TW200922563A - Aminothiazole derivatives - Google Patents

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TW200922563A
TW200922563A TW097146042A TW97146042A TW200922563A TW 200922563 A TW200922563 A TW 200922563A TW 097146042 A TW097146042 A TW 097146042A TW 97146042 A TW97146042 A TW 97146042A TW 200922563 A TW200922563 A TW 200922563A
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Paul Hebeisen
Eric A Kitas
Rudolf E Minder
Peter Mohr
Hans Peter Wessel
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Hoffmann La Roche
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Description

200922563 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為FBPase抑制劑使用之新顆化合物。 【發明内容】
本發明係特別關於式（I)化合物 其中 R1為
X 為 S、N-R7 或 〇 ; R2與R3係於各情況中獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 鹵烷基'鹵烷氧基、芳基、芳氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、 烷氧基烷氧基、羥烷氧基、雜環基、雜環烷基、_素、芳 烷基、羥基、-S-R8、-O-R8、-N(R8)2、-R10-S-R8、_R10_〇_R8、 _RlC)-N(R8)2、硝基、氰基及-C(〇)R7、-R8_C(0)R7 ; R2與R3和彼等所連接之碳原子一起形成5_或6_員不飽和 環，其可含有1或2個選自N、〇及S之雜原子， 自 R9、-O-R9、-〇-C〇-R9、-NR9-C〇-R9、_S_R9、_ -C02-R9、_c〇n(r9)2、_rio_〇 r9、Rl。〇 c〇r9 其t該環係視情況被一至三個取代基取代，取代基獨立選 -SO-R9、_s〇2_r9、 ' -R10-NR9-COR9 ' 135398 200922563 -R10-C〇N(R9)2 -R1〇-S-R9, _R1〇.S〇.R9, _R10_S〇2 R9 _Rl〇 ^ 及 N(R9)2; 2 八興K不形成環時，R2不為氫 其附帶條件是，當X為S 且R3不為鹵素； R與妒係獨立選线、烷基、烷氧基、環烷基、齒烷基、 齒烧氧基、經烧基、芳基、芳氧基、貌氧燒基、烧氧幾基、 烧乳基絲基、羥絲基、雜環基、雜㈣基1素、芳 炫基、經基、胺基、硝基、氰基tc(〇)R7、_r8_c(〇)r1 R10-〇-C(O)r7 ; R與R5和;^等所連接之碳原子—起形成5•或6_員不飽和或 飽和環，其可含有}或2個選自n、0及s之雜原子， 其中該環係視情況被一至三個取代基取代，取代基獨立選 自 R9、-O-R9、-〇-C〇-R9、-NR9-CO-R9、-S-R9、-SO-R9、s〇2_r9、 -C02-R9、-C〇N(R9)2、-R1〇-〇_r9、_Ri〇_〇_C〇R9、_Ri〇 撕9 c〇r9 -R10 -S-R9 > -R1 〇 -SO-R9 . _Ri 〇 _S〇2 _r9 ; _Ri 〇 _C〇2 _R9 ； _Ri 〇 _c〇N(R9 >2 、n(r9)2、氰基、硝基及鹵素； R6為氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷氧 烷基或烧氧基院氧基； R7為氫、烷基、烷氧基、齒烷氧基、烷氧烷基、烷氧基烷 氧基、羥烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、 羥基或_烷基； R8係於各情況中獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、 芳烧基或_烧基； 135398 200922563 係於各凊况中獨立選自氫，或飽和及/或不飽和、非環狀 及/或％狀有機殘基，具有至高2〇個碳原子，其可包含至高 k自N S及/或〇之雜原子，其可被鹵素、羥基、燒氧 基、-c(〇)R7、_R8_c(〇)R7、r10 〇c(〇)r7、幾基醋或缓基 取代；
Rl°為次烷基、次芳基、次芳烷基、次烷芳基； 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 务月係關於新穎化學化合物，其係為果糖雙磷酸酶 (raPase)之抑制劑’—種糖生成作用之速率限制酵素，其係 以異位方式藉由撕調節’且負責果糖从雙磷酸之水解成 ^ ^本發明之化合物表示新穎FBPase AMP位置抑制 劑’且具有在人類與獸醫醫藥兩者上適當之有價值藥理學 作為卿批之抑制劑肖果糖冬磷酸生產之抑制_，該果糖 傾酸係、可逆地被轉化«萄糖糾酸，-種表示關於產 生葡萄糖、肝糖、ATP、脸a缺t t 妝基酸、核苷酸、NADPH等等之各 種不同必須代謝途徑之丘 间先質之新陳代謝產物，本發明 之化合物具有極多種盘處理^ 、處理身體等穩性及預防代謝機能障 礙有關聯之適應徵。 作為FBPase與在肝脇·巾+ 或在月b夠產生葡萄糖之其他器官 例如腎臟或腸中之糖生成作 ° 风作用之抑制劑，本發明之化合物 為血糖過少劑’且係經顯 、用於治療及/或預防葡萄糖等穩 性之病症，譬如糖尿病，, 病特別是第Π型與第I型糖尿病 ，減弱之斷 尿扃 岍食匍甸糖（IFG)，減弱之葡萄糖 135398 200922563
用於阻止代謝徵候簇（M 候簇X或胰島素抗華性 才被為边為徵 族)之病症，其最重要成份a腺 島素抗綠（具有絲具有 ^成知為胰 壓、血栓形忐& η 胖迤血症卩早礙、高血 血私形成則及預發炎狀態之進 合物亦緩顯干m # π 口此，本發明之化 …1不用於預防及/或治療糖尿病併發 有關聯疾病，嬖如心舫广^ 汁〜屁次糖尿病 二肌病’巨血管動脈粥瘤硬化性病症， 已括起狀、腦血管及太姑备Β[ί — ^ ,, 末稍動脈疾病，微血管疾病，包括顏 、”罔膜病、白内障、失明月跃广 ., 月及月病，神經病（末梢神經病與交感 病症）、糖尿病之壞死、感染或抑鬱等等。 ^ 卜作為ΡΒΙ^之抑制劑，該會造成能夠增加ΑΤΡ =原酵解生產之果糖侧酸之蓄積，本發明之化合物p :;有細胞保護作用’作為抗絕血劑，且可用於預防絕血所 与組織傷害。因此’本發明之化合物可用於其中組織 知。之急性處理可為有利之多種絕血性與炎性症狀，整如 手術^傷、心肌梗塞、“性心衰竭、中風、鐮狀細胞疾 病等等’且在心保護上’在改善心臟功能及對運動之容許 度上，在改善紅血球與肺内皮功能上，在移植物中之器官 保存上等等，具有進—步利用性。因此，本發明之化合物 亦可用以治療氣喘發作、高血壓、動脈硬化等等，及處理 某些過量肝糖儲存疾病，譬如McArdle疾病（GSD類型V)及其 他。 ’、 亦作為FBPase之抑制劑，且於是作為果糖_6_磷酸與葡萄糖 -6-磷酸自糖原途徑生產之抑制劑，該後述磷酸鹽係充作關 於己醣新陳代謝作用之其他途徑之先質（例如合成胺基-糖 135398 200922563 f' ==胺類，其係詩糖蛋白、糖原神㈣軸或 = 唐之f物合成’及糖搭酸途徑，其會導致葡萄糖搭酸 :於、伞白夕醣與共㈣萄糖嘗酸之Μ等等），或關於戊糖 卿，亦稱㈣酸㈣糖酸途徑），其係提供關於 :、5方無生物合成途控（核誓酸與胺基酸類合成）之碳來 源’且產生供還原性生物合成（脂質生成、類固醇生成）用 :H，本發明之化合物可在預防及/或處理—大組疾病 上八有進—步利用性，該疾病包括肥胖、動脈粥瘤硬化、 ，炎、阿耳滋海默氏疾病、癌症，或呼吸道病症，嬖如過 1黏液生產與過敏性氣喘，過量界面活性 維變性等等。 嚴纖 再者，本發明之化合物可用於伴隨著—種或另—種職记 J重組物之經增加表現及/或活性所發現之任何疾病、徵 候联、病徵或器官功能障礙，在其中職纪向上調節可能 有利於確保正常身體功能之某些缺陷之顯著例外下，例如 某些肝糖儲存疾病，譬如咖類型Q (糖原合成酶缺之）。 式1化合物及其藥學上可接受之鹽類與醋類係為新賴，且 具有有價值之藥理學性質。特定言之，其係為麼脱抑制 劑：且可用於預防及’或治療糖尿病，譬如第㈣、第U型 ΠΙ型糖尿病’減弱之斷食葡萄糖师）、減弱之葡萄糖 夺。f度(IGT)、代謝徵候簇、胰島素抗藥性' 脂血症障礙、 肥胖、高血壓、動脈粥瘤硬化、糖尿病併發症、發炎、呼 及道疾病或絕血伟為：β / 馮預防及/或阻止糖尿病類型π、糖 尿病類型卜糖尿病類型冚、減弱之斷食葡萄糖(ifg)、減弱 135398 •10- 200922563 之甸糖谷终度（IGT)、代★射竹從ΑΛ_ 夕“ ’代身徵候簇、糖尿病併發症及絕血 之進展及/或/σ療。特佳者发猫^ 為預防及/或治療糖尿病類型π 與糖尿病類型I。 本發明之目的為式I化合物，万立a + 及其别文所提及之鹽類盥酉旨 類本身，以及其作為治療活柚榀Μ 西曰 縻/舌性物質之用途，一種製造該化 合物、中間物、醫藥組合物、 3有該化合物之樂劑、豆藥 學上可接受之鹽類與酯類之 ’、’、 万法，該化合物、醋類及鹽類
關於預防及/或治療病竚夕田A r 縻届症之用途，尤其是治療及/或預防糖 尿病類型11、糖尿病類型卜糖尿病類型m、減弱之斷食葡 萄糖(IFG)、減弱之葡萄糖容許度(igt)、糖尿病併發症或絕 血，特別是糖尿病類型Π與糖尿病類型z。 本發月化。物可與一或多種經顯示以任何適當比例處理 人類與献醫等穩性之其他活性物f併用。此種物質可為騰 島素敏化劑’譬如過氧化物酶體增生物活化受體調制劑 (PPAR a r 5催動劑，特別是關於嘧唑淋二酮類，譬如若 葛。示（rosiglitazone)與皮歐葛塔宗扣〇呂1丨如〇1^))、騰島素促 分泌素（磺醯基脲類，譬如葛來布賴得（glyburide)、葛利美皮 利得（glimepiride)及葛利皮再得（glipizide)及非磺醯脲促分泌 素，譬如美革里汀奈（meglitinide)、瑞巴葛奈（repaglinide)及拿 貼葛奈（nateglinide))、胰島素、二甲雙胍（metf〇nnin)、仏葡萄糖 苷s母抑制劑（例如阿卡糖(acarb〇se)、米葛利妥（如讲⑹)）、似胰 局血糖素肽（GLP-1)類似物（例如約辛那太得（exenatide))、二肽 基肽酶-IV (DPP-IV)抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、糖原合 成酶激酶-3抑制劑、11尽羥基類固醇脫氫酶q抑制劑、肉鹼 135398 -11 · 200922563 棕櫚醯基轉移酶-1抑制劑、類皮f糖受體拮抗劑、騰高血 糖素受體拮抗劑、腺芬⑽）受體催動劑、糊精催動劑 1例 如普拉林太（pmmlintide))、脂肪酶抑制劑（例如奥麗斯特 (她或呈現可用於治療及/或預防代謝機能障礙之有 價值藥理學性質之任何其他合成或天然物質。 於本發明中’，，烷基，，一詞，單獨或併用，係表示具有i 至8個碳原子之直鍵或分枝収基，較佳為具有⑴個碳 原子之直鏈或分枝鏈烷基，且特佳為具有〗至3個碳原子之 直鏈或分枝鏈烧I。直鏈與分枝狀Ci_C8燒基之實例為甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、里 構戊基類、異構[基類、異構庚基類^料基類，較佳 為甲基、乙基及異丙基，而最佳為曱基。 "環烷基”一詞，單獨或併用，係表示具有3至8個碳原子 之環烷基環，較佳為具有3至6個碳原子之環烷基環，而最 佳為具有5或6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例為 環丙基、曱基-環丙基、二甲基環喝基、環丁基、曱基環 丁基、環戊基、甲基-環戍基、環己基、曱基環己基、二； 基-環己基、環庚基及環辛基’較佳為環丙基。 ”院氧基”一詞，單獨或併用，係表示式烷基_〇_之基團， 其中”烷基"-詞具有先前所予之意義，譬如曱氧基、乙氧 基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基及第三丁氧基，較佳為甲氧基與乙氧基，而最佳為甲 氧基。 鹵烷基—Θ，單獨或併用，係表示如前文定義之烧基， 135398 200922563 其中一至五個風原子係被鹵素較佳為氟基取代。較佳實例 為五敗乙基，更佳為三氣甲基與二= 甲基。 ”嶋基”―詞，單獨或併用，係表示式齒烧基-α之基 團，其中|鹵烷基，，一詞係如前文定義。 f L烷基岡，早獨或併用，係表示如先前定義之烷基， 其中-或多個氫原子’較佳為—個氫原子，係被經基置換。 羥烷基之實例為羥甲基與羥乙基，且較佳為羥乙基。 芳基”二詞，單獨或併用’係表示苯基或萘基，較佳為 本基’其係視情況帶有—或多個取代基，較佳為一至三個， 各獨立選自南素、三氣甲基、三氣甲氧基、胺基、烧基、 院氧基、烧羰基、氰其、吐田^ 卜 虱暴胺甲醯基、烷氧基胺甲醯基、亞 甲二氧基、叛基、烧氧幾基、胺基幾基、烧胺基幾基、二 烷胺基羰基、經基、硝基、院基_s〇2_、胺基為_、環烷基， 飽和5_或6_員環’含有一或兩個選自N與〇之雜原子等。實 例為苯基或萘基’特別是苯基，視情況被-至三個，較佳 為-或兩個取代基取代，取代基獨立選***基、_素、烧 乳基、三氟甲氧基、羧基g旨、甲續醯基、&氧基燒氧基、 趣燒氧基、氰基、=甲基異十坐基K基及三氟甲基。 車父佳實例為苯基’或被_至三個’較佳為—或兩個取代基 取代之苯基，取代基獨立選自烷基、鹵素及烷氧基。 ^ "芳烷基”一詞，單獨或併用，係表示芳基-烷基，其中" 芳基與烷基”術語均如前文定義。較佳為芊基。 ”烷芳基”一詞，單獨或併用，係表示烷基_芳基，其中" 135398 -13- 200922563 烧基，，與，，芳基"術語均如前文定義。較 ,,芳:氧先—係表，:二 方暴一祠具有先則所予之意義。 烧氧基’I—詞，單獨或併用，係表示芳燒基办基團， 其一詞具有先前所予之意義。較佳㈣基。 A “ 一 早獨3併用係表不如先前定義之烧 基’其中一或夕個氫原子，較佳為—個氣原子，係被如先
:定義之烧氧基置換。燒氧烧基之實例為甲氧基甲基與甲 氧基乙基。 烧氧魏基"一詞，單獨或供用，後主- 早珣次併用係表不烷氧基-CO-基團， 其中"烷氧基"一詞具有先前所予之意義。 烷氧基烷氧基”一詞’單獨或併用，係表示如先前定義 之烧氧基’其中-或多個氫原子’較佳為—個氯原子，係 被如先前定義之烧氧基置換。烧氧基院氧基之實例為甲氧 基甲氧基與甲氧基乙氧基，較佳為甲氧基乙氧基。 氧基詞，單獨或併用，係表示如先前定義之烧 乳基’其中-或多個氫原子，較佳為一個氫原子，係被經 基置換。羥烷氧基之較佳實例為羥乙氧基。 ”雜環基”一詞，單獨或併用，係表示飽和、部份不飽和 或芳族5.至1G_員雜環’其含有—或多個選自氮、氧及硫之 雜原子。若需要，則其可在一或多個碳原子上被例如處素、 烷基、烷氧基、酮基等，及/或在二級氮原子（意即_nh_)上 被烷基、環烷基、芳烷氧基羰基、烷醯基、苯基或苯基烷 基，或在二級氮原子（意即=N-)上被氧化基取代，其中鹵 135398 -14- 200922563 素、烷基、環烷基及烷氧基為較佳。此種雜環基之實例為 四氫吡咯基、六氫吡啶基、吡啶基、哌喃基、六氫吡哜基、 馬福淋基、硫代嗎福P林基、？比„坐醯基、味β坐基（例如_。坐4 基與1-苄氧羰基米唑_4_基）、吡唑醯基、吡啶基、吡畊基、 嘧啶基、六氫密啶基、呋喃基、吡咯基、ρ塞吩基 '嘧唑基、 %唑基、異3唑基、吲哚基（例如2_ρ?丨哚基）、喹啉基（例如 2-喳啉基、3-喳啉基及丨_氧化_2_喳啉基）、異喹啉基（例如丄_ 異喳啉基與3-異喹啉基）、四氫喳啉基、u，3,4_四氫異喳啉基 及喹喏啉基。較佳為異噚唑基、嘧唑基、嘧吩基、呋喃基、 吡咯基、吡啶基及哌喃基，其中噻唑基、噻吩基、呋喃基 及吡咯基較佳係經苯并縮合，或噻唑基、嘍吩基、呋喃基、 吡咯基及異噚唑基係視情況被一至三個取代基，較佳為一 或兩個取代基取代，取代基獨立選自直鏈或分枝鏈烷基、 烷硫基、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基及次烷基羧基酯，特 別是烷基。 "雜環基烷基”一詞，單獨或併用，係表示雜環基_烷基， 其中"雜環基”與"烷基，，術語均如前文定義。 胺基一 §司，單獨或併用，係表示經由氮原子結合之一 級、二級或三級胺基，其中二級胺基帶有烷基、烷氧烷基 或環烷基取代基，而三級胺基帶有兩個同樣或不同之烷 基、院氧燒基或環烧基取代基，或兩個氮取代基一起形成 環，例如-NH2、曱胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、 甲基-乙胺基、吡咯基、四氫吡咯小基或六氫吡啶基等，較 佳為一級胺基、二甲胺基及二乙胺基，且特別是二甲胺基。 135398 -15- 200922563 "鹵素" 較佳為氟 "羰基” "氧基" "羥基” ”硝基” 一詞 "氰基”一詞 詞’單獨或併用 氣或溴。 詞，單獨或併用 單獨或併用 單獨或併用 單獨或併用 單獨或併用 係表示氟、氯、溴或碘，且 詞 詞 係表示-C(0)-基團。 係表示-〇-基團。 係表示基團-OH。 係表示-N〇2基團。 "藥學上可接受之鹽，，一詞 酸之生物有效性與性質之鹽 係表示基團-CN。 係指保持自由態鹼或自由態 a 其不會在生物學上或在其他 ▲面疋不期望的。此等鹽係與無機酸類及有機酸類形成， 譬如鹽酸Λ氣漠酸、硫酸、確酸、填酸等，較 佳為鹽酸，該有機酸類譬如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、 ㈣:順丁稀二酸、丙二酸、號王白酸、反丁稀二酸、酒石 Υ払檬酉欠苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸 '乙 烧=酸、對-甲苯續酸、柳酸、Ν_乙醯基半胱胺酸等。此外， 此等鹽可自添加無機驗或有機驗至自由態酸中而製成。衍 生自無機鹼之鹽，包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂 鹽等。衍生自有機鹼之鹽，包括但不限於以下之鹽，一級、 二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生成之經取代 胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如異丙胺、三甲 胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、 Ν·乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂等。式！化合物亦可 以兩性離子形式存在。式〗化合物之較佳藥學上可接受鹽為 鈉鹽。 135398 -16- 200922563 式i化合物亦可經溶劑 在製程期_達成，/如水合1麻合作用可 双次可例如由於式j之最 吸濕性質(水合作用)之結 ；：。物之 «土 樂学上可接受之蹿一 詞亦包括生理學上可接受之溶劑合物。 - "藥學上可接受之酯類"得音神 上被衍化，以提通式（1)化合物可在宫能基 ,^ 於活體㈣細復至母體化合物之 何生物。此種化合物夕昝 < 物之^包料理學上可接受及代謝上 不安定之酯衍生物，嬖如 上 α f乳基甲基s曰類、甲硫基甲基酯 類及三甲基乙醯基氧某 日 I土甲基酉曰類。此外，通式（I)化合物之 壬何生理學上可接受之相當物，類似代謝上不安定酯類， 其係能夠於活體内產座、g斗 之範圍内。 “()之母體化合物，係在本發明 式I化合物可含有數個不對稱中心，且可以光學上純對掌 ’、構物對本異構物之混合物（例如外消旋物）、光學上 非對映異構物、非對映異構物之混合物、非對映異二外消 旋物或非對映異構外消旋物之混合物形式存在。 幸又佳者為式Ϊ化合物及其藥學上可接受之鹽，特 化合物0 疋巧1 進一步較佳者為式I化合物 (I) °\\//°
IV 其中 R1為 135398 -17- 200922563 5
X 為 S、N-R7 或 〇 ; R^R3係於各情況中獨立選自氫、烧基、絲基、芳基 炫•氧烷基、鹵素及—S_R8 ; 或 〇 R和彼等所連接之碳原子—起形成卜員不飽和環，其
σ 3有1個雜原子N ,纟中該環係被一或兩個獨立選自鹵 素、R9及-0-R9之取代基取代； 其附帶條件是，當，且R4與R5不形成環時，R2不為氫， 且R3不為鹵素； 氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基及 R4與R5係獨立選 r10-〇-C(〇)r7 ； 或 ^與R和彼等所連接之破原子—起形成卜員不飽和或飽和 環’其可含有1個雜原子〇， 其中忒裱係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選 自/9、'⑽、-S02-R9、-CCVR9、氰基及画素； R6為氫或烷基； R7為氫、烷基或烷氧烷基； R8係於各情況中獨立為烷基或鹵烷基； 系於各清況中獨立選自飽和及/或不飽和、非環狀及/或 里狀有機殘基，具有至尚7個碳原子，其可包含一或兩個選 135398 -18- 200922563 自N與〇之雜原子，其可被鹵素、經基、烧氧基、_〇_c⑼R7、 羧基酯或羧基醯胺取代；
RlQ為次烷基。 其他較佳者為以下式ί化合物，其中R4與R5和彼等所連接 之碳原子一起形成5_或6-員不飽和或飽和環，其可含有1或 2個選自Ν、〇及S之雜原子， 其中該環係視情況被一至三個取代基取代，取代基獨立 選自 R9、-〇_r9、_〇-C〇_r9、_nr9 _c〇 r9、s r9 s〇 R9、s〇〆、 -C02-R9 . -C〇N(R9)2 , -Rl〇.〇.R9 . -R10.〇.C〇R9 , .Rl〇.NR9.c〇R9 , -R10-s-r9 ^ -Rl〇-SO-R9 . -R1〇-S〇2-R9 ； -ri〇.c〇2_r9 ； -R1〇.c〇N(R9)2 、N(R9)2、氰基、硝基及與鹵素。 其他較佳式I化合物為以下者，其中X係根據Rl之上文定 義而被定義為N-R7或0。特佳者為在N_R7中之R7為氫、烷基 及烷氧烷基’而更佳為氫、甲基及甲氧基乙基。 特佳者為以下式I化合物，其中R4與R5和彼等所連接之碳 原子一起形成5-或6-員不飽和或飽和環，其可含有丨或2個 選自N、〇及s之雜原子， 其中該環係視情況被一至三個取代基取代，取代基獨立 選自 R9、-0-R9、-aC〇_R9、_NR9 _C〇_r9、s r9、s〇 r9 s〇2 r9、 •C〇2-R9、-C〇N(R9)2、_r1q_〇-R9、_Rl0 〇 c〇r9、Rl〇 嫩9 c〇r9、 -R1 〇 -S-R9、_Rl。_SaR9、_Rl 0 _S〇2 _r9 ; _Rl。_c〇2 r9 ; R1。c〇離9 h 、N(R9 )2、氰基、硝基及鹵素。 再者’較佳為以下式I化合物，其中R2與R3係於各情況中 獨立選自氫、直鏈或分枝鏈心-匸3-烷基、甲氡基、苯基、甲 135398 -19- 200922563 氧基曱基、溴基及_S_R8，其中R8為烷基或鹵烷基。更佳情 況疋，R2與R3係於各情況中獨立選自氫、直鏈或分枝鏈曱 基、乙基、異丙基、甲氧基、苯基、甲氧基甲基、溴基及 -S-R8，其中R8為甲基或氟烷基，其中氟烷基最佳為三氟烷 基’而又更佳為三氟甲基。 進一步較佳者為以下之式工化合物，其中R2為氫、甲基' 乙基、異丙基、苯基或曱氧基甲基，且R3為甲基、乙基、 甲氧基、溴基 '甲硫基或三氟曱基硫基。 此外，較佳者為以下式ί化合物，其中R2與R3和彼等所連 接之碳原子一起形成6_員不飽和環，其可含有1個雜原子 Ν，其中該環係被一或兩個獨立選自氣基、妒及_〇士9之取 代基取代，其中R9為烷基。 本發明之更佳方面係為根據式〗之化合物，其中r2與r3 和彼等所連接之碳原子一起形成6_員不飽和烴環，其可含 有1個雜原子N，其中該環係被一或兩個獨立選自氯基、r9 及-Ο-R9之取代基取代，其中R9為曱基。 又更佳情況是，圮與R3和彼等所連接之碳原子一起形成 笨裒其係被甲氧基或甲基單取代，或被甲氧基與氯基二 取代，或其係形成被曱氧基單取代之峨啶基環。 進一步較佳者為以下之根據式I之化合物，盆中尺4盥R5 係獨立選自氫、甲基、經乙基、甲氧基甲基、甲氧基：基 及R -0-C(Q)R ’其中Ri。為次烧*，^_r7為⑥基。更佳者為 以下之化合物’其中圮與於係獨立選自氫、曱基、羥乙基、 曱氧基甲基、曱氧基乙基及Rl0_〇_c(〇)R7，其中r1〇為次乙 135398 -20· 200922563 基，且R7為甲基。 進—步較佳者為以下之式I化合物，其中R4為甲基、羥乙 基、甲氧基乙基、甲氧基甲基或R10-〇-C(O)R7，其中R10為次 乙基且R為甲基。進一步較佳者為以下之式I化合物，其 中R5為氫、甲基、甲氧基乙基、羥乙基或R10-〇-C(O)R7，其 中Rl 〇為次乙基，且R7為曱基。 進—步較佳者為以下之根據式I之化合物，其中R4與R5 和彼等所連接之碳原子一起形成6-員不飽和或飽和環，其 可含有1個雜原子〇 ’其中該環係視情況被一或兩個取代基 取代’取代基獨立選自R9、-O-R9、-S02-R9、-C02-R9，其中 R為烧基、燒氧基或芳烷基，其中烷基係視情況被羥基、 羧基酯、鲮基醯胺或_0_C(0)R7取代；氰基、氣基、氟基及 溴基。 又進一步較佳者為以下之根據式I之化合物，其中R4與R5 #彼等所連接之碳原子一起形成6_員不飽和或飽和環，其 可έ有1個雜原子〇，其中該環係視情況被一或兩個取代基 取代，取代基獨立選自R9、_〇_R9、_S〇2_R9、_c〇2_r9，其中 R9為曱基 '乙基、甲氧基或爷基，其中f基係、視情況被緩 基酯、羧基醯胺或~〇-C(0)R7取代，而乙基係被羥基取代； 氰基、氣基、氟基及溴基。更佳情況是，羧基酯為羧乙基 醋’且羧基醯胺為乙醯胺。 最佳情況是，R4與R5和彼等所連接之碳原子一起形成未 經取代之二氫哌喃環或苯環，其中苯環係為未經取代，或 被甲氧基、甲基、氯基、苄氧基、甲氧基乙氧基、羥乙氧 135398 -21 - 200922563 基、乳基醋酸乙|旨、乙氧基醋酸鹽、氧基乙㈣、_c〇r甲 基氟基、漠基、氣基、氰基、-S0r甲基、二甲基異十坐 基環或吡啶基環取代。 進步車又佳者為其中R6為氯或甲基之根據式J之化合物。 其他較佳者為其中R7為氫、甲基或甲氧基乙基化合 物。 -他幸乂仏者為其中R8係於各情況中獨立為曱基或氟烷 基，更佳為三氟烷基之化合物。 本發明之另^去^_ _ 孕乂佳方面係為以下式I化合物，其中R9係於 各情況中獨立選自甲其，甘&、a i=fc , 目T暴其係視情況被氯基、羧基醯胺或 獲基酉旨取代；己其，甘&、丄， 基其係被羥基、甲氧基-0-C(0)R7取代， 其中R為烷基曱基異咢唑基丨吡啶基；及芳烷基。又 更仏It況疋’羧基醯胺為乙醯胺，羧基酯為羧乙基酯，烷 基為甲基，且芳烷基為芊基。 本發明之另—較佳方面係為其中R10為次乙基之式ϊ化合 物。 較佳式I化合物之實例為： L N-[(5_漬基-1，3_噻唑'2-基）胺甲醯基]-5-甲基-1-苯并嘍吩 -2-續酿胺； 2. N-[(5-/臭基_1，3_嘍唑-2-基）胺甲醯基]-1-苯并嘍吩-2-磺醯 胺； ’、 3. NK5—/臭基-U-嘍唑_2_基）胺曱醯基]_5_氟基各甲基小笨 并喧吩-2-績醯胺； 4. N-[(5-演基-1，3-噻唑_2_基）胺甲醯基]小苯并噻吩；磺酿 135398 -22- 200922563 胺； 5· 5—演-Ν~[(5-、;臭 遠吩-2-罐酿胺； 基~1，3-ρ塞嗤-2-基）胺甲醯基]-3-甲基-1-笨并 6· Ν-[(5-演基、1 3 * 塞唑-2-基）胺曱醯基]-6,7-二氫-4Η-嘍吩林 [3,2-c>辰喃_2-磺醯胺； 7· N-[(5-溴及飞a 、土 ，3'嘍唑-2-基）胺曱醯基]-5-甲氧基-1-笨并峻 吩-3-續酿胺；
8. N-[(5-演基 _13_嘍 磺醯胺； 唑-2-基）胺曱醯基]-1-甲基-1H-吲 哚-2- 9· N_[(5_廣基唑_2_基）胺甲醯基]_6_甲氧基小笨并咳 吩-2-續酿胺； 10. 溴其 1 〇 、 丞-1，3~嚯唑-2-基）胺曱醯基]胺基}磺醯基）小 苯并11塞吩-5-羧酸甲_ ; 11’ N-[(5-〉臭基-U-嘍唑_2_基）胺曱醯基]-5-甲基-1-苯并喳吩 -3-續醯胺；
11 N-[(5-溴基-1，3-噹唑-2-基）胺甲醯基]-5-氣基-1-苯并，塞 吩-3-績酸胺； 13. N-[(5-溴基-1,3-11塞。坐_2-基）胺甲醯基]-5-氯基-1-笨并噻 吩-2-續酿胺； 14. N-[(5-溴基-1，3·11塞^圭'2_基）胺甲醯基>7_曱基+苯并嘍 吩-2-磺醯胺； 15. 7_溴-Ν-[(5-演基-1，3-違唾_2-基）胺甲醯基]-6-曱氧基-1-笨 并嘧吩-2-磺醯胺； 16. Ν_[(5-溴基-1,3-Ρ塞。坐_2·基）胺甲酿基]-5-(3,5-二甲基異呤 •23- 135398 200922563 °坐-4-基）-1-苯并嘧吩_2_磺醯胺； Π. N-[(5-演基-1’3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]_5_甲氧基小苯并 嘧吩-2-磺醯胺； 18· N-[(5-演基4,3_噻唑_2-基）胺曱醯基]-7-氣基+苯并嘍 吩-3-磺醯胺； 19. N-[(5_演基-1，3-嘍唑-2-基）胺甲醯基]_7_氣基+苯并嘧 吩-2-磺醯胺； 20. N-[(5-漠基-1，3-噻唑-2-基）胺甲醯基]-1H_吲哚_2_磺醯 胺； ’、 21. N-[(5-溴基-1，3-嘧唑-2-基）胺曱醯基]_7_(3,5-二甲基異噚 。坐-4-基）-1_苯并p塞吩_2_績醯胺； 22· N-[(5-漠基-1，3-嘧唑-2-基）胺T醯基]-7-P比啶-4-基_1_苯并 嘧吩-2-磺醯胺； 23· N_[(5_溴基-1，3-口塞。坐-2-基）胺曱醯基]-1-曱基―出-巧嗓_3_ 石黃醯胺； 24· 5-(苄氧基）-N-[(5-溴基-1,3-噻唑-2-基）胺甲醯基]+〒基 -1H-吲哚-3-磺醯胺； 25· 3-(U(5-溴基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]胺基丨磺醯基）4_ 甲基-1H-啕哚-5-羧酸甲酯； 26. N-[(5-溴基-1,3-嘧唑-2-基）胺曱醯基]-5-氟基-1-曱基-m_ p引哚-3-績醯胺； 27. 3-({[(5-溴基-1,3-噻唑-2-基）胺曱醯基]胺基}續醯基）小 曱基-1H-啕哚-6-羧酸曱酯； 28. 6-(节氧基）-N-[(5-漠基-1,3-魂°坐_2_基）胺甲酿基]小甲基 135398 -24- 200922563 -1Η-ρ5卜朵-3-續醯胺； 29. N_[(5-溴基-l，3-p塞。坐-2-基）胺曱酿基]-6-氰基-1-曱基-1H-吲哚-3-確醯胺； 30. N-[(5_溴基-1,3-遠唾-2-基）胺甲醯基]-1-甲基-6-(曱績醯 基HH-啕哚-3-磺醯胺； 31· N-[(5-〉臭基-1,3-碟唑-2-基）胺甲醯基]小(2-甲氧基乙 基）-1Η->^丨15朵-3-項酿胺； 32. 3-G[(5_溴基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]胺基}磺醯基）_ι_ 甲基丨。木-7*•竣酸曱g旨； 33. N-[(5-溴基-1,3-嘧唑-2-基）胺曱醯基]_7_甲氧基小甲基 -1H-P?丨嗓-3-續酿胺； 34. 7-漠-N-[(5-漠基-1,3-嘍唑_2_基）胺甲醯基]-1—甲基-1H-呻 哚-3-磺醯胺； 35. Ν·[(5·漠基-4-曱基-1,3-嘧唑-2-基）胺曱醯基]-5-(曱氧基 曱基）-4-曱基吱喃-2-確醯胺； f 36· N_[(5_溴基-1，3·11塞唑-2-基）胺曱醯基]-5-(曱氧基曱基）-4- 曱基呋喃-2-磺醯胺； 37· 7-(节氧基）-N-[(5-演基_1，3_,塞唑-2-基）胺甲醯基]-1-苯并 p塞吩-2-續醯胺； 38· N-[(5-漠基-l，3-p塞唑_2-基）胺甲醯基]-7-(2-曱氧基乙氧 基）-1-苯并噻吩_2_磺醯胺； 39· N_[(5_';臭基-1，3-噻唑-2-基）胺曱醯基]-7-曱氧基-1-笨并 p塞吩-2-嗜酿胺； 40· N-[(5—演基-U-噻唑-2-基）胺甲醯基]-7-甲氧基-1-甲基 135398 -25- 200922563 -1H-H丨嗓-2-續醯胺； 41· 7-(爷氧基)-N-[(5-溴基-1，3-P塞唑-2-基）胺甲醯基]_i-曱基 -1Η-Θ丨嗓-3-績酿胺； 42. Ν·[(5-溴基-1，3-噻唑—2-基）胺甲醯基]_7-(2-曱氧基乙氧 基Μ-曱基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 43· N_[(5_漠基-1，3·噻唑-2-基）胺曱醯基]-7-曱氧基-1H-吲哚 -3-石黃酿胺； ^ 44. 7_甲氧基_N_[(5_甲氧基-1，3-噻唑-2-基）胺曱醯基]-1-甲 基-lH-p?丨嗓-3-績酿胺； 45· N-[(5-曱氧基-1，3-苯并噻唑_2-基）胺甲醢基]_5_(2_曱氧 基乙基）-4-曱基ρ塞吩-2-續酿胺； 46. 醋酸2-{[3-({[(5-曱氧基-1,3—違β坐_2_基）胺曱醯基]胺基} 磺醯基）-1-曱基-1Η、丨哚-7-基]氧基}乙酯； 47. 7-(2-羥乙氧基）-Ν-[(5-甲氧基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯 基Η-曱基-1Η-Μ丨嗓-3-績醯胺； 《 48·醋酸2-{[3-({[(5_溴基-U-嘧唑-2-基）胺甲醯基]胺基}石黃 醯基H-曱基-1H-啕哚-7-基]氧基}乙酯； 49. N-[(5-溴基-1,3-4唑-2-基）胺甲醯基]-7-(2-經乙氧基； 甲基-1H-4哚-3-磺醯胺； 50. 醋酸UH{[(5-溴基-1,3-噻唑-2-基）胺曱醯基]胺基μ黃酿 基）-1-曱基-1Η-啕哚-7-基]氧基}乙酯； 51. 2-{[3-({[(5-溴基-1,3-噻唑-2-基）胺曱醯基]胺基}磺醯 基M-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙醯胺； 52. 7-甲氧基_N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基）胺甲酿 135398 26- 200922563 基]-1-甲基-1H-弓卜果-3-石黃酿胺； 53· 2-{[3-({[(5-甲氧基冰甲基坐_2_基）胺y酿基]胺 基}續醯基）-1-甲基-1H-W哚_7_基]氧基}乙醯胺； 54. &甲氧基-N-[(5-甲氧基_U·噻唑冬基）胺甲醯基]+苯 并嘧吩-2-磺醯胺； 55. 酉曰酉夂2-[5-({[(5-甲氧基，外塞σ坐并[5,4七风咬_2_基廉甲 酸基]胺基丨磺醯基）-3-甲基_2_,塞吩基]乙醋； 56. 5_(2·羥乙基）-N-[(5-甲氧基[a]噻唑并[5,4七]吡啶_2_基） 胺甲if基]-4-甲基tr塞吩_2_石黃醯胺； 57. N-[(5-溴基-4-乙基-1，3-嘧唑·2-基）胺曱醢基]·5_甲基嘍 吩-3-績醢胺； 58. Ν-[(5_溴基冰乙基-1，3-噻唑-2-基）胺甲醯基]_5_(2_甲氧基 乙基)-4-甲基p塞吩-2-石黃酿胺； 59. N—[(5·溴基-4-乙基-1，3-噻唑-2-基）胺甲醯基]_4-(2-曱氧基 乙基）-5-甲基p塞吩-2-續酿胺； 60. Ν·[(5-乙基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基）胺曱醯基]_5-(2-曱氧基 乙基）-4-甲基p塞吩-2-績酿胺； 61. N_[(4-乙基-5-曱氧基-1,3-'•塞。坐-2-基）胺曱醯基]_5_曱基 嘧吩-3-績醯胺； 62. n-[(4,5-二乙基-i，3-嘍唑-2-基）胺甲醯基]_5_甲基嘧吩各 磺醢胺； 63. N_[(4,5-二乙基-1，3-噻唑-2-基）胺甲醯基]-5-(2-甲氧基乙 基）-4-甲基噻吩-2-確醯胺； 64. 醋酸2-[5-({[(5-溴基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基）胺甲醯基]胺 135398 -27- 200922563 基}磺醯基）-3-甲基-2-嘧吩基]乙酯； 65· 5_甲基-N-[(5-曱基-4-苯基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]噻 吩-3-續醯胺； 66. 5-(2-甲氧基乙基）-4-曱基_N-[(5-曱基-4-苯基-1,3-噻唑 胺曱醯基]遠吩—2-續醯胺； 67·醋酸2-[5-({[(4,5-二乙基-1,3-嘧唑-2-基）胺曱醯基]胺基} 磺醯基）-3-甲基-2-P塞吩基]乙酯； 68. 醋酸2-[5-({[(5-乙基-4-曱基-1,3-噻唑_2_基）胺甲醯基]胺 基}續醯基）-3-甲基-2-p塞吩基]乙酯； 69. N-[(4,5-二乙基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]-5-(2-經乙基）-4-甲基噻吩-2-續醯胺； 70. N-[(5-乙基-4-曱基-l，3-噻唑-2-基）胺甲醯基]-5-(2-經乙 基）-4-曱基違吩-2-磺醯胺； 71. N-[(5-乙基-4-苯基-1,3-嘧唑-2-基）胺曱醯基-5-曱基噻吩 -3-磺醢胺； 72. N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-P塞唑-2-基）胺曱醯基]-5-(2-曱氧基 乙基）-4-甲基喧吩-2-績醯胺； 73. 醋酸2-[3-甲基-5-({[(5-甲基-4-苯基-1，3-嘍唑-2-基）胺甲 醯基]胺基}石黃基）-2-p塞吩基]乙酯； 74. 醋酸2-[5-({ [(5-曱氧基-4-曱基-1,3-違峻-2-基）胺曱醯基] 胺基}石黃醯基）-3-曱基-2-ρΐ吩基]乙酯； 75. 醋酸2-[5-({[(5-乙基-4-異丙基-1，3-ρ塞唑-2-基）胺甲醯基] 胺基}石黃醯基）-3-甲基-2-ρ塞吩基]乙酯； 76. 5-(2-羥乙基）-4-曱基-N-[(5-甲基-4-苯基-1,3-嘧唑-2-基）胺 135398 -28- 200922563 甲醯基]嘧吩-2-續醯胺； 77. N-[(5-乙基-4-異丙基-1，3-p塞唑_2_基）胺甲醯基]_5_(2_甲氧 基乙基）-4-甲基嘧吩-2-磺醯胺； 78. N-[(5-乙基-4-異丙基-1，3-噻唑_2_基）胺曱醯基]_5_甲基 嘧吩-3-磺醯胺； 79. N_[(5-乙基-4-異丙基-l，3-4唑-2-基）胺曱醯基]-5-(2-羥乙 基）_4_甲基u塞吩-2-續酿胺； 80. 醋酸2-[5-({[(5-乙基-4-苯基-1,3-p塞唑-2-基）胺甲醯基]胺 、 基}磺醯基)-3-曱基-2-嘧吩基]乙酯； 81. N_[(5-乙基-4-苯基-1，3-嘧唑-2-基）胺曱醯基]-5-(2-羥乙 基）-4-曱基p塞吩-2-續醯胺； 82. N-{[4-乙基-5-(甲硫基）-i，3-嘧唑_2_基]胺曱醯基}-5-(2-甲 氧基乙基）-4-甲基p塞吩-2-續醯胺； 83. 醋酸2-{5-[({[4-乙基-5-(甲硫基）-l，3-嘧唑-2-基]胺曱醯 基}胺基）績醯基]-3-甲基-2-p塞吩基}乙酯； 84· N_{[4_乙基-5-(甲硫基）-1,3-嘧唑-2-基]胺曱醯基卜5-(2-羥
.J 乙基）-4-甲基p塞吩-2-續醢胺； 85. 醋酸2-{3-曱基-5-[({[4-甲基-5-(曱硫基)-1,3-4唑-2-基]胺 甲醯基}胺基）石黃醯基]-2-雀吩基}乙酯； 86. 5-(2-羥乙基）_4_曱基-N-{[4-甲基-5-(曱硫基）-1，3-嘧唑-2-基]胺曱醯基卜塞吩-2-磺醯胺； 87. 醋酸2-{5-[({[4-(曱氧基曱基）-5-(甲硫基）-1,3-嘧唑-2-基] 胺甲醯基}胺基）磺醯基甲基-2-嘧吩基}乙酯； 88. 5-(2-羥乙基甲氧基甲基甲硫基）-i，3-嘍唑-2- 135398 -29- 200922563 基]胺甲醯基}-4-甲基嘧吩-2-磺醯胺； 89. N-[(4-曱氧基-1,3-苯并嘧唑-2-基）胺甲醯基]-5-(2-曱氧 基乙基）-4-甲基η塞吩-2-績酿胺， 90. 5-(2-甲氧基乙基）-N-[(5-甲氧基[1，3]嘧唑并[5,4-bK啶-2-基）胺甲醢基]-4-甲基塞吩-2-磺醯胺； 91. 5-(2-甲氧基乙基）-4-曱基-N-[(4-曱基-1，3-苯并嘧唑·2-基） 胺曱醯基]噻吩-2-續醯胺； 92. Ν-[(7-氯基-4-甲氧基-1,3-苯并ρ塞唾-2-基）胺甲醯基]_5_(2_ 羥乙基）-4-甲基嘧吩-2-磺醯胺； 93. 5-(2-輕乙基）-N-[(4-曱氧基-1,3-笨并p塞峻-2-基）胺甲醯 基]-4-甲基嘧吩-2-磺醯胺； 94. 5-(2-赵乙基）-4-甲基-N-[(4-曱基-1,3-苯并p塞嗅-2-基）胺甲 醯基 >塞吩-2-磺醯胺； 95. N-[(5-曱氧基-4-曱基-i，3-噻唑·2-基）胺曱醯基]_5_曱基 嘧吩-3-磺醯胺； 96. 5-(2_甲氧基乙基）-Ν-[(5-曱氧基-4-曱基n,塞唑_2_基）胺 曱醯基]-4-曱基ρ塞吩-2-項酿胺； 97. 5 (2-曱氧基乙基）_Ν-[(5-甲氧基_ι，3·嘍唑_2_基）胺甲醯 基]-4-甲基ρ塞吩-2-續酿胺；及 98， Η2-羥乙基）斗甲基_Ν_({4·曱基！[(三氟甲基）硫基]_u_ 口塞°坐-2-基}胺甲酿基）ρ塞吩_2_續醯胺。 式I之特佳實例為： Ν-[(5-漠基-1，3-嗔。坐絲）胺f酿基]_7_曱氧基小甲基-胸1 嘴-3-確酿胺； 135398 -30· 200922563 N-[(5-溴基-1,3-4唑_2_基）胺甲醯基]-5-(曱氧基曱基）-4-甲基 呋喃-2-磺醯胺； N-[(5-溴基-1,3-4唑_2_基）胺曱醯基]-7-甲氧基-1-苯并Ρ塞吩_2_ 磺醯胺； 7-甲氧基-Ν-[(5-甲氧基4,3_噻唑-2-基）胺甲醯基]-ΐ_曱基-1Η_ 蚓哚-3-磺醯胺； 2-{[3-({[(5-溴基_1，3胃嘍唑_2_基）胺甲醯基]胺基μ黃醯基）_；1_甲 基-1H-W哚_7_基]氧基丨乙醢胺； 7-曱氧基-Ν-[(5-甲氧基·4-甲基-l，3-噻唑-2-基）胺甲醯基]-1-甲 基-1Η-ρ?|p木-3-確酸胺； 2-{[3-({[(5-甲氧基-4-甲基-i，3-噻唑-2-基）胺甲醯基]胺基}磺 醯基）-1-曱基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙醯胺； 5-(2-羥乙基）-N-[(5-曱氧基[1，3]嘧唑并[5,4-b]吡啶-2-基）胺甲 醯基]-4-甲基嘍吩-2-項醯胺； N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-嘧唑-2-基）胺曱醯基]-5-(2-曱氧基乙 基）-4-甲基嘧吩-2-磺醯胺； N-[(4,5-二乙基-1,3-噻唑-2-基）胺甲醯基]-5-甲基嘧吩-3-磺醯 胺； N-[(5-乙基-4-曱基-1，3-ν»塞嗤-2-基）胺曱酿基]-5-(2-經乙基）-4-曱 基ρ塞吩-2-續酿胺； N-[(5-乙基-4-異丙基-1,3-噻唑-2-基）胺曱醯基]-5-曱基噻吩-3- 磺醯胺； N-[(5-乙基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基）胺甲醯基]-5-(2-羥乙基）-4-曱 基嘧吩-2-續醯胺； 135398 -31 - 200922563 N-U4-乙基-5-(甲硫基yu-嘍唑_2_基]胺曱醯基卜5_(2_經乙 基）-4-曱基遠吩-2-續輸胺； 5-(2-經乙基）-4-曱基-N-U4-曱基-5-(曱硫基）-1,3-嘧唑_2-基]胺 曱醯基P塞吩-2-項醯胺； 5-(2-經乙基）-N-{[4-(曱氧基甲基）_5_(曱硫基塞唑_2基]胺 曱酿基}-4-甲基p墓吩·2-磺醯胺； 5-(2-甲氧基乙基）_Ν_[(5_甲氧基[u]嘧唑并[5,4七]吡啶冬基） 胺甲醯基]-4-甲基喧吩_2_績醯胺； N-[(7-氯基-4-甲氧基+3-苯并嘧唑_2_基）胺甲醯基]_5_(2_羥乙 基）-4-甲基噻吩-2-磺醯胺； 5-(2-羥乙基）冰甲基_N_[(4_甲基_u_苯并嘧唑么基）胺甲醯 基]p塞吩-2-項醯胺； N-[(5-甲氧基斗甲基_1，3_,塞唑冬基）胺甲醯基]_5—甲基嘧吩各 磺醯胺；及 5-(2-羥乙基）_4_甲基_N_({4_甲基_5_[(三氟甲基）硫基h，3_嘍唑 -2-基}胺甲醯基 >塞吩_2_磺醯胺。 關於製造式I化合物之方法係為本發明之一項目的。 ^本發明式I化合物之製備可以相繼或會聚合成途徑進 行。本發明之合成係示於下文圖式中。進行此反應與所形 成產物之純化所需要之技術，係為熟諸此藝者所已知。於 =方法說明中所使用之取代基與指標，均具有上文所予 之忍義’除非有相反之指示。 式1化合物可如圖式P及製備實例1-98中所示製成。式π 之起始物質為已知化合物，或可藉此項技藝中所習知之方 135398 -32- 200922563 法製成。關於製造如卜—6 包括 衣上文定義之式1&與比化合物之方 α & 元你
R
使式Ila或lib化合物 R
Ila lib
ρΛχ’、R! 其中R4、R5及R6均如前文定義，與光氣衍生物，例如雙光 氣或三光氣，或較佳為氯甲酸苯醋’於驗存在下’例:二 r 乙胺或㈣氏驗，在溶劑例如乙腈中反應，然後使藉師 得之中間物，無需將其單離，在相同鋼中，於高溫下，： 一般結構III之胺反應 /、 R3 A乂 4 "丨 如前文定義。若需要則所獲得 被轉變成藥學上可接受之鹽。 之’式^化合物可藉由下文所予之方法，* 實例中所予之方法，或藉由類似方法製 Μ 應步驟之適去及雍鉻杜总丸、# θ於個別反 η 應條件係為熱諳此藝者所已知。起始物質 :為魄市購可得，或可藉由類似下文所予= /…猎由本文或實例中所引用之參考資料中所述之方法， 或藉此項技藝中已知之方法製成。 / 具有-般，结構MIb之化合物及其 描述於圖式丨至8中。 別中間物之合成係 使硫脲工與略酮2(錢-_類係同樣極適合），在醇性溶 135398 -33- 200922563 劑中，例如乙醇，於室、黑 至咖至回流之溫度範圍下縮合，以獲 得2_胺基-P塞唑111(圖式1，步驟a)。然後，使後者與中間物 3a或3b 由使彼等-起在些微提高之溫度⑼。回流)下 反應而合併，且歷經長期時問D _ , n 八项时間（2-24小時）’該中間物係產生 自一級磺醯胺類Ila或lib，其方.县眘 丹力式疋以齓甲酸苯酯，與鹼， 例如三乙胺，於惰性溶劑φ 办 合宁，例如乙腈，在環境溫度下處 理（圖式1，步驟b)。 圖式1
ιυ 、成（對於R3=H)，酮1之區起 α-溴-酮類3可以下述方式制屮 擇性動力學去質子化作用，且杻 且接者進行所形成烯醇化 矽烷基化作用（圖式2，步驟a)。妙 d後’可使藉以獲得 烷基-烯醇醚2溴化，而產生必 要之結構單位3 (參閱及 135398 -34· 3 200922563 (9rg. C/zem. 2005, 4141，圖式 2，步驟 b)。 圖式2 a
b
R2
胺基碟唑III (R3 = H)可例如藉由以溴’在硫酸水溶液中處 理而被溴化（參閱C/zem. 1939, 72, 1470)，或例如經由使彼 等與氣基碘化物，在二氯曱烷中反應而被碘化（參閱仉认5〇c. C/i/m. ^ 1954, 1048)，以產生化合物la或lb (圖式3，步驟a)。 圖式3
b
此等中間物係接著以本身使用，或係進一步精巧地被製 成例如經由與乙块，根據CTzem. P/zarm.仇//. 35，823 (1987)之 鈀催化偶合，以獲得衍生物2。此反應可以自由態胺lb， 或視情況在保護之後進行’例如作成B〇c_(爷氧羰基）_衍生 物（參閱·/. W CW 2005,奶，1886)。其他操作，例如在pd/ 炭上，於惰性溶劑中，例如醋酸乙酯，在大氣壓力下之氫 化作用，及若必要，則去除保護，例如經由以無水Ηα，在 135398 -35- 200922563 二氧陸圜或三氟醋酸中，於中處 結構單位3 (圖式3，步驟c)。 理’釋出最後關鍵 5-烷氧基取代之胺基嘧 π —况乳丞）係最良好地自 其相應之5-溴-類似物冚（R3= Br)人 甘士上β σ成，其方式疋使彼等與剛 製成之烷醇鈉，在其相應之醇中 吁τ 作為浴劑’於-2〇°C斑室 溫之間反應；足夠令人烕盥趣 /、 為，、趣的疋，2-胺基-基團之存在係 顯著地增加此反應之速率，相# 千相旱乂於母體化合物（參閱/ c.叉 作出>2 // 1976, 398，圖式 4)。
圖式4 N^/R2 N-</ | S入Br a
III
類似之5-硫代烷氧基-胺基嘧唑m (R3 = SR8 )可以類似方式 獲得。但是，更合宜地為以下程序，其係涉及4單取代之I 胺基嘧唑III(R3=H)之首先保護成為例如BOC-衍生物，其方 式是以作為觸媒之B〇C2〇與4-二曱胺基吡啶處理（參閱jr. 〇1復.2005,妨，1886,圖式5,步驟a)，接著為以強鹼，例 如nBuLi ’在THF/己烷中，於_780與(TC間之雙重去質子化作 用’及接著進行二價陰離子以二烷基-或二芳基_二硫化物 之淬滅’而產生中間物2 (圖式5，步驟b)，其係最後經由 標準酸性處理，而被轉化（惟慢慢地）成所設想之標的ΙΠ (R3 =SR8，參閱又 Heierocydic Chem. 28, 1017 Ο991)，圖式 5,步驟 c) 〇 135398 -36- 200922563 圖式5
結構單位Ila可依不同殘基R4、R5及r6而定，自先質 成，無淪是藉由以強鹼，例如nBuU或tBuLi，於惰性溶劑例 如***或四氫呋喃中之去質子化作用，接著為中間物有機 鋰物種以二氧化硫之淬滅，以形成化合物2 (圖式6，步驟 a)，且使此化合物經由氯化作用，例如以氣化草醯或二氯 化亞硫醯，轉變成相應之氣化磺醯3 (圖式6，步驟b)，及 农後使後者與氣反應成Ila (圖式6，步驟c)。或者，化合物 2可經由使其與羥基胺_〇_磺酸反應，而直接地被轉變成Ha (圖式6，步驟d，參閱办扣心也1986 (72)，1031)。在第三種變異 方法中’可使芳族溴化物4接受金屬/鹵素交換，例如經由 以烷基鋰化合物例如nBuLi或tBuLi之處理，且按前述進行， 藉由使芳基-Li中間物以S〇2淬滅（圖式6，步驟e)。 圖式6
135398 ^37- 200922563 結構單位lib可得自溴化物1，以如 ,π Η 上文所述之完整類推 (圖式7，步驟a-d)，或經常較合宜之愔 閒况疋，藉由以三氧化 石瓜N，N-二甲基甲醯胺複合物之直接石黃酸化作用（束… cy謂），接著為氣化作用，及與氨之反圖式 7，步驟e)。 代 圖式7
經取代之胺基苯并心坐，及其氮類似物，譬如，比„定并 禮嗤類十定并+坐類、心井并_,塞。圭類等，亦為針對合成 所要式！化合物之可使用中間物。迄今，許多方法已描述關 於此種稠合環系統之製備，且其合成之實例係示於圖式8 中。芳基硫脲藉由分子溴作用之環化為—種可變通方法（參 閱/⑽49, 497 (1984))。同樣地，經取代之3_胺基_ 1與石t基氰酸鉀，在醋酸中之反應係為已知，而產生_2 (圖式8,步驟a)，其在以溴處理時會影響環化成胺冚（圖式 γ步驟b)。其他雙環狀系統可利用經官能基化之吡呼與嘧 啶類製成（參閱伽⑽C)；d« 26, 689 (1987)，與專利申請案 W02007007886)。使胺基-漠基嘧啶3與胺基漠基吡啩$，和異 硫氰酸酯EW-NCS (例如，EW=苯甲醯基或c〇2Et)，在作為溶 135398 •38- 200922563
劑之丙酮或甲醇中，於回流條件下反應，而造成直接環化 成4與6 ’而無需其相應之硫脲中間物之單離（圖式8，個別 為步驟C與e)。笨曱醯基或胺基曱酸酯類基團，在鹼性條件 下之後續移除（例如，Na〇Me或NaOH，圖式8，個別為步驟 d與f) ’係產生關於製備式I化合物之必要胺中間物。或者， 兩步驟方法可接著為使胺基-吡畊7轉變成其相應之硫脲衍 生物8 (圖式8，步驟g)，接著為酸催化（較佳為Ηα水溶液） 之環化（圖式8，步驟h)。 圖式8
製備如先前所述·式Ϊ化合物之較佳方法
R R2
〇 (Ο M II ,
Hi—R ο 係包括下述反應之一，其中R1至R6係如先前所定義： 135398 -39* 200922563 a)根據式Ila或lib之化合物之反應
於鹼、氯甲酸苯酯及根據式III之化合物存在下
較佳中間物為： 1) 5-甲基-苯并[b]嘧吩-2-磺醯胺 2) 6-甲氧基-苯并[b]噻吩_2_磺醯胺 3) 7-曱基-苯并[b]P塞吩_2_績醯胺 4) 7-甲氧基-1-甲基-1H-吲嗓_3_績醯胺 5) 5-(2-甲氧基-乙基）-4-甲基_p塞吩_2_石黃醢胺 6) 醋酸2-(3-甲基-5-胺績醯基塞吩_2_基）_乙酯 7) 5-甲基-Ρ塞吩-3-石黃酸胺 8) 5-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫”塞。坐_2_基胺 9) 4-乙基-5-曱氧基-2,3-二氫-嘧唑_2-基胺 10) 4-甲基-5-甲硫基-2,3-二氫-喧唑_2_基胺 11) 4-乙基-5-甲硫基-2,3-二氫^塞。坐_2_基胺 12) 4,5-二乙基-2,3-二氫-Ρ塞0坐_2_基胺 13) 5-乙基-4-甲基-2,3-二氫—塞唾_2_基胺 Η) 5-乙基-4-苯基-2,3-二氫-ρ塞唾_2-基胺 15) 5-甲基-4-苯基-2,3-二氫-ρ塞π坐_2_基胺 16) 5-乙基-4-異丙基-2,3-二氫_Ρ塞唑_2_基胺 135398 -40- 200922563 17) 5-溴基-4-乙基-2,3-二氬塞唑_2_基胺 18) 4-曱基-5-三氟曱基硫基_2,3_二氫‘唑_2基胺 19) 4-甲氧基曱基_5_曱硫基_2,3_二氫塞唑冬基胺 20) 4-曱氧基-2,3-二氫-苯并p塞唑_2_基胺 21) 4-甲基-2,3-一鼠-笨并p墓唾_2_基胺 22) 7-氣基-4-曱氧基_2,3—二氫_苯并嘧唑_2_基胺 23) 醋酸2-(1-甲基各胺磺醯基_1H，哚冬基氧基）_乙酯
24) 7 (2曱氧基_乙氧基）4_曱基_出_吲嗓各石黃醯胺 25) 7-(2-甲氧基_乙氧基）_苯并[b]嘧吩冬續醯胺，及 26) 5-甲氧基-噻唑并[5,4七]吡啶冬基胺 如上文所述作為治療活性物f使用之式ι化合物係為本 本發明之進一步目的係為根據式Z之化合物用於 劑，以預防及/或治療因盥觖本田，± _ 縻因，、酵素果糖-1，6-雙磷酸酶有關 病症所造成之疾病，較佳為糖尿病類型Π、糖尿病類 糖尿病類細、減弱之斷食 許度阳T)、糖尿病併發症或絕企。 帛萄糖- 同樣較佳者為包含如上述之幻化合物與治 劑之醫藥組合物。 U生載 貝权佳具體實施例係為 个 化合物於藥劑製備上t 、+ '一工现根據式 之用途’該藥劑係用於治療及/㈣ 糖尿病_、糖尿轴別、料賴舰== 絕血，且特佳伟用於！Γ 度_、糖尿病併發症 °療及/或預防糖尿病類型Π或糖尿 135398 -4J · 200922563 類型i。 本發明之進一步目的係為當根據上述方法之任一種製造 時之根據式I之化合物。 同樣較佳者為一種治療及/或預防糖尿病類型II、糖尿病 類型I、糖尿病類型III、減弱之斷食葡萄糖(IFG)、減弱之葡 萄糖容許度（IGT)、糖尿病併發症或絕血之方法，此方法包 括投予有效量之如上述式I化合物。較佳者為此方法用於治 療及/或預防糖尿病類型II或糖尿病類型I。 檢測程序 FBPase檢測描述： 進行下述試驗，以評估本發明化合物抵抗人類肝臟 FBPase之抑制活性（Swissprot資料庫參考P09467，登錄號 F16P_HUMAN)。 酵素製劑：人類肝臟FBPase cDNA (NM_000507)係購自 Origene技術公司，次代無性繁殖於載體中，以供表現於大 腸桿菌中，並定序。使重組人類肝臟FBPase (hlFBPase)根據下 列擬案純化，其係利用類似由El-Maghrabi等人所述之加熱變 性作用[El-Maghrabi，M.R.等人”人類肝臟果糖-1，6-雙磷酸酶 cDNA之單離及蛋白質在大腸桿菌中之表現” J Biol Chem 268 : 9466-9472, 1993·]。簡言之，使大腸桿菌細胞，短暫地表現極 高含量之可溶性與活性人類肝臟FBPase，懸浮於20 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA，1 mM DTT 中，並藉由 French 壓機溶 解。將可溶性萃取物在65°C下加熱變性，歷經5分鐘’而不 溶性變性蛋白質係藉由離心分離移除。然後，將萃取物施 135398 -42- 200922563 加至以 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA，1 mM DTT 達成平衡 之BioRad Macro-Prep High Q管柱，並收集流經物（含有FBPase 活性），及施加至以20 mM HEPES pH 7.2, 1 mM DTT達成平衡 之BioRad Macro-Prep HS管柱。接著，將漸增NaCl濃度之梯度 液施加至HS管柱，並收集溶離份。匯集含有活性FBPase之 溶離份，及進一步藉由尺寸排阻層析，於20 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA，1 mM DTT 中達成平衡之 Sephacryl S200管柱上純化。當藉由質量光譜法評估時，酵素製劑之 純度為> 90%。 活體外活性：重組人類肝臟FBPase (hlFBPase)活性係經過度 量由於果糖-1,6-雙磷酸藉由酵素之水解作用所造成之無機 構酸鹽釋出，進行檢測。如由Baykov A.A.等人在[Baykov A.A 等人，"關於正磷酸鹽測定之孔雀綠程序及其在鹼性磷酸酶 為基礎之酵素免疫檢測中之用途Anal. Biochem.，171: 266-270, 1988]中所述，無機磷酸鹽可在與鉬酸銨/孔雀綠試劑複合之 後，容易地藉由分光光度測定法，在620毫微米下定量。酵 素反應係伴隨著由Wright S.W.等人所述之程序[Wright S.W.等 人，"果糖-1，6-雙磷酸酶之笨胺基喹唑啉抑制劑結合至新異 位：合成，活體外特徵鑒定及X-射線結晶學J. Med. Chem. 45 : 3865-3877, 2002]之修正進行。明確言之，反應係於96井 板中，在最後體積為100微升中，於異位抑制劑存在或不存 在下進行。反應係添加25毫微克hlFBPase至含有50 mM HEPES-KOH 緩衝劑 pH 7.2, 2mM MgCl2, 2mM EDTA，ImM DTT, 5Θ /zM果糖-1,6-雙磷酸及1% DMSO之反應混合物中開始。在室 135398 -43- 200922563 溫下50分鐘培養之後，允許所釋出之磷酸鹽形成帶有顏色 之複合物，歷經10分鐘，其方式是添加含有0.03%孔雀綠、 0.2% 鉬酸銨、0.05% Triton X-100 及 〇_7 M H2 S04 在水中之 15〇 微 升鉬酸銨/孔雀綠試劑，將其在室溫下攪拌3〇分鐘，並過減 經過0.2微米濾器。在此等條件下，檢測係隨著時間為線 性，且能夠在620毫微米下之分光光度測定讀出之後，偵測 FBPase 抑制 〇
於上文檢測中使用本發明之代表性化合物作為待 物所仔之結果係示於下表中：
化合物：實例 2_ 上 6 7 9ΊΓ JL2 13ilil FBPase檢測 IC5 〇 (^M) 0089^ 0.434 2.732 0.212 1.465 0.528 0.122 1.105 0.088 0.446 0.624 0.37 0.111 0.161 0.141 0.83 0.167 135398 17 200922563 18 0.208 19 0.268 20 0.134 21 0.447 22 0.44 23 0.385 24 0.683 25 0.731 26 0.341 27 0.45 28 0.363 29 0.74 30 0.523 31 2.253 32 0.653 33 0.071 34 0.296 35 0.258 36 0.315 37 0.972 38 0.179 39 0.105 40 0.329 41 0.124 42 0.375 43 4.06 44 1.316 45 0.402 46 3.501 47 0.734 48 0.429 135398 -45- 200922563 49 0.104 50 0.212 51 0.137 52 0.771 53 0.764 54 1.283 55 0.616 56 0.534 57 0.188 58 0.155 59 0.434 60 0.341 61 0.466 62 0.214 63 0.393 64 0.188 65 0.3 66 0.16 67 0.215 68 0.149 69 0.34 70 0.417 71 0.159 72 0.224 73 0.128 74 0.454 75 0.256 76 0.28 77 0.366 78 0.168 79 0.188 135398 -46- 200922563 80 0.161 81 0.102 82 0.144 83 0.134 84 0.078 85 0.16 86 0.071 87 0.501 88 0.369 89 0.263 90 0.842 91 0.375 92 0.038 93 0.141 94 0.064 95 0.594 96 0.637 97 0.652 98 0.177
如上文所述之化合物具有IC5〇值為1.0 /iM至10 nM;較佳化 合物具有IC5()值為500至10 nM。更佳化合物具有IC5〇值為200 至10 nM。此等結果已利用前述試驗獲得。 活禮冷活炫：本發明代表性化合物之葡萄糖降低活性係 在雄性成年及糖尿病db/db老鼠中之急性治療後註實。db/db 老鼠（12-20週大）係購自Jackson實驗室，且化合物對jk糖含量 之時間-過程作用係度量自尾靜脈取樣，使用螢光計方法 (Glucotrend 系統（Roche AG))。 式I化合物及其藥學上可接受之鹽類與酯類可作為藥劑 135398 -47- 200922563 二用(，醫藥製劑形式)。醫藥製劑可内部投率 以，左口方式（例如呈片劑、塗層月劑、 …s 膠囊、溶液、乳化液或懸浮液形式)，以ό_、u明膠 鼻喷霧劑形式)作成氣溶膠配 ：二：式(例如呈 :劑形式）。以，投如呈检 :方式或靜脈内方式(例如呈注射溶液形式)成，言如以肌内 式I化合物及其藥學上可接受 肅、無機或有機佐劑處：:二類可使用藥學 C糖衣旋及硬明谬膠囊。乳糖、玉米'塗層片劑、 硬脂酸或其鹽㈣❹_ =或其衍生物、滑石、 衣鍵及硬明膠膠囊。 種佐刺使用，提供片劑、糖 犧類 供軟明膠膠囊用之適當佐劑係為例如植物油 肪類、半固體物質及液體多元醇等。 多元醇 /於產生溶液與《之適當佐劑係'為例如水 蔗糖、轉化糖等。 多元醇 U #注射溶液用之適當佐劑料例如水、醇類 甘油、植物油等。 、 供检劑用之適當佐劑係為例如天然或硬化油類、_ 脂肪類、半固體或液體多元醇等。 Λ者」：醫藥,Λ劑I含有防腐劑、增_^ 貝女疋片/間濕劑'礼化劑、增甜劑、著色n未劑 用以改變滲透愿之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氣化劍。其； 可含有又其他治療上有價值之物質。 根據本發明，式1化合物及其藥學上可接受之鹽可例如月 135398 -48- 200922563 ;預防及/或治療糖尿病類型π、糖尿病類型【、糖尿病類 錢、減弱之斷食葡萄錄G)、減弱之葡萄糖容許度㈣' 糖尿病併發症或絕血。劑量可在寬廣範圍中改變，且當'缺 ，配合各特定情況之個別要求條件。—般而言，在口:: 樂之情況中，日服劑量為每公斤體重約αι毫克至则毫克^ 較佳為每公斤體重約〇.5毫克至10毫克(例如每個Λ約300毫 克），區分成較佳為1_3個各別劑量，其5包括例如相同量， 應為適當。但是，應明瞭較，當顯示係為需要時，可超 過上文所予之上限。 本發明係於後文藉由實例說明，其未具有限制特性。 【實施方式】 實例 實例1 Ν-[(5_溴基-I，、塞唑·2.基）胺甲醯基]心甲基小苯并嘍吩_2_續醯胺 於氯化5-甲基-苯并[b]P塞吩績醯（Maybridge，CAS: 90273-30-6， 0.37克）在乙腈（5.0毫升）中之懸浮液内，以一份添加氰酸鈉 (0.163克）與吡啶（〇.6〇毫升）。將反應混合物在室溫下授拌3 小時，然後，以一份添加2-胺基-5-、;臭基p墓唆氫演酸鹽（ο.〗％ 克）。將混合物於室溫下攪拌4小時，並以70%醋酸（2 4毫升） 與水（4.0 ^:升）使反應淬滅。過濾此懸浮液，以水/乙醇及水 洗蘇，在尚真空下以p2 〇5乾燥’獲得所要之化合物（〇 372 克）’為乳黃色固體。MS (ISN) : m/e 430.1，432.0 (M-H). 實例2 N-[(5-漠基塞唑-2-基）胺曱醯基]-1·苯并嘍吩_2·磺醯胺 135398 -49- 200922563 標題化合物係類似實例1中所述之程序，自氯化笨并[b] P塞吩-2_磺醯（Maybridge，CAS : 90001-64-2)開始而製成，獲得 所要之化合物，為乳黃色固體。MS (ISN): m/e 416.1, 418.0 (M-H)· 實例3 Ν·[(5-溴基_l，3.嚷唑_2·基）胺甲醯基]-5·氟基_3•甲基小苯并嘍吩 •2-績醢胺 標題化合物係類似關於實例1所述之程序，自氯化5-氟基 -3-甲基-苯并[b]嘍吩 _2_磺醯（Apollo，CAS : 404964-34-7)開始而 製成’獲得所要之化合物，為褐色固體。MS (ISN): m/e 447.8, 449.9 (M-H)' 實例4 N-[(5-漠基塞唑_2_基）胺甲醯基]·j苯并嘧吩_3_續醯胺 標題化合物係類似關於實例1所述之程序，自氣化苯并[b] 嘧吩-3-磺醯（Maybridge，CAS : 18494-87-6)開始而製成，獲得 所要之化合物’為無色固體。MS (ISN) : m/e 416.1, 418.0 實例5 5-漠-Ν·[(5-演基·认,塞唑_2_基）胺甲醯基]_3•甲基小苯并嘍吩·2_ 磺醯胺 標題化合物係類似關於實例1所述之程序，自氣化5_溴基 -3-甲基-笨并[b]喳吩_2_磺醯（Β卿她，CAS ·· 338797 118)開始而 製成，獲得所要之化合物，為褐色固體。MS (ISN): 51〇 〇, 512.0 (M-H)- 實例6 N-[(5-演基-坐_2_基）胺甲酿基]_6,7_二氫.遠吩并拟嫌 135398 -50> 200922563 咕-2-項酿胺 i)氣化6,7-二氫-4Η-Π塞吩并[3,2·(ψ辰喃-2-績醯 於三氧化硫二曱基甲醯胺複合物（1.84克，12毫莫耳）在 1，2-—氣乙烧（10宅升）中之懸浮液内，添加6,7-二氫-4Η>塞吩 并[3,2-c]哌喃（Yun，Sangmin; Kim, Eun Sook; Kim，Hee Seock; Ha，Tae
Hee ; Suh，Kwee-Hyun ; Lee, Gwan Sun, WO 2005087779，1.4 克，10 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，添加二氯化 亞硫酸（1.55克’ 12毫莫耳），並將混合物於55-60°C下攪拌3-4 小時’且在矽膠上直接層析’使用庚烷/醋酸乙酯或二氯甲 烧/醋酸乙酯作為溶離劑’獲得氯化6,7_二氫_4H_嘧吩并[3,2_c] 成。南-2-確醯（2.17克），淡黃色固體。Ms (EI) ··德238.1 (H) 11) N.[(5-漠基-1,3-p塞唑·2·基)胺曱醯基].6,7·二氫-4H-p塞吩并[3,2-c] 哌喃-2-續醯胺醯胺 才示通化合物係類似關於實例1所述之程序，自氯化6,7_二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]味喃-2-磺醯開始而製成，獲得所要之化合 物’為 T ic 色固體。MS (ISN) : m/e 423.9, 425.9 (M+H)_ 實例7 N-[(5-溴基-1,3·,塞唑-2-基）胺甲酿基]-s_甲氡基小苯并嘧吩_3_磺 酿胺 i)氣化5-甲氧基-苯并[扑塞吩-3-續醢 此化合物係類似關於實例6a所述之程序，自5_甲氧基_苯 并[bM 吩(Marez-Silanes，S.，雜環化學期刊（2〇〇1)，38⑹，1469)開 始而製成，獲得氯化5-甲氧基-苯并[b]嘍吩各磺醯，為黃色 固體。MS (ISP) : m/e 263.1 (M+H)+ 135398 200922563 1〇 N_[(5->臭基_2·基）胺甲醢基]-5-甲氧基.1·苯并P塞吩·3· 確醯胺 才丁通化a物係類似關於實例丨所述之程序，自氣化甲氧 基^并[b>塞吩_3-磺醯開始而製成，獲得所要之化合物，為 礼汽色固體。MS (ISN) : m/e 445.9, 447.7 (M-H)· 實例8 N-[(5-溴基·ι，3.ρ塞唑_2-基）胺曱醯基]小甲基·ιη•吲哚_2·續醯胺 才下通化s物係類似關於實例丨所述之程序，自氯化卜曱基 1Η ?丨朵 2-石只酿（chan，Ming F. ; Raju，Bore G.，US5594021)開始而 製成，獲得所要之化合物，為乳黃色固體。MS (ISN): m/e 413.0, 415.1, (M-H)' 實例9 N-[(5-溴基·ΐ，3.ρ塞唑_2_基）胺曱醯基]_6甲氧基小苯并噻吩_2_磺 醯胺 標題化合物係類似關於實例1所述之程序，自氣化6-曱氧 基苯并[b]峰吩-2-續醯（Gmham，Samuel L. ; Shepard，Kenneth L.，J.
Med· Chem. (1989)，32(12)，2548-54)開始而製成，獲得所要之化 合物’為乳黃色固體。MS (ISN) : m/e 446.0, 447.8,（M-H)-實例10 3-({[(5-演基-i，3-遠唑_2_基）胺曱醯基]胺基}績醯基)4苯并噻吩 -5-羧酸甲酯 i) 3-氣基磺酿基·苯并[b]p塞吩_5_羧酸曱酯 於笨并[冲塞吩 _5-羧酸甲酯（Hideki, T.，Tamai，Y. W02002100850 0.39克’ 2宅莫耳）在ι，2_二氯乙烧（5毫升）中之溶液内，添 135398 -52- 200922563 加二軋化硫二甲基甲酿胺複合物（0.375克，2.4毫莫耳）。將 反應犯°物在7G C下攪拌3小時’並添加二氯化亞硫醯(0.31 克，2.6毫莫耳）。將混合物於8〇t;下攪拌3小時，冷卻下來， 並在石夕膠上層析，使用二氯甲烧/醋酸乙S旨作為溶離劑’獲 得3-氯基績醯基_苯并附吩_5叛酸甲醋（〇·2〇克卜為無色固 體 ° MS (ISP):牆 308.0 (Μ+ΝΗ4)+ ι〇 3·({[(5·漠基·ι，3·ρ塞唑_2_基）胺甲醯基]胺基}績醯基μ苯并嘧 吩-5-羧酸甲酯 標題化合物係類似關於實例1所述之程序，自3-氣基磺醯 基-笨并[b]嘍吩_5_羧酸曱酯開始而製成，獲得所要之化合 物，為褐色固體。MS (ISN): m/e 474.1，476.2 (M-H)-實例11 N-[(5-溴基_l，3_p塞唑：基）胺甲醯基]·心甲基小苯并嘧吩^確酿胺 標題化合物係類似實例丨中所述之程序，自氣化5_甲基_ 笨并[b>塞吩-3-項酿(Pailer，M.，Romberger，E., Monatshefte fur Chemie， 92, 677-683,（1961))開始而製成，獲得所要之化合物，為無色 固體。MS (ISN) : m/e 430.2, 432.3 (M-H)— 實例12 Ν-[(5·演基·ι，3·ρ塞唑_2_基）胺曱醯基]_5_氣基·i•苯并嘧吩各績醯胺 i)氣化5_氣苯并[b]p塞吩-3-續酿 於5-氯-苯并[b]P塞吩（Synchem，1.0克，6毫莫耳）在ι，2_二氣 乙烧（10毫升）中之溶液内，添加三氧化硫二曱基甲醯胺複 合物（U克，7.2毫莫耳）。將反應混合物在85°C下攪拌3小 時’冷卻至約50。(：，並添加二氯化亞硫醯（0.92克，7.8毫莫 135398 -53- 200922563 耳）°將混合物於8〇°C下再攪拌1小時，冷卻下來，及在矽 膠上層析’使用庚烷/醋酸乙酯作為溶離劑，獲得氣化5_氣_ 苯并[b]噻吩-3-磺醯（1.25克），為無色結晶。MS (El) m/e 265.8 (M) ⑴N-[(5-演基_;ι，3_ρ塞唑·2·基）胺甲醯基]_5氣基小苯并嘧吩_3續 酿胺 標題化合物係類似實例丨中所述之程序，自氯化5_氣_苯并 [b>塞吩-3-磺酿開始而製成’獲得所要之化合物，為乳黃色 固體。MS (ISN) : m/e 449.9, 451.8 (M-H). 實例13 Ν·[(5·漠基·ι，3_喧唑·2_基)胺曱醯基]_5_氣基小苯并嘧吩·2•續醯胺 標題化合物係類似實例1中所述之程序，自氯化5-氯-苯并 [冲塞吩-2-磺醯（K〇m〇riya，Sat〇shi; Hagin〇ya，N〇riyasu，生物有機與 醫藥化學（2005)，13(12)，3927_3954)開始而製成，獲得所要之化 合物，為褐色固體。MS (ISN) : m/e 450.2, 452.1 (M-H)- 實例14 Ν·[(5-演基_；1，3_喧唑_2_基）胺曱醯基]_7.曱基小苯并噻吩_2_續醯胺 Ο氣化7-甲基.苯并[b]p塞吩.2_磺酿 此化合物係類似實例15ii)中所述之程序，自7_甲基_苯并[b] 噻吩（CAS: 14315_15_2)開始而製成，獲得所要之化合物，為 帶黃色固體。MS (El) : m/e 246.0 (M) «) N_[(5_溴基·以· .2.基)胺甲酿基].7·甲基小笨并嗓吩 醯胺 標題化合物係類似實例1中所述之程序， + J 曰乳化7-甲基_ 苯并[b]嘍吩I磺醯開始而製成，獲得所要之化合物，為褐 135398 -54- 200922563 色固體。MS (ISN) : m/e 430.0, 431.9 (M-H)-實例15 7-溴-N-[(5-溴基-l，3-p塞唑-2-基）胺曱醯基]-6-甲氧基_i.苯并塞吩 •2-續醯胺 i) 2,7·二溴基-6-甲氧基苯并[冲塞吩 於 6-甲氧基-苯并[b>塞吩(Hideki, T.，Tamai，Y. W02002100850 ; 2.0克，12.2毫莫耳）與醋酸納（1.51克，18·5毫莫耳）在二氯甲 烧（30宅升）中之懸浮液内’在5°C下，逐滴添加演（2.02克， 25.5毫莫耳），歷經5分鐘。將反應混合物於室溫下授拌5小 時，以冰/水使反應淬滅’並以二氯曱烷萃取。將有機物質 以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物在矽膠上層析， 使用庚烷/醋酸乙酯作為溶離劑，獲得2,7-二溴基_6_甲氧基_ 苯并[b]噻吩（1.3克）’為灰白色固體。]viS (El) : m/e 321.7 (M) ii) 氣化7-漠基-6-甲氧基-苯并[b]u塞吩_2-項醯 於2,7-二溴基-6-甲氧基-苯并[b]嘧吩克，3 4毫莫耳）在乙 醚（40毫升）中之溶液内，在_75。〇下，逐滴添加n_BuU(i6N， 2.35毫升，3.75毫莫耳）。將反應混合物於_75t：下攪拌i小時， 然後，使二氧化硫氣流通過溶劑表面，直到反應不再放熱 為止。接著，將此懸浮液於室溫下攪拌丨小時，及在真空下 濃縮。以飽和碳酸氫鈉溶液（3〇毫升）使殘留物淬滅，並在 〇-5°C下添加N-氯基琥珀醯亞胺（〇525克，3 95毫莫耳）。將混 合物於室溫下授拌1小時，以水使反應淬滅，且以醋酸乙醋 萃取。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上層 析’使用庚烧/醋酸乙酯作為溶離劑，獲得氯化演基各甲 135398 -55- 200922563 氧基-苯并[b]噻吩 _2_磺醯(0.57 克）。MS (EI) m/e 339.9 (Μ) iii) 7-溴-N-[(S-溴基_1，3-遠唑-2_基)胺甲醯基]-6-甲氧基-1-苯并嘍 吩-2·續醯胺 標題化合物係類似實例1中所述之程序，自氣化7-溴基-6-曱氧基-苯并[b]嘍吩-2-磺醯開始而製成，獲得所要之化合 物，為褐色固體。MS (ISN) : m/e 526.2, 528.1 (M-H)-實例16 N-[(5-溴基_ι，3_嘍唑-2-基）胺曱醯基]_5_(3,5_二甲基異哼唑_4- 基)·1-苯并嘧吩_2_磺醯胺 i) 4-苯并[b>塞吩.5_基_3,5_二甲基-異啐唑 於 5-溴基 苯并嘧吩（ABCR ’ CAS : 133150-64-8，1.06 克， 5.0毫莫耳）在二曱氧基乙烷（6〇毫升）與乙醇（6 〇毫升）中之 洛液内’添加3,5-二甲基-4-異》号唾基二經基石朋烧（1〇克，7.5 毫莫耳）與2M碳酸鈉（2.0毫升）。使反應混合物脫氣2_3次， 添加肆-(三苯膦）鈀（0.813克，0.7毫莫耳），且將混合物在8〇 C下稅拌6小時，並濃縮。使殘留物溶於水中，且以醋酸乙 酿萃取。將有機物質洗滌’脫水乾燥，及濃縮。使粗產物 在矽膠上層析’使用庚烷/醋酸乙酯作為溶離劑，獲得4_苯 并[b>塞吩-5-基-3,5-二甲基-異吟嗤（0.69克），為淡黃色固體。 MS (ISP) ： m/e 230.1 (M+H)+ ii) 氣化5-(3,5-二甲基·異呤唑_4.基)_苯并肿塞吩_2_績醯 於4-苯并[b]噻吩_5_基_3,5-二甲基_異喝唑（〇 37克，16毫莫 耳）在***（30毫升）中之溶液内，在，逐滴添加nBuU (1.6N 1.05毫升’ 1.65宅莫耳）。將反應混合物於下搜 135398 •56- 200922563 拌2小時，然後，使二氧化硫氣流通過溶劑表面，直到反應 不再放熱為止。將此懸浮液在室溫下攪拌丨小時，並於真空 下濃縮。使殘留物懸浮於二氯甲烷（5〇毫升）中，且添加义 氯基琥珀醯亞胺（0·235克，175毫莫耳）。將混合物在室溫下 攪拌2小時，以水使反應淬滅，及以二氯甲烷萃取。使已脫 水乾燥之有機相濃縮，並使殘留物於矽膠上層析，使用庚 烷/醋酸乙酯作為溶離劑，獲得氣化（3,5_二甲基-異呤唑斗 基）-苯并[吵塞吩磺醯(0.065克），為帶黃色固體。Ms (ει): m/e 327.1 (Μ) U1) Ν·[(5_溴基·1，3·〃塞唑-2·基）胺甲醯基]-5-(3,5-二甲基異呤唑_4-基)-1·苯并喳吩·2_續醯胺 標題化合物係類似實例1中所述之程序，自氯化5_(3,5_二 甲基-異呤唑冰基）_苯并[b>塞吩_2_磺醯開始而製成，獲得所要 之化合物’為乳黃色固體。MS (ISN) : m/e 510.9, 512.8 (M-H)-實例17 N-[(5-溴基_i，3_u塞唑·2·基）胺甲醯基]-5_甲氧基·；!_苯并嘍吩.2_磺 醯胺 標題化合物係類似實例1中所述之程序，自氣化5-甲氧基 -1-苯并嘧吩-2-磺醯（Shepard，Κ.，Graham，S.，ΕΡ129478 1984)開始 而製成’獲得所要之化合物，為乳黃色固體。MS (ISN) : m/e 446.2, 448.1 (M-Hy 實例18 Ν·[(5·溴基·1，3_遠唑·2-基）胺甲醢基]·7_氣基-1·苯并嘧吩_3_續醯胺 標題化合物係類似實例1中所述之程序，自氯化7-氯基-1- 135398 200922563 苯并峰吩-3-續酿（Chapman，N” Hughes，c，J(：s，— c 〇职也， 2431-2435, 197G)開始而製成，獲得所要之化合物，為乳黃色 固體。MS (ISN) : m/e 451.7, 453.8 (M-H)- 實例19 -Ν·[(5_漠基-1，3·㈣：基)胺曱醯基]-7-氣基小苯并噻吩_2.績醯胺 ' 標題化合物係類似實例1中所述之程序，自氯化7-氯基小 苯并噻吩-2-% 醯（Mochida, E·，Murakami, Κ·, ΕΡ35827)開始而製 成，獲得所要之化合物，為無色固體。Ms (ISN): We 452 1，454 〇 f' (M-H)- ，. 實例20 N-[(5->臭基_1，3·ρ塞唾-2-基）胺甲醯基]_ih叫卜呆·2·續醯胺 於 1Η-♦朵-2-磺醯胺（Gmham，S.，H〇ffman, j. Med. Chem, 33⑵， M9-754 (1990); 0.235克，i.2毫莫耳）在乙腈（15毫升）中之溶液 内，在10°C下添加三乙胺（0.4毫升），接著逐滴添加氯甲酸 本酉曰（0.22克’ 1.4耄莫耳）在乙腈（2毫升）中之溶液，歷經5 ^ 分鐘。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，並添加2-胺基-5- >臭基嚷°坐（0.225克，1.3宅莫耳）。將反應混合物在55它下授 拌2小時。濾出所形成之沉澱物，以乙腈與醚洗滌，及乾燥， 獲得標題化合物（0·18克），為粉紅色固體。廳（ISN): m/e 399.0, 400.9 (M-H)" 實例21 Ν-[(5·>臭基-l，3-p塞唾_2-基）胺曱酿基]-7-(3,5-二甲基異p号嗤·4· 基）-1-苯并嘧吩_2·磺醯胺 i) 4-苯并[奸塞吩-7-基-3,5-二曱基-異崎唑 135398 -58- 200922563 此化合物係類似實例16i)中所述之程序，自7-溴-苯并[b] 口塞吩（Focus synthesis，CAS : 1423-61-6)開始而製成，獲得 4-苯 并[b>塞吩-7-基-3,5-二甲基_異崎唑，為淡灰色固體。ms (ISP) m/e 230.1 (M+H)+ ii) 氣化7_(3,5·二甲基·異噚唑_4_基)_苯并[b]p塞吩·2_磺醯 此化合物係類似實例16沿中所述之程序，自4_笨并巾]嘍吩 -7-基-3,5-一甲基_異崎唾開始而製成’獲得所要之化合物， 為無色固體。MS (ISP) : m/e 328.1 (M+H)+ iii) Ν_[(5·溴基·ι，3.ρ塞唑_2_基）胺甲醯基]_7_(3,5•二曱基異噚唑·4_ 基）-1-苯并ρ塞吩·2·確醯胺 標題化合物係類似實例1中所述之程序，自氣化7_(3,5_二 曱基-異σ号β坐-4-基）-苯并[b]p塞吩-2-績Sf開始而製成，獲得所要 之化合物’為乳黃色固體。MS (ISN) : m/e 511.3, 513.3 (M-H). 實例22 N-[(5-溴基-1，3-p塞嗤_2-基）胺甲醯基]-7·ρ比咬-4-基_1_苯并p塞吩_2. 磺醯胺 i) 4-苯并[b>塞吩·7-基-p比咬 此化合物係類似實例16i)中所述之程序，自7-漠-笨并[b] f塞吩（Focus synthesis，CAS : 1423-61-6)開始’使用 4-u比。定二声 基棚烧作為試劑而製成，獲得4-苯并[b]p塞吩-7-基_p比咬，為 灰色固體。MS (ISP) : m/e 212.1 (M+H)+ ii) 7-说啶_Φ基-苯并[bl·塞吩-2-磺醯胺 於4-苯并[b]嘧吩-7-基-吡啶（0.28克，1.32毫莫耳）在THF (5 毫升）中之溶液内，在-75°C下添加正-丁基鐘，歷經1〇分鐘。 135398 -59- 200922563 將反應混合物在該溫度下攪拌丨小時，使s〇2通過混合物表 面，直到放熱反應停止。將反應混合物攪拌丨小時而無需加 熱，在真空下移除溶劑。將殘留物懸浮於二氣甲烷（3〇毫升） 中，添加NCS (0.204克，（U5毫莫耳），並於室溫下攪拌2小 時。引進氨氣5-10分鐘。將混合物在室溫下攪拌過夜，以 水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。洗滌有機物質，脫水 乾燥’及濃縮。以醚處理粗製化合物。濾出固體，洗務， 並乾燥，獲得7-吡啶-4-基-苯并[b]噻吩_2_磺醯胺（〇.125克），為 淡褐色固體。MS (ISN) : m/e 289.0 (M-H)— in) N-[(5-漠基-ι，3-Ρ塞唑·2·基）胺曱醯基]_7.ρ比咬_4.基4苯并喧吩 •2·確酿胺 於7-峨咬-4-基-苯并[b>i吩-2-續酸胺（〇.1〇克，0.34毫莫耳） 在乙如（3耄升）中之懸浮液内，在〇_5。〇下，添加三乙胺（〇上 毫升’ 0.8毫莫耳）與氣曱酸苯酯（〇 〇65克，〇 4〇毫莫耳）。將 作匕合物在至溫下搜拌2小時’並添加5-漠塞嗤_2_基-胺（0.092 克’ 0.50毫莫耳）。將反應混合物於55_6〇°c下攪拌3小時。在 冷卻至室溫後，使溶液於矽膠上層析，使用二氯曱烷/曱醇 作為溶離劑’獲得標題化合物（0.045克），為淡褐色固體。 MS (ISN) m/e 492.8, 494.8 (M-H)' 實例23 N-[(5-溴基-1，3ι»塞唑-2-基）胺甲醯基]_ι_甲基-1Η-<哚-3-確醯胺 i)氣化1-甲基·1Η-Θ卜来-3-續酿 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自1-甲基-1Η-吲哚 (Aldrich ’ CAS : 603-76-9)開始而製成，獲得氣化1-甲基_1H-吲 135398 •60- 200922563 哚-3-磺醯，為帶黃色固體。MS (EI) : 229 1 (M) ii) 1-甲基-1H-吲哚-3-項醯胺 於氣化1-曱基-1H-峭哚-3-石夤醯（0.86克，3.75毫莫耳）在THF (40毫升）中之溶液内’在約i(TC下添加氨氣，直到飽和為止， 然後’以基子塞住燒瓶，並將反應混合物於室溫下擾拌4 小時。接著，以水使反應混合物淬滅；使有機溶劑在真空 下慢慢蒸發。濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在高真 空下以P2〇5乾燥，獲得1_曱基_1H-啕哚各績醯胺（〇 64克），為 帶黃色固體。MS (ISN) : m/e 209.4 (M-Η)— iii) Ν-[(5·演基·1，3·遠唑·2·基）胺甲酿基]小甲基_1H…哚_3_項醯胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序’自丨_甲基_1H_ 吲哚-3-磺醯胺開始而製成，獲得所要之化合物，為褐色固 體。MS (ISN) : m/e 412.9, 414.9 (M-H)-實例24 5_(苄氧基）-Ν_[(5·漠基·1，3-違唾-2-基）胺甲醯基]小曱基_m_♦朵 •3-磺醯胺 i) 氣化5-苹氧基小甲基-m.,5卜朵-3·績醯 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自5_苄氧基小甲 基-1H-引哚（Salor ’ CAS : 2439;])開始而製成，獲得所要之 化合物，為帶黃色固體。MS (El) : m/e 335.0 (M) ii) 5-字氧基_ι·甲基_m-吲哚_3績醯胺 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自氯化5苄氧基 1-甲基-1H-吲哚-3-磺醯開始而製成，獲得所要之化合物，為 粉紅色固體。MS (ISN) : m/e 315.4 (M-H). 135398 -61 - 200922563 III) 5-(卞氧基）-N-[(5-溴基-1，3·ρ塞唑-2-基）胺甲醯基]小甲基_1Η_< 嗓-3-績酿胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自5苄氧基小 曱基-1H-吲哚-3-項醯胺開始而製成，獲得所要之化合物，為 乳黃色固體。MS (ISN) : m/e 519.2, 521.2 (M-H)- 實例25 3-({[(5-漠基-1，3-喳唑_2基）胺曱醯基]胺基丨續酿基η甲基_ιη· 吲哚-5-羧酸甲酯 i) 3-氣基磺醯基_：[.甲基_m钊哚_5_羧酸曱醋 此化合物係類似實例印中所述之程序，自^曱基_iH -吲哚 -5-竣酸甲酿（R〇bert john ; Failli，Amede〇 w〇 2_〇46228)開 始而製成，獲得所要之化合物，為黃色固體。Ms(isp): 287.8 (M+H)+ ii) 1-甲基-3-胺磺醯基哚-5·羧酸甲酯 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自3_氣基磺醯基 -1-曱基-1H-吲哚_5_羧酸曱酯開始而製成，獲得所要之化合 物’為乳黃色固體。MS (ISN) : m/e 267.1 (M-H). iii) 3-({[(5-演基.遠唑·2·基）胺曱醯基]胺基}績醯基）小甲基 ·1Η_Θ丨嗓-5-竣酸甲酉旨 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，使用^曱基各 胺石黃酿基-1H+朵·5着酸曱酷製成’以獲得所要之化合物， 為無色固體。MS (ISN) : m/e 470.8, 472.8 (Μ-Η). 實例26 Ν-[(5·溴基-1,3.嘧唑_2_基）胺甲醯基]_5_氟基小甲基-扭-吲哚各 135398 •62- 200922563 磺醯胺 i) 氣化5-氟基小甲基·1Η_十朵各磺醯 此化合物係類似實例6i) ’自g基小曱基_m令朵似师卿 _織，CAS : i 16176|2)開始而製成，獲得所要之化合物， 為無色固體。MS (El) : m/e 247.1 (M) 11) 5-氟基-1-甲基-识㈣哚·3·磺醯胺 此化合物係類似實例23li)中所述之程序’自氯化5_氟基+ 、甲基丨哚續醯開始而製成，獲得所要之化合物，為白 ( 色固體。MS (ISN) : m/e 227.4 (Μ-Η)- m) N-[(5-漠基-i，3.p塞唑_2_基）胺曱醯基]_5•氟基小曱基_识-吲哚 -3-磺醯胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，使用5_氟基+ 甲基-1H-叫丨哚_3_磺醯胺製成，以獲得所要之化合物，為乳黃 色固體。MS (ISN) : m/e 430.9, 432.8 (M-H)· 實例27 3·({[(5·ί臭基·ι，3.ρ塞唾_2_基）胺甲醯基]胺基}績酿基）小甲 Η· 吲哚·6-羧酸甲醋 1) 3_氣基確醯基·i•甲基_m⑷哚_6_羧酸曱酯 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自1-曱基-1Η-叫丨哚 -6-缓酸曱酯（Flu〇r〇chern，CAS : 1204-32-6)開始而製成，獲得 所要之化合物，為灰白色結晶。MS (ISP) : m/e 287.9 (M+H)+ ii) 1-曱基-3-胺磺醯基·1Η_<嗓各羧酸甲酯 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自3-氣基磺醯基 -1-曱基-1H-吲哚各羧酸曱酯開始而製成，獲得所要之化合 135398 .63· 200922563 物’為灰白色固體。MS : _ 267 1 (m_h)- 恥3-({[(5-溴基4,34唑：基）胺f醯基]胺基丨場醯基w甲基 -1Η-Θ卜朵·6-緩酸甲醋 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，使用丨_甲基_3_ 胺磺«视啊領酸甲§旨製成，以獲得所要之化合物， 為乳黃色固體。MS (ISN) : m/e 471.3’ 473.2 (M-H)· 實例28 6_(罕氧基)·Ν·[㈣基-1，3-M -2-基）胺甲醯基]小甲基.胸^嗓 -3·續醯胺 Ο氣化6-爷氧基小曱基_m叫丨哚_3績酿 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自6-芊氧基小曱 基-1H-吲哚（Junino, Alex ; Lang，Gerard ;⑽她歡^ — DE 3930473)開始而製成，獲得所要之化合物，為淡褐色固 體。MS (El) : m/e 335.1 (μ) 叫6-苄氧基.1·甲基.m_吲哚·3_續醯胺 ,< 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自氯化6·爷氧基 基-1H-吲哚各磺醯開始而製成，獲得所要之化合物，為 礼黃色固體。MS (ISN) : m/e 315.3 (M-H). 出）6-(爷氧基>N.[(S-演基+3·遠唑·2_基）胺甲醯基]I甲基·扭蚓 p朵·3·績酿胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，使用6_芊氧 基1-甲基-1H-吲哚-3-續醯胺製成，以獲得所要之化合物，為 孔黃色固體。MS (ISN) : _ 519 2, 521 2 (m_h). 實例29 135398 -64- 200922563 N-[(S-漠基圭.2·基）胺f醯基]錢基小曱基·則❹ 磺醯胺 i)氣化6-氰基-1-甲基.ΐΗ·吲哚_3·磺醯 此化合物係類似實例6i)中料之程序，自甲基_ih♦朵 冬甲腈（Maybridge，CAS :懸_87_6)開始而製成獲得所要 之化合物，為淡黃色結晶。MS (Isp) : _ 272 3 (m+麵)+ H) 6-氰基-1-甲基-in-吲嗓_3_續醯胺 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自氣化卜 甲基-1H-叫丨哚-3-項醯開始而製成，獲得所要之化合物，為無 色固體。MS (ISN) : m/e 234.3 (M-H)- 出）N.[(5-漠基-1，3_㈣.2_基）胺甲酿基％氮基小甲基抓㈣ -3-績酿胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，使用6_氰基小 曱基-1H-吲哚-3-續醯胺製成，以獲得所要之化合物，為乳黃 色固體。MS (ISN) : m/e 438.1，440.3 (M-H)-實例30 Ν·[(5·漠基·1，3.Ρ塞唑.2.基）胺甲醯基]小曱基_6_(甲磺醯基）_ih_吲 哚-3_磺醯胺 0 6-曱烧續醯基小曱基-uj-n弓卜来 於氫化鈉（60%，在礦油中，〇.90克’ 23毫莫耳）之漿液中， 在540°C下’分次添加6_(曱基磺醢基）_1H_啕哚（4〇克，2〇毫 莫耳）’歷經5分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌1小時， 直到氫釋出停止’並於1〇_2〇。〇下逐滴添加碘化曱烷，歷經5 分鐘。將混合物在室溫下攪拌1小時，以冰/水使反應淬滅， 135398 -65 - 200922563 且以第三-丁某甲 土甲基醚卒取。將有機物質洗滌，脫水 及濃縮：使廿殘留物自，己烧結晶，產生所要之化合二 克）為 ^只色固體。MS (ISP) : m/e 210.1 (M+H)+ η)氣化6_甲烷磺醯基小甲基·1H峭哚_3績醯 此化合物係類似實例恥中之程序，自6-甲烷磺醯基小甲 基-1H-W哚開始而製成，獲得所要之化合物，為帶黃色固 體。MS (El) : m/e 307.1 (M) iii) 6-甲烷磺醯基小甲基_m吲哚_3磺醯胺
此化合物係類似實例23ii)中之程序，自氯化6_甲烷磺醯基 -1-曱基-1H-啕哚-3-項醯開始而製成，獲得所要之化合物，為 乳黃色固體。MS (ISN) : m/e 287.3 (M-H)- iv) N-[(5-溴基·1，3·噻唑_2_基）胺甲醯基]小甲基_6_(甲磺醯基)·1Η 吲哚·3·磺醯胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，使用6_曱烷 磺醯基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺製成，以獲得所要之化合 物’為乳黃色固體。MS (ISN) : m/e 491.2, 493.2 (M-H). 實例31 N-[(5-漠基-l，3-p塞唑-2-基）胺甲醯基]-1-(2-曱氧基乙基）-1H_啕哚 •3·績醢胺 i) 1-(2-甲氧基-乙基)-1Η·吲哚 於氫化鈉（0.932克，23.0毫莫耳）在DMF (30毫升）中之漿液 内，在10-20°C下，分次添加⑼哚（2.52克，21毫莫耳），歷經 5分鐘。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時，並添加DMF (10 毫升）中之2-碘基乙基甲基醚（4.8克，26毫莫耳），歷經5分 135398 -66- 200922563 鐘。將混合物在室溫下授拌2小時，以冰/水使反應泮滅， 且以第三-丁基甲基越萃取。將有機物質洗滌，脫水乾燥， 及濃縮。使殘留物於矽膠上層析，使用庚烷/醋酸乙酯作為 /合離』，獲得1-(2-甲氧基_乙基）哚（3 4〇克），為帶黃色 液體。MS (ISP) : m/e 176.4 (M+H)+ ii) 氣化1-(2-甲氧基乙基).m_吲哚_3_項酿 此化合物係類似實例6ii)中所述之程序，自H2_甲氧基-乙 基）-1Η-啕哚開始而製成，獲得所要之化合物，為帶黃色固 體。MS (El) : m/e 273.1 (M) iii) 1-(2-甲氧基-乙基)_m_吲哚_3_續醯胺 此化5物係類似貫例23ii)中所述之程序，自氯化ι(2·甲氧 基-乙基）-1Η-吲哚各磺醯開始而製成，獲得所要之化合物， 為無色固體。MS (ISN) : m/e 253.1 (Μ-Η)- iv) Ν_[(5·漠基嘧唑_2_基）胺曱醯基H_(2·甲氧基乙基 >讯_吲 嗓-3-績酿胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自1(2—曱氧基 -乙基）-1Η-吲哚各磺醯胺開始而製成，獲得所要之化合物， 為褐色固體。MS : m/e 457.2, 459.4 (M-H)-實例32 3_({[(5_溴基嘍唑_2_基）胺曱醯基]胺基}磺醯基）小甲基·ΐΗ_ P引哚-7-羧酸甲醋 i) 3-氣基磺醯基-工甲基_1η·ρ5丨哚_7·羧酸曱酯 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自丨曱基^沁啕哚 -7-叛酸甲賴（Burgess，Walter L ; Jakag，Mia ; Huffm叫獅咖 f ; 135398 •67- 200922563
Miller, William H. ； Newlander, Kenneth A. ； Seefeld, Mark A. ； Uzinskas, Irene N., W02003088897)開始而製成，獲得所要之化合物，為 帶黃色固體。MS (ISP) : m/e 305.1 (M+NH4)+ ii) 1-甲基-3-胺磺醯基-1H-峋哚-7-羧酸曱酯 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自3-氯基磺醯基 -1-曱基-1H-吲哚-7-羧酸曱酯開始而製成，獲得所要之化合 物，為無色固體。MS : m/e 267.1 (M-H)- iii) 3-({[(5-溴基-1，3·ρ塞唑-2-基）胺甲醯基]胺基}磺醯基）-1-甲基 -1H-吲哚-7_羧酸甲酯 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自1-曱基-3-胺磺醯基-1H-啕哚-7-羧酸曱酯開始而製成，獲得所要之化合 物，為褐色固體。MS (ISN) : m/e 471.1, 473.2 (M-H)-實例33 N-[(5-溴基-1,3-喧唑-2-基）胺甲醯基]-7·甲氧基-1-甲基-1H-吲哚 _3_磺酿胺 i) 氣化7-曱氧基-1-曱基_1H-啕哚-3-續醯 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自7-甲氧基-1-曱 基-1H-4丨嗓（Burgess, Walter J. ; Jakas，Dalia ; Huffman, William F.; Miller, William H. ； Newlander, Kenneth A. ； Seefeld, Mark A. '» Uzinskas, Irene N., W02003088897)開始而製成，獲得所要之化合物，為 黃色固體。MS (El) : m/e 259.1 (M) ii) 7-曱氧基·1·甲基-1H-嘀哚-3-磺醯胺 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自氯化7-甲氧基 -1-甲基-1H-4哚-3-磺醯開始而製成，獲得所要之化合物，為 135398 -68- 200922563 乳黃色固體。MS (ISN) : m/e 239.3 (Μ-Η)_ iii) Ν-[(5·溴基-1，3-Ρ塞唑.2_基）胺甲醯基]_7·甲氧基小甲基·ιη^丨 哚-3_績醯胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自7_曱氧基 曱基-1H-啕哚-3-磺醯胺開始而製成，獲得所要之化合物，為 褐色固體。MS : m/e 44¾ 445 J CM_H：T 實例34 7-漠-N倘臭基-；L，3.P塞七2_基）胺甲醯基Η•曱基則丨嗓·3•續 醯胺 i)氯化7-溴基·1_曱基_1Η叫丨哚_3-橫醯 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自7_溴基小甲基 ^ (Stadlwieser, Josef R ； Dambaur, Markus E., Helv. Chim. Acta 2006,89(5), 936-946)開始而製& ’獲得所要之化合物，為帶黃 色固體。MS (El) : m/e 308.1 (Μ) ϋ) 7-溴基-1-甲基-1H-W嗓-3-項酿胺 此化合物係係類似實例23ii)中所述之程序，自氯化7_溴基 -1-甲基-1H-吲哚各磺醯開始而製成，獲得所要之化合物，為 黃色固體。MS (ISN) : m/e 287.1, 289.1 (M-H)· 即7-漠-Ν_[(5·漠基.塞唑_2.基）胺甲醯基]小曱基_iH_y丨哚各 磺醯胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自7_溴美工 甲基-1H-吲哚各磺醯胺開始而製成，獲得所要之化合物:為 褐色固體。MS : m/e 443.2, 445·3 (M-H)-實例35 135398 -69- 200922563 N-[(5-漠基-4-甲基-1，3-p塞β坐-2-基）胺甲醢基]-5-(曱氧基甲基）_4_ 曱基咬味-2-績酿胺 i) (3-甲基-咬味-2-基)-甲醇 R05193895-000-001 在惰性大氣下，使氫化鋰鋁（6.77克，178.4亳莫耳，2.5當 量）懸浮於無水四氫呋喃中。使混合物以冰浴冷卻，然後， 逐滴添加3-曱基-吱喃-2-羧酸曱酯（10克，71.4毫莫耳，1〇备 量）在無水四氫呋喃中之溶液。將反應物於室溫下搜摔過 夜，然後以稀酸使反應淬滅，過濾’並以***萃取淚液。 將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂二水合物脫水乾 燥，過濾，及蒸發，獲得7.2克標題化合物，為無色油。gc_Ms (El) : M=112. ii) 2-曱氧基甲基-3-甲基-p失喃 在惰性大氣下，使氫化鈉（0.25克，〜60%，6.2亳莫耳，i i 當量）懸浮於無水四氫呋喃中。在5。〇下，逐滴添加（3_曱基_ 吱喃-2-基）-曱醇（0·63克’ 5 6毫莫耳）在無水四氫吱。南中之溶 液。將混合物於室溫下攪拌一小時，然後逐滴添加碘曱烷 (0.9克，6.2毫莫耳，U當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜， 以稀酸使反應淬滅，並以***萃取。將合併之有機萃液以 鹽水洗務，以硫酸鎂二水合物脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮’獲得0.8克標題化合物，為淡黃色油。Gc_ms(ei): M=126. iii) 5-甲氧基甲基.4-曱基·吱喃·2_續酿胺 標題化合物，MS : m/e 204.0 (M-Η)係类目彻Μ # 、，你磲似關於實例22ii)所 135398 -70- 200922563 述之程序，使用2-曱氧基甲基-3-甲基-呋喃製成。 iv) Ν·[(5-溴基-4-甲基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]-5-(甲氧基甲 基）-4-甲基咬喊-2-續酿胺 標題化合物MS : m/e 421.9 (M-Η)係類似關於實例22iii)所述 之程序，使用5-曱氧基甲基-4-曱基-呋喃-2-磺醯胺與5-溴基-4-甲基-嘧唑-2-基胺製成。 實例36 Ν·[(5·漠基-1，3-p塞唑-2-基）胺甲醯基]-5-(曱氧基甲基）-4-甲基呋 喃-2_績醯胺 標題化合物MS : m/e 409.9 (M-Η)係類似關於實例22iii)所述 之程序，使用5-甲氧基曱基-4-曱基-呋喃-2-磺醯胺製成。 實例37 7-(爷氧基)·Ν-[(5-漠基-1，3·邊唑-2-基)胺甲醯基]-1-苯并嘧吩·2·磺 酿胺 i)氣化7-爷氧基-苯并[b>塞吩-2-績醯 此化合物係類似實例16ii)中所述之程序，自7-苄氧基-苯 并[b]p塞吩（Binggeli, Alfred; Boehringer, Markus ; Grether，Uwe ; Hilpert， Hans； Maerki, Hans-Peter； Meyer, Markus； Mohr, Peter； Ricklin, Fabienne, WO 2002092084)開始而製成，獲得所要之化合物，為微黃色 固體。MS (El) : m/e 338.1 (M) Η) 7-芊氧基苯并[b>塞吩-2-項醯胺 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自氣化7-苄氧基 -苯并[b]噻吩-2-續醯開始而製成，獲得所要之化合物，為微 黃色固體。MS (ISN) : m/e 318.3 (M-H)- 135398 200922563 iii) 7-(爷氧基）-Ν-[(5·溴基-l，3-p塞唑-2_基）胺曱醯基]-1-苯并嘧吩 -2-績醯胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自7-芊氧基-苯并[b>塞吩-2-磺醯胺開始而製成，獲得所要之化合物，為 無色固體。MS : m/e 523.8, 521.9 (M-H)_ 實例38 N_[(5-溴基-1，3-遠唑-2-基）胺甲醯基]-7_(2-甲氧基乙氧基）-1-苯并 嘧吩-2-磺醯胺 i) 7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b}雀吩 於 7-經基-苯并[b]^ 吩（Boot, J. R. ; Brace, G. ; Delatour，C. L.; Dezutter, N. ； Fairhurst, J. ； Findlay, J. ； Gallagher, P. T. ； Hoes, I.； Mahadevan, S.； Mitchell, S. N.； Rathmell, R. E.； Richards, S. J.； Simmonds, R. G. ； Wallace, L. ； Whatton, M. A. ； Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004)，14(21)，5395-5399 ; 1.0 克，6.6 毫莫耳）在丙酮（15 毫 升）中之溶液内，添加2-碘基乙基曱基醚（Ubichem，CAS : 4296-15-5，2.47 克，13.2 毫莫耳）與碳酸鉀（1.84 克，13.2 克）。 將反應混合物於回流下攪拌16小時，以冰/水使反應淬滅， 並以醋酸乙酯萃取。將有機物質洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物於矽膠上層析，使用庚烷/醋酸乙酯作為溶離劑， 獲得7-(2-曱氧基-乙氧基）-苯并[b]嘧吩（1.29克），為無色油。 MS (ISP) ： m/e 209.1 (M+H)+ ii) 氣化7-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并[b>塞吩-2-磺醯 此化合物係類似實例16ii)中所述之程序，自7-(2-曱氧基-乙氧基）-苯并[b]噻吩開始而製成，獲得所要之化合物，為黃 135398 -72- 200922563 色結晶性固體。 Η1) 7·(2_甲氧基-乙氧基)-苯并[b]嘧吩-2·績醯胺 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自氣化7-(2-甲氧 基-乙氧基）-笨并[b]噏吩_2_磺醯開始而製成，獲得所要之化 合物’為帶黃色結晶性固體。MS (ISN) : m/e 286.1 (M-H)— 1V) N-[(5_漠基―1，3·嚷唑-2-基）胺曱醯基]-7-(2-甲氧基乙氧基）小 苯并p塞吩-2-續酿胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自7_(2_甲氧基 -乙氧基）-苯并[b]嘧吩_2_磺醯胺開始而製成，獲得所要之化 合物’為無色固體。MS : m/e 489.7, 491,9 (M-H)-實例39 N-[(5-溴基-l，3-p塞唑.2_基）胺甲醢基]_7•甲氧基小苯并嘍吩_2_磺 醯胺 i)氣化7-甲氧基苯并[b扣塞吩•續醯 此化合物係類似實例16ii)中所述之程序，自7_甲氧基_笨 并[吵塞吩(F〇CUS，CAS : 88791-08-6)開始而製成，獲得所要 之化合物，為帶黃色結晶性固體。MS(EI) : m/e 262.2 (M) Η) 7·甲氧基·苯并[b]p塞吩_2-磺醯胺 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自氣化7_曱氧基 -苯并[b]嘍吩_2·磺醯開始而製成，獲得所要之化合物，為帶 黃色結晶性固體。MS : m/e 445.6, 447.6 (M-H)- 即Ν·[(5·演基嘍唑_2_基)胺甲醯基]·7甲氧基小苯并嘍吩么 磺醯胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自7_甲氧美 135398 -73- 200922563 苯并[b]嘧吩-2-磺醯胺開始而製成，獲得所要之化合物，為 乳黃色固體。MS : m/e 445.6, 447.6 (M-H)-實例40 N-[(5-溴基-l，3-p塞唑_2-基）胺甲醯基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚 2_磺醯胺 i) 氣化7-曱氧基-1-甲基-1H-啕哚-2-磺醢 此化合物係類似實例16ii)中所述之程序，自7-甲氧基-1-曱基-1H-叫卜朵（Burgess, Walter J. ; Jakas, Dalia ; Huffman, William F.; Miller, William H. ； Newlander, Kenneth A. » Seefeld, Mark A. ； Uzinskas, Irene N. WO 2003088897)開始而製成，獲得所要之化合物，為 黃色結晶性固體。MS (El) : m/e 259.2 (M) ii) 7·曱氧基-1-曱基-1H蚓哚-2-磺醯胺 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自氣化7-曱氧基 -1-曱基-1H4丨哚-2-磺醯開始而製成，獲得所要之化合物，為 帶黃色固體。MS (ISN) : m/e 239.1 (M-H)_ iii) N-[(5-漠基_1，3·邊唑_2_基）胺甲醯基]·7_曱氧基·1·甲基-1H-峭 嗓-2·績酿胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自7-曱氧基-1-甲基-1H-蜊哚-2-磺醯胺開始而製成，獲得所要之化合物，為 乳黃色固體。MS : m/e 442.9, 444.8 (M-H)-實例41 7-(苄氧基）-N-[(5-演基-l，3-p塞唑-2-基）胺甲醢基]·1_甲基-1H-峭哚 -3-績醯胺 i)氣化7-爷氧基-1-曱基-1Η-啕哚-3-磺酿 135398 -74- 200922563 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自7-苄氧基-1-甲 基-1H-叻丨嗓（Kozikowski，Alan P ; Gaisina, Irina N. ; Yuan, Hongbin ; Petukhov, Pavel A. ； Blond, Sylvie Y. > Fedolak, Allison ； Caldarone, Barbara ; McGonigle，Paul.,美國化學學會期刊 2007，129(26)， 8328-8332)開始而製成，獲得所要之化合物，為黃色半固體。 MS (El) ： m/e 335.1 (Μ) ii) 7-苄氧基-1-甲基-1Η-峭哚-3-磺醯胺 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自氣化7-苄氧基 -1-曱基-1H-啕哚-3-磺醯開始而製成，獲得所要之化合物，為 帶黃色固體。MS : m/e 315.3 (M-H)- iii) 7-(节氧基)·Ν_[(5·漠基·1，3·邊唑-2-基）胺曱醯基]-1-曱基-1H-吲 **朵-3-績酿胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，使用7-芊氧 基-1-甲基-1H-蚓哚-3-磺醯胺而製成，獲得所要之化合物，為 褐色固體。MS : m/e 519.2, 521.2 (M-H)· 實例42 N-[(5-漠基-l，3-p塞嗤-2-基）胺曱釀基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基 -1H-峋哚-3-磺醯胺 i) 7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-曱基-1H-嘀哚 此化合物係類似實例30i)中所述之程序，自7-(2-甲氧基-乙氧基 ΗΗ-Θ丨嗓（Cuny，Gregory D.; Yuan, Junying ; Jagtap，Prakash ; Degterev，Alexei ; US 2005119260)開始而製成，獲得所要之化合 物，為帶黃色液體。MS (ISP) : m/e 206.3 (M+H)+ ii) 氣化7-(2-曱氧基-乙氧基)-1-曱基-1Η-Θ丨哚-3-磺醯 135398 -75- 200922563 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自7-(2-甲氧基-乙 氧基）-1-甲基-1H-印哚開始而製成，獲得所要之化合物，為 帶黃色固體。MS (El) : m/e 303.1 (M) iii) 7·(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-啕哚-3-績醯胺 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自氯化7-(2-甲氧 基-乙氧基H-曱基-1H-蚓哚-3-磺醯開始而製成，獲得所要之 化合物，為灰白色固體。MS : (ISN) m/e 283.4 (M-H)- iv) N-[(5-溴基-1，3-遠唑-2·基）胺甲醯基]-7-(2-甲氧基乙氧基）-1-甲基-1H-啕哚-3-磺酿胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自7-(2-曱氧基 -乙氧基）-1-曱基-1H-W哚-3-墙醯胺開始而製成，獲得所要之 化合物，為褐色固體。MS (ISN) : m/e 487.4, 489.2 (M-H)-實例43 Ν-[(5·溴基·1，3·«雀唑-2-基）胺甲醯基]-7-甲氧基-1H·吲哚-3-續醯胺 i) 氣化1·苯磺醯基-7-甲氧基-1H-W哚-3-確醯 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自1-苯磺醯基-7-甲氧基-1H- Μ 丨嗓（Mahboobi，Siavosh ; Uecker，Andrea ; Sellmer, Andreas； Cenac, Christophe； Hoecher, Heymo； Pongratz, Herwig； Eichhorn, Emerich ； Hufsky, Harald ； Truempler, Antje i Sicker, Marit ； Heidel, Florian ; Fischer, Thomas ; Stocking，Carol ; Elz，Sigurd ; Boehmer, Frank-D. ; Dove，Stefan.;醫藥化學期刊 2006, 49(11)，3101-3115)開 始而製成，獲得所要之化合物，為無色固體。MS (El): m/e 385.0 (Μ) ii) 1-苯磺醯基-7-甲氧基-1Η-嘀哚-3-磺酿胺 135398 -76- 200922563 此化^物係類似實例23ii)中所述之程序，自氯化W石黃酿 基-7-甲氧基-1Η-吲哚各磺醯開始而製成，獲得所要之化合 物’為灰白色固體。MS : (ISN) m/e 365.4 (Μ-Η). m) 1 (苯磺醯基)漠基塞唑_2_基）胺曱醯基]^甲氧基 -1H-崎嗓-3-續酿胺 此化合物係類似實例22iii)中所述之程序’自^苯磺醯基_7_ 甲氧基-1H-吲哚各磺醯胺開始而製成，獲得所要之化合物， 為淡褐色固體。Ms (ISN):讀 569 2, 571.3 (m_h)_ iv) Ν-[(5·漠基-u.魂唑_2_基）胺甲醯基]_7_甲氧基_ih-吲哚•磺 醯胺 將1-(苯磺醯基）_N_[(5_漠基]，3_嘧唑_2_基）胺曱醯基]_7_甲氧 基-1H-峭哚_3_續醯胺（參閱實例43邱，〇 〇72克）在w氫氧化鈉 (5毫升）中之懸浮液加熱至7(rc，歷經4/J、時。使反應混合 物冷卻下來，並以1NHC1酸化至pH4_5。濾出沉澱物，以水 洗滌，及乾燥，獲得標題化合物，為淡褐色固體。ms (isn): m/e 429.3, 431.3 (M-H)' 實例44 7-甲氧基-N-[(5-甲氧基·1，3-嘧唑_2·基）胺甲醯基]小曱基·1Η啕 嗓-3·項酿胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自7_曱氧基小 甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺（參閱實例33ii))與2_胺基_5_甲氧基嘧 唑（Forlani，Luciano ; Medid，Alessandro ; Todesco, Paolo E·，Tetrahe^^^
Letters 1976, 3, 201-2)開始而製成，獲得所要之化合物。MS (ISN) ： m/e 395.3 (M-H)' 135398 -77· 200922563 實例45 N-[(5-曱氧基苯并嘍唑_2_基）胺甲醯基]·5_(2·甲氧基乙基)·4_ 甲基〇塞吩-2-續醯胺 i) 2-(2-甲氧基-乙基)_3_曱基.ρ塞吩 將數滴得自2-溴基-3-甲基嘧吩（1.5克，8.5毫莫耳）在無水 ***中之溶液，添加至鎂（3〇8毫克，12.7毫莫耳，15當量） 在無水***中之懸浮液内，直到Grignar(j試劑開始形成，且 混合物開始回流為止。逐滴添加殘留溶液。於室溫下，逐 滴添加曱苯-4-磺酸2-曱氧基-乙酯（2.9克’ 12·7毫莫耳，15當 嚴）在無水***中之溶液，且使混合物回流兩小時。在冷卻 至室溫後’以飽和氣化銨溶液使混合物淬滅，並以第三_ 丁基曱基醚萃取。將合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，以 而IL酸鎂-一水合物脫水乾燥’過濾，及蒸發’而得黃色油。 於矽膠上純化後，獲得490毫克標題化合物，為淡黃色油。 GC-MS (El) ： Μ=156 ii) 5-(2-甲氧基-乙基）-4-甲基-(τ塞吩_2-項醯胺 標題化合物MS : m/e 233.8 (M-Η)係類似關於22ii)所述之程 序，使用2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-魂吩製成。 iii) N-[(5-甲氧基-1，3-苯并P塞唾-2·基）胺甲醯基]_5-(2-甲氧基乙 基）-4·甲基嘧吩-2·績醯胺 標題化合物MS : m/e 440.2 (M-Η)係類似關於22iii)所述之程 序’使用5-(2-甲氧基-乙基）-4-曱基-p塞吩_2_磺廳胺與5-甲氧基_ 苯并[bM吩-2-基胺製成。 實例46 135398 -78· 200922563 醋酸2-{[3-({[(5_甲氧基_ι，3-喳唑_2-基）胺甲醯基]胺基}續醯 基)-1-曱基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酯 i) 2-(1-甲基-1H-嘀哚-7-基氧基）-乙醇 於 1-甲基-1-H-吲哚-7-醇（Chemstep，CAS : 47577-33-4，0.98 克， 6.8毫莫耳）與2-碘基乙醇(Fluka，丨6〇克，8 6毫莫耳）在無水 DMF (10毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀（1.84克，13毫莫耳）。 使反應混合物在室溫下20小時，然後在7(TC下24小時，以 冰/水使反應〉卒滅’以醋酸乙酯萃取。將有機物質洗務，脫 水乾燥’及濃縮’使殘留物於矽膠上層析，使用庚烷/醋酸 乙酯作為溶離劑，獲得所要之化合物（〇 82克），為乳黃色固 體。MS (ISP) : m/e 192_3 (M+H)+ ii) 醋酸2-(1-甲基_1H-吲哚·7-基氧基)·乙酯 將2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙醇（0.78克，4毫莫耳）在吡 咬（10毫升）中之溶液以醋酸酐（5毫升）處理。將反應混合物 在室溫下攪拌4小時，並濃縮。以冰/水使殘留物淬滅，且 以醋酸乙酯萃取。將有機物質以2N硫酸、飽和碳酸氫鈉及 鹽水洗滌’脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上層析， 使用庚烷/醋酸乙酯作為溶離劑，產生所要之化合物（〇 9〇 克），為灰白色固體。MS (ISP) : m/e 234.1 (M+H)+ iii) 醋酸2·(3-氣基磺醯基小甲基_1H_㈣哚·7基氧基)_乙酯 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自醋酸2-(1-曱基 -1H 5丨木7-基氧基）_乙醋開始而製成，獲得所要之化合物， 為褐色黏稠油。MS (ISP) : m/e 332.0 (M+H)+ iv) 醋酸2·(1·曱基·3·胺磺醯基·m，哚·7_基氧基)乙酯 135398 -79- 200922563 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自醋酸2-(3-氯基 石黃醯基-1-曱基_1H—吲哚_7_基氧基）_乙酯開始而製成，獲得所 要之化合物，為帶黃色固體。MS (ISN) : in/e 311.5 (M_H)-v)醋酸2-{[3-({[(5-曱氧基_ι，3_Ρ塞唑_2-基）胺甲醯基]胺基}項醯 基)-1-甲基-1H-4丨哚_7_基]氧基}乙酯 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自醋酸2_(1_ 甲基-3-胺磺醯基_1H-蚓哚_7_基氧基）_乙酯開始而製成，獲得 所要之化合物，為淡褐色固體。MS (ISN) : We 467 4 (Μ_Η)-實例47 7-(2-經乙氧基）-N-[(5-甲氧基-13·，塞唑-2-基）胺曱醯基]-1·甲基 _1H-吲哚-3_續醯胺 將醋酸2-{[3-({[(5-曱氧基-1,3-遠唑-2-基）胺甲醯基]胺基μ黃 醯基）-1-甲基-1Η-吲哚-7-基]氧基丨乙酯（0.065克）在THF (1〇毫 升）中之溶液’以2N碳酸鈉（2毫升）與2N氫氧化鈉（2毫升） 處理。將反應混合物在室溫下攪拌6〇小時，並酸化至約阳 4。使有機溶劑慢慢蒸發’留置返回固體，將其過渡，洗條， 及乾煉，獲得標題化合物（0.055克），為褐色固體。ms (ISN): m/e 425.3 (M-H)' 實例48 醋酸2-{[3-({[(5·溴基-i，、塞唑_2_基）胺曱醯基]胺基}磺醯基）小 曱基_1H_啕哚_7·基]氧基}乙酯 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自醋酸2_(1_ 甲基-3-fe %醯基-1H-吲哚-7-基氧基）-乙酯（參閱實例46山與& 漠-峰。坐_2_基胺（Astatech ’ CAS : 3〇24_22-8)開始而製成，獲得 135398 -80- 200922563 所要之化合物，為褐色固體。MS (ISN) : m/e 514 9, 516.9 (M-Η)-實例49 N-[(5-漠基-1，3-喧唑-2-基）胺甲醯基]-7-(2-羥乙氧基）·1-甲基-1H· 吲哚-3-磺醢胺 標題化合物係類似實例47中所述之程序，自醋酸 2-{[3-({[(5-溴基-1，3-噻唑_2_基）胺甲醯基]胺基丨磺醯基）小甲基 -1H-W嗓-7-基]氧基}乙酯開始而製成，獲得所要之化合物， 為褐色固體。MS (ISN) : m/e 473.2, 475.2 (Μ-Η). 實例50 醋酸{[3-({[(5-溴基·ΐ，3-4唑_2_基）胺甲醯基]胺基丨磺醯基）小甲 基-1Η-旁朵_7-基]氧基}乙酯 1)醋酸（1-甲基-1Η·吲哚-7-基氧基)-乙酯 於 1-曱基-1-Η-ρ引嗓-7-醇（Chemstep ’ CAS : 47577-33-4 , 2.5 克， 17毫莫耳）與碘醋酸乙酯（Fluka ’ CAS : 623_48_3，4 58克，21 毫莫耳）在無水DMF (25毫升）中之溶液内，添加碳 酸鉀（4.23 克，31毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，以冰 /水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將有機物質洗滌，脫 水乾燥，及濃縮，使殘留物於矽膠上層析，使用庚烷/醋酸 乙醋作為溶離劑，獲得所要之化合物（337克），為乳黃色固 體。MS (ISP) : m/e 234.1 (M+H)+ ϋ)醋酸(3·氣基磺醯基小曱基·1H.吲哚.7_基氧基)·乙酯 此化合物係類似實例6i)中所述之程序，自醋酸丨_甲基-ιη_ 巧哚-7-基氧基乙醋開始而製成，獲得所要之化合物，為帶 黃色固體。MS (ISP) : m/e 332.2 (Μ+Η)+ 135398 -81 - 200922563 iii)醋酸（1-甲基-3_胺磺醯基_1H_吲哚_7基氧基乙酯 此化合物係類似實例23ii)中所述之程序，自醋酸（3_氯基 石買fe基小曱基-1H-吲哚_7_基氧基）_乙酯開始而製成，獲得所 要之化合物’為帶黃色固體。MS (ISN) : m/e 311.3 (M-H)-IV)醋酸{[3-({[(5.溴基·塞唑_2_基）胺曱醯基]胺基}磺醯基）小 甲基·1Η·♦果-7-基]氧基}乙酯 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自醋酸（1_曱 基-3-胺磺醯基-1H-吲哚_7_基氧基）_乙酯開始而製成，獲得所 要之化合物’為乳黃色固體。MS (ISN):她515 3, 517 2 (m_h)_ 實例51 2-{[3-({[(5·演基·1，3·喧唑_2_基）胺甲醯基]胺基}績醯基）小甲基 -1Η-旁呆-7.基]氧基}乙酿胺 將醋酸{[3-({[(5-淳基_ι，3-ρ塞唾_2-基）胺甲酸基]胺基}績醯 基）-1-曱基-1Η-吲哚-7-基]氧基}乙酯（0 05〇克，〇 〇9毫莫耳）在 7N氨/曱醇（5毫升）中之溶液於4〇。〇下加熱5小時。使反應混 合物濃縮至乾涸’並在高真空下乾燥，獲得標題化合物 (0.040 克），為灰色非晶質固體。ms (ISN): m/e 486.4, 488.3 (M-H)-實例52 7-曱氧基-N-[(5-曱氧基-4-甲基-1，3-p塞唑-2-基）胺甲醯基]-1-甲基 -1H-吲哚-3-磺醯胺 〇 5-甲氧基-4-甲基—塞唑-2·基胺 使5-溴基-4-甲基-遠唑-2-基胺（〇.5克，2.59毫莫耳）溶於無水 甲醇（10毫升）中。使溶液以冰浴冷卻，然後，於攪拌下分 次添加甲醇鈉（140毫克’ 2.59毫莫耳）。將黑色反應混合物 135398 -82- 200922563 在至溫下攪拌3〇分鐘，然後 U 虱笮烷/水之混合物中。 以兩份二氯甲烷萃取水層。 ...^ 更σ併之有機萃液以硫酸鎂脫 水乾無，過濾’及在減壓基 Γ 赞獲侍粗產物，使用之而 無需進一步純化。Ms (ΕΙ) : _ 144丄 Η) 7-甲氧基_ν_[(5_甲氧基_本甲基 基-1Η·吲哚-3-磺醯胺 塞唾-2-基）胺甲醯基]小甲
U 標題化合物係類似實例33中所述之程序，自7_甲氧基」 甲基-m秦3—伽胺⑽毫克，_亳莫耳)與5_甲氧基_4 甲基令坐-2,基胺(405毫克，⑽毫莫耳）開始而製成，獲得 所要之化合物’為淡褐色非晶質固體：7毫克，MS m/e 409.1 (M-H)' 實例53 2 {[3 ({[(5·甲氧基_4_甲基塞唾_2_基）胺？酿基]胺基）續酿 基H·甲基·1Η·吲哚·7·基]氧基}乙醯胺 1)醋酸{[3-({[(5- f氧基-4-甲基㈣_2_基)胺甲醯基]胺基}績 醯基）-1_甲基·1Η-令朵-7-基]氧基}乙酯 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自醋酸（1_曱 基-3-胺磺醯基4H-峭哚-7-基氧基）_乙酯與孓甲氧基_4_甲基_噻 唑-2-基胺開始而製成，獲得所要之化合物，為微橘色固體。 MS (ISN) ： m/e 481.1 (M-H)' η) 2_{[3·({[(5-甲氧基·4_甲基.:1,3.,塞唑_2_基）胺甲醯基]胺基}續醯 基）-1·甲基-1Η-<哚-7·基]氧基}乙醯胺 標題化合物係類似實例51中所述之程序，自醋酸丨[3_({[(5_ 甲氧基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基）胺甲醯基]胺基}磺醯基）小甲基 135398 -83- 200922563 -1H-峭哚-7-基]氧基}乙酯開始而製成，獲得所要之化合物， 為微橘色非晶質固體。MS (ISN) : m/e 452.3 (M-H). 實例54 5-甲氧基·Ν-[(5·甲氧基_1，3-,塞唑-2-基）胺甲酿基]-1-苯并p塞吩_2_ 績酿胺 標題化合物係類似實例22iii)中所述之程序，自7-甲氧基_ 苯并[bM吩-2-磺醯胺（參閱實例39ii)與2-胺基-5-甲氧基峰。坐 (Forlani, Luciano ； Medici, Alessandro ； Todesco, Paolo E., Tetrahedron Letters 1976, 3, 201-2)開始而製成，獲得所要之化合物，為乳 黃色固體。MS (ISN) : m/e 398.1 (M-H)-實例55 醋酸2-[5-({[(5·甲氧基[1，3]P塞唑并[5,4-b>比啶-2-基）胺甲醯基]胺 基}磺醯基)-3_曱基·2μ塞吩基]乙酯 i)醋酸2-(3·甲基-Ρ塞吩_2·基）-乙酯 將2-溴基-3-曱基嘍吩（35.4克，200毫莫耳，ALFA)在***（2〇〇 毫升）中之溶液，逐滴添加至Mg鏃屑（5.35克，220毫莫耳） 中，歷經〜30分鐘，其速率係致使保持溫和回流（在開始時， 以2滴Βι：2引發反應）。於回流1小時後，在〇它下逐滴添加 中之2.0M環氧乙烷（15〇毫升，3〇〇毫莫耳），歷經i小時，並 在室溫下持續攪拌20小時。於冷卻至〇°c後，在下逐滴 添加氯化乙醯（22.8毫升，320毫莫耳），歷經15分鐘，且將 此懸浮液於室溫下攪拌18小時。將反應混合物以***（2〇〇 宅升）稀釋，及以1M HC1 (200毫升）與10%鹽水（2〇〇毫升）洗 滌以***（100毫升）萃取水層，並使合併之有機層脫水乾 135398 -84- 200922563 燥（Na2SQ4)，及蒸發，獲得49克褐色油，使其藉蒸館純化， 獲得32.8克（89.0%，GC 96.4%)無色油，沸點〜丨沈乞/1〇毫巴。 ii) 醋酸2-(5-氣基續酿基-3-甲基-u塞吩.2.基）_乙西旨 將上文製成之醋酸2-(3-甲基-嘧吩冬基）_乙酯（326克，177 毫莫耳）在DCM (180宅升）中之溶液，添加至s〇3 _DMF複合物 (33.5克，212.4毫莫耳）在DCM (330毫升）中之懸浮液内，並使 反應混合物回流2小時。現在添加氣化草醯（3〇 〇毫升，354 耄莫耳），歷經30分鐘，且使褐色溶液回流3小時。於冷卻 至至/里後，將反應混合物以10%鹽水（2 χ 3〇〇毫升）洗滌，以 DCM (250毫升）萃取水層，並使合併之有機層脫水乾燥 (Naz SO4)’及蒸發’獲得53.4克粗產物，為褐色油，將其使 用於下一步驟中，無需進一步純化。iH NMR (CDC13，250 MHz) δ 2.09 (s, 3Η), 2.25 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.61 (s, 1H). iii) 醋酸2-(3-甲基-5-胺場酿基_塞吩_2_基）.乙醋 於上文製成之粗製醋酸2-(5-氣基磺醯基-3-甲基-噻吩-2-基）-乙酯（53.3克，約177毫莫耳）在DCM (180毫升）中之溶液 内’添加25%丽3水溶液（53毫升，〜700毫莫耳），並將兩相 反應混合物在室溫下激烈攪拌18小時。於添加DCM (12〇〇毫 升）後’將反應混合物以10%鹽水（2 X 400毫升）洗滌，並以 DCM (600毫升）萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥 (NazSO4) ’及蒸發’獲得48.5克黃色結晶性殘留物，使其自 熱醋酸異丁酯（500毫升）結晶，獲得34.8克（74.7%，GC 97.9%) 產物’為灰白色粉末。ESI-MS (m/z) 286 (M+Na+，59); 264 (M+H+， 19). 135398 -85- 200922563 IV) 5-甲氧基_p塞唑并[5,4钟比啶_2基胺 將硫基氰酸鉀Fluka 60519 (38_8克，400毫莫耳，8.0當量） 與5-胺基_2-甲氧基吡啶Aldrich A6, 120-9 (6.2克，50毫莫耳，1.0 當量）添加至毫升預冷卻至5°C之冰醋酸（半固體）中，伴 知者機械搜摔。將已溶於30毫升冰醋酸中之漠（23.9克，150 毫莫耳’ 3_〇當量）在〇〇c下逐滴添加至反應混合物中，歷經 1.5小時。將濃稠槳液於〇t：下攪拌2小時，並在室溫下過夜。 然後’將30毫升水添加至橘色懸浮液中，將其加熱至幻它， 且熱過濾。以醋酸再一次處理殘留物，加熱，且就像之前 樣過;慮。使合併之滤液冷卻，並使用在pH 6下之NH4 中和過;慮紅色沉殿物’溶於醋酸乙g旨中，及以NaHC03與 鹽水洗滌，以Naz SO4脫水乾燥，蒸發，且使用炭，自醋酸 乙酯-己烷結晶，獲得5-甲氧基-噻唑并[5,4_b]吡啶-2-基胺。m/e 182.0 (MH+). v)醋酸2-[5-(脱·甲氧基U，3]嘍唑并[5,4_b]吡啶_2_基）胺甲醢基] 胺基}項酿基)·3_甲基-2·ρ塞吩基]乙g旨 化合物係類似關於實例45所述之程序，使用醋酸2_(3_曱 基-5-胺磺醯基-嘍吩_2_基）_乙酯與5_甲氧基^塞唑并[5,4七]吡啶 -2-基胺製成，並於HPLC 75x30毫米RP18 5微米管柱上藉層 析，以 A = 0.1% HCOOH 與 B = MeCN，且以 20% 至 70% B 之梯 度液在10分鐘内純化。使相應之溶離份凍乾，獲得醋酸 2-[5-({[(5-甲氧基[1，3]嘍唑并[5,4_b]p比啶_2_基）胺甲醯基]胺基}磺 酸基）-3-甲基-2-嘧吩基]乙酯’ 80毫克，m/e 469.1 (MH-), 實例56 135398 -86- 200922563 5_(2_經乙基）-N-[(5-曱氧基[1，3]嘧唑并[5,4-b]吡啶-2-基）胺甲酿 基]-4_甲基喧吩.2·績醯胺 使醋酸2-[5-({[(5-甲氧基[1，3]嘧唑并[5,4-b>比啶-2-基）胺甲醯 基]胺基}續醯基）_3_曱基_2-,塞吩基]乙酯（235毫克，〇.5毫莫 耳’ 1當量）藉由添加IN LiOH (1毫升，1毫莫耳，2當量）而 皂化’歷經60分鐘。使溶液於HPLC 75x30毫米RP18 5微米管 柱上藉層析，以A = 0.1% HCOOH與B = MeCN，並以20%至70% B之梯度液在1〇分鐘内純化。使相應之溶離份柬乾，獲得 5-(2-經乙基）_N—[(5_曱氧基⑴扑塞唑并[5,4_b]吡啶_2_基）胺甲醯 基]-4-甲基嘧吩-2-磺醯胺，47毫克，m/e 427.0 (MH-). 實例57 N-[(5-溴基-4-乙基-ΐ，3-,塞唑-2-基)胺甲酿基]-5-甲基嘍吩-3-績醯胺 i) 4_乙基-P塞唾_2·基胺 於1-溴基-2-丁酮（2.50克，15.7毫莫耳）在25毫升乙醇中之溶 液内，添加硫脲（1.20克，1.02當量），並將混合物在55-6CTC 下激烈攪拌15小時。傾倒於碎冰/Na2 C03上，以醋酸乙酯兩 倍萃取，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發溶 劑’留下2.10克標題產物，為黏稠淡黃色油，足夠純以被使 用於下一步驟。MS (ISP) ·· 129Ό [M+H]+. ii) 5-演基-4-乙基-p塞吐-2-基胺 使上文製成之4-乙基唑-2-基胺（1.125克，8.77毫莫耳）溶 於4.5毫升20%硫酸水溶液中，冷卻至〇°C，並以Br2 (0.494毫 升，1.1當量）處理。10分鐘後，將反應混合物小心傾倒在 碎冰/Na2C03上，以醋酸乙酯兩倍萃取，以水洗滌，以硫酸 135398 -87- 200922563 鈉脫水乾燥，並蒸發至乾涸。於是，獲得13〇6克標題化合 物，為淡褐色黏稠油’足夠純以被使用於下一步驟。Ms (ISP) ： 207.0, 209.1 [M+H]+. iii) 5-甲基-p塞吩-3-亞續酸鐘鹽 - 於4-溴基-2·甲基-嘻吩（1.594克，9.00毫莫耳）在5·〇毫升*** 中之溶液内，逐滴添加21毫升在戊烷中之第三_丁基鋰 (1.7M，0.9當量）。在_78t下攪拌2〇分鐘後，逐滴添加二氧 化硫（凝結，約4毫升），並使反應混合物於此溫度下再保持 1 30分鐘。移除乾冰冷卻浴，且以庚烷稀釋反應混合物；收 集已沉澱之固體，以一部份庚烷洗滌，及在高真空下乾燥， 產生1.100克標題化合物，為白色固體。MS (ISP): 161 3 (M H)_ iv) 5-甲基4塞吩·3·磺醮胺 於上文製成之5-曱基-Ρ塞吩_3_亞磺酸鋰鹽Q.1〇〇克，6 〇3毫 莫耳）在5.0毫升水中之溶液内，添加〇·792克醋酸鈉（16當量） 與1.024克羥基胺-〇-磺酸（1.5當量）’並將此混合物在室溫下 < 授拌2小時。HPLC顯示完全轉化成產物。然後，使反應混 合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，分離液層’將有機 相以檸檬酸（10% ’在水中）' 水及鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水 乾燥’並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析 (Si〇2 ’己院/醋酸乙酯）純化，最後產生〇 745克標題化合物， 為熔點 105-106.5°C 之淡黃色固體。MS (ISP) : 175.9 (M-H)-. v) N-[(5-漠基-4-乙基·1，3-ρ塞唑-2·基）胺曱醯基]_5-甲基P塞吩_3·績 醯胺 使5-曱基-遠吩-3-磺醯胺（0.0496克，0.28毫莫耳）溶於1.5毫 135398 -88- 200922563 升無水乙腈中，並以氯甲酸苯酯（0.0443克，1.01當量）與三 乙胺（0.097宅升’ 2.5當量）連續處理，且使混》合物在環境溫 度下保持1.25小時。然後，添加已溶於微小量乙腈中之上文 製成之5-溴基斗乙基塞唑-2-基胺（0.061克，1.05當量），並將 . 混合物加熱至55-60。(：過夜。冷卻，傾倒於碎冰/NH4C1上， 以醋酸乙酯兩倍萃取，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及 蒸發〉谷劑’接著急驟式層析（Si〇2，MeOH/醋酸乙酯=1/99)， 在自醋酸乙酯/庚烷沉澱後，最後產生〇.〇38克標題化合物， ( 為灰白色固體。MS (ISP) : 410,0, 412.0 [M+H]+. 實例58 N-[(5-漠基-4-乙基-ΐ，3·,塞唑-2-基）胺甲醯基]-5·(2·甲氧基乙基）_4· 甲基ρ塞吩-2·項酿胺 標題化合物係類似實例57，但在步驟3中，使用5_(2_甲氧 基-乙基）-4-甲基-Ρ塞吩_2·磺醯胺代替5_甲基吩各磺醯胺而 製成’為灰白色固體。MS (ISP) : 468.0, 470.0 (Μ+Η)+. 實例59 C/ Ν-[(5-漠基-4-乙基-l，3-魂唑_2-基）胺甲醯基]_4-(2-甲氧基乙基）·5- 甲基嘍吩-2-磺醯胺 i) 2-(2-甲基塞吩-3-基）_乙醇 於己烧中之1.6M BuLi (98.4毫升，157.5毫莫耳）與THF (150 毫升）之溶液内’在-78°C下，添加3-溴基-2-曱基-P塞吩（CAS 30319-05-2，26.6克，150毫莫耳）在THF (5〇毫升）中之溶液’ 並於-78°C下持續攪拌1小時。在_7crc下，逐滴添加THF中之 2.0M環氧乙烷（112.5毫升，225毫莫耳），然後為bf3 -Et2 Ο (20.4 135398 -89- 200922563 毫升’ 165毫莫耳）’並將黃色溶液於_7fC下攪拌1小時。在 溫熱至0°C後，以10%鹽水(4〇〇毫升）使反應混合物淬滅，且 以醋酸乙酯（400 + 200毫升）萃取。將有機層以1〇%鹽水洗 務，脫水乾燥（NazSO4)，及蒸發，獲得18·6克粗產物，為黃 色油。於矽膠上藉層析，以己烷_醋酸乙酯5:1純化，獲得14 9 克（70%，GC 94.7%)黃色油。 ii) 3-(2-曱氧基-乙基)·2·甲基—塞吩 於NaOtBu (3.00克，31,3毫莫耳）在THF (25毫升）中之懸浮液 内’添加上文製成之2-(2-曱基-u塞吩-3-基）-乙醇（3.56克，25毫 莫耳）’然後為碘化甲烷(2_34毫升，37·5毫莫耳）。在室溫下 攪拌1小時後’將反應混合物以ΤΒΜΕ (15〇毫升）稀釋，並以 0.5Μ HC1 (50 毫升）、O.lM Na2S2O3(50 毫升）及 10% 鹽水洗滌。 以TBME (50毫升）萃取水層，且使合併之有機層脫水乾燥 (Na2S〇4)，及蒸發，獲得3.78 克（96.7%，GC 96.0%)粗產物， 為黃色油’將其使用於下一步驟中，無需純化。 出）氣化4-(2-甲氧基乙基）_5·甲基塞吩_2_項醯 將上文製成之3-(2-甲氧基-乙基）-2-甲基塞吩（3 75克，24毫 莫耳）在DCM (20毫升）中之溶液，添加至s〇3 _DMF複合物 (4.41克，28.8毫莫耳）在DCM (50毫升）中之懸浮液内，並使 反應混合物回流2小時。現在添加氣化草醯（4 〇6毫升，48 耄莫耳）’歷經30分鐘，且使褐色溶液回流1小時。於冷卻 至室溫後，將反應混合物以DCM (75毫升）稀釋，並以η2 Ο (75 毫升）與10%鹽水（3 X 75毫升）洗滌。以DCM (40毫升）萃取水 層，且使合併之有機層脫水乾燥（Na2 S04)，及蒸發，獲得5.74 135398 -90- 200922563 克粗產物，為深褐色油。於石夕膠上藉層析，以庚烧-醋酸乙 酯 12:1 純化’產生 4.8 克（78.5% ’ GC 96.2%)黃色油。ESI-MS (m/z) 272 (M+NH4 + , 100). iv) 4-(2-甲氧基-乙基)-5-曱基 <塞吩_2_績醢胺 於上文製成之氣化4-(2-甲氧基-乙基）_5_甲基-噻吩-2-磺醯 (4.59克’ 18毫莫耳）在DCM (18毫升）中之溶液内，添加25% NH3水溶液（9毫升，〜120毫莫耳），並將兩相反應混合物於 室溫下激烈攪拌3小時。在添加dcM (120毫升）後，將反應 混合物以％ Ο (2 X 120毫升）洗滌，且以dcm (50毫升）萃取水 層。使合併之有機層脫水乾燥（Na2s〇4)，及蒸發’獲得50 克粗產物’為黃色黏稠油，使其在矽膠上藉層析，以己烷_ 醋酸乙酯2:1純化，提供3.62克（85% GC 96 3%)黃色黏稠油。 ESI-MS (m/z) 253 (M+NH4 + , 100). v) N-[(5-漠基-4-乙基-；ι，3_ρ塞唑_2.基）胺甲醯基]·4_(2_甲氧基乙 基）-5-甲基V»塞吩·2·績醯胺 標題化合物係類似實例57，但在步驟3中，使用4_(2_甲氧 基-乙基）-5-曱基塞吩_2_磺醯胺代替5_甲基塞吩各磺醯胺而 製成，為灰白色固體。Ms (Isp) : 465.9, 468.0 (M-Η)' 實例60 Ν-[(5·乙基-4-甲基13.,塞唑.2-基）胺甲醯基]·5_(2_甲氧基乙基）_4· 甲基p塞吩-2-續酿胺 1) 5-埃基-4-曱基_p塞唑_2_基胺 使4_曱基—噻唑冬基胺（1·5〇克，13.14毫莫耳）溶於3〇毫升 CH2Cl2與6毫升醋酸中，並在(TC下以單氯化碘（13.8毫升， 135398 •91 - 200922563 1M，在（:¾¾中’ 1.05當量）處理，且於此溫度下保持i小 時。傾倒在碎冰/Naz CO3上’以醋酸乙酯兩倍萃取，以水與 鹽水洗蘇，以硫酸納脫水乾燥，及蒸發至乾涸，獲得3,⑺ 克標題化合物，為褐色結晶，足夠純以被使用於下一步驟。 MS (ISP) : 241.1 [M+H]+. ii) (5-碘基-4-曱基塞唑-2-基）_胺曱基酸第三.丁酯 使上文製成之5-块基-4-甲基-P塞。坐-2-基胺（2.768克，12毫莫 耳）溶於30毫升tBuOH中，並以BOC2〇 (3.02克，12當量）、 DMAP (0.141克，〇.1當量）及NaHC〇3 (3 39克，3 5當量）連續處 理。在環境溫度下攪拌18小時後，將反應混合物傾倒於冰 水/NH4 C1上’以醋酸乙酯兩倍萃取，以水與鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發至乾涸。接著進行急驟式層析 (Si〇2 ’己炫/ g皆酸乙酯=8/2)，最後產生2·383克標題化合物， 為灰白色泡沫物。MS (ISP) : 285.0 [M+H-tBu]+，340.9 [Μ+Η]+. iii) (4-曱基-5-二甲基石夕炫基乙块基—塞唾_2_基）_胺甲基酸第三· 丁酯 於Ar氣流下，使上文製成之（5_碘基斗曱基^塞唑_2_基）_胺 曱基酸第三-丁酯（0.913克，2.68毫莫耳）溶於17毫升乙腈中， 並以三乙胺（1.12毫升，3當量）、Cul (0.051克，0.1當量）、 (Ph3P)2PdCl2(0.188克，〇.1當量）及乙炔基三曱基矽烷（1上毫 升’ 3當量）連續處理。將燒瓶以隔片密閉，並將其在32。〇 下擾拌4小時。然後，將反應混合物傾倒於冰水/ Nh4C1上， 以醋酸乙酯兩倍萃取，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 餘’及泰發至乾涸。急驟式層析（Si〇2，己烷/醋酸乙酯= 135398 •92- 200922563 85/15)，最後獲得0.592克標題化合物，為淡褐色泡沫物。MS (ISP) ： 255.3 [M+H-tBu]+. iv) (5-乙炔基-4-甲基—塞嗤-2-基）-胺甲基酸第三_丁醋 於已溶於10毫升MeOH中之上文製成之（4_甲基_5_三曱基 矽烷基乙炔基-違唑-2-基）-胺甲基酸第三-丁酯（〇·592克，L9〇7 毫莫耳）内，添加K2C〇3(0.395克，1.5當量），並將混合物在 環境溫度下攪拌2小時。傾倒於碎冰，以醋酸乙醋 兩倍萃取’以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發 至乾涸’接著急驟式層析（Si〇2 ’己院/酷酸乙酯=4/1)，產生 0.391克標題化合物，為淡褐色泡床物。MS (ISp) : [M+H-tBu]+. v) (5-乙基-4-甲基-P塞唑-2-基）-胺甲基酸第三-丁酯 使上文製成之（5-乙快基-4-曱基-p塞。坐_2_基）-胺甲基酸第三_ 丁醋（0.420克’ 1,76毫莫耳）溶於12毫升醋酸乙酯中，並於 0.200克Pd/炭（1〇%)上，在大氣壓力及環境溫度下氫化過夜。 於石夕藻土墊上過濾’並蒸發出全部溶劑，產生〇.396克標題 產物’為淡褐色黏稠油，足夠純以供下一步驟。MS (ISP): 187.1 [M+H-tBu]+. vi) 5-乙基·4-曱基-遠唾·2·基胺 使上文製成之（5-乙基斗曱基-碟唑-2-基）-胺曱基酸第三-丁 酯（0.394克，1.626毫莫耳）溶於8毫升CH2C12中，並以1.5毫升 TFA處理。在室溫下2小時後，所有起始物質已消失。然後， 將反應混合物傾倒於冰水/NaHC03上，以醋酸乙酯兩倍萃 取，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 135398 -93- 200922563
急驟式層析（Si〇2，己烷/醋酸乙酯=m)，產生〇 2〇〇克標題化 合物’為淡褐色黏稠油。MS (^ρ): 143 J vii) N_[(5-乙基-4-甲基.13_,塞唑·2_基）胺甲醯基] 5·(2-甲氧基乙 基）-4·甲基ρ塞吩-2-績酿胺 使5-(2-曱氧基-乙基）_4_甲基_ρ塞吩_2_磺醯胺⑴· 1556克，〇 661 毫莫耳）溶於4耄升無水乙腈中，並以氣甲酸苯酯（〇1〇3克， 1.00當ϊ )與二乙胺（0.229毫升，2 5當量）連續處理，且使混 合物在環境溫度下保持丨小時。然後，添加已溶於微小量乙 腈中之上文製成之5-乙基-4-甲基塞唑_2_基胺（0.094克，1.00 當量），並將混合物加熱至6〇°c過夜。冷卻，傾倒在碎冰 /NH4C1上，以醋酸乙酯兩倍萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，及蒸發溶劑，接著急驟式層析（si02，醋酸乙酯）， 最後產生0.089克標題化合物，為淡褐色固體。MS (ISp) ·· 4〇2 3 (M-Η)'. 實例61 N-[(4-乙基-5-曱氧基-1,3·,塞唑_2-基）胺甲醯基]-5-甲基噻吩-3-磺 酿胺 0 4-乙基-5-甲氧基-P塞嗤_2_基胺 曱醇鈉係藉由使0.186克（8.1毫莫耳）鈉金屬溶於12毫升無 水MeOH中而剛製成。在冷卻至此後，添加5_溴基冰乙基_ p塞唾-2-基胺（0.519克，2.51毫莫耳），並移除冷卻浴^ 45分鐘 後’ TLC顯示起始物質不存在。將反應混合物傾倒在碎冰 上，以醋酸乙酯兩倍萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥’及蒸發至乾涸。於是，獲得0.298克標題化合物，為褐 135398 •94· 200922563 色頗為不安定之油’足夠純以被使用於下一步驟；其應被 儲存於-28°C 下。MS (ISP) : 159.1 [M+H]+. ϋ) N-[(4-乙基-5-甲氧基塞唑·2.基）胺曱醯基]_5_甲基p塞吩各 磺醯胺 標題化合物係類似實例57，但在步驟3中，使用4乙基-5_ 曱氧基唾-2-基胺代替5-溴基_4_乙基-遠唑_2_基胺而製成， 為淡褐色粉末。MS (ISP) : 360.1 (M-H)-. 實例62 Ν·[(4,5-二乙基_1，3_,塞唑_2_基）胺曱醯基]_5_曱基嘧吩_3_項醯胺 0 4-乙基-5-峨-Ρ塞唾_2·基胺 使4-乙基-嘧唑冬基胺（〇 96〇克，7 49毫莫耳）溶於17毫升 CH2C12與3.5毫升醋酸中，並在下以單氯化碘（7 86毫升， 1M，在(:¾¾中，1.05當量）處理，且於此溫度下保持丄小 時。傾倒在碎冰/Na2C〇3上，以醋酸乙酯兩倍萃取，以水與 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥’及蒸發至乾涸，獲得167 克標題化合物’為接近黑色黏稠油，足夠純以被使用於下 一步驟。MS (ISP) : 255.1 [M+H]+. ii) 4-乙基-5-三曱基矽烷基乙炔基塞唑丨基胺 於Ar軋〃,L下，使上文製成之4_乙基_5_硬4塞唑冬基胺（ί α 克’ 6.57笔莫耳）>谷於4〇毫升乙腈中，並以三乙胺（273毫升， 3 當！）、Cul (0.125 克，（U 當量）、（ph3p)2Pdcl2(〇 46 克，〇]當 量）及乙炔基三甲基石夕燒(2.73毫升，3當量）連續處理。將燒 瓶以隔片密閉，並將其在環境溫度下攪拌15小時。然後， 將反應混合物傾倒於冰水_4(：1上，以醋酸乙醋兩倍萃 135398 -95· 200922563 取，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。 急驟式層析（Si02，己烷/AcOEt = 7/3)，最後獲得0.598克標題 化合物，為被一部份脫蛾-化合物污染之褐色黏稠油。MS (ISP) ： 225.3 [M+H]+ . iii) 4-乙基-5-乙炔基邊唑-2-基胺 於已溶於9毫升MeOH中之上文製成之4-乙基-5-三甲基石夕 烷基乙炔基-p塞唑-2-基胺（0.595克，2.651毫莫耳）内，添加 & CO3 (0.550克，1.5當量）’並將混合物於環境溫度下搜拌2 小時。傾倒在碎冰/Nt^Cl上’以醋酸乙酯兩倍萃取，以水 與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸，接著急 驟式層析（Si〇2，己烷/醋酸乙酯= 7/3)，產生0.256克標題化合 物，為淡褐色固體。MS (ISP) : 153.3 [M+H]+. iv) 4,5-二乙基塞唑_2·基胺 使上文製成之4-乙基-5-乙块基-ρ塞β坐_2-基胺（0.255克，1.675 毫莫耳）溶於8毫升醋酸乙酯中，並在〇125克pd/炭（1〇%)上， 於大氣壓力及環境溫度下氫化過夜。在石夕藻土塾上過滤， 並蒸叙出全部〉谷劑，接著急驟式層析（&〇2，己炫/醋酸乙酯 一 6/4) ’產生〇·ΐ84克標題產物，為淡黃色固體。Ms (isp): 157 3 [M+H]+. v) N-[(4,5-二乙基-i，3-P塞唑·2·基）胺甲醯基]_5•甲基嘍吩各績醯胺 標題化合物係類似實例57，但在步驟3中，使用4,5_二乙 基ρ塞坐-2-基胺代替5-溴基_4-乙基_Ρ塞唾_2_基胺而製成，為灰 白色固體。MS (ISP) : 358.0 (Μ-Η)-. 實例63 135398 •96- 200922563 N-[(4,5-二乙基-1，3-P塞唑-2_基）胺甲酿基]-5-(2·甲氧基乙基）-4-甲 基嘧吩-2·磺醯胺 標題化合物係類似實例62，但在最後步驟中，使用5-(2-甲氧基-乙基）-4-曱基4塞吩-2-磺醯胺代替5-甲基—塞吩_3_石黃醯 胺而製成，為灰白色固體。MS (ISP) : 416.1 (M-H)·. 實例64 醋酸2-[5-({[(5-溴基-4-甲基-1，3-遠唑-2·基）胺甲醯基]胺基}磺醯 基)-3-甲基-2-P塞吩基]乙酯 i) 5-演基-4-甲基-p塞<»坐_ -2-基胺 使4-甲基-P塞唑_2_基胺（4.00克，35.0毫莫耳）溶於17.5毫升 20%硫酸水溶液中，冷卻至〇°c，並以Br2 (1.97毫升，1.1當量） 逐滴處理。在〇°C下10分鐘，且在室溫下60分鐘後，將反應 混合物小心傾倒於碎冰/Na2 C03上，以AcOEt兩倍萃取，以水 洗務’以硫酸鈉脫水乾燥’及蒸發至乾涸。於是，5 2〇克標 題化合物係被單離成淡褐色固體’足夠純以被使用於下一 步驟。MS (ISP) : 193.1，195.1 [Μ+Η]+· 11)醋酸2-[5-({[(5-溴基-4-甲基·1，3_嘍唑_2·基）胺甲醯基]胺基}磺 酿基)-3-甲基-2-Ρ塞吩基]乙酯 使醋酸2-(3-曱基-5-胺磺醯基_p塞吩_2_基）_乙酯（〇12〇克，〇·456 毫莫耳）洛於4.5爱升無水乙腈中，並以氯甲酸苯酯⑴〇57克， 1.00 *里）與二乙胺（0159毫升，2·5當量）連續處理，且使混 口物在％境溫度下保持i小時。然後，添加已溶於微小量乙 腈中之5-溴基-4-曱基-喧唑_2•基胺（〇 〇88克，丨〇〇當量），並將 此〇物加熱至60 c過夜。冷卻，傾倒在碎冰上，以醋 135398 -97- 200922563 酸乙醋兩倍萃取’以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸 發溶劑’接著急驟式層析（Si〇2，醋酸乙酯/ 5% MeOH)，然後 自醋酸乙§旨/庚烷結晶，最後產生0.089克標題化合物，為淡 褐色固體。MS (ISP) : 479.8, 481.9 (M-Η).· 實例65 5-甲基-Ν·[(5·甲基_4-苯基_ι，3·Ρ塞唑-2-基)胺曱醯基]遠吩-3-確醯胺 i) 5-甲基·4·苯基塞唑_2基胺 於2-漠基-1_苯基_丙·丨_酮（3 64克，171毫莫耳）在3〇毫升乙 醇中之溶液内，添加硫脲（13〇克，1〇〇當量），並將混合物 在55-60°C下激烈攪拌4小時。傾倒於碎冰/Na2C03上，以醋酸 乙醋兩倍萃取’以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及 洛發溶劑’接著自醋酸乙酯/己烷結晶，留下2.87克標題產 物’為灰白色結晶。MS (ISP) : 191.1 [M+H]+. ii) 5-甲基-N-[(5-甲基_4·苯基4,3-嘧唑_2_基）胺甲醯基]ρ塞吩_3_磺 醯胺 標題化合物係類似實例57，但在最後步驟中，使用5-甲 基-4-苯基-Ρ塞唾基胺代替5溴基斗乙基_噻唑_2基胺而製 成，為白色結晶。MS (ISP) : 392.0 (Μ-Η)-. 實例66 5-(2·甲氧基乙基）.4_甲基_N_[(5甲基_4·苯基-塞唑_2_)胺甲醯 基塞吩·2_績酿胺 標題化合物係類似實例65，但在最後步驟中，使用5_(2_ 甲氧基-乙基）-4-曱基_喧吩_2_磺醯胺代替5_甲基_嘧吩_3_磺醯 胺而製成’為灰白色結晶。MS (ISp) : 45〇1 135398 -98- 200922563 實例67 醋酸2-[5-({[(4,5-二乙基·^塞峻·2.基）胺？ _基]胺基）續醯 基)-3-甲基-2<塞吩基]乙醋 標題化合物係類似實例63 ’但在最後步驟中，使用醋酸 2-(3-曱基-5-胺磺醯基_,塞吩冬基）_乙酯代替5_(2_曱氧基_乙 基）-4-曱基4吩_2_續醯胺而製成，為淡黃色固體。ms (isp): 444.0 (M-H)'. 實例68 醋酸2-[5-({[(5·乙基-4-甲基_1，3-P塞唑·2·基）胺甲醯基]胺基丨磺醯 基）-3-曱基-2-ρ塞吩基]乙酯 標題化合物係類似實例60 ,但在最後步驟中，使用醋酸 2-(3-甲基-5-胺礦酸基_p墓吩_2_基）-乙酉旨代替孓(2_曱氧基_乙 基）-4-曱基-峰吩-2-磺醯胺而製成，為黃色固體。ms (ISP): 430.1 (M-H)'. 實例69 N-[(4,5-二乙基_ΐ，3_ι»塞嗤-2-基）胺甲醯基]_5·(2_經乙基）_4·甲基p塞 吩-2·確酿胺 使實例63 (0.097克，0.218毫莫耳）溶於1毫升MeOH中，冷 卻至0°C，並以NaOMe-溶液（0.089毫升，5.4M，在MeOH中， 2.2當量）處理。在〇°C下30分鐘後，TLC顯示起始物質不存 在；將反應混合物傾倒於碎冰/NH4 C1上，以AcOEt兩倍萃取， 以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。自庚烷研 製’獲得0.080克標題產物，為黃色固體。MS (ISP): 402.1 (M-H)-. 實例70 135398 -99- 200922563 K乙基4·甲基-1，3·*1塞唑-2-基）胺甲醯基]-5-(2-羥乙基）-4-甲基 p塞吩·2-續酿胺 軚題化Q物係類似實例69，但在最後步驟中，使實例68 水解而製成’產生黃色固體。廳(isp) : 388·“Μ—町· 實例71 Ν-[(5-乙基-4-笨基塞唑_2-基)胺曱醯基]_5_曱基嘧吩各確醯胺 i) 5-雄基-4-苯基.違嗤_2基胺 使4_苯基-噻唑基胺（〇·881克，5.00毫莫耳）溶於10毫升 CH2%與2耄升醋酸中，並在〇〇c下以單氯化碘（5·25毫升， 1Μ，在(:¾¾中，1.05當量）處理，且於此溫度下保持〇 5小 日守。傾倒在碎冰/N&2 CO3上，以醋酸乙酯兩倍萃取 ，以水與 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸，產生16〇 克標題化合物，為深褐色膠質，足夠純以被使用於下一步 驟。MS (ISP) : 302.9 [M+H]+. ii) 4_苯基-5-三甲基矽烷基乙炔基·ρ塞唑·2·基胺 於Ar氣流下’使上文製成之5_碘基_4_苯基塞唑_2_基胺 (1.60克’ 5.29耄莫耳）溶於3〇毫升乙腈中，並以三乙胺（2 〇9 毫升 ’ 3 當量）、Cul (0.096 克 ’ 〇.1 當量）、（Ph3p)2PdCl2(0.353 克’ 0.1當量）及乙炔基三曱基矽烷(2.09毫升，3當量）連續處 理。將燒瓶以隔片密閉’並將其在環境溫度下攪拌15小時。 然後，將反應混合物傾倒於冰水/NH4C1上，以醋酸乙酯兩 倍萃取’以水與鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至 乾涸。急驟式層析（Si〇2，己烷/醋酸乙酯=8/2)，最後產生1.075 克標題化合物，為褐色泡沫物。MS (ISP) : 273.3 [Μ+Η；Γ. 135398 ，100- 200922563 iii) 5-乙炔基-4-苯基塞唑.2·基胺 於已溶於14毫升MeOH中之上文製成之4_苯基_5_三甲基矽 烷基乙炔基塞唑-2-基胺（1.070克，3.927毫莫耳）内，添加 K2C〇3(0.814克’ 1_5當量），並將混合物於環境溫度下攪拌2 小時。傾倒在碎冰/NH^Cl上，以醋酸乙酯兩倍萃取，以水 與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸，接著急 驟式層析（si〇2,己烷/醋酸乙醋=7/3)，獲得0 667克標題化合 物’為深褐色黏稠油。MS (ISP) : 201.1 [M+H]+. iv) 5-乙基-4-苯基塞唑-2•基胺 使上文製成之5-乙块基-4-苯基塞唾-2-基胺（0.665克，3.321 耄莫耳）溶於12毫升醋酸乙酯中，並在0·330克pd/炭（1〇%)上， 於大氣壓力及環境溫度下氫化過夜。在石夕藻土塾上過濾， 且蒸發出全部溶劑’接著急驟式層析（Si〇2，己烷/醋酸乙酯 -65/35) ’產生0.505克標題產物，為黃色黏稠油。MS (isp): 205.3 [M+H]' v) N-[(5-乙基-4-苯基-1，3·Ρ塞唑-2-基）胺甲醯基]_5·甲基嘧吩·3·續 醯胺 使5-甲基-ρ墓吩_3_項醯胺（0_0789克，0.445毫莫耳）溶於4毫 升無水乙腈中’並以氯曱酸苯酯（0_0697克，ΐ·〇〇當量）與三 乙胺（0.154毫升’ 2.5當量）連續處理，且使混合物在環境溫 度下保持1小時。然後添加已溶於微小量乙腈中之上文製成 之5-乙基-4-苯基-嘧唑_2_基胺（0.0910克，1.00當量），並將混合 物加熱至55-6CTC過夜。冷卻，傾倒在碎冰/NH4C1上，以醋 酸乙S旨兩倍萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸 135398 200922563 發溶劑’接著急驟式層析（Si〇2，己烧/醋酸乙酯=丨/丨），產生 0.081克標題化合物，為灰白色結晶。MS (ISp) : 4〇6 2 (M H)-. 實例72 N-[(5-乙基-4-苯基_ι，3_,塞唑基）胺甲酿基]·5·(2_甲氧基乙基）_4_ 甲基噻吩-2-續酿胺 標題化合物係類似實例71，但在最後步驟中，使用5_(2_ 甲氧基-乙基）-4-曱基-ρ塞吩-2-磺醯胺代替5-甲基-ρ塞吩-3-磺醯 胺而製成，為灰白色結晶。MS (ISP) : 464.1 (M-Η)·· 實例73 醋酸2-[3-甲基-5-({[(5-甲基-4·苯基-1，3·,塞唑-2·基）胺曱醯基]胺 基}磺醯基塞吩基]乙酯 標題化合物係類似實例65，但在最後步驟中，使用醋酸 2-(3-曱基-5-胺石黃醯基-漆吩_2—基）-乙酯代替5-曱基塞吩-3-石黃 醯胺而製成’為灰白色固體。MS (ISP) : 478.0 (M-H)-. 實例74 醋酸2-[5-({[(5-甲氧基-4-甲基·1，3·噹唑-2-基）胺甲醯基]胺基}確 醯基)-3-甲基-2-4吩基]乙酯 i) 5-甲氧基-4-曱基—塞唑-2-基胺 曱醇鈉係藉由使0.408克（17.7毫莫耳）鈉金屬溶於25毫升 無水MeOH中而剛製成。在冷卻至〇°c後，添加5-溴基-4-甲基 -碟唑-2-基胺（1.00克’ 5.18毫莫耳），並移除冷卻浴。15分鐘 後，TLC顯示起始物質不存在。將反應混合物傾倒於碎冰 /NIitCl上，以醋酸乙酯兩倍萃取，以水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，及蒸發至乾涸。急驟式層析（Si〇2，己烷/醋酸乙酯 135398 -102- 200922563 =VI) ’產生0.441克標題化合物，為褐色油；其應被儲存於 -28°C 下。MS (ISP) : 145.1 [M+H]+. ii)醋酸2-[5-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-喧唑-2-基）胺甲醯基]胺基} 磺醯基)-3-曱基-2-p塞吩基]乙酯 標題化合物係類似實例64 ’但在最後步驟中，使用5_甲 氧基-4-甲基-遠唑-2-基胺代替5-溴基-4-甲基—塞唑_2_基胺而製 成，為褐色固體。MS (ISP) : 432.1 (M-Η)' 實例75 f
醋酸2-[5-({[(5-乙基-4·異丙基-1，3-嘍唑-2-基）胺甲醯基]胺基}磺 酿基)-3-甲基-2-p塞吩基]乙g旨 i)三曱基-(2-甲基-1-亞甲基丙氧基）_梦燒 於剛製成之THF/己院中之LDA-溶液（1.05當量）内，在_78°c 下’慢慢添加氣-三甲基-石夕烷(7.59毫升，6〇毫莫耳，L2當 量），接著為3-甲基-丁-2-酮（5.32毫升，5〇毫莫耳）。使反應 容器於賓下保持3〇分鐘’然、後’使其達到室溫。將反應 混合物以200毫升戊烷稀釋，及過濾。接著，使所有揮發性 溶劑自濾液蒸發’並使殘留物在真空(5〇毫巴，沸點4〇_4宂） 中蒸餾，獲得4.38克區域異構物上純標題化合物，為無色液 體。 ii) 1-漠基-3-甲基-丁 -2-酮 使上文製成之三甲基_(2_甲其！ π w^ ^ 丁丞V〒卷亞甲基-丙氧基）-矽烷（4.30 克，27.2毫莫耳）溶於12〇毫井布饮由 ^ .。 山毛开戊烷中’並在_78。〇下，經由滴 液漏斗以漠在戊烧中之溶液m0 合成宅升，3Μ)處理。使反應混 合物於-78 C下保持30分鐘，缺後，祐甘、去| + …'俊使其達到室溫。傾倒在 135398 -103- 200922563 碎冰上，以戊烧兩倍萃取，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及蒸發所有揮發性溶劑，留下3.58克標題產物，為無色液體。 iii) 4-異丙基塞唑_2_基胺 於上文製成之1-溴基-3-曱基-丁 -2-酮（3.58克，21.6毫莫耳） 在40毫升乙醇中之溶液内，添加硫脲（1 64克，丨〇〇當量）， 並將混合物在55-6(TC下激烈攪拌3小時。傾倒於碎冰/Na2C03 上’以醋酸乙酯兩倍萃取’以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥’及蒸發溶劑，接著急驟式層析（si〇2，己烷/醋酸乙 酯=6/4) ’留下2.996克標題產物，為無色油。MS (ISP) : 143.1 [M+H]+. W) 5-碘基-4-異丙基，塞唑_2·基胺 使上文製成之4—異丙基-Ρ塞唑基胺（1〇2〇克，7.17毫莫耳） 溶於14毫升CH2C12與2.8毫升醋酸中，並在〇。(3下以單氣化碘 (7.53¾升’ 1M ’在CHfl2中，1.05當量）處理，且於此溫度 下保持0.5小時。傾倒在碎冰/Na2C〇3上，以醋酸乙酯兩倍萃 取’以水與鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸， 產生1.922克標題化合物，為深褐色黏稠油。足夠純以被使 用於下一步驟。MS (ISP) : 269.0 [M+H]+. v)醋酸2-[5·({[(5-乙基-4-異丙基_ι，3·Ρ塞唑-2_基）胺曱醯基]胺基} 磺醯基)-3-甲基-2-違吩基]乙酯 標題化合物係類似實例67，但以5_碘基_4_異丙基_嘧唑_2_ 基胺代替4-乙基-5-礙-嘧唑_2_基胺之反應順序開始而製成， 為淡黃色結晶。MS (ISP):奶8.2 (M-H)·. 實例76 135398 200922563 5·(2·經乙基）-4-曱基-N-[(5-甲基-4-苯基-l，3-p塞嗤-2-基）胺曱醢基] p裝吩-2-確酿胺 標題化合物係按實例68中所述，製自實例73與NaOMe， 為白色結晶。MS (ISP) : 436.1 (M-H)' 實例77 N-[(5-乙基-4-異丙基-i，3-p塞唾-2-基）胺甲醯基]-5-(2-曱氧基乙 基）·4-甲基《•塞吩-2·項醯胺 ^喊化合物係類似實例75 ’但在最後步驟中，使用5-(2· C"曱氧基_乙基）-4-曱基-p塞吩-2-石黃醯胺代替醋酸2-(3-曱基-5-胺 石黃醢基塞吩-2-基）-乙酯而製成，為灰白色結晶。(ISP): 430.3 (M-Η)'. 實例78 Ν-[(5·乙基-4-異丙基_i，3-4唑_2_基）胺甲醯基]-5·甲基p塞吩·3·績 醯胺 標題化合物係類似實例75，但在最後步驟中，使用5_曱 基-遠吩-3-磺醯胺代替醋酸2_(3_甲基_5_胺磺醯基塞吩_2_基）_ I ‘丨 乙酯而製成，為灰白色結晶。MS (ISP) : 372.1 (M-H)-. 實例79 N-[(5-乙基-4-異丙基+3.屢唑_2_基）胺甲醯基]_5.(2_羥乙基）_4_甲 基p塞吩·2_確酿胺 標題化合物係按實例69中所述，製自實例75與NaOMe， 為白色結晶。MS (ISP) : 416.2 (M-H)-· 實例80 醋酸2·[5-({[(5-乙基.4-苯基.塞唑.2-基）胺甲醯基]胺基}橫醯 135398 -105- 200922563 基)-3_甲基-2-P塞吩基]乙酿 標題化合物係類似實例71 ,但在最後步驟中，使用醋酸 2-(3-曱基-5-胺磺醯基塞吩_2_基）_乙酯代替5_甲基-違吩各磺 酿胺而製成’為淡褐色結晶。MS (ISP) : 492.0 (M-H)·. 實例81 N-[(S-乙基-4-笨基·13_喧唑-2_基）胺甲醯基]_s_(2_羥乙基）_4_甲基 p塞吩_2·磺醯胺 心題化合物係按實例69中所述，製自實例8〇與Na〇Me， 為白色結晶。MS (ISP) : 450.1 (M-Η)·. 實例82 N-{[4-乙基-5-(曱硫基μ，％塞唑_2基]胺甲醯基} 5_(2_甲氧基乙 基)-4-甲基塞吩_2·續酿胺 i) (4·乙基*塞峻_2·基）胺曱基酸第三丁酯 使上文製成之4-乙基-η塞唑_2_基胺（1.50克，11.7毫莫耳）溶 於 23 毫升 tBuOH 中，並以 DMAP (0.143 克，0.1 當量）、NaHC03 (2.46克，2.5當量）及B〇c2〇 (2 81克，i丨當量）連續處理。在 40 C下撥拌0.5小時後，將反應混合物傾倒於冰水q 上’以醋酸乙酯兩倍萃取，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及療發至乾涸。接著進行急驟式層析（Si〇2，庚烷/醋酸乙酯 =85/15) ’最後產生2.04克標題化合物，為黃色固體。Ms (ISP) ： 173.3 [M+H-tBu]+, 229.1 [M+H]+. ii) (4-乙基-5·甲硫基 <塞唑-2-基）·胺曱基酸第三.丁酯 使上文製成之（4-乙基-Ρ塞唑-2-基）-胺曱基酸第三-丁酯（U2 克’ 4‘90毫莫耳）溶於12毫升無水THF中，並在-78°C下以nBuLi 135398 -106- 200922563 在己烷中之溶液（6.53毫升’ L5M，2當量）處理。使反應混 合物於-78°C下保持15分鐘，然後，使其達到室溫。於再冷 卻至-78°C後，添加曱基二硫基甲烷（0.870毫升，2當量），且 使混合物在此溫度下保持30分鐘’然後慢慢溫熱至室溫。 - 傾倒於碎冰WH40上’以醋酸乙酯兩倍萃取，以水洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥’及蒸發溶劑，接著急驟式層析（Si〇2 , 己烧/醋酸乙酯=85/15)，獲得1.067克標題產物，為灰白色固 體。MS (ISP) : 219.1 ( ' 出）4-乙基-5-甲硫基4唑-2-基胺 將上文製成之（4-乙基-5-甲硫基-P塞。坐-2-基）_胺甲基酸第三_ 丁西曰（1.067克，3.888宅莫耳）以20毫升HC1 (4M，在二氧陸圜 中）處理。在室溫下48小時後’使反應混合物蒸發至乾涸， 由於一部份起始物質仍然存在，故重複程序，但此次使溫 度升局至30°C。小心蒸發’並乾燥，留下〇 814克標題化合 物’為鹽酸鹽。MS (ISP) : 175.3 (M+H)+. () 1V) N_{[4·乙基·5·(曱硫基）-1，3·邊唑-2-基]胺甲醯基}_5-(2-曱氧基 乙基）-4-曱基p塞吩_2_碍醯胺 使5-(2-甲氧基_乙基）_4_曱基塞吩_2_磺醯胺（〇 235克，1〇〇毫 莫耳）溶於6毫升無水乙腈中，並以氣曱酸苯酯（0.157克，1.00 虽3：)與三乙胺（0.348毫升，2.5當量）連續處理，且使混合物 在環境溫度下保持1小時。然後，添加上文製成之4_乙基_5_ 甲硫基塞。坐-2-基胺（〇 211克，l〇〇當量，為鹽酸鹽），並將混 «物加熱至6〇它過夜。冷卻，傾倒於碎冰上，以醋酸乙酯 兩倍萃取’以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發溶劑， 135398 -107- 200922563 接著急驟式層析（Si02，醋酸乙酯/MeOH= 95/5)，並以庚烷研 製，產生0.296克標題化合物，為淡褐色固體。MS (ISP): 434.0 (M-Η)—. 實例83 醋酸2-{5-[({[4-乙基-5-(甲硫基）_ι，3_Ρ塞唑-2·基]胺甲醯基}胺基） 確醯基]-3-甲基-2-p塞吩基}乙醋 標題化合物係類似實例82，但在最後步驟中，使用醋酸 2-(3-甲基-5-胺磺醯基_p塞吩_2_基乙酯代替5_(2_曱氧基_乙 基）-4-曱基-峻吩-2-磺醯胺而製成，為淡褐色固體。ms (ISP): 462.0 (M-H)-. 實例84 N-{[4-乙基-5-(甲硫基mj·喧唑_2_基]胺甲醯基}_5 (2羥乙基）_4_ 甲基p塞吩-2-績酿胺 標題化合物係按實例69中所述，製自實例83與^^〇1^6， 為白色結晶。MS (ISP) : 420.0 (M-H)-. 實例85 醋酸2-{3-曱基_5-[({[4_曱基_5-(曱硫基H，3_p塞唑_2_基]胺甲醯基} 胺基)續醯基]-2-p塞吩基}乙醋 i) 4-甲基_5_甲硫基_p塞嗤_2·基胺 使5-溴基-4-曱基-噻唑_2_基胺（135克，7毫莫耳）溶於無水 甲醇（13.5毫升）中，並在室溫下分次添加甲烧硫醇化納（ο/ 克，7.7毫莫耳’ U當量）。於㈣過夜後，使暗色混合物 在減壓下濃縮，且於50克矽膠藥筒（經NH2改質）上純化， 使用醋酸乙I旨料溶_。蒸發所要之溶離份，而得標題 135398 -108- 200922563 化合物，為淡黃色固體：18〇毫克，MS (Isp): ι61」（M+H)+ ii)醋酸2·{3·曱基_S.[({[4-甲基_s_(甲硫基塞唑·2_基]胺甲醯 基}胺基)續醯基]·2·<τ塞吩基}乙酯 ‘題化合物係類似實例55中所述之程序，自4_甲基_5_甲 硫基-噻唑-2-基胺與醋酸2_(3_曱基各胺磺醯基^塞吩冬基）_乙 酯開始而製成，獲得所要之化合物，為白色非晶質固體。 MS (ISN) ： m/e 448.2 (M-H)' 實例86 5-(2·經乙基）-4-甲基_N-{[4-甲基_5·(甲硫基）塞唑_2_基]胺甲 酿基}**塞吩-2·績醯胺 才不通化合物係類似實例56中所述之程序，自醋酸2_{3_曱 基-5-[({[4-甲基-5-(曱硫基）_ι，3_噻唑_2_基]胺甲醯基丨胺基）橫醯 基]-2-嘍吩基}乙酯開始而製成’獲得所要之化合物，為白色 非晶質固體。]VIS (ISN) : m/e 406.4 (M-H)-實例87 醋酸2_{5·[({[4.(甲氧基甲基）-5-( T硫基）-1，3-,塞唑_2_基]胺甲醯 基}胺基)續酿基]-3-甲基-2-p塞吩基}乙酯 i) 4-曱氧基甲基塞唑_2_基胺 使1,3-二溴-丙_2_酮（9克，42毫莫耳）溶於曱醇（9〇毫升）中， 接著添加硫脲（3.2克’ 42.5毫莫耳），並使暗色混合物回流過 仪。然後在減壓下移除溶劑，且使殘留油溶於醋酸乙酯/ 水中。以IN HC1使混合物酸化至pH 1，及以三份醋酸乙酯 萃取。然後，將水層以固體碳酸鈉處理至pH 8，並以三份 醋酸乙S旨再一次萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水洗 135398 -109- 200922563 滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗 產物。於矽膠（經NH2改質）上純化，使用醋酸乙酯/正_庚烷 作為溶離劑後，合併所要之溶離份，並在減壓下濃縮，產 生固體，將其在***中攪拌，過濾，及乾燥，而得標題化 合物，為淡褐色固體。（0.53克’ 9%產率）Ms(isp):她泌」 (M-H)+ ϋ) (4·甲氧基甲基-遠唑·2-基)_胺甲基酸第三叮醋 使4-甲氧基甲基-P塞唑基胺（16.7克，ία毫莫耳，約當 量粗製物）溶於THF中，並在代卡利特矽藻土墊上過濾。I 濾液以冰浴冷卻，且分次添加二碳酸二_第三-丁酯（3〇 3克， 139毫莫耳，：L2當量），接著為4_二甲胺基吡啶（1.4克，n 莫耳）。然後，將混合物於室溫下攪拌過夜，接著在減壓下 濃縮。在醋酸乙酯中以硫酸氫鉀溶液5%與半飽和碳酸鈉溶 液萃取處理後，使有機離份以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮。然後，使粗產物於矽膠上純化，使用第二_ 丁基甲基醚與正-庚烷作為溶離劑，獲得標題化合物，為淡 橘色固體（1.0 克 ’ 3.7%)。MS (ISN):牆 mi (M-H)- 111) (4-甲氧基曱基_5·甲硫基—塞唑·2_基)_胺甲基酸第三·丁酯 使（4-甲氧基曱基塞唑_2-基）-胺曱基酸第三_ 丁酯（84〇毫 克，3.4毫莫耳）溶於無水THF (21毫升）中。在〜_75。〇下逐 滴添加己烷中之正-丁基鋰溶液1.6M (8,6毫升，13.7亳莫耳）。 將深紅色混合物於一75乞下攪拌3〇分鐘。然後，在〜7〇。〇下 逐滴添加二硫化曱烷（970毫克，1〇3毫莫耳）。使所形成之 黃色混合物慢慢溫熱至室溫，並再攪拌過夜。在以飽和氯 135398 200922563 化叙冷液使反應淬滅後’將有機層以鹽水洗蘇，以硫酸錢 脫水乾知，過濾，及在減麼下漠縮。於石夕膠上純化，使用 酉曰i乙酯與正-庚烷作為溶離劑後，獲得標題化合物，為淡 黃色固體（630 毫克，59%)。Ms _ : _ 29l 3 (m h)+ iv) 4-甲氧基甲基·5·甲硫基_塞唾_2_基胺 使（4-甲氧基甲基·5_甲硫基唑丨基胺甲基酸第三-丁酯 (380毫克’ 1.3耄莫耳）溶於4Μ HC1 /1，4_二氧陸圜（7.2毫升，28.8 笔莫耳）中，並在50 C下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應物， 並使殘留物溶於醋酸乙酯中，且以半飽和碳酸氫鈉溶液萃 取。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮， 獲知標題化合物’為黃色固體（238毫克，86%)。 V)醋酸2-{5-[({[4-(甲氧基曱基)_5_(甲硫基Μ，},塞唑_2·基]胺曱醯 基}胺基)續醯基]-3_甲基-2<塞吩基}乙醋 標題化合物係類似實例55中所述之程序，自4-曱氧基甲 基-5-甲硫基塞唑-2-基胺與醋酸2-(3-甲基胃5-胺石黃醯基-魂吩-2-基）-乙酯開始而製成，獲得所要之化合物，為白色固體。 MS (ISN) ： m/e 477.9 (M-H)' 實例88 5-(2-羥乙基)-N-{[4-(曱氧基甲基）-5-(曱硫基)·ι，3-邊唑-2-基]胺曱 醯基}-4-甲基嘧吩-2-續醯胺 標題化合物係類似實例56中所述之程序，自醋酸 2-{5-[({[4-(甲氧基甲基）-5-(曱硫基）-1，3-邊唾-2-基]胺甲醯基}胺 基）石黃醯基]-3-曱基-2-ρ塞吩基}乙酯開始而製成，獲得所要之 化合物，為白色固體。MS (ISN) : m/e 436.0 (M-H)- 135398 200922563 實例89 醯基]-5-(2·甲氧基乙基）_4_ N-[(4-甲氧基-1，3-苯并嘍唑么基）胺甲 曱基p塞吩-2-績酿胺 〜〜，目>(2-甲氧基- 乙基）冰甲基-P塞吩：磺醯胺與4_甲氧 τ礼巷-本开[b]嘆吩_2_基胺 開始而製成’獲得所要之化合物，盔 文 < 化σ物為白色固體。MS (ISN): m/e 440.2 (M-H)' 實例90 5-(2-甲氧基乙基).N-[(S-甲氧基[啡塞唾并[s，叫比咬-2·基浓甲 醯基]-4-甲基遠吩_2·罐醯胺 標題化合物係類似實例45中所述之程序，自5_(2_甲氧基_ 乙基M-甲基‘吩-2-橫ϋ胺與5_甲氧基〇坐并[5,4懒咬2 基胺開始而製成，獲得所要之化合物，為白色固體。 (ISN) ： m/e 441.3 (M-H)' 實例91 5-(2•甲氧基乙基)-4-甲基·Ν·[(4_甲基.i，3.苯并嘍唑_2基）胺甲醯 基}1 塞吩_2.續酿胺 標題化合物係類似實例45中所述之程序，自5_(2_甲氧基_ 乙基M-甲基-p塞吩_2_磺醯胺與4-甲基·苯并嘧唑_2_基胺開始 而製成’獲得所要之化合物，為白色固體。MS (ISN): 424 3 (M-H)+ 實例92 Ν-[(7·氯基-4-甲氧基-1，3-苯并嘧唑-2·基）胺甲酿基]-5_(2·羥乙 基Μ·甲基ρ塞吩·2·靖醢胺 135398 -112- 200922563 標題化合物係類似實例55中所述之程序，自酷酸3_甲基 -5-胺磺醯基塞吩-2-基甲酯（89毫克，〇.34毫莫耳）與7_氣基_4 曱氧基-苯并噻嗅-2-基胺（79.8毫克，037毫莫耳）開始而製 成，獲得粗製醋酸酯中間物。然後，使此中間物以類似實 例56中所述之程序轉化，獲得標題化合物，為白色固體。 MS (ISN) ： m/e 460.4 (M-H)' 實例93
5·(2·經乙基)-Ν·[(4-甲氧基-1,3-苯并噻唑_2·基）胺 塞吩·2.確醯胺 標題化合物係類似實例55中所述之程序，自醋❼·甲基 -5-胺磺醯基-隹吩_2_基曱酯（112毫克 #、， 兄U.43^莫耳）與4-甲氧基 -本开嗔唾_2_基胺（115毫克， ^ ^ 笔旲耳）開始而製成，獲得 粗製醋酸酯中間物。然後，使此 间物以類似實例56中所 述之私序轉化，獲得標題化合 nVe42,2(M.H)- 心色_。叫卿 實例94 S-(2-羥乙基)_4.甲基甲基< 吩-2_續酿胺 开塞唑4基）胺甲醯基],塞 標題化合物係類似實例55中所述之 -5-胺石黃酿基《吩_2_基甲醋（1 之程序’自酉皆酸3-甲基 苯并噻唑-2-基胺（123 * $ ，〇·5^莫耳）與4-甲基- 丞肢（123笔克，〇 75毫 粗製中間物。然後，使此中間物以、·而製成，獲得 序轉化，獲得標題化合物 』貫例56中所述之程 (M-H)' ，，、色固體。(ISN): m/e 410.0 135398 113- 200922563 實例95 n-[(s-曱氧基_4.甲基 硫眩 泰）胺曱醯基]-5-曱基噻吩-3-磺 ，自5-甲基-遠吩 始而製成，獲得 m/e 346.0 (M-H)' 標題化合物係類似實㈣中所述之程^ -3-石黃酿胺與5-甲氧基冰甲基初^基胺房 所要之化合物，為淡褐色固體。MS _) 實例96 5·(2_曱氧基乙基）·Ν4(5_甲 .,^ m ^ 虱基_4_甲基·1，3_噻唑-2·基）胺甲醯 基]·4-甲基嘍吩_2_績酿胺 標題化合物係類似實例5 J W中所述之程序，自5-(2-曱氧基- 乙基）-4-甲基—塞吩冬石备醯脸溆 ，、I胺與5-曱乳基_4_曱基_噻唑_2_基胺 開始而製成，獲得所I夕#人 于厅要之化合物，為白色固體。MS (ISN): m/e 404.2 (M-H)' 實例97 5-(2-甲氧基乙基>N-[(5-曱氧基13-嘧唑-2_基）胺甲醯基]_4甲基 嘍吩-2·磺醯胺 才示4化合物係類似實例54中所述之程序，自5_(2_曱氧基_ 乙基M-甲基-屬吩_2_確醯胺與2_胺基_5_甲氧基嘧唑開始而製 成’獲得所要之化合物，為白色固體。MS (ISN) : 39〇.〇 (M-H)' 實例98 5-(2_經乙基）-4-甲基_N-({4_甲基-5-[(三氟曱基）硫基]_1，3_峰唑-2- 基}胺甲醯基 >塞吩·2-績醯胺 i) 4·甲基·5·二氣甲基硫基 <塞3坐_2·基胺 135398 -114- 200922563 標題化合物係類似實例87iii)中所述之程序，自4-曱基—塞 。坐-2-基胺與三氟_三氟曱基二硫基_曱烷開始而製成。 ii) 5-(2-羥乙基）·4_甲基_N_({4_甲基_5_[(三氟甲基）硫基塞唑 -2-基}胺甲醯基）嘍吩_2·續醯胺 標題化合物係類似實例55中所述之程序，自醋酸3_甲基 -5-胺磺醯基-噻吩_2_基曱酯（36.8毫克，0.14毫莫耳）與曱基 -5_三氟曱基硫基-遠唑-2-基胺（30毫克，0.14毫莫耳）開始而製 成’獲得粗製醋酸酯中間物。然後，使此中間物以類似實 例56中所述之程序轉化，獲得標題化合物，為白色固體。 MS (ISN) ： m/e 460.3 (M-H)'.
實例A 式I化合物可以本質上已知之方式作為活性成份使用，以 產生下列組成之片劑： 每片劑 200毫克 155毫克 25毫克 25毫克 20毫券. 425毫克 活性成份 微晶性纖維素 玉米澱粉 滑石 羥丙曱基纖維素
實例B 式！化合物可以本質上已知之方式作為活性成份使用以 產生下列纟且成之膠囊： 135398 -115- 200922563 活性成份 每勝嚢 100.0毫克 玉米澱粉 20.0毫克 乳糖 95.0毫克 滑石 4.5毫克 硬脂酸鎂 0.5毫克 220.0毫克 135398

Claims (1)

  1. 200922563十、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物
    X 為 S、N-R7 或 R2與R3係於各情 da) 或
    Ο (lb)； 況中獨 烷基、烷氧基、環烷基 L 立選自氫 函烧基、Μ氧基、Μ 罐懸 烧氧基烧氧基、經心、方乳基、糧基、燒氧幾基、 烧基 '經基、·州=、雜㈣、芳 -R ' -N(R )2 > -R10.S-R8 > -R10.〇_r8 . 2、硝基、氰基及-C(0)R7、_r8 7 ; 或 :與：和：等所連接之竣原子一起形成5·或"不飽和 衣/、可含有1或2個選自N、0及3之雜原子， 其二該環係視情況被—至三個取代基取代，取代基獨立選 自 R m〇-CaR9、據C〇_R9、_S_R9、偷9、s〇2 r9、 -c〇2-R9、切N(R9 )2、_Ri G _⑽、_R1。_◎咖9 ri。擺9 c〇r9 ^1〇-s-R^ -r^ 〇-so-r9 . -R10-s〇2-r^ -R1〇-C〇2_r9. _r1〇.CON(r9)2 及 N(R9)2; 其附帶條件s，tx^，且r4j^r5不形成環時，r2不為 135398 200922563 氫，且R3不為鹵素； R4與R5係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、齒烷基、 鹵烷氧基、羥烷基、芳基、芳氧基、烷氧烷基、烷氡羰基、 烷氧基烷氧基、羥烷氧基、雜環基、雜環烷基、鹵素、芳 烷基、羥基、胺基 '硝基、氰基或_c(〇)R7、_rS_c(〇)r7及 R10-O-C(O)R7 ； 或 R4與R5和彼等所連接之碳原子一起形成5_或6_員不飽和或 飽和環，其可含有1或2個選自N、〇及s之雜原子， 其中該環係視情況被一至三個取代基取代，取代基獨立選 自 R9、-O-R9、-O-CO-R9、-NR9-CO-R9、-S-R9、-SO-R9、-S02-R9、 -C02-R9、-CON(R9)2、-R10-〇-r9、_Ri〇 〇 c〇r9、Rl0 nr9 c〇r9、 -R10 -S-R9、-R1。-SO-R9、-Ri g _s〇2 -R9 ; -Ri。_c〇2 -R9 ; -R10 -C〇N(R9 )2 、N(R9 )2、氰基、硝基及鹵素； R6為氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷氧 烷基或烷氧基烷氧基； R7為氫、烷基、烷氧基、_烷氧基、烷氧烷基、烷氧基烷 氧基、羥烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、 羥基或鹵烷基； R8係於各情況中獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、 芳烷基或鹵烷基； R9係於各情況中獨立選自氯，或飽和及/或不飽和、非環 狀及/或環狀有機殘基’具有至高20個碳原子，其可包含 至高5個選自N、s& /或〇之雜原子，其可被_素、羥基、 135398 200922563 烷氧基、-C(〇)R7、_R8_C(0)R7、R10_〇_C(〇)R7、叛基醋或叛基 醢胺取代； R為次院基、次芳基、次芳燒基、次烧芳基； 及其藥學上可接受之鹽與酯。 2.如凊求項1之化合物，其中 R1為
    K .R R
    或 (lb)； da) X 為 S、N-R7 或 〇 ; R2與R3係於各情況中獨立選自氫、烧基、烧氧基、芳基、 烧氧院基、鹵素及-S-R8 ; 或 R2與R3和彼等所連接 厌原子—起形成6-員不飽和環，其 可含有1個雜原子N， 其中該環係被一或兩個獨 询立&自鹵素、R9及-Ο-R9之取代基 取代； 其附帶條件是，♦X盔^ ^ 3 田，，且R與圮不形成環時，R2不為 風’且R3不為_素； R4與R5係獨立選自氣、 r--〇-C(〇)R7 ； &基、無烷基、·虎氧炫基及 或 二與=所連接之碳原子—起形成 和或飽和 %其可含有1個雜原子〇， 135398 200922563 其中該環係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選 自 R ' -(XR9 ' -S02-R9、-C02—r9、氰基及函素； R6為氫或烧基； R7為氫、烷基或烷氧烷基； R8係於各情況中獨立為烷基或_烷基；
    係於各情況中獨立選自飽和及/或不飽和、非環狀及/或 環狀有機殘基，具有至高7個碳原子，其可包含一或兩個 選自之雜原+，其可被i素、羥基 '烧氧基、 _ac(0)R7、羧基酯或羧基醯胺取代； Rl〇為次烷基。 3·如請求項1之化合物 R4與R5和彼等所連接 石反原子一起形成5-或6-員不飽 具中 和或飽和環，其可含有！或2個選自N、◦及“雜原子， 其中該環係視情況被-至三個取代基取代，取代基獨立選 自 R9、-Q-R9、·〇(〇#、_NR9 _c〇_r9、_s R9 s〇 R9、处 R9、 -C〇2-R9 . -CON(R9)2 . -R1〇.〇.r9 . -R1〇_〇.c〇r9 ^ _r10.nr9_c〇r9 ^ -R1。祕、-R1G_so_r9、_r1G_s〇2—R9;，_c〇2R9;，^^ 、N(R9 )2、氰基、硝基及鹵素。 4·如請求項1至3中任一項之化合物， 其中X係被定義為N-R7或〇，根據請求項it|jRl之定義 5.如請求項1或2之化合物， 其中 R2與R3係於各情況中 基、甲氡基、苯基、 獨立選自氮、直鏈或分枝鏈Ci_c3_烷 甲氧基曱基、演基及-S-R8，其中R8為 135398 200922563 炫基或_炫基； 或 R2與R3和彼等所連接之磁后工 . 人原子一起形成6-員不飽和環，其 可含有1個雜原子N， 、 其中該環係被-或兩個獨立選自氯基、^城之取代基 取代，其中R9為烷基； 其附帶條件是，當，且R4與R5不形成環時’ R2不為 氫，且R3不為鹵素。
    6·如請求項5之化合物， 其中 R2與R3係於各情況中獨立選自 基、異丙基、甲氧基、苯基、 其中R8為甲基或氟烷基； 或 氫、直鏈或分枝鏈甲基、乙 甲氧基甲基、溴基及-S-R8， R與R和彼等所連接之碳原子—起形成卜員不飽和煙環， 其可含有1個雜原子N， 其中該環係被一或兩個獨立選自氯基、r1_〇_r9之取代基 取代，其中R9為甲基； 其附帶條件是，當乂為5，且R4與R5不形成環時，R2不為 氫’且R3不為鹵素。 7. 如請求項6之化合物， 其中敦烷基為三氟烷基。 8. 如请求項丨至3中任一項之化合物， 其中R4與R5係獨立選自氫、甲基、經乙基、甲氧基甲基、 135398 200922563 甲氧基乙基及Ri〇-〇-C(0)R7，其中Rl0為次烷基，且R7為烷 基； 或 R4與R5和彼等所連接之碳原子一起形成6員不飽和或飽和 核，其可含有1個雜原子0，其中該環係視情況被一或兩 個取代基取代，取代基獨立選自 R ' -O-R9、-S〇2_R9、-C〇2_R9，其中R9為烷基、烷氧基或芳 烷基，其中烷基係視情況被羥基、羧基酯、羧基醯胺或 -〇-C(〇)R7取代； 氰基、氣基、氟基及溴基。 9·如請求項8之化合物， 其中R4與圮係獨立選自氫、曱基、羥乙基、甲氧基曱基、 甲氧基乙基及Ri〇-0-C(0)R7，其中Rl〇為次乙基，且r7為甲 基； 或 R與R5和彼等所連接之碳原子一起形成6_員不飽和或飽和 環，其可含有1個雜原子0 ’其中該環係視情況被一或兩 個取代基取代，取代基獨立選自 R9、-0-R9、-SCVR9、-CCVR9，其中妒為甲基、乙基、曱氧 基或苄基，其中甲基係視情況被羧基醋、羧基醯胺或 -〇-C(〇)R7取代，而乙基係被羥基取代； 氰基、氯基、氟基及溴基。 10.如請求項9之化合物， 其中羧基酯為羧乙酯，且羧基醯胺為乙醯胺。 135398 200922563 11. 士叫求項1或2之化合物，其中R6為氫或甲基。 12. 如吻求項】或2之化合物，其中R7為氫、甲基或甲氧基乙基。 13·如請求項1或2之化合物，其中R8係於各情況中獨立為甲基 或氟烷基。 14·如請求項13之化合物，其中氟烷基為三氟烷基。 _ 15.如請求項之化合物’其中r9係於各情況中獨立選自 甲基，其係視情況被氯基、羧基醯胺或羧基酯取代； f 乙基，其係被羥基、甲氧基-〇-C(〇)R7取代，其中R7為烷基； ( 一曱基異哼唑基、吡啶基及芳烷基。 16.如請求項15之化合物，其中羧基醯胺為乙醢胺，羧基酯為 羧乙酯’烷基為曱基，且芳烷基為苄基。 Π.如請求項1或2之化合物，其中Rl〇為次乙基。 18.如請求項丨至3中任一項之化合物，其係選自 N-[(5-溴基-1,3-嘧唑_2_基）胺甲醯基]_5_甲基4苯并嘧吩 石黃醯胺； N-[(5_溴基-1，3-11塞唑-2-基）胺甲醯基]-1-苯并噻吩-2-磺醯胺； N-[(5-、;臭基-1，3-嘍唑_2_基）胺曱醯基]_5_氟基_3_曱基+苯并 0塞吩-2-磺醯胺； N-[(5-漠基-1，3-嘍唑_2_基）胺曱醯基]小苯并嘧吩_3·續醯胺； 5-漠-N-[(5-、;臭基4,3_噻唑_2_基）胺甲醯基;)_3_曱基小苯并隹 吩-2-磺醯胺； N-[(5-溴基-1，3-嘧唑_2_基）胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-嗓吩并 [3,2-c]味喃-2-磺醯胺； N-[(5-漠基-1,3-噻唑_2_基）胺曱醯基]_5_甲氧基_；[_笨并π塞吩 135398 200922563 -3-石黃酿胺； ^ ’喧唾·2-基）胺甲醯基Η-甲基-1Η-Ρ引嗓·2-石黃醒 胺； ’、 Ν-[(5-淳美 1 a 、土 'U-嘍唑-2-基）胺曱醯基]-6-甲氧基小笨并嘧吩 -2-¾酿胺； 3-({[(5-填基] 、 土 'U，唾-2-基）胺甲醯基]胺基}續醯基）+苯并 嚜吩-5-羧酸甲酯； 本开 N-[(5-j：臭基 q + 土 U-嚷唑_2_基）胺甲醯基]_5-甲基小 磺醯胺·， +开i力·5- Ν-[(5-淳其 ί。、 、土 啥0坐-2-基）胺曱酿基]-5-氣基小苯并ρ塞吩各 磺醯胺； Ν-[(5-淳其」。, '土 ’ ~嘆0坐-2-基）胺曱酿基]-5-氯基-1-苯并jj墓吩_2_ 續醯胺； Ν_[(5->臭基-1，3_噻唑-2-基）胺甲醯基]-7-甲基小苯并嘧吩_2_ 石黃酿胺； 7_>臭-Ν'[(5-溴基-1,3-遠唑-2-基）胺甲醯基]-6-甲氧基-ΐ_苯并 違吩-2-續酿胺； Ν-[(5-漠基_ι，3·噻唑_2_基）胺甲醯基]_5_(3,5_二甲基異噚唑| 基）-1-苯并嘧吩_2-續醯胺； N-[(5-溴基_ι，3-嘧唑_2_基）胺曱醯基]-5-甲氧基-1-苯并P塞吩 -2-磺醯胺； N-[(5-漠基-i，3-P塞唑_2_基）胺甲醯基；]_7_氯基-1-苯并嘍吩 磺醯胺； N-[(5-溴基-i，3-嘧唑_2_基）胺甲醯基]-7-氯基-1-苯并噻吩_2_ 135398 200922563 續at胺； N-[(5-溴基-i，3-嘧唑_2_基）胺曱醯基]_ih-吲哚-2-石黃醯胺； N-[(5-溴基-i，3-噻唑_2_基）胺曱醯基]-7-(3,5-二甲基異p号唑-4-基）-1-苯并噻吩_2_磺醯胺； N-[(5-溴基-i，3-嘍唑_2_基）胺甲醯基]_7_吡啶-4-基-1-苯并嘧 吩-2-續醯胺； N-[(5-溴基—1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]-1-曱基-1H-4丨哚-3-磺醯 胺； 5_(芊氧基）-N-[(5-演基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]-1-甲基-1H-丨哚-3-確醯胺； 3_({[(5-溴基-l，3-噻唑_2-基）胺甲醯基]胺基}磺醯基）-1-甲基 -1H-啕哚-5-羧酸曱酯； N-[(5-溴基-1，3-P塞唑_2_基）胺曱醯基]各敦基小甲基4H-吨哚 -3-績醯胺； 3-({[(5-溴基-1,3-嘧唑-2-基）胺曱醯基]胺基}磺醯基）小甲基 -1H-W 口朵-6-缓酸甲s旨； 6_(字氧基）-N-[(5-溴基-1,3-嘧唑-2-基）胺曱醯基]-1-甲基-1H-蚓哚-3-續醯胺； N-[(5-漠基-1，3-p塞唑-2-基）胺甲醯基]各氰基_ι_甲基_ih-吲哚 -3-磺醯胺； N-[(5-溴基-1，3-噻唑_2_基）胺甲醯基]小甲基_6_(甲磺醯 基）-1Η-吲哚-3-磺醯胺； N-[(5-溴基-l，3-噹唑-2-基）胺甲醯基]-1-(2-甲氧基乙基）_1H-吲哚-3-續醯胺； 135398 200922563 >({[(5-溴基-l，3-噻唑_2_基）胺甲醯基]胺基}橫醯基）-1-甲基 -1H-吲哚_7_羧酸曱酯； N-[(5-溴基_ι，3-嘧唑_2_基）胺甲醯基]_7-甲氧基-1-甲基-1H-M丨 p朵-3-續酿胺； 7-溴-N-[(5-溴基-1,3-嘍唑-2-基）胺甲醯基]-1-甲基-1Η-ρ引哚-3- 石夤醢胺； N-[(5-溴基-4-甲基噻唑_2_基）胺甲醯基]_5_(甲氧基甲 基M-甲基吱喃-2-石黃酿胺； N-[(5-溴基-1，3-噻唑_2-基）胺甲醯基]-5-(甲氧基甲基）-4-甲基 呋喃-2-磺醯胺； 7-(芊氧基）-N-[(5-溴基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]-1-苯并噻吩 -2-磺醯胺； N-[(5-漠基-1,3-噻唑-2-基）胺曱醯基]-7-(2-曱氧基乙氧基 苯并噻吩-2-續醯胺； N-[(5-溴基-1,3-噻唑-2-基）胺甲醯基]-7-甲氧基-1-苯并，塞吩 -2-磺醯胺； N-[(5-溴基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]-7-曱氧基-1-甲基_1Η^丨 哚-2-磺醯胺； 7-(芊氧基）-N-[(5-溴基-1，3-嘍唑-2-基）胺曱醯基]小甲基_1H_ 吲哚-3-續醯胺； N-[(5-溴基-1,3-4 °坐-2-基）胺曱醯基]-7-(2-甲氧基乙氧基）4_ 曱基-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[(5-溴基-1，3·-塞唑-2-基）胺甲醯基]-7-甲氧基-1H-吲哚_3_續 醯胺； 135398 -10- 200922563 7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-i，3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]-1-甲基-1H- 吲哚-3-磺醯胺； N-[(5-曱氧基-1，3-苯并嘍唑-2-基）胺曱醯基]-5-(2-甲氧基乙 基）-4-曱基p塞吩-2-績醯胺； 醋酸2-{[3-({[(5-甲氧基-1,3-嚓唑-2-基）胺甲醯基]胺基}磺醯 基）-1-甲基-1H-啕哚-7-基]氧基}乙酯； 7-(2-羥乙氧基）-N-[(5-曱氧基-1,3-p塞唑-2-基）胺甲醯基]-1-曱 基-1Η-ρ?丨嗓-3-續酿胺； 醋酸2-{[3-({[(5-溴基-1,3-魂唑-2-基）胺甲醯基]胺基μ黃醯 基）-1-曱基-1Η-钊哚-7-基]氧基}乙酯； N-[(5-溴基-1,3-噻唑-2-基）胺甲醯基]_7-(2_羥乙氧基）-1-甲基 -1H-啕哚-3-磺醯胺； 醋酸{[3-({[(5-溴基-1,3-噻唑-2-基）胺甲醯基]胺基μ夤醯 基Η-曱基-1Η-Μ卜果-7-基]氧基}乙酯； 2-{[3-({[(5-漠基-1,3-噻唑-2-基）胺甲醯基]胺基μ黃醯基甲 基-1Η-啕哚-7-基]氧基}乙醯胺； 7-曱氧基-Ν-[(5-甲氧基-4-曱基-ΐ，3-Ρ塞唑_2_基）胺甲醯基]小 甲基-1Η-吲嗓-3-墙醯胺； 2-{[3-({[(5-曱氧基-4-曱基-l，3-嘧唑_2-基）胺甲醯基]胺基μ黃 醯基）-1-甲基-1Η-吲哚-7-基]氧基}乙醯胺； 5-甲氧基-Ν-[(5-曱氧基-1，3-噻唑_2_基）胺甲醯基]_ι_苯并嘧 吩-2-磺醯胺； 醋酸2-[5-({[(5-曱氧基[1，3]嘧唑并[5,4七]吡啶_2_基）胺甲醯 基]月女基}崎酿·基）-3-甲基-2-p塞吩基]乙g旨； 135398 200922563 5-(2-羥乙基）-N-[(5-甲氧基[ι，3]噻唑并[5,4_b]吡啶冬基）胺曱 醯基]-4-曱基p墓吩_2_項酸胺； N-[(5-溴基-4-乙基n,塞唑_2_基）胺曱醯基]_5_甲基嘧吩-^ 磺醯胺； N-[(5-漠基-4-乙基4,3_,塞唑_2_基）胺甲醯基]_5 (2_曱氧基乙 基）-4-甲基p塞吩-2-石黃醯胺； N-[(5-溴基-4-乙基ϋ嘧唑_2_基）胺甲醯基]_4_(2_曱氧基乙 基）_5_甲基嗓吩-2-續酿胺； Ν-[(5-乙基-4-甲基义}嘧唑_2_基）胺甲醯基]_5_(2_甲氧基乙 基)-4-甲基邊吩-2-確醯胺； N-[(4-乙基-5-甲氧基n,塞唑_2_基）胺曱醯基]_5_甲基嘧吩 -3-磺醯胺； N-[(4,5-二乙基-ΐ，3-,塞唑_2_基）胺曱醯基]_5_曱基噻吩各磺 醯胺； Ν-[(4,5-二乙基-ij-p塞唾_2_基）胺甲醯基]_5-(2_甲氧基乙 基）-4-曱基p塞吩-2-項酿胺； 醋酸2-[5-({[(5-漠基-4-甲基-1，3-P塞唑-2-基）胺甲醯基]胺基} 磺醯基)-3-甲基-2-嘧吩基]乙酯； 5-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]P塞吩_3_ 石黃酿胺； 5-(2-甲氧基乙基）_4_甲基_N_[(5-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-2-)胺 甲酷基]p塞吩-2-石黃酿胺； 醋酸2-[5-({[(4,5-二乙基-i，3-噻唑-2-基）胺甲醯基]胺基μ黃醯 基）-3-甲基-2-ρ塞吩基]乙酯； 135398 12- 200922563 醋酸2-[5-({[(5-乙基-4-甲基-1，3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]胺基} 磺醯基）-3-甲基-2-嘧吩基]乙酯； N-[(4,5-二乙基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]-5-(2-羥乙基）-4-甲 基嘧吩-2-磺醯胺； N-[(5-乙基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基）胺曱醯基]-5-(2-羥乙基）-4-甲基噻吩-2-磺醯胺； N-[(5-乙基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基）胺甲醯基]-5-甲基嘧吩-3- 磺醯胺； N-[(5-乙基-4-苯基-1,3-嘍唑-2-基）胺曱醯基]-5-(2-曱氧基乙 基）-4-甲基嘧吩-2-續醯胺； 醋酸2-[3-曱基-5-({ [(5-曱基-4-苯基-1,3-P塞唑-2-基）胺甲醯基] 胺基}磺醯基）-2-p塞吩基]乙酯； 醋酸2-[5-({[(5-甲氧基-4-曱基-1,3-»塞唑-2-基）胺曱醯基]胺 基}續醯基）-3-甲基-2-邊吩基]乙酯； 醋酸2-[5-({[(5-乙基-4-異丙基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]胺 基}石黃醯基）-3-甲基-2-嘍吩基]乙酯； 5-(2-羥乙基）-4-曱基-N-[(5-曱基-4-苯基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲 基]ρ塞吩-2-確酿胺； Ν-[(5-乙基-4-異丙基-1,3-嘍唑-2-基）胺曱醯基]-5-(2-曱氧基 乙基）-4-甲基嘍吩-2-磺醯胺； N-[(5-乙基-4-異丙基-1,3-4唑-2-基）胺甲醯基]-5-甲基噻吩 -3-磺醯胺； N-[(5-乙基-4-異丙基-1,3-噻唑_2_基）胺甲醯基]-5-(2-羥乙 基）-4-甲基遠吩-2-場醯胺； 135398 -13- 200922563 醋馱2-[5-({[(5-乙基-4-苯基-l，3-噻唑_2_基）胺甲醯基]胺基} 石黃醯基）-3-甲基-2-P塞吩基]乙酯； N-[(5-乙基-4-苯基-1,3-嘍唑_2_基）胺甲醯基]_5_(2_羥乙基）冰 甲基0塞吩-2-石黃醯胺； N-{[4-乙基-5-(甲硫基K3—嘍唑_2_基]胺甲醯基卜5_(2_甲氧 基乙基）-4-甲基c塞吩-2-磺醯胺； 酉曰酉文2-{5-[({[4-乙基-5-(甲硫基）_ι，3_噻唑_2_基]胺甲醯基}胺 基）績醯基]-3-甲基-2-p塞吩基}乙酯； N-{[4-乙基-5-(甲硫基；)塞唑_2_基]胺甲醯基卜5_〇至乙 基M-曱基p塞吩-2-續gg胺； 醋酸2-{3-曱基-5-[({[4-甲基-5-(甲硫基）_13_嘍唑_2_基]胺曱 醯基}胺基）石黃醯基]-2-P塞吩基}乙g旨； 5-(2-羥乙基）-4-甲基_N_{[4_甲基(甲硫基）_153_噻唑_2_基]胺 甲醢基塞吩-2-項醯胺； 醋酸2-丨5-[({[4-(甲氧基曱基）-5_(曱硫基Η，3嘧唑_2基]胺曱 酿基}胺基）石買酸基]-3-甲基_2-ρ塞吩基丨乙g盲； 5-(2-經乙基）-N-{[4-(甲氧基曱基）_5_(甲硫基Η，、塞唑_2_基] 胺甲蕴基}-4-曱基p塞吩_2_確醯胺； N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑_2_基）胺曱醯基]_5_(2_甲氧基乙 基M-甲基隹吩-2-確醯胺； 5-(2-曱氧基乙基）-N-[(5-曱氧基[1，3]嘧唑并[5,4七]吡啶-2-基） 胺曱酸基]-4-曱基P塞吩_2-續酸胺； 5-(2-甲氧基乙基）斗曱基_N_[(4_甲基^头苯并嘧唑_2_基）胺 甲醯基]雇吩-2-磺醯胺； 135398 -14- 200922563 N-[(7-氯基-4-曱氧基-1,3-苯并p塞唾-2-基）胺曱酿基]_5_(2_經 乙基）-4-甲基嘍吩-2-績醯胺； 5-(2-經乙基）-N-[(4-曱氧基-1,3-苯并p塞唾-2-基）胺曱醯基]_4_ 甲基嘧吩-2-磺醯胺； 5-(2-經乙基）-4-甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并p塞唾-2-基）胺甲感 基]嘧吩-2-磺醯胺； N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]_5_甲基嘧吩 -3-石黃醯胺； 5-(2-曱氧基乙基）-N-[(5-曱氧基-4-甲基-1,3-p塞唑-2-基）胺甲 醯基]-4-曱基嘧吩-2-磺醢胺； 5-(2-甲氧基乙基）-N-[(5-甲氧基-1,3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]-4-甲基噻吩-2-磺醯胺；及 5-(2-羥乙基）-4-甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟曱基）硫基]-1，3-嘧 唑-2-基}胺甲醯基 >塞吩_2_磺醯胺。 19.如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自 N-[(5-溴基-1，3-嘧唑-2-基）胺曱醯基]-7-甲氧基-1-曱基-1H-啕 嗓-3-項酿胺； N-[(5-溴基-1,3-嘍唑-2-基）胺甲醯基]-5-(曱氧基曱基）-4-曱基 呋喃-2-磺醯胺； N-[(5-溴基-1,3-嘍唑-2-基）胺甲醯基]-7-曱氧基-1-苯并嘧吩 -2-磺醯胺； 7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-嘧唑-2-基）胺甲醯基]-1-甲基-1H-«^哚-3-磺醯胺； 2-{[3-({[(5-漠基-1，3-嘧唑-2-基）胺曱醢基]胺基}績醯基H-曱 135398 -15- 200922563 基-1H-峭哚-7-基]氧基}乙醯胺； 7-甲氧基-N-[(5-甲氧基_4-甲基-i，3-魂嗤-2-基）胺曱醯基]I 甲基-1Η-Θ丨哚-3-石黃醯胺； 2 {[3 ({[(5-曱氧基-4-甲基_ι，3‘ρ塞唾_2_基）胺曱酿基]胺基}石黃 醯基）-1-曱基-1H-喇哚-7-基]氧基}乙醯胺； 5-(2-羥乙基）-N-[(5-甲氧基[U]嘧唑并[5,4七]吡啶冬基）胺甲 醯基]-4-甲基遠吩-2-續酸胺； N-[(5-乙基-4-甲基-i，3-嘧唑_2_基）胺甲醯基]_5 (2_甲氧基乙 基）-4-甲基嘧吩-2-磺醯胺； N-[(4’5-二乙基-i，3-違唑_2_基）胺曱醯基]_5-甲基噻吩各磺 醯胺； N-[(5-乙基-4-曱基-ΐ，3—,塞唑_2_基）胺甲醯基]_5_(2_羥乙基）_4_ 甲基噻吩-2-磺醯胺； Ν-[(5-乙基-4-異丙基—n嘧唑_2_基）胺甲醯基]_5_甲基噻吩 -3-石黃驢胺； Ν-[(5-乙基-4-笨基-1，3-隹α坐_2_基）胺甲酿基]-5-(2-經乙基）斗 曱基11塞吩-2-磺醯胺； N-U4-乙基-5-(甲硫基）4,3-嘧唑_2_基]胺曱醯基卜5_(2_羥乙 基）-4-甲基η塞吩-2-磺醯胺； 5-(2-經乙基）_4—甲基-N_{[4_曱基_5_(曱硫基）+3^塞唑_2_基]胺 甲醯基}噻吩-2-續醯胺； 5-(2-1¾乙基）具{[4,(曱氧基甲基曱硫基）4,3^塞唑_2_基] 胺甲酿基M-甲基p塞吩-2-續醢胺； 5-(2-甲氧基乙基）_N_[(5_甲氧基[13]噻唑并[5,4_b]p比啶_2_基） 135398 -16- 200922563 胺甲醯基]-4-甲基嘧吩-2-磺醯胺； N-[(7-氣基-4-曱氧基-1,3-笨并嘧唑-2-基）胺曱醯基]-5-(2-經 乙基）-4-曱基噻吩-2-石黃醯胺； 5-(2-羥乙基）-4-甲基-N-[(4-甲基4,3-苯并嘍唑_2-基）胺甲酿 基]p塞吩-2-績酿胺； N-[(5-曱氧基-4-甲基-1,3-嘧唑-2-基）胺曱醯基]-5-曱基嘧吩 -3-績醯胺；及 5-(2-羥乙基）-4-曱基-N-({4-曱基-5-[(三氟甲基）疏基]_1，3-嘧 唑-2-基}胺曱醯基）嘧吩-2-績醯胺。 20. —種製備如請求項1至19中任一項之式I化合物之方法
    Η Η 其包括根據式Ila或lib之化合物之反應 於驗、
    氯曱酸苯酯及根據式III之化合物存在下 R3
    其中Rl至R6均如請求項1至19中任一項所定義 21.如請求項1至3中任一項之化合物，其係作為 項所定義。 質使用。 治療活性物 其係用於製備藥劑， 雙磷酸酶有關聯之病 22.如請求項i至3中任一項之化合物，其係用 以預防及/或治療因與酵素果糖-1,6-雙磷酸 135398 -17- 200922563 症所造成之疾病。 23.-種醫藥組合物，其包含如 物與治療上惰性載劑。^項！至！9中任-項之化合 „_至】9中任—項之 途’_係用於治療及 顧上之用 型卜糖尿病類㈣、㈣尿病類型ϋ、糖尿病類 萄糖容許度（IGT)、她p ）减弱之 糖尿病併發症及/或絕也。 25. 如請求項24於藥劑制 、衣備上之用途，該藥劑係用於治瘆乃/ 3預防糖尿病類型Η及/或糖尿病類型I。 26, 如請求項1 5 q 士 & 3中任一項之化合物，其可 方法獲得。 稽®叫未項20之 135398 -18· 200922563 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    135398
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