ES2428008T3 - Moduladores de receptores opioides - Google Patents

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Henry J. Breslin
Chaozhong Cai
Wei He
Robert W. Kavash
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula** en el que: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6); en la que cuando R1 es fenilalquilo (C1-6), el fenilo está opcionalmente condensado a un heterociclilo o cicloalquilo; en la que cuando R1 es alquilo C1-2, dicho alquilo C1-2 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo y carboxi; y adicionalmente, en la que cuando R1 es alquilo C3-6, dicho alquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo y carboxi; en la que el cicloalquilo y el heterociclilo de alquilo C1-2 y alquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo (C1- 6), alcoxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo y aminosulfonilo; además, en la que el cicloalquilo y el heterociclilo de R1 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo y aminosulfonilo; además, en la que la porción de arilo y heteroarilo de los sustituyentes R1 arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6), está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6; hidroxialquilo (C1-6); alcoxi C1-6; aril C6-10-alquilo (C1-6); aril C6-10-alcoxi (C1-6); arilo C6-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-10; heteroariloxi; cicloalquiloxi; heterocicliloxi; amino; alquilamino C1-6; (alquil C1-6)2amino; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6); arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; carboxi; alcoxicarbonilo C1-6; alcoxicarboniloxi C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquilcarbonilamino C1-6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; ( a l q u i l C1-6)2aminocarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; e hidroxi.

Description

Moduladores de receptores opioides.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos moduladores de receptores opioides de Fórmula (I). La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos modulados por opioides.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los receptores opioides se identificaron a mediados de los años 70 y se categorizaron rápidamente en tres subconjuntos de receptores (mu, delta y kappa). Más recientemente los tres tipos originales de receptores se han dividido adicionalmente en subtipos. También se sabe que la familia de los receptores opioides son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína (GPCR). Son más pertinentes fisiológicamente los hechos bien establecidos de que los receptores opioides se encuentran a lo largo del sistema nervioso periférico y central de muchas especies de mamífero, incluyendo seres humanos, y que la modulación de los receptores respectivos pueden inducir numerosos, aunque diferentes, efectos biológicos, tanto deseables como indeseables (D. S. Fries, "Analgesics", en Principles of Medicinal Chemistry, 4ª ed.; W. O. Foye, T. L. Lemke, y D. A. Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pág. 247-269; J. V. Aldrich, "Analgesics", Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Volumen 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pág. 321-441). En la mayor parte de la bibliografía actual, se ha indicado la probabilidad de heterodimerización de las subclases de receptores opioides, con respuestas fisiológicas respectivas aún indeterminadas (Pierre J. M. Riviere y Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pág. 203-238).
Un par de biológicos identificados para moduladores opioides han conducido a muchos agentes medicinales útiles. Son más significativos los muchos moduladores agonistas de opioides mu que actúan de forma central comercializados como agentes analgésicos para atenuar el dolor (por ejemplo, morfina), así como agonistas de mu que actúan de forma periférica para regular la motilidad (por ejemplo, loperamida). Actualmente, se continúan estudios clínicos para evaluar la utilidad medicinal de moduladores de delta, mu y kappa selectivos, así como compuestos que poseen modulación subtipo combinada. Se prevé que tales exploraciones pueden conducir a agentes con nuevas utilidades o agentes con efectos secundarios adversos minimizados en relación con agentes actualmente disponibles (los ejemplos de efectos secundarios para la morfina incluyen estreñimiento, depresión respiratoria y potencial adicción). Algunas nuevas áreas GI en las que se evalúan actualmente moduladores opioides mixtos o selectivos incluyen tratamiento potencial para diversos síndromes diarreicos, trastornos de motilidad (íleo post-operatorio, estreñimiento) y dolor visceral (dolor post-operatorio, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino) (Pierre J. M. Riviere y Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pág. 203-238).
Aproximadamente a la vez que se identificaron los receptores opioides, se identificaron las encefalinas como un conjunto de ligandos opioides endógenos (D. S. Fries, "Analgesics", en Principles of Medicinal Chemistry, 4ª ed.; W. O. Foye; T. L. Lemke, y D. A. Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pág. 247-269). Schiller descubrió que truncar las encefalinas pentapeptídicas originales a dipéptidos simplificados producía una serie de compuestos que mantenían la actividad opioide (Schiller, P. documento WO 96/06855). Sin embargo un inconveniente potencial citado para tales compuestos es la probabilidad de su inestabilidad inherente (P. W. Schiller y col., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), pág. 313-316).
Más recientemente, se desveló una serie de seudopéptidos opioides que contienen núcleos heteroaromáticos o heteroalifáticos, sin embargo se ha indicado que esta serie muestra un perfil funcional diferente al descrito en los trabajos de Schiller (L. H. Lazarus y col., Peptides 2000, 21, pág. 1663-1671)
Más recientemente, se han presentado trabajos en torno a estructuras relacionadas con la morfina por Wentland, y col., en los que se prepararon derivados carboxamido de morfina y sus análogos (M. P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pág. 1717-1721; M. P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pág. 623-626). Wentland descubrió que una sustitución del resto fenol de estructuras relacionadas con morfina con una carboxamida primaria conducía a desde actividades iguales hasta actividades reducidas 40 veces, dependiendo del receptor opioide y la carboxamida. También se reveló que cualquier N-sustitución adicional en la carboxamida disminuía significativamente la actividad de unión deseada.
Los compuestos de la presente invención no se han desvelado previamente y se cree que proporcionan ventajas frente a compuestos relacionados proporcionando perfiles farmacológicos mejorados.
Los moduladores, agonistas o antagonistas de receptores opioides son útiles en el tratamiento y prevención de diversas patologías de mamíferos, por ejemplo dolor y trastornos gastrointestinales tales como síndromes diarreicos, trastornos de motilidad incluyendo íleo post-operatorio y estreñimiento y dolor visceral incluyendo dolor post-operatorio, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino.
La WO 03/033486 divulga derivados de 4-fenil-4[1H-imidazol-2-il]-piperidina, procesos para su preparación y su uso en medicina, en particular como agonistas d-opioides no-péptidos para el uso en el tratamiento de varias condiciones de dolor.
La EP-A-1 055 665 divulga compuestos de la fórmula mostrada a continuación, donde R1, R2, R3, X e Y se definen en la presente, y su uso para tratar trastornos neurológicos y gastrointestinales.
Es un objeto de la presente invención proporcionar moduladores de receptores opioides. Es un objeto adicional de la invención proporcionar agonistas de receptores opioides y antagonistas de receptores opioides. Es un objeto de la presente invención proporcionar ligandos de receptores opioides que son selectivos para cada tipo de receptor opioide, mu, delta y kappa. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar ligandos de receptores opioides que modulan dos o tres tipos de receptor opioide, mu, delta y kappa, simultáneamente. Es un objeto de la invención proporcionar ciertos compuestos presentes que también son útiles como intermedios en la preparación de nuevos moduladores de receptores opioides Es también un objeto de la invención el proporcionar compuestos para el uso en un método de tratar o aliviar una condición mediada por un receptor opioide. Y, es un objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica útil que comprende un compuesto de la presente invención útil como un modulador de receptores opioides.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I)
en el que: R1 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6); en el que cuando R1 es fenilalquilo(C1-6), el fenilo está opcionalmente fusionado a un heterociclilo o cicloalquilo; en el que cuando R1 es alquilo C1-2, dicho alquilo C1-2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino alquilamino C1-6, amino alquilo C1-6)2, trifluorometilo, y carboxi; y además, en el que cuando R1 es alquilo C3-6, dicho alquilo C3-6, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, amino (alquilo C1-6)2, trifluorometilo, y carboxi; en el que el cicloalquilo y el heterociclilo del alquilo C1-2 y el alquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, amino(alquiloC1-6)2, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonil arilo (C16), alcoxicarbonil C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilo (alquilo C1-6)2, y aminosulfonilo; además, en el que el cicloalquilo y el heterociclilo del R1 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, alquilo hidroxi (C1-6), alcoxi
C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, amino (alquilo C1-6)2, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo arilo (C1-6), alcoxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquiaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilo (alquilo C1-6)2, y aminosulfonilo; además, en el que la porción de arilo y heteroarilo de los sustituyentes de R1 alquilo arilo (C1-6) y alquilo heteroarilo (C1-6), está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes de R11 seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6; alquilo hidroxi (C1-6); alcoxi C1-6, alquilo C6-10 arilo (C1-6); alcoxi C6-10 arilo (C1-6), arilo C6-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-10; heteroariloxi; cicloalquiloxi, heterocicliloxi; amino; alquilamino C1-6; amino (alquilo C1-6)2; cicloalquilaminocarbonil C3-6; alquilaminocarbonilo hidroxi (C1-6); arilaminocarbonilo C6-10 en el que el arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; carboxi; alquilcarboniloxi C1-6; alcoxicarbonilo C1-6; alquilcarbi¡onilo C1-6; alquilcarbonilamino C1-6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; aminocarbonilo (alquilo C16)2; ciano, halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; e hidroxi; siempre que no más de un sustituyente de R11 sea seleccionado del grupo consistente de C6-10 arilo (C1-6) alquilo; C610 arilo (C1-6)alcoxi; arilo C6-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independienteme seleccionados del grupo consistente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-10; heroailoxi; cicloalquiloxi; arilaminocarbonilo C6-10, heterociclilcarbonilo; y heterocicliloxi; R2 es hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi (C1-8) alquilo, aril C6-10(C1-6)alcoxi(C1-6) alquilo, o aril C6-10(C1-8)alquilo; en el que el grupo arilo C6-10 en los sustituyentes que contienen arilo C6-10de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y, en el que los sustituyentes alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 del arilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino alquilamino C1-6, (C1-6alquilo)2amino, o arilo C1-6;
A es seleccionado del grupo consistente del sistema de anillos a-1, a-2, a-3, y a-4, opcionalmente sustituido con R3 y R5;
en el que
A-B es seleccionado del grupo consistente de N-C, C-N y C-C; D-E es seleccionado del grupo consistente de O-C y S-C; F-G es seleccionado del grupo consistente de N-O y C-O; R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), arilalquinilo (C2-6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalquenilo (C2-6), heteroarilalquinilo (C2-6), amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi y halógeno; en el que el arilo, heteroarilo y el arilo y heteroarilo de arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), arilalquinilo (C2-6), heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalquenilo (C2-6), heteroarilalquinilo (C2-6), arilamino, heteroarilamino, ariloxi, y heteroariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes de flúor o uno a tres sustituyentes seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, C6-10aril (C16)alquilo, C6-10aril (C1-6)alcoxi, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalcoxi (C1-6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10, heteroariloamino, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, carboxialquilamino (C1-6), carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo (C1-6), ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alquilosulfonilo C1-6, y alquilosulfonilamino C1-6; siempre que no más de uno de dichos sustituyentes en la porción arila o heteroarila de R3 sea seleccionado del grupo consistente de C6-10aril(C1-6)alquilo, C6-10aril(C1-6)alcoxi, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalcoxi (C1-6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10, y heteroarilamino; y en el que alquilo C1-6, y alquilo C1-6 del arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, amino, alquilamino C1-6, (C1-6 alquil)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), di(C1-4)alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi (C1-4), y heteroarilalcoxi (C1-4); R4 es arilo C6-10 o un heteroarilo seleccionado del grupo consistente de furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinilizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; en el que R4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes de R41 seleccionados independientemente del grupo consistente de (C1-6)alquilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6)2amino;
alcoxi (C1-6); fenilalcoxi (C1-6); fenilalquilcarboniloxi (C1-6) en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino; un heteroarilalquilcarboniloxi (C1-6) de 5 miembros no fusionado; un heteroarilo de 5 miembros no fusionado; hidroxi; halógeno; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6 en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6)2amino; (alquilC1-6)2aminocarbonilo en el que cada alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6)2amino; heterociclilcarbonilo en done el heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono del carbonilo por un átomo de nitrógeno; carboxi; o ciano; y en el que la porción fenila del fenilalquilcarboiloxi (C1-6) está opcionalmente sustituida con (C1-6)alquilo (C1-6)alcoxi, halógeno, ciano, amino, o hidroxi; siempre que no más de un R41 sea alquilo (C1-6) sustituido con alquilamino C1-6 o (alquil C1-6)2amino; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquil C1-6 )2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo; hidroxi; carboxi; o un sustituyente que contenga fenilo-o heteroarilo; R5 es un sustituyente en un átomo de nitrógeno contenido en el anillo A seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6, y alcoxicarbonilo C16; alternativamente, cuando Ra y Rb son cada uno distinto a hidrógeno, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; L es seleccionado del grupo consistente de O, S, y N(Rd) en el que Rd es hidrógeno o C1-6alquilo; y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ilustrativo de la invención es un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente.
También se divulgan métodos para producir los compuestos instantáneos de Fórmula (I) y composiciones farmacéuticas y medicamentos de los mismos.
La presente invención está además dirigida a compuestos de la invención para el uso en métodos para tratar trastornos modulados por opioides como trastornos del dolor o gastrointestinales. Se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan ventajas sobre compuestos relacionados proporcionando perfiles farmacológicos mejorados. Se proporcionan en la presente en lo sucesivo realizaciones específicas adicionales de compuestos preferidos.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra una vista esquemática del protocolo para determinar hiperalgesia visceral en ratas.
La Figura 2 y la Figura 3 muestran cada una el efecto en una rata del Comp. 18 en la respuesta hiperalgésica a la distensión por globo colorrectal tras el empleo de zimosan
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilalquilo (C1-4) y heteroarilalquilo (C1-4); en los que la porción de arilo y heteroarilo de arilalquilo (C1-4) y heteroarilalquilo (C1-4) está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxi; carboxi; alcoxicarbonilo C1-4; alcoxicarboniloxi C1-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6); arilaminocarbonilo C6-10 en los que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometoxi; o hidroxi; con la condición de que no más de un R11 sea heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes alquilo C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; o heterociclilcarbonilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en aril C6-10-alquilo (C1-4), piridinilalquilo (C1-4) y furanilalquilo (C1-4); en los que arilo C6-10, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3; tetrazolilo; carboxi; alcoxicarbonilo C1-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en los que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; morfolin-4-ilcarbonilo; ciano; halógeno; y trifluorometoxi; con la condición de que no más de un R11 sea arilaminocarbonilo C6-10.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilalquilo (C1-3), piridinilalquilo (C1-3) y furanilalquilo (C1-3); en los que fenilo, piridinilo y
furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3; tetrazolilo, cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; morfolin-4-ilcarbonilo; cloro; flúor; trifluorometoxi; alcoxicarbonilo C1-4; y carboxi; con la condición de que no más de un R11 sea arilaminocarbonilo C6-10.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R1 es fenilmetilo, piridinilmetilo o furanilmetilo; en los que fenilo, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metoxi; tetrazolilo; ciclopropilaminocarbonilo; (2-hidroxiet-1-il)aminocarbonilo; metoxicarbonilo; fenilaminocarbonilo en los que fenilo está opcionalmente sustituido con carboxi; morfolin-4-ilcarbonilo; y carboxi; con la condición de que no más de un R11 sea fenilaminocarbonilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R2 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo (C1-4) y fenilalcoxi (C1-6)-alquilo (C14); en los que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R2 es hidrógeno o metilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos donde el anillo A es a-1
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos donde A-B del anillo a-1 es N-C.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno y arilo; en los que arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, carboxi, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino C1-3, ciano, hidroxi, amino, alquilamino C1-3 y (alquil C1-3)2amino.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, bromo y fenilo; en los que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro, flúor, yodo, carboxi, amino-carbonilo y ciano.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo y fenilo; en los que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro y carboxi.
Las realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos en los que al menos un sustituyente R3 es fenilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R3 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro y carboxi.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R4 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-3), alcoxi (C1-6), fenilalcoxi (C1-6); hidroxi; halógeno; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquil C1-6)2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo en los que heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono carbonilo a través de un átomo de nitrógeno; carboxi; y ciano; con la condición de que no más de un sustituyente R41 sea formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi, o un sustituyente que contiene fenilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R4 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes R41 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), fenilalcoxi (C1-3), hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-6 y aminocarbonilo; con la condición de que no más de un sustituyente R41 sea aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxi, o un sustituyente que contiene fenilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, metoxi y benciloxi.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes metilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y están sustituidos en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes metilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R5 es hidrógeno o metilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R5 es hidrógeno.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R6 es hidrógeno o metilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R6 es hidrógeno.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R7 es hidrógeno o metilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R7 es hidrógeno.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3; o, cuando cada uno de Ra y Rb es distinto de hidrógeno o alcoxicarbonilo C1-6, Ra y Rb se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que Ra y Rb son independientemente hidrógeno o metilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que cada uno de Ra y Rb es hidrógeno.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que L es O.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos que están presentes en su configuración RR, SS, RS o SR.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos que están presentes en su configuración S,S.
Un aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (Ia):
en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilalquilo (C1-4) y heteroarilalquilo (C1-4); en la que la porción de arilo y heteroarilo de arilalquilo (C1-4) y heteroarilalquilo (C1-4) están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxi; carboxi; alcoxicarboniloxi C1-4; alcoxicarbonilo C1-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6); arilaminocarbonilo C5-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; ciano;
halógeno; trifluorometoxi; e hidroxi; con la condición de que no más de un R11 sea heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes alquilo C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; o heterociclilcarbonilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo (C1-4) y fenilalcoxi (C1-6)-alquilo (C1-4); en la que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi; R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno y arilo; en la que arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, carboxi, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino C1-3, ciano, hidroxi, amino, alquilamino C1-3 y (alquil C1-3)2amino; R4 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-3), alcoxi (C1-6), fenilalcoxi (C1-6); hidroxi; halógeno; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquil C1-6)2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo en la que heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono carbonilo a través de un átomo de nitrógeno; carboxi; y ciano; con la condición de que no más de un sustituyente R41 sea formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi o un sustituyente que contiene fenilo. R5 es hidrógeno o metilo; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; o, cuando cada uno de Ra y Rb es distinto de hidrógeno, Ra y Rb se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros; y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en aril C6-10-alquilo (C1-4), piridinilalquilo (C1-4) y furanilalquilo (C1-4); en la que arilo C6-10, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3; tetrazolilo; carboxi; alcoxicarbonilo C13; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; alquilaminocarbonilo C1-3; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; morfolin-4-ilcarbonilo; ciano; halógeno; y trifluorometoxi; con la condición de que no más de un R11 sea arilaminocarbonilo C6-10; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, bromo y fenilo; en la que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro, flúor, carboxi, aminocarbonilo y ciano; R4 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes R41 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), fenilalcoxi (C1-3), hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-6 y aminocarbonilo; con la condición de que no más de un R41 sea aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxi o un sustituyente que contenga fenilo; R5 es hidrógeno; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o metilo; y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilalquilo (C1-3), piridinilalquilo (C1-3) y furanilalquilo (C1-3); en la que fenilo, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3; tetrazolilo, cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; morfolin-4-ilcarbonilo; cloro; flúor; trifluorometoxi; y carboxi; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo y fenilo; en la que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro y carboxi; R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, metoxi y benciloxi; R5 es hidrógeno; cada uno de Ra y Rb es hidrógeno; y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (lb): en la que en una realización de esta invención las variables son como se han definido anteriormente. En otra realización de la presente invención L es oxígeno y R1, R2, R3-1, R3-2, R5, Ra, Rb y R41 se seleccionan dependientemente entre el grupo que consiste en:
Tabla I
Comp.
R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb
1
2-Aminocarbon il-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
2
2-Ciano-fenil metilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
3
2-Bromo-fenil metilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
3-Carboxi-4
4
4
metoxi-fenil metilo fenilo H H aminocarb H
metilo
onilo
5
Comp. R1 3-Carboxi-4- R2 R3-1 (cont.) R3-2 R5 R41 4- Ra/Rb
5
metoxi-fenil H fenilo H H aminocarb H
metilo
onilo
6
3-Carboxi-4metoxi-fenil metilo H fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
3
2,6
7
Metoxicarbon il-4-metoxi- H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
15
fenilmetilo onilo
3-(1H
2,6
8
tetrazol-5-il)4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
fenilmetilo
onilo
9
3-Metoxicarbon il-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
25
10 3-Metoxicarbon il-fenilmetilo metilo naftalen-1-ilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
11
3-Carboxifenilmetilo metilo naftalen-1-ilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
12
3-Carboxifenilmetilo metilo 4-cloro fenilo Me H dimetil-4aminocarb H
35
onilo
2,6
13
4-Carboxifenilmetilo metilo naftalen-1-ilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
14
3-Metoxi-4carboxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
45
15 3,4-Dihidroxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
16
Piperidin-4ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
3
2,6
17
Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
fenil metilo
onilo
55
18 3-Carboxi-4metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
19
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 3-bromo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
20
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 3-carboxi fenilo H H dimetil-4aminocarb H
65
onilo
5
21 3,4-Dimetoxifenilmetilo bencilo oxi metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
23
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 3-amino carbonil fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
24
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 3-ciano fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
15
25 Isopropilo H quinoxalin-8ilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
26
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 2-bromo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
27
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 2-ciano fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
25
2,6
28
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 2-amino carbonil fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
29
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 2-carboxi fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
3,4
2,6
30
Dibenciloxi metilo fenilo H H dimetil-4- H
35
fenilmetilo hidroxi
31
[1,3]benzo dioxal-5-il metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
32
4-Metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
33
3-Metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
45
34 2,4-Dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
35
3,4-Dimetoxifenilmetilo H fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
36
Isopropilo H 4-metil carbonil fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
55
37 Isopropilo H 3-fluoro, 4carboxi-fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
38
Isopropilo H 2-fenil-etil en1-ilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
39
Isopropilo H 4-hidroxi metil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
40
Benzhidrilo H fenilo H H dimetil-4- H
65
hidroxi
2,6
41
Isopropilo H 4-ciano fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
5
42 Bencilo metilo 4-trifluoro metil fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb H
onilo
43
Isopropilo H 3-trifluoro metoxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
44
Isopropilo H 4-trifluoro metoxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
15
45 Isopropilo H 3-metano sulfonil amino Me H 2,6dimetil-4- H
fenilo
hidroxi
46
Isopropilo H 4-(2-carboxi etil) fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
47
Isopropilo H 3-amino-5carboxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
25
48 3-Carboxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
49
4-Carboxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4carboxi H
2,6
50
4-Carboxifenilmetilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
35
51 4-Metoxi carbonilfenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
4-Metoxi
2,6
52
carbonil metilo fenilo H H dimetil-4- H
fenilmetilo
hidroxi
53
1-Benciloxi carbonilpiperadin-4ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
45
54 Furan-2-il metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
55
Furan-3-il metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
56
Ciclohexil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
55
57 Piridin-4-il metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
58
Bencilo metilo 4-cloro fenilo Me H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
59
Bencilo metilo 3-fluoro fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
65
60 Isopropilo H 3-ciano fenilo Me H 2,6dimetil-4- H
hidroxi
61
Isopropilo H 2,5-difluoro fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
5
62 Isopropilo H 4-metano sulfonil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
64
Bencilo bencilo oxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
65
Isopropilo H Br Me H dimetil-4- H
hidroxi
15
66 Isopropilo H 4-dimetil amino fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
3-dimetil
2,6
67
Isopropilo H aminocarbonil Me H dimetil-4- H
fenilo
hidroxi
68
Isopropilo H 3-hidroxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
25
69 Isopropilo H 4-amino carbonil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
70
Isopropilo H 3-cloro fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
71
Isopropilo H 2,4-difluoro fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
35
72 Isopropilo H 3-metano sulfonil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
73
Isopropilo H 3-amino carbonil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
74
Bencilo metilo 4-trifluoro metil fenilo Me H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
45
75 3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
76
Bencilo metilo 4-fluoro fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
4
2,6
77
Dimetilamino metilo fenilo H Me dimetil-4- H
-fenilmetilo
hidroxi
55
78 4-Metilaminofenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
79
4-Metilcarbonil amino-fenil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
80
4-Carboxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
65
81 4-Hidroxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
83
Bencilo metilo 4-fluoro fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
5
84 Isopropilo metilo 4-fluoro fenilo H H 2,6dimetil-4- H
hidroxi
2,6
85
Isopropilo hidroxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
86
Isopropilo H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
15
87 3,4-Diclorofenilmetilo H fenilo H H onilo 2,6dimetil-4hidroxi H
88
4-Metilcarbonil oxi-fenil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
4-Metoxi
2,6
89
carbonil metilo fenilo H H dimetil-4- H
25
fenilmetilo 3 hidroxi 2,6
90
Aminocarbon metilo fenilo H H dimetil-4- H
il-fenilmetilo
hidroxi
91
3-Ciano-fenil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
92
Piridin-3-il metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
35
93 Piridin-2-il metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
94
1-(R)-Feniletilo H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
95
1-(S)-Feniletilo H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
45
96 2-Metoxifenilmetilo metilo fenilo H H onilo 2,6dimetil-4hidroxi H
97
2,6-Diclorofenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
98
3-Fenoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
55
99 Naftalen-1-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
100
Naftalen-2-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
101
3-Bromo-fenil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
65
102 3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
103
2,4-Diclorofenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
5
104 Bencilo isobutilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
105
Bencilo bencilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
106
Bencilo isopropilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
15
107 Bencilo H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
108
3-Fenil-prop1-ilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
109
2-Feniletilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
25
111 1-Feniletilo Diastereómer o A metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
112
1-Feniletilo Diastereómer o B metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
35
114 Bencilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
115
Isopropilo H 4-bifenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
116
Isopropilo H 3-fluoro fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
45
117 Isopropilo H 2-fluoro fenilo Me H dimetil-4hidroxi H
2,6
118
Isopropilo hidroxi metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
119
H hidroxi metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
3-(amino
2,6
120
Isopropilo metilo) fenil fenilo H H dimetil-4- H
metilo
hidroxi
55
3-amino 2,6
121
Isopropilo carbonil fenil fenilo H H dimetil-4- H
metilo
hidroxi
122
Isopropilo 3-ciano fenil metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
123
Isopropilo H 4-carboxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
65
124 Isopropilo H piridin-3-ilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
125
Isopropilo H 4-metoxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
5
126 Isopropilo H 3,5-difluoro fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
127
Ciclohexilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
129
Carboximetil o H fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
15
130 Isopropilo H 3-hidroxi metil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
131
Isopropilo H pirimidin-5-ilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
132
Isopropilo H pirimidin-5-ilo Me H 4-hidroxi H
133
Isopropilo H 3-carboxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
25
134 Isopropilo H 3-bifenilo Me H 2,6dimetil-4- H
hidroxi
135
Isopropilo H 2-metoxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
3
136
Isopropilo bencilo fenilo H H aminocarb H
onilo
3
35
137 Isopropilo isopropilo fenilo H H aminocarb onilo H
138
Isopropilo bencilo oxi metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
dimetil-4
[2-(2,6
dimetil-4
139
Isopropilo isobutilo fenilo H H hidroxifeni H
45
l)-1amino
etilcarboni
loxi] fenilo
2,6
140
Isopropilo isobutilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
141
Isopropilo H 3,5-dicloro fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
55
142 Isopropilo H 3-metoxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
143
Isopropilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
145
Isopropilo H 2-bifenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
65
146 Isopropilo H tiofen-3-ilo Me H 2,6dimetil-4- H
hidroxi
2,6
147
Isopropilo H 4-cloro fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
3-metil
2,6
148
Isopropilo H carbonilamino Me H dimetil-4- H
fenilo
hidroxi
5
149 Isopropilo H 4-trifluoro metil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
150
Isopropilo H naftalen-2-ilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
151
Isopropilo H 2-trifluoro metil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
15
152 153 Isopropilo Isopropilo H H tiofen-3-ilo piridin-3-ilo Me Me H H 4-hidroxi 4-hidroxi H H
154
Isopropilo H fenilo Me H 4-hidroxi H
2,6
155
Isopropilo H 2-cloro fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
156
Isopropilo H naftalen-1-ilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
25
157 Isopropilo bencilo fenilo H H 3-ciano H
158
Isopropilo bencilo fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
159
Isopropilo bencilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
160
Isopropilo isopropilo fenilo H H 3-ciano H
161
Isopropilo isopropilo fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
35
162 Isopropilo isopropilo fenilo H H dimetil-4hidroxi H
2,6
163
Isopropilo H 4-fluoro fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
3,5-bis
2,6
164
Isopropilo H trifluoro metil Me H dimetil-4- H
fenilo
hidroxi
2,6
165
Isopropilo H 2-metil fenilo Me H dimetil-4- H
45
hidroxi 2,6
166
Isopropilo H fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
167
2-Dimetilamino -1-metil-et-1ilo H fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
3
168
Metilo isobutilo fenilo H H aminocarb H
55
onilo
169
Metilo isobutilo fenilo H H 3-ciano H
2,6
170
Etilo isopropilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
171
Metilo isopropilo fenilo H H 4-hidroxi H
3-amino
2,6
172
H carbonil fenil fenilo H H dimetil-4- H
metilo
hidroxi
65
173 H 3-ciano fenil metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
174
Metilo isob utilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
175
H bencilo oxi metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
176
H isob utilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
5
2,6
177
H benc ilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
178
Isopropilo H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
dimetil-4
15
179 Metilo metilo fenilo H H morfolin1- H
ilcarbonilo
2,6
181
Metilo metilo fenilo H H dimetil-4etilamino H
carbonilo
2,6
dimetil-4
183
Metilo metilo fenilo H H metilamin H
o
25
carbonilo
3
185
H isopr opilo fenilo H H aminocarb H
onilo
186
H isopr opilo fenilo H H 3-ciano H
2,6
187
H isopr opilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
188
H isopr opilo fenilo H H 4-hidroxi H
35
4
189
Metilo metilo fenilo H H aminosulf H
onilo
2,6
190
Ciclohexilo H fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
191
Ciclohexilo H fenilo H H 4-hidroxi H
45
192 193 Ciclopropil metilo Ciclopropil metilo H fenil H fenil o o H H H H 2,6dimetil-4hidroxi 4-hidroxi H H
2,6
194
Isopropilo H fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
195
Isopropilo H fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
196
Metilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
55
onilo
2,6
197
Etilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
198
Metilo H fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
199
Metilo H fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
4
202
Metilo metilo fenilo H H aminocarb H
5
onilo
204
Metilo metilo bencilo H H 4-hidroxi H
2,6
205
Metilo metilo bencilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
207
Metilo metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
15
209 H metilo fenilo H H dimetil-4hidroxi H
211
Metilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H
213
H metilo fenilo H H 4-hidroxi H
215
Etilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
216
Etilo metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
25
218 Bencilo metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
219
Bencilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
224
Isopropilo metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
225
Isopropilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
35
226 2-Carboxifenil metilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
227
3-Carboxifenil metilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
229
2-Bromo-4,5dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
45
230 2-Carboxi4,5-dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
3-Carboxi-4
231
metoxi-fenil metilo fenilo H H H H
metilo
232
3-Carboxi-4metoxi-fenil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetilo H
55
3
233
Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H 2,6dimetilo H
fenilmetilo
2,6
234
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H dimetil-4imidazol- H
2-ilo
236
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetilo H
65
237
3-Carboxi-4metoxi-fenil metilo metilo 4-cloro fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
238
3-Carboxi, 4metoxi-fenil metilo metilo 4-fluor o fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
239
3-Carboxi-4metoxi-fenil metilo metilo 4-cloro fenilo Me H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
240
4-Carboxifenilmetilo metilo 4-cloro fenilo Me H dimetil-4aminocarb H
onilo
241
3-Carboxi-4metoxi-fenil metilo metilo 4-cloro fenilo Cl H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
242
3-(1Htetrazol-5-il)fenilmetilo metilo fenil o H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
243
3-Carboxi-4trifluorometox i-fenilmetilo metilo fenil o H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
244
Bis-3,4trifluorometox i-fenilmetilo metilo fenil o H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
245
3-Carboxifenilmetilo metilo fenil o H H dimetil-4aminocarb H
onilo
246
Quinolin-4-il metilo metilo fenil o H H 2,6dimetil-4hidroxi H
4-Metoxi
2,6
247
naftalen-1 metilo fenil o H H dimetil-4- H
ilmetilo
hidroxi
4
2,6
248
Trifluorometo metilo fenil o H H dimetil-4- H
xi-fenilmetilo
hidroxi
4
2,6
249
Trifluorometil metilo fenil o H H dimetil-4- H
-fenilmetilo
hidroxi
4
2,6
250
Isopropilooxi metilo fenil o H H dimetil-4- H
fenilmetilo
hidroxi
251
3-Etoxifenilmetilo metilo fenil o H H 2,6dimetil-4hidroxi H
5
2,6
252
Metoxicarbon il-piridin-2-il metilo fenil o H H dimetil-4aminocarb H
metilo
onilo
253
5-Carboxipiridin-2ilmetilo metilo fenil o H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
254
6-Carboxipiridin-3ilmetilo metilo fenil o H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
6
2,6
255
Metoxicarbon il-piridin-3 metilo fenil o H H dimetil-4aminocarb H
ilmetilo
onilo
256
5-Carboxifuran-2ilmetilo metilo fenil o H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
5-Metoxi
2,6
257
carbonilfuran-2 metilo fenil o H H dimetil-4aminocarb H
ilmetilo
onilo
2,6
258
3,4-Dimetoxifenilmetilo hidroxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
259
Bencilo hidr oxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
3-Carboxi-4
2,6
260
metoxi-fenil metilo fenil o H H dimetil-4- H
metilo
hidroxi
3-Carboxi-4
261
metoxi-fenil metilo fenil o H H 4-hidroxi H
metilo
3-Carboxi-4
262
metoxi-fenil metilo fenil o H H 4-hidroxi H/Me
metilo
3-Carboxi-4
263
metoxi-fenil H fenil o H H 4-hidroxi H
metilo
3-Carboxi-4
264
metoxi-fenil H fenil o H H 4-hidroxi H/Me
metilo
3-Carboxi-4
2,6
265
metoxi-fenil H fenil o H H dimetil-4- H
metilo
hidroxi
3
266
Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenil o H H H H
fenilmetilo
3-(1H
4
267
tetrazol-5-il) metilo fenil o H H aminocarb H
fenilmetilo
onilo
268
3-Metoxicarbon il-4-metoxifenilmetilo metilo fenil o H H 2,6dimetil-4hidroxi H
3
4
269
Metoxicarbon metilo fenil o H H aminocarb H
ilo
onilo
4
270
3-Carboxi metilo fenilo H H aminocarb H
onilo
271
3-Metoxicarbon il H fenil o H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
272
3-Carboxi H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
3-Carboxi-4
4
274
metoxi metilo fenil o H H benciloxi H/Me
fenilmetilo
fenilo
3-Carboxi-4
4
275
metoxi metilo fenilo H H aminocarb H
5
fenilmetilo onilo
277
3-Carboxifenilo metilo 4-cloro fenilo Me H 4aminocarb onilo H
3
279
Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H 4-hidroxi H
fenilmetilo
15
286 5-Metoxicarbon il-furan-2ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
5-Carboxi
2,6
287
furan-2 metilo fenilo H H dimetil-4- H
ilmetilo
hidroxi
288
3-Carboxi-4metoxifenilmetilo metilo 3-bromo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
25
289 3-Carboxi-4metoxifenilmetilo metilo 4-yodo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
290
3-Carboxi-4metoxifenilmetilo metilo 2-bromo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
35
291 3-Carboxi-4metoxifenilmetilo metilo 4-bromo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
3-Carboxi-4
292
metoxi metilo fenilo H H 2,6-dimetil H
fenilmetilo
3-Carboxi-4
293
metoxi metilo 4-cloro fenilo metilo H 4-hidroxi H
fenilmetilo
3
2,6
295
Aminocarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
45
fenilmetilo onilo
3-(Morfolin-4
2,6
296
ilcarbonil)-4metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
fenilmetilo
onilo
3
297
Aminocarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H 4-hidroxi H
fenilmetilo
55
298 3-(Morfolin-4ilcarbonil)-4metoxi metilo fenilo H H 4-hidroxi H
fenilmetilo
299
3-(2-Hidroxiet-1-ilaminocarboni l)-4-metoxi fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
3-(Ciclopropil
2,6
65
300 aminocarboni l)-4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
fenilmetilo
onilo
5
301 3(Fenilamino carbonil)-4metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
303
5-Metoxicarbon il-furan-2ilmetilo metilo fenilo H H 4aminocarb onilo H
5-Carboxi
4
304
furan-2 metilo fenilo H H aminocarb H
ilmetilo
onilo
15
3
(Fenilamino
2,6
305
carbonil)-4 metilo fenilo H H dimetil-4- H
metoxi
hidroxi
fenilmetilo
3-(3
carboxifenilo
2,6
306
aminocarboni metilo fenilo H H dimetil-4- H
l)-4-metoxi
hidroxi
fenilmetilo
25
307 3-(1HTetrazol-5-il)4-metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
3-(4-
Carboxifenilo
2,6
308
aminocarboni metilo fenilo H H dimetil-4- H
l 4-metoxi
hidroxi
fenilmetilo
3-(2-t-Butil
2,6
35
309 tetrazol-5-il)4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
fenilmetilo
onilo
3
2,6
310
Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb Metoxicarbonilo
fenilmetilo
onilo
2
2,6
45
311 Metoxicarbon il-piridin-4-il metilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb onilo H
4
2,6
312
Metoxicarbon il piridin-2-il metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
metilo
onilo
6
2,6
313
Metoxicarbon il-piridin-2 metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
ilmetilo
onilo
3
2,6
55
315 Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb Metoxicarbonilo
fenilmetilo
onilo
316
2-Carboxipiridin-4ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
65
317 6-Carboxipiridin-2ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
Los compuestos ilustrados de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (Ic)
15 en la que en una realización de esta invención las variables son como se han definido previamente. En otra realización de la presente invención L es O y R1, R2, R3-1, R3-2, R5, Ra, Rb, y R41 son seleccionados independientemente del grupo consistente de:
Tabla II
R3-1 R3-2 R41 Comp. R1 R2 R5 Ra/Rb
3,4-Dimetoxi- benciloxi
22 fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H
fenilmetilo metilo hidroxi
63 Isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H
metilo 4
82 Isopropilo metilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H
fluorofenilo 2,6-dimetil-4
110 2-Feniletilo metilo fenilo H H H
aminocarbonilo 2,6-dimetil-4
113 Bencilo metilo fenilo H H H
aminocarbonilo
2,6-dimetil-4
128 Ciclohexilo metilo fenilo H H H
aminocarbonilo 2,6-dimetil-4
144 Metilo metilo fenilo H H H
aminocarbonilo 2,6-dimetil-4-(morfolin
180 Metilo metilo fenilo H H H
4-ilcarbonilo) 2,6-dimetil-4-etilamino
182 metilo metilo fenilo H H H
carbonilo 2,6-dimetil-4
184 Metilo metilo fenilo H H H
metilamino carbonilo
203 Metilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 206 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 208 H metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 210 Metilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H 212 H metilo fenilo H H 4-hidroxi H 214 Etilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H 217 Etilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 220 Bencilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 221 Bencilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H 222 Isopropilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H
223 Isopropilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 4-2,6-dimetil-4
228 3-Carboxi-fenil metilo metilo Me H H
clorofenilo aminocarbonilo 4
276 3-Carboxi-fenilo metilo Me H 4-aminocarbonilo H
clorofenilo 3-Carboxi-4-metoxi-4-2,6-dimetil-4
278 metilo Me H H
fenilmetilo clorofenilo aminocarbonilo 3-Metoxicarbonil-4-2,6-dimetil-4
280 metilo fenilo H H H
metoxi-fenilmetilo aminocarbonilo 65
5
(cont.) Comp. R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb
281 3-Metoxicarbonil-4-metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo 282 3-Carboxi-4-metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4aminocarbonilo 283 3-Carboxi-4-metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo
H H H
15
294 3-Carboxi-4-metoxifenilmetilo metilo 4clorofenilo Me H 4-hidroxi 314 6-Metoxicarbonil-piridin-2-il metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4aminocarbonilo 318 3-Carboxi-4-metoxifenilmetilo metilo 4clorofenilo H H 4-aminocarbonilo H H H
Otra realización se refiere a composiciones compuestas por un compuesto de Fórmula (Id)
en la que en una realización de esta invención las variables son como se han definido previamente. En otra realización de la presente invención L es oxígeno y R1, R2, R3-1, R3-2, R5, Ra, Rb y R41 se seleccionan dependientemente entre el grupo que consiste en:
Tabla III
R3-1 R3-2 R41
Comp. R1 R2 R5 Ra/Rb
45 273 3-Carboxi-4-metoxifenil metilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H
Los ejemplos ilustrados de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (Ie):
65 en la que en una realización de esta invención las variables son como se han definido previamente. En otra realización de la presente invención L es O y R1, R2, R3-1, R3-2, R5, Ra, Rb y R41 se seleccionan dependientemente
entre el grupo que consiste en:
Tabla IV
Comp.
R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb
284 3-Metoxicarbonil-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 285 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H
Otra realización de la presente invención incluye los compuestos representativos mostrados en la Tabla V: Tabla V
Comp.
4
6
8
55 5
12
18
20
75
227
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Enero), 66, 1, 1). Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, ptoluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Las bases orgánicas e inorgánicas representativas incluyen, pero sin limitación, sales básicas o catiónicas, tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" incluirá el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente desvelado o con un compuesto que puede no desvelarse específicamente, pero que convierte al compuesto especificado in vivo después de la administración en el sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, por consiguiente pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan origen a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o como enantiómeros o diastereómeros individuales mediante síntesis estereoespecífica o por resolución.
Por ejemplo, los compuestos pueden resolverse en sus componentes de enantiómeros o diastereómeros mediante técnicas convencionales, tales como la formación de pares estereoisoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como (-)-ácido di-p-toluoil-D-tartárico y/o (+)-ácido di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas estereoisoméricas seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna HPLC quiral. Debe apreciarse que todos los estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculares de interés. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir en forma de polimorfos y como tales pretenden incluirse en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.
En general, en las normas de nomenclatura convencionales usadas a lo largo de esta divulgación, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe en primer lugar seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquilamido C1-C6-alquilo C1-C6" se refiere a un grupo de la fórmula:
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esta molécula. Se aprecia que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por un experto en la técnica
para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como los procedimientos expuestos en el presente documento.
Un sustituyente seleccionado "independientemente" se refiere a un grupo de sustituyentes, en el que los sustituyentes pueden ser diferentes. Por lo tanto, los números de átomos de carbono designados (por ejemplo, C1-8) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un sustituyente mayor en el que alquilo aparece como su raíz prefijo.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, "alquilo" ya se use solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo. El término "alcoxi" se refiere a un grupo sustituyente -Oalquilo, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. De forma análoga, los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo, en las que una cadena alquenilo tiene al menos un doble enlace en la cadena y una cadena alquinilo tiene al menos un triple enlace en la cadena. Una cadena alquilo y alcoxi puede estar sustituida en un átomo de carbono. En los grupos de sustituyentes con múltiples grupos alquilo, tales como (alquil C1-6)2amino-los grupos alquilo C1-6 del dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.
El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos, saturados o parcialmente insaturados de 3 a 14 miembros de átomos de carbono. Los ejemplos de dichos anillos incluyen, y sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo. Como alternativa, el anillo cicloalquilo puede estar condensado a un anillo benceno (cicloalquilo benzo-condensado), un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno más) para formar un cicloalquilo heteroarilo-condensado.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en el que de 1 a 2 miembros son nitrógeno, o un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros, en el que cero, uno o dos miembros son nitrógeno y hasta dos miembros son oxígeno o azufre, en el que, opcionalmente, el anillo contiene de cero a un enlaces insaturados, y, opcionalmente, cuando el anillo es de 6 ó 7 miembros, contiene hasta dos enlaces insaturados. El término "heterociclilo" incluye un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros condensado a un anillo benceno (heterociclilo benzo-condensado), un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S
o N y, opcionalmente, un nitrógeno más), un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros (de la misma definición que anteriormente pero ausente la opción de un anillo condensado adicional) o condensado con el carbono de unión de un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo para formar un resto espiro. Para los presentes compuestos de la invención, los miembros del anillo de átomos de carbono que forman el anillo heterociclilo están completamente saturados. Otros compuestos de la invención pueden tener un anillo heterociclilo parcialmente saturado. El término "heterociclilo" también incluye un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros puenteado para formar anillos bicíclicos. Dichos compuestos no se considera que sean completamente aromáticos y no se denominan como compuestos heteroarilo. Los ejemplos de grupo heterociclilo incluyen, y sin limitación, pirrolinilo (incluyendo 2H-pirrol, 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 2imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo.
El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico insaturado aromático de 6 miembros carbono o a un anillo policíclico insaturado y aromático de 10 a 14 miembros de carbono. Los ejemplos de dichos anillos arilo incluyen, y sin limitación, fenilo, naftalenilo o antracenilo. Los grupos arilo preferidos para la práctica de esta invención son fenilo y naftalenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros en el que el anillo consiste en átomos de carbono y tiene al menos un miembro heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo heteroarilo contiene un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede contener hasta tres átomos de nitrógeno más. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo heteroarilo puede contener de uno a tres átomos de nitrógeno. Para el caso en el que el anillo de 6 miembros tiene tres átomos de nitrógeno, como mucho dos átomos de nitrógeno son adyacentes. Opcionalmente, el anillo heteroarilo esta condensado a un anillo benceno (heteroarilo benzo-condensado), un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno más), un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros o un anillo heterociclo de 5 a 7 miembros (como se ha definido anteriormente pero ausente la opción de un anillo condensado más). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, y sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; los grupos heteroarilo condensados incluyen indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo; bencisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo). De forma análoga, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi).
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los sustituyentes que están sustituidos con
múltiples halógenos están sustituidos de manera que proporcionen compuestos que son estables.
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquier de sus raíces de prefijos aparezcan en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamino) se interpretará como que incluye las limitaciones que se han dado anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números de átomos de carbono designados (por ejemplo, C1-C6) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente mayor en el que alquilo aparece como su raíz prefijo. Para los sustituyentes alquilo y alcoxi, en número de átomos de carbono designado incluye todos los miembros independientes incluidos en el intervalo especificado individualmente y todas las combinaciones de intervalos dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, alquilo C1-6 incluirá metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente, así como subcombinaciones de los mismos (por ejemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6,C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o ser humano que se busca por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro especialista clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata.
Los nuevos compuestos de la presente invención son moduladores de receptores opioides útiles. En particular, ciertos compuestos son agonistas de receptores opioides útiles en el tratamiento o alivio de afecciones tales como dolor y trastornos gastrointestinales. Los ejemplos de dolor que se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero sin limitación, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con lesión de tejido blando o estructural, dolor relacionado con inflamación, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo tal como causado por lesión aguda, traumatismo o cirugía y dolor crónico tal como causado por afecciones de dolor neuropático, neuropatía periférica diabética, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, síndromes de dolor post-apoplejía o cefaleas de migraña o en racimos. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales que se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero sin limitación, síndromes diarreicos, trastornos de motilidad tales como síndrome del intestino irritable alternante o con diarrea predominante y dolor visceral y diarrea asociados con enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
Los ejemplos de trastornos gastrointestinales en los que los antagonistas de receptores opioides (“RO”) son útiles incluyen síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante, íleo postoperatorio y estreñimiento, incluyendo pero sin limitación el estreñimiento asociado con tratamiento de dolor crónico con opiáceos. La modulación de más de un subtipo de receptor opioide también es útil como sigue: un compuesto que es un agonista de RO mu y antagonista de RO delta mezclados podría tener propiedades antidiarreicas sin provocar estreñimiento de forma profunda. Un compuesto que es un agonista de RO mu y agonista de RO delta mezclados es útil en casos de diarrea grave que es retractaría al tratamiento con agonistas de RO mu puros o tiene utilidad adicional en el tratamiento del dolor visceral asociado con inflamación y diarrea.
En consecuencia, un compuesto de la presente invención puede administrarse por cualquier vía convencional de administración incluyendo, pero sin limitación, oral, nasal, pulmonar, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, etc.). Se prefiere actualmente que los compuestos de la presente invención se administren por modos de administración distintos de administración pulmonar o parenteral. Sin embargo, los compuestos preferidos proporcionados en la Tabla IV pueden administrarse mediante modos de administración pulmonar o parenteral.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, uno o más compuestos de Fórmula (I) o sal de los mismos como el principio activo, se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales, pudiendo tomar dicho vehículo una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración (por ejemplo oral o parenteral). Se conocen bien en la técnica vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados. Pueden encontrarse descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.
Se han descrito procedimientos para formular composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Expandida, Volúmenes 1-3, editado por Lieberman y col; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editado por Avis y col; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman y col; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Al preparar una composición farmacéutica de la presente invención en forma farmacéutica líquida para administración oral, tópica y parenteral, puede emplearse cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos habituales. Por lo tanto, para formas farmacéuticas líquidas, tales como suspensiones (es decir coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen, pero sin limitación, agentes humectantes, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes de control de pH (es decir tampones), agentes osmóticos,
agentes colorantes, saporíferos, fragancias, conservantes (es decir para controlar el crecimiento microbiano, etc.) farmacéuticamente aceptables y puede emplearse un vehículo líquido. No todos los componentes enumerados anteriormente se requerirán para cada forma farmacéutica líquida.
En preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos secos para reconstitución o inhalación, gránulos, cápsulas, comprimidos encapsulados, cápsulas de gelatina, píldoras y comprimidos (incluyendo cada uno formulaciones de liberación inmediata, liberación temporizada y liberación prolongada), los vehículos y aditivos adecuados incluyen pero sin limitación diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, emolientes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las cápsulas y comprimidos representan la forma farmacéutica unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse de azúcar, revestirse de gelatina, revestirse con película o revestirse de forma entérica por técnicas convencionales.
Las composiciones farmacéuticas del presente documento contendrán, por unidad farmacéutica, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similares, una cantidad del principio activo necesaria para suministrar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas en el presente documento contendrán, por unidad farmacéutica unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similares, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg (preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; y, más preferentemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) y pueden proporcionarse a una dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día (preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día y más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 30mg/kg/día). Preferentemente, en el procedimiento para el tratamiento de afecciones que pueden mediarse por receptores opioides descrito en la presente invención que emplea cualquiera de los compuestos como se define en el presente documento, la forma farmacéutica contendrá un vehículo farmacéuticamente aceptable que contiene entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg; y, más preferentemente, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg del compuesto y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requisitos de los sujetos, la gravedad de la afección a tratar y el compuesto que se emplea. Puede emplearse el uso de administración diaria o dosificación postperiódica.
Preferentemente estas composiciones están en formas farmacéuticas unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos secos para reconstitución o inhalación, gránulos, pastillas, soluciones o suspensiones estériles, pulverizaciones líquidas o de aerosol medidas, gotas o supositorios para administración por vía oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, rectal, vaginal, inhalador de polvo seco u otros medios de inhalación
o insuflación.
Para preparar composiciones farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, el principal principio activo se mezcla con un vehiculo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y emolientes. Los diluyentes adecuados incluyen, pero sin limitación, almidón (es decir almidón de maíz, trigo o patata, que puede estar hidrolizado), lactosa (granulada, secada por pulverización o anhidra), sacarosa, diluyentes basados en sacarosa (azúcar glas, sacarosa más aproximadamente de 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa más aproximadamente 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0,1 a 0,2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir celulosa microcristalina AVICEL™ disponible de FMC Corp.), fosfato dicálcico, sulfato cálcico dihidrato, lactato cálcico trihidrato y similares. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, pero sin limitación, goma arábiga, goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y celulósicos (es decir metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares), aglutinantes dispersables o solubles en agua (es decir ácido algínico y sales del mismo, aluminio silicato magnésico, hidroxietilcelulosa [es decir TYLOSE™ disponible de Hoechst Celanese], polietilenglicol, ácidos polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Los disgregantes adecuados incluyen, pero sin limitación, almidones (de maíz, patata, etc.), glicolatos de almidón sódico, almidones pregelatinizados, arcillas (aluminio silicato magnésico), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica reticulada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir almidón de maíz, etc.), gomas (es decir agar, guar, algarrobilla, karaya, pectina y goma de tragacanto), polivinilpirrolidona reticulada y similares. Los lubricantes y antiadherentes adecuados incluyen, pero sin limitación, estearatos (magnésico, cálcico y sódico), ácido esteárico, ceras de talco, stearowet, ácido bórico, cloruro sódico, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, lauril sulfato sódico, lauril sulfato magnésico y similares. Los emolientes adecuados incluyen, pero sin limitación, talco, almidón de maíz, sílice (es decir sílice CAB-Q-SIL™ disponible de Cabot, sílice SYLOID™ disponible de W. R. Grace/Davison y sílice AEROSIL™ disponible de Degussa) y similares. Pueden añadirse edulcorante y saporíferos a formas farmacéuticas sólidas masticables para mejorar la apetibilidad de la forma farmacéutica oral. Adicionalmente, pueden añadirse o aplicarse colorantes y revestimiento a la forma farmacéutica sólida para facilitar la identificación del fármaco o para fines estéticos. Estos vehículos se formulan con el agente
farmacéutico activo para proporcionar una dosis precisa apropiada del agente farmacéutico activo con un perfil de liberación terapéutico.
Generalmente esos vehículos se mezclan con el agente farmacéutico activo para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del agente farmacéutico activo de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente la preformulación se formará por uno de tres procedimientos habituales: (a) granulación húmeda, (b) granulación seca y (c) mezcla seca. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el principio activo se dispersa uniformemente por toda la composición de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras que contienen las nuevas composiciones también pueden formularse en comprimidos o píldoras multicapas para proporcionar un producto de liberación dual o prolongada. Por ejemplo, un comprimido o píldora de liberación dual puede comprender un componente farmacéutico interno y uno farmacéutico externo, estando el segundo en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retarde su liberación. Puede usarse una diversidad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios materiales poliméricos tales como goma laca, acetato de celulosa (es decir acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa), acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidropropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato y etacrilato, copolímeros de metacrilato y metil metacrilato y similares. También pueden prepararse comprimidos de liberación prolongada por revestimiento de película o granulación húmeda usando sustancias insolubles o ligeramente solubles en solución (que para una granulación húmeda actúan como los agentes de unión) o sólidos de fusión baja en una forma fundida (que en una granulación húmeda pueden incorporar el principio activo). Estos materiales incluyen ceras de polímeros naturales y sintéticos, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de ácidos grasos, jabones metálicos y otros materiales aceptables que pueden usarse para granular, revestir, atrapar o limitar de otro modo la solubilidad de un principio activo para conseguir un producto de liberación prolongada o mantenida.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración por vía oral o por inyección incluyen, pero sin limitación, soluciones acuosas, jarabes de sabor adecuado, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones con sabores con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como goma arábiga, agar, alginato (es decir alginato de propileno, alginato sódico y similares), guar, karaya, algarrobilla, pectina, tragacanto y goma de xantano, celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa y combinaciones de las mismas, polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, carbómero (es decir carboxipolimetileno) y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, attapulguita o sepiolita; y otros agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Los tensioactivos adecuados incluyen pero sin limitación docusato sódico, lauril sulfato sódico, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polioxámero-188, polioxámero 235 y combinaciones de los mismos. Los agentes de dispersión o de defloculación adecuados incluyen lecitinas de uso farmacéutico. Los agentes de floculación adecuados incluyen pero sin limitación electrolitos neutros simples (es decir cloruro sódico, cloruro potásico y similares), polímeros insolubles altamante cargados y especies de polielectrolitos, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir sales cálcicas, alumbres o sulfatos, citratos y fosfatos (que pueden usarse juntos en formulaciones como tampones de pH y agentes de floculación)). Los conservantes adecuados incluyen pero sin limitación parabenos (es decir metilo, etilo, n-propilo, y n-butilo), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Existen muchos vehículos líquidos que pueden usares en formas de dosificación farmacéuticas líquidas, sin embargo, el vehículo líquido que se usa en una forma farmacéutica particular debe ser compatible con el agente
o los agentes de suspensión. Por ejemplo, se usan mejor vehículos líquidos no polares tales como ésteres grasos y vehículos líquidos oleosos con agentes de suspensión tales como tensioactivos de HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo) bajo, hectorita de esteralconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película insoluble en agua y similares. Por el contrario, los líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles se usan mejor con agentes de suspensión tales como tensioactivos de HLB mayor, silicatos de arcillas, gomas, celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y similares.
Además, pueden administrarse compuestos de la presente invención en una forma farmacéutica intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante parches cutáneos transdérmicos, la composición de los cuales se conoce bien por los expertos habituales en la materia. Para administrar en forma de un sistema de suministro transdérmico la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o por medio de las composiciones y regímenes de dosificación establecidas en la técnica en cualquier tratamiento de trastornos que puedan mediarse o aliviarse por receptores opioides para un sujeto que lo necesite.
La dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente invención pueden variarse a lo largo de un amplio intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7000 mg por adulto humano por día; más preferentemente la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 2100 mg por adulto humano por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto a tratar. Se proporciona habitualmente una cantidad eficaz del fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferentemente, el intervalo es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; y, más preferentemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día. Ventajosamente, un compuesto de la presente invención puede administrarse en una dosis diaria sencilla o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diarias.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden determinarse fácilmente por los expertos en la materia y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación y el avance de la enfermedad. Además, factores asociados con el sujeto particular a tratar, incluyendo edad, peso, dieta del sujeto y momento de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado.
Los nombres de IUPAC representativos para los compuestos de la presente invención se derivaron usando el programa informático de nomenclatura AutoNom versión 2.1 proporcionado por Beilstein Informationssysteme.
Las abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva, particularmente los Esquemas y Ejemplos, son los que se indican a continuación:
BOC = terc-butoxicarbonilo BuLi = n-butil litio CBZ = benciloxicarbonilo
Comp. o = compuesto
Compuesto
d = día/días
DIPEA = diisopropiletilamina
DPPF = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
DPPP = 1,3-Bis(difenilfosfino)propano
EDCI o EDC = clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
h = hora/horas
HMDS = 1,1,3,3-Hexametildisilazano
HOBt/HOBT = hidroxibenzotiazol
M = molar
MeCN = acetonitrilo
MeOH = metanol
min = minutos
PyBOP = Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio
ta/TA = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
OTf = triflato
Ts = tosilo
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS
Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos sintéticos generales descritos a continuación y se ilustran más particularmente en los esquemas que se indican a continuación. Ya que los esquemas son una ilustración, la invención debe interpretarse como limitante por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas es bien conocida por los expertos en la técnica.
Los siguientes esquemas describen los procedimientos sintéticos generales por los que el intermedio y los compuestos diana de la presente invención pueden prepararse. Los compuestos representativos adicionales y los estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos pueden sintetizarse usando los intermedios preparados de acuerdo con los esquemas generales y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica. Todos estos compuestos, estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos intermedios y compuesto de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema A que se indica a continuación. 15
Esquema A
Un ácido carboxílico de fórmula A-1, disponible en el mercado o preparado mediante los protocolos indicados en la bibliografía científica, puede acoplarse a una !-aminocetona usando condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales con un agente de acoplamiento, tal como EDCI y un aditivo, tal como HOBt para proporcionar un compuesto de fórmula A-2. El Compuesto A-2 puede condensarse con una amina de la fórmula H2N-R5 o acetato amónico y ciclarse tras el calentamiento en ácido acético para dar un compuesto de fórmula A-4.
El grupo protector del compuesto A-4 puede eliminarse usando las condiciones conocidas por los expertos en la técnica que son apropiadas por el grupo protector particular para proporcionar un compuesto de la fórmula A-6. Por ejemplo, la hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio es un procedimiento para la eliminación de un grupo protector CBZ, mientras que el tratamiento con un ácido tal como TFA es eficaz para un grupo de desprotección BOC.
Un compuesto de fórmula A-6 puede sustituirse usando aminación reductora con un aldehído o cetona
sustituido apropiadamente en presencia de una fuente de hidruro, tal como borohidruro sódico o
triacetoxiborohidruro sódico que proporcionan compuestos de fórmula A-10.
Como alternativa, un compuesto de fórmula A-3 puede condensarse con un compuesto dicarbonilo de la fórmula R3(C=O)2R3 y una amina de la fórmula H2N-R5 tras el calentamiento en ácido acético para proporcionar un compuesto de la fórmula A-4. Cuando el compuesto A-3 se protege con un grupo BOC, puede producirse un subproducto de fórmula A-5. Los compuestos de fórmula A-4 o A-5 pueden tratarse con una fuente de hidruro, tal como hidruro de litio y aluminio para dar ciertos compuestos de fórmula A-10.
15 De forma análoga, un compuesto de fórmula A-7 puede acoplarse a una !-aminocetona como se ha descrito anteriormente para los compuestos de fórmula A-1 para producir los compuestos de fórmula A-8 correspondientes. Después, un compuesto de fórmula A-8 puede ciclarse en presencia de una amina de fórmula H2N-R5 o acetato amónico y posteriormente desprotegerse como se ha descrito anteriormente para llegar a compuestos de fórmula A-10.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema B que se indica a continuación.
25 Esquema B
Más específicamente, un compuesto de fórmula B-1 (en el que el imidazol nitrógeno está sustituido con R5, como se define en el presente documento, o R5a, un grupo protector de nitrógeno, tal como SEM, MOM o similares) puede desprotonarse con una base organometálica, tal como n-butil litio y después tratarse con un amida sustituida adecuadamente para producir un compuesto de fórmula B-2.
El Compuesto B-2 puede bromarse para producir una mezcla de regioisómeros de fórmula B-3. Un
5 compuesto de fórmula B-3 puede elaborarse adicionalmente a través de una aminación reductora con una amina de la fórmula H2N-R1 en presencia de una fuente de hidruro como se ha descrito en el Esquema A para proporcionar un compuesto de fórmula B-4.
La amina de un compuesto de fórmula B-4 puede acoplarse con un ácido carboxílico adecuado en10 condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales con un agente de acoplamiento, tal como EDCI y un aditivo, tal como HOBt para producir compuestos de fórmula B-5.
Ciertos sustituyentes R3 de la presente invención en los que un átomo de carbono es el punto de unión pueden introducirse en un compuesto de fórmula B-5 a través de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada
15 por metales de transición para proporcionar compuestos de fórmula B-6. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen tetraquis trifenilfosfina paladio y similares. Los ácidos de Lewis adecuados para la reacción incluyen ácidos borónicos y similares. Los compuestos protegidos con R5a pueden desprotegerse en condiciones ácidas para producir compuestos de fórmula B-7.
20 De una manera similar, un intermedio B-2 cuando se protege opcionalmente con R5a puede alquilarse de forma reductora usando los procedimientos que se han descrito anteriormente para dar un compuesto de fórmula B8 seguido de la eliminación del grupo protector R5a usando las condiciones descritas en el presente documento para producir un compuesto de fórmula B-9.
25 Un experto en la técnica reconocerá que el sustituyente L (representado como O en las fórmulas del Esquema B) puede elaborarse adicionalmente para dar S o N(Rd) de la presente invención usando procedimientos químicos convencionales conocidos.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento 30 representado en el Esquema C que se indica a continuación.
Esquema C
Más específicamente, un compuesto de fórmula A-10, B-8 o B-9 puede elaborarse para dar un compuesto
50 de fórmula C-2 a través del acoplamiento con un ácido carboxílico adecuado en condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales como se ha descrito anteriormente. Un experto en la técnica reconocerá que el sustituyente L en un compuesto de fórmula C-2 (representado como O) puede convertirse en S o N(Rd) de la presente invención usando procedimientos químicos convencionales conocidos.
55 Los ácidos carboxílicos sustituidos adecuadamente de la presente invención pueden estar disponibles en el mercado o prepararse mediante protocolos indicados en la bibliografía científica. A continuación se representan varias rutas químicas para preparar ciertos compuestos de fórmula C-1 en los Esquemas D y E.
Esquema D
35 Específicamente, un compuesto de fórmula D-1 puede tratarse con anhídrido trifluorometanosulfónico para proporcionar el compuesto triflato de fórmula D-2. Un compuesto de fórmula D-2 puede convertirse en un compuesto de fórmula D-4 mediante una diversidad de rutas químicas que utilizan procedimientos químicos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo bromo de un compuesto de fórmula D-2 puede experimentar una reacción de carboxilación a través de una carbonilación inicial en una atmósfera de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio apropiado y DPPF seguido de un tratamiento acuoso básico para proporcionar un compuesto de fórmula D-3. Posteriormente, el grupo carboxilo puede convertirse en un sustituyente de R41a de fórmula D-4 usando condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales. Como alternativa, un compuesto de fórmula D-4 puede prepararse directamente a través de la carbonilación de un compuesto de fórmula D-2 seguido de tratamiento con HMDS, o una amina primaria o secundaria.
45 El compuesto de fórmula D-5, conocido o preparado mediante procedimientos conocidos, puede tratarse con EDC en presencia de cloruro de cobre (I) para proporcionar el alqueno correspondiente de fórmula D6. Después, un compuesto de fórmula D-6 puede experimentar una reacción de Heck con un compuesto de fórmula D-4 en presencia de un catalizador de paladio apropiado y un ligando fosfato para proporcionar un compuesto de fórmula D7. La hidrogenación posterior del sustituyente alquenilo usando procedimientos de reducción de hidrógeno convencionales proporciona un compuesto de fórmula D-8.
El Esquema E demuestra un procedimiento alternativo para preparar el intermedio D-7 de la presente invención. Un compuesto de fórmula E-1 puede elaborarse para dar un compuesto de fórmula E-4 usando las etapas
55 sintéticas adaptadas apropiadamente que se han descrito en el Esquema D. Un experto en la técnica reconocerá que esta transformación puede conseguirse mediante la manipulación de la secuencia de reacción. Un compuesto de fórmula E-4 puede convertirse en su nitrilo correspondiente a través de una reacción de desplazamiento nucleófila aromática con un anión de cianuro. Un experto en la técnica reconocerá que un sustituyente de nitrilo es un sintón para un sustituyente de R41a.
Un compuesto de fórmula E-4 puede participar en una reacción de Homer Wadsworth-Emmons con un compuesto de fórmula E-7 en presencia de una base organometálica, tal como n-butil litio para proporcionar un compuesto de fórmula D-7. Este intermedio puede seleccionarse como se ha descrito en el Esquema D, en el presente documento.
Esquema E
Ciertos compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema F que se indica a continuación.
25 Esquema F
Más específicamente, un compuesto de fórmula F-1, en la que R11 es un alcoxicarbonilo como se ha definido anteriormente, puede saponificarse para dar su ácido correspondiente, un compuesto de fórmula F-2.
Un compuesto de fórmula F-3, en la que R11 es un sustituyente ciano puede elaborarse para dar su aminocarbonilo correspondiente, el compuesto F-4, por tratamiento con peróxido de hidrógeno en presencia de un anión de hidróxido. De forma análoga, cuando R3 es un anillo arilo sustituido con ciano, puede tratarse como se ha descrito anteriormente para formar un anillo arilo sustituido con aminocarbonilo.
Ciertos sustituyentes de R11 pueden instalarse a través de una reacción de acoplamiento catalizado por paladio con un precursor X-sustituido. Por ejemplo, un compuesto de fórmula F-5, en la que X es yoduro, bromuro, tosilato, triflato o similares puede tratarse con Zn(CN)2 en presencia de tetraquis trifenilfosfina paladio para dar un compuesto de fórmula F-6 en la que R11 es ciano.
El tratamiento de un compuesto de fórmula F-5 con Pd(OAc)2 y un ligando, tal como 1,1bis(difenilfosfino)ferroceno en una atmósfera de monóxido de carbono proporciona un compuesto de fórmula F-6, en la que R11 es un sustituyente carboxi.
Los acoplamiento catalizados por paladio que se han descrito anteriormente pueden usarse para instalar sustituyentes ciano, carboxi y alcoxicarbonilo en un anillo arilo en R3.
Ejemplos Específicos
Los compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon por los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que representan las secuencias de reacción se ofrecen a modo de ilustración para ayudar en el entendimiento de la invención y no deben interpretarse como limitantes en ningún modo de la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen en lo sucesivo. Los presentes compuestos también pueden usarse como intermedios en ejemplos posteriores para producir más compuestos de la presente invención. No se ha tratado de optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Un experto en la técnica sabrá cómo aumentar dichos rendimientos a través de variaciones de rutina en los tiempos de reacción, temperaturas, disolventes y/o reactivos.
Los reactivos se adquirieron a partir de fuentes comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) para los átomos de hidrógeno se midieron en el disolvente indicado con (TMS) como patrón interno en un espectrómetro Bruker Biospin, Inc. DPX-300 (300 MHz). Los valores se expresan en partes por millón campo abajo de TMS. Los espectros de masas (EM) se determinaron en un espectrómetro Micromass Platform LC o un espectrómetro Agilent LC usando técnicas de electronebulización. Las reacciones aceleradas por microondas se realizaron usando un instrumento de microondas CEM Discover o un Personal Chemistry Smith Synthesizer. Los compuestos estereoisoméricos pueden caracterizarse en forma de mezclas racémicas o como diastereómeros y enantiómeros separados de las mismas usando cristalografía por rayos X y otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. A menos que se indique otra cosa, los materiales usados en los ejemplos se obtuvieron a partir de proveedores comerciales fácilmente disponibles o se sintetizaron mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la técnica de la síntesis química. Los grupos sustituyentes, que varían entre los ejemplos, son hidrógeno a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 1
2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-N-isopropil-N-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-propionamida A. Éster bencílico del ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico. A una solución de N-!
25 CBZ-L-alanina (2,11 g, 9,5 mmol) disponible en el mercado en diclorometano (50 ml) se le añadió clorhidrato de 2aminoacetofenona (1,62 g, 9,5 mmol). La solución resultante se enfrió a 0 ºC y se añadieron N-metilmorfolina (1,15 g, 11 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2,55 g, 18,9 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,35 g, 12,3 mmol) en este orden en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3; la fase orgánica separada se lavó con ácido cítrico 2 N, una solución saturada de NaHCO3 y salmuera y después se secó sobre MgSO4 durante una noche. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, EtOAc:hexano-1:1), dando el producto puro: éster bencílico del ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (2,68 g, 83%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 1,46 (3H, d), 4,39 (1H, m), 4,75 (2H, d), 5,13 (2H, d), 5,40 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,36 (5H, m), 7,50 (2H, m), 7,63
35 (1H, m), 7,97 (2H, m). EM(EN+): 341,1 (100%).
B. Éster bencílico del ácido [1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbámico. A una suspensión de éster bencílico del ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (2,60 g, 7,64 mmol) en xileno (60 ml) se le añadieron NH4OAc (10,3 g, 134 mmol) y HOAc (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 7 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió salmuera y la mezcla se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 durante una noche. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, EtOAc:hexano1:1), dando el compuesto del título (2,33 g, 95%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 1,65 (3H, d), 5,06 (1H, m), 5,14 (2H, c), 5,94 (1H, d), 7,32 (10H, m), 7,59 (2H, d). EM(EN+): 322,2 (100%).
C. 1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina. A una solución de éster bencílico del ácido [1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-etil]-carbámico (1,5 g, 4,67 mmol) en metanol (25 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0,16 g). La mezcla se agitó en un aparato de hidrogenación a ta en una atmósfera de hidrógeno (68,95 Kpa (10 psi)) durante 8 h. La filtración seguida de la evaporación a sequedad a presión reducida dio el producto en bruto 1-(4fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina (0,88 g, 100%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 1,53 (3H, d), 4,33 (1H, c), 7,23 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,67 (2H, m). EM(EN+): 188,1 (38%).
D. Isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amina. Se mezclaron 1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina (0,20 g, 1,07 mmol) y acetona (0,062 g, 1,07 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml) seguido de la adición de NaBH(OAc)3
55 (0,34 g, 1,61 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4. La filtración seguida de la evaporación a sequedad a presión reducida dio la isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]amina en bruto (0,23 g, 100%) que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 1,10 (3H, d), 1,18 (3H, d), 1,57 (3H, d), 2,86 (1H, m), 4,32 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,36 (2H, m), 7,69 (2H, m). EM(EN+): 230,2 (100%).
E. Éster terc-butílico del ácido (2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-{isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]-carbamoil}-etil)-carbámico. A una solución de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)propiónico (0,18 g, 0,6 mmol) en DMF (7 ml) se le añadieron isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amina (0,11 g,
65 0,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,22 g, 1,6 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,12
g, 0,6 mmol). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de argón a ta durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con una solución acuosa saturada de NaHCO3, HCl 1 N, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc), proporcionando el producto éster terc-butílico del ácido (2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-{isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-etil)-carbámico (0,13 g, 50%). EM(EN+): 521,5 (100%).
F. 2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-N-isopropil-N-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-propionamida. Una solución de éster terc-butílico del ácido (2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-{isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]-carbamoil}-etil)-carbámico (0,13 g, 0,25 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a ta durante 2 h. Tras la eliminación de los disolventes, el residuo se purificó por CL preparativa y se liofilizó, dando la sal TFA del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,042 g). RMN 1H (300 MHz, EDCl3): ∀ 0,48 (3H, d), 1,17 (3H, d), 1,76 (3H, d), 2,28 (6H, s), 3,19 (2H, m), 3,74 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,82 (1H, c), 6,56 (2H, s), 7,45 (4H, m), 7,74 (2H, m). EM (EN+): 421,2 (100%).
Ejemplo 2
Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina y Etil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina
A. Éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-propil]-carbámico. El Compuesto 2a se preparó de acuerdo con Ejemplo 1 usando los reactivos, materiales de partida y procedimientos adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
B. Éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Compuesto 1a en el Compuesto 1b, y usando los reactivos y procedimientos adecuados conocidos por los expertos en la técnica, se preparó el éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico, Comp. 2b.
Posterior al tratamiento, la mezcla de producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyentes: CH2Cl2, seguido de 4:1 de CH2Cl2/Et2O, después EtOAc). El procesamiento de las fracciones proporcionó 1,08 g (27%) de éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-propil]-carbámico recuperado (Comp. 2a), 1,89 g (50%) de éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]carbámico (Comp. 2b), y 0,60 g de una mezcla de N-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-acetamida (Comp. 2c) y acetamida.
El Comp. 2c se purificó disolviéndolo en CH3CN caliente y refrigerándolo a 0 ºC. La recolección del precipitado mediante filtración por succión proporcionó 0,21 g (7%) de N-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]acetamida, Comp. 2c, en forma de un polvo de color blanco (HPLC: 100% @ 254 nm y 214 nm). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 7,63 (2H, s a), 7,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,25 -7,18 (2H, m), 4,78 (1H, s a), 2,35 (1H, m a), 2,02 (3H, s), 1,03 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz); EM (EN+) (intensidad relativa): 258,3 (100) (M+1).
C. Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina. Se añadió gota a gota una solución de éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico (0,095 g, 0,30 mmol) en THF (2,0 ml) durante 10 min a una solución 1,0 M a reflujo de LiAlH4 en THF (3,0 ml). La reacción se mantuvo a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió por tratamiento secuencial con 0,11 ml de agua fría (5 ºC), 0,11 ml de NaOH al 15% en una solución acuosa y 0,33 ml de agua fría (5 ºC). El sólido resultante se retiró mediante filtración por succión y el filtrado (pH 8-9) se extrajo tres veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,58 g (84%) de metil-[2-metil-1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-propil]-amina en forma de un aceite de color amarillo claro (HPLC: 97% @ 254 nm y 214 nm). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, s), 7,25 -7,20 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,35 (3H, s), 2,06 (1H, m), 0,99 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz); EM (EN+) (intensidad relativa): 230,2 (100) (M+1).
D. Etil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina. Se añadió gota a gota una solución de N-[2metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-acetamida (0,077 g, 0,30 mmol) en THF (2,0 ml) durante 10 min a una solución 1,0 M a reflujo de LiAlH4 en THF (3,0 ml). La reacción se mantuvo a reflujo durante 11 h, se enfrió a ta y se interrumpió mediante tratamiento secuencial con 0,11 ml de agua fría (5 ºC), 0,11 ml de NaOH al 15% en una solución acuosa y 0,33 ml de agua fría (5 ºC). El sólido resultante se retiró por filtración por succión y el filtrado (pH 8-9) se extrajo tres veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,069 g de una mezcla 5:1 (determinada por RMN 1H) de etil-[2-metil-1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-propil]-amina y el Comp. 2c recuperado en forma de un aceite incoloro (HPLC: solapamiento de picos). RMN 1H (300 MHz, EDCl3): ∀ 7,67 (2H, s a), 7,35 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,26-7,17 (2H, m), 3,72 (1H, d, J = 6,0 Hz), 2,56 (2H, dc, J = 13,0, 7,1 Hz), 2,05 (1H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,97 (3H,d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz); EM (EN+) (intensidad relativa): 244,2 (100) (M+1). Esta muestra era una cantidad suficiente para usar en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-propil]-amina y etil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina pueden sustituirse con el Comp. 1d del Ejemplo 1 y elaborarse, dando compuestos de la presente invención con los reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 3
(3,4-Dimetoxi-bencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amina
Una solución de 1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina (0,061 g, 0,33 mmol) del Ejemplo 1 y 0,55 g (0,33 mmol) de 3,4-dimetoxibenzaldehído en 5 ml de metanol anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se enfrió a aproximadamente 0-10 ºC en un baño de hielo durante 1 h. La reacción se trató cuidadosamente con 0,019 g (0,49 mmol) de borohidruro sódico en una porción y se mantuvo a aproximadamente 010 ºC durante 21 h. Se añadió gota a gota HCl acuoso 2 M frío (30 gotas), la mezcla se agitó durante 5 min y después se concentró parcialmente al vacío sin calentar. El material residual se recogió en EtOAc, produciendo una suspensión que se trató con 5 ml de NaOH acuoso 3 M frío y se agitó vigorosamente hasta que se volvió transparente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces más con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,11 g de (3,4-dimetoxi-bencil)[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amina en forma de un aceite de color amarillo claro (HPLC: 87% @ 254nm y 66% @ 214 nm). EM(EN+) (intensidad relativa): 338,1 (100) (M+1). Esta muestra era de una cantidad suficiente para su uso en la siguiente reacción sin purificación adicional. El compuesto del título puede sustituirse con el Comp. 1d del Ejemplo 1 y elaborarse, dando compuestos de la presente invención con los reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 4
1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina
A. Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-carbámico. Una mezcla de acetato amónico (19,3 g, 250 mmol) y HOAc glacial (35 ml) se agitó mecánicamente y se calentó a aproximadamente 100 ºC, dando una solución incolora en 5-10 min. Después de enfriar a ta, se añadió en porciones
15 una mezcla sólida de N-t-BOC-L-alanina (disponible en el mercado en Aldrich) y 4-fluorofenil glioxal hidrato mientras se agitaba, dando una mezcla de color amarillo. La mezcla resultante se calentó a 100 ºC durante aproximadamente 2 h antes de enfriarse a ta. La mezcla se enfrió a 0-5 ºC, después se basificó mediante la adición gota a gota de NH4OH conc. (25 ml), H2O (25 ml) y EtOAc (40 ml), y más cantidad de NH4OH conc. (50 ml) para convertir la mezcla alcalina. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de dicalite para retirar un sólido de color naranja y se lavaron con NaCl acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida, dando 4,27 g de un residuo de color naranja-pardo. El residuo se disolvió en una solución de MeCN (22 ml) y DMSO (3 ml) y después se purificó por HPLC preparativa en una columna Kromasil 10 u C18 250 x 50 mm, eluyendo con un gradiente 35:65 de MeCN:H2O. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron, dando 1,77 g del producto en forma de un polvo de
25 color amarillo-blanco (42%; sal TFA). EM: m/z 306,1 (MH+).
B.1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina. El éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1Himidazol-2-il]-etil}-carbámico Puede desprotegerse con BOC usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e en el Comp. 1f. Tras la finalización de la desprotección con BOC, la amina resultante puede sustituirse con el Comp. 1c del Ejemplo 1 y elaborarse, dando los compuestos de la presente invención con los reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 5 35
Isopropil-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amina (mezcla de regioisómeros)
A. Regioisómeros del Comp. 5a. A una solución enfriada de 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol (Tet. Lett. 1986, 27(35), 4095-8) (7,70 g, 28,1 mmol) en THF seco (60 ml) se le añadió n-butil litio (2,5 M en hexano, 22,5 ml, 56,2 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 1 h
55 seguido de la adición de DMF (4,35 ml, 56,2 mmol). Después de agitar a -78 ºC durante una hora más, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, Después de la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc:hexano, 1:9), dando 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (5,11 g, 60%) en forma de una mezcla de regioisómeros. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 0,00 (9H, s), 2,98 (2H, t), 3,62 (2H, t), 5,83 (2H, s), 7,36 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,86 (2H, m). EM(EN+): 303,0 (42%).
B. Regioisómeros del Comp. 5b. Se mezclaron isopropilamina (0,18 g, 3 mmol) y una mezcla regioisomérica de 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (0,91 g, 3 mmol) en 1,2
65 dicloroetano (10 ml) seguido de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (0,95 g, 4,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: CH2Cl2:CH3OH, 7:3), dando isopropil-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amina (0,70 g, 68%) en forma de una mezcla de regioisómeros. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 0,00 (9H, s), 0,94 (2H, t),
5 1,11 (6H, d), 2,89 (1H, m), 3,56 (2H, t), 3,94 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,76 (2H, d). EM(EN+): 346,6 (75%).
El Compuesto 5b puede sustituirse con el Comp. 1d del Ejemplo 1 y elaborarse, dando los compuestos de la presente invención con los reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 6
Trifluoroacetato de 2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-H-isopropil-H-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)15 propionamida (1:2)
A. Regioisómeros del Comp. 6a. Se añadió lentamente bromo (1,17 ml, 22,76 mmol) a una mezcla regioisomérica enfriada con hielo de 4(5)-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (5,47 g, 22,76 mmol; JOC, 1986, 51(10), 1891-4) en CHCl3 (75 ml). La reacción se calentó a ta después de 1,5 h y después se agitó durante 1 h más. Después, la mezcla de reacción se extrajo con NaHCO3 acuoso saturado, después la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, dando 7,46 g de material en bruto. Este material se destiló al vacío (p.e. 127-135 ºC; 1 mm de Hg), produciendo 3,16 g (43%) de una mezcla regioisomérica, Comp. 6a, en forma de un líquido amarillo, que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3) ∀ 0 (s, 9H), 0,9-1,0
65 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,5-3,6 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 9,75 (s, 1H).
B. Regioisómeros del Comp. 6b. Se añadió isopropil amina (0,30 g, 5 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a una solución a 5 ºC de regioisómeros del Comp. 6a (0,96 g, 3 mmol) en 1,2-dicloroetano (70 ml). Después de agitar durante 5 min, a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico puro (1,80 g, 8,5 mmol). La mezcla se calentó gradualmente a ta y se agitó durante 24 h. En este momento, se añadió una porción más de triacetoxiborohidruro sódico (0,60 g, 2,8 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h más. Después, la reacción se enfrió a aproximadamente 10 ºC y se trato mientras se agitaba con NaHCO3 acuoso saturado. Después de agitar durante 15 min, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, dando 1,20 g (T.W. 1,09 g) de una mezcla regioisomérica, Comp. 6b, en forma de un aceite de color amarillo que se usó directamente sin purificación adicional.
C. Regioisómeros del Comp. 6c. Se añadió cloroformiato de isobutilo puro (0,43 g, 3,15 mmol) a una solución a 0 ºC que contenía ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-terc-butoxi-fenil)-propiónico (1,21 g, 3,6 mmol; Advanced Chem Tech), N-metilmorfolina (362 #l, 3,3 mmol) y CH2Cl2 (60 ml). Después de agitar durante 1,5 h, a la mezcla de reacción se le añadió el Comp. 6b (1,09 g, 3 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se adsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexano. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida, dando 715 mg (35%) de regioisómeros del Comp. 6c en forma de un aceite transparente (TLC: EtOAc al 25%/hexano Fr = 0,3, homogéneo; HPLC: 100% a 254 y 214 nm, 7,51 min).
D. Regioisómeros del Comp. 6d. A los regioisómeros del Comp. 6c (90 mg, 0,132 mmol) en 1,2dimetoxietano (2 ml) se les añadió ácido fenil borónico (32,2 mg, 0,26 mmol) seguido de Na2CO3 (ac.) 2 M (0,53 ml, 1,06 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N2 durante 5 min y después se añadió tetraquis trifenilfosfina paladio puro (53 mg, 0,046 mmol). El recipiente de reacción se tapó y se calentó a 80 ºC durante 14 h con agitación rápida. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se secó sobre MgSO4, se filtró a través de dicalite y se concentró en una corriente de N2. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de EtOAc y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice (Eluyente: EtOAc al 5%-25%/hexano). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida, produciendo 55 mg (61%) en forma de una mezcla regioisomérica del Comp. 6d, que se usó sin purificación adicional (TLC: EtOAc al 25%/hexano Fr = 0,3; HPLC: 100% a 254 nm; 88% a 214 nm, 6,50 min).
E. Trifluoroacetato de 2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-H-isopropil-H-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)propionamida (1:2). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a los regioisómeros del Comp. 6d (55 mg, 0,081 mmol) a temperatura ambiente. Después de 6 h, el exceso de TFA se retiró en una corriente de N2. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa en una columna YMC C18 100 x 20 mm. Las fracciones más puras se combinaron y se liofilizaron, dando 37 mg (74%) del compuesto del título en forma de un liófilo de color blanco (TLC: 5:1 de CHCl3:MeOH Fr = 0,55, homogéneo; HPLC: 100% a 214 nm; HPLC/EM: m/z 393 (MH+)). RMN 1H (MeOH-d4) ∀ 0,85-0,9 (d,3H), 1,2-1,25 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,05-3,1 (t, 2H), 4,0-4,15 (m, 1H), 4,55-4,6 (d, 1H), 4,7-4,85 (m, 2H), 6,65-6,7 (d, 2H), 6,95-7,0 (d, 2H), 7,45-7,6 (m, 5H).
Ejemplo 7
Trifluoroacetato de (3,4-dicloro-bencil)-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina (1:2)
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 y sustituyendo 3,4-diclorobencilamina con isopropilamina, se preparó (3,4-dicloro-bencil)-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amina en forma de un par de regioisómeros. Una muestra (95 mg, 0,21 mmol) de este compuesto se disolvió en TFA (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h la mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, las fracciones más puras se combinaron y se liofilizaron, produciendo el producto deseado (3,4-diclorobencil)-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina en forma de un liófilo de color blanquecino.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, sustituyendo (3,4-dicloro-bencil)-(4(5)-fenil-1Himidazol-2-ilmetil)-amina con el Comp. 1d, los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse con los
reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplo 8
(S)-Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometanosulfonilfenil)propiónico
A. (S)-éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4trifluorometanosulfonilfenil)-propiónico. A una solución fría de Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-OMe (7,0 g, 21,6 mmol; Fuentes: Chiramer o RSP AminoAcidAnalogues) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (7,9 g, 22,0 mmol) en diclorometano (60 ml) se le añadió trietilamina (3,25 ml, 23,3 mmol). La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h y se calentó lentamente a ta. Tras la finalización, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La fase orgánica separada se lavó con una solución acuosa 1 N de NaOH, agua y se secó sobre Na2SO4 durante una noche. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc-hexano: 3:7), dando el producto deseado (9,74 g, 99%) en forma de un aceite transparente; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,06 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,64 (3H, s), 4,51-4,59 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (2H, s); EM (EN+) (intensidad relativa): 355,8 (100) (M-Boc)+.
B. (S)-Ácido 4-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)-3,5-dimetilbenzoico. A una suspensión de (S)-éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometanosulfonilfenil)propiónico (9,68 g, 21,3 mmol), K2CO3 (14,1 g, 0,102 mol), Pd(OAc)2 (0,48 g, 2,13 mmol) y 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno (2,56 g, 4,47 mmol) en DMF (48 ml) se burbujeó en CO gaseoso durante 15 min. La mezcla se calentó a 60 ºC durante 8 h con un globo de CO. La mezcla fría se repartió entre NaHCO3 y EtOAc y se filtró. La fase acuosa se separó, se acidificó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se extrajo con EtOAc y finalmente se secó sobre Na2SO4. La filtración y la concentración del filtrado dieron como resultado un residuo. El residuo se recristalizó en EtOAc-hexanos, proporcionando el producto deseado (7,05 g, 94%); RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 1,36 (9H, s), 2,42 (6H, s), 3,14 (2H, J = 7,4 Hz), 3,65 (3H, s), 4,57-4,59 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (2H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 251,9 (100) (M-Boc)+.
C. (S)-éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)propiónico. A una solución en agitación de (S)-ácido 4-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)-3,5-dimetilbenzoico (3,00 g, 8,54 mmol), PyBOP (6,68 g, 12,8 mmol) y HOBt (1,74 g, 12,8 mmol) en DMF (36 ml) se le añadieron DIPEA (5,96 ml, 34,2 mmol) y NH4Cl (0,92 g, 17,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 40 min antes de repartirse entre la solución acuosa de NH4Cl y EtOAc. La fase orgánica separada se lavó secuencialmente con una solución acuosa 2 N de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 durante una noche. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc), dando el producto. (3,00 g, 100%); RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,11 (2H, J = 7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 4,53-4,56 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,65 (1H, s a), 6,09 (1H, s a), 7,46 (2H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 250,9 (100) (M-Boc)+.
D. (S)-Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)-propiónico. A una solución enfriada con hielo de éster metílico de la Etapa C (2,99 g, 8,54 mmol) en THF (50 ml) se le añadió una solución
acuosa de LiOH (1 N, 50 ml) y se agitó a 0 ºC. Tras el consumo de los materiales de partida, los disolventes orgánicos se retiraron y la fase acuosa se neutralizó con HCl 1 N enfriado a 0 ºC, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4 durante una noche. La filtración y la evaporación a sequedad condujeron al ácido del título, (S)-ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)propiónico (2,51 g, 87%); RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ∀ 1,30 (9H, s), 2,32 (6H, s), 2,95 (1H, dd, J = 8,8, 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 7,187,23 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7,80 (1H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 236,9 (6) (M-Boc)+.
Ejemplo 9
Ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2metoxi-benzoico
A. Éster metílico del ácido 2-metoxi-5-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzoico. Usando los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 3, sustituyendo éster metílico del ácido 5-formil-2-metoxibenzoico (documento WO 02/22612) con 3,4-dimetoxibenzaldehído, se preparó éster metílico del ácido 2-metoxi-5{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzoico.
B. Éster metílico del ácido 5-({[2-terc-butoxicarbonilmetil-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil][1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico. Usando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1d en el Comp. 1e, sustituyendo éster metílico del ácido 2-metoxi-5-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2il)-etilamino]-metil}-benzoico con el Comp. 1d y sustituyendo el ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6dimetil-fenilpropionico del Ejemplo 8 con el ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico, se preparó el Comp. 9a.
C. Ácido 5-({[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico. Se disolvió éster metílico del ácido 5-({[2-tercbutoxicarbonilmetil-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxibenzoico en un sistema de disolvente mixto enfriado con hielo (0-10 ºC) de THF (10 ml) y MeOH (5 ml). Se añadió gota a gota una suspensión LiOHH2O/agua (2,48 M; 3,77 ml), después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo y la solución básica se neutralizó con ácido cítrico 2 N hasta que se volvió ligeramente ácida. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar los materiales volátiles, tiempo después del cual la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (3 x 26 ml). Estas fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando 2,26 g (146% del valor teórico) de un sólido de color blanco amarillento pálido. Este material en bruto se disolvió en una solución al 10% de MeOH/CH2Cl2 y se adsorbió sobre 30 g de sílice. El material adsorbido se dividió
y se sometió a cromatografía en una columna de fase normal ISCO en dos realizaciones, usando una columna de 40 g Redi-Sep para ambas realizaciones. El sistema de disolvente era de un sistema de gradiente de MeOH/CH2Cl2 como se indica a continuación: Inicial CH2Cl2 al 100%, al 98%-92% durante 40 min; al 90% durante 12 min, y después al 88% durante 13 min. El producto deseado se eluyó limpiamente entre 44-61 min. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida, produciendo 1,74 g (113% del valor teórico) de ácido 5-({[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}metil)-2-metoxi-benzoico, Comp. 9b, en forma de un sólido de color blanco.
D. Ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]amino}-metil)-2-metoxi-benzoico. Una porción del Comp. 9b (0,27 g, 0,41 mmol) se disolvió en EtOAc (39 ml)/ THF (5 ml), se filtró y se trató posteriormente con HCl gaseoso durante 15 min. Después de la finalización de la adición de HCl, la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se formó un precipitado sólido. Después de 5 h, la reacción apareció completa al >97% por LC (@ 214 nm; 2,56 min.). La agitación continuó durante 3 d, después el producto sólido recogió y se aclaró con una pequeña cantidad de EtOAc. El sólido resultante se secó a alto vacío a reflujo con tolueno durante 2,5 h, produciendo 0,19 g (71%) del Comp. 9c deseado en forma de una sal di-HCl sólida de color blanco.
Ejemplo 10
A. Éster metílico del ácido 4-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzoico. Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 3, sustituyendo el éster metílico del ácido 4-formil-benzoico con 3,4-dimetoxibenzaldehído, se preparó el éster metílico del ácido 4-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}benzoico.
B. Éster metílico del ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzoico. Se sustituyó el éster metílico del ácido 4-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilamino]-metil}-benzoico con el Comp. 1d del Ejemplo 1 y se elaboró de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 para preparar el producto.
C. Ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}metil)-benzoico. Una solución de éster metílico del ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4fenil-1H-imidazo)-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzoico (sal TFA), (0,043 g, 0,067 mmol) en 5 ml de THF se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución acuosa fría (5-10 ºC) 3 M de LiOH (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente mientras se enfriaba. Se añadió gota a gota HCl acuoso 2 M enfriado (5-10 ºC) (7,5 ml) para neutralizar la mezcla se agitó durante 5 min y después se concentró parcialmente al vacío sin calentar. La suspensión acuosa resultante se extrajo siete veces con EtOAc. Los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,030 g de ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzoico en forma de un polvo de color blanco. El material se recogió en EtOH y se trató con HCl 1 M en Et2O. La solución se concentró y el residuo se trituró con CH3CN. Una muestra de 0,021 g (53%) de ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)benzoico se recogió en forma de su sal HCl. EM (EN+) (intensidad relativa): 513,2 (100) (M+1).
Ejemplo 11
3-({[2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzamida
A. 3-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzonitrilo. Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 3, sustituyendo 3-formil-benzonitrilo con 3,4-dimetoxibenzaldehído, se preparó el producto.
B. Éster terc-butílico del ácido [1-{(3-ciano-bencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Se sustituyó 3-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzonitrilo con el Comp. 1d del Ejemplo 1 y se elaboró de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 para preparar el producto.
C. Éster terc-butílico del ácido [1-{(3-carbamoil-bencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Una solución de éster terc-butílico del ácido [1-{(3-ciano-bencil)-[1-(4fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (0,070 g, 0,12 mmol) en 3 ml de EtOH se trató con 1,0 ml de peróxido de hidrógeno al 30% seguido inmediatamente de 0,1 ml de una solución acuosa 6 M de NaOH. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 18 h y se inactivó vertiéndola en agua enfriada (5-10 ºC). La solución acuosa se extrajo cinco veces con Et2O y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,051 g de éster terc-butílico del ácido [1-{(3-carbamoilbencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico en forma de un residuo incoloro (HPLC: 84% @ 254 nm y 77% @ 214 nm). EM (EN+) (intensidad relativa): 612,5 (100) (M+1). Esta muestra era de una cantidad suficiente para su uso en la siguiente reacción sin purificación adicional.
D. 3-({[2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)benzamida. El éster terc-butílico del ácido [1-{(3-carbamoil-bencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico puede desprotegerse con BOC usando el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e en el Comp. 1f, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 12
4-{2-Amino-2-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-3,5-dimetilbenzamida
carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Etapa D, y sustituyendo 1-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina con 1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil-amina, se preparó el producto.
5 E. Éster terc-butílico del ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido [1-[{1-[4(2-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (294 mg; 0,4 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió Zn(CN)2 (28 mg; 0,24 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón durante 5 min, después se añadió Pd(PPh3)4 puro (92 mg; 0,08 mmol) y el sistema se calentó inmediatamente a 100 ºC. Después de calentar durante 6 h, la reacción se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se sometió a HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%). Las fracciones de interés se combinaron, se basificaron con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajeron dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 146 mg (54%) de éster terc
15 butílico del ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)carbamoil]-etil}-carbámico deseado (HPLC: 96% @ 254 nm y 97% @ 214 nm). Esta muestra era de una cantidad suficiente para su uso en la siguiente reacción sin purificación adicional.
F. 4-{2-Amino-2-[{1-[4-2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-3,5dimetil-benzamida. El éster terc-butílico del ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1Himidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-carbámico puede desprotegerse con BOC usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e en el Comp. 1f, dando el compuesto del título.
25 Ejemplo 13
Ácido 3-(2-{1-[[2-amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4-dimetoxi-bencil)-amino]-etil}-1Himidazol-4-il)-benzoico
A. 1-[4-(3-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina. Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, y los materiales de partida y reactivos sustituidos de forma apropiada, se preparó 1-[4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2il]-etilamina.
B. {1-[4-(3-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-amina-. Usando el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, y sustituyendo 1-[4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina con 1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-etilamina, se preparó el producto.
C. Éster terc-butílico del ácido [1-[{1-[4-3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-3,4-dimetoxi-bencil)carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Usando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1d en el Comp. 1e, sustituyendo {1-[4-(3-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxibencil)-amina con el Comp. 1d y sustituyendo ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenilpropiónico del Ejemplo 8 con ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-propiónico, se preparó el producto.
D. Ácido 3-(2-{1-[[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4dimetoxi-bencil)-amino]-etil}-1H-imidazol-4-il)-benzoico. A una solución de éster terc-butílico del ácido [1-[{1-{4(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (290 mg; 0,40 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K2CO3 (262 mg; 1,9 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó con argón durante 5 min. En este momento, se añadieron Pd(OAc)2(8,9 mg; 0,04 mmol) y 1,1bis(difenilfosfino)ferroceno (46 mg; 0,083 mmol). Después, se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla resultante durante 10 min a ta, la reacción se tapó y se calentó a 100 ºC durante 6 h. Después de enfriar a ta la mezcla se repartió entre EtOAc y agua, se filtró a través de Celite y después se separó. Después, la fase acuosa se lavó con una segunda porción de EtOAc. Después, la fase acuosa se acidificó a pH 5 con ácido cítrico 2 N y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (4 x). Estos últimos extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando el producto en bruto (HPLC: 87% a 254 nm).
E. Ácido 3-(2-{1-[[2-amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4-dimetoxi-bencil)-amino]etil}-1H-imidazol-4-il)-benzoico. El ácido 3-(2-{1-[[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)propionil]-(3,4-dimetoxi-bencil)-amino]-etil}-1H-imidazol-4-il)-benzoico puede desprotegerse con BOC usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e en el Comp. 1f, dando el compuesto del título.
Ejemplo 14
4-(2-Amino-2-([2-hidroxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida
A. Éster terc-butílico del ácido [2-benciloxi-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil-etil]-carbámico. El producto se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo N-!-BOC-L-serina bencil éster con N-!CBZ-L-alanina.
B. Éster terc-butílico del ácido [2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etil]-carbámico. Por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1a en el Comp. 1b, el éster terc-butílico del ácido [2-benciloxi-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil-etil]-carbámico se convirtió en el producto.
C. [2-Benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etilamina. El éster terc-butílico del ácido [2-benciloxi-1-(4-fenil
45 1H-imidazol-2-il-etil]-carbámico puede desprotegerse con BOC usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e en el Comp. 1f, dando el producto.
D. [2-Benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etil]-isopropil-amina. Mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1c en el Comp. 1d, se convirtió [2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-iletilamina en el producto.
E. Éster terc-butílico del ácido [1-{[2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-2(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Usando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1d en el Comp. 1e, sustituyendo [2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etil]-isopropilamina con Comp. 1d y
55 sustituyendo ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil-propiónico del Ejemplo 8 con ácido 2terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico, se preparó el producto.
F. 4-(2-Amino-2-{[2-hidroxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetil-Benzamida (sal TFA). Una solución de éster terc-butílico del ácido [1-{[2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]isopropil-carbamoil}-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (0,287 g, 0,439 mmol) en cloroformo (10 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con 0,62 ml (4,4 mmol) de yodotrimetilsilano. La reacción, que se enturbió inmediatamente, se calentó lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de 16 h, la reacción se enfrió en un baño de hielo a 5-10 ºC y se trató con 100 ml de MeOH. La mezcla inactivada se agitó a 5-10 ºC durante 30 min, se retiró del baño de hielo, se agitó durante 30 min más y se concentró al vacío, obteniendo 0,488 g
65 de un residuo de color naranja que se sometió a HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%). Las fracciones de interés se combinaron y la muestra se liofilizó, proporcionando 0,150 g (59%) de 4-(2-amino-2-{[2hidroxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-isopropilcarbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida (sal TFA) en forma de un polvo de color blanco (HPLC: 99% @ 254 nm y 100% @ 214 nm). EM (EN+) (intensidad relativa): 464,1 (100) (M+1).
Ejemplo 15
(S)-Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propiónico
A. 4-bromo-3,5-dimetil-fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico. A una solución enfriada (0 ºC) de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (3,05 g, 15,2 mmol) en piridina (8 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (5,0 g, 17,7 mmol). Después de la finalización de la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 15 min y después a ta durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron secuencialmente con agua, HCl 2 N (2 x) y salmuera y después se secaron sobre MgSO4. La filtración y la evaporación a sequedad proporcionaron el Compuesto 15b (5,30 g, 95%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 2,45 (6H, s), 7,00 (2H,45 s).
B. Ácido 4-bromo-3,5-dimetilbenzoico. A una solución del Compuesto 15b (6,57 g, 19,7 mmol) en DMF (65 ml) se le añadieron K2CO3 (13,1 g, 94,7 mmol), Pd(OAc)2 (0,44 g, 1,97 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,29 g, 4,14 mmol). La mezcla resultante se burbujeó en CO gaseoso durante 10 min y se calentó a 60 ºC durante 7,5 h con un globo de CO(g). La mezcla enfriada se repartió entre NaHCO3 acuoso y EtOAc y se filtró. La fase acuosa se separó, se acidificó con HCl 6 N acuoso, se extrajo con EtOAc y finalmente se secó sobre Na2SO4. La filtración y la concentración del filtrado dieron como resultado el Compuesto 15c en bruto en forma de un residuo de color pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
55 C. 4-Bromo-3,5-dimetil-benzamida. A una suspensión del Compuesto 15c en DCM (40 ml) se le añadió SOCl2 (3,1 ml, 42 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Tras la retirada del disolvente por evaporación, el residuo se disolvió en DCM (40 ml) y se añadió hidróxido de amonio (NH3 al 28% en agua, 2,8 ml). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 2 h y se concentró. El residuo se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc y la porción orgánica se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: EtOAc), dando el Compuesto 15d (2,90 g, al 65% en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CD3CN): ∀ 2,45 (6H, s), 5,94 (1H, s a), 6,71 (1H, s a), 7,57 (2H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 228,0 (100%) (M+1).
Método B: Una mezcla del Compuesto 15b (3,33 g, 10 mmol), PdCl2 (0,053 g, 0,3 mmol), 65 hexametildisilazano (HMDS, 8,4 ml, 40 mmol) y dppp (0,12 g, 0,3 mmol) se burbujeó con CO gaseoso durante 5 min y después se agitó en un globo de CO a 80 ºC durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió MeOH (5 ml). La
mezcla se agitó durante 10 min, se diluyó con H2SO4 2 N (200 ml) y después se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y después se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del filtrado resultante dio un residuo, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc), dando el Compuesto 15d (1,60 g, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
D. Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilaminoacrílico. A una suspensión de N-Boc-serina metil éster (Comp. 15e, 2,19 g, 10 mmol) y EDC (2,01 g, 10,5 mmol) en DCM (70 ml) se le añadió CuCl (1,04 g, 10,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 72 h. Tras la retirada del disolvente, el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con agua y salmuera y después se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: ~1:4 de EtOAc:hexano), dando el Compuesto 15e (1,90 g, 94%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 1,49 (9H, s), 3,83 (3H, s), 5,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,16 (1H, s), 7,02 (1H, s).
E. (Z)-Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)acrílico. Un matraz cargado con el Compuesto 15d (0,46 g, 2,0 mmol), Compuesto 15f (0,80 g, 4,0 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,098 g, 0,32 mmol), DMF (8 ml) se purgó 3 veces con N2 (g). Después de la adición de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio
(0)
(0,074 g, 0,08 mmol) y TEA (0,31 ml, 2,2 mol), la mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. En este momento, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y se secó sobre MgSO4. La mezcla se concentró, dando un residuo, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: ~1:1 de EtOAc:hexano a EtOAc únicamente), dando el Compuesto 15 g (0,40 g, 57%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): ∀ 1,36 (9H, s), 2,26 (6H, s), 3,83 (3H, s), 7,10 (1H, s), 7,56 (2H, s); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): ∀ 17,6, 25,7, 50,2, 78,7, 124,9, 126,4, 128,3, 131,2, 135,2, 135,5, 152,8, 164,3, 169,6; EM (EN+) (intensidad relativa): 349,1 (38%) (M+1).
F.
(S)-Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico. A un reactor cargado con una solución del Compuesto 15 g (0,56 g, 1,6 mmol) en MeOH desgasificado (80 ml) se le
-
añadió [Rh(cod)(R,R-D)PAMP)]+BF4 en una corriente de argón. El reactor se cerró herméticamente, se lavó abundantemente con H2, se agitó a 60 ºC en 6498,76 kPa (1000 psi) de H2 durante 14 d. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: ~1:1 de EtOAc:hexano), proporcionando el Compuesto 8c (0,54 g, 96%) en forma de un sólido de color blanco. e.e.: >99%; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ∀ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,11 (2H, J = 7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 4,53-4,56 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,65 (1H, s a), 6,09 (1H, s a), 7,46 (2H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 250,9 (100) (M-Boc)+.
G. (S)-Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico. A una solución enfriada en hielo del Compuesto 8c (0,22 g, 0,63 mmol) en THF (3,5 ml) se le añadió una solución acuosa de LiOH (1 N, 3,5 ml) y se agitó a 0 ºC. Tras la finalización de la reacción, la reacción se concentró y la fase acuosa se neutralizó con HCl 1 N acuoso enfriado a 0 ºC y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 durante una noche. La filtración y la evaporación del filtrado a sequedad condujeron al Compuesto 8d (0,20 g, 94%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ∀ 1,30 (9H, s), 2,32 (6H, s), 2,95 (1H, dd, J = 8,8, 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7,80 (1H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 236,9 (6) (M-Boc)+.
Ejemplo 16
Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propiónico racémico
A. Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil) propiónico racémico. A un reactor cargado con una solución del Compuesto 15 g (0,68 g, 1,95 mmol) en MeOH (80 ml) se le añadió Pd al 10%-C (0,5 g). El reactor se conectó a un hidrogenador y se agitó en una atmósfera de 351,63 kPa (51 psi) de H2 durante una noche. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a sequedad, dando el Compuesto 16a (0,676 g, 99%) en forma de un sólido de color blanco. El espectro de RMN 1H era idéntico al de (S)-éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico, el Compuesto 8c.
B. Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico racémico. Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 15, para la preparación de (S)-ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico, se preparó el ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)propiónico racémico, Compuesto 16b.
Usando los procedimientos de los Ejemplos anteriores y los reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica, pueden prepararse otros compuestos de la presente invención, incluyendo pero sin limitación:
Tabla VI. Datos de Espectros de Masas para los Compuestos Seleccionados
Comp. PM Teórico
PM Medido (MH+) 1 538 539 2 520 521 3 573 574 4 541 542 5 527 528 6 555 556 7 569 570 8 593 594 9 553 554
10 603 604 11 589 590 12 587,2 588,3 13 589,3 590,2 14 569,3 570,2 15 500,2 499,2 16 475,3 476,1 17 583,28 584,5 18 569,26 570,2 19 633,2 634,0 20 599,3 600,2 21 634,3 635,2 22 634,3 635,2 23 598,3 599,2 24 580,3 581,1 25 471,26 472,4 26 633,2 634,0 27 580,3 581,1 28 598,3 599,2 29 599,3 600,0 30 680,3 681,2 31 512,2 513 32 498,3 499,1 33 498,3 499,1 34 528,3 529,2 35 514,3 515,1 36 462,26 463,4 37 482,23 483,4 38 446,27 447,5 39 450,26 451,5 40 530,3 531,2 41 445,3 446,1 42 563,3 564,2 43 504,23 505,3 44 504,23 505,3
(cont.)
Comp. PM Teórico
PM Medido (MH+) 48 512,2 513,2 49 540,2 541 50 539,25 540,2 51 553,3 554,1 52 526,3 527,1 53 609,3 610,2 54 458,2 459 55 458,2 459 56 474,3 475,2 57 469,25 470,1 58 543,2 544,3 59 513,3 514,2 60 445,3 446,2 61 456,2 457,1 62 498,2 499,1 63 436,3 437,1 64 601,3 602,2 65 422,1 423,1 66 463,3 464,5 67 491,3 492,1 68 436,3 437,1 69 463,3 464,1 70 454,2 455,0 71 456,2 457,0 72 498,2 499,1 73 463,3 464,2 74 577,3 578,6 75 555,3 555,8 76 513,3 514,2 77 525,3 526,3 78 497,3 498,3 79 525,3 526,2 80 512,2 513,2 81 484,2 485,4 82 438,24 439,2 83 486,24 487,5 84 438,24 439,0 85 463,3 464,2 86 433,2 434,2 87 522,2 523 88 526,3 527,4 89 526,3 527,4 90 511,3 512,4 91 493,2 494,4 92 469,2 470,2 93 469,2 470,4 94 495,3 496,2 95 495,3 496,2 96 498,3 499,2 97 536,2 537,2 98 560,3 561,2 99 518,3 519,2 100 518,3 519,2 101 546,2 547,2 102 528,3 529,2 103 536,2 537,2 104 510,3 511,2 105 544,3 545,3
(cont.)
Comp. PM Teórico
PM Medido (MH+) 106 496,3 497,2 107 481,3 482,3 108 523,3 524,8 109 509,3 510,4 110 509,3 510,3 111 509,3 510 112 509,3 510 113 495,3 496,4 114 495,3 496,1 115 496,28 497,4 115 496,28 497,4 116 438,24 439,4 117 438,24 439,4 118 436,2 437,3 119 394,2 395,2 120 525,3 526,2 121 539,3 540,3 122 521,3 522,3 123 464 465 124 421 422 125 450,26 451,5 126 456,23 457,3 127 487,3 488,5 128 487,3 488,6 129 422,2 423,3 130 450 451 131 422,2 423,3 132 394,2 395,2 133 464,2 465,3 134 496,3 497,4 135 450,26 451,37 136 495,3 496,4 137 447,3 448,4 138 526,3 527,4 139 653,4 654,5 140 462,3 463,4 141 488,17 489,16 142 450,26 451,40 143 447,3 448,4 144 419,2 420,3 145 496,28 497,32 146 426,21 427,39 147 454,21 455,22 148 477,3 478 149 488,2 489 150 471 151 488,2 489 152 398,2 399 153 393 394 154 392 393 155 454,21 455,21 156 470,27 471,36 157 477,2 478,4 158 468,2 469,4 159 496,3 497,4 160 429,2 430,4 161 420,2 421,4 162 448,3 449,4
(cont.)
Comp. PM Teórico
PM Medido (MH+) 163 438,24 439,1 164 556,23 557,1 165 434,27 435,1 166 420,25 421,1 167 449,3 450,2 168 433,3 434,2 169 415,2 416,2 170 434,3 435,3 171 392,2 393,3 172 497,2 498,3 173 479,2 480,3 174 434,3 435,3 175 484,2 485,2 176 420,2 421,4 177 454,2 455,3 178 433,3 434,1 179 489,3 490,1 180 489,3 489,9 181 447,3 448,1 182 447,3 448,3 183 433,3 434,2 184 433,3 434,2 185 405,2 406,2 186 387,2 388,2 187 406,2 407,2 188 378,2 379,2 189 427,2 428 190 446,3 447,4 191 418,2 419,4 192 418,2 419,3 193 390,2 391,3 194 406,2 407,5 195 378,2 379,3 196 419,2 420,4 197 433,3 434,1 198 350,2 351,1 199 378,2 379,2 202 391,2 392 203 391,2 391,9 204 378,2 379 205 406,2 407 206 392,2 393,3 207 392,2 393,2 208 378,2 379,3 209 378,2 379,2 210 364,2 365,2 211 364,2 365,2 212 350,2 351,2 213 350,2 351,1 214 378,2 379,1 215 378,2 379,1 216 406,2 407,2 217 406,2 407,1 218 468,3 469,4 219 440,2 441,3 220 468,3 469,4 221 440,2 441,2 222 392,2 393,2 223 420,3 421,2 224 420,3 421,1 225 392,2 393,2 226 539 540
(cont.)
Comp. PM Teórico
PM Medido (MH+) 227 539 540 228 587 588 229 633 634 230 599,3 599,8 231 512,2 513,2 239 617,2 618,2 242 563,3 564,2 246 519,3 520,0 247 548,3 549,2 248 552,2 553,2 249 536,2 537,0 250 526,3 527,2 251 512,3 513,2 252 554,3 555,3 253 540,2 541,2 254 540,2 541,2 255 554,3 555,3 256 529,2 530,2 257 543,2 543,9 260 542,2 543,2 261 514,2 515,1 262 528,2 529,1 266 512,2 513,2 267 535,2 536,0 268 556,3 557,2 269 525,2 526,0 270 511,2 512,2 271 539,2 540,2 272 525,2 526,0 273 541,2 542,4 274 618,3 619,2 275 589,2 590,2 276 559,2 560,2 277 559,2 560,2 278 617,2 618,2 279 528,2 528,9 280 583,3 584,4 281 555,2 556,2 282 569,3 570,2 283 541,2 542,2 284 555,2 556,3 285 541,2 542,4 286 516,2 517,0 287 502,2 503,1 288 648,6 648,0 289 695,2 695,7 290 648,6 648,0 291 648,6 648,0 292 526,3 527,4 293 562,2 563,2 294 562,2 563,2 295 568,3 569,3 296 638,3 638,8 297 513,2 513,7 298 583,3 583,8 299 612,3 613,3 300 608,3 609,3 301 644,3 644,7
(cont.)
Comp. PM Teórico
PM Medido (MH+) 303 515,2 515,8 304 501,2 502,2 305 617,3 617,8 306 661,3 661,8 307 566,3 566,8 308 661,3 661,8 309 649,3 650,0 310 641,3 642,3 311 554,3 555,3 312 554,3 555,3 313 554,3 555,3 314 554,3 555,3 315 627,3 628,3 316 540,2 541,3 317 540,2 541,3 318 589,2 590,2
Ejemplos Biológicos
Se determinó la afinidad de unión a receptores opioides de los compuestos de la presente invención de acuerdo con los siguientes procedimientos y se obtuvieron los resultados indicados.
Ejemplo 1
Ensayo de Unión a Receptor Opioide Delta de Cerebro de Rata
Se sacrifican ratas macho Wistar (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N. Y.) por dislocación cervical y se retiran sus cerebros y se colocaron inmediatamente en tampón Tris HCl helado (50 mM, pH 7,4). Los prosencéfalos se separan del resto del cerebro por una transección coronaria, comenzando dorsalmente en los colículos y pasando ventralmente a través del punto de unión mesencéfalo-puente troncoencefálico. Después de la disección, se homogeneizan los prosencéfalos en tampón Tris en un homogeneizador de vidrio Teflon®. El homogenizado se diluye a una concentración de 1 g de tejido prosencefálico por 80 ml de Tris y se centrifuga a
39.000 x g durante 10 minutos. El sedimento se resuspende en el mismo volumen de tampón Tris que contiene MgCl2 5 mM con varios pulsos breves de un homogeneizador Polytron. Esta preparación de partículas se usa para los ensayos de unión de opioide delta. Después de la incubación con el ligando peptídico selectivo delta [3H]DPDPE ∃4 nM a 25 ºC durante 2,5 horas en una placa de 96 pocillos con volumen total de 1 ml, los contenidos de la placa se filtran a través de láminas B filtermat Wallac en un recolector de 96 pocillos Tomtec. Los filtros se aclaran tres veces con 2 ml de HEPES 10 mM (pH 7,4) y se secan en un horno microondas 2 minutos dos veces. A cada área de muestra se añaden 2 x 50 #l de fluido de centelleo Betaplate Scint (LKB) y se analiza en un contador de centelleo líquido 1205 BetaPlate LKB (Wallac).
Los datos se usan para calcular el % de inhibición en comparación con la unión del control (cuando se evalúa solamente una concentración sencilla de compuesto de ensayo) o un valor de Ki (cuando se ensaya un intervalo de concentraciones). El % de inhibición se calcula como: [(dpm total-dpm del compuesto de ensayo)/(dpm total-dpm no específico)]*100. Los valores de Kd y Ki se calcularon usando el programa de análisis de datos GraphPad PRISM. La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se muestra en la Tabla VII.
Ejemplo 1a
Ensayo de Unión a Receptor Opioide Delta de Cerebro de Rata-Versión 1a
Se sacrificaron ratas macho Wistar (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N. Y.) por dislocación cervical y se retiraron sus cerebros y se colocaron inmediatamente en tampón Tris HCl helado (50 mM, pH 7,4). Se separaron los prosencéfalos del resto del cerebro por una transección coronaria, comenzando dorsalmente en los colículos y pasando ventralmente a través del punto de unión del mesencéfalo-puente troncoencefálico. Después de la disección, se homogeneizaron los prosencéfalos en tampón Tris en un homogeneizador de vidrio Teflon®. El homogenizado se diluyó a una concentración de 1 g de tejido prosencefálico por 80 ml de Tris y se centrifugó a
39.000 x g durante 10 minutos. El sedimento se resuspendió en el mismo volumen de tampón Tris que contenía MgCl2 5 mM con varios pulsos breves de un homogeneizador Polytron. Esta preparación de partículas se usó para el ensayo de unión de opioide delta. Después de la incubación con el ligando selectivo delta [3H]naltrindol 0,1 nM a 25 ºC durante 2,5 horas en una placa de 96 pocillos con 1 ml total, se filtraron los contenidos de la placa a través de láminas B filtermat Wallac en un recolector de 96 pocillos Tomtec. Los filtros se aclararon tres veces con 2 ml de HEPES 10 mM (pH 7,4) y se secaron en un horno microondas. A cada área de muestra, se añadió fluido de centelleo Betaplate Scint (LKB) y la radiactividad resultante se cuantificó en un contador de centelleo líquido 1205 BetaPlate LKB (Wallac). Los valores de Kd y Ki se calcularon usando el programa de análisis de datos GraphPad PRISM. La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se muestra en la Tabla VII.
Ejemplo 2
Ensayo de Unión al Receptor Opioide Mu de Cerebro de Rata
Se sacrifican ratas Wistar macho (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N. Y.) por dislocación cervical y se retiran sus cerebros y se colocan inmediatamente en tampón Tris HCl helado (50 mM, pH 7,4). Se separan los prosencéfalos del resto del cerebro por una transección coronaria, comenzando dorsalmente en los colículos y pasando ventralmente a través del punto de unión del mesencéfalo-puente troncoencefálico. Después de la disección, se homogeneizan los prosencéfalos en tampón Tris en un homogeneizador de vidrio Teflon®. El homogenizado se diluye a una concentración de 1 g de tejido prosencefálico por 80 ml de Tris y se centrifuga a
39.000 x g durante 10 minutos. El sedimento se resuspende en el mismo volumen de tampón Tris que contiene MgCl2 5 mM con varios pulsos breves de un homogeneizador Polytron. Esta preparación de partículas se usa para los ensayos de unión de opioide mu. Después de la incubación con el ligando peptídico selectivo de mu [3H]DAMGO ∃0,8 nM a 25 ºC durante 2,5 horas en una placa de 96 pocillos con 1 ml total, los contenidos de la placa se filtran a través de las láminas B filtermat Wallac en un recolector de 96 pocillos Tomtec. Los filtros se aclaran tres veces con 2 ml de HEPES 10 mM (pH 7,4) y se secan en un horno microondas 2 minutos dos veces. A cada área de muestra se añaden 2 x 50 #l de fluido de centelleo Betaplate Scint (LKB) y se analiza en un contador de centelleo líquido BetaPlate 1205 LKB (Wallac).
Los datos se usan para calcular el % de inhibición en comparación con la unión de control (cuando se evalúa solamente una concentración sencilla del compuesto de ensayo) o un valor de Ki (cuando se ensayó un intervalo de concentraciones). El % de inhibición se calcula como: [(dpm total-dpm del compuesto de ensayo)/(dpm total-dpm no específico)]*100. Los valores de Kd y Ki se calcularon usando el programa de análisis de datos GraphPad PRISM. La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se muestra en la Tabla VII.
Ejemplo 2a
Ensayo de Unión a Receptor Opioide Mu de Cerebro de Rata-Versión 2a
Se sacrificaron ratas Wistar macho (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N. Y.) por dislocación cervical y se retiraron sus cerebros y se colocaron inmediatamente en tampón Tris HCl helado (50 mM, pH 7,4). Se separaron los prosencéfalos del resto del cerebro por una transección coronaria, comenzando dorsalmente en los colículos y pasando ventralmente a través del punto de unión del mesencéfalo-puente troncoencefálico. Después de la disección, se homogeneizaron los prosencéfalos en tampón Tris en un homogeneizador de vidrio Teflon®. El homogenizado se diluyó a una concentración de 1 g de tejido prosencefálico por 80 ml de Tris y se centrifugó a
39.000 x g durante 10 minutos. El sedimento se resuspendió en el mismo volumen de tampón Tris que contenía MgCl2 5 mM con varios pulsos breves de un homogeneizador Polytron. Esta preparación de partículas se usó para el ensayo de unión de opioide mu. Después de la incubación con 0,8 nM del ligando selectivo de mu [3H]DAMGO a 25 ºC durante 2,5 horas en una placa de 96 pocillos con 1 ml total, los contenidos de la placa se filtraron a través de láminas B filtermat Wallac en un recolector de 96 pocillos Tomtec. Los filtros se aclararon tres veces con 2 ml de HEPES 10 mM (pH 7,4) y se secaron en un horno microondas. A cada área de muestra, se añadió fluido de centelleo Betaplate Scint (LKB) y la radiactividad resultante se cuantificó en un contador de centelleo líquido BetaPlate 1205 LKB (Wallac). Los valores de Kd y Ki se calcularon usando el programa de análisis de datos GraphPad PRISM.
TABLA VII
Compuesto r Ki ∀* r Ki ∀*Ver, r Ki #* Compuesto r Ki ∀* r Ki r Ki (nM) 1a (nM) (nM) (nM) ∀* #*(nM) Ver, 1a (nM) 1 13,2 1,1 146 2 147
3 149
4 11, 17 2,41 150
5 630,183 1,19 151
6 1,7 152
7 0,43, 153
8 0,15 0,51 154 9 0,11 0,16 155 10 156 11 0,54 0,23 157 12 0,08 158
13 159
14 0,36 160
16 162
17 60 0,22 163 4,51 , 0,03
18 0,38-0,75, 164 120 0,38 14,4 1,1 19 165 23,6 0,07 5,58, 0,03,
20 166 12,03 0,07
21 167 10000 3,15
22 168 8867 5322 23 1,69 10000 853 24 170 32,6 0,48 25 171 10000 141 26 172 10000 150
27 173 5069 45,7
29 28 25 175 166 3,60
30 176 10000 156
31 177 255 13,4
32 178 104 0,6
33 179 10000 7116
34 180 5221 1209
35 181 341 1,3
36 182 1859 7
37 183 604 4 38 184 10000 19,5 39 185 182 6716
(cont.)
Compuesto r Ki o*
r Ki o*Ver, 1a r Ki Compuesto r Ki r Ki r Ki
(nM)
(nM)
J* (nM) o* (nM) o* Ver, 1a J*(nM
(nM)
40
186 515 5314
41
187 5198 121
42
188 541 307
43
189 360 277
44
190 13,8 2,61
45
191 727,3 189
46
192 7,64 0,09
47
193 182,1 21,1
48
0,24 0,14 194 14,8 0,06
49
195 306,2 9,29
50
0,58 1,68 196
51
197 4,27 0,9
52
198 5178 152
53
199 26,3 0,3
54
202 31,5 5,9
55
203 49,3 29,1
56
204
57
205 4,44 0,14
58
206 5,8 0,2
5,3,
0,05,
5,37,
59
207 14,7 0,08,
0,1
60
208 33 1,3
61
209 708 17
62
210 1862 420,3
63
211 180 5,9
64
212 1278 103
65
213 5658 1263
66
214 308 44
67
215 126 0,43
68
216 1,14 0,04
69
217 5,4 1,08
70
218 1,45 0,03
71
219 87,83 0,87
72
220 6921 157,2
73
221 9,58 0,36
74
222 394 91,2
75
0,66 0,51 223 2,6 0,87
76
224 1,41 0,03
77
225 112 0,73
78
226 48
0,08,
(cont.)
Compuesto 79
r Ki * (nM) r Ki ∀*Ver, 1a (nM) r Ki #* (nM) Compuesto 227 r Ki ∀* (nM) 0,46 r Ki ∀* Ver, 1a (nM) r Ki #*(nM) 0,96
80 81
228 229 27,8 0,35
82
230 10 5
83 84 85
231 239 242 1070 0,1 0,18 6,19 0,44 0,59
86 87 88 89
246 247 248 249 0,035 0,4 0,44 0,18 0,15 0,61 0,11 0,12
90 91
250 249 0,21 0,18 0,06 0,12
92 93
250 251 0,21 0,26 0,06 0,08
94 95
249 250 0,18 0,21 0,12 0,06
96 97
251 256 0,26 3,82 0,08 7,08
98 99
257 260 0,13 14,0 1,22 0,24
100 101
261 262 8,01 17,5 0,79 1,1
102 103 104
266 267 268 0,46 1,53
105
269 0,61 6,24 0,37
106
270 1,03 4,47 1,37
107 108 109 110
271 272 273 274 12,2 15,6 1140 0,27 1,1 754
111 112
275 276 0,47 115 0,69 47
113 114 115 116
12 0,26 277 278 279 280 0,14 49 5,2 32 0,44 12 0,137 3
117
281 721 399
118
282 907 185
119
283 6735 3572
(cont.)
Compuesto
r Ki r Ki ∀*Ver, 1a r Ki Compuesto r Ki r Ki r Ki
* (nM)
(nM) #* (nM) ∀* (nM) ∀* Ver, 1a #*(nM)
(nM)
120
284 1033
121
285 2897 1868
122
286 0,11 0,05
123
287 0,14 0,13
124
288 0,17 0,43
125
288 0,17 0,43
126
289 0,1, 0,25
3,8
127
290 0,69 0,43
128
291 0,12 0,47
129
292 100 0,65
130
293 3175 646
131
295 3,95 0,18
132
296 2,2 0,49
133
297 44 0,11
134
298 44 0,3
135
299 1,16 0,44
136
300 0,29 0,09
137
301 0,76 0,09
138
303 24,5 3,87
139
304 119 161
140
305 1,24 0,2
141
306 0,18 0,9
142
307 0,07 0,4
143
308 0,48 1,2
144
318 1220 357
* Los ensayos de unión descritos anteriormente pueden asociarse con un margen de error entre 10 y 20 %.
Ejemplo 3
Ensayo de Unión al Receptor Opioide Mu Humano
Se homogeneizan membranas de células de Ovario de Hámster Chino que expresan el receptor opioide # humano (Perkin Elmer Nº RBHOMM400UA) en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5 con MgCl2 5 mM) usando un triturador de tejido de vidrio, mano de mortero de Teflón y un Agitador Steadfast (Fisher Scientific). La concentración de membranas se ajusta a 300 #g/ml en tampón de ensayo y se distribuyen 100 #l en cada pocillo de la placa de ensayo, una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos. Los compuestos a ensayar se solubilizan en DMSO (Pierce), 10 mM, después se diluyen en tampón de ensayo a 6X la concentración final deseada. El ligando,3H-Damgo (Perkin Elmer Nº NET-902) también se diluye en tampón de ensayo a 3,6 nM. En una segunda placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos, conocida como la placa de premezcla, se combinan 60 #l del compuesto 6X con 60 #l de 3H-Damgo 3,6 nM. A partir de esta placa de premezcla se transfieren 50 #l a la placa de ensayo que contiene las membranas, por duplicado. La placa de ensayo se incuba durante 2 horas a temperatura ambiente. Se pretrata una placa de filtro de 96 pocillos GF/C (Perkin Elmer Nº 6005174) con polietilenimina 0,3 % durante 30 minutos. Los contenidos de la placa de ensayo se filtran a través de la placa de filtro usando un Recolectador Filtermate Packard y se lava 3 veces con solución salina 0,9 % que está a 4 ºC. La placa de filtro se seca, la parte inferior se sella y se añaden 30 #l de Microscint20 (Packard Nº 6013621) a cada pocillo. Se usa un Contador de Centelleo Microplate Topcount-NXT (Packard) para medir las energías emitidas en el intervalo de 2,9 a 35 KeV. Los resultados se comparan con la unión máxima, pocillos que no reciben inhibidores. La unión no específica se determina en presencia de Damgo no marcado (Tocris Nº 1171) 1 #M. La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se muestra en la Tabla VIII.
La actividad biológica de los compuestos de la presente invención también puede medirse en un ensayo de unión al receptor opioide delta humano usando el siguiente ejemplo.
Ejemplo 4
Ensayo de Unión al Receptor Opioide Delta Humano
Este ensayo está diseñado para ensayar la capacidad de un compuesto para interferir con la unión de Naltrindol tritiado con el receptor opioide subtipo 2 delta humano. Se homogeneizan membranas de células de Ovario de Hámster Chino que expresan el receptor opioide subtipo 2 delta humano (Perkin Elmer Nº RBHOMM400UA) en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5 con MgCl2 5 mM) usando un triturador de tejido de vidrio, mano de mortero de Teflón y un Agitador Steadfast (Fisher Scientific). La concentración de las membranas se ajusta a 100 #g/ml en tampón de ensayo y se distribuyen 100 #l a cada pocillo de la placa de ensayo, una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos. Los compuestos a ensayar se solubilizan en DMSO (Pierce), 10 mM, después se diluyen en tampón de ensayo a 6X la concentración final deseada. El ligando, 3H-Naltrindol (Perkin Elmer Nº NET-1065) también se diluye en tampón de ensayo a 6 nM. En una segunda placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos, conocida como la placa de premezcla, se combinan 60 #l del compuesto 6X con 60 #l de 3H-Naltindrol 6 nM. A partir de esta placa de premezcla se transfieren 50 #l a la placa de ensayo que contiene las membranas, por duplicado. La placa de ensayo se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se pretrata una placa de filtro de 96 pocillos GF/C (Perkin Elmer Nº 6005174) con polietilenimina 0,3 % durante 30 minutos. Los contenidos de la placa de ensayo se filtran a través de la placa de filtro usando un Recolectador Filtermate Packard y se lava 3 veces con solución salina 0,9 % que está a 4 ºC. La placa de filtro se seca, la parte inferior se sella y se añaden 30 #l de Microscint20 (Packard Nº 6013621) a cada pocillo. Se usa un Contador de Centelleo Microplate Topcount-NXT (Packard) para medir las energías emitidas en el intervalo de 2,9 a 35 KeV. Los resultados se comparan con la unión máxima, pocillos que no reciben inhibidores. La unión no específica se determina en presencia de Naltrindol no marcado (Sigma Nº 115) 1 #M.
La actividad biológica medida para compuestos seleccionados de la presente invención se enumera en la Tabla VIII a continuación, incluyendo unión de receptor opioide # y ∀ (Ki), según se determina usando los procedimientos descritos anteriormente.
TABLA VIII
Compuesto hKi ∀* (nM) hKi #* (nM) Compuesto hKi ∀* (nM) HKi #*(nM) 1 3,6 115 321 68 2 2,9 116 30,3 0,54 3 13 117 118 316, 0,24 4 5,5 118 212 1,04
5 3,9 119 >10.000 185 6 2 120 740 20,8 7 6,8 121 182 25,3 8 2,5, 4,4 122 107 12,8
9 10,9 123 84 47 10 15,5 124 1279 1,7 11 5,1 125 237 8,6 12 4,1 126 164 7,8 13 4,8 127 710 47 14 4,7 128 58 15 285 129 25,3 16 16 130 712 1,6 17 2,2 131 675 3,1 18 1,7 132 166 19 18,2 133 108 11,5 20 63 134 463 121 21 37,6 135 1040 7
(cont.) Compuesto hKi o* (nM) hKi J* (nM) Compuesto hKi o* (nM) HKi J*(nM)
22 -200 136 1607 726 23 34,3 137 445 24 9,3 138 1183 104 26 17 139 1263 58 27 30 140 985 79 28 44 141 252 52 29 38 142 454 8,2
30 34 143 69 1,6 31 19 144 251 1,3 32 6,8 145 267 33 6,9 146 71 34 19 147 241 35 2,8 149 408 36 5,6 150 992 37 183 151 1295 38 19 152 >10.000 39 0,9 153 >10.000
40 152 154 >10.000 1 41 1,6 155 345 42 5,8 156 380 0,59 43 6,9 157 >10.000 2,2 44 8,7 158 >10.000 0,23 45 1,2 159 400 8,6 46 35 160 >10000 >1000 47 22 161 >10000 >1000 48 0,4 162 173 7,6 49 48 163 301, 63 0,67
50 1,4 164 16,3 51 113 2,7 165 322 300, 0,45 52 66 12,1 166 375 0,39, 0,5 53 96 13,1 167 4,2 54 172 1,1 190 285 55 44 1,8 191 > 10,000 56 225 65,3 192 0,62 57 2,2 0,66 193 >10.000 58 70 8,5 194 103 0,13 59 120 5,1 195 >10.000 9,8
60 114 2 196 61 243 3 197 62 69 2,4 198 >10.000 140 63 473 58 199 209 0,29 64 1108 117 203 501 13,7 65 517 0,36 204 7,7 66 550 6,5 205 67 438 4,5 206 275,4 68 59 0,6 207 132,2 69 272 4,4 208 1,2
70 85 2,6 209 23 71 102 0,57 210 0,29 72 71 1,03 211 73 151 1,9 212 55 74 63 9,8 213 > 1000 75 8,5 2,6 214 29 76 43,1 1,6 215 1,5 77 13,5 1,8 216 78 28,9 2,4 217 506 79 11,5 1,7 218 189 3,92
80 0,95 1,09 219 16,2 81 15,7 1,7 220 377 82 46 2,39 221 0,42 83 48 4,67 222 185 84 9,6 1,1 223
(cont.) Compuesto hKi ∀* (nM) hKi #* (nM)
Compuesto hKi ∀* (nM) HKi #*(nM) 85 1175 5,4 224 81,3 0,65 86 400 1 225 1,4 87 38,9 12,6 226 7,91 88 16,2 5,8 227 1,92 89 19,3 9,2 228 15,9 90 6,6 0,7 229 12 91 15 4,8 231 28 92 5,4 0,25 239 93 9,5 0,9 242 2,35 94 403 4,1 246 5,63 95 278 7,8 256 2 96 14,6 9,7 257 3,4 97 6,3 19,2 260 0,58 98 54 48 261 2,58, 1,3 99 19,3 16 262 3,24 100 88 20 266 69 101 47 24 267 6,88 102 5,2 3,5 268 5,79 103 9,7 23 269 21,5 104 484 100 270 3,27 105 742 410 271 15,5 106 279 150 272 1,93 107 584 2,95 273 325 108 43,3 23,5 274 >1000 109 77 8,2 289 2,2 110 1402 191 303 3,8 111 307 6,4 304 41 112 135 9,5 113 16 114 49 1,39
Ejemplo 5
Ensayo Funcional del Receptor Opioide Delta: Ensayo de unión de [35S]GTP%S en Membranas Celulares CHO-h∀, Versión 1
Preparación de membranas
Se obtuvieron membranas celulares de CHO-h∀ de Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). Se suspendieron10 mg/ml de proteína de membrana en TRIS-HC 10 mM pH 7,2, EDTA 2 mM, sacarosa 10 %.
Las membranas se mantuvieron a 4-8 ºC. Se añadió una parte de las membranas (1 ml) a 15 ml de tampón de ensayo de unión frío. El tampón de ensayo contenía HEPES 50 mM, pH 7,6, MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM y EDTA 1 mM. La suspensión de membrana se homogeneizó con un Polytron 2 veces y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante se centrifugó después a 18.000 rpm durante 20 minutos. El sedimento se guardó en un tubo y se añadieron 10 ml de tampón de ensayo al tubo. El sedimento y tampón se mezclaron con un Polytron.
Procedimiento de incubación
Las membranas del sedimento (20 #g/ml) se preincubaron con SPA (10 mg/ml) a 25 ºC durante 45 minutos en el tampón de ensayo. El SPA (5 mg/ml) acoplado con membranas (10 #g/ml) se incubó después con [35S]GTP%S 0,5 nM en el mismo tampón HEPES que contenía GDP 50 #M en un volumen total de 200 #l. Se usaron concentraciones crecientes de agonistas del receptor para estimular la unión de [35S]GTP%S. La unión basal se ensayó en los agonistas ausentes y no se ensayó unión específica en el presente GTP%S no marcado 10 #M. Los datos se analizaron en un Top Counter.
Datos
El % de Basal = (estimulado – no específico)*100/(basal – no específico). Los valores de CE50 se calcularon usando un programa Prism.
Ejemplo 6
Ensayo Funcional de Receptor Opioide Delta: Ensayo de Unión de [35S]GTP%S en Membranas Celulares NG108-15, Versión 2
Preparación de membranas
Se obtuvieron membranas celulares NG108-15 de Applied Cell Sciences (Rockville,MD). Proteína de membrana 8 mg/ml suspendida en TRIS-HC 10 mM pH 7,2, EDTA 2 mM, sacarosa 10 %.
Se mantuvieron las membranas a 4-8 ºC. Se añadió una parte de membranas (1 ml) a 10 ml de tampón de ensayo de unión frío. El tampón de ensayo contenía Tris 50 mM, pH 7,6, MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM y EGTA 1 mM. La suspensión de membrana se homogeneizó con un Polytron 2 veces y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante se centrifugó después a 18.000 rpm durante 20 minutos. El sedimento se guardó en un tubo y se añadieron 10 ml de tampón de ensayo al tubo. El sedimento y tampón se mezclaron con un Polytron.
Procedimiento de incubación
Las membranas del sedimento (75 #g/ml) se preincubaron con SPA (10 mg/ml) a 25 ºC durante 45 minutos en el tampón de ensayo. El SPA (5 mg/ml) acoplado con membranas (37,5 #g/ml) se incubó después con [35S]GTP%S 0,1 nM en el mismo tampón Tris que contenía GDP 100 #M en volumen total de 200 #l. Se usaron concentraciones crecientes de agonistas del receptor para estimular la unión de [35S]GTP%S. La unión basal se ensayó en los agonistas ausentes y no se ensayó unión específica en el presente GTP%S no marcado 10 #M. Los datos se analizaron en un contador Top.
Análisis de Datos
Se calcularon los siguientes parámetros:
(cpm de compuesto de ensayo – cpm no específica) x 100
% de Estimulación =
(cpm Basal – cpm no específica)
% de inhibición = (% de estimulación por SNC80 1 #M -% de estimulación por SNC80 1 #M en presencia de compuesto de ensayo) x 100 / (% de estimulación por SNC80 1 #M – 100)
% de Basal = (estimulado – no específico)*100/(basal – no específico).
Los valores de CE50 se calcularon usando Prism GraphPad.
Ejemplo 7
Ensayo Funcional del Receptor Opioide Mu: Ensayos de Unión de [35S]GTP%S en membranas celulares CHO-hMOR, Versiones 1 y 2
Se obtuvieron membranas celulares CHO-hMOR de Receptor Biology, Inc. (Baltimore,MD). Se suspendieron aproximadamente 10 mg/ml de proteína de membrana en TRIS-HCl 10 mM pH 7,2, EDTA 2 mM, sacarosa 10 % y la suspensión se mantuvo en hielo. Se añadió 1 ml de membranas a 15 ml de tampón de ensayo de unión frío que contenía HEPES 50 mM, pH 7,6, MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM y EDTA 1 mM. La suspensión de membrana se homogeneizó con un Polytron y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante se centrifugó después a 18.000 rpm durante 20 minutos. El sedimento se resuspendió en 10 ml de tampón de ensayo con un Polytron.
Las membranas se preincubaron con una perla de SPA revestida con aglutinina de germen de trigo (Amersham) a 25 ºC durante 45 minutos en el tampón de ensayo. Las membranas (10 #g/ml) acopladas a perla de SPA (5 mg/ml) se incubaron después con [35S]GTP%S 0,5 nM en el tampón de ensayo. La unión basal es la que tiene lugar en ausencia de compuesto de ensayo añadido; esta unión no modulada se considera como 100 %, elevándose la unión estimulada por agonista a niveles significativamente por encima de este valor. Se usó un intervalo de concentraciones de agonistas del receptor para estimular la unión de [35S]GTP%S. Se ensayó la unión tanto basal
como no específica en ausencia de agonista; la determinación de unión no específica incluyó GTP%S no marcado 10 #M.
Se ensayaron los compuestos con respecto a función como antagonistas evaluando su potencial para 5 inhibir unión de GTP%S estimulada por agonista. La radiactividad se cuantificó en un TopCount Packard. Se calcularon los siguientes parámetros:
(cpm de compuesto de ensayo – cpm no específica) x 100
% de Estimulación =
(cpm Basal – cpm no específica)
% de inhibición =
(% de estimulación por SNC80 1 #M -% de estimulación por SNC80 1 #M en presencia de compuesto de ensayo) x 15 100 / (% de estimulación por SNC80 1 #M – 100)
Los valores de CE50 se calcularon usando Prism GraphPad.
La actividad biológica medida para compuestos seleccionados de la presente invención se enumera en la 20 Tabla VIII a continuación, incluyendo datos funcionales del receptor opioide # y ∀ (% de I y CE50), según se determina a partir de un conjunto sencillo de experimentos usando los procedimientos descritos anteriormente.
TABLA IX
Compuesto Ensayo de Ensayo de Ensayo Nº unión unión DOR de unión DOR GTP GTP v2 DOR GTP v1 CE50 CE50 (nM) v2 ( %I) (nM)
1 4 5 8 9 14 17 18 18 20 29 48 50 51 75
114 35 117 37 122 130 16 131 99 146 27 147 51 149 44 150 49 151 350 155 150 163 21 164 2500 165 231 166 21 166 71 167 170 115 173 174 20 175 177 178 181 182 183 2320 184 190 3830 192 76 193 194 189 195 196 24 197 140 199 217 202 1580 203 515 205 32 206 37 207 8,65 207 12
88 46 >10.000 >10.000 3,4 0,6 1,3 > 10.000
>10.000 >10.000 >10.000 1,4 27 1,4
22,10 66,12 47,12 94,03 67,13 59,70 68,64 100
78,74 79,05 108,36 60,27 66,04 65,35
Ensayo de Ensayo Ensayo Ensayo unión de unión de MOR de MOR MOR GTP MOR GTP GTP v1 % GTP v1 ( v2 CE50 v2 ( %I) de Basal % I) (nM)
71
7,87
1,2
13,95
2,5
8,71
1,0
7,54
2,2
24,53
717,59 13,20 816,16 3,31 278,08 41,93 866,39 1,62 391,98 28,64 740,77 2,79 779,35 1,00 753,53 1,00 476,63 53,35 606,38 24,19 655,93 14,32 1286,00 1,00 1077,00 1,00 1182,00 1,00 1448,00 1,00 1425,00 1,00 780,00 17,00 1031,00 26,00 147,00 85,00 864,00 42,00 471,00 53,00 625,00 23,00 1059,00 10,00 1304,00 1,00 1091,00 6,00 962,00 27,00 862,00 13,00 109, 194 70,00 383,00 30,00 182,00 54,00 558,00 1,00 378,00 34,00 620,00 1,00 582,00 1,00 465,00 11,00 529,00 1,00 331,00 20,00 566,00 1,00 446,00 1,00 432, 1160 40,00 1183,00 21,00
(cont.)
Compuesto Ensayo de Ensayo de Ensayo de Ensayo de Ensayo de Ensayo de Ensayo de Nº unión DOR unión DOR unión DOR
unión MOR unión MOR MOR GTP MOR GTP GTP v1 GTP v2 GTP v2 (
GTP v2 GTP v2 ( v1 % de v1 ( % I) CE50 (nM)
CE50 (nM) %I) CE50 (nM) %I) Basal
208 209 210 211 214 26000 215 1060 216 16 217 82 218 20 219 3560 221 308 223 56 224 103 225 2190 226 227 230 239 242 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 260 261 267 269 270 275 286
287 288 289 290 291 295 296 299 300 301 303 309 310 311 312 313 316
> 10.000 >10.000
> 10.000 >10.000 0,3 44 15 8 10 18 32,1 1,35 6,27 13,1 >10.000 7,4 >10.000 21 6 86 1000 3 2,6 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 2,2 7,9 2,3 32 >10.000 95
1,02
5,03 19,71
66,56
48,93
91,45 47,01 41,89 31,72 20,14 34,93 53,94 66,00 52,00 62,00 54,00 89,19 48,88 100,97
30,04
31,76
21,18
63,51
72,08
34,65
84,50
74,54
86,27
52,41
96,52
71,66
69,41
109,56 23,85
41,00
49 475,00 1,00 295,00 10,00 414,00 10,00 371,00 10,00 295,00 3,00 606,00 1,00 666,00 1,00 599,00 1,00 599,00 1,00 611,00 1,00 427,00 13,00 495,00 1,00 694,00 1,00 657,00 1,00
60,8
36,00
4,5
21,30
4,15
24,00
251
28,00
316
42,00
3,48
33,00
13
29,40
3,9
10,96
1,5
2,89
17
5,88
48
1,00
56
6,61
1,4
8,21
2,2
9,35
1,0
12,11
2,6
15,40
2,6
76,20
30
1,00
23,0
47,00
3920
51,00
58,7
35,00
50,6
29,00
24,1
76
Ejemplo 8
Ensayo In Vivo de Producción Fecal inducida por Estrés (producción fecal durante 1 h)
Este ensayo evalúa la producción fecal en ratones con estrés de ambiente nuevo con la de controles aclimatados.
Métodos: Se usaron ratones adultos macho CrI:CD-1(ICR), que pesaban 30-35 g en estos estudios, con un mínimo de 10 ratones por grupo de dosis. Se asignó un grupo de ratones como controles “no estresados” o aclimatados. Estos ratones de control se transportaron de alojamiento en colonia, en el que se alojaron 3/jaula en jaulas de policarbonato con acceso a alimento y agua a voluntad, a la sala de procedimiento. Los ratones se retiraron de sus jaulas de alojamiento y se alojaron individualmente en jaulas de 20 cm de anchura x 20 cm de profundidad x 15 cm de altura, equipadas con un fondo de malla de alambre en las que permanecieron durante un periodo de 16 -18 horas de aclimatación a su nuevo ambiente. Se permitió a los ratones acceso a alimento y agua a voluntad durante la aclimatación. Los otros grupos de ratones se asignaron a grupos de tratamiento no aclimatados
o “estresados”. Cada ratón de cada grupo se pesó y se le administró vehículo, o compuesto de ensayo, por vía intragástrica por intubación oral en metilcelulosa 0,5 %. Se permitió a los ratones acceso al agua solamente a voluntad durante el periodo de ensayo. Después de las administraciones de compuesto, los ratones aclimatados (control) así como los no aclimatados (estresados) se alojaron individualmente en una jaula de 20 cm de anchura x 20 cm de profundidad x 15 cm de altura, con un fondo de malla de alambre. Se colocó un cartón absorbente bajo las jaulas. El número de sedimentos fecales excretado por cada ratón se determinó a intervalos cada hora después de la colocación de los ratones en las jaulas individuales. Datos en Bruto = Nº de sedimentos fecales/ratón/hora. La producción media de sedimentos fecales para cada grupo de ensayo se calculó y los resultados se expresaron como porcentaje de la producción de sedimentos fecales media del grupo de control (el grupo aclimatado no estresado, al que sólo se administró vehículo). Se realizó ANOVA y se usó Ensayo de Comparación Múltiple de Tukey para comparar las medias, que se consideraron significativamente diferentes cuando P < 0,05. Los datos se muestran en las Tablas X, XI y XII.
TABLA X (continuada)
Nº de compuesto
Dosis (mg/kg) Producción Fecal (Nº de sedimentos) control EAN compuesto % de EAN de control % de compuesto de control % de compuesto de EAN
18
30 2,3 3,8 3,1 166,7 137,8 82,7
50
30 2,3 7,0 3,3 304,3 143,5 47,1
55
30 3,9 14,1 8,3 361,5 212,8 58,9
57
30 3,9 14,1 7,6 361,5 194,9 53,9
58
30 2,3 7,0 3,9 304,3 169,6 55,7
75
30 3,1 9,1 6,4 293,5 206,5 70,3
75
30 1,9 3,9 1,4 206,7 73,3 35,5
78
30 3,6 7,3 3,3 202,8 91,7 45,2
79
30 3,6 7,3 7,1 202,8 197,2 97,3
80
30 3,6 7,3 5,5 202,8 152,8 75,3
80
30 3,9 13,1 10,3 335,9 264,1 78,6
85
30 5,4 12,0 7,9 222,2 146,3 65,8
87
30 7,3 12,9 10,3 176,7 141,1 79,8
89
30 5,0 11,6 6,4 232,0 128,0 55,2
90
30 3,1 12,9 10,3 416,1 332,3 79,8
91
30 3,1 12,9 8,9 416,1 287,1 69,0
92
30 3,6 11,1 9,2 308,3 255,6 82,9
93
30 3,6 11,1 5,0 308,3 138,9 45,0
94
30 2,7 9,1 9,4 337,0 348,1 103,3
95
30 2,7 9,1 8,5 337,0 314,8 93,4
97
30 7,3 12,9 4,8 176,7 65,8 37,2
102
30 5,7 15,0 3,4 263,2 59,6 22,7
103
30 7,3 12,9 10,2 176,7 139,7 79,1
107
30 5,7 15,0 13,1 263,2 229,8 87,3
111
30 7,2 10,3 4,4 143,1 60,8 42,5
112
30 7,2 10,3 7,2 143,1 100,0 69,9
114
30 7,2 10,3 7,8 143,1 108,3 75,7
118
30 5,4 12,0 7,2 222,2 133,7 60,2
133
30 5,5 12,1 9,9 220,0 180,0 81,8
Producción Fecal (Nº de sedimentos)
Nº de
Dosis (mg/kg) control EAN compuesto % de EAN % de % de
compuesto
de control compuesto de compuesto de
control
EAN
143
10 3,7 13,6 9,1 367,6 245,9 66,9
143
30 7,5 9,2 5,2 122,7 69,3 56,5
144
30 3,7 13,6 11,5 367,6 310,8 84,6
178
30 3,2 8,8 5,5 275,0 171,9 62,5
192
10 5,4 12,5 10,5 231,5 194,4 84,0
194
10 5,4 12,5 11,8 231,5 218,5 94,4
194
30 8,1 11,0 4,2 135,8 51,9 38,2
194
30 3,1 4,8 4,9 154,3 157,5 102,1
194
30 3,7 14,0 6,2 378,4 167,6 44,3
196
10 3,7 14,0 9,2 378,4 248,6 65,7
196
30 1,1 9,5 4,3 863,6 390,9 45,3
199
10 2,7 10,5 9,1 388,9 337,0 86,7
199
10 3,8 13,1 10,8 344,7 284,2 82,4
205
30 3,3 9,5 2,3 287,9 70,7 24,6
206
10 3,8 13,1 8,6 344,7 226,3 65,6
207
10 5,6 9,4 8,3 167,9 148,2 88,3
207
10 7,7 13,0 5,0 168,8 64,9 38,5
207
10 5,7 12,8 6,6 225,9 116,5 51,6
207
10 2,9 12,8 5,3 441,4 182,8 41,4
207
30 3,5 3,2 91,4
207
30 3,5 13,0 6,4 371,4 184,1 49,6
216
10 3,6 10,3 4,9 286,1 136,1 47,6
218
30 2,7 10,5 3,7 388,9 137,6 35,4
223
30 3,1 4,8 5,0 154,3 160,7 104,2
224
10 3,6 6,9 3,5 191,7 97,2 50,7
225
30 3,1 4,8 7,3 154,3 234,7 152,1
Tabla XI: Ensayo de Producción de Sedimentos Fecales de Ratón dependiente de Dosis
Nº de
sedimentos
Nº de comp.
control EAN EAN (% de control) Compuesto (mg)
0,3 0,5 1,0
3,0 5,0 6,0 10,0 30,0
75
235,7
93
2,7 8,3 307,4 6,2 5,5 3,2
97
6,1 11,6 190,2 14 7,5 3,5
97
4,8 10,1 210,4 9,1 10,4 2,3
102
5,3 10,7 201,9 6,9 4,5 2,22
114
3,4 10 294,1 9,6 7,7 5,4
200
3,556 8,8 247,5 8,1 8,2 5,8
207
5,2 11,4 219,2 11,4 12 4,9
207
4,8 8,6 179,2 9,4 8,6 6,7
207
3,4 10,8 317,6 7,5 5,5 3,5
207
3,6 6,5 180,6 7,3 4,8 3,4
224
2,2 9,6 436,4 7,6 7,2 4,2
Ejemplo 9
Ensayo In Vivo: Tránsito del Tracto GI Completo Inducido por Estrés (ensayo del tiempo de tránsito de 6 horas)
Métodos: Los animales usados en estos estudios son ratones CD-1 macho, peso medio ∃30 g. Procedimiento: Se alojó a ratones en LAM en ciclo de luz/oscuridad de 12h/12h, con agua y alimento a voluntad. El día de los experimentos, se colocaron los ratones asignados al grupo de control “aclimatado” (no estresado) en jaulas de fondo de malla de alambre individuales, se proporcionó alimento y agua a voluntad. El grupo de control aclimatado estuvo en este nuevo ambiente durante 16-18 horas antes del comienzo del ensayo. El día del experimento, los ratones asignados a grupos experimentales se alojaron en jaulas de alojamiento, se transportaron a la sala de procedimiento y permanecieron en sus jaulas de alojamiento hasta el comienzo de la parte de tránsito del estudio. Se suministró por vía intragástrica a los ratones compuestos (el volumen permanece constante a 0,1 ml/10 g de peso corporal) por sonda oral 30 minutos antes de que se administrara carmín (un colorante rojo vital que no tiene las propiedades absorbentes de fármaco del carbón) (0,25 ml, carmín 6 % en metilcelulosa 0,5 %). Después de que se administrara el marcador de carmín cada ratón se colocó en la jaula de nuevo ambiente. Una hora después de la administración del carmín, se registró la producción de sedimento fecal de cada animal. A intervalos de una hora a continuación se examinaron los sedimentos fecales con respecto a la presencia de colorante de carmín. El número de ratones que excretó un sedimento fecal que contenía carmín al final de cada hora después de la administración de carmín se registró hasta que todos los ratones habían excretado carmín en un sedimento fecal o al final de las 6 horas después de la administración de carmín, lo que ocurriera primero. Una variante de este paradigma de estrés de ambiente nuevo (EAN) es usar los mismos procedimientos de administraciones de compuesto y colorante, pero usar restricción (confinamiento en un tubo de plástico pequeño durante 3 horas) como un factor de estrés (ER = estrés de restricción), seguido de 2 horas en una jaula individual (tiempo de tránsito fecal total de 5 horas. Los datos se muestran en la Tabla XIII. Los datos originales son cuantales, es decir un ratón en el grupo de tratamiento mostró o no tránsito del tracto GI completo (excretar heces coloreadas). El ensayo de tránsito del tracto GI completo de ratón (TGICR) puede por lo tanto realizarse en ratones que están todos aclimatados (no estresados), en cuyo caso los datos se expresan como % del control (solamente vehículo) o en ratones que se exponen a EAN o ER, en cuyos casos los datos se expresan como % del grupo de ER o EAN tratado con vehículo. Los datos se muestran en la Tabla XIII.
Tabla XIII
Ensayo de tránsito de tracto GI completo de ratón (TGICR o TGICR-EAN o TGICR-ER*)
Nº de dosis (mg) vía Tránsito GI Tránsito GI completo Tránsito GI compu completo TGICR-TGICR de 6 horas % completo esto EAN de 6 horas (% control TGICR-ER de 5 EAN) horas (% de ER) 4 20 p.o. 100
18 30 p.o. 80 75 30 p.o. 125 75 60 p.o. 0 75 100 p.o. 0
227 20 p.o. 100 242 20 p.o. 100 261 20 p.o. 103,6 270 20 p.o. 112,5 289 20 p.o. 14,1
* ER = estrés de restricción; EAN = estrés de ambiente nuevo
Ejemplo 10
Ensayo In Vivo: Tránsito del tracto GI superior
Métodos: Los animales usados en estos estudios fueron ratones CD-1 macho, peso medio ∃30 g. Se alojó a los ratones en ciclo de luz/oscuridad de 12h/12h, alimento y agua a voluntad. El día del experimentó se asignó a los ratones a grupos experimentales, incluyendo un grupo solamente con vehículo (= control). A los 30 minutos antes de la administración de colorante de carmín, se suministró a los animales vehículo o vehículo más compuesto, se devolvió a los ratones a sus jaulas de alojamiento después de la administración del fármaco. Después de la administración del carmín, los animales se devolvieron a sus jaulas de alojamiento (no estresados) o se colocaron individualmente en las mismas jaulas de metal que se usaron en la producción fecal o tránsito de tracto GI completo para inducir un estrés de ambiente nuevo. Una hora después de la administración del carmín, se sacrificó a los ratones por dislocación cervical, se abrió el abdomen a la mitad del vientre, se retiró el intestino delgado desde el píloro hasta el ciego, se dividió el mesenterio para desplegar el intestino recto y plano, sin estirar. La longitud del intestino total y la longitud del intestino teñido con carmín se midieron para determinar el porcentaje del tracto GI superior sobre el que se había producido tránsito como sigue: {(Longitud de intestino teñido con carmín)/(longitud Total de intestino)} x 100 = % de tránsito GI superior. Los datos expresados fueron medias del grupo & DT (o e.t.m.) y los datos se expresaron como porcentaje de control. Estadística: ANOVA con el ensayo post-hoc de Tukey-Kramer y las medias se consideraron significativamente diferentes cuando P < 0,05. Los datos se presentan en la Tabla XIV.
Tabla XIV
Ensayo de Tránsito GI Superior de Ratón (TGISR)
Nº de dosis (mg) vía tránsito GI superior (% compues de control) to
8 30 p.o. 77,3 17 30 p.o. 37,3 18 10 p.o. 99,6 18 50 p.o. 69,9 18 5 p.o. 94,2 18 25 p.o. 83,0 18 100 p.o. 41,2 18 30 p.o. 37,5 18 30 p.o. 53,1 48 30 p.o. 102,1 75 30 p.o. 71,1 75 60 p.o. 56,0 75 100 p.o. 45,6 227 30 p.o. 93,9 256 30 p.o: 89,7 261 30 p.o. 87,7 270 30 p.o. 96,5 287 30 p.o. 66,4 289 30 p.o. 76,4 315 30 p.o. 94,5
Ejemplo 11
Ensayo de hiperalgesia visceral
Método: Se implantaron electrodos EMG crónicamente en ratas en los músculos de la pared abdominal anterior. La distensión de un globo intracolónico, usando un aparato de barostato, indujo aumentos en los registros de EMG que se relacionan con la presión. Las respuestas del control se comparan con estimulación repetida 4 horas después de que se administre zymosan al colon (Figura 1). Se considera que los animales con respuestas visceromotoras 10 % superiores durante al menos dos presiones de distensión muestran hiperalgesia visceral.
El compuesto 18 en 5 ratas a distensiones repetidas a 5,32 kPa administrado a 30 mg/kg, i.p., bloqueó la respuesta hiperalgésica a la distensión de globo colorrectal después de zymosan (Figura 2 y Figura 3).
La actividad agonista o antagonista de los compuestos de la invención en el receptor opioide kappa puede determinarse por procedimientos conocidos, por ejemplo, por el procedimiento descrito en S. Giuliani, A. Lecci, M. Tramontana, C. A. Maggi, Role of kappa opioid receptors in modulating cholinergic twitches in the circular muscle of guinea-pig colon. Brit J Pharmacol 119, 985-9 (Nov, 1996).

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (I)
    en el que:
    R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6); en la que cuando R1 es fenilalquilo (C1-6), el fenilo está opcionalmente condensado a un heterociclilo o cicloalquilo; en la que cuando R1 es alquilo C1-2, dicho alquilo C1-2 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo y carboxi; y adicionalmente, en la que cuando R1 es alquilo C3-6, dicho alquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo y carboxi; en la que el cicloalquilo y el heterociclilo de alquilo C1-2 y alquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo (C16), alcoxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo y aminosulfonilo; además, en la que el cicloalquilo y el heterociclilo de R1 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo y aminosulfonilo; además, en la que la porción de arilo y heteroarilo de los sustituyentes R1 arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6), está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6; hidroxialquilo (C1-6); alcoxi C1-6; aril C6-10-alquilo (C1-6); aril C6-10-alcoxi (C1-6); arilo C6-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-10; heteroariloxi; cicloalquiloxi; heterocicliloxi; amino; alquilamino C1-6; (alquil C1-6)2amino; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6); arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; carboxi; alcoxicarbonilo C1-6; alcoxicarboniloxi C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquilcarbonilamino C1-6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquil C1-6)2aminocarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; e hidroxi; con la condición de que no más de un sustituyente R11 se seleccione entre el grupo que consiste en aril C6-10-alquilo (C1-6); aril C6-10-alcoxi (C1-6); arilo C6-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-10; heteroariloxi; cicloalquiloxi; arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo y heterocicliloxi; R2 es hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo (C1-8), aril C6-10-alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6) o aril C6-10-alquilo (C1-8); en la que el grupo arilo C6-10 en los sustituyentes que contienen arilo C6-10 de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C16)2aminocarbonilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y, en la que los sustituyentes alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 de arilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino o arilo; A es seleccionado del grupo consistente del sistema de anillos a-1, a-2, a-3, y a-4, opcionalmente sustituido con R3 y R5;
    en el que A-B es seleccionado del grupo consistente de N-C, C-N y C-C; D-E es seleccionado del grupo consistente de O-C y S-C; F-G es seleccionado del grupo consistente de N-O y C-O; R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), arilalquinilo (C2-6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalquenilo (C2-6), heteroarilalquinilo (C2-6), amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, trifluorometilo y halógeno; en el que el arilo, heteroarilo y el arilo y heteroarilo de arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), arilalquinilo (C2-6), heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalquenilo (C2-6), heteroarilalquinilo (C2-6), arilamino, heteroarilamino, ariloxi, y heteroariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes de flúor o uno a tres sustituyentes seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, C6-10aril (C16)alquilo, C6-10aril (C1-6)alcoxi, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalcoxi (C1-6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10, heteroariloamino, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, carboxialquilamino (C1-6), carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo (C1-6), ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alquilosulfonilo C1-6, y alquilosulfonilamino C1-6; siempre que no más de uno de dichos sustituyentes en la porción arila o heteroarila de R3 sea seleccionado del grupo consistente de C6-10aril(C1-6)alquilo, C6-10aril(C1-6)alcoxi, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalcoxi (C1-6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10, y heteroarilamino; y en el que alquilo C1-6, y alquilo C1-6 del arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, amino, alquilamino C1-6, (C1-6 alquil)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), di(C1-4)alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi (C1-4), y heteroarilalcoxi (C1-4); R4 es arilo C6-10 o un heteroarilo seleccionado del grupo consistente de furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinilizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; en el que R4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes de R41 seleccionados independientemente del grupo consistente de (C1-6)alquilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6)2amino; alcoxi (C1-6); fenilalcoxi (C1-6); fenilalquilcarboniloxi (C1-6) en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino; un heteroarilalquilcarboniloxi (C1-6) de 5 miembros no fusionado; un heteroarilo de 5 miembros no fusionado; hidroxi; halógeno; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6 en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6)2amino; (alquilC1-6)2aminocarbonilo en el que cada alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6)2amino; heterociclilcarbonilo en done el heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono del carbonilo por un átomo de nitrógeno; carboxi; o ciano; y en el que la porción fenila del fenilalquilcarboiloxi (C1-6) está opcionalmente sustituida con (C1-6)alquilo (C1-6)alcoxi, halógeno, ciano, amino, o hidroxi; siempre que no más de un R41 sea alquilo (C1-6) sustituido con alquilamino C1-6 o (alquil C1-6)2amino; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquil C1-6 )2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo; hidroxi; carboxi; o un sustituyente que contenga fenilo-o heteroarilo; R5 es un sustituyente en un átomo de nitrógeno del anillo A seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6, y alcoxicarbonilo C16; alternativamente, cuando Ra y Rb son cada uno distinto a hidrógeno, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; L es seleccionado del grupo consistente de O, S, y N(Rd) en el que Rd es hidrógeno o alquilo C1-6; y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2.
    . El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilalquilo (C1-4) y heteroarilalquilo (C1-4); en el que la porción de arilo y heteroarilo de arilalquilo (C1-4) y heteroarilalquilo (C1-4) está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
    que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxi; carboxi; alcoxicarbonilo C1-4; alcoxicarboniloxi C1-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6): arilaminocarbonilo C6-10 en el que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometoxi; e hidroxi; con la condición de que no más de un R11 sea heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes alquilo C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en el que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; o heterociclilcarbonilo, particularmente en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en aril C6-10-alquilo (C1-4), piridinilalquilo (C1-4) y furanilalquilo (C1-4); en el que arilo C6-10, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3; tetrazolilo; carboxi; alcoxicarbonilo C14; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; alquilaminocarbonilo C1-3; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en el que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; morfolin-4-ilcarbonilo; ciano; halógeno; y trifluorometoxilo; con la condición de que no más de un R11 sea arilaminocarbonilo C6-10, más particularmente en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilalquilo (C1-3), piridinilalquilo (C1-3) y furanilalquilo (C1-3); en el que fenilo, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3; tetrazolilo, cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en el que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; morfolin-4-ilcarbonilo; cloro; flúor; trifluorometoxi; alcoxicarbonilo C1-4; y carboxi; con la condición de que no más de un R11 sea arilaminocarbonilo C6-10, más particularmente en el que R1 es fenilmetilo, piridinilmetilo o furanilmetilo; en el que fenilo, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metoxi; tetrazolilo; ciclopropilaminocarbonilo; (2-hidroxiet-1-il)aminocarbonilo; metoxicarbonilo; fenilaminocarbonilo en el que fenilo está opcionalmente sustituido con carboxi; morfolin-4-ilcarbonilo; y carboxi.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo (C1-4) y fenilalcoxi (C1-8)-alquilo (C1-4); en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi, particularmente en el que R2 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y alquilo C1-4, más particularmente en el que R2 es hidrógeno o metilo.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que el anillo A es a-1, particularmente en el que A-B de a-1 es N-C.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno y arilo; en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, carboxi, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino C1-3, ciano, hidroxi, amino, alquilamino C1-3 y (alquil C1-3)2amino, particularmente en el que R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, bromo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro, flúor, yodo, carboxi, aminocarbonilo y ciano, más particularmente en el que R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro y carboxi, más particularmente en el que al menos un sustituyente de R3 es fenilo, o en el que R3 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro y carboxi.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-3), alcoxi (C1-6), fenilalcoxi (C1-6); hidroxi; halógeno; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquil C16)2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo, en el que heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono carbonilo a través de un átomo de nitrógeno; carboxi; y ciano; con la condición de que no más de un sustituyente R41 sea formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi o un sustituyente que contenga fenilo, particularmente en el que R4 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes R41 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), fenilalcoxi (C1-3), hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-6 y aminocarbonilo; con la condición de que no más de un sustituyente R41 sea aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxi o un sustituyente que contenga fenilo, más particularmente en el que R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, metoxi y benciloxi, más particularmente en el que R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y
    opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes metilo, más particularmente en el que R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y está sustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes de metilo.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno o metilo, particularmente en el que R5 es hidrógeno.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno o metilo, particularmente en el que R6 es hidrógeno.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R7 es hidrógeno o metilo, particularmente en el que R7 es hidrógeno.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3; o, cuando cada uno de Ra y Rb es distinto de hidrógeno, Ra y Rb se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros, particularmente en el que Ra y Rb son independientemente hidrógeno o metilo, más particularmente en el que Ra y Rb son cada uno hidrógeno.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que L es O.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 1 que está presente en sus configuraciones RR, SS, RS y SR, particularmente en su configuración S,S.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 5-({[2-Amino-3-(4-barbamoil-2,6-dimetilfenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi benzoico o una sal faramcéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 13, en el que el compuesto es la sal de dihidrocloruro.
  15. 15.
    Una composición que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  16. 16.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para el uso de tratar o aliviar un trastorno mediado por receptor opioide # o ∀, como:
    dolor, en particular dolor mediado de forma central, dolor mediado de forma periférica, dolor relacionado con lesión de tejido blando o estructural, dolor relacionado con inflamación, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático, dolor agudo o dolor crónico, por ejemplo una afección de dolor neuropático, neuropatía periférica diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, un síndrome de dolor postapoplejía o una cefalea de migraña o en racimos o un trastorno gastrointestinal, en particular un síndromes diarreico, un trastorno de motilidad tal como síndrome del intestino irritable alterno, con diarrea predominante, estreñimiento predominante, íleo o estreñimiento postoperatorio o enfermedad inflamatoria del intestino, por ejemplo colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
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