TW200817011A - Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists - Google Patents
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Description
200817011 九、發明說明: / 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種無推進劑氣溶膠調配物,其含有一或 多種通式1化合物:
其中基團R1、R2、R3及χ-可具有申請專利範圍中及說明書 中所指示之含義;及兩種其他吸入用活性物質2及3。 【發明内容】 本發明之藥劑調配物為無推進劑藥劑調配物,其含有作 為活性物質之一或多種通式1化合物:
其中 R1 R2 R3 X· 表示氫、C】_4烷基、O-Cw烷基或_素; 表示氫、Cw烷基、O-Cw烷基或_素; 表示氫、Cm烷基、O-Cw烷基、_素、〇H、 伸垸基-COOH或O-Cw伸烷基-COCX ^ ^ 1-4 基, 表示經單取代或多取代之帶負電荷陰離子,較佳為選 122238.doc 200817011 自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷 石黃酸根、硝酸根、順丁稀二酸根、乙酸根、苯甲酸 根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸 根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根及對甲 苯磺酸根之經單取代或多取代之帶負電荷陰離子; 該或該等通式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構 體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物 形式,選自布***(budesonide)、倍氯米松 (beclomethasone)、氟替卡松(fluticasone)、環索奈德 (ciclesonide)或其代謝物之活性物質2,視情況呈其互變異 構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶 劑合物或水合物形式,選自嗟托銨鹽(ti〇tr〇piUm sait)、氧 托銨鹽(oxitropiimi salt)、氟托銨鹽⑺utropillm salt)、異丙 托銨鹽(ipratropium salt)、格隆銨鹽(glyC〇pyrronium salt.) 及曲司銨鹽(trospium salt)之活性物質3,視情況呈其互變 異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、 溶劑合物或水合物形式; 至少一種藥理學上可接受之酸;視情況選用之其他藥理學 上可接受之賦形劑;以及作為溶劑之乙醇或水與乙醇之混 合物。 較佳之藥劑調配物為含有上述活性物質2及3及通式1化 合物之彼等藥劑調配物,其中:
Rl表示氫、曱基、乙基、氟或氯; R2表示氫、甲基、乙基、氟或氯; 122238.doc 200817011 R3 表示氫、甲基、乙基、丙基、OH、曱氧基、乙氧 基、氟、氣、溴、0-CH2-C00H、〇-CH2-COO 甲基或 0-CH2-C00 乙基、-〇-CH2-CH2COOH 、 O-CHy CH2COO 甲基或 〇-CH2-CH2COO 乙基、-0-CH2-CHr ch2cooh、o-ch2-ch2-ch2coo 甲基或-o-ch2_ch2- ch2coo乙基; X' • 表示經單取代或多取代之帶負電荷陰離子,較佳為選 自氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷 磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸 根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸 根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根及對甲 苯磺酸根之經單取代或多取代之帶負電荷陰離子; 該等通式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構體、 對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形 式。 較佳之藥劑調配物為含有上述活性物質2及3及通式1化 合物之彼等藥劑調配物,其中: R1 表示氫或甲基,較佳為氫; - R2 表示氫或甲基,較佳為氫; . R3 表示曱基、OH、甲氧基、氟、氯、溴、0-CH2-C00H 或-o-ch2-coo乙基; X- 表示選自氯離子、溴離子、硫酸根、甲烷磺酸根、順 丁烯二酸根、乙酸根、苯曱酸根、擰檬酸根、水揚酸 根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根及丁二酸 122238.doc 200817011 根之經單取代或多取代之帶負電荷陰離子; 該等通式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構體、 對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形 式。 . 亦較佳者為含有上述活性物質2及3及通式!化合物之藥 劑調配物,其中: a R3表不甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、〇_CH2-C〇〇H、 _ -〇-CH2-CO〇 曱基或 O-CHrCOO 乙基; 且R1、R2及X-可具有上文所給出之含義,該等通式i化合 物視h況壬其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混 合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。 亦較佳者為含有上述活性物質2及3及通式1化合物之藥 劑調配物,其中: R1 表示氫; 、 R2 表示氫; • r3表示0H、氟、氯、甲氧基、乙氧基、-〇-CH2-COOH,較佳為0H、氟、氯、乙氧基或曱氧基; 且X·可具有上文所給出之含義中之一者,該等通式i化合 - 物視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混 • 合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。 亦較佳者為含有上述活性物質2及3及通式1化合物之藥 劑調配物,該等通式丨化合物係選自以下各物: • 6-經基羥基-2-[2-(4_甲氧基_苯基兴ι,ΐ-二曱基-乙 基胺基l·乙基}-4H-苯并Π,4]噁嗪酮; 122238.doc 200817011 • 6-經基-8-{1-1里基-2-[2-(4-苯氧基_乙酸乙_ 二甲 基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 6-羥基- 羥基-2-[2-(4-苯氧基_乙酸)_151_二甲基_乙 基胺基l·乙基}-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[1,1-二曱基-2-(2·4·6-三甲基苯基)·乙基胺基卜卜羥 基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 6-羥基羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-l5l_二甲基_乙基 胺基;l·乙基}-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 6-羥基-Ml-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基二曱基·乙 基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[2-(4-乙基_苯基)_ΐ5ΐ_二甲基-乙基胺基羥基_乙 基}-6-經基-4Η-苯并[1,4]嗔嗓-3-酮; • 8-{2-[2-(4-氟-3-曱基-苯基)-1,1_二曱基-乙基胺基]q •羥 基-乙基}-6-經基-4H-苯并[1,4]嚼嗪-3-酮; • 8-{2-[2·(4-氟-2-甲基-苯基二甲基-乙基胺基]-;1•羥 基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[2-(2?4-一氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基胺基]-1-經基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-l,i-二甲基-乙基胺基卜1-經基_ 乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基二曱基-乙基胺基]-1-經基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; •8-{2-[2-(3,5-二甲基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1_羥 基-乙基}-6·羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; 122238.doc -10· 200817011 • 4-(4_{2-[2-羥基羥基-3-側氧基_3,4-二氫-2H-笨并 [1,4]噁嗪-8-基)-乙基胺基]^甲基-丙基卜苯氧基丁 酸; • 8-{2-[2-(3,4-二氟-笨基)]山二甲基-乙基胺基]小經基· 乙基卜6-羥基-4H-笨并[1,4]噁嗪-3-酮; • M2-[2-(2-氯-4|笨基二甲基_乙基胺基]],基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[14]噁嗪酮; • 8-{2-[2-(4-氯-苯基)·!,;!_二甲基_乙基胺基羥基_乙 基}-6-·基- 4H-本并[1,4]。惡σ桊酮; • 8-{2-[2-(4_溴-苯基二甲基·乙基胺基羥基-乙 基}-6-羥基-4H·笨并[ι,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[2-(4-氟-苯基二甲基-乙基胺基]_1β羥基-乙 基}-6-羥基-4Η-苯并[ι,4]噁嗪-3-酮; • Μ2-[2-(4-氟+甲氧基-苯基)4,1-二甲基-乙基胺基]_^ 羥基-乙基}-6_羥基_4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[2-(4-氟-2,6-二甲基-苯基)-1,1-二曱基-乙基胺基]_ 1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[2-(4-氣-2-曱基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]小羥 基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[2-(‘氯-3-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基胺基]_ι_羥基· 乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[2-(‘氯-2-氟-苯基二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[2-(3 -氣-4-氣-本基一甲基-乙基胺基]-1-經基_ -11 - 122238.doc 200817011 乙基}-6-羥基-4H-苯并[ι,4]噁嗪冬酮; • 8-{2-[2-(2,6-二氟甲氧基-苯基)_ 1,1_二甲基·乙基胺 基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; • 8-{2-[2-(2,5·二氟-4-曱氧基-苯基二甲基·乙基胺 基]-1_羥基-乙基}-6…羥基苯并[1,4]噁嗪-3…酮; • 8-{2-[2-(4-氟-3,5-二曱基_苯基)q山二甲基-乙基胺基]_ 1-羥基-乙基卜6-羥基-4H_苯并[上#]噁嗪同; • 8-{2-[2气3,5_二氯_苯基)β1,卜二甲基_乙基胺基]β1_羥基_ 乙基卜6-羥基-4Η-笨并[L4]噁嗪酮; • 8-{2-[2-(4-氣-3_曱基_苯基)_u_二甲基_乙基胺基]小經 基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[14]噁嗪-3_酮; • 8-{2-[2-(3·4,5-二氟_苯基”山二甲基_乙基胺基]小經 基-乙基卜羥基-4Η-苯并[1,4]噁嗪冬酮; 8-{2-〇(3-曱基-苯基)二甲基-乙基胺基]羥基…乙 基卜6-羥基_4札苯并π,4]噁嗪_3_酮及 • 8-{2-[2-(3,4-二氯_苯基)〜_二曱基_乙基胺基]小經基_ 乙基經基-4Η_苯并[w]嚼嗓·^同; 在各種狀况下王與酸Ήχ形成之酸加$鹽形式,其中X·可 有上文所給出之含義中之一者,且視情況呈其互變異構 體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體 合物或水合物形式。 月 在本·明之藥劑組合中,活性物質2係選自包含布地太 &化乳米松、氟替卡松、環索奈德或其代謝物之類固 之群。上述類固醇可指主 事 視"具有對羊性碳中心。在該種狀 122238.doc -12- 200817011 況下’本發明之藥劑組合可含有呈其對映異構體、對映異 構體之混合物或外消旋體形式之類固醇,而較佳使用具有 高對映異構體純度之類固醇。 在本發明之藥劑組合中’活性物質3係選自由售托按踐 (3.1)、氧托録鹽(3.2)、氟托錢鹽(33)、異丙托錄鹽 格隆敍鹽(3.5)及曲司録鹽(3.6)之抗膽驗劑之群。上述抗膽 .驗劑可視情況具有對掌性碳中心。在該種狀況下,本發明 φ t藥劑組合可含有呈其對映異構體、對映異構體之混合物 或外消旋體形式之抗膽鹼劑,而較佳使用具有高對映異構 體純度之抗膽鹼劑。 在上述鹽3」至3.6中,陽離子嗟托録、氧托銨、氣托 銨、異丙托銨、格隆銨及曲司銨構成藥理學上有活性之組 份。藉由使用名稱3.1,至3.6,而明確引用上述陽離子。任何 提及上述鹽3.1至3.6必然亦涵蓋提及相應陽離子噻托銨 (3.1 )氧托叙(3.2’)、氟托銨(3.3’)、異丙托銨(3.4,)、格隆 叙(3.5)、曲司鐘(3 6,)。 根據本發明,鹽3· 1至3.6意謂除陽離子嗟托銨(31,)、氧 托銨(3 ·2 )、氟托銨(3.3’)、異丙托銨(3.4,)、格隆銨(3.5,)及 曲司鉍(3.6’)以外含有作為平衡離子(陰離子)之氯離子、溴 離子、蛾離子、硫酸根、鱗酸根、甲焼磺酸根、硝酸根、 順丁烯_酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石 -欠根草I根、丁 一酸根、苯甲酸根或對甲苯石黃酸根之彼 等化合物’而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲烷磺 酸根或對甲苯磺酸根作為平衡離子為較佳。在所有鹽中, 122238.doc •13- 200817011 亂化物m蛾化物及甲烧磺酸鹽尤其較佳。 在曲司銨鹽(3.6)的狀況下,氯化物尤其較佳。在其㈣ 3.2至3.6的狀況下,?燒確酸鹽及漠化物尤其重要乂 重要者為含有健銨鹽αΐ)、氧托銨鹽(32)或異丙托= (3.4)之藥劑組合’而根據本發明,個別漠化物尤其重要: 噻托溴銨(tiotropium br〇mide)(3.1)尤其重要。
上述鹽可視情況以其溶劑合物或水合物形式、較佳以1 水合物形式存在於本發明之藥劑組合中。在售㈣錢的狀 況下’本發明之藥劑組合較佳含有呈結晶嘆㈣録單水合 物形式之噻托溴銨,其自wo 02/30928已知。若噻托溴銨 以無水形式在本發明之藥劑組合中使用,則較佳:用:: 結晶嗟托溴銨,其自W〇 〇3/〇〇〇265已知。 所使用之術語及定義 術語”C】_4烷基”(包括為其他基團之一部分之彼等Ch燒 基)意謂具有1至4個碳原子之分枝及未分枝烷基。實例包 括··甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 一丁基或第二丁基。以下縮寫亦可視情況用於上述基團:
Me、Et、…pr
Pr、、kBu、ί-Βιι等。除非另有規 定,否則丙基及丁基之定義包括所討論之基團之所有可能 異構形式。因此,舉例而言,丙基包括正丙基及異丙基, 丁基包括正丁基、第二丁基及第三丁基等。 術語"C!·4伸烷基"(包括為其他基團之一部分之彼等 伸烷基)意謂具有1至4個碳原子之分枝及未分枝伸烷基。 貫例包括·亞甲基、伸乙基、伸丙基、曱基伸乙基、伸 122238.doc -14- 200817011 丁基、1-甲基伸丙基、二甲基伸乙基或U-二曱基伸乙 f。除非另有規定,否則伸丙基及伸丁基之定義包括所討 娜之具有相同碳數目之基團之所有可能異構形式。因此, 舉例而言,伸丙基亦包括〗-甲基伸乙基且伸丁基包括〗·甲 基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、J,2-二甲基伸乙基。 在本發明之範疇内,η鹵素”表示氟、氯、溴或碘。除非 相反規定,否則氟、氯及溴被視為較佳鹵素。 Φ /、藥理學上可接受之酸形成之酸加成鹽意謂(例如)選自 I &L鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲 烧磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁稀二酸氮鹽、乙酸氯鹽、苯 Τ酸氳鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、 草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽之 鹽,較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反 丁烯一酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。在上述酸加成鹽中,根據 本發明,鹽酸、甲烷磺酸、苯甲酸及乙酸之鹽尤其較佳。 • 具有高對映異構體純度之化合物意謂可由兩種或兩種以 上對映異構體組成之彼等化合物,其中一種對映異構體以 過量存在,該過量較佳大於總質量之9〇%,尤其較佳大於 總質量之95%且特別大於總質量之98%。 為達成本發明之目的,類固醇之代謝物意謂由代謝所產 生或在代謝中反應之類固醇。因此,醫藥學上有活性之類 固醇實際上可對應於所使用之類固醇之代謝物 為醫藥學上穩定的,則其亦可直接使用。因此,: 言,消-環索奈德當投與肺中時為環索奈德之醫藥學上有 122238.doc 200817011 活性之代謝物(D. Ukena,Pneumologie 2005; 59; 689- 695) 〇 ο
本發明之化合物可類似於此項技術中已知之方法來製 備。合適之製備方法自(例如)US 4460581已知,其内容以 引用的方式併入本文中。 1 “物可視情況以其互變異構體形式存在於本發明 之藥劑調配物中。術注 —4 m ^ ^ 、交構表示藉由使σ鍵或π鍵移位 所开y成且可以平衡壯 A物$ 心存在Z、構化合物的出現。式1化 口物之可施互變異構形式之實例為
亦或
122238.doc -16- 200817011 在另一態樣中,本發明係關於含有呈個別光學異構體、 個別對映異構體之混合物或外消旋體形式之上述式丨化合 物的藥劑調配物。尤其較佳者為含有呈具有高對映異構體 純度之化合物形式之上述式丨化合物之藥劑調配物,而根 據本發明,式1化合物之反_對映異構體異常重要。此等R_ 對映異構體可由通式及·i表示:
X- R-1, 其中基團“2]3及【可具有上文所給出之含義。 •本發月之%内,尤其較佳使用彼等式i化合物,其 X係選自氯離子、順T烯二酸根、水揚酸根、反: 酸根’視情況呈其水合物及溶劑合物形式^
=之㈣内,尤其較佳者為含有χ.表示氯離子之式 化&物之彼等調配物。 之範嘴内,提及式1化合物始終包括此物 Η匕人物7=及結晶變態°在本發明之料内,提及3 化口物亦包括可自此化合物 水合物。在本發明之範嘴提可能溶劑合物及 及鹽1中所含# 何楗及化合物1,被視為.招 3之下式之樂理學上有活性之游離驗: 122238.doc 200817011
其中基團〜及R3可具有上文所給出之含義。 物在二:!中,本發明係關於含有以下各物之藥劑調配 口 / 貝2及3 ;及式1,游離鹼,其中基團R1、R2&r3
可/、有上文所給出之含義,該式p游離鹼視情況呈1互變 謝、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、 命以口物或水合物形式;至少一種藥理學上可接受之酸; 視h /兄選用之其他藥理學上可接受之賦形劑;以及作為溶 劑之水、乙醇或水與乙醇之混合物。 在另I、樣中,本發明係關於本發明之藥劑調配物之用 迷,其用於製備供治療呼吸系統症狀之醫藥組合物,該等 乎吸系統症狀係選自各種起源之阻塞性肺病、各種起源之 肺氣腫P艮制性肺病、間質性肺病、囊腫性纖維化、各種 起源之支氣管炎、支氣管擴張症、ARDS(成人㈣碧迫症 候群)及所有形式之肺水腫。 較佳地,如上所述使用化合物以製備用於治療選自以下 各疾病之阻塞性肺病之醫藥組合物:支氣管哮喘、小兒哮 %、重症哮喘、急性哮喘發作、慢性支氣管炎及慢性阻塞 性肺病(COPD) ’而根據本發明,尤其較佳為後用其以製 備用於治療支氣管哮喘或COPD之醫藥組合物。 亦較佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療具有其 122238.doc -18- 200817011 (k性阻基性肺病)起源或缺乏α〗_蛋白酶抑制劑之肺 氣腫之藥劑。 亦較佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療選自以 疾病之限制性肺病之醫藥組合物:過敏性肺泡炎;由 作相關之有害物質觸發之限制性肺病,諸如石綿沈著病 或矽肺病;及由肺腫瘤所引起之限制性疾病,諸如癌性淋 巴官炎、細支氣管肺泡癌及淋巴瘤。 亦較佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療選自以 下口疾病之間質性肺病之醫藥組合物:由感染所引起之肺 人諸如病毒、細菌、真菌、原生動物、蠕蟲或其他病原 體感染;由各種因素,諸如由吸入及左心功能不全所引起 之肺炎;輻射誘發之肺炎或纖維化;膠原病,諸如紅斑狼 瘡、全身性硬皮病或類肉瘤病;肉芽腫病,諸如Boeck氏 疾病、特發性間質性肺炎或特發性肺纖維化(IPF)。 亦較佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療囊腫性 纖維化或黏稠物阻塞症之醫藥組合物。 亦較佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療支氣管 k ’諸如由細菌或病毒感染所引起之支氣管炎,過敏性支 氣官炎及中毒性支氣管炎之醫藥組合物。 亦車父佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療支氣管 擴張症之醫藥組合物。 亦較佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療 ARI>S(成人呼吸窘迫症候群)之醫藥組合物。 亦較佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療肺水腫 122238.doc 200817011 之醫藥組合物,該肺水腫例如為在吸入或吸收有毒物質及 外來物質後的中毒性肺水腫。 尤’、較彳土地本务明係關於本發明之藥劑調配物之用 途,其用於製備供治療哮喘或C()PD之醫藥組合物。亦$ 其重要的為用於製備供每日一次治療發炎性及阻塞性呼吸 系統症狀、尤其供每日一次治療哮喘或c〇pD之醫藥組合 物之上述用途。 φ 此外,根據另一態樣,本發明係關於本發明之藥劑調配 物之用途,其用於製備供刺激幹細胞驅動之醫藥組合物。 本务明亦係關於用於治療上述疾病之方法,其特徵在於 以治療有效量投與本發明之上述藥劑調配物中之一或多 者。尤其需要製備活性物質調配物,其可藉由每日一次 (單一劑量)投藥而用在治療上。每曰一次使用藥物具有以 下優勢·患者相當快速即可習慣於在每天特定時間點有規 律地服用藥物。 _ 本發明係關於可經吸入投與之此等化合物之液體活性物 夤调配物,本發明之液體調配物須滿足高品質標準。本發 明之調配物可由經口或經鼻途徑吸入。為達成活性物質在 肺中的最佳分布,合理的使用法為使用合適吸入器投與無 推進劑氣體之液體調配物。此種調配物可由經口途捏與妙 鼻途徑吸入。以能使達成治療目的所需劑量的少量液體货 配物在數秒内霧化成適合治療性吸入之氣溶膠之彼等吸人 器尤其適合。在本發明之範齊内,較佳之噴霧器為彼等最 好在一次喷霧或兩次喷霧下使小於100微升、較佳小於5〇 12223 8. doc -20- 200817011 U升、最佳小於25微升之量的活性物質溶液霧化形成平均 粒度(或粒子直徑)小於20微米、較佳小於1〇微米之氣溶膠 的被等喷霧器’因而該氣溶膠之可吸入部分已相當於治療 有效量。用於無推進劑投與定量吸入用液體醫藥組合物之 此類裝置詳細描述於(例如)國際專利申請案
4468氣務化裝置與方法(At〇mizing Device end 黯hods)"中亦及W0 97/12687,參看圖以及圖财附隨描 述中。在此類噴霧器中,所噴出之醫藥溶液藉助於高達 5 00巴之同壓轉化成以肺為目的地之氣溶穋。在本說明書 之範轉内’明確引用上文所提及之文獻之全部内容。Θ 在此類吸入益中’溶液之調配物係儲存於儲集器中。根 據其醫學目的,必需使所使用之活性物質調配物在儲存時 足夠穩定且若可能時,可在未進行任何其他操作下即可直 接技樂。此外’必需不含有任何會以損害吸入器或溶液或 所產生之氣溶膠之醫藥品質之方式與吸入器相互作用之成 為使溶液霧化,如(例如)專利申請案w〇 94/〇76〇7或專 利申:案勒99/16530所述使用一專用噴嘴。此處明確引 用兩篇此等公開案。 本电明之目的在於提供式”…之水性、…双 ::乙醇性調配物,其滿足確保使用上述吸入器使溶液 仏:化所:之南標準。本發明之活性物質調配物須具有 夠向的醫藥品質,亦即其經數年、較佳至少十二個月、 佳十八個月之儲存時間應為醫藥學上穩定的。溶液之扯 122238.doc -21 - 200817011 無推進劑調配物亦須能夠在壓力下藉助於吸入器而霧化, 同時所產生之氣溶膠中所傳遞之組合物在指定範圍内。 根據本發明,調配物較佳含有活性物質2及3及僅一種式 1化&物。然而,該調配物亦可含有不同式i鹽之混合物。 若本發明之藥劑調配物含有不同式1鹽,則本發明之較佳 调配物為各種鹽為相同式i,游離鹼之不同鹽之彼等調配 物。 根據本發明,以本發明之藥劑調配物中藥理學上有活性 之游離驗Γ之量計,式i化合物之濃度為約01至1〇〇〇 mg/100 m卜較佳為約〇.5至5〇〇 mg/1〇〇 m卜尤其較佳為j 至250 mg/i〇0 m卜尤其較佳地,1〇〇 ml之本發明之調配物 含有約2 mg至約100 mg之1,。 根據本發明,本發明之藥劑調配物中式2化合物之濃度 為約 10至 6000 mg/100 m卜較佳為 1〇至 5000 mg/l〇〇 ml, 較佳為 50 至 5000 mg/100 ml,較佳為 50 至 3000 mg/1〇〇 m1,尤其較佳為75至3500 mg/l〇〇m卜 根據本發明,以本發明之藥劑調配物中藥理學上有活性 之鹽3·1游離陽離子之量計,式3化合物之濃度為約〇1至 2000 mg/l〇〇 m卜較佳為約!至1〇〇〇 mg/ioo瓜卜尤其較佳 為0.75至500 mg/100 m卜尤其較佳地,10〇 mi之本發明之 調配物含有約5 mg至約100 mg之鹽3.1游離陽離子。 本發明之藥劑調配物含有作為溶劑之純乙醇或乙醇與水 之混合物。若使用乙醇-水混合物,則此等混合物中乙醇 體積百分數之量較佳在30%與99%乙醇之間的範圍内,尤 122238.doc -22- 200817011 Γ:圭在4〇%至97%乙醇之範圍内。為達成本發明之目 有50=其較佳之藥劑調配物含有作為溶劑之純乙醇或含 。。96%乙醇之間、尤其較佳67%與95%乙醇之間 其67%與93%乙醇之間的乙醇^及 冰女 陈乙醇及水以 、’_、可靶使用其他辅溶劑及增溶劑,諸如苄醇、丁内 醋或二乙二醇單乙基喊…,根據本發 盆 他溶劑則較佳。 +便用其
若將化合物1及2溶解於乙醇或乙醇與水之混合物中,則 康本I月本發明之調配物之阳值較佳在2 〇及6 $、較 佳在2.5與5.5之間、尤其較佳在約3〇與5〇之間、尤其在 2.8與4.8之間的範圍内。 八 PH值藉由添加藥理學上可接受之酸而調整。 為達成此目的,可使用藥理學上可接受之無機酸或有機 酉夂。較佳之無機酸之實例係選自由鹽酸、氫溴酸、硝酸、 硫I及磷酸組成之群。尤其適合之有機酸之實例係選自由 抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二 I、反丁烯二酸、乙酸、甲酸、丙酸、山梨酸、苯曱酸、 曱烷嶒酸及苯磺酸組成之群。較佳之無機酸為鹽酸、磷酸 及硫酸,其中根據本發明,鹽酸及磷酸尤其重要◊在有機 酉文中,抗壞血酸、反丁烯二酸、甲烷磺酸及檸檬酸為較佳 的,其中根據本發明,檸檬酸尤其較佳。必要時,亦可使 用上述酸之混合物,尤其在酸除其酸化特性以外具有其他 特性的狀況下,例如充當調味劑或抗氧化劑之彼等酸,諸 如#檬酸或抗壞血酸。必要時,亦可使用藥理學上可接受 122238.doc -23- 200817011 之鹼以精確滴定pH值。人$ > μ a t , μ D適之驗包括(例如)驗金屬氫氧化 物及驗金屬石炭酸鹽。較佳之驗金屬離子為納。若使用此類 驗,則須小心以確保接著包含於所完成之醫藥調配物中之 所得鹽與上述酸藥理學上相容。 另外’ PH值亦可使用藥理學上可接受之緩衝系統來調 整。為此,可使用藥理學上可接受之無機或有機緩衝系 統。較佳之缓衝系統之實例係選自檸檬酸鹽緩衝液、乙酽 • 帛緩衝液及構酸鹽緩衝液。尤其較佳者為碟酸鹽緩衝液。文 本發明之調配物彳含有作為其他藥理學上可接受之賦形 劑之錯合劑。在本發明之範嘴内,錯合劑意謂能進入錯合 鍵内之分子。較佳地’此等化合物應具有與陽離子(二: 為金屬陽離子)錯合之作用。本發明之調配物較佳含有乙 二胺四乙酸(EDTA)或其已知鹽中之一者(例如edta鈉或 EDTA二納)作為錯合劑。較佳地,使用乙二胺四乙酸二 鈉,視情況呈其水合物形式,更佳呈其二水合物形式。此 • 外,EDTA可以其乙酯形式存在於含乙醇溶液中,且其可 呈單乙醋、二乙醋、三乙_或四乙酿或其混合物形式。 若在本發明之調配物之範疇内乙二胺四乙酸二鈉或 EDTA-乙酯係用作錯合劑,則其含量較佳在〇 ι〇至μ mg/100 ml本發明之調配物之範圍内,尤其較佳在〇 ΐ5至b mg/100 ml本發明之調配物之範圍内。較佳地,本發明之 調配物含有約0.20至8 mg/100 ml之量的錯合劑。 關於乙二胺四乙酸二鈉所作之論述亦類似適用於與 EDTA或其鹽相當之其他可能添加劑,該等添加劑具有錯 122238.doc -24- 200817011 b特性且可替代edta或其鹽使用 SM 〇 諸如氮基三 乙酸及其 亦可將其他藥理學上可接受之賦形劑添加至本發 配物中。在此情形中,佐劑及添加劑意謂任何藥理學上; 接受及治療學上有用之„,其麵活性物f,但可 活性物質一起在華理聲卜· 心隹杀埋子上適合之溶劑中調配以改良活 質調配物之品質。較佳地’在所要治療情形中,此等物質
無藥理作用或無明顯或至少無不合需要之藥理作用。佐劑 及添加劑包括(例如)延長所完成之醫藥調配物之存放^ 穩定劑、抗氧化劑及/或防腐劑,以及調味劑、維生素及/ 或此項技術中已知之其他添加劑。添加劑亦包括藥理學上 可接受之鹽,諸如氯化鈉。 車乂佳之賦形劑包括抗氧化劑,諸如抗壞血酸,其限制條 件為其尚未用於調整pH值;沒食子酸丙酯;及天然與合成 酚系抗氧化劑。天然酚系抗氧化劑包括(例如)維生素A ; 生月齡諸如維生素E,及人體中產生之類似維生素或原 維生素。天然抗氧化劑亦包括植物有機體中產生之類黃 酮,諸如柚配質(naHngenin)及白藜蘆醇(resveratr〇i)。合 成抗氧化劑包括(例如)BHA( 丁基經基茴香_ )、BHT(丁基 爹工基甲本)、丁311(5(弟二丁基經基酿()、參(2,4-二_第三丁基 苯基)亞磷酸酯及肆[亞曱基(3,5_二-第三丁基羥基氫化肉桂 酸酿)]甲燒。BHT或生育酚為較佳,而BHT為最佳。 若在本發明之調配物之範疇内使用抗氧化劑,則其含量 車父佳在0.1至200 mg/l〇〇 ml之範圍内。 122238.doc -25 · 200817011 可添加防腐劑以保護調配物免受病原細菌污染。合適之 防腐劑為處於自先前技術所知之濃度的自先前技術所知之 彼等防腐劑’尤其為氯化苯曱烴銨或苯甲酸或苯曱酸鹽 (諸如苯甲酸鋼)。較佳地,將氣化苯甲㈣添加 周配物中。所添加之氣化苯甲烴銨之量在1 mg與50 mg/100 ml調配物之間,較佳為約2至15叫/1〇〇 mi,尤其 車仏為、々3至12 mg/i〇0 ml,尤其較佳為約4至1〇 mg/1〇〇
瓜1本%明之調配物。根據本發明,亦可使用與其他防腐劑 混雜之氯化苯甲烴銨。 在/❻至93/q v/v之乙醇/水混合物的狀況下,對任何其 他其他防腐劑不存在需要,此係由於此特性已存在於溶劑 混合物中。 、較佳之調配物除溶劑水及乙醇、式i化合物及活性物質2 以外僅含有抗氧化劑及調整pH值所需之酸。尤其較佳之調 配物除洛劑水及乙II、式i化合物&活性物質2及3以外僅 έ有BHT及調整pH值所需之酸。 喷霧器 ,溶解或懸浮於水中之藥品的霧化可使用壓縮空氣或超音 來進行。所得粒子譜在其傳遞至肺方面優於推進劑氣體及 粉^溶膠。此吸人方法適合於重症哮喘的狀況,且歸因 於間皁吸入技術’其亦適合於調整其呼吸有困難之兒童及 患者。存在固^裝置與旅行用小裝置。此等裝置必然始終 大於MDI及DPI。可使用《醫藥製劑限於微生物學上安 全、水性、等張及pH值中性溶液或懸浮液。 122238.doc -26- 200817011 喷射式喷霧器-長期以來,簡 苴中% 士々、六* 早扃置已用於分配溶液, ,、中強大軋 >瓜牙過毛細管之 化哭眉®、 +丄 、、工其抽吸浴液(香水霧 !;=)。在由玻璃製成之手持式霧化養器)中,氣 ==橡谬嶋由泵抽(泵式霧化器)而產生。用於 二、、:新近固疋裝置為由壓縮空氣操作之喷霧器, /、月b產生在最佳尺寸蘇圖(】ς 、 丁乾圍(〗巧μΐΒ)内超過5〇%的量。壓縮 空氣經喷嘴加速且經毛細管載運藥劑溶液(柏努利效岸
(Β⑽〇UlH ef㈣),此時使溶液分散。位於噴嘴後之衝擊 板另外用以擊碎溶液。專用阻斷構件確保僅最小粒子逃 脫’而較大粒子流回儲集器中且可再次霧化。在吸入期 1 士生相田大的蒸發’其因蒸發冷卻而產生冷氣溶膠且 活性物質溶液濃縮。 超音喷霧器-由高頻交流電激發壓電晶體以產生振動, 該等振動經轉移介質傳輸至活性物質溶液且自其釋放液體 之極精細液滴但同時加熱該液體。 本發明之藥劑調配物較佳在上文所述類型之吸入器中使 用以產生本發明之無推進劑氣溶膠。在此吾人應再一次明 確提及藉此引用之上文所述之專利文獻。如開始所述,較 佳吸入器之另一所開發實施例揭示於WO 97/12687中(尤其 參看圖6a及圖6b及說明書之相關段落)。可有利地使用此 噴霧器(Respimat®)以產生本發明之可吸入氣溶膠。歸因於 其圓柱形形狀及小於9至15 cm長及2至4 cm寬之便攜型尺 寸,該裝置可由患者攜帶至任何地方。噴霧器在高壓下經 小喷嘴喷射出規定體積之醫藥調配物以產生可吸入氣溶 122238.doc -27- 200817011 膠 容器組 匕較佳之霧化器基本上由一上外殼部件、一泵外 嘴、一鎖定央鉗、-彈簧外殼、一彈簧及一儲 成,其特徵在於: -一栗外殼,其固^於該上外殼部件中且在_端承载— 具有噴嘴或噴嘴排列之喷嘴體,· -一空心活塞,其具有閥體,· --動力分導凸緣’其中固定中空主體且其位扭 部件中; μ -一鎖定夾鉗機制,其位於上外殼部件中; • -彈簧位於其中之彈簧外殼,其藉助於一旋轉軸承而 可旋轉地安裝於上外殼部件上; •一下外殼部件,其在軸向上安裝於彈簧外殼上。 具有闊體之空心活塞對應於觸97/12687中所揭示之裝 置。其部分伸入泵外殼之圓筒中且經安置以在該圓筒" 軸向移動。尤其引用上述國際專利申請案之圖μ尤其圖 3)及說明書之相關部分。當釋放彈簧時,具有閥體之空心 活塞在其高壓端對流動的、所量測到量之活性物質溶:施 加5至60MPa(約50至_巴)、較佳1〇至6〇脚3(約1〇〇至副 巴)之壓力。每次啟動10至50微升之體積為較佳,1〇至別 微升之體積為更佳’而1()至17.5微升之體積尤其較佳。 閥體較佳安裝於空心活塞之末端,其面向噴嘴體。 喷嘴體中之噴嘴較佳經微結構化,亦即由微工程化製 造。微結構化噴嘴體揭示於(例如)專利申請案w〇 122238.doc -28- 200817011 99/16530中;藉此引用其内容,尤其圖!及相關描述。喷 嘴體由(例如)兩個緊固配合於一起之玻璃及/或石夕薄片組 成〃中至y-者具有-或多個連接喷嘴入口端與喷嘴出 口端之微結構化通道。在噴嘴出口端,存在至少一個2至 微米深及5至15微米寬之圓形或非圓形開口,深度較佳 為4.5至6.5微米且長度為7至9微米。 若存在複數個噴嘴開口(較佳兩個),則喷嘴體中之喷嘴 之噴射方向可彼此平行或可在喷嘴開口之方向上相對於彼 此傾斜。在喷嘴體在出口端具有至少兩個喷嘴開口的狀況 下,贺射方向可相對於彼此傾斜20度至16〇度角、較佳6〇 至150度角、最佳8〇至1〇〇。。 ν> 1車乂么以10至200微米之間距、更佳以10至100微 米=間距、甚佳以3()至7()微米之間距排列。π微米之間距 為取么:喷射方向由此與喷嘴開口之區域會合。 反液體酉藥製劑在高達600巴、較佳200至300 2入:壓力下撞擊噴嘴體且經喷嘴開口霧化成可吸入氣 /合膠。氣溶膠之較佳粒度為至多20微米,較佳為至多10微 米0 ^夾身機制含有一彈|,較佳為一圓柱螺旋壓縮彈簧 儲存機械能。該彈簧作用在-彈簧元件之動力分導凸緣 上 » 該彈笼-丄 尹、7L牛的移動則由一鎖定元件之位置來決定。該 動力分導凡级h ^ 象的行進受一上止擋器及一下止擋器精確限 ^ ^ Η又佳經由一步進增速傳動齒輪(例如一螺旋滑動 車备),广1〜 ^ §上外殼部件相對於下外殼部件中之彈簧外殼轉 122238.doc -29- 200817011 動可所產生之外部扭矩而拉緊。在該種狀況下,上外殼部 件及動力分導凸緣含有一單速或多速花鍵齒輪。 m具有咱合鎖定表面之鎖定元件係依動力》導凸緣周圍之 衣开"且排列。其由(例如)—塑膠或金屬環組成,該環本 身即可沿徑向方向彈性變形。該環排列在與霧化器之軸垂 直之平面上。拉緊彈簧後,鎖定元件之鎖定表面滑入動力 料凸緣之路徑中且防止彈簧釋放。該鎖定元件藉助於一 ^啟動。該啟動按-連接或純至鎖定元件。為啟動鎖 機制,使該啟動依環形平面之平行方向移動,較佳 為私動至霧化器中’藉以使可變形環在該環形平面中變 形。該鎖定夾甜機制之構造之細節描述於w〇 97/⑽〇 中0 下外殼部件沿軸.向向彈菩 及流體之儲存容器。H 又推進且覆盖轴承'軸驅動
當操作霧化器時,外M ^ . 匕又之上°卩相對於下部旋轉,該下部 帶動彈簧外殼盥Α 一扣咖r ^ ' 螺旋與此同時,彈簧受塵縮且藉助於 為360声夕敕队 且文钮機制自動喃合。旋轉角較佳 為360度之整除分數,例如 殼部件中之動六八、# 緊每黃同時,上外 刀V組件依指定量往前移動,空心活夷後 矣至栗外殼中之圓筒内,工^活塞後 其使仔來自儲存容器之一此户鞅 抽吸入噴嘴前面之高壓腔室中。 L體 必要枯,可將數個含有待霧 連***霧化器中且接-體之可替換儲存容器接 氣溶膠製劑。 存今益3有本發明之水性 122238.doc -30- 200817011 霧化過程藉由輕按啟動按钮而引發。夾钳機制接著打開 動力分導組件之路徑。偏向彈簧將活塞推入泵外殼中之圓 筒中。流體自霧化器之喷嘴以喷霧形式射出。 構造之其他細節揭示於藉此引用之PCT申請案WO 97/12683及 WO 97/20590 中。 霧化器(喷霧器)之組件由適合於其功能之材料製成。霧 化器之外殼及(若功能允許)其他部件同樣較佳例如藉由射 出成形由塑膠製成。對於醫學應用而言,使用生理學上可 接受之材料。 WO 97/12687之圖6a/b展示噴霧器(Respimat®),本發明 之水性氣溶膠製劑可有利地以其吸入。圖6a展示經由具有 拉緊狀態下之彈簧之霧化器之縱向部分。圖6b展示經由具 有釋放狀態下之彈簧之霧化器之縱向部分。 上外殼部件(51)含有泵外殼(52),該泵外殼之末端安裝 有霧化器喷嘴之固持器(53)。在該固持器中有噴嘴體(54) 及過濾器(55)。固定於鎖定夾鉗機制之動力分導凸緣(56) 中之空心活塞(57)部分伸入泵外殼之圓筒中。在其末端, 空心活塞承載閥體(58)。空心活塞由密封墊(59)密封。在 上外殼部件内有止擋器(60),當釋放彈簧時動力分導凸緣 停置於該止擋器上。止擋器(61)位於動力分導凸緣上,當 彈簧處於拉緊狀態時該動力分導凸緣停置於該止擋器上。 拉緊彈簧後,鎖定元件(62)在止擋器(61)與上外殼部件中 之支撐件(63)之間滑動。啟動按鈕(64)連接至鎖定元件。 上外殼部件以吹口(65)終止且由可移動保護帽(66)封閉。 122238.doc -31 - 200817011 J有壓縮彈菁陳彈菁外殼㈣藉助於搭扣配合凸耳 )及紅轉軸承而可旋轉地安裝於上外殼部件上。下外殼 口P件(70)向彈黃外殼推進。 莖 在弹耳外鈸内有待霧化流體 (72)之可替換儲存容器(?1)。六。。 、 ^ )储存谷益由制動器(73)封閉, 空心活塞經其伸入儲存容哭中 仔谷时中且將其末端浸入流體中(供 給活性物質溶液)。 機械計數H之軸(74)安裝於彈簧外殼之外部上。驅動小
齒輪(75)面向上外殼部件位於軸之末端。在該軸上有滑件 (76) 〇 上述贺霧器適合於將本發明之氣溶膠製劑霧化以形成適 合於吸入之氣溶膠。 若本發明之調配物係使用上述方法(Respimat,霧化,則 吸入器之所有啟動所射出之質量(噴霧)中至少97%、較佳 至少98%應相當於不大於25%之容許度範圍的規定量,以 此量之20%較佳。。較佳地,每次噴霧傳遞之限定質量為 介於51!^與3〇11^之間、更佳介於511^與2〇11^之間的調配 物。 本發明之調配物亦可使用除上述彼等吸入器以外之吸入 為'來霧化’例如噴射流吸入器或液滴吸入器。 本發明亦係關於一種吸入套組,其由上述本發明之醫藥 製劑中之一者及一適合於將此醫藥製劑霧化之吸入器組 成。本發明較佳係關於一種由上述本發明之醫藥製劑中之 一者及上述Respimat®吸入器組成之吸入套組。 若調配物使用上述Respimat®裝置經鼻投與,則此霧化 122238.doc * 32 - 200817011 器可在吹口上具備一 p芏 體nr卽it 冓件,該附著構件係以圓柱形錐 :(亦即:具有圓形或橢圓形横截面之錐體)或錐形、圓带 或橢圓形圓筒之方十•凡斗 / un之方式5又计。此附著構件内部為空心且具 兩個開口。該等開口中之去-Γ太# -開口可***鼻孔中者可套於吹口上且尖端處之另 此附著構件較佳呈習知經鼻喷霧之喷管形式。附 者構件可經建構以使可拆卸地或不可拆卸地連接至吹口。
此類附著構件亦可替代吹口。 ::入溶液包含於一合適之氣密及液密容器中,該容器 之谷里適於所欲之用途’且由此容器在微減麼下依預定方 式呈可塑性及不可逆地壓扁且可幾乎完全放空。 此問題係根據本發明由—用於藥用液體之容器而得以解 決,该容器為氣密及液密的且特徵在於: •一薄膜袋’其兩端密封且當容器内部與其環境之間存在 小於300 hPa (300 mbar)之壓差時因外部麗力而變形及壓 扁; •及-固有硬質凸緣緊密連接至薄膜袋且經建構成一 用於將容器安裝於一移動喷嘴上之可拆卸連接元件; •及至少一焊缝,薄膜袋在至少一端由該焊縫封閉且該焊 缝與該袋之軸大體上成直角延伸; •及一兹封點’其在該固有硬質凸緣中; •及一液體用移動點,其在固有硬質凸緣之區域中。 在另一實施例中,該可壓扁薄膜袋可因低於15〇 hpa (150 mbar)或較佳低於80 hPa (80 mbar)之壓差下之外部壓 122238.doc -33 - 200817011 力而變形及壓扁。 薄膜袋可由兩端之焊 質凸緣緊密焊接至薄在該種狀況τ,固有硬 端“少侧面,較佳接近於薄膜袋之- ^然而5该薄膜袋亦可在一經 , m , 在 ^由*干縫緊密密封且在另一 夕而由固有硬質凸緣緊密宓 山, 111封。在该種狀況下,薄膜袋之一 知焊接至固有硬質凸緣 、、,較仫在該固有硬質凸緣之緣周。 口有硬I凸緣可採用各 分種开y式。若其安裝於薄膜袋之 鈿’形成該薄膜袋之閉人#, 〇牛則其可旋轉式對稱且適於薄 膜袋末^之尺寸。固右承 丁 口有硬負凸緣可具備一導引通道,分配 贺鳴引入其中且當容器處於者 + 、L s位置時该分配f嘴位於其 可k且地提供具有一圍繞分配喷嘴之壓入配合件之導 引通道。該壓人配合件可為導料道之—部分,其由一具 有僅稍不同於分配喷嘴之外徑之内徑的平滑内壁組成。: 另-實施例中,許多凸出部可提供於導引通道之一部分之 内壁上。料凸出料(例如)為三㈣向延伸而對稱排列 且伸長的凸出冑。另外’可提供沿軸向彼此間隔排列且在 角向方向上延伸之複數個凸出部,其(例如)形成兩個環, 或由許多環部分組成。另外,該等凸出部之形狀可為螺旋 形;其可由分散於導引通道之内壁上之許多螺旋形部分組 成或由一長度大於導引通道之周長之螺旋形部分組成。該 壓入配合件能使容器安裝於分配噴嘴上且在該分配噴嘴上 提供一用於固有硬質凸緣之充分穩固底座。另外,容器在 放空後可脫去分配喷嘴而不會破壞該分配喷嘴。 固有硬質凸緣由橡膠、金屬或塑膠組成,較佳由熱塑性 122238.doc -34- 200817011 塑膠材料組成。可適宜地自薄膜、 .i 、衣戍薄膜袋内邻白*i: u # 之相同塑膠製成固有硬質凸緣。 &内。Μ其製成 在薄膜袋一端或兩端之焊縫 =與該袋之軸成直角伸展。其可在::之 刀U由此促使當抽取流體㈣膜袋發生 一岔封點可提供於邋U4 ^ 由-好2 道之内部或-端。該密封點可 位於-形成於導引通道之内壁上 該環之橫截面可為〇形或大體上二且成。 谬2Γ該環可由彈性體、熱塑性彈性體或橡谬組成。 上之1肖圍空乳以氣密及液密方式封閉安裝於分配嘖嘴 上之容器内部。其允 賀為 了二夺為脫去分配噴嘴。密封點在壓 入配合件之密封作用不充分的狀況下為所需的。在i :動:較佳經建構成一刺穿點。一可穿孔膜可提供於該 ^ + 字谷°°置放於分配喷嘴上時對此膜進行穿 /膜較u非列於密封點與薄膜$中之液體空間之間。 :牙=膜可提供於導引通道之一端或内部。其較佳直接安 衣於‘引通道之末端上或接近於面向液體空間之此末端。 其可為固有硬質凸緣之一部分或薄膜袋之一部分。若其為 固有硬質凸緣之-部分,則其可與該固有硬質凸緣同時產 生其可由與固有硬質凸緣相同之塑膠製成。可穿孔膜充 當薄膜袋内部之原始密封件。 貝細1例中’移動點可藉助於一密封薄膜而密封, 忒在封溥膜在將容器置放於分配喷嘴上之前被脫去或當將 容器置放於分配噴嘴上時被刺穿。 122238.doc • 35 - 200817011 固有硬質凸緣可分—部分或若干部分。多部分凸緣可較 :分兩部分。凸緣之外部部分緊密連接至薄膜袋。外部部 -含有-與内部部分緊密密封之開口。該兩個部分 接^、、’文擰於一起’或可由搭扣配合連接或由超音波溶接而 亡5於—起。一片式凸緣類似於兩部分凸緣而形成但不含 連接元件。固有硬質凸緣可與壓人配合件1於密封點 之凹槽及可穿孔膜同時產生。 # έ薄膜袋可由—無在薄膜袋之軸向方向上延伸之焊縫之管 、且成。另彳’其可自薄膜製成且具有—或兩個在縱向方向 亡延伸之焊縫。其可經建構成-扁袋或-具有側褶之袋。 具有一縱向延伸焊縫之袋為較佳。 ^膜衣上之¥縫可為Ο咖至3咖寬;其寬度係根據 :縫之密封特性及财久性之需求而選擇。薄膜袋 =在焊接後可彎曲成圓形以使大體上緊靠薄膜袋之外側 / H«袋僅《於其在焊缝之間的未焊接部分之寬 薄膜袋可由金屬或金屬合金羯片組成,較佳由銘、 二、’且成’或由塑膠薄膜、較佳熱塑性塑膠薄膜組成。在: 2施例中’薄膜袋可由塑膠及金屬之複合薄膜組成。複 4膜較佳由兩個或三個接合於—起之薄膜组成。另外 2袋可由(例如)由氣相沈積而塗佈於金屬、玻璃或陶兗 :之塑膠薄膜組成。塑膠或金屬之薄膜為數微米厚。八 ^玻璃或陶£之經氣相沈積之層的厚度在亞微米^ 122238.doc -36- 200817011 ο έ兩個4膜之複合薄膜可由接合於一起之金屬猪片及 2膠薄膜、、且成。该金屬箔片形成該複合薄膜之内部或外 部。在另一實施例中,複合薄膜由兩種不同塑膠組成。 包s 一個薄膜之複合薄膜較佳由兩個塑膠薄膜組成,該 兩個塑膠薄膜之間提供一金屬箔片。所有三個薄膜接合於 起。替代金屬箔片,可存在經氣相沈積於塑膠薄膜上之 玻璃或陶瓷層,例如氧化矽(SiOx)。 • 在另一實施例中,複合薄膜之内膜由共聚物(例如乙烯-丙烯I之聚乙烯共聚物)組成。對於複合薄膜之外塑膠薄 膜而言,較佳使用塑膠,例如聚對笨二曱酸乙二醇酿/其 溶融溫度高於内膜塑膠之炼融溫度。此使得更易於焊接内 膜塑膠以當生產薄膜袋時形成一接縫。在複合薄膜中,一 黏著促進層可視情況提供於兩個薄膜之間。 薄膜袋可由20 μιη至100 μπι厚之塑膠薄膜組成。其亦可 由一具有一 20 4„1至100 μπι厚之塑膠内膜及一 8 至 • 4爪厚之金屬外膜之複合薄膜組成。其亦可由一具有一2〇 μ^η至刚㈣厚之塑勝内膜、—8 _至2。㈣厚之金屬中間 膜及一 10 μιη至40 μιη厚之塑膠外膜之複合薄膜組成。 薄膜袋上之焊缝及薄膜袋與固有硬質凸緣之間的焊接點 係由用於具有-金屬層之複合薄膜之已知方法(諸如熱焊 接、超音波溶接或感應焊接)來產±,焊接點較佳在加熱 狀態下屡製於一起。此類方法描述於(例如)Ερ_〇 ιη 及 EP-0 130 239 中。 -由橡膠或金屬製成之固有硬質凸緣可藉由黏著或視情 I22238.doc •37- 200817011 況藉由硫化而附著於薄膜袋。 /為可位於金屬或塑膠之固有硬質套筒巾,該套筒之- :可拆卸或不可拆卸地連接至固有硬質凸緣,而另一端視 ί月况由基座封閉。套筒可大體上四周皆密封。然而,其含 有至少一個開口或在與凸緣之附著點處存在一間隙。另 卜套茼可ι建構成一具有複數個開口之固有硬質籃。容 器可位於一替代套筒《固有硬質υ形托架巾,該托架之每 隻腿之末端附著於固有硬質凸緣且該等腿長於薄膜袋。位 2套筒中之容器僅在固有硬質凸緣處附著於套筒。以焊縫 检封之末端或以焊缝密封之薄膜袋之兩個末端並不附著於 套筒。 當液體自容器行進至分配喷嘴中時,薄膜袋因外部壓力 作用而壓扁成爲平狀n經套筒中之開σ或經套筒與固 有硬質凸緣之間的間隙而進人套筒與薄膜袋之間的空間且 由此使壓力得以均衡。因此,對薄膜袋中之閥不存在需 要’且薄膜袋中之液體不與空氣接觸。 薄膜袋對於藥用流體及其組份而言且對於氣體而言為防 擴散的。由此選擇用於薄膜袋之材料及視情況複合薄膜之 構造。為達成本發明之目的,防擴散意謂因擴散自容器之 液體損失(在周圍溫度下以乙醇量測)小於〇·6毫克/日,較 佳小於0.4毫克/日,最佳小於〇2毫克/日且尤其小於〇1 = 克/曰。 薄膜袋之内膜或内部與引入其中之液體接觸。此薄膜自 不會被液體附著且對液體不具有不利影響之材料製成。'此 122238.doc -38> 200817011 薄膜較佳經設計以可焊接。 由氣相沈積而塗佈之續_ 士 > ^ 、 '專膜中之一者或一層(例如)為防止 液體或其組份擴散及氣體擴散出或擴散入薄膜袋之擴散障 壁:可適宜地藉助於塗佈於擴散障壁上之另一塑膠薄膜而 ,、蒦擴政障壁免於機械損傷且當薄膜彎曲時免於撕裂,以 長期防止液體或氣體擴散。
代當薄膜袋對氣體為防擴散時,因移除液體所引起之薄膜 :中之減壓不旎藉由内部氣體擴散而得以補償,且甚至當 :體極緩地自容移除時薄膜袋仍可靠地壓爲。液體亦 可刀眾多小1 (例如2〇〇次劑量)自薄膜袋移除,經相當長時 間(例如三個月)散布。 位於大體上封閉套筒中之容器對外部而言難以進入且在 儲存期間及當置放於分配噴嘴上時不會受損。大體上密封 ^筒或建構成-具有複數個開口之籃之套践固#硬質托 木使更易於儲存具有薄壁薄膜袋之容器且當將其置放於分 配噴嘴上時或當自分配噴嘴移除空容器時更易於處理。 分配噴嘴為(例如)用於藥用流體之霧化器之空心活塞。 此類霧化器描述於DE-195 36 9〇2 5中及w〇-97/12687 + (尤 其其中之圖6a及6b)。此霧化器之空心活塞經建構成包含 :本lx明之谷器中之用於藥用液體之分配喷嘴。將容器置 放於較佳沿霧化器之軸安裝之空心活塞上,該空心活塞之 末端刺入分配噴嘴中且由此浸入藥用液體中。固有硬質凸 緣中之密封點自空心活塞之外壁緊密密封容器内部。壓入 配合件可機械緊固空心活塞上之容器。 122238.doc -39- 200817011 =容器與分配喷嘴之間的壓入配合件 或除該壓入配合# LV说 口逆得) 與分配裝置(例如霧二可 接。該連接(推入式㈣^ 可釋放、聯鎖喃合連 梦 工%扣配合連接)可由複數個安裝於分配 =中之連接構件中之料㈣成。#將容器推
鉤在凸緣中之凹座…,例如在環形二 動5更貝凸緣之邊緣後。搭扣配合凸耳較佳在容器移 之兩個方向上為圓的或斜的,因此藉由施加中等力可移 除空容器且滿容器可安裝於分配裝置。 本發明之容器尤其適合作無推進劑霧化器中之可吸入藥 劑溶液之可替換藥筒。容器之容量可為G5 m&5 μ,較 佳為! mi至4 ml且尤其較佳為〗⑹至3如或2⑹至4 _此 等洛液以10微升至5微升、較佳15微升至2〇微升之劑量分 批分配。 套筒直徑可為10 mm至30 mm,較佳為12 mn^17 mm。 包括自套筒突出之固有硬質凸緣之_部分之容器的長度可 為20 mm至60 mm,較佳為30 mm至50 mm。 【實施方式】 下文所給出之调配物貫例用以說明本發明而並不使本發 明之目標限於以實例所提及之特定化合物。 實例 如已提及,式1化合物可以已知方式來製備。以實例提 及且在本發明之範疇内較佳之化合物如下列出。因此,較 佳之藥劑調配物為含有兩種活性物質2及3及通式1化合物 122238.doc -40- 200817011 之彼等藥劑調配物,該等通式1化合物係選自以下各物: •實例1 : 6-羥基羥基-2-[2-(4-羥基_2,6_二甲基-苯 基二甲基-乙基胺基]_乙基}_4Η_苯并[丨〆]噁嗪·3_ 酮-甲烷磺酸鹽 •實例2 : 8-{2-|>(4-氟-苯基)-1,1_二甲基_乙基胺基]β1_羥 基-乙基卜6-羥基-4Η-苯并[1,4]噁嗪j-g同之酸加成鹽 •實例3 : 6_羥基_8-{1-羥基_2_[2_(4-甲氧基—苯基兴込^二 甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]°惡嗪-3-酮-鹽酸鹽 •實例4 : 6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯> 1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基卜4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮_鹽 酸鹽 •實例5 : 6-經基-8- {l-經基-2-[2-(心苯氧基-乙酸二 甲基-乙基胺基]•乙基}-4H-苯并[1,4]°惡嗓-3-酮-鹽酸鹽 •實例6: 8-{2-[1,1-二曱基-2-(2.4.6-三曱基苯基)-乙基胺 基]-1_羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 •實例7 : 6-羥基- 8-{ 1-羥基-2-[2-(4>羥基-苯基)-i,i-二甲 基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗔嗓-3·嗣-鹽酸鹽 •實例8 : 6-經基-8- { 1 -經基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-l,l -二 曱基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]。惡嗓-3-酮-鹽酸鹽 •實例9: 8-{2-[2-(‘乙基-苯基-二曱基-乙基胺基 羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[ι,4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 •實例10 : 8-{2_[2-(4-氟-3-甲基-苯基二曱基-乙基胺 基]-1-羥基-乙基羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 •實例11 : 8-{2-[2-(4-氟-2-曱基-苯基)-1,卜二曱基-乙基胺 122238.doc -41 - 200817011 基]-1 -經基-乙基} 經基-4H-苯并[1,4]鳴唤-3-1同-鹽酸鹽 •實例12 : 8-{2_[2-(2,4-二氟-苯基)-;[,;[-二甲基-乙基胺 基]-1 -經基-乙基經基-4H-苯并[1,4]嗔唤-3-酮-鹽酸鹽 •實例13 : 8-{2<2-(3,5-二氟-苯基)“,;[_二甲基-乙基胺 基]-1-羥基-乙基}·6-羥基_4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮··鹽酸鹽 •實例14 : 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)_ι,ι_二甲基-乙基胺 基]-1 -經基-乙基卜經基-4H-笨并[1,4]嗔唤-3-酮-鹽酸鹽 •實例15 : 8-{2-[2-(3,5-二曱基·苯基二甲基-乙基胺 基]-1-經基-乙基經基-4H-苯并[ι,4]嗔嗓-3-酮"·鹽酸鹽 •實例16:4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3_側氧基_3,4-二氫- 2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基)-乙基胺基]_2_甲基、丙基卜笨氧 基)-丁酸之酸加成鹽 •實例17 ·· 8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基•二曱基-乙基胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪·3-酮-三敗乙 酸鹽 •實例18 ·· 8-{2-[2-(2 -氯-4-氟-苯基二甲基—乙基胺 基M-羥基-乙基卜6_羥基_4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-三氨乙 酸鹽 •實例19 : 8-{2-[2-(4-氯-苯基二甲基-乙基胺基] 羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪酮之酸加成鹽 •實例20 : 8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1,1_二甲基-乙基胺基]q· 羥基-乙基羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪_3_酮之酸加成鹽 •實例21 : 8-{2-[2-(3 -甲基-苯基)-ΐ,ι_二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之酸加成 122238.doc -42- 200817011 鹽; •實例22 : 8-{2-[2-(心氟-3-甲氧基-苯基二甲基-乙基 胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁唤-3-酮之酸 加成鹽 •實例23 : 8-{2-[2-(4-氟-2,6-二甲基-苯基)-i,1 -二甲基·乙 基胺基>1-羥基-乙基}-6·羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪酮之 酸加成鹽; •實例24 : 8-{2-[2-(4-氣-2-甲基-苯基yi,!-二甲基-乙基胺 基]-1 -羥基-乙基羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之酸加 成鹽; •實例25 ·· 8·{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基二甲基-乙基胺 基]-1_羥基乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之酸加 成鹽; •實例26 ·· 8-{2-[2-(4-氯-2-氟,苯基)_151_二甲基-乙基胺 基]-1-羥基-乙基羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之酸加 成鹽; •實例27 : 8-{2-1>(3-氯-4-氟-苯基yj·二甲基-乙基胺 基]-1 -經基-乙基}-6-.基-4H-苯并[1,4]。惡嗓-3 -酮之酸加 成鹽; •實例28 : 8-{2-[2-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基二甲基_ 乙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-經基_4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 之酸加成鹽; •實例 29 : 8-{2-[2-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)_;[,!_二曱基_ 乙基胺基]-1-羥基-乙基卜經基苯并[1,4]噁嗪-3-酮 122238.doc • 43- 200817011 之酸加成鹽; •實例30 : 8-{l[2-(4-氟-3,5-二曱基-苯基)-1,卜二甲基-乙 基胺基]-1-羥基-乙基}_6_羥基_4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之 酸加成鹽; •實例31 : 8-{2-[2-(3,5-二氯-苯基二曱基-乙基胺 基]-1-經基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之酸加 成鹽; •實例32 ·· 8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1,1_二甲基-乙基胺 基]-1-經基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之酸加 成鹽; •實例33 : 8-{2-[2-(3,4,5-三氟-苯基二甲基-乙基胺 基]-1·备基·乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之酸加 成鹽; •實例34 : 8-{2-[2-(3,4-二氣-苯基)-1,卜二曱基-乙基胺 基l· 1 -經基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之酸加 成鹽。 該等通式1化合物視情況呈與酸HX之酸加成鹽形式,其中 X可具有上文所給出之含義中之任一者,且視情況呈其互 變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋 體、溶劑合物或水合物形式。 下表展示本發明之調配物實例之彙編。縮寫EDTA表示 乙二胺四乙酸二鈉二水合物,311八表示丁基羥基茴香醚且 BHT表示丁基羥基甲苯。 所指定之活性物質1、2及3.1視情沉以其鹽及/或水合物 122238.doc -44 - 200817011 形式使用,但此處其以關於1之游離鹼及3.1之游離陽離子 之質量給出。化合物1以鹽酸鹽、四氟乙酸氫鹽或曱烷磺 酸氫鹽形式在以下實例中使用,而化合物3以溴化物之單 水合物形式使用。 A)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例1之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 11 (鹼) (mg) 2 (mg) 3·1’ (陽離子) (mg) EtOH/ h2o (% m/m) 沒食 子酸 丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) a-生育 紛(mg) EDTA (mg) pH值 (HC1) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 3.0 3 45 500 45 70 - - - - 3 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3,0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 3::0 7 45 250 11 80 - - - - i 3.5 8 100 1200 45 80 • - 100 - - 2.7 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - • 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 1 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 2000 23 90 100 - - - 驗 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 2000 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - 参 - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc -45- 200817011 B)下表展示呈驗及陽離子形式之實例3之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。1 00 ml藥劑製劑含有:
編 號 1! (鹼) (mg) 2 (mg) 3.Γ (陽離子) (mg) EtOH/ H20 (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) ΒΗΤ (mg) cx-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HCI) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - 祕 50 - 3.0 3 45 500 45 70 - - 一 - 3 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - 讎 - - 0.5 3.0 7 45 250 11 80 - - - - 1 3.5 8 100 1200 45 80 - 讎 100 - - 2.7 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - 100 - - 3-0 12 9 2500 45 90 - - - - 1 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 2000 23 90 100 - _ - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 2000 23 90 論 - 100 - - 3.0 17 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc -46- 200817011 C)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例7之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 1, (鹼) (mg) 2 (mg) 3.r (陽離子) (mg) EtOH/ H20 (% m/m) 沒食 子酸 丙酯 (mg) BHA (mg) ΒΗΤ (rag) α-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HO) 1 9 400 11 70 - • 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 3.0 3 45 500 45 70 - - 讎 - 3 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 3.0 7 45 250 11 80 - - - - 1 3.5 8 100 1200 45 80 - - 100 - - 2.7 9 45 1200 23 80 100 垂 - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 • 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 1 3:5 13 45 2000 23 90 - - 50 - 3.0 14 45 2000 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 2000 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 18 100 2000 11 95 -- 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 • 100 - - - 3.0 122238.doc -47- 200817011 D)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例9之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 lf (鹼) (mg) 2 (mg) 3.V (陽離子) (mg) EtOH/ H20 (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) ΒΗΤ (mg) α-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HO) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 3.0 3 45 500 45 70 - - - - 3 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 3.0 7 45 250 11 80 釋 - - - 1 3.5 8 100 1200 45 80 - 100 - - 2.7 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - i 3:,5 13 45 2000 23 90 - - 讎 50 - 3.0 14 45 2000 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 2000 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc 48- 200817011 E)下表展示呈驗及陽離子形式之實例14之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3·1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 V (驗) (mg) 2 (mg) 3·1, (陽離子) (mg) EtOH/ h2o (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) ΒΗΤ (mg) α-生育 酚 (Hlg) EDTA (mg) pH值 (HC1) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 3.0 3 45 500 45 70 - - - - 3 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 隹 - - - 0.5 3.0 7 45 250 11 80 - - - - 1 3.5 8 100 1200 45 80 - - 100 - •- 2.7 9 45 1200 23 80 100 - 一 - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 1 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 2000 23 90 100 攀 - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 2000 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc 49- 200817011 F)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例17之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 1, (鹼) (mg) 2 (mg) 3.Γ (陽離子) (mg) EtOH/ H20 (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) a_生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HCI) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 3.0 3 45 500 45 70 - - - - 3 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 3.0 7 45 250 11 80 - - - 1 3.5 8 100 1200 45 80 - - 100 - - 2.7 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 1 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 2000 23 90 100 - - - 酵 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3,0 16 45 2000 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 • 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - 讎 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 I2223S.doc -50- 200817011 G)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例1之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 r (鹼) (mg) 2 (mg) 3.1, (陽離子) (mg) EtOH/ H20 (% m/m) 沒食 子酸 丙酯 (mg) BHA (mg) ΒΗΤ (mg) α-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HC1) I 9 400 11 70 - - 100 - 讎 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - - 1 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 4.0 7 45 250 11 80 - - - - 0.5 3.5 8 100 1200 45 80 - - 50 - - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 0.5 3:.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 3500 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 3600 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 3500 23 90 - • 50 - 0.5 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 • - - 3.0 122238.doc -51 - 200817011 Η)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例3之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 lf (鹼) (mg) 2 (mg) 3·1, (陽離子) (mg) EtOH/ H20 (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) a-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HO) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - - 1 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 4.0 7 45 250 11 80 - - - - 0.5 3.5 8 100 1200 45 80 - - 50 - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 !0 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 0.5 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 3500 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 • 100 - - - 3.0 16 45 3600 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 3500 23 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc -52- 200817011 I)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例7之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 V (鹼) (mg) 2 (mg) 3.1, (陽離子) (mg) EtOH/ h2o (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) ct-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HO) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - - 1 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 4.0 7 45 250 11 80 - - - - 0.5 3.5 8 100 1200 45 80 - - 50 - - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 0.5 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 3.0 14 45 3500 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - 細 - 3.0 16 45 3600 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 3500 23 90 - - 50 麵 0.5 3.5 18 100 2000 11 95 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 I22238.doc 53- 200817011 J)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例9之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 1, (鹼) (mg) 2 (mg) 3·Γ (陽離子) (mg) EtOH/ h2o (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) a-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HCI) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - - 1 3*5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 隹 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - 0.5 4.0 7 45 250 11 80 - - - - 0.5 3.5 8 100 1200 45 80 - - 50 - - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3:0 12 9 2500 45 90 - - - - 0.5 3’·5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 3500 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 3600 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 3500 23 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc -54- 200817011 K)下表展示呈驗及陽離子形式之實例14之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3·1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 1! (鹼) (mg) 2 (mg) 3.1f (陽離子) (mg) EtOH/ H20 (% m/m) 沒食子. 酸丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) a-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HC1) 1 9 400 11 70 - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - - 1 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 4,0 7 45 250 11 80 - - - - 0.5 3.5 8 100 1200 45 80 - - 50 - - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 0.5 35 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 3500 23 90 100 - • - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 3600 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 3500 23 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 100 2000 11 95 • 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc -55- 200817011 L)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例17之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 Γ (鹼) (mg) 2 (mg) 3.1f (陽離子) (mg) EtOH/ H20 (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) a-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HCI) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - - 1 3.5 4 100 400 23 70 - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 4.0 7 45 250 11 80 - - - - 0.5 3.5 8 100 1200 45 80 - - 50 - - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 0.5 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 3500 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 3600 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 3500 23 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - 3.0 20 9 2500 45 95 100 - - - 3.0 122238.doc -56- 200817011 Μ)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例1之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 r (鹼) (mg) 2 (mg) 3·Γ (陽離子) (mg) EtOH/ h2o (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) a-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HC1) 1 7 735 7 70 - - 100 - - 2.7 2 15 368 30 70 - - - 50 0.5 4.0 3 30 735 15 70 - - - - 1 3.5 4 120 368 7 70 - - 50 - - 3.0 5 60 735 30 70 - 100 - - - 3.0 6 7 735 15 80 - - - - 0.5 4.0 7 15 1471 7 80 - - - - 0.5 3.5 8 30 735 30 80 - - 50 - - 3.0 9 120 1471 15 80 100 - - - - 3.5 10 60 2942 7 90 - - 50 - 2.7 11 7 2942 30 90 - - 100 - - 3.0 12 15 1471 15 90 - - - - 0.5 3;5 13 30 735 7 90 - - - 50 - 3.0 14 120 2942 30 90 100 - - - - 3.0 15 60 1471 15 90 - 100 - - - 3.0 16 7 4000 7 90 - - 100 - - 3.0 17 15 2942 30 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 30 1471 15 95 - 100 - 50 - 3.5 19 120 4000 15 95 100 - - - - 3.0 20 60 2942 7 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc 57- 200817011 N)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例3之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 1, (鹼) (mg) 2 (mg) 3·1! (陽離子> (mg) EtOH/ h2o (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) a-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HO) 1 7 735 7 70 - - 100 - - 2.7 2 15 368 30 70 - - 50 0.5 4.0 3 30 735 15 70 - - - - 1 3.5 4 120 368 7 70 - - 50 - - 3.0 5 60 735 30 70 - 100 - - - 3.0 6 7 735 15 80 - - - - 0.5 4.0 7 15 1471 7 80 - - - - 0.5 3.5 8 30 735 30 80 - - 50 - - 3.0 9 120 1471 15 80 100 - - - - 3.5 10 60 2942 7 90 - - - 50 - 2.7 11 7 2942 30 90 - - 100 - - 3.0 12 15 1471 15 90 - - - 鑛 0.5 3.5 13 30 735 7 90 - - - 50 - 3.0 14 120 2942 30 90 100 - - - - 3.0 15 60 1471 15 90 100 - - - 3.0 16 7 4000 7 90 - - 100 - - 3.0 17 15 2942 30 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 30 1471 15 95 - 100 - 50 - 3.5 19 120 4000 15 95 100 - - - - 3.0 20 60 2942 7 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc -58- 200817011 0)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例7之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 V (鹼) (mg) 2 (mg) 3·1! (陽離子) (mg) EtOH/ h2o (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) a-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HC1) 1 7 735 7 70 - - 100 - - 2.7 2 15 368 30 70 - - - 50 0.5 4.0 3 30 735 15 70 - - - - 1 3.5 4 120 368 7 70 - - 50 - - 3.0 5 60 735 30 70 - 100 - - - 3.0 6 7 735 15 80 - - - - 0.5 4.0 7 15 1471 7 80 - - - - 0.5 3:5 8 30 735 30 80 - - 50 - - 3.0 9 120 1471 15 80 100 - - - 3.5 10 60 2942 7 90 - - - 50 - 2.7 11 7 2942 30 90 - - 100 - - 3.0 12 15 1471 15 90 - - - - 0.5 3:5 13 30 735 7 90 - - - 50 - 3.0 14 120 2942 30 90 100 - - - - 3.0 15 60 1471 15 90 - 100 - - - 3.0 16 7 4000 7 90 - - 100 - - 3.0 17 15 2942 30 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 30 1471 15 95 - 100 - 50 - 3.5 19 120 4000 15 95 100 - - - 修 3.0 20 60 2942 7 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc -59- 200817011 P)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例9之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 Γ (鹼) (mg) 2 (mg) 3.1! (陽離子) (mg) EtOH/ h2o (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) α-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HCI) 1 7 735 7 70 - - 100 - - 2.7 2 15 368 30 70 - - - 50 0.5 4.0 3 30 735 15 70 - - 一 - 1 3.5 4 120 368 7 70 - - 50 - 3.0 5 60 735 30 70 - 100 - - - 3.0 6 7 735 15 80 - - - - 0.5 4.0 7 15 1471 7 80 - - - - 0.5 3.5 8 30 735 30 80 - - 50 - - 3.0 9 120 1471 15 80 100 - 偷 - 3.5 10 60 2942 7 90 - - - 50 - 2.7 11 7 2942 30 90 - - 100 - - 3.0 12 15 1471 15 90 - - - - 0.5 3'·5 13 30 735 7 90 - - - 50 - 3.0 14 120 2942 30 90 100 - - - - 3.0 15 60 1471 15 90 - 100 - - - 3.0 16 7 4000 7 90 - - 100 - - 3.0 17 15 2942 30 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 30 1471 15 95 - 100 - 50 - 3.5 19 120 4000 15 95 100 - - - - 3.0 20 60 2942 7 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc 60- 200817011 Q)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例14之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 1, (鹼) (mg) 2 (mg) 3·1, (陽離子) (mg) EtOH/ H20 (% m/m) 沒食子 酸丙酯 (mg) BHA (mg) BHT (mg) α-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HO) 1 7 735 7 70 - - 100 - - 2.7 2 15 368 30 70 - - - 50 0.5 4.0 3 30 735 15 70 - - - - 1 3.5 4 120 368 7 70 - - 50 - •- 3.0 5 60 735 30 70 - 100 - - • 3.0 6 7 735 15 80 - - - - 0.5 4.0 7 15 1471 7 80 - - - - 0.5 3.5 8 30 735 30 80 - - 50 - - 3.0 9 120 1471 15 80 100 - - - - 3.5 10 60 2942 7 90 - - 50 - 2.7 11 7 2942 30 90 - - 100 一 - 3.0 12 15 1471 15 90 - - - - 0.5 3.5 13 30 735 7 90 - - - 50 - 3.0 14 120 2942 30 90 100 - - - - 3.0 15 60 1471 15 90 100 - • - 3.0 16 7 4000 7 90 - - 100 • - 3.0 17 15 2942 30 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 30 1471 15 95 - 100 - 50 - 3.5 19 120 4000 15 95 100 - - - - 3.0 20 60 2942 7 95 - 100 餘 - - 3.0 122238.doc -61 - 200817011 R)下表展示呈鹼及陽離子形式之實例17之化合物之R-對 映異構體、活性物質2及活性物質3.1之本發明之調配物之 實例。100 ml藥劑製劑含有:
編 號 V (鹼) (mg) 2 (mg) 3.Γ (陽離子) (mg) EtOH/ H20 (% m/m) 沒食子 、酸丙酉旨 (mg) BHA (mg) ΒΗΤ (mg) α-生育 酚 (mg) EDTA (mg) pH值 (HO) 1 7 735 7 70 - - 100 - - 2.7 2 15 368 30 70 - - 騰 50 0.5 4.0 3 30 735 15 70 - - - - 1 3.5 4 120 368 7 70 - - 50 - - 3.0 5 60 735 30 70 - 100 - - - 3.0 6 7 735 15 80 - - - - 0.5 4.0 7 15 1471 7 80 - - - - 0.5 3.5 8 30 735 30 80 - - 50 - - 3.0 9 120 1471 15 80 100 - - - - 3.5 10 60 2942 7 90 - - - 50 - 2.7 11 7 2942 30 90 - - 100 鋒 - 3.0 12 15 1471 15 90 - - - - 0.5 3.5 13 30 735 7 90 - - - 50 - 3.0 14 120 2942 30 90 100 - - - - 3.0 15 60 1471 15 90 - 100 - - - 3.0 16 7 4000 7 90 - - 100 - - 3.0 17 15 2942 30 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 30 1471 15 95 - 100 - 50 - 3.5 19 120 4000 15 95 100 - - - - 3.0 20 60 2942 7 95 - 100 - - - 3.0 122238.doc -62-
Claims (1)
- 200817011 十、申請專利範圍: 1· 一種藥劑調配物,其含有作為活性物質之一或多種通式 1化合物:其中: Rl表示氫、Cl·4烧基、烷基或鹵素; R2表示氫、Cw烧基、〇-Cl_4烷基或鹵素; R3表示氫、Ci-4烷基、0-CK4烷基、鹵素、〇H、-O-Cw 伸烷基-COOH或〇-Ci.4伸烷基-cOO-Cw烷基; χ·表示經單取代或多取代之帶負電荷陰離子,較佳為 選自氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、 甲烧磺酸根、硝酸根、順丁浠二酸根、乙酸根、苯 甲酸根、檸檬酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、反丁 婦二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸 根及對曱苯磺酸根之經單取代或多取代之帶負電荷 陰離子; 該或該等通式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異 構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水 合物形式;選自布***(budesonide)、倍氯米松 (beclomethasone)、氟替卡松(fluticasone)、環索奈德 (ciclesonide)或其代謝物之活性物質2,視情況呈其互變 122238.doc 200817011 異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋 體、溶劑合物或水合物形式;選自。塞托錢鹽(tio tr opium salt)、氧托銨鹽(oxitropium salt)、氟托銨鹽(flutropium salt)、異丙托銨鹽(ipratropium salt)、格隆銨鹽 (glycopyrronium salt)及曲司銨鹽(trospium salt)之活性物 質3,視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構 體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式; 至少一種藥理學上可接受之酸;視情況選用之其他藥理 學上可接受之賦形劑;以及作為溶劑之乙醇或水與乙醇 之混合物。 2·如請求項1之藥劑調配物,其特徵在於其含有活性物質2 與活性物質3及一或多種式1化合物,其中: R1 表示氫、甲基、乙基、氟或氯; R2 表示氫、曱基、乙基、氟或氯; R3 表示氫、曱基、乙基、丙基、OH、曱氧基、乙氧 基、氟、氯、溴、〇-ch2-cooh、0-CH2-C00 甲基 或 o-ch2-coo 乙基、-o-ch2-ch2cooh、o-ch2-ch2coo甲基或 o-ch2-ch2coo 乙基、-o-ch2-ch2-ch2cooh、o-ch2-ch2-ch2coo 甲基或-〇-CH2-ch2-ch2coo乙基; x_ 表示經單取代或多取代之帶負電荷陰離子,較佳為 選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、 甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯 曱酸根、檸檬酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、反丁 122238.doc -2- 200817011 烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸 根及對甲苯磺酸根之經單取代或多取代之帶負電荷 陰離子; 該或該等式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構 體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合 物形式。3·如請求項1之藥劑調配物,其特徵在於其含有活性物質2 與活性物質3及一或多種式1化合物,其中: Rl表示氫或甲基,較佳為氫; R2表示氫或甲基,較佳為氫; r3表示甲基、oh、甲氧基、氟、氯、溴、〇-CH2_ COOH 或-0-CH2-C00乙基; x 表示選自氯離子、溴離子、硫酸根、甲烷磺酸根、 順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水 揚酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根及 丁二酸根之經單取代或多取代之帶負電荷陰離子; 該或該等式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構 體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合 物形式。 4·如’求項1至3中任一項之藥劑調配物,其中該活性物質 2係選自布***、環索奈德或其代謝物’視情況呈其 互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消 旋體、溶劑合物或水合物形式。 5 ·如明求項1至3中任一項之藥劑調配物,其中該活性物質 122238.doc 200817011 3係選自°塞托漠銨(tiotropium biomide)、氧托溴銨 (oxitropium bromide)或異丙托溴銨(ipratropium bromide),視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映 異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。 6‘如請求項1至3中任一項之藥劑調配物,其中該藥理學上 可接受之酸係選自無機酸類之鹽酸、磷酸、氫溴酸、硝 酸及硫酸或選自有機酸類之抗壞血酸、檸檬酸、蘋果 酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙 酸、甲酸、丙酸、山梨酸、苯甲酸、甲烷磺酸及笨碏 酸0 如请求項1至3中任一項之藥劑調配物,其特徵在於1>1^值 為 2·0至 6.5。 士明求項1至3中任一項之藥劑調配物,其特徵在於在各 種狀況下活性物質1、2及3之含量彼此獨立地為約〇·5至 _〇 mg/i00 ml溶液。9·如明求項1至3中任一項之藥劑調配物,其特徵在於其含 有作為另一藥理學上可接受之賦形劑之錯合劑。 々明求項9之藥劑調配物,其特徵在於錯合劑之 至 200 mg/1〇〇 ml 溶液。 ……π w做你对具 、一藥理學上可接受之賦形劑之抗氧化劑。 12 ·如請求項 有作:、、3中任一項之藥劑調配物,其特徵在於其 >為另一藥理學上可接受之賦形劑之抗氧化劑,= 乳化劑係選自h檢‘缺 乃 ^ k自抗壞血酸、沒食子酸丙酯、丁基羥基茴 122238.doc 200817011 醚、丁基羥基甲苯、第三丁基羥基醌、參(2,4_二_第三丁 基苯基)亞磷酸酯及肆[亞甲基(3,4_二_第三丁基羥基-氫 化肉才土 k g曰)]甲燒、生育紛、柚配質(打訂丨吨如丨打)及白藜 蘆醇(resveratrol)。 13·如請求項1至3中任一項之藥劑調配物,其特徵在於其含 有作為溶劑之水與乙醇之混合物。 14·如凊求項1至3中任一項之藥劑調配物,其特徵在於其含 有作為辅溶劑之苄醇、γ-丁内酯或二乙二醇單乙基醚。 15.如請求項13之藥劑調配物,其特徵在於其含有作為溶劑 之水與乙醇之混合物,其中乙醇體積百分數之量在3〇% 與99%乙醇之間的範圍内。 16· —種藥劑調配物,其含有作為活性物質之式丨,游離鹼R3其中基團R1、R2及R3可具有請求項⑴所給出之含義, 該式1'游離驗視情況呈其互#異構體、對映異構體、對 映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物妒 式;選自布***、倍氯米松、氟替卡松、環索奈德或 其代謝物之活性物質2,視愔、、兄3甘^ w ^ 兄h况呈其互變異構體、對映 異構體、對映異構體之混合物、外靖#舰 人 、 切外消旋體、溶劑合物或 水合物形式,選自°塞托錢鹽、急3 乳托鉍鹽、氟托銨鹽、異 丙托銨鹽、格隆銨鹽及曲司盤_ J鉍鹽之活性物質3,視情況 122238.doc 200817011 主其互變異構體、對映異構 外洁旌a + 耵吠兵構體之混合物、 "’谷蜊合物或水合物形式· 小_ ♦ 可接受之酸;視情、、兄变用μ ,」-種樂理學上 ,r N况選用之其他藥理學上可接受之賦# 劑;以及作為溶劑之r随“ * 按又之賦形 W之乙.或水與乙醇之混合物。 17·如請求項16之筚 ***、環中該活性物f2係選自布 、“示德或其代謝物,視情況呈其互變異 體、對映異構體、 昱 " J映/、構體之化合物、外消旋體、&劑合物或水合物形式。 合 广求項16之藥劑調配物,其中該活性物質3係選自嗟 托〆臭叙氧把漠銨或異丙托填銨,視情況呈其互變異構 體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶 劑合物或水合物形式。 19· 一種如請求項J至18中任一項之藥劑調配物之用途,其 用於製備供治療呼吸系統症狀之醫藥組合物。 20·種吸入套組’其由如請求項1至18中任一項之藥劑調 配物及一適合於將此藥劑調配物霧化之吸入器組成。 21·如請求項20之吸入套組,其中該吸入器為Respimat⑧。 122238.doc 200817011 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: ⑩八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:122238.doc
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