TW201016708A - Novel fused aminodihydrothiazine derivative - Google Patents

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TW201016708A
TW201016708A TW098132702A TW98132702A TW201016708A TW 201016708 A TW201016708 A TW 201016708A TW 098132702 A TW098132702 A TW 098132702A TW 98132702 A TW98132702 A TW 98132702A TW 201016708 A TW201016708 A TW 201016708A
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oxa
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Takafumi Motoki
Kunitoshi Takeda
Yoichi Kita
Mamoru Takaishi
Yuichi Suzuki
Tasuku Ishida
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Eisai R&D Man Co Ltd
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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Description

201016708 六、發明說明： c 明戶斤屬3 相關申請案 本申請案主張於2008年9月30曰提出申請之序號第 61/101359號的美國暫准申請案、於2009年4月17日提出申 請之序號第61/170179號的美國暫准申請案、於2〇〇9年7月 17曰提出申請之序號第61/226365號的美國暫准申請案、於 2008年9月30日提出申請之第2008-252062號日本專利申請 案、於20〇9年4月Π日提出申請之第2009-100457號日本專 利申請案及於2009年7月17日提出申請之第2009-168490號 曰本專利申請案之優先權，其等的所有内容在此併入本案 以為參考資料。 發明領域 本發明係有關於一種經稠合胺基二氫噻呋衍生物及其 藥學用途。更詳細地，本發明係有關於一種經稠合胺基二 氫噻呋衍生物，其具有對於類澱粉蛋白β(此後稱作Αβ)蛋白 質製造作用的抑制性效用或對於β位址類澱粉蛋白β先質蛋 白質裂解酵素1(此後稱作BACE1或β-分泌酶）的抑制性效 用，及有效用於治療因Αβ蛋白質所造成的一種神經退化性 疾病，尤其疋阿滋海默氏(Alzheimer)症類型的失智症、唐 氏(Down)症侯群等，及有關於包含經稠合胺基二氫噻呋衍 生物作為一種活性成份之—種藥學組成物。 【先前技術3 相關技術之說明 201016708 阿滋海默氏(Alzheimer)㈣雜在於神經元的退化與 減少以及形成老年輯與神經纖維糾結之—種疾病。目 前，僅以使用由乙醯膽驗_抑制劑所代表的一種症狀改 善劑之症狀療法，治療阿滋海默氏(Alzheimer)症類型的失 智症，及尚未研發丨抑制疾病進輯根本療法。必需研發 用於控制病㈣錢H方法，讀供祕阿滋海默 氏(Alzheimer)症類型的失智症之根本療法。 假疋身為類澱粉蛋白先質蛋白質（此後稱作App)的代 謝物之Αβ-蛋白質，尚度地涉及神經元的退化與減少及失智 症的症狀發作(如見非專利文件3與4)。Αβ-蛋白質具有由40 個胺基酸所組成的Αβ40及在C端添加二個胺基酸的Αβ42作 為主要組分。已知Αβ40與Αβ42具有高凝集性（如見非專利 文件5) ’及為老年斑塊的主要組分(如見非專利文件5、6及 7)。此外’已知Αβ40與Αβ42因ΑΡΡ及在家族性阿滋海默氏 (Alzheimer)病中所觀察到的早老素(preseniUn)基因之突變 作用而增加（如見非專利文件8、9及1〇)。因此，減少Αβ40 與Αβ42的製造作用之一化合物，預期可作為用於阿滋海默 氏（Alzheimer)症類型的失智症之一種進程抑制劑或預防 劑。 依序藉由β-分泌酶(BACE1)與γ-分泌酶裂解App，而製 造Αβ。鑑於該原因’曾試圖產生γ-分泌酶與β-分泌酶抑制 劑，以抑制Αβ製造作用。在如下所示的專利文件1至15及非 專利文件1與2等中，報導已知的β-分泌酶抑制劑。尤其， 專利文件卜14及與15述及一種胺基二氫噻呋衍生物及一種 201016708 具有BACE1抑制活性的化合物。 先前技術文件 專利文件
[專利文件 1] W02007/049532 [專利文件2]第3235551號美國專利 [專利文件3]第3227713號美國專利 [專利文件4] JP-A-09-067355 [專利文件5] W001/087293 [專利文件6] W004/014843 [專利文件7] JP-A-2004-149429 [專利文件8] WO02/96897 [專利文件9] W004/043916 [專利文件 10] W02005/058311 [專利文件 11] W02005/097767 [專利文件 12] W02006/041404 [專利文件 13] W02006/041405 [專利文件 14] WO2008/133273 [專利文件 15] WO2008/133274 非專利文件 [非專利文件 1]期刊 “Journal of Heterocyclic Chemistry” 第W期第717-723頁（1977年）乙文 [非專利文件2]期刊 “journal 〇f Organic Chemistry”第 33 期第3126-3132頁（1968年）乙文 [非專利文件3] Klein WL與其他七人於“美國國家科學 5 201016708 院期刊（Proceedings of National Academy of Science USA)” 2003年9月2曰第100( 18)期第10417-10422頁之“罹患阿滋海 默氏(Alzheimer)病之腦部：寡聚Αβ配位體(ADDL)之存在暗 示可逆性記憶喪失之分子基礎(Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Αβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss)’’ 乙文 [非專利文件4] Nitsch RM與其他十六人於期刊 “Neuron” 2003年5月22日第38期第547-554頁之“抗β-類澱 粉蛋白的抗體減缓阿滋海默氏(Alzheimer)病之認知能力下 降（Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease)’’ 乙文 [非專利文件5] Jarrett JT與其他二人於期刊 “Biochemistry” 1993 年第 32( 18)期第 4693-4697 頁之 “β 類激 粉蛋白的羧基端攸關類澱粉蛋白形成作用之加速：對於阿 滋海默氏（Alzheimer)病致病機轉之意含（The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease)” 乙文 [非專利文件6] Glenner GG與其他一人於期刊 “Biochemical and biophysical research communications” 1984年5月16曰第120(3)期第885-890頁之“阿滋海默氏 (Alzheimer)病：一種新穎腦血管類澱粉蛋白的純化作用與 特徵分析之初步報告(Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel 201016708 cerebrovascular amyloid protein)’’ 乙文 [非專利文件7] Masters CL與其他五人於期刊“美國國 家科學院期刊（Proceedings of National Academy of Science USA)’’ 1985年6月第82(12)期第4245-4249頁之“阿滋海默氏 (Alzheimer)病與唐氏(Down)症侯群中之類澱粉蛋白斑塊核 心蛋白質（Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome)” 乙文 [非專利文件8] Gouras GK與其他十一人於期刊 “American Journal of Pathology” 2000年1 月第 156(1)期第 15-20頁之“人腦中之神經元内Αβ42蓄積作用（Intraneuronal Αβ42 accumulation in human brain)’’ 乙文 [非專利文件9] Scheuner D與其他二十人於期刊 “Nature Medicine” 1996年8月第 2(8)期第 864-870頁之“與阿 滋海默氏(Alzheimer)病的老年斑塊中者類似之分泌型類澱 粉蛋白β蛋白質在活體内因與家族性阿滋海默氏(Alzheimer) 病相關聯的早老素(presenilin) 1與2及APP之突變作用而增 加（Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease)’’ 乙文 [非專利文件1 〇] FormanMS與其他四人於期刊“The Journal of Biological Chemistry’’1997年 12月 19 曰第 272(51) 期第32247-32253頁之“瑞典型突變體類澱粉蛋白先質蛋白 質對於神經元與非神經元細胞中的β-類澱粉蛋白蓄積作用 7 201016708 與分泌作用之示差效應（Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells)” 乙文 【發明内容;1 發明概要 本發明的一目標係提供不同於專利文件1中所述之一 種胺基二氳噻呋衍生物與一種具有BACE1抑制性活性的 化合物之一種經稠合胺基二氫噻呋化合物，及其具有對於 Αβ製造作用的抑制性效用或BACE1抑制性效用，及適於作 為因Αβ所造成之由阿滋海默氏(Aizheimer)症類型的失智症 所代表之一種神經退化性疾病的一種治療劑；及其藥學用 途。 本發明係有關於： [1]由化學式(I)所代表之一化合物： [化學式1]
或其-種藥學上可接受的鹽類，或其—種溶劑化物，其中 八環係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 C6—14芳基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 5至6員雜芳基或—個可具有⑴個選自取代基群組α的取 201016708 代基之9至10員苯并稠合雜環基， L係一個單鍵、一個氧原子、_NRLCO-(其中RL係一個 氫原子或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 C,·6烷基）、一個-NRLCO-Cw烷基(其中rl係一個氫原子或一 個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cw烷基）、 -NRLS〇2_(其中rl係一個氫原子或一個可具有1至3個選自 取代基群組α的取代基之C〗_6烷基）、一個可具有丨至3個選自 取代基群組α的取代基之CN6亞烧基、一個可具有1至3個選 自取代基群組α的取代基之C2_6亞烯基或一個可具有1至3個 選自取代基群組α的取代基之C2_6亞炔基， B環係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 C：3·8環烧基、一個可具有1至3個選自取代基群組〇1的取代基 之C6_H芳基或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之5至10員雜環基， X係一個單鍵或一個可具有1至3個選自取代基群組01的 取代基之心.3亞烧基， Υ係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 C!_3亞烷基或一個可具有1至3個選自取代基群組〇1的取代基 之C2_3亞烯基， Z係一個氧原子、一個硫原子、一個亞礙、一個礙或 -NRM-(其中RM係一個氫原子、一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之Ck烧基、一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之C3·8環院基、一個可具有1至3個選自取 代基群組α的取代基之Ck烧基叛基、一個可具有1至3個選 201016708 自取代基群組α的取代基之％芳鐘基、—個可具有⑴ 個選自取代基群組α的取代基之c! 6炫基續酿基、一個可呈 有1至3個選自取代基群組《的取代基之(：6.14芳基顧基、— 個可具有1至3個選自取代基群纽《的取代基之C6-14芳基或 -個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之5至1〇員雜 環基）， R】與R2係各獨立為—個氫原子、—個可具有⑴個選 自取代基群組《的取代基之Ci说基、—個可具有⑴個選 自取代基群組α的取代基之CN6絲麟、—個可具有丨至3 ❹ 個選自取代基群組α的取代基之％芳基祕、—個可具有 1至3個選自取代基群組α的取代基之c“6炫基續酿基、一個 可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6 i4芳基賴 基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之C38碳 裱基或一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代基之5至 1〇員雜環基，及 R3、R4、R5及R6係獨立為一個氫原子、一個鹵素原子、 一個經基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 〇
Cw烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 Cl_6烷氧基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基 之3至10員碳環基或—個可具有⑴個選自取代基群組α的 取代基之5至10員雜環基，或 R4與R6—起可形成由化學式(11)所代表之一環： [化學式2] 10 201016708 R5 (丨丨） R3 其中Υ、Z、R5及R3係與如上所界定者相同，及q係一個氧 原子、一個亞甲基或一個亞乙基。 [取代基群組oc : —個氫原子、一個鹵素原子、一個羥 基、一個硝基、一個Cm烷基硫代基、一個c6_14芳基、一個 C6-m芳氧基羰基、一個（^14芳基羰基、一個氰基、一個c38 環烷氧基、一個C3.8環烷基、一個C3.8環烷基硫代基、一個 項醯基胺基（其中該磺醯基胺基可被1至2個(：1_6烷基取 代）、一個可具有1至2個選自取代基群組β的取代基之C26 烯基、一個可具有1至2個選自取代基群組β的取代基之C2 6 炔基、一個可被1至2個(：1_6烷基取代之胺基甲醯基、一個可 具有1至3個選自取代基群組β的取代基之Cl_6烷氧基、一個 可具有1至3個選自取代基群組β的取代基之Cl 6烷基及一個 可具有1至3個選自取代基群組β的取代基之5至1〇員雜環 基， 取代基群組β : —個鹵素原子、一個氰基、—個羥基及 一個C!·6烧氧基（其中該烧氧基可被可經1至3個選自一個氫 原子、一個鹵素原子、一個羥基及一個硝基的取代基取代 之一個苯基取代)]; [2]由化學式(I)所代表之一化合物： [化學式3] 11 (i) 201016708
或其一種藥學上可接受的鹽類’或其一種溶劑化物，其中 A環係一個可具有丨至3個選自取代基群組〇的取代義 CVh芳基、一個可具有丨至3個選自取代基群組〇1的取代氕 5至6員雜芳基或一個可具有1至3個選自取代基群％ 土之 代基之9至1〇員笨并稠合雜環基’ L係一個單鍵、一個氧原子、-NRlCO-(其中 氫原子或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代氕
Cl·6烧基）、_NRLS〇2_(其中RL係一個氫原子或一個可具有 至3個選自取代基群組α的取代基之c〗_6烧基）、一個邱曰 具有1 至3個選自取代基群組α的取代基之6亞烷基、一個^ 1至3個選自取代基群組α的取代基之CM亞烯基或〜佃玎有 有1至3個選自取代基群組α的取代基之炔基，玎具
B環係一個可具有1至3個選自取代基群組〇1的取代我 c3.8環絲、-個可具有⑴個選自取代基^ 之Q-u芳基或一個可具有1至3個選自取代基群組&的取基 基之5至1〇員雜環基， 代 X係一個單鍵或一個可具有1至3個選自取代基蛘級 取代基之(^.3亞烧基， ^的 γ係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 12 201016708 C!·3亞烧基或一個可具有1至3個選自取代基群組〇1的取代基 之C2_3亞烯基， Z係一個氧原子、一個硫原子、一個亞砜、一個砜或 -NRM-(其中#係-個氫原子、—個可具有丨至3個選自取代 基群組α的取代基之Cm烷基、—個可具有丨至3個選自取代 基群組α的取代基之Cm環烷基、一個可具有丨至3個選自取 代基群組α的取代基之Cl_0烷基羰基、一個可具有丨至3個選 自取代基群組α的取代基之C6_u芳基羰基、一個可具有丨至3 個選自取代基群組α的取代基之Cl_6烷基磺醯基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6 M芳基磺醯基、一 個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6 i4芳基或 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之5至1〇員雜 環基）， R1與R2係各獨立為一個氫原子、一個可具有1至3個選 自取代基群組α的取代基之Ck烷基、一個可具有1至3個選 自取代基群組α的取代基之Ck烷基羰基、一個可具有丨至3 個選自取代基群組α的取代基之C6_u芳基羰基、一個可具有 1至3個選自取代基群組α的取代基之Cm烷基磺醯基、一個 可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6_14芳基績醯 基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之c3 8碳 環基或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之5至 1〇員雜環基，及 R3、R4、R5及R6係獨立為一個氫原子、一個鹵素原子、 一個羥基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 13 201016708
Cn6炫*基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 Cl-6烧氧基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基 之3至10Mif基或—個可具有個選自取代基群組以的 取代基之5至10員雜環基，或 R與R -起可形成由化學式(11)所代表之一環： [化學式4] R5 (11) R3 其中Υ、Ζ、尺5及尺3係與如上所界定者相同，及Q係一個氧 原子、一個亞曱基或一個亞乙基。 [取代基群組oc . —個風原子、一個鹵素原子、一個經 基、一個硝基、一個CN6烷基硫代基、一個C614芳基、一個 Q-u芳氧基羰基、一個c6-14芳基羰基、一個氰基、一個(：3_8 環烷氧基、一個C3.8環烷基、一個c3_8環烷基硫代基、一個 磺醯基胺基（其中該磺醯基胺基可被1至2個(：1-6烷基取 代）、一個可具有1至2個選自取代基群組β的取代基之c2_6 烯基、一個可具有1至2個選自取代基群組β的取代基之c2 6 炔基、一個可被1至2個(^·6烷基取代之胺基甲醯基、一個可 具有1至3個選自取代基群組β的取代基之Cl_6烷氧基、一個 可具有1至3個選自取代基群組β的取代基之Cn6烷基及一個 可具有1至3個選自取代基群組β的取代基之5至1〇員雜環 基， 14 201016708 取代基群組β: —個鹵素原子、一個氰基、一個羥基及 一個Cw烷氧基]; [3]由化學式(I)所代表之一化合物： [化學式5]
或其一種藥學上可接受的鹽類，或其一種溶劑化物，其中 A環係一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代基之 ' C6_14芳基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 * 5至6員雜芳基或-個可具有1至3個選自取代基群組α的取 代基之9至10員苯并稠合雜環基， L係-個單鍵、一個氧原子、_nrLc〇_(其中rL係一個 ❹ ^子或—個可具有1至3個選自取絲雜α的取代基之 k烧基）、顿加2_(其中RL係一個氫原子或一個可具有i 至3個選自取代基群組α的取代基之Cl-6烧基）、-個可具有i 至3個選自取代基群組α的取代基之C,6亞烧基、-個可具有 1至3個選自取代基群組α的取代基之6亞雜或—個可具 有1至=選自取代基群^的取代基之c2.6亞炔基， B%係-個可具有…個選自取代基群組α的取代基之 C3.8環燒基、—個可具有1幻個選自取代基群組ct的取代基 之C6·】4芳基或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 15 201016708 基之5至10員雜環基， X係一個單鍵或一個可具有1至3個選自取代基群組α的 取代基之<^.3亞烷基， Υ係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 Cu亞烷基或一個可具有1至3個選自取代基群組(^的取代基 之C2_3亞烯基，
Z係一個氧原子、一個硫原子、一個亞砜、一個颯或 -NRM-(其中RM係一個氫原子、一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之Ck烷基、一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之C3_8環烷基、一個可具有1至3個選自取 代基群組α的取代基之Ck烷基羰基、一個可具有1至3個選 自取代基群組α的取代基之C6.14芳基羰基、一個可具有1至3 個選自取代基群組α的取代基之Cm烷基磺醯基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6_14芳基磺醯基、一 個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之c6_14芳基或 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之5至10員雜 環基）， R1與R2係各獨立為一個氫原子、一個可具有1至3個選 自取代基群組α的取代基之Cw烷基、一個可具有1至3個選 自取代基群組α的取代基之Ck烷基羰基、一個可具有1至3 個選自取代基群組α的取代基之〇6_14芳基羰基、一個可具有 1至3個選自取代基群組α的取代基之Cl_6烷基磺醯基、一個 可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6_14芳基磺醯 基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之c3 8碳 16 201016708 環基或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之5至 10員雜環基，及 R、R、R及R6係獨立為一個氫原子、一個鹵素原子、 一個羥基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 Cm烷基、一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代基之 Cw烷氧基、一個可具有丨至3個選自取代基群組〇1的取代基 之3至10員碳環基或一個可具有1至3個選自取代基群組^^的 取代基之5至10員雜環基。 [取代基群組α : —個氫原子、—個鹵素原子、一個羥 基、一個硝基、一個Cm烷基硫代基、一個C6 i4芳基、一個 C6_M芳氧基幾基、一個C6-M芳基幾基、一個氰基、一個8 環烧氧基、一個C3_8環院基、一個c3 8環烧基硫代基、一個 橫醯基胺基（其中該續酿基胺基可被1至2個(^_6烧基取 代）、一個可具有1至2個選自取代基群組|3的取代基之C26 烯基、一個可具有1至2個選自取代基群組β的取代基之C2 6 炔基、一個可被1至2個(：1.6烷基取代之胺基甲醯基、一個可 具有1至3個選自取代基群組β的取代基之cN6烷氧基、一個 可具有1至3個選自取代基群組β的取代基之cN6烷基及一個 可具有1至3個選自取代基群組β的取代基之5至1〇員雜環 基， 取代基群組β · —個鹵素原子、一個氣基、一個經基及 一個CN6烷氧基]; [4]如上述[1]至[3]中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽類或其溶劑化物，其中X係一個可具有1至2個選自取代基 17 201016708 群組α的取代基之亞甲基； [5] 如上述[1]至[4]中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽類或其溶劑化物，其中Ζ係一個氧原子，及γ係一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之cK3亞烷基； [6] 如上述[1]至[4]中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽類或其溶劑化物’其中Z係·一個氧原子，及γ係' —個可且 有1至3個選自取代基群組α的取代基之c2_3亞烯基； [7] 如上述[1]至[4]中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽類或其溶劑化物，其中Z係一個硫原子或砜，及γ係一個 ❹ 可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cl.3亞烷基； [8] 如上述[1]至[4]中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽類或其溶劑化物，其中L係-NRLCO-(其中RL係一個氫原 — 子或一個可具有1至3個選自取代基群组α的取代基之CN6烷 基）； ‘ [9] 如上述[1]至[8]中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽類或其溶劑化物，其中選自取代基群組α之取代基係一個 氫原子、一個鹵素原子、一個可具有1至3個選自取代基群 組β的取代基之CN6烷氧基或一個可具有1至3個選自取代基 群組β的取代基之Cy烷基。 [10] —種化合物或其一種藥學上可接受的鹽類或其一種溶 劑化物，其中該化合物係選自下列化合物： 1) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-曱醯胺， 2) N-[3-((8S*，8aR*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜-3- 18 201016708 0塞-1 -氮雜奈-8a-基)-4-鼠苯基]-5 -氣甲氧基°比π夫-2-甲酿胺’ 3) 1^-[3-((4&11*，838*)-2-胺基-4,43,5,6-四氫-7-氧雜-3-°塞-1 -氮> 雜秦-8 a-基）-4-乱苯基]-5 -二歡曱氧基°比0夫-2-甲酿 胺， 4) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜-3-°塞-1 -氣雜奈-8a-基)-4-二氣曱氧基苯基]-5 -鼠基D比咬-2-曱酿 胺， 5) N-[3-((8S*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜奈- 8a-基）-4-二氣甲乳基苯基]-5 -氣0比咬-2-甲酿 胺， 6) N-[3-((4aR*，6S*，8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a，5,6-ra 氮-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜奈-8a-基）-4-氣苯基]-5 -氣β比π定-2-甲 醯胺， 7) N-[3-((4aR*，6S*，8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a,5,6-四 鼠-7-乳雜-3-售- l- 乳雜奈- 8a-基）-4-氣苯基]-5 -亂基D比咬-2-曱醯胺， 8) N-[3-((4aR*，6S*,8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a，5,6-四 虱-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜秦-8a-基)-4-氣苯基]-5-二氟甲基0比 啶-2-甲醯胺， 9) N-[3-((4aR*，6S*,8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a，5,6-四 鼠-7-氧雜-3-°塞-1-鼠雜奈-8a-基）-4-氣苯基]-5-二氣甲乳基 °比吱-2-甲醯胺， 10) N-[3-((4aR*,6S*，8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a,5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吼 19 201016708 呋-2-甲醯胺， 11) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2·胺基 _6_ 曱氧基甲基 -4,415,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_8心基)_4氟苯基]5_ 氰基吡啶-2-甲醯胺， 12) 胺基 _6_ 甲氧基曱基 -4,4a，5’6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_8a基）4氟苯基]_5_ 二氟曱基"比吱-2-甲醯胺， 13) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基各甲氧基甲基 -4,415,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_83_基）4_氟苯基]_5_ 氣吡啶-2·甲醯胺， 14) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基 _6_ 曱氧基甲基 -4,4&，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_83_基)_4_氟苯基]_5-氟甲氧基吡呋-2-甲醯胺， 15) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基 _6_ 曱氧基甲基 -4,4&，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_8&_基)_4_氟苯基]_5_ 二氟甲氧基吡呋-2-曱醯胺， 16) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氧_4,4&，5,6-四氫-7-氧 雜-3-π塞-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基υ比。定_2_甲酿胺， 17) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟_4,4狂，5,6-四氫-7-氧 雜-3-°塞-1-氮雜奈-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟曱基u比〇夫-2-甲 醯胺， 18) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟_4,4&，5,6-四氫-7_氧 雜-3-嘆-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氣π比咬_2_甲醯胺， 19) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟_4»，6-四氫-7-氧 201016708 雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氟曱基η比啶-2-甲 酿胺， 20) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟-4,4a,5,6_四氫氧 雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基11比啶-2-曱醯胺， 21) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟-4,4〇四氫_7-氧 雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡呋-2-甲 醯胺， 22) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟-4,4&，5,6-四氫-7_氧 雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吨呋-2-甲醯胺， 23) N-[3-((4aR*，5S*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1·氮雜萘-8a·基)-4-氟苯基]-5-氣"比啶-2-甲 酿胺， 24) N-[3-((4aR*，5S*，8aS*)-2-胺基-5-曱基-4,4a，5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基》比啶-2- 甲醯胺， 25) N-[3-((4aR*,5S*,8aS*)-2-胺基-5·甲基-4,4a，5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟曱氧基 0比11 夫-2-曱酿胺， 26) 义[3-((4311*，511*,838*)-2-胺基-5-曱基-4,4&，5,6-四 氮-7-氧雜-3-η塞-1-乳雜蔡-8a-基)-4-氣笨基]-5-氣°比咬-2-曱 酿胺， 27) N-[3-((4aR*,5R*，8aS*)-2-胺基-5-曱基-4,4a，5,6-四 21 201016708 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基°比啶-2-甲醯胺， 28) N-[3-((4aR*，5R*,8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a,5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基 °比吱-2-曱醯胺， 29> N-[3-((4aR*，5R*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a,5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吼 呋-2-甲醯胺， 30) N-[3-((4aS*，5R*，8aS*)-2-胺基-5-甲氧基 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基 )-4-氟 苯基]-5-氰基 "比啶 -2-甲醯胺， 31) N-[3-((2R*,4aR*,8aS*)-2-胺基-4-甲基-4,4a，5,6-® 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基°比啶-2- 曱醯胺， 32) N-[3-((2R*，4aR*，8aS*)-2-胺基-4-甲基-4,4a,5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟曱基。比 呋-2-甲醯胺， 33) 义[3-((4&11,611，8&8)-2-胺基-6-羥基甲基-4,4&，5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氣吼啶-2-曱 醯胺， 34) N-[3-((4aR，6R，8aS)-2_胺基-6-羥基甲基-4,4a,5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基。比啶-2-甲醯胺， 35) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 201016708 -4,4a，5,6-四氮-7-氧雜-3-°塞-1-氣雜奈-8a-基）-4-乱苯基]-5-氰基吡啶-2-曱醯胺， 36) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 -4,4a，5,6-四風-7-氧雜-3-°塞-1-氣雜奈-8a-基）-4-氣苯基]-5_ 二氟曱氧基吡呋-2-甲醯胺， 37) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 -4,4&，5,6-四鼠-7-氧雜-3-°塞-1-氨1雜奈-8&-基）-4-氣苯基]-5-氟吡咬-2-曱醯胺， 38) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 -4,4a，5,6-四風-7-乳雜-3-°塞-1-氣雜奈-8a-基）-4-氣苯基]-0比 啶-2-甲醯胺， 39) N-[3-((4aR*，6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 -4,4a，5,6-四氮-7-乳雜-3-售-1-氣雜奈- 8a-基）-4,氣苯基]-5_ 氟曱氧基吡呋-2-甲醯胺， 40) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 -4,4a，5,6-四鼠-7-氧雜-3-嘆-1-氣雜奈-8a-基）-4-鼠苯基]-痛 啶-4-甲醯胺， 41) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 -4,4a,5,6-四氮-7-乳雜-3-°塞-1 -鼠雜奈- 8a-基）-4-鼠苯基]-3,5· 二氟。比°定-2-曱醯胺， 42) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 ，4,4a,5,6-四風-7-氧雜-3-°塞-1-氣雜秦- 8a-基）-4-氣苯基]-5· 二氟甲氧基。比0定-2-曱醯胺， 43) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 23 201016708 -4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯基]-5-二氟曱基吡呋-2-甲醯胺， 44) 义[3-((43尺,6尺，8&8)-2-胺基-6-氟甲基-4,4&，5,6-四氫 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基〇比啶-2-甲 醯胺， 45) 义[3-((4&11，611，8&5)-2-胺基-6-氟曱基-4,43,5,6-四氫 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氣》比啶-2-甲醢 胺， 46) N-[3-((4aR，6R，8aS)-2-胺基-6-氟甲基-4,4&，5,6-四氫 -7-氧雜-3-噻-1·氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氟曱基吼啶 -2-甲醯胺， 47) >^-[3-((4&11，611，8&8)-2-胺基-6-氟甲基-4,4〇四氫 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吼 呋-2-甲醯胺， 48) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-胺基-6-氟甲基-4,4&，5,6-四氫 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯基]-5-二氟曱基啦 呋-2-甲醯胺， 49) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3 噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯"比啶·2-曱醯胺， 50) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟笨基]-5-溴吡啶-2-甲醯胺， 51) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3 噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3,5-二氟吡啶-2-甲醯胺， 52) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜-3- 201016708 噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3,5-二氣β比啶-2-甲醯胺， 53) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟^^比啶-2-甲醯胺’ 54) >^-[3-((4&11*,838*)-2-胺基-4,43,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3,5-二溴吡啶-2-甲醢胺， 55) 1^-[3-((4311*，838*)-2-胺基-4,43,5,6-四氫-7-氧雜-3-0塞_ 1_氣雜蔡-8a-基)-4-氣苯基]-5-二氣甲基。比α定-2-曱酿胺’ 56) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-售_1-氣雜秦-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氣甲基。比咬-2-甲酿胺， 57) 1^-[3-((4&11*，8&8*)-2-胺基-4,43,5,6-四氫-7-氧雜-3-嗟-1-亂雜秦·-8a-基)-4-說苯基]-5-二氟甲基u比咬-2-曱酿胺， 58) 1^-[3-((4&11*，8&8*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基。比啶-2-甲醯 胺， 59) (±)-(4aR*，6R*，8aS*)-8a-[2·氟·5-(2-氟》比啶-3-基）苯
基]-6-二氟甲基-4,4&，5,6,8,8&-六氫_7_氧雜_3_嗟_1_1雜萘 -2-基胺’ 60) (4aR，6R，8aS)-8a-[2·氟-5_(2_ 氟吡啶 _3·基）笨基]6_ 氟甲基-4,43,5,6,8’8&-六氫-7-氧雜_3_0塞_1_氮雜蔡_2_基胺， 61) (土Μ4〇8叫氟义2-氟吼咬_3-基）苯 基]-4，如,5,6,8批_六氫-7-氧雜_3冬1_氮雜萘_2-基胺， 基 H，4a’5’6,8,8a_ 六氫-7·氧雜 _3| : 63)⑴-(4aR*,8aS*)-8H5_(5·氣 辛 ^ 25 201016708 64) 1^-[5-((4&11*，8&8*)-2-胺基-4,4&,5,6-四氫-7-氧雜-3-嗟_1_乳雜奈_8a-基）α塞吩-3-基]-5-亂基°比咬-2-甲酿胺’ 65) (±)-(4aR*，8aR*)-8a-[4-(2-氟0比0定-3-基)-σ塞吩-2-基]-4,4a，5,6,8,8a-六氮-7-乳雜-3-α塞-l-氮l雜奈-2-基胺’ 66) (4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-(2-氟'•比啶-3-基）苯基]-6-卞氧基曱基_4,4&，5,6,8,83-六鼠-7-氧1雜-3-°塞-1-氮雜秦-2-基 胺， 67) (±)-N-[7-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧 雜-3-嘆-1-氣雜奈-8a-基)-2,2-二氣苯弁[1，3]二猜β坐-5-基]-5-氰基吡啶-2-曱醯胺， 68) 1^-[3-((4&11*,8&8*)-2-胺基-4,43,5,6-四氫-7-氧雜-3- _ 售_ 1_鼠雜奈_8a-基)-4-氣苯基]-5-(2-甲乳基乙乳基)-D比Β夫-2_ 甲醯胺， 69) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-2-甲基噻唑-4-甲醯胺， 70) 1^-[3，((4311*，511*，8丑8*)-2-胺基-5-甲基-4,43,5,6-四 一 鼠-7-氧雜-3-嗟-1 -氮雜奈-8a-基)-4-氣苯基]-2,5-二甲基σ夫喃 _ -3-曱醯胺， 71) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6-W 鼠-7-氧雜-3-α塞-1-氣雜秦- 8a-基)-4-氣苯基]-4-甲基-[1,2,3] 噻二唑-5-甲醯胺， _ 72) 仏[3-((4&尺*,511*,838*)-2-胺基-5-甲基-4,43,5,6-四 響 鼠-7-氧雜-3-α塞-1-氣雜奈-8a-基)-4-亂苯基]-3-旅n定-1-基丙 醯胺，及 73) 1^-[3-((4&11*，511*，838*)-2，胺基-5-甲基-4,4&，5,6-四 鼠-7-氧雜-3-嗟-1-氣雜奈-8a-基)-4-氣苯基]-2-甲基骑哇-4-曱醯胺， 或其一種藥學上可接受的鹽類，或其一種溶劑化物； [11]一種藥學組成物，其包含如上述[1]至[10]中任一項之化 合物或其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物作為一種活性 成份； 26 201016708 [12】如上述[u】項之用於抑制類澱粉蛋白β蛋白質的製造 用之藥學組成物； 、^ [3]如上述[11]項之用於抑制β位址類;殿粉蛋白β先質蛋白 質裂解酵素1(BACE1)之藥學組成物； Π4]如上述[⑴至⑽中任—項之用於治療—種神經退化性 疾病之藥學組成物；及 Π5]如上述[I4]項之藥學組成物，其中該神經退化性疾病為 阿滋海默氏(Alzheimer)症類型的失智症或唐氏(D〇wn)症侯 群。 本發明可提供由通式化學式所代表之一化合物： [化學式6]
其中A環係—個Cw芳基等，L係-NRLCO-等(其中#係
小了寸，％丹一種樂学上可接受的鹽 類或其-種溶劑化物。本發明的化合物具有對於Αβ製造作 用的抑制性效用或對於BACE1的抑制性效用 ，及適於作為 因AP所造成及由阿滋海默氏(Alzhei贿)症類型的失智症所 27 201016708 代表的一種神經退化性疾病之一種治療劑。 【實施方式3 發明之詳細說明 將說明用於本說明書中的符號、辭彙等之意涵，及詳 述本發明如下。 在本說明書中，為求方便起見，一化合物的一結構式 可代表一特定的異構物。然而，本發明包括所有的異構物 與異構物混合物，諸如可自一化合物的結構產生之幾何異 構物、基於不對稱碳之光學異構物、立體異構物及互變異 構物。本發明不侷限於為求方便起見的一化學式之說明， 及可包括異構物中之任一者或其混合物。因此，本發明的 化合物在分子中可具有一個不對稱碳原子，及以一種光學 活性化合物或外消旋物的形式存在，及本發明包括該光學 活性化合物與外消旋物中之任一者而無限制。雖然化合物 的結晶多形性可能存在，同樣地該化合物不侷限於此，而 可能以單一晶型或單一晶型的混合物形式存在。該化合物 可為一種酐或一種水合物。本說明書的申請專利範圍包括 該等形式中的任一者。 “鹵素原子”在此係指一個氟原子、一個氯原子、一個 漠原子、一個峨原子等，及較佳為一個氟原子或一個氯原 子。 “C,_6烷基”係指一個具有1至6個碳原子之烷基。該基的 較佳實例包括直鏈或分支烷基，諸如曱基、乙基、正-丙基、 異丙基、正-丁基、異-丁基、特-丁基、正-戊基、異-戊基、 201016708 新-戊基、正-己基、!·甲基丙基、12_二甲基丙基卜乙基 丙基、1-甲基-2-乙基丙基、i•乙基甲基丙基、ι ΐ 2三甲 基丙基基丁基'2-甲基丁基、i，二甲基丁基、22· 二甲基丁基、2-乙基丁基、U_二甲基丁基、2甲基戊基及 3-甲基戊基。該基更佳為甲基、乙基或正丙基。 “C2.6烯基，，係、指—個具有2至6個碳原子之稀基。該基的 較佳實例包括直鏈或分支稀基，諸如乙烯基、婦丙基、卜
丙稀基、異丙烯基、卜丁烯-1-基、1-丁稀-2-基、丁稀_3_ 基、2-丁烯-1-基及2_丁烯_2_基。 “C2.6炔基”係指-個具有2至6個碳原子之块基。該基的 較佳實例包括直鏈或分支快基，諸如乙絲、ι•丙快基、 2-丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
Cm垸氧基”係指其中—個氫原子係被__個氧原子置 換之-個具有丨至6個碳原子狀基。該基的實例包括甲氧 基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正_丁氧基、異丁氧基、 仲-丁氧基、特_丁氧基、正_餘基、異戊氧基，戊氧基、 特-戊氧基、正-己氧基、異己氧基、二甲基丙氧基、2_ 乙基丙氧基、!-甲基_2·乙基丙氧基、“乙基_2甲基丙氧基、 U，2-三甲基丙氧基、u_二曱基丁氧基、2,2_二甲基丁氧 基、2-乙基丁氧基、u_二甲基丁氧基、2_甲基戊氧基' 3_ 甲基戊氧基及己氧基。 “Cy烧基硫代基”係指其中一個氫原子被一個硫原子 置換之-個具有1至6個碳原子的院基。該基的實例包括甲 基硫代基、乙基硫代基、正，基硫代基、異丙基硫代基、 29 201016708 正-丁基硫代基、異-丁基硫代基、特-丁基硫代基、正-戊基 硫代基、異-戊基硫代基、新-戊基硫代基、正_己基硫代基 及1-甲基丙基硫代基。
Cl —烧基續醯基”係指其中一個氫原子被一個續醯基 置換之一個具有1至6個碳原子的烷基。該基的實例包括曱 基磺醯基、乙基磺醯基、正_丙基磺醯基、異丙基磺醯基、 正-丁基磺醯基、異-丁基磺醯基、一個特-丁基磺醯基、正_ 戊基項醯基、異-戍基續酿基、一個新戊基績酿基、正-己基 石黃醯基及1-甲基丙基磺醯基。 C!·6院基&基’係指其中一個氫原子被一個幾基置換 之一個具有1至6個碳原子的烷基。該基的較佳實例包括乙 酿基、丙醯基及丁醯基。 “C6-H芳基”係指一個具有6至14個碳原子之芳族烴環 基。該基的實例包括苯基、萘基及蒽基。特佳為笨基。
Cm^烧基係指具有7至12個碳原子之—基，其中一 個芳族環諸如苯基或萘基被-個。,虞基取代。該基的實例 包括节基、苯乙基、笨基丙基及萘基甲基。特佳為节基。 C6-M芳氧基羰基”係指其中羰基係鍵結至一個具有6 =14個碳原子的芳族環笨狀一基。該基的較佳實例包括 笨氧基幾基、萘氧錢基m錢基。更麵苯氧基裁 基。 土 芳基羰基”係指其中一個羰基係鍵結至—個具有 6至14個碳原子的芳族環之一基。該基的較佳實例包括苯甲 酿基與萘甲醯基。更佳為苯甲醯基。 30 201016708 C6-M芳基確酿基”係指其中一個磺醯基係鍵結至一個 具有6至14個碳原子的芳族環之—基。該基的較佳實例包括 苯績酿基與萘基雜基。更佳為苯續酿基。 c3_8環&基”係指—個具有3至8個碳原子之環烷基。該 基的較佳實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基及環辛基。 C3-8i^烧氧基’’係指其中_個氫原子被―個氧原子置
換之個具有3至8個碳原子的環烧基。該基的實例包括環 丙氧基、環T氧基、環魏基、環己氧基、環庚氧基及環 辛氧基。 “C3.8環烧基硫代基，，係指其中—個氫原子被一個硫原 子置換之㈣有3至8個碳原子的環院基。該基的實例包 括環丙基魏基、環了基硫代基、職基硫代基、環己基 硫代基、環絲魏基及勢基硫代基。 5至1〇員雜環基”係指—個總共具有$至1〇員之含雜原 子的環狀基。錄的較崎例包括料基料縣、。丫 呼基、氮雜環找基、料基' M_二氮雜環舰基、㈣ 基、硫代㈣基、鱗基、咪撼、料基、㈣基、塔 吱基、射基、対基、三唾基、三吱基、四峻基、異骑 坐基、腈絲、腈二唾基、異射基、嗟唾基、嗟二唾基、 吱喃基"S吩基、料基、㈣縣H夫喃基、苯并 旅喊基、苯并料基、苯并三嗤基、苯并異射基、㈣ 琳基、異啊琳基、絲、異肽基、祕、Μ_ 二腈四氫萘基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。 31 201016708 5至6員雜芳基”係指該“5至10員雜環基”為—個 員之含雜原子的芳族環狀基。該基的實例包、 洛基、味越、Μ基、《基料基、_基 匕 基、***其、_ I%呋 土 二呋基、四唑基、異腈唑基、腈唑基、肸_ 唾基、異料基、射基、嗟〉坐基、㈣基及嘆吩基月厂 ‘9至1〇員的笨并稠合雜環基，，係指該^至忉員雜戸 為一個總共具有9至㈣及齡之含雜原子衣的^ 狀基。該基的較佳實例包括《琳基、異啊琳基、狀基、 異肽基、1，3-二腈二氫茚基及al，4·二腈四氫萘基。 3至10員碳環基，，係指一個總共具有3至1〇員之碳環 基。該基的較佳實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、％庚基、環辛基、螺[3 4]辛烷基、癸烷基二氮節基、 1-二氫危基、環戊環辛職、苯并環辛烯基、節基、四氮 萘基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基及丨，4_二氫萘基。 “Cl_6亞烷基，，係指藉由自如上所界定的“CN6烷基”排除 任一氫原子而衍生之一個二價基。該基的實例包括亞甲 基1，2-亞乙基、1,1-亞乙基、1，3-亞丙基、四亞甲基、五 亞曱基及六亞甲基。 “C2·6亞烯基”係指藉由自如上所界定的“C26烯基，，排除 任一氫原子而衍生之一個二價基。該基的實例包括〗，2_亞乙 烯(vinylene)基（亞乙基）、亞丙烯基、亞丁稀 基、亞戊浠基及亞己烯基。 “C2_6亞炔基”係指藉由自如上所界定的“c2 6块基，，排除 任一氫原子而衍生之一個二價基。該基的實例包括亞乙炔 32 201016708 基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基及亞己炔基。 “Ci_3亞烧基”的實例包括亞甲基、亞乙基及亞丙基。 “C2-3亞炔基”的實例包括亞乙炔基及亞丙炔基。 在“磺醯基胺基（其中該磺醯基胺基可被一個Cw烷基 取代)”中之可被一個C!-6烷基取代的磺醯基胺基之實例包 括甲基續酿基甲基胺基、乙基石黃醢基曱基胺基及乙基績酿 基乙基胺基。 “取代基群組α“係指一個氫原子、一個鹵素原子、一個 羥基、一個硝基、一個Cw烷基硫代基、一個c6.14芳基、一 個C6_H芳氧基幾基、一個(：6-14芳基幾基、一個氣基、一個 C3·8環烷氧基、一個c3_8環烷基、一個c3_8環烷基硫代基、一 個績醯基胺基（其中該磺醯基胺基可被丨至2個cN6烷基取 代）、一個可具有1至2個選自取代基群組β的取代基之c2.6 稀基、一個可具有1至2個選自取代基群組β的取代基之c2 6 炔基、一個可1至2個(：1_6烷基被取代的胺基甲醯基、一個可 具有1至3個選自取代基群組β的取代基之Cl_6烷氧基、一個 可具有1至3個選自取代基群組β的取代基之Cl_6烷基及一個 可具有1至3個選自取代基群組β的取代基之5至1〇員雜環 基0 “取代基群組β”係指一個鹵素原子、一個氰基、一個羥 基及一個匚,·6烷氧基（其中該烷氧基可被可經丨至3個選自氫 原子、齒素原子、羥基及硝基的取代基取代之一個苯基取 代）〇 如本發明具化學式（I)的經稠合胺基二氫噻呋衍生物可 33 201016708
為一種藥學上可接受的鹽類。藥學上可接受的鹽類之特定 實例包括無機酸鹽類（諸如硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷 酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氟酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸 鹽及氫碘酸鹽）、有機羧酸鹽（諸如乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯 二酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽及檸檬酸鹽）、有機磺酸 鹽（諸如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、 曱苯磺酸鹽及樟腦磺酸鹽）、胺基酸鹽類(諸如天冬胺酸鹽與 麩胺酸鹽）、季胺鹽、鹼金屬鹽類（諸如鈉鹽與鉀鹽）及鹼土 金屬鹽類（諸如鎂鹽與鈣鹽）。 如本發明具化學式⑴的經稠合胺基二氫噻呋衍生物或 其藥學上可接受的鹽類，可為其一種溶劑化物。該溶劑化 物之實例包括一種水合物。
化合物（I)並不侷限於一種特定異構物，而包括所有的 可能異構物（諸如一種酮-烯醇異構物、一種亞胺-烯胺異構 物、一種非鏡像異構物、一種光學異構物及一種旋轉異構 體)及外消旋物。例如，其中R1為氫之化合物(I)包括下列的 互變異構物。 [化學式7]
如本發明具化學式（I)的經稠合胺基二氫噻呋衍生物較 34 201016708 佳為具化學式(I)的一化合物，其中X係一個可具有1至2個選 自取代基群組α的取代基之亞甲基。 如本發明具化學式(I)的經稠合胺基二氫噻吱衍生物亦 較佳為具化學式(I)的一化合物，其中Ζ係一個氧原子及Υ係 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之c,.3亞烷 基；或者Z係一個硫原子或颯，及Y係一個可具有一個選自 取代基群組α的取代基之Cu亞烷基。 如本發明具化學式（I)的經稠合胺基二氫噻呋衍生物係 更佳為具化學式(I)的一化合物，其中L係-NRlCO-(其中 係一個氫原子或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取 代基之Cu炫基）。 本發明中之較佳化合物包括下列化合物： 1) ^^-[3-((4&尺*，8&8*)-2-胺基-4,43,5,6-四氮-7-氧雜-3_ °塞-1-鼠雜秦-8a-基)-4-象苯基]-5-氰基β比咬-2-甲酿胺， 2) N-[3-((8S*，8aR*)-2-胺基 _4,4a，5,6·四氫-7-氧雜 °塞-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基°比吱-2-甲醯胺， 3) N-[3-((4aR*，8aS*)-2·胺基-4»，6-四氫-7-氧雜.3_ °塞-1-氮雜萘-8a-基)-4-氣苯基]-5-二氟甲氧基》比β夫-2-甲酿 胺， 4) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基·4»，6-四氫-7-氧雜_3_ °塞-1_氮雜萘-8a-基)-4-三氟甲氧基苯基]_5_氰基吡啶-2-甲醯 胺， 5) N-[3-((8S*，8aS*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜·3_ 塞-1-鼠雜％-8a-基)-4-二氟甲氧基苯基]_5_氯β比咬-2·甲酿 35 201016708 胺， 6) N-[3-((4aR*，6S*，8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a，5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氣吼啶-2-曱 醯胺， 7) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a,5,6-四 氮-7-氧雜-3-°塞- Ι- Jt雜秦- 8a-基)-4-亂苯基]-5 -亂基°比α定-2-甲醢胺， 8) N-[3-((4aR*，6S*，8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a，5,6-ra 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基吼 咬-2-甲醯胺， 9) N-[3-((4aR*，6S*,8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a，5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟曱氧基 吡呋-2-曱醯胺， 10) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-胺基-6-曱基-4,4a，5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吼 呋-2-甲醯胺， 11) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-甲氧基曱基 -4，4a，5，6-四風-7-氣雜-3-σ塞-1-鼠雜奈-8a-基）-4-亂本基]-5-氰基吡啶-2-曱醯胺， 12) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-曱氧基曱基 -4,4a，5,6-四氮-7-氧雜-3-嗟- l-說雜秦- 8a-基）-4-氣苯基]-5-二氟甲基吡呋-2-曱醯胺， 13) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-甲氧基曱基 -4,4a,5,6-四氮-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜秦-8a-基）-4-氣苯基]-5- 201016708 氣。比咬-2-甲醯胺， 14) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-甲氧基曱基 -4，4a，5,6-四風-7-乳雜-3-α塞-1 -氣雜奈-8a-基）-4-氣苯基]-5_ 氟甲氧基吡呋-2-甲醯胺， 15) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-甲氧基曱基 -4，4a，5,6-四氮-7-乳雜-3-嗟-1-鼠雜奈-8a-基）-4-氣苯基]-5， 二氟甲氧基°比呋-2-甲醯胺， 16) 泳[3-((438,58,8&8)-2-胺基-5-氟-4,4&，5,6-四氫-7-氧 雜-3-σ塞-1-乳雜奈-8a-基)-4-氣苯基]-5-亂基°比°定-2-甲酿胺’ 17) 义[3-((438,58,8&8)-2-胺基-5-氟-4,4&,5,6-四氫-7-氧 雜-3-α塞-1-氣雜秦-8a-基)-4-氣苯基]-5-二亂甲基0比°夫-2-甲 醢胺， 18) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-亂-4,4&，5,6-四鼠-7-氣 雜-3-°塞-1-氣雜秦-8a-基)-4-氣苯基]定-2-曱酿胺， 19) N-[3-((4aS,5S，8aS)-2-胺基-5-氟-4,4&，5,6-四氫-7-氧 雜-3-嗟-1-氣雜奈- 8a-基)-4-氣苯基]-5-二氣甲基11比咬-2-甲 醯胺， 20) ^[3-((4&8,58,838)-2-胺基-5-氟-4,43,5,6-四氫-7-氧 雜-3-π塞-1-乳雜秦-8 a-基)-4-氣苯基]-5-二亂甲乳基n比11定-2_ 甲醯胺， 21) 1^-[3-((4&8,58,838)-2-胺基-5-氟-4,43,5,6-四氫-7-氧 雜-3-α塞-1-氣雜秦-8a-基)-4-氣苯基]-5 -氣曱乳基°比°夫-2-甲 醯胺， 22) 义[3-((438,58,8&8)-2-胺基-5-氟-4,4&，5,6-四氫-7-氧 37 201016708 雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟笨基]-5-二氟甲氧基吼呋-2-甲醯胺， 23) N-[3-((4aR*，5S*，8aS*)-2_ 胺基-5-甲基-4,4a,5,6·四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氣吼啶-2-曱 醯胺， 24) N-[3-((4aR*,5S*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吼啶-2-甲醯胺，
25) N-[3-((4aR*，5S*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a,5,6·四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基 吡呋-2-曱醯胺， 26) ^[-[3-((4&11*，511*,838*)-2-胺基-5-甲基-4,4&，5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氣。比啶-2-甲 酿胺，
27) N-[3-((4aR*，5R*,8aS*)-2-胺基-5-曱基-4,4a，5,6-四 氧氧雜-3 -嘆-1 -氮雜秦-8a-基)-4-氣苯基]-5 -氣基。比咬-2· 甲醯胺， 28) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-胺基-5-甲基 _4,4a,5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基 吡呋-2-曱醯胺， 29) 队[3-((4&11*，511*，838*)-2-胺基-5-甲基-4,4&，5,6-四 氣-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟曱基吡 呋-2-甲醯胺， 30) N-[3-((4aS*，5R*，8aS*)-2-胺基-5-曱氧基-4,4a,5,6- 38 201016708 四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基"比啶 -2-曱醯胺， 31) N-[3-((2R*,4aR*，8aS*)-2-胺基-4-甲基-4,4a，5,6-四 氩-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吼啶-2-甲醯胺， 32) N-[3-((2R*，4aR*,8aS*)-2-胺基-4-甲基-4,4a，5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基。比 呋-2-曱醯胺， - 33) 1\[-[3-((4311,611，835)-2-胺基-6-羥基甲基-4,4\5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯"比啶-2-甲 醯胺， 34) 1^-[3-((4玨11,611，8&8)-2-胺基-6-羥基曱基-4,4&，5,6-四 氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基《比啶-2-甲醯胺， 35) N-[3-((4aR*，6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 •4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2_曱醯胺， 36) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 -4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1 -氮雜萘-8a-基）-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基吡呋-2-甲醯胺， 37) N_[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟曱基 -4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟0比咬-2-曱醯胺， 38) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 39 201016708 -4,43,5,6-四氯-7-氧1雜-3-°塞-1-氣雜秦-8&-基）-4-氣苯基]-0比 啶-2-曱醯胺， 39) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 -4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯基]-5-氟甲氧基°比咬-2-曱醯胺， 40) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟曱基 -4,4a,5,6-四氮-7-乳雜-3-°塞-1-氣雜奈-8a-基）-4-氣苯基]-嘴 咬-4-甲醯胺， 41) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 -4,4a,5,6-四氮-7-乳雜-3-嘴-1-氛雜奈- 8a-基）-4-氣苯基]-3,5-二氟°比咬-2-甲醯胺， 42) N-[3-((4aR*，6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 -4,4a,5,6-四氯-7-氧雜-3 -嘆-1-氮雜奈-8a-基）-4-氣苯基]-5-二氟曱氧基吡啶-2-曱醯胺， 43) N-[3-((4aR*，6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基 -4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯基]-5-二氟曱基吡呋-2-甲醯胺， 44) 1^-[3-((4&11,611,8丑8)-2-胺基-6-氟甲基-4,4&,5,6-四氫 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基《比啶-2-曱 醯胺， 45) ]^-[3-((4&11，6艮8&8)-2-胺基-6-氟甲基-4,4&,5,6-四氳 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氣吡啶-2-甲醯 胺， 46) N-[3-((4aR，6R，8aS)-2-胺基-6-氟甲基-4,4&，5,6-四氫 201016708 -7-氧雜-3-嗟-1-氣雜蔡-8a-基)-4-氣苯基]-5-三氣甲基°比咬 -2-甲醯胺， 47) N-[3-((4aR，6R，8aS)-2-胺基-6-銳甲基-4,4乱，5,6-四氯 -7-氧雜-3-嘆-1- 雜秦-8a-基）-4-氣苯基]-5-氟甲氧基β比 呋-2-甲醯胺， 48) N-[3-((4aR，6R，8aS)-2-胺基-6-氣甲基-4,4&，5,6-四氫 -7-氧雜-3-嗟-1-亂雜秦-8 a-基）-4-氣苯基]-5-二氟曱基〇比 呋-2-甲醯胺， 49) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫_7_氧雜_3_ 嗟_1_氣雜秦-8a-基)-4-氣苯基]-5-氣n比咬-2-甲酿胺’ 50) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氮-7-氧雜_3_ 噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-溴比啶-2-甲醯胺， 51) 1'4-[3-((4&尺*，8&8*)-2-胺基-4,43,5,6-四風1-7-氧雜_3_ 噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3,5-二氟吡啶-2-甲醯胺， 52) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&,5,6-四氫_7-氧雜_3_ 嘆氣雜蔡-8a-基)-4-^苯基]-3,5-二氯°比〇定-2-甲酿胺， 53) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜_3_ 噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-甲醢胺， 54) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜_3_ 噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3,5-二溴吡啶-2-甲醯胺， 55) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜_3_ °塞-1-II雜秦-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基0比咬-2-甲酿胺， 56) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四風-7-氧雜 嘆_1_氮雜奈-8 a-基)-4-氣苯基]-5-二氣甲基°比唆-2-甲驢胺， 41 201016708 57) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡呋-2-甲醯胺， 58) 1^-[3-((4&11*,838*)-2-胺基-4,43,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟曱氧基吼啶-2-曱醯 胺， 59) (±)-(4aR*，6R*,8aS*)-8a-[2-氟-5-(2-氟吼啶-3-基）苯 基]-6-三氟甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘 -2-基胺’ 60) (4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-(2-氟。比啶-3-基）苯基]-6-氣曱基-4,4a，5,6,8,8 a-六風-7-乳雜-3-°塞-1-氮雜奈-2-基胺’ 61) (±)-(4aR*，8aS*)-8a-[2-氟-5-(2-氟吼啶-3-基）苯 基]-4,4a,5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基胺， 62) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2-氟-5-嘧啶-5-基苯 基）-4,4a，5,6,8,8a-六鼠-7-氧雜-3-°塞-1-氣雜秦-2-基胺， 63) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-[5-(5-氣吼啶-3-基)-2-氟苯 基]-4,43,5,6,8,8&-六鼠-7-乳雜-3-嗟-1-氣雜奈-2-基胺， 64) 义[5-((4&11*,838*)-2-胺基-4,43,5,6-四氫-7-氧雜-3-α塞-l-乳雜奈-8a-基）嘆吩-3-基]-5-亂基。比°定-2-曱酸胺， 65) (±)-(4aR*,8aR*)-8a-[4-(2-氟吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-4,4&，5,6,8,83-六鼠-7-氧雜-3-'*塞-1-鼠雜秦-2-基胺’ 66) (4&11，611，8&8)-83-[2-氟-5-(2-氟》比啶-3-基）苯基]-6-节乳基甲基_4,43,5,6,8,83-六氮-7-乳雜-3-嗟-1-氮雜奈-2-基 胺， 67) (±)-N-[7-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧 雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-2,2-二氟苯并[1，3]二腈唑-5-基]-5-氰基吡啶-2-曱醯胺， 68) 1^-[3-((4311*,838*)-2-胺基-4,43,5,6-四氫-7-氧雜-3-嗟氣雜奈-8a-基)-4-氣苯基]-5-(2-甲氧基乙乳基)-°比σ夫-2_ 42 201016708 甲醯胺， 6=) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,43,5,6-四氫_7_氧雜_3_ 塞1-氮雜萘-8a-基)-4-說苯基]-2-甲基嗟唾_4_甲酿胺， 7—0) N_[3_((4aR*，5R*，8aS*)_2胺基_5 甲基仏，5 6 四 尽^)队[3-((4说*，51^加8*)-2-胺基_5_曱基_4，知，56_四 氫_7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_8a-基)-4-氟苯基]-4_曱美丨彳、u 噻二唑-5·甲醯胺， 丫糾1，2,3] 參 7】)N_[3_((4aR*，5R*，8aS*)_2__m_4,4a，5，^ 齓虱雜-3-噻-1-氮雜萘_8a-基)_4_氟苯基]_3_哌 醯胺及 疋-1-丞内 Ϊ贐·: -1_氮雜萘备基)-4-氟苯基]_2_甲基腈唑_4_ 接著，將說明用於製備如本發明具化學式⑴的化合物 [此後稱作化合物⑴；由i化學式所代表之—化合物則以 類似方式敘述]或其藥學上可接受的鹽類之方法。 ‘用於製備如本發明具化學式⑴的化合物之原料化合物 中的脫離基”’可為用於親核性取代反應之任—脫離基。 脫離基的較佳實例包括*素原子、可被上述取代基群組《 ^代之Cl.遺基伽氧基及可被上述取代基群組α取代之 芳基伽聽。麟基_定實例包減原子、溴原子、 織原子Ψ續醯氧基、三氟甲確酿氧基及對_甲苯續酿氧基。 1.通用製備方法1 : [化學式8] 43 201016708
在該化學式中，R7代表一個Ci6烷基諸如曱基或乙基、 個C^2芳烷基諸如苄基等，LV係一個脫離基及代表例如 個鹵素原子(諸如氣原子、溴原子或蛾原子）或一個績醯氧 基例如諸如甲伽氧基 '對苯績酿氧基或三氟甲績醯氧 基’及Am'Ri、R2、R3、R4、R5、R6、YM.^^。
用製備方法1係自作為原料之一化合物（11)，經由步 驟1-1至步驟M的多個步驟’而製備如本發明之化合物⑴ 的合成中間產物化合物（17)之—種方法。 化口物（1-1)可為一種即可使用的商品化產物，亦可 α嫻I技藝者所知的—種方法自—種商品化產物製備及 ° 藉由實例中的製備實例所述之—種方法製備。 U•步驟1-1 : -亥步驟係藉由化合物（1_υ的三氟甲續醯化作用而製得 44 201016708 化合物（1-2)之一步驟。 可在該等通常用於羰基化合物的三氟甲磺醯化反應之 相同條件（諸如期刊“j. 〇rg Chem·，，第57期第6972-6975頁 (1992 年）乙文、期刊 “Tetrahedron Letters·，，第 40 期第 8133_8130 頁（1999 年）乙文及期刊 “Tetrahedron.” 第 61 期第 4129-4140頁（2005年）乙文中所述之條件）下，進行該步驟中 之反應。 特別地，可藉由促使一鹼作用在化合物（M)之上，然 後將該化合物與例如N-苯基三氟曱續醞亞胺或三氟甲續酸 酐反應，而製得化合物（1_2)。可藉由在一有機溶劑例如諸 如***、四氫呋喃、i，4-二腈烷、1,2-二曱氧基乙烷、二氯 甲烷、1，2-二氯乙烷、苯或曱苯中，促使一或多個當量的一 驗作用在化合物（1-1)之上，而進行該反應。所用的該驗之 實例包括氫化鈉、LDA(二異丙胺鋰）、雙（三甲基石夕基）胺 裡、二異丙基乙基胺、〇比咬及2,6-二甲π比咬。對於反應時間 並無特定的限制，及通常為5分鐘至24小時，及較佳為5分 鐘至12小時。反應溫度通常為-100°C至室溫，及更佳為_78 °C至室溫。 1-2.步驟 1-2 : 該步驟係藉由化合物（1-2)之使用一種過渡金屬的偶合 反應而製得化合物（1-3)之一步驟。 可在通常用於使用一種過渡金屬的偶合反應（諸如鈴 木（Suzuki)偶合反應或史帝爾（Stille)偶合反應）中之條件 下，進行該反應。 45 201016708 使用一種有機硼試劑作為有機金屬化合物之反應實 例’包括在諸如期刊“Tetrahedron: Asymmetry”第 16期（2〇〇5 年）第2號第529-539頁乙文及期子iJ“〇rg· Lett· ”第6期（2〇〇4年） 第2號第277-279頁乙文之文件中的反應。使用一種有機錫 ”式劑之反應實例’包括在諸如期刊“Tetrahedron”第61期 (2005年）第16號第4129_414〇頁乙文之文件中的反應。使用 一種有機辞試劑作為有機金屬化合物之反應實例，包括在 諸如期刊 “Tetrahedron” 第 61 期（2005 年）第 16 號第 4129-4140 頁乙文之文件中的反應。對於該反應中所用的有機金屬催 參 化劑並無特定的限制。有機金屬催化劑的較佳實例包括四 (三苯膦)把⑼、二氣雙(三苯膦)纪(II)、m (二苯鱗基） 一茂鐵]二氣化鈀(II)、雙（特-丁基膦）鈀（〇)、乙酸鈀⑴)及 [U-雙(二苯膦基）丙烷]鎳(II)。相對於原料而言，有機金屬 催化劑的用量約為0.001至(U當量。對於有機金屬化合物並 - 無特定的限制。有機金屬化合物的較佳實例包括有機錫試 劑諸如芳基三·正· 丁基錫，及有機爛試劑諸如芳基鑛。相 對於原料而言，有機金屬化合物的用量為丨至5當量。對於 魯 該反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑制該反應 即可。溶劑的較佳實例包括笨、甲笨、二曱苯、N,N二； 基甲醯胺、i•甲基_2鱗。定酮、四氫％ ' 二腈烧、乙 腈及丙腈。對於反應溫度並無特定的限制，及通常為冰冷 溫度至溶劑回流溫度’及例如較佳為室溫至溶劑回流溫 度。對於反應時間並無特㈣限制，及通常為Q5至料 時，及較佳為0.5至24小時。 46 201016708 藉由在鹼之存在下進行該反應，可達成更佳的結果， 諸如增進產率。對於該鹼並無特定的限制。該鹼的較佳實 例包括諸如碳酸鈉、碳酸鉀、礙酸铯、磷酸鉀之鹼及其溶 液，及三乙基胺。 卜3.步驟1-3 : 該步驟係藉由進行酯化合物（1_3)的還原反應而製得一 種醇化合物（1-4)之-步驟。可藉由嫻熟技藝者所知的一種 方法，自醋化合物（1-3)製得醇化合物（1_4)。 該反應中所用的還原劑實例包括氫化鋰鋁、硼氫化鋰 及二異丁基氫化纟S。對於反應溫度並無特定的_，及通 常為-78°C至_回流溫度，及較佳為_贼至室溫。對於該 反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要 容許起始物料在其中溶解至-特定程度即可。：;::: 佳實例包括四氫呋喃、二***、甲苯及二氣甲烷。 1 -4.步驟 1 -4 : 該步驟係藉由將化合物（μ)的經基轉化為一個脫離基 而製得化合物（1-5)之一步驟。 脫離基的實例包括ώ素原子(諸如氣料、溴原子及識 原子)及伽氧基諸如ψ雜氧基、對_f苯伽氧基及三 甲磺醯氧基。 — 可在與該等通常用於將一經基轉化為該一脫離基的反 應中之相同條件下，進行該反應。例如當該脫離基係—個 齒素原子時，可藉由化合物（1_4)與例如亞硫酿氯、亞硫醯 溴、三溴化磷或四齒代甲烷·三苯膦之反應，而製備化合物 47 201016708 (1-5)。對於該反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不 抑制該反應及容許起始物料在其中溶解至一特定程度即 可。該溶劑的較佳實例包括苯、甲苯、二甲苯、二氣甲斤 及氣仿。反應溫度通常為-78°C至溶劑回流溫度，及較佳、水 冷溫度至溶劑回流溫度。對於反應時間並無特定的限制 通常為5分鐘至48小時，及較佳為5分鐘至12小時。 當脫離基為磺醯氧基時’可藉由化合物（1_4)與例如甲 磺醯氣、對-甲苯磺醯氯或三氟甲磺酸酐之反應，而製備化 合物（1-5)。
對於該反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不 制該反應及容許起始物料在其中溶解至一特定程度即可 該溶劑的較佳實例包括四氫吱喃、曱笨、二 、^ 烧、氯仿及Ν，Ν·二甲基曱醯胺。反應溫度通常為巧代至 劑回流溫度，及較佳為·78t至室溫。可藉由添加一驗而 成有利的結果’諸如增進產率。對於_祕並鼓特〜
=Γ抑制該反應即可。該驗的較佳實例包括碳 二乙基胺、吡啶及二異丙基乙基胺。 1-5.步驟 1-5 : 係自化合物（1_5)製得化合物（1·6)之-步驟 化合物㈣麵的—姆’自化合物㈣製得 特別地，可藉由化合物（1_5)與例如在一 之反應，而製得仆人从η 〇 办剐中的 醇、叫2丙臨 例如可在—有機溶劑諸 醇醇4醇、丄·丁醇、四氣咬喃、以二精境或 48 201016708 二甲基甲醯胺中，藉由促使一或多個當量的硫脲作用在化 合物（1-5)之上’而進行該反應。對於反應時間並無特定的 限制’通常為5分鐘至24小時，及較佳為5分鐘至12小時。 反應溫度通常為〇°C至150°C，及更佳為室溫至100。(：。 1-6·步驟ι_6 : 該步驟係藉由以一種酸環化化合物（1-6)而製得化合物 U-7)之一種方法。 對於該反應並無特定的限制’只要不抑制該反應及容 許起始物料在其中溶解至一特定程度即可。例如，可在一 溶劑諸如苯、甲笨或二氯甲烷存在或不存在下，藉由促使 當篁至大幅過量之一種適宜的酸作用在該化合物之上， 而進行該反應。此外，亦可使用一種酸作為一溶劑。所用 的酸之實例包括硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸及 其混合物。對於反應時間並無特定的限制，通常為丨至72小 時，及較佳為1至48小時。反應溫度通常為冰冷溫度至溶劑 回流溫度。 可藉由上述反應製得其中R1與R2皆為氫原子之化合物 (1-7)。 其中R與R2皆為氫原子之化合物（1_7)’可藉由與—種 對應的鹵化物化合物諸如C!·6烷基齒化物、Cy烷基羰基鹵 化物' C6_H芳基羰基鹵化物、cN6烷基磺醯基鹵化物、c614 芳基磺醯基齒化物、3至10員碳環函化物或5至1〇員雜環鹵 化物等之進一步反應，而轉化為其中與R2中之至少—者 被一個取代基取代之化合物。 49 201016708 2.通用製備方法2: [化學式9]
(2-1)
(1-4) 在化學式中 界定。
A環、R3、汉4、r5、r6 、Y&Z係如上所 2d至步:製係自作為原料的化合― 合物之—種'心具料化學式㈣的 合成中間=該化合物係如本發明之化合物⑴的 的商品化產物，亦可藉 種商品化產物製備，及 之—種方法製備。
化合物(2-丨）可為一種即可使用 由调熟技藝者所知的—種方法自— 可另外藉由實例中的製備實例所述 2-1.步驟 2-1 : 自化合物(2,得化合物㈣之， =! 一㈣基化合物合成化合物( 之相同條件（諸如期刊“J 〇 Chem，，# ⑽叫乙文中所述之條件)下，進 2-2.步驟2-2: 連仃該反應。 50 201016708 該步驟係使用上述製備方法中所述之一種方法（步驟 1- 2)，自作為原料的化合物(2_2)合成化合物(2 3)之—步驟。 2- 3.步驟2-3 · 該步驟係藉由進行醛化合物(2_3)的還原反應而製得醇 化合物（1-4)之一步驟。 可藉由嫻熟技藝者所知的一種方法，自醛化合物(2_3) 製得醇化合物（1-4)。該反應中所用的還原劑實例包括删氫 化鈉、氰基棚氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化鈉。對於反應溫 度並無特定的限制，通常為_78。(：至溶劑回流溫度，及較佳 為-20°C至室溫。對於該反應中所用的溶劑並無特定的限 制’只要不抑制該反應及容許起始物料在其中溶解至一特 定程度即可。該溶劑的較佳實例包括甲醇、乙醇、四氫呋 喃、***、曱苯及二氯甲烷。 3.通用製備方法3 : [化學式10]
51 201016708 在化學式中，Li
Rl、R2、R3、R4、R、個單鍵或-個Cl處基，及A環 通用製傷方法3係 X、Y、2與^環係如上所界定 驟3-1至步驟3_4的多個步為原料的-化合物㈤），經由券 ⑴的化合物之—種方法冑1^製備如本發明具通式化學3 R1與R2為氫原子。丨，其中L係—個-nhc〇-C,_6烷基及 化合物㈤)可藉由通 通用製備方法4或吁一 侑方法1、通用製備方法2、 人你二種方法 —
物製備，及亦可藉由實例=而自-種商品化產 備。化合物㈣·5)可：，-種方法製 藉由嫻熟技藝者所知的—接 U的商4產物’亦可 及可另外藉由實例中的製^ = 1種商品化產物製備， 3-L步驟3七 Μ實例所述之—種方法製備。 該t驟係當R>R2皆為氫時，藉由化合物(3·⑽胺基 之特-丁氧基隸化作用而製得化合物(3_2)之一步驟。 肩反應可在與该等通常用於一種胺基化合物的特-丁 氧基幾基化作用之相同條件下進行，諸如在約翰威利父子 (John Wiley & Sons)公司（1991年）出版之T w Green與P_ G. M. Wuts所著“有機化學中之保護基（pr〇tective Groups in Organic Chemistry)”乙書第二版第327_33〇頁之一文件中所 述的條件。例如’可在一溶劑諸如四氫呋喃中，使用三乙 基胺作為一鹼，藉由化合物（3-1)與重碳酸二-特-丁基酯之反 應而製得化合物(3-2)。 3-2.步驟3-2 : 52 201016708 該步驟係自化合物(3_2)製得化合物（3_3)之一步驟。 藉由嫻熟技藝者所知的一種合成方法，藉由還原硝基 化合物(3-2)而合成化合物(3_3)。該方法的實例包括藉由使 用一種貴金屬催化劑諸如雷氏(Raney)鎳、鈀、釕、鍺或鉑 的催化性氫化之還原作用。在該情況下，較佳係例如使用 氯化銨，在中性條件下以鐵進行還原反應。 3-3.步驟3-3 : 該步驟係藉由使用一種縮合劑，將化合物(3_3)與合物 (3-4)縮合而製得化合物（3_6)之一步驟。任擇地，該步驟係 藉由醯化反應將化合物（3-3)與化合物(3_5)縮合而製得化合 物（3-6)之一步驟。 使用一種縮合劑之化合物(3-3)與化合物(3-4)的縮合反 應，可在該等通常用於及述於下列文件中之相同條件下進 行。已知方法之實例包括該等於Rosowsky，a.、For.sch，R. A.、Moran, R. G.及Freisheim，J, Η.於期刊“J. Med. Chem.” 第 34⑴期第 227-234 頁（1991年）乙文；Brzostwska, M.、 Brossi，A.及Flippen-Anderson，J. L.於期刊“Heterocycles，，第 32(10)期第 1969-1972頁（1991 年）乙文；及Romero，d. L.、 Morge，R. A.'Biles，C.、Berrios-Pena, N·、May, P. D.、Palmer， J_ R.、Johnson，P. D.、Smith，H· W.、Busso, M·、Tan, C._K.、 Voorman，R. L.、Reusser，F.、Althaus，I. W.、Downey，K. M.、 So, A. G.、Resnick，L.、Tarpley, W. G.及Aristoff，P. A·於期 刊 “J. Med. Chem.” 第 37(7)期第 999-1014頁（1994年）乙文者。 化合物(3-3)可為一種游離形式或為一鹽類。 53 201016708 對於該反應中之溶劑並無特定的限制，只要不抑制該 反應即可。該溶劑之實例包括四氫呋喃、！，4_二腈烷、乙酸 乙酯、乙酸甲酯，二氣甲烷、氣仿、N，N•二曱基曱醯胺、 甲苯及二甲苯。縮合劑之實例包括C二(Ν,Ν，-羰基二咪唑）、 Βορ(1Η-1，2,3-苯并***_〗·基氧（三（二甲基胺基))鱗六氟磷 酸鹽）、WSC(1-乙基·3_(3_二甲基胺基丙基)碳二亞胺氫氣酸 鹽）、DCC(N，N-二環己基碳二亞胺）、二乙基磷醯氰化物、
PyBOP(苯并二唑基氧三（吡咯啶基）鱗六氟磷酸鹽）及 EDC HC1(1乙基-3-(3-一曱基胺基丙基）碳二亞胺氫氣酸 鲁 鹽）。相對於化合物(3_3)而言，使用一當量至大幅過量的化 合物(3-4)。當需要時，可添加一當量至大幅過量的一種有 機驗諸如三乙基胺。 對於反應時間並無特定的限制，通常為〇·5至48小時， 及較佳為0.5至24小時。反應溫度依所用原料而異，對於溶 - 劑等並無特定的限制。較佳為冰冷溫度至溶劑回流溫度。 3-4.步驟3-4 : 該步驟係藉由化合物（3_6)的特_丁氧基羰基之去保護 魯 反應而製得化合物（I_a)之一步驟。 該反應可在料料詩特·τ氧鐘基的去保護反 應之相同條件下進行，諸如在約輪威利父子wiley &
Sons)公司（1991 年）出版之T w Greej^p G M Wuts 所著 有機化學中之保護基（pr〇tective Gr〇ups in Organs Chemistry)乙書第二版第327_33〇頁之一文件中所述的條 件。例如可在-溶劑諸如二氣甲烷中，藉由三氟乙酸與化 54 201016708 合物(3-6)之反應而製得化合物(l_a)。 如本發明具化學式⑴的化合物，其中R^R2中之至少 -者係-個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Ci 6 烧基、-個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之匕— 烧基絲、-個可具有⑴個選自取代基群_的取代基之 CVh芳基羰基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之Cw烷基磺醯基、—個可具有丨至3個選自取代基群組以 的取代基之C6_M芳基磺醯基、一個可具有丨至3個選自取代 基群組α的取代基之q 8烴環基或一個可具有丨至3個選自取 代基群組α的取代基之5至1〇員雜環基，可藉由通用製備方 法3中所製得的化合物（I_a)與一種對應的鹵化物化合物諸 如(：〗_6烷基齒化物等之進一步反應而製得。任擇地，如本發 明具化學式(I)的化合物，其中L係-NRLCO-(其中RL係一個 可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cl-6烷基），可藉 由通用製備方法3中所製得的化合物(i_a)與一種對應的鹵 化物化合物諸如Ck烷基南化物等之進一步反應而製得。 可使用一種對應的磺醯基化合物或磺醯基鹵化物化合 物取代通用製備方法3中所用的化合物(3-4)或(3-5)，而製得 如本發明具化學式(I)的化合物，其中L係-NRlS02-(其中Rl 係一個氫原子）。可藉由該化合物與一種對應的_化物化合 物諸如C!-6烷基齒化物等之進一步反應，而製得如本發明具 化學式⑴的化合物，其中L係-NI^SC^^其中t係一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之CN6烷基）。 在通用製備方法3的步驟3_3中，亦可藉由下列任擇方 55 201016708 法（1)或(2)中所述的一種方法，自化合物(3_3)與化合物(3_4) 製備化合物(3-6)。 任擇方法（1): 可藉由將化合物(3-4)轉化為混合酸酐，然後將混合酸 酐與化合物(3-3)反應，而製得化合物(3_6)。可藉由嫻熟技 藝者所知的一方式，合成混合酸酐。例如，該合成作用係 在一鹼諸如三乙基胺之存在下，藉由化合物(3 4)與一種氯 甲酸酯諸如氯甲酸乙酯之反應而進行。相對於化合物（3_4) 而吕，使用一或二當量的氣甲酸酯與鹼。反應溫度為_3〇〇c 至至溫，及較佳為-20°C至室溫。 例如，在一溶劑諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N，N_二甲 基甲酿胺中，藉由混合酸酐與化合物(3_3)之反應，而進行 ▼ 將展合酸酐與化合物(3·3)縮合之步驟。相對於混合紐❿ , Q，使用一當量至大幅過量的化合物(3_3)。 對於反應時間並無特定的限制，通常為〇5至刪、時， 及較佳為G.5至12小時。反應溫度為抓至贼及較佳》 -2〇°C至室溫。 ❹ 任擇方法(2): 可藉由將化合物(3_4)轉化為一種活性醋然後將活性酿 。化Q物(3-3)反應’而製得化合物(3今例如，在一種縮合 劑諸如DCC之存在下’在一溶劑諸如m_二腈烧、四氫吱喃 ’N _甲基甲酿胺中’藉由化合物(3_句與一種活性醋合成 劑之反應’而進行製得活性酯之步驟。活性醋合成試劑之 實例包括N_經紐_亞胺。相對於化合帅 -4)而言，使 56 201016708 用1至1.5當量的活性酯合成試劑與縮合劑。對於反應時間並 無特定的限制，通常為0.5至48小時，及較佳為0.5至24小時。 反應溫度為-20°C至50°C，及較佳為-20°C至室溫。
例如，在一溶劑諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲 基曱醯胺中，藉由活性酯與化合物（3-3)之反應，而進行將 活性酯與化合物（3-3)縮合之步驟。相對於活性酯而言，使 用1當量至大幅過量的化合物（3-3)。對於反應時間並無特定 的限制，通常為0.5至48小時，及較佳為0.5至24小時。反應 溫度為-20°C至50°C，及較佳為-20°C至室溫。 在該醯化反應中，藉由嫻熟技藝者所知的一種方法， 自化合物(3-3)與(3-5)製得化合物(3-6)。 該反應中所用的鹼之實例包括三乙基胺、吡啶、碳酸 鉀及二異丙基乙基胺。對於反應溫度並無特定的限制，及 通常為-78°C至溶劑回流溫度，及較佳為-20°C至室溫。對於 該反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑制該反應 及容許起始物料在其中溶解至一特定程度即可。該溶劑的 較佳實例包括四氫呋喃、***、曱苯及二氯甲烷。 4.通用製備方法4 : [化學式11]
R5 R6
R1 I R2 [步驟4_1] -^ R5 R6 R1 I N、 R2 R4 R3 R4 R3 (4-1) (3-1) 57 201016708 在 4匕學式中，A環、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、χ、γ 及z係如上所界定。 通用製備方法4係自作為原料的一化合物(4-1)，經由步 驟4-1而製備具通式化學式（3-1)的一化合物之一種方法，該 化合物係如本發明之化合物的一個合成中間產物。 化合物(4-1)可藉由通用製備方法1、通用製備方法2、 通用製備方法5或該等方法之一組合而自一種商品化產物 製備，及亦可藉由實例中的製備實例所述之一種方法製 備。 4-1.步驟 4-1 : 該步驟係藉由化合物（4-1)的硝化反應而製得化合物 (3-1)之一步驟。在該硝化反應中，可藉由嫻熟技藝者所 知的一種方法，自化合物（4-1)製得化合物（3-1)。該反應 中所用的硝化劑實例包括硝酸鉀/濃硫酸及發煙硝酸/乙 酸酐。對於反應溫度並無特定的限制，及通常為-20°C至室 溫。 5.通用製備方法5 : [化學式12] 58 201016708 R5 R6 ，乂〜 R4 R3 (5-1) R5 R6 R5 R6
O (5-4) (5-5)
[步驟5-5]
R5 R6 [步驟5-6]
I 1 lT >rt R5 R6 uγ、Prt R4 R3 R4 R3 〇H (5-6) (5-7)
[步驟5-7] R5 R6 ，Xl^N 丫 NH2 R4 R3 (1-7)
在化學式中，Prt代表一個保護基諸如苯甲醯基、乙醯 基或9-苐曱基氧羰基(Fmoc基），及A環、R3、R4、R5、R6、 Y及Z係如上所界定。 通用製備方法5係自作為原料的一化合物（5-1)，經由步 驟5-1至步驟5-7之多個步驟而製備化合物（1-7)之一種方 法，該化合物係如本發明之化合物(I)的一個合成中間產物。 化合物（5-1)可藉由嫻熟技藝者所知的一種方法自一種 商品化產物製備，及可另外藉由實例中的製備實例所述之 一種方法製備。 59 201016708 5-1.步驟 5-1 : -Ό的肟化作用製得一化合物 該步驟係藉由化合物（5 (5-2)之一步驟。 »亥步驟中之反應可在該等通常用於一種羰基化合物的 肪化反應之相同條件下進行，諸如在期刊“〇rg Lett.”第9期 (2007 年）第 5 號第 753-750 頁乙文、期刊“Tetrahedr〇n:
Asymmetry，，第5期（1"4年）第6號第1〇ΐ8_ι〇28頁乙文及期刊 “Tetrahedron”第 54期（1998 年）第22 號第 5869 5882頁乙文中 所述之條件。 特別地，例如可在一鹼之存在下或一鹼不存在下，藉 由化合物（5-1)與羥基胺或一種羥基胺鹽類（諸如羥基胺氫 氯酸鹽或羥基胺硫酸鹽）之反應，而製得化合物（5_2)。
對於該反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑 制該反應即可。該溶劑的較佳實例包括有機溶劑諸如乙 酵、甲醇、四氫呋喃、1,4-二腈烷、1,2-二甲氧基乙烷及二 氯甲烷，及該等溶劑與水的混合物。所用的鹼之實例包括 乙酸鈉、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉋、氫氧化鋇及2,6-二曱 吡啶。對於反應時間並無特定的限制，通常為5分鐘至24小 時，及較佳為5分鐘至12小時。反應溫度通常為-20°C至溶 劑回流溫度，及更佳為〇°c至溶劑回流溫度。 5-2.步驟5-2 : 該步驟係藉由將化合物（5-2)轉化為一種氧化腈衍生 物’及與同一分子中的烯烴部分進行1,3-偶極環加成反應， 而製得化合物（5-3)之一步驟。 60 201016708 該步驟中之反應可在該等通常用於u_偶極環加成反 應之相同條件下進行，諸如在期刊“〇rg Lett，，第9期（2〇〇7 年）第 5 號第 753-756 頁乙文、期刊“Tetrahedron: Asymmetry，, 第5期（1"4年）第6號第1018-1028頁乙文及期刊 “Tetrahedron” 第 54期（1998年）第 22號第 5869_5882 頁乙文之 一文件中所述的條件。用於將肟化合物轉化為氧化腈之試 劑實例，包括N-氣琥珀醯亞胺與次氣酸鈉。對於該反應中 φ 所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑制該反應即可。該 溶劑的較佳實例包括二氯甲烷、氣仿、苯、甲苯、二甲苯、 N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃及1>4_二腈烷。對於反應溫度 並無特定的限制，及通常為冰冷溫度至溶劑回流溫度。對 - 於反應時間並無特定的限制，通常為0.5至48小時，及較佳 . 為0.5至24小時。 可藉由在一鹼之存在下進行該反應，而達成更佳的結 果，諸如增進產率。對於該鹼並無特定的限制 。該驗的實 〇 例包括諸如碳酸鈉、碳酸卸、碳酸铯、鱗酸鉀之驗及其溶 液，及三乙基胺與吡啶。 5-3·步驟5-3 : 該步驟係之藉由-種芳基峨劑（包括雜環型）或一種 格任亞(GHgnard)試劑（包括雜環型）與化合物㈣之加成反 應而製得化合物(5-4) —步驟。 例如，可在該等述於期們.Am_ Chem. S〇e.” 2005年第 127期第5376指3頁乙文、期刊“Buu心⑽s〇c jpn，，第66 期第2730-2737頁（1"3年）乙文及期刊“synlett ” 2〇〇4年 201016708 進行該步驟中之 第8號第刚_1413頁乙文之相同條件下 反應。 可藉^嫻熟技藝者所知的一種方法，製備芳基 (包括雜私型）或格任亞(Grignard)試劑（包括雜環型 地，例如可藉由一種芳基幽化物化合物與—種商品化有: 金屬試劑諸如院基鐘試劑諸如正_、仲_或特_ 機 亞(GrigIWd)試劑諸如漠化異丙基鎂或金屬鎂之_ ^壬
金屬交換反應，製備-種對應的芳基(包括雜環型)鐘試劑或 芳基（包括雜環型)鎂試劑。
用於該步驟中的溶劑依所用的起始物料與試劑而里， 及並無特定的關，只要轉制該反應、容許起始物料名 其中溶解至-特定程度及在反應期間始終維持惰性即可。 該溶劑的較佳實例包括有機溶劑諸如二***、四氫呋喃、 Μ-二腈烧、U_二甲氧基乙院、笨及甲笨，及其混合溶劑 對於反應時間並無特定的限制，通常為〇1至48小時，及輕 佳為0.1至12小時。反應溫度係依所用的起始物料、試劑筹 而異，及較佳維持低溫，例如-78°C，以減少自丨彡& _ & > 例如，藉由添加__基心)== 基磷酸醯胺）或一種路易士 (Lewis)酸諸如三氟化硼-二乙翻 錯合物(BF3.0Et2)作為一種添加劑，可達成有利的結果， 諸如增進產率及減少反應時間。 5-4.步驟5-4 : 該步驟係藉由進行化合物（5-4)之氮-氣鍵的還原裂解 反應而製得化合物（5-5)之一步驟。 62 201016708 例如，可在使用鋅_乙酸、一種金屬催化劑諸如氫-氧化 銘或氮化㈣之條件下，進行I·氧鍵之還原裂解反應。 例如’使用鋅諸如鋅_乙酸之反應，可在該等述於期刊 “J· 〇rg· Chem.” 2003年第68期第1207-1215頁乙文與期刊 “Org. Lett.”第7期（2〇〇5年）第25號第5741_5742頁乙文中之 相同條件下進行。所用的酸之實例包括乙酸、甲酸及氫氯 酸。對於該反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑 制該反應及容許起始物料在其中溶解至一特定程度即可。 該溶劑之實例包括甲醇、乙醇、丨+二栽、挪及水。上 述的酸亦可作為一溶劑。反應溫度通常為_2(rc至溶劑回流 溫度，及較佳為冰冷溫度至溶劑回流溫度。對於反應時間 並無特定的㈣，通常為5分鐘至48小時，及較佳為5分鐘 至24小時。 例如，使用一種金屬催化劑諸如氫·氧化鉑之反應，可 在該等述於期刊“Tetrahedron: Asymmetry”第5期（1994年）第 6號第1019-1028頁乙文與期刊“Tetrahedron”第53期第16號 第5752-5746頁（1997年）乙文之相同條件下進行。例如，可 在一溶劑諸如甲醇中，藉由使用氧化_為催化_進行 之化合物(5-4)的氫化作用，而製得化合物(5_5)。 例如，使用氫化鋰鋁之反應，可在該等述於期刊“Buli
Chem. S〇c· JPn.”第66期第2730-2737頁（1993年）乙文 _之相 同條件下進行。例如，可在一溶劑諸如***中，藉由使用 氫化鋰鋁還原化合物(5-4)，而製得化合物(5_5)。 5-5.步驟5-5 : 63 201016708 藉由螂孰化合物(5_5)製得化合物(5_6)之-步驟。可 衍生物(5-6)1所知的一種方法，自化合物(5-5)製得硫腺 院或係—個苯甲酿基時，可在-溶劑諸如二氣甲 *，#由化合物(5_5)與異硫氣酸苯甲酿醋之反 等述於驟〇中製得化合物Μ)。例如，該反應可在該
:的=相同:件下進行。對於該反應令所用的溶劑並無特 一、制，只要不抑制該反應及容許起始物料在其中溶解 ^特定程度即可。該溶劑之實例包括二氣甲燒、氯仿、 。本i甲醇、乙醇、M.二親及™F。反應溫度通常為_20 齊J回洲_/皿度，及較佳為冰冷溫度至溶劑回流溫度。 對於反應時間並無特定的關，通常為5分鐘㈣小時及 較佳為5分鐘至24小時。
當保護基係一個9-苐甲基氧羰基(Fmoc基）時，可在一 溶劑諸如二氣甲烧或甲笨中，藉由化合物(5_5)與第甲基氧 幾基異硫級S旨之反應，在該步财料化合物(Μ)。例 如，該反應可在該等述於期刊“j. 〇rg, Chem ” 1998年第63 期第196-200頁乙文中之相同條件下進行。對於該反應中所 用的溶劑並純㈣限制’只要不抑制該反應及容許起始 物料在其中溶解至一特定程度即可。該溶劑之實例包括二 氣曱院、氣仿、甲苯、甲醇、乙醇、1,4_二腈烷及THF。反 應溫度通常為-20 C至溶劑回流溫度，及較佳為冰冷溫度至 溶劑回流溫度。對於反應時間並無特定的限制，通常為5分 64 201016708 鐘至48小時，及較佳為5分鐘至24小時。 5-6.步驟5-6 : 該步驟係藉由環化化合物（5_6)而製得化合物(5_7)之一 種方法。 在該反應中，藉由選擇化合物（5_6)的保護基，玎在不 同條件下環化化合物（5_6)，而製得化合物（5_7)。 例如當保護基係一個Fmoc基或一個苯甲醯基時，圩在
一酸諸如濃氫氯酸之存在下，在一溶劑諸如曱醇中，藉由 加熱化合物(5-6)，而在該反應製得化合物（5_7)。對於該反 應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑繼反應及容 許起始物料在其中溶解至—特定程度即可U劑之實例 包括諸如曱醇、乙醇、i•丙醇與水之溶劑及其混合溶刻， 及酸係作為-溶劍。可在該溶劑存在或不存在下藉由促 使1當量至大幅過量之-種適宜的酸產生作用，而進行該反 應。所用的酸之實例包括濃氫氯酸、氫⑽、硫酸、三氣 乙酸、甲姐、三氟f俩及其混合物。對於反應時間並 無特定的限制，通常為〇.5至72小時，及較佳桃5至Μ小 時。反應A度通常為冰冷溫度幻容細流溫度。 當保護基係一個Fm〇c基或—個笨甲酿基時，可在一驗 諸如吡啶之存在下，在—溶劑 mu “ 如一氯甲烧中，藉由任擇 ^進订化合物(5-6)與三氟甲俩奸之反應 反應可在該等述於期〜一，， 鳩年第㈣购91乙文中之相同條件下進行。對於該 反應中所㈣軸並無蚊的限制， ' ，、要不抑制該反應及 65 201016708 容許起始物料在其中溶解至一特定程度即可。該溶劑之實 例包括諸如二氣甲烷、u_二氣乙烷、THF、i,2_二曱氧基 乙烧與曱苯之溶劑’及其混合溶劑。可在該溶劑中使用i 至2〇當量之-種適宜的驗進行該反應。所用的驗之實例包 括対' 2,6·二甲錢、碳酸鈉、碳酸钾及其現合物。對於 反應時間並無特定的限制，通常為〇 5至24小時，及較佳為 0.5至12小時。反應溫度通常為_78°c至室溫。當保護基係一 個苯甲醯基時，可在一溶劑諸如二氣甲烷中，藉由任擇方 法2進行化合物（5-6)與三苯膦及四溴化碳（或溴）之反應，而 鑾 製得化合物(5-7)。反應條件係與嫻熟技藝者所知之一級醇 的溴化作用條件相同。 5-7.步驟5-7 : ► 該步驟係藉由化合物(5-7)的保護基之去保護作用而製 得化合物（1-7)之一種方法。可在嫻熟技藝者所知的去保護 作用條件下，製得化合物（1-7)。 例如當保護基係一個Fmoc基時，可在該等通常用於一 種胺化合物的保護基之去保護作用的相同條件（諸如在約 ❹ 翰威利父子(John Wiley & Sons)公司出版之T. W· Green與P. G. M. Wuts所著“有機化學中之保護基(pr〇tective Groups in Organic Chemistry)”乙書第三版第 506-507 頁與期刊“j. 0rg·
Chem. ”1998年第63期第196-200頁乙文之文件中所述的條 件）下’製得化合物（1-7)。在該反應中，例如可在一溶劑諸 如乙腈中’藉由化合物（5-7)與過量的一種胺諸如吡咯啶之 反應，而製得化合物（1-7)。對於該反應中所用的溶劑並無 66 201016708 特定的限制，只要不抑制該反應及容許起始物料在其中溶 解至一特定程度即可。該溶劑之實例包括二氯曱烷、THF 及乙腈。可在該溶劑存在下，藉由促使丨當量至大幅過量之 一種適宜的酸產生作用，而進行該反應。所用的鹼之實例 包括娘咬、吼琳、吡咯啶、TBAF及DBU。對於反應時間並 無特定的限制，通常為05至72小時，及較佳為〇5至24小 時。反應溫度通常為冰冷溫度至溶劑回流溫度。 φ 例如，藉由添加—種硫醇化合物諸如1-辛硫酵作為一 添加劑，可達成有利的結果，諸如增進產率及減少反應時 間。 例如，當保護基係一個苯甲醯基時，可在一鹼諸如DBU . 之存在下’在—_諸如曱醇中，藉由加熱化合物(5_7)而 ' 纟該反應巾製彳德合物Π·7)。例如，該反應可在該等述於 期刊“Synth. Commun.”第32(2)期第265_272頁（綱2年）乙文 中之相同條件下進行。對於該反應中所用的溶劑並無特定 ❹ &限制’只要不抑制該反應及容許起始物料在其中溶解至 特定程度即可。該溶劑之實例包括諸如甲醇、乙醇及卜 丙醇之溶劑。可在該溶劑中，使用12〇當量之一種適宜的 驗進行該反應。所用祕之實例包括DBU。對於反應時間 並無特定的限制，通常為G.5至24小時，及較佳為〇.5至12 小時。反應溫度通常為室溫至溶劑回流溫度。 八化予式(I 7)的化合物，其中該胺基的至少一個氫原 子係一個可具有1至3個選自取代基群組(X的取代基之Cl.6炫 基、-個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cl 6垸 67 201016708 基羰基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 C6_14芳基羰基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C,.6烷基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之C6_14芳基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之C3_8烴環基或一個可具有1至3個選自取 代基群組α的取代基之5至10員雜環基，可藉由通用製備方 法5中所製得的化合物（1-7)與一種對應的鹵化物化合物諸 如CN6烷基i化物等之進一步反應而製得。
6.通用製備方法6 : [化學式13]
,N丫 NH2 S
[步驟6-1]
R5 Re 子人八丫 (b\-B(OH)2 (6-3) R5 R6!
(6-2) (B Y-Sn(Alk)3 (6-4) [步驟6-2] ΝΒ〇〇2 _
(6-7) (6-1)
在 4匕學式中，Α 環、R3、R4、R5、R6、γ、ζ、L、LV 及Β環係如上所界定，Aik代表一個Cm烷基，R8代表一個氫 原子或一個CN4烷基，及Li代表一個單鍵或一個Cm烷基， 68 201016708 前提在於化合物(6_6)中的r8#Li至多共具有4個碳原子。 通用製備方法6係用於自作為原料的化合物(6-1)，經由 步驟6-1至步驟6_3的多個步驟而製備如本發明具通式化學 式(1)的化合物(I_b)之一種方法，其中L係-個單鍵、-個C2.6 亞烯基或—個C2_6亞炔基及R1與R2為氫原子。 化合物(6-1)可藉由通用製備方法1、通用製備方法5或 通用製備方法1與通用製備方法11之-組合而自-種商品 化產物製備’及亦可藉由實例中的製備實例所述之一種方 法製備。化合物(6-3)、（6-4)、（6-5)及(6-6)可為即可使用的 商品化產物，亦可藉由嫻熟技藝者所知的一種方法自一種 商品化產物製備，及可另外藉由實例中的製備實例所述之 一種方法製備。 6-1.步驟 6-1 : 該步驟係藉由化合物（6-1)的二-特-丁氧基羰基化作用 而製得化合物(6·2)之-步驟。可在料通相於_種酿胺 化合物的特-丁氧基羰基化作用之相同條件下，進行該反 應，諸如在約翰威利父子(J〇hnWney&S〇ns)公司出版之I W. Green與R G. Μ· Wuts所著“有機化學中之保護基 (Protective Groups in Organic Chemistry)” 乙書第三版第 642_643 頁與期刊 “J. 〇rg. Chem.，，20〇5年第 70期第 2445-2454 頁乙文中所述之條件。例如，可在一溶劑諸如THF中，使 用4-二曱基胺基吡啶作為一鹼，藉由化合物（心〗）與重碳酸 二-特-丁基酯之反應而製得化合物(6-2)。 對於該反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑 69 201016708 制該反應即可。該溶劑的較佳實例包括有機溶劑諸如四氫 呋喃、1，4-二腈烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氣甲烷、DMF與 乙腈，及其混合溶劑。所用的鹼之實例包括三乙基胺、4- 二曱基胺基吡啶、DBU及其混合物。相對於化合物（6-1)而 言，使用一催化量至一過量及更佳0.1至5當量的鹼。相對 於化合物（6-1)而言，使用2當量至一過量及更佳2至10當量 的重碳酸二-特-丁基酯。對於反應時間並無特定的限制，通 常為5分鐘至24小時，及較佳為5分鐘至12小時。反應溫度 通常為-20°C至溶劑回流溫度，及更佳為〇°C至溶劑回流溫 ® 度。 6-2.步驟6-2 : 該步驟係藉由使用一種過渡金屬進行化合物(6-2)與化 » 合物(6-3)、（6-4)、（6-5)或(6-6)的偶合反應，而製得化合物 (6_7)之一步驟。該反應可在通常用於使用一種過渡金屬的 _ 偶合反應（諸如鈴木(Suzuki)偶合反應、史帝爾（Stille)偶合反 應、蘭頭（Sonogashira)反應或海克(Heck)反應）之條件下進 行。 鲁 鈐木(Suzuki)偶合反應之實例包括諸如在期刊“j 〇rg Chem.” 2007年，第72期第7207-7213頁乙文、期刊“j Am Chem. Soc.” 2000年第122期第4020-4028頁乙文及期刊“j Org. Chem.” 2007年第72期第596〇-5967頁乙文之文件中的 反應。史帝爾（Stille)偶合反應之實例包括在諸如期刊” Chem. Soc.” 1990年第112期第3093-3100頁乙文之文件中的 反應。菌頭（Sonogashira)反應之實例包括在諸如期刊 70 201016708
Chem.” 2007年第72期第8547-8550頁乙文與期刊“j. 〇rg. Chem.” 2008年第73期第234-240頁乙文之文件中的反應。海 克(Heck)反應之實例包括在諸如期刊“j. Am. Chem. Soc.” 20〇5年第127期第16900-16911頁乙文之文件中的反應。對 於該反應中所用的有機金屬催化劑並無特定的限制。有機 金屬催化劑的較佳實例包括諸如四（三苯膦)鈀(〇)、二氣雙 (三苯膦)鈀(II)、[1,1，_雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(π)、雙 (特-丁基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)及[1，3-雙(二苯膦基）丙烷]鎳(11) 之金屬催化劑，及該等金屬催化劑的混合物。相對於原料 而言，有機金屬催化劑的用量約為0.001至0.5當量。對於化 合物(6-3)、（6-4)、（6-5)或(6-6)之用量並無特定的限制，及 相對於化合物（6-2)而言通常為1至5當量。對於該反應中所 用的溶劑並無特定的限制’只要不抑制該反應即可。該溶 劑的較佳實例包括苯、甲苯、二甲苯、Ν，Ν·二甲基甲醯胺、 1-甲基-2-吡咯啶酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、丨，4•二 腈烷、乙腈及丙腈。對於反應溫度並無特定的限制，及通 常為冰冷溫度至溶劑回流溫度，及例如較佳為室溫至溶劑 回流溫度。對於反應時間並無特定的限制，通常為〇.5至48 小時，及較佳為0.5至24小時。 藉由在一驗或一鹽類之存在下進行該反應，可達成更 佳的結果，諸如增進產率。對於該鹼或鹽類並無特定的限 制。該驗或鹽類的較佳實例包括諸如碳酸鈉、碳酸鉀、氫 氧化鋇、碳酸铯、磷酸鉀，氟化鉀之鹼或鹽類及其溶液， 及三乙基胺、Ν，Ν-二異丙基乙基胺、氣化鋰及峨化亞銅⑴。 71 201016708 6-3.步驟6-3 : 該步驟係使用上述製備方法中所述之一種方法（步驟 3-4)，自作為原料的化合物(6 7)合成化合物(I_b)之一步驟。 如本發明具化學式⑴的化合物，其中以與尺2中之至少 一者係一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代基之Cm 烷基、一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代基之Ci.6 烧基幾基、-個可具有⑴個選自取代基群組α的取代基之
芳基麻、-個可具有自取代基群細的取代 基之C“6烧基績酿基、一個可具有⑴個選自取代基群組“ 的取代基之c6_14芳基;^醯基…個可具有個選自取代 基群組α的取代基之C 3 _ s烴環基或一個可具有丨至3個選自取 代基群組α的取代基之5至10員雜環基，可藉由通用製備方 法6中所製得的化合物（I-b)與一種對應的齒化物化合物諸 如Ci.6烧基齒化物等之進一步反應而製得。 7·通用製備方法7 : [化學式14]
(7-1) (7-2) d-b) 在4匕學式中，A環、B環、R3、R4、r5、r6、ζ、γ、L 及LV係如上所界定。 通用製備方法7係自作為原料的化合物(7-1)，經由步驟 72 201016708 7 1至步驟7-2而用於製備如本發明具通式化學式⑴的化合 物(I-b)之一種方法，其中L係一個單鍵及以與尺2為氫原子。 化合物(7-1)可藉由通用製備方法1、通用製備方法5或 通用製備方法1與通用製備方法丨丨之一組合而自一種商品 化產物製備，及亦可藉由實例中的製備實例所述之一種方 法製備。 7-1.步驟 7-1 : φ 該步驟係藉由化合物(7-1)的苄氧基羰基化作用而製得 化合物（7-2)之一步驟。 可在該等通常用於一種胺基化合物的苄氧基羰基化作 用（以Z基進行改質作用）之相同條件下，進行該反應，諸如 在堵如約翰威利父子(j〇hn Wiley & Sons)公司出版之T. W. • Green與P. G· M. Wilts所著“有機化學中之保護基(Pr〇tective
Groups in Organic Chemistry)” 乙書第三版第 53卜537頁之一 文件中所述的條件。可在例如M_二腈烷與飽和的碳酸氫鈉 φ 溶液之混合溶劑中，藉由化合物CM)與氣甲酸苄基酯之反 應’而製得化合物（7-2)。 7-2.步驟7-2 : 該步驟係使用上述製備方法中所述之一種方法（步驟 6-2)，自作為原料的化合物(7_2)合成化合物(I_b)之一步驟。 如本發明具化學式⑴的化合物，其中以與尺2中之至少 —者係一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代基之A 6 烷基、一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代基之 烷基羰基、一個可具有1至3個選自取代基群組(X的取代基之 73 201016708 C6.14芳基縣、-個可具有⑴個選自取代基群組〇的取代 基之c,.6絲伽基、—個可具有lju個選自取代基群細 的取代基之(：6.14芳基伽基、—個可具有⑴個選自取代 基群組α的取代基之Q禮縣或_财具有⑴個選自取 代基群組《的取代基之⑴㈣雜環基可藉由通用製備方 法7中所製得的化合物㈣與—種對應的自化物化合物諸 如Cw烧基i化物等之進—步反應而製得。 8.通用製備方法8 :
[化學式15] 0~lv
[步驟8-1] (6-2)
(8-1)
(8-3)
d-b)
在化學式中，A環、B環、R3、 L及LV係如上所界定。 R4、R5、R6、Y、
Z 通二製備方_自糊⑽合物㈣，經由步驟 學 8]至步抓3的多個步驟，而 ：'厂、… 式⑴的化合物㈣之一種方法，其=树明具通式化 為氫原子。 、中匕係一個單鍵及R1與R2 74 201016708 化合物（6_2)可藉由通用製備方法6而自一種商品化產 物製備，及亦可藉由實例中的製備實例所述之—種^法製 備。化合物(8-2)可為一種即可使用的商品化產物亦可藉 由嫻熟技藝者所知的-種方法自—種商品化產物製備，及 可另外藉由實例中的製備實例所述之-種方法製備。 8-1.步驟 8-1 : 該步驟係藉由使用-種過渡金屬進行化合物(6_2)的偶 合反應而製得一化合物（8-1)之一步驟。 可在該等通常用於使用一種過渡金屬之偶合反應的相 同條件下，進行該步驟中之反應，諸如在期刊“〇rg. Leu.” 2007年第9期第4號第559_562頁乙文與期刊“Bi〇〇rg _
Chem”第μ期（2〇〇6年）第4944 4957頁乙文中所述的條件。 特别地例如可在一種催化劑諸如乙酸鉀或[1，Γ-雙(二苯膦 基）茂鐵]一氣化纪(II)之存在下，在一溶劑諸wDMF中， .、、、條件下’藉由化合物(6_2)與雙(頻哪醇基)二硼烷之反 應而製得化合物叫）。 對於δ亥反應中所用的有機金屬催化劑並無特定的限 制有機金屬催化劑的較佳實例包括諸如二氣雙(三苯膦） 鈀(II) [la,·雙(二苯膦基)二茂鐵]二氣化鈀(II)、雙(特-丁基 鱗)纪(〇)、乙醆鈀(11)及[1,3-雙(二苯膦基）丙烷]鎳(II)之金屬 催化齋| 〇 。相對於原料而言’有機金屬催化劑的用量約為 0 001 至 0 <5火 θ •虽置。對於該反應中所用的溶劑並無特定的限 、要不抑制該反應即可。該溶劑的較佳實例包括苯、 曱苯、· 一甲笨、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、ι_曱基_2_吡咯啶酮、 75 201016708 二甲基亞砜、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、M-二腈烷、 乙腈及丙腈。對於反應溫度並無特定的限制，及通常為冰 冷溫度至溶劑回流溫度，及較佳為例如室溫至溶劑回流溫 度。對於反應時間並無特定的限制，通常為〇 5至72小時， 及較佳為0.5至24小時。 藉由在-驗之存在下進行該反應，可達成更佳的結 果’諸如增進產率。對於該驗並無特定的限制。該驗的較 佳實例包括諸如乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 絶、填酸卸、氟化舒、三乙基胺及N，N_二異丙基乙基胺之 _ 驗。 8-2.步驟8-2 : 該步驟係使用上述製備方法巾所述之—種方法（步驟 6-2)，自作為原料的化合物(8_1}合成化合物(8 3)之一步驟。 8-3.步驟8-3 : 該步驟係制上述製備方法巾所述之—種方法（步驟 3·4)’自作為原料的化合物(Μ)合成化合物㈣之一步驟。 如本發明具化學式⑴的化合物，其中Ri與R2中之至少 一者係一個可具有⑴個選自取代基群組α的取代基之L 烧基、-個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代基之c“ 烧基減、-個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 CVm芳基幾基、一個可具有⑴個選自取代基群組α的取代 基之Cl_6院基_基、—個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之c6_14芳基績酿基、—個可具有個選自取代 土群、”的取代基之C3 8趣環基或一個可具有1至3個選自取 76 201016708 代基群組α的取代基之5至10員雜環基，可藉由通用製備方 法8中所製得的化合物（I-b)與一種對應的鹵化物化合物諸 如Cm烷基鹵化物等之進一步反應而製得。 9.通用製備方法9 : [化學式16]
(8-1) (9-1)
(9-2)
[步驟9-3] -^
[步驟9-4] -^
在4匕學式中，A環、B環、R3、R4、R5、R6、γΑΖ係 如上所界定。 通用製備方法9係自作為原料的化合物(8-1)，經由步驟 9-1至步驟9-4的多個步驟，而用於製備如本發明具通式化學 式(I)的化合物（I-a)之一種方法，其中L係-NHCO-及R1與R2 為氫原子。 化合物（8-1)可藉由通用製備方法8而自一種商品化產 物製備，及亦可藉由實例中的製備實例所述之一種方法製 備。 77 201016708 9-1.步驟 9-1 : 該步驟係在-種銅催化劑之存在下，藉由化合物 與疊氮化鈉反應而製得化合物(9_1}之一步驟。 可在例如該等述於期刊“〇rg. Lett，，2〇〇7年第9期第$號 第761 764頁乙文與期刊“Tetrahedr〇n ，，2㈣年第48期 第3525-3529頁乙文之相同條件下，進行該步财之反應。 特別地，例如可在一種催化劑諸如乙酸銅之存在下，使 用-溶劑諸如甲醇，在室溫中藉由化合物㈣與疊氣化納 之反應，而製得化合物(9-1)。 對於該反應中所用的催化劑並無特定的限制。催化劑 的較佳實例包括金屬催化劑諸如乙酸銅（11)、硫酸銅(11)、 碘化亞銅(I)及氣化亞銅(I)。對於催化劑的用量並無特定的 限制，及相對於原料而言，通常約為〇_1至〇·5當量。對於該 反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑制該反應及 容許起始物料在其中溶解至一特定程度即可。該溶劑的較 佳實例包括甲醇、N，N-二甲基甲醯胺、1_甲基-2-吡咯啶酮、 四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、1,4-二腈烷、乙腈、丙腈及 二氣甲烷。對於反應溫度並無特定的限制，及通常為冰冷 溫度至溶劑回流溫度，及例如較佳為室溫至溶劑回流溫 度。對於反應時間並無特定的限制，通常為〇·5至100小時， 及較佳為1至72小時。 藉由在氧氣環境下進行該反應，可達成更佳的結果’ 諸如增進產率。 9-2.步驟9-2 : 201016708 π該步驟係藉由化合物(Μ)的叠氛化物之還原反應而製 仔化口物(9-2)之-步驟。可在例如該等述於期刊“j
Ch师.’2003年第68期第侧糊頁乙文之相同條件下進 ’ λ步驟中之反應。特別地，例如可藉由將化合物(Μ)溶 於一溶劑諸如甲醇中及進行該溶液與喊化鈉之反應而 製得化合物(9-2)。 9-3.步驟9-3 : ❹該步懸使肖上述製備方法巾所述之—種方法（步驟 3-3)，自作為原料的化合物(9_2)合成化合物(9 3)之一步驟。 9-4.步驟9-4 : 該步驟係使用上述製備方法中所述之一種方法（步驟 - 3_4)’自作為原料的化合物(9_3)合成化合物(I a)之一步驟。 - 如本發明具化學式⑴的化合物，其中R1與R2中之至少 一者係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cm 烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cy ❷ 烷基羰基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 CVh芳基羰基、一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代 基之Cw烷基磺醯基、一個可具有丨至3個選自取代基群組α 的取代基之C6_H芳基績醯基、一個可具有丨至3個選自取代 基群組α的取代基之CM烴環基或一個可具有丨至3個選自取 代基群組α的取代基之5至1〇員雜環基，可藉由通用製備方 法9中所製得的化合物（i_a)與一種對應的鹵化物化合物諸 如心·6烷基卣化物等之進一步反應而製得。任擇地，如本發 明具化學式(I)的化合物，其中L係_NRLCO-(其中RL係—個 79 201016708 可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cw烷基），可 藉由通用製備方法9中所製得的化合物（I-a)與一種對應的 鹵化物化合物諸如Ck炫•基鹵化物等之進一步反應而製 得。 可使用一種對應的磺醯基化合物或磺醯基i化物化合 物取代通用製備方法9中所用的化合物（3-4)或（3-5)，而製得 如本發明具化學式(I)的化合物，其中L係-NRiS02-(其中 係一個氫原子）。可藉由該化合物與一種對應的i化物化合 物諸如Cu烷基i化物等之進一步反應，而製得如本發明具 化學式(I)的化合物，其中L係-NRbS02-(其中β係一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cw烷基）。 10.通用製備方法10 : [化學式17]
[化學式18] 80 201016708
,CI
HN I rrvL^) T T \y W (14-1) (14-2) RVR6 [步驟 10-2]人乂 N X^N^NBc^Snhb。。γ ,s
9 R5 R6 R4 R3 (10-2) r12-so2ci (14-4) [步驟10-4]
(14-3)
R11 R5 R6 人，N NH2 參 R5 R6 R12S02 人/N、…NH?
N I
I R4 R3 (i-〇)
R10 N
I R4 R3 (l-n) [化學式19] &L^l) G> (^)-B(OH)2 (15-1) LV (15-2) R5 R6 丫NBoc2或 NHBoc R4 R3 (I-P) r13-lv (16-1) [步驟10-6]
R4 R3 (10-2) 在4匕學式中，A環、B環、R3、R4、R5、R6、^及^^係 如上所界定；D環代表一個可具有1至3個選自取代基群組a 81 201016708 的取代基之C6-14芳基或-個可具有1至3個選自取代基群組 α的取代基之5至6員雜芳基；表一個可具有個選自 取代基群組α的取代基之C6.14芳基、-個可具有1至3個選自 取代基群組α的取代基之5至1G員雜環基—個可具有丄至〗 個選自取代基群組α的取代基之<：3_8環⑥基、一個可具有1 至3個選自取代基群組α的取代基之Gy烷基或一個可具有1 至3個選自取代基群組α的取代基之3至10員碳環基；R10與 R係各獨立為一個氫原子、一個可具有1至3個選自取代基 群組α的取代基之C6-h芳基，一個可具有1至3個選自取代基 ® 群組α的取代基之5至員雜環基、一個可具有1至3個選自 取代基群組α的取代基之(^ 8環烷基、一個可具有丨至3個選 自取代基群組α的取代基之Ci 6烷基或一個可具有丨至3個選 自取代基群組α的取代基之3至10員碳環基；或R1G與R11—起 可形成其碳原子被1至2個選自一個氧原子、一個硫原子、 一個硬與_叫")_(其中rm係如上所界定）的取代基取代之一 個CM環烷基；代表一個可具有丨至3個選自取代基群組^ 的取代基之C6_M芳基、一個可具有1至3個選自取代基群組α ® 的取代基之5至10員雜環基、一個可具有〗至3個選自取代基 群組α的取代基之CM環烷基、一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之C!·6烧基或一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之3至10員碳環基；R13代表一個可具有1 至3個選自取代基群組α的取代基之C7 ^芳烷基；及prt2代表 一個胺保護基諸如2,4-二甲氧基苄基或苄氧基羰基。 通用製備方法10係自作為原料的化合物（1〇-1)，經由步 82 201016708 驟10-1至步驟10-6的不同步驟而用於製備如本發明具通式 化學式（I)的化合物（I-m)至（I-q)之一種方法，其中z為 -NRM-(其中rm係一個氫原子、一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之Cw烷基、一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之c3_8環烷基、一個可具有1至3個選自取 代基群組α的取代基之Cw烷基羰基、一個可具有丨至3個選 自取代基群組α的取代基之(：6_14芳基羰基、一個可具有丨至3 個選自取代基群組α的取代基之c16烧基績醯基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之c6 i4芳基磺醯基、一 個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之c6_i4芳基或 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之5至1〇員雜 環基)及R1與R2為氫原子。 化合物（10-1)可藉由通用製備方法5、通用製備方法6、 通用製備方法8、通用製備方法9或該等方法之一組合而自 一種商品化產物製備，及亦可藉由實例中的製備實例所述 之一種方法製備。 10-1.步驟 10-1 : 該步驟係藉由化合物（10-1)的胺基之去保護作用而製 得化合物（10-2)之一步驟。 可在該等通常用於一種胺基化合物的保護基之去保護 作用的相同條件下’進行該反應，諸如在約翰威利父子(j〇hn
Wiley & Sons)公司出版之T w Green與p G μ. Wuts所著 “有機化學中之保護基（Protective Groups in Organic Chemistry)”乙書第三版第494·572頁之一文件中所述的條 83 201016708 件。 對於該步驟中所用的胺基保護基並無特定的限制。例 如’當Prt2係-個2,4_二甲氧基节基時，可在與該等通用者 (諸如在期刊“Tetrahedron“第47期第26號第4591-4602頁 1991年乙文之一文件中所述的條件）相同之條件下，在該步 驟中製得化合物（1〇_2)。在該步驟中，當ρη2係一個2,4_二 曱氧基苄基時，在進行2,4_二甲氧基苄基的去保護作用之 際，可同時進行一個Boc基的去保護作用。在該步驟中，當
Prt2係一個2,4-二甲氧基苄基時，對於該步驟中所用的溶劑 參 並無特定的限制，只要不抑制該反應及容許起始物料在其 中溶解至一特定程度即可。例如，第一步驟反應的溶劑可 為一氣甲烧或氣仿’而第二步驟反應的溶劑可為曱醇。在 該步驟中的反應溫度通常為ot：至室溫。對於該步驟的反應 時間並無特定的限制，通常為0.5至24小時，及較佳為〇5 ' 至12小時。當Prt2係一個苄氧基羰基時，例如可在一溶劑諸 如一醇中’藉由使用鈀-碳作為催化劑之氫化作用進行化合 物（10-1)的去保護作用，而製得化合物（10-2)。 ® 10-2.步驟 10-2 : 該步驟係使用上述製備方法中所述之一種方法（(步驟 3-3)與（步驟3-4))，自作為原料的化合物（10-2)合成化合物 (I-m)之一步驟。 10-3.步驟 10-3 : 該步驟係在例如以一種還原劑諸如硼烷或一種氫化硼 錯合化合物進行還原性胺化反應之後，使用步驟3-4中所述 84 201016708 的一種方法，自作為原料的化合物（10_2)合成化合物 之一步驟。使用一種氫化硼錯合化合物的還原性胺化反應 之實例，包括在諸如期刊“J. 〇rg. Chem ” 1996年第61期第 3849頁乙文中所述的—種方法。適用的氫化硼錯合化合物 之實例包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化 納。 10-4·步驟 10-4 : 0 該步驟係在使用嫻熟技藝者所知的一種磺醯氯衍生物 之胺基的磺醯基化作用之後，使用步驟3_4中所述的一種方 法，自作為原料的化合物（10-2)合成化合物(1_〇)之一步驟。 10-5.步驟 10-5 : 該步驟係在以化合物（15-1)或（15_2)進行偶合反應之 ' 後’使用步驟3·4中所述的—種方法，自作為原料的化合物 U0-2)合成化合物(ι·ρ)之一步驟。諸如使用一種過渡金屬錯 合物等的偶合作用或親核性芳族取代作用（SNAr反應）之反 〇 應，係用於該步驟的第一步驟中。 在該步驟的第一步驟中之反應，可在該等述於例如期 刊Org. Lett.” 2007年第9期第5號第761-764頁乙文與期刊
Org. Lett.” 2003年第5期第23號第4397_44〇〇頁乙文中之相 同條件下it行。制地，例如可在分子筛从及 一個催化劑 諸如乙酸銅(II)之存在下，使用一溶劑諸如二氯甲炫，在室 «•至50 C，進行化合物（1〇_2)與化合物（15丨）之反應。 對於該反應中所用的催化劑並無特定的限制。催化劑 的較佳實例包括金屬催化劑諸如乙酸銅(II)、硫酸銅(Π)、 85 201016708 峨化亞銅(i)及氣化亞銅(1)。對於催化劑的用量並無特定的 限制，及相對於原料而s ’通常約為〇1至〇 5當量。對於該 反應中所㈣溶劑並滅定的限制，只要不抑伽反應及 容許起始物料在其中溶解至-特定減即可。該溶劑的較 佳實例包括N，N-二甲基曱醯胺、卜甲基_2_吡咯啶酮、四氫 呋喃 乙腈、丙腈及二氣 1，2-二曱氧基乙烷、1，4_二腈烧、 甲烧。對於反應温度並無特定的限制，及通常為冰冷溫度
至溶劑回流溫度，及例如較佳為室溫至溶劑回流溫度。對 於反應時間並無特定的限制，通常為〇5至1〇〇小時，及較 佳為1至72小時。 藉由在氧耽環境下進行該反應，可達成更佳的結果， 諸如增進產率。
當該步驟中的第一步驟係使用一種過渡金屬錯合物等 作為催化劑的偶合作用時，可在該等通常使用的相同條件 (諸如在期刊“Org. Leu.” 2002年第4期第4號第581頁乙文之 —文件中所述的條件）下，使用化合物（1〇_2)與身為一種芳 基鹵化物衍生物、雜芳基齒化物衍生物、三氟甲續酸芳氧 基酯衍生物或三氟甲磺酸雜芳氧基酯衍生物之化合物（15_2) 進行a亥反應。該步驟中所用的芳基_化物衍生物、雜芳基 齒化物衍生物、三氟甲磺酸芳氧基酯衍生物或三氟甲磺酸 雜芳氧基酯衍生物，可為一種即可使用的商品化產物，及 亦可藉由網熟技藝者所知的一種方法自一種商品化產物製 備。在該步驟中所用的過渡金屬錯合物實例包括二氣雙(三 笨膦）鈀(II)、四（三苯膦)鈀(〇)、三（二亞节基丙酮)鈀(〇)及一 86 201016708 種銅-二醇配位體錯合物，在該反應中，可進一步添— 種 磷配位體（較佳諸如三苯膦、三_鄰_甲苯基膦、三_特_丁義 膦、2,2'-雙(二苯膦基)-1,Γ-聯萘基或1，Γ-雙(二苯膦基)二茂 鐵）’以獲致有利的結果（諸如降低反應溫度、減少反應時間 及增進產率）。當所用的過渡金屬錯合物係一種鈀錯合物 時，該步驟中之反應較佳在一種氮氣或氬氣環境中進行。 對於該步驟中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑制誃 φ 反應及容許起始物料在其中溶解至一特定程度即可。例 如，當所用的過渡金屬錯合物係一種鈀錯合物時，可使用 Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν_甲基_2_吡咯啶酮、二腈烷、甲 苯、二甲苯等。當所用的過渡金屬錯合物係一種銅-二醇錯 口物時，可使用2-丙醇等。該步驟中的反應溫度通常為室 - 溫至溶劑回流溫度。對於該步驟的反應時間並無特定的限 制，通常為0.5至72小時，及較佳為0 5至24小時。 當該步驟巾的第-步驟純核料舞代作用脚心 〇 反應）時，可在該等通常使用的相同條件下，在一鹼之存在 下，使用化合物（10-2)與身為一種芳基_化物衍生物、雜芳 基鹵化物衍生物、三氟甲磺酸芳氧基酯衍生物或三氟甲磺 酸雜芳氧基隨生物之化合物(15_2)，進行該反應。該步^ 中所用的芳基齒化物衍生物、雜芳基齒化物衍生物、三氣 甲續酸芳氧基醋衍生物或三敦甲績酸雜芳氧基醋衍生物， 可為-種即可使用的商品化產物，及亦可藉由網熟技藝者 所知的-種方法自-種商品化產物製備。在該步驟中所用 的親核㈣族取代仙（SN域應），可在料朝之相同 87 201016708 條件（諸如在期刊“〇rg· prep pr〇ced int ”第39期（2007年）第 4號第399-402頁乙文、期刊“Bi〇〇rg Med chem丄扣，，第15 期（2005年）第9號第24〇9_24丨3頁乙文及期刊“Bi〇〇rg Med
Chem. Lett.”第15期（2005年）第3號第719-723頁乙文之文件 中所述方法的條件）下進行。對於該步驟中所用的溶劑並無 特定的限制，只要不抑制該反應及容許起始物料在其中溶 解至一特定程度即可。適用的溶劑之實例包括Ν,Ν-二甲基 甲酿胺、Ν-甲基-2-吼洛咬嗣、二甲基亞職及乙猜。對於該 步驟中所用的鹼並無特定的限制。該鹼的實例包括碳酸 馨 鉀、碳酸鈉、氫化鈉及氟化四丁基銨。較佳使用碳酸鉀、 碳酸納及氟化四了_。财财的反應溫度通常為室溫 至溶劑回流溫度。對於該步驟的反應時間並無特定的限 制，通常為0.5至24小時，及較佳為〇 5至12小時。 10-6.步驟 1〇_6: - 該步驟係在胺基化合物的Ν_烷化反應之後，使用步驟 3_4中所述的一種方法，自作為原料的化合物（ι〇·2)合成化 合物(I-q)之一步驟。 鲁 可在該等通常㈣-種胺基化合物之Ν·烧化反應的相 同條件(諸如在期刊“J. Med. Chem.，，2002年第45期第3794_ 38〇4頁乙文與期刊“J. Med chem” 2綱年第43期第獨9· 3812頁乙文中所述的條件)下，進行該反應的第—步驟。 如本發明具化學式(I)的化合物，其中尺1與汉2中之至少 一者係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Ci 6 烷基、一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代基之 88 201016708 烷基羰基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 C6_14芳基羰基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之Cm烷基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之C6_14芳基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之C3_8烴環基或一個可具有1至3個選自取 代基群組α的取代基之5至10員雜環基，可藉由依此方式所 製得之其中R1與R2為氫原子之具通式化學式（I)的化合物 (I-m)至（I-q)與一種對應的鹵化物化合物諸如C κ烷基鹵化 物等之進一步反應而製得。 11.通用製備方法11 : [化學式20]
在4匕學式中，A環、R3、R4、R5、R6、R7、丫及2係如 上所界定。 通用製備方法11係經由步驟11-1至步驟11-2,自作為原 料的化合物（1-3)製備化合物（1-4)之一種方法，化合物（1-4) 係如本發明之化合物⑴的一個合成中間產物。 化合物（1-3)可藉由通用製備方法1而自一種商品化產 物製備，及亦可藉由實例中的製備實例所述之一種方法製 備。 11-1 步驟 11-1 : 89 201016708 該步驟係藉由化合物（1_3)的鹼性水解作用製得化合物 (11-1)之一步驟。 該反應可在該等述於例如期刊“j Me(j Chem.”第33(9) 期第2621 -2629頁（1990年）乙文中的相同反應條件下進行。 特別地，例如可藉由在化合物（1_3)的溶液中添加一鹼 諸如氫氧化鈉，攪拌該混合物數小時至丨天，然後以一種酸 諸如檸檬酸溶液處理溶液，而製得化合物（1M)。 對於該反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑 制該反應及容許起始物料在其中溶解至一特定程度即可。 該溶劑之實例包括甲醇、乙醇、2_丙醇、四氫呋喃及丨，4_ —腈烷。對於所用的鹼並無特定的限制及較佳為氫氧化 鈉' 氫氧化鉀或氫氧化鋰，例如。相對於化合物（丨_3)而言， 鹼的用量為1當量至大幅過量，及較佳為丨至初當量。對於 反應時間並無特定的限制，通常為丨至24小時，及較佳為'上 至6小時。對於反應溫度並無特定的限制，及通常為室溫至 溶劑回流溫度。 & 11-2.步驟 11-2 : 該步驟係藉由進行化合物（1M)的還原反應而製得化 合物（1-4)之一步驟。 可藉由將化合物（11-1)轉化為一種混合酸針，然後進行 現合酸肝與錢化鈉之反應，而製得化合物（1_4)。可藉: 蜩熟技藝者所知的-種方法，合成該混合酸酐。例如，9該 合成作用係在-驗諸如三乙基胺之存在下，藉由化合: (1M)與-種氣甲酸醋諸如氣曱酸乙酷之反應而進行。:對 201016708 於化合物（U-D而言，使用！或2當量的氣甲酸酯與鹼。反應 溫度為-3〇。〇至室溫，及較佳為_2(Tc至室溫。 〜 例如，藉由在一溶劑諸如四氫呋喃或丨，2·二甲氧義乙户 中或在溶劑與水的混合溶液中之反應，進行混合酸酐與二 種還原劑諸如硼氫化鈉反應之步驟。相對於混合醆酐而 言’使用1當量至大幅過量的還原劑諸如蝴氫化納。
對於反應時間並無特定的限制，通常為〇5至48小時， 及較佳為0.5至24小時。對於反應溫度並無特定的限制， 通常為-78°C至溶劑回流溫度，及較佳為-2〇t至室溫。 該反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要 t 及容許起㈣料在其巾溶解至-敎料即可。^反^ 較佳實例包括四氫呋喃與***。 …合劑、 12.通用製備方法12 : [化學式21] ❹ HO 一 (12-1) [化學式22] R? R6
(12-3)
CHO R4 R3(12, R® R6 HCT乂v0、 (12-5) (12-2) R5 R6)C0、c [步驟 12-3] f v 'Prt3 Prt3 R4 R3 (12-6) (12-3) 91 201016708 [化學式23] RS r6 R4 R3 (12-2) wnX/〇Ri4 [步驟 12-5] V6 H0^<or14---► 〇入\〇心 〇R ' 'OR14 (12-7) [化學式24] R4 R3 (12-8) R5 R6 [步驟 12-6] nX --^ ? CHO (12-4)
OH R® R6 LV CO〇R15 (12'10) V6 R5R« ___ r舟嫌i〇_$n 丫丫^ [步驟12乂] ?XC〇〇r15 [步驟 12:8] oX^OH r4r3 Yvx^ ♦人 (12·9) R4%3 (12-11) (12-3)
在化學式中，Prt3代表一個—級經基保護基，代表 -個Cd基或二個R14可-起形成—環，r〗5代表一個[ 烷基，及Y、R3、R4、R5 ' Μ與…係如上所界定。卜6 通用製備方法12係經由步驟12_丨至步驟ΐ2·8之不同步 驟，自作為原料的化合物（12])、（12·5)、〇2_7)與〇2 9)製 備化合物（12-4)之一種方法，化合物（12_4)係如本發明之化 合物(I)的一個合成中間產物。 化合物（12-1)、（12-2)、（12-5)、（12_7)、（12-9)及（12,) 可為即可使用的商品化產物，亦可藉由嫻熟技藝者所知的 一種方法自一種商品化產物製備，及可另外藉由實例中的 製備實例所述之一種方法製備。 12-1.步驟 12-1 : 該步驟係藉由化合物（12-1)與化合物（丨2-2)反應而製得 化合物（12-3)之一步驟。
92 201016708 該反應可在該等通常用於一種醇化合物之〇_院化反應 的相同條件（諸如在期刊“Tetrahedron Lett.”第46期（2〇05年) 第45號第7751-7755頁乙文中所述的條件）下進行。例如在該 反應中，可藉由在化合物（12-1)於THF中的一溶液中添加一 驗諸如氫化鈉，以製備一種烷氧化物，然後進行該院氧化 物與化合物（12-2)之反應，而製得化合物（12-3)。對於該反 應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑制該反應及容 許起始物料在其中溶解至一特定程度即可。該溶劑之實例 包括諸如THF、DMF及二曱基亞>6風之溶劑。可藉由在該溶 劑之存在下，促使1至3當量之適宜的鹼產生作用，而進行 該反應。所用的驗之實例包括氮化納、氮化奸及特_丁氧基 鉀。對於反應時間並無特定的限制，通常為〇 5至72小時， 及較佳為0·5至12小時。反應溫度通常為_2〇°Ci1〇(rc。 藉由在該反應中添加一鹽類諸如破化四丁基錄，可達 成更佳的結果，諸如增進產率。 12-2.步驟 12-2 : 該步驟係藉由進行醇化合物（12_3)的氧化反應而製得 一種醛化合物（12-4)之一步驟。可藉由嫻熟技藝者所知的一 種方法，自醇化合物製得該醛化合物。 該反應中所用的已知氧化方法之實例包括斯沃(sw㈣ 氧化作用、柯瑞.金(CoreyKim)氧化侧、莫法特(祕 氧化作用、PCC氧化作用、PDC氧化作用、戴斯.馬丁(__ Martin)氧化作用、S〇3·㈣氧化作用及TEMp〇氧化作用。 對於該反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑 93 201016708 制該反應及容許起始物料在其中溶解至一特定程度即可。 該溶劑之實例包括二曱基亞砜、四氫呋喃、曱苯、二氯甲 烷及氯仿。 對於反應溫度並無特定的限制，通常為—^^^至溶劑回 流溫度’及較佳為-78°C至室溫。對於反應時間並無特定的 限制，通常為0.5至48小時，及較佳為〇.5至24小時 12-3.步驟 12-3 : 該步驟係使用上述製備方法中所述之一種方法（步驟 12-1)，自作為原料的化合物（12-5)合成化合物（12-6)之一步 驟。 12-4.步驟 12-4 : 該步驟係藉由化合物（12-6)的羥基保護基之去保護作 用而製得化合物（12-3)之一步驟。對於該步驟中所用的羥 基保護基並無特定的限制。 該反應可在該等通常用於一種醇保護基之去保護作用 的相同條件下進行’諸如在約輪威利父子（John Wiley & Sons)公司出版之T. W. Green與P. G. M. Wuts所著“有機化學 中之保護基(Protective Groups in 〇rganic chemistry)，，乙書 第三版第17-245頁之一文件中所述的條件。 12-5.步驟 12-5 : 該步驟係使用上述製備方法中所述之一種方法（步驟 12-1) ’自作為原料的化合物（12-7)合成化合物（12_8)之一步 驟。 12-6.步驟 12-6 : 201016708 該步驟係藉由化合物〇2_8)的縮醛基之去保護而製得 化合物（12-4)之一步驟。 該反應可在該等通常用於一醛基之去保護作用的相同 條件下進行’諸如在約輪威利父子(j〇hn Wiley & Sons)公司 出版之T. W. Green與P. G. M. Wuts所著“有機化學中之保護 基(Protective Groups in Organic Chemistry)，，乙書第三版第 293-329頁之一文件中所述的條件。 12-7.步驟 12-7 : ❷ 該步驟係藉由化合物（12-9)與化合物（12-10)反應而製 得化合物（12-11)之一步驟。 該反應可在該等通常用於一種醇化合物之〇_烷化反應 - 的相同條件（諸如在期刊“J. Chem. Soc” Perkin Trans. Γ 1999年第3143-3155頁乙文中所述的條件）下進行。例如，在 該反應中，可藉由在化合物（12-9)於THF中的一溶液中添加 一鹼諸如氫化鈉，以製備一種烷氧化物，然後進行該烷氧 φ 化物與化合物（12-10)之反應，而製得化合物（12_11}。對於 該反應中所用的溶劑並無特定的限制，只要不抑制該反應 及容許起始物料在其中溶解至一特定程度即可。該溶劑之 實例包括諸如THF、DMF及二甲基亞颯之溶劑。可在該溶 劑之存在下，藉由促使1至3當量之一種適宜的鹼產生作 用’而進行該反應。所用的鹼之實例包括氫化納、氮化卸 及特-丁氧基鉀。對於反應時間並無特定的限制，通常為〇 5 至72小時，及較佳為0.5至12小時。反應溫度通常為_2〇<t至 100〇c。 95 201016708 藉由在該反應中添加一鹽類諸如峨化四丁基錢，可達 成更佳的結果，諸如増進產率。 12-8.步驟 12-8 : 該步驟係使用上述製備方法中所述之一種方法（(步驟 1-3)或(步驟11·1與2))，自作為原料的化合物（12_⑴合成化 合物（12-3)之一步驟。 13.通用製備方法13 : [化學式25]
(13-1) OR1V[步驟丨3-!] OR14 " R5 Re Prt2HN"-XN： (13-2) LVI>^ ^ 14 (13-3) Prt2N^C0R,: 0R14 [步驟 Π·-2] OR14 R4 R3 (134) [步驟13_3J ---
(13-5)
在化學式中，Rl4代表一個C1·6烷基或二個R14可一起形 成％諸如1，3-二腈嗉或13·二腈烷，prt2代表一個保護基 諸如2,4-二甲氧基苄基，及“、“、“、^、丫與^係如上 所界定。
通用製備方法13係經由步驟13-1至步驟13_3,自作為原 料的化合物（13-1)製備化合物（135)之一種方法，化合物 (13·5)係如本發明之化合物⑴的一個合成中間產物。 化合物（13-1)與（13-3)可為即可使用的商品化產物，亦 可藉由嫻熟技藝者所知的一種方法自一種商品化產物製 備’及可另外藉由實例中的製備實例所述之一種方法製備。 13_1.步驟 13-1 : '^步驟係藉由保護化合物的胺基而製得化合物 (13-2)之一步驟。 96 201016708 該反應可在該等通常用於一胺基之保護作用的相同條 件下進行’諸如在約翰威利父子(John Wiley & Sons)公司出 版之T_ W. Green與P. G. M. Wuts所著“有機化學中之保護基 (Protective Groups in Organic Chemistry)” 乙書第三版第 494-572 頁與期刊“J. Med. Chem.” 2007年第 50期第 5493- 5508乙文之文件中所述的條件。 13-2.步驟 13-2 : 該步驟係藉由化合物（13-2)與化合物（13.
應而製得化合物（13_4)之一步驟 該反應可在該等通常用於化合物（13_2)之怵烷化反應 的相同條件(諸如在期刊“J. Med. Chem·，，2007年第50期第 5493-5508頁乙文中所述的條件）下進行。例如，在該反應 中’可藉由在化合物(13-2)於甲苯中的—溶液中添加一驗諸 如粉狀氫氧化鈉，_進行觀合物與化合物（13_3)之反 應，而製得該化合物（13_4)。對於該反應中所用的溶劑並無 特疋的限制’只要不抑制該反應及容許起始物料在其中溶 解至-歡贿即可。雜狀㈣包括諸如^、thf、 及二甲基頻之溶劑。在該溶劑中，可藉由促使⑴ Η之適宜的驗產生作用，而進行該反應。糊的驗之實 氧钱、化鉀' 氫化納、氫切及特-丁氧基 反應時間並無特定的限制，通常為0.5至72小時， 及較佳為说24小時。反應溫度通常為錢至峨。 =由在該反應中添加—義諸如碘化町基敍可達 成更佳的結果，諸如增進產率。 97 201016708 13-3.步驟 13-3 : 該步驟係藉由化合物（13-4)的縮醛基之去保護作用而 製得化合物（13-5)之一步驟。 該反應可在該等通常用於一醛基之去保護作用的相同 條件下進行，諸如在約輪威利父子(John Wiley & Sons)公司 出版之T. W· Green與Ρ· G. M. Wuts所著“有機化學中之保護 基(Protective Groups in 〇rganic Chemistry)，，乙書第三版第 293-329頁之一文件中所述的條件。 當需要時，依此方式所製得之如本發明具化學式⑴的 ® 化合物，可藉由一種習用方法轉化為一種藥學上可接受的 鹽類。可藉由在其中適宜地合併有機合成化學等領域典型 所用的方法之一種方法，而製備該鹽類。該方法的特定實 例包括以一種酸溶液，進行本發明之化合物的自由溶液之 中和滴定作用。當需要時，可藉由對於化合物進行已知的 溶劑化物形成反應，而將如本發明具化學式⑴的化合物轉 化為一種溶劑化物。 如本發明之經稠合胺基二氫噻呋衍生物或其藥學上可 Θ 接文的鹽類或其溶劑化物，具有極佳的製造作用抑制性 政用或BACE1抑制性效用，及極適於作為因Αβ所造成及由 «海默氏(Alzheimer·)症類型的失智症所代表的一種神經 退化性疾病之一種治療劑。 可藉由-種習用方法，配製如本發明之經稠合胺基二 氫嗟吱衍生物或其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。較 佳的劑型實例包括錠劑、械諸如膜衣錠與糖衣疑 、細顆 98 201016708 粒劑、顆粒劑、散劑、膠囊剤、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑、 栓劑、注射液劑、藥膏、眼用滴劑、鼻用滴劑、耳用滴劑、 泥敷劑及洗劑。 該等固體製劑諸如錠劑、膠囊劑、顆粒劑及散劑一般 可含有〇_〇1至1〇〇重量％及較佳為0 1至1〇〇重量％之如本發 明的經稍合胺基二氫噻咬衍生物或其藥學上可接受的鹽類 或其溶劑化物作為—種活性成份。 φ 活性成份之配製，例如藉由使用一種習用方法，調合 一般作為藥學製劑原料之成份及添加典型所用的一種賦形 劑、朋散劑、黏合劑、潤滑劑、著色劑及矯味劑，及當需 要時添加一種安定劑、乳化劑、促吸收劑、表面活性劑、 ' pH調節劑、防腐劑及抗氧化劑。該等成份的實例包括動物 - 與植物油諸如黃豆油、牛脂及合成甘油酯；碳氫化合物諸 如液態石蠟、鯊烷及固態石蠟；酯油類諸如肉豆蔻酸辛基 十二烷基酯與肉豆蔻酸異丙基酯；高級醇類諸如十八醇十 ® 六醇混合物與二十二醇；矽氧樹脂；聚矽氧油；表面活性 劑諸如聚氧乙烯脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂 肪酸S旨、聚氧乙稀去水山梨醇脂肪酸酿、聚氧乙稀氣化萬 麻油及-種聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物；水溶性聚合物 諸如羥基乙基纖維素、聚丙烯酸、一種羧基乙烯基聚人物、 聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮及甲基纖維辛. I，低級醇類諸 乙醇與異丙醇；多元醇類諸如甘油，丙二 _ ^ -丙 西 及山梨糖醇；糠類諸如葡萄糖與嚴糖；無機粉末諸如石夕酸 奸、妙酸銘鎮及石夕酸銘；及純化水。所用的職形劑之㈣ 99 201016708 包括乳糖、玉米趨粉、薦糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖 醇、.、。曰曰纖維素及氧化石夕。所用的黏合劍之實例包括聚乙 婦基醇、聚乙稀基乙喊、尹基纖維素、乙基纖維素、阿拉 伯膠、百蓍樹膠、明膠、蟲勝、羧基丙基甲基纖維素、經 基丙基纖維素、聚乙埽基0比洛咳酮、一種聚丙二醇_聚氧乙 稀敌段共聚物及葡甲胺。所用的崩散劑之實例包括殿粉、 洋菜、明膠粉、結晶纖維素、碳祕、碳酸氫鈉、檸檬酸 鈣、糊精、果膠及羧基曱基纖維素鈣。所用的潤滑劑之實 例包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、氧化矽及氫化植物油。 ❹ 所用的著色劑之實例包括該等准許添加至藥物者。所用的 矮味劑之實例包括可可粉、薄荷醇、empasm、薄荷油、冰 片及肉桂粉。顯而易見地，該等成份並不侷限於上述的添 加成份。 例如，種内服製劑之製備，係藉由添加如本發明之 經稠合胺基二氫噻呋衍生物或其藥學上可接受的鹽類或其 溶劑化物作為一種活性成份、一種賦形劑及當需要時一種 黏合劑、一種崩散劑、一種潤滑劑、一種著色劑、一種矯 參 味劑等，然後藉由一種習用方法，將該混合物製成粉劑、 細顆粒劑、顆粒劑、錠劑、衣錠、膠囊劑等。顯而易見地， 當需要時可適宜地塗覆錠劑或顆粒劑，例如糖·衣形式。 例如’ 一種糖漿劑或一種注射製劑之製傷，係夢由一 種習用方法，添加一種pH調節劑、一種助溶劑 '一種等張 劑等，及當需要時添加一種溶解化劑、一種安定劑等。注 射液劑可為一種事先製備的溶液’或可為粉劑本身，或為 100 201016708 +有—種適宜的添加劑及在使用前溶解 :::含有。—如。重量= ρ❹卜，用於⑽投藥之液㈣料如懸液劑或糖 ’通常可含有〇概刚重量％及較 重 的活性成份。 ίϊ% 例如，一種外用製劑可藉由任一習用方法 特疋限制。可使用通常用於—種藥物 、’、
的不同物料中之任-者仙-齡祕/ 化妝品等 者作為種基礎物料。該基礎物料的 ,L括諸如動物與植物油、礦物油、埯油、蠟、高級醇、 =、聚魏Ή面卿、_、_、多元醇類、 ^聚合物、黏土礦物及純化水之物料。當需要時可添 加種ΡΗ調節劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐劑與殺真菌劑、 著色劑、調味劑等。此外，當需要時，亦可調合諸如具有 引發分化作用效用之-種成份、▲流促進劑、殺細菌劑、 消炎劑、細胞活化劑、維生素、胺基酸、保濕劑及角質溶 解劑之成份。 如本發明之經稠合胺基二氫噻呋衍生物或其藥學上可 接受的鹽類或其溶劑化物之劑量，例如係依症狀嚴重程 度年齡、性別、體重、投藥模式、鹽的類型及疾病的特 定類型而異。典型地，每天以内服方式投藥至一成人之活 性成份約為30微克至10克，較佳100微克至5克，及更佳為 100微克至1克；或每天以注射方式投藥至—成人者約為30 微克至1克，較佳1〇〇微克至500毫克，及更佳為1〇〇微克至 300毫克，分別以一個劑量或分成數個劑量投藥。 101 201016708 可將本發明的化合物轉化為用於捕獲一種具生物活性 的低分子化合物中之標的蛋白質之一種化學探針。特別 地，例如藉由期刊“j. Mass Spectrum s〇c Jpn ”第51期第5 號2003年第^2-498頁乙文或W02007/139149中所述的一種 技術，藉由在與表現化合物活性所需的一結構部分不同之 一部份，導入一個標誌基 '連接基等，可將本發明的化合 物轉化為一種親和層析探針、光親和性探針等。
用於化學探針的標誌基、連接基等之實例，包括由（1) 至（5)所組成的下列群組中所示之基： (1) 蛋白質標誌、基諸如光親和性標諸基（諸如苯甲醯 基、二苯基酮基、疊氮基、羰基疊氮基、二吖環丙烷基、 稀酮基、重氮基及硝基)及化學親和性基(諸如在心碳原子被 一個鹵素原子、一個胺基曱醯基，一個酯基'一個烷基硫 代基、邁克爾（Michael)受體諸如α,β_不飽和酮類與酯類及 一個環氧乙烧基取代之一個嗣基）， (2) 可髮解型連接基諸如_§_§_、、單酷類（諸
如葡萄糖基與半乳糖基)與雙醣類（諸如乳糖)及酵素可裂解 型寡肽連接基， (3) 釣魚標籤基諸如生物素與3_(4,4-二氟_5,7-二甲基 •4H-3a，4a-二吖-4-硼-仲_二環戊二烯并苯_3_基）丙醯基， (4) 可檢測型標記諸如放射性標誌基諸如uq、up、3只 及1 c，螢光標諸基諸如螢光素、玫瑰紅、丹續酿基、缴开, 酮、7-硝基呋咕基及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H_3a，‘二: _4_硼-仲-二環戊二烯并苯_3_基）丙醯基；化學螢光基諸如骜 102 201016708 蟲素與發光胺；及 重金屬離子諸如類鑭元素金屬離子與鐳 離子，及 (5)與固相栽體諸如破璃珠、玻璃床、微 =、〜珠、聚苯乙稀床、尼龍珠及尼龍床 田依據上述文件等所述的一種方法，藉由將選自由上 述⑴至⑺所組成的群組中 ^自由上 Ο
八铷“制供 甲之才示‘、基等導入本發明的化 ° 一探針時，該探針可作為例如用於辨識適於 搜尋新隸物標的之標記蛋白質之—化學探針，。 :本毛月將參照實例、製備實例及試驗實例 而更詳細地 '明如下。然而，本發明並非受限於此。實例中所用之縮 寫，係嫻熟技藝者所知的制縮寫。部份縮寫如下所示。 THF :四氫呋喃 DMF : N’N-二甲基甲醯胺 TFA :三氟乙酸 EDC.HC1: 1-乙基_3_(3_二甲基胺基丙基)碳二亞胺氯氣 酸鹽 pTLC :製備級薄層層析 LC-MS :液相層析_質譜法
PyBOP·•笨并三唾_丨_基氧三（吡咯啶基)鱗六氟磷酸鹽 Pd2DBA3 :三（二亞苄基丙酮）二鈀 Pd(t-Bu3P)2 .雙(三·特_丁基膦)把 在質子核磁共振光譜中，相對於四曱基矽烷之化學位 移係以δ單位(PPm)記錄，而偶合常數係以赫玆（Hz)記錄。 103 201016708 模式係標示為S.單峰，d:雙峰，t:三峰，q:四峰，br: 寬廣。 用於手徵化合物的製備級分離作用之製備級管柱(2公 分x25公分）CHIRALPAK™ AD-H、CHIRALPAK™ IA、 CHIRALPAK™ IB 及 CHIRALCEL™ OJ-H 皆由大賽璐 (Daicel)化學工業株式會社所製造。
在下列實例與製備實例中之“室溫”，典型地係指約10 °C至約35°C。係指重量％，除非另外說明之。 第1製備例 特-丁 基㈠-[(4aR*，8aS*)-8a-(5-胺基 _2_ 氣本基）_4,4a，5,6,8,
CHO 8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氣雜萘-2-基]胺甲酸酯之合成作用 [化學式26] ⑴
外消旋 (4)
外消旋 外消旋
外消旋
(1) 3-丁烯氧基乙醛肟之合成作用 在3-丁烯氧基乙醛（17.8克；期刊“J. Chem.S〇C_，Perkin 104 201016708
Trans. 1” 19"年第3U3_3155頁乙文)於乙醇(2〇〇毫升）中之 一溶液中’添加硫酸羥基胺(2〇·5克）、乙酸鈉（12·8克）及水 (20毫升）。在室溫攪拌該混合物過夜，然後添加水。在減壓 下蒸發除去過量的乙酵，及以乙酸乙酯萃取所得的殘餘 物。以鹽水清洗有機層，及以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下 蒸發除去溶劑’藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得 標題化合物(6.20克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 2.36(m, 2H), 3.53(dt, J=6.6, 8.4Hz, 2H), 4.10(d, J=5.6Hz, 1H), 4.35(d, J=4.0Hz, 1H), 5.1〇(m, 2H), 5.82(m, 1H), 6.91(t, J=3.6Hz, 0.5H), 7.50(t，J=5.6Hz, 0.5H)。 (2) 3,3&，4,5-四氫_7沁哌喃并[3,4-(：]異腈唑之合成作用 在冰冷卻之下’在3_ 丁烯氧基乙醛肟（5·3〇克)於二氣甲 烷(530毫升）中之一溶液中’逐滴添加5%次氣酸鈉溶液（122 毫升）。在相同溫度攪拌2小時之後，添加硫代硫酸鈉。以 二氣甲烷萃取水層。將有機層合併，及以無水硫酸鎂乾燥。 在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘 餘物，而得標題化合物(4.15克）。 ]H-NMR (400MHz，CDC13) δ (ppm): l.79(ddd, J=4.4, 12.4, 24.4Hz, 1H), 2.17(dd, 1=6.4, 13.2Hz, 1H), 3.40(ddd, J= 6.4, 11.2, 22.0Hz, 1H), 3.50(dt, J=2.0, 12.4Hz, 1H), 3.80(dd, J=8.0, 11.6Hz, 1H), 4.06(dd, 4.4, 12.8Hz, 1H), 4.12(dd, J= 1.2, 13.6Hz, 1H), 4.63(dd, J=8.4, 10.4Hz, 1H), 4.70(d, J= 13.6Hz，1H)。 105 201016708 ()()(3aR ,7aS*)-7a-(2-氟笨基)六氫派喃并[3 4 c]異腈唑 之合成作用 將2魏苯(1.85克)溶於甲苯(3〇毫升）中，及添加四氫 夫喃（毫升）在-78c逐滴添加正-丁基鍾(mM ; 3 68毫 升）。藉由在相同溫度攪拌丨小時而製備2遠苯基鐘。在Μ f ’在^⑽义四氫哪娘喃并⑽姻腈邮观幻於甲 苯(70毫升）中之-，容液中’添加三氟化導乙_錯合物(I% 毫升）。在相同溫度授拌1〇分鐘之後，經由一個套管，在反 應混合物中添加上述所製備的2_說苯基鐘。在相同溫錢 φ 掉1小時之後，添加氣化銨溶液。讓反應混合物回溫至室 溫’及以乙酸乙醋萃取水層。以鹽水清洗有機層，及以無 水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由矽凝膠管 柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物（1 26克）。 * ESI-MS; m/z 224[M++H]。 ' hAMR (400MHz，CDC13) δ (ppm): l_83(m，2H), 3.09(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.68(ddt, J=1.2, 3.2, 11.6Hz, 1H), 3.73(d，J=6.8Hz, 1H), 3.78(d，J=12.8Hz，lH)4.04(m，1H)， ® 4.10(dd，J=1.6, 12.4Hz，1H)，6.32(s, 1H)，7.04(ddd，J=i.2, 8.0, 12.4Hz, 1H), 7.16(dt, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.93(dt, J=1.6, 8.4Hz, 1H)。 (4) (±)-[(3S*，4R*)-3-胺基-3-(2-氟笨基）四氫哌喃-4-基]甲醇 之合成作用 在（±)-(3aR*，7aS*)-7a-(2-氟苯基）六氫哌喃并[3,4-c]異 腈唑(3.95克）於乙酸(78.4毫升）中之一溶液中，添加鋅（U 6 106 201016708 克），及在室溫授拌該混合物過夜。藉由過遽通過石夕藻 移除不溶性物質，及在減壓下蒸發除去溶劑。在殘餘物中 添加冰冷的〇·5Ν氫氧化納溶液。以乙酸乙醋及乙酸乙8旨與 四氫料的混合溶液萃取水層。將有機層合併及以鹽水清 洗’然後以無水硫酸鎮乾燥。在減屢下蒸發除去溶劑，: 藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物㈣ 克）。 ❿ lH_NMR _，咖13) δ (ppm):1Η) 2.28(m, 2Η), 3.35(dd, J=2.8, ll.6Hz, 2H), 3.55(dd, 11.6Hz, 1H), 3.63(m, 1H), 4.16(m, 2H), 7.06(ddd, J=1.2, 8.〇, 12.8Hz, 1H), 7.20(dt, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.31(m, 1H), 7.64 • (dt, J=2.0, 8.0Hz，1H)。 ‘ （5) (土)1苐9_基曱基(川3S*，4R*)-3-(2-氟苯基M_(經基甲 基）四氫-2H-哌喃-3-基]胺基}卡噻吩甲醢基）胺曱酸之合成 作用 ❹ 在⑴_[(3S*，4R*)-3-胺基-H2-氣苯基）四氫哌喃基] 甲醇(683宅克）於一氯甲烧(20毫升）中之一溶液中，添加第 基甲基氧羰基異硫氰酸酯(938毫克）。在室溫攪拌該混合物 過夜，然後在室溫或更低的溫度，在減壓下蒸發除去溶劑。 藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物（157 克）。 ESI-MS; m/z 529[M++Na]。 ]H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.67(m, 1H) 1.93(m, 2H), 3.65(m, 4H), 4.13(m, 2H), 4.27(t, J=6.4Hz, 1H) 107 201016708 4.55(m, 2H), 7.02(dd, J=4.4, 12.8Hz, 1H), 7.16(t, J=8.0Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.35(t, J=7.2Hz, 2H), 7.44(t, J=7.2Hz, 2H), 7.58(d, J=7.6Hz, 2H), 7.59(m, 1H), 7.79(d, J=8.0Hz, 2H), 7.93(s，1H), 10.67(s, 1H)。 (6) (±)-(4R*，4aS*)-8a-(2-氟苯基)-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-2-基胺之合成作用 在（±)-9Η-^9-基曱基（{[(3S*,4R*)-3-(2-氟苯基）-4-(羥 基甲基）四氫-2H-哌喃-3-基]胺基}卡噻吩甲酿基）胺甲酸 (8.00克）於曱醇（200毫升）中之一溶液中，添加濃氫氣酸 (3.00毫升）’及在回流下加熱該混合物3小時。將反應溶液 冷卻至室溫，及在減壓下蒸發除去溶劑。在殘餘物中添加 乙腈(200毫升），及在一水浴中逐滴添加哌啶(4〇毫升）。在 室溫授拌該混合物2小時，然後在減壓下蒸發除去溶劑。藉 由NH-矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得一粗製產物。藉 由矽凝膠管柱層析法進一步純化所得的粗製產物，而得標 題化合物(3.96克）。 ESI-MS; m/z 267[M++H]。 iH-NMR (400MHz, CDC13) § (ppm): 143(山 j = 17.〇Hz, 1H)，2.12(m, 1H), 2.61(d，J=15.〇hz，1H), 2 91(m，1H), 2 % (dd, J=4.5, 15.5Hz, 1H), 3.68(t, J=15.5HZ, 1H), 3.76(d, J= 14.0Hz, 1H), 4.09(m, 2H), 4.58(brs, 2H), 7.03(dd, J=10.〇, 16.0Hz, 1H), 7.12(t, J=10.0Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.36(dt, J= 2.5, 10.0Hz, 1H)。 ⑺特 _ 丁基(±H(4R*，4aS*)-8a-(2-氟_5_硝基笨基)_4,4a,5,6. 201016708 8,8a-六氫-7-氧雜-3-嚷-1-氮雜萘_2_基]胺甲酸酯之合成作用 將第卜⑹製備例中所製得的(±)-(4R*，4aS*)-8a-(2-氟苯 基)-4,43,5,6,8,8&-/、虱-7-氧雜_3_嗟_1_氮雜萘_2_基胺(3 96克) 溶於濃硫酸(20毫升）’及在一冰浴中逐滴添加發煙；6肖酸（比 重為1.53 ; 731微升）。在相同溫度攪拌2小時之後，將反應 混合物小心地倒入冰中。以碳酸氫鈉溶液與氫氧化鈉溶液 中和水層，接著以乙酸乙酯萃取之。以鹽水清洗有機層， ^ 及以無水硫酸鎂乾燥。藉由過濾作用移除乾燥劑，及在減 壓下濃縮濾液而得一殘餘物。在殘餘物中添加四氫呋喃 (200毫升）’然後依序添加三乙基胺（10.3毫升)與重碳酸二_ 特-丁基醋(4.85克）’接著在室溫授拌過夜。在減壓下蒸發 • 除去溶劑，及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標 - 題化合物（5.30克）。 ESI-MS; m/z 412[M++H]。 !H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.53^ 9H), 1.55 _ (m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.62(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 2.85(dd J=:2.8, 13.2Hz, 1H), 3.00(m, 1H), 3.67(dt, J=2.4, l2.〇Hz, 1H), 3-74(d, J=11.2Hz, 1H), 3.97(dd, J=2.4, 11.6H2, iH), 4.i2(m, 1H)，7_25(m，ih), 8.22(m，2H)。 (8)特-丁基(±H(4R*，4aS*)-8a-(5-胺基-2-氟笨基 M,4a，5,68, 、虱-7-氧雜_3_<τ塞_i_氮雜萘_2-基]胺曱酸_之合成作用 在第1-⑺製備例中所製得的特-丁基(±H(4RMaS*}_ 8a-(2-氟硝基苯基)-4，牯，5,6,8,^-六氫-7-氧雜_3_噻_1_氮 雜蔡基]胺曱酸酯（5.30克）於乙醇（132毫升）中之一溶液 109 201016708 中，添加飽和的氣化銨溶液（13.2毫升）。在反應混合物中添 加鐵粉(5.76克），接著在回流下加熱30分鐘。將反應混合物 冷卻至室溫，及經由矽藻土濾出不溶性物質。在減壓下蒸 發濾液。藉由NH-矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題 化合物(4.56克）。 !H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.53(s, 9H), 1.53 (m, 1H), 2.23(m, 1H), 2.54(dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 2.98(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 3.03(m, 1H), 3.66(m, 2H), 4.07(dd, J= 1.6, 12.4Hz, 1H), 4.12(m, 1H), 6.57(m, 2H), 6.86(dd, J=8.8, 12.4Hz，1H)。 (9)特-丁基(-)-[(4R*，4aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯基)-4,4a，5,6,8, 8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺甲酸酯之合成作用 藉由手徵PAKTMAD-H(移動相為己烧：乙醇=8.5: 1_5 及流速為20毫升/分鐘）’純化第ι·(8)製備例中所製得的特_ 丁基(±)-[(4R*，4aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯基)-4,4a，5,6, 8,8a-六 氫-7-氧雜-3-噻-1_氮雜萘-2-基]胺曱酸酯（1〇〇毫克），及收集 滯留時間為20.9至27.8分鐘之分液，而得標題化合物。重複 相同操作，自原料（1.00克)製得標題化合物(4〇5毫克；鏡像 異構物過量值(ee)高於99%)。 第2製備例 5-氟甲氧基吡呋-2-羧酸之合成作用 [化學式27]
110 201016708 (1) 甲基5-氟曱氧基0比呋_2_羧酸酯之合成作用 在甲基5·羥基吡呋-2-羧酸酯（130毫克）於N，N_二甲基 甲醯胺(2.G亳升）中之—溶液中，添加說甲基甲苯_4_石黃酸鹽 (期刊 Journal 〇f Labelled Compounds & Radiopharma- ceuticals”第46(6)期第555-566頁2003年乙文)(344毫克）與碳 酸絶(824毫克）。在7〇〇c授拌反應溶液5小時又3〇分鐘，然後 冷卻至至溫。在反應溶液中添加水，接著以乙酸乙酯萃取 之。在減壓下濃縮有機層。藉由NH-矽凝膠管柱層析法純化 殘餘物’而得標題化合物（18.0毫克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 4.03(s, 3H), 6.14 (d, J=51.2Hz, 2H), 8.42(d, J=1.2Hz, 1H), 8.94(d, J=1.2Hz, 1H)。 (2) 5-氣甲氧基n比咬_2·緩酸之合成作用 在第15-(1)製備例中所製得的曱基5_氟甲氧基11比呋_2_ 叛酸酯（18.0毫克)於四氫呋喃（ί ο毫升）中之一溶液中，添加 三曱基矽烷醇化鉀（18.6毫克）。在室溫攪拌該反應溶液1小 時。在反應溶液中添加水與乙酸乙酯，及分離有機層。以 1M氫氣酸使水層變成酸性，接著以乙酸乙酯萃取之。以無 水硫酸鎂乾燥有機層。藉由過濾作用移除乾燥劑，及在減 壓下濃縮濾液，而得標題化合物之一粗製產物（10.2毫克）。 該化合物未經進一步純化即用於下一個反應。 !H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 6.16(d, J=50.8Hz, 2H)，8.34(d，J=1.4Hz, 1H)，9.05(d, J=1.4Hz，1H)。 第3製備例 111 201016708 5-氰基吡啶-2-羧酸之合成作用 [化學式28]
(1) 甲基5-氰基吡啶_2_羧酸鹽之合成作用 在攪拌作用下，曱基5-溴吡啶-2-羧酸鹽（2.8克）與氰化 銅（3.6克）於NMP(30毫升）中之一混合物於170。(：加熱ι·5小 時。在室溫的反應溶液中添加水，及藉由過濾作用移除不 溶性物質。以乙酸乙醋萃取濾液。以鹽水清洗萃取物，然 後以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑濾除，及在減壓下濃縮渡 液。所得的粗製產物藉由矽凝膠管柱層析法純化，而得標 題化合物(920毫克）。 JH-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 4.06(s, 3H), 8.16 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 8.27(d, J=8.0Hz, 1H), 9.01(^ J= 2.0Hz，1H)。 (2) 5-氰基吡啶-2-羧酸之合成作用 第3-(1)製備例（920毫克）的化合物與5N氫氧化納溶液 (2.26毫升）於乙醇(3〇毫升）中之一溶液，在室溫攪拌1〇分 鐘。在室溫的反應溶液中添加5N氫氣酸(5 2毫升），接著以 乙酸乙酯萃取之。以無水硫酸鎂乾燥該萃取物。藉由過濾 作用移除乾燥劑’及在減壓下濃縮濾液，而得標題化合物 (8〇〇毫克）。 !H-NMR (400MHz5 DMSOd6) δ (ppm)： 8.18(d, J=8-〇
Hz，1H)，8.51(dd，J=2.0, 8.0Hz，1H)，9.12-9.l8(m，1H)。 201016708 第4製備例 5_二氟甲氧基吡呋_2-羧酸之合成作用 [化學式29]
(1) 甲基5 一氟甲氡基„比11夫_2_(^|3〇11}^1扣6之合成作用 在甲基5-羥基吡呋_2_羧酸酯（3 3克）於DMf(42 8毫升) ® 巾之'合液中，添加碳酸斜(8·82克）與氯二氟乙酸納(6.53 克）。在100C授拌反應溶液30分鐘，然後添加飽和的含水 氯化錢#著以乙酸乙醋萃取之。以飽和的碳酸氮鈉溶液 • 肖鹽水清洗有機層，然後以硫魏乾燥。藉由過渡作用移 • __ ’然後在減壓下蒸發时溶劑。藉由⑦凝膠管柱 層析法純化殘餘物，而得標題化合物(928毫克）。 !Η-ΝΜΚ (400ΜΗΖ, CDC13) δ (ppm)： 4.04(s, 3H), 7.49 (t, J=71.2Hz, 1H), 8.47(d, J=〇.8Hz, 1H), 8.92(d, J=〇.8Hz ® 1H)。 ’ (2) 5-二氟甲氧基吡呋_2_羧酸之合成作用 在第4-(1)製備例（250毫克）中所製得的化合物於thf (4.60毫升）巾之-溶液巾，添加水(154毫升)與讯氫氧化納 溶液(492毫升）。反應溶液於室溫搜拌5分鐘，然後添加2n 氫氣酸溶液，接著以乙酸乙酯萃取之。以鹽水清洗有機層， 然後以硫酸鎂乾燥。藉由過濾作用移除乾燥劑，然後在減 壓下濃縮溶劑，而得標題化合物(200毫克）。 *H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 7.5l(t, J=71.2Hz 113 201016708 1H), 8.39(d，J=1.2Hz, 1H)，9.04(d，J=1.2Hz, 1H)。 第5製備例 特-丁基（-)-[(4aR*，8aS*)-8a-(5-胺基-2-三氟甲氧基苯基)-4, 4a,5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺曱酸酯之合 成作用 [化學式30]
外消旋 手徵 在第5製備例中，使用在第1-(2)製備例中所製得的化合 物作為一起始物料。 在第5-(1)與(2)製備例中，合成作用係依據第1-(3)與(4) 製備例進行。 (3) 1-苯甲醯基-3-[(3S*，4R*)-4-羥基甲基-3-(2-三氟甲氧基 苯基）四氫η底喃-3-基]硫腺之合成作用 在室溫中，在前一步驟中所製得的化合物（1.26克)於二 氣甲烷（32.3毫升）中之一溶液中，添加異硫氰酸苯甲醯酯 (642微升），及攪拌該混合物2小時又30分鐘。在減壓下濃縮 該反應溶液，及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得 114 201016708 標題化合物（1.67克）。 ]H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.29-1.34(m, 1H), 1.65-1.80(m, 2H), 3.57-3.91(m, 4H), 4.14-4.27(m, 2H), 7.20-7.30(m, 3H), 7.32-7.38(m, 1H), 7.50-7.57(m, 2H), 7.61-7.67(m，1H), 7.86-7.92(m, 1H)，8.92(brs, 1H)。 (4) N-[(4aR*，8aS*)-8a-(2-三氟甲氧基苯基)-4,4a，5,6,8,8a-A 氫-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜萘-2-基]苯甲醯胺之合成作用 在前一步驟中所製得的化合物（1.67克)於甲醇(25毫升) 中之一溶液中’添加濃氫氣酸(635微升），及該混合物在回 流下於90°C加熱2小時又1〇分鐘。讓反應溶液回至室溫，及 在減壓下濃縮。在殘餘物中添加飽和的碳酸氫鈉溶液，接 著以乙酸乙醋萃取之。以無水硫酸鎮乾燥有機層。將乾燥 劑濾除及在減壓下濃縮濾液，而得標題化合物（165克）。 H-NMR (400MHz，CDCI3) δ (ppm): 1.53-1.68(m，1H)， 2.22-2.35(m, 1H), 2.62-2.71(m, 1H), 2.91-2.99(m, 1H), 3.19-3.29(m, 1H), 3.62-3.78(m, 2H), 4.07-4.21(m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.38-7.47(m, 3H), 7.48-7.57(m, 2H), 8.21-8.27(m, 2H)。 (5) (4aR*，8aS*)-8a-(2-三氟甲氧基苯基)_4，如，5,6,8,8&_六氫 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_2_基胺之合成作用 在前一步驟申所製得的化合物（1 65克）於甲醇（1〇〇毫 升）中之一溶液中，添加DBU(128毫升），及該混合物在回 流下於80°C加熱8小時又10分鐘。讓反應溶液回至室溫，及 在減壓下濃縮。藉由NH-矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而 115 201016708 得標題化合物(870毫克）。 JH-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.40-1.50(m, 1H), 2.02-2.16(m, 1H), 2.61-2.70(m, 1H), 2.87-3.01(m, 2H), 3.60-3.75(m, 2H), 4.03-4.15(m，2H), 4.51(brs，2H), 7.21-7.34 (m，3H)，7.48-7.52(m，1H)。 在第5-(6)、（7)及(8)製備例中，合成作用係依據第1-(7) 與(8)製備例進行。 (9)特-丁基（-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-胺基-2-三氟甲氧基苯 基)-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺甲酸 S旨之合成作用 藉由CHIRALPAK™ AD-H(移動相為己烷：乙醇=8 : 2 及流速為10毫升/分鐘）純化前一步驟中所製得的化合物（12 亳克），及收集滯留時間為15至20分鐘的分液，而得標題化 合物。重複該操作，自240毫克的外消旋物製得標題化合物 (U2毫克；鏡像異構物過量值高於99%)。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.53(s, 9H), 1.54-1H), 2.13-2.27(m, 1H), 2.51-2.60(m, 1H), 2.90-2-96(m, 1H), 3.03-3.12(m, 1H), 3.58-3.67(m, 2H), 3.80(brs, 2H), 4.05-4.17(m, 2H), 6.60(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.67(d, J==2.8Hz，1H), 7.06-7.11(m，1H)。 第6製備例 特丁基(-H(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯基)-6-甲基 -4,4a,5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1·氮雜萘-2-基]胺甲酸酯之 合成作用 201016708 [化學式31]
外消旋 手徵 (1) 4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-1-戊稀之合成作用 在0°C，在4-戊烯-2-酵（1.8毫升)於二甲基甲醯胺(4〇毫 升）中之一溶液中，添加60%氫化鈉(916毫克）’接著攪拌30 分鐘。在加熱至室溫之後，在反應溶液中添加溴乙酸二乙 縮酸(2.99毫升）’及加熱該混合物5小時。在反應溶液中添 加冰，接著以二***萃取之。在減壓下濃縮有機層。藉由 Φ 矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物（1.95克）。 IH-NMR(400MHz, CDCI3) δ (ppm): l-15(d, J=5.6Hz, 3H), 1.22(t, J=6.8Hz, 6H), 2.13-2.23(m, 1H), 2.28-2.38(m, 1H), 3.43-3.64(m, 5H), 3.66-3.76(m, 2H), 4.59(t, J=5.2Hz, 1H), 5.〇l_5.10(m，2H), 5.76_5.88(m，1H)。 (2) (1-甲基-3-丁烯氧基）乙醛肟之合成作用 在室溫中，將前一步驟中所製得的化合物(5 81克)溶於 甲酸(30毫升）與水〇〇毫升）之一混合溶液，接著攪拌6小 117 201016708 時。在反應溶液中添加硫酸羥基胺（4 42克）與乙酸鈉（4 41 克），及在室溫攪拌該混合物14小時。在反應溶液中添加飽 和的含水氯化鈉，接著以乙酸乙酯萃取之。以鹽水清洗有 機層，然後在減壓下蒸發除去溶劑。藉由矽凝膠管柱層析 法純化殘餘物，而得標題化合物(2 95克）。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.17(d, J=6.0Hz, 3H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.28-2.39(m, 1H), 3.47-3.60(m, 1H), 4.05-4.18(m, 1H), 4.30-4.44(m, 1H), 5.04-5.14(m, 2H), 5.74- 5-88(m，1H)，7.45_7 52(m，2H)。 _ 在第6_(3)、（4)及（5)製備例中，合成作用係依據第 ^(2)、（3)及(4)製備例進行。 在第6-(6)、（7)及（8)製備例中，合成作用係依據第 5_(3)、（4)及(5)製備例進行。 在第6-(9)、（10)及（11)製備例中，合成作用係依據第丨_(7) 與(8)製備例進行。 )特 '丁基(-)-[(4aR*，6S*，8aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯基)-6_ 甲基-4,4a，5’6,8,8a-六氫-7-氧雜〇夺氮雜萘_2基]胺曱酸 ❹ 醉之合成作用 藉由CHIRALPAKTM AD_H(移動相為己烧：乙醇=7 : 3 二速為10毫升/分鐘）’純化前一步驟中所製得的化合物 (2 7毫克）’及收集滞留時間為！6至！9分鐘的分液，而得標題 ^物。重複該操作’自54〇毫克的外消旋物製得標題化合 物⑽毫克；鏡像異構物過量值高於99%)。 _MHZ’ CDC13) s (ppm): i 28(d J=6織 118 201016708 3H)，1.53(s,9H)，1.55_1.61(m,lH)，1.80-1.93(m，1H),2.47- 2.55(m, 1H), 2.93-3.01(m, 1H), 3.02-3.11(m, lH), 3.59-3.82 (m, 4H), 4.11-4.18(m, 1H), 6.54-6.62(m, 2H), 6.81-6.89(m, 1H)。 第7製備例 特-丁基(-)-[(4aR*，6R*，8aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯基)·6_ 甲氧 基曱基-4,43,5,6,8,83-六氫-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜萘_2_基]胺甲 酸酯之合成作用 [化學式32]
手徵 (1) (R)-l-甲氧基-4-戊稀_2_醇之合成作用 將碘化銅(630毫克）懸浮於四氫呋喃（2〇〇毫升）中，及於 -78 C添加乙烯基氣化鎂於四氫呋喃（32 3毫升）中之i 溶液，接㈣拌1G分鐘。在相同溫度，在反應溶液中添加 119 201016708 (R)-(-)環氧丙基甲基醚(2毫升），及於_78°C攪拌該混合物2 小時又25分鐘，及於〇°C攪拌25分鐘。在反應溶液中添加飽 和的氣化銨溶液。該混合物依序以己烧與乙酸乙醋〇 : i) 之一混合溶液、乙酸乙酯及二乙喊萃取。以無水硫酸鎂乾 燥有機層。將乾燥劑滤除及在減壓下濃縮滤液，而得標題 化合物（2.60克）。 !H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 2.21-2.30(m, 3H), 3.29(dd, J=9.6, 7.7Hz, 1H), 3.39(s, 3H), 3.43(dd, J=9.6, 3.1Hz, 1H), 3.81-3.90(m, 1H), 5.09-5.18(m, 2H), 5.78-5.91 ❻ (m，1H)。 在第7-(2)與(3)製備例中，合成作用係依據第6_(1)與(2) 製備例進行。 在第7-(4)、（5)及（6)製備例中，合成作用係依據第 1-(2)、（3)及(4)製備例進行。 _ 在第7-(7)、（8)及（9)製備例中，合成作用係依據第 5·(3)、（4)及(5)製備例進行。 在第7-(10)、（11)及（12)製備例中，合成作用係依據第 ® 1-(7)與(8)製備例進行。 (12)特-丁基(-H(4aR*，6R*，8aS*)_8a_(5 胺基 _2 氟苯基)6_ 曱氧基甲基-4,4&，5,6,8,8&-六氫_7_氡雜-3_嗟_1_氮雜萘_2_基] 胺甲酸酯之合成作用 1H-NMR (400驗，CDci3) δ (ppm):】481 57(m，1H)， 1.53(s,9H)，1.82-l_96(m，lH),2.49-2.56(m，lH),2.96- 3.〇3(m, 1H), 3.04-3.13(m, 1H), 3.37-3.43(m, 1H), 3.41(s, 120 201016708 3H), 3.50-3.58(m, 1H), 3.65(brs, 2H), 3.70-3.77(m, 1H), 3.82-3.91(m, lH)4.13-4.20(m, 1H), 6.54-6.61(m, 2H), 6.82-6.89(m，1H)。 第8製備例 特_丁基[(4&8,58,8&8)-8&-(5-胺基-2-氣1苯基)-5-氣-4,4&，5,6,8, 8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺甲酸酯之合成作用 [化學式33]
手徵 手徵 手徵
手徵 手徵
(1) (R)-l-(特-丁基二甲基矽烷氧基)-3-丁烯-2-醇之合成作用 在-20°C的氮氣環境中，在三甲基碘化銕(32.4克）於四 氫呋喃（400毫升）中之一懸浮液中，逐滴添加正-丁基鋰(58.2 毫升之位於己烷中的2.64 Μ溶液）。在相同溫度攪拌該反應 121 201016708 溶液30分鐘。在烟溫度，在該反應驗巾㈣添加特丁 基二甲基石夕基叫)-環氧丙基乙喊(1〇克）。授掉該反應溶 液3小時，同時逐漸加熱至室溫。在反應溶液中添加含水氣 化錢與乙酸乙醋，及分離有機層。以飽和的含水氣化納清 洗有機層二次。以無水硫酸鎂乾燥有機層，及在減壓下濃 縮。藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物 (9.6克）。
JH-NMR (400MHz，CDC13) δ (ppm): 〇 〇8(s, 6Η) 〇 91 (s, 9H), 2.56(d, J=3.6Hz, 1H), 3.45(dd, J=7.6, l〇.〇Hz, 1H), O 3.66(dd, J-4.0, 10.0Hz, 1H), 4.14-4.20(m, 1H), 5.19(ddd, J= 1.6, 1.6, 10.8Hz, 1H), 5.35(ddd, J=1.6, 1.6, 17.6Hz, 1H), 5.81(ddd，J=6.0, 10.4, 17.6Hz, 1H)。 (2)特-丁基-((R)_2-甲氧基曱氧基_3_丁烯氧基)二甲基石夕燒 之合成作用 _ 在冰冷卻之下，在第8-(1)製備例中所製得的化合物(9 6 克)與N，N-一異丙基乙基胺(41.4毫升)於二氣甲烧(2〇〇毫升） 中之一溶液中，逐滴添加氯甲基曱基醚(9.03毫升）。將反應 馨 溶液加熱至室溫，及攪拌14小時。在反應溶液中添加飽和 的含水氣化鈉’及分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層， 及在減壓下濃縮。藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，而 得標題化合物（11.3克）。 ]H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 0.07(s, 6H), 〇.89(s, 9H),3.39(s，3H)，3.60-3.70(m，2H)，4.09-4.14(m,lH),4.64- 4.72(m, 2H), 5.27(ddd, J=1.2, 2.0, 10.8Hz, 1H), 5.30(ddd, J= 1.2, 2.0, 17.2Hz，1H)，5.74(ddd, J=6.8, 10.4, 17.6Hz, 1H)。 122 201016708 ⑺W-2-甲氧基甲氧基_3_ 丁稀七醇之合成作用 在第8-(2)製備例中所製得的化合物⑴…於四氯咬 鳴(220毫升）中之—溶液中，逐滴添加氟化四丁基邪$毫升 之位於四氫°夫喃中的1 M溶液），及在室溫祕該混合物2小 時。在反應溶液中添加飽和的含水氣化納與乙酸乙醋，及 分離有機層。在水層中添加乙酸以旨，及再度將有機層分 離。以無水硫_乾燥合併後的有機層，及在減壓下濃缩。 藉由石夕凝膠#柱層析法純化殘餘物，而彳《題化合_15 克）。 Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ (Ppm): 2.37-2.41(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.58-3.64(m, 2H), 4.11-4.15(m, 1H), 4 65- 4.4.75(m, 2H), 5.27-5.34(m, 2H), 5.75(ddd, J=6.4, l〇.〇, 17.2Hz，1H)。 ’ (4)乙基((R)-2-甲氧基甲氧基·3_丁烯氧基)乙酸鹽之合成作用 在冰冷卻之下，在第8_(3)製備例中所製得的化合物 (4·15克)於1-甲基_2_吡咯啶酮（60毫升）中之一溶液中，添加 氫化鈉(2·5克）。在相同溫度攪拌該反應溶液3〇分鐘。在反 應溶液中逐滴添加漠乙酸乙醋（10.4毫升）。將反應溶液加熱 至室溫，及在相同溫度授拌5小時。在反應溶液中添加飽和' 的含水氯化銨與乙酸乙酯，及分離有機層。以含水氯化鈉 清洗有機層，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮有機 層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物 (4.77克)。 ° ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm); 1.24-1.31(m, 3H)j 3.39(s, 3H), 3.59-3.69(m, 2H), 4.1〇-4.22(m, 4H), 4.23- 123 201016708 4.32(m, 1H), 4.64-4.74(m, 2H), 5.28(ddd, J=1.2, 1.2, 9.6Hz, 1H), 5.35(ddd, J=1.6, 1.6, 16.8Hz, 1H), 5.78(ddd, J=6.8, 10.4, 17.2Hz, 1H)。 (5) 2-((R)-2-甲氧基甲氧基-3-丁烯氧基）乙醇之合成作用 在氮氣環境中’在第8-(4)製備例中所製得的化合物 (4.77克)於四氫呋喃（1〇〇毫升）中之一溶液中，添加氫化鋰鋁 (826毫克）。在相同溫度攪拌該混合物1小時。在反應溶液中 逐滴添加甲醇，然後逐滴添加水。藉由過濾通過矽藻土而 將反應混合物中的不溶性物質分離，及以乙酸乙酯清洗。 在濾液中添加飽和的含水氣化鈉，及分離有機層。以無水 硫酸鎂乾燥有機層，及在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層 析法純化殘餘物，而得標題化合物（2.13克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 2.38(t, J=6.0Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 3.56-3.67(m, 4H), 3.72-3.76(m, 2H), 4.26(q, J=6.0Hz, 1H), 4.63-4.74(m, 2H), 5.26-5.36(m, 2H), 5.76(ddd, J=6.8, 10.4, 15.6Hz, 1H)。 (6) ((R)-2-甲氧基甲氧基-3-丁烯氧基）乙醛肟之合成作用 在-78°C的氮氣環境中，在草醢氣(633微升)於二氣甲烷 (25毫升）中之一溶液中’逐滴添加二甲基亞砜(6〇5微升）於 二氣曱烷（1毫升）中之一溶液。在相同溫度攪拌該反應溶液 10分鐘。在相同溫度，在反應溶液中逐滴添加第8_(5)製備 例中所製得的化合物（1克）於二氣曱炫(4毫升）中之一溶 液。在相同溫度攪拌該反應溶液45分鐘。在反應溶液申添 加三乙基胺(3.81毫升）’接著加熱至室溫。在室溫攪拌反應 201016708 溶液1小時。在反應溶液中添加飽和的含水氯化铵與乙酸乙 酯，及分離有機層。以飽和的含水氯化鈉清洗有機層，及 以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮有機層，及在殘餘物中 添加乙醇(20毫升）與水(5毫升）。在反應溶液中添加乙酸鈉 (1.12克）與硫酸羥基胺（M2克），及在室溫攪拌該混合物13 小時。在反應溶液中添加乙酸乙酯與飽和的含水氣化鈉， 及分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下濃縮 有機層’及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題 化合物(900毫克）。 !H-NMR (400MHz，CDC13) δ (ppm): 3.39(S，1.5Η)，3.40 (s，1.5H)，3.54-3.58(m，2H)，4.14-4.16(m，1H)，4.22- 4.29 (m， 1H), 4.40-4.41(m, 1H)，4.62-4.74(m，2H)，5.26-5.37 (m, 2H), 5.71-5.81(m, 1H), 6.93(t, J=4.0Hz, 0.5H), 7.51(t, J=5.6Hz, 0.5H)。 (7)至（9)[(3S，4R，5R)-3 -胺基-3-(2-乱苯基)-5-曱氧基甲氡基 四氫哌喃-4-基]甲醇之合成作用 依據第1製備例，自第8-(6)製備例中所製得的化合物 (900毫克)製得標題化合物（1克）。 ESI-MS; m/z 286 [M++H]。 】H-NMR (400MHz，CDC13) δ (ppm): 2.15-2.19(m，1H)， 3.30-3.42(m, 6H), 3.75(dd, J=3.2, 12.0Hz, 1H), 4.13- 4.20(m, 2H), 4.3〇(dd, J=5.6, 10.8Hz, 1H), 4.69-4.82(m, 2H), 7.07(ddd, J=1.6, 8.4, 12.8Hz, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.29-7.35(m, 1H), 7.60-7.65(m, 1H) 0 125 201016708 (10) 1-苯甲醯基-3-[(3S，4R，5R)-3-(2-氟笨基)_4_羥基甲基_5_ 甲氧基曱氧基四氫哌喃_3_基]硫脲之合成作用 在第8-(9)製備例中所製得的化合物（1克）於二氯甲烷 (25毫升）中之一溶液中，添加異氰酸笨甲酿酯（667毫克）， 及在室溫攪拌該混合物15小時。在減壓下濃縮該反應溶 液。藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物 (1.45 克）。 ESI-MS; m/z 471 [M++Na]。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 2.30-2.50(brm, 1H), 3.0-3.2(brm, 1H), 3.38-3.48(m, 1H), 3.45(s, 3H), 3.60-4.05(m, 3H), 4.20-4.34(m, 2H), 4.77(s, 2H), 7.03-7.09(m, 1H), 7.15-7.20(m, 1H)，7.28-7.35(m, 1H), 7.49.7.54(m, 3H), 7.60-7.65(m, 1H), 7.86-7.90(m, 2H), 8.92(s, 1H), 11.7(s, 1H)。 (11) 1^-[(438,511，83尺)-83-(2-氟苯基)-5-經基_4,43,5,6,8,83-六 氫-7-氧雜-3-嗟-1-氮雜萘-2-基]苯曱醯胺之合成作用 在第8-(10)製備例中所製得的化合物（1.45克）於甲酵 (20毫升）中之一溶液中，添加濃氫氣酸(2毫升”及該混合 物在回流下加熱1小時。讓反應溶液回至室溫，及在減壓下 漠縮。在殘餘物中添加乙酸乙酯與含水碳酸氫納，及分離 有機層。以飽和的含水氯化鈉清洗有機層，及在減壓下濃 縮。藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物 (895毫克）。 ESI-MS; m/z 387 [M++H]。 126 201016708 *H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 2.82(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.97-3.02(m, 1H), 3.26-3.34(m, 2H), 3.72(d, J-12.0Hz, 1H), 3.87(dd, J=4.8, 6.8Hz, 1H), 4.09-4.16(m, 2H), 7.08-7.14(m, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.32-7.39(m, 2H), 7.42- 7.46(m, 2H)，7_49-7.54(m, 1H), 8.15-8.18(m，2H)。 (12) N-[(4aS，5S，8aS)-5Ua-(2·氟苯基)-4,4a，5,6,8,8a-六氫 -7-氧雜-3-e塞-1-氮雜萘-2-基]苯甲酿胺之合成作用 在冰冷卻之下，在第8-(11)製備例中所製得的化合物 (895毫克)於·一氣甲烧(25毫升）中之一溶液中，逐滴添加[雙 (2-甲乳基乙基)知基]二狀化硫(892微升）。在相同溫度授掉 該反應溶液2小時。在反應溶液中添加含水碳酸氫鈉及氯 仿，及分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下 澴縮有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標 題化合物(255毫克）。所回收的原料(335毫克）進行上述的相 同反應’而得標題化合物（120毫克）。 ESI-MS; m/z 389 [M++H] ° H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 2.88(dd, J=3.2, 13.2Hz, 1H), 3.12-3.25(m, 2H), 3.56-3.62(m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.18(d, J=12.0Hz, 1H), 4.32(dd, J=5.2, l〇.8Hz, 1H), 4.96-5.16(m, 1H), 7.10-7.16(m, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.34- 7.47(m, 4H), 7.50-7.55(m，1H), 8.14-8.24(m, 2H)。 (13) (4aS，5S，8aS)-5-氟-8a-(2-氟笨基xh’msa 六氫_7_ 乳雜-3-嘆-1-氣雜蔡-2-基胺之合成作用 在第8-(12)製備例中所製得的化合物(37〇毫克)於甲醇 127 201016708 (13毫升）中之一溶液中，添ι，8-二吖雙環[5,4,0]-7-十一烯 (312微升）’及該混合物在回流下加熱8小時。讓反應溶液回 至室溫，及在減壓下濃縮。藉由NH-矽凝膠管柱層析法純化 殘餘物，而得標題化合物(262毫克）。 ESI-MS; m/z 285 [M++H] ° 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 2.81(dd, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 2.95-3.02(m, 1H), 3.11-3.15(m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.69-3.84(m, 1H), 4.08-4.12(m, 1H), 4.25(dd, J=5.6, 10.8Hz, 1H), 4.50-4.65(brm, 2H), 4.80-4.98(m, 1H), 7.05 (ddd, J=1.2, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.12-7.17(m, 1H), 7.27-7.34(m, 2H)。 (14)至（15)特-丁基[(4aS，5S，8aS)-8a-(5-胺基-2-氟苯基)-5-氟 -4,4&，5,6,8,83-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺曱酸酯之 合成作用 依據第1製備例，自第8-(13)製備例中所製得的化合物 (262毫克)製得標題化合物（195毫克）。 ESI-MS; m/z 400 [M++H]。 'Η-ΝΜΐΙΟΟΟΜΗζ,ΟΟαΟδίρρη^ΙΜΟ,ΡΗ)，^ 2.87(m, 1H), 3.02-3.10(m, 2H), 3.53(dd, J=4.0, 10.4Hz, lH), 3.64(brS> 2H), 3.65-3.68(m, 1H), 4.09(dd, J=1.6, 11.6Hz, lH), 4.26(dd, J=6.0, 10.8Hz, 1H), 4.86-5.05(m, 1H), 6.49(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H), 6.56-6.60(m, 1H), 6.88(dd, J=8.4, l2.〇Hz, 1H)。 第9製備例 201016708 特-丁基（-)-[(4aR*,5R*，8aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯基)-5-甲基 八氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺甲酸酯與特-丁基 (-)-[(4aR*,5S*,8aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯基）-5-甲基八氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺甲酸酯之合成作用 [化學式34]
外消旋 外消旋 外消旋 外消旋 4-異構物混合物
4-異構物混合物 4-異構物混合物 4-異構物混合物
4-異構物混合物 外消旋 外消旋
手徵 手徵 (1) 4-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-丁烯之合成作用 在冰冷卻之下，在2-曱基-3-丁烯-1-醇(2克）於DMF(30 毫升）中之一溶液中，添加氫化鈉（60重量％，928毫克），及 在相同溫度攪拌該混合物30分鐘。在相同溫度，在反應溶 129 201016708 液中逐滴添加溴乙醛二曱基縮醛(5 45毫升）。攪拌該反應溶 液16小時’同時逐漸加熱至室溫。在反應溶液中添加乙酸 乙醋與含水氣化鈉’及分離有機層。以相同規模進行相同 操作。以飽和的含水氣化鈉清洗合併後的有機層，及以無 水硫酸鎮乾燥。在減壓下濃縮有機層，及藉由矽凝膠管柱 層析法純化殘餘物，而得標題化合物(4 92克）。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.02(d, J=6.8Hz, 3H), 2.45-2.52(m, 1H), 3.32(dd, J=7.2, 9.2Hz, 1H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.40(s, 6H), 3.49(d, J=4.8Hz, 1H), 4.5l(t, J=4.8Hz, 1H), 4.99-5.09(m, 2H), 5.77(ddd, J=17.2, 10.8, 6.4Hz, 1H) ° (2) (2-曱基-3-丁烯氧基）乙醛肟之合成作用 第9-(1)製備例中所製得的化合物(4.92克)於甲酸/水(20 毫升/5毫升）中之一溶液在室溫攪拌16小時。在反應溶液中 添加乙醇(30毫升）、水（1〇毫升）、乙酸鈉（4 63克）及硫酸羥 基胺(4.63克），及在室溫攪拌該混合物8小時。在反應溶液 中添加飽和的含水氣化鈉與乙酸乙酯，及分離有機層。再 度以飽和的含水氣化鈉清洗有機層，然後以無水硫酸鎂乾 燥。在減壓下濃縮有機層，及藉由矽凝膠管柱層析法純化 殘餘物，而得標題化合物（1.57克）。 !H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.02(d, J=7.2Hz, 1.5H), 1, 04(d, J=6.4Hz, 1.5H), 2.44-2.51(m, 1H), 3.28-3.41 (m, 2H), 4.09(d, J=6.4Hz, 1H), 4.33(d, J=3.6Hz, 1H), 5.01-5.11(m, 2H), 5.72-5.82(m, 1H), 6.90(t, J=3.6Hz, 0.5H), 7.45 (brs, 1H), 7.49(t, J=6.4Hz，〇.5Hz)。 130 201016708 (3)至（7)(±)-N-[(4aR*,5S*，8aS*)-8a-(2-氟苯基)-5-曱基-4,4a， 5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]苯甲醯胺與 (±)-N-[(4aR*，5R*,8aS*)-8a-(2-氟苯基）-5-甲基-4,4a，5,6,8, 8 a-六鼠-7-氧雜-3-°塞-1-氣雜奈-2-基]苯甲酿胺之合成作用 依據第8製備例，自第9-(2)製備例中所製得的化合物 (1.57克）製得標題化合物的一混合物(2.15克）。 ESI-MS; m/z 385 [M++H]。 (8)至(9)(±)-N-[(4aR*,5S*,8aS*)-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲 基-4,4a，5,6,8,8a-六鼠-7-氧雜-3-嗟-1 -氣雜奈-2-基]苯甲酿胺 與（±)-N-[(4aR*,5R*，8aS*)-8a-(2-氟-5-硝基苯基）-5-曱基 -4,4a，5,6,8,8a-六鼠-7-乳雜-3-0塞-1-氣雜秦-2-基]苯甲酿胺之 合成作用 依據第8製備例，自第9-(7)製備例中所製得的化合物 (2.15克），製得標題化合物(±)-N-[(4aR*,5S*,8aS*)-8a-(2-氟 -5-硝基苯基）-5-甲基-4,43,5,6,8,83-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮 雜萘-2-基]苯甲醯胺（440毫克）與標題化合物（±)-N-[(4aR*, 5R*,8aS*)-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-5-曱基-4,4&，5,6,8,8&-六氫 _7_乳雜-3-σ塞-l-乳雜奈-2-基]苯甲酿胺（1.37克）。 ESI-MS; m/z 426 [Μ++Η]。 (10)特-丁基（±)-[(4aR*，5S*，8aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯基）-5-曱基-4,4a,5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺甲酸 酯之合成作用 依據第8製備例，自第9-(9)製備例中所製得的（±)-：^-[(4aR*，5S*，8aS*)-8a-(2-氟-5-硝基苯基）-5-曱基-4,4a，5,6,8, 131 201016708 8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]苯甲醯胺(44〇毫克），製 得標題化合物(225毫克）。 ESI-MS; m/z 396 [M++H]。 (11)特-丁基(±M(4aR*，5R*，8aS*)-8a-(5-胺基 _2•氟苯基)_5_ 甲基-4,4&，5,6,8,83-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_2_基]胺甲酸 酯之合成作用 依據第8製備例，自第9-(9)製備例中所製得的（土)_N_ [(4aR*，5R*，8aS*)-8a-(2-氟-5-硝基苯基）_5_甲基_4,如，5,6 8, 8a-’、虱_7_氧雜-3_α塞-1-氮雜萘-2-基]笨甲醯胺（I.]?克），製 得標題化合物(953毫克）。 ESI-MS; m/z 396 [Μ++Η] 〇 (12)特-丁基(-)-[(4&11*，58*，838*)-8&-(5-胺基_2-氟苯基)-5-曱基_4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜_3_噻-1·氮雜萘_2_基]胺甲酸 酯之合成作用 藉由CHIRALPAK™ AD-H(移動相為乙醇及流速為1〇 毫升/分鐘），純化第9-(10)製備例中所製得的化合物，及收 集/听留時間為12.5至14.7分鐘之分液，而得標題化合物。重 複相同操作，自原料(225毫克）製得標題化合物（1〇〇毫克； 鏡像異構物過量值南於99%)。 H-NMR (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.45(s, 9H), 2.01-2.07(m, 1H), 2.78-2.83(m, 2H), 3.23-3.30(m, 1H), 3.39-3.44(m, 1H), 3.63-3.71(m, 2H), 4.12(d, J= 12.8Hz, 1H), 6.56-6.60(m, 1H), 6.86(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.05-7.07(m, 1H)。 132 201016708 ESI-MS; m/z 396 [M++H]。 (13)特-丁基（-)-[(4aR*，5R*，8aS*)-8a-(5-胺基 _2_ 氟苯基）_5_ 甲基-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-l_氮雜萘_2_基]胺甲酸 酯之合成作用
藉由CHIRALCELTMOJ-H(移動相為己烷：乙醇=1 : 1 及流速為10毫升/分鐘）’純化第9-(11)製備例中所製得的化 合物，及收集滯留時間為21.8to41.7分鐘之分液，而得標題 化合物。重複相同操作，自原料(500毫克）製得標題化合物 (230毫克；鏡像異構物過量值高於99%)。 !H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 0.92(d, J=6.4Hz, 3H), 1.52(s, 9H), 2.20-2.34(m, 1H), 2.56-2.60(m, 1H), 2.75-2.87(m, 2H), 3.28(t, J=11.6Hz, 1H), 3.65(brs, 2H), 3.67(d, J= 12.0Hz, 1H), 3.96(dd, J=4.8, 11.2Hz, 1H), 4.11(dd, J=1.6, 12.0Hz, 1H), 6.54-6.60(m，2H), 6.82-6.88(m，1H)。 ESI-MS;m/z 396 [M++H]。
第10製備例 特-丁基(-H(4aS*，5R*，8aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯基)_5·甲氧 基-4,4&，5,6,8,83-六風-7-乳雜-3-1^-1-氮雜蔡-2-基]胺甲酸醋 之合成作用 [化學式35] 133 201016708 ο
丨〆V^OTBS (1)
O
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,OTBS (2) OH 外消旋 (3) V^〇、 外消旋
(6) F
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.NOH 〇、 0、 外消旋 O^^n^OTBS 〇、 外消旋 ^°α；〇ir 外消旋
外消旋 外消旋
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.Τϊ OH 外消旋 N〇2 Η N_N. ^〇N
外消旋 (12)
(13)
〇.H 手徵
(1)142-(特-丁基二曱基矽烷氧基）乙氧基]_3_丁烯_2_醇之合 成作用 Q
在氮氣環境中，將草醯氣(8·38毫升)於二氣甲烷(47〇毫 升）中之一溶液冷卻至_78°C。在相同溫度，在反應溶液中逐 滴添加二甲基亞颯(8.01毫升)於二氣甲烧（10毫升）中之一溶 液。在相同溫度攪拌該反應溶液丨〇分鐘。在相同溫度，在 反應溶液中逐滴添加2-[2-(特-丁基二甲基矽烷氧基）乙氧基] 乙醇(25.9克)於二氣曱烷(2〇毫升）中之一溶液。在相同溫度 攪拌該反應溶液30分鐘。在相同溫度，在反應溶液中添加 三乙基胺（52.1毫升）。攪拌該反應溶液1小時，同時逐漸回 134 201016708 溫至室溫。在反應溶液中添加含水氣化錢，及分離有機層。 以飽和的含水氣化納清洗有機層及以無水硫酸鎮乾燥。將 有機層過濾通過一個氧化矽墊，及濃縮濾液。在殘餘物中 添加四氫呋喃（500毫升）。在氮氣環境中，將反應溶液冷卻 至-78 C。在相同溫度，在反應溶液中逐滴添加乙烯基氣化 鎂（148毫升之位於四氫呋喃中的1.38 M溶液）。在擾拌作用 下，在6小時期間將反應溶液加熱至室溫。在反應溶液中添 加含水氣化銨與乙酸乙酯，及分離有機層。以飽和的含水 氣化鈉清洗有機層，及以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮 有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化 合物（10.03克）。 H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 0.08(s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.82(d, J=3.2Hz, 1H), 3.38(dd, J=8.0, 10.0Hz, 1H), 3.57-3.63(m, 3H), 3.78(t, J=5.2Hz, 2H), 4.29-4.36(m, 1H), 5.19(ddd, J=1.6, 1.6, l〇.8Hz, 1H), 5.36(ddd, J=1.6, 1.6, 15.6 Hz, 1H), 5.83(ddd, J=5.2, 10.4, 15.6Hz, 1H) ° (2)特-丁基-[2-(2-甲氧基.3.丁稀氧基)乙氧基]二甲基石夕烧之 合成作用 在冰冷卻之下，在第10·⑴製備例中所製得的化合物(2 克)於DMF(2〇毫升）中之一溶?夜中，添加氯化納(Μ7毫克， 60重量。/。）’及於相同溫度_該混合物H、時。在相同溫 度’在反應溶液中添加蛾曱院(1.〇1毫升）。在相同溫度挽掉 該反應溶液1小時。在反應錢巾添加含錢驗與乙酸乙 醋’及分離有機層。以飽和的含水氯化納清洗有機層。以 135 201016708 無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下濃縮有機層。藉由矽凝 膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物（丨3〇克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 0.06(s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.34(s, 3H), 3.49-3.76(m, 4H), 3.76-3.81(m, 3H), 5.25-5.33(m, 2H), 5.72(ddd, J=7.2, 10.4, 15.2Hz, 1H) ° (3) 2-(2-曱氧基-3-丁烯氧基）乙醇之合成作用 在冰冷卻之下’在第1〇_(2)製備例中所製得的化合物（1.3 克)於四氫呋喃(25毫升）中之一溶液中，逐滴添加氟化四丁基 銨(7.47毫升之位於四氫呋喃中的丨μ溶液）。在相同溫度攪拌 @ 該反應溶液10分鐘。讓反應溶液回溫至室溫，及另外攪拌5 小時。在反應溶液中添加飽和的含水氣化鈉與乙酸乙醋，及分 離有機層。在水層中添加乙酸乙酯，及分離有機層。將有機層 合併’及以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮有機層。藉由矽 凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物(5〇〇毫克）。 ' ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 2.41(s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.54-3.57(m, 2H), 3.61-3.64(m, 2H), 3.72-3.75(m, 2H), 3.79-3.84(m, 1H), 5.28-5.35(m, 2H), 5.71(ddd, J=7.6? ® 10.4, 15·6Ηζ，1H)。 (4) (2-甲氧基_3_丁烯氧基）乙醛肟之合成作用 依據第8製備例’自第1〇_(3)製備例中所製得的化合物 (500毫克）製得標題化合物(280毫克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 3.34(s, 1.5H), 3.35 (s, 1.5H), 3.50-3.54(m, 2H), 3.78-3.84(m, 1H), 4.10- 4.16(m 1H), 4.40(d, J=4.0Hz, 1H), 5.28-5.36(m, 2H), 5.66- 5.76(m 136 201016708 1H)，6.94(t，J=3.2Hz，0.5H)，7.51(t，J=5.2Hz，0.5H)。 (5)至（12)特-丁基(土H(4aS*，5R*，8aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯 基)-5-曱氧基_4,4&，5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_2_ 基]胺曱酸酯之合成作用 依據第9製備例，自第1〇-(4)製備例中所製得的化合物 (280毫克）製得標題化合物(74毫克）。 ESI-MS; m/z 412 [M++H]。 ❹ （13)特-丁基（_)-[(4aS*，5R*，8aS*)-8a-(5-胺基-2_ 氟苯基）_5_ 甲氧基-4»，6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1_氮雜萘_2_基]胺甲 酸酯之合成作用 藉由CHIRALCEL™ OJ-H(移動相為己烷：乙醇=1 : i . 及流速為10毫升/分鐘），純化第10-(12)製備例中所製得的化 . 合物，及收集滯留時間為18.6至22.0分鐘之分液，而得標題 化合物。重複相同操作，自原料(70毫克)製得標題化合物(25 毫克；鏡像異構物過量值高於99%)。 響 ]H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm)： l.52(s, 9H), 2.77 (dd, J=7.6, 12.8Hz, 1H), 2.84-2.89(m, 1H), 3.l〇(dd, J=3 2 12.8Hz, 1H), 3.32(dd，J=10.4，10·4Ηζ, 1H), 3.48(s 3H) 3.61-3.75(m, 2H)，4.08(dd, J=1.2, 12.0Hz，1H)，4 29(dd J= 4.8, 10.8Hz, 1H), 6.53(dd, J=3.2, 6.4Hz, 1H), 6.55-6 59(m 1H), 6.86(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H)。 ESI-MS; m/z 412 [M++H]。 第11製備例 特-丁基（土)-[(2R*，4aR，8aS)-8a-(5-胺基-2-說笨基）_4_ 甲芙 137 201016708 -4,4&，5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺曱酸酯之 合成作用 [化學式36]
⑴至（10)特-丁基(±)-[(2R*,4aR，8aS)-8a-(5-胺基-2-1 笨基)- 4- 甲基-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺曱 酸酯之合成作用 依據第9製備例，自反-3-戊烯-1-醇(4.71克)製得標題化 合物(384毫克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.18(d, J=7.2Hz, 3H), 1.53(s, 9H), 1.85-1.96(m, 1H), 2.80(ddd, J=4.0, 4.0, 12.0Hz, 1H), 3.22(qd, J=7.2, 3.2Hz, 1H), 3.61-3.70(m, 3H), 4.05-4.17(m，2H), 6.54-6.58(m, 2H), 6.83-6.88(m，1H)。 ESI-MS; m/z 396 [M++H]。 第12製備例 5- 二氟甲基吡呋-2-羧酸之合成作用 138 201016708 [化學式37]
⑴特-丁基5-甲基°比吱-2-竣酸酯之合成作用 在冰冷卻之下，在2-甲基吼吱_5、餐酸〇克）與特-丁基 ❹ 2,2,2_三氣乙亞胺酸醋(4.75克)於四氫咬喃⑽毫升）中之一 懸浮液中，㈣添加三氟化蝴_二乙喊錯合物(91·7微升）。 將反應溶液加熱至室溫，及祕2小時。在反應溶液中添加 • 飽和的氯化鈉溶液與乙酸乙酷，及分離有機層。以無水硫 酸鎮乾燥有機層，及藉由過渡作用分離不溶性物質。濃縮 渡液及藉由石夕凝膠官柱層_純化，而得標題化合物*克 iH-NMR (CDC13) δ (ppm): h65(s，9H)，2 65(s, 3Η)， 8.57(d, J=1.2Hz，1H)，9.1〇(d，J=l.6Hz，1H)。 ® (2)特-丁基5_((E)_2_二甲基胺基乙烯基)対_2•叛酸醋之合 成作用 在130C，將特-丁基5-甲基吡呋_2_羧酸酯（135克）、 N，N-二曱基曱醯胺(25毫升）及N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮 醛(25毫升）之一混合物攪拌5小時。將反應溶液冷卻至室 酿，及以乙酸乙酯稀釋。以飽和的氣化鈉溶液清洗該混合 物二次。以無水硫酸鎂乾燥有機層，及藉由過濾作用分離 不溶性物質。濃縮濾液，及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘 餘物，而得標題化合物（648毫克）。 139 201016708 'H-NMR (CDCls) δ (ppm). ! 63(s 9H)j 3 〇〇(s? 6H)? 5l6(d, J=12.8Hz, 1H), 7.72(d, J=12.8Hz, 1H), 8.16(d, J:=1.2HZ，1H), 8.81(d，J=i.6Hz, 1H)。 (3) 特-丁基5-甲醯基》比呋-2_羧酸酯之合成作用 在特-丁基5-((E)-2-二甲基胺基_乙烯基）吡呋_2_羧酸酯 (645亳克)於50%四氫呋喃_水(26毫升）中之一溶液中，添加 過碘酸鈉（1.67克），及在室溫攪拌該混合物4小時。在反應 洛液中添加飽和的碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯，及分離有機 層。以飽和的氣化鈉溶液清洗有機層，及以無水硫酸鎂乾 ® 燥。藉由過濾作用分離不溶性物質，及濃縮濾液。藉由矽 凝膠官柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物（249毫克）。 H-NMR (CDC13) δ (ppm)： i.68(s, 9H), 9.25(d, J=1.2 · 办，1H), 9.36(d，J=1.6Hz，1H)，l〇.2(s，1H)。 (4) 特-丁基5-二氟甲基吡呋羧酸酯之合成作用 在氮氣環境及冰冷卻之下，在特_丁基5_甲醯基吼呋_2_ 羧酸酯（249毫克）於二氣曱烷（12毫升）中之一溶液中，逐滴 添加[雙(2-甲氧基乙基)胺基]三氟化硫(662微升）。攪拌該反 參 應溶液2小時，同時逐漸回溫至至室溫。在反應溶液中添加 飽和的碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯，及分離有機層。以飽和 的氣化鈉溶液清洗有機層，及以無水硫酸鎂乾燥。藉由過 濾作用分離不溶性物質，及濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層 析法純化殘餘物，而得標題化合物（175毫克）。 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1.67(s, 9H), 6.75(t, J=54.4 Hz, 1H), 9.02(d, J=0.8Hz, 1H), 9.25(d, J=0.8Hz, 1H) 0 140 201016708 (5) 5-二氟甲基吡呋-2-羧酸之合成作用 在特-丁基5-二氟甲基吡呋-2-羧酸酯（175毫克）於二氯 甲烷（1毫升）中之一溶液中，添加三氟乙酸（1毫升），及在室 溫攪拌該混合物5小時。在反應溶液中添加***與5N氫氧化 納。將水層分離，及以5N氫氣酸使其成為酸性。在水層中 添加乙酸乙i旨，及分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層， 及藉由過濾作用分離不溶性物質。濃縮濾液而得標題化合 物（100毫克）。
!H-NMR (CDC13) δ (ppm): 6.80(t, J=54.4Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.47(s, 1H)。 第13製備例 特-丁基[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-胺基-2-氟苯基）-6-羥基甲基 -4，4a，5,6,8,8 a-六鼠-7-氧雜-3-°塞-1 -氮雜奈-2-基]胺甲酸酉旨之 合成作用 [化學式38]
〇HPVN'B〇c Η 141 201016708 (1) (R)-l-苄氡基_4-戊烯-2-醇之合成作用 在(R)-苄基環氧丙基***（1〇.〇克)於THF(100毫升）中之 一溶液中，添加***（1〇〇毫升）與碘化亞銅⑴(580毫克）。將 混合物冷卻至-78。(：，及逐滴添加乙烯基氣化鎂（1.38M，53.0 毫升）。將混合物攪拌過夜，同時逐漸加熱至室溫。在反應 溶液中添加冰，及進一步添加氣化銨溶液。以乙酸乙酯萃 取水層，及以氣化銨溶液清洗有機層。藉由過濾通過矽藻 土而移除不溶性物質，及在減壓下蒸發除去溶劑，而得標 題化合物（12.5克）。 響 H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.59(d, J=2.0Hz, 1H)，2.25-2.29(m, 2H)，3.38(dd，J=7.2, 9·2Ηζ，1H), 3.52(dd， J=3.2, 9.2Hz, 1H), 3.86-3.91(m, iH), 4.56(s, 2H), 5.08-5.15 , (m, 2H), 5.78-5.88(m, 1H), 7.28-7.38(m, 5H) 〇 (2) [盼2-(2,2-二乙氧基乙氧基)_4戊稀氧基甲基]苯之合成 作用 將(R)-l-节氧基_4_戊烯_2·醇(3.13克)溶於DMF(32毫升） 中’及在-冰浴中添加氫化納(6〇%，㈣克）。在相同溫度 Φ 攪拌3〇分鐘之後’添加溴乙搭二乙縮搭⑽毫升）。將混合 物加熱至室溫及攪拌2小時，然後加熱至50X：及攪拌H、 時。在冷卻至室溫之後，在反應溶液中添加冰。以乙酸乙 酿萃取該反應溶液。以水與鹽水清洗有機層。以無水硫酸 镁乾燥有機層’及在減壓下蒸發除去溶劑。藉由石夕凝膠管 枝層析法純化殘餘物，而得標題化合物。含有所回收的原 料之混合物’在相同條件下反應。藉由相同的純化方法， 142 201016708 製得標題化合物(總產率為5.00克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.20(t, J=7.2Hz, 3H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H), 2.3l-2.34(m, 2H), 3.50(dd, J=1.2, 5.2Hz, 2H), 3.53-3.71(m, 7H), 4.54(s, 2H), 4.60(t, J=5.2Hz, 1H), 5.02-5.ll(m, 2H), 5.78-5.88(m, 1H), 7.25-7.35(m, 5H) 〇 (3) ((R)-l-苄氧基曱基-3_丁烯氧基）乙醛肟之合成作用 將[(R)-2-(2,2- 一乙氧基乙氧基)-4-戊稀氧基甲基]苯 φ (20·0克)溶於甲酸(160毫升)與水(40毫升）中，及在室溫授拌 該混合物30分鐘。接著添加水（161毫升)與乙醇(4〇〇毫升）， 然後添加硫酸經基胺(6.38克）與乙酸鈉（8.82克），接著在室 溫授拌過夜。在反應溶液中添加水，及溶解不溶性物質。 然後，在減壓下蒸發除去過量的乙醇。以乙酸乙酯萃取水 • 層。以水與鹽水清洗有機層》以無水硫酸鎂乾燥有機層， 及在減壓下蒸發除去溶劑。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘 餘物，而得標題化合物（13.7克）。 ❹ lH_NMR (40〇MHz，CDC13) δ (ppm): 2.30-2.35(m，2H)， 3.47-3.62(m, 3H), 4.17-4.27(m, 1H), 4.46-4.47(m, 1H), 4.55(d, J=4.4Hz, 2H), 5.04-5.ll(m, 2H), 5.74-5.85(m, 1H), 6.94(t, J=3.6Hz, 0.35H), 7.28-7.37(m, 5H), 7.50(t, J=6.0Hz, 0.65Hz)。 (4) (3成，511)_5-节氧基甲基-3,33,4,5-四氫_711-哌喃并[3,4-〇] 異腈°坐之合成作用 將((R)-1_苄氧基甲基-3-丁烯氧基）乙醛肟（13.7克)溶於 一氣甲烷（164毫升）中。在一冰浴中，逐滴添加5%次氯酸鈉 143 201016708 溶液（164毫升）’及該混合物於相同溫度搜拌2小時。以水稀 釋該反應溶液，及以二氯甲烷萃取水層。以無水硫酸鎂乾 燥有機層’及在減壓下蒸發除去溶劑。藉由石夕凝膠管柱層 析法純化殘餘物，而得標題化合物（12 2克）。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.52-1.61(m, 1H), 2.19(ddd, J=〇.8, 6.8, 14.4Hz, 1H), 3.43-3.50(m, 2H), 3.56(dd, J=6.4, 10.0Hz, 1H), 3.69-3.75(m, 1H), 3.79(dd, J= 8.0, 12.0Hz, 1H), 4.21(dd, J=1.6Hz, 13.6Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 3H), 4.77(d, J=13.2Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 5H) ° (5) (3aR，5R，7aS)-5-苄氧基曱基-7a-(2-氟苯基）六氫哌喃并 [3,4-c]異腈唑之合成作用 在2-溴氟苯(3.11克）中’添加曱苯（1〇〇毫升）與thf(i〇 毫升）。將反應溶液冷卻至-78C，及逐滴添加正-丁基链 (2.63M，6.15毫升）。在相同溫度攪拌1小時之後，同時逐滴 添加位於甲苯(20毫升）中的（3aR,5R)-5-苄氧基甲基_3,3a，4, 5·四氫-7H-哌喃并[3,4-c]異腈唑(2.00克)與THF(2毫升）之一 屈*合溶液及一種三氣化棚-二乙趟錯合物（2.03毫升）。在相 同溫度攪拌2小時之後，在反應溶液中添加氣化銨溶液。以 乙酸乙酯萃取水層，及以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓 下蒸發除去溶劑，及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物， 而得標題化合物(2.29克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.51-1.60(m, 1H) ^81-1.88(111, 1H), 3.1〇-3-18(m, 1H), 3.49(dd, J=4.0, l〇.4Hz, 1H)，3.54-3.58(m, 2H), 3.70(d, J=7.6Hz, 1H), 3.88(d 201016708 J=12.4Hz, 2H), 4.19(dd, J=2.0, 12.4Hz, 1H), 4.57(d, J=i2.〇 1H), 4.63(d, J=12.0, 1H), 6.30(s, 1H), 7.〇3(ddd5 J=i.2, 8.〇5 12.4HZ，1H)，7.16(dt，J=1.2, 8.0Hz, 1H)，7.23_7 37(m，6H) 7 93(dt，J=1.6, 8.0Hz，1H)。 ’ ⑹[(2R，4R，5S)_5_胺基_2_¥氧基甲基_5♦氟苯基）四氣略 °南_4-基]曱醇之合成作用 、在(3aR，5R，7aS)-5-节氧基甲基_7a_(2_氟笨基）六氣派喃 ❹ 并[3,4_c]異腈唑(2.29克）於乙酸(50毫升）中之—溶液中， 加鋅粉(4.36克），及在室溫·該混合物過夜:由過^ 過石夕藻土而移除不溶性物質，及在減壓下蒸發除去溶劑。 在殘餘物中添加冰，接著以5N氫氧化鈉溶液中和。以二氣 ' 甲烷萃取水層，及以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下蒸 - 發除去溶劑。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標 題化合物(2.08克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.61-1.67(m, 1H), O l 98-2.08(m, 1H), 2.30-2.35(m, 1H), 3.33(dd, J=2.8, 11.2Hz! !H), 3.44(d, J=11.2Hz, 1H), 3.53-3.57(m, 2H), 3.62 (dd, J 6.8，l〇.4Hz, 1H), 3.86-3.90(m, 1H), 4.27(dd, J=2.4, U JHz，1H)，4.59(d, J=12.0Hz, 1H), 4.66(d，J=12.0Hz, 1H), 7-〇6(ddd, J=1.6, 8.0Hz, 13.2Hz, 1H), 7.20(dt, J=1.2, 7.6Hz, JH), 7.26-7.39(m, 6H), 7.63(dt, J=1.6, 7.6Hz, 1H) 〇 ⑺（4aR，6R，8aS)-6-节氧基甲基 _8a_(2-氟苯基）-4,4a，5,6,8, 8a-六氫_7_氧雜_3_噻氮雜萘_2•基胺之合成作用 在[(2R,4R，5S)-5-胺基-2-f氧基甲基-5-(2-氟苯基）四氫 145 201016708 旅喃-4-基]甲醇(2.08克）於二氣甲院(3〇毫升）中之一溶液 中’逐滴添加異硫氰酸笨曱醯醋（893微升）。在室溫授掉反 應溶液3小時’然後在減壓下蒸發除去溶劑。藉由石夕凝膠管 柱層析法純化殘餘物。在所得的中間產物於甲醇(40毫升） 中之-溶液中，添加數滴的濃氫氣酸，及該混合物在回流 下加熱5小時。讓反應溶液回至室溫，然後在減壓下蒸發除 去溶劑。將殘餘物溶於曱醇(4〇毫升)及添加dbu(2毫升）， 接著在回流下加熱5小時。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由 NH-石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物⑽ ❹ 克）。 CDCl3) δ (ppm): i 51(舰，卜2 4， 3.6, 13.2Hz, 1H), 1.74-1.84(m, 1H), 2.55-2.60(m, 1H), 2.92- - 2.98(m, 2H), 3.47(dd, J=4.4, 9.6Hz, 1H), 3.62(dd, J=6.4, 10.0Hz, 1H), 3.83(d, J=10.8Hz, 1H), 3.87-3.93(m, 1H), 4.17 (dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 4.51(brs} 2H), 4.56(d, J=12.0Hz, 1H), 4.63(d, J=l2.〇Hz, 1H), 7.02(ddd, J=1.6, 8.〇, 12 8Hz? 1H), 7.12(dt, J=1.6, 7·6Ηζ，1H)，7 22_7 37(m，7h)。 攀 (8) [(4成风8叫2_胺基泰(2_氟苯基…⑽恤六氫 -7-氧雜-3-^-1-氮雜萘_6_基]甲醇之合成作用 在(4aR，6R，8aS)各节氧基甲基如你氣笨基)44a,5,6， 8’8a-六氫-7-氧雜-3-嗟-1-氮雜萘·2·基胺（126克）中添加濃 氫氣酸(25.2毫升），及該混合物在回流下加熱2小時。在反 應溶液冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入冰中。以5^^氫 氧化鈉中和該混合物，及以二氣曱烷萃取水層。以無水硫 146 201016708 酸鎂乾燥有機層。在減壓下蒸發除去溶劑，及以庚烧與乙 謎之一混合溶劑清洗殘餘固體物，而得標題化合物（890毫 克）。 !H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.40(ddd, J=2.0, 6.0, 12.8Hz, 1H)，1.81-1.90(m，1H), 2.59(dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H), 2.95-2.99(m, 2H), 3.61-3.69(m, 2H), 3.69-3.81(m, 1H), 3.83(d, J=11.2Hz, 1H), 4.17(dd, 3=2.0, 13.2Hz, 1H), 7.03 (ddd, J=1.2, 8.4, 13.2Hz, 1H), 7.13(dt, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.35(dt, J=1‘6, 8.0Hz，1H)。 (9)[(4aR，6R，8aS)-2-胺基-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4a，5,6,8, 8a-六氫-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜萘_6_基]甲醇之合成作用 在一冰浴中，在[(4aR,6R,8aS)-2-胺基-8a-(2-氟苯基)-4, 4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-6-基]甲醇(700毫克) 於TFA (5毫升）中之一溶液中，逐滴添加濃硫酸(2.5毫升）。 然後，在相同溫度逐滴添加發煙硝酸（比重：1.52，103微 升），接著攪拌1小時。將反應混合物倒入冰中，及以5N氫 氧化鈉溶液使其成為鹼性，接著在室溫攪拌2小時。以二氯 甲烷萃取水層’及以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下蒸 發除去溶劑而得標題化合物（1.0克）。 !H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.46(ddd, J=2.4, 4.0, 13.2Hz, 1H)，1.84-1,94(m, 1H), 2.66(dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 2.93(dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 2.96-3.02(m, 1H), 3.63-3-71(m, 2H), 3.76-3.82(m, 1H), 3.86(d, J=11.2Hz, 1H), 4.11(dd, J=2.8, 10.4Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.8, 10.8Hz, 1H), 147 201016708 8.19(ddd, J=3.2, 4.0, 8.8Hz, 1H), 8.30(dd, J=3.2, 6.8Hz, 1H) ° (1 〇)特-丁基[(4aR，6R，8aS)_8a_(2_ 氟·5 硝基苯基)_6_ 羥基甲 基-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7_氧雜_3_噻小氮雜萘_2_基]胺甲酸酯 之合成作用 在[(4aR，6R，8aS)-2-胺基-8a-(2-氟-5-硝基苯基)_4,4a，5,6, 8,8a_六氫·7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-6-基]甲醇（1.0克）於THF (100毫升）中之一溶液中，添加三乙基胺ρ毫升）。然後添加 重碳酸二-特_ 丁基酯（〗28克），及在室温攪拌該混合物過 仗。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由NH-矽凝膠管柱層析法 純化殘餘物，而得標題化合物（1 〇5克）。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.47-1.54(m, 1H), I. 86-1.97(m, 1H), 2.59(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.86(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.04-3.08(m, 1H), 3.67(d, J=6.0Hz, 2H), 3.76-3.82(m, 1H), 3.83(d, J=11.6Hz, 1H), 4.09(dd, J=2.4, II. 2Hz, 1H), 7.22-7.25(m, 1H), 8.20-8.24(m, 2H) ° (11)特-丁基[(4aR，6R，8aS)-8a-(5-胺基 _2-氟苯基)-6-羥基甲 基-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻·ι_氮雜萘_2_基]胺甲酸酯 之合成作用 在特-丁基[(4aR，6R，8aS)-8a-(2-氟-5-硝基苯基)-6_羥基 甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘·2·基]胺甲酸 醋（120毫克）於乙醇(2〇宅升）中之一溶液中，添加鐵粉（pi 毫克)與飽和的氣化銨溶液（1毫升）。反應溶液在回流下加熱 40分鐘，然後冷卻至室溫。經由矽藻土濾除不溶性物質， 148 201016708 及在減壓下蒸發濾液。藉由NH-矽凝膠管柱層析法純化殘餘 物’而得標題化合物(67毫克）。 A-NMR (400MHz，CDC13) δ (ppm): 1.47-l.54(m，1H) l*53(s, 9H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.53(dd, 2.8, 12.8Hz, 1H), 2.99(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 3.07-3.ll(m, 1H), 3.65- 3.81(m, 4H)，4.18(dd, J=1.2, 12.0Hz，1H)，6.56-6.6〇(m，2H)， 6.84-6.89(m，1H)。
第14製備例 特-丁基(+)-[(4aR*，6R*,8aS*)-8a_(5-胺基-2-氟笨基)_6_ 三氟 甲基-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜萘-2-基]胺甲酸 酯之合成作用 [化學式39]
外消旋
外消旋
手徵 (1) (土 )-(3aR*,5R*)-5·三氟甲基-3,3a，4,5-四氫-7H-哌喃并 D，4-c]異腈唑之合成作用 依據第6製備例之方法，自1,1,1-三氟·4-戊烯-2-醇（10.0 克)製得標題化合物(6.6克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.80(dd, J=11.6, 24·4Ηζ, lH), 2.40(ddd, J=2.0, 6.4, 12.8Hz, 1H), 3.52(ddd, J= 6.4，10.8, 22.0Hz，1H)，3.85-3.96(m，2H), 4.30(dd, J=1.2, 149 201016708 13.6Hz, 1H), 4.69(dd, J=8.4, 10.4Hz, 1H), 4.88(d, J=13.2Hz, 1H)。 (2) 特-丁基(±)-[(4aR*，6R*，8aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯基)各三 氟甲基-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-喧-1·氮雜萘-2-基]胺甲 酸酯之合成作用 依據第6製備例之方法，自（±)-(3aR*，5R*)-5-三氟甲基 •3,3&，4,5-四氫-711-哌喃并[3,4^]異腈唑(2.〇〇克）製得標題化 合物（1.54克）。 H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.53(s, 9H), 174-1.79(m, 1H), 2.50-2.20(m, 1H), 2.57(dd, J=2.8, 12.4Hz， ^), 2.99-3.07(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.85(d, J=11.6Hz, 1H), 4-〇3-4.06(m, 1H), 4.17(d, J=12.〇Hz, 1H), 6.53-6.60(m, 2H), 6.86(dd，J=8.8, 12.0Hz, 1H)。 (3) 特-丁基(+)-[(4aR*，6R*，8aS*)_8a-(5-胺基-2-|L 苯基)-6-三 I甲基-4,4a，5,6,8,8a-六氫_7_氧雜_3_嗟·氮雜萘_2_基]胺曱 酸·酯之合成作用 藉由CHIRALPAK™ AD-H(移動相為己烧：乙醇^ : 19及流速為ίο毫升/分鐘），純化特_丁基（土H(4aR*,6R*, 8aS*)-8a-(5-胺基-2-氟苯基)-6-三氟甲基_4,4& 5,6,8 8&_六氫 ~7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺曱酸酯(25毫克）。收集滯留 時間為17.7至22.6分鐘之分液，而得標題化合物。重複相同 操作’自外消旋物(1.45克)製得標題化合物⑽毫克；鏡像 異構物過量值高於99°/〇)。 !H-NMR (400MHz, CDrU'i ^ ， ,δ (ppm): 1.53(s, 9H), 150 201016708 l-74-1.79(m, 1H), 2.50-2.20(m, 1H), 2.57(dd, 1=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.99-3.07(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.85(d, J=11.6Hz, 1H), 4.03-4.06(m, 1H), 4.17(d, J=12.0Hz, 1H), 6.53-6.60(m, 2H), 6.86(dd，J=8.8, 12.0Hz, 1H)。 第15製備例
特-丁基[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-胺基-2-氟苯基)-6-氟甲基_4,4a， 5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺甲酸酯之合成 作用 [化學式40]
(1)特-丁基[(4aR，6R，8aS)-8a-(5·硝基-2-氟苯基)-6-氟甲基-4, 4旺，5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺甲酸酯之合 成作用
在-78°C，在第13製備例中所製得的特-丁基[(4aR,6R, 8aS)-8a-(5-石肖基-2-氣苯基)-6- 基甲基-4,4a，5,6,8,8a-六氮 -7-氧雜-3-噻-1-氤雜萘-2-基]胺甲酸酯（575毫克）於二氣甲 烷(55毫升）中之一溶液中，逐滴添加[雙(2-甲氧基乙基)胺基] 三氟化硫(285微升）。將混合物攪拌過夜，同時逐漸加熱至 室溫。在反應溶液中添加礙酸氫納溶液，及以氯仿萃取水 層。以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下蒸發除去溶劑， 及藉由NH-矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物 (240毫克）。 ESI-MS m/z 444 [M++H] 〇 151 201016708 ⑺特-丁基[(祕风祕)如A胺基1氟苯基）_6說甲基 -4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氣雜〜塞氮雜萘_2-基]胺曱酸醋之 合成作用 依據第13製備例’自特_丁基[(城风8aS)_8a_(5_石肖基 _2 j苯基)_6_氟甲基·4,4\5，μ，83_六氫氧雜士嘆小氮 雜接-2-基]胺甲酸醋(39毫克)製得標題化合物(26毫克）。 ESI-MS m/z 414 [1Vi++h]。 第16製備例 (±)-即-一（特-丁基氧幾基)_[(4£111*,611*，8^*)_83_(5_溪_2-氟苯基)-6-三氣曱基-4,4a，5,6,8,8a_六氫_7_氧雜_3_嗔小祕 萘-2-基]胺之合成作用 [化學式41]
(1) (±)-(3aR*，5R*，7aS*)-7a-(5-漠_2-氟苯基)-5-三氟甲基-六 氣旅喃并[3，4-c]異腸u坐之合成作用 依據第1-(3)製備例之方法，自第14製備例中所製得的 (±)-(3aR*，5R*)-5-三氟甲基_3,3&，4,5-四氫-7私哌喃并[3,4-。] 異腈唑(300毫克)與丨，、二溴_4_氟苯(855毫克），製得標題化 合物(484毫克）。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.74-1.83(m, 1H), 2.04-2.10(m, 1H), 3.12-3.18(m, 1H), 3.64(dd, J=5.2, 8.0Hz, 1H), 3.79(d, J=7.6Hz, 1H), 3.94-4.05(m, 2H), 4.15(dd, J=2.0, 8.0Hz，1H), 6.22(s，1H)，6.96(dd, J=8.4, 11.6Hz, 1H), 201016708 7-43(ddd，J=2.8，4.4，8.4Hz, 1H)，8.09(dd，J=2.4, 6.8Hz， 1H)。 (2) (±)-[(2R*，4R*,5S*)-5-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-2-三氟甲 基-四氫哌喃-4-基]曱醇之合成作用 依據第 1-(4)製備例，自（土)-(3aR*,5R*，7aS*)-7a-(5-溴-2-氟苯基)-5-三氟甲基六氫哌喃并[3,4-c]異腈唑(484毫克），製 得標題化合物(390毫克）。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.86-1.92(m, 1H), 2.19-2.3〇(m, 1H), 2.37-2.42(m, 1H), 3.41(dd, J=3.2, 11.6Hz, 1H), 3.51(d, J=12.4Hz, 1H), 3.43(dd, J=3.2, 12.0Hz, 1H), 4.00-4.〇5(m, 1H), 4.23(dd, J=2.0, 11.2Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4，12.0Hz, 1H), 7.45(ddd, J=2.4, 4.4, 8.8Hz, 1H), 7.84(dd，J=2.4, 6·8Ηζ，1H)。 (3) (±)-N，N-二（特-丁基氧羰基)_[(4aR*，6R*，8aS*)_8a_(5_^ -2-氟笨基)-6-三氟曱基_4,4&，5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1_ 氮雜萘-2-基]胺之合成作用 在（±)-[(2R*，4R*，5S*)-5-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)_2-三 氟曱基四氫哌喃-4-基]曱醇(390毫克)於二氣甲烷（1〇毫升） 中之一溶液中，添加異硫氰酸苯甲醯酯（156微升），及在室 溫授拌該混合物過夜。在賴下紐除去溶劑，及藉由石夕 凝膠層析純化殘餘物。將所得的中間產物溶於甲醇⑼毫 升）°添加濃氫亂SH(l.〇毫升）’及在回流下加熱該混合物5 小時。當反應完成時，讓反應缝回至$溫，及在減壓下 蒸發除去溶劑。錢餘財添加料(贿升)與 153 201016708 微升）’接著在回流下加熱4小時。#反應完成時，讓反應 二液回至至’及在’龍下蒸發除去溶劑。藉由nH石夕凝膠 管柱層析法純化殘餘物。將所得的中間產物溶於thf(i〇€ 升）添加重碳酸__特-丁基醋（458毫克）與DMAp(3 85毫 克），及在室溫攪拌該混合物過夜。在減訂歸除去、容 劑，及藉岭娜管㈣析祕化_物，㈣桿題化人 物（138毫克）。 ° !H-NMR (400MHz, CDC13) δ , vPpm)： 1.55(s, 18H).
1.71-1.75(m, 1H), 2.29(ddd, J=3.2, 12 〇 OTT 24.8Hz，1H), 2.73 (dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 3.04-3.13(m，2M、“a W)，4.0〇-4.13(m，3H、 6.94(dd, J=8.8, 12.4Hz, 1H), 7.41(ddd T-〇 „ ，J—2.4, 4.4, 8.8Hz, 1H)，7.82(dd, J=2.8, 7.2Hz, 1H)。 第Π製備例 溴 _2-氟 基)-6·氟甲基-4,4a’5,6,8,8a-六氫-7-氧雜噻氮雜萘 基]胺之合成作用 >、
[化學式42]
BnO、'、，
BnO
Η (6)
(3) 、Boc 溴_2-氣笨基）六氫哌 ⑴（3aR，5R，7aS)-5-节氧基甲基_7a_(5 154 201016708 鳴并[3,4-c]異腈°坐之合成作用 在1，3-二溴_4_氟苯(4‘31克）於甲苯（1〇〇毫升）中之一溶 液中，添加THF(l〇毫升）。將混合物冷卻至_78。匚，及逐滴 添加正-丁基鋰(2.63]\4,6.15毫升）。在相同溫度攪拌1小時 之後，同時逐滴添加第13-(4)製備例中所製得的（3aR,5R)_5_ 节氧基甲基-❿人^氫-沉口底喃并口+^異腈嗤^⑼克) 於甲苯-THF(1〇: 1)(20毫升）中之一溶液及一種三氣化棚_ 二***錯合物（2.03毫升）。在相同溫度攪拌2小時之後，添 加飽和的氯化銨溶液以終止該反應。以乙酸乙酯萃取水 層，及以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下蒸發除去溶劑， 及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物 (2.74克）。 •H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): l.47.1.57(m, lH), l-85(ddd, J=1.6, 6.8, 14.0Hz, lH)j 3.07-3.12(m9 1H), 3.47-3.59(m, 3H), 3.72(d, J=7.6Hz, lH), 3.82-3.88(m, 2H), 4.1Kdd, J=2.0, 13.2Hz, 1H), 4.56(d, J=12.〇Hz, 1H), 4.63(d, J=12.0Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 6.92(dd, J=8.4, l〇.〇Hz, 1H), 7.30-7.41(m，6H), 8.09(dd, J=2.4, 6.8Hz，1H)。 f) [(2R，4R，5S)-5-胺基_2·节氧基甲基_5_(5_溴_2_氟苯基）四 氫0底喃-4-基]甲醇之合成作用 η在⑽，5R，7aS)_5_节氧基甲基_7略漠_2_氣苯基)六獻 °、南并[3,4-c]異腈吐(2.74克）於乙酸⑽毫升）中之一溶液 ^ ’添加鋅粉(4.24克）。在室溫_過夜之後，藉由過濾通 矽澡土而移除不溶性物質。在減壓下蒸發除去溶劑及 155 201016708 在殘餘物中添加冰，接著以讯氫氧化鈉溶液中和。以二氯 甲院萃取水層，及以無水硫酸鎮乾燥有機層。在減壓下蒸 發除去溶劑，及藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得 標題化合物(2.22克）。 ]Η-ΝΜΚ (400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.63-1.67(m, iH), 1.95-2.05(m, 1H), 2.31-2.34(m, lH)j 3.35(dd, J=3.2, 11.6Hz! 1H), 3.48(d, J=11.2Hz, 1H), 3.53-3.64(m, 3H), 3.83- 3.87(^ 1H), 4.21(dd, J=2.0, 11.2Hz, 1H), 4.57-4.67^, 2H), 6.95(dd, J=9.2, 12.0Hz, 1H), 7.24-7.37(m, 5H), 7.41(ddd, J=2.8, 4A, 參 9·2Ηζ, 1H), 7.80(dd, J=2.4, 6·8Ηζ，1H)。 (3) (4aR，6R，8aS)-6-苄氧基甲基_8&_(5_溴_2_氟苯基) 44a5， 6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜-萘_2_基胺之合成作用 將[(2R，4R，5S)-5-胺基-2-苄氧基甲基_5_(5_溴_2_氟苯基） 四氫哌喃-4-基]甲醇(2_22克）溶於二氣曱烷(3〇毫升），及添加 — 異硫氰酸苯甲醯酯（776微升）。在室溫攪拌該混合物5小時， 然後在減壓下蒸發除去溶劑。藉由矽凝膠管柱層析法純化 殘餘物，而製得一中間產物。將所得的中間產物溶於曱醇 參 (50毫升）中，及添加濃氫氣酸(2毫升）。該混合物在回流下 加熱6小時，然後冷卻至室溫。在減壓下蒸發除去溶劑。在 殘餘物中添加曱醇(30毫升)與DBU(2毫升），接著在回流下 加熱3小時。將反應溶液冷卻至室溫，及在減壓下蒸發除去 溶劑。藉由NH-矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化 合物(2.30克）。 ]H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.50-1.54(^ iH) 156 201016708 1.74-1.77(m，1H)，2.58-2.60(m, 1H), 2.90-2.99(m，2H), 3.46 (dd, J=4.4, 10.0Hz, 1H), 3.62(dd, J=6.4, 10.0Hz, 1H), 3.80(d, J=10.8Hz, 1H), 3.85-3.90(m, 1H), 4.08-4.11(m, 1H), 4.54-4.64(m, 2H), 6.91(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.27-7.38(m, 6H), 7-45(dd，J=2.4，6.8Hz，1H)。 (4) 特-丁基[(4aR，6R，8aS)-8a-(5-溴-2-氟苯基）-6-羥基甲基 -4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻小氮雜萘_2_基]胺甲酸酯之 I 合成作用 囑| 在(4aR，6R，8aS)-6-节氧基甲基 _8a-(5-溴-2-氟苯基)-4,4a， 5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3_噻-1-氮雜萘-2-基胺(2.20克）中添力口 濃風亂酸(20毫升），及該混合物在回流下加熱2小時。讓反 應溶液回至室溫’及在反應混合物中添加冰。以5N氫氧化 • 鈉中和該混合物，及藉由一種玻璃過濾器收集所產生的固 體物。在減壓下乾燥該固體物，然後溶於THF(138毫升）中。 添加三乙基胺(5.0毫升)與重碳酸二·特-丁基酯（2.〇6克），及 ^ 在至溫授拌該混合物6小時。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉 由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物’而得標題化合物（丨24 克）。 •H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.53(s, 9H), 1.56-1.59(m, 1H), 1.85-1.94(m, 1H), 2.55(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.93(dd, J=4.0, 13.2Hz, 1H), 3.00-3.10(m, iH), 3.65- 3.66(m, 2H), 3.77-3.80(m, 2H), 4.09-4.13(m, 1H), 6.97(dd, 1=8.4, 12.〇Hz, 1H), 7.38-7.45(m, 2H)。 (5) 特-丁基[(4aR，6R，8aS)-8a_(5-溴-2-氟苯基)_6—氟甲基_44a， 157 201016708 5,6,8,8a-六氫-7-氧雜_3-噻小氮雜萘-2-基]胺甲酸酯之合成 作用 在 _78°C，在特-丁基[(4aR，6R，8aS)-8a-(5-溴-2-氟苯 基)-6-經基曱基_4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘 -2-基]胺甲酸酯（2〇〇毫克）於二氣甲烧(5 〇毫升）中之一溶液 中，逐滴添加[雙(2-甲氧基乙基)胺基]三氟化硫（155微升）。 將混合物攪拌過夜’同時逐漸加熱至室溫。在反應混合物 中添加碳酸氫鈉溶液，以終止該反應。以乙酸乙酯萃取水 層，及以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下蒸發除去溶劑， 參 及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物 (145毫克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.53(s, 9H), 1.57- 1.60(m, 1H), 1.87-1.96(m, 1H), 2.56(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 2.94(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 3.04-3.07(m, 1H), 3.79(d, J=11.6Hz, 1H), 3.92-3.97(m, 1H), 4.10-4.13(m, 1H), 4.34-4.54(m，2H)，6.97(dd，J=8.4, U 6Hz，1H), 7 37 7 44(m，2h)。 6)N，N-二（特-丁基氧羰基）_[(如艮611，838)_8&_(5·溴_2氟苯 ❹ 基)-6-氟曱基 基]胺之合成作用 在特-丁基[(4aR，6R，8aS)-8a-(5-溴-2-氟笨基)_6_氟甲基 -4,4a，5,6,8,8a-六氫_7_氧雜_3_偏_氣雜蔡·2_基]胺甲酸酯 (135毫克)於THF(30毫升）中之一溶液中，添加重碳酸二_特_ 丁基醋⑽毫克)與職吵9」毫克）。在室溫授掉該混合物 時然後在減壓下蒸發除去溶劑。藉由《績膠管柱層析 158 201016708 法純化殘餘物，而得標題化合物（121毫克）。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.55-1.56(m, 19H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.69(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 3.05- 3.12(m, 2H), 3.92-4.00(m, 1H), 4.01(d, J=10.8Hz, 1H), 4.09 (dd, J=2.4, 11.6Hz, 1H), 4.30-4.58(m, 2H), 6.93(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.39(ddd, J=2.4, 4.4, 8.8Hz, 1H), 7.80(dd, J= 2.8, 7.6Hz，1H)。 第18製備例 (±)-N-苯甲醯基_n-(特-丁基氧羰基)-[(4aR*,8aS*)_8a-(5-溴 _2_氣本基）-4,43,5,6,8,83-六風_7_氧雜-3-°塞-1-氣雜祭-2-基] 胺之合成作用 [化學式43]
⑴（±H3aR*，7aS*)-7a-(5-溴-2-氟苯基)-六氫哌喃并[3,4-c] φ 異腈唑之合成作用 將1，3-二溴-4-氟苯(837毫克)溶於一種甲笨_THF(10 : j) 混合物（15毫升）中。將混合物冷卻至-78°C，及逐滴添加正-丁基鋰(2.64M，1.19毫升）。在相同溫度攪拌卜】、時之後，同 時逐滴添加第1 -(2)製備例中所製得的（±)-3,3a,4,5-四氫-7H-哌喃并[3,4-c]異腈唑(200毫克)於甲苯-THF(l〇 : 1)(5.0毫升) 中之一溶液及一種三氟化侧-二乙_錯合物(394微升）。在相 同溫度攪拌3小時之後，以氣化銨溶液終止該反應。以乙酸 乙酉旨萃取水層’及以水與鹽水清洗有機層。以無水硫酸鎮 159 201016708 乾燥有機層，及在減壓下蒸發除去溶劑。藉由矽凝膠管柱 層析法純化殘餘物，而得標題化合物(365毫克 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.76-1.91(m, 2H), 3.03-3.〇8(m, 1H), 3.61-3.77(m, 4H), 4.00-4.06(m, 2H), 6.28(s, 1H), 6.93(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.37-7.41(m, 1H), 8.09(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H) ° (2) j 笨基)4，知，5,6,8 8& 六 氫氧雜_3-噻氮雜萘-2-基]笨甲醯胺之合成作用 在（土H3aR*，7aS*)-7a-(5-演-2-氟苯基）六氫哌喃并 _ [3,4-c]異腈唑(350毫克)於乙酸(6.73毫升）中之一溶液中，添 加鋅粉(759毫克）。在室溫授拌過夜之後，藉由過濾通過矽 藻土而移除不溶性物質。在減壓下蒸發除去溶劑，及在_ 冰浴中，以5N氫氧化鈉中和所得的殘餘物。以乙酸乙醋萃 取水層’及以鹽水清洗有機層。以無水硫義賴有機層， 及在減壓下蒸發除去溶劑。藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘 餘物’以製得-中間產物(3〇〇毫克）。在所得的中間產物於 -氣甲烧(1G毫升）中之—溶液中，添加異硫氰酸笨甲_旨 _ (133微升），及在室溫_該混合物過夜。在減壓下蒸發除 去洛劑。在所得的殘餘物中添加甲醇（1〇毫升）與濃氣氯酸 (數滴），及舰合物細流下加熱2小時。讓反應溶液回至 室溫’及在減壓下蒸發除去溶劑。以礙酸氫鈉溶液中和所 得的殘餘物，及以6酸W萃取水層。以财清洗有機層， 及以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由NH-石夕凝膠s柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物(211毫克）。 160 201016708 ESI-MS m/z 449 [M++H]。 (3) (±)-N-苯甲醯基-N-(特-丁基氧羰基)-[(4aR*，8aS*)-8a-(5-漠-2-1 苯基）-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜氮雜萘-2-基]胺之合成作用 在（±)-N-[(4aR*，8aS*)-8a-(5-漠-2-氟苯基）-4,4a,5,6,8, 8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]苯甲醯胺(211毫克）於 THF(10毫升）中之一溶液中，添加DMAP(86.1毫克）與重碳 酸二-特-丁基酯（123毫克）。在室溫攪拌該混合物過夜，然 後在減壓下蒸發除去溶劑。藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘 餘物，而得標題化合物(229毫克）。 !H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.34(s, 9H), 1.37-1.49(m, 1H), 2.18-2.27(m, 1H), 2.70(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.93-2.98(m, 1H), 3.08(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.62-3.67(m, 1H), 3.66(d, J=10.8Hz, 1H), 4.06-4.08(m, 2H), 6.94 (dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.38-7.47(m, 3H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.75-7.78(m, 2H), 7.93(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H)。 第19製備例 (+)-N，N-二（特-丁基氧羰基）_[(4aR*，8aS*)-8a-(4-胺基噻吩 -2-基)-4,43,5,6,8,83-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺之 合成作用 [化學式44] 161 201016708
手徵 (1) (±)-(3aR*，7aS*)-7a-(4-溴嘆吩-2-基)-六氫哌喃并[Μ-e] 異腈唑之合成作用 在-78°C’在 2,4-二漠噻吩(2.00 克)於甲苯-™F(10:1)(22 毫升）中之一溶液中，逐滴添加正-丁基裡(2.63M，2.99毫 升）。在相同溫度攪拌1小時之後，同時逐滴添加第1-(2)製 備例中所製得的(±)-3,3a,4,5-四氫-7H-派喃并[3,4-c]異腈》坐 (500毫克)於甲苯-THF(10 : 1)(1〇毫升）中之一溶液及一種三 氟化硼-二***錯合物(990微升）。在相同溫度攪拌2小時之 後，添加氣化銨溶液以終止該反應。以乙酸乙酯萃取水層， 及以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下蒸發除去溶劑，及 藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物(7〇〇 毫克）。 *H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.74-1.92(m, 2H), 2.82-2.87(m, 1H), 3·58·4·03(ηι，6H), 6.96(d，J=i.6H，1H) 7.16(d，J=1.6Hz, 1H)。 (2) (±)-(4aR*，8aS*)-8a_(4_漠嚷吩々·基 -7-氧雜-3-售-1-氮雜萘-2-基胺之合成作用 162 201016708 在（±)-(3aR*，7aS*)-7a-(4-溴噻吩·2·基）六氫哌喃并 [3,4-c]異腈唾(700毫克)於乙酸(2〇毫升）中之一溶液中，添加 辞粉U.58克）。在室溫攪拌過夜之後，藉由過濾通過矽藻土 而移除不溶性物質。在減壓下紐除去溶劑，及以冰與5n 氫氧化鈉中和殘餘物。以乙酸乙酯萃取水層，及以鹽水清 洗有機層。以無水硫_賴有制，及在賴下蒸發^ 去溶劑。藉㈣凝膠管柱層析法純域餘物。將所得^中
間產物溶於m(2〇毫升）中，及添加異錢酸苯甲醢醋 ⑽微升）。在室溫祕魏合物過夜，_在減壓下蒸發 除去溶劑。藉岭凝膠管柱層析法純化殘餘物。將所得的 中間產物溶於甲醇(20毫升）中，及添加濃氫氣酸(數滴）。該 混合物在讀T加熱6小時，然後冷卻至室溫。在減壓下蒸 發除去溶劑。將殘餘物溶於甲醇（2G毫升）中及添加刪 (1.00毫升），接著在回流下加熱8小時。在減壓下蒸發除去 溶劑，及藉由·魏膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題 化合物(77〇毫克）。 A-NMR (400MHz，CDCl3) δ (ppm): 145] 2.14(咖，J=4·8, 12.4, 26.0HZ，1H)，2.24-2.3〇(m，’iH)’ 2.62(dd, 1=3.2, 12.4Hz, 1H), 3.26(dd, 1=3.6, 12>4Hz, 1H), 3.54(d, J=n.6Hz, 1H), 3.57-3.64(m, 1H), 3.9ΐ(ά> J=1L2Hz 1H), 4.08-4.12(m, 1H), 6.76(d, J=1.2Hz, 1H), 7.12(d5 J=1 ^ Hz, 1H) 〇 (3) (±)-N，N_:(特.丁基氧幾基H(4aR*，8aSx4^㈣ -2-基^束⑽如-六氫^氧雜〜塞+氮雜蔡^基说之 163 201016708 合成作用 在（±)-(4aR*，8aS*)-8a-(4-溴噻吩 _2D_4,4a5,6,88a_A 氫-7-氧雜-3-嗔-1-氮雜萘-2-基胺(770毫克）於thf(i〇毫升） 中之一溶液中，添加DMAP(847毫克)與重碳酸二_特丁基酷 (1.51克）。在室溫攪拌該混合物3小時，然後在減壓了蒸發 除去溶劑。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題 化合物（1.07克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.50-1.51(m, 1H) l-53(s, 18H), 2.24(ddd, J=4.4, 12.4, 25.2Hz, 1H), 2 33-2.38(m, 1H), 2.68(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 3.33(dd, J=3.6, 13.2Hz, 1H), 3.56-3.63(m, 2H), 4.04(dd, J=4.4, 11.6Hz, 1H) 4.11(d, J=11.6Hz, 1H), 6.54(d, J=1.6Hz, 1H), 7.16(d, J=1.6 Hz, 1H)。 (4)(±)_N，N-二(特-丁基氧羰基 四曱基-[1，3,2]二腈環戊硼烷基)_噻吩_2_基]_4,4a，5,6,8, 8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_2_基]胺之合成作用 在（土)-N，N-二（特-丁基氧羰基 HGaRWaSASa-G-溴 噻吩-2-基)-4,4&，5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_2-基] 胺(900毫克)於DMF(46.9毫升）中之一溶液中，添加雙（頻哪 醇基)二硼(2·15克）、乙酸鉀(663毫克)及一種1，1，·雙（二苯膦 基)二茂鐵鈀-二氣甲烷錯合物（138毫克）。在氮氣置換作用 之後，在801攪拌該混合物6小時。讓反應溶液回至室溫， 及以乙酸乙酯稀釋。以水清洗有機層，及以無水硫酸鎂乾 燥。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由矽凝膠管柱層析法純 201016708 化殘餘物，而得標題化合物（790毫克）。 ESI-MS m/z 581 [M+ + H] ° (5) (±)-N，N-二(特-丁基氧羰基)_[(4aR*，8aR*)_8a_(4_疊氮基 噻吩-2-基)-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜氮雜蔡_2_基] 胺之合成作用 1 在（±)·Ν,Ν-二（特 _ 丁基氧羰基 4,5,5-四甲基_[1，3,2]二腈環戊硼烷_2_基噻吩·2· ❹ 基]-4,4心5,6,8,8心六氫-7-氧雜-3-雀-卜氮雜萘-2-基]胺（79〇 毫克)於曱醇(88毫升）中之-溶液中，添加叠氮化鈉(177毫 克)與乙酸銅(11)(99·2毫克）。在室溫攪拌該混合物過夜，然 後在減壓下蒸發除去過量的甲醇。在殘餘物中添加氣化兹 溶液，及以乙酸乙酯水層。以無水硫酸鎂乾燥有機層，及 - 在減壓下蒸發除去溶劑。藉由ΝΗ-矽凝膠管柱層析法純化殘 餘物，而得標題化合物（503毫克）。 ESI-MS m/z 518 [Μ++Η]。 © (6) (±)_N，N_二（特-丁基氧羰基)-[(4aR*，8aS*)-8a-(4_胺基噻 % 2基)-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3·»塞-1-氣‘雜蔡_2_基]胺 之合成作用 在（±)-n，n-二（特-丁基氧羰基）_[(4aR*，8aR!l>8a_(4·疊 氤基噻吩-2-基)_4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氡雜-3_噻氮雜萘 _2-基]胺（503毫克)於曱醇(76.2毫升）中之一溶液中，添加鋅 粉（133毫克）與曱酸銨(32〇毫克）。在室溫攪拌該混合物過 夜，然後在室溫或更低的溫度，在減壓下蒸發除去溶劑。 在殘餘物中添加水，及以乙酸乙酯萃取水層。以無水硫酸 165 201016708 鎂乾燥有機層，及在減壓下蒸發除去溶劑。藉由石夕凝膠管 柱層析法純化殘餘物’而得標題化合物(325毫克）。 ESI-MS m/z 518 [M++Na]。 (7) (+)-N，N-二(特-丁基氧羰基)_[(4aR*,8aS*)_8a_(4_胺基噻 吩-2-基）-4,4a，5,6,8,8a_六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺 之合成作用 藉由(：1«11八1^0[1^〇】-11(移動相為己烷：乙醇=8:2 及流速為10毫升/分鐘）’純化(±)_凡\_二（特_丁基氧艘基)_ MaR'SaS^a-G-胺基噻吩_2_基^^，以和六氫^氧 參 雜-3-噻-1-氮雜萘·2_基]胺(32·5毫克），及收集滯留時間為 14.9至23.5分鐘之分液，而得標題化合物。重複相同操作， 自原料(325毫克)製得標題化合物（I〗]毫克）。 H NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.46-1.48(m, 1H) 1.53(s, 18H), 2.16-2.33(m, 2H), 2.64(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 3.39(dd, J=3.6，12.8Hz，1H), 3.55-3.62(m，1H), 3.65((1 J=11.2Hz, 1H), 4.03(dd, J=4.8, 11.6Hz, 1H), 4.13(d, J=2.8Hz 1H), 6.07(d, J=2.0Hz, 1H), 6.67(d, J=2.0Hz, 1H) 〇 ® 第20製備例 N，N- 一 ·(特-丁基氧羰基)_[(4说风8吻|(5_溪_2_氟苯 基)-6-节氧基曱基_4,4&，5,6,8,8&-六氫_7-氧雜-3_喧-1-氮雜萘 -2-基]胺之合成作用 [化學式45]
166 201016708 在藉由第17-(3)製備例的方法所製得之(4aR,6R，8aS)冬 节氧基甲基-8a-(5-漠·2_氟笨基^束⑽私六氯冬氧雜 -3-噻-1-氮雜萘_2-基胺（80.0毫克)於THF(5 〇毫升）中之一溶 液中，添加重碳酸二-特-丁基醋⑴3毫克)與DMAp(63 〇毫 克）。在室溫攪拌該混合物過夜，然後在減壓下蒸發除去溶 劑。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物 (95.0毫克）。 ❹ JH-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.54-1.56(m, 19H), ^88-1.98(111, 1H), 2.65-2.67(m, 1H), 2.99-3.10(m, 2H), 3.44(dd, J=4.4, 9.6Hz, 1H), 3.62(dd, J=l〇.〇, 16.8Hz, 1H), 3-85-3.90(m, 1H), 3.99-4.10(m, 2H), 4.52-4.64(m, 2H), 6.92 ' (dd, 1=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.28-7.39(m, 6H), 7.79(dd, J=2.4, ' 7.2Hz，1H)。 第21製備例 特-丁基(±)-[(4aR*，8aS*)-8a-(6-胺基-2,2-二氟苯并[l，3]二腈 ❹ 唾-4-基)_4,43,5,6,8,83-六氫-7-氧雜-3-嘆-1-氮雜萘_2-基]胺 甲酸酯之合成作用 [化學式46]
⑴（±)-(3aR*，7aS*)-7a-(2,2-二氟苯并[1，3]二腈唑-4-基)六氫 哌喃并[3,4-c]異腈唑之合成作用 167 201016708 在4-溴-2,2-二氟-i，3_苯并腈唑（1 96克)於甲苯(20毫升) 中之一溶液中’添加THF(2.0毫升）。將混合物冷卻至-78。(：， 及同時逐滴添加第1-(2)製備例中所製得的（±)_3,3a,4,5-四 氫-7H-哌喃并[3,4_c]異腈唑(5〇〇毫克)於甲苯_THf(i〇 : 1)(1 〇 毫升）中之一溶液及一種三氟化硼_二***錯合物（990微 升）。在相同溫度攪拌2小時之後，添加氣化銨溶液以終止 該反應。以乙酸乙酯萃取水層，及以無水硫酸鎂乾燥有機 層。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由矽凝膠管柱層析法純 化殘餘物，而得標題化合物（873毫克）。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.75-1.92(m, 2H), 3.04-3.09(m, 1H), 3.63-3.85(m, 4H), 3.99(d, J=12.8Hz, 1H), 4.03-4.06(m, 1H), 6.3〇(s, 1H), 7.01(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 7.1〇(t, J=8.4Hz，1H), 7.60(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H)。 (2) (±)-[(3S*,4R*)-3-胺基-3_(2,2-二氟-苯并[1，3]二腈唑 _4_ 基)-四氫哌喃-4-基]甲醇之合成作用 在（±)-(3aR*，7aS*)-7a-(2,2-二氟-苯并[1，3]二腈唑 _4_ 基)-六氫哌喃并[3,4-c]異腈唑（875毫克）於乙酸(3〇毫升）中 之/容液中，添加辞粉(2.01克），及在室溫攪拌該混合物過 夜。藉由過濾通過矽藻土而移除不溶性物質，及在減壓下 蒸發除去溶劑。在殘餘物中添加冰，接著α5Ν氫氧化鈉溶 液中和。以二氣甲烷萃取水層，及以無水硫酸鎂乾燥有機 層。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由矽凝膠管柱層析法純 化殘餘物，而得標題化合物(661毫克” H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.62-1.66(m, 1H), 201016708 2.14-2.20(m, 1H), 2.22-2.31(m, 1H), 3.38(dd, J=2.4, ll.2Hz 2H), 3.56-3.68(m, 2H), 4.04(d, J=11.6Hz, 1H), 4.17 (dd J=4.4, 11.2Hz, 1H), 7.05(dd, J=1.2, 8.0, 1H), 7.14(t, jl 8_0Hz，1H)，7.32(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H)。 (3) (±)-(4aR*，8aS*)-8a-(2,2-二氟苯并[1，3]二腈唑斗基)_4, 4\5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1_氮雜萘_2-基胺之合成作用 在（±H(3S*，4R*)-3-胺基 _3_(2,2_二氟苯并[u]二腈唑 φ _4·基）四氫哌喃_4_基]曱醇(661毫克)於二氣甲烷(9·53毫升) 中之一溶液中，添加異硫氰酸苯甲醯酯（372微升）。在室溫 攪拌該混合物3小時，然後在減壓下蒸發除去溶劑。藉由矽 凝膠管柱層析法純化殘餘物。將所得的中間產物溶於甲醇 * (2〇毫升）中。添加濃氫氣酸(5滴），及該混合物在回流下加 - 熱5小時。將反應溶液冷卻至室溫，及在減壓下蒸發除去溶 劑。將殘餘物溶於甲醇(2〇毫升）中，及添加DBU(7〇〇微升）， 接著在回流下加熱5小時。將反應溶液冷卻至室溫，及在減 φ 壓下蒸發除去溶劑。藉由NH-矽凝膠管柱層析法純化殘餘 物，而得標題化合物(350毫克）。 H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.43-1.48(m, 1H), 2.08-2.19(m, 1H), 2.64(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.74- 2.80(m, 1H), 2.98(dd, 5=4.4, 12.4Hz, 1H), 3.69(ddd, J=2.4, 11.6, 12.8Hz, 1H), 3.79(d, 11.2Hz, 1H), 3.93(d, J=l〇.8Hz, 1H), 4.10 (dd, J=5.2, 11.2Hz, 1H) 6.99 (dd, J=2.0, 7.2Hz, 1H), 7.03-7.09(m, 2H)。 (4) 特-丁基(±)_[(4说*，8#*)_8&_(2,2-二氟_6_硝基苯并[13] 169 201016708 一猜α坐基）_4,4&，5,6,8,8&-六氫_7-氧雜_3-嗟_1_氮雜蔡_2_ 基]胺甲酸酯之合成作用 在一冰浴中，在(±)-(4aR*，8aS*)_8a_(2,2_二氟苯并[13] 一骑 n坐-4-基）-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-β塞_l_氮雜萘_2_ 基胺(50.()毫克)於TFA(1.0毫升）中之一溶液中，添加發煙硝 酸(7.60微升）。然後逐滴添加濃硫酸(〇 5毫升）。在相同溫产 攪拌1小時之後，將反應混合物倒入冰中以終止該反應。以 5N氫氧化物中和該混合物。以二氯甲烷萃取水層及以無 水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下蒸發除去溶劑，以製得一 慯 中間產物。將所得的中間產物溶於THF(l〇毫升）中。添加重 碳酸二-特-丁基酯（66.8毫克）與三乙基胺（64 5微升），及在室 溫攪拌該混合物1小時。此外，添加重碳酸二_特_丁基酯（1邛 毫克）與三乙基胺（1.00毫升）’及在室溫攪拌該混合物過 - 夜。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由矽凝膠管柱層析法純 - 化殘餘物，而得標題化合物(62.0毫克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.51(s, 9H), 1.55. 1.59(m, 1H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.63-2.66(m, lH), 2.87- ® 2.89(m, 2H), 3.65-3.71(m, 1H), 3.76-3.84(m, 2H), 4.IO-4.15 (m, 1H), 7.93(d, J=2.0Hz, 1H), 8.05(d, J=2.0Hz, 1H) 〇 ESI-MS m/z 496 [M++Na]。 (5)特-丁基(±)-[(4aR*，8aS*)-8a-(6-胺基-2,2-二 I 苯并 ^ 3] 二腈唑-4-基)-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-丨_氮雜萃 基]胺甲酸酯之合成作用 在特-丁基(±H(4aR*，8aS*)-8a-(2,2-二氟 _6·硝基苯并 170 201016708 [1，3]二腈峻-4-基)-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜_3_噻氮雜蔡 -2-基]胺甲酸酯（60.0毫克)於乙醇(20毫升）中之一溶液中，添 加鐵粉(7.09毫克)與飽和的氯化銨溶液（1〇毫升），及該混人 物在回流下加熱30分鐘。讓反應溶液回至室溫，及夢由過 濾通過矽藻土而移除不溶性物質。在減壓下蒸發除去溶 劑’及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合 物(50.0毫克）。
ESI-MS m/z 444 [Μ++Η]。 第22製備例 5-(2-甲氧基乙氧基)吡呋_2_羧酸之合成作用 [化學式47]
(1) 2-甲氧基乙基5-(2-曱氧基乙氧基)·η比吱_2_叛酸醋之合成 作用 φ 在冰冷卻之下，在2-甲氧基乙醇(50.2微升)於DMF(1毫 升）中之一溶液中，添加6〇〇/0氫化鈉(27.8毫克），接著攪拌1〇 分鐘。在相同溫度，在反應溶液中添加甲基5_氣吡呋_2_羧 酸酯（100毫克)於DMF(1毫升）中之一溶液，接著攪拌丨小時 又50分鐘。在反應溶液中添加乙酸(5〇 〇微升)與水，接著以 乙酸乙醋萃取之。在減壓下濃縮有機層，及藉由石夕凝膠管 柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物（丨97毫克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 3.24(s, 3H), 3.45 (s，3H)，3.73-3.81(m, 4H), 4.53-4.61(m, 4H)，8.34-8.38(m， 171 201016708 1H), 8.86-8.90(m，1H)。 (2) 5-(2-甲氧基乙氧基)吡呋_2_羧酸之合成作用 在前一步驟中所製得的化合物（19.7毫克）於四氫呋喃 (1毫升）中之一溶液中，添加三甲基矽烷醇化鉀（14.8毫克）， 及在室溫搜拌該混合物1小時。在減壓下濃縮該反應溶液。 在殘餘物中添加水與乙酸乙酯，及將水層分離。在水層中 添加5M氫氣酸，接著以氯仿萃取。在減壓下濃縮有機層而 得標題化合物（13.2毫克）。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 3.45(s, 3H), 3.77- ® 3.82(m, 2H), 4.60-4.64(m, 2H), 8.24(d, J=1.4Hz, 1H), 8.96(d, J=1.4Hz, 1H)。 第1例 N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮 雜萘-8a-基)-4-氟苯基]_5_氰基η比啶_2_甲醯胺之合成作用 [化學式48；|
F
在冰冷卻之下，在5~氰基°比啶-2-羧酸(50毫克)於二氯曱 院(2毫升）中之一懸浮液中，添加草酿氣（140微升）。在相同 溫度進—步添加四氫呋喃（4毫升），及該固體物完全溶解。 在確§忍發泡作用完成之後，在減壓下蒸發除去溶劑。在殘 餘物中添加四氫吱喃（5毫升），以製得-種酿基氣溶液。在 冰冷卻之下，在特_丁基(_)_[(4aR*,8aS*)_8a_(5_胺基I氟苯 172 201016708 基)_4，如，5,6,8如终7-氧雜^-氮雜萘4基]胺甲酸 酯（14_5宅克）於四氫呋喃（5毫升）中 六 m ^ aa ^ « - /合液中，添加上述所 製備的醢基轉液⑽微升）。在_溫度杨鱗⑽微 升)之後，將混合物加熱至室溫及鮮2小時。在反應完成 之後’在反應溶液中添加碳酸氫鈉溶液。以乙酸乙醋萃取 水層’及以無水俩難„制。在減壓下紐除去溶 劑’以製得-龍胺化合物。將所得祕胺化合物溶於二 氣甲院(4cfe升）中，及添加二氣乙酸(1毫升）。在室溫搜掉該 混合物3小時，然後添加冰。以碳酸氫鈉溶液中和水層，接 著以乙酸乙酯萃取之。以無水硫酸鎂乾燥有機層，及在減 壓下蒸發除去溶劑。藉由NH-矽凝膠管柱層析法純化殘餘 物，而得標題化合物(8.0毫克）。
H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.45(ddd, J=2.0, 4.0, 13.6Hz, 1H), 2.14(m, 1H), 2.65(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.94(ddd, J=4.0, 7.2, 11.6Hz, 1H), 3.02(dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 3.69(m, 1H), 3.77(d, J=10.8Hz, 1H), 4.06(dd, J=2.0, l〇.8Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 7.09(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 8.01(ddd, J=2.8, 4.4, 9.2Hz, 1H), 8.20(dd, J-1.6, 8.0Hz, 1H), 8.42(dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 8.89 (dd，J=0.8, 2.0Hz，1H), 9.82(s, 1H)。 第2例 N-[3-((8S*，8aR*)-2-胺基-4,4〇四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜 萘_8a-基)-4-氟苯基]-5-氟曱氧基°比呋-2-甲醯胺之合成作用 [化學式49] 173 201016708
在第1製備例中所製得的化合物(30.0毫克)於二氣甲烷 (M7微升）中之一溶液中，添加第2製備例中所製得的化合物 (19.〇毫克）、Ν,Ν-二異丙基乙基胺(41.1微升）及PyB〇P(l〇2 毫克）。在室溫攪拌該反應溶液16小時又3〇分鐘。然後，藉 由矽凝膠管柱層析法純化該反應混合物，以製得一種醯胺 化合物。將所得的醯胺化合物溶於二氣甲烷(643微升）中， 及添加二氟乙酸(214微升）。讓反應溶液置於室溫中丨小時， 」後在減壓下蒸發除去溶劑。在殘餘物巾添加飽和的碳酸 氫納溶液’接著以乙酸以旨萃取之。在減壓下濃縮有機層。 藉由継碎凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物 (15.4毫克）。 b-NMR (400MHz，CDCl3) δ (ppm): i 48(m，1H)， 2.08-2.20(m，1H)，2.64(dd，J=12.2, 3.5HZ，ih)，2·89- 2.98(m, 1H), 3.02(dd, J=12.2, 5.0Hz, 1H), 3.64.3.74(^ 1H), 3.74-3.80(m，1H)，4.03_4.13(m，2H)，6.〇8_6 l〇(m，ih)，6 2i· 6.23(m, 1H), 7.08(dd, J=12.0, 8.8Hz, iH), 7.33(dd, J=6.8, 2.8Hz, 1H), 7.99-8.04(m, 1H), 8.29(d, J=i.2Hz, 1H), 9.08(d, J=1.2Hz, 1H), 9.47(brs, 1H)。 第3例 N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫 _7_氧雜 _3_噻小氮 174 201016708 雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟曱氧基吼呋-2-曱醢胺之合成 作用 [化學式50]
依據第2例之方法，自第1製備例中所製得的化合物 (18.0毫克）與5-二氟甲氧基-比呋-2-羧酸(24.9毫克），製得標 題化合物（14.0毫克）。 *H-NMR (400 MHz, CDC13)) δ (ppm): 1.46-1.49(m, 1H), 2.08-2.16(m, 2H), 2.65-2.68(m, 1H), 2.98-3.04(m, 2H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.81-3.84(m, 1H), 4.04-4.07(m, 1H), 7.06-7.12(m, 1H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.51(t, J=71.6Hz, 1H), 8.02-8.04(m, 1H)，8.34(s, 1H), 9.06(s，1H), 9.50(s, 1H)。 第4至5例 如下依據第2例，使用第5-(9)製備例的化合物及對應的 羧酸，合成下列第1表中所示之第4至5例化合物。 175 201016708 [第1表] 第4例 化學結構 手徵 ’注γ叫 Η 化合物名稱：N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基 -4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘 -8a-基)-4-二氟曱氧基苯基]-5-亂基0比 啶-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 478 [M++H] 第5例 化學結構 化合物名稱：N-[3-((8S*,8aS*)-2-胺基 rrcl -4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘 0丫丁 -8a_i)-4-二氣甲氧基苯基]-5-氯σ比淀 rrNH -2-甲醯胺 F Η ESI-MS m/z 487 [Μ++Η] 第6至10例 如下依據第2例，使用第6-(12)製備例的化合物及對應 的羧酸，合成下列第2表中所示之第6至10例化合物。 201016708 [第2表]
第6例 化學結構 Γ^νΝΙ_手徵 XJ 一一 〇^Ν ΝΗ2 Η 化合物名稱：N-[3-((4aR*,6S*，8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻 -1 - it雜蔡-8a-基)-4-氣苯基]-5-氣π比咬 -2-甲醯胺 ESI-MS m/z 435 [Μ++Η] 第7例 化學結構 ΘΝΗ手徵 〇^Ν ΝΗ2 Η 化合物名稱：N-[3-((4aR*，6S*，8aS*)-2-胺基-6·曱基-4,4&，5,6-四鼠-7-氧雜-3-°塞 -1 -氮*雜秦-8a-^)-4-氣苯基]-5-氮基D比 啶-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 426 [M++H] 第8例 化學結構 Fj〇r手徵 〇^N NH2 H 化合物名稱：N-[3-((4aR*，6S*，8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4&，5,6-四氣-7-氧雜-3-〇塞 -1-氮i雜秦-8a-墓)-4-氟苯基]·5·三氟曱 基吡啶-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 469 [Μ++Η] 第9例 化學結構 。^丫 /-νΝΗ 手徵 lj I uMiiai o^Ln nh2 H 化合物名稱：N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a，5,6-四氮-7-氧雜-3-嘆 -1 -鼠雜奈-8a-襄·)-4·乱苯基]-5·二氣曱 氧基吡呋-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 468 [M++H] 第10例 化學結構 。/广F 》rNH手徵 〇^ρΝγΝΗ2 化合物名稱：N-[3-((4aR*,6S*，8aS*)-2-胺基-6-曱基-4,43,5,6-四風-7-氧雜-3-〇塞 -l-氣雜秦-8a-；^)-4-氟苯基]-5-氣曱氧 基吡呋-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 450 [M++H] 第11至15例 如下依據第2例，使用第7-(12)製備例的化合物及對應 的羧酸，合成下列第3表中所示之第11至15例化合物。 177 201016708 [第3-1表]
第11例 化學結構 化合物名稱：：^-[3-((4&11*,61^,8&8*)-2-胺基-6-曱氧基曱基-4,4a, 5,6-四氫-7-氧雜-3-嘴-1-氮雜蔡-8a-基丨-4-氣笨基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺 手徵 XJ ' 〇^ρΝγΝΗ2 Η *H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.45-1.53(m, 1H), 1.80- 1.93(m, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.94-3.07(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.43-3.57(m, 2H), 3.81-3.92(m, 2H), 4.14-4.21(m, 1H), 7.02-7.11(m, 1H), 7.35-7.41(m, 1H), 7.97-8.06(m, 1H), 8.16-8.23(m, 1H), 8.37-8.44(m, 1H), 8.86- 8.91(m, 1H), 9.80 (brs, 1H). ESI-MS m/z 456 [M++H] 第12例 化學結構 化合物名稱：N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)· 2-胺表-6-甲乳基曱墓-4,4&，5,6-四虱-7-氧雜-3-嘆-1-氛雜备-8a-基鼠苯基]· 5-二氟甲基吡呋-2-甲醯胺 ，手徵 〇^ρΝγΝΗ2 〆〇、、‘ Η 1H-NMR(400MHz, CDCI3) δ (ppm): 1.45-1.54(m, 1H), 1.79- 1.92(m, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.94-3,07(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.43-3.48(m, 1H), 3.50-3.57(m, 1H), 3.82-3.92(m, 2H), 4.13-4.20(m, 1H), 6.79(t, J=54.6Hz, 1H), 7.02-7.10(m, 1H), 7.35- 7.41(m, 1H), 7.96-8.04(m, 1H), 8.88-8.93(m, 1H), 9.47-9.52(m, 1H), 9.60(brs, 1H). ESI-MS m/z 482 [M++H] 第13例 化學結構 rr^VNH手徵 化合物名稱：N-[3-((4aRs^6R*，8aS*)-2-胺基-6- 甲氧基曱基-4,4a,5,6- 四氫-7-氧雜-3-嗟-1 -氮雜秦-8a-基)-4-鼠苯 基]-5-氯吡啶-2-甲醢胺 ESI-MS m/z 465 [M++H] 〇^LN nh2 H
178 201016708 [第3-2表] 第14例 化學結構 N O^F 手徵 〇^Ν 丫 NH2 〆〇、、' H 化合物名稱：N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-曱氧基甲基-4,4屯5,6-四氫-7-乳雜-3-嗟-1-¾雜秦-8a-基)-4-乱苯基]-5-氟甲氧基吡呋-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 480 [M++H] 第15例 化學結構 化合物名稱：N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)- 2-胺基-6-甲氧基甲基-4,4a,5,6-四氫-7- 〇J：NI τ 氧雜-3-嗟-1-氮雜秦-Sa-基)-4-氣苯基]- rTVNH手徵 5-二氟甲氧基吡呋-2-曱醯胺 j| \ _______ 〇^Xn^NH2 〆 〇、、，s H ESI-MS m/z 498 [M++H] 第16至30例 依據第2例，使用對應的羧酸及製備實例中之對應的苯 胺中間產物，合成下列第4表中所示之第16至30例化合物。 179 201016708 [第4-1表] 第16例
化合物名稱：N-[3-((4aS,5S，8aS)-2-胺 基-5-氣-4,4&，5,6-四鼠-7-乳雜-3-售-1-氣雜蔡-8a-i)-4-敗苯基]-5-亂基°比咬 -2-甲醯胺 1H-NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm): 2.87(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.17(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 3.53(ddd, J=4.8, 10.4, 10.4Hz, 1H), 3.74 (dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 4.08 (dd, J=2.0, 11.2Hz, 1H), 4.26 (dd, J=5.6, 10.4Hz, 1H), 4.18- 5.01(m, 1H), 7.11(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.42(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.97(ddd, J=2.8, 4.0, 8.4Hz, 1H), 8.20(dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 0.8, 8.0Hz, 1H), 8.88(dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 9.81(s, 1H). ESI-MS m/z 430[M++H]
化合物名稱：N-[3-((4aS,5S，8aS)-2-胺 F 基-5-氟-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-l苯基]-5-二氟甲基 0比0夫-2-甲醯胺 1H-NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm): 2.87(dd, J-4.0, 12.8Hz, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.17(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 3.50-3.57 (m, lH)3.74(dd, J= 2.4, 10.8 Hz, 1H), 4.08(dd, J= 2.0, 10.8Hz, 1H), 4.27(dd, J= 5.6, 10.4Hz, 1H), 4.80-5.00 (m, 1H), 6.80(t, J=54.4Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.43(dd, J=2.4, 6.4Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.93(s, 1H), 9.52(s, 1H), 9.62 (s, 1H). ESI-MS m/z 456 [M++H]
ci 化合物名稱：N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-胺 基-5-氟-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氣n比啶-2- 甲醯胺 ESI-MS m/z 439 [M++H] 180 201016708 [第4-2表]
第19例 0^ k/ NH ，丫 NH2 H 化合物名稱：N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-胺基 -5-氟-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜 秦-8a-基)-4-氣苯基]-5-二氣甲基0比咬 -2-曱醯胺 ESI-MS m/z 473 [M++H] 第20例 X PH 〇^XT°TF .N NH2 化合物名稱：N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基 -5-氟-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜 秦-8a-基)_4_氟苯基]-5-二氟曱氧基π比咬 -2-甲醯胺 ESI-MS m/z 471 [Μ++Η] 第21例 〇γ^Ν fj〇tnh 0^ΦΝΥΝΗ= pH 化合物名稱：N-[3-((4aS，5S,8aS)-2-胺基 -5-氟-4»,6-四氫-7-氧雜-3-嗓-1-氮雜 秦-8a-^)-4·氟苯基]-5-氣甲氧基0比 呋-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 454 [M++H] 第22例 i^r°TF 〇Y^N F 々NH 0 χΝγΝΗ2 PH 化合物名稱：N-[3-((4aS，5S,8aS)-2-胺基 -5-氟-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜 秦-如-裏)-4-乱苯基]-5-二氣甲氧基°比 呋-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 472 [M++H] 第23例 X /N丫 NH2 yS 化合物名稱：N-[3-((4aR*,5S*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4日，5,6-四風-7-乳雜-3-〇塞 氮雜蔡-8a-基)-4-氣苯基]-5-氯0比咬 -2_曱醯胺 ESI-MS m/z 435 [M++H] 181 201016708 [第4-3表] 第24例 A yH /N 丫 NH2 化合物名稱：N-[3-((4aR*,5S*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6-四氮-7-氧雜-3-隹 小氮雜％·_8&-；^·)-4-氣苯基]-5-亂基0比 啶-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 426 [Μ++Η] 第25例 X 〇va°rF r ^nh2 化合物名稱：N-[3-((4aR*，5S!^8aS*)-2-胺基-5-曱基-4,4a，5,6-四風-7-乳雜-3-o塞 -1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲 氧基吡呋-2-曱醯胺 ESI-MS m/z 468 [M++H] 第26例 Fi V ^nh 、，N 丫 NH2 化合物名稱：N-[3-((4aR*,5Rs^8aS*)-2-胺基-5-曱基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻 _1_氮>雜秦_83-基)-4-乱苯基]-5-乳°比咬 -2-曱醯胺 ESI-MS m/z 435 [M++H] 第27例 X /N 丫 NH2 yS 化合物名稱：N-[3-((4aR*,5R*，8aS*)-2-胺基-5-曱基-4,4&，5,6-四氮-7-氧雜-3-喧 -1-氮雜蔡-8a-：^)-4-氣苯基]-5-氮基0比 啶-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 426 [M++H] 第28例 i^r°rF °γ^Ν F fj〇tnh 〇^NYNH= 化合物名稱：N-[3-((4aR*,5R*，8aS*)-2-胺基-5·甲基-4,4&，5,6-四氣-7-氧雜-3-嗟 •1 -氛雜秦-8a-墓)-4-氣苯基]-5-二氣甲 氧基吡呋-2-曱醯胺 ESI-MS m/z 468 [M++H]
182 201016708 [第4-4表] 第29例 F f々nh 0jN 丫叫 化合物名稱：N-[3-((4aR*，5R*,8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻 -1 -氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲 基吡呋-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 452 [M++H] 第30例 Fj〇rNH /ΝγΝΗ2 S-M Ir 化合物名稱：N-[3-((4aS*，5R*,8aS*)-2-胺基-5-甲氧基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟笨基]-5-氰基 吡啶-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 442 [M++H]
第31例 ' >^-[3-((211*，4&11*,8&8*)-2-胺基-4-甲基-4,4&,5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吼啶-2-甲醯胺之 合成作用 [化學式51]
外消旋 外消旋 手徵 手徵 ⑴特-丁基（±)-((2R*，4aR*，8aS*)-8a-{5-[(5-氰基吡啶-2-羰 基)-胺基]-2-氟苯基}-4-甲基-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-D¾_l-亂雜萘-2-基)-胺甲酸g旨之合成作用 在第11-(10)製備例中所製得的化合物（100毫克）、第 183 201016708 3-(2)製備例中所製得的化合物（56毫克）及Ν,Ν-二異丙基乙 基胺（143微升）於二氣甲烷（5毫升）中之一溶液中，添加 PyBOP(357毫克），及在室溫攪拌該混合物5小時。將反應溶 液直接裝載至一個矽凝膠，及藉由矽凝膠管柱層析純化而 得標題化合物（100毫克）。 ESI-MS; m/z 526 [Nf+H] ° (2) 特-丁基（+)-((2R*，4aR*,8aS*)-8a-{5-[(5-氰基吡啶-2-羰 基）-胺基]-2-氟苯基}-4-甲基-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基)-胺甲酸酯之合成作用 藉由CHIRALPAK™ IB(移動相為己院：乙醇=7 : 3及流 速為10毫升/分鐘），純化第31-(1)例所製得的化合物，及收 集滯留時間為23.4至26.7分鐘之分液，而得標題化合物。重 複相同操作，自原料（100毫克）製得標題化合物(20毫克；鏡 像異構物過量值高於99%)。 ESI-MS; m/z 526 [IVf+H]。 (3) N-[3-((2R*，4aR*，8aS*)-2-胺基-4-甲基-4,4&，5,6-四氫-7_ 氧雜-3-嗟-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基"比咬_2-甲醯 胺之合成作用 在第31 -(2)例所製得的化合物（20毫克）於氣仿（2毫升) 中之一溶液中，添加TFA(1毫升），及在室溫授拌該混合物5 小時。以飽和的含水碳酸氫鈉中和該反應溶液。在混合物 中添加氣仿，及分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層。 在減壓下濃縮有機層，而得標題化合物（14毫克）。 ESI-MS; m/z 426 [N^+H] ° 184 201016708 第32例 1^-[3-((211*，4&11*,8&8*)-2-胺基-4-甲基-4,4狂，5,6-四氫-7-氧雜 -3-π塞-1-乳雜秦- 8 a-基）-4-亂苯基]-5 -二亂甲基α比σ夫-2-甲酿 胺之合成作用 [化學式52] jQNH2 ⑴ F 〇γ^Ν F n^f F o^Vn "τΝγΝγ°4,-- 0 1 Η ΐ (2) 七 Η i _ (3) i ^ntny〇^ Hi 、J〇rNH 〇^NrNH2 H £ 外消旋 外消旋 手徵 手徵 (1) 特-丁基(±)-((2R*，4aR*,8aS*)-8a-{5-[(5-二氟甲基咐1呋-2-羰基)-胺基]-2-氟-苯基}-4-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜-萘-2-基)-胺甲酸酯之合成作用 依據第31-(1)例，自第11-(10)製備例中所製得的化合物 (100毫克）與在第12-(5)製備例中所製得的化合物（56毫 克），製得標題化合物（132毫克）。 ESI-MS; m/z 552 [IVf+H]。 (2) 特-丁基(+)-((2R*,4aR*,8aS*)-8a-{5-[(5-二氟甲基吡呋-2-祿基)-胺基]-2-氣-苯基}-4-甲基-4,4a，5,6,8,8a-六鼠-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-2-基)-胺甲酸酯之合成作用 藉由CHIRALPAKTMIA(移動相為乙醇、流速為10毫升/ 分鐘），純化第32-(1)例中所製得的化合物，及收集滯留時 間為10.8至13.5分鐘之分液，而得標題化合物。重複相同操 作，自原料（130毫克）製得標題化合物(52毫克；鏡像異構物 過量值高於99%)。 185 201016708 ESI-MS; m/z 552 [Μ"+H]。 (3)N-[3_((2R*，4aR*，8aS*)-2-胺基-4-甲基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-嗟-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基o比o夫-2-甲醯胺之合成作用 在第32-(2)例所製得的化合物（52毫克)於氣仿（3毫升) 中之一溶液中，添加TFA(1毫升）’及在室溫攪拌該混合物4 小時。以飽和的含水碳酸氫鈉中和該反應溶液。在混合物 中添加氣仿，及分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層。 在減壓下濃縮有機層。藉由NH-矽凝膠管柱層析法純化殘餘 物’而得標題化合物(42毫克）。 ESI_MS; m/z 452 [1VT+H]。 第33至34例 依據第2例，使用對應的羧酸與製備實例中之對應的苯 胺中間產物’合成下列第5表中所示之第33至34例化合物。 [第5表] ------ 第33例 化學結構 FJDrNH 0 τΝνΝΗ2 H0、'、.k4^s Η 化合物名稱：N-[3-((4aR,6R，8aS)-2-胺基-6-羥基甲基-4,4a，5,6_四氫_7_氧 雜-3-噻-1-氮雜萘_8a•基)_4-氟苯 基]-5-氣0比咬-2-甲酿胺 ESI-MS m7z451 [Μ++Η] 第34例 化學結構 νίΤ FJ〇rNH 化合物名稱：N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-胺基-6-羥基甲基-4,4a,5,6-四氫-7-氧 雜-3-噻-1 -氮雜萘-8a-基)-4-氟苯 基]_5_氱基0比咬-2-甲酿知 ESI-MS m/z 442 [IVf+H] 186 201016708 第35至43例依據第2例，使用對應的羧酸與製備實例中之對應的苯 胺中間產物，合成下列第6表中所示之第35至43例化合物。 [第6-1表] 第3 5例
化學結構
化合物名稱：N-[3-((4aR*,6R*, 838*)-2-胺基-6-三氟曱基-4,4&， 5,6-四鼠-7-氧雜-3-°塞-1-氣雜奈 -8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基'比啶-2-曱醯胺 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.69-1.73(m, 1H), 2.12 (ddd, J=2.4, 12.4, 24.8Hz, 1H), 2.67(dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 2.99-3.07(m, 2H), 3.95(d, i=U.2 Hz, 1H), 4.05-4.09(m, 1H), 4.18 (d, J=2.0, 11.2Hz, 1H), 7.09(dd, J= 8.8, 11.6Hz, 1H), 7.40(dd, J= 2.8, 6.4Hz, 1H), 8.00-8.05(m, 1H), 8.21(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 9.81 (s, 1H). 第36例 化學結構
化合物名稱：N-[3-((4aR*,6R*, 8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4,4a, 5,6-四風-7-氧雜-3-雀-1-氣雜秦 -8a-基）-4-乱苯基]-5-二氟曱乳基 吼吱-2-甲醯胺 •H-NMR (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 1.69-1.73(m, 1H), 2.13 (ddd, J=2.4, 12.0, 24.8Hz, 1H), 2.67(dd, J=2.4, 12.0Hz, 1H), 2.98-3.07(m, 2H), 3.98(d, J=10.8 Hz, 1H), 4.04-4.11(m, 1H)，4.17 (dd, J=2.0, 12.8Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.4, 11.6Hz, 1H), 7.38(dd, J= 2.8, 6.8Hz, 1H), 7.51(t, J=71.2 Hz, 1H), 7.91-7.95(m, 1H), 8.27 (d, J= 1.2Hz, 1H), 9.01(d, J-1.2 Hz, 1H), 9.37(s, 1H). 187 201016708 [第6-2表] 第37例 化學結構
第40例 化學結構
化合物名稱：N-[3-((4aR*，6R!^8aS*)-2-胺基-6-三氣曱基-4,4a，5,6-四鼠-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基] -5-氟吡啶-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 473 [M++H] 化合物名稱：N-[3-((4aR*,6R!^8aSί|!)-2-胺基-6-三 氣曱基-4,4a，5,6-四氮-7-氧雜-3-π塞-1-氣雜％-8a-基)-4-氣苯 基]-吡啶-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 455 [M++H]
化合物名稱：N-P-MaR^GR/^aS*)-2-胺基-6-三氣曱基-4,4a，5,6-四鼠-7-F 氧雜-3-噻-1 -氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]- 5-氟甲氧基吡呋-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 504 [M++H] 化合物名稱：N-P-Mal^/R^SaS*)-2-胺基-6-三氣甲基-4,4a，5,6-四氮-7-氧雜-3-噻-1 -氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-哺咬-4-曱醯胺
第41例 〇
ESI-MS m/z 456 [M++H] 化合物名稱：N-[3-((4aR!^6R*，8aS*)-2-胺基-6-三 氣曱基-4,4a， 5,6-四氮-7-氧雜-3-嚷-1 -氣雜秦-8a-基)-4·-氣苯基]-3,5-二氟吡啶-2-曱醯胺 ESI-MS m/z 491 [M++H] 188 201016708 [第6-3表] 第42例 化學結構 νσ 丫 化合物名稱：N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟曱基-4,4a, 5,6-四氫-7-氧雜 -3·°塞-1-乳雜秦-8a-基)-4-氣苯基]-5-二 氟曱氧基吼啶-2-甲醯胺 〇叫卜丫 nh2 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.68-1.73(m, 1H), 2.13 (ddd, J=2.8, 12.4, 25.2Hz, 1H), 2.66(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.98-3.03(m, 1H), 3.06(dd, J= 4.4, 12.4Hz, 1H), 3.97(d, J= 10.8Hz, 1H), 4.04-4.13(m, 1H), 4.18(dd, J=2.0, 10.8 Hz, 1H), 6.65(t, J=71.6Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.38(dd, J= 2.8, 7.2Hz, 1H), 7.65(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 7.97-8.00(m, 1H), 8.28(d, J=8.8Hz, 1H), 8.43(d, J= 2.4Hz, 1H), 9.75(s, 1H).
[第6-4表] 第43例 化學結構
化合物名稱：N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜 -3-嗟-1-¾雜秦-8a-基)-4-乱苯基]-5-二 氟甲基吡呋-2-甲醯胺 *H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.69-1.74(m, 1H), 2.12 (ddd, J-2.4, 12.0, 24.8Hz, 1H), 2.68(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.99-3.08(m, 2H), 3.95(d, J= 11.2Hz, 1H), 4.05-4.11(m, 1H), 3.18(dd, J-2.0, 10.8Hz, 1H), 6.80(t, J=54.4Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.41(dd, J= 2.8, 7.2Hz, 1H), 7.97-8.01(m, 1H), 8.91(d, J=0.8Hz, 1H), 9.51 (t, J-0.8Hz, 1H), 9.60(s, 1H). 第44至48例 依據第2例，使用對應的羧酸與製備實例中之對應的苯 胺中間產物，合成下列第7表中所示之第44至48例化合物。 189 201016708 [第7-1表] 第44例 化學結構
化合物名稱：N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-胺 基-6-氟甲基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基 吡啶-2-曱醯胺 ESI-MS m/z 444 [M++H] 第45例 化學結構
Η 第46例 化學結構
Η 第47例 化學結構 化合物名稱：N-[3-((4aR,6R，8aS)-2-胺 基-6-氟甲基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜-3-嘆_1 _說雜秦_8&-表)-4-乱苯基]-5-氣0比 啶-2-曱醯胺 ESI-MS m/z 453 [M++H] 化合物名稱：N-[3-((4aR，6R,8aS)-2-胺 基-6-乱曱基-4,4a, 5,6-四鼠-7-乳雜-3-p 隹-l-fti雜％-8a-墓)-4-乱苯基]-5-二乱 曱基吡啶-2-曱醯胺 ESI-MS m/z 487 [M++H]
化合物名稱：N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-胺 F基-6-氟曱基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1 -氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟曱 氧基吡呋-2-甲醯胺 !H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.49-1.54(m, 1H), 1.83- 1.92(m, 1H), 2.63(dd, J= 2.4, 12.4Hz, 1H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.90(d, J=11.2Hz, 1H), 3.93-4.00(m, 1H), 4.16(dd, J= 1.6, 11.2Hz, 1H), 4.35-4.58(m, 2H), 6.09(dd, J=2.0, 3.6Hz, 1H), 6.21(dd, J=2.0, 4.0Hz, 1H), 7.06(dd, J-8.8, 12.0Hz, 1H), 7.35(dd, J=2.4, 6.4Hz, 1H), 7.97-8.01(m, 1H), 8.27(d, J=0.8 Hz, 1H), 9.06(t, J=0.8Hz, 1H), 9.45(s, 1H). 190 201016708 [第7-2表]
化合物名稱：N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-胺 基-6-氟曱基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3--SL雜秦-8a-：^)-4-鼠苯基]-5-二乱 甲基吡呋-2-甲醯胺 *H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.49-1.54(m, 1H), 1.83- 1.92(m, 1H), 2.65(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.89(d, J=10.8Hz, 1H), 3.93-4.00(m, 1H), 4.17(dd, J-2.0, 10.8Hz, 1H), 3.45-4.59(m, 2H), 6.76(t, J=54.8 Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.40(dd, J= 2.8, 6.4Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.91(d, J=1.2Hz, 1H), 9.51 (d, J=1.2Hz, 1H), 9.60(s, 1H). 第49至58例 依據第2例.，使用對應的羧酸與製備實例中之對應的苯 胺中間產物，合成下列第8表中所示之第49至58例化合物。 [第8-1表]
第49例 X 卜 匕學結構 χΝ ΝΗ2 化合物名稱：N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基 -4,4屯5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘 -8a-墓)-4-氣苯基]-5-氣0比咬-2-曱酿胺 ]H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): I. 45(dd，J=2.0, 13·6Ηζ，1Η), 2.10-2.20(m, 1H), 2.63(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.92-2.96 (m, 1H), 3.02(dd, J=4.4, 12.8Hz, 1H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.80(d, J=10.8Hz, 1H), 4.04-4.15(m, 2H), 7.05(dd, J=8.8, II. 6Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.87(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.53(d, J=2.0Hz, 1H), 9.77(s, 1H). 第50例 匕學結構 ΝΗ /Ν ΝΗ2 化合物名稱：N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基 -4,43,5,6-四致-7-氧^-3-喧-1-氮雜秦-8a-基)-4-氟苯基]-5-溴吼啶-2-甲醯胺 1H-NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.45(d, J=12.8Hz, 1H), 2.10-2.19(m, 1H), 2.65(dd, J= 2.4, 12.4Hz, 1H), 2.93-2.97(m, 1H), 3.03(dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 3.69(t, J=12.0Hz, 1H), 3.79 (d, J= 10.8Hz, 1H), 4.05-4.14(m, 2H), 7.07(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.98- 8.05(m，2H)。8.16(d, J=8.0, 1H), 8.66(s, 1H), 9.79(s, 1H). 191 201016708 [第8-2表] 第51例 化學結構
化合物名稱：N-[3-((4aR、8aS*)-2-胺基 -4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3,5-二氟吡咬-2-曱醯胺 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.45(dt, J=2.0, 13.6Hz, 1H), 2.05-2.19 (m, lH),2.64(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H)? 3.02(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.78(d, J= 10.8Hz, 1H), 4.03-4.15(m, 2H), 7.06(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.36- 7.4l(m, 1H), 8.05-8.09(m, 1H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 9.56(s, 1H). 第52例 化學結構
化合物名稱：N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基 -4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1 -氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3,5-二氣吼啶-2-曱醯胺 *H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.43-1.47(m, 1H), 2.08- 2.19(m, 1H), 2.64(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 3.01 (dd, 3=4.4, 12.4Hz, 1H), 3.65-3.71(m, 1H), 3.76(d, J=11.2 Hz, 1H), 4.03-4.1 l(m, 2H), 7.07 (dd, J=9.2, 12.0Hz, 1H), 7.19 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.90(d, J=2.0Hz, 1H), 8.11-8.15(m, 1H), 8.46(d, J=2.0Hz, 1H), 9.68(s, 1H).
[第8-3表] 第53例 化學結構 FjgNH NH2 化合物名稱：N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基 -4,43,5,6-四氮-7-氧^-3-14-1-氛雜备 -8a-基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-曱醯胺 ^-NMR (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 1.43-1.47(m, 1H)，2.09- 2.20(m, 1H), 2.63(dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.02(dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.79(d, J=10.8 Hz, 1H), 4.04-4.12(m, 2H), 7.06 (dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.4, 6.4Hz, 1H), 7.59(dt, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.99-8.03(m, 1H), 8.31(dd, 5=4.4, 8.4Hz, 1H), 8.44(d, J=2.8Hz, 1H), 9.76(s, 1H). 第54例 化學結構 〇ρσΒΓ fj〇tnh 0 χΝγΝΗ2 Η 化合物名稱：N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基 -4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟笨基]-3,5-二溴-比啶-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 545 [M++H]
192 201016708 [第8-4表]
第55例 化學結構 々NH 。〜ΝγΝΗ2 化合物名稱：N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基 -4»,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘 -8a-基)-4-乱苯基]-5-二氣甲基吼咬-2-甲醯胺 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.43-1.47(m, 1H), 2.10- 2.19(m, 1H), 2.65(dd，J=3.2, 12.4Hz, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H)，3.03(dd, J二4.0, 12.0Hz，1H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.79(d, J=11.2 Hz, 1H), 4.05-4.12(m, 2H), 7.08 (dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.8, 6.4Hz, 1H), 8.00- 8.04(m, 1H), 8.16(dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.42(d, J=8.0Hz, 1H), 8.88 (t, J=0.8Hz, 1H), 9.89 (s, 1H). 第56例 化學結構 化合物名稱：N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基 F -4知，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘 -8a-墓)-4-氣苯基]-5-二氣甲基0比咬-2- 〇^J〇i 曱醯胺 丫 N ,ΝΗ JH-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): xy 1.43-1.47(m, 1H), 2.09- 2.21(m, 1H), FirN nh2 2.64(dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.02(dd, J=8.0, 12.4Hz, 1H), H 3.66-3.72(m, 1H), 3.81(d, J=10.8 Hz, 1H), 4.05-4.15(m, 2H), 6.81 (t, J=55.6 Hz, 1H), 7.05(dd, J= 9.2, 12.0Hz, 1H), 8.40(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.98-8.06(m, 2H), 8.36(d, J=8.4Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 9.90(s, 1H).
193 201016708 [第8-5表] 第57例 化學結構
第58例 化學結構
化合物名稱：N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基 -4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘 -8a-；^)-4-氣苯基]-5-二氣曱基0比0夫-2-F 曱醯胺 *H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.44-1.48(m, 1H), 2.10- 2.19(m, 1H), 2.65(dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 2.93-3.04 (m, 2H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.80(d, J-11.2 Hz, 1H), 4.04-4.15(m, 2H), 6.79 (t, J=54.4Hz.lH), 7.08(dd, J= 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.8, 6.4Hz, 1H), 7.97-8.01(m, 1H), 8.90(d, J=0.8Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.60(s, 1H). 化合物名稱：N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基 _4,4a,5,6-四鼠-7-乳‘-3-嗟-1-¾ 雜蔡 F -8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟曱氧基吼啶 -2-甲醯胺 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.43-1.47(m, 1H), 2.05- 2.20(m, 1H), 2.63(dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.03(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 8.79(d, J=11.2 Hz, 1H), 4.04-4.13(m, 2H), 6.65 (t, J=72.0Hz, 1H), 7.07(dd, J= 8.8, 12.0Hz, 1H), 7.36(dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H), 7.66(dd, J=3.2, 8.8 Hz, 1H), 8.00-8.04(m, 1H), 8.31 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.46(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.80(s, 1H). 第59例 (±)-(4aR*，6R*，8aS*)-8a-[2-氟-5-(2-氟。比啶-3-基）苯基]-6-三 敦甲基-4,4&，5,6,8,8&-六氮-7-乳雜-3-11塞-1-氣雜秦-2-基胺之 合成作用 [化學式53]
194 201016708 在(-)N，N —(特·丁基氧幾基)_[(4aR*，6R!l5,8as*)_8a_(5_ 漠錢苯基)_6.三氟曱基_4,4a，5,6,Ma_六氫_7_氧雜_3_嗟 -1-氮雜萘-2-基]胺（138毫克）於〇響(9 9毫升）中之一溶液 中，添加比咬-3-賴(63.9毫克）、四（三苯膦)纪(26 2毫 克)及1N碳酸納溶液⑽微升），及在氮氣環境中，於抗攪 拌該混合物7小時。將反應溶液冷卻至室溫，然後以乙酸乙 Sa稀釋。以水與鹽水S洗有麵。以無水硫_乾燥有機 層，及在減壓下蒸發除去溶劑。在殘餘物中添加二氯甲烷 (4.0毫升)與TFA (1.〇毫升）’及在室溫授拌舰合物4小時。 當反應完成時’以三氯甲烧稀釋該反應溶液及添加冰，接 著以碳酸氫鈉溶液中和。以氣仿萃取水層，及以無水硫酸 鎂乾燥有機層。在減壓下蒸發除去溶劑及藉由NH_矽凝膠管 柱層析法純化殘餘物。以二***清洗所得的固體物，而得 標題化合物（14.0毫克）。 H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.68-1.72(m, 1H), 2.12(ddd, J=2.8, 12.0, 24.8Hz, 1H), 2.68(dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 2.99-3.08(m, 2H), 3.96(d, J=11.6Hz, 1H), 4.06- 4.11 (m, 1H), 4.20(dd, J=2.0, 11.2Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.8, 12.4Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.83(ddd, J=1.6, 7.2, 9·2Ηζ, 1H)，8.19-8.21(m, 1H)。 第60例 (4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5·(2-氟吼啶_3_基）苯基]_6_氟甲基 -4,43,5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_2-基胺之合成 作用 195 201016708 [化學式54]
在 N，N_ 二（特-丁基氧羰基）-[(4aR，6R，8aS)-8a-(5-溴-2-氟苯基)-6-氟甲基_4,4a5,6,8,8a_六氫_7氧雜_3_噻_丨_氮雜萘 -2-基]胺(95毫克）於DMF(6 79毫升）中之一溶液中，添加孓 氟0比°定_3_硼酸(51.1毫克）、四（三苯膦）鈀（19.1毫克）及1N碳 酸鈉溶液(363微升）。在氮氣置換作用之後，於85充攪拌該 混合物2小時。在冷卻至室溫之後，以水稀釋該混合物。以 乙酸乙酯萃取水層，及以水清洗有機層。以無水硫酸鎂乾 燥有機層，及在減壓下蒸發除去溶劑。藉由矽凝膠管柱層 析法純化殘餘物。將所得的中間產物溶於二氣曱烷(4 〇毫 升）。添加TFA (1.〇毫升），及在室溫攪拌該混合物3小時。 在反應混合物中添加冰，接著以碳酸氫鈉溶液中和。以氣 仿萃取水層，及以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下蒸發 除去溶劑’及藉由錢’柱層析法純化殘餘物，而得標 題化合物（59.0毫克）。 】H-NMR (400MHz，CDCl3) S (ppm): i 481 5_, m)， 1.82192(0, 1H)，2.63-2.66(m, 1H), 2 98 3 ()7(m，2H)， 3.89(d，M().8Hz，1H), 3.93-4.〇1(m，1H)，4 17_4 2()(m，m), 4.35-4.58(m，2H)，7J4(dd，㈣·〇, 12紙 m)，7 25 7 22(m， 1H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.78-7.83(m, lH), 8.16-8.18(m, 1H) 〇 第61例 196 201016708 (±)-(4aR*，8aS*)-8a-[2-氟-5-(2-氟吼啶-3-基）苯基]-4,4a，5,6,8, 8a-六氫-7-氧雜-3-噻_ι_氮雜萘_2_基胺之合成作用 [化學式55]
在（±)-N-苯甲醯基_N_(特丁基氧羰基 8a-(5-溴-2-氟笨基）_4，^，5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜 萘-2-基]胺(50毫克)於DMF(5〇毫升）中之一溶液中，添加2_ 氟吡啶-3-硼酸(25.6毫克）、四（三苯膦）鈀（10.5毫克）及in碳 酸納溶液（182微升）。在氮氣置換作用之後，於90°c攪拌該 混合物6小時。將反應溶液冷卻至室溫，及以水稀釋。以乙 酸乙酯萃取水層。以水與鹽水清洗有機層，及以無水硫酸 鎂乾燥。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由NH_矽凝膠管柱層 析法純化殘餘物，而得標題化合物（12 7毫克 'H-NMR (400MHz, CDC13 ) δ (ppm): 1.43-1.47(m, 1H), 2.08-2.20(m, 1H), 2.66(dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 2.90- 2.96(m, 1H), 3.01(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 3.69(dt, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 3.79(d, J=11.2Hz, 1H), 4.07-4.13(m, 2H), 4.60 (brs, 2H), 7.14(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.81-7.86(m, 1H), 8.18-8.20(m, 1H) 0 第62至63例 依據第61例，使用對應的硼酸，合成下列第9表中所示 之第62至63例化合物。 197 201016708 [第9表] 第62例 化學結構 化合物名稱：（±)-(4aR*，8aS*)-8a-(2-氟-5-嘧啶-5-基苯基)-4,4a,5,6,8,8a-六氮-7·氧雜-3-°塞-1-乳雜秦-2-基胺 Fij"N 0^ΝΥΝΗ2 Η ESI-MS m/z 345 [Μ++Η] 第63例 化學結構 Cl Λι 化合物名稱： (±)-(4aR*，8aS*)-8a-[5-(5-氣吼啶-3-基）-2·氣苯基]-4,43_，5,6,8,8£1-六鼠-7-氧雜-3-嗟-1-氛雜秦-2-基胺 ESI-MS m/z 378 [M++H] NH2 <aJs 第64例 N-[5-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮 雜萘-8a-基)噻吩-3-基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺之合成作用 [化學式56]
在一冰浴中，在（+)-N，N-二（特-丁基氧羰基）-[(4aR*, 8aS*)-8a-(4-胺基嘆吩-2-基)-4,4a，5,6,8,8a-六鼠-7 -氧雜-3-π塞 -1-氮雜萘-2-基]胺（50毫克）於二氯甲烷（5.0毫升）中之一溶 198 201016708 液中，依序添加5-氰基吡啶-2-羧酸（ΐ9·〇毫克）、二異丙基乙 基胺(50.7微升)及？丫6〇卩(83.5毫克）。讓混合物回至室溫， 及授拌過夜。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由丽石夕凝勝管 柱層析法純化殘餘物。將所得的中間產物溶於二氣甲炫(4〇 毫升）’及添加TFA (1_〇毫升）。在室溫槐拌4小時之後，添 加冰以終止該反應。以碳酸氫鈉溶液中和該混合物，及以 乙酸乙醋中和水層。以無水硫酸鎂乾燥有機層，及在減壓 ❹ 下蒸發除去溶劑。藉由νη·梦凝膠管柱層析法純化殘餘物， 而得標題化合物(33.9毫克）。 ESI-MS m/z 400 [M++H] 第65例 - (土^(硬歸^-邮-氟吨⑹舟售吩-叫-仏，5,6, - Ma·六氯冬氧雜_3-嗟小氮雜萘-2-基胺之合成作用’ ’ [化學式57] 在第19-(3)製備例中所製得的⑴_n n二_(特·丁基氧徵 基)-[(硬，8阶)|(4_埃嘆吩_2基8 ^六氣 氧雜-3-喧-1-氮雜萘_2_基]胺（51 〇毫克）於dmf(2 〇毫升）中 之/合液中依序添加2_氣〇比咬_3_删酸(Μ.9毫克）、四（三 笨膦)把（11.0毫克)及⑴碳酸鈉溶液(191微升）。在氮氣置換 作用之後，於8Gt料該混合物5小時。讓反應溶液回至室 199 201016708 溫，及以水_。μ紅科取柄，及財清洗有機 層。以無水硫酸鎂乾燥有機層，及在 藉由雜㈣柱層析法· _物，料 將所得的中間產物溶於二氣甲响⑽。添加=2°0
毫升)’，在2攪拌該混合物3小時。在麵合物中添加 冰，接者以叙酸氫納溶液中和。以乙酸乙g旨萃取水層，及 以無水硫嶋絲有機層。錢壓下祕除切劑及藉由 NH-石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，而得標題化合物(no 毫克）。 ESI-MS m/z 350 [M++H] 第66例 (4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-(2-氟-比咬_3_基）苯基]_6节氧基甲 基«5’6’8>六氫-7-氧雜dn·氣雜蔡·2_基胺之合成 作用 [化學式58]
在 Ν，Ν-二-(特-丁基氧羰基M(4aR，6R,8aS)-8a_(5-溴-2-氟苯基)-6-节氧基甲基-4,4a，5,6,8,8a-六氫_7_氧雜-3-嗔-1-H 雜萘-2-基]胺(95毫克）於DMF(6.79毫升）中之一溶液中，添 加2-氟°比啶-3-硼酸(44.0毫克）、四（三笨膦）鈀（18.0毫克）及 1N碳酸鈉溶液(312微升）。在氮氣置換作用之後，於85。(：攪 200 201016708 摔該混合物7小時。在冷卻至室溫之後，以水稀釋該混合 物。以乙酸乙醋萃取水層，及以水清洗有機層。以無水硫 酸鎮乾燥有機層，及在減壓下蒸發除去溶劑。藉由石夕凝膝 管柱層析法純化殘餘物。將所得的中間產物溶於二氣甲尸 (4·0毫升）中。添加丁1^1‘0毫升），及在室溫授拌該混合^ 小時。在反應混合物中添加冰，接著以碳酸氫娜液中和。 以氯仿萃取水層，及以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下 e 《發除去溶劑，及藉由賴膠管柱層析法純化殘餘物，而 得標題化合物(23.0毫克）。 ESI-MS m/z 482 [M++H] 第67例 * (±)-N-[7_((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4〇四氫_7_氧雜_3_嚷七 - I雜萘如基)-2,2_二氟笨并[U]二腈唾-5-基]-5-氰基％11定 -2-甲醯胺之合成作用 [化學式59]
在一冰浴中，在特-丁基(±H(4aR*，8aS*)-8a-(6-胺基 -2,2·二氟苯并[1,3]二腈唾_4_基)_4,4&5,6,8如_六氫_7_氧雜 :嗔-1-氮雜萘-2-基]胺甲酸醋（1〇毫克）於二氯甲烧(2 〇毫 升）中之一溶液中’添加5-氰基。比咬-2-叛酸(4.0毫克）、二異 201 201016708 丙基乙基胺（11.5微升）及？780?(17.6毫克）。將混合物加熱 至室溫及攪拌4小時。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由 NH-pTLC純化殘餘物’以製得一中間產物。將所得的中間 產物溶於二氣甲郎·〇毫升）中，及添加TM (i q毫升）^ 溶液中和 機層。在減壓下蒸發除去溶劑， 物，而得標題化合物 以二 室溫㈣4㈣之後’财應紐，纽碳酸氫鈉 氣甲燒萃取切’及以無水硫親乾燥有 及藉由NH-pTLC純化殘餘 b-NMR (400MHz，CDCM X , i} 0 (ppm): 1.51-1.53(m, lm 2.15(ddd, J=5.2, 13.2, 26.0Hz ivr、 ’ 2.71(dd, J=2.8, 12.4Hz
1H), 2.86-2.90(m, 1H), 3.07(dd, j. 3.73(m, 1H), 3.85-3.91(m, 2H), J=2.0Hz, 1H), 8.07(d, J=2.〇Hz, 1H), 8.41(dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 9.94(brs, 1H)。 第68至73例 =4.4, 12.4Hz, 1H), 3.68-4 ll-4.15(m, 1H), 7.03 (d, ^), 8.21(dd, J=2.0, 8.0Hz, 8-92(dd, J=0.8, 2.0Hz, 1H),
依據第2例，使用對應的_與製備實例中之對應的笨 胺中間產物，合成下列第1G表中所示之⑽至洲化合物。 202 201016708 [第10-1表]
第68例 化學結構 v〇r〜 ϋ^γΝΗ 手徵 化合物名稱：N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基 _4,43,5,6-四風-7-乳雜-3-售-1-氣雜秦-83-基)-4-氟苯基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-吼 呋-2-曱醯胺 °"χτΝΗ! Η 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.40-1.50(m, 1H), 2.01-2.21(m, 1H), 2.59-2.68(m, 1H), 2.88-2.98(m, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.73-3.84(m, 3H), 4.01- 4.12(m, 2H), 4.55-4.65(m, 2H), 7.02-7. ll(m, 1H), 7.29-7.35(m, 1H), 7.98-8.06(m, 1H), 8.19-8.24(m, 1H), 8.96-9.01(m, 1H), 9.46(brs, 1H). ESI-MS m/z 462 [M++H] 第69例 化學結構 化合物名稱·· N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基 _4,4&,5,6-四風-7，乳雜-3_嗟-1-氣雜秦-8&· 基)-4_氟苯基]-2-甲基噻唑-4-甲醯胺 ^ΝΗ 手徵 〇^N 丫 NH2 Η *H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.39-1.50(m, 1H), 2.06- 2.21(m, 1H), 2.59-2.67(m, 1H), 2.76(s, 3H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.98-3.07(m, 1H), 3.62-3.73 (m, 1H), 3.73-3.81(m, 1H), 4.01- 4.13(m, 2H), 7.02-7.10(m, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.93-7.99(m, 1H), 8.04(s, 1H), 9.17(brs, 1H). ESI-MS m/z 407 [M++H] 203 201016708 [第10-2表] 第70例 化學結構 化合物名稱:N-[3-((4aR*，5R*，8aS*) ^ΝΗ 手徵 化合物名稱：N-[3-((4aR5^5R*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6-四氮-7-乳雜-3-o塞 -1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-2,5-二曱基 呋喃-3-曱酿胺 丫 NH2 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 0.94(d, J=6.8Hz, 3H), 2.21-2.27(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.61-2.68(m, 1H), 2.93-2.96(m, 2H), 3.25-3.36(m, 1H), 3.85-3.92(m, 1H), 3.95- 4.07(m, 2H), 6.21(brs, 1H), 7.03 -7.11(m, 2H), 7.58-7.63(m, 1H). ESI-MSm/z418 [M++H] 第71例 化學結構 c—N 〇 ^ΝΥΝΗ2 化合物名稱：N-[3-((4aRs^5R!^8aS*)-2-胺基-5-曱基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻 -1_氣雜蔡-8a-i)-4-氟苯基]-4-甲基-[1， 2,3]噻二唑-5-甲醯胺 'H-NMR (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 0.91(d, J=6.4Hz, 3H), 2.07-2.20(m, 1H), 2.44-2.52(m, 1H), 2.78-2.86(m, 1H), 2.86- 2.93(m, 1H), 2.96(s, 3H), 3.22-3.31(m, 1H), 3.66-3.74(m, 1H), 3.84-3.91(m, 1H), 4.02-4.08(m, 1H), 7.05-7.12(m, 1H), 7.14- 7.19(m, 1H), 7.91 (brs, 1H). ESI-MS m/z 422 [M++H] 204 201016708 [第10-3表] 第72例 化學結構 〇<.—Ο 手徵 化合物名稱：N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a, 5,6-四氮-7-氧雜-3-售 -1-氣雜备-8a-基)-4-氣苯基]-3-派咬-1-基丙酿胺 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.56-1.86(m, 6H), 2.10-2.23(m, 1H), 2.42-2.73(m, 9H), 2.84- 2.96(m, 2H), 3.24-3.36(m, 1H), 3.84- 4.01(m, 2H), 4.06-4.13(m, 1H), 6.96-7.12(m, 2H), 7.90- 8.01 (m, 1H), 11.5(brs, 1H). ESI-MS m/z 435 [M++H] 第73例 化學結構 化合物名稱：N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4&，5,6-四氮-7-氧雜-3-嘆 -1-氮雜奈-8a-基)-4-氣苯基]-2·甲基猜 V" 唑-4-甲醯胺 手徵 *H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 0.91(d, J=6.4Hz, 3H), 2.11-2.27(m, 1H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.50-2.57(m, 3H), 2.80- 2.94(m, 2H), 3.23- 3.34(m, 1H), 3.72-3.8 l(m, 1H), 3.89-3.97(m, 1H), 4.05-4.12(m, 1H), 6.99- 7.08(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.89-7.96(m, 1H), 8.14-8.19(m, 1H), 8.65(brs, 1H). ESI-MS m/z 405 [M++H]
第74例 φ (4aR,6R,8aS)-8a-[2-氟-5-(2H-«比唑-3-基）苯基]-6-甲氧基甲 基-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺之合成 作用 [化學式60] 205 201016708 ο -NBoc, NHBoc
Ο. 人,
Η 手徵 (1) 手微
(3) (1)二-特-丁基[(4aR，6R,8aS)、8a 甲基-4,4a，5,6,8,8a-六氣呢& (5_〉臭·2_氟苯基)·6_曱氧基 基重破酸鹽之合成作用 [3’4_d]n，3]嗟吱-2-基]亞胺 依據第16(1)-(3)製備例 化合物’合成標題化合物。帛7_(4)製備例中所製得的 ESI-MS; m/z 611 [M+谓a]。 (2)二-特-丁基[(4aR,6R，8aS)-8；wc 域 ~(5_乙醯基-2-氟苯基)-6-曱 氧基甲基-4,43,5,6,8,8&-六氫1^ + Λ “ ^人 呢响并[3,4-叫1，3]噻呋-2-基] 亞胺基重碳酸鹽之合成作用 將第74-(1)例中所製得的 J化合物（2.73克）溶於1,4-二腈 炫(40毫升）中。在該溶液中依序添加k氧基乙縣三-正_ 丁基錫(2·42$升）、氟化铯(1·55克)及雙(三务τ基麟)把 (118毫克）’及於l〇〇°C的氮氣環境中攪拌該混合物。在！ 5 小時之後，讓反應溶液冷卻。該反應混合物過濾通過矽藻 土，及以乙酸乙酯清洗。在減壓下濃縮濾液。在殘餘物中 添加乙酸乙酯與1N硫酸氫鉀，及分離有機層。依序以1N硫 酸氫鉀、飽和的碳酸氫鈉溶液與鹽水清洗有機層。以無水 206 201016708 硫酸鎂乾燥有機層。藉由過濾作用移除乾燥劑，及在減壓 下濃縮濾液。進行殘餘物之矽凝膠層析，而製得二_特_丁基 {(4aR’6R，8aS)-8a-[5-(l-乙氧基乙烯基)_2-氟苯基]-6_f氡基 曱基-4,4a，5,6,8,8a-六氫哌喃并[3,4-d][i，3]噻呋_2_基}亞胺 基重碳酸鹽（1·91克）。將所得的i 91克化合物中之丨5克溶於 THF(10毫升）中。然後添加2N氫氣酸(3·5毫升），及在室溫攪 拌該混合物。1小時之後，在反應溶液中添加乙酸乙酯，及 依序以飽和的碳酸氫鈉溶液與鹽水清洗該混合物。以無水 ® 硫酸鎂乾燥有機層。藉由過濾作用移除乾燥劑，及在減壓 下濃縮濾液。進行殘餘物之矽凝膠層析，而得標題化合物 (1.2 克）。 • ESI-MS; m/z 575 [M++Na]。 (3)特丁基{(4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-(2Η· °比唑 _3_ 基）苯 基]-6-甲氧基曱基-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘 -2-基}胺甲酸酯之合成作用 _ 將第74_(2)例中所製得的化合物(207毫克）溶於Ν，Ν_二 甲基甲醯胺二曱基縮醛(2.3毫升）中，然後在丨⑺^的氮氣環 境中授拌該溶液。約14小時之後，讓反應溶液冷卻，然後 在減壓下濃縮。在殘餘物中添加乙醇，然後添㈣ 水合物(78微升），接著在室溫授拌。約3天之後在減壓下 賴該反應溶液。在殘餘物中添加乙峻乙酿與飽和的破酸 氮納溶液’及分離有機層。以無水硫峻鎸乾燥有機層。藉 由過綱移除乾燥劑，及在減壓下濃維渡液。進行殘餘 物之矽凝膠層析，而得標題化合物(38毫克） 207 201016708 ESI-MS; m/z 477 [M++l]。 (4) (4&11,611，8&8)-83-[2-氟-5-(211-。比唑-3-基）苯基]-6-甲氧基 甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺之合 成作用 將第74-(3)例所製得的化合物（3 8毫克）溶於二氯曱烷(2 毫升）中，然後添加三氟乙酸(0.4毫升），接著在室溫攪拌。 3小時之後，在減壓下濃縮該反應溶液。在殘餘物中添加氯 仿與飽和的碳酸氫鈉溶液，及分離有機層。以無水硫酸鎂 乾燥有機層。藉由過濾作用移除乾燥劑，及在減壓下濃縮 濾液。進行殘餘物之管柱層析，而得標題化合物（18毫克）。 ESI-MS; m/z 377 [M++1]。 第75例 (4aR,6R,8aS)-8a-[2-氟-5-(2H-«比唑-3-基）苯基]-6-甲氧基曱 基-4,4a,5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺之合成 作用 [化學式61]
依據第74例，使用N，N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛取代 Ν,Ν-二甲基甲醯胺二曱基縮醛，而合成標題化合物。 ESI-MS; m/z 391 [Μ++1]。 第76例 201016708 (4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-(2-氟吼啶-3-基）苯基]-6-甲氧基甲 基-4,43,5,6,8,83-六氫-7-氧雜-3-噻小氮雜萘-2-基]胺之合成
作用
(1)二-特-丁基[(4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）苯 基>6-曱氧基曱基-4,4&，5,6,8,8&-六氫哌喃并[3,4-(1][1，3]噻 呋-2-基]亞胺基重碳酸鹽之合成作用
將第74-(1)例所製得的化合物（1.33克）溶於THF(28毫升) 中。在該溶液中添加2-氟吡啶-3-硼酸(955毫克）、氟化鉀(558 毫克）’ Pd2DBA3(200毫克)及pd(t-Bu3P)2(220毫克），及在 室溫的氮氣環境中攪拌該混合物過夜。以乙酸乙酯稀釋該 反應溶液，及過濾通過NH矽凝膠。以乙酸乙酯：庚烷=4 : 1的一混合物進一步清洗濾液。在減壓下濃縮濾液而得一殘 餘物。進行殘餘物之矽凝膠層析，而得標題化合物（547毫 克）。 ESI-MS; m/z 628 [M++Na]。 (2) (4aR，6R，8aS)_8a_[2_ 氟 _5_(2_ 氟。比啶_3_基）苯基]_6_ 曱氧 基甲基-4,43,5,6,8办-六氫-7-氧雜-3-噻小氮雜萘-2-基]胺之 合成作用 將第76_(1)例所製得的化合物(67毫克)溶於二氣甲烷(2 笔升）中’然後添加TFA (0.5毫升）。2小時之後，在減壓下 209 201016708 濃縮該反應溶液。在殘餘物φ、大, 餘物中添加氯仿、IN氫氧化鈉溶液 及飽和的賴氫鈉溶液，及分離有機層。以無水硫酸鎮乾 燥有機層。藉由過_用移除乾關及濃_液。進行殘 餘物之矽凝膠層析，而得標題化合物(3〇毫克）。 ESI-MS; m/z 406 [M++i] 〇 第77例
(4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-(3-氟》比咬-4-基）苯基]-6-曱氧基曱 基-4,4&，5,6,8如-六氫-7-氧雜_3_噻-1-氮雜萘_2-基]胺之合成 作用 [化學式63]
依據第76例合成標題化合物。 ESI-MS; m/z 406 [M.+ 1]。 第78例 (4aR，6R，8aS)-8a-[2-乳-5-(2-甲氣基D比0定-3-基）苯基]-6-甲氧 基甲基-4,4&,5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_2-基]胺之 合成作用 [化學式64] 210 201016708
(1)特-丁基{(4aR,6R，8aS)-8a_[2-氟-5-(2- 甲氧基吡啶，3_基) -氧雜_3·噻-1-氮雜 苯基]-6-曱氧基甲基-4,4&，5,6,8,8汪-六氮-7 萘-2-基}胺甲酸酯之合成作用 0 在第76_⑴例中所合成的化合物（164毫克）中，添加曱醇 (1毫升)與28%甲醇納-甲醇溶液（1毫升），接著於5〇χ：授掉。 3小時又30分鐘之後，讓反應溶液冷卻。在反應溶液中添加 乙酸乙S旨與飽和的乳化銨溶液，及分離有機層。以睡水、青 • 洗有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層。藉由過濾作:移除 - 乾燥劑，及在減壓下濃縮濾液。進行殘餘物之矽凝膠層析^ 而得標題化合物（114毫克）。 ESI-MS; m/z 540 [M++Na]。 ❹ （2) {(4aR，6R，8aS)_8a-[2-氟·5-(2·甲氧基。比0定_3 基）苯笑]6 甲氧基甲基-4,43,5,6,8如-六氫-7-氧雜_3_嘆]_氮雜蔡_2_基} 胺之合成作用 將第78-(1)例所製得的化合物（114毫克）溶於二氣甲烷 (3毫升）中，然後添加TFA (1毫升），接著在室溫攪拌。3小 時之後，在減壓下濃縮該反應溶液。在殘餘物中添加氯仿 與飽和的碳酸氫鈉溶液，及分離有機層。以無水硫酸鎂乾 燥有機層。藉由過濾、作用移除乾_，及在減壓下濃縮滤 液進行殘餘物之管柱層析，而得標題化合物(61毫克）。 211 201016708 ESI-MS; m/z 418 [M++1] 〇 第79例 (4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-嗒呋-3-基苯基]-6-甲氧基甲基 -4,4&，5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-2-基]胺之合成 作用 [化學式65]
⑴二-特-丁基[(4aR，6R，8aS)-8a-(2-氟-5-嗒呋-3-基笨基)-6_ 甲乳基曱基-4,4&，5,6,8,8&-六風派1»南并[3,4-(1][1,3]嘴11夫_2-基] 亞胺基重碳酸鹽之合成作用
將第76-( 1)例所合成的化合物（229毫克）溶於丨，4_二骑 虎(4毫升）中。在該溶液中依序添加3_(三丁基錫院基）。答 呋(215毫克）、氟化绝（130毫克)及雙(三_特_丁基膦)鈀（1〇毫 克），及在氮氣環境及於lOOt攪拌該混合物。2小時之後， 讓反應溶液冷卻。反應混合物過濾通過石夕藻土，及以乙酸 乙酯清洗。在減壓下濃縮濾液。進行殘铨札^ 戈餘物之矽凝膠層析， 而得標題化合物（116毫克）。 ESI-MS; m/z 611 [M++Na]。 (2) (4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-嗒呋-3-某公甘 Ί 您本基]-6-甲氧基甲基 -4,43,5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮誕 雜秦基]胺之合成 作用 212 201016708 將第79_(ι)例所製得的化合物⑴6毫克）溶 〇毫升），然後添加TFA(1毫升），接著在室溫授掉^氣甲境 後’在減壓下濃縮該反應溶液。在殘餘物中添加*小時之 ::碳酸氫納溶液，及分離有機層，水:酸：:: 層。藉由過濾、作用移除乾燥劑，及在減壓下濃液 進行殘餘物之管柱層析，而得標題化合物(48毫克）。慮液。
ESI-MS; m/z 389 [M++1]。 第8〇例 示之=::，使用對應的，合成如下_表中所 [第11表] r--— 弟80例 -_ X 0^ prNH χΝ NH2 — 化合物名稱：N-[3-((4aR*,6R*, 8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜-萘-8a-基)-4-氟笨基]-5-二氟甲基吡π¾-2-甲醯胺 ESI-MS m/z 505 [M++H] 第81例 N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基 _4,4a，5,6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3 -噻-1-氮 雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-乙氧基0比呋_2_甲醯胺之合成作用 [化學式66]
213 201016708 (1) 5-乙氧基吡呋-2-羧酸之合成作用 在曱基5-氣°比呋-2-羧酸酯（150毫克）於乙醇(4毫升）中 之/谷液中，添加5N風氧化納溶液(2毫升），及在室溫授掉 該混合物5小時。在反應溶液中添加乙酸乙酯與水，及將水 層分離。以濃氫氯酸使水層變成酸性。在該混合物中添加 鹽水與乙酸乙酯，及分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機 層。濃縮有機層，而得標題化合物（135毫克）。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.46(t, J=7.2Hz 3H), 4.51(q, J=7.2Hz, 2H), 8.17(s, 1H), 8-96(s, 1H). ❹ (2) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-嗜+氮 雜萘-8a-基)-4-氟苯基]_5·乙氧基n比吱_2·曱酿胺之合成作用 依據第（2)例，自第1-(9)製備例中所製得的化合物（3〇 毫克)與第81-(1)例中所製得的化合物（16·9毫克），製得標題 化合物(30毫克）。 ESI-MS; m/z 432 [M++H] ]H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1.40-1.46(m, 1H), 1.45(t, J=7.2Hz, 3H), 2.07-2.18(m, 1H), 2.64(dd, J=2.8, 8.0 鲁
Hz, 1H), 2.94(ddd, J=4.0, 7.6, 11.6Hz，1H)，3.02(dd, J=4.0， 12.0Hz，lH)，3.65-3.71(m，lH)，3.78(d，J=10.8Hz，lH)，4.04_ 4.11(m, 2H), 4.49(q, J=7.2Hz, 2H), 7.06(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.32(dd, J=2.8, 7.2Hz，1H), 7.99-8.03(m, 1H)，8.1l(s, 1H), 8.98(s，1H)，9.47(s, 1H)。 第82至87例 依據第3例，使用對應的羧酸，合成如下列第12表中所 214 201016708 示之第82至87例化合物。 [第12-1表] 第82例 化學結構 Η 丫、 YNyV 化合物名稱：N-[3-((8S*,8aR*)-2-胺基-4,43>，5,6-四鼠-7-氧雜-3-嗟-1-氛雜秦-8a-基)-4-氣苯表]-5-曱氧基 吡呋-2-甲醯胺 ^ 0 'H-NMR (400MHz, CDC13) ： δ μΝ nh2 (ppm) :1.44-1.47(m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.64(dd, J = 2.4, 12.0Hz, Η 1H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.03(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.79(d, J= 10.8Hz, 1H), 4.02-4.12(m, 5H), 7.07(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.32(dd, J=2.8, 6.8Hz, 參 1H), 8.02 (ddd, J=2.8, 4.0, 8.8Hz, 1H), 8.15(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.01(d, J=1.6Hz, 1H), 9.48(bs, 1H) ESI-MS m/z 418 [M++H] 第83例 化學結構 ~0、 Η 1 Τ 化合物名稱：N-[3-((8S*，8aR*)-2-胺基-4,4&，5,6-四乳-7-氧雜-3-°^-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-甲氧基 - 0比咬-2-甲醯胺 F^S 〆 0 ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： 1.42- /ΝγΝΗ2 1.47(m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), Η k-s 2.63(dd, J=2.8, 12.4 Hz, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.03(dd, J=4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.78(d, J= 10.8Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 4.05-4.11(m, 2H), 7.06(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H) 7.33(dd, J=2.8, 8.8Hz, 2H), 8.04(ddd, J=2.8, 4.0, 8.8Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.8Hz, 1H) 9.80(bs, 1H) ESI-MS m/z 417 [M++H] 215 201016708 [第12-2表] 第84例 化學結構 NH2 化合物名稱：N-[3-((8S*,8aR*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氳-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟曱氧 基吡啶-2-曱醯胺 •H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 1.44-1.48(m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.65(dd, J=3.2, 12.4 Hz, 1H), 2.95-2.99(m, 1H), 3.04(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.80(d, J= 11.2Hz, 1H), 4.04-4.13(m, 2H), 5.81(d, J=50.0Hz, 2H), 7.08(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H) 7.35(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.57(ddd, J=0.8, 2.8, 8.4Hz, 1H), 8.05(ddd, J=2.8, 4.4, 8.8 Hz, 1H), 8.28(dd, J=0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.42(d, J=2.8Hz, 1H), 9.82(bs, 1H) ESI-MS m/z 435 [M++H] 第85例 化學結構 〇叫> 丫 nh2 Η 化合物名稱：N-[3-((8S*,8aR*)-2-胺基-4,4a, 5,6-四鼠-7-乳雜-3-4-1-氣雜蔡-8a-基)-4-氣苯基]-3-氣-5-三氟曱基咄啶-2-甲醯胺 'H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 1.45-1.48(m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.66(dd, J=2.8, 12.4 Hz, 1H), 2.95-3.05(m, 2H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.78(d, J= 11.2Hz, 1H), 4.03-4.12 (m, 2H), 7.07-7.12(m, 1H), 7.21 (dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H), 8.79(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 9.75(bs, 1H) ESI-MS m/z 489 [M++H] 216 201016708 [第12-3表] 第86例 化學結構
Η
化合物名稱：N-[3-((8S*，8aR*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-π塞-1-氮雜秦-8 a-基)-4-氣笨基]-5-甲基吡啶-2-曱醯胺 'H-NMR(400 MHz, CDC13)： 1.44-1.47(m, 1H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.65(dd, J=2.8, 12.4 Hz, 1H), 2.70(s, 3H), 2.93- 2.97(m, 1H), 3.03(dd, J=4.0, 12.4Hz， 1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.78(d, J=11.2Hz, 1H), 4.05-4.12(m, 2H), 7.08(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H) 7.36(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H) 8.44(s, 1H), 9.36(d, J=0.8Hz, 1H), 9.61(bs, 1H) ESI-MS m/z 402 [M++H] 第87例
化合物名稱：N-[3-((8S*,8aR*)-2-胺基-4,4a, 5,6-四鼠-7-氧雜-3_ D塞-1-氣雜秦-8a-基)-4-氣苯 基]-2-曱基腈唑-4-甲醯胺 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： 1.45-1.48(m, 1H), 2.11-2.14 (m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.63- 2.67(m, 1H), 2.95-3.05(m, 2H), 3.65-3.71(m, 1H), 3.81 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.08-4.12(m, 1H), 7.03-7.09(m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.71(bs, 1H) ESI-MS m/z 391 [M++H] 第88例依據第2例，使用對應的羧酸與製備實例中之對應的苯 胺中間產物，合成如下列第13表中所示之第88例化合物。 217 201016708 [第13表]
ΐ合ΐ名稱：N_[3-((8S，8aS)-2-胺 基-£-氟-4,4〇四氬-7-氧雜-3-噻 •ϋ雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-甲 氧基吡呋-2-曱醯胺 'H-NMR (4〇〇 MHz, CDC13)： 2.87-2.91(m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 3.16(dd, J=2.8, 12.4 Hz, 1H), 3.53(dt, J-4.8, 10.4 Hz, 1H), 3.75(dd, J=2.〇, 10.8 Hz, 1H), 4.07-4.10(m, 4H), 4.26(dd, J=1.6, 10.8Hz, 1H), 4.84-4.98(m, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.36 (dd, 3=2.4, 6.8Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.15(d, J=1.2Hz, 1H), 9.01 (d, J=1.2Hz, 1H), 9.48(bs, 1H) ESI-MS m/z 436 [M++H] 第1試驗例 自大鼠胎腦神經元的培養中之Αβ肽量化作用 (1)大鼠之初代神經元培養 自韋斯（Wistar)大鼠（曰本橫濱之曰本查爾斯河公司 · (Charles River Japan))第18天胚胎的大腦皮層，製備初代神 經元培養。特別地，在***麻醉下，以無菌方式自懷孕大 鼠移除胚胎。自胚胎分離腦部，及浸於冰冷的L-15培養基 ® (諸如美國加州卡爾斯巴德(Carlsbad)之央傑公司（invitrogen Corp.)型錄編號11415-064或西克瑪（SIGMA)公司之L1518) 中。在立體顯微鏡下，自所分離的腦部收集大腦皮層。所 收集的大腦皮層碎片在含有0.25%胰蛋白酶（美國加州卡爾 斯巴德（Carlsbad)之英傑公司（Invitrogen Corp_)型錄編號 15〇50-065)與0.01% DNase(美國密蘇里州聖路易之西克瑪 (Sigma)公司的D5025)之37°C酵素溶液中進行酵素處理30 分鐘，以分散細胞。在此，藉由在該溶液中添加非活化馬 218 201016708 血清，而終止該酵素反應。經酵素處理之溶液於l，5〇〇 rpm 離心5分鐘，以移除上清液。在所得的細胞塊中添加5至ι〇 毫升的培養基。使用添補2% B27增補劑（美國加州卡爾斯巴 德（Carlsbad)之英傑公司（Invitrogen Corp.)型錄編號 17504- 044)、25 μΜ2-Μ乙醇(2-ME，日本大阪之和光純藥工業株 式會社(WAKO)型錄編號139-06861)、0.5 mM L-麵醯胺（美 國加州卡爾斯巴德（Carlsbad)之英傑公司（Invitrogen Corp.) 型錄編號25030-081)及抗生素-抗黴劑（Antibiotics-Antimycotics)(美國加州卡爾斯巴德（Carlsbad)之英傑公司 (Invitrogen Corp.)型錄編號15240-062)之神經細胞基礎 (Neurobasal)培養基（美國加州卡爾斯巴德(Carlsbad)之英傑 公司（Invitrogen Corp·)型錄編號21103-049)作為培養基（神 經細胞基礎(Neurobasal)/B27/2-ME)。然而，在分析中使用 未添補2-ME之上述神經細胞培養基（神經細胞基礎 (Neurobasal)/B27)。在已添加培養基的細胞塊中，藉由溫和 的吸量作用而分散細胞。將細胞分散液過濾通過一個40微 米的尼龍網（細胞過濾網（Cell Strainer)，美國紐澤西州富蘭 克林湖（Franklin Lakes)之貝克頓迪更森實驗器材（Becton Dickinson Labware)公司的型錄編號35-2340)，以移除剩餘 的細胞塊，及依此方式製得神經元細胞懸浮液。以培養基 稀釋該神經元細胞懸浮液，然後以5xl05細胞/平方公分的初 始細胞密度，以100微升/槽的體積敷塗在一種預塗聚-L或 D-離胺酸的96-槽聚苯乙烯培養皿（美國紐澤西州富蘭克林 湖（Franklin Lakes)之貝克頓迪更森實驗器材（Bect〇n 219 201016708
Dickinson Lab ware)公司之使用如下所示方法塗覆聚_L_離 胺酸之費爾康（Falcon)型錄編號35-3075或美國紐澤西州富 蘭克林湖(Franklin Lakes)之貝克頓迪更森實驗器材(Bect〇n
Dickinson Labware)公司型錄編號35-6461之BI〇COATt、® 胞環境聚-D-離胺酸細胞用器材96-槽平孤）中。依下列方式 進行聚-L-離胺酸塗覆作用。以一種〇.i5M硼酸鹽緩衝液(pH 8.5)，以無菌方式製備1〇〇微克/毫升之一種聚_L_離胺酸（美 國密蘇里州聖路易之西克瑪（SIGMA)公司的P2636)溶液。在 96-槽聚苯乙稀培養皿中，添加100微克/槽的溶液，及在室 溫培養一或數小時或於4°C過夜或更久。之後，以無菌水清 洗經塗覆的96-槽聚苯乙稀培養孤4次或更多次，然後乾燥 或例如以無菌PBS或培養基沖洗，及用於細胞平皿培養。在 37 C及5%二氧化碳-95%空氣中，所敷塗的細胞在培養皿中 培養1天。然後’以新的神經細胞基礎(Neurobasal)/B27/ 2-ME培養基置換全部的培養基，然後再培養細胞3天。 (2)添加化合物 如下在培養第4天時，在培養皿中添加藥物。自槽中移 除全部的培養基，及在其中添加18〇微升/槽之不含有2ME 及含有2¼ B-27的神經細胞基礎培養基（神經細胞基礎 (Neurobasal)/B27)。以神經細胞基礎(Neur〇basai)/B27培養 基，將試驗化合物於二甲基亞砜（此後縮寫為1)^18〇)中之一 溶液稀釋至比最終濃度高1〇倍之一濃度。添加2〇微升/槽之 稀釋液，及與培養基充分混合。最終的DMS〇濃度為1%或 更低。在對照組中僅添加DMSO。 220 201016708 (3) 取樣 在添加化合物之後，培養細胞3天，及收集全部的培養 基。所得的培養基係作為ELISA試樣。用於八8>42的£〇8八 測量之试樣係未經稀釋，而用於ΑΒχ_4〇的elisa測量之試 樣則以ELISA套組所提供的稀釋劑稀釋5倍。 (4) 細胞存活之評估 依據下列程序，藉由一種]^丁丁分析評估細胞存活。在 收集培養基之後，在槽中添加1〇〇微升/槽之預先加溫的培 養基。此外，在槽中添加8微升/槽之8毫克/毫升的厘71^(美 國密蘇里州聖路易之西克瑪（SIGMA)公司的M2128)於 D-PBS(-)(杜貝可(Dulbecco)經磷酸鹽緩衝之鹽水，美國密蘇 里州聖路易之西克瑪（SIGMA)公司的D8537)中之一溶液。 96槽式聚苯乙烤培養JBL在37°C及5%二氧化碳-95%空氣的 培養器中培養20分鐘。在37°C及5%二氧化碳_95%空氣的培 養器中，在其中添加100微升/槽的MTT溶解緩衝液，及Μττ 甲啉結晶充分溶解於緩衝液中。然後，測量各槽於55〇 nm 之吸光度。如下製備MTT溶解緩衝液。將1〇〇克的Sds(十二 烷基硫酸鈉（月桂基硫酸鈉），日本大阪之和光純藥工業株式 會社(WAKO)的191-07145)溶於250毫升的Ν,Ν-二曱基甲醯 胺（日本大阪之和光純藥工業株式會社（WAKO)的045-02916)與250毫升的蒸顧水之一混合溶液中。在該溶液中進 一步添加各350微升的濃氫氣酸與乙酸，使得該溶液的最終 pH值約為4.7。 在測量之際，將未敷塗細胞及僅含有培養基與MTT溶 221 201016708 液之槽設定為背景（bkg)。所測得的數值分別用於包括自其 等減去背景數值之下列公式。因此，計算相對於對照組(未 經藥物治療之組(CTRL))之比例（CTRL的百分比），以比較與 評估細胞存活活性。 CTRL 的百分比=(A550_試樣-A550_ 背景）/(A550_CTRL_ A550_ 背景)xl〇〇 (八550_試樣：試樣槽於550 nm的吸光度，八550_背景：背 景槽於550 nm的吸光度，A550_CTRL :對照組槽於550 nm 的吸光度） _
(5) Αβ ELISA 在ApELISA中使用來自和光純藥工業株式會社 (AVAKO)之人類/大鼠β類殿粉蛋白（42)euSA套組（和光純 - 藥工業株式會社(WAKO) #290_62601)與人類/大鼠β類澱粉 蛋白（40)ELISA套組(和光純藥工業株式會社(WAK〇) #294-62501)。依據製造商所建議之操作程序進行Αβ ELISA(方法 述於所附文件中）。然而，Αβ校準曲線係使用β-類澱粉蛋白 _ 狀丨-42、大鼠與β_類澱粉蛋白肽^40、大鼠（凱爾生化 (Calbiochem)公司之#171596[ΑΒ42]、#171593[ΑΒ40])所產 生。結果以降低培養基中的Αβ42濃度之IC50數值(μΜ)示於 第14表中。 222 201016708 [第14表] 試驗 化合物 減少Αβ42製造作用 之效用 IC50 (μΜ) 試驗 化合物 減少Αβ42製造 并用之效角 IC50 (μΜ) 1 0.0017 33 0.0011 2 0.002 34 0.002 3 0.001 35 0.0021 4 0.011 36 0.0005 5 0.058 37 0.002 6 0.0012 38 0.003 7 0.0007 39 0.001 8 0.0016 40 0.002 9 0.0006 41 0.002 10 0.001 42 0.0009 11 0.0007 43 0.0017 12 0.0011 44 0.0007 13 0.001 45 0.002 14 0.0008 46 0.001 15 0.0004 47 0.004 16 0.0011 48 0.002 17 0.004 49 0.002 18 0.007 50 0.002 19 0.002 51 0.006 20 0.009 52 0.002 21 0.01 53 0.0056 22 0.004 54 0.002 23 0.012 55 0.0014 24 0.009 56 0.003 25 0.014 57 0.002 26 0.003 58 0.004 27 0.008 59 0.087 28 0.0014 60 0.032 29 0.003 61 0.319 30 0.006 64 0.014 31 0.0019 65 0.37 32 0.003 66 0.263 223 201016708 如第14表中的結果清楚所示，證明本發明的化合物具 有減少Αβ42製造作用之效用。 如本發明具通式化學式⑴的化合物或其藥學上可接受 的鹽類或其溶劑化物具有減少Αβ42製造作用之效用。因 此，本發明可特別提供用於因Αβ所造成的一種神經退化性 疾病諸如阿滋海默氏（Alzheimer)症類型的失智症或唐氏 (Down)症侯群之一種治療劑或預防劑。 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 224

Claims (1)

  1. 201016708 七、申請專利範圍： 1. 一種由化學式(I)所代表之化合物： [化學式1]
    或其一種藥學上可接受的鹽類，或其一種溶劑化 物，其中 A環係一個可具有1至3個選自取代基群組a的取代 基之C6_H芳基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的 取代基之5至6員雜芳基或一個可具有1至3個選自取代 基群組a的取代基之9至1〇員苯并稠合雜環基， L係一個單鍵、一個氧原子、_nrlc〇_(其中rl係一個 氫原子或一個可具有i至3個選自取代基群組〇1的取代基 之。烧基）、一個_NRlc〇_Ci_6院基(其中rL係一個氯原子 或-個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Ci 6炫 基）NR S02-(其中R係—個氮原子或一個可具有【至3 個選自取代基群組α的取代基之Ci6燒基）、一個可具有i 至3個選自取代基群組α的取代基之h魏基、—個可具 有1至3個選自取代基群組㈣取代基之^亞縣或-個 可具有1至3個選自取代基群細 組α的取代基之C2.6亞炔基， B環係一個可具有1至3個 1固選自取代基群組α的取代 225 201016708 基之C3·8環烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之C0_M芳基或—個可具有丨至3個選自取代基 群組α的取代基之5至1〇員雜環基， X係一個單鍵或一個可具有丨至3個選自取代基群組 α的取代基之CN3亞烷基， Y係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基 之Cw亞烷基或一個可具有丨至3個選自取代基群組〇1的 取代基之C2_3亞烯基， Z係一個氧原子、一個硫原子、一個亞職、一個石風 或-NRM-(其中RM係一個氫原子、一個可具有1至3個選自 取代基群組α的取代基之Cl_6烷基、一個可具有丨至3個選 自取代基群組α的取代基之c3_8環烷基、一個可具有丨至3 個選自取代基群組α的取代基之Cl 6烷基羰基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6 i4芳基羰基、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之ci 6烷 基磺醯基、一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代 基之C6.H芳基續酿基、一個可具有1至3個選自取代基群 組α的取代基之芳基或一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之5至1〇員雜環基）， R1與R2係各獨立為一個氫原子、一個可具有1至3個 選自取代基群組α的取代基之Cl_6烷基、一個可具有丨至3 個選自取代基群組α的取代基之Cl 0烷基羰基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之G w芳基羰基、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之^ 6燒 226 201016708 基磺醯基、一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代 基之C6_m芳基績醯基、一個可具有1至3個選自取代基群 組α的取代基之cs.8破環基或一個可具有1至3個選自取 代基群組α的取代基之5至1〇員雜環基，及 R3、R4、R5與R6係獨立為一個氫原子、一個鹵素原 子、一個羥基、一個可具有1至3個選自取代基群組 取代基之(^_6烧基、一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之烷氧基、一個可具有丨至3個選自取代基 群組α的取代基之3至10員碳環基或—個可具有丨至3個 選自取代基群組α的取代基之5至1〇員雜環基，或 R4與R6—起可形成由化學式(11)所代表之一環： [化學式2]
    其中Y、Z、R5與R3係與如上所界定者相同，及卩係 —個氧原子、一個亞甲基或一個亞乙基 [取代基群組α : —個氫原子、一個鹵素原子、一個
    個α·8環烷氧基、一個(：3_8環烷基、一個C3 8環烷基硫 代基、一個磺醯基胺基(其中該磺醯基胺基可被丨至2個 Cl_6烷基取代）、一個可具有1至2個選自取代基群組β的 227 201016708 取代基之C2_6烯基、一個可具有1至2個選自取代基群組β 的取代基之C2_6炔基、一個可被1至2個Cw烷基取代之胺 基甲醯基、一個可具有1至3個選自取代基群組β的取代 基之Cw烷氧基、一個可具有1至3個選自取代基群組β 的取代基之CN6烷基及一個可具有1至3個選自取代基群 組β的取代基之5至10員雜環基， 取代基群組β: —個鹵素原子、一個氣基、一個經 基及一個〇ν6烷氧基（其中該烷氧基可被一個可經選自 一個氫原子、一個鹵素原子、一個羥基及一個硝基的i 至3個取代基取代之苯基取代)]。 2. —種由化學式(I)所代表之化合物： [化學式3]
    或其一種藥學上可接受的鹽類，或其一種溶劑化 物，其中 A環係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C6_u芳基、一個可具有丨至3個選自取代基群組^^的 取代基之5至6員雜芳基或一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之9至_料稠合雜環基， L·係-個單鍵、—個氧原子、_nrLc〇_(其中rL係一 201016708 個氫原子或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之Cw烷基）、-nrlso2-(其中RL係一個氫原子或一個 可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cw烷基）、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之CN6亞 烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 C2_6亞烯基或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取 代基之C2_6亞炔基， B環係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C3_8環烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之C6_14芳基或一個可具有1至3個選自取代基 群組α的取代基之5至10員雜環基， X係一個單鍵或一個可具有1至3個選自取代基群組 α的取代基之Cw亞烷基， Y係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基 之Cw亞烷基或一個可具有丨至3個選自取代基群組〇1的 取代基之C2-3亞烯基， Z係一個氧原子、一個硫原子、一個亞硬、一個硬 或-NR -(其中R係—個氫原子、一個可具有1至3個選自 取代基群組《的取代基之Ci_6烧基、一個可具有⑴個選 自取代基群組α的取代基之C3.8環烧基…個可具有⑴ 個選自取代基群組α的取代基之Q 6烧基縣、一個可具 有1至3㈣自取代基群-的取代基之CVH芳基幾基、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之C16院 基績酿基一個可具有山㈣自取代基群組α的取代 229 201016708 基之C6_H芳基磺醯基、一個可具有丨至3個選自取代基群 組α的取代基之C6_H芳基或—個可具有丨至3個選自取代 基群組α的取代基之5至1〇員雜環基）， R與R係各獨立為一個氫原子、一個可具有丨至3個 選自取代基群組α的取代基之c16烧基、一個可具有丨至3 個選自取代基群組α的取代基之Ci 6烷基羰基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6 i4芳基羰基、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之ci 6烷 基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C6_M芳基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代基群 組α的取代基之CM碳環基或一個可具有1至3個選自取 代基群組α的取代基之5至10員雜環基，及 R3、R4、R5與R6係獨立為一個氫原子、一個鹵素原 子、一個羥基、一個可具有1至3個選自取代基群組01的 取代基之(^.6烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之C,·6烷氧基、一個可具有1至3個選自取代基 群組α的取代基之3至10員碳環基或一個可具有1至3個 選自取代基群組α的取代基之5至10員雜環基，或 R4與R6—起可形成由化學式(II)所代表之一環： [化學式4]
    230 (II) 201016708 其中Y、Z、R5與R3係與如上所界定者相同，及〇係 一個氧原子、一個亞曱基或一個亞乙基 [取代基群組(X : —個氫原子、一個_素原子、一個 幾基、一個硝基、一個Ci.6烧基硫代基、一個c6_14芳基、 一個C6·丨4芳氧基羰基、一個C6_M芳基幾基、一個氰基、 一個C3_8環烷氧基、一個c：3·8環烷基、一個c3 8環烷基硫 代基、一個續醢基胺基（其中該確酿基胺基可被1至2個 C!-6垸基取代）、一個可具有1至2個選自取代基群組β的 ® 取代基之C2.6稀基、一個可具有1至2個選自取代基群組β 的取代基之C2_6炔基、一個可被1至2個CN6烷基取代之胺 基甲醯基、一個可具有1至3個選自取代基群組β的取代 . 基之Cl·6烷氧基、一個可具有1至3個選自取代基群組β 的取代基之烷基及一個可具有1至3個選自取代基群 善 組β的取代基之5至10員雜環基， 取代基群組β : —個齒素原子、一個氰基、一個羥 基及一個Cu院氧基]。 〇 3. —種由化學式(I)所代表之化合物： [化學式5]
    或其一種藥學上可接受的鹽類，或其一種溶劑化 231 201016708 物，其中 A環係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C6_14芳基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的 取代基之5至6員雜芳基或一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之9至10員苯并稠合雜環基， L係一個單鍵、一個氧原子、-NRLCO-(其中RL係一 個氫原子或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之(^_6烷基）、-NRbC^-C其中係一個氫原子或一個 可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cw烷基）、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之CN6亞 烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 C2_6亞烯基或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取 代基之C2.6亞炔基， B環係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C3_8環烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之C6.14芳基或一個可具有1至3個選自取代基 群組α的取代基之5至10員雜環基， X係一個單鍵或一個可具有1至3個選自取代基群組 α的取代基之Ci_3亞烧基， Y係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基 之Cw亞烷基或一個可具有1至3個選自取代基群組α的 取代基之C2_3亞烯基， Z係一個氧原子、一個硫原子、一個亞礙、一個石風 或-NRM-(其中RM係一個氫原子、一個可具有1至3個選自 201016708 取代基群組α的取縣之絲、m有丨至3個選 自取代基群組α的取代基之&環絲、—個可具有⑴ 個選自取代基群組α的取代基之&烧基幾基、—個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6 i4芳基羰基、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Ci 6烷 基磺醯基、一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代 基之C6.H芳基磺醯基、一個可具有丨至3個選自取代基群 組α的取代基之(：6·Μ芳基或一個可具有丨至3個選自取代 基群組α的取代基之5至1〇員雜環基）， R1與R2係各獨立為一個氫原子、一個可具有1至3個 選自取代基群組α的取代基之cN6炫基、一個可具有1至3 個選自取代基群組α的取代基之Cl_6烷基羰基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之c614芳基羰基、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cl6烧 基績醯基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C6-M芳基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代基群 組α的取代基之C3·8碳環基或一個可具有1至3個選自取 代基群組α的取代基之5至10員雜環基，及 R3、R4、R5與R6係獨立為一個氫原子、一個齒素原 子、一個羥基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的 取代基之匚^烧基、一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之Ck烧氧基、一個可具有1至3個選自取代基 群組α的取代基之3至1〇員碳環基或一個可具有1至3個 選自取代基群組α的取代基之5至1〇員雜環基 233 201016708 [取代基群組(X : —個氫原子、一個鹵素原子、一個 羥基、一個硝基、一個Cw烷基硫代基、一個c6_14芳基、 一個CVu芳氧基羰基、一個(：6_14芳基羰基、一個氰基、 一個CM環烷氧基、一個c3_8環烷基、一個(：3_8環烷基硫 代基、一個磺醯基胺基（其中該磺醯基胺基可被1至2個 C〗·6烷基取代）、一個可具有1至2個選自取代基群組β的 取代基之Cw烯基、一個可具有1至2個選自取代基群組β 的取代基之C2_6炔基、一個可被1至2個CN6烷基取代之胺 基甲醯基 '一個可具有1至3個選自取代基群組β的取代 基之Ck烧氧基、一個可具有1至3個選自取代基群組β 的取代基之Cm烷基及一個可具有1至3個選自取代基群 組β的取代基之5至10員雜環基， 取代基群組β : —個鹵素原子、一個氰基、一個經 基及一個匚“烷氧基]。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥學 上可接受的鹽類或其溶劑化物，其中X係一個可具有1 至2個選自取代基群組α的取代基之亞曱基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥學 上可接受的鹽類或其溶劑化物，其中Ζ係一個氧原子， 及¥係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 Ci-3亞烧基。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥學 上可接受的鹽類或其溶劑化物，其中Z係一個氧原子， 及Y係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 234 201016708 C2-3亞稀基。 7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥學 上可接受的鹽類或其溶劑化物，其中Z係一個硫原子或 砜，及Y係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基 之Ci_3亞烧基。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥學 上可接受的鹽類或其溶劑化物，其中L係-ΝΙ^(：0-(其中 β係一個氫原子或一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之C!_6炫基）。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥學 上可接受的鹽類或其溶劑化物，其中選自取代基群組α 之取代基係一個氫原子、一個鹵素原子、一個可具有1 至3個選自取代基群組β的取代基之Cw烷氧基或一個可 具有1至3個選自取代基群組β的取代基之Cw烷基。 10. —種化合物或其一種藥學上可接受的鹽類或其一種溶 劑化物，其中該化合物係選自下列化合物： 1) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吼啶-2-甲醯 胺， 2) N-[3-((8S*，8aR*)-2-胺基-4,4&,5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吼呋-2-甲 醯胺， 3) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜 _3-α塞-1 -氮雜奈- 8a-基）-4-氣苯基]-5-二亂甲乳基π比n夫-2- 235 201016708 甲醯胺， 4) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-三氟曱氧基苯基]-5-氰基吼啶 -2-曱醯胺， 5) N-[3-((8S*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-三氟甲氧基苯基]-5-氯。比啶-2-曱醯胺， 6) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-胺基-6-曱基-4,4a，5,6-四氮_7-氧雜-3-°塞-l-氮雜秦-8a-基)-4-亂苯基]-5-氣π比σ定 -2-甲醯胺， 7) ]^-[3-((4&11*，68*，8&8*)-2-胺基-6-甲基-4,4&，5,6-四氮-7-氧雜-3-售-l-氣雜秦-8 a-基)-4-氣苯基]-5 -乱基。比 啶-2-曱醯胺， 8) 1^-[3-((4&11*,68*，8汪8*)-2-胺基-6-曱基-4,4&,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氟甲 基吡啶-2-曱醯胺， 9) N-[3-((4aR*，6S*，8aS*)-2-胺基-6-曱基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲 氧基吡呋-2-曱醯胺， 10) 1^-[3-((4&11*，68*,8&8*)-2-胺基-6-曱基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟曱氧 基D比吱-2-甲醯胺， 11) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-曱氧基甲基 -4,4a，5,6-四氮-7-氧雜-3-嗔-1·氣雜奈-8a-基）-4_氣苯 201016708 基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺， 12) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-曱氧基甲基 -4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-0塞-1-氮雜蔡-8a-基）-4-氟苯 基]-5-二氟曱基吡呋-2-曱醯胺， 13) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-曱氧基曱基 -4,4a，5,6-四氫-7,氧雜-3-α塞-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯 基]-5-氣吡啶-2-甲醯胺，
    14) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-曱氧基甲基 -4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3_噻-1-氮雜萘_8a_基）_4-氟苯 基]-5-氟甲氧基吡呋-2-甲醯胺， 15) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-曱氧基甲基 _4,4a，5,6·四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘_8a-基）_4_氟苯 基]-5-二氟甲氧基吡呋-2-甲醯胺， 16) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5- I _4,4a，5,6-四氫 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]_5_氰基吼啶-2-甲醯胺， 17) >1-[3-((4&8,58,838)-2-胺基-5-氟_4,4&,5,6-四氫 -7-氧雜-3-嗟-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]_5_二敗甲基》比 呋-2-甲醯胺， 18) N-[3-((4aS，5S,8aS)_2-胺基-5-敦 _4,4a，5,6-四氫 -7-氧雜-3-嗟-1-氮雜萘-8a-基)-4-氣笨基]_5_氯β比咬-2-甲 醯胺， 19) N-[3_((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟 _4,4a，5,6-四氫 -7-氧雜-3-嗟-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]_5_三氟甲基'^比 237 201016708 啶-2-曱醯胺， 20) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5- I _4,4a，5,6-四氫 _7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]_5_二氟甲氧基 "比11 定-2-甲酿胺， 21) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟-4,4a，5,6-四氫 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]_5-氟曱氧基。比 呋-2-甲醯胺， 22) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟-4,4a，5,6-四氫 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4_氟苯基]-5-二氟曱氧基 〇比咬-2-甲醯胺， 23) N-[3-((4aR*，5S*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-售-l-氣雜蔡-8a-基)-4-氟苯基]-5-氣π比0定 -2-甲醯胺， 24) ]^-卩-((4311*，58*，8&8*)-2-胺基-5-曱基-4,4&，5,6-四氮-7-氧雜-3-嘆-1-氣雜茶-8a-基)-4-敗苯基]-5-氛基°比 咬-2-甲酿胺’ 25) 1\[-[3-((4&11*,58*，8&8*)-2-胺基-5-甲基-4,43,5,6-四乱-7-氧雜-3-嗟-1-氣雜蔡-8 a-基)-4-氣苯基]-5-二氣甲 氧基吡呋-2-甲醯胺， 26) N-[3-((4aR*，5R*,8aS*)-2-胺基-5·甲基-4,4a,5,6 -四風氧雜-3-喧-1-氮雜茶-8a-基)-4-氣苯基]-5-風n比咬 -2-甲醢胺 27) N-[3-((4aR*，5R*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6 -四氫-7-氧雜-3·噻-1-氮雜萘_8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基0比 201016708 啶-2-甲醯胺， 28) N-[3-((4aR*,5R*，8aS*)-2-胺基-5-曱基-4,4a，5,6 -四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a·基)-4-氟苯基]-5-二氟甲 氧基吡呋-2-曱醯胺， 29) N-[3-((4aR*，5R*，8aS*)_2-胺基-5-甲基-4,4a,5,6 -四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲 基°比吱-2-甲醯胺， _ 30)^[3-((4&8*,511*,838*)-2-胺基-5-甲氧基-4,4&,5, 6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基 吡啶-2-甲醯胺， 31) N-[3-((2R*，4aR*，8aS*)-2-胺基-4-甲基-4,4a，5,6 -四氣-7·乳雜-3-°塞-1-见雜秦-8a-基)-4-敦本基]-5 -氛基0比 ‘ 啶-2-甲醯胺， 32) N-[3_((2R*,4aR*，8aS*)-2-胺基-4-甲基-4,4a，5,6 -四氣-7-乳雜-3-β塞-1-氣雜蔡-8 a-基)-4-氣苯基]-5-二氣甲 〇 基吡呋-2-甲醯胺， 33) N-[3-((4aR，6R，8aS)-2-胺基-6-羥基甲基-4,4a，5, 6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)_4_氟苯基]-5-氣吡 咬-2-甲酿胺， 34) N-[3-((4aR，6R，8aS)_2-胺基-6-羥基甲基-4,4a,5, 6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]_5-氰基 吡啶-2-曱醯胺， 35) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)_2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a，5,6-四風-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜蔡_8a-基)-4-敦苯基]_5_ 239 201016708 氰基吡啶-2-甲醯胺， 36) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a,5,6-四氮-7-氧雜-3 -嘆-1-氣雜秦-8a-基）-4-氣苯基]-5-二氟曱氧基吡呋-2-甲醯胺， 37) N-[3-((4aR*，6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟曱基-4, 4a，5,6-四氮-7-氣雜-3-α塞-1-氣雜奈- 8a-基）-4-氣苯基]-5-氟吡啶-2-曱醯胺,， 38) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a，5,6-四氮-7-氧雜-3-嗟-l-氣雜秦-8a-基)-4-氣苯基]-口比 啶-2-曱醯胺， 39) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a，5,6-四氮-7-氧雜-3_〇塞-1-氮雜备- 8a-基)-4 -氣苯基]-5-氟甲氧基吡呋-2-甲醯胺， 40) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a，5,6-四氣-7-乳雜-3-喧-1-乳雜秦- 8a-基）-4 -氣苯基]-哺 啶-4-甲醯胺， 41) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a，5,6-四鼠-7-氧雜-3-嗟-1-乳雜奈-8a-基）-4-乱本 基]-3,5-二氟吡啶-2-曱醯胺， 42) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a，5,6-四風-7-乳雜-3-α塞-1-氣雜秦-8 a-基）-4-氣苯基]-5-二氟曱氧基吡啶-2-甲醯胺， 43) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 240 201016708 二氣甲基°比σ夫-2-甲醯胺， 44) 1^-[3-((4&11,611，838)-2-胺基-6-氟甲基-4,4&,5,6-四氯-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜奈-8a-基)-4-氣苯基]-5 -亂基0比 。定-2-甲醯胺， 45) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-胺基-6-氟甲基-4,4a，5,6-四¾i_7_乳雜_3-嗟-l-氮雜奈-8a-基）-4-氣本基]-5-氣π比IJ定 -2-甲醯胺， 46) 1^-[3-((4311，611，838)-2-胺基-6-氟甲基-4,4&,5,6-四氯-7-氧雜-3-σ塞-1-氮雜蔡-8 a-基)-4-氣苯基]-5-二氟曱 基吡啶-2-曱醯胺， 47) N-[3-((4aR,6R，8aS)-2-胺基-6-氟甲基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧 基吡呋-2-甲醯胺， 48) 1^-[3-((4&11，611,8&8)-2-胺基-6-氟甲基-4,43,5,6-四氮-7-氧雜-3-喧-1-氦*雜秦-8a-基)-4-氣苯基]-5-二乱曱 基0比吱-2-曱醯胺， 49) 1^-[3-((4&11*，8&8*)-2-胺基-4,4&,5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氣吼啶-2-曱醯胺， 50) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜 -3-°塞-1-乳雜奈-8a-基)-4-乱苯基]-5->臭11比α定-2-曱酿胺’ 51) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜 -3-嗟-1-氮雜秦-8a-基)-4-鼠苯基]-3,5-二氣0比0定-2-甲酿 胺， 52) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜 241 201016708 -3-α塞-1-氣雜奈-8a-基）-4-氣苯基]-3,5 -二氣°比π定-2-甲酿 胺， 53) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜 -3-°塞-1-氣雜奈-8a-基)-4-亂苯基]-5-氣。比。定-2-甲酿胺’ 54) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜 -3-α塞-1-氮雜秦-8a-基）-4-氣苯基]-3,5 -二〉臭0比β定-2-甲酿 胺，
    55) ^[3-((4&11*,838*)-2-胺基-4,4&,5,6-四氫-7-氧雜 -3-售-1-氣雜奈-8a-基)-4-亂苯基]-5-二鼠甲基0比0定-2-甲 醯胺， 56) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4汪，5,6-四氫-7-氧雜 _3_〇塞-1 -氣雜秦- 8a-基)-4-亂苯基]-5-二氣曱基0比σ定-2-甲 醯胺，
    57) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜 -3-嗟-1-氣雜秦- 8a-基)-4-氣苯基]-5-二氣甲基π比咬-2-甲 醯胺， 58) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜 -3-°塞-1-氣雜奈-8a-基)-4-氣笨基]-5-二氣曱乳基β比°定-2_ 甲醯胺， 59) (±)-(4aR*，6R*,8aS*)-8a-[2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基) 苯基]-6-三氟曱基-4,4&,5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮 雜奈-2-基胺’ 60) (4aR,6R，8aS)-8a-[2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）笨 基]-6-氟甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘 242 201016708 -2-基胺’ 61) (±H4aR*，8aS*)-8a-[2-氟-5-(2-氟呢啶 _3_ 基）苯 基]-4,4&,5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-嗟-1-氮雜萘_2-基胺， 62) (±)-(4aR*，8aS*)-8a-(2-氟-5_嘧啶 _5_基苯基）-4, 43,5,6,8,8&-六風-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜奈-2-基胺， 63) (±)-(4aR*，8aS*)-8a-[5-(5-氣。比啶 _3_ 基）_2_ 氟苯 基]-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-嗟-1-氮雜萘_2·基胺， 64) 1^-[5-((4&11*,838*)-2-胺基-4,4〇四氫-7-氧雜 -3-嗟-1-鼠雜秦-8a-基）售吩-3 -基]-5 -氛基α比〇定-2-甲酿 胺， 65) (±)-(4aR*，8aR*)-8a-[4-(2-氟》比咬_3_基)_嗟吩-2-基]-4,43,5,6,8,83-六氫-7-氧雜-3-嗟-1-氮雜萘_2-基胺， 66) (4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-(2-氣 β比咬 _3_ 基）苯 基]-6-苄氧基曱基-4,4&,5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-嘆-1-氮 雜萘-2-基胺， 67) (±)-N-[7-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-乳雜-3-β塞-Ι-ft雜萘-8a-基)-2,2-二敗苯并[1，3]二猜*»坐-5_ 基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺， 68) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜 -3-嗟-1-氮雜萘-8a-基)-4-^苯基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-°比吱-2-甲酿胺， 69) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜 -3-嗟-1-氮雜萘-8a-基）-4-說苯基]-2-曱基嘆β坐_4-曱酿 胺， 243 201016708 70) N-[3-((4aR*,5R*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6 -四風-7-氣雜-3-嗟-1-氣雜奈- 8a-基)-4-氣苯基]-2,5-二甲 基呋喃-3-甲醯胺， 71) N-[3-((4aR*，5R*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6 -四風-7-氧雜-3-0塞-1-氣雜奈-8a-基）-4-氣苯基]-4-甲基 -[1，2,3]噻二唑-5-甲醯胺， 72) N-[3-((4aR*，5R*,8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a,5,6 -四鼠-7-氧雜-3 -π塞-1-氣雜秦-8a-基）-4-氣苯基]-3 -旅咬 -1-基丙醯胺及 73) N-[3-((4aR*,5R*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a,5,6 -四風-7-氧雜-3-嗟-1-氮雜奈-8a-基)-4-氣苯基]-2-甲基猜 。坐-4-曱醯胺， 或其一種藥學上可接受的鹽類，或其一種溶劑化 物。 11. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至10項中 任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化 物作為一種活性成份。 12. 如申請專利範圍第11項之藥學組成物係用於抑制類澱 粉蛋白β蛋白質的製造作用。 13. 如申請專利範圍第11項之藥學組成物係用於抑制β位址 類澱粉蛋白-β先質蛋白質裂解酵素1 (BACE1)。 14. 如申請專利範圍第11至13項中任一項之藥學組成物係 用於治療一種神經退化性疾病。 15. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該神經退化 201016708 性疾病係阿滋海默氏（Alzheimer)症類型的失智症或唐 氏(Down)症侯群。
    245 201016708 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 參 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2 201016708 2010年1月
    第98132702號專利申㈣ +請專利範圍替換本 七、申請專利範圍： 1. 一種由化學式(1)所代表之化合物： [化學式1]
    或其一 物，其中
    (I) 或其一種溶劑化 A環係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之CVh芳基、一個可具有丨至3個選自取代基群組以的 取代基之5至6員雜芳基或—個可具有丨至3個選自取代 基群組α的取代基之9至1〇員笨并稠合雜環基， L係一個單鍵、一個氧原子、(其中rL係一個 氫原子或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基 之C,—6炫基）、-個视加‘絲(其中rL係-個氫原子 或一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代基之Cm烷 基）NR SCV(其中rl係一個氫原子或一個可具有【至3 個選自取代基群組α的取代基之Ci 6燒基）、一個可具有工 至3個選自取代基群組α的取代基之& *姚基、_個可具 有⑴個選自取代基群細的取代基之&亞稀基或一個 可具有⑴個選自取代基群組α的取代基之^亞块基， 时係—個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 225 201016708 基之C3_8環烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組a 的取代基之C6.14芳基或一個可具有1至3個選自取代基 群組α的取代基之5至10員雜環基， X係一個單鍵或一個可具有1至3個選自取代基群組 α的取代基之C 1-3 亞烧基， Υ係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基 之Cw亞烷基或一個可具有1至3個選自取代基群組α的 取代基之C2-3亞稀基^ Ζ係一個氧原子、一個硫原子、一個亞*風、一個礙 4_nrm-(其中RM係一個氫原子、一個可具有1至3個選自 取代基群組α的取代基之Cm烷基、一個可具有1至3個選 自取代基群組α的取代基之C3_8環烷基、一個可具有1至3 個選自取代基群組α的取代基之Cm烷基羰基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6_14芳基羰基、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cm烷 基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C6_14芳基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代基群 組α的取代基之C6_14芳基或一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之5至10員雜環基）， R1與R2係各獨立為一個氫原子、一個可具有1至3個 選自取代基群組α的取代基之CN6烷基、一個可具有1至3 個選自取代基群組α的取代基之CN6烷基羰基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6_14芳基羰基、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cm烷 201016708 基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之Q.h芳基磺醯基、一個可具有丨至3個選自取代基群 組α的取代基之α·8碳環基或一個可具有丨至〗個選自取 代基群組α的取代基之5至1〇員雜環基，及 R R與R係獨立為一個氫原子、一個鹵素原 了 、一個羥基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的 取代基之心·6烷基、一個可具有丨至〗個選自取代基群組α 的取代基之Cl_6貌氧基、-個可具有1至3個選自取代基 群組α的取代基之3至1〇員碳環基或一個可具有丨至3個 選自取代基群組α的取代基之5至1〇員雜環基，或 R4與R6—起可形成由化學式(π)所代表之一環： [化學式2] R5
    R3 其中Υ、Ζ、以與!^係與如上所界定者相同，及Q係 —個氧原子、-個亞甲基或一個亞乙基 [取代基群組α : —個氫原子、一個_素原子、一個 羥基 '-個硝基、-個Ci 6烧基硫代基、—個α "芳基、 —個〇6.14芳氧基錄、—個C6 i4芳基躲、—個氛基、 —個c3.8環烧氧基、—個c3 8環院基、一個&環烧基硫 代基、一個磺醯基胺基（其中該磺醯基胺基可被丨至之個 C>-6烷基取代）、一個可具有〗至2個選自取代基群組0的 227 201016708 取代基之C2·6烯基、一個可具有丨至2個選自取代基群組β 的取代基之C2-6快基、一個可被丨至2個Cl 6烷基取代之胺 基甲醯基、一個可具有丨至3個選自取代基群組β的取代 基之Ck烷氧基、一個可具有1至3個選自取代基群組β 的取代基之CV0烷基及一個可具有丨至3個選自取代基群 組β的取代基之5至1〇員雜環基， ❿ 取代基群組β : 一個_素原子、一個氰基、一個羥 基及一個匕·6烷氧基（其中該烷氧基可被一個可經選自 一個氫原子、一個鹵素原子、一個羥基及一個硝基的i 至3個取代基取代之苯基取代)]。 2. —種由化學式⑴所代表之化合物： [化學式3]
    或/、種藥學上可接受的鹽類，或其一種溶劑化 物，其中 A環係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C6·14芳基、一個可具有1至3個選自取代基群組〇1的 取代基之5至6員雜芳基或一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之9至1()員苯并稠合雜環基， L係一個單鍵、一個氧原子、_nrlc〇_(其中rL係一 228 201016708 個氫原子或一個可具有1至3個遞自取代基群組α的取代 基之CN6烷基）、-NRlS02-(其中係一個氫原子或一個 可具有1至3個選自取代基群組ot的取代基之Cw烷基）、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之C〗.6亞 烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 Cm亞烯基或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取 代基之C2_6亞炔基， φ B環係一個可具有1至3個遂自取代基群組α的取代 基之C^8環烷基、一個可具有1炱3個選自取代基群組α 的取代基之C6_14芳基或一個可異有1至3個選自取代基 ' 群組α的取代基之5至10員雜環基， X係一個單鍵或一個可具有1至3個選自取代基群組 α的取代基之C,_3亞烷基， Y係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基 之心-3亞烷基或一個可具有1至3個選自取代基群組《的 取代基之(：2.3亞烯基， Ζ係一個氧原子、一個硫原子、一個亞職、一個石風 或-NRM-(其*rm係一個氫原子、一個可具有1至3個選自 取代基群組α的取代基之C,_6烷基、一個可具有1至3個選 自取代基群組α的取代基之C3 8環烷基、一個可具有丨至3 個選自取代基群組α的取代基之Cl.6烷基羰基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6 l4芳基羰基、 一個可具有1至3値選自取代基群組α的取代基之Cw烷 基確酿基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 229 201016708 基之C6_m芳基橫酿基、一個可具有1至3個選自取代基群 組α的取代基之C6-H芳基或一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之5至10員雜環基）， 參 R1與R2係各獨立為一個氫原子、一個可具有1至3個 選自取代基群組α的取代基之c,_6烷基、一個可具有丨至3 個選自取代基群組α的取代基之cN6烷基羰基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之c614芳基羰基、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cl_6烷 基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C6.h芳基確醯基、一個可具有1至3個選自取代基群 組α的取代基之C3·8碳環基或一個可具有1至3個選自取 代基群組α的取代基之5至1〇員雜環基，及 R、R、R5與R6係獨立為—個氫原子、一個鹵素原 子、一個羥基、一個可具有1至3個選自取代基群組〇1的 取代基之Ck院基、一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之Ck炫氧基、一個可具有1至3個選自取代基 群組α的取代基之3至10員碳環基或一個可具有丨至3個 選自取代基群組α的取代基之5至1〇員雜環基，或 R4與R6—起可形成由化學式(11)所代表之一環： [化學式4]
    230 201016708 其中Y、Z、R5與R3係與如上所界定者相同，及Q係 一個氧原子、一個亞曱基或一個亞乙基 [取代基群組a. 個風原子、一個齒素原子、一個 羥基、一個硝基、一個CN6烷基硫代基、一個c6_14芳基、 一個C6.M芳氧基羰基、一個c6_14芳基羰基、一個氰基、 一個(^_8環烷氧基、一個(：3_8環烷基、一個匚3_8環烷基硫 代基、一個磺醢基胺基（其中該績醯基胺基可被1至2個 Cm炫基取代）、一個可具有1至2個選自取代基群組β的 取代基之C2·6稀基、一個可具有1至2個選自取代基群組β 的取代基之C2·6炔基、一個可被1至2個(^_6烷基取代之胺 基甲醯基、一個可具有1至3個選自取代基群組β的取代 基之C!·6烷氧基、一個可具有丨至3個選自取代基群組ρ 的取代基之C!·6烷基及一個可具有丨至3個選自取代基群 組β的取代基之5至1〇員雜環基， 取代基群組β : 一個鹵素原子、一個氰基、一個羥 基及一個Ci_6烷氧基]。 3. —種由化學式⑴所代表之化合物： [化學式5]
    或其種藥學上可接受的鹽類，或其一種溶劑化 231 201016708 物，其中 A環係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C6.14芳基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的 取代基之5至6員雜芳基或一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之9至10員苯并稠合雜環基， L係一個單鍵、一個氧原子、-NRLCO-(其中RL係一 個氫原子或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之Cw烷基）、-NRLS02-(其中R1^係一個氫原子或一個 可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cm烷基）、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cm亞 烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 C2-6亞烯基或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取 代基之(：2_6亞炔基， Β環係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代 基之C3_8環烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之C6_14芳基或一個可具有1至3個選自取代基 群組α的取代基之5至10員雜環基， X係一個單鍵或一個可具有1至3個選自取代基群組 α的取代基之C!_3亞烧基， Y係一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基 之C!_3亞烷基或一個可具有1至3個選自取代基群組α的 取代基之C2_3亞烯基， Z係一個氧原子、一個硫原子、一個亞諷、一個諷 或-NRM-(其中RM係一個氫原子、一個可具有1至3個選自 201016708 取代基群組α的取代基之烧基、一個可具有⑴個選 自取代基群組α的取代基之^環絲、—個可且有⑴ 個選自取代基群組α的取代基之^烧基縣、一個可具 有1至3個選自取代基群組《的取代基之％芳基叛基、 -個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cm烧 基績醯基、-個可具有1至3㈣自取代基群_的取代 基之C6.14芳基續酿基、—個可具有個選自取代基群 ❹ 組α的取代基之C6-14芳基或一個可具有1至3個選自取代 基群組α的取代基之5至員雜環基）， R1與R2係各獨立為-個氫原子、一個可具有⑴個 選自取代基群組α的取代基之Ci 6烷基、一個可具有丨至3 個選自取代基群組α的取代基之Ci 6烷基羰基、一個可具 有1至3個選自取代基群組α的取代基之C6 u芳基羰基、 一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之ci6烷 基磺醯基、一個可具有丨至3個選自取代基群組α的取代 φ 基之C6-h芳基磺醯基、一個可具有1至3個選自取代基群 組α的取代基之C3-8碳環基或一個可具有丨至3個選自取 代基群組α的取代基之5至1〇員雜環基，及 R3、R4、R5與R6係獨立為一個氫原子、一個鹵素原 子、一個羥基、一個可具有1至3個選自取代基群組α的 取代基之匚】·6烷基、一個可具有1至3個選自取代基群組α 的取代基之Cw烷氧基、一個可具有1至3個選自取代基 群組α的取代基之3至10員碳環基或一個可具有1至3個 選自取代基群組α的取代基之5至10員雜環基 233 201016708 [取代基群組α : —個氫原子' 一個鹵素原子、一個 羥基、一個硝基、一個Cl_6烷基硫代基、一個芳基、 一個CVm芳氧基羰基、一個(^七芳基羰基、一個氰基、 一個CM環烷氧基、一個C3 8環烷基、一個C3 8環烷基硫 代基、一個磺醯基胺基（其中該磺醯基胺基可被丨至2個 C!-6烷基取代）、一個可具有丨至2個選自取代基群組β的 取代基之C2·6烯基、一個可具有丨至2個選自取代基群組ρ 的取代基之C：2·6炔基、一個可被丨至2個c〗.6烧基取代之胺 基曱醯基、一個可具有丨至3個選自取代基群組p的取代 基之C!.6烷氧基、一個可具有丨至3個選自取代基群組β 的取代基之C〗_6烷基及一個可具有丨至3個選自取代基群 組β的取代基之5至1〇員雜環基， 取代基群組β : —個鹵素原子、一個氰基、一個羥 基及一個CN6烧氧基]。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥學 上可接受的鹽類或其溶劑化物，其中X係一個可具有i 至2個選自取代基群組α的取代基之亞甲基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可接受的鹽 類或其溶劑化物’其中Ζ係一個氧原子’及Υ係一個可 具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cw亞烷基。 6. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可接受的鹽 類或其溶劑化物，其中Z係一個氧原子，及Y係一個可 具有1至3個選自取代基群組α的取代基之C2_3亞烯基。 7·如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可接受的鹽 234 201016708 類或其溶劑化物，其中Z係一個硫原子或硬，及γ係一 , 個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之Cw亞烷 基。 8.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接受的鹽 類或其溶劑化物，其中L係-NRLCO-(其中RL係一個氩原 子或一個可具有1至3個選自取代基群組α的取代基之 Cl-6烷基）。 Ο 9.如申請專利範圍第8項之化合物或其藥學上可接受的鹽 類或其溶劑化物，其中選自取代基群組(X之取代基係一 個氫原子、一個鹵素原子、一個可具有丨至;^個選自取代 基群組β的取代基之Ci _6烧氧基或一個可具有1至3個、驾 自取代基群組β的取代基之Cm烷基。 10·—種化合物或其一種藥學上可接受的鹽類或其—種溶 劑化物，其中該化合物係選自下列化合物： 1) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫_7 氧雜 # _3_噻_1-氮雜萘_8a-基）-4·氟苯基]-5-氰基吡啶_2_甲醯 胺， 2) N-[3-((8S*，8aR*)-2_ 胺基·4,4〇 四氫 _7_ 氧雜 -3-養-1-氮雜蔡-8a-基)-4-氟苯基]氟甲氧基吡咬-甲 醯胺， 3) N-[H(4aR*，8aS*)-2·胺基_4,4£1，5,6,氯_7_氧雜 -3-噻-1-氮雜萘_8a_基)_4_氟苯基]_5_二氟甲氧基吡呋_2_ 甲醯胺， 4) 叫3-((4心娜*)-2·胺基，4,4〇四氫_7_氧雜 235 201016708 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-三氟曱氧基苯基]-5-氰基吼啶 -2-曱醯胺， 5) N-[3-((8S*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-三氟曱氧基苯基]-5-氯吼啶-2-曱醯胺， 6) N-[3-((4aR*，6S*,8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a，5,6-四鼠_7-乳雜-3-α塞-l-氮雜奈-8a-基）-4-乱本基]-5-乳'J比β定 -2-甲醯胺， 7) N-[3-((4aR*，6S*，8aS*)-2-胺基-6-曱基-4,4a,5,6-四氮_7-氧雜-3-t^塞-l-氮雜秦-8a-基)-4-亂苯基]-5-哥i基π比 啶-2-甲醯胺， 8) 义[3-((4&11*，68*,8&8*)-2-胺基-6-甲基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氟甲 基吡啶-2-甲醯胺， 9) N-[3-((4aR*，6S*，8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a，5,6-四氮-7-氧雜-3-t^塞-l-氮雜奈-8a-基)-4-氣苯基]-5-二氣曱 氧基吡呋-2-甲醯胺， 10) N-[3-((4aR*，6S*，8aS*)-2-胺基-6-甲基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-l-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟曱氧 基吡呋-2-曱醯胺， 11) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-曱氧基甲基 -4,4a，5,6-四氣-7-乳雜-3-α塞-1-乳雜秦-8a-基）-4-氣本 基]-5-氰基。比啶-2-甲醯胺， 12) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-曱氧基甲基 201016708 -4,4a，5,6·四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯 基]-5-二氟甲基吡呋-2-甲醯胺， 13) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-甲氧基甲基 -4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯 基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺， 14) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-曱氧基曱基 -4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯 φ 基]-5-氟甲氧基吡呋-2-甲醯胺， 15) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-曱氧基甲基 -4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-嗟-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯 • 基]-5-二氟曱氧基吡呋-2-甲醯胺， 16) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟-4,4a，5,6-四氫 -7-氧雜-3-°塞-1-氮雜蔡-8a-基)-4-氟苯基]_5 -氰基u比咬_2_ 甲醯胺， 17) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟-4,4a,5,6-四氫 ❹ -7-氧雜-3-°塞-1-氣雜萘-8a-基)-4-氟苯基]_5_二氟曱基〇比 呋-2-甲醯胺， 18) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-敦-4,4a,5,6-四氫 -7-乳雜-3-^-1-氮雜秦'-8a-基)-4-氟苯基]_5_氣η比〇定_2·甲 醢胺， 19) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟 _4,4a，5,6-四氫 -7-氧雜-3-嗟-1-氣雜蔡-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氣曱基0比 啶-2-甲醯胺， 20) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟 _4,4a，5,6-四氫 237 201016708 -7-氣雜-3-嗟-1-氮雜蔡-8a-基)-4-氣苯基]-5->一鼠甲氧基 0比咬-2-曱醯胺， 21) N-[3-((4aS，5S，8aS)-2-胺基-5-氟-4,4a，5,6-四氫 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟曱氧基吡 吱-2-甲醯胺， 22) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-胺基-5-氟-4,4a，5,6-四氫 -7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟曱氧基 〇比0夫-2-甲醯胺， 23) N-[3-((4aR*，5S*,8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-嗟-1-氛雜蔡-8a-基)-4-氟苯基]-5-氣11比°定 -2-甲醯胺， 24) 1\[-[3-((4&11*，58*，8巳8*)-2-胺基-5-曱基-4,43,5,6-四鼠-7-乳雜-3-養-1-氣雜茶-8 a-基)-4-氣笨基]-5-乳基0比 «定-2-甲醯胺， 25) 义[3-((4&11*，58*,8&8*)-2_胺基_5-甲基-4,43,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲 氧基吡呋-2-甲醯胺， 26) N-[3_((4aR*，5R*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a,5,6 -四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟笨基]-5-氯吼啶 -2-甲醯胺 27) N-[3-((4aR*,5R*，8aS*)-2-胺基-5-曱基-4,4a，5,6 -四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟笨基]-5-氰基吼 咬-2-甲醯胺， 28) N-[3-((4aR*，5R*，8aS*)-2-胺基-5-曱基-4,4a,5,6 201016708 -四風-7-乳雜-3-°塞-1-氮雜秦-8a-基)-4-氣苯基]-5-二氣甲 氧基吡呋-2-甲醯胺， 29) N-[3-((4aR*，5R*,8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6 -四鼠-7-乳雜-3-°塞-1-氣雜奈-8a-基)-4-氣苯基]-5-二氟1甲 基吡呋-2-甲醯胺， 30) N-[3-((4aS*，5R*,8aS*)-2-胺基-5-甲氧基-4,4a，5, 6-四鼠-7-氧雜-3-π塞-1-氣雜奈-8a-基）-4-氣苯基]-5 -亂基 °比咬-2-甲醯胺， 31) N-[3-((2R*,4aR*，8aS*)-2-胺基-4-甲基-4,4a，5,6 -四鼠-7-氧雜-3-°塞-1-氣雜秦-8a-基)-4-氣苯基]-5 -亂基0比 啶-2-甲醯胺， 32) N-[3-((2R*,4aR*，8aS*)-2-胺基-4-甲基-4,4a，5,6 -四氮-7-氧雜-3-嗟-1-氮雜秦-8a-基)-4-^苯基]-5-二氟甲 基吡呋-2-甲醯胺， 33) N-[3-((4aR，6R,8aS)-2-胺基-6-羥基甲基-4,4a，5, 6-四鼠-7-氧雜-3-α塞-1-氣雜奈- 8a-基）-4-鼠苯基]-5 -氣。比 啶-2-甲醯胺， 34) N-[3-((4aR，6R,8aS)-2-胺基-6-羥基甲基-4,4a，5, 6-四鼠-7-乳雜-3-°塞-1-乳雜秦-8 a-基)-4-氣苯基]-5 -亂基 0比咬-2-曱醯胺， 35) N-[3-((4aR*，6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 43,5,6-四鼠-7-乳雜-3-°塞-1-氮雜奈-8&-基）-4-氣苯基]-5-氰基吡啶-2-曱醯胺， 36) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 239 201016708 4 a, 5，6-四氮-7-氧雜-3-α塞-1-氮雜奈- 8 a-基）-4-乱苯基]-5-二氟曱氧基。比咬-2-甲醯胺， 37) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a，5,6-四氮-7-氧雜-3-π塞-1-氮雜秦- 8a-基)-4-乱苯基]-5-氟°比。定-2-曱醯胺， 38) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a,5,6 -四風-7-氧雜-3-°塞-1 -氮雜奈- 8a-基）-4-氣本基]0比 啶-2-甲醯胺， 39) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-敗甲氧基°比°夫-2-曱醯胺， 40) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a，5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯基]-嘧 啶-4-曱醯胺， 41) N-P-((4aR*,6R*,8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a,5,6-四氯-7-氧雜-3- °塞-1-乳雜秦 -8a-基）-4-亂苯 基]-3,5-二氟吡啶-2-甲醯胺， 42) N-[3-((4aR*，6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲氧基°比咬-2-甲醯胺， 43) N-[3-((4aR*,6R*，8aS*)-2-胺基-6-三氟甲基-4, 4a,5,6-四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡呋-2-曱醯胺， 44) 义[3-((4&11，611，838)-2-胺基-6-氟曱基-4,43,5,6- 240 201016708 四氫-7-氧雜-3-β塞-1-氮雜萘-8a-基)-4-貌苯基]_5_氰基u比 咬-2-甲醯胺， 45) N-[3-((4aR，6R，8aS)-2-胺基-6-氟曱基-4,4a,5,6- 四 氫-7-氧雜-3-β塞-1-氮雜萘-8a-基)-4- 氟苯基]_5_氯u 比。定 -2-甲醯胺， 46) N-[3-((4aR，6R，8aS)-2-胺基-6-氟甲基 _4,4a,5,6_ 四氫-7-氧雜-3-°塞-1-氮雜萘-8a-基)-4-氧苯基]_5_三氟曱 基吡啶-2-甲醯胺， 47) 1^-[3-((4311，611，8&8)-2-胺基-6-氟甲基-4,43,5,6-四氮-7-乳雜-3-°塞-1-氮雜蔡-8a-基)-4-說苯基]-5-氟甲氧 基吡呋-2-甲醯胺， 48) 沁[3-((4&11，611，838)-2-胺基-6-氟甲基-4,43,5,6-四氮-7-氧雜-3-嗟-1-氣雜蔡-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲 基。比吱-2-甲醯胺， 49) N-[3_((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺， 50) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4\5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-溴"比啶-2-甲醯胺， 51) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3,5-二氟吡啶-2-甲醯 胺， 52) .N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7_氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3,5-二氯吡啶-2-甲醯 胺， 241 201016708 53) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-胺基-4,4a,5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-曱醯胺， 54) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基）-4-氟苯基]-3,5-二溴吡啶-2-甲醯 胺， 55) >1-[3-((4&11*，838*)-2-胺基-4,4&,5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氟曱基吡啶-2-甲 醯胺， 56) 仏[3-((4&11*,8&8*)-2-胺基-4,4&,5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡啶-2-甲 醯胺， 57) 义[3-((4311*，838*)_2-胺基-4,4&,5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡呋-2-甲 醯胺， 58) ]^-[3-((4&11*,8&8*)-2-胺基-4,43,5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-二氟曱氧基。比啶-2-甲醯胺， 59) (±)-(4aR*，6R*，8aS*)-8a-[2-氟-5-(2-氟》比啶 _3_ 基) 苯基]-6-二敗曱基-4,43,5,6,8,8&-六鼠-7-氧雜-3-°塞-1-乳 雜秦-2-基胺’ 60) (4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-(2-氟。比啶-3-基）苯 基]-6-氣曱基-4,43,5,6,8,8&-六鼠-7-乳雜-3-0塞-1-氮雜奈 -2-基胺’ 61) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-[2-氟-5-(2-氟"比啶，3-基）苯 201016708 基]-4,4a，5,6,8,8a-六氫-7-氧雜噻-1-氮雜萘-2-基胺， 62) (±)-(4aR*，8aS*)-8a-(2_ 氟-5-嘧啶-5-基苯基）·4, 43,5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-噻-1_氮雜萘_2-基胺， 63) (±)-(4aR*，8aS*)-8a-[5-(5-氯吼啶-3-基）-2-氟笨 基]-4»，6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-。塞-1-|^雜萘-2-基胺， 64) N-[5-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4&，5,6-四氫-7-氧雜 -3-嗟-1-氮雜萘-8a-基）。塞吩-3-基]-5-氰基°比咬-2-曱醯 胺， 65) (±)-(4aR*，8aR*)-8a_[4-(2-氟°比啶-3-基)-噻吩_2_ 基]-4,4&，5,6,8,8&-六氫-7-氧雜_3-噻-1-氮雜萘-2-基胺， 66) (4aR，6R，8aS)-8a-[2-氟-5-(2-氟 °比啶-3-基）笨 基]-6-苄氧基甲基-4,4&，5,6,8,8&-六氫-7-氧雜-3-嗟-1-氮 雜奈-2-基胺’ 67) (±)-N-[7-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫 _7_ 氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a·基)-2,2-二氟苯并[1，3]二腈唑·5_ 基]-5-氰基0比〇定-2-甲酿胺， 68) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,4a，5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘_8a-基)-4-氟苯基]-5-(2-曱氧基乙氧基)_ °比呋-2-甲醯胺， 69) N-[3-((4aR*，8aS*)-2-胺基-4,43,5,6-四氫-7-氧雜 -3-噻-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-2-甲基噻唑-4-曱醯 胺， 70) N-[3-((4aR*，5R*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6 -四氫-7-氧雜-3-噻-1-氮雜萘-8a-基)_4_氟苯基]-2,5-二甲 243 201016708 基呋喃-3-甲醯胺， 71) N-[3-((4aR*,5R*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a，5,6 -四鼠-7-乳雜-3·0塞-1-氣雜奈-8a-基）-4-鼠本基]-4-甲基 -[1，2,3]噻二唑-5-甲醯胺， 72) N-[3-((4aR*,5R*，8aS*)-2-胺基-5-甲基-4,4a,5,6 -四鼠-7-氧雜-3-π塞-1 -氣雜秦-8a-基）-4-氣本基]-3-β辰σ定 -1-基丙醯胺及 73) N-[3-((4aR*,5R*，8aS*)-2-胺基-5-曱基-4,4a,5,6 -四氮-7-氧雜-3-嗟-1-氮雜秦-8a-基)-4-氣苯基]-2-曱基猜 唑-4·甲醯胺， 或其一種藥學上可接受的鹽類，或其一種溶劑化 物。 11. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至10項中 任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化 物作為一種活性成份。 12. 如申請專利範圍第11項之藥學組成物係用於抑制類澱 粉蛋白β蛋白質的製造作用。 13. 如申請專利範圍第11項之藥學組成物係用於抑制β位址 類澱粉蛋白-β先質蛋白質裂解酵素1 (BACE1)。 14. 如申請專利範圍第11至13項中任一項之藥學組成物係 用於治療一種神經退化性疾病。 15. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該神經退化 性疾病係阿滋海默氏(Alzheimer)症類型的失智症或唐 氏(Down)症侯群。
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