KR101516446B1 - 골 파괴의 치료를 위한 ｈｄａｃ 억제제의 용도 - Google Patents

골 파괴의 치료를 위한 ｈｄａｃ 억제제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암, 염증성 질환 및 골다공증에 의해 유발되는 골 파괴의 치료를 위한 HDAC 억제제의 용도에 관한 것이다.
HDAC 억제제, 히드록사메이트 화합물, 골 파괴, 골 손실, 증식성 질환, 염증성 질환, 골다공증

Description

골 파괴의 치료를 위한 ＨＤＡＣ 억제제의 용도 {USE OF HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF BONE DESTRUCTION}
본 발명은 암, 염증성 질환 및 골다공증과 관련된 골 파괴 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 암, 염증성 질환 및 골다공증과 관련된 골 파괴의 치료에서의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 암, 염증성 질환 및 골다공증과 관련된 골 파괴의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 암, 염증성 질환 및 골다공증과 관련된 골 파괴에 대해 효과적인 용량의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 암, 염증성 질환 및 골다공증과 관련된 골 파괴를 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
정상적인 골 교체는 파골세포의 골용해 활성과 골모세포의 골형성 활성 사이의 균형에 의해 조절된다. 골 완전성은 암, 염증성 질환 및 골다공증을 앓고 있는 환자에서 저하될 수 있다. 따라서, HDAC 억제제를 사용한 신규 치료 방법의 개발이 필요하다.
<발명의 요약>
본원에 정의된 화합물은 HDAC 억제제이다. 히스톤의 가역적인 아세틸화는, 전사 인자가 DNA로 접근하는 것을 변경시킴으로써 작용하는 유전자 발현의 주요 조절인자이다. 정상 세포에서, 히스톤 데아세틸라제 (HDA) 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 함께, 히스톤의 아세틸화 수준이 균형을 유지하도록 제어한다. HDA를 억제하면, 과아세틸화된 히스톤이 축적되고, 그 결과 다양한 세포 반응이 유발된다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 HDAC 억제제, 특히 본원에 정의된 화학식 I의 화합물이 암과 관련된 골 파괴를 치료한다는 것이 밝혀졌다. 보다 구체적으로는, 암은 다발성 골수종, 유방암 또는 전립선암이다. 따라서, 본 발명은 암과 관련된 골 파괴 치료용 의약의 제조를 위한 HDAC 억제제의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암과 관련된 골 파괴의 치료에서의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 암과 관련된 골 파괴의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 암과 관련된 골 파괴에 대해 효과적인 용량의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 암과 관련된 골 파괴를 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 HDAC 억제제, 특히 본원에 정의된 화학식 I의 화합물이 염증성 질환과 관련된 골 파괴를 치료한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 염증성 질환과 관련된 골 파괴 치료용 의약의 제조를 위한 HDAC 억제제의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 염증성 질환과 관련된 골 파괴의 치료에서의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 염증성 질환과 관련된 골 파괴의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 염증성 질환과 관련된 골 파괴에 대해 효과적인 용량의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 염증성 질환과 관련된 골 파괴를 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 HDAC 억제제, 특히 본원에 정의된 화학식 I의 화합물이 골다공증과 관련된 골 파괴를 치료한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 골다공증과 관련된 골 파괴 치료용 의약의 제조를 위한 HDAC 억제제의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 골다공증과 관련된 골 파괴의 치료에서의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 골다공증과 관련된 골 파괴의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 골다공증과 관련된 골 파괴에 대해 효과적인 용량의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 골다공증과 관련된 골 파괴를 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 연구 #0879에서의 종양 부하량 및 체중에 대한 LBH589의 효과를 설명한다.
도 2는 연구 #0942에서의 종양 부하량 및 체중에 대한 LBH589의 효과를 설명한다.
도 3는 연구 #0942에서의 임상 종점까지의 시간에 대한 LBH589의 효과를 설명한다.
도 4는 마이크로CT (MicroCT) 스캔 및 관심의 대상이 되는 해면 골 측정 영역을 설명한다.
도 5는 연구 #0879 및 #0942에서의 경골 해면 골에 대한 LBH589의 효과를 기술한다.
도 6은 경골 피질 골에 대한 LBH589의 효과를 기술한다.
도 7은 혈청 생체-마커 TRACP5b에 대한 LBH589의 효과를 기술한다 (0879).
본 발명의 조합물로 사용하기 위해 특히 관심의 대상이 되는 HDAC 억제제 화합물은 하기 화학식 I로 기재된 히드록사메이트 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009073092835-pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 할로 또는 직쇄 C1-C6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필이며, 상기 메틸, 에틸 및 n-프로필 치환기는 알킬 치환기에 대해 하기 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 H, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2-OH), C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, 아미노 아실, HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬- 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아실 또는 아실아미노이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8을 나타내거나; 또는
R2는 자신이 결합한 질소와 함께, 그리고 R3은 자신이 결합한 탄소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 혼합 고리를 형성할 수 있고;
R5는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 임의로 치환될 수 있고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4알킬, 예컨대 CH3 및 CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질 및 2-페닐에테닐), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), OR12 및 NR13R14로부터 선택되고;
R7은 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
R8은 H, OR15, NR13R14, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R9는 C1-C4알킬, 예를 들어 CH3 및 CF3, C(O)-알킬, 예를 들어 C(O)CH3, 및 C(O)CF3로부터 선택되고;
R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, H, C1-C4알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클을 형성하고;
R15는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R17은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 방향족 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리헤테로아릴 및 NR13R14로부터 선택되고;
m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
Z는 O, NR13, S 및 S(O)로부터 선택된다.
적절하게, "치환되지 않은"은 치환기가 존재하지 않거나, 유일한 치환기가 수소인 것을 의미한다.
할로 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기로는 직쇄 및 분지쇄 C1-C6알킬이 포함된다. 적합한 직쇄 및 분지쇄 C1-C6알킬 치환기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기는 치환되지 않은 알킬기와, 불포화 (즉, 하나 이상의 이중 또는 삼중 C-C 결합이 존재함)를 비롯하여 하나 이상의 적합한 치환기 (아실, 시클로알킬, 할로, 옥시알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 및 OR15, 예컨대 알콕시)에 의해 치환된 알킬기 둘 모두를 포함한다. 알킬기에 대해 바람직한 치환기로는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬이 있다.
달리 특정하지 않는 한, 시클로알킬 치환기로는 C3-C9시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 시클로알킬 치환기는 치환되지 않은 시클로알킬기와, C1-C6알킬, 할로, 히드록시, 아미노알킬, 옥시알킬, 알킬아미노 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 시클로알킬기 둘 모두를 포함한다. 시클로알킬기에 대해 바람직한 치환기로는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬이 있다.
알킬 및 시클로알킬 치환기에 대한 상기 논의는 또한, 알콕시, 알킬 아민, 알킬 케톤, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬술포닐 및 알킬 에스테르 치환기 등을 비롯한 다른 치환기의 알킬 부분에도 적용된다.
헤테로시클로알킬 치환기로는 질소, 황, 산소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 9-원 지방족 고리, 예컨대 4- 내지 7-원 지방족 고리가 포함된다. 적합한 헤테로시클로알킬 치환기의 예로는 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사제판 및 1,4-옥사티아판이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 고리는 탄소 원자 상에서 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 할로, 아미노, 알킬 아미노 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 달리 언급하지 않는 한, 질소 헤테로원자는 H, C1-C4알킬, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 아실, 아미노아실, 알킬술포닐 및 아릴술포닐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
시클로알킬알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-시클로알킬 (여기서, n5는 1 내지 6의 수임)의 화합물이 포함된다. 적합한 알킬시클로알킬 치환기로는 시클로펜 틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 등이 있다. 상기 치환기는 알킬 부분 또는 시클로알킬 부분에서, 알킬 및 시클로알킬에 대해 상기 나열된 것들을 비롯한 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
아릴 치환기로는 치환되지 않은 페닐, 및 C1-C6알킬, 시클로알킬알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), O(CO)알킬, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 페닐이 포함된다.
바람직한 치환기로는 C1-C6알킬, 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 알콕시, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아미노술포닐이 있다. 적합한 아릴기의 예로는 C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 히드록시에틸페닐, 디메틸아미노페닐, 아미노프로필페닐, 카르브에톡시페닐, 메탄술포닐페닐 및 톨릴술포닐페닐이 있다.
방향족 폴리사이클로는 나프틸, 및 C1-C6알킬, 알킬시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 나프틸이 포함된 다.
헤테로아릴 치환기로는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1 내지 4개의 헤테로원자)를 함유하는 5- 내지 7-원 방향족 고리를 갖는 화합물이 포함된다. 전형적인 헤테로아릴 치환기로는 푸릴, 티에닐, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸릴, 피라진 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬, 상기 알킬 치환기 및 또다른 헤테로아릴 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
아릴알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-아릴, -(CH2)n5-1-(CH-아릴)-(CH2)n5-아릴 또는 -(CH2)n5-1-CH(아릴)(아릴) [여기서, 아릴 및 n5는 상기 정의된 바와 같음]의 기가 포함된다. 상기 아릴알킬 치환기로는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 톨릴-3-프로필, 2-페닐프로필, 디페닐메틸, 2-디페닐에틸, 5,5-디메틸-3-페닐펜틸 등이 있다. 아릴알킬 치환기는 알킬 부분 또는 아릴 부분, 또는 둘 모두에서, 알킬 및 아릴 치환기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
헤테로아릴알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 및 n5는 상기 정의된 바와 같고, 가교기는 헤테로아릴 부분의 탄소 또는 질소에 연 결됨)의 기가 포함되며, 그 예로는 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 이미다졸릴메틸, 퀴놀릴에틸 및 피롤릴부틸이 있다. 헤테로아릴 치환기는 헤테로아릴 및 알킬 치환기에 대해 상기 논의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
아미노 아실 치환기로는 화학식 -C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5 (여기서, n, R13, R14 및 R5는 상기 기재된 바와 같음)의 기가 포함된다. 적합한 아미노아실 치환기로는 천연 및 비-천연 아미노산, 예를 들어 글리시닐, D-트립토파닐, L-리시닐, D- 또는 L-호모세리닐, 4-아미노부티르산 아실 및 ±-3-아민-4-헥세노일이 있다.
비-방향족 폴리사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있으며 0개 또는 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 비-방향족 폴리사이클의 적합한 예로는 데칼린, 옥타히드로인덴, 퍼히드로벤조시클로헵텐 및 퍼히드로벤조-[f]-아줄렌이 있다. 상기 치환기는 시클로알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있으며 하나 이상의 고리가 방향족인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클의 적합한 예로는 메틸렌디옥시페닐, 비스-메틸렌디옥시페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 디벤조수베란, 디히드로안트라센, 9H-플루오렌이 있다. 상기 치환기는 니트로에 의해, 또는 시클로알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
폴리헤테로아릴 치환기로는, 각 고리가 독립적으로 5- 또는 6-원일 수 있으며, 융합 고리계가 방향족이도록 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 폴리헤테로아릴 고리계의 적합한 예로는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리도피라진, 피롤로피리딘, 푸로피리딘, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 벤즈인돌, 벤즈옥사졸, 피롤로퀴놀린 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 폴리헤테로아릴 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬, 상기 알킬 치환기, 및 화학식 -O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H의 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 함유할 수 있으며, 0개 또는 1개 이상의 C-C 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 비-방향족 폴리헤테로사이클의 적합한 예로는 헥시톨, 시스-퍼히드로-시클로헵타[b]피리디닐, 데카히드로-벤조[f][1,4]옥사제피닐, 2,8-디옥사비시클로[3.3.0]옥탄, 헥사히드로-티에노[3,2-b]티오펜, 퍼히드로피롤로[3,2-b]피롤, 퍼히드로나프티리 딘, 퍼히드로-1H-디시클로펜타[b,e]피란이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬 및 상기 알킬 치환기를 비롯한 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 고리가 반드시 방향족인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 적합한 예로는 2,3-디히드로인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 5,11-디히드로-10H-디벤즈[b,e][1,4]디아제핀, 5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀, 1,2-디히드로피롤로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀, 1,5-디히드로-피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-4-온, 1,2,3,4,6,11-헥사히드로-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로시클릭 치환기는 탄소 원자 상에서 -N-OH, =N-OH, 알킬, 및 상기 알킬 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
아미노 치환기로는 1급, 2급 및 3급 아민, 및 염 형태의 4급 아민이 포함된다. 아미노 치환기의 예로는 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-아릴 아미노, 모노- 및 디-아릴알킬 아미노, 아릴-아릴알킬아미노, 알킬-아릴아미노, 알킬-아릴알킬아미노 등이 있다.
술포닐 치환기로는 알킬술포닐 및 아릴술포닐이 포함되며, 그 예로는 메탄 술포닐, 벤젠 술포닐, 토실 등이 있다.
아실 치환기로는 화학식 -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W 또는 -C(O)NR13R14 (여기서, W는 R16, H 또는 시클로알킬알킬임)의 기가 포함된다.
아실아미노 치환기로는 화학식 -N(R12)C(O)-W, -N(R12)C(O)-O-W 및 -N(R12)C(O)-NHOH (R12 및 W는 상기 정의된 바와 같음)의 치환기가 포함된다.
R2 치환기인 HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬-은 하기 화학식의 기이다.
Figure 112009073092835-pct00002
각 치환기에 대해,
R1이 H, 할로 또는 직쇄 C1-C4알킬이고;
R2가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R3 및 R4가 동일하거나 상이하며, H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거 나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8을 나타내고;
R5가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클, 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
n, n1, n2 및 n3이 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 치환되거나 치환되지 않고;
X 및 Y가 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4알킬, CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
R6이 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, OR12 및 NR13R14로부터 선택되고;
R7이 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
R8이 H, OR15, NR13R14, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R9가 C1-C4알킬 및 C(O)-알킬로부터 선택되고;
R10 및 R11이 동일하거나 상이하며, H, C1-C4알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R13 및 R14가 동일하거나 상이하며, H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되고;
R15가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R16이 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R17이 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 NR13R14로부터 선택되고;
m이 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
Z가 O, NR13, S, S(O)으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
유용한 화학식 I의 화합물로는 n2 및 n3 중 하나가 0이고 다른 하나가 1인 화합물, 특히 R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것을 비롯하여, R1, X, Y, R3 및 R4가 각각 H인 화합물이 포함된다.
히드록사메이트 화합물의 한 적합한 부류는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009073092835-pct00003
상기 식에서,
n4는 0 내지 3이고;
R2는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R5'은 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클이다.
히드록사메이트 화합물의 또다른 적합한 부류는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure 112009073092835-pct00004
상기 식에서,
n4는 0 내지 3이고;
R2는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R5'은 아릴, 아릴알킬, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 특히 아릴, 예를 들어 p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-O-C1-C4알킬페닐, 예를 들어 p-메톡시페닐, 및 p-C1-C4알킬페닐, 및 아릴알킬, 예를 들어 벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-플루오로벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-클로로벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-모노-, 디- 또는 트리-O-C1-C4알킬벤질, 예컨대 오르토-, 메타- 또는 파라-메톡시벤질, m,p-디에톡시벤질, o,m,p-트리메톡시벤질, 및 오르토-, 메타- 또는 파라-모노-, 디- 또는 트리-C1-C4알킬페닐, 예컨대 p-메틸, m,m-디에틸페닐이다.
관심의 대상이 되는 또다른 부류는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약 상 허용되는 염이다.
Figure 112009073092835-pct00005
상기 식에서,
R2'은 H, C1-C6알킬, C4-C6시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), (CH2)2-4OR21 (여기서, R21은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필임)로부터 선택되고;
R5"은 치환되지 않은 1H-인돌-3-일, 벤조푸란-3-일 또는 퀴놀린-3-일, 또는 치환된 1H-인돌-3-일, 예를 들어 5-플루오로-1H-인돌-3-일 또는 5-메톡시-1H-인돌-3-일, 벤조푸란-3-일 또는 퀴놀린-3-일이다.
관심의 대상이 되는 또다른 히드록사메이트 화합물의 부류는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009073092835-pct00006
상기 식에서,
Z1을 함유하는 고리는 방향족 또는 비-방향족이며, 상기 비-방향족 고리는 포화되거나 불포화되어 있고;
Z1은 O, S 또는 N-R20이고;
R18은 H, 할로, C1-C6알킬 (메틸, 에틸, t-부틸), C3-C7시클로알킬, 아릴 (예컨대, 치환되지 않은 페닐, 또는 4-OCH3 또는 4-CF3에 의해 치환된 페닐), 또는 헤테로아릴 (예컨대, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜)이고;
R20은 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬-C3-C9시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 아실 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 및 벤조일) 또는 술포닐 (예컨대, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐 및 톨루엔술포닐)이고;
A1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -OR19, 할로, 알킬아미노, 아미노알킬, 할로 또는 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸)인 1, 2 또는 3개의 치환기이고;
R19는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸) 및 -(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
v는 0, 1 또는 2이고;
p는 0 내지 3이고;
q는 1 내지 5이고, r은 0이거나; 또는
q는 0이고, r은 1 내지 5이다.
여타 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Ic의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물, 특히 Z1이 N-R20인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
관심의 대상이 되는 또다른 히드록사메이트 화합물의 부류는 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009073092835-pct00007
상기 식에서,
Z1은 O, S 또는 N-R20이고;
R18은 H, 할로, C1-C6알킬 (메틸, 에틸, t-부틸), C3-C7시클로알킬, 아릴 (예컨대, 치환되지 않은 페닐, 또는 4-OCH3 또는 4-CF3에 의해 치환된 페닐) 또는 헤테로아릴이고;
R20은 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬-C3-C9시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 아실 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 및 벤조일) 또는 술포닐 (예컨대, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐)이고;
A1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -OR19 또는 할로인 1, 2 또는 3개의 치환기이고;
R19는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
p는 0 내지 3이고;
q는 1 내지 5이고, r은 0이거나; 또는
q는 0이고, r은 1 내지 5이다.
여타 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Id의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009073092835-pct00008
상기 식에서, 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Ie의 화합물은 R18이 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C4알킬기, 치환된 C1-C4알킬기, C3-C7시클로알킬기, 치환되지 않은 페닐, 파라-위치에서 치환된 페닐, 또는 헤테로아릴 (예컨대, 피리딜) 고리인 화합물이다.
유용한 화학식 Ie의 화합물의 또다른 군은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r 의 합이 1인 것이 바람직하다. 이들 화합물 중, p가 1인 것이 바람직하고, R3과 R4가 H인 것이 바람직하다.
유용한 화학식 Ie의 화합물의 또다른 군은 R18이 H, 메틸, 에틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 (여기서, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 및 2-, 3- 또는 4-피리딜 치환기는 헤테로아릴 고리에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않음)이고, R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
R20이 H 또는 C1-C6알킬 (특히, H)인 화학식 Ie의 화합물은 상기 기재된 화학식 Ie의 화합물의 하위 부류 각각의 중요한 구성원이다.
N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 중요한 화학식 Ie의 화합물이다.
추가로, 본 발명은 화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관 한 것이다.
Figure 112009073092835-pct00009
상기 식에서, 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
유용한 화학식 If의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
N-히드록시-3-[4-[[[2-(벤조푸르-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 중요한 화학식 If의 화합물이다.
상기 기재된 화합물은 대체로 제약상 허용되는 염의 형태로 사용된다. 제약상 허용되는 염으로는, 적절한 경우에 제약상 허용되는 염기 부가염 및 산 부가염, 예를 들어 금속염, 예컨대 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 암모늄 염, 유기 아민 부가염, 및 아미노산 부가염 및 술포네이트 염이 포함된다. 산 부가염으로는 무기산 부가염 (예컨대, 히드로클로라이드, 술페이트 및 포스페이트) 및 유기산 부가염 (예컨대, 알킬 술포네이트, 아릴술포네이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레 이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 락테이트)이 포함된다. 금속염의 예로는 알칼리 금속염 (예컨대, 리튬염, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대, 마그네슘염 및 칼슘염), 알루미늄염 및 아연염이 있다. 암모늄염의 예로는 암모늄염 및 테트라메틸암모늄염이 있다. 유기 아민 부가염의 예로는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이 있다. 아미노 산 부가염의 예로는 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산 및 리신과의 염이 있다. 술포네이트 염으로는 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠 술폰산 염이 있다.
화학식 I의 범위 내의 추가의 HDAI 화합물 및 그의 합성 방법은 WO 02/22577에 개시되어 있다. WO 02/22577의 범위 내의 두 바람직한 화합물은
● 하기 화학식 II의 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
● 하기 화학식 III의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염
이다.
Figure 112009073092835-pct00010
Figure 112009073092835-pct00011
본 발명에 사용된 HDAC 억제제는 상기 기재된 분석에서, 바람직하게는 50 내지 2500 nM, 보다 바람직하게는 250 내지 2000 nM, 가장 바람직하게는 500 내지 1250 nM의 IC50 값을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 암, 염증성 질환 및 골다공증에 의해 유발되는 골 파괴를 앓고 있는 환자의 치료를 포함한다.
한 실시양태에서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다발성 골수종과 관련된 골 파괴를 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 발명은 다발성 골수종과 관련된 골 파괴 치료용 의약의 제조를 위한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 다발성 골수종과 관련된 골 파괴의 치료에서의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 다발성 골수종과 관련된 골 파괴의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 다발성 골수종과 관련된 골 파괴에 대해 효과적인 용량의 N-히드록 시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 다발성 골수종과 관련된 골 파괴를 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유방암과 관련된 골 파괴를 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 발명은 유방암과 관련된 골 파괴 치료용 의약을 제조하기 위한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유방암과 관련된 골 파괴의 치료에서의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 유방암과 관련된 골 파괴의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 유방암과 관련된 골 파괴에 대해 효과적인 용량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 유방암과 관련된 골 파괴를 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전립선암과 관련된 골 파괴를 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 발명은 전립선암과 관련된 골 파괴 치료용 의약의 제조를 위한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전립선암과 관련된 골 파괴의 치료에서의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 전립선암과 관련된 골 파괴의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 전립선암과 관련된 골 파괴에 대해 효과적인 용량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 전립선암과 관련된 골 파괴를 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 염증성 질환과 관련된 골 파괴를 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 발명은 염증성 질환과 관련된 골 파괴 치료용 의약의 제조를 위한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 염증성 질환과 관련된 골 파괴의 치료에서의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 염증성 질환과 관련된 골 파괴의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 염증성 질환과 관련된 골 파괴에 대해 효과적인 용량의 N-히드록시-3- [4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 염증성 질환과 관련된 골 파괴를 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 골다공증과 관련된 골 파괴를 치료한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 골다공증과 관련된 골 파괴 치료용 의약의 제조를 위한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 골다공증과 관련된 골 파괴의 치료에서의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 골다공증과 관련된 골 파괴의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 골다공증과 관련된 골 파괴에 대해 효과적인 용량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 골다공증과 관련된 골 파괴를 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
당업자라면, 본원에 언급한 유익한 효과를 입증하기 위한 적절한 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 이러한 화합물의 약리학적 활성은, 예를 들어 시험관내 시험 및 생체내 시험에 의한 하기 기재된 실시예에 의해, 또는 적합한 임상 연구에 의해 입증될 수 있다. 치료의 효능은 이러한 연구에서, 예를 들어 플라시보 를 투여한 대조군과 비교하여 4주마다 종양 크기를 평가함으로써 측정된다.
HDAC 억제제의 효과적인 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 질환의 유형 또는 그의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 추가의 다양한 요인에 따라 선택된다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사는 질병을 예방하거나, 이에 대항하거나 또는 이의 진행을 중단시키는데 필요한 화합물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다.
실시예 1
0일째에 암컷 SCID-베이지 마우스의 꼬리 정맥에 MM1S 세포 (2×106개)를 정맥내 (iv) 주사하였다. 생물발광에 의한 측정시 평균 종양 부하량이 초 당 약 8.0×105 내지 1.0×106개의 광자에 도달하는 10일 째에 치료를 개시하였다. 모든 치료 군은 8마리의 동물로 구성하였다. 제1 연구에서, LBH589를 15 mg/kg으로 3주 동안 qd×5로 복강내 투여하였다. 제2 연구에서, LBH589를 10 mg/kg으로 6주 동안 qd×5로 복강내 투여하고, 20 mg/kg으로 5주 동안 qd×5로 복강내 투여하였다. 능동적 투여 기간 동안 종양 부하량 및 체중을 주 1회 기록하였다. 32일 및 33일째 (연구 #1) 또는 34일 및 35일째 (연구 #2)에, 살아있는 동물의 생체내 마이크로-전산화 단층촬영 (마이크로CT) 이미지를 얻었다. 제2 연구에서, 임상 종점에 도달할 때까지 동물들을 개별적으로 모니터링하였다.
생체내 마이크로CT 또는 μCT 분석
동물을 산소와 혼합된 2 ％ 이소플루란 (2 L/분)으로 마취시키고, 이어서 양쪽 경골이 정렬되도록 특이적으로 설계된 마우스 홀더 (주문 제작, 피터 인골드 (Peter Ingold), NIBR 바젤 (Basel))에 배치하고, 생체내 고해상도 마이크로CT 스캐너 (비바 (Viva)CT40, 스캔코 (Scanco), 스위스)에 고정시켰다. 마우스의 정확한 위치를 보증하기 위해 양쪽 경골 및 무릎 관절의 스카우트 뷰 (scout view)를 얻고, 관심 대상 영역 (ROI, 길이 2.23 mm)을 성장판에서 출발하여 해면 골의 영역을 넘어 말단으로 확장되도록 배치하였다 (도 4). 스캐너를 중간/표준 해상도로 지칭되는 공칭 등방성 복셀 (voxel) 크기 (21 ㎛)로 세팅하였다. X-선 튜브를 55 kVp 및 145 mA에서 초점 크기 5 ㎛로 작동시켰다. 스캔 당 500개의 투영 이미지를 얻었다 (통합 시간 180 ms). 단층촬영 이미지를 원추빔 (conebeam) 역 투영 절차를 이용하여 VMS 클러스터 (HP 알파 (Alpha), HP, 팔로 알토 (Palo Alto), 미국) 상에서 1024 × 1024 화소 매트릭스로 재구성하여, 315개의 축 절편 (axial slice)을 얻었다.
해면 골 및 피질 골 특징을 측정하기 위해, 2.23 mm의 관심 대상 영역을 성장판에서 출발하여 말단으로 확장되도록 배치하였다. μ-CT 비바CT40 스캐너 (스캔코, 스위스) (55 kv, 145 mA, 통합 시간 180 ms 및 21 ㎛ 해상도)를 이용하여 106개의 축 절편을 얻었다. 해면 골 밀도 (BV/TV)를 경골의 0.735 mm 영역 (경골 조면에 인접한 9개 절편 및 경골 조면으로부터 멀리 떨어진 25개 절편)에서 스캔코 소프트웨어 (스캔코, 스위스)를 이용하여 측정하였다 (석회화된 골 부피 (BV)를 정 의하기 위해 275의 역치 사용). 피질 골 밀도 (BV/TV)를 경골의 1.5　mm 영역 (경골 조면에 인접한 15개 절편 및 경골 조면으로부터 멀리 떨어진 55개 절편)에서 스캔코 소프트웨어 (스캔코, 스위스)를 이용하여 측정하였다 (275의 역치 사용). 3차원 분석을, 측정된 영역 상에서 스캔코 작동 소프트웨어를 이용하여 수행하였다. 모든 치료 군을 2일에 걸쳐 스캔하였으며, 하루에 각 치료 군 당 동일한 수의 동물을 스캔하였다.
혈청 생체-마커 분석
골 대사의 혈청 마커인 TRACP5B를 마우스 혈청 변화에 대해 평가하였다. 마우스트랩 (MouseTRAP, 상표명) 분석 키트는 ELISA 분석용 (카탈로그 번호 SB-TR103, IDS 파운틴 힐즈 (Fountain Hills), AZ)이었다. 요컨대, 폴리클로날 마우스 TRACP5B 항체를 항-토끼 IgG로 코팅된 96 웰 플레이트에서 인큐베이션하였다. 상기 ELISA 키트는 마우스 TRACP5B에 대해서만 특이적이다. 상기 분석은 보고된 민감도가 0.1 U/L이다.
종양 부하량에 대한 LBH589의 효과
꼬리 정맥 주사 후, MM1S 세포가 증식하였고, 생물발광 판독에 의한 측정시 종양 부하량이 1,400 내지 2,300배 넘게 증가하였다. 인간 임상 증상에서와 같이, MM1S 세포는 골에 집중되어, 척추, 늑골, 두개골, 골반 및 장골에서의 다초점 골 병변을 유발하였다.
루시퍼라제 유동 (초 당 광자)으로 나타나는 종양 부하량에서의 평균 상대 변화를 하기 표 1 및 2에 나타냈다.
Figure 112009073092835-pct00012
꼬리 정맥내 이식 (동물 당 200만개 세포) 후 10일째에 치료를 시작하였다. LBH589를 15 mg/kg으로 3주 동안 주 5회 복강내 투여하였다. 비히클 대조군 (D5W)을 3주 동안 주 5회 복강내 투여하였다. 최초 군 크기는 동물 8마리였다. 최종 효능 데이터 및 체중 변화를 최종 투여 72시간 후에 계산하였다.
Figure 112009073092835-pct00013
꼬리 정맥내 이식 (동물 당 200만개 세포) 후 10일째에 치료를 시작하였다. LBH589를 10 또는 20 mg/kg으로 4주 동안 주 5회 복강내 투여하였다. 비히클 대조군 (D5W)을 3주 동안 주 5회 복강내 투여하였다. 최초 군 크기는 동물 8마리였다.
최종 종양 부하량의 통계 분석을 하기 표 3 및 4에 나타냈다.
Figure 112009073092835-pct00014
Figure 112009073092835-pct00015
도 1, 도 2, 표 1 및 표 2에서 설명되는 바와 같이, 연구 #0879에서는 D5W-치료 대조군에서 이식 후 4 내지 5주에 걸쳐 종양 부하량이 1,400배 초과로 증가하였고, 연구 #0942에서는 D5W-치료 대조군에서 이식 후 5주에 걸쳐 2,300배 초과로 증가하였다.
도 2와 관련하여, 꼬리 정맥내 이식 (동물 당 200만개 세포) 후 11일 째에 치료를 시작하였다. NVP-LBH589-CU를 15 mg/kg으로 (A), 또는 10 및 20 mg/kg으로 (B) 4주 동안 주 5회 (qdx5/wk) 복강내 투여하였다. 비히클 대조군 (D5W)을 4주 동안 주 5회 (qdx5/wk) 복강내 투여하였다. 연구 #0879에서, 보르테조밉 (Bortezomib)을 4주 동안 0.2 mg/kg으로 주 1회 (qwk), 또는 1 mg/kg으로 주 2회 (biwk) (B) 투여하였다. 최초 군 크기는 동물 8마리였다. 최종 효능 데이터를 연구 #0879에 대해 A 패널에, 연구 #0942에 대해 B 패널에 나타냈다. 각 연구에 대해 최종 투여 24시간 후에 체중 변화를 계산하였다 (우측 패널).
연구 #0879에서 LBH589 (15 mg/kg, qd×5) 단독 치료는 31일째에 종양 부하량을 약 78 ％만큼 감소시켰다. 연구 #0942에서 LBH589 (10 mg/kg, qd×5 또는 20 mg/kg, qd×5) 단독 치료는 35일째에 종양 부하량을 각각 약 79 ％ 및 약 91 ％만큼 감소시켰다. LBH589에 의한 종양 부하량의 감소는 두 연구 모두에서 통계적으로 유의했다.
종점까지의 시간에 대한 LBH589의 효과
연구 #0942에서, 임상 종점까지의 시간을 연장시키는 LBH589의 능력을 평가하였다. 이동성 및 일반 건강을 비롯한 질환 진행의 징후의 진행에 대해 동물 각각을 매일 모니터링하였다. 동물들을 0 내지 4의 임상 척도로 기록하였다. 동물이 3의 임상 척도 달성시, 종점에 도달했다. 종점까지의 시간을 연장시키는 LBH589의 효과를 도 3 및 하기 표 5에 나타냈다.
Figure 112009073092835-pct00016
* 2마리의 동물이 이식 후 45일째에 죽었다. 동물들은 15 ％의 체중 감소 및 복부 팽만을 나타냈으나, 죽기 전에 골 질환의 임상 징후는 나타내지 않았다. 죽음을 치료와 관련된 것으로 규정하고, 분석으로부터 배제하였다.
** 1마리의 동물은 이식 후 80일까지 질환의 징후를 나타내지 않았고, 검열하였다.
20 mg/kg의 LBH589로 치료한 동물 8마리 중 45일째에 죽은 2마리의 동물은 죽기 전에 골 질환의 징후가 입증되지 않았고, 치료와 관련된 죽음으로 규정하였다. 상기 동물들을 치료와 관련된 죽음으로 인해 분석으로부터 배제하였다. 남아있는 6마리의 동물 중 한 마리는 이식 후 80일 (관측 종결 시점)까지 어떠한 질환의 징후도 나타내지 않았으며, 종점 분석에서 검열하였다. 비히클로 치료한 동물에 대한 종점까지의 시간의 중앙값은 37일이었다. 10 및 20 mg/kg으로 투여된 LBH589는 임상 종점까지의 시간의 중앙값이 각각 54일 및 61일로 나타났다. 95 ％ 신뢰 구간이 중첩되지 않는 것으로 입증되는 바와 같이, 종점에 도달하는 시간의 중앙값에서 용량 반응 증가가 유의하게 다르다.
해면 골에 대한 LBH589의 효과
MM1S 종양 포함 마우스에서 LBH589의 해면 골에 대한 효과를 평가하기 위해 마이크로CT를 이용하였다. 관심 대상 영역 및 대표 이미지를 도 4에 나타냈다.
도 4에 성장판에서 출발하여 말단으로 확장되도록 배치한 2.3 mm의 관심 대상 영역을 도시하였다. μ-CT 비바CT40 스캐너 (스캔코, 스위스) (55 kv, 145 mA, 통합 시간 180 ms 및 21 ㎛ 해상도)를 이용하여 106개의 축 절편을 얻었다. 해면 골 밀도 (골 부피/총 부피 (BV/TV))를 경골의 0.735　mm 영역 (경골 조면에 인접한 10개 절편 및 경골 조면으로부터 멀리 떨어진 25개 절편)에서 스캔코 소프트웨어 (스캔코, 스위스)를 이용하여 측정하였다 (275의 역치 사용). 피질 골 밀도 (골 부피/총 부피 (BV/TV))를 경골의 1.5　mm 영역 (경골 조면에 인접한 15개 절편 및 경골 조면으로부터 멀리 떨어진 55개 절편)에서 스캔코 소프트웨어 (스캔코, 스위스)를 이용하여 측정하였다 (275의 역치 사용).
평균 해면 골 밀도 (BV/TV) 및 변화율 (％) (대조군에 대한 치료군의 ％ 비율)을 도 5, 및 하기 표 6 및 7에 나타냈다.
Figure 112009073092835-pct00017
Figure 112009073092835-pct00018
해면 골 밀도의 통계 분석을 하기 표 8 및 9에 나타냈다.
Figure 112009073092835-pct00019
Figure 112009073092835-pct00020
15 mg/kg의 LBH589는 치료 3주 후 평균 해면 골 밀도에서 통계적으로 유의한 5.5배 증가를 초래하였다. 연구 #0942에서, 10 및 20 mg/kg으로 투여된 LBH589는 치료 4주 후 중앙값 해면 골 밀도에서 각각 11.8배 및 19.1배의 통계적으로 유의한 증가를 초래하였다.
도 5에 해면 골 밀도 (％ BV/TV) 분석을 도시하였다. A 및 B 패널에서, 막대 그래프는 연구 #0879 및 #0942에 대한 경골 해면 골 밀도 (％ BV/TV)의 평균 ± SEM을 나타낸다. 우측 패널은 상기 그래프에 나타낸 개별 동물들의 결과이다. *은 동일한 시점에서 비히클 대조군으로부터의 통계적 유의성을 나타낸다 (p < 0.05).
피질 골에 대한 LBH589의 효과
연구 #0879에서, 단일 제제로서의 LBH589의 피질 골에 대한 효과를 마이크로CT 분석에 의해 평가하였다. 연구 #0879에 대한 피질 골 밀도의 정량 분석 및 그의 상대 차이를 도 6 및 하기 표 10에 나타냈다.
Figure 112009073092835-pct00021
통계적 분석을 하기 표 11에 나타냈다. LBH589로의 치료는 비히클 치료된 동물에 비하여 피질 골 밀도에서 통계적으로 유의한 10.8 ％ 증가를 초래하였다.
Figure 112009073092835-pct00022
혈청 생체-마커 평가
TRACP5B 혈청 수준을 파골세포 활성의 척도로서 평가하였다. TRACP5B의 수준을 도 7 및 하기 표 12에서 분석하였다.
Figure 112009073092835-pct00023
혈청 생체-마커 TRACP5b를 상기 방법에 기재된 바와 같이 분석하였다. 좌측 패널에서, 막대 그래프는 평균 ± SEM을 나타낸다. *은 대조군으로부터의 통계적 유의성을 나타낸다 (p < 0.05).
상기 연구에서의 TRACP5B의 혈청 수준은, 비히클로 치료한 동물과 비교하여 LBH589 단독으로 치료한 동물에서 41 ％만큼 유의하게 감소하였다 (표 13).
Figure 112009073092835-pct00024

Claims (30)

  1. 다발성 골수종, 유방암 또는 전립선암에 의해 유발되는 골 파괴를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 다발성 골수종에 의해 유발되는 골 파괴를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 유방암에 의해 유발되는 골 파괴를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 전립선암에 의해 유발되는 골 파괴를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물.
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KR1020097024777A 2007-05-30 2008-05-28 골 파괴의 치료를 위한 ｈｄａｃ 억제제의 용도 KR101516446B1 (ko)

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