TW200951136A - Furo[3,2-d]pyrimidine derivatives - Google Patents

Description

200951136 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關新系列的呋喃並〔3，2-d〕嘧啶衍生物 、其製備方法、含有這些化合物的藥學組成物、及其在醫 療上的用途。 【先前技術】 組織胺是立即性高過敏反應（immediate hypersensitivity reactions )的最強效媒介物（mediators )之一，雖然組織胺對於平滑肌細胞收縮、血管穿透性、 以及胃酸分泌的影響已眾所皆知，但其對於免疫系統的影 響是到目前才剛開始被揭露出來。

數年前，有一種被命名爲H4之新的組織胺受體分別 被幾個獨立進行的硏究團體所選殖出來（〇da T等人，J

Biol Chem 2000，275 : 3 678 1 -6; Nguyen T 等人，Mol

Pharmacol 200 1，5 9: 427-3 3 )。如同其家族的其他成員 一般，該受體是一種含有7個跨膜段的G-蛋白質耦合受 體（G-protein coupled 受體，GPCR )，然而該 H4 受體 與其他三種組織胺受體的相似性（homology )低（Oda T 等人），顯著的是其與H3受體僅有35%的相似性。儘管 H3受體的表現侷限於中樞神經系統的細胞，但H4受體的 表現主要被發現於造血譜系（haematopoietic lineage)的 細胞，尤其是嗜酸性球、肥胖細胞、嗜鹼性球、樹狀細胞 、以及T細胞（Oda T等人）。H4受體高度分佈在免疫系 -5- 200951136 統細胞裡的事實，爲此受體與免疫發炎反應有關。再者， 此一假設可從其基因表現可被發炎性刺激物如干擾素、 TNFot、及IL-6所調節的事實而強化。不過，該h4受體 也在其他類型的細胞裡表現，例如在取自患有類風濕性關 節炎（Wojtecka-Lukasik E 等人，Ann Rheum Dis 2006，65 (Suppl II) : 129; Ikawa Y 等人，Biol Pharm Bull 2005, 28: 2016-8)和骨關節炎（Grzybowska-KowalczykA 等人 ,European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007，P-11)之患者的人類滑膜 細胞裡表現；也在人類腸道裡表現（Sander LE等人，Gut 2006，55: 498-504)。已有人提出報告指出，H4受體的 表現在鼻息肉組織裡相較於在健康者鼻黏膜裡而言有所提 高（J0kiiti A 等人，Cell Biol Int 2007，31 : 1 367-70 )。 近來有關H4受體特定配體的硏究已經幫忙界定出此 受體的藥理性質。這些硏究證明，在嗜酸性球裡有數種由 組織胺引發的反應如趨化性、構形（conformational )變 化以及CD1 lb與CD54的調升是特別由該H4受體所媒介 (Ling P 等人，Br J Pharmacol 2004, 1 42 ： 16 1-71; Buckl 及 KF 等人，Br J Pharmacol 2003, 140 ： 1 1 17-27 )。硏究 也顯示，H4受體在樹狀細胞中會影響這些細胞的成熟、 細胞介素生成、及遷移（Jelinek I等人，1st Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA- 1 25 5 )。此外，H4受體在肥胖細胞裡的 角色也已有硏究。雖然H4受體活化並不會引發肥胖細胞 -6- 200951136 去顆粒作用（d e g r a n u 1 a t i ο π ) ’但會釋出組織胺和其他促 發炎媒介物（Pr〇inflammatory mediators):再者’硏究 顯示，H4受體會媒介肥胖細胞的趨化性和鈣移動（ Hofstra CL 等人，J Pharmacol Exp Ther 2003，305 : 1 212-21)。至於T-啉巴球’硏究顯示H4受體活化會引發 T-細胞遷移並且會優先吸引具有抑制因子/調節性表型和功 會g 的 T -啉巴球群（Morgan RK 等人，American Thoracic ‘ S 〇 c i e t y C ο nf e r e nc e，S an D i e g o, U S A，2 0 0 6，P - 5 3 6 )，並 且調節CD4 + T細胞的活化（Dunford PJ等人，J Immunol 2006，176: 7062-70)。至於腸，H4受體的分佈爲其對於 蠕動和胃酸分泌的控制可能有其角色（Morini G等人， European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, OR-10)。 在嗜酸性球、肥胖細胞、和T-細胞中所觀察到的各 種H4受體功能爲此受體在免疫發炎反應中可扮演重要角 φ 色。事實上，H4受體拮抗劑已在腹膜炎（Thurmond RL 等人，J Pharmacol Exp Ther 2004，3 09 ： 404- 1 3 )、胸腺 炎（Takeshita K 等人，J Pharmacol Exp Ther 2003，307: 1072-8 )、和抓傷（Bell JK 等人，Br J Pharmacol 2004,1 42 : 3 74-80 )的鼠類模型中顯現出活體內活性。 此外，H4受體拮抗劑已在過敏性氣喘（Dunford PJ等人， 2006 )、發炎性腸疾病（Varga C 等人，Eur J Pharmacol 2005, 522 ： 130-8)、搔癢症（Dunford PJ 等人，J Allergy Clin Immunol 2007，1 1 9 : 1 7 6-83 )、異位性皮膚炎（ 200951136

Cowden JM 等人，J Allergy Clin Immunol 2007; 119 ( 1) :S239 ( Abs 9 3 5 ) ，American Academy of Allergy,

Asthma 及 Immunology 2 0 0 7 A AAAI Annual Meeting, San Diego, USA )、眼部發炎（Zampeli E 等人，European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, OR-36 )、水腫與痛覺過敏（

Coruzzi G 等人，Eur J Pharmacol 2007，5 63 : 240-4 )、以 及神經病性疼痛（Cowart MD等人，J Med Chem. 2008; 51 (20) : 6547-57 )的實驗模型中顯現出活體內活性。 因此預期H4受體拮抗劑可用於治療或預防過敏性、 免疫性、與發炎性之疾病，以及疼痛。 所以，想要提供具有H4受體拮抗劑活性且爲優良候 選藥物的新穎化合物。詳言之，較佳的化合物應能強力結 合組織胺H4受體，但對其他受體的親和性低。除了能夠 結合H4受體之外，這些化合物在免疫發炎的活體內疾病 模型中還要能顯現出良好的藥理活性。此外，這些化合物 在經由選定的投藥途徑投藥時要能到達目標組織或器官， 並具備有利的藥物動力學性質（pharmacokinetic properties)。再者，這些化合應無毒且副作用少。 【發明內容】 本發明之一方面係關於一種式I化合物： 200951136

❹ 其中：

Ri 爲 Η 或 NH2 ; R2與R3連同與其鍵結的N原子形成飽和雜環基，此飽和 雜環基可爲4至7員單環、7至8員橋接雙環、或8至12 員稠合雙環’其中該雜環基可含有至多兩個N原子且不 含任何其他雜原子，而且可選擇性被一或多個獨立選自 Cu院基及NRaRb之取代基所取代，惟該雜環基含有2個 φ N原子且不被NRaRb基所取代，或者含有1個N原子且被 一個NRaRb基所取代； 或者R·2爲Η或Cl-4烷基，且爲氮雜環丁烷基、吡咯 陡基、峨陡基或氮雜環庚烷基，其可選擇性被一或多個 c 1 · 4院基所取代；

Ra爲H或C1.4烷基；

Rb爲H或Cl-4烷基；

Ra及Rb —起與所連接之氮原子形成氮雜環丁烷基、 口比基、哌啶基或氮雜環庚烷基，其可選擇性被一或多 -9- 200951136 個C 1 ·4院基所取代； Κ·4 爲· (1 ) c〗.8烷基； (2 ) C3-8環烷基-CQ.6烷基； (3 )芳基-CQ.6烷基； 其中’在基團（1)至（3)中之任何烷基可選擇性經一或 多個鹵素原子取代，及C3-8環烷基可選擇性經一或多個 獨立地選自Ci.4烷基、鹵素及芳基之取代基取代； ❹ (4 )式（i )之基團

(5)式（ii)之基團：

00 ； R5爲H、鹵素、Cu烷基或CN; R6及R7係各自獨立地選自Η及Cl·4院基’及另外地 或R 7基團中之一者可爲芳基或C 3 - 8環院基-C 〇 _ 6院基’及 另外地在相同C原子上之R6基團及R7基團可連接而與 該C原子一起形成C3_8環院基； -10- 200951136 R_8爲選自Cl-8垸基、C3-8環院基-C〇_6院基及芳基-C〇-4 烷基之基團，其中任何烷基可選擇性經一或多個鹵素原子 取代，且c3.8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Cl_4 烷基、鹵素及芳基之取代基取代； R9爲4-至7-員飽和單環雜環，其包含一個雜原子或選自 〇、S、SO及S02之基團，且不包含任何其他另外的雜原 子，其中該環可藉由任何可用之C原子連接至該分子之· 其餘部分，其中R9可選擇性經獨立地選自Ci-4烷基及鹵 素之一或多個基團取代； X 爲 0、S、so 或 so2 ; n爲1、2或3 ; p爲〇、1或2 ;及 芳基爲苯基，其選擇性經獨立地選自 Cl.4烷基、鹵素、 Cl-4院氧基、Ci-4鹵院基、Ci-4鹵院氧基、CN及NH2之 一或多個基團取代。 本發明亦關於式I化合物之鹽和溶劑化物。 一些式I化合物可具有可造成各種立體異構物之對掌 中心。本發明關於各個這些立體異構物及其混合物。 式I化合物對於組織胺H4受體顯示高親和性。因此 ，本發明另一方面係關於用於治療之式I化合物 -11 - 200951136

R!爲 Η 或 NH2 ; R2與R3連同與其鍵結的N原子形成飽和雜環基，此 飽和雜環基可爲4至7員單環、7至8員橋接雙環、或8 至12員稠合雙環’其中該雜環基可含有至多兩個n原子 且不a任何其他雜原子，而且可選擇性被一或多個獨立選 自Q-4院基及NRaRb之取代基所取代，但該雜環基含有2 個N原子且不被NRaRb基所取代，或者含有i個N原子 且被一個NRaRb基所取代； 或者R2爲Η或C!.4烷基，且爲氮雜環丁烷基、吡咯 陡基、哌陡基或氮雜環庚院基，其可選擇性被一或多個 C!-4烷基所取代；

Ra爲Η或Cm烷基；

Rb爲Η或C ! ·4院基； 或者R2爲Η或烷基’及Rs爲氮雜環丁烷基、吡咯 D定基、哌啶基或氮雜環庚烷基’其可選擇性經一或多個 -12- 200951136 C!-4烷基取代； R 4爲· (1) Ci-8 烷基； (2 ) C3-8環烷基-Co-6烷基； (3)方基- c〇_6垸基， 其中，在基團（1)至（3)中，任何烷基可選擇性經一或 多個鹵素原子取代，及C3_8環烷基可選擇性經獨立地選 自Ci-4烷基、鹵素及芳基之一或多個取代基取代； (4 )式（i )之基團

(5)式（ii)之基團

R5爲Η、鹵素、Cm烷基或CN ; R6及R7係各自獨立地選自11及Ci.4烷基，及另外地R6 或R7基團中之一者可爲芳基或C3-8環烷基- C〇-6烷基，及 另外地在相同C原子上之R6基圑及R7基團可連接與該 C原子一起形成C3.8環烷基； -13- 200951136 β·8爲選自Ci.8院基、C3-8環院基- C〇_6院基及方基- C〇-4 烷基之基團，其中任何烷基可選擇性經一或多個鹵素原子 取代，且C3-8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Ct.4 烷基、鹵素及芳基之取代基取代； 尺9爲4-至7-員飽和單環雜環，其包含一個雜原子或 選自0、S、SO及S〇2之基團，且不包含任何其他另外的 雜原子，其中該環可藉由任何可用之C原子連接至該分 子之其餘部分，其中R9可選擇性經獨立地選自CL4烷基 及鹵素之一或多個基團取代； X 爲 0、S、SO 或 S〇2 ; η爲1、2或3 ; Ρ爲0、1或2 ;及 芳基爲苯基，其選擇性經獨立地選自 烷基、鹵素、

Cu烷氧基、Cu鹵烷基、Cu4鹵烷氧基、CN及ΝΗ2之 —或多個基團取代。 本發明另一方面是有關一種藥學組成物，其包含式I 化合物或其藥學上可接受之鹽以及一或多種藥學上可接受 的賦形劑。 本發明另一方面是有關式I化合物或其藥學上可接受 之鹽於製造一種用來治療由組織胺Η4受體所媒介之疾病 之醫藥的用途。 本發明另一方面是有關式I化合物或其藥學上可接受 之鹽於製造一種用來治療過敏性、免疫性、或發炎性疾病 或疼痛之醫藥的用途。 -14- 200951136 本發明另一方面是有關式I化合物或其藥學上可接受 之鹽於製造一種用來治療過敏性、免疫性、或發炎性疾病 之醫藥的用途。較佳者，該過敏性、免疫性、或發炎性疾 病係選自呼吸系統疾病、眼部疾部、皮膚疾病、發炎性腸 疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身 性紅斑性狼瘡、及移植排斥。更佳者，該過敏性、免疫性 、或發炎性疾病係選自氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺 0 疾病（COPD)、過敏性鼻結膜炎、乾眼、白內障、皮膚 炎（如異位性皮虜炎）、牛皮癬、蓴麻疹、搔癢症、潰瘍 性結腸炎、Crohn氏症、類風濕性關節炎、多發性硬化 症、皮膚狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、及移植排斥。 本發明另一方面是有關式I化合物或其藥學上可接受 之鹽於製造一種用來治療或預防疼痛之醫藥的用途。較佳 者’該疼痛係選自發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過 敏 '手術後疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、內臟痛、骨關節炎 ❹ 疼痛、及神經病性疼痛。 本發明另一方面是有關用於治療或預防由H4組織胺 受體所媒介之疾病的式I化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面是有關用於治療或預防過敏性、免疫 性、或發炎性疾病或疼痛之式I化合物或其藥學上可接受 之鹽。 本發明另一方面是有關用於治療或預防過敏性、免疫 性、或發炎性疾病之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。 較佳者’該過敏性、免疫性、或發炎性疾病係選自呼吸系 -15- 200951136 統疾病、眼部疾病、皮膚疾病、發炎性腸疾病、類風濕性 關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、 及移植排斥。更佳者，該過敏性、免疫性、或發炎性疾病 係選自氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病（C0PD ) 、過敏性鼻結膜炎、乾眼、白內障、皮膚炎（如異位性皮 虜炎）、牛皮癬、蓴麻疼、搔癢症、潰瘍性結腸炎、

Crohn氏症、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼 瘡、全身性紅斑性狼瘡、及移植排斥。 U 本發明另一方面是有關用於治療或預防疼痛的式I化 合物或其藥學上可接受之鹽。較佳者，該疼痛係選自發炎 性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏頭 痛、癌症疼痛、內臟痛、骨關節炎疼痛、及神經病性疼痛 〇 本發明另一方面是有關式I化合物或其藥學上可接受 之鹽於治療由組織胺H4受體所媒介之疾病的用途。

本發明另一方面是有關式I化合物或其藥學上可接受 U 之鹽於治療或預防過敏性、免疫性、或發炎性疾病或疼痛 之用途。 本發明另一方面是有關式I化合物或其藥學上可接受 之鹽於治療或預防過敏性、免疫性、或發炎性疾病之用途 。較佳者’該過敏性、免疫性、或發炎性疾病係選自呼吸 系統疾病、眼部疾病、皮膚疾病、發炎性腸疾病、類風濕 性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑性狼瘡 、及移植排斥。更佳者，該過敏性、免疫性、或發炎性疾 -16- 200951136 病係選自氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病（C〇PD )、過敏性鼻結膜炎、乾眼、白內障、皮膚炎（如異位性 皮膚炎）、牛皮癣、尋麻疹、搔癢症、潰瘍性結腸炎、 Crohn氏症、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼 瘡、全身性紅斑性狼瘡、及移植排斥。 本發明另一方面是有關式I化合物或其藥學上可接受 之鹽於治療或預防疼痛之用途。較佳者，該疼痛係選自發 φ 炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏 頭痛、癌症疼痛、內臟痛、骨關節炎疼痛、及神經病性疼 痛。 本發明另一方面是有關一種用於對有需要的個體（較 佳爲人類）治療或預防由組織胺H4受體所媒介之疾病的 方法，包括對該個體投予式I化合物或其藥學上可接受之 鹽。 本發明另一方面是有關一種用於對有需要的個體（較 Φ 佳爲人類）治療或預防過敏性、免疫性、或發炎性疾病或 疼痛之方法，包括對該個體投予式I化合物或其藥學上可 接受之鹽。 本發明另一方面是有關一種用於對有需要的個體（較 佳爲人類）治療或預防過敏性、免疫性、或發炎性疾病之 方法，包括對該個體投予式I化合物或其藥學上可接受之 鹽。較佳者，該過敏性、免疫性、或發炎性疾病係選自呼 吸系統疾病、眼部疾病、皮膚疾病、發炎性腸疾病、類風 濕性關節炎、多發性硬化症、皮虜狼瘡、全身性紅斑性狼 -17- 200951136 瘡、及移植排斥。更佳者，該過敏性、免疫性、或發炎性 疾病係選自氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病（ COPD )、過敏性鼻結膜炎、乾眼、白內障、皮膚炎（如 異位性皮膚炎）、牛皮癬、奪麻疹、搔癢症、潰瘍性結腸 炎、Crohn氏症、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚 狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、及移植排斥。

本發明另一方面是有關一種用於對有需要的個體（較 佳爲人類）治療或預防疼痛之方法，包括對該個體投予式 I化合物或其藥學上可接受之鹽。較佳者，該疼痛係選自 發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、 偏頭痛、癌症疼痛、內臟痛、骨關節炎疼痛、及神經病性 疼痛。 本發明另一方面係關於一種製備如上定義之式I化合 物之方法，其包括： (a)使式II化合物與式ΠΙ化合物（或其經胺基保護形 式）反應，

Ri

hnr2r3 -18

III 200951136 其中Ri、R2、R3、r4及R5具有如上所述之意義，若需要 ’接著移除任何可能存在之保護基；或 (b)使式IIB化合物與式ill化合物（或其經胺基保護形

❹ 其中Rw爲離去基，及Ri、R2、R3、R4及R5具有如上所 述之意義’若需要，接著移除任何可能存在之保護基；或 (c) 當式I化合物中之尺5爲鹵素時，使式〗化合物（或 其經胺基保護形式），其中R5爲Η，與鹵化劑反應，若 需要，接著移除任何可能存在之保護基；或 (d) 當式I化合物中 R5爲CN時，使式I化合物（或其 經胺基保護形式），其中R5爲鹵素，與氰化劑反應，若 需要，接著移除任何可能存在之保護基；或 (e) 在一或多個步驟中將式I化合物轉變成另一式I化 合物。 在前述定義中，名稱C^y烷基意指包含X至y個碳 原子之直鏈或分支烷基鏈。所以，（^_8烷基意指包含1至 8個碳原子之直鏈或分支烷基鏈。C!-4烷基意指包含1至 -19- 200951136 4個碳原子之直鏈或分支烷基鏈，且包括甲基、乙基、丙 基' 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。名 稱CG烷基指烷基不存在。

Ci-4鹵烷基係指經一或多個可相同或不同之鹵素原子 (即氟、氯、溴或碘）取代Ci_4烷基之一或多個氫原子 所產生之基團。其例子包括三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基 、2 -氯乙基、1·氣乙基、2 -氣乙基、2 -漠乙基、2 -确乙基 、2，2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、 2,2,3,3-四氟丙基' 2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟 丁基及九氟丁基。

Ci-4烷氧基係指式¢:,.4烷基-〇-，其中烷基部分具有 如上定義之相同意義。此名稱因此包括甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第 三丁氧基。

Ci_4齒院氧基係指經一或多個可相同或不同之_素 原子（即氟、氯、溴或碘）取代C!·4烷氧基之一或多個 氫原子所產生之基團。其例子包括三氟甲氧基、氟甲氧基 、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、 2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基 '五氟乙氧 基、氟丙氧基、3_氯丙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、 2，2,3,3,3-五氣丙氧基' 七氣丙氧基、4 -氣丁氧基及九氟丁 氧基。 C3·8環院基（爲一基團或C3_8環院基- C〇_6院基之一. 部分）係關於具有3至8個碳原子之飽和碳環，其可爲單 -20- 200951136 環或橋接雙環基。其例子包括環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚烷基及雙環 [2.2.2]辛烷基。 名稱C3_8環烷基-(：〇.6烷基包括C3_8環烷基及（：3_8環 院基- Ci.6院基。 c3 環烷基-C! ^烷基係指以一或多個可相同或不同 之c3.8環烷基取代Ch6烷基之一或多個氫原子所產生之 基團。較佳地，Cu烷基經一或兩個c3_8環烷基取代，及 更佳地，其經一個C3-8環烷基取代。C3-8環烷基可取代烷 基之碳原子上的氫原子或者相同碳原子上之兩個氫原子（ 在該情況下，c3_8環烷基與烷基分享相同碳原子），如以 下例子所示基團：

2-環丙基丁基 其中在C原子上之1個Η 原子經環丙基取代之丁基

其中在相同C原子上2個Η 原子經環丙代之丁基 C3-8環烷基烷基之例子包括：環丙基甲基、環丁基 甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲 基、雙環[2.2.1]庚烷基甲基、二環丙基甲基、（1-甲基-環丙基）甲基、（1-乙基-環丙基）甲基、（1-環戊基甲 基-環丙基）甲基、2-環丙基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊 基乙基、2-環己基乙基、2,2-二環丙基-乙基、2-環己基-2-環丙基-乙基、2- ( 1-甲基-環丙基）乙基、1-環丙基-卜 -21 - 200951136 甲基乙基、1-環丙基乙基、1-環丁基乙基、1-環戊基乙基 、1-環己基乙基、3-環丙基丙基、3-環丁基丙基、3-環戊 基丙基、3-環己基丙基、1-環丙基-2-甲基丙基、4-環丙基 丁基、3-環丙基丁基、2-環丙基丁基、1-環丙基丁基、4-環丁基丁基、4-環戊基丁基、4-環己基丁基、5-環丙基戊 基、及6-環丙基己基。 在式I化合物之定義中，C3_8環烷基可選擇性經一或 多個獨立地選自 Ci.4烷基、鹵素及芳基之基團取代，該 取代基可相同或不同且可在C3_8環*院基之任何可用的碳 原子上，包括環鍵結至分子之其餘部分的碳。 名稱芳基-C^y烷基包括芳基及芳基-C^y烷基。 芳基-C^-y烷基係指烷基之氫原子經芳基取代所 產生之基團。當y是4時，芳基-Cm烷基之例子包括苄 基，1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基-1-甲基乙基、3-苯 基丙基、4-苯基丁基及2-苯基-1-甲基丙基，其中苯基可 如上文芳基定義中所述般選擇性經取代。 在R4之定義中，關於（1)至（3)之定義及R8之定 義中，任何烷基可選擇性經一或多個鹵素基團取代。此係 指在R4及Rs中形成C3-8環烷基-CQ_6烷基之部分的Cj-8 烷基及C〇.6烷基，及在R4中形成芳基-CG-6烷基之部分的 C〇.6烷基，以及在R8形成芳基-C〇-4烷基之部分的CG-4烷 基。 如上所述，R9爲4-至7-員飽和單環雜環，其包含一 個雜原子或選自〇、S、SO及S02之基團且不包含任何其 -22- 200951136 他另外之雜原子。該雜環可經由任何可用之C原子連接至 分子之其餘部分。R9環之例子包括：

任何r9環可選擇性經一或多個獨立地選自烷基及鹵 素（如上所述）之基團取代，且該取代基可在環上之任何 可用之位置。 鹵素基團或其縮寫鹵基係指氟、氯、溴或碘。作爲烷 基、環烷基或芳基之取代基的較佳鹵素原子爲氟及氯，更 佳爲氟。相關於Rs之較佳_素原子爲氟及氯’更佳爲氯 〇 名稱“飽和”意指不含任何雙鍵或參鍵的基團。 “橋接（的）雙環”基團意指雙環狀系統有兩個共用原 子（橋頭）連接三條非環狀鏈（橋），使得原子數目較多 -23- 200951136 的兩個橋形成主環，而原子數目較少的橋即爲該「橋」。 在NR2R3的定義中，112與R3連同與其鍵結的N原子 可形成含有至多2個N原子且不含其他雜原子的飽和4 至7員單環雜環。其例子包括：氮雜環丁烷基、吡咯啶基 、哌啶基、哌畊基及升哌畊基。 在NR2R3之定義中，R2與R3連同與其鍵結的N原子 可形成7-至8-員的橋接雙環基。該雙環基可含有至多兩 個N原子且不含任何其他雜原子。其例子包括2,5-二氮 雜-雙環〔2.2.1〕庚烷基以及2,5-二氮雜-雙環〔2.2.2〕辛 烷基。 在NR2R3的定義中，名稱“稠合雙環”基團是指由共用 兩個原子的相鄰兩環所組成的8-至12-員雙環系統。該雙 環基團可含有至多兩個Ν原子在任何可用位置，且不含· 任何其他雜原子。其例子包括八氫吡咯並[3,4-b]吡啶基、 八氫吡咯並[3,2-c]吡啶基、八氫-吡咯並[l，2-a]吡_基及 八氫吡咯並[3,4-c]吡咯啉基。 如以上就式I化合物定義中的NRZR3所述者，上述三 種飽和雜環（單環、橋接雙環、及稠合雙環）可選擇彳生被 —或多個獨立地選自C^4烷基和NRaRb的基團所取代， 前提爲雜環基包含兩個N原子且未被NRaRb的基團取代 ，或者包含一個N原子且被一個NRaRb基所取代。所以 ，若雜環包含一個N原子，則該環必須被一個NRaRb基 取代，且另外可選擇性地經一或多個C!_4烷基取代。若 該環包含兩個N原子，其可選擇性經一或多個（^.4院基 200951136 取代’但不被任何NRaRb基取代。取代基，若存在，可 位於該環之任何可用位置上，包括取代基爲Cl_4烷基之 情況下在N原子上。 當式I化合物中η爲2或3或者p爲2時，因此在 該化合物中有超過一個R6基團及超過一個r7基團，、及 R·7各自獨立地選自如上所示式I化合物之定義中可能的意 義，因此這些基團可相同或不同。 φ “選擇性被一或多個…取代，’意指基團可被—或多個（ 較佳爲1、2、3、或4個，更佳爲〗、2或3個及更佳爲1 或2個）取代基所取代，但該基團須具有足夠可被取代的 位置。這些取代基可相同或相異，且可接在任何可用位置 上。 本說明書中，“治療”係指排除、降低或改善疾病的原 因或結果。基於本發明的目的，治療包括（但不限於）減 輕或改善或排除疾病之一或多種症狀；疾病程度的減弱； φ 穩定（即非惡化）的疾病狀態；疾病進程的延遲或減慢； 疾病狀態的改善或緩和；以及疾病的減輕（部份或全部） 〇 此處所使用之“預防”意指預防一個體之疾病的發生， 該個體傾向於或具有風險因素，但仍未呈現疾病徵兆。預 防也包括在一先前罹患該疾病之個體再度出現該疾病。 本發明因此關於定義於上文之式I化合物。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R!是 NH2。 -25- 200951136 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自如下之飽和雜環 基： (i)包含2個N原子且不包含任何其他雜原子之雜環基 ，其中該雜環基可選擇性經一或多個Cl_4烷基取代；及 (U)包含1個N原子且不包含任何其他雜原子之雜環基 ’其中該雜環基經一個NRaRb基團取代且可選擇性經—或 多個烷基取代； 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋接雙環或8-至12-員稠合雙環； 或者R·2爲Η或Cu烷基，R3爲氮雜環丁烷基、吡咯 淀基、脈啶基或氮雜環庚烷基，其可選擇性經一或多個 C I - 4院基取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3—起與所連接之氮原子形成飽和雜環基，其可爲 4_至7、員單環、7·至8-員橋接雙環或8-至12-員稠合雙環 ’其中該雜環基可包含高至兩個N原子且不含任何其他 雜原子’及可選擇性經—或多個獨立地選自Ci4烷基及 NRaRb之取代基取代，惟該雜環基係包含2個N原子且不 經NRaRb基團取代，或者包含1個N原子且經一個NRaRb 基團取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式丨化合物，其中 R2 & R3 —起與所連接之氮原子形成選自如下之飽和雜環 基： -26- 2〇〇951136 (1)包含·5 , 2個N原子且不包含任何其他雜原子之雜環基 一、中該雜Tea # 環基可選擇性經一或多個C!_4烷基取代；及 C 11 ) 曰1個N原子且不包含任何其他雜原子之雜環基 其中該雜環基經—個NRaRb基團取代且可選擇性經—或 多個CN4烷基取代； 其中該雜環基（i)及（Π)可爲4_至7_員單環、7_至8_ 員橋接雙環或8-至12-員稠合雙環。 〇 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中Ra 及Rb獨立地爲Η或CU4烷基。 在另一實施態樣中’本發明關於式Ϊ化合物，其中， 其中尺3及Rb獨立地爲H、甲基或乙基。 在另一實施態樣中，本發明關於式丨化合物，其中Ra 及Rb獨立地爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中Ra 及Rb爲Η。 Ο 在另—實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中Ra 爲H，Rb爲Η或Cu烷基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中Ra 爲H，Rb爲Η、甲基或乙基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中Ra 爲H，Rb爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中Ra 爲H ’ Rb爲C1.4院基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中Ra -27- 200951136 爲H，Rb爲甲基或乙基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中Ra 爲Η，Rb爲甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自如下之飽和雜環 基：

其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義，R。爲 Η或Cm烷基，較佳爲Η或甲基，更佳爲H，Rd爲Η或 Ch4烷基，更佳爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至（h)之 飽和雜環基，Ra、Rb、R。及Rd獨立地爲Η或Cm烷基， -28- 200951136 較佳地’ Ra、Rb、Rc及Rd獨立地爲Η或甲基，更佳地， Ra、Rb及Rd獨立地爲Η或甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及Ra—起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b)、 (c) 、（d) 、（f) 、（g)及（h)之飽和雜環基，Ra 及Rb具有上文所述式I化合物中之意義，R。爲^^或¢^-4 院基，較佳爲Η或甲基，更佳爲Η，Rd爲Η或G-4烷基 ，較佳爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b)、 (c) 、( d) 、（f) 、（g)及（h)之飽和雜環基，Ra 、Rb、Rc及Rd獨立地爲H或Cu烷基，較佳地Ra、Rb 、Rc及Rd獨立地爲H或甲基，更佳地Ra、Rb及Rd獨立 地爲H或甲基，及Rc爲11。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 尺2及R3 一起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b)、 (e)及（f)之飽和雜環基，及Ra及Rb具有上文所述式 I化合物中之意義’ Rc爲Η或Ci“院基’較佳爲Η或甲 基，更佳爲Η，及Rd爲Η或Cm烷基，較佳爲Η或甲基 〇 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 尺2及r3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b)、 (e )及（f)之飽和雜環基’及Ra、Rb、Re及Rd獨立地 爲Η或Ci-4燒基’較佳地Ra、Rb、Rc及Rd獨立地爲Η -29- 200951136 或甲基，及更佳地Ra'Rb及Rd獨立地爲H或甲基，及 Rc 爲 Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式1化合物，其中 112及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b)之 飽和雜環基，其中Ra及Rb具有如上所述式1化合物中之 意義，及爲11或（：1-4烷基’更佳地Rc爲H。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物’其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b)之 飽和雜環基，及Ra、Rb及Re獨立地爲Η或Cm烷基， 較佳地Ra、Rb及獨立地爲Η或甲基，及更佳地118及 Rb獨立地爲Η或甲基，及Rc爲11。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 尺2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b)之 飽和雜環基，Ra爲H，Rb爲Η或CL4烷基，及Re爲Η 〇 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b)之 飽和雜環基，^爲！^“爲Η或甲基，及Rc爲11。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b)之 飽和雜環基，R a爲Η ’ R b爲甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b)之 飽和雜環基，及Ra、Rb及Re爲Η。 -30- 200951136 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜環基

Ra\ /Rb N

⑻ 其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義，及Rc 爲H或CU4烷基，及更佳地R。爲η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜環基 ’及Ra、Rb及Re獨立地爲Η或（^_4烷基，較佳地Ra、 φ Rb及R。獨立地爲Η或甲基，及更佳地Ra及Rb獨立地爲 Η或甲基，及Rc爲H。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜環基 ，Ra爲H，Rb爲11或Cu烷基，及R。爲H。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 112及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜環基 ，1爲11，1115爲11或甲基，及11<:爲11。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物’其中 -31 - 200951136 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜環基 ,Ra爲Η，Rb爲甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和雜環 基，

其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義，及Rc 爲Η或C^-4烷基，更佳地R。爲Η。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和雜環 ❹ 基，及Ra、Rb及R。獨立地爲Η或（^_4烷基，較佳地Ra 、Rb及R。獨立地爲Η或甲基，及更佳地1及Rb獨立地 爲Η或甲基，及Rc爲H。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和雜環 基’ Ra爲H’ 爲Η或Ci-4院基，及Re爲H。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和雜環 -32- 200951136 基，Ra爲H’ Rb爲Η或甲基，及Re爲Η。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和雜環 基，Ra爲Η ’ Rb爲甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和雜環 基，及Ra、Rb及Re爲Η。 φ 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 R2爲Η或<^-4烷基，及R3爲氮雜環丁烷基、吡咯啶基、 哌啶基或氮雜環庚烷基，其可選擇性經一或多個Cl-4烷 基取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R2爲Η及R3爲1-甲基-吡咯啶-3-基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 爲： _ ( 1 ) C 1 _ 8 院基； (2) C3.8環烷基-CG.6烷基； (3 )芳基-CQ.6烷基； 其中，在基團（1)至（3)中，任何烷基可選擇性經一或 多個鹵素原子取代，C3-8環烷基可選擇性經—或多個獨立 地選自Ci-4烷基、鹵素及芳基之取代基取代；或 (4 )式（i )之基團 -33- 200951136

在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲： (1 ) C 1 . 8 院基；

(2) C3-8環院基- C〇-6院基； 其中，在基團（1 )及（2 )中，任何烷基可選擇性經一或 多個鹵素原子取代，C3_8環烷基可選擇性經一或多個獨立 地選自C^4烷基、鹵素及芳基之取代基取代； (3 )式（i )之基團

(4)式（ii)之基團

在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲： -34- 200951136 (1 ) C丨-8烷基； (2) C3.8環烷基-C().6烷基；或 (3 )芳基-C〇.6烷基； 其中，在基團（1)至（3)中，任何烷基可選擇性經一或 多個鹵素原子取代，及c38環烷基可選擇性經—或多個 獨立地選自Cl·4烷基、鹵素及芳基之取代基取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式〗化合物，其中 扁^ R 4爲 Ο (1 ) Cm烷基； (2) C3_8環烷基_C()_6烷基；及 (3) 芳基- C!.6院基； 其中’在基團（1)至（3)中，任何烷基可選擇性經一或 多個齒素原子取代，及c3 8環烷基可選擇性經—或多個 獨立地選自C!.4烷基、鹵素及芳基之取代基取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 φ R4爲Cl·8院基或C3·8環烷基-C()_6烷基；其中烷基可選擇 性經一或多個園素原子（較佳氟）取代，C3 8環烷基可選 擇性經一或多個獨立地選自cl-4烷基、鹵素（較佳氟） 及芳基之取代基取代。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 尺4爲C!·8烷基或C：3·8環烷基_Cq_6烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式〗化合物，其中 R4爲C2_8烷基或c：3.8環烷基-Cm烷基；其中烷基可選擇 性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C38環烷基可選 -35- 200951136 擇性經一或多個獨立地選自Cl4烷基、鹵素（較佳氟） 及芳基之取代基取代。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 R4爲C2_8烷基或c3-8環烷基-c。^烷基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 R·4爲C2_8烷基或C3.8環烷基，較佳爲c2 4烷基或（^3 6環 烷基’及更佳爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；其中 烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3.8 環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Ci.4烷基、鹵素 (較佳氟）及芳基之取代基取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲C2.8烷基或C3·8環烷基，更佳爲c2 4烷基或c3 6環 烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲Cn-8烷基，較佳爲C2_8烷基，更佳爲C2_4烷基選 擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 114爲Cu烷基’較佳爲C2_8烷基，更佳爲c2.4烷基。 在另一實施態樣中’本發明關於式Ϊ化合物，其中 R4爲乙基、異丙基或第三丁基。 在另一實施態樣中’本發明關於式Ϊ化合物，其中 BU爲C3.8環烷基-Co-6烷基，其中烷基可選擇性經—或多 -36- 200951136 個鹵素原f (較佳氟）取代，c3.8環烷基可選擇性經-或 #«立地選自C14烷基、鹵素（較佳氟）及芳基之取 代基取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 爲c3.8環烷基 烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲 摄综數 Λ

3_S iS Μ：基i烷基，其中烷基可選擇性經一或多 個_素原+ f齡： $寸· V蚁彳圭氟）取代，c38環烷基可選擇性經一或 多個獨立地彳p自p ^ H Cl-4烷基、鹵素（較佳氟）及芳基之取 代基取代。 在努一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲C3.8環烷基_Cq i烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲C3 β摄控龙· Β 基’較佳爲C3_6環烷基，及更佳爲環丙基 /、選擇性經〜或多個獨立地選自C14烷基、鹵素（較 佳氣）及芳基之取代基取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲C3-8環烷基，較佳爲（：3_6環烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R·4爲環汽基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲芳基_Cq.6烷基，其中烷基可選擇性經一或多個 原子（較佳氟）取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 -37- 200951136 R4爲芳基-CG_2烷基’其中烷基可選擇性經一或多個齒素 原子（較佳氟）取代。 在另—實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲芳基-Cl.6烷基，其中烷基可選擇性經—或多個鹵素 原子（較佳氟）取代。 〃 在另—實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 R4爲芳基。 '

在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲式（i)之基團。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲式（i)之基團，X爲〇。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R4爲式（ϋ )之基團。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R5爲H、鹵素或Cl_8烷基。

在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 Rs爲Η、鹵素或Cl_2烷基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 尺5爲H、鹵素、Ci.2烷基或CN。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 R5爲Η、鹵素或CN，更佳爲Η、氯或CN。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R5爲Η或鹵素，更佳爲Η或氯。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 -38 200951136

Rs爲鹵素或CN，更佳爲氯或CN。 在另一實施態樣中，本發明關於式I R5 爲 Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I Rs爲鹵素。 在另一實施態樣中，本發明關於式I R5爲氯。 在另一實施態樣中’本發明關於式I R5 爲 CN。 在另一實施態樣中’本發明關於式I R6及R7各自獨立地選自Η及Cl_4烷基， R7之一者可爲芳基或C3_8環烷基_cG_6烷基 在另一實施態樣中，本發明關於式Ϊ L及R7各自獨立地選自Η及Cl_4烷基，2 C原子上之Re基團及R7基團可連接一起奠 C 3 - 8環院基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I R6及R7各自獨立地選自Η及d_4烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I R6及R·7各自獨立地選自Η及甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I Re或R7基團中之一者爲C3.8環烷基-Cq_6^ 在另一實施態樣中’本發明關於式I R·6或R·7基團中之一者爲芳基。 化合物，其中 化合物，其中 化合物，其中 化合物，其中 化合物，其中 且另外地β·6或 Ο 化合物，其中 之另外地在相同 丨該C原子形成 化合物，其中 化合物，其中 化合物，其中 芒基。 化合物，其中 -39- 200951136 在 相同c 原子形 在 X爲（ 在 爲1或 在 爲0或 在 Rg爲； 〇 在 R 8爲 在 R 8爲 個園素 多個獨 代基取 在 R 8爲 個鹵素 多個獨 代基取 另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中在 原子上之Re基團及R7基團係彼此連接一起與該C 成C3.8環烷基。 另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 )。 另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 n 2 〇 另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 p 1 〇 © 另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）之Cb8烷基 另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 Cl-8烷基。 另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 C3-8環烷基-Co.6烷基’其中烷基可選擇性經一或多 原子（較佳氟）取代，c3.8環烷基可選擇性經〜或 ^ Μ地選自<^_4院基、鹵素（較佳氟）及芳基之取 代。 另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 C3-8環烷基-Co-i烷基’其中烷基可選擇性經一或多 原子（較佳氟）取代，C3-8環烷基可選擇性經〜或 ΛΙ地選自d_4院基、鹵素（較佳氟）及芳基之取 代。 -40- 200951136 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 Κ·8爲C3-8環院基- C〇.i院基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R8爲C3_8環烷基，其選擇性經一或多個獨立地選自Cu4 烷基、圖素（較佳氟）及芳基之取代基取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 Κ·8爲C3-8環院基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R8爲芳基-Co-4烷基，其中烷基可選擇性經一或多個鹵素 原子（較佳氟）取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 R8爲芳基-Co.!烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 r8爲芳基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 1爲NH2，及115爲H、鹵素或Ci.2烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中

Ri爲NH2，及R5爲H、鹵素或CN，更佳爲H、氯或CN 〇 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 L爲NH2，及R5爲Η或鹵寒，更佳爲Η或氯。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 Ri爲ΝΗ2，及R5爲鹵素或CN，更佳爲氯或CN。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 -41 - 200951136 R!爲NH2及R5爲Η。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 I爲NH2及R5爲鹵素。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中 Ri爲NH2及Rs爲氯。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中 Ri 爲 NH2 及 R5 爲 CN。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ;及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成飽和雜環基，其 可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋接雙環或8_至！2-員稠合 雙環’其中該雜環基可包含高至兩個N原子且不含任何 其他雜原子’及可選擇性經一或多個獨立地選自Ci-4烷 基及NRaRb之取代基取代，惟雜環基包含兩個 n原子且 不經NRaRb基團取代’或者包含一個n原子且經一個 NRaRb基團取代。 在另—實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ;及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自如下之飽和 雜環基： -42- 200951136 (〇包含兩個N原子且不包任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基可選擇性經一或多個Ci4烷基取代；及 (ii)包個N原子且不包任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基經一個NRaRb基團取代且可選擇性經一或多 個C!_4烷基取代； 其中該雜環基（i)及（ii )可爲4-至7_員單環、7_ 至8-員橋接雙環或8_至i2_員稠合雙環。 在另一實施態樣中’本發明關於式〗化合物，其中： Ri 爲 NH2 ;

Rs爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ;及 R2爲Η或C^4烷基’及R3爲氮雜環丁烷基、吡咯啶 基、哌啶基或氮雜環庚烷基’其可選擇性經一或多個Cl_4 烷基取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： Ri 爲 NH2 ;

Rs爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或Cn，更佳爲氯 或CN ;及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至（h )之飽和雜環基，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物 中之意義，及Rc及Rd獨立地爲11或Ci_4院基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中： Ri 爲 NH2 ; R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 -43- 200951136 或CN ;及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至（h )之飽和雜環基，及Ra、Rb、R。及Rd獨立地爲11或Cu 烷基，較佳地Ra、Rb ' Re及Rd獨立地爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R !爲 Ν Η 2 ; R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ;及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、(c) 、 ( d) 、 ( f) 、 （g)及（h)之飽和雜環基 ，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義，及Rc 及Rd獨立地爲Η或（^.4烷基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ;及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、( b )、（c) 、（d) 、（f) 、（g)及（h)之飽和雜環基 ，及Ra、Rb、R。及Rd獨立地爲H或Cm烷基，較佳地 Ra、Rb、Rc及Rd獨立地爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ;及 -44 - 200951136 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（e)及（f)之飽和雜環基，其中118及Rb具有上文 所述式I化合物中之意義，及R。及Rd獨立地爲Η或（^.4 烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R!爲 ΝΗ2 ; R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 赢 或CN ;及 Φ R2及R3—起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（e)及（f)之飽和雜環基，及Ra、Rb、Re及Rd獨 立地爲Η或C!-4烷基，較佳地Ra、Rb、Re及Rd獨立地 爲Η或甲基》 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： I 爲 ΝΗ2 ; R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 φ 或CN ;及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b )之飽和雜環基’其中Ra及Rb具有上文所述式】化合物 中之意義’及Re爲Η或Cm烷基，較佳地Re爲η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ;

Rs爲Η、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ;及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b -45- 200951136 )之飽和雜環基，及Ra、Rb及R。獨立地爲Η或Cu烷 基，較佳地Ra、Rb及Re獨立地爲Η或甲基，更佳地Ra 及Rb獨立地爲Η或甲基’及r。爲η，又更佳地113爲Η ，Rb爲甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中： R!爲 ΝΗ2 ; R5爲Η、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ;及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基’其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義， 及Re爲烷基，及更佳地R。爲η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ;及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基’其中Ra、Rb及Re獨立地爲η或Cm烷基，及較 佳地Ra、Rb及R。獨立地爲Η或甲基，及更佳地Ra及Rb 獨立地爲Η或甲基，及R。爲η，又更佳地113爲H，Rb爲 甲基及Re爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ;及 -46- 200951136 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和 雜環基，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義 ，及R。爲Η或Ci-4院基’及更佳地Re爲H。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ;及 φ R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和 雜環基，其中Ra、Rb及Re獨立地爲11或Cm烷基，及 較佳地Ra、Rb及R。獨立地爲Η或甲基，及更佳地Ra及 Rb獨立地爲Η或甲基，及11。爲H，又更佳地Ra爲H，Rb 爲甲基及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; 爲鹵素，更佳爲氯；及 φ R2及R3 —起與所連接之氮原子形成飽和雜環基，其 可爲4-至7_員單環、7_至8_員橋接雙環或8_至12_員稠合 雙環’其中該雜環基可包含高至兩個N原子且不含任何 其他雜原子，及可選擇性經一或多個獨立地選自d ·4烷 基及NRaRb之取代基取代，惟雜環基包含兩個n原子且 不經NRaR_b基團取代，或包含—個n原子且經一個NRaRb 基團取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R1 爲 NH2 ; -47- 200951136

Rs爲鹵素，更佳爲氯；及 R·2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自如下之飽和 雜環基： (1)包含兩個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基可選擇性經一或多個烷基取代；及 (U)包含一個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基經一個NRaRb基團取代及可選擇性經一或多 個烷基取代； 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7·員單環、7-至8-員橋接雙環或8_至12-員稠合雙環。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; R5爲鹵素，更佳爲氯；及 R2爲Η或q·4烷基，及R3爲氮雜環丁烷基、吡咯啶 基、哌啶基或氮雜環庚烷基，其可選擇性經—或多個Cl_4 烷基取代。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; R5爲鹵素，更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至（h )之飽和雜環基’其中113及Rb具有上文所述式！化合物 中之意義，及Rc及Rd獨立地爲Η或¢:^4烷基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; 200951136 R5爲鹵素，更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至（h )之飽和雜環基，及Ra、Rb、Re及Rd獨立地爲Η或Ci-4 烷基，較佳地Ra、Rb、Rc及Rd獨立地爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R 1 爲 Ν Η 2 ; R5爲鹵素，更佳爲氯；及 φ 尺2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（c) 、（d) 、（f) 、 （g)及（h)之飽和雜環基 ，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義，及Rc 及Rd獨立地爲11或Cu烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; R5爲鹵素，更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b φ ) 、（Ο 、（d) 、（f) 、（g)及（h)之飽和雜環基 ’及Ra、Rb、Rc及Rd獨立地爲H或Ci-4烷基，較佳地 Ra ^ Rb、Rc及Rd獨立地爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R1 舄 NH2 ; 舄鹵素，更佳爲氯；及 尺2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（e)及（f)之飽和雜環基，其中Ra&Rb具有上文 所述式I化合物中之意義，及R。及、獨立地爲Η或C!-4 -49- 200951136 烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R1 爲 N Η 2 ; R5爲鹵素，更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（e )及（f)之飽和雜環基，及Ra、Rb、Re及Rd獨 立地爲Η或（^-4烷基，較佳地Ra、Rb、Re及Rd獨立地 爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; R5爲鹵素，更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b )之飽和雜環基，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物 中之意義，及Rc爲Η或Cm烷基，較佳地Re爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R1 爲 Ν Η 2 ; R5爲鹵素，更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b )之飽和雜環基，及Ra、Rb及Re獨立地爲Η或C,.4烷 基，較佳地Ra、Rb及R。獨立地爲Η或甲基，更佳地Ra 及Rb獨立地爲Η或甲基，及R。爲η，又更佳地1^爲Η ，Rb爲甲基及爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R!爲 ΝΗ2 ; 200951136

Rs馬鹵素，更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基’其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義’ 及R。爲Η或Cl_4烷基，及更佳地Re爲η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： Ri 舄 ΝΗ2 ;

Rs爲鹵素，更佳爲氯；及 Φ R2及r3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基’其中Ra、Rb及R。獨立地爲山-4烷基，及較 佳地Ra ’ Rb及Re獨立地爲Η或甲基，及更佳地Ra及Rb 獨立地爲Η或甲基及Re爲Η，又更佳地Ra爲H，Rb爲甲 基及R。爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： Ri 爲 ΝΗ2 ; 尺5爲_素，更佳爲氯；及 ❷ R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和 雜環基’其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義 ，及R。爲Η或Ci-4烷基，及更佳地R。爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： Ri 爲 ΝΗ2 ; R5爲鹵素，更佳爲氯；及 尺2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和 雜環基’其中Ra、Rb及Rc獨立地爲11或Cm烷基，及 較佳地Ra、Rb及Re獨立地爲Η或甲基，及更佳地Ra及 -51 - 200951136

Rb獨立地爲Η或甲基及11。爲Η，又更佳地1^爲H，Rb 爲甲基及R。爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R!爲 ΝΗ2 ; R·4爲Ci_8烷基或Cm環烷基_C().6烷基，較佳爲Cl_8 院基或Cl8環烷基-(：〇_!烷基，更佳爲C2_8烷基或C3 8環 院基；其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代’ c：3_8環烷基可選擇性經—或多個獨立地選自Ci 4烷 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地r4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； R5爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成飽和雜環基，其 可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋接雙環或8_至12_員稠合 雙環，其中該雜環基可包含高至兩個N原子且不含任何 其他雜原子’及可選擇性經—或多個獨立地選自Ci4烷 基及NRaRb之取代基取代，惟雜環基包含兩個n原子且 不經NRaRb基團取代，或包含—個N原子且經一個NRaRb 基團取代。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; 尺4爲Cu烷基或C3_8環烷基-Co-6烷基，較佳爲Ci-8 院基或c：3_8環烷基—cw烷基’更佳爲c2 8烷基或C3 8環 院基；其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） -52- 200951136 取代，Cs-8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Cl 4烷 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地r4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或Cn，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自如下之飽和 雜環基： (i)包含兩個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基可選擇性經一或多個Ci.4烷基取代；及 (Π)包含一個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基經一個NRaRb基團取代及可選擇性經一或多 個（^_4烷基取代； 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4_至7 -員單環、7-至8-員橋接雙環或8-至12-員稠合雙環。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; R4爲Cy烷基或C3.8環烷基-C〇_6烷基，較佳爲Cl 8 烷基或C3·8環烷基-Co.!烷基，更佳爲C2_8烷基或c3_8_ 烷基；其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代’ C3-8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Cl4^ 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氣 或CN ’又更佳爲氯；及 -53- 200951136 R2爲11或烷基，及r3爲氮雜環丁烷基、吡咯啶 基、哌啶基或氮雜環庚烷基，其可選擇性經一或多個Ci.4 烷基取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; R4爲Cu烷基或C3-8環烷基-Cq.6烷基，較佳爲Cl_8 烷基或C3_8環烷基-CG_i烷基’更佳爲C2-8烷基或（：3.8環 烷基；其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代’ C3-8環院基可選擇性經一或多個獨立地選自c!-4院 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地R4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至（h )之飽和雜環基，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物 中之意義，及及Rd獨立地爲11或Cu烷基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; R4爲Ci.8院基或C3.8環院基- CQ.6院基，較佳爲Ci-8 嫁基或C3·8環烷基- Cq^烷基，更佳爲C2_8烷基或（：3_8環 嫁基；其中院基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代’ C3.8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Ci 4烷 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地R4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； -54- 200951136 R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或cN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R·3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至（h )之飽和雜環基’及Ra、Rb、Rc及、獨立地爲η或C1-4 垸基，較佳地Ra、Rb、Rc及Rd獨立地爲Η或甲基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中： R1 爲 Ν Η 2 ; R·4爲Ci.8院基或C3·8環院基- CG_6院基，較佳爲Ci·8 烷基或C3.8環烷基-Cm烷基，更佳爲c2.8院基或C3·8環 烷基；其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代，C3_8環院基可選擇性經一或多個獨立地選自Cl-4院 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地R4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； R·5爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（c) 、（d) 、（f) 、（g)及（h)之飽和雜環基 ’其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義，及Rc 及Rd獨立地爲Η或Ci-4烷基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; R4爲Ci-8院基或C3-8環院基- C〇.6垸基，較佳爲C1-8 烷基或C3-8環烷基-Cm烷基，更佳爲c2_8烷基或（^^環 烷基；其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） -55- 200951136 取代，c3-8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Cu烷 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地R4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； 115爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（c ) 、（ d ) 、（ f) 、（ g )及（h )之飽和雜環基 ，及113、111>、尺。及1^獨立地爲11或€：丨_4烷基，較佳地 Ra、Rb、及Rd獨立地爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R i 爲 Ν Η 2 ; 尺4爲Ci.8烷基或C3.8環烷基-CQ.6烷基，較佳爲Cm 烷基或C3_8環烷基-Co.!烷基，更佳爲C2_8烷基或C3-8環 院基；其中院基可選擇性經一或多個_素原子（較佳氟）

取代，c3.8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Ci-4烷 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地R4 Q 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲齒素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及Κ·3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（e)及（f)之飽和雜環基，其中Ra及Rb具有上文 所述式I化合物中之意義，及Re及Rd獨立地爲11或 烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： -56- 200951136

Ri 爲 NH2 ; R·4爲Ci.8院基或C3_8環院基- C〇_6院基，較佳爲Ci.8 院基或C3_8環院基- Cq.i院基，更佳爲C2_8院基或C3.8環 院基；其中院基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代，c3-8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Cl.4烷 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地R4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；

Rs爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（e)及（f)之飽和雜環基，及113、1111、11。及11<)獨 立地爲11或Cu烷基，較佳地Ra、Rb、Re及Rd獨立地 爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; R4爲Ci.g院基或C3-8環院基- C〇-6院基，較佳爲Ci-8 烷基或C3-8環烷基-Cm烷基，更佳爲C2_8烷基或C3-8環 烷基：其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代，C3-8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Cl.4烷 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地R4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b -57- 200951136 )之飽和雜環基，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物 中之意義，及Re爲11或Ci-4烷基’較佳地R。爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R!爲 ΝΗ2 ; R4爲Cu烷基或c3.8環烷基-Cfl-6烷基，較佳爲Cm 烷基或c3_8環烷基-Cm烷基，更佳爲C2_s烷基或（：3_8環 烷基；其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代，C3_8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自C! -4烷 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地R4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b )之飽和雜環基，及Ra、Rb及Re獨立地爲11或Cm烷 基’較佳地Ra、Rb及獨立地爲Η或甲基，更佳地Ra 及Rb獨立地爲Η或甲基，及Re爲Η，又更佳地113爲Η ，Rb爲甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R!爲 ΝΗ2 ; 尺4爲Ci-8烷基或C3_8環烷基-CQ.6烷基，較佳爲C" 烷基或C3.8環烷基-(：〇_!烷基，更佳爲c2.8烷基或C3-8環 烷基；其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代’ c3_8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Cl4烷 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地r4 -58- 200951136 爲乙基、異丙基、第二丁基或環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN’更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義’ 及R。爲Η或Cm烷基，及更佳地R。爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; 尺4爲Cu烷基或C3_8環烷基-C〇-6烷基，較佳爲Ci-8 烷基或C3.8環烷基-Cm烷基，更佳爲C2_8烷基或C3.8環 烷基；其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代，C3.8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自Cu烷 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地R4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基，其中Ra、Rb及Rc獨立地爲Η或Cu烷基，及更 佳地Ra ' Rb及Re獨立地爲Η或甲基，及更佳地Ra及Rb 獨立地爲Η或甲基，及1^爲Η，又更佳地Ra爲H，Rb爲 甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; R·4爲Ci-8院基或C3-8環院基- 院基，較佳爲Cl-8 -59- 200951136 烷基或C3-8環烷基-Cou烷基，更佳爲c2.8烷基或（：3-8環 烷基；其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代，C3-8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自C!-4烷 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地R4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和 雜環基，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義 ，及Re爲Η或Cm烷基，及更佳地Rc爲η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ra 爲 ΝΗ2 ; R4爲Ci-8院基或C3-8環院基- C〇-6院基，較佳爲Ci-8 烷基或C3-8環烷基-Co-!烷基，更佳爲C2-8烷基或（：3_8環 烷基；其中烷基可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟） 取代，C3·8環院基可選擇性經一或多個獨立地選自C!-4院 基、鹵素（較佳氟）及芳基之取代基取代；又更佳地r4 爲乙基、異丙基、第三丁基或環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲_素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和 雜環基，其中Ra、Rb及Rc獨立地爲11或Cu院基，及 更佳地Ra、Rb及R。獨立地爲Η或甲基，及更佳地Ra及 Rb獨立地爲Η或甲基’及Rc爲Η，又更佳地Ra爲η，Rb -60- 200951136 爲甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Rj 爲 ΝΗ2 ; R4爲Cm烷基，較佳爲Cm烷基，更佳爲C2 4院基 :其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基；

Rs爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 φ 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成飽和雜環基，其 可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋接雙環或8_至ι2_員稠合 雙環，其中該雜環基可包含高至兩個N原子且不含任何 其他雜原子，及可選擇性經一或多個獨立地選自Cl_4院 基及NRaRb之取代基取代，惟雜環基包含兩個n原子且 不經NRaRb基圑取代，或包含—個n原子且經—個NRaRt 基團取代。 ® 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; 尺4爲Cm烷基’較佳爲C2_8烷基，更佳爲c2 4烷基 :其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基； R5爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ’又更佳爲氯：及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自如下之飽和 雜環基： -61 - 200951136 (i) 包含雨個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基可選擇性經一或多個C! _4烷基取代；及 (ii) 包含一個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基經一個NRaRb基團取代且可選擇性經—或多 個Q-4烷基取代； 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7_員單環、7_ 至8-員橋接雙環或8-至12-員稠合雙環。

在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; 尺4爲Cu院基’較佳爲C2_8院基，更佳爲c2_4院基 :其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基； R·5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及

h爲Η或Cm烷基，及R3爲氮雜環丁烷基、啦略淀 基、哌啶基或氮雜環庚烷基，其可選擇性經—或多個* 烷基取代。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中： Ri 爲 nh2 ; 尺4爲Ci·8烷基，較佳爲C2_8烷基，更佳爲院基 ;其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代·又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基； R·5爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 -62- 200951136 * R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（ v这）至（h )之飽和雜環基’其中Ra及Rb具有上τ m迎式1化合物 中之意義，及R。及Rd獨立地爲Η或Ci-4院基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物， . 中· R1 爲 NH2 ; 尺4爲Cu院基，較佳爲C2.8院基，更佳爲p …L2-4院基 :其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代.又更 φ 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基；

Rs爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至 )之飽和雜環基’及Ra、Rb、R<；及^獨立地爲η或匸14 烷基，較佳地Ra、Rb、Rc及Rd獨立地爲η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式ϊ化合物，其中： 1 爲 ΝΗ2 ; φ R4爲Cu烷基，較佳爲C2.8烷基，更佳爲C2 4院基 ;其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基；

Rs爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（c) 、（d) 、（f) 、（g)及（h)之飽和雜環基 ’其中Ra及Rb具有上文所述式！化合物中之意義，及Rc 及Rd獨立地爲Η或（^_4烷基。 -63- 200951136 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中： R1 爲 N Η 2 ; 尺4爲Ci·8烷基，較佳爲C2.8烷基，更佳爲c2 4院基 :其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基；

Rs爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R·2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、( b )、（c) 、（d) 、（f) 、（g)及（h)之鮑和雜環基 ’及Ra、Rb、Re及Rd獨立地爲H或Ci-4烷基，較佳地 Ra、Rb、R。及Rd獨立地爲Η或甲基》 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R!爲 ΝΗ2 ; R·4爲Ci_8院基’較佳爲院基，更佳爲C24院基 :其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基； R·5爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（e)及（f)之飽和雜環基’其中Ra及Rb具有上文 所述式I化合物中之意義，及1及〜獨立地爲^或Ci-4 烷基。 在另一實施態樣中，本發明關^式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; 200951136 尺4爲Cu院基’較佳爲C2-8院基，更佳爲c 2 - 4 基 ;其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代.又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基； R5爲Η、鹵素或CN’較佳爲鹵素或 尺佳爲氧 或CN，又更佳爲氯；及 R·2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（e)及（f)之飽和雜環基，及Ra、Rb、Re及Rd獨 φ 立地爲Η或Ci-4烷基’較佳地Ra、Rb、Re及％獨立地 爲H或甲基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中. R!爲 ΝΗ2 ; R·4爲C!-8烷基’較佳爲C2·8院基，更佳爲^ ;^甘 2 - 4阮碁 :其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基； R·5爲Η、鹵素或CN’較佳爲齒素或CN，吏佳爲氯 φ 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b )之飽和雜環基’其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物 中之意義’及Rc爲Η或Ci.4院基，較佳地^爲只。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中： R!爲 NH2 ; 尺4爲Cm烷基’較佳爲C2_8烷基，更佳爲c24院基 ;其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基； -65- 200951136 R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b )之飽和雜環基，及Ra、Rb及R。獨立地爲11或Cu院 基，較佳地Ra、Rb及R。獨立地爲Η或甲基，更佳地Ra 及Rb獨立地爲Η或甲基’及1^爲Η，又更佳地1爲Η ，Rb爲甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; R4爲Cm烷基，較佳爲C2-8烷基，更佳爲c2_4烷基 :其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基； R·5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R·2及R·3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基’其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義， 及Re爲Η或Cm烷基，及更佳地R。爲η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; R·4爲C!-8院基，較佳爲C2·8院基，更佳爲c2.4院基 :其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基； R·5爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 200951136 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基，其中Ra、Rb及Re獨立地爲Η或Ci-4烷基，及更 佳地Ra、Rb及獨立地爲Η或甲基，及更佳地Ra及Rb 獨立地爲Η或甲基，及R。爲Η，又更佳地Ra爲H，Rb爲 甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri Μ ΝΗ2 ； φ R4爲Cu烷基，較佳爲C2_8烷基，更佳爲c2-4烷基 :其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基； R·5爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和 雜環基’其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義 ’及R。爲Η或Cy烷基，及更佳地R。爲η。 φ 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; R4爲Cl·8院基’較佳爲C2.8院基，更佳爲c2_4院基 ;其可選擇性經一或多個鹵素原子（較佳氟）取代；又更 佳地R4爲乙基、異丙基或第三丁基。 R·5爲H、鹵素或CN，較佳爲齒素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 RZ及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和 雜環基，其中Ra、Rb及Rc獨立地爲Η或ClM院基，及 -67- 200951136 更佳地Ra、Rb及R。獨立地爲Η或甲基，及更佳地Ra及 Rb獨立地爲Η或甲基’及Rc爲Η ’又更佳地Ra爲Η ’ Rb 爲甲基，及Rc爲Η ° 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物’其中： Ri 爲 ΝΗ2 ; R4爲C3-8環烷基-Co-6烷基，較佳爲C3_8環烷基-Co.i 烷基，更佳爲c3.8環烷基；其中烷基可選擇性經一或多 個鹵素原子（較佳氟）取代，C3.8環烷基可選擇性經一或 多個獨立地選自CL4烷基、鹵素（較佳氟）及芳基之取 代基取代；又更佳地R4爲環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成飽和雜環基，其 可爲4·至7-員單環、7-至8-員橋接雙環或8-至12-員稠合 雙環’其中該雜環基可包含高至兩個N原子且不含任何 其他雜原子’及可選擇性經—或多個獨立地選自Ci4烷 1 & NRaRb之取代基取代，惟雜環基包含兩個n原子且 不經NRaRb基團取代，或包含一個N原子且經一個NRaRb 基團取代。 在另一實施態樣中，本發明關於式〗化合物，其中： 爲 NH2 ; R4爲Cm環烷基_C()_6烷基，較佳爲c38環烷基_c〇i k基’更佳爲C3-8環烷基；其中烷基可選擇性經一或多 原子（較佳氟）取代，C3_8環烷基可選擇性經一或 • 68 - 200951136 多個獨立地選自Cl *烷基、鹵素（較佳氟）及芳基之取 代基取代：又更佳地r4爲環丙基；

Rs爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或cN，更佳爲氯 或CN ’又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自如下之飽和 雜環基： (I) 包含兩個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， φ 其中該雜環基可選擇性經一或多個Ci-4烷基取代；及 (II) 包含一個N原子且不含任何其他雜原子之雜環基， 其中該雜環基經一個NRaRb基團取代及可選擇性經—或多 個Cl-Ο烷基取代； 其中該雜環基（i)及（ii)可爲4-至7_員單環、7_ 至8-員橋接雙環或8-至12-員稠合雙環。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： Ri 爲 NH2 ; Φ R4爲C3.8環烷基-CG_6烷基，較佳爲c3.8環烷基-C(Ki 院基’更佳爲C3·8環烷基；其中烷基可選擇性經—或多 個鹵素原子（較佳氟）取代，C3_8環烷基可選擇性經—或 多個獨立地選自（^_4烷基、鹵素（較佳氟）及芳基之取 代基取代；又更佳地R4爲環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氣 或CN，又更佳爲氯；及 R2爲11或Cw烷基，及R3爲氮雜環丁烷基、吡咯D定 基、哌啶基或氮雜環庚烷基，其可選擇性經一或多個Cl 1 * 4 -69- 200951136 烷基取代。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中： R1 爲 NH2 ; R4爲C3_8環烷基-C〇-6烷基，較佳爲C3-8環烷基-CQ. ^烷基，更佳爲C3.8環烷基；其中烷基可選擇性經一或多 個鹵素原子（較佳氟）取代，C38環烷基可選擇性經一 或多個獨立地選自山·4烷基、鹵素（較佳氟）及芳基之 取代基取代；又更佳地R4爲環丙基； ~ ❹ R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN ’又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至（h )之飽和雜環基，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物 中之意義，及Re及Rd獨立地爲11或C^4烷基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri Μ ΝΗ2 ；

R4爲C3-8環烷基-CG.6烷基，較佳爲c3-8環烷基- Q

Cod烷基，更佳爲C3-8環烷基；其中烷基可選擇性經一 或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3_8環烷基可選擇性 經一或多個獨立地選自 烷基、鹵素（較佳氟）及芳 基之取代基取代；又更佳地R4爲環丙基； R5爲Η、鹵素或CN，較佳爲_素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至（h )之飽和雜環基’及Ra、Rb、Re及1^獨立地爲}1或C!-4 -70- 200951136 院基’較佳地Ra、Rb、Rc及Rd獨立地爲Η或甲 在另一實施態樣中，本發明關於式ί化合物 R 1爲ΝΗ〗； R4爲C3-8環烷基-CG.6烷基，較佳爲C3_i Co-!院基’更佳爲C3-8環烷基；其中烷基可選 或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3-8環院基 經一或多個獨立地選自（^—4院基、鹵素（較佳 基之取代基取代；又更佳地R4爲環丙基； R5爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN， 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（ )、（c) 、 （d) 、 （f) 、 （g)及（h)之飽 ，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意 及Rd獨立地爲Η或（^-4烷基。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物 Ri 爲 NH2 ; R4爲C3-8環烷基-CG_6烷基，較佳爲c3-! Co·!烷基’更佳爲C3-8環烷基；其中烷基可選 或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3.8環烷基 經一或多個獨立地選自Ci_4烷基、鹵素（較佳 基之取代基取代；又更佳地R4爲環丙基； R_5爲H、齒素或CN，較佳爲齒素或CN， 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（ 基。 ，其中： i環烷基-擇性經一 可選擇性 氟）及芳 更佳爲氯 a) > ( b 和雜環基 義，及Rc ，其中： ί壞屍基-擇性經一 可選擇性 氟）及芳 更佳爲氯 a) 、 （ b -71 - 200951136 )、(C ) 、( d) 、（f) 、（g)及（h)之飽和雜環基 ，及Ra、Rb、Rc及Rd獨立地爲H或¢^-4烷基，較佳地 Ra、Rb、Rc及Rd獨立地爲η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R!爲 ΝΗ2 ; β·4爲C3-8環院基- C〇-6院基，較佳爲C3.8環院基_

Co-!烷基，更佳爲C3-8環烷基；其中烷基可選擇性經一 或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3.8環烷基可選擇性 Q 經一或多個獨立地選自 C! ·4烷基、鹵素（較佳氟）及芳 基之取代基取代；又更佳地R4爲環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（e)及（f)之飽和雜環基，其中113及111)具有上文 所述式I化合物中之意義，及R。及Rd獨立地爲11或Cj.4 烷基。 ❹ 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; Κ·4爲C3-8環院基_Cq-6院基，較佳爲C3-8環院基-Co-i烷基，更佳爲C3.8環烷基；其中烷基可選擇性經一 或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3.8環烷基可選擇性 經一或多個獨立地選自C 4烷基、鹵素（較佳氟）及芳 基之取代基取代；又更佳地R4爲環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 -72- 200951136 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a) 、（b )、（e)及（f)之飽和雜環基，及Ra、Rb、Re及〜獨 立地爲Η或Ci.4烷基，較佳地Ra、Rb、R。及Rd獨立地 爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; Κ·4爲〇3·8環院基-C〇-6院基，較佳爲C3.8環垸基-C 〇 - i烷基，更佳爲C 3 _ 8環烷基；其中烷基可選擇性經一 或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3-8環烷基可選擇性 經一或多個獨立地選自CiM烷基、鹵素（較佳氟）及芳 基之取代基取代；又更佳地R4爲環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b φ )之飽和雜環基，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物 中之意義，及爲11或Cm烷基，及較佳地rc爲H。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R1 爲 NH2 ; R4爲C3-8環烷基-C〇-6烷基，較佳爲c3.8環烷基-Co-i烷基，更佳爲C3-8環烷基；其中烷基可選擇性經一 或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3-8環烷基可選擇性 經一或多個獨立地選自Ci.4烷基、鹵素（較佳氟）及芳 基之取代基取代；又更佳地r4爲環丙基.； -73- 200951136 R5爲Η、鹵素或CN’較佳爲_素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b )之飽和雜環基，及Ra、Rb及1^獨立地爲Cm烷 基，較佳地Ra、Rb及R。獨立地爲Η或甲基，更佳地Ra 及Rb獨立地爲Η或甲基，及Re爲η，又更佳地Ra爲Η ，Rb爲甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： _ R!爲 ΝΗ2 ; 尺4爲（：3-8環烷基-(：().6烷基，較佳爲（：3.8環烷基-Co.!烷基，更佳爲C3-8環烷基；其中烷基可選擇性經一 或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3-8環烷基可選擇性 經一或多個獨立地選自（^_4烷基、鹵素（較佳氟）及芳 基之取代基取代；又更佳地R4爲環丙基； 爲Η、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 ❿ R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基’其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義， 及Re爲Η或Cu烷基，及更佳地Re爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; R4爲C3_8環烷基-CQ_6烷基，較佳爲C3-8環烷基-Co-i烷基，更佳爲C3-8環烷基；其中烷基可選擇性經一 或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3-8環烷基可選擇性 -74- 200951136 經一或多個獨立地選自 Cij烷基、鹵素（較佳氟）及芳 基之取代基取代；又更佳地R4爲環丙基； R5爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3—起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基，其中Ra、Rb及Re獨立地爲11或Cm烷基，及更 佳地Ra、Rb及R。獨立地爲Η或甲基，及更佳地Ra及Rb 獨立地爲Η或甲基，及Re爲Η，又更佳地1爲H，Rb爲 甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： Ri 爲 ΝΗ2 ; Κ·4爲C3-8環焼基- 院基，較佳爲C3-8環院基-Co-i烷基，更佳爲C3-8環烷基；其中烷基可選擇性經一 或多個歯素原子（較佳氟）取代，c3.8環烷基可選擇性 經一或多個獨AA地選自Ci-4院基、鹵素（較佳氣）及芳 基之取代基取代；又更佳地R4爲環丙基；

Rs爲H、鹵素或CN，較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和 雜環基，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義 ，及R。爲11或Cu烷基，及更佳地R。爲η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R!爲 NH2 ; R4爲C3-8環院基- CG-6院基，較佳爲c3-8環院基- -75- 200951136 C0-i烷基，更佳爲C3.8環烷基；其中烷基可選擇性經一 或多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3_8環烷基可選擇性 經一或多個獨立地選自C1·4院基、鹵素（較佳氟）及芳 基之取代基取代；又更佳地R4爲環丙基； R_5爲H、鹵素或CN’較佳爲鹵素或CN，更佳爲氯 或CN，又更佳爲氯；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（b)之飽和 雜環基，其中Ra、Rb及Re獨立地爲11或Cm烷基，及 更佳地Ra、Rb及R。獨立地爲Η或甲基，及更佳地1^及 Rb獨立地爲Η或甲基’及Re爲η，又更佳地113爲H，Rb 爲甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式丨化合物，其中： R]爲 ΝΗ2 ;

Rs爲Η或鹵素； 尺4爲Cn院基或Cl8環烷基_C().6烷基，較佳爲c2_8 烷基或C3_8環烷基- Co.i烷基；其中烷基可選擇性經一或 多個齒素原子（較佳氟）取代，C38環烷基可選擇性經 或多個獨立地選自C1.4烷基、鹵素（較佳氟）及芳基 之取代基取代；及 汉2及R3 —起與所連接之氮原子形成飽和雜環基，其 ^爲4-至7-員單環、7_至8_員橋接雙環或8_至12_員稠合 雙環’其中該雜環基可包含高至兩個N原子且不含任何 、他雜原子’及可選擇性經—或多個獨立地選自Cl"烷 基及NRaRb之取代基取代’惟雜環基包含兩個n原子且 -76 - 200951136 不經NRaRb基團取代，或包含—個N原子且經—個NRaRb 基團取代。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ;

Rs爲Η或鹵素； 以爲Cu院基或C3-8環烷基_Cq-6烷基，較佳爲c2-8 烷基或（：3·8環烷基-Co-,烷基；其中烷基可選擇性經—或 0 多個鹵素原子（較佳氟）取代，c3.8環烷基可選擇性經 一或多個獨立地選自4烷基、鹵素（較佳氟）及芳基 之取代基取代；及 R·2爲11或Ci.4烷基，及汉3爲氮雜環丁烷基、吡咯啶 基、哌啶基或氮雜環庚烷基’其可選擇性經一或多個C1_4 院基取代。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中： Ri 爲 nh2 ; 〇 r5爲Η或鹵素； 汉4爲Cu烷基或C3-8環烷基_cQ6烷基，較佳爲c2_8 院基或C3_8環烷基-Co-!烷基；其中烷基可選擇性經一或 多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3-8環烷基可選擇性經 —或多個獨立地選自Cl-4烷基、鹵素（較佳氟）及芳基 之取代基取代；及 汉2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至（h )之飽和雜環基，其中^及Rb具有上文所述式I化合物 中之意義，及Rc及。獨立地爲11或Ci-4烷基。 -77- 200951136 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R!爲 NH2 ; R5爲Η或鹵素； 汉4爲C!.8烷基或C3.8環烷基-CG.6烷基，較佳爲C2_8 烷基或c3-8環烷基-Cod烷基；其中烷基可選擇性經一或 多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3.8環烷基可選擇性經 —或多個獨立地選自山烷基、鹵素（較佳氟）及芳基 之取代基取代；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)至（h )之飽和雜環基，及Ra、Rb、R。及Rd獨立地爲Η或Ci-4 烷基，較佳地Ra、Rb、Rc及Rd獨立地爲Η或甲基。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中： R!爲 ΝΗ2 ; Κ·5爲Η或鹵素； R4爲Cu烷基或C3-8環烷基-CQ_6烷基，較佳爲c2-8 烷基或C3-8環烷基-Co.!烷基；其中烷基可選擇性經一或 多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3_8環烷基可選擇性經 —或多個獨立地選自Ci·4烷基、鹵素（較佳氟）及芳基 之取代基取代；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b )之飽和雜環基，其中1及Rb具有上文所述式I化合物 中之意義，及Rc爲^1或烷基，較佳地Rc爲Η。 在另一實施態樣中’本發明關於式1化合物，其中： R 1 爲 Ν Η 2 ; 200951136 R5爲Η或鹵素； R4爲Cu烷基或c3_8環烷基-Cq_6烷基，較佳爲c2.8 烷基或C3_8環烷基-Co.i烷基；其中烷基可選擇性經一或 多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3_8環烷基可選擇性經 一或多個獨立地選自0^_4烷基、鹵素（較佳氟）及芳基 之取代基取代；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成選自（a)及（b φ )之飽和雜環基，及Ra、Rb及R。獨立地爲11或Ci-4烷 基’較佳地Ra、Rb及Re獨立地爲η或甲基，更佳地Ra 及Rb獨立地爲Η或甲基’及Re爲η，又更佳地Ra爲Η ’ Rb爲甲基，及Re爲Η。 在另一實施態樣中’本發明關於式Ϊ化合物，其中： R!爲 ΝΗ2 ; R5爲Η或鹵素； R4爲Ci-8院基或C3-8環院基-C〇_6院基，較佳爲C2-8 Φ 院基或環院基- Cq^院基；其中烷基可選擇性經—或 多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3_8環烷基可選擇性經 一或多個獨_LL地選自Ci_4焼基、鹵素（較佳氟）及芳基 之取代基取代；及 R2及R3 —起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基’其中1及Rb具有上文所述式Ϊ化合物中之意義， 及1^爲11或Cu烷基，及更佳地Re爲H。 在另一實施態樣中’本發明關於式I化合物，其中：

Ri 爲 NH2 ; -79- 200951136

Rs爲Η或鹵素； R4爲Cu烷基或c3-8環烷基-cQ.6烷基，較佳爲c2-8 烷基或C3_8環烷基-CQ. 1烷基；其中烷基可選擇性經一或 多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3_8環烷基可選擇性經 一或多個獨立地選自C!-4烷基、鹵素（較佳氟）及芳基 之取代基取代；及 R2及R3—起與所連接之氮原子形成式（a)之飽和雜 環基，其中Ra、Rb及Re獨立地爲Η或Cm烷基，及更 佳地Ra、Rb及Re獨立地爲Η或甲基，及更佳地Ra及Rb 獨立地爲Η或甲基，及R。爲Η，又更佳地Ra爲H，Rb爲 甲基，及Rc爲Η。 在另一實施態樣中，本發明關於式I化合物，其中：

Rj Μ νη2 ； R5爲Η或鹵素； 爲Ci-8院基或匚3_8環院基_C〇_6垸基，較佳爲C2-8 烷基或C3.8環烷基烷基；其中烷基可選擇性經一或 多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3_8環烷基可選擇性經 一或多個獨立地選自C1.4院基、齒素（較佳氟）及芳基 之取代基取代；及 及R3 —起與所連接之N原子形成式（b)之飽和 雜環基，其中Ra及Rb具有上文所述式I化合物中之意義 ，及Re爲Η或Cu烷基’及更佳地R。爲Η。 在另一實施態樣中’本發明關於式1化合物，其中：

Ri 爲 ΝΗ2 ; 200951136 R5爲Η或圖素； 尺4爲Cu院基或c3-8環烷基_Cq_6烷基，較佳爲c2-8 烷基或C3-8環烷基-cQ.i烷基；其中烷基可選擇性經—或 多個鹵素原子（較佳氟）取代，C3.8環烷基可選擇性經 一或多個獨立地選自C^-4烷基、鹵素（較佳氟）及芳基 之取代基取代；及 R2及R3 —起與所連接之N原子形成式（b)之飽和 ^ 雜環基’其中Ra、Rb及R。獨立地爲11或Ci.4烷基，較 佳地Ra、Rb及R。獨立地爲Η或甲基，更佳地Ra及Rb獨 立地爲Η或甲基，及r_。爲η，及又較佳地Ra爲h，Rb爲 甲基，及Rc爲Η。 再者’本發明包括上述特定及較佳實施例之所有可能 的組合。 在一另外之實施態樣中，本發明關於選自實施例！ _ 4 6之式I化合物。 φ 在一另外之實施態樣中’本發明關於式I化合物，其 在1 ΟμΜ下（較佳在1 μΜ及甚至更佳在〇· 1 μΜ下，如實 施例47或48中所述Η4受體分析中）對於η4受體活性 提供超過5 0 %抑制效果。 本發明化合物含有一或多個鹼性氮原子，因此可與有 機酸或無機酸形成鹽類。這些鹽類的例子包括：與無機酸 如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、過氯酸、硫酸、或磷 酸所形成的鹽類；以及與有機酸如甲烷磺酸、三氟甲烷擴 酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、反丁烯二酸、草酸 -81 - 200951136 、乙酸、順丁烯二酸、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸 、丙一酸、經乙酸（glycolic acid) 、丁二酸、及丙酸所 形成的鹽類。 可用的鹽類其類型並無限制，只要其於醫療目的使用 時爲藥學上可接受者。「藥學上可接受之鹽」一詞是指根 據醫學判斷適合用於與人類和其他哺乳動物的組織接觸而 無不良毒性、刺激性、過敏性反應等的鹽類。藥學上可接 受之鹽在此技術領域中是爲人熟知的。 式I化合物的鹽類可在本發明化合物的最終單離與純 化期間獲得’或者可以習用方式藉足量想要用的酸對式I 化合物進行處理而製得。利用離子交換樹脂，可使式I化 合物的鹽類藉離子交換而轉化爲式I化合物的其他鹽類。 式I化合物與其鹽類可能在一些物理性質上有所不同 ’但就本發明的目的而言卻是相同的。式I化合物的所有 鹽類均包含在本發明的範圍內。 本發明化合物可能會與反應所用的溶劑或用來沈澱或 結晶化的溶劑形成複合物（complexes)，這些複合物係 稱爲溶劑合物。文中所用「溶劑合物」一詞是指溶質（式 I化合物或其鹽類）與溶劑所形成化學計量不定的複合物 ，溶劑的例子包括藥學上可接受的溶劑，如水、乙醇等， 而與水所形成的複合物則稱爲水合物。本發明化合物（或 其鹽類）的溶劑合物（包括水合物）均包含在本發明的範 圍內。 式I化合物可呈不同的物理型式，即非晶形與結晶型 -82- 200951136 。再者，本發明化合物可能具有能結晶成多於一種型式的 能力，即稱爲多晶型（polymorphism)的特性。多晶型可 藉此技術領域中已知的各種物理性質來區別，例如X射 線繞射圖案、熔點、或溶解度。式I化合物的所有物理型 式（包括其所有多晶型（polymorphs ))均包含在本發明 之範圍內。 本發明化合物中，有的化合物可呈數種光學異構物及 /或數種非鏡像異構物（diastereoisomers)。非鏡像異 構物可藉習用技術如層析法或分段結晶法來分離；而光學 異構物則可藉習用光學離析（optical resolution)技術加 以離析，而得到純光學異構物（optically pure isomers) 。此離析步驟可對任何對掌性合成中間物施行或對式I 產物施行。純光學異構物也可利用鏡像特異性合成法（ enantiospecific synthesis)而個別製得。本發明涵蓋所有 個別異構物及其混合物（例如消旋混合物或非鏡像異構物 混合物），不論是以合成方式取得或是藉物理方式將它們 混合而得者。 式I化合物可藉以下所述方法製得。對熟習此技術者 明顯易知的是，用來製備既定化合物的確實方法可能視其 化學結構而異。此外，在以下所述某些方法中，可能必須 或者建議以習用保護基將反應性或不穩定的基團加以保護 。這些保護基的本質以及用來將這些保護基導入或去除的 步驟均爲此技術領域中已知者（例如參考 Greene T.W.與 Wuts P.G.M 的著作 “Protective Groups in Organic -83- 200951136

Synthesis”，John Wiley & Sons，第三版，1 999 )。除非另 有指明，否則在以下所述方法中’不同取代基的定義係如 以上就式I化合物所述之定義。 大致而言，式I化合物可藉式II化合物與式III化合 物的反應而製得，如以下流程圖所示：

其中RrRrRrIU及n5具有以上有關式I所述之定 義，而Rio爲離去基’如鹵素、甲院磺醯氧基（mesylate )、甲苯磺醯氧基（tosylate )或三氟甲烷磺醯氧基（ triflate )。 式II化合物與式ΠΙ化合物之間的反應可利用耦合劑 如PyBOP (六氟磷酸苯並***-1-基-氧基三吡咯啶基鐵， -84- 200951136 benzotriazol-l-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)，於適當溶劑（如 1，4 -二嚷院、四 氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈或其混合物 ，較佳爲乙腈或乙腈/二噁烷之混合物）中，在有鹼（如 N，N-二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、三乙胺 或1,8-二氮雜雙環並[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)，較佳爲 三乙胺）情況下進行。此反應可在介於室溫與迴流溫度之 間的溫度（較佳加熱）下進行。 或者，式I化合物可藉式III化合物與式II化合物的 反應性衍生物（ΠΒ )之間的反應製得，其中該反應性衍 生物（ΠΒ)是將化合物II裡的羥基轉化成離去基（如鹵 素、甲烷磺醯氧基、甲苯磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基） 而製得的。 式II化合物的-0H基可在選擇性有適當溶劑，選擇 性有鹼如氯化四乙基銨、二異丙基乙基胺或二乙基苯胺的 情況下，透過與鹵化劑如P〇Cl3的反應；或者可在適當溶 劑如1,4-二噁烷或1,2-二氯乙烷裡透過與P〇Cl3/PCl5或 N，N-二甲基甲醯胺/草醯氯混合物的反應，而轉化成離去 基（如鹵素，較佳爲氯）。此反應是藉加熱（較佳係在介 於100 °C與140 °c之間的溫度下）進行。此外，在吡啶存 在下，式II化合物的羥基可藉與三氟甲烷磺酸酐反應而 轉化成三氟甲烷磺醯氧基。在適當溶劑如二氯甲烷中，在 鹼如三乙胺或吡啶存在下，式π化合物的羥基可藉與對_ 甲苯磺醯氯或甲烷磺醯氯反應而轉化成甲苯磺醯氧基或甲 -85- 200951136 烷磺醯氧基。 然後’讓所得式II化合物的反應性衍生物（IIB )與 式III化合物反應而得到式I化合物。此反應是在適當的 溶劑（如乙醇、甲醇、丁醇、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞 颯、四氫呋喃、乙腈或甲苯）裡，於鹼（包括有機胺，如 三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、及二乙基苯 胺）存在下’並加熱（較佳係在介於50與140 °C之間的 溫度）之下進行。加熱可以熱方式進行，或藉著在一可達 到上述溫度的瓦數（wattage )之下微波輻射的方式進行 〇 大致而言，在進行式II與式III化合物之間或式IIB 與式III化合物之間的反應之前，先將式III化合物的胺 基取代基加以保護，以避免產生副產物。此外，必要時， 也可將式II與式IIB化合物的胺基（R,)加以保護。可 用任何適當的胺基保護基，如第三丁氧羰基（Boc)。當 式Π及/或式III及/或式IIB化合物的胺基取代基被保 護時，可能需要後續去除保護基的步驟，此係於標準條件 下進行。所以當所用的保護基是Boc時，可透過添加由強 酸（如HC1 )在適當溶劑如1,4-二噁烷、***、或甲醇裡 所形成的溶液或透過二氯甲烷中三氟乙酸的處理，而直接 對粗產物進行去除保護基。 式III化合物可由購買取得，或者可藉文獻中所揭示 的步驟製得。 視取代基R! ( NH2或H)的本質而定，式II化合物 200951136 可藉由式IV與氰胺（cyanamide )或甲醯胺反應而製得’ 如以下流程圖所示：

❹ 其中R!、R4及R5具有上述式I所述意義。 與氰胺之反應係在酸（如HC1)在適當溶劑（如1,4-二噁烷或二***）中於酸（如HC1)之存在下藉由在適當 溫度下加熱（通常爲介於室溫與迴流溫度之間的適當溫度 ，較佳爲迴流溫度）而進行。反應可藉由後續在適當溫度 (較佳爲迴流溫度）加入鹼（如氫氧化鈉）而完成。 〇 與甲醯胺之反應係在適當溫度（通常在100°C與200 °C之間）藉由加熱純甲醯胺中之式IV化合物而進行之。 式IV化合物可藉由式V化合物與氯丙二酸二乙酯反 應而製得，如以下流程圖所示： -87- 200951136

VB

其中R4及R5具有上述式I所述意義，M爲族IA中之 鹼金屬，如鋰、鈉或鉀，較佳爲鋰。 反應可在適當溶劑（如Ν，Ν-二甲基甲醯胺）中進行 ，接著加入於適當溶劑（如乙醇）中之鹼（如1,8 -二氮雜 雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)或較佳爲1，5-二氮雜雙環 [4.3.0]壬-5-烯（DBN ) 。 Ο 或者，式IV化合物可藉由式VB化合物與乙醇酸乙 酯反應而製得。反應是利用三苯基膦與偶氮二羧酸二乙酯 (diethyl azodicarboxy late，DEAD )在適當溶劑（如四氫 呋喃）中進行。此反應可在介於0°C與迴流溫度之間的溫 度下進行’較佳爲在室溫下進行。通常必須添加鹼（如 NaH)以造成環化反應。 式V及VB化合物係可購得或自可購得之化合物藉由 標準流程輕易地製得。例如，烯醇酯形成可在標準條件（ -88 - 200951136 如二異丙基胺化鋰（LDA ) /四氫呋喃，氫化鈉/二***或 第三丁氧化鉀/四氫呋喃）中進行（參見例如Journal of Medicinal Chemistry 2004，47，1448-1464 及 Tetrahedron Letters 1 982，23，47，4977-4980 ) ° 再者，本發明某些化合物亦可從其他式I化合物開始 藉由，使用有機化學中習知反應在標準實驗條件下，在一 或多個步驟將官能基適當轉化而製得。這些轉化反應包括

式I化合物，其中R5爲H ( la )，藉由鹵化劑處理進 行鹵化反應，製得式lb化合物：

其中R!、R2、R3及R4具有上述式I化合物所述意義，及 Y爲鹵素，較佳爲氯。例如，當Y爲C1時，反應可利用 適當氯化劑（如磺醯氯）在適當溶劑（如三氯甲烷、甲苯 或乙腈，較佳爲乙腈）在-5 0 °C與室溫間之溫度（較佳約-l〇°C )下進行； 式lb化合物藉由氰化劑之處理進行氰化反應，產生 式I c化合物： -89- 200951136

其中Ri、R2、R3及R4具有上述式I化合物所述意義，及 γ爲鹵素，較佳爲氯或溴，更佳爲氯。反應可在適當溶劑 (二甲基亞碾、Ν,Ν-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮， 較佳二甲基亞諷）中藉由用氰化物來源（如氰化鈉、鉀、 銅或鋅）處理式lb化合物，及加熱（較佳在110°C)下 進行，或者在適當溶劑（如Ν,Ν-二甲基甲醯胺）中藉由 用氰化銅或鋅及鈀觸媒，如四（三苯基膦）鈀（0)或乙 酸鈀，處理及加熱下進行。 在進行上述式I化合物之轉化反應前，建議用適當保 護基，較佳第三丁氧羰基（Boc)，保護存在NR2R3中之 胺基。若使用Boc，去保護可藉由將在適當溶劑（如1，4-二噁烷、二***或甲醇）中之強酸（如HC1)或者於二氯 甲烷中之三氟乙酸加至粗產物而直接進行。 如以上所述，本發明化合物顯現出很強的組織胺h4 受體拮抗劑活性。因此預期本發明化合物可用於治療或預 防哺乳動物（包括人類）由H4受體所媒介之疾病。 -90- 200951136 可用本發明化合物治療或預防的疾病包括過敏性、免 疫性、或發炎性之疾病或疼痛。 可用本發明化合物治療或預防的過敏性、免疫性、或 發炎性之疾病例子包括（但不限於）：呼吸系統疾病，如 氣喘、過敏性鼻炎、和慢性阻塞性肺疾病（C〇pd ):眼 部疾病，如過敏性鼻結膜炎、乾眼、和白內障；皮膚疾病 ’如皮膚炎（例如異位性皮膚炎）、牛皮癣、蓴麻疹、和 ❿ 搔癢症；發炎性腸疾病’如潰瘍性結腸炎和Crohn氏症 :類風濕性關節炎；多發性硬化症；皮膚狼瘡；全身性紅 斑性狼瘡；以及移植排斥。 可用本發明化合物治療或預防的疼痛例子包括發炎性 疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏頭痛 、癌症疼痛、內臟痛、骨關節炎疼痛、及神經病性疼痛。 在一較佳實施態樣中’本發明化合物是用來治療或預 防過敏性、免疫性、或發炎性疾病。在一更佳實施態樣中 φ ’本發明化合物是用來治療或預防選自以下的過敏性、免 疫性、或發炎性疾病：呼吸系統疾病、眼部疾病、皮膚疾 病、發炎性腸疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮 膚狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、及移植排斥。在一又更佳的 實施態樣中，該過敏性、免疫性、或發炎性疾病係選自氣 喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD )、過敏性 鼻結膜炎、乾眼、白內障、皮膚炎（例如異位性皮膚炎） 、牛皮癬、蓴麻疹、搔癢症、潰瘍性結腸炎、Crohn氏症 、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅 -91 - 200951136 斑性狼瘡、以及移植排斥。 在另一較佳實施態樣中，本發明化合物是用於治療或 預防疼痛，較佳爲發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過 敏、手術後疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、內臟痛'骨關節炎 疼痛、或神經病性疼痛。 用來測定化合物與組織胺h4受體相互作用之能力的 分析方法在此技術領域中是已知的，例如可利用h4受體 結合分析方法，如實施例47中所詳述者。另一種有用的 分析方法是對表現H4受體的膜進行GTP〔 r -35S〕結合 分析。也可以利用以表現H4受體之細胞所進行的功能性 分析方法，例如在用以測量任何種類之由與該H4受體有 關之第二信使（如細胞內cAMP含量或Ca2 +移動）所媒介 的細胞活性的系統中進行。在此方面，一種用於測定抗-H4受體活性之非常有用的功能性分析方法是於嗜酸性球 (例如人類嗜酸性球）中進行的 Gated 自體螢光 Forward Scatter assay ( GAFS)，詳述於實施例 48，此爲 此技術領域中已知者（例如參考以上先前技術段落中所引 述 Buckl及KF等人在2003年所揭示的方法，其以參照 方式納入本文）。可用於測試本發明化合物活性的活體內 分析方法亦爲此技術領域中已知者（例如參考以上先前技 術段落中針對活體內動物模型所列出的各種文獻資料，尤 其是與腹膜炎、胸膜炎、過敏性氣喘、發炎性腸疾病、異 位性皮膚炎、搔癢症、及疼痛的活體內模型有關的文獻資 料，其均以參照方式納入本文）。 -92- 200951136 本發明化合物之選擇性可藉由利用標準組織胺受體結 合分析分法使用類似於實施例47所揭示之不同組織胺受 體而加以測試。另外，爲了測試其他受體或離子通道之選 擇性，可根據述於文獻中之標準流程（參見例如Cerep-Le Bois l’Ev6que 2008目錄及其中引述之參考資料）使用對 應之放射性配位體的替代分析方法。爲了測試對於酵素之 選擇性，可使用藉由從其基質之產物的形成測定及酵素活 性。 爲了選擇活性化合物，在實施例47所提供的測試裡 ，化合物在1〇μΜ下所進行的測試對於H4受體活性必須 達到高於5 0 %的抑制活性。在此分析中，更佳地化合物 在ΙμΜ下（又更佳地在0.1 μΜ下）應呈現高於50%的抑 制程度。較佳化合物在實施例48之GAFS分析中亦呈現 有效的活性；較佳地，在此分析中，化合物在ι〇μΜ (更 佳地在ΙμΜ下，又更佳地在〇·1μΜ下）下應達到高於50 %的抑制活性。 相對於其他受體（特別是Η3、蕈毒鹼、腎上腺素、 多巴胺及血清素受體）而言，較佳化合物對於Η4受體應 呈現選擇之親和性。 發明亦有關含有本發明化合物（或其藥學上可接受之 鹽或溶劑合物）與一或多種藥學上可接受之賦形劑的藥學 組成物。賦形劑從與組成物其他成分可相容的意義上而言 必須是「可接受的」’而且對於該賦形劑的接受者無害。 本發明化合物可以任何藥學調合物的形式投予’這些 -93- 200951136 調合物的本質（係已知者）將視活性化合物的本質及其投 予途徑而定。可使用任何途徑，例如口服、非經腸、經鼻 部、經眼部、經局部、及經直腸之投予。在較佳實施態樣 中’本發明化合物係口服的。在另一實施態樣中，本發明 化合物係經局部投予。 用於口服的固體組成物包括錠劑、顆粒、與膠囊。在 任一種固體組成物的情況下，其製造方法是基於將活性化 合物與賦形劑簡單混合、乾式粒化或濕式粒化。這些賦形 劑可爲例如：稀釋劑，如乳糖、微晶纖維素、甘露醇、或 磷酸氫銘；黏合劑（binding agents)，如澱粉、明膠、 或聚乙稀基吡咯陡酮（povidone);崩解劑，如錢甲基澱 粉鈉、或交聯殘甲基纖維素鈉（sodium croscarmellose) :及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。爲了延遲錠 劑在胃腸道中的崩解和吸收，可利用已知技術再對錠劑塗 覆適當的賦形劑，因而提供較長時間的持續作用，或僅改 善其感官性質或安定性。也可以利用天然或合成的膜塗覆 劑，藉塗覆於惰性粒子上的方式而將活性化合物摻入。軟 性明膠膠囊也是可以的，其中活性化合物係與水或油性介 質（例如椰子油、礦物油、或橄欖油）混合。 用於透過加水以配製口服懸浮液的粉末和顆粒可藉混 合活性化合物和分散劑或濕潤劑、懸浮劑、和保存劑的方 式獲得，也可以添加其他賦形劑，例如甜味劑、風味劑（ flavouring agents)、和著色劑。 口服用的液體形式包括含有一般惰性稀釋劑（如純化 -94- 200951136 的水、乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇（macrogols)、 和丙二醇）的乳化液、溶液、懸浮液、糖漿、和酏劑。該 等組成物也可含有輔助佐劑（coadjuvants )，如濕潤劑、 懸浮劑、甜味劑、風味劑、保存劑、和緩衝劑。 根據Φ發明’用於非經腸投予的可注射製劑含有在水 性或非水性溶劑（如丙二醇、聚乙二醇、或植物油）中所 形成的無菌溶液、懸浮液、或乳化液。這些組成物也可含 φ 有輔助佐劑’如濕潤劑、乳化劑、分散劑、和保存劑。它 們可藉任何已知方法滅菌或製成無菌固體組成物，此無菌 固體組成物則在就要使用之前才被溶於水中或任何無菌的 可注射介質裡。也可以從無菌材料開始，並在所有製造過 程中均將這些材料保持在這些條件下。 本發明化合物也可以經過調製，以用於局部施用來治 療發生在透過例如眼睛、皮膚、和腸道等途徑可及的區域 或器官的病狀。調合物包括霜劑（creams )、洗劑、凝膠 φ 、粉末、溶液、和貼片’其中該化合物係分散或溶解於適 當的賦形劑裡。 爲供經鼻投予或吸入’該化合物可調製成氣溶膠，利 用適當的推進劑可方便地從該氣溶膠釋出該化合物。 劑量與給藥頻率將視所要治療疾病的本質與嚴重程度 ’患者的年齡、一般狀況.、和體重，以及所投予的特定化 合物和投予途徑等因素而定。舉例而言，合適的劑量範圍 爲每日約0_01 mg/Kg至約100 mg/Kg，此劑量可以單次 或分成多次來投予。 -95- 200951136 【實施方式】 本發明透過以下實施例來說明。 實施例 實施例中使用下列縮寫：

AcN ··乙腈 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 DMSO :二甲基亞颯 EtOAc:乙酸乙酯 MeOH :甲醇 Min :分鐘 MS :質譜

PyBOP ：六氟磷酸（苯並***-1-基-氧基）三吡咯啶基 鱗〔 （benzotriazol-l - yloxy ) tripyrrolidinopho sphonium hexafluorophosphate〕 tR :停留時間 LC-MS :液相層析-質譜法 LC-MS光譜法是利用下列方法之一進行： 方法 1 : X-Terra MS C 1 8 5 μιη ( 1 〇〇 mmx2 · 1 mm )， 溫度：30°C，流速：0.35 mL/min，沖提液：A = AcN ’ B = 10 mM NH4HC03，梯度·· 0 min 10% A ; 10 min 90% A； 15 min 90% A。 200951136 方法 2 :管柱 Acquity UPLC BEH C18 1.7μπι ( 2.1x50 mm )，溫度：40°C，流速：0.50 mL/min，沖提液： A = AcN，B = 10 mM NH4HC03，梯度：0 min 1 〇% A ; 0.25 min 10% A ； 3.00 min 90% A ； 3.75 min 90% A。 參考性實施例1 甲基[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯 0 ( a) [ ( 3R) -1-苄基吡咯啶-3-基]甲基胺基甲酸第三丁 酯 在一由（3R) -1-苄基-N-甲基吡咯啶-3-胺（1〇 g， 52.5 5 mmol)於115 mL CH2C12中所形成並冷卻到 〇°C的 溶液裡，把溶於15 mL CH2C12的二碳酸二（第三丁酯） (di-tert-butyl dicarbonate ) ( 11.6 g，53.07 mmol)加 入。將所得溶液於室溫下攪拌1 8小時。溶劑蒸發後，所 得粗產物以矽膠進行層析，用極性漸增的己烷/ EtOAc混 φ 合物作爲沖提液，而得到14.5 g所要的化合物（產率： 95% )。 LC-MS (方法 1) : tR = 9.55 min; m/z = 291 (MH + (b )標題化合物 將以上所得到的化合物（1 4 · 5 g，5 0.1 4 mmol )、 Pd/C ( 10% > 50% 於水中）（3g)、以及甲酸銨（12.7 g，200.5 mmol)在 MeOH( 390 mL)與水（45 mL)的 -97- 200951136 混合物中所形成的溶液於迴流下加熱5小時。反應混合物 透過Celite®過濾後，濾液以EtOAc和MeOH洗過。把溶 劑濃縮至乾，而得到10 · 6 g呈油狀的標題化合物（產率 ：100% )。 RMN ( 3 00 MHz，CDC13 ) δ 1.38 ( s，9Η )， 1.72 ( m > 1Η ) ，1.96(m，lH) ，2.53(s，NH) > 2.80 (s，3H) ，2.87(m，lH) > 2.93 ( m > 1H ) - 3.11 ( in ，2H ) ，4.58 ( m，1H )。 參考性實施例2 氮雜環丁烷-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 (a) [1-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-基]甲基胺基甲酸 第三丁酯 依參考性實施例1中（a )部份所述類似步驟，但使 用1-(二苯基甲基）-N -甲基氮雜環丁烷-3-胺而非（3R )-1-节基-N -甲基啦略陡-3-胺，得到所要化合物（產率： 73% )。 LC-MS (方法 1) : tR = 10.14 min ; m/z = 353 ( MH + (b )標題化合物 將以上所得化合物（6·18 g，17.53 mmol)於60 mL MeOH和15 mL EtOAc中所形成的溶液用氬氣沖滌。接 著添加Pd/C(10%、50%於水中）（929 mg)，用氬氣 200951136 再度沖滌該溶液，並於H2氣氛下攪拌1 8小時。反應混 合物透過Celite®過濾後，濾液以EtOAc和MeOH洗過， 把溶劑濃縮至乾而得到5.66 g含有標題化合物與一當量 二苯基甲烷的混合物，以所得型態繼續使用於下一步驟。 lH RMN ( 3 00 MHz · CD3〇D) <5 : 1 · 44 ( s，9H )， 2.88 (s，3H) . 3.56 ( m > 2H ) ，3.71(m，2H) » 4.75 (m，1 H )。 ❿ 參考性實施例3 甲基（3-甲基氮雜環丁烷-3_基）胺基甲酸第三丁酯 (a) [1-(二苯基甲基）-3-甲基氮雜環丁烷-3-基]甲基胺 基甲酸第三丁酯 依參考性實施例1中（a)部份所述類似步驟，但使 用1-(二苯基甲基）-N,3-二甲基氮雜環丁烷-3-胺而非（ 3R ) -1-苄基-N-甲基吡咯啶-3-胺，得到全量產率（ 鲁 quantitative yield)之所要化合物。 'H NMR ( 300 MHz » CDC13) δ : 1.53 ( s，12Η)， 2.59 ( s，3H) ，2.89 ( m，2H) ，3.16 ( m，2H) - 4.30 (s > 1H ) ，7.17(m，lH) > 7.26 ( m > 2H ) - 7.42 ( m ，1 H )。 (b )標題化合物 (a )部份所得化合物（6.06 g，16.5 mmol )於60 mL MeOH及15 mL EtOAc中之溶液以用氬氣沖滌。接著添加 -99- 200951136

Pd/C( 10%) (814 mg)，用氬氣再度沖滌該溶液，並於 H2氣氛下攪拌整夜。反應混合物透過Celite®過濾後，濾 液以EtOAc和MeOH洗過，把溶劑濃縮至乾而得到4.55 g含有標題化合物與一當量二苯基甲烷的混合物，以所得 型態使用。 ]Η NMR ( 300 MHz > CDC13) <5 : 1 · 4 5 ( s，12 Η )， 2.67(s，3H) ，3.28(m，lH) ，3.61(m，lH) · 3.87 (m，1H)，4.00 ( m，1H) ❹ 參考性實施例4a 2-環丙基-3-羥基丙烯腈鋰鹽 在-78 °C 下，至二異丙基胺（18.3 mL，129.44 mmol )於四氫呋喃（ 220 mL)中之溶液逐滴加入正丁基鋰（ 1.6 Μ 於己垸中，81 mL，129.44 mmol)。反應混合物 在-78 °C下攪拌1小時。加入環丙基乙腈（1 1.4 mL， 123.27 mmol )於四氫呋喃（20 mL )中之溶液，然後溫熱 ◎ 至-30 °C (歷時 40 min)。加入甲酸乙酯（12.3 mL， 147.93 mmol)，及反應混合物在-1 0°C下攪拌1小時，然 後溫熱至室溫及攪拌整夜。沉澱之固體經由真空過濾收集 ，以二***清洗，及加以空氣乾燥至製得爲白色粉末之所 要化合物（7.8g，55% )。 lU NMR ( 3 00 MHz > DMSO) <5 : 〇. 12 ( m，2 Η )， 0.43 ( m > 2H ) > 1.39 ( m > 1H ) ，8_16(s，lH)。 -100- 200951136 參考性實施例4b-4k 用述於參考性實施例4a之類似步驟，但使用適當起 ^ 料而非環丙基乙腈，製得下列化合物：

4i 名稱 起始物料 方法(LC-MS) 2-乙基-3-羥基丙烯腈鋰鹽 丁腈 (1) 3-羥基-2-丙基丙烯腈鋰鹽 戊腈 (2) 3-羥基-2-異丙基丙烯腈鋰鹽 異戊腈 (3) 2-苄基-3-羥基丙烯腈鋰鹽 3-苯基丙腈 ⑷ — 2-環丁基-3-羥基丙烯腈鋰鹽 環丁基乙腈 (5) 2-環戊基-3-羥基丙烯腈鋰鹽 環戊基乙腈 ⑹ 3-羥基-2-異丁基丙烯腈鋰鹽 異己腈 ⑺ ~~-- 2-第三丁基-3-羥基丙烯腈鋰 鹽 3,3-二甲基丁腈 ⑻ 3-羥基-2-(四氫-2H-耻喃-4-基) 丙烯腈鋰鹽 2-(四氫-2H-吡喃-4-基) 乙腈 (9) 3-羥基-2-(1-(甲氧基甲基)環丙 基)丙烯腈鋰鹽 2-(1-(甲氧基甲基)環丙 基)乙腈 (10) "”Η 7·2 ΗΖ) (2) ιΗ NMR ( 3 00 MHz > DMSO ) δ ： 0.86 ( t . 3H * J ，1.93 ( q，2H，J 7.2 Hz ) ，8.04 ( s，1H)。 7·2 η2) 8 〇6 ( s '

NMR ( 3 00 MHz，DMSO) 6 ： 0.85 ( t > 3H > J ，1.27(m，2H) ，1.85(q，2H，J9.6Hz)， 1 H )。

NMR ( 3 00 MHz，DMSO ) δ 0.86 ( d . 6H > J ，2.7 ( m，1H ) > 7.98 ( s - 1H )。 NMR ( 300 MHz，DMSO ) <5 : 3.2 ( s，2H) ，7- 坩，5H ) > 8.26 ( s - 1H )。 200951136 (5) lU NMR ( 3 00 MHz > DMSO) (5 : 1.5-1.9(m，6H) ，3.28 ( m，1H ) ，7.99 ( s，1H )。 (6) NMR ( 3 00 MHz > DMSO) δ ： 0.82 ( d > 6H > J 6.6 Hz) ，1.54(hept，1H，J 6.9 Hz) ，1.78(d，2H，J 6.9 Hz) ，8.12 ( s，1H)。

(7) JH NMR ( 3 00 MHz > DMSO) δ ： 1 .1 -1.75 ( m > 8H )，2.8 ( m，1H ) ，8.05 ( s，1H )。 (8) NMR ( 3 00 MHz > DMSO) δ ： 1.05 ( s - 9H )， 8.00 (s1 1H)。

(9) *H NMR ( 300 MHz > DMSO) (5 ： 1.25- 1.45 ( m · 4H )，2.55(m，lH) ，3.25(m，2H) ，3.79(m，2H)， 8.1 1 ( s，1 H )。 (10) lH NMR ( 3 00 MHz，DMSO) δ ： 0.3 5-0.50 ( m， 4H ) ，3.11(s，2H) ，3.32(s，3H) ，8.06(s，lH) o 參考性實施例5 a 3-胺基·4-環丙基呋喃-2-羧酸乙酯 參考性實施例4a所製得化合物（5 g，43·47 mm〇l) 於DMF( 108 mL)中之溶液加入氯丙二酸二乙醋（8.4 mL，52.17 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌整夜。用 水（500 mL)稀釋後，反應混合物以乙酸乙酯萃取。混合 的有機萃取液以Na2S04乾燥。過濾後，濾液濃縮至乾， 提供橘色泥漿。橘色泥漿溶於乙醇（217 mL)，加入I,5- -102- 200951136 二氮雜雙環[4.3.0]壬.5-嫌（5.9 d，47.8 mm〇1)，及混 合物在室溫下攪拌整夜。溶液濃縮至乾，粗殘餘物在砂膠 上進行層析，用極性漸增的乙酸乙酯及己垸之混合物作爲 沖提液，而得到淡棕色油之3 g標題化合物（產率·· 65 % )。 . LC-MS (方法 2) ： tR = 1.88 min ； m/z 196 ( MH + 參考性實施例5b_5l 用述於參考性實施例5a之類似步驟，但使用適當起 始物料而非參考性實施例4a所製得化合物，製得下列化 合物：

-103- 200951136 參考性 實施例 名稱 起始物料 方法 (LC-MS) tR(min) m/z (MH+) 5b 3-胺基-4-乙基呋喃-2-羧酸 乙酯 參考性實施例4b 2 2.06 198 5c 3-胺基-4-丙基呋喃-2-羧酸 乙酯 參考性實施例4c 2 1.80 184 5d 3-胺基-4-異丙基呋喃-2-羧 酸乙酯 參考性實施例4d 2 1.98 198 5e 3-胺基-4-苄基呋喃-2-羧酸 乙酯 參考性實施例4e 2 2.22 244 (ΜΗ*) 5f 3-胺基-4-環丁基呋喃-2-羧 酸乙酯 參考性實施例4f 2 2.09 210 5g 3-胺基-4-環戊基呋喃-2-羧 酸乙酯 參考性實施例4g 2 2.28 224 5h 3-胺基-4-異丁基呋喃-2-殘 酸乙酯 參考性實施例4h 2 2.22 212 5i 3-胺基-4-苯基呋喃-2-羧酸 乙酯 3-羥基-2·苯基丙烯 睛鈉鹽 2 2.19 232 5j 3-胺基-4-第三丁基呋喃-2-羧酸乙酯 參考性實施例4i 2 2.20 212 5k 3-胺基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)呋喃-2-羧酸乙酯 參考性實施例4j 2 1.59 240 51 3-胺基-4-(1-(甲氧基甲基) 環丙基)呋喃-2-羧酸乙酯 參考性實施例4k 2 1.88 240 參考性實施例6a2 -胺基-7 -環丙基呋喃並[3，2 d ]嘴:陡-4 -醇 200951136 參考性實施例5a所製廣化合物（2., )於1，4-二噁烷（37 mL)中之溶液加 48.66 mmol)，然後緩慢地加入4 μ 1，4 液（24 mL )。所得懸浮液在室溫下攪拌 迴流下攪拌整夜。將溶劑蒸發，加入2M 60 mL) ’所得混合物在迴流下加熱6 /] 以3M HC1水溶液中和。所得沉澱物經 ΗζΟ清洗，加以乾燥，製得1.6 g標題介 % )。 LC-MS (方法 2) ： tR = 1.03 min； 參考性實施例 6b-61 用述於參考性實施例6a之類似步驟 始物料，製得下列化合物： ❹ g » 12.17 mmol 、氰胺（2.0 g， 二噁烷的HC1溶 2小時，然後在 NaOH水溶液（ 時。反應混合物 由過濾收集，以 合物（產率：69 m/z = 192 ( MH + ，但使用適當起 -105- 200951136 參考性 實施例 名稱 起始物料 方法 (LC-MS) tR(min) m/z (ΜΗ) 6b 2-胺基-7-乙基呋喃並[3,2-d] 密陡-4-醇 參考性實施例5b 2 0.96 180 6c 2-胺基-7-丙基呋喃並[3,2-d] 密啶-4-醇 參考性實施例5c 2 1.22 194 6d 2-胺基-7-異丙基呋喃並[3,2-d]嘧啶斗醇 參考性實施例5d 2 1.17 194 6e 2-胺基-7-苄基呋喃並[3,2-d] 嘧啶_4_醇 參考性實施例5e 2 1.45 242 6f 2-胺基-7-環丁基呋喃並[3,2-d]嘧啶-4-醇 參考性實施例5f 2 1.28 206 6g 2-胺基-7-環戊基呋喃並[3,2-d]嘧啶-4-醇 參考性實施例5g 2 1.46 220 6h 2-胺基-7-異丁基呋喃並[3,2-d]嘧啶-4-醇 參考性實施例5h 2 1.38 208 6i 2-胺基-7-苯基呋喃並[3,2-d] 密啶-4-醇 參考性實施例5i 2 1.43 228 6j 2-胺基-7-第三丁基呋喃並 [3,2-d]嘧啶-4-醇 參考性實施例5j 2 1.46 208 6k 2-胺基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)呋喃並[3,2-d]嘧啶-4-醇 參考性實施例5k 2 0.85 236 61 2-胺基-7-(1-(甲氧基甲基)環 丙基)呋喃並[3,2-d]嘧啶-4-醇 參考性實施例51 2 0.98 236 參考性實施例7 a 7-環丙基呋喃並[3,2 d]嘧啶-4-醇 -106- 200951136 參考性實施例5 a製得之化合物（1 g，5.1 mmol )及 甲醯胺（20 mL)之混合物在130 °C下攪拌3小時及在170 °C下攪拌整夜。H20倒至反應混合物，及以乙酸乙酯萃取 。混合的有機萃取液以Na2S04乾燥。過濾後，濾液濃縮 至乾’用己烷/乙酸乙酯（1/1)之混合物清洗所得固體及 加以乾燥，製得0.66 g所要化合物（產率：73% )。 LC-MS (方法 2) ： tR = 1.03 min ； m/z = 177 ( MH + 參考性實施例8a (R) -1-( 2-胺基-7-異丙基呋喃並[3,2-d]嘧啶-4-基）吡 咯啶-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 參考性實施例6d製得之化合物 (1.3 g > 6.7 mmol ) 於乙腈（26 mL )中之懸浮液加入三乙胺（26 mL )、 PyBOP ( 3.85 g，7·4 mm〇l)及參考性實施例1製得之化 φ 合物（2.15 g ’ 10.8 mmol )。所得懸浮液在80°c加熱整 夜。將溶劑蒸發至乾，殘餘物以二氯甲烷及水稀釋。用1 N NaOH將pH調整至9-10，及將各相分離。水相以二氯 再次萃取’混合的有機相以Na2S04乾燥及濃縮至乾 。製得之粗產物在矽膠上進行層析，用Et0Ac作爲沖提 液’而得到2.08 g所要化合物（產率：82 % ) LC-MS (方法 2) : tR = 2.39 min ； m/z 376 ( MH + -107- 200951136 參考性實施例8b 1-(2-胺基-7-環丙基呋喃並[3,2-(1]嘧啶-4_基）氮雜環丁 烷-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 用述於參考性實施例8 a之類似步驟，但使用參考性 實施例6a及2製得之化合物爲適當起始物料，製得朽題 化合物。 LC-MS (方法 2) : tR = 2.11 min; m/z 360 (MH+) 參考性實施例9a 1- ( 2 -胺基-6-氯-7-環丙基呋喃並[3,2-d]嚼陡-4 -基）氮雜 環丁烷-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 在-10 °C下冷卻之參考性實施例8b所製得化合物（ 1.38 g’ 3.84 mmol)於乙腈（38 mL)中之懸浮液加入磺 醯氯（0.31 mL，3.84 mmol) 。45分鐘後，加入另外之磺 醯氯（0.2mL)，混合物在-10°C下另攪拌30分鐘。再次 加入另外之磺醯氯（0.15 mL)，反應混合物在-10°C另攪 拌30分鐘。然後，在-1(TC下加入NaHC03飽和溶液，以 使反應混合物驟冷，然後再以乙酸乙酯稀釋。將各相分離 ，水相以乙酸乙酯萃取。混合的有機相以Na2S04乾燥， 及濃縮至乾。粗殘餘物在矽膠上進行層析’用極性漸增的 己烷/EtO Ac混合物作爲沖提液，而得到790 mg所要化合 物（產率：52% ) LC-MS (方法 2) ： tR = 2.49 min ； m/z 3 94/3 96 ( 200951136 MH+ )。 參考性實施例9b (R) -1- ( 2-胺基-6-氯-7-異丙基呋喃並[3,2-d]嘧啶-4-基 )吡咯啶-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 用述於參考性實施例9 a之類似步驟，但使用參考性 實施例 8a製得之化合物爲適當起始物料及三氯甲烷爲反 應溶劑，製得標題化合物。 LC-MS (方法 2 ) : tR = 2 · 8 3 min ; m/z 410/412 ( MH+ )。 實施例 1 7-環丙基-4- (4-甲基哌嗪-1-基）呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6a所製得化合物（0.15 g，0.78 mmol )於1，4-二噁烷（5 mL )及乙腈（5 mL )之混合物中之 懸浮液加入三乙胺（4.7 inL ) 、PyBOP ( 0.41 g，0.78 mmol)及 1 -甲基哌嗪（0· 12 mL，1.09 mmol )。所得懸 浮液在80 °C下加熱20小時。反應混合物在乙酸乙酯及 NaHC03飽和水溶液間分配。有機相以Na2S04乾燥及濃 縮至乾。粗產物以製備性HPLC-MS (管柱X-Terra PREP MS C18 5μιη ( 100 mmxl9 mm)，流速：20 mL/min，沖 提液：A = AcN，B = NH4HC03 75 mM，梯度：0 min A 10% ; 1 min A 10% ; 8 min A 90% )純化，包含產物之 部分蒸發至乾，製得67 mg標題化合物（產率：31%) -109- 200951136

LC-MS (方法 2) ： tR 1.53 mi: ,/z 274 ( MH' 實施例 2-4 用述於實施例1之類似步驟，但使用適當起始物料， 製得下列化合物： 實施例 名稱 起始物料 方法 (LC-MS) tR(min) m/z (Mlt) 2 7-環丙基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 _—-— 參考性實施例6a 及(8)-(+)-2-甲基哌 嗪 2 1.33 274 3 7-乙基-4-[4-甲基哌嗪-1-基]呋 喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6b 及1-甲基哌嗪 2 1.44 262 4 4-[4_甲基峨曉-1-基]-7-丙基肤 喃並[3,2-d]嘧啶-2·胺 參考性實施例6c 及1-甲基哌嗪 2 1.64 276 實施例 5 7-環丙基-4- ( 3-(甲基胺基）氮雜環丁烷-丨-基）呋喃並 [3,2-d]嘧啶-2-胺 (a) 1-(2 -胺基-7-環丙基呋喃並[3,2-d]嘧陡-4-基）氮雜 環丁烷-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 參考性實施例6 a所製得化合物（0 · 1 5 g，〇 . 7 8 mm ο 1 )於1,4-二噁烷（5 mL)及乙腈（5mL)之混合物中之懸 浮液加入三乙胺（4.7 mL) 、PyBOP (0.41 g，0.78 mmol 200951136 )及參考性實施例2所製得化合物（0.38 g，1·〇9 mmol) 。所得懸浮液在8 0 °C下加熱2 0小時。反應混合物在乙酸 乙酯及NaHC03飽和水溶液間分配。有機相以Na2S04乾 燥及濃縮至乾。所製得粗產物在矽膠上進行層析，用極性 漸增的EtOAc/MeOH混合物作爲沖提液，而得到3 3 0 mg 所要化合物。 LC-MS (方法 2) ： tR = 2.15 min ； ra/z 360 ( MH+) ❹ b)標題化合物 步驟a)所製得化合物（〇.33g，0.92 mmol)及4 Μ HC1於1，4-二噁烷溶液（7 mL )中之混合物在室溫下攪 拌1小時。加入Me OH，另攪拌反應混合物15分鐘，然 後濃縮至乾。殘餘物溶於水及以乙酸乙酯萃取一次並丟去 該乙酸乙酯’然後將IN NaOH溶液加至水相直到爲鹼性 φ PH’及以乙酸乙酯萃取三次。混合之有機相用Na2S〇4乾 燥及濃縮至乾。所製得粗產物在矽膠上進行層析，用極性 漸增的EtOAc/MeOH混合物作爲沖提液，而得到1〇5 mg 標題化合物（二步驟產率：52%)。 LC-MS (方法 2) : tR = 1.28 min; m/z 260 (MH+) 實施例 6-36 用述於實施例5之類似步驟，但使用適當起始物料， -111 - 200951136 製得下列化合物： 實施例 名稱 起始物料 方法 (LC-MS) tR(min) m/z (MH+) 6 7-環丙基-4-[(3R)-3-(甲基胺基) 卩比咯啶-1-基]呋喃並[3,2-d]嘧 D定-2-胺 參考性實施例6a 及參考性實施例1 2 1.25 274 7 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-7-環丙基呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6a 及[(3R)-吡咯啶-3_ 基]胺基甲酸第三 丁酯 2 1.16 260 8 4-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-7-環丙基呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6a 及氮雜環丁烷-3-基 胺基甲酸第三丁酯 2 1.13 246 9 7-環丙基-4-(3-甲基-3-(甲基胺 基)氮雜環丁烷-1-基)呋喃並 [3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6a 及參考性實施例3 2 1.37 274 10 7-環丙基-4-(哌嗪-1-基)呋喃並 [3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6a 及哌嗪-1-基羧酸第 三丁酯 2 1.14 260 11 7-環丙基-4-(l，4-二氮雜環庚 院-1-基)呋喃並[3,2-d]嘧啶-2- 胺 參考性實施例6a 及1,4-二氮雜環庚 烷-1-羧酸第三丁酯 2 1.21 274 12 7-乙基-4-(3-(甲基胺基)氮雜環 丁烷-1-基)呋喃並[3,2-d]嘧陡-2-胺 參考性實施例6b 及參考性實施例2 2 1.24 248 13 7-乙基-4-[(3R)-3-(甲基胺基)吡 略啶·1-基]呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6b 及參考性實施例1 2 1.23 262 14 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-7-乙基呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6b 及[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三 丁酯 2 1.11 248 -112- 200951136 15 7-乙基-4-(3-甲基-3-(甲基胺基) 氮雜環丁烷-1-基)呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6b 及參考性實施例3 2 1.34 262 16 7-乙基-4-(哌嗪-1-基)呋喃並 [3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6b 及哌嗪-1-基羧酸第 三丁酯 2 1.10 248 17 4-(3-(甲基胺基)氮雜環丁烷_l-基)-7-丙基呋喃並[3,2-d]嘧陡-2-胺 參考性實施例6c 及參考性實施例2 2 1.42 262 18 4-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]-7-丙基呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6c 及參考性實施例1 2 1.39 276 19 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-7-丙基呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6c 及[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三 丁酯 2 1.32 262 20 4-(3-甲基-3-(甲基胺基)氮雜環 丁烷-1-基)-7-丙基呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6c 及參考性實施例3 2 1.52 276 21 4-(哌嗪-1·基)-7-丙基呋喃並 [3,2-d]嘧啶-2-胺 參考性實施例6c 及哌嗪-1-基羧酸第 三丁酯 2 1.32 262 22 7_異丙基_4-(3-(甲基胺基)氮雜 環丁烷-1-基)呋喃並[3,2-d]嘧 陡-2-胺 參考性實施例6d 及參考性實施例2 2 1.42 262 23 7-異丙基-4-[(3R)-3-(甲基胺基) 啦咯啶-1-基]呋喃並[Hd]嘧 陡-2-胺 參考性實施例6d 及參考性實施例1 2 1.42 276 24 7-苄基-4-(3-(甲基胺基)氮雜環 丁烷-1-基)呋喃並[3,2-d]嘧陡· 2-胺 參考性實施例6e 及參考性實施例 2(*) 2 1.63 310 25 7-苄基-4-[(3R)-3-(甲基胺基账 塔啶-1-基]呋喃並[3,2-d]嘧啶· 2-胺 參考性實施例6e 及參考性實施例 ie) 2 1.63 324 200951136 26 7-環丁基-4-(3-(甲基胺基)氮雜 環丁烷-1-基)呋喃並[3,2-d]嘧 淀-2-胺 參考性實施例6ί 及參考性實施例 2(” 2 1.50 274 7-環丁基-4-[(3R)-3-(甲基胺基) 參考性實施例6ί 27 啦略啶-1-基]呋喃並P,2-d]嘧 及參考性實施例 2 1.50 288 μ-2-m 1(*) 7-環戊基-4-(3-(甲基胺基)氮雜 t考性實施例6g 28 環丁烷-1-基)呋喃並[3,2-d]嘧 及參考性實施例 2 1.65 288 陡-2-胺 7-環戊基-4-[(3R)-3-(甲基胺基) 參考性實施例6g 29 丨肚咯啶-1-基]呋喃並[3,2-d]嘧 及參考性實施例 2 1.62 302 陡-2-胺 7-異丁基-4-(3-(甲基胺基)氮雜 參考性實施例6h 30 環丁烷-1-基)呋喃並[3,2-d]嘧 及參考性實施例 2 1.59 276 陡-2-胺 7-異丁基-4-[(3R)-3-(甲基胺基) 參考性實施例6h 31 ttfc咯啶-1-基]呋喃並[3,2-d]嘧 及參考性實施例 2 1.58 290 陡-2-胺 ίί!1_ 4-(3-(甲基胺基)氮雜環丁烷-1- 參考性實施例6i 32 基)-7-苯基呋喃並[3,2-d]嘧啶- 及參考性實施例 2 1.62 296 2-胺 2(ϋ_ 4-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1· 參考性實施例6i 33 華]-7-苯基呋喃並[3,2-d]嘧啶- 及參考性實施例 2 1.61 310 2-胺 7-第三丁基·4·(3-(甲基胺基)氮 參考性實施例6j 34 雜環丁烷-1-基)呋喃並[3,2-d] 及參考性實施例 2 1.67 276 _啶-2-胺 7-第三丁基-4-[(3R)-3-(甲基胺 參1考性實施例6j 35 基)吡咯啶-1-基]呋喃並[3,2-d] 及參考性實施例 2 1.67 290 嘹啶-2-胺 7-環丙基-4-(3-(甲基胺基)氮雜 參考性實施例 36 環丁烷-1-基)呋喃並[3,2-d]嚼 及參考性實施例 2 1.33 245 淀 (*)反應在乙腈’而非1，4 -二噁烷-乙腈混合物，中進行。 -114- 200951136 實施例 3 7 6-氯-7-環丁基- 4-(3-(甲基胺基）氮雜環丁烷-1-基）呋 喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 實施例 26所製得化合物（〇·1 g，0.36 mmol) 、4 Μ HC1於1，4-二嚼院中之溶液（0.5 mL)及甲醇（1 mL)之 混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮至乾。該鹽懸浮於 CHC13及加入磺醯氯（0.44 mmol，0.036 mL)。反應混合 物攪拌2小時，然後加入更多之磺醯氯（0.44 mmol， 0.03 6 mL)。另攪拌1小時後，殘餘物溶於水，及以被丟 棄之CHC13萃取一次，然後將1 N NaOH溶液加入水相， 直到變成鹼性pH，及以CHC13萃取三次。混合之有機相 以Na2S04乾燥及濃縮至乾。所製得粗產物經由製備性 HPLC (管柱 X-Terra PREP MS Cl 8 5μιη ( 100 mmxl9 mm )，流速：19 mL/min，沖提液：A = AcN，B = NH4HC03 75 mM，梯度：0 min A 20% ; 3 min A 20% ; 6 min A 80 % )純化，及將包含產物之部分蒸發至乾，製得3.45 mg 標題化合物（產率：1%)。 LC-MS (方法 2) ： tR = 1.87 min ； m/z 3 08 ( MH+) 實施例 38-42 用述於實施例37之類似步驟，但使用適當起始物料 ，製得下列化合物： -115- 200951136 實施例 名稱 起始物料 方法 (LC-MS) tR(min) m/z (Μί^) 38 6_氯-7-環丙基-4-(3-(甲基胺 基)氮雜環丁烷-1-基)呋喃並 [3,2-d]嘧啶-2-胺 實施例5 2 1.64 294 39 6-氯-7-環丙基-4-[(3R)-3-(甲 基胺基)吡咯啶-1-基]呋喃並 P，2-d]嘧啶-2-胺 實施例6 2 1.61 307 40 6-氯-7-異丙基-4-(3-(甲基胺 基)氮雜環丁院-1-基)呋喃並 [3,2-d]嘧啶-2-胺 實施例22 2 1.77 296 41 6-氯-7-異丙基-4-[(3 R)-3-(甲 #胺基)吡咯啶-1 -基]呋喃並 [3,2-d]嘧陡-2-胺 實施例23 2 1.81 310 42 6-氯-7-環戊基-4-[(3R)-3-(甲 基胺基)吡咯啶-1-基]呋喃並 P,2-d]嘧啶-2-胺 實施例29 2 2.06 336 實施例 4 3 4-(3-(甲基胺基）氮雜環丁烷-1_基）_7_(四氫_21^吡 喃-4-基） 呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-胺 用述於實施例5之類似步驟但使用參考性實施例 6k及2所製得化合物爲起始物料，製得產率52%之標題 化合物。 LC-MS (方法 2 ) ： tR min ； m/z = 3 04 ( MH + -116- 200951136 實施例 44 2-胺基-7_異丙基-4- ( ( 3R) -3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基 )呋喃並[3,2-d]嘧啶-6-甲腈 (a) ( R) -1- ( 2-胺基-6-氰基-7-異丙基呋喃並[3,2-d]嘧 啶-4-基）吡咯啶-3-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 參考性實施例 9b (80 mg，0.19 mmol)於 DMS〇( 1.5 mL)中之溶液加入氰化鈉（iio mg，2.25 mmol) > ❹ 混合物在100 °C下加熱整夜。另加入氰化鈉（50mg，0.98 mmol)，混合物在1 10°C下加熱3天。冷卻反應混合物， 然後以乙酸乙酯及水稀釋。將各相分離，及水相再以乙酸 乙酯萃取三次。混合之有機相以Na2S04乾燥及濃縮至乾 。所製得粗產物在矽膠上進行層析，用極性漸增的己烷 /EtOAc混合物作爲冲提液，而得到19 mg所要化合物（ 產率：24% ) LC-MS (方法 2) ： tR = 2.54 min ； m/z 401 ( MH+) (b )標題化合物 步驟a)所製得化合物（19 mg，0.05 mmol )於二氯 甲烷（0.6 mL)中之溶液加入三氟乙酸（〇·3 mL)，及反 應混合物在室溫攪拌2小時，然後濃縮至乾。殘餘物溶於 水，及以丟棄之乙酸乙酯萃取兩次。然後將1 N NaOH溶 液加至水相直到變成鹼性pH，及以乙酸乙酯萃取三次。 混合之有機相以Na2S04乾燥及濃縮至乾。所製得粗產物 -117- 200951136 在氧化鋁上進行層析’用極性漸增的EtOAc/MeOH混合物 作爲沖提液，而得到9.7 mg標題化合物（產率：6 8 % ) 〇 LC-MS (方法 2) ： tR = 1.60 min ； m/z 301 ( MH+) 實施例 45 2-胺基-7-環丙基-4- (3-(甲基胺基）氮雜環丁烷-1-基） 呋喃並[3,2-d]嘧啶-6-甲腈 用述於]實施例44之類似步驟，但使用參考性實施例 9a所製得化合物爲起始物料，製得所要化合物。 LC-MS (方法 2) : tR = 1.47 min ； m/z = 28 5 ( MH + 實施例 46

7-(1-(甲氧基甲基）環丙基）-4_(3_ (甲基胺基）氮雜 環丁烷-1-基）呋喃並[3,2-d]囉陡_2-胺 用述於實施例5之類似步驟，但使用參考性實施例61 及2所製得化合物爲起始物料，製得產率73%之標題化 合物。 304 ( ΜΗ • 22 min; m/z LC-MS (方法 2 ) ： tR = 實施例 47 -118- 200951136 〔3H〕-組織胺對人類組織胺H4受體的結合競爭分析 爲進行此結合分析，使用從表現人類組織胺H4受體 的穩定CHO重組細胞株所製備的膜萃取物（Euroscreen /Perkin-Elmer )。 將測試用化合物以所選定的濃度（兩套）連同1 0 nM 〔3H〕·組織胺和15μ8膜萃取物在總體積爲250 /zL含有 5 0 mM Tris-HCl，pH 7.4，1.25 mM EDTA 的溶液中在 25 °C下溫育60分鐘。在有100"M未標記的組織胺之下界 定出非特異性結合（non-specific binding)。在已事先在 〇°C下於0.5%聚乙燦亞胺（polyethylenimine)溶液中浸 泡 2 小時的 96 孔盤（Multiscreen HTS Millipore)中，利 用真空收集器（Multiscreen Millipore)透過過濾中止反 應。然後，將96孔盤以0°C之50mM Tris ( pH 7.4 )、 1.25 mM EDTA洗過，而過濾器則在50-60°C下於1小時期 間內乾燥，然後添加閃爍液，利用/3 -盤（betaplate )閃 爍計數器測定結合的放射活性。 在此分析中對實施例1至44及46之化合物進行測試 ，結果在1 ΟμΜ濃度下測試時，所有化合物均顯現出對於 組織胺結合人類組織胺Η4受體的情形有高於50%的抑制 程度。另外，實施例1至14、16至35、37至44及46之 化合物，在1 y Μ濃度下測試時，顯現出對於組織胺結合 人類組織胺Η4受體的情形有高於50%的抑制程度° 實施例 48 -119- 200951136 人類嗜酸性球中經組織胺誘發形狀改變之分析（閘控制自 體螢光前向散射分析’ GAFS ) 此分析中，人類嗜酸性球中經由組織胺所誘發之形狀 改變係藉由流動式細胞測量術加以測定，所偵測到的是細 胞大小之增加（前向散射，FSC)。 從健康人類自願者之全血液中取得多形核白血球（ PMNL，包含嗜中性球及嗜酸性球之部分）。簡言之，藉 由在1.2% Dextran(SIGMA)中之沉積分離紅血球，及 藉由在Ficoll-Paque®(Biochrom)之存在下於450g離心 過濾20分鐘而單離出富含白血球之部分（PMNL )。 PMNL再懸浮於PBS緩衝液，濃度爲1.1 xlO6細胞/ml/管 ，及在37 °C下以不同濃度之測試用化合物（溶於PBS ) 預處理30分鐘，然後以300 ιιΜ組織胺（Fluka)剌激5 分鐘。最後，加入聚甲醛（1%最終濃度於PBS中）以終 止反應及維持細胞形狀。細胞形狀改變係藉由流動式細胞 測量術（FACS Calibur, BD Biosystems)力卩以分析。 PMNL中之嗜酸性球經閘控制，基於相對於嗜中性球，嗜 酸性球具有較高自體螢光（螢光通道FL2)。細胞形狀改 變在前向散射訊號（F S C )中偵測。結果以各濃度測試用 化合物對於組織胺所誘發形狀改變之抑制％表示。 在此分析中對實施例1至14、16至35、37至44及 46之化合物進行測試，結果在1 // Μ濃度下測試時，所有 化合物均顯現出對於組織胺所誘發人類嗜酸性球形狀改變 有高於50%的抑制程度。 -120-

Claims (1)

1. 200951136 七、申請專利範圍：

   其中： Ri 爲 Η 或 NH2 ; R2與Rs連同與其鍵結的N原子形成飽和雜環基，此飽和 雜環基可爲4至7員單環、7至8員橋接雙環、或8至12 員稠合雙環’其中該雜環基可含有至多兩個N原子且不含 任何其他雜原子’而且可選擇性被一或多個獨立選自Cl_4 Φ 院基及NRaRb之取代基所取代，惟該雜環基含有2個N原 子且不被NRaRb基所取代，或者含有1個n原子且被一個 NRaRb基所取代； 或者R2爲11或Cl-4烷基’且R3爲氮雜環丁烷基、吡略啶 基、脈D定基或氮雜環庚烷基’其可選擇性被一或多個Ci4 烷基所取代； Ra爲Η或Cl.4烷基； Rb爲Η或Cl_4烷基； 或者Ra及Rb —起與所連接之氮原子形成氮雜環丁烷基、 -121 - 200951136 吡咯啶基、哌啶基或氮雜環庚烷基，其可選擇性被〜 個C 1 - 4院基所取代， R 4爲· (1 ) Cm烷基； (2 ) C3-8環烷基-C〇-6烷基； (3 )芳基-C〇-6烷基； 其中，在基團（Ο至（3)中之任何烷基可選擇性輕—或 多個鹵素原子取代，及以·8環烷基可選擇性經一或多個獨 立地選自-4烷基、鹵素及芳基之取代基取代； (4)式（ί )之基團

   (5 )式（ii )之基團

   R5爲Η、鹵素、Cu烷基或CN ; Re及R7係各自獨立地選自11及Ci·4烷基’及另外地r6 或R7基團中之一者可爲芳基或C：3_8環院基- C〇·6院基’及 另外地在相同C原子上之R6基團及R?基團可連接而與 該C原子一起形成C3·8環烷基； R8爲選自Ci.8院基、C3-8環院基_C〇-6院基及芳基-CG.4院 200951136 基之基團，其中任何烷基可選擇性經一或多個鹵素 代，且c3_8環烷基可選擇性經一或多個獨立地選自 基、鹵素及芳基之取代基取代： 尺9爲4-至7-員飽和單環雜環，其包含一個雜原子 0、S、SO及S02之基團，且不包含任何其他另外 子，其中該環可藉由任何可用之C原子連接至該 其餘部分，其中R9可選擇性經獨立地選自Ci-4烷 義 素之一或多個基團取代； X 爲 〇、S、so 或 so2 ; η爲1、2或3 ; ρ爲〇、1或2 ;及 芳基爲苯基，其選擇性經獨立地選自Cb4烷基、 Cu烷氧基、Cu鹵烷基、Cu鹵烷氧基、CN及 一或多個基團取代； 或其鹽。 φ 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri 〇 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其c Η、鹵素、Cu烷基或CN。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R5 鹵素或CN。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Rs: 6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Rs 原子取 Cl-4 烷 或選自 的雜原 分子之 基及鹵 鹵素、 NH2之 爲NH2 ]R5爲 爲Η、 薄Η 〇 爲齒素 -123- 200951136 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R5爲氯。 8. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R5爲CN 〇 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物， 其中R4爲烷基或C3-8環烷基-C〇_6烷基；其中該烷基 可選擇性經一或多個鹵素原子取代及該C3.8環烷基可選擇 性經一或多個獨立地選自Ch4烷基、鹵素及芳基之取代基 取代。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中以爲 C2-8烷基或C3_8環烷基，其中該烷基可選擇性經一或多個 鹵素原子取代及該C3_8環烷基可選擇性經一或多個獨立地 選自C!.4烷基、鹵素及芳基之取代基取代。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中r4爲乙 基、異丙基、第三丁基或環丙基。 1 2.如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物， 其中R4爲Ch8烷基，其選擇性經一或多個鹵素原子取代 〇 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中R4爲乙 基、異丙基或第三丁基。 14. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物， 其中R4爲C3-8環烷基-C〇-6烷基’其中該烷基可選擇性經 一或多個國素原子取代及該C3.8環烷基可選擇性經一或多 個獨立地選自Ci-4院基、鹵素及芳基之取代基取代。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中厌4爲 -124- 200951136 C：3-8環烷基’其可選擇性經—或多個獨立地選自Ci 4烷基 、鹵素及芳基之取代基取代。 16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R4爲 C3-8環烷基。 17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中R4爲環 丙基。 18·如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物， φ 其中R4爲式（i)之基團。 1 9.如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物， 其中R4爲式（ii)之基團。 20.如申請專利範圍第1至ip項中任一項之化合物 ’其中R2及R3 —起與所連接之N原子形成飽和雜環基， 其可爲4-至7-員單環、7-至8-員橋接雙環或8-至12-員稠 合雙環’其中該雜環基可包含高至兩個N原子且不含任何 其他雜原子，及可選擇性經一或多個獨立地選自-4烷基 〇 及NRaRb之取代基取代，惟雜環基包含兩個N原子且不經 NRaRb基團取代，或包含一個N原子且經一個NRaRb基團 取代。 2 1.如申請專利範圍第20項之化合物，其中R2及R3 一起與所連接之氮原子形成選自如下之飽和雜環基： -125- 200951136

   其中R。及Rd獨立地爲11或Cw烷基。 22.如申請專利範圍第2 1項之化合物，其中R。爲Η 2 3.如申請專利範圍第21或22項之化合物，其中R2 及R3 —起與所連接之N原子形成選自（a) 、（b) 、（e )及（f)之飽和雜環基。 24. 如申請專利範圍第21或22項之化合物，其中R2 及R3 —起與所連接之N原子形成選自（a)及（b)之飽 和雜環基。 25. 如申請專利範圍第21或22項之化合物，其中R2 及R3 —起與所連接之N原子形成式（a)之飽和雜環基。 26. 如申請專利範圍第21或22項之化合物，其中R2 及R3 —起與所連接之N原子形成式（b)之飽和雜環基。 -126- 200951136 2 7 ·如申請專利範圍第1至2 6項中任一項之化合物 ’其中1及Rb獨立地爲Η或Cl_4烷基。 28.如申請專利範圍第27項之化合物，其中Ra及Rb 獨立地爲Η或甲基。 29·如申請專利範圍第28項之化合物，其中Ra爲η 及Rb爲甲基。 3 0 .如申請專利範圍第1至1 9項中任一項之化合物 〇 ’其中112爲C1·4烷基，及r3爲氮雜環丁烷基、吡咯 陡基、峨啶基或氮雜環庚烷基，其可選擇性經一或多個 Ci-4烷基取代。 3 1· —種藥學組成物’其包含如申請專利範圍第丨至 3〇項中任一項之式〗化合物或其藥學上可接受之鹽以及一 或多種藥學上可接受的賦形劑。 3 2.如申請專利範圍第1至3 0項中任一項之式I化 合物或其藥學上可接受之鹽，係用於醫療。 〇 33·如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物 或其藥學上可接受之鹽’係用於治療或預防由組織胺H4 受體所媒介之疾病。 34_如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物 或其藥學上可接受之鹽，係用於治療或預防過敏性、免疫 性、或發炎性疾病，或疼痛。 3 5 . —種如申請專利範圍第1至3 0項中任一項之化 合物或其藥學上可接受之鹽的用途，係用於製造用於治療 或預防由組織胺H4受體所媒介之疾病的藥劑。 -127- 200951136 36.如申請專利範圍第35項之用途，其中該由組織 胺H4受體所媒介之疾病爲過敏性、免疫性、或發炎性疾 病，或疼痛。 3 7. —種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物的 方法，其包括： (a )式II化合物與式III化合物（或其經胺基保護 形式）反應， Ri

   HNR2R3 III 其中Ri、R2、R3、R4及R5具有如申請專利範圍第1項所 述之意義，若需要，接著移除任何可能存在之保護基；或 (b)式IIB化合物與式III化合物（或其經胺基保護形式 )反應，

   hnr2r3 III 200951136 其中Rio爲離去基，及Ri、R2、R3、r4$ 專利範圍第1項所述之意義，若需要，接 存在之保護基；或 (C )當式I化合物中R5爲鹵素時，則R5 物（或其經胺基保護形式）與鹵化劑反應 移除任何可能存在之保護基；或 (d )當式I化合物中R5爲CN時，貝IJ R5 合物（或其經胺基保護形式）與氰化劑反 著移除任何可能存在之保護基；或 (e)在一或數個步驟中將式I化合物轉變 物。 〇 L R·5具有如申請 著移除任何可能 爲Η之式I化合 ，若需要，接著 爲鹵素之式I化 應，若需要，接 成另一式I化合 -129- 200951136 四、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件符號簡單說明：無

   200951136 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)

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