8·41 (d，1H) 9.16 (d，1H) 10.23 (s，1H)。中間物243 #-(2,2-二氟乙基）-6,7-二氟-5-甲醮基苯并[d]異噁唑_3甲醢胺起始物質.JV-(2,2- 一氣乙基）-5-(二甲氧基甲基）、6 7 一氟苯并[d]異嗯峻-3-甲醯胺（中間物239)。

之 MS (ES) MH·: 289。 A !Η NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 3.7-3.9 (m, 2 H) 5 9_ 6.5 (m, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 9.6 -9.7 (m, 1 H)s l〇.2 (s? j H) 0 中間物244 ’ 6,7-二氟-5-甲醢基-JV-甲基苯并[d]異噁唑_3甲醢胺起始物質：5-(二甲氡基甲其u 7 @ Ar m v T乳丞T D 6,7-一氟曱基苯并[d] 異噁唑-3-甲醯胺（肀間物240)。 C10H6F2N2O3之MS (ES) MH+: 241。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.9 (d, 3 H), 8.4 (d, 1 ® H)，9.2 (d, 1 H)，10.2 (s, 1 h)。 ’ 中間物245 3_(3,3-二氟氮雜環丁烷羰基）6((2λ，6Λ)_26 二甲基（n_ 嗎啉基）)-7-氟苯并丨d丨異噁唑_s_甲醛添加二異丙基乙胺（h432 ml，8.20 mmol)及（2尤6幻-2,6-—甲基嗎啉（1.027 mb 8·20 二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-6,7-二氟笨并[d]異噁唑_5_曱醛（中間物24ι， 143874.doc 201020258 1.906 g ’ 6.3 1 mmol)於乙腈（50 ml)中之溶液中。在回流下攪拌反應物20小時。使反應物冷卻室溫，用水及鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，經MgS04乾燥且濃縮。藉由石夕膠管柱層析使用DCM至乙酸乙酯之梯度純化殘餘物。合併溶離份且濃縮，得到標題化合物。 C18H18F3N3〇4之MS (ES) MH+ 398.1。 4 NMR (300 MHz,氣仿-ύ〇 δ ppm 1.35 (d，6H) 3.07 (dd， 5.65 Hz, 2H) 3.45 (d, 2H) 4.26 (m5 2H) 4.62 (t5 2H) 4.99 (t, ® 2H) 8.50 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) » 使用與關於中間物245之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物246及247 : 中間物246 6·((2Λ，α)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-甲醢基·異丙基苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺自6,7-二氟-5-曱醯基-iV-異丙基苯并[d]異噁唑_3_曱醯胺 (中間物242)及（2i?，6i?)-2,6·二甲基嗎啉來製備標題化合罾物。口 C18H22FN3〇4之MS (ES) ΜΗ+ 364。 'H NMR (300 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.14-1.29 (m i2H) 3.02 (dd，《7=10.93, 2H) 3.40 (d，2H) 4.05-4.26 (m, 3H) 8 22 (s，1H) 9.05 (d，1H) 10.35 (s, 1H)。中間物247 6-((2Α6Λ)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氣_s·甲醜基甲基苯并【dl異噁唑-3-甲醮胺 143874.doc -169· 201020258 起始物質：6,7-二氟酿基4甲基苯并⑷異嚼吐_3_ 甲醯胺（中間物244)。 C16HlsFN3〇42MS (ES) MH+: 336。 H NMR (300 MHz，DMSO-c/6 ) δ ppm 1.2 (d，6 H)，2.9 (d，3 H), 2.9-3.1 (mj 2 H), 3.4 (d, 2 Η), 4.1-4.2 (ms 2 H), 8.2 (s, 1 H)，9.1 (d, 1 H)，10.4 (s，1 H)。亦可根據以下程序來製備中間物247 : 中間物247(替代合成） 6-((2/?，6及)-2,6·二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟_5_甲醢基鼻甲基參苯并[d]異噁唑-3-甲醢胺起始物質：6-((2Λ，6Λ)-2,6-二▼基（N_ 嗎啉基）)_7•氟-5_ (羥基甲基甲基苯并[d]異噁唑_3·甲醯胺（中間物28〇)。 Ci6H18FN3〇4之 MS (ES) MH+: 336。 H NMR (300 MHz,氣仿-J) δ ppm 1.35 (d，/=6.78 Hz, 6H) 2-99-3.16 (ms 5H) 3.45 (d, /=12.06 Hz, 2H) 4.20-4.35 (m, 2H) 6.83-6.96 (m，1H) 8.54 (s，1H) 10.44 (s，1H)。中間物2 4 8 ❹ #-(2,2-二敗乙基）_6-((21?，6及)_2,6-二甲基（]^-0馬琳基）)_7_氟_ 5-甲醢基苯并[d】異噁唑-3-甲醢胺

將N-(2,2-一氟乙基）-6,7-二氟-5 -曱酿基苯并[d]異β惡σ坐_3_ 甲酿胺（中間物243，2·86 g，9.86 mmol)溶解於丁腈（5〇 mL)及水（2·5 mL)中。添加碳酸鉀（1.362 g，9.86 mmol)及 (2/?，6β)-2,6 -二曱基嗎琳（1.481 mL，11.83 mmol)且在 90°C 下授拌反應物4小時。用水、鹽水及乙酸乙酯稀釋粗反應 143874.doc .170- 201020258 混合物。用鹽水洗滌混合物2次。用乙酸乙酯反萃取水層。合併有機層，經MgSCU乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於 DCM中且藉由矽膠管柱層析使用dcm至乙酸乙酿之梯度純化。合併溶離份且濃縮’得到標題化合物。 C17H18F3N304之MS (ES) MH+·· 286。 *H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.2 (d, 6 Η), 3.〇 (m, 2 H), 3.4 (d, 2 H), 3.8 (m, 2 Η), 4.1-4.2 (m, 2 Η), 6.0-6.4 (m, 1 H)，8.2 (s，1 H)，9.5 (t，J=5.7 Hz, 1 H)，10.3 (s，1 H)。〇中間物249 6-((2Λ，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-(羥基甲基）_τν_ ("Λ咬-4-基甲基）苯并丨d】異嗔嗤_3_甲醯胺在室溫下且在氮氣氛圍下，將三甲基鋁（2 μ，於甲苯中’ 2116 μ卜4.23 mmol)緩慢添加（氣體析出）至吡啶_4基甲胺（458 mg，4.23 mmol)於甲苯（1〇 mi)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物2小時《添加5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-6-((27?，6<5)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異 »惡嗤-3-甲酸乙酯（中間物204，500 mg，〇_85 mmol)於5 ml 甲苯中之溶液。在451下攪拌反應物三天。使反應物冷卻至室溫且接著逐滴用3 ml 1 N HCI中止反應（劇烈氣體析出）。將粗反應物傾注至填充有少量玻璃棉以防止堵塞之

Biotage Isolute® HM-N管（10 ml容量）中。將Biotage硫酸鈉管柱（2.5 g)附接至Isolute®管底部。經由該管對反應混合物進行重力溶離且用2-3個管柱體積之乙酸乙酯充分洗滌。濃縮溶離劑。將殘餘物溶解於THF(10 ml)中且在室溫下與 143874.doc -171 - 201020258 乙酸（0.097 ml，1.70 mmol)及 TBAF(1 N，於 THF 中，0.935 m卜0.94 mmol)—起攪拌i6小時。用1瓜丨水稀釋反應物且劇烈振盪。將樣品添加至底部連有Biotage硫酸納管柱（2.5 g)之Varian Chem Elute® CE 1003管中。用 2-3個管柱體積之乙酸乙酯對樣品進行重力溶離且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。合併溶離份且濃縮，得到標題化合物（241 mg ’ 0.552 mmol，65%)。C21H23FN404 之 MS (ES) MH+: 415 〇 NMR (300 ΜΗζ，氣仿-J) δ ppm 1.26 (d，《7=6.03 Ηζ，6Η)❿ 2.91-3.17 (m, 4H) 3.72-3.95 (m, 2H) 4.70-4.91 (m, 4H) 7.46 (d，/=5.27 Hz，2H) 7.51 (寬單峰，出）7.97(3,1印8.55_ 8.77 (m，2H)。使用與關於中間物249之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物250至261 : 中間物250

八·(環己基甲基）-6-((2及，65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)_7_氟-5-(羥基甲基）苯并[d]異噁唑-3-甲醢胺 G 起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_ ((2及，6(S)-2,6 - 一甲基（N-嗎'#基）)-7 -氟苯并[d]異〇惡〇坐_3_甲酸乙酯（中間物204)及環己基甲胺。 C22H30FN3O4之MS (ES) MH+: 420.3。中間物251 (4,4-二氟哌啶-1-基）（6-((21^,65)-2,6-二甲基（N_嗎啉基））_7_ 氟-5-(羥基甲基）苯并[d]異噁唑-3-基）曱鲷 143874.doc •172· 201020258 起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2/J，6*S)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)-7-氟苯并[d]異鳴嗅甲酸乙酯（中間物204)及4,4-二氟哌啶。 C2〇H24F3N304之MS (ES) MH+: 428。中間物252 (3,3-二氟吡咯啶_1_基）（6·((2Λ，65>2,6_二甲基（N 嗎啉基 7_氟-5-(羥基甲基）苯并[d】異噁唑_3_基）甲鲷起始物質.3，3 _二氟β比σ各咬。參 C19H22F3N3〇4之MS (ES) ΜΗ+: 414。中間物253 6-((2Λ，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_ 氟 _5-(羥基甲基）-ΛΓ_ (1-甲基氮雜環丁-3-基）笨并[d】異鳴吨_3_甲酿胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2i?，6*S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)_7-氟苯并[d]異噁唑_3_甲酸乙酯（中間物204)及1-甲基氮雜環丁 _3_胺。

Ci9H25FN4〇4之MS (ES) MH+: 393。 ®中間物254 #-(1-(6-((2及，6*5)-2,6-二甲基（N_ 嗎啉基）)_7-氟_5_(羥基甲基）苯并[d]異噁唑-3-羰基）氮雜環丁_3•基）乙醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2^65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟苯并異噁唑_3_甲酸乙酯（中間物204)及ΑΓ-(氮雜環丁_3_基）乙酿胺。 C2〇H25FN405之MS (ES) MH+: 421。中間物255 143874.doc -173- 201020258 6-((2/?，65)-2,6-二甲基（]^[_嗎啉基）)_7_氟_5_(羥基曱基）_#_ ((1-甲基-1好-吡唑-3-基）甲基）苯并【d]異噁唑-3_甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）6_ ((2/?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟苯并[d]異噁唑_3_甲酸乙醋（中間物204)及（1-甲基比也_3_基）甲胺。 C20H24FN5O4之MS (ES) ΜΗ+: 318。中間物256 6-((2iMS)-2,6-二甲基（N_嗎琳基）)_7_氟_5_(羥基甲基）_#_ ((1-甲基-1丑-咐> 咬-5-基）甲基）苯并【d】異喔峰_3_甲雄胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）6_ ((2i?，6<S)-2,6-二曱基（N-嗎琳基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-曱酸乙酯（中間物204)及（1-甲基-1好_吡唑_5_基）甲胺。 C20H24FN5O4之MS (ES) MH+: 418。中間物257 iV-(l，3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基）丙-2-基）_6_((2ii,6S)-2,6- 二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-(羥基曱基）苯并[d】異噁唑_3_甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·6_ ((2/?，6<S)-2,6-二甲基（Ν-嗎琳基）)-7-敗苯并[d]異噁唑-3-甲酸乙酿（中間物204)及1，3-二甲氧基-2-(甲氧基曱基）丙_2· 胺。 C22H32FN307之MS (ES) MH+: 470。中間物258 (2,2 _二氟乙基）-6-((2/^,65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基））_7_ 氟- 143874.doc -174- 201020258 5-(經基甲基）苯并[<j]異兔唑_3_甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2/?，65>2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲酸乙酯（中間物204)及2,2-二氟乙胺。

Ci7H20F3N3O4之MS (ES) MH+: 388。中間物259 1_(6-((21?，65>2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5-(羥基甲基）苯并[d]異噁唑-3-羰基）氮雜環丁烷_3_甲腈 ® 起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-6-((2；?，6习-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-曱酸乙酯（中間物204)及氮雜環丁烷-3-甲腈。

Ci9H21FN404之MS (ES) MH+: 389。中間物2 6 0 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_((2|?，61^_2,6_二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-iV-甲基苯并[d】異噁唑-3-甲醮胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-6-((2足 6i〇-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-曱酸乙酯 (中間物210，5.16 g，8·73 mmol)及曱胺（2 Μ，於THF 中）。 C32H38FN304Si之MS (ES) ΜΗ+· 576。 H NMR (300 MHz,氯仿-ύί) δ ppm 1.06 (d，6H) 1 · 17 (s， 9H) 2.64-2.80 (m，2H) 3.04-3.15 (m，5H) 3.82-3.96 (m，2H) 4.80-4.98 (m，2H) 6.93 (寬單峰，1H) 7.33-7.50 (m，6H) 7.66-7.76 (m，4H) 8.35 (s，1H)。中間物261 143874.doc •175· 201020258 s-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_((2及，6幻_2,6_二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟苯并[d]異噁唑_3_甲醮胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-6-((2&，6i?)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-曱酸乙酯（中間物21〇)及氨（〇.5 Μ，於二噁烷中）。 C31H36FN3〇4Si之MS (ES) ΜΗ+·· 362.2。中間物262 M〇R，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟-5-(羥基甲基）苯并【d]異噁唑-3-甲酸乙酯將5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·6_((2/?,6^_2,6_ 二曱基（Ν-嗎啉基）)·7_氟苯并[d]異噁唑_3_曱酸乙酯（中間物 204 ’ 093 mg，1.17 mmol)連同乙酸（0.134 ml，2.35 mmol) 溶解於THF(3 ml)中。添加TBAF(1 N，於THF 中，1.290 ml，1.29 mmol)且在室溫下攪拌反應物30分鐘。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取2次。合併有機層，用鹽水洗務’經MgSCU乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物。

Ci7H21FN2〇5之MS (ES) MH+: 353。 !H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.1 (d, 6H) 1.4 (tj 3H) 2.8 (t, 2H) 3.0 (d, 2H) 3.6-3.8 (m, 2H) 4.5 (q, 2H) 4.7 (d, 2H) 5.45 (t，1H) 7.95 (s，1H)。使用與關於中間物262之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物263至281 : 中間物263 143874.doc • 176· 201020258 二甲基（N_嗎啉基））_7_氟_5_(羥基甲基）·#甲氧基-7V-甲基苯并丨d】異嗓啥甲雄胺起始物質：5-((第三丁基二笨基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2Λ，6<5)-2’6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟善甲氧基曱基苯并[d]異噁唑_3_甲醯胺（中間物2〇5)。 C17H22FN3〇5iMS (ES) mh+: 368。 H NMR (300 MHz，氣仿 _d) δ ppm 1.26 (d，J=6.78 Hz，6H) 2.93-3.04 (m，2H) 3.04-3.16 (m，2H) 3.49 (寬單峰，3H) ® 3.87 (寬單峰，5H) 4.83 (s，2H) 7.70 (寬單峰，1H) » 中間物264 6-((2J?，6*S)-2,6-二甲基（N_嗎啉基乙基-7·氟_5·(羥基甲基）笨并[d]異鳴峻_3-甲雄胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2/?，65>2,6-二曱基（Ν_嗎啉基乙基_7_氟苯并[d]異噁 °坐-3-甲醯胺（中間物212)。 C17H22FN304之MS (ES) MH+: 352。 G 1 響 NMR (300 MHz,氣仿-£/)3??1111.15-1.37(111，911)2.91-3.17 (m, 4H) 3.48-3.65 (m, 2H) 3.75-3.94 (m, 2H) 4.82 (s, 2H) 6·92 (寬單峰，1H) 7.95 (s，1H)。中間物265 6-((2/?，6S)-2,6-二甲基（Ν·嗎啉基）)-iV-乙基-7_氟-5-(羥基甲基）-#-甲基苯并[d]異噁唑-3-甲贐胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-6-((2Λ，65*)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-#-乙基-7-氟甲基苯并 143874.doc •177· 201020258 [d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物213)。 C18H24FN3〇4之MS (ES) MH+: 366。 4 NMR (300 MHz，氣仿-ώ〇 δ ppm 1.24 (d，《7=6.40 Hz，6H) 1.26-1.34 (m, 3H) 2.89-3.01 (m, 2H) 3.01-3.14 (m, 2H) 3.15-3.34 (m，3H) 3.68 (q，J=7.16 Hz，2H) 3.76-3.91 (m， 2H) 4.79 (s，2H) 7.68 (d，《7=7.16 Hz，1H)。中間物266 6-((2及，6幻-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟_5_(經基甲基卜#甲基苯并[d]異噁唑-3-甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2及，6*S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-iV-曱基苯并[引異噁唑-3-曱醯胺（中間物214)。 C16H20FN3O4之MS (ES) MH+: 338。 H NMR (300 MHz，氣仿-d) δ ppm 1·23 (d，J=6.78 Hz，6H) 2.93-3.13 (m，7H) 3.76-3.93 (m，2H) 4.81 (s，2H) 6.99 (寬單峰，1H) 7.94 (s，1H)。中間物267 4-(6-((2465)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5 (羥基甲基）苯并【d】異嗓峻-3-幾基）-1_甲基旅嗓_2__ 起始物質：4-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2Λ，6<5)-2,6-二曱基（N_嗎啉基）)_7_氟苯并[d]異噁唑_3-羰基）-1-甲基。辰嗪-2-_(中間物215)。 C2〇H25FN4〇5iMS (ES) MH+: 421。中間物268 143874.doc 201020258 (3’3- —氟氮雜環丁 -1-基）(6_((2及，65)-2,6-二甲基（N-嗎淋基）)-7-氟-5-(羥基甲基）苯并[d】異噁唑_3_基）甲阑起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_ ((2i?，65>2,6-二甲基（N_嗎啉基）)·7_氟苯并[d]異噁唑_3_ 基）(3,3-二氟氮雜環丁 -卜基）甲酮（中間物216)。 ci8H20F3N3〇4之MS (ES) MH+: 400。 H NMR (300 MHz,氣仿 _d) δ ppm 1.17 (d，J=6.03 Hz, 6H) 2.81-3.09 (m，4H) 3.76 (寬單峰，2H) 4.52 (t，J=12.06 Hz， ® 2H) 4.74 (s, 2 H) 4.90 (t, J=11.68 Hz, 2H) 7.85 (s, 1H) 〇中間物269 6-((2及，6*5)_2,6_二甲基（N_嗎啉基氟冬（經基甲基）苯并 [d】異噁唑-3_甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2/?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物217) ^ C15H18FN304之MS (ES) MH+: 324。 H NMR (300 MHz，氣仿 δ ppm 1.25 (d，·7=6·03 Hz, 6H) 2.93-3.19 (m, 4H) 3.78-3.94 (m, 2H) 4.84 (s, 2H) 5.72 (¾ 單峰，1H) 6.83 (寬單峰，1H) 7·96 (s，1H)。中間物270 6-((2Ι?，6*5)-2,6·二甲基（N_ 嗎啉基）)_7_ 氣 _5·(羥基甲基）_#_ (2-甲氧基乙基）苯并[d】異噁唑_3_甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2i?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-#-(2-甲氧基乙基）苯 143874.doc -179· 201020258 并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物218)。 C18H24FN305之MS (ES) ΜΗ+: 382。 4 NMR (300 MHz,氣仿 δ ppm 1.23 (d，《7=6.03 Hz, 6H) 2.89-3.15 (m, 4H) 3.41 (s, 3H) 3.60 (t, 7=4.90 Hz, 2H) 3.70 (q, J=5.27 Hz, 2H) 3.83 (m , 2H) 4.81 (s, 2H) 7.93 (s, 1H)。中間物271 iV-第三丁基-6-((2Λ，65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)-7-氟 _5_(輕基甲基）苯并[d]異噁唑-3-甲醢胺 _ 起始物質：戽第三丁基-5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-6-((2及，65)-2,6-二曱基（N-嗎淋基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物219)。 C19H26FN304之MS (ES) MH+: 380。 !H NMR (300 MHz,氯仿d ppm 1.23 (d, «7=6.03 Hz, 6H) 1.51 (s，9H) 2.90-3.15 (m，4H) 3.83 (寬單峰，2H) 4.80 (s， 2H) 6.78 (寬單峰，1H) 7.95 (s，1H)。中間物272 _ {6-【(2/?，6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-【（l，l-二氧離子基硫嗎琳-4-基）羰基]-7-氟-1，2-苯并異噁唑_5-基}曱醇起始物質：5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基 6-[(2/^65)-2,6-二甲基嗎淋-4-基]-3-[(1，1.-二氧離子基硫嗎琳-4-基）叛基]-7-1-1,2-苯并異°惡吐（中間物220)。 C19H24FN306S之MS (ES) MH+: 442.0。 4 NMR (300 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.26 (d, J=6.03 Hz，6H) 143874.doc •180· 201020258 2.91-3.03 (m, 2H) 3.03-3.16 (m, 2H) 3.19-3.33 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 2H) 4.32-4.42 (m, 2H) 4.42-4.52 (m, 2H) 4.84 (s, 4H) 7.74 (s, 1H)。中間物273 6-((2及，65>2,6-二甲基（^嗎啉基）)-7-氟-5-(羥基甲基）-^ (四氫_2孖_哌喃-4-基）苯并【d】異噁唑_3_甲醯胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_6_ ((2 及，6«S)-2,6-二甲基（N-嗎淋基））-7-氟-iV-(四氫-27/-0辰喃-4-® 基）笨并[d]異噁唑-3·曱醯胺（中間物221)。 C20H26FN3O5之MS (ES) MH+: 408。 NMR (300 MHz，氣仿 _d) δ ppm 1.26 (d，J=6.78 Hz，6H) 1.57-1.77 (m, J=11.77, 11.77, 11.49, 4.14 Hz, 2H) 2.05 (d, J=10.55 Hz, 2H) 2.98-3.18 (m, 4H) 3.57 (t, J=11.68 Hz, 2H) 3.90 (寬單峰，2H) 4.05 (d, J=10.55 Hz，2H) 4.19-4.34 (m, 1H) 4.87 (s，2H) 6.84 (d，J=7.54 Hz, 1H) 7.96 (s，1H)。中間物274 6-((2Λ，65)-2,6-二甲基（N_嗎啉基>)-7-氟-5-(羥基甲基）-ΛΓ-異丙基苯并[d]異嚼峻-3-甲殖胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基） ((2i?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-iV-異丙基苯并[d]異。惡唾-3-曱醯胺（中間物222)。 C18H24FN3〇4之MS (ES) MH+: 366。 4 NMR (300 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.26 (d，J=6.78 Hz，6H) 1.29-1.38 (m, 6H) 2.93-3.17 (m, 4H) 3.86 (m 2H) 4.26-4.41 143874.doc -181 - 201020258 (m，1H) 4.84 (s, 2H) 6·76 (d，J=6.78 Hz, 1H) 7.97 (s，1H)。中間物275 W環丙基_6-((2^65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-(經基甲基）苯并[d]異噁唑-3-甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_#_環丙基-6-((2β，6幻-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟笨并[d]異嗔唑-3-甲醯胺（中間物223)。 C18H22FN304之MS (ES) MH+: 364。 4 NMR (300 MHz，氣仿-d) δ ppm 0.64-0.79 (m，2H) 0.85-❹ 1.02 (m, 2H) 1.25 (d, J=6.78 Hz, 6H) 2.88-3.18 (m, 5H) 3.85 (m，2H) 4.84 (s，2H) 7.02 (寬單峰，1H) 7.97 (s，1H)。中間物276 (6-((2Λ，65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)-7-氟-5-(羥基甲基）苯并【d】異噁唑-3-基）(4-甲氧基裱啶·1_基）甲酮起始物質··（5_((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）6_ ((2及，6^-2,6-二甲基（Ν·嗎啉基））-7-氟苯并[d]異噁唑-3-基）(4-甲氧基哌啶-1-基）甲酮（中間物224)。 ❿ C2iH28FN305之MS (ES) MH+: 422。 H NMR (300 MHz,氣仿-ί/) δ ppm 1.23 (d，/=6.03 Hz，6H) 1.62-2.04 (m, 4H) 2.84-2.97 (m, 2H) 3.04 (t, J=9.80 Hz, 2H) 3.49-3.88 (m, 6H) 3.88-4.06 (m, 2H) 4.75 (d, 7=6.03 Hz，2H) 7.62 (s, 1H)。中間物277 #-(環丙基甲基）-6-((2Λ，6·5)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5_ 143874.doc -182- 201020258 (羥基甲基）苯并【d]異噁唑-3-甲醢胺起始物質·· 5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-JV-(環丙基曱基）-6-((2/?，6幻-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d] 異噁唑-3 -甲醯胺（中間物225)。 C19H24FN3〇42MS (ES) MH+: 378。 H NMR (300 MHz,氯仿-d) δ ppm 0·25 (d，*7=5.27 Hz, 2H) 0.45-0.60 (m, 2H) 0.94-1.09 (m, 1H) 1.17 (d, /=6.03 Hz, 6H) 2.84-2.96 (m5 2H) 2.96-3.10 (m, 2H) 3.20-3.39 (m, 2H) ® 3·65-3‘88 (m，2H) 4.75 (s，2H) 6.95 (寬單峰，1H) 7.88 (s， 1H)。中間物278 6- [(2/^,65)-2,6 - 一甲基嗎咐 - 4-基】-7 -氣- 3-(1，2 -氧氮雜環己-2-基羰基）-1，2-苯并異噁唑-5-基}甲醇起始物質：5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_ 6 [(27^,65)-2,6-.一甲基嗎琳-4 -基]-7 -氣- 3- (1，2 -氧氣雜環己_ 2-基羰基）-1,2-苯并異嚼唑（中間物226)。翁 C19H24FN3〇5之MS (ES) MH+: 394。 NMR (3 00 MHz,氣仿-d) δρρηι 1.25 (d，·7=6.03 Hz, 6H) 1.92 (寬單峰，4H) 2.83-3.18 (m，4H) 3.83 (寬單峰，2H) 3.96-4.38 (m，4H) 4.80 (s，2H) 7.61 (寬單峰，1H)。中間物279 6-((2i?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-(羥基甲基）-尽 (嗔吩-2-基甲基）苯并[d】異噁唑_3_甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·6_ 143874.doc -183- 201020258 ((2π，6·5)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟善卜塞吩_2_基曱基）苯并[d]異噁唾-3-曱酿胺（中間物227)。 C2〇H22FN304S之MS (ES) MH+: 420。中間物280 M〇R，6i〇-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5_(羥基甲基）-ΛΓ_ 甲基苯并[d]異嘆峰-3 -甲酸胺起始物質：5·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_ ((2i?，6i?)-2,6-二曱基（Ν-嗎啉基）)-7-氟專甲基苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物260)。 ci6H2〇FN304之MS (ES) MH+: 338。 4 NMR (300 MHz，氯仿-3)5卩？111 1.29-1.48 (111，611)2.90-3.03 (m，2H) 3.09 (d，>5.27 Hz，3H) 3.31 (寬單峰，2H) 4.18 (m，2H) 4.78-4.94 (m，2H) 6.92 (寬單峰，1H) 8.01 (s， 1H)。中間物281 6-((2及，6及)-2,6-二甲基（N-鳴啉基）)-7-氟-5-(羥基甲基）苯并【d]羡噁唑-3-甲醢胺參起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_6_ ((2π,6及)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)·7-氟苯并[d]異噁唑-3-曱醯胺（中間物261)。 C15H18FN304之MS (ES) MH+: 324。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (d, J=6.03 Hz, 6H) 2.82 (m, 2H) 3.19 (d, J=11.30 Hz, 2H) 3.95-4.13 (m, 2H) 4.64-4.80 (m, 2H) 5.43 (t, J=5.27 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 143874.doc •184- 201020258 8.10 (s, 1H) 8.45 (s，1H)。中間物282 (3-(6-氣吡嗪-2-基）-6-((27?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑_5_基）甲酵將5-((第三丁基二苯基梦烧基氧基）甲基）-3-(6 -氣°比°秦-2_ 基）-6-((2/^65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑 (中間物329，320 mg，0.5 1 mmol)溶解於乙醇（1〇 mi)中且用15 ml 10% HC1水溶液處理，在70。(：下加熱混合物1小 © 時。冷卻反應物且用EtO Ac稀釋，之後用碳酸氫鈉水溶液中止反應。用EtOAc萃取混合物，用鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)且濃縮。 C18H18ClFN4〇3之 MS (ES) MH+: 393。中間物283 (6-((2/f，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟_3_(5_(甲硫基）吼嗓-2-基）苯并[d】異噁吐_5_基）甲醇 ❹ 在至溫下用甲硫醇納（45.3 mg，0.61 mmol)處理於 DMF(5 mL)中之[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2及，65>2,6-二曱基嗎啉 _4_基]-2,3-二氟苯基}-1-(5- 氣0比嗅-2-基）羥基甲亞胺（中間物2〇〇，4〇〇，0.61 mmol) ’在室溫下授拌混合物1〇分鐘。添加k2c〇3(5當量）且將混合物加熱至iOOt：歷時1小時。用乙酸乙酯（20 ml)稀釋反應混合物°用水及鹽水洗滌有機層，接著經硫酸鈉乾燥’過滤'且濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析（己烷/EtOAc，梯度）純化，得到所需產物（97 mg，39.0%)。 143874.doc •185· 201020258 C19H21FN403S之MS (ES) MH+: 405。使用與關於中間物283之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物284 : 中間物284 (6-((2i?，6i?)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-3-(2-(甲硫基）鳴咬-4-基）苯并[d】異噁唑_5_基）甲酵起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4_ ((2i?，6i?)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）(2_(甲硫基）嘧啶-4-基）甲酮（中間物106)。參 MC】9H21FN403S之 S (ES) MH+: 405 (M+H)。中間物285 (6-((2ii，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-(羥基甲基）苯并 [d]異噁唑-3-基）（(N-嗎啉基））甲酮將2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2/?,6幻_ 2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）-2-(羥亞胺基）-1-(Ν-嗎琳基）乙酮（中間物168，133 mg，0.20 mmol)溶解於DMF中，且在60C下與碳酸铯（332 mg，1.02 mmol) —起搜拌6小時。〇在室溫下經2天攪拌反應物。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，且用鹽水洗滌5次，經Mg,S04乾燥且濃縮’得到油狀物。藉由矽膠管柱層析使用己烷至乙酸乙酯之梯度純化油狀物，得到標題化合物（34 mg，0.086 mmol)。 C19H24FN3〇5之MS (ES) MH+: 394 » 】H NMR (300 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.25 (d，6H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 8H), 3.9-4.0 (m, 2H), 143874.doc -186 - 201020258 4.8 (s，2H)，7.7 (s，1H)。使用與關於中間物285之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物286至301 : 中間物286 6·((2Λ，65)-2,6_二甲基（N-嗎啉基）)-7·氟(羥基甲基）_iv,;v_ 二甲基苯并[d】異噁唑-3-甲醢胺 2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2兄651)_ 2,6-二甲基（N-嗎琳基）)-2,3-二氟苯基）-2-(羥亞胺基）-w_ © 二甲基乙醯胺（中間物169)。 C17H22FN304之MS (ES) MH+: 352。 4 NMR (300 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.25 (d，6H)，3.0-3.05 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.8 (s，2H)，7.7 (s，1H) 〇中間物287 (6-((2及，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟啶-4-基）苯并[d]異噁唑-5-基）甲酵起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2心6$)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基-羥基-1-吡啶-4-基甲亞胺（中間物161)。

Ci9H2()FN303之MS (ES) MH+: 358。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ : ppm 1.23 (d, 6H), 2.87-3.17 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 3.71-3.92 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.64 (s，1H)，7.86 (d，2H)，8.84 (d，2H)。中間物288 143874.doc -187· 201020258 (3-((1 丑-1，2,4-***-1-基）甲基）-6-((21^,65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-基）甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2尤65>2,6·二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-#-羥基-2-(l//-l，2,4-***-1-基）乙亞胺（中間物163)。 C17H20FN5O3之MS (ES) MH+: 362。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.21 (d, 6H), 2.76-3.13 (m5 5H), 3.60-3.93 (m, 2H), 4.75 (s, 2H) 5.72 (s, 2H), 7.36 (s, 1H)，7.99 (s，1H), 8·23 (s, 1H)。〇中間物289 (6-((2及，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-3-(呋喃-2-基）苯并[d]異噁唑-5-基）甲酵起始物質：1-{5·({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2/?，6<5)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-1-呋喃-2-基羥基甲亞胺（中間物162)。 ,C18H19FN204之 MS (ES) ΜΗ+: 347。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ :1.23 (d，6H), 2.89-3.17 (m，❿ 4H), 3.72-3.92 (m, 2H), 4.84 (s, 2H) 6.63 (d5 1H), 7.19 (d, 1H)，7.70 (s，1H)，7.78 (s, 1H)。中間物290 (6-((2J?，6*S)-2,6-二曱基（N-鳴啉基）)-7-氟-3-(三氟甲基）苯并 [d]異噁唑-5-基）甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2及，615)-2,6-二曱基嗎啉_4-基]-2,3-二氟苯基}-2,2,2- 143874.doc -188- 201020258 三氟-iV-羥基乙亞胺（中間物159)。 C15H16F4N203之MS (ES) MH+: 349。 NMR (300 MHz，CDC13) δ : 1.22 (d，6H)，1.97 (寬峰， 1H), 2.85-3.15 (m, 4H), 3.66-3.93 (m, 2H), 4.82 (s, 2H) 7.55 (s，1H)。中間物291 (3-(三象甲基）-6-((2i?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)-7-象苯并【d]異噁唑基）甲醇〇起始物質：[第三丁基（二笨基）矽烷基]氧基}曱基）-4-(:(2165)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]_2,3_ 二氟苯基}_2,2_ 二氟羥基乙亞胺（中間物160)。 C15H17F3N203之MS (ES) MH+: 331。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (d, 6H), 2.88-3.16 (m, 4H), 3.72-3.95 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.61 (s, 1H) 〇中間物292 ® (3-(三氟甲基）-6-((2及，6及)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟苯并[d]異噁唑-5-基）甲酵起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2i?，6i?)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]_2,3_二氟苯基}-2,2· 二氟羥基乙亞胺（中間物164)。 C15H17F3N203之MS (ES) MH+: 331 〇 JH NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.34 (d, 6H) 2.79-3.41 (m, 4H) 4.02-4.28 (m, 2H) 4.68-5.07 (m, 2H) 7.00 (t, 1H) 7.66 143874.doc •189· 201020258 (s, 1H) 〇中間物293 7-氣-6-((2J?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-5-(羥基甲基）-；V-甲基異兔唑并[4,5-b]»tfc咬-3-甲酿胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7_氣_ 6-((2Λ，6*?)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））-沁甲基異噁唑并[4,5-b] 0比啶-3-甲醯胺（中間物230)。

Ci5H19C1N404之MS (ES) MH+: 355。 ln NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.1 (d, 6H), 2.9 (d, 3H), Q 2.9-3.1 (m，4H), 3.7-3.9 (m，2H)，4.8 (d，2H), 5.4 (寬三重峰，1H)· 8·9 (m, 1H)。中間物294 7-氣-6-((2υ，6*5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7V-乙基-S-(羥基甲基）異嗔唆并[4,5-1)】啦咬-3-甲雄胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7_氣_ 6- ((2i?，6<S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基））-7V-乙基異噁唑并[4,5-b] °比啶-3-曱醯胺（中間物231)。〇

Ci6H2iC1N404之MS (ES) MH+·· 369。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.1 (d, 6H), 1.2 (t, 3H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.8 (d, 2H), 5·3 (寬三重峰，1H)· 9 〇 (m，1H)。中間物295 7- 氣·6-((Μ，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-5-(羥基甲基>-λγ·異丙基異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲醢胺 143874.doc •190- 201020258 起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7_氯_ 6- ((27?，65>2,6-二甲基（>1-嗎琳基）)-#-異丙基異鳴。坐并[4,5-b]吡啶-3-甲醯胺（中間物232)。 C17H23C1N404之MS (ES) MH+: 383。 !H NMR (300 MHz CD2C12) δ : 1.2 (d, 6H), 1.3 (d, 6H), 2.8-2. 9 (m，2H)，3.1-3.3 (m，2H), 3.5 (寬單峰，1H)，3.8-3.9 (m，2H)，4.3 (m，1H)，4.9 (寬單峰，2H). 7.5 (寬單峰，1H)。中間物296 ® #-第三丁基氣·6-((2Λ，65：)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-5-(羥基甲基）異噁唑并【4,5-b]吡啶-3-甲醯胺起始物質：第三丁基_5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-7-氯-6-((2Λ，6<5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））異噁唑并 [4,5-b]吡啶-3-曱醯胺（中間物233)。

Ci8H25C1N4〇4之MS (ES) MH+: 397。 NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.2 (d, 6H), 1.5 (s, 9H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 醫 2H)，4.9 (d，2H)，7.6 (寬單峰，1H)。中間物297 7- 氣-6-((2Λ，6$)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)-5-(羥基甲基）-AT-新戊基異嗔嗤并[4,5-b】《比咬-3-甲雄胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7_氯― ό·((2Α，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-#-新戊基異噁唑并[4,5-b]"比唆-3 -曱醯胺（中間物234)。

Ci9H27C1N404之MS (ES) MH+: 411。 143874.doc -】9】· 201020258 4 NMR (300 MHz，CD2C12) δ : 1.0 (s，9H), 1.2 (d，6H)， 2.8-2.9 (m，2H)，3.2-3.3 (m，2H)，3.3-3.4 (重疊多重峰， 3H)，3.8-3.9 (m，2H), 4·9 (d，2H)，7·9 (寬單峰 1H)。中間物298 (7-氣-6-((2及，二甲基（N-嗎啉基）)-5-(羥基甲基）異噁峻并[4,5-b]哎啶-3-基）（3,3-二氟氮雜環丁-1-基）甲酮起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·7_ 氣-6-((2i^，61S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基））異噁唑并[4,5-b]吡啶-基）（3,3·-一狀i氣雜環丁-1-基）甲綱（中間物235)。 C17H19C1F2N404之MS (ES) MH+: 417。 4 NMR (300 MHz，CD2C12) δ : 1.2 (d，6H)，2.8-2.9 (m， 2H)，3.1-3.3 (m，2H)，3.8-3.9 (m，2H)，3.9 (寬單峰，1H)， 4.6 (t，2H)，4.8-4.9 (m，4H)。中間物299 苯甲基氣_6-((22?，6*5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-5-(羥基甲基）異噁唑并[4,5_b]吡啶-3-甲醮胺起始物質：Λ/"-苯曱基-5-((第三丁基二苯基石夕烧基氧基）甲基）-7-氯-6-((2/?，65)-2,6-二曱基（N-嗎淋基））異噁唑并 [4,5-b]吡啶-3-曱醯胺（中間物236)。 C2iH23C1N404之MS (ES) MH+: 431。 *H NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.2 (d, 6H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.2-3. 3 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.7 (d, 2H), 4. 9 (s, 2H), 7.3-7.4 (m，5H)，8.0 (寬單峰，1H)。中間物300 143874.doc -192· 201020258 7-氣-iV-(4-氰基苯甲基）-6-((2及，65)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_ 5·(羥基甲基）異噁唑并[4,5-b】吡啶-3-甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_7_氣_ #-(4-氰基苯甲基）-6-((2及,6幻-2,6_二甲基（N-嗎啉基））異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-曱醯胺（中間物237)。 C22H22ClN5〇4之MS (ES) MH+: 456。 !H NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.2 (d, 6H), 2. 8-2.9 (m, 2H), 3.1-3. 3 (m, 2H), 3.4 (m, 1H). 3.8-3.9 (m, 2H), 4.8, (d, © 2H)，4.9 (d, 2H)，7.5 (d, 2H)，7.7 (d，2H)，8.1 (寬單峰, 1H)。中間物301 7-氣氰基苯甲基）-6-((2Λ，65)-2,6_二甲基（N-嗎啉基）)_ 5-(羥基甲基）異噁唑并【4,5-b]吡啶-3-甲醢胺起始物質：5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-7-氯-#-(3-氰基苯甲基）-6-((2足6幻-2,6-二甲基（N-嗎啉基））異噁唑并[4,5-b]吡咬-3-曱醯胺（中間物238)。 C22H22C1N504之MS (ES) MH+: 456。 !H NMR (300 MHz, CD2C12) δ ： 1.2 (d, 6H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.1-3. 3 (m, 2H), 3.4 (m, 1H). 3.7-3. 9 (m, 2H), 4.8, (d, 2H), 4.9 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.6-7.7 (m, 3H), 8.2 (m, 1H) 〇中間物302 7-氣-6-[(2及,6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-甲基-l，2-苯并噁唑-5-甲酸 143874.doc -193- 201020258 向 3-氣-2-[(2/?，6*S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-4-氟-5-[7V-羥基乙亞胺醯基]苯甲酸曱酯（中間物171，700 mg，1.94 mmol) 於 DMF(4 mL)中之溶液中，添加 Cs2C03(1.9 g，5.84 mmol) 且將混合物加熱至130°C歷時14小時。使反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土床過濾。在真空下移除溶劑，且藉由矽膠層析管柱使用乙酸乙酯-石油醚梯度純化殘餘物，獲得產物。產量：250 mg(41%)。 C15H17C1N204之MS (ES) MH+: 335。使用與關於中間物302之合成所述相似之方法，自指定❹ 起始物質來製備中間物303至325 : 中間物303 {7-氣-6-【（2及，6*?)-2,6-二甲基嗎琳-4-基]-3-(啦咬-2-基）-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-3-氣·4-[(2Λ，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}-ΛΓ-羥基-1-(吼啶-2-基）甲亞胺（中間物172)。 C19H2〇C1N3〇3之MS (ES) ΜΗ+: 374。瘳中間物304 {7-氯-6-[(2Λ，6·5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-3-(6-甲基吡啶-3-基）-1，2·苯并嗔咬_5_基}甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-3-氣-4-[(2/^，6<5)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2_氟苯基羥基-1-(6-甲基吡啶-3-基）曱亞胺（中間物173)。 C20H22C1N3〇3之MS (ES) ΜΗ+: 388.4。 143874.doc •194· 201020258 中間物305 {7-氣-6-((2^,65^-2,6-二甲基嗎琳-4-基】-3-(l，3-嘆峻-5·基）-7,7a-二氩-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-3-氣-4-[(2及，6»^)-2,6-二甲基嗎琳-4-基]-2-氟苯基}-_^-經基-1-(1，3-噻唑-5-基）曱亞胺（中間物174)。 C17H20ClN3O3S之MS (ES) ΜΗ+: 382.2。中間物306 ® {7-氣-6-[(2及，6*5)-2,6_ 二甲基嗎啉·4_ 基卜3-(吡啶·4-基）-l，2- 苯并噁唑_5_基}甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-3_氣-4-[(2/?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}-iV-羥基-1-(吡啶-4-基）曱亞胺（中間物175)。 C19H20ClN3O3之MS (ES) MH+: 374。中間物307 {7-氣-6-【（2及，6<5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(吡啶-3-基）_1，2-®苯并噁唑-5-基}甲酵起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-3-氣-4-[(21?,65>2,6-二曱基嗎啉_4_基]-2-氟苯基}-ΛΓ-羥基-1-(吡啶-3-基）曱亞胺（中間物176)。

Ci9H20C1N3O3MS (ES) ΜΗ+: 374。中間物308 {7-氣-6-[(2 及，6S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-3-(1，3_ 噻唑-2-基）-i，2-苯并噁唑-5-基}甲酵 143874.doc •195- 201020258 起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-3-氣-4-((2165)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}-#·羥基-1-(1，3-噻唑-2-基）曱亞胺（中間物177)。 C17H18C1N303S之MS (ES) MH+: 380。中間物309 {7-氣-6-【(2及，6*5)-2,6-二子基嗎啉-4-基】-3-(1-甲基-1及-咪唑-2-基）_1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_3_ 氣-4-[(2/?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}-#-羥 _ 基-1-(1-曱基-lif-咪唑-2-基）甲亞胺（中間物178)。 C18H21C1N403之MS (ES) MH+: 377。中間物310 {7-氣-6-1(21^65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(甲氧基甲基）-1，2-苯并嗔峻-5-基}甲酵起始物質：（1五)-1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基} 甲基）-3·氯-44(2/^65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}-#-羥基-2-曱氧基乙亞胺（中間物179) Ο

Ci6H21ClN204之MS (ES) MH+: 341。中間物311 {6-[(2/J，6<S)-2,6·二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(2-甲基-1，3·噁唑-4-基）-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2/?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基羥基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基）曱亞胺（中間物185)。 143874.doc -196· 201020258 C18H20FN2〇4之MS (ES) MH+: 362。中間物312 {6-[(2及，6*S)-2,6-二甲基嗎啉-4·基]-7-氟-3-(5-甲基-1，2-噁峻-3-基）-l，2-苯并嚼峻-5-基}甲酵起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2/?，65)-2,6-二甲基嗎啉-4_基]-2,3-二氟苯基}-尽羥基-1-(5_甲基-1，2-噁唑-3_基）甲亞胺（中間物186)。 C18H20FN3O4之MS (ES) MH+: 362。〇中間物313 {6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基卜3-(3,5-二甲基-1，2-噁唑-4-基）-7-氟·1，2-苯并噁唑-5-基}甲酵起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2Λ，6^-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-1-(3,5-二甲基-1，2-噁唑-4-基）-ΛΓ-羥基甲亞胺（中間物187)。 C19H22FN304之MS (ES) ΜΗ+: 376。中間物314 ® {6-[(2及，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3·(1-甲基-1丑-咪唑-2-基）-1，2-苯并噁唑-5-基}甲酵起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2及，6*S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-#-羥基-1-(1-甲基-1//-咪唑-2-基）甲亞胺（中間物188)。 C18H21FN4〇3之MS (ES) ΜΗ+: 361。中間物315 {6-[(21?，6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-(1-甲基-1 丑-咪 143874.doc -197- 201020258 咬-4-基）-i，2-苯并噁唑_5-基}甲酵起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2及，6幻_2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-#-羥基-1-(1-甲基-lif-咪唑-4-基）甲亞胺（中間物189)。 C18H21FN4〇3之MS (ES) MH+: 361.2。中間物316 6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(1_ 甲基-1好-咪峡-5-基）-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲磡基）-4-((2/2,65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-#-羥基-1-(1-甲基-1开-咪唑-5·基）甲亞胺（中間物19〇)。 C18H21FN403之MS (ES) MH+: 361。中間物317 {6-[(2Λ，6·5)-2,6-二甲基嗎啉_4_ 基]-7-氟-3-(4_甲基-1,3-噻嗅-5-基）-1，2-笨并兔啥_5-基}甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2i?，6S)-2,6-二甲基嗎啉 _4_基]_2,3_二氟苯基}-Α/_羥 Ο 基-1-(4_甲基-1，3-噻唑-5-基）甲亞胺（中間物191)。 C18H20FN3O3S之MS (ES) ΜΗ+: 378。中間物318 {6-【(2Λ，65)-2,6-二甲基嗎啉_4·基卜7-氟_3-(4-甲基-1，2,3-噻二嗅-5-基）-1，2-苯并噁嗅_5_基丨甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2/?，6幻-2,6-二甲基嗎啉_4_基]-2,3-二氟苯基}_沁羥 143874.doc •198- 201020258 基-1-(4-曱基-1,2,3-噻二唑-5-基）甲亞胺（中間物192)。 C17H19FN403S之MS (ES) MH+: 379。中間物319 ^-[(之及/❼^-二曱基嗎啉-心基卜了-氟-^兴噠嗪-苫-基）-；!，】-苯并噁唑-5-基}甲酵起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2及,65>2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-#-羥基-1-(噠嗪-3-基）曱亞胺（中間物193)。 ® ci8H19FN403之MS (ES) MH+: 359。中間物320 {6-[(2i?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-(嘧啶-4·基）-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基羥基-1-(嘧啶-4-基）甲亞胺（中間物194)。

Ci8H19FN403之MS (ES) MH+: 359。 ®中間物321 (2-{6-[(2及，6·5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-5-(羥基甲基）-1，2-苯并噁唑_3-基}_1，3-售唑-4-基）（嗎淋-4-基）甲酮起始物質：{2-[{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(羥亞胺基）甲基]-1,3-噻唑-4-基}(嗎啉-4-基）甲酮（中間物180)。 C22H25FN4〇4SiMS (ES) ΜΗ+: 477。中間物322 143874.doc •199· 201020258 (5-{6-[(2/i，6S)-2,6-二甲基嗎琳 _4-基]-7-氟-5-(經基甲基）-1，2-苯并鳴峻-3-基}-1，3_嗟峻-4-基）（嗎琳_4_基）甲酮起始物質：{5-[{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(27?，6幻-2,6-二甲基嗎啉_4_基]_2,3_二氟苯基}(羥亞胺基）曱基]-1,3-嗟0坐-4-基}(嗎琳_4_基）甲酮（中間物mi)。 C22H25FN404S之MS (ES) MH+: 477。中間物323 2-{6-[(2及，65>2,6-二甲基嗎琳_4-基】_7-氟_5-(幾基甲基）- 1.2- 苯并嗔峻-3-基}-iV，iV-二甲基_ι，3-嘆嗓_4-甲雄胺 _ 起始物質：2-[{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-[(2/?，65>2,6-二甲基嗎啉_4-基]-2,3-二氟苯基}(羥亞胺基）甲基]二甲基-1，3-嗟唑-4-甲酿胺（中間物182)。 C20H23FN4〇4S之MS (ES) MH+: 435.2。中間物324 2-{6-【(2/?，6$)-2,6-二甲基嗎琳-4-基】-7-氟-5-(經基甲基）_ 1.2- 未并嚼唾_3_基}_;v，iV-二甲基-i，3-嗔咬_5_甲雄胺起始物質：2-[{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲® 基）-4-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]_2,3_二氟苯基}(羥亞胺基）曱基]二曱基_1，3-β塞唑_5_曱醯胺（中間物183)。 C2〇H23FN4〇4S之MS (ES) ΜΗ+: 435。

中間物32S 5-{6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎琳-4-基】-7-氟-5-(羥基甲基）-i，2·笨并噁唑·3-*}-1，3-嗟唑-4-甲腈起始物質：5-[{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲 143874.doc -200- 201020258 基）-4-[(2Λ，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(羥亞胺基）甲基]-1,3-噻唑-4-曱腈（中間物184)。 C18H17FN403S之MS (ES) ΜΗ+: 388。中間物326 6-[(2i?，6S)-2,6-二 f 基嗎啉-4·基]-7-甲基-3-(1,3-噻唑-2-基）-1,2-苯并噁唑-5-甲酸將2-[(2/?，6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟-5-[(羥亞胺基）（1，3-噻唑-2-基）曱基]-3-甲基苯甲酸（中間物195，0.31 © g，0.8 mmol)、K2CO3(0.4 g，2.3 mmol)及碘化鉀（〇.〇3 g， 0.2 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液在13(TC下加熱12小時。在真空下移除溶劑且用1.5 N鹽酸處理殘餘物，且用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥。由真空移除溶劑，得到產物。產量：0.18 g(62%)。 C18H19N304S之MS (ES) MH+: 373。使用與關於中間物326之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物327 : Ο 中間物327 6-【(2及，6*5)-2,6-二甲基嗎啉_4-基】-7-甲基_3_(吼嗪_2_基）_ 1,2-苯并噁唑-5-甲酸起始物質·· 2-[(2及,6幻_2,6-二甲基嗎啉_4_基]_4_氟·5七羥亞胺基）（"比嗪-2-基）甲基]-3-甲基苯甲酸（中間物196)。 Ci9H2〇N404之MS (ES) MH+: 368。中間物328 (3-(3-氣吡嗪_2_基）_6_((2及，65)_2,6_二甲基（N嗎啉基》·7_ 143874.doc -201 - 201020258 氟苯并【d】異噁唑-5-基）甲醇在 120°C 下，用 K2C〇3(53.2 mg，0.39 mmol)處理於 MeCN(4 mL)中之{5-[(3-氣0比唤-2-基）（羥亞胺基）甲基]_2_ [(2及，6幻-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-3,4-二氟苯基}曱醇（中間物 198，106 mg，0.26 mmol)l 小時。用 EtOAc稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥EtOAc溶液，過濾且漢縮，得到90 mg產物。 C18H18C1FN403之MS (ES) MH+: 393。使用與關於中間物328之合成所述相似之方法，自指定_ 起始物質來製備中間物329 : 中間物329 5- ((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·3-(6_氣吹嗪_2_基）_ 6- ((2/?，6S)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑起始物質：1-{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-[(2i?，6<S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}-1_(6_ 氯°比嗪-2-基）-ΛΓ-羥基甲亞胺（中間物199)。 C34H36ClFN403Si之MS (ES) MH+: 632。 Θ 中間物330 6-【(2i?，6S)-2,6-二甲基嗎淋-4-基】-7-甲基-3-(1,3-嘆唾-2_ 基）-1，2 -苯并嗔峻-5-甲搭在〇C下’添加乙一酿氣（0.31 g’ 2.4 mmol)至6_ [(2^,65)-2,6- 一甲基嗎琳-4 -基]-7 -甲基-3-(1，3 -嗟嗤-2 -基）_ 1，2-苯并噁。坐-5-曱酸（中間物326，0.18 g，0.4 mmol)及2滴 DMF於二氣曱烷（5 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下授 143874.doc •202· 201020258 摔混合物2小時°在減麼下移除溶劑且將殘餘物溶解於 ™F(1〇 mL)中’且使溶液冷卻至，且緩慢添加氯化 —(第一丁乳基）鋁鐘（0 28 g，ΐ·ι M溶液，且在相同溫度下，將其攪拌30分鐘。用15 酸中止反應且用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥合併之有機層且移除溶劑。藉由矽膠管柱層析（20%於己烷中之乙酸乙酯）純化由此獲得之棕色黏性油狀物，得到呈黃色固體狀之產物。產量：0.06 g(350/〇)。 ® ci8H19N3〇3S之MS (ES) MH+: 357。使用與關於中間物330之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物331 : 中間物331 6](2及,645)-2,6-二甲基嗎啉_4-基卜7-甲基-3_(吨嗪_2-基）-1，2-苯并噁唑_5·甲搭起始物質：6-[(2i?，6<S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]_7_甲基_3-(吡嗪-2-基）-l，2-笨并噁唑-5-曱酸（中間物327)。匸19112。>14〇3之MS (ES) MH+: 352。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1.2 (d, 6H)5 2.7 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.9 (m, 2H), B.7 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 9.4 (s，1H)，10.5 (s，1H)。中間物332 1-(5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-2,3,4-三氟苯基）乙網緩慢添加第二丁基鋰溶液（1.4 Μ ’於環己垸中，6 42 143874.doc •203· 201020258 ml，8.99 mmol)至第三丁基二苯基（2,3,4_三氟苯甲氧基）矽烷（中間物48，3 g，7.49 mmol)於THF(30 ml)中之在乾冰_ 丙酮浴槽中冷卻之溶液中以保持溫度低於_6(rc。在乾冰丙酮浴槽中攪拌20分鐘後，逐滴添加#_甲氧基_尽甲基乙醯胺（1.035 m卜9·74 mmol) ’同時保持溫度低於_60°c。冷卻下攪拌混合物40分鐘，之後用NI14C1(水溶液）中止反應，且使其回升至室溫。將溶液分配於Et〇Ac與水之間。分離EtOAc且用鹽水洗滌。用]^〇八(：萃取合併之水層，將其用鹽水洗滌。乾燥（MgS〇4)合併之m〇Ac且濃縮，得到油狀物’將其經矽膠層析（於己烷中之〗〇% Ch2ci2，繼而梯度溶離至於己烷中之70% ckc】2)，得到2種物質：與起始物質相符之第一溶離組份（0.76 g)及與產物相符之第二溶離組份（2.05 g)。 H NMR (300 MHz,氯仿-J) □ ppm 丄」（s，9H)，2 6 ⑷ 3H), •8 (s，2H)，7.3-7.5 (m，6H) 7.6-7.7 (m，4H), 7.8-7.95 (m 1H)。 ’ 使用與關於中間物332之合成所述相似之方法’自指定起始物質及第三丁基二苯基（2,3,4_三氟苯曱氧基）矽烷（中間物48)來製備中間物333 : 中間物333 (s((第二丁基二苯基矽烷基氧基）甲基3 4三氟苯基）（^ 甲基-1好-1，2,4-***-5-基）甲酮起始物質1-甲氧基二甲基·⑻A4·三峻_5_甲醯胺（中間物49)。 143874.dc 201020258 C27H26F3N302Si之MS ES+ MH+ 510。 H NMR (300 MHz，氣仿-c?) § ppm 1.1 (s, 9H)，4 3 (s 3H) 4.8 (s，2H)，7.3-7.5 (m，5H), 7.6-7.7 (m，4H)，7.95 (s，1H)， 8.0 (m，1H)。中間物334 (6,7-二氟-3-甲基-1，2-苯并異噁唑-5-基）甲酵在〇°C下，在氮氣氛圍下，向丙-2-酮肟（1.73 g，23 7 mmol)於THF(25 ml)中之經攪拌溶液中，添加第三丁醇卸 O (1 Μ於THF中之溶液，23.8 mL)，且攪拌混合物，同時使其回升至室溫歷時1小時。使混合物冷卻至。〇且添加1 _ (5_((第三丁基二苯基矽烷基氧基）子基）_2,3,4_三氟苯基）乙酮（中間物 332，3.0 g，6.8 mmol)於 THF(15 mL)中之溶液’在-78°C下授拌20分鐘，接著在-20°C下授拌2小時。用飽和NhCl水溶液中止反應且用EtOAc萃取。乾燥（Na2S〇4) 有機層，過濾且濃縮，得到物質，其未作任何進一步純化即用於下一步驟中。在45°C下’用5 ml之5% HC1水溶液處理該物質溶解於乙醇（130 ml)中之經攪拌溶液8小時。用 10%碳酸氫鈉水溶液中止反應且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，乾燥且濃縮。經由矽膠急驟管柱（用丨5%_2〇。/〇於己烧中之EtOAc溶離）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。產量：600 mg(46°/〇)。 C9H7F2N02之MS (ES) MH+: 200。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 2.6(s, 3H), 4.6 (d, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.7 (d，1H)。 143874.doc -205- 201020258 使用與關於中間物334之合成所述相似之方法，自指定起始物質及丙_2_酮厢來製備中間物335 : 中間物335 (6 ((2Λ，6*)-2,6-二甲基（N_ 嗎琳基）) 7n(5 (N 嗎琳基） •Λ嗪-2-基）苯并丨d】異噁咕_5_基）甲酵起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_ ((2Λ，6；?)-2,6-二甲基（N_嗎啉基乃_23_二氟苯基）(5(N嗎啉基）°比唤-2-基）甲酮（中間物134)。 C22H26FN5〇4之MS (ES) MH+: 444 (M+H)。 ⑩ 中間物336 i-(M(第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·4_氣_5_((2Λ 65)- 2,6_二甲基（Ν-嗎啉基）)-3-(丙-2-亞基胺基氧基）吡啶_2_基）乙酮將丙-2-酮將（104 mg，1.43 mmol)溶解於 2 ml THF 中，且添加第三丁醇鉀（1 Μ，於THF中，1.427 mL，1.43 mmol) ’得到白色混合物，將其在室溫下授摔45分鐘。在冰浴槽中冷卻混合物，且添加1 -(6-((第三丁基二苯基石夕院@ 基氧基）甲基）-4-氣-5-((2i?，6<S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)_3_氟 0比0定-2-基）乙酮（中間物 148 ’ 660 mg，1 · 19 mmol)於 3 ml THF中之溶液，得到黃色溶液。在0°C下攪拌。約30分鐘後，添加飽和NH4C1以中止反應，繼而用EtOAc萃取。分離各相，且經MgS04乾燥合併之有機相，之後濃縮，得到淺黃色油狀物（635 mg，88%)。C33H42ClN304Si 之 MS (ES) MH+: 608。 143874.doc -206 - 201020258 使用與關於中間物336之合成所述相似之方法，自指定起始物質及丙-2-酮肟來製備中間物337至344 : 中間物337 (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2及，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟-2-(丙-2-亞基胺基氧基）苯基）（噻唑-5-基）甲酮起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2i?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）（噻唑-5-基） ® 甲酮（中間物123)。

CwHuFAC^SSi之MS (ES) MH+: 660。 NMR (300 MHz，CDC13) δ : 0.84-1.10 (重疊雙峰及單峰， 15Η), 1.58-1.92 (6Η), 2.43-2.97 (m, 4H), 3.24-3.60 (m, 2H) 4.68 (s, 2H), 7.23-7.45 (m,7H), 7.47-7.71 (m, 4H), 8.11 (s, 1H) 8.93 (s，1H)。中間物338 (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((22?，6·5)-2,6-二甲基（Ν·嗎啉基）)-3-氟-2-(丙-2-亞基胺基氧基）苯基>(6-甲基吡啶-3-基）甲酮起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2<65)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）(6-曱基吡啶-3-基）曱酮（中間物124)。 C39H46FN304Si之MS (ES) ΜΗ+: 660。 NM及（3 00 MHz, CDC13) δ : 1.01-1.11 (重疊雙峰及單峰， 15Η), 1.62 (3Η), 1.68(3Η), 2.64 (s, 3H), 2.66-2.90 (m, 4H), 143S74.doc -207- 201020258 3-39-3.55 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.31- 7.46 (m，7H), 7.59-7.68 (m，4H)，7.96 (d，1H)，8·86 (s，1H)。中間物339 (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2Λ，6ί5)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)_3-氟-2-(丙-2-亞基胺基氧基）苯基）(2-氟苯基）甲阚起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2i?，6S)-2,6·二曱基（Ν-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）(2-氟苯基）曱酮（中間物125)。 ⑩ C39H44F2N204Si之MS (ES) MH+: 671。 JH NUR (300 MHz, CDC13) δ : 1.03 (s, 9H), 1.07 (d, 6H), 1-53 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.55-2.91 (m, 4H), 3.30-3.64 (m, 2H)，4.73 (s，2H), 6.94-7.74 (m，15H)。中間物3 4 0 (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4-((2i?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟-2-(丙-2-亞基胺基氧基）苯基）（四氫· 2孖-裱喃-4-基）甲酮參起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烧基氧基）甲基）-4-((2i^，6)S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）（四氫-2//-哌喃-4-基）曱酮（中間物126)。 C38H49FN205Si之MS (ES) MH+: 661。中間物341 (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2i?，6i〇-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟-2-(丙-2-亞基胺基氧基）苯基）（噻唑- 143874.doc -208- 201020258 2-基）甲酮起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4_ ((Μ，6Λ)·2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）（噻唑-2-基）甲酮（中間物131)。 MS (ES) ΜΗ+: C36H42FN304SSi。中間物342 (s-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_3_氯_4_((2Λ65)· 2,6·二甲基（Ν-嗎啉基）)-2-(丙-2-亞基胺基氧基）苯基）(咐嗪-β 2-基）甲網起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-3-氯 -4-((2/?，65>2,6- 二甲基（Ν- 嗎啉基）)-2- 氟苯基。比嗪 -2-基）甲酮（中間物72，847 mg，1.37 mmol)。 C37H43ClN404Si之MS (ES) MH+: 671。中間物343 ❹ (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_心（(2π，6Λ)_2,6_: 甲基（Ν-嗎啉基）)-3-氟-2_(丙-2-亞基胺基氧基）苯基）（咐·嗪-2-基）曱酮起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-((2/?，6Λ)·2,6-二曱基（Ν-嗎啉基）)-2,3-二氟苯基）（吡嗪-2-基）甲_(中間物133)。 C37H43FN404Si之MS (ES) ΜΗ+: 655。中間物344 (S-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2及，6i?)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟-2-(丙·2·亞基胺基氧基）苯基）(6-甲氧 143874.doc -209- 201020258 基《Λ嗪·2-基）甲_ 起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4_ 二曱基（Ν_嗎啉基）)_2,3_二氟笨基）（6_曱氧基 °比唤~2_基）甲酮（中間物138)。 C38H45FN4〇5Si之MS (ES) ΜΗ+: 685。使用與關於中間物33之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物345至351 : 中間物345 二甲基（N_ 嗎啉基）)_7-氟-3-(噻唑-5-基）苯 _ 并[d]異噁嗤-5-基）甲酵 (5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_((2及,6jS)_2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3_氟_2_(丙-2_亞基胺基氧基）苯基）（噻 °坐-5'基）甲酮（中間物337)。

Ci7H18FN303S之MS (ES) MH+: 364。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (d, 6H), 2.85-3.20 (m, 4H), 3.70-3.94 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.66 (s, 1H, 8.57 (s, 1H), 9.00 (s, 1H) 〇 ® 中間物346 (6-((2/?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-3-(6-甲基》比啶-3-基）苯并【d]異噁唑-S-基）甲醇起始物質··（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-4-((2^65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟-2-(丙-2-亞基胺基氧基）笨基）（6-甲基"比啶-3-基）甲酮（中間物338)。 C2〇H22FN303之MS (ES) MH+: 372。 143874.doc -210- 201020258 H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.22 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.68 (s，3H)，2.82-3.22 (m, 4H)，3·29- 3.55 (寬峰，1H), 3.67-4.00 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.15 (d, 1H)，9.06 (s，1H)。中間物347 (Μ(2Λ，65)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)·7_氟_3_(2_氟苯基）苯并 [d]異噁唑-5-基）曱醇起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_ ® ((2i?，M)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟-2-(丙-2-亞基胺基氧基）苯基）(2-氟苯基）甲酮（中間物339)。 C2〇H2〇F2N2〇3之MS (ES) MH+: 375。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (d, 6H), 2.90-3.18 (m, 4H)，3.69-3.94 (m，2H), 4.81 (s，2H)，7.25-7.88 (m, 5H)。中間物348 (6-((2/?，6$)-2,6-二甲基（N_ 嗎啉基）)·7-氟-3-(四氫-2好-哌喃-4-基）苯并[d]異噁唑_5_基）甲醇起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_ ((2Λ，65>2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-3-氟-2-(丙-2·亞基胺基氧基）苯基）（四氫-2i/-哌喃_4_基）曱酮（中間物340)。 Ci9H25FN2〇42MS (ES) MH+: 365。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.22 (d, 6H), 1.87-2.24 (m, 4H), 2.84-2.99 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.24-3.39 (m, 1H), 3-59 (t, 2H)S 3.71-3.94 (m, 2H), 4.00-4.21 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.40 (s, 1H) 〇 143874.doc -211 - 201020258 中間物349 (6-((21?，6及)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟·3-(噻唑-2-基）苯并[d]異噁唑-5-基）甲酵起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-4-((2i?，6i?)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-氟-2-(丙-2-亞基胺基氧基）苯基）（噻唑-2-基）甲酮（中間物341)。 C17H18FN303S之MS (ES) MH+: 364。 !H NMR (300 MHz，CDC13) δ ·· 1.35 (d，6H)，2.90-3.08 (m， 2H), 3.20-3.47 (m, 2H), 4.04-4.29 (m, 2H), 4.76-4.99 (m, 2H)，7,57 (d, 1H)，8.09 (d, 1H), 8.18 (s，1H)。中間物350 (6-((2/?，6Λ)_2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟 _3-("比嗪-2-基）笨并[d]異噁唑-5-基）曱醇起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-4-((2足6幻-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-3_氟-2·(丙-2-亞基胺基氧基）苯基）（°比嗪-2-基）甲酮（中間物343)。

Ci8H19FN403之MS (ES) MH+: 359。中間物351 (6_((2/?，6/ί)·2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-3-(6-甲氧基吡嗪_ 2-基）苯并[d]異噁唑-5-基）甲醇起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基‘ ((2及’6幻-2,6-二甲基（N_嗎啉基》_3_氟_2_(丙_2_亞基胺基氧基）笨基）（6-甲氧基。比嗪_2_基）甲酮（中間物344)。

Ci9H21FN404之MS (ES) MH+: 389。 143874.doc •212· 201020258 中間物352 (7-氣_6_((2及，65)-2,6_二甲基（N-嗎啉基）)-3-甲基異噁唑并 [4,5-b]«tt 啶-5-基）甲醇將1-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_氣-5-((2$，65<)-2,6-二曱基（>1-嗎'#基）)-3-(丙-2-亞基胺基氧基）《比咬-2-基）乙酮（中間物336，821 mg，1.35 mmol)溶解於13 ml EtOH 中。添加 1 M HC1 水溶液（4.33 m 卜 4.33 mmol)，得到即時沈澱物，將其溶解，得到混濁黃色溶液。在75〇c © 下加熱混合物。1小時15分鐘後，冷卻反應物且用EtOAc稀釋。添加飽和NaHC03以中止反應，繼而用EtOAc萃取2 次。經MgSCh乾燥合併之有機相且濃縮。經si〇2使用15%_ 40% EtOAc/己烷純化粗產物。回收389 mg(88%)呈白色固體狀之標題化合物。 C14H18C1N303之MS (ES) MH+: 312。 'H NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.2 (d, 6H), 2.6 (s, 3H), © 2.7-2.8 (m，2H)，3.2-3.3 (m，2H)，3.7-3.9 (m, 2H)，4.0 (寬單峰，1H)，4.9 (d，2H ) 〇使用與關於中間物352之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物353 : 中間物353 (7_氯-6-((2及，6S)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)-3-(哎嗪-2-基）苯并[d]異嗔峡-5-基）甲醇起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_3_ 氯-4-((2及，6幻-2,6-二曱基（N_嗎啉基））_2_(丙_2_亞基胺基氧 143874.doc •213· 201020258 基）苯基）（°比嗪-2-基）甲酮（中間物342)。 C18H19ClN4〇3之MS (ES) MH+: 375。 3.2 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 8.4 (寬單峰，1H)，8.9 (d，1H)，9.0 (m，1H)，9·4 (m，1H)。中間物354 7 -氣-3-環丙基-6-[(2Λ，6*5)-2,6 -二甲基嗎淋-4-基]-1，2 -苯并噁唑-5-甲酸在-20°C下，向丙-2-酮肟（80 mg，1.10 mmol)於 THF(10 ❹ ml)中之經攪拌溶液中，添加第三丁醇鉀（1 MmtHF中之溶液，2.0 ml，2.0 mmol)。攪拌45分鐘後，添加3-氣-5-(環丙基羰基）-2-[(2Λ，6^-2,6-二甲基嗎啉_4-基]-4-氟苯甲酸甲醋（中間物 91 ’ 370 mg ’ 1.0 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液’且在-20°C下攪拌混合物20分鐘，之多使其回升至室溫歷時1小時。用飽和氯化銨水溶液中止反應且用Et〇Ac萃取。乾燥（NadO4)有機層，過濾且濃縮，得到粗物質，其未作任何進一步純化即用於下一步驟中。在5〇〇c下，用5 © ml之5°/。HC1水溶液處理來自上述反應之粗物質（5〇〇 mg)溶解於乙醇（20 ml)中之經攪拌溶液12小時。用1〇%碳酸氫鈉水洛液中止反應且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，乾燥且濃縮。經由矽膠急驟管柱（用於己烷中之5〇%_7〇% Et〇Ae 溶離）純化殘餘物，得到產物。產量：1〇〇 mg(28%)。 C15H19FN2〇3之MS (ESP): 295.4。使用與關於中間物354之合成所述相似之方法，自指定 143874.doc -214- 201020258 起始物質來製備中間物355至371 : 中間物355 {7-氣-6-[(2及，6&)-2,6-二甲基嗎啉-4_基卜3-(嘧啶-2-基）-i，2-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨f基）_ 3 -氣-4-[(2i?，6)S)-2,6 -二曱基嗎琳-4 -基]-2 -氟笨基}(嘴咬_2_ 基）甲酮（中間物109)。 C18H19C1N403之MS (ES) MH+: 375.2。 © 中間物356 {7-氣-6-[(2及，6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基卜 3-(嘧啶-4-基）-ΐ，2· 苯并噁唑-5-基}甲酵起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_ 3-氣-4-[(2/?，65>2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(嘧啶_4_ 基）甲酮（中間物110)。 C18H19C1N403之MS (ES) ΜΗ+: 375.2。中間物357 {7-氣-6·[(2Λ，65>2,6·二甲基嗎啉-4-基]-3-(嘧啶-5-基）-l，2-苯并噁唑-5-基}甲酵起始物質：{5·({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_ 3-氣-4-[(2及，6S)-2,6-二曱基嗎啉·4-基]-2-氟苯基}(嘧啶-5-基）甲酮（中間物111)。

Ci8H19C1N4〇3之MS (ES) MH+: 375.2。中間物358 {7""氣6-二甲基嗎琳-4-基】-3-(建唤-4-基）-1，2- -2Ϊ5- 143874.doc 201020258 苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）_ 3-氣-4-[(27?，65·)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2-氟苯基}(噠嗪-4-基）甲酮（中間物112)。 C18H19C1N403之MS (ES) ΜΗ+: 375.2。中間物359 (6,7-二氟-3-(1-甲基-1及-1，2,4-***-5-基）苯并【d]異噁唑-5-基）甲醇起始物質：（5-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_ . 2,3,4-三氟苯基）（1-甲基-1//4,2,4-***-5-基）甲酮（中間物 333)。之 MS (ES) MH+: 267。 lU NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 4.3 (s, 3H), 4.7 (d, 2H)，5.7 (t，1H), 8·3 (d，1H), 8.4 (s, 1H)。中間物360 (7-氣-6-((2Λ，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-(咐•嗪-2-基）異噁唑并[4,5-b】吡啶-5-基）甲醇 ® 起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氣-5-((2i?，6*S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基））-3-氟吡啶-2-基）（口比嗪-2-基）曱酮（1.1 g ’ 1.78 mmol，中間物 143)。 C17H18C1N503之MS (ES) MH+: 376。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.0-1.1 (m, 6H), 3.0 (d, 4H)，3.7-3.9 (m，2H)，4.8 (td, 2H), 5.2 (寬單峰，111)，8.7-8.8 (m，2H)，9.5 (d，1H)。 143874.doc -216- 201020258 中間物361 (7-氣-6-((2^,65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-(噻唑-2-基）異噁唑并[4,5-b】啶-5-基）甲醇起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）_4_ 氯-5-((2π，65·)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-3-氟吡啶-2-基）（噻唑-2-基）甲酮（中間物144)。

Ci6H17C1N403S之MS (ES) ΜΗ+: 381。 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.1-1.2 (m，6H)，2.8 (寬單 © 峰，4H)，3.3 (寬單峰，2H), 3·8 (寬單峰，2H)，4.9 (s，1H)， ' 7.7 (d，1H)，8.2 (d，1H)。中間物362 (7-氣-6-((2J?，6*S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-(4-甲基噻唑-2-基）異噁唑并[4,5-b】吼咬-5-基）甲酵起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_ 氯-5-((2Λ，6*5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））-3-氟吡啶-2-基）(4-甲基噻唑-2-基）曱酮（中間物145)。 ® C17H19C1N403S之MS (ES) ΜΗ+: 395。 NMR (300 MHz，CDC13) δ : 1.1-1.2 (m, 6H), 2.7 (寬單峰，4H)，2.8 (s，3H)，3.3 (寬單峰，2H)，3.8 (寬單峰，2H)， 4.9 (s，1H)，7.5 (s，1H)。中間物363 (7-氣6-二曱基（N_ 嗎啉基甲基-咪峻_2_基）異噁唑并[4,5_b]吡啶-5-基）甲酵起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）·4- 143874.doc -217- 201020258 氯-5-((2Λ，65>2,6-二甲基（Ν·嗎琳基）)_3_氣d比咬_2_基）（ι _甲基-1//-咪。坐-2-基）甲酮（中間物99)。 C17H2〇C1N503之MS (ES) MH+: 378。巾 NMR (300 MHz，CDCl3) s : w 2 (m，6H)，2 8 (寬單峰，4H)，3.2 (寬單峰，2H)，3 8 (寬單峰，2H)，4 〇 (s，3h)， 4.9 (寬單峰，1H)，7.1 (s，1H)，7.3 (寬單峰，1H)。中間物3 6 4 (7·氣-6-((2Λ，65)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_3_(噻唑 _5_基）異兔唑并[4,5-b]吡啶-5-基）甲酵起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）·4_ 氯-5-((2β，65)-2,6-二甲基（Ν_嗎啉基）)_3_氟吡啶_2_基）（噻唑-5-基）曱酮（中間物100)。 C16H17C1N403S之MS (ES) ΜΗ+: 381。 W NMR (300 MHz，CDC13) δ : 1.1-1.2 (m，6H)，2.8 (寬單峰，2H)，3.3 (寬單峰，2H)，3.8 (寬單峰，2H)，4.9 (s，2H)， 9.0 (2s，2H)。中間物365 (7-氣-6-((2Λ，6·5)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)-3-(2-甲基噻唑-5-基）異噁嗤并[4,5-b]«tb唆-5-基）甲醇起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氣-5-((2i?，6<S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-3-氟吡啶-2-基）(2-甲基噻唑-5-基）甲酮（中間物ιοί)。 C16H17C1N403S之MS (ES) MH+: 395。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.1-1.2 (m, 6H) 2.7-2.9 (m, 143874.doc •218· 201020258 5H)，3.3 (寬單峰，2H)，3 8 (寬單峰，2H)，4 9 (s，2H)，8 7 (s，1H) 〇中間物366 (7·氣-6-((2及，6斗2,6-二甲基（N_ 嗎啉基甲基 _ljy_ 1，2,4-***-5-基）異噁唑并丨4 5 b】吡啶_5基）甲醇起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_ 氯-5-((2^65)-2,6-二曱基（N_嗎啉基））_3_氟吡啶_2_基）〇_甲基-1丑-1，2,4-***-5-基）甲酮（中間物146)。 © ci6Hi9C1N603之MS (ES) MH+: 379。中間物367 4-(7-氣-6_((2i?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-5-(羥基甲基）異噁唑并【4,5-b]»比啶_3_基）·2_氟苯甲腈起始物質：4-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）_4_ 氯-5-((2^,05)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-3-氟吡啶曱醯基）-2-氟苯甲腈（中間物102)。 C2〇H18C1N403之MS (ES) ΜΗ+. 417。

Q h NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.1-1.3 (m, 6H)，2.8 (寬單峰，2H)，3·3 (寬單峰，2H)，3.8 (寬單峰，2H)，4.9 (s，2H)， 7.8 (dd，1H)，8.2-8.4 (m，2H)。中間物368 (7·氣-6-((2及，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-(5-甲基噻唑-2-基）異鳴嗤并[4,5-b】吼唆-5-基）甲醇起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氯-5-((2及,65>2,6-二甲基（1<[-嗎啉基）)-3-氟吡啶-2-基）(5-甲 143874.doc •219· 201020258 基噻唑-2-基）甲酮（中間物103)。 C17H19C1N403S之MS (ES) MH、395。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.1-1.2 (m, 6H), 2.5-2.7 (m, 3H)，2.8 (寬單峰，2H), 3.3 (寬單峰，2H)，3.8 (寬單峰，2H)， 4.9 (s，2H)，7.8 (d，1H)。中間物369 S-(7-氣-6-((2及，6*5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-5-(羥基甲基）異噁唑并丨4,5-b]吡啶-3-基）吡啶甲腈起始物質：5-(6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）-4-參氯-5-((2及，65)-2,6-二曱基（1^-嗎啉基））-3-氟吡啶曱醯基）吡啶曱腈（中間物147)。 C19H18C1N503之MS (ES) MH+: 400。 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.1-1.2 (m，6H)，2.8 (寬單峰，2H)，3.3 (寬單峰，2H)，3.8 (寬單峰，2H)，4.9 (s，2H), 8·8 (dd，1H)，9.7 (d, 1H)。中間物370 (3-(2-溴噻唑_5_基）_7_氣·6_((2及，6扑2 6_二甲基（N嗎啉〇基））異噁唑并[4,5-b]»tb啶-5-基）甲醇起始物質：（2-溴噻唑-5-基）(6·((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4-氣-5-((2i?，6*S)-2,6-二曱基（N-嗎淋基）)·3_氟。比啶-2-基）曱酮（中間物1〇4)。

Ci6H16ClBrN403S之MS (ES) ΜΗ+·· 460。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.1-1.2 (m, 6H)5 2.7-2.9 (m, 2H)，3.3 (寬單峰，2H)，3.8 (寬單峰，2H)，4.9 (s，2H)，8 6 143874.doc -220· 201020258 (S，1H)。中間物371 (7-氣-3-(2,4-二氣噻唑-5-基）-6-((2及，65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基））異噁唑并[4,5-b】》it啶-5-基）甲酵起始物質：（6-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）-4_ 氣-5-((2/?，65>2,6-二曱基（N·嗎啉基））-3-氟吡啶-2-基）(2,4-二氯噻唑-5-基）曱酮（中間物1〇5)。 C16H15C13N403S之MS (ES) MH+: 449。 ❹!H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.1-1.2 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 2H)，3.3 (寬單峰，2H)，3.8 (寬單峰，2H), 4·9 (s, 2H)。中間物372 {7-氣-6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基卜3-甲基-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇向 NaBH4(78 mg ’ 2.43 mmol)於二乙二醇二甲醚（1 mL) 中之經攪拌溶液中，添加BF3(1.6 mL，2.59 mmol)，且將由此所產生之二硼烷氣體排放至7_氣_6_[(2/?，65·)_2,6_二曱基嗎啉-4-基]-3-甲基-1,2-笨并噁唑-5-甲酸（中間物302， 250 mg ’ 0.8 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中。在室溫下授拌混合物30分鐘，之後用曱醇（1 mL)中止反應且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈固體狀之產物。產量： 130 mg(52%) 〇 C15H19C1N203之MS (ES) MH+: 311。使用與關於中間物372之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物373 : 143874.doc -221 - 201020258 中間物373 {7-氣-3-環丙基_6-[(2i?，6S)-2,6-二甲基嗎琳_4_基]-l，2-苯并嚼峻-5-基}甲酵起始物質：7-氣-3-環丙基-6_[(2i?，6(S)-2,6_二曱基嗎啉_‘ 基]-1，2·苯并噁唑_5-甲酸（中間物354)。

Ci7H21C1N203之MS (ES) ΜΗ+: 337 » 中間物374 6.7- 二氟-3-甲基苯并[d]異噁唑_5_甲醛向（6,7-二氟-3 -曱基-1,2-笨并異嗔唾-5-基）甲醇（中間物 334，200 mg，1.〇 mmolmCH2Cl2(1〇灿）中之經冰冷卻之溶液中，添加NMO(235 mg，2.0 mmol)，繼而添加 TPAP(35 mg，0.1 mm〇l)且在室溫下攪拌混合物2小時。經石夕膠床過濾反應混合物且用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮有機相’得到呈黃色固體狀之產物。產量：15〇 mg(76%)。 C9H5F2N〇2之MS (ES) MH+: 198。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 2.5 (s5 3H), 8.3 (dd, 1H), 10.2 (s, 1H)。中間物374(替代方法） 6.7- 二氟-3-甲基苯并[d】異噁唑·5·甲醛在室溫下，攪拌（6,7-二氟-3-甲基-1,2-苯并異噁唑_5_基）甲酵（中間物334 ’ 0.7 g ’ 3.51 mmol)及二氧化猛（6g， 70.30 mmol)於CH2Cl2(7〇 ml)中之混合物3天。TLC展示起始物質轉化至較1¾ Rf斑點。再添加Mn〇2(5 g)且將混合物加熱至回流歷時24小時。經矽藻土過濾混合物且用ch2ci2 143874.doc -222- 201020258 充分沖洗。自濾液移除溶劑，得到640 mg呈黃褐色固體狀之產物。 C9H5F2N02之MS (ES) MH+: 198 〇 4 NMR (300 MHz，氯仿-J) δ ppm 2.6 (s，3H), 8.0 (d，1H)， 10.4 (s，1H)。中間物375 7-氣-6-[(2及，65>2,6-二甲基嗎琳-4_基】_3_曱基_1，2_苯并噁唑-5-甲醛 ®. 在〇°C 下，向{7-氯-6-[(2i?，65>2,6-二曱基嗎啉-4-基]-3-甲基-1,2-苯并噁唑-5-基}曱酵（中間物372，130 mg，4,4 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液中，添加NMO(103 mg， 8.8 mmol)及 ΤΡΑΡ(3 1 mg，0.88 mmol)，且在室溫下授拌 1 小時。過濾反應混合物且在真空下移除溶劑，且經由石夕穋層析管柱使用乙酸乙酯-石油醚梯度純化殘餘物，得到固體。產量：35 mg(27%)。 C15H17C1N203之MS (ES) MH+: 309。 ® 使用與關於中間物375之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物376至393 : 中間物376 7-氯-6-[(21?，65|)-2,6-二甲基嗎淋-4-基】-3-(»*咬-2-基）-1，2· 苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{7-氣-6-[(2及，65)-2,6-二曱基嗎淋-4-基]_3-(吼啶-2-基）-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物303)。 C19H丨8ClN3〇3之MS (ES) MH+: 372。 143874.doc •223· 201020258 中間物377 7-氣-3_環丙基-6-[(2ii，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{7·氣-3-環丙基-6-[(2i?，6*S)-2,6-二曱基嗎啉_ 4-基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物373)。 C17H19C1N203之MS (ES) MH+: 335 〇中間物378 7·氣-6-1(2^65^-2,6-二甲基嗎淋-4-基]-3-(6-甲基吼咬-3_ 基）-1，2-苯并兔嗅_5_甲搭 _ 起始物質：{7_ 氣 _6_[(27?,6(5)_2,6_二甲基嗎啉_4_基]_3_(6_ 甲基°比咬-3-基）-i，2-苯并噁唑-5-基}曱醇（中間物304)。 C20H20C1N3〇3之MS (ES) MH+·· 386.4。中間物379 7-氣-6-【(2及，μ)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-3-(l,；3-嘆唑-5-基）-7,7a-二氫_l，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{7-氣-6-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3- (1，3-嘆°坐'5·基）_7,7a-二氫-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇（十間物〇 305) 〇

Ci7H19ClN3〇3s之MS (ES) MH+: 380。中間物380 7_ 氣 _6-[(2及，6<S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(嘧啶-2-基）-1，2-苯并噁嗅-S-甲接起始物質：{?·氣_6_[(2足6*S)_2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(嗜°定基）-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物355)。 143874.doc -224- 201020258 C18H17ClN4〇3之MS (ES) MH+: 373。中間物381 7-氣-6-[(2Λ，65>2,6_ 二甲基嗎啉-4-基】-3-(嘧啶-4-基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{7-氯-6-[(2Λ，65>2,6_二甲基嗎啉-4-基]-3-(嘧啶-4-基）-1，2-苯并噁唑-5-基}曱醇（中間物356)。 C18H19ClN4〇3之MS (ES) ΜΗ' 375.2。中間物382 ® 7-氣-6-【(2及，6«5)-2,6-二曱基嗎啉-4_基】-3-(嘧啶-5-基）-1，2- 苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{7-氣-6-[(2/?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(嘧啶-5-基）-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物357)。 C18H17C1N403之MS (ES) ΜΗ+: 373。中間物383 7-氣-6-[(2π，6Χ)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(噠嗪-4-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{7-氣-6-[(2及，6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(噠嗪-4-基）-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物358)。 C18H17C1N403之MS (ES) ΜΗ+: 373.2。中間物384 7-氣-6-[(2i?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基】-3-(吡啶-4-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{7-氯-6-[(2足6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(°比啶-4-基）-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物306)。 143874.doc • 225- 201020258 C19H18C1N303之MS (ES) MH+: 372。中間物385 苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{7-氣-6-[(2Λ，65")-2,6-二曱基嗎琳_4_基]_3_ (0比0定-3-基）-1，2-苯并°惡°坐-5-基}甲醇（中間物307)。 C19H18C1N303之MS (ES) ΜΗ+: 372。中間物386 7-氣-6-【(2及，65>)-2,6-二甲基嗎琳-4-基]_3-(1，3-喧峻-2-基）-瘳 1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{7-氣-6-[(2Λ，65")-2,6-二甲基嗎琳—/μ基]-3-(1，3-嗟唑-2-基）-1，2-苯并噁《坐-5-基}甲醇（中間物3〇8)。 C17H18C1N303S之MS (ES) ΜΗ+: 380。中間物387 7-氣-6-[(2/?，65>2,6-二甲基嗎琳-4-基]_3_(ι·甲基_1丑·啼峻-2-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{7-氣-6-[(2i?，6S)-2,6-二曱基嗎啉 _4_基]_3_(1_ β 曱基-lif-味β坐-2-基）-1，2-苯并°惡唾-5-基}曱醇（中間物 309)。 C18H19C1N40之MS (ES) ΜΗ+: 375.4。中間物388 7-氣-6-1(2^,65)-2,6-二甲基嗎淋-4-基卜3-(甲氧基甲基）_ 1，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{7-氣-6-1^2/^,65)-2,6-二甲基嗎琳_4_基]_3_ 143874.doc - 226 - 201020258 (甲氧基甲基）-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物31〇)。 c16H19C1N204之MS (ES) MH+: 339。中間物389 6-[(21^,65)-2,6-二甲基嗎淋-4-基】-7-氣-3-[4·(嗎琳基）-1，3-噻唑-2-基】-I，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：（2-{6-[(2Λ，6α-2,6-二甲基嗎啉-4-基μ7_ (羥基甲基）-1，2-苯并噁唑-3-基}-1，3_噻唑-4-基）（嗎琳_ 甲酮（中間物321)。 ❿ C22H23FN404S之MS (ES) ΜΗ+: 475。中間物390 6-[(21?，6»5)-2,6-二甲基嗎淋-4-基】-7-氟-3·[4-(嗎琳基）-1,3-嗟嗅-5-基】-I，2-笨并嚼峻-5-甲搭起始物質：（5-{6-[(2足65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]_7_ (羥基曱基）-1,2-苯并噁唑-3-基}-1，3-噻唑-4-基）（嗎琳_ 甲酮（中間物322)。 C22H23FN404S之MS (ES) ΜΗ+: 475。翁中間物391 6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-5-甲釀基4 并噁唑_3-基}-%#-二甲基-1，3-噻唑-4-曱醢胺起始物質：2-{6-[(2/?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]_7_ (羥基曱基）-1，2-苯并噁唑-3-基}-#，沁二甲基-1，3-噻啥醯胺（中間物323)。 C20H21FN4O4S之MS (ES) ΜΗ+: 433。 t間物392 •基羰氟-5-4-基) 基羰氟-5-4-基) ，2·笨鼠-5 -_4_甲 143874.doc -227- 201020258 2-{6-[(2及，6<5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5-甲醢基-1，2-苯并噁唑-3-基}_ΛΓ，ΛΤ-二甲基-1,3-噻唑-5-甲醢胺起始物質：2-{6-[(2i^，6<S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5-(羥基甲基）-l,2-苯并噁唑-3-基}-iS^i\^二曱基-l，3-噻唑-5-甲醯胺（中間物324)。 C20H21FN4O4S之MS (ES) ΜΗ+: 433.2。中間物393 5- {6-【(2及，6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-5-甲醢基-1，2-苯并噁唑-3-基}-1，3-嘍唑-4-甲腈起始物質：5-{6·[(2Λ，6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5- (羥基曱基）-1,2-笨并噁唑-3·基卜1，3-噻唑-4-曱腈（中間物 325)。 C18H15FN403S之MS (ES) MH+: 386.4。中間物394 6- [(2及，6幻_2,6-二甲基嗎啉-4-基】_7_氟-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛在〇°C 下，添加 Mn02(227 mg，2.8 mmol)至{6-[(2及，65> 2，6-一甲基嗎淋-4-基]-7 -氣- 3- (2-曱基-1,3-°惡唾-4 -基）-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物311，50 mg，0.13 mm〇l)於無水DCM(5 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾反應混合物且在真空下移除溶劑，且經由石夕膠層析使用乙酸乙酯-石油醚梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之產物。產量：37 mg(75%)。 C18H18FN304之MS (ES) MH+: 360。 143874.doc -228- 201020258 使用與關於中間物394之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物395至403 : 中間物395 6-[(27?，65)-2,6_二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-(5-甲基-1,2-噁唑- 3- 基）·1，2-苯并噁唑-5-曱醛起始物質：{6-[(2i?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基）-1，2-苯并噁唑-5-基}曱醇（中間物 312) 〇 © C18H18FN304之MS (ES) MH+: 360。中間物396 6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-3-(3,5-二曱基-1,2-噁唑- 4- 基）-7·氟-1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{64(2/^65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基）-7-氟-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物 313) 。 C19H20FN3O4之MS (ES) MH+: 374。 ®中間物397 6-[(2/?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-(1-甲基-1孖-咪唑-2-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{6-[(2i?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(1-甲基-1//-咪唑-2-基）-1，2-苯并噁唑-5-基}曱醇（中間物 314) 。 C18H19FN403之MS (ES) MH+: 359。中間物398 143874.doc -229- 201020258 6【(2/f，6»S)-2，6 -二甲基嗎琳-4-基]-7 -氟!-3-(1-甲基- l_fiT-味唾 _ 4_基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{6·[(2β，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(1- 曱基-1//-咪唑-4-基）-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物 315) 〇 c18H19FN4〇3之MS (ES) ΜΗ+: 359。中間物399 6 [(2及，65")-2，6 -二甲基鳴淋-4-基】-7-象- 3- (1-甲基 1丑-味唾_ 5-基）-1,2-苯并喔嗤-5-甲搭起始物質：{6-[(2i?,6«S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(1- 甲基-1/Γ-咪唑-5-基）-1，2-苯并噁唑-5-基}曱醇（中間物 316) 。

Ci8H19FN4〇3之 MS (ES) MH+: 359。中間物400 6-[(2及，6$)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-(4-甲基-1,3-嘍唑_ 5_基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{6-[(2Λ,6^-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(4-磡甲基-1，3-噻唑-5-基）-ΐ，2-笨并噁唑-5-基}甲醇（中間物 317) 〇 ci8H20FN3〇3S之MS (ES) ΜΗ+: 377。中間物401 6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-(4-甲基-1，2,3-嘍二唾-5-基）-1，2-笨并噁唑_5_甲醛起始物質：{6-[(2π,6<5)_2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3_(4- 143874.doc •230· 201020258 曱基-1，2,3-噻二唑-5-基）-l，2-苯并噁唑-5-基}曱醇（中間物 318) 〇 C17H17FN403S之MS (ES) MH+: 377.2。中間物402 6-【(21?，615)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-(噠嗪-3-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲路起始物質：{6-[(2i?，6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3· (噠嗪-3-基）·1，2-苯并噁唑-5-基}曱酵（中間物319)。 ® c18H17FN4〇3之MS (ES) ΜΗ+: 357。中間物403 6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-(嘧啶-4·基）_1，2-苯并嚼峻-5-甲搭起始物質：{6-[(2i?，6S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(碟啶-4·基）-1，2·笨并噁唑_5-基}甲醇（中間物320)。 Ci8H17FN4〇3之MS (ES) MH+: 357。使用與關於中間物374之合成所述之方法（替代方法）相馨似之方法’自指定起始物質來製備中間物4〇4及405 : 中間物404 6,7-二氟-3-(1-甲基***-5-基）苯并[d】異噁唑-5-甲醛起始物質：（6,7-二氟-3-(1-甲基-1丑-1，2,4-***-5-基）苯并[d]異噁唑-5-基）甲醇（中間物359)。 ciiH6F2N204之MS (ES) MH+: 266。 NMR (300 MHz，氣仿-c/) δ ppm 4.4 (s，3H)，8.1 (s，1H)， 143874.doc •231 - 201020258 8·8 (d, 1Η), 10.4 (s, 1) 〇中間物405 Μ(2/^)-2,6·二甲基（N_嗎淋基）) 7n(s側氧基七· 二氫-1，3,4·場二峻-2·基）苯并间異噁吃_5甲醛，起始物質：5_(6-((2及6幻0 6 ®甘、U ’外2,6·一甲基（Ν-嗎啉基））-7-氣_5_ (羥基甲基）苯并[d]異噁唑王 J 丞）-1，3,4-噁二唑 _2(3H)-酮ι(中間物209)。 C16H15FN405之MS (ES) MH'· 363 〇中間物406 7-氣-6-((2i?，6S)-2,6·二甲基（N_嗎琳基）)3(β^_2 基）異噁唑并丨4,5-b】Tfc咬-5-甲搭

向（7-氣-6-((2/^65)-2,6-二曱基（N_ 嗎啉基））_3_(吡啶 _2_ 基）異噁唑并[4,5-b]°比啶-5-基）甲醇（中間物2〇1，〇 39 g， 1.04 mmol)於二氣甲烷（2〇 mL)中之攪拌溶液中添加二氧化錳（0.543 g，6.24 mmol)。在室溫下攪拌混合物2天。經 Celite®過濾反應物，且在真空下濃縮濾液，得到澄清油狀物。經短一氧化石夕床使用於正己烧中之2〇0/〇_3〇%丙酮純化油狀物，得到0.16 g(42%)呈黃色固體狀之標題化合物。lH NMR (300 MHZ，DMSO-d6) δ : 1.1 (m，6H), 3.0-3.1 (m， 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.9 (td, 2H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (t, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.9 (d，1H)，10.2 (s，1H)。使用與關於中間物406之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物407至438 : 中間物407 -232- 143874.doc 201020258 7-氣-6-((2及，6S)-2,6-二甲基（N嗎啉基）)·3_(吡啶_4_基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛起始物質：（7-氣-6-((2165)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_3_ (吼唆-4-基）異°惡《»坐并[4,5-b]n比咬-5-基）曱醇（中間物2〇2)。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.1 (m, 6H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.9 (td, 2H), 8.3-8.4 (m, 2H), 8.8 (dd, 2H), 10.2 (s, 1H) 〇中間物408 ® 7_氣·6_((2及，6S)_2,6_二甲基（N_嗎啉基）)-3-(吡啶-3_基）異噁唑并【4,5-b】吡啶-5-甲醛起始物質：（7-氣-6-((2Λ，65>2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_3_ (吡啶-3-基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基）曱醇（中間物2〇3)。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.1 (m，6H)，3 〇_3」（m， 2H)，3.1-3.2 (m，2H)，3.9 (td，2H)，7.5 (dd, 1H)，8.7-8.8 (m， 2H)，9.7 (d，1H)，10.2 (s，1H)。中間物409 ® 7-氣-6_((2Λ，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_3_(吡嗪·2_基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛起始物質.（7-氣-6-((2i?，6*S)-2,6-二曱基（N_嗎啉基）)_3_ (°比°秦-2-基）異β惡0坐并[4,5-b]e比咬-5-基）曱醇（中間物360)。 iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ·· 1.1 (m, 6H)，3 〇_3」（m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H)，3·9 (td，2H), 8.7-8.9 (m，2H)，9.8 (d, 1H)，10.2 (s，1H)。中間物410 143874.doc •233 · 201020258 7_氣-6·((2Λ，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-(噻唑_2_基）異兔唑并[4,5-b】吡啶-5-甲醛起始物質：（7-氣-6-((2165)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_3_ (°塞唾-2-基）異》惡嗤并[4,5-b]»比咬-5-基）曱醇（中間物361)。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.1 (m, 6H), 2.9-3.0 (m, 2H)，3.1-3.2 (m，2H)，3.9 (td，2H)，7.7 (d, 1H), 8 2 (d 1H) 10.2 (s，1H)。中間物411 7-氣-6-((21^,65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)-3_(4_ 甲基噻咬 2· 基）異噁唑并丨4,5-b】吡啶-5-甲醛起始物質：（7-氣-6-((2及，65)-2,6-二曱基（N_嗎啉基））_3_ (4-甲基噻唑-2-基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5·基）曱醇（中間物 362)。 iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 1.1 (m，6H), 2 5 (s，3H)， 2.8-3.0 (m，2H)，3.1-3.2 (m，2H)，3.8 (d，2H), 7·8 (s，1H), 10.2 (s，1H)。中間物412 7-氣-6-((2i?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)^(1甲基艾好-咪唑-2-基）異噁唑并[4,5-b】吡啶-5-甲醛起始物質：（7·氣外2,6·二甲基（N_嗎啉基））3_ (1-曱基-1//-咪唑-2-基）異噁唑并[4,5-b]n比咬_5_基）甲醇（中間物363)。 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : M (m，6H)，2 9_3 〇 (m 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 7.1 (s, IH^ 143874.doc -234- 201020258 7.4 (1H)，10.2 (s，1H)。中間物413 7-氣_6-((2/?，6S)-2,6-二甲基（N_嗎琳基）)3 (養唾_5基）異噁唑并【4,5-b】吡啶-S-甲醛起始物質：（7-氣-6-(⑽，叫2,6_二曱基（n嗎啉基）)3_ (噻唑-5-基）異噁唑并[4,5-b]吼啶_5_基）甲醇（中間物364)。 4 NMR (300 MHz，DMSO_d6) s : 1〇 (m，6H)，3 〇 3」（叫 2H), 3.2 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H)> 9.1 (s, lH), 9.3 (s, 1H), © 10.2 (s, 1H)。中間物414 7-氣-6-((2/^,65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)_3_(2_甲基嗔吐_5_ 基）異嗔嗅并丨4,5-b】*tb咬甲搭起始物質：（7-氣-6-((2；ΜΑ_2,6·二甲基（N_嗎啉基）)3_ (2-甲基嗟唾-5-基）異°惡。坐并[4,5-b]°比咬-5-基）曱醇（中間物 365)。 ❹ 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 1.0 (m，6H)，2 8 (s，3H)， 3.0-3.1 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 8.9 (s, 1H), 10.2 (s，1H)。中間物415 7_ 氣-6-((2^,65)-2,6-二甲基（N-嗎淋基 mQ-甲基· 1，2,4-三嗤-5_基）異鳴吐并[4,5_b]*fc咬·5_甲路起始物質：（7-氯-6_((2/?，6α-2,6-二曱基（Ν_嗎啉基）)_3-(1-甲基-1//·1，2,4-三0坐-5-基）異鳴〇坐并[4,5-b]"比咬-5-基）曱醇（中間物366)。 143874.doc -235 - 201020258 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 1.2 (m, 6H), 2.8-2 9 (m 2H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.9 (td, 2H), 4.3 (s, 3H), 8.2 (s, 1H) 10.2 (s, 1H)。中間物416 4·(7·氣-6-((2及，65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)_5_甲敌基異嚼唑并[4,5-b】吼啶-3-基）-2-氟苯甲腈起始物質：4-(7-氣-6-((2/?，65>2,6-二甲基（N，嗎琳基）)_5_ (羥基甲基）異噁唑并[4,5-b]吡啶·3_基）-2_氟苯甲腈（中間物 367)〇 φ !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.1-1.3 (m, 6H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.9 (td, 2H), 7.8 (dd, 1H), 8.4-8.5 (m，2H), 10.2 (s, 1H)。中間物417 5-(7-氣-6-((2/?，6$)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_5_甲醢基異噁峻并[4,5-b】"lb咬-3-基）咬咬曱腈起始物質：5-(7-氯-6·((2/?，6ι5)·26_二曱基（N嗎啉基）)5_ (羥基曱基）異噁唑并[4,5-b]吡啶_3 -基）吡啶甲腈（中間物® 369)。 lH NMR (3〇° MHZ> D^0-d6) δ ： !.2 (d, 6Η), 3.1-3.2 (m, 4Η), 3.9-4.1 (m, 2Η), 7.9 (dd, 1H), 8.3-8.5 (m5 1H), 8.9-9.0 (m，1H)，10.2 (s，1H)。中間物418 7-氣-6-((2J?，65>2,6-二甲基（N_嗎琳基）) 3 (s甲基噻嗅一2_ 基）異兔嗅并[4,5-b]〇it咬_s_甲搭 143874.doc -236 - 201020258 起始物質：（7-氯-6-帆叫2,6_:甲基（n嗎淋基）)_3_ (5-甲基噻唑-2·基)異噁唑并[4,5·,]吡啶_5基)曱醇_ g ’ 1.24 mmol，中間物 368)。 lR NMR(3〇〇MH^DMS〇^)^ 1-2 (d,6H), 2.6(S 3H) 3.0-3」（m，2H)，3.R2 (m，2H)，3 8 4 〇 (m，2h)，7’ ， 1H)，10.2 (s, 1H)。 ’ 中間物419 ❿ ❹ 7-氣，⑹-2,6-二甲基（…嗎♦基）)3 (2淡^ _5_基）異噁唑并[4,5-b]吡啶·5-甲醛起始物質：（3-(2-溴㈣·5·基）_7_氣+⑽蹲26二甲基（Ν·嗎琳基））異嚼唾并[4,5_b]e比以基）甲醇（中間物 370) 。 NMR (则 MHz，DMSO_d6) δ ·」〇 (m，6H), 3 〇 3」w 2H), 3.2 (m5 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 8.9 (s, 1H), l〇.2 (s 1H)。中間物420 7-氣-6-((2if，6S)-2,6-二曱基（N_ 嗎琳基）) 3 (2,4 二氣嘆峻 _ 5-基）異嚼攻并【4,5-b〗°tfc咬-5·甲搭起始物質：（7-氯-3-(2,4-二氣售唾·5基）冬⑽州_26_ 二甲基嗎淋基））異^坐并[4’5外比咬_5基）甲醇（中間物 371) 〇 lH NMR (扇 MHZ，DMS〇_d6) δ : 1.0 (m，6H)，3.0-3」（m， 2H), 3.2(m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), i〇.2 (Sj m) o 中間物421 143874.doc -237- 201020258 6-((π，6❼-2,6_二甲基（N_嗎啉基）)_入氟_3·(6甲基吡啶士基）苯并[d】異嗔嗤-5·甲搭起始物質：（6-((2尤6^)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_3_ (6-甲基祉啶-3-基）苯并[d]異噁唑_5_基）甲醇（中間物346) ^ C2〇H20FN303之MS (ES) MH+: 370。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (d, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.98-3.28 (m, 4H), 3.74-4.00 (m, 2H),.4〇 (d, lH)j 8.03-8.33 (m，2H)，9.09 (d，1H)，10.38 (s，1H)。中間物422 6-((22?，(^)-2,6-二甲基（义嗎啉基）)_7_氟_3_(噻唑_5_基）苯并 [d】異噁唑-5-甲醛起始物質：6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_3_ (噻唑-5-基）苯并[d]異噁唑-5-基）甲醇（中間物345)。 Ci7H16FN303S之MS (ES) MH+: 362。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (d, 6H), 2.44-3.23 (m, 4H), 3.75-4.03 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.38 (s，1H)。中間物423 6·((2^6Α-2,6·二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟_3_(2_氟苯基）苯并 [d]異噁唑甲醛起始物質：（6-((2/?，65)-2,6-二曱基（N_嗎啉基）)_7•氟_3_ (2-氟苯基）苯并[d]異噁唑-5-基）甲醇（中間物347)。 C17H16FN303S之MS (ES) MH+: 373。 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1.23 (d, 6H), 2.94-3.30 (m, I43874.doc • 238. 201020258 4H), 3.79-3.97 (m, 2H), 7.27-7.86 (m, 4H), 8.09 (d, 1H), 10.37 (s，1H)。 ’ 中間物424 ((2/?，65)2,6-一甲基（]^_嗎琳基）)_7_氟_3(四氣_2仏旅鳴_ 4-基）苯并[d】異噁嗤_5_甲链起始物質：（6-((2/?，65>2,6-二甲基（N_嗎啉基））_7_氟小 (四氫-2丑-哌喃_4_基）苯并间異噁唑_5基）甲醇（中間物 348)。 © ci9H23FN204之]VIS (ES) MH+: 363。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1.22 (d, 6H), 1.91-2.19 (m, 4H), 2.98-3.21 (m, 4H), 3.25-3.41 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.75-3.97 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 10.37 (s，1H)。中間物425 3-((l/M，2,4-***-1-基）甲基）-6-((2及，65)-2,6·二甲基（N_嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑_5-甲醛〇起始物質··（3-((1丑-1，2,4-***-1-基）曱基）_6_((2圮6)5)_ 2,6_—甲基（N-嗎琳基）)-7-氟苯并[<^]異°惡哇-5-基）曱醇（中間物288)。 C17H18FN503之MS (ES) MH+: 360。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.08 (d, 6H), 2.81-3.24 (m, 4H)，3.67-3.94 (m，2H), 6.00 (s，2H)，7.93 (s, 1 h，8.04 (s， 1H)，8.83 (s，1H)，10.22 (s，1H)。中間物426 143874.doc -239- 201020258 6-((2/^)-2’6-二甲基（〜嗎琳基）)_7_氟_3_(咕咬_4_基）笨并 [d】異鳴唾-5-甲兹· 起始物質：（6-((2/^6幻-2,6_二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟| (吡啶_4_基）苯并[d]異噁唑_5_基）甲醇（中間物287)。 C19H18FN3〇3之MS (ES) MH+: 356。 !H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ : 1.24 (d, 6H), 3.03-3.27 4H), 3.77-4.01 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.86 (d 2H)，10.38 (s，1H)。 ’ 中間物427 二甲基（N-嗎啉基）)·7-氟·3_(呋喃_2_基）笨并 [d】異噁唾-S-甲趁起始物質：（6-((2i?，65>2,6-二曱基（Ν·嗎啉基）)_7_氟_3_ (°夫味-2-基）苯并[d]異。惡唾_5-基）甲醇（中間物289)。 C18Hi7FN204之MS (ES) MH+: 345。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (d, 6H), 2.99-3.26 (m, 4H), 3.77-3.98 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.73 (d，1H)，8·38 (d, 1H), 10.39 (s, 1H)。中間物428 3-(二氟甲基）-6-((2U，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并 [d]異噁唑-5-甲醛起始物質：（3-(二氟甲基）-6-((2及，6幻-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟笨并[d]異噁唑-5-基）曱醇（中間物291)。 C]5H15F3N2〇3之MS (ES) MH+: 329。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.22 (d, 6H), 3.04-3.23 (m, 143874.doc -240· 201020258 4H), 3.80-3.99 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.34 (s, 1H)。中間物429 6-_州-2,6_二甲基（N•嗎琳基）)_7_氟_3(三氟甲基）苯并 [d】異噁唑-5-甲醛起始物質：（6-((2及，6&2,6_二甲基（Ν·嗎啉基）)7氟_3· (三氟甲基）苯并[d]異噁唑-5-基）甲醇（中間物29〇)。

Ci5H14F4N203之MS (ES) MH+: 347。 ® lH NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (d, 6H), 2.96-3.29 (m, 4H), 3.74-4.03 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 10.32 (s, 1H) 〇中間物430 6·((2&6/?)-2,6·二甲基（N_嗎啉基）)_7H(隹唑_2基）苯并 [dI異嚼峻-5-甲路起始物質：（6-((2兄6/?)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_3_ (噻唑-2-基）苯并[d]異噁唑-5-基）甲醇（中間物349)。 C17H16FN303S之MS (ES) MH+: 362。 ❹ 1 H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (d, 6H), 2.89-3.22 (m, 2H), 3.31-3.52 (m, , 2H), 4.07-4.36 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.12 (d，1H)，8.55-8.72 (s，1H)，10.48 (s，1H)。中間物431 3-(二氟曱基Μ·((2Ι?，6/〇-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)·7_氟苯并 [d】異噁唑-5-甲醛起始物質：（3-(二氟甲基）-6-((2/?，6及)-2,6-二曱基（N_嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-基）曱醇（中間物292)。 143874.doc -241 - 201020258 C15H15F3N2〇3之MS (ES) MH+: 329。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (d, 6H), 2.93-3.52 (m, 4H), 4.07-4.36 (m, 2H), 7.01 (t5 1H), 8.16 (s, 1H), 10.44 (s> 1H)。中間物432 3-(3-氣咕嗪-2-基）-6-((21^,65)-2,6-二甲基（N_嗎啉基））_7_ 氟苯并[d]異兔唑-5-甲醛起始物質：（3-(3-氣吡嗪-2-基）-6-((2Λ，65)-2,6-二曱基（N_ 嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-基）甲醇（中間物328)。 C18H16ClFN4〇3之MS (ES) MH+: 391。中間物433 6·((2Λ，6Ι?)·2,6-二甲基（N_ 嗎啉基嗎啉基）吹嗪-2-基）苯并[d】異噁唑_5_甲搭起始物質：（6·((2/?，6/?)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_3- (5-(N-嗎琳基）吼嗪_2_基）苯并[d]異噁唑_5_基）甲醇（中間物 335)。 C22H24FN504之MS (ES) MH+: 442 (M+H)。 ® 中間物434 3-(6-氣啦嗪-2_基二甲基（Ν·嗎啉基）)7氟苯并【d]異嚼唾-5-甲接起始物質：（3-(6-氣吼嗪_2_基）-6_((2及，6(S)_26•二曱基（Ν· 嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑_5_基）甲醇（中間物282)。 C18H16ClFN4〇3之MS (ES) MH+: 391。中間物435 143874.doc -242- 201020258 ό ((2Λ，65·)-2,6_二甲基（Ν·嗎啉基）)·7_敦_3 (5 (甲硫基）吼唤-2-基）苯并[d]異嚼唾_5_甲藤起始物質：（6-((2/?，6匀-2,6-二甲基（N·嗎啉基）)_7-氟·3_ (5-(甲硫基）呢嗪_2_基）苯并[d]異噁唑_5基）甲醇（中間物 283) 。 C19H19FN4〇3S之MS (ES) MH+: 403。中間物436 6-((2及，6及)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）K7_象_3_(6_甲氧基吨嗪_ ❹ 2-基）苯并[d】異嗔嗤-5-甲搭起始物質：（6-((2Λ，6Λ)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟_3_ (6-甲氧基°比嗪-2-基）苯并[d]異噁唑_5-基）甲醇（中間物 351)。

Ci9H19FN4〇4之MS (ES) MH+: 387。中間物437 6-((2i?，M)-2,6-二甲基（N_ 嗎啉基）)_7•氟 _3·(2_(甲硫基）嘧咬-4-基）苯并[d】異噁唑-5-甲醛起始物質：（6-((2i?，6i?)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)_7_ 氟 _3_ (2-(曱硫基）嘧啶-4-基）苯并[d]異噁唑_5_基）甲醇（中間物 284) 。

Ci9H19FN403S之MS (ES) MH+: 403 (M+H)。中間物438 6-((2及，6及)-2,6-二甲基（N-鳴琳基）)-7-象-3-(啦嗓-2-基）苯并 [d】異噁唑-5-甲醛起始物質：（6-((2圪6/?)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氣_3· 143874.doc -243· 201020258 (吡嗪-2-基）苯并[d]異噁唑-5-基）曱醇（中間物350)。 C18H17FN403之MS (ES) MH+: 357。中間物439 6_((2i?，6S>-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5_甲醯基苯并[d] 異噁唑-3-甲酸乙酯將6-((2i?，6S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-(羥基曱基）苯并[d]異噁唑-3-曱酸乙酯（中間物262，430 mg，1.22 mmol)溶解於二氣曱烷（100 ml)中。添加二氧化錳（2122 mg，24.41 mmol)且劇烈攪拌反應物隔夜。反應未完成，因此再添加2 g Mn〇2且攪拌反應物4小時。反應仍未完成’因此再添加2 g Mn〇2且攪拌反應物隔夜。：經矽藻土過渡反應物且用DCM及乙酸乙酯充分洗務。濃縮渡液，得到標題化合物（350 mg ’ 0.999 mmo卜 82%)。C17H丨9FN2〇< MS (ES) MH+: 351。 H NMR (300 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.3 (d，6H)，1.5 (t, 3H) 3.0-3.3 (m，4H)，3·9 (寬單峰，2H)，4.6 (q，2H)，8.4 (s, 1H)， 10.4 (s，1H)。使用與關於中間物439之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物440至470 : 中間物440 6-((2及，65>2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_3_(嗎啉_4_羰基）苯并[d】異噁唑-5-甲醛起始物質：（6-((2Λ，65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7_氟_5_ (羥基甲基）笨并[d]異噁唑_3-基）((Ν_嗎啉基））甲酮（中間物 143874.doc •244- 201020258 285)。

Ci9H22FN305之MS (ES) MH+: 392。 4 NMR (300 MHz,氣仿-j) δ ppm 1‘2 (d, 6H)，3.0-3.2 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 8H), 8.2 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) 〇中間物441 6-((2i?，6S)-2,6-二甲基（Ν·嗎啉基）)-7-氟-5·甲醢基-ΛΓ-甲氧基-甲基苯并[d]異嗔唾_3_甲酿胺 ❹ 起始物質：6-((2足65)-2,6_二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5_ (羥基甲基曱氧基曱基笨并[d]異噁唑_3_曱醯胺（中間物263)。 C17H2〇FN305之MS (ES) MH+: 366。中間物442 6-((2/?，6iS)-2,6-二甲基（N-嗎琳基））-λγ_乙基_7_氟_5-甲雄基苯并[d]異兔咬-3-甲酸胺起始物質：6-((2Λ，65>2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-#-乙基-7-氟-5-(羥基曱基）苯并[d]異噁唑-3-曱醯胺（中間物264)。 C17H2〇FN304之MS (ES) MH+: 350。 4 NMR (300 MHz，氣仿 _j) δ ppm 1.23 (d，J=6.03 Hz, 6H) 1.31 (t, 7=7.16 Hz, 3H) 3.02-3.22 (m, 4H) 3.48-3.65 (m, 2H) 3.82 -3.98 (m，2H) 6.81-6.96 (寬單峰，1H) 8.51 (s, 1H) 10.33 (s，1H)。中間物443 6-((2iMS)-2,6-二甲基（ν·嗎啉基）)-AT-乙基-7-氟-5-甲醢基· 143874.doc -245« 201020258 甲基苯并丨d】異嗓哮-3-甲雄胺起始物質：6-((2尤6外2,6-二甲基（N-嗎啉基）)·#-乙基-7- 氟-5-(羥基甲基）-ΛΓ-甲基苯并[d]異噁唑_3_曱醯胺（中間物 265)。

Ci8H22FN304之MS (ES) MH+: 364。中間物444 M(2i?，6S)-2,6-二甲基（N·嗎啉基））_7_氣_5_甲醢基甲基苯并丨d]異噁唑-3-甲醮胺起始物質：6-((2/?，6幻-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5_ (羥基甲基）-JV-甲基苯并[d]異噁唑_3_甲醯胺（中間物266)。 C16H18FN3〇4之MS (ES) MH+: 336。 4 NMR (300 MHz，氣仿，δ ppm i 25 (d,片 78 Hz，6h) 3.04-3.23 (m，7H) 3.91 (寬單峰，1H) 6 83_6 99 (m，1H) 8-53 (s，1H) 10.34 (s，1H)。中間物445 6-((2及，645)-2,6-二甲基（]^-嗎啉基）)-7-氟_3_(4_甲基_3_侧氣基娘唤-1-幾基）苯并[d】異嚼嗤_5_甲搭起始物質：4-(6-((2及，6*S)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5_ (羥基甲基）苯并[d]異噁唑-3-羰基）-1_曱基哌嗪_2_酮（中間物267)。 C20H23FN4O5之MS (ES) MH+: 419。中間物446 3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基）_6_((2及，6iS)_2 6_二甲基（N 嗎啉基）)-7_氟苯并【d]異噁唑-5-甲醛 143874.doc •246- 201020258 起始物質：（3,3-二氟氮雜環丁-1-基）（6_((2Λ,65>2,6-二甲基（Ν-嗎琳基）)-7-氟-5-(經基曱基）苯并[d]異嗔X»圭_3_基）曱酮（中間物268)。 C18H18F3N304之MS (ES) MH+: 398。 H NMR (300 MHz,氯仿-d) δ ppm 1,23 (d，/=6.78 Hz, 6H) 3.03-3.18 (m, 4H) 3.78-3.97 (m, 2H) 4.60 (t, 7=12.06 Hz, 2H) 4.96 (t，/=11.68 Hz，2H) 8.39-8.46 (m，1H) 10·26_10.36 (m，1H)。 © 中間物447 6-((2Λ，65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)-7-氟_5_甲醢基苯并[d] 異噁唾-3-甲斑胺起始物質：6-((2i?，6幻-2,6-二曱基（Ν·嗎啉基）)_7_氟·5_ (羥基曱基）苯并[d]異噁唑-3-曱醯胺（中間物269)。 C15H16FN3〇4之MS (ES) MH+: 322。中間物448 6-((2及州-2,6-二甲基（N_嗎琳基）)_7•氟s·甲敢基娜甲氧基己基）苯并【d]異嚼唾-3-甲酸胺起始物質：6-(㈤，叫2,6_二甲基（Ν·嗎啉基Μ备5· (經基甲基）善(2-甲1基乙基）苯并[d]異㈣曱醯胺（中間物270)。

Ci8H22FN305之MS (ES) MH+: 380。 4 NMR (300 MHz，氯仿 § ppm 1 23 / a λ ’ PF L'Z0 (d> ^=6.03 Hz, 6H) 3-04-3.20 (m, 4H) 3.41 (s, 3H) 3.60 (t, J=4.9〇 ^ 2H) 3.65-3.78 (m，2H) 3.89 (寬單峰，2H) up% 加，ih) 143874.doc -247- 201020258 8.49 (s，1H) 10.33 (s，1H)。中間物449 iV-第三丁基-6-((2i?，6*S)-2,6-二甲基嗎啉基）)·7ϋ 甲醢基苯并[d】異噁唑-3-甲醢胺起始物質：沁第三丁基-6-((2/?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-(羥基曱基）苯并[d]異噁唑_3_曱醯胺（中間物 271) ° C19H24FN304之MS (ES) MH+: 378。 H NMR (300 MHz,氣仿-c〇 δ ppm 1.23 (d，*/=6.03 Hz，6H)⑩ 1.52 (s，9H) 3.02-3.21 (m，4H) 3.89 (寬單峰，2H) 6.73 (寬單峰，1H) 8.51 (s，1H) 10.32 (s，1H)。中間物450 6-[(2Λ，6*5)-2,6-二甲基嗎啉_4-基卜-二氧離子基硫嗎琳_4_基）叛基]-7-氟-1,2-苯并異噁唾_5_甲搭起始物質：{6-[(2/?，6*S)-2,6-二甲基嗎琳 _4_ 基]-3-[(1，卜二氧離子基硫嗎嘴-4-基）幾基]-7-氟-1，2-苯并異噁嗤_5_基}甲醇（中間物272)。 ❹ C19H22FN306SiMS (ES) MH+: 440。 H NMR (300 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.26 (d, J=6.03 Hz，6H) 3.09-3.32 (m, 8H) 3.84-4.02 (m, 2H) 4.32-4.43 (m, 2H) 4.43-4.52 (m，2H) 8.28 (s，1H) 10.34 (s, 1H)。中間物451 6·((2Λ,65>2,6-二甲基（N-嗎啉基））-7_氟_5-甲醯基(四氩_ 2好-旅味-4_基）苯并【d】異嗔嗅-3-甲雄胺 I43874.doc -248- 201020258 起始物質：6-((2足6外2,6-二曱基（N•嗎啉基）)_7_氟·5_ (羥基甲基）-ΛΚ四氫-2f哌喃-4-基）苯并[d]異噁唑_3_甲醯胺（中間物273)。 C2〇H24FN3〇5之MS (ES) MH+: 406。 H NMR (300 MHz，氣仿-J) δ ppm L25 (d，〇3 Hz, 6H) 1-59-1.77 (m, 2H) 1.94-2.14 (m, 2H) 3.01-3.24 (m, 4H) 3.48-3.65 (m, 2H) 3.81-3.98 (m, 2H) 3.98-4.13 (m, 2H) 4.17-4.35 (m，1H) 6.79 (寬單峰，1H) 8 51 (s，1H) 1〇 35 (s， G 1H)。中間物452 6-((2i?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟_5_甲醢基異丙基苯并[d】異噁唑-3-甲醢胺起始物質·· 6_((2及，6外2,6_二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5_ (羥基甲基）-#-異丙基苯并[d]異噁唑_3_甲醯胺（中間物 274)。

Ci8H22FN304之MS (ES) MH+: 364。 H NMR (300 MHz，氣仿-c/) § ppm 125 (d，J=6 78 Hz，6H) 1.34 (d, /=6.78 Hz, 6H) 3.05-3.23 (m, 4H) 3.84-3.98 (m, 2H) 4.28-4.44 (m3 1H) 6.65-6.77 (m, lH) 8.53 (s, 0H) 10.34 (s, 1H)。中間物453 環丙基-6-((2及，6<5)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5甲酿基苯并[d】異噁唑-3-甲醯胺起始物質：沁環丙基·6_((2及，65>2 6_二甲基（N•嗎啉 143874.doc -249- 201020258 基）)-7-氟-5-(羥基甲基）苯并[d]異噁唑_3_甲醯胺（中間物 275)。 C18H20FN3〇4之MS (ES) MH+: 361.9。 H NMR (300 MHz，氣仿·J) § 〇 74 (寬單_，211)0.90-1.02 (m, 2H) 1.25 (d, «7=6.03 Hz，6H) 2·97 (寬單峰，1H) 3.07-3.21 (m，4H) 3.80-4.00 (m，2H) 6.98 (寬單峰，1H) 8.53 (s，1H) 10.34 (s，1H)。中間物454 6-((2i?，6*S>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟_3_(4_甲氧基哌啶_ 1-羰基）苯并[d】異噁唑-5-甲醛起始物質：（6-((2i?，6<S)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5_ (羥基甲基）苯并[d]異噁唑-3-基）(4_曱氧基哌啶_丨_基）曱酮 (中間物276)。 C2iH26FN305之MS (ES) MH+: 420。 H NMR (300 MHz，氯仿-G?) d ppm 1.25 (d，J=6.03 Hz, 6H) 1.65-2.06 (m, 4H) 3.02-3.26 (m, 4H) 3.53-3.63 (m, 1H) 3.63-3.75 (m, 1H) 3.75-4.07 (m，5H) 8.22 (s，1H) 10,35 (s， 1H)。，中間物455 (環丙基甲基6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5_ 甲班基笨并[d]異噁唑-3-甲醢胺起始物質：環丙基甲基）_6_((2及，6幻_2 6_二甲基嗎

啉基）)-7-氟-5-(羥基曱基）苯并[d]異噁唑_3_甲醯胺（中間物 277)。 B 143874.doc •250· 201020258 C19H22FN3〇42MS (ES) MH+: 376。中間物456 6-[(2i?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氣-3_(1，2-氧氣雜環己_ 2-基羰基）-1，2-苯并異噁唑-5-甲醛起始物質：6-[(2足65)-2,6-二甲基嗎啉·4_基]·7·氟 (1，2-氧乳雜環己-2-基幾基）-1，2-苯并異<1惡11坐_5-基}甲醇（中間物278)。 C19H22FN3〇5之 MS (ES) MH+: 392。 ❹ 1h NMR (30〇 MHz，氣仿-β〇 δ ppm 1.23 (d，·7=6.03 Hz，6H) 1.92 (寬單峰，4H) 3.02-3.24 (m，4H) 3.89 (寬單峰，2H) 4.05 (寬單峰，4H) 8.16 (s，1H) 10.35 (s，1H)。中間物457 6-((2J?，65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)-7-氟-5-甲醯基-7V-(嘍吩- 2-基甲基）苯并[d]異嗯峻-3-甲随胺起始物質：6-((2/?,6^-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟-5- (羥基曱基）_iV_(噻吩-2·基甲基）苯并[d]異噁唑-3-曱醯胺（中 ®間物279)。 C20H20FN3O4S之MS (ES) MH+: 418。中間物458 6-((2Λ，6$)-2,6·二甲基（N_嗎啉基）)_7•氟_5甲醢基·#_(吡啶_ 4-基甲基）苯并[d】異嗔咬_3_甲斑胺起始物質：0-((27?，6<5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基》_7_氟·5_ (羥基甲基）-#-(吼啶-4·基甲基）苯并[d]異噁唑_3_曱醯胺（中間物249)。 143874.doc -251 - 201020258 C21H21FN4〇4之MS (ES) MH+: 413。中間物459 ^^(環己基甲基^-…及/❼-之心二甲基⑺-嗎琳基^^氣^ 甲醯基苯并[d】異噁唑-3_甲醢胺起始物質：iV-(環己基曱基）-6-((2/?，6H6-二曱基（队嗎琳基）)-7-氟-5-(經基甲基）苯并[d]異噁哇_3-甲醯胺（中間物 250)。 C22H28FN304之MS (ES) MH+: 418。中間物460 3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基）-6-((2Λ，65)-2,6-二甲基（N_ 嗎淋基））-7-氟苯并[d]異噁唑-5-甲醛起始物質：（4,4-二氟派咬-1-基）（6-((2i?,6*S)-2,6-二甲基 (N-嗎啉基）)_7-氟-5-(羥基曱基）苯并[d]異噁唑_3-基）曱酮 (中間物251) » C2〇H22F3N304之MS (ES) MH+: 426。中間物461 3-(3,3-二氟咐咯啶·1_羰基6_ 二甲基（]^_嗎啉 © 基）)-7-氟苯并【d】異噁唑-5-甲醛起始物質：（3,3-二氟吡咯啶-1-基）（6_((2足6(^)_2,6_二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-(羥基曱基）笨并[d]異噁唑-3-基）曱酮 (中間物252)。 C19H20F3N3O4之MS (ES) MH+: 412。中間物462 M(2J?，6S)-2,6-二甲基（N-鳴啉基）)-7·氟-S-甲醢基-ΛΓ-(1-甲 143874.doc -252 - 201020258 基氣雜環丁 ·3-基）苯并[d]異噪唾_3_甲殖胺起始物質：6-((2及，63)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7氟_5_ (羥基曱基曱基氮雜環丁 _3_基）苯并[d]異噁唑·3_甲酿胺（中間物253)。 C19H23FN4〇4之MS (ES) MH+: 391。中間物463 二甲基（N_ 嗎啉基）)_7_ 氟 _s 甲醢基苯并[d]異噁唑-3-羰基）氮雜環丁 _3_基）乙醢胺〇起始物質：#-0-0-((2尤叫2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_ 氟-5-(羥基曱基）苯并[d]異噁唑_3_羰基）氮雜環丁 _3基）乙醯胺（中間物254)。 C2〇H23FN405之 MS (ES) MH+: 419。中間物464 6-((2ii，6S)-2,6_二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5·甲醢基 _#_((1_甲基-1好-啦峻-3-基）甲基）苯并[d】異噁唑_3_甲醢胺起始物質：6-((2尤6S)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7•氟_5_ (羥基甲基）-#-((1-甲基-1开_吡唑_3_基）▼基）苯并[d]異噁唑· 3-曱醯胺（中間物255)。 C20H22FN5〇4之MS (ES) MH+: 416。中間物465 6-((2465)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-甲醢基基_1丑-咐唑-5-基）甲基）苯并[d]異噁唑-3-甲醢胺起始物質：6-((2/?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟_5_ (羥基甲基）-沁（（1·甲基-1丑-吡唑-5-基）甲基）苯并[d]異噁唑_ 143874.doc -253- 201020258 3 -曱酿胺（中間物2 5 6)。 C20H22FN5〇4之ms (ES) MH+: 416。中間物466 二甲氧基-2-(甲氧基甲基）丙-2-基）-6-((2^65)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)-7-氟-5-甲86基苯并[d】異嗔嗤-3-甲殖胺起始物質：ΑΓ-(1，3-二甲氧基-2-(曱氧基甲基）丙_2_基）_6_ ((2Λ，65)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-7-氟-5-(羥基曱基）苯并[d] 異噁唑-3-甲醯胺（中間物257)。 C22H30FN3O7之MS (ES) MH+: 468。中間物467 iV-(2,2-二氟乙基）_6-((2i?，6*S)-2,6-二甲基（N·嗎啉基）)-7-氟· 5-甲醢基苯并【d]異噁唑-3-甲醢胺起始物質：iV-(2,2-二氟乙基）-6-((2165)-2,6-二曱基（N_ 嗎琳基）)-7-氟-5-(經基曱基）苯并[d]異噁唑_3-曱醢胺（中間物258)。 C17H18F3N304之MS (ES) MH+: 386。中間物4 6 8 l-(6-((2/J，6S)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)·7-氣-5-甲醢基苯并 [d】異噁唑-3-羰基）氮雜環丁烷-3-甲腈起始物質：l-(6-((27?，6<S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氧_5_ (羥基甲基）苯并[d]異噁唑-3-羰基）氮雜環丁烷曱腈（中間物259)〇 C19H19FN404之MS (ES) MH'· 387.2。中間物469 143874.doc •254- 201020258 心“之及/幻^^二甲基⑺-嗎啉基仏^氟-^甲醯基笨并⑷ 異兔峻-3-甲醯胺起始物質：6-((2Λ，6Λ)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)_7_氟5 (羥基甲基）苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物281)。 C15H16FN304之MS (ES) MH+: 322。 4 NMR (300 MHz，DMS(W6) δ ppm 1.22 (d，《/=6 78 沿 6H) 3.02 (m，2H) 3.39 (d，/=12.06 Hz, 2H) 4.15 (m 2H) 8.22 (s，1H) 8.24 (s，1H) 8.56 (s，1H) 10.35 (s，1H)。〇中間物470 6- ((2及，65)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5_罗醯基二甲基苯并[d]異噁峻-3-甲醢胺起始物質：6-((2i?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟·％ (羥基甲基）沁二甲基苯并[d]異噁唑_3_曱醯胺（中間物 286)。 C17H2〇FN304之MS (ES) MH+: 350。中間物471 ❿ 7- 氣-6-((2i?，6S)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_3_甲基異噁唑并 [4,5-b]吡啶-5-甲醛將（7-氯-6-((2；?，65>2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_3_甲基異噁岭并[4,5-b]吼啶-5-基）甲醇（中間物352，459 mg，j 47 mmol)冷解於約1〇 ml CH2ci2中。添加二氧化錳（19別爪呂， 22.08 mmol)，且在室溫下攪拌漿料3天。經矽藻土過濾混合物且濃縮。藉由經Si〇2層析使用1〇%_3〇% Et〇Ac/己烷純化粗產物。回收黃色固體185 mg(41%)。 143874.doc -255- 201020258 C]4H16ClN3〇3之MS (ES) MH+: 310。 Ή NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.2 (d, 6H), 2.7 (s, 3H), 2.9 3.0 (m，2H), 3.1-3.2 (m，2H), 3.8-4.0 (m, 2H)，1〇 2 (s， 1H)。使用與關於中間物471之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物472至481 : 中間物472 7-氣-6-((2465)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3_(吼嗪_2_基）苯并 [d】異噁唑-5·甲醛 @ 起始物質：（7·氯冬((2足6斗2,6-二甲基（Ν·嗎啉基）)_3_ (°比°秦-2-基）本并[d]異嗓、β坐_5_基）甲醇（中間物.353)。 C18H17C1N403之MS (ES) ΜΗ+: 373。 !H NMR (DMSO-d6) δ : 1.1 (d, 6H), 3.1-3.2 (m, 4H), 3.8- 3.9 (m, 2H), 8.7 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 9.0 (m, 1H), 9.4 (m, 1H), 10.3 (s, 1H)。中間物473 7-氣-6-((2i?，6S)-2,6-二甲基（N-嗎嘛基）)·5_甲雄基·;y_甲基® 異噁唑并[4,5-b]吡咬-3-曱醢胺起始物質：於20 ml CH2C12 中之 7-氯-6-((2i?,6<S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-5-(羥基曱基）曱基異噁唑并[4,5-b]吼啶-3-甲醯胺（中間物293)。 C15H17C1N404之MS (ES) MH+: 353。 4 NMR (300 MHz，CD2C12) δ ·· 1.2 (d, 6H), 3.0-3.2 (重叠多重峰，7H), 3.9-4.0 (m，2H), 7.9 (寬單峰，1H)，10.2 (s， 143874.doc -256- 201020258 1H)。中間物474 7-氣-6-((2及，6力-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_#_乙基_5_甲醢基異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲醢胺起始物質：7-氣-6-((27^65)-2,6-二甲基（N_嗎淋基）)_ν·乙基-5-(羥基曱基）異噁11 坐并[4,5-b] η比咬_3_曱酿胺（中間物 294)。 C16H19ClN4〇4之MS (ES) ΜΗ+: 367。 © 'H NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.2 (d, 6H), 1.3 (t, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H) 7 9 (寬單峰，1H)，10.2 (s，1H)。中間物475 7-氣-6-((2Λ，65>2,6-二甲基（N-嗎琳基）)_5_曱醢基_以_異丙基異噁唑并[4,5-b】吡啶-3-甲醢胺起始物質：7-氯-6-((2/?，65)-2,6-二甲基（]^_嗎啉基》_5_ (經基曱基異丙基異°惡嗤并[4,5-b] °比变-3 -甲酿胺（中間 ® 物295)。 C17H21C1N4042MS (ES) MH+: 381。中間物476 ΛΓ-第二丁基 _7·氣 _6_((2/?，6ι5)·2,6 二甲基嗎啉基〇_5甲醮基異噁唑并[4,5-b】吡啶-3-甲醢胺起始物質·· iV-第三丁基-7-氯-6_((2i?，M)_2,6_二曱基（N_ 馬琳基）)-5-(經基曱基）異嗯唾并[4,5_b]n比咬_3_曱醢胺（中間物296)。 143874.doc -257- 201020258 C18H23ClN4〇4之MS (ES) MH+: 395。 'H NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.2 (d, 6H), 1.5 (s, 9H), 3.0-3.2 (m，4H)，3.9-4.0 (m，2H)，7.9 (寬單峰，1H)，10.2 (s, 1H)。中間物477 7-氣-6-((21^,65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_5-甲醮基-TV-新戊基異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲醢胺起始物質：7-氣-6-((2ii，6S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-5- (羥基甲基）-iV-新戊基異噁嗤并[4,5-b]^咬-3 -甲醯胺（中間參物297)。 C19H25C1N404之MS (ES) MH+: 409。 *H NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.0 (s, 9H), 1.2 (d, 6H), 3.0-3.2 (m，4H)，3.4 (d，2H), 3.9-4.0 (m，2H)，8.2 (寬單峰， 1H), 1〇·2 (s, 1H)。中間物478 7-氣-3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基）-6-((2iJ，6S)-2,6-二甲基（N_嗎啉基））異噁唑并【4,5-b]吡啶-5-甲醛〇起始物質：（7-氣-6-((2i?，6<S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_5_ (經基甲基）異惡β坐并[4,5-b]e比咬-3-基）（3,3-二氣氮雜環丁 _ 1-基）曱鲷（中間物298)。 C17H17C1F2N404之MS (ES) MH+: 415。丨H NMR (300 MHz，CD2C12) δ : 1.2 (d，6H)，3.0-3.1 (m, 4H)，3.9-4.0 (m，2H)，4·6 (t, 2H)，4.9 (t，2H)，i〇.2 (s, 1H) 〇 143874.doc -258- 201020258 中間物479 W苯甲基-7-氣6-二甲基（N_鳴淋基）)_5_甲隨基異噁唑并【4,5-b】吡啶-3-甲醢胺起始物質：iV-苯曱基-7-氣冬((2/?，6外2,6_二曱基（仏嗎琳基）)-5·(羥基曱基）異噪吨并[4,5-bp比咬_3_甲酿胺（中間物 299)。 C2iH21ClN404之MS (ES) MH+: 429。 !H NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.2 (d, 6H), 2.9-3.2 (m, ® 4H)> 3.8-4.00 (m, 2H), 4.7 (d, 2H), 7.2-7.5 (m, 5H), 8.2 (¾ 單峰，1H)，10.1 (s，1H)。中間物480 7-氣-iV-(4-氰基苯甲基）-6-((2及，65)-2,6_二甲基（N-嗎琳基）)_ 5-甲酿基異噁嗅并[4,5-b] «Λ咬-3-甲雄胺起始物質：7-氯氰基苯甲基）-6-((2及，65)-2,6-二甲基（Ν-嗎琳基））-5-(經基甲基）異惡唾并[4,5-bp比咬_3_甲醯胺 (中間物300)。 m C22H2〇C1N504之MS (ES) MH+: 454。 !H NMR (300 MHz, CD2C12) δ : 1.2 (d, 6H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.7-4.0 (m, 2H), 4.8 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 8.4 (寬單峰，1H)，10.1 (s，1H)。中間物481 7-氣-iV-(3-氰基苯甲基）-6-((2及,6»5)-2,6-二甲基（jy_嗎琳基）)-5-甲醢基異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-f醢胺起始物質：7-氣-iV~(3-氰基苯甲基）-6-((2Λ,65·)-2,6-二甲 143874.doc •259· 201020258 基（N-嗎啉基）)-5-(羥基甲基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲醯胺 (中間物301)。 C22H2〇C1N504之MS (ES) MH+: 454。中間物482 I苯甲基胺基-丁 -2-酵向苯甲基胺（29.65 g，277.0 mmol)於乙醇（40 mL)中之溶液中’添加1,2-環氧丁烷（4 g，55.47 mmol)且將混合物在高壓釜中加熱至15(TC歷時2小時。將其濃縮且在140°C -15〇t/2 mm Hg下蒸餾，得到呈無色液體狀之產物，2天後參其在室溫下緩慢結晶。產量：8.5 g(85%)

CuH17NO之MS (ES) MH+: 180。 ]H NMR (300 MHz-CDC13) δ : 0.9 (t, 3H), 1.4 (m, 2H), 2.45 (t, 1H), 2.8 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.8 (q, 2H), 7.2 (m, 5H) 〇使用與關於中間物482之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物483至485 : 中間物483 φ 3-(苯甲基胺基）-1，1，1-三氟丙-2-醇起始物質：苯甲基胺及2-(三氟曱基）環氧乙烷 C10H12F3NO之MS (ES) MH+: 220。 4 NMR (300 MHZ-CDCl3) δ : 2.8 (m, 1H)，2 9 (叫 1H)， 3.55 (m，1H)，3.8 (s，2H)，4.0 (m，1H), 7.3-7.4 (m，5H)。中間物484 笨甲基胺基）-3_甲氧基丙-2-醇 143874.doc -260- 201020258 起始物質：苯甲基胺及2·(甲氧基甲基）環氧乙烷 CuH17N〇2之MS (ES) ΜΗ+: 196 〇 !H NMR (300 MHz-CDC13) δ : 2.7 (m, 2H), 2.9 (s, 2H), 3.3- 3.4 (m，5H)，3.8 (d, 2H), 3.9 (m，1H)，7.3 (m，5H)。中間物485 1-(苯甲氧基）-3-[(2,4-二曱氧基苯甲基）胺基]丙_2_醇起始物質：2,4-二甲氧基-苯甲基胺及2_[(苯曱氧基）甲基]環氧乙烧 Φ C19H25N04之 MS (ES) MH+: 332。 NMR (300 MHz-CDC13) δ : 2.4 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 3.4(m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 4.5(s, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.5 (d, 1H)，7.15 (d，1H), 7.3-7.4 (m, 5H)。中間物486 1-[苯甲基-(2-羥基-丙基）-胺基]•丁 _2-醇向1-苯甲基胺基-丁 -2-醇（中間物482，8.5 g，47.48 mmol)於乙醇（150 mL)中之溶液中，添加環氧丙烷（88 g， ® 151毫莫耳）且在尚壓爸中，在150 °C下加熱混合物2小時。在減壓下濃縮混合物後，藉由管柱層析使用於二氣甲燒中之曱醇純化殘餘物，得到呈油狀之產物。產量：10.2 g(93%)。 C14H23N02之MS (ES) MH+: 238。 !H NMR (300 MHZ-CDCI3) δ : 0.9 (t, 3H), 1.2 (m, 3H)5 1.9(m，2H)，2.6 (m，3H)，2.65 (m，1H)，2.9 (bs, 2H)，3.8 (m 2H)，3_9 (m，2H)，7.2 (m，5H)。 143874.doc -261 - 201020258 中間物487 TV-苯甲基-2-溴-iV-(3,3,3-三氟_2_羥基丙基）丙醢胺向3-(苯甲基胺基VUJ-三氟丙么醇（中間物似，i 〇 g’ 4_5mmol)於DCM(lOmL)中之經冰冷卻之溶液中逐滴添加TEA(〇.8 mL，5.7 mm〇1)，繼而逐滴添加2•溴丙醯氣 (0.86 g’ 5.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物丨小時。用 DCM(H)mL)稀釋反應混合物，用1.5NHC1(2χl0mL)、飽和NaHC〇3水溶液（2x10 mL)洗滌，之後經無水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物未作進一步純化即用於下一步驟參中。產量：1.4 g。 C13H15BrF3N〇2之MS (ES) MH+: 354。使用與關於中間物487之合成所述相似之方法，自指定起始物質、2-溴丙醯氯及TEA來製備中間物488及489 : 中間物488 八'苯甲基-2-溪-iV-(2-經基-3-甲氧基丙基）丙敢胺起始物質：1-(苯甲基胺基）_3_甲氧基丙-2_醇（中間物 484)。參

Ci4H20BrNO3之MS (ES) MH+: 330。中間物489 八"[3-(苯甲氧基）·2 -經基丙基】_2_溪-iV-(2,4-二甲氧基苯甲基）丙醮胺起始物質：1-(苯曱氧基）-3_[(2,4-二甲氧基苯曱基）胺基] 丙-2-醇（中間物485)。 C22H28BrN03之MS (ES) MH+: 466。 143874.doc -262- 201020258 中間物490 4-苯甲基_6_甲基_2_(三氟甲基）嗎啉_3_酮向Λ/"-苯甲基-2-溴-iV-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基）丙醯胺（中間物487，1.4 g，4.0 mmol)於THF(l〇 mL)中之經冰冷卻之溶液中’添加NaH(0.188 mg，7.8 mmol)且在室溫下授拌混合物1小時。用MeOH(5 mL)使反應混合物中止反應，且傾注至1.5 N HC1(10 mL)中。用***（2x25 mL)萃取水層。用飽和NaHCO3(2><10 mL)洗蘇有機層，經無水Na2S〇4乾燥， ® 過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物。產量：1.0 g。 C13H14F3N〇2之MS (ES) MH+: 274。使用與關於中間物490之合成所述相似之方法，自指定起始物質及NaH來製備中間物490及491 : 中間物491 4_苯甲基-2-(甲氧基甲基）-6-甲基嗎啉-3-酮起始物質：苯甲基-2-溴-#-(2-羥基-3-甲氧基丙基）丙醯胺（中間物488)。 C14H19N03之MS (ES) MH+: 250。中間物492 2-[(苯甲氧基）曱基]-4-(2,4-二甲氧基苯甲基)·6-甲基嗎啉-3__ 起始物質·· JV-[3-(苯曱氧基）-2-羥基丙基]·2-溴-ΛΓ-(2,4-二甲氧基笨曱基）丙醯胺（中間物489) C22H27N〇5之MS (ES) ΜΗ+: 386。中間物493 (2*S，65)-外消旋-4-苯甲基-2-甲基-6-(三氟甲基）嗎啉 143874.doc -263- 201020258 向 LAH(0.291 mg’ 7·6 mmol)於無水 THF(10 mL)中之經冰冷卻之溶液中，逐滴添加於THF(10 mL)中之4-苯甲基-6-甲基-2-(三氟曱基）嗎啉-3-酮（中間物490，1.0 g，3.6 mmol) ’且在60°C下擾拌混合物1小時。用MeOH(5 mL)使反應混合物中止反應，且傾注至1.5 N HC1(10 mL)中。用 ***（2x25 mL)萃取水層。用飽和NaHCO3(2xl0 mL)洗滌有機層，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由石夕膠管柱層析純化殘餘物，得到呈固體狀之產物。產量：350 mg。亦分離出反式異構體（2*S，6/?)-外消旋-4-苯曱基-2-甲基-6_ (三氟甲基）嗎啉。 C13H16F3NO之MS (ES) MH+·· 260。 JH NMR (300 MHz-CDC13) δ : 1.2 (d, 3H), 1.9 (t, 1H), 2.1(t, 1H), 2.7(d, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 1H)，7.3-7.4 (m，5H)。使用與關於中間物493之合成所述相似之方法，自指定起始物質及LAH來製備中間物494及495 : 中間物494 (2S，6S)_外消旋-4-苯甲基-2-(甲氧基甲基）-6-甲基嗎啉起始物質：4-苯甲基-2-(甲氧基甲基）-6-曱基嗎啉_3_酮 (中間物491)。 C14H21N02之MS (ES) MH+: 236。 ln NMR (300 MHz-CDCls) δ : 1.2 (d, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 3.3-3.5 (m, 5H), 3.6 (s, 2H), 3.7-3.9 (m> 2H), 7.2-7.4 (m, 5H)。 143874.doc -264- 201020258 中間物495 ⑽，叫外消旋I[(苯甲氧基）甲基η_(2,4二甲氧基苯甲基）-6-甲基嗎啉起始物質·· 2-[(苯曱氧基）曱基]_4_(2,4二甲氧基笨甲基）-6-甲基嗎琳-3-_(中間物492)。 C22H29NO4之MS (ES) MH+: 372。 ^ NMR (300 MHz-CDC13) δ : 1.2 (d, 3H), i.8^.9 (m5 2H), 2.7 (t, 1H), 2.8(d, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.5 (m> 3H), 3.7 (m, © 1H), 3.8 (s, 6H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 6.5 (m, 2H), 7.2- 7.4 (m，6H)。中間物496 4-苯甲基-2-乙基-6-甲基-嗎啉將1-[笨曱基-(2-經基-丙基）-胺基]_丁 _2_醇（中間物486 , 10.5 g，44.30 mmol)與硫酸（70% w/w，1〇 mL)之混合物在 1 5 0°C下加熱3 6小時。使反應混合物冷卻至〇。〇，用丨〇% NaHC〇3鹼化至pH值為約10，且用***（3x5〇 mL)萃取。用 ® 鹽水（2x25 mL)、水（2x25 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。藉由管柱層析使用於***中之正庚燒純化殘餘物’得到呈淡黃色油狀之產物《產量：2 〇 g(20%)。 C14H21NO之MS (ES) MH+: 220 » !H NMR (300 MHz-CDC13) δ : 0.9 (t, 3H), 1.2 (m, 3H), 1 5 (m, 2H), 1.8 (q, 2H), 2.8 (q, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 7.3 (t, 5H)。 143874.doc -265· 201020258 中間物497 2-乙基-6-甲基-嗎琳向4-苯曱基-2-乙基-6-甲基-嗎啉（中間物496，2.0 g， 9.13 mmol)於甲醇（30 mL)中之溶液中，添加甲酸銨（2.35 g ’ 10.77 mmol)，繼而添加 10% Pd/C(1.0 g)且在 65°C 下加熱混合物1小時。使其冷卻且經矽藻土墊過濾，用過量甲醇洗滌且濃縮。蒸館由此獲得之殘餘物。產量：1 .〇 g(85°/〇) 〇 C7H15NO之MS (ES) MH+: 130。 ❹ lU NMR (300 MHz-CDC13) δ : 0.9 (t, 3H), 1.2 (dd, 3H), 1.55 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.6 (m，1H)。使用與關於中間物497之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物498及499 : 中間物498 (25^65)-外消旋-2 -甲基-6-(三氟曱基）嗎淋起始物質：（2&6S)-外消旋-4-笨甲基_2-甲基-6-(三氟曱〇基）嗎啉（中間物493)之溶液。 C6H1()F3NO之 MS (ES) MH+: 170。 *H NMR (300 MHz-CDC13) δ : 1.1 (d? 3H^ 2.5 (m, 1H), 2.7 (m，1H)，2.8 (m，1H)，3.1 (m，1H)，3.8 (m，1H), 3.9 (m， 1H) 〇中間物499 外消旋-2-(甲氧基甲基）-6-甲基嗎琳 143874.doc -266- 201020258 起始物質：（25,65>外消旋_4_苯甲基·2_(甲氧基甲基）_6_ 曱基嗎琳（中間物494)。 C7H15N02之MS (ES) MH+: 146。 lH NMR (3〇° MHz-CDC13) δ : l.i (d, 3H), 2.4 (rn, 1H), 2 6 (m，1H)，2.9 (m，1H)，3.3_3·5 (m，5H), 3.6_3 7 (m，2H)。中間物500 (2S，6*S)-外消旋-2-【（苯甲氧基）甲基】_6_甲基嗎啉

向（2&6S)-外消旋-2-[(苯甲氧基）曱基]_4_(2,4二甲氧基苯甲基）-6-甲基嗎琳（中間物495，〇 6 g，i 6匪叫於 DCM(15 mL)中之溶液中，添加氯甲酸j•氯乙醋（〇 6社， 6.9 mmol)且在5(TC下加熱混合物1〇小時。向反應混合物中添加甲醇且繼續加熱1小時。冷卻後，濃縮混合物，得到呈固體狀之產物。產量：0.5 g。 C13H19NO2之MS (ES) MH+: 222。中間物501 6-(2-乙基-6-甲基嗎啉-4-基）_7_氟_3-甲基·12_苯并異噁唑_ 5-甲醛向6,7-二氟-3-甲基苯并[引異噁唑_5_曱醛（中間物374， 150 mg，0.8 mmol)於無水乙腈中之經冰冷卻且經视拌之溶液中，添加TEA(204 mg，2.0 mm〇l)，繼而添加2-乙基_ 6-曱基-嗎啉（中間物497，98 mg，0.8 mmol)且在80°C下加熱混合物12小時。使其冷卻至室溫且濃縮。經由矽膠管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化由此獲得之殘餘物， 143874.doc •267- 201020258 得到呈固體狀之產物。產量：75 mg(74%)。 c16H19F2N2〇3之MS(ES) MH+: 307。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (t5 3H), 1 1 (d 3 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 3 6 ’ 旧)，3.8 (m, 1H), 8.1 (s，1H)，10.3 (s, 1H)。 ’ 使用與關於中間物501之合成所述相似之方法，自指a 起始物質、TEA及6,7-二氟-3-甲基苯并[d]異噁唑甲曰^ (中間物374)來製備中間物502及503 : 中間物502 7_象-3-甲基-6-[(2S，6S)-外消旋-2-甲基-6-(三氟甲基）嗎琳^ 4-基]-1，2-苯并噁唑_5_甲醛起始物質：（2&6S)-外消旋-2-甲基-6_(三氟甲基）嗎啉（中間物498)。 C15H14F4N2〇3之MS (ES) MH+: 347。中間物503 7-氟-6-丨(25,65)-外消旋-2-(甲氧基甲基）-6-甲基嗎啉-4-基]-3-甲基-1，2-苯并噁唑_5_甲醛 ® 起始物質：（2&651)-外消旋-2-(甲氧基甲基）-6-曱基嗎啉 (中間物499)。

Ci6H19FN2〇4之MS (ES) MH+: 323.2。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.3 (d, 3H), 2.6 (s, 3H), 3.2 * (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 10.4 (s，lH) 〇中間物504 143874.doc -268- 201020258 (苯甲基胺基）-6·[(2及，6tS)_2,6_二甲基嗎啉_4_基】_7_氟_ 1，2-苯并嗔唆-5-基}甲醇向本甲搭（0.08 mL，2.54 mmol)於TFA(5 mL)中之經冰冷卻之溶液中，添加三乙基矽烷（〇 4 mL，2.5 mmol)，繼而添加{3-胺基-64(275,65)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟_1，2_苯并異嗔哇-5-基}甲醇（中間物7，250 mg，〇.84 mm〇1)，且使其緩慢達到室溫且攪拌12小時。濃縮反應混合物，且藉由管柱層析使用於石油醚中之Et〇Ae純化由此獲得之殘餘 ® 物，得到呈固體狀之標題化合物。產量：70 mg(21e/〇)。 C2iH24FN3〇3之MS (ES) MH+: 386。使用與關於中間物504之合成所述相似之方法，自指定起始物質、三乙基矽烷及{3-胺基-6-[(2Λ，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-1,2-苯并異噁唑-5-基}甲醇（令間物7)來製備中間物505至514。中間物505 (6·【(2及，65>2,6_二甲基嗎啉-4-基】-7-氟·3-[(ΐ，3-噻唑_2基甲基）胺基】-1,2-苯并噁唑-5-基}甲酵起始物質：2-噻唑甲醛。

Cisi^FNiC^S之MS (ES) ΜΗ+: 393。中間物506 {6·[(2及，65>2,6-二曱基嗎淋-4-基]-7·氟-3-[(1Η·咪唾 4 基甲基）胺基】-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：4-咪唾甲醒·。

Ci8H22FN503之MS (ES) ΜΗ+: 376.2。 143874.doc -269- 201020258 lH NMR (400 MHz, DMSO-^) δ : 1.1 (d, 6H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (d, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.6 (s, 1H), 7.5 (s, 1H)，7.7(m，2H)，8.75 (s，1H)。中間物S07 (6-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-{【（1-甲基-1丑-啦唑-4-基）甲基】胺基}-l，2-苯并噁唑-5-基）甲醇起始物質：1-甲基-1//-吡唑-4-甲醛。 C19H24FN5〇3之MS (ES) MH+: 390。中間物508 (6-[(2if，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基）甲基]胺基}-1，2-苯并噁唑-5-基）甲醇起始物質：5-甲基異噁唑-3-甲醛。 C19H23FN4〇4之MS (ES) MH+: 391。中間物509 {6-[(2Ι?，6β)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-[(咐•啶-2-基甲基）胺基]-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質··吡啶-2-曱醛。 C20H23FN4O3之MS (ES) ΜΗ+: 387。中間物510 {6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-3-基甲基）胺基】-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：吡啶-3-甲醛。 C20H23FN4O3之MS (ES) MH+: 387。中間物511 143874.doc -270- 201020258 {6-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3_[(吡啶_4基甲基）胺基]-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：吡啶-4-甲醛。 C2〇H23FN4〇3之MS (ES) MH+: 387。中間物512 {3-[(環丙基甲基）胺基】_6-丨(2及，6幻-2,6-二甲基嗎琳_4_基】_ 7-氟-1，2_苯并噁唑-5-基}甲酵起始物質：環丙基曱醛。 ® C18H24FN3〇3之MS (ES) MH+: 350。中間物513 {3-[(環己基甲基）胺基]-6-[(2兄6幻-2,6-二甲基嗎琳_4_基】_ 氟-1,2-苯并噁唑-5-基}甲酵起始物質：環己烷曱醛。 C2iH3〇FN3〇3之MS (ES) MH+: 391。中間物514 ©{6-[(2/?，6S)-2,6-二甲基嗎琳-4-基】-7-氟-3-[(四氫_2丑_旅鳴-4-基曱基）胺基】-12-苯并噁唑-5-基}甲醇起始物質：四氮η底π南-4 -甲經。 C2〇H28FN3〇4之MS (ES) ΜΗ+: 394。中間物515 3_(苯甲基胺基幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-1，2-苯并嗔唆_5-甲酱向{3-(苯曱基胺基）-6-65)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑_5-基}甲醇（中間物504，160 mg，0.41 143874.doc •271- 201020258 mmol)於乙腈（2 mL)中之經冰冷卻之溶液中，添mNM〇(73 mg，1.5 mmol)，繼而添加 TPAP(15 mg，〇」mm〇1)且在室溫下授拌混合物2小時。經矽膠床過濾反應混合物且用 EtOAc洗滌。在減壓下濃縮有機相，得到呈黃色固體狀之標題化合物。產量：75 mg(47%)。 C21H22FN303之MS(ES)MH+: 384。使用與關於中間物515之合成所述相似之方法，自指定起始物質、NMO及TPAP來製備中間物516至525。中間物516 _ 6-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[(1，3-噻唑-2-基甲基）胺基】-1，2·苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{6-[(2i?，6«S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[(1,3-噻唑-2-基曱基）胺基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物505)。 C18H19FN403S之MS (ES) MH+: 391。中間物517 6-[(2β，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-[(1丑-咪唑-4-基甲® 基）胺基】-1，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{6-[(2β，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[(1仏咪唑-4-基曱基）胺基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物 506)。

Ci8H20FN5O3之MS (ES) ΜΗ+: 374.2。中間物518 (6-[(2 及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-{[(l-甲基_liy_ 吡 143874.doc -272- 201020258 嗤-4-基）曱基】胺基}-i，2-苯并噁唑_s_甲醛起始物質：（6-[(2i?，6*S)-2,6-二曱基嗎啉_4_基卜7_氟 {[(1-甲基-I//-*·比唑-4-基）曱基]胺基卜12_苯并噁唑_5基）曱醇（中間物507)。 C19H22FN503之MS (ES) ΜΗ+_· 388。中間物519 (6-[(2/?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-{【(5-甲基-1，2_嚼唾-3-基）甲基]胺基}-ΐ，2-苯并噁唑·5_甲醛 ® 起始物質：（6-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉_4_基]_7_良_3 {[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基）甲基]胺基}-ΐ，2-笨并噁唑_5_基）甲醇（中間物508)。

Ci9H2lFN404之MS (ES) ΜΗ+: 389。中間物520 {6 - [(2J?,6»y)-2,6-二甲基嗎琳-4 -基】-7-氣咬基甲基）胺基】-1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{6-[(2/?,65>)-2,6-二甲基嗎琳-4-基]_7_氣_3 [(°比咬-2 -基甲基）胺基]-1，2 -苯并》惡β坐_ 5 _基}甲醇（中間物 509) 〇 C2〇H21FN403之MS (ES) ΜΗ+: 385。中間物521 {6-[(2Λ，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-[(吼唆_3·基甲基）胺基】-1,2-苯并噁唑-5·甲醛起始物質：{6-[(2i?，6*S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]_7_氣_3 [(°比咬-3-基甲基）胺基]-1，2 -苯并β惡唾-5-基}甲醇（中間物 143874.doc -273- 201020258 510) 〇 C20H21FN4〇3之MS (ES) ΜΗ+: 385。中間物522 6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[(吡啶-4·基甲基）胺基]-1，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質·· {6-1:(2/^65)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[(D比啶-4-基甲基）胺基]-1,2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物 511)。 C20H21FN4〇3之MS (ES) MH+: 385。 ❺ 中間物523 P-[(環丙基甲基）胺基】-6-[(2IMS)-2,6-二甲基嗎啉_4_基】_ 7-氟-1,2-苯并噁唑-5·甲醛起始物質：{3-[(環丙基甲基）胺基]-6-[(2/?，65)-2,6-二甲基嗎琳-4-基]-7 -氟-1，2-苯并喔嗤-5-基}甲醇（中間物512)。 CuH22FN303之 MS (ES) ΜΗ+: 348。十間物524 P_[(環己基甲基）胺基卜6_【(2及，65>2,6•二甲基嗎琳_4基】_ © 7-氟-1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：{3-[(環己基甲基）胺基]_6_[(2/?，6(S()_2,6_二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇（中間物513)。 C21H28FN3〇3之MS (ES) MH+: 390。中間物525 6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉_4-基]-7-氟四氫_2好_哌喃-4_基甲基）胺基】-1，2·苯并噁唑-5_甲醛 143874.doc •274· 201020258 起始物質：{6-1:(2/^65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[(四氫-2//-哌喃-4-基甲基）胺基]-1，2-苯并噁唑-5-基}甲醇 (中間物514)。 C20H26FN3O4之MS (ES) MH+: 392。中間物526 3,4-二氟-2-羥基苯甲酸甲酯將3,4-二氟-2-經基苯甲酸（6.45 g，37.05 mmol)及硫酸（6 ml，113 mmol)於MeOH(25 ml)中之溶液在回流下加熱隔 © 夜。用水稀釋混合物且用***萃取。用NaHC03水溶液、水及鹽水洗滌***。再用***將合併之水層萃取兩次，用 NaHC03、水及鹽水洗條。乾燥（MgS04)合併之***萃取物且濃縮，得到6.4g呈白色固體狀之產物。 C8H6F203之MS (ES) MH : 187。 !H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ : 3.9 (s, 3H), 6.9-7.1 (m, 1H)，7.65 (m，1H)，10.8 (s，1H)。中間物527 W 3,4-二氟-iV，2_二羥基苯甲醯胺添加羥胺溶液（50%於水中，50 ml，816 mmol)至3,4-二氟-2-經基本甲酸甲g旨（7.75 g，41·2 mmol，中間物526)於二噁烷（200 ml)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物3天。將混合物分配於水與EtOAc之間。用濃鹽酸酸化水層，且再用EtOAc萃取2次。用鹽水洗滌Et0Ac層，合併且濃縮，得到7.9 g固體。 C7H5F2N〇3之 LC-MS ES MH+ 190。 143874.doc -275- 201020258 JH NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 7.0 (ddd, 1H), 7.4-7.7 (m，1H)，9.5 (s, 1H)，11.7 (s，1H), 13.1 (s，1H)。中間物528 6,7-二氟-1，2-苯并異噁唑-3(2丑)-酮將3,4-二氟-iV，2-二羥基苯曱醯胺（中間物527，7.91 g， 41.8 mmol)及羰基二咪唑（13.6 g，83.7 mmol)於 THF(200 ml)中之混合物在回流下加熱90分鐘。將混合物分配於 EtOAC與水之間’且用濃鹽酸酸化。用EtOAc萃取溶液3 次，用水及鹽水洗滌各萃取物。乾燥（MgS04)合併之萃取❿ 物且移除溶劑，得到6·8 8 g呈灰白色固體狀之產物。 C7H3F2N〇2之MS (ES) M-H-: 170。 !H NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 7.3-7.5 (m, 1H), 7.6 (m，1H)，12.9 (s，1H)。中間物529 3-氣-6,7-二氟苯并丨d]異噁唑添加ΤΕΑ(5·6 ml，40.2 mmol)至微波反應器容器中之 6,7-二氟-1,2-苯并異噁唑-3(2//)-酮（中間物528，6.88 g， ® 40.2 mmol)與POCl3(13.1 m卜141 mmol)之經冰浴槽冷卻之混合物中（引起放熱），且在微波反應器中在i 4〇。〇下加熱混合物6小時。將混合物溶解於***中且用Na2C03(2x)及鹽水洗滌。再用***將合併之水層萃取兩次，用Na2c〇3及鹽水洗滌。乾燥（MgSCh)合併之***層且濃縮，得到緩慢凝固之油狀物。對該物質進行矽膠層析（己烷，繼而梯度溶離至於己烧中之50% CH/l2) ’得到5.64 g呈灰白色固體狀 143874.doc -276- 201020258 之產物。 4 NMR (CDC13) δ 7.2-7.35 (m，1H)，7.4-7.5 (m，1H)。中間物530 6,7-二氟-1，2-苯并異噁哇_3_基碳酸第三丁酯向6,7·二氟-1，2-苯并異噁唑(尹間物528，5.0 g，29.2 mmol)於無水thF(50 mL)中之溶液中，添加二甲基胺基吡啶（3.5 g，29.2 mmol)，繼而添加Boc酸酐（12_7 g，58.4 mmol)且將混合物加熱至65艽歷時12小時。濃縮反 ® 應混合物且經由矽膠管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化由此獲得之殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物。產量：4.0 g(50%)。咕 NMR (400MHz，DMS〇_d6) s : i 6 (s，9h), 7 4 (m，ih)， 7.5(m，1H)。中間物531 6,7 一氟甲雄基笨并異兔嗤-3-基甲酸第在 l〇C 下向一異丙胺（3.2 g，32·4 mmol)於 THF(20 mL)中之溶液中，逐滴添加正丁基鐘⑼2社，i6⑺且授拌溶液30分鐘。使反應混合物冷卻至.抓且向此反應混合物中添加於THF(20mL)中之6,7_二氣·^苯并異嗯唾_3_ 基碳酸第三丁醋（中間物S30，4〇 g，14 7匪〇1)。將其在_ 78 C下攪拌2小時，且接著用二甲基甲醯胺(3.2经，⑷ mm0l)處理且在-7代下繼_1小時。藉由添加飽和氣化錄溶液來中止反應且接著用乙酸乙酿（2x20mL)萃取。相繼用水及鹽水洗務合併之有機層且接著經無水硫酸納乾 143874.doc -277- 201020258 燥。過渡溶液且在真空下蒸發濾液，且經由矽膠管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物。產量：3.0 g(68%)。

CuHhFzNOs之MS (ES) MH+: 300 〇 *H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 1.6 (s, 9H), 8.0 (d, 1H), l〇.l(s, 1H)。 ’ 中間物532 3-氣-6,7-二氟苯并丨d]異噁唑-5-甲醛緩慢添加正丁基鋰溶液（2·5 M，於己烷中，16 7爪卜42 mm〇1)至 2,2,6,6·四甲基哌啶（7·6 如，45 麵〇1)於 thf(5〇 ml)中之在乾冰-丙酮浴槽中冷卻之溶液中。使溶液回升至〇°C且再在乾冰丙酮浴槽中冷卻，之後經由注射器轉移至 3-氣-6,7-二氟苯并[d]異噁唑（十間物幻9，5 64 §，3〇 mmol)於THF(50 ml)中之溶液中。攪拌i小時後，一次添加全部DMF(l.〇 ml’ I3·2 mmol)且攪拌混合物，同時在乾冰丙酮浴槽中冷卻45分鐘。經由導管將混合物轉移至乙酸 (6.8 m卜119 mmol)M100 ml叫〇中之溶液中且使混合物回升至至皿。用EtOAc稀釋混合物，且用鹽水洗滌。再用EtOAc萃取合併之水層，用鹽水洗滌。乾燥（MgS〇^合併之萃取物且移除溶劑，得到棕色油狀物，對其進行矽膠層析（ίο%於己烷中之ci^ci2，繼而梯度溶離至1〇〇% CHaCh) ’得到3.32 g呈白色固體狀之產物。 H NMR (300 MHz，氣仿-匀 δ ppm 8.1 (dd，1H) 10.4 (s， 1H) 〇 ’ 143874.doc -278- 201020258 中間物533 二甲基嗎啉_4_基】-7-氟-5-甲醭基_23二氣-1,2-苯并異噁唑_3_基碳酸第三丁酯向6’7-二氟-5_甲酿基-1，2-苯并異°惡°坐-3-基碳酸第三丁酯 (中間物531，3.0 g，10.0 mmol)於無水乙腈中之經冰冷卻且經撥拌之溶液中添加DIPEA(2.56 g ’ 20·〇 mrnol)，繼而添加順2,6-二甲基嗎啉（1.27 g，11.0 mmol)且將混合物在 8〇°C下加熱12小時。使其冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶 © 解於乙酸乙酯中，相繼用水及鹽水洗滌，且接著經無水硫酸鈉乾燥。將其過濾且在減壓下蒸發濾液。經碎膠管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之產物。產量：2.9 g(74%)。 C13HUF2N05之MS (ES) MH+: 395。 ]H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 1.0 (d, 6H), l.6 (s, 9H) 2.9 (t, 2H)，3.1(d，2H)，3.8 (m, 2H)，7.7 (S,1H), 1〇 2(s， 1H) 〇 ’ 中間物534 3-氣6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟q，2-苯并嗔峻_ 5·甲醛向3-氣-6,7-二氟苯并[d]異噁唑-5-甲醛（中間物532，i 〇 g，8.75 mmol)於無水乙腈中之經冰冷卻且經攪拌之溶液中’添加 DIPEA(1.8 mL’ 10.5 mmol)，繼而添加順 26_二甲基嗎琳（1.3 mL，10.5 mmol)且將混合物在85°C下加熱4 小時。使其冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙gt 143874.doc -279- 201020258 中，相繼用水及鹽水洗滌，且接著經無水硫酸鈉乾燥。將其過濾且在減壓下蒸發濾液。經由矽膠管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。產量：2.3 g(85%)。 C14H14C1FN203之MS (ES) MH+: 313。 NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 1.0 (d, 6H), 2.9 (t, 2H), 3.1 (d，2H), 3.8 (m，2H)，7.7 (s, 1H)，10.2 (s, 1H)。中間物535 3-氯-6-((2Λ，6Λ)_2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-甲醛將3-氣-6,7-二氟苯并[d]異噁唑-5-甲醛（中間物532，3 ·32 g，10·6 mmol)、（2及，6/?)-2,6-二曱基嗎啉（購自 BASF®， 2.64 g，22·9 mmol)及 DIEA(4 ml，22.9 mmol)於乙腈（20 ml)中之溶液在回流下加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，之後將其分配於EtOAc與1 N HC1之間。分離EtOAc且用鹽水洗滌。用EtOAc萃取合併之水層，用鹽水洗滌。乾燥 (MgS04)合併之EtOAc且濃縮，得到油狀物，對其進行矽膠層析（50%於CH2C12中之己烷，繼而梯度溶離至100% CH2C12，繼而梯度溶離至於CH2C12中之5% EtOAc)，按溶離順序得到2種物質：與起始物質相符之第一物質（265 mg)及與所需產物相符之第二物質（3.33 g)。 LC-MS ES MH+: 313 4 NMR (300 MHz,氣仿-c?) δ ppm 1.3 (d，6H) 3.1 (m，2H) 3.4 (m，2H) 4.2 (m.，2H) 8.0 (s，1H) 10.45 (s，1H)。 143874.doc •280· 201020258 使用與關於中間物535之合成所述相似之方法，起始物質來製備中間物536至538。中間物536 6-((21?，6及)-2,6-二曱基（]\-嗎啉基）)-7-氟-；5-甲基苯并间異噁唑-5-甲醛起始物質·· 6,7-二氟-3-曱基苯并[d]異噁唑_5_曱醛（中間物374)及（2^6Λ)-2,6-二曱基嗎啉。 C15H17FN2〇3之MS (ES) ΜΗ+: 293。 ® H NMR (300 MHz,氯仿 _d) § ppm 1 3 (d，6H)，2.6 (s，3H) 2.9-3.1 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 4.2 (m, 2H) 8.0 (s, 1H) 10.5 (s, 1H)。 * 中間物537 6-((2及，6及)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_3 (l甲基Μ-ΐ，2,4-***-5-基）苯并丨d]異噁唑 _5_ 甲醛起始物質.6,7-_款_3-(1-甲基_m,2,4_三吐·5_基）苯并 [d]異噪唾-5-甲搭（中間物4〇4)及⑽科2 6二甲基嗎啉。 CI7H18FN5〇3之MS (ES) MH+: 360。 H NMR (300 MHz, .d) δ ppm 1.3 (d, 6H), 3.1 (dd, 2H), 3.5 (d, 2H) 4.3 (td, 2H), 4.4 (s, 3H), 8.1 (s, 1H), 8.7 (s，1H)，10.5 (s，1H)。中間物538 6 ((3S，5i?)-3,5-一 f基味咬小基）7氣·3甲基苯并⑷異嗔唑-5·甲醛起始物質.6,7-一氟_3-曱基苯并[d]異嚼嗤_5_曱酿（中間 143874.doc -281- 201020258 物374)及（3S，5i?)-3,5_二甲基哌啶（鹽酸鹽）。 C16H19FN2O2之MS (ES) MH+: 291。 4 NMR (300 MHz，氣仿-c?) δ ppm 0.7-0.9 (q，1H), 0.94 (d, 6H), 1.9 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 7_9 (s, 1H)，10.3 (s, 1H)。中間物539 6- [(2及，6<5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基卜7-氟-3-(1孖-1，2,4-***-1_ 基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛向3 -氣-6-[(2/?，65>2,6-二甲基嗎琳-4-基]-7 -氟- l，2 -苯并❺ °惡°坐-5-甲越(中間物534，0.2 g，0.68 mmol)於乙腈中之溶液中’添加 DBU(0.19 mL，1.28 mmol)，繼而添加 l，2,4-三唑（0.053 g ’ 0.76 mmol)，且在l〇〇°C下攪拌混合物12小時。濃縮反應混合物，藉由石夕膠管柱層析使用於石油趟中之EtOAc純化殘餘物，得到標題產物。產量：35 mg(16%)。 C16H16FN503之MS (ES) MH、346。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ : 1.0 (d, 6H), 3.0 (t, 2H), ® 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H)，1G.2(s，1H)。使用與關於中間物539之合成所述相似之方法，自指定起始物質、DBU及3-氣-6-[(27?，6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]- 7- 氟-1，2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物534)來製備中間物540至 552 ：中間物540 143874.doc -282- 201020258 6-【(2及，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(3-甲基-1好-1，2,4-***-1-基>-l，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：3-甲基-1，2,4-***。 C17H18FN5〇3之MS (ES) MH+: 360。中間物541 1-{6-[(22?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-5-甲醯基-1，2-苯并噁唑-3-基}-1开-1，2,4-***-3-甲腈起始物質：3-氰基-1，2,4-***。 ® C17H15FN6〇3之MS (ES) MH+: 371。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ : 1.0 (d, 6H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 8.3 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 10.2 (s，lH)。中間物542及中間物543 6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟_3-(1好-1，2,3-***-1-基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物542)及6-[(2β，6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4_基】-7-氟-3-(1丑-1，2,3·***-2-基）-1，2_苯并噁 ❹ W 唑-5-甲醛（中間物543) 起始物質：1，2,3-***。 C16H16FN5〇3之MS (ES) MH+: 346。 JH NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ : 1.1 (d, 6H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (m，2H)，3.8 (m，2H)，8·2及 9·1 (2s,總 1H), 8.4 (2s，總 1H)，8.5 (s, 1H), 10.3 (s，1H)。中間物544 6-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(1好-咪唑-i_基）_ 143874.doc -283- 201020258 1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：咪°坐。 C17H17FN4〇3之MS (ES) MH+: 345_2。中間物545 6-[(2i?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[4-(三氟甲基）-1好-咪唑-1-基]-1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：4-(三氟甲基）-咪唑。 C18H19FN4〇3之MS (ES) MH+: 359。中間物546 6- [(2/?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-(4-甲基-1好-吡唑-1-基）-1，2·苯并噁唑_5-甲醛起始物質：4-曱基-η比唾。 C18H16F4N4〇3之MS (ES) ΜΗ+: 413.2。中間物547 3-(4-氣-1好-吡唑-1-基）-6-[(21?，615)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]- 7- 氟-1，2-苯并噁唑_5-甲醛起始物質：4 -氣-D比嗤。 C17H16ClFN4〇3之 MS (ES) MH+: 379。中間物548 3-胺基-1-{6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5-甲醯基-1,2-苯并噁唑-3-基}-1好-吡唑-4-甲腈起始物質：3-胺基-li/-吡唑-4-曱腈。 C18H17FN603之MS (ES) MH+: 385。中間物549 143874.doc -284- 201020258 6-[(2/?，6*5)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-3-【4-(嘧啶-4-基）-1丑-吡唑-1-基]-1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：4-(1 //-。比°坐-4 -基）嘴咬。 C21H19FN6〇3之MS (ES) MH+: 423。中間物550 6-[(2及，65>2,6-二甲基嗎啉-4_基】-7-氟-3-【4-(吡嗪-2-基）-1丑-吡唑-1-基】-1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：2-(1//-吡唑-4-基）吡嗪。 ❹ C21H19FN6〇3之MS (ES) MH+: 423。中間物551 6-[(2Λ，65)-2,6-二甲基嗎啉_4_基]-7-氟-3-(4-碘-1 丑-吡唑-1-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質.：4-填-D比嗓。 C17H16FIN4〇3之MS (ES) MH+: 470。中間物552 1-{6-[(2及，6*5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5-甲醯基-1,2-苯 ® 并噁唑-3-基}-1好·吡唑-4-甲酸乙酯起始物質：吡唑-4-甲酸乙酯。 C20H21FN4O5之MS (ES) MH+: 416。中間物553 6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(曱基硫基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛向3-氯-6-[(2及，6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-1,2-苯并 °惡°坐-5-甲酸（中間物534，0.3 g，0·916 mmol)於二σ惡烧中 143874.doc -285- 201020258 之冰***液中，添加甲硫醇鈉（21%水溶液，0.134 mL， 1.923 mmol)且在室溫下攪拌12小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(50 mL)萃取。用鹽水（2x10 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥且過濾，濃縮得到呈白色固體狀之標題產物。產量：280 mg(90%)。 C15H17FN203S之MS (ES) MH+: 325。屯 NMR (400 MHz, DMSOO δ : 1.1 (d，6H)，2.7 (s，3H)， 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 10.2 (s，lH)。中間物554 6-[(2iJ，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(3,5-二甲基-lJfi^吡唑-l-基）-7-氟-l，2-苯并嗔峻-5-甲搭向3-氣-6-[(2Λ，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物534，0.15 g，0.48 mmol)於曱苯中之經攪拌且經脫氣之溶液中，連續添加K3PO4(0.51 g，2.40 mmol)、3,5-二甲基-1//·-»»比峻（92 mg，0.96 mmol)、2-二環己基膦基-2'，6'-二甲氧基聯苯（8-卩11〇8，4 rag » 0.009 mmol) 及參（二亞苄基丙嗣）二纪（0)(8 mg，0.009 mmol)，且在微波反應器中，將反應混合物加熱至150°C歷時2小時。用 EtOAc(15 mL)稀釋反應混合物。依次用水（2xl〇 mL)、鹽水（2x10 mL)洗滌有機層，經無水Na2S04乾燥，且過濾後’濃縮。經由矽膠管柱使用於石油醚中之乙酸乙酯梯度純化殘餘物，得到呈固體狀之產物標題化合物。產量： 100 mg(56%)。 143874.doc -286- 201020258 C19H21FN4〇3之MS (ES) MH+: 373.5。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/5) δ : 1.1 (d, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 3.0 (t, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 6.3 (s, 1H)，8.5 (s, 1H)，10.25 (s，lH)。中間物555 6- [(21?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(1好-吡唑-4-基）- 1，2 -苯并兔唾-5-甲搭使用與關於中間物554之合成所述相似之方法，使1//-吡 ® 唑-4-侧酸頻哪醇酯、3-氣-6-[(2J?，6<S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]_ 7- 氟-1，2-苯并噁唑_5_甲醛（中間物534)、2-二環己基膦基-2|，6·-二甲氧基聯苯（S_ph〇s)及參（二亞苄基丙酮）二鈀反應。 C17H17FN403之 MS (ES) MH+: 345。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ : 1.25 (d, 6H), 3.2 (m, 4H), 3.9 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.35 (s，lH)。中間物556 6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-羥基-1，2-苯并異噁唑_5-甲醛向6-[(2Λ，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5 -甲醯基-2,3_ 二氫-1，2-苯并異《惡σ坐_3_基碳酸第三丁 g旨（中間物533，0.5 g，1.2 mmol)於甲醇（5 ml)中之經攪拌溶液中，添加5 mi 5% HC1水溶液，之後在75°C下加熱2小時。用1〇%碳酸氫納水溶液使反應混合物中止反應且用EtOAc萃取。用水洗務有機層，乾燥（硫酸鈉）且濃縮。經由石夕膠急驟管柱（用 143874.doc •287- 201020258 50%-70%於己烷中之EtOAc溶離）純化殘餘物，得到產物。產量：0.4 g(100°/〇)。 C14H15FN204之MS (ES) MH+: 295。 *Η NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 1.0 (d, 6Η), 2.9 (t, 2H), 3.2 (d，2H), 3.8 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), l〇.2(s，1H)。中間物557 6-[(2/?，6·5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3·甲氧基-1，2-苯并異噁唑-5-甲醛向6-[(2尤65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-羥基-1,2-苯并異噁唑-5-甲醛（中間物556，0· 15 g，0.5 mmol)於乙腈中之溶液中，添加K2C03(0.08 g，0.6 mmol) ’繼而添加 Mel(0.07 mL，0.5 mmol)，且在60°C下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，用水洗滌且用EtOAc(2xl〇 mL)萃取。經Na2S04乾燥有機層，過濾且濃縮，提供標題產物以及副產物6-[(2i?，6»S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-2-甲基_3-側氧基-2,3-二氫-1，2-苯并噁唑-5-甲醛。混合物未作進— 步純化即用於下一步驟中。產量：120 mg(76°/〇)。 C15H17FN204之MS (ES) MH+: 309.2。 ^)-) 中間物558 3-(苯甲氧基）-6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-1，2_ 苯并異噁唑-5-甲醛使用與關於中間物557之合成所述相似之方法，使苯曱基溴與6-[(2圮6*S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-羥基-1>2_ 143874.doc -288- 201020258 苯并異噁唑-5-曱醛（中間物556)反應，提供標題產物以及副產物2_苯曱基及，沾)-2,6-二曱基嗎啉_4·基]_7-氟-3- 側氧基_2,3_二氫-1，2·笨并噁唑-5-甲醛。混合物未作進一步純化即用於下—步驟中。 C21H21FN204之MS (ES) ΜΗ+: 385。中間物559 3-(4-乙醢基哌嗪基）_6_【(2及，6幻_26_二甲基嗎啉_4基】_ 7-氟-2,3-二氫_ι，2_苯并異嗔嗤_5_甲搭 ® 向6_[(2及，65>2,6-二曱基嗎啉_4_基]-7·氟_3·經基_12_苯并異噁唑-5-甲醛（中間物556，0.15 g，0.5 mm〇l)於乙腈中之溶液中，添加BOP(〇.275 g，0.66 mm〇l)，繼而添加 DBU((K23 g ’ ι·53 mm〇1) ’且在室溫下攪拌混合物1〇分鐘。向此混合物中，添加烙乙醯基-哌嗪（〇〇9 g，〇 71 mmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。濃縮反應混合物，用水稀釋且用Et〇Ac(2xl〇 mL)萃取。經Na2S04乾燥有 _ 機層’過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用於石油醚中之 EtOAc純化由此獲得之殘餘物，得到產物。產量：25 mg(12%)。 C2〇H25FN4〇4iMS (ES) MH+: 405。使用與關於中間物559之合成所述相似之方法，自指定起始物質及64(216^-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-I氟_3_羥基_ I2-苯并異噁唑-5-甲醛（中間物556)來製備中間物56〇至 573 ：中間物560 143874.doc -289- 201020258 4-{6-[(2J?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5-甲醢基-1,2-苯并異噁唑-3-基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯起始物質·· 1 -哌嗪曱酸第三丁酯。 C23H31FN4〇5之MS (ES) MH+: 463。中間物561 6_[(2Λ，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(哌啶-1-基）-1,2-苯并異噁唑-5-甲醛起始物質：哌啶。 C19H24FN3〇3之 MS (ES) ΜΗ+: 362。中間物562 6-[(2及，6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(嗎啉-4-基）-1，2-苯并異噁唑-5-甲醛起始物質：嗎淋。 C18H22FN304之MS (ES) MH+: 364。中間物563 3-(二乙基胺基）-6-[(2/?，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟- 1.2- 苯并異噁唑-5-曱醛起始物質·. N，N-二乙胺。 C18H24FN303之MS (ES) MH+: 350。中間物564 3-(二甲基胺基）-6-[(2/?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟- 1.2- 苯并異噁唑-5-甲醛起始物質：二甲胺。 C16H20FN3O3之MS (ES) MH+: 322.2。 143874.doc -290- 201020258 中間物565 6-[(2i?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(吡咯啶-1-基）- 1.2- 苯并異噁唑-5-甲醛起始物質：。比n各咬。 C18H22FN303之 MS (ES) MH+: 348。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ : 1.0 (d, 6H), 2.0 (t, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.6 (t, 4H), 3.8 (m, 2H), 8.0 (s, 1H)，10.2 (s’lH)。〇中間物566 3-(氮雑環庚-1-基）-6-[(2Λ，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟- 1.2- 苯并異噁唑-5-甲醛起始物質：氮雑環庚烷。 C20H26FN3O3之MS (ES) ΜΗ+: 350.2。中間物567 6-[(2J?，6S)-2,6_二甲基嗎啉-4-基卜7-氟-3-[5-甲基-3-(三氟甲基）-1孖-吡唑-1-基】-1,2-苯并異噁唑-5-甲醛 ® 起始物質：3-曱基-5-(三氟甲基）吡唑。 C19H18F4N4〇3之MS (ES) MH+: 427。中間物568 7V-[l-[6-[(2S，6i?)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-5-甲醯基-1,2-苯并噁唑-3-基】吡唑-3-基]乙醯胺起始物質：#-1//-吡唑-3-基乙醯胺。 C19H20FN5O4之MS (ES) MH+: MS (ES) MH+: 402。中間物569 143874.doc 291 - 201020258 6-【(2及，615)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[3-(三氟甲基）-1好-吡唑-1-基]-1，2-苯并異噁唑-5-甲醛起始物質：（3-(三氟曱基）吼唑。 C18H16F4N403之MS (ES) MH+: 413。中間物570 3-[3-(三氟甲基）-1丑-吡唑-1-基】-6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉_4_基】-7-氟-1,2-苯并異噁唑-5-甲醛起始物質：3-(三氟甲基）-5-曱基吡唑。 C19H19F3N403之MS (ES) MH+: 409。中間物571 6-[(2J?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基】-7-氟-3-(丙基胺基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：7V-丙胺。 C17H22FN3〇3之MS (ES) MH+: 336。中間物572 3-[苯甲基（甲基）胺基]-6-丨(2及，65)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質：甲基-1-苯甲基胺。 C22H24FN3〇3之MS (ES) MH+: 463。中間物573 6-[(2i?，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[甲基（丙基）胺基]-1,2-苯并噁唑-5-甲醛起始物質.7V"-甲基-丙烧-1 -胺 C18H24FN303之MS (ES) MH+·· 362。 143874.doc -292- 201020258 中間物574 6-((2及，6及)-2,6-二甲基（N_嗎琳基）)7氣3邮124三唾 1_基）苯并[d】異噁唑-S-甲搭添加氫化鈉（60%分散液，〇 288 g ’ 7 19 mm〇1)至17/_ 1，2,4-二唑（0.530 g，7.67 mmol)及 3-氣-6-((2 兄 6Λ)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-5_甲醛（中間物535， 1.5 g，4.80 mmol)於DMF(l〇 ml)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用NH4C1水溶液使混合物中止反應且用 ® 水稀釋，之後用CH2Cl2萃取5次。乾燥（MgS〇4)合併之萃取物且濃縮’得到固體，將其溶解於CH2C12中。過濾出不可溶性固體，且再用CH2C12沖洗。在真空中乾燥固體且其與所需產物相符。濃縮濾液且經矽膠層析（100% CH2C12，繼而梯度溶離至50%於CH2C12中之EtOAc)，再得到所需產物。總共866 mg。 C16HI6FN503之MS (ES) MH+: 345。 H NMR (300 MHz，氣仿δ ppm 1.3 (d，6H)，3.0-3.2 (m， 2H)，3.4-3.6 (m, 2H)，4.25 (m，2H)，8.3 (s，1H)，8,6 (d，1H)， 9.0 (s，1H)，10.4 (s, 1H)。中間物575 (2iMS，4aiS)-外消旋-11-氟-2,4·二甲基-2，，4，，6，-三側取基_ 1，1’，2,3，，4,4，，43,6，-八氫-2，丑，6丑-螺[1，4-噁嗪并【4,3_^[12】噁唑并[4,5-容]喹啉_5,5，_嘧啶】-8-硫代甲醢胺向（2圪45,4仏)-外消旋-11-氟·2,4-二甲基-2，，4，，6，_三側氧基-l，l’，2,3'，4,4，，4a，6，-八氫-2，/ί，6//·螺[1，4-噁嗓并[4 3· 143874.doc • 293 · 201020258 «][1，2]°惡°圭并[4,5-客]啥琳-5,5’-癌咬]_8-曱腈（實例183，210 mg，0.51 mmol)於DMF中之經攪拌溶液中，添加硫化銨 (0.35 mL ’ 1.02 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物’得到呈淺黃色固體狀之產物。產量：215 mg(97%)。 C19H18FN505S之MS (ES) MH+: 448。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (d, 1H)，4.l(d，1H)，7.6 (s，1H), 10.0 (s，1H)，10.35 (s，1H), 11.5 (s，1H)，11.8 (s, 1H)。中間物576 6-【(2及，6*5)-2,6-二甲基嗎琳-4-基]-7-氟-3-甲基-1，2-苯并嘆唑-5-甲醛向{6-[(2尤65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-甲基-l，2-苯并噻唑-5-基}甲酵（t間物157，0.18 g，〇·6 mm〇l)於 DCM/CH3CN混合物（3 mL，1:1 v/v)中之經冰冷卻之溶液中’添加 NMO(0.12 g ’ 0.7 mmol)，繼而添加 ΤΡΑΡ(0·04 g ’ 0·2 mmol)且在室溫下授拌混合物2小時。經石夕膠床過濾反應混合物且用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮有機相，得到呈黃色結晶固體狀之標題化合物。產量：0.12 g(67%>。 C15H17FN202S之MS (ES) MH+: 309。】H NMR (400 MHz，甲醇-Α): δ 1.2 (d, 6H)，2.7 (s，3H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 8.3 (s, 2H), 10.5 (s, 1H)。 143874.doc •294· 201020258 使用與關於中間物576之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備下列中間物。中間物577 6-[(2及州-2,6-二甲基.馬琳冬基】_7_氟_3_(吨咬_2_基）_12_ 苯并噻唑-5-甲醛起始物質·· {6-[(2&⑹-2,6-二甲基嗎啉_4_基]_7_氟_3_ (吡啶-2-基）-1，2_苯并噻唑_5_基}甲醇（中間物158)。

Ci9H18FN3〇2S之MS (ES) MH+: 372。 ® lH NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1.24 (d, 6H), 3.1 (d, 4H), 3.9 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.9 (t, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 9.4 (s，1H)，10.5 (s，1H)。使用與關於中間物62之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物578 : 中間物578 {5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基】氧基丨甲基Μ_[(2Λ 6Α 2 6_ 二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(吼嗪-2-基）甲醇起始物質：（27?，6·5)-4-[6-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-2,3-二氟苯基]-2,6-二曱基嗎啉（中間物3)及吼嗪-2-甲醛。 C34H39F2N3〇3Si之MS (ES) ΜΗ+: 604.8。使用與關於中間物20之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物579 : 中間物579 {5-({【第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）_4_丨(2Λ，6ί5)_2,6- 143874.doc • 295· 201020258 一甲基嗎琳-4-基]-2,3·二氟苯基}(吼嗪-2-基）甲酮起始物質·· {5_({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨甲基）_ 4-ΙΧ2及，65>2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(吡嗪-2-基）甲醇（中間物578)。 C34H37F2N3〇3si之MS (ES) ΜΗ+: 602.8。使用與關於中間物23之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物580 : 中間物580 6-二甲基嗎啉-4·基】-2,3-二氟-5-(羥基甲基）@ 苯基}(β比嗪-2-基）甲酮起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）_ 4- [(2足65)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-2,3-二氟苯基}(吡嗪-2-基）甲酮（中間物579)。

Ci8H19F2N3〇3之MS (ES) ΜΗ+: 3Μ.4。使用與關於中間物26之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物581 :

中間物581 Q 26*5)-2,6-一甲基嗎淋-4-基】-3,4-二灸-5-(«tb 唤-2-基叛基）笨甲醛起始物質：{4-[(2及，65>2,6-二曱基嗎琳-4-基]-2,3-二氟_ 5- (羥基甲基）苯基}(吡嗪-2-基）曱酮（中間物580)。 C18H17F2N303之MS (ES) MH+: 362.4。使用與關於中間物12之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物582 : 143874.doc •296- 201020258 中間物582 (2及，4&435>外消旋_9，1〇·二氟_2,4_二甲基·8·(吡嗪_2基羰基）-l，2,4,4a-四氫-2’好，6丑·螺[ι，4-噁嗪并[4,3_勾喹啉_5 s，_ 嘧啶卜2，，4，，6’（1，及，3，仔)-三酮起始物質：24(2^65)-2,6-二曱基嗎啉_4_基]-3,4-二氟_ 5-(叱嗪-2-基羰基）苯甲醛（中間物581)。 C22H19F2N505之MS (ES) MH+: 472.4。使用與關於中間物29之合成所述相似之方法，自指定起 Ο 始物質來製備中間物583 : 中間物583 (2i?，4S，4aS)-外消旋-9,10-二氟·8-[(羥亞胺基）（吡嗪_2•基）甲基]-2,4-二甲基_l，2,4,4a-四氫_2,丑，6丑^螺fl，4_噁嗪并 [4,3-α]喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6f(l，iy，3，i3>s^ 起始物質：外消旋-9，10-二氟_2,4-二曱基_8· (口比嗓-2-基羰基）-i，2,4,4a-四氫·2，//，6"_螺[ι，4·噁嗪并[4,3_ 4喹啉-5,5，-嘧啶]-2，,4，，6，（1，开，37/)-三酮（中間物582)。 ® C22H2〇F2N605之MS (ES) ΜΗ+: 487.4。使用與關於中間物62之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物584 : 中間物584 {5·({【第二丁基（二苯基）發燒基】氧基}甲基）_4_j(2j?，6^)_2,6 二甲基嗎啉-4-基】-2,3-二氟苯基}(嘧啶-2-基）甲嗣起始物質··（2/?，6幻-4-[6-({[第三丁基（二苯基）石夕烷基]氧基}曱基）-2,3 -—狀苯基]-2,6-二甲基嗎琳（中間物3)及#_甲 143874.doc - 297 - 201020258 氧基-λ/·曱基嘧唆_2_甲醯胺。 (：34Ιί37Ρ2Ν3〇38ί之ms (ES) MH+: 603。使用與關於中間物336之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物585 : 中間物585 {5_({【第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-【(2β，6*5>-2,6- 二甲基嗎琳-4-基】-3-氟-2-【（丙-2-亞基胺基）氧基]苯基}(嘧啶-2-基）甲_ 起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-® 4-[(2Λ，6<5)-2,6-二曱基嗎啉_4_ 基]_2,3_二氟苯基}(嘧啶-2-基）甲酮（中間物584)。 C37H43FN4〇4Si之MS (ES) ΜΗ+: 655.8。使用與關於中間物33之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物586 : t間物586 {6-[(2及，615)-2,6-二甲基嗎啉_4-基]-7-氟-3-(嘧啶-2-基）-1，2-苯并噁唑-5-基}甲酵〇起始物質：{5-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）_ 4-[(2/?，6幻-2,6·二曱基嗎啉·4·基]-3-氟-2-[(丙-2-亞基胺基）氧基]苯基}(嘧啶-2-基）甲酮（中間物585)。 C18H19FN403之MS (ES) ΜΗ+: 359.4 使用與關於中間物27之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備中間物587 : 中間物587 143874.doc -298- 201020258 6-[(2^65)-2,6-二甲基嗎啉_4_基】_7_氟_3 (嘧啶_2基）12_ 苯并噁唑-5-甲醛

(嘧啶-2-基）-l，2-苯并噁唑-5-基}曱醇（中間物S86)。 Ci8Hi7FN4〇3之MS (ES) MH+: 357.4。實例1 (2及，4*5,48*5)-外消旋胺基氟 _2,4_二甲基 4 2,4,4a-四氫-2’好，6及·螺[異噁唑并[4,5_贫】[14】噁嗪并[43 喹啉_ © 5,5’-嘧啶】-2，，4，，6，（1，丑,3,丑)-三酮

向 3-胺基-6-[(2/2,6<5)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-1,2-苯并異°惡0坐-5 -甲醒(十間物8，1〇〇 mg，0.34 mmol)於IPA中之溶液中添加巴比妥酸（48 mg，0.34 mmol)且在85 〇C下加

中之甲醇梯度純化殘餘物，以外消旋混合物形式得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。產量：18 mg( 13%)。 C18H18FN505之ms (ES) (M-H)-: 402.6。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 6.2 (bs, 2H), 7.1 (s, 1H), 11.4 (s，1H)，11.8 (s，1H)。 143874.doc -299- 201020258 實例2 (2JM5,4a5·)-外消旋-11-氟-2,4,8-三甲基·1，2,4,43_四氫 2’/Γ，6/Γ-螺[異嗓啥并[4,5-发】[1，4】嗔唤并【4,3-β]啥讲-5,5，-鳴啶】-2’，4’，6’（1’丑，3，及)-三酮

向（2i?，4A4a5>外消旋-9，10-二氟-8_[(丨幻•羥基乙亞胺參醯基]-2,4-二甲基-1，2,4,43-四氫-2'丑，6开-螺[1，4-噁嗪并[4,3· 匀喹啉-5,5’-嘧啶]-2，，4’，6，（177,3，杓_三酮（令間物16,25() mg，0.63 _〇1)於DMSO中之溶液中，添加K〇iBu(47 mg，0.636 mm〇l)且將混合物加熱至12(Γ(：歷時12小時。冷部至室溫且移除溶劑後，使用正相HPLC(己烷：IpA，95:5) 純化殘餘物，以外消旋混合物形式得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。產量：5〇 mgpo%)。

C19H19FN4〇5之MS (ES) MH+: 403.2。 lHNMR (4〇° MH^ DMSO-d6) δ ：〇.9 (dj 3H), l.l(d, 31 Η (d，3H)，2.5 (d，1H)，2 9 (t，ih)，3 5 ⑷ ih)，3 6 ( (s，1H)，11.8 (s，1H)。亦可使用以下合成來製備實例2 實例2(替代製備）二甲基-2,4,4a，6·四氩- (2及，仏，4叫外消旋-11-敗-2,4,8- 143874.doc •300· 201020258 叫利㈣哇并【4 5，㈣嗪并【4 3 a】M_s，n 啶】-2，，4，，6，(3，及)-三_

向6-((2圪6幻-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_3_甲基笨并[d] 異心、坐5曱經（中間物34，543 mg，1.86 mmol)於異丙醇 Ο (5〇 ml)中之經授拌溶液中，添加嘴咬三酮（238 mg，1.86 mmol)，且在80°C下攪拌反應混合物16小時。移除溶劑且用異丙醇濕磨殘餘物。過濾固體，用異丙醇洗滌’且在真空中乾燥。濃縮濾液且經矽膠純化（於己烧中之30〇/〇-50% EtOAc)。將由此獲得之產物在甲醇中與經過濾固體合併且濃縮，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物（528 mg，71%)。 C19H19FN4〇5之MS (ES): 403 (M+H) 〇 ❹!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.9 (d, 3H) 1.1 (d, 3H) 2.4 (s, 3H), 2.9-4.2 (m, 7H) 7.2 (s, 1H) 11.4 (s, 1H) 11.8 (s，1H)。藉由超臨界流體層析使用Chiralpak AD，21x250 mm，5 μ 管柱（在60毫升/分鐘、40°C及100巴下’用20% MeOH、 80% C02溶離，在220 nm下偵測）來分離實例2之及對映異構體，提供實例2(a)及實例 2(b): 143S74.doc • 301- 201020258 實例2(a)-第一溶離化合物 (25,4承43及）-11-氟-2,4,8-三曱基-2,4,4a，6-四氫-1 好，1，孖-螺 [異噁唑并[4,5-g][l，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-2，，4’，6，（3，11)-三酮

C19H19FN4〇5之 MS (ES): 403 (M+H)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (d, 3H) 1.1 (d, 3H) 2.4 (s，3H) 2.9-4.2 (m，7H) 7.2 (s，1H) 11.6 (寬單峰， 2H)。產量：202 mg，40°/〇。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性HPLC); [^::=+296 (於 MeOH 中 c=0.1)。實例2(b)-第二溶離化合物 (2/?，4S，4a5)-ll-氟-2,4,8-三甲基-2,4,4a，6-四氫-1丑，1，丑-螺 [異噁唑并[4,5-g][l，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-2，，4，，6，（3，11)-三酮

C19H19FN405之MS (ES): 403 (M+H)。 143874.doc -302- 201020258 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (d，3H) 1 1 (d 3H) 2.4 (s, 3H) 2.9-4.2 (m, 7 Η) 7·2 (s，1 H) 11.6 (寬單峰 2 H)。產量：199 mg，39%。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性hplC); [::::=-291 (於 MeOH 中 c=0.1)。實例3 (2Λ，4·5,43·5)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-苯基 _;i，2,4,4a_ 四〇氫开，6开-螺[異噁唑并[4,5-容】[1，4】噁嗪并[4,3-«】喹啉_ 5,5’-嘧啶】-2，，4，，6，（1，及，3，丑)-三闺

添加 Cs2CO3(130 mg’ 0.0004 mmol)至外消旋-9，10-二氟-8-[(五)-(羥亞胺基）（苯基）甲基]_24_二曱基_ l，2,4,4a-四氫-2’丑，6开-螺[1,4-噁嗪并[4,3-α]喹來-5,5'-嘧啶]-2',4’，6·(1，付，3,好)，三酮（中間物 29，1〇〇 mg，0.0002 mmol)於DMF( 1.5 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至 100 C歷時14小時。使反應混合物冷卻至室溫且經石夕藻土床過濾。移除溶劑，且對殘餘物進行逆相製備型HpLC純化（於水、CHAN中之10 mM乙酸錄），提供呈外消旋混合物形式之標題化合物。產量：9.97 g(9%)。 C24H21FN405之MS (ES) MH+: 465·2。 143874.doc -303- 201020258 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ : 0.9 (d 3H)，1.1 (d λ 3.0 (d, lH)53.1(t, 1H), 3.6(d, 1H), 3.7(ni5 m) 3 ； ^ _，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7_6(m，4H)’2H^ (bs，2H)。 W)，11.5 ，自指定起始混合物形式獲使用與關於實例3之合成所述相似之方法物質來製備實例4及S ^各實例係以外消旋得。實例4 (2/?，4S，4aiS)-外消旋-8-環丙基-11-氟·2,4·二甲基 _l 2 4 4a_ ❹ 四氩-:^’丑^好-螺丨異噁唑并^义容…⑷噁嗪并丨^…喹啉- 5,5’-嘧啶】-2’，4’，6，（Γ丑,3，^)-三嗣

起始物質：外消旋-8-[(£)-環丙基（羥亞胺基）曱基]-9，10-二氟-2,4-二曱基-1，2,4,4&-四氫-2'//,6//-螺® Π，4-噁嗪并[4,3-α]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，,4'，6'(1，//，3，丑)-三_ (中間物31)。 C21H21FN405之MS (ES) ΜΗ+: 429.1。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ : 0.9 (d，3Η)，1.0 (m, 4Η), 1.1 (d, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 11.0 (bs, 2H) 〇 143874.doc -304- 201020258 實例5 (2Λ，4·ΜΜ)-外消旋-11-氟 _2,4-二甲甚 a】喹啉-5,5’-嘧啶】_2’，4’，6，（1，丑，3，仔)_三嗣

擊起始物質：（2及，4443*5)-外消旋_9，1〇-二氟_8_[(z)_(羥亞胺基）（0比〇定-2-基）甲基]-2,4-二甲基-1，2,4,4&-四氫-2'//,6//-螺[1，4-噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5i-嘴啶]-2|，4，，6，（1|丑，3，/〇-三明 (中間物30)。 C23H2〇FN505之MS (ES) MH+: 466.2。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.75 (m, ^ 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (t，1H)，8.1 (d，1H), 8.8 (d，1H)，11.4 (bs, 2H)。實例6 外消旋 _11_氟_2,4_ 二甲基 _2, 4, 6，三側氧基_l，l’，2,3’，4,4，，4a，6，-八氩-2，好，6丑-螺[異噁唑并【4,5_ 容][1，4】噁嗪并【4,3_β】喹啉_5 5，嘧啶】8基】乙醢胺 143874.doc 201020258

連續添加0比咬（0.01 mL，0·2 mmol)及乙酸gf (0.10 mL， 0.14 mmol)至（2i?，4S，4a5>外消旋-8-胺基-11-氟-2,4-二甲基-l，2,4,4a-四氫-2·//,6开-螺[異噁唑并[4,5-g][l，4]噁嗪并 [4,3-α]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6’（1’7/，3’开)-三酮（實例1，54 mg，0.13 mmol)於二氣乙烷中之溶液中，且在i3〇°C下攪▲ 拌混合物12小時。冷卻至室溫後’移除溶劑且經由矽膠急驟管柱使用於氣仿中之曱酵梯度純化殘餘物，以外消旋混合物形式得到呈黃色固體狀之標題化合物。產量：7 5 mg 13%)。 C20H20FN5O6iMS (ES) MH+: 446.3。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.1 (s，3H)，2.9 (d，1H)，3.0 (t, 1H)，3.4 (d，1H)，3.6 (t,

1H), 3.75 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 11.〇 Q (s，1H)，11.4 (s，1H), 11.8 (s, 1H)。實例7 (22M&4M)-外消旋氣_2 4 8_三甲基1 2 4 4a四氫_ 2，好，6丑·螺[Mi嗓并【4 3_fl][12】㈣并[4 S j】啥琳5 5，_ 嘧啶]-2，，4，，6，（1，丑，3，丑)_三嗣 143874.doc 201020258

(±) N

向 7-氣-6-[(2i?，6*S)-2,6-二甲基嗎啉-4_基]-3-甲基-1，2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物375，35 mg ’ 〇·119 mmol)於IPA中之溶液中，添加巴比妥酸（16 mg，0.113 mmol)且在85°C下加熱混合物16小時。蒸發溶劑且經由二氧化矽管柱使用於氯仿中之甲醇梯度純化由此獲得之殘餘物’得到呈固體狀之產物。產量：10 mg(25%)。 C19H19C1N405之MS (ES) MH+: 419。 lU NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.4 (s 3H), 3.0(m, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 4.5 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.85 (s,lH) ° 實例8 (2及，45,435)-外消旋-8-(4-乙殖基痕嗓基）_n氟_2,4-二甲 Q 基-1，2,4,4a-四氫-2·丑，6好-螺[異噁唑并[4,5噹】[1，4】噁嗪并 [4,3-«】啥淋-5,5’-續咬】-2，，4’，6’（1，好，3，丑)_三明 V°

向3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-6-[(2/?，65)-2,6-二甲基嗎啉-4- 143874.doc -307- 201020258 基]-7-氟-2,3-二氫-1，2-笨并異噁唑-5-甲醛（中間物559，25 mg，0.062 mmo〇於無水IPA(1 mL)中之經攪拌溶液中添加巴比妥酸（8 mg，0.062 mmol)且在約8〇。〇下，加熱、容液 12小時。蒸發溶劑且經由矽膠管柱純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物。產量：17 mg(5 5%)。 C24H27FN606之MS (ES) MH+: 515。 lU NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d 3H) 2.0 (s, 3H), 2.95 (d, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.4-3.5 (m, 5H) 3 6 (d，4H), 3.7 (m, 1H)，3.8 (m，1H)，3.9 (d，1H)，4.0 (d ih) 7·4 (s，1H)，11.5 (s，1H)，11.85 (s, 1H)。使用與關於實例8之合成所述相似之方法，自指定起始物質及嘧啶_2,4,6(1//，3//，57/)-三酮來製備實例9至53: 實例9 (2/M&4M)-外消旋-8-(苯甲基胺基氟_2 4_二甲基_ l，2,4,4a-四氩_2’丑，6孖-螺[1,4-噁嗪并[4,3-α][1，2】噁唑并 [4,5-容]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6，（1，丑，3，丑)_三酮

起始物質：3-(苯甲基胺基二甲基嗎啉 4-基]-7-氣-1，2-苯并 >>惡嗤-5-曱搭（中間物515)。 143874.doc •308- 201020258 C25H24FN5〇5之 MS (ES) MH+: 495。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.4 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.35 (q，5H)，11.45 (s, 1H)，11.8 (s,lH)。實例10 (2及，48,43*5)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-[(l，3-噻唑-2·基甲基）胺基]-l，2,4,4a-四氫-2’Η，6好-螺[1，4-噁嗪并[4,3-a】[l，2] Ο 噁唑并[4,5-g】喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1丨11，3，11)-三酮

起始物質：6-[(2i?,6*S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[(1，3-噻唑-2-基甲基）胺基]-1,2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物 ⑩ 516)。 C22H21FN605S之MS (ES) MH+: 501。 *H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.7 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.6(d, 1H)，7.7 (d, 1H), 7_8 (t，1H)。實例11 (2e，4S，4a*S)-外消旋-11-氟-8-[(l丑-咪唑-4-基甲基）胺基]- 143874.doc -309- 201020258 2,4-二甲基-l，2,4,4a-四氫-2,孖，6好-螺[1，4-噁嗪并[4,3-α】[1，2】噁唑并[4,5-客】喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1，丑，3,丑)-三酮

起始物質：6-[(2i?，6*S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[(1//-咪唑-4-基甲基）胺基]-1,2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物 517)。 C22H22FN705之 MS (ES) MH+: 484。 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (t, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.2 (bs, 2H), 7.0(m, 1H), 7.2 (s, 1H)，7.6 (ds，1H)，11.5 (bs，1H), 11.9 (bs，1H)。實例12 (2i?，4S，4a*S)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-{[(l-甲基-1 开-吡唑-4-基）甲基】胺基}-l，2,4,4a-四氫-2’H，6丑-螺[1，4-噁嗪并 [4,3-a]丨 1,2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4，，6，（ΓΗ， ’Η)-三酮 143874.doc •310· 201020258

起始物質：（6-[(2免6<5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-{[(1-甲基-1//-吡唑-4-基）甲基]胺基}-1,2·苯并噁唑-5-甲醛 (中間物518)。 G C23H24FN705之 MS (ES) MH+: 498。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.4 (s, 1H)，7.6(s, 1H)，11.4 (s, 1H), 11.8 (s，1H)。實例13 (2^，4S，4a5)-外消旋-11-氟-2,4·二甲基-8-{[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基）甲基】胺基}-l，2,4,4a-四氫-2,开，6丑-螺[1，4-噁嗪并 W [4,3-n][l，2】噁唑并[4,5-客】喹啉-5,5，-嘧啶】·2，，4，，6，（1，开，，开三酮

起始物質：（6-[(2i?,65>2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-3- 143874.doc -311 · 201020258 U(5_甲基-1，2-噁唑-3-基）甲基]胺基苯并噁唑_5•甲醛 (中間物519) » C23H23FN606之MS (ES) MH+: 499。 JH NMR (400 MHz, DMSO) δ : 0.9 (d, 3H), M (d, 3H), 2 3 (S，3H)，2·9 (d，1H)，3.05 (t, 1H)，3.5 (d，1H)，3 6 ⑼，1H)， 3.75 (t, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.4 (d, 2H), 6.2 (s| 1H)，7.1 (s, 1H)，7.4 (t，1H)，11.4 (S，1H)，U.8 (s，1H)。 ’ 實例14 (2及，4S，4aS)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基[(吡啶_2·基甲基）魯胺基]-l，2,4,4a-四氩-2’H，6丑-螺【1，4-噁嗪并【4 3_3][12]噁也并[4,5-g]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（l，H，3，H)-s^

起始物質：{6-[(27?，6幻-2,6-二曱基嗎啉_4_基]_7_氟_3_ ® [(0比咬-2-基甲基）胺基]-1，2-苯并"惡。坐-5-曱搭（中間物520)。 C24H23FN605之MS (ES) MH+: 495。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 0.9 (d, 3H), l.i (d? 3H^ 2.9 (d, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.5 (d, 2H), 7.2 (s, lH), 7.3 (t, 1H), 7.4 (d,lH), 7.5 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.5 (d, 1H), 11.5 (s，1H)，11.8 (s，1H)。 143874.doc -312- 201020258 實例15 (2iMS，4aS)-外消旋_U-氟_2,4_二甲基_8 [(吨咬3-基甲基）胺基】-AMa-四氫_2，H，他則1ί4ι嗅并[43.，2】嗓唑并丨4,5-g】喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1，U，3，H)_^

起始物質：{6-[(2及，6幻-2,6-二甲基嗎啉_4基]_7_氟_3 [(吡啶-3-基甲基）胺基—苯并噁唑_5_甲醛（中間物521)。 C24H23FN6〇5之MS (ES) ΜΗ+: 495 » lU NMR (400 MHz, DMSO) δ : 0.9 (d5 3H), Μ (ά} 3Η), 2.9 (d, 1Η), 3.05 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (t, iH), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.4 (d, 2H), 7.1 (Sj 1H), 7.35 (m, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 11.4 φ (s, 1H)，11.8 (s，1H)。實例16 (2及，外消旋氟_2,4-二甲基-8-[(吼咬-4_基甲基）胺基]-l，2,4,4a-四氫-2,好，6及-螺[1，4-噁嗪并噁咬并[4,5-发]喹啉_5,5，·嘧啶]_2，，4，，6，（1，丑，3,好)_三綱 143874.doc •313· 201020258

起始物質.{6-[(2i?，6»S)-2,6-二曱基嗎琳·4_基]_7_說_3_ [(°比咬-4-基曱基）胺基]-1，2-苯并嗜唾-5-甲搭（中間物522)。 C24H23FN605之MS (ES) MH+: 495。 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 0.9 (d，3H)，1」（d, 3H) 2 9 (d, 1H), 3.0 (t, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.〇 (d, 1H), 4.4 (d，2H)，7.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H)，7.5 (t，lH), 8.5 (d, 1H)。實例17 (2IMS，4aS)-外消旋-8-[(環丙基甲基）胺基卜4_二甲基-l，2,4,4a-四氩螺丨 1，4-兔唤并[4,3-α][1，2]嚼嗤并 [4,5-容]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1，丑，3，好)-三嗣

起始物質：{3-[(環丙基甲基）胺基]_6_[(2/?，6)S)_2,6_二曱基嗎淋-4-基]-7 -氟-1，2-苯并"惡嗤-5-曱趁（中間物523)。 C22H24FN505之MS (ES) MH+: 458。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 0.2 (m, 2H), 0.5 (m, 2H), 143874.doc •314· 201020258 〇·9 (d，3H)，1.1 (d，3H)，2.9 (d，1H)，3.0 (m，3H)，3.4 (d， 1H)，3.6 (m, 1H)，3.8 (m，1H)，3,9 (d，1H), 4.0 (d，1H), 6.9 (t，1H)，7.15 (s，1H)。實例18 (2及，外消旋-8-[(環己基甲基）胺基】_U-氟_2,4-二甲基_l，2,4,4a-四氫-2’ΖΓ，6好-螵【1，4-噁嗓并丨丨1，2]噁唑并 [4,5-g]喹啉 _5,5，_嘧啶]-2，，4，，6，（1，及，3，丑)_ 三明

起始物質：{3-[(環己基甲基）胺基]_6_[(2及,61$>)-2,6-二曱基嗎琳-4-基]-7-氟-1，2-苯并》惡β坐-5-甲搭（中間物524)。 C25H30FN5〇5之MS (ES) MH+: 500。 ^ NMR (400 MHz, DMSO) δ : 0.9 (d, 3H), 0.95 (m, 2H), 〇 l.1 (d，3H)，12 (m，3H)，16-18 (m，6H), 2.9-3.0 (m，4H), 3.5 (d, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 2H)，6.8 (s，1H)，7.1 (s，1H)，11.4 (s，1H)，u.8 (s，1H)。實例19

4-基甲基）胺基】-i，2,4,4a-四氫·2,丑，6好-螺u，4·噁嗪并[4,3_ «] [1，2】喔唾并[4,5-发】啥淋-5,5’ -鳴唆卜2，，4，，6，（l，Jy，3，iϊ> 三酮 143874.doc -315- 201020258

起始物質：6-[(2足6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[(四氫-2//-哌喃-4-基曱基）胺基]-1,2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物 525)。 C24H28FN506之MS (ES) MH+: 502.3。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.2 (m, 3H), 1.6 (d, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 4H), 3.5 (d, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (s，1H)，11.4 (s, 1H)，11.8 (s, 1H)。實例20 4-[(2Λ,45,435)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-2，，4，，6’-三側氧基-l，l，，2,3，，4,4，，4a，6，-八氫-2，丑，6及-螺[異噁唑并[4,5-容】[1，4]噁嗪并[4,3-<1】喹啉-5,5’-嘧啶]-8-基】哌嗪-1-甲酸第三丁酯

起始物質：4-{6-[(2及,6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5- 143874.doc 316- 201020258 甲醯基-1,2-苯并異噁唑-3-基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯（中間物560)。 C27H33FN6CXMS (ES) MH+: 573。 lK NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.4 (s, 9H), 2.95 (d, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.45 (m, 5H), 3.65 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.05 (d, 1H)，7.4 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.85 (s，1H)。實例21 O (2i?，4S，4a5)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-(哌嗪-1-基）-l，2,4,4a-四氫-2，H，6丑-螺【異噁唑并[4,5-g]【l，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6’（ΓΗ，3，Η)-三酮

〇起始物質：6-[(2i?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(哌啶-1-基）-1，2-苯并異噁唑-5-曱醛（中間物561)。 C23H26FN505之MS (ES) MH+: 472。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.6 (bs, 6H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.35 (bs, 4H), 3.5(d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 7.1 (d，1H)。實例22 143874.doc -317- 201020258 基）-[4,3- (认从⑽-外消旋-⑴氟、2 4_二甲基-8 (嗎琳I W’Ma•四氫⑽⑽螺【Μ哇并【4 5應4】喔噪并 «】啥淋-5,5，-嚷咬卜2，，4，，6，（1，好3，好)三明

起始物質：Η⑽州-2,6_二甲基嗎淋_4_基]·7_氟_3_(嗎啉-4-基）-1,2-苯并異噁唑_5_甲醛（中間物562)。參 C22H24FN506之MS (ES) ΜΗ+: 474。 H NMR (400 MHz，DMSO-心）δ : 〇.9 (d，3H)，1.1 (d，3H) 2.9 (d，1H)，3_1 (t，1H)，3.4 (bs, 5H)，3.45 (d，1H)，3_7 (m 1H)，3.75 (bs，4H)，3.9 (d，1H)，4.1 (d，1H)，7.4 (s, 1H)， 115 (s，1H)，11.9 (s，1H)。實例23 (2β，4<5,4α5>外消旋-8-(二乙基胺基hu-氟_2,4_二甲基_ 12,4,43-四氩-2,开，螺[異噁唑并[4,5-容】[1，4】噁嗪并[43_® «】啥啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（1，丑，3,丑)·三酮 143874.doc

起始物質：3-(二乙基胺基）-6-[(2/?，6«S)-2,6-二曱基嗎琳 -318- 201020258 4-基]-7-氣-1，2-苯并異嚼唾-5-曱醛（中間物563)。 C22H26FN505之MS (ES) MH+: 460。 H NMR (400 MHz, DMSO〇 δ : 〇.9 (d，3H)，}」（m，9H)， 2.9 (d, 1H)，3.1 (t，1H)，3.3-3.45 (m，4H)，3.5 (d，1H)，3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1(d, 1H), 7.2 (s, 1H), 11.5 (s，1H)，11.8 (s, 1H)。實例24 (2i?，4S，4a*S)-外消旋-8-(二甲基胺基）_n_氟_2,4_二甲基_ ® l，2,4,4a-四氩-2,及，6丑-螺[異噁唑并[4,5-g】[l,4】噁嗪并【4,3- α]喹啉-5,5f-嘧啶】-2，，4’，6，（1，丑，3，好)_三明

起始物質：3-(二甲基胺基）-6-[(2Λ，65)-2,6-二甲基嗎啉-Q 4_基]-7-氟-1,2-苯并異噁唑-5-甲醛（中間物564)。 C20H22FN5O5之MS (ES) ΜΗ+: 432。 NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.95 (d, 1H), 3.0 (s, 6H), 3.05(s, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 11.5 (s，1H)，11.85 (s，1H)。實例25 (2及，4夂435)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-(吡咯啶-1-基）- 143874.doc 319· 201020258 l，2,4,4a-四氮_2，好，6仏端[異兔唾并[^仙他嗪并… «]喹啉-5,5，-嘧啶]_2，，4，，6，（1，丑，3，好)-三明

起始物質·· 6-_州-2,6-二甲基嗎琳_4•基]_7备3_卜比洛咬1-基）-1，2-苯并異噁唑-5-甲醛（中間物565)。 C22H24FN5〇5之MS (ES) MH+: 458。 ❿ NMR (4〇〇 MHz, DMSO-^) δ : 〇.9 (dj 3Η), 1.1 (d, 3Η), 1·9 (t，4Η)，2.9 (d，1Η), 3.0(t，1Η), 3.65 (m，5Η), 3 7 ⑷ 1Η), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (dj 1H)j 7.3 (s, 1H)S 11.5 (s，1H)，11.8 (s，1H)。實例26 (2及，4&435)-外消旋-8-(氮雑環庚-1-基）_ii-氟_2,4-二甲基_ l，2,4,4a-四氩_2,丑，6及螺【異噁唑并[4,54Π1，4]噁嗪并[4 3_ «】喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1，孖，3，孖)-三酮 ©

起始物質：3-(氮雑環庚-1-基）-6-[(2i?,6*S)-2,6-二甲基嗎琳-4-基]_7·氟-12_苯并異噁唑_5-曱醛（中間物566)。 143874.doc -320- 201020258 C24H28FN5〇5之MS (ES) MH+: 486。 lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.5 (bs, 4H), 1.7(bs, 4H), 2.95 (d, 1H), 3.0 (s, 1H), 3.5 (m, 5H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1(d, 1H), 7.3 (s，1H)，11.5 (s，1H), 11.8 (s, 1H)。實例27 外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8·[5-甲基-3-(三氟甲基）-1好-吡唑-1-基】-l，2,4,4a-四氫·2，/Γ，6^_螺[異噁唑并 © [4,5-发][1，4]噁嗪并[4,3-α】喹啉-5,5’-嘧啶]-2，，4，，6，（1，丑，三酮

p F

起始物質：6-[(2/?，6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[5-甲基-3-(三氟甲基）-1//-吡唑-1-基]-1，2-苯并異噁唑-5-甲醛 (中間物567)。 C23H20F4N6〇5之MS (ES) MH+: 537。 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ·· 0.9 (d，3H)，1.1 (d，3H)， 2.6(s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.8(m, 3H), 4.0 (d, 1H), 4.1(d，1H)，7.0 (s，1H)，7.5 (s, 1H)，11.5 (br, 2H)。實例28 143874.doc -321 - 201020258 ^{1-【(2/?，4*5,43*5)-外消旋 _ΐι_ 氟 _2,4_二甲基-2，，4，，6，-三側氧基 _1，1’，2,3’，4,4’，48,6，-八氫_2，丑，6丑_螺[1，4-噁嗪并【4,3- fl][l，2]噁唑并[4,5-g]喹啉_5,5，_嘧啶]_8_基】吡唑_3基} 乙醢胺人

起始物質：#-[1-[6-[(28,6及）-2,6-二甲基嗎琳_4-基]_7-1-5-曱醯基-1，2-苯并噁唾-3-基]"比吐-3-基]乙醯胺（中間物 568)。 C23H22FN7〇6之MS (ES) MH+: 512。 JH NMR (400 MHz, DMSO-^5) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.1 〇’ 3H)，3.0 (d，1H)，3.1 (t，1H)，3.5 (d，1H)，3.7 (m, 1H), 3.8 (m，1H)，4.0 (d, 1H)，4.1 (d，1H)，7.0 (d，1H), 7.6 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.85 (s, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H)。實例29 (2及，4*9,43$)-外消旋-li-氟_2,4_二甲基_8_[3_(三氟甲基） 1丑-吡唑-1-基]-l，2,4,4a-四氩-2,好，6孖-螺[異噁唑并[4 S 容1[1，4】噁嗪并[4,3-flf]喹啉-5,5，-嘧啶]_2，，4，，6，（1，丑，3,丑) 143874.doc -322- 201020258 三酮

C F

起始物質：6-[(2Λ，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[3-φ (三氟甲基）-1//-吡唑-1-基]-1，2-苯并異噁唑-5-曱醛（中間物569)。 C22H18F4N6〇5之MS (ES) MH+: 523。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 2H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 11.5 (s，1H), 11.9 (s，1H)。實例30 Θ (2i?，4S，4aS)-外消旋-8-[3-(二氟甲基）-5-甲基-1丑-吡唑-1-基]-11-氟-2,4-二甲基-l，2,4,4a-四氫-2,丑，6丑-螺丨異噁唑并 [4,5-容][1，4】噁嗪并[4,3-α】喹啉-5,5’-嘧啶】_2’，4，，6，（1，丑， 3^丑)-三酮 143874.doc -323 - 201020258

起始物質：3-[3-(二氟曱基）-1/ί-吡唑-1-基]-6-[(2i?,6*S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-1,2-苯并異噁唑-5-曱醛（中間物 570)。 C23H21F3N605之MS (ES) MH+: 519。 lU NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.9 (d, 2H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m,lH), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.6 (s, 1H), 11.5 (s，1H), 11_9 (s，1H)。實例31 (2/?，45,4aS)-外消旋_11-氟-2,4-二曱基-8-(丙基胺基）-l，2,4,4a-四氫-2,丑，6丑-螺丨1，4-噁嗪并丨4,3-λτ][1，2】噁唑并 [4,5-贫】喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（1，开，3，丑)-三酮

起始物質：6-[(2/?,6幻-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(丙基胺基）-1,2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物571)。 143874.doc -324- 201020258 C21H24FN5〇5之MS (ES) MH+: 446。 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ : 0.9 (d，6Η、, 11 (d, 3H), 1.6 (t，2H)，2.9 (d，1H)，3.0 (m，1H)，3.3 (m 9tr、 v 5 ^H)5 3.55 (d 1H), 3.65 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4 ,/ ’ 〇 (d，1H), 6.8 (m，1H)，7.1 (s, 1H)，11.45 (bs，1H)，li.8 (bs，⑼）。實例32 (2/M*S，4aS)-外消旋-8-[苯甲基（曱基）胺基卜u "Ί -2,4-二甲基-l，2,4,4a-四氫-2,丑,6好-螺[Μ-噁嗪并【4,3 噁唑并 © [4,5-发]喹啉-5,5’-嘧啶卜2’，4’，6’（l’/y，3’fl>三明

起始物質：3-[苯甲基（甲基）胺基]-6-[(2圮65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物572)。 Φ C26H26FN5〇5之MS (ES) MH+: 508.3。 lU NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.6(d, 1H), 4.7 (d, 1H)，7.2-7.35 (m，5H)，11.5 (s, 1H)，11·8 (s，1H)。實例33 3-胺基-l-WiMSJaS)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-2’，4’，6’-三側氧基-l，l，，2,3，，4,4，，4a,6，-八氩_2,开，6丑-螺[1，4-噁嗪并 143874.doc -325· 201020258 [4,3-ii] [1，2]噁唑并[4,5-贫】喹啉-5,5，-嘧啶】-8-基]·1/Γ·吡唑-4-甲腈

起始物質：3-胺基-l-{6-[(2i?,65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5-曱醯基-1,2-苯并噁唑-3-基}-1//-吡唑-4-曱腈（中間物548)。 C22H19FN805之MS (ES) MH+: 495。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 6.25 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 9.0 (s, 1H)，11.5 (bs，1H), 11.9 (bs, 1H)。實例34 (2及，4&4aS)-外消旋-11-氟-2,4-二曱基-8-[4_(嘧啶-4-基）-1及-吡唑-1-基]-l，2,4,4a-四氫-2,开，6孖-螺[1，4-噁嗪并[4,3-fl】[l,2]噁唑并[4,5-容]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（Γ孖，3,孖)-三酮 143874.doc -326- 201020258

起始物質：6-[(2足65>2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[4-(嘧啶-4-基）-li7-吡唑-1-基]-1,2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物 549) 〇 C25H21FN805之 MS (ES) MH+: 533.5。 ❿ NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。實例35 (2i?，4S，4a5> 外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(吼嗪-2-基）-^ 1开-吡唑-1-基]-l，2,4,4a-四氫-2,好，6丑-螺[1,4-噁嗪并[4,3_ «Π1，2】噁唑并[4,5-g】喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（Γ好，3,丑)-三酮

143874.doc ·327· 201020258 起始物質：6-((2/^,65)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-3_[4_ (0比嗪-2-基）-1//-〇比唑-丨_基]4,2-笨并噁唑_5_甲醛（中間物 550)。 C25H21FN8〇5之MS (ES) ΜΗ+: 533.5。 'H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s> 1H)。實例36 (2及，4S，4a»S)-外消旋-11-氣-8-(4-破峰-1-某 )-2,4-甲基-l，2,4,4a-四氩-2，好，6好-螺【1,4-噁嗪并[4,3-«]【1，2】噁唑并 [4,5-容]啥琳 _5,5’_嚷咬]_2’，4’，6，（1’好，3，好)-三嗣

起始物質.6-1^(2/^,65)-2,6-二曱基嗎琳 _4_基]_7_ 氟 _3_(4_ 蛾- I//-0比°坐-1-基）-1,2-苯并0惡嗤-5 -曱酸(中間物551)。 C21H18FIN605之MS (ES) MH+: 529.5。 NMR (400 MHz，DMSO-心）δ : 0.9 (d，3H) 1 15 (d 3H) 2.9 (d，1H)，3.1 (t，1H)，3.7 (m, 1H)，3.8 (m，2h)，4,0 (d， 1H)，4.1 (d, 1H)，7.6 (s，1H)，8_1 (s，1H)，8.7 (s，1H), 11.5 143874.doc •328- 201020258 (s，1H)，11.9 (s，1H)。實例37 l-[(2i?，4A4a5> 外消旋-11-氟-2,4·二甲基 _2，，4，，6，_三側氧基-l，l，，2,3，，4,4，，4a，6，-八氫-2，丑，6及-螺[1，4-噁嗪并[4,3-«][1，2】噁唑并[4,5-客】喹啉_5,5’_嘧啶】-8-基】-1丑-吡唑-4-甲酸乙酯

起始物質·· l-{6-[(2i^61S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5-曱醯基-l，2-苯并噁唑-3-基}-li/-吡唑-4-甲酸乙酯（中間物 552)。 C24H23FN607之MS (ES) MH+: 527.4。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ : 0.7 (d, 3H), 0.9 (d, 3H), 2.6 (d, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.7 (s，1H)，11.6 (s, 1H)，11.9 (s，2H)。實例38 (2及，4*5,435)-外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(吡啶-2-基）-l，2,4,4a-四氫-2,丑，6丑-螺[1,4-噁嗪并[4,3-α][1，2]噁唑并 [4,5-发]喹啉-5,5’-嘧啶]_2，，4，，6，（1’开，3’丑)三酮 143874.doc -329- 201020258

起始物質：7-氯-6-[(2足6*S)-2,6-二甲基嗎啉_4_基]_3_(吡咬-2-基）-1,2_苯并噁唑·5_曱醛（中間物376)。 C23H2()ClN5〇5之MS (ES) ΜΗ+: 482。 !H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.5 (d, 3H) 2.9 (d5 1H), 3.08 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.〇 (m> 2H), 4.5 (d, 1H), 7.6 (q, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.0 (m, iH), 8.1 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,lH) 〇實例39 (2^，4S，4aS)-外消旋-11-氣-8-環丙基-2,4-二甲基·l 2 4 4a 四氫-2,丑，端[1,4-兔唤并[4,3-fl] [1，2]兔唾并【4,5_g]啥琳 5,5匕嘧啶]-2，，4，，6，（Γ 孖，3，/〇-三酮

起始物質：7-氯-3-環丙基-6-[(2i?，6S)-2,6-二甲基嗎琳基]-1,2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物377)。 C21H21C1N405之MS (ES) MH+: 445.0。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), l.〇 (m 1H) 1·1 (m，3H)，1.15 (d，3H), 2.2 (m，1H)，3.0 (m，2H)，3 5 (d 143874.doc •330· 201020258 1H)，3.6 (m，1H)，4.0 (m，2H)，4.4 (d，1H)’ 7.3 (S，1H)， 11.45 (s，lH)，11.8 (s，1H)。實例40 (2及，41435)·外消旋-11-氣-2,4-二甲基_8_(6甲基啦啶·3-基）-l，2,4,4a-四氩-2，丑，6丑-嫘[I，4-鳴唤并【4,3_<1】[1，2]嚼唾并[4，Si]喹啉-5,5，-嘧咬]-2，，4，，6，（1，丑，3，丑)-三網（由逆相 HPLC純化以TFA鹽形式分離）

起始物質：7-氣-6-[(2Λ，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(6-曱基吡啶-3-基）-1,2-苯并噁唑-5-曱醛（t間物378) » C24H22C1N505之MS (ES) MH+: 496。 4 NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d，3H), 1.1 (d, 3H), 2.6 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.95 (m> 1H), 4.0 (m, 1H), 4.5 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8>2 (dd，1H)，9.0 (d，1H)，11.5 (s，1H)，11.9 (s，1H)。實例41 (2及，4S，4atS)-外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(1,3-噻唑基）_ l，2,4,4a-四氫-2,开，6好-螺[1，4-噁嗪并[4,3-4[1，2】噁峻并 [4,5-发】喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（1，及，3，丑)-三酮 143874.doc -331- 201020258

起始物質：7-氣-6-((2^,65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(1，3-噻唑-5-基）-7,7a-二氫-1,2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物 379)。 C21H18C1N505S之MS (ES) MH+: 488.0。 !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 11.5 (s，1Η)，11·9 (s, 1H)。實例42 (2J?，4S，4a5> 外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(嘧啶-2-基）-l，2,4,4a-四氫-2,孖，6丑-螺[1，4-噁嗪并[4,3-α][1，2]噁唑并 [4,5-幻喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（Γ孖，3,好)-三嗣

起始物質：7-氣-6-1:(2^,65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(嘧啶-2-基）-1,2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物380)。 C22H19C1N605之MS (ES) ΜΗ+: 483。 143874.doc -332- 201020258 !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.7(m, 1H), 3.75 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.5 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (s, 1H), 9.0 (m, 2H), 11.5 (s, 1H), Π-8 (s,lH) 〇實例43 外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(嘧啶-4-基）_ l,2,4,4a-四氩-2，fT，6及-螺[1,4-噁嗪并[4,3-fl][l，2】噁唑并 [4,5-g】喹啉-5,5，_嘧啶]-2，，4，，6，（1，孖，3，好)-三酮

起始物質：7-氣-6-[(2^65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(嘧啶-4-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物381)。 C22H19C1N605之MS (ES) MH+: 483。〇 XU NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.9 (d, 3Η), 1.2 (d, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.5 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.2 (dd, 1H), 9.0 (d, 1H), 9.4 (d, 1H)，11.5 (s，1H), 11.85 (s，lH)。實例44 (2及，外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(嘧啶-5-基）-l，2,4,4a-四氩-2,丑，6开-螺[1,4-噁嗪并[4,3-<ι】[1，2】噁唑并 [4,5-g]喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（Γ及，3，好)-三酮 143874.doc -333- 201020258

起始物質：7_氣-6-[(2/?，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(嘧啶-5-基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物382)。 C22H19C1N605之MS (ES) MH+: 483。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.9 (t, 1H), 4.0 (ds 1H), 4.5 d, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 11.3 (s，1H)。實例45 外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(建嗪-4-基）-l，2,4,4a·四氩-2,丑，6好-螺[1,4-噁嗪并[4,3-α][1，2]噁唑并 [4,5-容]喹啉-5,5’_嘧啶]_2’，4’，6，（1，丑，3，丑)-三酮

起始物質：7-氯-6-[(2Λ，65>2,6-二曱基嗎啉-4-基]-3-(噠嗪-4-基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物383)。 C22H19C1N605之MS (ES) ΜΗ+: 483。 *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.9 (d, 3Η), 1.2 (d, 3H), 143874.doc 334- 201020258 3.1(m，1H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)4()(m，iH)，4〇5(d iH)，4.5 (d，1H)，7.85 (s，1H)，8 2 ⑽，ih)，9 5 ， 9.75 (s，1H)，11.5 (s，1H)，li.9 (s，1H)。 ’ 實例46 [4,5-爱】喹啉-5,5’-嘧啶】_2，，4，，6，（1，好，3，好)_三明 (2及，仏，4咖外消旋-li-氣々，心二甲基_8·卜比唆^基） l，2,4,4a·四氫-2,仏6仏螺U，4_噁嗪并噁唑并

起始物質：7-氯-6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(吡啶-4·基）-1，2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物384)。 C23H2〇C1N505之MS (ES) MH+: 482。 !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ： 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), ® 3.1(m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.5 (d, 1H) 7.75 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.8 (bs, 2H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。實例47 (2及，45,435)-外消旋-11-氣-2,4~二甲基冬（吹啶_3_基）_ l，2,4,4a-四氩-2·丑，6丑-螺[Μ-噁嗪并[4,3-α]【1，2】兔吐并【4,5-容】喹啉-5,5，-嘧啶】_2，，4，，6，（1，丑，3,丑)-三酮（由逆相 HPLC純化以TFA鹽形式分離） 143874.doc -335- 201020258

起始物質：7-氣-6^(2^65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(吡啶-3-基）-1,2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物385)。 C23H20ClN5O5之MS (ES) MH+: 482。 JH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (m , 2H), 4.5 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)，11.5 (s, 1H)，11.9 (s，1H)。實例48 4aS)-外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(1,3-噻唑-2-基）-l，2,4,4a-四氫-2,丑，6好-螺[1，4-噁嗪并丨4,3-β][1，2】噁唑并 [4,5-客]喹啉 _5,5，_嘧啶]-2，，4，，6，（Γ好，3’开)-三酮

起始物質：7-氯-64(2^65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(1，3-噻唑-2-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物386)。 C21H18C1N505S之 MS (ES) ΜΗ+: 488。 !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 143874.doc -336- 201020258 3.0 (d，1H)，3.1 (m，1H)，3.7 (m，1H)，3.8 (d, 1H)，4.〇(m 1H)，4·5 (d, 1H)，7.8 (s，1H), 8·1 (d, 1H)，8.2 (d，1H)’ u s (s，1H)，11.8 (s，1H)。實例49 外消旋_ii_氣_8-(甲氧基甲基）-2,4-二甲基 l，2,4,4a-四氩-2’丑，6丑-螺[1,4-噁嗪并[4,3_ίϊ][1，2】噁唾并【4,5-幻喹啉-5,5f-嘧啶]-2’，4，，6，（Γ丑，3,丑)-三酮

起始物質：7-氣-6-[(2Λ，65>2,6-二曱基嗎啉-4-基甲氧基甲基）-1,2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物388)。 C20H21ClN4O6之MS (ES) ΜΗ+: 449。 NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ : 0.9 (d，3Η)，1.1 (d，3Η) ❿ 2.95-3.1 (m，2H)，3.3 (s，3H)，3.6-3.7 (m，2H), 3.9-4,0 (m 2H), 4.5 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 7.3 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), u 8 (s，1H)。實例50 外消旋-11-氟-2,4_二甲基-8-[甲基（丙基）按基卜 1，2,4,4a-四氣-2螺[1，4-嗔嗓并[4,3-flf】[1，2]鳴嗅并 [4,5-容】喹啉-5,5，-嘧啶】-2%4’，6’（1，好，3’丑)三酮 143874.doc -337- 201020258

起始物質：6-[⑽，吩2,6-二甲基嗎啉_4_基]_7_氣_3 [甲基（丙基）胺基]-1，2-笨并噁唑-5-甲醛（中間物573)。 C22H26FN505之MS (ES) MH+: 460。 NMR (400 MHz，DMSO-叫 δ : 0.9 (d，6H)，i」（d，3H), 1.6 (t5 2H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (m, 5H)5 3.3 (s, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.3 (s，1H)，11.5 (bs，1H), 11.8 (bs, 1H) 〇實例51 (22?，45,43»5)-外消旋-11-氟-8-甲氧基 _2,4_ 二甲基-l,2,4,4a-四氩-2’丑，6好-螺[1，4-噁嗪并[4,3-α][1，2】噁唑并[4,5-发]喹啉-5,5’-嘧啶1-2’，4，，6，（1，好，3，孖)-三_

起始物質：6-[(2Λ，6·5)-2,6-二甲基嗎琳-4-基]-7·氟甲氧基-1，2-苯并異噁唑-5-甲醛（中間物557)。 C19H19FN406之MS (ES) ΜΗ+: 419。 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ : 0·9 (d，3H)，I·2 (d，3H)’ 143874.doc -338· 201020258 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1(d, 1H), 7.1 (s, 1H), 11.5 (s，1H)，11.9 (s，1H)。實例52 (2/?，4S，4ak5)-外消旋-8-(苯甲氧基）-11-氟-2,4-二甲基-l，2,4,4a-四氫·2，Η，6好-螺[1，4_噁嗪并[4,3-a][l,2】噁唑并【4,5-g】喹啉-5,5’-嘧啶】-2’，4’，6’（1’H，3’H)-三酮

起始物質：3-(苯甲氧基）-6-[(2/?，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-1,2-苯并異噁唑-5-曱醛（中間物558)。 C25H23FN4〇6之MS (ES) MH+: 495。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, ® 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (s, 1H), 5.4 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.4 (m, 3H)，7.5 (d, 2H)，11.5 (s，1H)，11.85 (s, 1H)。實例53 外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-(1 丑-1,2,4-***-l-基）-1，2,4,43-四氫-2，丑，6及-螺[1，4-噁嗪并[4,3〜】[1，2]噁唑并[4,5-g]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6’（1’丑，3’丑)-三酮 143874.doc -339- 201020258

起始物質：6-[(2圪6幻-2,6-二甲基嗎啉_4_基]_7_氟3_ (1ϋΜ，2,4-***-卜基）-^-苯并噁唑—5_甲醛（甲間物幻9)。 C2〇H18FN7〇5之MS (ES) MH+: 456。 *Η NMR (400 MHz, DMSO-^5) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H) 2_9 (d，1H)，3.1 (t，1H)，3.7 (m，1H)，3.8 (m，2H)，4.G (d，_ 1H), 4.1(d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), H.5 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H)。亦可使用下文對於實例53⑷所示之對掌性合成來製備實例53之（2兄灯，知5>)對映異構體。實例S3(a)-(對掌性合成）氟 _2,4--甲其 8 机—4 一 τ 基一8-(m，2,4-*** _ι_ 基）_ 2,4,4a，6四氫1丑，J’队螺丨異噁唑并丨4 s幻口，4】噁嗪并丨4,夂 a】啥琳-5,5’-鳴咬卜2，，4，，6，(3，H)i_ ❹ NC-

在微波反應器中，將6 AD、。將 6-((2i?，6/〇-2,6-二甲基（N_嗎啉基））_ ’1-3-(1Η-1，2,4-三唾_·| 其、埜益 λ 1 -基）本并[d]異噁唑-5-曱醛（中間物 143874.doc -340- 201020258 574，500 mg，1.45 mmol)及嘧啶-2,4,6(111，311，511)-三酮 (185 mg，1.45 mmol)於 DMS〇(6 ml)中之混合物在 150°C 下加熱2小時。藉由經Chiralpac IC管柱用35% MeOH、65% co2移動相進行超臨界流體層析來純化反應混合物，得到 290 mg作為第一溶離化合物之呈固體狀之產物。 C20H18FN7O5之MS (ES) MH+: 456。 !H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.9 (d, 1H) 3.1 (t, 1H), 3.6-3.9 (m, 3H), 4. (d, 1H), 4.1 (d, ® 1H)，7.6 (s, 1H)，8.5 (s，1H)，9.4 (s，1H)，11.5 (寬單峰， 1H)，11·9 (寬單峰，1H)。實例53(b) (2i?，4i?，4ai〇-ll_ 氟·2,4·二甲基-8-(1//«1，2,4-***-1-基）· 2,4,4a，6_四氩-1好，1，开-螺[異噁唑并【4,5-g】[l，4】噁嗪并[4,3-aj 喹啉-5,5，·嘧啶】·2，，4，，6，（3Ή)-三明

產生作為對於實例53(a)之合成所述之反應副產物的實例53之（2/?,非對映異構體。進行對於實例53(a)所述之層析，得到25 mg作為第二溶離化合物之（2足非對映異構體。 C20H18FN7(XMS (ES) MH+: 456。 143874.doc •341 - 201020258 !H NMR (300 MHz, OMSO-de) δ : 0.9 (d, 3 H), 1.3 (dd, 3 H), 3.0-3.2 (m, 1 H), 3.5-3.7 (m, 1 H), 3.7-3.8 (m, 1 H), 3.85 (s, 1 H), 3.9-4.4 (m, 2 H), 4.0-4.2 (m, 1 H), 7.6 (s, 1 H)，8_5 (s, 1 H)，9_4 (s，1 H), 11.5 (寬單峰，1 H), 11.8 (寬單峰，1 H.)。使用與關於實例8之合成所述相似之方法，自指定起始物質及嘧啶-2,4,6(1丑，3开，5//)-三酮來製備實例54至83: 實例54 (2及，4S，4aS)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-(3-甲基-1 孖-1，2,4-***-1-基）-l，2,4,4a-四氫-2,丑，6及-螺[1,4-噁嗪并[4,3-ατ】[1，2]噁唑并[4,5-容]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1，好，3,丑)-三酮

起始物質：6-[(2及,6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(3-曱基-1//-1,2,4-***-1-基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物 540)。 C21H20FN7O5之MS (ES) MH+: 470。 JH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1(d, 1H), 7.6 (s, 1H), 9.3(s, 1H), 11.5-11.9 (bs, 2H)。 143874.doc -342- 201020258 實例55 1-【(2及，445,435)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-2，，4，，6，-三側氧基-l，l，，2,3，，4,4，，4a，6，-八氫-2,及，6及-螺[1，4·噁嗪并[4,3-fl】[l，2】噁唑并[4,5-贫】喹啉-5,5，-嘧啶】-8-基]-1孖-1，2,4-***-3-甲腈

CN

起始物質：l-{6-[(2i?,65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5-曱醯基-1，2-苯并噁唑-3-基}-1//-1,2,4-***-3-甲腈（中間物 541)。 C21H17FN805之 MS (ES) Mif-: 479。 !H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ : 0.9 (d，3H)，1.15 (d，3H), 2.9 (d5 1H), 3.2 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 4.0 (d, ❹ 1H), 4.1(d, 1H), 7.6 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s，1H)。實例56 (2及，4*5,43$)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-(2好-1，2,3-***-2-基）-l，2,4,4a-四氫-2，H，6H-螺[1,4-噁嗪并[4,3-αΠ1，2】噁唑并[4,5-客】喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1，开，3，及)-三酮 143874.doc .343. 201020258 (±)

起始物質：6-[(2及，6<5)-2,6-二甲基嗎啉-4·基]-7_氟-3-(1丑-1，2,3-***-2-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物543)，其作為包括6-[(2Λ，65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟 1，2,3-二〇坐-1-基）-1，2-苯并1>惡11坐_5-甲搭（中間物542)之混合物的一部分。 C20H18FN7O5之MS (ES) MH+: 456。 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0(d, 1H), 4.1(d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.4 (s, 2H), 11.6 (bs, 2H) 〇實例57 基-8-(1/Μ，2,3·***-1_ 嚼嗪并【4,3-α】[1，2]噁唑

(2及，4义扣5)·外消旋-11-氟-2,4-二甲基基）-l，2,4,4a-四氫-2,丑，6开-螺[1，4-嚼 I 并[4,5-g]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1，好，3，丑)_三 _

巧你-4-基]_7_氟-3-甲搭（中間物542)，一4-基]-7-氟-3-(17/- 起始物質：6-[(27?，65·)-2,6-二甲基嗎琳 (1/Μ，2,3-***_ι·基）_ι，2-笨并噁唑甲酸其作為包括6-[(2圪6幻-2,6-二甲基嗎咏 143874.doc -344- 201020258 1，2,3-二唑-2-基）-1,2-笨并噁唑-5-甲醛（中間物543)之混合物的一部分。 C20H18FN7O5之MS (ES) MH+: 456_5。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ : 0‘9 (d，3H) 1 15 (d 3H) 2.9 (d，1H)，3.1 (m，1H)，3.7 (m，1H)，3.8 (m, 2H)，4 〇(d， 1H)，4.15(d，1H)，7.7 (s，1H)，8.15 (d，1H)，9.0 (s，1H)，11.6 (bs，1H) 〇實例58 e (2及，45*，435>外消旋-11-氟-8-(1丑·咪唑4•基）_2 4_二甲基_ l，2,4,4a-四氫-2’/ί，6/Γ-螺丨1,4-嚼嗓并【4,3_β】【ι，2]鳴嗅并 [4,5-幻喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1，丑，3，Η)-三嗣

起始物質：6-[(2/?，65>2,6-二甲基嗎琳_4·基]·7_氟_3- (°坐-1 -基）-1,2-苯并鳴°坐-5-甲酸（中間物544)。 C21H19FN605之MS (ES) MH+: 455。 4 NMR (400 MHz, DMSO〇 δ : 〇_9 (d，3H)，1.15 (d，3H)， 3.0 (d，1H)，3·2 (t，1H)，3.55 (d, 1H)，3.7 (m，1H)，3.8 (m， 1H)，4.0 (d，1H)，4.1(d，1H)，7.3 (s，1H)，7 65 (s，1H)，7·9 (s，1H)，8.5(s, 1H)，11.6 (s，1H)，11.9 (s, ih)。實例59 外消旋-11-氟-2,4·二甲基_8_【4_(三氟甲基）- 143874.doc -345- 201020258 1丑-咪唑-1_基】·1:2,433-四氩·2,丑，6开螺【14_噁嗪并【4 3_ «】【1，2】噁唑并[4,5-客】喹啉-5,5’-嘧啶]-2，，4，，6，（1，丑，3，丑)-三酮

起始物質：6-[(2Λ,65>2,6-二曱基嗎啉_4_基]_7_氟_3_[4_ (二氟曱基）-1丹-味峻-1-基]-1，2-笨并惡嗤_5_甲搭（中間物❹ 545)。 C22H18F4N605之MS (ES) MH+: 523。 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/5) δ : 〇.9 (d5 3H), 1.1 (d, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 3.8(ms 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1(d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.65 (s, 1H) 〇實例60 (2i?，4S，4aiS)-外消旋_11-氟-2,4-二甲基_8_(4甲基4好吡唑_ ® 1-基）-l，2,4,4a-四氫-2,好，6丑-螺[i，4_嗯嗪并⑹川⑶鳴唑并【4,5_客]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1，丑，3，丑)_三明

143874.doc -346· 201020258 起始物質.6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎琳-4-基]_7-氣-3-(4-曱基-比唾-1-基）-1，2 -苯并鳴嗅-5-甲駿（中間物546)。 C22H21FN605之MS (ES) MH+: 469 咕 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ : 0.9 (d，3H)，1.1 (d，3H)， 2.1(s，3H)，2.9 (d，1H)，3.1 (t，1H)，3.7 (m，2H)，3.8 (m， 1H)，3.95 (d，1H)，4.1(d, 1H)，7.7 (s, 1H)，7.8 (s, 1H)，8 3 (s，1H)，11.5 (s，1H), 11.8 (s，1H)。實例61 ® (2i?,4S，4aiS)-外消旋-8-(4-氣-1 丑-吡唑-1-基）二甲基- l，2,4,4a-四氫-2’/Γ，6Λ"螺[1,4-鳴嗪并[4,3-α】[ΐ，2]嗔唾并 [4,5-发】喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（Γ丑，3，好)_三_

起始物質：3-(4-氣-1//-吡唑-1-基）-卜[(2足6幻_26_二甲基嗎琳-4 -基]-7-1-1,2 -苯并°惡。坐-5 -甲搭（中間物547)。 C21H18C1FN605之MS (ES) ΜΗ+: 489 】H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ : 0.9 (d，3H)，1.1 (d 3H) 2.9 (d，1H)，3.1 (t, 1H)，3.7 (m，1H)，3.8 (d，2H)，4.0 (d 1H)，4.1(d，1H)，7.6 (s，1H)，8.1 (s，1H), 8·8 (s，1H)，u 5 (s，1H)，11.85(s, 1H)。實例62 143874.doc -347- 201020258 (2Λ々，⑽-外消旋-11-氟_2,4·二甲基_8·(甲基硫基）_ 工，2,4,43-四氫_2’丑，6丑·螺[1，41嗓并【4,3-am，2】嚼峻并 [4,5-容】喹啉-S，S，-嘧啶】·2’，4，，6，（1，好，3，丑)三酮

起始物質：6-[(2及，叫2，卜二甲基嗎啉_心基]_7氣％(甲基硫基）-1，2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物553)。〇 C19H19FN405S之MS (ES) ΜΗ+: 435。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m，lH), 3.8 (m, 1H)，4.0 (d, 1H), 4.1(d，1H)，7.1 (s, 1H), 11·5 (s，1H), 11.9 (s，1H)。實例63 (2及，4*5,435>)-外消旋-8-(3,5-二甲基-1好-吡唑小基）_11_氣_ 2,4-二甲基_i，2,4,4a_四氫_2,丑，6好-螺【14噁嗪并【4 3_幻® 【1，2〗噁唑并【4,5-客】喹啉-5，S，_嘧啶】_2，，4，，6，（1，丑，3,丑)三嗣

起始物質：6-[(2<65>2,6-二甲基嗎啉_4_基]_3_(3 143874.doc 201020258 甲基-1//-吡唑-1-基）-7-氟-1，2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物 554)。 C23H23FN605之MS (ES) MH+: 483.5。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.1(d, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.6(s, 1H)，11.5 (bs，1H)，11.9 (bs, 2H)。實例64 ❹ (2Λ，4*9,435)-外消旋-11-氟-2,4_ 二甲基-8-(1 丑-吡唑-4-基）- l，2,4,4a-四氫-2,及，6及-螺[1,4-噁嗪并[4,3-α】[1,2】噁唑并 [4,5-客]喹啉-5,5’-嘧啶]·2’，4’，6丨（1’丑，3’丑)-三酮

© 起始物質：6-[(2^6·5)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(1//-吡唑-4-基）-1，2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物555)。 C21H19FN605之MS (ES) ΜΗ+: 455。 ln NMR (400 MHz, DMSO-^) δ : 0.9 (d, 3H), 1.5 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1(d, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 11.5 (s, 1H)，11.8 (s, 2H)。實例65 143874.doc •349- 201020258 4a<S>外消旋-li_ 氟 _24_二甲基 _8-(2-甲基·ι，3-噁唑 _ 4-基）-l，2,4,4a-四氫-2，孖，6籽-螺【1,4-噁嗪并【4,3-<|】[1，2】噁唑并【4,5-容】喹啉-5,5，-嘧啶】_2，，4丨，6，（1，丑，3，丑)-三酮

起始物質：6·[(2Λ，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(2-甲基-1，3-β惡啥-4-基）-1，2-笨并。惡β坐-5-甲搭（中間物394)。 ® C22H2〇FN506之 MS (ES) ΜΗ+: 470。巾 NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ : 0.9 (d，3Η), 1.5 (d, 3Η) 2.5 (s，3H)，3.0 (d, 1H), 3.3 (t, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (m， 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,lH) ° 實例66 (2ii，4S，4aS)-外消旋-11-氟-2,4-二曱基·8_(5 甲基-噁唑 _ 3-基WAMa-四氣-2·/Μ丑-螺⑽-嗯嗅并【43叩，2】嚼峻❹ 并[4,5-君】喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（1，好，3,好)三網

起始物質：6七2兄6幻-2,6-二甲基嗎啉_4基]7-氟·3(5 143874.doc • 350- 201020258 甲基-1,2-噁唑-3-基）-1,2-苯并噁唑-5-甲路（中間物395)。 C22H20FN5O6之MS (ES) MH+: 470。 4 NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ : 〇.9 (d，3H)，1.5 (d，3H)， 2.5(s，3H), 3.0 (d，1H)，3.3 (t，1H)，3.7 (m, 1H)，3 8 (m， 2H), 4_0 (d，1H)，4.1 (d，1H)，6.85 (s，1H)，7_55 (s，1H)， 11.5 (s，1H)，11.85 (s，lH)。實例67 (2i?，4S，4aS)-外消旋-8-(3,5_ 二甲基-1，2-噁唑 _4·基氣 _ φ 2,4-二甲基-l，2,4,4a-四氫-2,丑，6丑-螺[1，4-兔嗓并【4 3_fl】【1，2]噁唑并[4,5_幻喹啉-5,5’-嘧啶】-2’，4’，6，（1，好，3，丑)三明

起始物質：6-1^(272,651)-2,6-二曱基嗎琳甲基-1，2-°惡β坐-4 -基）-7-氟-1，2-苯并°惡唾

-基]-3-(3,5·二 -甲醛（中間物 C23H22FN506之MS (ES) ΜΗ+: 484 〇 1-5 (d, 3H), (d, 1H), 7.3 NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d ^ 5 iH)5 1.5 (d, 3H), 2.3 Ts. 3H), 2.5 (s, 3H), 3.0 (d, 1H). ^ i

實例68 (25(，45>，435)-外消旋-11-氟-2,4-二曱基_8_(1_ v甲基-1丑-咪唑- 143874.doc -351 - 201020258 2-基）-l，2,4,4a-四氩-2’开，6丑-煤[1，4-嗔唤并3 嗔唾并[4,5-容]喹啉-5,5，-嘧啶】_2’，4’，6，（1，丑，3,丑)_三明

起始物質：6-[(2凡6<S)-2,6-二曱基嗎啉·4·基]m(i_ 甲基-1丑-咪唑-2-基）-l，2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物397)。 C22H21FN6〇6之MS (ES) MH+: 469。 NMR (彻 MHz，DMSO_D6) δ : δ : i」⑷ 3Η)，ι 2 ⑷ 3H), 3.2 (m, ih), 3.4 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.9 1H), 4.1 (S, 3H), 4.15 (m, 1H), 7.2(s,lH), 7.6 (s, 1H), 7.9(d，1H)，11.5 (s，1H)，11.7 (S，1H)。 ’ 實例69 (2及以，4叫外消旋-n-氣_2,4_二f基_8_(1甲基心味唾― 4-基四氣_2,好灿螺[M，嗓并[43“】[12】嗔唾并[4，S噌]喹啉_5 5，_嘧啶】·2，，4，，6，（1，丑，3，孖卜三酮

^始物質：6_[(2㈣·2,6•二甲基嗎琳_4•基]_7氣_3 甲Π㈣·心基⑷·笨并中間物州）。 143874.doc 201020258 C22H21FN606之MS (ES) MH+: 469。 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3Η), i i (d 3H) 3.0 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.7 (s. 3H), 3.72 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.4 (S} 1H)j ? g (d, 1H)，11.4 (bs, 1H), 11.8 (bs，1H)。實例70 (2^4S，4a4y)-外消旋-氟·2,4_二甲基_8_(1甲基4好咪唑基）+2,4,4^四氫-2，丑，6丑_螺[M_噁嗪并【4 3川12]噁唑 ® 并[4,5_《】喹啉-5,5’-嘧啶】

起始物質：6-[(2足M)-2,6-二甲基嗎啉_4_基]7氟_3(ι_ 甲基-If咪唑-5-基）-U2 —苯并噁唑_5_甲醛（中間物399)。 ⑩ c22H2iFN606之MS (ES) MH+: 469.5。 !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ：〇.9 (dj 3Η), 1.15 (d 3Η), 3.1 (d, 1Η), 3.15 (t, 1H), 3.6 (d, 1H)5 3.7 (m, 1H), 3.8 (m，1H), 4.0 (d，1H)，（ο (s，3H)，41 ⑷ m)，7 3 (s，ih)， 8.〇(s，1H)，8.5 (s，1H)，11.5 (s，1H)，11.9 (s lH)。實例71 (2圮4S，4aiS)-外消旋_n-氟·2,4_二甲基_8(4甲基_i3噻唑-5_基）+2,4,43-四氫并[4,5-容】喹啉_5,5，_嘧啶】_2，，4，，6，（1，孖，3，丑)_三酮 143874.doc -353 - 201020258

起始物質：6-[(2足6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(4-曱基-1,3-噻唑-5-基）-1，2-苯并噁唑-5-曱醛（中間物400)。 C22H20FN6O5S之MS (ES) MH+: 486。 *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.5 (d, 3H), 2.6 (s, 3H), 3.0 (d5 1H), 3.1 (t, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s,lH)。實例72 (2及,4*5,435)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基）-l，2,4,4a-四氫-2,丑，6好-螺[1，4-噁嗪并[4,3-«] [1，2】噁唑并[4,5-容】喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（Γ丑，3,好)-三酮

起始物質：6-[(2及,6^-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(4-曱基-1,2,3-噻二唑-5-基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物 401)。 C21H19FN605S之 MS (ES) ΜΗ+: 487 〇 143874.doc -354- 201020258 !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 11,5 (s，1H)，11·9 (s，lH)。實例73 外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8_(噠嗪-3-基）-l，2,4,4a-四氫-2,好，6丑螺[1,4-噁嗪并[4,3-«][1，2】噁唑并 [4,5噹】喹啉_5,5’_嘧啶】-2，，4’，6，（1，好，3，开)-三酮

起始物質：6-[(2足6幻-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(噠嗪-3-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物402)。 C22H19FN6〇5之 MS (ES) MH+: 467。 φ JH NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.9 (d, 3Η), 1.15 (d, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 9.4 (m，1H)，11.5 (s，1H), 11.8 (s，lH)。實例74 (2J?，4*S，4a5)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-(嘧啶-4-基）-l，2,4,4a-四氫-2,丑，6好-螺[1,4-噁嗪并[4,3-/ι】[1，2]噁唑并 [4,5-容]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（Γ丑，3，丑)-三酮 143874.doc -355 - 201020258

起始物質：6-[(2/?，65·)-2,6-二曱基嗎啉_4-基]-7-氟-3-(嘧啶-4-基）-1,2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物403)。 C22H19FN6〇5之MS (ES) ΜΗ+: 467。 lH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H)，3.0 (d, 1H)，3.1 (t，1H)，3.6 (d，1H), 3·7 (m, 1H)，3.8 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 9.4 (m, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,lH) 〇藉由超臨界流體層析使用Chiralpak AD，21x25 0 mm，5 μ 管柱（在60毫升/分鐘、4〇°c及loo巴下，用25% MeOH、 75% C〇2溶離，在220 nm下偵測）來分離實例74之及沾)對映異構體。實例74(a)-第一溶離化合物 (2S，4/Mai?)-ll·氟 _2,4-二甲基-8-(嘧啶-4-基）-2,4,4a，6-四氫-1丑，1，好-螺[異噁唑并[4,5咤】丨1，4]噁嗪并[4,3-8]啥琳 5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（3，11)-三酮

143874.doc -356- 201020258 C22H19FN605之MS (ES) MH+: 467。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 : 0.9 (d, 3 H) 1.2 (d, 3 H) 2.2-3.0 (m, 2 H) 3.6-4.3 (m, 5 H) 7.8 (s, 1 H) 8.1-8.2 (m, 1 H) 9.0 (d，1 H) 9.4 (s, 1 H) 11.6 (s，2 H)。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性HPLC) ; [口口=+199 (於 DMSO 中 c=0.1)。實例74(b)-第二溶離化合物 (2i?，4S，4aS)-ll-氟-2,4-二甲基 _8-(嘧啶-4-基）-2,4,4a,6-四〇氩-1丑，1’丑_螺[異噁唑并[4,5-g][l，4]噁嗪并[4,3-a】啥啉-5,5，-嘧啶]，2，，4，，6，（3，11)-三_

C22H19FN605之MS (ES) MH+: 467。 H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ : 0.9 (d, 3 Η) 1.2 (d, 3 Η) 2.8-3.2 (m, 2 Η) 3.6-4.2 (m, 5 Η) 7.8 (s, 1 Η) 8.0-8.4 (m, 1 Η) 9.0 (d，1 Η) 9.4 (s，1 Η) 11.5 (s，2 Η)。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性hplc); [口口=_196 (於 DMSO 中 c=0.1)。實例75 外消旋-11-氟_2,4,8_三甲基四氩· 2’丑，6丑·媒【1,4-噁嗓并[4,3_α][1，2]噻唑并【45_贫】唉啉-55，_ 嘧啶】-2，，4’，6’（1，丑，3，好)-三酮 143874.doc • 357 - 201020258

(±) N

起始物質：6-[(2^65)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-3-甲基-1,2-苯并噻唑-5-曱醛（中間物576)。 C]9H19FN404S之MS (ES) ΜΗ+: 419。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d5 1H), 7.5 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s，1H)。實例76 (2^,45,435)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-( 比啶-2-基）-l，2,4,4a-四氢-2,孖，6丑-螺[1,4-噁嗪并[4,3-α】[1，2】噻唑并 [4,5-容]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1，好，3,丑)_三酮

起始物質：6-[(27?，6S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(吡啶-2-基）-1,2-苯并噻唑-5-曱醛（中間物577)。 C23H20FN5O4S之MS (ES) MH+: 481。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 143874.doc - 358 - 201020258 3.0 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (s，1H)，8.8 (d，1H)，11.5 (s, 1H)，11.8 (s，1H)。實例77 (2S，4i?，4a/?)-外消旋-11-氟-2,4,8-三甲基-1，2,3,4,43,6_六氫-Γ丑-螺[異噁唑并[4,5-g]吡啶并[l，2-a】喹啉-5,5，-嘧啶】-2’，4’，6’（3’11)-三酮

起始物質：6-((3*S，5/?)-3,5-二甲基哌啶-1-基）-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-甲醛（中間物538)。 C20H21FN4O4之 MS (ES) MH+: 401。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.6 (d, 3H), 0.8-1.1 (m, 1H), 0.9 (d, 3H), 1.8 (m, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.6-3.1 (m, Q 2H) 3.5 (d,lH), 3.8 (d, 1H) 3.9-4.0 (m, 1H) 7.1 (s, 1H) 11.4 (寬單峰，2H)。實例78 (2 U，4 5*，4 a iS")-外消旋-8 - ( 3 _ 氣唤-2 -基）-11 -敗-2，4 ·二曱基_ 2,4,43,6-四氫-1好，1，丑-螺[異噁唑并[4,54】[1，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶】-2’，4’，6’（3’11)-三酮 143874.doc •359- 201020258

起始物 f : ^ 嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑_5_甲醛（中間物432)。 C22H18ClFN6〇5之MS (ES) ΜΗ+: 501。 NMR (300 MHz，dmsoo δ ppm 〇 9 (d，3h) i 2 ⑷ 3H), 3.0 (d, 1H), 3.1 (m., 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d9 1H), 4.2 (d, 1H), 7.9 (d5 1H), 8.9 (d, 1H), 9.0 (d，1H)，11.5 (s，iH)，u 9 (s，1H)。實例79 (2及，4*5,435)-外消旋_8_(6_氣吼嗪_2基）;ll氟_2 4·二甲基_ 2,4,4a，6-四氫，丑-螺[異噁唑并【4s_g】【14]噁嗪并[43_ a]喹淋-5,5’-嘧唆卜2，，4，，6，（3，11)-三明

起始物質：3-(6-氣吡嗪-2-基）-6-((2i?，6*S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑_5_曱醛（中間物434)。 C22H18ClFN6〇5之MS (ES) MH+: 501。 JH NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.8 (m, 143874.doc •360· 201020258 (s，1H)， 2H)> 4*〇 (d, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 9.0 實例80 (，S，4as)-外消旋_Uj_24_二甲基-8(5(甲硫基）％嗪 2·基…〜-四氫娜’好叫異噁唑并…·^ 【4’3叫啥琳 _5’5’-鳴咬]-2’，4’，6’（3，Η)-三酮

起始物質.6-((2Λ，65)-2,6-二甲基（Ν•嗎琳基）)_7_氟_3_(5_ (曱硫基）η比嗪-2-基）苯并[d]異噁唑_5_甲醛（中間物435)。 C23H21FN6〇5S之]VIS (ES) MH+: 513。 H NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 〇<9 (d, 3Η), 1.2 (d, ❹ 3H)’ 2.7 (s，3H)，3.0 (d，1H)，3.1-3.2 (m, 1H)，3.7 (m，3H), 3.9-4.1 (m, lH)j 4.1 (d, 1H), 7.7 (S} 1H), 8.8 (d, 1H), 9.2 (^^，“^(寬單峰’出^”寬單每出）。實例81 (2及，45^435)-外消旋-8-((1丑_i，2,4_***^基）甲基）_11_氟_ 2,4-二甲基_2,4,43,6-四氫-1丑，1，好_螺[異噁唑并【45_幻【14】噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6,(3，h)三酮 143874.doc -361 - 201020258

(±) 起始物質：3-((1丑-1，2,4-***_1_基）曱基）_6_((2及，65)· 2.6- 二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟笨并[d]異噁唑_5_甲醛（中間物 425)。 C21H2〇FN705之MS (ES) MH+: 470。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ ：〇.87 (d> 3Η)) 1.12 (d, 3Η)5 2.85-3.19 (m, 2Η), 3.46-4.15 (ms 5Η), 5.68-5.93 (ms 2Η) 7.01 (s, 1Η), 8.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), n>8l (s，1H) 〇實例82 (2/?，4S，4aS)-外消旋 _11-氟 _2,4-二甲基 _8-(吡啶 _4_ 基）_ 2.4.43.6- 四氫-1孖，1，孖-螺[異噁唑并[45_2】[14】噁嗪并 m [4,3 κι

a]喹淋-5,5’-嘧咬]-2’，4，，6，（3，H)- 比啶-4-基）苯并[d]異噁唑-5-曱醛（中間物426)。 C23H2〇FN505之MS (ES) MH+: 466。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H); 143874.doc •362· 201020258 2.90-4.23 (m, 7H), 7.63 (s, 1 H, 7.90 (d, 2H), 8.81 (d, 2H), 11.50 (s, 1H)，11.87 (s，1H)。實例83

(22?，48,43ι5) -外消旋-11-氣-8-(5 -經基-1，3,4 -德二嗅-2-基）· 2,4-二甲基-l，2,4,4a-四氫-2，H，6好-螺[異噁唑并[4,5-g][l，4】噁嗪并[4,3-a】喹啉-5,5’-嘧啶卜2’，4’，6’（1’11，3’11)-三酮 OH

起始物質：6-((2i?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-3-(5-側氧基-4,5-二氳-1,3,4-噁二唑-2-基）苯并[d]異噁唑-5-甲醛 (中間物405)。 C20H17FN6〇7之MS (ES) MH+: 473。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.9 (d, 3 Η) 1.1 (d, 3 Η) ❹ 2.8-3.2 (m, 2 Η) 3.6-4.2 (m, 5 Η) 7.5 (s, 1 Η) 11·5 (寬單峰， 1 Η) 11·8 (寬單峰，1 Η) 13.1 (寬單峰，1 Η)。實例84 (2及，45,435)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基羰基）-1,3-噻唑-2-基]-l，2,4,4a-四氫-2’孖，6丑_螺[1,4-噁嗪并 [4,3-〇][1，2】噁唑并丨4,5-发]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1，丑， 3’丑)-三酮 143874.doc -363 - 201020258

Q

向6-[(2足65>2,6-二甲基嗎啉-4_基]_7_氟_3_[4_(嗎啉_4_ 基#炭基）-1，3-°塞°坐-2-基]-1，2-苯并。惡β坐_5_甲趁（中間物389， 90 mg，0.19 mmol)於ΙΡΑ中之溶液中添加巴比妥酸（24 mg，0.103 mmol)且在85°C下加熱混合物16小時。蒸發溶劑且藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈因體狀之產物（呈 TFA鹽形式）。產量：16 mg(14%)。 C26H25FN607S之MS (ES) MH+: 585。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.5 (d, 3H), 3.0 (d5 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.8 (m, 11H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d，1H)，7.6 (s，1H), 8.4 (s, 1H) 〇使用與關於實例84之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備實例85至93 : 實例85 (21?，45,43<5)-外消旋 _ιι_ 氟 _2,4-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基羰基）-1,3-噻唑-5-基]-l，2,4,4a-四氩-2，丑，6好-螺[1，4-噁嗪并 [4,3-α][1，2]噁唑并丨4,5-g]喹啉-5,5’-嘧啶]_2’，4’，6’（1’孖，三酮 143874.doc -364- 201020258

起始物質：6-[(2及，65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-3-[4-(嗎啉-4-基羰基）-1,3-噻唑-5-基]-1,2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物390)。 C26H25FN607S之MS (ES) MH+: 585.5。 ln NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.3(m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (s，1H), 9.45 (s，1H)，11.5 (s，1H)，11.9 (s,lH)。實例86 2-[(2及，4*y,4a5)-外消旋-11-氟-2,4-二曱基-2，，4，，6，-三側氧基-l，l，，2,3’，4,4’，4a，6，-八氫-2,丑，6丑-螺[1，4·噁嗪并[4,3-^ α][1，2]噁唑并【4,5-容]喹啉-5,5，-嘧啶]-8-基]-7V，7V-二甲基- 1,3-噻唑-4-甲醯胺

起始物質：2-{6-[(2i?，6S>2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-5- 143874.doc -365- 201020258 甲醯基-1，2-苯并噁唑-3-基}-#,#-二甲基-1,3-噻唑-4-曱醯胺（中間物391)。 C24H23FN606S之MS (ES) MH+: 543。 4 NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d， 3H), 2.9(s, 3H), 3.0(s, 3H), 3.05 (d, 1H), 3.2 (t, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 9.4 (s，1H), 11.5 (bs, 1H)，11.8 (bs，lH)。實例87 2-[(2i?，4S，4aS)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-2，，4，，6，-三側氧基-l，l，，2,3，，4,4，，4a，6，-八氫-2,丑，6J7-螺[1，4-噁嗪并[4,3-fl][l，2]噁唑并[4,5-容】喹啉-5,5’-嘧啶]-8-基]-iV，7V-二甲基-1,3-噻唑-5-甲醢胺

起始物質：2-{6-[(2i?,65>2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-氟-5-曱醯基-1,2-苯并噁唑-3-基}-#，#-二曱基-1,3-噻唑-5-曱醯胺（中間物392)。 C24H23FN606S之MS (ES) MH+: 543。 !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0(s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 143874.doc -366- 201020258 9.4 (s，1H), 11.5 (bs，1H)，11.8 (bs，lH)。實例88 5-[(2及，仏，435)-外消旋-ii_氟_2,4-二甲其1， τ基_2，，4，，6，三側氡 % n噁嗪并μ，3_α】 [1，2】鳴味并[4,5-容】唉琳_5,5，_痛咬】_8_基卜1，3隹唾-4甲猜

基-1，1，2,3，4,4，4a，6’_ 八氮螺 y-¾ Λ _ 基]-7·氣-5- 起始物質：5-{6-[(2i?，6幻-2,6-二甲基嗎琳甲酿基-1，2-苯并嗯嗤-3-基}-1，3-嗟唾-4-甲腈（中間物S93)。 C22H17FN605S之MS (ES) MH+: 497。 lU NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ : 〇.9 (dj 3H) 1 15 (d

3H), 3.0 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 3H), 4.〇 (d, 1H), 4·1 (d, 1H)，7.4 (s，1H), 9.6 (s, 1H), 11.5 (bs，1H), 119 (bs，lH)。實例89 (2/?，4S，4aS)-外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(1-甲基-1丑-咪唑_ 2-基）-l，2,4,4a·四氫-2’丑，6丑-螺[1，4-噁嗪并[4,3-«][1，2】噁唑并[4,5-容】喹啉_5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（1，丑，3,丑)-三酮（由逆相 HPLC純化以TFA鹽形式分離） 143874.doc -367- 201020258

起始物質：7_氣各’州-以—：甲基嗎啉心基^⑴ 甲基_1//·㈣-2-基）-1，2-苯㈣嗤_5_甲駿（中間物㈣。 C22H21C1N605之MS (ES) MH+: 485。 4 腿（ MHZ，麵請）δ : G.9 (d，3H)，i」（d，3h)， 3_o (d，m)，3」（m，m)，3.8 (m，2H)，4 Q (m，5H), 4 5 (d，❹ 1Η)，7.2(3，1Η)，7·5(3，1Η)，7.9(3，1η)114(8，ιη) ι18 (s, 1H) 〇實例90 (2兄45,4价外消旋-2,4,^-三甲基_8·(13噻唑2基）_ l，2,4,4a-四氩-2,好，6好-螺【1，4-嗔嗪并【4 3_^丨12】噁唑并 [4,5-发】喹啉-S，5，-嘧啶】-2，，4，，6，（1，丑，3，好)_三闲

起始物質：6-[(2/?，65)-2,6-二甲基嗎琳_4基]_7甲基_3_ (1，3-噻唑-2-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物33〇)。 C22H21N505S之MS (ES) MH+: 468。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ：〇.9 (d) 3Η), 1 2 (d, 3Η), 2.5 (s, 3Η), 3.1 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.1 (d, 143874.doc -368 - 201020258 1H), 7.7 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.1(d, 1H) 11.4 (s, 1H), 11.8 (s，1H)。實例91 (2i?，4S，4a5)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基）-2,4,4a,6-四氫-1丑，1，孖-螺[異噁唑并[4,51][1，4】噁嗪并 [4,3-a】喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6’（3’11)-三酮

起始物質：6-((2/?，6幻-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-3-(6-甲基吼啶-3-基）苯并[d]異噁唑-5-甲醛（中間物421)。 C24H22FN505之MS (ES) MH+: 480。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.89 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.88-3.24 (m, 2H), 3.51-4.22 (m, 5H), ❿ 7.49 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.86 (s，1H)。實例92 (2ii，4S，4atS)-外消旋-11·氟-2,4-二甲基-8-(三氟甲基）-2,4,4a，6-四氫-1丑，1，开-螺 [異噁唑并 [4,5-gHM〗噁嗪并 [4,3-a】喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6丨（3，H)-三酮 143874.doc -369- 201020258

起始物質：6-((2i?，65>2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟·3_ (三氟甲基）苯并[d]異噁嗤-5-甲酸（中間物429)。 C19H16F4N405之MS (ES) MH+·· 457。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, 3Η), 1.14 (d, 3H), 2.86-3.24 (m, 2H), 3.54-4.28 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 11.56 (s，1H)，11.91 〇, 1H)。藉由超臨界流體層析使用Chiralpak AD，21 x250 mm, 5 μ管柱（在60毫升/分鐘、40°C及100巴下，用25% MeOH、75% C02溶離，在220 nm下偵測）來分離實例92之及 (2足對映異構體，提供實例92(a)及實例92(b): 實例92(a)-第一溶離化合物 (28,4及，43及)-11-氟-2,4-二甲基-8-(三氟甲基）-2,4,4a，6-四氫-1丑，1，孖-螺[異噁唑并【4,5-g】[l，4】噁嗪并[4,3_a】喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6’（3’11)-三_

C19H16F4N405之MS (ES) MH+: 457。】H NMR (300 MHz，DMSO-d6) □□ 0.89 (d, 3H)，1.14 (d， 143874.doc •370· 201020258 3H), 2.83-3.21 (m, 2H), 3.57-4.23 (m, 5H) η m . Λ34 (s, 1H), 11.72 (s，2H)。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性HPLC) ; [α=+285 MeOH 中 c=0.1)。實例92(b)-第二溶離化合物 (22^,48,485)-11-氟 _2,4_二甲基-8-(三氟甲基）_2 4 4a < ’ 四氣· 1丑，1，好-螺[異噁唑并啶】_2’，4’，6’（3，11)-三酮

C19H16F4N405之MS (ES) MH+: 457。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) □□ 0.89 (d，3H)，1.14 (d

3H), 2.89-3.25 (m, 2H), 3.56-4.30 (m, 5H), 7.34 (S} iH) 11.72 (s，2H)。 ’ >98%對映異構體過量（藉由對掌性HpLC); [口 (於

MeOH 中 c=0.1)。、實例93 (2i?，4S，4a»S)-外消旋 _8_(- ^ 一氣甲基）-11-氣-2,4-二甲基_ 2,4,4a，6-四氫-叫’仏螺[異嚼攻并【^ ^口，4】嚼嗪并【Ο a]啥琳-5,5’-喷唆 M，，4，，6，(3，h). 143874.doc

-37U 201020258

(±) 起始物質：3-(二氟曱基）-6-((2/?，6幻-2,6-二曱基（1^-嗎啉基）)-7-氟苯并[d]異噁唑_5-甲醛（中間物428)。 C19H17F3N4〇52MS (ES) MH+: 439。 4 NMR (3〇〇 MHz，DMSO-d6) δ : 0.88 (d，3H), 1.14 (d， 3H), 2.82-3.24 (m, 2H), 3.55-4.20 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.52 (t，1H)，11.52 (s，1H)，11.87 (s，1H)。藉由超臨界流體層析使用Chiralpak AD，21x250 mm, 5 μ 管柱（在60毫升/分鐘、4〇。〇及loo巴下，用25% MeOH、 75% C〇2溶離，在220 nm下偵測）來分離實例93之 (2S，4R，4aR)及（2R，4S，4aS)對映異構體，提供實例93(a)及實例93(b): 實例93(a)-第一溶離化合物 (2S，4l?，4aiJ)-8-( 一氟甲基）-11-氣-2,4-二甲基 _2,4 4a 6 四氫-1灯，1’丑-螺丨異噁唑并[4,5-gni，4】噁嗪并[4 3，a】啥琳 5,5’-嘧啶】-2’，4’，6’（3’H)-三酮

C19H17F3N405之MS (ES) MH+: 439。 143874.doc -372- 201020258 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) □□ 0.88 (d, J=6.4l Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.03 Hz, 3H), 2.84-3.21 (m, 2H), 3.56-4.19 (m, 5H), 7.30 (s，1H), 7.52 (t, J=52.65 Hz, 1H)，11.67 (寬單峰, 2H)。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性HPLC) ; [δ=+276 (於 MeOH 中 c=0.1)。實例93(b)-第二溶離化合物 (2R,4S，4aS)-8-(二氟甲基）-11-氟-2,4-二甲基 _2,4,43,6-四 ® 氫-1丑，P丑-螺[異噁峻并丨4,5-g][l，4]兔嗪并[4,3-a]喹琳-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（3，H)-三酮

\ C19H17F3N4〇5之MS (ES) MH+: 439。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) □□ 0.90 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.81-3.24 (m, 2H), 3.57-4.21 (m, 5H), 7.31 (s, 1H), 7.53 (t，1H)，11.70 (寬單峰，2H)。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性HpLC) ; [α=_289 (於 MeOH 中 c=0.1)。亦可使用替代途徑，經由與關於實例96之合成所述相似之對掌性合成，使用指定起始物質來獲得實例93(b): 實例93(b)(對掌性合成）二氟甲基）-11-氟_2,4_二甲基-2,4,4a，6-四氫- 143874.doc -373- 201020258 螺[異鳴唾并【4,5_gm，4】料并【43_心琳修喊咬]，2’，4’，6’（3’11)-三酮

起始物f : 3-(二氟甲基）_6_((2R，叫2,6_二甲基（n_嗎琳基）)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-甲醛（中間物431)。 C19H17F3N405之MS (ES) MH+: 439。 NMR (300 MHz，DMSO-d6) □□ 〇.9〇 (d，3H)，】i5 (d 3H)，2.81-3.24 (m，2H)，3.57-4.21 (m，5H)，7.31 (s, 1H), 7_53 (t, 1H)，11.70 (寬單峰，2H)。 ’ ’ 實例94 (2及，^5,4«5)-外消旋·ΛΓ_(2,2_二氟乙基）_u氟_2 4二甲基_ 2’，4’，6’-二側氧基-2,2’，3’，4,43,4’，6,6，-八氩_1丑1，丑螺丨異澡峻并[4,5-g】【l，4]嗓唤并[4,3-a】啥啉_5,5，_嘧啶】_8甲酿胺

使用與關於實例134之合成所述相似之方法使起始物質：巴比妥酸及唇(2,2-二氟乙基>6_((2尺，的）26二甲基 (N-嗎啉基）)-7-氟-5-曱醯基苯并[d]異噁唑甲醯胺（中間 143874.doc -374- 201020258 物467)反應。藉由逆相HPLC使用於含有〇.1% TFA之水中之CH3 CN梯度純化產物。 C21H20F3N5O6之MS (ES) MH+: 496。

NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d5 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.9 (m, 5H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 5.9-6.4 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 9.3 (t, 1H), 11.6 (寬單峰，2HP 藉由超臨界流體層析使用Chiralpak AD，21x25 0 mm, 5 μ ❹ 管柱（在60毫升/分鐘、40°C及100巴下，用25% MeOH、 75% C〇2溶離，在22〇 nm下偵測）來分離實例94之 (2<5,4/?，私/〇及（2/?，4&4α)對映異構體，提供實例94(a)及實例94(b): 實例94(3)_第一溶離化合物 (2S，4i?，4ajR)-；V-(2,2·二氟乙基）-11-氟-2,4-二甲基 _2，，4，，6，_ 三側氧基-2,2’，3，，4,43,4，，6,6’-八氩-1及，1，丑_螺[異噁唑并 [4,5-8】【1，4】嗔嗓并14,3-8】養琳-5,5’-嘧咬]-8-甲敢胺 ❹

C21H20F3N5O6之MS (ES) MH+: 496。 4 NMR (300 MHz, DMSO〇 δ ppm 0.9 (d，3H) 1 2 (d 3H)，2.9 (d，1H)，3.1-3.2 (m，1H)，3.6-3.9 (m，5H)’ 4 〇 (d， 143874.doc • 375· 201020258

11·5 (s，1H)，11.8 (s，1H)。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性HpLC); [α] =+297 (於

二侧氧基-2,2’，3，，4,43,4，，6,6，-八氩-1仏1，丑-螺【異噁唑并 [4,54】[1，4]噁嗪并[4,3-3】喹啉_55，_嘧啶】_8_甲醢胺

C2iH2〇F3N506之MS (ES) MH+: 496。 DMSO乂）§ ppm 0.9 (d，3H)，1.2 (d， ]H NMR (300 MHz, DMSO-^λ s n 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1-3.2 (m, iH)5 3.6-3.9 (m, 5H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 5.9-6.4 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 9.3 (t, 1H), 11.5 (s，1H), 11.8 (s，1H)。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性HpLC); [a] = (於 DMSO 中 c=0.1)。亦可使用替代途徑，經由與下文關於實例95(a)之合成所述相似之對掌性合成，使用指定起始物質來獲得實例 94(b): 實例94(b)(對掌性合成） 143874.doc -376- 201020258 三側氧基-2,2，，3，，4,43,4，，6,6，-八氫-1丑，1，仔-螺[異噁唑并 [4,5-惡】[1，4]噁嗪并[4,34]喹啉_5,5，-嘧啶]-8-甲醢胺

〇起始物質：W(2,2-二氟乙基）-6-((2i?，6i〇-2,6-二甲基（N_ 嗎啉基）)-7-氟-5-甲醯基苯并⑷異噁唑-3-甲醯胺（中間物 248)。 C2iH2〇F3N506iMS (ES) MH+: 246。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性HPLC); [α] =_256 (於 MeOH中 c=0.1)。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.9 (d, 3 Η) 1 2 (d 3 H)，2.9 (d，1 H)，3· 1 (t，1 H)，3.6 -3.9 (m，4 η), 4 〇 (d \ ❹ H)，4.1 (d, 1 H)，5.9-6.4 (m，1 H)，7.4 (s，1 H)，9 3 (t，J=6 〇

Hz, 1 H)，11.5 (寬單峰，1 H)，11.8 (寬單峰，i H)。使用與關於實例134之合成所述相似之方法，自指定起始物質及巴比妥酸來製備實例95。藉由矽膠管柱層析使用 DCM至乙酸乙酯之梯度來純化化合物。實例95 (2J?，4S，4aiS)-外消旋-8-(3,3-二氟氮雜環丁燒小幾基）^ 氣-2,4-二甲基-2,4,43,6-四氮-1丑，1，丑-螺【異噁唑并[4,5_^ 143874.doc -377- 201020258 Μ嗓嗅并[4,3,琳·5 5, _】_〜，卯，H)三嗣

起始物f . 3-(3,3-二氟氮雜環丁烧卜幾基）6⑽⑹_ 曱基（N馬琳基）)-7-氟笨并[d]異喊唑巧_甲醛（中間物 446)。 C22H20F3N5〇6之MS (ES) MH+: 508。咕 NMR (300 MHz，DMS〇〇 § 4.1 (d，1H)，4.5 (t，2H)，4.9 (t，2H)，7.4 (s，1H)，u 4 (寬單峰，1H)，11.8 (寬單峰，1H)。以替代途徑，經由對掌性合成來合成實例952(2R，4S, 4aS)對映異構體.，提供實例95(a): 實例95(a) (2及，4S，4a*y)-8-(3,3-二氟氮雜環丁烷羰基甲基-2,4,4a，6-四氫-1好，1，丑-螺[異噁唑并【4 5_g]【14]噁嗪并 [4,3-a]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（3，H)-三嗣

143874.doc •378· 201020258 將3-(3,3-二氟氮雜環丁烷羰基）_6_((2足6幻_2 6_二甲基（N-嗎琳基）)_7_氟笨并[d]異噁唑_5-甲醛（中間物245， 2.08 g，5.23 mmol)溶解於約10〇 mi乙醇中，且與巴比妥酸 (〇·7〇4 g，5·50 mmol) 一起在1〇5t：下加熱6天使反應物吸附在矽藻土上，接著藉由矽膠層析使用DCM至乙酸乙酯之梯度來純化。合併溶離份且濃縮。接著藉由超臨界流體層析（分離非對映異構體）使用Chiralpak AD，21x250 mm，5 μ 管柱（在60毫升/分鐘、⑽它及1〇〇巴下，用4〇%異丙醇、 ® 60% C〇2溶離，在220 nm下偵測）來純化此物質，得到標題化合物（2.16 g，4.26 mmol，81%)。 C22H2〇F3N506之MS (ES) MH+: 508。 H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1 1 (d 3H)，2.9 (d，1H), 3.2 (t, 1H), 3.6-3.9 (m，3H)，4.0 (d，1H)， 4.1 (d，1H)，4.6 (t，2H)，4.9 (t，2H)，7.5 (s, 1H)，11.5 (寬單峰，1H)，11.9 (寬單峰，1H)。 >98。/。對映異構體過量（藉由對掌性hplc); [α] =_296 (於 ® MeOH 中 c=0.1)。實例96 (2Λ，48,4345)-11-氟-2,4_ 二甲基 _8_(嘍唑 _2_ 基）_2 4 4a 6 四氫-1孖，1，孖-螺丨異噁唑并[4,5-g][l，4]噁嗪并【4,3-a]喹啉· 5,5’-嘧啶】-2，，4，，6，（3’11)-三_ 143874.doc •379· 201020258

苯并[d]異噁唑-5-曱醛（中間物430，e1 〇ι 土 ^ 乂9! mmol)及嘧啶-2,4,6(111，311，511)-三酮（〇.5〇18，3()1 S 91 mm〇l)於乙醇 (200 mi)中之混合物在9(rc下加熱5天1除溶劑。粗反應物之LCMS指示兩種非對映異構產物之9:1混合物。藉由逆〇相製備型HPLC純化主要產物（所需異構體），得到標^化人物（1.3 20 g，71.6%)。〇 C2iH18FN505S之MS (ES) ΜΗ+: 472。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) □□ 〇·89 (d，3H) i i5 3H)，2.85-3.23 (m，2H)，3.60-4.22 (m，5H)，7 72 (s 8.〇8(d, 1H), 8.17 (d,lH), 11.48 (s, 1H), n.84 (Sj 1H^ o ，使用與關於實例96之合成所述相似之方法’自指定起始物質來製備實例97。 11❹ 實例97 (2iJ，4S，4atS)-外消旋-li_ 氟 _8_(呋喃 _2_ 基）2 4·二甲基 2,4,4a，6-四氫-1丑，1，队螺【異療嗅并[4，s_gm，4]嚼嗪并[4 3 a]喹啉-5,5，-嘧啶卜2，，4，，6丨（3，11)-三_ 143874.doc *380- 201020258

將6-((2及，65>2,6-二甲基（N_嗎啉基》_7_氟呋喃_2_基）苯并[d]異噁唑-5-甲醛（中間物427，95 mg，0.28 mmol)及嘧啶-2,4,6(111，311，511)-三酮（3 8_9 111经，〇.3〇111111〇1)於異丙醇 (10 ml)中之混合物在90°C下加熱2天。移除溶劑。用甲醇〇濕磨殘餘物且過濾固體，用少量甲醇洗滌，且乾燥，得到標題化合物（107 mg ’ 85%)。C22H19FN406 之 MS (ES) ΜΗ+: 455 ° !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) □ : 0.89 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.89-4.23 (m, 7H), 6.79 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.59 (s，1H)，8.01 (d, 1H)，11.50 (s，1H), 11.87 (s，1H)。使用與關於實例97之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備實例98至1〇1 : φ 實例98 (2/?，4S，4aS)-外消旋-11-氟-2,4·二甲基-8-(噻唑-5-基）-2,4,4a，6-四氫-1丑，1，丑-螺[異噁唑并[4,5-g】[l，4】噁嗪并【4,3_ a】喹啉-5,5’-嘧啶】-2，，4，，6，（3，11)-三嗣

143874.doc -381 201020258 起始物質：6-((2尤65>2,6-二甲基（Ν·嗎啉基））7氟_3 (噻唑-5-基）苯并[d]異噁唑-5-甲醛（中間物422)。 C21H18FN505S之MS (ES) MH+: 472 〇屯 NMR (300 MHz，DMSO-d6) □ · 0.89 (d，3H)，】i5 (d 3 Η,) 2.92-3.24 (m, 2H), 3.43-4.23 (m, 5H), 7.74 (s, 1H), 8.72 (s，1H), 9.37 (s，1H), 11.52 (s, 1H), 11.89 (s, 1H)。實例99 ^ (2及，48,4仏)-外消旋_U·氟_8_(2-氟苯基）2 4二甲基_ 2,4,4a，6-四氩，丑螺[異噁嗤并[4,5_g][1，偶嗪并【4 3_ 〇 a]喹啉-5,5’-嘧啶]-2，，4，，6，（3，Η)-三明

起始物質：6-((2i?，65>2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)_7_ 氟 _3_(2_ 氣苯基）笨并[d]異°惡〇坐-5-曱酸(中間物423)。 C24H20F2N4O5之MS (ES) MH+: 483。 Θ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) □□ 0.88 (d, 3H), 1.15 (d 3H)，2.86-3.21 (m，2H), 3.50-4.21 (m，5H)，7.22 (s，1H), 7.30-7.88 (m，4H)，11.46 (s，1H)，11.82 (s，1H)。實例100 (2l?，4S，4aS)-外消旋-11·氟-2,4-二甲基 _8-(四氫-2H-哌喃 _4_ 基）-2,4,4a，6-四氩-1丑，1，丑-螺[異噁唑并[4,5_gH1，4]噁嗪并 [4,3-a】啥琳-5,5’-嘴咬】-2，，4’，6’（3，11)-三_ 143874.doc •382- 201020258

-嗎啉基）)-7-氟-3-

起始物質：6-((2i?，6«S)-2,6-二甲基（N (四氫-2H-哌喃-4-基）苯并[d]異噁唑-5-甲醛（中間物424)。 C23H25FN4O6之MS (ES) MH+: 473。 ❹ 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 口口 0.88 (d，3H)，1 13 (d 3H)，1.71-1.97 (m，4H)，2.87-4.15 (m, 12H)，7.34 (s, 1H) 11.48 (s，1H), 11.83 (s，1H)。實例101 外消旋-2,4,11-三甲基·8_(吨嗪 _2 基四氩-2，丑，6孖-螺[1，4-噁嗪并[4,3·α】[ι，2]噁唑并丨4 5_g]喹啉 5,5，_嘧啶】-2，，4’，6’（1，丑，3，丑)-三酮

起始物質.6-[(2/?，6iS)-2,6-二曱基嗎琳基]_7_甲基 (吡嗪-2-基）-1，2-苯并噁唑-5-甲醛（中間物331)。 C23H22N605之MS (ES) ΜΗ+: 463。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 〇<9 (d? 3Η), 1.2 (d, 3Η), 2.5 (s，3Η)，3·1 (m，2Η)，3.6 (m，2Η)，3·9 (m, 2Η)，4.1 (d 143874.doc •383- 201020258 1Η)，7·7 (s，1Η)，8·3 (s，1H)，8.8 (d，1H), 8 9 (d，1H), 9 3 (s, 1H)，11.5 (寬單峰，2H)。實例102 (2/?，415,4叫外消旋_11_氣_24_二甲基_2，，4，，6，_三側氧基_ 1’1’，2,3’，4,4’，4&，6，_八氫_2，孖，6孖_螺[異噁唑并[45客][14] 噁嗪并[4,3·α]喹啉_5,5,_嘧啶]_8_基碳酸第三丁酯

向6,7-二氟·5-曱醯基4,2 —苯并異噁唑_3_基碳酸第三丁酯 (中間物 531 ’ 175 mg ’ 0.44 mmol)於無水 ipa(10 mL)中之經攪拌溶液中，添加巴比妥酸（8 mg，〇〇62 mm〇1)，且在約8 0 C下加熱溶液12小時。蒸發溶劑且經由石夕膠管柱純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物。產量：40mg〇8〇/(〇。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ： 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.6 (s5 9H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 11.5 (s，1H), 11.8 (s，1H)。實例103及104 (2Λ，4*5,43·5)-外消旋-8-乙醢基 _9，1〇-二氟-2 4 二甲基 _ l，2,4,4a-四氩-2’好，6好-螺[1，4-噁嗪并【4,3_α】喹啉5 5，嘧啶】·2，，4’，6’（1’及，3’丑)-三闲（實例1〇3)及（2及，48435>)2_乙基_ 143874.doc -384- 201020258 氣，8 -甲基-l，2,4,4a·四氫_2，H，6丑螺【異嚼峻并[45_ g】[1，4】嗓嗪并丨4,3叫喹啉_5,5，-嘧啶Ι-2，，4，，6，（1，Η，3，Η)-三鲖（實例104)

、，叫切川1 g，9.17 mm〇l)於ΙΡΑ中之溶液中’添加巴比妥酸（以^⑽随叫且在坑下加熱混合物丨2何。蒸發溶劑隸由巾性氧減使用於⑶必中之甲醇梯度純化由此獲得之殘餘物，以異構體混合物形式得到呈灰白色固體狀之產物。產量：3 Gg(75%)。 C2〇H21FN405之MS (ES) MH+: 417。 H NMR (400 MHz-DMSO-D6) δ : 0.8 (t, 2H), 0.80 (d, 2H), φ 0.9 (t, 2H), 1.1 (t, 2H), 1.4 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (m，1H)，7.1 (d，1H)，11.5 (br，2H)。使用與關於實例103及104之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備實例105及106。藉由層析使所得2種區位異構物彼此分離。實例105-第一溶離產物 (2及，4及，4仏)-外消旋_n_氟_4-(甲氧基甲基）_2,8_二f基_ 143874.doc • 385- 201020258 l，2,4,4a-四氩_2’丑，6孖-螺[1，4-噁嗪并μ ίΜμ ζ】噁唑并 [4,5-g]喹啉·5,5，_嘧啶]-2丨，4，，6，（1，孖，3,孖)_三嗣

起始物質：7-氟-6-[(2&6幻-2-(甲氧基曱基）_6_甲基嗎啉-4-基]-3-甲基-1，2-苯并°惡咬-5-甲經（中間物5〇3)。 C20H21FN4〇6之MS (ES) ΜΗ+: 433。 'H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ : M (d, 3H), 2.5 (Sj 3H) 2.9 (d，1H)，3.05 (s，3H), 3.1 (m，2H), 3.3 (m，1H)，3·4 (m 1H)，3.8 (m，2H), 4.0 (m，2H)，7.2 (s，6H)，11.0 (s，1H) 11.5 (s, 1H)。實例106-第二溶離產物一 Τ基- l，2,4,4a-四氩-2,好，6及_螺[L4-噁嗪并[4 3-fl][l 2]噁唑并【4,5-爱】喹啉_5，s，_嘧啶卜2，，4，，6，（1，丑，3,好)_三酮

(25,45·，43ί5)-外消旋-ii_氟-2-(甲氧基甲基卜4,8·二起始物質·· 7_氟-64(2^65)-2-(甲氧基曱基）_6_甲基嗎琳 143874.doc -386- 201020258 4-基]-3-甲基-1，2-苯并》惡《坐-5-甲醛（中間物5〇3)。 C20H21FN4O6之MS (ES) ΜΗ+: 433。咕 NMR (400 MHz，DMSO-W δ : 〇 9 (d，3H)，2 5 (s，3η)， 3.0 (d，1Η)，3.25 (m，1Η)，3.3 (s，3Η)，3.3-3.4 (m，2Η)，3.5 (m，1H), 3.7 (m，1H)，3.8 (m，1H)，3.9 (d，1H)，4.1 (d，iH) 7.2 (s，6H)，11.4-11.8 (br，2H)。 ’ 實例107 (2Λ，48,43ι5)-外消旋-11-氣 _2,4·二甲基 _8 (吡啶 _2 基）_ ® 2,4,4β，6_四氩-1丑，μ·螺[異嗔唾并[以-仙⑷鳴唤并[4,3_ «][1，5】喑啶·5,5，_嘧啶]-2，，4，，6，（3，丑)_三酮（三氟乙酸鹽），

將 7-氣-6-((2/?，6Q-2,6-二甲基（Ν_嗎啉基））_3_(吡啶 _2_ 基） φ 異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛（中間物406，0.165 g，0.44 mmol)及巴比妥酸（0.057 g，〇·44 mm〇1)於 1〇 ml IpA 中之混合物加熱至80°C歷時2天。濃縮混合物，且藉由經矽膠使用於二氣甲烷中之10%甲醇（〇 1〇/〇氫氧化銨）層析來純化殘餘物，得到170 mg呈白色固體狀之產物。藉由經Waters XBndge C-18管柱用含有三氟乙酸之2〇%_9〇%水/乙腈溶離進行逆相HPLC以達成進一步純化，得到25 mg呈單三氟乙酸鹽形式之標題化合物。 C22H19C1N605(三氟乙酸鹽）之ms (ES) MH+: 483。 143874.doc -387· 201020258 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 0.9 (d，3H) 1.2 (寬單峰， 1H) 1.2 (d，3H) 3.1 (dd, 1H) 3.3 (d，1H) 3.5-3.7 (m，m) 3.9-4.0 (m，1H) 4.4 (d，1H) 5.7 (寬單峰，1H) 7.6 (dd，1H) 8.0 (t, 1H) 8.3 (d，1H) 8.8 (d，1H) 11.6 (s，1H) 11.9 (s, 1H)。使用與關於實例107之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備實例108至111 : 實例108 (2J?，4S，4aiS)-外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(吡啶 _4_ 基）· φ 2,4,4fl，6-四氫-1好，1’好-螺[異噁唑并【4,5-容】【1，4]噁嗪并[4,3_ β][1，5]喑啶-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（3，好)-三酮（三氟乙酸鹽）

起始物質：7-氣-6-((2i?，6*S)-2,6-二甲基（M-嗎啉基））-3- (吡啶-4-基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-曱醛（中間物407)。 C22H19ClN6〇5之MS (ES) MH+: 483。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 3-1 (m, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (d, 2H), 4.4 (d, 1H), 8.3 (d, 2H), 8.8 (d, 2H), 11.6 (s, 1H), 12.0 (s，1H) 〇實例109 (2i?，4S，4aS)-外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-( 啶 _3-基）- 143874.doc -388· 201020258 2,4,4«，6_四氫4好，i，丑-螺【異噁唑并[4，Sj】[14】噁嗪并[43_ W[l，5】喑啶-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（3，及)-三明（三氟乙酸鹽）

起始物質：7-氣-6-((2足6幻-2,6-二曱基（N_嗎啉基）)3_ (°比咬-3-基）異噁唑并[4,5_b]吡啶_5_甲醛（中間物4〇8)。 C22H19C1N605之MS (ES) MH+: 483。 NMR (3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H)S 1.1 (d, 4H), 3.1 (dd5 1H), 3.3 (d, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.7(d5 1H), 3.9-4.0 (m，吼 4.4 (d，1H)，μ (dd,靴 8 j ⑷，ih)，8』⑽， 1H)，9.4 (d，1H)，11.6 (s，1H), 11.9 (s，1H)。實例110 ⑽4M叫外消旋_U-氣_2,4_二甲基_8 (咬嗅_2基 ❺2,4,4α’6_四氫螺[異嚼唾并【4 5都，嗓并【4, 雜5胸·5,5，-㈣-2，，4，，6，(叫三_(三氣乙酸奧） (±)

起始物質：7-氣-6·⑽，叫认二甲基（ν·嗎琳幻㈧唤_2·基）異㈣并[4,5♦嚏酸（中間物彻）。> 143874.doc 201020258 C2iH18C1N705之MS (ES) MH+: 484。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1-1.2 (m, 3H)，3.1(d，lH)，3.3(d，lH)，3.6(d，lH)，3.7(d，lH)，3.9_ 4.0 (m，2H)，4.4 (d，1H)，8.8-8.9 (m，2H)，9.5 (d, 1H)，11.6 (s，1H)，11.9 (s，1H)。實例111 (2/?,48,43»5)-外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(嘆也基）_ 2,4,4«，6-四氫-1孖，1，好-螺丨異噁唑并【4,5-容]【1，4]噁嗪并[4 3· «][1，5]嗉啶-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（3，好)-三酮

起始物質：7-氣-6-((27?，65)-2,6-二曱基（Ν-嗎啉基））_3_ (噻唑-2-基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛（中間物410)。 C20H17ClN6O5S之MS (ES) MH+: 489。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1-.2 (m, 4H), 3.1 (dd, 1H)5 3.3 (d, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H)，4.4 (寬單峰，1H)，8.1-8.2 (m, 1H)， 11.6 (s，1H), 11.9 (s，1H)。藉由超臨界流體層析使用Chiralpak AD, 21x25 0 mm, 5 μ 管柱（在60毫升/分鐘、40°C及100巴下，用25% MeOH、 75% C02溶離，在220 nm下偵測）來分離實例111之 (2S，4i?，4aii)及（2及,4<S，4aS)對映異構體，提供實例111(a)及 I43874.doc -390- 201020258 實例 111(b): 實例111 (a)-第一溶離化合物

氫-1丑，1，仏螺[異噁唑并⑷^爪⑷噁嗪并^川⑶喑啶·5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（3，11)-三酮

C20H17ClN6O5S之MS (ES) ΜΗ+: 489。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 : 0.9 (d, 3H) l.〇 (m, 1H) 1.1 (d, 3H) 3.1 (dd, 1H) 3.5-3.6 (m, 1H) 3.7 (d, lH) 3.9 (m, 1H) 4.0 (d, 1H) 4.4 (d, 1H) 8.1 (m, 2H) 11.6 (s, iH) 11.9 (s, 1H)。 [□] =+130 (於乙醇中c=0.1)。實例111(b)-第二溶離化合物 ® (2iMS，4aS)-ll-氣-2,4-二甲基-8-(噻唑-2-基）_2,4,4α，6四氫-1开，1，好-螺[異噁唑并[4,5j】[l，4】噁嗪并喳啶-5,5’-嘧啶】-2，，4，，6，（3，孖)-三酮

C20H17ClN6O5S之MS (ES) MH+: 489。 143874.doc -391· 201020258 H NMR (30。MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d，3H)，1.1 (d，3H), 3.1 (dd，1H)，3.5-3.6 (m，2H)，3.6-3.7 (m，1H)，3.9 (m，1H)， 4.0 (d，1H)，4.4 (d, 1H), 8.1-8.2 (m，2H), 11.6 (s，1H), 11.9 (s，1H)。 [口] =-132 (於乙醇中 c=01)。實例112 (2i?，4S，4atS)-外消旋_n-氟_2,4_二甲基_8 (1甲基“开咪唑_ 2_基）-2,4,43,6-四氩_1好，1，孖_螺【異噁唑并【45_8][14]噁嗪并[4,3-a】喹啉-5,5，·嘧啶]-2，，4，，6，（3，H)·三酮

將（2A4S，4a及)-外消旋-11-氟— 2,4-二甲基-8-(1-甲基- l//_ 咪唑-2-基）-2,4,4a，6-四氫-1孖，1，//-螺[異噁唑并[4,5-g][l,4] °惡 °秦并[4,3-a]啥琳- 5,5’-嘴咬]-2',4’，6’（3，//)-三酮（實例 68， 50 mg ’ 0.11 mmol)於乙醇（40 ml)中之溶液加熱至回流歷時4天。移除溶劑且用甲醇濕磨殘餘物。過濾所得固體，用甲醇洗滌且乾燥，得到44 mg產物。C22H2iFN605之MS (ES) MH+: 469 〇 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3 H) 1.1 (d, 3 H) 7-2 (s, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H)。使用與關於資例107之合成所述相似之方法，自指定起 143874.doc -392· 201020258 始物質來製備實例113至116 : 實例113 (2及，4S，4a5>外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(4-甲基噻唑_2-基）-2,4,4<ι,6-四氫-1好，1，孖-螺[異噁唑并[4,5-客】[1，4】噁嗪并 [4,3-«】[1，5]喑啶-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（3，丑)-三酮

起始物質：7-氣-6-((2^,65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-3-(4-曱基噻唑-2-基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛（中間物411)。 C21H19C1N605S.01[三氟乙酸]之MS (ES) MH+: 503。 4 NMR (300 MHz, MeOD) δ : 1.0 (d，3H) 1.2 (寬單峰，1H) 1.2 (d, 3H) 2.4-2.6 (m, 3H) 3.16 (dd, 1H) 3.3-3.4 (m, 1H) 3.5-3.6 (m，1H) 3.7 (d，1H) 4.0-4.1 (m，2H) 4.6 (dd，1H) 4·8 φ (s，2H) 7.4 (s，1H)。實例114 (21?，48,435)-外消旋-11-氣 _2,4-二 T 基-8-(1-甲基-1 丑-味嗅_ 2-基）-2,4,4«，6-四氫-1好，1，开_螺[異噁唑并[4,5_容】【1，4】噁嗪并[4,3-<1】[1，5】哈唆-5,5，-嘴咬】-2，，4，，6’（3’及)-三酮（三氣乙酸鹽） 143B74.doc -393- 201020258

起始物質：7-氣-6-((2/^65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)·3_(1_ 曱基-17/-°米嗤-2-基）異"惡唾并[4,5-b] 0比咬-5-曱酸·（中間物 412)。 C21H20C1N7〇5之MS (ES) MH+: 486。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.8 (d, 3H), l.〇 (nij 3H) 1.8 (s5 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.1 (d, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.8-4.l(m, 3H), 4.0 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 7 i (s，1H)，7.4-7.5 (m，1H)。實例115 (2i?，4S，4a5> 外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8_(噻唑 _5_ 基） 2,4,4«，6-四氫-1好，1，丑-壤【異兔嗅并【4,5-客]丨1，4]嚼嗓并[4,3_ “]【1，5]喑啶-5,5’-嘧啶]-2，，4，，6，（3，好)-三_(三敗乙酸盥）

起始物質：7-氣-6-((2^65)-2,6-二曱基（N_嗎啉基）)_3_ (〇塞0坐-5-基）異°惡《坐并[4,5-b]n比咬-5-曱路（中間物413)。 C20H17ClN6O5S之MS (ES) MH+: 489。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.0-1.2 (m, 143874.doc •394· 201020258 3H)，3.1 (dd，1H)，3.3 (d，1H) 3.5-3.6 (m，1H)，3.8 (m，1H)， 3.9-4.0 (m，2H)，4·4 (d，1H)，8.9-9.0 (m，ih)，9.3-9 5 (m 1H)，11.5-11.6 (m，1H)，U.9 (s，1H)。實例116 (2及，48,48»5)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基_8_(2,4_1二氣售峻_5· 基）-2,4,4〜6-四氫-1孖，1，孖-螺[異噁唑并丨4,51]丨14]噁嗪并 [4,3-α】【1，5]峰咬-5,5，-嘧咬卜2丨，4，，6，（3’丑)_三明（三象乙酸里）

起始物質：7-氯-6-((2i?，6*S>2,6-二甲基（N_嗎嘴基）)_3_ (2,4-二氣噻唑-5-基）異噁唑并[4,5-b]吡啶_5_甲盤（中間物 420) 〇 Φ C2〇H15C13N605S之MS (ES) MH+: 557。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H) 3.1 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 3.5-3.7 (m} 2H), 3.9-4.0 (m, 2H) 4.4 (d，1H)，11.6 (s，1H)，11.9 (s，1H)。 ’ 實例117 (21MS，4atS)-外消旋-11-氣-2,4-二甲基 _8_(2_ 甲基嘆咬 _5_ 基）-2,4,4<ι，6-四氩-1及，1’丑-螺[異噁唑并[45幻丨M】噁嗪并【4,3-^1】[1，5]喑啶-5,5’-嘧啶]-2，，4，，6，（3，丑)_三綱 143874.doc •395- 201020258

向異丙醇（20 ml)中添加7-氣-6-((2i?，6S)-2,6·二甲基（义嗎啉基））-3-(2-甲基噻唑-5-基）異噁唑并[4,5_b]吡啶_5曱醛 (中間物 414，0.26 g，0_66 mmol)及巴比妥酸（〇〇85 ， 0.66 mmol) ’且將混合物加熱至80。(：歷時約2天。濃縮混人物且使粗混合物自曱醇中結晶’得到45 mg標題化合物。 C21H19C1N605S之MS (ES) MH+: 503。 !Η ΝΜΛ (300 MHz，DMSO-d6) δ : 0.9 (d，3H)，1.1 (d，3H)， 2.6-2.8 (m, 3H), 3.0-3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (d, 2H), 4.4 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 11.6 (寬單峰，1H)，11_9 (寬單峰，1H)。使用與關於實例117之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備實例118及119 : 實例118 (2ii，4S，4aS)-外消旋-11-氣-2,4_二甲基-8-(1-甲基-1^-1,2,4-***-5-基）_2,4,4£1，6-四氫-1丑，1，孖-螺[異噁唑并[4,5-容][1，4] 噁嗪并[4,3-«]【1，5]峰啶-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（3，丑)-三酮

143874.doc -396· 201020258 起始物質：7-氯-6-((2/?，6幻-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_3_(1_ 甲基-1^-1，2,4-***-5-基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛（中間物41S)。 C2〇H19C1N8〇5之MS (ES) MH+: 487。 'H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ : 1.1 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.2 (t，1H)，3.4-3.6 (m，3H)，3.6-3.7 (m，1H)，3.9 (m, 1H), 4.1 (d，1H)，4.2 (s，3H)，8.3 (s，1H)，11.5 (s, ih), 11.67 (s, 1H) 〇 ’ ❹實例119 (2及，4S，4aiS>外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(2-溴噻唑基）_ 2,4,4«，6-四氫’丑-螺【異噁唑并【4，s_gHl 4】噁嗪并[4 3_ 0】[1，5]喑啶-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（3，好)-三鲷

Br

(±) 起始物質：7-氯-6-((2i?，6S)-2,6·二甲基（Ν·嗎啉基）)_3_(2_ 溴噻唑-5-基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛（中間物419)。 C20H16BrClN6O5S之]VIS (ES) MH+: 568。 4 NMR (300 MHz，氣仿 _d) δ ·· 〇·9 (d，3H)，）」（d，3h)， 1.2 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.3 (s> 1H), 3.6 (dd, 1H)，3.7 (d，1H)，3.9-4.0 (m，2H)，4.4 (d，1H)，8.6 (d，1H)。實例120 143874.doc 397· 201020258 (2；MS，4a5)-外消旋-U•氣-2,4-二甲基 _8_(哎唤 _2_ 基）_ 2’4’4a’6-四氫叫心螺【異㈣并[4 s_gm，4】料并μ a】喹啉-5,5，-嘧啶卜2%4，，6，（3，11)-三朗

添加異丙醇（1〇 ml)至7_氣冬⑽，叫2 6二甲基（n嗎啉基）)-3十比唤-2-基）苯并[d]異嚼嗤_5-甲酸（中間物…，198⑩ mg，0.53 mmol)中，得到黃色漿料。添加嘧啶_2，4 6 (1H，3H，5H)-三酮（巴比妥酸’ 68_〇 mg，〇 53随以）且將黃色混合物加熱至80。(：。攪拌所得溶液隔夜。使所得灰白色懸浮液冷卻至室溫，接著過濾。用Me〇H/己烷洗滌濾餅，得到白色固體171 mg(67%)。 C22H19C1N605之MS (ES) MH+: 483。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H) 3- 0-3.1 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.5 (d} Θ 1H). 7.9 (s, 1H), 8.8-8.9 (m，2H)，9.3 (s，1H)，11.4 (寬單峰 1H)，11，8 (寬單峰，ih)。實例121 4- ((2ii，4S，4aS)-外消旋-11-氣·2,4-二甲基 _2，，4，，6,三側氧基-2,2’，3，，4,4|1，4，，6,6，·八氩-1孖，1，好_ 螺[異噁唑并 l4 S g】 [1，4]噁嗪并[4,3_flH1，5]啼啶_5,5，_嘧啶]_8_基）·2氟苯甲腈 143874.doc 398· 201020258

NC

向異丙醇（20 ml)中添加4_(7_氯·6_((2i?，6j9)_2,6-二甲基 (N-嗎啉基））-5-甲醯基異噁唑并[4,5-b]°比啶-3-基）-2-氟苯甲腈（中間物 416 ’ 0.126 g，0.30 mm〇l)及巴比妥酸（0.039 g， 0.30 mmol)。將混合物加熱至80°C歷時約2天。濃縮混合 ® 物，且藉由二氧化矽層析使用於正己烷中之20%丙酮純化殘餘物。用甲醇濕磨所得固體，得到41 mg產物。 C24H18ClFN6〇5之MS (ES) MH+: 525。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.9 (d, 3Η), 1.1 (d, 3H), 3.1 (dd, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 2H), 4.4 (m, 1H), 8.1 (t, 1H), 8.3-8.4 (m, 2H), 11.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。 ©使用與關於實例121之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備實例122及123 : 實例122 (2i?，4S，4aS)-外消旋-11-氣-2,4-二甲基-8-(5-甲基嘍唑-2-基）-2,4,4<1，6-四氫-1丑，1，孖-螺[異噁唑并[4,5-客】[1，4]噁嗪并 [4,3-<1】[1，5]喑啶-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（3，丑)-三酮 143874.doc -399- 201020258

起始物質：7-氯-6-((2及，6<5)-2,6-二甲基（]^嗎咐基）)_3_(5-曱基噻唑-2-基）異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-曱醛（中間物418)。 C2iH19C1N605S之MS (ES) MH+: 503。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.1 (d, 3Η)> χ 2 (d 3Η) 2.6 (s, 3Η), 3.1-3.3 (m, 2Η), 3.1-3.7 (m5 3.8-4.0 (m, φ 1H), 4.1 (dd, 1H), 7.9 (s，1H)，11.5 (s，iH), 116 (s，1H)。實例123 5-((2IMS，4aS)-外消旋-11-氣-2,4-二甲基 _2，，4，，6，_三側氧基-2,2，，3，，4,4a，4，，6,6，-八氫-1/M，//-螺[異噁唑并[4 5 g】 [1，4]嗔嗪并[4,3-a】【l，5]喑啶-5,5’-嘧啶]基）吡咬甲雄胺

起始物質：5-(7-氣-6-((2圪6幻-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_5_ 甲醯基異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基）吡啶甲腈（中間物417)。 C23H20C1N7〇6之MS (ES) MH+: 526。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d，3H)，1 1 (d 3H) 3.1 (dd, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 143874.doc •400· 201020258 (d，1Η)，4·4 (d，1H)，7.8 (s, 1Η)，8·1-8.3 (m，2H)，8.8 (dd， 1H)，9.4 (d，1H)，11·6 (s，1H)，11.9 (s，1H)。實例124 (2JMS，4aty)-外消旋氣 _2 4,8_ 三甲基 _2 4 4a，6 四氮 1丑，1’丑螺【異噁唑并【4 s_gH1，4】嗔嗪并【4 3 a][i 5]峰咬· 5,5’-嘧啶卜2，，4，，6，（3，11)-三酮

添加異丙醇（12 ml)至7-氯-6-G2i?，6Q-2,6-二甲基（N_嗎啉基））-3_甲基異噁唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛（中間物471，165 mg，0.53 mmol)中，得到黃色漿料；添加嘧啶_ 2,4,6(111，311，511)-三酮（巴比妥酸，68.2 1^，0.53111111〇1)，且將混合物加熱至80。(3。約5天後，濃縮混合物。藉由層析使用10%-50% EtOAc/CH2Cl2純化粗產物，得到95 mg黃色固體’隨後使其自EtOAc/己烷中再結晶。獲得總共57 mg(19%)呈黃色固體狀之標題產物。 C18H18C1N505之MS (ES) MH+: 420。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d 3H) 2.5 (s，3H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m，在水峰下，ih)，3.5.3 7 (m 2H)，3.9-4.1 (m，2H)，4.4 (dd，1H)，11. 6 (寬單峰，1H)，u 7 (寬單峰，1H)。實例125 143874.doc -401 · 201020258

GiMSJaS)-外消旋-li_氣_#，2 4三甲基_2，，4，，6，·三側氧基-2,2’，3’，4,4a，4’，6,6，-八氣4丑，j，好螺[異噁唑并丨4 5 g】 [1，4】鳴唤并【4,3-a][l，5】嗜唆_5 5，_喊咬】_8甲雄胺

將7-氣-6-((2Λ，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基））-5-曱醯基善曱基異噁唑并[4,5-b]吡啶_3·甲醯胺（中間物473 ，68 mg， 0.19 mmol)溶解於異丙醇中，得到黃色溶液，且添加嘧啶_ 2,4,6(1 H，3H，5H)-三酮（24.69 mg，0.19 mmol)，得到亮黃色漿料，將其加熱至80°C歷時3天。濃縮所得暗橙色懸浮液’接著藉由Si02層析使用20%-60% EtOAc/CH2Cl2純化。獲得總共32 mg(36%)灰白色固體。 C19H19C1N606之MS (ES) MH+: 463。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.8 (d，3H)，3.1 (m，1H)，3.3 (m,在水峰下，ih), 3 5.3 7 (m, 2H), 3.9-4.1 (m，2H)，4.4 (d，1H). 8.8 (m，1H)，11.6 (寬單峰，1H)，11.9 (寬單峰，1H)。使用與關於實例125之合成所述相似之方法，自指定起始物質及巴比妥酸來製備實例126至133 : 實例126 (2i?，4S，4aS)-外消旋 _U_ 氣乙基 _2,4,二甲基 _2，，4，，6，三側氧基_2,2’，3’，4,43,4'，6,6’-八氩-1丑，1’开_螺丨異噁唑并【45_ 143874.doc • 402· 201020258 引[1，4】噁嗪并[4,3-3几1，5】嗉啶_5,5，_嘧啶卜8甲醣胺

起始物質：7-氣-6-(⑽，叫2,6_二甲基（N嗎嘛基㈣-乙基-5-曱醯基異噁唑并[4,5_b]吡啶_3_曱醯胺(中間物杉句。 C20H21ClN6O6之MS (ES) MH+: 477。〇 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3¾) l 1 1 2 疊多重峰，6H)，3.1 (m，1H)，3·3 (m，在水峰下，311)，3 5· 3.7 (m，2H)，3.9-4.1 (m，2H)’ 4.4 (d，1H). 8. 8 :寬三重峰， 1印，11.6(寬單峰，111)，11.9(寬單峰出）。實例127 (2及，々SdaS)-外消旋-氣-iV-異丙基-2,4-二甲基_2，4，6，=側氧基-2,2’，3，，4,4a，4’，6,6，·八氫-1好，1’丑_螺【異嗔咬并【4 5 g][l，4】噁嗪并[4,3_a】[l，5]喑啶-5,5，-嘧啶】_8_甲殖胺

起始物質：7_氣-0-((2/^,65)-2,6-二甲基（N_嗎琳基）)_5_甲醯基-iV~異丙基異鳴唾并[4,5-b]°比咬-3 -甲酿胺（中間物475)。 C21H23C1N606之MS (ES) MH+: 491。 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1-1.2 (重 143874.doc -403- 201020258 疊多重峰，9H)，3.1 (m，1H)，3.3 (m，在水峰下，1Η), 3·6 (m, 1Η), 3.7 (d, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.4 (d，1H). 8.8 (d, 1H), 11.6 (寬單峰，1H)，11.9 (寬單峰， 1H)。實例128 (2Λ，48,43*5)-外消旋-TV-第三丁基-11·氣-2,4-二甲基 2，，4，，6，_三側氧基-2,2，，3，，4,4&，4，，6,6，-八氫-1丑，1，丑-螺[異噁唑并[4,5-g][l，4]噁嗪并[4,3-a][l，5]喑啶-5,5’-嘧啶]-8-甲醯胺

起始物質：iV-第三丁基-7-氯-6-((2足6*S>2,6-二甲基（N-嗎啉基））-5-曱醯基異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-甲醯胺（中間物 476)。 C22H25C1N606之MS (ES) MH+: 505。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.4 (s, 9H)，3.1 (m, 1H)，3.3 (m,在水峰下，1H)，3.6 (m， 1H), 3.7 (d, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.4 (d, 1H). 8.4 (s，1H)，11_6 (寬單峰，1H)，11·9 (寬單峰，1H)。實例129 (2/?，4S，4aS)-外消旋-11-氣-2,4-二甲基-iV-新戊基-2’，4’，6·- 143874.doc -404· 201020258 二側氧基-2,2，3’，4,4a，4，，6,6’ -八氩’丑-螺丨異免峻并 [4,5-g][l，4】鳴嗪并，习喑啶_5,5，_嘧啶J8甲酿胺

起始物質：7-氣_6-((2Λ，65>2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_5_甲酿基-iV-新戊基異鳴吐并[4,5-b] ^比咬-3-甲酿胺（中間物 ® 477) 〇 C23H27C1N606之MS (ES) MH+: 519。 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 〇.9-1.0 (重疊多重峰， 12Η)，1.2 (d，3Η)，3.1-3.2 (重疊多重峰，3Η)，3 3 (m，在水峰下，1H)，3.4-3.7 (m，2H)，3.9-4.1 (m，2H)，4.4 (m，1H)· 8.8 (t，1H)，11.6 (寬單峰，1H)，11.9 (寬單峰，1H)。實例130 ❹ （2及，4S，4a»S>外消旋-11-氣-8-(3,3-二氟氮雜環丁烷羰基）-2,4-二甲基_2,4,4a，6-四氩-1好，1’丑-螺[異嗓吐并[4,5_g】 [1，4】噁嗪并[4,3-a][l，5】嗉啶-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（3，11)-三明

起始物質：7-氣。-^。-二氟氮雜環丁烷^羰基）-^ 143874.doc -405- 201020258 ((2/?，6幻-2,6-二甲基（N-嗎啉基））異噁唑并[4,5_b]吡啶5甲醛（中間物478)。 C21H19C1F2N606之MS (ES) MH+: 525。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H)S 1.2 (d, 3H), 3.1 (m，1H)，3.3 (m，在水峰下，1H)，3.6 (m，1H), 3. 7 (d， 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.4 (d, 1H). 4.6 (t, 2H), 4.8 (t，2H)，11.6 (寬單峰，1H), 11.9 (寬單峰，1H)。實例131 (2/MS，4aS)-外消旋-7V_ 苯甲基 _u氣·2 4_ 二甲基 _2，，4，，6，_ ⑩ 三側氧基-2,2’，3’，4,4a，4，，6,6，-八氫-1丑，1，好-螺【異噁唑并【4,5-gHl，4】噁嗪并【4,3-a】[l，5】喑啶-5,5，-嘧啶】-8-甲醢胺

起始物質：苯甲基-7-氣-6-((2及，6幻-2,6-二甲基（N-嗎_ 琳基））-5-曱醯基異噁唑并[4,5-b]吡啶·3-曱醯胺（中間物 479)。 C25H23C1N606之MS (ES) MH+: 539。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.1 (m，1H)，3.3 (m,在水峰下，111),3.5-3.7(111，211)，3.9- 4.1 (m, 2H), 4.4-4. 6 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 5H), 9.4 (t, 1H), 11.6 (寬單峰，1H)，u.9 (寬單峰，ih) e 143874.doc •406- 201020258 實例132 (2i?，4S，4aS)-外消旋-11-氣-iV-(4-氰基苯甲基）-2,4-二甲基-2，，4，，6，-三側氧基-2,2，，3，，4,43,4，，6,6，-八氫-1丑，1，及-螺[異噁唑并[4,5-8][1，4】噁嗪并[4,3-3】[1,5】喑啶-5,5，-嘧啶]_8-甲醯胺

起始物質：7-氯-#-(4-氰基苯甲基）-6-((2及，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基））-5-甲醯基異噁唑并[4,5-bp比啶-3-曱醯胺（中間物480)。 C26H22ClN706iMS (ES) MH+: 564。 .!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m,在水峰下，1H), 3.6-3.7 (m, 2H)，3.9 ⑩(m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.6 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H)，9.5 (t，1H), 11.6 (寬單峰，1H), 11.9 (寬單峰, 1H)。實例133 (2及，48,435)-外消旋-11-氣-#-(3-氰基苯甲基）-2,4-二甲基-2，，4，，6，-三側氧基-2,2，，3，，4,43,4，，6,6，-八氫-1开，1，好-螺[異噁唑并【4,54][1，4]噁嗪并[4,3-3】[1，5】喑啶-5,5’-嘧啶卜8-甲醯胺 143874.doc -407- 201020258

起始物質：7-氣-#-(3·氰基苯曱基）-6-((2及,65>2,6-二甲基（Ν-嗎啉基））_5_甲醯基異噁唑并[4,5_b]吡啶_3_曱醯胺（中間物481)。 C26H22Cm7〇6：^MS (ES) MH+: 564。 _ NMR (3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.1 (m，1H)，3·3 (m，在水峰下，1H)，3 5·3.7 (m，2H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.7-7.8 (m，2H)，7.8 (s，1H)，8.5 (t，1H)，11.6 (寬單峰，1H)， 11.9 (寬單峰，ih)。實例134 (2$，4S，4aiS)_ 外消旋-11·氟-2,4-二甲基-2'，4',6，-三側氧基-2,2’，3’，4,43,4’，6,6|-八氫-1//，17/_螺[異噁唑并[4,5_§][1，4]噁唤并[4,3-a]喹琳-5，5’-嘧咬]-8-甲酸乙醋

將6-((2β，65)-2,6-二甲基（义嗎啉基》_7_氟_5_曱醯基苯并 143874.doc -408. 201020258 [d]異噁唑-3-甲酸乙酯（中間物439，350 mg，1.00 mm〇i)及巴比妥酸（141 mg ’ 1.10 mmol)在乙酵（45 ml)中加熱至回流歷時64小時。濃縮反應物。將殘餘物溶解於DCM中，吸附於二氧化矽上且藉由矽膠管柱層析使用DCM至乙酸乙醋之梯度純化，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物（412 mg，76%)。 C2iH21FN407之MS (ES) MH+: 461。 NMR (300 MHz, DMSO-<3?6) δ ppm 0.89 (d, 3H) 1.04-1.25 ❹（m，6H)2.93(d，lH)3.13(t，lH)3.60-3.71(m,lH)3.72- 3.87 (m, 2H) 3.97 (d, 1H) 4.12 (d, 1H) 4.44 (q, 2H) 7.43 (s, 1H) 11.49 (寬單峰，1H) 11.86 (寬單峰，1H)。使用與關於實例134之合成所述相似之方法，自指定起始物質及巴比妥酸來製備實例135至140。藉由石夕膠管柱層析使用DCM至乙酸乙醋之梯度’或藉由逆相HPLC使用於含有0.1%TFA之水中之CHsCN梯度純化化合物。

2,4,4a，6-四氫-1及，Γ/Γ-螺【異嗔咬并丨4,5-g][l，4]嚼嗅并[4,3 a】喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6’（3’H)-三明

起始物質：6-((2及，6iS)-2,6-二甲基（N·嗎琳基）)_7_氟·3_ 143874.doc • 409- 201020258 (嗎啉-4-羰基）苯并[d]異噁唑-5-甲醛（中間物440)。 C23H24FN507iMS (ES) MH+: 502。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.8 (m, 10H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.0 (d，1H)，4.12 (d，1H)，7.3 (s，1H), 11.5 (寬單峰， 1H), 11.9 (寬單峰，1H)。實例136 (2if，4S，4aS)-外消旋-11-氟-iV，7V，2,4-四甲基-2，，4，，6，-三側氧基-2,2，，3，，4,4a，4，，6,6，-八氫-1^，Γ好-螺[異噁唑并[4,5-g] © [1，4】噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-8-甲醢胺 (±)

起始物質：6-((2i?,6*S)-2,6-二曱基（N-嗎啉基））-7-氟-5-甲醯基二甲基苯并[d]異噁唑-3-曱醯胺（中間物470)。 _

Q C21H22FN5〇6之MS (ES) MH+·· 460。 !H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (d, 7H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H)，4.1 (d, 1H)，7.2 (s, 1H)，11.5 (寬單峰， 1H)，11.9 (寬單峰，1H)。實例137 (2及，4S，4a*S>外消旋-11-氟-TV-甲氧基-7V,2,4-三甲基-2，，4，，6，_三側氧基-2,2，，3，，4,43,4，，6,6，-八氩-1丑，1，好-螺[異噁 143874.doc -410- 201020258 唑并H’s-gHu]噁嗪并[4 3_a】喹啉_5 5，·嘧啶】_8甲酿胺

起始物質：6-((27?，6幻-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-甲酿基-iV-甲氧基-沁曱基苯并[d]異噁唑_3·曱醯胺（中間物 441) 〇

'H NMR (300 MHz, DMSO-<i6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.9 (d，1H)，3.1 (t，1H)，3.4 (寬單峰，3H)，3.6-3.9 (m， 6H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s，1H)。實例138 (2及，4S，4a5> 外消旋-iV-乙基-11-氟-2,4-二甲基-2，，4，，6，-三侧氧基-2,2，，3，，4,43,4’，6,6，-八氫-1丑，1，丑_螺[異噁唑并[4 5_ g][l，4】噁嗪并[4,3-a】喹啉-5,5’-嘧啶】·8·甲醮胺

起始物質：6-((2Λ，65〇-2,6-一曱基（Ν-嗎淋基）)_#_乙基氟-5-甲醯基苯并[d]異噁峻-3-甲醯胺（中間物442)。 143874.doc -411 - 201020258 C21H22FN506之MS (ES) MH+: 460。 *H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.1-1.2 (m, 6H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.3-3.3 (m, 2H), 3.6-3.9 (m, 3H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 9.0 (t, 1H), 11.5 (s，1H)，11.9 (s，1H)。實例139 (2及，4S，4a*S)-外消旋-TV-乙基-11-氟-iV,2,4-三甲基-2，，4，，6，-三側氧基-2,2，，3’，4,43,4，，6,6’-八氫-1好，1’好-螺[異噁唑并 [4,5-g】[l，4】噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5f-嘧啶]-8-甲醢胺

起始物質：6-((2及,6幻-2,6-二甲基（N-嗎啉基））-#-乙基-7-氟-5-甲醯基-TV-甲基苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物 443)。 C22H24FN506之MS (ES) MH+: 474 〇 NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.1-1.2 (m, 6H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (d, 3H), 3.15 (d, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d，1H), 7.2 (d，1H)，11.5 (寬單峰，1H)，11.9 (寬單峰，1H)。實例140 (2及，4S，4a5)-外消旋-11-氟-iV,2,4-三曱基·2’，4，，6，_三側氧 143874.doc -412- 201020258 基 _2,2，，3’，4,4a，4，，6,6，·八氫-1 丑，1，H-螺[異噁唑并[4,5-g】U，4】噁嗪并[4,3-a]喹啉_5,5，_嘧啶]_8_曱醯胺

起始物質：6-((2Λ，6<5)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-甲醯基-7V-甲基苯并[d]異》惡吐-3 -甲酿胺（中間物444)。 ® C2〇H2〇FN506iMS (ES) MH+: 446。 iH NMR (300 MHz, DMSCW6) δ ppm 〇·9 (d，3H), l.i (d 3H), 2.8 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.9 (m, 3H) 3.95 (d，1H)，4.1 (d, 1H)，7.4 (s，1H)，8.8-9.0 (m, 1H), u t (寬單峰，1H), 11.8 (寬單峰，1HP '' 以替代途徑，經由與關於實例95(a)之合成所述相以對掌性合成，使用巴比妥酸及指定起始物質央人丄之 $ 成資例 ❿ 14〇之（2R，4S，4aS)對映異構體，提供實例14〇(a): 實例140(a)-(對掌性合成） (2及，48,43旬-11-氟-M2,4-三甲基 _2, 4, 6，_ =

一侧氧J 4] 2,2’，3’，4,40，4，，6,6，-八氩-1丑，1，丑-螺[異噁唑并[4,51】[1 噁嗪并[4,3-a丨喹啉-5,5’-嘧啶】_8-甲醢胺

143874.doc •413· 201020258 起始物質·· 6-((2/?，6；?)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-曱酿基-ΛΓ-曱基苯并異噁唑_3_曱醯胺（中間物247);藉由逆相HPLC使用於含有〇」％ TFA之水中之CH3CN梯度純化。 C20H20FN5〇6之MS (ES) MH+: 446。 !H NMR (300 MHz, OUSO-d6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.8 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.9 (m, 4H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性hplc); [α] =-263 (於 MeOH中 c=0.1)。使用與關於實例134之合成所述相似之方法，自指定起始物質及巴比妥酸來製備實例141及142。藉由石夕膠管柱層析使用DCM至乙酸乙酯之梯度，或藉由逆相hplC使用於含有0.1%TFA之水中之CHsCN梯度純化化合物。實例141 (2i?，4S，4a5>外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-(4-甲基-3-側氣基旅嗓-1-叛基）-2,4,4a，6_四氩-1好，1’//_螺[異嚼峻并【4,5-g] 【1，4]噪嗪并[4,3-3】啥淋-5,5’-喷咬】_2’，4’，6，（3，11)-三闲

起始物質：6-((2及，6^>2,6-二甲基（N-嗎琳基））_7_氟-3-(4- 143874.doc -414- 201020258 甲基-3-側氧基n底嗪-1 -羰基）苯并[d]異嗔σ坐-5_甲搭（中間物 445)。 C24H25FN6〇7之MS (ES) MH+: 529。 NMR (300 MHz, DMSO〇 δ ρρηι 〇·8 (d，3H)，1.1 (d， 3H), 2.8 (d, 4H), 3.1 (t, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.7 (d, 2H), 3.9 (d，3H), 4.0 (d, 1H)，4.1-4.4 (m，2H)，7.2-7.3 (m，1H)， 11_5 (寬單峰，1 H，11.8 〇, 1H)。實例142 © (2及，4S，4a*y)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基 _2，，4，，6，-三侧氧基_ 2,2’，3’，4,4a，4’，6,6’-八氩·1孖，Γ好-螺[異噁唑并[4,5-g]【l，4] 噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-8-甲醯胺

起始物質：6-((2/^65)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））-7-氟-5-甲酿基苯并[d]異》惡嗤-3 -甲酿胺（中間物447)。 C19H18FN506之MS (ES) MH+: 432。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.1-1.3 (m, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.2 m, 1H), 3.6-3.9 (m, 3H), 3.9-4.2 (m，2H)，7.5 (s，1H), 8.0 (s，1H)，8.3 (s，1H)，11.5 (寬單峰， 1H)，11.8 (寬單峰，1H)。亦可使用替代途徑，經由與關於實例95(a)之合成所述相似之對掌性合成，使用巴比妥酸及指定起始物質來獲π I43874.doc -415- 201020258 實例142之（2R，4S，4aS)對映異構體：實例142(a) (2i?，4S，4atS)-ll-氟-2,4-二乙基 _2，，4，，6，_ 三側氧基_ 2,2’，3’，4,4a，4’，6,6’-八氫-1丑，直，丑-螺[異噁唑并【4，s幻口 4】噁嗪并[4,3-a]喹琳-5,5，-嘧啶】-8-甲酸胺 ’

起始物質：6-((2及，⑹-2,6-二甲基（N_嗎啉基甲醯基苯并[d]異噁唑-3-曱醯胺（中間物469);蕻士

巧精田逆相HPLC 使用於含有0.1% TFA之水中之CH3CN梯度純化。 C19H18FN506之MS (ES) MH+: 432。 'H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) 6 ppm 0.8 (d, 3H) l l (d 3H)，2.8 (d，1H)，2.98-3.1 (m，1H)，3.5-3.8 (m，3H)，3.9 (d， 1H)，4.0 (d，1H)，7.4 (s，1H)，7.9 (s，1H)，8.3 (s，1H)。 [α] =-204 (於MeOH 中 c=0.1)。使用與關於實例134之合成所述相似之方法，自指定起始物質及巴比妥酸來製備實例143至147。藉由矽膠管柱層析使用DCM至乙酸乙酯之梯度，或藉由逆相HPLC使用於含有0.1% TFA之水中之CH3CN梯度純化化合物。實例143 (2i?，4S，4aiS)-外消旋-11•氟甲氧基乙基）·2,4 -二甲基-2，，4，，6，-三側氧基-2,2，，3，，4,43,4，，6,6，-八氩-1丑，1’好-螺[異噁 143874.doc -416- 201020258 唾并[4,5谓，41料并[4,3叫啥琳以.^^甲雄胺

起始物質：6-((2_2,6·二甲基（N_嗎琳基）)7•氣—甲 ^ 4(2-甲氧基乙基）苯并[d]異嚼吐_3·甲酿胺（中間物 C22H24FN5〇7之MS (ES) MH+·· 490。 !H NMR (3〇〇 mHz, DMSO-,/6) δ ppm 〇.9 (dj 3Η), l.! (d 3H)，2.9 (d，1H), （t，1H), 3 3 (s，3H)，3 5 (寬單峰肩),’ 3-6-3.9 (m，3H)，4.0 (d，1H)，4.1 (d，1H)，7·4 (s，1H)，8 9’ (寬單峰，1H)，11.5(寬單峰，1H)，U.8(寬單峰，1H)。，. 實例144 (2JMS，4aty)-外消旋第三丁基-11-氟-2,4-二甲基_ φ 2 ,4 ,6·-二側氧基_2,2,，3,，4,43,4，，66，八氩_1丑，1，丑_螺[異噁唑并[4,5-g][i，4]噁嗪并【4,3_a】喹啉_5,5，_嘧啶卜8甲醢胺

起始物質：第三丁基_6_((2尤65>26_二甲基（n•嗎琳基）)-7-氟·5_甲醯基苯并[d]異噁唑_3_甲醯胺（中間物4的）。 143S74.doc -417- 201020258 C23H26FN506之MS (ES) MH+: 488。 !H NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.4 (s, 9H), 2.9 (d, J=1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.9 (m, 3H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 11.3-12.0 (m，2H)。實例145 (2及，48,435>外消旋-8-[(l，l_二氧離子基硫嗎啉-4-基）羰基]-11-氟-2,4-二甲基-1，2,4,43-四氫-2，好，6丑-螺[異噁唑并 [4,5-g】[l,4】噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶】_2’，4’，6’ @ (ΓΗ，3’Η)-三酮

起始物質：6-[(2圪6幻-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-3-[(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-基）羰基]-7-氟-1,2-苯并異噁唑-5-甲醛 (中間物450)。 C23H24FN508S之MS (ES) ΜΗ+: 550。 lU NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.81-2.9 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.0 (d, 1H), 4.0-4.2 (m, 5H), 7.3 (s，1H)，11.2-12.0 (m, 1H)。實例146 143874.doc •418- 201020258 (21?，48,43$)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-2，，4，，6’-三側氧基-；V-(四氩-2丑-哌喃-4-基）-2,2，，3，，4,43,4，，6,6，-八氩-1丑，1，丑-螺[異噁唑并【4,5-g】[l，4]噁嗪并[43 a】啥啉_5,5，_嘧啶1-8-甲醯胺

起始物質：6-((2i?，6*S)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_5_甲醯基-iV-(四氫-2//-哌喃-4-基）苯并異噁唑_3_甲醯胺（中間物451)。 C24H26FN507之MS (ES) MH+: 516。 H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm 〇.9 (d，3H)，1.1 (d， 3H)，1.5-1.8 (m，4H)，2.9 (d，1H)，3.1 (t，1H)，3.4-3.4 (m， 2H)，3.6-4.2 (m，8H)，7.4 (s，1H)，8.9 (d，1H)，U 6 (寬單峰，2H)。實例147 (2i?，4S，4a(S)-外消旋 _U·氟異丙基 _2 4_二 f 基 _2，，4，，6，_ 三側氧基々，：’^’^…一’木心八氫^即’仏螺丨異兔峻并 [4’5-g] [1，4】嚼嗪并[4,3-a】啥淋-5,5’-嚷咬】甲隨胺 143874.doc -419· 201020258

起始物質：6-((2/?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-甲酿基-異丙基苯并[d]異噁唑-3-曱醯胺（中間物452)。 C22H24FN5〇6之MS (ES) MH+: 474。 NMR (3〇〇 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.1-1.3 (m, 9H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.9 (m, 3H), 4.0 (d, 1H)，4.0-4.2 (m, 2H)，7.4 (s，1H), 8.8 (d, 1H)。亦可使用替代途徑，經由與關於實例95(a)之合成所述相似之對掌性合成，使用巴比妥酸及指定起始物質來獲得實例I47之（2及，4&4&^對映異構體：實例147(a) (2及，4S，4aS)-ll-氟-ΛΓ-異丙基·2,4-二甲基-2，，4丨，6匕三側氧基-2,2’，3，，4,4a，4，，6,6，-八氩-1 孖，1，孖-螺[異噁唑并丨4，S-g] [1，4】噁嗪并丨4,3-a】喹啉-5,5，-嘧啶】·8-甲醢胺

起始物質：6-((2足6；?)-2,6-二甲基（Ν-嗎啉基）)-7-氟-5-甲酿基異丙基苯并[d]異噁唑-3-曱醯胺（中間物246);藉由經Chiralpac 1C管柱用35% MeOH、65% C〇2移動相進行超 143874.doc -420· 201020258 臨界流體層析來純化，得到呈固體狀之產物。 C22H24FN506之MS (ES) MH+: 474。 NMR (300 MHz，DMSO-办）δ ppm 〇 9 (d，3h) ^ (m，9H)，2.9 (d，1H)，3」（t，1H)，3 6_3 8 (m，2抝 J·1.3 (m，m)，4.0 (d，m)，4·ο·4·2 (m，2H)，7 4 (s’ ’ 3.8_3.9 1H)，11.5 (s，1H)，11.8 (s，iH) D ’ 8·8 (d，、-259 (於 >98°/。對映異構體過量（藉由對掌性hplc) ; MeOH 中 c=0.1)。

使用與關於實例97之合成所述相似之方自指定起私> 物質來製備實例148: ^ 實例148 (2及，仏，叫外消旋·U_氟·2,4_二甲基_8 (峨咬_2_基）_ l，2,4,4a· θ氩-2’好，6丑-螺嗔噪并[4 3 α】[ΐ 2】嗔唑并 [4,5-容]喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（1，丑，3，丑)_三酮

起始物質：6-_，叫2,6-二甲基嗎啉_4_基]_7氟冬㈣啶-2-基）-1,2-笨并噁唑-5-曱醛（中間物587)。 C22H19FN605之MS (ES) MH+: 467。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H)j 1-2 (dj 3H)5 3.0 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.7 (m, 3H), 4.〇 (d, 1H), 4.1 (d, 143874.doc -421 - 201020258 1H)，7.7 (m，1H)，7.9 (s，1H)，8.1 (d，1H)，9.0 (s，2H)，11.5 (s，1H)，11.8 (s，1H)。藉由超臨界流體層析使用Chiralpak AD, 21 x250 mm，5 μ 管柱（在60毫升/分鐘、40°C及100巴下，用25% MeOH、 75% C02溶離，在220 nm下偵測）來分離實例148之 (2&4Λ，4αΛ)及對映異構體，提供實例148(a)及實例 148(b): 實例148(a)-第一溶離化合物 (2S，4/2,4ai?)-ll-氣-2,4-二甲基-8-(喊咬-2 -基）-2,4,4a，6-四氩-1好，«螺[異噁唑并【4,5-g】[l，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶】_2’，4，，6，（3，11)-三酮

C22H19FN605之MS (ES) MH+: 467。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3 Η) 1.2 (d, 3 Η) 2.9-3.2 (m, 2 H) 3.6-4.2 (m, 5 Η) 7.7 (t, 1 Η) 7.8 (s, 1 Η) 9.0 (d, 2 Η) 11.4 (s, 1 Η) 11.8 (s, 1 Η) 〇 >98%對映異構體過量（藉由對掌性hplC); [α] =+178 (於 DMF 中 c=0.1) 〇實例148(b)-第二溶離化合物 (2 及，4S，4aS)-ll-氟-2,4·二甲基·8·(嘧啶基）2 4 “ 6 四 143874.doc -422· 201020258 氫-1丑，1，丑-螺[異噁唑并[4,5-g】[l，4】噁嗪并[4,3_a】喹啉 5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（3，H)-三闲

C22H19FN605之MS (ES) MH+: 467。 ❹!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3 Η) 1.2 (d, 3 Η) 2.9-3.2 (m，2 H) 3.6-4.2 (m，5 Η) 7.7 (t, 1 Η) 7.8 (s，1 Η) 9.0 (d，2 Η) 11.5 (s，1 Η) 11.8 (s，1 H)。 >98%對映異構體過量（藉由對掌性hplc); [α] =-131 (於 DMF 中 c=0.1)。使用與關於實例97之合成所述相似之方法，自指定起始物質來製備實例149 : 實例149 © (2S，4S，4aS)-外消旋_u_氟_4 8二甲基_2 (三氟甲基）_ ^2,4,43-四氫_2’H，6丑-螺[異噁唑并[4,5-g】[l，4]噁嗪并[4,3-a】喹啉-S，5，-嘧啶卜2，，4，，6，（1，11，3，11)_三酮

143874.doc -423- 201020258 氟甲基）嗎琳-4-基]-1,2-苯并-惡唾-5-曱越。 C19H16F4N4〇5之MS (ES) MH+M57。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 0.95 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.5 (t, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s，1H)。使用與關於實例134之合成所述相似之方法，自指定起始物質及巴比妥酸來製備實例150至164。藉由矽膠管柱層析使用DCM至乙酸乙酯之梯度，或藉由逆相HPLC使用於含有0.1% TFA之水中之CH3CN梯度純化化合物。實例150 (2ii，4S，4aS)-外消旋-iV-環丙基-11-氟-2,4-二甲基-2，，4，，6，- 三側氧基-2,2’，3，，4,4a，4，，6,6，-八氩-1丑，Γ孖-螺[異噁唑并 i4,5-g】【l，4】噁嗪并【4,3-a]喹啉-5,5，-嘧啶]-8-甲醢胺

起始物質：TV-環丙基-6-((2165)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-甲醯基苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物453)。 C22H22FN506之MS (ES) MH+· 472。】H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.5-0.7 (m，4H)，〇.8 (d，3H)，1.1 (d，3H)，2.9 (d，2H)，3.1 (t，1H)，3.5-3.8 (m， 3H)，3.9 (d，1H)，4.0 (d, 1H), 7.4 (s，1H)，9.0 (d，1H)。 143874.doc -424- 201020258 實例151 (2JMS，4aS)-外消旋_n_氟-8_(4_甲氧基哌^幾基）24_二甲基-2,4,4a，6·四氩-1及，r丑·螺[異噪峻并[45仙，觸唤并 [4,3-3】喹啉-5,5’-嘧啶]-2，，4，，6，（3，11)-三嗣

❹ 起始物質 6-((2/?，6S)-2,6-二甲基（N_ 嗎啉基）)_7_ 氟 _3_(4_ 甲氧基D底咬-1-羰基）笨并[d]異噁n坐·5_甲醛（中間物454)。 C25H28FN507之MS (ES) ΜΗ+: 530。 H NMR (300 MHz, OMS〇-d6) δ ppm 〇.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.3-1.6 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.34-3.5 (m5 2H), 3.5-3.8 (m, 4H), 3.8-4.0 (m，2H), 4.0 (d，1H)，7.2 (s，1H)。實例152 (2及，4S，4a*S)-外消旋·αγ_(環丙基曱基）u氟_2,4二甲基_ 2,4’，6’-二側氧基_2,2，，3，，4,43,4，，6,6，-八氫-1丑，1，丑_螺[異噁唑并[4,5-g】[l，4】噁嗪并[4,3-a]喹琳-5,5，-嘧咬】-8·甲醢胺 (±)

143874.doc •425· 201020258 起始物質：iV-(環丙基甲基）-6-((2^65)-2,6-二曱基（N-嗎啉基））-7-氟-5-甲醯基苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物 455)。 C23H24FN5〇6之MS (ES) MH+: 486。 JH NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.01 (d, 2H), 0.2 (d, 2H), 0.6 (d, 3H), 0.7-0.9 (m, 1H), 0.9 (d, 3H), 2.7 (d, 1H), 2.8-3.0 (m, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.9 (d，1 H，）7.2 (s, 1H)，8.8 (t，1H), 11.3 (寬單峰， 2H)。實例153 (2/?，48,4349)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-(1，2-氧氮雜環己-2_基羰基）-l，2,4,4a-四氫-2’H，6孖-螺[異噁唑并[4,5-g][l，4] 噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（1’11，3，11)-三酮

起始物質：6-[(2i?，6*S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]-7-氟-3-(1,2-氧氮雜環己-2-基羰基）-1,2-苯并異噁唑-5-曱醛（中間物 456) 〇 C23H24FN507之MS (ES) MH+: 502。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.7 (寬單峰，3H), 2·9 (d，1H), 3.0-3.2 (m, 1H), 3.5-3.7 143874.doc -426- 201020258 (m, 3H), 3.7-3.9 (m, 5H), 4.1 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s，1H)。實例154 (2及，4S，4aS)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-2，，4，，6，-三側氧基· iV-(噻吩-2-基曱基）-2,2’，3’，4,43,4’，6,6，-八氫-1开，1，好-螺[異噁唑并[4,5-g][l，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-8-甲醢胺

起始物質：6-((2/?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-甲醯基-iV-(噻吩-2-基甲基）苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物 457)。 C24H22FN506S之MS (ES) MH+: 528。 NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0-3.2 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.6 (d, 2H), 6.9-7.0 (m, 1H), 7.0 (寬單峰，1H)，7.4 (d，1H), 7.4 (s，1H), 9.6 (t，1H)。實例155 (2/?，4S，4a*S)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-2，，4，，6，-三側氧基-iV-(吡啶-4-基甲基）-2,2，，3，，4,43,4，，6,6，-八氫-1丑，1，丑-螺[異噁唑并[4,5-g] [1，4】噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’_嘧啶]-8-甲醢胺 143874.doc -427- 201020258

起始物質·· 6-((2^6Q-2,6·二甲基（N_嗎啉基））_7_氟_5_甲醯基(吡啶_4-基曱基）苯并⑷異噁唑_3曱醯胺（中間物 458)。 C25H23FN6〇6iMS (ES) MH+: 523。 H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.5 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.4 (s，1H)，8.5 (d，2H), 9.6 (t, 1H)。實例156 (2/MS，4aS)-外消旋-ΛΓ-(環己基甲基）_nj_2,4_二甲基_ 2’，4’，6’-三側氧基-2,2，，3，，4,43,4，，6,6，-八氳-1开，1，丑-螺【異嚼啥并[4，S-g][l，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5，-嘧啶]-8-甲醢胺

起始物質：#-(環己基甲基）-6-((2i?，65>2,6-二甲基（队嗎琳基）)-7-氟-5-曱醯基苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物 459) 〇 C26H30FN5O6之MS (ES) MH+: 528.3。 143874.doc 428- 201020258 !H NMR (300 MHz, DMSO-£/6) δ ppm 0.8-1.0 (m, 5H), l.i_ 1.3 (m, 6H), 1.5-1.8 (m, 6H), 2.9 (d, 1H), 3.0-3.2 (m, 3H), 3.7 (d, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.9 (t, 1H), 11.6 (寬單峰，1H)。實例157 (2及，48,43*5)-外消旋-8-(4,4-二氟哌啶_1_羰基）_11_氟_2,4_二甲基-2,4,4a，6-四氩-1丑，Γ开-螺[異噁唑并丨45_8】[1,4】噁嗪并 [4,3-a】喹啉-5,5’-嘧啶】-2，，4，，6，（3，Η)-三嗣

起始物質：3-(4,4-二氟哌啶-ΐ_ 羰基）-6_((2i?，6*S)-2,6-二曱基（N-嗎琳基）)-7-氟笨并[d]異。惡峻-5-甲搭（中間物460)。 C24H24F3N5〇6之MS (ES) MH+: 536。 ❹ lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (d，3H)，1.2 (d， 3H), 2.0-2.2 (m，4H)，3.0 (d，1H)，3.1-3.2 (m，1H)，3.6-3.9 (m，7H)，4.0 (d，1H)，4.1 (d，1H)，7.3 (s，1H)，11.5 (s，1 H，) 11.9 (s，1H)。實例158 (2及，4S，4a5)-外消旋-8-(3,3-二氟吡咯啶_1_羰基）_11-氟_2,4_ 二甲基-2,4,4a，6-四氫-1开，螺[異噁唑并[4,5-gI[l，41噁嗪并[4,3-a】喹琳 _5,5，_嘧啶】-2，，4，，6，（3，11)-三酮 143874.doc •429· 201020258

起始物質：3-(3,3-二氟吡咯啶-i_羰基）·6-((2Λ，65)-2,6- 二甲基（Ν-嗎淋基））-7-敦苯并[d]異°惡β垒_5_甲酸（中間物 461) 〇 C23H22F3N506iMS (ES) ΜΗ+: 522。 H NMR (300 MHz, DMSO-g?6) δ ppm 0.9 (d, 3H)，1.2 (d，❹ 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.9 (m, 4H), 3.9-4.2 (m, 4H)，4.3 (t，1H)，7.4 (d，1H)，11.5 (s，1H)，11.9 (s，1H)。實例159 (2圮4S，4atS)-外消旋_11_氟_2,4_二甲基甲基氮雜環丁 _ 3-基）-2，，4，，6，-三側氧基-2,2，，3，，4,43,4，，6 6,_八氫1好1，孖_ 螺【異噁唑并[以-灿⑷療嗪并⑷^啥琳-^匕鳴咬㈠甲醢胺

始物質 o-UM，吻-2,6-一，啉基））7 類酿基1(11基氮雜環丁 _3_基）苯并刚料+甲酿間物462)。 C23H25FN6〇AMS (ES) ΜΗ+·· 501。 143874.doc •430- 201020258 NMR (300 MHz, DMSO〇 δ ppm 0·8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 2H), 3.1 (d, 1H), 3.5 (t, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H)，4.3-4.4 (m, 1H)，7.3 (s，1H)，9.3 (d, 1H)。實例160 7V-(l-((2i?，4S，4aS)-外消旋-11氟-2,4-二甲基-2，，4，，6，_三側氧基-2,2’，3’，4,43,4’，6,6’-八氫-1好，1’开-螺[異噁唑并[4,5-g】[1，4】噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶】-8-基羰基）氮雜環丁-〇 3-基）乙醢胺

起始物質：#-(1-(6-((2Λ，65)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-甲醯基苯并[d]異噁唑-3-羰基）氮雜環丁-3-基）乙醯胺 (中間物463)。 C24H25FN607之MS (ES) MH+: 529。 lH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.8 (d, 3H), 1.1 (d·, 3H), 1.8 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.8 -3.9 (m, 2H), 4.1 (d, 1H), 4.1-4.4 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 11.4 (s, 1H)，11.8 (s, 1H)。實例161 (2i?，4S，4a5)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基甲基-1 丑-吡 143874.doc -431 - 201020258 唑-3-基）甲基）-2，，4，，6，_ 三側氧基2,2，，3’，4,43,4，，6,6，-八氫-1丑，1’丑-螺[異噁唑并[4,5-g】【l，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-8-甲醢胺

起始物質：6-((2/?，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-甲醯基-iV-((l -甲基-1//-吼唑-3-基）曱基）苯并[d]異噁唑-3-曱醯胺（中間物464)。 C24H24FN7〇6之MS (ES) MH+: 526。 JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0-3.2 (m, 1H), 3.6-3.9 (m, 6H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4 (d, 2H), 6.2 (d, 1H), 7.5 (s,lH), 7.6 (d，1H)，9.3 (t, 1H)，11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。實例162 (2及，48,435)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-#-((1-甲基-1好-吼唑-S-基）甲基）-2，，4’，6，-三側氧基-2,2，，3，，4,43,4，，6,6，-八氫-1好，1’^-螺[異噁唑并[4,5-g】[l，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5，-嘧啶】-8-甲醸胺

143874.doc •432- 201020258 起始物質：6-((2Λ，65>2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7-氟-5-曱醢基-iV-((l-曱基·1/ί-η比唑-5-基）曱基）苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物465)。 C24H24FN706之MS (ES) MH+: 526。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/e) δ ppm 0.9 (d, Hz, 3H), 1.1 (d, Hz, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.8 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.4-4.6 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 9.5 (t, 1H)} 11.5 (s, 1H), 11.8 〇 (s，1H)。實例163 (2J?，4S，4aS)-外消旋-iV-(l，3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基）丙_2_ 基）-11-氟-2,4-二甲基-2’，4’，6’-三側氧基 _2,2，，3，，4,4a， 4’，6,6’-八氩-1好，1’丑-螺【異噁唑并[4，Sg】[l，4]噁嗪并[4,3-a】喹啉-5,5，-嘧啶]-8-甲醢胺

起始物質：iV-(l，3-二曱氧基-2-(甲氧基曱基）丙_2_基）_6_ ((2/^,65)-2,6-二曱基（N-嗎琳基）)-7-氟-5-曱酿基笨并[d]異噁唑-3-甲醯胺（中間物466)。 C26H32FN509之MS (ES) MH+: 578。 !H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.3 (s, 9H), 3.6-3.7 (m, 143874.doc -433 - 201020258 8H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.7 (s，1H)，11.6 (寬單峰，2H)。實例164 l-((2/?，4S，4a5)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-2’，4’，6，-三側氧基-2,2，，3，，4,4a，4，，6,6’-八氫-1好，1，丑-螺[異噁唑并[4,5_ g】[1，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5f-嘧啶卜8-基羰基）氮雜環丁烷-3-甲腈

起始物質：l-(6-((2i^61S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)-7-氟-5-甲醯基苯并[d]異噁唑-3-羰基）氮雜環丁烷-3-甲腈（中間物 468)。 C23H21FN606之MS (ES) MH+: 497。 !H NMR (300 MHz, OMSO-de) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0-3.2 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.1 (d, 1H), 4.3 (t, 1H), 4.3-4.5 (m, 1H), 4.6-4.9 (m, 2H), 7.5 (s，1H)。實例165 ΡΛ，45,435)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基-8-(吡嗪-2-基）-l,2,4,4a-四氫-2，丑，6好-螺丨1，4-噁嗪并[4,3-fl】【l，2]噁唑并 [4,5-客】喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（1，丑，3，/〇-三酮 143874.doc -434- 201020258

❹ C22H19FN6〇5之MS (ES) MH+: 467 使用與關於實例8之合成所述相似之方法，使巴比妥酸與（2iMS，4aS)-外消旋_9,10_二氟_8_[(經亞胺基）(吼唤_2基）甲基]-2,4-一甲基_i，2,4,4a-四氫-2(/ί，6Η-螺[ι，4_0惡嗪并[4,3_ α]喹啉-5,5i-嘧啶]_21，4，，6，（177,37/)_三_(中間物583)反應。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.9 (寬單峰，3Η)，12 (寬單峰，3Η)，2.9 (m，1Η)，3.1 (m，1Η)，3.8 (m，2Η)，4.0 (m， 1H), 4.2 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.9 (m, 2H), 9.3 (s，1H), 11.5 (s，1H), 11.8 (s, 1H)。以替代途徑，使用如下文關於實例165(a)所述之對掌性合成來合成實例165之（2足4^^)對映異構體：實例165(a) ® (之及，48,43*^)-11，氟-2,4_ 二甲基-8-(啦嗓-2-基）-2,4,4a，6-四氫-1丑，1’开-螺[異噁唑并[4,5-g】[l，4】噁唤并[4,3-a]喹琳-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（3，11)-三酮

143874.doc -435- 201020258 使用與關於實例53(a)之合成所述相似之方法，使巴比妥酸與6-((2及，6i?)-2,6-二曱基（N-嗎啉基）)-7-氟·3-(吡嗪-2-基）苯并[d]異噁唑-5-甲醛（中間物438)反應。藉由逆相 HPLC使用於含有〇. 1 〇/〇 TFA之水中之CH3CN梯度純化產物。 C22H19FN6〇5之MS (ES) MH+: 467。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5-3.9 (m, 3H), 4.0 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.7-9.0 (m, 2H), 9.4 (d, 1H), 11.5 (s，1H)，11.8 (d，1H)。使用與關於實例53(a)之合成所述相似之方法，自指定起始物質及巴比妥酸來製備實例166至167 : 實例166 (2R，4S，4aS)-ll-象-2,4-二甲基-8·(5-(Ν-嗎淋基嗓 _2-基）_ 2,4,4a，6-四氫-1孖，1，好-螺[異噁唑并[4,5-g】[l，4】噁嗪并[4,3_ a】喹啉-5,5’-嘧啶】-2’，4’，6’（3’H)-三酮

起始物質：0-((2R，6R)-2,6-二甲基（N_嗎啉基）)_7_氟_3_ (5-(N-嗎淋基）。比嗪-2-基）笨并[d]異噁唑_5_甲醛（中間物 433) ’藉由逆相HPLC使用於含有〇 1〇/〇 TFA之水中之 143874.doc •436· 201020258 CH3CN梯度純化。 C26H26FN7〇6之MS (ES) MH+: 552。 4 NMR (300 MHz, DMSO-ci6) δ ppm 0.9 (d，3H) 1 2 (d 3H)，3.0 (d，1H)，3.1 (m，1H)，3.6-3.8 (m，11H)，4.0 (d, ih) 4.1 (s，1H)，7.7 (s，1H)，8.5 (d，1H)，8.8 (d，1H)，π 5 (s 1H)，11.8 (s，1H)。 ’ 實例167 (2R，4S，4aS)-ll-氟-8-(6-甲氧基啦嗅基）-2,4-二甲基 ® 2,4,4a，6-四氫-1^,1’丑-螺[異噁唑并【4,5_g][i，4】噁嗪并[4 3_ a]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6|(3’：0)-三_

起始物質：6-((2R，6R)-2,6·二甲基（N_嗎啉基））_7_氟_3_ φ (6-甲氧基吡嗪-2-基）苯并[d]異噁唑_5_甲醛（中間物436); 藉由逆相HPLC使用於含有0.1% TFA之水中之CH3CN梯度純化。 C23H21FN6〇6之MS (ES) MH+: 497。 NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm: 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.2 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.5 (s，1H)，8.9 (s，1H), 11.5 (s, 1H)，11.9 (s, 1H)。 143874.doc -437- 201020258 實例168 (2R，4S，4aS)-ll-氟-2,4-二甲基-8-(2-(甲硫基）嘧啶 _4_ 基）_ 2,4,4a，6-四氫-l/y，l，孖_螺[異噁唑并[4,5-gΠl，4]噁嗪并丨4,3-a]喹啉-5,5，-嘧啶】-2，，4，，6，（3，11)-三酮

在微波反應器中，將EtOH(10 ml)中之6-((2R，6R)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_氟_3_(2_(曱硫基）嘧啶_4_基）苯并[d]異 °惡°坐-5-甲醛（中間物 437，719 mg，1.79 mmol)及 1,3,5-三氮雜環己烷-2,4,6-三酮（242 mg，1.88 mmol)在140°C下加熱1小時。濃縮溶液至乾燥，得到916 mg所需產物，其未作進一步純化即用於後繼反應中。 C23H21FN605S之MS (ES) MH+: 513。 H NMR (300 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 0.9 (d，3H)，1.2 (d， 3H)，2.6 (s，3H)，3.0 (d，1H)，3.1-3.2 (m, 1H), 3.7 (dd，1H)， 3.7-3.9 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (d, 1H)，8.8 (d，1H), 11.5 (寬單峰，1H)，119 (寬單峰， 1H)。 ’ 實例169

143874.doc -438- 201020258 [4,3-a】喹啉 _5,5’_嘧啶】-2’，4’，6’（3，11)-三酮

添加過硫酸氫鉀（5902 mg’ 9.60 mmol)至（2iMS,4a*S)-11-氣-2,4-二曱基-8-(2-(甲硫基）响〇定_4-基）-2,4,4&,6-四氫_ _ 1付，1'好-螺[異噁唑并[4,5-g][l，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5，·痛啶]-2'，4'，6’（3Ή)-三酮（實例 168，984 mg，1.92 mmol)於

MeOH:THF:H2〇(30 ml’ 1:1:1)中之溶液中，且在室溫下授拌混合物48小時。用DCM(50 ml)稀釋反應混合物，攪拌1〇分鐘，過濾且用EtOH洗滌濾餅。用水及鹽水洗滌濾液，在減壓下濃縮’得到所需產物，其未作進一步純化即用於後繼反應中。C23H21FN607S之MS (ES) MH+: 545。】H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ ppm 0.9 (d，3H)，1 2 (d 響 3H)，3.0 (s，1H)，3.2 (d，1H) 3.7 (m，1H)，3.8 (d，2H)，4.0 (d,lH), 4.1 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 11.5 (s，1H), 11.8 (d, 1H), 12.0-12.4 (寬單峰，1H)。實例170 (2i?，4S，4aiS)-ll-氟_8_(2_(2甲氧基乙基胺基）嘴啶_4_基）_ 2,4-二甲基-2,4,43,6-四氩-1丑，1，丑-螺[異噁唑并[4,5-幻【1，4】嗔嗪并[4,3-a]喹啉 _5,5，-嘴啶]-2，，4，，6，（3，11)-三酮 143874.doc •439- 201020258

添加 2-曱氧基乙胺（8.70 pL，0.10 mmol)至（2i?，4S，4a<S)-Π-氟-2,4-二甲基-8-(2-(曱基續醯基）喊咬·4_基）_2,4,4a，6-四氫-1//，1’//-螺[異噁》坐并[4,5-£][1，4]噁嗪并[4,3-3]喹啉-5,5'-嘧咬]-2·，4’，6’(3Ή)-三酮（實例 169，50 mg，0_〇9 mmol)於THF (5 ❿ mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物3小時，添加dms〇 (1 ml)，繼而再添加2當量曱氧基乙胺，在室溫下撥拌混合物隔夜。濃縮粗產物且藉由逆相矽膠管柱層析（2〇%_7〇% 於水中之MeCN梯度’ 0.1%TFA)純化，得到37mg產物。 C25H26FN706之 MS (ES) MH+: 540。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.9 (d, 3H), l.y (d 3H)，3.1 (m，2H)，3.2-3.3 (m，3H)，3.4-3.5 (m, 4H)，3.7 (m 2H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), Q 7.5 (寬單峰，1H)，7.9 (寬單峰，1H), 8 5 (d，1H)，^ 1H)，11.9 (s，1H)。 ’ 自指定起始物質且使用與關於實例17〇之合成所述相似之方法來製備實例171至177 : 實例171 (2JMS，4aty)-iin(2_(2_羥基乙基胺基）鳴啶心基）Η 143874.doc 201020258 并[4,3-a]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6f(3，H)-三酮

起始物質：（2足Μ,扣*S)-ll-氟-2,4-二甲基-8-(2-(甲基磺醯基）嘧啶-4-基）-2,4,4&，6-四氫-1//,1'//-螺[異噁唑并[4,5-φ §][1，4]噁嗪并[4,3-3]喹啉-5,5'-嘧啶]-2’，4’，6'(3^11)-三酮（實例169)及2-胺基乙醇。 C24H24FN706之 MS (ES) MH+: 526。 NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 6H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 1H)，4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H)，7.2 (d, 1H)，7.4 (寬單峰， 1H), 7.7-8.1 (m, 1H), 8.5 (d，1H), 11.5 (寬單峰，1H) 11.9 (s，1H)。 ⑩ 實例172 (2/?，4S，4aiS)-ll-氟-8-(2-甲氧基嘧啶-4-基）-2,4-二甲基-2,4,43,6-四氫-1丑，1’丑-螺[異噁唑并[4,54】[1，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5，·嘧啶】-2，，4，，6，（3，11)-三酮

143874.doc -441- 201020258 起始物質：氟_2,4_二甲基_8_(2·(甲基磺醯基）嘧啶-4-基）-2,4,4a，6-四氫·丨丑，r/f螺[異噁唑并[4 5_ 8][1，4]"惡'»秦并[4,3-&]«#琳-5,5|-嘧啶]_2，，4,，6,(3，11)三_(實例169)及於曱醇中之2 Μ氨》 C23H21FN606之MS (ES) ΜΗ+: 497。 4 NMR (则 MHz，DMSO，： δ ppm 〇 8 (d，3H)，【」⑷ 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0-3.2 (m, 1H)> 3.6 (dd, 2H), 3.7-3.8 (m, m)，3.9 (d，1H)，4.0 (s，3H)’ q ⑷ 1H)，7 6 7 8 (m, 2h)， 8.8 (d，1H)，11.4 (s，1H)’ 11.8 (s，1H)。實例173 4-((2iMS，4aiS)-ll-氣·2,4·二甲基·2，，4，，6，三側氧基 2,2’，3’，4,43,4’，6,6’-八氩-1好，1，丑_螺[異嗓4并[4,5^[14】嚼噪并[4,3-a]喹啉_5,5’-嘧啶]_8-基）嘧啶_2_甲腈

起始物質：氟-2,4-二甲基_8_(2_(曱基磺酿基）嘧咬-4-基）-2,4,4a，6-四氫螺[異噁唑并[4,5-g][l，4] °惡嗓并[4,3-a]喧琳-5,5'-癌咬]-2'，4’，6'(3Ή)-三酮（實例169)及氰化鉀。 C23H18FN7〇52MS (ES) ΜΗ+: 492 (Μ+Η)。 ]H NMR (3〇〇 MHz, OUSO-d6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.8 (m, 143874.doc •442- 201020258 m)，3.9 (d，m)，4.0 (d，1H)，4 2 (d，1H)，7 7 (s，ih)，8 5 實例174 (2及，48,43外8-(2-胺基嘧啶_4_基）_u氟_2,4二甲基_ 2,4,4以-四氬-UM，丑-螺[異噁唑并【4,5_g】[l 4】噁嗪并[4 3_ a]喹啉·5,5’_ 嘧啶卜2，，4，，6，（3，11)-三鲖

起始物質：（2及js,如5>ΐι·氟·2,4-二甲基-8-(2-(甲基磺醯基）嘧啶-4-基）-2,4,4a，6-四氫-1丑，1，//_螺[異噁唑并[4 5_ g][l，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]JWP'H)-三酮（實例169)及於二噁烷中之氨（〇.5 μ)。 C22H20FN7O5之MS (ES) MH+: 482 (M+H)。 ❹ H NMR (300 MHz，DMSO-<i6) d ppm 0.9 (d，3H)，1.2 (d 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.0 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.9 (s, 1H)，8.4 (d，1H), 11.5 (s，1H)，11.9 (s，1H)。實例175 (^及，4<5,4^1幻-11-氟-8-(2-羥基嘧啶-4-基）-2,4-二甲基 _ l，2,4,4a-四氫-2,丑，6及-螺【異噁唑并[4,5-客】【1，4】噁嗪并[4,3_ α]喹啉 _5,5，_嘧啶]-2，，4，，6，（1，丑，3，丑)-三酮 143874.doc -443- 201020258

起始物質：（2及，48,4&5)-11-氟-2,4-二甲基-8-(2-(甲基磺醯基）嘧啶-4-基）-2,4,4a,6-四氫螺[異噁唑并[4,5-§][1,4]噁嗪并[4,3-3]喹啉-5,5’-嘧啶]-2|，4’,6’（3’11)-三酮（實例169)及三甲基矽醇化鉀。 C22H19FN606之MS (ES) ΜΗ+: 483 (Μ+Η)。 !H NMR (300 MHz, OMSO-de) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.0 (s, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 2H), 4.0 (d，1H)，4.1 (d，1H), 7.0 (寬單峰，1H), 7.8 (s，1H), 8.1 (寬單峰，1H), 11.5 (s, 1H), 11·8 (d, 1H), 12.0-12.4 (m, 1H)。實例176 (2l?，4S，4aS)-ll-氟-2,4-二甲基-8-(2-(N-嗎啉基）嘧啶-4-基）-2,4,43,6-四氫-1丑，1，孖-螺[異噁唑并[4,51][1，4】噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4，，6，（3，H)-三酮

起始物質：（2足扣*S)-ll-氟-2,4-二曱基-8-(2-(曱基磺醯基）嘧啶-4-基）-2,4,4a，6-四氫螺[異噁唑并[4,5- 143874.doc • 444- 201020258 §Π1，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-2'，4',6'(3Ή)-三酮（實例169)及嗎啉。 C26H26FN7〇6之MS (ES) ΜΗ+: 552。 !H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm: 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.8-3.9 (m, 5H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.6 (s，1H), 8.6 (d, 1H)，11.5 (s，1H)，11.9 (s，1H)。實例177 ® (2i?，4S，4a*S)-外消旋-8-(6-(二甲基胺基）吡嗪-2-基）-11-氟- 2,4-二甲基-2,4,4a，6-四氫-1丑,1*丑-螺[異噁唑并[4,5-g】[l，4] 噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6，（3，11)-三酮

起始物質：（2/?，48,4α5)-外消旋-8-(6-氯吡嗪-2-基）-11-氟-2,4-二甲基-2,4,4a,6-四氫螺[異噁唑并[4,5-g][l，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]三酮（實例79)及於THF中之2 N二甲胺。 C24H24FN705之 MS (ES) MH+: 510。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (s, 6H), 3.7-3.8 (m, 3H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1H)，11.5 (寬單峰，1H)，11.8 (寬單峰，1H)。 143874.doc -445- 201020258 實例178 (2J?，4S，4aJ?)-ll-氟-2,4-二气 P 基基_1好_124_ ***-5· 基）-2,4,43,6-四氫-1好，1，丑- 螺丨異喔唾并【4,5-g】【l，4】噁嗪并 [4,3-a】喹啉-5,5’-嘧啶】-2，，4，，6，（3，叫-三酮 N^\ 1 N Η 〇、oJ 〇 f % 在微波反應器中’將6-((2足6及)-2,6-二甲基（N-嗎琳基）)_ ® 7-氟-3-(1-曱基-1丑-1，2,4-***-5-基）苯并[d]異噁唑_5·甲醛 (中間物 537 ’ 124 mg ’ 0.35 mmol)及嘯咬 _ 2,4,6(1H，3H，5H)-三酮（44.2 mg’ 0.35 mmol)於甲醇（3 mi) 中之混合物在1 50°C下加熱1小時。移除溶劑且藉由逆相 HPLC(CH3CN/水梯度，含有0.1% TFA)純化殘餘物。將固體溶解於9:1 CHaCh-MeOH中且用NaHC〇3及鹽水洗蘇。再用9:1 CH2Cl2_MeOH反覆萃取水層’用鹽水洗務各萃取物。乾燥（MgSCU)合併之有機層且濃縮且將殘餘物溶解於. THF中。移除溶劑後，在真空中在50。〇下乾燥固體殘餘物隔夜’得到所需產物。 !H NMR (3〇〇 mHz, DMSO-J6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.2 (d 3H), 2.9 (d, in), 3.0-3.2 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.8 (d 2H) 4.0 (d, ih) 4.1 (d, 1H), 4.2 (s, 3H), 7.7 (s, 1H), 8.3 (Sj 1H), 11.5 (s，1H)，11.85 (s，1H)。實例179 143874.doc -446- 201020258 (2及，4»5,43*5)-外消旋 _1 _ 氣-2,4- 一甲基-8-(旅嗓基） 1，2,4,43-四氫-2，丑，6孖-螺丨異噫唑并[4,5-容][1，4]噁嗪并[4,3 «]喹啉-5,5’·嘧啶】-2，，4，，6，（1，孖，3，丑)-三酮

❸ 將4_[(2及，外消旋_i 1-氟-2,4-二曱基_2’，4'，6'-三側氧基-l，r，2,3'，4,4i，4a，6，-八氫-2，/f，6付-螺[異噁唑并[4,5_ g][l，4]嗔唤并[4,3-α]啥琳_5,5'-°密咬]-8-基]略嗪-1-曱酸第三丁 S旨（實例 20，50 mg，0.08 mmol)及於 MeOH 中之 4 Ν HC1(8 mL)的混合物在室溫下攪拌！小時。將其在減壓下濃縮且用石油醚濕磨殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物。以鹽酸鹽形式分離。產量：28 mg(67%)。 C22H25FN6〇5之MS (ES) MH+: 473。 ❹ lfl NMR (400 MHz，DMSO46) δ : 0.9 (d，3H)，1.1 (d，3H)， 2.95 (d, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.6 (m, 5H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H)S 4.05 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 9.15 (bs，2H)，11.5 (s，1H), 11.9 (s, 1H)。實例180 (2及，48,435)-8-氣-11-氟-2,4_二甲基 _2,4,4a，6·四氫螺[異噁嗤并【4,5-g】【l，4]噁嗓并[4,3-a]喹琳_5,5，-嘧咬】- 2’，4’，6’（3’11)-三明 143874.doc -447· 201020258

將 3-氣-6-((2i?，6i?)-2,6-二甲基（N-嗎啉基）)_7_ 氟苯并[d] 異噁唑-5·甲醛（中間物535，764 mg，2 44 及嘧啶· 2’4,6(lH，3H，5H)i_(313mg，2.44_imiPr〇H(3ml) 中之混合物在回流下加熱3天。移除溶劑且使殘餘物自甲醇中再結晶。使所得固體自1:1 E鲁水中再結晶得到 C22H25FN6052MS (ES)❹ 273 mg與所需產物相符之產物。 MH+: 473 〇 H NMR (300 MHz, DMSO〇 δ ppm 〇.9 (d，3H) 1 15 (d 3H) 2.95 (d, 1H) 3.55-3.7 (m, 2H) 3.7-3.9 (m, 1H) 4.0 (d! 1H) 4.1 (m，2H) 7.2 (s, 1H) 11.5 (s，1H) 119 (s，1H)。實例181 (2及，仏4咖外消旋-U-氟·2,4-二甲基甲基亞磺醯基） l，2,4,4a-四氫-2,丑，6丑·螺[1，4_兔唤并[4 3_flI[12】嗔唑并 [4,5-g】喹啉-5,5，-嘧啶】_2，，4，，6，（1，好，3，丑)_三明

向（2义415,4^)-外消旋-11-1-2,4-二甲基_8_(甲基硫基）_ l，2,4,4a-四氫-27/，6丑-螺[1，4-"惡嗪并[4,3 £2][12]11惡唑并 [4,5-发]啥淋-5,5，-癌咬]2，，4，，6，（17/，37/)_三酮（資例62. 5〇 143874.doc -448- 201020258 mg，0.11 mmol)於無水DCM(1 mL)中之經攪拌溶液中，添加間氯過苯甲酸（39 mg，0.23 mmol)且在室溫下授摔1小時。蒸發溶劑且經由矽膠管柱純化由此獲得之殘餘物，得到呈固體狀之產物。產量：18 mg(35%)。 C19H19FN406S之MS (ES) MH+: 451。 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H) 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (m, 3H), 3.7-3.8 (m, 3H), 4.0 (d，1H)，4.1 (d，1H)，7.1 (t，1H)，11.5 (s, 1H)，11.9 (s， ❿ 1H)。實例182 (2/^,45^434^)-外消旋-11-氣_2,4-二甲基-8·(甲基確雄基） l，2,4,4a-四氫_2’丑，6丑-螺[1，4-噁嗪并[4,3_α】【1，2】噁唑并 [4,5-容]喹啉-5,5’-嘧啶卜2，，4，，6，（1，丑，3，好)-三明

向（2/?，4乂々aS)-外消旋-11-氟-2,4-二曱基_8-(曱基硫基）_ l，2,4,4a-四氫_2,丑，6丑-螺[ι，4-噁嗪并[4,3-α][ΐ，2]噁唑并 [4,5-发]喧啉-5,5·-嘴啶]-2，，4，，6，（17/，3'丑)-三酮（實例62,5〇 mg’ 0.11 mm〇l)於無水DCM(1 mL)中之經攪拌溶液中添加間氣過苯甲酸（39 mg，0.23 mmol)且加熱至8〇。〇歷時pj、時。蒸發溶劑且經由矽膠管柱純化由此獲得之殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。產量：20mg(43%)。 143874.doc -449- 201020258 C19H19FN407S之MS (ES) MH+: 467。 !H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ : 0.9 (d, 3H), x { (d 3H) 2.9 (d, 1H)，3.2 (t，1H)，3_6 (s，3H)，3.65 (m，1H) 3 7 (m 1H)，3.8 (m，1H)，4.0 (d，1H)，4.1 (d，1H)，7.4 (s，1H) u 6 (s，1H)，11.9 (s，1H)。實例183 (21^414^)-外消旋-11-氟-2,4-二甲基_2，，4，，6、三側氧基_ 1，1’，2,3，，4,4’，43,6，-八氩-2，好，6丑-螺[1，4-噁噪并[43<1】[12】噁唑并[4,5·容】喹啉-5,5，-嘧啶]-8-甲腈

向外消旋-11-氟_2,4-二曱基_8_(甲基確酿基）-l，2,4,4a-四氫- 2^,6//-螺[1，4-°惡嗪并[4,3-<3][1，2]°惡吐并 [4’5-g]喹啉-5,5，-嘧啶]-2，，4'，6'(1'丑，3'/〇-三酮（實例 182，1 〇 g，2.15 mmol)於DMF中之經攪拌溶液中添加KCN(700 mg’ 10.75 mmol)，繼而添加18-冠-6趟（催化）且在85。(：下加熱混合物12小時。使反應混合物冷卻至室溫且用乙鍵使其沈澱（反覆兩次以移除所有DMF)。將沈澱物溶解於 EtOAc(50 mL)中且用水（2x10 mL)洗務，經無水硫酸鈉乾燥且過濾，濃縮。藉由「combiflash設備」來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之產物。產量：211 mg(23%)。 C19H16FN4〇5之MS (ES) MH+: 414.5。 143874.doc -450· 201020258 lH NMR (400 MHz, DMSO-^) δ : 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (d, 1H)，4.1 (d，1H)，7.4 (s, 1H)，11.6 (bs, 1H)，11.9 (bs，1H)。實例184 2-[(2i?，4S，4aS)-外消旋 _ιι·氟 _2,4_ 二甲基-2，，4，，6’-三側氧基-l，l’，2,3’，4,4’，4a，6，-八氫 _2，好，6丑-螺[Μ-噁嗪并【4,3-β】[1，2]噁唑并[4,5-容1喹琳_5,5，_嘧啶卜8-基】-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯

向外消旋-11-氟_2,4_二曱基-2，，4',6，-三側氧基-l，l’，2,3’，4,4’，4a，6’-八氫-2，F，6//-螺[1,4-噁嗪并[4,3-«][1，2]噁唑并[4,5-客]喹啉-5,5，-嘧啶]-8-硫代曱醯胺（中間物 ® 575，54 mg ’ 0.128 mmol)於EtOH:DMF(l mL:0.5 mL)混合物中之經攪拌溶液中添加溴丙酮酸乙酯（47 〇 mm〇1)及分子m10(rc下授拌混合物12小時。濃應混合物，藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，之產物。產量：13 mg(20%)。 f 1呈固體狀 C24H22FN507SiMS (ES) MH+: 544。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ . 〇 9 1.3 (t，3H), 2.9 (d，1H), 3.1 (m 1H、h . d 3H)，，），3·6 (m，叫，3.8 (m， 143874.doc -451 - 201020258 2H)，4.0 (d，1H)，4.1(d，1Η)，4·4 (q, 2H), 7.6 (s，1H), 8.7 〇 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8(s, 1H) 〇 ’ 實例185 (2i{，4S，4aS)-外消旋-11-氟_8_(羥基甲基）2,4二甲基 2,4,43,6-四氫-1//，1，丑-螺[異噁唑并【4,5_幻丨1，4】嚼嗪并[4,3 a】喹啉-5,5·-嘧啶】-2，，4，，6，（3，11)-三網

添加棚虱化經（0.434 ml ’ 0.87 mmol)至甲醇（0.035 ml， 0.87 mmol)於THF(10 ml)中之經冰冷卻之溶液中。使溶液回升至室溫且攪拌1小時。將1.5 ml LiBH^MeOH溶液添加至（2及，4S，4a5·) -外消旋-11 -氣- 2,4 -二甲基_2'，4’，6'-三側氧基_ 2,2'，3’，4,4&，4’，6,6’-八氫-1//，1，好-螺[異噁唑并[4,5-§][1，4]噁嗪并[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-曱酸乙酯（實例134，30 mg， 0.07 mmol)於5 ml THF中之溶液中。在室溫下攪拌反應物1 小時。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取2次。用鹽水將有機層洗滌兩次’經1^§804乾燥且濃縮。藉由111>1^(乙腈（5%至 50°/。)/水’含有TFA改質劑，經10分鐘）純化殘餘物。冷凍乾燥48小時，得到標題化合物（22 mg，0.053 mmol，81%)。 C19H19FN406之MS (ES) MH+: 419。 !H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 143874.doc -452· 201020258 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.8-3.8 (m, 1H)，3.9 (d，1H)，4.1 (d，1H), 4.7 (s，2H)，7.3 (s, ih)，11.5 (s，出)，11.8 (s，iH)。實例186 外消旋氟_24_二甲基_2，，4，，6，三側氧基-l，l，，2,3’，4,4，，4a，6，-八氫-2,好，6丑-螺[1，4-噁嗪并丨4,3_fl] [1，2】噁唑并丨4,5_客】喹啉-5 5，嘧啶】 -8-基】-1丑-咕嗅-4-甲酸

向 Η(2π，45Ά5> 外消旋-11-氟 _2,4-二曱基-2，，4，，6，-三侧氧基-l，l’，2,3'，4,4，，4a，6，-八氫-27ί，6丑-螺[1，4-噁嗪并[4,3- “][1，2]噁唑并[4,5-尽]喹啉-5,5,-嘧啶]-8-基]-1//-吡唑-4-曱酸乙醋（實例37 ’ 1〇〇 mg，0.19 mmol)於乙腈（0.5 mL)中之經 ⑩撲拌溶液中’添加5% NaOH溶液（14 mg，0.11 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。使用1.5 N HC1將反應混合物酸化至pH值為約7，且用EtOAc(5 X 10 mL)萃取。經無水 NazSO4乾燥有機層且濃縮，得到呈黃色固體狀之產物。產量：45 mg。 C22H19FN6〇7之MS (ES) MH+: 499.5。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.2 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (ra, 2H), 4.0 (d, 143874.doc -453 - 201020258 1H), 4.1 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 11.5 (s，1H), 11.9 (s，2H)。實例187 l-[(2if，4S，4atS)-外消旋氟 2 4 二甲基 _2，，4，，6，·三側氧基-1,1，2,3’，4,4’，4a，6’-八氫 _2,丑，螺丨1，4-噁嗪并【4,3- β】[1，2]嚼唾并[4,5-g]喹啉_55，_嘧啶】_8_基】二甲基_ 1丑-吼嗤_4_甲隨胺

向 1-[(2/?，4<5,4&5)-外消旋 _u_ 氟·2 4_二曱基 _2，，4，，6，_三侧氧基-1，1’，2,3’，4,4'，4&，6，-八氫_2，开，6丑-螺[1，4-噁嗪并[4,3_ 叫1，2]0惡唾并[4,5-尽]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-177-吡唑-4-曱酸 (實例 186 ’ 100 mg ’ 0.19 mm〇i)於 THF(0.5 mL)中之經冰冷卻之溶液中’添加二甲胺（3〇 mg，o.ii mmol)、DIPEA Ο (139 mg ’ 1.08 mmol) ’ 繼而添加 τ3ρ(172 邮，0.54 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物i小時。用Et〇Ac(15 mL)稀釋反應混合物。用水（2xl0 mL)洗滌有機層，經無水

NajO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用於石油醚中之

EtOAc梯度純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物。產量：25 mg 0 C24H24FN7O6之MS (ES) MH+: 526·5。 143874.doc -454- 201020258 ι¥ί NMR (400 MHz, DMSO-^5) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.0(s, 3H), 3.1(m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1(d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.2 (s，1H)，8.8 (s，1H)，11.9 (br，2H)。使用與關於實例187之合成所述相似之方法，自指定起始物質及嘧啶-2,4,6(1好，3丑，5付)-三酮來製備實例188及 189 ：實例188 Φ 1-【(2及，451，43$)-外消旋_11-氟-2,4-二甲基-2，，4，，6，-三側氧基-l，l，，2,3，，4,4，，4a，6，-八氫-2,及，6丑-螺【1,4-噁嗪并【4,3-β】[1，2]噁唑并[4,5-容]喹琳-5,5，-嘧啶】-8-基】-iV-甲基-1好_吡唑-4-甲醢胺

起始物質：l-[(2iMS，4aS)-外消旋_ιι_氟_2,4_二甲基-2’，4’，6’-三側氧基-l，l’，2,3’，4,4，，4a，6，·八氫-27/,677-螺[1,4-噁。秦并[4,3-£1][1，2]噁唑并[4,5-客]喹啉-5,5,-嘧啶]-8-基]-1好-吡 °坐-4-甲酸（實例186)及甲胺（0.16 mL，2.0 Μ，於THF中， 0.320 mmol)。 C23H22FN706之MS (ES) MH+: 512。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 143874.doc -455- 201020258 2.8 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (d, iH), 3.7 (m, 1H), 3-8 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1(d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (d, 1H)’ 8.9 (s，1H)，11‘5 (s，1H)，u 9 (s，ih)。實例189 ’ i-KWW喝外消旋七_氟_2 4_二甲基2，，4，，6,三側氧基1,1 ,2,3 ,4,4，4a，6 -八氩_2’丑，6丑螺【14鳴唤并[4 3· 仙，2】嗔唑并[4，S剣啥啉_5,5，_啦啶卜8基】吡吐_4_甲醯胺

起始物質：1-[(2圪45,4&15)·外消旋_n氟_24_二曱基_ 2,4,6-二側氧基-1，1’，2,3|，4,4'，4&，6，-八氫_2'//，6//-螺[1，4-噁嗪并[4,3-α][1，2]噁嗤并[4,5-g]喹琳_5 5，嘧咬]_8_基]丑_0比唑-4-甲酸（實例186)及於THF中之飽*Nh3(2 mL)。藉由逆相HPLC純化。 C22H20FN7O62MS (ES) MH+: 498.5。 'H NMR (400 MHz, OMSO~d6) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1(d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1(d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.3 (s, 1H)，9.0(s，1H)，11.5 (寬單峰，2H)。資例190 (2及，45,435)-外消旋-11-氟-8-【4-(羥基甲基）-1好-吡唑-1-基】- 143874.doc •456- 201020258 ’ 一丞124,43-四氫_2，丑，6丑-螺[1,4-噁嗪并ί4,3-α】 [1，2】嗓唾并[4 5_贫】啥琳5 5，鳴咬】，1孖)_三酮

添加领氫化鋰（0.434 mL，0.87 mmol)至甲醇（0.035 mL· ’ 0·87 mmol)於四氫呋喃（1〇 mL)中之經冰冷卻之溶液 ❹中。使溶液回升至室溫且攪拌1小時。添加L5 ml此溶液至氟 _2,4_ 二甲基-2，，4·，6，-三側氧基- l，l’’2,3’，4,4’，4a，6’-八氫 _2,丑，6//_ 螺[14-噁嗪并[4,3-α][1，2] °惡吐并[4,5-容]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基]-1//-吡唑-4-甲酸乙醋 (實例3*7，60 mg，〇. 11 mm〇i)之溶液中。在室溫下擾拌反應物12小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層兩次，經MgSCU乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之產物。產量：2〇應 w mg 0 C22H21FN606之MS (ES) MH+: 485.5。 !H NMR (400 MHz, DMSO-ί/,ί) δ : 0.9 (d, 3H), 1.15 (d, 3H) 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1(d, 1H), 4.8 (d, 2H), 5.1 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (S) 1H), 8.3 (s, 1H), 11.7 (br, 2H) ° 143S74.doc -457·

Claims

201020258 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物， R\

5° 式⑴ φ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為稠合5員至7員非芳族雜環，其中該稠合$員至7員非芳族雜環係視情況在碳上經一或多個R4取代，且其中該5員至7員雜環之任何_ΝΗ^ρ分係視情況經R4*取代； W係選自·〇-、-NH-、-S-及-S(0；h-; X係選自N及C-R2 ; Y係選自N及C-R3 ; R1係選自Η、鹵基、_CN、Cw烷基、C2.6烯基、C2-6炔 φ 基、碳環基、雜環基、-ORla、-SRla、-N(Rla)2、 -N(Rla)C(0)R,b、-N(Rla)N(Rla)2、-N〇2、-N(Rla)ORla、 _ON(Rla)2、-C(0)H、-C(0)Rlb、-C(0)2Rla、-C(0)N(Rla)2、 -C(0)N(Rla)(0Rla)、-〇C(0)N(Rla)2、-N(Rla)C(0)2Rla、 -N(Rla)C(0)N(Rla)2、-0C(0)Rlb、-S(0)Rlb、-S(0)2Rlb、 -S(0)2N(Rla)2、-N(Rla)S(0)2Rlb、-C(Rla)=N(Rla)及 •C(Rla)=N(ORla)，其中該 Cu6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、碳環基及雜環基係視情況在碳上經一或多個R1G取 143874.doc 201020258 代，且其中該雜環基之任何_NH_部分係視情況經r1G•取代； R在母次出現時係獨立地選自Η、Ci4烷基碳環基及雜％基，其中該(：1·6烷基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個Rl0取代，且其中該雜環基之任何_NH_部分係視情況經RlQ •取代； R在每次出現時係獨立地選自6烷基、c2 6烯基、c2 6 炔基碳環基及雜環基，其中該(^_6烷基、c2_6烯基、 C2_6块基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨❹ 立地在碳上經一或多個Ri〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部分係視情況經r1g*取代； R2係選自Η、鹵基及_cn ; R3係選自Η、齒基、_CN、Cl 6烷基、&烯基、c2_6炔基、-OR3a、-SR3a及-N(R3a)2，其中該 Cl 6燒基、c2 6稀基及CM炔基係視情況在碳上經一或多個r3〇取代； R3a在每次出現時係獨立地選自Η及Cl_6烷基’其中該（^_6 烧基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個® R3()取代； R4在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、cN6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R4a、_SR4a、 -N(R4a)2、-N(R4a)C(〇)R4b、_N(R4a)N(R4a)2、-N02、 -N(R4a)-OR4a > -0-N(R4a)2 > -C(0)H ' -C(0)R4b ' -C(0)2R4a、-C(0)N(R4a)2、_c(〇)N(R4a)(〇R4a)-〇C(0)N(R4a)2、 -N(R4a)C(0)2R4a ' -N(R4a)C(0)N(R4a)2 ' -OC(0)R4b ' 143874.doc •2. 201020258 -S(0)R4b、-S(0)2R4b、_s(〇)2N(R4a)2、_N(R4a)s(〇)2R4b、 -C(R4a)=N(R4a)及-C(R4a)=N(〇R4a)，其中該Ci 6烷基、c26 稀基、CM炔基、碳環基及雜環基係視情況在碳上經— 或多個R40取代’且其中該雜環基之任何_NH•部分係視情況經R4G*取代； R在每次出現時係獨立地選自Cl 0烷基、碳環基、雜環基、_C(0)H、-C(〇)R4b、_c(〇)2R4a、_c(0)N(R4a)2、 -S(0)R4b、_S(〇)2R4b、_s(〇)2N(R4a)2、_c(R4a)=N(R4a)及 ® -c(R4a)=N(OR4a)，其中該Cw烷基、碳環基及雜環基在母次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個R40取代’且其中該雜環基之任何…士部分係視情況經尺…取代； R在每次出現時係獨立地選自Η、Cw烷基、碳環基及雜環基，其中該Cl-6烷基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個R4〇取代，且其中 @ 該雜環基之任何-NH-部分係視情況經取代； R在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、c2-6烯基、c2.6 炔基、碳環基及雜環基，其中該Cl_6烷基、c26烯基、 C2 — 6炔基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個R4〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部分係視情況經R4〇*取代； R1G在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、6烷基、 2-6稀基〔2·6快基、碳環基、雜環基、-ORlOa、 _SRl〇a、_N(RlGa)2、-N(R，C⑼、·Ν(Κ，Ν(Κ、、 143874.doc 201020258 ,10b ❹ -N〇2 ' -N(R10a)-OR10a ' -O-N(R10a)2 ^ -C(0)H ' -C(0)R, -C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-C(O)N(R10a)(OR10a)、 -OC(O)N(R10a)2 ' -N(R10a)C(O)2R10a > -N(R10a)C(O)N(R10a)2 ^ -OC(O)R10b、-S(O)R10b、_S(O)2R10b、-S(O)2N(R10a)2、 N(R10a)S(O)2R10b、-C(R10a)=N(R10a)及-C(R10a)=N(OR10a)，其中該Cw烷基、C2·6烯基、C2_6炔基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何-NH-部分係視情況經Ra*取代； R1»*在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、碳環基、雜環基、-C(0)H、-C(O)R10b、_C(O)2R10a、_C(O)N(R10a)2、 -S(O)R10b . -S(O)2R10b . -S(O)2N(R,0a)2 > n(r】，及-C(R心)=N(OR〗〇a)，其中該Ci_6烷基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何_NH^p分係視情況經 Ra*取代；、 R在每次出現時係獨立地選自Η、Cw烷基、碳環基及雜環基’其中該Cl·6烧基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨立地在碳上經一或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何_;^沁部分係視情況經尺^取代； R在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、6烯基、q 炔基、碳環基及雜環基，其中該C16炫基、C24基2:6 =块基、碳環基及雜環基在每次出現時係視情況且獨地在碳上經-或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何 143874.doc -4- 201020258 -NH-部分係視情況經Ra*取代； R3G在每次出現時係獨立地選自鹵基、-CN、Cw烷基、 C2.6烯基、C2.6炔基、-OR3Ga、-SR3Ga及-N(R3Ga)2 ; R3Qa在每次出現時係獨立地選自Η及Cu烷基； R4G在每次出現時係獨立地選自鹵基、-CN、Cw烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、碳環基、雜環基、-〇R4Ga、-SR4()a、 -N(R4Ga)2、-N(R4Ga)C(0)R4Gb、-N(R4Ga)N(R4°a)2、·Ν02、 -N(R40a)-OR4°a、-0-N(R4()a)2、-C(0)H、-C(O)R40b、 ❿ -C(0)2R4Ga、-C(0)N(R4°a)2、-C(0)N(R4()a)(0R4()a)、 -OC(O)N(R40a)2 ' -N(R40a)C(O)2R40a ' -N(R40a)C(O)N(R40a)2 ^ OC(O)R40b、-S(0)R4°b、-S(0)2R4°b、-S(0)2N(R4°a)2、 -N(R4<)a)S(0)2R4°b、-C(R4〇a)=N(R4()a)及-C(R4°a)=N(OR40a); R4(>*在每次出現時係獨立地選自Ck烷基、碳環基、雜環基、-C(0)H、-C(O)R40b、-C(O)2R40a、-C(O)N(R40a)2、 -S(O)R40b、-S(0)2R4°b、-S(O)2N(R40a)2、-C(R40a)=N(R40a) 及-C(R40a)=N(OR4()a); φ R4()a在每次出現時係獨立地選自H、C,.6烷基、碳環基及雜環基； R4Gb在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷基、C2.6烯基、C2.6 炔基、碳環基及雜環基； Ra在每次出現時係獨立地選自鹵基、-CN、CN6烷基、 C2_6烯基、（：2_6炔基、碳環基、雜環基、-ORm、-SRm、 -N(Rm)2、-N(Rm)C(0)Rn、-N(Rm)N(Rm)2、_N〇2、-N(Rm)-ORm、-0-N(Rm)2、-C(0)H、-C(0)Rn、-C(0)2Rm、 143874.doc 201020258 -C(0)N(Rm)2、-C(0)N(Rm)(0Rm)、-0C(0)N(Rm)2、 -N(Rm)C(0)2Rm 、 -N(Rm)C(0)N(Rm)2 、 -0C(0)Rn 、 -S(0)Rn、-S(0)2Rn、-S(0)2N(Rm)2、-N(Rm)S(0)2Rn、 -C(Rm)=N(Rm)及-C(Rm)=N(ORm); Ra*在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、碳環基、雜環基、-C(0)H、-C(0)Rn、-C(0)2Rm、-C(0)N(Rm)2、 -S(0)Rn、-S(0)2Rn、-S(0)2N(Rm)2、-C(Rm)=N(Rm)及 -C(Rm)=N(ORm)； Rm在每次出現時係獨立地選自H、Cw烷基、碳環基及® 雜環基；且 Rn在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、C2_6烯基、C2_6 炔基、碳環基及雜環基。 2. 如請求項1之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為稠合嗎啉，其中該稠合嗎啉係視情況經一或多個 R4取代；且以為匚^烷基。〇 3. 如請求項1或2中任一項之式（I)化合物或其醫藥學上可接胃受之鹽，其中： W為; X為 C-H ; Y為C-R3 ;且 R3為鹵基。 4. 如請求項1至3中任一項之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 143874.doc 201020258 R1係選自h烷基、 ,^ η 貝次6員雜環基及-c(o)n(ru)2，其中該Cw烷基及5員或〜^ ^ 員雜環基係視情況經一或多個R10 取代，且其中該5員. 況經R1G取代； Dl〇* ,、員雜環基之任何-NH-部分係視情 Rla在每次出現時係獨立地烧基在每次出現時係視情代；選自H&C1-6烷基，其中該匸^ 況且獨立地經一或多個R10取

Rl0在每次出現時係獨立地選 -N(R10a)2 ; 自鹵基、-CN、-SR1Ga& R10為Cu统基；且 R在每-人出現時係獨立地選自狀。16烷基。 5. '種式（lb)化合物，

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R係選自胺基羰基、2-胺基嘧啶-4-基、2-氰基嘧啶-4-基、3,3-二氟氮雜環丁 _卜基、[(2,2_二氟乙基）胺基]羰基、二氟甲基、（異丙基胺基）羰基、曱基、（曱基胺基）幾基、2-(曱基硫基）喷啶_4·基、卜曱基基、嗓-2-基、嚷唤_3_基、嘧啶-4-基、嘧唆_2_基、 143874.doc 201020258 1,3-噻唑-2-基及三氟曱基。 1从·1，2,4-***-1-基、2孖-1，2,3·***1基 6. 7. 8. 9. 如請求項1至5中任—項之式⑴化合物或其醫藥學上受之鹽，其係用作藥物。一種如請求項1至5中任-項之式⑴化合物或其醫藥風上可接受之鹽的用途’其係用於製造用於治療諸如人:之溫血動物之細菌感染的藥物。種…療諸如人類之溫血動物之細菌感染的方法，該方、、匕括向該動物投與有效量的如請求項】至5中任—項之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。戽-月求項1至5中4壬—項之式⑴化合物或其醫藥學上可接又之I ’其係用於治療諸如人類之溫血動物之細菌感染。 10. 11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任-項之式（I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 :種製備如請求項1至5中任-項之式⑴化合物或其醫藥子上可接党之鹽的方法，該方法包括使式(Α”化合物，

與巴比妥酸： 143874.doc 201020258

且之後必要時： 0使式(!)化合物轉化為另一式⑴化合物； ii) 移除任何保護基；及/或 iii) 形成醫藥學上可接受之鹽。 12.

一種製備如請求項至5中任一項之式（I)化合物或其醫丨學上可接受之睡的古、、+ 孤、、，該方法包括使式（A3)化合物，

與合適成環劑反應，且之後必要時： 0使式⑴化合物轉化為另一式⑴化合物； π)移除任何保護基；及/或， iii)形成醫藥學上可接受之鹽，其中： L為離去基；且 Q係選自-Ο-及-NH-。 143874.doc 201020258 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

式⑴

143874.doc