TW200951134A - Bridged, bicyclic heterocyclic or spiro bicyclic heterocyclic derivatives of pyrazolo[1,5-A]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof - Google Patents

Bridged, bicyclic heterocyclic or spiro bicyclic heterocyclic derivatives of pyrazolo[1,5-A]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof Download PDF

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Description

200951134 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎吡唑并[l，5-a]嘧啶組合物，其可用於抑 制某些細胞類型之異常生長。本發明係針對p比°坐并[^-幻痛 啶類之某些橋聯雙環狀雜環族或螺旋雙環狀雜環族衍生 物，其相應之藥學上可接受鹽，及其製備方法與用途。吡 唑并[1,5-a]嘧啶類之橋聯雙環狀雜環族或螺旋雙環狀雜環 族衍生物會抑制含有受體酪胺酸激酶、K-Ras及Raf激酶之致 φ 癌基因形式之腫瘤細胞生長。 【先前技術*】
Raf為會表現腫瘤蛋白質激酶之多基因族群：A-Raf ' B-Raf 及C-Raf (亦稱為Raf-1)，如在出版物中由McCubrey等人，在 Leukemia，12(12)，1903-1929 (1998)中；由 Ikawa 等人，在 Mol. and Cell. Biol. 8(6)，2651-2654 (1988)中；由 Sithanandam 等人，在 Oncogene 5，1775-1780 (1990)中；由 Konishi 等人，在 Biochem. and Biophys. Res. Comm. 216(2), 526-534 (1995)中所述。全部三種 Raf © 激酶係於功能上存在於某些人類造血細胞中，且其迷行表 現可造成細胞活素依賴性之消除。其調節機制不同在於 C-Raf與A-Raf係顯現需要其他絲胺酸與酪胺酸磷醯化作用 在激酶功能部位之N區域内，以提供完全活性，如由Mason 等人，在 EMBO J_ 18, 2137-2148 (1999)中所述。此外，B-Raf 激 酶顯現具有比A-Raf激酶或C-Raf激酶遠為較高之基底激酶 活性。此三種Raf激酶係在有絲***原與抗細胞凋零訊息之 傳送上扮演關鍵性角色。B-Raf激酶係經常在各種人類癌症 138832 200951134 中突變，如由Wan等人，在Cell 116, 855-867 (2004)中所述，顯 示特定Raf激酶係與癌症有關聯。血小板所衍生之生長因子 受體（PDGFR)族群之細胞質絲胺酸/蘇胺酸激酶B-Raf激酶與 受體酪胺酸激酶係經常在癌症中被相當胺基酸之突變型所 活化。結構研究已提供重要洞悉為何此等極為不同之激酶 會共有類似致癌基因熱點，且為何PDGFR近細胞膜區域亦 為經常之致癌基因標的，如由Dibb在Nature Reviews, Cancer 4(9)， 718-27 (2004)中所述。 B-Raf係使會媒介細胞生長與惡性轉變途徑活化作用（控 制細胞生長與存活）之Ras-調節激酶編碼。Ras/Raf/MEK途徑 之活化作用會造成從細胞表面至細胞核之一連串階式事 件，最後影響細胞增生、細胞凋零、分化及轉變。活化B-Raf 突變型已被發現於66%惡性黑色素瘤中及在較少部份之其 他癌症中，包括結腸直腸者，如由Davies H.等人（2002) 417 : 906，及由 Rajagopalan Η·等人（2002) Nature 418, 934 所報告。 最近，B-Raf已被証實係頻繁地在各種人類癌症中突變，如 由Wan等人(2004) Cell 116, 855-867所述。B-Raf突變型亦負責在 非小細胞肺癌（NSCLC)中常見之MAP激酶途徑活化作用。迄 今在NSCLC中所報告之某些B-Raf突變型，係為非V600 (89% ; P < KT7)，強烈地指出在NSCLC中之B-Raf突變型係於 定性上不同於在黑色素瘤中者。因此，在回應Raf激酶抑制 劑之肺癌與黑色素瘤之間可能有治療差異，如由Karasarides 等人，在 Oncogene 23(37)，6292-6298 (2004)中，及由 Bollag 等人， 在 Current Opinion in Invest. Drugs, 4(12)，1436-1441 (2003)中所述。 138832 200951134 雖然不尋常，但在人類肺癌中之B-Raf突變型可確認對標的 療法具敏感性之腫瘤之子集，如由Brose等人，在癌症研究 (Cancer Research) 62(23): 6997-7000 (2002)中，及在美國專利申請 案公報2005/267060中所述。
Raf激酶亦為特定胞外刺激藉以在哺乳動物細胞中誘出 精確細胞回應之訊息轉導途徑之關鍵成份。經活化之細胞 表面受體係活化漿膜内部方面處之Ras/Rap蛋白質，其依次 係添補與活化Raf蛋白質。經活化之Raf蛋白質會磷醯基化 Φ 及活化胞内蛋白質激酶MEK1與MEK2。依次，經活化之MEK 會催化p42/p44有絲***原活化蛋白質激酶（MAPK)之磷醯化 作用與活化作用。經活化MAPK之多種細胞質與核受質係直 接或間接地與對細胞環境改變之細胞回應有關聯。事實上， B-Raf突變型已被註實係藉由小分子抑制劑預測對藥理學 MEK抑制之敏感性，其方式是限制B-Raf突變異種移植物中 之腫瘤生長，如由Solit等人，在Nature,給編輯者之信函， 2005年11月6日中所述。三種不同基因已在哺乳動物中被確 ® 認，其係使Raf蛋白質：A-Raf、B-Raf及C-Raf (亦稱為Raf-1) 編碼，且由於mRNA之差別疊接所造成之異構重組變型係為 已知。因此，一般期望確認與特徵鑒定會抑制腫瘤細胞生 長之化合物，該腫瘤細胞包括受體酪胺酸激酶、K-Ras、A-Raf 激酶、B-Raf突變激酶、B-Raf激酶及C-Raf激酶之致癌基因形 式。 國際專利公報案號WO 2004/052315係描述某些酪胺酸激酶 抑制劑，包括某些雙環狀經取代之吡唑并[1,5-a]嘧啶類。但 138832 200951134 是，未曾描述橋聯雙環狀吡唑并[1,5-a]嘧啶類，且幾乎不知 道關於其他環系統，包括經稠合至吡唑并[5，1-]嘧啶環架構 之橋聯雙環狀部份基團係如何影響橋聯雙環狀吡唑并 [l，5-a]嘧啶類之結構-活性關係（SAR)。有需要新穎化合物， 其會選擇性地抑制Raf激酶活性，且其可用於治療藉由任何 Raf激酶所媒介之病症。本發明之橋聯雙環狀吡唑并[l，5-a] 嘧啶組合物係實現此未達到之需求，且可在哺乳動物中用 於治療與Raf激酶有關聯之疾病，包括癌症與發炎。 Φ 【發明内容】 因此，本發明係提供式A化合物：
及其藥學上可接受之鹽； 其中 R1為5-7員雜環或雜芳基環，該環包含1-3個選自N、Ο或S 之雜原子，且該環視情況被一至四個取代基取代，取代基 選自-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、 -S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、 -N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 -C(0)NR7R7、-0C(0)R7、-OC(0)OR7、-0C(0)NR7R7、NR7C(0)R7、 -NR7C(0)OR7、-NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、 -r8c(o)r7 、-r8c(o)or7 、-R8C(0)NR7R7、-R80C(0)R7、 -r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7、 138832 200951134 -r8nr7c(o)nr7r7、-YR8R10、-YR8NR7R7 及-YR10 ; R2係選自芳基環、9-14員雙環狀芳基環、5-7員雜芳基環及 9-14員雙環狀雜芳基環，該雜芳基環包含1-3個選自N、Ο及 S之雜原子，該環視情況被一至四個取代基取代，取代基 選自-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、 -S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、 -N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-nr7c(o)r7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 -C(0)NR7R7、-0C(0)R7、-0C(0)0R7、-oc(o)nr7r7、nr7c(o)r7、 -nr7c(o)or7、-NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、 -r8c(o)r7、-r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、 -r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-R8NR7C(0)0R7、 -R8 NR7 C(0)NR7 R7、-OPO(OR7 )2、-YR8 R10、-YR8 NR7 R7 及-YR10 ; R3、R4及R5各獨立選自碳連結之R6、-X-W-R6、H、J、 -C(0)0R7、-C(0)NR7R7、-NR7C(0)R7、-CN、1-6個碳原子之烷 基、1-8個碳原子之分枝狀烷基、3-10個碳之環烷基環、芳 基環、5-7員雜環及5-10員雜芳基環，該雜環或雜芳基環包 ® 含1-3個選自N、Ο及S之雜原子，該1-6個碳原子之烷基、 1-8個碳原子之分枝狀烷基、芳基環、5-7員雜環及5-10員雜 芳基環係視情況被一至四個取代基取代，取代基選自-J、 -N〇2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、 -NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、 -N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、-c(o)nr7r7、 -OC(0)R7、-0C(0)0R7、-OC(0)NR7R7 ' nr7c(o)r7、-nr7c(o)or7、 -NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-R8C(0)R7、 138832 200951134 -r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、_r8oc(o)r7、-r8oc(o)or7、 -r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7-r8nr7c(o)- NR7R7及YR1g，其中R3、R4及R5之至少一個包含R6 ; R6為6-14員橋聯雙環狀雜環族環或6-14員雙環狀螺旋雜環 族環，該環視情況被一或多個取代基取代，取代基選自-J、 -N〇2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、 -NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9〇R7、-〇R9NR7R7、-N(R7)R9OR7、 -N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、-c(o)nr7r7、 ❿ -oc(o)r7、-0C(0)0R7、-0C(0)NR7R7、NR7C(0)R7、-NR7C(0)0R7、 -NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-R8C(0)R7、 -r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、-R80C(0)0R7、 -r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 或-r8nr7c(o)- NR7R7及 YR10 ; R7為H或係獨立選自1-6個碳原子之烷基、1-8個碳原子之分 枝狀烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、芳基 環及5-10員雜芳基環，視情況被一至四個取代基取代，取 ® 代基選自-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R、-OR、 -S(0)mR、-NRR、-NRS(0)mR、-OR9OR、-OR9NRR、-N(R)R9OR、 -N(R)R9NRR、-NRC(0)R、-C(0)R、-C(0)0R、-C(0)NRR、-0C(0)R、 -0C(0)0R、-0C(0)NRR、NRC(0)R、-NRC(0)0R、-NRC(0)NRR、 -R8OR、-R8NRR、-R8S(0)mR、-R8C(0)R、-R8C(0)0R、-R8C(0)NRR 、-r8oc(o)r、-r8oc(o)or、-r8oc(o)nrr、-r8nrc(o)r、 -R8NRC(0)OR、-R8NRC(0)NRR 及 ZR10，其中 R 係選自 1-6 個碳 原子之烷基、1-8個碳原子之分枝狀烷基、2-6個碳原子之烯 138832 200951134 基、2-6個碳原子之炔基、3-10個碳原子之環烷基、6-10個碳 原子之芳基及6-10個原子之雜芳基，該雜芳基包含1-3個選 自N、Ο及S之雜原子； R8為二價基團，獨立選自1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子 之烯基、2-6個碳原子之炔基、芳基、雜芳基、環烷基及環 雜烷基； R9係獨立為2-6個碳原子之二價烷基； R10係獨立選自3-10個碳之環烷基環、3-10個碳之雙環烷基 . 環、芳基環、雜環、雜芳基環及經稠合至一到三個芳基或 雜芳基環之雜芳基環，各雜環或雜芳基環包含1-3個選自 N、0及S之雜原子，各視情況被一至四個取代基取代，取 代基選自-H、-芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-0-芳基、-S(0)m-芳基、-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、 -S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、 -N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 -C(0)NR7R7、_OC(0)R7-、-OC(0)OR7、-0C(0)NR7R7、-NR7C(0)R7、 響 -NR7C(0)OR7、-NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、R8NR7R7、-R8S(0)mR7、 -r8c(o)r7、-r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8c(o)r7、-R8C(0)0R7、 -r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、-R80C(0)0R7、-R80C(0)NR7R7、 -r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 及-R8NR7C(0)NR7R7 ; J為氣基、氣基、>臭基或埃基； m為0-2之整數； Y為二價基團，獨立選自鍵結、1-6個碳原子之烷基、2-6個 碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、Ο及-NR7 ; 138832 -9- 200951134 X係選自1-6個碳原子之二價烷基、2-6個碳原子之稀基、2-6 個碳原子之炔基、3-10個碳之環烧基環、3-10個碳之雙環烷 基環、芳基環、雜環及雜芳基環，各雜環或雜芳基環包含 1-3個選自N、0或S之雜原子；視情況被一至四個取代基取 代，取代基選自-H、-芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-〇-芳基、 -S(〇)m-芳基、-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-〇CF3、-R7、 OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-〇R9〇R7、_OR9NR7r7、
-N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 -C(0)NR7R7、-0C(0)R7-、-0C(0)0R7、-〇C(0)NR7R7、-NR7C(0)R7、 -NR7C(0)0R7、-NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、R8NR7R7、-R8S(0)mR7、 -r8c(o)r7、-r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8c(o)r7、-r8c(o)or7、 -r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、-r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、 -r8nr7c(o)r7、-R8NR7C(0)0R7 及-R8NR7C(0)NR7R7 ; w係選自鍵結、z、-oz-、-zo-、-s(o)mz-、-S(0)2NR7Z-、 -NR7S(0)mZ-、-NR7Z-、-ZNR7-、-C(0)z-; -C(0)0Z-、-C(0)NR7Z-、 -NR7C(0)Z-、-NR7C(〇)NR7Z-、-oc(o)z-、-NR7C(0)0Z-及 -OCX〇：)NR7Z-;且 Z為鍵結或1-6個碳原子之二價烷基。 本發明亦提供式A化合物及其藥學上可接受之鹽；其中 橋聯雙環狀雜環族環係選自：
及
視情況在氮上被R2G取代，且視情況在一或多個碳上被R21 138832 -10- 200951134 取代，其中 R20係選自 Η、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、-C(0)R7、-S(0)mR7、 1-6個碳原子之烧基、1-8個竣原子之分枝狀烧基、3_i〇個碳 之環烷基環、芳基環' 5-7員雜環及5-10員雜芳基環，各雜 環或雜芳基環包含1-3個選自N、Ο或S之雜原子，各1-6個 碳原子之烷基、1-8個碳原子之分枝狀烷基、芳基環、雜環 及雜芳基環視情況被一至四個取代基取代，取代基選自 -J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、 ❹ -NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-〇R9NR7R7、-N(R7)R9OR7、 -N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、 -0C(0)R7、-oc(o)or7、-oc(o)nr7r7、nr7c(o)r7、-nr7c(o)or7、 -NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-r8c(o)r7、 -r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-R8OC(0)R7、-R80C(0)0R7、 -r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 或-r8nr7c(o)-nr7r7及 yr1g ;且 R21 係選自 H、-N〇2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、 ❿ -OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、 -N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-nr7c(o)r7、-c(o)r7、-C(0)0R7、 -c(o)nr7r7、-oc(o)r7、-oc(o)or7、-oc(o)nr7r7、nr7c(o)r7、 -nr7c(o)or7、-nr7c(o)nr7r7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、 -R8 C(0)R7、-R8 C(0)0R7、-R8 C(0)NR7 R7、-R8 0C(0)R7、-R8 0C(0)0R7 、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 或-r8nr7c(o)- NR7R7及YR10 ;其中J、Y、m及R7·10係定義於上文。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式A化合物或其 138832 -11- 200951134 藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。本發明亦提 供醫藥組合物，其包含式Α化合物或其藥學上可接受之 鹽，且併用其他激酶-抑制醫藥化合物或化學治療劑，及藥 學上可接受之載劑。 本發明係提供一種製造式A化合物：
R3〜N A R5 ❹ 及其藥學上可接受鹽之方法；其包括以下步驟：⑻使經取 代之式1酮 R3 或 Ο 1 與N，N-二院基甲醯胺之縮醛或N，N-二烧基乙醯胺之縮醛反 應，以提供式2烯胺酮化合物 R3 或 R5'
N(烷基)2 Φ 2 :與 (b)使式2化合物與式8經取代之3-胺基吡唑反應， R1
N -Ν’ 8 Η2Ν η 以提供式A化合物，其中1^-1(),】，111，\¥，又丫及2均如上文定 義。 本發明亦提供一種製造式A化合物： 138832 -12- 200951134 R5
R3^N Μ - Ν
R1 A 及其藥學上可接受鹽之方法；其包括以下步 烯胺酮化合物 ⑻使式 2 R3 或 R5、
N(烷基)2 Ο 2 ❹ ⑩ 與式8a胺基u比嗤反應 Η2Ν Η 8a 以提供式3c與3d化合物 〇5
， ⑼使式3c與3d化合物之一或兩者鹵化，以提供式乂與3 合物之一或兩者 R5
=使式3e與3f化合物之一或兩者接受把催化之su泌偶 σ，使用芳基或雜芳基二羥基硼烷，或其相應之二羥基硼 烷5日類，以提供本發明化合物之一或兩者。 本發明係提供以下個別之其他獨立步驟，在鹵化作用步 驟之别刀離式3c與3d化合物，在鈀催化之Suzuki偶合步驟之 138832 -13- 200951134 前分離式3e與3f化合物，及在把催化之Suzuki偶合步驟之後 分離式A化合物。 本發明亦提供在細胞中抑制Raf激酶活性之方法，其包括 使細胞與式A化合物接觸，而其中該化合物係抑制Raf激酶 之活性，該激酶選自A-Raf激酶、B-Raf激酶、突變B_Raf激酶 及C-Raf激酶。 本發明亦提供一種治療A-Raf激酶、B-Raf激酶、突變BRaf 激酶或C-Raf激酶依賴性症狀之方法，該症狀包括癌症或發 炎，其方式是對病患投予藥學上有效量之式八化合物。 本發明係提供治療與選自A_Raf激酶、B_Raf激酶、突變 B-Raf激酶及C-Raf激酶之Raf激酶有關聯之哺乳動物疾病之 方法’其方式是對病患投予式A化合物。 本發明係提供治療與Raf激酶有關聯之癌症之方法，其中 癌症係選自***、腎臟、膀胱、曱狀腺、嘴巴、喉、食道、 胃、結腸、卵巢、肺臟、騰臟、皮膚、肝臟、***及腦
癌。 發明詳述 下述定義係伴隨著本發明之峨唾并[u爾咬類一起使 用。"炫基"一詞係指1至8個碳原子之飽和脂族基團，包括 直鏈炫基與分枝鏈烧基。於—項具體實施例中，直鍵或分 枝鏈烷基具有6個或較少個碳原子在其主鏈中。"浐其"一 詞可單獨使用或作為化學名稱之—部份，譬如1 = ”稀基”與"块基"術語係指不飽和㈣基團，在長度及可能 138832 -14- 200951134 上類，上述院基，但其個別含有至少―個雙或參碳- 不飽1G個碳原子之飽和或部份 不飽和％^環，包括未分枝㈣基環與分枝狀環燒基環。 除非另有定義，否則於本文中使用之，，芳基，，一 =環狀部份基團，例如具有-個碳原子，包括二 原子’其可為單環（單環狀）或經稍合在—起或以共價方式 連：之多環，其中至少一個環為芳族。芳基部份基團之任 β 置^共價方式連結至經定義之化學結構。芳 例用H 與審基。芳基可視情況經取代。除了其 [基以外，芳基可被_基取代基取代，意謂環碳 原子之一係為羰基之—部份。 除非另有定義，否則於本文令使用之”雜芳基”一詞’係 ”芳族雜環狀環系統，例如具有5-20個環原子，其可為 早環或經稍合在-起或以共價方式連結之多環，其中至少 -個環為芳族。該環可含有一或多個雜原子，例如⑴個 ©雜原子：選自氮、氧或硫，其中氮或硫原子係視情況被氧 化2鼠原子係視情況被四級化。雜芳基部份基團之任何 適田％位置可以共價方式連結至經定義之化學結構。雜芳 =之適當實例包括3♦定基、4_峨咬基、工制嗤_4_基或巧 夕木1基^雜芳基可視情況經取代。除了其他選用取代基以 、雜芳基可被酮基取代基取代，意謂環礙原子之一係為 幾基之一部份。 ;本文中使用之"雜環族”、”雜環,，或”雜環基"術語可交 、使用以扣稱安定、飽和或部份不飽和單環狀或多環 138832 •15- 200951134 狀雜4統，包括螺旋環狀與橋聯之雜環系統，例 至7個環貝。雜環成員為碳原子及 、 至3個雜原子，選自氮、氧及妒雜原子，例如1 味.1 原子，其中氮或硫原子係禎 月况氧化’或氮原子係視情況被四級化。雜環 雜 f雜環基可視情況經取代。除了其他制取代基以外1 環族m雜環基可被縣取代絲代，意謂環碳 之一係為#基之-部份。雜環族、雜環或 或多個稠合環。 』3有一 '，螺旋雜環狀”-詞係指至少—個雜環系統經結合 個環系統，在相同原子上。 ”橋聯雙環狀”-詞係指—個雜環系統經稠合至非相鄰原 :亡之另一個環系統’其中至少一個環系統為雜環。"橋聯 j衣狀’’環系統之適當實例係提供於本專利說明書之 段落中’且包括但不限於： Ο
R20 視情況在氮上被P取代，且視情況在—或多個碳上被r2i 取代，其中 R2°係選自 Η、-C(0)0R7、_C(〇)nr7r7、_c(〇)r7、s(〇)… 個石反原子之烧基、1-8個碳原子之分枝狀烧基、3-1G個碳之 環烷基環、芳基環、5-7員雜環及5_1〇員雜芳基環，各雜環 或雜芳基環包含13個選自N、〇心之雜原子，各1-6個碳 原子之烷基、1-8個碳原子之分枝狀烷基、芳基環、雜環及 138832 -16· 200951134 雜芳基環視情況被一至四個取代基取代，取代基選自-j、 -N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、 -NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、 -N(R7)R9NR7R7、-nr7c(o)r7、-C(0)R7、-C(0)OR7、-c(o)nr7r7、 -oc(o)r7、-oc(o)or7、-oc(o)nr7r7、NR7C(0)R7、-NR7C(0)0R7、 -nr7c(o)nr7r7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-R8C(0)R7、 -r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-R80C(0)R7、-R80C(0)0R7、 -r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 或-r8nr7c(o)- ❿ NR7R7 及 YR1。；且 R21 係選自 H、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、 -OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、 -N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 -c(o)nr7r7、-0C(0)R7、-oc(o)or7、-oc(o)nr7r7、nr7c(o)r7、 -NR7C(0)0R7、-NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、 -r8c(o)r7、-r8c(o)or7、-R8C(0)NR7R7、-R80C(0)R7、 -r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 擊 或-R8NR7C(0)NR7R7及YR10 ;其中R7-10係定義於上文。 ”雙環狀芳基環或雜芳基環"一詞係指下式之環架構
符號®係指5-7員雜芳基環，包含1-3個選自Ν、Ο或S 之雜原子。"Het" —詞係指含有1-2個氮原子之6員雜芳基 -17- 138832 200951134 環。各雙環狀芳基環或雙環狀雜芳基環係視情況被取代基 取代，取代基選自-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、 -R7、-OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、 -OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、 -C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、-OC(0)R7、-0C(0)0R7、 -oc(o)nr7r7、nr7c(o)r7、-nr7c(o)or7、-NR7C(0)NR7R7、 -R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-R8C(0)R7、-R8C(0)OR7、 -r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、-r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、 © -r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7、-R8NR7C(0)NR7R7、-YR8R10、 -YR8Nm_YR10。 於本文中使用之”藥學上可接受之載劑''一詞，包括藥學 上可接受之稀釋劑與賦形劑。 當於本文中使用時，可交換地使用之"個體”、'’患者’’或 ”病患"術語，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為老鼠、 大白鼠、其他齧齒動物、兔子、狗、貓、緒、牛、綿羊、 馬或靈長類動物，而最佳為人類。 根據一項舉例之具體實施例，本發明係提供式A化合物：
及其藥學上可接受之鹽； 其中X，Y及Z均如上文定義。 R1之適當實例包括但不限於嘧吩基、呋喃基、啕哚基、 吡咯基、硫苯基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、喹啉基、異 138832 -18- 200951134 峻淋基、咪嗤基、噻唑基、嘮唑基、吡啶基、四氫吡咯基、 氧伍圜基、硫伍圜基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嘧唑基、 二嗤基、峨嗤基、吡畊基、嗒畊基、嘧啶基及嗎福啉基。 雜環或雜芳基環可在任何可接受之位置上經取代至吡唑并 [l，5-a]嘯咬環架構。根據一項具體實施例，Rl為4吡啶基或 4-嗎福琳基’視情況被一至四個取代基取代，取代基選自 -J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-〇CF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、 -NR7R7 ' -NR7S(0)mR7 ^ -OR9 〇R7 λ -〇R9NR7R7 > -N(R7)R9OR7 > -N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、 -0C(0)R7、-〇C(0)〇R7、-〇c(〇)NR7R7、NR7C(0)R7、-NR7C(0)0R7、 -NR7C(0)NR7R7、-R8〇R7、_R8NR7R7、_R8S(〇)mR7、_R8C(〇)R7、 -R8C(0)0R7、-R8C(0)NR7R7、-R8〇C(0)R7、-r8oc(o)or7、 -R80C(0)NR7R7、-R8NR7C(0)R7、-R8NR7C(0)0R7、-R8NR7C(0)- NR7R7、-〇P〇(〇R7)2、_yr8Rio、_¥^8欺7尺7及_加0。 R2之適當實例包括但不限於i素取代之苯基、（^-(：6烷基 磺醯胺基取代之苯基、胺基甲酸酯取代之苯基、Cl -c6烷氡 基取代之苯基胺基曱酸酯、苯曱腈、羥基取代之苯甲腈、 Q-C6烷氧基取代之苯曱腈、羥苯基（酚）、烷基取代之 羥苯基（酚）、_素取代之羥笨基（酚）、Q-C6烷氧基苯基、 鹵素取代之q -C6烷氧基苯基、羥基吡啶基、Ci -C6烷氧基吡 °定基、胺基苯基（苯胺）、_素取代之胺基苯基（苯胺）、經 基取代之胺基苯基（苯胺）、甲醯胺取代之苯基、羥基取代 之苯基甲醯胺、CpCe烷氧基取代之苯基曱醯胺、（^-(：6烷氧 基取代之胺基苯基（苯胺）、尿素取代之苯基、苯曱醯胺基、 138832 -19· 200951134 q_〇：6烷基取代之苯甲醯胺基、鹵素取代之苯甲醯胺基、啕 。坐基、q -c6烧基取代之β丨唾基、鹵素取代之θ卜坐基、鹵基 烷基取代之吲唑基、全氟q-Q烷基取代之啕唑基、苯 甲醯胺唑基、齒素取代之苯甲醯胺唑基、酮基-二氫-苯曱醯 胺唾基、二氫-p比洛咬基、經取代之二氫-p比嘻咬基、二氫-丨嗓基、經取代之二氫p朵基及崎二°坐基取代之苯基。R2 之其他適當實例包括但不限於吲哚基、苯并***基、呤啕 哚基、苯并嘧唑酮基及苯并呤唑酮基。單環狀芳基環與雙 © 環狀雜芳基環可在任何可接受之位置上經取代至吡唑并 [1,5-a]嘧啶環架構。 根據一項具體實施例，R2為下式之芳基環或雙環狀芳基環
原子，該環視情況被一至四個取代基取代，取代基選自-J、 -N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、 -NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、 -N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、 -0C(0)R7、-0C(0)0R7、-0C(0)NR7R7、NR7C(0)R7、-NR7C(0)0R7、 -NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-R8C(0)R7、 -R8C(0)0R7、-R8C(0)NR7R7、-R8OC(〇)R7、-R80C(0)0R7、 -r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7、-r8nr7c(o)-nr7r7、-yr8r10、-yr8nr7r7 及-YR10。 根據一項個別具體實施例，R2為苯環或啕唑基，環視情 138832 -20- 200951134 況被一至四個取代基取代，取代基選自-J、-N02、-CN、-N3、 -CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、-NR7 R7、-NR7 S(0)mR7、 -OR9 OR7 ' -OR9 NR7 R7、-N(R7 )R9 OR7、-N(R7 )R9 NR7 R7、-NR7 C(0)R7 、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、-〇C(0)R7、-OC(0)OR7、 -oc(o)nr7r7、nr7c(o)r7、-NR7C(0)0R7、-NR7C(0)NR7R7、 _R8OR7、-R8NR7R7、R8S(0)mR7、-R8c(0)R7、-R8c(0)OR7、 -R8C(0)NR7R7 ' -R8OC(0)R7 ' -R8OC(0)OR7 ' -R8 OC(0)NR7 R7 > -r8nr7c(o)r7、_r8nr7c(o)or7、-R8NR7C(0)NR7R7、-YRSR1。、 ❹ -YR8NR7R7 及-YR10。 根據一項個別具體實施例’ R2係選自鹵素取代之苯基、 q -Ce烧基續醯胺基取代之苯基、胺基曱酸酯取代之苯基、 q-C6烷氧基取代之苯基胺基曱酸酯、苯曱腈、羥基取代之 苯曱腈、CrC6烷氧基取代之苯甲腈、羥苯基、Cl-c6烷基取 代之羥苯基、i素取代之羥苯基、烷氧基苯基、鹵素 取代之q -C；6院氧基苯基、經基p比咬基、q _c6烧氧基p比唆基、 胺基苯基、南素取代之胺基苯基、羥基取代之胺基笨基、 ® 甲醯胺取代之苯基、羥基取代之苯基甲醯胺、CrQ烷氧基 取代之苯基甲醯胺、CfC；6烷氧基取代之胺基苯基、尿素取 代之苯基、苯甲醯胺基、烷基取代之苯曱醯胺基、_ 素取代之苯甲醯胺基、啕唑基、Cl-C6烷基取代之吲唑基、 鹵素取代之吲唑基、鹵基Cl-C：6烷基取代之吲唑基、全氟 c! -C：6烧基取代之吲唑基、苯甲醯胺唑基、鹵素取代之苯甲 醢胺嗤基、二氫-吡咯啶基、經取代之二氳_吡咯啶基、二氣 嗓基、經取代之二氫丨嗓基及崎二唾基取代之苯基。 138832 •21- 200951134 R6之適當實例包括但不限於橋聯雙環狀雜環族環，選自 ^R21
R20
視情況在氮上被R20取代，且視情況在一或多個碳上被R2 1 取代，其中 R20係選自 Η、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、-C(0)R7、-C(0)R10、 -S(0)mR7、1-6個碳原子之烷基、1-8個碳原子之分枝狀烷基、
3-10個碳之環烷基環、芳基環、5-7員雜環及5-10員雜芳基 環，各雜環或雜芳基環包含1-3個選自Ν、Ο或S之雜原子， 各1-6個碳原子之烷基、1-8個碳原子之分枝狀烷基、芳基 環、雜環及雜芳基環視情況被一至四個取代基取代，取代 基選自-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、 -S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-〇R9〇R7、-〇R9NR7R7、 -N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 -C(0)NR7R7、-0C(0)R7、-0C(0)0R7、-0C(0)NR7R7、NR7C(0)R7、 -NR7C(0)OR7、-NR7C(0)NR7R7、-R8〇R7、-R8NR7R7、-R8s(0)mR7、 -r8c(o)r7、-r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、 -r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-R8NR7C(0)0R7 或-R8 NR7 C(0)NR7 R7 及 YR1 G ;且 R21 係選自 H、-N〇2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、 -OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-〇R9NR7R7、 -N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 -C(0)NR7R7、-OC(0)R7、-0C(0)0R7、-0C(0)NR7R7、NR7C(0)R7、 -22- 138832 200951134 -NR7 C(0)0R7、撕7 C(0)nr7 r7、_r8 〇r7、r8 nr7 r7 r8 Μ% r7、 -R C(0)R7 > -R8 C(〇)〇R7 > -R8 C(0)NR7 r7 > -r8 〇C(〇)R7 > -R8 〇C(〇)〇r7 、-R8OC(〇)NR7r7、-R8NR7C(〇)r7、_r8nr7c(〇)〇r^ r8nr7c(〇) NR7R7及YRl〇 ;其中1^10係定義於上文。
R6可在許多可接受之位置上直接地經由碳（被稱為碳-連 結）結合至吡唑并[l，5_a]嘧啶環架構。R6亦可在許多可接受之 位置上間接地結合至吡唑并[u_a]嘧啶環架構，如使用藉由 X-W-R6所定義之間隔基接合在—起。根據一項具心施 例R、R及R5之至少一個係各獨立選自碳連結之R6。根 據-項個別具體實施例，R3、R4及R5之至少—個係各獨^ 選自 X-W-R6 〇 根據-項具體實施例，r5為碳連結之r6，且包括橋聯雙 環狀雜環族環，選自： ❹
R20
R21
視情況在氮上被r2〇取代 取代。 且視情況在一或多個碳上被R2 t 根據一項個別具體實施例，R5為HR6 ,其中r6包括芳 基環或雜芳基環，被選自以下之橋聯雙環狀雜環族環匕方“2 ㈣ „ 二。· 及 R21 N、 視情況在氮上触2〇取代，且視情況在_或多個碳上被 取代X為芳基或雜芳基’各進—步視情況被一至四個取 138832 •23· 200951134 代基取代，取代基選自-J、-N〇2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、 -OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、 -OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7 、-C(0)OR7、-C(0)NR7R7、-0C(0)R7、-0C(0)0R7、-0C(0)NR7R7、 NR7C(0)R7、-NR7C(0)0R7、-NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、 -R8S(〇)mR7、-R8C(0)R7、-R8C(0)0R7、-R8C(0)NR7R7、 -r8oc(o)r7、-r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、
-R8 NR7 C(0)0R7 或-R8 NR7 C(0)NR7 R7 及 YR1 0，且 W 為鍵結。 根據一項個別具體實施例，R6為R5為X-W-R6，其中R6包 括橋聯雙環狀雜環族環，選自
f°
及 R21
20 視情況在氮上被R2G取代，且視情況在一或多個碳上被R21 取代，X為芳基或雜芳基，各進一步視情況被一至四個取
代基取代，取代基選自-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、 -OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、 -OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7 ' -NR7C(0)R7、-C(0)R7 、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、-0C(0)R7、-0C(0)0R7、-0C(0)NR7R7、 nr7c(o)r7、-nr7c(o)or7、-NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、 -R8S(0)mR7、-r8c(o)r7、-r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-R80C(0)R7 、-r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 或-R8NR7C(0)NR7R7 及 YR10，且 w 為 ZNR7 或 NR7Z。 根據一項個別具體實施例，R6為雙環狀螺旋雜環狀環，包 138832 -24- 200951134 含1-3個選自N、Ο及S之雜原子，視情況被一至四個取代基 取代，取代基選自-J、-N〇2、-CN、-N3、-CH0、-CF3、-〇CF3、 -R7、-OR7、-S(0)mR7、-NR7 R7、-NR7 S(0)mR7、-OR9 OR7、-OR9NR7 R7 、-N(R7 )R9 OR7、-N(R7 )R9 NR7 R7、-NR7 C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 -c(o)nr7r7、-0C(0)R7、-0C(0)0R7、-oc(o)nr7r7、nr7c(o)r7、 -NR7C(0)0R7、-NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、 -R8 C(0)R7、-R8 C(0)0R7、-R8 C(0)NR7 R7、-R8 0C(0)R7、-R8 0C(0)0R7 、-R80C(0)NR7R7 、 -R8NR7C(0)R7 、 -r8nr7c(o)or7 或 ❹ -R8 NR7 C(0)NR7 R7 及 YR10 〇 本發明化合物可製自：⑻市購可得之起始物質，（b)已知 之起始物質，其可按文獻程序中所述製備，或（c)在本文圖 式與實驗程序中所述之新穎中間物。反應係在對於所採用 之試劑與物質為適當及適用於達成該轉變之溶劑中進行。 熟諳有機合成技藝者應明瞭的是，存在於分子上之各種官 能基必須與所提出之化學轉變一致。這可能需要判斷關於 合成步驟之順序。 本發明之化合物可按實例與下文反應圖式1至5中所示 製成：
R3 或 R、 Ο 1 138832 -25- 200951134
® 中Rl與R2係定義於上文，或係為氩，與經適當取代之3-二 關於圖式1，視情況被R3、R4及R5取代之式1酮，與N，N 二烧基曱醯胺之縮醛或N，N-二烷基乙醢胺之縮醛，於惰性 溶劑中或未使用溶劑所進行之反應，係提供烯胺酮，意即 式2之3-一烧胺基-2-丙烯-1-酮。式8之經取代3-胺基p比唾，其 胺基-2-丙烯-1-酮，在弱酸中，譬如冰醋酸，或於惰性溶劑 中，譬如曱本、乙腈或一曱氧基乙烧，在回流溫度下歷經 數小時，或未使用溶劑在50-150t下之反應，係提供所要之 式3a與3b化合物。在一些情況中，式加與沌化合物之化學 改質，根據熟諳有機合成技藝者所已知之方法，可藉由熟 諳此藝者進行，以提供本發明之其他化合物。例如，在式 ❹3a與洲化合物中之任何r3、以以齒素或㈣基或其類 似基團之情況下’鈀催化之s喊“戈扯-咖偶合反應係提 供本發明之其他化合物。再者’當式知與沌化合物中之任 何R3、R4或以2_漠基,比絲部份基團時，此種化合物，於 糾5(TC之高溫下’與胺、醇或硫醇，在祕〇或其他極性、 本發明化合物亦可根據圖式2中所矛 此，式2烯胺酮可與式8a胺基吡唑化合物 非質子性溶劑中，於三級胺驗譬如拖邮氏驗或氣化納或复 類似物存在下之反應’係提供本發明化合物。
中所示之▲ #人，、 138832 -26* 200951134
冰醋酸’或於惰性溶劑巾’譬如甲苯、乙腈或二甲氧基乙 在回"丨L'皿度下歷經數小時，或未使用溶劑在50-150°C下 反應以提供式3e與3d化合物之-或兩者。式3e與3d化合 物可以層析方式或經由再結晶作用分離，& _化，而得其 相應之齒基吨唾衍生物，使用N齒基玻轴酿亞胺，於室溫 至5〇C下，在氣化烴溶劑中，獲得式加或3f化合物之一或 兩者。或者，式允與兄化合物之混合物可在此等條件下經 鹵化’且接著為式加或沉化合物之分離。然後，式3e或3f _基比;Mb合物可接⑦與芳基或雜芳基三經基删烧或其相 應之二羥基硼烷酯類之鈀催化Suzuki偶合反應，以提供本發 明化合物。
絰取代之3-二曱胺基-1-(3-雜芳基）_2·丙烯小酮係被描述於美 國專利案號4,281，000與4,521，422中，而3_二烷胺基小苯基么 丙烯-1-酮係被揭示於美國專利案號4,178,449與4 236 〇〇5中。 各種3-胺基-4-吡唑係被揭示於美國專利案號4,236,〇〇5 ; 4’281，〇〇〇; 4,521，422; 4,626,538; 4654347;及 49〇〇836 中。吡唾 并[l，5-a]。密咬類係藉由3-胺基P比嗤和經取代之3胺基p比嗤，與 圖式2 138832 -27· 200951134 1,3_二幾基化合物之縮合而製成，如在丄Md CW』，645 (1974) ； J. Med. Chem. 18, 460 (1975) ； J. Med. Chem., 20, 386 (1977);
办__，673⑽2)及其中所包含之參考資料中所述者。’ 式8之其他胺基吡唑中間化合物可根據圖式3中所示之 途徑得到。關於圖式3，經取代之式s乙腈化合物，其^R2 係如上文定義或係為氫，與經取代之式4酯化合物之縮合反 應，可於驗存在下，譬如但不限於乙醇納，在適當溶劑孽 如乙醇中進行，以提供式6中間化合物。式6中間化合㈣ 隨後與肼水合物，在適當溶劑譬如乙醇中反應，以提供式8 胺基❹化合物’ 係定義於上文。關於某些經 取代之式6中間化合物，首先必須與氣化磷醯，在高溫下， 典型上於回流下反應、’以提供式7中間化合物。式7中門化 合物可藉由與肼水合物，在適當溶劑譬如乙醇中之後續反 應’而被轉化成經取代之式8胺基_化合物。經取代之式 4醋化合物與經取代之式5乙赌化合物可得自商業來源 易於藉由許多文獻㈣，由熟諸此藝者製成,胺基峨嗤 化合物亦可製自-種替代途徑，自式⑽化合物開始，如 圖式3中所不。在此替代途徑之第—個步驟中，駿化合物 is ’其係為市購可得或可藉已知方法製備，係典型上在室 溫下’與式16膦酸鹽化合物（其可根射et以，，觀邦 1717-mo之程序製備），在適當溶劑中，f如四氫吱啥，使 用適當驗譬如但不限於碳酸鉋反應，以提供式17中間化合 物。式17中間化合物係隨後典型上在80°C下’於氯仿# 化鱗酿或其類似物之混合物中，與二甲基甲酿胺-起力 t 138832 •28- 200951134 ❹ 熱而U目應之I取代3_氣基丙烯搭。將粗製3_氣基丙稀 醛以羥胺，在適當溶劑中，譬如二甲基甲醯胺，典型上於 至酿下處理’以提供其相應之3_氯基丙稀㈣類，炊後， 將其以適當脫水劑，譬如但不限於氣化伽，典型上於室 溫下處理，以獲得j：相雇 1 、邗應之3-氣基丙烯腈。接著，中間物3 氣基丙烯腈可經由與肼水合物，在適當溶劑譬如乙醇中之 後續=而被要之式8胺基❹化合物
NaOEt POCI,
Rr 6 CN
νιη2νη^η2〇 R2 CN nh2nh2.h2o Η、
Ph0、2 d2 Cs2C03 Ph〇x ^YH * NHPh 15 16 Λ r2 17 1) DMF, P〇CI3 2) NHgOH.HCI 3) POCI3 4) NH2NH2-H20 N-NH HaN'^LA'Ri 8 R2 圖式3 關於圖式4 ’本發明化合物亦可以下述方式得到，經由 所要之式8胺基吡唑化合物，與丙二酸烷氧基亞甲酯，在弱 〇 酸中，譬如醋酸，於高溫下，典型上在回流下之縮合，以 提供式9之二氫吡唑并[i，5-a]嘧啶衍生化合物。式9化合物之 酯官能基藉由含水鹼譬如氫氧化鈉所媒介之水解作用，係 提供式10嘧啶酮化合物，然後，使其在高溫下脫羧基化， 以形成式11化合物。式11嘧啶酮化合物之轉變成其相應之 式12鹵基鳴啶化合物，係以氯化麟醯或類似_化劑，在高 溫下’於胺鹼譬如n，n-二乙基苯胺存在下進行。式12鹵基 嘴咬化合物與M-X-W-R6，其中μ為氫、二羥基硼烷、二羥 138832 -29- 200951134 基颂燒酯、錫烧或梦烧’於過渡金屬觸媒存在下之反應， 於是獲得本發明之式13化合物，其可根據熟諳此藝者已知 之方法進一步官能基化。式12由基嘧啶化合物可以類似方 式，經由與M-X-W-R6之反應而被轉化成本發明之式13化合 物，其中Μ為金屬，包括但不限於辞、裡及鎂。在其中R2 為甲氧苯基部份基團之化合物之情況中，其相應之酚（式14 化合物，R2=Ph〇H)係經由與吡啶鹽酸鹽於高溫下或三溴化 硼反應而被提供。
圖式4
關於圖式5,本發明之某些化合物，其中R6為螺旋雙環狀 部伤基團，可自式16酮-縮酮化合物開始而取得，該酮縮酮 化合物係於單步驟中自市購可得之式15曱酯化合物製成[D
Tanner’ P. Somfai，Syn. Commun.，16(12)，1517-1522 (1986)]。式 16 曱 基酮化合物之轉化成式17烯胺酮化合物，係經由與Ν,Ν-二 烷基曱醯胺之縮醛或Ν，Ν_二烷基乙醯胺之縮醛，於惰性溶 138832 30- 200951134 劑中’或未使用溶劑，在50-100°C溫度下之反應而進行。式 8經取代之3-胺基吡唑化合物，其中Ri與R2係定義於上文或 係為氫’與式17烯胺酮化合物，在弱酸中，譬如冰酷酸， 或於惰性溶劑中’譬如曱苯、乙腈或二曱氧基乙烷，在回 流溫度下歷經數小時，或未使用溶劑於5〇_i5〇〇c下之反應， 係產生所要之式18縮酮化合物。式18縮酮化合物，在酸性 條件下，譬如含水醋酸、三氟醋酸、曱苯磺酸或樟腦磺酸， 於室溫至100。(：下之水解作用，接著為所形成之二醇與碳環 ® 族和雜環族酮類，在酸性條件下之反應，係提供本發明式 19化合物。
圖式5 藉由本發明方法所製成之舉例式A化合物，包括下列化 ® 合物：3-(7-{6-[(l-氮雙環并[2.2.2]辛-4-基曱基）胺基]P比啶_3_ 基}-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶-3-基）酚、3-(7-{6-[(3S)-l-氮雙 環并[2.2.2]辛-3-基胺基]ϋ比咬-3-基}-2-ρ比唆-4-基p比嗅并[l，5-a]哺 唆-3-基）盼、3_(7]6_[(3R)小氮雙環并[2 2 2]辛各基胺基风啶_3_ 基}-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶-3-基）酌·、（3R)-N-{4-[3-(3-曱氧 苯基）-2-吡啶冬基吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}嗝啶-3-胺、（3R)-N-{5-[3-(4-氣基-3-甲氧苯基）-2-峨啶-4-基吡唑并[l，5-a] 喷唆-7-基]吡啶_2-基}嗝啶-3-胺、3-{7-[(l-氮雙環并[2.2.2]辛-4- 138832 -31 - 200951134 基甲基）胺基]-2-吡啶-4-基吡唑并[⑸]嘧啶_3基}酚、3 [3_(3_ 甲氧苯基）-2-吡啶斗基吡唑并[u—a]嘧啶；基]_8氮雙環并 [3.Z1]辛烧各缓酸乙酉旨、3_[3_(3_經苯基）_2 (1比^定_4基吡唑并 [1’5-a]嘧啶-7-基]-8-氮雙環并[m]-辛烷各羧酸乙酯、3 [7普氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）_2+定冰基p比唆并[仏減咬_3基]紛、 3-[3-(4-氯基各甲氧笨基）·2_吡啶_4_基吡唑并嘧啶_7基]各 氮雙環并[3.2.1]辛烧錢酸乙@旨、3_[3_(4_氯基各經苯基a·峨 咬_4士比嗤并[1，5懒& -7-基]各氮雙環并[3.2·】]辛烧各叛酸 乙酯、5-[7-(8-氮雙環并[3.2.w _3_基）_2_吡啶_4基吡唑并⑴5_幻 嘧啶-3-基]-2-氣酚、5_[7_(8，乙酿基冬氮雙環并[3 2丨]辛_3•基 吡啶斗基吡唑并[1，5<嘧啶各基]-2-氯酚、2-氣基-5_{7_[8_(甲磺 醯基）8-氮雙％并[3.2.1]辛_3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并嘧啶 -3-基}酚、醋酸5_[7_(8_乙醯基_8_氮雙環并[3 21]辛_3基吡啶 斗基吡唑并嘧啶！基]_2•氣苯醋、7 (8氮雙環并[丄幻择 -3-基）-3-(4-氣基_3_甲氧苯基）_2_吡啶_4_基吡唑并[u a]嘧啶、 ❹3-(4-氯基-3-甲氧苯基)_7_(8_乙基各氮雙環并[3 21]辛_3基^吡 啶-4-基吡唑并[U__啶、2氯基_5 [7·(8乙基各氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-2-吡啶斗基吡唑并[❿]嘧啶_3基]紛、7 (8_氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）_3|甲氧苯基片峨咬4基峨唾并[叫嘧 咬、7-(8-乙基錢雙環并[3 21]辛各基>3 (2曱氧基吡啶冬 基）-2-吡啶斗基吡唑并[u_a]嘴啶、4_[7 (8乙基_8氮雙環并 [3·2.1]辛各基>2_吡啶斗基吡唑并[l，5-a]嘧啶各基风啶_2_醇、 4_[7_(8_乙基I氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-吡啶_4-基吡唑并似幻 嘧啶各基]苯胺、W4_[7_(8_乙基各氮雙環并[3 2辛冬基^吡 138832 -32- 200951134 咬4基峨嗤并[仏]喷咬_3基]苯基郷、的-甲氧苯基)_7 [叫 甲土 ，8氮雙環并P.2.1]辛-3-基）苯基]_2_峨咬·4-基p比嗤并 [l，5-a]嘧啶、3_{7_[4_(8_甲基_3,8•二氮雙環并[3 2丨]辛各基）苯 基]-2-吡啶斗基吡唑并[〗，&]嘧啶各基丨酚、3 (4氣基冬甲氧苯 基)-7-[4-(8-甲基_3,8_二氮雙環并[3 21]辛_3基）苯基]_2_峨啶冰基 吡唑并[l，5-a]嘧啶、2_氯基·5_丨7_[4_(8_甲基_3,8二氮雙環并[3 2 辛-3-基）苯基]-2-吡啶冰基吡唑并[以幻嘧啶_3基}酚、 7-{4-[aS，4S)-2,5^氮雙環并[2.21]庚_2_基]苯基}各(3曱氧苯 © 基）·2-吡啶斗基吡唑并[l，5-a]嘧啶、3_(7_{4_[(1s，4s)_2,5c氮雙環 并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜2_吡啶_4•基吡唑并咬_3基）紛、 3-(7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 _2_基]苯基}_2_吡 啶-4-基吡唑并[u—a]嘧啶各基）酚、3 (4氣基冬甲氧苯 基)-7-{4-[(lS，4S)-2,5:氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5:氮雙環并[2.2.1]庚-2-基] 本基}-3-(4-乱基-3-甲氧苯基）_2-u比咬·4-基p比嗤并[i，5_a]哺唆、 _ 5-(7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并取脱_2_基]苯基丨_2_吡啶斗基 卩比峻并[l，5-a]嘴咬-3-基）-2-說基紛、3-(1Η-θ丨嗤-4-基）-7-{6_ [(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]峨啶各基卜2-吡啶 斗基吡唑并[l，5-a]嘧啶、3-(1Η-吲唑-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-一氣雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-ρ比咬-4-基P比坐并[ιχ喷 啶、3-(3-曱氧苯基）-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]-庚-2-基]苯基}-2-ρ比咬-4-基p比嗤并[l，5-a],咬、3-(4-敗基-3-曱氧 苯基）-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、5-(7-{4-[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙 138832 -33- 200951134 環并[2.2.1]-庚-2-基]苯基}-2-P比。定_4_基p比嗤并[1,5-a]喷咬-3-基）-2-氟基酚、5-(7-{4-[(lS，4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雙環并[2,2.1]庚 -2-基]苯基卜2-吡啶-4-基吡唑并[丨，^]嘧啶_3_基）_2_氟基酚、 7-{6-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基风啶-3-基}-3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、3-(7-氯基 -1心引。坐-4-基）-7-{6-[(15,43)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基风咬-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[u-a]嘧啶、3_(7_氟基_1H-啕 。坐-4-基）-7-{6-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基风啶 -3-基卜2-峨啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、3-(7-{6-[(lS,4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]吡啶_3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a] 鳴咬-3-基）苯甲醯胺、7_{4_[(15,4|5)_2,5_二氮雙環并[2 2 ^庚_2_ 基]-2-曱基本基}-3-(1Η-<Ό坐-4-基）-2-p比咬-4-基p比嗤并[l，5-a]唆 。定、3-(1Η-啕唑-4-基）-7-{2-曱基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]苯基卜2-吡啶_4_基吡唑并[i，5-a]嘧啶、 7-{2-[(lS，4S)-2,5-r·氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-4-氟苯基}-3-(1Η-吲唑 -4,基）-2-峨啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、7-{4-氟基-2-[(lS,4S)-5-甲基 -2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-峨啶-4-基说唾并[l，5-a]嘧啶、（lS,4S)-5-{2-[3-(4-氯基-3-曱氧苯基)-2-吡啶 -4-基晚嗤并[i，5-a]嘧啶-7_基]_5_氟苯基卜2,5_二氮雙環并[2 2 庚烧-2-羧酸第三-丁酯、3_(4_氣基_3_甲氧苯基）_7_{2_[(1S,4S)_2 5_ 二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-4-氟苯基}-2-p比咬-4-基p比峻并[i，5-a] 嘯咬、3-(4-氣基-3-曱氧苯基）_7-{4-氟基-2-[(15,48)-5-曱基-2,5-二 氮雙壤并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-p比咬-4-基p比β坐并[l，5-a]嘴咬、 7-{4-[(lS,4S)-2,5-.—氮雙環弁-[2,2.1]庚-2-基]苯基}-3-(111-1^丨唾-4- 138832 -34- 200951134 基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7_{4_[(1s，4s) 2,5二氮雙環并 [2·2·1]庚-2-基]-2-氟苯基}·3_(1Η-啕唑-4-基）_2-吡啶斗基吡唑并 [l，5-a]嘧啶、7-{2-氟基-4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 -2-基]苯基}-3-(1Η-十坐-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并嘧啶、2_ 氟基-5-(7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 _2_ 基]苯 基}-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶各基）酚、3_(4_氟基_3甲氧苯 基）-7-{2-甲基-4-[(lS’4S)-5-甲基_2,5-二氮雙環并[m]庚_2_基]苯 基卜2-吡啶-4-基吡唑并嘧啶、2_氟基_5 (7 {2曱基 ^ 斗[(1S，4S)_5_甲基_2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}·2-吡啶斗 基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）酚、3-(7-{4-[(1S，4S)-2,5c氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]-2-甲基苯基卜2-吡啶_4_基吡唑并嘧啶_3_基） 齡、3-(7-{2-甲基-4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.^ _2_基] 苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶各基）紛、3_(7_{2_氣基 _4_[(1S，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜2_吡啶斗基吡唑 并[1’5-a]嘧啶-3-基）盼、3_(7_{2_氯基 _4_[(1s，4s)_5 曱基 _2 5_二氮雙 ❹ ％并艮2·1]庚-2_基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[Ha]嘧啶冬基） 酚、氯基-4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2,lm _2_ 基]苯 基}-3-(1Η-啕唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、7_{2_氣基 -4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜3_(1H_^ 唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶、3-[3-(3-經基-4-甲基苯 基）-2-吡啶-4-基吡唑并[以-幻嘧啶_7_基]_8_氮雙環并[3 2 J]辛烷 -8-羧酸乙酯、5-[7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-吡啶-4-基峨唾并[l，5-a]咳啶各基]_2_氟基酚、3_[3_(2,3_二氟苯基）2_吡 啶-4-基吡唑并[Da]嘧啶_7_基]_8氮雙環并[3 2辛烷羧酸 138832 -35- 200951134 乙醋、3-(3-{3-[(甲磺醯基）胺基]-苯基}-2-峨啶斗基吡唑并[u—a] 嘧啶-7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯、{4-[7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-p比咬-4-基峨唾并[i，5-a>密唆-3-基]苯 基}胺基曱酸曱酯、4-[7-(8-乙基各氮雙環并[3.2.1]-辛各基）-2-p比啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶-3-基]-2-經基苯甲腈、{4-[7-(8-乙基 8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-p比咬-4-基p比唾并[i，5_a]〇^唆_3_ 基]-2-甲氧苯基}胺基曱酸第三_丁醋、4-[7-(8-乙基_8_氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-2-p比咬-4-基p比。坐并[l，5-a]喷咬-3-基]-2-曱氧基笨 ® 胺、2-胺基-5-ΓΗ8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-吡啶-4-基吡 。坐并[l，5-a]嘧啶-3-基]酚、N-{4-[7-(8-乙基-8·氮雙環并[3,2，1]辛-3-
I 基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基]-2-羥苯基}曱醯胺、 N-{4-[7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-峨啶斗基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基]-2-甲氧苯基}甲醯胺、3-[3-(1Η-啕唑-4-基）-2-p比 咬-4-基吡唑并[丨，^]嘧啶_7_基]_8_氣雙環并[3 2丨]辛烷_8竣酸 乙_、7-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-(1Η-啕唑-4-基）-2-吡咬-4-❾ 基峨唾并-[l，5-a]嘧啶、3-[3-(7-氯基-1H-吲唑-4-基）-2-峨啶-4-基峨 坐并[l，5-a]喷咬-7-基]-8-氣雙環并[3.2.1]辛烧-8-叛酸乙g旨、3-{2_ 巧匕°定-4-基-3-[7-(三氟甲基）-1Η-θ丨唾-4-基]p比唾并[i，5-a]嘯咬-7_ 基}-8-氮雙環并[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯、7-(8-乙基-8-氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）_3-(7-甲基-ΙΗ-沔丨唑-4-基）-2-ι»比咬-4-基p比嗤并[i，5-a] 鳴咬、3-[3-(7-甲基-1Η-ρ?| °坐-4-基）-2-p比咬-4-基p比唾并[l,5-a]鳴咬 -7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯、3-(7-氣基-1H-吲唑-4-基Χ7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-吡啶-4-基吡唑并 [l，5-a]嘧啶、7-(8_乙基各氮雙環并[3 2丨]辛_3_基）_2_吡啶_4基 138832 •36- 200951134 -3-[7-(二I曱基）姐十全斗基]?比〇坐并[…]喷咬、3仰氣基 -1H-十坐-Φ基）·2_ρ比啶斗基？比嗤并嘴咬7 _基]各氮雙環并 [3.2，1]辛烷_8·羧酸乙酯、3 (7_氣基各氟基也吲唑斗基p香乙 基-8-氮雙環并[m]辛各基）_2_峨咬_4基p比唾并仏]嘧咬、 3 [3 (2-酮基_2,3_二氫_m苯并咪唑斗基）2·吡啶斗基吡唑并 [1，5_a]嘧啶_7·基]各氮雙環并[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯、3_[3_(m_ 4卜木-4-基）_2-吡啶斗基吡唑并[丨，^]嘧啶_7基]各氮雙環并 [3.2.1]辛烷各鲮酸乙酯、3_[3 (m吲哚各基）_2·吡啶斗基吡唑并 〇 [1，5_a]嘴咬-7-基]-8-氮雙環并Ρ.2.1]辛烧-8-缓酸乙醋、3_[3_(2_酮 基-2,3-二氫_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶斗基）2吡啶斗基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮雙環并[m]辛烷冬羧酸乙酯、7 (8·乙基 8-氮雙環并-[3.2.1]辛-3-基）-3-(1Η-十朵-6-基）-2-峨咬-4-基峨β坐并 [l，5-a]喷咬、3_[3♦酮基_2,3_二氫_m_吲哚_6基）冬吡啶斗基吡 唾并[l，5-a]嘴啶-7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯、2-氣 基-5-[7-(2,2-二曱基-i，3-二氧伍圜_4_基）-2^比咬_4_基tr比β坐并 0[l’5-a]嘧啶-3-基]齡、7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]-辛-3-基）-3-(1Η-4卜坐-4-基）-2-(吡啶-4-基风唑并[l，5-a]嘧啶、3-(3-(3-(1，3,4-呤二唑 -2-基）笨基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并[i,5-a]嘧啶-7-基）-8-氮雙環并 [3.2.1]辛烧-8-缓酸乙酯、（is，4S)-5-{3-氟基-4-[3-(1Η-4丨嗤-4-基）-2-峨啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并-[2.2.1] 庚烧-2-羧酸第三-丁酯、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]氟苯基}-3-(1Η->^| °坐-4-基）-2-p比咬-4-基p比唾并[l，5-a]痛 啶、7-{2-氟基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1】庚-2-基]苯 基}-3-(1Η-<唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{2-氟基 138832 -37- 200951134 -4-[(lS，4S)-5-甲基-5-氧化-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-p比啶-4-基吡唑并 _[i，5-a]嘧啶、（lS，4S)-5-{3-氣基-4-[3-(1Η-θ丨唾-4-基）-2-p比咬-4-基-u比》坐并[i，5-a]痛咬-7-基]-苯基}-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚烧-2-羧酸第三-丁酯、7-[2-氣基-4-((lS，4S)-2,5c 氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-苯基]-3-(1Η-蚓唑 -4-基）-2-吡啶-4-基-吡唑并[l，5-a]嘧啶雙-鹽酸鹽、7-[2-氯基 -4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-苯基]-3-(1Η-<·?丨 峻-4-基）-2-峨啶-4-基-峨唑并[i，5-a]嘧啶、（ls，4S)-5-{3,5-二氟 © -4·[3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶-7-基]苯 基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚燒-2-羧酸第三-丁酯、7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]-庚-2-基）-2,6-二氟苯基）-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-(吡啶-4-基）p比唑并[l，5-a]嘧啶、7-{2,6-二氟-4-[(lS，4S)-5-甲 基_2,5_一氣雙ί衣弁[2.2.1]庚-2-基]苯基丨唾-4-基）-2-p比咬 -4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、（lS，4S)-5-{4-[3-(7-氟基-1Η-< 唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1] 庚烷-2-羧酸第三-丁酯、7-[4-(2,5·二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基)-苯 基]-3-(7-氟基-1H-峭唑-4-基）-2-吡啶-4-基-I»比唑并[l，5-a]嘧啶、 3-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-峨咬-4-基p比唑并[i，5-a]嘧咬鹽酸鹽、 (lS，4S)-5-{3-敗基-4-[3-(7-氟基-1Η-ρ5| °坐-4-基）-2-p比咬-4-基 p比嗤并 [l，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(7-氟基-1H-峋唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、3-(7-氟基 -1H-吲唑-4-基）-7-{2-氟基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1] 138832 -38- 200951134 庚-2-基]苯基卜2-吡啶-4-基吡唑并嘧啶、（is，4s)各丨3,5二 氟斗[3-(7-氟基-1H-W唑-4-基）_2_吡啶斗基吡唑并[15 a]嘧啶_7_ 基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.21]庚烷_2羧酸第三丁酯、 7-{4-_腳2,5-二1雙環并似聰_2•基]_2 6二氣苯基} 3 基-1H-吲唑-4-基）-2-吡啶斗基吡唑并[丨，^]嘧啶、7 {2 6二氟 斗[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.21]庚冬基]苯基卜3 (7氟基 -1H-吲峻-4-基）-2寺定-4-基峨哇并咬、3 [3_(ih⑼唑-4_ 基）_2_!?比°定冰基？比唾并[叫嘴啶_5_基]各氮雙環并[3.2.1]-辛烷 〇 冬叛酸乙醋、2-{3-[3-(削丨唾斗基）〜比啶冰基吡唑并[叫 嘧啶-7-基Η-氮雙環并[^^辛_8_基}乙醇、3_(1H_w唑冬 基）-7-(8-異丙基-8-氮雙環并辛各基）_2_吡啶_4·基吡唑并 [l，5-a]嘧啶、3_(1H-峋唑冬基）-7_[8·(甲磺醯基>8_氮雙環并[3 2 n 辛-3-基]-2-峨咬-4-基P比唾并[丨以]喷咬、3_[3 (1h_<唾斗基峰 吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶_7•基]_8_氮雙環并[3 21]辛烷_8_羧 醯胺、2-{3-[3-(m-十坐斗基）_2_吡啶斗基吡唑并[仏]嘧啶_7_ ⑩基]-8-氮雙核并[3.2.1]辛各基卜n，N-二曱基-2-酮基乙胺、 坐-4-基）-2-峨啶斗基吡唑并嘲啶_7_基]_8•氮雙 環并[3.2.1]辛-8-基}乙腈、N_乙基_3_[3_(1h_啕唑斗基）2吡啶斗 基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮雙環并烷各羧醯胺、 Ή8-乙醯基各氮雙環并[3.U]辛冬基）_3_(1H吲唑斗基）2·吡啶 斗基吡唑并[l，5-a]嘧啶、3_[3_(1H_♦坐斗基）_2_吡啶斗基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基]-N，N-二甲基-8-氮雙環并[m]辛烷_8_羧醯 胺、（lS，4S)-5-{[3-(4-氯基-3-甲氧苯基）_2_吡啶_4_基吡唑并[u a] 嘧啶-7-基]甲基}_2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷_2_羧酸第三_丁 138832 -39- 200951134 SI、（lS’4S)-5-{4-[3-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）_2-吡啶-4-基吡唑并 [1’5-a]哺咬-5-基]苯基卜2,5-二氮雙環并-[2 2 J庚烷_2_羧酸第三_ 丁酯、（lS，4S)-5-{3-[3-(lH-呻唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[^:^庚烷冬羧酸第三丁酯、 7-{3-[(lS，4S)-2,5-·^·氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜3_(ιη_Θ丨唑·4_ 基）-2-吡啶斗基吡唑并[i，5-a]嘧啶、（1S，4S)_5_{4[3(7_氣基见吲 唑-4-基）-2-峨咬-4-基p比唾并[1，5♦密咬_7·基]苯基卜2,5_二氮雙 %并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯、3_(1H吲唑_4·基）_7_(3_ ® [(1S，4S)_5_甲基_2’5_二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}_2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶、3-(7-氯基-1H-吲唑-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-2,5-二 氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜2-吡啶_4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶、 (2S)-2-({3-[3-(lH-吲唑斗基>2-吡啶斗基吡唑并[⑸]嘧啶-7_ 基]-8-氮雙環并[3.2·!^ _8_基}羰基）四氫吡咯小羧酸第三丁 酯、3-(1Η-吲唑斗基>7_(8心脯胺醯基_8_氮雙環并[3 2 υ辛·3_ 基）-2-吡啶-4-基吡唑并Π，5-_咬、叩办即峭唑冰基）·2 ρ比啶 Q 斗基吡唑并[U_a],啶冬基]_8_氮雙環并[3 2^辛_8基）丙冬 酮3-[3-(7-氟基_1H-吲唑冰基）-2-吡啶冰基吡唑并[i,5-a]嘧啶_5_ 基]8-氮雙環并[3.2.1]辛院_8·羧酸乙酯、7_{4_[(1S，4S)_2,5二氮雙 裱并[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基卜3_(3_甲氧苯基>2_吡啶冰基吡唑 f [l，5-a]嘧啶、3_(7_i4_[(ls，4s)_2,5-二氮雙環并[2 2^庚 _2 基 氟苯基}-2-吡啶斗基吡唑并[^幻嘧啶各基）酚、3 (7_{2-氟基 -4-[(is，4s)-5i基_2,5_二氮雙環并[2 2庚j基]苯基卜2_峨咬斗 基吡唑并[1，5__咬各基）酴、7-{4-[(1S，4S)-2,5c氮雙環并[2·21] 庚冬基]-2-甲基苯基}_3_(7•氟基·1Η，唑斗基）2•吡啶斗基吡唑 138832 •40- 200951134 并[1，5 a]喷啶、3-(7-氟基-lH-< 唑-4-基）-7-{2-甲基-4-[(lS，4S)-5-甲 基-2,5-二氮雙環并-[2.21]庚_2_基]苯基卜2吡啶斗基吡唑并 [l，5-a]嘧唆、7_(8_氮雙環并[3 21]辛 _3_基）·3 (7 氣基-iHn4_ 基）-2-吡啶斗基吡唑并嘧啶、丨3 [3 (7氟基_ih_吲唑斗 基）-2·吡啶_4_基吡唑并[⑸]鳴啶_7基]_8氮雙環并21]辛各 基}乙腈、3-(7-氣基-1H-啕唑-4-基）-5-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并 [2’2.1]庚-2-基]笨基}-2-峨咬_4-基峨唾并[i，5_a]嘴咬、3_(1H_嘀唾 斗基）-7识8-甲基_3,8-二氮雙環并[3.2J]辛各基风啶·3_基]_2_吡 ❹啶斗基吡唑并[l，5_a]嘧啶、3-(7-氣基-1Η_吲唑斗基）_7_{4_ [(lS’4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡咬-4-基 吡唑并[1，5-a]痛啶、Ή1，4,二氧螺[4.5]癸-8-基）-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶斗基吡唑并以，5^嘧啶、3-(1Η-吲唑-4-基）_7_{4-[(lS，4S)-5-甲基-2’5-二氮雙環并[2.2.2]辛_2_基]苯基}_2_吡啶冰基吡唑并 [1，峋嘧啶、7_i4_[(1S，4S)_2,5_二氮雙環并-[2 2 2]辛_2基]苯基卜3_ (1H-KI。坐 _4-基）_2_吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶、7_{2_[(1S，4S)_2,5_ ❾ 鼠雙環并[2.2.1]庚-2-基]-4,6-二氣苯基卜卜坐-4-基）-2-p比 啶-4-基吡唑并似啕嘧啶、5-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-[3-(1Η-+坐-4-基）-2-峨唆-4H坐并U，5姊密啶基]N N_ 二曱苯胺、7-{2,4-二氟-6-[(lS，4S)-5-甲基·2,5-二氮雙環并[2·21] 庚基]苯基卜3-(ιη-Μ丨》坐-4-基）-2-ρ比咬-4-基ρ比唾并[15_a]e密 咬、2-[3-(1Η-<η坐-4-基）-2-?比咬-4-基p比唾并[ιχ嘴唆_7基]_N，N_ 二甲基-5-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并⑵印庚_2_基]苯胺、 Μ 順式-4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]環己基}_3_(1Η_ ⑼唾-4-基）-2-峨咬-4-基峨嗤并[l，5-a]"密咬、3_(1η_⑼唾_4_ 138832 •41 · 200951134 2 Η·[順式'4♦氧錢雙環并[3.2·1]辛-8-基）環己基]_2_峨咬.4. I =l[u·触〜佩•斗咖^ 8基）％己基]-2-吡啶-4-基吡唑并哺啶、3 (1H_ +坐冰基)-Η順式邻·氧錢雙環并[3圳辛_3•基）環己基设 吡啶_4_基Ρ比唾并[1，5增咬、Η购卜坐-4-基）-7-[反式·4_(8_氧-3_ 氮雙環并[3.U]辛各基）環己基]〜比唆·4基峨嗤并[㈣嘴 疋 3-(1Η-吲唑 _4-基）_7_{順式 _4_[(1S，4S) 2 氧 _5_氮雙環并[2 2 庚_5_基]破己基}-2_咐咬_4-基峨唾并[1，5-補咬、3-(1ΗΚ4-基)-Ή反式-4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]環己基}_2_ 吡啶-4-基吡唑并嘧啶、7·{反式_4_[(1S 4S) 2,5二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]環己基}_3_(1h^丨唑斗基）2吡啶斗基吡唑并 [l，5-a]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-3-(三氟 甲基）苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、 7-{4-[(lS，4S)-2,5-:氮雙環并似聰_2_基茶基}_3 (1h啕唑_4_ 基）-2-p比咬-4-基峨嗤并[i，5_a]嘴咬、3_(1H_P?卜圭_4_基）7 {4_ ©[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-3-(三氟甲基）苯 基}-2-峨咬-4-基p比嗤并[i，5-a]嘴唆、3-(1Η-吲嗤-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-1-萘基}-2-叶b 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-3,5-二氟苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-p比啶-4-基吡唑并[l，5-a]哺 啶、7-丨4-[(18,43)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2,3-二氟笨 基}-3-(1Η-θ丨唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2,5-二氟苯基}-3-(1Η-吲唑 -4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{3,5-二氟-4-[(lS，4S)-5-曱 138S32 -42- 200951134 基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶 -4-基吡唑并[u—a]嘧啶、7_{2,3_二氟 _4_[(1S，4S)_5_甲基 _2 5_二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并 [l，5-a]嘧啶、7-{2,5-二氟-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1] 庚-2-基]苯基丨唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i,5-a]嘴 咬、7-{4-[(18,45)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]-庚-2-基]-2,6-二氟 笨基}-3-(1Η-θ丨嗤-4-基）-2-ρ比咬冬基p比唾并[l，5-a]响咬、7-{2,6-二氟-4-[(lS，4S)-5-異丁基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯 基}-3-(1Η-吲唾-4-基）-2-?比咬-4-基峨吐并[l，5-a]嘴咬、7-{2,6-二氟 -4_[(lS，4S)-5-異丙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜3-(1Η-W。坐-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-5-環丁基 -2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2,6-二氟苯基卜3-(1Η-啕唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧咬、7-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-3-(7-1基-1H-吲唑-4-基）-2-?比啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、 7-{4-[(18,48)-2,5-一氮雙環并[2.2.2]辛-2-基]-2-氟苯基}—3-(111-4丨唾 -4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、7-{2-氟基-4-[(lS，4S)-5-曱基 -2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基]苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-峨啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、3-(1Η-吲唑-4-基）-2-峨啶斗基-7-{2,3,5,6-四 氟基-4-[(lS’4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}吡唑 并[l，5-a]嘴咬 ' (lS，4S)-5-{3-氣基-4-[3-(7-氟基-1H-W 唑-4-基）-2-外匕 啶斗基吡唑并[1，5_a]嘧啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 烧-2-敌酸第三-丁醋' 7_{順式斗[(1S，4S)_2,5_:氮雙環并[2 2 υ 庚-2-基]環己基卜3-(7-氟基-1Η-峭嗤-4-基）-2-ρ比咬-4-基ρ比唑并 [l，5-a]嘧啶、3-(7-氟基-1Η-吲唑-4-基）-7-{順式冬[(1S,4S)_2_^ _5_ 138832 •43· 200951134 氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]環己基}-2-吡唆-4-基p比0坐并[i，5-a]嘴 咬、3-(7-氟基-1H-M卜坐-4-基）-7-{反式-4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2.2.1]庚-5-基]環己基}_2-P比啶_4·基吡唑并[lv5_a]嘧啶、3_(7_氟基 -1H-W嗤-4-基V7-[順式-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）環己 基]-2-峨啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、3-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-7-[反式-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）環己基]-2-峨啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、3-(7-氟基-1H-峋唑-4-基）-7-[順式-4-(3-氧-8- ©氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）環己基]-2-p比咬-4-基p比嗤并[l，5-a]喷 咬、3-(7-氟基-1H-峭唑-4-基）-7-[反式-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1] 辛-8-基）環己基]_2_ρ比咬_4-基p比嗅并[l，5-a]响咬、7-{反式 -4-[(lS，4S)-2,5:氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]環己基}-3-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、7_{2-氯基 -4-[(lS，4S)-2,5^ 氮雙環并[2.2.1]-庚-2-基]苯基卜3-(7_氟基·1H-< 唾-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基]-3-氟苯基唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡 ❹ 嗤并 Ha]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-(三氟曱基）苯基卜3_(ih-吲唑-4-基）-2-p比啶-4-基峨唑并 [l，5-a]喊咬、7-{2-溴基-4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基] 苯基}-3-(1Η-啕唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{3-氟 基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-吲唾-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、3-(1Η-蚓唑-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-(三氟甲 基）笨基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{2-溴基-4-[(15,43)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-叶匕 138832 -44 - 200951134 啶-4-基吡唑并[uy嘧啶、7_(1，4_二氧螺[4 5]癸·7烯_8基 吲唑-4-基>2-吡啶-4-基吡唑并[u—a]嘧啶、7_R6二氟斗[(is，4s)_ 5-曱基·5-氧化-2,5-二氮雙環并[2.2.lm _2_基]苯基} 3 (ιη吲唑 -4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[u—a]嘧啶、3_(1Η吲唑斗基）7 {5_ [(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.im _5_基甲基]吱喃各基}_2吡啶斗 基吡唑并[l，5-a]嘧啶、（1S，4S)_5供[3_(m_吲唑_4基）2吡啶_4_ 基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]呋喃_2_基}甲基）_2 5二氮雙環并 [2.2.1] 庚烷·2·羧酸第三-丁醋、7-{5-[(lS，4S)-2,5:氮雙環并[m] ® 庚_2_基甲基]呋喃冬基}-3-(1Η-啕唑斗基）-2-吡啶斗基吡唑并 [1，5—a]嘧啶、（1S，4S)-5-({5-[3-(lH-吲唑-4-基）-2-吡啶冬基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基]噻吩_2-基}甲基）_2,5-二氮雙環并[2.21]庚烷_2_ 竣酸第二-丁醋、3-(1Η-θ丨》坐-4-基）-7-{5-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2.2.1] 庚-5-基曱基；μ塞吩_2_基卜2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、 7-{5-[(13,48)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基曱基]1»塞吩_2-基}_3-(111- p弓卜坐_4-基）_2-P比咬_4-基p比嗤并[i，5_a]变咬、（3_内向）_3_[3_(ih_p?| 唾-4-基）-6-甲基-2-ρ比咬-4-基峨唾并[l，5-a]喊咬-7-基]-8-氮雙環 Ο 并[3.2.1]辛烧_8-缓酸乙g旨、3-(1Η-θ| »坐-4-基）-7-[6-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）ρ比咬-3-基]-2-p比唆-4-基ρ比嗤并[i，5-a]喊咬、 3-(1Η-吲唑-4-基）-7-{6-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并-[2.2.1]庚-5-基]吡 啶-3-基卜2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、（lS，4S)-5-{3-[3-(lH-吲唑 -4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]苄基}-2,5-二氮雙環 并[2.2.1]庚烷 _2-羧酸第三-丁酯、（lS，4S)-5-{4-[3-(lH-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶-7-基]爷基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]-庚烷-2-羧酸第三-丁酯、3-(1Η-吲唑-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮 138832 -45- 200951134 雙J哀并[2.2.1]-庚-5-基甲基]苯基}-2-p比咬-4-基ρ比°坐并[i，5-a]°^ 啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-氟苯 基}-3-(1Η-峭唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{2-氣基 -4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基卜3-(1Η-吲唑 -4-基）-2-咕啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-(2-氟基-4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基甲基]笨基卜丨唾-4-基）-2-p比咬_4_ 基峨唾并[l，5-a]嘧啶、7-{3-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基 甲基]苯基卜3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、 © 7]4-[(1S，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基]苯基}-3-(ih-吲唑 _4_基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶、9_{3_氟基斗[3 (1h吲唑斗 基）-2-吡啶-4-基吡唑并[u—a]嘧啶_7_基]爷基卜3,7二氧_9氮雙 ί衣并[3.3.1]壬烧’及其藥學上可接受之鹽。 式Α化合物可以無機或有機鹽獲得，使用熟諳此藝者已 知之方法，例如Richard C. Larock，綜合有機轉變，VCH出版社， 411-415, 1989。熟諳此藝者所習知的是，適當鹽形式係以物 • 理與化學安定性、流動性、吸濕性及溶解度為基礎經選擇。 具有酸性部份基團之式人化合物之藥學上可接受鹽可製 自有機與無機鹼。例如使用鹼金屬或鹼土金屬，譬如鈉、 鉀、鋰、鈣或鎂，或有機鹼，及N_四烷基銨鹽，譬如四 丁基錢鹽。同樣地，當本發明之化合物含有驗性部份基團 時，鹽可製自有機與無機酸類。例如，鹽可製自醋酸、丙 酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁 烯一酸丙一酸、笨乙醇酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、 氫漠酸、魏、硝酸、硫酸、甲科酸、W酸、苯續酸、 138832 •46- 200951134 甲本續酸、樟腦確酸，及同樣已知可接受之酸類。藥學上 可接受鹽之適當實例’包括但不限於硫酸鹽；檸檬酸鹽、 醋酸鹽；草酸鹽；氯化物；溴化物；碘化物；硝酸鹽；酸 性硫酸鹽；磷酸鹽；酸性磷酸鹽；’異菸鹼酸鹽；乳酸鹽； 柳酸鹽；酸性檸檬酸鹽；酒石酸鹽；油酸鹽；標酸鹽；泛 酸鹽；酸性酒石酸鹽；抗壞血酸鹽；琥珀酸鹽；順丁稀二 酸鹽；龍膽咕酮酸鹽；反丁烯二酸鹽；葡萄糖酸鹽；葡糖 二酸鹽；蔗糖酸鹽；甲酸鹽；苯曱酸鹽；麩胺酸鹽；甲烧 ® ㉖酸鹽，乙烧續酸鹽；苯績酸鹽；對-曱苯確酸鹽；雙經莕 酸鹽（意即1，Γ-亞甲基-雙_(2_羥基_3_莕曱酸鹽》；及脂肪酸類 之鹽’譬如己酸鹽、月桂酸鹽、肉豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、 硬脂酸鹽、油酸鹽、亞麻仁油酸鹽及亞麻脂酸鹽。此等化 合物亦可以酯類、胺基曱酸酯類形式及其他習用前體藥物 形式使用，當以此種形式投予時，其係於活體内被轉化成 活性部份基團。 ❹ 、因此，本發明係知:供一種醫藥組合物，其包含有效量之 式Α化合物，併用或伴隨著藥學上可接受之載劑。醫藥組 合物係根據可接受之醫藥程序製成，譬如在Remingt〇n氏醫 藥科學，第17版，Alfonoso r. Gennar〇編著，Mack出版公司 (Easton, Pa.) (1985)中所述者。藥學上可接受之載劑係為可與 配方中之其他成份相容且為生物學上可接受者。於本文中 使用之’’有效量"一詞，係指會在組織、系統、動物、個體 或人類中誘出生物或醫藥回應之活性化合物或藥劑之量， 其係為研究人員、獸醫、醫生或其他臨床家所尋求；其包 138832 •47, 200951134 病、二tiL ί夕個.⑴預防疾病；例如在可能易罹患疾 候4=症，但尚未經歷或顯示該疾病之病理學或徵 如：ΓΓ 該疾病、症狀或病症；⑵抑制疾病；例 體==顯示疾病、症狀或病症之病理學或徵候學之個
或徵候二：病：症狀或病症(意即遏制或減緩病理學及， ;广，進—步發展);及⑶改善疾病；例如在經歷或顯 ^疾病、症狀或病症之病理學或徵候學之個財改善該疾 ;、症狀或病症（意即逆轉該病理學及/或徵候學 :發明化合物可純粹調配或可與一或多種藥學上可接受 =併，以供投藥。適當載劑包括但不限於例 =劑專，且可以口服方式，以多種形式投予，譬如片劑、 二:Γ二粉末、顆粒，或含有例如約。.05至5%懸浮劑 液，“例如約10至鄕糖之糖聚，及含有例如約20 :乙醇之醜劑等’或以非經腸方式，以無菌可注射溶 或3有約_至5%懸浮劑之懸浮液形式，在等滲媒質中。 ::種醫藥製劑可含有例如約0.05至高達約90%之活性成 习’且併用載劑’更通常係在約5%與60%重量比之間。 在—些具體實施例中，配方係以經皮方式投予 ，藥越過身體之表面與身體通路之内襯（包括鱼= :織)之所有方法。此種投藥可呈洗劑、乳膏、膠體:二 '貼藥、懸浮液或溶液形式。 :採用活性成份之有效劑量可依所採用之特定化合物' 二樂模式及被治療症狀之嚴重性而改變。但是，-般而言， 當本發明化合物係“服劑量為約〇5至約斤 138832 -48- 200951134 動物體重下投予’視情況以分離劑量一天給予二至四次， 或呈持續釋出形式時，係獲得令人滿意之結果。對大部份 大尘•乳動物而5 ’總日服劑量為約i至ι〇⑻毫克，較佳為 至500毫克。適合内部用途之劑型係包含約〇 $至毫 克之活!·生化合物，在與固體或液體藥學上可接受載劑之密 互混物中。此劑量服用法可經調整以提供最適宜治療回 應例如，數份分離劑量可每曰投予，或劑量可成比例地 ❹按治療狀況之危急性所指示被降低。 本發明化合物可以口服方式，以及藉由靜脈内、肌内或 皮下途徑投藥。固體载劑包括澱粉、乳糖、構酸二約、微 晶性纖維素、薦糖及高嶺土，而液體載劑包括無菌水、聚 ^二醇、非離子性界面活性劑及可食用油類，譬如玉米、 、生及芝麻油類’其係對於活性成份之性質及所要之特定 投藥形式為適當。可有利地包含習用上被採用於製備醫藥 、且口物之佐劑’譬如調味劑、著色劑、防腐劑及抗氧化劑， ^ 彳丨如維生素E、抗壞血酸、βητ及BHA。 從易於製備與投藥為觀點見之’較佳醫藥組合物係為固 體組合物，特別是片劑與硬充填或液體充填之朦囊。化合 物之口服投藥有時係為所需要。在一些情況中，-般可能 期望以氣溶膠形式直接投予化合物至氣道。 本發月化σ物亦可以非經腸方式或腹膜腔内方式投予。 縣，活（生化合物作為自由態驗或藥學上可接受鹽之溶液或 。浮液，可在適合與界面活性劑譬如經丙基纖維素混合之 水中製成。分散液亦可在甘油、液態聚乙二醇及其在油類 !38832 -49- 200951134 tt4 σ物内製備。在儲存鱼使用之 jn. ttr /,. 劑係含有防^ 吏用之-般條件下，此等製 啕防腐劑，以防止微生物生長。 及：Π注射用途之醫藥形式，包括無菌水溶液或分散液， 讀可注射溶液或分散液之臨時製備用之無菌粉末。 情Μ ’此形式必須是無菌，且必須是流體，達容 …性存在之程纟。其在製造與儲存條件下必須是安定 的且必須被保存以防止微生物譬如細菌與真菌之污染作 ❹ 用。載劑可為溶劑或分散媒質，含有例如水、乙醇、多元 醇(例如甘油、丙二醇及液態聚乙二醇），其適當混合物， 及植物油。 針對癌症之治療，本發明化合物可與其他抗腫瘤物質或 與放射療法-起合併投予。此等其他物質或放射治療可在 與本發明化合物相同或不同時間下給予。此等合併療法可 、、曰效作用，且造成經改良之功效。例如，本發明化合 物可與以下合併使用，有絲***抑制劑，譬如紅豆杉醇或 0 長春彳1:1鹼，烷基化劑，譬如順氣胺鉑或環磷醯胺，抗代謝 物，譬如5-氟尿嘧啶或羥基脲，DNA***劑，譬如亞德里亞 霉素或博來霉素，拓樸異構酶抑制劑，譬如衣托糖甞 (etoposide)或喜樹鹼，抗血管生成劑，譬如制血管生成素， 及抗***劑，譬如他摩西吩(tam〇xifen)。當根據本發明使 用時，化合物之”有效量”一詞係意謂直接地投予此種化合 物’或投予前體藥物、衍生物或類似物，其將在身體内形 成有效量之化合物。 虽根據本發明使用時’化合物之，，有效量"一詞係意謂直 138832 -50· 200951134 接地投予此種化合物，或投予前體藥物、衍生物或類似物， 其將在身體内形成有效量之化合物。 投予本發明醫藥組合物之方法並未特別受到限制，且可 在不同氣劑中投予，依病患之年齡、性別及徵候而定。例 如’片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳化液、顆粒及膠囊可 經口投予。注射製劑可個別地或與注射輸入譬如葡萄糖溶 液與胺基酸溶液混合，以靜脈内方式投予。若必要，則注 射製劑係單獨以肌内方式、皮内方式、皮下方式或腹膜腔 内方式投予。栓劑可被投予至直腸中。 被包含在根據本發明醫藥組合物中之式A化合物之量並 未特別地受到限制，但是，劑量應足以治療、改善或降低 標的徵候。根據本發明醫藥組合物之劑量係依使用方法， 病患之年齡、性別及狀態而定。 本發明亦提供抑制與治療之方法，其進一步包括投予 Ras/Raf/MEK途徑之腫瘤蛋白質激酶之另一種抑制劑。 • I發明t醫藥組合物可包含本發明化合物，單獨或併用 其他腫瘤蛋白質激酶·抑制化合物或化學治療劑。化學治療 劑包括但不限於約克美斯烷（exemestane)、弗美斯烷 (f__ne)、安那史唑（_trozole)、列特羅唑（letr〇z〇le)、發德 羅唑（fadrozole)、紅豆杉烷及衍生物，譬如培克里他索 (paclitaxel)或多謝他索（docetaxel) '經包膠之紅豆杉烷類、 CPT-11、喜樹鹼衍生物，蒽環素糖苷，例如多克索紅菌素、 依達紅菌素、表紅菌素、衣托糖苷（et〇p〇side)、那威賓 (navelbine)、長春花鹼、碳氣胺鉑、順氯胺鉑、雌氮芥 138832 •51- 200951134 (estramustine)、塞拉庫西比（celecc^b)、他摩西吩（tamoxifen)、拉 若西吩（raloxifen)、Sugen SU-5416、Sugen SU-6668 及賀西伯亭 (Herceptin) ° 已描述本發明’本發明係進一步藉下述非限制性實例說 明。 【實施方式】 實例 實例1 : 3-(7-{6-[(1-氮雙環并[2.2.2]辛-4-基曱基）胺基风咬_3_ 基}-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶-3-基）紛
步驟1 :將5-乙醯基-2-溴基吡啶（5克，0.025莫耳）在45毫升 一甲基甲醯胺二甲基縮醛中之漿液加熱至U(rc，歷經2 5小 ® 時。使反應混合物冷卻至室溫，以使黃色固體沉澱，將其 過濾，以醚沖洗，並在真空及4(rc下乾燥過夜，提供5 2〇克 (82%產率）（2E>1-(6_溴基吡啶-3-基）-3-(二甲胺基）丙_2_烯小 酮’使用之而無需進一步純化。 步驟2.於5毫升無水乙醇中，添加〇73克（31 84毫莫耳） 鈉金屬（在礦油以己烷之移除後），並將混合物於45力下攪 拌1小時，直到溶液轉變成透明為止。然後添加3克⑼38 毫莫耳）3-(甲氧苯基）乙腈與3 9克（28 66毫莫耳）異菸鹼酸甲 138832 -52· 200951134 西旨在26毫升無水乙醇中之混合物，且將所形成之褐色溶液 於回流下加熱3小時。於冷卻後，使殘留物蒸發，及藉矽膠 層析純化，以9:1至4:1二氯甲烷/τ醇溶離，提供175克（34% 產率）2-(3-甲氧苯基）_3_嗣基_3_P比咬_4_基-丙腈。 將1.7克（6.74毫莫耳）2-(3- f氧苯基）-3-酮基各吡啶斗基丙 如與17毫升POCI3之混合物在8〇°C下加熱μ小時。在冷卻 後，蒸發出POCI3。於所形成之殘留物中，添加甲苯，然後， *混合物蒸發至乾涸。重複此步驟’以完全移除叫。將 冰與飽和碳酸氫納添加至殘留物中，且固體係沉殿析出， 提供1克（57%產率）3_氣基_2_(3_甲氧苯基）3吡啶_4_基丙烯 腈’為白色固體。MS : 271.1 [Μ+Η；]. 將1克（3.69毫莫耳）3_氯基_2·(3·甲氧苯基>3吡啶冰基丙烯 月月與0.9毫升（18.6毫莫耳）耕水合物在3〇毫升乙醇中之混合 物’於回流下加熱6.5小時。使混合物冷卻至室溫，並藉蒸 發移除溶劑。將碳酸氫鈉水溶液攪拌至殘留物中，且藉過 〇 濾、收集所形成之固體。將固體以水洗滌，接著在真空下乾 燥，提供0.92克（94%產率）4_[3_甲氧基-苯基>5_吡啶斗基·ιη· ρ比唾-3-胺。MS : 267.2 將4 (3-曱氧笨基）_5-峨啶_4_基_1H_吡唑_3胺（3 〇克，u 毫 莫耳）與吡啶鹽酸鹽（6.〇克，5L92毫莫耳）之混合物在2〇2。〇下 加熱小時。然後，使反應物冷卻至室溫，以10毫升氫氧 化銨稀釋，授拌30分鐘，接著在真空下移除溶劑。將所形 成之殘留物以15%曱醇/二氯甲烧洗務，並使已收集之洗液 以硫酸鈉脫水乾燥’過濾’及蒸發成殘留物，使其經由石夕 138832 -53- 200951134 膠急驟式層析純化，以5%-12%甲醇/二氣甲烷溶離，提供2.21 克（78%產率）3-(3-胺基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基）酚，為米黃 色固體。 步驟3 :將1-(6-臭-p比咬-3-基)-3-二曱胺基-丙烯嗣（258毫克， 1.0毫莫耳）、3-(3-胺基-5-t1比π定-4-基-1H-P比嗤-4-基）酌·（254毫克， 1.0毫莫耳）及3毫升冰醋酸合併，且在微波中於i2〇°C下加熱 3000秒。在冷卻時，獲得黃色沉澱物，將其過遽，以10%醋 酸乙酯/醚，接著以醚沖洗，並在40°C及減壓下乾燥，獲得 φ 575毫克（94%產率）3-[7-(6-溴基吡啶-3-基）-2-吡啶-4-基峨唾并 [1,5-a]鳴咬-3-基]酌，為醋酸鹽，黃色橘色固體。 步驟4 :於3-[7-(6-溴基p比咬-3-基）-2-ρ比咬-4-基p比嗤并[i，5-a]。密 啶-3-基]盼（117毫克，0.25毫莫耳）在1.2毫升DMSO中之經攪
拌懸浮液内，添加二異丙基乙胺（〇·13毫升，〇.75毫莫耳）， 接著為1-(1-氮雙環并[2.2.2]辛-4·-基）曱胺（74毫克，0.5毫莫耳）。 將混合物在125°C下加熱16小時’冷卻至室溫，並於GeminiTM C18管柱上藉RP-HPLC純化，以5-95%乙腈/水（〇·〇2% TFA)溶 〇 離，獲得18毫克3-(7-{6-[(1-氮雙環并[2.2.2]辛斗基曱基）胺基] 毗啶-3-基卜2-吡啶-4-基吡唑并[1，5_幻嘧啶各基）酚，為黃橘色固 體，11% 產率。MS : 504.4 [M+H]. 實例2 : 3-(7-{6-[(3SH-氮雙環并[2.2·2]辛各基胺基风啶各 基}-2-p比咬-4-基ρ比嗤并[l，5-a]嘯咬-3-基）紛 138832 -54- 200951134 Φ
於3-[7-(6-溴基吡咬-3-基）-2-ρ比啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘯唆_3-基] 紛（U7毫克’ 0.25毫莫耳）在1·〇毫升DMSO中之經搜拌懸浮液 © 内，添加二異丙基乙胺（0.23毫升，1.35毫莫耳）與3-⑸-胺基 嗝啶二鹽酸鹽（6〇毫克，〇.3毫莫耳），並將所形成之混合物 在150 C下微波1小時，然後，於GeminiTMC18管柱上藉 RP-HPLC純化，以5-95%乙腈/水（0.02% TFA)溶離，獲得21毫 克（14%產率）3-(7-{6-[(3S)-l-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基胺基]，比啶各 基}-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶_3_基）紛，為黃橘色固體。 MS ： 490.4 [M+H]. 實例3 : 3-(7-{6-[(3R)-l-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基胺基]P比啶各 © 基卜2-吨啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶_3_基）盼
按照關於實例2之程序，使3-[7-(6-溴基吡啶-3-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶各基]酚與3-(R)-胺基嗝啶二鹽酸鹽反 138832 -55- 200951134 應’獲得29毫克（14%產率）3-(7-{6-[(3R)-l-氮雙環并[2.2.2]辛-3- 基胺基 >比啶-3-基}-2-峨啶-4-基吡唑并[丨以]嘧啶_3_基）紛，為 黃色固體。MS : 490.4 [M+H]. 實例4 : (3R)-N-{4-[3-(3-甲氧苯基）-2-峨咬_4-基吡嗤并[1，5_幻喷 咬-7-基]ρ比咬-2-基}哺淀-3-胺
步驟1 :於乙醯吡啶（2.2毫升，20毫莫耳）在22毫升二氣甲 烧中之溶液内，添加3-氯基過氧苯甲酸（3.45克，20毫莫耳）， 並將所形成之混合物加熱至回流，歷經16小時。然後，蒸 發溶劑’且使粗製殘留物於矽膠上層析，以〇_4〇%甲醇/醋 酸乙酯溶離’提供1克（38%產率）1-(1-氧基比咬_4_基）-乙酮， 為白色固體’將其直接使用於下一步驟。 步驟2 :於5毫升Smkh處理小玻瓶中，將ι_(1_氧基比啶_4_ 基)-乙綱（231毫克，1.7毫莫耳）在2.2毫升二甲基甲醯胺二甲 基縮醛中之溶液，於1KTC下微波一小時。使所形成之混合 物冷卻至室溫，並藉過遽收集沉澱物，然後以2%醋酸乙酯 /趟’接著以醚沖洗。使固體在4(Tc及減壓下乾燥，獲得222 毫克（68%產率）3_二甲胺基4_(1_氧基比啶斗基)_丙烯酮，為 米黃色固體’將其直接使用於下一步驟。 步驟3 :將3-二曱胺基-1-(1-氧基_p比唆-4-基）-丙稀酮（222毫 138832 •56- 200951134 克，1.15毫莫耳）與4_(3_甲氧苯基）_5_吡啶斗基_m吡唑冬胺 (308毫克，U5毫莫耳）在2毫升冰醋酸中之混合物，於微波 中在120°C下加熱一小時。然後，使反應混合物冷卻至室 溫，並將所形成之黃色沉澱物藉過濾收集，且以1〇%醋酸 乙酯/醚，接著以醚沖洗。使固體在4〇。〇及減壓下乾燥，獲 得330毫克（65%產率）3_(3_甲氧苯基）_7_(1_氧化吡啶冰基）2·吡 啶-4-基吡唑并[U_a]嘧啶，為黃色固體，將其直接使用於下 一步驟。MS : 396.1 [M+H]· 步驟4 :使3-(3-甲氧苯基）-7-(1-氧化吡啶斗基）_2_吡啶斗基晚 唑并[l，5-a]嘧啶（264毫克，0.67毫莫耳）之溶液在P〇cl3中回流 一小時，然後冷卻至室溫。接著，使混合物與甲苯一起蒸 發，以冷飽和NaHC〇3使反應淬滅，並於醚中萃取。使有機 相脫水乾燥，及在真空下蒸發，獲得272毫克（99%產率）7(2_ 氣基峨咬-4-基）-3-(3-甲氧苯基）-2-吡啶-4-基吡唑并喷 啶’為黃色固體，將其直接使用於下一步驟。MS: 4141 [M+H]. 步驟5 :將7-(2-氣基吡啶-4-基）-3-(3-甲氧苯基)-2-吡啶-4-基吡 嗤并[l，5-a]嘧啶（272毫克’ 0.66毫莫耳）、3-(S)·胺基嗝啶二鹽 酸鹽（654毫克，3.29毫莫耳）及DIPEA (1.28克，9.9毫莫耳）在 2.0毫升無水DMSO中之混合物，於i7〇°c下微波一小時。使 所形成之粗製反應混合物藉HPLC純化，獲得43毫克（13%產 率）（3R)-N-{4-[3-(3-甲氧苯基）-2-p比咬-4-基ρ比嗤并[1,5-a]嘴唆-7-基]π比啶-2-基p昆啶-3-胺，為黃色固體。MS : 504.5 [M+H]· 實例5 : 5-(7-{6-[(3R)-l-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基胺基风啶_3_ 基}-3-(4-氣基-3-甲氧苯基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶 138832 -57- 200951134
步驟1 :將（2Ε)小(4-溴苯基）-3-(二甲胺基）丙冬烯巧酮（ΐ25毫 克，0.5毫莫耳）、（4-氣基-3-甲氧苯基)_5-吡啶_4_基-1Η_吡唑_3_ 胺（150毫克，0.5毫莫耳；按照實例1步驟2之程序，以（4氣 基-3-甲氧笨基）乙腈開始而製成）及1.5毫升冰酷酸之混合 物’在微波中於120°C下加熱1小時。然後在減壓下移除醋 酸’添加飽和NaHC〇3,並將所形成之混合物以具有3%Me〇H 之一氣甲院萃取。使有機相脫水乾燥，及在真空下蒸發， 且使已回收之粗產物於矽膠上層析，獲得98毫克（4〇%產率） 7-(6-溴基吡啶-3-基）-3-(4-氣基-3-甲氧苯基）-2-峨啶-4-基吡唑并 [l，5-a]嘧啶’為黃色固體。MS : 494.1 [M+H]. 步驟2 :將7-(6-溴基吡啶-3-基)-3-(4-氣基-3-甲氧笨基>24咬 -4-基峨嗤并[i，5-a]嘧啶(9〇毫克，0.18毫莫耳）、3_(幻_胺基嗝变 二鹽酸鹽（35毫克，0.22毫莫耳）、DIPEA (47毫克，0.36毫莫 耳）及1.0毫升無水DMS0之混合物，在微波中於150〇c下加熱 3900秒，然後’使粗製反應混合物藉HPLC純化，獲得48毫 克（44%產率）5-(7-{6-[(3R)-l-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基胺基]峨啶冬 基）-3-(4-氣基-3-曱氧笨基;)_2_吡啶_4_基吡唑并[l，5-a]嘧啶，為黃 色固體。MS : 538.3 [M+H]· 138832 -58- 200951134 實例6 : 3-{7-[(l-氮雙環并[2.2.2]辛-4-基甲基）胺基]-2-吡啶-4- 基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}酚
步驟1 :將4-[3-(甲氧基）苯基]-5-吡啶_4-基-1H-吡唑-3-胺（1.5 克’ 5.63毫莫耳）與乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯（14毫升，6 9 毫莫耳）在冰醋酸（15毫升）中之混合物，於回流下加熱2 5小 時。使混合物冷卻’並以醚研製。將固體藉過濾收集，以 謎洗條’及乾燥。使粗產物藉矽膠急驟式層析純化（甲醇/ 二氣甲烷）’獲得1.28克（58%產率）3-(3-曱氧笨基）-7-酮基-2-比咬-4-基-4,7-二氫吡唑并[i，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，為褐色固 體。MS : 391.2 [M+H]· 步驟2 :將3-(3-甲氧苯基）-7-_基-；2-吡啶-4-基-4,7-二氫吡唑 并[l，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（1.2克，3.07毫莫耳）與氩氧化鈉之 2.5N溶液（5·5毫升）之混合物於回流下加熱4小時。使混合物 冷卻’以2Ν HC1酸化，並藉過濾收集固體，接著以水洗滌， 及乾燥’而產生1.03克（92%) 3-(3-甲氧苯基）-7-酮基-2-吡啶-4-基-4,7-二氫1^ °坐并[1,5-a]嘴唆-6-羧酸，為米黃色固體，220。-225 °C 0 MS ： 363.2 [M+H]. 步驟3 :於回流之DowthermTM(30毫升）中，以一份添加3-(3-甲氧苯基）-7-_基-2-吡啶-4-基-4,7-二氫吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-羧 酸（1.0克’ 2.76毫莫耳），並將所形成之混合物在25〇。(：下加 熱45分鐘。於冷卻至室溫後，藉過濾收集固體，以醚洗滌， 138832 -59- 200951134 及乾燥’提供0.86克（98%產率）3-(3-甲氧苯基）-2-吡啶-4-基吡 唑并[l，5-a]嘧啶-7(4H)-酮，為黃色固體，11〇°-115。〇。MS : 319.2 [M+H]· 步驟4 :將3-(3-曱氧苯基）比咬-4-基p比。坐并[l，5-a]嘴咬 -7(4H)-酮（0.85克，2.6毫莫耳）、n，N-二乙基苯胺（0.9毫升）及氣 化磷醯（9,0毫升）之混合物在no°c下加熱2小時。使混合物 冷卻，並使過量氣化磷醯蒸發至乾涸，接著，自甲苯再蒸 發兩次。使殘留物在冰浴中冷卻，以飽和碳酸氫鈉溶液中 ® 和，且以二氯甲烷中之10%甲醇萃取。使有機層以無水硫 酸納脫水乾燥’過濾、，及蒸發滤液，而全生油狀物^使粗 產物藉石夕膠急驟式層析純化，以二氣曱烧中之1%甲醇溶 離，獲得1.28克（58%產率）7-氯基-3-(3-曱氧笨基)-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶’為黃色固體，135〇_14{rc。ms : 337.2 步驟5 :於1-(1-氮雙環并[2.2.2]辛-4-基）曱胺（0.13克，〇_9毫莫 耳）與N，N-一異丙基乙胺（0.3毫升，1.76毫莫耳）在乙腈（5毫 φ 升）中之冷（0°-5°C)溶液内，分次添加7-氣基-3-(3-甲氧苯基）_2_ 峨啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶（0.15克，0.44毫莫耳），歷經5分 鐘期間，並將所形成之混合物在5t下攪拌2小時。蒸發溶 劑’且將殘留物與飽和碳酸氫鈉溶液一起搜拌。藉過滤收 集固體，以水洗務，及乾燥。使所形成之粗製固體藉製備 型逆相HPLC純化（乙腈/水/三氟醋酸），獲得克（49%產 率）（1-氮-雙環并[2.2.2]辛-4-基甲基）-3-(3-甲氧基_苯基）_2_ρ比咬 -4-基-吡唑并[l，5，a]嘧啶冬基]-胺，為黃色固體。Ms: 441 3 [μ+η] 步驟6 :將（1-氮-雙環并[2.2,2]辛-4-基甲基）_3_(3_甲氧基苯 138832 -60· 200951134 Ο 基）-2-ρ比咬_4_基_Ρ比唑并[i，5，a]嘧啶_7_基]-胺（〇 092克，0.21毫莫 耳）與吡啶鹽酸鹽（1.2克，10.4毫莫耳）之混合物在205t：下加 熱1小時。於冷卻後，以氫氧化銨溶液使混合物鹼化，並使 溶劑蒸發至乾涸，而產生粗製殘留物。將殘留物以二氣甲 烷中之10%曱醇洗滌，且使濾液以無水硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及蒸發濾液’而產生油狀物。使粗製油藉製備型逆 相HPLC純化（乙腈/水/三氟醋酸），提供〇.〇25克（28%產率） 3-{7-[(1-氮雙環并[2,2.2]辛-4-基曱基）胺基]_2_吡啶冰基吡唑并 [1’5-a]哺咬-3-基}盼，為黃色固體。MS : 427.3 [M+H]. 實例7 : 3-(3-(3-甲氧苯基）-2-〇比啶-4-基风唑并[υ—φ密啶_7_ 基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-鲮酸乙酯
步驟1 :將異氰化甲苯磺醯甲烷（5克，25 6毫莫耳）與孓酮 基-8-乳雙環并[3.2.1]辛烧-8-竣酸乙酯（3,8克，19.7毫莫耳）在 DME (60毫升）與乙醇（1.85毫升）中之混合物，於_1〇它下攪 拌，同時分次添加第三-丁醇鉀，歷經u、時期間，保持溫 度在<5°C下。一旦添加完成，立即將反應物在_1(rc下攪拌工 小時，然後，於室溫下再攪拌2小時。接著，在減壓下移除 溶劑，獲得橘褐色固體。於此固體中，添加水（2〇〇毫升）， 並以醚(4x，150毫升）萃取。使有機物質萃液以無水硫酸鎂 138832 -61 - 200951134 脫水乾燥’過濾’及蒸發濾液，而產生褐色油。使粗製混 合物於矽膠管柱上純化，以己烷中之30%醋酸乙酯溶離， 獲得2.43克3-氰基-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯（60%產 率）。MS : 209.2 [M+H]. 步驟2 :於室溫下’將溴化甲基鎂（35.4毫升）在THF/曱苯 中之1.4M溶液添加至3-氰基-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙 酯（2.4克，11.5毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液内。將反應 物攪拌3小時’並以氣化銨（100毫升）使反應淬滅。接著， © 將混合物以醚（4x ’ 100毫升）萃取。使合併之有機萃液以無 水硫酸鎮脫水乾燥，然後過濾，及蒸發濾液，而產生3_乙 醯基-8-氮雙環并[3.2.1]辛烧-8-緩酸乙醋，為油狀物。ms : 226.2 [M+H]. 步驟3:將3-乙醯基-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸乙酯（1.7 克，7.68毫莫耳）在25毫升二曱基甲醯胺二甲基縮醛中之混 合物加熱至1KTC，歷經48小時。然後，使反應混合物冷卻 @ 至至溫，並蒸發溶劑，以提供橘色油。使粗產物藉矽膠急 驟式層析純化，以二氣甲烷中之5〇%丙酮溶離，獲得〇 86克 (5〇%產率）（E)-；3-(3-( 一甲胺基）丙稀醯基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛 烷-8-羧酸乙酯，使用之而無需進一步純化。从^ 2812[m+h]. 步驟4 .將（E)-3-(3-(二甲胺基）丙稀醯基)_8_說雙環并p 2 i]辛 烷-8-羧酸乙酯（〇·37克’ 1.3毫莫耳）與4-(3-甲氧苯基）_3十比啶冰 基）-1Η-吡唑-5-胺（ο·%克，u毫莫耳）在醋酸（5毫升）中之混合 物，於8(TC下攪拌2小時。使反應物冷卻至室溫，並蒸發溶 劑。使粗製混合物於石夕穋上純化，以：氯甲&中之鄕丙 138832 -62- 200951134 酮溶離’獲得3-(3-(3-甲氧苯基）-2-(i»比咬-4-基）p比β坐并[na]喷唆 -7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，為黃色固體。Ms: 484.4 [M+H]. 實例8 : 3-(3-(3-經苯基）-2-〇比咬-4-基）p比唾并[i,5_a]鳴咬_7 基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
使3-(3-(3-甲氧苯基）-2-(p比咬-4-基）p比。坐并[i，5_a]D密。定_7_基）_8 氮雙％并[3.2.1]辛烧-8-叛酸乙酯（0.3克，〇.6毫莫耳）在二氯甲 烷中之溶液冷卻至〇°C。接著添加三溴化硼在二氯甲烷中之 1M溶液（3.7毫升），同時保持溫度在〇t>c下。將反應物在 下授拌3小時，然後，使其溫熱至室溫。接著，以冰水使反 應淬滅，並調整pH值至約7 ,然後，使用二氯甲烷(3χ，1〇〇 笔升）萃取。使合併之有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及蒸發濾液。使粗製混合物於矽膠上純化，以二氯甲 烷中之2〇%丙酮溶離，獲得3-(3-(3-羥苯基）-2十比啶斗基风唑 并[1’5 a]密啶-7-基）-8-氮雙環并ρ 2 υ辛烷_8羧酸乙酯，為黃色 ® ^ NMR (400 MHz, CDC13) ^ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J =
Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 3H), 2.18-1.97
138832 •63· 200951134 [M+H]. 實例9 : 3-(7-(8-氮雙環并[3.2J^ _3_基）_2_(吡啶斗基）吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基）酚
φ 將3_(3_(3_經苯基）-2七比啶斗基风唑并[l，5-a]嘴c基）_8_氮 雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯（oj克，〇.21毫莫耳）與碘基三甲 基矽烷(0.64克，3.2毫莫耳）在氯仿中之溶液，於回流下攪拌 5小時。使反應物冷卻至室溫，並蒸發溶劑。將粗製混合物 使用製備型HPLC純化，獲得3·(7_(8_氮雙環并[3 21]辛各基）2_ (吡啶-4-基风唑并[l，5-a]嘧啶冬基）酚之三氟醋酸（TFA)鹽’為 黃色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO) δ 9,49 (s，1H)，8.75 (s, 1H)， 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 〇 7.22 (t, J = 8 Hz，1H)，7.08 (d, J = 4 Hz，1H), 6.89 (d，J = 4 Hz，1H)，6.83 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m, 6H). MS ： 398.3 [M+H]. 實例10 . 3-(3-(4-氣基-3-甲氧本基）-2-(P比咬_4_基）?比e坐并[ιχ 嘧啶-7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙醋 138832 -64- 200951134
❹ 3-(3-(4-氯基-3-甲氧苯基）_2_(吡啶斗基）吡唑并[u刘嘧啶_7_ 基)各氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯係根據關於實例7步驟 4之程序，自（E)-3-(3-(二甲胺基）丙烯醯基）·8·氮雙環并[3 2丄] 辛烷-8-羧酸乙醋與（4-氣基各甲氧苯基）_5_吡啶斗基·m吡唑 '3-胺開始而合成。MS : 518.3 [M+H]. 實例11 : 3-(3-(4-氣基-3-羥苯基)-2-(峨啶-4-基 >比 啶-7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
N 3-(3-(4-氯基-3-羥苯基）-2-〇比啶-4-基）p比唑并[i，5-a]嘧咬_7· 基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯係根據關於實例8之程 序，經由與三溴化硼之反應，自3-(3-(4-氯基-3-曱氧苯基）-2-(吡 啶-4-基风唑并[l，5-a]嘧啶-7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸 乙酯，實例10之產物開始而合成。MS : 504.3 [M+H]. 實例12 : 5-(7-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基>2々比啶_4_基风唑并 138832 -65- 200951134 [l，5-a]嘧啶-3-基）-2-氣酚
根據關於實例9之程序，3-(3-(4-氣基-3-羥苯基）-2-(吡啶-4-基 >比嗤并[l，5-a]嘧啶-7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙 醋’實例11之產物，與碘基三甲基矽烷之反應，提供5_(7_(8_ 氮雙環并[3‘2_1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基风唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）-2-^ ° !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H) 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 4 Hz, 1 Hz), 7.76 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.39 (d, J =8 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 5.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m, 6H). MS ： 4323 [M+H]. 實例13 : 5-[7-(8-乙醯基-8-氮雙環并[3.2,1]辛-3-基）-2-晚啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯酚
使5-(7-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-(吡啶-4-基）峨唑并[i，5_a] 嘧啶-3-基）-2-氣酚(0.15克，0.35毫莫耳），實例12之產物，與 138832 -66- 200951134 一乙胺（140微升，1.05毫莫耳）在甲基_2_四氫p比洛酮中之溶 液冷卻至o°c。然後添加氣化乙醯（23微升，〇 33毫莫耳）， 並將反應物在〇t下攪拌丨小時。使反應物溫熱至室溫，且 以水與一氯甲烷稀釋，接著以飽和碳酸氫鈉（2χ5〇毫升）萃 取。使合併之有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 蒸發濾液。使粗製混合物藉逆相HPLC純化（乙腈/水/三氟醋 酸）’提供α〇15克（7%產率）5_[7命乙醯基各氮雙環并[321]辛 -3-基）-2-吡啶-4-基吡唑并⑴㈣喷啶·3_基]_2•氣酚。ms : 474 3 [M+H]. 實例14 : 2-氯基-5-{7-[8-(甲磺醯基）各氮雙環并[3 21]辛_3· 基]-2-p比咬-4-基峨峻并[i，5_a]鳴咬_3_基}酚
使W7-(8-氮雙環并[3^^ _3_基）_2七比咬斗基风唾并 喷咬-3-基>2-氯紛(0.15克’ 0.35毫莫耳），實例12之產物，盘 三乙胺α4〇微升，1Ό5毫莫耳⑷·甲基_2_四氫㈣_中之溶 液冷部至(TC。然後添加氣化甲基續醯(25微升，G33毫莫耳） ’並將反應物在(TC下授拌i小時。使反應物溫熱> 且以水與二氯甲烧稀釋，接著，以飽和碳酸氫鈉(2 x 50毫 升）萃取。使合併之有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過 138832 -67- 200951134 濾，及蒸發濾液。使粗製混合物藉逆相HPLC純化（乙腈/水 /二氟醋酸），提供0.017克（9%產率）2-氣基-5-{7-[8-(甲續醯 基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶_3_ 基}酚。MS : 510.3 [M+H]. 實例15:醋酸5-[7-(8-乙醯基氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-吡啶 -4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯苯酯
於5 (7 (8-氮雙ί衣并[3.2.1]辛_3_基）_2_(^唆_4_基）P比β坐并[i，5_a] 嘧啶-3-基）-2-氯酚(0·10克，0.23毫莫耳），實例口之產物在 一氯甲烷中之溶液内，添加三乙胺（2〇〇微升，i 4毫莫耳）。 然後添加氣化乙醯（36微升，〇·5ΐ毫莫耳），並將反應物攪拌 Ο 1小時。以飽和氣化銨（2 X 50毫升）萃取反應物。使合併之 有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發濾液。使 粗製混合物藉製備型TLC純化，使用5%甲醇/二氯曱烷，提 供0.058克（48%產率）醋酸5_[7_(8_乙醯基_8氮雙環并[3 2丨]辛 -3-基）-2-吡啶冰基吡唑并[丨以]嘧啶_3_基]_2_氣苯酯。MS : 516.4 實例16 : 7-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-(4-氣基-3-曱氧苯 基）-2-峨咬-4-基吡唑并[i，5_a]鳴咬 138832 •68· 200951134
7-(8-氮雙環并[3,2.1]辛-3-基）-3-(4_氣基_3_曱氧苯基）_2_吡啶_4· 基吡唑并[l，5-a]嘧啶係根據關於實例9之程序，使用碘基三 甲基矽烷製自3-(3-(4-氣基-3-甲氧苯基）_2_(吡啶斗基）吡二: [1’5-a]嘧啶-7-基）-8-氮雙環并-[3.2.1]辛烷_8_羧酸乙酯，實例1〇 之產物。MS 446 ·· [M+H]. 實例17 : 3-(4-氣基-3-甲氧苯基）_7·(8_乙基各氮雙環并[3 2 υ 辛-3-基）-2-ρ比咬-4-基ρ比<»坐并[1,5-a]喷咬
Μ
於7-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-3-(4-氯基-3-甲氧苯基)_2_吡啶 -4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶（0.258克，0.58毫莫耳），實例16之產物， 與碳酸奸（321毫克，2.3毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺中之溶 液内’添加磺化乙烧(92微升，1.16毫莫耳），並將反應物攪 拌3小時。然後，將反應物添加至水（25毫升）中，且過慮所 形成之粗製固體，及乾燥。使粗製固體藉矽膠層析純化， 以甲醇在二氣甲烷中之5%-10%-15%-20%梯度液溶離，提供 138832 -69- 200951134 〇·172克（63%產率）3-(4-氯基-3-甲氧苯基)-7-(8-乙基-8-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）_2_吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶。MS : 474.3 [M+HJ 實例18. 2-氯基-5-[7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-2-p比咬 基p比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基]酚
使3-(4-氯基各曱氧苯基）-7-(8-乙基-8-氮雙環并[3 21]辛_3_ 基)-2-p比咬_4_基吡唑并[i，5-a]嘧啶(〇.〇9克，0.19毫莫耳），實例 17之產物，在二氯甲烷中之溶液冷卻至〇t：。接著添加三溴 化硼在二氣甲烷中之1M溶液（1.12毫升），同時保持溫度在〇 °C下。將反應物在〇°C下攪拌3小時，然後，使其溫熱至室 派。接著，以冰水使反應淬滅，並調整pH值至約7，然後 〇 以二氣甲烷（3 x 100毫升）萃取。將合併之有機萃液以10% HC1水溶液(2 x 15毫升）萃取。以碳酸鈉調整合併之含水萃 液之PH值至約PH 10。過濾所形成之固體，及乾燥，獲得粗 產物。使殘留含水萃液濃縮，並將所形成之固體以曱 醇/二氣曱烷洗滌。使有機物質在真空中濃縮，獲得另外之 粗產物。合併粗產物，及在矽膠上純化，以1〇%曱醇/二氣 曱烷溶離，獲得56毫克（64%產率）2_氣基_5·[7(8乙基各氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-2-吡咬-4H全并[i，5_a]喷唆_3基]齡。 MS ： 460.4 [M+H]. 138832 -70- 200951134 實例19 : 7-(8-氮雙環并p.u# _3_基）_3_(3_甲氧苯基)2吡啶 -4-基ρ比嗤并[i，5-a]喷咬
將3-(3-(3-甲氧苯基）_2-〇比啶·4-基风唑并[i，5-a]嘧啶_7_基）_8_ 氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯（〇·4克，〇.8毫莫耳），實例7 之產物’在氯仿中加熱至回流。當反應係在5小時内監測至 完成時，以兩液份（總計0.8克+0,4克，6.0毫莫耳）添加蛾基 三甲基矽烷。將所形成之橘色固體藉過濾收集，溶於二氣 曱烷/曱醇（9:1)中，吸附至矽膠上，並在5_15%甲醇/二氯甲 烷中層析’提供0.11克（33%產率）7-(8-氮雙環并口义:^辛_3_ 基）-3-(3-甲氧苯基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶，為黃色固 體。MS : 412.4 [M+H]. 實例20: 7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3_基)_3_(2_甲氧基吡咬 -4-基比咬-4-基）外匕σ坐并[l，5-a]嘴咬
步驟1 : 3-(2々比唆-4-基风嗤并[l，5-a]嘧啶_7_基）各氮雙環并 [3.2.1]辛烷各羧酸乙酯係根據關於實例7步驟4之程序，自 138832 •71， 200951134 (E) 3-(3-(一甲胺基）丙烯酿基）各氮雙環并[3 21]辛烧·8竣酸乙 酯與3-(峨啶-4-基ΗΗ-峨唑-5-胺開始而合成。MS : 378 4 [Μ+Η] 步驟2 : 7-(8-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）-2_(吡啶斗基）吡唑并 [1，5-幻嘧啶係根據關於實例9之程序，自3_(2_⑽啶斗基风唑 并[1’5-a]嘧啶-7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷_8_羧酸乙酯開始而 合成。MS : 306.3 [M+H]. 步驟3 :將7-(8-氮雙環并[m]辛冬基）_2_(吡啶斗基）吡唑并 [1，5-a]嘧啶（3.1克，10.2毫莫耳）、三氟醋酸酐（1.48毫升，10.7 毫莫耳）及二乙胺（4.26毫升，30.6毫莫耳）在二氯曱烷（1〇〇毫 升）中之混合物攪拌1小時。然後，以飽和碳酸氫鈉（2〇〇毫 升）與飽和氣化銨（200毫升）萃取反應物一次。使有機層以無 水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發濾液，而產生固體。使 粗產物藉矽膠急驟式層析純化，以二氣甲烷中之52〇%甲醇 溶離，獲得2Λ克（51%產率）2,2,2_三氟小(3_(2十比啶斗基风唑 并[l，5-a]嘧》疋-7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛_8·基）乙酮。MS : 402.3 [M+H]. ❹ 步驟4 .於2,2,2-二氟-1-(3-(2-(吡啶_4-基）吡唑并[i,5_a]嘧啶·7_ 基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）乙酮（2.1克，5 2毫莫耳）在二氣 甲烷（125毫升）中之〉谷液内，以三份添加Ν碘基琥珀醯胺（17 克，52.3毫莫耳），歷經3小時期間，然後，將反應物再攪 拌16小時。以飽和硫代硫酸鈉（2χ2〇〇毫升）萃取反應物。使 有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發濾液’獲得 3.0 克 2,2,2-二 I -1-(3-(3-破基-2-0比咬-4-基风唆并[1，5_&]嘯咬 _7_ 基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）乙酮，為黃色固體。將此產物使 138832 -72- 200951134 用於下一步驟，無需進一步純化。MS : 528.1 [M+H]. 步驟5 :將2,2,2-三氟-i_(3-(3-碘基-2-0比啶-4-基风唑并[1,5-a] ’咬_7_基）各氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）乙酮（3.0克，5.7毫莫耳）、 碳酸卸(3.5克，25毫莫耳）、甲醇(50毫升）及水（10毫升）之混 合物禮拌4天。然後移除溶劑，並將殘留粗製固體在二氯甲 院中之10%甲醇内攪拌。藉過濾移除殘留固體，且以二氣 曱烧洗滌。使濾液在真空中濃縮，獲得7_(8_氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-3-蛾基-2-0比啶-4-基）峨唑并[i，5-a]嘧啶，為黃色固 ® 體，將其直接使用於下一步驟。 步驟6 :按照實例π之程序，使7-(8_氮雙環并[3.21]辛_3_ 基）-3-蛾基-2-0比啶-4-基）峨唑并[i，5-a]嘧啶（2.9克，5.7毫莫耳） 與碳酸鉀及碘化乙烷在二甲基甲醯胺中反應，提供23克 (86%產率）7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-块基-2-⑽啶 -4-基风唑并[l，5-a]嘧啶，為黃色固體。MS : 460.3 [M+H] 步驟7 ··使7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-3-峨基-2-⑽啶 -4-基 >比唑并[l，5-a]嘧啶（150毫克，0.32毫莫耳）與2-甲氧基吡 〇 咬-4-基二經基棚烧（100毫克，0.65毫莫耳）溶於乙二醇二甲 基醚（3毫升）中’並於所形成之溶液中，添加（1，广雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）二氣鈀（II)二氣曱烷複合物（53毫克）。接 著’將碳酸鉀（90毫克，2.24毫莫耳）在水(0.5毫升）中之溶液 添加至反應混合物中’並將反應物加熱至80°C，歷經3小 時。然後，使反應物冷卻，且添加飽和碳酸氫鈉（2〇毫升）。 接著，將混合物以二氣曱烷(2 X 50毫升）萃取。使有機層以 無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾’及蒸發濾液，而產生固體。 138832 -73- 200951134 使粗製固體藉石夕膠急驟式層析純化，以二氣甲貌中之所 甲醇溶離，獲得0.07克（50%產率）7_(8_乙基_8•氮雙環并[3 2^ 辛-3-基)-H2-甲Λ基吡。定斗基)_2_(吡啶斗基)吡唑并[以啕嘧 啶。MS : 441.3 [Μ+Η]. 實例21 : 4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3 21]辛_3基）·2 (吡啶斗基） 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）吡啶_2-醇
將7-(8-乙基-8-氮雙環并_3_基）_3_(2_甲氧基吡啶_4_ 基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并[i，5_a]嘧啶（〇 68克，〇15毫莫耳）與吡 啶鹽酸鹽（0.68克）之混合物在180«c下攪拌3〇分鐘。然後，使 反應物冷卻，並以飽和碳酸氫鈉稀釋。移除溶劑，且將殘 留粗製固體以二氯甲烷中之10%甲醇洗滌。使有機層以無 ® 水硫酸納脫水乾燥，過濾，及蒸發濾、液，獲得0.049克（75% 產率）4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-(吡啶_4_基）P比唑 并[l，5-a]喷啶-3-基风啶-2-醇，為黃色固體。MS : 427.3 [M+H]. 貫例22 : 4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-〇比啶-4-基） 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）苯胺 138832 -74- 200951134
按知實例20步驟7之程序，使7-(8-乙基_8-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-3-峨基-2-0比咬-4-基）p比峻并[i，5-a]嘧咬與4_(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼伍圜·2-基）苯胺反應，提供81毫克（6〇%產率） 4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-(p比咬-4-基）p比唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基）苯胺’為黃色固體。MS : 425 3 [M+H] 實例23 . 1-(4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-〇比啶-4- 基 >比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）苯基)脲
將4-(7-(8-乙基各氮雙環并[3 2丨]辛_3基）_2 (吡啶冰基）吡唑 并[l，5-a]嘧啶-3-基）苯胺（23毫克，〇 〇5毫莫耳），實例22之產 物，與三乙胺（22微升，0.16毫莫耳）在二氯甲烷（15毫升）中 之混合物添加至三光氣（8毫克，〇〇25毫莫耳）在二氯甲烷 (0.5毫升）中之溶液内，並攪拌1〇分鐘。於此混合物中添 138832 •75- 200951134 加氨在二氧陸圜中之2Μ溶液（2毫升），且將所形成之混合 物再攪拌30分鐘。以二氣甲烷（5毫升）稀釋反應物，並以飽 和碳酸氫鈉（2χ ’ 5毫升）萃取。使有機層以無水硫酸鈉脫水 乾燥’過濾，及蒸發濾液，獲得固體。使粗製固體藉矽膠 急驟式層析純化，以二氣曱烷中之15%甲醇溶離，獲得51 毫克（20%產率）1_(4_(7_(8_乙基各氮雙環并[3 2 η辛_3基）2七比 咬-4-基风嗤并[i，5-a]响啶各基）苯基)膽，為黃色固體。MS : 468.3 [M+H], 〇 實例24 ·· 3-(3-曱氧基-苯基）-744-(8-曱基_3,8_二氮_雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-苯基]_2_峨啶_4_基-p比唑并[i,5-a]嘧啶 冬 Me
❹ 二甲基曱醯胺二甲基縮醛反應，以提供^(4-溴苯基）_3-二甲 胺基-丙烯酮。MS : 254.2 [M+H]. 步驟2 :按照實例7步驟4之程序，使1-(4-溴笨基）-3-二甲胺 基-丙烯酮與4-(3-甲氧苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡唑-5-胺反應， 以k供7-(4-漠本基）-3-(3-甲氧基-苯基）-2- p比咬-4-基-ρ比β坐并 [l，5-a]嘧啶。MS : 457.3 [Μ+Η]. 步驟3:在氮氣下，於密封管中，添加7_(4_溴苯基）-3-(3-甲 138832 -76- 200951134 氧基-苯基）-2-吡啶-φ基-吡唑并[i，5-a]嘧啶(65毫克，〇 14毫莫 耳）、8-甲基-3,8-二氮-雙環并[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽（25毫克，0.13 毫莫耳）、第三-丁醇鈉（37毫克，〇39毫莫耳）、參（二苯亞甲 基丙酮）二鈀⑼（25毫克，〇 〇27毫莫耳）、BINAp (66毫克，〇工 毫莫耳）及THF (3毫升）。將管件加熱至1〇〇〇c過夜。然後， 使/谷液冷卻至室溫，濃縮，溶於Dms〇中，過渡，及藉hplc 純化獲仔3-(3-甲氧基-苯基）-7-[4-(8-甲基-3,8-二氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-苯基]·2_吡啶_4_基比唑并唆啶TFA鹽，為黃 色固體。MS : 503.5 tM+H]. 實例25 : 3-{7-[4-(8-甲基-3,8-二氮-雙環并[3.2·ι]辛_3_基）_苯 基]-2-ρ比咬-4-基-Ρ比唾并[i，5-a]嘯咬-3-基卜紛
按照實例8之程序，使3_(3_甲氧基_苯基)_7_[4 (8甲基-3,8-二 氮-雙環并[3.2.1]辛各基）_苯基]_2_吡啶斗基_p比唑并[15 ]嘧啶與 三溴化硼反應，然後使用HPLC純化，以提供3丨7[4(8甲基
實例26: 3-(4-氯基-3-甲氧基-苯基）_7_[4-(8-甲基_3,8_二氮_雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-苯基]-2-峨。定_φ基-峨嗤并滅唆 138832 -77- 200951134 冬 Me
按照實例24之程序’自4_(4_氯基_3_甲氧基苯基»比啶I 基-2H-吡哇-3-基胺開始，獲得呈TFA鹽形式之3普氯基净曱 氧基-苯基>7-[4-(8-甲基_3,8·二氮-雙環并[3 2丨]辛_3基）苯基]_2_ 吨咬-4-基-峨嗤并啶，為黃色固體。⑽：撕.單刑. 實例27 : 2-氣基-5_{7_[4_(8_甲基I二氮雙環并[3 2辛各 基）-苯基]-2-吡啶斗基4唑并[丨心]嘧啶_3_基}_酚 冬 Me
按照實例8之程序，使3_(4_氯基_3_甲氧基苯基）7_[4 (8_甲基 3’8 —氮-雙ί衣并[3.2丨]辛冬基）_苯基]_2吡啶4K唑并 嘧啶與三溴化硼反應，然後使用HPLC純化，以提供2-氯基 5-{7-[4-(8-甲基_3,8_二氮_雙環并[3 21]辛_3基）_苯基]_2吡啶斗 基峨°坐并[l，5_a]哺啶_3_基卜齡。Ms : 523 5 [M+H] 實例 28 ·· 7-[4-((1S，4S)-2,5-二氮 _雙環并[2·2.· _2_基）·苯基]_3_ 138832 -78- 200951134 (3-甲氧基-苯基）-2-ρ比咬-4-基-ρ比〇坐并[i，5_a]嘴。定 Η Φ
按照貫例24之程序，自4-(3-曱氧基-苯基）_5_吡啶_4_基_2Η_ 吡唑-3-基胺與（1S，4S)_2,5_二氮-雙環并[2 21]庚烷二氫溴酸鹽 開始，獲得7-[4-((lS，4S)-2,5-二氮-雙環并[221]庚_2_基）苯基]_3_ (3-甲氧基-苯基>2-吡啶-4-基-吡唑并[i，5_a]嘧啶三氟醋酸鹽， 為黃色固體。MS : 475.5 [M+HJ. 實例 29 : 3-{7-[4-((lS，4S)-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）_ 笨 基]-2-吡啶-4-基-p比唑并嘧啶各基}_酚 Η
Ο 2基）-本基]_3_(3_曱氧基_苯基）_2_P比咬_4-基-P比唾并[i，5_a]响。定 與三溴化硼反應，然後使用HPLC純化，以提供3_{7_[4_((1S 4S)_ 2,5-二氮-雙環并[2 2 ^庚_2_基）苯基]_2吡啶斗基比唑并[15_幻 續唆各基卜酚三氟醋酸鹽。MS : 461.4 [Μ+ίί]. 138832 200951134 實例 30: 3-{7-[4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）- 苯基]-2-p比咬-4-基-p比峻并[l，5-a]鳴咬-3-基}-紛 e
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0 將三滴甲醛（37% ’在水中）添加至3-{7-[4-((lS，4S)-2,5-二氮- 雙環并[2.2.1]庚-2-基）-苯基]-2-P比咬-4-基-ρ比唾并[l,5-a]°t °定-3- 基卜酚（18毫克），實例25之產物，與過量三乙醯氧基硼氫化 鈉在2毫升DMF中之溶液内。3小時後，過濾反應混合物’ 並使粗產物藉HPLC純化’以提供3_{7-[4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二 氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-苯基]_2^比咬_4_基比唾并[u-a]鳴咬 -3-基}-紛三襄醋酸鹽。MS : 475.5 [M+H]. 實例 31 ·· 7-(4-((lS’4S)-2,5-:氮 _雙環并[2 2]]庚 _2_基）苯基)3 (4_ ❹ 氣基各曱氧笨基)-2-(ρ比嚏-4-基）吨唾并[i，5_a]嘴咬 Η
按照實例24步驟1-3之程序，4_(4氣基_3甲氧苯基»比啶 138832 »80- 200951134 -4-基-2H-毗唑-3-基胺與（1S，4S)_2,5_二氮_雙環并[2 2 η庚烷二氫 溴酸鹽獲得7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮-雙環并ρ21]庚冬基）苯 基）-3-(4-氣基-3-甲氧苯基）-2-〇比啶斗基）吡唑并嘧啶，為 三氟醋酸鹽。MS : 509.3 [M+H]. 實例 32: 7-(4-((lS，4S)-2,5-:氮-雙環并[2 2 庚 _2_基）苯基)_3 (冬 氟基-3-甲氧苯基）-2-(P比咬-4-基 >比n坐并[l，5_a]^。定 Η
❾ 化合物4-(4-氟基-3-甲氧苯基）_5_吡啶_4基_2Η吡唑_3基胺 係根據實例i步驟2之程序，自4_氟基冬甲氧基_苯乙腈開始 而製成。按照實例24步驟U3之程序，且於步驟3中，使用 〇 (1S，4S)—2,5:氮-雙環并[2.2.1]庚烷二氫漠酸鹽、4-(4-氣基-3-甲 氧苯基）-5-峨咬-4-基-2H-峨唾-3-基胺，獲得7_(4_((18,45)_2,5_二氮 -雙％并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-3-(4_氟基各曱氧苯基）钟比啶斗 基）比坐并[l，5-a]嘴咬二乳醋酸鹽。ms : 493.5 [M+H]· 實例 33 : 5-(7_(4_((1S，4S>2,5_ 二氮雙環并[2 21]庚 _2 基）苯 基）冬⑽啶_4·基）咐唑并[〗，5_a]嘧啶冬基）么氟基酚 138832 -81 - 200951134 e Ο 按照實例8之程序，使7-(4-((lS,4S)-2,5-二氮-雙環并[2,2.1]庚 -2-基）苯基）-3-(4-氟基-3-曱氧苯基)-2-(吡啶-4-基）说唑并[l，5-a]嘧 咬與三溴化硼反應’並使所形成之產物藉HpLC純化，以提 供 5-(7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-2-(吡啶-4-基）p比哇并[l，5-a]嘴咬-3-基）-2-氟基盼三氟醋酸鹽。MS : 479.5 [M+H]. 實例 34 : 3-(1Η-< 唑-4-基）-7-(6-((lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并 [2·2·1]庚基）p比α定_3·基）-2-〇比定-4-基 >比嗤并[i，5-a]〇g咬
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步驟1 :按照實例1步驟3之程序，使丨-於漠_峨啶_3基）各 二曱胺基-丙烯酮與3-(吡咬-4-基）-lH-吡唑-5-胺反應，獲得7-(6-溴基吡啶-3-基）-2-〇比咬-4-基；H1：唑并[ιχ嘧啶，為黃色固體。 步驟2:按照實例1步驟4程序，使7_(6_溴基吡啶各基>2 (峨 138832 -82- 200951134 咬-4-基风唑并[l，5-a]嘧啶與（lS，4S)-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚烷 二氫溴酸鹽反應，並藉矽膠層析純化，獲得7_(6_((1S，4S)_2,5_ 二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）p比咬-3-基）-2-〇比咬-4-基）峨峻并[l，5-a] 嘧啶。MS : 370.4 [M+H]. 步驟 3 :使 7-(6-((lS，4S)-2,5-二氣雙環并[2.2.1]庚-2-基㈣啶-3-基）-2-〇比啶-4-基）吡唑并[l，5-a]嘧啶（1〇〇毫克，〇·27毫莫耳）溶於 5毫升DMF中，然後添加37%甲醛(〇.1〇毫升，I.%毫莫耳）與 一滴醋酸。將溶液攪拌5分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化 ® 鈉（286毫克，1.35毫莫耳）。一小時後，以2毫升甲醇性氨溶 液使反應泮滅。然後’濃縮混合物’並藉石夕膠層析純化， 獲得 7-(6-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）ρ比啶-3-基）-2-〇比啶-4-基）p比唑并[i，5-a]嘧啶。MS : 384.4 [M+H]. 步驟 4 :使 7-(6-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基） p比咬-3-基）-2-(p比啶-4-基风唑并[i，5-a]嘧咬（2〇〇毫克，0.52毫莫 耳）溶於10毫升二氣甲烧與1毫升醋酸中，然後添加N蛾基 0 琥珀醯亞胺（175毫克，0.78毫莫耳）。一小時後，以甲醇性 氨溶液使所形成之反應物淬滅，濃縮，並藉矽膠層析純化， 獲得3-碘基-7-(6-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）吡 咬-3-基）-2-〇比咬-4-基风唾并[i，5-a]嘯唆。MS : 510.4 [M+H]. 步驟 5 :於 3-碘基-7-(6-((lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2_2.1] 庚-2-基）p比咬-3-基）-2-(吡咬-4-基）p比唑并[i，5-a]嘧咬（11〇毫克， 0.22笔莫耳）在3毫升二曱氧基乙烧中之懸浮液内，添加21^ 碳酸納（0.22毫升，0.44毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基·ι，3,2_二氧硼 伍圜-2-基）-1Η-吲唑（1〇〇毫克[79%純度]，〇,32毫莫耳）及催化 138832 -83- 200951134 量之肆（三苯膦）纪（〇)。將混合物在微波反應器中加熱至13〇 °C，歷經50分鐘。使粗產物藉HPLC，接著矽膠層析純化， 而得所要之產物’為自由態驗。使自由態驗溶於甲醇中， 然後添加1毫升1.25M甲醇性HC1。使溶液在真空中濃縮，並 乾燥，獲得3-(1Η-吲唑-4-基)-7-(6-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基）吡啶-3-基）-2·(吡啶-4-基）吡唑并嘧啶鹽酸 鹽。MS : 500.3 [M+H]. 實例35 : 3-(1Η-吲唑斗基）_7_(4_((15,45)_5_甲基_2,5二氮雙環并 ® [2·2.1]庚基）苯基)-2-0比啶-4-基）ρ比唑并[i，5-a]嘧啶
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步驟1:按照實例1步驟3之程序，使（E)小(4溴苯基）各(二 〇 曱胺基）丙―2·稀+嗣與3-⑽啶-4-基）-iH-吡唑_5·胺反應，獲得 7-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4·•基）吡唑并嘧啶，為黃色固體。 步驟2:按照實例24步驟3之程序，使7_(冬演苯基㈣比啶 -4-基 >比。坐并咬與（ls料25_二氮雙環并[2 2 a]庚烧二 氫溪酸鹽偶合，獲得7_(4_((ls轉2,5二氮雙環并[2 21]庚冬基） 苯基)-2-冰基),比唾并哺唆。Ms :遍[丽] 步驟3-5 :按照實例34步驟3_5之程序，使7_(4 ((is，4s) 2,5_: 氮雙環并似]庚絲）笨幻·2七比咬+基）_并[u咖咬 138832 • 84 · 200951134 轉化成3-(1Η-吲唑-4-基）-7-(4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基)苯基)-2-〇比咬-4-基)p比。坐并[l，5-a]喷咬鹽酸鹽，以 深紅色固體獲得。1H NMR (400 MHz，CDC13)占 8.73-8.70 (m，2H)， 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.41-8.36 (m, 2H), 8.26-8.21 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.0, 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H). MS ： 499.5 [M+H], 實例36 : 3-(3-曱氧苯基）-7-(4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2·2.1]庚-2-基）苯基）-2-(p比咬-4-基）峨。圭并[l，5-a]喷咬
Me e 按照實例30之程序，使7-[4-((13,48)-2,5-二氮-雙環并[221] 庚-2-基）-苯基]·3-(3-甲氧基-苯基）-2-吡啶冰基_p比唑并⑽幻哺 咬轉化成3-(3-甲氧苯基）_7_(4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2,2.1]庚-2-基）苯基）-2々比啶-4-基Η唑并[l，5-a]嘧啶，以三i醋 酸鹽獲得。MS : 489.5 [M+H]. 實例 37 : 3-(4-氟基-3-甲氧苯基）-7-(4-((lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮 雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-2-〇比咬-4-基）p比嗤并[i，5_a]喷。定 138832 -85- 200951134
按照實例30之程序，使7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮-雙環并[2 2」] 庚-2_基）苯基）-3-(4-氟基-3-甲氧苯基）-2-(V比啶-4-基风唑并[15_a] 嘧啶轉化成3-(4-氟基-3-甲氧苯基）-7-(4-((lS，4S)-5-甲基_2,5_二氣 雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-2-〇比咬-4-基)p比唾并[1，5-幻鳴。定，以 三氟醋酸鹽獲得。MS : 507.5 [M+H]. 實例 38 . 5-C7-(4-((lS，4S)-5-乙基 _2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 _2_基） 苯基）-2-(吡啶-4-基 >比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）-2-氟基盼 e
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按照實例30之程序，乙醛與5_(7_(4_((1s，4s)_2,5二氮雙環并 庚冬基）苯基）L定+基风唾并[…]哺咬3基）絲 基紛係提供5-(7-(4-((lS，4S)-5-乙基_2,5_二氮雙環并[2 2庚么基） 苯基>2七比啶斗基 >比唑并[W-a]嘧啶_3·基>2_敗基酚，為三氟 138832 -86· 200951134 醋酸鹽。MS : 507.3 [Μ+Η]. 實例39: l-((lS,4S)-5-(4-(3-(4-氟基-3-羥苯基）-2-(吡啶-4-基风唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基）苯基)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）乙酮
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使化合物5-(7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2,1]庚-2-基）笨 基）-2-〇比。定-4-基）P比唑并[i，5_a]嘧啶_3_基）_2-氟基酚乙醯化，獲 得 l-((lS，4S)-5-(4-(3-(4-氟基-3-羥苯基)-2-(峨啶-4-基风唑并[l，5-a] 鳴唆-7-基）苯基）_2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）乙酮。MS : 521.5 [M+H].
實例 40 : 3-(7-甲基-1H，唑-4-基）-7-(6-((lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮 雙環并[2.2.1]庚-2-基）u比啶-3-基）_2七比啶-4-基Η唑并[l,5-a]嘧啶
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步驟1 :將硝基-間-二甲苯（3 〇2克，20 0毫莫耳）、碘（2 〇4 138832 -87- 200951134 克’ 8.0毫莫耳）、過碘酸(4.1克，18.0毫莫耳）及濃硫酸（1.2 毫升）在醋酸（2.4毫升）中之混合物，於9〇。(：下加熱3天。然 後，使反應物冷卻，倒入水中，並以二氯甲炫萃取。使合 併之有機物質冷卻，且以2N氫氧化鈉之***液與鹽水洗 滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將 殘留物以己烷研製，並藉過濾收集固體，以己烷洗滌，及 乾燥，而產生2.3克（42%) 1-碘基-2,4-二曱基-3-硝基苯，為白 色固體。MS : 278.1 [M+H]+ 步驟2:於鐵粉(2·3克，8.3毫莫耳）、氯化銨（2.16克，38.7 毫莫耳）及水（18毫升）在乙醇（50毫升）中之熱懸浮液内，分 次添加1-埃基-2,4-二甲基-3-硝基苯，歷經1〇分鐘期間。將所 形成之混合物於回流下加熱1小時，並經過CeliteTM墊熱過 濾。將矽藻土以乙醇與醋酸乙酯洗滌，且使濾液在真空中 濃縮。以二氣甲烷萃取殘留物’使有機物質以無水硫酸鈉 脫水乾燥’並過濾、，及蒸發德液，而產生2.〇克（98%) 3-蛾基 -2,6-一甲基-苯胺，為白色固體。]VIS : 248.1 [M+H；]+ 步驟3 :於3-埃基-2,6-二甲基-苯胺（2.0克，8.09毫莫耳）在氣 仿（20毫升）中之冷（0〇_5°C )溶液内，逐滴添加醋酸酐（1 8毫 升’ 18.63毫莫耳），並將所形成之混合物攪拌5分鐘。使反 應物溫熱至室溫’且攪拌1小時，然後添加醋酸鉀（〇 24克， 2·45毫莫耳）與亞硝酸異戊酯（2.3毫升，17.4毫莫耳）。接著， 將反應物於回流下加熱20小時。於冷卻至室溫後，蒸發溶 劑，而產生褐色固體，然後’將其以水稀釋。於蒸發水後， 將所形成之褐色固體殘留物以濃鹽酸處理，及將混合物在 138832 •88- 200951134 50 C下加熱2小時，接著在冰浴中冷卻，並以5〇%氫氧化鉀 溶液鹼化至pH 14。藉過濾收集固體，以水洗滌，及乾燥， 而產生1.96克固體，為兩種異構物之^混合物。分離異構 物，並藉RP-HPLC純化，獲得〇35克（17%)所要之異構物4埃 基-7-甲基-1H-呻嗤’為白色固體。MS : 259 〇 [M+H]+ 步驟4 :於4_硤基J7_甲基_m，唑（〇 113毫克，ο#毫莫耳） 在DMSO (5毫升）中之溶液内，添加醋酸鉀（〇17克，173毫莫 耳）、ι，ι -雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵氣化鈀⑴毫克，〇 © 毫莫耳）及雙（品°内可基）二硼（0.14克，0.55毫莫耳）。使混合 物脫氣，並在微波反應器中於12〇χ：下加熱15小時。然後， 使反應混合物經過矽藻土墊過濾，且以水稀釋濾液，接著 以醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉石夕膠層析 純化，以提供7-曱基_4_(4,4,5,5_四曱基_[u，2]二氧硼伍圜_2_ 基HH-啕唑’為白色固體，79%產率。MS ·· 259 2 [M+H]+ ◎ 步驟5 :按照實例34步驟5之程序，3_碘基_7_(6_((is，4s)_5-甲 基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚_2_基）峨啶_3_基）_2_(吡啶斗基风唑 并[U-a]嘧啶與7-甲基斗(4,4,5,5_四甲基_u，2_二氧硼伍圜·2_ 基）-1Η-吲唑係提供3-(7-甲基-1Η-吲唑-4-基）_7-(6-((lS，4S)-5-甲基 ·2’5-二氮雙環并[2.2.1]庚_2_基）峨啶-3-基）-2-(咐啶_4_基风唑并 [l，5-a]嘧啶，為鹽酸鹽。MS : 514.7 [Μ+Η]. 實例 41 : 3-(7-氣基-1Η·吲唑斗基)_7_(6_((1S，4S)_5_ 甲基 _2,5_二氮 雙環并[2.2.1]庚-2·基风咬_3_基）_2七比啶冰基 >比唑并仏幻嘴啶 138832 -89 - 200951134
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e r 步驟1 :於2,2,6,6-四曱基六氫吡啶（811毫克，5.8毫莫耳）在 THF (10毫升）中之溶液内，在_78°c下，添加2 5M 丁基鋰在己 燒中之溶液（2.31毫升，5.8毫莫耳）與4-溴基-1-氣基-2-氟-苯 (1.0克’ 4.8毫莫耳）。使混合物溫熱至_2〇。(3，歷經2小時， 然後添加DMF (0.54毫升，6.9毫莫耳），接著，將反應物在室 溫下攪拌2小時。以水（1〇〇毫升）使反應淬滅，並以1M HC1 使混合物中和，然後以醚（3 x 30毫升）萃取。使合併之有機 萃液以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，在真空中濃縮。使殘留物 藉石夕膠層析純化’以提供6-溴基-3-氯基-2-氟基苯曱醛，85% 產率。MS : 270.0 [M+H]. 步驟2 :於6-溴基-3-氣基-2-氟基苯甲醛（1.〇克，4.24毫莫耳） 在DME (5毫升）中之溶液内，添加肼水合物（5毫升）。使混 合物回流3小時，然後冷卻至室溫。蒸發溶劑，添加水（1〇〇 毫升），並將有機產物以醋酸乙酯（3 χ 3〇毫升）萃取。使合併 之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使所形成之殘留物藉矽膠層析純化，以提供4溴基_7氯基 -1Η-峭唑 ’ 51% 產率。MS : 23〇 9 [Μ+Η] 步驟3 .於4->臭基氯基-1Η-吲唑（5〇〇毫克，2.16毫莫耳）在 138832 -90- 200951134 二甲亞颯，DMSO (2毫升）中之溶液内，添加醋酸鉀（697毫克， 7.12毫莫耳）、1，1’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵氣化鈀(77毫 克，0.10毫莫耳）及雙（品吶可基）二硼（11克，4 32毫莫耳）。 使混合物脫氣，並在微波反應器中於120。匚下加熱2小時。 然後，使溶劑經過矽藻土墊過濾，添加水（60毫升），且將 產物以醋酸乙酯（3 x30毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫 酸鈉脫水乾燥，在真空中濃縮，及將所形成之7氣基 -4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼伍圜_2-基）-lH-吲唑使用於下一 © 步驟’無需進一步純化。 步驟4 :按照實例34步驟5之程序，3_蛾基·7 (6 ((1s，4S)_5甲 基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）峨咬-3-基）-2七比啶-4-基风唑 并[l，5-a]嘧啶與7-氯基-4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼伍園_2. 基）-1Η-吲唑係提供3-(7-氣基-1H-W唑-4-基）-7-(6-((lS，4S)-5-曱基 -2,5-二氮雙環并-[2.2.1]庚-2-基风啶-3-基）-2-(峨啶-4-基）P比唑并 [l，5-a]嘴咬，為鹽酸鹽。]viS : 534.3 [M+H].
❹ 實例 42 : 3-(7_氟基 _1H-啕唑-4-基)-7-(6-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮 雙環并[2.2.1]庚-2-基）p比啶-.3-基）-2-(吡啶_4-基 >比唑并[i，5-a]嘧啶 步驟1 :於2,2,6,6-四甲基六氫吡咬（3 J2毫升，比4毫莫耳） 138832 •91- 200951134 在THF(35毫升）中之溶液内，在_78。〇下，添加16]^丁基鋰在 己烷中之溶液（11.5毫升，18.4毫莫耳）與溴基_3,4二氟苯 (3.38克，17.5毫莫耳）。使混合物溫熱至_2(rc，歷經2小時， 然後添加DMF (1.42毫升，18.4毫莫耳），並使反應物溫熱至 室溫，且攪拌2小時。以水（5毫升）使反應淬滅，以ιμ Ηα 中和，並以醚（3x30毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗製物質6溴基_23_ 二氟苯甲醛以本身使用於下一步驟中。 步驟2:於6-溴基-2,3-二氟苯甲醛（5.〇克，22 6毫莫耳）在dme (20毫升）中之溶液内，添加肼水合物（2〇毫升）。使混合物回 流3小時，並冷卻至室溫。蒸發溶劑，添加水毫升）， 且以醋酸乙酯（3x40毫升）萃取混合物。使合併之有機萃液 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物自 熱二氣曱烷再結晶，以提供4_溴基_7_氟基_1H啕唑，為白色 固體 ’ 21% 產率。MS : 215.0 [M+H]. 步驟3:根據實例40步驟4之程序，4_溴基冬氟基_1H-吲唑 係提供7-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基^3,2-二氧硼伍園冬基）_1H吲 唾’為白色固體’ 74%產率。MS : 263.1 [M+H], 步驟4 :按照實例34步驟5之程序，3破基冬(6 ((is，4s) 5•甲 基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）吡啶冬基）_2•(吡啶斗基）峨唑 并[l，5-a]嘧啶與7-氟基斗(4,4,5,5-四曱基4,3,2_二氧硼伍圜_2_ 基）-1Η-吲唑係提供3_(7-氟基·吲唑冬基）7_(6_((is，4s) 5甲基 -2’5-一氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）吡啶_3_基）_2_(吡啶_4_基）吡唑并 [U-a]嘴咬，為鹽酸鹽。lH NMR (4〇〇 MHz，CDa3)占 94〇 (d，了 = 138832 -92- 200951134 2 Hz, 1H), 8.81-8.75 (m, 3H), 8.69 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.64 (d, J = H-6, 1H), 2.45 (d, J = 11.6, 1H). MS ： 518.7 [M+H]. 實例 43 : 3-(7-(6-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基） 吡啶-3-基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）苯甲醯胺
按照實例34步驟5之程序’ 3-碘基-7-(6-((lS，4S)-5-曱基-2,5-一氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）吡咬-3-基）-2-〇，比。定-4-基）p比坐并[l，5-a] 嘧啶與3-胺甲醯基苯基二羥基硼烷係提供3_(7_(6_((1S，4S)_5甲 基-2’5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）吡啶_3_基）_2_(吡啶_4_基）P比唑 ® 并[1，5_a]喷啶_3_基）苯曱醯胺’為鹽酸鹽。MS: 503.3 [M+H]· 實例44 : 7_(4_(即，45)_2,5_二氮雙環并[2 2收_2基）_2甲基苯 基）-3-(1Ηβ卜坐_4_基）_2_(p比咬_4_基）峨D坐并na]嘧啶 e
138832 -93- 200951134 步驟1 :於（lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁 酯（200毫克，1.3毫莫耳）在2毫升1-甲基四氫吡咯-2-酮中之溶 液内，添加1-(4-氟基-2-甲基苯基）乙酮（387毫克，1.95毫莫耳） 與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.45毫升，2.6毫莫耳）。將此溶液 在微波反應器中於240°C下加熱1小時。然後，使混合物冷 卻降至室溫，接著添加0.54克二碳酸二-第三-丁酯與〇.2毫升 三乙胺。於攪拌30分鐘後，將此混合物以80毫升二氯甲烷 稀釋，且以水洗滌有機物質兩次。使有機層脫水乾燥，及 © 濃縮，並使殘留物藉矽膠層析純化，獲得（lS，4S)-5-(4-乙醯基 -3-甲基苯基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚院-2-叛酸第三-丁酯。 MS ： 331.2 [M+H]. 步驟2 :將（lS，4S)-5-(4-乙醯基-3-曱基苯基）-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯（95毫克，0.29毫莫耳）與2毫升1,1-二甲氧基-Ν,Ν-二甲基甲胺之混合物’在微波反應器中於19〇 °C下加熱1小時。然後’以80毫升二氣甲烷稀釋反應混合物， 且以水洗滌有機物質兩次。使有機層脫水乾燥，及濃縮， 並使殘留物藉矽膠層析純化’獲得（1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲胺 基）丙烯醯基）-3-甲基苯基）-2,5-二氮雙環并卩丄丨]庚烷_2_羧酸 第三-丁酯。MS : 386.2 [M+H]. 步驟3 :於氫化鈉（〇.6克，15.0毫莫耳）在DMF (20毫升）中 之冷（0〇-5°C )懸浮液内’分次添加1H，唑-4-緩酸甲醋（2.4克， 13.62 毫莫耳）[D.Batt 等人 j· Med. Chem.，2000, 43, 41-58]，歷經 5 分鐘期間，並將所形成之混合物在5。〇下攪拌15分鐘。然後 逐滴添加氣化苯磺醯之溶液（L9毫升，15 〇毫莫耳），且將所 138832 -94- 200951134 形成之混合物在5°C下攪拌30分鐘，接著在室溫下3小時。 將混合物傾倒在冰上，及藉過濾收集固體，以水洗滌並 乾燥而產生3.91克（91%) 1-(苯續酿基卜坐-4-幾酸曱酯， 為米黃色固體。MS : 317.1 |；Μ+ίΑ+ 步驟4 ·於1-(苯磺醯基）_1Η_^唑_4綾酸甲酯（3克，9幻 毫莫耳）在THF (30毫升）與甲苯（15毫升）之混合物中之懸浮 液内，添加在THF中作成2.0Μ溶液之硼氫化鋰（2·7毫升，55 毫莫耳），並將所形成之混合物攪拌，且於7〇<t下加熱3〇分 ❹ 鐘。分次添加另外之2.0M硼氫化鋰溶液（2.〇毫升，4〇毫莫 耳），歷經2.5小時期間，直到所有起始酯消耗為止。然後， 使混合物冷卻，並傾倒在冰水上，且分離所形成之兩層。 將水層以醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製油藉矽膠層析純 化，而產生2.0克（71%) [1-(苯磺醯基）_1H_吲唑冰基]甲醇為 白色固體。MS : 289.1 [M+H]. 步驟5 :將[1_(苯磺醯基）-1Η-啕唑-4-基]甲醇（13 〇克，45.〇8 毫莫耳）與Dess-Martin過碘烷（22.9克，54.0毫莫耳）在二氣甲烷 (420毫升)中之混合物’於室溫下攪拌i小時。藉由攪拌2〇 分鐘，以飽和硫代硫酸鈉溶液（1〇〇毫升）與飽和碳酸氫鈉溶 液（75毫升）使反應淬滅。分離兩液層，並以二氣甲烷萃取 水層。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。使所形成之粗製固體藉矽膠層析純化，而 產生12.65克（98%) 1-(苯績酿基）_ih-吲嗤-4-缓甲搭，為白色固 體。MS : 287.1 [M+H]. 138832 -95- 200951134 步驟6 :將1-(苯續酿基）-1Η-ρ5| β坐-4-缓甲酸 (6.4克，22.4毫莫 耳）與8.5克（20.3毫莫耳）膦酸二苯基（苯基胺基）(吡啶_4_基）甲 酯（根據 Tet. Lett.，1988, 39, 1717-1720 之程序製成）在 THF (50 毫 升）與異丙醇（10毫升）中之混合物，於室溫下攪拌，並分次 添加碳酸鉋（8.6克，26.4毫莫耳）。將反應物攪拌15小時後， 添加3N HC1 (20毫升）’且將混合物再攪拌4小時。然後，將 反應物以醚（150毫升）稀釋，及以1〇% HC1 (3x，150毫升）萃 取。使用NaOH使水層中和至pH 7_8。接著，將水層以醋酸 ® 乙酯（3x，I50毫升）萃取，且使合併之有機層以無水硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得4 6克（55%產率） 2-(1-(苯磺醯基）-1Η-吲唑-4-基）小(吡啶_4_基）乙酮，為白色固 體。MS : 378.1 [M+H]. 步驟7:於〇°C下，將氣化磷醯（1.4毫升，14·9毫莫耳）添加 至DMF(1.84毫升）中，並將混合物攪拌15分鐘。於此溶液中， 添加二氣甲烷（10毫升）中之2-(1-(苯磺醯基）_m_^唑_4基）小 〇 (吡啶斗基）乙酮（1·13克，3·0毫莫耳），然後，將反應物加熱 至8〇°C，歷經15小時。接著，使反應物冷卻至室溫，以飽 和碳酸氫鋼（300毫升）使反應淬滅，且以二氯甲烷中之旅甲 醇(4 X 25G毫升）萃取。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過 濾’然後在真空中滚縮。使所形成之殘留物溶於二甲基甲 醯胺，獅（3毫升）中，添加經胺鹽酸鹽（〇15毫升，％毫莫 耳），並將反應物授拌12小時。接著，使反應物冷卻至吖、， 添加氣化相(0.64毫升，6.〇毫莫耳），且將混合物於室溫下 攪拌過夜。以飽和碳酸氫納使反應泮滅，並以二氣甲烧中 138832 -96- 200951134 之3%甲醇（4 χ 200毫升）萃取。使合併之有機層以無水硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，然後在真空中濃縮，獲得粗製（E)-3-氣 基2 (1H-吲唑·4_基）_3-(吡啶-4-基）丙烯腈。使粗製（E)_3_氯基 -2-(1Η-吲唑斗基）_3·㈣啶·4_基）丙烯腈溶於乙醇（16毫升）中， 且添加肼單水合物（0.44毫升，9.〇毫莫耳），及將所形成之反 應物於80 C下攪拌6小時。使反應物冷卻至室溫，並藉蒸發 移除溶劑。使粗產物藉矽膠急驟式層析純化，以二氣甲烷 中之2-12%甲醇溶離，獲得〇 58克（71%產率）4 (lH_<唑冬 ❹ 基）_3_(咐咬 _4-基 ΗΗ-Ρ比哇-5-胺。MS : 277.2 [Μ+Η]. 步驟8 :按照實例7步驟4之程序，（1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲胺 基）丙烯醯基）各甲基苯基）_2,5_二氮雙環并[2 21]庚烷冬羧酸 第二-丁酯（41毫克’ o.u毫莫耳）與4_(1H_峭唑_4基）3七比啶_4_ 基HH-吡唑-5-胺（34毫克，〇·12毫莫耳）係提供（1S，4S) 5_(4_ (3-(lH-p?丨唾-4-基）-2-(p比咬_4-基）峨吐并[i，5-a]哺咬_7_基）-3-甲基 苯基）-2,5-二氮雙環并_[2.2.1]庚烷_2_羧酸第三_丁酯，將其以粗 產物使用於下一步驟。MS : 599.8 [M+H1 0 步驟9 .使粗製5-(4-(3-( 1H-吲唑-4-基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基）-3-甲基苯基）_2,5_二氮雙環并[2 21]庚烷·2羧 酸酯溶於3毫升4Ν HC1 (以甲醇自濃Ηα稀釋）中，並在室溫 下攪拌1小時。然後，使混合物濃縮，以甲醇性氨溶液鹼化， 及藉HPLC純化。使自由態鹼溶於甲醇中’接著添加1毫升 1.25Μ甲酵性HC1。使溶液在真空中濃縮，然後乾燥，而得 7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2 21]庚 _2_基）·2 甲基苯基）3 (1Η_吲 。坐-4-基）-2-⑽咬-4-基风唑并tl，5_a]嘧啶_鹽酸鹽。MS : 499 4 138832 -97- 200951134 [M+H].
實例 45 : 3-(lH-W 唑-4-基）-7-(2-甲基-4-((lS，4S)-5-甲基 _2 s - & 雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-2-〇比啶_4_基风唑并[ι，5♦密咬 按照實例30之程序，7-(4-((lS，4S)-2,5c氮雙環并[2 21]庚 基）-2-甲基苯基）-3-(1Η-十坐-4-基）-2十比咬-4-基）峨嗤并[u_a]喷 咬係提供3-(1Η-吲嗤-4-基）-7-(2-甲基-4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氣 雙環并[2.2.1]-庚_2-基）苯基)_2-〇比啶_φ基)p比唑并[丨^喷咬，為 鹽酸鹽。MS : 513.4 [M+H]. 實例 46 ·· 7-(2-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.21]庚 _2 基）_4_ 氟笨 基）-3-(111-4卜坐-4-基）-2-〇»比咬-4-基）p比唾并[1，5‘幻嘲0定
按照實例44之程序’ 1-(2,4-二氟苯基）乙酮係提供 7-(2-((lS，4S)-2,5-一氮雙孩_ 并[2.2.1]庚-2-基）-4-1 苯基）_3_(ih-p引峻 -4-基）-2-〇比咬-4-基）p比嗤并[l，5-a]嘧咬，為鹽酸鹽。1 η NMR (4〇〇 MHz, CD3 OD) δ 8.73-8.68 (m, 3Η), 8.19-8.14 (m5 2H) 7 75-7 66 (m 3H) 138832 -98- 200951134 7.59 (dd, J = 7.4, 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 2.2, 11.8 Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.57-3.5 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H). MS ： 503.7 [M+H]. 實例 47: 7-(4-氟基-2-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2- 基）苯基）-3-(1Η-ρ?| °坐-4-基）-2-(>»比咬-4-基）p比β坐并[i，5_a]嘴咬
按照實例30之程序’ 7-(2-((lS，4S)-2,5:氮雙環并[m]庚冬 基）-4-乳苯基）-3-(lH-p?丨唾-4-基）-2-〇比咬-4-基）p比嗤并[ιχ痛咬 係提供7-(4-氟基-2-((lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基） 苯基）-3-(1Η-峭唑-4-基）-2-(峨啶-4-基风唑并[l，5-a]嘧啶，為鹽酸 鹽。MS : 517.7 [M+H]· 實例48: (lS，4S)-5-(2-(3-(4-氣基-3-曱氧苯基)-2-(吨啶-4-基风唑 〇 并[1，5_a]嘧啶冬基）-5·氟笨基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]-庚烷-2-羧 酸第三-丁酯
按照實例44步驟1-2之程序 接著實例7步驟4 之程序，自1-(2,4-二氟苯基）乙_開始， 之程序，使用4-(4-氣基-3-甲氧苯基)_3十比咬 138832 -99- 200951134 -4-基）-1Η-吡唑-5-胺，提供（lS，4S)-5-(2-(3-(4-氯基-3-曱氧苯基）-2-0比咬-4-基）吡唑并[i，5-a]嘧啶_7_基）-5-氟苯基）-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚烧-2-羧酸第三-丁酯’為三氟醋酸鹽。嫩：627.3 [M+H]. 實例 49 : 7-(2-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）-4-氟苯 基）-3-(4-鼠基-3-曱氧苯基）-2-(p比咬_4_基 >比u坐并[i，5-a]嘴咬
按照實例44步驟9之程序，（is，4S)-5-(2-(3-(4-氯基-3-甲氧苯 基）-2-〇比啶-4-基风》坐并[l，5-a]痛咬-7-基)-5-氟苯基）-2,5-二氮雙 環并[2.2_1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯係獲得7_(2_((1S，4S)_2,5_二氮 雙環并[2.2.1]庚-2-基）-4-氟苯基）-3-(4-氯基-3-甲氧苯基）-2-(峨啶 -4-基风唾并[i，5-a]嘧啶，為三氟醋酸鹽。MS : 527丨[M+H] 實例 50: 3-(4-氣基-3-曱氧苯基)-7-(4-氟基-2-((lS，4S)-5-甲基-2,5-—鼠雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-2-(p比咬-4-基)p比唾并[l，5-a]°f 0定
按照實例30之程序，7-(2-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）-4-11苯基）-3-(4-氣基-3-曱氧苯基）-2七比啶-4-基风唑并[l，5-a] 138832 -100· 200951134 嘧°定之還原性烷基化作用提供3-(4-氯基-3-甲氧苯基）-7-(4-氟 基-2-((lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基)-2-(ρ比唆 -4-基）吡唑并[i，5-a]嘧啶，為三氟醋酸鹽。MS ·· 541.1 [Μ+Η]. 實例 51 : 7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-3-(1H-叼丨唑-4-基）-2-〇比咬-4-基）p比唑并[l，5-a]嘴咬
按照實例44之程序，自1-(4-氟苯基）乙酮開始，獲得 7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-3-(1Η-呻唑-4-基）-2-〇比。定-4-基）p比唾并[1,5-a]痛》定，為鹽酸鹽。MS: 485.7 [M+H]. 實例 52 : 7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）-2-氟苯 基）-3-(lH-p?卜坐-4-基）-2-〇比咬-4-基）p比嗤并[l,5-a]°^ 〇定
按照實例44之程序’自^(2,4-二氟苯基）乙酮開始，獲得 7-(4_((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）-2-氟苯基）_3-(ΐΗ-θ丨唑 -4-基）-2-〇比咬-4-基 >比唾并[i,5_a]响咬，為鹽酸鹽。MS : 503.1 138832 -101 - 200951134 [M+H]· 實例 53: 7-(2-氟基-4-((lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2 2 ^庚 _2_ 基）苯基）-3-(1Η-啕唑-4-基）-2-(吡啶-4-基Μ唑并[i，5_a]，咬
按照實例30之程序，7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.im _2_ 基）-2-氟苯基）-3-(1Η-4丨唾-4-基）-2-〇比咬-4-基）?比α坐并[i，5_a]tr密咬 之還原性烷基化作用提供7-(2-氟基-4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮 雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基)-3-(1Η-”5丨唑-4-基)-2-(峨啶-4-基风唑 并[l，5-a]嘧啶，以鹽酸鹽單離。iH NMR (400 MHz，CD3OD) 6 8.72-8.68 (m, 2H), 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.2-8.16 (m, 2H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, Ο 1H), 7.35 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 6.82-6.70 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H). MS ： 517.1 [M+H]. 實例 54 : 5-(7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2,1]庚-2-基）苯 基）-2-〇比啶-4-基）峨唑并[i，5-a]嘧啶-3-基）-2-氟基酚 138832 •102- 200951134
OH Ο 按照實例8之程序，3-(4-氟基-3-甲氧苯基）-7-(4-((lS，4S)-5-甲 基·2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并 [l，5-a]嘧啶與三溴化硼係獲得2_氟基_5_(7_(4_((ls，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）笨基）-2-(峨啶-4-基）吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基）酚’以鹽酸鹽單離。iH NMR (400 MHz，CD30D) <5 8.84-8.79 (m, 2H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38-8.32 (m, 4H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 10.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 3.91-3.78 (m, 3H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H). MS： 493.2 [M+H]. 實例 55: 3-(4-氟基-3-甲氧苯基)_7_(2-甲基-4-((lS，4S)-5-曱基 _2,5- 氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）笨基)_2-(p比咬-4-基)ρ比唾并[l，5-a]哺咬 e
138832 200951134 步驟1 :按照實例7步驟4之程序，（ls，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲胺 基）丙稀醯基）-3-甲基苯基）_2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸 第三-丁醋（41毫克，0.il毫莫耳）與4-(4-氟基-3-甲氧苯基）-3-(吡 咬-4-基）-1Η-吡唑-5-胺係獲得 7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1] 庚-2-基）-2-曱基苯基）-3-(4-氟基-3-甲氧苯基)-2-(吡啶-4-基风唑 并[1,5-a]嘧啶。MS : 507.2 [M+H]. 步驟5 :按照實例30之程序，7_(4-((is，4S)-2,5c氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基)-2-甲基苯基）冬(4-氟基-3-甲氧苯基)-2-〇比啶-4-基) β 吡唑并[l，5-a]嘧啶之還原性烷基化作用獲得3_(4_氟基各甲氧 苯基）-7-(2-甲基-4-((lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基） 苯基）-2-(吡啶-4-基）p比唑并[i，5_a]嘧啶，以三氟醋酸鹽單離。 MS ： 521.3 [M+H]. 實例56: 2-氟基-5-(7-(2-曱基-4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2_1]庚-2-基）苯基）-2-(ρ比β定-4-基）p比β坐并[i，5_a]嘴咬_3_基）盼
按照實例8之程序，3-(4-氟基-3-甲氧苯基>7_(2_曱基 -4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基)_2·(吡咬 _4_ 基）吡唑并[l，5-a]嘧啶與三溴化硼係獲得2_氟基_5_(7_(2甲基 -4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基>2七比咬_4_ 138832 -104- 200951134 基）p比。坐并U，5-a]a密咬-3-基）盼，以三氟醋酸鹽單離。ms : 507.3 [M+H]. 實例 57 ·· 3-(7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 _2-基）-2-甲基 苯基比σ定-4-基）u比π坐并[i，5_a]喊唆-3-基）盼 Η $
❹
按照實例7步驟4之程序，3_(3_胺基_5-吡啶斗基_1Η吡唑斗 基）酚與（lS，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲胺基）丙烯醯基）_3_甲基苯 基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯係獲得3_(7_(4_ ((lS，4S)-2,5c氮雙環并[2 2]]庚_2_基）2甲基苯基七比啶_4_ 基:Kt 坐并[l，5-a]嘧啶_3_基）紛，以三i醋酸鹽單離。Ms : 475 3 [M+H]. 實例 58 : 3-(7-(2-曱基 _4_((1S，4S)_5_ 曱基 _2,5_二氮雙環并[2 2 庚冬基）苯基）_2十比啶斗基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）酚 e
按照實例30之程序，3_(7_(4_((1S，4S)_2,5二氮雙環并〇 138832 200951134 -2-基）-2-甲基苯基）-2-(吡啶-4-基）p比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）盼之 還原性烷基化作用獲得3-(7-(2-甲基-4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮 雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-2-(p比咬-4-基）p比嗤并[l,5-a]°密定-3-基）紛，以三氟醋酸鹽單離。MS : 489.3 [M+H]. 實例 59 : 3-(7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）-2-氯苯 基）-2-(峨咬-4-基）p比唾并[l，5-a]痛唆-3-基）盼 Η
❹ 步驟1 :按照實例44步驟1-2之程序，（is,4S)-5-(3-氣基 -4-((E)-3-(二甲胺基）丙烯醯基）苯基）_2,5_二氮雙環并[2 21]庚烧 -2-羧酸第三-丁酯係1-(2-氯基-4-氟苯基）乙酮自開始而製成。 步驟2 :按照實例7步驟4之程序，（is，4S)-5-(3-氣基-4-((E)-3-® (二曱胺基）丙烯醯基）苯基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸 第三-丁酯與3-(3-胺基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑斗基）酚係獲得 3-(7-(4-((lS，4S)-2,5^ 氮雙環并 pn]庚 _2_基）_2_氯苯基）2_(p比啶 -4-基 >比。坐并[l，5-a]嘴咬-3-基）酚’為三氟醋酸鹽。MS : 495 3 [M+H]. 實例 60 : 3-(7-(2-氣基-4-((lS，4S)-5-甲基 _2,5-二氮雙環并[2.2.1] 庚-2-基）苯基)-2-〇比啶-4-基 >比唑并[i，5_a]嘧啶_3_基）盼 138832 -106- 200951134
按照實例30之程序，3-(7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2 2 ^庚 -2-基）-2-氣苯基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）紛之還 Ο 原性烷基化作用獲得3-(7-(2-氯基-4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并嘧咬各基） 酚，以三氟醋酸鹽單離。MS : 509.3 [M+H]· 實例 61 : 7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）-2-氯苯 基）-3-(1Η-ρ引α坐-4-基）-2-(p比咬-4-基）p比0坐并[l，5-a]嘯咬
按照實例44步驟8之程序，（lS，4S)-5-(3-氣基-4-((E)-3-(二甲胺 基）丙烯醯基）苯基)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁 醋與4-(1Η-吲唑-4-基）-3-〇比啶-4-基）-1Η-吡唑-5-胺（34毫克，0.12 毫莫耳）係在以三氟醋酸之去除保護後，提供7_(4_((1S,4S)_2,5_ 二氮雙環并[2.2.1]庚_2_基）-2-氯苯基）_3-(lH-峭唑-4-基）-2-(吡啶 138832 -107· 200951134 -4-基风峻并[ι，5♦密啶，為三氟醋酸鹽。MS : 5ΐ9 2 [μ+η]· 實例62: 7-(2-氯基冰((1S，4S)_5_甲基_2,5_二氮雙環并[2 2^庚_2_ 基）苯基）-3-(lH-W。坐·4_基峰⑽π定斗基风„坐并嘧啶
Me $
按照實例30之程序，7_(4_((1s，4S>2,5_二氮雙環并[2 2^庚-2_ 基）-2-氯苯基）_3_(1H_吲唑斗基）冬⑽啶斗基）吡唑并[u a]嘧啶 之還原性烷基化作用獲得7_(2_氯基_4_((1S 4S)_5_甲基_2,5二氮 雙％并[2.2.1]庚-2-基）苯基）_3-(1Η-啕唑-4-基）-2-(吡啶-4-基）吡唑 并[l，5-a]嘧啶’以三氟醋酸鹽單離。MS : 533.3 [Μ+Η]·
實例63 : 3-[3-(3-經基-4-甲基苯基）_2_吡啶斗基吡唑并na] 嘧啶-7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸乙酯三氟醋酸鹽 步驟1 :根據實例7步驟4之程序，（E)_3_(3_(二曱胺基）丙烯 醯基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷羧酸乙酯（〇 37克，i 3毫莫耳） 與3-(吡啶斗基）-1Η-吡唑！胺係提供3_(2_(吡啶斗基）吡唑并 138832 -108- 200951134 [l，5-a]嘧啶-7-基）-8_氮雙環并[3 21]辛烷_8羧酸乙酯。 步驟2 :於3-(2-(吡啶斗基）吡唑并嘧啶孚基）各氮雙環 并[3.2.1]辛烧领酸乙醋（〇 8克，2 !毫莫耳）在二氯甲烧（75 毫升）中之溶液内，以四份添加队碘基琥珀醯亞胺（57克， 25毫莫耳），歷經3小時期間，然後，將反應物再攪摔16小 時。以飽和硫代硫酸鈉（2x200毫升）洗滌反應混合物，並使 有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，接著在真空中濃縮’ 獲得0.8克3-(3-硤基-2-(峨啶_4_基风唑并⑽-幻嘧啶_7_基）_8_氮 ® 雙環并[3·2·1]辛烷各羧酸乙酯，為黃色固體。將此產物使用 於下一步驟，無需進一步純化。MS : 504.3 [M+HJ. 步驟3 :於3-(3-峨基-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶_7_基）各氮 雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸乙酯（100毫克’ 〇 2〇毫莫耳）在丨5毫 升一甲氧基乙烧中之懸浮液内，添加2M碳酸納（〇.5毫升）、 3-曱氧基-4-甲基二羥基硼烷(4〇毫克，0.24毫莫耳）及催化量 之（1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵）二氯鈀（11)二氣曱烷複 合物（16毫克’ 0.02毫莫耳）。將混合物在微波反應器中加熱 至100C ’歷經60分鐘。添加另外數份3_甲氧基斗甲基二羥 基硼炫(20毫克，0.12毫莫耳）與（ι，ι，_雙（二苯基膦基）二環戊二 稀鐵）二氣鈀(II)二氣甲烷複合物（1〇毫克，O.OU毫莫耳），並 使混合物在微波反應器中於l〇(TC下再反應4〇分鐘。使粗產 物藉矽膠層析純化，以99:1至97:3二氯曱烷/甲醇之梯度液 溶離’提供67毫克（68%產率）3-[3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基）-2-p比唆-4-基比唑并[i，5-a]嘧咬-7-基]-8-氣-雙環并[3.2.1]辛院-8-叛 酸乙酯，為橘色油。MS : 498.4 [M+H]. 138832 -109- 200951134 步驟4:按照實例8之程序，使3_[3_(3_甲氧基斗曱基苯基）2_ 吡啶斗基-峨唑并[ix嘧啶_7_基]冬氮_雙環并[3 2^辛烷各羧 酸乙s曰與二溴化硼在二氣曱烷中反應，於藉製備型純 化後’提供3-[3-(3-經基-4-曱基苯基）-2-吡啶斗基吡唑并[丨，％ 嘧啶-7-基]-8-氮雙環并[m]辛烷_8_羧酸乙醋三氟醋酸鹽，為 白色固體（15%產率）（h2 〇/乙腈/三氟醋酸）。ms : 484.0 [M+HJ. 實例64 : 5-(7-(8_乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛·3-基）-2-(峨啶-4-基） 峨峻并[l，5-a]嘧啶-3-基）-2-敗基酚
步驟1:按照實例20步驟7之程序，使7-(8-乙基各氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-3-埃基-2-㈣啶-4-基风唑并[i，5-a]嘧啶（15〇毫克， 〇 0.326毫莫耳）與4_氟基！甲氧苯基二羥基硼烷（167毫克， 0.983毫莫耳）反應，而產生7_(8_乙基冬氮雙環并[321]辛各 基）-3-(4-氟基-3-甲氧苯基）-2-〇比啶-4-基风唑并[i，5_a]痛啶，為 黃色固體。MS 458,1 [M+H]. 步驟2 :按照實例8之程序，使7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-3-(4-氟基-3-曱氧苯基)-2-(峨啶-4-基风唑并[ix响咬 與三溴化硼反應，然後使用製備型TLC，使用5_1〇%甲醇/ 一乳甲烧梯度液純化’提供4.8毫克（3,3%產率）5-(7-(8-乙基-8_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-2-(?比定-4-基）p比唾并[i，5_a]嘴唆各基）_2_ 138832 -110· 200951134 氟基酚，為黃色固體。MS 444.3 [M+H]· 實例65 : 3-(3-(2,3-二氟苯基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并[l，5-a]嘧啶 -7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
按照實例20步驟7之程序，使;H3-碘基-2-⑽啶-4-基风唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基）各氮雙環并[3·2·1]辛烷-8-羧酸乙酯（1〇〇毫 克’ 0.199毫莫耳）與2,3-二氟苯基二羥基硼烷（141毫克，0.89 毫莫耳）反應，在製備型TLC，以二氣甲院中之4%甲醇溶離 後’產生47.1毫克（48.5%) 3-(3-(2,3-二氟苯基)-2-⑽啶-4-基 >比唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，為黃色 固體。MS 490.3 [M+H]. Q 實例66 : .3-(3-(3-(甲基磺醯胺基）苯基(吡啶-4-基风唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
〇^° 按照實例20步驟7之程序，使3-(3-碘基-2七比啶-4-基）吨唑 138832 200951134 、’]哺定7_基）_8_氮雙環并[3.2.1]辛燒_8-敌酸乙酯（100毫 毫莫耳）與3-(甲基續醯胺基）苯基二經基糊烧（ip〗毫 克’ 〇.89毫莫耳）反應，在製備型TLC，以二氯曱烧中之4% 甲醇溶離後，產生76.3毫克（7〇·3%) 3 (3 (3•(甲基磺醯胺基）苯 基）（比定4_基）ρ比嗤并[lv5-a]嘴咬-7-基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烧 各叛酸乙酿，為黃色固體。MS 547.3 [M+H]· 實例67 : 4-(7-(8-乙基-8—氮雙環并[3.21]辛各基）2 〇τ比啶4基） 峨坐并[l，5-a]喷咬-3-基）苯基胺基甲酸甲醋
KI
將4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基>2-(峨啶-4-基）峨唑 ❾ 并[丨，54]嘧啶各基）苯胺（65毫克’ 0.15毫莫耳）與三乙胺（62微 升’ 0.45毫莫耳）在二氣曱烷（3毫升）中之混合物，添加至三 光氣（23毫克，0.075毫莫耳）在二氣曱烷（〇.5毫升）中之溶液 内’並將所形成之混合物撲;拌10分鐘。然後，將曱醇（2毫 升）添加至反應物中，且將所形成之混合物再攪拌30分鐘。 以二氣甲烷（5毫升）稀釋反應物，並以飽和碳酸氫鈉（2X5 毫升）洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮，獲得固體。使粗製固體藉矽膠急驟式層析純 化’以二氯曱烷中之15%曱醇溶離，獲得48毫克（66%產率） 138832 200951134 4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-(吡啶-4-基）峨唑并 [l，5-a]»密啶-3-基）苯基胺基甲酸曱酯，為黃色固體。MS 483.3 [M+H], 實例68 : 4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-〇比啶-4-基） 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）-2-羥基苯甲腈
步驟1 :於4-溴基-2-氟基苯甲腈（5克，25毫莫耳）在四氫呋 喃中之溶液内，添加甲醇（20毫升）中之甲醇鈉（125毫莫耳）， 並將反應物在4(TC下攪拌3小時。然後’使反應物冷卻至室 溫’且添加AmberlystTM 15，及將混合物攪拌2小時。過濾反 應物，並使有機物質在真空中濃縮，獲得4-溴基-2-甲氧基笨 © 曱腈’為白色固體’將其直接使用於下一反應。MS 212.1 [M+H]· 步驟2 :根據實例40步驟4之程序，使4-溴基-2-甲氧基苯 甲腈轉化成2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2-基） 苯曱腈，將其直接使用於下一反應。 步驟3 :根據實例20步驟7之程序，7-(8-乙基-8-氮雙環并 [3·2.1]辛-3-基）-3-埃基-2-(1*比°定-4-基）p比嗤并[l，5-a]哺咬與2-甲氧 基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧领伍園-2-基）苯曱腈之反應係提 138832 -113- 200951134 供4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3,2.1;^各基）_2_(吡啶_4基）吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基）-2-甲氧基苯甲腈，為褐色固體，將其直接使 用於下一反應。 步驟4:按照實例8之程序，使4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-2-〇比啶-4-基）p比唑并[i，5_a]嘧啶_3_基）_2_甲氧基苯甲腈 (0.066克，0.14毫莫耳）與三溴化硼在二氣甲烷中之说溶液 (4.6毫升）反應，提供〇.〇19克（3〇%產率）4_(7_(8乙基·8氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-2-(咐啶斗基）峨唑并n，5_a],啶各基）_2_羥基苯 ® 甲腈’為黃色固體。MS 451.3 tM+HJ· 實例69 : 4-(7-(8-乙基各氮雙環并[3 21]辛_3_基）2 (11比啶斗基） 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）-2-曱氧苯基胺基曱酸第三_丁酯
根據實例20步驟7之程序，7_(8_乙基_8_氮雙環并[3 21]辛各 基）-3-埃基-2-d定_4_基）P比唑并嘧啶與2甲氧基_4 (4,4,5,5· 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基胺基曱酸第三丁酯之反 應係提供0.28克（39%產率）4_(7_(8_乙基_8_氮雙環并[3 2丨恃_3_ 基）-2七比啶-4-基风唑并嘧啶；基）2甲氧苯基胺基甲酸 第二-丁醋’為黃色固體。MS 555.5 [M+H]. 實例70 : 4_(7_(8·乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2々比啶-4-基） 138832 -114- 200951134 峨嗤并[l，5-a]嘧啶冬基）-2-甲氧基苯胺
於4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛各基）_2七比啶_4基）峨唑 并[l，5-a]嘧啶-3-基）-2-曱氧苯基胺基甲酸第三_丁酯（281毫克 0.51毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶液内，添加三i醋酸 (0.5毫升）。將反應物攪拌5小時，然後在真空中濃縮。使粗 製固體懸洋於飽和碳酸氫納（100毫升）中，並以二氯甲产中 之5%甲醇萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮，獲得0.22克（94%產率）4-(7-(8-乙基-8_ 氛雙環弁[3.2.1]辛-3-基）-2-(?比°定-4-基）?比'1坐并[1，5-3]嘴11定_3_基）_2 曱氧基苯胺，為黃色固體。MS 455.4 [M+H]. 實例71 : 2-胺基-5-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_2十比 咬-4-基）p比嗤并[i，5-a]鳴咬-3-基）紛 Μ
根據實例8之程序，使4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3- 138832 •115- 200951134 基）-2-(吡啶-4-基 >比唑并[i，5-a]嘧啶-3-基）-2-甲氧基苯胺（0.21 克，0.46毫莫耳）與三溴化硼在二氯曱烷中之1M溶液（46毫 升）反應’提供0.068克(34%產率）2-胺基-5-(7-(8-乙基-8-氣雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-2-〇比啶-4-基)p比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）盼，為黃 色固體。MS 441.3 [M+H]. 實例 72a 與 72b : N-(4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2_ (峨咬-4-基）峨β坐并[i，5-a]嘧啶_3_基）_2_羥苯基）曱醯胺 (WYE-126925)、N-(4-(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2J]辛各基)_2_(吡啶
❹ 將甲酸（19毫克，0.42毫莫耳）與醋酸酐（34·5毫克，〇 34毫 莫耳）之混合物在6(TC下擾拌2小時，然後冷卻至室溫，並 於（TC下，添加至2_胺基各(7_(8_乙基_8_氮雙環并[3 2 13辛冬 基）-2-(吡啶斗基）吡唑并[^幻嘧啶各基）酚與4 (7 (8_乙基各氮 雙環并辛各基）-2徐定越)p比唾并。定各基片甲 氧基苯胺之混合物（1:1，58毫克，〇13毫莫耳⑷毫升, 中之溶液内。將反應物㈣以飽和碳酸卸使 反應淬滅。將混合物以二氣甲燒中之5%甲醇萃取，且使合 併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過渡，然後在真空; 138832 -116- 200951134 濃縮。使粗產物藉製備型TLC純化，以二氯甲烷中之1〇%甲 醇溶離’獲得4.1毫克實例72a N-(4，(7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.U] 辛-3-基）-2-(吡啶-4-基）说唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）-2-羥苯基）甲醯 胺，為橘色固體(MS 469.4 [M+H])與6.4毫克實例72b Ν_(4_(7_(8· 乙基8鼠雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-(ρ比嚏-4-基）ρ比唾并[i，5_a]鳴咬 -3-基）-2-曱氡苯基）甲醯胺，為橘色固體⑽^ 483.3 [M+H])。 貫例73 . 3-[3-(lH-W嗤冰基）-：2-P比啶冰基吡唑并tl，5_a]嘴啶_7_ 基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
根據實例63步驟3之程序，6_(4,4,5,5_四甲基_[13,2]二氧硼伍 圜-2-基）-與3-(3-蛾基-2_吡啶斗基_吡唑并[“幻嘧啶_7基）8氮_ 〇 雙環并[3.2·1]辛烷各羧酸乙酯係在藉RP-HPLC純化後，提供 3-[3-(1Η-十坐-4-基）_2-吡啶_4_基吡唑并[…]响啶_7_基]各氮雙 環并[3.2.1]辛燒-8-竣酸乙8旨，4〇%產率。MS 494 3 [Μ+Η] 實例74: 7-(8-氮雙環并[3·2 η辛_3基)各(m吲唑_4_基)2吡啶 -4-基ρ比嗤并[l，5-a]喊。定 138832 -117- 200951134 Κ.
按照實例9之程序’使3-[3-(lH-十坐-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑 并[1，5_a]痛咬1基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯與碘基 三甲基石夕烧在回流之氣仿中反應’於矽膠層析，以95:5至4:1 〇 二氣甲烷/甲醇’接著以80:20:1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨水 溶液之梯度液溶離後，提供7_(8_氮雙環并[3 2辛_3基）3 (1H_ 4峻-4-基）-2-峨啶_4-基吡唑并嘧啶，為黃色固體，9〇% 產率。MS : 422.2 [M+H]. 實例75 : 3-[3-(7-氣基-1H-吲唑-4-基）-2-说啶-4-基吡唑并[i，5-a] 嘧啶-7-基]-8-氮雙環并[；^,21]辛烷各羧酸乙酯
-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園基）_1H吲唑係在藉 RP-HPLC純化之後， 獲得3-[3-(7-氣基_1Η_<β坐斗基）_2吡啶_4 138832 -118- 200951134 基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙 酯，42% 產率。MS 528.0 [M+H]. 實例76: 3-{2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基）-1Η-啕唑-4-基]吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基}-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
步驟1 :於2,2,6,6-四曱基六氫吡啶（725毫克，5.18毫莫耳） 在THF (10毫升）中之溶液内，在_78°C下，添加2.5M 丁基鋰在 己燒中之溶液（2.07毫升，5.18毫莫耳）與4-溴基-2-氟基-1-三氟 甲基-苯（1，2克’ 4.9毫莫耳）。使混合物溫熱至-2(TC，歷經2 小時，然後以水（100毫升）使反應淬滅，以1M HC1中和，並 以鍵（3 X 30毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾’及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化， 以提供6-溴基-2-氟基-3-三氟甲基-苯甲醛，82%產率。MS: 270.0 [M+H]. 步驟2 :於6-溴基-2-氟基-3-三氟曱基-苯曱醛（1.0克，3.7毫 莫耳）在二甲氧基乙烷，DME (5毫升）中之溶液内，添加肼水 合物（5毫升）。使混合物回流3小時，然後冷卻至室溫。蒸 發溶劑’添加水（100毫升），並將反應混合物以醋酸乙酯（3 χ 3〇毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 接著在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，而得4漠 138832 -119- 200951134 基-7-(三氟甲基）_ιΗ_吲唑，42%產率。ms 264.9 [M+H]. ❹
步驟3 :於4-溴基_7-(三氟甲基）-1Η-啕唑（500毫克，1.89毫莫 耳）在DMSO (5毫升）中之溶液内，添加醋酸鉀（61〇克，6 23 宅莫耳）、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵氯化鈀(77毫克， 〇·〇9毫莫耳）及雙（品吶可基）二硼（576克，2 27毫莫耳）。使混 合物脫氣，並於油浴_在1〇〇乞下加熱過夜。使反應物經過 Celite塾過濾’將水（60毫升）添加至濾液中，且以醋酸乙 S曰（3 X 30毫升）萃取混合物。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，然後在真空中濃縮，以提供4 (4,4,5 5四甲基 -[1，3,2]一氧硼伍園_2_基）_7_三氟甲基_1H_吲唑，將其使用於下 一步驟’無需進一步純化。 步驟4 :根據實例63步驟3之程序，3-(3-碘基-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基）-8-氮-雙環并[3.2J]辛烷冬羧酸乙酯與 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_7_三氟甲基·m_吲唑 係在藉RP-HPLC純化後，獲得3_{2_吡啶_4_基_3_[7_(三氟曱 基HH-吲唑-4-基]吡唑并[i，^]嘧啶_7_基}各氮雙環并[3 2 ^辛 烧-8-缓酸乙醋（32毫克，37%產率）。MS : 562.3 [M+H]. 實例77 : 7-(8-乙基-8-氮雙環并[3 21]辛各基)_3_(7甲基^丨 唑-4-基）-2-p比啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶，三氟醋酸鹽
138832 -120 200951134 根據關於實例63步驟3之程序，7_罗基_4_(4,4,5,5_四^基 -[1，3,2]二氧縣®絲）_购卜續7餐乙基各氮雙環并口 2 ^ 辛各基）各峨基_2_峨。定冰基咐唾并[15㈣咬係在藉狀肌c 純化之後，提供7-(8-乙基_8_氮雙環并[3 2聊_3基）冬(巧基 .十坐_4_基>2_,比咬冰基咐唾并[以鲁定三氣醋酸鹽，為 黃色固體’ 18%產率。MS : 464 3 [m+h]. 只例78 3 [3-(7- f基-ΐΗ-<唾_4_基>2_p比咬心基？比唾并fi,5幻 ❹ ❹ 密疋7基]8-氮雙¥并[3。21]，烧錢酸乙醋，三氣醋酸鹽
根據實例63步驟3之程序，7_f基·4(44,5,5四甲基_[132 二氧硕伍園-2-基）·則唾與3倾基_2峨咬·4基-㈣并 H心_7m雙環并[3 2i]m㈣乙酯係在藉 C純化之後，提供3_[3_(7_甲基.十坐斗基片吡啶^ =ί并Μ㈣^基]领雙環并_辛燒领酸乙醋 ^曰酸鹽，為黃色固體，8%產率。MS: 5〇83陶 : 3-(7-氯基_1Η·Ρ?|唾冰基)_7_(8•乙基_8氮雙環并⑽: 土）-2-吡啶斗基吡唑并嘧啶三氟醋酸鹽 138832 -121- 200951134
根據實例63步驟3之程序，7-氣基-4·(4,4,5,5-四Ψ基-[咖 二氧絲® _2·基）—1Η·心與71乙基-84雙環并[3.2]]辛各
基)-3-碘基-2-吡< ·4·基吡唑并[" a]嘧啶係在藉肋舰。純化 之後’提供3.(7·氯基-1H_心_4基）·7_(8_乙基_8氮雙環并2】] 辛3基）-2-吡夂_4_基吡唑并嘧啶，三氟醋酸鹽，為黃色 固體 ’ 35%產率。Ms: 484 1 [M+H] 實例80 . 7-(8-乙基錢雙環并[3 2辛_3基）2_p比咬冰基
根據實例63步驟3之程序，佩4 5,5_四甲基[⑽二氧縣 園-2-基）-7·三氟甲基_1H^哇與7鲁乙基各氮雙環并阳]辛 -3-基>3-碘基_2_吡啶斗基吡唑并[u a]嘧啶係在藉班n純 化之後，提供7_(8·乙基I氮雙環并[3.2.1]辛冬基>2_吡啶冰基 -3-[7-(三氟甲基>1H•吲唑斗基风唑并[咖嘧唆，三氟醋酸 138832 -122· 200951134 鹽，為黃色固體，8%產率。MS : 518.3 [M+HJ. 實例81 : 3-[3-(7-氟基-1H-W唑-4-基）-2-毗啶-4-基吡唑并n，5_aj 嘧啶-7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，三氟醋酸鹽
❹ 根據實例63步驟3之程序，7_氟基_4_(4,4,5,5_四甲基^义二 氧硼伍圜-2-基HH-啕唑與3_(3_蛾基么吡啶斗基吡唑并[u a] 嘧啶-7-基）-8-氮-雙環并[m]辛烷_8_羧酸乙酯係在藉Rp_HpLc 純化之後，獲得3-[3-(7-氟基_1H-吲唑斗基>2_吡啶斗基吡唑并 [’5 a]嘴疋_7_基]_8_氣雙環并[3 2辛院_8_叛酸乙醋三氟醋 k疏為κ色固體，19%產率。ms : 512.3 [M+H]· 、，實例82 : 3-(7-氣基领基_1H_+全_4_基)7 (8乙基镇雙環 r
开[3.2.1]辛_3_基峰峨咬冰^ 〇坐并⑽㈣咬，三氣醋酸鹽 138832 -123- 200951134 圜-2-基）-111-11弓丨唾，為白名m 馬白色固體。MS : 297.1 [M+H]· 步驟2 :根據實例63步驟3之兹皮 ^ ^ 外义程序，7-虱基-6-氟基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1，3,2·二氧硕伍圜耸、1tr f 圏2-基）-1Η-吲唑與7-(8-乙基-8-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-3-破基-2-¾卜岭」* | 比定-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶係在藉 RP-HPLC純化之後，接批飞n知 捉供3~(7-乳基-6-氟基-1H-吲唑-4-基）-7-(8- 乙基-8-氮雙環并[3 2 11+ 3 a、ο , ..』辛3_基）_2·吡啶·4_基吡唑并[1,5a]嘧啶， 三IL醋酸鹽’為黃色固體，7%產率。ms:衡[酬
實例83 : 3-[3-(2，基_2,3-二氫.苯并味嗤冰基》比咬_4_ 基峨唾并[U-aM基广氮雙環并[3 2 n辛烧领酸乙醋 /4、
步驟1 .於4_溴-苯并[丨，2,5]嘍二唑（1.15克，5.35毫莫耳）在甲 醇（10毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（2〇3毫克，5 %毫莫 耳）與氯化鈷（π)六水合物（120毫克，〇 533毫莫耳）。使混合 物回流3小時，然後冷卻至室溫，並過濾以移除黑色固體。 蒸發溶劑，添加水（100毫升），且將混合物以醚（3χ3〇毫升） 萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，接著 在真空中濃縮，以提供3_溴_苯4,2二胺（81〇毫克，8ι%產 率）。MS : 187.0 [M+H]. 步驟2:於3-溴-苯-1，2-二胺（810毫克，4 33毫莫耳）在ΤΗρ (1〇 毫升）中之溶液内，添加三光氣（2 57克，8 66毫莫耳）與三乙 138832 -124- 200951134 胺（1.15毫升’ 13毫莫耳），並將所形成之反應物在5〇°C下加 熱過夜。然後，蒸發溶劑，添加水（60毫升），且將混合物 以醋酸乙酯（3 X 30毫升）萃取。使合併之有機萃液以疏酸鈉 脫水乾燥’過濾，接著在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層 析純化，獲得4-溴基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮（701毫克），76% 產率。MS : 211.0 [M-H]. 步驟3 :於4-溴基-1,3-二氫-苯并咪唾-2-酮（701毫克，3.29毫 莫耳）在DMSO (2毫升）中之溶液内，添加醋酸鉀（8〇3克，1〇 9 © 毫莫耳）、U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵氣化鈀（134毫克， 0.16毫莫耳）及雙（品吶可基）二硼（1 67克，6 58毫莫耳），並使 反應物脫氣’且在微波反應器中於15〇°c下加熱30分鐘。然 後，使反應混合物經過CeliteTM墊過濾，添加水（6〇毫升）， 並將混合物以醋酸乙酯（3 X 30毫升）萃取。使合併之有機萃 液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，接著在真空中濃縮，獲得 4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基H，3:氫_苯并咪唑_2_ _ 酮，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟4:根據實例63步驟3之程序’ 3_(3_碘基_2_吡啶斗基_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基）-8-氮-雙環并[3 21]辛烷各羧酸乙酯與 4-(4,4,5,5-四甲基-H2]二氧硼伍圜：基H，3_二氫苯并咪唑_2_ 酮係在藉RP-HPLC純化後，獲得3_[3_(2_酮基_2,3_二氫_1H苯并 咪唑-4-基）-2-吡啶-4-基-吡唑并嘧啶_7_基]_8氮雙環并 [3.2·η辛烧-8_缓酸乙醋（47 毫克，45%)。泌：5i〇 4 [m+h] 實例84 : 3-[3-(1Η-吲哚-4-基吡啶斗基吡唑并[“幻嘧啶_7_ 基]各氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-繞酸乙醋 138832 * 125- 200951134
❹ ❹ L 肀烷-8-羧酸乙酯與4-(4,4,5,5-土-[U，2]二氧齡圜_2•基）_m•心係在㈣舰c純化 ^ ’提供343.+H仙⑽斗基❹并陶終7_ 基]各氮雙環并则辛燒錢酸乙醋，51%產率。紙：觀 [M+H]. 實例仏H3佩《 ‘6_基細咬_4_基心并削-7_ 基]-8-氮雙環并[3.2. υ辛烷_8_羧酸乙
根據實例63步驟3之程序，3_(3·碘基_2_吡啶斗基说唑并 [1’5-a]痛咬-7_基）_8_氮_雙環并[3 2辛烷錢酸乙酯與㈣，4 5,5_ 四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園_2_基）_1H_P?丨哚係在藉即—hplc純化 之後，提供3-[3-(1Η-啕哚-6-基）_2_吡啶-4-基吡唑并n，5_a]嘧啶_7_ 基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，47%產率。MS : 493.3 [M+H]. 138832 -126- 200951134 .實例 86: 3-[3-(2-酮基-2,3--急 , Α 2 -虱-1Η-吡咯并[2,3_b]II比啶_4_基）_2_ 11比咬-4·基ρ比0坐并[l，5-a]。密喷_7 Α ί 〇 & μ 疋基]各氮雙環并[3.2.1]辛烷 酸乙酯
Ο
步驟1:根據實例4〇步驟4之程序，4-溴基氧化十来係提 供4-(4,4,5,5-四甲基_[U，2]二氧硼伍圜_2基）13二氫蚓哚_2 酮，將其使用於下一步驟無需純化。 步驟2:減實例63步驟3之程彳，定_4_基_ 吡唑开[l，5-a]嘧啶冬基）各氮_雙環并[3 2丨]辛烷_8羧酸乙酯與 4-(4A5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-13-二氫片丨哚_2_酮係 在藉RP-HPLC純化之後，提供3_[3_(2，基_2,3二氯.峨哈并 [2’3-b]吡咬_4-基）_2-吡咬-4-基咐嗤并[15_幻嘧咬7基]_8_氮雙環 并[3.2.1]辛院 _8·羧酸乙酯，41% 產率。MS : 511.2 [M+H]. 實例87 : 7-(8-乙基各氮雙環并[3 2丨]辛各基）_3_(1H啕哚_6_ 基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶
138832 -127- 200951134 按照實例63步驟3之程序，7_(8_乙基_8_氮雙環并[3 2.1]辛_3_ 基）-3-蛾基-2-破咬-4-基吡唑并[丨，^]嘧啶與6_(4,4,5,5_四甲基 -[1，3,2]二氧删伍圜_2_基）_1H_吲哚係在藉純化之後，獲 付7-(8-乙基-8-氮雙環并[3 2 ^辛_3基）_3_(1H吲哚_6_基）_2_吡啶 -4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶，31% 產率。MS : 449.3 [M+H]
實例88. 3-[3-〇酮基_2,3_二氫_1H_吲哚_6_基）_2_吡啶_4_基吡唑 并[1，5-a]〇t °定_7_基]·8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯 步驟1 : :根據實例40步驟4之程序
鄉4之程序，6-溴基氧化糾嗓係提 -2-基）-1,3-二氫丨嗓 _2- 步驟2:按照實例63步驟3之程序 吡唑并[l，5-a]嘧啶_7·基）_8_氮雙環并丨 6-(4,4,5’5-四甲基-[以习二氧硼伍圜-2_ 步驟2 : ’ 3-(3-填基-2-p比°定-4-基- •雙環并[3.2.1]辛院-8-缓酸乙@旨與 在藉RP-HPLC純化之後，獲得3_[3 (2 基）-2-吡啶-4-基吡唑并[u—a]嘧啶％ -8-羧酸乙酿’ 42%產率。Ms : 5〇9 3 二氧硼伍圜-2-基H，3-二氫引哚-2-酮係 獲得3-[3-(2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6- 實例89: 2-氣基_5-[7-(2,2-二甲基 l’>aj喷啶丨基]各氮雙環并[3·2.1]辛烷 。MS : 509.3 [Μ+Η]. 基峨峻并[l，5-a]嘧啶·3_基]盼 甲基—氧伍園-4-基）-2-ρ比唆-4' 138832 -128- 200951134
步驟1 ··將4克（27.74毫莫耳）H(4R)_2,2_二曱基氧伍園 -4-基]乙酮（根據合成通信期刊（Synthetic c〇mmunicati〇ns), 16(12)， 1517-22, 1986之程序製成）在DMF_DMA (4〇毫升）中之溶液加 熱至100 C，歷經19小時"接著在減壓下移除溶劑，而得褐 色黏稠油。使粗製油藉BiotageTM層析（藥筒4〇s)純化，以醋 酸乙酯/己烷（1:2)與100%醋酸乙酯之梯度液溶離，而得 (2E)-3-(二曱胺基H-[(4R)-2,2-二曱基_1，3_二氧伍圜斗基]丙_2_稀 -1-_ ’為淡褐色油（1.4 克，25.3%)。MS : 200.2 [M+H]. 步驟2 :將（2E)-3-(二曱胺基）-i-[(4R)_2,2-二甲基-1，3-二氧伍園 -4-基]丙-2-烯-1-酮（0.100克，0.5毫莫耳）與3-(5-胺基-3-吡啶-4-基-1H-P比唾-4-基）-紛(0.173克，0.606毫莫耳）在醋酸（5毫升）中 ❹ 之溶液，於100°C下加熱19小時。然後在真空中移除溶劑。 以二氯甲烷（20毫升）稀釋所形成之粗製油（0.194克），並將有 機物質以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 5毫升）與鹽水（5毫升）洗 滌。使有機物質以硫酸鎖脫水乾燥，過遽，及在真空中濃 縮。使殘留物藉Bi〇tageTM層析（藥筒4〇s)純化，以醋酸乙_醋 溶離，而得2-氯基-5-{7-[(4S)-2,2-二曱基_ι,3_二氧伍圜_4_基]_2_ 吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基}酚，為黃色結晶性固體 (0.048 克，4.7%)。MS : 423 [M+H]. 實例卯：7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-(1Η-吲唑-4- 138832 -129- 200951134 基)-2-(峨咬-4-基）峨唾并喂 啶
成 4-(4,4,5,5-四甲基-1 3 2- - it 侧 > η
，，乳爛伍圜-2-基）-1Η-吲唑，將其使用 於下一反應，無需進一步純化。 步驟2:使帛實例20步驟7之程序，7普乙基_8氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-3-碘基-2-(吡啶冰基）峨唑并以，5_幻嘧啶與 2,4-(4’4’5,5-四甲基-1，3’2-二氧删伍圜_2_基）_1H_w峻之反應係提 供6.3毫克（4%產率）7-(8-乙基_8_氮雙環并[3 21]辛_3基）3 (m_ 蚓唑-4-基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并[i，5_a]嘧啶，為黃色固體^ i H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.22 (q, J = 7.2, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 8H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS ： 450.3 [M+H]. 實例91. 3-(3-(3-(l，3,4-崎二嗤-2-基）苯基）_2七比咬_4_基）p比嗤并 [l，5-a]嘧啶-7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙醋
138832 -130 200951134 步驟1 :使3_溴基苯并醯肼（6.01克，27.9毫莫耳）在原甲酸 二乙酯（40毫升’ 240毫莫耳）中之懸浮液，於氮大氣下來到 回流，並激烈攪拌過夜。於冷卻至室溫後，在真空中移除 溶劑，獲得淡黃色漿液，其係在靜置時結晶。自醋酸乙酯/ 己烧再結晶’獲得2-(3-溴苯基）_ι，3,4-噚二唑（4.86克；77%)。 MS ： 223/225 [M+H], 步驟2 .於2-(3-溴苯基）_ι，3,4-吟二峻（L〇6克，4.71毫莫耳）、 4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八曱基 _2,2’-雙（1，3,2-二氧硼伍圜）（1.4〇 克，5.51 毫 © 莫耳）及醋酸鉀（1.32克，13.45毫莫耳）之混合物中，添加 DMSO(30毫升）與（[Ul雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀 ⑼（0.0993克，0.136毫莫耳）。將容器加蓋，並置於氮大氣下， 加熱至80°C，且激烈攪拌約4.5小時。使反應物冷卻至室溫 過夜，然後倒入水與醋酸乙酯中，及使所形成之混合物經 過CeliteTM墊過濾。分離液層，並將水相以第二份醋酸乙酯 洗鲦。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，接著過濾， 及在真空中濃縮，而產生褐色漿液，其係在靜置時固化。 使粗製固體溶於二氯甲烷與醋酸乙酯之混合物中，吸附至 矽膠上，且於40克矽膠管柱上純化，而得所要之二羥基硼 烧醋’ 2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基）号 二唑（0.28 克；21.8%) ’ 為灰白色固體。MS : 273 2 [M+H] v驟3 ·於小玻瓶中，添加3-(3-峽基_2，(Ρ比咬_4_基）?比嗤并 [l，5-a]嘴咬-7-基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷羧酸乙酯（〇 1〇〇6克， 0.200毫莫耳）、2_(3_(4,4,5,5_四甲基‘如工氧硼伍圜_2基）苯 基)-1，3,4-噚二唑_779克，0.286毫莫耳）、[1Γ，（二苯基膦基） 138832 •131 - 200951134 二環戊二烯鐵]二氯鈀（Π)⑴〇1〇2克，〇 〇12毫莫耳）及DME (2 毫升）。於此混合物中，添加2M碳酸鈉水溶液（〇·3毫升，0.600 毫莫耳），並使所形成之非均質橘色混合物激烈地脫氣，置 於氮大氣下，且加熱至8〇°C。3小時後，使反應物冷卻至室 溫’及攪拌過夜。將粗製反應物以乙腈稀釋，並經過硫酸 鎮與CeliteTM墊過濾，在真空中移除溶劑後，使所形成之深 褐色漿液藉半製備型RP HPLC純化，而得3-(3-(3-(1,3,4^号二唑 -2-基）苯基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并[i，5-a]嘧啶-7-基）-8-氮雙環并 [3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，為鮮明黃色固體（0.0408克；39%)。 MS ： 522.1 [M+H]. 實例 92 : (lS，4S)-5-{3-氟基-4-[3-(1Η-嘀唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡 唾并[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸 第三-丁酯
步驟1 : (lS，4S)-5-(4-乙醯基-3-氟苯基）-2,5-二氮雙環并[2 21] 庚烷-2-羧酸第三-丁酯 138832 •132· 200951134 ομΙ)^ν5)νβ, 於（IS,4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烧-2-緩酸第三-丁醋（ο: 克’ 1毫莫耳）在4毫升HMPA中之溶液内，添加1(2,4-二氟笨 基）乙酮（0.151毫升’ 1.2毫莫耳）與碳酸押（0.552克，4毫莫耳）。 將此溶液於油浴中在70°C下加熱36小時《然後，使混合物 冷卻至室溫，並以100毫升醚稀釋，且以水洗滌三次。接著 ❹ 以醚洗滌水層，及合併有機層。使合併之崎層以硫酸鈉脫 水乾燥’並濃縮’而產生殘留物’使其藉石夕膠層析純化 (12:88 ’ 〖ΡγΟΗ:己烷）’獲得 0.290 克（87%)(lS，4S)-5-(4-乙醯基-3-氟苯基)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烧-2-羧酸第三-丁酯，為白色 固體。MS : 335.2 [M+H]. 步驟2 : (lS，4S)-5-{4-[(2E)-3-(二曱胺基）丙-2-烯醯基]-3-氟苯 基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯
將（lS,4S)-5-(4-乙醯基-3-氟苯基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷 -2-羧酸第三-丁酯（0.42克，1.26毫莫耳）與第三-丁氧基雙（二 曱胺基）甲烷（0.8毫升，3.8毫莫耳）在3毫升THF中之溶液， 於密封管中在100°C下加熱過夜。使反應混合物濃縮，接著 以1毫升水稀釋，以使所要之產物沉殿。將水層傾析，並以 水洗滌殘留物。使殘留物溶於EtOAc中，以水洗滌，以NaS04 脫水乾燥，及過濾。蒸發濾液，獲得0.455克（93%) (lS，4S)-5-{4- 138832 -133- 200951134 [(2E)-3-(二曱胺基）丙-2-烯醯基]-3-氟苯基卜2,5_二氮雙環并 [2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯，為黃色固體。MS : 39α2 [m+h] 步驟3 : 1Η-< °坐-4-叛酸甲酯
於本曱酸甲基-3-胺基-2-甲醋（16.6毫升，19.0克，0.12莫耳） 在氯仿（200毫升）中之冷（〇〇 _5 C )溶液内’逐滴添加酷酸酐 (24.8毫升，0.26莫耳）’接著攪拌5分鐘。使所形成之混合物 溫熱至室溫’並擾拌1小時，然後添加醋酸钟（3.35克，〇 〇34 莫耳）與亞硝酸異戊酯（33.0毫升，0.25莫耳），且於回流下加 熱20小時。使混合物冷卻至室溫，及蒸發溶劑，而產生褐 色固體。將水添加至固體中’接著蒸發，而產生固體殘留 物。將殘留物以濃鹽酸處理，並將所形成之混合物在5〇。〇 下加熱2小時。於以冰浴冷卻後，以50%氫氧化鉀溶液使溶 液鹼化至pH 14 ^藉過濾收集所形成之固體，以水洗滌，及 乾燥’而產生17.8克1H-呻唑-4-羧酸曱酯，為米黃色固體。 MS ： 177.0 [M+H]. 步驟4 : 1-(笨磺醯基>1H_吲唑_4_羧酸曱酯
於氫化鈉（0.6克，15.0毫莫耳）在DMF (20毫升）中之冷(〇。-5 °C )懸浮液内，分次添加m-峭唑-4-羧酸甲酯（2.4克，13.62毫 莫耳）[D.Batt 等人 j· Med. Chem.，2000, 43,41-58]，歷經 5 分鐘期 138832 -134- 200951134 間，並將所形成之混合物在5t：下攪拌15分鐘。然後逐滴添 加氣化苯磺醯之溶液（1·9毫升，15.0毫莫耳），且將所形成之 混合物在5。(：下攪拌30分鐘，接著在室溫下3小時。將混合 物傾倒在冰上，及藉過濾收集固體，以水洗滌，並乾燥， 而產生3.91克（91%) 1-(苯磺醯基）-1Η-啕唑斗羧酸甲酯，為米黃 色固體。MS : 317.0 [Μ+Η]. 步驟5 : [1-(苯績醢基嗤-4-基]甲醇
於1-(苯磺醯基）-1Η-吲唑-4-羧酸甲酯（3.11克，9 83毫莫耳） 在THF (30毫升）與甲苯（15毫升）之混合物中之懸浮液内，添 加在THF中作成2.0M溶液之删氫化鐘（2,7亳升，5.5毫莫耳）， 並將所形成之混合物攪拌’且於7(TC下加熱30分鐘。分次 添加另外之2.0M硼氫化鋰溶液（2.0毫升，4.〇毫莫耳），歷經 2.5小時期間，直到所有起始酯消耗為止。然後，使混合物 © 冷卻，並傾倒在冰水上’且分離所形成之兩層。將水層以 醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮。使粗製油藉矽膠層析純化（3:1己烷 /醋酸乙酯，接著為3:2己烧/醋酸乙酯），而產生2·〇克（71%) [1-(本續醯基）-111-4丨吐-4-基]曱醇，為白色固體。MS : 289.1 [M+H], 步驟6 : 1-(苯磺醯基)-1Η-吲唑-4-羧甲醛 138832 •135- 200951134
將[Η苯磺醯基）-1H-呻唑-4-基]甲醇（13,0克，45.08毫莫耳） 與Dess-Martin過碘烷（22.9克，54.0毫莫耳）在二氯甲烷(42〇毫 升）中之混合物’於室溫下攪拌丨小時。藉由攪拌2〇分鐘， 以飽和硫代硫酸鈉溶液（1〇〇毫升）與飽和碳酸氫鈉溶液（75 毫升）使反應淬滅。分離兩液層，並以二氣曱烧萃取水層。 0 使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使所形成之粗製固體溶於二氯甲烷中，且流經石夕 膠填充柱，而產生12.65克（98%) 1-(苯磺醯基）-抓吲唑_4_緩甲 醛，為白色固體。MS : 287.1 [M+H].
步驟7 : 2-[1-(苯績醯基）-1Η-θ丨唑-4-基]-1-峨咬_4·基乙網
將1-(苯磺醯基）-1Η-啕唑-4-羧醛（12.33克，43.07毫莫耳）、騰 酸'一本基（本基胺基）(p》b咬-4-基）甲醋（17.6克，42.27毫莫耳， 根據 Tet. Letters 39, 1717-172〇, 1988 之程序製成）、碳酸铯（16 44 克，50.46毫莫耳）、四氫呋喃（246毫升）及異丙醇（82毫升）之 混合物，在45°C下加熱3.5小時。使黃色混合物冷卻至室溫， 並倒入3N HC1之冰***液（250毫升）中，且於室溫下擾拌μ 138832 • 136· 200951134 小時。將黃色溶液以醚（2 χ 200毫升）萃取，及以10% HCl (2 x 100毫升）再萃取醚萃液。使合併之HC1萃液冷卻至〇。_5。(：， 並使用2.5N NaOH中和至PH 7-8。藉過濾收集固體，以冰冷 水洗滌’及乾燥’而產生15 5克（97%) 2-(1-(苯磺醯基）-1Η-啕唑 -4-基）-1七比啶-4-基）乙酮，為米黃色固體。MS: 378.0 [M+H]. 步驟8 : 4-(1Η-吲唑-4-基）-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-胺
於二甲基甲醯胺之冷（0〇_5°C )溶液（13 〇毫升，254 3毫莫耳） 中’逐滴添加氣化磷醯之溶液(9 9毫升，1〇6 2毫莫耳），並 將所形成之混合物攪拌2〇分鐘。於此混合物中，添加逐滴 2-(1-(苯磺醯基）_1H_喇唑_4_基）小⑽啶_4基）乙酮（8 〇克，21 2毫 莫耳）在氯仿（80毫升）中之溶液，加熱至8〇〇c，且攪拌18小 時。使反應物冷卻至室溫，並以冰冷飽和碳酸氫鈉溶液(5〇〇 毫升）使反應淬滅。在以二氯甲烷中之5%曱醇(4χ15〇毫升） 萃取後，使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發 濾液，而產生半固體。使粗製混合物溶於二曱基曱醯胺（此 毫升）中，接著添加羥胺鹽酸鹽（177克，25 45毫莫耳），並 =室溫下攪拌2.5小時。於冷卻至收後，添加氯化填醯(3〇 毫升，32.2毫莫耳且將混合物在室溫下搜拌過夜。以冰 冷飽和礙酸氫納溶液使反應淬滅。藉過濾收㈣體，以少 量冰冷水洗滌，及乾燥。使粗製固體3_氯基冬(iH_p5丨唑_4_ 138832 -137· 200951134 基)-3七比啶-4-基）丙烯腈溶於乙醇（8〇毫升）中，接著添加胼單 水合物（3.0毫升，95.6毫莫耳），並於回流下加熱2 5小時。 於冷部至室溫後，藉蒸發移除溶劑。使粗產物藉矽膠急驟 式層析純化，以二氣甲烷中之甲醇（2_12%梯度液）溶離，獲 得4.7克（80%產率）4_(1H_啕唑_4_基）_3_(吡啶_4_基）_1H-吡唑·5 胺，為米黃色固體。MS: 277.1 [Μ+Η]. © 三-丁醋 步驟9 : (lS，4S)-5-{3-氟基-4-[3-(1Η-♦坐-4-基）-2-峨咬斗基峨嗤 并[l，5-a]嘴咬-7-基]苯基}_2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷_2-羧酸第
將（lS，4S)-5-{4-[(2E)-3-(二曱胺基）丙-2-烯醯基]-3-氟笨基卜2,5- 二氮雙環并[Z2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯（Z3克，5.9毫莫耳）、 4-(1Η-吲唑-4-基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡唑-5-胺（1.59克，5.75毫莫 耳）及三氟醋酸(4.4毫升，57.5毫莫耳）在25毫升乙醇中之混 合物’於室溫下攪袢過夜。使反應混合物蒸發，冷卻，並 與飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌。藉過濾收集固體，以水洗 滌’及乾燥。使粗製固體藉矽膠層析純化（3-6%ipr〇H/ CHzCl2)。進一步純化係藉自熱Et0H或EtOH/己烷再結晶而達 成’產生2.43 克（70%) (lS，4S)-5-{3-氟基-4-[3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡 138832 -138- 200951134 啶_4_基毗唑并[U-a]嘧啶尽基]笨基}_2,5-二氮雙環并[2 2 ^庚 烧-2-叛酸第一-丁酉曰，為黃色固體。MS : 603.2 [M+H]. 實例 93 : 7-{4-[(lS，4S)-2,5:氮雙環并[2 21]庚 _2_基]_2_ 氟笨
使（15,45)-5-{3-1 基-4-[3-(1Η-β 嗤-4-基）-2-峨咬-4-基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基]苯基卜2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷_2_羧酸第三. 丁酯（2.43克，4.0毫莫耳）溶於60毫升曱醇中，然後添加3〇 〇 毫升濃鹽酸，並將所形成之混合物於室溫下授拌3小時。藉 過濾收集已沉澱之固體，接著以少量甲醇洗滌。使濾液蒸 發至乾涸，且使殘留物溶於最少量之甲醇中。藉過濾收集 所形成之固體’以最少量之曱醇洗滌，及合併固體。將冰 冷飽和碳酸氫鈉溶液添加至粗製物質中。在過濾後，使粗 製固體藉由短矽膠管柱純化（80:18:2，二氣甲院：曱醇：氫 氧化錄）’獲得 1.9 克(95%) 7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 2基]-2-既本基卜3-(lH-p5丨嗤-4-基）-2-p比咬-4-基p比。坐并[l，5-a]喊 138832 -139- 200951134 啶，為黃色固體。MS : 503.3 [M+H]. 實例 94 : 7-{2-氟基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 -2-基]苯基}-3-(1Η-啕唑-4-基）-2-p比啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶 將 7-{4-[(lS，4S)-2,5c 氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(1Η-'^唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶（1.9克，3.78毫莫 耳）、37% HCHO (1.0 毫升 ’ 13.3 毫莫耳）、NaBH(OAc)3 (2.12 克， 10.04毫莫耳）及6滴醋酸在35毫升DMF中之混合物，於室溫 下擾拌3小時。使DMF蒸發至乾涸，並將毫升7N氨甲醇 ❹ 溶液添加至殘留物中，攪拌2小時，且使溶劑蒸發至乾涸。 將飽和碳酸氫鈉溶液於所形成之殘留物中攪拌。藉過渡收 集固體，以水洗滌，及乾燥。使粗製固體藉急驟式層析純 化（80:20 ’ Ct^CV甲醇），獲得1.7克（87%)黃色固體。使此固 體自熱乙醇再結晶，而產生1.4克（72%) 7-{2-氟基-4-[(lS，4S)-5-甲基·2,5:氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}_3·(1Η-吲唑_4_基）_2_吡 °定-4-基峨唾并[i，5-a]嘧啶，為黃色固體。MS: 279 6 [M+ACN+2H]. 實例95 ·· 7-{2_氟基-4-[(1S，4S)_5_曱基-5-氧化-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-十坐-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并⑽啕
Η 138832 200951134
0.45毫莫耳）與3-氯過苯甲酸（0 〇9克，〇 4〇毫莫耳）在二氣甲 烷中之混合物，於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑，並將殘留 物與飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌。藉過濾收集所形成之固 體，以水洗滌，及乾燥。使粗製固體藉矽膠層析純化，以 一氟甲院中之20%甲醇’接著以1〇%甲醇與氫氧化銨在一 乳甲烧中之混合物溶離’而產生0.121克（51%) 7-{2-氟基 © -4-[(1s，4S)-5-甲基-5-氧化-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 _2_基]笨 基}-3-(lH-p?丨吐-4-基)-2-p比咬-4-基p比峻并[l，5-a]喷咬，為黃色固 體。MS : 287.7 [M+ACN+2H]. 實例 96 : (lS，4S)-5-{3-氣基-4-[3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶 _4_基-P比 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚烷-2-叛酸 第三-丁酯
步驟1 : (lS，4S)-5-(4-乙醯基-3-氣苯基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1] 庚烷-2-羧酸第三-丁酯 138832 -141- 200951134
於（IS,4S)-2,5-二氮雙環并[2.2,1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯（4.13 克’ 20.86毫莫耳）在20毫升DMF中之溶液内，添加2'-氣基-4，-氟基苯乙酮（3.0克，17.4毫莫耳）與碳酸鉀(7.2克，52.14毫莫 耳）。將此混合物於100°C下加熱16小時，冷卻至室溫，並 以200毫升二氣曱烷稀釋。使有機層脫水乾燥，及濃縮，而 產生殘留物，使其藉矽膠層析純化（以15:85至30:70 EtOAc/己 烷之梯度液溶離），而產生4.02克（66%) (lS，4S)-5-(4-乙醯基-3-氯苯基)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯，為米黃 色固體。MS 351.1 [M+H]. 步驟2: (lS，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲胺基）丙烯醯基)各氯苯基)_2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烧-2-叛酸第三-丁醋
138832 -142- 200951134 將（lS，4S)-5-(4-乙醯基-3-氣苯基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷 -2-羧酸第三-丁酯（2.457克，7.00毫莫耳）與5.00毫升C-第三-丁 氧基-N，N，N'，N'-四曱基甲烷二胺之混合物加熱至i〇(Tc，歷經3 小時。然後，使混合物在真空中濃縮，並將膠黏殘留物以 75毫升***煮解。將溶液以75毫升水與75毫升飽和NaCl溶 液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中移除 溶劑，獲得 2.679 克（97%) (lS，4S)-5-(4-((E)-3-(_^ 曱胺基）丙烯醯 基)-3-氯苯基)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯，為 淡黃色泡沫物’使用之而無需純化。MS : 406.3 [M+H]· 步驟3: (lS，4S)-5-{3-氯基-4-[3-(1ΚΜ卜坐-4_基）-2-峨啶-4-基-峨唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第 三-丁酯 於（lS，4S)-5-(4-((E)-3-(二曱胺基）丙烯醯基)-3-氯苯基)-2,5-二氮 雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯（2.638克，6.50毫莫耳）與 4-(1Η-啕啥-4-基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡唑-5-胺（1_877克，6.79毫莫 耳）在30毫升甲醇中之溶液内，添加5毫升三氟醋酸，並將 所形成之溶液於室溫及氮大氣下攪拌1〇8小時。使混合物於 200毫升二氣甲烷與2〇〇毫升飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液 處理。分離有機相’且以另外1〇〇毫升二氯曱烷萃取水相。 使合併之有機相以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空 中移除溶劑。使所形成之黃色/褐色泡沫物藉矽膠層析純 化’提供 3.374 克（84%)(lS，4S)-5-{3-氯基-4-[3-(1Η-β 唾-4-基）-2-吡 咬斗基-吨°坐并U，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2,5-二I -雙環并[2.2.1] 庚院緩酸第三-丁酯’為黃色泡沫物。MS : 619.3 [M+H]. 138832 -143- 200951134 實例 97 : 7-0氯基-4-((lS，4S)-2,5·:氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-本基]-3-(111-4丨嗤4-基）-2-p比咬-4-基-p比峻并[l，5-a]鳴咬雙-鹽酸鹽 e
φ 於（lS，4S)-5-{3-氣基-4-[3-(1Η-θ丨嗤-4-基）-2-p比咬-4-基-P比嗤并 [1’5-a]嘴咬-7-基]-苯基卜2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚烷_2·羧酸第三 -丁酯（3.370克，5.44毫莫耳）在50毫升甲醇中之溶液内，添加 25毫升濃鹽酸溶液，歷經2-3分鐘。將所形成之深紅色溶液 於室溫下攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑，並將殘留物以 50宅升甲酵煮解。過濾、所形成之結晶，且以新的曱醇沖洗。 將潮濕產物迅速地轉移至乾燥器，及在高真空下乾燥過 夜，提供 2.638 克（82%) 7-[2-氣基-4-((lS，4S)-2,5-二氮-雙環并[2.2.1] 〇 庚-2·基）-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基-峨唑并[l，5-a]嘧啶 雙-鹽酸鹽’為黃色/橘色結晶。MS : 28〇 6 [M+CH3 CN+2H] 實例 98 : 7-[2-氣基-4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚 -2-基）-苯基]-3-(1Η-十坐-4-基）H定-4-基-说嗤并[l，5-a]嘧啶 138832 200951134
將 7-[2-氯基-4-((lS，4S)-2,5-二氮-雙環并[2 2 丨]庚 _2_基）_ 苯基]-3-(lH-吲唑_4-基）-2-吡啶-4-基-峨唑并嘧啶雙_鹽酸 φ 鹽（2.8()0克，4.73毫莫耳）以50毫升半飽和碳酸氫鈉溶液煮 解，小〜避免未經控制之發泡。過滤所形成之固體，以數 份水洗滌，及真空乾燥，而得2.287克（93%) 7_[2氣基·4((1S，4S)· 2,5-二氮-雙環并[2.2.：^ _2_基）_苯基]·3 (1Η吲唑斗基片说啶冰 基-峨嗤并[l，5-a]嘧啶自由態鹼，為黃色固體。 步驟 2 .於 7-[2-氣基-4-((lS，4S)-2,5-·^ 氮-雙環并[2,2.1]庚 _2_基）· 笨基]3 (1H-吲唑-4-基）-2-吡啶_4_基-吡唑并[15_a]嘧咬（2 283克， 4.40毫莫耳）在2〇毫升二f基甲醯胺中之溶液内，添加鄕 ’ 14.77毫莫耳）’接著3為滴醋酸
質’及使濾液在真空中濃縮。 0 曱醛水溶液溶液（1.10毫升， 液煮解。將所形成之混合物在室 將其過遽，以移除少量不溶性物 縮。將殘留物以50毫升二氣甲烧 138832 -145- 200951134 煮解’並過濾。以另外數份二氯曱烷洗滌固體。使合併之 ;慮液與洗液在真空中濃縮，而得黃色固體，使其藉石夕膠層 析純化，獲得1.756克黃色粉末。使此物質於15〇毫升二氯甲 烷與150毫升半飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理。分離有 機相，且以50毫升二氣甲统萃取水相。使合併之有機相以 無水硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，獲得1746 克 7-[2-氣基-4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮 _雙環并[2.2.1]庚-2-基）-苯 基]-3-(lH-W哇-4-基）-2-峨啶-4-基-峨唑并口，％嘧啶，為黃色粉 ❹ 末。MS : 533.1 [M+H]. 實例 99 : (lS，4S)-5-{3,5-二氟-4-[3-(lH-W 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸 第三-丁酯
步驟1 : (lS，4S)-5-(4-乙醯基-3,5-二氟苯基）-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯
於1-(2,4,6-三氟苯基）乙酮在30毫升六曱基鱗醯胺中之溶液 138832 -146- 200951134 (3.9克，22.5毫莫耳）内’添加（lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 炫* -2-緩酸第三-丁醋（3.0克’ 15毫莫耳）與碳酸卸（6.2克，45 毫莫耳）。將此溶液於室溫下攪拌4天。以200毫升***稀釋 混合物，並以200毫升水洗蘇。以***萃取水溶液兩次。將 合併之有機層以水洗滌三次’接著脫水乾燥，及濃縮。使 殘留物藉矽膠層析純化（異丙醇，己烧），獲得3.3克（62%產 率）（lS，4S)-5-(4-乙醯基-3,5-二氟苯基）_2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 烷-2-羧酸第三-丁酯。MS : 353.1 [M+H]· Ο 步驟2 : (lS，4S)-5-(4-((E)-3-(二曱胺基）丙烯醯基）_3,5_二氟苯 基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯
使（15,45)-5-(4-乙醯基-3,5-二氟苯基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 烷-2-羧酸第三-丁酯（3.3克，9.4毫莫耳）與30毫升U-二曱氧基 -N，N-二甲基甲胺之混合物回流35小時。濃縮反應混合物， 並使殘留物藉矽膠層析純化（異丙醇，二氣曱烷），獲得3.8 (99%) (lS，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲胺基）丙烯醢基)-3,5-二氟苯基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯。MS : 4〇8.3 [M+H]. 步驟 3 : (lS，4S)-5-{3,5-二氤-4-[3-(1Η-啕唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡 。坐并[l，5-a]嘧咬-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烧-2-羧酸 第三-丁酯 138832 -147- 200951134 於2,2,2-三氟醋酸（0.54毫升）在18毫升甲醇中之溶液内，添 加（lS，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲胺基）丙稀醯基）_3,5_二氟苯基）_2 5_二 氮雙環并-[2.2.1]庚燒-2-叛酸第三-丁 g旨（ι·ι克，2.6毫莫耳）今 4-(1Η-吲唑-4-基）-3-(吡啶斗基）-lH-吡唑-5-胺（0.72克，2.6毫莫 耳）。將此溶液於室溫下攪拌3天。以甲醇性氨使混合物驗 化’吸附至矽膠上’並藉矽膠層析純化（異丙醇，二氣甲 烧），獲得 I.4 克（87% 產率）（ls，4S)-5-{3,5c 氟-4-[3-(1Η-十坐-4_ 基）-2-峨啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶_7_基]苯基卜2,5_二氮雙環并 [2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯。MS : 621 3 [Μ+Η] 實例 100 : 7K(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基)-2,6-二氣 苯基）-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-(吡啶-4-基）ν比唑并[1,5-a]嘧啶 Η
將（lS,4S)-5-(4-(3-(lH-吲唑-4-基）-2-(吡啶-4-基风唑并[l，5-a]嘧 咬-7-基）-3,5-二氟苯基)_2,5_二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁醋（1.4克’ 2.3毫莫耳）在6N HC1/曱醇（19毫升濃HC1與19毫 升曱醇）中溶液攪拌1小時。使混合物濃縮，以甲醇性氨鹼 化’吸附至矽膠上，並以矽膠層析純化（氨，甲醇，二氣甲 烧）’獲得 1.1 克(93% 產率）7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 -2-基）-2,6-二氟笨基）-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并 [l，5-a]嘧啶。MS : 521.3 [M+H]. 138832 -148· 200951134 實例 101 : 7-{2,6-二氟-4-[(lS’4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2 2 1；] 庚-2-基]苯基}-3-(1Η-<唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并嘧咬
於 7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）_2,6-二氟苯 〇 基）-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-(p比啶-4-基）峨唑并[l，5-a]嘧啶克，2 i 毫莫耳）在30毫升DMF中之溶液内，添加曱搭(0.47毫升，6.3 毫莫耳）與三乙醯氧基氫硼化鈉（1.3克，6.3毫莫耳）。將此溶 液於至溫下授掉2小時’然後濃縮。將殘留物與15毫升7N 甲性氣一起攪拌過夜。使溶液濃縮，並以石夕膠層析純化 (曱醇’二氣曱烷），獲得0.95克（84%產率）7·(2,6_二氟 -4-((lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-3-(1Η-吲 °坐-4-基）-2-〇比啶-4-基）峨唑并[l，5-a]嘧啶。MS : 535.4 [Μ+Η]. 實例 102 . (lS，4S)-5-{4-[3-(7-氟基-1H-十坐-4-基）-2-?比 °定-4-基 p比 吐并[1’5-a]喷咬-7-基]苯基卜2,5_二氮雙環并[2 2Λ]庚烷_2_羧酸 第三-丁酯 138832 •149- 200951134
步驟1 : 6-溴基_2,3-二氟-苯甲醛
在氮氣下’於乾燥燒瓶中，添加9 24毫升2,2,6,6_四甲基六 氫吡啶(0·054莫耳，L05當量）與103.5毫升四氫呋喃（THF)，然 後’使其冷卻至_78。(：。逐滴添加21.7毫升正-丁基鋰(0.054莫 耳’ 1,05當量），接著為6毫升THF中之5.86毫升1-溴基-3,4-二 氟苯（0,052莫耳，1.〇當量）。將所形成之混合物於_78<>c下攪 拌2小時，並添加4.21毫升N，N-二甲基甲醯胺（DMF) (0.054莫 耳’ 1.05當量）。使混合物溫熱至_20〇c，接著，以逐滴添加 ❹ 44毫升1N HC1使反應泮滅。然後’將此溶液以乙趟萃取， 且將有機層以IN HC1洗滌三次’接著為鹽水洗液。使有機 層以硫酸鎂（MgS〇4)脫水乾燥後，使其在真空中濃縮，而產 生11.12克6-溴基-2,3-二氟-苯曱搭，為褐色油，將其使用於下 一反應，無需純化。 步驟2 · 臭基-7-氣基- 口坐
138832 -150- 200951134 使ιι·2克部份之6_演苯甲搭溶於5i毫升二甲氧 基乙烧中。於其中添加51毫升無水肼，接著回流2.5小時； 反應係藉薄層層析法_監測。蒸發出二甲氧基乙院，並 使其餘殘留物在冰浴中冷卻。添加冰，且德出所形成之白 色固體’及以冷水洗蘇。接著，使固體在二氣甲烧中溫敎， 並過滤。使濾液蒸發至乾酒，且在二氣甲院中溫熱，及再 一次過濾。回收總計6.19克4_漠基_7_氟基_1H、丨唑，為白色 固體，32% 產率。MS : 215.0, 217.0 [M+H] 〇 步驟3 : 7-氟基-1H-吲唑-4-羧甲酸 於氮氣下，在乾燥燒瓶中，於〇614克氫化鈉（〇〇15莫耳u 當量）中，添加46毫升THF。使混合物於冰浴中冷卻至〇<t。 於此此5物中’添加3克4-';臭基-7-敦基-ΐΗ-ρ?| β坐（0.014莫耳， 1.0當罝），接著在〇°C下攪拌5分鐘。使所形成之粉紅色混 φ 合物熱至室溫，並再授拌15分鐘，然後’反應物轉變成 褐色。接著’使其冷卻至_78°c，且慢慢添加23毫升在戊烷 中之1.7M第三-丁基鋰（〇 〇39莫耳，2.8當量），同時在_78°c下 授拌10为鐘。於此混合物中，逐滴添加7.5毫升四氫咬喃中 之2.16毫升二甲基甲醢胺。將混合物在_78。〇下攪拌5分鐘。 然後溫熱至室溫。於再攪拌3〇分鐘後，以2M鹽酸(HC1)使產 物混合物淬滅，及以醋酸乙酯萃取。使有機層以MgS〇4脫水 乾燥’並蒸發至乾涸。獲得定量產率（2.51克）之7-氟基-1H-'^唑-4-羧甲醛，為粉紅色固體，含有少量DMF。MS ·· 1652 138832 • 151 - 200951134 [M+H]· 步驟4 . 1-本~醯基_7-氟基〇坐_4_缓甲搭 使2.29克部份之7-氟基_1H-吲唑_4_羧甲醛（〇 〇14莫耳，ι 〇當 量）溶於HX)毫升THF中。於其中添加〇614克NaH(〇〇i5莫耳胃， i.i當量）’接著攪拌2〇分鐘。於反應混合物中，添加36毫 升氯化苯石黃醯(0.028 #耳，2.〇當量），並將反應物再授摔一 小時。以h2o使反應淬滅，且以二氣甲烧萃取。使有機層 以MgS04脫水乾燥，及蒸發至乾酒，而產生經潤濕之橘色固 體’然後’將其以乙ϋ洗滌，產生苯磺酿基_7氣基 -1H-吲唑-4-羧甲醛’為淡橘色固體，83%產率。 [M+H]。關⑨下列3個步驟之程序係以共待審申請案，美國 臨時申請案號61/067,843中所揭示之實例為基礎。 步驟5 : 2·(1_苯續酿基—7_氟基-1H-十坐-4-基H-,比咬-4-基-乙 嗣（CAH蕭45)與2-(7^基也♦坐冰基H_p比唆冰基_乙酮
❿ 藉由貝例44步驟6之程序，使j笨績酿基刀氣基_1H十圭 -4-叛甲酸與膦酸二|基（苯基胺基）(咐<冬基）甲醋反應’以 提供2-(1-苯％醯基-7-氣| |十坐_4_基外峨咬各基乙嗣與 2-(7-1基-1H-射-4-基M_p比啶斗基_乙酮之4:1混合物。接 著’使用此混合物而無需純化。產物：2 (1苯確醯基_7氣基 138832 -152- 200951134 -1H-M卜坐_4-基）-1-吨唆-4-基-乙酮MS : 396Λ [M+H]與2-(7_氟基 -1H-M卜坐-4-基）-l-p比咬-4-基-乙酮 256 3 [M+H]. 步驟6 : 4-(7-氟基-1H-吲唑_4_基）_5_p比啶_4_基_況_吡唑_3_基胺
按照實例44步驟7之程序，使4:ι 2 (1_苯磺醯基·7_氟基_1H_ 4吐-4-基）-1-被咬-4-基_乙_與2_(7_氟基_1H峭唑斗基）小吡啶 〇 -4_基-乙酮之混合物轉化成4-(7-氟基-1H-W唑-4-基）-5-峨啶-4-基-2H-pJ：b °坐-3-基胺。MS : 295.2 [M+H], 步驟7: (lS，4S)-5-(4-乙醯基苯基)_2,5_二氮雙環并[2 2丨]庚烷_2_ 羧酸第三-丁酯
按照實例44步驟1之程序’使（1S，4S)_2 5_二氮雙環并[2 21] 庚烷-2-羧酸第三-丁酯與1-(4-氟苯基）乙酮反應，以提供 (lS，4S)-5-(4-乙醯基苯基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第 三-丁酯，為灰白色固體。MS : 317.2 [M+H]. 步驟8 : 5-[4-(3-二甲胺基-丙烯醯基)_苯基]_2,5_二氮_雙環并 [2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯 138832 -153- 200951134
按照實例92步驟2之程序，使（1S 4S)_5_(4_乙醯基苯基）2,5_ 二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三_丁醋與第三丁氧基雙（二 ® 曱胺基）曱烷反應，以提供5-[4-(3-二曱胺基-丙烯醯基）_苯基]· 2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁輯，為淡黃色固體。 MS · 372.3 [M+H]。關於下列步驟之程序係以共待審申請案， 美國臨時申請案號61/067,843中所揭示之實例為基礎。 步驟 9 . (lS，4S)-5-{4-[3-(7-氟基-1H-吲唾-4-基）-2-p比嘴-4-基 p比唾 并[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烧-2-緩酸第 三-丁酯 ©按照實例98步驟4之程序，4-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-5-峨咬 -4-基-2H-P比嗤-3-基胺（0.38克，1.3毫莫耳）與5-[4-(3-二曱胺基· 丙烯醯基）-苯基]-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚院-2-叛酸第三-丁醋 (0.53克，1.4毫莫耳）係提供3.7:1區域異構物5_{4_[3_(7_氟基_m_ 呻唑-4-基）-2-峨啶-4-基-峨唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-苯基卜2,5-二氮 -雙環并[2.2.1]-庚烷-2-羧酸第三-丁酯與5-{4-[3-(7-氟基-1H-W唾 -4-基）-2-吡啶-4-基比唑并[l，5-a]嘧啶-5·基]-苯基卜2,5_二氮雙 環并[2.2.1]庚烧-2-致酸第三-丁酯之混合物。將此等異構物藉 急驟式層析分離，使用1%至3% MeOH/CH^l2之梯度液，提 138832 -154- 200951134 供（lS，4S)-5-{4-[3-(7-氣基-1H-4卜坐-4-基）-2-p比咬-4-基 p比。坐并[i，5-a] 。密啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2·2·1]庚烷_2_羧酸第三-丁 酯，為黃色固體。MS : 603.3 [Μ+Η；]. 實例103 : 7-[4-(2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-苯基>3-(7-氟基 -lH-p?丨吐-4-基）-2-p比唉-4-基4比唾并[l，5-a]°^淀 Η $
❹ 使一部份（lS，4S)-5-{4-[3-(7-氟基-1Η-Μ丨。坐-4-基）-2-ρ比咬-4-基 ρ比 ^坐并[l，5-a]鳴啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸 第三-丁酯（0.32克，5.2毫莫耳）溶於10.8毫升4N HC1 ( 以甲醇稀釋之濃HC1)中，接著為質量光譜法，直到反應 完成為止。使混合物在真空中濃縮，並藉急驟式層析，使 用 9:1:0.1 MeOH/CH2Cl2/ 氩氧化錢純化，提供 0.24 克 7-[4-(2,5-二 氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-苯基]-3-(7-氟基-1H-啕唑-4-基）-2-吡啶 -4-基-峨嗤并[l，5-a]嘧啶，為黃色固體（92%產率）。MS : 503.3 [M+H]. 實例 1〇4 : 3-C7-氟基-1H-吲唑-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二 I雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-p比咬-4-基p比嗤并[l，5-a]嘴唆鹽 酸鹽 138832 155- 200951134
使0.22克部份之7-[4-(2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-苯 〇 基]-3-(7-氟基-1Η-吲峻-4-基）-2-υ比咬_4_基-Ρ比唾并[l，5-a]e密咬溶 於7.8毫升DMF中’並添加0.16毫升h20溶液中之37%甲醛 (2.2毫莫耳，5.0當量），接著為〇 〇5毫升醋酸（〇 9毫莫耳，2 〇 虽量）。將此混合物授拌15分鐘，然後添加〇 46克三乙醯氧 基硼氫化鈉（Na(OAc)3BH) (2.2毫莫耳，5.0當量），且將反應物 攪拌一小時。以5毫升在甲醇中之7]^氨使產物混合物淬滅， 及再攪拌30分鐘。然後，使反應物在真空中濃縮，並藉急 驟式層析，使用9:1:0·1ΜεΟΗ/(：Η2α2/氫氧化銨純化。接著， ® 使Κ色固體溶於二氣甲烷中，且以飽和碳酸氫鈉洗滌，以
MgS〇4脫水乾燥，及蒸發至乾涸，產生〇.22克黃色固體。然 後，使此固體溶於5毫升曱醇中，並在冰浴中冷卻。於其中 添加0.34毫升3N曱醇性HC1，且將混合物在下攪拌15分 鐘。使產物混合物在真空中濃縮，而產生〇2克3侃基孤 吲唑_4·基）_7_[4_(5-甲基_2 5_二氮雙環并[2 2脱_2基）_苯基]々_ 吡啶-4-基比唑并[U_a]喊啶鹽酸鹽，為橘紅色固體_產 率）。MS : 517.3 [M+H]. 138832 -156- 200951134 實例 105 : (lS，4S)-5-{3-氟基-4-[3-(7-氟基-1H-吲嗤-4-基）-2-p比咬 -4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷 -2-羧酸第三-丁酯
•〇v^O
使2.31克部份之5-[4-(3-二甲胺基-丙烯醯基）-3-氟苯基]-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯（1.1當量，5.9毫莫 耳）溶於37毫升曱醇中。於其中添加1.59克4-(7-氟基-ΙΗ-Θ丨嗤 -4-基）-5-ρ比唆-4-基-2Η-ρ比哇-3-基胺（1.0當量，5.4毫莫耳），接 著為1.1毫升三氟醋酸，並將反應物在室溫下攪拌16小時。 使反應物在真空中濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液（NaHC03) 中和，及過濾。將固體以水洗滌，且在真空中乾燥。純化 係藉石夕膠急驟式層析進行，以5%-10%曱醇/醋酸乙醋溶離， 而產生2.37克5-{3-氟基-4-[3-(7-氟基-1H-啕唑-4-基）-2-说啶-4-基-外匕嗤并[l，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧 酸第三-丁酯，為黃色固體（7〇.7%產率）。MS : 621.3 [M+H]. 實例 106 : 7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯 基}-3-(7-氟基-1Η-Θ卜坐-4-基）-2-p比咬-4-基峨唾并[i，5-a]嘴咬 138832 157- 200951134
按照實例103之程序’ 5-{3-氟基-4-[3-(7-氟基-1H-吲唑_4_基）_2_ φ 峨咬基-吡唑并[U-a]嘧啶-7-基]-苯基卜2,5-二氮_雙環并 [2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯係提供7_[4_(2,5-二氮_雙環并[2 2 u 庚-2-基）-2-氟苯基]_3·(7_氟基_1H-啕唑冰基）_2_吡啶斗基峨嗤 并[l，5-a]嘧啶。MS : 521.2 [M+H] ; 261,2 [M+2H]. 實例 107 : 3-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-7-{2-氟基-4-[(lS，4S)-5-甲基 -2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜2-吡啶_4_基吡唑并αχ 嘧啶
毫莫耳’ 1.0當$)溶於5〇毫升dmf中， ’並添加1毫升37%甲 ❹ 138832 -158- 200951134 醛水溶液（13.8毫莫耳，5.0當量）溶液。於此混合物中，添加 0.32毫升醋酸(5.5毫莫耳，2.〇當量），且將溶液攪拌15分鐘。
添加2.93克部份之Na(OAC)3 BH (13.8毫莫耳，5.0當量），及將 反應物攪拌一小時。以30毫升在Me〇H中之7N氨使產物混合 物淬滅，並再授拌3〇分鐘。接著，使反應物於水與醋酸乙 酯之間作分液處理，且以醋酸乙酯再一次萃取水層。合併 有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空甲濃縮，獲得黃色油。 在添加水至此油中時，固體係沉澱析出。過濾所形成之固 體並乾燥，提供1.3克3-(7-敗基-1H-蚓唑_4-基）-7-[2-氟基-4-C5-甲基w雙環并阳心細基>2料4—基^ [U-a]嘧变’為黃色固體（88%產率）。Ms : 535 2 實例齡⑽縣5-{3,5_二氟婚(7_氟基.十坐_4基）士比 。定-4-基p比唾并[i，5-a]哺咬_7—其1贫| ^ c 卜 π L ’ J边疋/基]本基卜2,5_二氮雙環并[2 2】]庚 烷-2-羧酸第三-丁酯
按照實例100步驟 序（S，4S)-5-(3,5_:氣 _4_(3 (7_ I 基 1H-吲唑-4-基）-2-(吡啶-4-基）吡唑共 匕 、 坐开[1，5'a]嘧啶-7-基）苯基）-2,5- 一氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三_丁 四曰係製自4-(7-氟基-1H- 138832 •159- 200951134 Θ丨唑-4-基）-3-(毗啶-4-基）-1Η-吡唑-5-胺與（lS，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲 胺基）丙烯醯基）-3,5-二氟苯基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]-庚烷-2-羧酸第三-丁酯。MS : 639.2 [M+H]. 實例 109 : 7-{4-[(lS，4S)-2,5^ 氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2,6-二氟 苯基}-3-(7-氟基-1Η·Ή| °坐-4-基）-2-p比唆-4-基ρ比嗤并[l，5-a]°^咬
按照實例102之程序，7-(4-((以4卟2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）-2,6-一氣苯基）-3-(7-氟基-1Η-ρ引嗤-4-基）-2-〇»比咬-4-基）p比唾并 [l，5-a]嘧啶係製自（1S，4S)-5-(3,5-二氟-4-(3-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-2-(吡啶-4-基）峨唑并[l，5-a]嘧啶-7-基）苯基）-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁 酯。MS : 539.3 [M+H]. G 實例 110 : 7-{2,6-二氟-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1] 庚-2-基]苯基}_3-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并 [l，5-a]嘧啶 138832 -160 - 200951134
按照實例101之程序，7-(2,6-二氟-4-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮 雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯基）-3-(7-氟基-1H-W唑-4-基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并[l，5-a]嘧啶係製自7-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1] 庚-2-基）-2,6-一亂苯基）-3-(7-氟基-lH-p?卜坐-4-基）-2-〇比°定-4-基）ρ比 唑并[1,5-a]嘧咬 MS : 553.2 實例111-210係摘述於表1中。 實例 化合物名稱 MS, ESI (m/z) 111 3-[3-(lH-p?丨唾-4-基）-2-ρ比咬-4-基p比嗤并[i，5-a]喊 咬-5-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸乙酯 494 112 2-{3-〇UH-吲唑-4-基）-2-吡啶_4_基吡唑并以，5_幻 嘴咬-7-基]-8-氮雙環并[3.2.η辛_8_基丨△醇 466.3 113 基)_7_(8,異丙基I氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-2-咐咬-4-基p比嗤并『Hal峨β定 464.3 114 3-(1Η-吲嗤-4-基）-7-[8-(曱續醯基）氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基]H定-4-基峨唾并[u—a]嘧啶 500.3 115 ϊ ΐ基)-2>"比咬+基峨°坐并[1，5_密 疋-7-基]各氮雙環并[3,2]]辛烷_8羧醯胺 465.2 116 2-{3-[3-(1Η-<哇-4-基）_2_吡啶_4_基ρ比唑并[丨5 ] 雙環并刚辛-基 507.3 138832 -161 - 200951134
實例化合物名稱
118 义乙气吡唑共 [^a]嘧啶_7_基]_8_氮雙環并[3.2.1]辛烷_8—羧 493.2 119 120 121 122 125 126 127 唑-4-基购丨 氣基冬甲氧苯基）·2-吡啶斗基吡 唑并[l，5-a]嘧啶丨基]甲基}_2,5_二氮雙 [2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯 ^笑衣开 (lS，4S)-5-{4-[3-(7-氟基-1H-W »坐-4-基）-2-P比咬-4- 基被嗤并[l，5-a]嘧啶-5-基]苯基}_2,5_二氮雙環 并[2.2.1]庚烧-2-羧酸第三-丁酯 7-{3-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并 十}-3-(lH-p?丨 >»坐-4-基）-2-11 比咬-4-基 p比坐并[i，5_a] (lS，4S)-5-{4-[3-(7-氯基-1H-啕唑 基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基卜2,5-二氮雙環 并[2.2.1]庚烷-2-幾酸第三-丁酯 ί(1Η-啕唑-4-基）-7-{3-[(lS，4S)-5-f~iT^TiT^ 環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜2-吡啶冬基吡唑并 :l，5-a]鳴啶 3-(7-亂基-1Η-ρ?丨 °坐-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氣雙 環弁[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-峨咬-4-基ρ比u坐并 .l，5-a>密咬 464.2 493.2 547.2 ； 603.2 485.2 619.2 499.2 519.3 138832 -162- 200951134 實例 化合物名稱 MS, ESI (m/z) 128 (2S)-2-({3-[3-(lH-H卜坐-4-基）-2-p比淀-4-基峨唾并 [l，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛各基}羰 基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 619.3 ； 129 3-(1Η-巧丨唾-4-基）-7-(8-L-脯胺醯基-8-氮雙環并 [3·2·1]辛基)·2-ρ比口定-4-基口比。坐并[i，5-al癌口宗 519.3 130 丄-{3-[3-“Ii-吲嗤-4-基）-2-ρ比咬-4-基p比唾并[1 5-a] 嘧啶-7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基丨丙_2_^ 478.2 131 3-〇(7-氟基-1H-吲唑4-基)-2-吡啶-4-基吡嗤并 [l，5-a]嘴咬-5-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烧_8_叛酸 乙酯 512.3 132 7-{4-[(lS，4S)-2,5^ 氮雙環并[2.2.1]庚 _2-基]-2-氟 本基}-3-(3-曱乳苯基)-2-p比。定_4_基比嗤并[1 5_a] 。密咬 ’ 493.2 133 „_[(1S，4S>2,5c 氮雙環并[2.2.1]庚 基]·2-氟本基}-2-吹咬-4-基p比嗤并[i，5-a]嘴„定_3_基）盼 479.2 134 3-(7-{2-氟基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-p比唆·4-基p比嗤并d 5_al 嘧啶-3-基）酚 ’ 493.2 135 7-{^1(1乂45)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-甲 基苯基}-3-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-2-p比咬-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧咬 517.2 136 3-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-7-{2-甲基-4-[(13,43)-5- 甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2_基]苯基}_2_吡 °定-4-基p比唾并[l,5-a]鳴咬 531.2 137 雙環并[3.2.1]辛-3-基)_3_(7_氟基_1H吲唑 -4-基）-2-p比。定-4-基ρ比唾并[i，5_a]嘴咬 440.2 138 ί3-[3-(7-氟基-1H-峭唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并 [i’5-a]癌咬-7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛_8_基}乙 猜 479.1 139 3-(7-氣基-1H-呻唑-4-基）-5-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶冰基吡唑并 [l，5-a]嘴唆 519.0 138832 •163- 200951134 實例 化合物名稱 MS, ESI (m/z) 140 3-(1Η-吲唑-4-基）-7-[6-(8-甲基-3,8-二氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）?比咬-3-基]-2-?比1!定_4-基17比唾并 [l，5-a]嘧啶 514.3 141 3-(7-氯基-1Η-< 唑-4-基）-7-{4-[(lS,4S)-5-甲基-2,5- 一乳雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}_2-u比咬-4-基p比 °坐并[l，5-a]嘯咬 533.3 ; 142 7-(1，4-一氧螺[4.5]癸-8-基）-3-(1Η-Η卜坐-4-基）-2-p比 咬-4-基p比唾并[l，5-a]嗜咬 453.3 ; 143 3-(1Η-吲唑-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙 環并[2·2·2]辛-2-基]苯基卜2-P比唆-4-基p比唾并 [l，5-a]嘯咬 513.2 144 7-{4-[(1S，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基]苯 基}-3-(1Η-峭唑-4-基）-2-咐啶-4-基吡唑并αχ 响咬 ’ 499.2 145 7_{i_[(iS’4S)_2,5_二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-4,6-一氣本基}-3-(1Η-ρ引嗤-4-基）-2-ρ比咬-4-基p比吐 并[l，5-a]嘧啶 521.7 146 5-[(lS，4S)-2,5-:氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-[3-(1Η- 吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶_7-基]-N，N-二曱苯胺 528.3 147 7-{2,4-二氟-6-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-吲唾-4-基）-2-峨咬-4- 基外1： °坐并[l，5-a]喊咬 535.2 148 2-[3-(1Η-啕唑-4-基）-2-峨啶-4-基吡唑并嘧 啶-7-基]-N，N-二曱基-5-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮 雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯胺 542.3 149 7二{順式-4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1M _2_基] 環己基}-3-(1Η-^|。坐-4-基）-2-p比咬-4-基’峨σ坐并 :l，5-a]嘧唆 491.5 150 3-(1Η-吲唑-4-基)-7-[順式-4-(3-氧-8-氮雙環并 _3.2.1]辛-8-基）環己基]-2-ρ比咬-4-基Ρ比哇并[i,5_a] 痛咬 ’ 506.5 138832 -164- 200951134 ❹
實例 化合物— MS, ESI (m/z) 151 f )_7_[反式-4-(3_氧氮雙環并 52]辛-8-基）環己基]_2_，比„定_4_基p比唾并 506.5 152 3-(1H-^ °坐冰基>7-[順式-4-(8-氧-3-氮雙環并 gj]辛-3-基）環己基]_2_,比0定_4_基峨ij坐并似幻 506.2 153 3-(1Η-^唑-4-基)_7-[反式-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛_3-基）環己基]-2-峨啶-4-基吡唑并丨1 5-al 506.2 154 1 3-(1、H_吲唾 4-基）-7-{順式-4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙 環并[2.2.1]庚-5-基]環己基}-2-p比咬-4-基峨唾并 [1,5-a]嘧啶 492.5 155 3二(1H-啕唾-4-基)_7-{反式-4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙 環并[2.2.1]庚-5-基]環己基}-2-p比咬-4-基p比《坐并 [l，5-a]嘧啶 492.4 156 7二{反式-4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基] 環己基}-3-(1Η-4丨唾-4-基）-2-p比咬-4-基p比。坐并 [l，5-a]嘧啶 491.5 157 7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-3-(三 氟甲基）苯基}-3-(1Η-<唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡 唑并[l，5-a]嘧啶 553.2 158 7-{4-[(15邶)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-1-荅 基}-3-(1Η-吲。坐-4-基）-2-峨咬-4-基峨吐并[i，5_a] 535.2 159 3-(1Η-啕唑-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基]-3-(三氟甲基）苯基}-2-吡啶 -4-基被嗤并[l，5-a],咬 567.2 160 3-(1沁峋唑-4-基）-7-{4-[(15,43)-5-甲基-2,5-二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基H-莕基}-2-吡啶-4-基吡唑并 [l，5-a]嘧咬 549.2 161 7-{4-[(lS,4S)_2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-3,5-二氟苯基}-3-(1Η-峭唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑 并[1,5-a]嘴咬 521.2 138832 -165- 200951134 實例 化合物名稱 MS, ESI (m/z) 162 7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2,3- -—乱本基丨嗤-4-基）-2-ρ比咬-4-基u比唾 并[l，5-a]嘧咬 521.2 163 7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2,5- —狀本基}-3-(1Η-< °坐-4-基）-2-p比唆-4-基p比嗤 并[l，5-a]嘧啶 521.5 164 7-{3,5-二氟-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-<^丨嗤-4-基）-2-峨咬-4- 基p比嗤并[l，5-a]嘴咬 535.2 165 7-{2,3-二氟斗[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-θ丨唾-4-基）-2-p比咬-4-基比嗤并[l，5-a]痛咬 535.2 166 7_{2,5_一 鼠-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(lH-M丨嗤-4-基）-2-p比咬-4- 基比嗤并[l，5-a]嘴咬 535.2 167 7-{4-[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2,1]庚-2-基]_2,6_一氣本基}-3-(1Η-ρ5丨嗤-4-基）-2-p比咬-4-基 外匕β坐并[l，5-a]嘴咬 549.3 168 7-{2,6-二氟-4-[(lS，4S)-5-異丁基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-< 唑-4-基）-2-吡啶-4- 基叶b唾并[l，5-a]哺咬 577.3 169 7-{2,6-二氟-4-[(18,43)-5-異丙基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-θ| "坐-4-基）-2-p比咬-4- 基峨嗤并[l，5-a]嘧咬 563.2 170 7-{4-[(lS，4S)-5-環丁基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 -2-基]-2,6-二氣笨基}-3-(1Η-θ丨嗤-4-基）-2-τ»比咬-4-基吡坐并[l，5-a]嘧咬 575.2 171 7-(1,4-.一 氧螺[4·5]癸-8-基）-3-(7-氣基·1Η-Η| 唾冬 基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶 471.2 517.2 172 ^-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基]-2-氟 笨基}_3_(1Η-ρ5丨π坐-4-基）-2-p比咬-4-基p比β坐并 [l，5-a]嘴唆 138832 -166- 200951134 實例 化合物名稱 MS, ESI (m/z) 173 7-{2-氟基-4-[(13,45)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [^.2.2]辛-2-基]笨基卜3_(1H_吲唑_4基）2咐啶4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶 531.2 174 3-(1Η-β丨嗤-4-基）-2-卩比啶_4_基-7-{2,3,5,6-四氟基 土 [i1Si，4f>5_ 甲基 _2,5_二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基] 本基}峨唑并[l，5-a]嘴咬 571.2 175 (iS，45i)-5-{3-氯基斗[3-(7-氟基-1H-十坐-4-基）-2-ί f IT基"比唾并[1，5_a] t定-7-基]苯基}-2,5-二 氮雙環并[2.2.1]庚烷_2-羧酸第：r _丁酯 637.3 176 ί :4_[(1SfS>2,5·二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基] 哀己基）-3-(7-氟基-1H-啕唾_4_基）_2-P比咬-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶 509.2 177 氣基；1^-吲唑 _4-基）-7-{順式 _4-[(lS,4S)-2-氧 -5-氮雙環并[2.2.1]庚_5-基]環己基卜2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶 510.3 178 3-(7-氟基-1H-吲唑 _4-基）-7-{反式-4-[(lS，4S)-2-氧 -5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]環己基}-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶 510.3 179 •H7-氟基-1H-吲唑斗基）-7-[順式-4-(8-氧-3-氮雙 %并[3.2.1]辛-3-基）環己基]_2_峨啶_4_基吡唑并 [l，5-a]嘧啶 524.3 180 3^(7-氟基-1Η-<唑-4-基)-7-[反式-4-(8-氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）環己基]_2_吡啶_冬基吡唑并 [l，5-a]嘴咬 524.3 181 t(7-氟基-1H-啕唑-4-基）-7-[順式-4-(3-氧-8-氮雙 環并[3.2.1]辛-8-基）環己基]_2-吡咬_4-基p比唑并 [l，5-a]嘧啶 524.3 182 3-(7:氟基-1H-啕唑-4-基)-7-[反式-4-(3-氧-8-氮雙 環并[3.2.1]辛-8-基）環己基]-2-吡啶_4-基吡唑共 [l，5-a]嘧啶 524.3 183 7:{反式-4-[(lsf外2,5_二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基] 環己基）-3-(7-氣基-ifj-p?}。坐-4-基）-2-ι»比咬-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧唆 509.2 138832 ，167- 200951134 ❹
實例 化合物名稱 MS, ESI (m/z) 184 7-{2-氣基-4-[(lS，4S)-2,5-_=·氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(7-氟基-1H-吲峻-4-基）-2-p比咬-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧咬 289.6 185 ^{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-3-氟 苯基}-3-(1Η-吲》坐-4-基）-2-吡咬-4-基峨嗤并 [l，5-a]嘧啶 503.2 186 7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-(三 氟甲基）笨基}-3-(1Η-啕唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡 。坐并[l，5-a]哺咬 553.2 187 7-{2j臭基-4-[(lS，4S)-2,5^ 氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-吲唾-4-基）-2-p比咬-4-基p比唾并 [l，5-a]嘧啶 563.1 188 7-{3-氟基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]苯基}_3-(lH-p?卜坐-4-基）-2-峨咬-4- 基吡唑并[l，5-a]嘧啶 517.2 189 3:(1H-W 唾-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基]-2-(三氟甲基）苯基卜2_吡啶 -4-基p比嗤并[i，5_a]嘴咬 567.2 190 7-{2-溴基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]本基丨唆-4-基）-2-?»比咬-4· 基吡唑并[l，5-a]嘧啶 577.1 191 7-(1,4-一 軋螺[4.5]癸-7-婦-8-基）-3-(1H-p5丨嗤-4_ 基）-2-ρ比咬-4-基p比唾并[1，5_幻喊π定 451.2 192 7二{2:6_二貌-4_[(1S，4S)·5-甲基-5-氧化-2,5-二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜卜坐-4-基)-2-p比 啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧咬 551.3 193 3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{5-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并 [、2.2，1]庚-5-基曱基]呋喃_3_基}_2_吡啶_4基吡唑 弁[l，5-a]鳴η定 490.1 194 (、lS，4S)-5-({4-[3-(lH-吲唾-4-基）-2-ρ比咬-4-基 ρ比唾 并[l，5-a]’咬-7-基]ρ夫喃-2-基}甲基)_2,5·二氮雙 環并[2.2.1]庚烧_2-鲮酸第三_丁酯 ~~---——----- 589.1 138832 -168- 200951134 Ο
實例 化合物名稱 MS, ESI (m/z) 195 ^5-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基] ^喃-3-基}_3-(lH-吲唾-4-基）-2-p比咬-4-基p比唑 并[l，5-a]〇^ β定 489.2 196 (^，4S)-5-({5-[3-(lH-”5卜坐-4-基）-2-吡咬-4-基吡唑 并[、l，5-a]鳴咬-7-基]p塞吩_2_基}甲基）·2,5_二氮雙 %并[2.2.1]庚烧-2-叛酸第三-丁酯 605.2 197 ：Κ1Η-吲唾 4-基）-7-{5-[(lS，4S)_2-氧-5-氮雙環并 [^.2.1]庚-5-基甲基]嘍吩_2_基卜2-吡啶_4-基吡唑 并[l，5-a]喷唆 506.1 198 /-{5-[(lS’4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基] p塞吩-2-基}-3-(1Η-吲唑冬基）_2_P比啶-4-基吡唑 并[1,5-a]嘧啶 505.1 199 (3-内向）·3-[3-(1Η-啕唑-4-基）-6-甲基-2-吡啶-4-基 ^比唾并[l，5-a]嘧啶-7-基]各氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-羧酸乙酯 508.2 200 ；3-(1Η-吲唑-4-基）-7-[6-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基风。定-3-基]-2-P比唆_4-基p比唾并[i,5-a]嘧啶 501.2 201 3-(lH-W 唑-4-基)-7—{6-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2.2.1]庚-5-基]p比啶_3_基}_2_吡啶斗基吡共 [l，5-a]嘧啶 ％ # 487.2 202 (^S，4S)-5-{3-[3-(lH-,唾-4-基）H定-4-基？比 0坐 f [l，5-a]嘧啶-7-基]爷基卜2,5-二氮雙環并[2 21] 庚烧-2-叛酸第三-丁 g旨 599.3 203 (|S，4S)-5-{4-[3-(lHH4-基）_2-峨咬-4-基吡唑 并[1’5-a]嘧啶-7-基]宇基卜2,5-二氮雙環并2门 庚烷-2-羧酸第三-丁酯 #!· · 4 599.3 204 3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2.2.1]庚-5-基曱基]苯基卜2_吡啶_4·基吡唑并 [l，5-a]嘧啶 y 500.2 205 7-{4-[(?，-2,5-二氮雙環并[2么”庚j基曱 基]-2-氟苯基}-3-(1Η-吲唾-4-基）-2-p比唆_φ篡 唑并[l，5-a]嘧啶 疋卷比 517.2 138832 -169- 200951134 實例 化合物名稱 MS, ESI (m/z) 206 H2-氟基-4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基}-3·(1Η-吲唑基）_2·吡啶_4_基吡 唑并[l，5-a]痛咬 518.2 207 7-{2-氟基-4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5- 基甲基]苯基}-3-(1Η-吲唑_4_基）_2_吡啶_4-基吡 唾并[1,5-a]嘯咬 518.2 208 7-{3-[(lS’4S)-2,5-·^ 氮雙環并[2.2 脱 _2_基甲基] 本基}-3-(1Η-θ卜坐-4-基）-2-p比咬_4·基峨σ坐并 [l，5-a]鳴咬 499.2 209 --—- 7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2·2 υ庚 _2_基甲基 苯基W唾-4-基…比咬if比J J基] [l，5-a]痛咬 499.3 210 9;{3-氟基-4-[3-(1Η-吲唑斗基）-2-吡啶-4-基吡唑 弁[l，5-a>密啶-7-基]宇基卜3,7_二氧_9_氮雙環并 [3.3.1]壬烷 和从X艰开 ~ ----—- 548.3 標準生物學與藥理學試驗程序 本發明代表性化合物在標準藥理學試驗程序中之評估， 顯不本發明化合物具有顯著抗癌活性，且係為耐激酶之抑 制劑。以標準藥理學試驗程序中所示之活性為基礎，本發 明化合物係因此可作為抗贅瘤劑使用。特定言之，此等化 合物可用於治療、抑制贅瘤之生長或將其根除，該贅瘤譬 如***、腎臟、膀胱、曱狀腺、嘴巴、喉、食道、胃、社 腸、印巢、肺臟、腺臟、肝臟、***及皮膚者。本發; 化合物可作為消炎劑使用，且具有抵抗與細激酶有關聯發 炎之活性。 關於RAF激酶抑制劑之測試 式A化合物係經測試為關於咖激酶、突變㈣激酶及 ^38832 -170· 200951134 C-Raf激酶之Raf激酶抑制劑，其係與抑制含有受體酪胺酸激 酶、K-Ras及Raf激酶之致癌基因形式之腫瘤細胞生長有關 聯。 B-RAF激酶： 試劑：於Sf9昆蟲細胞、人類非活性Mek-1-GST (在大腸桿 菌中產生之重組蛋白質）中製成之Hag/GST-標記之重組人類 B-Raf ;與得自細胞發出訊息技術之磷醯基-MEK1專一多株 Ab (目錄 #9121)。 G 關於B-RAF激酶抑制劑之測試 B-Rafl激酶檢測程序：Β-Raf-l係用以使GST-MEK1磷酿基 化。MEK1磷醯化作用係藉由磷醯基-專一抗體（得自細胞發 出訊息技術，目錄#9121)度量，其係偵測兩種絲胺酸殘基在 MEK1上之位置217與221處之磷醯化作用。 下列激酶檢測擬案係根據本發明採用： B-Raf檢測儲備溶液 1. 檢測稀缓衝液（ADB): 20 mM MOPS, pH 7.2, 25 mM /5-磷酸甘 ® 油酯，5mM EGTA，1 mM原釩酸鈉，1 mM二硫基蘇糖醇，0.01%
Triton X-100。 2. 鎂/ATP混合藥液：ADB溶液（減去Triton X-100)加上200 μ Μ冷ATP與40 mM氣化鎂。 4. 活性激酶：活性B-Raf :在每個檢測點為0.2 nM下使用。 5. 非活性GST-MEK1 :在2.8 nM最後濃度下使用。 6. TBST - Tris (50 mM, pH 7.5), NaCl (150 mM), Tween-20 (0.05%) 7. 抗-GST Ab (GE) 138832 -171- 200951134 8. 抗 pMEK Ab (Upstate) 9. 抗-兔子Ab/銪共軛物（Wallac)。 B-RAF檢測程序：
1. 每項檢測（意即96井板之每井）添加含有B-Raf與MEK之 25微升ADB 2. 添加25微升0.2 mM ATP與40 mM氣化鎂在鎂/ATP混合藥 液中。 3. 在室溫下培養45分鐘，並偶爾振盪。 © 4. 轉移此混合物至抗-GST Ab塗覆之96井板（Nunc Immunosorb 板，以a-GST塗覆過夜。在使用之前，板係剛以TBS-T洗滌 3x ° 5. 在30°C下，於冷室中培養過夜。 6. 以TBST洗滌3x，添加抗-填醯基MEK1 (1:1000稀釋，依批 次而定） 7. 在室溫下，於振盪培養器中培養60分鐘 8. 以TBST洗滌3x，添加抗-兔子Ab /銪共軛物（Wallac) (1:500 ® 稀釋，依批次而定） 9. 在室溫下，於平台振盪器上培養60分鐘。 10. 以TBS-T洗滌板3x 11. 添加100微升Wallac Delfia增強溶液，且攪拌10分鐘。 12. 在Wallac Victor型板讀取器中讀取板。 13. 收集數據，及分析關於單一點與IC50測定，如由MallonR. 等人（2001) Anal. Biochem. 294 : 48 所述。 關於C-RAF激酶抑制劑之測試 138832 -172- 200951134 在Raf-MEK-MAP激酶級聯反應檢測中，按以前所述（Mallon R 等人（2001) Anal. Biochem. 294 : 48.)進行檢測，惟 C-Raf 激酶係 購自Upstate (Lake Placid, NY)，且在每個檢測點為0.215 nM之濃 度下使用。 關於B-RAF激酶抑制劑之突變體之測試 在Raf-MEK-MAP激酶級聯反應檢測中，按以前所述（Mallon R 等人（2001) Anal. Biochem. 294 : 48.)進行檢測，惟使用 B-Raf 激酶突變體（V600 E)。 © 結果之分析 B-RafIC5〇測定係在式A化合物上，自具有>80%抑制之單 一點檢測進行。單一點檢測：在10毫克/毫升下之％抑制（％ 抑制=1 -以式A化合物處理之試樣/未經處理之對照試樣）。 %抑制係針對各化合物濃度測定。IC5〇測定-典型上B-Raf檢 測係在1 //M至3 nM或0.1 //M至300 pm之化合物濃度下，於半 對數稀釋液中操作。 · 經選擇之式A化合物係顯示範圍從1 //M至0.1 nM之Raf激 ® 酶IC5〇值，顯示此化合物為Raf激酶之有效抑制劑，該激酶 包括B-Raf激酶、突變B-Raf激酶及C-Raf激酶。數據係摘錄於 表2中。 表2.關於式A化合物之B-Raf IC50數據 實例平均ICse( #) 實例 平均 IC5G( //M) 1 0.002 2 0.002 138832 -173- 200951134
實例 平均 IC5Q( /zM) 3 0.001 4 >1 5 0.006 6 0.057 7 0.087 8 0.001 9 0.004 10 0.054 11 0.002 12 0.0004 13 0.0003 14 0.002 15 0.01 16 0.009 17 0.044 18 0.0006 19 0.071 20 0.835 21 >1 22 >1 23 >1 24 NT 25 0.001 26 0.01 27 <0.0003 28 0.016 29 0.0005 30 <0.003 31 0.0018 32 0.0087 138832 -174- 200951134 實例 平均 IC5G( /Μ) 33 <0.0003 34 0.0023 35 0.0015 36 0.0082 37 0.021 38 0.0005 39 0.0005 40 0.0007 41 <0.0003 42 0.0004 43 0.134 44 0.0006 45 <0.0003 46 0.0032 47 0.0008 48 >1.0 49 0.255 50 >1.0 51 0.0008 52 <0.0003 53 <0.0003 54 0.15 55 NT 56 <0.0003 57 <0.0003 58 <0.0003 59 <0.0003 60 <0.0003 61 <0.0003 62 <0.0003 13S832 •175- 200951134
實例 平均 IC5〇( //Μ) 63 <0.0003 64 0.003 65 0.302 66 0.329 67 >1.0 68 0.058 69 NT 70 NT 71 NT 72a 0.566 72b 0.417 73 0.002 74 NT 75 0.0003 76 0.004 77 0.017 78 0.0007 79 0.004 80 0.048 81 0.0004 82 0.002 83 >1.0 84 >1.0 85 0.036 86 0.27 87 0.032 88 >1.0 89 NT 90 0.046 91 0.162 138832 -176- 200951134
實例 平均 IC5G( /Λ1) 92 NT 93 <0.0003 94 0.0001 95 0.00059 96 NT 97 <0.0003 98 <0.0003 99 0.0016 100 <0.0002 101 <0.0001 102 0.00204 103 <0.0003 104 0.00024 105 NT 106 <0.0003 107 <0.0003 108 NT 109 <0.0003 110 <0.0001 111 未經測試 112 0.0228 113 0.067 114 0.0049 115 0.0091 116 0.0618 117 0.0028 118 0.0067 119 0.0091 120 0.0064 121 >0.1 138832 -177 200951134 實例 平均 IC5〇( //Μ) 122 0.0191 123 未經測試 124 0.0376 125 0.0449 126 0.0612 127 0.0313 128 0.0394 129 0.0021 130 0.0759 131 0.0010 132 0.0004 133 <0.0003 134 <0.0003 135 <0.0003 136 <0.0003 137 0.0038 138 0.0004 139 0.0012 140 0.0012 141 0.0023 142 0.0022 143 0.0007 144 0.0006 145 0.0744 146 0.0063 147 >0.1 148 0.0073 149 0.0032 150 0.0399 151 0.0064 138832 -178- 200951134
實例 平均 IC5G( /Μ) 152 0.0064 153 0.0037 154 0.0114 155 0.0035 156 0.0006 157 0.0012 158 0.0209 159 0.002 160 0.0253 161 0.0027 162 0.0005 163 <0.0003 164 0.0096 165 0.0006 166 0.0004 167 <0.0003 168 <0.0003 169 <0.0003 170 <0.0003 171 未經測試 172 0.0003 173 0.0004 174 0.0004 175 0.001 176 0.001 177 0.004 178 0.0067 179 0.0086 180 0.0018 181 0.0021 138832 -179- 200951134
實例 平均 IC5G( /zM) 182 0.0013 183 <0.0003 184 <0.0003 185 0.0017 186 0.0011 187 <0.0003 188 0.0019 189 0.0014 190 <0.0003 191 0.0561 192 0.0004 193 0.0188 194 0.0091 195 0.013 196 0.0115 197 0.0057 198 0.0036 199 0.0055 200 0.0058 201 0.0084 202 >0.1 203 0.012 204 0.010 205 0.00035 206 0.0015 207 0.0005 208 0.042 209 0.0006 210 0.0007 NT =未經測試 138832 -180

Claims (1)

  1. 200951134 七、申請專利範圍： 1. 一種式A化合物：
    Rt R3 A 及其藥學上可接受之鹽； 其中 R1為5-7員雜環或雜芳基環，該環包含1-3個選自N、Ο或S 0 之雜原子，且該環視情況被一至四個取代基取代，取代基 選自-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、 -S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、 -N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 -c(o)nr7r7、-0C(0)R7、-OC(0)OR7、-oc(o)nr7r7、nr7c(o)r7、 -NR7C(0)0R7、-NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7 、-r8c(o)r7、-r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、 -r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 Φ 、-r8nr7c(o)nr7r7、-YR8R10、-YR8NR7R7 及-YR10 ; R2係選自芳基環、9-14員雙環狀芳基環、5-7員雜芳基環及 9-14員雙環狀雜芳基環，該雜芳基環包含1-3個選自Ν、Ο 及S之雜原子，該環視情況被一至四個取代基取代，取代 基選自-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、 -S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-〇R9NR7R7、 -N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7 ' -NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 -c(o)nr7r7、-0C(0)R7、-0C(0)0R7、-oc(o)nr7r7、NR7C(0)R7、 138832 200951134 _nr7c(o)or7 、-nr7c(o)nr7r7 、-R8OR7 、-R8NR7R7 、 -R8S(0)mR7、-r8c(o)r7、-r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7 、-r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 、-r8nr7c(o)nr7r7、-opo(or7)2、-yr8r10、-yr8nr7r7 及 -YR10 ； R3、R4及R5各獨立選自碳連結之R6、-X-W-R6、H、J、 -C(0)0R7、-C(0)NR7R7、-NR7C(0)R7、-CN、1-6個碳原子之烷 基、1-8個碳原子之分枝狀烷基、3-10個碳之環烷基環、芳 © 基環、5-7員雜環及5-10員雜芳基環，該雜環或雜芳基環包 含1-3個選自N、Ο及S之雜原子，該1-6個碳原子之烷基、 1-8個碳原子之分枝狀烷基、芳基環、5-7員雜環及5-10員 雜芳基環係視情況被一至四個取代基取代，取代基選自 -J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、 -NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、 -N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、 -OC(0)R7、-OC(0)OR7、-OC(〇)NR7R7、NR7C(0)R7、-nr7c(o)or7、 ® -NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-r8c(o)r7、 -r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、-r8oc(o)or7、 -r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7-r8nr7c(o)- NR7R7及YR10，其中R3、R4及R5之至少一個包含R6 ; R6為6-14員橋聯雙環狀雜環族環或雙環狀螺旋雜環族環， 該環視情況被一或多個取代基取代，取代基選自-J、-N02、 -CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、 -NR7S(0)mR7 、 -OR9OR7 、 -OR9NR7R7 、 -N(R7)R9OR7 、 138832 -2- 200951134 -n(r7)r9nr7r7、-nr7c(o)r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-c(o)nr7r7、 -oc(o)r7、-oc(o)or7、-oc(o)nr7r7、nr7c(o)r7、-nr7c(o)or7、 -NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-r8c(o)r7、 -r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、-r8oc(o)or7、 -r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 或-r8nr7c(o)- NR7R7 及 YR10 ; R7為H或係獨立選自1-6個碳原子之烷基、1-8個碳原子之 分枝狀烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、 © 芳基環及5-10員雜芳基環，視情況被一至四個取代基取 代，取代基選自-J、-N〇2、-CN、_N3、-CHO、-CF3、-OCF3、 -R、-OR、-S(0)mR、-NRR、-NRS(0)mR、-OR9OR、-OR9NRR、 -N(R)R9OR、-N(R)R9NRR、-NRC(0)R、-C(0)R、-C(0)OR、 -C(0)NRR、-OC(0)R、-OC(0)OR、-0C(0)NRR、NRC(0)R、 -NRC(0)OR、-NRC(0)NRR、-R8OR、-R8NRR、-R8S(0)mR、 -r8c(o)r、-R8C(0)0R、-R8C(0)NRR、-r8oc(o)r、-r8oc(o)or、 -R80C(0)NRR ' -R8NRC(0)R ' -R8NRC(0)0R ' -R8NRC(0)NRR 及ZR1G，其中R係選自1-6個碳原子之烷基、1-8個碳原子之 分枝狀烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、 3-10個碳原子之環烷基、6-10個碳原子之芳基及6-10個原子 之雜芳基，該雜芳基包含1-3個選自N、Ο及S之雜原子； R8為二價基團，獨立選自1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原 子之烯基、2-6個碳原子之炔基、芳基、雜芳基、環烷基 及環雜烷基； R9係獨立為2-6個碳原子之二價烷基； 138832 200951134 R1G係獨立選自3-10個碳之環烷基環、3-10個碳之雙環烷基 環、芳基環、雜環、雜芳基環及經稠合至一到三個芳基或 雜芳基環之雜芳基環，各雜環或雜芳基環包含1-3個選自 N、0及S之雜原子，各視情況被一至四個取代基取代， 取代基選自-H、-芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-0-芳基、-S(0)m-芳基、-J、-N〇2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、 -S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、 -N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 ❹ -C(0)NR7R7、-0C(0)R7-、-0C(0)0R7、-0C(0)NR7R7、 -nr7c(o)r7、-nr7c(o)or7、-NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、R8NR7R7、 -R8S(0)mR7、-R8C(0)R7、-R8C(0)0R7、-R8C(0)NR7R7、 -r8c(o)r7、-r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、 -r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 及-r8nr7c(o)nr7r7 ; J為氟!基、氯基、漠基或蛾基； m為0-2之整數； ® Y為二價基團，獨立選自鍵結、1-6個碳原子之烷基、2-6 個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、Ο及-NR7 ; X係選自1-6個碳原子之二價烷基、2-6個碳原子之烯基、 2-6個碳原子之炔基、3-10個碳之環烷基環、3-10個碳之雙 環烷基環、芳基環、雜環及雜芳基環，各雜環或雜芳基環 包含1-3個選自N、0或S之雜原子；視情況被一至四個取 代基取代，取代基選自-H、-芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、 -Ο-芳基、-S(0)m-芳基、-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3 ' 138832 200951134 -OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、 -OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-nr7c(o)r7、 -C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、-OC(0)R7-、-OC(0)OR7、 -oc(o)nr7r7、-nr7c(o)r7、-nr7c(o)or7、-nr7c(o)nr7r7、 -R8OR7、R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-R8C(0)R7、-R8C(0)OR7、 -r8c(o)nr7r7、-r8c(o)r7、-r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、 -r8oc(o)r7、-r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、 -R8 NR7 C(0)0R7 及-R8 NR7 C(0)NR7 R7 ; © w係選自鍵結、Z、-OZ-、-ZO- -s(o)mz-、-s(o)2nr7z-、 -NR7S(0)mZ-、-NR7Z-、-ZNR7-、-C(0)Z-; -C(0)0Z-、-C(0)NR7Z-、 -nr7c(o)z-、-nr7c(o)nr7z-、-oc(o)z-、-nr7c(o)oz-及 -0C(0)NR7Z-;且 Z為鍵結或1-6個碳原子之二價烷基。 2. 如請求項1之化合物，其中R1為4-吡啶基或4-嗎福啉基，視 情況被一至四個取代基取代，取代基選自-J、-N02、-CN、 -N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、 ❹ -NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、 -N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、 -0C(0)R7、-0C(0)0R7、-0C(0)NR7R7、NR7C(0)R7、-NR7C(0)0R7、 -NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-r8c(o)r7、 -r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、-r8oc(o)or7、 -R8OC(0)NR7R7 ' -R8NR7C(0)R7 ' -R8NR7C(0)0R7 ' -R8NR7C(0)- nr7r7、-opo(or7)2、-yr8r10、-yr8nr7r7 及-YR10。 3. 如請求項2之化合物，其中R2為下式之芳基環或雙環狀環 138832 -5- 200951134
    其中係指5-7員雜芳基環，包含1-3個選自N、0及S之 雜原子，該環視情況被一至四個取代基取代，取代基選自 -J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、 -NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、 -N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7、 -0C(0)R7、-0C(0)0R7、-0C(0)NR7R7、nr7c(o)r7、-nr7c(o)or7、 -NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-r8c(o)r7、 -R8C(0)0R7 ' -R8C(0)NR7R7 ' -R8OC(0)R7 ' -R80C(0)0R7 ' -r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7、-r8nr7c(o)-nr7r7、-yr8r10、-yr8nr7r7 及-YR10。 4. 如請求項2之化合物，其中R2為苯環或峋唑基環，視情況 被一至四個取代基取代，取代基選自-J、-N〇2、-CN、-N3、 -CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、-NR7 S(0)mR7、 -OR9OR7、-OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、 -NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)OR7、-C(0)NR7R7、-0C(0)R7、 -0C(0)0R7、-oc(o)nr7r7、nr7c(o)r7、-nr7c(o)or7、 -NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-R8C(0)R7、 -R8C(0)0R7 ' -R8C(0)NR7R7 ' -R8OC(0)R7 ' -R8OC(0)OR7 ' -R80C(0)NR7R7 、 -R8NR7C(0)R7 、 -R8NR7C(0)0R7 、 •r8nr7c(o)nr7r7、-YR8R10、-YR8NR7R7 及-YR10。 5. 如請求項2之化合物，其中R2係選自鹵素取代之苯基、 Q-C6烷基磺醯胺基取代之苯基、胺基曱酸酯取代之苯基、 138832 200951134 q -c6烷氧基取代之苯基胺基甲酸酯、苯甲腈、羥基取代之 苯曱腈、CrQ烷氡基取代之苯曱腈、羥苯基、（^-0：6烷基 取代之羥苯基、鹵素取代之羥苯基、c! -C6烷氧基苯基、鹵 素取代之Q -C6烧氧基苯基、經基峨π定基、q -C6烧氧基ϊ»比 咬基、胺基苯基、_素取代之胺基苯基、羥基取代之胺基 苯基、甲醯胺取代之苯基、羥基取代之苯基甲醯胺、Ci_C6 烷氧基取代之笨基甲醯胺、Cl-C6烷氧基取代之胺基苯基、 尿素取代之苯基、苯甲醯胺基、Cl_c6烷基取代之苯甲醯胺 基、鹵素取代之苯甲醯胺基、吲唑基、烷基取代之旧 唾基、幽素取代之吲唑基、_*Cl_c6烷基取代之吲唑基、 全氟Q-C：6烷基取代之吲唑基、苯曱醯胺唑基、函素取代之 本甲醯胺唾基、一風-P比洛咬基、經取代之二氫比略„定基、 二氫钊哚基、绰取代之二氫蚓哚基及哼二唑基取代之苯 基0 .如吻求項2之化合物，其中R6為橋聯雙環狀雜環族環，選
    ^匱况在氮上被R2〇取代，且視情況在橋聯雙環狀雜環族 衣之或多個碳上被R2 1取代，其中 R2〇係選自 H、_c(〇)or7、_qcwr7r7、q〇)r7 _mR7 Η 二反原子之烷基、18個碳原子之分枝狀烷基、弘川個碳之 ^、元基環、芳基環、5-7員雜環及5-10員雜芳基環，各雜環 138832 200951134 或雜芳基環包含1-3個選自N、0或S之雜原子，各1-6個碳 原子之烷基、1-8個碳原子之分枝狀烷基、芳基環、雜環 及雜芳基環視情況被一至四個取代基取代，取代基選自 -J、-N02、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、-OR7、-S(0)mR7、 -NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、-N(R7)R9OR7、 -N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、-c(o)nr7r7、 -oc(o)r7、-oc(o)or7、-0C(0)NR7R7、NR7C(0)R7、-NR7C(0)0R7、 -NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7、-R8C(0)R7、 ❹ -r8c(o)or7、-r8c(o)nr7r7、-r8oc(o)r7、-r8oc(o)or7、 -r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 或-r8nr7c(o)-nr7r7及 yr1g ;且 R21 係選自 H、-N〇2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R7、 -OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、-NR7S(0)mR7、-OR9OR7、-OR9NR7R7、 -N(R7)R9OR7、-N(R7)R9NR7R7、-NR7C(0)R7、-C(0)R7、-C(0)0R7、 -c(o)nr7r7、-OC(0)R7、-0C(0)0R7、-oc(o)nr7r7、NR7C(0)R7、 -NR7C(0)0R7、-NR7C(0)NR7R7、-R8OR7、-R8NR7R7、-R8S(0)mR7 ❹ 、-R8C(0)R7、-R8C(0)0R7、-R8C(0)NR7R7、-R80C(0)R7、 -r8oc(o)or7、-r8oc(o)nr7r7、-r8nr7c(o)r7、-r8nr7c(o)or7 或-R8 NR7 C(0)NR7 R7 及 YR10。 7. 如請求項4之化合物，其中R5為R6。 8. 如請求項4之化合物，其中R5為X-W-R6，X為芳基或雜芳 基，且W為鍵結。 9. 如請求項4之化合物，其中R5為X-W-R6，X為芳基或雜芳 基，且W為ZNR7或NR7Z。 138832 200951134 10, 如請求項4之化合物，其中R5為雙環狀螺旋雜環族環，包 含1-3個選自N、〇及S之雜原子，視情況被一至四個取代 基取代，取代基選自-J、-N02、-CN、-N3、-CHO、、_〇CT3、 _R7、-OR7、-S(0)mR7、-NR7R7、_NR7S(〇)mR7、_〇r9〇r7、 -OR9NR7R7、_N(R7)R9〇R7、_n(r7)r9nr7r7 晰邮政、 _C(0)R7、_C(0)0R7、_C(〇)NR7R7、_〇c(〇)r7、〇c(〇)〇r7 -oc(o)nr7r7、nr7c(o)r7、_nr7c(o)or7、-NR7C(0)NR7R7、 -R8OR7、-R8NR7R7、_R8s(〇)mR7、r8c(〇)r7 r8c(〇)〇r7 -R8C(0)NR7R7、-R8〇c(〇)r7、_R8〇c(〇)〇r7、r8〇c(〇)nr7r7 -R8NR7C(0)R7、-R8NR7C(〇)〇R7、_r8nr7c(〇)nr7r7&yr1〇 11. 一種化合物，其係選自3-(7-{6-[(l-氮雙環并[2.2.2]辛_4_基甲基） 胺基风啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶_3-基）齡、 3-(7-{6-[(3S)-l-氮雙環并[2.2.2]辛_3_基胺基风啶_3_基} 2_吡啶 -4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基）酴、3_(7_i6_[(3R)小氮雙環并[2 2 2] 辛-3-基胺基]p比咬-3-基}-2-p比咬-4-基p比。坐并[1，5-小密咬_3_基） 紛、（3R)-N-{4-[3-(3-甲氧苯基）-2-p比咬-4-基p比嗤并[l，5-a]嘴咬-7_ 基Μ啶-2-基}鳴啶環_3_胺、（3R)_N_{5_[3_(4_氣基_3甲氧苯基)_2_ 峨咬-4-基晚唾并似叫嘧啶_7_基风啶_2_基} p昆啶環_3_胺、 3-{7-[(1-氮雙環并[2.2.2]辛-4-基甲基）胺基]_2_吡啶-4-基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基}酚、3_[3_(3_曱氧苯基）_2_吡啶_4_基吡唑并 [1，5-&]’咬-7-基]-8-1雙環并[3.2.1]辛烧-8-叛酸乙酯、3-[3-(3-备苯基）-2-峨咬-4-基吡唾并[i，5-a]嘧咬-7-基]-8-氮雙環并 [3.2.1]-辛烧-8-缓酸乙酯、3_[7|氮雙環并[3 2]]辛各基)2_吨啶 -4-基ρ比嗤并[l，5-a]嘧啶各基]紛、3-[3-(4-氣基-3-曱氧苯基）-2- 138832 200951134 吡啶-4-基吡唑并嘧啶_7_基]_8_氮雙環并[3 21]辛烷各羧 酸乙酯、3-[3-(4-氣基-3-羥苯基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶 -7-基]-8-氮雙環并[3.2.1；j辛烷各羧酸乙酯、5_[7_(8_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基]-2-氣酚、 5-[7-(8-乙醯基_8,氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-吡啶冰基吡唑并 [l，5-a]鳴咬-3-基]-2-氯酚、2-氣基-5-{7-[8-(甲磺醯基）各氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基]！吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基}酚、醋酸 5-[7-(8-乙醯基_8-氮雙環并[m]辛各基）_2•吡啶斗基吡唑并 ® [1’5_a]鳴啶各基]-2_氯苯醋、7-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-(4- 氣基-3-曱氧笨基）_2·吡啶_4_基吡唑并[i，5-a]嘧啶、3_(4_氣基_3_ 甲氧苯基）-7-(8-乙基各氮雙環并[3.2.1；]辛_3_基）_2_吡啶_4基吡 唑并[l，5-a]嘧啶、2_氣基-5_[7_(8_乙基各氮雙環并[3 2丨]辛-3_ 基）-2-吡啶斗基吡唑并n，5_a]嘧啶_3_基]酚、'(8_氮雙環并 [3.2·1]辛-3-基）-3-(3_甲氧苯基）_2_峨啶_4_基吡嗤并[仏]鳴啶、 7-(8-乙基-8·氮雙環并[m]辛各基）各(2_曱氧基吡啶_4基）2_ 吡啶-4-基吡唑并[i，^]嘧啶、4_[7_(8_乙基各氮雙環并[3 2 ^辛 -3-基）-2-吡啶斗基吡唑并嘧啶_3基风啶_2醇、4 [7| 乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶 各基]苯胺、1-{4-[7-(8-乙基各氮雙環并[3.21]辛_3_基）_2_吡啶_4_ 基吡唑并[l，5-a]嘧啶各基]苯基}脲、3_(3_曱氧苯基）7 [4 (8甲 基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）苯基]_2吡啶_4基吡唑并 [l，5-a]嘧啶、3-{7-[4-(8-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛各基）苯 基]-2-吡啶-4-基吡唑并[Ha]嘧啶各基}酚、3_(4氣基_3甲氧苯 基）_7_[4-(8-甲基_3,8·二氮雙環并[3 21]辛_3基）苯基吡啶斗 138832 •10- 200951134 基吡坐并[l，5-a]^ 4、2-氯基_5_{7_[4_(8_甲基_3,8二氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）苯基]基“并[l5.咬各基撕、 H4-[as，4S>2,5:氮雙環并[2 2 n庚_2基]笨基丨邻甲氧苯 基)-2-峨啶斗基吡唑并嘧啶、3_(7_{4 [(1s，4s)_2,5^氮雙環 并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2_吡啶斗基吡唑并嘧啶各基） 酚、3-(7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2·1；^ _2•基]苯 基}-2-吡啶-4-基吡唑并嘧啶_3_基）酚、3 (4氯基_3•甲氧苯 基）-7-{4-[(lS，4S)-2,5-_^氮雙環并[2 2⑴庚々·基]苯基卜2吡啶_4_ ® 基吡唑并[1，5-a]嘧啶、7]4~[(ls，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(4-氟基j甲氧苯基）_2_吡啶基吡唑并[u—幻嘧 咬、5-(7-{4-[(lS，4S)-2,5c 氮雙環并[2·2.· _2_基]苯基卜2_吡啶 -4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）-2-氣基酚、3-(1Η-吲唑斗基）-7-{6-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]吡啶_3-基}-2-吡 啶斗基峨嗤并[l，5-a]嘯咬、3-(1Η-<咕-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 -2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-p比咬-4-基p比嗤并[i，5-a] 嘴啶、3-(3-甲氧苯基）-7-{4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并 ® [2.2.1]-庚-2-基]苯基}-2-p比咬-4-基p比吐并[l，5-a]鳴咬、3-(4-氣基 -3-甲氧苯基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基] 苯基卜2^比。定-4-基峨唾并[l，5-a]嘴咬、5-(7-{4-[(lS，4S)-5-乙基 -2,5-«—氣雙壤并[2·2·1]-庚-2-基]苯基}-2-p比嗔冰基ϊτ比β坐并[i，5-a] 嘧啶-3-基）-2-氟基酚、5-(7]4-[(lS，4S)-5-乙醯基-2,5·二氮雙環并 [2·2·1]庚-2-基]苯基卜2-ρ比淀-4-基峨吐并[l，5-a],咬-3-基）-2-氟 基盼、7-{6-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2·2·1]庚-2-基]p比咬-3· 基）-3-(7-曱基-1Η-ρ5丨吐-4-基）-2-ρ比咬-4·基ρ比唾并[i，5-a]痛咬、 138832 -11 - 200951134 3-(7-氣基-1H-啕唑斗基）-7-{6-[(lS,4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基 >比啶-3-基卜2-吡啶_4-基吡唑并[15_a]嘧啶、3-(7-氣基-1H-W 嗤-4-基）-7-{6-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1] 庚-2-基]p比啶冬基}_2-吡啶_4_基吡唑并[以幻嘧啶、3-(7-{6- [(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基风啶-3-基}-2-吡 咬-4-基峨嗤并[i，5-a]嘧啶！基）苯曱醯胺、7 {4_[(1S，4S)_2,5‘ 氮雙環并[2.2·1]庚-2-基]-2-甲基苯基}-3-(1Η-啕唑-4-基）-2-吡啶 -4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、3-(1Η-啕唑-4-基）-7-{2-甲基-4-[(lS，4S)-5-〇 甲基-2,5-—氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-p比咬-4-基p比唾并 [l，5-a]’ 徒、7-{2-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-4-氟苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-晚啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶、7-{4-氟基 -2-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基 嗤-4-基）-2-p比啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、（is,4S)-5-{2-[3-(4-氯基 -3-甲氧苯基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶—7-基]-5-氟苯 基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯、3_(4_氣基冬 甲氧苯基）-7-{2-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-4-氟苯 〇 基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、3-(4-氣基-3-甲氧苯基）-7-{4-氟基-2-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并 -[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-θ丨嗤-4-基）-2-ρ比咬-4-基 ρ比嗤并[1,5-a] 嘧啶、7-{4-[(18,45)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(1H-H丨唑-4-基）-2-v比咬-4-基吡嗤并[i,5_a]嘧咬、7-{2-氟基 -4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并 p.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-吲 唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、2-氟基-5-(7-{4- 138832 -12- 200951134 [(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-峨啶-4-基峨唾并[l，5_a]痛咬-3-基）盼、3-(4-氟基-3-甲氧苯基)-7-{2-甲基 -4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶 _4_ 基吡唑并[l，5-a]嘧啶、2-氟基-5-(7-{2-甲基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-一氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜2-ρ比β定-4-基p比〇坐并[l，5-a]喷 咬-3-基）齡、3-(7-{4-_，45)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-甲 基笨基}-2-p比咬-4-基吡唑并[i，5-a]嘧咬_3·基）紛、3-(7-{2:甲基 -4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶冰 基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）盼、3-(7-{2-氣基-4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶_4_基吡唑并[i，5_a]嘧啶_3·基） 紛、3-(7-(2-氣基-4-[(lS，4S)-5-甲基 _2,5_二氮雙環并[2.2.im 冬基] 苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶_3_基）齡、7_{2_氣基 -4-[(lS，4S)-2’5c 氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜3-(1Η-吲唑 _4_ 基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、7_{2_氣基斗[(1S，4S) 5―甲基 -2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚_2·基]苯基卜3·(1Η_β唑_4基）_2_吡啶 -4-基吡唑并嘧啶、3_[3_(3_羥基斗甲基苯基）2吡啶|基 吡唑并[l，5-a]嘧啶·7_基]_8_氮雙環并[3 2丨]辛烷_8羧酸乙酯、 5-[7-(8-乙基各氮雙環并[3 21]辛_3_基）2吡啶斗基吡唑并 [1’5-a]嘧啶_3_基]_2_說基酚、；3_[3_(2,3_二氟苯基）2吡啶斗基吡 唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]各氮雙環并[3 2 η辛烷各羧酸乙酯、 3-(3-{3-[(甲磺醯基）胺基]_苯基卜2_吡啶斗基吡唑并嘧啶 -7-基)-8-氮雙環并[m]辛烷各羧酸乙酯、{4 [7 (8乙基_8氮雙 %并[3.2.1]辛-3_基片晚啶_4-基吡唑并[…]嘧咬3基]苯基） 胺基甲酸甲酯、4_[7_(8•乙基_8_氮雙環并[3 2辛_3基）么吡啶 138832 -13- 200951134 2基峨峻开[l，5-a]喷咬_3_基]_2經基苯甲腈、卯香乙基& 氮又環并[3.2.1]辛-3-基）-2-峨咬_4_基吨哇并⑽幻哺唆各基]·2_ 甲氧苯基}胺基甲酸第三_丁酯、4仰_乙基各氮雙環并 [3.2.1]辛-3_基）_2_咐咬斗基咐嗤并[15挪咬冬基设曱氧基苯 胺、2-胺基_5_[7_(8_乙基冬氮雙環并[3 2⑴辛_3基峰吡啶_4•基 吡唑并[1，5-_咬各基]紛、N孙[7_(8_乙基_8氮雙環并[3 21] 辛各基）-2-吡啶斗基吡唑并[1，54嘧啶各基]-2-羥苯基}曱醯 胺、Ν-ί4_[7_(8-乙基I氮雙環并[3.2.1]辛-3-基>2-吡啶斗基吡唑 ^ 开[U_a]嘧啶_3-基]_2_甲氧苯基}甲醯胺' 3-[3-(1Η-啕唑-4-基）-2-吡啶冰基吡唑并[U-a]嘧啶孚基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷冬羧 酸乙酯、7-(8·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-(1Η-吲唑斗基）-2-吡啶 -4-基峨唾并-喷咬、3_[3_(7氯基·1H_w n坐_4·基片吡啶斗 基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮雙環并[3.2J]辛烷各羧酸乙 酯、3-{2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基）-lH-啕唑冰基]峨唑并[u—a] 嘴咬-7-基}-8-氮雙環并[3 21]_辛烷_8_羧酸乙酯、7 (8乙基-8_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-(7-曱基-1H-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基 叶匕嗤并[l，5-a]嘧啶、3-[3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡 峻并[l，5-a]喷咬-7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛燒-8-竣酸乙醋、3-(7-氣基_1H-吲唑斗基）-7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-吡 咬-4-基吡唑并[丨，^]嘧啶、7_(8_乙基·8_氮雙環并[3 2^辛_3_ 基）-2-ρ比。定-4-基-3-[7-(三氟甲基）-1Η-吲嗤-4-基]ρ比嗤并[i，5_a]痛 咬、3-[3-(7-氟基-lH-p?丨嗤-4-基）-2-p比咬-4-基p比唾并[i，5-a]喷唆-7-基]各氮雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸乙酯、3-C7-氯基-6_氟基_1Η_ ⑼嗤-4-基）-7-(8-乙基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-吡啶-4-基吡 138832 -14- 200951134 唑并[l，5-a]嘧啶、3_[3_(2_酮基_2,3·二氫_ih_苯并咪唑斗基）么 吡啶_4·基吡唑并队化]嘧啶_7•基]_8氮雙環并[3 2卟辛烷各羧 酸乙Ss、3-[3-(1Η-θ丨哚-4-基）_2-吡啶_4_基吡唑并tl,5_幻嘧啶_7· 基]8氮雙環并[3.2.1]辛烷羧酸乙酯、3_[3_(1H嘀哚_6_基）_2_ 吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶_7_基]_8氮雙環并[3 2〗]辛烷各羧 Θ文乙S曰、3-[3-(2-酮基_2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-2- 吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶_7_基]8氮雙環并[3 2丨]辛烷_8-羧 酸乙酯、7-(8-乙基-8-氮雙環并-[m]辛各基）各(m_吲哚各 基）-2-峨唆-4-基峨《坐并[i，5_a]嘧啶、3_[3_(2酮基_2,3_二氫-1H_ ⑼嗓-6-基）-2-p比咬-4-基吡唑并嘧啶_7基]_8氮雙環并 [3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯、2-氣基-5-[7-(2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜 -4-基）-2-p比咬-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶_3_基做、7_(8_乙基_8氮雙 環并[3.2.1]-辛-3-基）-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-(吡啶-4-基）吡唑并 [l，5-a]嘧啶、3-(3-(3-(1，3,4』号二唑-2-基）苯基）-2-⑽啶-4-基 >比唑 并[l，5-a]’咬-7-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯、 (13,45)-5-{3-說基-4-[3-(1Η-十坐-4-基）-2-p比咬-4-基 p比嗤并[l，5-a] 嘧啶-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并-[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁 酯、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(1Η-啕唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶、7-{2-氟基 -4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-吲 唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[1,5-a]嘧啶、7-{2-氟基-4-[(lS,4S)-5-曱基-5-氧化-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(lH-W唑-4-基）-2-峨啶-4-基吡唑并-[l，5-a]嘧啶、（is，4S)-5-{3-氯基-4-[3-(1Η-啕唑-4-基）-2-峨啶-4-基-峨唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2,5-二 -15- 138832 200951134 氮-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯、7-[2-氣基-4-((lS，4S)-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-苯基]-3-(1Η-峭唑-4-基）-2-峨啶 -4-基-咐唑并[i，5_a]嘧啶雙·鹽酸鹽、7_[2_氯基_4_((1S，4S)_5甲基 -2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-苯基]-3-(1Η-峭唑-4-基）-2-咐啶 -4-基-峨唑并 αχ嘧啶、（1S 4S)_5_{3,5_二氟 _4 [3 (1H 吲唑-4_ 基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶_7·基]苯基卜2,5-二氮雙環并 [2.2.1] 庚院-2-叛酸第三-丁酯、7_(4_((is，4S)-2,5-二氮雙環并 [2.2.1] -庚-2-基）-2,6-二氣苯基）-3-(1H-p5丨唾-Φ·基）-2-〇比 °定 _4_基）tr比 嗤并[l，5-a]嘧啶、7-{2,6-二氟-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1] 庚-2-基]苯基}-3-(m-<唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a] ’ °疋、（lS，4S)-5-{4-[3-(7-氟基-1H-4卜坐-4-基）-2-ι»比咬-4-基 p比唾并 [l，5-a]嘧咬-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烧-2-羧酸第三一 丁醋、7-[4-(2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-苯基]-3-(7-氟基-1H-4唾-4-基）-2-p比啶-4-基-P比唑并[i，5-a]嘧啶、3-(7-氟基-1H-吲唑 -4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯 基}-2-ρ比唆-4-基说唾并[i，5-a]嘴咬鹽酸鹽、（is，4S)-5-{3-氟基 -4-[3-(7-氟基-1H-呻唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶_7_ 基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯、 7-{4-[(lS，4S)-2’5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(7-氟基 -1H-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧咬、3-(7-氟基-1H-< 嗤-4-基）-7-{2-氟基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.im -2-基]苯基}-2-p比。定-4-基 it比唾并[i，5-a]哺咬、（is，4S)-5-{3,5-二氟 -4-[3-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶_7-基]苯基丨-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯、 138832 -16· 200951134 7-{4-[(1S，4S)-2,5-二氮雙環并_2_基]2,6 二氟苯基卜3 (7_ 氟基-1H-吲唑-4-基）-2-吡啶斗基吡唑并嘧啶、7_R6二氟 -4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[m]庚·2_基]苯基} 3 (7 j基 -1H-吲唑-4-基）-2-吡啶斗基吡唑并[i，5_a]嘧咬、3_[3_(1H吲唑_4_ 基）_2-峨咬-4-基峨嗤并[仏]嘴啶_5•基]各氮雙環并[3 21]_辛 烷-8-羧酸乙酯、2-{3-[3-(1Η-吲唑-4-基）_2-吡啶_4-基吡唑并 [l，5-a]嘴咬-7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛_8_基}乙醇、3_(1H_吲唑_4_ 基）-7-(8-異丙基-8-氮雙環并[m]辛冰基）_2_p比啶斗基吡唑并 ® [丨，5-^嘧啶、3_(1H_吲唑_4-基）-7-[8-(甲磺醯基）-8-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[iM]嘧啶、3_[3 (m吲唑斗基峰 吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶_7_基]_8_氮雙環并[3 2辛烷各羧 醯胺、2-{3-[3-(1Η-峭唑-4-基>2-吡啶冰基吡唑并[u—a]嘧啶_7_ 基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基}-N，N-二曱基_2_酮基乙胺、 {3-[3-(1Η-十坐-4-基）-2-峨咬-4-基峨嗤并Ha]嘴咬_7_基]_8_氮 雙環并[3.2.1]辛-8-基}乙腈、N-乙基-3-[3-(lH-W唑·4-基）_2-峨咬 -4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]各氮雙環并pu]辛烷_8_羧醯 ® 胺、7-(8_乙醯基各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-(1Η-啕唑-4-基）_2_ 口比咬-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、3_[3·(1Η_峋唑斗基）_2_吡咬_4基 吡峻并[l，5-a]嘧啶-7-基]-Ν，Ν-二甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛燒_8_ 羧酿胺、（lS，4S)-5-{[3-(4-氣基-3-甲氧苯基）-2-峨啶斗基吡嗤并 [l，5-a]嘴啶-7-基]甲基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-缓酸第三_ 丁醋、（lS，4S)-5-{4-[3-(7-氟基-1Η-β °坐-4-基）-2-p比 α定-4-基 p比哇并 [l，5-a]鳴唆-5-基]苯基}-2,5-二氮雙環并-[2.2.1]庚烧-2-幾酸第三 • 丁 S旨、（18,48)-5-(343-(111^5丨嗤-4-基）-2-ρ比咬-4-基 p比嗤并5_a] 138832 -17- 200951134 喷咬-7-基]苯基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁 醋、7-{3-[(lS，4S)-2,5^ 氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-啕唑 -4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、（is，4S)-5-{4-[3-(7-氯基-1H-W。坐-4·基）-2-咐咬-4-基峨唾并[i，5-a]喊咬-7-基]苯基}_2,5-二氮 雙環并[2.2.1]庚烧-2-羧酸第三-丁酯、3-(1Η-吲唑—4-基）-7-{3-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜2- 峨咬-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、3_(7_氯基·1H_啕唑斗基）_7_{4_ [(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-ρ比咬-4-基u比哇 并[l，5-a]嘧啶、（2S)-2-({3-[3-(lH-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并 [1’5-φ密咬-7-基]_8_氮雙環并[3 2j辛各基丨幾基）四氫吡咯+ 羧酸第三-丁酯、3-(1Η-吲唑-4-基）-7-(8-L-脯胺醯基-8-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-2-p比啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、ΐ-{3-[3-(1Η-Κ丨唑 -4-基）-2^比啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶_7_基]_8_氮雙環并[3 2 辛 冬基}丙-2-酮、3-[3-(7-氟基·1Η-峭唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-5-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸乙酯、 7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(3-甲氧 笨基)-2-ρ比咬-4-基 p比嗤并[i，5-a]〇f 咬、3-(7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-2-p比咬-4-基p比嗤并[i，5_a]嘧咬_3· 基贿、3-(7-{2-氟基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2- 基]笨基卜2- p比咬-4-基p比唾并[i，5_a]变咬_3_基）酴、 7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基 >2-甲基苯基}-3-(7-氟 基-ΙΗ-啕。坐-4-基）-2-ρ比咬-4-基p比》坐并[i，5_a]喊咬、3_(7_氟基-1H_ 吲唑-4-基）-7-{2-甲基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并-[2.2·1]庚 -2-基]本基卜2-Ρ比唆-4-基ρ比唾并[i，5-a]喷咬、7-(8-氮雙環并 138832 -18- 200951134 [3.2.1] 辛-3-基）-3-(7-氣基-lH-Ml 0坐-4-基）-2-p比0定-4-基 ρ比唾并 [l，5-a]嘧啶、{3-[3-(7-氟基-1H-峭唑-4-基>2-吡啶-4-基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基}乙腈、3-(7-氯基-1H-吲唑-4-基）-5-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜2-p比咬-4-基吡嗤并[l，5-a]嘧咬、唑-4-基）-7-[6-(8-曱基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）吡啶-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a] 嘧啶、3-(7-氯基-1H-峭唑-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙 玉衣弁[2.2.1]庚-2-基]本基}-2-?比咬-4-基17比1»坐并[1,5-&]鳴'1定、7-(14- 一氧螺[4_5]癸-8-基）-3-(111-4丨唾-4·-基）-2-p比咬-4-基p比唾并[1 5-a] 嘴啶、3-(1Η-啕唑-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.2] 辛-2-基]苯基}-2- p比咬-4-基p比唾并[i，5_a]嘯α定、 7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并-[2.2.2]辛-2-基]笨基}_3·(1Η_Ρ引唑斗 基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{2-[(lS,4S)-2,5-二氮雙環 并[2.2.1]庚-2-基]-4,6-二氟苯基卜3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶冰基 吡唑并[1,5-a]嘧啶、5-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2·21]庚 _2_ 基]-2-[3-(1Η-<唾-4-基）-2-峨唆-4-基峨D坐并[15_a]啦咬_7_ 基]-N，N-二甲苯胺、7_{2,4·二氟-6_[(1S，4S)_5_ 甲基 _2,5_二氮雙環 并[2.2.1]庚-2-基]苯基卜3-(1Η-蚓唑-4-基）-2-吡啶_4-基吡唑并 [l，5-a]’淀、2-[3-(1Η-+坐-4-基）-2-吡啶斗基吡唑并似㈤喷咬 -7-基]-N，N-二甲基娜祕)-5_甲基_2,5_二氮雙環并[如谈冬 基]苯胺、7-{順式-4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2 2丨谈_2•基]環己 基卜坐-4-基）-2-峨啶-4-基吡唑并仏幻喷啶、3 (ih_w 唑冰基）-7-[順式-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.U]辛各基）環己基]2_ 吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]痛啶、3_(1H_啕唑冰基）7 [反式邻氧 138832 -19- 200951134 -8-氮雙環并[3.2.1]-辛·8-基）環己基]_2_^咬_4_基被吐并[i，5_a] 權唆、3-(lHH4-基X7-[順式_4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）環己基]-2-ρ比咬-4-基p比β坐并[i，5_a]喊咬、3-(lH-4丨唾-4-基）-7-[反式-4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）環己基]_2_ρ比啶 -4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、3_(1H_w 唑 _4·基）_7_{順式 _4_[(1S 4S)_2_ 氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]環己基}_2-P比咬—4-基p比β坐并[i,5_a] 嘧啶、3-(1Η-吲唑-4-基）-7-{反式-4-[(lS,4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2.2.1]庚-5-基]環己基}-2-p比咬-4-基ρ比π坐并[i，5_a]嘧咬、7-{反式 -4-[(lS，4S)-2,5-·^ 氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]環己基}_3_(1H_吲唑 _4_ 基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5^氮雙環 并[2.2.1]庚-2-基]-3-(三氟曱基）苯基卜3-(1Η-啕唑-4-基）-2-吡啶-4-基槐嗤并[l，5-a]嘧啶、7-H-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2·2·1]庚-2-基]-1-莕基}-3-(1Η-Μ卜坐-4-基）-2-ρ比咬-4-基ρ比嗤并[i，5-a]嚷咬、 3-(1Η-峭唑-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2- 基]-3-(三氟甲基）苯基}-2-p比啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、3-(1Η-吲唾-4-基）-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-1-苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基]-3,5-二氟苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-峨唆-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2,3-二氟苯基}-3-(1Η-Μ丨嗤-4-基）-2-?比咬-4-基p比唾并[i，5-a] 嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2,5-二氟苯 基}-3-(1Η-θ卜坐-4-基）_2·ρ比咬 _4_基 p比峡并[i，5_a]鳴唆、7-{3,5-二 氟-4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{2,3-二敗 138832 -20- 200951134 -4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(lH-W "坐-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、7-{2,5-二氟-4-[(lS,4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-啕唑-4-基）-2-峨啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{4-[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環 并[2.2.1]-庚-2-基]-2,6-二氟苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基 叶匕峻并[l，5-a]嘧啶、7-{2,6-二氟-4-[(lS,4S)-5-異丁基-2,5-二氮雙 環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-θ卜坐-4-基）-2-p比咬-4-基p比β坐并 [l，5-a]嘴啶、7-{2,6-二氟-4-[(lS，4S)-5-異丙基-2,5-二氮雙環并 ® [2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-吲"坐-4-基）-2-ρ比咬-4-基 ρ比唾并[1,5-a] 。密。定、7-{4-[(lS，4S)-5-環丁基-2,5-二氮雙環并[2.2,1]庚-2-基]-2,6-一氟苯基}-3-(1Η-Μ卜坐-4-基）-2-p比咬-4-基峨啥并[i，5-a]鳴咬、 7-(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-3-(7-氟基-1H-啕唑-4-基）-2-吡啶-4-基 峨唾并[l，5-a]嘧啶、7_{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基]-2-說笨基»坐-4-基）-2-ρ比咬-4-基p比唾并[i，5-a]^ 咬、7-{2-氟基-4-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基] 苯基}-3-(lH-p?丨唾-4-基）-2-p比咬-4-基p比唾并[i，5-a]痛咬、3-(1Η-^ 十坐·4·基）-2-吡啶斗基-7-{2,3,5,6-四氟基-4-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}吡唑并na]嘧啶、 (lS，4S)-5-{3-氣基·4-[3_(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑 并[1’5-a]哺咬-7-基]苯基卜2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烧_2_羧酸第 三-丁酯、7-{順式_4_[(1S，4S)_2,5_二氮雙環并[2义^庚_2基]環己 基}-3-(7-氟基-1H-吲吐-4-基）-2-?比咬-4-基p比。坐并[i，5_a]喊咬、 3-(7-氟基-1H-吲唑_4_基）-7-{順式-4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2.2.1]庚-5-基]環己基}_2_?比咬-4-基p比嗤并[i，5_a]嘧咬、3-(7-氟 138832 -21· 200951134 基-1H-㈤唾-4-基）_7_{反式-4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]環己基卜2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧唆、3-(7-氟基-1H-吲唑 -4-基）-7-[順式4-(8-氧-3-氮雙環并以糾辛_3_基）環己基]_2_吡 啶斗基吡唑并[U-a]嘧啶、3-(7-氟基_1H•吲唑_4_基）_7_[反式 斗(8-氧-3-氮雙環并[m]辛冬基）環己基]_2_吡啶斗基吡唑并 [1’5-a]嘧啶、3-(7-氟基-1H-吲唑-4-基）-7-[順式-4-(3-氧-8-氮雙環 并[3.2.1]辛-8-基）環己基]_2_吡啶_4_基吡唑并[15 a]嘧啶、3 (7_ 氟基-1H’唑-4-基）-7-[反式-4-(3-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-8-基） 環己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶、7_{反式·4_[(1S，4S)_2 5_ 一氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]環己基卜3-(7-氟基-1H-啕唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5_a]嘧啶、7_{2_氣基_4_咖，4幻_2,5_二氮雙環 并[2.2.1]-庚-2-基]苯基卜3-(7-氟基_1H_P引„坐_4_基）_2_ρ比咬_4_基吡 吐并[1’5-a]嘯咬、7-{4-[(1S，4S)-2,5c 氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-3-氟苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、 7-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]-2-(三氟甲基）苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-峨啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{2-溴基 -4-’，45)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚 _2-基]苯基卜3_(1H_啕唑 _4_ 基）-2-峨啶-4-基吡唑并似-幻嘧啶、7_{3_氟基_4_[(1S，4S) 5甲基 2,5 一氮雙％并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(lH-p?丨嗤-4-基）-2-p比D定 -4-基吡唑并[i，5-a]嘧啶、3_(1H_^唑斗基” 甲基 -2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚基]-2-(三氟曱基）苯基}_2-吡啶_4_基 峨唾并[l，5-a]喷啶、7-{2-溴基斗[(is，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2.2.1]庚-2-基]苯基}_3-(im «坐 _4-基）-2-p比咬-4-基 p比 u坐并[i，5-a] ’唆、7-(1,4-二氧螺[4.5]癸 _7_稀-8-基）-3-(1Η-十坐·4-基）-2-吡啶 138832 -22- 200951134 -4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、7-{2,6-二氟-4-[(lS，4S)-5-甲基-5-氧化 _2,5-—氣雙環并[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1Η-<»?1 坐-4-基）-2-p比咬 -4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶、3-(1Η-< 唑-4-基）-7-{5-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基甲基]吱喃-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并 [l，5-a]嘧啶、（lS，4S)-5-({4-[3-(lH-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基]呋喃-2-基}甲基)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯' 7-{5-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基甲 基]吱喃-3-基}-3-(1Η-吲。坐-4-基）-2-p比咬-4-基峨唾并[l，5-a]哺 G 咬、（lS，4S)-5-({5-[3-(lH-H丨嗤-4-基）-2-ρ比咬-4-基 p比唾并[i，5-a], 啶-7-基Μ吩-2-基}曱基)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第 三-丁酯、3-(1Η-吲唑-4-基）-7_{5-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2,2.1] 庚-5-基曱基]塞吩-2-基}-2-?比咬-4-基p比唾并[l，5-a]嘯咬、 7-{5-[(lS，4S)-2,5-二氣雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基]p塞吩-2-基}_3_ (1H-啕唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡唑并[1,5-a]嘧啶、（3-内向）-3-[3-(1Η-ρ5ΐ °坐-4-基）-6-曱基-2-p比咬-4-基p比。坐并[l，5-a]嘴咬-7-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯、3-(1Η-蚓唑-4-基)-7-[6-(8-氧-3-® 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）p比咬-3-基]-2-p比咬-4-基p比嗤并[l，5-a]鳴 唆、3-(1Η-吲。坐-4-基）-7-{6-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并-[2.2.1]庚-5-基]p比咬-3-基}-2-p比咬-4-基ρ比唾并[i，5-a]鳴咬、（lS，4S)-5-{3-[3-(lH-p?丨唾-4-基）-2-p比咬-4-基p比嗤并[i，5-a]嘴咬-7-基]爷 基}-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烧-2-羧酸第三-丁酯、（is，4S)-5-{4-[3-(1Η-ρ5| 11坐-4-基）-2-p比咬-4-基 p比唾并[i，5-a]喊咬-7-基]竿 基}-2,5-二氮雙環并P.2.1]-庚烷-2-羧酸第三-丁酯、3-(1Η-啕唑 -4-基）-7-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]-庚-5-基甲基]苯基}-2- 138832 -23- 200951134 吡啶-4-基吡唑并[u-a]嘧啶、7_{4_[(ls，4s) 2,5c氮雙環并[2 2 ^ 庚-2-基甲基]-2-氟苯基卜3-(1Η-啕唑-4-基）-2-吡啶_4-基吡唑并 [1’5-a]嘧啶、7_{2_氟基斗[(1S，4S)么氧_5_氮雙環并[2 2^庚士基 曱基]苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶斗基吡唑并嘧啶、 7-{2-氟基-4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基甲基]苯 基} 3 (1H- Θ丨唑-4-基）-2-吡咬_4-基吡嗤并[i，5_a]嘯啶、 7-{3-[(lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚_2-基甲基]苯基卜3_(1H_啕 唑-4-基）-2-吡啶斗基吡唑并嘧啶、7_{4_[(1S，4S)_2,5二氮雙 ® 環并[2.2.1]庚_2_基甲基]苯基}-3-(1Η-吲唑-4-基）-2-吡啶-4-基吡 唑并[l，5-a>密咬、9_{3_氟基斗[3_叫十圭_4基>2^比咬斗基吡 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]节基卜3,7-二氧-9-氮雙環并[m]壬烷， 及其藥學上可接受之鹽。 12. —種製造如請求項〗之化合物之方法其包括以下步驟： ⑻使式1經取代酮 R3 或 Ο 與N’N-一烷基甲醯胺之縮醛或N，N-二烷基乙醯胺之縮醛反 應，以提供式2烯胺酮化合物 R4 R3 或 (烷基)2 2 :與 (b)使式2烯胺酮化合物與式8經取代之3胺基吡唑反應 R1
    138832 -24· 200951134 其包括以下步驟： 13. —種製造如請求項1之化合物之方法 (a)使式2烯胺酮化合物 R3或 4 N(烷基)2 0 2 與式8a胺基吡唑反應
    以提供式3c與3d化合物R4^xy 3c
    3d (b)使式3c與3d化合物之一或兩者鹵化，以提供式允與对化 合物之一或兩者
    ⑹使式3e與3f化合物之一或兩者接受鈀催化之Suzuki偶 用方基或雜方基二經基棚烧或其相應之二經基硕烧 酯類。 月求項13之方法，其包括在步驟⑼之前分離式3C與3d 化合物之另一個步驟。 15.如叫求項13之方法，其包括在步驟（c)之前分離式3e與3f化 &物之另—個步驟。 如清求項13之方法，其包括在步驟（c)之後分離化合物之另 138832 •25·
    ❹ 200951134 一個步驟。 17.-種醫藥組合物，其包含 物，及藥學上可接受之載劑。 -1〇中任-項之化合 --種醫藥組合物，其包含如請求㈣ 物，且併用其他激酶-抑制醫藥 ：化合 藥學上可接受之载劑。 "化千治療劑，及 請求項17或18之醫藥組合物，其係能夠抑制姆酶活 20. 一種在哺乳動物中治療與抑制Raf激酶活性有關聯疾病之 方法，其包括對該哺乳動物投予藥學上有效量之如請求項 1-10中任一項之化合物。 21. 如請求項20之方法，其中疾病係與8$紅激酶依賴性症狀、 突變B-Raf激酶症狀或C_Raf激酶依賴性症狀有關聯。 22. 如請求項20之方法’其中疾病包括發炎或癌症。 23. 如請求項22之方法，其中癌症係選自***、腎臟、膀胱、 甲狀腺、嘴巴、喉、食道、胃、結腸、卵巢、肺臟、胰臟、 皮膚、肝臟、***及腦癌。 24. —種治療B-Raf激酶依賴性癌症之方法，其方式是對病患投 予如請求項1-10中任一項之化合物。 25. 如請求項24之方法，其中癌症係選自下列組成之組群：乳 房、腎臟、膀胱、曱狀腺、嘴巴、喉、食道、胃、結腸、 卵巢、肺臟、胰臟、皮膚、肝臟、***及腦癌。 138832 -26- 200951134 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R1 A
    138832 -2-
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