TW200906803A - Heteroarylamide pyrimidone derivatives - Google Patents

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TW200906803A
TW200906803A TW097118184A TW97118184A TW200906803A TW 200906803 A TW200906803 A TW 200906803A TW 097118184 A TW097118184 A TW 097118184A TW 97118184 A TW97118184 A TW 97118184A TW 200906803 A TW200906803 A TW 200906803A
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dihydro
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oxy
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TW097118184A
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Nathalie Chereze
Thierry Gallet
Alistair Lochead
Mourad Saady
Corinne Veronique
Philippe Yaiche
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Sanofi Aventis
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Description

200906803 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用作預防性及/或治療性治療由GSK3p 異常活性所引起之神經退化性疾病之藥劑的活性成份的化 合物。 . 【先前技術】 _ GSK3P(糖原合成酶激酶3β)為脯胺酸指導之絲胺酸 '蘇 胺酸激酶，其在控制代謝、分化及存活中發揮重要作用。 (: 其最初確定為能夠將糖原合成酶磷酸化且因此抑制該酶之 酶。隨後認識到GSK3P與將抗原決定基中之τ蛋白磷酸化 之酶一τ蛋白激酶1(ΤΡΚ1)相同，在阿兹海默氏症 (Alzheimer’s disease)及一些τ蛋白病變中亦發現^蛋白被超 磷酸化。 有趣的是，GSK3P之蛋白激酶Β(ΑΚΤ)磷酸化使得其喪 失激酶活性’ 1已假設該抑制可介導一些神經營養因；效 應。此外，由GSK3P錢化β_索烴素（一種涉及細胞存活之 蛋白）使得β-索烴素藉由泛素化依賴性蛋白酶體路徑降解。
因此，似乎抑制GSK3p活性可產生神經營養活性。實際 上，有證據說明GSK3P之非競爭性抑制劑—鐘經由誘導諸 如BcI-2之存活因子及抑制諸如p53及Β&χ之促凋亡因子表 現而增強一些模型中之神經突生成以及增加神經元存活 率 〇 最近研究已展示卜;殿粉樣蛋白增加GSK3P活性及τ蛋白磷 酸化。此外’ β-澱粉樣蛋白之該超磷酸化作用以及毒害神 131424.doc 200906803 經效應藉由氣化鐘且藉由GSK3P反義mRNA阻斷。該等觀 察結果有力地表明GSK3P可為阿茲海默氏症中之兩個主要 病理過程（異常APP(澱粉樣前驅蛋白）加工及τ蛋白超磷酸 化）之關鍵。 儘管τ超鱗酸化使得神經元細胞骨架不穩定，但異常 GSK3P活性之病理學結果很可能不僅僅歸因於1蛋白之病 理學填酸化’因為，如上所述，該激酶之過度活性可經由 調卽細胞〉周亡及抗細胞调亡因子表現而影響存活。此外， 已展示β-殿粉樣蛋白誘導GSK3 β活性增加使得丙酮酸脫氫 酶（能量產生及乙醯膽鹼合成中之關鍵酶）磷酸化且因此抑 制該酶。 s玄荨實驗觀察結果一起表明G S Κ 3 β可用於治療神經病理 學結果及阿茲海默氏症相關之認知及注意力不足以及其他 急性及慢性神經退化性疾病及GSK3P脫調節之其他病變 (Nature reviews，第 3 卷，2004 年 6 月，第 479-478 頁； Trends in Pharmacological Sciences，第 25 卷，第 9期， 2004 年 9 月’第 471-480 頁；Journal of Neurochemistry， 2004 ’ 89 ’ 1313-1317 ; Medicinal Research Reviews，第 22卷，第 4期，373-384，2002)。 神經退化性疾病以非限制性方式包括帕金森氏症 (Parkinson's disease)、τ蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮質 基底核退化症、畢克氏症（Pick’s disease)、進行性核上眼 神經麻療症）、威爾森氏症（Wilson's disease)、亨廷頓氏症 (Huntington's disease)(The Journal of biological 131424.doc 200906803 chemistry，第277卷，第37期，2002年9月13曰發行，第 3379^33798 頁）、朊病毒疾病（Bi〇chem ; 372，第 i29_i36 頁，2003年）及包括血管型癡呆之其他癡呆；急性中風及 其他創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡相關之黃斑退 化）；腦脊髓及脊髓（spinal cord)創傷；肌萎縮性側索硬化 (European Journal of Neuroscience，第 22卷，第 301-309 頁，2005);周邊神經病；視網膜病及青光眼。最近研究 亦已展示抑制GSK3P使得胚胎幹細胞（ESC)神經元分化且 支持人類及小鼠ESC更新及其多能性維持。此表明GSK3p 之抑制劑可應用於再生醫學（Nature Medicine 10,第55-63 頁，2004)。 GSK3P抑制劑亦可應用於諸如雙極性病症（躁狂抑鬱疾 病）之其他神經系統病症之治療中。舉例而言，鋰已作為 情感穩定劑及雙極性病症初步治療而使用超過5〇年。鋰之 治療性作用係在其中其為GSK3 β之直接抑制劑的劑量（1 _2 mM)下觀察到。儘管鋰作用之機制尚不清楚，但GSK3p之 抑制劑可用於模擬鋰之情感穩定效應。Akt-GSK3p信號轉 導變化亦與精神***症之發病機制有關。 此外’抑制GSK3 β可適用於治療癌症，諸如結腸直腸 癌、***癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、Τ或Β細 胞白也病及若干病毒誘發之腫瘤。舉例而言，已展示 GSK3p之活性形式在結腸直腸癌患者之腫瘤中增加，且抑 制結腸直腸癌細胞中之GSK3P活化p53依賴性細胞凋亡且 枯抗腫瘤生長。抑制GSK3p亦增加***癌細胞株中 131424.doc 200906803 TRAIL誘發之細胞凋亡。GSK3P亦在有絲***紡錘體動態 學中發揮作用’且GSK3β抑制劑阻礙染色體移動且使微管 穩定且引起類似於使用低劑量紫杉酚所觀察到的前中期樣 停頓（prometaphase-like arrest)。GSK3p抑制劑之其他可能 應用包括治療非胰島素依賴型糖尿病（諸如Η型糖尿病）、 肥胖症及脫髮。 人類GSK3P之抑制劑亦可抑制pfGSK3，在惡性瘧原蟲 (户/α謂〇心謂中發現之GSK3p之直系同源物， 因此其可用於治療瘧疾（Biochimica et Biophysica Acta 1ό97，181-196，2004)。近年來，人類遺傳學與動物研究 均指出Wnt/LPR5路徑作為骨質增生（b〇ne mass accrual)之 主要調節者之作用。抑制GSK3p使得典型Wnt信號轉導隨 之活化。因為Wnt信號轉導不足與骨質減少病症有關，故 GSK^制劑亦可詩治療骨f減少病症、f相關之病 變、骨質疏鬆症。 根據目前的資料，GSK3Nip制劑可用於治療或預防尋常 天痕瘡（Pemphigus vulgaris)。 最近研究展示GSK3 β抑制劑治療改良嗜中性白血球及巨 核細胞恢復。因此，GSK3p抑制劑將適用於治療由癌症化 學療法誘發之嗜中性白血球減少症。 前述研《已展示GSK3活性降低LTp—記憶輩固之電生理 學相關者’表明該酶之抑制劑可具有原認知（pr_gnitive) 活性。該化合物之原認知效應可應用於治療以下疾病之記 憶缺失特徵：F可兹海默氏症1金森病、年齡相關之記憶 131424.doc 200906803 ，丨场、猾砷***症及觀察 障礙、輕度認知障礙 缺失之其他病狀。 GSK3P之抑制劑亦可用於治療實質性腎病（Neis〇n pj， Kidney International Advance online publication > 2007^ 12月19日）及預防或治療肌肉萎縮（J出〇1 （283) 2008 ， 358-366) ° 【發明内容】 本發明之一目的在於提供可用作預防性及/或治療性治 療由異常GSK3P活性引起之疾病，更特定言之神經退化性 疾病之藥劑的活性成份的化合物。更特定言之，目的在於 提供可用作能夠預防及/或治療諸如阿兹海默氏症之神經 退化性疾病之藥劑的活性成份的新穎化合物。 因此，本發明之發明者已確定對於ΜΚ3β具有抑制活性 之化合物。因此，其發現由下式⑴表示之化合物具有所需 活性且適用作預防性及/或治療性治療上述疾病 活性成份。 μ 因此，作為本發明之一目的，本發明提供由式⑴表示 嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑合物或其水合物：不 其 R2
131424.doc 200906803 一個硫原子 χ表示兩個氫原子 烧基及一個氫原子； 個氣原子或一個C 1 - 氫原子“μ基取代之 乙衣不 子，硫原子，視情況經—或兩個'…取代之^ 或胺基； &基C4乳基、k全幽化烧』 該環視情況經Cw R1表示2、4或5-嘧啶環或4_吡啶環 烷基、Ci·6烷氧基或鹵素原子取代； R2表示4_15員雜環基團，該基團視情況經1至*個選自以 下基團之取代基取代：Cl_6烧基、歯素原子、。全齒化院 基、&幽化院基、經基、&烧氧基、&全自化院氧 基、Cm自化烷氧基、硝基、氰基、胺基、cm烷基胺 基、〇2」2二烷基胺基、S_(C|·6烷基）基團、雜環基團、芳 基、雜芳基、Ο-芳基或S_芳基’上述基團視情況經丨至4個 選自以下基團之取代基取代：Cl·6烷基、鹵素原子、^6烷 氧基、C(0)0(CV6烷基）或c(〇)〇(芳基）基團，該芳基視情 況經1至4個選自以下基團之取代基取代：Cl_6烷基、齒素 原子、Ci_6烷氧基； R3表示氫原子、Cl_6烷基或鹵素原子； R4表示氫原子或Cw烷基； R5表示氫原子、Cw烷基； R6表示氫原子、c,.6烷基； R·7表示氫原子或Cm烷基；且 η表示0至3，且m表示0，其係呈游離驗或酸加成鹽之形 131424.doc 12 200906803 式。 根據本發明之另—態樣，提供_種藥劑，其包含作為活 〖生成份之選自由由式⑴表示之嘧啶酮衍生物及其生理上可 f受之鹽及其溶劑合物及其水合物組成之群之物質。作為 藥：之較佳實施例，提供用於預防性及/或治療性治療由 異常GSK3P活性引起之疾病的上述藥劑，及用於預防性及/ 或治療性治療神經退化性疾病以及諸如以下疾病之盆他疾 病的上述藥劑：非胰島素依賴型糖尿病（諸如_糖尿幻 :肥胖症；癌疾、雙極性病症(躁鬱症)；精神***症；脫 髮或癌症，諸如結腸直腸癌、***癌、乳癌、非小細胞 肺癌、甲狀腺癌、丁❹細胞白企病、若干病毒誘發之腫 7。該藥劑亦可用於再生醫學、尋常天癌瘡、嗜中性白血 球減少症及骨病。 作為本發明之其他實施例，提供上述藥劑，其中該等疾 病為神經退化性疾病且係選自由以下疾病組成之群厂阿兹
U 海默氏症、帕金森氏症1蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮 :基底核退化症、畢克氏症、進行性核上眼神經麻癖 -)、威爾森氏症、亨廷頻氏症、朊病毒疾病及包括血管 =呆之其他癡呆；急性中風及其他創傷性損傷；腦血管 广例如年齡相關之黃斑退化)；腦脊趟及脊髓創傷；肌 萎縮性側索硬化’·周邊神經病；視網膜病及青光眼，及呈 =作為活性成份之以上物質以及一或多種醫藥添加劑之 醫樂組合物形式之上述藥劑。 作為本發明之其他實施例，提供上述藥劑，其中骨病為 I31424.doc -13- 200906803 骨質疏鬆症。 本發明進-步提供-種GSK3p活性抑制劑，其包含作為 活性成份之選自由式⑴之嘧㈣衍生物及其鹽及其溶劑合 物及其水合物組成之群之物質。 σ
、根據本發明之其他態# ’提供一種預防性及/或治療性 治療由異常GSK3P活性引起之神經退化性疾病之方法，其 包含以下步驟：向患者投與預防及/或治療有效量之選自 由式⑴之t定酮衍生物及其生理上可接受之鹽及其溶劑合 物及其水合物組成之群之物f;及—種選自由式⑴之鳴咬 鯛何生物及其生理上可接受之鹽及其溶劑合物及其水合物 組成之群之物質用於製造上述藥劑之用途。 汝本文中所使用之C】6烷基表示具有1至6個碳原子之直 鏈或支鏈或我基，例如甲m正丙基、異丙基、 正丁基'異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊 基新戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、異己基及其類似 團4 15員雜環基團表示含有碳原子及一至七個選自 〇及S之雜原子的不飽和、完全飽和或部分飽和的單環 或多每基團（例如4至15員）。雜環基團之實例包括対基、 夫南基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁 坐基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑 土比啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃并 夫鳴基。塞吩并°塞吩基、吼洛并n比洛基、咬喃并吼σ各基、 塞刀并％咯基、吡咯并咪唑基、呋喃并咪唑基、噻吩并咪 土 It D各并吡唑基、呋喃并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡 131424.doc -14- 200906803 咯并***基、呋喃并***基、噻吩并***基、咪唑并咪唑 基、°夫喃并四唾基、嗟吩并四嗤基、喃。坐并α比峻基、β比洛 并鳴坐基、吼嘻并嘆。坐基、味唾并三唾基、咪唾并嗔唾 基、咪唑并噻唑基、***并***基、吡唑并噁唑基、吡唑 并0塞°坐基、吼洛并四vj坐基、三嗤并β惡。坐基、三。坐并嚷唆 基、Ρ米唾并四峻基、咬β南并嗯。坐基、咬π南并。塞吐基、。比〇坐 并四唾基' η惡唾并鳴α坐基、。惡。坐并α塞σ坐基、三β坐并四〇坐 基、噁唑并異噁唑基、噁唑并異噻唑基、吡咯并異噁唑 基、吡咯并異噻唑基、咪唑并異噁唑基、咪唑并異噻唑 基、吡唑并異噁唑基、吡唑并異噻唑基、***并異噁唑 基、三唾并異β塞嗤基、異„惡唑并異噁唾基、異嚼„坐并異嚷 唑基、呋喃并異噁唑基、呋喃并異噻唑基、異噁唑并噁二 唑基、異°惡嗤并嚷二嗤基、。比略并鳴二嗤基、。比略并嗟二 嗤基、咪唾并η惡二Π坐基、喃唾并σ塞二D坐基、吼。坐嚼二咏 基、吡唑并噻二唑基、***并噁二唑基、***并噻二嗤 基、13夫喃并°惡二峻基、呋喃并嘆二吐基、異噁唾并《τ惡二咏 基、異°惡唾并嗟二σ坐基、噁唑并噁二唾基、噁嗤并嘆二咬 基、異噻唑并噻二唑基、吲哚基、異吲哚基、笨并咪峻 基、吲唑基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯 并噻吩基、苯并[C]。塞吩基、。比咯并°比咬基、咪唑并吡啶 基、吡唑并吡啶基、***并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯 并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、***并„密啶 基、四峻并°密°定基、°比17各并°比°秦基、咪β坐并11比嗪基、吼咬 并0比唤基、三σ坐并。比噃基、四η坐并吼唤基、η比洛并璉0桊 131424.doc 15 200906803 基、°米。坐并噠嗓基、。比。坐并噠嗪基、三嗤并噠嗪基、四。坐 并噠嗪基、°比咯并三°秦基、咪°坐并三嗪基、吼σ坐并三°秦 基、***并三嗓基、四唑并三嗓基、呋喃并吡啶基、呋喃 并嘧啶基、。夫喃并°比嗪基、呋喃并°連嗓基、呋喃并三嗪 基、°惡°坐并°比咬基、噁°坐并鳴咬基、°惡唾并°比嗓基、噁0坐 - 并噠嗓基、。惡σ坐并三°秦基、異°惡°坐并°比°定基、異°惡σ坐并嘴 啶基'異噁唑并吡嗪基、異噁唑并噠σ秦基、異噁唑并三嗪 基、嗯二嗤并吼咬基、噁二嗤并嘴咬基、噁二α坐并吼喚 f 基、噁二唑并噠嗪基、噁二唑并三嗪基、苯并噁唑基、苯 \ 并異嗯°坐基、苯并°惡二唾基、π塞吩并吼咬基、嗟吩并哺σ定 基、°塞吩并°比嗓基、°塞吩并噠嗪基、°塞吩并三σ秦基、°塞°坐 并°比17定基、°塞。坐并°密σ定基、°塞σ坐并D比嗓基、°塞°坐并噠唤 基、°塞峻并三σ秦基、異°塞α坐并°比σ定基、異°塞σ坐并°密σ定基、 異°塞σ坐并°比α秦基、異嗔σ坐并噠°秦基、異α塞。坐并三嗪基、嗟 二唑并吡啶基、嗟二唑并嘧啶基、噻二唑并吡嗓基、噻二 唑并噠嗪基、噻二唑并三嗪基、苯并噻唑基、苯并異噻唑 〇 基、苯并°塞二。坐基、喹淋基、異唾琳基、吟琳基、酿唤 基、噎°若琳基、喧σ坐琳基、峰咬基、苯并三σ秦基、°比σ定并 . °密。定基、°比咬并D比嗓基、°比σ定并°連σ秦基、σ比咬并三σ秦基、 。密σ定并喊σ定基、°密°定并°比α秦基、嘴σ定并噠°秦基、嘴σ定并三 °秦基、D比嗓并°比°秦基、°比σ秦并噠°秦基、α比嗓并三唤基、噠 σ秦并噠嗪基、達嗪并三嗪基、三嗪并三嗪基、苯并*** 基、苯并二氧呼基、苯并二噁烷基、苯并二氧雜環己烯 基、二氮雜環庚烷基。該等雜環亦可以部分飽和或完全飽 131424.doc -16- 200906803 矛之形式存在’.例如如二氫苯并呋喃、四氫喹琳等所説 明。 雜芳基為不飽和4-15員雜環基團； 雜％基團為飽和或部分飽和之4_15員雜環基團； 6 10員雜環基團表示含有碳原子及一至七個選自n、〇 及S之雜原子的不飽和、完全飽和或部分飽和的單環或多 ϊ衣基團（例如6至1〇員）。雜環基團之實例包括吡啶基、嘧啶 基、°比嗪基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并 咪唑基、吲唑基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃 基、笨并噻吩基、苯并⑷噻吩基、吼咯并吼啶基、咪唑并 吡啶基、吡唑并吡啶基、***并吡啶基、四唑并吡啶基、 比各并密〇疋基、！7米〇坐并0密咬基、〇比〇坐并鳴〇定基、三〇坐并嗯 〇疋基、四唾并嘧啶基、α比咯并吡嗓基、咪唑并d比嗪基、〇比 峻并。比嗪基、***并。比嗪基、四唑并吼嗪基、吼咯并噠嗪 基、咪嗤并噠嗪基、β比唑并噠嗪基、***并噠嗪基、四唑 并噠嗓基、吼咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、„比唑并三嗪 基、***并三嗪基、四唑并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃 并'唆基、咬喃并。比嗪基、咬喃并建嗓基、咬喃并三嗪 基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑 并噠°秦基、嗯嗤并三唤基、異嗯嗤并π比咬基、異。惡唾并喷 咬基、異嚼嗤并α比唤基、異„惡β坐并璉唤基、異嚼α坐并三。秦 基、噁二唑并吡啶基、噁二唑并嘧啶基、噁二唑并吡嗪 基、噁二唑并噠嗪基、噁二唑并三嗪基、苯并噁唑基、笨 并異噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶 131424.doc 17 200906803 基、嘆吩并η比唪基、， , ”土噻力开噠嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑 :。比Ά坐并”基、㈣并d比嗪基…塞。坐并噠嗪 土…塞唾开三嗓基、異嗟唾并吼咬基、異嘆哇并嘴。定基、 異°塞°坐并吼嘻基、異嘆 g 签生开璲秦基、異噻唑开三嗪 一唑并吡啶基、嗟二 王开&疋基、噻二唑并吡嗪基' 二 ΐ并！嗪基、嘆二嗤并三嗪基、苯…基、苯并異嗟： I :开噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、啐啉基、酞嗪 土 琳基、喹嗤琳基、嗜口定基、苯并三嗓基、吼咬并 嘧啶基、吡啶并吡嘻基、 井噠嗪基、吡啶并三嗪基、 街σ定并喷〇定基、喷咬并0比喊其 , 升比秦基、嘴啶并噠嗪基、嘧啶并三 秦基、。比嗪并D比嗪基、。比嗪# I , ^桑并噠嗪基、吡嗪并三嗪基、噠 嗪开噠嗪基、噠唪并= _ ., —, 奈开—秦基、二嗪并三嗪基、苯并*** 二苯并_氧呼基、苯并二噪烧基、苯并二氧雜環己烤 土、，氮雜環庚烧基。該等雜環亦可以部分飽和或完全飽 和之形式存在，例如如二急, —虱本并呋喃、四氫喹啉等所說 明。 C|-6院氧基表示具有1至6個碳屌子夕饮糞 > 甘 " 丨口厌原千之烷基氧基，例如甲 乳基、乙氧基、丙氧基、異丙氣美、 技 开四孔基丁氧基、異丁氧基、 丁氧基、第二丁氧基及其類似基團； 鹵素原子表示氟、氣、溴或碘原子； k全齒化烧基或烧氧基表示所有氫原子已㈣基取代 之院基或烧氧基，例如CF3或c2F5 ; 〇心3或〇以5 ;
Ci·6鹵化烧基表示至少—個± 個虱未經函素原子取代之烷 基； 131424.doc -18- 200906803 C 1 -6鹵化烧氧基表示至少一個氫未經鹵素原子取代之院 氧基； c 1 _6單烷基胺基表示經一個c,·6烷基取代之胺基，例如 甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺 基、異丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺基 及其類似基團； C2-12二烧基胺基表示經兩個C,_6烧基取代之胺基，例如 二曱基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、曱基丙基胺基 及一異丙基胺基及其類似基團； 芳基表示芳族單環或雙環（例如6至10員），諸如苯基、 蔡基、幷環戊二烯基、甘菊環基、庚搭烯基、二環戊二烯 幷苯基、危烯萘基、苯并環辛四烯基、雙環[4 2〇]辛_ l3,5,7·四烯基、雙環[5.1，〇]辛-1,3,5,7-四烯基、雙環 [6.2.0]癸_1，3,5,7,9_五烯基。 離去基L表示可易於分解且經取代之基團，該基團可為 (例如）甲苯磺醯基、甲磺醯基、溴及其類似基團。 由上述式（I)表示之化合物可形成鹽。當酸基存在時，鹽 之實例包括諸如鋰、鈉、鉀、鎂及鈣之鹼金屬及鹼土金屬 之鹽’氨及諸如曱基胺、二甲基胺、三曱基胺、二環己基 胺、參（經基曱基）胺基曱烷、Ν，Ν-雙（羥基乙基）哌嗪、2-胺基-2-曱基-丨_丙醇、乙醇胺、Ν_曱基葡糖胺及L_葡糖胺 之私之鹽’或與諸如離胺酸' δ-羥基離胺酸及精胺酸之驗 性胺基酸之鹽。酸性化合物之鹼加成鹽係藉由此項技術中 熟知之標準程序來製備。 131424.doc 200906803 當驗性基團存在時，實例包括與諸如鹽酸、氫漠酸、炉 酸、硝酸、碟酸之無機酸之鹽；與諸如甲續酸、苯續酸二 對甲苯績酸、乙酸、丙酸、酒石酸、反丁稀二酸、順丁缔 二酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃 酸、肉桂酸、乳酸、乙醢酿、μ i & & 乙知酉夂、匍糖醛酸、抗壞血酸、菸鹼 酸及水楊酸之有機酸之越.今、ώ3 & , ^ 、 饵奴您鹽，或與诸如天冬胺酸及麩胺酸之 酸性胺基酸之鹽。 鹼性化合物之酸加成鹽係藉由此項技術中熟知之標 序來製備，該等程序包括以日 外匕栝（但不限於）將游離鹼溶解於 適當酸之醇水溶液中；5兹+ 千及藉由4發溶液分離鹽，或藉由 離驗與酸在有機溶劑中及旌 风合釗平反應，在該情況下直接分離鹽， 以第二有機溶劑將鹽沈殿或可藉由濃縮該溶液獲得。可用 於製備酸加成鹽之酸較佳包括彼等當與游離驗 醫藥學上可接受之赜·»** ^ ^ 1，亦即醫藥劑量之該等鹽中之险 離子對於動物有機體相料么 ^ 执體相對無害以使游離鹼中所固有之右划
特性不會由歸因於該等P /寺陰離子之副作用損害之 性化合物之醫學上可接為+碰 ® s驗 於本發明之範疇内。 取1均處 人，、由上述式⑴表不之嘧相衍生物及其鹽之外，盆 a物及水合物亦屬於本發明之㈣内。 … 由上述式⑴表示之嘧啶 X山/5 2 卞 W j W 或多個不對猶 石厌原子。至於該等不對 丁稱 地呈（R)及（S)構型，且, /、了靶獨立 ,,.s ^ ^ 亥何生物可以諸如光學異構物哎非 對映異構物之立體里 仰奶·^非 '、構物形式存在。任何純淨 131424.doc -20· 200906803 外消紅體及其類似物 異構物、立體異構物之任何混合物 均屬於本發明之範疇内。 本發明之一目的亦包括由式⑴表示之化合物，其中⑺為 〇，且由獨立或混合採用之不同子集（1)至（1〇)定義： (1) R1表不4-或5-嘧啶環或4_吡啶環；該環視情況經 烷基、Cw烷氧基或鹵素原子取代；及/或
(2) R2表示6-10員雜環基團，該基團視情況經1至4個選 自以下基團之取代基取代：Cw烷基、_素原子、〇12全_ 化烷基、C,·6鹵化烷基、羥基、Cl 6烷氧基、Ci 2全幽化烷 氧基、C〗·6鹵化烷氧基、硝基、氰基 '胺基、Ci6單烷基胺 基、C2.〗2一烧基胺基、S-(C!_6烧基）基團、雜環基團、芳 基、雜^•基、0-¾基或S -芳基，上述基團視情況經1至4個 選自以下基團之取代基取代：C〗·6烷基、鹵素原子、Cl-6烷 氧基、（:(0)0((^-6烷基）或c(o)o(苯基）基團，該苯基視情 況經1至4個選自以下基團之取代基取代：Cl_6烷基、鹵素 原子、C^6烷氧基； (3) R3表示氫原子、Cn6烷基或鹵素原子；及/或 (4) R4表示氫原子或cN6烷基；及/或 (5) R5表示氫原子、d-6烷基；及/或 (6) R6表示氫原子、Cw烷基；及/或 (7) R7表示氫原子或cN6烷基；及/或 (8) X表示兩個氫原子、一個氧原子或一個cN2烷基及一 個氫原子；及/或 (9) Z表示一鍵，氧原子，經氫原子或（^_3烷基取代之氮 131424.doc -21 - 200906803 一或兩個選自以下基團之基團取代之亞甲 二::基、Cl_3貌氧基、c…化院基或胺 (10)n表不〇至3，其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 本發明之另—目的包括由式⑴表示之化合物其中 且由獨立或混合採用之不同子集⑴至⑽定義： 0 為 (1) Ri表示未經取代之4_嘧啶環；及/或 (2) R2表示苯并二氧雜環己稀環、㈣環、料環”奈 疋％比啶裱、二氫苯并二氧雜環己烯、苯并呋喃、二氫 苯并呋喃環、苯并噻唑環、苯并噻吩環、苯并二噁茂、二 虱苯开二嚼茂環、_ 4并σ定環；該等環視情況部分或完 全飽和及/或視情況經丨至4個選自以下基團之取代基取 代.羥基、胺基、Cl 6烷基、s_(Ci 6烷基）基團、鹵素原 子、C!.2全鹵化烷基、Ci_6烷氧基、C〗2全鹵化烷氧基或視 情況經_素原子取代之芳基；及/或 (3) R3表示氫原子；及/或 (4) R4表示曱基；及/或 (5) R5表示氫原子或甲基；及/或 (6) R6表示氫原子；及/或 (7) R7表示氫原子；及/或 (8) X表示氧原子；及/或 (9) Z表示一鍵或經氫原子取代之氮原子；及/或 (10)n及m表示〇，其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 下文表1中展示本發明之化合物之實例。然而，本發明 131424.doc -22- 200906803 之範疇並非由該等化合物 々 限制。根據IUPAC規則進行命 名0 本發明之另一目的包括且 A t 合物之鮮： ，、有如下文所定義之式的表1化 1' 8~胺基-7-氯-2,3-二氫·龙、， & <田缺 本开[1，4]二氧雜環己烯_5_甲酸 甲基6側氧基l6·—氫'[4,4']聯峨咬-2-基甲基）_醯胺 • 5J氣-2-甲基硫基-嘧啶{甲酸(ι甲基冬側氧基“，6_二 乳~[4,4，]聯喷咬-2-基甲基）_酿胺 3’ 3，6、二曱氧基-噠嗪-4-甲酸f 6 -奇 | 1(1_甲基_6_側氧基_1，6-—虱_ [4,4’]聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 4.
[1，5]喑啶_2_甲酸（1_甲基_6_側氧基汔卜二氫-[4,4,]聯嘧 °t-2-基甲基）-醢胺 2甲氧基-Ν·(1-甲基-6-側氧基_丨，6_二氫-[4,4」聯嘧啶_ 2·基甲基）-菸鹼醯胺 6·比啶-2-甲酸（1-甲基-6-側氧基二氫-[4,41]聯嘧啶_2_ 基曱基）-醯胺 7. 8. 6~氣-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯_8_甲酸（1曱基_6_側氧 基、1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基甲基）_醯胺 [1，6]喑啶-5-曱酸（1-曱基-6_側氧基_1，6_二氫_[4,41]聯嘧 咬、2-基曱基）-醯胺 9· Νγκ甲基_6_側氧基_〗，6_二氫-[4 4，]聯嘧啶_2_基曱基 終驗醯胺 10· 6'氣-吡啶-2-曱酸（1-甲基_6_側氧基q，6·二氫_[4,4，；]聯嘧 啶-2-基曱基）-醯胺 131424.doc -23. 200906803 11. 2,3-二氯-苯弁咬喃-7 -甲酸（1-曱基-6-側氧基-1，6-二鼠-[4,4’]聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 12. 2,2-二曱基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-甲酸（1-曱基-6-側氧 基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 13. 5-'/臭-苯并π夫喃-2 -曱酸（1-甲基-6-側乳基-1,6 -二風-[4,4'] 聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 14. 苯并噻唑-2-甲酸（1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧 啶-2-基曱基）-醯胺 15. 苯并[b]噻吩-2-曱酸（1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯 嘧啶-2-基曱基）-醯胺 16· 2,2-二氟-苯并[1，3]二噁茂-4-曱酸（1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 17. (+/-)[1,5]咕啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 18· 3-羥基比啶-2-曱酸（1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯 嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 19. (+/-)6-氣比啶-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 20. (+/-)5-氯-2-曱基硫基-嘧啶-4-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧 基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 21. 4-甲氧基-吡啶-2-曱酸（1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’] 聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 22. (+/-)吡啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯 嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 131424.doc -24- 200906803 23. (+/-)6-(2-氟-苯基）-°比啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 24. (+/-)3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二 氫-[4,41]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 25. (+/-)2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-側氧基-1,6-二氫 _[4,4’]聯 • 嘴°定-2 -基）-乙基]-於驗酿胺 _ 26. (+/-)苯并[b]噻吩-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫- [4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 (. 27. 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-曱酸（1-曱基-6-側氧基-1，6-二 氫-[4,41]聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 28. (+/-)4-甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二 氫-[4,41]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 29. ( + )-4-曱氧基-吼啶-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二 氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 3〇. (-)-4-曱氧基-吡啶-2-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二 氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 31. 6-氟-4Η-苯并[1,3]二氧雜環己烯-8-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4」聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 3 2. 8-胺基-7-氣-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-5-曱酸 [1-(1-曱基-6-側氧基-1,6 -二鼠-[4,4·]聯〇密。定-2 -基）-乙 基]-醯胺 33. 5-溴-2-甲基硫基-嘧啶-4-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 34. (+)-2-曱氧基-N-[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯 131424.doc -25 - 200906803 嘧啶-2-基）_乙基]-菸鹼醯胺 35· (-)-2-曱氧基-N-[l-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4，]聯 咳啶-2-基）_乙基]-菸鹼醯胺 36. 2,6~二曱氧基-N-(l-甲基-6-側氧基-1，6·二氫-[4,4，]聯嘧 °定_2~基曱基）-菸鹼醯胺。 作為另一目的’本發明亦關於製備由上述式⑴表示之喷 啶酮化合物之方法。 該等化合物可（例如）根據以下說明之方法製備。 製備方法 由上述式（I)表示之嘧啶酮化合物可根據流程1中所述之 方法製備。
流程1 (在以上流程中 ’ ΪΠ、R2、R3、R4、R5、R6、、仿 n、X及z之定義係與彼等已對於式（I)化合物所述之定義相 同）。 根據該方法，使得由上式（111)表示之嘧啶酮衍生物（其中 Rl、R3、R4、R5、R6&m係如對於式⑴化合物所定義）與 諸如二乙基、碳酸鈉或碳酸卸之驗在介於〇至之合 131424.doc -26- 200906803 適溫度下，在-般空氣中’在諸如四氫咬鳴、n_甲基_ ㈣、n’n-二甲基乙醯胺、：甲基甲酿胺或氯仿之溶劑中 反應，隨後與式（Π)化合物（其中R2、x、z^係如對 ⑴化口物所疋義且L表示離去基，較佳為氣、溴)反應以 得上式（I)之化合物。 或者’根據熟習此項技術者熟知之方法，式⑴化合物 U中X表不兩個氫原子）可藉由將式（11)化合物（其中χ表矛 乳原子且L表示氣原子）藉由式即)化合物（其中R1、R3、 R4、R5、R6&m係如對於式⑴化合物所定義且 原胺基化來製備。 ，式（II)化合物可市t或可根據熟習此項技術者熟知之方 法合成。 式⑽化合物可根據流程2中所定義之方法製備
流程2 (在以上流程中 已述者相同）。 HI、R3、R4、R5、尺6及m之定義係與 根據該方法，4/ 、 便侍式（IV)之3-酮酯（其中R1及R3係如對 於式（I)化合物所$ A ^ 疋義，R為烷基，諸如甲基或乙基）與式 (v)化合物（其中心 尺5、R6及m係如對於式⑴化合物所
Pg為合適保護其 ^ 奴 土，诸如酞醯亞胺基或烷氧基羰基）反應。 131424.doc -27- 200906803 該反應可在諸如碳酸鉀或氫氧化鈉之鹼存在下，在諸如甲 醇、乙醇及其類似物之醇溶劑中或在無溶劑存在的情況 下’在介於25°C至140°C之合適溫度下，在—般空氣中進 行以獲得上述式（VI)化合物。可將式（VI)化合物在諸如碳 酸鉀或氫化鈉之鹼存在下，在諸如二噁烷或二甲基甲醯^ 之溶劑中，以式R4L化合物（其中R4係如對於式⑴化合物 所定義，L表示離去基，較佳為氣或溴）烷基化以在移除保 護基（Pg)之後獲得式（III)化合物。 此外，R3表示氫原子之式（111)化合物可經南化以產生们 為鹵素原子（諸如演原子或氯原子）之式（111)化合物。該反 應：在諸如乙酸或丙酸之酸性介質中’在演代琥拍醯亞 、 或乳代號ίέ酿亞胺或漠存在下進行。 此外’ R3表不氟原子之式（IV)化合物可藉由類似於 Tetrahedron Letters，第 3〇卷’第 45期，第 6ιΐ3 川6 頁， 1 989中所述之方法獲得。 卜R3表不氫原子之式（IV)化合物可藉由類似於專利 DE 2705 5 82中所述之方法獲得。 作為另一目的，本發明亦關於作為式（I)化合物中間物之 式（ΠΙ)化合物。 或可根據熟習此項技術者熟知之方 式（IV)化合物可市售 法合成。 举例而言 ^ )化合物（其中R1表示視情況經c, 6烷 二暢原子取代…環)可藉由使視情況 "1-6烷巩基或鹵素取代之異菸酸或嘧啶·甲酸 131424.doc -28- 200906803 分別與相應丙二酸單酯反應來製備。該反應可使用熟習此 項技術者所热知之方法進行，諸如在諸如丨，丨羰基雙_ i Η 咪唑之偶合劑存在下，在諸如四氫呋喃之溶劑中，在介於 20°C至70°C之溫度下進行。 '
式（V)化合物可根據熟習此項技術者熟知之方法合成。 舉例而&，式（V)化合物（其中m、R5AR6係如對於式（I) 化合物所定義且合適保護基Pg諸如酞醯亞胺基或烷氧基羰 基）可根據流程3中所定義之方法，由式（νπ)化合物開始製 備。在化學實例中給出可使用之條件。
式(vn)化合物可市售或可根據熟習此項技術者所熟知之 方法合成。
式（νπυ化合物可根據滅etin 〇f加以⑽㈤s〇— 〇fJapan(1979)，52(1G) 2938_41 中所述之方法合成。 式（V)化合物可根據w〇 96/1484^Wnai 〇f 〇哪仏
Chemistry⑽υ，46(12)，2455_65中所述之方法合成。 或者式（I)化合物（其中m表示〇，其中Μ及尺6係如對 於式⑴化合物所定義）可根據流程4中所定義之方法製備。 13J424.doc -29- 200906803
(在以上流程中，、
鹵化 R1
R3 0 L I 7 R6 R4 (XII) 者相同） R3、R4、R5及R6之定義係與已 述 或可根據熟習此項技術者熟知之方 式（IX)化合物可市售 法合成。
式（XII)化合物可 頁，DD 238974中所 藉由類似於Ger. (East) (1986)，第3 述之方法合成。 在以上反應中，有時可能需要官能基之保護或去保護。 合適保護基Pg可視官能基類型而選擇，且可應用文獻中所 述之方法。保護基之實例、保護及去保護方法之實例係 (例如）在 Protective groups in 0rganic Synthesis，（^以加等 人’第三版（John Wiley & Sons，Inc·，New Y〇rk)1999 中給 出0 本發明之化合物對於GSK3 β具有抑制活性。因此，本發 •30· 131424.doc 200906803 明之化合物適用作划供滅杰， 、 t備樂劑之活性成份，該藥劑能夠預防 性及/或治療性治療由異常 田共T GSK3P活性引起之疾病且更特定 言之神經退化性疾减 、病诸如阿茲海默氏症。此外，本發 之化合物亦可用作π „ ^ 備預防性及/或治療性治療以下疾病 之藥劑的活性成份：袖飽 、 神厶退化性疾病，諸如帕金森氏症、 T蛋白病變(例如額顳葉癡呆、皮質基底核退化症、畢克氏 症、進行性核上眼神經麻痒症）、威爾森氏症、亨廷頓氏 症、朊病毒疾病及包括血管型癡呆之其他療呆；急性中風 及其他創傷性損傷.日《< i &土， ，貝傷’ 意外（例如年齡相關之黃斑退 化），腦脊髓及脊髓創傷 聰钔煬，肌萎縮性側索硬化、周邊 病’·視網膜病及青来眼.β甘+ ’ 月九眼’及其他疾病，諸如非胰島素依賴 型糖尿病（諸如II型糖尿病） ” 肥胖症，瘧疾、躁鬱症；精 t***症；脫髮；癌症’諸如結腸直腸癌、***乳癌、 ::肺癌、甲狀腺癌、丁❹細胞白血病、若干病毒誘 毛之腫瘤；及骨相關病變。該藥劑亦可用於再生醫學。 71本發明另外係關於一種治療由GSK3P異常活性引起之神 ^退化性疾病及上述疾病之方法，其包含向有需要之哺乳 動物有機體投與有效量之式⑴化合物。 作為本發明之藥劑的活性成份，可使料自由上述式⑴ 二=物及其藥理學上可接受之鹽及其溶劑合物及其 水合物組成之群之物質。該物質 身了作為本發明之藥劑 才又與，然而’合意地投與包含作 一 + β 3邛為活性成份之上述物質及 一或多種醫藥添加劑之醫藥組合 ΒΗ ^ 卿心式之樂劑。作為本發 月之樂劑的活性成份，可組合使 仗用兩種或兩種以上上述 131424.doc -31 - 200906803 物質。上述醫藥組合物可以治療上述疾病之另一藥劑之活 性成份補充。醫藥組合物之類型並不特別限制，且組合物 可以用於經口或非經腸投與之任何調配物形式提供。舉例 而言，醫藥組合物可(例如)以用於經口投與之醫藥組合物 之形式調配，諸如顆粒、微粒劑、散劑、硬膠囊、軟勝 囊:糖漿劑、乳液、懸浮液、溶液及其類似物；或以用於 非經腸投與之醫单έ且人必j犯4·、μ ^ 樂、口㈣式凋配，諸如用於靜脈内 '肌 肉内或皮下投與之注射劑，點滴輸注劑，經皮製劑，經黏
膜製劑’滴鼻劑’吸入劑，拴劑及其類似物。注射劑或點 滴輸注劑可製備為粉狀製劑’諸如呈冷凍乾燥製劑之形 式’且可在即將使用前藉由溶解於諸如生理鹽水之適當水 性介質中使用。持續釋放型製劑(諸如以聚合物包衣者)可 直接經大腦内投與。 用於製w1藥組合物之醫藥添加劑的類型、醫藥添加劑 相對於活性成份之含量比率及製備醫藥組合物之方法可由 熟習此項技術者適當地選擇。無機或有機物質或固體或液 體物質可用作醫藥添加劑。通常，以活性成份之重量計， 醫藥添加劑可以介於!重量％至9〇重量％之比率併入。 用於製備固體醫藥組合物之賦形劑之實例包括(例如)乳 糖、蔬糖、殿粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳_ 及其類似物。為製備用於經口投與之液體組合物，可使用 諸如水或植物油之習知惰性稀釋劑。除惰性稀釋劑之外， «亥液體組合物可含有諸如濕潤劑、懸浮助劑、甜味劑、芳 香劑著色齊]及防腐劑之助劑。液體組合物可填充於由諸 131424.doc -32· 200906803 ㈣膠之可吸收材料製成之膠囊中。用於製備用於非經腸 投與之組合物(例如注射劑、栓劑)之溶劑或懸浮介質 例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙輯 脂及其類似物。用於栓劑之基質材料之實例包括 可脂、乳化可可脂、月桂脂類、witeps〇i。 投與本發明之藥劑之劑量及頻率並不特別限制，且盆可 視條件而適當地選擇’料條件諸如預防性及/或治療性 治療之㈣、疾病類型、患者之體重或年齡、疾病嚴重程 度及其類似條件。通常’向成人經口投與之日劑量可為 0.01 mg至1,000 mg(活性成份之重量），且該劑量可一日一 次或以分開之部分—日數次投與或數日—次投與。當藥劑 以注射劑形式使用時’投藥較佳可以〇〇〇1叫至1〇〇叫（活 性成份之重量）之日劑量連續或間歇地對成人執行。 【實施方式】 化學實例 實例1(表1之第5號化合物） 2-曱氧基-N-(l-曱基_6_側氧基二氯-[4,4,]聯。密。定_2_基 甲基）-柊驗醯胺 1.1 2-曱基-1H_[4,4，]聯嘧啶基_6_酮 向2〇〇 g(2.11 mol)鹽酸乙脒（丨：”於丨2 l乙醇中之懸浮液 中添加84 g(2.11 mol)氫氧化鈉及41〇 g(2 u m〇1)3_(4_嘧啶 基）3氧代丙酸乙酯（藉由類似於專利DE 27〇5582中所述之 方法來製備）。在回流下攪拌所得混合物丨2 h。蒸發冷卻之 溶液以移除溶劑。將混合物以水處理且將沈澱物過濾’以 131424.doc -33- 200906803 一乙謎及乙酸乙醋洗滌。將沈澱物於比例為2/ι之乙醇/水 混合物中搜掉30分鐘以提供2〇〇 棕色粉末狀之所需 化合物。
Mp: 320-322。。。 RMN H (DMSO-d6； 200 MHz) δ (ppm): 12.70 (br s, 1H); 9.30 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.20 (d，1H); 7.15 (s, 1H); 2_40 (s, 3H)。 1.2 1，2-二甲基_1H_[4,4，]聯嘧啶基_6-酮 向 96 g(〇.51 m〇i)2_ 甲基_1H_[4,4，]聯嘧啶基_6酮於 48〇 mL無水二甲基甲醯胺中之懸浮液中添加77 55 g(〇.56 ^οΐ) 碳酸鉀。將所得混合物在室溫下攪拌丨5分鐘，在〇〇c下冷 卻，且逐滴添加31.78 mL(0.51 mol)曱基碘。將混合物在 室溫下變溫且攪拌3 h。添加冷卻之水且將混合物以比例 為90/10之氯仿/曱醇混合物萃取，乾燥且蒸發。將殘餘物 以二異丙醚濕磨且過濾以提供8丨g(78%)棕色粉末狀之純 淨產物。 j Mp: 179-1811。 RMN ]H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s5 1H); 9.00 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.20 (s? 1H); 3.55 (s，3H); 2.60 (s, 3H)。 1.3 2-碘曱基-1-甲基_ih-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮 向 17 g(0.084 mol)l，2-二曱基-1Η-[4,4，]聯嘧啶基-6-酮於 45 mL水中之懸浮液中添加8.5 mL硫酸、25 mL四氯化碳及 9.6 g(0.037 mol)碘化物。將所得混合物回流且逐滴添加 131424.doc • 34- 200906803 16.38 mL過氧化氫（35%於水中之溶液）。將混合物在回流 下攪拌5 h且在室溫下冷卻，添加1〇〇 „^氯化銨飽和水溶 液及100 mL氯仿。將所得沈澱物濾除，將濾液以氣仿萃 取，乾燥且瘵發以提供13.6 g產物，其原樣用於下一步驟 中〇 1.4 2-(卜甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,41]聯嘧啶_2_基曱基 異吲哚-1，3-二酮 向14.80 g(45.11 mmol)2-碘曱基曱基_1h_[44，]聯嘧啶 基-6-酮於30 mL無水二甲基曱醯胺中之溶液中添加16 71 g(90.21 mmol)酞醯亞胺鉀。將所得混合物於13〇<χ：下攪拌3 h。冷卻之後，添加水且在〇°C下攪拌所得混合物12 h。將 沈澱物過濾’於乙酸乙酯中加熱且將沈澱物過濾。將產物 乾燥以產生5 ·3 g(30%)椋色固體狀之純淨化合物。
Mp: 273-275。。。 rMN 'H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm)： 9.40 (s, 1H); 8.85 (d, 1H); 8.20 (m, 4H); 7.50 (d，1H); 7.40 (s，1H); 5.35 (s，2H); 3.80 (s, 3H)。 1.5 2-胺基甲基-1-甲基-1Η-[4,4']聯嘧啶基_6-酮 向 5.3 g(15,26 mmol)2-(l-曱基 _6_ 側氧基二氫 _[4,4,] 聯嘧啶-2-基曱基）-異吲哚-1，3-二酮於40 ml乙醇中之溶液 中添加2.3 7 mL(76.30 mmol)水合肼，且將所得混合物在回 流下加熱3 h。將混合物過濾且將所獲得之固體以二氣甲 炫《濕磨24 h ’過濾’且將所得濾液蒸發至乾燥，將殘餘物 以二***濕磨且過濾以產生1.8 g固體狀之純淨化合物。 \3\424.doc -35- 200906803
Mp: 153-155。。。 RMN Ή (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9·40 (s，1H); 9.10 (d，1H); 8.50 (d，1H); 7.30 (s, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.50 (s，3H); 2.15 (br d, 2H)。 1.6 2-曱氧基-N-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基曱基）-菸鹼醯胺
向0_08 g(0.37 mm〇l)2-胺基甲基-1-甲基-lH-[4,4’]聯哺咬 基-6-酮於7.37 mL二曱基甲醯胺中之溶液中添加0.056 g(0.37 mmol)2-甲氧基-菸鹼酸及70 pL(0.44 mmol)氰基磷 酸二乙酯（DEPC)。將所得混合物在〇°C下冷卻且添加60 μί(0.41 mmol)三乙基胺。在室溫下攪拌反應混合物1 h。 添加水且將混合物以二氣甲烷萃取。將萃取物乾燥且蒸 發。將殘餘物以二***濕磨且過濾以提供0 〇88 g(68%)白 色粉末狀之所需化合物。
Mp: 269-271〇C。 RMN ]Η (DMSO-d6; 200 MHz) δ (PPm)： 9.35 (s, 1H); 9.10 (m, 2H)； 8.50-8.20 (m, 3H); 7·35 (s, 1H); 7.20 (m, 1H); 4.80 (d, 2H)； 4.10 (s, 3H); 3.60 (s, 3H)。 實例2(表1之第19號化合物） (仏)6-氣“比^2_甲酸仆甲基·6·側氧基.π二氯_[4,4|] 聯"密啶-2-基）_乙基]-醯胺 2·1 2-乙基-1Η_[4,4，]聯嘧啶基-6-1)1) 法，使用鹽酸丙 藉由類似於實例1(步驟1.1)中所述之方 131424.doc -36- 200906803 肺（1:1)替代鹽酸乙脒（1:1)，獲得棕色粉末狀之化合物。 Mp: 227-229〇C 0 RMN !H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H); 9.10 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 3.50 (brs，1H); 2.70 (q，2H); 1.35 (t，3H)。 2.2 2-乙基-1-甲基-1Η-[4,4']聯哺咬基-6_酮 藉由類似於實例1(步驟1_2)中所述之方法，使用2_乙基 1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-_替代1，2-二曱基_ih-[4,4，]聯嘧唆
基-6-酮’獲得棕色粉末狀之化合物。
Mp.: 150-152。(：。 RMN lH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (s, 1H); 9.1〇 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 3.00 (q, 2H); 1.40 (t, 3H) 〇 2.3 (+")2-(1-碘-乙基甲基“H_[44,]聯嘧啶基相 藉由類似於實例1(步驟1·3)中所述之方法，使用2_乙基 !-甲基-m_[4,4,胸m酮替代甲基.[4,4]聯 ㈣基·6·_ ’將化合物原樣用於下—步驟中。 2.4 (+/-)2-[1-(1_ 甲基 _6_側氢 * j虱基_1，6-二虱-[4,4，]聯嘧啶_2_ 基）_乙基]-異°引°朵-1，3-二_ 1 ·4)中所述之方法，使用（+/-)2-4 ]聯嘧啶基-6-酮替代2_碘甲基_ -6-酮，將化合物原樣用於下一 藉由類似於實例1 (步驟 (1-碘-乙基）-1-甲基 1-曱基-1Η-[4,4']聯嘧啶基 步驟中。 U 胺基·乙基）小甲基_叫4,4,_絲_6_嗣 131424.doc • 37 · 200906803 藉由類似於實例1(步驟1.5)中所述之方法，使用（+/-)2-[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6 -二氮-[4,4J聯哺。定-2-基）-乙基]-異 吲哚-1，3-二酮替代2-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧 啶-2-基甲基）-異吲哚-1,3-二酮，獲得棕色粉末狀之化合 物。 - Mp·: 158-160〇C。 RMN ]H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (s, 1H); 9.20 (d，1H); 8.70 (d，1H); 8.50 f (brs, 2H); 7.35 (s, 1H); 4.90 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 1.55 (d, 3H)。 2.6 (+/-)6-氯-吼啶-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫 [4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 藉由類似於實例1(步驟1.6)中所述之方法，使用（+/-)2-(1-胺基-乙基）-1-曱基-1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮替代2-胺基 曱基-1-甲基-1Η-[4,4']聯嘧啶基-6-酮，獲得白色粉末狀之 化合物。 ϋ Mp.: 254-256〇C 0 RMN ]H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.50 (d, 1H); 9.40 (s, 1H); 9.10 (d, 1H); 8.50 (m, 1H); 8.10 (m, 2H); 7.80 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 5.40 (m, 1H); 3.60 (s，3H); 1.60 (d，3H)。 實例3(表1中之第29號化合物） (+)-4-甲氧基-吡啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4·]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 131424.doc -38- 200906803 將 0.147 g(0.40 mmol)(+/-)_4_ 甲氧基_吡啶-2_ 甲酸 〇_甲 基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4，]聯嘧啶_2_基甲基）_醯胺（表1中 之第28號化合物）藉由chirale製備型HPLC(Daieel CHIRALCEL OD-H 20 μιη 50x220)以比例為 30/70之異丙醇/ 正庚院混合物溶離來分離以產生以游離驗形式獲得之 0.0 5 2 g純淨產物。 i；?: 29.65 min。 Μρ·: 178.2〇C。[a]D20=+39.02o (c=0.174, DMSO)。
RMN *H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.35 (d, 1H); 9.08 (d, 1H); 9.04 (d, 1H)； 8.42 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 5.42 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.62 (s, 3H). 1.60 (Sj 3H)。 ’ 實例4(表1中之第30號化合物） (-)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(1•曱基_6_側氧基_丨，6·二氫_ [4,4']聯嘧啶_2_基）-乙基]-醯胺 將0.147 g(〇.4〇 mmol)(仏)·4甲氧基_π比咬·2_甲酸⑴甲 基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4，]聯嘧啶_2_基甲基）_醯胺（表j中 之第28號化合物）藉由chirale製備型HPLC(Daicel CHIRALCEL OD-H 2〇 _ Μ·)以比例為3咖之異丙醇/ 正庚烷混合物溶離來分離以產生以游離鹼形式獲得之 0 · 0 5 8 g純淨產物。 43· 1 8 min 〇 (c = 0_224, DMSO)。
Mp.: 176.2T： 0 [a]D20=-44.96° 131424.doc -39. 200906803 RMN >h (DMSO-d6; 200 MHz) 5 (ppm): 9.35 (d，1H); 9.08 (d，1H); 9 〇4 (d，旧）；8·22 (d，1H); 7.60 (m，1H); 7,5〇 (仿（d，lH); 8.42 1H); 5.42 (m，1H); 3 85 (s，3H); 3 ’ 1H); 7.30 (s， 3H)。 (S> 3H>； 1.60 (s? 表i中給出說明本發明之上述式（I)化合 物：數據的列表。該等化合物係根據實例之匕:二構及 在表1中，Ph表示苯基，（Rot.)表明鏡像異構化合物之左 紅或右旋特性且m為〇。
R2
R3 表1
131424.doc •40· 200906803 5 ίΗ> oc 鍵 ch3 H H H 〇 H 0 269-271 游離驗 6 α 鍵 ch3 H H H 0 H 0 274-276 游離驗 7 NH ch3 H H H 0 H 0 273-275 游離驗 8 NH ch3 H H H 0 H 0 301-303 游離鹼 9 cx 鍵 ch3 H H H 0 H 0 200-202 游離驗 10 Cl ix 鍵 ch3 H H H 0 H 0 317-319 游離驗 11 0c° 鍵 $ ch3 H H H 0 H 0 282-284 游離驗 12 鍵 $ ch3 H H H 0 H 0 231-233 游離驗 13 Br 鍵 $ ch3 H H H 0 H 0 287-289 游離鹼 14 Rk 鍵 ch3 H H H 0 H 0 290-292 游離驗 15 Qx 鍵 $ ch3 H H H 0 H 0 258-260 游離驗 16 0C 鍵 ch3 H H H 0 H 0 287-289 游離鹼 17 (+/-) ca 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 257-258 游離驗 18 OC 鍵 9 ch3 H H H 〇 H 0 266-268 游離驗 131424.doc -41 · 200906803 19 (+/-) c,XX. 鍵 9 ch3 ch3 H H 0 H 0 254-256 游離驗 20 (+/-) N^N Ci 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 249-251 游離鹼 21 鍵 ch3 H H H 0 H 0 268-270 游離驗 22 (+/-) Ok 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 258-260 游離驗 23 (+/-) 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 240-242 游離驗 24 (+/-) oc° 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 223-225 游離鹼 25 (+/-) 〇c、 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 197-199 游離驗 26 (+/-) 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 254-256 游離驗 27 to、 鍵 ch3 H H H 〇 H 0 303-305 游離驗 28 (+/-) VCH3 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 212-214 游離鹼 29 ㈩ 〇^h3 ΐχ 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 178 游離鹼 30 (-) 0，ch3 ix 鍵 9, ch3 ch3 H H 0 H 0 176 游離驗 131424.doc -42- 200906803
31 (+/·) 0^0 鍵 9 ch3 ch3 H H 0 H 0 230-232 游離鹼 32 (+/-) 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 277-279 游ϊί'' 33 (+/-) c-CH3 Br 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 244-246 游離f 34 ㈩ 〇：v 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 201-202 游 35 ㈠ 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 201-202 游 ϋ''' 36 °tx° 鍵 $ ch3 H H H 0 H 0 284〇C dec. 游離鹼 ---J 測試實例·•本發明之藥劑對於GSK3P之抑制活性： 可使用兩種不同方案。 在第一方案中··在室溫下’在GSK3P存在下，將7.5 μΜ 預磷酸化之 GS1 肽及 10 μΜ ATP(含有 300,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ) 在 25 mM Tris-HCl(pH 值 7.5)、〇·6 mM DTT、6 mM 〇 MgCl2、0.6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA緩衝液中培育丄小 時（總反應體積：100微升）。 在第一方案中.在室溫下’在GSK3 β存在下，將4.1 μΜ 預磷酸化之681肽及42 4河八丁？（含有260,000 〇卩11133?-八丁1})
在 80 mM Mes-NaOH(pH值 6.5)、1 mM 乙酸鎂、0.5 mM EGTA、5 mM 2-酼基乙醇、〇 〇2%吐溫20、10%甘油緩衝 液中培育2小時。將抑制劑溶解於dmSO中（反應介質中最 終溶劑濃度為1 %)。 131424.doc -43- 200906803 將反應以1 00微升之溶液中止，該溶液由25 g多磷酸 (85% P205)、126 ml 85% H3P〇4，添加 H20 至 500 ml 製成且 隨後在使用之前以1:100稀釋。隨後將反應混合物之等分 試樣轉移至Whatman P81陽離子交換過濾器且以上述溶液 沖洗。藉由液體閃爍光譜法測定所併入之33P放射能。 磷酸化之GS-1肽具有以下序列： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH 。 (Woodgett，J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180， 237-241)。 本發明之化合物之GSK3P抑制活性係以IC5Q值表示，且 作為說明，表1中之化合物之IC5〇值範圍係介於1奈莫耳至3 微莫耳濃度之間。 舉例而言，表1中之第4號化合物展示0.005 μΜ之IC50 值。 調配物實例 (1)錠劑 J 藉由一般方法混合以下成份且使用習知裝置將其壓縮。 實例1之化合物 30 mg 結晶纖維素 60 mg 玉米澱粉 100 mg 乳糖 200 mg 硬脂酸鎂 4 mg (2)軟膠囊 藉由一般方法混合以下成份且將其填充於軟膠囊中。 131424.doc -44 - 200906803 實例1之化合物 30 mg 撖欖油 300 mg 卵填脂 20 mg (3)非經腸製劑 藉由一般方法混合以下成份以製備1 ml安瓿中所含之注 射劑。 實例1之化合物 3 mg 氯化納 4 mg 注射用蒸餾水 1 ml 工業應用 本發明之化合物具有GSK3 β抑制活性且適用作預防性及/ 或治療性治療由GSK3P異常活性引起之疾病且更特定言之 神經退化性疾病之藥劑的活性成份。 131424.doc -45-

Claims (1)

  1. 200906803 十、申請專利範圍： 1. 一種由式（I)表示 其水合物： 之°密。定_衍生物或其鹽 或其溶劑合物或 R1
    (0
    其中： 一個硫原子、一個氧原子或一個 X表示兩個氫原子、 C 1 _2烧基及—個氫原子 Z表不一鍵，氧原子，經氫原子或C,·3烷基取代之氮原 子石瓜原子，視情況經—或兩個選自以下基團之基團取 代之亞甲基_ c“烷基、羥基、。〗_6烷氧基、Cu全鹵化 烷基或胺基； R1表示2 4或5-嘧啶環或4_吡啶環，該環視情況經Cl — 烷基、Ci-6烷氧基或鹵素原子取代； R2表示4-15員雜環基團，該基團視情況經丨至4個選自 以下基團之取代基取代：Cl·6烷基、齒素原子、Cw全鹵 化烧基、化烷基、羥基、c,—6烷氧基、cN2全齒化 烷氧基、Cw鹵化烷氧基、硝基、氰基、胺基、c16單燒 基胺基、Cm二烷基胺基、S-CC,-6烷基）基團、雜環基 團、芳基、雜芳基、0-芳基或S-芳基，上述基團視情況 經1至4個選自以下基團之取代基取代：Cl 6烷基、鹵素 13I424.doc 200906803 原子、C,-6烷氧基、（:(0)0((:,-6烷基）或c(o)o(芳基）基 團，該芳基視情況經1至4個選自以下基團之取代基取 代·· cK6烷基、鹵素原子、Cl_6烷氧基； R3表示氫原子、c〗_6烷基或鹵素原子； R4表示氫原子或c,_6烷基； R5表示氫原子、cK6烷基； R6表示氫原子、CU6烷基； R7表示氫原子或C|-6烧基；且 η表示〇至3 ’且m表示〇，其係呈游離鹼或酸加成鹽之 形式。 2.如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物’其中R1表示未經取代之4-嘧啶環。 3 ·如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物，其中： R1表示4-或5-嘧啶環或4-吡啶環；該環視情況經C!_2烷 基、ci-2院氧基或鹵素原子取代；及/或 R2表示6_丨〇員雜環基團，該基團視情況經1至4個選自 以下基團之取代基取代：Cl-6烷基、鹵素原子、Cl_2全鹵 化烧基、Cl_6鹵化烷基、羥基、Ci6烷氧基、Cl_2全鹵化 烷氧基、C,·6鹵化烷氧基、硝基、氰基、胺基、Cl.6單烷 基胺基、Cm二烧基胺基、s_(Ci 6烷基）基團、雜環基 團、芳基、雜芳基、〇_芳基或s_芳基，上述基團視情況 經1至4個選自以下基團之取代基取代：C16烷基、鹵素 ig -γ ’、、Cl·6烧氧基、CiCOOCCw烷基）或c(o)o(苯基）基 131424.doc 200906803 團’該苯基視情況經1至4個選自以下基團之取代基取 代：Cw烷基、鹵素原子、6烷氧基； R3表示鼠原子、cN6烧基或卤素原子；及/或 R4表示氫原子或Cl.6烷基；及/或 R5表示氫原子、Cl_6烷基；及/或 ' R6表示氫原子、C,_6烷基；及/或 R7表示氫原子或Cl_6烷基；及/或 X表示兩個氫原子、一個氧原子或一個Cl_2烷基及一個 ('： 氫原子；及/或 Z表示一鍵’氧原子，經氫原子或C】·3烷基取代之說原 子’視情況經一或兩個選自以下基團之基團取代之亞甲 基.Cm烧基、羥基、Ci·3烷氧基、化烷基或胺 基；及/或 n表示0至3 ’其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 4.如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物，其中： Iy R1表示未經取代之4-嘧啶環；及/或 R2表示苯并二氧雜環己烯環、嘧啶環、噠嗪環、嗉啶 ' 裱、吡啶環、二氫苯并二氧雜環己烯、苯并呋喃、二氫 .苯并呋喃環、苯并噻唑環、苯并噻吩環、苯并二噁茂、 -氫苯并二。惡茂環、味唾并吼淀環；該等環視情況部分 或凡王飽和及/或視情況經〗至4個選自以下基團之取代基 取代：羥基、胺基、（:,_6燒基、S_(C| 6院基）基團、_素 原子、c]_2全齒化院基、Ci.々氧基、Ci_2全函化烷氧基 131424.doc 200906803 或視情況經_素原子取代之芳基；及/或 R3表示氫原子；及/或 R4表示甲基；及/或 R5表示氫原子或甲基；及/或 R6表示氫原子；及/或 R7表示氫原子；及/或 X表示氧原子；及/或 Z表示一鍵或經氫原子取代之氮原子；及/或 及表示〇，其係呈游離驗或酸加成鹽之形式。 5.如明求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 a物，其係選自由以下各物組成之群： • 8-胺基-7、氯_2,3_二氫_苯并[M]二氧雜環己稀酸 〇-甲基_6-側氧基]，6_二氫-[4,4’]聯嘧啶·2-基 醯胺 1 • 5-氣-2-甲基硫基酸〇_甲基_6_侧氧基从 二氫-[4,4’]聯嘧啶_2_基甲基）·醯胺 • 3/-二甲氧基·噠噃_4_甲酸（"基_6，氧基二 氫-[4,4’]聯嘧啶_2_基甲基）_醯胺 • Π，咐n甲酸（1•甲基·6_側氧基姑二氫似]聯 嘧啶-2-基甲基）_醯胺 -2-基甲基）-菸鹼醯胺 •终2-甲酸（1_甲基冬側氧基]，6_二氫似胸咬 -2-基甲基）_酿胺 131424.doc 200906803 • 6-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-8-甲酸（1-甲基-6-側 氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 • [1,6]嗜啶-5-曱酸（1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4」聯 嘧啶-2-基曱基）-醯胺 • N-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基甲基） • -於驗醯胺 . · 6-氣-吼啶-2-曱酸（1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4」聯 嘧啶-2-基甲基）-醯胺 ζ - · 2,3 -二氮-苯弁咬喃-7-曱酸（1-曱基-6-側氧基-1，6 -二鼠 -[4,4’]聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 • 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-甲酸（1-曱基-6-側氧 基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 • 5 -漠-苯弁。夫喃-2-甲酸（1-甲基-6-側乳基-1,6 -二鼠 -[4,4’]聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 • 苯并噻唑-2-甲酸（1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯 嘧啶-2-基甲基）-醯胺 ί ^ · 苯并[b]噻吩-2-曱酸（1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’] 聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 . · 2,2-二氟-苯并[1,3]二噁茂-4-甲酸（1-曱基-6-側氧基 -1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 9 • ( + /-)[1，5]嗉啶-2-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫 -[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • 3-羥基比啶-2-甲酸（1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4'] 聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 131424.doc 200906803 • ( + /-)6-氯-吡啶-2-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫 -[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • (+/-)5-氯-2-曱基硫基-嘧啶-4-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧 基-1,6 -二氮-[4,4']聯^^-2 -基）-乙基]-S盘胺 • 4 -曱氧基-。比咬-2-曱酸（1-甲基-6-側氧基-1,6 -二鼠 -[4,4']聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 • (+/-)吡啶-2-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’] 聯喂π定_ 2 -基）-乙基]-酸胺 • ( + /-)6-(2-氟-苯基）-吼啶-2-甲酸[1-(1-甲基-6-側氧基 -1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • (+/-)3-曱氧基-吡啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氮-[4,4」聯鳴17定-2-基）-乙基]-酿胺 • (+/-)2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’] 聯嘧啶-2-基）-乙基]-菸鹼醯胺 • (+/-)苯并[b]噻吩-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二 氫-[4,41]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸（1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 • (+/-)4-曱氧基-吡啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,41]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • (+)-4-曱氧基比啶-2-甲酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • (-)-4-甲氧基-吡啶-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二 氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 131424.doc 200906803 ,6_氟-4H-苯并[1，3]一氣雜環己烯_8_曱酸曱基_6_ 側氧基-1，6-二氫-[4,4，]聯嘧啶_2_基）_乙基]_醯胺 • 8-胺基·7_氣_2,3_二氫-笨并[M]二氧雜環己婦《甲酸 Π 0-曱基-6-側氧基-1，6_二氫_[4,4,]聯嘧啶基卜乙 基]-醯胺 • 5-漠-2_甲基硫基_嘴唆_4_曱酸•甲基_6_側氧基 -1’6-二氫-[4,4，]聯嘧啶_2_基）_乙基]_醯胺 • (+)士甲氧基冬側氧基-U6二氣_[44] 聯嘧啶-2-基）-乙基]•菸鹼醯胺 • (·)·2-甲氧基仰_(1•甲基冬側氧基-二氫仏 聯嘧啶-2-基）-乙基]_菸鹼醯胺 ， 2,6-一曱氧基_Ν_(卜甲基側氧基山6二氫屮, 嘧啶-2-基甲基）_菸鹼醯胺。 6. -種藥劑’其包含作為活性成份之選自由如請求項1至$ 之由式⑴表不之嘧啶嗣衍生物或其鹽或其溶 水合物組成之群之物質。 初次其 7. 8. 二種咖柳制劑，其選自Μ求項旧式⑴表示之 啶酮何生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物之群。 9. ==5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療由4GSK3P活性引起之疾病。 如請求項1至5之化厶礼 ^ ^ 療神經退化性疾病;^ ，其係用於預防性及/或治療性治 10 ·如請求項9之化合物， 以下疾病組成之群 神經退化性疾病係選自由 碎♦阿兹海默氏症（Alzheimer,s 131424.doc 200906803 dlsease)、帕金森氏症（Parkinson’s disease)、τ 蛋白病 變、血管型癡呆；急性中風、創傷性損傷；腦血管意 外、腦脊髓創傷、脊髓創傷；周邊神經病；視網胰病: 青光眼。 / 11. 如請求項丨至5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療非胰島素依賴型糖尿病；肥胖症；躁鬱症；精神*** 症；脫髮；癌症；實質性腎病或肌肉萎縮。 12. 如明求項11之化合物’其中癌症為乳癌、非小細胞肺 癌、甲狀腺癌、Τ或Β細胞白血病或病毒誘發之腫瘤。 士明求項1至5之化合物’其係用於預防性及/或治療性治 療瘧疾^ 14. 如請求項丨至5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療骨病。 15. 如請求項丨至5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療哥常天疮瘡（Pemphigus vulgaris)。 16. 如請求項丨至5之化合物’其係用於預防性及/或治療性治 療由癌症化學療法誘發之嗜中性白血球減少症。 1 7·如請求項1至5之化合物，其係用於治療性治療以認知及 δ己缺失為特徵之疾病。 1 8. —種由式（III)表示之嘴咬酮衍生物，其中 R1
    】31424.doc 200906803 R1、R3、R4、R5、R6及m係如對於如請求項1之式（I) 化合物所定義。 19. 一種合成如請求項1至5之通式（I)之化合物之方法，其係 使用如請求項18之中間物。 ( 131424.doc -9- 200906803 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    131424.doc
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