TW200944523A

TW200944523A - (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines

Info

Publication number: TW200944523A
Application number: TW098101900A
Authority: TW
Inventors: Rijn Rachel Deborah Van; Hubert Jan Jozef Loozen; Cornelis Marius Timmers; Der Veen Lars Anders Van; Willem Frederik Johan Karstens
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-01-19
Publication date: 2009-11-01
Also published as: MX2010008717A; WO2009098283A1; AR070345A1; AU2009211296A1; CN102216297A; CA2713173A1; HK1150597A1; RU2010136057A; SI2252611T1; RU2495037C2; KR101586870B1; BRPI0906937A2; CN102216297B; CL2009000281A1; CO6241120A2; PT2252611E; JP5620823B2; ECSP10010303A; AU2009211296B2; US20110039832A1

Description

200944523 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於5,6 -二氫吡咯並[2, l-a]異喹啉及吡略並 [2,1-a]異喹啉衍生物、包括該化合物之藥學組成物及該化合物用於製造治療***症藥劑之用途。【先前技術】

***在多種身體功能中作爲重要的功能，包括代謝、溫度調節及生殖過程，***作用在特定的性腺細胞而引發卵巢及睪九分化及類固醇生成。例如垂體的 ***FSH (促卵泡激素）在刺激卵泡發育及成熟中扮演樞紐的角色而LH (黃體生成激素）誘發***[Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 3 3 : 787-807， 1 990 ; Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35 : 30 1 -342, 1979]。目前，FSH應用於卵巢刺激，也就是用於試管內生育（IVF )之卵巢超刺激及在不能生育不***的婦女中誘發***[Insler，V.，Int. J. Fertility 33，85-97，1988,

Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5, 3-13，1 98 8]以及用於男性生殖腺機能不足及***。 ***FSH是在***釋放激素及*** 影響下從垂體前葉及在懷孕期間從胎盤釋出。在女性中’ FSH作用在卵巢剌激卵泡發育且是調節***分泌之主要激素。在男性中’ FSH是負責細精管之完整性且作用在 Sertoli細胞而支持配子形成。純化的FSH在臨床上用於 200944523 治療女性之***症及男性部份種類之***形成失敗，預定供醫療目的之***可在低純度下從人尿來源分離 [Morse 等人， Amer. J. Reproduct. Immunol. And Microbiology 17, 143，1 98 8]。或者是，其可製備爲再重組的***，再重組的人類FSH可得自商業化供應且用於幫助生育[Olijve 等人，Mol. Hum. Reprod. 2，371, 1 996 ； Devroey 等人，Lancet 339，1 1 70- 1 1 7 1, 1992]。

FSH激素之作用是經由特定的膜受體居間影響，其爲 G-蛋白偶合的受體之大家族中的一員。這些受體包括一個含七透膜部份之單多肽且可與Gs蛋白相互作用，導致腺苷酸環化酶之活化。

FS Η受體在卵巢卵泡生長過程中是一種高度專一性之標的且只在卵巢中表達。低分子量FSH拮抗劑因此形成新避孕法之基礎，低分子量FSHR激動劑可作爲天然FSH 用於相同臨床目的上，即用於治療***症及用於進行試管內生育之卵巢超刺激》近來某些四氫喹啉衍生物揭示於 WO 2003/004028 ( AKZO NOBEL N.V.)，作爲FSHR調節物質，具有促效進或拮抗性質。具有促效性質之低分子量FSH模擬劑揭示於 WO 2000/0801 5 ( Applied Research Systems ARS Holding N.V. )；WO 2004/03 1 1 82 ( Applied Research Systems ARS Holding N.V. ) ； WO 2002/09706 ( Affymax Research

Institute ) ; WO 2005/087765 ( Arena Pharmaceuticals, -6 - 200944523

Inc ) ； WO 2006/1 1 73 68 ( AKZO NOBEL N.V. ) ； WO 2006/1 1 7370 ( AKZO NOBEL N.V. ) ； WO 2006/1 1 7371 ( AKZO NOBEL N.V.)及 WO 2006/1 1 7023 ( AKZO NOBEL N.V.)。對於選擇性活化FSH受體之低分子量激素模擬劑清楚地是有需求的。

Ο 在此目的上，本發明提供5,6-二氫吡咯並[2,1-a]異喹啉及吡咯並[2，1-a]異喹啉衍生物。某些5,6-二氫吡咯並[2,1-a]異唾啉以及其不飽合類似物吡咯並[2,1-a]異喹啉在文獻上係已知的。 —類多芳族啦略生物鹼1^11^1131^115，其包含5,6-二氫吡咯並[2,1-a]異唾啉或吡咯並[2,1-a]異喹啉骨架（參見結構 A 及 B)，係被評論於 C. Bailly, Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 4，3 63-387 ( 2004 )及 Fan, H.等人， Chem. Rev·，1 08，264-287 ( 2008 )。一些這些化合物在試管內呈現對抗腫瘤細胞之有效的細胞毒性之活性。開鏈 Lamellarin D 類似物，述於 D. Pla等人，J. Med. Chem·，49，3257 (2006)，包含式（C)且在低微莫耳範圍內呈現細胞毒性。

A B C 200944523 式（D)及式（E)之5,6-二氫吡咯並[2,l-a]異喹啉及吡咯並[2,1-a]異喹啉述於WO 2006/0898 1 5 ; WO 2006/07501 2 ； WO 2005/002579 ； WO 2005/003 129 ； WO 2005/003 1 3 0 ； WO 2003/0 5 1 877 ； WO 2003/0 1 4 1 1 5 ； WO 2003/0 14 1 1 6 ； WO 2003/0 1 4 1 1 7 及 WO 2002/48 144。記載這些化合物呈現磷酸二酯酶l〇A(PDE10A)。

RxO RyO

R3=H、甲醯基、（經取代)烷基 '烷氧基裁基 '烷基裁基或胺 R6=H、甲醸基、胺基、或(經取代)院基【發明內容】本發明提供式1之相關化合物或其藥學上可接受之鹽

在此式中’以至尺10具有如下定義： C5-C6位置上之鍵（式1中之虛線）可爲飽和的或不飽和的。

Ri是鹵素、氰基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、 (2-6C)炔基、（3-6C)環院基、（5-6C)環！1¾基、或本

200944523 基或（1-5C)雜芳基，該苯基及雜芳基部分擇性地經一或多個選自R13之取代基取代。 R2是Η、氰基、鹵素、（1-4C)烷基、基（1-4C )烷基、羥基（1-4C )烷基、甲醯烷基羰基或 C = N-OH、C = N-OCH3。 R3是R15、R16-胺基或 R3是（1-6C)烷基、（3-6C)環烷基 4C )烷基]胺基（1-4C )烷基或 R3是（2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基雜環烷基部分可選擇性地經（1-4C )烷基羰環烷基羰基取代，或 R3是選自如下之基團：各自獨立地選 (1-4C )烷氧基、（1-4C ) 、（二）[(1- ，該（2-6C ) 基或（3-6C )

-9- 200944523

R7是Η、鹵素、或甲基。 R8是Η、鹵素、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（ 1‘4C)烷氧基（1-4C)烷基或羥基。

R9是Η、甲醯基、鹵素、經基、胺基、氨基、硝基、 (2-6C)快基、（3-6C)環烷氧基、（2-6C)雜環烷氧基、（2-5C)雜芳氧基、（二）[(1-4C)烷基]胺基羧基、 (1-6C)烷基羰基、（1-4C)烷氧基羰基、（二）[(1-4C)烷基]胺基羰基、（2-6C)雜環烷基羰基、（二）[( 1-4C)烷基]胺基、（2-6C )雜環烷基羰基胺基、（2-5C )雜芳基羰基胺基' (二）[(1-4C)烷基]胺基羰基胺基、（1-4C)烷氧基羰基胺基、（二）[(1-4C)烷基]胺基磺醯基胺基、（1-4C)烷基磺醯基胺基、1-咪唑啶基- 2-酮、3-噁唑啶基-2-酮或1-吡咯啶基_2_酮，或 R9 是（1-6C)烷基' (1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基、（1-6C)烷基羰基胺基或（2-6C)雜環烷基、（2-5C )雜芳基胺基羰基，該烷基、烷氧基、烯基、雜環烷基及 -10- 200944523 雜芳基各自獨立地選擇性地經一或多個選自R1 4之取代基取代，或R9是（1-5C)雜芳基、苯基或苯氧基，該雜芳基、苯基及苯氧基各自獨立地選擇性地經一或多個選自R13 之取代基取代。 R1Q是H、甲氧基、鹵素或甲基。

在其他R基團中任一者中所述及之Rii至rU係定義如下： R11是H、（1-6C)烷基或（3-4C)烯基。 R12是（1-4C)烷基羰基或（3-6C)環烷基羰基，二者選擇性經一或多個選自R13之取代基取代。 R13是羥基、胺基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、 (1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷硫基或（二 )[(1-4C)烷基]胺基。在R13之各次出現中，其之定義係獨立地選取的。 R14是羥基、胺基、鹵素、疊氮基、氰基、（1-4C) 院基、（1-4C)院氧基、（1-4C)院硫基、（一）[(Ια) 烷基]胺基、 (3-6C)環烷基、（2-6C)雜環烷基、 (1-4C)烷基羰基胺基、（二）[(1-4C)烷基]胺基羰基胺基、（1-4C)烷基磺醢基胺基、（1-4C)烷氧基羰基胺基、（1-4C)烷基羰基、（1-4C)烷氧基羰基、（1-4C) 烷基磺酸氧基、（2-6C)雜環烷氧基、（二）[(1-4C) 烷基]胺基羰基、（1_4C)烷基磺醯基、（3-6〇環烷基羰基胺基、及[(1-4C)烷基][(1-4 C)烷基羰基]胺基。 -11 - 200944523 R3中之R15及R16分別選自：Η、或（1-6C )烷基、 (3-6C)環烷基、（2-6C)雜環烷基或（二）[(1-4C) 烷基]胺基，全部選擇性經如下取代基取代：羥基、（1· 4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基羰基、（1-4C )烷氧基羰基、（3-6C)環烷基羰基、（二）[(1-4C) 烷基]胺基、（二）[(1-4C)烷基]胺基羰基、或（二）[ (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基]胺基。〇或者，R3中之R15、R16-胺基可連接形成（3-8C )雜環烷基環，其中該環可選擇性經R18取代。又或者，R3中之R15、R16-胺基亦可連接形成（4-8C )雜環烷基環或（4-6C)雜環烯基環，二環均包含一個氮且各自獨立地選擇性地經一或多個選自R17之取代基取代在其他R基團中任一者中所述及之R17及R18係定義如下：〇 R17是羥基、胺基、鹵素、（1-4C )烷基' (1-4C ) 烷氧基、（二）[(1-4C )烷基]胺基、（1-4C)烷基羰基胺基、（二）[(1-4 C)烷基]胺基羰基胺基、（1-4C)烷基磺醯基胺基、（1_4C )烷氧基羰基胺基、（1-4C )烷基擴酸氧基、（3-6C)環烷基羰基胺基、[(1-4C)院基][ (1-4C )烷基羰基]胺基，或

Rl7是苯基及（2-5C )雜芳基，二者選擇性經一或多個選自R13之取代基取代。

Rl8 是（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基、（4-6C)環 -12- 200944523 烯基羰基、（二）[(1-4C)烷基]胺基羰基、（1-4C)烷基磺醯基、（二）[(1-4C )烷基]胺基磺醯基、（2-6C) 雜環烷基磺醯基、（2-5C)雜芳基、苯基羰基、（1-4C) 烷基羰基、（3-6C)環烷基羰基、（2-5C)雜芳基羰基、苯基、苯基磺醯基、（2-5C)雜芳基磺醯基、及（2-6C) 雜環烷基羰基，其中（環）烷基及（雜）芳基部分可經一或多個選自R13之取代基取代。

本發明 5,6-二氫吡咯並[2,1-a]異喹啉及吡咯並[2,1-a] 異喹啉衍生物爲有效的FSH受體活化劑，且因爲行爲像激動劑所以可作爲天然FSH用於相同臨床目的上，具有之優點爲可以合成方式製備，可顯示經修正的穩定性質及可以不同方式投服。所以，本發明FSH-受體激動劑可用於治療***病症，例如，控制之卵巢刺激及IV F。定義中所用名詞（1-4C )烷基係指具有1-4個碳原子之分枝或非分枝烷基，爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。名詞（1-6C )烷基係指具有1-6個碳原子之分枝或非分枝烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、正戊基及正己基。（1-5C )烷基係較佳的，（1-4C )烷基係最佳的。名詞（1-4C )烷基羰基係指烷基羰基，其中該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基。名詞（1-4C)烷基磺醯基係指烷基磺醯基，其中該烷 -13- 200944523 基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基。名詞（1-4C )烷硫基係指具有1-4個碳原子之烷硫基，其中該烷基部分係具有與先前定義之相同意義之包含 1-4個碳原子的烷基。名詞（1-4C)烷基磺酸氧基係指烷基磺酸氧基，其中該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基。

名詞（1-4C)烷基磺醯基胺基係指烷基磺醯基胺基，其中該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基。名詞（1-6C)烷基羰基胺基係指烷基羰基，該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-6個碳原子的烷基。名詞（2-6C )烯基係指具有2-6個碳原子之分枝或非分枝烯基，諸如乙烯基、2-丁烯基、及正戊烯基。

名詞（2-6C)炔基係指具有2-6個碳原子之分枝或非分枝炔基，諸如炔基、丙炔基、及正戊缺基。名詞（3-6C)環烷基係指具有3-6個碳原子之環烷基，諸如環丙基、乙基環丙基、環丁基、甲基環丁基、環戊基及環己基。名詞（3-6C)環烷基羰基係指環烷基羰基，其中該環烷基係具有與先前定義之相同意義之包含3-6個碳原子的環烷基。名詞（5-6C)環烯基係指具有5-6個碳原子之環烯基 -14- 200944523 ，爲環戊烯基、甲基環戊基、及環己烯基。名詞（5-6C )環烯基羰基係指環烯基羰基，其中該環烯基係具有與先前定義之相同意義之包含5-6個碳原子的環烯基。

名詞（2_6C )雜環烷基係指具有2-6個碳原子（較佳 3-5個碳原子）之雜環烷基，包括選自Ν、Ο及/或S之雜原子，該雜環烷基可經由氮（若可行時）或碳原子連接。較佳之雜原子爲N或0。雜原子的較佳數目爲1或2。最佳爲哌啶-1-基、嗎啉_4_基、吡咯啶-1-基及哌嗪-1-基。 R3中名詞（4-8C )雜環烷基係指具有4-8個碳原子（較佳4-5個碳原子）之雜環烷基，包括一個氮，該雜環烷基係經由氮連接。最佳爲哌陡-1 -基及耻咯陡-1 -基。 R3中名詞（3-8C )雜環烷基係指具有3-8個碳原子（較佳4-5個碳原子）之雜環烷基包括選自Ν、Ο及/或S之 2-3個雜原子，該雜環烷基可經由氮（若可行時）或碳原子連接。較佳雜原子爲N或〇。雜原子之較佳數目是2, 諸如N、N或者N、0。更佳爲是[1，4]二氮雜環庚烷基。名詞（2-6C )雜環烷氧基係指具有與先前定義之相同意義之包含2-6個碳原子的雜環烷基，其經由碳原子與環外氧原子連接。名詞（2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基係指雜環烷基烷基，其中該雜環烷基係具有與先前定義之相同意義之包含 2-6個碳原子（較佳3-5個碳原子）的雜環烷基，及其中該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子 -15- 200944523 的烷基。名詞（2-6C)雜環烷基羰基係指雜環烷基羰基，其中該雜環烷基係具有與先前定義之相同意義之包含2-6個碳原子（較佳3-5個碳原子）的雜環烷基。名詞（2-6C)雜環烷基磺醯基係指雜環烷基磺醯基’ 其中該雜環烷基係具有與先前定義之相同意義之包含2·6 個碳原子（較佳3-5個碳原子）的雜環烷基。

名詞（2-6C)雜環烷基羰基胺基係指雜環烷基羰基胺基，其中該雜環烷基係具有與先前定義之相同意義之包含 2- 6個碳原子（較佳3-5個碳原子）的雜環烷基。名詞（4-6C)雜環烯基係指具有4-6個碳原子（較佳 3- 5個碳原子）且包括選自Ν、Ο及/或S之1-3個雜原子的雜環烯基，其可經由氮（若可行時）或碳原子連接。較佳之雜原子爲N或0。雜原子之較佳數目是1或2。

名詞（1-5C)雜芳基係指具有1-5個碳原子及選自N 、0及S之1-4個雜原子之芳基’諸如咪唑基、噻二哗基、吡啶基、噻吩基、四唑基、噁唑基、咪唑基、吡哩基或呋喃基。雜原子之較佳數目是1或2。該雜芳基較佳爲噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基及吡啶基。最佳爲噻吩基、呋喃基及吡啶基。該（1_5C )雜芳基可經由碳原子或氮（若可行時）連接° 名詞（2-5 C)雜芳基係指具有2-5個碳原子及選自N 、◦及S之1-3個雜原子之芳基，諸如咪唑基、噻二哩基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。該雜芳基較佳爲唾吩基、嘧 -16- 200944523 啶基、吡嗪基、呋喃基及吡啶基。該（2-5C )雜芳基可經由碳原子或氮（若可行時）連接。名詞（2-5C)雜芳基羰基係指雜芳基羰基，其中該雜芳基係具有與先前定義之相同意義及較佳例之包含2 ·5個碳原子的雜芳基。名詞（2-5C)雜芳基胺基羰基係指雜芳基胺基羰基，其中該雜芳基係具有與先前定義之相同意義及較佳例之包〇

含2-5個碳原子的雜芳基。名詞（2-5 C )雜芳基磺醯基係指雜芳基磺醯基，其中該雜芳基係具有與先前定義之相同意義及較佳例之包含 2-5個碳原子的雜芳基。名詞（2-5 C )雜芳氧基係指雜芳氧基，其中該雜芳基部分係具有與先前定義之相同意義及較佳例之包含2-5個碳原子的雜芳基，其經由碳原子與環外氧原子連接。名詞（1-4C)烷氧基係指具有1-4個碳原子之烷氧基，該烷基部分具有與先前定義之相同意義。（1-3C)烷氧基係較佳的。名詞（1-4C)烷氧基羰基係指烷氧基羰基，其中該烷氧基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷氧基。（1-2C)烷氧基羰基係較佳的。名詞（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基係指烷氧基烷基，其中該院氧基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷氧基，其係連接至具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的院基。 -17- 200944523 名詞（1-4C)烷氧基羰基胺基係指烷氧基羰基胺基，其中該烷氧基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷氧基。此處名詞羥基（1-4C)烷基係指羥基烷基，其中該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基。

此處名詞（二）[(1-4C)烷基]胺基係指經烷基單取代或二取代之胺基，該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基。名詞（二）[(1-4C )烷基]胺基羰基係指（二）烷基胺基羰基，其中該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基。名詞（二）[(1-4C)烷基]胺基磺醯基係指（二）烷基胺基磺醯基，其中該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基。

名詞（二）[(1-4C )烷基]胺基羰氧基係指（二）烷基胺基羰氧基，其中該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基。名詞（二）[(1-4C )烷基]胺基羰基胺基係指（二）烷基胺基羰基胺基，其中該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基。此處名詞（二）（1-4C )烷基胺基（1-4C )烷基係指 (二）烷基胺基，其中該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基，其藉由胺基連接至具有與 -18- 200944523 先前定義之相同意義之包含1_4個碳原子的烷基。名詞（二）[(1-4C)烷基]胺基磺醯基胺基係指（二 )院基胺基磺醯基胺基，其中該烷基係具有與先前定義之相同意義之包含1-4個碳原子的烷基。名詞鹵素係指氟、氯、溴或碘。

名詞“經取代，，係指在指定原子上之一或多個氫被選自所示基團所替代，惟不超過現存情況下指定原子之正常價位’且產生穩定化合物。取代基及/或可變者之組合係允許的’只要此組合產生穩定化合物。“穩定化合物” 或“穩定結構”係指足夠強健（robust )而可自反應混合物中以可用純度單離出來，且可調配成有效的治療藥劑之化合物。名詞“選擇性經取代”係指以明確基團（group )、基團（radical )或部分選擇性取代。上述具有官能基之定義中，連接點是在最後基團。名詞藥學上可接受的鹽代表一種鹽類其在醫學評價之範圍內，合適用於接觸人類及較低等動物之組織而無不可逆的毒性、刺激、過敏反應等，且有相當合理的益處/風險比例，藥學上可接受的鹽類熟知於此項技藝，其可在最後分離及純化本發明化合物之過程中獲得，或經由自由態鹼官能基與合適的無機酸例如氫氯酸、磷酸或硫酸或與有機酸例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反應後分離。酸官能基可與有機或無機鹼例如氫氧化鈉、 -19- 200944523 氫氧化鉀或氫氧化鋰反應。在一方面，本發明係關於式I化合物，其中C5-C6鍵是飽和的。本發明亦關於式I化合物，其中R1是（1-5C)雜芳基’其選擇性經一或多個選自R13之取代基取代。在另一方面，本發明係關於式I化合物，其中R2是 H、氰基、鹵素、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、或羥基 (1-4C )烷基。在又另一方面，本發明關於式I化合物，其中R2是 Η。另一方面關於其中R3是R15、R16-胺基或

之化合物。在另一方面’本發明關於其中R3是R15、R16-胺基之化合物。在又一方面’本發明關於其中R7是Η之式I化合物 0 本發明亦關於其中R8是（1-4C)烷氧基或羥基之化合物。

在另一方面，本發明係關於式I化合物其中R9是鹵素、氰基、硝基、（2-6C)块基、（3-6C)環烷氧基、（ 2-5C)雜環烷氧基、（2-5C)雜芳氧基、（二）[(1-4C -20- 200944523 )烷基]胺基羰基、（2-6C)雜環烷基羰基、或（二）[( 1-4C )烷基]胺基。R9亦可爲（i_6C )烷基、（i_6C )烷氧基、（2-6C)烯基、（1-6C )烷基羰基胺基、或（2-5C )雜芳基胺基羰基。這些後面的基團全部可獨立地選擇性經一或多個選自R14之取代基取代。或者，R9可爲（1-5C )雜芳基或苯氧基，其選擇性經一或多個選自Rl 3之取代基取代。在又一方面，本發明係關於式I化合物，其中R9是鹵素、氰基、硝基、（2-6C)炔基或（二）[(1-4C)烷基]胺基，或 R9 是（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基或（1-6C)烷基羰基胺基，該等基團各自獨立地選擇性經一或多個選自R14之取代基取代，或 R9是（1-5C)雜芳基’其選擇性經—或多個選自Ri3 之取代基取代。在另一方面，本發明關於式I化合物其中R9是（2-6C)炔基’或其中R9是（丨-…）烷基、（i_6c)烷氧基、（2-6C)烯基、或（i_6c)烷基羰基胺基，該等基團各自獨立地選擇性經一或多個選自R14之取代基取代，或其中R9選擇性經一或多個選自R!3之取代基取代之（1_5(： )雜芳基。在另一方面，本發明係關於其中RiQ是Η之式〗化合物。在另一方面，本發明係關於式Ϊ化合物，其中^^是 -21 - 200944523

選擇性經一或多個選自R13之取代基取代之（1-5C)雜芳基，R2 是 Η，R3 是 R15、R16-胺基，R7 是 Η，R8 是（1-4C )院氧基及R1Q是Η。在又一方面，本發明係關於式I化合物，其中R14是 (2-6C)雜環烷基、羥基、（1-4C)烷氧基或（二）[( 1-4C )烷基]胺基。在另一方面，本發明係關於式I化合物，其中R15及 R16可獨立地選自（1-6C)烷基。

在另一方面，本發明係關於式I化合物其中R3是 1,4-二氮雜環庚烷-1-基，其選擇性地經（l_4C )烷基羰基或（3-6C)環烷基羰基取代。在又一方面，本發明係關於式I化合物，其中R15是甲基及R16是第三丁基.。在另一方面’本發明係關於式I化合物，其中R3是 2,2-二基吡咯啶-1-基。

本發明亦關於其中在如上所定義本發明各方面中R1 至R18所有明確定義可以在式I之（二氫）吡咯並[2,1-a] 異喹啉化合物之定義中任何可能之組合出現之化合物。本發明所有化合物具有EC5。低於10 μΜ。在另一方面，本發明係關於式I化合物，其具有EC50 低於100 nM。在又一方面，本發明係關於式I化合物，其具有EC5〇爲10nM或更低。本發明亦關於述於如下實例之化合物：實例1_4、7c 、7d、 8、 10、 11、 12a、 12b、 14a、 14d > 16、 20、 21、 -22- 200944523 36 、 39-43 、 51 、 55 、 58b 、 58c 、 59 、 61-62 、 64 、 65d 、 65f、69、70d ' 81-84、85b、91a、91d、92-94、96-98、 100、 101、 104、 111a、 111b、 121a、 121b' 122 及 123。在又一方面，本發明係關於述於實例1、2、7d、14a 、58b、91d、100 及 123 之化合物。

名詞ec5〇係指相較於化合物最大可達到之效果下誘發一半最大（5 0% )刺激之測試化合物之濃度。EC50數値之測定，例如，在細胞系中經由F S Η受體基因轉染及經由cAMP應答之元素/促進劑共轉染而出現指標性基因之表現。可使用軟體程式，諸如MathlQ (第2.0版，ID

Business Solutions Limited)，力口以決定。本發明不包括化合物3 -乙醯基-吡咯並[2,1-a]異喹啉-1-甲腈。此排除係因爲Database CA中登錄號 1 994: 655585 之揭示。製備5,6-二氫吡咯並[2,1-a]異喹啉及吡咯並[2,1-a]異喹啉化合物之適當方法述於下文。 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉在文獻中係已知的。製得明確類似物之化學方法包括從吡咯酯開始接著後續之溴化/有機金屬-中介之芳基化反應。其他合成流程係基於 Pictet-Spengler型化學反應（其產生經取代之1-伸曱基-四氫異喹啉），接著進行Michael-型縮合反應以得所欲二氫-吡咯並異喹啉衍生物’或進行1，3_偶極環加成反應。一報導描述多種二氫-吡咯並異喹啉之合成，其經由炔至 -23- 200944523 3,4-二氫-異喹啉 N-氧化物之環加成反應，接著中間形成之Δ4-異噁唑啉進行熱重組，製得最相關之化合物 1-苯基-8,9-二甲氧基-5,6-二氫吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯（參見如下）。相關文獻見：M. Alvarez 等人，Tetrahedron Lett·，46, 2 041 ( 2005 ) ; Μ. Alvarez 等人，J. Org. Chem., 70，8 2 3 1 (2005 ) ； S. Handy, J. Org. Chem., 69, 2362 ( 2004 )； M. Vennemann 等人，（Altana Pharma A.G) WO 05/003130 〇；Niewoehner 等人(Bayer AG) , WO 02/48144 .* B an we 11 等人，WO 99/67250。W· Anderson 等人，J. Med. Chem·， 27，1 32 1 ( 1 984 ) ; S. Eguchi 等人.，Tetrahedron 52, 12049 ( 1996) » 現在描述迄今未知之式I化合物，更明確地爲^ 5,6· 二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺、1-( 5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-基）-烷基-1-酮、環烷基-(5,6-二氫_ 吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-甲酮及相關的2-胺基-1-( 0 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-乙酮、及彼等之不飽合類似物吡咯並[2，1-a]異喹啉-3-甲醯胺、1-(吡略竑 [2,1-a]異唾啉-3-基）-烷基-1-酮、環烷基-(吡咯並[2, Ια] 異喹啉 -3-基）-甲酮及 2-胺基 -1-( 吡咯並 [2,1-a] 異喹啉-3-基）-乙酮（式I中R3 =烷基或環烷基，I-a及卜b -24- 200944523

此處新穎明確之經取代5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉係藉由块與衍生自四氫異喹啉並-1-羧酸（III )之反應性muchnone中間物的1，3-偶極環加成反應而製得。此化學方法之根據述於：R. Huisgen等人.，Chem. Ber·，103, 2611 ( 1970)，並進一步闡釋於：F . H e r s h e n s ο η, J. O r g. Chem., 40, 740 ( 1975)。

關於本案目的（即在C-3加上羰基），此方法藉由進行與草酸（IV )之i，3-偶極環加成反應而直接得到所欲的 3-羧酸酯（V)(作爲例如醯胺（I-a)之前驅物）而加以修改。根據公開之流程（S. Bajusz等人，WO 93/12091) ’式III中間物四氫異喹啉並-丨_羧酸（製備草酸IV需要 )係自適當經取代苯乙基胺（II )與乙醛酸之Bishler-Napieralski-型閉合而加以合成。

-25- 200944523 關於合成特定化合物I-a及I-b (參見下文），可使用上文所示流程’其中利用到經修改之官能化中間物。此表示所欲取代基在合成開始時被置於適當位置（即R1 == Rl’，R2 = R2’等），或方便時在式I產物之合成過程中之任何階段加上，係視所欲取代基R1-R1 〇 (其中R-數目，該數目係指結構式中所示）而定。在適當可選用官能性 (如Rl’-R 10’所示）先被加上的情況下，其可在一或多個另外的操作下轉變成所欲的R1-R10，其中R1-R10具有如上定義之相同意義。在芳族環上取代基（R7-R10)通常在苯乙基胺前驅物 (II)時已被加上，因而一直帶著直到整個合成方法完成都沒改變。結構II之適當苯乙基胺係購買的或者用如下方式輕易地製得：藉由適當經取代苯之氯甲基化，接著轉變成氰基甲基衍生物及腈官能性之還原，產生所欲之苯乙基胺。苯乙基胺（II)亦可藉由適當經取代之芳族醛與硝基焼之Henry反應，接著經由氫化物試劑（LiAlH4、硼院等）之還原而製得，此係根據文獻中記載完整之流程。或者，可再合成流程中進一步操作而將所欲R7-R10藉由潛在官能基（如前所述）加上（參見上文）。該苯乙基胺（Π)後續轉變成中間物 1，2,3,4-四氫異喹啉羧酸（III)可以三步驟流程有效地完成··首先，將苯乙基胺（Π)轉變成胺基甲酸酯衍生物（VII)並接著與乙醛酸反應（產VIII )，然後將胺基甲酸酯保護基脫去。此處較佳使用院氧基羰基（Alloc)(參見 VII- 200944523 a —VIII-a—III ) ’因爲其容易被移除。A11 oc-保護及移除方法係熟悉此項技藝人士習知的。當在其中於還原條件下進行最終脫保護爲有害的情況下，可使用胺基甲酸酯保護基（諸如9 -莽基-甲氧基鑛基（Fmoc))。

❹ Xl 產生存在於式III化合物中之四氫異喹啉系統的另— 方式包括：苯乙基胺（II)與乙基草醯氯反應以製得草醯胺IX ’其可於脫水條件下用強酸（例如甲磺酸及五氧化二磷）處理以進行環化反應而產生二氫異喹啉（X)。式 X衍生物可接著還原成對應之四氫異喹啉（XI)，例如於酸性條件下藉由與氰基硼氫化鈉之還原反應。對於熟悉此項技藝人士所習知在標準條件下四氫喹啉（XI)之者化反應可提供式111衍生物。爲了使式I (或V )衍生物之苯基部分上取代基R7_ -27- 200944523

Ri〇多樣化，鹵素原子（較佳溴及碘）可作爲在合成之較後階段被轉變成各種標的取代基（R7-R10)之掩蔽式官能基（masked functionalities) (R7’-R10，），即藉由鋰化反應接著與親電子試劑反應成羧酸酯、醛（用作後續 Wittig反應中烯烴的前驅物或還原胺化反應中胺之前驅物 )或羥甲基（及衍生之醚及酯）。或者，芳基鹵（R7’-R10’）可於習知有機金屬反應（

諸如 Ullmann、Suzuki-、Stille-、Sonogashira-、Heck -及

Buchwald反應）中用作反應性基質，以產生新的碳-碳單鍵、雙鍵及三鍵、碳氮鍵（苯胺衍生物）及腈。這些可作爲用於進一步官能化之基質，該進一步官能化諸如單-及二羥基化反應（自烯），或轉變成***（自炔；“點擊化學”）及轉變成四唑（自腈）。

脫去酚式OH基，藉由例如用親電子試劑（如BC13 ) 使異丙氧醚（R7’-R10’）選擇性脫離，接著轉變成反應性磺酸酯（例如三氟甲磺酸酯）因而藉由雜芳基硼酸或有機錫衍生物連接雜環結構，類似於上述從鹵化芳基開始之反應。芳基鹵（R7’-R 10’）轉變成硼酸（藉由鋰化反應或過渡金屬中介之硼化反應），接著進行氧化反應，此提供加上可選用之氧官能性的方式，此方式對於熟悉此項技藝人士係習知的。從脫保護之烷氧醚產生之酚官能性可藉由與硼酸及（雜）芳基鹵之Cu-中介偶合反應而形成芳基-芳基及芳基-雜芳基醚。這些反應之意義及應用在如下所述之一些選取的文獻中被詳細解釋。 -28- 200944523 近來之參考文獻參見例如：A. Suzuki, Chem. Comm., 4759 ( 2005 ) ； Bach 等人，Tetrahedron, 61，2245 ( 2005 )；R. Rossi 等人，Synthesis, 24 1 9 ( 2004 )。

酚性三氟甲磺酸酯（R7’-R10，）可藉由（類似於芳基溴化物中之描述，見上文）在習知Buchwald-Hartwig胺化反應之方法中胺基甲酸酯、甲醯胺、亞胺、及矽烷基醯胺中任一者之鈀-中介偶合反應而在苯環上加上胺及醯胺官能基（R7-R10)。或者，可在合成之早期階段加上硝基 (R7’-R10’）以於製備結構 I之標的分子時加上胺及醯胺官能基。藉由1，3-偶極環加成反應（IV —V)而得5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹咐骨架係需要炔（VI)作爲反應物。此步驟提供加上所欲C-1及C-2取代基之可能性。

Vl-c 通常，這些反應可以良好的幾何選擇性進行’其中最大取代基對於最終結構之位置-1具有優先性’若R1’/R2’ 係足夠地不同時。所以’ R1’ =(雜）芳基（如2 -噻吩基、3 -噻吩基、3 -卩比陡基等）及R2’ = Η可得到一範圍之結構 V產物。If R2’ = Η，與親電子試劑（如Ν-氯琥珀 -29- 200944523 醯亞胺（NCS )或異氰酸氯磺酸酯）之後續反應可使Cl 或CN取代基被加到骨架（V，R2’ = CN或Cl )之C2·位置上=

使用矽烷化之乙炔（VI-a)可提供C1-矽烷化之5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉（V，R1’ =三甲基矽烷基），其在經過酸處理及溴化反應，製得1-溴衍生物（V，R1 ’ = Br)。此可用於合成各種式V之1-經取代類似物，其無法用前述1，3-偶極環加成反應製得，基於無適當炔VI或在反應條件下一些基質之不相容性，例如在製備R 1，= 氰基、乙炔或乙烯之二氫-吡咯並異喹啉 V時。在所述將取代基 R7’-R10’轉變成R7-R10之類似方式中（參見上文），用（雜）芳基硼或（雜）芳基錫衍生物處理1-溴-5,6-二氫-吡咯並[2, Ι-a]異喹啉，得 1-(雜）芳基化之 5,6 -二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉（如1-噁唑基、1·噻唑基及 1-吡啶基衍生物）。

很難藉由上述方法得到在R1上之雜環取代基可藉由自C-1上之適當官能性建構所欲之雜環而達成。例如，經由對應之1-溴化物（V，Rl’ = Br)之氰取代而製得之卜氰基-5,6-二氫-卩比略並[2,1-a]異唾啉（V，Rl’ = CN)可藉由與矽烷基疊氮化物之縮合反應而製得，例如，1-四口坐基_5,6 -二氫-啦略並[2,1-a]異喹啉。同樣地，藉由與三甲基矽烷基疊氮化物反應，1-乙炔基-5,6 -二氫-吡咯並[2,κ a]異喹啉（V，R1’ =乙炔基）可轉變成1-***並-^。二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉。IV與炔VI-b反應製得之丨_乙 -30- 200944523 醯基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉（V-b)可藉由與亞硫醯氯及腙之反應接著改變成，例如，1-噻二唑並-吡咯並 [2，l-a]異喹啉（V，Rl’= 5-噻二唑基）。

若使用炔，可製得帶有經保護之醛官能性（例如ΥΙΟ ) 的對應之 5,6-二氫-吡咯並 [2,1-a]異喹啉（ V-c ) ，其可進一步被轉變成在C-2帶有諸如肟、醛、胺基烷基、烯基、（烷氧基、羥基）烷基、及炔基之結構 I的衍生物將5，6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉（V)於C-3上之羧酸酯轉變成對應醯胺I-a係可由熟悉此項技藝人士所知之標準二-步驟製程達成，該製程包括在適當溶劑中（諸如二噁烷或THF )用NaOH水溶液進行皂化反應以製得對應之3-羧酸，接著在（市售）肽偶合劑（諸如DCC、 TBTU、HATU、EEDC等）之存在下與所欲胺反應。或者，結構 V之乙酯可藉由與胺之金屬衍生物之反應（文獻中已知之反應，如Bodroux反應）而直接轉變成對應酿胺 I-a，但是亦可加以修改；參見例如 Bassett等人，J. Chem. S 〇 c ., 1188 ( 1954; Singh 等人，Tetrahedron Lett., 32 1 ( 1 97 1 ))。將C-3由酯轉變成醯胺之階段並不一 -31 - 200944523 定是合成之最後階段’其可在所述合成轉變之任何可行處進行。或者，式I-a化合物中C-3之醯胺官能性可在四氫異喹啉中間物階段中加上。例如，式XI化合物與適當官能化之單-醯胺化之草酸衍生物（XIII )在標準肽偶合條件下之反應對於熟悉此項技藝人士係習知的（參見上文），接著將剩餘之乙酯部分皂化，以製得結構 XII之草醯胺。式XIII之草酸醯胺可藉由適當胺與乙基草醯氯反應接著在標準條件下將乙酯皂化而製得。在式VI之適當官能化之炔的存在下進行後續之草醯胺XII的1，3-偶極環加成反應，如上所述，可製得所欲之式I-a之衍生物。

❹ C-5及C-6間另外雙鍵的建構（5,6_二氨j比略並[2，1-a]異喹啉轉變成其吡咯並[2,1-a]異喹啉之芳族類似物）通常可藉由用於進行脫氫/芳族化且熟悉此項技藝人士所知之試劑達成。2,

係用於此目的之較佳選擇。 -32- 200944523 Ο 爲了合成結構I-b之3-胺基甲基酮，整個流程中所用之前述醯胺I-a之C1同系物係類似的。存在於式XV (此情況下R3 = H，而非羧酸酯）化合物之5，6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉骨架係藉由N_甲醯基之經取代四氫異唾啉-1-羧酸（XIV)與乙酐及式VI之適當經保護之炔的反應而得到。爲了在C-3上加上所欲之官能性，先與適當官能化之羧酸衍生物進行Friedel-Crafts-型醯化反應，產生式XVI化合物（X =反應性基團，如鹵素）或產生式 XVII化合物（R3 =烷基或環烷基）。在吡咯上之此種反映的實例於文獻中有豐富的記載；見例如M. Kakushima, 等人，J. Org. Chem·， 48, 32 14 ( 1 983 ) ； R.M.

Silverstein,等人，J. Org. Chem·，20，668 ( 1 955 )。乙酮 XVI與適當胺之後續反應可製得結構I-b衍生物。

本發明化合物可形成水合物或溶劑化物。熟悉此項技藝人士知帶電荷的化合物當用水解凍時形成水合物，或當在溶液中用適當的有機溶劑濃縮時形成溶劑化物。本發明化合物包括所示化合物之前藥、水合物或溶劑化物。前藥之討論示於：T. Higuchi 及 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems ( 1 987 ) 14 of the A.C.S.

Symposium S eries，以及 Biore versib 1 e Carriers in Drug -33- 200944523

Design, ( 1 987 ) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。名詞 “ 前藥”係指在活體內可轉變成式（I)化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。該轉變可經由各種機制（例如，藉由新陳代謝或化學方法）發生，例如，在血液中經由水解。前藥之用途的討論示於：T. Higuchi 及 W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems，” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series，以及

Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.

Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1 98 7。

本發明一或多個化合物可以非溶劑化物以及與藥學上可接受溶劑（諸如水、乙醇等）形成溶劑化物的形式存在，且本發明係涵蓋溶劑化物及非溶劑化物之形式。“溶劑化物”係指本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理結合。此物理結合包括不同程度之離子及共價鍵結（包括氫鍵 )。在一些情況下，溶劑化物可被單離，例如當一或多個溶劑分子被倂合入結晶固體之晶體格子內。“溶劑化物” 包括溶液相及可單離之溶劑化物。適當溶劑化物之非限制用實例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物，，係指溶劑化物其中溶劑分子爲H2〇。式Ϊ化合物可形成鹽類，該鹽類亦在本發明之範疇內。此處式I化合物係包括其鹽類，除非另外說明。此處所用名詞“鹽（類）”係酯與無機及/或有機酸形成之酸性 -34- 200944523 鹽類，以及與無機及/或有機鹼形成之鹼性鹽類。另外，當式I化合物包含鹼性部分（諸如，但不限於，吡啶或咪唑）及酸性部分（諸如，但不限於，羧酸），可形成兩性離子（”內鹽"））且其涵蓋於此處名詞“鹽（類）”。藥學上可接受（即非毒性、生理上可接受）鹽類係較佳的，雖然其他鹽類亦可使用。式I化合物之鹽類可，例如，藉由式I化合物與一量（諸如1當量）之酸或鹼在介質中反應 0 而形成鹽沉澱出，或在水性介質中則須加以凍乾。式（I)化合物可包含不對稱或對掌性中心，因此會存在不同的立體異構物形式。式（I)化合物的立體異構物形以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明之一部分。另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構物。例如，若式（I)化合物含有雙鍵或稠合環，其順式及反式以及混合物均在本發明之範疇內。非鏡像異構物混合物可根據其物化性質之差異藉由熟 Q 習此項技藝人士所知之方法（例如，藉由層析及/或分步結晶）分離成其個別非鏡像異構物。鏡像異構物之分離方式如下：藉由與適當光學活性化合物（例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或Mosher醯氯）將鏡像異構物混合物轉變成非鏡像異構物混合物’分離非鏡像異構物並將各自非鏡像異構物轉變成（例如，水解）對應之鏡像異構物。並且 ’一些式（I)化合物可爲構形異構物（atr〇pisomers)( 例如，經取代之雙芳基）且其係本發明之一部分。鏡像異構物亦可藉由使用對掌性HPLC管柱加以分離。 -35- 200944523 式（I)化合物可存在不同之互變異構物形式，且所有這些形式係涵蓋在本發明範疇內。並且，例如，該化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式亦在涵蓋在本發明內。本發明化合物（包括其鹽類、溶劑化物、酯及前藥）之所有立體異構物（例如，幾何異構物、光學異構物等）

’諸如基於在各取代基上不對稱碳而存在者，包括鏡像異構物形式（其甚至可在無不對稱碳下存在）、旋轉異構物形式、構形異構物、及非鏡像異構物形式，係被認知爲位置異構物而涵蓋在本發明內。本發明化合物之個別立體異構物可，例如，實質上沒有其他異構物，或可加以混合，例如，外消旋混合物，或者與所有其他或所選取之立體異構物混合。本發明對掌性中心可具有S或R構型，如 IUPAC 1 974中所建議。名詞“鹽”、“溶劑化物”、“酯”、 “前藥”等係同等地用於本發明化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋物或前藥之鹽、溶劑化物、酯及前藥。本發明（二氫）吡咯並[2，l-a]異喹啉化合物被發現到可刺激FSH受體。測定***受體結合之方法，以及測定生物活性之試管內及活體內分析法已經熟知，通常，表達的受體與測試化合物被培養並測試結合或功能回應之刺激或抑制。測試功能回應時，將編碼FSH受體基因之分離的 DNA，較宜是人類受體，表達在合適的宿主細胞，此種細胞可以是中國大頰鼠卵巢細胞，但是其他細胞也合適，較 -36- 200944523 佳的細胞是來自哺乳動物（Jia等人，Mol. Endocrin., 5 : 759-776, 1991 )。建構表達細胞系之再重組的FSH受體之方法熟知於此項技藝（Sambrook 等人，Molecular Cloning : a Laboratory Manual, Gold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor)，受體之表達是經由編碼所要的蛋白質之DNA表達而獲得，用於位置導向的突變、其他序 0 列之連接、PCR及建構合適的表達系統之方法目前已經熟知於此項技藝，編碼所要的蛋白質之部份或全部的DNA 可使用標準的固相技術合成建構，較宜包括限制部位供容易連接，用於轉錄及轉譯包括的編碼序列之合適的控制元素可以提供至編碼序列之DNA，已經熟知現有的表達系統與多種宿主相容，包括原核宿主例如細菌及真核宿主例如酵母、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞、鳥細胞等〇 ❹ 然後培養表達受體之細胞與測試化合物接觸，觀察結合、或功能回應之刺激或抑制。或者是’含表達受體之分離的細胞膜可用於測量測試化合物之結合。測量結合時’可以使用放射性活性或螢光的化合物，此類化合物亦爲本發明之一部分。或者，也可進行競爭性結合分析法。另一種分析法包括經由測定受體仲介的cAMP聚集之刺激而檢視FSH受體刺激劑化合物，據此，此種方法包 -37- 200944523 括宿主細胞中表達受體並將細胞暴露在測試化合物，然後測量cAMP之量。藉由測試化合物結合至受體之刺激效應，cAMP之量會增加。關於測量本質活性（intrinsic activity)，可以使用人類重組FSH爲參考化合物。

除了直接測量例如在暴露細胞之cAMP量以外，可以使用細胞系其除了轉染DNA編碼以外，FSH受體也轉染第二種DNA編碼，其表達回應cAMP之量的受體基因。此種受體基因可以經cAMP誘發或其建構的方式是連接至新穎的cAMP負責元素。通常，受體基因表達可經由反應而改變cAMP量之任何回應元素控制。合適的受體基因是例如LacZ、鹼性磷酸酶、螢火蟲螢光酶及綠螢光蛋白質。此種轉活化分析法之原理熟知於此項技藝且揭示在例如 Stratowa, Ch., Himmler, A. and Czernilofsky, A.P., Curr. Opin. Biotechnol., 6, 5 74-5 8 1 ( 1 995 )。

爲了硏究LMW FSH-受體激動劑對於卵巢具有直接效果，未成熟之鼠可每曰以口服兩次進行三天治療，卵巢重量之增加作爲終點參數（第四天測量）。共同投服固定量之用於產生最多雄性素之hCG (在安慰劑動物組中亦加以投服），此測試對於測試化合物之FSH-活性係具有非常之選擇性。若存在任何LH-活性，此仍是受hCG活性之控制。此測試是修改自用於重組FSH之釋放的Steelman Pohley 分析法（Steelman 及 Pohley, 1953)。 LMW FSH-受體激動劑對於卵泡生長之效果可進一步 -38- 200944523 在使用GnRH-拮抗劑治療之循環鼠的模型中硏究。卵巢刺激可藉由卵巢重量之增加及***數（接著藉由hCG誘發 ***）。並且，臨床相關生物指標諸如***及抑制素B 可加以測定。在此模型中，用FSH (激動劑）刺激會有超強***（超過15個卵子）。爲了硏究卵母細胞品質，在***誘發後動物亦可加以配對且可測定生育力。本發明也關於一種醫藥組成物，其含通式I之（二氫 )吡咯並[2,1-a]異喹啉衍生物或其藥學上可接受的鹽類並混合藥學上可接受的輔劑及視需要選用的其他醫療劑，輔劑必須是”可接受”於可與組成物之其他成份相容，且不會傷害其使用者。組成物包括合適供口服、舌下、皮下、靜脈內、肌肉內、鼻、局部或直腸用藥等，全部都在單元劑量形式供投服。

口服用藥時，活性成份可存在爲分離的單元，例如片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、容易、懸浮液等。不經腸道用藥時，本發明之醫藥組成物可存在於單元劑量或多重劑量容器內，例如在密封小瓶或瓿內預先決定量之注射液體，且也可儲存在冷凍乾燥（凍結乾燥）情形，使用前只需加入無菌的液體載劑例如水。混合此藥學上可接受的輔劑，例如揭示在標準參考資料 Gennaro， A.R.等人，Remington : The Science and Practice of Pharmacy ( 20th Edition., Lippincott Williams -39- 200944523 & Wilkins, 2000，參見尤其是 Part 5 : Pharmaceutical Manufacturing )，活性藥劑可以壓製成固體給藥單元，例如九劑、片劑，或處理成膠囊劑或栓劑，藥學上可接受的液體係指活性藥劑可作爲流體組成物使用，例如作爲溶液、懸浮液、乳液形式之注射製劑，或作爲噴霧劑例如鼻噴劑。

製造固體給藥單元時，可以使用慣用的添加劑例如塡充劑、染劑、聚合物黏著劑等，通常可以使用不會干擾活性化合物的功能之任何藥學上可接受的添加劑，本發明之活性藥劑可與其作爲固體組成物用藥之合適載劑包括在適當量使用之乳糖、澱粉、纖維素衍生物等或其混合物，不經腸道用藥時，可以使用含藥學上可接受的分散劑及/或溼化劑例如丙二醇或丁二醇之水性懸浮液、等滲性鹽水溶液及無菌注射溶液。

本發明還包括上述之醫藥組成物結合適用於該組成物之包裝材料，該包裝材料包括該組成物用於上述用途之說明書。投服該活性成份或其醫藥組成物之確實劑量及攝生法，隨著特定的化合物、用藥途徑、及用藥的特定受治療者之年齡及情形而改變。通常，不經腸道用藥需要低於更依賴吸收之其他用藥方法之劑量。然而，人類之劑量較宜爲0.05 -25毫克每公斤體重。所要的劑量可以存在爲一個劑量或在一天的適當間隔下用藥之多個副劑量，或在女性受治療者之情形下， -40- 200944523 存在爲月經週期中在約每日間隔下用藥之劑量。用藥之劑量及攝生法在女性及男性受治療者之間可能會有不同。本發明化合物可用於治療。其可用作天然FSH而使用於相同臨床目的上。本發明之另一方面是關於通式I之（二氫）吡咯並 [2，l-a]異喹啉化合物用於製造藥劑供治療對FSH受體中介的通道有回應的病症（較佳用於治療***症）之用途，據此，對其有需要之病人可以投服合適量根據本發明之化合物。本發明之又一方面是關於通式I之（二氫）吡咯並 [2，l-a]異喹啉化合物用於製造藥劑供治療***症之用途。特別地，該化合物可用於誘發***（〇1 )或用於經控制之卵巢刺激（COS )之方法上。本發明用下列實例加以說明。

【實施方式】實例一般性註解：在實例中使用下列縮寫：DIPEA = Ν,Ν-二異丙基乙基胺，TFA =三氟乙酸，HATU =鄰-(7-氮雜苯並***-1-基）-：^，；^,：^’，：^’-四甲基-脲鎗六氟磷酸鹽，[111〇(： = 9-荛基甲氧基-鑛基，Fmoc-Cl = 9-蒔基甲氧基簾基氯，Alloc = 烯丙氧基羰基，DMF = N，N-二甲基-甲醯胺，DME = 1，2-二甲氧基乙烷，ΤΗ F =四氫呋喃，Boc =第三丁氧基羰 200944523 基，NMP = N -甲基U比略淀酮’ TBTU =鄰•苯並三哩- l-基-N,N,N，N，-四丁基脲鑰四氟硼酸鹽 ’ BOP=(苯並***-l-基氧基）三（二甲基胺基）_鳞六氟磷酸鹽，HOBt=1_ 經基苯並三哗水合物，DMAP = 4-(二甲基胺基）吡啶。除非另外說明，所有下列實例之最終產物係自水/二噁烷、水/第三丁醇或水/乙腈中凍乾。若化合物係製成 TFA鹽，則在凍乾前先將適當量之酸加至溶劑混合物。 Ο 實例所述最終產物之名稱係使用Beilstein Autonom 程式（版本：2.02.304 )加以命名的。下列分析性HPLC方法係用於測定停留時間：

方法 1 :管柱：5 μηι Luna C-18 ( 2) 15〇χ4.6 mm;流速：1 ml/min ;偵測：21 0 nm ;管柱溫度：40°C ;溶劑 A ：CH3CN/H2O = 1/9 ( v/v);溶劑 B : CH3CN ;溶劑 C : 0.1 Μ三氟乙酸水溶液；梯度：溶劑A/B/C = 65/30/5至 10/85/5 ( ν/ν/ν )歷時 30.00分鐘，然後固定在 A/B/C = 10/85/5 (v/v/v)另外 10.00 分鐘。方法2:除了所用梯度外，其餘與方法1相同，梯度 :溶劑 A/B/C = 75/20/5 至 15/80/5 ( v/v/v)歷時 30.00 分鐘，然後固定在A/B/C = 15/80/5 ( v/v/v)另外10.00分鐘。方法3:除了所用梯度外，其餘與方法1相同，梯度 :溶劑 A/B/C = 35/6 0/5 至 10/85/5 (v/v/v)歷時 30.00 分鐘，然後固定在A/B/C = 10/85/5 (v/v/v)另外10.00分鐘。 -42- 200944523 方法4:除了所用梯度外，其餘與方法1相同，梯度 :溶劑 A/B/C = 95/0/5 至 15/80/5 ( v/v/v)歷時 30_00 分鐘，然後固定在A/B/C = 15/80/5 ( v/v/v)另外lo.oo分鐘。方法5:除了所用梯度外，其餘與方法1相同，梯度 :溶劑 A/B/C = 75/25/0 至 0/100/0 ( v/v/v)歷時 30.00 分鐘’然後固定在A/B/C = 0/100/0 ( v/v/v)另外lo.oo分

方法6:除了所用梯度外，其餘與方法1相同，梯度 :溶劑 A/B/C = 6 0/4 0/0 至 0/100/0 (WWv)歷時 30.00 分鐘’然後固定在A/B/C = 0/100/0 (v/v/v)另外lo.oo分鐘。方法 7:管柱：3 μιη Luna C-18(2) 100x2 mm(

Phenomenex )；流速：0.25 m 1 /miη ;偵測：210 nm ;管柱溫度：40°C;溶劑 A: CH3CN/H2O = l/9(v/v);溶劑 B : CH3CN ;梯度：溶劑 A/B = 65/3 5 至 10/90 ( Wv)歷時30.00分鐘，2.00分鐘A/B = 0/100 ( v/v )，然後固定在A/B = 0/100 (v/v)另外8.00分鐘，之後i.oo分鐘爲 A/B = 65/35 (v/v)，及最後固定在 A/B = 65/35 (v/v) 另外15.00分鐘。方法8:除了所用梯度外，其餘與方法7相同，梯度. :溶劑 A/B = 40/60 至 0/100 (v/v)歷時 30.00 分鐘， 2.00 分鐘 A/B = 0/100 (v/v) ’ 然後固定在 a/B = 0/100 (v/v)另外8.00分鐘’之後1.00分鐘爲A/B = 40/60 ( -43- 200944523 v/v)及最後固定在A/B = 40/60 (v/v)另外15.00分鐘。方法9:除了所用梯度外，其餘與方法7相同，梯度 :溶劑 A/B = 100/0 至 50/50 ( Wv)歷時 3 0.00 分鐘， 2.00 分鐘 A/B = 0/100 (Wv)，然後固定在 a/B = 0/100 (v/v)另外8.00分鐘，之後1.00分鐘爲a/B = 100/0( v/v)及最後固定在A/B = 100/0 (v/v)另外15.00分鐘。

方法 10:管柱：3 μιη Luna C-18(2) 100x2 mm( Phenomenex )；流速：〇·25 ml/min;偵測：210 nm;管柱溫度：40°C ;溶劑 A : CH3CN/H20/TFA = 1 /9/0.003 5 ( v/v )；溶劑 B : CH3CN/TFA = 1 /0.003 5 ( v/v );梯度：溶劑 A/B = 65/3 5 至 10/90 ( v/v )歷時 3 0.00 分鐘，2.00 分鐘 A/B = 0/100 (v/v)，然後固定在 A/B = 0/100 (v/v )另外8.00分鐘，之後1.00分鐘爲A/B = 65/3 5 ( v/v ) 及最後固定在A/B = 65/35 (v/v)另外15.00分鐘。

方法11:除了所用梯度外，其餘與方法10相同，梯度：溶劑 A/B = 40/60 至 0/100 ( v/v)歷時 30.00 分鐘， 2.00 分鐘 A/B = 0/100 ( v/v)，然後固定在 A/B = 0/100 (v/v)另外8.00分鐘，之後1_00分鐘爲A/B = 40/60( v/v)及最後固定在A/B = 40/60 (v/v)另外15.00分鐘。方法12:除了所用梯度外，其餘與方法10相同，梯度：溶劑 A/B = 100/0 至 5 0/5 0 ( v/v)歷時 30.00 分鐘， 2.00 分鐘 A/B = 0/100( Wv)，然後固定在 A/B = 0/100 (v/v)另外8·00分鐘，之後1_00分鐘爲A/B = 100/0( v/v)及最後固定在A/B = 100/0 ( v/v )另外1 5.00分鐘。 -44- 200944523

方法 13 : UPLC/MS ( Acquity Ultra Performance LC ;水）：管柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1 x100 mm 1.7 μΐ ;流速：0.65 ml/rnin ;偵測：210 nm ; MS : 1 00-1 000 AMU ;管柱溫度：40°C ;溶劑 A : CH3CN/H20 = 1/9 ( v/v ):溶劑 B : CH3CN ;梯度：溶劑 A/B = 60/40 至 20/80 ( v/v)歷時 3.0 分鐘，0.2 分鐘 A/B = 0/100 ( v/v)，然後在 A/B = 0/100 (v/v)達 0.49 分鐘，然後在 A/B = 60/40 (v/v )達 0.1 分鐘，及最後在 A/B = 60/40 ( Wv )達 1 ·3 分鐘。下列製備性HPLC系統係用於純化：系統1 :具有水/乙腈混合物（選擇性在0.1 %TFΑ水溶液之存在下）之 5 μιη Luna C18 (2) 150x21.2 mm 管柱，使用所示梯度：流速：20 ml/min :偵測：210 nm : 操作時間：30分鐘。系統2:具有水/乙腈混合物（選擇性在0.1 %TFA水溶液之存在下）之 10 μηι Luna C18 (2) 250 X 50.00 mm 管柱，使用所示梯度：流速：50 ml/min:偵測：210 nm :操作時間：6 0分鐘。微波反應係在具有自動取樣器之 Biotage (型號： Initiator)微波爐中進行。薄層層析（TLC )係在Merck TLC盤（5 X 10 cm )矽膠60 F 2 5 4中進行。 -45- 200944523

實例1 (9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡略並[2,1-a]異喹啉-3-基）-[4-(四氫-呋喃-2-羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-甲酮 -46- 200944523 (a) .4-異丙氧基-3·甲氧基-苯甲醛 4-羥基-3-甲氧基苯甲醛（l〇〇g)、碳酸鉀（182g) 及2-溴丙烷（81 ml)於DMF(500 ml)中之混合物在65 °C下攪拌2小時。反應混合物倒至水及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：124 g。4 NMR ( CDC13 ) ： δ 1.40 ( s, 6H ),

3.95(s, 3H) , 4.7(m, 1H) , 6.98(d, 1H) , 7.43(m, 2H) , 9.85 ( Sj 1H) (b) · 1-異丙氧基-2-甲氧基- 4-( (E) -2-硝基-乙烯基）-苯實例la產物（16.1 g)、硝基甲烷（120 ml)及乙酸銨（6.1 g )之混合物在70 °C下攪拌18小時（注意：反應可在較高溫度下進行但並不建議如此做因爲會發生***）。在室溫下將沉澱物過濾出。沉澱物以水及冷乙醇清洗。沉澱物溶於二氯甲烷及以鹽水清洗。將有機層乾燥（ MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：13.54g。WNMRCCDCh) ： δ 1 .40 ( s, 6H) ,3.9 ( s, 3H) , 4.65 (m, 1H) , 6.9 (d, 1H) , 7.0 (d, 1H ),7.15 (dd, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) (C) .2- (4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基）-乙基胺實例lb產物（20 g)溶於THF(80 ml)並逐滴加至 -47- 200944523 氫化鋰鋁（12.8 g)於乾的醚（70 ml)及乾的THF (70 ml)中之混合物。該加入完成後，反應混合物在回流下加熱2小時。反應混合物藉由加入水（15 ml)於THF ( 50 ml)中之溶液而驟冷。然後加入NaOH水溶液（30 ml 2 N )及H20 (4 ml)。過濾所得混合物，及濾液在真空中濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯及以HC1水溶液清洗（2 N ) 。固態NaOH加至水層直到pH=10。水層以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：13.8 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 210.1 (d) . [2-(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基）-乙基]-陶瓷酸（ceramic acid)嫌丙酯在〇°C下將氯甲酸烯丙酯（25 ml)於二氯甲烷（100 ml)中之溶液加至實例lc產物（44.9 g)及DIPEA(75 ml)於二氯甲烷（400 ml)中之混合物。在室溫下攪拌1 小時，反應混合物以 HC1水溶液（2 N )、水、飽和 NaHCOs水溶液及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [3/2 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：9.7 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 294.1 (e) · 7-異丙氧基-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉- 1，2-二羧酸 2-烯丙酯 -48- 200944523 在〇 °C下將硫酸（120 ml)加至實例Id產物（45.6 g )、乙醛酸（21.5 g)及乙酸（350 ml)之溶液。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物倒至水及以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇[9 5/5( Wv)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：43.5 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 350.2 Ο (f) · 7-異丙氧基-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1- 羧酸實例 le產物（43.5 g) 、5,5 -二甲-1,3 -環己二酮（ 26.2 g)及Pd(PPh3)4 ( 500 mg)之混合物在THF中於回流下攪拌1小時。在室溫下將醚（3 00 ml )及水（20 ml )加至反應混合物。反應混合物冷卻至0 °C及將沉澱物過濾出並在真空下乾燥（50 °C )。

產量：27 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 266.2 (g) . 2 -乙氧基草醯基-7 -異丙氧基-6-甲氧基- 1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸乙基草醯氯（1.85 ml)加至實例if產物（2.2 g)於回流之THF ( 200 ml )中的懸浮液。在回流下攪拌30分鐘後，反應混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由使用甲醇/ 二氯甲烷[1/9 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：2.75 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 3 66.2 -49- 200944523 (h) . 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2·基-5,6-二氫· 吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯實例1 g產物（601 mg )、乙酐（5 ml )及2-乙炔基噻吩（178 mg)於THF(5 ml)中之混合物在140°C (使用微波輻射達成）攪拌15分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以水、飽和NaHC03水溶液及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )及在真空中濃縮。殘餘物懸浮於乙醇，及將沈澱物過濾出並在真空中乾燥（50 °C)。

產量：1.34g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 412.2 (i) . 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸 KOH(l_2 g)加至實例 lh產物（2.8 g)於 Et0H/H20 1/1 (v/v) (80 ml)中之懸浮液。反應混合物〇在7 8 °C攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以 NaOH水溶液（2 N)萃取。水層以HC1水溶液（2 N)酸化及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：2.6 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 3 84.2 (j) . 4-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2_基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羰基）-[1，4]二氮雜環庚院羧酸第三丁酯實例 li 產物（1 g) 、HATU(1.47 g)及 ι，4_二氮雜 -50- 200944523 環庚烷-1-羧酸第三丁酯（ 564 μΐ)於二氯甲烷（100 m〇中之混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以HC1水溶液清洗（1 N)。將有機層乾燥（ MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/ 乙酸乙酯 [2/3 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化〇產量：1.4 g。LC/MS-ESI : [Μ + Η]+ = 566·2 〇 (k) [1，4]二氮雜環庚烷-1-基-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2，1-a]異喹啉-3-基）-甲酮 TFA ( 3 ml )加至實例U產物（1.4 g )於二氯甲烷 (1 0 ml )中之溶液。在室溫下攪拌1 8小時後，反應混合物以二氯甲烷稀釋及以NaOH水溶液（2 N)清洗。將有機層乾燥（MgS〇4)、過爐及在真空中濃縮。 Q 產量：1.3 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 466.2 (l) ( 9-異丙氧基·8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-[4-(四氫-呋喃-2-羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-甲酮實例lk產物（100mg) 、2 -四氫呋喃殘酸（31μ1 )、HATU(160 mg)及 DIPEA(ll〇 μΐ)於二氯甲烷（2 ml )中之混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物在真空下濃縮，及殘餘物經由製備性HPLC ( 0 —90%乙腈；系 -51 - 200944523 統1 )純化。

產量：120 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 564.2;分析性 HPLC : Rt = 18.71 分鐘（方法 2 ) ; hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 0.9 nM。實例2 l-[4- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羰基）-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-2-甲硫基-乙酮實例lk產物（100 mg )與（甲硫基）乙酸（33 mg ) 之醯胺形成反應係根據實例11所述方法進行。產量：50 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 554.2 ;分析性 HPLC ： R, = 20.36 分鐘（方法 2) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC5〇 = 〇- 5 nM

實例3 (9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2_基-5,6-二氫·吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-基）-[4-(噻吩-2-磺醯基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-甲酮實例lk產物（60 mg)、三乙基胺（54 μΐ)及2-噻吩擴醯氯（29 mg)於二氯甲垸（2 ml)中之混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，及以H2〇及HC1水溶液（IN)清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC (0-> 90% -52- 200944523 乙腈；系統1 )純化。產量：35 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 612.2 ;分析性 HPLC ： Rt = 26.14 分鐘（方法 2) ; hFSHRago ( CHO luc

)EC5〇 = 4.6 nM 實例4

3，3,3-三氟-2-羥基-1-[4- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-[1,4]二氮雜環庚院-1-基]·•丙院酮實例lk產物（50 mg) 、3,3,3-三氟乳酸（32 mg)、 DIPEA ( 90 μΐ)及 BOP( 114 mg)於二氯甲烷（2.5 ml) 中之混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物在真空下濃縮，及殘餘物經由製備性HPLC ( 10 —90%乙腈；系統 1 )純化。產量：17 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 592.3;分析性 HPLC ： Rt = 21.77 分鐘（方法 2) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC50 = 1.3 nM 實例5 3-胺基-1-[4- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，1-&]異喹啉-3-羰基）-[1，4]二氮雜環庚院-1-基]-丙院-1-嗣 (a) . {3-[4-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基_ -53- 200944523 5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羰基）_Π，4]土氮雜環庚烷-1-基]-3-酮基-丙基}-胺基甲酸第三丁酯實例lk產物（100 mg)與第三丁氧羰基胺基-丙酸（ 60mg)之偶合反應係根據實例11所述方法進行。產量：53 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 63 7.2 ； HPLC :Rt = 21.63 分鐘（方法2 )

(b) · 3 -胺基-1-[4-(9·異丙氧基-8-甲氧基-1-唾吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-[1,4]二氮雜環庚院_ 1 -基]_丙院-1_嗣實例5a產物（40 mg)及TFA( 100 μΐ)於二氯甲烷中之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物在真空下濃縮’及殘餘物經由製備性HPLC ( 0 — 90% 乙腈，0.1% TFA ;系統1 )純化。

產量：34 mg。LC/MS-ESI ·· [M + H]+ = 537.2 ; HPLC :Rt = 9.97 分鐘（方法 2 ) ； hFSHRago ( CHO luc ) E C 5 〇 = 1 4 0 0 η Μ 實例6 1-[4- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-口比略並[2,1-叫異喹啉-3-羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]- 2-甲基胺基-乙酮 (a) {2-[4- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6- -54- 200944523 二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羰基）-[1,4]二氮雜環庚烷_ 1-基]-2-酮基-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯實例lk產物（100 mg)與N-第三丁氧羰基-肌胺酸 (64 mg )之偶合反應係根據實例1 1所述方法進行。產量：64 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 637.2;分析性 HPLC ： Rt = 23.69 分鐘（方法 2)

(b) ^[4- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羰基）-[l，4]二氮雜環庚烷· l-基L·2-甲基胺基-乙酮根據實例5b所述方法進行實例6a產物（40 mg)之 Boc-去保護反應。

產量·· 32.7 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 5 3 7.2;分析性 HPLC: Rt = 10.11 分鐘（方法 2) ; hFSHRago(CHO

luc ) EC50 = 264.0 nM

-55- 200944523 實例7 3-(4_環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基）-9-異丙氧基-8_甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-2-甲腈及（4-環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基 )-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫·吡咯並 [2，l-a]異唾啉-3-基）-甲酮

(a) . 4·環丁烷羰基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯環丁烷羰基氯（3.7 ml)及三乙基胺（14 ml)加至 [1,4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯（4.9 ml)於二氯甲烷 (175 ml)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物水、HC1水溶液（1 N )、水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：7 g。LC/MS-ESI ·· [M + H]+ = 283.4 (b) _環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-甲酮，鹽酸鹽實例7a產物（7 g)及HC1溶液（33 ml，4 N於二噁烷）於二氯甲烷（166 ml)中之混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物在真空下濃縮。殘餘物以二***處理，及將沈澱物過濾出並在真空中乾燥（501)。產量：4.76 g (爲鹽酸鹽） -56- 200944523 (c) .(4-環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）-( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-唾吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, Ια]異喹啉 -3-基）-甲酮實例li產物（250 mg)、環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-甲酮鹽酸鹽（214 mg ) 、HATU ( 3 73 mg )及

DIPEA ( 0.25 ml)於 DMF(3 ml)中之混合物在 50 °C 下攪拌1 8小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇[100/0 4 95/5 ( v/ν )] 爲洗提液在砂膠上進行層析純化。

產量：3 5 5 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 548.1 ； hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 1.7 nM (d) · 3-(4-環丁烷羰基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基 )-9-異丙.氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異喹啉-2-甲腈在-78 °C下將氯磺醯基異氰酸酯（0.112 ml)加至實例7c產物（350 mg)於THF(3 ml)中之溶液。在-78 °C下攪拌1小時後，加入DMF ( 3 ml )。在室溫下攪拌 2.5小時後，反應混合物倒至水及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 40% 60%乙腈；系統2 )純化。產量：74 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 573.5;分析性 -57- 200944523

HPLC ： Rt = 14.18 分鐘（方法 10 ) ; hFSHRago ( CHO

luc) EC50 = 0.3 nM

實例8 [4-(1-溴-環丁烷羰基）-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, Ια]異喹啉 -3-基）-甲酮 (a) . 1-溴-環丁烷羧酸

1-溴-環丁烷羧酸乙酯（1.0 ml)於NaOH水溶液（10 ml, 2 N )中之混合物在室溫下劇烈攪拌 3小時。反應混合物以二***清洗。水層用HC1水溶液（2 N )酸化及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：952 mg (1>).[4-(1-溴-環丁烷羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡略並[2,1-a]異喹啉-3-基）-甲酮 -58- 200944523 BOP ( 580 mg) 、DIPEA ( 540 μΐ)及實例 8a 產物（ 280 μΐ )於二氯甲烷（3 ml )中之混合物加至實例Ik產物 (330 mg)於二氯甲烷（12 ml)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物倒至檸檬酸水溶液（5% )及以二氯甲烷萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/丙酮[I/O — 9/1 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：329 mg。LC/MS-ESI ： [M +Η ] + = 6 2 6.3 / 6 2 8 · 3 ( 1:1);分析性 HPLC : Rt = 26.32 分鐘（方法 2 )；

hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 6.8 nM 實例9 (9-異丙氧基-8-甲氧基-1-唾吩-2 -基-5,6 -二氨-啦略並[2，1-a]異喹啉-3-基）-[4- (1-甲硫基-環丁烷羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-甲酮實例8b產物（42 mg )及甲硫醇鈉（35 mg )於乙醇 (5 ml)中之混合物在40 °C下攪拌4小時，在室溫下攪拌 2天及最後在5 0 °C攪拌2小時。反應混合物在真空下濃縮，溶於NaO Η水溶液（0.5 N)及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗’加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/丙酮[I/O — 9/1 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：20 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 594.3;分析性 HPLC : Rt = 26.36 分鐘（方法 2) ; hFSHRago ( CHO luc -59- 200944523

實例1 〇 [4-(1-羥基-環丁烷羰基）-Π，4]二氮雜環庚烷- l-基]-(9-異丙氧基-8-甲氧基-卜噻吩-2 -基-5,6-二氫-耻咯並 [2，l-a]異喹啉-3-基）-甲酮 (a) . 1-羥基-環丁烷羧酸正丁基鋰（14 ml，1.6 Μ於庚烷中）在0°C下加至二異丙基胺於THF(30 ml)中之溶液。30分鐘後’反應混合物冷卻至-2(TC，及加入環丁烷羧酸（ 96 0 μΐ)於THF ( 10 ml)中之溶液。在室溫下攪拌3〇分鐘後’通氧1小時，及反應混合物於一大氣壓力下之氧攪拌18小時。反應混合物倒至水及以乙酸乙酯清洗。水層以HC1水溶液（2 N)酸化及以乙酸乙酯（2x)萃取。將有機層乾燥（ MgS〇4)、過德及在真空中濃縮。產量：690 mg -60- 200944523 (b) · 4-(1-羥基·環丁烷羰基）-Π，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯實例l〇a產物（340 mg) 、1，4 -二氮雜環庚烷-1 -羧酸第三丁酯（694 μΐ) 、DIPEA(2.4 ml)及 BOP(1.9 g)

〇於二氯甲烷（15 ml)中之混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物倒至檸檬酸水溶液（5% )及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用甲苯/丙酮[1/0 — 7/3 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：732 mg (c) . [I,4]二氮雜環庚烷-1-基-(1-羥基·環丁基）-甲酮，鹽酸鹽 HC1溶液（2 ml，2.0 Μ於醚中）及實例10b產物（ 420 mg)於二氯甲烷（18 ml)中之混合物在室溫下攪拌 4小時及在真空中濃縮。產量：3 3 0 mg (d) · [4-(1-羥基-環丁烷羰基）-[14]二氮雜環庚烷-1-基]-(9 -異丙氧基-8 -甲氧基-1-噻吩-2 -基-5,6 -二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-甲酮實例.10c 產物（ 330 mg) 、DIPEA( 830 μΐ) 、BOP (530 mg)及實例lk產物（383 mg)於二氯甲院（15 mi )中之混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物倒至檸檬酸水溶液（5% )及以二氯甲烷萃取（2x )。將有機層乾燥（MgS〇4)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用 -61 - 200944523 二氯甲烷/丙酮[1/0 — 1/1( Wv)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：538 mg。LC-MS ： [M + H]+ = 564.4 ； hFSHRago (CHO luc ) EC5〇 = 1.4 nM 實例11

(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-基）-[4- (1-甲氧基-環丁烷羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-甲嗣實例l〇d產物（82 mg)、氫化鈉（14 mg，60%懸浮於油中）及碘甲烷（70 μΐ)於DMF (3 ml)中之混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物倒至飽和NH4C1水溶液及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/丙酮[1/0 — 9/1 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：46 mg。LC-MS : [M + H]+ = 578.4 ;分析性 HPLC 24.57 分鐘（方法 2 ); hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 5.4 nM

實例12 -62 200944523 l-[4- ( 2-氯-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-乙酮及2-乙醯基-9-乙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5.6- 二氫-吡咯並[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯 (a) . 2-乙藤某-9-乙氧某-8-甲氣某-1-嗦吩-2 -某- 5.6- 二氫·吡咯並[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯實例 1 i產物（160 mg ) 、N-乙醯基高哌嗪（

homopiperazine ) (89 mg) 、DIPEA ( 3 70 μι)及 HATU (192 mg)於二氯甲烷（5 ml)中之混合物在40 °C攪拌1 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以HC1水溶液（ 0.2 M)、水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[10/0 —8/2 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：230 mg ; hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 5.2 nM (b) . l-[4-(2-氯-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-乙嗣將實例12a產物（230 mg)及N-氯琥珀醯亞胺（64 mg)於DMF ( 3 ml)中之混合物攪拌及加熱（使用120 °C下之微波輻射）5分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用乙酸乙酯[0—10%異丙基胺（v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。 5 4 2.2 ;分析性產量：150 mg。MS-ESI: [M + H]+ = -63- 200944523 HPLC Rt = 10.98 (方法 7) ； hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇

=1.9 nM

實例13

1- ( 9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-嚷吩-2-基- 5,6 -二氮-Π比略並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-[1,4]二氮雜環庚烷-5-酮〇 BOP (111 mg) 、2,3,6,7-四氫 ( 1H ) -1,4-二氮呼 5 (4H)-酮（50 mg)及 DIPEA(0.2 ml)加至實例 li 產物（80 mg)於二氯甲烷（4 ml)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物以二氯甲烷稀釋，及以HC1水溶液（〇·5 N )及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 10% 90%乙腈；系統1 )純化。產量：38 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 480.2;分析性 HPLC ·· Rt = 15.51 分鐘（方法 2) ; hFSHRago ( CHO 1 uc

)EC50 = 106.0 nM 實例1 4 -64 - 200944523 4-丁基-1-[9- ( 2-羥基-2-甲基-丙氧基）-8_甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，1-a]異喹啉-3-羰基]-Π，4]二氮雜環庚烷·5-酮，4-丁基-1-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-Π，4]二氮雜環庚烷-5-酮及[3- ( 4-丁基-5-酮基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡略並[2,1-a]異喹啉-9-基氧基]-乙酸乙酯

〇 (a) · 4 -丁基-1-( 9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-唾吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-[1,4]二氮雜環庚院-5 -酮氫化鈉（160 mg，60 %懸浮於油中）加至實例13產物 (76 7 mg)於DMF ( 24 ml)中之溶液。在室溫下攪拌5 分鐘後，加入1-碘丁烷（1.4 6 ml)，及在60 °c下持續攪拌1 8小時。反應混合物倒至飽和NH4C1水溶液及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇[10 〇/〇 4 90/0 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：1_26 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 536.4 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 0.8 nM (b) · 4-丁基-1- ( 9-羥基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-5-酮 -65- 200944523 在〇 t下，將三氯硼烷（3.2 ml )逐滴加至實例14a 產物（857 mg)於二氯甲烷（10 ml)中之溶液。在室溫下攪拌18小時後，反應混合物以水驟冷及以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇[10 0/0 — 90/0 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：318 mg。LC/MS-ESI ： [ M + H ] + = 4 94 · 3。

(c) . [3-(4-丁基-5-酮基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基氧基]-乙酸乙酯

實例14b產物（100 mg)、碳酸鉋（198 mg)及溴乙酸乙酯（27 μΐ)於DMF (6 ml)中之混合物在90 °C下攪拌2小時。反應混合物倒至水及以二氯甲烷萃取。有機層以水及鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 0% -»100%乙腈；系統1 )純化。

產量：43 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 580.3 ;分析性 HPLC ： Rt = 1 1.76 分鐘（方法 10 ) ; hFSHRago ( CHO luc ) EC，。= 11 nM。 (d) · 4-丁基-l-[9-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羰基]-[1,4]二氮雜環庚烷-5-酮 -66- 200944523 在0 "C下，將氯化甲基鎂（61 μΐ )逐滴加至實例14c 產物（36 mg )於THF ( 2 ml )中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌2小時。以乙酸乙酯稀釋後’反應混合物以飽和NH4C1水溶液處理。有機層以水及鹽水清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性 HPLC ( 0% — 1 〇〇% 乙腈；系統1 )純化。產量：15.8 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 566.3;分析

實例1 5 (2,5-二氫-吡咯-1-基）-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-嚷吩-2-基-5,6 - 一氣-啦略並[2，l-a]異嗤琳-3-基）-甲嗣 HATU (74.5 g ) ' 2,5·二氫-1H-吡咯（30 μΐ )及 DIPEA(〇.114ml)加至實例 li 產物（50mg)於 DMF(2 ml)中之溶液。在50 °C下攪拌18小時候，反應混合物以 -67- 200944523 乙酸乙酯稀釋，及以飽和NH4C1水溶液、水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS〇4 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 20% -> 100%乙腈；系統1 )純化產量：16.5 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 435.3;分析性 HPLC ： Rt = 20.78 分鐘（方法 1) ; hFSHRago ( CHO luc

)EC5〇 = 249.0 nM

實例16 l-[5- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2,1-&]異喹啉-3-羰基）-[1,5]二氮雜環辛烷-1-基]-乙酮 (a) . [1，5]二氮雜環辛烷-1-基-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-基）-甲酮〇 1，5-二氮雜環辛烷係根據基於Richman及Atkins實驗方案之如下文獻中詳述大環化反應方法加以製備：J.E. Richman, T.J. Atkins, J. Am. Chem. Soc. 96，2268, ( 1 974 ) ;R.C. Η o y e, J. E. Richman, G. A. D antas , M.F.

Lightbourne, L. Scott Shinneman, J. O r g. Chem. 66，2722 (200 1 ) ； G. Ewin, J.O. Hill., J. Chem. Res ( M )，3 5 0 1 (1 98 5 ) ί J.A. Halfen, H.L. Moore, D.C. Fox, Inorg. Chem. 41, 3935 (2002) 〇實例li產物（170 mg)及[1，5]二氮雜環辛烷.HBr ( -68- 200944523 140 mg) 、N-乙基嗎啉（ 200 μΐ)及 HATU(250 mg)於 DMF ( 2 ml )中之混合物在室溫下攪拌16小時。反應以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇[8/1 1/1 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：75 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 480.5 ; TLC Rf =0.45 (二氯甲烷/甲醇8/2)。

(b) . 1-[5-(9-異丙氧基·8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6- 二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-[1，5]二氮雜環辛烷-1-基]-乙酮實例16a產物（75 mg)於吡啶（0.3 ml)中之溶液加入乙酐（75 mg )及DMAP ( 10 mg )，及所得混合物在 6〇 °C下攪拌1小時。反應混合物以水稀釋，用HC1水溶液（2 N )酸化至pH4，及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/丙酮[9/1 — 1/1 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：50 mg。Mp 1 53 - 1 55 °C ; LC/MS-ESI: [M + H] + =522.5 ; TLC Rf = 0.35 (二氯甲烷 / 丙酮 8/2 )；

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 5.0 nM 實例17 (9-異丙氧基-8-甲氧基-1-唾吩-2 -基-5,6-二氫-卩比略 -69- 200944523 並[2,1-a]異唾啉-3-基）-[5-(甲苯-4-磺醯基）-全氫-1，5-二氮啐-1-基]-甲酮。

1-(甲苯-4-磺醯基）-全氫-1,5-二氮啐，HBr(60 mg) 及實例li產物（50 mg )於DMF ( 1 .5 ml )中之混合物加入N-乙基嗎啉（50 μΐ)及TBTU(100 mg)。反應在室溫下攪拌16小時’並倒至NH4C1水溶液（5% )。混合物以乙酸乙酯萃取，及將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由以二氯甲烷/乙酸乙酯爲洗提液在矽膠上純化，製得白色固體。

產量：45 mg. TLC Rf = 0.60(二氯甲烷/乙酸乙酯 1/1 ) LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 63 4.5. *H NMR ( DMSO-d6) 6.40 ( s，1H，H2-吡咯），6.85，6.72( 2xs，2H，H7 及 H 1 07.40, 7.64 ( 2x dd, 4,甲苯磺醯基），2 · 3 8 ( s，3， CH3-甲苯磺醯基），4.13(t，2，H5)，2.95(t，2，H6), 3.75 ( s, 3，CH30 )，1.08 ( d, 6，iPr) ； hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 9 1 4.0 nM 實例18 3- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯並[2,1-3]異喹啉-3-羰基）-1，2,3,4,5,6-六氫-1，5-伸甲基· 口比陡並[l，2-a][l，5] _•氮 D辛-8-嗣實例li產物（125 mg)及外消旋金雀花鹼（80 mg) 、N-乙基嗎啉（50 μΐ)及 TBTU(200 mg)於 DMF(2 ml )中之混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物以水稀釋 -70- 200944523 及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/丙酮爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：130 mg。Mp 260 °C ; Tic : TLC Rf = 0.50 (二氯甲烷 / 丙酮 1/1) .LC/MS-ESI: [M + H]+ = 556。

NMR(DMSO-d6)吡啶酮環的訊號，6.16( bd, 1H )，6.25 ( dd, 1Η ) , 7.35 ( dd, 1Η ) ； hFSHRago ( CHO

luc ) EC50 = 37.3 nM 實例1 9 3- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羰基）-decahydr鄰-1,5-伸甲基-吡啶並 [l，2-a][l,5]二氮啐-8-酮金雀花鹼根據如下文獻所述流程氫化：M.J.

Johansson, L. Schwartz, S. Mamedjkouh, N. Kann, Tetrahedron Asymmetry, 15，3 5 3 1 ( 2 0 0 4 ) 。Mp 98-1 02 °C

實例li產物（125 mg)及85 mg四氫金雀花鹼（85 mg) 、N-乙基-嗎啉（50 μΐ)及 TBTU( 225 mg)於 DMF (2 ml)中之混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/丙酮爲洗提液在矽膠上進行層析，接著在二***中硏磨而純化。產量：130 mg。Mp 207-208 °C ； TLC Rf = 0.64 (二氯 -71 - 200944523 甲烷/丙酮 1/1) ; LC/MS-ESI: [M + H]+ = 560; hFSHRago

(CHO luc ) EC5〇 = 29.4 nM

實例20 (a) . 7-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基·5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-3,7-二氮雜-雙環並 [3.3.1]壬烷-3-羧酸第三丁酯。 Ο 實例li產物（150 mg)及3,7-二氮雜-雙環並[3.3.1] 壬烷-3-羧酸第三丁酯（177 mg)[根據如下文獻製備： Ο . Huttenloch, E . Laxman, Η. Waldmann, Chem. Eur. J., 8 (20)，4767 (2002)]於二氯甲烷（2 ml)中之混合物以 TBTU ( 188 mg )及二異丙基胺（3 50 μΐ )處理。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應藉由加入NH4C1水溶液 (5%)處理及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04) 、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用甲苯/丙酮爲洗 -72- 200944523 提液在矽膠上進行層析純化。產量：153 mg。WNMRCCDCh) δ 1.18(d, 6H，異丙氧基），1.4( bs，9H，tert.-Bu)，6.45( s, 1H，H-2，吡咯），6·69 ( s，1H，H7-A〇，6.93 ( s，1H，H-9 Ar)，7.04, 7.27 ( m, 3H,噻吩基）。TLC Rf = 0.62(甲苯 / 丙酮 3/2 ).LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 592

(b) · 3,7-二氮雜-雙環並[3.3.1]壬-3-基）_( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-唾吩-2 -基- 5,6 - 一氮-卩比略並[2，l-a]異唾啉-3-基）-甲酮.HC1 實例20b產物（150 mg)於二氯甲院（10 ml)中之溶液加入HCI溶液（3 ml, 2.0 Μ於醚中）。混合物攪拌 4小時及在真空中濃縮。產量：110 mg (粗製）。TLC Rf = 0.23(二氯甲烷 / 甲醇9/1 )。

(c) · 1-[7-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羰基）-3,7-二氮雜-雙環並 [3.3.1]壬-3-基]-乙酮實例20b之粗產物（66 mg )於二氯甲烷（2 ml )中之溶液以二異丙基胺（1〇〇 μΐ)及乙醯氯（12 μΐ)處理。反應在室溫下攪拌2小時，以檸檬酸水溶液（1 0% )稀釋及以二氯甲烷萃取。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC(0 — 100 % 乙 -73- 200944523 腈；系統1 )純化。產量：29 mg。TLC Rf = 0.70(二氯甲烷 / 甲醇 9/1) ；LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 534 〇 lU NMR(CDC13) δ 118 (m, 6Η,異丙基），2.18 (s，3Η,乙醯基），3.85 (s， 3H, MeO) , 3.0 ( t, 2H, C6H2 4.04 ( t, 2H, C5H2) , 6.33 (s, 1H,吡咯 H )，6.69 ( 3，1H, Ar H7 ) , 6.92 ( s，1H， Ar H1 0 ) ； hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 8·2 nM。實例21 l-[7- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-3,7-二氮雜-雙環並[3.3.1] 壬-3-基]-2 -甲硫基-乙嗣實例20b產物（55 mg)與甲硫基-乙醯氯之反應係根據述於實例20c之方法進行。產量：36 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 5 80 ° NMR (CDC13 ) δ 1 .18 ( m, 6,異丙基），2.16 ( s, 3，SCH3 )， 3.85 ( s, 3，MeO)，3.0 ( t, 2，C ( 6) H2) 4.04 ( t，2，C (

5 ) H2 ) , 6.35( s, 1，吡咯 H )，6.70 ( 3，1H, Ar H7 )， 6.92 ( s, 1，Ar HI 0 ) ； ) ； hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 =77.8 nM 實例22 (7-環丁烷羰基-3，7-二氮雜-雙環並[3.3.1]壬-3-基）-(9 -異丙氧基-8 -甲氧基-1-噻吩-2 -基-5,6 -二氫-吡咯並 -74- 200944523 [2，l-a]異喹啉-3-基）-甲酮實例20b產物（55 mg)與環丁烷羰基氯之偶合反應係根據述於實例20c之方法進行。產量：20 mg。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 574。 hFSHRago ( CHO luc) EC50 = 8.9 ηΜ 〇

實例23

9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2，1-a]異喹啉-3·羧酸（2-乙醯基-八氫-環戊[c]吡咯_5 (內 )-基）-醯胺 (a) · ( 3aS，5R，6aR) -5-胺基-六氫-環戊[c]吡咯-2_ 羧酸第三丁酯關於衍生自八氫-環戊[c]吡咯-5_基胺之甲醯胺的合成 ’藉由使用文獻中詳述之製程（paus〇n-Khand反應），從烯丙基-炔丙胺製備5-酮基-六氫-環戊[c]吡咯-2_羧酸第二丁酯；參見：S.W. Brown, P.l. paus〇n, J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1 205 ( 1 990 ) ; d.P. Becker, D.L. Flynn, • 75 - 200944523

Tetrahedron Lett.，34 ( 1 0 ) 2087 ( 1 993 ) ; D.P. Decker, D.L. Flynn, Tetrahedron, 49 ( 23 ) , 5047 ( 1993 ) ; Y.

Li, T. Marks, J. Am. Chem. Soc., 1 20, 1757 ( 1998)。接下來，酮官能基以如下製程轉變成內胺：藉由經衍生之苄基亞胺進行習知之還原性胺化流程，接著藉由Na (OAc ) 3BH還原及進行催化性脫苄基反應（Pearlmans 觸媒）。 ❹ (b) · 5-(內）[(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-胺基]-六氫· 環戊[c]吡咯-2-羧酸第三丁酯。

實例li產物（220 mg)及實例23a產物（145 mg) 於DMF ( 1·5 ml)中之混合物加入N-乙基嗎啉（100 μΐ) 及TBTU ( 200 mg )。反應混合物在室溫下攪拌2小時。加入水（5 ml)，接著過濾及乾燥沈澱物。以庚烷/二異丙基醚硏磨，製得產物。產量：260 mg。Mp 199-200 °C ; TLC Rf = 0.35 (庚烷/乙酸乙酯 1/1 )。 (c) . 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸（八氫-環戊[c]吡咯-5(內）-基）-醯胺，鹽酸鹽實例23b產物（250 mg)於二氯甲烷（10 ml)中之溶液加入HC1溶液（4 ml，2M於醚中）。反應攪拌2小 -76- 200944523 時及在真空中濃縮。殘餘物以醚處理，製得白色固體。產量：210 mg。Mp 140-142 °C。 (d) · 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫_ 吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸（2-乙醯基-八氫·環戊[c]吡咯-5 (內）-基）-醯胺

實例23c產物（210 mg)於乙酸乙酯（10 ml)中之溶液以飽和NaHC03水溶液處理以自其HC1鹽釋放胺。此有機溶液在真空下濃縮。殘餘物溶於吡啶（2 ml )及以乙酐（150 μΐ)及DMAP (5 mg)處理。反應混合物在66°C 攪拌10分鐘。反應倒至水及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。剩餘的殘餘物以醚處理。產量：1 70 mg。Mp 207-208。〇；LC/MS-ESI ： [M + H] + =5 34.5 ; TLC Rf = 0.45 (二氯甲烷 / 丙酮 1/1 )；

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 787.0 nM 實例24 9-異丙氧基-8-甲氧基-卜噻吩-2-基_5,6-二氫-吡咯並 [2,1-a]異喹啉-3-羧酸（2-乙醯基-八氫-環戊[c]吡略_5 (內 )-基）-甲基-醯胺實例23d產物（50 mg )於乾DMF ( 1 ml )中之溶液以氫化鈉（17 mg, 60 %的油分散液）處理’並在65 °C攪拌1 5分鐘。然後混合物冷卻至室溫及加入甲基碘（3 5 μΐ -77- 200944523 )。30分鐘後，完成甲基化反應。反應倒至水及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用甲苯/丙酮爲洗提液在矽膠上進行層析純化而製得非晶性白色固體。 ’ 產量：170 mg。TLC Rf= 0_45 (二氯甲烷 /丙酮 1/1)

;LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 548.5 ； hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 191.0 nM

23a

Ο

實例2 5

N-[-2- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-八氫-環戊[c]吡咯-5-內-基 ]-乙醯胺 (a) .5-內-N-(八氫-環戊[c]吡咯-5-基）-乙醯胺實例23a產物（100 mg)用乙酐於吡啶中之溶液將之乙醯化，用HC1於二氯甲烷中之溶液進行脫保護，以製得吸濕性鹽酸鹽。產量：105 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 169.3 (b) . Ν-[-2-(9 -異丙氧基-8-甲氧基·1-嚷吩-2 -基- -78- 200944523 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-八氫-環戊[c]吡咯-5-內-基]-乙醯胺實例Π產物（153 mg)及實例25a產物（75 mg)於乾DMF (2 ml)中之混合物以N-乙基嗎啉（200 μΐ)及

TBTU ( 160 mg)處理。反應在室溫下攪拌16小時，倒至水及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/丙酮爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：130 mg。Mp 106-112 °C ； LC/MS-ESI ： [M + H] + =5 34.5 ; TLC Rf = 0.52 (二氯甲烷 / 丙酮 1/1 )； hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 45.4 nM 實例26 N-[2- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-耻略並[2，l-a]異嗤咐-3-幾基）-八氨-環戊[c]耻略-5-基]· N-甲基-乙醯胺實例25b產物（50 mg)之甲基化反應係根據實例24 所述方法進行。產量：35 mg。TLC Rf = 0.58(二氯甲烷 /丙酮 1/1)

；LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 548.3 ； hFSHRago ( CHO luc) EC5〇 = 173.0 nM -79- 200944523

實例27 (2-乙基-咀咯啶-1-基）-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-唾吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-甲酮實例Π產物（168 mg) 、2-乙基-吡咯啶（130 mg) © 、N-乙基嗎啉（170 μΐ)及TBTU(260 mg)之混合物在室溫下攪拌18小時。反應倒至水及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 20% — 100% 乙腈；系統2 )純化。產量：150 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 465.3 ；

hFSHRago ( CHO luc ) ECs〇 = 16.2 nM

實例28 [2- ( 3-氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-嚷吩-2-基- 5,6 - _•氮-卩比略並[2,1-a]異嗤琳-3-基）-甲酮此產物係從實例li產物（168 mg)及2-(3-氟-苯基 )-吡咯啶以述於例如實例27之類似方式加以製備。產量：1 87 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 53 1 .3 ；

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 752.0 nM -80- 200944523 實例29 (9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異唾琳-3-基）·（ 2 -啦陡-3-基-啦略陡-1-基）-甲酮，此產物係從實例li產物（168 mg)及3-吡咯啶-2-基-吡啶以述於例如實例27之類似方式加以製備。殘餘物經由製備性HPLC ( 20% -> 100%乙腈；系統2 )純化。

產量：174 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 514.3 ; hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 624.0 nM ❹ 實例3 0 9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異喹啉-3-羧酸（2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-甲基-醯胺

此產物係從實例li產物（60 mg)及2-甲基-2-甲基胺基-丙烷-1-醇[根據如下文獻加以製備：S.G. Kuznetsov, A.V. Eltsov，J_ Gen. Chem. USSR，32，502 ( 1 962 )]以述於例如實例27之類似方式加以製備。產量：14 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 469.5 ； Mp

1.0 nM 1 5 0- 1 52 °C ; hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 200944523

實例31 9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2 -基-5,6-二氫-吡咯並 [2,1-a]異喹啉-3-羧酸三甲基醯肼

(a) · 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸N'，N'-二甲基-醯肼

實例 Π 產物（75 mg) ' DIPEA ( 0.171 ml) 、HATU (112 mg)及 1，1-二甲基肼（19·5 μΐ)於二氯甲烷（2 ml )中之混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋’及以飽和NaHC03水溶液及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[7/3 -> 1/1 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：75 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 426.1 (b) · 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸三甲基醯肼甲基碘（11 μΐ)加至實例31a產物（72 mg)及KOH (1〇 mg )於丙酮（5 ml )中之溶液。在室溫下攪拌1小時，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以飽和NaHC03水溶液及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真 -82- 200944523 空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 10 4 90%乙腈， 0_1% TFA ;系統1 )純化。產量：42 mg。LC/MS-ESI: [Μ + Η]+ = 440.1 ;分析性 Η P L C : Rt = 1 7.6 1 分鐘（方法 4) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC5〇 = 24 1.0 nM 實例32

Ο 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2，1-a]異喹啉-3-羧酸甲基·吡咯啶-1-基-醯胺 (a ) . 9 -異丙氧基-8 -甲氧基-1 -唾吩-2 -基- 5,6 - _氯-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸吡咯啶-1-基醯胺實例li產物（75 mg)與吡咯啶-1-基胺_HC1(31 mg )之醯肼形成反應係根據實例3 1 a所述方法進行。產量：94 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 45 2.1 (b) · 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲基-吡咯啶-1-基·醯胺實例32a產物（94 mg)之甲基化反應係根據實例 3 1 b所述方法進行。產量：51 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 466.1 ;分析性 HPLC ： Rt = 18.92 分鐘（方法 4) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC5〇 = 55.2 nM -83- 200944523

33d R m =乙基實例

34d R= R1=甲基

9 -異丙氧基-8 -甲氧基-1-噻吩-2 -基- 5,6 -二氫-啦咯並 [2，l-a]異喹啉_3_羧酸（（R) -i_環丁烷羰基-哌啶-3_基 )-乙基-酿胺及9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-唾吩-2-基-5,6 -二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸（（R) _；!_環丁烷羰基-哌淀-3-基）-醯胺 (a) .( (R) -1-環丁烷羰基-哌啶_3_基）-胺基甲酸第三丁酯

(R) ·哌啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯（ 300 mg)與環丁基羰基氯（0.342 ml)之乙醯化反應係根據例如實例 2 0c所述方法進行。殘餘物在真空下濃縮且未純化直接用於下一步驟。產量：423 mg。 (b) _( (R) -3-胺基·哌啶-i_基）-環丁基-甲酮實例33a產物（423 mg)之脫保護作用係根據例如實例7b所述方法進行。 -84 - 200944523 產量：327 mg (爲 HC1-鹽）。 (c) · 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸（（R) -1-環丁烷羰基-哌啶-3-基）-醯胺實例33b產物（214 mg)與實例li產物（2 5 0 mg)

之醯胺形成反應係根據例如實例1 3所述方法進行，殘餘物藉由使用甲苯/丙酮[10 〇/〇 — 6/4( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：316 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 548.5;分析性 HPLC ： Rt = 25.16 分鐘（方法 2) ； hFSHRago ( CHO luc )EC5 0 = 2 5 2 nM。 (d) . 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異唾啉-3-羧酸（（R) -1-環丁烷羰基-哌啶-3-基）-乙基-醯胺乙基碘（80 μΐ)及氫化鈉（12.6 mg, 60%的油分散液 )加至實例33c產物（69 mg )於DMF ( 1 ml )中之溶液。在5 0 °C下攪拌3小時，反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水清洗。將有機層乾燥（Mg S04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性H P L C ( 1 〇 % — 1 〇〇 %乙腈；系統 1 )純化。產量：26.4 mg。MS-ESI: [Μ + Η]+ = 576·5;分析性 HPLC ： Rt = 26.46 分鐘（方法 2) ； hFSHRago ( CHO luc -85- 200944523

)EC5〇 = 279 nM 實例34 9-異丙氧基-8-甲氧基-1·唾吩_2_基_5,6_二氫_Π比略並 [2,1-&]異喹啉_3-羧酸（（1〇_卜乙醯基-哌啶-3-基）_甲基-醯胺及9 -異丙氧基·8 -甲氧基_卜噻吩_2_基_5,6_二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸（（R) _1_乙醯基-哌啶_3_基 )-醯胺 (a) . ( ( R) -1-乙醯基-哌卩定-3·基）-胺基甲酸第三丁酯 ((R) -1-乙醯基-哌啶_3_基）_胺基甲酸第三丁酯（ 300 mg)與乙醯氯（0.214 ml)之乙醯化反應係根據例如實例20c所述方法進行。殘餘物在真空下濃縮且未純化直接用於下一步驟。產量：3 48 mg。 (b ) . 1- ( ( R ) -3-胺基-哌啶-1-基）-乙酮實例34a產物（348 mg)之脫保護反應係根據例如實例7b所述方法進行。產量：25 6 mg (爲 HC1-鹽）。 (c) . 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸（（R) -1-乙醯基-哌啶-3-基 200944523 實例34b產物（175 mg)與實例li產物（250 mg) 之醯胺形成反應係根據例如實例13所述方法進行。殘餘物藉由使用甲苯/丙酮[100/0 4/6(v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產物經由製備性HPLC ( 10% — 90%乙腈；系統1 )純化。產量：32 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 508.3;分析性 HPLC ： Rt = 18.32 分鐘（方法 1) ; hF SHRago ( CHO luc )EC50 = 25 1 nM。 (d ) · 9 -異丙氧基-8 -甲氧基-1 -唾吩-2 -基-5,6 -二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸（（r) -1-乙醯基-哌啶-3-基 )-甲基-醯胺實例34c產物（50 mg)與甲基碘（62.3 μΐ)之烷基化反應係根據例如實例3 3 d所述方法進行。產量：36.6 mg。MS-ESI: [m + H]+ = 522.5;分析性 ❹ HPLC:Rt=18·45 分鐘（方法 1) ;hFSHRago(CH0 1uc

)EC50 = 496.0 nM

35e 35c -87- 200944523 實例35 (9-異丙氧基-8·甲氧基-1-吡啶-2-基-5，6-二氫-吡略並[2,1-a]異喹啉-3-基）-[4-(吡啶-2-羰基）-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-甲酮；三氟乙酸 (a) _ 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-吡啶-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯

實例 If產物（800 mg)及乙基草醯氯（0.4 ml)於 THF ( 5 ml)中之混合物加以攪拌及加熱（在100 °C下使用微波輻射）5分鐘。反應混合物在真空下濃縮。殘餘物及2-乙炔基-吡啶（340 μΐ)於乙酐（5 ml)中之混合物加以攪拌及加熱（在140 °C下使用微波輻射）15分鐘。在室溫下，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以飽和NaHC03 水溶液、鹽水萃取，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [l:l(v/v)] 爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：960 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 407.5

(b) _ 9 -異丙氧基-8-甲氧基-1·耻淀-2 -基- 5,6 -二氫_ 吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸實例35a產物（85 0 mg)及固態KOH ( 500 mg)於乙醇（15 ml)及水（15 ml)中之混合物在80。(：下攪拌i 小時。在室溫下，反應混合物以HC1水溶液（1 ·〇 μ )中和直到pH = 6-7，及以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水清洗’加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。 -88- 200944523 產量：673 mg。MS-ESI: [Μ + Η]+ = 379·3 (c) · 4- (9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-耻陡-2 -基-5,6 -二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷- i_ 羧酸第三丁酯實例 35b 產物（473 mg) 、DIPEA(1_0 ml)及[1，4]

二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯（370 μΐ)於二氯甲烷（5 ml )中之溶液加入 HATU ( 950 mg )。在室溫下攪拌 1 8 小時後，反應混合物以飽和NaHC03水溶液 '鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物繆由製備性HPLC ( 0 4 75% 乙腈；0.1 % TFA ;系統2 ) 純化。產量：768 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 561.5 (d) · [I，4]二氮雜環庚烷-1-基-(9-異丙氧基-8-甲鶬基-1-吡啶-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，1-&]異喹啉-3-基）-_ 酮在室溫下，TFA ( 1 ml )逐滴加至實例35c產物（ mg)於二氯甲烷（9 ml)中之溶液。在室溫下攪拌18小時後，反應混合物在真空下濃縮。產量：630 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 461.3 (e) _ (9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-耻陡-2-基-5,6 -二鐵吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-[4-(吡啶-2-羰基）-[1，4]二 -89- 200944523 氮雜環庚烷-1-基]-甲酮；三氟乙酸實例35<1產物（1〇5 11^)、〇1?£八（2〇〇01)、吡啶-2-羧酸（57 mg)及 HATU (350 mg)於二氯甲烷（5 ml) 中之混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物以飽和 NaHC03水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 0 75%乙腈；0.1 % TFA ;系統1 )純化。 ❹ 產量：96 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 566.5 ;分析性 HPLC Rt = 15.08 分鐘（方法 4 ) ; hFSHRago ( CHO luc )EC50 = 244.0 nM。

實例36 9- ( 2-羥基-乙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-吡咯並 0 [2，1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯並喹啉（197 mg)加至實例65d產物（376 mg)於甲苯（10 ml)中之溶液。在室溫下攪拌7小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 10 — 100%乙腈；系統2 )純化。產量：200 mg。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 453.2;分析 -90- 200944523 性 HPLC: Rt = 15.79 分鐘（方法 11) ; hFSHRago(

CHO luc ) EC5〇 = 2.5 nM

實例37

1-氰基-9-異丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a] 異喹咐-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺及1-溴-9-異丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) . 9-異丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a] 異喹啉-3-羧酸乙酯實例lg產物（6.5 g)及三甲基矽烷基-乙炔（3.3 ml )於乙酐（15 ml )中之混合物加以攪拌及加熱（在140 °C下使用微波輻射15分鐘）。反應混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1/0 -> 3/1 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：1.8 g。LC/MS-ESI: [Μ + Η]+ = 330·1。 -91 - 200944523 (b) · 1-溴-9-異丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異喹啉-3-羧酸乙酯 N-溴琥珀醯亞胺（9 8 0 mg)加至實例37a產物（1.8 g )於DMF ( 20 ml )中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，反應混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[4/1 — 1/4 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：1.65 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 408.1/41 0.1 ( 1:1) °

(c) . 1-溴-9-異丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氫-吡咯並 [2,1-a]異唾啉-3·羧酸第三丁基-甲基-醯胺

NaOH水溶液（8 ml，2N)加至實例37b產物（1_6 g )於乙醇（50 ml )中之溶液。在70 °C下攪拌4小時後，反應混合物濃縮至小體積，以乙酸乙酯稀釋，及以HC1水溶液（2N)及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。此殘餘物溶於DMF ( 10 ml )，及加入 HATU (2.1 g ) 、N -甲基-N-第三丁基-胺（3.4 ml)及 DIPEA ( 3.1 ml )。在室溫下攪拌 18小時後，反應混合物倒至飽和NH4C1水溶液，固體經由過濾收集及以水清洗。固體溶於乙酸乙酯，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。

產量：1.76 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 409.1 /4 1 2.1 ( 1:1) ； hFSHRago ( CHO luc ) ECs〇 = 234.0 nM -92- 200944523 (d) · 1-氛基-9-異丙氧基-8-甲氧基-5,6 -二氨-卩比略並 [2，1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺將實例37c產物（485 mg)、碘化銅（I) (21 mg)

、對稱-二甲基伸乙基二胺（236 μΐ )及氰化銅（I )( 197 mg)於ΝΜΡ( 10 ml)中之混合物攪拌及加熱（在200 °C 下使用微波輻射）反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和NaCl水溶液/飽和NH4C1水溶液（1 : 1 ) 清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1/〇 — 1/1 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：326 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 330.1;分析

性 HPLC : Rt = 1 5.88 分鐘（方法 7 ) ; hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 67.1 nM 實例38 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-(1H-四 zol-5-基）-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例37d產物（22.5 mg)及疊氮基三丁基錫（20 μΐ )於二甲苯（200 μΐ)中之混合物在110 °C下攪拌44小時。反應混合物直接藉由使用庚烷/乙酸乙酯[1/0 — 6/4( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：9.6 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 439.3;分析性 HPLC : Rt = 11.49 分鐘（方法 10) ; hFSHRago (

CHO luc ) EC5〇 = 1 640.0 nM -93- 200944523

OR 42. R = Η 43. R = Me

實例39

2 -甲醯基-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) · 2-(3,3-二乙氧基-丙-1-炔基）-噻吩丙炔醛縮二乙基醇（ 405 mg)於二異丙基胺（8 ml) 中之溶液加入2-碘噻吩（1.2 g)及乙酸銅（II)單水合物 (66.4 mg )。懸浮液以N2流份沖洗，及加入Pd ( PPh3 ) 4 ( 75 mg )，之後反應混合物再次以氮沖洗。懸浮液在 5 5 °C下攪拌1小時。形成沉澱物，且須以二異丙基胺（6 ml)稀釋反應混合物以攪拌之。將反應混合物過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1/0 — 17/3( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。 -94- 200944523 產量：6 8 0 mg。 (b) · 2·甲醯基-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯

將實例lg產物（300 mg)及實例39a產物（350 mg )於乙酐（6.5 ml)中之混合物攪拌及加熱（在140 °C下使用微波輻射12分鐘）。反應混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1/〇 — 3/2 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：283 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 440 · 2。 (c) · 2 -甲酿基-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-嚷吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸（鈉鹽）

NaOH水溶液（5 ml, 2 N )加至實例39b產物（220 mg )於乙醇（10 ml )中之溶液。在60 °C下攪拌2小時後，反應混合物在真空下濃縮。產量：21 6 mg。 (d) · 2-甲醯基-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 ΗΑΤϋ(103 mg) 、N -甲基-N-第三丁基-胺（125 μΐ )及DIPEA(182 μΐ)加至實例39c產物（86 mg)於 NMP ( 5 ml )中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，反應混合物倒至水及以乙酸乙酯萃取（2x)。將有機層混合，加 -95- 200944523 以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：45 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 481.2;分析性 HPLC ： Rt = 16.90 分鐘（方法 7) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC5〇 = 2.7nM 實例40

2-羥基甲基-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2_基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺硼氫化鈉（3.6 mg)加至實例39d產物（38 mg)於甲醇（5 ml )中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，另加入硼氫化鈉（3.6 mg)，及在室溫下攪拌及反應18小時。反應混合物在真空下濃縮及使用庚烷/乙酸乙酯 [1/0 — 1/1 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：27 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 4 82.3 ；分析性 HPLC ： Rt = 14.77 分鐘（方法 7) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC5〇 = 8.8nM 實例41 9 -異丙氧基-8-甲氧基-2-甲氧基甲基-1-嚷吩-2-基-5,6_ 二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例40產物（20 mg )，氫化鈉（3.3 mg，60%的油分散液）及碘甲烷（13 μΐ)於THF (2.5 ml)中混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物倒至水及以乙酸乙酯萃取。將有機層混合，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空 -96- 200944523 中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[1/0 — 1Π(ν/ν )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：12 mg。LC-MS: [Μ + Η]+ = 497.3;分析性 HPLC 20.40 分鐘（方法 7) ； hFSHRago ( CHO luc )

EC50 = 2.8 nM 實例42

2-(羥基亞胺基-甲基）-9-異丙氧基-8_甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例39d產物（74 mg)及羥基胺鹽酸鹽（21.5 mg) 於吡啶（1.5 ml)中之混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水清洗。將有機層混合’加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[1/0 — 3/7 (v/v)]爲洗提液 Q 在矽膠上進行層析純化。

產量：40 mg» MS: [M + H]+ = 496.3;分析性 HPLC 15.33 分鐘（方法 7) ; hFSHRago ( CHO luc) EC5。= 1.2 nM 實例43 9-異丙氧基-8-甲氧基-2-(甲氧基亞胺基-甲基）-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,ι· a]異喹啉_3_羧酸第三丁基· 甲基-醯胺 -97- 200944523 實例39d產物（76 mg)與鄰-甲基羥基胺鹽酸鹽（ 26.4 mg)之甲肟形成反應係根據實例42所述方法進行。產量：60 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 452.1;分析性 HPLC 22.60 分鐘（方法 7 ) ; hFSHRago ( ch0 luc )

EC50 = 4.3 nM

2- ( 4-環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-1·基）-丨_ ( 9_ 異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a] 異喹啉-3-基）-乙酮 (Ο · 2-甲醯基-7-異丙氧基-6-甲氧基-l,2,3,4-四氫-異喹啉-l-羧酸在5 °C下將乙酐（8.9 ml)逐滴加至實例If產物（5 g )溶於甲酸（3 5 · 5 ml )中之經冷卻溶液。反應混合物以冰-水稀釋及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇[95/5 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。 -98- 200944523 產量：2.28 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 294.3 (b) . 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1 - a]異喹啉將實例44a產物（400 mg)及2 -乙炔基噻吩（134 μΐ )於四氫呋喃/乙酐 =1: 1(ν/ν) (10 ml)中之混合物

攪拌及加熱（在140 °C使用微波輻射）15分鐘。反應混合物以飽和NaHC03水溶液中和及以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水清洗及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/ 乙酸乙酯[7/3 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化產量：209 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 340.2 (c) · 2-溴-1-( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-乙酮溴乙醯溴（902 μΐ )逐滴加至實例44b產物（1 . 1 7 g )於二噁烷（5 0 ml )中之經攪拌混合物。1小時後，反應混合物飽和NaHC03水溶液驟冷，以水及鹽水清洗。將有機層混合，加以乾燥（Na2S04)、過濾及在真空中濃縮產量：209 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 460.0/462.0 ((1)_2-(4-環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）-1- ( 9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2 -基-5,6 -二氫-吡咯並 -99- 200944523 [2，l-a]異喹啉-3-基）-乙酮實例 44c 產物（105 mg) 、DIPEA ( 200 μΐ)及實例 7b產物（125 mg)於THF (4 ml)中之混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物以水及鹽水清洗。將有機層混合，加以乾燥（Na2S04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 10—100%乙腈，0.1% TFA ;系統1 )純化。產量：15 mg (爲 TFA 鹽）。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 5 62.3 ；分析性 HPLC: Rt = 13.47(方法 2) ； hFSHRago

(CHO luc ) EC5〇 = 1 120.0 nM

實例45 1- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-唾吩-2-基-5，6,6a,l〇a -四氮-批略並[2,1-a]異唾咐-3-基）-3,3 -二甲基-丁院-1-酮實例44b產物（100 mg) 、3,3-二甲基丁醯氯（1〇2 μΐ)及AICI3 (催化量）於二噁烷（4 ml)中之混合物在室溫下攪拌6 4小時。反應混合物倒至冰水及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水清洗及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 3 0— 1 00%乙腈；系統i )純化。產量：56 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 438.1 ;分析性 -100- 200944523 HPLC ： Rt = 27.07 (方法 3) ； hFSHRago ( CHO luc )

EC50 ~ 65.1 πM

環戊基-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2 -基-5,6,6a,10a-四氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-甲酮實例44b產物（100 mg)、環戊烷羰基氯（90 μΐ) 及A1C13 (40 mg)於二噁烷（4 ml)中之混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物倒至冰水及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水清洗。將有機層混合，加以乾燥（ Na2S04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性〇 HPLC ( 3 0— 1 00%乙腈；系統1 )純化。產量：29 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 436.1 ;分析性 HPLC : Rt = 26.71 (方法 3) ; hFSHRago ( CHO luc)

EC50 = 78.2 nM -101 - 200944523

47b 48 49 實例47 2-二甲基胺基-1- ( 9-異丙氧基-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡略並[2,1-a]異喹啉-3-基）-丙烷-1-酮 (a) · 2-溴-1-(9-異丙氧基-8-甲氧基-卜噻吩-2-基-5，6-二氫·吡咯並[2,1-a]異唾啉-3·基）-丙烷-1-酮 2-溴丙醯溴（0.625 ml)逐滴加至實例44b產物（500 mg)於二噁烷（20 ml)中之溶液。在室溫下攪拌18小時後，反應混合物倒至水及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：700 mg。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 474/476。 (b) · 2-二甲基胺基-1-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）·丙烷-1-酮實例47a產物（50 mg)及二甲基胺（0.133 ml，40重量％於水中）之混合物在6 0 °C下攪拌1小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以飽和NaHC03水溶液清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性Η P L C ( 1 0 % 9 0 %乙腈，0 _ 1 % T F A ;系統1 )純化〇產量：20 mg。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 43 9.1 ; -102- 200944523

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 149.0 nM 實例48 1- ( 9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-嚷吩-2-基-5,6 - _氨-D比略並[2，l-a]異唾琳-3 -基）-2 -嗎琳-4 -基_丙院_ 1 -嗣實例4<7a產物（68 mg)中之溴以嗎啉（38μ1)取代係根據實例47b所述方法進行。

產量：32 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 481.3;分析性 HPLC ： Rt = 18.64 (方法 4) ； hFSHRago ( CHO luc )

EC5〇 = 89.4 nM 實例49 2- ( 4-乙醯基·-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基）-1- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-基）-丙烷-1-酮實例47a產物（75 mg)中之溴用1-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-乙酮（0.106 ml)取代係根據實例47b所述方法進行。產量：28 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 536.5;分析性 HPLC ： Rt = 18.37 (方法 4) ； hFSHRago ( CHO luc )

EC5〇 = 200.0 nM

50 -103- 200944523 實例50 1-環戊基-9-異丙氧基-8-甲氧基-5,6 -二氫-吡咯並[2,Ια]異喹啉 -3-第三丁基醯胺實例lg產物（2 70 mg)及乙炔基-環戊烷（1〇〇 mg) 歷經述於實例1之類似條件，產生1-環戊基-9-異丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸。該酸（ 18 mg)及第三丁基胺如述於實例lj般於標準醯胺偶合條件下以HATU處理。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[〇 — 100%異丙基胺（v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化〇產量：19 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 425 ；

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 220.0 nM

51e 51d 51c 實例51 9-異丙基胺基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯 -104- 200944523 並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) · 9-羥基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸乙酯

於〇 °C下，三氯化硼（1〇〇 ml)逐滴加至實例lh產物（51.2 g)於二氯甲烷（400 ml)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物倒至水及以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [30->50%( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：44.3 g。 (b) · 8-甲氧基-1-噻吩-2-基-9-三氟甲烷磺醯基氧基-5,6-二氫·吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯於0 °C下，三氟甲烷磺酸酐（982 μΐ)逐滴加至實例 5 1a產物（716 mg )於吡啶（5 ml )中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌18小時後。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以HC1水溶液清洗（1 N)。將有機層乾燥（MgS04) 、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1/1 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：875 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 502.1 (c) . 9-異丙基胺基-8-甲氧基-卜噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯將實例51b產物（100 mg )、異丙基胺（42 μΐ ), -105- 200944523 三（二亞苄基丙酮）二鈀（0 ) (5mg)、三鹼式磷酸鉀 (130 mg)及2-(二-第三丁基膦基）聯苯（1〇 mg)之混合物攪拌及加熱（在150 °C使用微波輻射1小時）。將反應混合物過濾及濾液在真空中濃縮。殘餘物以庚烷/乙酸乙酯[W1 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：73mg。LC/MS-ESI: [Μ + Η]+=411·1

(d) · 9-異丙基胺基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羧酸實例51c產物（73 mg)及KOH (過量）於甲醇/水 [1 /1 ( 2 ml )]之混合物在回流下攪拌1小時。反應混合物倒至水，以檸檬酸水溶液（1 Μ )酸化及以二氯甲烷萃取。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：58mg。LC/MS-ESI: [Μ + Η]+ = 383·2

(e) · 9-異丙基胺基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺在 40 °C，實例 51d 產物（58 mg) 、DIPEA(79 μΐ) ' HATU (86 mg)及 Ν-甲基-Ν-第三丁基-胺（187 μΐ)於二氯甲烷（3 ml )中之混合物攪拌1 8小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 0 — 90% 乙腈；系統1 )純化。產量：29_7 mg。MS-ESI : [ M + H] + = 4 5 2 _ 3 ;分析性 -106- 200944523 HPLC . Rt = 6.99 分鐘（方法 1〇) ; hFSHRag〇 ( CH〇 luc

)EC50 = 4.2 nM

實例52 9 -羥基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6 -二氫·吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺

氯化乙基鎂（50.8 ml 2M in THF )加至N-甲基-N-第三丁基-胺（13.4 ml)於乾的THF( 250 ml)中之溶液。反應混合物在65 °C攪拌1小時。實例51a產物（7.5 g) 於乾的THF ( 100 ml)中之溶液逐滴加至反應混合物。反應混合物在回流下加熱1小時。反應混合物以飽和NH4C1 水溶液驟冷及以乙酸乙酯萃取。有機層以水、鹽水清洗，加以乾燥（Mg S04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物自醚結晶。產量：6.2 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 411.2 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 3 56.0 nM -107- 200944523 實例53 9- ( 4 -乙醯基-哌嗪-卜基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a).三氟-甲烷磺酸3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基 )-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基酯三氟-甲烷磺酸3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基酯 53a之合成係根據實例51b所述方法進行，從實例52 ( 6 · 2 g )開始。產量：7.45 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 5 43.1 (b) · 9-(4-乙醯基·哌嗪-1-基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺

實例53a產物（100 mg)與1-乙酿基哌曉（60 mg) 之反應係根據實例5 1 c所述方法進行。產量：22 mg。MS-ESI [M + H]+ = 521.5;分析性 HPLC ： Rt = 8.71 分鐘（方法 10) ; hF S HRago ( CHO luc

)ECso = 678.0 nM 實例54 8-甲氧基-9- ( 4 -甲基-脈嚷-1-基）-1-唾吩-2-基-5,6_ 二氫-吡咯並[2, Ι-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 -108- 200944523 實例53a產物（100 mg)中三氟甲磺酸酯部分以1-甲基哌嗪（46 mg )取代係根據實例5 1 c所述方法進行。產量：38 mg。MS-ESI [M + H]+ = 493.5;分析性

HPLC ： R, = 27.45 分鐘（方法 12) ； hFSHRago ( CHO

luc ) EC50 = 455.0 nM 實例55

8-甲氧基- 9-( 1H-吡唑-4-基）-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, Ι-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例53a產物（25.5 mg)於DME (2 ml)中之溶液以氮噴氣。加入Pd (PPh3) 4(0.5 mg)，之後溶液再以氮噴氣。然後，加入K2C03 ( 25.5 mg) 、1H-吡唑-4-硼酸醖酯（26.8 mg)及水（200 μΐ)。反應混合物在90 °C下攪拌18小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水清洗。將有機層乾燥（MgSCU)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 0 —90%乙腈，0.1% TFA ;系統1 )純化。

產量：10 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 561.2 分析性 HPLC: Rt = 36.38 分鐘（方法 12) ; hFSHRago (CHO

luc ) EC50 = 1.1 nM 實例56 8-甲氧基-9-嗎啉-4-基-1-噻吩-2 -基-5,6 -二氫-耻咯並 [2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 -109- 200944523 實例53a產物（274 mg)以嗎啉（110 μΐ)取代係根據實例5 1 c所述方法進行。

產量：65 mg。LC/MS-ESI [Μ + Η]+ = 480.3 分析性 HPLC: Rt = 12.89 分鐘（方法 10) ; hFSHRago(CHO

luc) EC50 = 15.7 nM

實例57 8 -甲氧基-9 -嗎琳-4 -基-1 -卩比卩疋-3 -基-5,6- _•氣-卩比略並 [2,1-a]異唾啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺；三氟乙酸 (a) · 9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-耻U疋-3-基-5,6 - _^氮-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯 9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-吡啶-3-基-5,6 -二氫-吡咯並 [2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯（57a)之合成係根據例如實例 35a所述方法進行，從If ( 1.5 g )及3-乙炔基-吡啶開始 -110- 200944523 產量：2.08 g。MS-ESI : [M + H]+ = 407.4 (b) · 9-羥基-8-甲氧基-1-吡啶-3-基-5,6 -二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯 9 -經基-8-甲氧基- l- 啦卩定-3-基-5,6 -二氣-卩比咯並[2,Ια]異喹啉 -3-羧酸乙酯（57b) 之合成係根據例如實例 51a 所述方法進行，從57a開始（634 mg)。

產量：613 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 365.2 (c) · 8-甲氧基-1-吡啶-3-基-9-三氟甲烷磺醯基氧基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯實例 57b 產物（220 mg )，Cs2C03 ( 787 mg )及 1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基）磺醯基]甲烷磺醯胺 (647 mg )於DMF ( 1 0 ml )之混合物80 °C下攪拌2小時。在室溫下，反應混合物倒至水及以二氯甲烷萃取。有機層以水、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[l:l(v/v) ]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：140 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 497.1 (d) · 8-甲氧基-9-嗎啉-4-基-1-吡啶-3-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯將實例57c產物（140 mg )、嗎啉（61 μΐ ) 、2-( 二-第三丁基膦基）聯苯（催化量）、三鹼式磷酸鉀（180 -111 - 200944523 mg)及三（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(催化量）於DME (1 ml)中之混合物攪拌及加熱（在150 °C使用微波輻射 1小時）。在室溫下，將反應混合物過濾，殘餘物以二氯甲烷清洗。濾液在真空下濃縮及以庚烷/乙酸乙酯 [1:3 —0: l(v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：101 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 434.4 (e) . 8-甲氧基-9-嗎啉-4-基-1-吡啶-3-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸實例57d產物（101 mg)、固態 KO Η於乙醇（3 ml )及水（3 ml)之混合物在78 °C下攪拌1小時。在室溫下，反應混合物以檸檬酸水溶液（0.5 M)酸化直到pH = 5-6及以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（ MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：92 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 406.1 (f) · 8 -甲氧基-9-嗎啉-4-基-1-吡啶-3-基- 5,6 -二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺；三氟乙酸 HATU ( 129 mg )加至實例 57e 產物（92 mg )、 DIPEA ( 198 μΐ )及 N-甲基-N-第三丁基-胺（54 μΐ )於二氯甲烷（5 ml)中之溶液。在室溫下攪拌24小時，反應混合物以水、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 0 4 10 0%乙腈 -112- 200944523 ;0.1 % TFA ;系統1 )純化。

產量：46 mg。分析性HPLC Rt = 17·90分鐘（方法 12) ) ； hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 276 nM

實例58 9-異丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6 -二氫-吡咯並 [2，1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺及8-甲氧基-9-(2 -甲基-丙烯基）-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，1-&] 異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺

(〇 .2,4,6-三- (2-甲基-丙烯基）-環三硼烷·吡啶在-70 °C下，溴化2-甲基-1-丙烯基鎂於THF( 536 ml 0.5 Μ)中之溶液逐滴加至硼酸三甲酯（54 ml)於ΤΗ F ( 320 ml)中之溶液。反應混合物在-70 °C下攪拌30分鐘。 HC1水溶液（2 N )加至反應混合物，及反應混合物在室溫下攪拌1小時。用HC1水溶液（2 N)將pH調整至4。反應混合物以醚萃取及以鹽水清洗。將有機層乾燥（ Mg S 04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物溶於吡啶（80 ml)及在室溫下攪拌整夜。反應混合物在真空下濃縮及藉由與甲苯共蒸發移除殘餘的吡啶。殘餘物在室溫下於真空 -113- 200944523 中（3 mm )乾燥1小時。產量：2 7.5 g。 (b) . 8-甲氧基-9-(2-甲基·丙烯基）-1·噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例53a產物（5.39 g)於DME( 150 ml)中之溶液以氮噴氣2分鐘。加入Pd(PPh3) 4(585 mg)，及溶液再以氮（g)噴氣2分鐘，接著加入實例58a產物（4.98 g )、K2C〇3(2 g)及水（30 ml)。反應在90 °C下於氮中攪拌整夜。反應混合物倒至水及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [0 — 50% ( v/v )] 爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：3 g。LC/MS-ESI [M + H]+ : 449.2 ; hFSHRago (CHO luc ) EC50 - 0.7 nM (c) . 9-異丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 10%鈀/碳（20 mg)加至實例58b產物（40 mg)於乙酸乙酯（4 ml)及甲醇（4 ml)中之溶液。反應混合物在1大氣壓氫中於室溫下攪拌8小時。將反應混合物過濾，以乙酸乙酯清洗及濾液在真空下濃縮。

產量：37 mg。LC/MS-ESI [M + H]+ : 451.2 ;分析性 HPLC ： Rt = 31.03 分鐘（方法 10) ; hFSHRago (CHO -114- 200944523

實例59 8-甲氧基-9- ( 2 -甲基-丙稀基）-1-唾哩-2 -基- 5,6 - 一. 氫-吡咯並[2,Ι-a]異唾啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a ) · 2-三甲基silanyl乙炔基-噻唑

在50 °C下，2-溴噻唑（3 ml，新鮮蒸餾的）加至Pd (PPh3 ) 4(462 mg) 、Cu(OAc) 2(429 mg)及乙炔基三甲基矽烷（10.5 ml)於二異丙基胺（200 ml，以氮噴氣 )的溶液。在5 0 °C下攪拌2小時後，反應混合物經由迪克來（decal ite )過濾及以乙酸乙酯清洗。濾液在真空中濃縮。殘餘物藉由使用甲苯/乙酸乙酯 [9/1 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：1.1 g。LC/MS-ESI: [M + H]+= 182.1 -115- 200944523 (b ) · 2-乙炔基-噻唑 KOH水溶液（〇·5 ml，0.1N)加至實例59a產物（1.1 g)於甲醇（5 ml)中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，反應混合物濃縮至小體積。殘餘物以二氯甲烷稀釋及以水清洗。將有機層乾燥（MgS〇4)、過濾及在真空中濃縮。產量：6 5 0 m g。 (c) · 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-唾哩-2 -某-5.6 -二氣-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯將實例59b產物（650 mg)及實例lg產物（1.46 g )於乙酐（10 ml)之混合物攪拌及加熱（在140 °C下使用微波輻射15分鐘）。反應混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[9/1 ^7/3( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：580 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 413.1 (d) · 9-羥基-8-甲氧基-1-噻唑-2-基-5,6-二氫·吡咯並[2，l-a]異唾啉-3-羧酸乙酯在〇°C下’三氯化硼（2.52 ml)逐滴加至實例59c產物（520 mg)於二氯甲烷（12 ml)中之溶液。在室溫下攪拌30分鐘後’反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。 371.2 產量：478 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = -116- 200944523 (e) _ 8-甲氧基-1-噻唑-2-基-9-三氟甲烷磺醯基氧基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯

1，1，卜三氟-N-苯基·Ν-[(三氟甲基）磺醯基]-甲烷磺醯胺（901 mg) 、Cs2C03 ( 822 mg)及實例 59d 產物（ 467 mg )於DMF ( 25 ml )中之混合物在80 °C下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [7/3 3/2(v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：601 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 503.2。 (f) . 8-甲氧基-9-(2-甲基-丙烯基）-1-噻唑-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羧酸乙酯在 90 °C 下，將 Pd ( PPh3 ) 4 ( 1 1 mg) 、K2C03 ( 60 mg)、實例 58a產物（194 mg)及實例59e產物（200 mg)於DME ( 3 ml，以氮噴氣）中之混合物攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [7/3 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：127 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 409.2 (g) · 8-甲氧基-9-(2-甲基-丙烯基）-1-噻唑-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羧酸 -117- 200944523

NaOH水溶液（4 ml，IN)加至實例59f產物（127 mg)於乙醇（8 ml)中之溶液。在60 C下擾泮2小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以檸檬酸水溶液（2 M) 、水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS〇4)、過濾及在真空中濃縮。產量：117mg。LC/MS-ESI: [Μ + Η]+ = 381·3。 (h) _ 8-甲氧基-9- (2-甲基-丙烯基）-1-噻唑-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 HATU (175 mg ) 、N -甲基-N-第三丁基·胺（55μ1) 及DIPEA(0.286 ml)加至實例59g產物（117 mg)於 DMF (5 ml)中之溶液。在室溫下攪拌18小時後’反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水、HC1水溶液（2 N )、水、飽和NaHC03水溶液及鹽水清洗。將有機層乾燥（ MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性

HPLC ( 10% ->90% 乙腈；系統 1 )純化〇產量： 63 mg。 LC/MS- ESI ： [M + H] + =4 5 0.3 ;分析性 HPLC : Rt : =20.41 分鐘（方法 10)； hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 2.6 nM 實例60 9-異丁基-8_甲氧基-1-噻唑-2 -基-5,6 -二氫-吡咯並 [2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例59h產物（55 mg )及鈀/活化之碳（6 mg )之混 -118- 200944523 合物在Parr裝置中於氫大氣下搖動18小時。反應混合物經由迪克來（decalite )過濾及以乙酸乙酯清洗濾液在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 10% 90%乙腈 ;系統1 )純化。產量：50 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 452.3 ;分析性 HPLC : R, = 22.92 分鐘（方法 5) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC50 = 19.0 nM

實例6 1

8-羥基-9-異丁基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) · 8-甲氧基-9-(2-甲基-丙烯基）-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯

實例51b產物（0.7 g)於DME(20 ml)中之溶液以氮噴氣5分鐘。加入Pd( PPh3 ) 4 ( 82 mg )。溶液再以氮噴氣1分鐘，接著加入實例58a產物（〇_7 g) 、K2C03 (0.3 g)及水（4 ml)。反應在90 °C下攪拌2小時。隨後，另加入實例5 8 a產物（2 0 0 m g )。反應混合物在8 5 °C -119- 200944523 攪拌1 8小時。反應混合物倒至水及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[0 —40% ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：519 mg。LC/MS-ESI [M + H]+ = 408.2 (b) · 8-甲氧基-9-(2-甲基-丙烯基）-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯 10 %鈀/碳（25 mg)加至實例61a產物（155 mg)於乙酸乙酯（4 ml)及甲醇（4 ml)中之溶液。反應混合物在氫大氣壓下（3.2 bar pressure)於室溫下震動48小時。將反應混合物過濾，以乙酸乙酯清洗及濾液在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [〇 —40% ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：1 0 2 m g。

Cc) · 8-羥基-9-異丁基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異唾啉-3-羧酸乙酯三溴化硼（1 1 8 μΐ )在-20°C下加至實例61b產物（ 1 00 mg )於二氯甲烷（3 ml )中之溶液。混合物在-20 °C攪拌3小時。反應混合物溫熱至室溫，以甲醇驟冷及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[0 —50% ( v/v ) ]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量·· 4 8 m g。 -120- 200944523 (d) . 8 -羥基-9-異丁基-1-噻吩-2_基- 5,6_二氫-啦略並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺

氯化乙基鎂（419 μΐ，25重量％於THF中）緩慢地加至Ν-甲基-Ν-第三丁基-胺（146 μΐ)於THF(5 ml)中之溶液。在7 5 °C攪拌1小時後，逐滴加入實例61 c產物（ 4 8 mg )溶於THF ( 2 ml )之溶液。回流1小時後，經冷卻之反應混合物倒至飽和NH4C1水溶液及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 20% -> 100% 乙腈；系統1 )純化。

產量：32 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 43 7.2 ;分析性 HPLC: Rt = 23.06 分鐘（方法 2) ; hFSHRago(CHO

luc ) EC5〇 = 5.2 nM

實例62 N-[3- ( 2,2-二甲基-吡咯啶羰基）-8_甲氧基-^噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基]-異丁醯胺 (a) · 9 -異丁酿胺基-8-甲氧基-丨_噻吩-2 -基-5,6 -二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙醋將實例51b產物（1 g)，異丁醯胺（347 mg)； CS2C03(l·9g)，4,5-雙（二苯基膦基）-9,9_二甲基咕頓 200944523 (xanthene ) ( 196 mg)及 Pd2 ( dba) 3 ( 3 10 mg)於二噁烷（15 ml，以氮噴氣）中之混合物攪拌及加熱（在i5〇 °(：下使用微波輻射1小時）。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[10 0/0 7/3 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：460 mg。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 439.2。 (b ) 9 -異丁酿胺基-8-甲氧基-1-唾吩-2 -基-5,6 -二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸 KOH ( 5 8 8 mg)加至實例62a產物（460 mg)於乙醇 /水（24 ml，2/1 (v/v))中之溶液。在 80 °C下攪拌 1.5 小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以檸檬酸水溶液（ 10% )及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：462 mg。 (c) . N-[3-(2,2-二甲基-D比略陡-1-簾基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基]-異丁醯胺 H A TU ( 6 6 mg) 、2,2-二甲基 D比略淀（50 mg)及 DIPEA (0.120 ml)加至實例62b產物（30 mg)於二氯甲烷（3 ml )中之溶液。在室溫下攪拌1 8小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以檸檬酸水溶液（1 0% )及鹽水清 -122- 200944523 洗。將有機層乾燥（MgS〇4)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 0 4 100%乙腈；系統〇純化

產量：17 mg。LC/MS-ESI: [m + H]+ = 492.3;分析性 HPLC : Rt = 17.90 分鐘（方法 i 〇 ) ; hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 3.7 nM

實例63 [3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1- a]異喹啉-9-基氧基]-乙酸乙酯

實例52產物（250 mg)、溴-乙酸乙酯（81 μΐ)及 Cs2C03 (595 mg)於 DMF ( 10 ml)中之混合物在 90 °C 攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，隨後倒至水及以二氯甲烷萃取。有機層以HC1水溶液（0.5 M)、鹽水清洗，加以乾燥（Mg S04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[1/1 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量· 270 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 497.1 ; LC/MS Rt = 4.60 分鐘；hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 2 5 2.0 nM -123- 200944523 實例64 8-甲氧基-9_甲基胺甲醯基甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) . [3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基）-8-甲氧基-1-噻吩·2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基氧基]-乙酸實例63產物（150 mg)及固態 KOH ( 51 mg)於乙醇（5 ml )及水（5 ml )中之混合物在78 °C下攪拌1小時。在室溫下，反應混合物以H C1水溶液（1 · 0 Μ )酸化直到pH = 1-2及以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：1 19 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 469.0 (b) · 8-甲氧基-9-甲基胺甲醯基甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例 64a 產物（50 mg) ' DIPEA (93 μΐ ) 、HATU( 61 mg)及甲基胺鹽酸鹽（5.3 mg)於二氯甲烷（3 ml) 中之混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以HC1水溶液（0.5 M)、鹽水清洗，加以乾燥 (MgS〇4 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性 HPLC ( 20 4 100%乙腈系統！）純化。產量：28 mg。MS-ESI: [m + H]+ = 482.5;分析性 HPLC : Rt 11.73 分鐘（方法 7) ; hFSHRag〇 ( CH〇 luc

)EC5〇 = 3.1 nM -124- 200944523

實例65

9- (2-疊氮基-乙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺，8-甲氧基- 9-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基）-乙氧基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺，9- (2-羥基-乙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺，及甲烷磺酸2-[3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基氧基]-乙酯 (a) · 8-甲氧基-9-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基）-乙氧基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯實例 51a 產物（ 600 mg) 、Cs2C03 ( 1.32 g)及 2-( 2-溴-乙氧基）-四氫吡喃（294 μΐ)於DMF( 15 ml)中之混合物在1 〇〇 °C下攪拌4小時。在室溫下反應混合物倒至 -125- 200944523 水及以二氯甲烷萃取。有機層以水、鹽水清洗，加以乾燥 (MgS04 )過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/ 乙酸乙酯 [l:l(v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化 0 產量：73 1 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 498.3 (b) . 8·甲氧基-9-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基）-乙氧基]-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸實例65a產物（731 mg)及固態 KOH( 250 mg)於乙醇（10 ml)及水（10 ml)中之混合物在78 °C下攪拌2 小時。在室溫下，反應混合物以檸檬酸水溶液（2 M)酸化直到pH = 5-6，及以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：682 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 468.1 (c) · 8 -甲氧基- 9- [2-(四氮-吡喃-2-基氧基）-乙氧基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-耻咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基·醯胺實例 65b 產物（682 mg) 、DIPEA ( 1.27 ml) 、N -甲基-N-第三丁基-胺（ 348 μΐ)及HATU( 827 mg)於二氯甲烷（10 ml)中之混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物以飽和NaHC03水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（ MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/ 乙酸乙酯 [1 : 1 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化 -126- 200944523 產量：726 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 53 9.5 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 102.0 nM (d) · 9-(2-羥基-乙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-

❹ 5,6-二氫-吡略並[2,1-a]異唾啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 HC1水溶液（2 ml 5 M)逐滴加至實例65c產物（716 mg)於甲醇（50 ml)中之混合物。在室溫下攪拌1小時，反應混合物倒至飽和NaHC03水溶液及以二氯甲烷萃取。有機層以水、鹽水清洗，加以乾燥（Mg S04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1:2 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：414 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 455.0 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 1.3 nM (e).甲烷磺酸2-[3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基氧基]-乙酯甲烷磺醯氯（85 μΐ )逐滴加至實例65d產物（414 mg )及三乙基胺（3 80 μΐ )於二氯甲烷（25 ml )中之混合物。在室溫下攪拌1小時，反應混合物以飽和NaHC03 水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [l:2(v/v)] 爲洗提液在矽膠上進行層析純化。 -127- 200944523 產量：465 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 533.0 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 15 nM (f) . 9- (2-疊氮基-乙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例65e產物（ 250 mg)及疊淡化鈉（92 mg)於 DMF ( 15 ml)中之混合物在90 °C下攪拌1小時。在室溫下，反應混合物倒至水及以二氯甲烷萃取兩次。有機層以水、鹽水清洗兩次，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [l:l(v/v)] 爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：210 mg。LC/MS-ESI : [ M + H ] + = 4 8 0.0 :分析性 HPLC : Rt = 24.73 分鐘（方法 2 ); hFSHRago ( cho luc) EC50 = 7·1 η Μ 實例66 {2-[3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基）-8-甲氧基-丨-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基氧基]-乙基}_ 胺基甲酸甲酯 (a) · 9-(2-胺基-乙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基_ 5,6-二氫·吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例65f產物（210 mg)、聚合物鍵結之三苯基膦（ 290 mg;負載 3 mmol/g 樹脂）、水（1 ml)於 THF(5 -128- 200944523 ml)及二氯甲烷（5 ml)中之混合物在回流下加熱18小時。過濾反應混合物，殘餘物以二氯甲烷及甲醇清洗。濾液在真空下濃縮’溶於一氯甲院及以鹽水清洗，加以乾燥 (MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：197 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 454.1 (b) · {2-[3-(第三丁基-甲基-胺甲酿基）-8_甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-啦略並[2,1-a]異唾啉-9-基氧基]_ 乙基}-胺基甲酸甲酯氯甲酸甲酯（15 μΐ)逐滴加至實例66a產物（66 mg )及DIPEA(76 μΐ)於二氯甲烷（5 ml)中之混合物。在室溫下攪拌18小時後’反應混合物以二氯甲烷稀釋，以HC1水溶液（0.5 Μ )、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 20 10 0 % 乙腈；系統1 )純化。

產量：42 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 512.5:分析性 HPLC ： Rt = 1 5.50 分鐘（方法 7) ； hFSHRago ( CHO luc

)ECso = 31.3 nM 實例67 9- (2 -乙酿基胺基-乙氧基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺乙醯氯（13 μΐ)逐滴加至實例66a產物（66 mg)及 DIPEA ( 76 μΐ)於二氯甲烷（5 ml)中之混合物。在室溫 -129- 200944523 下攪拌1 8小時後，反應混合物以二氯甲烷稀釋，以HCl 水溶液（〇·5 Μ )、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 20 4 100%乙腈；系統1 )純化。產量：49 mg。MS-ESI: [m + H]+ = 496.3;分析性 HPLC : Rt = 10.67 分鐘（方法 7) ; hFSHRago ( CHO luc

)EC50 = 36.5 nM 實例68 9- ( 2 -甲垸擴醯基胺基-乙氧基）-8_甲氧基·！_噻吩-2_ 基- 5,6-二氫-耻略並[2，l-a]異喹啉-3-竣酸第三丁基-甲基_ 醯胺甲烷磺醯氯（15 μΐ)逐滴加至實例66a產物（66 mg )及DIPEA(76 μΐ)於二氯甲烷（5 ml)中之混合物。在室溫下攪拌18小時後’反應混合物以二氯甲烷稀釋，以HC1水溶液（0.5 M)及鹽水清洗’加以乾燥（MgS〇4 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC (20 —1 0 0 %乙腈；系統1 )純化。產量：49 mg。MS-ESI : [m+H]+ = 532.5 ;分析性 HPLC : Rt = 13.94 分鐘（方法 7) ; hFSHRago ( CHO luc

)EC50 = 1 6.0 nM

200944523 實例69 8-甲氧基-9·(四氫-吡喃-2-基氧基）-1-噻吩-2-基_ 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) · 8-甲氧基-9-(四氫-吡喃-2-基氧基）-1-噻吩_ 2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯

Ο 在0 °C下，2,3-二氫吡喃（50 μΐ)及對-甲苯磺酸吡啶鑰（催化量）加至實例51a產物（100 mg)於二氯甲院 (5 ml)中之溶液，及反應混合物在40 °C下攪拌18小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以飽和NaHC03水溶液及鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [l:l(v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：100 mg。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 454.0 (b) · 8-甲氧基-9-(四氫-吡喃-2-基氧基）-1-噻吩_ 2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸實例69a產物（100mg)及固態 KOH(37mg)於乙醇（4 ml)及水（4 ml)中之混合物在78 °C下攪拌2小時。在室溫下，反應混合物酸化至pH = 5及以二氯甲院萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：l〇〇mg。MS-ESI: [M + H]+ = 426.3 (c) . 8-甲氧基- 9-(四氫-吡喃-2-基氧基）-i-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲 200944523 基·醯胺實例 69b 產物（1〇〇 mg) 、DIPEA ( 205 μΐ) 、N-甲基-Ν-第三丁基-胺（56 μΐ)及HATU(134 mg)於二氯甲烷（5 ml )中之混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物以飽和NaHC03水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[l:l(v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：85 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 495.5 ;分析性 HPLC Rt ： 23.5 9 分鐘（方法 7 ) ; hFSHRago ( CHO luc

)EC5〇 = 6.9nM

實例7 〇 9- (3-胺基-丙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺，8- 甲氧基- 9-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基）-丙氧基]-1-噻吩-2- 基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基- -132- 200944523 醯胺，9- (3-經基-丙氧基）-8 -甲氧基-i_噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺，甲烷磺酸3-[3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基）-8_甲氧基·丨—嚷吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-9-基氧基]-丙酷，及9- (3-疊氮基-丙氧基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺。 (a) 8 -甲氧基-9- [3-(四氫-啦喃-2-基氧基）-丙氧基 ]-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-3-羧酸乙醋實例 51a 產物（1_31 g) 、K2C03(12.3 g)及 2-(^ 溴-3-丙氧基）-四氫吡喃（1.21 ml)於DMF (45 ml)中之混合物在60 °C攪拌2小時及在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物倒至水及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水清洗’加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：1.83 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 512.1。 (b) · 8 -甲氧基- 9-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基）-丙氧基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-3-羧酸 KOH ( 1 g )加至實例70a產物（1 .83 g )於乙醇/水 (60 ml，1/1 ( v/v))中之溶液。在8〇 °c下攪拌1小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以檸檬酸水溶液（1 0% )及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：1 . 6 3 g。 -133- 200944523 (c) . 8-甲氧基-9-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基）-丙氧基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氫·吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基·甲基-醯胺

HATU (1.93 g) 、N-甲基-N-第三丁基胺（2.02 ml) 及 DIPEA(2_79 ml)加至實例 70b 產物（1.63 g)於 DMF (20 ml)中之溶液。在50 °C下攪拌2小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及鹽水清洗。將有機層分離出，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 Π/0 — 6/4 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：1·9 g。MS-ESI ： [M + H]+ = 5 53.1 ； hFSHRago (CHO luc ) EC 5〇 = 15 5.0 nM (d) . 9- (3-羥基-丙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例70c產物（1.83 g)及對-甲苯磺酸單水合物（ 942 mg)於甲醇（30 ml)中之混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以 washed with飽和 NaHC03水溶液及鹽水。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[10 0/0 -> 0/100 (V/V)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：1.28 g。MS-ESI : [M + H]+ = 469.2 ； hFSHRago (CHO luc ) EC5〇 = 1.3 nM -134- 200944523 (e).甲烷磺酸3-[3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-9- 基氧基]•丙酯〇甲磺醯氯（0.99 ml)及三乙基胺（ 0.443 ml)加至實例70d產物（ 500 mg)於二氯甲垸（25 ml)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [100/0 4 1/1 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：503 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 547.1 基三氧第 -Φ酸 -8竣 I ) 3 基啉氧喹-H0 基-al 氮2,1 疊 t -I並 3 C咯 9-吡 9 - . 氫 }二 f 二 I Γν 6 -5,胺基 0

-2基吩甲 Ο 疊淡化鈉（179 mg)加至實例70e產物（503 mg)於 DMF ( 25 ml)中之溶液。在90 t：下攪拌2小時後，反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：4 5 2 mg。 MS-ESI : [M + H]+ = 494.1 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 10.9 nM (g) · 9-(3-胺基-丙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺水（3 ml)及聚合物鍵結之三苯基隣（613 mg;負載 -135- 200944523 3 mmol/g樹脂）加至實例7〇f產物（ 454 mg)於THF/二氯甲烷（30 ml，1/1( v/v))中之溶液。在40 °C下攪拌 18小時後，過濾反應混合物。濾液在真空下濃縮。產量：442 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 468.2 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 111.0 nM

實例71 8- 甲氧基-9- (2-甲硫基-乙氧基）-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例65e產物（124 mg)及甲基硫化鈉（32 mg)於 DMF ( 5 ml)中之混合物在50 °C下攪拌1小時。反應混合物倒至水及以二氯甲烷萃取兩次。有機層以水、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [l:2(v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：97 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 485.2;分析性 HPLC R, = 22.3 0 分鐘（方法 7 ); hFSHRago ( CHO luc )EC5〇 = 26.3 nM 實例72 9- (2-甲烷磺醯基-乙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2_基- 200944523 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉·3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例71產物（30 mg)及3-氯過氧苯甲酸（45.8 mg )於二氯甲烷（3 ml )中之混合物在室溫下攪拌丨小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（Mg S04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 20 4 100%乙腈；系統i )純化。產量·· 12 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 517.5 ;分析性 HPLC ： Rt = 15.23 分鐘（方法 7) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC50 = 16.9 nM

實例73 Ο 9- ( 2-二甲基胺基-乙氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5，6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 :三氟乙酸實例 52 產物（50mg)，Cs2CO3(120mg)及（2 -氯-乙基）-二甲基-胺（20 mg)於DMF(5 ml)中之混合物在100 °C下攪拌2小時。反應混合物靜置至室溫，及以二氯甲烷稀釋。有機層以水、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC(0 —100%乙腈；0.1% TFA ;系統1 )純化。 -137- 200944523 產量：42 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 482.5 ;分析性

HPLC ： Rt = 11.98 分鐘（方法 2) ； hFSHRago ( CHO luc ) EC5ο = 118 ηΜ

實例7 4 Ν-第三丁基-8-甲氧基-9- ( 3-甲氧基苯氧基）-Ν-甲基-1-(噻吩-2-基）-5,6-二氫吡咯並[2,Ι-a】異喹啉-3-甲醯胺 (a) 8-甲氧基- 9-(3-甲氧基苯氧基）_丨_ (噻吩-2_ 基）-5,6-二氫吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯實例51a產物（150 mg) 、3 -甲氧基苯基硼酸（140 mg)、二氯甲烷（2.5 1111)、（：11(0八(：）2(8〇111§)、11比 U定（250 μΐ) 、4A分子舖（2 g)之混合物在室溫下擾拌 24小時。反應混合物以水、飽和NlCl水溶液及乙酸乙酯稀釋。攪拌反應混合物10分鐘，經由Hyfl〇過濾，及以乙酸乙酯萃取。該有機溶液在真空下濃縮。殘餘物藉由以庚烷/乙酸乙酯爲洗提液之短矽膠管柱過濾。產量：160 mg. TLC Rf = 0.55 (庚烷/乙酸乙醋 W1) -138- 200944523 ；*H NMR ( DMSO-d6) 3.70 ( s,3, OCH3 ) ,3.78 ( s, 3 OCH3) , 3.10 ( t, 2, C ( 6) H2) , 4.5 5 ( t, 2, C ( 5 ) H2 ) ,6.85 ( s, 1, H ( 3 ) ； LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 476 〇 (b) · 8-甲氧基- 9-(3-甲氧基苯氧基）-1-(噻吩-2-基）-5,6-二氫吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸。

實例74a產物（160 mg)、二噁烷（2 ml)、水（2 ml)及KOH( 100 mg)之混合物在100 °C下加熱90分鐘。反應混合物於真空中濃縮至小體積，及以檸檬酸水溶液 (1 M)酸化至pH 3-4。將沉澱出之產物白色晶體在真空中乾燥（5 0 t：)。產量：120 mg。Mp: 172-174 °C (分解）；TLC Rf = 0.15(庚院 / 乙酸乙酯 1/1) ; LC/MS-ESI: [M + H]+ = 448 (c) · N-第三丁基-8-甲氧基-9-(3-甲氧基苯氧基）-N-甲基-1-(噻吩-2-基）-5,6-二氫吡咯並[2,1-a]異喹啉- 3-甲醯胺。實例74b產物（120 mg) 、N-乙基嗎啉（120 μΐ)、 Ν-甲基-Ν-第三丁基胺（Ι20μ1) 、DMF(lml) 、HOBt (20 mg )及TBTU ( 160 mg )之混合物在室溫下攪拌18 小時。加入飽和NH4Cl水溶液。反應混合物攪拌1 0分鐘，及以乙酸乙酯萃取。混合的有機層以水清洗，加以乾燥 (MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷 -139- 200944523 /乙酸乙酯爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：75 mg。Mp : 1 76- 1 77 °C ; TLC Rf = 0.53 (庚烷 / 丙酮 1/1) ； LC/MS-ESI : [M + H]+ = 517 ； hFSHRago (

CHO luc ) ECso = 203.0 nM 實例75 9- ( 3-氟-苯氧基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) 9-(3-氟苯氧基）-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基）-5，6-二氫吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯此產物以述於例如實例74a之類似方式加以製備，從實例5 1 a產物開始。

Mp ： 1 39- 1 40 °C ； TLC Rf = 0.60 ( hept/乙酸乙酯 \/\ )；LC/MS-ESI : [M + H]+ = 446。 (b) 9-(3-氟苯氧基）-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基）-5,6-二氫吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸。此產物係從實例75a產物（130 mg )以述於例如實例 74b之類似方式加以製備。產量：100 mg。Mp: 179-183 °C (脫碳）；TLC Rf = 0.15(庚烷 / 乙酸乙酯 1/1) ; LC/MS-ESI : [M + H]+ = 43 6 (c) 9-(3-氟-苯氧基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6- -140- 200944523 二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺。此產物係從實例75b產物（200 mg)以述於例如實例 74c之類似方式加以製備。

產量：120 mg。Mp: 158-1591： ; 1H NMR(DMSO-d6 )δ 6.38 ( s，1H，H2)，6.96 ( s，1H，H7)，7.18 ( s, 1H， H10)，7.38 ( dd，1H，噻吩），6.98 ( dd，1H，噻吩）， 6.92 ( m, 1 H,噻吩），7.3 0，6 · 8 5 , 6.6 2 ( m，4 H，4 F - P h e ),3.75 (s, 3H, OCH3) , 4.18 (t, 2H, H6) , 3.05 (m, 5H，H6 + NMe)，1.41 (s，9H，第三丁基）；LC/MS-ESI :[M + H]+ = 5 0 5.5 ； hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 16.3

nM 實例76 N-第三丁基-8-甲氧基-N-甲基-9-(嘧啶-2-基氧基）-1-(噻吩-2-基）-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-3-甲醯胺 (a) . 8-甲氧基-9-(嘧啶-2-基氧基）-1-(噻吩-2-基 )-5,6-二氫吡咯並[2,l-a]異喹啉-3-羧酸乙酯實例 51a產物（100 mg) 、2 -漠喃陡（50 mg)、 Cs2C03 ( 300 mg ) 、Cu 粉末（9 mg )於 DMF ( 2 ml )中之混合物使用微波輻射在140 °C加熱25分鐘。反應混合物以飽和NH4C1水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。混合的有機層以水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物通過短矽膠墊（二氯甲烷/乙酸乙酯），及以二異丙基醚硏磨，製得白色晶體。 -141 - 200944523 產量：145 mg. TLC Rf = 0_20 (庚烷/乙酸乙酯 W1) TLC Rf 起始物料=〇·40 ; Mp : 163-164 °C ; LC/MS-ESI : [M + H]+ = 448。 (b) · 8-甲氧基-9-(嘧啶-2-基氧基）-1-(噻吩-2-基）-5,6-二氫吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸此產物係從實例76a產物（MO mg)以述於例如實例 74b之類似方式加以製備。產量：95 mg. TLC Rf= 0.30(二氯甲烷 /丙酮 1/1 v/v );Mp : 227〇C。 (c) N-第三丁基-8-甲氧基-N-甲基-9-(嘧啶-2-基氧基）-1-(唾吩-2 -基）-5,6 - 一氨-卩比略並[2，l-a]異嗟琳_3_ 甲醯胺此產物係從實例76b產物（90 mg)以述於例如實例 7 4 c之類似方式加以製備。產量：65 mg。Mp: 164-165 °C ; TLC Rf = 0.45 (庚烷 / 丙酮 1/1 ) ; LC/MS-ESI : [M + H]+ = 489.3 ;

hFSHRago ( CHO luc ) ECs〇 = 18.9 nM

-142- 200944523 實例77 ( 9-環丙基甲氧基-8-甲氧基-1_噻吩-2-基-5,6-二氮·啦略並[2，l-a]異唾琳-3-羯基）-全氮-1,4-一氮呼-1-基 ]-乙酮 (a) 1-[4- ( 9-羥基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羰基）-全氫-1，4-二氮呼-1-基]-乙酮。

在-10 °C下，實例12a產物（315 mg)於二氯甲烷（ 2 0 ml )中之溶液加入三氯化硼溶液（5 ml之1M於二氯甲烷中之溶液）。反應1 5分鐘後完全，及加入水驟冷。將有機層分離出’加以乾燥（MgS〇4 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物以丙酮/醚硏磨。產量：284 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 366 » (b) · l-[4-(9-環丙基甲氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2- 基-5,6-二氫-吡略並[2，1-3]異喹啉-3-羰基）-全氫-1，4-二氮呼-1-基]-乙酮將實例77a產物（36mg) 、K2C03 ( 70 mg)及環丙基甲基溴（30 mg)於DMF ( 1 ml)中之混合物攪拌及加熱（在220 °C下使用微波輻射反應器5分鐘）。冷卻反應混合物，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。混合的有機層以水清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 20 — 100%乙腈；系統1 )純化。產量：15 mg。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 520 ； -143- 200944523

hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 57.6 nM 實例78 l-{4-[8 -甲氧基-9-(四氫-呋喃-2-基甲氧基）-1-噻吩_ 2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-全氫-1，4-二氮呼-1-基}-乙酮此產物係從實例77a產物（15 mg )以述於例如實例 77b之類似方式加以製備。產量：2.2 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 550 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 96.2 nM 實例7 9 l-[4- ( 9-環戊氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫_ 吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-全氫-1，4-二氮呼-1-基]-乙酮此產物係從實例77a產物（15 mg)以述於例如實例 77b之類似方式加以製備。產量：4.4 mg。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 5 34 ；

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 14.2 nM 實例8 0 1-{4-[8-甲氧基-9-(3-甲基-丁氧基）-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羰基]-全氫-1,4-二氮呼_ 1-基}-乙酮 -144- 200944523 此產物係從實例77a產物（215 mg)以述於例如實例 77b之類似方式加以製備。產量：60 mg。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 536 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 101.0 nM

實例81 9-異丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2 -基_5,6-二氫·吡咯並 [2，l-a]異唾啉-3-羧酸（2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-甲基- 醯胺 (a) · 9-異丁基-8-甲氧基-1-唾吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸此產物以述於例如實例1 i之類似方式加以製備，從 Ο 實例61b產物（3.19g)開始。產量：3.2 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 382.2 (k) · 9 -異丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6 -二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸（2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-甲基-醯胺實例81a產物（215 mg)於二氯甲烷（2 ml)之漿料以草醯氯溶液（400 μΐ之2M於二氯甲烷中之溶液）處理。加入一滴DMF。混合物在室溫下攪拌1小時。反應混 -145- 200944523 合物在真空下濃縮，及再溶於二氯甲烷（2 ml)。此溶液以2-甲基-2-甲基胺基-丙烷-1-醇（175 mg;用述於如下文獻之類似方式製備：8.0.〖11211613(^,八.\^.£1130¥,11.〇611· Chem. USSR, 3 2, 502 ( 1 962 ))處理，及在室溫下攪拌1 小時。反應混合物倒至NaHC03水溶液（5% )及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物以庚烷/乙酸乙酯硏磨，製得晶體物質。

產量：80 mg。Mp 114-116 °C ； LC/MS-ESI ： [M + H] + =476.5 ； hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 6.0 nM

HO 02N

實例82 (9 -溴-8-甲氧基-1-噻吩-2 -基_5,6,6a，l〇a-四氫-P比略並[2，1-a]異喹啉-3-基）-(4-環丁烷羰基-[I，4]二氮雜環庚烷-1-基）-甲酮 (a) . 3-甲氧基-4-硝基-苯甲醛 3-羥基-4-硝基苯甲醛（51.3 g)、碘甲烷（38.3 ml) -146- 200944523

及K2C03 ( 85 g)於DMF(250 ml)中之混合物在60°C 下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫及倒至水（600 ml )。經由過濾收集固體，並於真空中乾燥（50 °c)。產量：49.7 g。 (b) .4-胺基-3-甲氧基-苯甲醛

鐵（112 g)加至實例82a產物（49.7 g)及氯化銨（ 103 g)於乙醇（500 ml)及水（500 ml)中之混合物。在 78°C下用機械攪拌器攪拌2小時後，反應混合物冷卻至室溫，及以二乙基醚萃取（3 X 5 00 ml)。在真空中將混合的有機層濃縮，及將水（400 ml )加至殘餘物。固體經由過濾收集並在真空中乾燥（50 °C)。產量：3 8.3 g。 (c ) . 4-溴-3-甲氧基-苯甲醛實例82b產物（38.3 g)於乙腈（600 ml)中之溶液逐滴加至亞硝酸正丁酯（43.1 ml)及溴化銅（I) (63.6 g)於乙腈（1300 ml)中之混合物。在室溫下攪拌18小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以HC1水溶液清洗（ 1 N)。將有機層分離出，及以鹽水清洗’加以乾燥（ MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/ 乙酸乙酯[l:l(v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化產量：27.4 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 215.1 / 217.0 -147- 200944523 (d ) . I-溴-2-甲氧基-4- ( ( E ) -2-硝基-乙烯基）_ 苯實例82c產物（27.4 g)、乙酸銨（10.8 g)及硝基甲烷（35 ml)於乙酸（125 ml)中之混合物在80 °C下攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，及倒至水（1升）。固體經由過濾收集並溶於二氯甲烷（2升）。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：2 9.8 g。 (e) .2-(4-溴-3-甲氧基-苯基）-乙基胺在〇 °C及氮氛圍中，將硼烷-THF錯合物（262 ml 1M )的溶液逐滴加至實例82d產物（1 5 g )於THF ( 25 0 ml )中之溶液。加入後，移除冰浴。加入硼氫化鈉（0.1 1 g )，會發生些微之放熱反應。在65 °C於氮氛圍中攪拌18 小時後’反應混合物冷卻至室溫，並倒至HC1水溶液（ 250 ml 2 M)。在70 °C下攪拌1.5小時後，反應混合物冷卻至室溫及以二乙基醚萃取兩次。水層以固態NaOH鹼化 ’直到pH = 10’及以乙酸乙酯萃取三次。混合的有機層以鹽水清洗’加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮〇產量：13.5 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 230.1/232.1 -148- 200944523 (f) - [2- (4-溴-3-甲氧基-苯基）-乙基]-胺基甲酸 9H-莽-9-基甲酯

氯甲酸9-苐基甲酯（29.2 g)於二氯甲烷（1〇〇 ml) 中之溶液逐滴加至實例82e產物（22.4 g )及DIPEA ( 5 1 ml)於二氯甲烷（300 ml)中之溶液。在室溫下攪拌18 小時後，反應混合物以HC1水溶液（1 Μ )、水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物溶於二乙基醚及固體經由過濾收集並在真空中乾燥（50 °C)。產量：35.1 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 454.1 (g) · 7-溴-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-1，2-二羧酸 2- ( 9H-弗-9-基甲基）酯在〇 °C下，濃硫酸（140 ml)逐滴加至實例82f產物 (35.1 g)及乙醛酸水合物（8.57 g)於乙酸（ 700 ml) 中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物倒出置於壓碎之冰上，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以HC1水溶液（0.2 Μ )、鹽水清洗，加以乾燥（M g S Ο 4 )、過濾及在真空中濃縮。藉由與甲苯共蒸發（兩次）移除殘餘之溶劑。產量：39.8 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 508.1 /5 1 0.1 (h) . 7-溴-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸實例82g產物（37.8 g)及哌啶（36.7 ml)於DMF ( 35〇 ml)中之混合物在室溫下攪拌15分鐘。反應混合物 -149- 200944523 在真空下濃縮及殘餘物溶於THF( 200 ml)及二乙基醚（ 200 ml)。固體經由過濾收集並在真空中乾燥（50 °C)。產量：1 8.5 g (i) · 9-溴-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6,6a，10a-四氫_ 吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯實例82h產物（3 g)及乙基草醯氯（1.4 ml)於THF (25 ml)中之混合物在65 °C下攪拌30分鐘，及反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物及2-乙炔基-噻吩（1.24 ml )於乙酐（10 ml)中之混合物加熱（在140 °C下使用微波輻射1 5分鐘）。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水、飽和NaHC03水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [2/1 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：3.82 g。LC/MS-ESI : [M + H] + = 4 3 2.0/4 3 4 · 0 (j) . 9-溴-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6,6a,10a-四氫-吡咯並[2,l-a]異唼啉-3·羧酸實例82i產物（200 mg)及固態 KOH(100 mg)於乙醇（4 ml )及水（1 ml )中之混合物在80 °C下攪拌1小時。在室溫下，反應混合物以HC1水溶液（6 Μ )酸化。水層以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（ MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：1 80 mg。 -150- 200944523 (k) · (9-漠-8-甲氧基-1-嚷吩-2-基- 5,6,6a,10a -四氨-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-(4_環丁烷羰基-[14]二氮雜環庚烷-1 -基）-甲酮

實例 8 2j 產物（50 mg) 、DIPEA(150 μΐ) 、BOP( 137 mg)及環丁基-[丨，4]二氮雜環庚烷-1-基-甲酮（55 mg )之混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物以水、鹽水萃取’加以乾燥（MgS〇4 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 30 — 90%乙腈；系統1 )純化

產量：42 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 5 68.1 /5 70.1 ; 分析性 HPLC Rt = 23.89 分鐘；hFSHRago(CHO luc) EC5〇 = 5.8 nM

Ο 實例83 9-氰基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) . 9 -氛基-8-甲氧基-1-嚷吩-2-基-5,6 - _氨-耻略並[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯將實例80i產物（48 mg)氰化銅（I) (20 mg)及碘化銅（I ) ( 2.1 mg )於NMP ( 1 ml )中之混合物加熱 (在180 °C下使用微波輻射15分鐘）。反應混合物在真 -151 - 200944523 空下濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 Π:1(ν/ν) ]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：41 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 3 79.3 (b) . 9-氰基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基·5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸實例83a產物（41 mg)及固態 K0H(18 mg)於乙醇（2 ml)及水（2 ml)中之混合物在80 °C下攪拌4小時。在室溫下，反應混合物以檸檬酸水溶液（2 M)酸化及以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（ MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：43 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 351 . 1 (c) . 9-氰基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，1-a]異唾啉-3_羧酸第三丁基-甲基-醯胺 HATU ( 70 mg )加至實例 83b 產物（43 mg )、 DIPEA ( 107 μΐ)及 N-甲基-N-第三丁基-胺（29 μΐ)於二氯甲烷（5 ml)中之溶液。在室溫下攪拌18小時後，反應混合物以二氯甲烷稀釋及以HC1水溶液（0.5 M)、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1··1(ν/ν)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：26 mg。LC/MS-ESI : [Μ + Η]+ = 420,2 ;分析性 HPLC ： Rt = 19.52 分鐘（方法 7) ； hFSHRago ( CHO luc -152- 200944523

)EC5〇 = 4.3 nM HCI

實例84

❹ 3_(4-環丁烷羰基- Π，4]二氮雜環庚烷-1-羰基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基_5,6-二氫-吡咯並[2，1-a]異喹啉-9-殘酸乙酯 (a) · 8-甲氧基-卜噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,丨-a] 異喹啉-3,9-二羧酸 9-乙酯在-70 t：下，將正丁基鋰（〗.26 ml，1.6 Μ的庚烷溶液 )逐滴加至實例8〇j產物（370 mg)於THF(15 ml)中之溶液。在-70 °C下攪拌30分鐘後’反應混合物以氯甲酸乙酯（0.4 ml)處理。在室溫下，反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：100 mg。 (b) · 3-(4-環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基 )-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-9-羧酸乙酯實例7b產物（50 mg)及實例84a產物（50 mg)之醯胺形成反應係根據例如實例1 3所述方法進行。 -153- 200944523 產量：52 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 548.2;分析性 HPLC ： Rt = 17.3 分鐘（方法 2) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC5〇 = 2.9 nM

實例8 5 8 -甲氧基-9-丙-1-炔基-1-噻吩-2-基-5,6 -二氫-吡咯並 [2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺及9-溴-8·甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,卜a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基·醯胺。 (a) . 9-溴-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺氯化乙基鎂（6.6 ml，25重量％於THF中）溶於THF (6 ml)中之溶液緩慢地加至N-甲基-N-第三丁基-胺（ 2.3 ml )於THF (6 ml)中之溶液。在75 °C攪拌1小時後，逐滴加入實例82i產物（1.1 g)溶於THF ( 3 ml)中之溶液。在75 °C下另攪拌1小時後，反應混合物倒至飽和 NH4C1水溶液及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水清洗，加以乾燥（Mg S04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物溶於最少量之乙醇，接著加入少量水。在冰浴中冷卻後’將沉澱物過濾出。 -154- 200944523

產量：667 mg。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 473/475 ； hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 11.3 nM (b) · 8 -甲氧基-9-丙-1-块基-1-唾吩-2-基- 5,6 -二氨-吡咯並[2,1-a]異喹咐-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺

將實例 85a 產物（50 mg) 、Pd (PPh3) 4(12.2 mg )及三丁基（1-丙炔基）錫（104 mg )於甲苯（1 ml,以氮噴氣）中之混合物攪拌及加熱（在150 °C使用微波輻射 20分鐘）。將反應混合物過濾出及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC(10 — 90%乙腈；系統1)純化。產量：10 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 433.2;分析性 HPLC ： Rt = 24.47 分鐘（方法 5) ； hFSHRago ( CHO luc

)ECs〇 = 2.7 nM

實例8 6 8-甲氧基-9-(嗎琳-4_裁基）-1-噻吩-2-基-5,6,6a，10a-四氫-啦咯並[2，l-a]異嗤琳-3-殘酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) · 3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基）-8_甲氧基噻吩-2-基-5,6-—氨-啦略並[2,1-a]異唾琳-9-竣酸甲醋 -155- 200944523 實例53a產物（1 g)、三乙基胺（0.771 ml)及1，3-二（苯基膦基）丙烷（184 mg )於10 ml DMF及10 ml 甲醇中之混合物以CO(g)通氣1〇分鐘。然後，加入乙酸鈀（Π) (103mg)。反應混合物在70°C於CO(g) 氛圍中攪拌72小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水清洗。將有機層乾燥（Mg S04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [0 — 50%乙酸乙酯] 爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：476 mg。LC-MS-ESI: [M + H]+ = 453.2 (b) . 3-(第三丁基·甲基-胺甲醯基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6,6a，10 a-四氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-羧酸實例86a產物（500 mg)懸浮於甲醇（1〇 ml)及水 (10 ml)中。加入KOH (620 mg)，及反應混合物在回流下加熱2小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以檸檬酸水溶液（2 N)酸化。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：485 mg LC-MS-ESI : [M + H]+ = 439.2 (c) · 8 -甲氧基-9-(嗎啉-4-羰基）-1-噻吩-2-基-5，6,6a，10a-四氫-吡略並[2,1-a]-異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例 86b 產物（60 mg) 、HATU(86mg) 、DIPEA (7〇 μΐ )及嗎啉（36 μΐ )於二氯甲烷（5 ml )中之混合 -156- 200944523 物在室溫下攪拌2小時。反應混合物以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 20—100%乙腈；系統1 )純化。產量：41 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 508.2;分析性 HPLC ： Rt = 1.95 分鐘（方法 13) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC50 = 69.4 nM

8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6,6a,10 a-四氫-吡咯並[2,1-a] 異喹啉-3,9-二羧酸 3-(第三丁基-甲基-醯胺）9-[ ( 2-羥基-乙基）-醯胺]

實例 86b 產物（60 mg) 、HATU(186 mg) 、DIPEA

(70 μΐ)及乙醇胺（25 μΐ)於二氯甲烷（5 ml)中之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 20—1 00%乙腈；系統1 )純化。產量：30 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 482.2;分析性 HPLC ： Rt = 1.55 (方法 13) ； hFSHRago ( CHO luc)

EC50 ~ 23.9 πM

實例8 8 9- (2 -酮基-吡咯啶-1-基）-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡 -157- 200944523 咯並[2, l-a]異唾咐-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺將實例85a產物（25 mg) 、9,9-二甲基-4,5，-雙（二苯膦基）-咕頓（xanthene) (6 mg)、三（二亞节基丙酮）二鈀（0) (5 mg) 、Cs2CO3(20 mg)及 2-吡咯啶酮（24 mg)於二噁烷/NMP [0.5 ml 9/1 (v/v)]中之混合物攪拌及加熱（在150 °C下使用微波輻射5分鐘）。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[2/8 — 7/3 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：1 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 448 ； hFSHRago (CHO luc ) EC5〇 = 3 10.0 nM 實例89 9- (2-酮基-噁唑啶-3-基）-1·唾吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺此產物以述於例如實例88之類似方式加以製備，從實例85a產物（25 mg)開始。

產量：5 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 450 ; hFSHRago (CHO luc ) EC5〇 = 245.0 nM 實例90 9 - ( 2 -嗣基-味哩陡-1 -基）-1 -嚷吩-2 -基-5，6 - 一氨-耻咯並[2, l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 -158- 200944523 此產物以述於例如實例8 8之類似方式加以製備，從實例85a產物（25 mg)開始。

產量：5 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 449 ； hFSHRago (CHO luc ) EC5〇 = 2 18.0 nM

實例9 1 9- (3-羥基-丙基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺及9·甲醯基-8-甲氧基-1·噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) . 9 -甲醯基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6 -二氫-吡 ❹ 咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺在-60 °C下，實例85a產物（1.27 g)於二乙基醚（12 ml)及THF( 3 ml)之混合物中之懸浮液加入正丁基鋰溶液（2 ml 1.6 Μ的庚烷溶液）。在-60 °C下攪拌混合物30 分鐘，然後以DMF (3 00 μΐ)處理。移除冷卻之設備，並在周溫下持續攪拌30分鐘。反應加入水驟冷之，及以乙酸乙酯萃取。將有機層混合，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由短矽膠管柱（庚烷/乙酸乙酯爲洗提液）進行層析純化。產物以庚烷/二異丙基醚硏 -159- 200944523 〇產量：650 mg。Mp 193-194 °C; TLC Rf = 〇·35 (庚烷 / 乙酸乙酯 1/1 ) ; LC/MS-ESI : [M + H]+ = 423.3 ; hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 6 nM。 (b) .(E) -3-[3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並- [2,1-a]異喹啉-9-基]-丙烯酸乙酯鱗酸乙酸三乙酯（200 μΐ)於THF ( 2 ml )中之溶液以氫化鈉（60 mg，60%的油分散液）處理。攪拌20分鐘後，實例9 la產物（400 mg )以數個小部分加入。反應 30分鐘後完成。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機層混合，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由短矽膠管柱進行層析純化，並以庚烷硏磨，製得白色晶體物質。產量：350 mg。Mp 163-164 °C ； TLC Rf = 0.28 (庚烷 / 乙酸乙酯 1/1) ;LC/MS-ESI:[M + H]+ = 493.5 (c) · 3-[3-(第三丁基-甲基-胺甲醯基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫·吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基]-丙酸乙酯實例91b產物（ 3 50 mg)於乙醇及乙酸乙酯[20 mi 1/2 ( v/v )]中之溶液在2巴壓力於10% Pd/C ( 200 mg ) 之存在下氫化。4 8小時後，緩慢的氫化反應幾乎完成。 -160- 200944523 反應產物藉由短矽膠管柱進行層析純化，並以庚烷硏磨，製得白色晶體物質。產量：170 mg。Mp 127-128 °CTLC Rf = 0.50(庚烷 / 乙酸乙酯 1/1) ; LC/MS-ESI: [M + H]+ = 495.5 Ο ο (〇.9-(3-羥基-丙基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例91c產物（60 mg)於THF(2 ml)中之溶液以 Li AIH4 (6 mg)處理。攪拌60分鐘後還原反應完成。反應以飽和Na2S04水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機層混合，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠管柱進行層析純化（庚烷/乙酸乙酯1 /1 ) ’接著以乙酸乙酯/二乙基醚處理，製得白色固體。產量：45 mg。Mp 163-164 °C. TLC Rf= 0.30(庚烷 / 乙酸乙酯 1/1 ) ； LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 453.5 ；

hFSHRago ( CHO luc) EC50 = 0.4 η.M 實例92 9- ( 3-羥基-3 -甲基-丁基）-8_甲氧基·〗·噻吩-2_基-5，6-二氣-啦咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺在室溫下’實例91c產物（85 mg)於THF(2 ml) 中之溶液以氯化甲基鎂（200 μΐ 2M的THF溶液）處理。攪拌1小時後，反應完成。加入飽和NH4C1水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層混合，加以乾燥（ -161 - 200944523

MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由短矽膠管柱進行層析純化，接著自醚結晶，製得白色固體。產量：70 mg。Mp 153-154 °CTLC Rf= 0.24 (庚院 / 乙酸乙酯 1/1 ) ； LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 481.5 ； hFSHRago

(CHO luc ) EC50 = 6.0 nM 實例93 (9- ( 2，2 -二氣-乙嫌基）-8 -甲氧基-1-嚷吩-2-基-5,6-二氫-耻咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺在-70 °C下，LDA的溶液（從二異丙基胺（50 μΐ)及正丁基鋰（200 μΐ 1.6 Μ於庚烷中）於乾的THF ( 2 ml ) 中之溶液製得）加入氧化二氟甲基二苯基膦（75 mg;製自二溴二氟甲烷及三苯基膦）於THF(0.5 ml)中之溶液。混合物在-70 °C下攪拌20分鐘，然後加入實例91a產物 (125 mg)於〇·5 ml乾的THF中之溶液。反應混合物在周溫下攪拌10分鐘，及在80 °C下加熱30分鐘。加入水，及混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層混合，加以乾燥（ MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上進行層析純化（庚烷/乙酸乙酯 2/1)。單離之產物以冷庚烷硏磨。產量：55 mg。Mp 111-112 °C。TLC Rf= 0.47(庚烷 / 乙酸乙酯 1/1) ，TLC Rf 起始物料=0.30; hFSHRago (

CHO luc ) ECso = 3.0 nM -162- 200944523

實例94 8-甲氧基-9-硝基-1-嚷吩-2-基- 5,6 - 一氨-D比略並 a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) · N-[2-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-乙醯胺 oxalamic acid)乙醋在〇°C下，乙基草醯氯（1.5 ml)於二氯甲烷（ )中之溶液逐滴加至3-甲氧基乙氧苯基胺（2.0 ml DIPEA (4.8 ml)於二氯甲烷（40 ml)中之溶液。攪應混合物1小時，以檸檬酸水溶液（2 Μ)、水及鹽洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃 [2,1- 酸（ 5 ml )及拌反水清縮。 -163- 200944523 殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[6/4 ( v/v )]爲洗提液在砍膠上進行層析純化。產量：2.76 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 252.2

(b). 6 -甲氧基-3,4 -二氫-異喹啉-i_羧酸乙酯在80 °C下，將實例9 4a產物（10 g)溶於二氯甲烷 (20 ml)中之溶液加至五氧化碟（1〇 g)於甲院磺酸（ 40 ml)中之溶液。在80 °C攪拌2小時後，反應混合物倒至固態 NaHC03 ’以冰水稀釋及以乙酸乙醋萃取。有機層以水及鹽水清洗’加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：9.3 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 234.2

(c) . 6 -甲氧基-7-硝基-3,4 -—氮-異唾琳-1-竣酸乙醋在0 °C下，將硝酸鉀（3 · 5 9 g )加至實例9 4 b產物（ 9.2 g )於硫酸（50 ml )中之經攪拌溶液。在室溫下攪拌 2小時後，反應混合物倒至冰水，以N aH C Ο 3中和及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [2/8 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：6.04 g。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 279.1 (d) . 6-甲氧基-7-硝基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸乙酯 -164- 200944523 氰基硼氫化鈉（10.64 g)逐部分地加至實例94c產物 (6.04 g)於乙酸（1〇〇 ml)中之經攪拌溶液，歷時15分鐘。攪拌1小時後’反應混合物倒至冰水’用Na2C〇3使之變爲鹼性，以乙酸乙酯萃取及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [2/8 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：3.6 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 281.1 ο (e) .Ν-第三丁基-Ν-甲基-乙醯胺酸乙酯在0 °C下，甲基第三丁基胺（13.2 ml )逐滴加至甲基草醯氯（9.2 ml)及吡啶（10.5 ml)於二氯甲烷（140 ml )中之溶液。攪拌1小時後，反應混合物以HC1水溶液（ 2 Μ )及鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：17.3 g。 (f) .Ν-第三丁基-Ν-甲基-乙醯胺酸在〇°C下’氫氧化鉀（6.2 g)溶於甲醇（100 ml)中之溶液逐滴加至實例94e產物（17.3 g )於甲醇（120 ml )中之溶液。反應混合物溫熱至室溫及在真空中濃縮。殘餘物溶於水（5 0 ml )，以硫酸溶液（1 〇 % )酸化至PH = 4，加以過濾及在真空中乾燥。產量：7 g。 -165- 200944523 (g) · 2-(第三丁基-甲基-胺基草醯基）-6-甲氧基-7-硝基_1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸乙酯實例94d產物（3.2 g)、實例94f產物（2.0 g)、 TBTU ( 5.5 g)及 DIPEA(9_94 ml)於二氯甲烷（150 ml )中之混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物以水及鹽水清洗，加以乾燥（MgS〇4 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [3/7 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：3.79 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 422.2 (h) · 2-(第三丁基-甲基-胺基草醯基）-6-甲氧基-7 -硝基-1，2,3,1 2 3 4_四氫-異喹啉-1·羧酸實例94g產物（3.78 g)及氫氧化鉀（1.0 g)於四氫呋喃（100 ml)及水（50 ml)中之混合物在室溫下攪拌1 小時。反應混合物以HC1水溶液（1 0% )酸化及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：3.11 g。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 394.2 -166- 1 · 8-甲氧基-9-硝基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 2 將實例94h產物（2.62 g)及2-乙炔基噻吩（0.779 3 ml)於乙酐（15 ml)中之混合物加熱（使用微波輻射） 4 至140。(：達15分鐘。反應混合物倒至冰水，以NaHC03 200944523 鹼化之及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS〇4 ) '過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[2/8 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：2.51 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 440.1 ;分析性 HPLC ： Rt = 19.67 (方法 12) ； hFSHRago ( CHO luc )

ECso = 3.0 nM

實例9 5 9 -胺基-8-甲氧基-1-噻吩-2 -基-5,6 -二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺在〇 °C下，將乙酸（〇·3 9 ml)逐部分地加至實例94 產物（300 mg)於THF(10 ml)中之溶液，接著逐部分地加入鋅（893 mg )。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物經由迪克來（decalite )過瀘。濾液在真空下濃縮及溶於乙酸乙酯。有機層以飽和NaHC03水溶液及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC純化（0 — 100%乙腈；系統1 )。產量：159 mg。LC/MS-ESI· [M + H] = 410.2;分析性 HPLC : = 26.18 分鐘（方法 12 ) ； hFSHRago (

CHO luc ) EC5〇 = 44.8 nM -167- 200944523

98 實例9 6 9-(2-二甲基胺基-乙醯基胺基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6,6a,10a-四氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (&).9-(2-溴-乙醯基胺基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6,6a, 10a-四氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺溴乙醯溴（0.137 ml)加至實例95產物（500 mg) 及DIPEA( 0.425 ml)於二氯甲烷（20 ml)中之經攪拌溶液，歷時6小時。反應混合物在真空下濃縮。產量：648 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 530.1/ 532.1 (b) . 9-(2-二甲基胺基-乙醯基胺基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6,6a，10 a-四氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例 96a 產物（100 mg) 、DIPEA ( 0.165 ml)及 -168- 200944523 N，N-二甲基胺鹽酸鹽（66 mg)於THF ( 4 ml )中之混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物以水及鹽水清洗，將有機層乾燥（MgS04 ) '過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 0 — 80% 乙腈，0.1% TFA ;系統1 ) 純化。產量：33 mg (爲 TFA-鹽）。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 495.2 ；分析性 HPLC : Rt = 24.61 (方法 12) ； hFSHRago

(CHO luc ) EC5〇 = 2.8 nM 實例97 9-(2-氮雜環丁烷-1-基-乙醯基胺基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例 96a 產物（100 mg) 、DIPEA ( 0.165 ml)及氮雜環丁烷（37 mg)於THF(4 ml)中之混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性 HPLC 純化（0 — 80% 乙腈，0.1% TFA ;系統 1 )。產量：1 1 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 507.3 ;分析性 HPLC ： Rt = 25.06 (方法 12) ； hFSHRago ( CHO luc )

EC50 = 4.0 nM 實例98 8-甲氧基-9- (2-甲氧基-乙醯基胺基）-1·噻吩-2-基- -169- 200944523 5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例95產物（30 mg)、三乙基胺（10.2 μΐ)及甲氧基乙醯氯（6.7 μΐ)之混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水清洗。將有機層乾燥（ MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性 Η P L C ( 0 — 9 0 % 乙腈；系統1 )純化。產量：16 mg。MS-ESI [Μ + Η]+ = 482.5;分析性

HPLC ： Rt = 3 5.92 分鐘（方法 12) ; hFSHRago ( CHO

luc ) EC50 = 1.4 nM

實例99 [3-(2,2 - 一·甲基-卩比略卩定-1-鑛基）-8 -甲氧基-1-嚷吩_ 2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,l-a]異喹啉-9-基]-胺基甲酸乙酯 -170 - 200944523 (a) .(2，2-二甲基-吡咯啶-1-基）-酮基-乙酸乙酯在0 °C下，甲基草醯氯（5 ml)逐滴加至2,2-二甲基吡咯啶（8.11 g)及吡啶（5.7 ml)於二氯甲烷（50 ml) 中之溶液。攪拌1小時後，反應混合物以HC1水溶液（2 N)及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：6.6 2 g。〇 (b) .(2,2 -二甲基-吡咯啶-1-基）-酮基-乙酸在0°C下，KOH(2.20g)溶於甲醇（100 ml)中溶液逐滴加至實例99a產物（6.62 g)於甲醇（120 ml)中之溶液。反應混合物溫熱至室溫及在真空中濃縮。殘餘物溶於水（30 ml )，以H2S04水溶液（10% )酸化至PH = 4，加以過濾及在真空中乾燥。產量：3.35 g。 ❹ (c) 2-[2-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基）-2-酮基-乙醯基]-6-甲氧基-7-硝基-1，2,3，4-四氫-異喹啉-1-羧酸乙酯實例94d產物（3.0 g)、實例99b產物（2.2 g)、 TBTU ( 5.16 g )及 DIPEA ( 9.3 ml )於二氯甲烷（150 ml )中之混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [10/0—0/10( v/v)] 爲洗提液在矽膠上進行層析純化。 -171 - 200944523 產量：4.37 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 434.2 (d) . 2-[2-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基）-2-酮基-乙醯基]-6-甲氧基-7-硝基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸實例99c產物（4.37 g)及氫氧化鉀（1.13 g)於 THF (1〇〇 ml)及水（50 ml)中之混合物在室溫下攪拌1 小時。反應混合物以HC1水溶液（2 N )酸化及以乙酸乙醋萃取。有機層以水及鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：3.18 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 406.2 (e) ( 2,2·二甲基-吡咯啶-1-基）-(8-甲氧基-9-硝基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-甲酮將實例99d產物（3.18 g)及2-乙炔基噻吩（1.82 ml)於乙酐（15 ml)中之混合物加熱（在140 °C使用微波輻射15分鐘）。反應混合物倒至冰水，以NaHC03中和及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水清洗，加以乾燥 (MgSCU)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物自二乙基醚結晶。產量：2.28 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 452.2 (Ο ( 9 -胺基-8-甲氧基-1-嚷吩-2-基-5,6 - _•氨-Π比格並[2，l-a]異唾琳-3-基）-(2,2 - _甲基-册略陡-1-基）-甲 -172- 200944523 酮在ο °C下，鋅（29.0 g)逐部分地加至實例9 9e產物 (10.0 g)於 THF( 500 ml)及乙酸（12.7 ml)中之溶液。在室溫下攪拌18小時後，反應混合物經由迪克來（ decalite)過濾。濾液以飽和NaHC03水溶液及鹽水清洗。有機層以水及鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。 Ο 〇產量：10.36 g : LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 422.1 8 (g) . [3-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-羰基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫·吡略並[2,1-a]異喹啉-9-基]-胺基甲酸乙酯實例 99f 產物（50 mg) 、DIPEA(0.041 ml)及氯甲酸乙酯（0.011 ml)於二氯甲烷（2 ml)中之溶液在20 °C 下攪拌2小時。反應混合物以水及鹽水清洗及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 10 —100%乙腈；系統1 ) 純化。產量：38 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 494.1 ;分析性 HPLC : R, = 15.28 (方法 10 ) ; hFSHRago ( CHO luc )

EC50 = 22 nM 實例1 0 0 N-[3- ( 2,2-二甲基-吡咯啶-1-羰基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基]-甲烷磺醯胺 -173- 200944523 實例 99f 產物（50 mg) 、DIPEA (0.041 ml)及甲烷磺醯氯（0.011 ml)於二氯甲烷（2 ml)中之溶液在20 °C 下攪拌2小時。反應混合物以水及鹽水清洗及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 0 —80%乙腈；系統1 )純化。

產量：25 mg。LC/MS-ESI ·· [M + H]+ = 500.1 ;分析性 HPLC : Rt = 21.15 分鐘（方法 10 ) ; hFSHRago ( CHO

luc ) EC50 = 1.0 nM

實例1 〇 1 1[3-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-羰基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基]-2-嗎啉-4-基-乙醯胺 (a) . 2-溴-N-[3-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-羰基）-8- 甲氧基-卜噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基]· 乙醯胺溴乙醯溴（〇·155 ml)加至實例99f產物（500 mg) 及DIPEA( 0.413 ml)於二氯甲烷（20 ml)中之經攪拌溶液，歷時6小時。反應混合物在真空下濃縮。產量：643 mg。LC/MS-ESI : [M + H] + = 5 42.0/5 44 · 0 -174- 200944523 (b) . N-[3-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-羰基）·8_甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9·基]-2-嗎琳-4-基-乙酿胺實例 101a 產物（100 mg ) 、DIPEA ( 0.165 ml )及嗎

啉（62 mg )於THF (4 ml)中之混合物在室溫下攪拌18 小時。反應混合物以水及鹽水清洗，加以乾燥（Mg S 04 ) 、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC(0 — 80% ACN，0.1% TFA :系統 1 )純化。

產量：95 mg (爲 TFA 鹽）· LC/MS-ESI : [M + H]+ = 549.2 ;分析性 HPLC :Rt = 27.19 分鐘（方法 12)； hFSHRago ( CHO luc ) ECs〇 = 2.0 nM

實例1 02 8 -甲氧基-9-[ ( D比U定-3 -羯基）-胺基]-1-唾吩-2-基_ 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例95產物（50 mg )、吡啶-3-羧酸（30 mg )、 TBTU ( 150 mg ) 、D IP E A ( 3 0 0 μ 1 )及 HOBt ( 20 mg)於吡啶（1 ml )中之混合物在室溫下攪拌1小時。混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。粗物質經層析純化（庚烷/丙酮1/1 v/v )，及以二乙基醚硏磨。 -175- 200944523 產量：30 mg。Mp 223-224 °C，TLC Rf = 0.25 (庚烷 / 丙酮 1/1) ； LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 515,3 ； hFSHRago (

CHO luc ) EC5〇 = 13.0 nM

實例103 9·二甲基胺基磺醯基胺基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) . 9-胺基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 9-溴-1-噻吩-2-基-5,6-二氫·吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺（500 11^)、1^11]^〇3(1.2 5 1111 20% THF 溶液）、（tertBu) 3P ( 3 mg) 、Pd2 ( dba) 3( 10 mg)於甲苯（20 ml)中之溶液以氮沖洗，並在100 °C 下加熱16小時。冷卻反應混合物，及以溶液（10 ml 2N )及水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上經由層析純化（庚烷/乙酸乙酯）〇產量：153 mg。LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 380。 (b) · 9-二甲基胺基磺醯基胺基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 -176- 200944523 將實例103a產物（36 mg)、三乙基胺（20 mg)、及二甲基胺磺醯氯（15 mg)於二氯甲烷（1 ml)中之溶液攪拌及加熱（在140 °C下使用微波輻射5分鐘）。反應以二氯甲烷稀釋，以HC1水溶液（2 N )及NaHC03水溶液（10% )清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用甲苯/EtO Ac ( 2/1 v/v)爲洗提液通過短矽膠管柱而純化之。

產量：13 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 487 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 756.0 nM

實例1 〇 4

(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2，l-a] 異喹啉-3-基）-[4- (1-甲基-環丁烷羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-甲酮 (a) · 8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異喹啉-3-羧酸 8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-叫異喹啉-3-羧酸之合成係根據例如實例li所述方法進行，從 2- ( 3,4-二甲氧基-苯基）-乙基胺開始。產量：3.16 g。MS-ESI: [M + H]+ = 3 5 6.0 -177- 200944523 (b) · 1-甲基-環丁烷羧酸在0 °C下，正丁基鋰（13.75 ml，1.6M於庚烷中）逐滴加至二異丙基胺（3.08 ml)於THF ( 30 ml )中之溶液。在〇 °C下攪拌30分鐘後，反應混合物冷卻至-2 0 °C，接著逐滴加入環丁烷羧酸（0.956 ml)溶於THF ( 10 ml，乾的）中之溶液，產生約〇·2 5 Μ的陰離子溶液。在0°C下，甲基碘（1.0 ml )逐滴加至新鮮製備之陰離子溶液（20 ml，0.25M )。在室溫下攪拌1 8小時後，反應混合物以飽和NH4C1水溶液驟冷及在真空中濃縮至小體積。殘餘物溶於NaOH水溶液（5% )，及以二乙基醚萃取。將水層酸化及以二氯甲烷萃取。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：470 mg。 (c) . 4-(1-甲基-環丁烷羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯 HATU (1.71 g ) 、[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯（0.813 ml)及 DIPEA ( 3·58 ml)加至實例 104b 產物 (470 mg)於二氯甲烷（20 ml)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物倒至檸檬酸水溶液（1 0% )及以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和NaHC03水溶液清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用甲苯/丙酮[100/0 — 3/1 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。 -178- 200944523 產量：591 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 297.4 (d ) _ [1,4]二氮雜環庚烷-1-基-(1-甲基-環丁基）_ 甲酮，鹽酸鹽 HC1溶液（4 ml，4 N的二噁烷溶液）加至實例1〇4c 產物（580 mg)於二氯甲烷（25 ml)中之溶液。在室溫下攪拌4小時後，反應混合物在真空下濃縮。

產量：473 mg (爲 HC1-鹽）。 (e) .(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異喹啉-3-基）-[4- ( 1-甲基-環丁烷羰基）-[14]二氮雜環庚烷-1-基]-甲酮實例104d產物（85 mg )與實例104a產物（64 mg) 之醯胺形成反應係根據例如實例1 〇4c所述方法進行。殘餘物經由製備性HPLC ( 20% — 100%乙腈；系統1 )純 ❾化。

產量：60.4 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 534.3;分析性 HPLC : Rt = 1 8.67 分鐘（方法 2 ) ; hFSHRago ( CHO

luc) EC50 = 3.0 nM -179- 200944523

實例105 環丁烷羧酸[(3)-1-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基- 〇 5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-3-羰基）-哌啶-3-基]-醯胺 (a) · [(S) -1-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-哌啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯 (S)-哌啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯（168 mg)與實例104a產物（ 200 mg)之醯胺形成反應係根據例如實例 l〇4c所述方法進行。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1/1 0/100 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。 -180- 200944523 產量：345 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 538.4 (b) ·( (S) -3-胺基-哌啶-1-基）-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-基）-甲酮實例l〇5a產物（ 302 mg)之脫保護反應係根據實例104d所述方法進行。產量：245 mg (爲 HC1-鹽）。：LC/MS-ESI : [M + H]+ =

(c ).環丁烷羧酸 [(S) -1-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-哌啶- 3-基]-醯胺

BOP ( 280 mg) 、DIPEA ( 0.276 ml)、環丁烷羧酸 (45.7 μΐ)及實例105b產物（150 mg)於二氯甲烷（2 ml)中之混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 ) 、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 10 — 90%乙腈；系統1 )純化。產量：89 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 520.4 ;分析性

HPLC ： Rt = 20.88 分鐘（方法 2) ； hFSHRago ( CHO luc )E C 5 ο ~ 1 7 3 0,0 π M 實例106 3-[(1〇-1-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡 200944523 咯並[2,1-3]異喹啉-3-羰基）-吡咯啶-3-基]-1，1-二甲基-脲 (a) . [(R) -1-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-吡咯啶-3-基]•胺基甲酸第三丁酯 (R)-吡咯啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯（ 428 mg)與實例104a產物（ 400 mg)之醯胺形成反應係根據例如實例l〇4c所述方法進行。產量：7 2 0 m g。 (13).((11)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-基）-甲酮實例106a產物（715 mg)之脫保護反應係根據實例 104d所述方法進行。產量：494 mg (爲 HC1-鹽）。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 424.2 (c) . 3-[(R) -1-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基·5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-吡咯啶-3-基]-1，1-二甲基-脲實例106b產物（50 mg)與Ν，Ν-二甲基胺甲醯氯（ 4 8 mg )之乙醯化反應係根據實例107c所述方法進行。殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇[100/0 -> 95/5( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。 -182- 200944523

產量·· 37·4 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 495.2;分析性 HPLC : Rt = 12.25 分鐘（方法 2 ) ; hFSHRago ( CHO

luc ) EC5〇 = 7 5 5.0 nM 實例1 〇 7 1^-[(1〇-1-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）·哌啶-3-基]-N-甲基-乙醯胺

(a) . [(R) -1-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-哌啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯 (R)-哌啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯（168 mg)與實例104a產物（ 200 mg)之醯胺形成反應係根據例如實例 l〇4c所述方法進行。殘餘物藉由使用庚烷/(乙酸乙酯/甲醇9 5/5) [1/1 0/1 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：303 mg。MS-ESI ： [M + H]+ = 53 8.4 (b ) · ( ( R) -3-胺基-哌啶-1-基）-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, Ι-a]異喹啉-3-基）-甲酮實例107a產物（ 300 mg)之脫保護反應係根據實例 l〇4d所述方法進行。產量：265 mg (爲 HC1-鹽）。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 43 8.2 -183- 200944523 (c) · N-[(R) -1-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-哌啶-3-基]-乙醯胺乙醯氯（29.9 μΐ )及三乙基胺（116 μΐ )加至實例 107b產物（132 mg )於二氯甲烷（2 ml )中之溶液。在室溫下攪拌18小時後，反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 10% 90%乙腈 ;系統1 )純化。產量：92 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 480.4 ;分析性 HPLC ' Rt = 16.18 分鐘（方法 2)。 (d) · N-[(R) -l-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫·吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-哌啶-3-基]-N-甲基-乙醯胺甲基碘（62.3 μΐ)及氫化鈉（7.3 mg，60%油分散液 )加至實例l〇7c產物（35 mg)於DMF(1 ml)中之溶液。在5 0 °C攪拌3小時後，加入數滴水，及反應混合物在真空下濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC ( 10 — 90%乙腈；系統1 )純化。產量：25.6 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 494.4 ;分析性 HPLC ： Rt = 18.51 分鐘（方法 2) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC50 = 30_9 nM -184- 200944523

實例1 Ο 8 Ο (1-溴-8,9 -一甲氧基-5,6 -二氫-¾略並[2, l-a]異喹琳-3-基）-(4-環丁院-羰基-[1，4]二氮雜環庚院-】_基）-甲酮及（1-溴-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2，1-&]異喹啉-3-基）-(4-環丁院-羯基-[1，4]二氮雜環庚院-1-基）_甲酮 (a) · 1-溴-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2，1-叫異喹啉-3-羧酸乙酯

用類似於實例lg之方式製備2 -乙氧基草醯基-6,7· 二甲氧基-1,2，3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸。將2-乙氧基草醯基-6,7-二甲氧基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸（3.4 g), 三甲基矽烷乙炔（2 g)及乙酐（l〇ml)於THF( 10 ml) 中之混合物攪拌及加熱（在1 5 0 °C使用微波輻射5分鐘）。反應混合物倒至水及以碳酸鈉中和。混合物以乙酸乙酯萃取及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS〇4 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [10/0 —> 6/4 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。 -185- 200944523 單離之產物於DMF(20 ml)中之混合物加入NBS( 1.9 g)。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及HC1水溶液（0.2 Μ )，及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物自甲醇再結晶。產量：2.6 g。MS-ESI : [M + H]+ = 3 80/3 82。分析性 HPLC Rt = 2.47 (方法 10)

(b) . ( 1-溴-8,9_ 二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2，1-&] 異喹啉_3_基）-(4-環丁烷-羰基- [14]二氮雜環庚烷-丨_基 )-甲酮將實例108a產物（2.6 g)及氫氧化鋰水溶液（3M) /二噁烷 [2 : 1 ( v/v ) 15 ml]之混合物攪拌及加熱（在 150 °C使用微波輻射5分鐘）。反應混合物用HC1水溶液 (6M)酸化至pH = 5。將產物過濾及單離。

產量：2.3 g ; hFSHRago ( CHO luc) EC5〇 = 99.2 nM (c) . 2-乙醯基-9-乙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙基-異丙基-醯胺實例 108b 產物（1.06 g ) 、DIPEA ( 2.6 ml )及 H ATU (1.37 g)於二氯甲烷（1〇 ml)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入實例7b產物，及反應混合物在周溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以HC1水溶液清洗（0.2 Μ )，水及鹽水。將有機層乾燥（MgS04 ) -186- 200944523 、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用乙酸乙酯[0 10%異丙基胺（V/V)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：1.4 g。LCMS-ESI: [M + H]+ = 517/519。分析性 HPLC Rt = 2.92 分鐘（方法 10) ； hFSHRago ( CHO

luc ) EC50 = 100 nM 實例1 0 9 0 (4-苯甲醯基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）- (1-乙炔基-8,9-二甲氧基-5,6-二氫·吡咯並[2，1-a]異喹啉-3-基）-甲酮 (a) . 4-(1-溴-8,9 -二甲氧基-5,6 -二氫-吡咯並[2,Ια] 異喹啉 -3-羰基） -[〗，4] 二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯實例 108b 產物（1.〇 g) 、HATU( 1.61 g)、三乙基胺（0_8 ml)及第三1，4-二氮雜環庚烷-卜羧酸丁酯（1.1 ml)於二氯甲烷（30 ml)中之混合物在室溫下攪拌30分 Q 鐘。反應混合物以檸檬酸水溶液（3 % )清洗。有機層以水清洗’加以乾燥（Na2S04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇[0—10 % (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：1.39 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 536.0 (b) .( 1-溴-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a] 異喹啉-3-基）_[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-甲酮，鹽酸鹽 HC1(6_3 ml，4 N於二噁烷中）加至實例109a產物 -187- 200944523 (l·34 g)於二噁烷（50 ml)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物以二乙基醚稀釋’及固體經由過濾收集。產量：972 mg。 (c) .(4-苯甲醯基- [1,4]二氮雜環庚烷-1-基）-(1-溴-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-甲酮

實例 109b 產物（ 972 mg) 、DIPEA( 740 μΐ)及苯甲醯氯（338 μ1)於二氯甲烷（50 ml)中之混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物隨後以以HC1水溶液（2 N )、水及鹽水清洗。將有機層乾燥（Na2S04)及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇[0 — 5% (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：1.08 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 5 3 6.0 (d) ·(4-苯甲醯基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）-(1-乙炔基-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2,1· a]異喹啉-3-基 )-甲酮實例109c產物（61 mg)於甲苯（3 ml)中之溶液加入三丁基乙炔基錫烷（67 μΐ)。反應混合物以氮噴氣5 分鐘’加入Pd ( PPh3 ) 4 ( 9 mg )，溶液在1 00。(：下攪拌 30分鐘。反應混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇[0 — 5% (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純 -188- 200944523 化。收集最純的部分，加以濃縮及進一步經由製備性 HPLC ( 20% — 70%乙腈；系統1 )純化。產量：15 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 484.3 ;分析性 HPLC ： Rt = 14.36 分鐘（方法 2) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC50 = 76.2 nM

實例1 1 〇 1-環己-1-烯基-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a] 異唾啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) · 1-環己-1-烯基-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異喹啉-3-竣酸乙酯將2-乙氧基草醯基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸（5g)(用類似於實例lg之方式製備）、1-乙炔基-環己稀（14 mmol)及乙酐（5 ml)於THF( 15 ml )中之混合物攪拌及加熱（在120 °C下使用微波輻射15 分鐘）。反應混合物以乙酸乙酯及氫氧化鈉水溶液（1 N )稀釋，及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 ) 、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1/9 — 6/4 ( Wv)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。化合物單離成白色固體。產量：1.8 g。MS-ESI: [M + H]+ = 440 -189- 200944523 (b) 1-環己-1-烯基-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並 [2,1-a]異喹啉-3-羧酸實例110a產物（93 5 mg )於LiOH水溶液（2 Μ ) / 二噁烷 Π: 1(ν/ν) 40 ml]中之混合物於回流下加熱1 小時。反應混合物冷卻至室溫及酸化至pH = 5。將產物過濾及單離成棕色固體。產量：6 8 0 m g。 (〇).1-環己-1-烯基-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異唾啉-3·羧酸第三丁基-甲基-醯胺將實例110b產物（25 mg) 、N-甲基-N-第三丁基-胺、HATU ( 40 mg )及 DIPEA (61 μΐ)於二氯甲烷（1 ml )中之混合物攪拌及加熱（在100 °C下使用微波輻射5分鐘）。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及檸檬酸水溶液 (3%)清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [〇 — 6/4 ( v/v )] 爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：9 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 423 ; hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 76.5 nM

實例1 11 -190- 200944523 (4-環丁烷羰基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基）-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-甲酮及 (4-環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-甲酮

(a) .(4-環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）_( 8,9- _甲氧基-1-嚷吩-2-基-5，6 -一氮-¾咯·並[2,1-a]異唾咐· 3-基）-甲酮實例7b產物（30 mg )與實例104a產物（70 mg )之醯胺形成反應係根據例如實例7c所述方法進行。殘餘物經由製備性HPLC ( 10 -> 90%乙腈；系統1 )純化。產量：40 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 520.4;分析性 HPLC ： Rt = 20.15 分鐘（方法 2) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC5〇 = 2.9 nM (b) .(4-環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）-( 8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-基）-甲酮實例111a產物（15 mg)之氧化反應係根據例如實例36所述方法進行。殘餘物藉由使用乙酸乙酯爲洗提液在矽膠上進行層析純化。

產量：12.7 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 518.2;分析性 HPLC : Rt = 2.64 分鐘（方法 2) ； hFSHRago ( CHO

luc ) EC50 = 4.9 nM -191 - 200944523

2-乙醯基-9-乙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫_ 吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羧酸乙基-異丙基·醯胺 (a) . 2-乙醯基-9-乙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基_ 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3·羧酸乙酯 7-乙氧基-2-乙氧基草醯基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸係用實例lg之類似方式製備。將7-乙氧基_ 2-乙氧基草醯基-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫-異喹琳-1-羧酸（5 g ) 、4·噻吩·2-基-丁 - 3-炔-2-酮（14 mmol)及乙酐（5 ml )於THF (15 ml)中之混合物攪拌及加熱（在120 °C下使用微波輻射15分鐘）。反應混合物以乙酸乙酯及 NaOH水溶液（1N)稀釋，及以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1/9 — 6/4 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化，以產生白色固體。產量：1.8*g。MS-ESI: [M + H]+ = 440 (b ) · 2-乙酿基-9-乙氧基-8 -甲氧基-1-唾吩-2 -基- 5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸將實例112a產物（840 mg)及LiOH水溶液（2M) / 二噁烷[l:l(v/v)4ml]之混合物攪拌及加熱（在150 七下使用微波輻射5分鐘）。反應混合物酸化至pH = 5。 -192- 200944523 產物被過濾及單離成白色固體。產量：776 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 354 (c) · 2-乙醯基-9-乙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙基-異丙基-醯胺將實例112b產物（20 mg) 、N-乙基-異丙基胺（12 μΐ) 、CIP(20mg)及 DIPEA ( 42 μΐ )於二氯甲烷（1 ml 〇 )中之混合物攪拌及加熱（在100 °C下使用微波輻射5分鐘）。反應混合物在真空下濃縮。殘餘物經由製備性 HPLC ( 0 90%乙腈；系統1)純化。藉由用碳酸氫鈉水溶液清洗產物。產量：9 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 481 ; HPLC : R,= 3.36 分鐘（方法 1 ) ; hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 =

200.0 nM

-193- 200944523 實例113

9-二氟甲氧基-8-甲氧基-1·噻唑-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) .4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯甲醛 4-羥基-3-甲氧基苯甲醛（6 g)，Cs2C03 (25.7 g)及甲基2-氯-2,2-二氟甲酯（5 ml)於DMF( 50 ml)中之混合物在90 °C下攪拌1小時。在室溫下，反應混合物倒至水及以乙酸乙酯萃取。有機層以水、鹽水清洗兩次，加以乾燥（Mg S〇4 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 Π:1(ν/ν)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：2.1 g。LC/MS-ESI : [Μ + Η]+ = 203.1 (b) ·卜二氟甲氧基-2-甲氧基-4_( (Ε) -2-硝基-乙烯基）-苯

實例113a產物（2.1 g)及乙酸銨（0.76 g)於硝基甲烷（1 5 ml )中之混合物在1 00 °C下攪拌1小時。反應混合物在真空下濃縮及殘餘物溶於二氯甲烷。有機層以水、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [2: 1 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：1.36 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 246.0 (O .2-(4 -二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基）_乙基胺 -194- 200944523 THF ( 5 ml )及小時後 (12 ml 【）及水濾液在 ί ( 1 Μ M pH = 乾燥（ -乙基]- 氯甲烷 mg )及在室溫、飽和、過濾 [2 ： 1

在0 °C下，實例113b產物（1.36 g)於乾的 ml)中之溶液逐滴加至氫化鋰鋁於乾的THF( 10 二乙基醚（10 ml)中之混合物。在65 °C下攪拌2 ，反應混合物靜置至室溫，及以5 ml水於THF )中之溶液驟冷。加入NaOH水溶液（2.5 ml 2 N (1.3 ml)。混合物經由迪克來（decalite)過濾。真空下濃縮及溶於乙酸乙酯。有機層以HC1水溶济 )清洗兩次。水層以NaOH水溶液（2 Μ )鹼化直: 10及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，加以 MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：760 mg。MS-ESI: [Μ + Η]+ = 218·3 (d) · [2-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基）胺基甲酸烯丙酯在〇 °C下，將氯甲酸烯丙酯（450 μΐ)於二 (5 ml )中之溶液逐滴加至實例1 13c產物（760 DIPEA ( 0.9 ml )於二氯甲烷（25 ml )中之溶液。下攪拌2小時，反應混合物以HC1水溶液（1 Μ ) NaHC03水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 ) 及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：669 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 302.3 (e) . 7-二氟甲氧基-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉- 200944523 1,2-二羧酸 2-烯丙酯在0°C下，將濃硫酸（2.5 ml)逐滴加至實例113d產物（670 mg)及乙醛酸單水合物（307 mg)於乙酸（8 ml )中之混合物。在室溫下攪拌1小時’反應混合物倒至冰-水及以二氯甲烷萃取。有機層以水、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1: 4(v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：6 1 3 m g。 (f) . 7-二氟甲氧基-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸實例 U3e產物（610 mg) 、5,5-二甲-1，3-環己二酮 (3 5 9 mg)及 Pd ( PPh3) 4 ( 1.97 g )於 THF ( 5 ml)及水（0.5 ml )中之混合物在65 t下攪拌1小時。反應混合物變成混濁。在室溫下，加入二乙基醚（5 ml)及混合物在冰浴中冷卻。固體經由過濾收集並在真空中乾燥（50 °C )1 8小時。產量：3 5 0 m g (g) . 9-二氟甲氧基-8-甲氧基-1-噻唑-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯將實例113f產物（85 mg)及乙基草醯氯（38 μΐ) 於THF (2 ml)中之混合物攪拌及加熱（在1〇〇下使用 -196- 200944523 微波輻射5分鐘）。反應混合物在真空下濃縮。殘餘物及 2 -乙炔基-唾哩（102 mg)於乙酐（3 ml)中之混合物使用在140 °C之微波輻射加熱15分鐘。反應混合物以二氯甲烷稀釋及以飽和NaHC Ο1 2 3水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（MgS〇4)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯[2: 1 (v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：48 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 421.1 (h) · 9-二氟甲氧基-8-甲氧基-ΐ·噻唑-2-基-5,6-二氫·吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸實例1 13g產物（48 mg )及固態 KOH ( 19 mg )於乙醇（2 ml)及水（2 ml)中之混合物在80。(3下攪拌1小時。在室溫下，反應混合物以檸檬酸水溶液（1.0 M)酸化。水層以二氯甲烷萃取及有機層以鹽水清洗，加以乾燥 Q ( MgS04)、過濾及在真空中濃縮。產量：37 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 392.9 -197- 1 · 9 -二氟甲氧基-8-甲氧基-1-噻唑-2 -基-5,6 -二 2 氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 3 實例 113h 產物（37mg) 、ϋΙΡΕΑ(82μ1)、第三丁基-甲基-胺（23 μΐ)及HATU (54 mg)於二氯甲烷（3 4 ml )中之混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物以 HC1水溶液（〇」n)及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04 200944523 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由製備性HPLC(20 —100%乙腈；系統1 )純化。產量：28 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 462.3 ;分析性 HPLC ： Rt = 17.31 分鐘（方法 7) ； hFSHRago ( CHO luc

)EC50 = 39.6 nM

實例1 1 4 8,9-二甲氧基-7 -甲基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2,1-a]異唾啉-3-羧酸乙基-異丙基-醯胺 (a) . 7-溴-8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙基-異丙基-醯胺 7 -溴-8,9 -二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6 -二氫-吡咯並[2, Ια]異喹啉 -3-羧酸乙基-異丙基-醯胺以類似於實例 1 方式從 2- (2-溴-3，4-二甲氧基-苯基）-乙基胺製備。2-(2-溴-3,4-二甲氧基-苯基）-乙基胺之製備參見：1.^\^丨11以〇(^，等人，J. Med. Chem., 29, 23 1 5 ( 1 986 ) ； J.E. Toth, P.R.

Hamann 及 P.L. Fuchs, J. Org. Chem·, 53，4694 ( 1 988 ) o 1H NMR ( CDCI3 ) 1.28( 9H, 3 x CH3 ) , 3.15 ( t, 2H, H-6 ) , 4.20 ( t, 2H, H-5 ) , 4.65 (m, 1H，CH-異丙基）， -198- 200944523 6.40 ( s，1H，H2-吡咯），6.97 ( s，1H，H9)，3.48 ( s，3H， OCH3)，3.84 ( s, 3H, OCH3 ) ; LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 504 ° (b) · 8,9-二甲氧基-7-甲基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫· 耻咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙基-異丙基-醯胺

在- 70°C下，實例U4a產物（50 mg)於乾的THF ( 2 ml)中之溶液加入正丁基鋰溶液（70 μΐ，1.6 Μ的庚烷溶液）。混合物攪拌30分鐘。加入甲基碘（1〇〇 μΐ)。攪拌混合物在-70 °C下攪拌30分鐘及在室溫下攪拌1小時。混合物倒至水及以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（Mg S04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯（ 1/1 v/v)爲洗提液經由短矽膠管柱純化。產量：25 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 439 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 321.0 nM

實例1 1 5 7-氟-8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, Ια]異喹啉 -3-羧酸乙基-異丙基 -醯胺 -199- 200944523 此產物以述於實例1之類似方式製備，從2_ ( 2-氟-3,4-二甲氧基-苯基）-乙基胺（〇.1^.1^(1(1及<1.'\^丨1151〇。]«:， J. Org. Chem., 46, 203 ( 1 98 1 )開始。

LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 442 ； hFSHRago ( CHO luc ) EC50 = 937.0 ηM

實例1 1 6 10 -氟-8,9 -二甲氧基-1-噻吩-3 -基-5,6 -二氫-吡咯並 [2，l-a]異喹啉-3-羧酸乙基-異丙基-醯胺 (a) .2-(3-氟-4,5-二甲氧基-苯基）-乙基胺此產物可從可購得之3-氟-5-羥基-4-甲氧基-苯甲醛開始且根據述於如下文獻中之流程製備：K.L. Kirk, D. Cantacuzene, B. Collins, G. T. Chen, Y. Nimit, C.R. Creveling, J. Med. Chem., 25，680, ( 1982) ; J. Dixon, F.

Ince, A. C. Tinker, Eur. Pat. App. 0.142.283 ( 1 984 )。或者，從2_烯丙氧基-1-氟-3-甲氧基-苯開始以述於如下文獻中之流程製備：M.T. Clark, D.D. Miller, Tetrahedron Lett., 26, 4299 ( 1 985 )。 (b) . [2-(3-氟-4,5-二甲氧基-苯基）-乙基]-胺基甲酸乙酯在〇°C下，氯甲酸乙酯（300 μΐ)逐滴加至2-(3-氟- -200-

200944523 4,5-二甲氧基-苯基）-乙基胺（ 576 mg)及三乙基 ml)於二氯甲烷（20 ml)中之溶液。混合物攪拌，到至冰水，以NaHC03中和及以二氯甲烷萃取。層分離，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中灌餘物經由短矽膠管柱（庚烷/乙酸乙酯爲洗提液）| 產量：210 mg。4 NMR(CDC13) ： δ 6.54 ArH’s)，4.65 ( s, 1, ΝΗ)，4.1 及2.75〇，2，-3.4 ( m，2, -CH2-) , 1，2 ( t，3，乙基），4.1 ( q, )，3.86,及 3.90 ( 2xs, 6，OCH3 )。 (c) . 8-氟-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹酸實例1 16b產物（21 0 mg )於乙酸（3 ml ) ή 加入乙醛酸單水合物（80 mg)。在0 °C下，逐插酸（lml)。攪拌30分鐘後，混合物以水稀釋5 甲烷萃取。將混合的有機層乾燥（MgS04 )、連真空中濃縮。殘餘物以Li OH水溶液（3 ml 3 Μ ) 在1 90 °C下使用微波輻射5分鐘），以使胺基拜解。反應之pH調整至5.5，及將混合物凍乾。產量：5 20 mg。 (d) . 10-氟-8,9-二甲氧基-1-噻吩-3-基-5,6-咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯將實例116c產物（5 00 mg)及乙基草醯氯（胺（0.8 1小時將有機 !縮。殘屯化。 (2，m， CH2-)， 2,乙基琳· 1 -殘 ]之溶液 ί加入硫 :以二氯 !濾及在處理（ ί酸酯水二氫-啦 2 5 0 mg -201 - 200944523 )於THF (3 ml)中之混合物攪拌（在10〇艺下使用微波輻射5分鐘），以形成N-草酸。然後，加入乙酐（1 ml )及3-乙炔基-噻吩（ 220 mg)。混合物在140 t：加熱（使用微波輻射）5分鐘。混合物倒至水，攪拌15分鐘，以乙酸乙酯萃取及以NaHC03溶液清洗直到爲中性。將混合的有機層乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠層析純化（庚烷/乙酸乙酯）。產量：6 0 m g。 (e) . 10-氟-8,9-二甲氧基-1-噻吩-3-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3-羧酸乙基-異丙基-醯胺實例116d產物使用述於實例105c之方法以LiOH於二噁烷·水（1 : 1 v/v)中之溶液皂化及與乙基二異丙基胺形偶合反應。產量：9 mg。NMR(CDC13) δ 6.43 (s，1H，吡咯 Η )，6.65 ( br s，1 Η, H7-Ar ) , 3 · 7 8 ( s，3 Η，O C Η 3 ) , 3.90 (s, 3Η, OCH3 ) ,2.98( t, 2H, H-6 ) ,4.20( t, 2H, H5 ), 1.25 ( 9H,異丙基及乙基CH3) , 4.70(m，1H,異丙基 CH ) , 3.45( m, 2H, NCH2 ) ； LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 442

；hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 - 3 18.0 nM -202- 200944523

實例1 1 7

8-溴-9-甲氧基-1-噻吩-3-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a] 異喹啉-3-羧酸乙基-異丙基-醯胺 (a) · [2- (3-溴-4-甲氧基-苯基）-乙基]-胺基甲酸乙在0 °C下’ 3-甲氧基-4-溴苯乙基胺（2.3 g)及三乙基胺（2.7 ml)於二氯甲烷（20 ml)中之溶液逐滴加入氯甲酸乙酯（1.5 ml)。攪拌3小時後，反應混合物以水及 10% NaHC03清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在〇真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯（1/1 v/v) 爲洗提液在矽膠上層析純化。產量：2.98。丁1^1^=〇.35(庚烷/乙酸乙酯 1/1) ;LC/MS-ESI ： [M + H]十=3 02/3 04。 (b) · 6 -溴-7-甲氧基- 3,4 -二氫-1H -異喹啉-1，2 -二羧酸 2-乙酯在5-10 °C下，實例117a產物（2.7 g)及乙醛酸（ 1 · 1 g )於乙酸（12 ml )中之溶液以硫酸（4 ml )處理。 -203- 200944523 混合物在室溫下攪拌1 6小時’及倒至冰水。混合物以二氯甲烷萃取。將混合的有機層乾燥（MgS〇4)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上經由層析純化（二氯甲烷/ 甲醇爲洗提液）。產量：2.9 g。TLC Rf = 0.31 (二氯甲烷 / 甲醇 9/1) ；LC/MS-ESI ： [M + H]+ = 3 5 8 /3 60。 (c) .6-溴-7-甲氧基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸實例117b產物（2.9 g)於水（12 ml)中之混合物以

LiOH(1.2 g)處理，及在2 00 °C加熱（使用微波輻射）5 分鐘。將混合物冷卻及酸化至pH 5。將產物過濾，及將剩餘固體在真空中乾燥。產量：1.29 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 286/288 (d) · 8-溴-9-甲氧基-1-噻吩-3-基-5,6-二氫-吡咯並 [2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯實例117c產物（645 mg)於THF(4 ml)中之懸浮液逐滴加入乙基草醯氯（250 μΐ )。然後，混合物在100 °C下加熱（使用微波輻射）5分鐘。將混合物冷卻。加入乙酐（2 ml)及3-噻吩基乙炔（220 μΐ)。將混合物攪拌及在140 °C再次加熱（使用微波輻射）。將反應混合物冷卻，以40 ml二氯甲烷稀釋，及依次以NaOH溶液（2 M)及水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上經由層析純化（庚烷/乙酸乙酯 -204- 200944523 爲洗提液）。產量：900 mg。 (e) · 8 -溴-9-甲氧基-1-噻吩-3-基-5,6 -二氫-吡咯並 [2，l-a]異唾啉-3-羧酸 ❹

實例117e產物（ 900 mg)於二噁烷（5 ml)中之懸浮液以L i Ο Η溶液（2 m 1，3 Μ )處理及在1 8 0 °C加熱（使用微波輻射）5分鐘。將混合物冷卻及以2N HC1酸化至PH 4。將沉澱物乾燥。產量：8 5 0 mg。 (f) . 8 -溴-9-甲氧基-1-噻吩-3-基-5,6 -二氫-吡咯並 [2,1-a]異唾啉-3-羧酸乙基-異丙基-醯胺實例117c產物（ 85 0 mg)於二氯甲烷（8 ml)中之懸浮液加入 2-氯-1，3-二甲基咪唑啉六氟磷酸鹽（877 tng )、N-乙基-N-異丙基-胺（1 .5 ml)及 DIPEA ( 0.5 ml) 。混合物在100 °C加熱（使用微波輻射）5分鐘。然後，濃縮混合物，及在矽膠上經由層析純化（庚烷/乙酸乙酯爲洗提液）。產量：375 mg. 4 NMR ( CDC13 ) ： δ 7.13, 7.27, 7.38(3 m.噻吩基-11)，7.35(3，〇7-11)，6.87(3，（：10-)，6.36(s, C2-H) , 4.65(m，1，異丙基），4.21 (t，2, H5 ) , 2.98 ( t, 2, H6 ) , 3.44 ( q, 2,乙基），3.51 (s，3, 甲氧基），0.88 ( t，3，乙基），1.26 ( m，6,異丙基）； -205- 200944523

hFSHRago ( CHO luc ) EC 50 = 1 1 00 nM

實例1 1 8 1- (2,4-二氟-苯基）-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 (a) · 1-(2,4-二氟-苯基）-8,9-二甲氧基-5,6-二氫_ 吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯將2-乙氧基草醯基- 6,7-二甲氧基-1，2,3,4_四氫-異喹啉-1-羧酸（1 g) 、1-乙炔基-2,4-二氟-苯（450 mg)及乙酐（1 ml)於THF ( 3 ml)中之混合物攪拌及在120 °C加熱（使用微波輻射）15分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以氫氧化鈉水溶液（1 N )、以水及鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [W0 — 6/4 ( v/v)]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。化合物被單離成白色固體。產量：980 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 414 (1〇.1-(2,4-二氟-苯吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸將實例118a產物（980 基）-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-mg)及LiOH水溶液（3 M) -206- 200944523 /二噁烷 [1 : 1 ( v/v ) 6 ml]之混合物攪拌及在150 °C下加熱（使用微波輻射）5分鐘。反應混合物冷卻至室溫。加入氯化銨水溶液（l〇ml 4N)。將沉澱物過濾及以水清洗。產物被單離成白色固體。產量：881 mg。MS-ESI: [M + H]+ = 386

(c) · l-(2,4-二氟-苯基）-8,9-二甲氧基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺將實例118b產物（25 mg) 、N-甲基-N-第三丁基-胺 ' HATU ( 37 mg)及 DIPEA(57 μΙ〇於二氯甲烷（1 ml )中混合物攪拌及在110 °C下加熱（使用微波輻射）5分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及檸檬酸水溶液（ 3%)清洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [〇 — 6/4 ( Wv )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：14 mg。MS-ESI : [M + H]+ = 45 5 ;分析性 HPLC ： Rt = 2.56 分鐘（方法 1) ; hFSHRago ( CHO luc

)EC5〇 = 48.3 nM

-207- 200944523 實例1 1 9 8.9- 二甲氧基-卜噻吩-3-基·5，6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-3-羧酸[(異丁基-甲基-胺甲醯基）-甲基]-甲基-酿胺及[(8,9-二甲氧基-1-噻吩-3-基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a] 異喹啉-3-羰基）-甲基-胺基]-乙酸乙酯 (a) . 8,9 - 一甲氧基-1-唾吩-3 -基-5,6 -二氨-耻略並 [2，l-a]異喹啉-3-羧酸乙酯 8.9- 二甲氧基-1-噻吩-3-基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹啉-3-羧酸乙酯（1 19a)之合成係根據例如實例lh所述方法進行，從2-乙氧基草酿基-6,7-二甲氧基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-1-羧酸開始。產量：14.95 g。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 384.0 (b) . 8,9-二甲氧基-1·噻吩-3-基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異喹啉-3-羧酸實例119a產物（4.45 g)及LiOH的二噁烷（88 ml 2 Μ )溶液之混合物在回流下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫及以HC1水溶液（2 Ν )酸化直到pH = 6。經由過濾、收集固體及在真空中乾燥。產量：4 g。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 3 56.1

C /IV 基 I 3 I 吩噻 I I 基氧甲咯吡 I 氫並[2,l-a]異喹啉-3-羰基）-甲基-胺基]-乙酸乙酯實例119b產物（500 mg)，三乙基胺（1.98 ml)、 -208- 200944523 CIP( 1.96 g)及肌胺酸乙酯鹽酸鹽（866 mg)於二氯甲烷（100 ml)中之混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物在真空下濃縮，及殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇 [9 8/2 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：43 0 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 455.1 ;

hFSHRago ( CHO luc ) EC 5〇 = 42 nM

(d) . [(8,9-二甲氧基-1-噻吩-3-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羰基）-甲基-胺基]-乙酸實例119c產物（430 mg)及LiOH水溶液（4.8 ml 2 Μ )於二噁烷（4.8 ml)中之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物以HC1水溶液（2 N )酸化直到pH = 6及以乙酸乙酯萃取。有機層以水、鹽水清洗，加以乾燥（ MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：3 60 mg。LC/MS-ESI ·· [M + H]+ = 427.1 ❹ (e) · 8,9-二甲氧基-卜噻吩-3-基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異喹啉-3-羧酸[(異丁基-甲基-胺甲醯基）-甲基 ]-甲基-醯胺

實例119(1產物（15 11^) ' HATU (15 mg ) 、DIPEA (12 μΐ)及N-甲基-N-異丁基-胺（4 mg)於二氯甲烷（1 ml )中之混合物攪拌4 8小時及在真空中濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯及以水、鹽水清洗，加以乾燥（MgS〇4 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [40 -209- 200944523 — 100%乙酸乙酯]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：7.6 mg。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 496.1 ；

hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 1 080 nM

實例120 8,10-二甲氧基-1-噻吩-3-基-5,6-二氫-吡咯並[2,卜a] 異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺此產物以述於實例la-lg中之方式製備，從3,5-二甲氧基苯乙基胺開始。 TLC Rf = 0.34 ( CH2C12-丙酮 8/2 ) ； NMR ( CDC13

)δ 3.83，3.22 ( 2xs, 6H, OCH3 )，6.4(d, 1H, 2H -吡咯 )，6.28，6.44 ( 2xbd，2H，H7 及 H9 ) , 6.84, 7.02, 7.20 ( 3xm, 3H，H3,H4，H5-噻吩），2 · 9 8 ( m，2 Η，H 6 ) , 4.20 ( m, 2H, H5 ) ； hFSHRago ( CHO luc ) EC5〇 = 699.0 nM

實例121 8-甲氧基-9_甲氧基甲基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺及9-羥基甲 -210- 200944523 基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異唾啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺。 (a) . 9-羥基甲基-8 -甲氧基-1-噻吩-2 -基- 5,6 -二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺

實例91a產物（450 mg)於THF及甲醇[1〇 ml 1/1 ( v/v)]之混合物中之溶液逐部分地加入NaBH4 ( 80 mg ) 。攪拌1小時後，混合物以水稀釋及以二氯甲烷萃取。有機層以水、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物以二異丙基醚硏磨，製得白色晶體物質。

產量：290 mg。Mp 146-150 °C. TLC Rf= 0.30(庚烷 / 乙酸乙酯 1/1 ) 。LC/MS-ESI : [M + H]+ = 425.2. 4 NMR

(CDC13 ) δ 4.47 ( s, 2Η, CH2〇H ) , 7.33 及 6.45 ( 2xs， 2H, H7 及 H10) , 6.75 ( s, 1 Η, H2 吡咯）；hFSHRago ( CHO luc) EC50 = 10 nM (b) · 8-甲氧基-9-甲氧基甲基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺實例121a產物（156 mg)於DMF(3 ml)中之溶液加入NaH ( 50 mg ; 60%的油分散液）。攪拌混合物15分鐘，接著加入甲基碘（200 μΐ )。反應另攪拌2小時，並倒至水。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水、鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由在矽膠上（以庚烷/乙酸乙酯爲洗提液）進行純化。產 -211 - 200944523 物自二乙基醚/庚烷結晶。

產量：75 mg。Mp 128-130 °C. LC/MS-ESI: [M + H]+ = 439.2。*H NMR ( CDC13 ) δ 3.22 及 3.85 ( 2xs，6H, 2x OCH3 ) , 3.17 ( s，3H, NCH3 ) , 6.73 ( s，1H, H2 吡咯）， 6.45 及 7.40 ( 2xs，2H，H7 及 H10) ; hFSHRago ( CHO

luc ) ECs〇 = 1.6 nM

實例1 2 2 l-[3- ( 2,2-二甲基-吡咯啶-1-羰基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫·吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基]-乙酮 (a) . 9-乙醯基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯實例82i產物（115 mg)及1-乙氧基乙烯基三-正丁基錫（288 mg)於甲苯（4 ml)中之混合物藉由通過氮氣進行脫氧反應2分鐘。加入氯化雙（三苯基膦）鈀（π) (7-5 mg)，懸浮液在llOt再次進行脫氧反應及攪拌6 小時。加入乙酸乙酯（4 ml)及HC丨水溶液（1 N)。混合物劇烈攪拌5分鐘。分離各層。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS〇4 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使 -212- 200944523 用庚烷/乙酸乙酯[9/1 — 6/4 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：95 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 3 96.1 〇 (b) · 9 -乙醯基-8-甲氧基-卜噻吩-2-基-5,6 -二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸

NaOH水溶液（1 ml, 2N)加至實例122a產物（90 mg )於乙醇（10 ml )中之溶液。在60 t下攪拌6小時後，反應混合物倒至檸檬酸水溶液（1 0 %)及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。產量：84mg。LC/MS-ESI: [Μ + Η]+ = 368·2。 (c) . 1-[3-(2,2 -二甲基-吡略啶-1-羰基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基]-乙酮 TBTU ( 110 mg)加至實例 122b 產物（84 mg)、 DIPEA ( 200 μΐ)及2,2-二甲基吡咯啶鹽酸鹽（62 μΐ)於 ΝΜΡ (5 ml)中之溶液。在室溫下攪拌2小時，反應混合物倒至飽和NH4C1水溶液及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，加以乾燥（MgS04 )、過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用庚烷/乙酸乙酯 [1/0 — 6/4 ( v/v )]爲洗提液在矽膠上進行層析純化。產量：76 mg。LC/MS-ESI: [M + H]+ = 449.2;分析性 HPLC ： Rt = 20.08 分鐘（方法 7) ； hFSHRago ( CHO luc -213- 200944523 )

EC50 = 2.0 nM

123b 實例123 8 -甲氧基-1-噻吩-2 -基-5,6 -二氫-吡啉-3,9-二羧酸 3-(第三丁基-甲基-醯胺唑-2-基醯胺 (a) · 3-(第三丁基-甲基-胺甲醯3 噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉實例91a產物（ 220 mg)於第三丁 | 噁烷（2 ml)及2-甲基-2· 丁烯（0.5 ml) 液以 NaC102 ( 200 mg)及 NaH2PO4(350 )中之溶液處理。攪拌1小時後，反應完 ml )，接著加入飽和硫代硫酸鈉（2 ml 0.5 g )。產物以乙酸乙酯萃取。清洗混以乾燥及在真空中濃縮。殘餘物以二異丙淡橘色固體。產量：200 mg。Mp : 215-217 °C ( 0.42 (甲苯 / 丙酮 1/1) ； NMR ( DMSO-d6 COOH)，7.78 (s，1，H10)，7.12 (s，1, 吡咯 H3) , 3.83 ( s, 3, OCH3 ) , 3.04( MS-ESI ： [M+l]+ 439.1 咯並[2,1-a]異喹 )9-[1，3,4]噻二 S ) -8-甲氧基-ΙΑ-羧酸淳（15 ml)、二之混合物中之溶 m g )於水（2 m 1 成。加入水（3 0 )及 NaH2P04 ( 合的有機層，加基醚處理，製得乙酸乙酯）；Rf )5 12.4 ( bs, 1 , Η7 )，6.4 ( s，1， s, 3, NCH3 )； -214- 200944523 (b) . 8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[21_a] 異喹啉-3,9-二羧酸3-(第三丁基-甲基-醯胺）9-1,3,4-噻二唑-2-基醯胺實例123a產物（45 mg) 、2 -胺基噻二哩（25 mg) 、N-乙基嗎啉（40 μ) 、TBTU (40 mg)及 DMF ( 1 ml) 之混合物在室溫下攪拌16小時。混合物倒至5% NH4C1 水溶液及以乙酸乙酯萃取。混合的有機層以水清洗，加以乾燥及在真空中濃縮。殘餘物藉由使用甲苯/丙酮爲洗提液在矽膠上進行層析純化。殘餘物以醚硏磨，製得白色晶體。產量：26 mg = Mp ： 1 49- 1 52 °C ； MS-ESI ： [M + H] + 522.1 4 ; NMR ( DMSO-d6) δ 12.1 ( s，1，NH)，9.20 ( s， 1 ,噻二唑），7.83 (s，1，H10)，7.25(s，1，H7)，6.42 (s, 1，H3-吡咯），3.97 ( s, 3，〇CH3)，3.07 ( s，3，NCH3 );Rf (甲苯 / 丙酮 1/1)0.34; hFSHRago ( CHO luc ) o EC50 = 1 nM 〇實例124 在表達於CHO細胞之人類FSH受體上化合物之促效（ agonistic )活性在穩定轉染人類FSH受體及共同轉染針對表達螢火蟲螢光酶基因之cAMP回應元素（CRE ) /促進劑之中國大頰鼠卵巢（CHO )中測試化合物在人類FSH受體上之促效活性。化合物至Gs蛋白質-偶合的FSH受體之結合將 -215- 200944523 導致cAMP增加，其隨後將誘發增加螢光酶之轉活化。細胞（384孔盤中7,5〇0細胞/孔）在Dulbecco之最少必要 F12修改過之媒介（Invitrogen )中培養，補充有1 pg/ml 胎牛血清、5 pg/ml人類轉鐵蛋白、80 U/ml青黴素G及 80 pg/ml鏈黴素及帶有測試化合物（濃度在0.0316 nM 及10.0 μΜ間），在5-7% C02及37°C於潮濕氛圍（95% )重複做兩份。DMSO之最終濃度1% »培養4小時後，盤靜置至室溫達 1小時。然後，Luclite ( PerkinElmer ) 溶液加至孔中，及在室溫下使細胞溶解至少1小時。隨後，螢光酶活性以螢光計數器測量。訊號係以每秒之次數（ cps )表示。化合物之EC50 (相對於化合物可達到之最大功效，可誘發最大功效之一半（50 % )的螢光酶刺激之測試化合物濃度）及效力値（以重組人類FSH之百分比表示之測試化合物之最大功效）係使用軟體程式MathlQ ( 2.0 版，ID Business Solutions Limited)加以測量。EC5〇數據示於合成實例。 -216-

Claims

200944523 七、申請專利範圍： 1 ·—種式I化合物，

或其藥學上可接受之鹽，其中 C5-C6鍵可爲飽和的或不飽和的， R1是鹵素、氰基、（1-6C)烷基、（2-2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（5-6C 苯基或（1-5C)雜芳基，該苯基及雜芳獨立地選擇性地經一或多個選自R 1 3之φ R2是H、氰基、鹵素、（1-4C)烷基、基（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基、 4C )烷基羰基或 C=N-OH、C = N-〇CH3 ; R3是R15、R16-胺基，或 R3是（1-6C)烷基' (3-6C)環烷基、 )烷基]胺基（1-4C)烷基，或 R3是（2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基，環烷基部分係可選擇性地經（1-4C )烷 6C)環烷基羰基取代，或 R3是選自如下之基團： 6C )烯基、（ )環烯基、或基部分係各自 :代基取代； (1-4C )烷氧甲醯基、（1- (二）[(1-4C 其（2-6C )雜基羰基或（3- -217- 200944523

R7是Η、鹵素、或甲基； R8是Η、鹵素、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（ 1-4C)烷氧基（1-4C)烷基或羥基； R9是Η、甲醯基、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、 (2-6C)炔基、（3-6C)環烷氧基、（2-5C)雜環烷氧基、（2-5C)雜芳氧基、（二）[(1-4C)烷基]胺 -218-

200944523 基羧基、（1-6C)烷基羰基、（1-4C)烷氧 (二）[(1-4C )烷基]胺基羰基、（2-6C ) 羰基、（二）[(1-4C)烷基]胺基、（2-6C 基羰基胺基、（二）[(1-4C)烷基]胺基羰 (1-4C )烷氧基羰基胺基、（二）[(1-4C〕基磺醯基胺基、（1-4C)烷基磺醯基胺基、基-2-酮、3-噁唑啶基-2-酮、1-吡咯啶基-2-酮 R9 是（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（2-、（1-6C)烷基羰基胺基、或（2-6C)雜環 2-5C)雜芳基胺基羰基，該烷基、烷氧基、環烷基及雜芳基係各自獨立地選擇性地經一自R14之取代基取代，或 R9是（1-5C)雜芳基、苯基或苯氧基，全部擇性地經一或多個選自R 13之取代基取代； R1Q是H、甲氧基、鹵素或甲基； R11是H、（1-6C)烷基或（3-4C)烯基； R12是（1-4C)烷基羰基或（3-6C)環烷基羰均選擇性地經一或多個選自R13之取代基取代 R13是羥基、胺基、鹵素、硝基、三氟甲基、 1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷二）[(1-4C)烷基]胺基； R14是羥基、胺基、鹵素、疊氮基、氰基、（基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷硫基、（-4C)烷基]胺基、（3-6C)環烷基、（2-6C) 基羰基、雜環烷基 )雜環烷基胺基、烷基]胺 1-咪唑啶，或 6C )烯基烷基、（烯基、雜或多個選獨立地選基，二者氰基、（硫基或（ 1-4C)烷 -)[(1- 雜環烷基 -219- 200944523 、（1-4C )烷基羰基胺基、（二）[(1-4C )烷基]胺基羰基胺基、（1-4C )烷基磺醯基胺基、（1-4C)烷氧基羰基胺基、（1-4C )烷基羰基、（1-4C )烷氧基羰基、（1-4C )烷基磺酸氧基、（2-6C)雜環烷氧基、（二）[(1-4C )烷基]胺基羰基、（1-4C)烷基磺醯基、（3-6C )環烷基羰基胺基、及[(1-4C )烷基][ (1-4C)烷基羰基]胺基； R15、R16-胺基中之R15及R16係獨立地選自H、或（ 1-6C)烷基、（3-6C)環烷基、（2-6C)雜環烷基或 (二）[(1-4C )烷基]胺基，全部選擇性地經如下基團取代：羥基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（ 1-4C)烷基羰基、（1-4C)烷氧基羰基、（3-6C)環烷基羰基、（二）[(1-4C)烷基]胺基、（二）[(1-4C)烷基]胺基羰基或（二）[(1-4C)烷氧基（1-4C )烷基]胺基；或 R15、R16-胺基係連接形成（3-8C)雜環烷基環’其選擇性經R18取代，或 R15、R16 -胺基連接形成（4-8C)雜環烷基環或（4-6C )雜環烯基環，二者均包含一個氮且選擇性地經一或多個選自R17之取代基取代； R17是羥基、胺基、鹵素、（1-4C )烷基、（1-4C )烷氧基、（二）[(1-4C)烷基]胺基、（1-4C)烷基羰基胺基、（二）[(1-4C)烷基]胺基羰基胺基、θα ) 烷基磺醯基胺基、 (1-4C )烷氧基羰基胺基、（ -220- 200944523 1-4〇院基墙酸氧基、（3-6C)環烷基羰基胺基、[( 1- 4C)院基][(i_4c)烷基羰基]胺基，或 R17是苯基及（2_5C)雜芳基，二者選擇性地經一或多個選自R13之取代基取代；及 R18是（1-4C)烷基、（3_6C)環烷基、（4-6C)環烯基碳基、（二）[(1-4C)烷基]胺基羰基、（1-4C) 烷基礦醯基、（二）[(1-4C )烷基]胺基磺醯基、（

2- 6C)雜環烷基磺醯基、（2_1c)雜芳基、苯基羰基、（1_4C)烷基羰基、（3-6C)環烷基羰基、（2-5C )雜芳基裁基、苯基、苯基磺醯基、（2-5C)雜芳基磺醯基、及（2_6C)雜環烷基羰基，其（環）烷基及 (雜）芳基部分係可經一或多個選自R13之取代基取代，前提爲該化合物不是3 -乙酿基-卩比略並[2,1_a]異唾啉-1 -甲腈。 2.如申請專利範圍第1項之化合物’其中該C5_C6 鍵是飽和的。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri 是（雜芳基，其選擇性地經一或多個選自R13之取代基取代。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2 是11、氡基、鹵素、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、或羥基（l、4c )烷基。 R2是Η -221 - 1 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中 200944523 6.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3

是R15、R16-胺基或。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R3是R15 、R16-胺基。 8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7 是Η。 9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R8 是（1-4C )烷氧基或羥基。 10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R9 是鹵素、氰基、硝基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷氧基、（2-5C)雜環烷氧基、（2-5C)雜芳氧基、（二）[(1-4C)烷基]胺基羰基、（2-6C)雜環烷基羰基、或（二）[(1-4C)烷基]胺基，或 R9是（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基、（1-6C)烷基羰基胺基、或（2-5C)雜芳基胺基羰基，該烷基、烷氧基、烯基或雜芳基各自獨立地選擇性地經一或多個選自R14之取代基取代，或 R9是（1-5C )雜芳基或苯氧基，二者獨立地選擇性地經一或多個選自R13之取代基取代。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中R9是鹵素、氰基、硝基、（2-6C)炔基或（二）[(1-4C) -222- 200944523 烷基]胺基，或 R9是（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基或（1-6C)院基羰基胺基，該烷基、烷氧基或烯基獨立地選擇性地經一或多個選自R 14之取代基取代，或 R9是（1-5C)雜芳基，其選擇性地經一或多個選自Ri3 之取代基取代。 12.如申請專利範圍第n項之化合物，其中R9是 (2-6C )炔基，或 R9是（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基、或（1-6C)烷基羰基胺基，該烷基、烷氧基或烯基獨立地選擇性地經一或多個選自rm之取代基取代，或 R9是（1-5C)雜芳基，其選擇性地經一或多個選自之取代基取代。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中R9是 (1 -6C )烷基。如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R10 是 Η。 15.如申請專利範圍第10項之化合物，其中R1是 ^1-5^)雜芳基，其選擇性地經一或多個選自R〗3之取代基取代，r2是Η，R3是R15、R16-胺基，R7是Η，R8 是（丨-4〇烷氧基及R1G是Η。 16·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 rM是（2-6C)雜環烷基羥基、（1-4C)烷氧基或（二 )[(i_4C)烷基]胺基。 -223- 200944523 17. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R15及R16可獨立地選自（1-6C)烷基。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R15是甲基及R16是第三丁基。 19. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3 是1,4-二氮雜環庚烷-1-基，其選擇性地經（1-4C)烷基羰基或（3_6C)環烷基羰基取代。 20. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3 是2,2 -二甲基吡咯啶-1-基。 21. —種選自如下之化合物， (9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2,1-a]異唾啉-3-基）-[4-(四氫-呋喃-2-羰基）-[1，4] 二氮雜環庚烷-1-基]-甲酮；卜[4- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡略並[2，l-a]異喹琳-3-親基）-[1,4]二氮雜環庚院-1-基]-2 -甲硫基_乙嗣； (9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6 -二氫-吡咯並 [2，l-a]異唾啉-3·基）-[4-(噻吩-2-磺醯基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-甲酮； 3,3,3 -三氟-2 -羥基- l- [4- ( 9 -異丙氧基-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,異喹啉-3_羰基）4] 二氮雜環庚院-1-基]-丙院-1-酮； (4-環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-丨_基）_(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩_2-基_5,6 -二氫-吡咯並[2,1-a]異 -224- 200944523 唾琳-3-基）甲酬， 3- ( 4_環丁院裁基-[1,4]二氮雜環庚院-1-鑛基）-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫·吡咯並[2,1-a]異喹啉-2-甲腈； [4- ( 1-溴-環丁烷羰基）-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異嗤琳-3-基）-甲嗣；

[4- (1-羥基-環丁烷羰基）-[1,4]二氮雜環庚烷-卜基]· (9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2,1-a]異喹啉-3-基）-甲酮； (9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2，1-3]異喹啉-3-基）-[4-(1-甲氧基-環丁烷羰基）-[I，4]二氮雜環庚烷-1-基]-甲酮； 2-乙釀基-9-乙氧基-8-甲氧基-1-嚷吩-2-基-5,6-二氨-口比咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯； 1-[4- ( 2-氯-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，1-a]異喹啉-3-羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-乙酮； 4 -丁基-1- ( 9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2 -基-5,6 -二氫·吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基）-[1，4]二氮雜環庚烷-5-酮； 4- 丁基- l-[9- ( 2-羥基-2-甲基-丙氧基）_8_甲氧基-丨_噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羰基]— [L4]二氮雜環庚烷-5-酮； -225- 200944523 l-[5- ( 9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-&]異喹啉-3-羰基）-[1，5]二氮雜環辛烷-1-基]-乙酮； 7- (9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羰基）-3,7-二氮雜-雙環並[3.3.1]壬烷-3-羧酸第三丁酯； 1- [7- ( 9 -異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6 -二氫-吡咯並[2, Ι-a]異唾咐-3-羰基）-3,7-二氮雜-雙環並[3.3.1] 壬-3-基]-2 -甲硫基-乙嗣， 9- (2-羥基-乙氧基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-吡咯並 [2,Ι-a]異唾啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 2- 甲醯基-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,Ι-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 2-羥基甲基-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,Ι-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 9-異丙氧基-8-甲氧基-2 -甲氧基甲基-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡咯並[2, Ι-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 2-(羥基亞胺基-甲基）-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-3_羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 9-異丙氧基-8-甲氧基-2-(甲氧基亞胺基-甲基）-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-耻咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； -226 - 200944523 9-異丙基胺基-8-甲氧基-1-唾吩-2 -基-5,6 - _•氨-卩ϋ略並 [2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 8 -甲氧基-9- ( 1H-吡唑-4-基）-1-噻吩-2-基- 5,6-二氫-吡略並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺；； 8 -甲氧基-9- ( 2 -甲基-丙嫌基）-1-唾吩-2-基-5,6 - 一氣-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺；

9 -異丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2 -基-5,6 -二氫-吡咯並[2,Ια] 異喹啉 -3-羧酸第三丁基 - 甲基-醯胺； 8 -甲氧基-9- (2 -甲基-丙嫌基）-1-嗟哩-2-基-5,6 - _-氣-吡略並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基·醯胺； 8 -經基-9 -異丁基-1 -嚷吩-2 -基- 5,6 - _氯-卩比略並[2，1 - a ] 異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； N-[3- ( 2,2 - 一甲基-卩比略陡-1-幾基）-8 -甲氣基-1-嚷吩_ 2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-9-基]-異丁醯胺； 8 -甲氧基-9-甲基胺甲醯基甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 9- ( 2 -經基-乙氧基）-8 -甲氧基-1-唾吩-2-基-5,6 - _*氮-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 9- ( 2-疊氮基-乙氧基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, Ι-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 8 -甲氧基-9-(四氫-吡喃-2-基氧基）-1-噻吩-2 -基-5,6-二氫-吡咯並[2,Ι-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 9- ( 3-經基-丙氧基）-8 -甲氧基-1-嚷吩-2-基-5,6 - _氯- -227- 200944523 吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 9-異丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, Ια] 異喹啉 -3-羧酸（2-羥基 -1，1-二甲基 -乙基）-甲基-醯胺； (9-溴-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6,6a，10a-四氫-吡咯並 [2，1-a]異喹啉-3-基）-(4-環丁烷羰基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基）-甲酮； 9-氰基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a] 異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 3- (4-環丁烷羰基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2，1-a]異喹啉-9-羧酸乙酯； 8- 甲氧基-9 -丙-1-炔基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並 [2，l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 9 -甲醯基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫·吡咯並[2,Ια] 異喹啉 -3-羧酸第三丁基 - 甲基· 醯胺； 9- ( 3 -經基-丙基）-8 -甲氧基-1-唾吩-2-基- 5,6 - 一氨-D比咯並[2,Ι-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 9- ( 3-羥基-3-甲基-丁基）-8 -甲氧基-1-噻吩-2-基- 5,6- 二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺 » (9- ( 2,2-二氟-乙烯基）-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺·； 8-甲氧基-9-硝基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a] -228- 200944523 異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 9- (2-二甲基胺基-乙醯基胺基）-8—甲氧基-丨_噻吩_2 基- 5,6,6a，l〇a-四氫-吡咯並[2，l-a]異喹啉-3-竣酸第三丁基-甲基-釀胺； 9- (2-氮雜環丁烷-1-基-乙醯基胺基）-8_甲氧基噻吩-2-基-5,6_二氫-吡咯並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 8 -甲氧基-9- ( 2 -甲氧基-乙酿基胺基）噻吩-2_基_ 5’6-二氫-吡咯並[2, l-a]異唾啉-3-羧酸第三丁基-甲基_ 醯胺；心[3-(2,2-二甲基-吡咯啶-1_羰基）-8_甲氧基-1_噻吩_ 2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異喹琳-9-基]-甲烷磺醯胺

N-[3- ( 2,2-二甲基-吡咯啶_丨_羰基）甲氧基_丨_噻吩_ 2-基-5,6-二氫-吡咯並[2,l-a]異喹啉-9-基]-2-嗎啉-4-基-乙醯胺； (8,9- 一甲氧基_ 1 -嚷吩-2 -基-5,6- _•氨-卩比略並[2,1 - a ]異喹啉-3-基）-[4-(1-甲基-環丁烷羰基）-[14]二氮雜環庚烷-1-基]-甲酮； (4-環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡咯並[2, l-a]異唾啉-3-基 )-甲酮； (4-環丁烷羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）-(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-吡咯並[2,l-a]異喹啉-3-基）-甲酮； -229- 200944523 9-羥基甲基-8 -甲氧基-1·噻吩-2-基-5,6·二氫-吡略並 [2,1-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基·甲基-醯胺； 8_甲氧基-9-甲氧基甲基-1-噻吩-2-基-5,6-二氫-吡略並 [2，l-a]異喹啉-3-羧酸第三丁基-甲基-醯胺； 1- [3-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-羰基）-8-甲氧基-1_嘆吩_ 2- 基-5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異唾啉-9-基]-乙酮：及 8_甲氧基-卜噻吩-2-基·5,6-二氫-吡咯並[2,1-a]異嗤咐_ 3,9-二羧酸 3-(第三丁基-甲基-醯胺）9-[1 ,3,4] _二唑-2-基-醯胺。 22. —種藥學組成物，其包括如申請專利範阖第ι 或2項之化合物或其藥學上可接受之鹽及一或多锺藥學上可接受之賦形劑。 23 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療。 24·如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學上可接受之鹽’其係用於治療***症。 2 5.—種如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療不孕症之藥劑° -230- 200944523 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明··無

-3- 200944523 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R7

式I

-4-