TW200904412A - Use of HDAC inhibitors for the treatment of bone destruction - Google Patents

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200904412 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 二：係關於組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑 j =…用於製備用以治療與癌症、發炎疾病及: “鬆症相關之骨破壞之醫藥組合物的用途月 劑或其醫藥學上可接受之鹽在治療與癌症、發炎2制 質疏鬆症相關之骨破壞中之用途；治療患有與癌症、= =病及骨質疏鬆症相關之骨破壞之溫血動物(包括哺= 物，尤其人類）的方法，其係藉由向需要該治療之該動^ 投與可有效針對該疾病之劑量的HDAC抑制 上可接受之鹽來達成。 w臬學 【先前技術】 正常骨轉換係藉由蝕骨細胞之溶骨活性與成骨細胞之 =成活性之間的平衡來調節。在患有癌症、發炎疾病及骨 貝疏鬆症之患者中骨完整性可能被損害。因此，需要使用 HDAC抑制劑開發新穎治療方法。 【發明内容】 ，如本文中所定義之化合物為HDAC抑制劑。組蛋白之可 逆乙醯化為基因表現之主要調節者，其藉由改變轉錄因子 至DNA之可達性來發揮作用。在正常細胞中，去乙 (HDA)及組蛋白乙醯轉移酶一起控制組蛋白乙醯化之程度 以保持平衡。抑制HDA使得高乙醯化組蛋白積累，此導致 多種細胞反應。 令人驚訝地，現發現HDAC抑制劑，尤其如本文中所定 130890.doc 200904412 、、之式⑴化a物可治療與癌症相關之骨破壞一 :，該癌症為多發性骨趟瘤、乳癌或***癌。：： 發明係關於HDAC抑制劑用於制供、， 此，本 骨破壞之藥劑的用途。本；用“療與癌症相關之 醫藥學上可接受之二Γ係關於_抑制劑或其 =發明係關於一種治療患有與癌症相關之骨破= =物(包括哺乳動物’尤其人類)的方法，其係藉二 要蝴之該動物投與可有效針對該疾 向:

抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽來達成。 ^HDAC 令人驚料，現發現HDAC抑制劑，尤其如本文中 ^式⑴化合物可治療與發炎疾病相關之骨破壞 本發明係關於Η峨抑制劑用於製㈣心㈣ ^ 相關之骨破壞之藥劑的用途。本發明亦係關於肋Ac = =其醫藥學上可接受之鹽在治療與發炎疾病 =

J 壞中之用途。本發明係關於—種治療患有二 之骨破壞之溫血動物（包括哺乳動物，尤其人類W 關 其係藉由向需要該治療之該動物投與可有效針對該=之 劑量的HDAC抑制劑或其醫藥學上可接受之 、。’ 令人驚訝地，現發現HDac^+制劑， 義之式⑴化合物可治療與骨質疏鬆症相關：：：：所定 此，本發明係關於HDAC抑制劑用於製備:机。因 疏鬆症相關之骨破壞之藥劑的用、々 以治療與骨質 —或其醫藥學上可接受二二:::： 症相關之骨破壞中之用途。本發明係關於—種二= 130890.doc 200904412 ::，症相關之骨破壞之溫血動物(包括哺乳動物 i效二的:广其係藉由向需要該治療之該動物投與; 〜疾病之劑置的HDAC抑制劑或其醫藥學 受之鹽來達成。 、 接 【實施方式】 由k用於本發明組合之備受關注之hdac抑制劑化合物為 弋⑴所述之氫草醯胺酸酯（hydroxamate)化合物： 、

H I ^ R3X R4 (i) 其中 R丨為H;齒基；或直鏈Ci_C6烷基，尤其甲基、乙基或正 丙基’其中該等甲基、乙基及正丙基取代基未經取代或瘦 下文對於烷基取代基所述之一或多個取代基取代； R2係4自Η ; CVCm烷基，較佳C|_C6烷基，例如甲基、 乙基或-叫叫⑽；cvC9m C4_C9雜我基；^ C9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如環丙基甲基；芳基； 雜芳基；芳基烧基，例如，苯甲基；雜芳基院基，例如， 吼咬基甲基卜(CH2)nC⑼r6 ; _(CH2)n〇c(〇)R6 ;胺基酿 基；H〇N_C(〇)-CH=C⑻）-芳基院基及-(CH2)nR7; R3及I為相同或不同且獨立地為H、C|_Ce烷基、醯基或 驢胺基，或 R3及R4與其所結合之碳一起表示c=〇、c=s或C=NR8，或 130890.doc 200904412

R2與其所結合之备 I .r n 起以及R3與其所結合之碳一起可彤 成c4-c9雜環烷基、 夕 形 或混合芳基及非芳p方基、非芳族多雜環， 土久非方基多雜環； 係選自Η ; C, Γ p讨.^ 基；醯基；芳美.雜V° 4_C9環燒基；C-C9雜環烷 方基，雜芳基；芳基烷基，例如， 芳基烷基，例如，叫〜w 本甲基，雜 、θ人“糞 义基甲基；芳族多環；非芳族多環； 犯〇方基及非芳基多 人4甘 衣’夕雜方基’非方族多雜環；及浯 r 合芳基及非芳基多雜環； & η、&、〜及&為相同或不同且獨立地選自0-6，當…為κ 6了各石*原子可視情況且獨立地經R3及/或r4取代； X及Y為相同或Tprjpjj^ J飞不冋且獨立地選自H; _基；ei_c 基，諸如CH3及Cf · . 4烷

3 - N〇2 , C(〇)R, ; 〇r9 ; sr9 ； CN ; R NR)〇R] i ; Κ·6係選自 H ; Ci Γ p a , 6虎基，C4-C9環烷基；c4-C9雜環t 基；環烷基烷基，例如，户π w ^ 〜 例如 ¥丙基甲基；芳基；雜芳基；芳 基炫基’例如，笑甲I B。 本甲基及2-本基乙烯基；雜芳基烷基， 如K基甲基；〇Rl2;及NRnRi4; R7 係選自 〇R1s、c .

SRi5、S(〇)R|6、S〇2Ri7、NRuR nr12so2r6 ; R8係選自 H; ORl5; NRi3Ri4; Ci_C6烧基；C4_C9 環貌 基’ c4。9雜i衣烷基；彡基；雜芳基；芳基烷基，例如， 苯甲基；及雜芳基烷基’例如，吡啶基甲基；

Rg係選自其，办丨丨丄 U況暴例如’ CH3及CF3 ; C(O)-烷基，例 如，C(0)CH3 ;及 c(〇)CF3 ; 130890.doc 200904412 R1 〇及R!丨為相同或不同且獨立灿 地送自Η、c]_C4烷基及 -C(o)-烷基； 心係選自H;C,_C6烧基；c4_C9環燒基；C4_C9雜環烧 雜環烧基炫基；芳基；混合芳基及非芳基多 環’雜^•基；芳基烧基’例如，装甲其.η 本甲基，及雜芳基烷基， 例如’ η比咬基甲基； 尺^及心4為相同或不同且獨立地選自H; 烷基；C4_ <^9環烷基；C4-C9雜環烷基；芳基雜 4 7丞，雜方基；芳基烷基， 例如，苯甲基；雜芳基烷基，例 J 比足基曱基；胺基醯 基，或 UR,4與其所結合之氮-起為c4-c9雜環烷基、雜芳 基、多雜芳基、非芳族多雜環或混合芳基及非芳基多雜 環；

Rl5係選自H、Cl-c6烧基、C4_C4烧基、C4_C9雜環烷 基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基及 (CH2)mZR12 ； r16係選自cvc6烷基、c4_c9環烷基、c4_C9雜環烷基、 芳基、雜芳基、多雜芳I、芳基烷基、雜芳基烷基及 (CH2)mZR12 ; R17係選自c〗-c6烷基、c4_C9環烷基、c4_c9雜環烷基、 芳基、芳族多ί裒、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、多雜 芳基及NR13R14 ; m為選自0-6之整數；且 Z係選自 〇 ; NR13 ; S ;及 S(〇); 130890.doc •10- 200904412 或其醫藥學上可接受之鹽。 視情況而定，”未經取代”意謂無取代基或唯一取代基為 氫。 ’”、 齒基取代基係選自氟基、氣基、溴基及碘基，較佳為氟 基或氣基。 除非另作說明，否則烷基取代基包括直鏈及支鏈 烷基。合適直鏈及支鏈Cl_C6烷基取代基之實例包括甲 基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、第三丁 基及其類似物。除非另作說明，否則烷基取代基包括未經 取代之烷基及經一或多個合適取代基取代之烷基，該等取 代基包括不飽和基團，亦即存在一或多個c_c雙鍵或參 鍵，醯基；環烷基；鹵基；氧基烷基；烷基胺基；胺基烷 基，醯胺基；及〇R, 5，例如烷氧基。烷基之較佳取代基包 括_基、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基胺基及胺基烷 基。 s 除非另外規定’否則環烷基取代基包括C3-Cyt烷基， 諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。除 非另作說明，否則環烷基取代基包括未經取代之環烷基及 經一或多個合適取代基取代之環烷基，該等取代基包括 CrC6烷基、鹵基、羥基、胺基烷基、氧基烷基、烷基胺 基及0R1S(諸如烷氧基）。環烷基之較佳取代基包括鹵基、 赵基、烧氧基、氧基烷基、烷基胺基及胺基烷基。 以上關於烧基及環烷基取代基之討論亦適用於其他取代 基之烧基部分’諸如（但不限於）烷氧基、烷基胺、烷基 130890.doc -11 - 200904412 酮、芳基烷基 及其類似基團 雜芳基燒基、 烷基磺醯基及烷基自旨取代基 子：環_錢包括含有w個選自氮、硫、氧之雜原 代二至實9二=% ’諸如4至7員脂族環。合適雜環烧基取 代基之實例包括口比略。定其 卜1 各定基、四氫呋喃基、⑸氫硫呋喃基、 哌啶基、哌嗪基、四氫哌 产 用土馬啉基、1，3-二氮環庚 …，…環庚&、…惡氮呼及…惡嗟環庚烧

(―)。除非另作說明，否則該等環為未經取代或 在碳原子上經-或多個合適取代基取代，該等取代基包括 C〗-C6烷基；CVC9環烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例 如笨甲基；雜芳基烷基’例如’吡啶基甲基基；胺 基，烷胺基；及ORls，例如烷氧基。除非另作說明，否則 氮雜原子未經取代或經以下基團取代：H、C]_C4烷基；芳 基烷基，例如，苯曱基；雜芳基烷基，例如，吼啶基曱 基；醯基；胺基醯基；烷基磺醯基；及芳基磺醯基。 環烷基烷基取代基包括式_(CH2)n5_環烷基之化合物，其 中n5為1-6之數字。合適烷基環烷基取代基包括環戊基甲 基、環戊基乙基、環己基甲基及其類似基團。該等取代基 未經取代或在烧基部分或環烧基部分上經合適取代基取 代’該取代基包括以上對於烷基及環烷基所列之彼等取代 基。 芳基取代基包括未經取代之苯基及經一或多個合適取代 基取代之苯基’該等取代基包括：Cl_c6烷基；環烷基烷 基，例如，環丙基甲基；O(CO)烷基；氧基烷基；鹵基； 130890.doc 12 200904412 硝基；胺基；烷基胺基；胺基烷基；烷基酮；腈；羧基烷 基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；芳基磺醯基；及OR]5，諸 如烷氧基。 較佳取代基包括Cl-c6烷基；環烷基，例如，環丙基甲 基；烧氧基；氧基烷基；鹵基；硝基；胺基；烷基胺基； 胺基烧基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺醯基；芳基磺 ' 酿基及胺基磺醯基。合適芳基之實例包括Ci-C^烷基苯 . 基、Cl-C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、曱氧基苯基、羥 C ，! 基乙基苯基、二甲基胺基苯基、胺基丙基苯基、乙氧羰基 笨基、甲磺醯基苯基及甲苯基磺醯基苯基。 芳族多環包括萘基及經一或多個合適取代基取代之萘 基’該等取代基包括Ci_C6烷基；烷基環烷基，例如，環 丙基甲基；氧基烷基；鹵基；硝基；胺基；烷基胺基；胺 基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺醯基；芳基磺醯 基’胺基磺醯基；及〇R15，諸如烷氧基。 〇 雜芳基取代基包括含有一或多個選自N、0及s之雜原子 (例如1 -4個雜原子）的具有5至7員芳族環之化合物。典型雜 ^'土取代基包括咬喃基、σ塞吩基、π比哈、。比唆、三嗤、售 . 唑、噁唑、吡啶、嘧啶、異噁唑基、吡嗪及其類似基團。 =非另作說明，否則雜芳基取代基未經取代或在碳原子上 經一或多個合適取代基取代，料取代基包㈣基（該等 烧基取代基如上所指）及另一雜芳基取代基。氮原子未經 取代或經（例如）Ri3取代；尤其有用之Ν取代基包括H、C】· C4烷基、醯基、胺基醯基及磺醯基。 130890.doc -13- 200904412 芳基烧基取代基包括式_(CH2)n5_芳基、-(CH2)n5i_(CH_ 芳基）-(CH2)n5_芳基或_(CH2)n5iCH(芳基）（芳基）之基團，其 中芳基及ιι5係如上所定義。該等芳基烷基取代基包括苯曱 基、2·苯基乙基、1_苯基乙基、甲苯基_3_丙基、2_苯基丙 • 基、二苯基曱基、2-二苯基乙基、5,5-二曱基_3_苯基戊基 及其類似基團。芳基烷基取代基未經取代或在烷基部分或 、 芳基部分或兩者上如上對於烷基及芳基取代基所述經取 代。 ζ \ 雜芳基烷基取代基包括式_(CH2)n5_雜芳基之基團，其中 雜芳基及η 5係如上所定義且橋基係與雜芳基部分之碳或氮 鍵聯，諸如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基 乙基及吼咯基丁基。雜芳基取代基未經取代或如以上對於 雜芳基及烷基取代基所述經取代。 胺基醯基取代基包括式_c(〇HCH2)n_c(H)(NRuRM)_ (CH2)n_R5之基團，其中n、R"、R14及心係如上所述。合 〇 適胺基醯基取代基包括天然及非天然胺基酸，諸如甘胺醯 基、D-色胺醯基、L_離胺醯基、D^L_高练胺酿基、4_胺 - 基丁酸醯基及±-3-胺-4-己烯醯基。 • 非方族多環取代基包括雙環及三環稠環系統，其中各環 可為4至9員且各環可含有〇個、—或多個雙鍵及/或參鍵。 非芳族多環之合適實例包括十氫蔡、八氯節、全氣化苯并 環庚烯及全氫化苯并_m_甘菊環。該等取代基未經取代或 如以上對於環烷基所述經取代。 混合方基及非芳基多環取代基包括雙環及三環稠環系 130890.doc -14- 200904412 &為芳族環。混合 甲基二氧基苯基、 、二苯并環庚烷、 或經硝基取代或如 統’其中各環可為4至9員，且至少一個 芳基及非芳基多環之合適實例包括亞 雙-亞甲基二氧基苯基、1，2,3,4-四氫萘 一虱蒽及9//-苐。該等取代基未經取代 以上對於環烷基所述經取代。 多雜芳基取代基包括雙環及三環稠環系統， ::立地為5或6員且含有-或多個選自〇、N或S之雜：子 (例如卜2、3或4個雜原子）以使_系統為芳族基。多雜 方基：系統之合適實例包括”、異啥琳…比…哮 (pyncl〇mazine)、対m 定、十朵、苯并 呋喃、苯并硫呋喃、苯并吲哚、笨并噁唑…比咯幷喹：及 其類似基團。除非另作說明’否則多雜芳基取代基未經取 代或在碳原子上經一或多個合適取代基取代，該等取代基 包括烧基（該等烧基取代基如上所指）及式2

(CH2CH=CH(CH3)(CH2)h哉取代基。U子未經取代或 經（例如）RU取代，尤其有用之N取代基包括Η、烷 基、醯基、胺基醯基及磺醯基。 非芳族多雜環取代基包括雙環及三環稠環系統，其中各 裒可為4至9員且可含有—或多個選自〇、^^或8之雜原子 (例如1、2、3或4個雜原子）且含有〇或一或多個c_c雙鍵或 參鍵。非芳族多雜環之合適實例包括已醣醇、順-全氫化 裒庚Ο]比定基、十氫_笨并⑺[i，4]噁氮呼基、2,8_二噁雙 環[3.3.0]辛烷、六氫_噻吩幷[3,2_6]噻吩、全氫化吡咯幷 [3,2-6]吡咯、全氫化嗉啶、全氫化_ι斤-二環庚[仏哌喃。 130890.doc 200904412 作說明’否則非芳族多雜環取代基未經取代或在碳 原子上經-或多個取代基取代，該 Γ:::“上所指，子未經取代或經二:: :基及:::™包括™基，、胺基 二土及非芳基多雜環取代基包括雙環及三環 統，其中各環可為4至9員，含有一❹個選自〇、_s之 雜原子，且該等環中之至少一者必須為芳族環。混合芳基 及非方基多雜環之合適實例包括2,3_二氫吲哚、i，2,3,4_四 氫喹啉、5山-二氫·肅_二苯并心][14]二氮呼、$仏’二苯 并[ΜΠ，4]二氮呼、u•二氫料幷[34_仙，5]苯并二氮 呼、1，5-二氫·吡啶幷[2,34m，4]二氮呼|酮、 1，2,3,4,6，11-六氫-苯并[b]吡啶幷氮呼·％酮。 除非另作說明’㈣混合芳基及㈣基多雜環取代基未經 取代或在碳原子上經一或多個合適取代基取代，該等取代 基包括-N-OH、=N-OH、烷基，且該等烷基取代基如上所 指。氮原子未經取代或經（例如）Ru取代；尤其有用之^^取 代基包括Η、C^-C：4烷基、醯基、胺基醯基及磺醯基。 胺基取代基包括第一、第二及第三胺及呈鹽形式之第四 胺。胺基取代基之實例包括單-及二_烷基胺基、單-及二-芳基胺基、單·及二-芳基烷基胺基、芳基_芳基烷基胺基、 烷基-芳基胺基、烷基-芳基烷基胺基及其類似基團。 磺醯基取代基包括烷基磺醯基及芳基磺醯基，例如甲績 醯基、苯項酿基、曱苯磺醯基及其類似基團。 130890.doc 16 200904412 酸基取代基包括式- C(〇)_w、-〇c(〇)_w、-C(0)-0-W成 -C(0)NR13R14之基團，其中或環烷基烷基。 醯胺基取代基包括式-N(R12)c(〇)-W、-N(Ri2)C(0)-〇w 及-NdJCCOVNHOH之取代基’且尺^及w係如上所定 義。 R2取代基HON-C^CO-CI^Cd)-芳基-烷基-為下式之基 團： 〇

H〇、n』 Η 對於取代基中之每一者而言較佳包括以下項：

Ri為Η、鹵基或直鏈院基； R2係選自Η、CVC6烷基、c4_Cpf烷基、C4_C9雜環烷 基、％烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、-(CH2)nC(0)R6、胺基醯基及 _(CH2、R7 ; R3及R4為相同或不同且獨立地選自h&Ci_C6烷基，或 R3及R4與其所結合之碳一起表示c=〇、〇=8或c=NR8 ; R5係遠自Η、CVC6烷基、（：4-(：9環烷基、c4_c9雜環烷 基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳族多環、 非芳族多$、混合芳基及非芳基多環、多雜芳基、非芳族 多雜環以及混合芳基及非芳基多雜環； η η】、η2及η3為相同或不同且獨立地選自〇_6，當⑴為卜 6時，各碳原子未經取代或獨立地經心及/或以取代； 130890.doc -17- 200904412 X及Y為相同或不同且獨立地選自H、鹵基、Ci_c4^ 基、CF3、N02、¢:(0)1、〇R9、sr9、CN&NRi〇R"; R6係選自H、C「C6烷基、c4-C9環烷基、c4_c9雜環烷 基、烷基環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、OR12及 NRi3RI4 ; R7係選自 OR15、SR15、S(0)R16、S〇2R17、NRuRi4及 NR] 2SO2R6 ! R8 係選自 H、OR15、NRl3R14、Ci_c6 烷基、c4_c9 環烷 基、CpC9雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基 院基 ; R9係選自CVC4烷基及c(o)-烷基； R10及R"為相同或不同且獨立地選自H、Ci_C4烷基及 -C(O)-院基； R12係選自Η、Cl-c6烷基、〇4<9環烷基、c4_c9雜環烷 基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基； R13及R14為相同或不同且獨立地選自h、c广(：6烧美、c4_ C9環烷基、CrC9雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、 雜芳基烷基及胺基醯基； R15係選自Η、Ci-C6烷基、C4_C4烷基、C4_C9雜環烷 基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基及 (CH2)mZR12 ; —係選自Cl-C6烷基、c4_c9環烷基、C4_C9雜環烷基、 方基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基及（CH2、ZR12 ; R17係選自c〗-c6烷基、C4-C9環烷基、c4_c9雜環烷基、 130890.doc -18- 200904412 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基及Nr13r14 ; m為選自0-6之整數；且 Z係選自 〇、NR13、S及 S(O); 或其醫藥學上可接受之鹽。 有用之式⑴化合物包括R,、Χ、γ、心及尺4中之每一者 為Η之化合物’包括w及〜中之一者為〇且另一者為1之化 合物，尤其為R2為Η或-CHrCHrOH之化合物。

一類合適的氫草醯胺酸酯化合物為式（Ia)化合物： 〇

其中： n4為 0-3 ; R2係選自Η、CVC6烧基、c4-c9環燒基、c4_c9雜環烧 基、環燒基烧基、芳基、雜芳基、芳基院基、雜芳基烧 基、_(CH2)nC(0)R6、胺基醯基及；且 R5'為雜芳基；雜芳基烧基，例如Λ7咬基甲基；芳族 多環；非芳❹環；混合芳基及㈣基多冑；多雜芳基或 混合芳基；及非芳基多雜環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 另-類合適的氫草胺酸醋化合物為式㈣化合物： 130890.doc •19- 200904412

(la) 其中： n4為 0-3 ; R2係選自Η、CVC6烷基、c4-cyf、烷基、c4-c9雜環烷 基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、-(CH2)nC(0)R6、胺基醯基及_(CH2)nR7 ; R·5'為芳基；芳基烷基；芳族多環；非芳族多環及混合 芳基及非芳基多環，尤其芳基，諸如對氟苯基、對氣苯 基、對〇-C「C1 2 3烷基苯基（諸如對曱氧基苯基）及對(^-(^烷 基苯基；及芳基烷基，諸如苯甲基、鄰、間或對氟苯甲 基、鄰、間或對氣苯曱基、鄰、間或對單、二-C3烷基苯甲基（諸如鄰、間或對曱氧基苯曱基、間，對二 乙氧基苯甲基、鄰’間，對三曱氧基苯甲基）及鄰、間或 對單、二·或三_C丨_匸3烷基苯基（諸如對甲基苯基、間，間_ 二乙基苯基）； 或其醫藥學上可接受之鹽。 另一受關注之種類為式（lb)化合物：

•20· 1 (lb) 2 5 其中： 3 R2係選自Η ; CVC6烷基；（：4-(：6環烷基；環烷基烷基， 130890.doc 200904412 例如’環丙基甲基；（CH2)2.4。!^，其中r2i為H、甲基、 乙基、丙基及異丙基；且 R5’’為未經取代之朵-3-基、苯并咳喃_3_基或啥啉_ 3-基’或經取代之心十朵_3_基（諸如5、氣_17/_叫丨。朵_3_基或 5-甲氧基引。朵_3-基）、苯并^南i基或啥琳_3_基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 另一類受關注之氫草醯胺酸醋化合物為式（ic)化合物：

Ο R

含有z丨之壞為芳族或非 乂非方族環，該等非芳 不飽和的； F方鉍％為飽和或 4為 Ο、S或N-R20 ;

11,8為Η ;鹵基；c丨_c卢 r r ρ, « 烷基（曱基、乙基、第=T其、. c3-c7%烷基；芳基，例如， 乐一丁基）， 或4-CF3取代之苯基；或雜4 4經取代之笨基或經4-〇ch3 或2-、3-或4_吡啶基〆、方基’諸如2·°夫喃基、2-硫笨基 R2〇為Η ; 按其·八 環丙基甲基；芳基;V芳：匕：基-㈣環烷基’例如， 雜芳基烷基，例如"比啶：’芳基烷基’例如’笨曱基； 丙醯基及苯甲醯基；或：二：基；醯基’如，乙醯基、 基，例如，甲磺醯基、 G石冥醯 130890.doc -21、 200904412 基、苯磺醯基及曱苯磺醯基； 八丨為1、2或3個取代基，其獨立地為H; CVC6貌基； •OR!9;鹵基；院基胺基；胺基烧基；鹵基；或雜芳基烧 基’例如，。比啶基曱基；

Ri9係選自Η ; C〗-C6烷基；（：4-(^9環烷基；C4-C9雜環烧 基；芳基；雜芳基；芳基烷基’例如，苯甲基；雜芳基院 基，例如，吡啶基甲基；及_(CH2CH=CH(CH3)(CH2))MH;

R2係選自Η、（VC6烷基、c4-cp_t烷基、c4-c9雜環烷 基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、-(CH2)nC(0)R6、胺基醯基及 _(CH2)nR7 ; v為〇、1或2 ; P為0 - 3，且 q為1-5且r為0，或 q為0且r為1-5 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。其他可變取代基係如上所定

尤其有用之式（IC)化合物為&為叫_(CH2)pCH2〇H(直中

P/N3)之化合物，尤其Ri為Η之化合物，諸如R^H且X X各自為H並且q為W且啊為…為1-3之化合物， ^ChZ^N化合物。在該等化合物巾，R2較佳為Η 次CH^CH^OH且9與!·之總和較佳為卜 另—種受關注之氫草酿胺酸醋化合物為式⑽化合物： 130890.doc -22· 200904412

(Id) ZA Ο、S或N-R20 ; Ri8 為 H，lil 基，甘/ 6垸基（甲基、乙基、第二 C3-C^<烷基；芳基，例如^ 弟—丁基）； J如，未經取代之笨A 或4-CF3取代之苯基；或雜芳美. 土 R20為Η ; C】-C6烷基、Γ h-C6烷基-C3-C9if其 7 , 環丙基甲芳基;雜芳基；芳基烧基，例：：笨=’ 雜芳基⑽，例如，吧。定基曱基；醯基，例 丙醯基及苯甲醯基；或磺醯 醞基、 〜尹、贴丞’例如，甲碏 基、笨磺醯基、曱苯磺醯基； 〃 土 6石頁醯 Al為1、2或3個取代基’其獨立地為H、Ci_c -〇R 1 9或鹵基； 或經4-OCH. |燒基

Rl9係選自Η ; Cr匕焓其· P P成 h U坑基，c4_C9環烧基；c基；芳基；雜芳基.芸昊俨其，， 9雜％燒 ’方基烷基’例如，笨甲基 松篡，办，丨夂濰牙基 烷基，例如，吡啶基曱基； p為0-3 ;且 q為1-5且r為〇，或 q為0且r為1 _5 . 義 或其醫藥學上可接受之鹽。其他可變取代基係如上所定 130890.doc -23- 200904412 尤其有用之式（!d)化合物為R2為Η或-(CH2)pCH2OH(其中 P為1-3)之化合物，尤其R〗為Η之化合物，諸如r丨為^且乂 及Υ各自為Η並且q為1-3且r為0或q為0且r為1-3之化合物。 在該等化合物中’ R2較佳為Η或-CH2-CH2_〇H且9與1·之總 和較佳為1。 本發明另外係關於式（Ie)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。可變取代基係如上所定義。 /其有用之式(Ie)化合物為以下化合物，其中為H、 氟基、氣基、溴基、cvc：4烷基、經取代之Ci_C4烷基、a. C7%烷基、未經取代之苯基、對位經取代之苯基，或雜芳 基（例如σ比咬基）環。

小匕5物為尺2為叫（CH2)pCH2〇叫其 中p為1-3)之化合物，尤且+儿人， 兀，、為Hi化合物，諸如R丨為H且 X及Y各自為Η並且q為. q為0或q為〇且！·為1-3之化合 物。在該等化合物中，R較 口 平乂1土為 Η或-CH2-CH2-OH且 q,r 之總和車父佳為1。在續蓉仆人丄 丨在以化合物中，P較佳為1且^4較 佳為Η。 為以下化合物，其中R18為 二氟甲基、環己基、苯基、 另一組有用之式（Ie)化合物 Η、甲基、乙基、茗三7差、 130890.doc -24- 200904412 4-甲氧基苯基、4_三氟甲基苯基、2_呋喃基、2_硫苯基， 或2-、3,或4_吡啶基，其中2_呋喃基、孓硫苯基及或 …基取代基未經取代或如以上對於雜芳基環所述經取 代，R4H或-(CH2)pCH2〇H，其中;尤其為以下化 合物，其中RAH且各自為H，且其中 或其中00且4 !_3。在該等化合物中，I較佳為叫 -CHyCHrOH，且q與r之總和較佳為j。

尺2〇為烷基，尤其為H之彼等式（Ie)化合物為上 述式（Ie)化合物之亞類之每一者中的重要成員。 ，羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基）[2_(ι//-吲哚_3_基）乙基]-胺 基]甲基]苯基]-2五-2-丙烯醯胺、，羥基_3_[4_爪2_(1//_吲 木3基）乙基]_胺基]甲基]苯基]_2五_2_丙稀醯胺及f經基_ 3·[4-[[[2-(2-甲基-1//-吲哚_3-基）-乙基]-胺基]甲基;]苯基卜 2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽為重要式（1幻化合 物。

本發明另外係關於式（If)化合物： O R

或其醫藥學上可接受之鹽。可變取代基係如上所定義。

有用之式（If)化合物包括R^H或-(CH2)pCH2OH(其中p為 卜3)之化合物，尤其尺丨為]^之化合物，諸如心為只且X及Y 130890.doc -25- 200904412 各自為Η並且q為1_3且!*為〇或q為〇且Γ為ι_3之化合物。在該 等化合物中’ I較佳為H或_CH2_CH2_〇H且q與r之總和較 佳為1。 尽羥基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃_3_基）_乙基]_胺基]曱基]笨 基]-2五-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽為重要式（if) 化合物。 上述化合物通常係以醫藥學上可接受之鹽形式使用。醫 藥學上可接受之鹽包括（若適當時）醫藥學上可接受之鹼加 成鹽及酸加成鹽，例如金屬鹽（諸如鹼金屬鹽及鹼土金屬 鹽）、銨鹽、有機胺加成鹽及胺基酸加成鹽以及磺酸鹽。 酸加成鹽包括無機酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽及填酸 鹽；及有機酸加成鹽，諸如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙 酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸 鹽及乳酸鹽。金屬鹽之實例為驗金屬鹽，諸如經鹽、鈉鹽 及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鎂鹽及鈣鹽、鋁鹽及鋅鹽。銨 鹽之實例為銨鹽及四甲基銨鹽。有機胺加成鹽之實例為與 嗎琳及旅°定之鹽。胺基酸加成鹽之實例為與甘胺酸、苯丙 胺酸、麵胺酸及離胺酸之鹽。續酸鹽包括甲磺酸鹽、甲苯 石黃酸鹽及本《黃酸鹽。 WO 02/22577中揭示其他處於式⑴範疇内之HDAI化合物 及其合成。處於WO 〇2/22577範疇内之兩種較佳化合物 為： I30890.doc -26 - (II)200904412 ΟΗ ο

H

/OH N H • 羥基-3-[4-[(2-羥基乙基）{2-( 1//-吲哚_3_基）乙基]-胺 基]甲基]苯基]-2五-2-丙烯醯胺，或其醫藥學上可接受之 鹽；及

• AMf基甲基_17/_十朵_3_基）_乙基]胺基]甲 基]苯基]-2五-2-丙烯醯胺，或其醫藥學上可接受之趟。 用於本發明之HDAC抑制劑較佳在上述檢定中展示別與 2500 nM之間、更佳25〇與2〇〇〇 nM之間且最佳5〇〇與12別 nM之間的IC5〇值。

如本文中所使用之術語，，治療"包含治療患有由癌症、發 炎疾病及骨質疏鬆症引起之骨破壞的患者。 在一實施例中，將沁羥基-3-[4 — [[[2-(2-甲基_丨扒吲哚_3_ 基）-乙基]-胺基]甲基]苯基]_2五_2_丙烯醯胺或其醫藥學上可 接受之鹽用於治療與多發性骨髓瘤相關之骨破壞。因此， 本發明係關於vV-羥基_3_[4_[[[2_(2_甲基扒吲哚基）乙 基]-胺基]甲基]苯基]_2五_2_丙烯醯胺或其醫藥學上^接a 之鹽用於製備用以治療與多發性骨髓瘤相關之骨破壞之藥 130890.doc -27- 200904412 劑的用途。本發明亦係關於ΛΑ-羥基_3_[4_[[[2_(2_甲義1分 吲哚-3-基）-乙基]_胺基]甲基]苯基]_2仏2_丙烯醯胺或其醫 藥學上可接受之鹽在治療與多發性骨髓瘤相關之骨破壞7 之用途。本發明係關於一種治療患有與多發性骨髓瘤相關 之骨破壞之溫血動物（包括哺乳動物，尤其人類）的方法 其係藉由向需要該治療之該動物投與可有效針對該疾病 劑量的趴羥基_3_[4_[[[2_(2_曱基_17/_吲哚_3_基）·乙基 基]甲基]苯基]-2五-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之_ 達成。 Α 在另一實施例中，將iV_羥基_3_[4_[[[2_(2-曱基_17^吲哚_ 3基）乙基]-胺基]甲基]苯基]_2五_ 2-丙稀酿胺或其醫藥學上 可接受之鹽用於治療與乳癌相關之骨破壞。因此，本發明 係關於iv-羥基曱基_17/_0引哚I基）_乙基卜胺 基]甲基]苯基]-2五-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽用 於製備用以治療與乳癌相關之骨破壞之藥劑的用途。本發 明亦係關於羥基_3_[4_[[[2_(2_曱基_17/•吲哚_3_基卜乙 基]-胺基]甲基]苯基]_2五-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受 之鹽在治療與乳癌相關之骨破壞中之用途。本發明係關於 一種治療患有與乳癌相關之骨破壞之溫血動物（包括哺乳 動物，尤其人類）的方法，其係藉由向需要該治療之該動 物投與可有效針對該疾病之劑量的沁羥基_3_[4_[[[2_(1曱 基-1丹-吲哚-3-基）_乙基]_胺基]曱基]苯基]_2五_2_丙烯醯胺 或其醫藥學上可接受之鹽來達成。 在另一實施例中，將ΛΓ-羥基_3_[4_[[[2_(2_甲基-丨扒吲哚一 130890.doc -28- 200904412 3-基）-乙基]-胺基]曱基]苯基]_2五-2-丙烯醯胺或其醫藥學上 可接受之鹽用於治療與***癌相關之骨破壞。因此，本 發明係關於iV-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1/7_吲哚-3-基广乙 基]-胺基]甲基]苯基]-2五-2 -丙烯醯胺或其醫藥學上可接受 之鹽用於製備用以治療與***癌相關之骨破壞之藥劑的 用途。本發明亦係關於經基_3_[4_[[[2_(2_曱基-1//-吲哚_ 3-基）-乙基]-胺基]甲基]苯基]_2五_2_丙烯醯胺或其醫藥學上 可接受之鹽在治療與***癌相關之骨破壞中之用途。本 發明係關於一種治療患有與***癌相關之骨破壞之溫血 動物（包括哺乳動物，尤其人類）的方法，其係藉由向需要 該治療之該動物投與可有效針對該疾病之劑量的W •羥基_ 3 _ [4-[[[2-(2-甲基-1//·’哚_3_基）_乙基胺基]甲基]苯基]_2五_ 2- 丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽來達成。 ϋ 在另-實施例中，將^經基_3例[[2_(2_甲基心⑸啤_ 3基）乙基]胺基]甲基]苯基]_2£_2_丙烯醯胺或其醫藥學上 可接党之鹽用於治療與發炎疾病相關之骨破壞。因此，本 發明係關於W經基_3_[4_[[[2♦甲基m3_基）-乙 基]-胺基]甲基]苯基]H丙烯酿胺或其醫藥學上可接受 之鹽用於製備用以治療與發炎疾病相關之骨破壞之藥劑的 用途。本發明亦係關跡經基_3_卜[[[2_(2_甲基m 3- 朴乙基]·胺基]甲基]苯基]_此2_丙賴胺或其醫藥學上 可接受之鹽在治療盘發爷、片 '、/、x疾病相關之骨破壞中之用途。本 發明係關於一種治療患有盘 、^尤疾病相關之骨破壞之溫血 動物（包括哺乳動物，尤盆人 勒物尤其人類）的方&，###心f # 130890.doc -29- 200904412 δ亥治療之该動物投與可有效 Γ4 ΓΓΓ9 φ M 丁對°亥疾病之劑量的，羥基-3- [4 [[[2 (2-甲基 _1//_吲哚_3_基 Λ ^ Α )乙基]~胺基]曱基]苯基]-2五- 2-丙烯醯胺或其醫藥學上 子上」接又之鹽來達成。 在另一實施例中，發拐w R w 毛現沁搜基-3-[M[[2-(2-甲基-心吲 °木-3-基）-乙基]_胺基]曱基1菜 土』本基]-2五-2-丙烯醯胺或其醫藥 子上可接受之鹽能治療與骨質疏鬆症相關之骨破壞。因 此，本發明係關於^經基邻.-(2-甲基魯十朵_3_ 广_ 基)_乙基l·胺基]甲基]苯基]-财丙埽醒胺或其醫藥學上可 ^受之鹽用於製㈣以治療與骨質疏鬆症相關之骨破壞之 樂劑的用$。本發明亦係關Wi基·3·[4_[[[2_(2_甲基_ 1//-°引°朵_3_基）-乙基]—胺基]甲基]苯基阳-2-丙烯醯胺或1 醫藥學上可接受之鹽在治療與骨質疏鬆症相關之骨破壞中 之用途。本發明係關於一種治療患有與骨質疏鬆症相關之 骨破壞之溫企動物（包括哺乳動物，尤其人類）的方法，其 係藉由向需要該治療之該動物投與可有效針對該疾病之劑 量的 ΑΑ-經基 曱基]苯基]-2f 2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽來達 成。 熟習相關技術者完全能夠選擇相關測試模型來證實本文 中所提及之有益效應。該類化合物之藥理學活性可（例如） 藉助於下述實例藉由活體外測試及活體内測試或在合適臨 床研究中得以展示。在該等研究中例如藉由每4週評估腫 瘤尺寸（其中以安慰劑達成對照）來測定治療之功效。 HDAC抑制劑之有效劑量可視所用之特定化合物或醫藥 130890.doc 30- 200904412 物才又藥拉式、所治療之疾病類型或其嚴重程度而變 ，據各種其他因素（包括患者之腎功能及肝臟功能）選 擇給藥方案。具有—般技術之内科醫師、臨床醫師或獸醫 可易於確（及開出預防、阻遏或延緩病狀進展所需之化合 物之有效量。 α 實例1 在第〇日將MM1S細胞（2χ106個）靜脈内（iv)注射至雌性 SCID-米色小鼠尾部靜脈中。在第丨〇曰當如藉由生物發光 所測定，平均腫瘤負荷達至每秒約心⑽丨…—^^…個光子 時開始治療。所有處理組均由8隻動物組成。在第一研究 中將LBH589以15 mg/kg給藥歷時3週（ip，qdx5)。在第二研 究中，將LBH5 89以1〇 mg/kg給藥歷時6週（ip qd χ 5)且以2〇 mg/kg給藥歷時5週（ip qdx5)。在主動給藥期（acUve period)期間每週記錄一次腫瘤負荷及體重。在活動物中在 第32曰及第33曰（研究#1)或第34曰及第35曰（研究#2)獲得 活體内微電腦斷層攝影（microCT)影像。在第二研究中， 個別地監測動物直至達成臨床終點。 活艘内microCT或μ(：Τ分析 以與氧（2 L/min)混合之2%異氟烷將動物麻醉，且隨後 將其置於經特別設計以對齊兩個脛骨之小鼠固持器（定 製’ Peter Ingo]d，NIBR Basel)中，且安放於活體内高解 析度 microCT掃描儀（VivaCT40，Scanco, Switzerland)中。 為確保將小鼠正確安置’獲取雙側脛骨及膝關節之檢測 圖’且安置關注區（ROI ’長度為2.23 mm)以起始於經由骨 130890.doc 3! 200904412 小樑區域遠端延伸之生長板（圖3)。將掃描儀設置為21 μηι 之標稱各向同性體素尺寸，此被認為為中等/標準解析 度。在55 kVp及145 mA下以5 μηι之焦斑大小操作X射線 管。每次掃描獲得500個投影影像，其中積分時間為1 80 ms。用 VMS 集群（HP Alpha, HP，Palo Alto，USA)以 1024 X 1 024像素矩陣使用錐束反投影程序重建斷層攝影影像，從 而產生3 1 5個軸向切片。 為測定小樑及皮質骨特徵，安置2.23 mm關注區以起始 於遠端延伸之生長板。使用μ-CT VivaCT40掃描儀 (SCANCO，Switzerland)以 55 kv、145 mA、180 ms之積分 時間及21 μηι之解析度獲得106個軸向切片。使用SCANCO 軟體（SCANCO, Switzerland)在0.735 mm脛骨區（9個脛骨結 節近端切片及25個脛骨結節遠端切片）中量測骨小樑密度 (BV/TV)，其中臨限值275用於界定鈣化骨體積（BV)。使用 SCANCO軟體（SCANCO Switzerland)與 275 之臨限值在 1.5 m m脛骨區（1 5個脛骨結節近端切片及5 5個脛骨結節遠端切 片）中量測皮質骨密度（BV/TV)。使用SCANCO操作軟體在 測定區上執行三維分析。所有處理組均經兩日掃描，其中 每日掃描各處理組中相等數目之動物。 血清生物標記分析 針對小鼠血清變化，對骨代謝之血清標記TRACP5B進行 評估。MouseTRAP™檢定套組為ELISA檢定（〇31#8丑-TR103, IDS Fountain Hills，AZ)。簡言之，在塗有抗兔 IgG 之96孔板中培育多株小鼠TRACP5B抗體。該ELIS A套組僅 130890.doc -32- 200904412 對小鼠TRACP5B具有特異性。該檢定具有0.1 U/L之報導 靈敏度。 LBH589對腫瘤負荷之影響 在尾部靜脈注射之後，MM 1 S細胞增殖，且腫瘤負荷增 加超過1,4 0 0至2,3 0 0倍，此如由生物發光讀數所確定。 MM 1 S細胞位於骨中使得椎骨、肋骨、顱骨、骨盆及長骨 中產生與人類臨床表現一致之多灶性骨病變。 表1及表2中展示表示為螢光素酶通量（luciferase flux)(每 秒光子數）之腫瘤負荷平均相對變化： 表1.研究#0879植入之後第31日之反應概述 藥物 腫瘤 動物 化合物 方案及 途徑 劑量 (mg/kg) Δ平均腫瘤負荷(光子/ 秒)(平均值±SEM) % T/C 消退 % A體重％ 死亡/ 總數 媒劑 D5W，IP， qd><5 N/A 1.3E+9 土 261.8E+6 NE NE -3.8土 1.47 0/8 LBH589 IP, qdx5 15 292.4E+6 士 92.6E+6 22 無 -10.5土 0.99 1/8 U 在靜脈内尾部植入（2.0百萬個細胞/動物）之後第1 0曰開 始治療。以15 mg/kg每週5次腹膜内投與LBH589歷時3週。 _ 每週5次腹膜内投與媒劑對照物（D5W)歷時3週。初始組大 • 小：8個動物。在末次給藥之後72小時計算最終功效數據 及體重變化。 130890.doc -33- 200904412 表2.研究#0942植入之後第35日之反應概述 藥物 腫瘤 ·- -— 動物 化合物 方案及 途徑 劑量 (mg/kg) △平均腫瘤負荷（光子/ 秒)(平均值±SEM) % T/C 消退 % △體重 % 死亡/ 總數 媒劑 D5W, IP, qd><5 N/A 1.1E+9 + 171.4E+6 NE NE 2土 1.81 1/8 LBH589 IP, qdx5 10 348.5E+6 ± 49.6E+6 31 無 -11.3 ±0.89 0/8 LBH589 IP, qdx5 20 107.7E+6 + 42.6E+6 9 無 -13.1 + 1.22 0/8 在靜脈内尾部植入（2.〇百萬個細胞/動物）之後第1 〇日開 始治療。以10或20 mg/kg每週5次腹膜内投與LBH589歷時4 週。每週5次腹膜内投與媒劑對照物（D5W)歷時3週。初始 組大小：8個動物。 表3及表4中呈現最終腫瘤負荷之統計分析。 表3. 0879之第31日A腫瘤負荷之統計結果

處理(#0879) 媒劑 LBH589(15) 媒劑 X S LBH589(15) X 學生 T-測試（Students T-Test)

S 二 P<0.01 表4. 0942之第35日Δ腫瘤負荷之統計結果

處理(#0879) 媒劑 LBH589(10) LBH589(20) 媒劑 X S S LBH589(10) X NS LBH589(20) X ANOVA+Dunnett法事後測試（Dunnett’s Method Post-hoc test) 130890.doc •34- 200904412 S = P<0.05 NS =不顯著

女圖1、圖2、表1及表2中所示，在研究#〇879中在D5W 處里對照組中腫瘤負荷經植入後4_5週增加大於丨，4 〇〇倍， 且在研九#0942中在D5W處理對照組中經植入後5週增加超 過2,300倍。

^對於圖2，在靜脈内尾部植入（2.0百萬個細胞/動物）之後 第u日開始治療。以15 mg/kg(A)或以1〇及2〇 mg/kg(B)一 週5次（qdx5/週）腹膜内投與NVP-LBH589-CU歷時4週。一 週5次（qdx5/週）腹膜内投與媒劑對照物（D5w)歷時々週。在 研九#0879中以〇.2 mg/kg每週―次（qwk)或以} mg/kg每週 兩夂烀脈内投與硼替佐米（B〇rtez〇mib)歷時4週卬〜让）⑺卜 初。、.且大小.8個動物。最終功效數據展示於a圖（研究 #0879)及Bg](研究#G942)中。對於各研究而言在末次給藥 後24小時計算體重變化（右圖）。 在研九#0879中’ 15 mg/kg qdx5之單獨lbh589治療使得 腫瘤負荷在第3丨曰降低約78%。在研究#〇942中，ι〇 — qdx5或20 mg/kg qdx5之單獨_589治療使得腫瘤負荷在 第35日分別降低約79%及約91%。在兩個研究中由l刪89 引起之腫瘤負荷降低均為統計上顯著的。 LBH589對達到終點之時間的影變 在研究#0942中評估LBH589延長達到臨床終點之時間的 能力。每曰監測各動物之疾病進展徵象之進程，包括遷移 率及-般健康狀況。根據0·4之臨床量表⑽^ 對 130890.doc 35 200904412 動物打分。當動物達成臨床3分時達到終點。圖3及表蚪 展不LBH589對增加達到終點之時間的影響： 表5. LBH589對達到臨床終點之中值時間的影響 LBH589 10 mg/kg LBH589 20 mg/kg N失敗 8 ~~ N檢刪(censored) 中值（日） 95%CI 0 37 (34, 38^~ Γ 8 0 54 (49 56、 5* ]** 處理 媒劑 和仍敬視i 5 %體重 損失及錢，但在死亡之前無骨錢之臨床症狀。將死亡 疋為處理相關的且自分析中移除。 "-個動物至植入後第80曰時不展現疾病徵象且被檢刪。 點 在第45日死亡的以20 mg/kg刚⑽治療之八個動物中 之兩個在死亡之前並不展示f疾病徵象且將之定為處理相 關性死亡。由於處理相關性死亡而將該等動物自分析中 除。剩餘六個動物中之-個在植人之後8Q天在終錢= 不展現任何疾病症狀，且在終點分㈣將之檢刪。對^ 劑處理動物而言，達到終點之中值時間為37日。以及，、 mg/kg給藥之LBH589分別產生54日及61日之達到庐床终〇 之中值時間。如由非重疊95%信賴區間所證明，達到终 之中值時間之劑量反應增加顯著不同。 LBH589對骨小樑之影響 使用MicroCT來評估LBH589對MM1S腫瘤攜帶小ώ 小樑之影響。圖4中展示關注區及代表性影像。 乳之骨 圖4描述安置2.3 mm關注區以起始於遠端延伸 生長 130890.doc -36· 200904412 板。使用 μ-CT VivaCT40掃描儀（SCANCO，Switzerland)， 以55 kv、145 mA、180 ms積分時間及21 μηι解析度獲得 106個軸向切片。使用SCANCO軟體（SCANCO, Switzerland)與275之臨限值在0.735 mm脛骨區（10個脛骨結 卽近端切片及25個脛骨結節遠端切片）中量測骨小樑密度 (骨體積/總體積’ BV/TV)。使用SCANCO軟體（SCANCO, Switzerland)與275之臨限值在丨.5 脛骨區（15個脛骨結節 近端切片及55個脛骨結節遠端切片）中量測皮質骨密度（骨 體積/總體積，BV/TV)。 圖5及表6及表7中展示平均骨小樑密度（Bv/TV)及變化百 分率（處理為占對照組之百分率）。 表6. 0 8 7 9之△平均小樑密度 處理 媒劑 LBH589(15 mg/kg) 值個數(Number of Values) 8 7 平均值 2.23 14.48 標準誤差 0.344 1.97 治療組/媒劑組之相對平均變化％ n/a 549% 表7. 0942之△中1 處理 ~~ ~~~ 值個ιί'''' 中信 ---'— έ小樑密度 媒劑 LBH589(10 mg/kg) LBH5 89(20 mg/kg) 8 8 8 丁但 治療 值變化％ Tr ~~ '''—_ 0.64 8.23 12.89 n/a 1186% 1914% 表8及表9中呈現骨小樑密度之統計分析。 130890.doc -37- 200904412 表8. 0 879之骨小樑密度之統計結果 處理 媒劑 LBH589(15 mg/kg) 媒劑 X S LBH589(15) X 學生T-測試 S = P<0.05 表9. 0942之骨小樑密度之統計結果

處理(#0879) 媒劑 LBH5 89( 10 mg/kg) LBH589(20 mg/kg) 媒劑 X S S LBH589(10) X S LBH589(20) X

Wilcoxon/Kruskal-Wallis 測試與 Tukey-Kramer 事後多重 比較 S=P<0.05 15 mg/kg之LBH589在治療3週之後使平均骨小樑密度在 統計上顯著地增加5.5倍。在研究#0942中’以10及20 mg/kg給藥之LBH589在治療4週之後分別使中值骨小樑密 度在統計上顯著增加11.8及19.1倍。 圖5描述分析骨小樑密度（％BV/TV)。在圖A及B中，條形 圖表示研究#0879及#0942之脛骨骨小樑密度（％BV/TV)之 平均值±SEM。右圖為上述圖所呈現之個別動物之結果。* 指示與相同時間點之媒劑對照組的統計顯著性（p<〇.05)。 LBH589對皮質骨之影饗 在研究#0879中藉由microCT分析評估作為單一藥劑之 LBH589對皮質骨之影響。圖6及表10中對於研究#0879的 I30890.doc -38- 200904412 皮質骨密度之定量分析及其相對差。 表10. 0 879之△平均皮層密度 處理 媒劑 LBH589(15 mg/kg) 值個數 8 7 平均值 88.7% 98.3% 標準誤差 1.4% 0.4% 治療組/媒劑組之相對平均變化0/0 N/A 10.8% 表11中呈現統計分析。相對於媒劑處理動物，以 LBH5 89治療使得皮質骨密度在統計上顯著增加1〇 8〇/〇。 表11，0879之皮質骨密度之統計結果

處理 媒劑 LBH589(15 mg/kg) 媒劑 X S LBH589(15 mg/kg) X 學生T-測試 S=P<0.0001 血清生物標記評估

對TRACP5B血清含量進行評估作為蝕骨細胞活性之量 度。圖7及表12中分析TRACP5B含量。 表12_ 0879之△平均\TracP5B血清含量 LBH589(15 mg/kg) 5 7.1 1.1 -41% 媒劑 8 12.0 1.3 n/a 處理 值個數 平均值 標準誤差 治療組/媒劑 如該等方法中所述分析血清生物標記TRACP5b。在左圖 130890.doc -39- 200904412 中，條形圖表示平均值土 SEM。*指示與對照組之統計顯著 性（p<0.05)。 在該研究中，單獨以LBH589治療之動物中TRACP5B之 血清含量與媒劑處理動物相比顯著降低41 %，如表13所 示： 表13. 0879之TRACP5B血清含量之統計結果

處理 媒劑 LBH589(15 mg/kg) 媒劑 X S LBH589(15) X 學生T-測試 S = P<0.05 【圖式簡單說明】 圖1說明研究#0879中LBH589對腫瘤負荷及體重之影 響。 圖2說明研究#0942中LBH589對腫瘤負荷及體重之影 響。 ， 圖3說明#0942中LBH589對達到臨床終點之時間的影 響。 圖4說明MicroCT掃描及骨小樑量測關注區。 圖5描述研究#879及#0942中LBH589對脛骨骨小樑之影 響。 圖6描述LBH589對脛骨皮質骨之影響。 圖7描述LBH589對血清生物標記TRACP5b之影響 (0879)。 130890.doc -40-

Claims (1)

1. 200904412 十、申請專利範圍：

   種…療患有由增殖疾病引起之骨破壞之患者的方法， 其包含向該患者投與有效量之HDAC抑制劑。 如。月求項1之方法’其中該增殖疾病係、選自多發性骨趙 瘤 '乳癌或***癌。 3·如凊求項1之方法，其中該HDAC抑制劑為式⑴化合物：

   (I) r5 其中： RI為Η ;鹵基；或直鏈Ci_C6烷基，尤其甲基、乙基 或正丙基’其中料甲&、乙基及正丙基取代基未經 取代或經下文對於烷基取代基所述之一或多個取代基 取代； 土 尺2係選自Η ; C^-Cio烷基，較佳Cl_c6烷基，例如甲 基、乙基或-ch2ch2-oh; c4-c9環烷基；c4_C9雜環烷 基；CcC9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如環丙基甲 基，^•基，雜务基，务基院基，例如，笨甲基；雜芳 基烷基，例如，吡啶基甲基；_(CH2)nc(c))R6 ; -(CH2)nOC(〇)R6;胺基醯基；hon-CCCO-CHsCCR,)-芳 基-烷基-;及-(CH2)nR7 ; 尺3及R·4為相同或不同且獨立地為Η、Ci-C6燒基、酸 基或醯胺基，或 I及R4與其所結合之碳一起表示c=r〇、c=s或 130890.doc 200904412 〇 U斤結合之氮™起以及R3與其所結合之石山 可形成。4-。9雜環烷基、雜芳基、多雜芳基起 雜環’或混合芳基及非芳基多雜環； 非㈣多 R5係選自Η ; Cl_c6烷基， 丞，c4-c9^烷基；0 烷基；醯基；芳基；雜 雜環 方巷’雜方基；芳基炫基M 基’雜芳基燒基，例如 ’求甲 .,^ ％啶基曱基；芳族

   …壤，混合芳基及非芳基多\非 族多雜環；及混合芳基及非芳基多雜環；基，非芳 ……〜為相同或不同且獨立地 為卜6時，各碳原子可視情況且獨立地 ^ 代； 3久/或R4取 X及Y為相同或不同且獨立地選自H;幽基 烷基，諸如 ch3 及 cf3 ; N〇2 ; c(〇)R ; 4 CN ;及 NR1()Rn ; ’ R6係選自Η ;(：丨-(：6炫其· r p β ,,s 基，C4'C9環院基；c4-c9雜環 说基’ ％<炫基烧基，例如，環丙基甲基；芳基；雜芳 基；芳基烷基’例如’ I甲基及2-苯基乙烯基；雜芳 基烧基，例如，咐1咬某甲其. 疋丞 T 基，〇r12 ;及 NR"Ri4 ; R?係選自 〇Rl5、SRl5、s(0)Ri6、s〇2R”、NR"R“ 及 NRl2so2R6 ; R8係選自 H’_〇Rl5;NRi3Ri4;Ci_c6^&;c4_c9ii 烧基；c4-c9雜環貌基；芳基；雜芳基；芳基烧基，例 如，苯甲基；及雜芳基烷基，例如"㈣基甲基； 130890.doc 200904412 R9係選自C1-C4烷基，例如，ch3及CF3 ; (0)-烷 丞，例如，C(〇)CH3 ;及 c(o)cf3 ; R1〇及R"為相同或不同且獨立地選自H、c 及-C(〇)-烷基； 丞 C4-C9環烧基；c4_c9雜環 芳基；混合芳基及非芳基 例如，苯甲基；及雜芳2 R12係選自η ; CVC6烷基 烧基·’ C4-C9雜環烷基烷基 多環·’雜芳基；芳基烷基 η KJ 院基，例如，吨α定基甲基； 及Ru為相同或不同且獨立地 Η. 基，CVC9^院基；C4_C9雜環烷基；芳基；雜芳基. 芳基烷基，例如’ 4甲基；雜芳基烷基，例如二 基曱基；胺基醯基，或 疋 /眞與其所結合之氮-起為㈤雜環院基、雜 芳基、多雜芳基、#芳族多雜環或混合芳基及 基多雜環； R15係選自 Η、Cl_CW 基、C4_c 4匕9%说基、C4-C9雜環 烧基、芳基、雜芳I、芳基貌基、雜芳基院基及 (CH2)mZRI2 ; Ri6係選自CVC6烧基、C4_c9環炫基、C4_C9雜環烧 基、芳基、料基、多雜芳&、芳基縣、雜芳基烧 基及（CHOmZRu ; Rn係選自Cl-C6烷基、c4_c9環燒基、C4_C9雜環烷 基、芳基、芳族多m、雜芳基、芳基烧基、雜芳基院 基、多雜芳基及NR13R14 ; 130890.doc 200904412 m為選自0-6之整數；且 z係選自Ο、NR丨3 ' s及S(O); 或其醫藥學上可接受之鹽。 如明求項1之方法，其中該HDAC抑制劑為具有式（HI)之 基-3_[4_[[[2_(2_曱基_17/_十朵_3_基卜乙基]·胺基]甲 基]苯基]_2五_2-丙烯醯胺：

   (III) 或其醫藥學上可接受之鹽。 5· 一種治療患有由發炎疾病引起之骨破壞之患者的方法， 其包含向該患者投與有效量之HDAC抑制劑。 6，如請求項5之方法，其中該HDAC抑制劑為式（I)化合物： R

   R2 R, R

   (I) 其中： Ri為Η ;鹵基；或直鏈C,-C6烷基，尤其甲基、乙基 或正丙基，其中該等曱基、乙基及正丙基取代基未經 取代或經下文對於烷基取代基所述之一或多個取代基 取代； R2係選自Η ; CVCw烷基，較佳CVC6烷基，例如甲 130890.doc 200904412 基、乙基或-CH2CH2-OH; C4-C9環烷基；c4-c9雜環炫 基’· C4_(：9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如環丙基甲 基，芳基’·雜芳基；芳基炫基，例如，笨P基；雜芳 基烷基，例如，吡啶基甲基；; -(CH2)n〇C(〇)R6;胺基醯基；HON-CCCO-CH^Cd)-芳 基-烷基-;及-(CH2)nR7 ; R3及R4為相同或不同且獨立地為H、Cl_C6垸基、醉 基或醯胺基，或 R·3及R_4與其所結合之碳一起表示c=〇、C = s咬 C=NR8，或 R2與其所結合之氮一起以及h與其所結合之碳—起 可形成C4_C9雜環烷基、雜芳基、多雜芳基、非芳族多 雜環’或混合芳基及非芳基多雜環； 夕 系選自H;Cl_c6烧基；C4_C9環烧基；C4_C9雜環 烷基，醯基；彡基；雜芳基；芳基烷基，例如，笨甲 基’雜方基烧基，例如"比咬基甲基；芳族多产. 芳族多環；混合芳基及非芳基多帛；多雜芳義二 族多雜環；及混合芳基及非芳基多雜環； 方 η、…、一3為相同或不同且獨立地選自 卷 為1 -6時’各碳原子可 田η丨 代； 視[月况且獨立地經R3及/或尺4取 地選自Η;卣基；Ci_a ;NO“ C(0)Rl ; 0R9 ; SR9 ; X及γ為相同或不同 烷基，諸如ch3及CF3 CN ;及 NR1〇Rii ; 130890.doc 200904412 R>6係選自 Η ; (^-(^、卢 I , ο 门 .w 6元基，C4-C9環燒基；C4-C9雜淨 烷基’ ％烷基烷基’例如’環丙基甲基；芳基；雜芳 基’芳基蚬基’例如’ $曱基及2_苯基乙烯基；雜芳 基烷基，例如，吡啶基甲基；〇R12;及NR13R14; R7係選自 〇r15、SRl5、s(〇)Ri6、s〇2R 7、顺成 及 nr12so2r6; 丨4 R8係選自 Η ; 〇r15 ; NRnRi4 ; C| C6烧基；c4_C9環 烷基二c4-c9雜環烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例 如笨甲基，及雜芳基院基，例如，吼σ定基甲基； R9係選自（:,-(:4烷基，例如，呢及CF3 ; c(〇)、俨 基，例如，c(o)ch3 ;及c(o)cf3 ; ^ R10及Ru為相同或不同且獨立地選自H、 及-c(o)-烷基； A 心係選自H; Cl-c6烧基；c4_C9環烷基；C4_c9雜環 烷基；CcC9雜環烷基烷基；芳基；混合芳基及非芳烏 多環’雜芳基；芳基炫基’例如，笑甲萁· 本甲基，及雜芳基 烧基，例如，比η定基甲基； R13及R14為相同或不同且獨立地選 < 曰 η，（^-(：6烷 土，CVC9^烷基；CVC9雜環烷基；芳基丨雜芳美· 芳基烷基’例如’苯甲基；雜芳其 邗方基烷基，例如，吡啶 基曱基；胺基醯基，或 Rl3及Rl4與其所結合之氮一刼盔r r A 嗖马q-C9雜環烷基、 芳基、多雜芳基、非芳族多雜環七 p 衣或藏合芳基及非芳 基多雜環； 130890.doc 200904412 9環烷基、c4-c9雜環 基、雜芳基烷基及 Ri5係選自Η、CVC6烷基、C4-C 烧基、芳基、雜芳基、芳基燒 (CH2)mZR12 ； 係選自（^-(：6烷基、C4-C9環焓其、r p 况丞雜環烷 基、芳基、雜芳基、多雜芳基、芳美掠芙 7 k暴、雜芳基烷 基及（CH2)mZR12 ; R17係選自Ci_C6烧基、C4-C9環燒基、匕r· u ^ l d 9雜環烧

   基、^'基、芳族多環、雜芳基、芳炫美、Μ 芩丞抚丞、雜芳基烷 基、多雜芳基及nr13r14 ; m為選自0-6之整數；且 z係選自〇、NR丨3、s及s(o); 或其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項5之方法，其中該HDAC抑制劑為具有式（I⑴之

   ’經基-3-[4-[[[2_(2-甲基―1好引哚-3-基）-乙基μ胺基^ 基]苯基]-2五-2-丙烯醯胺：

   /ΟΗ Ν Η (III) 或其醫藥學上可接受之鹽。 8. —種治療电 '、W有由骨質疏鬆症引起之骨破壞之电土 法’其包含6 A 心者的方 ^ 、 3肉该患者投與有效量之HDAC抑制劑。 9. 如清求項$夕 、义方法’其中該HDAC抑制劑為式⑴化合物： 130890.doc 200904412 HO

   5 R 其中： Ri為Η;鹵基；或直鍵Ci-C6烧基，尤其甲基、乙基 或正丙基’其中該等曱基、乙基及正丙基取代基未經 取代或經下文對於烷基取代基所述之一或多個取代基 取代； R2係選自Η ;烷基，較佳C〗-C6烷基，例如曱 基、乙基或-CH2CH2-OH ; c4-c9環烷基；c4_c9雜環烧 基；CcC9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如環丙基甲 基，芳基；雜芳基；芳基炫基，例如，笨甲基；雜芳 基烷基，例如，吡啶基曱基；-(c H 2) n C (； 0 > r 6 ; -(CH2)n0C(0)R6;胺基醯基；HON-CCCO-CH^C^R!)-芳 基-烷基-;及-(CH2)nR7 ; R·3及R·4為相同或不同且獨立地為Η、某、醯 基或醯胺基，或 R3及R4與其所結合之碳一起表示c=〇、c = s或 C=NR8，或 R2與其所結合之氮一起以及R3與其所結合之碳一起 可形成C4-C9雜環烷基、雜芳基、多雜芳基、非芳族多 雜環’或混合芳基及非芳基多雜環； R5係選自Η ’· C丨_c6院基；C4_C9環烷基 W-匕9雜被 烷基；醯基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，苯 130890.doc 200904412 基’雜芳基院基’例如"比α定基曱基；芳族多環；非 芳杈夕％ ’此合芳基及非芳基多冑；多雜芳基；非芳 族多雜環；及混合芳基及非芳基多雜環； η、ηι、〜及&為相同或不同且獨立地選自〇_6，當⑴ 為卜6時，各碳原子可視情況且獨立地經R3及/或R4取 代； X及Y為相同或不同且獨立地選自H;鹵基；Ci_c4 院基，諸如CHi及ΓΡ . ·\ΤΓΛ .门

   - N〇2 , C(〇)R, ； 〇R9 ; SR9 ； CN ;及 NRiQRM ; R6係l自H ’ C,-C6炫基；c4_C4烷基；C4_c9雜環 烧基丄環烧基院基’例如’環丙基甲& ;芳基；雜芳 基；芳基烷基，例如，I甲基及2-苯基乙烯基；雜芳 基烧基，例如"比咬基甲基；％ ;及 、s(〇)R16、so2rI7、NR13R14 R?係選自 〇r15、SRl5 及 nr12so2r6 ; Κ·8係選自 H ; OR · vrp r> OR丨5 ’ NR13r14 ; Cl_c6烧基；C4_C9# 烷基ih-c：9雜環烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例 如，苯甲基；及雜芳基現基，例如，DtbD定基甲基； Μ選自Cl_c4烧基，例如，CH3及CF3 基，例如，C(0)CH3;及c(0)CF3; )坑 及Rn為相同或不同且獨立地 、 及-c(0)-烷基； 基 R 1 2 係選自 ^ C「C6坑基，c4-c9環烧基；c4_C9雜環 基…雜⑽紐基H混合Μ及非Μ 130890.doc 200904412 多環·，雜芳基；芳基烧基，例如，苯甲基；及 烧基，例如，°比η定基甲基； 卜 ^ R〗3及R〗4為相同或不同且獨立地選自Η , ’ I 丨C 基；C4-C9環烷基；c4-C9雜環浐其.靟A 乂|，方基；雜芳旯. 芳基烧基，例如，苯甲基；雜芳基烧基，例如，2 基曱基；胺基醯基，或 广及R"與其所結合之氮—起為㈣雜環烷基、雜 r 方基、多雜芳基、非芳族多雜環，或混合芳 基多雜環； 方 係物、Cl娜、c—基、Μ雜環 烧基、方基、雜芳基、芳基貌基、雜芳基 (CH2)mZR12 ; R16係選自CVC6烷基、（：4-09環烷Ar p A “ 9衣沉丞、cvc9雜環烷 土、方基、雜芳基、多雜芳基、芳美 方基烷基、雜芳基烷 基及（CH2)mznl2 ; R”係選自c,-c6烷基、c4-c9環烷美、Γ r 衣沉丞C4-C9雜環烷 2、芳基、芳族多環、雜芳基、芳基院基、雜芳基烧 基、多雜芳基及nr13r14 ; m為選自0-6之整數；且 z係選自〇、NR丨3、s及S(O); 或其醫藥學上可接受之鹽。 1〇•如請求項8之方法’其中該腦。抑制劑為具有式（即之 沁經基-3-[4_[[[2♦甲基專十朵基）_乙 基]苯基]-2匕2_丙稀醢胺： 130890.doc • 10- 200904412

   (IN) 或其醫藥學上可接受之鹽。 11 · 一種HDAC抑制劑用於製備華劑之 ，“ 有杀州之用途，該藥劑係用於 口療由增殖疾病引起之骨破壞。 12. 如s青求項11之用途，其中該增殖佐、广〆

   τ / θ殖疾病係選自多發性骨髓 瘤、乳癌或***癌。 13. 如請求項12之用途，其中該HD ^ ^抑制劑為式（I)化合 物： R R Η I I2 (I) 3 其中： h為H;鹵基’或直鏈CVC6院基，尤其甲美、乙美 或正内基，其中該等甲I、乙基及正丙基取：基未: 取代或經下文對於烧基取代基所述之一或多個取代基 取代； R2係選自Η ; Ci-Cn烧基，較佳Cl_c6烷基，例如曱 基、己基或-C^CHrOH ; CVC9環烧基；C4_C9雜環烧 基；CcC9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如環丙基甲 基，芳基；雜芳基；芳基烧基，例如，笨甲夷.雜芳 基烷基，例如，0比啶基甲基；-(c H 2) n e ( Q ^ R 6 . 130890.doc 200904412 _(CH2)n0C(0)R6 ;胺基醯基；HQN-C^CO-CHtC^R,)-芳 基-烷基-;及-(CH2)nR7 ; R3及R4為相同或不同且獨立地為H、C】_C6烷基、醯 基或醯胺基，或 尺3及R4與其所結合之碳一起表示c=〇、c=s或 c=nr8，或

   R2與其所結合之氮一起以及R3與其所結合之碳一起 可形成C4_C9#環院基、雜芳基、多雜芳基、非芳族多 雜環，或混合芳基及非芳基多雜環； 係選自Η ’ CVC6烷基；C4_C9環烷基；C4_C9雜環 院基’醯基；芳基；雜芳基；芳基炫基，例如，苯甲 雜芳基烷基’例如，吡啶基甲基；芳族多環；非 芳族多環；混合芳基及非芳基多冑；多雜芳基；非芳 族多雜環；及混合芳基及非芳基多雜環； η、〜、以及以為相同或不同且獨立地選自，當打丨 為1-6時，各碳原子可視情況且獨立地經&及/或心取 代； X及Y為相同或不同且猫& ^ 丑獨立地選自Η;鹵基；Cl_c 院基，諸如CH·?及. ivm 叫及 CF3，N〇2 ; c(〇)Ri ; 〇R9 ; SR9 ; CN ;及 NR1qRii ; R6係選自H ; C〗-C6烷基； 烧基；環烷基烷基，例如， 基；芳基烷基，例如，苯甲 基烧基，例如，。比。定基甲基 C4-C9環烷基；c4-C9雜環 環丙基甲基；芳基；雜芳 基及2-苯基乙烯基；雜芳 ;敗12 ;及nr13rI4 ; 130890.doc 200904412 Ι係選自 or15、SRl5、s(0)Ri6、s〇2R 7、NRi 及 NR 丨 2so2R6; 4 係選自 H ; 0Rl5 ; NRnRl4 ; c】.c6院基；C4_C4 烷基；CcC9雜環烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例 士 本曱基，及雜芳基燒基，例如，。比σ定基曱基； R9係選自Ci-C4烷基，例如，CH3及CF3 ; c(0)-烷 基，例如，C(〇)CH3 ;及 c(o)cf3 ;

   R〗0及R"為相同或不同且獨立地選自H、Ci_C4烷旯 及-C(O)-烷基； 土 〜係選自H;Cl_c6院基；C4_C9㈣基；C4_C9雜辱 烷基；c4-c_環院基烧基；芳基；混合芳基及非芳基 多裱；雜芳基；芳基烷& ’例如，苯曱基；及雜芳基 烷基，例如，吡啶基甲基； 土 R〗3及R〗4為相同或不同且獨立地選 丄飞，11 *" C 6 基，CU-C9%烷基；CrC：9雜環烷基；芳基；雜芳美. 芳基院基，例如，苯甲基；雜芳基 方土’ 丨1如，D比„定 基曱基，胺基酿基，或 R13及R"與其所結合之氣—起為以雜環炫基、雜 芳基、多雜芳基、#芳族多雜環，或混合 ： 基多雜環； A及非方 ^4' 方基院基、雜芳義 Ri5係選自Η、CVC6烷基 烧基、方基、雜芳基、 (CH2)mZR12 ; 心係選W基、^環烧基、Μ雜環烧 130890.doc 200904412 基、芳基、雜芳基、多雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基及（CH2)mZR12 ; Ri7係選自CVC6烷基、C4-C9環烷基、c4_c9雜環烧 基、芳基、芳族多環、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、多雜芳基及NR13R14 ; m為選自〇_6之整數；且 z係選自 Ο、NR13、S及 S(O); 或其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項12之用途’其中該HDAC抑制劑為具有式_ 之〜m[4-[[[2-(2_甲基則卜朵_3_基）_乙基卜胺基] 甲基]苯基]-2五-2-丙烯醯胺：

   或其醫藥學上可接受之鹽 15. 16. 該藥劑係用於 劑為式⑴化合 一種HDAC抑制劑用於製備藥劑之用途， 治療由發炎疾病引起之骨破壞。 ’ 、中该HDAC抑制

   如請求項i 5之用途， 130890.doc 200904412 其中： 為Η，鹵基；或直鍵Ci-C6：^基，尤其曱基、乙基 或正丙基’其中該等曱基、乙基及正丙基取代基未經 取代或經下文對於炫基取代基所述之一或多個取代基 取代；

   R·2係選自Η ; C丨-C! 〇烷基’較佳c ] -C6烷基，例如曱 基、乙基或-ch2ch2-oh ; c4-c9環烷基；c4_C9雜環烷 基，C4_(：9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如環丙基甲 基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，笨甲基；雜芳 基烷基，例如，吡啶基曱基；_(CH2KC(C))R6 ; -(CH2)n0C(0)R6;胺基醯基；h〇N_c(〇)_ch = c(Ri)芳 基-烷基-;及-(CH2)nR7 ; R3及R4為相同或不同且獨立地為H、Ci_C6烷基、醯 基或酿胺基’或 R3及R4與其所結合之碳—起表示c=〇、C C=NR〇 ϊ / 之碳一起 非芳族多 h與其所結合之氮一起以及&與其所結合 可形成CcC9雜環烷基、雜芳基、多雜芳基、 雜裱，或混合芳基及非芳基多雜環； 係選自H; CVC6烷基；C4_C9環烷 燒基；酿基；芳基；雜芳基；芳的，— 方暴坑基’例如，1 基；雜芳基烷基’例如，吡 本甲 芳旅夕π ·、θ入Μ 甲基’方知多環；非 方私多裱，混合芳基及非芳 井 知多雜環；及混合芳基及非 土，非方 々土久非方基多雜環； 130890.doc 200904412 η、η,、〜及〜為相同或不同且獨立地選自〇_6，當n) 為1-6時，各碳原子可視情況且獨立地經心及/或尺4取 代； X及Y為相同或不同且獨立地選自H ;鹵基；C〗_C4 烷基，諸如 ch3 及 cf3 ; N〇2 ; c(c〇Ri ; ; SR9 ; CN ;及NR10R丨丨； _ R6係4自Η ’ 基；c4_c9環炫基；C4_C9雜環 烷基；環烷基烷基，例如，環丙基甲基；芳基；雜芳 基；芳基烷基，例如，苯甲基及2_苯基乙稀基；雜芳 基烧基，例如"㈣基曱基；Ο、； anr"r"; R7係選自 or15、Sr15、s(〇)Ri6、s〇2R】7、nr"r“ 及 nr12so2r6 ; 心係選自 H; 0Rl5; NRuRi4; Ci_C6院基；C4_C^ 烷基；C4-C9雜環烧基；芳基；雜芳基；芳基燒基，例 如，苯曱基；及雜芳基烷基，例如，吡啶基曱基； R9係選自CA烧基，例如，ch3及Cf3 ; c(〇>燒 基，例如，c(〇)Ch3 ;及 C(0)CF3 ; ^ R1〇及R"為相同或不同且獨立地選自H、C1_ 及-C(O)-烷基； 疋土 Ru係選自Η ; Cl_c6烷基；CcC 烷某.ΓΓ她 f烷土，C4_C9雜環 4_C9雜環烧基淀基；芳基；、混合芳&及非芳A 多環；雜芳基；芸其护其，办丨丄 基 方基烷基，例如，笨曱基；及 烷基，例如，吡啶基曱基； 土 R”及為相同或不同且獨立地選自H ; 俨 130890.doc •16- 200904412 基’ C4_C9環烷基；C4_C9雜環烷基；芳基；雜芳基； 芳基烷基’例如’苯甲&;雜芳基烷基，例如，吡啶 基曱基；胺基醯基，或 Rl3及Rl4與其所結合之氮-起為c-c9雜環烷基、雜 芳基、多雜芳基、非芳族多雜環，或混合芳基及非芳 基多雜環； Ri5係k自Η、C^-Ce烧基、c4-C9環烧基、c4-c9雜環 烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基及 (CH2)mZRI2 ; Ri6係選自CVC6烷基、c4-c9環烷基、c4_c9雜環烷 基、芳基、雜芳基、多雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基及（CH2)mZRl2 ; Ri7係選自C!-C6烧基、C4-C9環烧基、c4_c9雜環烧 基、芳基、芳族多環、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、多雜芳基及NR13R14 ; m為選自〇-6之整數；且 Z係選自 〇、nr13、s&s(0); 或其醫藥學上可接受之鹽。 17.如請求項16之用途，其中該HDAC抑制劑為具有式。⑴ 之^經基_3_[4_[[[2♦甲基專吲哚_3_基）·乙基胺基] 曱基]苯基]-2五-2-丙烯醯胺： 130890.doc -17- (III) 200904412

   -〇H 或其醫藥學上可接受之鹽。 18. —種HDAC^p制劑用於 ^ 两樂d义用途，該藥劑係用灰 療由骨質疏鬆症引起之骨破壞。 19 ·如請求項i 8之用途，1 物： ”中㈣錢抑制劑為式⑴化名 其 NH /

   5 R ，為Η ;鹵基；或直鏈Ci_C6烷基，尤其甲基、乙基 或正丙基，其中該等甲基、乙基及正丙基取代基未經 取代或經下文對於烷基取代基所述之—或多個取代基 取代； 心係選自H; Cl-C10烷基，較佳a·。烷基，例如甲 基、乙基或-CH2CH2-OH ; C4-C9環烷基；c4-c9雜環烷 基；CcC9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如環丙基甲 基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，笨甲基；雜芳 基院基，例如，吼啶基甲基；_(CH2)nC(〇)R6 ; -(CH2)n〇C(〇)R6;胺基醯基；h〇n_c(〇) ch=c(r小芳 基-燒基-;及-(CH2)nR7 ; 130890.doc -18- 200904412 R·3及R_4為相同或不同且獨立地為Η、Cl、c6燒基、酿 基或醯胺基，或 R3及R4與其所結合之碳一起表示C=〇、c = s咬 C=NR8，或 R2與其所結合之氮一起以及R3與其所結合之碳一起 可形成CcC9雜環烷基、雜芳基、多雜芳基、非芳族多 雜環，或混合芳基及非芳基多雜環；

   心係選自h;cvc6炫基；C4_C9if烧基；C4_C9雜環 烧基’醯基；彡基；雜芳基；芳基烧基，例如，苯甲 基；雜芳基烷基，例如，吡啶基甲基；芳族多環；非 芳族多環；混合芳基及非芳基多I;多雜芳基:非芳 族多雜環；及混合芳基及非芳基多雜環； η、n,、h及〜為相同或不同且獨立地選自，當〜 為1 - 6時，各碳原子可损梧n征丄丨丨， 祝h况且獨立地經心及/或心取 代； X及Y為相同或不同且獨立地選自H;函基；C〗_C4 院基’諸如CH3&CFq · χΐΓί ·〜 3 ’ Ν〇2，c(〇)Ri ; or9 ; SR9 ; CN ;及 NRioRn ; Κ·6係選自H ; <^丨-(：6燒基；c 土，14-C9% 烷基；c4-C9雜環 炫基；環烧基烧基，例如，戸π # 如，％丙基甲基；芳基；雜芳 基；芳基烧基，例如，芏田f „ 本甲基及2-苯基乙烯基；雜芳 基烷基’例如，吡啶基甲其· τ 暴，〇RI2 ;及 nr13r14 ; R7係選自 〇Ri5、SR, ' b(〇)Ri6、so2rI7、nrI3rI4 及 nr12so2r6 ; I30890.doc -19- 200904412 R8係選自 H;ORl5;NRl3Rl4;Ci_c‘&;C4_c9if 烧基丄C4_c9雜環院基；芳基；雜芳基；芳基烧基，例 基，及雜芳基烧基，例如，n比咬基曱基丨 R9係、自Cl-C4院基，例如’ CH3及CF3 ; c(0)十 基’例如 ’ c(〇)ch3 ; AC(0)CF3 ; 及：)=_或不同且獨立地選自一坑基 η U選自Η ; Cl_c6烧基；C ^ A \ C .η „ 9衣沉基，C4-C9雜環 土 ’ 4-9滩環烷基烷基；芳基；混合芳基及非芳 多環；雜芳基；芳㈣’例如，苯甲基；及雜芳： 烷基，例如，吡啶基甲基； '土 心及吣為相同或不同且獨立地選自h 基；Μ環烧基；C4_C9雜環燒基；芳基；雜芳臬“ 方基烧基’例如，苯甲I;雜芳基烧基，例如，：一 基曱基’胺基醯基，或 疋 Rn及R14與其所結合之氮一起為^ 芳基、多”基、㈣族多_ 几基雜 基多雜環； 或…基及非芳 IW«自 H'CVCW 基、^9環院基、C4_C 炫基、芳&、雜芳基、芳基燒基 美及 (CH2)mZR12 ; I 坑基及 广:選自:C广基、c4_c9W 基、方基、雜芳基、多雜芳基、 基及（CH2)mZRl2; V基、雜芳基烧 130890.doc -20· 200904412 17係選自Ci-C^烷基、（：4-(：9環烷基、C4_C9雜環烷 基、芳基、芳族多環、雜芳基、芳基院基、雜芳基烧 基、多雜芳基及NR13R14 ; m為選自0-6之整數；且 z係選自 〇、nr13、S及s(o); 或其醫藥學上可接受之鹽。 20.如請求項19之用途，其中該HDAc抑制劑為具有式⑽ 21. 22. 23. 之Μ基-3-[4_[[[2_(2_甲基_則卜朵_3_基）_乙基]_胺基] 甲基]笨基]„2丑-2-丙烯醯胺：

   (III) 或其醫藥學上可接受之鹽。 一種預防患有增殖疾病之患者之骨質流失 合向該患者投與有效量之HDAC抑制劑。 的方法，其包 如請求項2 1之方法， 瘤、乳癌或***癌 如請求項2 1之方法 物： 其中該增殖疾病係選自多發性骨髓 〇 其中該HDAC抑制劑為式⑴化合

   130890.doc -21 - 200904412 其中： Rl為Η，·鹵基；或直鏈c,-C6烷基，尤其曱基、乙基 或正丙基，其中該等甲基、乙基及正丙基取代基未經 取代或經下文對於烷基取代基所述之一或多個取代基 取代； R2係選自H ; Cl-C1G烷基’較佳Cl_c6烷基，例如ρ 基、乙基或-C^CHrOH; CU-C9環烷基；C4_C9雜環烷 基’ c^c：9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如環丙基甲 方基，雜^•基，务基院基，例如，苯甲基；雜芳 基烷基，例如，吡啶基甲基；-(CH2)nC(〇)R6 ; -(CH2)n〇C(0)R6 ;胺基醯基；honaoxj^qr小芳 基-院基-;及-(CH2)nR7 ; 尺3及h為相同或不同且獨立地為H、Ci_C6烷基、醯 基或醯胺基，或 R3及I與其所結合之碳一起表示c==〇、d c=nr8，或 3 R2與其所結合之氮-起以及R3與其所結合之碳 可形成環烧基、雜芳基、多雜芳基、 雜環，或混合芳基及非芳基多雜環； 夕 R5係選自Η ; Cl_c6烷基； 匕4 坑基，C4-C。雜ί® 烷基；醯基；芳基；雜婪翼· ’、衣 万丞’雜方基；芳基烷基，例如 基；雜芳基烧基，仓丨士 甲 例如，吡啶基甲基；芳族 芳，多環；混合芳基及非芳基多冑；多雜’ 族多雜環；及混合芳基及非芳基多雜環； " 130890.doc -22- 200904412 η、n]、ns及ns為相同或不同且獨立地選自〇_6，當& 為1-6時，各碳原子可視情況且獨立地經心及/或心取 代； X及Y為相同或不同且獨立地選自Η ;鹵基；Ci_c 烧基’諸如 ch3 及 cf3 ; no2 ; c(0)Ri : 〇R9 ; SR9 ; CN ;及 NR10Rn ;

   R6係選自H ; (VC6烧基；C4-C9環烷基；C4_C9雜環 烷基；環烷基烷基，例如，環丙基甲基；芳基；雜芳 基，方基烷基，例如，苯曱基及2_苯基乙烯基；雜芳 基院基’例如’ ^定基甲基；〇Ri2 ;及顺”心； 16 ' SO2R17 ' NR13R R7係選自 〇r15、SRl5、s(〇)R 及 NR丨2S〇2R6 ; 自 η ; 〇r15 ; NRl3Ri4 ; CiC6 烧基；c4_c^ 烷基iCcC9雜環烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例 本甲基，及雜务基烧基，例如，π比咬基甲基； R9係璉自Cl_c4烷基，例如，C%及CF3 ; c(〇)_烷 基，例如，C(〇)Ch3 ;及 c(〇)CF3 ; 疋 R10及Rn為相同或不同且獨立地選自H、 及-c(〇)-烷基； 70基 Ru係選自η ; C|_C々基；c 4 h衣沉丞，C4_C9雜環 、凡土 4 %烷基烧基；芳基；混合芳基 多環；雜芳基·Μ盆p A , 井方基 基’方基烷基，例如，苯曱基；及雜芳Λ 烷基，例如，吡啶基曱基； 土 及r14為相同或不同且獨立地選自C】_C6烷 130890.doc -23- 200904412 基；C4-C9環烧基；C4-Cq雜 r w w ^9雜％烷基；芳基；雜芳基； 芳基烧基’例如，苯甲基— 土 ’雜方基烧基，例如，nt·咬 基甲基；胺基酿基，或 R"及Ri4與其所U之氮—起為環烧基、雜 芳基、多雜芳基、非芳族多雜環，或混合芳基及非芳 基多雜環； Ri5 係選自 H、C]-C6 院基、f r s2K>A ^ L4-C9環烷基、c4-C9雜環 烧基、芳基、雜芳基、关ή. I 方基院基、雜芳基烷基及 (CH2)mZR12 ； Rl6係選自Cl-C6烧基、c4_c9環垸基、c4_C9雜環烧 基、芳基、雜芳基、多雜芳基、芳基烧基、雜芳基烧 基及（CHOmZRu ; R17係選自CVC6烷基、C4_C0f烷基、C4_C9雜環烷 基芳基、芳紅多％、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、多雜芳基及NR13RI4 ; m為選自0-6之整數；且 z係選自 〇、NR13、S及 S(O); 或其醫藥學上可接受之鹽。 24.如請求項21之方法，其中該仙从抑制劑為具有式（⑴） 之μ基-3_[4·_(2_甲基m3基）_乙朴胺基】 甲基]苯基]_2五_2-丙烯酿胺： 130890.doc •24- (III) 200904412

   或其醫藥學上可接受之鹽。 25. -種預防患有發炎疾病之患者之骨質流失的方法，其包 含向該患者投與有效量之HDAC抑制劑。 26·如請求項25之方法’其中該HDAC抑制劑為式⑴化合

   其中： 1^為11 ;鹵基；或直鏈C|-C6烷基，尤其甲基、乙基 或正丙基，其中該等曱基、乙基及正丙基取代基未經 取代或經下文對於烷基取代基所述之一或多個取代基 取代； R2係選自Η ; C]-Ci〇烷基，較佳CVC6烷基，例如甲 基、乙基或-CH2CH2-OH; C4-C9環院基；c4-c9雜環烧 基；C4-C9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如環丙基甲 基；芳基；雜芳基；芳基烧基，例如，苯曱基；雜芳 基烷基，例如，吡啶基曱基；-(c H 2) n c ( C〇 R_ 6 ; -(CH2)n0C(0)R6;胺基醯基；HON-CCOVCH^C^R,)-芳 基-烷基-;及-(CH2)nR7 ; 130890.doc -25- 200904412 R3及b為相同或不同且獨立地為h、& 基或醯胺基，或 &基、醯 WR4與其所結合之碳一起表示b C=NR8，或 或 R2與其所結合之氮一起以及〜與其所結 可形成W環絲、雜芳基、多雜芳基=起 雜壤，或混合芳基及非芳基多雜環； 方麵多 / 系選自H; Cl_c6院基；C4_C9if院基； 院基；酿基；芳基；雜芳基；芳基院基，例二9雜環 基；雜芳基烧基，例如，。比咬基甲基；芳族多父甲 芳族多環；混合芳基及非芳基多it ;多雜芳非 族多雜環；及混合芳基及非芳基多雜環；土’非芳 n、111、112及〜為相同或不同且獨立地選自〇_6, a 為"時，各碳原子可視情況且獨立地㈣及/或：:1 代； 4取 X及Y為相同或不同且獨立地選自H;南基； 烷基，諸如CH3 及 CF3 ; N〇2 ; c(⑺Ri ; 〇R9 ; % 4 CN ;及 NR丨0Rn ; 9 ’ R6係選自H ; Cl-C6院基；C4_C9環院基；c4_c9雜環 烷基；環烷基烷基’例如，環丙基曱基；芳基；雜芳 基；芳基烷基，例如，|甲基及2_苯基乙烯基；雜芳 基烧基’例如，口比咬基甲基；〇Ri2;及陳门〜； r7係選自 〇R15、sr,5、s⑼Ri6、s〇2Ri7、NRi3Ri4 及 NR】2S02R6 ; 130890.doc • 26 - 200904412 R 8係選自η . η eH’〇R15;NR13R14;C】-C6炫基；C4_C9jf 如土苯4 〇9雜嶮烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例 及雜^基烧基，例如，Π比。定基甲基； R9係選自c, r ρ « 1 c4烷基，例如，CH3 及CF3 ; C(0)1 基’例如 ’c(o)CH3;w)CF3; )故 “及11"為相同或不同且獨立地it自H、Cl_c4烷其 及—C(〇)-烷基； 4疋基 r\ 係選自Η ; Cl_C6烷基；C4_C9環烷基；μ 烧^;^9雜環烧基烧基；芳基；混合芳基及非芳義 多衣’雜芳基，芳基烷基，例如’苯甲基；及雜： 烷基，例如，吡啶基甲基； 土 Rl3及Rl4為相同或不同且獨立地選自H ; Ci_c6^ 基，（VC9%烷基；eve：9雜環烷基；芳基；雜芳美… 芳基院基，例如，苯甲基；雜芳基烧基，例如，= 基甲基，胺基酿基，或 〜及R14與其所結合之気一起為㈣雜環燒基、雜 芳基、多雜芳基、細多雜環，或混合 ： 基多雜環； F方 R15係選自Η、（^-(：6烷基、r 且 c4-c9%烧基、c4_C9雜環 烧基、芳基、雜芳基、芳其、p其 |烷基、雜方基烷基及 (CH2)mZR|2 ; R16係選自C】-C6烷基、C4-Cq#俨其、Γ八 9%烷基匕<9雜環烷 基、芳基、雜芳基、多雜芳基 '婪 丞方基说基、雜芳基烷 基及（CH2)mZRi2， 130890.doc -27· 200904412 R!7係選自CVC6烧基、c4-c9環烷基、c4_c9雜環烷 基、芳基、芳族多環、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、多雜芳基及NR13R14 ; m為選自〇_6之整數；且 Z係選自 〇、NR13、S及 S(O); 或其醫藥學上可接受之鹽。 27.如請求項25之方法，其中該HDAC抑制劑為具有式（ιπ) 之TV-經基甲基-17/_0引哚i基）_乙基]_胺基] 曱基]苯基]-2£-2-丙烯醯胺：

   或其醫藥學上可接受之鹽。 ’種預防患有骨質疏鬆症之患者之骨質流失的方法，其 包含向該患者投與有效量之HDAC抑制劑。

   其中： Ri 為 Η ; 或iL丙基， 鹵基；或直鏈CVC6烷基，尤 其中該等甲基、乙基及正丙 尤其曱基、乙基 基取代基未經 130890.doc -28· 200904412 取代或經下文對於烷基取代基所述之一或多個取代基 取代； 係選自Η ; Ci-Cio烷基，較佳cvc6烷基，例如甲 基、乙基或-CH2CH2-OH ; c4-c9環烷基；c4_c9雜環烧 基；C4-C9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如環丙基甲 基’芳基；雜芳基；芳基炫基，例如，苯甲基；雜芳 基烷基，例如，吡啶基甲基；-(c H 2) n C ( 〇 R 6 ;

   _(CH2)n〇C(0)R6;胺基醯基；HON-CCCO-CH^C^R,)-芳 基-烷基-;及-(CH2)nR7 ; I及R4為相同或不同且獨立地為H、CVC6院基、酿 基或醯胺基，或 R·3及R4與其所結合之碳一起表示C = 〇、c = §咬 c=nr8，或 h與其所結合之氮一起以及R3與其所結合之碳一起 可形成C4-C9雜環烷基、雜芳基、多雜芳基、非芳族多 雜環’或混合芳基及非芳基多雜環； R5係選自Η ; Cl-C6烷基；C4-C9環烷基；c4_C9雜環 烷基；醯基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，苯曱 基；雜芳基烷基，例如，扯啶基甲基；芳族多環；非 芳族多環·，混合芳基及非芳基多環；多雜芳基P非芳 族多雜環；及混合芳基及非芳基多雜環； η、ηι、助及ns為相同或不同且獨立地選自n 為1-6時，各碳原子可視情況且獨立地經&及/或^ = 代； ^ 4 130890.doc -29- 200904412 X及Y為相同或不同且獨立地選自Η;鹵基；c^CU 烧基’諸如 CH3 及 CF3 ; n〇2 ; CCC^R, ; 〇r9 ; SR9 ; CN ； ANR10Rn ； R6係選自H ; Ci-C6烷基；C4-C9環烷基；C4-C9雜環 烧基；環院基烷基，例如，環丙基甲基；芳基；雜芳 基，芳基燒基，例如，苯甲基及2_苯基乙烯基；雜芳 基炫·基’例如’吡啶基甲基；〇Ri2 ;及NRI3R14 ;

   R?係選自 〇R"、sr15、s(o)r16、S02R17、NR13R14 及 NRi 2S02R6 ; R8係選自 H ; 0Rl5 ; NRnRi4 ; Ci_c6烷基；c4_Cyf 烷基；CcC9雜環烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例 如，苯甲基；及雜芳基烷基，例如，吡啶基甲基； R9係選自Cl-C4烷基，例如，CH3及CF3 ; c(O)-烷 基，例如，c(〇)Ch3 ;及 C(0)CF3 ; R10及R"為相同或不同且獨立地選自H、浐 及-C(o)-烷基； 4兀土 Ri2 係選自 H.r 《 H，ce6烧基，C4-C9環烧基；C4_C9雜環 乂基，雜環瞻基；芳基；混合芳基 多環；雜芳基方基 不丞，方基烷基，例如，苯甲基；及 烷基，例如’。比啶基甲基； 基 R"及Ru為相同或不同且獨立地選自 基；（:4-(:9環烷其 r r灿 丨'匕烷 衣沉基，CVC9雜環烷基；芳基； 芳基烷基，例如 #田# 〃方基； 吡啶 例如，苯甲基；雜芳基烷基，例如， 基曱基；胺基醯基，或 130890.doc -30- C4-C9雜環

   200904412 Ru及r,4與其所結合之氮—起為C4_C·環烷基、雜 芳基、多雜芳基、非芳族多雜環’或混合芳基及非芳 基多雜環； Ri5係選自Η、Ci-C6烧基、c4-c9環院基 烧基、芳基、雜芳基、芳基烧基、雜芳基燒基及 (CH2)mZR12 ； R!6係選自CVC6烷基、C4-C9環烷基、C4_c9雜環烷 基 '芳基、雜芳基、多雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基及（CH2)mZRl2， R”係選自CVC6炫基、c4-c9環烷基、c4_c9雜環烧 基、芳基、芳族多環、雜芳基、芳基烧基、雜芳基烷 基、多雜芳基及nr13rI4 ; m為選自0-6之整數；且 z係選自〇、取13、s及S(O); 或其醫藥學^ 千上可接受之鹽。 如請求項28之方 之|經基其中該HDAC抑制劑為具有式（m) Μ]笨基]（2mM°朵+基）_乙基胺基] 丙烯醯胺：

   Η 130890.doc -31 - (III)