TW200951117A - Combination of dronedarone with at least one diuretic, therapeutic application thereof - Google Patents

Description

200951117 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於決奈達隆（dronedarone)或其醫藥上可接受 之鹽與至少一種利尿劑之組合，且係關於其醫療應用。 【先前技術】 2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基胺基丙氧基）苯甲醯基]_5_甲 基磺醯胺基苯并呋喃或決奈達隆及其醫藥上可接受之鹽闡 述於歐洲專利EP 0 47 1 609 B1中。 ^ 決奈達隆可阻斷鉀、鈉及鈣通道且亦具有抗腎上腺素能 的性質。 決奈達隆係可使呈現心房顫動或心房撲動之患者有效維 持竇性心律的抗心律不整藥。 申請者已驚奇地發現決奈達隆藉助其調節血鉀含量之能 力可顯著降低具有心房顏動或心房撲動病史患者的心血管 性住院治療率及死亡率。 參 事實丨’自專利申請案W〇 98/40067及WO 97/34597已 知，使用苯并吱喃衍生物可降低左心室功能下降患者在發 生心肌梗塞後的梗塞後死亡率，且不會導致需要抗心律不 -整治療之任何心律失調。 . 然而’該等申請案既未揭示亦未建議❹決奈達隆尤其 藉助其調節血鉀含量之能力來降低具有心房顫動或心房撲 動病史患者的心血管性住院治療率及/或死亡率。 鉀係主要的細胞内離子且在生理學上起著重要作用。 特定而言’該離子係主要的渗透活性細胞内離子且在調 139343.doc 200951117 節細胞内容量方面起著重要作用。 十亙疋且穩疋的卸濃度對於输备& + τ /农/又玎見姆糸統之功能以及對於良性生 長與細胞***而言至關重要。 鉀有助於構建細胞膜之靜止電位且因此，鉀濃度的變 化、尤其是細胞外區間内卸濃度的變化可對神經、肌肉及 心臟系統之細胞興奮性產生作用。 已知鉀濃度降低可促進心臟心室之過度興奮，此可導致 嚴重的、可能致死的心律失調。 人們已記錄了鉀濃度降低在不同臨床表現中的有害作 用。 舉例而a，在患有心臟衰竭之患者中，卸濃度降低可導 致致死性心律失調；已證明具有「保鉀」作用之利尿劑對 該人群具有有益作用。 在劇烈體育運動突然停止後所發生的鉀濃度迅速降低亦 可造成某些猝死。 前人已提到，鉀濃度降低可能導致經抗精神病劑治療之 患者的猝死以及急性戒酒症候群。 即便無任何結構性心臟病狀，低鉀攝入的飲食習慣亦可 導致易患病個體猝死。 接受抗心律不整藥（例如，索他洛爾（S〇tal〇1) (S〇talex(g))) 治療之患者發生致命性心臟過度興奮之風險尤其大，該抗 心律不整藥治療可延長細胞再極化之持續時間。實際上， 〇亥專樂劑可誘發多形性心室心動過速（torsade de pointe)， 其係嚴重潛在致死性心室心動過速。鉀濃度降低可促進 139343.doc 200951117 多形性心室心動過速。 最後，已顯示鉀濃度降低可誘發心房顫動（Manoach M.， J. Mol. Cell. Cardiol.，1998, 30(6): A4[8]) 〇 經利尿劑治療之患者呈現之另一臨床狀況係發生潛在致 命性心臟心律失調之風險很高，除「保鉀」利尿劑外，該 等藥劑在很多適應症（最常見的為動脈性高血壓，亦可為 心臟衰竭、腎機能不全、腎病症候群、硬化及青光眼）中 被廣泛地用作處方藥，從而將患者暴露於鉀濃度降低之風 險下。 經利尿劑治療之後，鉀濃度降低的併發症可能為猝死， 在呈現心臟收縮功能受損或左心室功能不全或發生心肌梗 塞後之患者中尤其如此。 利尿劑因其在治療多種病況（例如，動脈性高血壓、充 血性心臟衰竭、腎機能不全、腎病症候群、硬化或膏光 眼）中之功效而被廣泛地用作處方藥。 • 基於除保卸利尿劑外之利尿劑治療的-個主要後果係鉀 ***增加’此可導致低血鉀症。 目前，已知低血鉀症可提高心臟興奮性，導致某些患者 發生心室心律不整及猝死（CQGper等人，α_ 年，100，第 1311_1315頁）。 迄今為止，抗心律不整藥與利尿劑之組合治療尚未展示 八有調節血鉀含量之作用，且在 病h 房頭動或心房撲動 届史之患者中其效果尤其如此。 f發明内容】 I39343.doc 200951117 因此’本發明之標的亦係決奈这隊Κ w 丁 '運隆及其醫藥上可接受之 鹽與至少-種利尿劑(具體而言為非保斜利㈣"之組合用 於製備用以調節血钟含量(具體而言用於預防低血钟症)之 藥劑的用途。 本發明之標的亦係決奈it隆及其醫_上可接受之鹽與至 少-種利尿劑(具體而言為非保鉀利尿劑)之組合用於製備 用以預防具有心房顫動或心房撲動病史患者發生心血管性 住院治療及/或死亡（具體而言為心血管性死亡且更具體而 言為猝死）之藥劑的用途，具體而言經由調節血鉀ς量且 更具體而言經由預防低血鉀症來達成該預防。 因此，本發明之標的亦係決奈達隆或其醫藥上可接受之 鹽與至少一種利尿劑的組合，該至少—種利尿劑不包括呋 塞米（furosemide)、氫氣噻嗪、美托拉宗（met〇laz〇ne)、阿 米洛利（amiloride)及螺内酯’且具體而言為不包括吱塞 米、氫***及美托拉宗在内之非保鉀利尿劑。 以在1 mg/日與2 g/日間選擇的治療有效劑量來投與該利 尿劑。 該組合可為同時、分開或依次。 在決奈達隆之醫藥上可接受之鹽内可能提到鹽酸鹽。 術語「非保鉀利尿劑」意欲指使鉀***增加之利尿劑。 術語「心血管性住院治療」意欲指由至少一種下述病狀 引起之住院治療（Hohnloser 等人，Journal of car(ji〇vascuIar elecirophysiology，2008年月 1月，第 19卷，第 1期’第 69_73 頁）： -與動脈粥樣硬化有關之病狀， 139343.doc 200951117 -心肌梗塞或不穩定型心絞痛， -穩定型心絞痛或非典型胸痛， -暈厥， -暫時性缺血病例或腦中風（顱内溢除外）， -心房顫動及其他室上性心律失調， -非致命性心跳停止， -心室心律不整，

-除心臟移植外之心企管手術， -心臟移植， 心臟刺激器（起搏器）、植入式除顫器（"ICD")或另一心 臟裝置之植入， _經皮冠狀動脈、腦血管或外周干預， -動脈壓變化（除暈厥外之低血壓、高血壓）， -心血管感染， 大出血/溢血（需有兩種或更多種血細胞團塊或任何顱 内溢血）， -肺栓塞或深靜脈血栓形成， 包括由〜臟原因引起的急性肺水腫或呼吸困難等充丑 性心臟衰竭之惡化。 術°"死亡」涵蓋由任何原因(無論是心血管或非心^ 管或未知原因）所致之死亡。 、、^發月上下文中，術語「心血管性死亡」涵蓋由任作 〜血官原因所致之死亡(除彼等由非心血管原因所致者夕丨 I體而言為由心律不整原因所致之死亡（功 139343.doc 200951117 稱為心律不整死亡），且更且微 八髖而s為由心血管原因所致 之猝死（亦稱為猝死）。 一般而言’術語「猝死」係指在出現新症狀心小時或 小於1小時内發生之死亡或無預兆之意外死亡。 亦指明「具有心房顫動或心房撲動病史」或「具有陣發 性或持續性心房顫動或撲動」之表達意指先前曾出現一或 欠心房_或撲㈣作的患者及/或在 其醫藥上可接受之鹽時經歷心房顏動或心房撲動二 亦·T:=具有心房顫動或撲動病史或當前具 狀」之表達。 的患過去曹出現一或多次心房顏動或撲動發作 三:月卜分組之前至少三個月或更長時間（例如，在 一月與六個月之間）出現此等發作。 現至小一種房顫動或〜房撲動病史之患者中亦可提到亦出 >一種下述風險因素的患者： _年齡等於或大於70或甚至大於75， ""1¾血壓， "糖尿病， 腦中風或全身性栓塞病史， 藉由超音波心動描記 左心房内徑大於或等於50 mm 術量測， 左、至射出率小於4〇〇/。， 測。 在具有心房顫動或心房撲動 藉由二維超音波描記術量 病史之患者中亦可提到亦出 139343.doc 200951117 現其他風險因素（即，至少一種下述病狀）的患者： -高血壓， -潛在結構性心臟病， -心動過速， -冠狀動脈疾病， -非風濕性心臟瓣膜疾病， -源自缺血之擴張型心肌病，

-心房顫動或撲動之剝離，例如，導管剝離或心内膜心 肌剝離， -室上性心動過速而非心房顫動或撲動， -心臟瓣膜手術史， -非缺血性擴張型心肌病， -肥厚型心肌病， _風濕性瓣膜病， -持續心室心動過速， -先天性心臟病， -心動過速而非心房顫動或撲動之剝離，例如，導管剝 離， -心室顫動’ 及/或至少一種選自下述之心臟裝置： -心臟刺激器， -植入式除顫器（"ICD")。 「調節血鉀含量」之表達意欲指防止該含量之降低或可 能的升高。 139343.doc 200951117 主要的非保鉀利尿劑類如下： -售嗪利尿劑， _趙祥利尿.劑， 近側利尿劑（proximal diuretics)(滲透性碳酸酐酶抑制 劑）〇 就決奈達隆及其醫藥上可接受之鹽的治療用途而言，通 常將其導入醫藥組合物中。 該等醫藥組合物含有有效劑量之決奈達隆或其醫藥上可 接受之鹽，以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 該等賦形劑係根據醫藥形式及所期望投與方法選自彼等 熟習此項技術者所知之常用賦形劑。 其在經口、舌下、皮下、肌内、靜脈内、外敷、局部、氣 管内、鼻内、經皮或直腸投與之該等醫藥組合物中，在上 述It況下，決奈達隆或其鹽可作為與習用醫藥賦形劑之混 合物以單位投與形式投與動物及人。 適宜單位投與形式包含口服形式(例如，錠劑 硬質凝膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液）、= ::***、氣管内、眼内或鼻内投與形式、經吸入投盘之 形：、外敷、經皮、皮下、肌内或靜脈内投與形式、、 植入體。就外敷施用而言，決奈達隆及其 使用。又之鹽可以霜劑、凝踢劑、膏劑或洗劑形式 醫藥上可接受之 舉例而5，呈錠劑形式之決奈達隆或其 鹽的單位投與形式可對應於下述實例之一 139343.doc 200951117

成份 mg % 鹽酸決奈達隆(相當於400 mg鹼） 426 65.5 羥丙基甲基纖維素 21.1 3.25 乳糖單水合物 46.55 7.2 玉米澱粉 45.5 7 聚乙烯吡咯啶酮 65 10 泊洛沙姆(Poloxamer) 407 40 6.15 無水膠質二氧化矽 2.6 0.4 硬脂酸鎂 3.25 0.5 650 100 成份 mg % 鹽酸決奈達隆(相當於400 mg鹼） 426 65.5 微晶纖維素 65 10 無水膠質二氧化矽 2.6 0.4 無水乳糖 42.65 6.6 聚乙烯吡咯啶酮 13 2 泊洛沙姆407 40 6.15 聚乙二醇6000 57.5 8.85 硬脂酸鎂 3.25 0.5 650 100 成份 mg 鹽酸決奈達隆(相當於400 mg鹼） 426 微晶纖維素 26 玉米澱粉 45.5 聚乙烯吡咯啶酮 65 泊洛沙姆407 40 無水膠質二氧化矽 3.25 硬脂酸鎂 3.25 乳糖單水合物 41.65 650 成份 mg 鹽酸決奈達隆(相當於400 mg鹼） 213 微晶纖維素 13 玉米澱粉 22.75 聚乙烯0比嘻咬酮 32.5 泊洛沙姆407 20 無水膠質二氧化矽 1.3 硬脂酸鎂 1.625 乳糖單水合物 20.825 650 139343.doc -11 - 200951117 每天一或多次攝入之經口投與決奈達隆的劑量可達到 800 mg 〇 更具體而言，所投與決奈達隆之劑量可與食物一起服 用。 更具體而言，每天兩次於進餐時攝入之經口投與決奈達 隆的劑量可達到800 mg。 每天經口投與決奈達隆的劑量可以每天兩次之速率於進 餐（例如’早餐及晚餐）時給與。 更具體而言，兩次攝入可包含相同量之決奈達隆。 可能存在更高或更低劑量亦合適之特定情況’此等劑量 並不背離本發明之上下文。根據慣例，每一患者之合適劑 量係藉由醫生根據投與方法、該患者體重、病狀、體表 心輸出量及反應來確定。 根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於用於治療上述 病狀之方法，其包含向患者投與有效劑量之決奈達隆 醫藥上可接受之鹽。 〆、 【實施方式】 在對具有心房顫動或心房撲動病史患者之兩個隨機分佈 治療組（鹽酸決奈達隆治療組及安慰劑治療組）實施之前瞻 性多國多H盲臨床研究中，藉助鹽酸決奈達隆來展示 ，奈達隆及其醫藥上可接受之鹽相對於安慰劑在預防心血 官性住院治療或死亡中之功效。 1_患者選擇 所納入患者必須具有心房顫動或撲動病史且/或可具有 139343.doc 200951117 正常竇性心律或心房顫動或撲動。 藉由考量下述納入標準來實施患者招募 納入標準·· ο必須存在一種下述風險因素： 其可能與至少一 _年齡等於或大於70或甚至大於75, 種下述風險因素組合：

〇高企壓（服用至少兩種不同類型抗高血壓藥） ο糖尿病， 〇腦中風（暫時性缺血病例或完全腦中風）或全身性栓 塞之病史， °左房内徑大於或等於50麵，藉由超音波心動描記 術量測， 〇左心室射出率小於4Q%，藉由二維超音波描記術量 測； 2) 可獲得在過去6個月期間實施之心電圖以確證存在心 房顫動或撲動或具有心房顫動或撲動病史； 3) 可獲得在過去6個月期間實施之心電圖以確證是否存 在正常竇性心律。 II·持續時間及治療 使用含有安慰劑或相當於400 mg決奈達隆之量的鹽酸決 奈達隆之旋劑’以在早晨早餐期間服用或早餐後立即服用 一片錠劑及在晚上晚餐期間服用或晚餐後立即服用一片錠 劑的速率來開始治療。 預期治療持續時間可根據將每一患者納入研究中的時間 139343.doc 200951117 而改變，且其範圍可在納入最後一名患者至少12個月至至 多相當於整個研究持、續時間（12個月+納入持續日寺間）之最 大值（即納入第一批患者約30個月）之間。 III·結果 藉由卡普蘭邁耶法對該試驗中獲得之結果實施圖形分 析，並使用Cox比例效應回歸模式評估相對風險（RR)。 相對風險（RR)係服用決奈達隆患者與服用安慰劑患者中 住院治療率或死亡發生率的相對比率。以下述方式計算特 定病例（住院治療、死亡、心血管性死亡等）之下降百分比 X : x=l-相對風險。 III· 1 ·關於心血管性住院治療及死亡之結果（主要判斷標 準） 在納入研究中之4628名患者中，23〇1名在鹽酸決奈達隆 治療組中。 在安慰劑組中記錄917例，而在鹽酸決奈達隆治療組中 記錄7 3 4例。 所計算相對風險係0.758(其中pyxio-8)，即，服用鹽酸 決奈達隆後心血管性住院治療率及死亡率降低24 2%，結 果極為明顯。 再現所得結果之圖1展示，在治療開始後不久兩條重疊 曲線便完全分離’該分離狀態持續整個研究期間。 ΙΙΙ.2.關於心血管性住院治療及心血管性死亡之結果 在納入研究中之4628名患者中，2301名在鹽酸決奈達隆 139343.doc -14· 200951117 治療組中。 在安慰劑組中記錄892例，而在鹽酸決奈達隆治療組中 記錄701例。 所計算相對風險係0.745(其中p=45xlO·10)，即，服用鹽 酸決奈達隆後心血管性住院治療率及心血管性死亡率降低 2 5.5 % ’結果極為明顯。 再現所得結果之圖2展示，在治療開始後不久兩條重疊 曲線便完全分離，該分離狀態持續整個研究期間。 ΙΙΙ.3·關於心血管性住院治療及猝死之結果 在納入研究中之4628名患者中，23〇1名在鹽酸決奈達隆 治療組中。 在安慰劑組中記錄873例，而在鹽酸決奈達隆治療組中 記錄6 8 4例。 所计异相對風險係0 743(其中ρ=48χ1〇·10),即，服用鹽 酸決奈達隆後心血管性住院治療率及猝死率降低25 5%， 結果極為明顯。 再現所得結果之圖3展示，在治療開始後不久兩條累積 曲線便完全分離，該分離貫穿於整個研究期間。 ΙΙΙ.4.關於心血管性住院治療之結果 在納入研究中之4628名患者中，23〇1名在鹽酸決奈達隆 治療組中。 在安慰劑組中記錄859例，而在鹽酸決奈達隆治療组中 記錄675例〇 所计算相對風險係0.745(其中p=9 xlO-9)，即，服用鹽酸 139343.doc •15- 200951117 決奈達隆後心血管性住院治療率降低25 5%。 再現所得結果之圖4展示，在治療開始後不久兩條累積 曲線便完全分離，該分離貫穿於整個研究期間。 111.5. 關於由任何原因所致死亡的結果 在納入研究中之4628名患者令，23〇1名在鹽酸決奈達隆 治療組中。 在安慰劑組中記錄139例死亡，而在鹽酸決奈達隆治療 組中記錄116例。 、所計算相對風險係〇·844(其巾㈣划），即，服用鹽酸 決奈達隆後心血管性住院治療率降低15 6〇/〇。 再現所得結果之圖5展示，在治療開始後不久兩條累積 曲線便完全分離，該分離貫穿於整個研究期間。 111.6. 關於心血管性死亡之結果 在納入研究中之4628名患者中，23〇1名在經鹽酸決奈達 隆治療組中。 在安慰劑組中記錄94例心灰管性死亡，而在鹽酸決奈達 隆治療組中記錄65例。 所計算相對風險係0.698(其中㈣.〇252)，即，服用鹽酸 決奈達隆後心血管性死亡降低3〇 2%。 再現所得結果之圖6展示，在治療開始後不久兩條累積 曲線便完全分離，該分離貫穿於整個研究期間。 ΠΙ·7.關於猝死之結果 在納入研究中之4628名患者中，23〇1名在鹽酸決奈達 治療組中。 139343.doc -16- 200951117 而在鹽酸決奈達隆治療組 在安慰劑組中記錄35例猝死 中記錄14例。 服用鹽酸 所計算相對風險係0.405(其令p=〇〇〇31)，即 決奈達隆後猝死降低59.5〇/〇。 再現所得結果之圖7展示’在治療開始後不久兩條累積 曲線便完全分離，該分離貫穿於整個研究期間。 III.8.血釺含量之調節

在對重要參數進行監測的整個研究期間，所取常規血樣 的分析結果明確證實其在研究中對鉀濃度的調節作用。， 圖8中包括研究藥劑第一次投與與最後一次投與之間鉀 的變化（以mmol/1表示），其中B表示基礎含量，〇表示天且 Μ表示月。 在研究期間的第24個月後，將起始值考慮在内的血鉀含 量變化協方差分析顯示決奈達隆與安慰劑相比更為顯著的 差異性（ρ<0.0001)。 因此’決奈達隆可對血鉀含量實施調節。 ΙΙΙ.9·關於研究中另外接受基於利尿劑治療之患者的結果 臨床研究結果證實以下假設：對鉀實施調節可降低（具 體而s )暴露於藉由實施利尿劑治療而加劇之鉀降低風險 下之患者之猝死風險。實際上’與安慰劑相比，在服用利 尿劑之患者中決奈達隆之猝死風險降低（即，預防猝死）約 70.4%而在不服用利尿劑之患者中風險降低約34〇/〇。 此外’在易受利尿劑治療影響之患者組（例如，高血壓 患者）中，風險降低得更大，其中風險降低約62%，而在未 139343.doc -17- 200951117 患有高血叙患者中觀_僅降制45 5%。 【圖式簡單說明】 上文參照附圖藉由數據闡釋了本發明，其中·· 圖1表不在24個月時期内由任何原因所致之住院治療累 積率或死亡累積率的卡普蘭邁耶⑽㈣慰⑷曲線； 圖2表示在3〇個月 、期内住阮治療累積率或心血管性死 亡累積率的卡普蘭邁耶曲線； 療累積率或猝死累積率 療累積率的卡普蘭邁耶 圖3表示在3〇個月拄 u乃時期内住院治 的卡普蘭邁耶曲線； 圖4表示在3 〇個月主 月時期内住院治 曲線； 圖5表示在30個 的卡普蘭邁耶曲線 圖6表示在30個 邁耶曲線； .夺』内由任何原因所致之死亡累積率 9 月時期内心jk管性死亡 丨处*亡累積率的卡普蘭 圖7表示在30個 線；及 月時期内猝死 累積率的卡普蘭邁耶曲 圖8表示在30個月 平均變化。 時期内第一 次與最後一 次投與間鉀的 139343.doc

Claims (1)

1. 200951117 七、申請專利範圍： 1. 一種決奈達隆（dr〇nedarone)或其醫藥上可接受之鹽與至 少一種利尿劑之組合的用途，其用於製備用以預防具有 心房顫動或心房撲動病史之患者發生心血管性住院治療 及/或死亡，具體而言心血管性死亡的藥劑。 2. —種決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽與至少一種利尿劑 之組合的用途，其用於製備用以調節血鉀含量之藥劑。 3. 如請求項1及2之用途，其特徵在於該至少一種利尿劑係 v 非保鉀利尿劑。 4. 如請求項2之用途，其用於製備用以預防低血鉀症之藥 劑。 5. 如請求項1、2及4中任一項之用途，其特徵在於該等患 者亦出現下述至少一種風險因素： "年齡， -糖尿病， 參-腦中風或全身性栓塞病史， 藉由超音波心動描記術量測左房内徑大於或等於別， 藉由二維超音波描記術量測左心室射出率小於40% β 6·如請求項1、2及4中任-項之用途，其特徵在於該等患 者亦出現下述至少一種病狀： 高血壓， 潛在結構性心臟病， -心動過速， -冠狀動脈疾病， 139343.doc 200951117 -非風濕性心臟瓣膜疾病， -源自缺血之擴張型心肌病， -心房顫動或撲動之導管剝離， -室上性心動過速而非心房顫動或撲動， -瓣膜手術史， -非缺血性擴張型心肌病， -肥厚型心肌病， -風濕性瓣膜病，

   •持續心室心動過速， -先天性心臟病， -心動過速而非心房顫動或撲動之導管剝離， -心室顫動， 及/或至少一種選自下述之心臟裝置： -心臟刺激器， _植入式除顫器（”ICD，，）。 月求項1 2及4中任一項之用途，其特徵在於每天服

   用一或多次之決奈達隆口服劑量可達到8〇〇叫。 8. -，：奈達隆或&醫藥上可接受之鹽與至少一種利尿劑 。，β亥至少一種利尿劑不包括呋塞米（化⑺wmide)、 氨氯対（hy£ir〇chl〇rothiazide)、美托拉宗（met〇iaz〇ne)、阿 米洛利（ami】oride)、螺内酯及甘露糖醇。 月长項8之組合，其特徵在於該至少一種利尿劑係不 夫塞米、氫***.、美托拉宗及甘露糖醇在内之非 保鉀利尿劑。 139343.doc -2-