TW200820973A - Novel compounds 480 - Google Patents

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200820973 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明揭示新穎5,7_經二取代[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶- 2(3H)-酮衍生物連同其製備方法、包括其之醫藥組合物及 其在治療中之用途。 【先前技術】 趨化細胞素在各種疾病及病症（包括哮喘、動脈粥樣硬 化及過敏性疾病）、以及自身免疫病變（例如類風濕性關節 炎及多發性硬化症）的免疫及炎症響應中具有重要作用。 該等小分泌分子係以保守的半胱胺酸基元為特徵的8_14 kDa蛋白質的生長超家族。目前，該趨化細胞素超家族包 括4個展示特性結構基元的群組：c-x_c、C-C及C-X3-C及 XC家族。C-X-C及C-C家族具有序列相似性且係彼此根據 半胱胺酸殘基NH-近端對之間的單一胺基酸***區別開 來。c-x^c家族係根據在半胱胺酸殘基NH-近端對之間具 有三重胺基酸***來與其它兩個家族區別開來。與此相 反’ XC家族的成員缺少前兩個半胱胺酸殘基中之一。 C-X-C趨化細胞素包括若干嗜中性粒細胞的有效化學趨 化因子及活化劑，例如介白素_8(IL-8)及嗜中性粒細胞-活 化肽 2(NAP-2)。 C-C趨化細胞素包括單核細胞、淋巴細胞及嗜中性粒細 胞的有效化學趨化因子。實例包括人類單核細胞趨化蛋白 1-3(MCP-1、MCP-2及 MCP-3)、RANTES(活化正常 細胞 表現及分泌的調節因子）、嗜伊紅趨化因子及巨噬細胞炎 I24545.doc 200820973 症蛋白 Ια 及 1β(ΜΙΡ-1α 及 MIP-Ιβ)。 C-X3-C趨化細胞素（亦稱為fractalkine)係中柩神經系統 (CNS)中之小膠質細胞、以及單核細胞、T細胞、NK細胞 及肥大細胞之有效化學趨化因子及活化劑。 研究已經表明，該等趨化細胞素之活動係藉由G-蛋白偶 合受體之子族調節，其中其指定為CCR1、CCR2、 CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、 CCR8、CCR9、CCR10 及 CCR11(對於 C-C 家族而言）；

CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4 及 CXCR5(對於 C-X-C 家族而言）及對於C-X3-C家族而言CX3CR1之受體。該等受 體代表藥物開發之良好靶，此乃因調節該等受體之藥劑將 用於治療諸如彼等上文所提及者等病症及疾病。 冒0 01/25242揭示某些用作連接至〇\-(：及0：-(：趨化細胞 素家族之受體的拮抗劑、尤其作為CXCR2受體拮抗劑之嗔 嗤并密咬衍生物。 【發明内容】 本發明係關於WO 01/25242中所揭示化合物但其中並未 明確例示結構類型者之化合物群組。當本發明化合物與 WO 01/5 8907中所揭示實例相比時，本發明化合物作為 CX3CR1受體的拮抗劑展示令人驚訝的有用性質。 【實施方式】 本發明提供下式（I)化合物： 124545.doc 200820973

(!) 其中： R1代表CH3或CF3 ; R2代表鹵素、烷基； R3代表 H4CH3 ; R4代表H或CH3 ; η代表0、1或2 ; 其作為其游離鹼或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之 溶劑合物。 在本發明另一實施例中提供式（I)化合物，其中η代表1。 在本發明另一實施例中提供式⑴化合物，其中R1代表 CH3。 在本發明又一實施例中提供式（I)化合物， 其中R2代表鹵素或CN。 在本發明又一實施例中提供式（I)化合物， 其中R2代表F或C1。 在本發明又一實施例中提供式⑴化合物， 其中R2代表CN。 在本發明又一實施例中提供式（I)化合物， 124545.doc -9- 200820973 其中η代表1 ; Ri代表〇113 ;且化2代表F、ο或。 在本發明又一實施例中提供式⑴化合物，其中該。比啶係 在其5位連接且在2位具有〇。 在本發明又一實施例中提供式⑴化合物，其中該批啶係 在其2位連接且在4位具有CN。 在本發明又一實施例中提供式⑴化合物，其中該。比啶係 在其2位連接且在5位具ρ。 在本發明又一實施例中提供式（I)化合物，其中該吼啶係 在其2位連接且在5位具有ci。 在本發明又一實施例中提供式（I)化合物，其中該咏啶係 耷其2位連接且在3位具F。 在本發明又-實施例中提供式⑴化合物，其中該吼唆係 在其4位連接且在3位具ρ。 在本發明又一實施例中提供式⑴化合物， 其中R3代表Η。 在本發明又一實施例中提供式⑴化合物， 其中R4代表ch3。 在本發明又一實施例中提供式⑴化合物， 其選自： 5-{[(lS)-l-(5-氯吼啶|基）乙基]硫}|{[(叫小（羥甲 土）甲基丁基;|胺基}[1，3]嗟唑并[4，ϋ]嗦咬_2(3H)·晒； 5-{[(lS)，l-(5-氟π比啶丄基）乙基]硫卜小（羥甲 基）3甲基丁基]胺基川，3]嗟唑并[4,5_d]喷啶_2(3η)_酬； 5 U1 (3_氟啦啶-4-基）乙基]硫卜羥甲基）_3_ 124545.doc 200820973 甲基丁基]胺基}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)_酮； 5-{[(16〇-1-(3•氟口比啶-4-基）乙基]硫卜(羥甲 基）-3-甲基丁基]胺基}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮； 5-{[(lR)-l-(3·氟吼啶-4-基）乙基]硫卜 基）-3-甲基丁基]胺基}[1，3]噻唑并[4,5_d嘧啶_2(3Η)_酮； 5-{[(lS)-l-(3-氟咐^啶-2-基）乙基]硫卜(羥甲 基）-3-甲基丁基]胺基H1，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶_2(3Η)_酮； 2-{(lS)-l-[(7-{[(lR)-i-(羥甲基）_3_甲基 丁基]胺基卜2_氧 代-2,3-二氫[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶_5_基）硫]乙基}異菸鹼 曱腈； 5-{[(lS)-l-(6-氣吼啶基）乙基]硫卜(羥甲 基）丁基]胺基}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮；及 5-{[(is)-i-(6-氯吼咬基）乙基]硫卜7_[[(1R」小（經甲基） 丁基](甲基）胺基][1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3Η)-酮； 其作為其游離驗或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之 溶劑合物。 式⑴化合物可以立體異構體及/或互變異構體形式存 在。應瞭解’所有對映異構體、非對映異構體、外消旋異 構體、互變異構體、及其混合物皆包括在本發明範圍内。 當本發明化合物與wo 01/25242中所揭示之化合物相比 時，本發明化合物之特徵在於在噻唑并嘧啶環系統之5位 上存在支鏈烷硫基吡啶基。換言之，本發明化合物納入不 為氫的R1基團。 本發明進一步提供一種製備式⑴化合物、或其醫藥上可 I24545.doc • 11 - 200820973 接受之鹽的方法，該方法包括： a)使下式（II)化合物：

(II) 其中R3及R4皆如式（I)中所定義者 與下式（III)化合物反應： R，

(R)n 其中R1、R2及η皆如式（I)中所定義者且L1代表離去基 團；或 (b)使下式（IV)化合物水解：

(R)n 124545.doc -12- 200820973 其中R1、R2、R3、R4及η皆如式⑴中所定義者； 且若需要將所得式（I)化合物或其另一鹽轉化成其醫藥上 可接受之鹽；或將所得式⑴化合物轉化成式⑴其它化合 物；且若期望將所得式⑴化合物轉化成其光學異構體。0 . 在方法（a)中，反應物（Π)與（ΠΙ)係在適宜有機溶劑（例如 二甲亞石風（DMSO)、乙腈或r甲基·2_响π各相（ΝΜρ))中偶 合在一起。該反應視情況在額外有機或無機鹼（例如三乙 Φ 胺、Ν，Ν二異丙基乙胺（DIPEA)或氫化鈉）之存在下實施。 該反應係在弱還原劑（例如硼氫化鈉）之存在下實施。談反 應係在適宜溫度、通常介於室溫與溶劑沸點之間下實施。 該反應通常持續約1小時至丨週之時期，或直至分析表明所 期望產物之形成已完成。適宜離去基團“為豳素、尤其氯 或溴。在一實施例中’ L1代表氯。 在方法（b)中，反應物（IV)在適宜有機溶劑（例如丨，4-二氧 雜環己烷、四氫呋喃（THF)、二甲亞砜（DMS〇htl_甲基_2_ • 吡咯啶酮（NMP))中經受酸催化水解。適宜酸包括無機酸 (例如氫氯酸或氫溴酸）、或強有機酸（例如三氟乙酸）。該 - 反應係在適宜溫度、通常介於室溫與溶劑沸點之間下實 施。該反應通常持續約1小時至1天之時期，或直至分析表 明所期望產物之形成已完成。 熟悉該項技術者應明瞭，在以上方法中可期望或必需保 濩胺、羥基或其它可能的反應性基團。適宜保護基團及添 加及去除該等基團之方法的細節通常已為該項技術所習 知。參見（例如）Greene 及 Wms 之「Protective Groups in 124545.doc -13- 200820973

Organic Synthesis」（第 3版（1999)) 〇 本發明包括呈鹽形式的式（I)化合物。適宜鹽包括彼等與 有機或無機酸或有機或無機鹼形成之鹽。該等鹽通常應係 醫藥上可接受的，但醫藥上不可接受酸或鹼之鹽在製備及 純化所討論化合物中可能有用。 式（I)化合物之鹽可藉由使該游離化合物或其鹽、對映異 構體或外消旋異構體與i或更多當量的適宜酸或鹼反應來 开>成。該反應可在該鹽不溶於其中之溶劑或介質或該鹽溶 於其中之溶劑中實施，例如水、二氧雜環己烷、乙醇、四 氫呋喃或***或溶劑混合物，其可在真空中或藉由凍乾去 除。該反應亦可為複分解過程或其可在離子交換樹脂上實 式（II)化合物通常可使用熟悉該項技術者易於明瞭的習 知方法來製備。一種此適宜途徑展示於方案1中。 方案1

(«) 124545.doc -14· 200820973 式_化合物係在市場上購得或在文獻中得知，或可使 用熟悉該項技術者易於明瞭的習知方法來製備。 式（iv)化合物係自（例如）wo 01/25242或貿〇 〇5/33115得 知或可使用熟悉該項技術者易於明瞭的習知方法來製備。 一種此適宜途徑展示於方案2中。 方案2

式（V)化合物係自 WO 01/58907、WO 01/25242 或 w〇 02/76990得知或可使用熟悉該項技術者易於明瞭的習知方 法來製備。 舉例而言，式（V)、且因此彼等式（VI)之化合物可如方案 3中所示來製備： 124545.doc -15- 200820973 方案3

製備式（II)、（ΠΙ)、（IV)、（V)及（VI)之化合物的適宜特 定方法詳細闡述於本專利申請案之實例章節中且該等方法 代表本發明方法之特定實施例。 中間體化合物可以未經處理或以經純化形式使用。適宜 保護基團及添加及去除該等基團之方法的細節通常已為該 項技術所習知。參見（例如）Greene及Wuts之rPr〇tective

Groups in Organic Synthesis」（第 3版（1999))。 本發明之化合物及其中間體可自其反應混合物中分離出 來’且如有必要使用標準技術進一步純化。 式（I)化合物可以對映異構體形式存在。因此，所有對映 異構體、非對映異構體、外消旋異構體及其混合物包括於 本發明範圍内。各種光學異構體可藉由使用習知技術（例 如分段結晶或HPLC)分離化合物之對映異構體混合物加以 124545.doc -16 - 200820973 刀離或者’可直接使用光學活性起始材料製備各種光學 異構體。 式（I)化合物包含兩個立體中心且因此存在4個個別立體 異構體形式，如式（Ia)至（Id)所示

所有該等4個立體異構體及其任何混合物皆包括在本發 明範圍内。在一實施例中，式⑴化合物具有式（1幻中所展 不的立體化學。在另-實施例中，式⑴化合物具有式⑽ 中所示之立體化學。 中間體化合物亦可以立體異構體形式存在且可作為純化 對映異構體、非對映異構體、外消旋異構體或混合物使 用。 在此說明書中，術語「Cl_6烷基」包括直鏈及具支鏈以 及環狀烷基二者。Cl·6烷基具有丨至6個碳原子且可為（但不 124545.doc •17- 200820973 限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第一丁基、第三-丁基、正戊基、異戊基、第三_戊基、新 戊基、正己基、異己基或環己基。 在此說明書中，術語「函代」或「鹵素」係指氣、氯、 /臭及。 由於式⑴化合物及其醫藥上可接受之鹽作為CX3CR1受 體之拮抗劑具有藥理活性，故其係有用的。具體而言，當 _ '、W〇 01/25242中特定例示之化合物相比，本發明式⑴化 合物具有明顯經改良之抑制CX3CR1受體之效能及/或經降 低抑制CXCR2受體之效能。本發明較佳化合物展示抑制 CXsCRl之效能增強且抑制CXCR2之效能降低二者。 在態樣中本發明提供式（I)化合物、或其醫藥上可接受 之鹽用作醫藥。 在另一態樣中，本發明提供式⑴化合物或其醫藥上可接 受之鹽在製造醫藥中之用途，該醫藥係用於治療或預防其 肇中CX/Rl受體之拮抗性有益之疾病或病狀。 在另一態樣中，本發明提供式（I)化合物或其醫藥上可接 . 受之鹽在製造醫藥中之用途，該醫藥係用於治療或預防神 經退化性疾病、髓鞘脫失疾病、心及腦血管動脈粥樣硬化 疾病、周圍末稍動脈疾病、類風濕性關節炎、肺部疾病 (例如COPD)、哮喘或疼痛。 在另一態樣中，本發明提供式（I)化合物或其醫藥上可接 受之鹽在製造醫藥中之用途，該醫藥係用於治療或預防多 發性硬化症（MS)。 124545.doc -18 - 200820973 在另-態樣中，本發明提供式⑴化合物或其醫藥上可接 受之鹽在製造醫藥中之用途’該醫藥係藉由防止及/或減 少新的動脈粥樣硬化損傷或斑塊的形成及/或藉由防止或 減緩現有損傷及喊之發展來治療或預防動脈_硬化: 在另-態樣中，本發明提供式⑴化合物或其醫藥上可接 受之鹽在製造醫藥中之用途，該醫藥係藉由改變斑塊之組

成以降低斑塊破裂及動脈血栓形成事件之風險來治療或預 防動脈粥樣硬化。 在另-態樣中，本發明提供式⑴化合物或其㈣上可接 受之鹽在製造醫藥中之用途’該醫藥係用於治療或預防中 風或暫時腦損傷（TBI)。 根據本發明’亦提供_種治療其中cx3cri受體之括抗 性有益之疾病或病狀或降低患該疾病或病狀風險的方法， 其包括對患有該疾病或病狀或具有患該疾病或病狀風險的 人杈與治療有效量之式⑴化合物、或其醫藥上可接受之 鹽0 亦提供-種在患有以下疾病或病狀或具有患該疾病或病 狀風險的人巾治療該疾病或病狀或降低患該疾病或病狀風 險的方法：神經退化性疾病、髓鞘脫失疾病、心及腦血管 ^脈粥樣硬化疾病、周圍末稍動脈疾病、類風濕性關節 火:肺部疾病（例如CQPD)、哮喘或㈣，其中該方法包 括對此人投與治療有效量的式⑴化合物或其醫藥上可接受 之鹽。 亦提供一種在患有多發性硬化症（MS)或有患該疾病或病 124545.doc •19- 200820973 狀風險之人巾治療該疾病或病狀或降低患該疾病或病狀風 ^ 1 、’，、中該方法包括對此人投與治療有效量之式（工) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 /、供種在患有動脈粥樣硬化或有患該疾病或病狀風 双之人中藉由防止及/或減少新動脈粥樣硬化損傷或斑塊 之形成及/或藉由防止或減緩現有損傷及斑塊之發展來治 療該疾病或病狀或降低患該疾病或病狀風險之方法，其中

法I括對此人投與治療有效量之式⑴化合物或其醫藥 上可接受鹽。 亦提供:種在患有動脈粥樣硬化或有患該疾病或病狀風 險的人中稭由改變斑塊之組成而減少斑塊破裂及動脈血检 $成事件之風險來治療該錢或病狀或降低患該疾病或病 狀風險之方法’其中該方法包括對此人投與治療有效量之 式⑴化合物或其醫藥上可接受鹽。 -怨樣中，本發明提供一種醫藥調配物，其包括治 ;、有里之式⑴化合物或其醫藥上可接受鹽、與醫藥上可 、㈣稀釋劑或載劑之混合物，言亥言周配物係用以治療 或預防其=x3⑴受體之拮抗財益之錢或病狀。，、 在另悲、樣中’本發明提供一種醫藥調配物，其包括仏 細量之式⑴化合物、或其醫藥上可接受鹽、與醫藥: 2又佐^、稀釋劑或载劑之混合物，該調配物係用二治 預防神㈣化性疾病、髓㈣失疾病、錢腦血 脈粥樣硬化痴、忘、H R 士 f g動 、°圍末稍動脈疾病、類風濕性關節炎、 COPD、哮喘或疼痛。 人 124545.doc -20- 200820973 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥調配物，其包括治 療有效1的式（I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、與醫藥 上可接受佐劑、稀釋劑或載劑之混合物，該調配物係用以 治療或預防多發性硬化症。 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥調配物，其包括治 療有政ΐ之式⑴化合物、或其醫藥上可接受鹽、與醫藥上 可接文佐劑、稀釋劑或載劑之混合物，該調配物係藉由防 止及減少新動脈粥樣硬化損傷及/或斑塊之形成及/或藉由 防止或減緩現有損傷及斑塊之發展來治療或預防動脈粥樣 硬化。 該#化合物可作為單一療法、或與中樞神經系統的炎症 病狀及疾病（例如中風及暫時腦損傷（ΤΒΙ))之預防性或治療 性治療組合使用。（soriano等人，J ^·所卿⑽沁訂 2002, 125, 59-65) 〇 在又一態樣中，本發明提供一種醫藥調配物，其包括治 療有效量之式⑴化合物、或其醫藥上可接受鹽、與醫藥上 可接X佐劑、稀釋劑或載劑之混合物，該調配物係藉由改 變斑塊之組成以降低斑塊破裂及動脈血栓形成事件之風險 來治療或預防動脈粥樣硬化。 式⑴化合物及其醫藥上可接受之鹽顯示用於治療或預防 其中期望調節CXARi受體活性之疾病或病狀。具體而 言，該等化合物展示用於在哺乳動物（包括人）中治療神經 退化性疾病或髓鞘脫失疾病。更具體而言，該等化合物展 不用於治療多發性硬化症。該等化合物亦展示用於治療疼 124545.doc -21- 200820973 痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、心及腦血管動脈粥樣硬 化疾病、周圍末稍動脈疾病及肺動脈高血壓。 可明確提及之病狀係：神經退化性疾病或癡呆症，例 如，阿兹海默氏症（Alzheimer.s disease)、肌萎縮性脊髓侧 索硬化症及其它運動神經元疾病、庫f氏疾病 (〜utzfelcit-jac0bis diseas0)及其它朊病毒病爾腦病、

予庭頓氏症（HUntingt()n.s disease)、額顯骨、路易體如胃 body)癡呆症及血管性癡呆；多發性神經病，例如，格-巴 氏症候群（Guillain-B— syndr〇me)、十曼性炎症性髓勒脫失 多發性神經根病變、多灶性運動神經病及神經叢病變； CNS髓勒脫失’例如，急性傳播性/出血性腦脊髓炎及亞急 性硬化性泛腦炎；神經肌肉病症，例如，重症肌無力及 mbert Eaton症候群，脊髓病症，例如，熱帶痙攣性靡疾 及僵體症候群；腫瘤相關症候群，例如，小腦退化及腦脊 髓炎；創傷性大腦損傷；偏頭痛；癌症；同種異體移植排 斥，全身性硬化；病毒感染；寄生蟲傳播疾病，例如，瘧 疾；牙周病；心肌梗塞；中風；冠心病；缺血性心臟病； 及再狹窄症；類風濕性關節炎；肺部疾病，例如c〇pD; 哮喘或疼痛。 本發明化合物亦展示藉由防止及/或減少新動脈粥樣硬 化損傷或斑塊的形成及/或藉由防止或減緩現有損傷及斑 塊之進展來治療動脈粥樣硬化。 •本發明化合物亦展示藉由改變斑塊的組成以降低斑塊破 裂及動脈血栓形成事件之風險來治療動脈粥樣硬化。 124545.doc -22- 200820973 本發明化合物亦展示藉由誘使炎症性腸疾病（IBD)緩解 及/或保持緩解來治療IBD(例如，克隆氏病（CroWs disease)及潰瘍性結腸炎）。 期望預防尤其係關於治療經受先前發作所討論疾病或病 狀或者認為患該疾病或病狀之風險增加的人。具有發展特 定疾病或病狀風險的人通常包括彼等具有該疾#或病狀家

族史者、或彼等已藉由遺傳檢定或篩選確定對發展該疾病 或病狀尤其敏感者。 备然’對於上述治療說明而言，所投與劑量將隨所採用 化合物、投與方式、及期望之治療而變化。_，一般而 言，當該等化合物以固體形式介於丨毫克至2〇〇〇毫克/天之 劑量投與時可得到滿意的結果。 式⑴化合物及其醫藥上可接受料物可單獨使用，或以 :適醫藥組合物形式使用’其中該化合物或衍生物係與醫 藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。投與可藉由(但 不限於m腸（包括口服 '舌下或直腸）、鼻内、吸入、靜脈 内、外用或其他非經腸途經。用於選擇及製備合適醫藥調 配物之習知程序闡料例如「Pharmaeeuti油_The心㈣ 〇f Dosage Form Designs」（M E 她⑽，…灿出

Livingstone, 1988)中。該醫藥組合物較佳包含少於8〇%且 更佳少於50%之式⑴化合物或其醫藥上可接受鹽。 亦提供製備此一醫藥組合物之方法，其包括混合各成 份。 其包括混合各成 亦提供製備此一醫藥組合物之方法 124545.doc -23- 200820973 份。 本發明進一步係關於組合療法，其中式（i)化合物或其醫 藥上可接受鹽、或包括式（I)化合物之醫藥組合物或調配物 係與治療心及腦血管動脈粥樣硬化症及周圍末稍動脈疾病 中之任一的療法及/或試劑同時或相繼投與。 具體而言，式（I)化合物或其醫藥上可接受鹽可與來自下 ' 群之一種或多種化合物聯合投與： 1) 消炎藥，例如， ^ a) NSAID(例如，乙酸水楊酸、布洛芬（ibuprofen)、 萘普生（naproxen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、雙氯 芬酸（diclofenac)、σ弓卜朵美辛（indometacin)); b) 白細胞三烯合成抑制劑（5-LO抑制劑，例如 AZD4407 、齊留通（Zileuton)、 力克菲龍 (licofelone) > CJ13610、CJ13454 ； FLAP抑制劑， 例如 BAY-Y-1015、DG-031、MK591、MK886、 φ A81834 ； LTA4水解酶抑制劑，例如SC56938、 SC57461A)； c) 白細胞三烯受體梏抗劑（例如CP195543、阿美盧班 (amelubant)、LY2931 1 1、安可來（accolate)、 MK571)； 2) 抗高血壓藥，例如， a) β-阻斷劑（例如，美托洛爾（metoprolol)、阿替洛爾 (atenolol)、索他洛爾（sotalol)); b) 血管緊張素轉化酶抑制劑（例如，卡托普利 124545.doc -24- 200820973 (captopril)、雷米普利（ramipril)、喧那普利 (quinapril)、依那普利（enalapril)); c) 約通道阻斷劑（例如，維拉帕米（verapamil)、地爾 硫卓（diltiazem)、非洛地平（felodipine)、胺氯地平 (amlodipine))； d) 血管張力素II受體拮抗劑（例如，厄貝沙坦 (irbesartan)、坎地沙坦（candesartan)、替米沙坦 (telemisartan)、氯沙坦（1〇8&1^&11));

3) 抗凝血藥，例如， a) 凝金酶抑制劑（例如，西米拉戈蘭（ximelagatran))、 肝素、Xa因子抑制劑； b) 血小板凝集抑制劑（例如，clopidrogrel、嘆氯匹定 (ticlopidine)、prasugrel、AZ4160); 4) 脂類代謝之調節劑，例如， a) 胰島素敏化劑，例如PPAR激動劑（例如，比格列酮 (pioglitazone)、羅格歹酮（rosiglitazone)、Galida、 muraglitazaar、gefemrozil、非謹貝特（fenofibrate)); b) HMG-CoA還原酶抑制劑，他汀類（例如，辛伐他汀 (simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、羅蘇伐他汀（rosuvastatin)、氟伐他 汀（fluvastatin)、匹伐他汀（pitavastatin)); c) 膽固醇吸收抑制劑（例如依澤替米貝（ezetimibe)); d) IB AT抑制劑（例如 AZD-7806); e) LXR激動劑（例如，GW-683965A、T-0901317); 124545.doc -25- 200820973 f) FXR受體調節劑； g) 麟脂酶抑制劑； 5) 抗心絞痛藥，例如硝酸鹽及亞硝酸鹽； 6) 氧化應力調節劑，例如，抗惫 ί几乳化劑（普羅布考 (probucol))、髓過氧化物酶抑制劑。 本發明藉由以下實例闡釋但不以任何方式受限· 一般方法 所使用之所有溶劑皆為分析級且市售無水溶 用洛劑。反應通常係在氮或氬之惰性氣氛中進行。 咕及13C NMR光譜係在裝有5毫米Z-梯度Bb〇探針之 Varian Unity+ 400 NMR光譜儀上、或裝有6〇微升z_梯度之 雙反流式探針之Bruker Avance 400 NMR光譜儀上、或裝 有Z-梯度4-核探針之Bruker DPX4〇〇 NMR光譜儀上4〇〇 MHz處（對於質子而言）及1〇〇 MHz處（對於碳_13而言）記

錄。600 MHz 4 NMR光譜係在裝有5毫米Z-梯度BBI探針 頭之 Bruker av600 NMR 光譜儀上記錄。300 MHz b NMR 光譜係在裝有5宅米BBI探針頭之Varian Gemini 300 NMR 上記錄。500 MHz NMR光譜係在裝有5毫米核梯度探針 在11.74 T磁場下操作之Varian Inova 500光譜儀上記錄。 除非在實例中特別聲明，否則對於質子而言光譜係在400 MHz處記錄，且對於碳_13而言係在1〇〇 mHz處記錄。使用 以下參考信號·· DM SO-d6之中線δ 2.50 (iH)、δ 39.51 (C) ; CD3〇D之中線δ 3.31 CH)或 δ 49.15 (13C);丙酮-d6 2.04 (!H)、206.5 (13C);及 CDC13 δ 7·26 "Η)、CDC13之中 124545.doc -26- 200820973 線δ 77.16 (13C)(除非另外指明）。 對映異構體超量（ee)係藉由GC在Cyclodex B管柱（等溫溶 析100°C)或在Cyclosil B管柱（溫度梯度110-130°C)上測得。 非對映異構體超量（de)係藉由HPLC測得。 在由Alliance 2795 (LC)及ZQ單四極質譜儀組成之Waters LCMS上記錄質譜。質譜儀裝有以陽或陰離子模式運作之 • 電喷射離子源（ESI)。毛細管電壓為3 kV且質譜係自m/z 100-700掃描，其中掃描時間為0.3或0.8秒。在Waters X-⑩ Terra MS，C8-管柱（3.5微米，50或100毫米χ2·1毫米i.d·)上 或 ScantecLab’s ACE 3 AQ 管柱（100 毫米 χ2·1 毫米 i.d.)上實 施分離。管柱溫度係設定在40°C。使用中性或酸性移動相 系統施加線性梯度，其在4-5分鐘内以0%至100%有機相流 動，流速為0.3毫升/分鐘。中性移動相系統：乙腈/[10 mM NH4OAc (aq.)/MeCN (95:5)]、4[10mMNH4OAc(aq·)/ MeCN (1/9)] / [10 mM NH4OAc (aq·) / MeCN (9/1)]。酸性 φ 移動相系統：[133 mM HCOOH (aq·) / MeCN (5/95)] / [8 mM HCOOH (aq.) / MeCN (98/2)]。或者，在裝有以陽離子 、 模式運作之電噴射離子源（ESI)之Micromass LCT質譜儀上 記錄質譜。 在由 Agilent Technologies 提供之 GC-MS(GC 6890， 5973N MSD)上實施化合物鑑定。所用管柱為VF-5 MS，ID 0.25毫米x30米，0·25微米（Varian公司）。使用開始於 40°C (保持1分鐘）且終止於300°C (保持1分鐘）之線性溫度梯 度，升溫速率為25°C/分鐘。該MS裝有EI離子源。MS係在 124545.doc •27- 200820973 m/z 50-500之間進行掃描’且掃描速度設定為3·25么#描 秒。電子電壓設定為70 eV。

在由G1379A微真空脫氣器、G1312A二元幫浦、G1367A

Wellplate自動取樣器、G1316A自動調溫枉室及G1315B二 極體陣列檢測器組成之Agilent HP 1000系統上實施HPLC分 析。管柱：X-Terra MS，Waters，4_6x50毫米 ’ 3.5微米。 管柱溫度設定為40°C且流速設定為1.5毫升/分鐘。二極體 陣列檢測器係自210-300奈米進行掃描，步長及峰寬分別 設定為2奈米及0.05分鐘。採用線性梯度，在4分鐘内自〇% 進行至100%乙腈。移動相：乙腈/10 mM存於5%乙腈之乙 酸錄（在 MilliQ Water 中）。 反應後之典型處理程序係由用溶劑（例如乙酸乙酯）萃取 產物、用水洗滌、隨後以MgS04或Na2S04乾燥有機相並在 真空中濃縮溶液所構成。在Merck TLC·板（矽膠60 F254)上 實施薄層層析（TLC)且利用UV觀察斑點。於Combi Flash® CompanionTM上使用RediSep™正相急驟層析管柱或於 Merck矽膠60(0.040-0.063毫米）上實施急驟層析。用於急 驟層析之典型溶劑係氣仿/曱醇、甲苯/乙酸乙酯及乙酸乙 酯/己烧之混合物。 除非實例中另有說明，否則製備型層析係在具有二極體 陣列檢測器之Gilson自動·製備型HPLC上使用XTerra MS管 柱（C8，19x300毫米，7微米）、及乙腈/0.1 Μ存於5%乙腈 中之乙酸銨（在MmiQ Water中）之梯度實施，該梯度在13 分鐘内及20毫升/分鐘之流速自20%至60%乙腈。或者，在 124545.doc -28 - 200820973

半製備型Shimadzu LC-8A HPLC上連同裝有Waters Symmetry®管柱（C18，5微米，1〇〇毫米χ19毫米）之 Shimadzu SPD-10A UV-可見檢測器上達成純化。利甩乙腈/ 0.ΡΛ存於MUHQ Water中之三氟乙酸的梯度在2〇分鐘内自 35%至60%乙腈《流速：1〇毫升/分鐘。或者，在具有。乂檢 測器之Agilent 1100儀器上實施製備型Ηριχ。管柱： Kr〇masil-C18，20 X 250毫米，10微米。利用移動相乙腈/ MilliQ Water/甲酸（46/54/0.1)進行等液溶析。流速：19毫 升/分鐘。 重結晶通常係在溶劑或溶劑混合物（例如***、乙酸乙 酯/庚烷及甲醇/水）中實施。

使用以下縮寫：DCM=二氯甲烷；de=非對映異構體超 量；DIPCl=p-氯二異松蒎基硼烷（DIp_Chl〇rideTM) ; DipEA =Ν，Ν·二異丙基乙胺；DMF=n，n_:甲基甲醯胺；dMS〇= 二甲亞碉^ 對映異構體超量；ncs=n_氯玻轴酿亞胺； NMP=1-甲基吡咯啶酮；THF=四氫呋喃；叫=水溶液； conc=濃縮。 所用起始材料係自商業來源購得或根據文獻程序製備且 具有與彼等報導—致之實驗數據。以下係所製備起始材料 的實例： (2R)-2-[(2-胺基-5-疏基[1，3]嗔唾并[4,5_d]哺咬^基）胺 基]_4_ 甲基戊-1_醇：WO 〇2/〇7699〇(實例 ; 5·(节硫基）_7_氯[1，3]嗟唆并[4,5_d]嘧啶_2_胺·· w〇 00/09511(實例 6 及 7); 124545.doc -29- 200820973 5-氟-吡啶-2-曱腈：WO 2005/066 15 5(實例 2); 1- (3-氣 °比 11 定-4-基）乙醇：Marsais，F·等人 Tetrahedron 1983, 3P, 2009-2021(實例 3); 2- 乙醯基-異终驗甲腈：Citterio等人，乂 C/zem.及 办㈣;1982, 70, 272-273(實例 5); 1-(6-氯。比°定-3_基）乙酮：Lee，C·等人，乂 Med· 2001，〜,2133(實例 6 及 7) 〇

在以下一般方法中，R3及R4皆如式（I)中所定義；Py代表 視情況經取代之吡啶基，且LG代表離去基團。

一般方法A

在氮氣氛下將硼氫化鈉（〇·1當量）、DIPEA(1.5當量）及 (111)(1.2當量）添加於存於DMSO中之（V)(1.0當量）中。將所 得反應混合物於40t：下攪拌直至反應完成為止（藉由LC· MS、HPLC或TLC監測）。將混合物傾倒於冰水中並將產物 用DCM或EtOAc萃取。將合倂的有機相乾燥並在真空中濃 縮。若需要，使用製備型HPLC或藉由急驟管柱層析純化 粗產物。 124545.doc •30- 200820973

一般方法B

將’辰HC1(2,5毫升/毫莫耳（VI))添加於存於CH3CN中之 (VI)(1 0 ^ \ tb •田里）甲。將反應混合物在冰浴中冷卻並逐滴添加 /合於最乂里水中之亞硝酸鈉（2 0當量）中。將反應於0。〇下 攪拌直至反應完成為止（藉由LC-MS、HPLC或TLC監測）並 r」後傾倒於冰水中’用碳酸氫鈉中和並用dCm或Et〇Ac萃

取。將合倂的有機相乾燥並在真空中濃縮，以獲得產物。 一般方法C

，將’合於甲醇中之氫氧化鉀（2·0當量）逐滴添加於（VII) (1·0 田里）存於甲醇中之冰冷（〇。〇)溶液中。將反應混合物於 下擾摔直至反應完成為止（藉由LC-MS、HPLC或TLC監 測）。將溶劑蒗發屮H # % 。 叫…、七出且產物未經進一步純化即用於下一反 應步驟。 124545.doc 31· 200820973

一般方法D

將濃HC1溶液（1·0當量）添加於（IV) (1.0當量）存於1，4-二 氧雜環己烷中冰冷（〇°C)溶液之中。將反應混合物於40它下 攪拌直至反應完成為止（藉由LC-MS、HPLC或TLC監測）。 反應混合物用飽和NaHC03(水溶液）中和並蒸發出二氧雜環 己烷。將殘餘物溶於DCM或EtOAc中，用鹽水洗滌、乾燥 並在真空中濃縮。若需要，使用製備型HPLC或藉由急驟 管柱層析純化粗產物。 一般方法E1 ΛΗ

在氬氣氛下於〇°C下將存於THF中之（VIII) (1.0當量）添加 於存於THF中之（ + )-DIPCl(以獲得（IX))或（-)-DIPCl(以獲得 (X))(l .5當量）中。過夜使反應混合物緩慢至室溫。將溶劑 蒸發出，隨後添加Et20及二乙醇胺（2.2當量）。攪拌該混合 物直至反應完成為止（藉由LC-MS、HPLC或TLC監測）。將 124545.doc •32· 200820973 所形成之沉澱濾出，用Et20洗滌並將濾液在真空中濃縮。 若需要，使用製備型HPLC或藉由急驟管柱層析純化粗產 物。 一般方法E2 將（R)-(+)-2_甲基- CBS_°惡吐棚烧（1M存於甲苯中，〇.ι·ι 當量）溶於THF中並冷卻至〇 °〇。逐滴添加硼烧·甲硫鱗錯合 、 物（2 M存於THF中，1當量）並將反應混合物攪拌1小時。將 反應混合物冷卻至-10 C並在〇 · 5小時内逐滴添加溶於thf • 中之（VIII) (1當量）。將所得混合物攪拌1小時，或直至反 應完成為止，並使溫度緩慢升至l〇°C。添加1 M HC1水溶 液以使反應驟冷。添加飽和NaHC〇3水溶液直至ρΗ為約8。 產物用DCM萃取。將合倂的有機萃取物經Na2S〇4乾燥並在 真空中滚縮’獲得（X)。視情況藉由管柱層析純化所得產 物0 一般方法F1

⑩ OH QI 在氬氣氛下於0 °C將存於THF中之三苯基膦（〗·3當量添加 於存於THF中之NCS(1.3當量）中。將反應混合物於周圍溫 度下攪拌30分鐘。於〇°C下添加（IX)或（X)(l當量）並將反應 混合物於周圍溫度下攪拌直至反應完成為止（藉由 124545.doc -33 - 200820973 ms、HPLC或TLC監測）。將溶劑蒸發出，隨後添加己燒並 藉由過濾去除沉澱。在真空中濃縮濾液且若需要，使用製 備型HPLC或藉由急驟管柱層析純化粗產物。 一般方法F2 將氰尿醯氯（0.6當量）溶於乙酸乙酯中。添加DMF(15當 量）並將混合物於室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物冷 至〇°C。將（IX)或（X)(1當量）溶於乙酸乙酯中並在1〇分鐘内 逐滴添加。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加異丙醇 (約0.25耄升/ ¾莫耳（IX)或（X))。濾除沉澱並用Et〇Ac洗 滌。將濾液濃縮獲得（XI)或（XII)。

一般方法G

將硼氫化鈉（1至2當量）添加於存於DMS〇中之（π)(1〇當 量）中。停止鼓泡後，添加（ΙΙΙ)(2_2·5當量）。將所得反應混 合物於40 C下攪拌直至反應完成為止（藉由lc-MS、 HPLC或TLC監測）。若需要，使用製備型HpLC：或藉由急驟 管柱層析達成純化。 實例1 5-{【（18)_1-(5-氯口比啶-2-基）乙基】硫卜7-{[(111)_1-(羥甲基-3- 甲基丁基）胺基】}[1，3]嗟峻并[4,5-d],咬_2(3H)_酮 124545.doc -34- 200820973

a) 1-(5-氯吼啶基）乙酮

在氮氣氛下將5-氯吼啶-2-甲腈（1〇·71克，77毫莫耳）溶於 ***（65毫升）及THF(35毫升）中。將混合物冷卻直至内部 溫度為-63°C為止。在30分鐘内添加甲基溴化鎂M存於 THF中，35毫升，105毫莫耳）。然後將反應混合物於_6〇c>c 下攪拌45分鐘並然後升至室溫。添加5〇毫升thf以溶解任 何沉澱物質。1小時後，於室溫下藉由Hplc斷定反應完 成。添加2 Μ氫氯酸（水溶液，100毫升）並將反應混合物擾 拌4小時。用碳酸氫鈉將ρΗ調節為7。該等相分離並用 DCM自水相中萃取產物兩次。將合倂的有機萃取物經硫酸 納乾燥並於真空中濃縮。產物藉由管柱層析（溶析液庚烧： 乙酸乙酯梯度）純化，獲得7.9克（64%產率）標題化合物。 ]H NMR (300 MHz? CDC13) δ ppm 8.62 (m, iH) ； 8.00 (m 1H) ; 7.80 (m，1H) ; 2.70 (s，3H) 〇 124545.doc -35· 200820973

^ 七六寸始來製備。藉由急驟管柱層析純 化獲侍695笔克（88%產率）標題化合物，其具有92% ee。

H NMR (3GG MHz，CDC13) : 8.47 (s，1H) ; 7.65 (d，1H); 7.26 (d? 1H) ； 4.87 (q? lH) ; 3.87 (br s5 1H) ； 1.47 (d; 3H) ； MS (ESI) m/z 14〇A 142 [M+l]+ 〇 c) 5-氯-2-[(lR)小氯乙基]吡咬

該標題化合物係藉由一般方法F2| 氯吡啶_2_ • 基）乙醇（695毫克，4.41毫莫耳）起始來製備。粗產物未經 純化即用於下一步驟。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ ppm 8.46 (d5 1 H)5 7.64 (dd, 1 H), 7.41 (d? 1 H), 5.08 (q3 1 H)? 1.80 (d, 3 H) ； MS (ESI) m/z 176及 178 [M+l]+ 〇 d) (2R)-2-[(2_ 胺基-5-{[(lS)-l-(5-氯吼咬 基）乙基] 硫}[1，3]噻唆并[4,5-d]嘧啶-7-基）胺基]-4_甲基戊醇 124545.doc -36 - 200820973

該標題化合物係藉由一般方法A自（2R>2_[(2-胺基_5_巯 -1-醇（823毫 基[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基）胺基]-4-曱基戊 • 克，2·75毫莫耳）及5_氯_2-[(lR)-l-氯乙基]吡啶（<4 4毫莫 耳）起始來製備。藉由急驟管柱層析（溶析液Dcm:甲醇梯 度）純化’獲得350毫克（30%產率）標題化合物。 H NMR (400 MHz，CD3〇D) : δ ppm 8.49 (d，1 H)，7.79 (dd，1 H)，7·66 (d，1 H)，5·22 (q，1 H)，4·46 (br s，1 H)， 3·40·3_57 (m，2 H)，1.66-1.78 (m，4 H)，1.40-1.61 (m，2 H)， 0.93-1.03 (m，6 H) ; MS (ESI) m/z 439及 441 [M+l]+。 e) (2R)-2-[(2-氯-氯吼啶基）乙基]硫}[13] • 喧嗤并[4,5_d]嘧啶基）胺基]_4_甲基戊-丨—醇

該標題化合物係藉由一般方法B自（2R)-2-[(2-胺基_5 {[(lS)-l-(5-氯吨啶_2_基）乙基]硫}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶 124545.doc -37- 200820973 7-基）胺基]-4-曱基戊-i_醇（340毫克，0.77毫莫耳）起始來掣 備。MS (ESI) m/z 458及 460 [M+l]+ 0 f) (2R)-2-[(5-{[(lS)-l-(5-氯吼啶-2-基）乙基]硫卜2·甲氧其 [1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基）胺基]-4-甲基戊醇

該標題化合物係自來自以上步驟之（2R)_2_[(2-氯_5 {[(lS)-l-(5-氯吼啶-2-基）乙基]硫}[1，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶-7-基）胺基]·4-曱基戊-1-醇使用一般方法c來製備，只是將 反應混合物於5 0 C下加熱1小時。反應完成後，將反應混 合物用水稀釋並將產物用DCM萃取（4次）。將合倂的有機 萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，獲得標題化合物， 其未經純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z 453及455 [M+l]+。 g) 5_{[(lS)-l-(5-氯吼咬-2-基）乙基]硫}-7-{[(111)-1-(經甲 基）4-甲基丁基]胺基}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮

Cl 124545.doc -38- 200820973 該標題化合物係自來自以上步驟之 (5-氯吡啶-2-基）乙基]硫卜2-甲氧基[ι，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶_ 7-基）fe基]-4-甲基戊_1_醇使用一般方法D來製備，只是將 反應混合物於5(TC下攪拌2.5小時並然後於室溫下過夜。反 應完成後，將反應混合物用鹽水稀釋並用DCM萃取（3 次）。將合倂的有機萃取物經硫酸鈉乾燥並於真空中濃 產物藉由急驟層析（溶析液DCM :甲醇梯度）純化獲得 160毫克。藉由製備型HPLC(管柱：Chiralcel OJ，溶析 液：乙醇/庚烷30/70，流率：12毫升/分鐘）進一步純化， 獲得8 2宅克標題化合物。 咕 NMR (400 MHz，CD3OD) : δ ppm 8·24 (d，1 H)，7.56 (dd，1 Η)，7·38 (d，1 Η)，4·90 (q，1 Η)，4·19 (br s，1 Η)， 3.16-3.30 (m，2 Η)，1.39-1.51 (m，4 Η)，1.15-1.34 (m，2 Η)， 0.68-0.76 (m5 6 Η) ； !Η NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.36 (br s, 1Η)，8·57 (d，1Η)，7·86 (dd，1Η) ; 7.57 (d，1Η) ; 7·23 (d， lH);5.03(q，lH);4.69(t，lH);4.29(brs，lH);3.40-3.25 (m, 2H)5 1.66 (d5 3H)5 1.63-1.52 (m5 1H) ； 1.48-1.32 (m，2H)，0.88 (d，3H)，0.85 (d，3H) ; MS (ESI) m/z 440及 442 [M+l]+、438及 440 [M-l]+。 實例2 5-{(15>l-(5-氟。比啶-2·基）乙基】硫卜7-(1Λ)-1_(羥甲基）-3-甲 基丁基]胺基}【1，3]噻唑并[4,5-d】嘧啶-2(3Η)·酮 124545.doc -39- 200820973

a) 1-(5-氟吼啶-2-基）乙酮

在氮氣氛下將5-氟-吡啶-2-甲腈（29克，240毫莫耳）溶於 THF ( 1 5 0毫升）中。將反應混合物冷卻至内部溫度為 -64°C。在40分鐘内添加甲基溴化鎂μ存於THF中，1〇5 毫升’ 3 15毫莫耳）。將反應混合物於_65°C下攪拌1.5小 時，然後使其升至室温。添加THF(50毫升）並將混合物再 攪拌3小時。添加2 Μ氫氯酸（水溶液，100毫升）直至混合 物稍微呈酸性為止並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。然 後添加碳酸氫鈉以中和反應混合物。將該等相分離並用 DCM萃取水相。用鹽水洗滌合倂的有機萃取物、經硫酸鈉 乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析純化，以 獲得18克（55%產率）標題化合物。 !H NMR (300 MHz，CDC13) : 8.50 (m，1Η) ; 8.10 (m， 1H) ; 7·52 (m，1H) ; 2.70 (s，3H)。 b) (lS)-l-(5-氟吼啶-2-基）乙醇 124545.doc -40- 200820973

OH 该私題化合物係藉由一般方法E2自1_(5_氟吡啶基）乙 酮（3.18克，22.9毫莫耳）起始來製備。藉由急驟管柱層析純 化’獲得2.73克（84%產率）標題化合物，其具有84%ee。 lU NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.38 (m, 1H) ； 7.5-7.2 (m, 2H) ； 4.89 (q, 1H) ； 3.9 (br s5 1H) ； 1.49 (d93H) 〇 c) 2-[(1以）-1-氯乙基]-5-氟吼咬

藉由一般方法F2自（IS)-1-(5-氟吡啶_2_基）乙醇（720毫 克，5·1毫莫耳）起始以80% “製備標題化合物。粗產物未 經純化即用於下一步驟。

NMR (300 MHz，CDC13) : 8.44-8,40 (m，1Η) ; 7.6-7.4 (m，2H) ; 5·16 (q，1H)，1.86 (d，3H)。 d) (2R)-2-[(2-胺基-5_{[(lS)-l-(5-氟吡啶-2-基）乙基] 硫}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶基）胺基]-4-甲基戊-i-醇

124545.doc •41- 200820973 該標題化合物係藉由一般方法A自（2R)-2-[(2-胺基-5-巯 基[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基）胺基]_4_甲基戊-1-醇（940毫 克’ 3·1毫莫耳）及2_[(lR)-i-氯乙基]-5-氟吼啶（0.81克，5.1 宅莫耳）起始來製備。產物藉由急驟管柱層析純化，獲得 〇·75克（56%產率）標題化合物。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.51 (d，1Η)，7.98 (s， 2H)，7·65 (dt，1H) ; 7.58 (dd，1H)，6·88 (d，1H) ; 5.12 (q， 1H) ; 4·66 (t，1H) ; 4.27 (br s，1H) ; 3.41-3.27 (m，2H)， 1.66 (d，3H)，1.65-1.55 (m，1H); 1.48-1.35 (m，2H)，0.88 (d，3H)，0.85 (d，3H) ; MS (ESI) m/z 423 [M+l]+。 e) (2R)-2-[(2-氯-5-{[(lS)-l-(5_ 氟吼啶-2-基）乙基]硫 嗟嗅并[4 J-d]嘧啶-7-基）胺基]-4-甲基戊-1-醇

該標題化合物係使用一般方法B自（2R)-2_[(2·胺基 {[(18)-1-(5-氟吼咬-2-基）乙基]硫}[1，3]嗟唾并[4,5-(1]嘴〇^ 7-基）胺基]-4-甲基戊-1-醇（750毫克，1.77毫莫耳）起始來製 備。 MS (ESI) m/z 442及 444 [M+l]+。 乃（2化)-2-[(5-{[(18)-1-(5-氟吼咬-2-基）乙基]硫}-2-甲氧農 124545.doc -42- 200820973 [1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基）胺基]-4-甲基戍^一醇

該標題化合物係自來自以上步驟之（2r)_2_[(2氯$ {[(18)-1-(5-氟吼啶-2-基）乙基]硫}[1，3]噻唑并[4,5_(1]嘧啶-7-基）胺基]-4-甲基戊-1-醇使用一般方法c來製備，只是將 反應混合物於50°C下加熱1·5小時。反應完成後，將反應混 合物用水及鹽水稀釋並將產物用氯仿萃取（3次）。將合併的 有機萃取物經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，獲得標題化合 物，其未經純化即加以使用。 MS (ESI) m/z 438[Μ+1]+。 g) 5-{[(lS)-l-(5-氟吼啶-2-基）乙基]硫}-7-{[(111)_1_(羥甲 基）-3-甲基丁基]胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-2 (3H)-酮

該標題化合物係自來自以上步騍之（2R)-2-[(5_{[(1S)-i (5-氟吼啶-2-基）乙基]硫卜2_甲氧基[jJ]噻唑并[4,5-d]嘧咬 124545.doc -43- 200820973 7-基）胺基]-4-甲基戊-1-醇使用一般方法d來製備，只是將 反應混合物於50°C下攪拌3小時。反應完成後，將反應混 合物用鹽水稀釋並用D CM萃取（3次）。將合倂的有機萃取 物經硫酸鎂乾燥並於真空中濃縮。產物藉由急驟層析（溶 析液DCM ·甲醇梯度）純化。藉由製備型hplc(管挺 Chiralcel OJ，溶析液：乙醇，流率：8毫升/分鐘）進—步 純化’獲付113宅克標題化合物。 lH NMR (CD3OD) ： δ ppm 8.19 (d? 1 H)? 7.46 (dd, 1 H) 7·36 (dt，1 H)，4.97 (q5 1 H)，4.26 (br s，1 H)，3·23_3·34 (m 2 H)，1.44-1.55 (m，4 H)，1.19-1.37 (m，2 H)，0.75 (dd，6 Η)，H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.36 (br s，1H)，8.52 (d 1H)，7.66 (dt，1H) ; 7.60 (dd，1H)，7.23 (d，1H) ; 5.07 (q 1H) ; 4.69 (t，1H) ; 4.30 (br s，1H) ; 3.40-3.26 (m5 2H) 1·67 (d，3H)，1.64-1.53 (m，1H); 1.48-1.33 (m，2H)，〇.88 (d，3H)，0.85 (d，3H) ; MS (ESI) m/z 424 [M+l]+。 實例3 5-{[1_(3_氟哺啶-4-基）乙基]硫}-7-{【(111)-1-(羥甲基）·3-甲基 丁基】胺基}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3Η)-酮

a) 4-(1-氯乙基）-3-氟吼唆 124545.doc -44 - 200820973 C\ 將1-(3-氟吡啶-4-基）乙醇（0·8克，5·7毫莫耳）用亞硫醯氯 (5毫升）處理並將所得混合物於80°C下加熱2小時。添加水 (1 〇毫升）及飽和碳酸氫納（水溶液，1 〇毫升）。將產物用 DCM萃取（3次）。用鹽水洗滌合倂的有機萃取物、經硫酸 鈉乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析（溶析 液庚烷：乙酸乙酯梯度）純化獲得0.36克（39%產率）標題化 合物。 巾 NMR (300 MHz，CDC13) 8·45 (m，2H)，7.50 (m，1H)， 5·34 (q，1H)，1.83 (d，3H)。 b) (2R)-2-[(2-胺基-5-{[l-(3-氟 口比咬-4-基）乙基]硫}[1，3]嗟 嗤并[4,5-d]嘧啶-7-基）胺基]-4-甲基戊-1-醇

NH

使用一 又方法A自（2R)-2-[(2 -胺基_5_魏基[1，3]喧嗤并 [4,5-d]嘧啶-7-基）胺基]-4-甲基戊小醇（560毫克，1_87毫莫 耳）製得標題化合物（370毫克，47%產率）。MS (ESI) m/z 423[M+1]+。 c) (2R)-2-[(2、氯氟吼啶 _4·基）乙基]硫}[13]噻唾 并[4,5-d]嘧啶-7-基）胺基]-4-甲基戊-1-醇 124545.doc -45- 200820973

該標題化合物係使用一般方法B自(2R)-2-[(2-胺基-5-{[1-(3-氟吡啶基）乙基]硫}[1，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶-7-基） 胺基l·心甲基戊+醇（37〇毫克，〇·84毫莫耳）起始來製備。 4)(21()-2-[(5-{[1-(3_氟吼啶_4_基）乙基]硫卜2_甲氧基[1，3] 嗟唑并[4,5-d]嘧啶-7_基）胺基]_4_甲基戊q —醇

1 NH

該標題化合物係自來自以上步驟之（2R)_2_[(2•氯-^{以- (3 -氟吡啶-4-基）乙基]硫）1^3]噻唑并[4,5 — d]嘧啶基）胺 基]-4-曱基戊-1-醇使用一般方法c來製備，只是將反應混 合物於50 C下加熱1.5小時。反應完成後，將反應混合物用 水及鹽水（1:1)稀釋並將產物用DCM萃取（2次）。然後用氯 化銨將水相之pH調節至7並將產物用DCM萃取（2次）。將合 倂的有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，獲得標題 化合物。 e) 5-{[1-(3-氟吼啶-4-基）乙基]硫卜、{[。^“-(羥甲基）」-甲基丁基]胺基}[1，3]嗟唾并[4,5-d]哺咬-2(3H)-酮 124545.doc -46 - 200820973

該標題化合物係自來自以上步驟之（2

基]-4-甲基戊-1 -醇起始使用一般方法D來製備，只是將反 應混合物於5rc下攪拌2小時。反應完成後，將反應混合 物用飽和碳酸氫鈉水溶液及水（1:1)稀釋並用DCM萃取（3 次）。將合倂的有機萃取物經硫酸鈉乾燥並於真空中濃 細。產物藉由急驟管柱層析（溶析液庚烧：乙酸乙酯梯度）純 化，以非對映異構體混合物獲得標題化合物（194毫克）。 MS (ESI) m/z 424[M+1]+。 實例4 5-{[(lS)-l-(3-氟响啶-2-基）乙基】硫}-7-{[(11〇-1-(羥甲基）-3·甲基丁基]胺基}[1，3】噻唑并[4.5-d】嘧啶-2(3H)-酮

124545.doc -47- 200820973 a) 1-(6-丨臭-3-氣-。比咬-2-基）乙酉同

於室溫下在氮氣氛下將2-溴-5-氟·吡啶（11克，62.5毫莫 耳）溶於***。將反應混合物冷卻直至内部溫度為_66°C。 在0·5小時内逐滴添加丁基鋰（2· 5 Μ存於己烷中，26毫升， 65毫莫耳）。將所得反應混合物於-65°C下靜置1小時。在1〇 分鐘内添加N，N-二甲基乙醯胺（6.5毫升，70毫莫耳）並將反 應混合物於-6 5 C下授拌2小時。添加1 μ氫氯酸水溶液（5 〇 毫升）並使混合物升至室溫。利用額外氫氯酸將pH調節至 7。水相用***萃取3次。用鹽水洗滌合倂的有機相、經硫 酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析（溶析液庚 烷：***梯度）純化，獲得4.6克（34%產率）標題化合物。 NMR (300 MHz5 DMSO^d6) ： 8.0-7.8 (m? 2H) ； 2 57 (s 3H) ; MS (ESI) m/z 218及 220 [M+l]+ 〇 b) (lS)-l-(6-溴-3-氟-吼啶-2-基）乙醇

該標題化合物係使用一般方法£2自溴_3_氟_吡唆·2_ 基）乙酮（1.76克，8.19毫莫耳）起始來製備。產物藉由急驟 管柱層析（>谷析液·庚燒·乙酸乙S旨梯度）純化，獲得1 3 1 124545.doc -48- 200820973 克（73%產率）標題化合物，其具有go% ee。 lU NMR (300 MHz5 CDC13) 7.38 (m, 1H) ； 7.26 (m5 1H)； 5.06 (q5 1H) ； 3.38 (br s? 1H) ； 1.47 (d5 3H) ； MS (ESI) m/z 220及 222 [M+l]+，m/z 202 [M-H20]+。 c) (lS)-l-(3-氟比啶-2-基）乙醇

將（lS)-l-(6-溴-3-氟比啶-2-基）乙醇（ι·3克，5·9毫莫 耳）、二乙胺（1.6毫升，11.5毫莫耳）及碳上把（〇·64克，〇·34 耄莫耳）在DCM(25毫升）中混合。對燒瓶實施4個抽真空/用 氫氣填充循環且然後在2 · 5大氣壓力氫氣下於室溫下放置 24小時。將混合物過濾並用DCM洗滌固體。將濾液用水及 鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由急 驟管柱層析（溶析液DCM:甲醇梯度）純化，獲得〇54克（65% _ 產率）標題化合物。 ^ NMR (300 MHz. CDC13) : 8.38 (m, 1H) ; 7.39 (m, • 1H) ； 7.26 (m, 1H) ； 5.11 (q, 1H) ; 4.I6 (br s5 1H) ； 1.49(d, 3H) 〇 d) 2-((R)-l-氯乙基）-l氟比咬

使用一般方法F2自(18)-1-(3_氟-吡啶·2·基）乙醇（254毫 124545.doc -49- 200820973 克，1.8毫莫耳）起始製得標題化合物（〇.24克）。 lU NMR (300 MHz5 CDC13) ： 8.46 (m5 1H) ； 7.47 (m5 1H) ; 7·34 (m，1H) ; 5.48 (q，1H)，1·94 (d，3H) ; MS (ESI) m/z 160及 162 [M+l]+ 〇 e) (2R)-2-[(2-胺基氟 σ比啶 _2_ 基）乙基] 硫}[1，3]嘆嗤并[4,5-d]嘧啶-7-基）胺基]-4-甲基戊-1-醇

該標題化合物係使用一般方法A自（2R)-2-[(2-胺基-5-酼 基[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基）胺基]-4-甲基戊-1-醇（348毫 克’ 1.16宅莫耳）及2-((R)-l-氯乙基）-3-氟-吼咬（240毫克， 1.5¾莫耳）起始來製備。藉由急驟管柱層析（溶析液dcm : 甲醇梯度）純化，獲得190毫克（47%產率）標題化合物，其 中非對映異構體超量為60。/〇。 'H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 8.40 (dt? 1H)3 7.98 (s, 2H)，7·70 (m，1H)，7.40 (m，1H) ; 6.92 (d，1H) ; 5.45 (q， 1H) ; 4.65 (t，1H) ; 4·27 (br s，l.H) ; 3.45-3.30 (m，2H)， 1·69 (d，3H)，1.66-1.58 (m，1H)，1.50-1.35 (m，2H)，0.88(d， 3H)，〇·85 (d，3H) ; MS (ESI) m/z 423 [M+l]+。MS (ESI) m/z 423 [M+l]+ 〇 f) (2R)-2-[(2-氯-5-{[(lS)-l-(3-氟吼啶-2-基）乙基]硫}[1，3] 124545.doc -50- 200820973 嗟嗤并[4,5-d],啶基）胺基]_4_甲基戊醇

該標題化合物係使用一般方法B自（2R)_2-[(2-胺基5 {[(18)-1-(3-氟。比啶_2·基）乙基]硫}[1，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶_ 7-基）胺基]-4-甲基戊η —醇（135毫克，〇·32毫莫耳）起始來掣 備。MS (ESI) m/z 442及 444 [M+l]+ 〇 g) 氟吼啶-2-基）乙基]硫卜2·罗氧其 [1，3]嗟嗤并[4,5-d]。密咬-7-基）胺基]·4_甲基戊-1 -醇

該標題化合物係自來自以上步驟之（2R)-2-[(2-氯-5-{[(18)-1-(3-氟°比^定_2-基）乙基]硫}[1，3]嗟嗤并[4,5_(1]口密咬· 7-基）胺基]-4-甲基戊-1-醇使用一般方法C來製備，只是將 反應混合物於50°C下加熱1 ·5小時。反應完成後，將反應混 合物用水及鹽水（2:1)稀釋並將產物用氯仿萃取（3次）。將 合倂的有機萃取物經硫酸鎭乾燥並在真空中濃縮，獲得標 題化合物。 124545.doc • 51· 200820973 MS (ESI) m/z 438[M+1]+ 〇 h) 比咬-2_基）乙基]硫…隅小（經甲 基)-3-甲基丁基]胺基}[1，3]噻唾并[45_d]鳴咬_2(叫嗣

該標題化合物係自氟吡啶-2_基） 乙基]硫}-2-甲氧基噻唑并[4,5_d]嘧啶_7_基)胺基]_4_曱 基戊-1-醇使用一般方法D來製備，只是將反應混合物於 50 C下加熱1.5小時。反應完成後，將反應混合物用鹽水稀 釋並用DCM萃取（3次）。將合倂的有機萃取物經硫酸鎂乾 燥並於真空中濃縮。產物藉由急驟管柱層析（溶析液 DCM :曱醇梯度）、隨後製備型hplc純化，獲得20毫克標 題化合物。 4 NMR (DMSO〇 δ ppm 12.37 (br s，1H)，8.41 (dt，1H)， 7.72 (m，1H) ; 7·42 (m，1H) ; 7·27 (br s，1H) ; 5.43 (q5 1H) ; 4.67 (t，1H) ; 4.30 (br s，1H) ; 3·44-3·30 (m，2H)， 1.70 (d, 3H)? 1.65-1.55 (m5 1H) ； 1.52-1.32 (m, 2H), 0.89 (d，3H)，0·86 (d，3H) ; MS (ESI) m/z 424 [M+l]+。 實例5 2-{(1$)-1_[(7-{[(1|?)-1-(羥甲基）-3-甲基 丁基]胺基卜2-氧代- 124545.doc -52- 200820973 甲腈 2,3-二氫[1，3】嘆嗤并【4,5-d】’啶-5-基）硫]乙基）異終驗

a) 2-((S)-l-羥基-乙基）-異菸鹼甲腈

根據一般方法E1自2-乙醯基-異菸鹼甲腈（ι·42克， 毫莫耳）及㈠撕C1(4.67克’ 14·57毫莫耳）起始製得標= 合物（1.13克，7.63毫莫耳）。 ^ NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.72 (d5 1H)? 7.62 (s5 1H)5 7·44 (dd，1H)，4.96 (q，1H)，1·54 (d，3H)。 ’ ’ b) 2-((R)-l -氣-乙基）-異於驗甲猜

根據一般方法F1自2-((S)〜1-羥基·乙基）-異菸鹼甲腈（4〇〇 宅克，2.7¾莫耳）起始製得標題化合物（32.2毫克，〇_19毫 莫耳）。 !H NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.74 (d，1H)，7·76 (s，1H)， 124545.doc -53- 200820973 7.46 (dd，1H)，5.16 (q，iH)，1.88 (d，3H)。 c) (2R)-2-{2-氯-5_[2_氯"·（（iRhi-羥甲基甲基-丁基胺 基）-噻唑并[4,5_d]嘧啶_5_基二硫基]_噻唑并[4 5_d]嘧啶_7_ 基胺基}-4-甲基-戊_丨_醇

於〇 C下將存於水（25毫升）中之亞硝酸鈉（5 ·丨9克，75毫 莫耳）逐滴添加於存於濃氫氯酸（150毫升）及乙腈（15〇毫升） 中之（2R)-2-[[2_胺基_5·魏基噻唑并[4,5_d]嘧啶_7_基] 胺基]-4_甲基戊-丨-醇^^❹克，25毫莫耳）中。將反應混合 物於0-5 C下攪拌1 8小時，並然後傾倒於冰（5 〇〇毫升）上， 並用乙酸乙酯萃取。濾除任何殘餘固體。合倂的有機相相 繼用鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相乾燥並蒸 發並將先前濾出之固體添加於此中。所有固體在乙酸乙醋 中變成漿液’將其過濾後獲得標題化合物（6·3克，8〇%產 率）。 !H NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (d, 2H)5 4.19 (m? 2H), 3.35 (m 4H)，1.40 (m，4H)，1.21 (m，2H)，0.68 (d，6H)，〇·51 (d 6H) ; MS (ESI) m/z 635 [M+l]+。 (1)(2化)-2-{5-[7_((1!1)-1-羥甲基_3-甲基-丁基胺基）_2_甲氧 基-嗟嗤并[4,5-d]唯、咬-5-基二硫基]_2_甲氧基-售嗤并[4 $ <Λ]σ密咬-7-基胺基}-4-甲基-戍-1-醇 124545.doc -54- 200820973

OH HO

-0、

N- N，、s—s^N^N 於〇°C下將存於甲醇（5毫升）中之氫氧化鉀（0.53克，94毫 莫耳）添加时於甲醇（2GG毫升）中之（2R)_2· {2_氯_5仆氯笔 7_((1R)-1_經甲基·3_甲基.丁基胺基）·嘆唾并[4,5♦密咬·5· 基二硫基]-喧唑并[4,5-d]喷咬_7_基胺基Μ_甲基-戊小醇 (3.0克’ 4.7毫莫耳）。使反應s〇_5t：下維持18小時。將溶 劑蒸發出並將殘餘物吸收於甲醇/乙酸乙酯（1:1)中。將此 溶液快速層析（溶析液乙酸乙酯），獲得標題化合物 克，68%產率）。 · MS (ESI) w/z 627[M+1]+。 0 羥甲基）_3_甲基丁基]胺基}_[i3]噻唑并 [4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮-5·基二硫基]羥甲基）·3_ 甲基丁基]胺基}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3Η)-酮

〇Η ΗΟ^γ^γ^

'S-S

NH L I

將濃氫氯酸（20毫升）與水（20毫升）之混合物添加於（211)_ 2-{5-[7-((lR)-i_羥甲基-3-甲基-丁基胺基）·2_甲氧基_噻唑 并[4,5-d]嘧啶-5-基二硫基]-2-甲氧基_噻唑并[4,5_d]嘧啶_7_ 基胺基卜4-甲基-戊-1-醇（1.5克，2·4毫莫耳）存於丨，私二氧 雜環己燒（20毫升）中之溶液中。然後將溶液於45£>(：：下攪拌 124545.doc -55- 200820973 18小時。將溶劑蒸發出並將殘餘物吸收於乙酸乙酯中。藉 由過濾收集任何未溶解殘餘物。使濾液經受急驟管枉層析 (溶析液乙酸乙酯··甲醇95:5)。將固體殘餘物及自層析收 集之產物彙集在一起，獲得標題化合物（6〇〇毫克，42%產 率）。 H NMR (DMSO-d6) δ 12.45 (s，2H)，7·33 (d，2H)，4.62 (t， 2H)，4.17 (br s，2H)，1.48-1.31 (m，4H)，1.25-1.14 (m，2H)， 0.72 (d，6H)，〇·56 (d，6H) ; MS (ESI) 599 [M+l]+。 f) _(羥甲基卜3_甲基丁基]胺基卜2_氧 代-2,3-二氫[1，3]噻唑并[45·ά]嘧啶_5_基）硫]乙基）異菸驗 甲廣

該標題化合物係根據一般方法G同時添加DIpEA(2當量） 來製備。自5,5’-二硫雙[7-{[(lR)-i-(羥曱基曱基丁基] 胺基}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶·2(3Η)-酮](64毫克，0.096毫 莫耳）及2-((R)-l-氯-乙基）_異於鹼甲腈（32毫克，毫莫 耳）起始作為非對映異構體混合物獲得標題化合物（39毫 克）。製備型HPLC(管柱：Kr〇masil-C18)純化，獲得15毫 克（36%產率）標題化合物，其具有98%de。 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.71 (d，1H)，7·92 (s，1H)， 124545.doc -56- 200820973 7·56 (d，1H)，5.17 (q，1H)，4.4 (s，1Η)，3·40-3·52 (m，2H)， 1.72 (d 3H)? 1.60-1.71 (m 1H)3 1.38- 1.54 (m? 2H), 0.90-0.98 (m 6H) ； MS (ESI+) m/z 431 [M+H]+ ° 實例6 5-{[(lS)-l-(6-氣咕啶-3-基）乙基】硫}-7-{[(11^小（羥甲基）丁 基]胺基}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(311)_酮 °=<

OH

HN S

N又 a) (2R)-2-{[2-胺基-5-(苄硫基）[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7· 基]胺基}戊-l-醇

η2ν~<\ ^ 05 將5·(苄硫基）-7-氯[13]噻唑并[4,5-d]嘧啶_2_胺（6 〇克， 19.4笔莫耳）*κΝΜρ(3〇毫升）中。添加dIPea(84毫升， 48.5¾莫耳）及2-胺基_(2R)-le戊醇（3·5克，33·9毫莫耳）並 將混合物於U〇t：下加熱4天。冷卻至室溫後，將混合物傾 倒於水（200毫升）中。藉由過濾收集所沉澱產物，用水洗滌 且未經進一步純化即用於下一步驟（7·0克，97%產率）。 124545.doc -57- 200820973 MS (ESI+) m/z 376(M+H)+。 b) (2R)-2-[(2-胺基-5-M 基[i，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶 _7_ 基）胺 基]戊小醇

一圓底燒瓶裝配有乾冰-乙醇冷凝器並將其浸於乾冰、乙 醇冷卻浴中。使氨氣（250毫升）在該燒瓶中冷凝，隨後添加 Θ胺基-5-(节硫基）^,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶_7基]^ 基}戊_1_醇（6.8克，18.1毫莫耳）。將所得混合物加熱至 -33 °C並添加小片鈉金屬直至出現藍色並持續3〇秒鐘為 止。然後藉由添加一匙固體氣化銨使反應驟冷。將氨蒸發 出並將水（250毫升）添加於殘餘物中。用1 M氫氯酸（水溶 液）中和所得混合物。藉由過濾收集所沉澱產物，用水洗 務並在真空中乾燥，獲得4.15克（80%產率）標題化合物。 MS (ESI+) w/z 286(M+H)+。 c) (2R)-2-{2-氯-5-[2-氯-7-((lR)-l-羥甲基丁 基胺基）·噻唾 并[4,5-d]嘧啶-5-基二硫基]-噻唑并[4,5-d]喷咬_7_基胺基}_ 戊· 1 -醇

124545.doc 200820973 將（2R)-2-[(2-胺基-5-酼基[ι，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基） 胺基]戊-1-醇（4.0克，14毫莫耳）溶於乙腈（10〇毫升）及濃氫 氯酸（150毫升）中。將亞硝酸鈉（1·93克，28毫莫耳）溶於水 (10毫升）中並於0°C下加熱。將反應混合物於〇°c下放置2天 直至藉由LCMS測定反應完成為止。將反應混合物傾倒於 冰上並藉由過濾收集所沉澱產物。將固體在真空中乾燥獲 得3·3克（78%產率）標題化合物。 !H NMR (DMSO-d6) δ 8·27 (d，1Η)，4.32-3.81 (m，2Η)， 3·50-3·23 (m，2H)，1.37-1.19 (m，2H)，1.10-0.93 (m，1H)， 0.94-0.78 (m，1H)，〇·49 (t，3H) ; MS (ESI) m/z 607 [M+l]+。 d) 羥甲基丁基胺基）_2_f氧基·噻唑并 [4,5-d]噹啶-5-基二硫基甲氧基_噻唑并[4 5_d]嘧啶巧_ 基胺基}-戍-1-醇

-5-基二硫基]-σ塞嗤并[4,5-d]續 乞’ 4.41毫莫耳）中。將反應於 醇蒸發出。將殘餘物傾倒於水 。該粗製濕產物未經任何進一 基胺基）-噻唑并[4,5-d]嘧咬_ 啶-7-基胺基卜戊-1·醇（2.68克，4.41 0 C下攪拌過夜且然後將甲醇蒸發出 中並藉由過據收集所得沉澱。該 124545.doc -59- 200820973 步純化即用於下一步驟。 MS (ESI) m/z 599[M+1]+。 e) 5-[7-{[(lR)小⑽甲基)]胺基Hl，3]㈣并[4 5-d]脅唆_ 2(_-酮-5-基二硫基]-7_{[⑽小（趣f基丁基）胺基川^ 嗟唑并[4，5-d]嘧啶-2 (3Η)-酮

將來自以上步驟之粗製Ρ幻-2-ί5_[7_((1幻·羥甲基丁基 胺基）-2-甲氧基-嗟咬并[4,5-_^·5·基二硫基]·2·甲氧基· 嘆唾[4,5-4钱_7·基胺基}_戊+醇（441毫莫耳）溶於n 二氧雜環己烧_毫升）中。添加濃氫氯酸（2毫升）及水（2 毫升）並將反應混合物於价下檀拌過夜。在直空中落發 出溶劑並藉由添加水使產物沉趟。藉由過渡收集沉澱並用 水洗務。藉由急驟管柱層析（溶析液DCM:乙酸乙醋梯度）純

㈣產物’獲得克（59%產帛’兩步的總和）標題化合 物0 舰（DMSO_d6)S12,46(s，lH)，7 33 (d iH)，4 6i(t， 1H), 4.10 (b, s., 1H), 3.35 (t, 2H)j 137.l 2〇 (mj 2H)> M3-M0 (m，1H)，0.96_0.82 (m，ih)，〇 59 ⑴ 3h);ms (ESI) m/z 571 [M+l]+。 124545.doc -60- 200820973 f) (lS)-l-(6-氯吼啶-3-基）乙醇

該標題化合物係根據一般方法El使用1 氯哺唆-3-基） 乙酮（0·80克，5·14毫莫耳）製備，獲得〇·71克（88%產率）標 題化合物。 lU NMR (CDC13) δ ppm 8.40-8.28 (m? 1H)? 7.75-7.63 (m? 1H)，7.35-7.24 (m，1H)，5.04-4.79 (m，1H)，1.63-1.45 (m， 3H) ; MS (ESI) m/z 158及 160 [M+l]+ 〇 g) 2 -氣- 5- [(lR)-l -氯乙基]σ比口定

該標題化合物係根據一般方法F1使用（丨s)_le(6-氯吡啶_ 3-基）乙醇（0.20克，1·27毫莫耳）製備，獲得〇16克（72%產 率）標題化合物。 H NMR (CDCI3) δ ppm 8.45-8.35 (m> ih), 7.79-7.70 (m,

MS (ESI) m/z 176及 178、[M+1]+ 〇

基）丁基]胺基}[13]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮 124545.doc -61- 200820973

該標題化合物係根據一般方法G使用5_[7-{[(1R)小（經甲 基）]胺基}-[1，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶_2(3H)_酮_5_基二硫基> 7-{[(111)-1_(羥曱基丁基）胺基][1，3]噻唑并[4,5_引嘧啶_ 2(3Η)，（0·10 克，0·175 毫莫耳）、 咄啶（0.069克，0.39毫莫耳）及硼氫化鈉（〇 〇4〇克，丨〇5毫 莫耳）來製備，獲得0.055克（37%產率）標題化合物。 lH NMR (CDC13) δ ppm 8.52-8.38 (m, 1H)5 7.87-7.72 (m? 1H)，7·30_7·26 (m，1H)，4.91-4.81 (m，1H)，4·74_4·65 (m， 1H)，4.29-4.17 (m，1H)，3.68-3.52 (m，2H)，1·69-1·64 (m， 3H)，1.56-1.46 (m5 2H)，1.46-1.32 (m，2H)，0.98-0.90 (m， 3H) ; MS (ESI) w/z 426及 428 [M+l]+ 〇 實例7 5-{[(18)-1-(6-氣||比咬-3-基）乙基】硫}-7-【[(1尺)-1-(經甲基）丁 基](甲基）胺基][1，3】噻唑并[4,5-d】嘧啶-2(3H)-酮

Cl 124545.doc -62 - 200820973 a) (乙氧魏基）-Γ>-正綠胺酸

將D-正纈胺酸（10.0克，85.3毫莫耳）溶於氫氧化鈉水溶 液（4 M，25毫升）中。於〇。〇下在15分鐘内添加氣甲酸乙酯 (10.6¾升，ill毫莫耳）及氫氧化納水溶液（4 μ，μ毫 升）。將反應混合物加熱至室溫並於此溫度下攪拌4小時。 將反應混合物用***洗滌3次並然後用氫氯酸水溶液（2 Μ) 酸化。產物用***萃取3次。將合倂的有機相經硫酸鎂乾 燥並並在真空中濃縮，以定量產率獲得標題化合物。 lU NMR (CDC13) δ ppm 6.43 (br s? 1H)? 5.22 (d? 1H), 4.37 (q, 1H)、4.13 (q，2H)，1.84 (m，1H)，1.68 (六重，ih)，1·42 (六重，1H)，1.25 (t，3H)，0.95 (t，3H) ; MS (Cl) 144 (100%)，190 [M+l]+ 〇 b) (2R)-2-(M乙基胺基）戊-1-醇 HN^ 於〇C下在氮氣氛下將氫化經銘（6.5克，171毫莫耳）懸浮 於THF中。將N-(乙氧羰基）-D-正纈胺酸溶於THF中並於〇°c 下逐滴添加。使反應混合物過夜回流。冷卻至室溫後，添 加飽和硫酸鈉水溶液形成漿液。將所得混合物藉助石夕藻土 過濾。將固體用DCM洗滌直至所有產物皆萃取出為止。經 124545.doc •63- 200820973 硫酸鈉乾燥合倂的濾液並在真空中濃縮。於0·1 mbar下減 C条餾的目的係收集在75-85它之間的館份，獲得 (71%產率）標題化合物。 ^ lH NMR (CDC13) 3.63 (dd? 1H) ； 3.30 (dd? 1H) ； 2.51 (m? 1H) , 2.41 (S? 3H) ； 2.09 (br s? 2H) ； 1.50-1.28 (m, 4H)； 〇·93 (t，3H) ; MS (Cl) 86 (100%)，118 [M+l]+。 c) (2R)-2-{[2-胺基-5_(节硫基）[13]噻唑并[4,5_d]嘧咬 _7· 基](甲基）胺基}戊-1_醇

將5 (苄石瓜基）-7-氣[1，3]嗟σ坐并[4,5-d]鳴唆_2_胺（6.0克， 19.4笔莫耳）溶於NMP(25毫升）中。添加DIPEA(68毫升， 38.8毫莫耳）及（2R)-2-(甲基胺基）戊」·醇（3.4克，291毫莫 耳）並將混合物於120°C下加熱3天。添加額外的（2R)_2_(甲 基胺基）戊-1-醇（350毫克，2·99毫莫耳）及mpEA(1毫升， 5.74¾莫耳）並將反應混合物於12〇〇c下加熱6小時。冷卻至 室溫後，將混合物傾倒於冰中。藉由過濾收集所沉澱產物 並藉由急驟管柱層析（溶析液DCM:乙酸乙酯梯度）純化， 獲得標題化合物（5.74克，76%產率）。 NMR (DMSO-d6) 7.98 (br s, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.33 (m, 124545.doc -64 - 200820973 2H)，3.55-3.40 (m5 2H)，3·01 (s，3H)，1·52-1·44 (m，2H) 1.25-1.10 (m? 2H)5 0.84 (t? 3H) ； MS (ESI) m/l 39〇 [M+l]+。 d) (2R)-2_[(2-胺基_5巯基[1，3]噻唑并[4,5-d]喷唆小良）（甲 基）胺基]戊-1-醇

一圓底燒瓶裝配有乾冰-乙醇冷凝器並將其浸於乾冰_乙 醇冷卻浴中。使氨氣（200毫升)在該燒瓶中冷凝，隨後添加 彳[2-胺基·5-(苄硫基）[1，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶_7· 基](甲基）胺基}戊胃1_醇（5.43克，13.9毫莫耳）。將所得混合 物加熱至-33 °C並添加小片鈉金屬直至出現藍色並持續3〇 秒鐘為止。然後藉由添加一匙固體氣化銨使反應驟冷。將 氨蒸發出並將水（250毫升）添加於殘餘物中。用1 M氫氯酸 (水溶液）中和所得混合物。藉由過濾收集所沉澱產物，用 水及乙腈洗滌並在真空中乾燥，獲得3 38克（81%產率）標 題化合物。 H NMR (DMSO-d6) 12.81 (br s，1H) ; 8.45 (br s，2H)，4.84 (br s，1H)，3.55-3.40 (m5 2H)，3·02 (s，3H)，1·48 (m，2H)， 1.21 (m，2H)，0.87 (t，3H) ; MS (ESI) m/z 300 [M+l]+。 e) (2Rf2 R)-2，2f-{二硫雙[(2-氯[H 喧哇并[4,5-幻哺 σ定，7_ 二基）（甲基亞胺基）]}二戊-1-醇 124545.doc • 65 - 200820973

將（2R)-2-[(2-胺基-5-Μ 基[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7· 基）（甲基）胺基]戊-1-醇（1·〇克，3·34毫莫耳）溶於乙腈（25毫 升）及濃氫氯酸（40毫升）中。將亞硝酸鈉（461毫克，6.67毫 莫耳）溶於水（2毫升）中並於0°C下添加。將反應混合物於 〇°C下保持3天。將反應混合物傾倒於冰上並藉由過濾收集 所沉澱產物並用水洗滌。在真空中乾燥，獲得標題化合物 8〇〇毫克（75%產率）。 MS (ESI) m/z 635及 637 [M+l]+ 〇 f) (211,2^)-2，2f-{二硫雙[(2-甲氧基[1，3]嗟嗤并[4,5-d]。密 唆-5,7-二基）（甲基亞胺基）]}二戊u-醇

於〇°c下將溶於曱醇（20毫升）中之氫氧化鉀（21〇毫克， 3.75毫莫耳）添加於存於甲醇（4〇毫升）中之（212^)_2,2，]二 石1雙[(2-氣[1，3]嗟嗤并[4,5-d]嘯咬_5,7_二基）（甲基亞胺 基）肛戍小醇（795毫克，i.25毫莫耳）。將反應於(TC下攪 拌過仪並然後瘵餾出甲醇。將殘餘物傾倒於冰中並藉由過 濾收集所得沉澱。驗^酸乙s|萃取。有機相經硫酸納 乾燥並在真空中湲縮，且殘餘物與先前所收集固體組合， 124545.doc -66 - 200820973 獲得標題化合物，其未經任何其它純化即用於下一步驟。 MS (ESI) m/z 627[M+1]、 g) 5-[7-{[(lR)-l-(羥甲基）](甲基）胺基}-[l，3]噻唑并[4,5-d] 口密啶-2(3H)-酮-5-基二硫基]-7-{[(lR)-l-(羥甲基丁基）胺 基][1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮

將來自以上步驟之粗製（2R，2’R)-2,2’-{二硫雙[(2-甲氧基 [1，3]噻唑并[4,5-(1]嘧啶-5,7-二基）（甲基亞胺基）]}二戊-1-醇 (1.25毫莫耳）溶於1，4-二氧雜環己烷（25毫升）中。添加濃氫 氯酸（0.5毫升）及水（0.5毫升）並將反應混合物於45 °C下攪拌 過夜。在真空中蒸發出二氧雜環己烷並將殘餘物傾倒於冰 上以使產物沉澱，藉由過濾收集產物。在真空中乾燥，獲 得590毫克（兩步的總產率為78%)標題化合物。 MS (ESI) m/z 599 [M+l]+。 h) 5-{[(lS)-l-(6-鼠 咬-3 -基）乙基]硫R)-1 -(經甲 基）丁基](甲基）胺基}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮

124545.doc -67- 200820973 該標遞化合物係根據一般方法G使用5-[7-{[(111)-1-(經甲 基）](甲基)胺基}-[1，3]售嗤并[4,5-d]嘴咬-2(3H)-酮-5-基二 硫基]-7-{[(lR)-l-(羥甲基丁基]胺基Hij]噻唑[4,5·α嘧啶_ 2(3Η)-酮（0.10克，0.167毫莫耳）、2-氣-5-[(lR)-l-氯乙基] 吡口疋（實例6g，0.065克，〇·37毫莫耳）及硼氫化鈉（〇 〇38 克，1.00¾莫耳）來製備，獲得0 060克（41%產率）標題化合 物。 4 NMR (CDC13) δ ppm 8.56-8.38 (m，1H)，7.87-7.73 (m， 1H)，7.28-7.26 (m，1H)，4·86 (q，1H)，4.75-4.62 (m，1H)， 3.76-3.55(m，3H)，3.03(s，3H)，1.70-1.63 (m，3H)，1.53-1·45 (m，2H)，1.26-1.21 (m，2H)，0·95-0·88 (m，3H); MS (ESI) m/z 440及 442 [M+l]+。 實例8 實例8a 5-{[(lR)-l-(3-氟啦啶-4·基）乙基】硫卜7·{[(1β)-1_(羥甲基兴 3-甲基丁基】胺基}【1，3】噻唑并【4.5_d】嘧啶-2(3Η)酮及實例 實例8b 5-{[(lS)-l-(3•氟《比啶-4-基）乙基】羥甲基卜 3_甲基丁基】胺基}[1，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶-2(3Η),

藉由製備型HPLC製得來自實例3的5_{[1_(3·氟吡啶·4· 124545.doc •68- 200820973 基）乙基]硫W:{[(lR)-l-(羥甲基）_3·曱基丁基]胺基川，3]嗟 唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮非對映異構體混合物（179毫 克），獲得25毫克首先溶析異構體： 4 NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.31 (br s，1H)，8.51 (m，1H)， 8·38 (d，1H) ; 7·62 (m，1H) ; 6.97 (br s，1H) ; 5.16 (q， 1H) ; 4.66 (t，1H) ; 4.12 (m，1H) ; 3.44-3.30 (m，2H，為水 信號所遮蓋），1.66 (d，3H)，1·61_ 1.27 (m，3H)，0.84 (d，3H)， 0.74 (d，3H) ; MS (ESI) m/z 424 [M+l]+ 〇 及45毫克最後溶析異構體： lU NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.35 (br s5 1H), 8.52 (d5 1H)5 8.38 (d，1H) ; 7.62 (dd，1H) ; 7.12 (br s，1H) ; 5.15 (q， 1H) ; 4·62 (t，1H) ; 4.21 (m，1H) ; 3·35-3·15 (m，2H，部分 地為水信號所遮蓋），1·65 (d，3H)，1·63-1·29 (m，3H)，0.88 (d，3H)，0.85 (d，3H) ; MS (ESI) m/z 424 [M+l]+。 藥理篩選 材料 重組人類fractalkine (hCX3CLl)及重組人類介白素-8(IL-8或hCXCL8)皆自PeproTech公司（UK)購得。具有2200 Ci/mmol 之比活性的重組[125I]-fi*actalkine(人類）及[1251] hIL-8 皆自 NEN® Life Science Products 公司（UK)購得。 Fluo4-AM係自Molecular Probes(US)講得。所有其他化學 品皆為分析級。 細胞 完整的人類CX3CR1 cDNA(GenBank編號U20350)係自人 124545.doc •69- 200820973 類大腦 mRNA (Superscript，Life Technologies)中提取並連 接至 pCR-Blunt II TOPO 載體（InVitrogen)。將對應於 hCX3CRl之散入物分離並進一步亞選殖於pcDNA3.1zeo 中。質粒DNA係使用Plasmid Midi Kit (Qiagen)製備。然後 使用Superfect轉染試劑（Qiagen)根據製造商方案將 hCX3CRl之表現質粒引入含穩定表現嵌合G-蛋白Gaqi5之載 體的人類胚腎懸浮（HEKS)293細胞株中。利用zeocin(500 微克/毫升）及潮黴素（100微克/毫升）選擇產生穩定純系。對 於其它應用而言，將該等細胞保持在含吡哆醇之杜貝克氏 改良鷹氏培養基（Dulbecco’s modified Eagle’s medium)/Ham 營養混合物F12(DMEM/F12)中，並用10%(v/v)胎牛血清、 2 mM L-麩胺醯胺、100 U/ml青黴素及100毫克/毫升鏈黴 素、250微克/毫升zeocin及100微克/毫升潮黴素補足。 將自AstraZeneca Charnwood獲得表現人類CXCR2的細胞 在包含Glutamax之EMEM中培養並用10% FBS(來自PAA， Austria)、1%非必需胺基酸（NEAA)、100 U/mL·青黴素及 100毫克/毫升鏈黴素（PEST)及5 00毫克/毫升遺傳黴素/G418 補足。 膜製備物

使細胞於37°C及5% C02下生長並在含10 mM Tris-HCl pH 7.4、5 mM EDTA、0.1毫克/毫升桿菌狀之緩衝液中60_ 80%鋪滿時收集。將該等細胞於300 X g下離心10分鐘並將 小球重新懸浮於收集懸浮液（1〇 mM Tris-HCl pH 7.4、5 mM 124545.doc -70- 200820973 乙二胺四乙酸（EDTA)及0.1毫克/毫升桿菌肽）中，彙集並 使用Dounce均質器均質化之。將勻漿於48000 X g下離心10 分鐘並使用Ultra-Turrax T8重使其新懸浮於收集懸浮液 中。將膜等份試樣儲存於-80 C下。如Harrington (1990, Anal· Biochem. 186，285-287)所述般在微量滴定板中測定 蛋白質濃度。 活體外受體結合分析 在2毫升96深孔板（Beckman, Germany)中以1〇〇〇微升/孔 之總體積實施[125I]fraktalkine之競爭結合研究。各個孔包 含存於分析緩衝液（50 mM Hepes-KOH pH 7.4、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.1% (w/v)明膠）中之 ι〇 pM [125I]· fractalkine及相當於1 pM受體濃度之膜。將i〇個濃度（2個 點/對數單位）的測試化合物預先溶解於DMSO中並添加至 最終濃度達到1% (v/v) DMSO。利用添加膜開始該分析並 於25°C下培養24小時。藉助用0.3%聚乙基亞胺預處理之 Whatman GF/B玻璃纖維過濾器快速過濾並隨後使用 Brandel受體結合收集器以冰冷緩衝液（1〇 mM Hepes-KOH pH 7·4、500 mM NaCl)洗務使反應終止。添加閃燦混合劑 並在 Packard 2500TR液體閃燦计數^§ (Perkin Elmer, USA) 中測定放射活性。 在最終體積為200微升之96孔底部澄清的白色板is〇plate 中按一式一份實施[125I]-hIL-8競爭結合研究，且各個孔包 含 150 pM [125I]-hIL-8(比活性 2200 Ci/mmol)、相當於20 pM受體之膜-SPA製備物及1·5毫克SPA珠於分析緩衝液[50 124545.doc •71 · 200820973 mM HEPES-KOH pH 7·4、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、 0.5% (w/v)明膠]中。如上處理測試化合物。在500 nM未標 記hIL-8之存在下測試非特異結合。在各測試事件中激動 劑hIL-8(自3 pM至30 nM之濃度-響應曲線）係用作參照化合 物。肽曲線不包含DMSO。該結合反應係藉由添加140微升 膜-SPA製備物起始，並將樣品於黑暗中室溫下培養4小 時。在液體閃燦計數器（自PerkinElmer，USA購得的Wallac MicroBeta® TriLux 1450)中計數分析板數。 [35S]GTPyS 結合 在底部澄清之微量滴定板中利用10個濃度稀釋於DMSO 中之抑制劑（2個濃度/對數單位）（最終濃度為1%)且於室溫 下按一式兩份實施[35S]GTPYS結合研究。連同SPA珠（最終 濃度為1毫克/孔）添加表現hCX3CRl受體之膜（最終濃度為 20毫克蛋白質/孔），所有皆懸浮於GTPyS結合緩衝液（50 mM Tris-Ηα、100 mM NaC卜 0.1%明膠、15微克皂苷 /毫 升及3 μΜ GDP pH 7·4，於室溫下）中。將膜、SPA珠及藥 物預培養30分鐘，然後添加310 pM fraktalkine以達最大刺 激。基本活性係定義為在無fraktalkine刺激（GTPyS結合緩 衝液）之情況下所發現之活性。再經過30分鐘之後，利用 添加[35S]GTPYS至最終濃度為〇· 1 nM且最終分析體積為0.2 毫升開始進行反應。30分鐘後藉由於2000 rpm下離心2x5 分鐘（不同方向）終止試驗，並在液體閃燦計數器（Wallac MicroBeta⑧TriLux 1450)中測定放射活性。 結果 124545.doc •72- 200820973 本發明化合物之典型CX3CR1 Ki值係介於約0.1至約1000 nM之間。CX3CR1 Ki之其它值係介於約0.1 nM至約500 nM 之間。CX3CR1 Ki之另外其它值係介於約0.1 nM至約25 nM之間。最終化合物之活體外hCX3CRl結合分析的結果 展示於下表1中。 表1· 實例編號 Ki(nM) 1 5.8 2 20 3 未測得1 2 4 18 5 未測得# 6 21.4 7 440 8a 97 8b 1.5

124545.doc -73- 1 實例8a及8b之非對映異構體混合物。 2 在活體外hCX3CRl結合分析中無法提供足夠量用於 測試。 本發明化合物其中R1代表Me(在5位包含支鏈烷硫基吨啶 基）為在CX3CR1受體處較對應參照化合物（其中R1代表H)更 有效拮抗劑及/或在CXCR2受體處較對應參照化合物效能 為差之拮抗劑。預計該等針對CX3CR1受體之拮抗作用的 增強選擇性產生顯著治療益處。

Claims (1)

1. 200820973 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式（I)化合物：

   其中： R1代表ch3或cf3 ; r2代表鹵素、CNSCw烷基； R3代表Η或CH3 ; R4代表Η或CH3 ; n代表0、1或2 ; 如其游離鹼或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或其鹽之 溶劑合物。 2·如請求項1之化合物，其中η代表1。 3·如請求項1之化合物，其中Ri代表ch3。 4.如凊求項1之化合物，其中R2代表鹵素或cn。 5·如請求項1之化合物，其中R2代表F或C1。 6·如請求項1之化合物，其中R2代表cn。 7·如請求項1之化合物，其中n代表1 ; R1代表ch3 ;且R2代 124545.doc 200820973 表 F、Cl 或 CN。 8 ·如凊求項1之化合物，其中吡啶係在其5位連接且在2位 具有C1。 9.如請求項1之化合物，其中吡啶係在其2位連接且在4位 具有CN。 1〇·如請求項1之化合物，其中吡啶係在其2位連接且在5位 具有F。 11 ·如請求項丨之化合物，其中咄啶係在其2位連接且在$位 具有C1。 12·如請求項1之化合物，其中吡啶係在其2位連接且在3位 具有F。 13·如請求項丨之化合物，其中吡啶係在其*位連接且在3位 具有F 〇 14·如請求項1之化合物，其中R3代表Η。 15 ·如請求項1之化合物，其中R4代表CH3。 16· —種化合物，其選自： 5 {[(lS)-l-(5-氣口比咬-2-基）乙基]硫卜7-{[(1仏)-1-(經曱 基甲基丁基]胺基}[1，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶_2(3Η)· 酮； 5 - {[(1 S)-l-(5-氟 11 比淀-2-基）乙基]硫卜（經甲 基）·3·甲基丁基]胺基}[1，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶_2(3h)_ 酮； 5-{[1、（3-氟叱啶-4-基）乙基]硫卜7-{[(11^_1_(羥甲基）_3· 甲基丁基]胺基}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶_2(3Ii)_酮； 124545.doc 200820973 5-{[(1幻-1-(3·氟吼啶-4-基）乙基]硫}-7-{[(lR>;u(羥甲 基）_3_甲基丁基]胺基}[1，3]嗟嗤并[4,5-d]嘧ϋ定-2(3H)- 5-{[(11〇-1-(3-氟吼啶-4-基）乙基]硫卜7-{[(111)-1-(羥甲 基）-3-甲基丁基]胺基}[1，3]嗟嗤并[4,5-d]嘴咬-2(3H)- 酮；

   5-{[(lS)_l-(3 -氟吼唆-2-基）乙基]硫}-7-{[(lR)-i-(經曱 基）_3_甲基丁基]胺基}[1，3]嗟嗤并[4,5-d]嘴咬-2(3H). 酮； 2-{(18)_1-[(7_{[(111)-1-(羥甲基）-3-甲基丁基]胺基卜2-氧代-2,3-二氫[1，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶-5-基）硫]乙基}異菸 鹼甲腈； 5-{[(18)-1-(6-氯吼啶-3-基）乙基]硫卜7_([(111)_1_(羥曱 基）丁基]胺基}[1，3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮；及 5-{[(18)-1-(6-氯吼啶-3-基）乙基；|硫卜7-[[(111)-1_(羥甲 基）丁基](甲基）胺基Πΐ，3]噻唑并[4,5_d]嘧啶-2(3Η)-酮； 如其游離鹼或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或其鹽之 溶劑合物。 或其醫藥上可接受 17·如請求項1至16中任一項之化合物 之鹽，其係用作一種醫藥。 18. 19. 如請求項丨至16中任-項之化合物、或其醫藥上可接受 :鹽，其係與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑混合。 請求項1至16中任一項所定義之_化合物、或 ，、醫樂上可接受之鹽之用途，其係用於製造治療或預防 124545.doc 200820973 神經退化性疾病、 細勒脫失疾病、心及腦血管動脈粥樣 硬化疾病、周囹士 ^ 固末稍動脈疾病、類風濕性關節炎、諸如 PD等肺部疾病·、哮喘或疼痛之醫藥。 立i:明求項:至16中任-項所定義之式⑴化合物、或 ^ 孤之用逆，其係用於製造治療或預防 夕發性硬化症之醫藥。 • 21· —種如請求項1至16 — ^ 項所定義之式（I)化合物、或 Φ '、’、可接又之鹽之用途，其係用於製造藉由改變斑 t的組成以降低斑塊破裂及動脈錄形成事件之風險來 治療或預防動脈粥樣硬化之醫藥。 22· —種如請求項1至16中 饮項所疋義之式（I)化合物、或 其醫藥上可接受之鹽之用途， ^ 具係用於製造藉由防止及/ 或減少新的動脈粥樣硬化招I 、、/ 硬化彳貝知或斑塊的形成及/或藉由防 止或減緩現有損傷及斑塊之於 ^展來治療或預防動脈粥樣 硬化之醫藥。 • 23. 一種如請求項1至16中任-項所定義之式⑴化合物、或 其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造治療或預防 』 中風或暫時腦損傷（ΤΒΙ)之醫藥。 24· —種製備如請求項1至μ中住_ 、仕一項所定義之式（I)化合 物、或其醫藥上可接受之鹽的方沐 万决’其中該方法包括： (a)使下式（II)的化合物： 124545.doc 200820973

   其中R3及R4皆如式（I)中所定義； 與下式（III)化合物反應：

   L (««) 其中R1、R2及η皆如式（I)中所定義且Li代表離去 團；或 (b)使下式（IV)化合物水解：

   且若需要將所得式⑴化合物或其另一鹽轉化成其醫藥上 可接受之鹽；或將所得式⑴化合物轉化成式⑴其它化人 物，·且若期望將所得式⑴化合物轉化成其光學異構體。σ 124545.doc 200820973 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   124545.doc