TW200539876A - Novel compounds as opioid receptor modulators - Google Patents

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TW200539876A TW094107612A TW94107612A TW200539876A TW 200539876 A TW200539876 A TW 200539876A TW 094107612 A TW094107612 A TW 094107612A TW 94107612 A TW94107612 A TW 94107612A TW 200539876 A TW200539876 A TW 200539876A
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Wei He
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200539876 九、發明說明： 相關申請案之交互參考 此申請案申請在2004年3月15日提出的美國臨時專 利申凊編號60/553342之優先權，其整份併於本文供參考。 關於聯邦補助之研究或發展之說明 下列敘述之本發明研究及發展不是經由聯邦補助。 【發明所屬之技術領域】 ，本發明係關於式⑴之新穎類鴉片受體調節劑，本發明 還關於這些化合物之製傷方法、，含彼之醫藥組成物，及其 治療類鴉片調節的疾病之用途。 【先前技術】 類牙鳥片受體是在1970年代中期經證實，且快速鑑定出 一種子集之受體(P、及/c),最近，原先三種子集之受體 經進一步分成亞型，也已知類鴉片受.體科是&蛋白質偶合 的受體(GPCR)總科之成員，生理上更有關的是完善建立的 事貫’發現類牙鳥片受體遍佈在許多哺乳動物之中柩及末梢 神經系統，包括人類，且調節各受體可以顯現許多即使是 不同的生物效應，包括合意及不合意的效應(D.S. Fries， “Analgesics”，in Principles of Medicinal Chemistry，4th ed·; WO· Foye，T.L· Lemke，and D.A· Williams，Eds，； Williams and Wilkins: Baltimore, Md” 1995; pp· 247-269; J.V· Aldrich, “Analgesics”，Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Volume 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc·，1996, pp· 321-441)，在最近的文獻中， 200539876 經報導_片受體亞型的雜二聚化之可能性，但是各生理 0 ^(Pierre J.M. Riviere and Jean-Louis Junien
Opioid receptors: Targets f〇r new gastrointestinal drug ? development，，，Drug DeVel〇pment 2_，pp 2〇3_238)。 經證實是類鴉片調節劑的數個生物效應導致許多有價 值的藥劑’最重要的是許多巾樞作用的刺激劑調節 片1]以止痛μ彳上市用於減輕疼痛（例如嗎啡），以及末梢作用 的μ刺激劑用於調節能動性(例如羅普醯胺(1〇peramide》，目 刖，6¾床研究持續評估選擇性3、4及K調節劑以及具女矣且 合的亞型調節作用的化合物之醫療用途，其構想此探索將 可導致具有新用途之藥劑，或具有相對於目前有的藥劑減 少副作用之藥劑(例如嗎徘的副作用包括便秘、呼吸窘迫及 可能上瘾）’選擇性或混合的類***調節劑目前評估的新 GI領域包括可能治療多種腹瀉徵候群、能動性障礙(手術· 後腸梗阻、便秘）、及内臟痛（手術後痛、應激性腸徵候群 及發炎性腸P导礙)(Pierre J.M· Riviere and Jean-Louis Junien， Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development” Drug Development，2000, pp· 203-238)。 大約在證實類鴉片受體之同時，證實腦啡肽是一組内 源性類搗片配體(D.S· Fries，‘‘Analgesics，’，in Principles of Medicinal Chemistry，4th ed·; W.O· Foye，T.L· Lemke，and D.A· Williams，Eds，； Williams and Wilkins: Baltimore，Md·， 1995; pp· 247-269)，Schiller發現截去原先五肽腦啡肽以簡 化二肽類，得到一系列維持類鴉片活性之化合物(Schiller，P. 200539876 WO 96/06855)，位是提到此化合物之一個可能的缺點是其 天生不安定之可能性(P.W· Schiller et al·，Int· J· Pept·
Protein Res· 1993, 41 (3)，pp· 313-316)。 最近，發現一系列含雜芳族或雜脂族核之類鴉片假肽 類，但是此系列經報導顯現異於在Schiller研究揭示之不 同哕能情形(L.H· Lazarus et al·，Peptides 2000, 21，pp. 1663-1671) 〇 最近，Wentlandetal報導嗎啡相關結構之研究，其中 衣備缓醯胺竹生物嗎啡及其同系物(M.p: Wentland et al”
Biorg· Med· Chem· Letters 2001，11，ρρ· 1717-1721; Μ·Ρ·
Wentland et al·，Biorg· Med· Chem· Letters 2001，11，ρρ· 623-626)，Wentland發現用一級羧醯胺取代嗎啡相關結構 之紛4伤，決疋於類鵪片受體及敌醯胺，導致從相同活性 到40倍不等之活性下降，也揭示在羧醯胺之任何其他沁 取代’明顯降低所要的結合活性。 ^本發明之化合物先前未經揭示且咸信經由提供改良的 藥理情开>而可提供超過相關的化合物之優點。 預期類***受體調節劑、刺激劑或拮抗劑，可用於治 療或預防多種哺乳動物的疾病狀態，例如疼痛及胃腸障礙 例如腹雜候群、能轉障礙包括手術後腸梗阻及便秘、 及内臟痛包括手術後痛、應激性腸徵候群及發炎性腸障礙。 本發明之目的是提供類鵪片受體調節劑，本發明之另 個目的疋提供類鴉片受體刺激劑及綱片受體拮抗劑， 本發明之目的是提供類***受體配體其可麵性用於各種 200539876 類臧片受體μ、6及/c，本發明之另一個目的是 受體配體其可同時調節二或三種_片受體μ、Me 1 發明.之目岐提供料本㈣化合物其 於製備新穎的類鵪片受體調節劑，本發明之二:= 治療或改善經由類則受體仲介的情形之方法，而^，士、
發明之目的是提供-種含本發明化合射作為 A 調節劑之醫藥組成物。 …、又體
【發明内容】 發明概诚 本發明是關於式(I)之化合物
其中： R1是選自包括氫、CV6貌基、環烧基、雜環基、芳基 烷基及雜芳基(C〗·減基，其令環炫基及雜環基1視^ 要經一或兩個獨立地選自包括烷基、羥基(Cl 6) 烧基、α6烧氧基、經基、氰基、胺基、c16貌^胺^、 (C!-6烧基)2胺基、、誠、芳基(Q 6)麵基、k 烷酯基、胺基羰基、Cl·6烷基胺基羰基、（Ci 6烷基)2 胺基羰基及胺基磺醯基之取代基取代；且其中芳 (Cu)炫基之芳基稠合至雜環基或環炫基,· 其中R1之Ci-6炫基是視需要經一至三個獨立地選自包 200539876 括Ck烧氧基、芳基、環烧基、雜環基、經基、氰基、 胺基、Cw烧基胺基、（Cl_6烷基)2胺基、鹵基及羧基 之取代基取代，其中環烷棊及雜環基是視需要經一或 兩個獨立地選自包括Cl_6烷基、羥基(Ci 6)烷基、Ci 6 烷氧基、羥基、氰基、胺基、Cl_6烷基胺基、（Ci 6烷 基)2胺基、鹵基、羧基、芳基(Ci-6)烷酯基、Cw烷酯 f、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、（Cl 6烷基)2胺基 幾基及胺基磺醯基之取代基取代； 其中芳基(Cu)烷基及雜芳基(c16)烷基之各芳基及雜 芳基部份是視需要經一至三個獨立地選自包括c16烷 基、羥基(。)烧基、Cl_6烷氧基、芳基(Ci6)烷基、芳 基(Cw)烷氧基、芳基、雜芳基(視需要經ci 4烷基取 代）、環烷基、雜環基、芳氧基、雜芳氧基、環烷氧基、 雜環氧基、胺基、Cw烷基胺基、（Cl_6烷基)2胺基、 C3-6環烷基胺基羰基、羥基(Ci_6)烷基胺基羰基、芳基 胺基羰基(其中芳基是視需要經緣基或Ci 4烷酯基取 代)、雜環基羰基、羧基、Cw烷酯基、Ci6烷基羰基、 (V6烷基羰基胺基、胺基羰基、(^^烷基胺基羰基、 烷基)2胺基羰基、，氰基、_基、三氟甲基、三氟甲氧 基或羥基之取代基取代； R2是選自包括氫、Cw烷基、羥基(Cl·8)烷基、芳基(Ci 6) 烷氧基(Ck)烷基、芳基(c^8)烷基，其中芳基是視需要 經一至兩個獨立地選自包括Cl-6烷基、C16烷氧基、 經基、fee基、C!·6烧基胺基、（q·6.烧基)2胺基、胺基 200539876 幾基、Cw烷基胺基羰基、（Cl_6烷基)2胺基羰基、氰 基、氟、氯、溴、三氟甲基及三氟甲氧基之取代基取 代’且其中芳基之該烷基及烷氧基是視需要經羥基、 胺基、Cw烷基胺基、（Cl·6烷基)2胺基或芳基之取代 基取代； 、a-2、a-3及a-4，視需要 A疋選自包括芳基、環系統a-1 經R3及R5取代；
其中 a-2
A七是選自包括N-C、C-N、N-N及C-C; 是選自包括〇-C、S-C及〇_N; R3是一至兩個獨立地選自包括氫、Gw烷基、芳基、芳基 (C=6)烷基、芳基(Cw)烯基、芳基(Cy)炔基、雜芳基、 雜芳基(Q_6)絲、雜綠(Q•⑽基、料基(c^)快 基、胺基、Cw烷基胺基、（Ci_6烷基)2胺基、芳基胺 基、雜芳基胺基、芳氧基、雜芳氧基及_基之取代基； 其中R3之芳基及雜芳基部份是視需要經一至五個獨 ，也選自包括烧基、經基(Ci 6烧基)、Ci 6燒氧基、 f基(CM)烧基、若基(Cl6)烧氧基、芳基、芳氧基、雜 芳基(Q·6)烧基、雜芳基D院氧基 基、芳基胺基'雜芳基坡基、坡基、C1虞基=氧 (Cl·6烷基)2胺基、羧基烷基胺基、羧基、Ci 6烷 200539876 基羰基、Cw烷酯基、Cw烷基羰基胺基、胺基羰基、 Cw烷基胺基羰基、（Cl 6烷基)2胺基羰基、羧基(Ci 6) 烧基胺基羰基、氰基、鹵基、三氟曱基、三氨曱氧基、 羥基、CU6烷基磺醯基、Cm烷基磺醯基胺基、 -C(0)_NH-CH-(Re)-C(0)_NH2-及 Cw 烷基之取代基取 代； 其中R3之烷基是視需要經選自包括羥基、羧基、Cl-4 烧酯基、胺基、Cle6烷基胺基、（Cm烷基)2胺基、胺 基羰基、（CV4)烷基胺基羰基、二(Cm)烷基胺基羰基、 芳基、雜芳基、芳基胺基、雜芳基胺基、芳氧基、雜 芳氧基、芳基(CV4)烷氧基及雜芳基(Cle4)烷氧基之取代 基取代； 反"是選自包括氫、CU6烷基、cu6烷基羰基、CV6烷酯基、 Cl-6烷基羰基胺基、芳基(c1-6)烷基、雜芳基(Cl 6)烷 基、芳基及雜芳基； R是芳基或雜芳基；其中R4是視需要經一至五個獨立地 選自包括(U烷基、（u烷氧基、芳基(c1-6)烷氧基、 芳基(Ck)烷基羰基氧基、雜芳基(Ci 6)烷基羰基氧基、 雜芳基、羥基、_基、胺基磺醯基、甲醢基胺基、胺 基羰基、（^6烷基胺基羰基、（C1_6烷基)2胺基羰基、 雜環基羰基、羧基或氰基之取代基取代；且其中C1-6 烷基是視需要經胺基、CV6炼基胺基或(c1-6烷基)2胺 基取代；且其中芳基(C1_6)烷基羰基氧基之芳基部份 是視需要經一至四個獨立地選自包括(cl-6)烷基、 200539876 5烷氧基、函基、氰基、胺基及羥基之取代基取代； R5是在A環所含的氮料上選自包括氫、c"絲及芳基 之取代基； R6是選自包括氫及Cm烷基； R7是選自包括氫及Cy烷基; R4Rbi獨立地選自包括氫及Ci-6烷基之取代基；.Ra
及R，當不是氫時，是與連接兩者之氮一起形成五至 八員的單環； L是選自包括〇、SAN(Rd);其中Rd是氫、Ci6絲或芳 基； 及其藥學上可接受的對掌異構物、非對掌異構物 物及骧_。 述 化合^發明之說暇—鶴學上可射的細及任何上 成物與藥劑 本發明也關於本發明式⑺化合物及醫藥組 之製造方法。 本1f明還關於用以治療類鵪片調節的疾病例如疼痛及 胃腸道，礙之方法’本發魏合物經由提供改良的藥理情 形’咸彳5可提供超軸關化合物之優點，下文提供較佳化 合物之進一步特定具體實施例。 發明之詳細說明
包括氫、C ^發明之具體實施例包括彼等化合物其中r1是選自 炫基、芳基(Cl·4)絲及雜芳基(Cl-4)烷基；其 中方基(c")絲及雜芳基(Ci4)絲之芳基及雜芳基部份 12 200539876 是視需要經一至三個獨立地選自包括Ru之取代基取代； $中R11是烷氧基、雜芳基、羧基、cM烷酯基、胺基 毅基、^4烷基胺基羰基、Ch環烷基胺基羰基、經基(Ci 6) 烧基私基幾基、芳基胺基幾基其中芳基是視 c旨基取代、雜環絲基、氰基、錄:tr甲ί基 或羥基。 ^ 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中Rl是選自 包括笨基(CM)烷基、吡啶基(Q·4)烷基及呋喃基(Ci 4)烧 基；其中苯基、吡啶基及呋喃基是視需要經一至三個獨立 地選自包括R11之取代基取代;其中Ru是烷氧基、四 唑基、羧基、c10烷酯基、胺基羰基、Ci_6烷基胺基羰基、 Cm烷基胺基羰基、Ck環烷基胺基羰基、羥基烷基 胺基羰基、芳基胺基羰基其中芳基是視需要經羧基或ci4 烧酯基取代、嗎福啉-4-基羰基、氰基、齒基或三氟甲氧基。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中r1是選自 包括苯基(CM)烷基、吡啶基(Cl_3)烷基及呋喃基(Cij烷 基，其中本基、σ比咬基及π夫喃基是視需要經一至三個獨立 地選自包括R11之取代基取代；其中Ru是Ci 3烧氧基、 CM環烷基胺基羰基、羥基(Cm)烷基胺基羰基、芳基胺基 羰基其中芳基是視需要經羧基或CM烷酯基取代、^福: •4-基羰基、氣、氟、三氟曱氧基、四唑基或羧基。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中Ri是苯基 甲基'吡啶基甲基或呋喃基甲基；其中苯基、吡啶基及呋 喃基是視需要經一至三個獨立地選自包括Ru之取代基取 200539876 代；其中R11是甲氧基、四峻基、環丙基胺基幾基、（2_經 基乙-1-基)胺基羰基、苯基胺基羰基其中苯基是視需要經^ 基取代、嗎福σ林-4-基幾基或敌基。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其_ R2是選自 包括氫、CM烷基、羥基(Cm)烷基及苯基(Ci 6)烷氧基(c^) 烧基；其中該苯基是視需要經一至兩個獨立地選自包括 Cw烧基、Cw烷氧基、羥基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲 基及三氟甲氧基之取代基取代。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中R2是選自 包括氫及CU4烷基。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中R2是氫或 甲基。 一 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中A環是a-1。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中環a_l之 是選自包括n-C及0-N。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中環心1之 是 N-C 〇 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中R3是一至 兩個獨立地選自包括氫、Cl-6烷基、鹵基及芳基之取代基； 其中芳基是視需要經一至三個獨立地選自包括齒基、叛 基、胺基羰基、Q·3烷基磺醯基胺基、氰基、羥基、胺基、 C1-燒基胺基及(Cw烷基)2胺基之取代基取代。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中是一至 兩個獨立地選自包括氫、Cl-3烷基·、氯、溴及笨基之取代 200539876 基；其中苯基是視需要經一至三個獨立地選自包括氣、 氣、羧基、胺基羰基及氰基之取代基取代。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中R3是一至 兩個獨立地選自包括氫、甲基及苯基之取代基；其中苯基 是視需要經一至三個獨立地選自包括氯及羧基之取代基取 代。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中一個R3是 苯基。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中R4是芳基 或雜芳基；其中R4是視需要經一至五個獨立地選自包括 R之取代基取代；其中R41是氫、（Cu)烷基、（cU6)烷氧 基、芳基(Ck)烧氧基、經基、鹵基、曱醯基胺基、胺基幾 基、Q_6烷基胺基羰基、（Cw烷基h胺基羰基、羧基或氰 基。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中R4是視需 要經一至三個獨立地選自包括R41之取代基取代之苯基； 其中R41是氩、(Q-3)烷基、(Q·3)烷氧基、芳基(Cl 3)烷氧基、 羥基、Cw烷基胺基羰基或胺基羰基。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中R4是視需 要經一至二個獨立地選自包括R41之取代基取代之苯基； 其中R疋氫、甲基、甲氧基、午氧基、經基、烧基胺 基羰基或胺基羰基。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中R5是氮或 曱基。 ^ 15 200539876 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中r5是氮。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中％是氮或 曱基。 — 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中r6是氮。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中是氮或 甲基。 ’ 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中r7是氮。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中Rb是 獨立地選自包括氫及Cw烷基；或當Ra及Rb不是氮時， Ra及Rb與連接兩者之氮一起形成五至七員的單環。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中Ra& Rb獨 立地是氫或曱基。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中Ra及Rb各 是氫。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其中L是〇。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其係存在為 RR、SS、RS 或 SR 組態。 本發明之具體實施例包括彼等化合物其係存在為S，s 組態。 本發明之一個方面是包括式(la)之化合物：
式(la) 16 200539876 其中： R疋選自包括苯基(cM)烧基、吡啶基(cU4)烷基及呋喃基 (Cm)烧基；其中苯基、吡咬基及呋喃基是視需要經一 至三個獨立地選自包括R11之取代基取代；其中Rll 疋Cu烧氧基、四峻基、羧基、c13烧酯基、胺基羰 基、c^6烷基胺基羰基、Cl-4烷基胺基羰基、Cw環烷 基胺基羰基、羥基(c1>4)烷基胺基羰基、芳基胺基羰基 其中芳基是視需要經羧基或Cw烷酯基取代、嗎福啉 -4-基羰基、氰基、鹵基或三氟曱氧基； R疋選自包括氫、q·4烷基、羥基(Cm)烷基及苯基(c1-6) 烷氧基(Cw)烷基；其中該苯基是視需要經一至兩個 獨立地選自包括C1-3烷基、Cw烷氧基、羥基、氰基、 3氟、氣、溴、三氟曱基及三氟曱氧基之取代基取代； R3是一至兩個獨立地選自包括氳、烷基、鹵基及芳基 之取代基；其中芳基是視需要經一至三個獨立地選自 包括鹵基、羧基、胺基羰基、C1-3烷基磺醯基胺基、 氰基、羥基、胺基、q-烷基胺基及(c1-3烷基)2胺基之 取代基取代； R是芳基或雜芳基；其中R4是視需要經一至五個獨立地 選自包括R41之取代基取代；其中是氫、（Ci 3)烷 基、（Ci_6)燒氧基、芳基(C!·6)烧氧基、經基、鹵基、甲 醯基胺基、胺基羰基、Cm烷基胺基羰基、（Cl 6烷基)2 胺基羰基、羧基或氰基； R5是氫或甲基； 17 200539876 ^及^^是獨立地選自包括氫及Q_3烷基；或當^及以不 疋氣日守’ R及R與連接兩者之氮一起形成五至七員 的單環； 及其藥學上可接受的對掌異構物、非對掌異構物、外消旋 物及鹽類。 1本發明之另一個方面是關於式(Ia)之化合物，其中··
R疋選自包括苯基(cM)烷基、吡啶基(Ci3)烷基及呋喃基 (ci=)烷基；其中苯基、吡啶基及呋喃基是視需要經一 至二個獨立地選自包括R11之取代基取代；其中R11 t Cl·3烷氧基、C：3-6環烷基胺基羰基、羥基(Ci 4)烷基 胺土 Ik基、芳基胺基羰基其中芳基是視需要經缓基或
Cl·4烷酯基取代、嗎福咁_4_基羰基、氯、氟、三氟甲 氧基、四唑基或羧基； 5 5選自包括氫及Cl 4録； R3是一至兩個獨立地選自包括氫、h絲、氯、漠及苯 基之取代基；其中苯基是視需要經一至三個獨立地選 4 3自匕括氣、氟、綾基、胺基羰基及氰基之取代基取代； R疋視而要經一至三個獨立地選自包括之取代基取代 =笨基；其中以是氫、（Cl-3)烧基、（Ci挑氧基、芳 r5是i Cm)絲基，基、Ci_6絲胺基麟或胺基幾基；
Ra&Rb獨立地是氫或甲基； 塊受的對掌異構物、非對掌異構物、外消旋 200539876 1曰，t發明之另一個方面是關於式(Ia)之化合物，其中·· R疋苯基T基”㈣基甲基或吱〶基甲基，·其中苯基、吼 基及呋喃基是視需要經一至三個獨立地選自包括 R ^取代基取代；其令R11是甲氧基、四唑基、環丙 基胺基Ik基、（2-羥基乙_1_基)胺基羰基、苯基胺基羰 基其中苯基是視需要經羧基取代、嗎福啉4-基幾基或 羧基； R2是氫或甲基；
R3是-至，個，立地選自包括氫、甲基及苯基之取代基； f中本基是視需要經—至三侧立地選自包括氣及緩 基之取代基取代； R4是視f要經-至三侧立地選自包括r41 之苯基；：^中r4i θ θ田且田与* 代基取代 -中尺疋虱、甲基、甲氧基、午氧基、經 土、cM烷基胺基羰基或胺基羰基； R5是氫；
Ra及Rb是氫;
及其藥學上可接受的對掌異構物、 物及鹽類。 非對掌異熱、外消旋 另一個具體實施例是式(lb)之化合物：
式(lb) 200539876 其中在本發明之一個具體實施例中，變數是如同先前之定 義，在本發明之另一個具體實施例中，L是氧且R'R2、 R3el、R3-2、R5、Ra、0及R41是依賴性地選自包括： 化合物 R1 1 2-胺基羰 基苯基曱 基 2 2-氰基苯 基甲基 3 2-溴苯基 曱基 4 3-羧基-4-曱氧基苯 基曱基 5 3-羧基-4- 曱氧基苯 基曱基 6 3-羧基-4- 曱氧基苯 基曱基 R2 R3"1 R3"2 曱基苯基 Η 曱基苯基 Η 甲基苯基 Η 曱基苯基 Η Η 苯基 Η Η 苯基 Η R5 R41 Ra/Rb H 2,6-二甲 H 基-4-胺 基羰基 H 2,6-二曱 Η 基，4,胺 基裁基 Η 2,6-二甲 Η 基-4-胺 基幾基 Η 4-胺基羰 Η 基 Η 4_胺基羰 Η 基 Η 2,6-二甲 Η 基-4-胺 基羰基 200539876
化合物 R1 R2 R3·1 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 7 3-曱酯基 Η 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η -4-曱氧基 基-4-胺 苯基 基羰基 8 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 口坐-5- 基-4-胺 基)-4-甲氧 基苯基甲 基 基羰基 9 3-曱酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 苯基曱基 基·4-胺 基幾基 10 3-甲酯基 曱基 萘小 Η Η 2,6-二曱 Η 苯基甲基 基 基-4-胺 基幾基 11 3-羧基苯 曱基 萘，1- Η Η 2,6-二曱 Η 基甲基 基 基-4-胺 基羰基 12 3-羧基苯 曱基 4-氯苯Me Η 2,6-二曱 Η 基曱基 基 基讎4_胺 基幾基 13 4-羧基苯 甲基 萘小 Η Η 2,6-二甲 Η 基曱基 基 基-4_胺 基羰基 21 200539876
化合物 R1 R2 r3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 14 3-曱氧基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η -4-羧基苯 基-4-胺 基甲基 基幾基 15 3,4-二羥基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 苯基曱基 基-4-羥 基 16 六氫σ比唆 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η •4-基甲基 基-4-羥 基 17 3-甲酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η -4-甲氧基 基-4-胺 苯基曱基 基罗炭基 18 3-叛基-4- 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 甲氧基苯 讎 Ρ 基甲基 基叛基 19 3,4-二曱氧 甲基 3-溴苯 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基曱 基 基歸4-胺 基 基羰基 20 3,4-二曱氧 甲基 3-竣基 Η Η 2,6_ 二曱 Η 基苯基曱 苯基 基-4·胺 基 基羰基 22 200539876 化合物 R1 R2 R3'1 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 21 3,4·二甲氧苄氧基苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基苯基曱 曱基 基-4-羥 基 基 23 3,4-二甲氧曱基3-胺基Η Η 2,6_二甲 Η 基苯基甲 幾基苯 基-4-胺 基 基 基羰基
24 3,4-二曱氧曱基3_氰基Η Η 2,6-二甲 Η 基苯基甲 苯基 基-4-胺 基 基叛基 25 異丙基 Η 喳噚啉Me Η 2,6-二甲 Η -8-基 基-4-經 基 26 3,4-二曱氧甲基2-溴苯Η Η 2,6-二甲 Η 基苯基曱 基 基-4-胺 基 基羰基 27 3,4-二曱氧甲基2-氰基Η Η 2,6-二甲 Η 基苯基甲 苯基 基-4-胺 基 基毅基 28 3,4_二曱氧甲基2_胺基Η Η 2,6-二甲 Η 基苯基曱 羰基苯 基_4_胺 基 基 基幾基 23 200539876 化合物 R1 R2 R3"1 R3^2 R5 R41 29 3,4-二曱氧曱基2-羧基Η H 2,6-二曱 基苯基曱 苯基 基-4-胺 基 基幾基
Ra/Rb Η 30 3,4_二苄氧甲基 基苯基曱 基 31 [1，3]苯並 曱基 二畤_5-基 32 4-曱氧基 曱基 苯基甲基 33 4-甲氧基 甲基 苯基甲基 34 2,4-二曱氧甲基 基苯基曱 基 35 3,4-二曱氧 Η 基苯基曱 基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-經 基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4_經 基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經 基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經 基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經 基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-經 基 Η Η Η Η Η Η 24 200539876
化合物 R1 R2 R3-l R3-2 R5 R41 36 異丙基 Η 4-曱基Η Η 2,6-二曱 羰基苯 基-4-羥 基 基 37 異丙基 Η 3-氟_4- Me Η 2,6-二甲 羧基苯 基-4_經 基 基 38 異丙基 Η 2-苯基Me Η 2,6-二曱 乙烯 基-4_羥 -1-基 基 39 異丙基 Η 4-經基Me Η 2,6-二曱 曱基苯 基-4-羥 基 基 40 二苯曱基 Η 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經 基 41 異丙基 Η 4-經基Me Η 2,6-二甲 苯基 基-4-羥 基 42 苄基 甲基 三氟甲Η Η 2,6-二甲 基苯基 基-4-胺 Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η 基幾基 25 200539876
化合物 R1 R2 r3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 43 異丙基 Η 三氟曱Me Η 2,6-二曱 Η 氧基苯 基斗羥 基 基 44 異丙基 Η 三氟甲Me Η 2,6-二甲 Η 氧基苯 基-4-羥 基 基 45 異丙基 Η 甲磺醯Me Η 2,6-二曱 Η 基胺基 基-4-羥 苯基 基 46 異丙基 Η 4-(2-羧 Me Η 2,6-二甲 Η 基乙 基-4-經 基)苯 基 基 47 異丙基 Η 3-胺基Me Η 2,6-二甲 Η -5-羧 基-4-經 基苯基 基 48 3-羧基苯 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基曱基 基-4-經 基 49 4-羧基苯 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基曱基 基-4-叛 基 26 200539876
化合物 R1 R2 r3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 50 4-羧基苯 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基曱基 基-4-胺 基幾基 51 4-甲酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6·二甲 Η 苯基甲基 基-4-胺 基羰基 52 3-甲酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 苯基曱基 基-4-羥 基 53 1-苄酯基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 六氳°比咬 基-4-羥 -4-基甲基 基 54 咬喃*2-基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 曱基 基-4-經 基 55 咬σ南-3-基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 曱基 基-4-羥 基 56 環己基曱 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-羥 基 27 200539876 化合物 R1 R2 R31 R3'2 R5 R41 57 六氫吡啶 曱基苯基 Η Η 2,6-二曱 -4-基曱基 基-4-經
Ra/Rb Η 58 苄基
59苄基 60異丙基 61 異丙基
62 異丙基 64苄基 基 曱基4_氯苯Me Η 2,6-二甲 基 基-4-胺 基幾基 甲基3_氟苯Η Η 2,6-二甲 基 基-4-胺 基羰基 Η 3-氰基 Me Η 2,6-二曱 苯基 基-4-經 基 Η 2,5-二 Me Η 2,6-二甲 亂苯基 基-4-經 基 Η 4-曱磺 Me Η 2,6-二曱 醯基苯 基-4-羥 基 基 苄基或苯基 Η Η 2,6-二甲 曱基 基-4-胺 基羰基 Η Η Η Η Η Η 28 200539876
化合物 R1 R2 R31 R3'2 R5 R41 Ra/Rb 65 異丙基 Η Br Me Η 2,6-二甲 Η 基-4-羥 基 66 異丙基 Η 4_ 二曱 Me Η 2,6-二曱 Η 胺基苯 基-4-經 基 基 67 異丙基 Η 3-二甲 Me Η 2,6-二曱 Η 胺基羰 基-4-經 基苯基 基 68 異丙基 Η 3-羥基Me Η 2,6-二甲 Η 苯基 基-4-羥 基 69 異丙基 Η 4-胺基Me Η 2,6-二曱 Η 羰基苯 基-4-羥 基 基 70 異丙基 Η 3-氯苯Me Η 2,6-二甲 Η 基 基-4-經 基 71 異丙基 Η 2,4_二 Me Η 2,6-二甲 Η 氟苯基 基-4_經 基 29 200539876
化合物 R1 R2 R3-1 r3-2 R5 R41 Ra/Rb 72 異丙基 Η 3-甲磺Me Η 2,6-二甲 Η 醯基苯 基-4-經 基 基 73 異丙基 Η 3-胺基Me Η 2,6-二曱 Η 羰基苯 基-4-羥 基 基 74 苄基 甲基 4-三氣Me Η 2,6-二甲 Η 甲基苯 基-4-胺 基 基羰基 75 3,4-二甲氧 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基苯基甲 基-4謹胺 基 基幾基 76 苄基 曱基 4-氟苯 Η Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-胺 基幾基 77 4-二曱胺 甲基 苯基 Η Me 2,6-二甲 Η 基苯基曱 基-4-經 基 基 78 4-曱胺基 曱基 苯基 Η Η 2,6·二曱 Η 苯基曱基 基-4-經 基 200539876 化合物 R1 R2 R31 R32 R5 R41 Ra/Rb 79 4-曱基羰 曱基苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基胺基苯 基-4-輕 基曱基 基 80 4-羧基苯 曱基苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基曱基 基-4-羥 基
81 4-羥基苯 甲基苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基曱基 基-4-輕 基 83 苄基 甲基4-氟苯Η Η 2,6-二甲 Η 基 基-4-經 基 84 異丙基 曱基4-氟苯Η Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-經 基 85 異丙基 羥基曱苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基 基-4-胺 基幾基 86 異丙基 Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-胺 基幾基 31 200539876 化合物 R1 R2 R3-l r3-2 r5 R41 87 3,4-二氯苯 H 基曱基 88 4-曱基羰 曱基 基氧基苯 基甲基 89 4-T酯基 曱基 苯基曱基 90 3-胺基羰 甲基 基苯基甲 基 91 3-羥基苯 甲基 基曱基 92 吡啶-3-基曱基 曱基 93 吡啶-2-基甲基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經 基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-羥 基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-羧 基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-羥 基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-羥 基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-羥 基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-羥 基
Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η 32 200539876 化合物 R1 R2 R3-l R3.2 r5 R41 94 1-(R)-苯基 H 乙基 95 1-(S)-苯基 H 乙基 96 2-曱氧基 曱基 苯基曱基 97 2,6-二氣苯曱基 基曱基 98 3-苯氧基 甲基 苯基甲基 99萘-1-基甲曱基 基 100萘-2-基曱曱基 基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺 基獄基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺 基叛基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經 基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-經 基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-羥 基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-經 基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經 基
Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η 33 200539876
化合物 R R2 R3-l r3-2 r5 101 3-溴苯基 曱基苯基 曱基 Η 102 3,4-二曱氧曱基苯基 Η 基苯基曱 基 103 2,4-二氯苯曱基苯基 Η 基甲基 104苄基 異丁基苯基 Η 105苄基 苄基苯基 Η 106苄基 異丙基苯基 Η 107苄基 Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-羥 基 Η 2,6·二甲 基-4-羥 基 Η 2,6-二曱 基-4-經 基 Η 2,6·二甲 基-4-經 基 Η 2,6-二甲 基-4-經 基 Η 2,6-二甲 基-4-羥 基 Η 2,6-二甲 基-4_胺 基羰基
Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η 34 200539876
化合物 R1 R2 R3-l R3·2 R5 R41 108 3-苯基丙 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 -1-基 基-4-胺 基獄基 109 2-苯基乙 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基 基-4-胺 基羰基 111 1-苯基乙 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基非對掌 基_4-胺 異構物A 基魏基 112 1-苯基乙 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基非對掌 基-4-胺 異構物B 基幾基 114 苄基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺 基戴基 115 異丙基 Η 4-聯苯Me Η 2,6-二曱 基 基-4-經 基 116 異丙基 Η 3-氟苯Me Η 2,6-二甲 Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η 基 基_4_經 基 35 200539876 化合物 117 118 119 120 121 122 R1 R2 R31 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 異丙基 Η 2-氟苯Me Η 2,6-二甲 Η 基 基-4-經 基 異丙基 羥基甲 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-經 基 Η 羥基曱 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基 基-4-羥 基 異丙基 3-(胺 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基曱 基-4-經 基)苯 基 基甲基 異丙基 3-胺基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 羰基苯 基-4_經 基甲基 基 異丙基 3-氰基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 苯基曱 基-4-羥 基 基 異丙基 Η 4-竣基Me Η 2,6-二甲 Η 苯基 基-4-經 基 36 123 200539876
化合物 R R2 R3'1 R32 R5 124異丙基 125異丙基 126異丙基
127環己基 Η 批咬 Me -3-基 Η 4-曱氧Me 基苯基 Η 3,5-二 Me 氟苯基 甲基苯基 Η 129羧基甲基 Η 苯基 Η
130異丙基 131異丙基 132異丙基 Η 3-羥基Me 曱基苯 基 Η ΰ密咬Me -5-基 Η 嘴唆Me -5-基 Η 2,6-二曱 基-4-經 基 Η 2,6-二甲 基-4-經 基 Η 2,6-二甲 基_4_經 基 Η 2,6-二甲 基-4-胺 基裁基 Η 2,6-二甲 基-4-經 基 Η 2,6-二曱 基-4-羥 基 Η 2,6-二曱 基-4-羥 基 Η 4-羥基
Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η Η 37 200539876 化合物 R1 R2 r3-1 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 133 異丙基 Η 3_羧基Me Η 2,6-二曱 Η 苯基 基-4-經 基 134 異丙基 Η 3-聯苯Me Η 2,6-二甲 Η 基 基-4-經 基 135 異丙基 Η 2-曱氧Me Η 2,6-二甲 Η 基苯基 基_4_羥 基 136 異丙基 苄基 苯基 Η Η 3-胺基羰 Η 基 137 異丙基 異丙基 苯基 Η Η 3-胺基羰 基 Η 138 異丙基 苄氧基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 曱基 基-4-經 基 139 異丙基 異丁基 苯基 Η Η 2,6-二曱基 Η 4-P- (2,6-二甲基冰 羥基苯 基)-1-胺基 乙基叛基 氧基]苯基 38 200539876 化合物 R1 140異丙基 R2 R31 R3·2 R5 R41 異丁基苯基 Η Η 2,6-二曱 基_4_經 基 141異丙基 142異丙基
Η 3,5-二 Me Η 2,6-二曱 氣苯基 基-4_經 基 Η 3-曱氧 Me Η 2,6-二曱 基苯基 基-4_羥 基 143異丙基 145異丙基 146異丙基 147異丙基 148異丙基 曱基苯基 Η Η 2-聯苯Me 基 Η 嗔吩Me -3-基 Η 4-氣苯Me 基 Η 3-曱基Me 羰基胺 基苯基 Η 2,6-二曱 基-4-胺 基羰基 Η 2,6-二甲 基-4-經 基 Η 2,6-二甲 基-4-經 基 Η 2,6-二甲基 斗羥基 Η 2,6-二甲 基_4_經 基
Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η Η 39 200539876
化合物 R1 R2 R31 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 149 異丙基 Η 4-三氟Me H 2,6-二甲 Η 甲基苯 基-4-經 基 基 150 異丙基 Η 萘-2- Me H 2,6-二曱 Η 基 基-4-羥 基 151 異丙基 Η 2-三氣Me H 2,6-二曱 Η 曱基苯 基-4-經 基 基 152 異丙基 Η 11 塞吩 Me H 4-經基 Η -3-基 153 異丙基 Η 吡啶 Me H 4-羥基 Η _3-基 154 異丙基 Η 苯基 Me H 4-羥基 Η 155 異丙基 Η 2-氣苯Me H 2,6-二甲基 Η 基 •4-羥基 156 異丙基 Η 萘-1- Me H 2,6-二曱基 Η 基 冰羥基 157 異丙基 苄基 苯基 H H 3-氰基 Η 158 異丙基 苄基 苯基 H H 4-羥基 Η 159 異丙基 苄基 苯基 H H 2,6-二甲基 4-經基 Η 160 異丙基 異丙基 苯基 H H 3-氰基 Η 200539876 化合物 Ri 161異丙基 162異丙基 163異丙基 164異丙基 165異丙基 166異丙基 167 2-二甲胺 基-1-甲基 乙-1_基 168曱基 169曱基 R2 R31 R3·2 異丙基苯基 Η 異丙基苯基 Η Η 4-氟苯Me 基 Η 3,5-雙 Me 三氟曱 基苯基 Η 2-曱基Me 苯基 Η 苯基Me Η 苯基 Η 異丁基苯基 Η 異丁基苯基 Η R5 R41 R7Rb Η 4-羥基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-經 基 Η 2,6-二甲 Η 基-4-羥 基 Η 2,6-二曱 Η 基-4-經 基 Η 2,6-二曱 Η 基-4_經 基 Η 2,6_ 二曱 Η 基-4-經 基 Η 2,6-二曱 Η 基_4_經 基 Η 3-胺基羰 Η 基 Η 3-氰基 Η 200539876 化合物 R1 R2 R3-l r3-2 r5 R41 170乙基 異丁基
171曱基 異丁基 172 Η 3-胺基 羰基苯 基甲基 173 Η 3-羥基 苯基甲 基 174甲基 異丁基
175 Η 苄氧基 曱基 176 Η 異丁基 177 Η 苄基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經 基 苯基 Η Η 4-羥基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經 基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-爹呈 基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-輕 基 苯基 Η Η 2,6·二甲 基-4-經 基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4_羥 基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經 基
Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η Η 42 200539876
化合物 R1 R2 R3·1 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 178 異丙基 Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基裁基 179 曱基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-嗎 福σ林-1 - 基羰基 181 曱基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-乙 基胺基羰 基 183 曱基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-曱 基胺基羰 基 185 Η 異丙基 苯基 Η Η 3-胺基域 Η 基 186 Η 異丙基 苯基 Η Η 3_氰基 Η 187 Η 異丙基 苯基 Η Η 2,6-二曱基 Η 4-經基 188 Η 異丙基 苯基 Η Η 4-羥基 Η 189 曱基 曱基 苯基 Η Η 4-胺基磺 Η 醯基 43 200539876
化合物 R1 R2 r3-1 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 190 環己基 Η 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-經 基 191 環己基 Η 苯基 Η Η 4-羥基 Η 192 環丙基甲 Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基 基-4-羥 基 193 環丙基甲 Η 苯基 Η Η 4-經基 Η 基 194 異丙基 Η 苯基 Η Η 2,6_ 二曱 Η 基-4-經 基 195 異丙基 Η 苯基 Η Η 4-經基 Η 196 甲基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-胺 基羰基 197 乙基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4_胺 基幾基 198 曱基 Η 苯基 Η Η 4-羥基 Η 199 曱基 Η 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-羥 基 44 200539876
化合物 R1 R2 R31 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 201 甲基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-羥 基 202 曱基 曱基 苯基 Η Η 4-胺基羰 Η 基 204 曱基 曱基 苄基 Η Η 4-經基 Η 205 曱基 甲基 苄基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-經 基 207 曱基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基冰羥 基 209 Η 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-輕 基 211 曱基 曱基 苯基 Η Η 4-羥基 Η 213 Η 甲基 苯基 Η Η 4-經基 Η 215 乙基 曱基 苯基 Η Η 4_羥基 Η 216 乙基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲基 Η •4-經基 218 苄基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲基 Η 4-羥基 219 苄基 甲基 苯基 Η Η 4-羥基 Η 45 200539876
化合物 R1 R2 R3·1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 224 異丙基 曱基 苯基 Η Η 2,6_ 二曱 Η 基-4-輕 基 225 異丙基 曱基 苯基 Η Η 4-羥基 Η 226 2-羧基苯 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基甲基 基-4-胺 基幾基 227 3-羧基苯 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基甲基 基-4-胺 基羰基 229 2·溴-4,5- 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 二曱氧基 基-4-胺 苯基甲基 基数基 230 2-羧基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η -4,5-二甲 基-4-胺 氧基苯基 基獄基 曱基 231 3-叛基-4- 曱基 苯基 Η Η Η Η 曱氧基苯 基曱基 232 3_羧基-4- 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 曱氧基苯 基 基曱基 46 200539876
化合物 R1 R2 R31 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 233 3-甲酯基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η -4-甲氧基 苯基曱基 基 234 3,4-二甲氧曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基甲 基-4_咪 基 唑-2_基 235 3,4-二甲氧甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基曱 基-4-曱 基 醯基 236 3,4-二甲氧 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基曱基 基 237 3-羧基冰 甲基 4-氣苯 Η Η 2,6-二曱 Η 甲氧基苯 基 基-4-胺 基曱基 基幾基 238 3-羧基冬 曱基 4-氟苯 Η Η 2,6-二曱 Η 曱氧基苯 基 基-4-胺 基曱基 基魏基 239 3-羧基_4_ 甲基 4-氣苯 Me Η 2,6-二曱 Η 曱氧基苯 基 基胺 基曱基 基幾基 240 4_羧基苯 甲基 4-氣苯Me Η 2,6-二甲 Η 基曱基 基 基·4-胺 基幾基 200539876
化合物 R1 R2 R31 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 241 3-魏基-4_ 甲基 4-氯苯 C1 Η 2,6-二曱 Η 甲氧基苯 基 基-4-胺 基甲基 基羰基 242 3-(1Η-四 甲基 苯基 Η Η 2,6_ 二甲 Η 唑-5-基)苯 基-4_胺 基甲基 基羰基 243 3_羧基4-三 .曱基 苯基 Η Η 2,6_ 二甲 Η 氟甲氧基苯 基-4-胺 基曱基 基毅基 244 雙-3,4-三 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 氟曱氧基 基-4-胺 苯基曱基 基幾基 245 3-叛基苯 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基曱基 基-4-胺 基叛基 246 u奎咐-4-基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲基 Η 曱基 •4·經基 247 4-曱氧基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 茶-1-基曱 基_4_羥 基 基 248 4-三氟曱 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 氧基苯基 基_4_經 曱基 基 48 200539876 化合物 R1 R2 R3-l R3-2 r5 R41
249 4-三氟曱 氧基苯基 曱基 250 4-異丙氧 基苯基曱 基 251 3-乙氧基 苯基甲基 252 5-甲酯基 吼咬《-2_基 曱基 253 5-羧基吡 啶-2-基曱 基 254 6-羧基吡 啶各基甲 基 255 6-曱酯基 11比咬-3-基 曱基 256 5-羧基呋 鳴_2_基甲 基 甲基 苯基 Η 甲基 苯基 Η 甲基 苯基 Η 甲基 苯基 Η 甲基 苯基 Η 曱基 苯基 Η 曱基 苯基 Η 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-羥 基 Η 2,6-二曱 基_4_經 基 Η 2,6-二甲基 4-羥基 Η 2,6·二曱 基-4-胺 基裁基 Η 2,6-二曱 基-4-胺 基幾基 Η 2,6-二曱 基-4-胺 基羰基 Η 2,6-二甲 基-4-胺 基羰基 Η 2,6-二甲 基-4-胺 基幾基 R7Rb Η Η Η Η Η Η Η Η 49 200539876 化合物 R1 R2 r3-1 r3-2 R5 R41 257 5-曱酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 咬喃-2-基 基-4-胺 曱基 基罗炭基 258 3,4-二曱氧羥基曱 苯基 Η Η 2,6-二曱 基苯基曱 基 基·4_胺 基 基羰基 259 苄基 經基甲 苯基 Η Η 2,6-二甲 基 基_4_胺 基幾基 260 3_羧基_4_ 曱基 苯基 Η Η 2,6_ 二甲 甲氧基苯 基-4-羥 基曱基 基 261 3-羧基冰 甲基 苯基 Η Η 4-經基
Ra/Rb Η Η Η Η Η 甲氧基苯 基甲基 H/Me Η 262 3-羧基-4-曱基 苯基 Η Η 4-羥基 曱氧基苯 基曱基 263 3-羧基-4- Η 苯基 Η Η 4-羥基 曱氧基苯 基曱基 200539876
化合物 R1 R2 R3-l r3-2 R5 R41 Ra/Rb 264 3-羧基冬 曱氧基苯 基曱基 Η 苯基 Η Η 4-羥基 H/Me 265 3-羧基-4- Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 曱氧基苯 基-4-經 基曱基 基 266 3-甲酯基 -4-曱氧基 苯基曱基 甲基 苯基 Η Η Η Η 267 3-(m_ 四 曱基 苯基 Η Η 4-胺基羰 Η 唾-5-基)苯 基曱基 基 268 3-曱酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η -4-曱氧基 基-4-羥 苯基曱基 基 269 3-甲酯基 曱基 苯基 Η Η 4-胺基綠 Η 基 270 3_叛基 曱基 苯基 Η Η 4-胺基羰 基 Η 271 3_甲酯基 Η 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-胺 基叛基 51 200539876 化合物 R1 R2 R31 R3'2 R5 R41 272 3_羧基 Η 苯基 Η
274 3-羧基-4- 曱氧基苯 基曱基 275 3-羧基-4- 甲氧基苯 基曱基 277 3-羧基苯 基 279 3-甲酯基 -4-甲氧基 苯基甲基 286 5-曱酯基 咬喃-2-基 曱基 287 5-羧基呋 喃-2-基曱 基 288 3-羧基-4- 曱氧基苯 基曱基 曱基 苯基 Η 甲基 苯基 Η 甲基 4-氯苯Me 基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺 基羰基 Η 4-苄基曱 氧基苯基 Η 4-胺基羰 基 Η 4-胺基羰 基 Η 4-羥基 曱基 苯基 Η 曱基 苯基 Η 曱基 3-溴苯Η 基 Η 2,6_ 二甲 基-4_經 基 Η 2,6-二甲 基-4-經 基 Η 2,6-二甲 基_4_胺 基罗炭基
Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η Η 52 200539876
化合物 R1 R2 289 3-羧基-4-曱基 曱氧基苯 基曱基 290 3-羧基-4-曱基 甲氧基苯 基曱基 291 3-羧基-4-曱基 甲氧基苯 基曱基 292 3-羧基-4-甲基 甲氧基苯 基曱基 293 3-羧基-4-甲基 曱氧基苯 基曱基 295 3-胺基羰曱基 基-4-曱氧 基苯基甲 基 296 3_(嗎福咁甲基 •4_基罗炭基） 冰甲氧基苯 基曱基 r3-1 r3-2 R5 R41 4-碘苯Η Η 2,6-二曱 基基-4-胺 基幾基 2-溴笨Η Η 2,6-二曱 基基_4_胺 基幾基 4-溴苯Η Η 2,6-二曱 基基-4-胺 基幾基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基 4_氯苯甲 Η 4-羥基 基基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺 基叛基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺 基幾基
Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η 53 200539876 化合物 R1 R2 R31 R3*2 R5 R41 Ra/Rb
297 3-胺基羰曱基 基-4-曱氧 基苯基曱 基 298 3-(嗎福啉曱基 -4-基叛 基)-4-曱氧 基苯基曱 基 299 3·(2-羥基甲基 乙-1-基胺 基幾基)-4_ 甲氧基苯 基曱基 300 3-(環丙基曱基 胺基幾 基)-4-曱氧 基苯基甲 基 301 3-(苯基胺曱基 基獄基)-4_ 曱氧基苯 基甲基 苯基 Η Η 4-羥基 苯基 Η Η 4-羥基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基轉4-胺 基数基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺 基幾基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺 基羰基 Η Η Η Η Η 200539876
化合物 R1 R2 R3-l r3.2 r5 r41 Ra/Rb 302 3-((2-三氟 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 曱基羰基 基-4-胺 胺基乙-1- 基幾基 基)胺基数 基)-冬曱氧 基苯基曱 基 303 5-曱酯基呋曱基 苯基 Η Η 4-胺基羰 Η 喃-2-基曱基 基 304 5-羧基呋喃 曱基 苯基 Η Η 4-胺基羰 Η -2-基甲基 基 305 3-(苯基胺 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基獄基)-4_ 基-4-羥 甲氧基苯 基 基曱基 306 3-(3-綾基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 苯基胺基 基-4-羥 羰基)-4-曱 基 氧基苯基 曱基 307 3-(1Η-四 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 唑-5-基)苯 基-4-羥 基曱基 基 55 200539876
化合物 R1 R2 R31 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 308 3_(4_羧基苯曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基胺基羰 基-4-羥 10斗曱氧 基苯基曱基 基 309 3-(2-第三丁甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基四嗤-5- 基-4-胺 粉4_甲氧 基苯基曱基 基羰基 310 3-甲酯基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 曱酯 -4-甲氧基 基-4-胺 基 苯基甲基 基幾基 311 2-曱酯基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 。比咬-4-基 基-4-胺 曱基 基幾基 312 4-曱酯基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η ΰ比咬-2-基 基-4-胺 曱基 基獄基 313 6-曱酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 吡啶-2-基 基-4-胺 曱基 基羰基 315 3-曱酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 曱酯 -4-甲氧基 基-4-胺 基 苯基曱基 基羰基 56 200539876 化合物 R1 R2 R3-l R3-2 r5 R41 316 2-羧基吡曱基 啶-4-基曱 基 317 6-羧基吡曱基 啶-4-基曱 基 苯基 Η Η 2,6_二甲 基-4-胺 基幾基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺 基羰基
Ra/Rb Η Η
本發明之實例化合物包括式(Ic)之化合物：
其中在本發明之一個具體實施例中，變數是如同先前之定 義，在本發明之另一個具體實施例中，L是Ο且R1、R2、 R3·1、R3—2、R5、Ra、1^及R41是依賴性地選自包括：
表II 化合物 R1 R2 R3-l r3-2 r5 R41 Ra/Rb Η Η 22 3.4-二曱氧苄氧基苯基 Η Η 2,6-二甲 基苯基甲 曱基 基-4-羥 基 基 63 異丙基 羥基曱苯基 Η Η 2,6-二甲 基 基經 基 57 200539876 cpd R1 R2 ' 82異丙基 甲基 110 2-苯基乙 曱基 基 113苄基 曱基 128環己基 曱基 144曱基 曱基 180甲基 曱基 182曱基 曱基 184曱基 曱基 R3-l r3-2 r5 R41 Ra/Rb
4-氟苯Η H 2,6-二曱基 H 基 4-經基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-胺 基幾基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4·胺 基羰基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-胺 基羰基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-胺 基羰基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-胺 基羰基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4_胺 基羰基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基·4_胺 基羰基 58 200539876 cpd R1 R2 R3·1 200曱基 曱基 苯基 r3-2 R5 R41 Ra/Rb H H 2,6-二曱 H 基-4-經 基 203 甲基 曱基 苯基 206 甲基 曱基 苯基 208 Η 曱基 苯基 210 曱基 甲基 苯基 212 Η 甲基 苯基 214 乙基 曱基 苯基 217 乙基 甲基 苯基 220 苄基 甲基 苯基 221 苄基 曱基 苯基 222 異丙基 曱基 苯基 223 異丙基 曱基 苯基 Η Η 4_胺基羰 Η 基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-經 基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-經 基 Η Η 4-羥基 Η Η Η 4-經基 Η Η Η 4-羥基 Η Η Η 2,6-二曱基 Η •4-羥基 Η Η 2,6-二甲基 Η »4_經基 Η Η 4-羥基 Η Η Η 4-羥基 Η Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-羥 基 59 200539876
cpd R1 R2 R3-l R3-2 R5 R41 Ra/Rb 228 3-羧基苯 曱基 4_氯苯Me Η 2,6-二甲 Η 基甲基 基 基-4-胺 基幾基 276 3-羧基苯 曱基 4-氯苯Me Η 4-胺基羰 Η 基 基 基 278 3_叛基_4_ 曱基 4-氯苯Me Η 2,6-二曱 Η 甲氧基苯 基 基-4-胺 基曱基 基艘基 280 3-曱酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6·二甲 Η -4-曱氧基 基-4-胺 苯基曱基 基羰基 281 3-曱酯基 甲基 苯基 Η Η 4-胺基羰 Η -4-曱氧基 苯基曱基 基 282 3-叛基-4- 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 曱氧基苯 基-4-胺 基甲基 基幾基 283 3-羧基斗 曱基 苯基 Η Η 4-胺基羰 Η 甲氧基苯 基甲基 基 294 3-魏基-4- 曱基 4-氣苯Me Η 4-羥基 Η 曱氧基苯 基曱基 基 200539876 R3-l R3-2 R5 R41 Ra/Rb 苯基 Η H 2,6-二甲 Η 基-4·胺 基羰基 4-氯苯Η Η 4-胺基羰 Η 基 基
cpd R1 R2 314 6-曱酯基曱基 吼唆-2-基 甲基 318 3-羧基-4-曱基 曱氧基苯 基甲基 本發明之另一個具體實施例是含式(Id)化合物之組成 物：
式(Id) 式(Id)化合物其中R1是3-羧基-4-甲氧基苯基甲基；R2是 Me; R3·1是苯基；R3-2是H; R5是H; R41是4-胺基羰基； Ra是H;且1^是H。
表III cpd R1 R2 R3·1 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 273 3-羧基-4- 曱基苯基 Η Η 4-胺基羰 Η 曱氧基苯 基 基甲基_ 本發明之實例化合物包括式(Ie)之化合物： 61 200539876
式(Ie) 其中在本發明之一個具體實施例中，變數是如同先前之定 義，在本發明之另一個具體實施例中，L是Ο且R1、R2、 R3—1、R3·2、R5、Ra、#及R41是依賴性地選自包括：
表IV cpd R1 R2 R3·1 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 284 3-曱酯基曱基 苯基 Η Η 4-胺基羰 Η -4-曱氧基 基 苯基曱基 285 3-曱酯基 甲基苯基 Η Η 4-胺基羰 Η -4-甲氧基 基 苯基曱基_ 本發明之其他實例包括表V所示之代表性化合物： 62 200539876 表v
63 200539876 化合物
64 200539876
形式’在醫學上使用時，本發明化合物之鹽類係指無毒的，， 藥干上可接受之鹽類，，（參見International J. Pharm. 1986, _ 33, 201-217; J· Pharm· Sci·，1977, Jan，66(1)，pl)，但是其他 鹽類可用於製備根據本發明之化合物或其藥學上可接受 之鹽類^代表性之有機或無機酸包括但不限於氫氯酸、氳 漠酸、氫蛾酸、過氣酸、硫酸、硝酸、碌酸、醋酸、丙酸、 乙醇酸、乳酸、琥j白酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石 ”檬酸、笨甲酸、扁桃酸、曱基磺酸、羥乙基磺酸、 f%酸、草^酸、巴莫酸(Pamoic)、2-萘磺酸、對·甲苯磺酸、 壤己胺基確酸、水揚酸、糖酸或三氟醋酸，代表性之有機 或無機驗包括但不限於驗性或_子性鹽賴如乙二辛 65 200539876 •胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡曱胺、普 魯卡因、銘、_、鐘、鎂、鉀、納及鋅。 ^本發明在其範圍内包括本發明化合物之前驅藥，通 常，此前驅肢化合物之官能基衍生物，其在賴内容易 轉化成活性化合物，據此，在本發明之治療方法中，名詞，， 用藥將包括用特定揭示的化合物或雖然沒有特定揭示但 是明顯包括在本發明範圍内之前驅藥化合物治療揭示的 •，種疾病，合適的前驅藥衍生物之選擇及製備之傳統方法 是揭示在例如，，Design 〇f Prodrugs，，，ed H Bundgaard， Elsevier，1985 〇 當根據本發明之化合物含至少一個對掌中心時，其 可據此存在為對掌異構物，當化合物含二或多個對掌中心 時，其可據此存在為非對掌異構物，當製備本發明化合物 之方法得到立體異構物之混合物時，這些異構物可以經由 傳統技術例如製備性層析法分離，化合物可以製備成外消 _ 旋性形式，或經由立體特異性合成或經由解離成單一的對 掌異構物，化合物可以例如經由標準技術解離成其成份外 消旋物，例如經由與光學活性酸例如㈠_二對甲苯醯基 /酉石酸及/或(+)-二對甲苯醢基心酒石酸之鹽形成而成為 立體異構性對，隨後經由逐步結晶並再生自由態鹼，也'可 經由形成立體異構性酯類或醢胺類，隨後經由層析分離及 去除對掌性辅劑而將化合物解離，或者是，使用對掌性 HPLC管柱解離化合物，全部立體異構物、外消旋性混合 物、其非對掌異構物及對掌異構物當然都包括在本發明之 66 200539876 範圍内。 在任何製備本發明化合物的方法中，可能需要及/或 必要保護在任何相關分子上的敏性或反應性基，此可經由 傳統保遵基達成’例如揭示在”pr〇tective Groups in Organic Chemistry/^ ed· J.RW· McOmie，Plenum Press， 1973 及 T.W. Greene & P.G.M. Wuts，“Protective Groups irt Organic Synthesis^, John Wiley & Sons，1991，保護基可以 在方便的後續步驟中使用此項技藝中已知的方法去除。 而且’化合物之部份結晶形式可存在為多晶形且包 括在本發明之範圍内，此外，部份化合物可與水(也就是 水合物)或常用的有機溶劑形成溶劑化物，而且這些溶劑 化物也包括在本發明之範圍内。 通常，在整份此說明使用之標準命名規則下，先說 明命名的側鏈之末端部份，隨後是朝向連接點的相鄰官能 基，據此，例如”苯基CrC6烷基醯胺基CrQ烷基，，取代 基係指下式之基：
分子中在特定位置之任何取代基或變數之定義是與 分子中其他位置之定義無關，一般從事此藝者當然可以選 擇本發明化合物之取代基及取代模式而提供化學性安定 且容易經由此項技藝中已知的技術以及本文涑述之方毕 合成之化合物。 67 200539876 • 一個”獨立”選擇的取代基係指一組取代基，其中取 代基可以不同，因此，碳原子之命名數量(例如(^·8)係獨 立地指在烷基或環烷基部份或在較大取代基其中烷基作 為其字首出現之烷基部份之碳原子數量。 在本文使用時，除非另外說明，，，烷基，，不論是單獨 使用或作為取代基之一部份時，係指含丨至8或在此範圍 内的任何數字之碳原子之直鏈及支鏈的碳鏈，名詞，，燒氧 籲 基”係指-0烷基取代基，其中烷基是根據上述之定義，同 樣地’名詞”烯基”及”快基”係指含2至8或在此範圍内的 任何數字之碳原子之直鏈及支鏈的碳鏈，其中烯基鏈在鏈 中含至少一個雙鍵且快基鏈在鏈中含至少一個參鍵，燒基 及烷氧基鏈在碳原子上可以經取代，在含多個烷基之取代 基例如(Cw烷基h胺基-中，二烷胺基之Ci·6烷基可以是 相同或不同。 名詞”環烷基”係指含從，3至20個碳原子數(較宜從3 φ 至14個碳原子數)之飽和或部份不飽和的單環或多環烴 環，而且，環絲環可視需要铜合至—或多個環燒基^ 此環之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基或金剛烧基，或者是，環絲環可以稠合至笨 環(笨並稠合的環烷基）、5或6員雜芳基環(含其中一個 〇、S或N及視需要另-個氮）’形成雜芳基稍合的環燒 基。 猶，雜環基”係指5至1G員之非芳麵狀環其中！ 至4員是氮或5至1G員之非芳族環狀環其㈣、工或2 68 200539876 .員是氮且至多.2員是氧或硫，其中視需要該環含〇、i或 2個不飽和鍵，或者是，雜環基環可以稠合至苯環(苯^ 稠合的雜環基）、5或6員雜芳基環(含一個〇、s 且 視需要另一個氮）、5至7員環烷基或環烯基環、5^7員 雜環基環(相同於上述之定義但是沒有進一步稠合的環‘ 選擇)或與環絲、輯基或雜縣料接的翻合而形 成螺部份，例如本發明之化合物，形成雜環基環之碳原子 • 環員完全飽和’本發明之其他化合物可有部份飽和二雜環 基環，另外，雜環基可以橋化而形成二環，較佳的部份飽 和雜環基環可有從一至兩個雙鍵，此化合物木視為完全芳 族且不是稱為雜芳基化合物，雜環基之實例包括但不限於 吡咯唯基（包括211_吡咯基、2-吡咯咁基或3_吡咯唯基)、、 t各咬基、2-咪嗤嘴基、咪唾唆基、比匈基、^坐咳 基、六氫吼啶基、嗎福嘴基、硫嗎福咐基及六氫吼畊基。 名。司方基係指6個碳員之不飽和、芳族單環或從 • 10至20個碳員之不飽和、芳族多環，此芳基環之實例包 括但不限於笨基、萘基及蒽基，實施本發明之較佳 笨基及萘基。 名凋雜芳基”係指5或6員芳族環其中該環包括碳 原子，，少一員雜原子，合適的雜原子包括氮、氧及硫， 在^ ^環之情形中，雜芳基環包括一員之氮、氧或硫，此 g至夕二個其他氮，在6員環之情形中，雜芳基環可 =從^至3個氮原子，在其中6員環有3個氮之情形，至 多相鄰兩個氮原子，雜芳基環視需要稍合至苯環(苯並稠 69 200539876
:的雜芳基)、5或6員雜芳基環(含一個〇、s或n且視 2有-個氮）、5至7員環絲或5至7員雜環基環(相 =於士述之定義但是沒有進—步稠合的環之選擇），雜芳 土之貫例包括但不限於呋喃基、噻嗯基、吡咯基、喝唑基、 射基、料基、料基、異、異射基、崎二 =坐 基、三嗤基"塞二唾基、吼唆基、塔u井基、做基或吼畊 基；稠合的雜芳基包括，朵基、異,基、吲^林基、苯 並呋喃基、笨並噻嗯基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑 基、苯並噚唑基、苯並異崎唑基、苯並噻二唑基、苯並三 唑基、喳啩啩基、喳咁基、異喳啉基或喳唑啉基。 名詞”芳烷基”係指經芳基取代之烷基(例如苄基及苯 乙基），同樣地，名詞，，芳基烷氧基”係指經芳基取代之烷 氧基(例如苄氧基）。 名詞”函基”係指氟、氯、溴及碘，經多個鹵基取代 之取代基是在可提供安定的化合物之方式下取代。 當名詞’’烧基”或”芳基”或其顯現在取代基名稱中的 字首(例如芳烧基及烧胺基），將證釋為包括上述對於，，烧 基及方基之限制’所稱的碳原子數(例如Crc6)係獨立 地指烷基部份或較大取代基之烷基部份其中烷基出現為 字首的碳原子數，對於烧基及烧氧基取代基，所稱的碳原 子數包括在指定範圍内獨立的數目及指定範圍内的全部 組合’例如Cw烷基將包括曱基、乙基、丙基、丁基、戍 基及己基以及其次組合(例如Cw、C10、Ci-4、CU5、c2 6、 C3-6、C4-6、C5-6、C2-5 等）。 200539876 ㈣^發^德合物是有價__片受_節劑，具 體地說’ 份化合物是類孩 改善例如疼鼓胃^Ϊ 彳_ ’可用於治療或 沾以•扁 道+礙之情形，在本發明範圍内所稱 的疼痛之只例包括但不限於中枢神經仲介的疼痛、末梢神 經仲介的疼痛末梢神 飞軟組織又傷相關的疼痛、與發炎相 么\’甬、進展性疾病相關的疼痛、神經變性疼痛及例 如似性傷害、創敍手術造成㈣性疼叙例如神經變性
疼痛情形、糖尿病性末梢神賴性、祕後神經痛、三又 神經痛、+顺疼雜鱗或叢紐_錢糊造成之 慢性疼痛’而且’本發明之部份化合物是 劑，可用於治療或改善例如疼痛及胃腸道障礙之情形^ 本發明範®⑽稱的胃料障狀實例包括但不限於腹 篇錄候群、能動性障礙例如主要是腹濕、主要是便秘、 或交互應激性腸徵候群、手術後腸梗阻及便秘、及與包括 腸/貝瘍及Oohn氏症之發炎性腸病相關的内臟痛及腹 瀉0 據此’本發明之化合物可以經由任何傳統用藥途徑 用藥，包括但不限於口服、鼻内、肺、舌下、眼睛内、經 皮、直腸、***及不經腸道用藥(也就是皮下、肌肉内、 皮内、靜脈内等），本發明化合物目前較佳的用藥是經由 肺或不經腸道用藥之外的模式用藥，但是，表IV提供的 較佳化合物可以經由肺或不經腸道模式用藥。 製備本發明.之組成物時，是將作為活性成份之一或 夕種式(I)化合物或其鹽類與根據傳統藥學混合技術之醫 71 200539876 嘗 •藥載劑密切混合，該載劑決定於所要用藥的製劑形式(例 如口服或不經腸道)而有多種不同的形式，合適的藥學上 可以接受的載劑是熟知於此向採藝，部份這些藥學上可以 接受的載劑之敘述可見於the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain 出版之 The Handbook of Pharmaceutical ExcipientQ 〇 調製醫藥組成物之方法經說明在許多刊物，例如 _ Marcel Dekker，Inc·出版由 Lieberman et al 編輯之
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Ε(ϋίι〇τ>Ί Revised and Expanded. Volumes 1-3,、Avis et al 編輯之 Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2,、及 Lieberman et al 編輯之 Pharmaceutical Dosage Forms; Disperse Systems. Volumes 1-2 〇 在製備供口服、局部及不經腸道用藥的液體形式之 本發明組成物時，可以使用任何常用的醫藥介質或賦形 鲁 劑，據此，對於液體給藥形式，可以使用例如懸浮液(也 就是膠體、乳液及分散液)及溶液，合適的載劑及添加劑 包括但不限於藥學上可以接受的溼化劑、分散劑、絮凝 劑、稠化劑、pH控制劑(也就是緩衝劑）、等滲劑、染劑、 調味劑、香料、防腐劑(也就是控制微生物生長等)及液體 媒劑，對於各液體給藥形式ii非需要全部上列成份。 在固體口服製劑例如供再重組或吸入之乾燥粉劑、 粒劑、膠囊劑、藥錠、膠囊錠、丸劑及片劑(各包括立即 釋放、定時釋放及持續釋放的調製物），合適的載劑及添 72 200539876 加劑包括但不限於稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑、助 流劑、分解劑等，因為其容易用藥，片劑及膠囊劑代表最 合適的口服給藥單元形式，在各情形下明顯是使用固體醫 藥載劑，如果需要時，片劑可以經由標準技術包覆糠衣、 包覆明膠、包覆膜或包覆腸衣。 本文之醫藥組成物每個給藥單元1例如片劑、膠囊 劑、粉劑、注射劑、茶匙量等，將含輸送上述有效劑量所 需之活性成份，本文之醫藥組成物每個給藥單元例如片 劑、膠囊劑、粉劑、丨主射劑、茶匙量等，將含從約O Oi 毫克/公斤至約300毫克/公斤(較宜從約001毫克/公斤至 約1〇〇毫克/公斤，且更宜從約〇 〇1毫克/公斤至約3〇毫 克/公斤），且可以在從約0 01毫克/公斤/天至約3〇〇毫克/ 公斤/天(較宜從約〇·〇!毫克/公斤/天至約1〇〇毫克/公斤/ 天’且更宜從約〇·〇1毫克/公斤/天至約3〇毫克/公斤/天） 之劑量下給予，經由本發明揭示使甩本文定義的任何化合 物治療經由類鵪片受體仲介的情形之方法，給藥形式較宜 含從約0.01毫克至約100毫克之藥學上可接受的載劑， 且更宜從約5毫克至約50亳克之化合物，且可以組成合 適於選擇的用藥模式之任何形式，但是該劑量決定於病人 而求、被治療情形之嚴重性及使用的化合物而可以改變， 可以使用每日用藥或定期給藥。 這些組成物較宜是例如k由口服、鼻内、舌下、眼 睛内、經农、不經腸道、直腸、***、乾燥粉末吸入器或 其他吸入或吹入裝置用藥之片劑、丸劑、膠囊劑、用於再 73 200539876 .重减吸人之乾燥_、粒劑、錠劑、無齡液或懸浮液、 計量氣溶膠^液體喷劑、_或栓劑之單元給藥形式。 製j醫藥m體減物例如#辦，主要的活性成份 疋與j藥載劑例如傳統的片劑成份例如稀釋劑、黏著劑、 接著劑、分解劑、潤滑劑、抗黏著劑及助流劑混合，合適 的稀_包括但不限於縣(也就是可以水解的玉米、麥 f馬鈴薯殿粉）、乳糖(粒化、喷霧乾燥或無水）、薦糖、 φ 麵基f的稀釋劑(糖粉；蔗糖加上約7至1G重量％轉化 糖；薦糖加上約3重量％改良的糊精；紐加上轉化糖、 約4重量％轉化糖、約〇」至0:2重量％玉米殿粉及硬脂 ，，）、右旋糖、肌糖、甘露醇、山梨糖醇、微晶纖維素(也 就是可得自FMC Corp.之AVICELTM微晶纖維素）、鱗酸二 鈣、硫酸約二水合物、乳酸約三水合物等，合適的黏著劑 及接著劑包^但不限於***膠、瓜耳膠、西黃箸膠、嚴 糖、明膠、葡萄糖、殿粉及纖維素(也就是甲基纖維素、 缓甲基纖維素鋼、乙基纖維素、經丙基甲基纖維素、經丙 基纖維料）、水雜或分散絲著#κ也就是驗越 類、石夕酸_、經乙基纖維素(也就是可得自H〇eciJ-Cela職之TYL0SETM)、聚乙二醇、聚糖二酸、膨潤土、 聚乙烯吼嘻鲷、聚甲基丙婦酸酉旨及預明膠化的殿奶等， 合適的分解劑包括但不限於澱粉(玉米、馬鈴薯等）、緞粉 乙醇_、預师化的澱粉、黏土(㈣賴）、纖維素= 如交聯的叛甲基纖維素納及微晶纖維素）、藻酸鹽、預明 膠化的澱粉(也就是玉米澱粉等）、膠質(也就是^脂、瓜 74 200539876 =膠刺槐旦膠、梧桐膠、果膠、及西黃蓍膠）、交聯的 聚乙烯吼嘻嗣等，合適的濁滑劑及抗黏著劑包括但不限於 硬脂酸鹽(鎮、約及納）、硬脂酸、滑石蟻、斯地洛.、 (st刪wet)、硼酸、氣化納、DL_亮胺酸、職伽〇、 —〇職6_、油酸納、苯甲_、醋酸納、硫酸月桂 醋納、硫酸賴麟等，合適的助制包括但不限於滑 石、玉米澱粉、二氧化矽(也就是可得自Cabot之 cab-0-sil™、可得自 wR Grace/Davis〇n 之 SYL⑽ΤΜ 二氧化矽及可得自Degussa之AEROSIL™二氧化矽）等， 甜化劑及調味劑可以添加至咀嚼的固體給藥形式，以便改 良固體給藥形式之美味，另外，染劑及塗料可以添加或應 用至固體給藥形式供容㈣認藥臟美觀之目的，這些載 劑是與活性藥劑調製，提供具有醫療釋放情形之正確:適 當劑量之活性藥劑。 通常這些載劑是與活性藥劑混合而形成含本發明活 性藥劑或其藥學上可接受的鹽之均勻混合物的固體預調 _ 製組成物，通常預調製物是經由三種常見方法之一形成： (a)溼式粒化，（b)乾式粒化，及(c)乾式摻混，當提到這些 預調製組成物是均勻時，其係指活性成份是均勻分布在組 成物中’使得組成物可以輕易地再分成相等有效的給藥形 式例如片劑、丸劑及膠囊劑，此固體預調製組成物隨後可 以再分成上述種類之單元給藥形式，含從約0 01毫克至 約500毫克本發明之活性成份，含本新穎組成物之片劑或 丸劑也可調製成多層片劑或丸劑而提供持續或提供長期 75 200539876 釋放產品，例如，雙重釋放片劑或丸劑可含内層劑量及外 _層劑量成份，後者之形式是前者之封套，兩種成份可以經 由腸衣層分隔，其係在胃中作為抵抗分解並容許内層成份 完整通過進入十二指腸或延遲釋放，多種物質可以作為此 腸衣層或塗膜使用，此種物f包括多種聚合物材料例如蟲 膠、纖維素醋酸鹽、纖維素醋酸鹽鄰苯二甲酸鹽、聚乙烯 醋酸鹽鄰苯二曱酸鹽、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸鹽、 Φ 羥丙基曱基纖維素醋酸鹽琥珀酸鹽、曱基丙烯酸鹽及乙基 丙烯酸鹽共聚物等，持續釋放的片劑也可經由塗膜或溼二 粒化使用在溶液(其對於溼式粒化是作為黏著劑）中稍微 >谷解或不溶的物質或熔融形式之低熔點固體(其在溼式粒 化可摻混活性成份)而製成，這些材料包括天然及合成的 聚合物蠟、氫化油類、脂肪酸及醇類(也就是蜂蠟、棕櫚 蠟、鯨蠟醇、鯨蠟基硬脂醇等）、脂肪酸金屬皂之酯類、 及可用於顆粒、膜、内餡或限制活性成份之溶解度而達到 Φ 延長或持續釋放產品之其他可接受的材料。 可摻混本發明之新穎組成物於供口服或注射用藥之 液體形式，包括但不限於水性溶液，適當調味之漿液，水 性或油性懸浮液，以及含食用油類例如棉籽油、芝麻油、 椰子油或花生油之經調味的乳液以及酏劑及類似的醫藥 媒劑，水性懸浮液之合適的懸浮劑包括合成及天然的膠 體例如***膠、海菜、藻酸鹽(也就是藻酸丙烯酯、 ，酸鈉等）、瓜耳膠、梧桐膠、刺槐豆膠、果膠、西黃蓍 膠及頁原膠、纖維素例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 76 200539876 •=甲基纖維素、經乙基纖維素、誠基纖維素及經丙基甲 土纖維素及其組合物，合成的聚合物例如聚乙烯吼嘻酮、 卡波馬(Carb〇mer)(也就是羧基聚曱撐)及聚乙二醇；黏土 例，膨潤土、叙皂石、石夕酸減石或海泡石；及其他藥學 ^可接受的懸浮劑例如卵磷脂、明膠等，合適的表面活性 蜊包括但不限於多庫鈉(sodium docusate)、硫酸月桂酯 納&山梨醇酐脂肪酸酯、〇ctoxynol-9、nonoxynol-lO、 • 聚士梨醇酐脂肪酸酯20、聚山梨醇酐脂肪酸酯40、聚山 梨醇肝脂肪_旨6()、聚山梨畴脂肪酸S旨8G、pC)ly0xamer 188'p〇lyoxamer235及其組合物，合適的去絮凝劑或分 散，包括藥學等級的即填脂類，合適的絮凝劑包括但不限 =簡單的天然電解質類(也就是氯化鈉、氯化鉀等）、高電 荷不溶解的聚合物及聚電解質物種、水溶性二價或三價離 子(也就是鈣鹽、鋁或硫酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽(其可以 在調製物中結合使用作為1)]^[緩衝劑及絮凝劑)），合適的 φ 防腐劑包括但不限於對羥基苯甲酸酯類(也就是曱酯、乙 酯、正丙酯及正丁酯）、山梨酸、西美洛(thimer〇sal)、四 級銨鹽、苄醇、苯甲酸、氯胍、苯基乙醇等，有許多液體 媒劑可以用在液體藥學給藥形式，但是，用在特定給藥形 式中的液體媒劑必須與懸浮劑相容，例如，非極性液體媒 劑例如知肪酯類及油類液體媒劑最合適與懸浮劑例如低 HLB (親水性-親脂性平衡)表面活性劑、硬脂鋁皂土 (stearalkoniumhectorite)、不溶於水的樹脂、不溶於水的 形成膜脂聚合物等使用，相反地，極性液體例如水、醇類、 77 200539876 多元醇類及二醇類最合適與懸浮劑例如較高的jjlb表面 活性劑、黏土矽酸鹽類、膠質、水溶性纖維素、水溶性聚 合物等使用。 而且 月之化s物可以經由局部使用合適的鼻 内媒劑而在鼻内給藥形式或經由皮膚貼布用藥，此種組成 物式-般從事此藝者所熟知’為了在經皮輪勒統之形式
用藥，在整個給藥攝生法中的醫療劑量之用藥當然是連續 而不是間斷。 ' 本發明之化合物可以在任何上述組絲及給藥攝生 法或經由彼等組成物及先前技藝建立之給藥攝生法用 藥’在對其有需要之病人中治療可經_則受體仲介 改善之疾病。 本發明㈣組成物在每個成人每天之每日劑量可以 在從約0.7毫克至約21_毫克之大範圍内變化，較 個成人每天之劑量棚是從約G.7毫克至約鳩 最宜每個成人每天之齡範岐從約Q 7毫克㈣ 耄克，對於口服用藥，較宜提供含0mho i 〇5 1.0^ 2.5. 5.0. 10.0. 15.0 > 25.0.50.0 . 1〇〇.15〇^2〇〇； =5〇〇毫克活性成份的片劑形式之組成物，提供 症狀凋整㈣齡之継: 毫克嫩約毫克"以::在量:天應從 ^此範圍是每天從約請亳克/公斤至約刚毫克= 2 =宜每天從約_亳克/公斤至約3G毫克/公斤 體重，本發明之化合物適宜在單—每日劑量下用藥，或^ 78 200539876 用藥之最適化劑量可以經由從事此藝者輕易地決 定’且將隨著使用的特定化合物、用藥模式、製劑強度、 及疾病情形之進展岐變，此外，婦找治療者相關的 因子’包括受治療者年齡、體重、飲食及用藥時間，將導 致需要調整缝錢當㈣絲度，本㈣之化合物適宜 在單一每日劑量下用藥或將總每·日劑量分成每天二、三或 四次之劑量用藥。 本發明化合物之代表性IUPAC命名是衍生自使用
Beilstein Informationssysteme 提供之 AutoNom Version 2.1 命名軟體程式。 在本說明書尤其是圖示及實例中使用的縮寫如下··
Boc = 第三丁酯基 S BuLi = 正丁基鋰 CBZ = + S旨基 Cpd 或 Cpd = 化合物 d = 天 DIPEA = 一異丙基乙基胺 DPPF = 1，1’_雙(二苯膦基)二茂鐵 EDC1 = 1-[3-(二甲胺基)丙基]各乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽 EtOAc = 醋酸乙酯 EtOH = 乙醇 h = 小時 HOBt/HOBT- 經基苯並三唾 79 200539876 Μ = 莫耳濃度 MeCN = 乙腈 MeOH = 曱醇 min = 分鐘 PyBOP 笨並一嗤-1-基氧基參吡洛啶基 酸鹽 rt/RT = 室溫 ♦ TFA = 三氟醋酸 OTf ^ 三氟甲基續酸酉旨 Ts = 對曱苯磺醯基 鱗六氟鱗 本發明之代表性化合物可以柄 成方法合紅更鍾地在下 事此藝者所 形，在圏示中使用:多學反應及情 熟知。 之 ^下列圖示說明製備本發日种_及標的化合物之一 鈸a成方法’其他代表性化合物及其立體異構物、外消旋 二口物非對革異構物及對掌異構物可以使用根據一般圖 讀備之巾_及從事此藝者6知的其他物f、化合物及 試劑合成，全部這些化合物、其立體異構物、外消旋混合 物、非對掌異構物及對掌異構物都包括在本發明之範圍 内0
本發明之部份中間物及化合物可以根據下列圖示A 200539876 說明之方法製備。
圖示A
CBZ(BOC) A-1
CBZ(BOC) Α·3
h2n-r5 胺基酮 偶合
H2N-R5 R3
R1、
胺基酮 偶合 CBZ(BOC) A-7 或 NH4OAc N丫 N、r5 HN^R2 I CBZ(BOC) A-4
商業化供應或經由科學文獻中報導的提案製備之式 A-1的羧酸，可以使用標準肽偶合情形用偶合劑例如 EDC1及添加劑例如HOBt偶合至α-胺基酮而得到式A-2 化合物，化合物Α-2可以與式H2N-R5之胺或醋酸銨縮合 81 200539876 並在醋酸中經由加熱而環化成式A_4化合物。 式A-4之保護基可以使用從事此藝者已知合適用於 特定保護基的情形去除而得到式A_6化合物，例如，在 鈀觸媒存在下氫化是用於去除^^冗保護基之一種方法， 而用酸例如TFA處理是有效於b〇c基去除保護。 在氫來源例如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉存在 下，式A_6化合物可以使用還原性胺化用適當取代的醛 或酮取代，得到式A_10化合物。 或者是，式A-3化合物可以與式R3(c=〇)2r3之二羰 基化合物及式H^N-R5之胺在蜡酸中經由加熱而縮合，得 到式A-4化合物，當化合物a-3用BOC基保護時，可以 製造式A-5之副產物，式A-4或A-5化合物可以用氫來 源例如氫化鋁鋰處理而得到某些式A_1〇化合物。 同樣地，式A-7化合物可以如同上述用於式A-1化 合物偶合至α-胺基酮而得到對應的式a-8化合物，然後 在式Hysi-Rs之胺或醋酸銨存在下將式α-8化合物環化， 且隨後如同上述去除保護而得到式A-10化合物。 本發明之部份化合物可以根據下列圖示B說明之方 法製備。 82 ， 200539876
圖示B 還原性胺化
Ri、:uy3 R5a-去除,
r3 Β·9 當！R5a H 一 Β·8 Η Η
,R3 (Br) Br (R3) B-1 ^53 2)R^C〇N(Me)2KB.2 〇 〇 5a B-3 還原性胺化
Pd 交又偶合反應
Ra』、Rb /R3 (Br) , 偶合 Br(R3)---- b或5a 反應 R3(Br)
R2 N—/[(Vr) RW Β·5 B-4 .R3 r4AvVA-l A5 或 5a 去除保護 當R5a ▲R3 、R3
Ra，N、Rb B-6
Ra，N、Rb Β·7 R5a=一個N_保護基，更具體地說’ R5a=SEM，MOM等 $更具體地說，式B-1化合物(其中咪唑氮經本文定義 之R、氮保護基例如SEM，MOM等之R5a取代)可以使用 有機金屬鹼例如正丁基鋰去除保護，且隨後用適當取代之 醯胺處理而得到式化合物。 化合物Β-2可以溴化而得到式b-3之立體異構物混 合物，式Β-3化合物可以如同圖示a之說明在氫來源存 在下經由還原性胺化用式H2N_Ri之胺進一步反應而得到 式B-4化合物。 在標準肽偶合情形用偶合劑例如EDC1及添加劑例 83 200539876 霣 如HOBt，式B-4化合物之胺可以與合適的竣酸例如叛酸 • 偶合而得到式B-5化合物。 其中碳原子是連接點之本發明部份R3取代基可以經 由過渡金屬催化的交叉偶合反應加入至式B-5化合物而 得到式B-6化合物，合適的鈀觸媒包括鈀肆三苯基膦等， 用於反應之合適路易士酸包括删酸等，經p5a保護之化合 物可以在酸性情形下去除保護而得到式B-7化合物。 • 在類似情形下，中間物B-2當視需要用R5a保護時， 可以使用上述揭示的方法還原性烷基化而得到式B-8化 合物，隨後使用本文揭示之情形去除保護基R5a而得到式 B-9化合物。 本發明之部份化合物可以根據下列圖示C說明之方 法製備。
圖示C Α·10， Β·8,或 Β·9
更確定地說，在上述標準肽偶合情形下，經由與合 ^的緩酸偶合，可以將式A-10、B-8或B-9化合物反應 成式C_1化合物。 本發明之部份化合物可以根據下列圖示D說明之方 84 200539876 法製備。
圖示D
X=丨，Br，-OTs, -OTf R”= CN, -C02H, -烷酯基 更確定地說，其中R11是上述定義之烷酯基的式D_1 化合物’可以皂化成其對應的酸之式D-2化合物。 其中R11是氰基取代基之式D-3化合物，在氫氧化物 陰離子存在下經由用過氧化氫處理，可以反應成其對應的 胺基羰基之化合物D-4，類似地，當R3是氰基取代之芳 基環時，其可以如同上述處理而形成胺基羰基取代之芳基 85 200539876 、Rll之部份取代基可以·經由鈀催化的偶合反應用 取代之鈿驅物設立，例如，其中X是峨、溴、對甲苯績 酸，、三氟甲基磺酸酯等之式D-5化合物，可以在鈀肆 三苯基膦存在下用Zn(CN)2處理而得到其中r11是氰基之 式D_6化合物。 一—在一氧化碳氣壓下，用pd(〇Ac)2及配體例如"·雙 _ (一苯膦基)二茂鐵處理式D-5化合物，得到其中R11是羧 基取代基之式D-6化合物。 上述鈀催化的偶合也可用於將氰基、羧基及烷酯基 取代基設立在芳基環之R3上。 【實施方式】 特定實例 制本發明代表之特定化合物是根據下列圖示及反應順 序製備，描述反應順序之實例及圖示是提供作為說明，使 Φ f助了解本發明且不能以任何方式構成隨後在申請專利 範圍陳述的本發明之限制，本發明化合物也可在後續實例 中作為中間物用於製造本發明之其他化合物，在任何反應 中沒有嘗試得到最適化的產量，從事此藝者將知道如何經 由反糾n度、賴及/錢狀—般魏增加此產 量。 "式劑疋購自商業化來源，用於氫原子之核磁共振 (NMR)光譜是在所指示之溶劑中用(TMS)作為内標在 Bmker Bi〇spin，Inc DpX-3〇〇 (3〇〇 MHz)光譜儀測量其 86 200539876 值是以從TMS之母百萬組份下移表示，質譜(Ms)是在 ，Micromass Platform LC 光譜儀或 Agilent Lc 光譜儀使用 電子喷霧技術測量，微波加速反應是使用CEM Discover 或 Personal Chemistry Smith Synthesizer 微波儀器進行， 使用X-光結晶法及從事此藝者已知的其他方法，可以將 立體異構性化合物鑑定為外消旋性混合物或其分離的非 對掌異構物及對掌異構物，除非另外說明，在實例令使用 φ 的材料是得自容易獲得的商業化供應商或經由從事化學 合成者已知的標準方法合成，除非另外說明，在實例間變 化之取代基是氫。 、 實例1 2-胺基-3-(4-羥基-2,6-二曱基-苯基)_N_異丙基_N_[H4-苯 基-1H-咪峻基)_乙基]_丙醯胺
Α· [1-(2•酮基-2-苯基-乙基胺基曱醯基)_乙基]-胺基 甲酸苄酯·在商業化供應的N- a -CBZ-L-丙胺酸(2· 11 87 200539876 •克，9·5毫莫耳)於二氯甲烷(50毫升)之溶液中加入2_胺基 乙醯苯鹽酸鹽(1.62克，9.5毫莫耳），將所得的溶液冷卻 至0°C並在氬氣壓下依序加入Ν-甲基嗎福咐(115克，u 毫莫耳)、1-羥基苯並***(2.55克，18.9毫莫耳)及二 甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2·35克，12 3毫 莫耳），使反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜，經由加入 飽和的NaHC〇3水溶液將反應淬火，將分離的有機層用 • 2N檸檬酸、飽和的NaHC〇3水溶液及鹽水清洗，然後經 由MgS〇4乾餘過夜’過滤及濃縮後，將殘留物在妙膠上 經由管柱層析法(流洗液，EtOAc:己烷-1:1)純化，得到純 的產物·· [1-(2-酮基-2-苯基-乙基胺基曱醯基)_乙基]_胺基 甲酸苄酯(2.68 克，83%)，咕 NMR (300 MHz, CDC13):占 1·46 (3H，d)，4·39 (1H，m)，4·75 (2H，d), 5·13 (2H，d)，5·40 (1H，m)5 7·03 (1H，m)，7·36 (5H，m)，7·50 (2H，m)，7·63 (1H， m)，7·97 (2H，m)，MS(ES+): 341.1 (100%)。 鲁 Β· 〇(4_苯基咪唑I基)-乙基]-胺基甲酸苄酯· 在0(2-酮基-2-苯基·乙基胺基曱醯基)_乙基]-胺基甲酸苄 酯(2·60克，7·64毫莫耳)於二甲苯(60毫升)之懸浮液中加 入：NiH4OAc(10.3克，134毫莫耳)及H0Ac(5毫升），將 所得的混合物在迴流加熱7小時，冷卻至室溫後，加入鹽 水並將混合物分離，將水層用EtOAc萃取，並將合併的 有機層經由Na2S04乾燥過夜，過濾及濃縮後，將殘留物 在石夕膠上經由管柱層析法(流洗液，Et0Ae:己烷-1:1)純 化，得到標題化合物(2.33克，95%)，^NMR(300 MHz， 88 200539876 CDCI3)·· 5 1·65 (3H，d)，5·06 (1H，m)，5·14 (2H，q)5 5·94 (1H， ’ d)，7·32 (l〇H，m)，7·59 (2H，d)，MS(ES+): 322.2 (100%)。 C· H4-苯基-1H』米唑-2-基)-乙胺·在〇(4_苯基-1H-味心2-基)-乙基l·胺基甲釀苄酯（1.5克，4.67毫莫耳)於曱 醇(25毫升)之溶液中加入10% Pd/C (0.16克），在室溫下 將混合物在氫氣壓(10 psi)之氫化裝置中搖動8小時，過 濾並在減壓下蒸乾後，得到粗產物1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.88 克，100%)，咕 NMR (300 MHz，CDC13): 5 ’ 1·53 (3H，d)，4·33 (1H，q)，7·23 (3H，m)，7·37 (2H，m)，7·67 (2H，m)，MS(ES+): 188·1 (38%)。 D·異丙基-[1_(4-苯基σ坐-2_基)-乙基]•胺·將 1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0·20克，1·07毫莫耳)及丙 酮(0.062克，1·〇7毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(4毫升）中混合， 隨後加入NaBH(OAc)3 (0.34克，1.61毫莫耳），將所得的 混合物在室溫攪拌3小時，用飽和的NaHC03溶液將反應 淬火，將混合物用EtOAc萃取並將合併的萃取液經由 鲁 Na2S〇4乾燥，過滤、並在減壓下療乾後’得到粗產物異丙 基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(0.23克，1〇〇%)， 其不再純化而用於下一個反應，1H NMR (300 MHz， CDC13): 5 1·1〇 (3H，d)，1·18 (3H，d)，1·57 (3H，d)，2·86 (1H， m)，4·32 (1Η，m)，7·24 (2Η，m)，7·36 (2Η，m)，7.69 (2Η，m)， MS(ES+): 230.2 (100%)。 E. (2-(4-羧基-2,6-二甲基-苯基)-l-{異丙基-[l-(4-苯 基-ΙΗ-η米嗤-2-基)-乙基]-胺基甲醯墓卜乙基)_胺基曱酸第 89 200539876 二丁醋·在2-第三丁酯基胺基_3_(4_經基_2,6_二甲基-苯 基)-丙酸(0.18克，0.6毫莫耳)於DMF (7毫升)之溶液中加 入異丙基-[H4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(0.11克，0.5 毫莫耳）、1_經基苯並***(0.22克，1.6毫莫耳)及1·[3-(二 甲胺基)丙基]各乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(012克，0.6毫莫 耳），將所得的混合物在氬氣壓及室溫下攪拌過夜，將反 應混合物用EtOAc萃取並將合併的有機萃取液依序用飽 和的NaHC〇3水溶液、IN HC1、飽和的NaHC03水溶液 及鹽水清洗，然後將有機層經由MgS04乾燥，逷濾並將 過遽液在減壓下》辰縮’將所得的殘留物經由快速管柱層析 法純化(流洗液：EtOAc)而得到產物(2-(4-經基-2,6-二曱基 -本基)-1-{異丙基-[1-(4_苯基-1H』米唾一2»基)_乙基]-胺基甲 醯基卜乙基)-胺基甲酸第三丁酯(〇·13克，50%)，MS(ES+): 521.5 (100%) 〇 F· 胺基各(4_經基·2,6_二曱基-苯基異丙基 -Ν·[1-(4-苯基·1Η-咪唑-2-基)-乙基]-丙醯胺將(2-(4-羥基 -2,6-一甲基-笨基)小{異丙基-[1-(4-苯基-1Η-咪峻-2-基)·》 乙基]-胺基曱醯基}-乙基)-胺基曱酸第三丁醋克， 〇·25耄莫耳)於三氟醋酸(5毫升)之溶液在室溫攪拌2小 時，去除溶劑後，將殘留物經由製備性Lc純化並冷凍乾 燥後得到標題化合物之TFA鹽白色粉末(〇 042克），4 NMR (300 MHz, CDC13)： 0.48 (3H5 d)5 U7 (3Hj d)5 1.76 讽 d)，2.28 (6H，S)，3·19 (2H，m)，3·74 (1H，m), 4.70 (1H， m)，4·82 (1H，q)，6·56 (2H，s)，7·45 (4H，m)5 7·74 (2H，m)，’ 200539876 MS(ES+): 421.2 (100%)。 tMj 甲基-[2-甲基-1-(4-苯基_1H-口米口坐_2_基)-丙基]胺 及 乙基-[2-甲基-1-(4_苯基]咪唑-2-基)-丙基]-胺
A· [2-曱基小(2-酮基-2·笨基-乙基胺基曱醯基)-丙 基]-胺基甲酸第三丁酯·化合物2a是根據實例1使用適當 的試劑、起始物質及從事此藝者已知的方法製備。 B·[>曱基小(4_笨基-1H_味唑基)-丙基]-胺基甲酸 第三丁酯·根據實例1用於將化合物la轉化成化合物lb 揭示之方法，並使用適當的試劑及從事此藝者已知的方 法，製備[2_甲基小(4-苯基-咪唾基)-丙基]_胺基甲酸 第三丁酯化合物2b。 處理後，將粗產物混合物進行快速矽膠層析法(流洗 液：CH2C12，隨後是 4··1 CH2C12/Et20，然後是 Et〇Ac)\ 處理流洗份後得到1·08克(27%)回收的[2_甲基義 200539876 -2-苯基-乙基胺基甲醢基)_丙基]-胺基甲酸第三丁醋(化合 物2a)、1.89克(50%)之〇曱基小(4_苯基_1H味唑冬基)-丙基]-胺基曱酸第三丁酯(化合物2b)及0·60克之1^[2-甲 基_1l(4-苯基-1H-咪吐-2-基)-丙基]_乙醯胺(化合物2c)及 乙醢胺之混合物。 將化合物2c經由溶解在熱CH3CN並冷卻至0°C純 化，經由吸氣過濾收集沈澱物而得到〇·21克(7%)之]SK2-曱基-1-(4-苯基-1Η-咪唑-2-基)-丙基]-乙醯胺(化合物2c) 白色粉末(HPLC: 100%@254奈米及214奈米），hNMR (300 MHz, CDC13): δ 1.63 (2H? br s)? 7.33 (2H? J=7.5 Hz)? 7·25-7· ί8 (2H，m)5 4·78 (1H，br s), 2·35 (1H，br m)5 2.02 (3H，s)，1.03 (3H，d，J=6.7 Ηζ)，Ό·87 (3H，d，J=6.7 Hz)， MS(ES+)(相對強度)：258·3 (100)(M+1)。 C·甲基-[2-曱基-1-(4-苯基-1Ή-咪唑-2-基)-丙基]-胺· 將[2-曱基-1-(4-苯基-1H-口米峻-2-基)-丙基]-胺基甲酸第三 丁醋(0.095克，0·30毫莫耳)於THF(2.〇毫升)之溶液逐滴 添加至UAIH4在THF.之迴流1·0 Μ溶液(3·〇毫升)歷時 10分鐘，使反應維持在迴流經2小時，冷卻至室溫，並 經由依序用〇·11毫升冷水(5。〇、〇·ιι毫升15〇/〇Na〇H水 溶液、及0.33毫升冷水(5eC)處理而淬火，經由吸氣過濾 將所得的固體去除並將過濾液(pH 8-9)用EtOAc萃取三 次’將合併的有機部份經由MgS〇4乾燥，過濾，並濃縮 後得到0.58克(84%)之甲基·[2_曱基小(4_苯基_出_咪唑_2一 基)-丙基]-胺淡黃色油(HPLC: 97〇/。@254奈米及214奈 92 200539876 米），iH NMR (300 MHz，CDC13): 5 7·69 (2H，ii，J=7.4 HZ) ’ 7·36 (2H，t，J=7.6.Hz)，7·26 (1H，s)，7·25-7·20 (ih，m)，3 ^ (1H，d，J=6.3 Hz)，2·35 (3H，s)，2·06 (1H，m)，〇:99’(3H，d J=6.7 Hz)，0.89 (3H，d，J=6.7 Hz)，MS(ES+)(相對強度)· 230·2 (100)(M+1)。 又· D·乙基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-口米唾j基)-丙基；μ胺 將Ν-[2-甲基-1-(4-苯基-1Η-咪唑-2-基)-丙基乙醯胺 (0.077克，〇·3〇毫莫耳)於THF (2·0毫升)之雜逐滴添加 至LiAlH4在THF之迴流1.0 μ溶液(3·〇毫升)歷時1〇分 鐘’使反應維持在迴流經11小時，冷卻至室溫，並經由 依序用0.11耄升冷水(5C)、〇.ll毫升i5%NaOH水溶液、 及0.33毫升冷水(5°C)處理而淬火，經由吸氣過濾將所得 的固體去除並將過濾液(pH 8-9)用EtOAc萃取三·次，將合 併的有機部份經由MgS〇4乾燥，過濾，並濃縮後得到 0.069克5:1混合物(經由4 NMR測定)之乙基-[2-甲基 小(4-苯基-1H-咪唾-2-基)-丙基胺及回收的化合物2c之 籲無色油(HPLC:波峰重疊）？ h NMR (300 MHz，CDC13): (5 7·67 (2H, br s)，7·35 (2H，t5 >7·6 Ηζ)，7·26-7·17 (2H，m)， 3·72 (1H，d，J=6.0 Hz)，2·56 (2H，dq，J=13.0, 7·1 Hz)，2·05 (1H，m)，1·08 (3H，t，J=7.1 Hz)，0.97 (3H，d，J=6.7 Hz), 0.89 (3H，d，J=6.7 Hz)，MS(ES+)(相對強度):244 2 (100) (M+l) ’此樣本有足夠的品質不須進一步純化而用在下一 個反應。 甲基-[2-曱基-1-(4-笨基·1H-咪唑基卜丙基]_胺及乙 93 200539876 基-[2-曱基-1-(4-苯基-1H_咪 i之化合物)·移]_胺可取代實例 的试劑、起始物質及從事此藝者 已知的純化方細反應成接日狀化合物。 tMl (3,4·二曱氧基孑基)_[Η4·苯基.味唾_2普乙基]_胺
將貫，1之1-(4_苯基业』米唾_2-基)乙基胺(〇 〇61
士’ 〇·33 €莫耳；)及〇·55克(〇·33毫莫耳〕之3,4_二曱氧基 苯曱醛於5耄升無水曱醇之溶液在室溫攪拌i小時後，在 冰中冷卻至約0-10它經丨小時，在反應中小心一次整份 加入0.019克(0.49毫莫耳)之硼氫化鈉並在約〇-1(rc維持 21小時，逐滴加入冷卻的2MHC1水溶液(3〇滴），將混合 物攪拌5分鐘，然後在未加熱之真空下部份濃縮，將所得 的殘留物溶解在EtOAc而得到懸浮液，在其中加入5毫 升冷卻的3MNaOH水溶液並激烈攪拌至澄清，將液相分 離並將水層用EtOAc萃取三次，將合併的有機部份經由 MgS〇4乾燥，過濾，並濃縮後得到011克之(3,4-二甲氧 基-苄基)-[1-(4-笨基-1H-咪唑-2-基)-乙基]_胺淡黃色油 (HPLC: 87°/。@254 奈米及 66%@214 奈米），MS (ES+)(相 對強度)：338.1 (100)(M+1)，此樣本有足夠的品質不須進 一步純化而用在下一個反應，標題化合物可取代實例1 94 200539876 冬化合物Id並與適當的試劑、起始物質及從事此藝者已 知的純化方法而反應成本發明之化合物。
Α· {1-[4-(4-氟-苯基)-1Η-咪唑-2_基]-乙基}_胺基甲酸 第三丁酯·將醋酸銨(19.3克，250毫莫耳)及冰HOAc (35 毫升)之混合物機械擾拌敢加熱至約l〇〇°C而在5-10分鐘 得到無色溶液，冷卻至室溫後，在攪拌下逐份加入 N-t-BOC心Alaninal (Aldrich商業化供應)及4-氟苯基乙 二搭水合物之固體混合物而得到黃色混合物，將所得的混 合物在100°C加熱約2小時後冷卻至室溫，將混合物冷卻 至〇-5°C，然後經由逐滴加入濃NH4OH(25毫升)、H20(25 毫升)及EtOAc (40毫升)而鹼化，另外加入濃NH4OH (50 毫升)使混合物為驗性，將液相分離並將水層用EtOAc逆 萃取，將合併的有機層經由矽藻土過濾將有機固體去除並 用飽和的NaCl水溶液清洗，然後將有滅層經由MgS04 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮後得到4.27克之橙-棕色殘 留物，將此殘留物溶解在MeCN(22毫升)及DMSO (3毫 升)之溶液，然後在Kromasil 10μ C18 250 X 50毫米管柱 用35:65 MeCN:H；2〇梯度流洗經由製備性HPLC鈍化，將 95 200539876 純的流洗份合併且冷凍乾燥後得到1/77克產物之黃-白色 粉末(42%; TFA 鹽），MS: m/z 306·1(ΜΗ+)， Β· 1-[4-(4-氟-苯基)_1Η_咪唑_2-基]-乙胺·使用實例1 用於轉化化合物le成為化合物if所揭示之方法，將 {1+(4-氟-苯基)·1Ηϋ2-基]-乙基卜胺基甲酸第三丁 醋BOC-去除保護，完成BOC-去除保護後，將所得的胺 代替實例1之化合物lc並與適當的試劑、起始物質及從 事此藝者已知的純化方法而反應成本發明之化合物。 實例5 異丙基-[4(5)-苯基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)_1Η-咪吐-2-基甲基]-胺(立體異構物之混合物）
立體異構物之混合物 A·化合物5a立體異構物·在4(5)-笨基三曱基 石夕烧基-乙氧基甲基)-1Η-咪唾(Tet. Lett. 1986, 270¾ 4095-8)(7.70克，28·1毫莫耳)於無水丁耶⑽毫升)之冷 卻溶液中’在-78°C及A下加入正丁基鋰(2·5Μ於己烷 中，22.5毫升，56.2毫莫耳），將所得的混合物在_78乞攪 拌1小時，隨後加入DMF(《35毫升，56.2毫莫耳），在 -78°C再攪拌1小時後，使反應溫熱至室溫並擾拌過夜， 經由加入飽和的NaHC〇3水溶液將反應淬火並用扮〇觔 萃取，將合併的有機層經由NaAO4乾燥，過濾並蒸發後， 96 200539876 將殘留物經由快速管柱層析法(流洗液·· EtOAc:己烷，1:9) ’ 純化，得到4(5)_苯基小(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱 基)-1Η_咪唑-2-乙醛(5·11克，60%)之立體異構物混合物， 4 NMR (300 MHz，CDC13)J 0·00 (9Η，s)，2·98 (2Η，t)， 3·62 (2H，t)，5·83 (2H，s)，7·36 (1H，m)，7·44 (2H，m)，7·65 (1H，s)，7.86 (2H，m)，MS(ES+): 303.0 (42%)。 Β·化合物5b立體異構物·將異丙胺(〇」8克，3毫 φ 莫耳)及4(5)_苯基-Κ2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基)-ΐΗ-咪 唑-2-乙醛之立體異構混合物(〇·91克，3毫莫耳)在丨，厶二 氣乙烷(10毫升）中混合，隨後加入三乙醯氧基硼氳化鈉 (〇·95克’ 4.5毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌5小 時’用飽和的NaHC〇3水溶液將反應淬火，將所得的混合 物用EtOAc萃取並將合併的有機層經由Na2s〇4乾燥，過 .濾並蒸發後，將殘留物經由快速管柱層析法(流洗液： CH2C12:CH30H，7:3)純化，得到異丙基_[4(5)_苯基·μ(2-二甲基石夕烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-基甲基]-胺(〇·7〇 克，68%)之立體異構物混合物，iHNMR(3〇〇MHz， CDC13): δ 0,00 (9H5 s)5 0.94 (2H91)5 1.11 (6H? d)? 2.89 (1H? m)，3.56 (2H，t)，3·94 (2H，s)，5·39 (2H，s)，7·25 (2H，m)， 7·37 (2H，m)，7·76 (2H，d)，MS(ES+): 346·6 (75%)。 化合物5b可以代替實例1之化合物ld並與適當的 试劑、起始物質及從事此藝者已知的純化方法而反應成本 發明之化合物。 實例6 97 200539876 2-胺基各⑷羥基-笨基;HNl·異丙基-N-(5-曱基斗苯基-1H_ 咪唑-2-基甲基)-丙醯胺三氟醋酸鹽(1:2)
A·化合物6a立體異構物·，將溴（1.17毫升，22.76毫 莫耳)缓慢添加至4(5)-甲基-1-(2-三曱基石夕炫基-乙氧基甲 基)-1Η-咪唑-2-乙醛(5.47 克，22.76 毫莫耳；J〇c，1986, 51(10)，1891-4)於CHCI3 (75毫升)之冰冷卻的立體異構混 合物，經1.5小時後使反應溫熱至室溫，然後再攪拌1小 時，然後將反應混合物用飽和的NaHC03水溶液萃取，並 98 200539876 .將有機層經由N^SO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發後得到 746克粗物質’將此物質真空蒸餾(沸點127_135。匸；1毫 米，柱)後得到3.16克(43%)之立體異構混合物化合物6a .之頁色液體，其不再純化而使用，iHNMR(CDCl3):j.〇 (s， 9H)，0.9_1.G (t，2H)，2·35 (s，3H)，3·5_3·6 (t，2H)，5·8 (s，2H)， 9·75 (s，1Η) 〇 Β·化合物6b立體異構物·將在L2-二氯乙烷(2毫升) _ 中的異丙胺(0·30克，5毫莫耳)添加至立體異構化合物6a (〇·96克，3毫莫耳)在ι，2-二氯乙烧(7〇毫升)之5〇c溶液， 攪拌5分鐘後，蔣三乙醯氧基硼氫化鈉（1 8〇克，8.5毫莫 耳)加入反應混合物，使混合物緩慢溫熱至室溫並授拌24 小時’在此時，另外加入三乙醯氧基硼氫化鈉(〇.6〇克， 2.8耄莫耳)並將反應再授拌16小時，然後使反應冷卻至 約l〇°C並在攪拌下加入飽和的NaHC03水溶液，攪拌15 分鐘後，將液層分離並將有機層經由Na2S04乾燥，過濾、 • 並在減壓下蒸發後得到1·2〇克(T.W· 1.09克)之立體異構 混合物化合物6b之黃色油，其不再純化而直接使用。 C·化合物6c立體異構物·將氯曱酸異丁酯(0.43 克，3.15毫莫耳)添加至含2-第三丁酯基胺基-3-(4_第三丁 氧基-苯基)-丙酸(1.21克，3.6毫莫耳；Advanced Chem Tech)、N-甲基嗎福咁(362微升，3.3毫莫耳)及CH2C12 (60 毫升)之0°c溶液，授拌1·5小時後，將化合物6b (1·〇9克， 3毫莫耳)添加至反應混合物，然後使反應混合物溫熱至 室溫並攪拌16小時，然後使反應混合物吸附在矽膠上， 99 200539876 在矽膠管拄上用25%醋酸乙酯/己烷流洗快速層析，將所 要的流洗份合併並在減壓下濃縮後得到715亳克(35%)之 立體異構混合物化合物6c之透明油(TLC: 25%EtOAc/己 烷 Rf-0.3，均勻；HPLO· 100%在 254 及 214 奈米，7.51 分鐘）。 D·化合物6d立體異構物·在1，2-二曱氧基乙烷(2 毫升）中的化合物6c之立體異構物(90毫克，0.132毫莫耳) 中依序加入苯基硼酸(32·2毫克，0.26毫莫耳)及2M Na2C〇3(aq)(0.53毫升，1.06毫莫耳），將所得的混合物 用N2脫氣5分鐘後加入鈀肆三苯基膦(53毫克，0.046毫 莫耳），將反應容器封蓋並在激烈攪拌下在8(TC溫熱14 小時，冷卻至室溫後，將混合物經由MgS04乾燥，經由 矽藻土過濾，並在N2氣流下濃縮，將殘留物溶解在少量 EtOAc並在矽膠管柱上快速層析(流洗液：5%-25% EtOAc/ 己烧），將所要的流洗份在減壓下濃縮，得到55毫克(61〇/〇) 化合物6d之立體異構混合物，其不再純化而使用（TLC: 25%EtOAc/己烷 R 产 〇·3; HPLC: 100% 在 254 奈米：88% 在214奈米，6.50分鐘）。 Ε· 2_胺基_3_(4_羥基_苯基)_Ν-異丙基界(5_甲基冰苯 基-1Η-味嗤基曱基)·丙醯胺三氟醋酸鹽（1:2).在室溫 下將二氟醋酸(1毫升)添加至化合物6d之立體異構物(分 毫克，0.081毫莫耳），經ό小時後，在n2氣流下將過量 的TFA去除，將殘留物溶解在少量乙腈並在ymc：c18 100x20毫米管柱上經由製備性HPLC純化，將最純的流 100 200539876 洗份合併且冷凍乾燥後得到37毫克(74%)標題化合物之 白色親液物(TLC: 5:1 CHCl3:MeOHRf=0.55 ,均勻；HPLC: 100%在 214 奈米；HPLC/MS: m/z 393 (MH+))，巾 NMR (MeOH-d4): δ 0.85-0.9 (d? 3H)5 L2-1.25 (d, 3H)5 2.45 (s? 3H)，3·05-3·1 (t，2H)，4·0-4·15 (m，1H)，4·55-4·6 (d，1H)， 4.7-4.85 (m? 2H)? 6.65-6.7 (d9 2H)? 6.95-7.0 (d5 2H)? 7·45-7·6 (m，5H)。 實例7 (3,4_二氯-爷基)_(4_苯基米唑基甲基)-胺三氟醋酸 鹽(1:2)
使用實例5說明之步驟並用3,冬二氯苄胺取代異丙 胺，製備(3,4-二氯-苄基苯基三甲基矽烷基_ 乙氧基曱基)-1Η-咪唑1基曱基]-胺之立體異構物對，在 室溫下將此化合物之樣本(95毫克，0.21毫莫耳)溶解在 TFA(3毫升）’經2小時後，在氮氣流下將混合物濃縮， 經由逆相HPLC將殘留物純化，將最純的流洗份合併且 冷凍乾燥後，得到所要的產物(3,4-二氣_苄基)_(4_苯基 -1H-味峻_2·基甲基)-胺之灰色親流物。 使用實例1說日月之步驟，用(3,4_二氯_$基)作苯基 101 200539876 -1H-咪峻-2-基曱基)_胺取代化合物id， 用適當的試劑、起 始物質及從事轉者已知的純化方法可以合成本發明之 化合物。 實例8 (S)-2-第二丁 g旨基胺基_3-(2,6-二甲基-4-三氟甲基橫醢基 本基)-丙酸曱5旨
A· (S)-2_第三丁 g旨基胺基各(2,6_二甲基_4_三象曱基 石黃醯基苯基)-丙酸曱酯·在Boc-lH^j-diMeyTypOMe ()7·〇 克，21·6 毫莫耳；來源：Chiramer 或 RSP AminoAcidAnalogues)及N-苯基三氟甲基磺醯亞胺(7 9 克’ 22.0晕莫耳)於一氯甲烧(60毫升)之冷卻溶液中加入 三乙胺(3.25毫升，23.3毫莫耳），將所得的溶液在〇。〇擾 摔1小時並緩慢溫熱至室溫’完成後，經由加入水將反應 泮火’將分離的有機層用IN NaOH水溶液、水清洗並經 由NajO4乾燥過夜’過滤及濃縮後，將殘留物經由快速 管柱層析法(流洗液i EtOAc-己烧：3:7)純化，得到所要的 產物(9.74 克，99%)之透明油，1H NMR (300 MHz，CDC13): 102 200539876 5 1·36 (9H，s)，2.39 (6H，s)，3·06 (2H，d，J=7.7 Ηζ)，3·64 (3H，s)，4·51-4·59 (1H，m)，5·12 (1H, d，J=8.5 Hz)，6·92 (2H， s)，MS (ES+)(相對強度）：355.8 (100)(M-Boc)+。 Β· (S)-4-(2_第三丁酯基胺基-2-曱酯基乙基)-3,5-二甲 基苯甲酸·在(S)-2-第三丁酯基胺基-3-(2,6-二甲基-4-三 氟甲基磺醯基苯基)-丙酸曱酯(9.68克，21.3毫莫耳）、 K2C03 (14.1 克，0.102 莫耳）、Pd(OAc)2 (0.48 克，2.13 毫莫耳)及1，Γ-雙(二苯膦基)二茂鐵(2.56克，4.47毫莫耳） 於DMF(48毫升)之懸浮液中通入氣態〇：0經15分鐘，在 CO氣球下將混合物在6〇°C加熱8小時，將冷卻的混合物 分配在NaHCCb及EtOAc並過濾，將水層分離，用10〇/〇 檸檬酸水溶液酸化，用EtOAc萃取，且最後經由Na2S04 乾燥，過濾並將過濾液濃縮後得到殘留物，將殘留物從 EtOAc-己烷再結晶，得到所要的產物(7 〇5克，94%) ·· ιΗ NMR (300 MHz，CDC13): (Η·36 (9H，s)，2·42 (6H，s)，3·14 (2Η，J=7.4 Ηζ)，3·65 (3Η，s)，4.57-4.59 (1Η，m)5 5·14 (1Η， J=8.6 Ηζ)，7·75 (2Η，s)，MS (ES+)(相對強度）：251·9 (100)(M-Boc)+ 〇 C· (S)-2-第三丁酯基胺基召_(心胺基f醯基_2,6_二曱 基苯基)-丙酸甲醋·在S>4必第三丁醋基胺基4甲酯基 乙基)-3,5-一甲基苯甲酸(3 〇〇克，8 54毫莫耳）、 (6.68克’ 12·8毫莫耳;^H〇Bt(l 74克，12 8毫莫耳)於 DMF (3(5毫升)之授拌溶液中加人DIpEA (5 %毫升，^ 2 毫莫耳)及NH4C1_克，17」毫莫耳），將所得的混合 103 200539876 物在室溫攪拌40分鐘，然後分配在Nh4C1水溶液及 ’ EtOAc，將分離的有機層分別用2N擰檬酸水溶液、飽和 的NaHC〇3水溶液及鹽水清洗，然後經由Na2s〇4乾燥過 夜，過濾及濃縮，將殘留物經由快速管柱層析法(流洗液：
EtOAc)純化後得到產物(3·〇〇克，1〇〇%) : 4]^伙（300 MHz，CDC13): 6 1·36 (9H，s)，2·39 (6H, s)，3·11 (2H，J=7.2 Ηζ)，3·65 (3Η，s)，4·53-4·56 (1Η，m)，5·12 (1Η5 d，J=8.7 Ηζ)， φ 5·65 (1Η，br s)，6·09 (1Η，br s)5 7·46 (2Η，s)，MS (ES+)(相對 強度）：250.9 (1〇〇)(M-Boc)+ 〇 D· (S)-2_第三丁酯基胺基；⑷胺基甲醯基·2,6_二曱 基苯基)-丙酸·在從步驟C之曱酯(2.99克，8·54毫莫耳) 於THF(50毫升)之冰***液中加入Li〇H水溶液(1Ν，％ 毫升)並在0C攪拌，起始物質消耗後，將有機溶劑去除 並將水層在0°c用冷卻的1NHC1中和，用Et0Ac萃取， 經由Na2S〇4乾燥過夜，過濾及蒸乾後得到標題酸(s)_2_ φ 第三丁酯基胺基胺基甲醯基-2,6-二曱基苯基>丙酸 (2·51 克，87%): NMR (300 MHz，DMSO-d6)·· (5 1·30 (9H， s)，2·32 (6Η，s)，2.95 (1Η，dd，J=8.8, 13·9 Ηζ)，3·1〇 (1Η，dd， J=6.2, 14·0 Hz)，4·〇2-4·12 (1H，m)5 7·18_7·23 (2H，m)，7·48 (2H，s)，7·80 (lH，s)，MS (ES+)(相對強度）：236.9 ⑹ (M-Boc)+ 〇 實例g 5_({[2-胺基-3-(4_胺基甲醯基_2,6-二曱基-苯基 > 丙醯 基HM4-苯基咪唑丨基)-乙基]-胺基}-甲基甲 104 200539876 Μ 氧基-苯曱酸
• Α·2-甲氧基-5_{[U(4-苯基_1Η-咪峻_2_基)-乙基胺 基]-曱基卜笨fg复曱鴨·使用實例3說明之步驟，用5_甲 醯基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(w〇 〇2/22612)取代3,4_二曱 氧基苯曱搭’製備2-曱氧基_5_{[1朴笨基·，米也冬基 乙基胺基]-甲基}-本甲酸甲酉旨。 B· 5-({[2_第二丁酯基曱基各(4_胺基甲醯基_2,6-二甲 基-苯基)-丙醯基HK4·笨基-1H_咪唑1基乙基胺基卜 甲基)-2-甲氧基-苯曱酸甲酯·使用實例丨用於將化合物 Id轉化成化合物le之步驟，用2_曱氧基-5-{[l-(4-苯基 -1H-咪唆冬基)-乙基胺基]-甲基}-笨曱酸甲醋取代化合物 105 200539876
Id並用實例8之2-第三丁酯基胺基_3-(4-胺基曱醯基-2,6-二曱基苯基)-丙酸取代2-第三丁酯基胺基-3-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)_丙酸’製備化合物9a。 C· 5_({[2-第三丁酯基曱基士(4-胺基甲醯基_2,6二甲 基-苯基)-丙醯基HK4·苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]•胺基卜 甲基)-2-曱氧基-苯曱酸·將5-({[2-第三丁酯基甲基-3-(4-胺基甲醯基-2,6-二甲基-苯基)-丙醯基]#44-苯基-1H』米 峻-2-基)-乙基]-胺基}-曱基)-2-甲氧基_苯曱酸曱酯溶解在 THF (10毫升)及MeOH (5毫升)之冰冷(〇-1〇。〇混合溶劑 系統，逐滴加入LiOH.E^O/水懸浮液(2·48 M; 3.77毫升）， 然後使反應溫熱至室溫並授拌過夜，將所得的混合物在冰 浴中冷卻並將鹼性溶液用2Ν擰檬酸中和至稍微酸性，在 減壓下將混合物濃縮而去除揮發性物質，然後將所得的水 層用EtOAc (3 X 26毫升)萃取，將這些合併的有機層經由 MgS〇4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到2 26克(146% 理論值)之乳黃白色固體，將此粗物質溶解在1〇%Me〇H/ CHfl2溶液並吸附在30克矽膠上，將吸附的物質分開並 在ISCO正相管柱上經由兩次操作層析，兩次操作都是使 用40克Redi-Sep管柱，溶劑系統是下列梯度Me〇H/ 0¾¾ 系統：最初 l〇〇%CH2Cl2，98%-92%經 40 分鐘， 90%經12分鐘，且隨後88%經13分鐘，所要的產物在 44-61分鐘之間乾淨地流洗出來，將所要的流洗份合併並 在減壓下濃縮，得到1·74克(113%理論值)之5-({[2-第三 丁酯基甲基-3-(4_胺基曱醯基_2,6_二曱基_笨基 > 丙醯 106 200539876 基HK4-苯基-1H-味咏冬基V乙基胺基卜甲基V2-曱氧 基-苯曱酸，化合物9b之白色固體。 D· 5-({[2_胺基-3-(4-胺基甲醢基-2,6-二曱基·笨基)-丙酿基]-[1-(4-苯基-1H-妹ϋ坐冬基)-乙基]-胺基}_甲基)-2_ 曱氧基-笨曱酸·將一部份的化合物9b(0·27克，0·41毫 莫耳)溶解在EtOAc (39毫升VTHF (5毫升），過濾、’隨後 加入氣態HC1經15分鐘，完成HC1添加後，使反應缓慢 溫熱至室溫並形成固體沈澱物，經5小時後，經由LC (@214奈米；2.56分鐘)顯示反應完成>97% ’持續授摔3 天，然後收集固體並用少量Et0Ac清洗，將所得的固體 在高真空之迴流曱笨下乾燥經2·5小時，得到〇·19克(71%) 所要的化合物9c之白色固體二_HC1鹽。 f例10
A. 4-{[1-(4-苯基-1H-味唑-2-基)-乙基胺基]_甲基卜苯 甲酸曱酯·使用實例3說明之步驟，用4-曱醢基-苯甲酸 甲酯取代3,4-二曱氧基苯甲醛，製備4-{Π-(4-苯基 唑-2-基)-乙基胺基]-甲基}-苯曱酸曱酯。 Β· 4-({[2-胺基-3-(4-經基-2,6-二甲基-苯基)-丙醯 107 200539876
(P •基H>(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺基}-甲基>苯甲酸 曱酯·使用4-·{[1_(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基胺基]-甲 基卜苯甲酸，曱酯取代實例1之化合物Id並根據實例1之 步驟反應而製備產物。 C· 4-({[2-胺基_3-(4-經基-2,6-二甲基-苯基)-丙酿 基本基-1H-。米唾-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯甲酸· 將4-({[2-胺基-3-(4-經基-2,6-二甲基-苯基)-丙醢基]-[1-(4-苯基-1H-味唑基)-乙基]-胺基卜甲基)-苯甲酸曱酯(TFA ’鹽)(0.043克，0·〇67毫莫耳)在5毫升THF之溶液在冰浴 中冷卻，加入UOH (5毫升)之冷的(5-10°C) 3 Μ水溶液並 將反應混合物在冷卻下激烈攪拌，逐滴加入冰冷的(5-1〇 °C) 2 M HC1水溶液(7.5毫升)將混合物中和並攪拌5分 鐘，然後在不加熱之真空下部份濃縮，將所得的水性懸浮 液用EtOAc萃取七次，將萃取液經由Na2S04乾燥，過濾， 並濃縮後得到〇·〇3〇克之4-({[2-胺基-3-(4-經基-2,6-二甲 •基-笨基)_丙醯基HH4-笨基_1H_咪唑-2-基)-乙基]-胺基卜 • 甲基)_苯甲酸白色粉末，將此物質溶解在EtOH並加入在 EkO中的1MHC1，將溶液濃縮並將殘留物用CH3cn碾 製’收集0·021克(53%)樣本之4-({[2_胺基各(4_羥基-2,6-二曱基_苯基)_丙醯基]-〇(4-苯基-1H-咪唑1基)-乙基]- 胺基}-甲基)-苯甲酸之HC1鹽，MS(ES+)(相對強度）： 513.2 (1〇〇) (M+1) 〇 實例11 3-({[2-胺基-3-(4-羥基-2,6-二甲基-苯基)-丙醯基]-[i-(4-苯 108 200539876 基-1H:味唑-2-基)-乙基]-胺基}-曱基)-苄醯胺
〇 0
Α· 3-{〇(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基胺基]-甲基卜苄 月倉·使用實例3說明之步驟，用3-曱醯基-苄腈取代3,4-二甲氧基苯曱醛而製備產物。 B· 1>{(3、氰基·爷基Hl-(4_苯基-1H-咪唑-2-基)-乙 # 基]-胺基甲醯基}-2-(4-羥基-2,6-二甲基-苯基)-乙基l·胺基 甲酸第三丁酯·使用3-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基>乙基胺 基]-甲基卜苄腈取代實例1之化合物Id並根據實例1之步 驟反應而製備產物。 C. [1-{(3-胺基甲醢基基)-Π-(4-苯基-1H-口米吹-2-基)-乙基l·胺基甲醯基卜2_(4·經基_2,6-二甲基-苯基> 乙 基]-胺基甲酸第三丁醋·將氰基-午基)-[卜本基 -1Η-味峻-2-基)-乙基]-胺基甲酿基)-2-(4-羥基-2,6-—甲基 \ 109 200539876 -苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(0.070克，〇·12毫莫耳） 在3毫升EtOH之溶液中加入1.0毫升之30%過氧化氫， 隨後立即加入Ό·1毫升NaOH之6M水溶液，將反應混合 物激烈攪拌18小時，然後經由添加至冰冷的(5-10°C)水 而淬火，將水溶液用Et20萃取五次，將合併的萃取液經 由MgS04乾燥，過濾，並濃縮後得到〇·〇51克之[1-{(3-胺基曱醯基-苄基)-〇(4-苯基-1Ή-咪唑-2-基)-乙基]-胺基 甲醯基}-2·(4-經基_2,6_二甲基-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三 丁酯無色殘留物(HPLC: 84%@254奈米及77%@214奈 米），MS (ES+)(相對強度）·· 612.5 (100) (Μ+1)，此樣本有 足夠的品質，不需要進一步純化而可以在下一個反應使 用。 D· 3-({〇胺基各(4-羥基_2,6_二曱基·苯基)-丙醯 基HH4-苯基-1H-咪唾_2_基)-乙基]•胺基卜曱基)-辛醯胺· 使用實例1將化合物le轉化成化合物lf所說明步驟，將 [1-{(3-胺基甲醯基-辛&Μ1_(4^1Η』米唆冬基乙 基]-胺基甲醯基卜2普羥基_2,6_二甲基_苯基乙基胺基 甲酸第三丁酯進行BOC-去除保護而得到標題化合物。 實例12 4-{2_胺基4[{1-[4_(2-氰基-苯基ΗΗ-咪唑-2-基]-乙 基Μ3,4·一甲氧基-午基)-胺基曱釀基]•乙基卜3,5-二曱 基·苄醯胺 110 200539876
12a
OMe
12d 12c OMe
OMe
A. {1-[2-(2->臭-苯基)-2-嗣基-乙基胺基曱酿基]-乙 基卜胺基甲酸第三丁酯·根據實例1使用適當的試劑、起 始物質及從事此藝者已知的方法製備化合物2a。 Β· {1-[4_(2-溴·苯基)-1Η-咪嗤_2_基]-乙基}•胺基甲酸 第三丁酯·根據實例1將化合物la轉化成化合物lb所說 111 200539876 明之步驟，並使用適當的試劑及從事此藝者已知的方法製 備化合物12b。 C· 1_[4-(4_溴_苯基)-lH-咪唑-2-基]-乙胺·使用實例i 將化合物le轉化成化合物if所說明之步驟，製備化合物 12c 〇 D· [1-[{1-[4-(2-漠-苯基)_1Η·味唾-2-基]-乙基}_(3,4- ，一甲氧基-卞基)-胺基甲酿基]-2-(4-胺基甲酿基-2,6_二甲 基-本基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯·使用實例3說明之步 齡 驟，用1-[4-(4-漠-苯基)-1Η-咪唑-2_基]-乙胺取代3,4-i曱 氧基苯曱醛，製備化合物。 ' E· {2-(4-胺基甲醯基-2,6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2_氰 基-苯基)-1Η-咪唑_2·基]乙基}_(3,4_二甲氧基_苄基)_胺基 甲醯基]-乙基}-胺基甲酸第三丁醋·在漠苯 基)·1Η-咪唑_2_基]-乙基[(3,4_二曱氧基-辛基)_胺基曱醯 基]_2_(4_胺基甲醯基_2,6_二甲基·苯基)_乙基]_胺基甲酸第 二丁S曰(294宅克，0.4宅莫耳)於DMF (2毫升)之溶液中 _ 加入Zn(CN)2 (294毫克，〇·4毫莫耳），將所得的混合物用 ，氬氣脫氣5分鐘，然後加入pd(pph3)4 (92毫克，〇.〇8毫 莫耳），並將系統立即溫熱至10CTC，加熱6小時後，使 反應冷卻至室溫並分配在EtOAc及水中，將有機層經由 NazSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，將粗物質進行逆相 HPLC (水/乙腈/0.1%TFA)，將所要的流洗份合併，用飽 和的NaHC〇3水溶液鹼化並用EtOAc萃取兩次，將EtOAc 萃取液合併，經由Na2S04乾燥，過濾並濃縮後得到146 112 200539876 毫克(54%)所要的{2-(4-胺基甲醯基-2,6-二甲基-苯 基)小[{ H4-(2-氰基·苯基)-iH-咪唑-2-基]-乙基H3,4_二 甲氧基-苄基)-胺基甲醯基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯 (HPLC: 96% @ 254奈米及97% @ 214奈米），此樣本有足 夠的品質’不須進一步純化可以在下一個反應使用。 F. 4_{2-胺基_2-[{1-[4-(2_氰基-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-乙基}-(3,4-一甲氧基-节基)_胺基甲醯基扣乙基}_3,5·二甲 基-辛醯胺·使用實例丨將化合物le轉化成化合物lf所說 明步驟，將{2-(4-胺基曱醯基-2,心二甲基-苯 基)-1_[{Η4·(2_氰基笨基米唑冬基]-乙基卜(3,4-二 甲氧基-卞基>胺基甲醯基]-乙基}-胺基曱酸第三丁酯進 行BOC-去除保護而得到標題化合物。 實例13 3-(2-{1-[[2-胺基-3-(木胺基曱醯基-2,6-二甲基-苯基)_丙醯 基二曱氧基_苄基)_胺基乙基}_1H-味唑冰基> 笨曱酸 OMe
113 200539876
Α· 1-[4-(3_漠-苯基)_取咪0坐_2_基]-乙胺使用實例 12說明之步驟，及適#經取代之起始物質與試劑，製備 1-[4-(3-溴-苯基)-iH-咪唑_2•基]乙胺。 Β· {1-[4-(3-漠一苯基米唑_2_基]_乙基卜(3,4-二曱 氧基；基)-胺.使用實例3說明之步驟，並用ΐ-[4_(3·漠-苯基ΜΗ-咪唑基]-乙胺取代笨基」米唑冬基)_ 乙胺，製備此產物。 C· [1-[{1-[4-(3->臭-本基米嗤-2-基]-乙基}-(3,4_ 二曱氡基4基)-胺基曱醯基]-2-(4-胺基甲醯基-2,6-二甲 基-苯基)-乙基l·胺基甲酸第三丁酯·使用實例1將化合物 Id轉化成化合物le所說明步驟，用{1-[4-(3-溴-苯基)-1Η-咪唑_2_基]-乙基}_(3,4-二甲氧基-苄基)-胺取代化合物Μ 及用實例8之2-第三丁酯基胺基-3-(4_胺基甲醯基-2,6-二 114 200539876 甲基-苯基)-丙酸取代2_第三丁 g旨基胺基-3-(4-經基-2,6-二 •曱基_苯基)-丙酸，製備此產物。 D· 3-(2-{1-[[2-第三丁酯基胺基_3-(4-胺基甲醯基-2,6- 二甲基-苯基)-丙醢基]_(3,4·二甲氧基-千基)_胺基]_乙 基HH』米唑冰基)-苯曱酸·在[1-[{1-[4_(3_演-苯基)_1H_ 咪唾-；2-基]-乙基}-(3,4-二甲氧基基)-胺基甲醯基]_2_(4_ 胺基甲醯基-2,6-二甲基-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酉旨 (290毫克，0.40毫莫耳)於DMF (5毫升)之溶液中加入 B K2C〇3 (262毫克，1.9毫莫耳)並將所得的混合物用氬氣脫 氣5分鐘，在此時，加入Pd(OAc)2 (8·9毫克，〇·〇4毫莫 耳)及1，1_雙(二苯膦基)二茂鐵(46毫克，〇·〇83毫莫耳）， 然後在室溫將一氧化碳氣泡通過所得的混合物經1〇分 鐘，將反應封蓋，並在100°C溫熱6小時，冷卻至室溫後， 使混合物分配在EtOAc及水中，經由石夕藻土過濾，然後 分離，將水層第二份EtOAc清洗，然後用2N檸檬酸將水 層酸化革pH 5，將所得的水溶液用EtOAc (4x)萃取，將 參 這些後續的EtOAc萃取液合併，經由Na2S04乾燥，過 濾，在減壓下濃縮後得到粗產物(HPLC: 87%於254奈米）。 Ε· 3-(2·{1-[[2_胺基_3-(4-胺基甲醯基-2,6-二曱基-苯 基)-丙醯基H3,4-二甲氧基-午基)-胺基]-乙基}·1Η-咪唑 -4-基)-苯曱酸·將3-(2-{1-[〇第三丁酯基胺基-3-(4•胺基 甲醢基_2,6·二曱基-苯基)-丙酿基]-(3,4-二甲氧基-爷基)· 胺基]-乙基米唑_4_基)-苯曱酸使用實例1將化合物 le轉化成化合物If所說明之步驟，進行b〇C_*除保護 115 200539876 而得到標題化合物。 ίΜΛ±
4-(2-胺基_2_{[2-經基·Η4-苯基_1H-咪唑1基)乙基]異 丙基-胺基甲醯基卜乙基)-3,5_二甲基^酿胺
A. [2-午氧基小(2-_基_2-苯基·乙基胺基甲醢基)乙 基]-胺基曱酸第三丁酯.使用實例1說明之步驟並用N_ α-BOOL-鰺胺酸爷酯取代Ν-α-CBZ-L·丙胺酸，製備此 產物。 B. [2-苄氧基小(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺基曱 酸第三丁酯·使用實例1將化合物la轉化成化合物U所 116 200539876 說明之步榦，將[2-千氧基-1-(2-酮基-2-苯基-乙基胺基甲 醯基)-乙基]-胺基曱酸第三丁酯轉化成產物。 C. [2-苄氧基小(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]•胺·使 用實例1將化合物le轉化成化合物If所說明之步驟，將 [2-苄氧基小(4_苯基-111-咪唑-2-基)-乙基]-胺基甲酸第三 丁酯轉化成產物。 D. [2:苄氧基-1-(4_苯基-1H-咪唑-2-基)_乙基]-異丙胺. 使用實例1將化合物lc轉化成化合物Id所說明之步驟， .將[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺轉化成產 物。 E· [1-{[2_苄氧基小(4_苯基-111-咪唑_2_基)-乙基]_異 丙基-胺基甲醯基}-2-(4-胺基甲醯基-2,6·二甲基-苯基)一乙 基]-胺基曱酸第三丁酯·使用實例1將化合物Id轉化成化 合物le所說明之步驟，用[2-苄氧基小(4-苯基 基)-乙基]-異丙胺取代化合物Id並用實例8之2-第三丁醋 基胺基-3-(4-胺基甲酸基-2,6-二甲基-苯基)-丙酸代替2_第 鲁 二丁S旨基胺基-3-(4-輕基-2,6-二甲基-本基)-丙酸，製備此 產物。 F.4-(2-胺基-2-{[2-羥基小(4-苯基-1H-咪唑_2_基)·乙 基]_異丙基-胺基甲醢基}_乙基)-3,5-二甲基_竿醢胺(tfa 鹽)·將[1-{[2-午氧基小(4-苯基-1H-味唾I基)_乙基]-異 丙基-胺基曱醯基}-2-(4-胺基曱醯基-2,6-二甲基笨基)_乙' 基]_胺基曱酸第三丁酯(〇·287克，0.439毫莫耳)在氣仿(w 毫升)之溶液在冰浴中冷卻並加入0·62毫升(4 4毫升)之蛾 117 200539876 三曱基矽烷，使立即渾濁的反應緩慢溫熱至室溫並攪拌， 經16小時後，在冰浴終將反應冷卻至5_10°c並加入1〇〇 毫升MeOH，將淬火的混合物在5-10°C攪拌30分鐘，從 冰浴中取出並再攪拌30分鐘，在真空中濃縮後得到0.488 克橙色殘留物，將其進行逆相HPLC (水/乙腈/0.1% TFA) ’將所要的流洗份合併並冷凍乾燥後得到〇·ΐ5〇克 (59/ί>)之 4-(2-胺基-2-{[2-經基-1-(4-苯基-111-味σ坐-2_基)_ 乙基l·異丙基-胺基甲醯基卜乙基)-3,5-二甲基醯胺 (TFA 鹽）白色粉末(HPLC: 99% @254 奈米及 100% @ 214 奈米），MS (ES+)(相對強度）：464·1 (1〇〇)(Μ+1)。 使用上述實例之步驟及適當的試劑、起始物質及從事 此藝者已知的純化方法，可以製備包括但不限於下列之本 發明其他化合物： 表VI.選擇的化合物之質譜數據 生合物 理論分子量 測量的分子量MW (MH+) 1 538 539 2 520 521 3 573 574 4 541 542 5 527 528 6 555 556 7 569 570 8 593 594 9 553 554 m 200539876
化合物 理論分子量 10 603 11 589 12 587.2 13 589.3 14 569.3 15 500.2 16 4753 17 583.28 18 569.26 19 633.2 20 . 599.3 21 634.3 22 634.3 23 598.3 24 580.3 25 471.26 26 633.2 27 580.3 28 598.3 29 599.3 30 680.3 31 512.2 32 498.3 測量的分子量MW(MH+) 604 590 588.3 590.2 570.2 499.2 476.1 584.5 570.2 634.0 600.2 635.2 635.2 599.2 581.1 472.4 634.0 581.1 599.2 600.0 68L2 513 499.1 119 200539876 化合物 理論分子量
33 498.3 34 528.3 35 514.3 36 462.26 37 482.23 38 446.27 39 450.26 40 530.3 41 445.3 42 563.3 43 504.23 44 504.23 45 513.24 46 492.27 47 479.25 48 512.2 49 540.2 50 539.25 51 553.3 52 526.3 53 609.3 54 458.2 55 458.2 測量的分子量MW (MH+) 499.1 529.2 515.1 463.4 483.4 447.5 451.5 531.2 446· 1 564.2 505.3 505.3 514.3 493.2 480.1 513.2 541 540.2 554.1 527.1 610.2 459 459 120 200539876
化合物 理論分子量 56 474.3 57 469.25 58 543.2 59 513.3 60 445.3 61 456.2 62 498.2 63 436.3 64 601.3 65 422.1 66 463.3 67 491.3 68 436.3 69 463.3 70 454.2 71 456.2 72 498.2 73 463.3 74 577.3 75 555.3 76 513.3 77 525.3 78 497.3 測量的分子量MW (ΜΗ+) 475.2 470.1 544.3 514.2 446.2 457.1 499.1 437.1 602.2 423.1 464.5 492.1 437.1 464.1 455.0 457.0 499· 1 464.2 578.6 555.8 514.2 526.3 498.3 121 200539876 化合物 理論分子量
79 525.3 80 512.2 81 484.2 82 438.24 83 486.24 84 438.24 85 463.3 86 433.2 87 522.2 88 526.3. 89 526.3 90 511.3 91 493.2 92 469.2 93 469.2 94 495.3 95 495.3 96 498.3 97 536.2 98 560.3 99 518.3 100 518.3 101 546.2 測量的分子量MW (MH+) 526.2 513.2 485.4 439-2 487.5 439.0 464.2 434.2 523 527.4 527.4 512.4 494.4 470.2 470.4 496.2 496.2 499.2 537.2 561.2 519.2 519.2 547.2 122 200539876 化合物 理論分子量
102 528.3 103 536.2 104 510.3 105 544.3 106 496.3 107 481.3 108 523.3 109 509.3 110 509.3 111 509.3 112 509.3 113 495.3 114 495.3 115 496.28 116 438.24 117 438.24 118 436.2 119 394.2 120 525.3 121 539.3 122 521.3 123 464 124 421 測量的分子量M W (MH+) 529.2 537.2 511.2 545.3 497.2 482.3 524.8 510.4 510.3 510 510 496.4 496.1 497.4 439.4 439.4 437.3 395.2 526.2 540.3 522.3 465 422 123 200539876 化合物 理論分子量
125 450.26 126 456.23 127 487.3 128 487.3 129 422.2 130 450 131 422.2 132 394.2 133 464.2 134 496.3 135 450.26 136 495.3 137 447.3 138 526.3 139 653.4 140 462.3 141 488.17 142 450.26 143 447.3 144 419.2 145 496.28 146 426.21 147 454.21 測量的分子量MW (MH+) 451.5 457.3 488.5 488.6 423.3 451 423.3 395.2 465.3 497.4 451.37 496.4 448.4 527.4 654.5 463.4 489.16 451.40 448.4 420.3 497.32 427.39 455.22 124 200539876
化合物 理論分子量 148 477.3 149 488.2 150 470.3 151 488.2 152 398.2 153 393 154 392 155 454.21 156 470.27 157 477.2 158 468.2 159 496.3 160 429.2 161 420.2 162 448.3 163 438.24 164 556.23 165 434.27 166 420.25 167 449.3 168 433.3 169 415.2 170 434.3 測量的分子量MW (MH+) 478 489 471 489 399 394 393 455.21 471.36 478.4 469.4 497.4 430.4 421.4 449.4 439.1 557.1 435.1 421.1 450.2 434.2 416.2 435.3 125 200539876
化合物 理論分子量 171 392.2 172 497.2 173 479.2 174 434.3 175 484.2 176 420.2 177 454.2 178 433.3 179 489.3 180 4893 181 447.3 182 447.3 183 433.3 184 433.3 185 405.2 186 387.2 187 406.2 188 • 378.2 189 427.2 190 446.3 191 418.2 192 418.2 193 390.2 測量的分子量MW (MH+) 393.3 498.3 480.3 435.3 485.2 421.4 455.3 434.1 490.1 489.9 448.1 448.3 434.2 434.2 406.2 388.2 407.2 379-2 428 447.4 419.4 419.3 391.3 126 200539876 化合物 理論分子量
194 406.2 195 378.2 196 419.2 197 433.3 198 350.2 199 378.2 200 391.2 201 39L2 202 391.2 203 391.2 204 378.2 205 406.2 206 392.2 207 392.2 208 378.2 209 378.2 210 364.2 211 364.2 212 350.2 213 350.2 214 378.2 215 378.2 216 406.2 測量的分子量MW (MH+) 407.5 379.3 420.4 434.1 351.1 379.2 392.2 392.3 392 391.9 379 407 393.3 393.2 379.3 379.2 365.2 365.2 351.2 351.1 379.1 379.1 407.2 127 200539876
化合物 理論分子量 217 406.2 218 468.3 219 440.2 220 468.3 221 440.2 222 392.2 223 420.3 224 420.3 225 392.2 226 539 227 539 228 587 229 633 230 599.3 231 512.2 239 617.2 242 563.3 246 519.3 247 548.3 248 552.2 249 536.2 250 526.3 251 512.3 測量的分子量MW(MH+) 407.1 469.4 441.3 469.4 ,441.2 393.2 421.2 421Λ 393.2 540 540 588 634 599.8 513.2 618.2 564.2 520.0 549.2 553.2 537.0 527.2 513.2 128 200539876 化合物 理論分子量
252 554.3 253 540.2 254 540.2 255 554.3 256 529.2 257 543.2 260 542.2 261 514.2 262 528,2 266 512.2 267 535.2 268 556.3 269 525.2 270 511.2 271 539.2 272 525.2 273 541.2 274 618.3 275 589.2 276 559.2 277 559,2 278 617.2 279 528-2 測量的分子量MW (MH+) 555,3 541.2 541.2 555.3 530.2 543.9 543.2 515.1 529.1 513.2 536.0 557.2 526.0 512.2 540.2 526.0 542.4 619.2 590.2 560.2 560.2 618.2 528.9 129 200539876 化合物 理論分子量
280 583.3 281 555.2 282 569.3 283 541.2 284 555.2 285 541.2 286 516.2 287 502.2 288 648.6 289 695.2 290 648.6 291 648.6 292 526.3 293 562.2 294 562.2 295 568.3 296 638.3 297 513-2 298 583.3 299 612.3 300 608.3 301 644.3 302 707.3 測量的分子量MW (MH+) 584.4 556.2 570.2 542.2 556.3 542.4 517.0 503.1 648.0 695.7 648.0 648.0 527.4 563.2 563.2 569.3 638.8 513.7 583.8 613.3 609.3 644.7 707.7 130 200539876
化合物 理論分子量 測量的分子量mw(mh+) 303 515.2 515.8 304 501.2 502.2 305 617.3 617.8 306 661.3 661.8 307 566.3 566.8 308 661.3 661.8 309 649.3 650.0 310 641.3 642.3 311 554.3 555.3 312 554.3 555.3 313 554.3 555.3 314 554.3 555.3 315 627.3 628.3 316 540.2 541.3 317 540.2 541.3 318 589.2 590.2 决物實例 本發明化合物之類鴉片受體結合親和性是根據下列 步驟測定並得到所指示的結果。 實例1 大鼠δ類搞片受體結合測試 經由斷頸將雄性Wistar大鼠(150-250克，VAF，Charles
River，Kingston，Ν·Υ·)殺死，將其腦取出並立即放入冰冷 131 200539876 的Tris HC1缓衝液(50 mM，ρΗ 7·4)，從下丘背側開始並垂 直通過中腦橋連接處，經由冠狀截面將前腦與腦的其他部 份分離，解剖後，將前腦在Tel〇n®玻璃均勻器之Tris緩 衝液中均勻化，將均勻物稀釋至濃度是每8〇毫升Tris含 1克前腦組織，並在39,000 X g離心10分鐘，從p〇lytr〇n 均勻器用數次短暫衝擊將九粒再度懸浮在含5mMMgC12 之相同體積Tris缓衝液，此粒子製劑是用於類鴉片受體 結合測試，在總.體積是1毫升下，在96-槽培養皿中用選 P 擇性肽配體〜4 nM [3H]DPDPE在25。(：培養2·5小時，將 培養品内容物經由Wallac filtermat Β薄片在Tomtec 96- 槽收割機中過濾、’將滤紙用2毫升1 〇 niM HEPES (pH 7 4·) 清洗三次，並在微波爐中乾燥2分鐘兩次，在各樣本區域
加入2 X 50微升Betaplate Scint閃爍流體(LKB)並在LKB (Wallac) 1205 BetaPlate流體閃爍計數器分析。 數據用於計算與對照組結合之抑制％(當只評估單一 濃度之測試化合物)或Ki值(當測試一個濃度範圍），抑制 鲁 ％計算如下K總dpm-測試化合物dpm)/(總dpm-非專一 性 dpm)]*100，Kd 及 Ki 值是使用 GraphPad PRISM 數據 分析程式計算，本發明化合物之生物活性列在表VII。 實例la 大鼠腦(5類鴉片受體結合測試-la版 經由斷頸將雄性Wistar大鼠（150-250克，VAF，Charles
River, Kingston，Ν·Υ·)殺死，將其腦取出並立即放入冰冷 的Tris HC1緩衝液(50 mM，pH 7.4)，從下丘背侧開始並垂 132 200539876 直通過中腦橋連接處，經由冠狀截面將前腦與腦的其他部 份分離’解剖後，將前腦在Telon®玻璃均勻器之Tris緩 衝液中均勻化，將均勻物稀釋至濃度是每8〇毫升Tris含 1克前腦組織，並在39,000 X g離心1〇分鐘，從p〇lytr〇n 均勻器用數次短暫衝擊將丸粒再度懸浮在含5mMMgCl2 之相同體積Tris緩衝液，此粒子製劑是用於類鴉片受體 結合測試’在總體積是1毫升下，在96_槽培養皿中用ο」 nM之5選擇性肽配體[3H]naltrindole在25°C培養2.5小 時，將培養品内容物經由Wallac filtermat B薄片在Tomtec 96-槽收割機中過濾，將濾紙用2毫升1〇mMHEpEs(pK[ 7.4)清洗三次，並在微波爐中乾燥，在各樣本區域加入
Betaplate Scint 閃爍流體(LKB)並在 LKB (Wallac) 1205
BetaPlate流體閃爍計數器分析，Kd及Ki值是使用
GmphPadPRISM數據分析程式計算，本發明化合物之生 物活性列在表VII。 實例2 大鼠μ類鴉片受體結合測試 經由斷頸將雄性Wistar大鼠（150-250克，VAF，Charles River，KingSton，N.Y.)殺死’將其腦取出並立即放入冰冷 的Tns HC1緩衝液(5〇 mM，pH 7 4)，從下丘背側開始並垂 直通過中腦橋連接處’經由冠狀截面將前腦與腦的其他部 份分離，解剖後，將前腦在Telon®玻璃均勻器之Tris緩 衝液中均勻化，將均勻物稀釋至濃度是每80毫升Tris含 1克前腦組織，並在39，_ x g離心1〇分鐘，從p〇lytr〇n 133 200539876 均勻器用數次短暫衝擊將丸粒再度懸浮在含5mMMgCl2 之相同體積Tris缓衝液，此粒子製劑是用於類鴉片受體 結合測試’在總體積是1毫升下，在96-槽培養jicl中用μ 選擇性肽配體約0.8 nM [3H]DAMGO在25°C培養2.5小 時，將培養品内容物經由Wallac filtermat B薄片在Tomtec 96_槽收割機中過濾，將濾紙用2毫升10mMHEPES(pH 7·4)清洗三次，並在微波爐中乾燥2分鐘兩次，在各樣本 區域加入2 X 50微升Betaplate Scint閃爍流體(LKB)並在 LKB (Wallac) 1205 BetaPlate流體閃爍計數器分析。 數據用於計算與對照組結合之抑制％(當只評估單一 濃度之測試化合物)或Ki值(當測試一個濃度範圍），抑制 %計异如下：[(總dpm-測試化合物dpm)/(總dpm-非專一 性 dpm)]*l〇〇 ’ Kd 及 Ki 值是使用 GraphPad PRISM 數據 分析程式計算，本發明化合物之生物活性列在表VII。 實例2a 大鼠μ類鴉片受體結合測試-2a版 經由斷頸將雄性Wistar大鼠（150-250克，VAF，Charles River，Kingston，Ν·Υ·)殺死，將其腦取出並立即放入冰冷 的Tris HC1緩衝液(50 mM，pH 7.4)，從下丘背側開始並垂 直通過中腦橋連接處，經由冠狀截面將前腦與腦的其他部 伤分離’解剖後’將前腦在Telon®玻璃均勻器之Tris緩 衝液中均勻化.，將均勻物稀釋至濃度是每8〇毫升71^含 1克前腦組織，並在39,000 X g離心1〇分鐘，從p〇lytr〇n 均勻器用數次短暫衝擊將丸粒再度懸浮在含5mM MgC12 134 200539876 售 之相同體積Tris缓衝液，此粒子製劑是用於類鴉片受體 結合測試，在總體積是1毫升下，在96-槽培養皿中用〇.8 nM之μ選擇性肽配體[3h]DAMGO在25°C培養2·5小時， 將培養品内容物經由Wallac filtermat Β薄片在Tomtec 96_ 槽收割機中過濾，將濾紙用2毫升10 mMHEPES (pH 7.4) 清洗三次，並在微波爐中乾燥，在各樣本區域加入 Betaplate Scint 閃爍流體(LKB)並在 LKB (Wallac) 1205 BetaPlate流體閃爍計數器分析，Kd及Ki值是使用 GraphPad PRISM數據分析程式計算。 135 200539876
袅VII ΓΚίδ* rKia* 化合物 ΓΚι·δ· Ver. 1a τΚίμ* Cpd τΚίδ* Ver. 1a τΚίμ
1 13.2 1.1 146 ί 2 147 3 149 4 11, 17 2.41 150 r ·* 5 630, 183 1.19 151 6 1.7 152 7 0.43, 153 8 0.15 0.51 154 9 0.11 0.16 155 10 156 11 0.54 0.23 157 12 0.08 158 13 159 14 0.36 160 15 161 16 162 17 60 0.22 163 4.51 0.03 18 0.38-14.4 0.75, 1.1 164 120 0.38 19 165 23.6 0.07 5·58， 0.03, 20 166 12.03 0.07 21 167 10000 3.15 200539876
化合物 ΓΚϊδ* (ηΜ) r Ki δ · Ver. 1a (nM) ΓΚίμ* (nM) Cpd rKi6* (nM) ΓΚίδ" Ver. 1a (nM) ΓΚίμ* (nM) 22 168 8867 5322 23 169 10000 , 853 24 170 32.6 0.48 25 — 171 10000 141 26 172 10000 150 27 173 5069 45.7 28 174 29 28 25 175 166 3.60 30 176 10000 156 31 177 255 13.4 } 32 178 ，104 0.6 33 179 10000 7116 34 180 5221 1209 35 181 341 1.3 36 182 1859 7 37 183 604 4 38 184 10000 19.5 39 185 182 6716 40 186 515 5314 41 187 5198 121 42 188 541 307 43 189 360 277 44 190 13.8 2.61 45 191 727.3 189 46 192 7.64 0-09 47 193 182.1 21.1 48 0.24 0.14 194 14.8 *0.06 49 • 195 306.2 9.29 50 0.58 1.68 196 51 197 4.27 0.9 52 198 5178 152 53 199 26.3 0.3 137 200539876
ΓΚίδ* 化合物 ΓΚΙδ* Ver.la ΓΚίμ _(ηΜ) (πΜ) (ηΜ) 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 0.66 0.51 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85
Cpd ΓΚΙδ* (ηΜ) ΓΚίδ· Ver. 1a (ηΜ) ΓΚιμ* (ηΜ) 200 216 457 201 264 687 202 31.5 5.a 203 49.3 29.1 204 205 4.44 0.14 206 5.8 0.2 207 5.3, 5.37, 14.7 0.05, 0.08, 0.1 208 33 1.3 209 708 17 ί 210 1862 420.3 211 180 5.9 212 1278 103 213 5658 1263 214 308 44 215 126 0.43 216 1.14 0.04 217 5.4 1.08 218 1.45 0.03 219 87.83 0.87 220 6921 157.2 221 9.58 0.36 222 394 91.2 223 2.6 0.87 224 1.41 0.03 225 112 0.73 * 226 48 227 0.08, 0.46 0.96 228 27.8 0.35 229 230 10 5 231 1070 6.19 138 200539876
ΓΚίδ· 化合物 rKW Ver. 1a τΚίμ _(nM) (nM) (nM) 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 12 0.26 115 116 117 118 119 120 121
Cpd r Ki δ * (nM) rKi3· Ver. 1a (nM) ΓΚίμ (nM) 239 0.1 0.44 242 0.18 0.59 246 0.035 0.15 247 0.4 0.61 248 0.44 0.11 249 0.18 0.12 250 0.21 0.06 249 0.18 0.12 250 0.21 0.06 251 0.26 0.08 249 0.18 0.12 250 0.21 0.06 | 251 ^.0.26 0.08 256 3.82 7.08 257 14.0 1.22 260 0.13 0.24 261 8.01 0.79 262 17.5 1.1 266 267 0.46 1.53 268 269 0.61 6.24 0.37 270 1.03 4.47 1.37 271 12.2 0.27 272 15.6 1.1 273 1140 754 274 275 0.47 0.69 276 115 47 277 0.14 0.44 278 49 12 279 5.2 0.137 280 32 3 281 721 399 282 907 185 283 6735 3572 139 200539876 化合物 _(ηΜ 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145
上述結合_<可能伴隨著 284 285 286 287 288 288 289 290 291 292 293 295 296 297 298 299 300 301 303 304 305 306 307 308 318 r Ki δ * ΓΚίδ· Ver. 1a ΓΚίμ (ηΜ) 1526 1033 2897 1868 0.11 0.05 0.14 0.13 0.17 0.43 0.17 0.43 0.1,3.8 0.25 0.69 0.43 0.12 0.47 100 0.65 3175 646 3.95 4 0.18 2.2 0.49 44 0.11 44 0.3 1.16 0.44 0.29 0.09 0.76 0.09 24.5 3.87 119 161 1.24 0.2 0.18 0.9 0.07 0.4 0.48 1.2 1220 _' 357 10-20%之誤差範圍。 f例3 、 人類Μ類鴉片受體結合測試 、式疋汉计用於測定化合物干擾氖化Damg〇結合 至人類K類鴉片受體之能力，使用玻璃組織研磨機、Teflon 研杵及 Steadfast Stirrer (Fisher Scientific)將從中國倉鼠卵 140 200539876 巢細胞表達人類^類鴉片受體的膜(Perkin Elmer #RBHOMM4〇〇UA)在測試緩衝液(含5福MgCl2之5〇 mMTris，pH7.5)中均勻化，在測試緩衝液令將膜之漢度 調整至300微克/毫升並將1〇〇微升分散在％槽圓底聚丙 烯培養皿之測试培養皿各槽内，在1〇mM下將測試的化 δ物;谷解在DMSO (Pierce)，然後在測試緩衝液中稀釋至 6X所要的最終濃度，將配體3H_DamgQ (perkinEimer #NET-902)也在測試緩衝液中稀釋至3·6ηΜ，在稱為預混 合培養皿之第二個96槽圓底聚丙烯培養皿中，將6〇微升 6Χ化合物與60微升3.6 nM 3H-Damgo混合，在重複下從 預混合培養皿將50微升轉移至含膜的測試培養皿，將測 試培養皿在室溫培養2小時，將GF/C 96槽過濾培養皿 (Perkin Elmer #6005174)用0.3%聚乙烯亞胺預處理30分 鐘’使用Packard FiltermateHarverter將測試培養皿之内 容物經由過濾培養皿過濾，並在4°C用0.9%鹽水清洗3 次’將過濾培養皿乾燥，將底部密封，並在各槽内加入 30 微升 Microscint20 (Packard #6013621)，使用 Topcount-NXT Microplate Scintillation Counter (Packard) 測量在2.9至35 KeV放射的能量，結果與無抑制劑之最 大結合比較，在1 μΜ未標示的Damgo (Tocris #1171)存 在下測定非專一性結合，本發明化合物之生物活性列在表 VIII。 本發明化合物之生物活性也可以使用下列實例在人 類(5類鴉片受體結合測試中測量。 141 200539876 實例4 人類6類鴉片受體結合測試 此測試是設計用於測定化合物干擾氚化Naltrindole 結合至人類(5 2次型類鴉片受體之能力，使用玻璃組織研 磨機、Teflon 研杵及 Steadfast Stirrer (Fisher Scientific)將 從中國倉鼠卵巢細胞表達人類52次型類鴉片受體的膜
(Perkin mmer #RBHODM4〇〇UA)在測試缓衝液(含 5 mM ]^012之5〇111]\0^，卩117.5)中均勻化，在測試緩衝液中 將膜之》辰度調整至300微克/毫升並將1〇〇微升分散在96 槽圓底聚丙烯培養皿之測試培養皿各槽内，在1〇 將測試的化合物溶解在DMSO (Pierce)，然後在測試缓衝 液中稀釋至6X所要的最終濃度，將配體3H-Naltrindole (Perkin Elmer #NET-1065)也在測試緩衝液中稀釋至6 nM ’在稱為預合培養皿之弟二個96槽圓底聚丙稀培養 皿中，將60微升6X化合物與60微升3.6 nM 3H-Naltrindole混合，在重複下從預混合培養皿將5〇微升 轉移至含膜的測試培養皿，將測試培養皿在室溫培養30 分鐘，將 GF/C 96 槽過濾培養皿(Perkin Elmer #6005174) 用0·3/ί)1乙稀亞胺預處理3〇分鐘，使用Packard Flltermate Harverter將測試培養皿之内容物經由過濾培養 皿過濾，並在4°C用0.9%鹽水清洗3次，將過濾培養皿 乾燥’將底部禮、封’並在各槽内加入3〇微升Microscint20 (Packard #6013621) ’ 使用 Topcount_NXT Microplate Scintillation Counter (Packard)測量在 2.9 至 35 KeV 放射 142 200539876
的能量，結果與無抑制劑之最大結合比較，在1 μΜ未標 示的Naltrindole(Sigma#115)存在下測定非專一性結合。 本發明化合物之生物活性列在下表VIII，包括使用上 述步驟測定之及μ-類鴉片受體結合(Ki)。 143 200539876
表 VIII
化合物 ήΚιδ* ΙΐΚίμ* 化合物 hW ήΚιμ (ηΜ) (ηΜ) (ηΜ) (ηΜ) 1 3.6 115 321 68 2 2.9 116 30.3 0.54 3 13 117 118 0.24 316, 4 5.5 118 212 1.04 5 3.9 119 >10,000 185 6 2 120 740 20.8 7 6.8 121 182 25.3 8 2.5, 4.4 122 107 12.8 9 10.9 123 84 47 10 15.5 124 1279 1.7 11 5.1 125 237 8.6 12 4.1 126 i 164 7.8 13 4.8 127 710 47 14 4.7 Λ2Ζ, 58 15 285 129 25.3 16 16 130 712 1.6 17 2.2 131 675 3.1 18 1.7 132 166 19 18.2 133 108 11.5 20 63 134 463 121 21 37.6 135 1040 7 22 -200 136 1607 726 23 34.3 137 445 24 9.3 138 1183 104 26 17 139 1263 58 27 30 140 985 79 28 44 141 252 52 29 38 142 454 8.2 30 34 143 69 1.6 31 19 144 251 1.3 32 6.8 145 267 33 6.9 146 71 34 19 144147 241 200539876
化合物 (nM) ίΐΚίμ· (ηΜ]_ 化合物hKi· δ · (nM) hKi μ (nM) 35 2.8 149 408 36 .5.6 150 992 37 183 151 1295 38 19 152 >10,000 39 0.9 153 >10,000 40 152 154 >10,000 1 41 1.6 155 345 42 5.8 156 380 0.59 43 6.9 157 >10,000 2.2 44 8.7 158 >10,000 0.23 45 1.2 159 400 8.6 46 35 160 >10000 >1000 47 22 161 >10000 >1000 48 0.4 162 173 7.6 49 48 163 301,63 0.67 50 1.4 164 16.3 51 113 2.7 165 322 0.45 300, 52 66 12.1 166 375 ' 0.39, 0.5 53 96 13.1 167 4.2 54 172 1.1 190 285 55 44 1.8 191 >10,000 56 225 65.3 192 0.62 57 2.2 0.66 193 >10,000 58 70 8.5 194 103 0.13 59 120 5.1 195 >10,000 9.8 60 114 2 196 61 243 3 197 62 69 2.4 198 >10,000 140 63 473 58 199 209 0.29 64 1108 117 200 65 517 0.36 201 >10,000 66 550 6.5 202 1216 4.6 145 200539876
化合物 hKi3· (nM) hKi^i (nM) 67 438 4.5 68 59 0.6 69 272 4.4 70 85 2.6 71 102 0.57 72 71 1.03 73 151 1.9 74 63 9.8 75 8.5 2.6 76 43.1 1.6 77 13.5 1.8 78 28.9 . 2.4 79 11.5 1.7 80 0.95 1.09 81 15.7 1.7； 82 46 2.39 83 48 4.67 84 9.6 1.1 85 1175 5.4 86 400 1 87 38.9 12.6 88 16.2 5.8 89 19.3 9.2 90 6.6 0.7 91 15 4.8 92 5.4 0.25 93 9.5 0.9 94 403 4.1 95 278 7.8 96 14.6 9.7 97 6.3 19.2 98 54 48 99 19.3 16 化合物 hKi5· (nM) h Ki μ (nM) 203 501 13.7 204 7.7 205 206 275.4 207 132.2 208 1.2 209 23 210 0.29 211 212 55 213 >1000 214 ' 29 215 1.5 216 ^ 217 506 218 189 3.92 219 16.2 220 377 221 0.42 222 185 223 224 81.3 0.65 225 1.4 226 7.91 227 1.92 228 15.9 229 12 231 28 239 242 2.35 246 5.63 256 2 257 3.4 146 200539876 化合物 hKi δ (ηΜ) * hKiV (ηΜ) 化合物 ίιΚι·δ· hKiV ίπΜ) (ηΜ) 100 88 20 260 0.58 101 47 24 261 2.58, 1.3 102 5.2 3.5 262 * 3.24 103 9.7 23 266 69 104 484 100 267 6.88 105 742 410 268 5.79 106 279 150 269 21.5 107 584 2.95 270 3.27 108 43.3 23.5 271 15.5 109 77 8.2 272 1.93 110 1402 191 273 325 111 307 6.4 274 >1000 112 135 9.5 289 , 2.2 113 16 303 3.8 114 49 1.39 304 41
實例5 功能測試
在CHO-hMOR細胞膜之[35S]GTP r s結合測試 CHO-hMOR 細胞膜是購自 Receptor Biology, Inc· (Baltimore，MD)，將約10毫克/毫升之膜蛋白懸浮在10 mM TRIS-HC1 pH 7·2，將 2mM EDTA、10%蔗糖及懸浮 液保存在冰中，將1毫升膜添加至含5〇mMHEPES，pH
7·6、5 mM MgCl2、1〇〇 mM NaCl、ImM DTT 及 ImM EDTA 之15毫升冷結合測試緩衝液，將膜懸浮液用灿沖⑹均 勻化並在3,000_離心10分鐘，然後將上清液在18，_ rpm離心20分鐘’用P〇lytr〇n將丸粒再度懸浮 測試緩衝液中。 开 在測試缓衝液中，在坑將膜用小麥胚芽凝集素包 147 200539876 衣的SPA珠(Amersham)預先培養45分鐘，然後在測試緩 衝液中，將SPA珠(5毫克/毫升)偶合的膜(1〇微克/毫升） 與0·5 nM [35S]GTPy S培養，基礎的結合是發生在沒有添 加測，試化合物，此未經調節的結合是視為1〇〇%，用刺激 劑刺激後，結合上升至明顯高於此值，使用一個濃度範圍 之受體刺激劑刺激[35S]GTPrS結合，在無刺激劑下測量 基礎及非專一性結合.，非專一性結合測定包括1〇 μΜ未 I 標不的GTP γ S。 經由評估抑制刺激劑刺激GTPt S結合之能力，測試 化合物作為拮抗劑之功能，在Packard TopCount定量放射 活性，計算下列參數： ’ (測試化合物cpm-非專一性cpm) 刺激％ =............................................X 1〇〇 (基礎的cpm-非專一性cpm) (ΙμΜ SNC80之刺激％-測試化合物之刺激％) 抑制 ％ =-----------------------------------------------------X 1〇〇 (ΙμΜ SNC80 之刺激％ - 100) Φ 使用 GraphPad Prism 計算 EC5〇 值。 實例6 功能測試 在NGl〇8-15細胞膜之[35S]GTP r S結合測試 膜之製備 NG108-15 細胞膜是購自 Applied Cell Sciences (Rockville，MD)，將8毫克/毫升之膜蛋白懸浮在10 mM TRIS-HC1 pH 7·2、2 mM EDTA、10%蔗糖。 200539876 將膜保持在4-8t：，將一部份(1毫升)膜添加至ι〇毫 升冷結合測試緩衝液中，結合測試緩衝液含5〇mMTris，
pH 7·6、5 mM MgCl2、1〇〇 mM NaQ、1 mM DTT 及 1 mM EGTA ’將膜懸浮液用Polytron均勻化2次並在3000 rpm 離心10分鐘，然後將上清液在18,〇〇〇 φηι離心2〇分鐘， 將丸粒保存在試管内並在試管内加入1〇毫升測試緩衝 液’用Polytron將丸粒及測試緩衝液混合。 培養步驟 在測試緩衝液中，在25°C將丸粒膜(75微克/毫升)用 SPA (10毫克7毫升)預先培養45分鐘，然後在總體積是2〇〇 微升含100 pMGDP之相同測試緩衝液中，將SPA(5毫 克/毫升)偶合的膜(37.5微克/毫升)與(U nM [35s]GTPr 8 培養，增加受體刺激劑之濃度用以刺激[35s]GTPrs結 合’基礎的結合在沒有刺激劑時測試且非專一性結合是在 1〇μΜ未標示的GTPrS存在下測試，在Top計數器分 析數據。ι 數攄分;^ 計算下列參數： X 100 刺激y =(測试化合物非專一性cPm) (基礎的cpm-非專一性cpm) 抑制％ SNC80之刺激％，試化合物之刺激〇/〇) 。—…—x 100 149 200539876 基礎％ =(刺激-非專一性)* 100/(基礎-非專一性） 使用 GraphPad Prism 計算 EC50 值。 選擇的本發明化合物測量之生物活性列在下表 VIII，包括使用上述步驟從單組實驗測定之(5 -及μ-類鵪片 受體功能數據(％1及EC50)。 150 200539876
表 VIII DOR GTP- DOR GTP- DOR GTP-binding binding binding Cpd Assay_v1EAssay_v2 Assay v2 JNJ No· C50(nM) EC50 ΓηΜΤ (% I) MORGTP MORGTP MORGTP binding binding binding MOR GTP assay v2 assay_v1 assay一v2 assay一v1% EC50 (nM) (% ί) (% lT of Basal 4 5 8 9 14 17 18 18 20 29 48 50 51 75 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 22.10 66.12 47.12 94,03 67.13 59.70 68.64 7.87 13.95 78.74 79Ό5 108.36 60.27 66.04 65.35 8.71 7.54 24.53 114 13.20 717.59 117 3.31 816.16 122 41.93 278.08 130 1.62 866.39 131 28.64 391.98 146 2.79 740.77 147 1 1.00 779.35 149 1.00 753.53 150 53.35 476.63 151 24.19 606.38 155 14.32 655.93 163 1.00 1286.00 164 2500 1.00 1077.00 165 1.00 1182.00 166 1.00 1448.00 166 1.00 1425.00 167 17.00 780.00 170 26.00 1031.00 173 85.00 147.00 174 42.00 864.00 175 53.00 471.00 177 23.00 625.00 178 10.00 1059.00 181 1.00 1304.00 182 .6.00 1091.00 151 200539876 DOR GTP- DOR GTP- DOR GTP· binding binding binding Cpd Assay_v1E Assay v2 Assay v2 JNJ No· C50(nM) Ε05〇ΓηΜΤ (% I) MORGTP MORGTP binding binding assay v2 assay_v1 EC50 (nM) (% ί) MOR GTP binding MOR GTP assay_v2 assay_v1% (% I) of Basal 183 184 190 192 193 194 195 196 197 199 202 203 205 206 207 207 208 209 210 211 214 215 216 217 218 219 221 223 224 225 2320 3830 1580 515 8.65 26000 1060 3560 2190 226 >10,000 19.71 227 >10,000 66.56 230 48.93 239 >10,000 242 >10,000 91.45 246 47.01 247 41.89 248 31.72 249 20.14 250 34.93 251 53.94 256 >10,000 89.19 257 48.88 27.00 962.00 13.00 862.00 70.00 109, m 30.00 383.00 54.00 182.00 1.00 558.00 34.00 378.00 1.00 620.00 1.00 582.00 11.00 465.00 1.00 529.00 20.00 331.00 1.00 566.00 1.00 ,446.00 40.00 432,116C 21.00 1183.00 1.00 475.00 10.00 295.00 .10.00 414.00 10.00 371.00 3.00 295.00 1.00 606.00 1.00 666.00 1.00 599.00 1.00 599.00 1.00 611.00 13.00 427,00 1,00 495.00 1.00 694.00 1.00 657.00 21.30 29.40 10.96 152 200539876
DOR GTP- DOR GTP- DOR GTP- MOR GTP MOR GTP MOR GTP
JNJ binding binding binding Cpd Assay_v1 E Assay_v2_ Assay v2 No. C50(nM) EC50(nM) (%l) 260 >10,000 100.97 261 30.04 267 31.76 269 ，， 21.18 binding binding binding MOR GTP assay v2 assay一v1 assay_v2 assay v1% EC50 (nM) (% l) (% ί) of Basal 2.89 5.881.00
1000(E0.41 270 ) 63.51 6.61 275 72.08 286 34.65 287 >10,000 84.50 288 >10,000 74.54 289 >10,000 86.27 290 >10,000 52.41 291 >10,000 96.52 295 71.66 4 8.21 296 69.41 9.35 299 12.11 300 " 15.40 301 >10,000 109.56 76.20 303 23.85 … 1.00 實例7 活體内測試-應激誘發的排糞（1小時之排糞） 此測試是評估在新環境應激的小鼠與適應的對照組 之排糞。 方法：在這些研究中使用體重〜30-35克之成年雄性 Crl:CD-l (1CR)小鼠，每個劑量組最少1〇隻小鼠，一組 小鼠指定為適應或”非應激性”對照組，這些對照組的小鼠 是從飼養住房輸送，其在此聚碳酸酯籠中是每籠飼養3 隻且無限制供應食物及水至程序室，這些小鼠是從其住家 籠中取出並個別飼養在配備鐵絲網底之20公分寬X 2〇公 分深X 15公分高的籠子，使其停留16-18小時而適應新 環境，適應期間使小鼠無限制供應食物及水，其他組的小 153 200539876 鼠指定為非適應或’，應激，，處理組，將各組中的各小鼠秤重 並在〇·5%甲，基、纖維素中經由口服插管在胃内用藥媒劑或 測試化合物，測試期間使小鼠無限制供應食物及水，用藥 化合物後，將適應(對照組)及非適應(應激)小鼠個別飼養 在配備鐵絲網底之20公分寬X 20公分深X 15公分高的 籠子，在籠子底下放置一個吸收紙板，將小鼠放在個別蘢 子後’在每小時間隔下測.定各小鼠***的糞便丸粒數目， 原始數據=糞便丸粒數目/小鼠/小時，計算各測試組之平 均糞便丸粒產量且結果表示為對照組(適應、非應激組，
只用藥媒劑)平均真便丸粒產量之百分比，進行ANOVA 並使用 Tukey’s Multiple Comparison Test 比較平均值，當 P<0·05時視為有明顳差異，數據列在表IX、,X及XI。
表IX 复便產量(#丸粒） 化合物 劑量 對照組 NES cpd NES%ctrl cpd%對照組 cpd% 編號 (亳克/公斤） NES 18 30 2.3 3.8 3.1 166.7 137.8 82.7 50 30 2.3 7.0 3.3 304.3 143.5 47.1 55 30 3·9 14.1 8.3 361.5 212.8 58.9 57 30 3.9 14.1 7·6 361.5 194.9 53.9 58 30 2.3 7.0 3·9 304.3 169.6 55.7 75 30 3.1 9.1 6.4 293.5 206.5 70.3 75 30 1.9 3.9 1.4 206.7 73.3 35.5 78 30 3.6 7.3 3.3 202.8 91.7 45.2 154 200539876 糞便產量(#丸粒)
化合物 劑量. 對照組 NES 編號 (毫W公斤） 79 30 3.6 7.3 80 30 3.6 7.3 80 30 3.9 13.1 85 30 5.4 12.0 87 30 7.3 12.9 89 30 5.0 11.6 90 30 3.1 12.9 91 30 3.1 12.9 92 .30 3.6 11.1 93 30 3.6 11.1 94 30 2.7 9.1 95 30 2.7 9.1 97 30 7.3 12.9 102 30 5.7 15.0 103 30 7.3 12.9 107’ 30 5.7 15.0 111 30 7.2 10.3 112 30 7.2 10.3 114 30 7.2 10.3 118 30 5.4 12.0 133 30 5.5 12.1 cpd NES%ctrl cpd%對照組 7.1 202.8 197.2 5.5 202.8 152.8 10.3 335.9 264.1 7.9 222.2 146.3 10.3 176.7 141.1 6.4 232.0 128.0 10.3 416.1 332.3 . 8.9 416.1 287.1 9.2 . 308.3 255.6 5.0 308.3 138.9 9.4 337.0 248.1 8.5 337.0 314.8 4.8 176.7 65.8 3.4 263.2 59.6 10.2 176.7 139.7 13.1 263,2 229.8 4.4 143.1 60.8 7.2 143.1 100.0 7.8 143.1 108.3 7.2 222.2 133.7 9.9 220.0 180.0 cpd% NES 97.3 75.3 78.6 65.8 79.8 55.2 79.8 69.0 82.9 45.0 103.3 93.4 37.2 22.7 79.1 87.3 42.5 69.9 75.7 60.2 81.8 155 200539876 糞便產量(#丸粒)
化合物 劑量 對照組 NES 編號 (毫克/公斤） 143 10 3.7 13.6 143 30 7.5 9.2 144 30 3.7 13.6 178 30 3.2 8.8 192 10 5.4 12.5 194 10 5.4 12.5 194 30 8.1 11.0 194 30 3.1 4.8 194 30 3.7 14.0 196 10 3.7 14.0 196 30 1.1 9.5 199 10 2.7 10.5 199 10 3.8 13.1 205 30 3.3 9.5 206 10 3.8 13.1 207 10 5.6 9.4 207 10 7.7 13.0 207 10 5.7 12.8 207 10 2.9 12.8 207 30 3.5 207 30 3.5 13.0 cpd NES%ctrl cpd%對照組 9.1 367.6 245.9 5.2 * 122.7 69.3 11,5 367.6 310.8 5.5 275.0 171.9 10.5 231.5 194.4 11.8 ·♦ 231.5 218.5 4.2 135.8 51.9 4.9 154.3 157.5 6.2 378.4 167.6 9.2 378.4 248.6 4.3 863.6 390.9 9.1 388.9 337.0 10.8 344.7 284.2 2.3 287.9 70.7 8.6 344.7 226.3 8.3 167.9 148.2 5.0 168.8 64.9 6.6 225.9 116.5 5.3 441.4 182.8 3.2 91.4 6.4 371.4 184.1 cpd% NES 66.9 56.5 84.6 62.5 84.0 94.4 38.2 102.1 44.3 65.7 45.3 86.7 82.4 24.6 65.6 88.3 38.5 51.6 41.4 49.6 156 200539876 4» 糞便產量(#丸粒) 化合物 劑量 對照組 NES cpd NES%ctrl cpd%對照組 cpd% 編號 (毫克/公斤） NES 216 10 3.6 10.3 4.9 286.1 136.1 47.6 218 30 2.7 10.5 3.7 388.9 137.6 35.4 223 30 3.1 4.8 5.0 154.3 160.7 104.2 224 10 3.6 6.9 3.5 191.7 97.2 50.7 225 30 3.1 4.8 7.3 154.3 234.7 152.1
表X:劑量-相關的小鼠直便丸粒產量測試 、 糞便數
Cpd--- NES -----—-
No· 對照組NES (% Ctrl}_化合物(毫克), 75 235.7 93 2.7 8.3 307.4 97 6.1 11.6 190.2 97 4.8 10.1 210.4 102 5.3 10.7 201.9 114 3.4 10 294.1 200 3.556 8.8 247.5 207 5.2 11.4 219.2 207 4.8 8.6 179.2 207 3.4 10.8 317.6 207 3.6 6.5 180.6 224 2.2 9.6 436.4 0.3 0.5 1.0 3.0 5.0 6.0 6.2 14 9.1 6.9 9.6 8.1 11.4 12 9.4 8.6 7.5 7.3 .7.6 7.2 0.0.2.5.322.4.8.5.4 3 3 3 2 2-55 33 55.457297582 5.7.104.7.8.4.6.5.4.4. 157 200539876 表jP·劑相關的小直糞便丸粒產詈測試··計茸的結畢
Cpd No. 化合物（對照组％) 75 93 97 97 102 114 200 207 207 207 207 224 0.3 0.5 1.0 3.0 5.0 6.0 10.0 30.0 219.2 223.8 229.6 226.2 189.6 130.2 282.4 227.8 228.8 化合物（0/〇 NES) 195.8 179.2 202.8 345.5 327.3 188.1 100 203.7 119 123,0 57 216.7 48 84.9 42 226.5 159 230.6 163 94.2 139.6 220.6161.8 103 133.3 94 190.9 , 0.5 lX 3,0 5.0 6,0 100 109 74.7 119 90.1 64.5 96 92.05 104.4 100
66.27 38.5£ 64,66 30.17 103 22.77 42·〇6 20.77 77 54 93·18 65·91 42.98 77.91 69.44 50.93 32.41 73.85 52.31 4375 實例 活體内測試··應激誘發的整個胃腸道通行(6小時通行時 間測試） 方法：在這些研究中使用的動物是雄性CD—〗小鼠， 平均體重是〜3G克，步驟：在12小時/12小時亮/暗週期 下將小鼠飼養在LAM，無限制供應食物及水，實驗前一 天，將指定為”適應，，(非應激)對照組之小鼠放入個別的鐵 絲網底籠子’無_供齡缺水，適朗触組是在此 新環境中經16·18小時後開始測試，實驗當天，將飼養在 家籠内指定是實驗組的小以衫料室並停留在其家 籠内直到開始此研究之通行部份，在用師&毫升，、6% 胭脂紅在0.5%曱基纖維素)胭月旨紅(一種紅色生氣蓬勃的 染料’其沒有碳之_吸收性f )3G分鐘前，經由. 管在胃内用藥化合物(體積保持固絲Q1毫升λ 重）’胭脂紅獅_ ，將各顿狀新環境籠内， 158 200539876 用·藥胭脂紅i小時後，記錄 在每小# 勒物之糞便丸粒產虿，隨後 胭月糞便丸粒是轉在胭敝染料，記錄 曰、樂4在各小時結束時排液含胭脂紅的翼便丸粒 小鼠，目’直到全部小鼠在糞便丸粒中***胭脂紅或朋 曰紅用藥6小時結束時，以先發生者為之，數據列在表 XI卜 ，小鼠整個胃腸道通行測試 (MEGIT 或 MEGIT-NES 或 MEGIT-RS*) 化合 物 劑量途徑 MEGIT-NES MEGIT-NES MEGIT-NES (毫克） 整個胃腸道整個胃腸道整個胃腸道 編號 通行6小時 通行6小時 通行5小 (%NES) (對照組％) (%RS) 4 20 口服 18 30 口服 • 80 75 30 口服 125 75 60 口服 0 75 100. 口服 0 227 20 口服 100 242 20 口服 100 261 20 口服 103.6 270 20 口服 112.5 289 〜---- 20 口服 * 14.1 束縛應激；NES=新環境應激 實例9 159 200539876 活體内測試··上胃腸道通行 方法：在這些研究中使用的動物是雄性CD_i小氣， 平均體重是〜30克，步驟：在12小時/12小時亮/暗週期 下飼養小鼠，無限制供應食物及水，實驗當天，將小鼠指 定為實驗組，包括只有一種媒劑的組(=對照組），用藥胭 脂紅30分鐘前，給予動物媒劑或媒劑加上化合物，用藥 後使小鼠回到其家籠内，用藥胭脂紅後，將動物回到其家 籠内（非應激)或個別放在先前糞便產量或整個胃腸道通 行以誘發新環境應激中使用的相同金屬籠，用藥胭脂紅1 小時後，經由斷頸將動物殺死，中間垂直打開腹腔，取出 從幽門至盲腸的小腸，分割腸繫膜以便使小腸直且平地懸 掛而無拉伸，測量小腸總長度及胭脂紅染色的小腸長度， 以便測量其中通行發生如下之上胃腸道的百分比：{(胭脂 紅染色的小腸長度)/(小腸總長度)}X100=上胃腸道通行 %，此數據是以組平均土SD (或s.e.m·)表示且數據是以對 照組之％表示，統計：當 ρ<〇·〇5 時，Tukey-Kramer post-hoc
測試及平均值之AN0VA視為明顯差異，數據列在表 XIII 〇 表 XIII _小鼠上胃腸道通行測試(MUGIT)__ 化合物編號 劑量(毫克） 途徑 上胃腸道通行 (對照組％) ~ . 丨_ _丨 -- ~ — 丨_ 8 30 口服 .77.3 17 30 口服 37.3 160 200539876
小鼠上胃腸道通行測試(MUGIT) 化合物編號 劑量(毫克） 途徑 上胃腸道通行 (對照組％) 18 10 口服 99.6 18 50 口服 69.9 18 5 口服 94.2 18 25 口服 83.0 18 100 口服 41.2 18 30 口服 37.5 18 30 口月艮 53.1 48 30 口服 102.1 75 30 口服 71.1 75 60 口服 56.0 75 100 口服 45.6 227 30 口服 93.9 256 30 口服 89.7 261 30 口服 87.7 270 30 口服 96.5 287 30 口服 66.4 289 30 口服 76.4 315 30 口服 94.5 161

Claims (1)

  1. 200539876 十、申請專利範圍： 1·種式(I)之化合物：
    式(I) Φ 其中： R1是選自包括氫、Cl_6烷基、環烷基、雜環基(其中環烷基 及雜環基是視需要經一或兩個獨立地選自包括Cle6烷 基、羥基(CV6)烷基、Cw烷氧基、羥基、氰基、胺基、 Ci-6烧基胺基、(Cu烧基)2胺基、鹵基、竣基、芳基(c16) 烷酯基、Cw烷酯基、胺基羰基、Cl_6烷基胺基羰基、 (Cw烷基)2胺基羰基及胺基磺醯基之取代基取代）； 且其中芳基是視需要稠合至雜環基或環烷基；
    其中R之。〗-6烷基是視需要經一至三個獨立地選自^ 括Cm烷氧基、芳基、環烷基、雜環基、羥基、氰基 胺基、k絲胺基、（Cm燒基)2胺基、南基及^ 之取代基，代，且其中綠(Ci6)絲及雜芳基^ 烷基之各芳基及雜芳基部份是視 备 地U包括R之取代基取代;其令尺 6 羥基(Ci-6)烷基、cl6烷裊W沉基、 烷氧某、若美、i 1 ( Κ6)燒基、芳基(cy 说乳基了基現需要經Cm貌基取代之雜芳其、二」 炫基、雜絲、芳氧基、謂氧 I 土衣 土衣烷氧基、雜環 200539876 氧基、胺基、Ck烧基胺基·、（Ci_6烧基)2胺基、C3-6 環烷基胺基羰基、羥基(C^)烷基胺基羰基、芳基胺基 幾基其中芳基是視需要經叛基或(^^烧酯基取代、雜 %:基_厌基、魏基、Ci-6烧S旨基、Ci.6烧基幾基、Ci-6烧 基$厌基胺基、胺基姨基、Ci-6烧基胺基幾基、（Ci-6烧 基)2胺基羰基、氰基、鹵基、三氟曱基、三氟T氧基 或羥基之取代基取代； 且其中在R1之任何含上述芳基取代基之芳基是視需 要稠合至雜環基或環烷基； R2是選自包括氫、Cw烷基、羥基(Cw)烷基、芳基(Cw) 统氡基(Ck)烷基、芳基(c^)烷基，其中該芳基是視需 要經一至兩個獨立地選自包括Cle6烷基、cU6烷氧基、 經基、胺基、Cw烷基胺基、（Cw烷基)2胺基、胺基 ‘基、Ci·*6烧基胺基幾基、（q1-6烧基)2胺基幾基、氰 基、氟、氣、溴、三氟曱基及三氟曱氧基之取代基取 • 代；且其中芳基之該烷基及烷氧基取代基是視需要經 搜基、胺基、Cw烷基胺基、（Cw烷基)2胺基或芳基 之取代基取代； 選自包括方基、環系統、a_2、a_3及a-4，視需要 經R3及R5取代；
    200539876 其中 A-B是選自包括N_c、⑶、n_n及c_c; 3 D-E是選自包括ac、s_c及〇 N; R是：至兩個獨立地選自包括氫、Ci6絲、芳基、芳共
    =(心麻、频C2_6)絲、雜芳基^ 盆基(D烧基、雜芳基D婦基、雜芳基(c26)块 ^、胺基、C^6燒基胺基、（〜絲)2胺基、芳基胺 土、雜芳基胺基、芳氧基、雜芳氧基及齒基之取代基； 其中R之芳基及雜芳基部份是視需要經一至五個獨 f地選自包括Q·6燒基、經基(Ci·6烧基)、Ci 6燒氧基、 芳基(Ck)烷基、芳基(Cl·6)烷氧基、芳基、芳氧基、雜 芳基(Ck)烧基、雜芳基(c10)烧氧基、雜芳基、雜芳氧 棊、芳基胺基、雜芳基胺基、胺基、Cl-6烷基胺基、 (Q-6烧基h胺基、羧基(Cl-6)炼基胺基、羧基、Ci 6烷 基羰基、Cw烷酯基、cv6烷基羰基胺基、胺基羰基、 Cy烷基胺基羰基、（cle6烷基)2胺基羰基、羧基(Cl 6) 烷基胺基羰基、氰基、齒基、三氟甲基、三氟曱氧基、 羥基、C^6烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、 •C(0)-NH-CH-(Re)-C(0)-NH2-及 Ci_6 烧基之取代基取 1乂， 其中R3之烷基是視需要經選自包括羥基、羧基、Cw 烧醋基、胺基、Ci-6烧基胺基、（Ci-6烧基)2胺基、胺 基羰基、（CM)烷基胺基羰基、二(Cm)烷基胺基羰基、 芳基、雜芳基、芳基胺基、雜芳基胺基、芳氧基、雜 164 200539876 芳氧基、芳基(Cm)烷氧基及雜芳基(Ci4)烷氧基之取代 基取代； Rc是選自包括氫、Cl-6烧基、Cl_6燒基縣、“烧醋基、 Cm烷基羰基胺基、芳基(Ci_6)烷基、雜芳基(Cy)烷 基、芳基及雜芳基； R疋芳基或1 雜芳基；其中R4是視需要經一至五個獨立地 選自R41之取代基取代；其中R4i為(Ci6)烷基、（Ci6) • 烷氧基、芳基(Cl-6)烷氧基、芳基(U烧基羰基氧基、 雜芳基(cw)烷基羰基氧基、雜芳基、羥基、幽基、胺 基磺醯基、甲醢基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰 基、（Cl-6烷基)2胺基羰基、雜環基羰基、羧基或氰基； 且其中Cw烷基是視需要經胺基、Ci 6烷基胺基或(Ci 6 烷基)2胺基取代；且其中芳基(C16)烷基羰基氧基之 芳基部份是視需要經一至四個獨立地選自包括(C16) 烷基、（Ck)烷氧基、鹵基、氰基、胺基及羥基之取代 0 基取代； R5是在A環所含的氮原子上選自包括氫、C14烷基及芳基 之取代基； R6是選自包括氬及Cl-6烷基； R7是選自包括氫及Cw烷基； R及R是獨立地選自包括氫及C16烷基之取代基；或][^ 及R，當不是氫時，是與連接兩者之氮一起形成五至 八員的單環； L是選自包括0、s及N(Rd);其中Rd是氫、CV6烷基或芳 165 200539876 ==接受的對掌異構物、非對掌異構物、外消旋 2.根據申請專利範園第！項之化合物，其中r1是選自包括 ^〜烧基、芳基(c")烧基及雜芳基(〜)絲；其中 务基D絲及㈣基(Cm)絲之綠及料基部份是 視需經-至三觸立地選自包括Ru<取代基取代；其
    中R11是Cw炫氧基、雜芳基、雜、Ci 4燒醋基、胺基幾 基、Cm烷基胺基羰基、C3 6環烷基胺基羰基、羥基 烧基胺基幾基、芳基胺基幾基其巾絲是視需要經竣基或 Cl·4烷酯基取代、雜環基羰基、氰基、i基、三氟甲氧基 或羥基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri是選自包 括苯基(Cw)烷基、吡啶基(Cm)烷基及呋喃基(Ci 4)烷基； 其中本基、0比咬基及吱喃基是視需要經一至三個獨立地選 自包括R11之取代基取代；其中Ru是C：13烷氧基、四唑 基、羧基、Cu烷酯基、胺基羰基、q_6烷基胺基羰基、 Cl〆烧基胺基幾基、c3-6環烧基胺基隸基、經基(cU4)烧基 胺基羰基、芳基胺基羰基其中芳基是視需要經羧基或q_4 烧酉曰基取代、嗎福咐-4-基搂基、氛基、鹵基或三氣甲氧 基。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是選自包 括本基(Ci-3)烧基、吼唆基(Ci-3)烧基及吱11南基(Ci-3)烧基； 其中苯基、吼咬基及吱喃基是視需要經一至三個獨立地選 166 200539876 自包括RU之取代基取代；其中R11是Cw烷氧基、C3_6 環烧基胺基羰基、羥基(CM)烷基胺基羰基、芳基胺基羰 基其中芳基是視需要經羧基或CM烷酯基取代、嗎福咁-4-基幾基、氯、氟、三氟曱氧基、四唑基或羧基。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是選自包括 苯基曱基、吼啶基曱基或呋喃基甲基；其中苯基、吡啶基 及呋喃基是視需要經一至三個獨立地選自包括Rii之取代 φ 基取代；其中Rl1是曱氧基、四唑基、環丙基胺基羰基、 羥基乙-1_基)胺基羰基、苯基胺基羰基其中苯基是視需要經 羧基取代、嗎福啡-4-基羰基或羧基。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是選自包括 氫、Cm烷基、羥基(Cw)烷基及苯基(Ci·6)烷氧基(Cw)烷 基，其中該本基是視需要經一至兩個獨立地選自包括Ch 烧基、Cw烷氧基、羥基、氰基、氟、氣、溴、三氣曱= 及二氣甲氧基之取代基取代。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是選自包括 氮及Ci-4烧基。 、 8·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R2是氫或甲基。 9·根據申請專利範圍第〗項之化合物，其中環八是 ι〇·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中a_i 是 選自包括N_C及0-N。 疋 11·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中心丨之ab 0 N-C。 疋 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中&是一至兩 167 200539876 個獨立地選自包括氫、Cw烷基、鹵基及芳基之取代基； 其中务基疋視需要經一至三個獨立地選自包括自基、羧 基、胺基羰基、Cw烷基磺醯基胺基、氰基、羥基、胺基、 Cl-烧基胺基及(Cl-3烷基)2胺基之取代基取代。 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是一至兩 個獨立地選自包括氫、Ci·3烷基、氯、溴及苯基之取代基； 其中本基是視需要經一至三個獨立地選自包括氣、氟、敌 基、胺基羰基及氰基之取代基取代。 14·根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中r3是一至兩 個獨立地選自包括氫、甲基及苯基之取代基；其中苯基是 視需要經一至三個獨立地選自包括氯及羧基之取代基取 15·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中至少一個R3 是芳基。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中至少一個R3 是苯基。 17·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是芳基或 雜芳基；其中R4是視需要經一至五個獨立地選自R41之取 代基取代；其中R41是氫、（CM)烷基、（Ci-6)烷氧基、芳基 (Q-6)烧氧基、經基、鹵基、甲醯基胺基、胺基幾基、 烧基胺基羰基、（c1-6烷基)2胺基羰基、羧基或氰基。 18·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是視需要 經一至二個獨立地選自R41之取代基取代之苯基；其中R41 是氫、（ce烷基、（(：1-3)烷氧基、芳基(Cl-3)烷氧基、羥基、 168 200539876 Ci-6烧基胺基幾基或胺基裁基。 19·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r4是視需要 經一至三個獨立地選自R41之取代基取代之苯基；其中β4ΐ 是氫、甲基、甲氧基、苄氧基、羥基、cU3烷基胺基羰基 或胺基幾基。 20·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r5是氫或曱 基。 21·根據申睛專利範圍第1項之化合物，其中r5是氳。 22·根據申清專利範圍第1項之化合物，其中r6是氫或曱 基。 23.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r6是氫。 24·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r7是氫或甲 基。 25·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r7是1。 26·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra及Rb是獨 立地選自包括氫及Cl·3烧基；或當Ra及Rb不是氫時， 及0與連接兩者之氮一起形成五至七員的單環。 27·根據申叫專利乾圍第1項之化合物，其中Ra及Rb是獨 立地選自包括氫及甲基。 28·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中V及Rb是氫。 29·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中乙是0。 3〇·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為RR、SS、RS 及SR非對掌異構物。 31·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為S，S組態。 169 200539876 32· 一種式(la)之化合物：
    式(la) 其中： R是選自包括苯基(Cm)烷基、吡啶基(cle4)烷基及呋喃基 (Ci·4)烷基；其中苯基、吡啶基及呋喃基是視需要經一 至三個獨立地選自包括R11之取代基取代；其中Rii 是Cw烷氧基、四唑基、羧基、c1-3烷酯基、胺基羰 基、Cw烷基胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、c>6環烷 基胺基羰基、羥基(Cn-4)烷基胺基羰基、芳基胺基羰基 其中芳基是視需要經羧基或CM烷酯基取代、嗎福啉 -4-基羰基、氰基、_基或三氟甲氧基； R2是選自包括氫、Cm烷基、羥基(CV4)烷基及苯基(CN6) 烧氧基(Ci_4)烧基；其中該苯基是視需要經一至兩個 獨立地選自包括（^3烷基、Cw烷氧基、羥基、氰基、 氟、氯、溴、三氟甲基及三氟曱氧基之取代基取代； R3是一至兩個獨立地選自包括氫、Cw烷基、鹵基及芳基 之取代基；其中芳基是視需要經一至三個獨立地選自 包括鹵基、叛基、胺基幾基、Ci-3烧基續酿基胺基、 氰基、羥基、胺基、Ci-烧基胺基及(CK3烷基)2胺基之 取代基取代； R4是芳基或雜芳基；其中R4是視需要經一至五個獨立地 170 200539876 選自r41之取代基取代；其中R41是氫、（Cw)烷基、 (Q·6)烷氧基、芳基(Cl-6)烷氧基、羥基' _基、甲醯基 胺基、胺基羰基、CU6烷基胺基羰基、（Ci_6烷基)2胺 基幾基、敌基或氰基； R5是氫或曱基； Ra及0是獨立地選自包括氫及C1-3烷基；或當Ra&Rb不 是氳時’ Ra及Rb與連接兩者之氮一起形成五至七員 的單環； 及其藥學上可接受的對掌異構物、非對掌異構物、外消旋 物及鹽類。 33·—種式(la)之化合物，其中： R是選自包括苯基(Cu)烧基、吡啶基(c1-3)炫基及呋喃基 (Cu)烷基；其中苯基、吡啶基及呋喃基是視需要經一 至三個獨立地選自包括R11之取代基取代；其中R11 疋Ci_3烧氧基、C3_6環燒基胺基幾基、經基(q_4)烧基 胺基羰基、芳基胺基羰基其中芳基是視需要經羧基或 Cw烷酯基取代、嗎福啉基羰基、氣、氟、三氟甲 氧基、四唑基或羧基； R2是選自包括氫烷基； R3是一至兩個獨立地選自包括氫、Ci·3烷基、氯、溴及苯 基之取代基；其中苯基是視需要經一至三個獨立地選 自包括氯、氟、羧基、胺基羰基及氰基之取代基取代； R是視需要經一至三個獨立地選自R4i之取代基取代之苯 基’·其中R41是氫、(CU烷基、(U烷氧基、芳基(Ci 3) 171 200539876 烧氧基、經基、Cw烷基胺基羰基或胺基羰基； R5是氫； Ra&Rb獨立地是氫或甲基； 及其藥學上可接受的對掌異構物、非對掌異構物、外消旋 物及鹽類。 34·—種式(la)之化合物，其中： R是苯基甲基"比唆基甲基或吱⑥基甲基，·其中苯基、吼 啶基及呋喃基是視需要經一至三個獨立地選自包括 R11之取代基取代；其中RU是甲氧基、四唑基、環丙 基胺基幾基、（2-經基乙心基)胺基幾基、苯基胺基幾 基其中苯基是視需要經羧基取代、嗎福咁_4_基羰基或 叛基； R2是氫或甲基； R3是一至兩個獨立地選自包括氫、甲基及苯基之取代基； 其中苯基是視需要經一至三個獨立地選自包括氯及羧 基之取代基取代； R4是視需要經一至三個獨立地選自R4〗之取代基取代之苯 基；其中R41是氫、甲基、甲氧基'苄氧基、經基、 烷基胺基羰基或胺基羰基； R5是氫； Ra&Rb是氫； 及其藥學上可接受的對掌異構物、非對掌異構物、外消旋 物及鹽類。 35·—種式(比)之化合物 172 200539876
    其中 L 是 0 且 R1、R2、R31、R3-2、R5、Ra、Rb 及 R41 是依 賴性地選自包括： R1 R2 r3-1 R3-2 R5· R41 Ra/Rb 2_胺基羰 曱基 苯基 Η Η 2,6_ 二甲 Η 基苯基曱 基-4·胺基 基 羰基 2-氰基苯 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基曱基 基-4-胺基 羰基 2-溴苯基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 甲基 基-4-胺基 獄基· 3_攀基_4- 曱基 苯基 Η Η 4-胺基幾 Η 甲氧基苯 基甲基 基 3-叛基-4 - Η 苯基 Η Η 4-胺基獄 Η 曱氧基苯 基 基甲基 173 200539876
    R1 R2 r3-1 R3-2 R5 R41 3-羧基-4 - Η 苯基 Η Η 2,6·二甲 曱氧基苯 基-4-胺基 基甲基 羰基 3-曱酯基 Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 -4-曱氧基 基-4-胺基 苯基 数基 3-(1Η-四 甲基 苯基 Η Η 2,6·二甲 口圭-5- 基-4-胺基 基)_4_曱氧 羰基 基苯基曱 基 R7Rb Η Η Η . 3-曱酯基 苯基曱基 3-曱酯基 苯基曱基 3-叛基苯 基曱基 曱基苯基，Η 甲基萘-1- Η 基 曱基萘-1- Η Η 2,6-二曱 基-4_胺基 羰基 Η 2,6-二曱 基-4-胺基 羰基 Η 2,6-二甲 Η Η Η 3-叛基苯 基曱基 1 基 基-4-胺基 羰基 甲基4-氯苯Me Η 2,6-二曱 基 基-4-胺基 ' 羰基 Η 174 200539876
    R1 R2 4-羧基苯 曱基 基曱基 3-曱氧基 曱基 -4-叛基苯 基曱基 3.4- 二羥基曱基 苯基曱基 六氫吡啶 甲基 -4-基甲基 3-曱酯基 曱基 -4-甲氧基 苯基曱基 3-幾基-4- 曱基 曱氧基苯 基曱基 3.4- 二甲氧曱基 基苯基曱 基 3.4- 二甲氧曱基 基苯基曱 基 R31 R32 R5 萘小Ή Η 基 苯基 Η Η 苯基 Η Η 苯基 Η Η 苯基 Η Η 苯基 Η Η 3-溴苯Η Η 基 3-羧基Η Η 笨基 R41 R7Rb 2.6- 二曱 Η 基-4-胺基 羰基 2.6- 二曱 Η 基-4-磨基 羰基 2.6- 二曱 Η 基-4-經基 2.6- 二曱 Η 基-4-經基 2.6- 二曱 Η 基-4-胺基 羰基 2.6- 二甲 Η 基-4-胺基 羰基 2.6- 二甲 Η 基-4-胺基 羰基 2.6- 二曱 Η 基嫌4-胺基 羰基 175 200539876
    R1 R2 r3-1 R3-2 R5 R41 RVR1 3,4-二曱氧苄氧基 苯基， Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基甲 基 甲基 基-4-經基 3,4-二甲氧 甲基 3_胺基 Η Η 2,6_ 二曱 Η 基苯基曱 羰基苯 基-4_胺基 基 基 羰基 3,4-二曱氧 曱基 3-氰基 Η Η 2,6_ 二曱 Η 基苯基曱 苯基 基-4-胺基 基 羰基 異丙基 Η 口奎林Me Η 2,6-二曱 Η -8-基 基-4-經基 3,4-二曱氧 曱基 2-溴苯 Η Η 2,6_ 二甲 Η 基苯基曱 基 基-4-胺基 基 域基 3,4-二曱氧 曱基 2-氰基 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基曱 苯基 基罐4_胺基 基 羰基 3,4-二曱氧 曱基 2-胺基 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基曱 羰基苯 基-4-胺基 基 基 羰基 3,4-二曱氧 曱基 2-叛基 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基曱 苯基 基-4-胺基 基 羰基 176 200539876
    R1 R2 R31 r3-2 R5 R41 RVR1 3,4-二苄氧 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基曱 基-4-經基 基 [1，3]苯並 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 二哼-5-基 基-4_輕基 4-曱氧基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 苯基曱基 基-4-經基 4-曱氧基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 苯基甲基 基-4-經基 2,4-二曱氧 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基苯基曱 基_4-輕基 基 3,4-二曱氧 Η 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基曱基 基-4-輕基 異丙基 Η 4-曱基 Η Η 2,6-二曱 Η 羰基苯 基-4-經基 基 異丙基 Ή 3-氟冬 Me Η 2,6-二甲 Η 羧基苯 基-4-經基 基 異丙基 Η 2-苯基Me Η 2,6-二曱 Η 乙烯 基-4-經基 小基 177 200539876
    R1 R2 R31 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 異丙基 Η 4-經基Me Η 2,6-二曱 Η 曱基苯 基-4-經基 基 二苯曱基 Η 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-經基 異丙基 Η 4-經基Me Η 2,6-二曱 Η 苯基 基-4-經基 苄基 曱基 三氟曱Η Η 2,6-二甲 Η 基苯基 基_4_胺基 羰基 異丙基 Η 三氟甲Me Η 2,6,二曱 Η 氧基苯 基_4_經基 基 異丙基 Η 三氟曱Me Η 2,6-二甲 Η 氧基苯 基-4-經基 基 異丙基 Η 曱石黃酿Me Η 2,6-二曱 Η 基胺基 基-4-經基 苯基 異丙基 Η 4-(2-羧 Me Η 2,6-二曱 Η 基乙 基-4-經基 基)苯 基 178 200539876 R1 R2 R3-l r3-2 r5 R41 Ra/Rl
    異丙基 Η 3-羧基苯 基曱基 曱基 4-羧基苯 基曱基 甲基 4-羧基苯 基曱基 曱基 4-曱酯基 苯基曱基 甲基 3 -曱酯基 苯基甲基 曱基 1 -卞自旨基 六氫吡啶 -4-基曱基 曱基 σ夫喃-2-基 曱基 曱基 咬喃-3-基 曱基 曱基 3_胺基 Me Η -5-羧 基苯基 苯基 Η Η 苯基 Η Η 苯棊 Η Η 苯基、H H 苯基 Η H 苯基 Η H 苯基 Η H 苯基 Η H 2,6,二甲 Η 基-4-髮基 2,6-一 曱 Η 基-4-經基 2,6-二甲 Η 基-4-觀基 2,6-二甲 Η 基-4-胺基 羰基 2,6-二甲 、 Η 基-4-胺基 羰基 2,6-二甲 Η 基-4-輕基 2,6-二曱 Η 基-4-經基 2,6-二曱 Η 基-4-經基 2,6-二曱 Η 基-4-經基 179 200539876
    R1 R2 R31 R3-2 R5 R41 環己基甲 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基 基-4-經基 六氫吼咬 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 -4-基曱基 基-4-經基 苄基 曱基 4-氯苯Me Η 2,6-二甲 基 基·4_胺基 羰基 苄基 甲基 3-氟苯 Η Η 2,6-二甲 基 基-4-胺基 羰基 異丙基 Η 3-氰基Me Η 2,6-二曱 苯基 基-4-經基 異丙基 Η 2,5-二 Me Η 2,6-二甲 氟苯基 基-4-經基 異丙基 Η 4-曱磺Me Η 2,6-二曱 醯基苯 基-4-經基 基 苄基 苄基或 苯基 Η Η 2,6-二曱 曱基 基-4-胺基 羰基 異丙基 Η Br Me Η 2,6-二曱 基-4-經基 R7Rb Η Η Η Η Η Η Η Η Η 180 200539876 R1 R2 R3"1 R32 R5 R41 異丙基 異丙基 異丙基 異丙基 異丙基 異丙基 異丙基 異丙基 Η 4-二曱 Me Η 2,6-二甲 胺基苯 基-4-經基 基 Η 3-二甲 Me Η 2,6-二甲 胺基羰 基-4-羥基 基苯基 I Η 3-羥基 Me Η 2,6-二曱 苯基 基-4-羥基 Η 4-胺基 Me Η 2,6-二曱 幾基苯 基-4-經基 基 Η 3-氯苯 Me Η 2,6-二曱 基 基-4-羥基 Η 2,4-二 Me Η 2,6-二曱 氟苯基 基-4-經基 Η 3_ 甲磺 Me Η 2,6-二甲 酿基苯 ι基-4-經基 基 Η 3-胺基 Me Η 2,6-二曱 羰基苯 基-4-羥基 基 Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η Η 181 200539876
    R1 R2 R3-l r3-2 r5 R41 苄基 甲基 4-三氟 Me Η 2,6-二曱 甲基苯 基-4_胺基 基 羰基 3,4-二甲氧 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基苯基曱 基-4-胺基 基 羰基 苄基 甲基 4-氟苯 Η Η 2,6,二曱 基 基-4-胺基 羰基 4-二曱胺 曱基 苯基 Η Me 2,6-二曱 基苯基曱 基-4-經基 基 4-甲胺基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 苯基曱基 基-4-經基 4-甲基羰 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基胺基苯 基-4-羥基 基曱基 4-羧基苯 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基曱基 基-4-羥基 4-羥基苯 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基曱基 基-4-經基 苄基 曱基 4-氟苯 Η Η 2,6-二曱 基 基-4-羥基 Ra/Rb H H H H H H H H H 182 200539876
    R1 R2 R3-l R3"2 R5 R41 Ra/Rb 異丙基 曱基 4-氟苯 Η Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-經基 異丙基 羥基曱 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-胺基 羰基 異丙基 Η 苯基 Η Η 2,6_ 二甲 Η 基-4-胺基 羰基 3,4-二氯苯 Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基曱基 基-4-經基 4-甲基羰 • 曱基 苯基 Η Η 曱 Η 基氧基苯 基-4-羥基 基曱基 4-甲酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 苯基曱基 基-4-經基 3-胺基羰 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基甲 基-4·經基 基 • 3-羥基苯 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基曱基 基-4-經基 • 吡啶-3-基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 曱基 基_4_經基 183 200539876
    R1 R2 R31 R3·2 R5 R41 Ra/Rb ϋ比咬-2-基 曱基 苯基 Η Η 2,6㈣二甲 Η 曱基 基-4_經基 1-(R)-苯基 Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 乙基 基·4_胺基 羰基 1-(S)-苯基 Η 苯基 Η Η 2,6_ 二曱 Η 乙基 • 基-4-胺基 数基 • 2-曱氧基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 苯基曱基 基-4-經基 2,6-二氯苯 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 棊曱基 基-4-經基 3-苯氧基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 苯基曱基 基-4-經基 萘_1_基甲 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-經基 萘-2-基甲 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-經基 3-演苯基 曱基 苯基 Η Η 2,6_ 二甲 Η 甲基 基-4_經基 3,4-二曱氧 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基甲 基-4-經基 基 184 200539876
    R1 R2 R31 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 2,4-二氯苯曱基 苯基 Η Η 2,6_ 二甲 Η 基甲基 基-4-經基 苄基 異丁基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4_經基 Η 苄基’ 苄基 苯基 Η Η 2,6_ 二甲 基-4_輕基 Η 苄基 異丙基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經基 Η 苄基 Η 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺基 羰基 Η 3-苯基丙 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η -1-基 基-4-胺基 羰基 2-苯基乙 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-胺基 羰基 1-苯基乙 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基非對掌 基-4-胺基 異構物A 羰基 1-苯基乙 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基非對掌 基-4-胺基 異構物B 羰基 185 200539876 R1 R2 R3-1 R3"2 R5 R41 R7R1 苄基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺基 羰基 Η 異丙基 Η 4-聯苯Me Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-輕基 異丙基 Η 3-氟苯Me Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-經基 異丙基 Η 2-氟苯Me Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-.經基 異丙基 羥基曱 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-經基 Η 羥基甲 苯基 Η Η 2,6·二曱 Η 基 基-4-經基 異丙基 3-(胺 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基曱 基-4-羥基 基)苯 基曱基 異丙基 3-胺基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 羰基苯 基-4-輕基 基曱基 異丙基 3-氰基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 苯基曱 基_4-經基 基 186 200539876
    R1 R2 R31 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 2,6-二曱 H 異丙基 H 異丙基 H 異丙基 H 異丙基 H 環己基 甲基 羧基曱基 Η 異丙基 Η 異丙基 Η 異丙基 Η 異丙基 Η 4-羧基Me Η 苯基 吼咬Me Η -3_基 4-曱氧Me Η 基苯基 3,5-二 Me Η 氟苯基 苯基 Η Η 苯基 Η Η 3-羥基Me Η 曱基苯 基 。密咬Me Η -5-基 口密咬Me Η -5-基 3-羧基Me Η 苯基 基-4-經基 2.6- 二曱 Η 基-4_羥基 2.6- 二曱 Η 基-4-經基 2.6- 二曱 Η 基-4-經基 2.6- 二曱 Η 基-4-胺基 羰基 2,6㈣二曱 Η 基-4-經基 2.6- 二曱 Η 基-4-經基 2.6- 二甲 Η 基-4-經基 4-羥基 Η 2.6- 二甲 Η 基-4-經基 187 200539876 R1 R2 R3-l R3-2 R5 ,R41 R7R 異丙基 Η 3-聯苯Me Η 2,6-二曱 Η 基 基-4_經基 異丙基 Η 2-曱氧Me Η 2,6-二曱 Η 基苯基 基-4-經基 異丙基 苄基 苯基 Η Η 3-胺基羰 Η 基 異丙基 異丙基 苯基 Η Η 3-胺基羰 Η 基 異丙基 苄氧基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 甲基 基_4·羥基 異丙基 .異丁基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 異丙基 異丁基苯基 Η 異丙基 Η 3,5-二 Me 氯苯基 基-4-|> (2,6-二曱 基-4-經基 苯基)-1_ 胺基乙基 叛基氧基] 苯基 Η 2,6-二曱 基-4-羥基 Η 2,6-二曱 基-4-經基 Η Η 200539876 R1 R2 R3-l R3.2 r5 R41 異丙基 異丙基 異丙基 異丙基 異丙基 異丙基 異丙基 異丙基 異丙基 Η 3-甲氧 Me Η 2,6-二曱 基苯基 基輕基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺基 羰基 Η 2-聯苯 Me Η 2,6-二甲 基 基-4_經基 Η 噻吩Me Η 2,6-二甲 -3-基 基-4-經基 Η 4-氣苯 Me Η 2,6·二甲 基 基-4-經基 Η 3-甲基 Me Η 2,6-二甲 羰基胺 基-4-孽基 基苯基 Η 4-三氟 Me Η 2,6-二曱 甲基苯 基-4-經基 基 Η 萘-2- Me Η 2,6-二甲 基 基-4-羥基 Η 2-三氟 Me Η 2,6-二曱 甲基苯 基-4-羥基 基 Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η Η Η 200539876
    R1 R2 R3-l R3-2 R5 R41 Ra/Rb 異丙基 Η 噻吩 Me H 4-羥基 Η •3-基 • 異丙基 Η 吡啶 Me H 4-經基 Η -3-基 異丙基 Η 苯基 Me H 4-羥基 Η 異丙基 Η 2-氣苯Me H 2,6-二甲 Η 基 基-4-經基 異丙基 Η 萘-1- Me H 2,6_ 二曱 Η 基 基-4-經基 異丙基 苄基 苯基 H H 3-氰基 Η 異丙基 下暴 苯基 H H 4-經基 Η 異丙基 苄基 苯基 H H 2,6-二曱 基-4-經基 Η 異丙基 異丙基 苯基 H H 3-氰基 Η 異丙基 異丙基 苯基 H H 4-羥基 Η 異丙基 異丙基 苯基 H H 2,6-二甲 基-4-說基 Η 異丙基 Η 4-氟苯Me H 2,6-二曱 Η 基 基-4-經基 異丙基 Η 3,5-雙 Me H 2,6-二曱 Η 三氟曱 基-4-經基 基苯基 190 200539876
    R1 R2 R3-l R3-2 R5 R41 Ra/Rb 異丙基 Η 2-曱基Me Η 2,6-二甲 Η 苯基 基-4-輕基 異丙基 Η 苯基 Me Η 2,6_ 二 f 基-4-經基 Η 2-二甲胺 Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基_1-甲基 基-4-經基 乙·1-基 曱基 異丁基 苯基 Η Η 3-胺基幾 基 Η 曱基 異丁基 苯基 Η Η 3-氰基 Η 乙基 異丁基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經基 Η 甲基 異丁基 苯基 Η Η 4-羥基 Η Η 3-胺基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 歹厌暴本 基-4_經基 基曱基 Η 3-羥基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 苯基甲 基-4-經基 基 曱基 異丁基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經基 Η Η 苄氧基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 曱基 基-4-經基 191 200539876 R1 R2 r3-1 R3*2 R5 R41 Ra/Rb Η 異丁基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-經基 Η 苄基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-經基 異丙基 Η 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-胺基 羰基 甲基 曱基苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-嗎福 。林-1-基数 , '基 曱基 曱基苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-乙基 • 胺基羰基 曱基 曱基笨基 Η Η 2,6-二肀 Η 基冰曱基 胺基羰基 Η 異丙基 苯基 Η Η 3-胺基羰 Η 基 Η 異丙基 苯基 Η Η 3-氰基 Η Η 異丙基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-羥基 Η 異丙基 苯基 Η Η 4-經基 Η 192 200539876 R1 R2 R3'1 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 甲基 曱基 苯基 環己基 Η 苯基 環己基 Η 苯基 環丙基曱 Η 苯基 基 環丙基曱 Η 苯基 基 異丙基 Η 苯基 異丙基 Η 苯基 曱基 甲基 苯基 乙基 曱基 苯基 曱基 Η 苯基 甲基 Η 苯基 曱基 曱基 苯基 Η Η 4-胺基績 Η 醯基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-經基 Η Η 4-經基 Η Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-經基 Η Η 4-羥基 Η Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-羥基 Η Η 4-羥基 Η Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-胺基 羰基 Η Η 2,6-二甲 Η •基-4-胺基 羰基 Η Η 4-羥基 Η Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-經基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-經基 193 200539876 R1 R2 R31 R3 2 R5 R41 Ra/Rb
    甲基 曱基 苯基 曱基 曱基 下暴 曱基 曱基 苄基 曱基 曱基 苯基 Η 甲基 苯基 曱基 曱基 苯基 Η 甲基 苯基 乙基 曱基 苯基 乙基 甲基 苯基 苄基 甲基 苯基 苄基 曱基 苯基 異丙基 曱基 苯基 異丙基 曱基 苯基 2-羧基苯 曱基 苯基 基甲基 Η Η 4-胺基羰 Η 基 Η Η 4-經基 Η Η Η 2,6-二甲 Η 基_4_經基 Η Η 2,6-二甲 Η 基_4_經基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-經基 Η Η 4-羥基 Η Η Η 4-羥基 Η Η Η 4-經基 Η Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-經基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-經基 Η Η 4-羥基 Η Η Η 2,6-二曱 Η 基《4-羥基 Η Η 4-經基 Η Η Η 2,6-二甲 Η 基·4-胺基 羰基 194 200539876
    R1 R2 R3-1 R3·2 R5 R41 3-叛基苯 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基甲基 基-4-胺基 羰基 2-溴-4,5- 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 二曱氧基 基-4-胺基 苯基甲基 羰基 2-羧基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 -4,5-二甲 基-4·胺基 氧基苯基 羰基 曱基 3-羧基-4- 曱基 苯基 Η Η Η 曱氧基苯 基曱基 3-羧基-4- 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 甲氧基苯 基 基曱基 3-曱酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 -4-甲氧基 基 苯基曱基 3,4-二甲氧曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基苯基曱 基-4-味嗤 基 -2-基 Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η 195 200539876 R1 R2 R3'1 R3 2 R5 R41 RVR1
    3.4- 二曱氧曱基 基苯基曱 基 3.4- 二曱氧曱基 基苯基曱 基 3-叛基-4-甲基 甲氧基苯 基曱基 3-叛基-4-甲基 甲氧基苯 基曱基 3- 缓基-4-曱基 甲氧基苯 基曱基 4- 羧基苯曱基 基曱基 3-叛基-4-曱基 甲氧基苯 基曱基 苯基 Η Η 苯基 Η Η 4-氯苯Η Η 基 4-氟苯Η Η 基 4-氣苯Me Η 基 4-氯苯Me Η 基 4-氯苯Cl Η 基 2.6- 二曱 Η 基-4-曱醯 基 2.6- 二曱 Η 基 2.6- 二曱 Η 基-4-胺基 羰基 2.6- 二曱 Η 基-4-胺基 羰基 2.6- 二甲 Η 基-4-胺基 羰基 2.6- 二曱 Η 基-4-胺基 羰基 2.6- 二甲 Η 基-4-胺基 羰基 196 200539876
    R1 R2 r3-1 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 3-(m-四 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η ϋ坐_5-基)苯 基-4-胺基 基曱基 羰基 3-羧基4- 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 三氟甲氧 基-4-胺基 基苯基曱 基 羰基 雙-3,4-三 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 氟曱氧基 基-4-胺基 苯基曱基 幾基 3-幾基苯 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基甲基 基-4-胺基 獄基、 40林_4_基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 曱基 基-4-經基 4-甲氧基萘甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 小基甲基 ， 基_4_經基 4-三氟甲 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 Η 氧基苯基 基-4-經基 曱基 4-三氟甲 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 氧基苯基 基-4-羥基 曱基 197 200539876 R1 R2 R31 R32 R5 R41 4- 異丙氧曱基 基苯基甲 基 3-乙氧基甲基 苯基甲基 5- 甲酯基甲基 π比咬-2-基 曱基 5- 羧基吡甲基 啶-2-基曱 基 6- 羧基吡甲基 啶-3-基甲 基 6-曱酯基甲基 ϋ比唆-3-基 甲基 5-羧基呋甲基 喃-2-基甲 基 5-曱酯基曱基 咬喃-2-基 甲基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-經基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺基 羰基‘ 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺基 羰基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺基 羰基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺基 羰基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4垂胺基 , 羰基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺基 羰基 Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η Η 198 200539876 R1 R2 R3·1 R3'2 R5 3,4-二曱氧羥基曱苯基 Η 基苯基甲 基 基 苄基 羥基甲苯基 Η 基
    苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺基 罗炭基 Η 2,6-二甲 基-4-胺基 羰基 Η 2,6-二曱 基-4_經基 Ra/Rb Η Η
    3-魏基-4-甲基 曱氧基苯 基曱基 3-魏基-4-曱基 曱氧基苯/ 基甲基 3-羧基-4-曱基 甲氧基苯 基曱基 3-羧基_4- Η 苯基 Η Η 4-羥基 甲氧基苯 基甲基 3-叛基_4_ 曱氧基苯 基曱基 苯基 Η Η 4-羥基 苯基 Η Η 4-羥基 Η 苯基 Η Η 4-羥基 Η Η H/Me Η H/Me 199 200539876
    R1 R2 R31 R3'2 R5 R41 3-羧基-4- Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 甲氧基苯 基-4-經基 基曱基 3-甲酯基 -4-甲氧基 苯基甲基 曱基 苯基 Η Η Η 3-(m_ 四 曱基 苯基 Η Η 4-胺基幾 唑_5_基)苯 基曱基 基 3-曱酯基 曱基 苯基 Η Η 2,6_ 二甲 -4-甲氧基 基-4-經基 苯基甲基 3-曱酯基 曱.基 苯基 Η Η 4-胺基羰 基 3-羧基 甲基 苯基 Η Η 4-胺基幾 基 3-甲酯基 Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺基 羰基 3-叛基 Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η Η 基-4-胺基 羰基 200 200539876 R1 R2 R3'1 R3 2 R5 R41 Ra/Rb 3-羧基_4-曱基 甲氧基苯 基甲基 3-叛基-4-甲基 曱氧基苯 基曱基 3-羧基苯曱基 基 3-曱酯基曱基 -4-曱氧基 苯基甲基 5-曱酯基曱基 咬喃-2-基 曱基 5-羧基呋曱基 喃-2-基甲 基 3-叛奉-4_曱基 曱氧基苯 基曱基 3-叛基-4-曱基 曱氧基苯 基甲基 苯基 Η Η 苯基 Η Η 4-氯苯Me Η 基 苯基 Η Η 4-苄基甲 Η 氧基苯基 4-胺基羰 Η 基 4-胺基羰 Η 基 4-羥基 Η 苯基 Η Η 苯基 Η Η 3- 溴苯Η Η 基 4- 碘苯Η Η 基 2.6- 二曱 Η 基-4-經基 2.6- 二甲 Η 基_4_經基 2.6- 二曱 Η 基-4-胺基 羰基 2.6- 二甲 Η 基-4·胺基 幾基 201 200539876 R1 R2 3-羧基-4-甲基 甲氧基苯 基甲基 3-叛基-4-曱基 曱氧基苯 基甲基 3-叛基-4-曱基 曱氧基苯 基曱基 3-叛基-4-曱基 甲氧基苯 基曱基 3-胺基幾基曱基 斗曱氧基苯 基曱基 3-(嗎福咐甲基 -4-基幾 10斗曱氧 基苯基曱基 3-胺基幾曱基 基-4-曱氧 基苯基曱 基 R3-l r3-2 r5 R41 2-溴苯Η Η 2,6-二曱 基 基-4-胺基 獄基 4-溴苯Η Η 2,6-二曱 基 基-4-胺基 罗炭基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基 4-氯苯曱 Η 4-羥基 基基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺基 羰基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺基 羰基 苯基 Η Η 4-羥基 Ra/Rb Η Η Η Η Η Η Η 202 200539876 R1 R2 R31 R3'2 R5 R41
    3- (嗎福0林甲基 4- 基幾 «斗甲氧 基苯基甲基 3-(2-經基曱基 乙_1_基胺 基幾基)-4_ 甲氧基苯 基曱基 3-(環丙基胺曱基 基羰基)斗 甲氧基苯基 甲基 · 3-(苯基胺曱基 基魏基)""4_ 曱氧基苯 基曱基 3-((2-三氟.甲基 曱基羰基胺 基乙小基） 胺基羰 基)斗曱氧 基苯基曱基 苯基 Η Η 4-羥基 Ra/Rb Η 苯基 Η Η 2,6·二曱 基-4-胺基 羰基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺基 羰基 苯基 Η Η 2,6-二曱 •基-4-胺基 羰基 I 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺基 羰基 Η Η Η Η 203 200539876 R1 R2 R3-l R3-2 r5 r41 5-曱酯基曱基 咬喃-2-基 曱基 5-叛基吱曱基 喃-2-基甲 基 3-(苯基胺曱基 基獄基)-4-曱氧基苯 基曱基 3-(3-羧基曱基 苯基胺基 羰基)-4-曱 氧基苯基 甲基 3-(1Η-四 曱基 唑-5-基)苯 基曱基 3-(4-羧基曱基 苯基胺基 藏基)冬曱 氧基苯基 甲基 苯基 Η Η 4_胺基羰 基 苯基 Η Η 4-胺基羰 基 苯基 Η Η 2,6_二曱 基-4_經基 Ra/Rb Η Η Η 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-輕基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經基 Η Η Η 204 200539876 R1 R2 R31 R3·2 R5 R41 Ra/R] 3-(2-第三甲基 苯基 丁基四口坐 -5-基)-4- 曱氧基苯 基曱朞 3- 曱酯基曱基 苯基 -4-曱氧基 苯基甲基 2- 曱酯基甲基 苯基 17比咬-4-基 甲基 4- 曱酯基甲基 苯基 ϋ比咬-2-基 甲基 6-曱酯基甲基 苯基 0比咬-2-基 曱基 3- 曱酯基甲基 苯基 _4_曱氧基 苯基曱基 2-羧基吡甲基 苯基 咬-4-基曱 基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-胺基 羰基 Η Η _2,6-二曱 甲酯 基-4-胺基基 羰基 Η Η 2,6-二甲 Η .基-4-胺基 羰基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-胺基 羰基 Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-胺基 羰基 Η Η 2,6-二甲甲酯 基-4-胺基基 羰基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-胺基 羰基 205 200539876 R1 R2 R3-l r3-2 r5 R41 Ra/Rb 6-羧基吡曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 咬-4-基曱 基-4-胺基 基 幾基 36.—種式(Ic)之化合物
    R2 〇3-1
    式(Ic) 其中 L 是 Ο 且 R1、R2、R3·1、R3-2、R5、Ra、0及 R41 是依 賴性地選自包括： R1 R2 R31 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 3.4-二曱氧苄氧基苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基苯基曱 甲基 基-4-羥 基. 基
    異丙基 羥基曱苯基 Η 基 曱基4-氟苯Η 基 異丙基 Η 2,6-二曱基 Η 經基 Η 2,6_ 二甲 Η 基-4-羥 基 2-苯基乙 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 Η 基 基-4-胺 基羰基 206 200539876 _r/ 苄基 環己基
    曱基 甲基 曱基
    曱基 曱基 曱基 R2 R3-l r3-2 r5 R41 甲基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基·4_胺 1基幾基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-胺 基魏基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-脖 基羰基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺 基羰基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺 基裁基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二甲 基-4-胺 基幾基 曱基 苯基 Η Η 2,6-二曱 基-4-經 基 曱基 苯基 Η Η 4-胺基羰 基 R7Rb Η Η Η Η Η Η Η Η 207 200539876 R1 R2 R31 R3"2 R5 R41 Ra/Rb 曱基 曱基 苯基 Η 曱基 苯基 甲基 曱基 苯基 Η 曱基 苯基 乙基 曱基 苯基 乙基 曱基 笨基 苄基 曱基 \ 苯基 苄基 曱基 苯基 異丙基 曱基 苯基 異丙基 曱基 λ 苯基 3-羧基苯 曱基 4-氣苯 基曱基 基 Η H 2,6-二曱 H 基-4-經 基 Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-經 基 Η Η 4-經基 Η Η Η 4-經基 Η Η Η 4-經基 Η Η Η 2,6-二曱 Η 基-4-經 基 Η Η 2,6-二曱 Η 基_4_羥 基 Η Η 4-羥基 Η Η Η 4-羥基 Η Η Η 2,6-二甲 Η 基-4-輕 基 Me Η 2,6-二曱 Η 基-4-胺 基幾基 208 200539876 R1 R2 R3-l r3-2 r5 R41 Ra/Rb 4-氯苯Me Η 基 4-氯苯Me Η 基 苯基 Η Η 苯基 Η Η 苯基 Η Η 苯基 Η Η 4-氯苯Me Η 基 苯基 Η Η 3-羧基苯甲基 基 3-魏基-4-曱基 曱氧基苯 基曱基 3-曱酯基曱基 -4-甲氧基 苯基曱基 3-曱酯基曱基 -4-甲氧基 苯基曱基 3-叛基-4-曱基 曱氧基苯 基曱基 3-羧基-4-曱基 甲氧基苯 基甲基 3-叛基_4_甲基 曱氧基苯 基曱基 6-曱酯基甲基 。比^^-2-基 曱基 4-胺基羰 Η 基 2.6- 二甲 Η 基-4-胺 基羰基 2.6- 二曱 Η 基-4_胺 基羰基 4-胺基羰 Η 基 2.6- 二曱 Η 基-4-胺 基羰基 4-胺基羰 Η 基 4-羥基 Η 2,6-二曱 Η 基-4-胺 基叛基 209 200539876 R1 R2 R31 R3 2 R5 R41 Ra/Rb 3-羧基-4-甲基 4-氯苯Η Η 4-胺基羰 Η 甲氧基苯 基 基 基曱基 37·—種式(Id)之化合物
    其中 L 是 0 且 R1、R2、R3 1、R3 2、 R5、Ra、 Rb&R41是依 賴性地選自包括： R1 R2 R3-1 R3·2 R5 R41 Ra/Rb 3-叛基-4- 曱基苯基 Η Η 4-胺基幾 Η 曱氧基苯 基 基曱基 ® 38·—種式(Ie)之化合物 其中 L 是 Ο 且 R1、R2、R3-1、R3·2、R5、Ra、以及 R41 是依 賴性地選自包括： 210 200539876
    R1 R2 R31 R3·2 3-曱酯基甲基 苯基 Η -4-甲氧基 苯基曱基 3-曱酯基 甲基苯基 Η -4-甲氧基 苯基曱基_ 39.—種化合物，其係選自包括 R5 R41 Η 4-胺基羰 基 Η 4-胺基羰 基 Ra/Rb Η Η
    211 200539876 ▲
    212 200539876
    41·一種製造組成物之方法，其包括將申請專利範圍第1 之化合物及藥學上可接受的載劑混合。
    42. —種醫藥組成物，其係在對其有需要之病中用於治療或 改善或μ-類鴉片受體仲介的疾病，其包括用藥有效醫 量申請專利範圍第1項之化合物。 乂、 43·種邊藥組成物，其係在對其有需要之病中用於治療 或改善占-或μ-類鴉片受體仲介的疾病，其包括用藥有= 醫療量申請專利範圍第32項之化合物。 ’、’ 44,根據申請專利範圍第42項之醫藥組成物Α 卜 是選自包括疼痛及胃腸疾病。 …μ疾病 45·根據申請專利範圍第43項之藥劑，其中該疼痛是選自 213 200539876 包括中樞神經仲介的疼痛、末梢神經仲介的疼痛、 軟組織受傷相關的疼痛、與發炎相關的疼痛、展^或 病相關的疼痛、神經變性疼痛、急性疼痛及慢性疼=疾 你.根據申請專利範圍第44項之藥劑，其中該慢性夜 選自包括神經變性疼痛情形、糖尿病性末梢神經變性5甬疋 疹後神經痛、三叉神經痛、中風後疼痛徵候群或、疱 痛或偏頭痛。 47·根據申請專利範圍第43項之藥劑，其中該胃 σ 主 選自包括腹瀉性徵候群、能動性障礙例如主要是腹 1病疋 要是便秘、交互應激性腸徵候群、手術後腸梗限及$秘 及發炎性腸病。 48·根據申請專利範圍第46項之藥劑，其中該發炎性腸病 是選自包括結腸潰瘍及Crohn氏症。 214 200539876 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式： 式(I)
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