TW200804350A - Aryl-substituted quinazolones, and uses thereof - Google Patents
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Description
200804350 九、發明說明: 相關申請案 本申請案主張美國臨時申請案號60/ 753,801 (申請 於2005年12月22曰)和60/ 833,855 (申請於2006年7 月27日)的權益,該等申請案之内容以引用方式納入本 文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關用於抑制細胞增生(例如使用於治療或 預防癌)之化合物。 【先前技術】 發明背景 許多為了治療疾病而投予之藥物是針對生病細胞和正 常細胞之間的一般差異。例如,用以治療卵巢癌和乳癌及 抑制微管功能之紫杉醇(paclitaxel)被認為是顯示腫瘤細 胞特異性,其係根據腫瘤細胞相對於正常細胞之較大增生 速率(Miller 和 Ojima,Chem· Rec. 1 : 195-211,2002)。 然而,儘管有此一致見解,紫杉醇的活體外活性在腫瘤細 胞株之間廣泛地改變(Weinstein等人,Science 275 : 343_ 349,1997 ),指示遺傳因子可修飾腫瘤細胞對紫杉醇之 敏感性和腫瘤細胞之反應性不單單是由其增生之速率決 定。 ' 分子標乾治療代表一種有希望的抗癌藥物發現之新穎 方法(Shawver 等人,Cancer Cell 1 : 117-23,2002) 使 用此方法,小分子被設計成直接抑制在特定腫瘤細胞類型 6 200804350 中犬麦或過表現之非常致癌蛋白質。藉由標乾在腫瘤細胞 内所發現之特定分子缺陷,此方法最後可產生切合每個腫 瘤基因組成(genetic makeup )之治療法。二個最近成功的 分子標靶抗癌治療法之例子為基利克(Gleevec )(伊馬替 尼(imatinib )甲烷磺酸鹽),一種發現於費城染色體 (Philadelphia chromosome)-陽性慢性骨髓性白血病之斷 裂點叢集區(breakpoint cluster region)-艾貝森(abelsen) 激酶(BCR-ABL)癌蛋白(oncoprotein)之抑制劑(Capdeville 等人,Nat Rev Drug Discov 1 ·· 493-502 , 2002 )和贺癌平 (Herceptin((曲妥珠單抗(trastuzumab)),一 種針對 發現於轉移性乳癌之HER2 / NEU癌蛋白的單株抗體 (Mokbel 和 Hassanally,Curr Med Res Opin 17 : 51_9, 2001 )。 一個補充的策略包括尋找僅在特定癌蛋白存在下或在 特定腫瘤抑制劑不存在下變成對腫瘤細胞致命的基因型〜 選擇性抗腫瘤藥劑。該等基因型-選擇性化合物可直接標靶 癌蛋白或匕們可標其他涉及癌蛋白-連接的訊號網之決定 性蛋白質。已經被報告為顯示合成致死性(synthetic lethality)之化合物包括(i)在缺乏pten的骨髓瘤細胞 中的雷帕黴素(rapamycin )類似物CCI_779( Shi等人,Cancer Res 62 : 5027-34,2002 ),( ii )在 BCR-ABL-轉型細胞 中的基利克(Dmker 等人,NatMed 2 : 561-6,1996 )和 (iii )夕種較少適當地定性之化合物(St〇ckwell等人,
ChemBiol6: 71-83, 1999; Torrance 等人,Nat Biotechnol 19 : 7 200804350 940-5,2001 ) 〇 雖有上述所討論之研究,但對於發展及/或鑑定選擇 性地標靶腫瘤細胞之化合物依然是相當需要的。 【發明内容】 發明概述 已鑑定許多可使用於治療或預防個體(例如需要治療 或預防的人)之癌(例如,由於在BRAF、hras、nras 或KRAS中犬艾而可以Ras路徑活性作用為特徵的腫瘤或 白血病)的化合物/藥劑/藥物。如使用在本文中,術語 藥劑和‘藥物”可交換地使用;它們可為化合物或分 子。 在一具體貫例中,本發明提供一種以結構式(〗)表示 之化合物:
或其醫藥上可接受的鹽,其中:
Ra為i素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經 取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取 代之芳基-〇-、經取代或未經取代之烷基_〇_、經取代或未 、、二取代之烯基或經取代或未經取代之炔基_〇_,其中燒 基、烯基和炔基視情況可被NR、0或S(0)n中斷; R2各自獨立地選自由_素、經取代或未經取代之燒 8 200804350 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之非芳 族雜環、-CN、-COOR,、-CON(R)2、-NRC(〇)r、_s〇2N(R)2、 -N(R)2、-N02、-OH 和-OR’ 組成之群組; I各自獨立地選自由鹵素、經取代或未經取代之烧基、經 取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之非芳族雜 環、-CN、-COOR,、-C0N(R)2、_NRC(〇)R、_s〇2N(R)2、_ N(R)2、-N02、-OH 和-OR’ 組成之群組; R4和Rs獨立地選自由-Η、經取代或未經取代之烷基、經 取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取 代或未經取代之非芳族雜環和經取代或未經取代之芳基所 、、且成之群組,其中烧基、烯基和快基視情況可被〇 起形成碳環或雜環基團; 或S(〇)n中斷;或R4和R5 一 V 為-NH-L-A-Q 或
環c為經取代或未經取狀料m非芳族環 A為NR或〇 ;或A為共價鍵; A為NR或〇;或a為共
經取代或未經取代之烴基( N、〇和
Q係選自由-R、 s(o)2r’組成之群組,· 基(hydrocarbyl)基團; c(〇)R’、-c(〇)N(R)2、_( "C(〇)〇R’和一 R各自獨立地為-Η、經 代或未經取代之烯基、辨 、經取代或未經取代之烷基、經取 經取代或未經取代之炔基、經取代 9 200804350 或未經取代之芳基或經取代或未經取代之非芳族雜環; R’各自獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取 2取代之烯基、經取代或未經取代之块基基團、經取: 5經取代之㈣族雜環或經取代或未經 團; 方I基 j為從0至4之整數; k為彳之〇至4之整數,其限制條件為』和k之至小一 個為1至4之整數;及 夕 η各自獨立地〇、1或2。 在另一具體實例+,本發明提供一種以結構式 表不之化合物: )
輒 或其醫藥上可接受的鹽,其中: 心為經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之 ^基或經取代或未絲代之絲,其各自視情況可被取、 0或S(〇)n中斷; m獨立地選自由_素、經取代或未經取代之烷 a 、工取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之非芳 知雜環、-CN、{嫩’、c〇n(r)2、_nrc(〇)r、s 明队、 n(r)2、-N〇2、_〇H 和 _〇r,組成之群組; 3 〇自獨立地選自由_素、經取代或未經取代之烷 200804350 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之非芳 族雜環、-CN、-COOR,、-C〇N(R)2、-NRC(0)R、-S02N(R)2、 -N(R)2、-N02、-OH 和-OR’組成之群組; R4和R5獨立地選自由-Η、經取代或未經取代之烷基、 經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經 取代或未經取代之非芳族雜環和經取代或未經取代之芳基 所組成之群組,其中烷基、烯基和炔基視情況可被NR、〇 或S(0)n中斷;或R4和R5 —起形成碳環或雜環基團; V 為-NH-L-A-Q 或
% C為經取代或未經取代之雜環芳族或非芳族環; A為NR或〇;或A為共價鍵; 口之s雜原子中 2、-C(〇)〇R,和一 L為視情況可經一或多個選自n、〇矛 斤的Μ取代或未經取代之烴基基團; Q 係選自由-R、-C(0)R,、-C(0)N(R) s(o)2r’組成之群組; R各自獨立地為-Η、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代 或未經取代之芳基或經取代或未經取代之非芳族雜環·, R’各自獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基基團、經取代 11 200804350 或未經取代之非芳族雜環或經取代或未經取代之芳基基 圑; 1 j為從0至4之整數· 為從0至4之整數,其限制條件為】和匕之至少一 個為1至4之整數;及 η各自獨立地〇、1或2。 —本發明之化合物可與醫藥上可接受之載體一起調配成 醫樂組成物。 在本發明之另一觀點中,本發明係有關選擇性地殺死 或抑制腫瘤細胞之生長(對腫瘤細胞是有毒的)的本文中 所揭示之化合物。 在另-具體實例中,本發明提供治療哺乳動物之症狀 、方法’其包含將治療有效量的本發明化合物投予至哺乳 動物。 適當藥劑可於所存在之形式或在完全或 具有所述之活性。 文 制二某?觀點中,化合物藉由細胞計或非細胞計機 刹减死細胞。 在某些觀點中,細胞具有增加之Ras路
RasVl2)。 在某些觀點中,該症狀為癌。 “本發明之另—觀點提供—種殺死細胞、促進細胞死亡 或抑制細胞增殖的方法,其包含 捂;★ 旁双里的本發明化合物 予至細胞。適當藥劑可於其所存在形式或在完全或部分 12 200804350 、、灸/、有所述之活性。在某些具體實例中,細胞為癌 細胞。 、並a體貫例中’本發明為一種減少腫瘤生長速率的 苴么/、匕3投予足以減少腫瘤生長速率的量之治療劑, ^ 、'、背丨為本發明之化合物。適當藥劑可於所存在之形 式或在完全或部分代謝之後具有所述之活性。 、 觀”占中,本發明為一種治療罹患癌之病人的方 ^ ’其包含將有效量的本發明之化合物投予至病人。適當 藥μ可於所存在之形式或在完全或部分代謝之後具有所述 之活性。 在另一觀點中,本發明為一種增加腫瘤細胞對化學治 療劑之敏感性(例如,相加或加乘)的方法,#中腫瘤細 胞與本文巾所揭示之化合物接觸。在相關的觀點巾,本發 明為-種減少正常細胞對化學治療劑之敏感性的方法,其 中正常細胞與本文中所揭示之化合物接觸。 在一具體實例中,本發明為一種鑑定可能對用本發明 之化合物治療有反應之病人的方法。使用該技藝中已知的 標準示性方法,鑑定為具有顯示一或多個下列屬性之贅瘤 的病人被預期為有反應的:以一或多個路徑成員(例如鱗 酸化Erkl/2、磷酸化ΜΕΚ等等)之活化作用為特徵的^ 常Ras訊號路徑活性,及/或基因表現輪廓(gene㊁邛以⑻⑽ profile)及/或相似或相同基因型之細胞株活體外或活體内 暴露於本發明之化合物的敏感性。 在另一具體實例中,本發明為一種進行醫藥業務之方 13 200804350 法,其包括: ()‘疋用於抑制細胞增生之候 療劑為本文中所揭示之化合物, n、中候選治 (b) 進行步驟γ & 中的效能和毒性之户a:所鑑定之候選治療劑在動物 ° 療輪廊(profiling );及 有可S之種包括一或多個㈣(b)中鐘定為具 ’口〜、輪廓的候選治療劑的醫藥製劑。 取代或除了步驟(b)和(〇之一或 包純核第三者進_步發展候選治療劑之權利。在另一且 體實例中,進行藥物發 /、 醫藥製劑之配銷李统\見二, 立一用於配銷 該醫藥製劑。“視情況地,建立-銷售集團以行銷 …本^月進步提供包裝醫藥。在一具體實例中,包裝 酉条包,·(1)治療有效量的本文中所揭示之化合物;和 投予該藥劑治療患有癌之病人的指示、標籤或二者。 指示或標籤可儲存於可被電腦讀取之電子媒體例如cd、 DVD、磁片、記憶卡、等等中。 本矣明進一步提供本文中所揭示之化合物於製造治療 癌之藥物用途。 在某些具體實例中,本發明之方法尚包含共同投予一 或多種藥劑,例如經由細胞凋亡機制典型地殺死細胞之化 學治療劑。適合使用於減少腫瘤之生長速率和治療罹患癌 之病人的藥劑包括(但不限制於)小有機分子類、肽類、 蛋白質類、擬肽類(peptidomimetics )、核酸類、抗體和 14 200804350 其組合。 、本&月的所有具體實例可與一或多個其他具體者 例’甚至該等描述在本發明的不同觀點下者組合。Λ 【實施方式】 本發明之詳細說明 本發明也提供以結構式⑴表示之化合物 物適合使用於本文中所揭示之方法和組成物:
或其醫藥上可接受的鹽,其中: 其中化合
Ra為鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經 取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取 代之芳基-〇-、經取代或未經取代之烷基_〇_、經取代或未 、、二取代之烯基或經取代或未經取代之炔基_〇_,其中烷 基、烯基和炔基視情況可被NR、0或S(0)n中斷; 尺2各自獨立地選自由鹵素、經取代或未經取代之烷 基纟工取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之非芳 無雜壤、-CN、-COOR,、-CON(R)2、-NRC(0)R、-S02N(R)2、 _N(R)2、-NO〗、-OH和-OR,組成之群組; 各自獨立地選自由鹵素、經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之非芳 族雜環、-CN、-COOR,、-CON(R)2、-NRC(0)R、-S〇2N(R)2、 15 200804350 -N(R)2、-N02、-〇H 和-〇R,組成之群組; R4和R5獨立地選自由_H、經取代或未經取代之烷基、 經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經 取代或未、、二取代之非芳族雜環和經取代或未經取代之芳基 所、、且成之群、、且’其中烧基、稀基和快基視情況可被皿、〇 或S(0)n中斷,或I和& 一起形成碳環或雜環基團; V 為-NH-L-A-Q 或 裱C為經取代或未經取代之雜環芳族或非芳族環; A為NR或〇 ;或A為共價鍵; L為視情況可被一或多個選自N、〇和s之雜原子中 斷的經取代或未經取代之烴基基團; Q 係選自由-r、_C(0)R,、_C(0)N(R)2、_c(〇)〇r,和 s(〇)2R’組成之群組; 、R各自獨立地為-Η、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代 或未經取代之芳基或經取代或未經取代之非芳族雜環; R’各自獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基基團、經取代 或未經取代之非芳族雜環或經取代或未經取代之芳基基 團; 土土 j為從0至4之整數; 16 200804350 k為從0至4之整數,其限制條件為j和k之至少一 個為1至4之整數;及 η各自獨立地0、1或2。 對於某些本發明之化合物,V為
上述結構所包含之V的適當例子包括
A典型地為共價鍵或NR。 當v為以這些結構之一表示時 v之特別適合的例子為 \
NI--A \ 鍵 及價 p 共 為 A 中 其 和 17 200804350
其中A為NR。
在某些具體實例中,A為共價鍵和卩為劣。當Q為汉士 Q典型地為-H或經取代或未經取代之烷基基團(例如^甲 基、乙基)。在某些該等具體實例中,V為 \ 共價鍵和Q為-H、甲基或乙基,特別是甲基。 在某些具體實例中,本發明化合物(特別是其中v如 上所表示之化合物)中之取代基-Q為醯基基團。醯基基團 典^地為以-C(〇)R,表示,其中R,如上所定義。在某些具 體只例中_c(〇)R中之R’為經取代或未經取代之芳基或 芳氧基烷基基團,特別是經取代或未經取代之苯基或苯氧 基烧基基團例如經取代或未經取代之苯氧基甲基基團。苯 基基—團之適當取代基包括C"烷基、cf3、羥基、c】_4烷氧 基^基 '芳氧基、ώ素、_N(R)2、硕基、叛酸、叛酸醋、 t石:fe基。苯氧基甲基基團之適當取代基包括鹵素,特別 疋乳。氣’當存在時,較佳為在苯基環之4-位i,以產生 如下所示之-Q基團: 18 200804350
在其中V以-NH-L-A-Q表示的化合物中,L典型地為 經取代或未經取代之伸烷基或聚(烷二醇)(例如,聚(乙 二醇)、聚(丙二醇)。適當伸烷基的例子以—(CH2)厂表示, 其中j為從1至6之整數,例如2至4。聚(燒二醇類) 通常為2 -或3 -聚物(mers)。 I和&典型地獨立為或經取代或未經取代之烷基 基團(例如,烷基、烷氧基烷基、單_或二烷胺基烷基、= 烷基),特別是當V (包括A和Q)具有上述值時。更典 型地I和Rs獨立為經取代或未經取代之Ci_C4烷基基團, 特別是甲基。
Ri典型地為經取代或未經取代之烷基基團,特別是未 經取代之C^C:4烷基基團(例如,甲基、乙基、正-丙基、 八丙基正丁基、第二_ 丁基、第三-丁基)。在一例子中, R!典型地為經取代或未經取代之烷基基團,當R4、&和V 具有如上所述之值時。 5 在某些具體實例中’ j為從1、2、3或4,例如當k為 〇時。在某些具體實例中,让為卜2、3或4,例如為 〇時。在某些具體實例中,』為從…之整數和二、 至4之整數。例如,;炎,j......... 200804350 為2,j為3和k為3,j為3和k為4,j為4和 4 〇 -想!:或多_ R2及A R3取代基基團存在時,它們通 吊 丨選自由極性經取代之烷基、極性經取代之烷氧 土 ^险V二取代之碳環芳基、經取代或未經取代之雜芳基 上:如含虱雜芳基例如咪唑基、聘唑基、噻唑基、吡啶基、 Μ ^基、三唾基)及經取代或未經取代之非芳族雜環(例 =比坐基、π辰咬基(piperadinyl)、旅啡基、嗎福琳基、 :派啡基(homopiperazinyl))所組成之群組。有利地, k些基團改良化合物之水溶解度。特別適合之極性取代基 包胺基、酸胺基、脈基、S〇3H、-P〇3H、-OH和-COOH(包 括水解成心011之自旨類),包括其鹽類。其他適合的取代 基包f硝u素例如氯1和♦,及經i素取代之烧基 和院氧基(例如_cf3、_〇cf3 )。 額外適合之R2及/或I的值包括_NRc(〇)R和_ N(R)2 4寸別疋-NHC(0)R 和 _NHR。對於 _NHC(0)R 和 _NHR, R典型地為_H或經取代之烧基。該等録上的取代基有利 地為能夠與另一官能基反應而形成共價鍵之基,例如胺、 緩酸、酿_、_素或類似物。較佳地,以胺烧基(例如, 其中烷基典型地為C3_C6 ),當I及,或R3為_NHC⑼R 或·R時或R為-H,當I及/或R3為-NHR時。R2及/ 或以3之例子包括-NH2、_NHc(〇)(CH2)3NH2和_ NH(CH2)6NH2 〇 20 200804350 在某些具體實例中 定結構表示: ’結構式(I )之化合物係 以下列特
在結構式(la)中,心典型地為-NHR (例如 和Ra典型地為烷氧基(例如,曱氧基、乙氧基 T1、丄 •〜土 u半l丞)。結構
,R3典型地為_素或_OCFj Ra典型 烧氧基(例如,甲氧基、乙氧基)。在某些具體實例Γ, 結構式(U)巾之尺3存在於與結構式(Ib)巾之 的位置。 N 特別適合之本發明化合物具有一或多個下列特徵: (1) V為4-哌畊基、4_高哌畊基、4_曱基高哌畊基或4_(4_ 氣苯氧基乙醯基)哌畊基,較佳地‘甲基高哌畊基;(2 ) R4為-H或未經取代之烷基基團,較佳地為_H或甲基;(3 &為-H或未經取代之烷基,較佳地為_H或甲基;(4 )汉 為未經取代之烷基基團,較佳地為乙基_〇_ (例如,乙 氧基和(5) &和&之至少一個為一種增加水溶解度 之基團(例如,.2)、-N〇2、_OCF3&/stM。該等 21 200804350 適當化合物的例;g 士 u j子具有特徵(1 );特徵(1 )和(2 ) · 特徵(1 ) - ( 3 );、 寺试(1 ) - ( 4 );或特徵(!)_ ( 5 )。 本發明也提供—種以結構式(II)表示之化合物,其 中化口物適口使用於本文中所揭示之方法和組成物:
或其醫藥上可接受的鹽,其中: 心為經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之 烯基或經取代或未經取代之炔基,其各自視情況可被職、 0或s(o)n中斷; I各自獨立地選自由鹵素、經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之芳I、經取似未經取代之非^ 族雜環、-CN、-COOR,、-CON(R)2、_NRC(〇)R、_s〇2n(r)2、 N(R)2、_N〇2、-OH和-OR,組成之群組(例如,_素、經取 代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之非芳族雜環、-CN、_c〇〇R,、_c〇n(r\、_ S〇2N(R)2、-OH 和-OR,); 1各自獨立地選自由齒素、經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之非芳 族雜環、-CN、-COOR,、-CON(R)2、-NRC(〇)R、s〇2N(r)2、 ,(R)2、-N〇2、-OH和-OR’組成之群組(例如,鹵素、經取 代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代 22 200804350 或未經取代之非芳族雜環、_CN、 -LOOR、-CON(R)9、- S02N(R)2、-OH 和-〇R’); 114和R5獨立地選自由_H、 、、二取代或未經取代之烷基、 經取代或未經取代之烯基、經 " 、、二取代或未經取代之炔基、經 取代或未經取代之非芳族雜 ^ 衣7、、工取代或未經取代之芳某 所組成之群組,其中烧美祕 * 沉基烯基和炔基視情況可被NR、0 或S(〇)n中斷,或R4和R 耙报士山四 5起形成奴%或雜環基團; V 為-NH-L-A-Q 戍
環c為經取代或未經取代之雜環芳族或非芳族環; A為NR或〇 ;或A為共價鍵;
L為視情況可經一瘙客J 工次夕個選自N、〇和S之雜原子中 _的經取代或未經取代之烴基基團; V Q 係選自由-R、,)R’、婦娜)2、π(ο)ΟΙι,和- s(o)2r’組成之群組; 、、R各自獨立地為、經取代或未經取代之燒基、經取 代或未經取代之稀基、經取代或未經取代之炔基、經取代 , 取代之芳基或經取代或未經取代之非芳族雜環,· R各自獨iL地為經取代或未經取代之貌*、經 未經取获之、膝I / 〆
缔基、經取代或未經取代之炔基基團、經取代 或未經取代 > 非& A 乂 <非方無雜裱或經取代或未經取代之芳基基 23 200804350 圑; j為從0至4之整數; k為從0至4之整數,其限制條件為j和k之至少一 個為1至4之整數;及 η各自獨立地0、1或2。 對於某些本發明之化合物,V為
V之特別適合的例子為
Q及 □ 其中Α為共價鍵;和
其中A為NR。 在某些具體實例中,A為共價鍵和Q為_R。當Q為-R時, Q典型地為-H或經取代或未經取代之烷基基團(例如,甲 24 200804350 '•ΑαΑλ Α為 基、乙基)。在某些該等具體實例中,V為 共價鍵和Q為-H、甲基或乙基,特別是甲基。 在某些具體實例中,本發明化合物別是 ^斤表示之化合物)中之取代基基基團: 典型地以·〇:(寧’表示,其+ R,如上所定義。在苹此_ =二_,中…經取代或未經取代之芳基。 虱基烷基基團,特別是經取代或未經取 _ ^ ^ 本基或本氧基 火元基基團例如經取代或未經取代之笨 ^ ^ 尽虱基甲基基團。苯基
基團之適當取代基包括Cl_6烷基、CF # 基Cb4烷氧基、 方基、方氧基、函素,)2、硕基,、缓酸醋、和 續醯基。苯氧基甲基基團之適當取代基包㈣素,特別是 虱。氣,當存在時,較佳為在苯基環之4_位置,以產生如 下所示之-Q基團:
在其中V以·NH-L-A-Q表示的化合物中,[典型地為 經取代或未經取代之伸烷基或聚(烷二醇)(例如,聚(乙 二醇)、聚(丙二醇)。適當伸烷基的例子以_(CH2)一表示, 其中j為從1至6之整數’例如2至4。聚(烷二醇類) 通常為2-或3-聚物(mers)。 25 200804350 R4和典型地獨立為-H或經取代或未經取代之烷基 基團(例如,烧基、少完氧基烧基、單_或二烧胺基烧基、芳 烷基),特別是當v(包括A和Q)具有上述值時。更典 里地反4和R5獨立為-H或經取代或未經取代之CrC4烷 基基團,特別是甲基。 一 Rl典型地為經取代或未經取代之烷基基團,特別是未 經取代之CrC4烷基基團(例如,甲基、乙基、正-丙基、 ”丙土正丁基、第二-丁基、第三_ 丁基)。在一例子中, h典型地為經取代或未經取代之烧基基團,當&、^和v 具有如上所述之值時。 在某些具體實例中,j為從1、2、3或4,例如當k為 0日:。在某些具體實例中,U ^、…,例如”為 〇時。在某些具體實例中。為從1至4之整數和1為從i 至4之整數。例如,j為1和k為卜j為…為2,j為 1和k為3,j為i和k為4,j為2和k為),j為2和k 广J為2和k為3,j為2和k為4,】為3和k為 ^、3和k為2,j為3和k為3,j為3和k為4,j為4和 4為1,j為…為2,】為4和k為3,或j為4"為 ^ 或夕们汉2及/或I取代基基團存在時,它們场 地選自由極性經取代之烧基、極性經取代之 ^、極性經取代之碳環芳基、經取代或未經取代之雜 嘧:如含氮雜芳基例如咪唑基、腭唑基、噻唑基、吡啶基: 土 一坐基)及經取代或未經取代之非芳族雜環(例 26 200804350 如η比唆基(pyrrazolyl )、旅咬基、13辰啡基、嗎福琳基、高 哌啡基)所組成之群組。有利地,這些基團改良化合物之 水溶解度。特別適合之極性取代基包胺基、醯胺基、胍基、 -S03H、-P〇3H、-OH 和-COOH (包括水解成 _C00H 之酯 類),包括其鹽類。其他適合的取代基包括硝基、鹵素例 如氯、溴和碘,及經鹵素取代之烷基和烷氧基(例如_CF3、 -ocf3)。 額外適合之R2及/或的值包括-NRC(0)R和-N(R)2,特別是 _NHC(〇)r * _NHR。對於 _nhc(〇)r 和 _NHR, R典型地為-Η或經取代之烷基。該等烷基上的取代基有利 地為能夠與另一官能基反應而形成共價鍵之基,例如胺、 叛&L _、ώ素或類似物。較佳地,R為胺烧基(例如, 其中烧基典型地為c3 或-NHR時或R為-Η, 或 R3 之例子包 nh(ch2)6nh2。
包括-NH c6),當 R2 及/ 或 113為_>^(:(0)11 當R2及/或R3為-NHR時。R2及/ & -NH2、-NHC(0)(CH2)3NH2 和- 特別適合之本發明化合物具有一或多個下列特徵: 高哌啡基、4_甲基高哌啡基或4_ ( 4_
(1)V為4_旅啡基 氣苯氧基乙醯 團,較佳地為甲基; R2和 或甲基;(4 ) 基;和(5 ) R2和 團、-OCF3、_n〇2 有特徵(1 );特 27 200804350 徵(1 ) - ( 4 );或特徵(1 ) - ( 5 )。 典型的化合物包括化合物(1 ) 、( 2 )和(3 ):
額外典型的化合物包括化合物(4 ) - ( 9 ): 28 200804350
29 200804350
另外典型的化合物係顯示於該等實施例中。 包括在本發明中之化合物包括本文中所揭示之化合物 的鏡像異構物和非鏡像異構物。本發明也包括本文中所揭 示之化合物的鹽類,特別是醫藥上可接受鹽。除此之外, 本發明包括本文中所揭示之化合物的溶劑合物、水合物和 多形晶形。 30 200804350 I,月的所有具體實例可與-或多個其他具體實 列,至β等在本發明之不同觀點下所述者組合。 術语 醯基”如传用太士 + A 一 便用在本文中包括該等以下列通式表 示之部分:
R ^其中適S的R基團包括(但不限制於)Η、烧基、烧 5土方方氧基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳 " 彳衣烷基’纟中任何該等基團視需要地進一步適當 地經取代。 術语基(hydr〇carbyl ) ”係指經取代或未經取代 之環或非環飽和或不飽㈣基基團。當指示時,烴基原子 可被一或多個雜原子例如N、〇和S中斷(也就是,雜原 、不在基團之末^ )。術語“烧基,,係、指經取代或未經取 、乾矛爹工基團,包括直鏈烧基和支鍵院基基團,包括函 烷基基團例如三氟甲基2,2,2_三氟乙基、等等。烷基 示氫其中基團在末端位置,如果在内部,為一鍵。術 °烯基和炔基係指可能取代作用類似於上述烷 基,但其分別包含至少一個雙鍵或參鍵之經取代或未經取 代之不飽和脂族基團。 術語“烷氧基,,係指一具有烷基基團連接至其之氧。 代表性烷氧基基團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三_丁 氧基等等。“醚,,為二個烴基共價鍵聯至一氧。因此,使 烧基成為_的烷基之取代基為或類似烷氧基。 術語“芳烷基,,,如使用在本文中,係指經芳基基團 31 200804350 取代之烷基基團。 術語“碳環,,如使用在本文中包括3_至8•員經取代或 未經取代之單環飽和或不飽和環脂族基團,其令環之每個 原子為碳。 術語“雜環,,如使用在本文中包括3_至8•員,較佳地 4-至員,經取代或未經取代之單環環基團,其中環包括 1至3個雜原子。非芳族雜環基團的例子包括吼略咬、哌 咬(P^adine)、娘啡、四氣十南和四心吩。 術語“芳基,,如使用在本文中包括5_、6…和7員婉 :,代二未經取代_之單環碳環或雜環芳族基團。術語:; '匕括具有一個或多個環之多環環系統,其中 接環共用二個或多個碳,1 '、—杆 另一個产反八中至少一個之環為芳族,例如, 基。碳:芳二St環烯基、環块基、芳基及,或雜環 語“雜:2括苯、萘、菲、盼、苯胺、等等。術 構-社'4經取代或未經取代之芳族5_至7-員^士 構,更佳地,5_ 5心g供# /貝%結 術語“雜芳λ 、衣、、環結構包括―至四個雜原子。 j- , 土也匕括具有二個或多個環之多環if李絲 其中二個鄰接環丘用-徊十夕7 夕衣缞糸統, 雜芳族,例如另或多個碳,其中至少一個之環為 芳基、及/iup 以可為我基、料基、環块基、 •、::或=:基基團包括,例如,、以、 啡和,唆、等等。土坐二唾、°比唾…比咬、吼啡、嗒 術語“雜眉, 的任何砰子、 使用在本文中表示除了碳或氫之外 7原子,較佳雜原子為氮、氧、磷、和硫。飞之外 32 200804350 術語“多環基’,4 “多環,’係指二個 如,環烧基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基月;(例 環),其中二個鄰接環共用二個或多個碳,例如,或雜 合環”。多環之每個環可經取代或未經取代。衣-、'、稠 術語“經取代,,係指在一或多個之骨架的碳上 代虱之取代基的部分。應瞭解的是“取代,,或”經.·取代,,: ;暗示條件為該取代係根據經取代之原子和取代基的允; ::用和=:安定化合物,例如,其不會例如藉二: ^ '脫去作用、料自發地進行轉變。如使 用在本文中,術語“蠖立 ^ 、、取代思欲包括所有可允許的有機 化合物取代基。在一卢、、多%机a 卞幻有钱 廣泛硯點中,可允許的取代基包括右 機化合物之非環和環、* ^支鏈和非支鏈碳環和雜環芳族和非 矢 *。可允許的取代基對於適當有機化合物可為— 卜 為了本奄明之目的,雜原子例如 鼠可具有氫取代基及/ + 7 , /或任何符合雜原子之價的本文所述 之有機化合物之可允許的取代基。取代基可包#(例如) t素、録、誠(例如羧基1氧基m基1醢基、或 〜基)石肢羰基(例如硫酯、硫乙酸酯、或硫甲酸酯)、 70氧基石夕牛酉监基、破酸鹽、膦酸鹽、次鱗酸鹽 '胺基、醯 胺基、肼、、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、氫硫基、烧硫基、 硫酸鹽、磺酸鹽、脸石生祕甘 ^ κI基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、 方烧基、或芳族或雜$ Α _ ^雜方私部分。熟習該項技術者應瞭解在 烴鏈上經取代之部分本身可經取代,如果適當。 術言吾“小有機分子”係指具有小於2〇〇〇·之分子量 33 200804350 的非聚合化合物。典型地,該等分子具有小於1 〇〇〇 amu, 例如小於500 amu之分子量。 選擇性細胞殺死 基因型-選擇性化合物作為分子探針之能力係根據化學 遺傳學(Chemical Genetics )之前提,小分子可用以鑑定 生物效應的蛋白質和路控(8〇]11^丨1361*,1998,6丨〇〇巧,以6(1·
Chem. 6 ’ 1 127-1 152 ; Stockwell,2000,Nat Rev Genet 1, 1 1 6-25,Stockwell,2000,Trends Biotechnol 1 8,449-55 ) o 例如,天然產物雷帕黴素 (rapamycin )延緩細胞生長的觀 察使可能發現作為調節細胞生長之蛋白質的雷帕黴素之哺 乳動物標革巴(mTOR )( Brown 等人,1994,Nature 369, 756-758 ; Sabatini 等人,1994,Cell 78,35-43 )。 已用定義遺傳因子(genetic elements )工程改造一系 列人類腫瘤細胞,使用於鑑定該等其之中斷導致腫瘤生成 性表現型之關鍵路徑(Hahn等人,1999,Nat Med 5, 1 164-70 ; Hahn 等人,2002,Nat Rev Cancer 2,331-41 ;
Lessnick 等人,2002,Cancer Cell 1,393-401 )。預期這 些以實驗方式轉型之細胞將使在特定癌相關之對偶基因存 在下顯示合成致死性之基因型-選擇性藥劑的鐘定成為可 能。具有基因型_選擇性致死性之化合物可作為存在於腫瘤 細胞中的訊號網之分子探針,而引導具有有利治療指數之 臣品床上有效的藥物及/或作為有效的藥物之後續開發。 本發明提供殺死癌細胞(特別是基因型-特異性癌細 34 200804350 胞,例如該等具有提高的Ras訊號活性者)之化合物。 因此’本發明之一觀點提供一種選擇性地殺死癌細胞 (特別是該等具有提高的Ras活性之癌細胞)的方法,該 方法包含將治療有效量的本文中所揭示之化合物投予至需 要治療之哺乳動物病患。 如此項技藝中所熟知的,Ras之構成性活化作用 (constitutive activation )顯示為一種人類癌細胞之惡性生 長的重要因素。RAS原致癌基因(H-RAS、N-RAS、K-RAS ) 之突變常常發現於20%至30%之所有人類腫瘤中的基因 畸變,雖然發生率因腫瘤類型改變很大(B〇s,Cancer Res. 49 : 4682-4689,1989 )。在胰臟(90% )、結腸(50% )、 和肺(30%)之腺癌(adenocarcinomas)中檢測到最高比 例之RAS突變。在甲狀腺之濾泡性和未分化癌 (undifferentiated carcinoma)中,RAS 突變之發生率也是 可觀的(50% )。最常觀察到的RAS突變發生於Ras調節 決定性的位置一即,密碼子12、13、和61。每個這些突 、交造成正常GTP酶活性的喪失。Ras活化為也時常在血液 惡性腫瘤(hematologic malignancie)例如類骨髓球性白血病 和多發性骨髓瘤中觀察到。在約三分之一的骨髓發育不良 症候群(myelodysplastic Syndromes )( MDS )和急性類骨 骨遺球性白血病(AML )中,RAS基因被突變地活化。ras 突變發生於約40%之新診斷多發性骨趙瘤病人中,且頻率 隨疾病進展而增加。 具有活化之Ras路徑的細胞可被本文中所揭示之化合 35 200804350 物選擇性地殺死,可能經由細胞凋亡機制。 因此,在某些具體實例中,某些特定基因型之癌細胞 可被本文中所揭示之化合物選擇性地殺死。這些可包括具 有(harboring)構成性活化之Ras突變或尺⑵訊號路徑突 變,和提高ERK1、MEK1活性之癌。 在某些其他具體實例中,標靶細胞之基因型可被選擇 性地改變,所以先前對本發明之化合物不敏感的標乾細胞 現在’交為·^感而被這些化合物殺死。 在某些具體實例中,本發明提供一種選擇性地殺死具 有提高之Ras路徑活性的癌細胞同時保護沒有提高之Ras 活性的較正常細胞之方法。此可能是有用的,因為許多癌 具有體細胞(Somatic) Ras V12或其他在癌細胞中導致提 同之Ras訊號活性的相似突變,而在相同病人/個體中的 正常細胞通常沒有相同RasV12或其他路徑突變。本發明 之化合物可用於選擇地殺死這些癌細胞。本發明方法將有 效殺死癌細胞,因為正常細胞可能沒有提高之Ras訊號活 性。 儿’ 在某些具體實财,提高之Ras活性藉由於胺基酸位 置12、13、及/或ό 1的構成性活化之Ras ( N、、戋 K-Ras)突變顯示。 在一些其他具體實例中,提高之Ras活性藉由顯示一 或多個Ras路徑蛋白質之下游成分,包括但不限制於尺釭、 MEK、MAPK、等等的提高活性顯示。 在其他具體實例中,細胞經由標靶蛋白質或蛋白質等 36 200804350 標靶蛋^見了對遠(等)Μ劑敏感。表現可藉由用表現 二⑽:ί載體(例如腺病毒或反轉錄病毒載體)感染 才示靶細胞元成(參見下文)。 或者,標乾蛋白質可直接地提供給標乾細胞。例如, =二等)可使用各種此項技藝中已知的方法引繼 ^ ! °平見下文)。在一具體實例中,蛋白質可藉由將 :晨入在其表面上具有正電冑(例如,脂轉染物 pofectln))和其視情況可針對抗標靶組織之細胞表面 抗原的抗冑(例如,抗癌細胞表面抗原之抗體)之脂質體 中提供給標乾細胞。在另一具體實例中,藉由穿胞運輸 (transcytosis),使用任何能夠媒介此效果的“内化肽類” (包括但不限制於HIV蛋白質Tat之N_端區域(例如, 之殘基1-72或其可促進穿胞運輸之較小的斷片)、全部或 部分之果蠅(Drosophila anten〇pedia ) m蛋白質、足夠部 分的蜂毒肽(mast〇paran)、等等)可將蛋白質提供至標乾細 胞(參見下文)。 在其他具體實例中,減少之蛋白質(及/或其他標靶 蛋白質)可藉由遞送抗體、RNAi ( siRNA、短髮夾狀RNA、 等等)、反義序列、或對該等標靶蛋白質特異性之小分子 抑制劑達成。 該等蛋白質之拮抗劑遞送至標靶細胞為此項技藝中已 知的。參見,例如,W004078940A2、EP1439227A1、 WO04048545A2、US20040029275A1、WO03076592A2、 WO04076674A1、W09746671A1 ,全部以引用方式納入本 37 200804350 文中。 本發明之另一觀點提供一種使用本發明之化合物彳 或多種經由細胞凋亡機制殺死細胞之藥劑或治療(例 放射線療法)之結合治療方法。該等藥劑包括 學治療藥。 咸信某些蛋白質在對本發明化合物敏感之細胞中且 提咼之表現程度。 、 在某些具體實例中,標靶細胞用以表現較高含量在 靶蛋白貝(等)致使提高本發明化合物殺死或減声择 率的敏感性。 X㈢生速 例如,標靶蛋白質可使用各種此項技藝中已知的 =標乾細胞中(詳見下文)。在一具體實例中,標乾蛋 白貝可提藉由將其裏入在其表面上具有正電荷(例如 轉染物(nP〇fectin))和其視情況可針對抗標乾組織之細曰 胞表面抗原的抗體(例如’抗癌細胞表面抗原之抗之 脂質體中供給標靶細胞。 f者,編碼功能餘之核酸類可使用(例如)腺病毒 或反轉錄病毒載體引進該等標靶細胞中。 除此之外,内源性標乾蛋白質活性可被刺激表現或抑 制仏革巴蛋白質抑制杳丨$、、壬地 切^ 之活性的樂劑(轉錄或轉譯抑制劑、 或促進在細胞中之蛋白質更新的抑制劑)刺激。 在某些觀點中,太於明夕士 坪輩巴人 之方法也包括投予增加細胞中 " 貝之$量的藥劑。增加標靶蛋 可(例如)包括適合輸送至3之3里的樂劑 翰至(例如)與異源性内化作用域 38 200804350 或调配成脂暂挪备』 、霞褢劑融合之細胞内的編碼蛋白質之多核苦 酸。 在某些_ Mt rb * _ ^ Τ ’本發明之方法也包括投予減少細胞中 標革巴蛋白質之各旦^ 夂3 Ϊ的樂劑。減少標靶蛋白質之含量的藥劑 可(例如)抑庵| α β 1制内源性蛋白質表現、抑制蛋白質表現或提 高蛋白質抑制劑之功能。 下1又敛述本發明的某些示範具體實例,其意欲能夠彼 此口併除此之外,具體實例僅用於說明目的,且於任何 方面不應該被解釋為限制。 細胞株 先4的報告已經指示可能藉由引入表現hTERT之載體 和致癌RAS蛋白質以及其他***p53、RB和PP2A之功能 者將原生人類細胞轉化成腫瘤生成性細胞(Hahn等人, 2002,Mol Cell Biol 22,2111-23 ; Hahn 等人,1999,Nature 400,464-8 ; Hahn 和 Weinberg,2002,Nat Rev Cancer 2, 331-41 ; Lessnick 等人,2002,Cancer Cell 1,393-401 ) 〇 一系列的工程改造之人類腫瘤生成性細胞和其前驅物可使 用於本文中所述之分析。先前已經報告這些工程改造之腫 瘤生成性細胞的各種特性,包括其倍增時間、其在培養中 對複製衰老(replicative senescence)和危機(crisis)的 抵抗性、其對伽瑪幅射之反應、其以非貼附性 (anchorage-independent )方式生長之能力和其在免疫缺 陷小鼠中形成腫瘤之能力(Hahn等人,1999,上述;Hahn 39 200804350 等人,2002,上述;Lessnick等人,2002,上述) 篩選基因型-選擇性化合物之方法 如使用在本文中,術語藥劑和藥物可交換地使用。如
之一具體貫例中,選擇性毒性係藉由比較測試細胞(其為 腫瘤生成性細胞)和對照組細胞與候選藥劑接觸之後的細 胞存活率(cell viability)測定。適當的對照組為一種與測
除了對照組細胞不是腫瘤生 成性之外。例如,對照組細胞可為從其獲得測試細胞之母 原生細胞。對照組細胞在與測試細胞相同之條件下與候選 藥劑接觸。適當對照組可同時地進行,或其可被預先建= (例如,預先建立之標準或參考)。細胞存活率可藉由此 項技藝中已知的方法(包括染料例如Syt〇x、鈣黃綠素 (calcem)乙醯氧基曱酯(鈣黃綠素(calcein) am)和艾拉馬 爾藍(Alamar Blue)之使用)測定。在某些本發明之具體 貫例中,用候選藥劑治療之後將一種染料例如鈣黃綠素AM 係施用至測試和對照組細胞。在活細胞中,鈣黃綠素AM 被細胞内酯酶裂解,形成陰離子螢光衍生物鈣音綠素
(calcein),其 (calcein) AM 當用_黃綠素 而死細胞不顯 其不能擴散至活細胞外。因此, M培養時活細胞顯示綠色螢光, 200804350 不綠色螢光。可檢測活細胞所顯示之綠色螢光且因此可提 供細胞存活率之測量。 在某些本發明具體實例中,以動物模式將一已確定為 活體外選擇性地誘發細胞死亡之藥劑進一步示性。動物模 式包括小鼠、大鼠、兔子、和猴子,其可為非基因轉殖(例 如,野生型)或基因轉殖動物。在工程改造之腫瘤生成性 細胞中選擇性地誘發細胞死亡之藥劑的效果可以動物模式 平估^何數目的效果,例如其在動物之腫瘤生成性細胞中 選擇性地誘發細胞死亡之能力和其對動物的一般毒性。例 士方法可進纟包含在適當大鼠模式中評估 對腫瘤生成性細胞之選擇性毒性。 在腫瘤生成性細胞誘發死亡之藥劑的效果可以動物模 式評估任何數目之效果,例如其在動物之腫瘤生成性細胞 中誘$死亡之能力和其對動物的一般毒性。例如,該方法 可包含以適當小鼠模式進一步評估藥劑(藥物)對腫瘤生 成性細胞,毒性。為了說明’藥劑可藉由使用腫瘤生長分 析,-步评估’該分析評估測試藥劑抑制小鼠中已建立之 腫瘤的生長之能力。該分析可藉由將腫瘤細胞植入裸 鼠之脂肪墊中實施。然後在投予藥劑之前使腫瘤細胞生長 至某大小。在所設定星期數(例如三個星期)監測腫瘤之 體積。分析過程期間也監測測試動物之_般健康狀態。 、,已鑑定為選擇性地殺死或抑制腫瘤生成性細胞之生長 /增生的藥劑可進一歩以細胞為基礎之分析示性以評估苴 作用的機制。例如,該藥劑可用細胞〉周亡分析測試以評估 41 200804350
在上述分析中如果測試細胞之存活率大於對 。除此之外,在腫瘤 ρ估其在腫瘤細胞中藉由非細胞 例如,可以細胞凋亡分析測試 前调亡路徑誘發細胞死亡之能 之存活率,則確定藥劑(藥物)選擇性地抑制細胞毒性。 對照組細胞在和測試細胞相同條件下與候選藥劑接觸。適 當對照組可同時地進行,或其可被預先建立(例如,預先 建立之標準或參考)。 、 本發明之基因型-選擇性化合物 RAS 之表現導致一些已示性之訊號路徑,包括 RAF-MEK-MAPK 訊號級聯(signaling cascade)、磷脂醯 肌醇(ph〇Sphatidylinosit〇i) % 激酶(PI3K)訊號路徑和 Ral_ 鳥不〜解_因子路控(Ral_GDS )的活化。這些路徑之每 個已涉及人類癌,和最近工作証明這些路徑在此細胞轉型 之系統中協同地作用(Hamad等人,2〇〇2,Genes Dev 16, 2045-57) 〇 4a疋基因型β選擇性化合物之標輕的方法 在某些具體實例中,本發明係有關本發明化合物(在 本文中也稱為配體”)鑑定涉及賦與(conferring )生病 細胞之表現型的標靶(在本文中也稱為“細胞組分,,)(例 42 200804350 _ 如,蛋白質類、核酸類、或脂質類)之用途。 在一具體實例中,本發明提供一種鑑定涉及腫瘤形成 之細胞組分的方法,藉由腫瘤生成性細胞(例如工程改造 之人類腫瘤生成性細胞、組織、器官、生物或其溶解產物 或萃取物)與目標抗腫瘤化合物接觸;及接觸之後,鑑定 與配體(直接地或間接地)交互作用之細胞組分,產生涉 及腫瘤形成之細胞組分的鑑定。在另一具體實例中,本發 明提供一種用以鑑定涉及腫瘤形成之細胞組分的方法。在 此方法中,(a )腫瘤生成性細胞,例如工程改造之人類腫 瘤生成性細胞、組織、器官、有機體或其溶解產物或萃取 物與配體之抑制劑接觸與配體接觸;和(b)鑑定與配體 的抑制劑(直接地或間接地)交互作用之細胞組分細胞組 分,該細胞組分涉及腫瘤形成。細胞可連續地或同時地與 配體和配體之抑制劑接觸。與配體或任何本發明的藥劑交 互作用之細胞組分可藉由已知的方法鑑定。 如本文中所述,這些方法之目標化合物(或配體)可 猎由任何化學的方法產生。配體視需要地用另一化合物衍 生。此修正之一優點為(例如)在配體和標靶分離之後, 所衍生之化合物可用以幫助配體標靶複合物收集或配體收 集。衍生群組之非限制例包括生物素、#光黃、地高辛 (dig〇Xygenin)、綠色螢光蛋白、同位素、聚組胺酸、磁 珠麵胱甘肽S轉移酶、光活化交鍵劑或其任何組合物。 衍生群組也可與標乾(例如,愛拉斯_如撕^ 質)結合使用以便幫助它們的檢測。 43 200804350 根據本發明,標靶(細胞組分)可為一種活體内或活 鹘卜口成之自然存在的生物分子。標革巴可由胺基酸類、核 酸類、糖類、脂質類、天然產物或其任何組合組成。本發 明之-優點為不需要標靶之本性或功能的先前知識。 配體和標把之間的交互作用可為共價或非共價,視情 况地,配體-標靶對之配體可或不顯示對其他標靶之親和 性。配體-標乾對之標革巴可或不顯示對其他配體之親和性。 一例如,配體和標靶之間的結合可以蛋白質程度使用活 體外生化方法(包括光交聯、放射性標誌配體結合、和親 和層析法)鑑定(Jakoby WB 等人,1974,Meth〇ds in
Enzymology 46:1)。或者,小分子可固定在適當固體載 體或親和性基質(matrix )例如洋菜糖基質上和用以筛選 夕種細胞類型和有機體之萃取物。同樣地,小分子可與細 胞、組織、器官、有機體或其溶解產物或萃取物接觸和固 體載體可於稍後加入以取回小分子和結合標靶蛋白質。 表現性選殖(eXpressi〇n cl〇ning)可用以測試蛋白質之 小群(small pool)内的標靶(King RW 等人,1997,Science 2 77 · 973 )。肽類(Kieffer 等人,1992,pNAS 89 : 12〇48 )、 核苦銜生物(Haushalter KA 等人,1999, Cun*· Biol. 9: 174 )、 和藥物牛血清白蛋白(藥物-BSA)結合物(Tanaka等人, 1999,Mol· Pharmac〇l· 55 : 356 )已使用於表現性選殖。 另 緊後、地結合配體結合與編碼標革巴之DNA的有用 技術為噬菌體顯現法(phage display)。在噬菌體顯現法(其 已佔優勢地使用於單株抗體領域)中在病毒表面上產生肽 44 200804350 或蛋白質庫且篩選活性(Smith GP,1985,Science 228 : 1315)。嗟菌體篩選(panned )連接至固相之標乾(parmley SF等人,1988,Gene 73 : 305 )。噬菌體顯現法的優點之 一為cDNA在噬菌體中且因此不需要分離的選殖步驟。 非限制例包括結合反應條件,其中配體包含標記例如 生物素、螢光黃、地高辛(dig〇xygenin )、綠色螢光蛋白、 放射性同位素、組胺酸標籤(Histidine_tag)、磁珠、酵素或 其組合。在本發明之一具體實例中,標靶可以機制為基礎 的分析篩選,例如檢測結合至標靶之配體的分析。此可包 括固相或流體相結合事件(event),其中配體或蛋白質或 =一之指示劑被檢測。或者,編碼先前未定義功能之蛋白 貝的基因可用報導系統(例如,p_半乳糖苷酶、螢光素酶、 或綠色螢光蛋白質)轉染於細胞中和較佳以高通量篩選方 法或用資料庫(libl*aiT)之個別成貢對照f料庫㈣。可使 用其他以機制為基礎的分析。例如,測量對酵素活性之效 果的生化刀析、其中標靶和報導系統(例如,冑光素酶或 β·半乳糖芽酶)已引進細胞中之以細胞為基礎的分析、和 檢測自由能改變之結合分析。結合分析可用固定至井、珠 子或晶片或被固定化抗體(immGbiUzed福吻)捕獲或 被毛細管電泳解析之桿靶眚 一 用…1丄該等結合之配體通常可使 才入、則 /、振(surface plasmon resonance) 在某些具體實例中,士 m ^ t I月尚涵蓋藉由調整根據本發 明鑑定的標乾(細胞組分 力月b (例如,活性或表現) 45 200804350 治療或預防疾$ (例如,癌)之 脅了說明,如#;^ 靶鑑定為促進腫瘤生長,彳 不 *貝“療劑可用以修飾或減少標靶 之功此(活性或表現)。或去,如里扭* 斗旦^者如果標靶鑑定為抑制腫瘤 生長’則治療劑可用以提高桿乾 、二 诙门知靶之功恥(活性或表現)。 治療劑為本發明之化合物。 治療之方法 個靜:一、體“列中’本發明提供一種用以治療或預防 们體之癌的方法。術語“癌’,、“腫瘤,,和“費瘤,,在本 文中可交換地使用。如使用在本文中,癌(腫瘤或贅瘤) :以-或多個下列性質為特徵:細胞生長不被環境中的正 常生化和物理影響調整;退行發育(例如,缺乏 —咖叫的細胞分化);和在—些例子中,轉移 症包含(例如)肛門癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性 淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、子宮内膜癌、髮狀 細胞性白血病、頭頸癌、肺(小細胞)癌、多發性骨髓瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、卵巢癌、腦瘤、結腸 癌、肝細胞癌、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、肺(非小細胞癌)、 黑色素瘤、胰臟癌、***癌、腎臟細胞癌、和軟組肉瘤。 額外的癌症可發現於例如,Isselbacher等人(1994 )
Harrison’s Principles of Internal Medicine 1814-1877,以引 用方式納入本文中。 典型地,上述和藉由本文中所述之方法可治療的癌顯 示去調節Ras路徑活性。上述癌包含Ras訊號路徑中的突 、交,產生k南的Ras訊號活性。例如,突變可能是Ras基 46 200804350 口(例如 Ras V12)中構成性活化(constitutively active)突 、欠。犬變也可在任何的可產生活化作用或改變路徑之活性 的Ras-路徑相關基因中。 在一具體實例中,本發明係有有關一種治療或預防個 體的癌之方法,其包含將治療有效量的的化合物投予至個 ^忒化合物對工程改造之人類腫瘤生成性細胞、或特定 基因型(或特定改變的基因型)之癌細胞選擇性地有毒。 ,某些具體實例中,癌以包含活化之RAS路徑的細胞為特 欲在某些進一歩具體實例中,癌以表現SV40小T癌蛋 =,或顯不調節s丁及/或致癌性RAS之標靶的細胞為特 徵0 、 合實施本發明之 和用於控制轉移 之投予可在化學 醫藥上可接受之 經頰地、非經腸 皮地投予。藥劑 多個額外與抗癌 合投予之藥劑以 在一相關具體實例中,本發明涵蓋結 方去吳其他抗腫瘤治療例如針對固態腫瘤 建立的習知化學療法。其他抗腫瘤治療 期間或之後進行。該等藥劑典型地與 載體#调配,且可靜脈内地、口服地、 道地、藉由哄 —稽由及入賀霧、藉由局部施用或經 也可精由局部投予來投予。較佳地,一或 予’口療劑(例如,本發明之化合物)結 相加或加乘方式抑制癌細胞。 大量的習知 物在化學療法已 長、或減少白血 劑。化學療法已 化合物已顯示具有抗腫瘤活性。這此化人 用作萎縮固態腫瘤、預防轉移和進一步生 病或骨髓惡性腫瘤中惡性細胞之數目的藥 有效治療各種類型之惡性腫瘤,但許多抗 47 200804350 腫瘤化合物誘發不良副作 .^ . 艮田j作用。在許多例子中,當合併二個 或多個不同治療時, ^ σ療可加乘地作用且允許和使減少每 個治療之劑量,藉此減少每 一 w母個化合物於較咼樂量所產生的 有害副作用。在JL他你丨$ 士 ’、 子中,難以治療之惡性腫瘤可對二 個或多個不同治療的合併療法有反應。 口此,本發明之化合物和醫藥組成物可與習知抗腫瘤 化口物八同杈予。習知抗腫瘤化合物包括(只用於舉例說 明):氨基苯乙哌啶酮(amin〇glutethimide)、安莎克林 (amsacrine )、阿那曲唑(anastr〇z〇le )、天冬醯胺酶 (asparaginase) 、bcg、比卡魯胺(Mcalutamide)、博萊 黴素(bleomycin )、布舍瑞林(buserelin )、白消安 (busulfan )、吾樹驗(camptothecin )、卡培他濱 (capecitabine )、卡鉑(carboplatin )、卡莫司汀 (carmustine )、本丁 酸氮芥(chlorambucil )、順麵 (cisplatin )、克拉屈濱(cladribinee )、克羅多納 (clodronate )、秋水仙素(colchicine )、環峨驢胺 (cyclophosphamide )、環丙孕酮(cyproterone )、阿糖 胞芽(cytarabine )、達卡巴嗪(dacarbazine )、更生黴素 (dactinomycin )、柔紅黴素(daunorubicin )、雙稀雌紛 (dienestrol )、二乙烯二苯乙烯雌紛(diethylstilbestrol )、 多西他賽(docetaxel )、多柔比星(doxorubicin )、表柔 比星(epirubicin )、***(estradiol )、雌莫司汀 (estramustine )、依托泊苷(etoposide )、依西美坦 (exemestane )、非格司亭(filgrastim )、氣達拉濱 48 200804350 (fludarabine )、氟氫可的松(fludrocortisone )、敗尿口密 口定、氟***(fluoxymesterone )、氟他胺(flutamide )、 吉西他濱(gemcitabine )、大豆異黃酮(genistein )、戈 舍瑞林(goserelin)、經基腺(hydroxyurea)、艾達黴素 (idarubicin )、異環磷醯胺(ifosfamide )、伊馬替尼 (imatinib )、干擾素(interferon )、伊立替康(irinotecan )、 伊諾替康(ironotecan )、來曲唆(letrozole )、亞葉酸1弓 (leucovorin )、柳菩林(leuprolide )、左美素(levamisole )、 洛莫司汀(lomustine )、氮芥(mechlorethamine )、甲經 孕酉同(medroxyprogesterone )、甲地孕 _ ( megestrol )、 美法俞(melphalan)、巯基嘌呤、美司鈉(mesna)、曱 氨蝶呤(methotrexate )、絲裂黴素(mitomycin )、米托 坦(mitotane )、米托蒽酉昆(mitoxantrone )、尼魯米特 (nilutamide )、諾考達唑(nocodazole )、奥曲肽 (octreotide )、奥沙利翻(oxaliplatin )、紫杉醇(paclitaxel )、 帕米膦酸鹽(pamidronate )、喷司他丁( pentostatin )、 普卡黴素(plicamycin )、卟吩姆(porflmer )、丙卡巴肼 (procarbazine )、雷替曲塞(raltitrexed )、利妥昔單抗 (rituximab )、鏈佐星(streptozocin )、蘇拉明(suramin )、 他莫昔芬(tamoxifen )、替莫唑胺(temozolomide )、替 尼泊苦(teniposide )、睾酮(testosterone )、硫代鳥σ票呤 (thioguanine )、塞替派(thiotepa )、二氯二茂鈦(titanocene dichloride )、托撲太肯(topotecan )、曲妥珠單抗 (trastuzumab )、維 A 酸(tretinoin )、長春驗(vinblastine )、 49 200804350 • 長春新鹼(vincristine )、長春地辛(vindesine )、和長春 瑞濱(vinorelbine )。 在其他具體貫例中’本發明之化合物和醫藥組成物可 與選自下列之習知抗腫瘤化合物共同投予:EGF-受體拮抗 劑、硫化石申、阿德力黴素(adriamycin )、順始(cisplatin )、 卡鉑(carboplatin )、西咪替丁( cimetidine )、洋紅黴素 (carminomycin )、氮芥(mechlorethamine )鹽酸鹽、五 甲基蜜胺、基替派(thiotepa )、替尼泊苦(teniposide )、 環碟醯胺 (cyclophosphamide )、苯丁酸氮芥 (chlorambucil ) 、脫甲 氧基竹紅菌素 (demethoxyhypocrellin) A、美法侖(melphalan )、異環 磷醯胺(ifosfamide )、曲磷胺(trofosfamide )、曲奥舒 凡(Treosulfan )、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物、依托泊苷 (etoposide )磷酸鹽、替尼泊苷(teniposide )、依托泊苷 (etoposide )、異長春鹼(leurosidine )、環氧長春鹼 (leurosine )、長春地辛(vindesine )、9-胺基喜樹鹼 (9-aminocamptothecin )、抗癌妥(camptoirinotecan )、 克立那托(crisnatol )、甲地孕顚j ( megestrol )、甲嗓口令 (methopterin )、絲裂黴素(mitomycin ) C、海鞠素 (ecteinascidin ) 743、白消安(busulfan )、卡莫司汀 (carmustine) ( BCNU)、洛莫司汀(i〇mustine) ( CCNU)、 洛伐他汀(lovastatin) 、ι_甲基-4-苯基吡啶钂離子、司莫 司 >丁( semustine )、星形孢菌素(staur〇sporine )、鏈佐 星(streptozocin )、酞青素、達卡巴嗪(dacarbazine )、 50 200804350 胺σ業呤、甲氨蝶呤(methotrexate )、三甲曲沙(trimetrexate )、 硫代鳥嘌呤(thioguanine )、巯基嘌呤、氟達拉濱 (fludarabine )、配他、;丁 ( pentastatin )、克拉屈濱 (cladribine )、阿糖胞皆(cytarabine ) ( ara C )、泊非 黴素(porfiromycin ) 、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、多柔比 星(doxorubicin)鹽酸鹽、亞葉酸舞(ieucovorin)、黴盼 酸、柔紅黴素(daunorubicin )、去鐵胺(deferoxamine )、 氮尿苷(floxuridine )、去氧氟尿苷(doxifluridine )、雷 替曲塞(raltitrexed )、艾達黴素(idarubicin )、表柔比 肯(epirubican )、吼柔比肯(pirarubican )、佐柔比星 (zorubicin )、米托蒽酿(mitoxantrone )、博萊黴素 (bleomycin )硫酸鹽、放線菌黴素(actinomycin ) D、沙 弗拉辛(safracins )、沙弗拉黴素(safrarnycins )、奎諾 卡辛(quinocarcins )、地可莫立(discodermolides )、長 春新驗(vincristine )、長春驗(vinblastine )、長春瑞濱 (vinorelbine )酒石酸鹽、維替泊芬(Vertoporfin )、紫杉 醇(paclitaxel )、他莫昔芬(tamoxifen )、雷洛西芬 (raloxifene )、太唑呋喃(tiazofuran )、硫代鳥嘌呤 (thioguanine)、利巴韋林(ribavirin ) 、EICAR、雌莫司 汀(estramustine )、雌莫司汀(estramustine )磷酸鈉、 氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、布舍瑞 林(buserelin)、柳菩林(leuprolide )、喋啶類、烯二炔 類(enediynes )、左美素(levamis〇le )、阿佛拉康(aflacon )、 干擾素(interferon)、白介素(interleukins)、阿地白介 51 200804350
素(aldesleukin )、非格司亭(filgrastim )、沙格司亭 (sargramostim )、利妥昔單抗(rituximab ) 、BCG、維 A 酸(tretinoin )、貝他米松(betamethosone )、吉西他濱 (gemcitabine)鹽酸鹽、維拉帕米(verapamil ) 、VP -16、
六甲蜜胺(altretamine )、毒胡蘿蔔素(thapsigargin )、 奥沙利鉑(oxaliplatin )、異丙鉑(iproplatin )、四鉑 (tetraplatin )、洛鉑(lobaplatin )、DCP、PLD-147、JM118、 JM216、JM335、赛特始(satraplatin)、多西他賽(docetaxel )、 脫氧紫杉醇、TL_139、5’-正-脫水長春驗(5’-nor_ anhydrovinblastme )(以下:5’·正-長春鹼(vinblastine))、 喜樹鹼(camptothecin)、伊立替康(irin〇teCan)( Camptosar、 CPT-1 1 )、托撲太肯(topotecan ) ( Hycamptin ) 、BAY 38-3441、9-石肖基喜樹驗(9_nitrocamptothecin ) ( Orethecin、 魯比替康(rubitecan ))、依喜替康(exatecan ) ( DX-895 1 )、 勒托替康(lurtotecan ) ( GI-14721 1C )、吉美替康 (gimatecan )、南吾樹驗類(homocamptothecins )地莫替 康(diflomotecan) ( BN-809 1 5 )和 9-胺基喜樹鹼(1〇£(:· 13’)、SN-3 8、ST148 卜卡拉尼斯(karanitecin ) ( BNP1350 )、 吲哚味唾類(indolocarbazoles )(例如,NB_506 )、原小 蘗鹼類(protoberberines)、茚托利辛類(intoplicines )、 茚並異喹啉酮類、苯并啡啡類或NB-506。 在另一相關具體實例中,本發明涵蓋與其他抗腫瘤治 療例如放射線結合之方法的實施。如使用在本文中,術語 放射線意欲包括任何藉由光子、中子、電子、或其他 52 200804350 類型之離子化放射線的贅瘤細胞或標的 J又/〇療。該等放射 線包括(但不限制於)X射線、γ-放射綠、 或重離子粒子, 例如α或β粒子。此外,放射線可為放射 巧丁注。照射個體贅瘤 細胞之方法為此項技藝中已知的且包括Γ V例如)遠隔放射 線治療(external beam therapy )、$ 、乙 ’ 和近距離治療 (brachytherapy ) 〇 測定癌(腫瘤或贅瘤)是否已被治療之方法為熟習該 項技術者已知且包括(例如)腫瘤細胞之量減少(例如, 細胞增生減少或腫瘤大小減少)。要瞭解的是本發明之治 療可為持續和完全反應或可包含部份或暫態臨床反應。參 見例如,Isselbacher 等人(1996 ) HarriSOn,s Principles 〇f Internal Medicine 13 ed·,1814-1882,以引用方式納入本 文中。 測試穩定作用或提高之腫瘤細胞的死亡之分析為此項 技藝中已知的’包括(例如)評定細胞存活率之標準劑量 反應分析;DNA萃取物之洋菜膠電泳法或測定DNA斷裂 (fragmentation )(細胞死亡的特性)之流動式細胞測量 法;測量涉及細胞凋亡之多肽類的活性之分析;和細胞死 亡的形態跡象之分析。有關該等分析之詳情揭述於本文其 他地方。其他分析包括,染色質分析(例如,計算縮合的 (condensed)核染色質之頻率)或抗藥性分析如,例如,Lowe 等人( 1993) Cell 74: 95 7-697(以引用方式納入本文中)中 所述。也參見美國專利第5,821072號,也以引用方式納 入本文中。 53 200804350 醫藥組成物 可』析(profiled )有希望的治療劑以便決定其包含在 醫樂組成物中之適合性。該等藥劑之常見評估為治療指 數,其為治療劑量對中毒劑量之比例。如適當的話(例如, 療反應之為要或需要將毒性反應減到最少)可調整治療 劑置(效力)和中毒劑量之低限。例如,治療劑量可為藥 劑之治療有效量(有關治療一或多種症狀)和中毒劑量^ 為引起死亡(例如,LD5〇 )或在某比例之治療人口中引起 不要的效果之劑量。較佳地,藥劑之治療指數為至少2, 更佳地、,至少5,…更佳地,至少…剖析治療劑也 可包括測!该藥劑之藥物動力學,以測定當藥劑以各種調 配物及/或經由各種路徑投予時之生物可利用性及/或吸 本發明之化合物可投予至雲i 又丁王而要其之個體,在某些具體 貝例中,個體為嗔乳動物你丨々 一 〇用孔動物例如人類,或非人類的哺乳動物。 ▲才又予至個體時’本發明之介人私λ 45 <化合物可以包含(例如)本發 明之化合物和醫藥上可接受 + *又 < 戟體的醫樂組成物投予。醫 藥上可接受之載體為此項技 只议衣干已知的且包括(例如)水 溶液例如水或生理緩衝鹽溶液(physi〇i〇gicaUy saHne)或其他溶劑或載體例如二醇類、甘油、油類例如撖 欖油或可注射有機酯。在一鲂 I仏具體實例中,當該等醫藥 組成物用於人類投予時,水溶 ^ ^ & ^ /代脅热熱原,或貫質上無熱 原。可選擇賦形劑(例如)以有 ’ ^文延遲樂劑之釋放或選擇性 地標靶一或多個細胞 '組織或器官。 54 200804350 醫藥上可接受之载體可包含(例如)具 本發明化合物的吸收之作用的生理上可接為广▲ 5 a/ 生理上可接受之荜劑包括 (帛硝。該等 匕括例如,醣類,例如葡萄糖、苗 糖或聚葡萄糖類、抗氧化劑’例如抗壞血甘: 整合劑、低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑=上 體(包括生理上可接受之藥劑)的選擇視(例 如)組成物之投予路徑而定。醫藥組成物(製劑)也可為 一種脂質體或其他聚合物基質,其可已合併(例如)本發 明之化合物於其中。(例如)其由磷脂質類或其他脂質類 組成之脂質體為較容易製造和投予之非毒性、生理接 受和可代謝的載體。 包含本發明化合物 許多的投予路徑包括, 可藉由任何 靜脈内地; 之醫藥組成物(製劑) 例如,口服;肌肉内地; 肛内地(anally);***内地;非經腸道地;鼻内地;腹膜内 地;皮下地;和局部地投予至個體。組成物可藉由注射或 藉由潛伏(incubation )投予。 在某些具體實例中,本發明之化合物可單獨使用或與 另一類型之抗腫瘤治療劑共同投予。如使用在本文中,術 ° /、门技予係^曰任何一個或多個不同的治療化合物合 併投予而致使先前投予治療的化合物在身體中仍有效時投 予第二種化合物之形式(例如,二種化合物在病人中同時 有效’其可包括二種化合物之加乘效應)。例如,不同的 治療化合物可以相同調配物或以分開的調配物,共存地戈 相繼地投予。因此,接受該治療之個體可從不同治療化合 55 200804350 ' 物之合併效應獲得利益。 思奴本發明之化合物將以治療有效量(劑量)投予至 個體(例如,嗜乳動物,較佳地人類)。“治療有效量” 表示足乂引出所要治療效果的化合物之濃度(例如,症狀 的治療、贅瘤細胞之死亡)。通常要瞭解的是化合物之有 效量:根據個體之體重、性別、年齡、和病史改變。影響 有效虽之/、他因素可包括(但不限制於)患者症狀之嚴重 性、欲治療之疾病、化合物之穩定性、及如果需要,欲與 本發明之化合物-起投予之另_類型之治療劑。典型地, 對於人類個體,有效量將在從約〇〇〇1毫克/公斤之體重 至約5 0毫克/公斤之體重的範圍。較大的總劑量可藉由 藥劑的多次投予遞送。測定效力和劑量之方法為熟習該項 技術者已知的。參見,例如,Isselbacher等人(1996 ) Harrisons Principles of Internal Medicine 13 ed. ^ 1814-1 882,以引用方式納入本文中。 例子 現一般性地揭述本發明,藉由參考下列實施例將更容 易地了解,包括該等實施例只為了說明本發明之某些觀點 和具體實例之目的,且不意欲限制本發明。 貫施例1 2- ( ( 4_ ( 2_ ( 4-氯笨氧基)乙醯基)哌啡_ 1-基)乙基)-7-氯-3- ( 2-乙氧基苯基)喹唑 啉-4 ( 3H)-酮之製備 2_ ( 1- ( 4_ ( ( 4_氯苯氧基)乙醯基)哌啡小基)乙 基)-7 -氯-3- (2-乙氧基苯基)喧唾琳_4 (3h) _綱之製備 56 200804350 (化合物1 )係根據流程1中所示反應製備。
簡而言之’ 2-胺基-4-氯苯甲酸用在三乙胺(tea)和 四氳σ夫喃(THF )中之丙酸氣醯化。酿化之化合物與乙 氧基苯胺在三氯化磷和甲苯中回流以產生入乙基_7_氣_3_ (孓乙氧基苯基)喹唑啉-4 ( 3Η) _酮。用在四氯化碳中之 Ν-溴琥珀醯亞胺(NBS)溴化2_乙基_7_氯_3_ (2_乙氧基苯 基)1唑啉-4 ( 3H) _酮,其之產物隨後與在THF中之哌 畊反應。哌啡基部分用在THF和TEA中之4-氯苯氧基乙 酿基氣醯化以產生終產物。 、也例2 3_( 2·乙氧基苯基)_2-〔(六氫甲基-1仏1,4, 二氮雜環庚烷(diazepin) _1_基)曱基〕喹唑 啉( 3H)-酮之製備 …( 乙氧基苯基)·2-〔(六氫-4-甲基-1H靡1,4-二氮 雜環庚烧-1·基)甲基〕㈣琳_4 (3Η) __ (化合物1〇) 係根據流程2中所示反應製備。 57 200804350
流程2 簡而言之’ 2-胺基_4_氯苯曱酸用在三乙胺(TEA)和 四氫呋喃(THF )中之丙醯氯醯化。醯化之化合物與2_乙 氧基苯胺在三氧氣化磷(p〇cl3 )和曱苯中回流以產生2_ 乙基-7-石肖基-3- (2-乙氧基苯基)喧唾琳_4 (3H)-酮。用 在四氯化碳中之N-溴琥珀醯亞胺(NBS)溴化2-乙基-7- 確基-3- (2·乙氧基苯基)喹唑琳-4(3h)-酮,其之產物 隨後與在THF中之冰甲基高哌啡反應。此反應之產物使 用催化塁之Pd/碳(i〇%pd)進行氫化條件以產生化合物 10。 實施例3 被化合物1抑制之細胞生長 測量化合物1 (在DMSO中)抑制正常和腫瘤生成性 細胞之生長的能力。用Syt〇X初篩選(一種監測因化合物處 理之結果的細胞存活_增生之改變的表型檢測法(phen〇typic assay))分析化合物。其被設計成高通量方法,係用以鑑定 特異性改變具有(harb〇ring )發現於癌症患者之成因突變 的細胞之生長可能性而不影響正常細胞之生長的化合物。 58 200804350 4- • 該分析依賴結合至核酸之不穿透膜性螢光染料(Syt〇x,得 自分子探針)之便宜簡單且可靠的讀出。在健康細胞中, 因為細胞的膜完整且染料將不進入,所以沒有檢測到訊 唬。然而,如果由於細胞凋亡或壞死而危害細胞的膜,將 檢測到與同樣地受影響之細胞的數目成比例之螢光訊號。 利用一 1¾ ^又讀出(在允許所有的細胞分類之清潔劑存在下 的最後讀出),分析可鑑定產生白細胞鬱滯(cytostasis)、 細胞毒性及/或致有絲***之化合物。第一個讀數或“死 細胞”讀數,藉由指示在分析的時候培養基中的死亡或垂 死細胞之數目提供所給予之化合物的毒性評估。第二個讀 數或總細胞讀數,獲得細胞總數降低的細胞毒性之累 積效果以及任何細胞生長抑制或抗增生效果二者,測試化 合物在沒有毒性下可對測試組群中之細胞施以影響。 細胞以沒有處理而在井中72小時之後允許95%融合 (c〇nfluence )之密度種入96井盤過夜。次日,將細胞曝 露於稀釋系列之測試化合物經48小時期間。在此培養期 之後,將Sytox試劑以製造適所推薦之濃度加至培養物且 取得死亡細胞螢光讀數。此測量完成之後,將清潔劑Sap〇nin 加至每一培養井以可穿透允許Sytox試藥進入每一細胞之 膜,藉此幫助測量留在培養基之細胞的總數。為了數據評 估’顯示細胞毒或細胞生長抑制效果的化合物之間沒有區 別° 分析的結果顯示於圖2中。化合物1以約1 0 μΜ之1C 5() 抑制腫瘤生成性細胞之生長。 59 200804350 化合物2和3 (顯示於圖3和4中)分別以約1 〇〇 nM 和200 nM之IC50抑制HT-1080細胞之生長。 實施例4 HT-1080細胞之生長的抑制 測量本發明之各種化合物(在DMS〇中)抑制ht_i〇8〇 細胞之生長的能力。使用於這些實驗之ΗΤ_1〇8〇細胞株係 得自患有纖維肉瘤之病人且在N-ras基因中於宓 有活化性突變(activating mutati〇n )。使用實施例3中所 述之檢測分析化合物。分析之結果顯示於下表中,其中該 括性對應於下列範圍·· A-小於1〇nM,B]〇_1〇〇、nM: -"--:1QQQ 100〇_2〇〇〇 nM,E -大於 2000 nM。 結構 化合物# 活性 .名稱
7·胺基-3- ( 2-乙氧基 笨基)-2- ( 1- ( 4-甲 基-1,4-二氮雜環庚烷、 1-基)曱基〕喧唾琳_4上Η ) _ 3· (2 -乙氧基苯基)-7、 2_曱氧基乙胺基)-2、 (4-甲基-l,4-二氮 雜環庚烷-1 -基)曱基〕 —^^啉-4 ( 3Η)麵酮 10
A
E 60 200804350
/ 〇 Γ 3- (2 -乙乳基苯基)-2_ (1- ( 4-甲基-1,4-二氮 雜壞庚烧-l-基)甲基) -7 -喧唾琳-4 ( 3 Η )-酮 12 C rr^ Η?Ν人认ν入ι Ρ 7 -胺基-3- (2-氯-4-氣 苯基)-2- ( ( 4-甲基-1,4-二氣雜壤庚烧-1_ 基)曱基)啥ϋ坐琳-4 (3Η)-酮 13 Ε JXT η^ΛΛΛ^ Λ V 7-胺基-3- ( 2-氯-4·氟 苯基)-2 -(旅明1 -1 ·基甲 基)喹唑啉-4 ( 3Η )-酮 14 Ε Ο iDv*5? Ρ 3- ( 2-乙氧基苯基)-2-((4-甲基-1,4-二氮 雜環庚烷-1-基)甲基) -7- ( 2-嗎福啉基乙胺 基)喹唑啉-4 ( 3Η)-酮 15 C 61 200804350
62 200804350
ό 〆 3- ( 2-氯-4-三氟甲氧 基)苯基)-2- ( ( 4_ 甲基-1,4-二氮雜環庚 烷-1 -基)甲基)喹唑 啉-4 ( 3H)-酮 20 B fYY>^CF, oir 0 H 3- ( 2-氯-4-(三氟甲 氧基)苯基)-2-(旅 啡-1 -基甲基)啥唾琳-4 ( 3H)-酮 21 C 〜P 7 -胺基-3- (2,6-二氣苯 基)-2- ( ( 4-曱基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基) 甲基)喹唑啉-4 ( 3H) -酮 22 C 0 / 3 - ( 2 -乙乳基苯基)-7 -氟i - 2 - ( ( 4 - 甲基 -1 , 4 · 二氮雜環庚烷-1-基) 甲基)喹唑啉-4 ( 3H) _酮 24 C 63 200804350
實施例5 腫瘤異種移植物之處理 每曰靜脈内投予之後檢查化合物10和25抑制HT1080 異種移植物之生長的能力,使用同的方法檢查靜脈内投 予。化合物10和25以其分別IV MTD劑量投予連續5天 且評估。 64 200804350 ' 摘要 使用於此異種移植研究之ΗΤ-1 0 8 0細胞株係得自患有 纖維肉瘤之病人且在N-ras基因中於密碼子12具有活化性突 變(activating mutation )。化合物抑制ΗΤ_1〇8〇腫瘤生長。 當化合物以其個別MTD投予時,觀察到穩健腫瘤退化。沒 有觀察到不良臨床徵兆。 小鼠品糸· 裸Balb/c ( Nu/Nu品系,查理斯河實驗室(Charles River Laboratories )),雌性,5-6週大(〜22克平均體重)。 研究組: A :未治療對照組,η = 6 Β :化合物1 〇之載體對照組,qd X 5天,IV,η = 6 D :化合物1 〇@ 25毫克/公斤(MTD ) ,QD X 5天,IV, η = 6 Ε :化合物 1〇@ 12·5 毫克/公斤(1/2 MTD) ,QD X 5 天,IV,η = 6 療程: 當平均腫瘤體積達〜300毫米3時開始和腫瘤開始積極 地生長(研究第1天),及持續5天,每天,每隻動物被 投予上述治療之一的單一 IV注射,總計5個治療。 腫瘤植入和定期(staging): 50隻小鼠每隻藉由將0.1毫升之接種物以SC注射於 右後側腹而植入1 X 107 HT-1080細胞。使用26G X 3/8π 針號。腫瘤細胞接種物係使用培養於DMEM〔 Gibco,編 65 200804350 號 10569-010〕 + 10% FCS〔 Gibco,編號 F_2442〕中之 ht-i〇8〇細胞(ATCC單離,冷;東庫存的第6次繼代培養) 製備。於收穫時,細胞已成長至95_1〇〇融合(confluent)。 HT-1080接種物係以1〇 χ 1〇8細胞,毫升製備在滅菌 DMEM培養基+1〇%FCS中。在腫瘤植入後+ ι〇天,該等 動物配組成治療和對照組,且各組由6隻鼠組成。從研究 中排除由於太小或太大腫瘤的離群值。此認為是研究第i 天,且在這天開始治療。
化合物1 0儲備溶液之製備: 在化0物投予之每天早上,新鮮製備化合物i 0儲備 溶液,藉由先將20毫克之化合物1〇溶解在由水中24〇〇mM HC1所組成之溶劑至〇 2毫升的最後體積而i 毫克/毫 升的濃度。所得100毫克/毫升溶液然後使用由(二 mM)碟酸氫二納和3% (9G詞蔗糖所組成之稀釋劑稀 釋1 . 5,i 20毫克/毫升的濃度。此藉由混合〇 2毫升 體積之100笔克/宅升溶液與〇 8毫升的稀釋劑進行。所 得溶液應為約PH = 6 β 。Λ j 八 P 6·8和304遍m。然後將此 滅囷(· μπ〇 ’且使用於最後注射溶液之製備(參見下 文)。 化合物1 0注射溶液之製備: …在投予化口物之5天中的每天,藉由使用注射用5% 葡萄糖(Baxter,編號 2B〇〇64,NDc 〇338·⑼ 2。毫克/毫升儲備溶液製備注射溶液,如下表所示(2: 注射浴液之濃度係根據22.0克之平均體量): 66 200804350 研究 組 劑量 毫克/ 公斤 注射溶液之 濃度 來自20毫克 /毫升之稀 釋因子 注射溶液之製備 溶液 :21毫升 毫升稀釋 劑 D 25 2·75毫克/ 毫升 7.27 0.275 1.725 F — 12.5 _ ^ 1375毫克 /毫升 14.54 0.138 - 1.862 —_ 1 化合物10之載體對照組·· 載體對照組係藉由首先混合〇」毫升之400 mM HC1 '、〇·4宅升之由1」%(78 mM )鱗酸氫二納和3%(90 mM ) 庶糖組成之稀釋劑製備。然後藉由加入3.135毫升之注射 用 葡萄糖(Baxter,編號 2B0064,NDC 0338-0017-04 ) 進步稀釋(1 : 7·27)所產生之溶液。然後使用5MNaOH 液之pH至7.4。最終溶液對應於載體(該載體存在 在=~组而製備之注射溶液中),但沒有化合物存在。 又之則將载體對照組溶液過濾滅菌。 據^ 均體重=2^q 吞):
B 注射溶液之所給之化合所給之注射
D
E 載體對照組, 化合物10@ 化合物10@ 12·5毫克/公 斤 濃度 〇毫克/毫ΐ_ 2.75毫克/ 毫升 1.375 物 只有載體 0.55 0.275 的體積 〇·2毫升 〇·2毫升 —--—- 〇·2毫升 67 200804350 • 腫瘤測量: 在第1 寸(L& W) 米3): 天開始,每隔-天秤重所有動物和測量腫瘤尺 然後使用下式將腫瘤測量轉換成腫瘤體積(毫 腫瘤體積=LxWxW/2 平均每個研究組之每個時間點的所得腫瘤體積值, 然後對時間作圖。變異數以平均標準誤差(sem )表示 這些實驗之結果顯示於圖中。 又不 異種移植物研究指示所選擇之化合物能夠引起稃健 ht-1080腫瘤退化。在用Pr〇lexys化合物劑量之動物=沒 有觀察到不良臨床症狀。這些化合物因此顯示腫瘤選擇性 細胞死亡。 實施例6 在與特定癌相關的對偶基因存在下具有增加 之效力或活性的化合物之鑑定 在此揭示一種用以鑑定在RASVU存在下具有增加效力 或活性之化合物的方法。雖然描述在本文中之方法使用 RASV12作為轉型基因,但其他研究可使用廣泛種類之使用 此方法的癌-有關之對偶基因以便定義涉及許多致癌基因和 腫瘤抑制因子之訊號網。初篩選測試用於4微克/毫升之 濃度(對應於具有400之分子量的化合物的10 μΜ)的各 化合物治療致瘤性細胞48小時之效果。使用上述Sytox法 或染料舞黃綠素(calcein )乙醯氧基曱酯(妈黃綠素am ) (Wang 等人,1993,Hum. Immunol. 37,264-270 )(其 68 200804350 為一種自由地擴散至細胞中之非螢光化合物)測定細胞存 活率。在活細胞中,鈣黃綠素AM被細胞内酯酶裂解,形 成陰離子螢光衍生物弼黃綠素(calcein),其不能擴散至、、舌 細胞外。因此’當用鈣黃綠素(calcein) AM培養時活細胞 顯示綠色螢光,而死細胞不顯示,當用Sytox培養時死和 垂死的細胞螢光。誘發可與對照組細胞中所觀察的螢光區 別的螢光之化合物後來在對照組和腫瘤生成性細胞中用稀 釋系列方式測試以鑑定顯示合成致死率(其為腫瘤生成性 細胞但不在同基因型原生細胞之致死率)的化合物。 實施例7 化合物之結合搭擋的鑑定和定性 使用固定化之本發明化合物和細胞溶解產物的牽出試 驗(pull down experiment)鑑定本發明化合物在細胞内侧之 結合格擋。牽出試驗係用全腫瘤細胞溶解產物(lysate )進 行。這些實驗中,本發明化合物被固定在Affigel丨〇且在 標準牽出條件下以溶解產物培養。洗滌珠粒且以ι〇〇μΜ愛 拉斯汀或本發明化合物或〇·8%Ν_Α桂醯基肌胺酸(沙可 西(sarkosyl ))溶析。析出液進行質譜分析。 圖5顯不使用b JELR全細胞溶解產物及化合物(4)_(9) 之牽出试驗分析之結果。 jLg丨用方式納入 本文中所提及之所有刊物和專利以其全文引用方式納 入’就如同每個個別刊物或專利被特定地和個別地指示以 引用方式納入。假使衝突,將以本申請案(包括在本文中 69 200804350 的任何定義)為準。 同等物 而已討論本發明之具體實 尤&服主》 上述況明書為說明的且 m。熟習該項技術者在審閱此說明書和下述申,專 部範圍將藉由參考申請專利範 ’二月之王 圍H Μ * & 連U ^ #的全部範 圍# σ兄月書,連同該等變化而一起決定。 【圖式簡單說明】 圖1顯示由化合物25所引起之抑制ΗΤ1_細胞里種 圖2顯示由化合物25所引起之抑制ΗΤ1_細胞里種 移植物之生長的抑制作用。 圖3顯示由化合物1〇所引起之抑制ητι〇8〇細胞異種 移植物之生長的抑制作用。 圖4顯示以得自使用固定在蝴,膠ι〇珠的自腫瘤 細胞之溶解產物與化合物Μ的牽出試驗(PU11 down experiment)之西方墨點法和SDS_PAGE鑑定的蛋白質。 【主要元件符號說明】 、 無 70
Claims (1)
- 200804350 十、申請專利範圍: 1 · 一種以結構式(I )表示之化合物,或其醫藥上可接受的鹽,其中: Ra為i素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經 取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取 代之芳基-0-、經取代或未經取代之烷基-〇-、經取代或未 經取代之烯基-〇-或經取代或未經取代之炔基-〇-,其中烷 基、烯基和炔基視情況可被NR、Ο或S(0)n中斷; R2各自獨立地選自由鹵素、經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之非芳 族雜環、-CN、-COOR,、-CON(R)2、-NRC(0)R、-S02N(R)2、 -N(R)2、-N02、-OH 和-OR,組成之群組; r3各自獨立地選自由鹵素、經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之非芳 族雜環、-CN、-COOR,、-CON(R)2、-NRC(0)R、-S02N(R)2、 -N(R)2、-N02、-OH 和-OR,組成之群組; R4和R5獨立地選自由-Η、經取代或未經取代之烷基、 經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經 取代或未經取代之非芳族雜環和經取代或未經取代之芳基 所組成之群組,其中烷基、烯基和炔基視情況可被NR、Ο 或S(0)n中斷;或R4和R5 —起形成碳環或雜環基團; 71 200804350 V 為-NH-L-A-Q 或A\n 二㈣未經取代之雜環耗 A為取或〇;或A為共價鍵; …… ,L為視情況可被-或多個選自N、〇和 断的經取代或未經取代之雜原子中 '之焱基(hydrocarbyl)基團; s(〇)R= 、,R,、_C_(r)2、-c(Q)〇R>- M〇)2R組成之群組; 7不 ^各自獨立地為_H、經取代或未經取代之烧基、經取 二-經取代之烯基、經取代或未經取代之快基、經取代 3經取代之芳基或經取代或未經取代之非芳族雜環; 未t 自獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或 。、工取代之烯基、經取代或未經取代之炔基基團、經取代 3未經取代之非芳族雜環或經取代或未經取代之芳基基 團; j為從〇至4之整數; k為從〇至4之整數,其限制條件為〗和k之至少_ 個為1至4之整數;及 n各自獨立地〇、1或2。 2·如申請專利範圍第1項之化合物,其中V為 72 2008043503.如申請專利範圍第2項之化合物,其中V為4. 如申請專利範圍第3項之化合物,其中Q為-C(0)R’ 或-R。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物,其中Q為-Η、甲 基或乙基。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物,其中Α為共價鍵 或NR。 7. 如申請專利範圍第2項之化合物,其中R4和R5為-Η或經取代或未經取代之烷基。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物,其中R4和R5為-H或未經取代之烷基基團。 9. 如申請專利範圍第2項之化合物,其中Ra為經取代 或未經取代之烧基-0-基團。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物,其中Ra為未經 取代之烷基-Ο-基團。 73 200804350 n.如申請專利範圍第1項之化合物’其中j為從i至 4之整數。 12·如申請專利範圍第丨丨項之化合物,其中 立地選自由 •NRC(〇)R、_N(R)2、齒素、13·如申請專利範圍帛u項之化合物,其中化合物以 結構式(la)表示: (R)2、_素、極性經取代之烧基、 代之雜芳基及經14·如申請專利範圍第丨之化合物,其中k為從丨至* 之整數。 1 5.如申請專利範圍第14項之化合物,其中各自獨 立地選自由極性經取代之烷基、極性經取代之碳環芳基、 經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之非芳族 雜環所組成之群組。 、 16·如申請專利範圍第14項之化合物,其中化合物ρ 結構式(lb )表示: μ74 200804350 17.如申請專利範圍第1項之化合物,其中j為從1至 4之整數和k為從i至4之整數。 18·—種以結構式(II)表示之化合物,或其醫藥上可接受的鹽,其中: Ri為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 稀基或經取代或未經取代之炔基,其各自視情況可被nr、 0或S(〇)n中斷; 以2各自獨立地選自由鹵素、經取代或未經取代之烧 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之非芳 族雜環、-CN、-COOR,、C〇N(R)2、_s〇2N(R)2、和 _〇R, 組成之群組; I各自獨立地選自由鹵素、經取代或未經取代之烷組成之群組; 經取代或未經取代之非芳 2、-S02N(R)2、-OH 和-or, R4和R5獨立地選自由、經取代或未 、、二取代或未經取代之細基、經取代 取代或未經取代之非芳族雜環和經取代或未 所組成之群組,其中烷基、 Η、經取代或未經取代之烧基、 經取代或未經取代之炔基、經 %和經取代或未經取代之芳基 烯基和炔基視情況可被NR、〇 75 200804350 或s(o)n中斷;或R4和 成展或雜環基團 V 為-NH-L-A-Q 或環C為經取代或未經 木、工取代之雜裱芳族或非芳族環; 為NR或〇 ;或A為共價鍵; L為視情況可經—戋客 Ν' 〇和之S雜原子中 断的經取代或未經取代之烴基基團; Q係遙自由-R、 、 ) _C(0)N(R)2、-C(0)〇R,和. s(o)2R組成之群組; R各自獨立地為-Η、膝取冲 .,^ , 、、二取代或未經取代之烷基、經取 赤土, 、,工取代或未經取代之炔基、經取代 -I取代之芳基或經取代或未經取代之非芳族雜環· =自獨立地為經取代或未經取代之㈣、經取代或 :取代之職、經取代或未經取代之块基基團、代 ^未經取代之非芳族雜環或經取代或未經取代之芳基^ j為彳丈0至4之整數; k為從0至4之整數,其限制條件為j和 個為1至4之整數;及 至夕一 η各自獨立地為〇、1或2。 19 ·如申明專利範圍第丨8項之化合物,其中ν為 76 20080435020.如申請專利範圍第19項之化合物,其中V為21. 如申請專利範圍第20項之化合物,其中Q為-R。 22. 如申請專利範圍第21項之化合物,其中Q為-Η、 甲基或乙基。 23. 如申請專利範圍第19項之化合物,其中Α為共價 鍵或NR。 24. 如申請專利範圍第23項之化合物,其中R4和R5 為-Η或經取代或未經取代之烷基。 25. 如申請專利範圍第24項之化合物,其中R4和R5 為-Η或未經取代之烷基基團。 26. 如申請專利範圍第18項之化合物,其中Ri為經取 代或未經取代之烧基基團。 27. 如申請專利範圍第26項之化合物,其中Ri為未經 取代之Ci-C#烧基基團。 28. 如申請專利範圍第18項之化合物,其中j為從1 至4之整數。 77 200804350 2^·如申請專利範圍帛28項之化合物,其中&各自獨 立地k自由_NRC(〇)R、_N(R)2、_素、極性經取代之烷基、 極性經取代之碳環芳基、經取代或未經取代之雜芳基及經 取代或未經取代之非芳族雜環組成之群組。 30.如申請專利範圍帛18項之化合物,其中k為從} 至4之整數。 3 L士申明專利範圍第3〇項之化合物,其中&各自獨 立地選自由極性經取代之烷基、極性經取代之碳環芳基、 經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之非芳族 雜壞所組成之群組。 、 32·如申請專利範圍帛18項之化合物,其中j為從1 至4之整數和k為從丨至4之整數。 33·種醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第i至32 項中任一項之化合物和醫藥上可接受之載體。 34·—種如申請專利範圍第丨至32項中任一項之化合 物之用途,其係用於製造治療哺乳動物之症狀的藥物。 3 5.如申明專利範圍第34項之用途,其中該症狀為癌。 36. 如申請專利範圍第34項之用途,其中藥物尚包含 一種經由細胞凋亡的機制殺死細胞之藥劑。 37. 如申請專利範圍第%項之用途,其中該藥劑為一 種化學治療劑。 38·如申請專利範圍第37項之用途,其中該化學治療 劑係避自· EGF-受體拮抗劑、硫化砷、阿德力黴素 (adriamycin)、順翻、卡始(carb〇piatin)、 78 200804350 西咪替丁( cimetidine )、洋紅黴素(carminomycin )、氮 芬(mechlorethamine )鹽酸鹽、五曱基蜜胺、塞替派 (thiotepa )、替尼泊苦(teniposide )、環填醯胺 (cyclophosphamide )、苯丁 酸氮芥(chlorambucil )、脫 甲氧基竹紅菌素(demethoxyhypocrellin ) A、美法命 (melphalan )、異環石粦醯胺(ifosfamide )、曲石粦胺 (trofosfamide )、曲奥舒凡(Treosulfan )、鬼臼毒素或 鬼臼毒素衍生物、依托泊苦(etoposide )碟酸鹽、替尼泊 苦(teniposide )、依托泊苦(etoposide )、異長春驗 (leurosidine )、環氧長春鹼(leurosine )、長春地辛 (vindesine ) 、9-胺基喜樹驗(9-aminocamptothecin )、 抗癌妥(camptoirinotecan )、克立那托(crisnatol )、甲 地孕酮(megestrol )、甲喋呤(methopterin )、絲裂黴素 (mitomycin ) C、海鞠素(ecteinascidin ) 743、白消安 (busulfan )、卡莫司汀(carmustine )、洛莫司汀 (lomustine )、洛伐他汀(lovastatin ) 、1-甲基-4-苯基] °比σ定鏽離子、司莫司、;丁 ( semustine )、星形孢菌素 (staurosporine )、鏈佐星(streptozocin )、酜青素、達 卡巴唤(dacarbazine )、胺嗓呤、甲氨蝶呤(methotrexate )、 三甲曲沙(trimetrexate )、硫代鳥嘌吟(thioguanine )、 巯基嘌呤、氟達拉濱(fludarabin )、配他汀(pentastatin )、 克拉屈濱(cladribin )、阿糖胞苦(cytarabine )、泊非黴 素(porfiromycin ) 、5-氟尿嘧σ定、6-Μ基嘌呤、多柔比星 (doxorubicin )鹽酸鹽、亞葉酸辦(leucovorin )、黴紛酸、 79 200804350 柔紅黴素(daiinorubicin)、去鐵胺(defer〇xamine)、氮 尿苷(floxuddine)、去氧氟尿苷(d〇xifluridine)、雷替 曲塞(raltitrexed)、艾達黴素(idarubicin)、表柔比肯 (epirubican )、吡柔比肯(pirarubican )、佐柔比星 (zorubicin )、米托蒽醌(mitoxantrone )、博萊黴素 (bleomycin )硫酸鹽、放線菌黴素(actin〇mycin ) 〇、沙 弗拉辛(safracins)、沙弗拉黴素(saframycins)、奎諾 卡辛(quinocarcins)、地可莫立(disc〇derm〇lides)、長 春新鹼(vincristine )、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱 (vinorelbine )酒石酸鹽、維替泊芬(vert〇p〇rfin )、紫杉 醇(paditaxel )、他莫昔芬(tamoxifen )、雷洛西芬 (raloxifene )、太唑呋喃(tiazofuran )、硫代鳥嘌呤 (thioguanine)、利巴韋林(ribavirin) 、EICAr、雌莫司 /T ( estramustine )、雌莫司、;丁( estramustine )填酸鈉、 氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicaiut;amide)、布舍瑞 林(buserelin)、柳菩林(丨eupr〇lide)、喋啶類、烯二炔 類(enediynes )、左美素(levamis〇ie )、阿佛拉康(afiacon )、 干擾素(interferon)、白介素(interleukins)、阿地白介 素(aldesleukin )、非格司亭(filgrastim )、沙格司亭 (sargramostim)、利妥昔單抗(rituximab ) 、BCG、維 A 酸(tretinoin )、貝他米松(betamethosone )、吉西他濱 (gemcitabine)鹽酸鹽、維拉帕米(verapamil) 、vp_16、 六甲蜜胺(altretamine)、毒胡蘿蔔素(thapsigargin)、 奥沙利翻(oxaliplatin )、異丙翻(iproplatin )、四鉬 80 200804350 (tetraplatin )、洛翻(lobaplatin )、DCP、PLD-1 47、JM1 1 8、 JM216、JM335、賽特鉑(satraplatin)、多西他賽(docetaxel)、 脫氧紫杉醇、TL-139 、 5、正-脫水長春鹼 (anhydrovinblasine )、喜樹鹼(camptothecin )、伊立替 康(irinotecan )、托撲太肯(topotecan )、BAY 38-3441、 9-硝基喜樹鹼(9-nitrocamptothecin )、依喜替康(exatecan )、 勒托替康(lurtotecan)、吉美替康(gimatecan)、高喜樹 鹼類(homocamptothecins)地莫替康(difl〇m〇tecan)和 9- 胺基喜樹驗、SN-38、ST1481、卡拉尼斯(karanitecin)、 。引u朵π卡唾類(ind〇l〇carbazoles )、原小蘗鹼類 (protoberberines)、茚托利辛類(int〇pUcines)、茚並 異啥啉酮類、苯并啡明:類或NB-506。 3 9 _ —種殺死細胞之方法,其包含將有效量的如申請專 利範圍第1至32項中任一項之化合物和增加細胞中VDAC 之含量(abundance )的藥劑投予至細胞。 40.如申請專利範圍帛39帛之方法,|中該細胞為一 種癌細胞。 41·如申請專利範圍第4〇項之方法,其中該細胞具有 可測量之Ras路徑活性。 42·一種殺死細胞之方法,其包含將有效量的如申請專 利範圍第1至32項中任—項之化合物和減少細胞中vdac 之含量的藥劑投予至細胞。 43 .種促進細胞死亡或抑制細胞生長之方法,其包含 將有效量的如申士主盡立丨》 . 甲明專利範圍第1至32項中任一項之化合 81 200804350 物投予至細胞。 之方法’其包含使腫瘤與 3 2項中任一項之化合物 44 ·—種減少腫瘤的生長速率 有效量的如申請專利範圍第1至 接觸。 45. —種增加腫瘤細胞對化學治療劑的敏感性之方法, 其包含使腫瘤細胞與有效量的如申請專利範圍第i至32 項中任一項之化合物接觸。 46·—種包裝醫藥,其包含··(1 )治療有效量的如申請專利範圍第1至32項中任 一項之化合物;和 (11 )投予該藥劑治療患有癌之病人的指示、標籤或 —者° Η、圖式: 如次頁 82
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