TW200530217A - Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors - Google Patents

Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW200530217A
TW200530217A TW094101691A TW94101691A TW200530217A TW 200530217 A TW200530217 A TW 200530217A TW 094101691 A TW094101691 A TW 094101691A TW 94101691 A TW94101691 A TW 94101691A TW 200530217 A TW200530217 A TW 200530217A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
alkyl
benzyl
pyridin
benzo
Prior art date
Application number
TW094101691A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy F Herpin
George C Morton
Robert P Rehfuss
Michael R Lawrence
Michael A Poss
Jacques Y Roberge
Timur Gungor
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34811340&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200530217(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of TW200530217A publication Critical patent/TW200530217A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

200530217 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供新穎的胺基苯並唑類及其類似物’彼等 乃人類P2Yi受體的選擇性抑制劑。本發明亦提供彼等化 合物之各種藥學組成物以及用於治療對於P2Yi受體活性 之調節有感應的疾病。
【先前技術】 嘌呤受體係結合至各種核糖基化（核苷酸）及非核糖 基化（核苷）嘌呤類且係由彼等所活化的。此一差異已被 用來將此等受體分類爲二廣大族群：P1受體（Al、A2a、 A2b及A3 )，彼等係結合至核苷腺苷且係由核苷腺苷所 活化；以及P2受體，彼等包含第二種、更多樣化的受體 類別，彼等係由廣範圍的各種核苷酸類（包括ATP、ADP 、UTP及UDP )所活化。P2受體可進一步細分爲二種不 同類型的受體：促離子型P2X受體，彼等係因應ATP而 媒介橫跨細胞膜的陽離子流（cation flux );以及促代謝 型P2Y系的受體’彼等係與G-蛋白質偶合的受體。在人 體中，Ρ2Υ系受體通常被認爲係由七個關係疏遠的成員所 組成：Ρ2Υ!、Ρ2Υ2、Ρ2Υ4、Ρ2Υ6、Ρ2Υη、Ρ2Υ12 以及 Ρ2Υ13 ( Boeynamems, J. Μ. et al. Drug Development 2000，52，187-9)。此外，有某些人認爲第八個 受體，P2YM亦爲此受體系的一員，雖然其並不會回應核 糖基化的核甘酸且係被U D P -葡萄糖所活化（A b b r a c c h i 〇， 200530217 (2) Μ . Ρ . e t a 1, Trends Pharmacol. S c i. 2003, 24, 52-5 ) o 有數個硏究已提出，P2Y系受體之特定成員的調節劑 可能具有治療各種疾病的治療潛力（參見Burnstock，G. and Williams, M. J. Pharm. Exp· Ther. 2000，295， 8 62-9 ) ，包括：糖尿病、癌症、CF以及絕血-再灌流損傷的治療 (Abbracchio M.P.， Burnstock G. Pharmacol. Ther. 1 9 9 4,
64，445-475 )。幾乎遍存於人類器官中的 P2Yi受體（ Jassens R; Communi D . ; Pirotton S . e t a 1., B i o c h e m ·
Comm. 1 996, 22 1，5 8 8 -5 93 )已證實存在於 小神經膠質（Norenberg W. et al·; J. P/iarmaeo/· 1 994，942-95 0 )以及星形細胞（Salster M. W. and
Hicks J. L·，J. Neurosc. 1995，1 5, 296 1 -297 1 )。細胞外
ATP係經由P2Y受體，將小神經膠質及/或星形細胞活化 且直接得到炎性介體釋出的結果。小神經膠質及星形細胞 被認爲在阿耳茲海默氏症及其他CNS炎性病症（諸如， 中風及多發性硬化）的進行上，扮演了重要角色。 P2Y系受體中有兩個成員，？2¥1及P2Y12，係特別重 要的’因爲目前它們已顯示可作爲血小板內 ADP的重要 受體(Jin, J. et al. P r o c. Natl. Acad. Sci. 1 998， 95, 8070 )° ADP乃血小板的關鍵活化劑且已知血小板的活化在高 切應力狀況下（諸如，在動脈循環內所發現者）的血栓形 成過程中，扮演了重要角色。此外，更加近來的數據指出 ’血小板的活化在媒介低切應力狀況下（諸如，在靜脈循 環內所發現者）的血栓形成上，亦有參與。ADP藉由下列 -6 - 200530217 (3) 程序來活化血小板：同時與P2Yi及P2Y12相互作用，而 分別產生兩個不同的細胞內訊號，彼等訊號相互協合地產 生完全的血小板活化（Jin, J. et al. Pr ο c. tVw/. d cac/. /. 1 998, 273, 203 0-4 )。第一個訊號係由ADP驅動之P2Y! 受體的活化所產生的且可藉由測量細胞內自由 Ca + 2的短 暫增加，極輕易地探知。該訊號顯然係媒介最初的形狀變 化反應且啓動血小板活化過程。第二個訊號顯然是由 P2Y12受體的ADP活化所衍生的且係作爲強化該過程之用 ，且產生不可逆的血小板集合體。三種結構上有關聯之不 同 Ρ2Υι 抑制齊!ί ( Α3Ρ5Ρ、A3P5PS 及 Α2Ρ5Ρ )的使用（ Daniel, J. L. e t al. J. 5 / C/zem. 1998， 273， 2024-9;
Savi， P. et al. FEBS Letters 1 998? 422, 29 1 -5 ； Hechler, B. et al. Br. J. Haematol, 1 998， 1 03, 85 8-66 )最早觀察 gj ， 撇開P2Y12受體，P2Yi活性的抑制可單獨阻斷由ADP所 驅動的血小板集合。雖然，血小板反應性的抑制通常被視 爲抗血栓活性的鐵証，此等拮抗劑缺乏體內硏究所需的藥 理性質。P2Yl活性的抑制可在活體內得到抗血栓效果的第 一個直接實證係由 Leon，C. et al. C/rcw/W/c?/? 2001，703, 7 18-23所發表的，該實證的模式係採用P2Yi擊倒（ knock-out)鼠及PlYi拮抗劑MRS-2170之促凝血酶原激 酶所誘發的血栓性插塞模式（Baurand, A. and Gachet，C. Cardiovascular Drug Reviews 2003， 21，67-76) o 匕等糸吉 果接者被延伸至包括大鼠體內靜脈及動脈栓塞（Lenain， Ν· et al. J. T hr o mb . Ha e mo s t. 2003， 1 , 1 14 4-9 )且已被第 200530217 (4) 二個硏究室所證實，該硏究室係採用獨立衍生得的P2Yi 擊倒（knock-out)鼠（Fabre，J-E. et al. Nature Medicine 1 999, 5，1 1 99- 1 202 )。綜合而論，此等數據提議出，具有 改良藥學特性之新穎P2Yi拮抗劑的發現可能在各種血栓 性插塞病症的治療上具有重要的利用性。 【發明內容】
發明之總論 因此’本發明係提供可作爲Ρ2Υι受體之選擇性抑制 劑的新穎胺基苯並唑類，包括其立體異構物、藥學上可接 受之鹽類、水合物或前藥。 本發明亦提供製造本發明之化合物或其立體異構物、 藥學上可接受之鹽類、水合物或前藥的方法及中間物。
本發明亦提供藥學組成物，其包含藥學上可接受的載 體以及治療有效量之至少一種本發明化合物或其藥學上可 接受的鹽類、溶劑化物、或前藥。 本發明亦提供一種調節血小板反應性的方法，其包含 將治療有效量之至少一種本發明化合物或其藥學上可接受 的鹽類、溶劑化物、或前藥投予需要如是治療的宿主。 本發明還提供一種治療血栓性插塞病症的方法，其包 含將治療有效量之至少一種本發明化合物或其藥學上可接 受的鹽類、溶劑化物、或前藥投予需要如是治療的宿主。 本發明亦提供用於治療其他對於Ρ 2 γ 1活性之調節有 感應之疾病狀態的新穎胺基苯並唑類。 -8 - 200530217 (5) 本發明還提供新穎胺基苯並唑類的用途，該用途係在 於製造供治療血栓性插塞或其他病症的藥物。 由下文之詳細說明可顯而易見之此等體系及其他體系 乃藉由發明人之下列發現來完成的：申請專利範圍所請求 之本發明化合物或其藥學上可接受鹽類或前藥形式乃有效 的P2Y!抑制劑。
較佳體系的詳細說明 在第一個體系中，本發明尤其係提供式（1)所示之 化合物或其立體異構物或藥學上可接受鹽類、溶劑化物、 或前藥：
其中：
(D
X1 爲 NR11、〇 或 S ( 〇 ) p ; X2 爲 CRlla 或 N ;
X3 爲 CRlla 或 N ; -9 - 200530217 (6) X4 爲 CRllb 或 N ; X5 爲 CRllb 或 N ; ^ #、喃D定基、吡曉基、以及塔 環E係選自苯基、啦啶墓 ^ 嗪基，且經〇-4個R1所取代； ^ ^ 〃前代苯基，或爲包含碳原子以 環B係經0-4個R7所取代斗ι 及1 -4個選自〇、N、NR6、以及S(〇) P之雜原子的5至 6-員雜芳基，且該雜芳基係經卜4個R所取代’ , 、Br、I、〇CF3、CF3、 R1在各情況下獨立爲F、el / f f 、CN、N〇2、
_CF2CF3、- ( CRfRf) r_0Rc、SK
-(CRfRf) r-NR8R9、- ( CRfRf)〆（〇) R f f , rRfRf) r-C ( 〇) NR8R9 >
-(CRfR ) r-C ( O ) 〇Rc . ( C f c 9 一NR10 ( CRfRf) nC ( O) Rd -C ( O ) NR8 ( CRfRf) tNR R、 Λ f f “ O ) pnr8r9、 、-NR CO ( CRfR ) n〇Rc、_S ^ . nd、-S ( O ) 2Rd、-N ( Ci-4 院 -NR10S ( 〇 ) PRd、-S ( 〇 ) R 一 从的Cu烷基、經0-2個Ra 基）3 + cr、經0-2個Ra所取代 — /151 Ra所取代的C 2 6快基、經 所取代的C2·6烯基、經0-2個R m取 0-3個Rb所取代的 ( CRfRf) r-C3-l〇碳每或疋 _ ( CRfRf) 至12_員雜環（其包含碳原子以及I-4個进 自N、0及S ( 〇 ) P的雜原子且經〇-3個Rb所取代）’ 或是，在兩個相鄰碳原子上的R1與彼等所連結的碳 原子結合一起形成5_至6_員碳環或雜環（其包含碳原子以 及0-3個選自N、NH、0、及S ( Ο ) p的額外雜原子，且 經〇_2個Rb所取代）； γ 爲 NR12、〇、或 s ( 〇 ) p ; -10- 200530217 (7) η 胪環、或是5 _至10 _ 代的C 3 - 1。右灰域 R5爲經0-3個Rb所取1〜 n、及S ( Ο) p _4個選自N、〇反
員雜環（其包含碳原子以I 的雜原子且經0-3個Rb所取代）’ #其、經〇-2個 斩取代的Cl·6 ^多 R6爲Η、經0-2個R所 代的C2-6炔基、 〆η 2個R所取代
Ra所取代的C2_6烯基、經0 检其-C ( Ο f C3 6環烷基）Cl_ (Ci-6 烷基）C ( 0)_、（ C3_ / 、苄基-c ( / , n )、苯基-C ( 〇 ) )、（C3-6 環院基）C( r 其）NHC(〇)-、 〇)-、节基-S(〇) 2-、（CM b _NHC (〇) _ 烷基）2NC ( o )-、苯基-nhc ( 0 、（苄基）（Cu j：兀基 、（苯基）（Cb6 烷基）NC ( Ο) ,ς ί Ο) 2-、苯基-S ( 2… )NC ( Ο ) -、（ Cu 烷基）(； 經0-3個Rb所取代的-(CH2 ) r-Cwo火 /1 :bb 白 N、〇、及 5-至10-員雜環（其包含碳原子及1-4们培 s ( 〇) p的雜原子且經〇-3個Rb所取代）’ ^ 〇rc、SRC、CN R7 爲 Η、F、Cl、Br、I、0CF3、C 3、 、N02、-NR8R9、-C ( 〇) Rc、_C ( 0) 0R°、 -c ( o) nr8r9、-nr10c ( 〇) Rd、_s ( ◦) pNR R、 -s ( 0) Rd、_S ( 0) 2Rd、經 0-2 個 Ram取代的 Cl-6 院基 、經Ο-2個Ra所取代的C2_6烯基、經0-2個R所取代的 C2-6炔基、經0-3個Rb所取代的_ ( CH2 ) r-C3-lG碳環、 或-(CH2) r_5 -至10員-雜環（其包含碳原子及丨_4個選 自N、〇、及s ( 〇 ) p的雜原子且經0-3個Rb所取代）； 或是，兩個相鄰碳原子上的R7結合在一起形成5 -至 7_員碳環或雜環，該碳環或雜環係包含碳原子及0-3個選 -11 - 200530217 (8) 自0、N、NR6a、及S(〇) p的環雜原子，且經〇_3個R 所取代； 或是，R6可與相鄰碳原子上的R7結合在一起形成5-至7 -員碳環或雜環，該碳環或雜環包含碳原子及〇 - 3個選 自Ο、N、NR6a、及S ( Ο ) p的環雜原子，且經〇-3個R7a 所取代； R6a爲Η、Cb4烷基、（Cb4烷基）c ( 〇 )-、苯基 <(0)-、苄基-0(0)-、苄基-8(0)2-、（Cm 烷基 )NHC ( Ο ) -、（Cm 烷基）2NC(〇)-、苯基-NHC(〇 )-、苄基-NHC(O)-、（〇1_4烷基）-8(〇)2、苯基 -S ( Ο ) 2-、經0-3個Rb所取代的苯基、或經0-3個Rb所 取代的苄基； R7a 爲 Η、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、〇Rc、SRC、 CN、N02、-NR8R9、-C ( 〇) Rc、-C ( 〇) ORc、 -C ( 0) NR8R9、-NR10C ( 〇) Rd、-s ( 0) PNR8R9、 -S ( 0 ) Rd、-S ( O ) 2Rd、Ci-4 烷基、經 0-3 個 Rb 所取代 的苯基、或經0-3個Rb所取代的苄基； R8在各情況下獨立爲Η、經個R·1所取代的 烷基、-C (Ο) Rk、-C (〇) NR1!^、-C (Ο) O- (C 卜4 院 基）-C ( 0 ) 〇Rk、-S ( 0 ) 2Rk、經 0-3 個 Rj 所取代的 _ ( CRfRf) r-C3_1G 碳環、或是-(CRfRf) r_5 至 10-員雜環（ 其包含碳原子及1-4個選自N、0、及S(〇)p的雜原子 ，且經0-3個Rj所取代）； R9在各情況下獨立爲H、c 1 烷基或經〇-2個R·1所取 -12- 200530217 (9) 代的-(CH2 ) n-C3_lG碳環、或是-(CH2 ) r-5至10-員雜環 (其包含fe原子及1-4個選自N、〇、及S(〇) p的雑原 子，且經〇 - 2個Rj所取代）; 或是’當R 8及R9連結至相同的氮時’彼等係合倂形 成5-至6-員雜環（其包含碳原子及0至2個選自N、NRj 、0及S ( 0 ) p的額外雜原子）； r10在各情況下獨立爲η、經〇-2個…心所取代的 Cl_6烷基、經0-2個R1Ga所取代的C2-6烯基、經〇-2個
Rl〇a所取代的C2-6炔基、經0-3個R所取代-(CH2 ) r ^ . 雜環（其包含碳原子 lG碳環、或_ ( CH2) r-5·至1〇-貞雜 ύ/ι难原子，且經〇-3個 及卜4個選自Ν、〇、及S ( 〇) Ρ的J /
Re所取代）， Γ嫁基、0RC、C1、F、
Rl “在各情況下獨立爲H、CH _c ( 〇) 〇Re =〇、CF3、CN、N〇2、-c ( 0
Br ' 1 、-C ( 〇) NR8R9、或 _S ( 0) pR ， 6 烷基、經 0-2 個
Rll爲H、經0-2個…所取代的C:_二C2.6炔基、 尺3所取代的C2-6嫌基、經〇_2個nr8r9、-C ( 〇) 〇-( c(〇) Re、-C(〇) OR。、-C(〇)Rk、_s(0) 2NW、 及 …嫁基）-C(0)0Rk、'(0 二。碳環、或-(CH2)r- 口滩俨（宜包含碳原 、 至1〇-貝#拉/、 一 朋Rb所取代） _ 曰經0-3個R尸 / 0) P的雜原子’旦 -、〇CF「、CF: 婉0-3個Rb所取代的-(CH2二4個選自N、c
子及A ORC、SR( 、二二(。〆. λ η 200530217 (10) 9
ίο . -s ( Ο ) PNR R -C ( 0) NR8R9、_NR1〇C ( 〇) R “A r 产其 H ^ 0 2個Ra所取代的°^6^基 -S(0) Rd、-S(0) Ad、經 〇- 9福 斤取代的
後其、經0-2個R 、經0-2個Ra所取代的C2_6靡土 叾山r 前代的 _ ( ch2) r-c3-1G fei哀、 Γ Α炔其、經0-3個Rb所取代日 # 10 id其包含碳原子及口個選自 戒 r CH2 ) r-5 -至1〇-貝雑環1 戈 日徑0-3個Rb所取代）； Ν、Ο、及s ( 0 ) P的雜原子’旦^ T 〇cf3、CF3、-cf2cf3、
Rllb 爲 H、F、Cl、Br、I _( CRfRf) r-NR8R9、 -(CRfRf) r_〇RC、SRC、CN、N 2 c
Λ _c r rRfRf) r-C ( 〇 ) 0R ' r CRfRf) r-c ( 〇 ) R ' - ( CR -( 8 9 r ( 〇) NR8 ( CRfRf) tNR8R9 _(CRfRf) r-c(〇) nr8r9、-C(〇) f f c f r r o) Rd、_NRl〇co ( CR R ) n〇R、 -NR10 ( CRfRf) nC ( 〇 ； ^ s(0) PNR8R9' -NR10S(〇) pRd' -s(0) Rd' \(〇)2Rd、經0-2個f所取代的Cl-6院基、經〇-2個 。所取代的C“嫌基、經ο-2㈤取代的C2·6炔基、 "_3個W所取代-(⑽）一碳環、或-(CH2)r-5- ^國雜環（其包含碳原子及卜4個選自N、0、及 s，雜原子，且經〇-3個Rb所取代）； r12爲Η、經〇-2個…所取代的Cl_6烷基、經〇-2個 A r 烯基、經0-2個Ra所取代的C2·6快基、 y所取代的C2_6佈 R r r 0) 0RC ' -c ( O) NR8R9 —c ( O) o-( 〔ο) Rc、 r r 〇) 〇Rk、-s ( O) 2Rk、-S ( 〇) 2NR8R9、 c 4烷基）-C 1 卜 pb所取代的-(CH2) r-C3-i0碳環、或-(CH2) r，
禅 0 - 3 個 T θ _ (其包含碳原子及1-4個選自Ν、Ο、及 5一至10-貞雜取 Μ β不，旦經〇_3個Rb所取代）； s ( 0 ) P的_原于 -14- 200530217 (11) R13爲Η、經0-2個Ra所取代的Cy烷基、經0-2個 Ra所取代的Cu烯基、經〇-2個Ra所取代的C2-6快基、 -C ( O) Rc、-C ( 〇) 0RC、_c ( 0) NR8R9、_s ( 〇) 2Rk 、-S ( O) 2NR8R9、經 〇-3 個 Rb 所取代的-(ch2) r-c3_10 碳環、或-(CH2)r_5_至10-員雜環（其包含碳原子及1-4 個選自Ν、〇、及s(〇) p的雜原子，且經0-3個R所取 代）；
Ra在各情況下獨立爲h、F、OCF3、CF3、〇Re、SRe 、CN、-NR8r9、-c ( 〇) Rc、_c ( O) OR。、 _C ( O) NR8r9、_NR10C ( 〇) Rb、_S ( O) pNR8R9、 S ( O ) Rd、或-S ( 〇 ) 2Rd ;
Rb在各情況下獨立爲H、F、Cl、Br、I、〇Re、SRe、 CN、N〇2、CF3、〇CF3、-c ( O ) Rc、-C ( 〇 ) 〇Rc、 -C ( O) NR8R9、-NR10C ( 〇) Rd、-S ( O) PNR8R9、 -S ( O ) pRd、-NR8R9、-Si ( Me ) 3、Cl-C4 鹵烷基、 鹵烷氧基-、CrQ烷氧基-、Ci-C4烷硫基-、Ci-C#烷基 -C(O) -、烷基- 〇-C(0) -、烷基 -C ( O ) NH-、經0·2個Rj所取代的Cl_6烷基、經0-2個 Rj所取代的C2_6烯基、經〇-2個Rj所取代的c2_6炔基、 經 〇-3 個 Rj 所取代-(CH2 ) r-C3_1G 碳環、或-(CH2 ) r-5-至10-員雜環（其包含碳原子及1-4個選自n、0、及 S ( Ο ) p的雜原子，且經〇 - 3個Rj所取代）； 或是，連結在相鄰原子上的二個Rb基團和彼等所連 接的原子一起形成5 -至7 -員碳環或雜環（其包含碳原子及 -15- 200530217 (12) % s ( o) p的雜原子、ο-1個羰基及〇-0-2個選自β、〇、及 3個雙鍵）； β Η、終0-2個W所取代的Cl_6 RC在各情況下獨Μ :稀基、經〇-2· W所： 烷基、經〇-2個Rj所取代、代的_ ( CH2) r-C6-i〇方 、 ^、經〇-2個R所 1-4個 代的C2-6快篆 、 包含原子及 、5至員雜環 e以放代 基、或-(CH2) r_5-主 g經0-2個R所取 i S(0) p的雜原子，旦 選自N、0、及 、 2 ); nH、。卜4烷氧基、繆卜 d #各情況下獨立爲c F 3 , R在各1 一 。y所取代的 個R』所取代的Cl_6 $兀基I 〇 卜至10員雜環（其包 -(〇：112)1^6-1〇方基或（ 以〇)1)的雜原孑，旦 含碳原子及卜4個選自N、〇、 經0-2個Re所取代）； 〇y、卜Cl、ΒΓ、工、
Re在各情況下獨立爲Η、、 f Q f Γ ( ο) 〇R、 CN、νο2、-NR8R9、_c ( 〇) R、』8 -NR8C(0) Rf、_C(〇) r8r9、-S〇2 Q 8 々其、-NR8S02CF3、 -NR8S〇2NR8R9、-NR S〇2-C 卜4 k 基 c r 0 ) P-Cb4 烷基、 -NR8S02-苯基、-S ( 0 ) 2CF3、-S C . ^ r A烷基、C2-6燏蔘 -S ( Ο) ρ·苯基、-(CF2) r-CF3、Ll- c2_6炔基、或-(CH2 ) n-苯基； _苯 pb 其、或-(CH：2) 11
Rf在各情況下獨立爲Η、C】-6 hΛ 基，·
Rg在各情況下獨立爲 CN、N02、-NR8R9、
h、4、0Rf、F、Ci、Sr、 C ( O ) Rh、( 0 ) 〇R -16- 200530217 (13) -NR9C ( O) Rh、-C ( O) NR9R9、-S02NR9R9、 _NR9S02NR9R9、-NR^SC^-Ci]烷基、-NR9SOCF3、 -nr9so2-苯基、-s (o) 2cf3、-S (O) p-Ci.4 烷基、 -S ( O ) p-苯基、-(CF2 ) r-CF3、Cm 烷基、C2_6 烯基、 C2_6炔基、或-(CH2 ) r-苯基；
Rh在各情況下獨立爲H、Cu烷基或-(CH2 ) n-苯基
Ri在各情況下獨立爲H、Cu烷基、經0-2個W所取 代的-(CH2 ) r-C6_1G 芳基、或-(CH2 ) r-5-至 10-員雜環（ 其包含碳原子及1-4個選自N、0、及S(0)p的雜原子 ，且經0-2個W所取代）； RJ在各情況下獨立爲 Η、=0、ORf、F、Cl、Br、I、 CN、NO]、-NRfRh、-C ( Ο ) Rh、-C ( Ο ) ORh、 -NRfC ( O) Rh、-C ( O) NRfRh、-S02NRfRh、 -NR/SOrCbA 烷基、-NRfS02CF3、_NRfS02-苯基、 _S (O) 2CF3、-S (O) p-Cu 烷基、-S (O) p-苯基、 -(CF2 ) rCF3、Cu 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、或 -(CH2 ) n-苯基；
Rk在各情況下獨立爲烷基、經0-2個N所取代 的-(CH2) r-C6_10芳基、或-(CH2) r-5至10-員雜環（其 包含碳原子及1-4個選自N、0、及S(0)p的雜原子， 且經0-2個所取代）； η在各情況下係選自0、1、2、3及4 ; Ρ在各情況下係選自〇、1及2 ; -17- 200530217 (14) r在各情況下係選自0、1、2、3及4 ; t在各情況下係選自1、2、3及4 ; 先決條件爲： i ) 當環B爲
代的苯基時，則Re不爲芳基或雜芳基； i i ) 當環B爲
則R5不爲吡咯啶基、經取代的吡咯啶基、苯基、苯 並咪唑基或N -經甲基取代的苯並咪唑基； i i i ) 當環A爲噻吩並嘧啶基或噻吩並吡啶基時，則 Y不爲NR12 ; i v ) 當環B爲嘧啶基或經取代之嘧啶基，環A爲苯 並咪唑基時，R5不爲苯基或經取代的苯基。 在第二個體系中，本發明係提供式（la )所示之化合 物、或是其立體異構物或藥學上可接受鹽類、溶劑化物、 或前藥， -18- 200530217 (15)
宜中： /、 廿甘、成晏5-至6· 環Β爲經0-4個R7所取代的本土、/ f • 〇、N、NRe 芳基，該雜芳基包含碳原子及卜3個選目 s ( 〇 ) P的環雜原子且經〇_3個r7所取代’ X 爲 NR1 1、Ο、或 S ; p ^ C1 λ R1、R2、R3及R4在各情況下獨立爲Η、 •ρ 8 尺 9、 I、OCF3、CF3、ORC、SRC、CN、Ν〇2、 _c ( 〇) Rc、_c ( 〇) 〇Rc、_c ( o) nr8R9、 _NR1〇C ( O) Rd、_S ( 〇) PNR8R9、-S ( 〇) R、 _ S ( 〇 ) 2 Rd、經〇 -2個R a所取代的C 1 - 6知：基丨、 胃^ Ra所取代的C2-6嫌基、經0-2個Ra所取代的C2·6炔 經0-3個Rb所取代的—（CH2)「C3_1G碳環、或是 -(CH2) r·5-至10_員雜環（其包含碳原子及卜4個選 、Ο及S ( Ο) p的雜原子’且經0-3個Rb所取代）； 或是，RkR2、r2 + r3、或R3 + R4與彼等所連接的 子合倂形成5-或&員碳環或雜環（包含碳原子及〇_3 自N、NH、Ο、及S ( 〇 ) p的額外雜原子，且經〇_2 所取代）； Y 爲 NR12、〇、或 S; 員雜 、及
Br、 -2個 基、 白N 碳原 個選 個Rb -19- 200530217 (16)
R5爲經0-3個Rb所取代的C 個選自N 3 - 碳環 、或是5_至10- 〇及 S ( 〇 ) p的雜 員雜環（包含碳原子及I-4 原子，且經〇_3個Rb所取代 R6爲Η、經0-2個 所取 代的C 1 - 6 嫁墓、經〇_2個 所取代的C2_6烯基、經〇 y所取代的C2_6炔基、
C _6 烷基）C ( 〇 ) 瓌烷基
C (c3_6 環烷基）c ( 〇 )- 苯墓 -c ( 0) 院基-C ( 0 苄基
-C 〇 ) 节基- S(O) 2- 烷 基）NHC ( Ο )
Cl-6
烷基）2NC ( Ο )-、苯基 (苯基）（Cm烷基）NC 』HC(0) _、修NHC(〇 O ) (苄基 c -S ( Ο ) 2-、苯基 烷棊）NC(〇) -、（Cl-6 院基） 的-(CH2) r-C3-l〇fefe、 Ο ) 2-、經0-3個Rb所取代曰」 Γ包含碳原子及1-4個選自 -(CH2 ) r-5-至 10-員雑瓌（b θ經0-3個Rb所取代）； 〇、及s ( o ) p的雜原子，旦 7 ^ nCF3、CF3、ORC、SRC、CN R7 爲 Η、F、Cl、Br、I、〇C …c ( 〇) 0RC、
-S c 或爱 N 、、_NR8R9、-C ( O ) R< d、-S ( 0 ) PNR8R9、 c ( 〇) NR8R9、-NR10C ( O) R s ( 〇 ) Rd、-S ( O ) 2Rd、經〇-2個R所取代的Cl·6烷基 、經〇-2個Ra所取代的C2_6烯棊、經〇-2個Ra所取代的 G 6炔基、經0-3個Rb所取代的-(CH2 ) r-C3_1G碳環、或 是_ ( CH2) 至10-員雜環（包含碳原子及1-4個選自N 、〇、及S ( Ο ) p的雜原子，旦經0_3個Rb所取代）; .20- 200530217 (17) 或是’在二個相鄰碳原子上的二個R7合倂形成5_至 7-員碳環或雜環（包含碳原子及〇-3個選自〇、n、Nr6£ 及S ( Ο ) p的環雜原子），且該碳環或雜環經〇_3個 所取代；
或是’ R6可與在相鄰碳原子上的R7合倂形成％至7 _ 員碳環或雜環（包含碳原子及0-3個選自〇、N、NR6a及 S ( 〇 ) p的環雜原子），且該碳環或雜環經〇-3個所 取代； 尺“爲H、c1-4院基、（Ci-4院基）C(O)-、苯基 -C(〇)-、苄基-c(0)-、苄基- S(〇) 2-、（Cm 烷基 )NHC ( 〇 ) -、（ Cl-4 烷基）2NC ( 〇 )-、苯基 _NHC ( 〇 )-、苄基-NHC(o) _、（Ci-4 烷基）_S(〇) 2-、苯基 -S ( 〇 ) 2-、經0-3個Rb所取代的苯基、或是經0-3個Rb 所取代的苄基； R7a 爲 H、F、C1、Br、I、0CF3、CF3、Μ。、SRC、 CN、N〇2、-NR8R9、_c ( 〇) RC、-C ( 〇) OR、 .c(〇) NR^R^ -NR-C(O) Rd' -S(〇) pNR8R9'
Rd、2Rd、院基、經〇-3個Rb所取代 的苯基、或是經0-3個Rb所取代的卞基’ R8在各情況下獨立爲Η C ( 0 ) -、- ( CH2 ) η-苯 S、 CnG 芳基）-CH2-OC ( Ο )-)-、（C!_4 烷基）-C ( Ο ) 0 (Cno 芳基）-c ( ο) 〇- ( Cl 、（：卜6阮巷、（C丨_ 6烷基） (Ci-4 院基）oc (0)-、( _、（ C6-1G 芳基）-CH2-C ( 0 :Cm 烷基）-OC ( Ο )-、 烷基）-OC ( Ο ) -、( Ci.6 烷基、 -21 - 200530217 (18) i：元基）-NHC(0)_、（c6_1()芳基）_NHC(0)…（5 -至 10-員雜芳基）-NHC ( Ο ) -、（ 5_至員雜芳基） -CH2-OC(〇)_、（5-至 10-員雜芳基…（ C6_1G 芳基）-(Cm 烷基）-C ( 〇) -、（ Ci_6 烷基） -S(0)2-、（C6·〗。芳基）-s(〇)2 …（5 -至 10-員雜芳 基）-s(o) 2_、或是（C6_1Q 芳基）- (Ci4 烷基）
-S(O)2-，其中’該苯基、芳基及雜芳基係經〇_2個Rg 所取代； R9在各情況下獨立爲Η、Cu烷基或-(CH2 ) n-苯基 或是，當R8及R9係連接至相同的氮上時，彼等合倂 形成5-至10-員雜環（包含碳原子及0-2個選自Ν、Ο及 S ( 0 ) p的額外雜原子）； R1G在各情況下獨立爲Η、經0-2個R1Ga所取代的
Cl_6烷基、經0-2個R1Ga所取代的C2_6烯基、經〇-2個 Ri〇a所取代的C2_6炔基、經0-3個Re所取代的-(CH2 ) Cno碳環、或是-(C：H2)r-5-至10-員雜環（包含碳原子 及1-4個選自N、〇、及S ( 〇) p的雜原子，旦經個
Re所取代）；
Cu 烷基、ORC、Cl -c ( 0) Rc 、 -c ( 0)
F、 0RC
Ri〇a在各情況下獨立爲Η、 Ώ τ、=〇、CF3、CN、N〇2、
、c(〇) NR8R9、或是- S(o) pR
Rll爲H、經0-2個Ra所取代的Cl-6院基、經0-2個 —稀基、經〇_2個Ra所取代的C2.6块基、 200530217
(19) (Ci_6 烷基）c ( ο) -、（ c3-6 環院基）^· )-、（c3-6瓌院基）c ( 0)…苯基-C ( 〇) Q) _、节基 (O) 2_、（Cl·6 $兀基）NHC 少 r ( u ,烷棊-C _、爷 _ -C ( 。，（Cl-6 -nhc ( 0) _
苯基-NHC ( 〇 )-、亨基 、（苯基）（Cl-6 烷基）NC(O) _、（苄棊）s( )NC(0)_、 （Cl_6 院基）_S(〇)2 本、辞 靈0-3個Rb所取代的-(CH2) r_C3·10碳環、或2選自N、 (CH2) r-5-g 1〇-員雜環（包含碳原子及卜4、）； )、及S ( Ο) P之雜原子，且經0-3個Rb所取Γ、經0-2個 R12爲Η、經〇-2個。所取代的烷棊〇=炔_、 所取代的C2·6烯基、經〇·2個R所取代其_c ( 〇 (。院基”………環院基”1.“:； 装其-C ( 〇)-、卞蔡 )_、（ C3_6 環烷基）c ( 〇) _、本土 / _、（ f Ci 6 烷基）NHC 0 ) .C(〇)-、节基-S(0)〆（扣（〇)_、节基屬C(0 ^-6 烷基）2NC ( Ο ) _、苯基-NH 、NC ( Ο) _、（苄基）（6 )·、（苯基）（C!_6烷基）N 心宜）-S ( 0 ) 2-、苯基 t完基）Ν C ( Ο ) -、( C 1.6 * ； 的-(CH2 ) r-C3_1G 碳環、 _ s ( O ) 2 -、經0 - 3個Rb所取1〜 _ f包含碳原子及1-4個選自 或是-(CH2 ) r-5-至10-員雜瓌1 β經0-3個Rb所取代）； <、〇、及S ( Ο ) p的雜原子，見私 r、〇CF3、CF3、ORc、SRC Ra在各情況下獨立爲H、F 、CN、-NR8R9、-c ( o) NR8R9、-NR C ( 〇) R S ( O ) pNR8R9、-s ( O ) Rd、或瘴-S ( 0 ) 2R ’ h _ r cl、Br、1、ORC、src、 R在各情況下獨立爲H、F、 院基）2NC ( 0 )
Ci-6 r 〇) 烷棊 -23 - 200530217 (20) CN、N02、CF3、-S02Rd、-NR8R9、Cu 烷基、C2_6 烯基、 C2-6快基、C3_6 ί哀院基、C1-C4鹵院基、C1-C4鹵院氧基_ 、C1-C4 院氧基-、C1-C4 院硫基-、C1-C4 院基-C (0)-、 Ci-q 烷基- O-C(O)-、或是 CrQ 烷基- C(O) NH-;
Re在各情況下獨立爲Η、Cm烷基、經0-2個Re所取 代的-(CH2) r-C6_1G芳基、或是-(CH2) r-5-至10-員雜環 (含有1-4個選自N、Ο、及S ( Ο ) p的雜原子且經0-2 個Re所取代）；
Rd在各情況下獨立爲CF3、OH、（^_4烷氧基、Cu烷 基、經0-2個Re所取代的-(CH2 ) r-C3_1G碳環、或是-( CH2) r-5-至10-員雜環（包含碳原子及1-4個選自Ν、Ο 、及S ( Ο ) p-的雜原子，且經0-2個Re所取代）；
Re在各情況下獨立爲 Η、=0、ORg、F、Cl、Br、I、 CN、N〇2、-NR8R9、-C(O) Rf、-C(O) ORf、 -NR8C ( O) Rf、-C ( O) NR8R9、-S02NR8R9、 -NR8S02NR8R9、-NR^SOrCi]烷基、-NR8S02CF3、 -NR8S02-苯基、-S (O) 2CF3、-S (O) p-Cm 烷基、 -s ( O) p-苯基、-(CF2) rCF3、Cb6 烷基、C2_6 烯基、或 是C 2 - 6快基；
Rf在各情況下獨立爲Η、Cu烷基、或-(CH2) n-苯 基；
Rg在各情況下獨立爲Η、=0、ORf、F、Cl、Br、I、 CN、N02、-NR8R9、-C ( O) Rh、-C ( O) ORh、 -NR9C ( O) Rh、-C ( O) NR9R9、-S02NR9R9、 -24- 200530217 (21) -NR9S02NR9R9、-NF^SC^-Ch 烷基、-nr9so2cf3、 -nr9so2-苯基、-s (o) 2cf3、-S (O) p-Ci.4 烷基、 -s (O) p-苯基、-(CF2) rCF3、Cm 烷基、C2_6 烯基、或 C 2 _ 6炔基；
Rh在各情況下獨立爲Η、C!_6烷基、或-(CH2 ) n-苯 n在各情況下係選自0、1、2、3及4 ; Ρ在各情況下係選自〇、1及2 ;且 r在各情況下係選自〇、1、2、3及4 ; 先決條件爲· i ) 當環B爲
代的苯基時，則Re不爲芳基或雜芳基； ϋ ) 當環Β爲
則R5不爲吡咯啶基、經取代的吡咯啶基、苯基、苯 並咪唑基或Ν -經甲基取代的苯並咪唑基； iii ) 當環A爲噻吩並嚼D定基或噻吩並啦D定基時，則 Y不爲NR12 ;
200530217 (22) i v ) 當環B爲喃D定基或經取代之嚼U定基，環A爲苯 並咪唑基時，R5不爲苯基或經取代的苯基。 在第三個體系中，本發明係提供在第二個體系之範圍 內的式（la )所示化合物、或是其立體異構物或藥學上可 接受鹽類、溶劑化物、或前藥，其中：
環B爲經0-3個R7所取代的苯基、或是5-至6-員雜 芳基（包含碳原子及1-3個選自0、N、NR6、及S(O) f 的環雜原子）；其中該雜芳基係經0-2個R7所取代。 在第四個體系中，本發明係提供在第三個體系之範圍 內的式（la )所示化合物、或是其立體異構物或藥學上可 接受鹽類、溶劑化物、或前藥，
R1
(la) 其中： 環B爲經0-3個R7所取代的苯基、或是5-至6-員雜 芳基（包含碳原子及1_3個選自0、N、NR6、及S(O) p 的環雜原子），且該雜芳基經〇-2個R7所取代； R1、R2、R3、及R4在各情況下係獨立爲Η、F、C1、 Br、I、OCF3、CF3、-CF2CF3、- ( CRfRf) r-ORc、SRC、 CN、N02、- ( CRfRf ) r_NR8R9、- ( CRfRf ) r-C ( O) Rc 、-(CRfRf) r-C ( O) ORc、-（ CRfRf) r_C ( O) NR8R9、 - 26- 200530217 (23) fnf、、_NR10 ( CRfRf) nC ( O) Rd
-C ( O) NR8 ( CRfRf) tNR R 〇Rc、-s ( 〇) PNR8R9、
、-NR10CO ( CR R ) n〇R H Q ,Rd、-S ( O) 2Rd、-N ( Cm 院 -NR10S (O) PR ' -S(〇； 一 M新取代的Ci_6院基、經0-2個Ra 基）3 + C1·、經Ο』個R所取1 你其、押0-2個Ra所取代的C2_6炔基、經 所取代的C2_6烯基 ϋ 、 A r-C3-10 碳環、或是 0-3個Rb所取代的-(CR R ’
-(CRfRf) r-5-至12_員雜環（包含碳原子及1-4個選自N 、〇、及s ( O ) P的雜原子，且經〇- 3個R所取代）•’ 或是，R1+R2、R2 + R3、或是r3 + r4與彼等所連接的碳 原子合倂形成5 -或6_員碳環或雜環（包含碳原子及〇-3個 選自Ν、ΝΗ、Ο、及S(O) p的額外雜原子，且經0-2個
Rb所取代）。 在第五個體系中，本發明提供在第四個體系之範圍內 的式（la )所示化合物、或是其立體異構物或藥學上可接 受鹽類、溶劑化物、或前藥，其中： R1、R2、R3 及 R4基團中有一者爲_ ( CRfRf) r_0RC、 -(CRfRf) r-NR8R9、- ( CRfRf) ( o) 〇RC、 (CRfRf) r-C ( 0) nW …c ( 〇) nr8 ( CRfRf) tNR8R9 、-NR1G ( CRfRf) nC ( 0) Rd、或是 -NR10CO ( CRfRf) n〇Rc ; R 、R 、R 、及R4基團中的剩餘基團在各情況下獨 立爲 Η、F、Cl、Br、I、〇CF3、CF3、CF2CF3、 -(CRfRf) r-0Rc、SRc、CN、n〇2、_ ( CRfRf) _nr8r9
-(CRfRf) r-C ( 〇) Μ、- ( CRfRf) _c ( 〇) 〇rC -27- 200530217 (24)
-S ( 〇 ) PNR8R9、-NR10 -S ( 〇 ) 2Rd > -N ( C1.4 C i - 6烷基、經0 - 2個R S ( Ο ) p 垸基）3
Rd、-S ( 〇) R< cr、經 0-2個Ra所取代的 3所取代的C2-6嫌基、經〇-2個R‘ 所取代的c2_6炔基、經0-3個Rb所取代的-(CR R ) r Cm碳環、或是-(CRfRf ) r-5-至12-員雜環（包含碳原 子及1-4個選自N、〇、及S(〇)p的雜原子’且經〇-3 個Rb所取代）
或是，Ri+R2、R2 + R3、或是R3 + R4與彼等所連接的碳 原子合倂形成5_或6_員碳環或雜環（包含碳原子及0-3個 選自Ν、ΝΗ、Ο、及S(O) p的額外雜原子，且經0-2個 Rb所取代）。 在第六個體系中’本發明提供在第五個體系之範圍內 的式（la )所示化合物、或是其立體異構物或藥學上可接 受鹽類、溶劑化物、或前藥，其中： R1、R2、R3及R4基團中有〜者爲nh_苄基、_Nh(4_ • Ο -甲基卞基）、_NH ( 4-CF3-苄基）、_NH ( 4_〇Cf3-苄基 )、-C02 -乙基、-C02·新戊基、_c〇2CH2CH = CH2、_CH ( 甲基）OCH2C (甲基）2CH2N (甲基）2、_CH (甲基）_〇_ 苄基、-CH (甲基）0(4-異丙基-苄基）、-CH (甲基 (3_CF3·卞基）、-CH (甲基）〇(4-CF^ 苄基）、_CH( 甲基）〇(4-0_苯基-苄基）、-CH (甲基）〇(3,5-二氯_ 节基）、-CH (甲基）OCH2(k苄基-六氫吡啶_4基）、 -ch2nh_苄基、-ch2nh ( 4_CF3_苄基）、_CH2N (甲基）_ 卞基、-CH (甲基）NHCH2-d比u定-2 -基、-CH (甲基） •28- 200530217 (25) NHCH2-吡啶-4-基、-CH (甲基）NHCH2 ( 6-氯-吡啶-3-基
)、-CH (甲基）N (甲基）（異丁基）、-CH (甲基）N (甲基）苄基、-CH (甲基）N (甲基）（4-0 -甲基-苄基 )、-CH (甲基）N (甲基）（4-氟-苄基）、-CH (甲基） N (甲基）（3-氯-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（4-氯-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（3-CF3-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（4-CF3-苄基）、-CH (甲基）N (甲 基）（3,4-二氯-苄基）、-CH(甲基）N(甲基）CH2CH2-苯基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-2-基、-CH (甲基 )N (甲基）CH2-吡啶-3-基、-CH (甲基）N (甲基） CH2-吡D定_4_基、-CH (甲基）N (甲基）CH2·呋喃-2-基 、-CH (甲基）N (甲基）CH2-噻吩-2-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-(5-甲基-噻吩-2-基）、-CH (甲基）N (甲 基）CH2-(5-氯-噻吩-2-基）、-CH (甲基）N (乙基）苄 基、-CH (甲基）N (乙基）（4-甲基-苄基）、-CH (甲基 )N (乙基）（2-氯-苄基）、-CH (甲基）N (苄基） CH2CN、-CH (甲基）N (苄基）CH2CH2OH、-CH (甲基 )N (苄基）CH2C02-甲基、-CH (甲基）N (苄基） CH2CONMe2、-CH (甲基）N (苄基）CH2CON (甲基）( 苄基）、-CH (甲基）-異吲哚-2-基、-CH (甲基）-( 1，2,3,4-四氣異喧琳-2-基）、-CH (甲基）（4-卞基-/、氣 吡嗪-1-基）、-CONH-新戊基、-CONH-苄基、-CONH ( 4-CF3-苄基）、-C0NH(4-N02·苯乙基）、 -conhch2ch2nh-苯基、-nhcoch2o-苄基、-nhcoch2o- -29- 200530217 (26) (4-第三丁基-苯基）、-NHCO(4-苯基-苯基）、-NHCO (5_ ( 3,5-二氯-CK苯基）_2_呋喃基）、或是-NHCOC (甲 基）2〇(-4 -氯-苯基）。 在第七個體系中，本發明提供在第四個體系之範圍內 的式（la)所示化合物、或是其立體異構物或藥學上可接 支鹽類、丨谷劑化物、或前藥，其中：
環B爲6 -員雜芳基（包含碳原子及i_3個選自〇、N 、NR6、及S ( Ο ) p的環雜原子），且該雜芳基經〇-2個 R7所取代； R8在各情況下獨立爲Η、經〇-2個Rj所取代的Ch 烷基、-C ( Ο) Rk、-c ( 0) 0Rk、-c ( 〇) NWR1、 ( 〇 ) 2Rk、經 0-2 個 Rj 所取代的-(CRfRf ) rC3-i〇 碳環 、β ( CRfRf) r-5-至10_員雜環（包含碳原子及1-4個選自 N、0、及S ( Ο ) p的雜原子，且經〇-2個Rj所取代）； R9在各情況下獨立爲Η、山_4烷基或-(CH2 ) 苯基
或是，當R8及R9係連接至相同的氮上時，彼等係合 倂形成5-至10-員雜環（包含碳原子及0-2個選自N、NR ' 〇、及S ( 〇 ) p的額外雜原子）；
Rl0在各情況下獨立爲Η、經0-2個R1Ga所取代的
Cl、6烷基、經〇_2個R1Ga所取代的C2-6烯基、經個 R1 0 a Rc ^ U，苯基
所取代的炔基、經0-3個Re所取代的_ ( CH2 J 或是-(CH2) r-5-至10-員雜環（包含碳原子及1-4丨口 k 自N、0、及s ( ο ) p的雜原子，且經0_3個Re所取代） -30-
200530217 (27) 咖的 C 1 · 6院3
Rii爲Η、經0-2個Ra所取代 广 _ Mi Ra所取代的
Ra所取代的C2·6嫌基、經0-2 D k m -c ( 〇) Rc、-c ( 0) nr8r9、-S ) 取代的-(c Η 2 ) I·-苯基、或是-(C H 2 ) 包含碳原孑及丨·4個選自N、〇、及* 經0-3個Rb所取代）； 占 R 1 2爲η、經0 - 2個Ra所取代的C 6丨兀
Ra所取代的Cu烯基、經0-2個Ra所取代的 或是-(CH2)广5-至10-員雜環（包含碳原子石
N、〇、及S ( 〇 ) p的雜原子，且經〇-3個R 且 爲η、經0-2個Ra所取代的Cl_6 i7C 3 Ra所取代的C2-6烯基、經0-2個Ra所取代的 -C ( Ο ) Rc、_c ( 0 ) NR8R9、_S ( 〇 ) /、經 取代的-(d) r -苯基、或是-(CH2)「5 -至 包含碳原子及i-4個選自N、0、及S(〇)i 且經0-3個Rb所取代）。 在第八個體系中，本發明包括在第五個® 的式（la )所示化合物、或是其立體異構物域 受之鹽類、溶劑化物或前藥，其中： 環B經0-2個R7所取代且係選自吡啶3 噻吩基、吡略基、耻哗基、異嚼η坐基、B惡D坐3 基。 g 、經0-2個 C2_6炔基、 0-3個Rb所 10-員雜環（ 3雜原子，且 g 、經0-2個 C2-6炔基、 t 1-4個選自 3所取代）； ^ 、經0-2個 C2_6炔基、 0-3個Rb所 10-員雜環（ ,的雜原子， [系之範圍內 ;藥學上可接 ^、呋喃基、 :、以及噻唑 -31 - 200530217 (28) 在第九個體系中，本發明包括在第五個體系之範圍內 的式（la )所示化合物、或是其立體異構物或藥學上可接 受之鹽類、溶劑化物或前藥，其中： 環B經0-2個R7所取代且係選自吡啶基及噻吩基。 在第十個體系中，本發明包括在第六個體系之範圍內 的式（la )所示化合物，或是其立體異構物或藥學上可接 受之鹽類、溶劑化物或前藥，其中： Y爲Ο或S ; R5爲帶有0-3個Rb的苯基、或是5-6員雜環（經0-3 個Rb所取代且選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 吡唑基、吡嗪基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、 以及三嗪基； 或是，R5爲
R1()在各情況下獨立爲Η、CL4烷基、苯基、或苄基 ;且 R11爲Η、Cb4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、（C^4烷 基）C(O)-、苄基- C(O)-、苄基- S(0)2-、 （Ci-4 烷 基）-S ( Ο ) 2-、或苄基。 在第十一個體系中，本發明包括式（lb)或（lb’）所 示的化合物、或是其立體異構物或藥學上可接受鹽類、溶 劑化物、或前藥： -32- 200530217 (29) R1
(lb，) 其中：
X 爲 NR11、O 或 S ; R1、R2、R3、及R4在各情況下獨立爲H、F、Cl、Br 、I、CF3、OCF3、ORc、-CH2ORc、-CH2CH2ORc、-CH ( Cu 烷基）〇Rc、_CH ( Cw 烷基）〇rc、SRC、CN、N〇2 、-NR8R9、-CH2NR8R9、-CH2CH2NR8R9、-CH ( Ci-4 烷基 )NR8R9、-C ( O) Rc、-c ( O) ORc、-C ( 〇) NR8R9、 _C ( 〇) NR8 ( CRfRf) tNR8R9、_NR10 ( CRfRf) nC ( 〇) Rd 、-NR10CO ( CRfRf) n0R、_s ( 0) pNR8R9、 -NR1〇S ( O) pRd、-S ( 〇) Rd、_s ( 〇) 2Rd、-N ( Ci—4 烷 基）3 + Cl_、經0-2個Ra所取代的Ci_6烷基、經0-2個Ra 所取代的Cu烯基、經〇_2個Ra所取代的C2_6炔基、經 0-3個Rb所取代的-(CRfRf) r_5_1〇_員雜環（包含碳原子 及1-4個選自N、〇及s(〇) p的雜原子，且經〇-3個Rb 所取代）； 或是’ Rl + R2、R2 + r3、或R3 + R4與彼等所連接的碳原 子合併形成5-或6-員碳環或雜環（包含碳原子及〇_3個選 自N、NH、〇及S ( 〇 ) p的額外雜原子，且經〇_2個Rb 所取代）； -33- 200530217 (30) γ 爲 NR12、〇、或 S ;、、 ^ 其、或是貝雑環（經0-3R5爲帶有〇 個R的綦 ' #日P自^其、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 個Rb所取代且进自卩比卩疋蔡 嵐卩亞卩坐其、卩惡嗤基、噻卩坐基、口比唑基、啦曉基、咪哩基、異丄基
Η F、Cl、Br、〇CF3、CF3 OR(
SR
CN
R 爲
-NR -S ( 0) 2 Ra所取代
Rd、經0-1個Ra所取代的Cl-4烷基、經〇_1個 的Cw烯基、經ο-1個Ra所取代的C2-4炔基、 經 0-3個
Rb所取代的-(CH2 • C 3 _ 7環嫁基、經〇 - 3個R b CH2) r-苯基、或是·（ CH2) r-5·10員雜環
所取代的- nr 1 j A~r A \T、〇、及 S(〇)P 之雜原子， 包含碳原子及i·4個選自N 及 旦經〇-3個Rb所取代）； R8在各情況下獨立胃Η、，經G_2 _ R」所取代的Cl_6 烷基、-c(〇) Rk、-c(0) 0Rk、，c(〇) NRlRl、 _s(〇) 2Rk、經0-3個Rj所取代的-(CRfRf) r_苯基、或 是_ (CW) r-5-ΙΟ員雜環（包含碳原子及卜4個選自N 、〇、及S(0) p的雜原子，旦經Μ個N所取代）； Q p 其、样〇 - 3個Rj所取 R9在各情況下獨立爲Η、c I ·6丨兀基 ff ^ frRfRf)-5-l〇 員雜環（包 代的 “ CRfRf) r·苯基、或是-(^R R ) r 5 iU / 200530217 (31) 含碳原子及丨_4個選自Ν'0'及 S(〇)p的雜原子’且 經0-3個R"1所取代）； 或是，當R8及R9連接至相同的氮上時，彼等合倂形 成5_至10-員雜環（包含碳原子及0-2個選自N、NR1、Ο 、及S ( 〇 ) p之額外雜原子）； R1◦在各情況下獨立爲Η、1_4烷基、苯基、或是苄 基；
rH爲Η、經0-1個Ra所取代的Ci-4烷基、經〇-1個 Ra所取代的c2-4烯基、經0-1個Ra所取代的C2·4炔基、 (C卜4 烷基）c(o) _、苯基 _c(o) _、苄基 _c(〇) _、 苄基-S (〇) 2-、（Cm 烷基）-S (Ο) 2_、苯基 _s (〇) 2-、苯基、或苄基； R 1 2爲Η、經0 -1個Ra所取代的C 1 -4院基、經〇 - 1個 Ra所取代的c2_4烯基、經0-1個Ra所取代的C2·4炔基、 (Cu 烷基）C(〇)-、苯基- C(O)-、节基-C(0) 、 苄基 _S(〇) 2_、（<^_4 烷基）_S(0) 2_、苯基 _s(〇) 2_ 、苯基、或苄基；
Ra在各情況下獨立爲Η、F、OCF3、CF3、、SRe 、CN、_NR8R9、_C ( 〇) Rc、_C ( O) 〇rC、 -C ( 〇) NR8R9、-NR10C ( O) Rb、-S ( 〇) pNR8r9、 -S ( 〇) Rd、或-S ( 〇) 2Rd ;
Rb在各情況下獨立爲H、F、Cl、、1、0RG、SRe、 CN、N〇2、CF3、-c ( 〇) 〇Rc、_S02Rd、_Nr8r9、Cl_6 院 基、C2-6烯基、C2_6炔基、C3-6環烷棊、Cl_C4鹵院基、 -35- 200530217 、G-C4 烷硫基—、Cl Ο 〇 ) 、C i - C 4 烷基 -(CH2) n-苯基； (32)
Ci-C4鹵烷氧基-、Ci-C4烷氧A r ( 烷基-c ( 0 ) -、烷基-0一 -C ( O ) NH-、或是經Rj所取代的 少的C卜6 片 口徑0-2個V所取代的
Rc在各情況下獨立爲H ^ i &前 r μ其、样〇-2個R所取 烷基、經〇_2個Rj所取代的C2_6細土 I 芳 代的C 2 · 6炔基、經〇 _ 2個Re所取代的-(C Η2 ) r C 6 基、或-(CH2) r-5-10員雜環（包含碳原子及卜4個条自
N、Ο、及S ( 0) ?的雜原子，且經〇-2個以所取代）;
Rd在各情況下獨立爲CF3、OH、C!_4烷氧基、經0-2 個Rj所取代的<^_6烷基、經0-2個Re所取代的 -(CH2 ) r-C3-1()碳環、或- (CH2) r-5-10 員雜環（包含碳 原子及卜4個選自N、0、及S(〇) p的雜原子，且經〇-2 個Re所取代）；
Re在各情況下獨立爲Η、= Ο、O R g、F、Γ1、B r、I、 CN、N〇2、_NR8r9、_c(〇) Rf、_c(〇) 〇Rf、 -nr8c ( 〇) Rf、_c ( 〇) nr8r9、_s〇2NR8R9、 •NR8S02NR8R9、-NR8S02-Ci-4 烷基、-nr8so2cf3、 -nr8so2-苯基、-s ( 0) 2CF3、_S ( 0) P-Cl_4 烷基、 -S ( O) P-苯基、_ ( CF2) rCF3、Cu 烷基、c2_6 烯基、 C2-6炔基、或-(CH2 ) n-苯基；
Rf在各情況下獨立爲H、Ci_6烷基、或-(CH2 ) n_苯 基；
Rg在各情況下獨立爲Η、=〇、〇Rf、f、Cl、Br、I、 CN > N02 ^ -NR8R9 > -C ( O) Rh > -C ( 0) 〇Rh > -36- 200530217 (33) -NR9C ( O) Rh、-c ( o) NR9R9、-so2nr9r9、 _NR9S02NR9R9、-NR^SC^-Cw 烷基、-NR9S02CF3、 -nr9so2-苯基、_s ( o) 2cf3、_S ( O) p-Cm 烷基、 -S(O) p-苯基、- (CF2) rCF3、C〗-6 烷基、C2_6 烯基、 c2_6炔基、或-(CH2 ) n-苯基；
Rh在各情況下獨立爲H、Cu烷基、或-(CH2 ) n-苯 基；
R1在各情況下獨立爲Η、Cu烷基、或經0-2個W所 取代的-(CH2 ) n-苯基； RJ在各情況下獨立爲 Η、=0、ORf、F、Cl、Br、I、 CN、N02、-NRfRh、-C ( O) Rh、-C ( O) ORh、 -NRfC ( O) Rh、-C ( O) NRfRh、-S02NRfRh、-NRfS02-Ci.4 烷基、-NRfS02CF3、-NRfS02_ 苯基、-S (O) 2CF3、 -SCOVp-Cu 烷基、-S(O) p-苯基、- (CF2) rCF3、Cm 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、或-(CH2) n-苯基；
Rk在各情況下獨立爲Cb6烷基、經0-2個W所取代 的-(CH2 ) r-苯基、或·（ CH2 ) r-5-10員雜環（包含碳原 子及1-4個選自N、Ο、及S ( Ο ) p的雜原子，且經0-2 個V所取代）； η在各情況下係選自0、1、2、3、及4 ; Ρ在各情況下係選自〇、1、及2 ; r在各情況下係選自〇、1、2、3、及4 ; t在各情況下係選自1、2、3、及4 ; 先決條件爲： -37- 200530217 (34)
ORe或SRe所取代的苯基時，則Re不爲芳基或雜芳基； i i ) 當環B爲
在第十二個體系中’本發明包括在第十一個體系之範 圍內的式（lb )所示化合物，或是其立體異構物或藥學上 可接受鹽類、溶劑化物、或前藥，
在第十三個體系中，本發明包括式（Ic )所示化合物 ，或瘴其立體異構物或藥學上可接受鹽類、溶劑化物、或 前藥， -38 - 200530217 (35) R1
(Ic) 其中： X 爲 NH、NCi-4 烷基、O、或 S ;
R1、R2、R3、及R4在各情況下獨立爲H、F、Cl、Br 、CF3、CN、OH、0(^_6烷基、苯氧基、苄氧基、SCi_4烷 基、OCF3、NH2、ΝΗ(^_4 烷基、N ( Cu 烷基）2、N02、 NH-苄基、-Cl^OCid 烷基、-CH ( (^_4 烷基）OCi.4 烷基 、-CHCCh 烷基）OCH2C (甲基）2CH2N ( Nh4 烷基）2 、-CH ( Ci.4 烷基）O-苄基、-CH ( Cb4 烷基）OCH2 ( 1-苄基-六氫吡啶-4-基）、-CH2NH-苄基、-CH2N ( Cm烷基 )2、-CH2N ( Ch 烷基）-苄基、-CH ( Cm 烷基）ΝΗ·苄 基、-CH2 ( 4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、-CH ( C!_4烷基） NH(CH2)n-(5-至 6-員雜芳基）'-CHCCy 烷基）N( Cl-4 院基）2、-CH(Ci_4 院基）N(Ci_4 烷基）（CH2 ) n-苯基、-CH ( Cm 烷基）N ( C^4 烷基）（CH2 ) n- ( 5-至 6-員雜芳基）、-CH ( Ci_4烷基）N (苄基）（CH2 ) tCN 、-CHfCu 烷基）N (苄基）（CH2)tOH、-CH(C1-4 烷 基）N (苄基）（CDtOCy烷基、-CHCCy烷基）N (苄基）（C H2 )/02^.4 烷基、-CHCCh 烷基）N (苄 基）（CH2 ) tCONH2 '-CHUCw 院基）N (苄基）( -39- 200530217 (36) CDtCONHCy 烷基、-CHCCm 烷基）N (苄基）（ CH2 ) tCON(C!_4 院基）2、-CHCCw 院基）N (苄基）
(CH2 ) tCON ( Ch4 烷基）（苄基）、-CH ( Ci-4 烷基）-異吲哚啉-2-基、-CH ( Cm烷基）-(1，2,3,4_四氫異吲哚 啉-2-基）、-CH ( Cm烷基）（4-苄基-六氫吡嗪-卜基） 、-COCh烷基、-CO·苯基、-CO-(5-至6-員雜芳基）、 -CO (4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、-C02H、-CC^Cu烷基、 C02C2_6 烯基、-CONH2、-CONHCu 烷基、-CON ( c 卜4 烷基）2、-CONH-苄基、-CON ( C!_4烷基）-苄基、 -CONH-苯乙基、-CONHCH2CH2NH-苯基、-NHCOCi-4 烷基 、-NHCO-C3_6 環烷基、-NHCO-苯基、-NHCO-苄基、 -NHCO-苯乙基、-NHCOCI^OCid 烷基、-NHCOCH2〇_ 苯基 、-NHC0CH20-苄基、-NHCO ( 5-苯氧基·呋喃-2-基）、 -NHCOC (甲基）20-苯基、-NHC02CL4 院基、-NHC〇2-苯 基、-NHC02-苄基、-NHS02 ( Ci-4 烷基）、經 0-1 個 Ra 所 取代的〇_6烷基、經0-1個Ra所取代的C2_6烯基、經〇-1 個Ra所取代的C2_6炔基、苯基、苄基、4-嗎福啉基、1-吡唑基、卜咪唑基、或是-N (乙基）3 + C1·;其中，該苯基 、苄基、苯乙基、苯氧基、以及苄氧基係經0-3個Re所 取代；其中，該5-至6-員雜芳基係經0-3個Re所取代且 係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、***基、四唑基、吡 啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、以及三嗪基； 或是，RkR2、R2 + R3、或R3 + R4與彼等所連接的碳原 -40- 200530217 (37) 子合倂形成5或6員碳環或雜環（包含碳原子及Ο-3個選 自Ν、ΝΗ、0、及S ( 0 ) ρ的雜原子，且經〇-2個Rb所取 代）； R5爲經0-2個Rb所取代的苯基； 或是，R5爲
Me 沙*
R7 爲 H、F、C1、Br、C 丨-4 烷基、OH、〇Ci.4 烷基、 CF3、〇cf3、nh2、NHCl.4 烷基、N ( C"烷基）2、C〇2H 、-C〇2Cl.4 院基、-C0NH2、-C0NHCi-4 院基、或-CON ( c 1 - 4 院基）2 ;
Ra在各情況下獨立爲H、F、〇CF3' CF3、〇H、〇Cl·4 烷基、CN、NH2、NHCi-4 烷基、N ( Cl_4 火兀基）2、 CONH2、-CONHCh j：完基、或- CON ( Cl-4 院基）2 ;
Rb在各情況下獨立爲F、C1、Br、Cw烷基、OH、 〇Ch 烷基、CFs、0CF3、NHCi]烷基、N(Cl_4 烷 基）2、c〇2h、-C〇2Cl_4 嫁_、-C0NH2、_C0NHCl·4 烷基 、或-CON ( Ch 烷基）2 ;
Re在各情況下獨立爲F、C1、Br、Cm烷基、OH、 〇Cb4 烷基、CF3、OCF3、NH2、NHCw 烷基、N ( Ch 烷 基）2、N〇2、C〇2H、-C〇2CW 烷基、-⑶關2、-CONHCh 烷基、-CON(Ci_4烷基）2、苯基、苄基或苯氧基； η在各情況下係選自1、2、及3 ’且 t在各情況下係選自1、2、及3。 -41 - 200530217 (38) 在第十四個體系中，本發明包括在第十一個體系之範 圍內的式（Ic )所示化合物、或是其立體異構物或藥學上 可接受之鹽類、溶劑化物、或前藥，其中： R1 爲 H、甲基、第三 丁基、OH、F、Cl、Br、CN、 NH2、N〇2、-CH2OH、-CH (甲基）OH、-C02 -甲基、 -CH2NH(4-CF3-苄基）、-CH2N (甲基）（乙基）、
-CH2N (甲基）（苄基）、-CH2N (甲基）（4-CF3-苄基） 、-CH2(4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、-CH (甲基）N (甲基 )(苄基）、-CO(4-苄基-1-六氫吡嗪基）、-CONH2、 -CONH-新戊基、-CONH (苄基）、-CONH ( 4-CF3-节基） 、-CON (甲基）（乙基）、-CON (甲基）（苄基）、或 是-N (乙基）3 + Cr ; R2爲Η、甲基、異丙基、第三丁基、乙烯基、苯基、 F、Cl、Br、CF3、OH、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧 基、OCF3、CN、N (甲基）2、N02、-CO (甲基）、-CO (苯基）、-CO-噻吩-2·基、-C02-甲基、-C02-乙基、 -co2-新戊基、-co2ch2ch = ch2、-ch2oh > -CH20-乙基 、-CH (甲基）OH、-CH (甲基）Ο (甲基）、-CH (甲基 )OCH2C (甲基）2CH2N (甲基）2、-CH (甲基）Ο (苄 基）、-CH (甲基）0(4·異丙基-卞基）、-CH (甲基）Ο (3-CF3-苄基）、-CH (甲基）0(4_CF3-苄基）、-CH( 甲基）0(4-苯氧基-苄基）、-CH (甲基）0(3,5-二氯-苄基）、-CH (甲基）OCH2(l-苄基-六氫吡啶-4-基）、 -C (甲基）2〇H、-CH2NH-苄基、·<：Η2ΝΗ ( 4-CF3-苄基） -42- 200530217 (39) 、-CH2N (甲基）（苄基）、-CH (甲基）NHCH2-吡啶-2-基、-CH (甲基）NHCH2-吡啶-4-基、-CH (甲基）NHCH2
(6-氯-口比U定-3-基）、-CH (甲基）N (甲基）（異丁基） 、-CH (甲基）N (甲基）（苄基）、-CH (甲基）N (甲 基）（4-甲氧基-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（4-氟-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（3-氯-苄基）、-CH (甲 基）N (甲基）（4-氯-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（ 3-CF3-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（4-CF3-苄基） 、-CH (甲基）N (甲基）（3,4-二氯-苄基）、-CH (甲基 )N (甲基）CH2CH2-苯基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-2-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-3-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-4-基、-CH (甲基）N (甲基 )CH2-呋喃-2-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-噻吩-2-基 、-CH (甲基）N (甲基）CH2-(5-甲基-噻吩-2-基）、 -CH (甲基）N (甲基）CH2- (5·氯-噻吩-2-基）、-CH ( 甲基）N (乙基）（苄基）、-CH (甲基）N (乙基）（4-甲基-苄基）、_CH (甲基）N (乙基）（2-氯-苄基）、 -CH (甲基）N (苄基）CH2CN、-CH (甲基）N (苄基） CH2CH2OH、-CH (甲基）N (节基）CH2C02 -甲基、-CH( 甲基）N (苄基）CH2CON (甲基）2、-CH (甲基）N (苄 基）CH2CON (甲基）（苄基）、-CH (甲基）-異吲哚-2-基、-CH (甲基）-(1，2,3,4-四氫異喹啉-2·基）、-CH ( 甲基）（4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、-CONH-新戊基、 -CONH (苄基）、-CONH ( 4-CF3-苄基）、-CONH ( 4- -43- 200530217 (40) N02-苯乙基）、-CONHCH2CH2NH (苯基）、4-嗎福啉基 、或是1-吡唑基； R3爲H、甲基、第三丁基、苯基、甲氧基、苄氧基、 F、Cl、Br、CF3、N02、-CO-2 -噻吩基、或是咪唑基；
R4爲 H、甲基、乙基、異丙基、F、Cl、Br、CF3、 N02、甲氧基、甲硫基、NH2、NH (甲基）、NH (苄基） 、-NH(4 -甲氧基-苄基）、-NH(4-CF3-苄基）、-NH(4-OCF3-苄基）、-C02(甲基）、-NHCO-第三 丁基、 -NHCO-環丙基、-NHCO-苯乙基、-NHC0CH20-甲基、-NHC0CH20-苯基、-NHC0CH20-苄基、-NHC0CH20- ( 4-第三丁基-苯基）、-NHCO(4-苯基-苯基）、-NHCO(5-(3,5-二氯-苯氧基）-呋喃-2-基、-!^11(：0(：(甲基）20(4-氯-苯基）、-NHC02-乙基、或-NHS02(異丙基）； 或是，
R1
-44 - 200530217 (41) R5爲苯基、2-乙基、3-乙基-苯基、2-異丙基-苯基、 2-第三丁基-苯基、3-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、3-溴-苯基、3-CN-苯基、2-CF3-苯基、3-CF3-苯基、2-OCF3-苯基、3-OCF3-苯基、3-苯基-苯基、2,3-二氯-苯基、2,5-一氯-苯基、3，5 - 一^氣-苯基、2 -赢-3-CF3 -苯基、2-每-5-CF3-苯基、2-氯- 5-CF3-苯基、3,5-二（三氟甲基）-苯基、
Me
:且 C1、甲氧基、NH (甲基）、-C02-甲基、或 是-CONH2。 在第十五個體系中，本發明包括在第十一個體系之範 圍的式（lb’）所示化合物，或是其立體異構物或藥學上可 接受鹽類、溶劑化物、或前藥：
R1
m 在第十六個體系中，本發明包括式（Ic’）所示化合物 ，或是其立體異構物或藥學上可接受鹽類、溶劑化物、或 前藥， -45 - 200530217 (42)
(Ic，) 其中：
X 爲 NH、NC!_4 烷基、O 或 S ;
R1、R2、R3、及R4在各情況下獨立爲H、F、Cl、Br 、CF3、CN、OH、OCL6烷基、苯氧基、苄氧基、SC!_4烷 基、OCF3、NH2、NHCb4 烷基、N ( Ci—4 烷基）2、N02、 NH (苄基）、-CH20CL4 烷基、-CH ( (^_4 烷基）OCi-4 烷 基、-CHCCy 烷基）OCH2C (甲基）2CH2N ( Cm 烷基）2 、-CH ( Cm 烷基）O-苄基、-CH ( Cm 烷基）OCH2 ( 1-苄基-六氫吡啶-4-基）、-CH2NH_苄基、-CH2N ( Cm烷基 )2、-CH2N (Ch 烷基）-苄基、-CHCCm 烷基）NH-苄 基、-CH2 ( 4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、-CH ( Cw烷基） NH ( CH2 ) n- ( 5-至 6-員雜芳基）、-CH ( Cw 烷基）Ν ( Cm 烷基）2、-CH ( Ch 烷基）N ( Cm 烷基）（CH2 ) n-苯基、-CH ( Ci_4 烷基）N ( Ci_4 烷基）（CH2) n- ( 5-至 6-員雜芳基）、-CH ( Ch烷基）N (苄基）（CH2 ) tCN 、-CH ( Cw 烷基）N (苄基）（CH2 ) tOH、-CH ( Ci-4 烷 基）N (苄基）（CHdtOCM烷基、-CHCCm烷基）N (苄基）（CH2 ) tCC^CM 烷基、-CH ( (^_4 烷基）N (苄 基）（CH2)tCONH2、-CH(C1_4烷基）N(苄基）（ -46- 200530217 (43) CH2 ) tCONHCw 烷基、-CH ( (^·4 烷基）N (苄基）（ CH2 ) tCON ( Cw 烷基）2、-CH ( Ci-4 烷基）N (苄基）
(CH2 ) tCON ( Ci-4 院基）（苄基）、-CH ( Cb4 烷基）-異吲哚啉-2-基、-CH ( Cm烷基）-(丨，2,3,4-四氫異D奎啉_ 2-基）、-CH ( Cm烷基）（4_苄基-A氫吡嗪-1 _基）、 -COCb4烷基、-CO-苯基、-CO- ( 5-至6-員雜芳基）、 -CO(4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、_C〇2H、_C〇2Ci_6烷基、 -C02C2_6 烯基、-CONH2、-CONHCiJ 烷基、_C0N ( Cb4 烷基）2、_匚€^11-苄基、-(：€^((：1-4烷基）-节基、 -CONH-苯乙基、-CONHCH2CH2NH-苯基、-NHC0Cl·4 院基 、-NHCO-C3-6 環烷基、-NHCO-苯基、-NHC〇-节基、 -NHCO·苯乙基、-NHCOChCH 院基…NHCOCH2〇-苯基 、-NHCOCH2〇-节基、-NHCO ( 5-苯氧基-呋喃I基）' NHCOC (甲基）2〇_ 苯基、-NHC02C 卜4 院基、_NHC〇2-苯 基、-nhc〇2-节基、-nhso2 ( c卜4烷基）、經0-1個Ra所 取代的Cu烷基、經0-1個Ra所取代的C2_6嫌基、苯基 、苄基、4-嗎福啉基、1-吡唑基、卜咪11坐基、或是-N (乙 基）3C1_ ;其中，苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、及苄氧 基係經0-3個Re所取代；其中，該5-至貝雜方基係經 0-3個Re所取代且選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基 、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、二唑 基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、以及二 曉基， 或是，RkR2、R2 + R3、或R3 + R4與彼等所連接的碳原 -47- 200530217 (44) 子合倂形成5或6員碳環或雜環（包含碳原子及0 -3個選 自N、NH、〇、及s ( 〇 ) p的雜原子，且經〇-2個Rb所取 代）； R5爲經0-2個Rb所取代的苯基； 或是，R5爲
R7 爲 Η、F、Cl、Br、Ch 烷基、OH、OCw 烷基、 cf3、0Cf3、Nh2、NHCi_4 烷基、N ( Ci_4 烷基）2、c〇2H 、-院基、_c〇NH2、-CONHCb* 烷基或- CON ( Ci.4 烷基）2 ;
Ra在各情況下獨立爲H、F、OCF3、CF3、OH、OCi-4 院基、CN、NH2、NHCh 烷基、N ( Cy 烷基）2、 -C〇NH2、-CONHCh* 烷基、或- CON ( Ci-4 烷基）2 ;
Rb在各情況下獨立爲F、Cl、Br、Cm烷基、OH、 oci-4 烷基、CF3、〇Cf3、NH2、NHCm 烷基、N ( C!]烷 基）2、C02H、-CC^Cid 烷基、-CONH2、-CONHCbj 烷基 、或-CON ( C!_4 烷基）2 ;
Re在各情況下獨立爲F、Cl、Br、C!_4烷基、OH、 oci-4 院基、CF3、0Cf3、NH2、NHCi]院基、N ( Ci-4 院 基）2、N〇2、C02H、烷基、_CONH2、-CONHCij 院基、-CON ( Cq烷基）2、苯基、苄基、或苯氧基； η在各情況下係選自〇、1、2、及3 ;且 t在各情況下係選自1、2、及3 ; -48- 200530217 (45) 先決條件爲： i ) 當R7爲Η或CF3時，貝ij R1、R2、R3或R4不爲 苯氧基； ϋ ) 當R7爲H、Cl或CF3時，貝ij R5不爲苯基。 在第十七個體系中，本發明包括在第十六體系之範圍 內的式（Ic’）所示化合物，或是其立體異構物或藥學上可 接受鹽類、溶劑化物、或前藥，其中：
R1 爲 H、甲基、第三 丁基、OH、F、Cl、Br、CN、 NH2、N〇2、-CH2OH、-CH (甲基）OH、-C02 -甲基、 -CH2NH(4-CF3-苄基）、-CH2N (甲基）（乙基）、 -CH2N (甲基）（苄基）、-CH2N (甲基）（4-CF3-苄基） 、-CH2(4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、-CH (甲基）N (甲基 )(苄基）、-CO(4-苄基-1-六氫吡嗪基）、-CONH2、 -CONH·新戊基、-CONH (苄基）、-CONH ( 4-CF3·苄基） 、-CON (甲基）（乙基）、-CON (甲基）（苄基）、或 -N (乙基）3 + C1·; R2爲Η、甲基、異丙基、第三丁基、乙烯基、苯基、 F、Cl、Bp CF3、ΟΗ、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧 基、OCF3、CN、N (甲基）2、N02、-CO (甲基）、-CO (本基）、-CO-曝吩-2-基、-C〇2 -甲基、-C〇2 -乙基、 -co2-新戊基、-C02CH2CH = CH2、-CH2OH、-CH20 (乙基 )、-CH (甲基）OH、-CH (甲基）（甲氧基）、-CH (甲 基）OCH2C (甲基）2CH2N (甲基）2、_CH (甲基）（苄 氧基）、-CH (甲基）0(4-異丙基-苄基）、-CH (甲基） -49- 200530217 (46) 0(3-CF3-苄基）、-CH (甲基）0(4-CF3-苄基）、-CH( 甲基）0(4-苯氧基-苄基）、-CH (甲基）0(3,5-二氯-苄基）、-CH (甲基）OCH2(l-苄基-六氫吡啶-4_基）、
-c (甲基）2〇h、-CH2NH (苄基）、-CH2NH(4-CF3_ 苄基 )、-CH2N (甲基）（苄基）、-CH (甲基）NHCH2-吡啶-2-基、-CH (甲基）NHCH2-吡啶-4-基、-CH (甲基） NHCH2(6-氯-吡啶-3-基）、-CH (甲基）N (甲基）（異 丁基）、-CH (曱基）N (甲基）（苄基）、-CH (甲基） N (甲基）（4-甲氧基-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（ 4-氯-苄基）、_CH (甲基）N (甲基）（3-氯-苄基）、 -CH (甲基）N (甲基）（4-氯-苄基）、-CH (甲基）N( 甲基）（3-CF3-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（4-CF3-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（3,4-二氯-苄基）、-0«[ (甲基）N (甲基）CH2CH2-苯基、-CH (甲基）N (甲基 )CH2-吡啶-2-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-3-基 、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-4-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-呋喃-2-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-噻 吩-2-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2- ( 5-甲基-噻吩-2-基 )、-CH (甲基）N (甲基）CH2-(5·氯-噻吩-2-基）、 -CH (甲基）N (乙基）（苄基）、-CH (甲基）N (乙基 )(4 -甲基-卞基）、-CH (甲基）N (乙基）（2 -氯-卞基 )、-CH (甲基）N (苄基）CH2CN、-CH (甲基）N (苄 基）CH2CH2OH、-CH (甲基）N (苄基）CH2C02-甲基、 -CH (甲基）N (苄基）CH2CON (甲基）2、-CH (甲基） -50- 200530217 (47) N (苄基）CH2CON (甲基）（苄基）、-CH (甲基）-異吲 哚啉-2-基、-CH (甲基）-(1,2,3，4-四氫異喹啉-2-基） 、-CH (甲基）（4 -卞基-六氣D比曉·1_基）、-CONH -新戊 基、-CONH-苄基、-CONH ( 4-CF3-苄基）、-CONH ( 4-no2-苯乙基）、-CONHCH2CH2NH-苯基、4-嗎福啉基、或 1 -吡唑基； R3爲H、甲基、第三丁基、苯基、甲氧基、苄氧基、
F、Cl、Br、CF3、N02、-CO-2 -噻吩基、或 1-咪唑基； R4爲 Η、甲基、乙基、異丙基、F、Cl、Br、CF3、 N02、甲氧基、甲硫基、NH2、NH-甲基、NH-苄基、-NH (4 -甲氧基-苄基）、-NH(4-CF3-苄基）、-NH(4-OCF3-苄基）、-C02-甲基、-NHCO-第三丁基、-NHCO·環丙基 、-NHCO-苯乙基、-NHC0CH20 (甲基）、-NHC0CH20 ( 苯基）、-NHC0CH20 (节基）、-NHC0CH20- ( 4-第三丁 基-苄基）、-NHCO(4-苯基-苯基）、-NHCO(5-(3,5-二 氯-苯氧基）-呋喃-2-基）、-NHCOC (甲基）20(4-氯-苯 基）、-NHC02 (乙基）、或-NHS02(異丙基）； 或是， 爲
X N
is 200530217 (48)
R5爲苯基、2 -乙基、3 -乙基-苯基、2 -異丙基-苯基、 2-%二丁基-苯基、3 -赢-本基、2 -氯-苯基、3 -氣-本基、3_ 溴-苯基、3-CN-苯基、2-CF3-苯基、3-CF3-苯基、2-0-〇?3-苯基、3-0€?3-苯基、3-苯基-苯基、2,3-二氯-苯基、 2,5-二氯-苯基、3,5-二氯-苯基、2-氟-3-CF3-苯基、2-氟-5 - C F 3 -本基、2 -氯- 5- CF3 -本基、3,5· _.(二氣甲基）-本某 、或
Me R7爲 H、C1、甲氧基、NH (甲基）、-C02(甲基） 、或-CONH2 ; 先決條件爲= i ) 當R7爲Η時，R2不爲苯氧基； ϋ ) 當R7爲Η或Cl時，R5不爲苯基。 在第十八個體系中，本發明提供選自實施例1 -296的 化合物或是彼等之立體異構物或藥學上可接受鹽類、溶劑 化物、或前藥。 在另一個體系中，本發明提供包括式（Ic )所示化合 -52- 200530217 (49) 物、或是其立體異構物或藥學上可接受鹽類、溶劑化物、 或前藥，
(Ic)
其中： X爲Η、Ο或S ; R1、R2、R3及R4在各情況下獨立爲Η、甲基、第三 丁基、苯基、F、Cl、Br、CF3、甲氧基、OCF3、CN、N02 、-C02H、-C02H、-C02(甲基）、-C02(乙基）、-CO( 苯基）、-CO-2 -噻吩基、或1-咪唑基； 或是，RkR2、R2 + R3、或R3 + R4與彼等所連接的碳原 子合倂形成5或6員碳環或雜環（包含碳原子及0-3個選 自N、NH、Ο及S ( Ο ) p的雜原子，且經0-1個Rb所取 代）； R5爲經0-2個Rb所取代的苯基；
R7 爲 Η、Cl、OCH3、C02 (甲基）、或 CONH2 ;且 Rb在各情況下獨立爲Η、F、Cl、Br、Ch4烷基、OH 、C02H、NH2、CF3、OCF3 或 Ci.4 院氧基。 在另一個體系中，本發明包括在第十七個體系之範圍 內的式（Ic )所示化合物，或是其立體異構物或藥學上可 接受的鹽類、溶劑化物、或前藥，其中： -53-
200530217 (50) R1爲Η、甲基、第三丁基或N02; R2爲Η、甲基、第三丁基、苯基、F、C1、CF3、 基、ocf3、CN、no2、-co2h、-C02 (甲基）、-co2 基）、-CO (苯基）、或- CO-噻吩-2-基； R3爲 H、甲基、第三丁基、苯基、F、C1、CF3、 、-CO-2 -噻吩基、或1-咪唑基； R4 爲 Η、甲基、F、Cl、Br、CF3 或 N〇2 ; 或是， 甲氧 (乙 N〇2
R5爲苯基、2_第三丁基-苯基、2-氯-苯基、3-乙； 基、3-氟-苯基、3-氯-苯基、3-溴-苯基、3-CN-苯基 CF3_苯基、3-CF3-苯基、2-OCF3-苯基、3-苯基-苯基、 二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、3,5-二氯-苯基、2-氟-3-苯基、2-氟-5-CF3-苯基、2-氯-5-CF3-苯基、或3,5-二 氟甲基）-苯基；且 R7爲H、C1、甲氧基、-C02(甲基）、或- CONH2 g _苯 、2-2,3- cf3- (三 -54- 200530217 (51) 在另一個體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包 含藥學上可接受的載體及治療有效量之至少一種本發明的 化合物或其藥學上可接受鹽類、溶劑化物、或前藥形式。 在另一個體系中，本發明提供一種調節血小板反應性 的方法，其包含將治療有效量之至少一種本發明的化合物 或其藥學上可接受鹽類、溶劑化物、或前藥形式投予需要 如是治療的患者。
在另一個體系中’本發明提供一種治療血栓性插塞病 症的方法，其包含將治療有效量之至少一種本發明的化合 物或其藥學上可接受鹽類、溶劑化物、或前藥形式投予需 要如是治療的患者。 在另一個體系中，該血栓性插塞病症係選自：動脈心 血管血栓性插塞病症、靜脈心血管血栓性插塞病症、動脈 腦血管血栓性插塞病症、以及靜脈腦血管血栓性插塞病症 在另一體系中，該血栓性插塞病症係選自：不穩定型 心絞痛、第一期心肌梗塞、再發性心肌梗塞、絕血性猝死 、短暫的絕血性發作、中風、動脈硬化、靜脈栓塞、深部 靜脈栓塞、血栓性靜脈炎、動脈插塞、冠狀動脈栓塞、腦 動脈栓塞、腦插塞、腎插塞、肺插塞、以及由（a )彌補 瓣膜或其他植入物、（b )內在的導管、（c )支架、（d )心肺分流、（e )血液滲析、以及（f)血液暴露至促進 栓塞之人工表面的其他程序所造成的栓塞。 在另一個體系中，本發明提供一種供治療需要血栓性 -55- 200530217 (52) 插塞病症治療之患者的新穎方法，其包含：投用有效治療 血栓性插塞病症之量的本發明化合物或其藥學上可接受鹽 類、溶劑化物、或前藥形式。
在另一個體系中，本發明提供治療血栓性插塞病症的 方法，其包含：將治療有效量之第一種及額外的治療劑投 予有所需的患者，其中，該第一種治療劑爲式（I )化合 物或其藥學上可接受鹽類，而該額外的治療劑係選自：抗 凝固劑、抗血小板劑、凝血酵素抑制劑、溶解血栓劑、分 解纖維蛋白劑或彼等之組合。 在一較佳體系中，本發明提供一種治療血栓性插塞病 症的方法，其中該第二種治療劑係選自：可邁丁 （ warfarin )、未分化肝燐脂、低分子量肝燐脂、合成的五 聚糖、水蛭素、阿加曲班（argatroban)、阿斯匹靈、布 洛芬（ibuprofen )、奈普生（naproxen )、蘇林達克（ sulindac )、消炎痛（indomethacin)、美分那邁（ mefenamate )、備鎭心(dipyridamol )、屈噁昔康（ droxicam )、二克氯吩（diclofenac)、速復利（ sulfinpyrazone )、匹若西卡（piroxicam)、得泰寧（ ticlopidine )、克羅匹多（clopidogrel)、替羅非班（ tirofiban )、埃替非巴肽（eptifibatide )、阿昔單抗（ abciximab )、美拉加群（melagatran )、希美拉加群（ ximelagatran )、二硫酸基水輕素（disulfatohirudin)、 組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、改性的組織血纖維蛋白溶 酶原活化劑、阿尼普酶（anistrePlase )、尿激酶、以及鏈 -56- 200530217 (53) 激酶(streptokinase)。 在一較佳的體系中，本發明提供一種治療血栓性插塞 病症的方法，其中該額外的治療劑爲抗血小板劑、克羅匹 多（clopidogrel)及/或阿斯匹靈。 在另一體系中，本發明提供一新穎的方法，其包含： 投用治療血栓性插塞病症有效量之本發明化合物或其藥學 上可接受鹽類形式。
在另一體系中，本發明提供用於治療之本發明化合物 在另一體系中，本發明亦題供本發明化合物用於製造 供治療血栓性插塞病症之藥物的用途。 在另一體系中，本發明提供一種新穎的製造物件，其 包含： (a ) 第一個容器； (b ) 一種藥學組成物，其係在該第一個容器內， 其中該組成物包含：第一個治療劑，該第一個治療劑包含 :本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽類形式；以及 (c ) 一張仿單說明書（package insert )，其說明 該藥學組成物可用於治療血栓性插塞病症。 在另一體系中，本發明提供一種新穎的製造物件’其 還包含： (d) 第二個容器； 其中該元件（a)及（b)係在該第二個容器內，且元 件（c)係在該第二個容器之內或之外。 -57- 200530217 (54) 在另一個體系中，本發明提供一種新穎的製造物件， 其包含： (第一個容器； (b) —種藥學組成物，其係在該第一個容器內， 其中該組成物包含：第一個治療劑，該第一個治療劑包含 :本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽類形式；以及
(c) 一張仿單說明書（package insert)，其說明 該藥學組成物可與第二個治療劑合倂用於治療血栓性插塞 病症。 在另一體系中，本發明提供一種新穎的製造物件，其 還包含： (d ) 第二個容器； 其中該元件（a)及（b)係在該第二個容器內，且元 件（c)係在該第二個容器之內或之外。 本發明可在不脫離其精神或基本特質的情況下，具體 化表現於其他特定形式。本發明涵蓋本文所提及之較佳態 樣的所有組合。本發明之任何及所有體系當然可與任何其 他體系一起用來描述其他更較佳的體系。較佳體系之各個 獨立元件想當然地爲其獨自的獨立較佳體系。此外，一體 系的任何元件可與任何體系的任何或所有元件合倂而成其 他體系。 定義 本文所記載的化合物具有不對稱中心。含有不對稱取 -58-
200530217 (55) 代原子的本發明化合物可以旋光活性的形式或消旋 離出來。如何製備旋光活性形式，在技藝上已爲熟 諸如，藉由消旋形式的解析或是由具旋光活性的起 行合成。具有雙鍵（諸如，烯屬烴類及C = N雙鍵 何異構物亦存在於本文所記載的化合物中，且所有 安定異構物皆包含在本發明的範圍內。本發明化合 式及反式幾何異構物係記述爲異構物之混合物或各 構形式且以異構物之混合物或各別之異構形式單離 所謂之結構意謂其所有掌性、非鏡像異構、消旋形 有幾何異構形式，除非有特別指定特定立體化學或 式。用於製備本發明化合物及中間物之所有方法皆 發明之一部分。本說明書所示或記述之所有互變異 皆是爲本發明之一部分。 下文乃本說明書所用到之技術用語的定義。爲 團或技術用語所提供的最初定義適用於出現在整個 內的基團及技術用語，不論彼等係各別存在或爲另 的一部分，除非另有說明。 本發明之化合物的分子量宜小於約5 0 0、5 5 0、 700、750、或 800 克/莫耳。較佳的是，分子量 8 00克/莫耳。更佳的是，分子量小於約75 0克/ 再更佳的是，分子量小於約700克/莫耳。 本說明書所用到的「經取代的」一詞係指在指 上的一或多個氫經選自特定族群的基團所取代，先 爲：未超過該指定原子的標準原子價，且該取代會 形式單 知者， 始物進 )的幾 如是之 物之順 別之異 出來。 式及所 異構形 係爲本 構物亦 某一基 說明書 一基團 600 > 小於約 莫耳。 定原子 決條件 造成安 59- 200530217 (56) 定的化合物。當取代基爲酮基時（亦即，=〇 )，則原子上 有二個氫被取代。當稱一環系統（例如，碳環或雜環）被 一碳基或雙鍵所取代時，其意指該羰基的碳原子或該雙鍵 的一個碳原子係爲該環的一部分（亦即，在該環內）。本 文所用到的環雙鍵係指在二個相鄰環原子之間所形成的雙 鍵（例如，C = C、C = N、或 N = N)。
本發明意圖包括發生在本發明化合物內之所有原子的 同位素。該同位素包括具有相同原子序但質量數不同的原 子。舉例而言（非侷限），氫的同位素包括氚及氘。碳的 同位素包括C-13及C-14。 在本發明之化合物內有氮原子的情況下（例如，胺類 )，彼等化合物可藉由氧化劑（例如，MCPBA及/或過 氧化氫）的處理，轉化爲N -氧化物，而提供本發明之其 他化合物。因此，所有顯示出及申請專利的氮原子皆視爲 涵蓋所顯示的氮及其N-氧化物（Ν-> Ο )衍生物。 當任何變數（例如，R2b、R8b等）出現於一化合物之 組分或化學式一次以上時，其毎一次出現時的定義係相互 獨立的。因此，例如，若一基團被記述爲經0-3個R2b所 取代，則該基團係任意經至多三個R2b所取代且R2b每次 出現時係獨立選自R2b的定義。此外，取代基及/或變數 的組合係允許的，只要如是之組合可產生安定的化合物即 PJ 〇 當某一取代基的鍵係顯示爲橫跨連接環內二原子之鍵 時，則如是之取代基係連接至環的任一原子上。當取代基 -60- 200530217 (57) 僅被列出，而未說明該取代基係經由哪個原子鍵結至既定 化學式所示化合物之其他部分時，則如是之取代基可經由 如是取代基內的任何原子來進行鍵結。取代基及/或變數 的組合亦爲可允許的，只要如是之組合可產生安定的化合 物即可。
本文所用的「烷基」或「伸烷基」係包括具有特定碳 原子數之支鏈及直鏈飽和脂族烴基團。例如，「C i - C i 〇烷 基」（或伸烷基）意指包括Ci、c2、c3、c4、c5、c6、c7 、C8、c9及C1G烷基基團。此外，例如，「Ci-Cs烷基」 係指具有1至6個碳原子的院基。院基之例子包括（但非 侷限於）：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基 、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、及4-甲基戊基 「烯基」或「伸烯基」意指具有特定碳原子數及一或 多個不飽和碳-碳鍵之直鏈或支鏈構形的烴鏈（該碳鍵可 發生在該烴鏈的任何安定點上）。例如，「C2-C6烯基」 (或伸烯基）意指包括C2、C3、C4、C5及C6烯基基團。 烯基的例子包括（但不侷限於）：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等等。 「炔基」或「伸炔基」意指具有一或多個不飽和碳-碳叁鍵之直鏈或支鏈構形的烴鏈（該碳鍵可發生在該烴鏈 -61 - 200530217 (58) 的任何安定點上）。例如，「C2-C6炔基」（或伸炔基） 意指包括c 2、C 3、C 4、C 5及C 6炔基基團，諸如，乙炔基 、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。 「環烷基」意謂包括具有特定碳原子數的飽和環基團 。例如，「C 3 _ C 6環烷基」係指，諸如，環丙基、環丁基 、環戊基或環己基。
「烷氧基」係指有指定數目之碳原子透過氧橋聯來連 結之前文所定義的烷基基團。例如，「C i - C 6烷氧基」意 謂包括Ci、c2、c3、c4、c5及c6烷氧基基團。烷氧基的 例子包括（但不侷限於）：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧 基、以及第二戊氧基。同樣地，「烷硫基」或「硫代烷氧 基」係示有特定數目之碳原子透過硫橋聯來連結之前文所 疋義的丨兀基基團，例如，甲基- S-、乙基-S-等等。 本文所用的「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴 基、及碘基；且「平衡離子」係用來表示小且帶負電的物 種，諸如，氯根、溴根、氫氧根、乙酸根、硫酸根等等。 「鹵烷基」係指經1或多個鹵素取代且具有特定碳原 子數之支鏈及直鏈的飽和脂族烴基團（例如，-CVFW，其 中v=l至3，且w=l至（2v+l))。鹵院基的例子包括（ 但不侷限於）：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙 基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基、以及七氯丙基。鹵烷基 的例子亦包括有氟烷基，其意謂包括經1或多個氟原子所 取代且具有特定碳原子數之支鏈及直鏈飽和脂族烴基團。 62 - 200530217 (59)
「鹵烷氧基」係示有指定數目之碳原子透過氧橋聯來 連結之前文所定義的鹵烷基。例如，「Ci-G鹵烷氧基」 意謂包括Ci、c2、c3、c4、c5及c6鹵烷氧基基團。鹵烷 氧基的例子包括（但不侷限於）：三氟甲氧基、2,2,2-三 氟乙氧基、五氟乙氧基等等。同樣地，「鹵烷硫基」或「 硫代鹵烷氧基」係示有指定數目之碳原子透過硫橋聯來連 結之如前文所定義的鹵烷基基團；例如，三氟甲基-S-、 五氟乙基-S-等等。 本文所用之「碳環」意指任何安定的3、4、5、6、或 7 -員單環或雙環，或是7、8、9、10、11、12或13 -員二 環或三環，彼等中的任一者皆可爲飽和的、部分不飽和的 、或芳族的。如是碳環的例子包括（但不侷限於）：環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛 基、〔3.3.0〕二環辛烷、〔4.3.0〕二環壬烷、〔4.4.0〕 二環癸烷（十氫萘）、〔2.2.2〕二環辛烷、莽基、苯基、 萘基、氫茚基、金剛烷基、或四氫萘基（四氫萘）。較佳 的碳環爲（除非另有說明）：環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、苯基、萘基、及氫茚基。當使用「碳環」一詞時 ，其係意謂包括「芳基」。 本文所用的「二環的碳環」或「二環的碳環基」等詞 意指安定的9 -或10 -員碳環系統’其含有二個并環且係由 碳原子所組成。在該二并環中’有一環爲苯環，稠合至第 二個環；而該第二個環爲飽和、部分不飽和或不飽和的5 或6員碳環。該二環碳環基可在任何碳原子上與其懸垂基 -63-
200530217 (60) 團連結，而造成一安定的結構。本文所記述的二環碳環基 可在任何碳上被取代基取代，只要所產成的化合物安定即 可。二環碳環基團的例子爲（但不侷限於）：萘基、丨2 _ 二氫萘基、1，2,3，4·四氫萘基、以及氫茚基。 本文所用之「芳基」、「C6_Cl。芳基」或「芳族殘基 」意指芳族原子團’其含有（若有指定的話）特定數目的 碳原子；例如，苯基或萘基。除非另有指定，「芳基」、 「C6-C1G芳基」或「芳族殘基」可未經取代或經〇_3個選 自下列的取代基所取代：Η、OH、〇CH3、Cl、F、Br、；[、 CN、N02、NH2、N ( CH3 ) Η、N ( CH3 ) 2、CF3、0CF3、 C ( =0) CH3、sch3、s ( =〇 ) ch3、s ( =0 ) 2ch3、ch3 、ch2ch3、co2h、及 co2ch3。 本文所用之「雜環」或「雜環基」意指安定的5、6、 或7-員單環或二環、或是7、8、9、10、11、12、13、或
1 4 -員二環的雜環，其係飽和的、部分不飽和的或完全不 飽和的且係由碳原子及1、2、3或4個獨立選自n、0及 S之雜原子所組成；且包括由前文所定義之任何雜環與苯 環稠合所形成之任何二環基團。該氮及硫雜原子可任意氧 化爲-NO-、-SO-、或-S02_。該雜環可在其任何雜原子或 碳原子上與其懸垂基連接，而導致產生安定的結構。本文 所記述的雜環可在碳或氮原子上被取代，只要結果所產生 的化合物安定即可。若特別加註’在雜環上的氮可任意被 四級化。較佳的是，當雜環內的S及◦原子的總數超過1 時，則此等雜原子係互不相鄰的。較佳的是，雜環內的S -64 - 200530217 (61) 及ο原子總數不大於i。當使用「雜環」一詞時’其意謂 包括雜芳基。 本文所用之「芳族雜環系統」或「雜芳基」意指單環 及多環的芳族烴類，彼等包括至少一個雜原子環成員’諸 如，硫、氧或氮。較佳的雜芳基基團爲安定的5、6、或 7-員單環或7、8、9或10-員二環雜環芳族環，彼等係由 碳原子及1、2、3、或4個獨立選自Ν、ΝΗ、Ο及S的雜 原子所組成。須注意的是，該芳族雜環內的S及Ο原子總 數不超過1。該雜芳基包括（非侷限於）：吡啶基、嘧啶 基、D比嗪基、塔嗪基、二嗪基、呋喃基、D奎啉基、異喹啉 基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基 、苯並呋喃基、本並噻吩基、苯並噻Π坐基、異B惡Π坐基、批 唑基、***基、四唑基、吲唑基、丨，2，4 -噻二唑基、異噻 口坐基、苯並噻吩基、嘌哈基、昨Π坐基、苯並咪H坐基、2,3-二氫苯並呋喃基、2,3 -二氫苯並噻吩基、2,3 -二氫苯並噻 吩基_S_氧化物、2,3 -二氫苯並噻吩基―氧化物、苯並噁 唑啉-2-酮基、吲哚琳基、苯並二氧雜環戊烷基、苯並二噁 火兀基_等。雜方基團可經取代或未經取代。 雜環的例子包括（但不侷限於）·· 吡咯啶酮基、 2 Η，6 Η -1，5，2 - 一噻曉基、2 Η -吡咯基、3 H 吲哚基、4 四氫 吡啶酮基、4aH-味唑、4H，嗪基、6Η-1，2,5_噻二嗪基、 吖啶基、吖辛因基（az〇cinyl )、苯並咪唑基、苯並呋喃 基、本並硫呋喃基、本並硫苯基、苯並噁唑基、苯並噁唑 啉基、本並噻唑基、本並二唑基、苯並四唑基、苯並異噁 -65 - 200530217 (62) 唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑基、咔唑基、4aH-咔唑基
、b-咔啉基、晛基（chromanyl )、晛烯基、哮啉基、十氫 喹啉基、2片，6//-1，5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並〔2,3-1)〕四 氫呋喃基、呋喃基、呋咕基、咪唑啶基、咪嗤啉基、咪唑 基、咪唑並吡啶基、1//-吲唑基、吲哚烯基（indolenyl ) 、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、依沙提醯基（isatinoy 1 ) 、異苯並呋喃基、異晛基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲 哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑並吡啶基、異噁唑基 、異噁唑並吡啶基、嗎福啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、 噁二唑基、1，2,3-噁二唑基、1，2,4·噁二唑基、1，2,5-噁二 唑基、1，3，4 -噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑並吡啶 基、噁唑啶並叵啶基、酮基吲哚基（oxindolyl )、啡啶基 、啡啉基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡 B惡曉基、吹曉基、六氫卩比曉基、_ 11定基、六氫舭11定酮基、 4 -六氫吡啶酮基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡 唑啶基、吡唑啉基、吡唑並吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡 Π定並螺唑、耻Π定咪唑、耻陡基、嘧陡基、耻略陡基、批略 啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4片-喹嗪基、喹喏啉 基、喂啶基、咔啉基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異D奎啉 基、四氫喹啉基、6/f-l,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、 1，2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻嗯 基、噻唑基、噻唑並吡啶基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻 吩並11惡1¾基、噻吩並咪Π坐基、硫苯基、三曉基、1，2，3 -三 唑基、1，2,4-***基、1，2,5-***基、1,3,4-***基、以及 -66 - 200530217 (63) 訕基。
較佳的5 -至1 〇 -員雜環包括（但不侷限於）：吡啶基 、咲喃基、嚷吩基、卩比略基、卩比哗基、啦曉基、六氨卩比嗦 基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、 異噁唑基、嗎福啉基、噁唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、 噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯並咪 唑基、1 吲唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並 四唑基、苯並***基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、酮基 吲哚基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、依 莎提醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四 氫喹啉基、異噁唑並吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑 並吡啶基、噻唑並吡啶基、噁唑並吡啶基、咪唑並吡啶基 、以及吡唑並吡啶基。 較佳的5 -至6 -員雜環包括（但不侷限於）：卩比II定基' 呋喃基、噻吩基、啦略基、啦D坐基、啦曉基、六氫吡曉基 、六氫吡陡基、咪嗤基、咪唑D定基、吲哚基、四唑基、異 噁唑基、嗎福啉基、噁唑基、噁1^坐啶基、四氫呋喃基、噻 二曉基、噻二哗基、噻哩基、三曉基、以及三哩基。含有 ，例如，前述雜環的稠合環及螺環化合物亦包括在內。 本文所用之「二環雜環」或「二環雜環基團」意指安 定的9 -或1 0 -員雜環系統，其含有二個稠合環系統且係由 碳原子及1、2、3、或4個獨立選自N、0及S的雜原子 所組成。在該二稠合環中’其中一環爲或6_員單環的芳 族環，包含5員雜芳基環、6員雜芳基環、或苯並環，彼 -67- 200530217 (64) 等各自與第二個環稠合。該第二個環爲5或6員單環的環 系統，其係飽和的、部分不飽和的或不飽和的，且包含5 員雜環、6員雜環或碳環（先決條件爲：當第二個環爲碳 環時，第一個環不爲苯並環）。 該二環的雜環基團可在其任何雜原子或碳原子上與懸 垂基團連結，而造成安定的結構。本文所記述之二環的雜 環基團可在碳或氮原子上被取代，若是所造成之化合物係 安定者。較佳的是，當該雜環內的S及Ο原子總數超過1 時，則此等雜原子互不相鄰。該雜環內的S及Ο原子總數 宜不超過1。 二環的雜環基團之例子爲（但不侷限於）：喹啉基、 異喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚 啉基、1//-吲唑基、苯並咪唑基、1，2,3,4-四氫喹啉基、 1，2,3,4 -四氣異D奎琳基、5,6,7,8 -四氯D奎琳基、2,3 -二氯苯 並呋喃基、晛基、1，2,3,4-四氫喹喏啉基、以及1，2,3,4-四 氫喹唑啉基。 橋接環亦包括在碳環或雜環的定義內。橋接環係發生 於當一或多個原子（亦即，C、0、N、或S)連結至二各 不相鄰的碳或氮原子上的情況下。較佳的橋聯（bridges ) 包括（但不限於）：一個碳原子、二個碳原子、一個氮原 子、一個氮原子、以及一個碳-氮基團。可注意到，橋聯 隨時可將一單環狀的環轉化爲三環狀的環。當一環係橋接 環時’記載爲該環之取代基的取代基亦可出現在橋聯上。 在本文中，「藥學上可接受」一詞係用來指稱在合理 -68- 200530217 (65) 醫藥判斷之範圍內的化合物、物質、組成物、及/或劑量 劑型，彼等適用於與人類及動物的組織接觸’而沒有過量 的毒性、刺激性，過敏反應、或其他問題或倂發症’㈣應 至合理的利益/風險比例。 本文所用的「藥學上可接受鹽類」係指本文所揭示之 化合物的衍生物，其中該母化合物藉由其酸或鹼鹽類的製 造而被改性。藥學上可接受鹽類的例子包括（但不侷限於 ):鹼性基團（諸如，胺類）的無機或有機酸鹽類；以及 酸性基團（諸如，羧酸類）的鹼式或有機鹽類。該藥學上 可接受鹽類包括（但不侷限於）：母化合物之習知無毒性 鹽類或四級銨鹽類。例如，如是之習知無毒性鹽類包括： 衍生自無機酸類的鹽類，該無機酸類爲’諸如，氫氯酸、 氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷、以及硝酸；以及由有機酸類 所製備得的鹽類，該有機酸類爲，諸如，乙酸、丙酸、琥 珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸 、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、 苯基乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2 -乙 醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷 二磺酸、草酸、以及2-羥基乙烷磺酸等等。 本發明之藥學上可接受鹽類可由含有鹼性或酸性原子 團之母化合物，藉由習知的化合物方法，製備而得。一般 而言，如是之鹽類可藉令此等化合物之自由酸或鹼形式與 化學計量之適當鹼或酸於水或有機溶劑或二者之混合物中 反應而製得；通常以不含水的介質較佳，諸如，***、乙 -69- 200530217 (66) 酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適當鹽類之淸單可見於 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17 th e d., Mack Publishing Company，Easton，PA, 1 98 5，p. 1418，其內容 倂於本文作爲參考。 本發明化合物及其鹽類可以彼等之互變異構形式存在 ，其中氫原子換位到分子的其他部分，分子之原子間的化 學鍵結因而被重組。所有的互變異構形式在彼等可能存在 的範圍內，當然皆包括在本發明之範圍。此外，本發明之 化合物可具有反式順式異構物，且可含有一或多個掌性中 心，因此，可以鏡像異構形式及非鏡像異構形式存在。本 發明包括所有如是之異構物，還有順式及反式異構物的混 合物、非鏡像異構物的混合物以及鏡像異構物（旋光異構 物）的消旋化合物。當未針對化合物（或不對稱碳）之構 型（順式、反式或R或S )作特定說明時，則意謂任何異 構物或是一個以上之異構物的混合物。 製備方法可採用消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物 作爲起始物。在製備鏡像異構或非鏡像異構產物時，彼等 可藉由習用的方法（例如，層析或分級結晶法），分離出 來。本發明之化合物可呈自由或水合物形式。 本發明之化合物在製備後，宜被單離出來且進行純化 ，以得到含有> 9 9重量％ (「實質上純的」）之本發明化 合物的組成物，然後，如本文所述者使用或調配該組成物 。如是之「實質上純的」化合物亦被預期爲本發明之一部 分。 70- 200530217 (67) 「安定的化合物」及「安定的結構」係意指足夠強健 而能自反應混合物安然地被以有用程度的純度被單離出來 ，且調配爲有效的治療劑。本發明之化合物宜不含有N -鹵基、S(O) 2H、或S(O) Η基團。 此外，式I化合物可具有前藥形式。任何能夠在活體 內轉化爲生物活性藥劑（亦即，式I化合物）皆爲符合本 發明之範圍及精神的前藥。在技藝上，已知有各式各樣的 前藥。例如，如是前藥衍生物，參見： a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard， (Elsevier, 1 9 8 5 ) ， and Methods in Enzymolo gy, V o 1. 42, pp. 3 09- 1 96, edited by K. Widder, et aL ( Academic Press, 1 9 8 5 )； b) A Textbook of Drug Design and Development，
edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard，Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs’’，by H. Bundgaard, at pp. 113-191 ( 1991)； c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,
Vol· 8, p. 1 -3 8 ( 1 992 )； d) H. Bundg aard， e t aL·，Journal of Pharmaceutical
Sciences, Vol. 11, p. 285 ( 1 9 8 8 )；及 e) N . Kakeya， e t al.，C hem P har Bull. , Vol. 32， p. 692 ( 1 984 ) ° 含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯類，彼等 酯類在身體內會水解爲式I化合物本身，而可作爲前藥。 -71 - 200530217 (68) 如是前藥宜經口投藥，因爲在多種情況下，水解主要係在 消化酶的影響下發生的◦當彼等酯類本身係具活性的，或 是當水解係在血液內發生的情況下，則可非經腸投藥。式 I化合物之生理上可水解的酯類例子包括：C i _6烷基苄酯 、4 -甲氧基苄酯、氫茚酯、酞酯、甲氧基甲酯、Cl_6烷醯 氧基-C!-6烷酯（例如，乙醯氧基甲酯、三甲基乙醯氧基甲 酯或丙醯氧基甲酯）、Cu烷氧羰氧基-Cu烷基（例如， g 甲氧羰氧基甲酯或乙氧羰氧基甲酯）、甘胺醯氧基甲酯、 苯基甘胺醯氧基甲酯、（5 -甲基-2 -酮基-1,3 -二氧雜環戊 烯-4-基）-甲酯以及其他已知之生理上可水解酯類（例如 ’用於靑黴素及頭孢黴素技藝者）。如是之酯類可藉由技 藝上已知的習用技術製備得。 另外，本發明化合物之溶劑化物（例如，水合物）當 然亦包括在本發明之範圍內。溶劑化的方法通常係技藝上 已知的。 φ 本文所用的「治療」或「治療法」係涵蓋哺乳動物（ 尤指人類）之疾病狀態的治療且包括：（a )預防哺乳動 物發生疾病狀態，尤指當該哺乳動物係易於罹患該疾病狀 態’但尙未被診斷出已罹患該疾病時；（b )抑制該疾病 狀％’亦即’遏止該疾病的進展；及/或（c )緩和該疾 病狀態，亦即，使該疾病狀態的進展倒退。 「治療有效量」意謂包括本發明化合物單獨或合倂投 藥時有效抑制P2Yi的量。「治療有效量」意欲包括本發 明請求專利化合物之倂合物有效抑制P 2 γ 1的量。該化合 -72- 200530217 (69) 物的倂合物宜爲具有協同效果的倂合物。協同效果（ synergy ) ， f列如，如 Chou and Talalay, Adv. Enzyme hgw/. 1 984，22:27-5 5所揭示者，係當化合物倂合投藥時
的效果（在本發明的情況下，係指P2Y!的抑制作用）大 於化合物以單一藥劑單獨投藥時之合計效果時，所發生的 。一般而言，使用低於最佳濃度的化合物，最能夠明顯地 證明協同效果。協同效果亦可以倂合物與各別的化合物相 較之下細胞毒性較低、抗血栓效果增加或某些其他優點的 角度來看。 本文所用之縮寫定義如下：「lx」爲一次，^2x」爲 二次，「3x」爲三次，「°C」爲攝氏的度數，「eq」爲當 量，「g」爲公克，「mg」爲毫克，「L」爲公升，「mL 」爲毫升，「//L」爲微升，「Μ」爲莫耳濃度，「mmol 」爲毫莫耳，「min」爲分鐘，「h」爲小時，「rt」爲室 溫，「atm」爲大氣壓，「psi」爲英鎊/平方英吋，「 cone.」爲濃縮，「sat」或「sat’d」爲飽和的，「MW」爲 分子量，「mp」爲熔點，「MS」爲質譜測定法，「ESI」 爲電子噴霧離子化質譜術，「HR」爲高解析度，「LC-MS 」爲液態層析質譜測定法，「HPLC」爲高壓液態層析法 ，「RP HPLC」爲逆相HPLC， 「TLC」薄層層析法，「 a 」 NMR」爲核磁共振光譜術，「4」爲質子，「s」爲單峰 ，「d」爲雙重峰，「t」爲三重峰，「q」爲四重峰，「爪 」爲多重峰，「br」爲「廣闊的」，「Hz」爲赫茲，「Uc 」爲薄層層析’ 「tR」爲駐留時間，且「α」、「々」、 -73- 200530217 (70) 之士所熟知的 「R」、「S」、「E」及「Z」爲習於此藝 立體化學的表示符號。
Me 甲基 Et 乙基 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 i-PrOH 異丙醇 Ph 苯基 Bn 苄基 t - B u 第三丁基 AcOH 乙酸 Et 0 Ac 乙酸乙酯 2MeS-ADP 2 -甲硫基S cDNA 互補DNA DMEM 杜氏改良 苷二磷酸酯 (Dulbecco’s modified Eagle media
DMF DMSO DCE DCM 二甲基甲醯胺 二甲亞颯 1,2-二氯乙烷 DCC 二環己基碳化二亞胺 DIC或DIPCDI 二異丙基碳化二亞遐 DIEA 二乙基丙基胺 環戊二烯鐵
dppf 1，1’-雙（二苯基膦基）1S -74- 200530217 (71) EDC或EDAC l-〔 3-(二甲胺基）丙基〕-3 -乙基 碳化二亞胺氫氯化物 EDTA 乙二胺四乙酸 FBS 胎牛血淸 HEPES 4- (2-羥乙基）六氫吡嗪-1-乙烷磺酸 HOBT 1 -羥基苯並***水合物 OTf oso2cf3 D-PBS 杜氏磷酸鹽緩衝鹽水 Pd / C 載於炭上的鈀 sex 強陽離子交換劑 TEA N，N，N-三 ΖΛ安 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 TRIS 叁（羥甲基）胺基甲烷 EDC (或 EDOHC1 )或 EDCI (或 EDCI.HCl )或
ED AC 3-乙基- 3’-(二甲胺基）丙基-碳化二亞胺氫氯化物（ 或1- ( 3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物） 溶液比例係以體積比例表示，除非另有說明。NMR化 學位移（5 )係以ppm表示。快速層析法係依據史迪爾氏 法（Still’s method)在矽膠上進行的（Still，W.C.，W α/· j · 〇rg. Chem· 1 978, 43, 2923 )。 -75- 200530217 (72) 合成方法 本發明之化合物可以習於有機合成技藝之士已知的數 種方式來製備。本發明之化合物可藉由使用下文所述之方 法連同合成有機化學技藝上已知的合成方法製備而得，或 是藉由習於此藝之士所認知之彼等方法的變異方法製備而 得。較佳之方法包括（但不侷限於）下文所述者。反應係 在對於所採用的試劑及原料適當且適用所執行之轉化的溶 p 劑中進行的。習於有機合成技藝之士想當然地可瞭解到出 現於分子上的官能基應與所策劃之轉化反應一致。這有時 需要判斷是否要改變合成步驟的順序或是否要選用某一方 法流程而捨去另一者，以得到所企求的本發明化合物。 可應用於製備本發明之化合物之一特別有用的合成方 法大綱可見於：Larock，R.C.， 以·νβ Organic
Transformations, VCH: New York，1989。較佳的方法包括 (但不侷限於）下文所記載者。在此所引用的所有參考資 • 料皆以彼等之整體倂於本說明書作爲參考。 本發明之新穎化合物可藉由本段落所記載的反應及技 術製備而得。此外，在下文之有關合成方法的敘述中，所 提出之所有反應條件（包括溶劑的選擇、反應氣壓、反應 溫度、實驗持續時間以及一般處理程序的過程）皆係選定 爲該反應的標準條件，這應爲習於此藝之士可輕易察知者 。習於此藝之士可輕易察知與反應條件相容之取代基的限 制，而採取使用其他之替代方法的措施。 在策劃此一領域之合成路徑時，另一主要的考慮因素 -76- 200530217 (73) 乃用於保護本發明化合物內所存在之反應性官能基之保護 基的明智選擇。一記載了多種其他替代方案供訓練有術之 熟練者參考的權威性報告書爲：Green and Wuts， Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1 99 1。在此所引用的所有參考資料皆彼等之整體倂於本說 明書作爲參考。 流程1 -7記述了製造本發明化合物的合成路徑。流程 1、2、3、7及8記述由關鍵的異硫代氰酸酯中間物4 · 2或 胺中間物4.1，製備本發明化合物的製備方法。流程4記 述由對應的胺4.1製備關鍵的異硫代氰酸酯中間物4 · 2的 製備方法。流程5-6記載由市售的起始物製備胺類4· 1的 製備方法。流程7記載了由中間物4.1製備本發明化合物 之另一替代的通用合成法。 流程1記述了由關鍵的異硫氰酸酯中間物1 . 1製造經 取代之苯並咪唑的二步製備法。經胺基取代的苯胺類係 可自市面購得者或是藉由習於有機合成技藝之士已知之方 法，由市面上可購得的原料輕易地製備得。硫異氰酸酯 1 .1與經1 -胺基取代的苯胺1 . 2的反應通常係於2 0 °C至6 0 °C之間的溫度下、於各種溶劑（諸如’四氰呋喃、乙醇、 二氯乙烷或二噁烷）中進行的。該反應導致產生二種異構 的硫脲類1.3及1.4，該二化合物皆可接著進行反應以產 生苯並咪唑的單一異構物1 · 5。硫脲轉化爲咪唑的轉化反 應可藉由使用碳化二亞胺試劑’在室溫下、有機溶劑（諸 如，二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲醯胺）中進行完成。 -77- 200530217 (74) 適當的碳化二亞胺試劑包括E C D、D C C或D I C。將1 · 4轉 化爲1 · 5的另一替代方法包括：用黃色的***及硫，在 沸騰的乙醇內處理1.4或是用甲基碘，在乙醇內處理1.4 流程1
1.5 流程2係記述由關鍵異硫氰酸酯2.1製備經取代之苯 並噁唑類的製備方法。經2 -胺基取代的酚類係市面上可購 得者或是可藉由習於有機合成技藝之士已知的方法，由市 售原料製備得。硫異氰酸酯2.1與經1-胺基取代的苯胺 2.2通常係在20 °C至60 °C之間的溫度下、於各種溶劑（諸 如，四氫呋喃、乙醇、二氯乙烷或二噁烷）中進行的。該 反應會導致產生硫脲2 · 3，其可接著進行反應而產生苯並 噁哇2.4。由該硫脲轉化爲苯並噁唑的轉化反應係藉由使 用碳化二亞胺試劑，於室溫下 '有機溶劑（諸如，二氯甲 烷、二氯乙烷或二甲基甲醯胺）中進行完成的。適當的碳 化二亞胺試劑包栝E D C、D C C或D IC。將2.3轉化爲2 · 4 -78- 200530217 (75) 的其他替代方法包括：用氧化采在甲醇中處理2.3或是用 甲基碘在乙醇中處理2.3。
流程3記述由關鍵異硫氰酸酯3 ·丨製備經取代之苯並 噻唑類的方法。經取代的苯胺類（諸如，3.2 )乃市面可 購得者或是可藉由習於有機合成技藝之士已知的方法，由 市售的原料製備得。異硫氰酸酯3.1與經取代之苯胺3.2 的反應通常係在20 °C至60 °C之間的溫度下、於各種溶劑 (諸如，四氫呋喃、乙醇、二氯乙烷或二噁烷）中進行的 。該反應會導致產生硫脲3.3，其可接著進行反應而產生 苯並噻唑3.4。將該硫脲轉化爲苯並噻唑的轉化反應可藉 由純亞磺醯氯的處理，或是藉由溴在溶劑（諸如，乙酸或 氯仿）中的處理，來完成。 -79- 200530217 (76) 流程3
3.4 一替代方法槪述於流程3 a。該關鍵的異硫氰酸酯3 . 1 可與經2-胺基取代的硫代酚類3.2b反應，該硫代吩類係 市面上可購得者或是可藉由習於有機合成技藝之士已知的 方法，由市售的原料製備得。該異硫氰酸酯3.1與經2-胺 基取代的硫代酚類3.2 b的反應通常係於2 0 °C至1 6 0 °C之 間的溫度下、於各種反應惰性溶劑（諸如，四氫呋喃、吡 啶、1 -甲基-2 -吡咯啶酮）中進行的。
流程4係槪述關鍵的異硫氰酸酯中間物4 · 2的製備 -80- 200530217 (77) 苯胺類4·1 (依據流程5-6所製備得的）可在有機溶劑內 (諸如’二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯），受到硫光氣同功 物（thiophosgene equivalent)的處理，而產生對應的異 硫氰酸酯。硫光氣同功物包括：硫代碳酸二吡啶-2-酯、1’-硫代羰基二-2,2，-吡啶酮、二硫化碳、硫代羰基-二 咪唑、以及硫光氣。
流程4 C^L - NCS — Y R5 R5 4.1 4.2 流程5係槪述胺基衍生物5.4之一可能的製備方法， 其係先進行芳族親核取代，然後進行還原反應。硝芳基衍 生物或硝雜芳基衍生物4 · 1 (在相鄰的位置上被鹵素（諸 如’氯、氟或溴）所取代）係市面上可購得者或是可由習 於有機合成技藝之士輕易製備得。彼等可與親核物質（諸 如’經取代的醇類、經取代的胺類、或經取代的硫醇類） 反應’而分別提供對應的醚類、胺類或硫醚類。一般而言 ’親核物質與鹵基硝基衍生物係在有機溶劑（諸如，T H F 、DMF、甲苯、二D惡烷或正丁烷）內、於鹼存在下（諸如 ，碳酸鉀、碳酸铯、三乙胺或DIEA )，進行反應。反應 溫度通常係在室溫與回流溫度之間的温度。有時可用微波 輻射來加速反應速率。二芳基醚類宜藉令鄰位氯基-硝芳 -81 - 200530217 (78) 基衍生物與經取代的酚及碳酸絶在80 °C、DMF內反應， 而合成得。二芳基胺類則宜藉令鄰位氯基-硝芳基衍生物 與經取代的苯胺及三乙胺於丁醇內、2 1 0 °C下進行反應並 採用微波輻射，而合成得。 所得到的硝基衍生物5.4在進行芳族親核取代反應之 後’可還原爲對應的苯胺。典型的還原條件包括··在金屬 觸媒（諸如，鈀或鉛）存在下進行氫化。5.4或類似物的 還原反應液可藉由還原劑（諸如，SnCl2 )的處理，或是 鋅粉與氯化銨的處理來完成。 流程5
no2 Cl 5.1 R5—Y 5.2
還原
ΝΗ2 Υ 5.4 R5 經取代之吡啶胺類6.2、6.3、6.4或6.5的製備係示 於流程6。吡啶胺6.1 (依流程5所述者製備得的）可藉 由諸如，N-溴基琥珀醯亞胺或N-氯基琥珀醯亞胺之試劑 的使用，在有機溶劑（諸如，DMF )中被溴化或氯化。所 的到的芳族溴化物可藉由金屬催化的氰酸化反應，轉化爲 對應的腈化合物。例如，溴化物6.2 ( X = Br )與氰化銅（I )、叁（二亞苄基丙酮）-雙鈀、二苯基膦貳環戊二烯鐵 及氰化四丁基銨反應，可產生對應的腈化合物6.3。如是 所得到的腈化合物可藉由習於有機合成技藝之士已知的方 -82- 200530217 (79) 法（諸如，用含水的氫氧化鈉進行處理），水解爲對應的 羧酸化合物。將該對應的羧酸轉化爲甲酯的轉化反應可藉 由用三甲基矽烷基重氮基甲烷或氫氯酸於甲醇所進行的處 理來完成。另外，該腈化合物6.3亦可藉由酸性或鹼性水 解，轉化爲對應的醯胺6.5。 流程6
6.1 nh2 溴化 > 广Γ ,nh2 CuCN Pd2(dba)3 /WNH ί / Y 或氯化 X人Z 、Y DPPF NCX | R5 X=Br, Cl 6.2 R5 Et4NCN R5 6.3 |水解
6.5 本發明化合物之其他可採取的合成法包含苯胺4.1與 芳基或雜芳基鹵化物或三氟甲烷磺酸酯之金屬催化的偶合 (流程7 )。下列文章及書籍提供了如是偶合反應的各式 各樣實例·· Muci，A.R·; Buchwald，S.L.，Cwrr. C/z謂. 2002，219，131，以及 Hartwig，J.F·，In Modern Amination Methods; Ricci, A., Ed.? Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2 00。該金屬觸媒通常爲與配位體（諸如，二膦或貳環戊 二烯鐵）錯合在一起鈀或鎳。圖1提供了可用於此反應之 可能雜芳基鹵化物或三氟甲烷磺酸酯的非設限淸單。 -83- 200530217 (80) 流程 rvNH2(ϊ〔 + Υ 4·1 R5
xO M-觸媒 Y R5 6.2 Χ= Br，Cl，OTf，OTs 6.1
X = Br、Cl、OTf ; Υ = Ν、0、S;所有的雜芳基團皆可任意 經進一^步取代。 本發明化合物之其他可採用的合成法包含画酸衍生物 8.3 (或醐酸酯、硼酸酯）與市售或習於此藝之士輕易可 -84- 200530217 (81) 製得的胺基化合物的偶合（依據流程8 )。視所涉及之結 構及取代基而定，該反應可在有或無微波輻射及分子篩的 情況下、於〇 °C至200 °C之間的溫度下、於適當有機溶劑 (諸如，CH2C12 )、在鹼（諸如，吡啶或TEA )存在下進 行。圖2提供了可用於該反應之可能芳基或雜芳基胺類的 非設限淸單。標題化合物亦可藉由下列之已經過檢閱文章 內所記載的方法之一製備得：Modern Synthetic method for cooper-mediated C (aryl) - O; C ( aryl) -N and C ( aryl ) - S bond formation by Steven V. Lay and Andrew W. Thomas in Angew. C he m . Int. 2 0 0 3，窣 2，5 4 0 0 - 5 4 4 9 〇 另 外，其他有機類金屬類（諸如，矽氧烷類、錫烷類或有機 鉍試劑）可用於取代醐酸衍生物。
-85- 200530217
Υ = Ν、Ο、S ;所有的雜芳基團皆可任意經進一步取代。 胺基衍生物8 . 1係藉由已知的重氮化反應轉化爲對應 的經鹵基取代衍生物8.2。依次，8.2係藉由文獻上已知之 習用的_酸衍生物製備方法（Pd-catalyzed borylation of ary halides, Marshall, J. A. Chemtr act s 2000， 13(4)， 2 1 9-222 ; New methods for the synthesis of proximally functionalized arylboranes and silanes. Katz, H. E. Organomet allies 1986， 5 (11) ， 2 3 0 8 - 1 1 ; Palladium-
Catalyzed Borylation of Aryl Halides or Triflates with Dialkoxyborane: A Novel and Facile Synthetic Route to 86- 200530217 (83)
Ary lboronates. Murata, M. e t a l. Journal of Organic C /2 e Wry 2 0 0 0，M/，1 6 4 - 1 6 8 )，轉化爲麵酸化合物 流程
在本發明化合物之另一可採用的合成法中，側鏈的官 能化藉由流程9所示者來達成。根據前述方法之一所製備 得的化合物9 · 1係藉由習用的還原性胺化程序或是包含經 鹵基取代之中間化合物9.4之形成的二步反應順序，轉化 爲化合物9.2。該化合物係與適當的親核物質反應，而產 生所預期的衍生物9.5。 -87- 200530217 (84) 流程9
€C 〇
R' 還原性胺化 FT、， γ I R5 9.1 R· =H，OR";院基 €〔 Y i R5 Cl 9.2 R1 R· =H, OR";烷基 OH h_0Ar-
0C R1 =H, OR";烷基 9.4 R… 丫 9·3 R5 FT =H, OR";烷基 γ I R5 9.5
FV =H,〇R";院基 L = 0； NR;S
【實施方式】 實施例 下文之實施例係藉由本文所揭示的方法製備、單離及 特性化。下面的實施例係例示本發明之部分範圍，絕無限 制本發明範圍之意圖。 實施例1 〔2-(2-第二丁基-苯氧基）-卩比11定-3-基〕-(6-甲基-111-本 並味D坐-2-基）-胺
-88- 200530217 (85)
la 2-(2-第三丁基-苯氧基）-3-硝基-吡啶
t-Bu la
用 2 -弟二丁 基酉分（23·5 mL’ 152.6 mmol)及碳 (129.8 g，398.3 mmol)處理 2 -氯基-3-硝基吡啶（： g，132.7 mmol)於 DMF(l〇〇 mL)所形成的溶液。 °C下，將該混合物加熱3 0小時。將該反應液冷卻至 ，並且邊攪拌邊將該混合物倒入水（1 L )中。過濾出 成的黃色沉澱且用水予以淸洗，並令其自乙醇再結晶 ，可得到呈米黃色晶體的化合物1 a ( 3 2 · 8 3 g，9 0 % ) NMR ( 400 MHz，CD3OD ) δ ppm 1.34 ( s5 9H ) ，6 m，1H) ，7.22 ( m，3H ) ，7.47 ( m，1H) ，8.31 /=4.82，1.75 Hz, 1H) ，8.46 ( dd, «/=7·89，1.75 Hz， lb 酸鉋 2 1.05 在80 室溫 所形 析出 。4 • 93 ( (dd? 1H) -89- 200530217 (86) 2-(2-第三丁基-苯氧基）—吡啶-3-基胺
lb 將化合物1 a ( 7 · 2 g，2 6 · 5 m m ο 1 )溶於甲醇及乙酸乙 酯的1 : 1混合物（1 6 0 mL )中。添加載於炭上的鈀（ 10%，3 60 mg，0.3 3 mmol)，並於氫氣氛下，將該混合物 攪拌一整夜。令該混合物過濾通過Celite®並予以濃縮， 可得到 7.2 g ( 100% )呈白色粉末的化合物 lb。 [Μ + Η] + = 243·3。 2_(2_第三丁基-苯氧基）-3-異硫氰基-吡啶
,N--C一S N…Ο
t-Bu lc 將化合物 lb(3.0 g，12.4 mmol)於 DCM(10 mL) 所形成的溶液逐滴地添加至N，N ’ -硫代羰基-二咪唑（4.4 g ，24·7 mmol )於DCM ( 20 mL )所形成之在〇°C下的溶液 中。令該反應混合物緩慢地溫熱至室溫。1小時後，將該 混合物濃縮。用甲醇硏磨所得到的油狀殘留物，並過濾出 -90- 200530217 (87) 所得到的白色固體’用甲醇予以漂洗。可得到1.72 g標題 化合物1 c。將母液濃縮並用甲醇予以硏磨，可得到另外 2 0 0 m g 的化合物 1 c。總產率：5 4 %。1 Η N M R ( 4 0 0 Μ Η z ，CDC13 ) 5 ( ppm ) 1.38 ( S，9H ) ，6.94 ( m，2H )， 7.2 1 ( m, 2H ) ，7.48(m，2H) ，8.01 (dd，/=4.80, 1.77
Hz, 1 H )。
1- (2-胺基-4-甲基-苯基）-3·〔2-(2-第三丁基-苯氧基）-吡啶-3-基〕-硫脲及1- ( 2-胺基-5-甲基-苯基）-3-〔 2-( 2- 第三丁基-苯氧基）-吡啶-3-基〕-硫脲
將化合物 1 c ( 5 0 m g，0 · 1 7 6 m m ο 1 )緩慢地添加至 2，3·二胺基甲苯（45 mg，0.368 mmol )於 DCE ( 2 ml )所 形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌1 8小時並予 以濃縮。將含有化合物1 d及1 d’的粗製混合物在未進一步 純化的情況下，直接用於下一個步驟。〔M + H〕+ = 407.4。 實施例1 將EDC ( 50 mg，261 mmol )添加至Id所製備得之混 -91 - 200530217 (88)
合物於二氯乙烷（2 m L )所形成的溶液中，並在室溫下， 將該混合物攪拌一整夜。將更多的EDC ( 20 mg，104 m m ο 1 )添加至該反應液中，並在室溫下，將該混合物另外 攪袢1 8小時。將所得到的混合物濃縮並用製備HPLC予 以純化（由〇% B至1〇〇%Β的連續梯度，A = 90 : 10 : 0.1 H20:甲醇：TFA; B = 90 ： 10: 〇. 1 甲醇：H2〇: TFA)， 可得到呈粉紅色粉末的實施例1化合物（55 mg，7 5%產率 )。〔M + H〕+ = 3 73.5。4 NMR ( 400 MHz， CD3OD ) δ ppm 1.13(s? 9H ) ，2·39 ( s，3H) ，6 · 9 5 ( d d，J = 7 · 9 6， 1.3 9 Hz, 1H ) ，7.13(m，4H) ，7.24(m，2H) ，7.35( dd，J = 7.83，1 ·52 Hz，1H ) ，7.9 8 ( d d，J = 7 · 7 1，1 · 6 4 H z，1 H )，8.12 ( dd，J = 4.80，1·77 Hz，1H) 〇 實施例2 (6-第三丁基-1H-苯並咪唑-2-基）-〔2-(2-第三丁基-苯 氧基）-6-甲氧基-吡啶-3-基〕-胺
η Η
MeO八N八Ο 2 2a 2-(2-第三丁基-苯氧基）-6-甲氧基-3·硝基-吡啶 -92- 200530217 (89) j〇CN〇2
MeO八N八Ο 2a 用2-第三丁基酚（4.9 mL，31.7 mmol )以及碳酸絶 (27.0 g，82.8 mmol)處理2-氯基-6-甲氧基-3-硝基吡啶 (5.20 g，27.6 mmol)於 DMF (50 mL)所形成的溶液。 在8 0 °C下，將該混合物加熱1 8小時。令該反應液冷卻至 室溫，邊攪拌邊將該混合物倒入水（5 00 mL)中。將所形 成的棕色沉澱過濾出並用水予以淸洗，且令其自乙醇再結 晶析出二次，可得到呈棕色晶體的化合物2a ( 6 _66 g， 8 0%) 〇 〔Μ + Η〕+ = 303·2。 2b
2-(2-第三丁基-苯氧基）-6-甲氧基-吡啶-3-基胺
2b .將載於炭上的鈀（10重量％，300 mg，0.28 mmol) 添加至化合物2a ( 5 80 mg ’ 1 ·9 mmol )於乙酸乙酯及甲醇 的1 : 1混合物（6 m L )所形成的溶液。於4 0 p s i的氫氣 氛中，攪拌該混合物。3 0分鐘後，令該溶液過濾通過 -93 - 200530217 (90) C elite®，並將所得到的溶液濃縮，可得到呈深色溶液的標 題化合物2b ( 5 00 mg，產率96% )。化合物2b係直接用 於下一步驟，無需任何進一步的純化。〔M + Η〕+ = 2 7 3 · 2 1 ° 1 ΐί NMR ( 500 MHz, C D 3 O D ) δ ppm 1.43 ( m, 9 H )， 3.58 ( m，3H ) ，6.33 ( d，J = 8.25 Hz, 1 H ) ，6.93 ( d， J = 8.25 Hz, 1H) ，7.09 ( m? 2H ) ，7.17 ( t? J = 7.70 Hz, 1H )，7.41 ( d，J = 8.25 Hz，1H )。
2- ( 2-第三丁基-苯氧基）-3-異硫氰基-6-甲氧基-吡啶
MeO
2c
將化合物 2b ( 1 .0 g，3.67 mmol )於 DCM ( 20 mL ) 所形成的溶液逐滴地添加至N，N’-硫羰基-二咪唑（1 .3 g， 7.3 mmol )於DCM ( 30 mL )所形成之在〇°C下的溶液。 於〇°C下攪拌1小時後，令該反應混合物緩慢地溫熱至室 溫。1小時後，將該混合物濃縮。進行矽膠層柱層析（使 用20%乙酸乙酯（於己烷中）作爲洗提劑），可得到1.05 g (產率91%)呈黃色油狀物的化合物2c。[M + H] + = 3 15.09 。1H NMR ( 500 MHz, C D C13 ) δ ppm 1.37 ( m 9 9 H )， 3.55 (s，3H) ，6.35 (d，8.25 Hz，1H ) ，6.96(d， J=7.70 Hz， 1H ) ’ 7.14 ( t, J=1 Λ2 Hz， 1H ) ，7.19 ( t? -94- 200530217 (91) J =1,10 Hz, 1H) ，7.42 (d9J=8.25 Hz, 2H) 2d 1- ( 2-胺基-4-第三丁基-苯基）-3_〔 2_ ( 2-第三丁基-苯氧 基）-6 -甲氧基-吡啶-3 _基〕-硫脲以及丨_( 2 -胺基-5 -第三 丁基-苯基）-3-〔2- (2-第三丁基-苯氧基）-6-甲氧基-吡 D定-3 -基〕-硫脲
將化合物2 c ( 1 9 m g，0 · 0 6 m m ο 1 )緩慢地添加至4 -( 第二丁基）-1,2-二胺基苯（20 mg，〇·12 mmol)於 DCE( 1 mL )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌j 8 小時’並予以濃縮。將含有化合物2d及2d，粗製混合物直 接用於下一個步驟，無需進一步純化。 實施例2 將EDC (23 mg’ 0.12 mmol)添加至2d所製得之混 合物於二氯乙烷（2 m L )所形成的溶液中，並在室溫下， 將該混合物攪拌一整夜。將該混合物濃縮並利用製備 HPLC進行純化（由20% b至1 00% B的連續梯度；A = 90 :10:0.1 H2〇:甲醇：TFA; Β = 90: ίο: 0.1 甲醇：H20
-95- 200530217 (92) ·· TFA )，可得到實施例2化合物（22 mg，產率66% ) 〔M + H〕+ = 445.28 ° 實施例3 (6 -第三丁基-1H -苯並咪唑-2-基）-〔2- (3 -三氟甲基-苯 氧基）-吡啶-3-基〕-胺
3-硝基-2-(3-三氟甲基-苯氧基）-吡啶
用3 -三氟甲基酣（21 g，129 mmol)及碳酸鉋（50 g ，：154 mmol)處理 2 -氯基-6 -甲氧基-3 -硝基吡啶（2 0 g， 125 mmol)於DMF ( 120 mL)所形成的溶液。在70°C下 ，將該混合物加熱1 4小時。將該反應液濃縮。將所得到 的殘留物溶於乙酸乙酯並用鹽水、5%氯化鋰及含水HC1 與鹽水予以淸洗。在濃縮後，利用矽膠層柱層析法進行純 96- 200530217 (93) 化（使用〇%至40%乙酸乙酯（於己院中）的連續梯度作 爲洗提劑），可得到2 1 g (產率6 0 % )呈白色晶體的化口 物 3a。〔 M + H〕+ = 2 8 5.1 7。 3b 2-(3-三氟甲基-苯氧基）_吡啶_3_基胺
將載於炭上的鈀（1〇重量％，丨·0 g，0.90 mm〇l)添 加至化合物3a(20 g，70 mmol)於乙酸乙酯與甲醇的1 :4混合物中，並於氫氣氛下攪拌該混合物。3小時後， 令該溶液過濾通過Celite®並將結果所得到的溶液濃縮。 ^ 令化合物3 b自乙酸乙酯再結晶析出，而得到丨7 5 g白色 晶體（產率 97% ) 。〔 M + H〕+ = 25 5.20。 3-異硫氰基-2- ( 3-三氟甲基-苯氧基）_吡陡
N=C=S 〇
-97- 200530217 (94) 將化合物3b (2.0 g，6.90 mmol)及三乙胺（0.7 mL ，5 mmol )於DCM ( 20 mL )所形成的溶液添加至N，N’-硫羰基-二咪唑（2.45 g，13.7 mmol)於 DCM(50 mL) 所形成之〇 °C溶液中。於〇 °C下攪拌1小時後，令該反應 混合物緩慢地溫熱至室溫。 利用矽膠層柱層析法進行純 (於己烷中）的連續梯度作 產率9 1 % )呈白色晶體的化 ’ CDCls ) δ ppm 7.02 ( dd (d，J = 8.08 Hz, 1H ) ，7.5 1 1.77 Hz, 1H )。 3小時後，將該混合物濃縮並 化（採用 0%至40%乙酸乙酯 爲洗提劑），可得到1.3 g ( 合物 3c。iH NMR(500 MHz ,]=7.71，4.93 Hz，1 H ) ，7.41 (m，4H ) ，7.99 ( dd，J = 5.05, 3d
1- ( 2-胺基-4-第三丁基-苯基）-3-〔 2- ( 3-三氟甲基-苯氧 基）-吡啶-3-基〕-硫脲及1-(2-胺基-5-第三丁基-苯基）-3-〔 2- ( 3-三氟甲基-苯氧基）-吡啶-3-基〕-硫脲
將化合物3 c ( 1 9 m g，0 · 0 6 m m ο 1 )緩慢地添加至4 -( 第三丁基）-1,2-二胺基苯（20 mg’ 0·12 mmol )於 DCE ( 1 mL)所形成的溶液。在室溫下，將該反應液攪拌18小 -98- 200530217 (95) 時並予以濃縮。含有化合物3 d及3 d ’的粗製混合物直接用 於下一個步驟，無需進一步純化。 實施例3 將EDC ( 23 mg，0.12 mmol)添加至3d所製得混合 物於二氯乙烷（2 mL )所形成的溶液，並在室溫下，將該 混合物攪拌一整夜。將該混合物濃縮並用製備HP LC進行
純化（20% B 至 100% B 的連續梯度；A = 90 : 10 : 〇·1 H20 :甲醇：TFA; B = 90: 10: 〇. 1 甲醇：H20: TFA) ’ 可 得到實施例 3 化合物（14 mg，產率 21% ) ° [Μ + Η] + = 427· 1 5。 實施例4 〔2- (2 -第三丁基-苯氧基）-吡啶-3-基〕-(5 -甲基-苯並 噁唑-2_基）-胺
Me 4 4 a 1-〔2· (2_第三丁基-苯氧基）-吡啶-3-基〕-3- (2 -羥基- 5- 甲基-苯基）-硫脲 -99- 200530217 (96) Η Η
Me 4a
將化合物( 20 mg，0.07 mmol )及2-胺基-對甲苯 醋（9 mg，〇·〇6 mmol)混合於 DCE(1.0 mL)內，並在 室溫下，予以攪拌2天。將該反應混合物濃縮。將粗製反 應混合物中的一半直接用於下一個步驟，無需進一步純化 。用製備HPLC純化另一半（30% B至100% B的連續梯 度；A = 90 : 10 ： 0.1 H20 :甲醇：TFA ; B 二 90 : 10 : 0.1 甲醇：H20 : TFA )，可得到 12 mg ( 90% )之4a化合物 0 〔 M + H〕+ 二408.3 9。NMR ( 400 MHz，CD3〇D ) δ ppm 1 .23 ( d? J=2.27 Hz? 9H ) ，2.11 ( s，3H ) ，6.72 ( m5 1H) ，6.84(m，2H) ，7.10(m，3H) ，7.20(s，lH)， 7.37 ( dd，J=7.83，1.77 Hz, 1 H ) ，7 · 8 0 ( d d，J= 4.8 0，1.77
Hz，1H) ，8.60 ( d? J=7.83 Hz? 1H )。 實施例4 將EDC ( 10 mg，0.052 mmol)添加至4a所製得的粗 製反應混合物（12 mg，0.03 5 mmol )於二氯乙烷（1 mL )所形成的溶液，並在室溫下，將該混合物攪拌一整夜。 將該混合物濃縮並用製備HPLC進行純化（30% B至100% B 的連續梯度，A = 90 : 10 ： 0.1 H20 :甲醇：TFA ; B = 90 -100- 200530217 (97) :10:0.1甲醇：H2〇: TFA)，可得到呈白色粉末的實 施例 4 化合物（3 mg，產率 23% ) 。〔 M + H〕+ = 3 74.3 7。 lH NMR ( 400 MHz ^ CD3OD) 5 ppm 1 .28 ( m, 9H ) ’ 2.35(s，3H) ，6.91(m，2H) ，7.14(m，5H) ，7.39( dd，J=7.83? 1.52 Hz, 1H ) ，7.75 ( dd, J=4.93, 1.64 Hz， 1 H ) ，8.50 ( dd, /=7.8 3, 1.52 Hz, 1 H )。 實施例5-92 下文之表l-2所列的實施例5_叨化合物係依與前述實 施例I-4相同的方式製備得的。化合物u、2c或& ( 0.06 mmol )與適當經取代的 妝基本胺或2-胺基酚（ 0.12 mmol)於 DCE ( i mL)中、耷 ^ “下，反應1 8小時。 將粗製的反應混合物濃縮並用製 R $ 1 ί) 0 〇/ R %、由 _ 士 P L C 進行純化（3 0 % B至100/Q B的連繪梯度；A”〇 · TFAmm 甲酉享：H〇.1〇m〇H 求的化合物（產率5_70%)。2 .TFA) ’可得到所企 表
R2 R3 (98)200530217
# X R1 R2 R3 R4 R5 R7 (M+l) 5 NH N〇2 Me H H 2-f-Bu-Ph H 418.17 6 NH H t-Bu H H 2-i-Bu-Ph H 415.23 8 〇 H H Cl H 2-i-Bu-Ph H 394.07 9 〇 H H i-Bu H 2-i-Bu-Ph H 416.21 10 NH H H H N〇2 2-i-Bu-Ph H 404.11 11 NH H Cl Cl H 2-i-Bu-Ph H 427.08 12 NH H Me Me H 2-i-Bu-Ph H 387.15 13 NH Me H H H 2-i-Bu-Ph H 373.14 14 NH H C02Me H H 2 - i-Bu-Ph H 417.17 16 NH H cf3 H Cl 2-i-Bu-Ph H 461.08 17 NH H H F H 2-i-Bu-Ph H 377.12 18 NH H H cf3 H 2-i-Bu-Ph H 427.14 19 NH H cf3 H Br 2-i-Bu-Ph H 505.04 20 NH H F Cl H 2-i-Bu-Ph H 411.11 21 NH H OMe H H 2-i-Bu-Ph H 389.14 22 NH Me Me H H 2-i-Bu-Ph H 387.16 23 〇 H H Ph H 2-i-Bu-Ph H 436.25 24 NH H F F H 2-i-Bu-Ph H 395.12 25 NH H Cl Me H 2-i-Bu-Ph H 407.12 26 NH H CN H H 2-i-Bu-Ph H 384.11 27 NH H F H F 2-i-Bu-Ph H 395.11 29 NH H H o H 2-i-Bu-Ph H 469.13 30 NH Me H 0N 1 H 2-i-Bu-Ph H 439.19 32 NH H H H N〇2 2-i-Bu - Ph OMe 434.16 33 NH H Cl Cl H 2-i-Bu-Ph OMe 457.08 34 NH H H N〇2 H 2-i-Bu-Ph OMe 434.17 -102- 200530217 (99)
35 NH H COPh H H 2-i-Bu-Ph OMe 493.2 36 NH H Me H H 2-i-Bu-Ph OMe 403.16 37 NH H Me Me H 2-f-Bu-Ph OMe 417.25 38 NH Me H H H 2-i-Bu-Ph OMe 403.25 39 NH H H Cl H 2-i-Bu-Ph OMe 423.21 40 NH H C02Me H H 2-i-Bu-Ph OMe 447.22 42 NH H cf3 H Cl 2-i-Bu-Ph OMe 491.16 43 NH H H F H 2-i-Bu-Ph OMe 407.15 44 NH H H cf3 H 2-i-Bu - Ph OMe 457.14 45 NH H cf3 H Br 2-i-Bu-Ph OMe 535.06 46 NH H F Cl H 2-i-Bu-Ph OMe 441.17 47 NH H OMe H H 2-i-Bu-Ph OMe 419.19 48 NH Me Me H H 2-i-Bu-Ph OMe 417.21 49 NH H F F H 2-i-Bu-Ph OMe 425.16 50 NH H C02Et H H 2-i-Bu-Ph OMe 461.22 51 NH H Cl Me H 2-i-Bu-Ph OMe 437.21 52 NH H CN H H 2-i-Bu-Ph OMe 414.24 53 NH H F H F 2-i-Bu-Ph OMe 425.22 56 NH H cf3 H cf3 2+Bu-Ph OMe 525.14 57 NH H H o H 2+Bu-Ph OMe 499.14 58 NH Me H 0N 1 H 2-i~Bu-Ph OMe 469.18 61 0 H H i-Bu H 3-CF3-Ph H 428.13 62 NH H H H N〇2 3-CF3-Ph H 416.07 63 NH H Cl Cl H 3-CF3-Ph H 439 64 NH H H N〇2 H 3-CF3-Ph H 416.07 65 NH H Me H H 3-CF3-Ph H 385.08 66 NH H Me Me H 3-CF3-Ph H 399.11 67 NH Me H H H 3-CF3-Ph H 385.07 -103- 200530217(100)
68 NH H H Cl H 3 - CF3 - Ph H 405.04 69 NH H C02Me H H 3-CF3-Ph H 429.09 71 NH H cf3 H Cl 3-CF3-Ph H 473.01 72 NH H H F H 3 - CF3-Ph H 389.06 73 NH H cf3 H H 3-CF3 - Ph H 439.07 74 NH H cf3 H Br 3-CF3-Ph H 516.98 75 NH H F Cl H 3-CF3-Ph H 423.04 76 NH H OMe H H 3 - CF3-Ph H 401.08 77 NH Me Me H H 3-CF3-Ph H 399.1 78 NH H Ph H H 3-CF3-Ph H 448.09 79 NH H F F H 3-CF3-Ph H 407.06 80 NH H Cl Me H 3-CF3-Ph H 419.08 81 NH H CN H H 3-CF3-Ph H 396.05 82 NH H F H F 3-CF3-Ph H 407.06 85 NH H cf3 H cf3 3-CF3-Ph H 507.05 87 NH H Cl H H 2-i-Bu-Ph H 393.09 88 NH H COPh H H 2-i-Bu-Ph H 463.28 89 NH H C02Et H H 2-i-Bu-Ph H 431.67 91 NH H 0 H H 3 - CF3-Ph H 481.04 92 0 H Me H H 2-i-Bu-Ph H 372.37 表2
-104- (101)200530217
R1
105· 200530217 (102) 86 λΧΧ〉 3-CF3-Ph Η 415.07 ο 9。功。 2-i-Bu-Ph Η 417.17 實施例9 3
N-( 2- (2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-6 -甲基苯並〔d 〕噻唑-2-胺
93a 1 - ( 2 - ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-3 -對甲苯基硫脲
將化合物1 c ( 2 0 m g，0 · 0 7 m m ο 1 )緩慢地添加至4 -胺 基甲苯（8 mg，0.075 mmol)於DCE(2 mL)所形成的溶 液中。在室溫下，將該反應液攪拌1 8小時，並予以濃縮 。將該粗製混合物溶於甲醇並令其過濾通過S CX濾筒（ -106- 200530217 (103)
cartridge )。將所得到之物質中的一半直接用於下一個步 驟，無需進一步純化。而另一半則以製備HPLC，進行純 化（0% B 至 1 〇〇% B 的連續梯度，A = 90 : 1 〇 : 〇· 1 H20 : 甲醇：TFA; B = 90: 10: 0.1 甲醇：H20: TFA)，可得 到呈白色粉末的化合物93a( 13 mg，產率94%) 。〔M + H 〕+ = 3 92.3 9。 實施例93 在室溫下，用亞磺醯氯（〇·5 mL )處理93a所得到之 粗製物質中的一半1小時。將該混合物濃縮並用製備 HPLC純化所得到的殘留物（30% B至100% B的連續梯度 ;A = 90: 10: 0.1 H20:甲醇：TFA; B = 90: 10: 0.1 甲醇 :H20 : TF A )，可得到呈白色粉末的實施例93化合物（ 5 mg，產率 36%) 。〔M + H〕+ = 390.38。
實施例9 4 b N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5-甲基苯並 〕噻唑-2-胺及N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3 _基 7-甲基苯並〔d〕噻唑-2-胺
-107- 200530217 (104) 94a 1_ (2-(2-第三丁基苯氧基）吡卩定-3-基）間甲苯基硫脲
將化合物lc ( 20 mg，0.07 mmol )緩慢地添加至3-胺 基甲苯（8 mg’ 0.075 mmol)於DCE( 2 mL)所形成的溶 液中。在室溫下，將該反應液攪泮4 8小時，並予以濃縮 。將所得到的粗製混合物溶於甲醇中，並令其過濾通過 S C X濾筒。將所得到之主要含有化合物9 4 a的物質直接用 於下一個步驟，無需進一步純化。〔M + H〕+ = 392.34。 實施例94及95
用亞磺醯氯（0.5 mL )處理94a所得到的粗製反應混 合物，並在95 °C下，將該混合物加熱一整夜。將該混合物 濃縮，並用製備HP L C進行純化（4 0 % B至1 〇 〇 % B的連 續梯度；A = 90: 10: 0.1 H20 ：甲醇：TFA; B = 90: 10: 0.1 甲醇：H20 ·· TFA )，可得到呈白色粉末的實施例94 化合物（7 mg，產率 25°/。） ； ( 〔M + H〕+ = 390.39。j NMR ( 400 MHz, CD3〇D ) 5 ppm 1·32 ( s，9Η) ’ 2.42 ( s，3 Η ) ，6·95 ( d，J = 7.83 Ηζ，1 Η ) ，7.0 6 ( d，J = 8 · 0 8 Η ζ， 1Η) ，7.15(m，2H) ，7.21(m，lH) ，7.45(m，2H)， -108-
200530217 (105) 7.58 ( d, J-8.08 Hz, 1H ) ，7.82 ( dd5 J-4.80, 1.52 )，8.68 ( dd，J = 7.83，1.52 Hz，1H));以及同樣 粉末的實施例9 5化合物（5 mg，產率1 8 % );( 〕+ = 3 90.3 9。4 NMR ( 400 MHz，CD3OD ) 5 ppm d，J二 5.56 Hz, 9H ) ，2.46 ( s, 3H ) ，6.95 ( d? J=7 1H ) ，7.03 ( d，J=7.33 Hz, 1H ) ，7.15 ( m, 2H ) (m，1H) ，7.28 ( t，J=7.83 Hz，1H ) ，7.45 ( t，
Hz，2H) ，8.73 ( dd，*7=7.96，1.64 Hz，1H ))。 實施例96 6-第三丁基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-
Hz, 1 Η 呈白色 〔Μ + Η 1.33( • 83 Hz， ，7.22 J=6.69 基）苯 並〔d〕噻唑-2-胺
96a 三丁基 1-(2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3·基）-3- (4-第 苯基）硫脲
-109- 200530217 (106) 將化合物1 c ( 5 0 m g，0.1 7 m m ο 1 )緩慢地添加至4 _第 三丁基苯胺（30 mg，0.20 mmol)於DCE(2 mL)所形成 的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌4 8小時，並予以 濃縮。自甲醇再結晶析出，可得到4 0 m g (產率5 2 % )之 呈白色晶體的化合物96a。〔 M + H〕+ = 434.04。 實施例9 6
在60°C下，用亞磺醯氯（1 mL)處理化合物96a(20 mg，0.046 mmol) —整夜。將該混合物濃縮並用製備 HPLC純化所得到的殘留物（40% B至100% B的連續梯度 ;A = 90: 10: 0.1 H20:甲醇：TFA; B = 90: 10: 0.1 甲醇 :H20 : TFA )，可得到呈白色粉末的實施例96化合物（ 8.5 mg，產率 41%) 。〔M + H〕+ = 432.01。 實施例9 7及9 8 5-第三丁基-N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3_基）苯 並〔d〕噻唑-2-胺及7-第三丁基-N- (2- (2-第三丁基苯氧 基）吡啶-3-基）苯並〔d〕噻唑-2-胺
t-Bu
97a •110- 200530217 (107) 1- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶_3_基）-3_ ( 3_第三丁基 本基）硫脈 Η Η
• 將化合物1 c ( 1 0 0 m g，0 · 3 5 mm ο 1 )緩慢地添加至3 - 第三丁 基苯胺（104 mg，0·70 mmol)於 DCE(3 mL)所 形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌1 8小時，並 予以濃縮。將所得到的粗製混合物溶解於甲醇中，並令其 過濾通過SCX濾筒，然後，予以濃縮，可得到呈黃色油 狀物的化合物97a ( 158 mg，定量）。此物質係直接用於 下一個步驟，無需進一步純化。
實施例97及98 用亞磺醯氯（5.0 mL )處理9 7 a所得到的粗製反應混 合物（158 mg，0.36 mmol)，並且在50 °C下，將該混合 物加熱一整夜。將該混合物濃縮並用矽膠層柱層析法予以 純化（採用〇%至1〇%乙酸乙酯（於己烷中）的梯式梯度 作爲洗提劑）。用製備HPLC，將含有實施例97及98化 合物的級份進一步純化（60% B至100% B的連續梯度； A = 90 : 10:0.1 H20 :甲醇：TFA ; B = 90 : 10 : 0.1 甲醇： H20 : TFA)，可得到呈白色粉末的實施例97化合物（5 -111 - 200530217 (108) mg，產率 3%) ( [ M + H] +-43 2.1 8 ； NMR ( 400 MHz, CD3〇D ) δ ppm 1.35 ( s，9H ) ，1.38 ( s，9H ) ，6.94 ( d, J-8.25 Hz，1 H ) ，7.15 ( m，2H) ，7.2 2 ( t，J= 7 · 7 0 H z， 1 H ) ，7.28 ( d, 7-8.2 5 Hz, 1 H ) ，7.47 ( d, /=8.25 Hz, 1 H ) ，7.60 ( d，*7=8.25 Hz，1H ) ，7.67 ( s，1 H ) ，7.73 ( d，J=4.95 Hz, 1 H ) ，8.86 ( d? J=7.7 0 Hz, 1 H ))；以及 同樣呈白色固體的實施例98化合物（2.3 mg，產率2% )
(〔M + H〕+ = 43 2.1 ； lU NMR ( 400 MHz, CD3〇D ) 5 ppm 1.35 ( m? 9H ) ，1.47 ( m，9H) ，6 · 9 5 ( d，8 · 2 5 H z， 1 H ) ，7.18 ( m，4H) ，7.30 ( t9 J=7.70 Hz, 1 H ) ，7.47 ( d，/=7.70 Hz，1 H ) ，7.50 ( d，7=7.70 Hz, 1H ) ，7.73 ( d， *7=4.40 Hz，1 H ) ，8.86 ( d，J=7.70 Hz，1H ))。 實施例99 N-( 2- (2 -第二丁基苯氧基）B比D定·3 -基）-6-(二每甲基 )苯並〔d〕噻唑-2-胺
99a 1-(2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-3- (4-三氟甲基 )苯基）硫脲 -112- 200530217 (109)
將化合物1 c ( 2〇 mg ’ 0.07 mmol )緩慢地添加至
氟甲基苯胺（13 mg ’ 0·081 mmol)於 DCE ( 0·5 mL 形成的溶液中。在室溫下’將該反應液擾梓48小時 予以濃縮。將所得到的粗製混合物溶於甲醇中’然後 過濾通過SCX濾筒。所得到之主要含有化合物99&的 係直接用於下一個步驟’無需進一步純 [M + H]+ = 445.96。 實施例99 在60 °C下，用亞磺醯氯（0.2 niL)處理99a所得 粗製混合物的一半一整夜。將該混合物濃縮並用 HPLC將所得到的殘留物純化二次（先採用40% B至 B的連續梯度，然後再採用60% B至1〇〇% B的連賴 ；A = 9 0 ： 10:0.1 H20:甲醇：TFA; B = 90: 10: 〇·1 :Η20 : TFA )，可得到呈白色粉末的實施例99化会 1 mg，產率 6%) 。〔M + H〕+ = 444.10。 實施例1〇〇 N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(三氟 基）苯並〔d〕噻π坐-2-胺 4-三 。所 ，並 令其 物質 化。 到之 製備 1 0 0 % 梯度 甲醇 物（ 甲氧 -113- 200530217 (110)
100 100a 1-(2-(2-第二丁基苯氧基）！1比[1疋-3-基）-3_(4_(三氣甲 氧基）苯基）硫脲
將化合物1 c ( 2 0 m g，〇 · 0 7 m m ο 1 )緩慢地添加至4〜二 氟甲氧基苯胺（15 mg，0.081 mmol)於 DCE (0.5 mL)
所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌48小時’ 然後予以濃縮。將所得到的粗製混合物溶於甲醇中並令其 過濾通過S C X過濾筒。所得到之主要含有化合物1 〇 〇 a物 質係直接用於下一個步驟，無需進一步純化。 實施例100 在60 °C下，用亞磺醯氯（〇·2 mL)處理100a所到之 粗製混合物的一半一整夜。將該混合物濃並用製備HP LC 純化所得到的殘留物（40% B至1 00% B的連續梯度； -114- 200530217 (111) A = 90: 10: 0.1 H20:甲醇：TFA; B = 90: 10: 0.1 甲醇： H20 : TFA )，可得到呈白色粉末的實施例100化合物（ 2.1 mg，產率 15%) 。〔M + H〕+ = 459.98。 實施例1 〇 1 N- (2- (2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-6 -苯基苯並〔d 〕噻唑-2-胺
101 10 1a 1- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-3- ( 2-聯苯基）
將化合物1 C ( 2 0 m g，0 · 0 7 m m ο 1 )緩慢地添加至4 -聯 苯基苯胺（14 mg，0.081 mmol)於 DCE( 0.5 mL)所形 成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌48小時並予以 濃縮。化合物l〇la自甲醇結晶析出。〔M + H〕+ = 454.02。 -115- 200530217 (112) 實施例1 〇 1 在60°c下，用亞磺醯氯（〇·2 mL )處理101a所得到 之結晶的一半一整夜。將該混合物濃縮並用製備HPLC純 化所得到的殘留物（40% B至100 B的連續梯度，A = 90 : 10:0.1 H20:甲醇：TFA; B = 90: 10:0.1 甲醇：H20:
TFA )，可得到呈白色粉末的實施例101化合物（6 mg， 二步驟的總產率 3% ) 。〔 M + H〕+ = 452.0 1。 實施例102 N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）萘並〔l，2-d〕 噻唑-2-胺
102a 1-(2- (2-%二丁基苯氧基）卩比D定-3-基）-3-(奈-1-基） 硫脲 -116- 200530217 (113)
在 00°C 下，將化合物 lb(40 mg，0.17 mmol)及 1-萘基異硫氰酸酯（34 mg，0· 1 8 mmol )於二噁烷（2 mL ) Φ 所形成的溶液加熱6小時。加入更多的1 —萘基異硫氰酸酯 (34 mg ^ 0.18 mmol)，並在60 °C下，將該混合物再多加 熱8天。將該混合物濃縮並用矽膠層柱層析法’將所得到 的殘留物純化（採用0 %至4 0 %乙酸乙酯（於己烷中）之 連續梯度作爲洗提劑），可得到化合物1 02a ’其係直接用 於下一個步驟。〔Μ·Η〕_ = 426.18。 實施例102 Φ 在室溫下，用亞磺醯氯（0.5 mL )處理102a所得到 之物質的一半5小時。將該混合物濃縮並於甲醇內，硏磨 所得到的殘留物，可得到呈白色粉末的實施例1 0 2化合物 (1 mg，二步驟的總產率 3% ) 。〔 M + H〕+ = 426.1 1。 實施例1 〇 3 N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-4,6-二甲基苯並 〔d〕噻唑-2-胺 - 117- 200530217 (114) 103 103a
1-(2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-3-(2,4-二甲基 苯基）硫脲 103a
在 60 °C 下，將化合物 lb (40 mg，0.17 mmol)及 2,5-二甲基苯基異硫氰酸酯（30 mg，0.18 mmol )於二噁 烷（2 mL)所形成的溶液力日熱6小時。力日入更多的2,5-二 甲基苯基異硫氰酸酯（30 mg，0.18 mmol)，並在60 °C下 ，將該混合物加熱8天。將該混合物濃並用矽膠層柱層析 法，將所得到的殘留物純化（採用0%至40%乙酸乙酯（ 於己烷中）的連續梯度作爲洗提劑）。將所得到之物質的 一半直接用於下一個步驟，無需進一步純化，而另外一半 則以製備HPLC進行純化（40% B至1 00% B的連續梯度 ;A = 90 : 10 ： 0.1 H2〇 ：甲醇·· TFA ; B = 90 : 10 : 0.1 甲醇 :H2〇 : TFA )，可得到化合物 103a ( 6 mg，36% )。〔 -118- 200530217 (115) M + H〕+ = 406.1 6。 實施例103 在室溫下，用亞磺醯氯（0.5 mL )處理103a所得到 之物質的一半5小時。將該混合物濃縮，並用製備HP LC 純化所得到的殘留物（50% B至100% B的連續梯度； A = 90: 10: 0.1 H20:甲醇：TFA; B = 9 0 ： 10: 0.1 甲醇：
H20 : TFA )，可得到呈白色粉末的實施例1 03化合物（3 mg，二步驟的總產率 10% ) 。〔 M + H〕+ = 404.1 0。 實施例104 N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-4,6 -二氯基苯並 〔d〕噻唑-2-胺
104a 1-(2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-3- (2,4-二氯基 苯基）硫脲 - 119- 200530217 (116)
在 60 °C 下，將化合物 lb(40 mg，0.17 mmol)及 2,5-二氯苯基異硫氰酸酯（37 mg，〇·18 mmol)於二噁烷 (2 mL )所形成的溶液加熱6小時。加入更多的2,5-二氯 苯基異硫氰酸酯（37 mg，0.18 mmol)，並在60 °C下，將 該混合物加熱8天。將該混合物濃縮，並用矽膠層柱層析 法，將所得到的殘留物純化（〇%至40%乙酸乙酯（於己烷 中）的連續梯度作爲洗提劑）。將所得到之物質中的一半 直接用於下一個步驟，無需進一步純化；至於另一半’則 以製備HP LC予以純化（40% B至100% B的連續梯度； A = 90 : 10 ·· 0.1 H20 :甲醇：TFA ; B = 90 : 1 〇 : 〇· 1 甲醇： H20 ·· TFA )，可得到化合物 104a ( 8 mg，43% ) 。4 NMR ( 400 MHz，CD3OD ) δ ppm 1.38 ( m, 9H ) ，6.93 ( dd，J二7.83, 1.5 2 Hz, 1H ) ，7.15 ( m，3H ) ，7.3 1 ( dd, J=8.5 9? 2.27 Hz，1H ) ，7.44 ( dd, /=7.83, 1 .77 Hz? 1H ) ，7.52 ( d，J=2.53 Hz，1H ) ，7 · 6 8 ( d, 8 · 5 9 H z，1 H ) ’ 7.90 ( dd，《7=5.05，1.77 Hz, 1H ) ，8.35 ( dd, /=7.71, 1.89
Hz, 1H )。 實施例104 120- 200530217 (117) 在室溫下，用亞磺醯氯（0.5 mL )處理l〇4a所得到 之物質的一半5小時。將該混合物濃縮，並用製備HP LC 純化所得到的殘留物（50% B至100% B的連續梯度， A = 90 ： 10: 1 H20:甲醇：TFA; B = 90: 10: 0.1 甲醇： H20 : TFA )，可得到呈白色粉末的實施例104化合物（3 mg，二步驟的總產率 10% ) 。〔 M + H〕+ = 443.96。
實施例1 〇 5
N- ( 2- ( 2 -弟二丁基本氧基）啦卩疋-3-基）-4 -甲基-6-(二 氟甲氧基）苯並〔b〕噻唑-2-胺
1_ ( 2- ( 2-%二丁基苯氧基）日比11 定-3-基）-3- ( 2 -甲基-4- (三氟甲氧基）苯基）硫脲
將化合物1 c ( 4 0 m g，0 · 1 4 m m ο 1 )緩慢地添加至4 -三 -121 - 200530217 (118) 氟甲氧基-1-甲基-苯胺（32 mg，0.17 mmol)於THF(1 m L )所形成的溶液中。在6 0 °C下’將該反應液攪拌1 8小 時，並予以濃縮。利用矽膠層柱層析法（使用〇 %至4 0 % 乙酸乙酯（於己院中）的連續梯度作爲洗提劑）’將所得 到的殘留物純化，可得到化合物1 〇 5 a ( 3 6 m g，4 5 % )。 〔M + H〕+ = 476.08。 實施例105 在室溫下，用亞磺醯氯（〇·5 mL)處理化合物105a( 30 mg，0.06 mmol)二天。將該混合物濃縮，並用製備 HPLC ( 40% B 至 100% B 的連續梯度；A = 90: 10: 0.1 H20:甲醇：TFA; B = 90: 10:0.1 甲醇：H20: TFA) ’ 將所得到的殘留物純化，可得到呈白色粉末的實施例1 0 5 化合物（2 5 m g，產率8 3 % )。
實施例106 3-(3-(6-第三丁基-111-苯並〔^1〕咪唑-2-基胺基）吡啶-2-基氧基）苯腈
106a -122- 106
200530217 (119) 3- ( 3-硝基吡啶-2-基氧基）苯腈 CN i〇6a 將 3-氰基酚（187 mg，1·〇6 mmol)溶於 DMF( )中，並且先後添加碳酸絶（ 3 60 mg，1.1 mmol)以 氯·3 -硝基卩比 B定（158 mg’ 1·〇 mmol)於 DMF(1 ml 形成的溶液。在80 °C下，將該反應混合物加熱及搖： 小時。將該混合物濃縮。將所得到的殘留物溶於乙酸 (4 mL )，並且用水（0.6 mL )、飽和的碳酸氫鈉 mL)及水（2 X 0.5 mL)予以淸洗。將有機相濃縮， 所得到之主要含有化合物l〇6a的混合物直接用於下 步驟，而無需進一步純化。 1 m L 及2 _ 。所 I： 1 8 乙酯 (0.5 並將 一個
106b 3-(3-胺基卩比卩定-2-基氧基）本膳
將1 0 6a所得到的粗製反應混合物溶於乙醇（4 及乙酸乙酯（1 mL)。將鋅粉（1.3 g，20 mmol), mL ) 及氯 -123- 200530217 (120) 化銨（300 mg，5.7 mmol)添加至該混合物中。在室溫下 ，將該混合物搖晃1 8小時。令所得到的反應混合物過濾 通過Celite®，並予以濃縮而主要得到化合物l〇6b，其直 接用於下一步驟，無需進一步純化。〔M + H〕+ = 212.32。 106c 3- ( 3-異硫氰基吡啶-2-基氧基）苯腈
將得自l〇6b之粗製混合物（16.2 mg，0.06 mmol )於 DCM ( 1 mL )所形成的溶液逐滴地添加至N，N-硫羰基二 咪 D坐（21.3 mg，0.12 mmol)於 DCM( 0.5 mL)所形成之
在〇°C下的溶液。在下，將該反應混合物搖晃1小時 ，然後，在室溫下搖晃2小時。將該混合物濃縮。將所得 到的殘留物溶於DCM ( 0.5 mL)中，並令其通過含有2 g 氧化矽的SPE管。用10-20%乙酸乙酯（於己烷中）洗提 出產物，在濃縮後，將該產物直接用於下一步驟，無需進 一步純化。 實施例106
將106c所得到的粗製混合物（0.06 mmol)溶於DCE -124- 200530217 (121)
(0.5 mL)並且添加4-(第三丁基）-1，2 -二胺基苯（20 mg，0.12 mmol)於DCE (0.5 mL)所形成的溶液。在室 溫下，將該混合物搖晃6小時，然後，添加EDC ( 23 mg ，0 · 1 2 m m ο 1 )於D C Μ ( 0 · 5 m L )所形成的溶液，並於室 溫下，將該混合物搖晃1 8小時。添加另一份由EDC ( 23 mg，0.12 mmol)於DCM (0.5 mL)所形成的溶液，並在 室溫下，將該混合物搖晃另外的5小時。將該混合物濃縮 並用製備HPLC於以純化（40% B至1〇〇% B的連續梯度 ;A = 90: 10: 0.1 H20:甲醇：TFA; B = 90: 10:0.1 甲醇 :H20 : TFA )，可得到呈白色粉末的實施例106化合物 (8.2 mg，四步驟的總產率 35% ) 。〔 M + H〕+ = 3 84.09。 實施例107-122 列於下文之表3中的實施例1 07- 1 22化合物係依照與 前文之實施例1 06相同的方式製備得的。將對應的酚（ 1.06 mmol )溶於DMF ( 1 mL )，且先後添加碳酸鉋（3 6 0 mg，1.1 mmol)及 2-氯-3-硝基吡啶（158 mg，1.0 mmol )於DMF所形成的溶液。在80 °C下，將該反應混合物加 熱且同時搖晃1 8小時。將該混合物濃縮。將所得到的殘 留物溶於乙酸乙酯（4 m L )並用水（0 · 6 m L )、飽和的碳 酸氫鈉（0.5 m L )及水（2 X 0 · 5 m L )予以淸洗。將有機 相濃縮並將所得到的混合物溶於乙醇（4 mL )及乙酸乙酯 (1 mL)中。將鋅粉（1.3 g，20 mmol)及氯化錢（300 m g，5.7 m m ο 1 )添加至該混合物中。於室溫下’將該混合 -125- 200530217 (122) 物搖晃1 8小時。令該反應混合物過濾通過C e 1 i t e ® ’並予 以濃縮，而主要得到對應的苯胺，其直接用於下一步驟’ 無需進一步純化。
將所得到的苯胺（〇·〇6 mmol )於DCM ( 1 mL )所形 成的溶液逐滴地添加至 Ν ,Ν -硫羰基二咪唑（2 1 · 3 mg， 0.12 mmol )於DCM ( 0.5 mL )所形成之在 〇°C下的溶液 。在〇°C下，將該反應混合物搖晃1小時，另外於室溫下 ，搖晃2小時。將該混合物濃縮。將所得到的殘留物溶於 DCM(0.5 mL)並令其通過含有2 g氧化矽的SPE管。用 10-20%乙酸乙酯（於己烷）洗提出產物，並予以濃縮。將 所得到的殘留物溶於DCE ( 0.5 mL)並且添加4-(第三丁 基）-1,2 -二胺基苯（20 mg，0.12 mmol)於 DCE (0.5 mL )所形成的溶液。在室溫下，將該混合物搖晃6小時，然 後添力口 EDC (23 mg，0.12 mmol)於 DCM (0.5 mL)所形 成的溶液，並且於室溫下，將該混合物搖晃1 8小時。添 加另一份由 EDC ( 23 mg，0.12 mmol)於 DCM ( 〇·5 mL) 所形成的溶液，並且在室溫下，將該混合物搖晃另外的5 小時。將該混合物濃縮並用製備HPLC ( 40% B至1〇〇% B 的連續梯度；A = 90 : 10 : 0·1 H20 :甲醇：TFA ; B = 9〇 : 1〇 : 0.1甲醇：山0 : TFA)，進行純化，可得到所企求的 化合物，產率1 0 - 6 0 %。 -126- 200530217 (123)
t-Bu
實施例編號 R5 MS (M+1) 107 3-OCF3-苯基 443.09 108 3-乙基_苯基 387.13 109 3-苯基-苯基 435.14 110 3-氣基-本基 393.06 111 3-氟基-苯基 377.06 112 2-氣基-本基 393.05 113 3-溴基-苯基 436.98 114 3,5-二（三氟甲基）-苯基 495.09 115 2-氯基-5-二截甲基-苯基 461.06 116 2,3-_.氯基-本基 427.05 117 2,5-__^氯基-本基 427.03 118 3,5-二氯基-苯基 427.01 119 2-¾基-3 -二截甲基-苯基 445.03 120 2-銳基-5-二赢甲基-苯基 445.07 121 苯基 359.06 122 2_三氟甲基-苯基 427.09
-127- 200530217 (124) 實施例123 5- ( 6 -第三丁基-1H -苯並〔d〕咪唑-2·基胺基）_6- ( 2-第 三丁基苯氧基）吡啶甲酸甲酯
123a 6-溴基-2-(2-第三丁基苯氧基）吡卩定-3-胺
將N-溴基琥珀醯亞胺（2.32 g，13.0 mmol)於DMF (20 mL )所形成的溶液添加至化合物lb ( 2.76 g，Π ·4 m m ο 1 )於D M F ( 2 5 m L )所形成之冰冷彳谷液（_ 2 〇 C )中 。該反應液快速地變爲深紅色。5分鐘後所進行的HPLC 顯示反應已完成。用現製備的新鮮硫代硫酸鈉溶液（40 ml，1 0%含水溶液），將該反應液驟熄。有一沉澱物形成 。將該混合物溫熱至室溫並且用水（60 mL )予以稀釋。 過濾出固體，用水予以淸洗並且在減壓下，予以乾燥一整 夜，可得到呈棕色固體的化合物123a ( 3.82 g，產率96% )。〔M + H〕+ = 321 · 14。4 NMR ( 5 00 MHz, CDC13 ) 5 -128- 200530217 (125) ppm 1.40 ( s，9H ) ，3.91 ( s，2H ) ，6.93 ( m，2H )， 7.00 ( d，J = 8.07 Hz，1H ) ，7.12 ( t，J = 7.73 Hz，1H )， 7.20 ( t，J = 7.73 Hz，1 H ) ，7 · 4 1 ( d，J = 8 · 0 7 H z , 1 H ) 〇 123b 6-氰基-2-(2_第三丁基苯氧基）吡啶-3-胺
t-Bu 123b 在 105°C下，將化合物 123a(1000 mg » 3.1 mmol ) 、氰化銅（1120 mg，12.5 mmol)、叁（二亞苄基乙酮） 二鈀（〇) (114 mg，0.12 mmol) 、：I，1，-二（二苯基膦基
)戴環戊二嫌鐵（276 mg，0.5 mmol)及氰化四乙基銨（ 4 8 6 m g，3 . 1 m m ο 1 )於二噁烷（1 6 m 1 )所形成的溶液加熱 4.5小時。藉由 TLC ( 30%乙酸乙酯（於庚烷中）），測 定出反應已完成。將該混合物冷卻至室溫，用***（50 mL )予以稀釋，令其過濾通過Celite®並予以濃縮，可得 到1 . 3 4 7 g黃色泡沬狀物。令該泡沬狀物自3 0°/。乙酸乙酯 (於庚烷中）再結晶析出，可得到呈棕色粉末的化合物 123b(753.6 mg，產率 91%) 。 〔M + H〕+ = 268.13。4 NMR ( 5 00 MHz, CDCI3) ά p p m 1 · 3 6 ( s，9 Η ) ，4·53 ( s， 2Η ) ，6.96 ( dd，J = 7.97，4.12 Hz，2H ) ，7.17 ( t，J = 7.42
Hz，1H) ，7.24 ( m，2H) ，7 · 4 4 ( d，J = 7 · 7 0 H z，1 H )。 -129- 200530217 (126) 123c 5-胺基-6- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶甲酸甲酯以及5-胺 基-6- (2 -第三丁基苯氧基）-Π比υ定甲醯胺
將氫氧化鈉（225 mg，5.62 mmol)溶於乙醇/水（1 :1，500 n L )，並且添加化合物 123b(150mg，0.56 mmol)。在185 °C下，將該混合物微波10分鐘。HPLC分 析顯示反應已完成。添加水（3mL)並用乙酸乙酯（3x5 m L )萃取該混合物。有一些酸亦被萃取出來。用乙酸將水 層酸化並用乙酸乙酯（3 X 5 mL )萃取。將有機層合倂， 並且用鹽水予以淸洗，令其經硫酸鎂乾燥，經過濾及濃縮 後，可得到1 5 5 . 1 mg的黃色固體。 將三甲基矽烷基重氮甲烷（2M，於二氯甲烷中，1100 // L，2.2 mmol )添加至該酸與醯胺之混合物於甲醇（3 mL )所形成的溶液中，並且經該混合物攪拌1小時。即使 在添加過量之試劑之後，該反應亦未進行完全（該醯胺及 酸的HPLC停留時間相同）。TLC分析顯示，起始物質爲 該醯胺與酸的混合物。將該試樣濃縮並用快速層析法予以 純化（用庚烷至70%乙酸乙酯於庚烷的溶液洗提），可得 到呈白色固體的化合物1 2 3 c ( 6 9.3 m g，產率4 4 % );( -130- 200530217 (127) 〔M + H〕+ = 3 0 1.26 ； lH NMR ( 5 00 MHz, CDC13 ) 5 ppm 1.42 ( s，9H ) ，3.81 ( s，3H ) ，4.35 ( s，2H ) ，7.01 ( dd，J = 8.0 69 1.3 5 Hz, 1H ) ，7.04 (d，J-8.07 Hz，1H )， 7.11 ( d，J = 7.39 Hz, 1 H ) ，7.19 ( d，J = 8.07 Hz，1 H )，
7.42 (dd，J-8.07, 1.3 4 Hz，1H ) ； 7.77 (d，J = 8.07 Hz，1H
))•，以及化合物 123c’（ 54 mg，3 6% ) ； ( 〔 M + H〕+ = 286.2 1 ; ]H NMR ( 5 00 MHz, CDC13 ) 5 ppm 1.37 ( s，9H )，4.39 ( s，2H ) ，5.5 1 ( s，1H ) ，6.98 ( d，J = 6.72 Hz， 1H ) ，6.99 ( s，1H ) ，7.09 ( d，J = 7.39 Hz, 1H ) ，7.15 ( t，J = 7.73 Hz, 1H ) ，7.2 1 (td，J = 7.56? 1.68 Hz, 1H )， 7.45 ( dd，J = 8.07，1.34 Hz，1H ) ，7.76 ( d，J = 8.07 Hz，1H 實施例1 2 3 將苯胺 123c ( 1 8 mg，0.06 mmol )於 DCM ( 1 mL ) 所形成的溶液逐滴地添加至N，N-硫羰基二咪唑（21.3 mg ，0.12 mmol)於DCM(0.5 mL)所形成的之在30°C下的 溶液中。在〇 °C下，將該反應混合物搖晃1小時，然後， 另外於室溫下，搖晃2小時。將該混合物濃縮。將所得到 的殘留物溶於DCM ( 0.5 mL)中並令其過濾通過含有2 g 矽膠的SPE管。用10-20%之乙酸乙酯於己烷所形成的溶 液洗提，並進行濃縮。將所得到的殘留物溶於DCE ( 0.5 mL)並且添加4-(第三丁基）-1，2-二胺基苯（20 mg， 0.12 mmol )於DCE ( 0.5 mL )所形成的溶液。於室溫下 -131 - 200530217 (128) ，將該混合物搖晃6小時，然後，添加E D C ( 2 3 mg’ 0·12 mmol )於DCM ( 0.5 mL )所形成的溶液並於室溫下 ，將該混合物搖晃1 8小時。添加另一份由E D C ( 2 3 m g， 0 · 1 2 m m ο 1 )於D C Μ ( 〇 . 5 m L )所形成的溶液，並於室溫 下，將該混合物再搖晃5小時。將該混合物濃縮並用製備 HPLC ( 40% B 至 1〇〇% B 的連續梯度；A = 90: 10: 0·1 Η20 :甲醇：TFA ; Β = 90 ： 10 ： 〇·1 甲醇：H20 : TFA)， 進行純化，可得到成無色油狀物的實施例1 2 3化合物（ 1.7 mg，產率 3%) 。〔M + H〕+==473.15。 實施例124 5-(6-第三丁基-111-苯並〔（1〕咪唑-2-基胺基）-6-(2-第 二丁基苯氧基）ο比η定甲醯胺
將苯胺 123c’（ 17 mg，0.06 mmol)於 DCM ( 1 mL) 所形成的溶液逐滴地添加至N，N-硫羰基二咪唑（21.3 mg ，0· 12 mmol )於DCM ( 0.5 mL )所形成之於下的溶 液中。在〇°C下，將該反應混合物搖晃1小時，然後，另 外於室溫下’搖晃2小時。將該混合物濃縮。將所得到的 殘留物溶於DCM(〇.5mL)，並且令其通過含有2 g矽膠 -132- 200530217 (129) 的S PE管。用10-20%於己烷內的乙酸乙酯洗提，並進行 濃縮。將所得到的殘留物溶於D C E ( 0.5 m L )，並且添加 4-(第三丁基）-1，2-二胺基苯（20 mg，0.12 mmol)於 DCE ( 0.5 mL )所形成之溶液。在室溫下，將該混合物搖 晃6小時，然後，添力卩EDC ( 23 mg，0. 12 mmol )於DCM (0 · 5 m L )所形成的溶液，並於室溫下，將該混合物搖晃 18小時。添加另一份由 EDC(23 mg，0.12 mmol)於 D C Μ ( 0 · 5 m L )所形成的溶液，並於室溫下，將該混合物 搖晃5小時。將該混合物濃縮，並且用製備HPLC ( 40% B至1 00% B的連續梯度；A = 90 ·· 1 0 : 0· 1 H20 :甲醇： TFA ； B = 90 ： 10: 0.1 甲醇：H2〇 ·· TFA )，進行純化， 可得到呈無色油狀物的實施例1 24化合物（1 ·3 mg，產率 3% ) 。 〔 M + H〕+ = 45 8.1 5。 實施例1 2 5
6 -第三丁基_N_ ( 2_ ( 2 -第三丁基苯氧基）-氯基卩比陡_3_ 基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺
125a 2-(2-第三丁基-苯氧基）-6-氯基-啦卩定基胺 -133- 200530217(130)
Cl
125a
將N -氯基號拍醯亞胺（ 556 mg，4.2 mmol)於 (10 mL )所形成的溶液添加至化合物ib ( 960 mg m m ο 1 )於D M F ( 1 5 m L )所形成之在室溫下的溶液。 °C下，將該反應液加熱3 0分鐘。令該反應混合物冷 室溫，並且用飽和的硫代硫酸鈉（Na2S203 )水溶液 mL )驟熄該反應液。用乙酸乙酯（3 X 20ml )萃取該 物，並且用硫代硫酸鈉水溶液、鹽水淸洗有機層，且 經硫酸鈉乾燥。於減壓下去除溶劑並用矽膠層柱層析 0至40%己烷/乙酸乙酯之連續梯度），純化所得到 紅色油狀物，可得到呈雜白色固體的125a化合物 mg，產率 68%) 。 〔M + H〕+ =277.11。4 NMR MHz, CDCI3 ) : 7.41 ( d, 1H，J = 7.4 Hz) ，7·20 ( t J二7·4 Hz) ，7·11 ( t，1Η，J = 7.4 Hz) ，7.01 ( d，1Η， Hz) ，6.93 ( d，1H，J = 8.1 Hz) ，6 · 8 5 ( d, 1 H，J = 8 · 1 ，3.91 ( s，1H ) ，1 .39 ( s，9H )。 DMF ，4.0 在40 卻至 (100 :混合 令其 法（ 的深 (746 (500 ，1H， J = 8. 1 Hz ) 實施例1 2 5 將化合物 125a (20 mg’ 0.07 mmol)於 DCM mL)所形成的溶液添加至N，N-硫羰基二咪唑（26.0 0.13 mmol)於DCM(0.5 mL)所形成之在〇°〇下的-134- (0.5 mg， 溶液 200530217 (131) 。另該混合物溫熱至室溫。5小時後，添加更多的n , N -硫 羰基二咪唑（26.0 mg，0.13 mmol)，並且在50 °C下，將 該混合物加熱1 8小時。將該反應混合物分成二等份。在 室溫下，用4-(第三丁基）-1，2-二胺基苯（26 mg，0.16 mmol )處理該反應混合物的一半5天。將該混合物濃縮， 並且用製備HPLC(40°/。B至100% B的連續梯度；A = 90 :10 : 0.1 H20 :甲醇：TFA ; B = 90 ： 10 : 0.1 甲醇：H20
:TFA )，將所得到的殘留物純化。將含有硫脲的級份濃 縮，並且在室溫下，用EDC (23 mg，0.12 mmol)於DCE (0.5 mL )所形成的溶液處理所得到的殘留物1 8小時。 將該混合物濃縮，並且用製備HPLC ( 40% B至100% B的 連續梯度；A = 90: 10: 0.1 H20:甲醇：TFA; B = 90: 10 :0.1甲醇：H2〇 : TFA )，將所得到的殘留物純化，可 得到呈白色粉末的實施例1 2 5化合物（2 · 5 m g，產率1 6 % )。〔M + H〕+ = 449.02。
實施例126 N2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5-甲基- 3H·苯 並〔d〕咪唑-2,4-二胺
-135- 126 200530217 (132) 將實施例5化合物（1 0.1 m g ’ 0.0 1 9 m m ο 1 )溶於乙醇 (2.0ml)。添加載於炭上的鈀（10%’4.5mg)，並且在 氫氣氛下，將混合物攪拌4小時。令該反應混合物過濾通 過Celite®，並且予以濃縮，可得到9·7 mg之呈深藍色油 狀物的粗製產物。利用製備HPLC ( 20% B至100% B的連 續梯度；A = 90: 10: 〇·1 H20:甲醇：TFA; B = 9〇 : 10: 0.1甲醇：H20 : TFA )，將該油狀物純化，可得到呈無 色油狀物的實施例1 2 6化合物（4.4 m g ’產率4 6 % )。〔 M + H〕+ = 3 8 8.1 1。 實施例127 〕 N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並 咪唑-2 -胺
127 將化合物lc ( 20 mg，0.0703 mmol )添加至鄰苯二胺 (15.2 mg，0.1406 mmol)於 DCE( 1.0 mL)所形成的溶
液。在室溫下，將該反應液攪拌一整夜。添加EDC ( 27 mg，0.1 406 mmol )，並且在室溫下，再次將該反應液攪 拌一整夜。將該混合物濃縮，並且用製備HPLC ( 20% B 至 100% B 的連續梯度；A = 90: 10: 0·1 H20:甲醇：TFA -136- 200530217 (133) ；B-90 ： 10 ： 0.1甲醇：H20 : TFA )，進行純化，可得 到呈白色固體的實施例127化合物（25 mg，產率75% ) 。〔M + H〕+ = 3 5 9.05。 實施例1 2 8 N-(2-(2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-1H-咪唑並〔 4,5-b〕吡啶-2·胺
6rt_BU 128 將化合物lc ( 20 mg，0.0703 mmol)添加至2,3-二胺 基吡啶（15.3 mg，0.1406 mmol)於 DCE(1.0 ml)所形
成的溶液。在室溫下，將該反應液攪拌一整夜。添加ED C (27 mg，0.1406 mmol)，並且在室溫下，再次將該反應 液攪拌一整夜。將該混合物濃縮，並且用製備HPLC ( 20% B 至 1〇〇% B 的連續梯度；A = 90 : 10 : 0.1 H20 :甲醇 ：TFA； B = 90： 10： 0.1 甲醇：H20 : TFA )，進行純化 ’可得到呈雜白色固體的實施例128化合物（1 1.3 mg， 產率 34%) 。〔m + H〕+ = 360.09。 表4所示之實施例129至132化合物係使用前文所述 的合成法以及適當衍生物之反應製備得的。 -137- 200530217 (134)
R2 R3
Ex.# R1 MS
實施例1 3 3 6-第三丁基-N- ( 2- ( 2-(三氟甲氧基）苯氧基）吡啶-3· 基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺 -138- 200530217 (135)
133a 2- ( 2-(三氟甲氧基）苯氧基）吡啶-3-胺
M + H 化合物1 3 3 a係依照1 b所述的程序製備得的。〔 〕+=271 。 133b
3-異硫氰基- 2-(2-(三氟甲氧基）苯氧基）吡啶
將化合物 133a (16.21 mg，0.0600 mmol)於 D CM ( 1.0 mL )所形成的溶液逐滴地添加至硫羰基二 (21.39 mg，0.1200 mmol)於無水 DCM (0.50 mL) 無水 咪唑 所形 -139- 200530217 (136) 成的冰***液中。在〇°c下，將該反應液攪拌1小時，然 後，令其溫熱至室溫且同時攪拌2小時。將該混合物濃縮 ，而得到粗製的化合物133b，其係直接用於下一個步驟’ 無需進一步純化。 實施例1 3 3
將 4-(第三丁基）-1，2 -二胺基苯（29.57 mg，0.180 mmol)添加至化合物 133b ( 0.060 mmol)於 DCE ( 1 mL )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌一整夜。 添力卩EDC (92.04 mg，0.480 mmol)，並且在室溫下，再 次將該反應液攪拌一整夜。將該混合物濃縮，並且用製備 HPLC ( 20% B 至 100% B 的連續梯度；A = 9 0 : 10 : 0 · 1 H20 :甲醇：TFA ; B = 90 : 1〇 : 0.1 甲醇：H20 : TFA )， 進行純化，可得到呈橘色固體的實施例1 3 3化合物（1 7 · 7 mg，產率 53%) 。〔Μ + Η〕+ = 443·12。
實施例1 3 4 6·第三丁基-Ν- ( 2- ( 2，2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基氧 基）吡啶-3-基）-1Η-苯並〔d〕咪唑-2-胺
t-Bu 134a -140- 134 200530217 (137) -硝基卩比B定 2- ( 2，2 -二甲基-2,3 -二氫苯並呋喃-7-基氧基）-3
用2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-醇（5.3 mmol)及碳酸鉋（30.2 g，92.7 mmol)處理 2 吡啶（4.9 g，30.9 mmol)於 DMF(50 mL)戶J 液。在8 0 °C下，將該混合物加熱1 〇小時。然卷 應液冷卻至室溫，並且在攪拌的同時，將其倒 mL )中。過濾出所產生的黃色沉澱物，並且用7」 ，然後令其自乙醇（5 0 mL )再結晶析出，可ί| 晶體的化合物 134a ( 6.5 g，產率 73% )。 + = 28 7.1 6。NMR ( 5 00 MHz，氘氯仿）5 ppm 1H，i=\.7 Hz, J = 5.0 Hz) ，8.3 1 ( dd，1H，J-5.0 Hz) ，7.12 ( dd，1H, J=1 0.0 Hz，J = 5.0 Hz) 1H，J = 5.0 Hz) ，7.00 ( d, 1H，J=10.0 Hz) ，6. J=10.0 Hz) ，3.05 ( s，2H ) ，1.39 ( s，6H )； MHz,氘氯仿）5 (ppm) 155.42，151.76, 1 3 6.03 ， 1 3 5.40， 1 3 4.04 ， 1 29.76 ， 1 22.60， 1 20.3 7， 118.07，8 8.40，43.07，2 7.9 8 ° 134b 2- (2，2 -二甲基-2,3 -二氫苯並呋喃-7-基氧基）吡 m L，4 6 · 4 -氣_ 3 _硝基 干形成的溶 I，將該反 入水（2 0 0 〈予以淸洗 ^到呈棕色 〔M + H〕 8.38 ( dd? Hz, J=1 .7 ，7·05 ( d， 86 ( t, 1H， 13C ( 125 150.16 ， 121.06 ， 啶-3-胺 -141 - 200530217 (138)
134b
將化合物134a ( 3.27 g，1 1.4 mmol )溶於甲醇與乙酸 乙酯的 1 ：1 混合 物（80 mL ) 中 。 添加載於炭上 的 鈀 ( 10%，1 .2 g， 1 . 1 mmol) ， 並且 在氫 氣氛 (40 p s i ) 下 將該混 合 物攪拌 1 小時 。令 該反 應混 合物過； 慮 通 過 Celite® 並且 予以 濃縮，可得到 2.78 g之呈雜白色 固 1體 的 化合物 1 34b (產 率 9 7 % ，純 度1 00% ) | 。 〔 M + H〕 + = 25 7.1 7 ο lH NMR (5 00 MHz，氘氯仿）δ (ppm ) 7.53 ( d，1H， J = 5.0 Hz ) ，6·97 ( d，2H, J = 10.0 Hz ) ，6 .95 ( d， 1H, J=5 • 0 Hz ) 丨，6 • 8 0 ( m , 2H ) ，3.97 ( br ，2H)， 3 • 05 ( s，2H ) 1.44 ( s， 6H )； 13C ( 125 MHz, 氘氯仿 ) 5 ( ppm ) : 15 1. .60 ， 150.18 ，\31 \70 ，135 •60 ， 13 1 · 52 129.47 ， 12 1. 77， 121.30 ，1 2C 1.96 ，120 •27 ， 11 9. 02 ， 8 7.8 0， 43 .1 9 ，28. 08 ° 134c 2-(2,2 - 一^甲基-2,3 - 一^氣苯並咲喃-7_基氧基）-3 -異硫截基 吡啶
-142- 200530217 (139)
將化合物 134b ( 15.38 mg，0.0600 mmol)於
D C Μ ( 1 · 0 m 1 )所形成的溶液逐滴地添加至硫羰基二 (21.39 mg，0.1200 mmol)於無水 DCM (0.50 mL) 成的冰***液中。在0 °c下，將該反應液攪拌1小時 後，令該反應液溫熱至室溫，且同時予以攪拌2小時 該混合物濃縮，而得到粗製的化合物1 34c，其係直接 下一個步驟，無需進一步純化。 實施例1 3 4 將4-(第三丁基）-1,2-二胺基苯（29.57 mg，丨 mmol)添加至化合物 1 34c ( 0.060 mmol )於 DCE ( )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌一整 添加EDC (92.04 mg，0.480 mmol)，並且在室溫下 次將該反應液攪拌一整夜。將該混合物濃縮，並且用 HPLC ( 20% B 至 1 0 0 % B 的連續梯度；A = 9 0 : 1 0 H20 ·· CH3CN ： TFA ； B = 90 ： 10 : 0.1 CH3CN : H20 : )，進行純化，可得到呈橘色固體之實施例1 3 4化合 16.8 mg，產率 52%) 。〔M + H〕+ = 429.33。 實施例1 3 5 無水 咪唑 所形 ，然 。將 用於 Μ 80 m L 夜。 ，再 製備 ：0.1 TFA 物（ -143- 200530217 (140) 6-第三丁基-N-(2- (2-第三丁基苯氧基）苯基）_1H-苯並 〔d〕咪唑-2-胺
2- ( 2-第三丁基苯氧基）苯胺
二
在1 30°C下，將2-氯基硝基苯（9.5 g，60 mmol )、 2-第三 丁基酚（9·04 g，60·2 mmol )及碳酸絶（10·6 g) 於DMF所形成的溶液加熱6天。將該反應液冷卻至室溫 ，並且令其分溶於***（400mL)及水（500mL)。分離 出有機層，並且用***（3 X 100 mL)萃取水層。令合倂 的有機曾經硫酸鎂乾燥，予以過濾及蒸發，可得到1 -第三 丁基-2-(2-硝基苯氧基）苯（20 g) 。〔M + H〕+ = 216.23 將10% Pd / C ( 2 g )添加至1_第三丁基-2- ( 2-硝基 苯氧基）苯（〜20 g，粗製的）於甲醇/ THF ( 1 : 1，200 -144- (J,:、 200530217 (141) mL )所形成的溶液。在75 psi下，將該混合物氫化 夜。令該混合物過濾通過C elite®，並且將濾液蒸發 得到呈黑色油狀物的粗製產物。利用快速層析法（〇 乙酸乙酯/己烷）進行純化，可得到呈棕色固體的化 1 35a ( 11 g) ° 13 5b φ 1-第三丁基( 2_異硫氰基苯氧基）苯
0T 135b 將化合物 135a (14.48 mg，0.0600 mmol)於 DCM ( 1 .0 mL )所形成的溶液逐滴地添加至硫羰基二 (21.39 mg，0.1200 mmol)於無水 DCM(0.50 ml) 成的冰***液。在0 °c下，將反應液攪拌1小時，然 令其溫熱至室溫且同時予以攪拌2小時。將該混合物 ’可得到粗製的化合物135b，其係直接用於下一個步 無需進一步純化。 實施例1 3 5 將4·(第三丁基）-:^八二胺基苯（29.57 mg，I mmol)添加至化合物 i35b ( 0.060 mmol)於 DCE( )所形成的溶液。在室溫下，將該反應液攪拌一整夜 一整 ，可 30% 合物 無水 咪唑 所形 後， 濃縮 驟， .180 m L 〇添 -145- 200530217 (142) 力口 EDC (92.04 mg，0.480 mmol)，並且在室溫下，再次 將該反應液攪拌一整夜。將該混合物濃縮，並且用製備 HPLC ( 20% B 至 100% B 的連續梯度；A = 9 0 : 1 0 : 0 · 1 H20 : CH3CN ： TFA ； B = 90 ： 10 ： 0.1 C H 3 C N : Η 2 Ο : T F A )，可得到呈橘色固體的實施例135化合物（14.9 mg， 產率 47%) 。〔M + H〕+ = 414.36。
實施例1 3 6 N5-(6-第三丁基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-基）-6-(2-第三丁 基苯氧基）-N2-甲基吡啶-2,5-二胺
136a 6- ( 2-第三丁基-苯氧基）-5-硝基-吡啶-2-醇
HO
136a 將碘化鈉（1〇·6 g，71 mmol )添加至在容器內之由化 合物2a(4.26 g，14 mmol )於乙腈（80 mL )所形成的綠 色溶液中’該容器蓋有鋁箔，俾以遮光；接著，添加氯基 -146- 200530217 (143)
三甲基石夕院（8·9 mL，71 mmol)及水（0.4 mL，21 mmol )。在黑暗中，將該黃橘色混合物回流一整夜。HPLC分 析顯示，雖然有些起始吡啶依然存在，但是，分解已開始 發生了。用飽和的硫代硫酸鈉溶液（3 0 mL )，將該反應 液驟熄。用乙酸乙酯（3 X 5 0 mL )萃取所得到的混合物。 用鹽水淸洗合倂的有機層，並且令其經硫酸鈉乾燥，且予 以濃縮’可得到一黃色油狀物。用氧化矽（120 g )層柱 層析法（裝有CH2C12，且採用乙酸乙酯/己烷的連續梯度 進行洗提），將該油狀物純化，可得到呈黃色臘狀固體的 化合物 136a(2.34 g，產率 58%) ，HPLC 純度 100°/。， 3.66 分鐘（方法 a) ; ( M + H] + = 289.1 7 ； lH NMR ( 500 MHz，CDC13) 5 ( ppm ) 8.42 ( d，1H5 J = 5.0 Hz) ，7.48 ( m，1H) ，7.l8(m，2H) ，6.92(m，1H) ，6.33(d，1H， J=10.0 Hz) > 1.37 ( s9 9H) ； 13C ( 125 MHz, CDC13) δ (ppm ) ： 1 63.8 7，1 5 5.70，150.61，1 42.05，1 3 9.87， 127.86 ， 126.83 ， 125.98 ， 122.98 ， 104.62 ， 34.68 ， 30.17 136b 2- ( 2 -弟二丁基苯氧基）-6 -氣-3-硝基卩比D疋
t-Bu 136b -147- 200530217 (144) 將2,4，6 -三甲基吡啶（1 · 6 mL )逐滴地添加至化合物 136a(2.32 g，8.0 mmol)於磷醯氯（3.2 mL)所形成之
在0 °C下的溶液中。在1 3 0 °C下’將該反應混合物加熱2 〇 小時。當Η P L C測定出轉化率爲〜7 0 %時’停止反應。在 攪拌的同時’將所得到的深棕色溶液倒入水（4 0 m L )中 ，並且持續攪拌1 5分鐘。過濾出棕色固體，予以風乾’ 並且用Si〇2層柱（120 g)層析法（裝有CH2C12，且用乙 酸乙酯/己烷的梯度洗提），進行純化，可得到呈琥珀色 油狀物的化合物1 3 6 b ( 1 · 9 1 g ’產率7 7 % ) ; Η P L C純度 100% ； 3.95 分鐘（方法 A) ； lH NMR ( 500 MHz, CDC1S )δ (PPm) 8.36 ( d, 1H，J=1 0.0 Hz ) ，7.47 ( d，1H， J = 5.〇 Hz ) ，7.23(m，2H) ，7.16(d，lH，J=l〇.〇Hz)， 6.95 ( d，1H，J=10.0 Hz ) ，1.36 ( s，9H) ； 13C ( 125 MHz, CDC13 ) δ ( ppm) : 155.30 ， 153.23 ， 150.87 ， 141.45 ， 1 3 7.72 ， 1 3 3.22 ， 1 27.59 ， 126.91 ， 1 25.79 ， 1 23.04，118.39，34.60，3 0.2 5 ° 136c 6 - ( 2 -第三丁基苯氧基）-N -甲基-5 ·硝基吡啶-2 -胺
t-Bu 136c 將甲基胺（ 2 8 0 #L，0.56 mmol)添加至化合物136b -148- 200530217 (145) (157 mg ^ 0.51 mmol)於 0°C 之 1，4-二噁烷（1 mL)所形 成的溶液中，歷時1小時，並且在室溫下，攪拌所得到的 反應液。72小時後，HPLC分析顯示剩下有40%的起始氯 化物。在-1 〇 °C下，添加另外1 . 1當量的甲基胺，歷時3 0 分鐘。令該反應液溫熱至室溫，予以攪拌3 0分鐘，然後 ，用水（1 mL )稀釋，並且用乙酸乙酯（3 X 1 mL )萃取 。用鹽水（1 ml )淸洗合倂的有機層，令其經硫酸鈉乾燥 B ，並且予以濃縮，可得到一黃色油狀物。利用Si02層柱 (12 0 g )層析法（採用乙酸乙酯/己烷的梯度），將該 油狀物純化，可得到呈黃色油狀物的化合物1 3 6c ( 94 mg ，產率61%) ; HPLC純度100%，3 ·76分鐘（方法A)； 〔M + H〕+ = 3 02.24。 1 36d 6-(2-第三丁基苯氧基）-N2-甲基吡啶-2,5-二胺
如前文之2b中所述者，將化合物136c轉化爲呈粉紅 色固體的化合物136d ( 85 mg，產率89% ) 。HPLC純度 89%，2.71 分鐘（方法 A ) ； 〔 M + H〕+ = 272.2 ; 4 NMR ( 5 00 MHz, C D C13 ) δ (ppm) 1.42 ( s, 9H ) ，2.71 ( s 3H ) ，6.01 ( d，J=8.25 Hz，1H ) ，6.91 ( d? «7=8.25 Hz -149- 200530217(146) 1H ) ，7.06(m，2H) ，7.14(t，J=7.15Hz，lH)，。 d，J=7.70 Hz, 1H ) ； 13CNMR ( 5 00 MHz, CDC13) ppm ) : 1 5 3 · 3 4，1 5 2 · 0 2，1 5 0 · 3 4， 1 4 0 · 5 6，1 2 7 126.93 ， 126.52 ， 123.39 ， 121.89 ， 99.47 ， 34.68 ， ，29.84。 • 39 ( δ ( • 67， 30.37
1 36e 6- ( 2-第三丁基苯氧基）-5-異硫氰基-N-甲基吡啶-2-
136e
將化合物 136d( 16.28 mg，0.0600 mmol)於 DCM ( 1.0 mL )所形成的溶液逐滴地添加至硫羰基二 (2 1 ·3 9 mg，0· 1 200 mmol )於無水 DCM ( 0.50 mL ) 成的冰***液中。在0 °c下，將該反應液攪拌1小闺 後，予以溫熱至室溫，同時攪拌2小時。將混合物樵 並且用1 0 %乙酸乙酯（於己院中），將殘留物沖洗領 矽膠塡充物。將洗出物濃縮，可得到化合物〗3 6e。 無水 咪唑 所形 ，妖 縮， 實施例1 3 6 將4_ (第三丁基）-1，2_二胺基苯（19.71 mg， mmol)添加至化合物 l36e ( 0.060 mmol)於 DCE ( )所形成的溶液。在室溫下，將該反應液攪拌一整衣 0.120 1 mL :。添 -150- 200530217 (147) ，再次 用製備 0 ： 0.1 )：TFA 合物（ )-1H- 力口 EDC (23.01 mg，0.120 mmol)，並且在室溫下 將該反應液攪拌一整夜。將該混合物濃縮，並且 HPLC ( 20% B 至 1 0 0 % B 的連續梯度；A = 9 0 : 1 H20 : CH3CN : TFA ; B = 90 : 10 : 0.1 CH3CN ： H2C )，進行純化，可得到呈橘色固體的實施例1 3 6化 5.4 mg，產率 16%) 。〔M + H〕+ = 444.28。
實施例1 3 7 6-第三丁基-N-(4-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3_基 苯並〔d〕咪唑-2-胺
t-Bu 137
4- (2-第三丁基苯氧基）-3_硝基吡啶
OC 於105°C下，將4-氯基-3_硝基吡啶（1.29 g，8.17 mmol )、碳酸鉀（1.70 g，12.3 mmol)及 2 -第三 丁基酚 (1 · 3 0 m L，8 · 4 6 m m ο 1 )於二噁院（8 m L )所形成的混合 200530217 (148)
物攪拌三天。將該混合物冷卻至室溫，添加水（1 5 mL ) ，並且過濾出固體，用水予以淸洗。將該固體溶化，並且 用***（3 X 30 mL)萃取所得到混合物，用鹽水（15 mL )淸洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮後，可得到3.644 g 黃色油狀物。將該油狀物施用於IS CO層柱（120 g，經一 點點庚烷淸洗過的乾燥裝塡物），使用於己烷內的乙酸乙 酯梯度洗提。可得到呈黃色油狀物的化合物1 3 7 a ( 1 . 3 3 2 g，產率 59%) ，3.69 分鐘，HPLC 純度 100%。4 NMR( 500 MHz, m 氯仿 )δ (ppm ) 1 .37 (s9 9H ) ，6 • 78 ( d， 6 . 0 5 Hz, 1 Η )， 6.92 (m，J=9. ,4 1 Hz， 1H ) ，7. 27 ( m9 2H ) ，7.5 1 ( m， 1 Η )， 8.54 ( d? J= 6.05 Hz, 1H) 5 9. 15 (s，1H) ; 13C(125 MHz，第氯仿）（5 (ppm) :30.17 ，34.72，112.29，121.65，1 26.48，1 27.74，1 2 8.3 2， 137.14， 142.36， 151.56， 154.43， 158.17。
4 _ ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶—3 _胺
〇C 6r'37a 將化合物137a ( 1.332 g，4.891 mmol)溶於甲醇與乙 酸乙酯的1 : 1混合物（3 0 m L )中。添加載於炭上的銷（ 10%，200 mg，0.188 mmol)，並且在氫氣氛下（40 psi) -152- 200530217 (149) ，將該混合物攪拌攪拌2小時。令該反應混合物過濾通過 Cel it e®，並且予以濃縮，可得到1.16 g (產率98%，純度 100%)呈白色固體的 4-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-胺 (化合物 137b ) 。 〔 M + H〕+ = 243.1 7。4 NMR ( 500 MHz,氖氯仿）δ (ppm) 8.0 7 ( s, 1Η ) 5 7.75 ( d, 1Η，
J = 5.0 Hz) ，7.32 ( d，1H，J = 1 0 · 0 H z ) ，7 · 0 3 ( m，2 H )， 6.77 ( d，1H，J = 5.0 Hz) ，6.41 ( d，1H，J = 5.0 Hz) ，4.26 (br5 2H) ，1.27 ( s，9H) ； 13C ( 125 MHz,氘氯仿）5 (ppm) : 1 5 2.89，1 5 0.65，1 40.96，1 3 9.93，1 3 7.42， 134.21，127.13，1 26.93，1 24.22，1 20.56，110.45， 34.19，29.86。 137c 4- (2-第三丁基苯氧基）-3-異硫氰基吡啶
137c 將化合物 137b ( 14.54 mg，0.0600 mmol)於無水 D C Μ ( 1 · 〇 m L )所形成的溶液逐滴地添加至硫鑛基二咪n坐 (2 1 .3 9 mg，0· 1 200 mmo )於無水 DCM ( 0.50 mL )所形 成的冰***液中。在0 °C下，將該反應液攪拌1小時，然 後，予以溫熱至室溫，同時攪拌2小時。將該混合物濃可 -153- 200530217 (150) 得到粗製的化合物137c，其係直接用於下一個步驟，無需 進一步純化。 實施例1 3 7
將 4-(第三丁基）-1,2-二胺基苯（29.57 mg，0.180 mmol)添力口至化合物 137c ( 0.060 mmol)於 DEC (1.0 mL )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌一整夜 。添力口 EDC (92.04 mg，0.480 mmol)，並且在室溫下， 再次將該反應液攪拌一整夜。將該混合物濃縮，並且用製 備 HPLC ( 2 0% B 至 1 0 0% B 的連續梯度；A = 90 : 1 0 : 0· 1
H20 : CH3CN : TFA ; B = 90 : 10 ： 0.1 C H 3 C N : Η 2 Ο : T F A )，進行純化，可得到呈黃褐色固體的實施例1 3 7化合物 (11.7 mg，產率 37°/。）。〔M + H〕+ = 415.28。 實施例1 3 8 2-(2-(2-第二丁基苯氧基）卩比1!疋-3-基胺基）-311-本並〔 d〕咪唑-5 -醇
OH
(VtBU 138 138a 3,4-二胺基酚 -154- 200530217 (151) h2n
H2N
138a 將4 -胺基-3 -硝基酚（1 · 〇 9 g，7 · 0 7 2 mm o 1 )溶於乙醇 (5 0 m L )。添加載於炭上的鈀（1 〇 %，2 2 0 m g )，並且 在氫氣氛下，將該混合物攪拌3 . 5小時。令該反應混合物 過濾通過Celite®，並且進行濃縮’可得到呈深棕色固體 的化合物138b ( 930 mg’產率100%)。 實施例1 3 8 於氬氣氛下，將化合物lc( 1.00 g，3.516 mmol)添 加至化合物 138b(870mg，7.03mmol)於 THF(50mL) 所形成的懸浮液中。在室溫下，將該反應液攪拌一整夜， 而產生硫脲中間物。添加EDC ( 1 ·35 g，7.03 mmol )，並 且將該反應液攪拌一整個星期。過濾出所產生的黑色沉澱 ，並且用THF予以淸洗。將THF濾液濃縮，而得到一紅 棕色油狀物。利用在氧化矽上進行的層柱層析法（採用0 至1 0 %之1 %氫氧化銨的甲醇溶液/ D C Μ的梯度），將所 得到的粗製產物純化，可得到呈橘色固體的實施例1 3 8化 合物（1.08 g，產率 82%) 。〔M + H〕+ = 375.14。 實施例139 N2-( 2- (2 -弟二丁基本氧基）卩比卩定-3 -基）苯並〔d〕Π惡 唑-2,4-二胺 -155- 200530217 (152)
將化合物1 c ( 1 · 5 0 g，5 · 2 7 m m ο 1 )添加至化合物 138a(1.31g，10.54 mmol)於 THF ( 50 mL)所形成的溶
液中。在室溫下，將該反應液攪拌4小時。然後’添加 EDC (2.02 g » 10.54 mmol )，並且在室溫下’將該反應 液攪拌一整夜。對反應溶液所進行之分析顯示’反應僅有 5 0%完成度。添加額外的EDC ( 1.00 g )及額外的THF ( 20 ml)，以驅使反應進行完全，且同時予以攪拌一整夜 。過濾出所產生的沉澱，並用THF進行淸洗。將THF濾 液濃縮，可得到二個位向異構產物的混合物。利用在氧化 矽上進行的層析法（使用〇至10%之1%氫氧化銨的甲醇 溶液/ D C Μ的梯度），將合倂的產物純化。然後，利用在 氧化矽上進行的層析法（採用〇至5 0%乙酸乙酯/己烷的 梯度），將該二位向異構物分離，可得到呈橘色固體之實 施例 139 化合物（940 mg，〔Μ + Η〕+ = 375.11)，以及呈 黃褐色固體的實施例140化合物（參見下文，550 mg，〔 M + H〕+ = 3 75.1 3 )。 實施例1 4 0 2_(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶_3_基胺基）-3H-苯並〔 -156- 200530217 (153)
實施例1 40化合物係依照實施例1 3 9的實驗步驟得到 的。〔M + H〕+ = 375.13。 實施例1 4 1 N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1-甲基-1H-吡咯 並〔2,3-b〕吡啶-5-胺
141a 2- ( 2-第三丁基苯氧基）-3-碘基吡啶
200530217 (154) 將亞硝酸鈉（1 5 7 m g，2 · 2 8 m m ο 1 )於水（1 m L )所 形成的溶液添加至2- ( 2-第三丁基苯氧基）-3_胺基p比陡 (依照前文之lb製備得）（500 mg，2.07 mmol)於（1 :1 )濃鹽酸：水的混合物（14 mL )所形成之在〇它下的 混合物。在下，將該混合物攪拌1 5分鐘，並且添加碘 化鉀（1 · 0 g，6 · 2 2 m m ο 1 )於水（2 m L )所形成的溶液。 在60°C下，將該混合物攪拌1.5小時，然後，令其冷卻至 室溫。添加硫酸氫鈉的溶液，並且用乙酸乙酯（3 X 5 0 mL )萃取該混合物。將合倂的有機層乾燥（無水硫酸鈉）、 予以過濾及蒸發。利用快速層析法（二氯甲烷：己烷/ 2 0 :100 )，將所得到的殘留物純化，可得到3 94 mg ( 56% )2- ( 2-第三丁基苯氧基）-3-碘基吡啶。〔M + H〕+ = 354 141b
N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1-(三異丙基 矽烷基）-1H__咯並〔2,3-b〕吡啶-5-胺 Η
141b 於密封試管中，於11 〇°C下，將2- ( 2-第三丁基苯氧 基）-3-碘基吡啶（如前所述製備得者）（177 mg，0.50 -158- 200530217 (155) mmol ) 、N-三異丙基矽烷基-5_胺基-7-重氮吲哚（參見
Heureux , A . L . e t a l · Tetrahedron Lett. 2004， 45, 23 1 7 )( 14 5 mg，0.50 mmol) 、dppf ( 8.2 mg，0.015 mmol) Pd2(dba) 3(9·1 mg，0.010 mmol)、第三 丁氧鈉（72 mg’ 0.64 mmol)於甲苯（8.0 mL)所形成的混合物加熱 1 6小時。令該混合物冷卻，添加飽和的氯化銨（3 0 mL ) ，並且用乙酸乙酯（3 X 25 ml )萃取該混合物。將合倂的 有機層乾燥（無水硫酸鈉）、過濾且蒸發，產生一殘留物 ，用逆相製備HPLC於乙醇純化，可得到化合物141b。〔 M + H〕+ = 3 75。 實施例1 4 1 將氟化四丁基銨於THF所形成的溶液（1M，0.34 mL ，0.34 mmol)添加至化合物 141b ( 177 mg，0.34 mmol)
於THF ( 2.0 mL)所形成的溶液。在室溫下，將該混合物 攪拌1 · 5小時，並且於減壓下，予以蒸發。利用逆相製備 HPLC，將所得到的殘留物純化，可得到一化合物（50 mg ，0.14 mmol);將該混合物溶於T H F ( 1 · 0 m L )中。添 加氫化鈉（6 0 %，在油中，2 4 m g ’ 〇 · 3 5 m m ο 1 ) ’並且在 室溫下，將所得到的混合物攪拌4小時。添加飽和的氯化 銨，並且用乙酸乙酯（3 X 20 mL )萃取分離出的水層。將 合倂的有機層乾燥（無水硫酸鈉）、過濾及蒸發。利用逆 相製備HPLC，將所得到的殘留物純化，可得到實施例 141 化合物。〔M + H〕+ = 373。4 NMR(400 MHz，DMSO， -159-
〇
200530217 (156) d6 ) (5 ppm 1.34 ( s，9H ) ，3.82 ( s，3H ) J = 3 .5 Hz, 1H ) ，6.90 ( dd5 J = 7.8, 4.8 Hz, It dd，J = 8.1，1.5 Hz, 1H ) ，7.13 ( dt，J = 7.8，1.5 7.25 ( m，2H) ，7.45 ( m，2H) ，7.5 1 ( d，J = 3 ，7.84 ( d，J = 3.5 Hz，1H ) ，8.2 3 ( d，J = 3 · 5 H z 實施例1 4 2 1_ ( 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺 並〔d〕咪唑-5-基）乙酮 142 142a 1_彳3,4 - 一^胺基苯基）乙丽 ，6.42 ( d， [)，6.93 ( Hz, 2H )， • 5 Hz，1H ) ，1H)。 基）-3H-苯
將 SnCl2.2H20 ( 3.1 3 0 g，13.88 mmol ) ί 基羰棊-2-硝基-苯胺（ 500 mg’ 2.775 mmol) (丨6 mL )所形成的溶液中。將該反應混合物丨 時，予以冷卻至室溫，並且用水（1 3 0 mL )予 系加至4-甲 於乙酸乙酯 3流2 · 5小 以稀釋。藉 -160 - 200530217 (157) 由添加碳酸氫鈉溶液，將該混合物的pH調整到7-8，並 且用乙酸乙酯（2 X 120 mL)萃取水層。用鹽水（2 X 60 m L )淸洗合倂的有機萃出物，並且令其經硫酸鎂乾燥。於 真空下去除溶劑後，可得到呈紅橘色固體的化合物142a ( 418 mg) 〇 142b
1-(4-乙醯基苯基）-3-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡 啶-3-基）硫脲（142ba ) 1-(3-乙醯基苯基）-3-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡 啶-3-)硫脲（142bb )
將2- (2-第三丁基苯氧基）-3-異硫氰基吡啶（94 mg ，0.332 mmol)(依照1 c所製得者）緩慢地添加至化合 物 142a(100 mg，0.666 mmol)於 DCE (4 mL)所形成 的懸浮液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜，並 且予以濃縮。將所得到的粗製混合物直接用於下一個步驟 ，無需進一步純化。 實施例142
-161 - 200530217 (158) 將EDC(78 mg，0.41 mmol)添加至化合物142ba及 化合物142bb的混合物於二氯乙烷（3 mL )所形成的溶液 中。在室溫下，將該混合物攪拌一整夜，將揮發物蒸發掉 ，並且利用製備HP LC ( 30% B至65% B的連續梯度； A-90 ： 10 : 0.1 H20 :甲醇：TFA ; B = 90 ： 10 ： 0.1 甲醇
:H20 : TFA )，將所得到的殘留物純化，可得到實施例 142 化合物。iR = 5.195 分鐘(Shimadzu YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm Ballistic，流速 2.5 mL / mn;於 220 nM 偵測；梯 度洗提：〇%至100% B，8分鐘〔A=10%甲醇，90% H20， 0.2% Η 3 Ρ Ο 4 ; B = 9 0 % 甲醇，1 0 % Η 2 Ο，0.2% Η 3 Ρ Ο 4〕)。 HRMS ( ESI ) m/z [ M + H ] + ( C24H25N402 )理論値·· 40 1.1 978 ；實測値：40 1.1 95 9。 實施例143
將實施例142化合物（1 80 mg，0.449 mmol )溶於甲 醇（5 mL )中，並且將該溶液冷卻至0°C。在2分鐘期間 ，逐份地添力卩NaBH4(17 mg，0.449 mmol)。令該混合 -162- 200530217 (159) 物於0 · 5小時期間溫熱至周溫，將揮發物蒸發並且利用在 石夕膠I S C Ο系統上進行的層柱層析法（用〇 %至5 0 %乙酸乙 酯/己烷連續梯度，在3 0分鐘期間進行洗提），將所得 到的殘留物純化。可得到呈黃色固體的實施例1 43化合物 (170 mg，94%) 〇，r = 4.59 分鐘(Shimadzu Phenomenex S5 ODS 4.6 x 50 mm Luna C18 ;流速 2.5 mL / mn;於 220 nM偵測；在8分鐘期間進行0%至100% B的梯度洗提〔 A = 1 0 % 甲醇，9 0% Η2〇，0.2% Η3 Ρ Ο4 ; Β = 9 0 % 甲醇，10% H20，0.2% H3P〇4〕) 。HRMS ( ESI ) m/z [ M + H ] +( C24H27N402 )理論値：403.2 1 34，實測値：403.2 1 3 7。 實施例1 4 4 6-(1-( (4-(三氟甲基）苄基）（甲基）胺基）乙基）- Ν-(2·(2-第三丁基苯氧基吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪
將實施例143化合物（23 mg，0·05 7 mmol)與DCE (1 · 5 mL )混合，並且將該混合物冷卻至〇 °C。緩慢地添 加 SOCl2 ( 0.043 mL，0.586 mmol)，並且令該混合物溫 熱至室溫並予以攪拌一整夜。於減壓下蒸發掉揮發物，藉 -163-
200530217 (160) 由與DCE(4 χ 3 mL)共蒸發，去除微量的S0C12。 製的中間物與4-三氟苄基胺（20 /z L)混合在一起， 在室溫下，攪拌1小時。蒸發掉揮發物，並且用 HPLC ( 5% B 至 65% B 的連續梯度；A = 90 ·· 1 0 : 0· 1 :甲醇：TFA ; B = 90 ： 10 ： 0.1 甲醇：H20 : TFA ) 所得到的殘留物純化，可得到實施例 144化合 iR = 4.95 8 分鐘(Shimadzu YMC Combiscreen ODS-A 5 0 m m ;流速 2.5 m L / m η ;於 2 2 0 n m 偵測；在 8 j 間，進行 〇%至1〇〇% B的梯度洗提〔A= 10%甲醇， H20，0.2% H3P〇4 ; B = 90% 甲醇；10% H20 ; 0.2% 〕)。HRMS ( ESI) m/z [ M + H ] + ( C 3 3 H 3 5 F 3 N 5 O ) 値：5 7 4.2794，實測値：574.2797 ° 實施例145 (2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H 〔d〕咪唑-5-基）甲醇 將粗 並且 製備 H2〇 ，將 物。 4.6 χ •鐘期 9 0% 13Ρ〇4 理論 -苯並
將2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶_3_基胺基） 苯並〔d〕咪唑-5-甲酸甲酯（實施例14化合物，65 0· 1 56 mmol )於無水THF ( 6 ml )所形成的溶液添 -3H-mg， 加至 -164- 200530217 (161)
LiAlH4於THF所形成之冷卻（〇°C )溶液（0.39 mL，1·〇 m溶液）中。2小時後，令該反應液溫熱至室溫並且予以 攪拌24小時。將該混合物冷卻至0°C，用飽和的NH4C1 溶液，將過量的LiAlH4破壞。用乙酸乙酯（4 X 20 mL ) 萃取產物，令該產物經硫酸鎂乾燥並且予以濃縮，可得到 〜白色固體。利用製備HP LC ( 10% B至60% B的連續梯 度；A = 90: 10: 0.1 H2〇:甲醇·· TFA; B = 90 ： 10: 0.1 申醇：H20 : TFA )，進行純化後，可得到實施例145化 合物。，r = 4.589 分鐘(Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 X 50 mm Luna 4.6 x 50 mm;流速 2.5 mL / mn;於 220 nm 偵測；在8分鐘期間，進行〇%至100% B的梯度洗提； A=l〇%甲醇，90% H2〇，0.2% H3P〇4; B = 90%甲醇，10% H20，0.2% H3PO4 ) 。HRMS ( ESI ) m/z [ M + H ] + ( c 23 H25F3N402 )理論値：3 89.1 978，實測値：3 89.1 972。 實施例1 4 6 2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯並〔 d〕咪唑-5 -羧酸 〇
^OH U 146 將2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H- -165- 200530217 (162) 苯並〔d〕咪唑-5-羧酸甲酯（實施例14化合物，5 26 mg ，1.263 mmol)溶於 lNNaOH(8mL)與二噁烷（3mL) 的混合物中，並且予以攪拌24小時。將該反應混合物冷 卻至〇°C，並且逐滴地添加IN HC1，將pH調整爲2〜3。 用乙酸乙酯（4 X 2 5 mL )萃取該混合物，經硫酸鎂乾燥及 蒸發後，可得到呈白色固體的實施例146化合物（402 mg )。LC-MS ( ESI) 43 0.0 8〔 M + H〕+，tK = 2.S4 分鐘（在 4
實施例147 N-(4-(三氟甲基）苄基）-2-(2-(2-第三丁基苯氧基） 吡啶-3-基胺基）-3H-苯並〔d〕咪唑-5-甲醯胺
將實施例 146化合物（23 mg，0.05 7 1 mmol )、 EDAC ( 22 mg，0.1 14 mmol ) 、HOBT 水合物（2 3 mg， 0.05 7 1 mmol)與1 mL無水DMF混合在一起，並予以冷 卻至〇°C。在氮氣氛下，先後將24//L之TFA及4-三氟甲 基节基胺（8// L，0.0571 mmol)添加至該混合物中。令 該反應液溫熱至室溫，並且持續攪拌24小時。添加乙酸 乙酯（50 mL )，並用水（2 X 20 mL )淸洗該混合物，令 -166- 200530217 (163)
其經硫酸鎂乾燥並且予以濃縮，可得到一棕色油狀物。利 用製備HPLC ( 20% B至75% B的連續梯度；A = 90 : 10 : 0.1 H20 :甲醇：TFA ; B = 90 ·· 10 ： 0.1 甲醇：H20 : TFA )，將該油狀物純化，可得到實施例147化合物。 r R = 6.3 7 1 分鐘(Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 5 mm ;流速 2.5 mL / mn ;於 22 0 nm 偵測
;在8分鐘期間，進行〇%至100% B的梯度洗提；A= 10% 甲醇，9 0 % Η 2 〇，Ο·2% Η 3 Ρ Ο 4 ; Β = 9 0 % 甲醇 ’ 1 0 % Η 2 Ο， 0.2% Η3Ρ〇4 ) 。HRMS ( ESI ) m/z〔 M + H〕+ ( C31H29F3N502)理論値：560·2273，實測値：560·2300。 下文之表5所列的實施例1 48至1 63化合物係採用適 當的試劑，依據實施例1 47的方法製備得的。 下文之表5所列的實施例1 6 4至2 1 1化合物係採用適 當的試劑，依據實施例I47的方法製備得的。
167 200530217 (164) 表f R1
R2 R3
CONHBn 149
H 5.798 472.2719 150 CONH-新戊基 151
5.81 550.2463 -168- (165)200530217 5.905 551.2412
152 NO 2 Η 5.602 566.2780
N N N^xNHPh 154
O
H 4.36 430.2180 155 CONMe2 7.618 560.2252
H
cf3 156 H 7.448 472.2710
158 CON(Me)Bn 7.214 492.2419 159
N
CONHBn -169- (166)200530217 Η 5.125 444.2383
163 4.863 402.1947 -i Ν
CONH2 164 4.63 546.2435 Η 165 4.029 492.2774 Η 4.109 478.2623 166 ΝΗΒη Η 3.177
Ν Ν Me ! Ν、 Βη 506.2914 -Η 168
Me -170- (167)200530217
Η 3.949 372.3065
492.2743
-171 (168) 200530217 Η 5.633
Ν Ν Cl 527.2329 183
Me
Ν -172- (169) 200530217 ❿ Η 2.923
Me I Ν 3.458 Ν
Me Ν 507.2887 188 Η 3.475 493.2727
Ν Ν Me ι Ν Cl 574.2157 191
Me
CI
-173- (170)200530217 Η 5.287
Ν -Λ Ν Βη ι Ν、 、CH2CH2OH 536.52 199
Me -174- (171)200530217 Η 4.733 492.2756
201
Η 6.54 574.2146
-Η Ν Me ι Ν 540.2526 207
Me
Cl -175- (172) 200530217
Η 5.06
ΛΧΧοβ Η 5.842 417.2270
176- (173) 200530217
實施例2 1 2 6-(^(4-(三氟甲基）苄氧基）乙基）-N-(2-(2-第三 丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-1 Η -苯並〔d〕咪唑-2 -胺
將實施例143化合物（23 mg，0.0 5 7 mmol)與DC E (1 · 5 mL )混合在一起，並且將該混合物冷卻至〇艺。緩 慢地添加 SOCl2 ( 0.043 mL，0.586 mmol)，並且令該混 合物溫熱至室溫且予以攪拌一整夜。於減壓下，將揮發物 -177-
200530217 (174) 蒸發掉，並且藉由與DCE(4 x 3 mL)共蒸發，去除 的S0C12。將所得到的粗製中間物與4-三氟苄基醇（ L )混合在一起，並且在室溫下，攪拌1小時；然後 9 〇 °C下加熱3 0分鐘。將揮發物蒸發掉’並且利用 HPLC (用5% B至65% B的連續梯度洗提；A = 90 : 0.1 H20 :甲醇：TFA ; B = 90 : 1 0 : 0.1 甲醇：H20 : )，將所得到的殘留物純化，可得到實施例2 1 2化合 tK = 6.79 8 分鐘(Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 mm Luna 4.6 x 50 mm;流速 2.5 mL / mn，於 220 nm ;在8分鐘期間，進行0 %至1 0 0 % B的梯度洗提；A: 甲醇，90% H20，0.2% H3P04 ; B = 90%甲醇，10% Η 0.2% η 3 P Ο 4 ) 。 HRMS ( ESI ) m/z 〔 M + H〕 C32H32F3N4O2):理論値：561.2477，貫測値：561. 前文之表5所列的實施例2 1 3至22 1化合物係根 施例2 1 2的方法，令適當的試劑反應而製備得的。 實施例222 6-第三丁基-N- (2-(2_第三丁基苯氧基）啦卩定-3-基 甲基-1H -苯並〔d〕咪口坐胺 微量 20 β ，在 製備 10 ： TFA 物。 X 5 0 偵測 = 10% 2 Ο， + ( 2473 據實 )小 -178- 200530217 (175) 222 將5 -弟二丁基-N-( 2- (2 -第三丁基苯氧基）卩比d定·3-基）-1Η-苯並〔d〕咪唑·2-胺（實施例6化合物，50 mg， 0.121 mmol)溶於 THF(2 mL)中。在 〇。〇下，添加 NaH (2·6 mg，0.109 mmol)，並且將該混合物攪拌l〇分鐘。 再多攪拌1 5分鐘後，於真空下去除溶劑，並且利用在矽 膠層柱層析法（用〇%至5%甲醇/二氯甲烷的連續梯度洗 提），將所得到的粗製產物純化。/1 r = 6.2 6 5分鐘（
Me
Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 50 m m ;流速2 · 5 m L / m n ;於2 2 0 η M偵測；在8分鐘期間 ，進行0%至100% B的梯度洗提；A=10%甲醇，90% H20 ，0.2% H3P〇4 ; B = 90% 甲醇，10% H20，0.2% Η3Ρ04)。 HRMS ( ESI ) m/z [ M + H ] + ( C27H32N40 ) ••理論値： 429.2654，實測値：429.2636 ° 實施例223 5-第三丁基-N-(2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3·基）-1· 甲基-1Η-苯並〔d〕咪唑-2-胺
-179 200530217 (176) iyie
t-Bu 223 由實施例222的反應混合物’亦可單離出實施例223 化合物。4 = 5.93 5 分鐘；HRMS ( ESI) m/z〔 M + H〕+ ( C27H32N40):理論値：429.2654，實測値·· 429.265 7。 實施例224 5-第三丁基-1-丁基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3
實施例224化合物係根據實施例222的方法製備得的 。/r = 6.761 分鐘(Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 50 mm;流速 2.5 mL / mn;於 220 nM 偵測 •，在8分鐘期間，進行0%至100% B的梯度洗提；A= 10% 甲醇，90% H2〇，0.2% H3P〇4 ; B = 90% 甲醇，10% H2〇， 0.2% H3PO4 ) 。HRMS ( ESI) m/z [ M + H ] + ( C30H39N4O ):理論値：47 1.3 1 24，實測値：47 1.3 12 1。 -180- 200530217 (177) 實施例225 1-(2- (2- (2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3_基胺基）苯並〔 d〕噻唑-6 -基）乙酮
225 a 1-(4-乙醯基苯基）-3- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基） 硫脈
225a 將 127.15 mg ( 0.525 mmol)之化合物 lb 與 92.16 mg (0.525 mmol)之1-(4-異硫氰基苯基）乙酮、5 mL之二 氯甲烷以及6.61 mg (0.052 mmol)之DMAP混合在一起 ，並於氬氣氛下，予以回流72小時。過濾出化合物225 a ，並且令該化合物藉由自甲醇再結晶析出，而純化，可得 到4 3.3 mg雜白色固體，其係直接用於下一個步驟，無需 -181 - 200530217 (178) 進一步純化。 實施例225 將70 mg(0.167 mmol)之化合物225a溶於4 ml氯 仿。將該溶液冷卻至_55°C，逐滴添加於1 mL CHC13中的 2 6 mg溴（0.16 mmol )。在-5 5 °C下，將該混合物攪拌1 小時。添加水（2 mL )及 CHC13 ( 2 mL )，並且用 NH4OH將該溶液的pH調整爲8-9。分離出有機相，用水 (2 mL )淸洗二次，經硫酸鎂乾燥及濃縮後，可得到非晶 型固體，用製備 HPLC予以純化。^ = 7.541分鐘（ S himadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 50 mm ;流速2.5 mL / mn ;於22 0 nM偵測；在8分鐘期間 ，進行〇%至100% B的梯度洗提；A=10%甲醇，90% H20 ’ 0.2% H3PO4 ; B = 90%甲醇’ 10% Η 2 Ο ? 0.2% Η 3 Ρ Ο 4 ) 0 HRMS ( ESI ) m/z [ M + H ] + ( C24H24N3 02 S ):理論値：
4 1 8.1 5 8 9，實測値：4 1 8.1 5 74。4 NMR ( 5 00 MHz， CD3OD ) δ ppm 1.35 ( m，9H ) ，6 · 9 6 ( d d，7.7, 1.1 Hz, 1 H ) ，7.16 ( m，3H) ，7 · 4 7 ( d d，7 · 7，1 · 6 H z，1 H )， 7.66 ( d? J=8.8 Hz, 1H ) ，7.7 8 ( dd，^/二4 · 4，1.6 Hz? 1H )
，8.0 ( dd, J=8.25, 1.6 5 Hz，1 H ) ，8 · 4 0 ( d，1 · 6 5 H z，1 H )，8.85 (dd7·1，1·6Ηζ，1Η) 〇 實施例226 2,2-二溴基-1- ( 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺 -182- 200530217 (179)
將41.9 mg (0.1 mmol)之化合物225a溶於3 mL氯
仿中。於該溶液中，逐滴地添加於1 mL CHC13中的16 mg 溴。將該混合物回流1小時。過濾出所形成的固體，可得 到 60.2 mg之實施例 226化合物。iR=8.081分鐘（
Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 50 mm ;流速2.5 mL / mn ;於22 0 nM偵測；在8分鐘期間 ，進行0%至100% B的梯度洗提；A=10%甲醇，90% H20 ，0.2% H3P〇4 ; Β = 90ο/〇甲醇，10% H20，0.2% Η3Ρ04)。 HRMS ( ESI ) m/z〔 M + H〕+ ( C24H22N302S ):理論値： 5 73.9799，實測値：5 73.98 1 1。4 NMR ( 400 MHz， CD3OD ) δ ppm 1.34 ( m，9H ) ’ 6.96( dd? J=7.9, 1 .3 Hz， 1H) ，7.16 ( m，3H) ，7.4 6 ( d d，7 · 9，1 · 7 6 H z，1 H )， 7.51 ( s，1H ) ，7.68 ( d，J=8.8 Hz, 1H ) ，7.79 ( dd,
J= 4.8, 1.76 Hz，1 H ) ’ 8.08 ( d d, J— 8.2 5, 1.6 5 Hz, 1 H )， 8.49 ( d，片.76 Hz, 1H ) ，8.86 ( dd? /=1.76, 7.9 Hz, 1H 實施例227 -183- 200530217 (180) 1-(2-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯並〔
將20.9 mg (0.05 mmol)實施例225化合物溶於2 mL異丙醇。將18.9 mg (0.05 mmol)之NaBH4添加於該 溶液中。在室溫下，將該混合物攪拌3 0分鐘，並且於真 空中，予以濃縮至乾。添加2 mL水，並且用二氯甲院萃 取該溶液，經硫酸鎂乾燥且蒸發後’可得到1 7 mg粗製的 預期衍生物，用製備HPLC予以純化（用50% B至100% B之連續梯度洗提；A = 90: 10: 0.1 H20:甲醇；B = 90: 10甲醇：H20 )，可得到實施例227化合物。= 7.121分 鐘(Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 50 mm;流速2.5 mL/mn;於220 nM偵測；在8分鐘 期間，進行〇%至1〇〇% B的梯度洗提；A=10%甲醇，90% Η 2 Ο，0.2% Η 3 Ρ Ο 4 ; Β = 9 0 % 甲醇，1 0 % Η 2 Ο，0.2% Η 3 Ρ Ο 4 )。HRMS ( ESI) m/z [ M + H ] + ( C24H26N3 02 S )：理論 値：420.1 746，實測値：420.1 747。4 NMR ( 500 MHz， CD3OD ) (5 ppm 1·37 ( s，9H ) ，1.35 ( d，/=6.8 Hz，3 H )
，4.99 ( q，J = 6.4 Hz，1H ) ，6 · 9 7 ( d d，^/二 7 · 7，1 · 1 H z，1 H )’ 7.09 ( dd, J=8.25，4.95 Hz，1H ) ’ 7.18 ( td，*7=7.7, -184- 200530217 (181) 1 . 1 Hz, 1Η ) ，7·25 ( m, 1Η ) ，7·39 ( dd，*7=8.25，1.65
Hz, 1H ) ，7.47 ( dd，J=7.7，1.65 Hz，1H ) ，7.70 ( d, J=8.25 Hz, 1 H ) ，7.73 ( d，1 . 1 Hz, 1H ) ，7.83 ( dd， J=4.9 5, 1.65 Hz, 1H ) ，8.86 (dd，J=1.65，7.7 Hz, 1H)。 下文之表5所列的實施例22 8至23 0化合物係根據實 施例1 44的方法，令適當的試劑與實施例227化合物反應 所製得的。
-185- 200530217 (182) 表6 R1
R2 R3
Ex.# 擔： R4 以分鐘 HRMS [M + H]+ 228 Me 6.218 523.2546 229 Me 6.578 591.2421 230 Me 6.952 563.1724 236 8.56 454.0589 237 SMe 8.317 422.1346 -186- 200530217 (183)
238 Me 8.707 408.1534 239 8.531 482.1884 240 N^^OMe 7.817 406.1572 241 Cl OMe 8.251 440.1209 7.758 406.1523
OMe
242 243 F rBr 8.784 472.0477 244 0 7.788 434.1528 245 Γύ 7.741 442.1711 246 /Cl 8.457 410.1089 247 8.414 410.1107 248 -<s：〇 Cl 8.381 410.1098 -187- 200530217 T 8.92 404.1785 1 ό N〆 v 256 Me (184) 249 λΧΧ 8.067 394.1373 250 S^^^OEt 8.114 420.1732 251 8.091 421.1352 252 -^sXicMe 8.374 404.1797 253 F 8.267 412.1279 254 Me 8.497 420.1727 255 Me ^Me Me 9.28 418.1945 257 P Et 8.87 404.1799 258 Λ: 9 i-Pr 9.06 410.1098 259 Λ〕 Me 8.894 404.1800 -188- (185) 200530217
261 C02Me
262 Me ^0, 9.134 424.1231 263 8.301 448.1705 264 r〇Ph 8.637 468.1733 Cl I 8.701 424.1242 —Z'tTS ^Me 265 1 266 8.571 482.1889 r Me 8.287 408.1534 267 1 F 實施例231 N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3_基）苯並〔d〕噻唑 2_胺 200530217 (186)
將 111 mg(0.39 mmol)異硫氰酸酯 lc 與 49 mg(
0 · 3 9 m m ο 1 )硫酚及3 m L無水卩比D定混合在一起。在氮氣氛 下，將該反應混合物攪拌3天。添加3 m L冰水，並且用 二氯甲烷萃取該懸浮液，經硫酸鎂乾燥及蒸發後，可得到 深色的油狀物。先後利用I S C Ο統的快速層析法（〇 % b至 2 0 % B的連續梯度，在8分鐘期間進行；A =己院；b =乙酸 乙酯）及製備HPLC純化法（50% B至100% b的連續梯 度，在15分鐘期間進行；A = 90 : 10 : 0.1 h20 :甲醇： TFA; B = 90: 10: 0.1 甲醇：H20: TFA)，將該粗製的 物質純化，可得到實施例23 1化合物。（R = 7.88 1分鐘（ Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 50 m m ;流速2 · 5 m L / m n ;於2 2 0 η M偵測；在8分鐘期間 ，進行0%至100% B的梯度洗提；A=10%甲醇，90% H20 ，0.2% H3P〇4 ; B = 90% 甲醇，10% H20，0.2% Η3Ρ04) 〇 HRMS ( ESI ) m/z〔 M + H〕+ ( C22H22N3OS ):理論値： 3 7 6.1 484，實測値·· 3 76.1 497 ° 實施例232 N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5-(三氟甲基 -190- 200530217 (187)
將111 mg (0·39 mmol)之異硫氰酸酯：^與89.6 mg (0_39 mmol)之3-胺基-4-氫硫基苯並三氟化物、HC1及 5 mL無水P比U定混合在一起。在氮氣氛下，將該反應混合 物回流三天。添加5 mL冰/水，並用二氯甲烷萃取該膠 狀化合物，令其經硫酸鎂乾燥並予以蒸發，可得到一棕色 油狀物。先後利用I S C Ο系統的快速層析法（〇 % b至5 0 % B的連續梯度，在20分鐘期間進行；A =己烷；b =乙酸乙 酯）及製備HPLC純化法（60% B至1 00% B的連續梯度 ，在15分鐘期間進行；A = 90: 10: 0.1 H20:甲醇：TFA ；B = 90 ： 10 ： 0.1甲醇：H20:TFA)，將該粗製的物質 純化，可得到實施例 2U化合物。（r = 8.451分鑊（ Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 50 mm ;流速2.5 mL / mn ;於22 0 nM偵測；在8分鐘期間 ，進行0%至100% B的梯度洗提；A=10%甲醇，90% H2〇 ，0.2% Η 3 Ρ Ο 4 ; B 二 9 0 % 甲醇，1 〇 % Η 2 Ο，0.2% Η 3 Ρ Ο 4 )。 HRMS ( ESI ) m/z [ M + H ] ( C23H21F3N3OS )：實測値： 443.1344 -191 - 200530217 (188) 實施例2 3 3 苯並 N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶_3_基）-6 -甲氧基 〔d〕噻唑-2-胺
233
依與234a相似的方式’於氮氣氛中、22〇C下 100 mg(0.38 mmol)之1-亞胺基-6_甲氧基苯並嚷哗 合物1 b加熱3 0分鐘。在冷卻至室溫後’㈡&反應^^ 懸浮於甲醇中，並且過濾去除副產物雙（6 _甲氧基本 d〕噻Π坐-2-基）胺（46.3 mg)。利用製備HPLC’將 到的母液純化，可得到實施例2 3 3化合物° iR = 7·861 (Shimadzu Phenomenex S5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 50 mm;流速 2.5 mL / mn ;於220 nM偵測；在8分 間，進行 〇%至 100% B的梯度洗提；A = 10%甲醇， Η 2 Ο，0.2% Η 3 Ρ Ο 4 ; Β = 9 0 °/〇 甲醇，1 0 % Η 2 Ο，0.2% Ε )。HRMS ( ESI ) m/z〔 Μ + Η〕+ ( C23H24F3N302S )： 値：4 0 6.1 5 8 9 ；實測値：406.1 5 76 ° 實施例2 3 4 N- (2-(2-(第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-異丙 並〔d〕噻唑-2-胺 ，將 及化 合物 並〔 所得 分鐘 L 6 X 鐘期 90% 3P〇4 理論 基苯 -192- 200530217 (189)
234a 6-異丙基苯並〔d〕噻唑-2-胺 S^^s^i-Pr h2n*H II ^ 235 將2.7g(0.02mmol)之4-異丙基苯胺及3.2】 mmol )之NaSCN溶於30 mL冰乙酸中。用冰/水 溶液冷卻，將Br2 ( 3.2 g )於5 mL冰乙酸所形成 逐滴地添加於其中。該反應混合物的顏色會變黑且 物形成。在室溫下，將該混合物攪拌一整夜。於真 除乙酸。添加水（20 mL)，並且用 INNaOH溶 PH調整爲鹼性。用二氯甲烷萃取水相，經硫酸鎂 濃縮後，可得到4 g油狀物。利用IS CO系統的快 法（裝有乙酸乙酯/己烷 50: 50，並且用梯度乙 /己烷0%至100%洗提），進行純化後，可得到 23 4a ( 1.9 g ) 。rR= 1.96分鐘（在4分鐘期間的運 〔M + H〕+= 1 93.22。4 NMR ( 400 MHz, CDC13 ) 1 .26 ( d? 6H ) ，2.96(m，lH) ，5.4(bs，lH) ，7 1 H ) ，7·45 ( m，3H )。 ；(0.04 ’將該 的溶液 有沉澱 空中去 液，將 乾燥及 速層析 酸乙酯 化合物 轉）； δ ppm .15 ( d, -193 200530217 (190) 234b 2 - ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基_酸 ^^b(〇h)2
Cc〇 234b 在氮氣氛中、_78°C下，於〜3分鐘期間，將2·0Μ正 丁基鋰的戊烷溶液（14.2 mL，28.47 mmol’ 3當量）添加 至化合物 141a ( 3.35 g，9.49 mmol)於 THF ( 60 mL)所 形成的溶液。在-7 8 °C下，將該反應液攪拌1 〇分鐘’然後 添加單一整份的B(0-異丙基）3(6·54 mL，28·47 mmol ，3當量）。在-78T：下，將該反應液攪拌40分鐘’然後 ，將該反應液倒入水（〜60 mL )，接著添加氫氧化鋰（ 〜3 · 5 g )。在室溫下，將該反應液攪拌2小時。令該反應 混合物分溶於水（〜2 0 0 m L，額外的）以及乙酸乙酯（〜 200 mL)。將各層分離，並且再次用乙酸乙酯淸洗水層。 將水層倒入一較大的燒瓶中，並且添加乙酸乙酯（〜2 0 0 mL )。在激烈攪拌的同時，逐滴地添加濃氫氯酸，直到 pH〜2爲止。用分液漏斗分離出各層，並且再次用乙酸乙 酯（〜200 mL )萃取水層。將最後兩次的乙酸乙酯萃出物 合倂在一起’令其經硫酸鎂乾燥，予以過濾及濃縮。與甲 苯共沸蒸餾兩次，可得到呈白色固體的化合物234b ( 2.38 g) 。1H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ ppm 1.3 1 ( s? 9H )， -194- 200530217 (191)
4.1 ( bs? 1 Η ) ，5.61 ( bs, 1H ) ，6.91 ( d9 J = 7.47 Hz, 1H )，7.05 ( dd，J=6.37，3·74 Hz，1H ) ，7.1 5 _ 7 · 3 ( m，2 H ) ，7.48 ( dd9 J=7.47, 1.3 2 Hz, 1H ) ，8.23 ( bs, 1H )， 8.27 ( dd，J=7.03 Hz, 1H )。 實施例2 3 4
將27·1 mg(〇.l mm〇l)前面所製得之_酸234b添加 至化合物 234a (19.2 mg，0·1 mmol)於二氯甲烷（2 mL )所形成的溶液（於閃爍玻瓶中）。接著，加入1 00 // L 之TFA以及最後的18.3 mg ( 0.1 mmol)之Cu (乙醯氧基 )2，然後，用蓋子蓋上該容器。在10 0 °C下，將該反應混 合物微波 3 0分鐘。令所得到的深色懸浮液過濾通過 Celite 454，並且在進行製備HPLC之後，得到實施例234 化合物。iR = 8.64 4 分鐘(Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna4.6 x 50 mm;流速 2.5 mL / mn;於 220 nM偵測；在8分鐘期間，進行〇%至100% B的梯度洗提 ;A=10% 甲醇，90% H20，0.2% H3P〇4 ; B = 90% 甲醇，10% H2〇，0.2% H3PO4 ) 0 HRMS ( ESI ) m/z〔 M + H〕+ ( C25H28F3N3OS):理論値：4 1 8.1 953 ;實測値：418.1936 實施例235 N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）苯並〔d〕噻唑-6-胺 -195- 200530217 (192)
N 235
根據實施例2 3 4實驗程序’藉令化合物2 3 4 b與6 -胺 基苯並噻唑反應，可得到實施例23 5化合物。/R = 7· 3 44分 鐘（Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4·6 x 5 0 m m ;流速2 · 5 m L / m n ;於2 2 0 η M偵測；在8分鐘 期間，進行0%至100% B的梯度洗提；A = 10%甲醇，90% H20，0.2% H3P〇4 ; B = 90% 甲醇 ’ 10% H20，0.2% Η3Ρ04 )。HRMS ( ESI) m/z [ M + H ] + ( C22H22N3OS ):實測値 ：3 76 ° 前文之表6所列的實施例2 3 6至2 6 7化合物係藉令適 當的試劑根據實施例225、231、2 3 3及234的方法進行反 應，而製得者。 實施例2 6 8 N- ( 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3·基胺基）苯並 d〕噁唑-4-基）-2-苯氧基乙醯胺
-196 200530217 (193)
將16 mg ( 0· 042 7 mmol )之實施例139化合物溶於1 mL無水二氯甲烷。將該溶液冷卻至0 °C，並且先後添加 0.1 mL的TFA以及0.05 13 mL苯氧基乙醯氯。在室溫下 ，將該混合物攪拌2小時，將溶劑蒸發掉，並且利用製備 HPLC ( 50% B 至 10 0% B 的連續梯度；A = 90 : 1 0 : 0.1 H20 :甲醇：TFA ; B = 90 ： 10 ： 0.1 甲醇：H20 : TFA)， 將所得到的粗製物質純化，可得到實施例2 6 8化合物。 fR=8.3 24 分鐘(Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 50 mm;流速 2.5 mL / mn;於 220 nM 偵測 •，在8分鐘期間，進行0 °/。至1 〇 〇 % B的梯度洗提；a= 1 0 % 甲醇，9 0 % Η 2 Ο，0.2% Η 3 Ρ Ο 4 ; β = 9 0 % 甲醇，ι 〇 % Η 2 Ο， 0.2% Η3ΡΟ4) 。HRMS ( ESI) m/z〔 μ + Η〕+ ( C30H29N4O4 ):理論値：509.2 1 89 ;實測値：5〇9·2199。 表7所列的實施例269至284化合物係根據實施例 2 6 8所述之程序，令適當之試劑反應而製得者。 -197- 200530217 (194)
R1
R2 R3
Ex. # R1 iR分鐘 HRMS
7.53 469.1838
271
-i
O N
7.508 481.1916 272 ΗΝ、^ΡΓ -198- (195)200530217
279 Ο
-199- (196)200530217
281
Ph 8.524 555.2390 282
7.877 447.2028 283
Ph 8.025 507.2392 8.763 571.2118 實施例2 8 5 N-{2-〔 〔 2-(2-第三丁基-苯氧基）吡啶-3-基〕- (3-苯
284
Cl 基-丙醯基）-胺基〕苯並噁唑-4-基} -3-苯基-丙醯胺
Ph
285 實施例2 8 5化合物係根據實施例268所記載的程序， 令適當的試劑反應而製備得的。Q = 494分鐘；[M + H] -200- 200530217 (197) 實測値：6 3 9.2 9 5 9。 實施例2 8 6至2 8 9的化合物係根據前文所述之任一方 法製備得的：
287 5.188 403.1784
5.388 385.2014 5.473 403.2133
-201 - 200530217 (198) 實施例290 2-(2-(2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基胺基）-1H -苯並〔 d〕咪唑-5-羧酸烯丙酯
290 將100 mg ( 0.249 mmol )之實施例146化合物懸浮於 4 mL之二氯甲烷/甲苯（1: 1比例）。導入亞磺醯氯（ 72 μ L)，並且將該混合物回流3 · 5小時。於真空中，將 揮發物蒸發掉，藉由與二氯甲烷（2 X 4 mL)共蒸餾，去 除S0C12，可得到呈白色固體的醯基氯中間物290a，其直 接用於下一個步驟，無需進一步純化。
將26 mg ( 0.06 18 mmol )化合物290a懸浮於1 mL無 水 THF 中。導入 8.4// L ( 0.125 mm ο 1 )丙-2 -烯-1 -醇，並 且在室溫下，將該混合物攪拌一整夜，然後在5 0 °C下加熱 3小時。將揮發物蒸發掉，並且利用製備HPLC ( 40% B 至75% B的連續梯度；A = 90: 10: 0.1 H20:甲醇：TFA ;B = 90 : 10 : 0.1甲醇：H20 : TFA )，將所得到的殘留 物純化，可得到所企求的產物。i r = 6 · 0 6分鐘（S h i m a d z u Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 50 mm；流速 2.5 mL / mn ;於22 0 nM偵測；在8分鐘期間，進行0%至 100% Β 的梯度洗提；Α=10%甲醇，90% Η20，0.2% Η3Ρ〇4 •202· 200530217 (199) ;B = 90% 甲醇，1 0〇/〇 H20，0.2% H3P〇4 ) 。HRMS ( ESI) m/z [ M + H ] + ( C26H27N4〇3 ):理論値：4 4 3 · 2 0 8 3 ;實測 値：443.2093 〇 實施例291 2-(2-(2 -第三丁基苯氧基）吡卩定-3-基胺基）-1Η -苯並〔 d〕咪唑-5-羧酸新戊酯
291 實施例291化合物係使用實施例290的程序製備而得
者。/ r = 6.8 0 1 分鐘（S h i m a d z u P h e η 〇 m e n e X S 5 Ο D S 4 · 6 X 50 mm Luna 4.6 x 50 mm;流速 2.5 mL/mn;於 220 nM
偵測；在8分鐘期間，進行〇%至100% B的梯度洗提； A = 1 0 % 甲醇，9 0 % Η 2 Ο，0.2 % Η 3 Ρ Ο 4 ; B = 9 〇 % 甲醇，1 〇 % Η2〇，0.2% Η3Ρ〇4 ) 。HRMS ( ESI ) m/z〔 M + H〕+ ( C28H33N4〇3):理論値：473.25 5 3 ;實測値：473.2563。 實施例292 2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-1H-苯並〔 d〕咪唑-4-甲腈 -203- 200530217(200) 292 將 65 mg(0.162 mmol)之〔2-(2-(2·第三 丁基苯 氧基）吡啶-3-基胺基）-1H_苯並〔d〕咪唑-4-甲醯胺（實 施例163)與3 mLU比D定及22 mg (0.32 mmol)咪哩混合 在一起。將該溶液冷卻至-30 °C，並且逐滴地添加60 // L 的P0C13。持續在-20°C下攪拌2小時。蒸餾掉揮發物。令 該反應混合物過濾通過矽膠（用乙酸乙酯/己烷40%洗提 )，並且用製備HPLC進行純化（50% B至100% B的連 續梯度；A = 90 : 10 : 0.1 H20 :甲醇：TFA ; B = 90 : 1〇 : 0.1 甲醇：H20 : TFA )，可得到所企求的產物。（r = 6· 663
分鐘（Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 5 0 m m ;流速 2 · 5 m L / m n ;於 2 2 0 η M 偵測；在 8 分 鐘期間，進行〇%至100% B的梯度洗提；A= 10%甲醇’ 9 0% H20，0.2% H3P〇4 ; B = 90% 甲醇，10% H20，0.2% H3P〇4 ) 。HRMS ( ESI) m/z [ M + H ] + ( C23H22N50) ·理 論値：3 8 4 · 1 8 2 4 5 ;實測値：3 8 4 · 1 8 4 0。 實施例293 2- (2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-1H-苯 並〔d〕咪唑-5-基）丙-2-醇 204- 200530217 (201)
將 87//L(0.262 mmol )市售之溴化甲基鎂於***所 形成的3.0M溶液添加至實施例142化合物（35 mg’ 0.0 8 74 mmol )於2.5 mL***所形成之冷卻（〇°C )溶液 中。在室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜，予以冷卻至 〇°C，並且用先後用4 mL飽和氯化銨及4 mL水驟熄。分 離出有機相，並且用***（3 X 5 mL )進一步萃取水相。 將有機相合倂，經硫酸鎂乾燥，並且予以過濾及濃縮。利 用ISCO系統的快速層析法（在30分鐘期間，用〇%至 40%乙酸乙酯（於己烷中）的連續梯度洗提），將所得到 的殘留物純化，可得到所企求的化合物。4 = 4.762分鐘（ Shimadzu Phenomenex S 5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 50 mm ;流速2.5 mL / mn ;於22 0 nM偵測；在8分鐘期間 ，進行0%至100% B的梯度洗提；A=10%甲醇，90% H20 ，0.2% H3P〇4 ; B = 90°/〇 甲醇，1〇〇/0 H20，0.2% Η3Ρ04)。 HRMS ( ESI ) m/z [ M + H ] + ( C25H29N4〇2 ):理論値： 47 1.229 1 ；實測値：47 1.2273 ° 實施例294 5 -第二丁基- N-(2-(2 -第三丁基苯氧基）噻吩-3-基）-1H- -205- 200530217 (202)
294a
2- (2-第三丁基苯氧基）-3-硝基噻吩
將 2 -第二 丁基酣（1.04 g，6.93 mmol) 1.0 g，10.1 mmol)添加至在加壓容器內之由2-噻吩（1 · 1 3 g，6.93 mmol )於 NMP ( 1 0 mL )戶/ 液。用氮氣沖洗該反應液，予以密封且於1 〇 5 °C 小時。將該反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（〜 予以稀釋，並且用飽和的氯化鈉水溶液（2 X〜 予以淸洗二次。然後，用乙酸乙酯反萃取含水白i 合倂的有機物經硫酸鎂乾燥，經過濾及濃縮後’ 製的所企求產物。 294b 碳酸鉀（ 氯-3-硝基 f形成的溶 下加熱4 8 150 mL ) 15 0 mL ) 丨洗液。令 可得到粗 -206- 200530217 (203) 2- (2 -第二丁基苯氧基）-3-胺基噻吩 ocNH2 S人〇
(J 294b 將前述殘留物納入在一加壓容器內的 中，並且添加雷尼鎳（於水中，〜300 mg 於中度的真空中，將該反應液脫氣，然後 6 0-65 psi )，並且於氫氣氛下攪拌約3小 將氫氣裝入反應器中（回到60-65 psi)， 攪拌一整夜。藉由經過Celite®的過濾，:， 心別讓濾餅乾燥且別讓固體觸媒燃燒 Celite®濾墊，直到在洗提液中觀察到UV 快速層析法（1 10 g IS CO氧化矽濾筒，0 /己烷，40分鐘期間，在15%乙酸乙酯/ 鐘，5 0 ml /分鐘），進行純化，可得到實 物（2.0g) 〇 〔M + H〕 =248.3 〇 294c 2-(2-第三丁基苯氧基）-3-異硫氰基噻吩 THF (50 mL) )及一攪拌棒。 置於氫氣氛下（ 時。然後，再次 並且將該反應液 去除觸媒，要小 。用 THF淸洗 活性爲止。利用 至1 5 %乙酸乙酯 己烷停留1 〇分 施例294b化合 -207- 200530217 (204)
294c 將實施例294b化合物（14.84 mg，0.0600 mmol)於 無水DCM ( 1 .0 mL )所形成的溶液逐份地添加至硫羰基二 咪唑（21.39 mg，0.1200 mmol)於無水 DCM (0.50 mL) 所形成的冰***液中。在〇 °C下，將該反應混合物搖晃1 小時，然後令其溫熱至室溫，且同時攪拌2小時。將該反 應溶液濃縮。將所得到的殘留物溶於最少量的DCM中， 並且將其裝塡至含有2.0 g氧化矽的SPE管中。用10-20% 乙酸乙酯（於己烷中）洗提產物，可得到化合物294c。 實施例294 將0.50 mL之4-(第三丁基）-1，2-二胺基苯於DCE 所形成之0.2 4M儲存溶液添加至實施例294 c ( 0.060 mmol )於DCE ( 1 mL )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應 液攪拌6.5小時。添加0.50 mL之EDC於DCE所形成之 0.2 4 Μ儲存溶液，並且在室溫下，將該反應液攪拌一整夜 。由於結晶化不完全，所以添加另外的4-(第三丁基）-1，2-二胺基苯於DCE所形成之0.24Μ儲存溶液（〇·5〇 mL )。在室溫下，將該反應液搖晃5小時’然後予以濃縮。 利用製備HPLC ( 20% B至1 〇〇% B的連續梯度；A = 90 : 10 ： 0.1 H20 : CH3CN : TFA ； B = 90 : 1〇 : 〇」CH3CN : -208- 200530217 (205) H20 : TFA )，進行純化，可得到呈黃色油狀物的實施例 294 化合物（1.12 mg) 。〔Μ + Η〕+ = 420·13〇 實施例295 Ν- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(卜甲氧基乙 基）苯並〔d〕噻唑-2 -胺
Me
0"BU 295
實施例2 9 5化合物係藉令甲醇與實施例2 2 7化合物根 據實施例144的方法反應而製備得的。iR = 8.188分鐘（ Shimadzu Zorbax SB C 1 8 4.6 x 75 mm;流速 2.5 mL / mn ;於2 2 0 nM偵測；在8分鐘期間，進行〇 %至1 0 0 % B的 梯度洗提；A=1 0% 甲醇，90% H20，0.2% H3P〇4 ; B = 90% 甲醇，10% H20，0.2 % Η 3 Ρ Ο 4 ) 。HRMS ( ESI) m/z [ Μ + Η 〕+ 432.2。4 NMR ( 5 00 MHz, CD3OD ) 5 ppm 1.33 ( m， 9H ) ，1.35 ( d，J=6.6 Hz, 3H ) ，3.22 ( s, 3H ) ，4.41 (
q，J=6.6 Hz，1H ) ，6.96 ( dd, 8 · 2 5，1.6 Hz，1H )， 7.15-7.25 ( m，3H) ，7.3 6 ( dd5 >8.25，1.65 Hz, 1H)， 7.46(dd，J=8.25，1.65Hz，1H ) ，7 · 5 8 ( d，8 · 2 5 Η z，1H )，7.72 ( d, J=1 . 1 Hz, 1H ) ，7 · 8 5 ( d d，4.9 5，1.65 Hz, 1H ) ，8.71 (dd，1.65，7.7 Hz, 1H)。 -209- 200530217 (206) 實施例296 6 -溴基苯並〔d〕噻唑-2-基（2- (2 -第三丁基苯氧基）吡 啶-3-基）胺甲酸第三丁酯 t-Bu
Br
296 將91mg(0.2mmol)之實施例236化合物、50mg( 0/2 3 mmol)之二碳酸二第三 丁酯、25 mg (0.2 mmol)之 DMAP以及5 mL二氯甲烷混合在一起，並且於室溫下， 予以攪拌一整夜。添加2 mL水，分離出有機相，令其經 硫酸鎂乾燥並且予以蒸發，可得到呈粗製非晶形固體之所 企求的產物。利用製備HP LC進行進一步純化（用75% B 至1 0 0 % B的連續梯度洗提；A = 9 0 : 1 0 : 0.1 Η 2 Ο :甲醇： TFA ； Β = 90 ： 10 ： 0.1 甲醇：H20: TFA)，可產生實施 例 296 化合物。fR = 8.7 84 分鐘(Shimadzu Phenomenex S5 ODS 4.6 x 50 mm Luna 4.6 x 50 mm;流速 2.5 mL / mn; 於22 0 nM偵測；在8分鐘期間，進行〇%至100% B的梯 度洗提；A= 10% 甲醇，90% H20，0.2% H3P〇4 ; B = 90% 甲 醇，1 0%H2O，0.2% H3P〇4 ) 。HRMS ( ESI) m/z [ M + H ] + 5 5 5.2。 - 210- 200530217 (207) 實用性 本發明之化合物係抗血小板劑，因此可用於維持血液 的流動。此外，本發明之化合物可用於治療或預防與血小 板有關的病症。在本文中所用到的「與血小板有關的病症 」係指任何可藉由投服抗血小板劑而預防、部分緩和或治 癒的病症。因此，本發明之化合物可用於治療或預防各種 與血小板有關的病症，包括：栓塞或血栓性插塞狀況；急 性冠狀症候群（諸如，冠狀動脈疾病、心肌梗塞（MI )、 不穩定型心絞痛以及非Q波心肌梗塞）；血栓性插塞中風 (諸如，因心房纖維顫動或心室壁血栓（低排出部分）所 造者）；靜脈栓塞（包括深層靜脈栓塞）；動脈栓塞；腦 栓塞；肺插塞；腦插塞；末梢閉塞性動脈疾病（例如，末 梢動脈疾病、間歇跛、嚴重的腿絕血、截斷的阻礙、心血 管發病（諸如，心肌梗塞、中風或死亡）的阻礙）；外科 手術、介入性心臟病學或身體無法活動所造成之血栓性插 塞結果；藥療（諸如，口服避孕藥、荷爾蒙取代療法及肝 燐脂）所造成的血栓性插塞結果；動脈硬化血管疾病以及 導致組織絕血之動脈硬化斑塊破裂所造成的栓塞結果；預 防動脈硬化斑塊形成；移植性動脈硬化；懷孕（包括胎兒 喪失）的血栓性插塞倂發症；由栓塞質（例如，凝血因子 V 基因的 Leiden 點突變、以及高胱胺酸質（ homocystinenimia))所造成的血栓性插塞結果；由癌症 所造成的趨血栓阻塞性結果及/或倂發症；人工表面（諸 如，支架、血液和氧氣、分流器、血管內室輸液塞、血管 -211 200530217 (208) 移植物、人工瓣膜等）的栓塞；凝血病變（例如，散佈性 血管內凝固（DIC ));凝固症候群；血管再造性動脈硬 化、再狹窄及全身性感染；轉移及腫瘤植入的預防；糖尿 病倂發症（包括視網膜病、腎病及神經變性病）；炎症； 絕血（諸如，由血管閉塞、腦梗塞、中風及相關腦血管疾 病所造成的）；卡沙巴梅症候群（Kasabach-Merritt syndrome);心房纖維顫動；心室擴大（包括擴張的心肌 病以及心臟衰竭）；再狹窄（例如，動脈外科手術後所引 起者，或是內因性或外因性）。 除了作爲抗血小板劑之外，本發明之化合物被發現在 各種其他情況下亦具有實用性，包括：作爲骨耗損（諸如 ，各種骨質疏鬆狀況下所發生者）的抑制劑；作爲胰島素 過多症狀況下之胰島素分泌抑制劑；作爲血管緊縮劑（諸 如，用於敗血性或血容積過少性休克之情況下者）；作爲 平滑肌放鬆的抑制劑（諸如，用於治療失禁）；或是用於 交感神經傳送之抑制具有治療效果的其他情況（諸如，感 受傷害或神經組織再生）。最近，P 2 Y i拮抗劑之此等或其 他許多有潛力之實用性已受到檢視 (Brunstock，G · and Williams，M. J. P/zarm. 户· T/zer. 2000，295，862-9 )且建 議於該文獻內。 本發明之化合物還可用作爲診斷試劑及助劑。例如， 本發明化合物可用於維持經化學分離之含有血小板的全血 (諸如，分析及生噁唑驗或輸血所需者）的反應性。此外 ’本發明之化合物還可用於維持與血管外科手術（包括繞 212- 200530217 (209) 道移植，動脈重建，切除術，血管移植物以及支架開放， 器官、組織及細胞植入及移植）有關之血管開放。此外， 本發明之化合物亦可用於維持與介入性心臟病學或血管外 科手術（包括：繞道移植，動脈重建，血管移植及支架開 放，器官、組織及細胞植入及移植）有關之血管開放。 P2Y!分析 使用細胞膜結合分析法來確定〔33P〕2MeS_ADP之抑 制劑結合至選殖的人類 P2Yi受體。由 Incyte Pharmaceuticals取得人類P2Yi的cDNA純種系，並且利 用已確立的技術（所採用之技術的槪要可參見於Ausubel， F. et al.9 Current Protocols in Molecular Biology, 1995 John Wiley and Sons, NY，NY)，來確認基因順序。將基 本編碼順序傳代選殖至pCDNA 3·1 ( Invitrogen)，而產 生P2Y!表現構築體。然後，將該構築體轉染至人類胚腎 細胞系HEK-293，並且於Genetcin® ( G418硫酸酯；Life Technologies)內選出穩定的轉染子。就結合活性，篩選 出數個細胞系，並且選出一細胞系（HEK293 #49 )，供進 一步特性化所用。藉由在150 mm培養皿中、於DMEM / 10% FBS 內、在 1 mg/ml G418 存在下培養 HEK 293 #49 直到細胞爲 80-90%合流（confluent )爲止，以製備細胞 膜。然後，用冰的（4°C ) D-PBS淸洗該培養皿二次，並 且藉由將細胞刮取至10 niL D-PBS中，來收穫細胞。藉由 離心（1，000 g，10分鐘，)，將細胞小九化，並且將 -213- 200530217 (210) 結果所得到的小九再懸浮於Lysis緩衝液（1 0 mM Tris ( 7·4 ) ’ 5 mM氯化鎂〔如製造廠商所建議的，其含有
Complete®蛋白酶抑制劑混合液（R0Che Cat # 1 8 73 5 80 )〕
)。然後，於D o u n c e均化器（1 〇 -1 5擊打，B杵，冰上） ，將該懸浮液均化，並且於1 5 0，0 0 0 g、4 °C下，將該均化 物旋轉5分鐘，而形成九粒大的碎屑。在1 5 0，0 0 0 g、4 °C 下，將該上淸液離心1小時，並且將所得到的細胞膜小九 再懸浮於 〇 · 5 - 1 m L 緩衝液 B ( 1 5 m Μ Η E P E S ( 7 · 4 ) ，1 4 5 mM NaCl，0· 1 mM MgCl2，5 mM EDTA，5 mM KC1 )，並 且儲存於_70°C下直到使用爲止。 結合反應係在 WGA FlashPlate ( PerkinElmer Life
Sciences，Cat #SMP 105A)中、於體積爲 200 // L 的液體 中進行的，該液體係由約45 fmol的P2Yi受體（總蛋白質 爲 5 // g ) 、〇·5 nM 之〔33P〕2MeS-ADP ( PerkinElmer; 2,000 Ci / mmol )、以及各種濃度的受試化合物（通常係 在50 // Μ至10pM之間）於含有1% DM SO之緩衝液b所 形成的。令反應於室溫下進行1小時，然後，吸出水溶液 部分。將培養平盤密封，而剩餘的〔33P〕會結合至培養 平盤上，利用閃爍計數法，進行測定。利用非線性回歸法 (XLFit，ID Business Solutions Ltd·)來準備劑量-反應 曲線（IC5G)，並且利用 Cheng-Prusoff 關係式（Ki = IC50 / ( 1+L/ Kd)，其中，2MeS-ADP 對於 Ρ2Υι 受體的 Kd 經測定爲1.4 nM)，計算出結合常數（KJ 。
在？2丫1結合分析法中受試的化合物若呈現出<10//M -214- 200530217 (211) 的，則被認爲係具有活性的。本發明之較佳化合物具有 <1 // Μ的Ki。更佳之本發明化合物的L則<〇. 1 μ Μ。再更 佳之本發明化合物的Ki則<0 · 0 1 // Μ。本發明之化合物已 經過證實在Ρ 2 Y i結合分析實驗中，呈現出< 1 0 // Μ的Ki， 因此，確認彼等可用於調節P2Yi的活性。 本發明化合物可相互倂合使用，或是與其他的抗血小 板劑倂合使用。此外，本發明化合物可與一或多種其他的 各種治療劑倂用，包括：防治心律不整劑；抗高血壓劑； 防血栓及/或血栓溶解藥劑；鈣道阻斷劑（L類型及T類 型）；心苷類；利尿劑；礦物皮質酮受體拮抗劑；磷酸二 酯酶抑制劑；降膽固醇/血脂劑以及血脂肪組合治療劑； 防糖尿病劑；抗抑鬱劑；以及抗發炎劑（類固醇類及非類 固醇類）；抗骨質疏鬆劑；荷爾蒙取代治療劑；口服避孕 藥；抗凝固劑；抗肥胖劑；抗焦慮劑；抗增生劑；抗腫瘤 劑以及胃食管反流疾病治療劑；生長荷爾蒙及/或生長荷 爾蒙促泌素；甲狀腺模仿劑（包括甲狀腺受體拮抗劑）； 抗感染劑；抗病毒劑；抗細菌劑；以及抗黴菌劑。 用於與本發明化合物倂合使用之適當防治心律不整劑 的例子包括有：I類樂劑（§者如’普羅帕酮[(p r 〇 p a f e η ο n e ));II類藥劑（諸如，卡凡二醇（carvadiol)及普奈諾 爾（propranolol ); III 類藥劑（諸如，心得怡（sotai〇i ) 、多非利特（d 〇 f e t i 1 i d e )、乙胺碘呋酮 (amiodarone) 、
阿奇利特（azimilide )以及依布利特（ibutilide ) ) ; IV 類藥劑（諸如，地爾硫卓（diltiazem )以及異博停（ -215- 200530217 (212) verapamil) ) ; K+道開通劑，諸如，lAeh抑制劑、以及 I κ u r抑制劑（例如，美國專利申請公開案U S 2 0 0 3 0 0 2 2 8 9 0 所揭示的化合物）。
用於與本發明化合物倂合使用之適當抗高血壓劑的例 子包括有：α腎上腺素功能阻斷劑；/3腎上腺功能阻斷劑 •，齡道阻斷劑（例如，地爾硫卓（d i 11 i a z e m )、異博停（ verapamil )、硝苯吡啶（nifedipine )、阿羅得平（ amlodipine)以及麥倍法迪（mybefradil));利尿劑（例 如，*** （chlorothiazide )、雙氫*** （ hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪（flumethiazide)、氫 甲噻嗪（hydroflumethiazide )、节氟噻曉（ bendroflumethiazide)、甲基氯噻曉（ methylchlorothiazide )、三氯噻曉（trichloromethiazide )、多噻嗪（polythiazide)、节噻曉（benzthiazide)、 利尿酸翠快那芬（ethacrynic acid tricrynafen)、氯嚷酮 (chlorthalidone)、利尿磺胺（furosemide)、妙梭里敏 (musolimine ) 、丁 苯氧酸（bumetanide)、翠姆垂尼（ triamtrenene )、氨氯舭脒（amiloride)、安體舒通（ s p i r ο η ο 1 a c t ο n e ));腎酵素抑制劑；A C E抑制劑（例如 ，卡托普利（c a p t 〇 p r i 1 )、佐芬普利（ζ 〇 f e η 〇 p r i 1 )、福辛 普利（fosinopril)、依那普利（enalapril)、瑟拉普利（ ceranopril )、希拉普利（cilazopril)、地拉普利（ delapril )、噴托普利（pentopril )、D奎那普利（quinapril )、雷米普利（ramipril)、賴諾普利（lisinopril))； -216- 200530217 (213) AT-1受體拮抗劑（例如，洛沙坦（losartan)、依貝沙坦 (irbesartan )、纈沙坦（valsartan) ) ; ET 受體拮抗劑
(例如，西它瑟坦（sitaxsentan)、阿瑟坦（atrsentan) 以及美國專利第5,6 1 2,3 5 9號及第6,043,265號所揭示的 化合物）·，二元ET / All拮抗劑（例如，WO 0 0/0 1 3 8 9所 揭示的化合物）；中性肽鏈內切酶（NEP )抑制劑；血管 肽酶（vasopepsidase)抑制劑（二元 NEP-ACE抑制劑） (例如，奧馬曲拉 （omapatrilat )、傑摩曲拉（ gemopatrilat )以及硝酸鹽）。 用於與本發明化合物倂合使用之適當抗血小板劑的例 子包括有：GPIIb / Ilia阻斷劑（例如，阿昔單株抗體（ abciximab )、埃替非巴肽（eptifibatide )、替羅非班（ tirofiban)、因特林（integrelin));其他 P2Y!括抗劑 (例如，克羅匹多（clopidogrel)、梯可匹定（ ticlopidine )、普拉蘇格（prasugrel));凝血噁院受體 洁抗劑（例如，依非曲班（i f e t r 〇 b a η ));阿斯匹靈；以 及有或無阿斯匹靈的 PDE-III抑制劑（例如，潘生丁（ dipyridamole ) ) ° 用於與本發明化合物倂合使用之適當防血栓藥劑及/ 或血栓溶解藥劑的例子包括有：組織血纖維蛋白溶酶原抑 制劑（天然或重組的），替奈替普酶（tenecteplase)( TNK )及藍替酶（lanoteplase ) ( nP A );因子 V11 a 抑制 劑；因子Xa抑制劑；因子Xia抑制劑；凝血酶抑制劑（ 諸如’水輕素及阿加曲班（a r g a t r 〇 b a η ) ) ; P AI -1抑制劑 -217- 200530217 (214) (亦即，組織血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑的失活物） ;α 2 -抗血纖維蛋白酶；鏈球菌激酶、尿激酶及前尿激酶 ;以及對甲氧苯甲醯化的血纖維蛋白溶酶原鏈球菌激酶活 化劑錯合物。
用於與本發明化合物倂合使用之適當鈣道阻斷劑（L 類型及Τ類型）的例子包括有：地爾硫卓（diltiazem)、 異博停（verapamil)、硝基D比U定（nifedipine)、阿羅得 平（amlodipine)及麥倍法迪（mybefradil)。 用於與本發明化合物倂合使用之適當心苷類的例子包 括有：洋地黃及烏本箭毒苷。 用於與本發明化合物倂合使用之適當利尿劑的例子包 括有：氯噻曉 （chlorothiazide)、雙氫氯噻曉 （ hydrochlorothiazide)、氫氟噻曉（flumethiazide)、氫 氟甲噻曉 （hydroflumethiazide ) 、 节氟噻曉 （ bendroflumethiazide)、甲基氯噻曉（ methy lchlorothiazide )、三氯噻曉(tri chi oromethi azide )、多噻嗪（polythiazide)、节噻曉（benzthiazide)、 利尿酸翠快那芬（ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮 (chlorthalidone)、利尿磺胺（furosemide)、妙梭里敏 (musolimine) 、丁 苯氧酸（bumetanide)、翠姆垂尼（ triamtrenene )、氨氯卩比脒（amiloride)、安體舒通（ spironolactone ) 。 用於與本發明化合物倂合使用之適當礦物質皮質酮受 體拮抗劑的例子包括有：安體舒通（spironolactone )及艾 -218· 200530217 (215) 利通（eplirinone)。 用於與本發明化合物倂合使用之適當磷酸二酯酶抑制 劑的例子包括有：PDE III抑制劑（諸如，西洛他唑（ cilosazol ));及 PDE V抑制劑（諸如，威而剛（ sildenafil ) ) °
用於與本發明化合物倂合使用之適當膽固醇/血脂降 低劑及脂肪組合治療劑的例子包括有：HMG-CoA還原酶 抑制劑（例如，普伐史塔汀（p r a v a s t a t i η )、洛伐史塔汀 (lovastatin )、阿托伐史塔汀（atorvastatin )、辛伐史 塔汀（simvastatin ) 、NK-1 04 (亦稱爲依他伐史塔汀（ itavastatin)或尼伐史塔汀（nisvastatin)或尼班史塔汀（ nisbastatin )以及 ZD-4522 (亦稱爲羅素伐史塔汀（ rosuvastatin)或阿他伐史塔汀（atavastatin)或維沙史塔 汀（visastatin));角鯊烯合成酶抑制劑；纖維酸衍生物 (fibrates );膽汁酸排出劑（諸如，硝膽胺（que stran ) );ACAT抑制劑；MTP抑制劑；脂肪氧合酶抑制劑；膽 固醇吸收抑制劑；以及膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑（例如 ，CP-529-414) 〇 用於與本發明化合物倂合使用之適當防糖尿病劑的例 子包括有：雙胍類（例如，二甲雙胍）；苷酶抑制劑（例 如，糖祿（acarbose ));胰島素（包括胰島素促泌素或 胰島素敏化劑）；氯茴苯酸類（m e g 1 i t i n i d e s )(例如，瑞 格列奈（repaglinide ));磺醯脲類（例如，格列美脲（ glimepiride )、格列本脲（glyburide )以及格列D比曉（ -219- 200530217 (216) g 1 i p i z i d e ));雙胍類/格列本脲組合物（例如，格魯克 帆（g 1 u c 〇 v a n c e ));噻唑卩疋一酮類（例如，曲格列酮（ troglitazone)、羅格列酮（rosi§litaz〇ne)及卩比格列酮（ pioglitazone) ) ; PPAR-J 拮 ί几劑；PPAR-7 拮抗劑； PPAR a / r二元洁抗劑；S G L T 2抑制劑；脂肪酸結合蛋 白質（aP 2 )的抑制劑（諸如，美國專利第6，5 4 8,5 2 9號所 揭示者）；似胰增血糖素的肽- I ( GLP-1 ):以及二肽基 肽酶IV ( DP4 )抑制劑。 用於與本發明化合物倂合使用之適當抗抑鬱劑的例子 包括有：奈法π坐酮（nefaz〇d〇ne)及瑟措林（sertraline) 〇 用於與本發明化合物倂合使用之適當抗發炎劑的例子 包括有：潑尼松 （prednisone );*** （ dexamethasone);恩博（enbrel);蛋白質酪氨酸激酶（ PTK)抑制劑；環氧酶抑制劑（包括NSAIDs、以及COX-1及/或COX-2抑制劑）：阿斯匹靈；消炎痛；布洛芬（ ibuprofen);皮歐西康（prioxicam);奈普生（naproxen );希樂葆（celecoxib);及 / 或偉克適（rofecoxib)。 用於與本發明化合物倂合使用之適當抗骨質疏鬆劑的 例子包括有：阿侖膦酸鹽及拉羅西芬。 用於與本發明化合物倂合使用之適當荷爾蒙取代治療 劑的例子包括有：***（例如，結合的***）及雌二 醇。 用於與本發明化合物倂合使用之適當抗凝固劑的例子 -220- 200530217 (217) 包括有：肝燐脂類（例如，未分化且低分子量的肝燐脂， 諸如，依諾肝素（enoxaparin)及達肝素（dalteparin)) 〇 用於與本發明化合物倂合使用之適當抗肥胖劑的例子 包括有：歐里特（orlistat )及aP2抑制劑（諸如，美國專 利第6,548,529號所揭示者）。 用於與本發明化合物倂合使用之適當抗焦慮劑的例子 • 包括有：二氮平（diazepam)、氯羥去甲安定（i〇razepani )、丁螺旋酮（buspirone)、以及雙羥萘酸經曉。 用於與本發明化合物倂合使用之適當抗增生劑的例子 包括有：環孢靈A、太平洋紫杉醇、阿黴素（adriarnycin )、艾琵西酮（epithilones )、順式鉑及碳鉑。 用於與本發明化合物倂合使用之適當抗腫瘤劑以及胃 食管反流疾病治療劑的例子包括有：法莫替丁 （ famotidine)、雷尼替丁（ranitidine)、以及奧美拉 D坐（ • omeprazole )。 前文所述之各種的其他治療劑可以與式丨化合物相同 的劑型或不同的劑型，以技藝上或PDR中已知的劑量及 服法，來進行投藥。 本發明化合物可與一或多種前述藥劑一起以協同的方 式作用，以預防成功的栓塞治療後的再閉塞及/或減少再 灌k的日寸間。本發明化合物亦可減少血检溶解劑的用量， 因而將可能的出血副作用減低到最小的程度。 本發明化合物還可用作爲標準或參考化合物（例如， -221 - 200530217 (218) 作爲用量標準物或對照物），用於涉及血小板 之抑制的試驗或分析。如是之化合物可提供於 ，例如，用於涉及血小板ADP售體的藥學硏 本發明化合物可作爲參考物，用於就其本身的 未知活性之化合物進行比較的分析中。這會讓 實驗是否正確的進行且提供比較的基礎，尤其 合物爲參考化合物的衍生物的情況下。當硏發 φ 實驗計畫時，本發明化合物可用於測試彼等的3 本發明化合物亦可用於涉及血小板ADP 分析。例如，藉由添加相關之經輻射標記的化 的試樣中且測量與P2Yi受體的結合程度，可 樣中P2Yi的存在。 本發明亦涵蓋一製造物件。在本文中所用 物件」係包括（但不侷限於）：組套及包裝物 製造物件包含：（a)第一個容器；（b)置於 Φ 器內的藥學組成物，其中，該組成物包含：第 ，其包含本發明之化合物或其藥學上可接受的 (c) 一張仿單說明書（package insert)，其 學組成物可用於治療血栓性插塞病症（如前文 。在另一體系中，該仿單說明書係說明該藥學 第二個治療劑倂合使用（如前文所定義者）， 栓性插塞病症。該製造物件還可包含：（d ) ，其中，該元件（a)及（b)係置於該第二個 件（c )係置於該第二個容器之內或之外。所 ADP受體 市售組套中 究。例如， 活性與具有 實驗者確定 係在受試化 新的分析或 家效性。 受體的診斷 合物至未知 測得未知試 到的「製造 。本發明之 該第一個容 一個治療劑 鹽類；以及 係說明該藥 所定義者） 組成物可與 用於治療血 第二個容器 容器內且元 謂置於該第 -222- 200530217 (219) 一個及第二個容器內的意思係指各容器將物品容納在其範 圍內。 該第一個容器爲一貯藏器，用於容納藥學組成物。此 容器可爲製造、儲藏、運送及/或各別/整批出售之用。 該第一個容器意欲包括：瓶子、壺、管形瓶、注射器、軟 管（例如，用於乳霜製劑）、或是任何其他用於製造、容 納、儲藏、或配給藥學產物的容器。 • 該第二個容器係用於容納該第一個容器以及非強制的 仿單說明書。該第二個容器的例子包括（但不侷限於）： 盒（例如，硬紙板或塑膠的）、板條箱、紙板盒、提袋（ 例如’紙袋或塑膠袋）、小袋、以及粗布製的大袋。該仿 單說明書可藉由膠帶、黏膠、訂書釘、或其他附著方法， 物理性地附在該第一個容器的外側。另外，其可在未物理 性附著的情況下，與該第二個容器的外側鄰接或接觸。 該仿單說明書可爲一標籤、貼紙、標示等，其係記載 ® 與置於該第一個容器內之藥學組成物有關的資料。所記載 的資料通常係由主管該製造物件之販賣區域的管理機構（ 例如’美國食品及藥物管理局）來決定。較佳的是，該仿 單說明書特別地記載了該藥學組成物之經過批准的適應症 。該仿單說明書可由人們可讀取其內或其上所含有之資料 的任何材料製成。該仿單說明書宜爲所要的資料已形成（ 例如’印刷或塗覆）於其上的可印刷材料（例如，紙、塑 膠、硬紙板、錫箔、背面有黏著劑的紙或塑膠等等）。 223- 200530217 (220) 劑量及配方 本發明之化合物可以口服劑型來投藥，諸 囊劑（前二者各包括緩釋或定時釋離配方）、 、粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿、以及乳 可以經靜脈內（大九劑或注射劑）、經腹膜內 或經肌內形式，來進行投藥，所使用的所有劑 藥學技藝之士所熟知的。彼等雖可單獨投藥， • 係與根據所選用之投藥途徑以及標準藥學實務 載體一起投用。 當然，本發明化合物之劑量服法係取決於 ，諸如，特定藥劑之藥學動力特性以及形式與 服用者的人種、年齡、性別、健康、服藥狀況 狀的性質及嚴重程度；合倂治療的種類；治療 藥途徑；病人的腎臟及肝臟功能；以及所企求 師或獸醫可決定且指示供預防、對抗或遏止血 B 症之進展所需的藥物有效量。 當用於所指出的效果時，根據通用準則， 的每日口服劑量係在約0.001至1 000 mg / kg 天的範圍內，較佳者係在約0.01至100 mg/ /天的範圍內，最佳者係在約1.0至20 mg/ /天的範圍內。就經靜脈內投藥而言，在固定 間，最佳的劑量係在約1至約1 0 mg / kg /分 之化合物可以單一每日劑量來投藥，或是該總 以每天二次、三次或四次的攤分劑量來投藥。 如，片劑、 丸劑、粉劑 劑。彼等亦 、經皮下、 型皆係習於 但是通常皆 選定之藥用 已知的因素 投藥途徑； 及體重；症 的頻度；投 的療效。醫 栓性插塞病 各活性成份 (體重）/ kg (體重） kg (體重） 速率注射期 鐘。本發明 每日劑量可 -224- 200530217 (221) 本發明化合物可藉由適當鼻內賦形劑的局部使用，以 鼻內劑型來投藥，或是使用經皮的皮膚貼片，經由經皮途 徑來投藥。當以經皮遞送系統來投藥時，在整個劑量服法 過程中，劑量的投用當然係連續而非間歇的。 本發明化合物通常係與根據預定的投藥形式（亦即， 口服片劑、囊劑、酏劑、糖槳等等）適當地選擇且符合習 用藥學實務之適當稀釋劑、賦形劑、或載體（在本文中總 稱爲藥用載體），摻合在一起以進行投藥。 舉例而言，就口服之片劑或囊劑形式而言，活性藥物 成分係與口服、無毒性、藥學上可接受、惰性載體倂合在 一起，諸如，乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、 硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨糖醇等等； 就口服的液劑形式而言，口服藥物成分係與任何口服、無 毒性、藥學上可接受、惰性載體倂合在一起使用，諸如， 乙醇、甘油、水等等。此外，視需要，亦可將適當的黏合 劑、潤滑劑、崩解劑、以及染色劑倂入該混合物中。適當 的黏合劑包括：澱粉、明膠、天然糖類（包括葡萄糖或 石-乳糖）、玉米增甜劑、天然及合成的樹膠（諸如，阿 拉伯樹膠、黃蓍膠、或褐藻酸鈉）、羧甲基纖維素、聚乙 二醇、蠟類等等。用於此等劑量形式的潤滑劑包括：油酸 鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等 等。崩解劑包括（但不限於）：澱粉、甲基纖維素、洋菜 、膨潤土、漢生膠等等。 本發明之化合物亦可以微脂粒遞送系統的形式，諸如 -225- 200530217 (222) ，小的單薄層小囊（small unilamellar vesicles)、大的單 薄層小囊（large unilamellar vesicles)以及多薄層小囊（ multilamellar vesicles )，進行投藥。該微脂粒可由各種 磷脂類（諸如，膽固醇、硬脂醯基胺、或硬脂醯膽鹼類） 製得。 本發明之化合物還可與作爲對象藥物載體的可溶性聚 合物偶合在一起。如是之聚合物包括有··聚乙烯基吡咯啶 酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥基 乙基天冬氨醯胺-酚、或是經軟脂醯基殘基取代的聚環氧 乙烷-聚賴氨酸。此外，本發明之化合物可與一系列生物 可降解的聚合物偶合在一起，用於達到藥物的緩釋，例如 ，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚艾 普西隆己內酯（polyepsilon caprolactone)、聚羥基丁酸 、聚正酯類、聚縮醛類、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯 類、以及水凝膠的交聯或兩親區段共聚物。 適用於投藥的劑量形式（藥學組成物）在每一劑量單 位中，可含有約// g至約1 0 0 // g的活性成分。在此等藥學 組成物中，活性成分所存在的量通常係約〇 . 5 _ 9 5重量％ ( 基於組成物的總重）。 明膠的膠囊可含有活性成分以及粉末狀的載體，諸如 ，乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等等。 類似的稀釋劑可用於製造壓縮片劑。不論是片劑或囊劑皆 可製造成緩釋的產物，以提供藥物在數小時期間的連續釋 離。壓縮片劑可經糖衣或薄膜塗覆，以遮蔽任何令人不悅 -226- 200530217 (223) 的味道且保護片劑免於暴露在大氣中’或爲腸溶片的形式 ，俾便在胃腸道內選擇性崩解。 用於經口投藥的液體劑型可含有染色及調味劑’以增 加病人的接受度。 一般而言，水、適當的油類、鹽水、含水的右旋糖（ 葡萄糖）以及相關的糖溶液以及二醇類（諸如，丙二醇或 聚乙二醇類）乃經腸投服之溶液的適當載體。用於經腸投 φ 藥的溶液宜含有活性成分的水溶性鹽類、適當的安定劑、 以及是需要使用的緩衝物。抗氧化劑（諸如，亞硫酸氫鈉 、亞硫酸鈉、或抗壞血酸，彼等可單獨或相互合倂使用） 爲適當的安定劑。亦可使用檸檬酸及其鹽類，還有EDTA 的鈉鹽。此外，經腸投藥的溶液可含有防腐劑，諸如，氯 化苯二甲羥胺、對羥苄酸甲酯或丙酯、以及氯丁醇。 適當之藥用載體記述於 尸
Science, Mack Publishing Company;此書乃此一領域的標 # 準參考書。 當本發明之化合物與其他抗凝固劑倂合在一起時，例 如，每日劑量可爲約0.1至l〇〇//g / kg (病人體重）的本 發明化合物以及約1至7.5 // g / kg (病人體重）的第二個 抗凝固劑。就片劑劑型而言，所存在之本發明化合物的量 通常爲約5至1 0 // g /劑量單位，而第二種凝固劑的量爲 約1至5 // g /劑量單位。 當本發明化合物係與抗血小板劑倂合投藥時，每日劑 量通常可爲約0.01至25/zg / kg (病人體重）之本發明化 -227- 200530217 (224) 合物以及約5 0至1 5 0 // g / k g (病人體重）之抗血小板劑 ’此乃通用的準則；而較佳的是，約〇 · 1至1 g / k g (病 人體重）之本發明化合物以及約1至3 // g / kg (病人體重 )之抗血小板劑。 當本發明化合物係與血栓溶解劑倂合投藥時，每曰劑 量通常可爲約0· 1至l//g / kg (病人體重）之本發明化 合物，而在血栓溶解劑的情況下，當血栓溶解劑與本發明 化合物倂合投藥時，其通常劑量較單獨使用時減少約TO-gO% 。 當有二或多個前述之第二個治療劑與本發明化合物倂 合投藥時，鑒於治療劑在倂合投藥時的添加（additive ) 或協同（synergistic)效果，各成分在典型每日劑量及典 型劑量形式內的量相較於彼等單獨使用時的通常劑量一般 係減少了。 尤其當係提供爲單一劑量單位時，倂合的活性成分之 間有發生化學相互反映的潛在性。基於此一理由，當本發 明化合物與第二個治療劑倂合於單一劑量單位時’彼等係 經調配成即使活性成分係倂合於單一劑量單位內’彼等之 間的物理接觸達到最少的狀態（亦即’減少的狀態）。例 如，其中之一活性成分可經腸溶衣塗覆。藉由以腸溶衣塗 覆其中之一活性成分，不但可使倂合活性成分之間的物理 接觸達到最少，還可控制此等成分中之一者在胃腸道內的 釋離，而使得此等成分中之一者不在胃裡釋離’而在腸內 釋離。活性成分中之一者亦可經能夠影響在整個胃腸道內 -228- 200530217 (225) 之緩釋且亦可將倂合活性成分之間的物理接觸達到最少程 度的物質所塗覆。此外，該緩釋成分可額外經腸溶衣塗覆 ，而使得該成分的釋離僅發生於腸內。還有另一嘗試係涉 及：令其中一成分經緩釋及/或腸溶聚合物塗覆，而另一 成分亦經聚合物塗覆，諸如，低黏度等級的羥丙基甲基纖 維素（HPMC )或技藝上已知的其他適當物質，俾便進一 步將活性成分隔開。該聚合物塗層係用來形成防止與其他 成分相互作用的附加阻礙。 此等將本發明之倂合產物之組成分間的接觸（當以單 一劑量形式投藥時，或是雖以各別分開的劑量形式但同時 且藉由相同方式投藥時）減少到最小程度的方法以及其他 的方法，對於習於此藝之士而言，乃明顯易知者’只要他 們瞭解了本發明的揭示內容。
229·

Claims (1)

  1. 200530217 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種式（I)所示之化合物， r13
    (3： (D 或是其立體異構物或藥學上可接受鹽類、或溶劑化物 其中： 環A係選自：
    X1 爲 NR1 1、Ο 或 S ( Ο ) p ;
    X3 爲 CRlla 或 N ; X4 爲 CR1 lb 或 N ; X5 爲 CR1 lb 或 N ; 環E係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、以及嗒 嗪基，且經〇 - 4個R 1所取代； 環B係經0-4個R7所取代苯基，或爲包含碳原子以 及1-4個選自Ο、N、NR6、以及S ( Ο ) p之雜原子的5-至 6-員雜芳基，且該雜芳基係經0-4個R7所取代； -230- 200530217 (2) R1在各情況下獨立爲F、Cl、Br、I、〇CF3、CF3、 -CF2CF3、_ ( CRfRf) r_〇RC、src、cN、N〇2、 _ ( CRfRf) r-NR8R9、_ ( CRfRf) r_c ( 〇) R、 -(CRfRf) r-C ( O) 〇Rc . . ( CRfRf) r.c ( 〇) NR8R9 > _c ( 〇) NR8 ( CRfRf) tNR8R9、-NRi〇 ( CRfRf) nC ( 〇) Rd > -NR10CO ( CRfRf) n〇Rc . -s ( 〇) PNR8R9 ' -NR10S ( O) PRd、-S ( O) Rd、-S ( 〇) 2Rd、-N ( Cm 烷 φ 基）3 + C1-、經0-2個Ra所取代的Cl-6烷基、經0-2個Ra 所取代的C2-6烯基、經0_2個Ra所取代的C2_6炔基、經 0-3 個 Rb 所取代的-(CRfRf) r-c3_1G 碳環或是-(cRfRf) 5_至12-員雜環（其包含碳原子以及1-4個選自N、〇及 S ( Ο ) p的雜原子且經〇-3個Rb所取代）•’ 或是，在兩個相鄰碳原子上的R1與彼等所連結的碳 原子結合一起形成5 -至6 -員碳環或雜環（其包含碳原子以 及0-3個選自N、NH、O、及S(O)P的額外雜原子，且 φ 經0-2個Rb所取代）； γ 爲 NR12、〇、或 S(〇)p; R5爲經0-3個Rb所取代的C3_1G碳環、或是5_至10- 員雜環（其包含碳原子以及1-4個選自N、〇、及s(0) p 的雜原子且經0-3個Rb所取代）； R 6爲η、經〇 - 2個R a所取代的C 1 _6院基、經0 - 2個 Ra所取代的C2·6烯基、經O'"2個Μ所取代的C2-6炔基、 (c 院基）C(〇) _、 （C3-6 環烷基）Cl-3 烷基- C(0 )_、（C3-6 環烷基）C(〇)-、苯基-C(〇)_、苄基 _C( -231 - 200530217 (3) Ο) _、节基- S(o) 2-、（Ci_6 院基）NHC(O) -、( C1 -6 烷基）2NC ( o )-、苯基-nhc ( 0 )-、节基-NHC ( 0 )-、（苯基）（Cm烷基）NC ( O)-、（苄基）（Ci-6烷基 )NC(O) _、 （C!-6 烷基）_S(〇) 2_、苯基 _s(0) 2_、 經 0 - 3 個 R b 所取代的 _ ( C H 2 ) r - C 3 · 1 G ^ 環、或-(C H 2 ) r -5-至10-員雜環（其包含碳原子及1-4個選自N、〇、及 S ( 0 ) p的雜原子且經0-3個Rb所取代）； R7 爲 Η、F、C1、Br、I、Ο C F 3、C F3、〇 Rc、S Rc、CN 、N〇2、-NR8R9、-C ( 〇) Rc、-c ( 〇) ORC、 -C ( O) NR8R9、_NR10C ( O) Rd、_S ( O) pNR8R9、 -S(O) Rd、-S(O) 2Rd、經 〇-2個 Ra 所取代的 Cb6 嫁基 、經0-2個Ra所取代的C2_6烯基、經〇_2個Ra所取代的 C 2 - 6炔基、經〇 - 3個Rb所取代的-(C Η 2 ) r - C 3 _ i 〇碳瓌、 或-(CH2) r-5-至10員-雜環（其包含碳原子及1-4個選 自N、Ο、及S ( Ο ) p的雜原子且經0-3個Rb所取代）; φ 或是，兩個相鄰碳原子上的R7結合在一起形成5 -至 7-員碳環或雜環，該碳環或雜環係包含碳原子及0-3個選 自Ο、N、NR6a、及S ( Ο) P的環雜原子，且經0-3個R7a 所取代； 或是，R6可與相鄰碳原子上的R7結合在一起形成5-至7-員碳環或雜環，該碳環或雜環包含碳原子及〇_3個選 自Ο、N、NR6a、及S ( Ο) P的環雜原子，且經〇_3個R7a 所取代； -232- 200530217 (4) -C(O)-、苄基- C(〇)-、苄基 _s(0) 2-、（c】_4 烷基 )NHC(O) -、（CU4 烷基）2NC(0)-、苯基-NHC(0 )-、苄基->^(：(〇)-、（Cl_4 烷基）-S(0)2、苯基 _ S ( O ) 2 -、經0 - 3個Rb所取代的苯基、或經〇 _ 3個Rb所 取代的苄基； R7a 爲 H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRC、 CN、N02、_NR8r9、c ( 〇) RC …c ( 〇) 〇Rc、 • -C ( O) NR8R9 ^ >NR10C ( 〇) Rd ' -S ( O) PNR8R9 ^ -S ( O) Rd、-S ( 〇) 2Rd、Ci 4 烷基、經 〇-3 個 rd 所取代 的苯基、或經0-3個Rb所取代的苄基； R8在各情況下獨立爲Η、經0-2個Rj所取代的Cl_6 烷基、-C (Ο) Rk、-c (〇) NRf、-C (Ο) Ο- (Cm 烷 基）-C ( Ο ) 〇Rk、_s ( 〇 ) 2Rk、經 〇_3 個 Rj 所取代的-( CRfRf) r-C3_1G 碳環、或是-(CRfRf) r-5 至 10-員雜環（ 其包含碳原子及1-4個選自N、〇、及S(〇)P的雜原子 Φ ，且經0_3個Rj所取代）； R9在各情況下獨立爲Η、烷基或經〇-2個以所取 代的 ( CH2 ) n-C3_1()碳環、或是_ ( Ch2 ) r-5至10-員雜環 (其包含碳原子及1-4個選自N、0、及S(〇)p的雜原 子，且經0-2個Rj所取代）； 或是，當R8及R9連結至相同的氮時，彼等係合併形 成5-至6-員雜環（其包含碳原子及〇至2個選自N、NRj 、0及S ( 0 ) p的額外雜原子）； R10在各情況下獨立爲Η、經0-2個R1Ga所取代的 -233- 200530217 (5) ^ ^ 磁其、經〇-2個 Cl_6烷基、經0_2個R1Ga所取代的2-6 、_(CH2) r_ R 1 0 a所取代的C 2 - 6炔基、經0 * 3個R所取、山 R （其包含碳原子 Γ 碳環、或-(CH2) r-5-至10-貝雑環/ C3_10 上 7 a 經 〇-3 個 及卜4個選自N、0、及S(〇)P的雜原子， Re 所取代）， 々 〇Re、C1、F、 _在各情況下獨立爲H、Ci·4烷基、 CF3、CN、N〇2、_C ( 〇 ) R κ …、…-c ( 〇 ) 〇Rc Br r 〇 ) NR8R9、或 _S ( 〇 ) pRd ; …C 其、經0-2個 β 11爲Η、經0-2個Ra所取代的C^6 k多 JN 快某、 βΐί取代的C2·6烯基、經0-2個Ra所取代的2 π Ra 所取 1 8 9 c ( 〇 ) 〇-( ^〇) R- -c (〇) OR- -C (〇) nr8r9' -C 8p9 户基）-c ( O) 〇Rk、-s ( 0) 2R _s、 、 Cl-4 ^ ；；山卢、或-(CH2 ) r- 經〇_3個Rb所取代的“CH2)’3--: [ο、及 η至1〇-員雜環（其包含碳原子及1-4個进自 \ Ω) P的雜原子，且經〇-3個Rb所取代），c SRc S ( 、rF,、〇R 、 R1 la 爲 H、F、ci、Br、I、0 3 n〇2、-NR8R9、-C(0) Rc、-C(0) 0RC、 c'NR8R9、-NR，（〇)Rd、-“〇)PNR8R、 _C(〇 Rd、_S(〇)2R、經。_2個"斤取代的…院基 -“二個^所取代的〜嫌基^經㈡^所取代的 、經 ^ , rw λ 丨。碳環、 基、經〇-3個^所取代的-(CH2) 3· C2·6 Μ ) 5至1〇-員雜環（其包含碳原子及丨-4個選自 / CH2 J 、及s(0)pW雜原子，且經〇-^Rb所取代）； N、Rllb 爲 -234- 200530217 (6) -(CRfRf) r_ORc、SRC、CN、NO]、·（ CRfRf) r-NR8R9、 -(CRfRf) r-C ( O) Rc、- ( CRfRf) r-C ( O) ORc、 -(CRfRf) r-C ( O) NR8R9、-C ( O) NR8 ( CRfRf) tNR8R9 、-NR10 ( CRfRf) nC ( O) Rd、-NR10CO ( CRfRf) nORc、 -S ( O) PNR8R9、-NR10S ( O) pRd、-S ( O) Rd、
    -S ( O ) 2Rd、經0-2個Ra所取代的（^_6烷基、經0-2個 Ra所取代的C2_6烯基、經0-2個Ra所取代的C2_6炔基、 經 0-3 個 Rb 所取代-(CH2 ) r-C3_1G 碳環、或-(CH2 ) r-5-至10-員雜環（其包含碳原子及1-4個選自N、0、及 S ( Ο ) p的雜原子，且經0-3個Rb所取代）； R12爲Η、經0-2個Ra所取代的Ci_6烷基、經0-2個 Ra所取代的C2_6烯基、經0-2個Ra所取代的C2_6炔基、 -C ( Ο ) Rc、-C(O) ORc、-C(O) NR8R9、-C(O) 0-( Ci.4 烷基）-C ( O ) ORk、-S ( O ) 2Rk、-S ( O ) 2NR8R9、 經 0-3 個 Rb 所取代的-(CH2 ) r-C3_1()碳環、或-(CH2 ) r-5-至10-員雜環（其包含碳原子及1-4個選自N、0、及 S ( Ο ) p的雜原子，且經0-3個Rb所取代）； R13爲Η、經0-2個Ra所取代的Cu烷基、經0-2個 Ra所取代的C2_6烯基、經0-2個Ra所取代的C2_6炔基、 -C ( 0) Rc、-C ( 0) ORc、-C ( Ο ) NR8R9、-S ( Ο ) 2Rk 、-S ( Ο ) 2NR8R9、經 0_3 個 Rb 所取代的-(CH2 ) r-C3_10 碳環、或-(CH2 ) r-5-至10-員雜環（其包含碳原子及1-4 個選自N、Ο、及S ( Ο ) p的雜原子，且經0-3個Rb所取 代）； -235- 200530217 (7) Ra在各情況下獨立爲H、F、〇CF3、CF3、〇Re、SRC 、CN、-NR8R9、-C ( 〇 ) Rc、-c ( 0 ) 〇Rc、_c ( 0 ) NR8R9、_NR10C ( 0) Rb、_S ( 0) pNR8R9、_S ( 〇) Rd、 或-S ( O) 2Rd ; Rb在各情況下獨立爲H、F、Cl、Br、I、0Re、SRC、 CN、N02、CF3、0CF3、_C ( 〇 ) rc、-C ( 〇 ) 0R、 _C ( O ) NR8R9、_NR1〇c ( 0 ) Rd、_S ( O ) pNr8r、 _ _S (O) pRd、_NR8R9、_Si(Me) 3、C”C4 _ 烷基、Ci_c4 鹵烷氧基-、CrCU烷氧基-、Ci-C#烷硫基-、C1-C4烷基 -C(O) -、CpC* 烷基- 〇- C(0) -、Ci-C4 烷基-c(〇) NH-、經0-2個Rj所取代的CU6烷基、經0-2個Rj所取代 的C2-6烯基、經0-2個R·*所取代的c2_6炔_、經〇_3個 Rj 所取代-(CH2) r-C3_io 碳環、或-(CH2) r-5 -至 1〇·貝 雜環（其包含碳原子及1-4個選自N、Ο、及S ( 0 ) p的 雜原子，且經〇 - 3個Rj所取代）； ♦ 或是，連結在相鄰原子上的二個Rb基_和彼等所連 接的原子一起形成5-至7-員碳環或雜環（其包含碳原子及 〇-2個選自N、〇、及S(〇) p的雜原子、0-1個羰基及〇-3個雙鍵）； Rc在各情況下獨立爲H、經〇-2個1^所取代的Cl-6 烷基、經0-2個1 所:取代的C2_6烯基、經0-2個1以所取 代的C2_6炔基、經〇-2個Re所取代的—（CH2)「C6_1Q芳 基、或-(CH〇 ^_至1〇員雜環（其包含碳原子及卜4個 選自N、Ο、及S ( 〇) p的雜原子，旦經Ο·2個Μ所取代 -236- 200530217
    Rd在各情況下獨立爲CF3、OH、山_4烷氧基、經0-2 個以所取代的烷基、經0-2個Re所取代的 -(CH2) r-C6_1()芳基、或-(CH2) r-5-至 10 員雜環（其包 含碳原子及1-4個選自N、0、及S(0)p的雜原子，且 經0-2個Re所取代）；
    Re在各情況下獨立爲 Η、=0、ORg、F、Cl、Br、I、 CN、N02、-NR8R9、-C(O) Rf、-C(O) ORf、 -NR8C ( O) Rf、-C ( O) R8R9、-S02NR8R9、 -NR8S02NR8R9、-NRSsC^-Cw 烷基、-nr8so2cf3、 -nr8so2-苯基、-s (o) 2cf3、-S (O) p-Cm 烷基、 -S (O) p-苯基、-(CF2) r-CF3、Ci.6 烷基、C2_6 烯基、 c2_6炔基、或-(CH2 ) n-苯基； Rf在各情況下獨立爲H、Cm烷基、或-(CH2 ) n-苯 基； φ Rg在各情況下獨立爲Η、=0、ORf、F、Cl、Br、I、 CN、N02、-NR8R9、-C ( O) Rh、-C ( O) ORh、 -NR9C ( O) Rh、-C ( O) NR9R9、-S02NR9R9、 -NR9S02NR9R9、-NR^SC^-Cu 烷基、-NR9SOCF3、 _nr9so2-苯基、-s (o) 2cf3、-S (O) p-Ci-4 烷基、 -s(0) p-苯基、- (CF2) r-CF3、Ci.6 烷基、C2_6 烯基、 c2_6炔基、或-(CH2 ) r-苯基； Rh在各情況下獨立爲H、Cu烷基或-(CH2 ) n-苯基 -237- 200530217 R1在各情況下獨立爲Η、Cm烷基、經0-2個R·*所取 代的-(CH2 ) r-C6_1G 芳基、或-(CH2 ) r-5-至 10-員雜環（ 其包含碳原子及1-4個選自N、0、及S(O) 雜原子 ，且經0-2個W所取代）； Rj在各情況下獨立爲 Η、=0、ORf、F、Cl、Br、I、 CN、N〇2、-NRfRh、-C ( O) Rh、-C ( O) ORh、 -NRfC ( O) Rh、-C ( O ) NRfRh、-S02NRfRh、-NRfS02- • Cb4 烷基、-NRfS02CF3、-NRfS02-苯基、-S ( O) 2CF3、 -S(O) p-Cw 烷基、-S(O) p_ 苯基、- (CF2) rCF3、Cu 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、或-(CH2 ) n-苯基； Rk在各情況下獨立爲山_6烷基、經0-2個V所取代 的-(CH2 ) r-C6_1G芳基、或-(CH2 ) r-5至10-員雜環（其 包含碳原子及1-4個選自N、0、及S(0)p的雜原子， 且經0-2個N所取代）； η在各情況下係選自0、1、2、3及4 ; • Ρ在各情況下係選自〇、1及2 ; r在各情況下係選自0、1、2、3及4 t在各情況下係選自1、2、3及4 先決條件爲： i ) 當環B爲
    ，以及
    200530217 (10)
    貝ij R5不爲吡咯啶基、經取代的吡略啶基、苯基、苯 並咪唑基或N-經甲基取代的苯並咪唑基；
    iii ) 當環A爲噻吩並嘧啶基或噻吩並吡啶基時，則 Y不爲NR12 ; iv ) 當環B爲嘧啶基或經取代之嘧啶基，環A爲苯 並咪唑基時，R5不爲苯基或經取代的苯基。 2. —種式（la)所示之化合物 R1
    ,R2 、R3 GC (la) 或是其立體異構物或藥學上可接受鹽類、或溶劑化物 其中： 二 /- Λ /1 /Ιϊί 1?7拓前代的苯基、或是5 -至員雜 環Β爲經0_4個R所取代 一试俨商孑及卜3個選自〇、N、NR6、及 芳基，該雜方基包曰®灰原子及 s ( ο) p的環雜原子且經〇-3個r7所取代·’ X 爲 NR11、0、或 S ; -239- 200530217 (11) Rl、、R3及R4在各情況下獨立爲Η、F、Cl、Br、 I、OCF3、CF3、〇RC、SRC、CN、N〇2、_nr8r9、 -C(〇) RC、_C(〇) 〇RC、_C(〇) NR8R9、 _nr1〇c ( 〇) Rd、_S ( 〇) pNR8R9、_s ( 〇) Rd、 s ( 〇 ) 2Rd、經0-2個Ra所取代的Cl_6烷基、經0-2個 Ra所取代的CM烯基、經〇-2個Ra所取代的Cu炔基、 終〇-3個V所取代的—（CH2 )广“·1。碳環、或是 _(CH2) r-5-g 員雜環（其包含碳原子及I-4個選自N 、〇及S ( 〇 ) P的雜原子，且經〇·3個Rb所取代）•’ 或是，RhR2、R2 + R3、或R3 + R4與彼等所連接的碳原 子合倂形成卜或員碳環或雜環（包含碳原子及〇-3個選 自N、、〇、及s ( 0 ) P的額外雜原子，且經0-2個Rb 所取代）； y 爲 nr12、〇、或 s ; R5爲經0-3個Rb所取代的CriG碳環、或是5_至1 〇- 員雜環（包含碳原子及i_4個選自N、〇及s(〇) p的雜 原子，且經0 -3個Rb所取代）； R6爲H、經〇_2個Ra所取代的Cl·6烷基、經〇-2個 …所取代的Cm烯基、經0-2個f所取代的炔基、 (c卜6烷基）c ( 〇) -、（ c3-6環烷基）Cl·3 k基 ( 0) -、（ C3_6 環垸基）c ( 0)-、苯基-c ( 0)-、苄 基- c(o)-、1^ 基- s(〇)2-、（Cl-6 院基）NHC(〇)-、 (Cl_6 烷基）2NC ( Ο) ·、苯基-NHC ( Ο)-、卞基 _NHC(〇)-、（苯基）（Cl-6 嫁基）NC(0)…（苄基 -240- 200530217 (12) 、.r ;吟甘 λ γ Γ、6 烷基）-s ( Ο ) 2 -、苯 )(C i ·6 烷基）Νc ( Ο ) -、 ( Cl"6 基-S ( Ο) 2-、經〇_3個Rb所取代的-(CH2) r-C3-1G碳王哀 、或是i㈣雜環（包含碳原子卩卜4個選 自N、〇、及s (0)。的雜原子，且經〇-3個Rb所取代） R7 爲 Η、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、〇RC、SRC、CN 、no2、-nr8r9、_c ( o) rc、-c ( 〇) 0RC、 • _c ( O ) NR8R9、_NR10C ( O ) Rd、-S ( 〇 ) pNR8R9、 -s ( O ) Rd、-s ( 0 ) 2Rd、經 0-2 個 Ra 所取代的 Ci-6 烷墓 、經0-2個Ra所取代的c2_6烯基、經0-2個Ra所取代的 C2-6炔基、經0-3個Rb所取代的-(CH2 ) r-C3_1()碳環、或 是-(CH2) r-5-至10-員雜環（包含碳原子及1-4個選自N 、〇、及S ( Ο ) p的雜原子，且經〇-3個Rb所取代）； 或是，在二個相鄰碳原子上的二個R7合倂形成5-爹 7-員碳環或雜環（包含碳原子及〇_3個選自〇、n、NR6a • 及S ( 0 ) p的環雜原子），且該碳環或雜環經0-3個R7a 所取代； 或是’ R6可與在相鄰碳原子上的R7合倂形成5_至7-貝碳丨展或雜環（包含碳原子及0-3個選自0、N、NR6a及 S ( 〇 ) p的環雜原子），且該碳環或雜環經〇_3個所 取代； R爲H、Ci-4烷基、（Cb4烷基）C ( 〇)…苯基 -C(O) ， 卞基-C ( 0 )-、苄基 _S ( 〇 ) 2_、 （ Cl 4 烷棊 )NHC ( 〇 Λ 〆 一、（Ci_4 院基）2NC (〇)-、苯基-NHC (〇 -241 - 200530217 (13) )-、苄基，11<：(0)-、（Ch 烷基）-s(o)2-、苯基 -S ( Ο ) 2-、經0-3個Rb所取代的苯基、或是經0-3個Rb 所取代的苄基； R7a 爲 Η、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRC、 CN、N02、-NR8R9、-C ( O) Rc、-C ( O) ORc、 -C ( O) NR8R9、-NR10C ( O) Rd、-S ( O) PNR8R9、 -S ( O ) Rd、-S ( O ) 2Rd、Cm 烷基、經 0-3 個 Rb 所取代 的苯基、或是經0-3個Rb所取代的苄基； R8在各情況下獨立爲Η、山_6烷基、（Cu烷基） C(0)-、-(CH2)n-苯基、（Cm 烷基）OC(0)-、( C6_1()芳基）-CH2-OC ( O ) -、 （ C6_1()芳基）-CH2-C ( Ο )·、（Ci-4 院基）-C(O) 0-(Ci_4 院基）-〇c(o) 、
    (C6_1G 芳基）-C ( O ) O- ( Ci.4 烷基）-OC ( O ) -、( Cj.6 烷基）-NHC(0)-、（C6_1G 芳基）-NHC ( Ο ) ·、（ 5-至 10-員雜芳基）-NHC(O) -、（5-至10-員雜芳基）-CH2-OC(O) -、（5-至 10-員雜芳基）-C(O) -、（C6_1G 芳基 )-(Cm 烷基）_C ( Ο ) -、（ Cu 烷基）-S ( Ο ) 2-、( C6-io 方基）-S(O) 2-、（5 -至 l〇_ 員雜方基）-S(O) 2-、或是（C6-10芳基）-(Ci_4院基）-S(O) 2…其中^該 苯基、芳基及雜芳基係經0-2個Rg所取代； R9在各情況下獨立爲Η、Cu烷基或-(CH2 ) n-苯基 或是，當R8及R9係連接至相同的氮上時，彼等合倂 形成5-至10-員雜環（包含碳原子及0-2個選自Ν、Ο及 -242- 200530217 (14) l 0 a所取代的 S ( Ο ) p的額外雜原子）； R10在各情況下獨立爲；Η、經0-2個R 滅〇-2個 一 的C2 6烯基”工 Cu烷基、經0-2個R1Ga所取代的 _ / CH2) r. α低！ Re所取代白、 R1“所取代的c“块基、經0-3 1® 含碳原子 C3_1G 碳環、或是-(CH2) r-5-g 10二 且經 〇_3 個 及1-4個選自N、0、及S(〇)P的雜原 V所取代）； 占其、OR。、⑴F、 Rl〇a在各情況下獨立爲Η、α_4^ 土 r m Rc、-C ( 〇 ) 〇RC Br、I、=〇、CF3、CN、N〇2、-c C U ； 、-c ( 0) nr8r9、或是-s ( 0) PRd ; 一 R11爲H、經0-2個Ra所取代的Cl-6 k基l 们 /m ΐ? a断取代的〔2 - 6炔基、 Ra所取代的C2·6烯基、經0-2個R所取1 P户其）Cl-3院基-C ( 0 (山_6烷基）C ( 〇) -、（ C3-6 兀基」 ^ )_、（C3-6環烷基）c(0)_、苯基-c(0)-下基 _C(0) _、节基-8(〇) 2-、（C,-6 院基）NHC(〇) ·、（ r m -、苄基-NHC ( Ο Cm 烷基）2NC ( Ο)-、苯基-NHC ( O)〜 )_、（苯基）（Cb6 烷基）NC(〇)·、（卞基）（Cl_6 烷基）NC(0)-、（ci-6 院基）-S(0)2 本 -s ( ο) 2 -、經 〇_3 個 Rb 所取代的CH2) 碳環、 或是_ ( CH2 )至l〇-員雜環（包含碳原子及卜4個選自 N、〇、及s ( 〇) p之雜原子，且經〇-3個Rb所取代）； R12爲Η、經〇_2個Ra所取代的Cl_6院基、經0-2個 Ra所取代的Cm烯基、經0-2個Ra所取代的C2_6炔基、 (Ci 6 嫁棊）C ( 0) -、（ C3_6 環烷基）Ci-3 院基-c ( 〇 243 200530217 (15)
    )-、（〇3_6環烷基）〇(〇)-、苯基-〇(〇)-、苄基 -C(0)-、〒S-S(0)2-、（Cm 烷基）NHC(O)-、( Cm 烷基）2NC(0)-、苯基-NHC(O)-、苄基-NHC(0 )-、（苯基）（Cm 烷基）NC ( Ο )-、（苄基）（Ci-6 烷基）NC(O)-、（Cm 烷基）-S(0)2-、苯基 -S ( Ο ) 2-、經 0-3 個 Rb 所取代的-(CH2 ) r-C3_1()碳環、 或是_(CH2) r-5-至10-員雜環（包含碳原子及1-4個選自 N、Ο、及S ( Ο ) p的雜原子，且經0 - 3個Rb所取代）； Ra在各情況下獨立爲 Η、F、OCF3、CF3、ORe、SRe 、CN、-NR8R9、-C ( O) NR8R9、-NR10C ( O) Rb、 -S(O) PNR8R9、-S(O) Rd、或是- S(O) 2Rd; Rb在各情況下獨立爲H、F、Cl、Br、I、ORe、SRe、 CN、N02、CF3、-S02Rd、-NR8R9、Cu 烷基、C2_6 烯基、 C2_6炔基、C3_6環烷基、鹵烷基、CrQ鹵烷氧基-、CPC4 烷氧基-、烷硫基-、Ci-C^ 烷基-C (Ο)-、 Ci-C^ 烷基- O-C(O)-、或是 CrC# 烷基- C(O) NH_; Re在各情況下獨立爲H、Cm烷基、經0-2個Re所取 代的-(CH2 ) r-C6_1G芳基、或是-(CH2 ) r-5-至10·員雜環 (含有1-4個選自Ν、0、及S(0)p的雜原子且經0-2 個Re所取代）； Rd在各情況下獨立爲CF3、OH、Ci_4烷氧基、Cu烷 基、經0-2個Re所取代的-(CH2) r-Cn。碳環、或是-( CH2) r-5-至10-員雜環（包含碳原子及1-4個選自Ν、Ο 、及S ( Ο ) p-的雜原子，且經0-2個Re所取代）； -244- 200530217 (16) Re在各情況下獨立爲 Η、=0、ORg、F、Cl、Br、I CN、N02、-NR8R9、-C(O) Rf、-C(O) ORf、 -NR8C ( O) Rf、-C ( O) NR8R9、-S02NR8R9、 -nr8so2nr8r9、-NRSsC^-C!]烷基、-nr8so2cf3、 _NR8S〇2-苯基、_S (O) 2CF3、-S (O) p-Ch 烷基、 -S(O) p-苯基、- (CF2) rCF3、Cm 烷基、C2_6 烯基、 是C 2 - 6快基；
    Rf在各情況下獨立爲Η、烷基、或·（ CH2 ) n- 基， Rg在各情況下獨立爲Η、=0、ORf、F、Cl、Br、I CN、N02、-NR8R9、-C ( 0) Rh、-C ( O) 0Rh、 -NR9C ( O) Rh、-C ( O) NR9R9、-S02NR9R9、 -NR9S02NR9R9、-NR9S02-Cb4 烷基、-NR9S02CF3、 -nr9so2-苯基、_s (o) 2cf3、_S (O) p-Cm 烷基、 -S(O) p-苯基、- (CF2) rCF3、Ci-6 烷基、C2_6 烯基、 c 2 - 6炔基； Rh在各情況下獨立爲H、Cu烷基、或-(CH2 ) n-
    n在各情況下係選自0、1、2、3及4 ; P在各情況下係選自〇、1及2 ;且 r在各情況下係選自〇、1、2、3及4 ; 先決條件爲z i ) 當環B爲 -245- 200530217 (17)
    SRC所耳又 代的苯基時，則Re不爲芳基或雜芳基； ii) 當環B爲
    貝IJ R5不爲吡咯啶基、經取代的吡咯啶基、苯基、苯 並咪唑基或N-經甲基取代的苯並咪唑基； iii ) 當環A爲噻吩並嘧啶基或噻吩並吡啶基時’則 Y不爲NR12 ; iv ) 當環B爲嘧啶基或經取代之嘧啶基，環A爲苯 並咪u坐基時，R5不爲苯基或經取代的苯基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中環B爲經 0-3個R7所取代的苯基、或至6 -員雜芳基（包含碳原 子及卜3個選自〇、N、NR6、及S ( Ο ) p的雜原子）·，其 中該雜芳基係經0-2個R7所取代。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物’其中該化合物 係如式（I a )所示之化合物· -246- 200530217 (18)
    (la) 或是其立體異構物或藥學上可接受鹽類、或溶齊彳彳匕物 其中： 環B爲經〇-3個R7所取代的苯基、或是5_至6 -昌雜 芳基（包含碳原子及1-3個選自0、N、NR6、及S(O) p 的環雜原子），且該雜芳基經〇-2個：R7所取代； R1、R2、R3、及R4在各情況下係獨立爲Η、F、C1、 Br、I、〇CF3、CF3、-CF2CF3 ' - ( CRfRf ) r-〇Rc、SRC、 CN、N〇2、_ ( CRfRf)广NR8R9 …（CRfRf) r_C ( O) Rc 、-(CRfRf) r-C ( 〇) 〇Rc、·（ CRfRf) r_c ( 0) nr8r9、 -C ( O) NR8 ( CRfRf) tNR8R9、-NR10 ( CRfRf) nC ( 0) Rd 、NRl0C〇 ( CRfRf) n〇Rc ' -s ( O) PNR8R9 > -NR10S ( 〇)〆、-S ( 〇) V、-S ( 〇) W、_N ( Cl·4 烷 其）+cr、經0-2個Ra所取代的ci-6烷基、經0-2個Ra 烯基、經0-2個Ra所取代的C2_6炔基、經 所取代的C2-6 _ 前代的-(CRfRf) ι··〔3·ΐ()碳環、或是 0-3個。所取代 系12-員雜環（包含碳原子及1_4個選自Ν • ( CRfR )广卜炙 s ( 0) P的雜原子，且經Ο·3個Rb所取代）； 、R2 + R3、或是R3 + R4與彼等所連接的碳 或是 ’ R .247- 200530217 (19) 原子合倂形成 選自N、NH、 Rb所取代）。 5·如申請專利範 4 項之 R及R4 -(CRfRf) r.NR8R9 -(CRfRf) r-C ( 〇 、-NR10 ( CRfRf) nC ( 〇) Rd、或」 -NR-CO(CRfRf) n〇RC； 一 Ri 、 R2 、 R3 ^ 及R4基團中的 立爲Η、F、c卜τ 、1、〇CF3、C] • ( CRfRf) r-0RC bR、CN、N02 -(CRf〜（0)RC、_(cRfRf -S(〇)PNR8R^.NRl〇s(〇)pRd -S(〇)2Rd、-N(Cl-4 院基）3 + C1 Cl-6烷基、經〇·2個…所取代的 所取代的CU炔基、經〇_3個R C3_1G碳環、或是_ ( CRfRf)『_5_至 子及1-4個選自N、〇、及s (〇: 個Rb所取代）； 或是 ’ r1 + r2、R2 + R3、或是 R 原子合倂形成5-或6_員碳環或雜環 選自Ν'ΝΗ'0'及 s(〇)p的額 Rb所取代）。 (包含碳原子及0-3個 外雜原子，且經〇-2個 合物，其中： ，爲-(CRfRf) r-0Rc、 (Ο ) 0RC、 )NR8 ( CRfRf) tNR8R9 剩餘基團在各情況下_ r -CF2CF3 、 -(CRfRf) r-NR8R9、 r-C ( 0 ) 0RC、 -S ( O ) Rd、 、經0-2個Ra所取代的 〕2-6烯基、經〇_2個Ra 1所取代的-(CRfRf ) r_ 12-員雜環（包含碳原 p的雜原子，且經〇-3 3 + R4與彼等所連接的碳 (包含碳原子及〇-3個 外雜原子，且經0-2個 基團中有一考 (CRfRf) r_C Nr8R9、-c ( Ο
    -248- 200530217 (20) 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其中： R1、R2、R3及R4基團中有一者爲NH-苄基、-NH(4-
    〇 -甲基-苄基）、-NH(4-CF3-苄基）、-NH(4-OCF3-苄基 )、-C02 -乙基、-C02_ 新戊基、-C02CH2CH = CH2、-CH ( 甲基）OCH2C (甲基）2CH2N (甲基）2、_CH (甲基）-0-苄基、-CH (甲基）0(4-異丙基-苄基）、-CH (甲基）0 (3-CF3-苄基）、-CH (甲基）0(4-CF3-苄基）、-CH( 甲基）0(4-0-苯基-苄基）、-CH (甲基）0(3,5-二氯-苄基）、-CH (甲基）OCH2(l-苄基-六氫吡啶-4-基）、-CH2NH-苄基、-CH2NH ( 4-CF3-苄基）、-CH2N (甲基）-苄基、-CH (甲基）NHCH2-吡啶-2-基、-CH (甲基） NHCH2-吡啶-4-基、-CH (甲基）NHCH2 ( 6-氯-吡啶-3-基 )、-CH (甲基）N (甲基）（異丁基）、-CH (甲基）N (甲基）苄基、-CH (甲基）N (甲基）（4-0-甲基-苄基 )、-CH (甲基）N (甲基）（4-氟-苄基）、-CH (甲基） N (甲基）（3-氯-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（4-氯-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（3-CF3-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（4-CF3-苄基）、-CH (甲基）N (甲 基）（3,4-二氯-苄基）、-(：11(甲基）]^(甲基）01120?12· 苯基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-2-基、-CH (甲基 )N (甲基）CH2-吡啶-3-基、-CH (甲基）N (甲基） CH2-吡啶-4-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-呋喃-2-基 、-CH (甲基）N (甲基）CH2-噻吩-2-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-(5-甲基-噻吩-2_基）、-CH (甲基）N (甲 - 249- 200530217 (21) 基）CH2-(5-氯-噻吩-2-基）、-CH (甲基）N (乙基）苄 基、-CH (甲基）N (乙基）（4 -甲基-节基）、-CH (甲基 )N (乙基）（2 -氯-苄基）、-CH (甲基）N (苄基） CH2CN、-CH (甲基）N (节基）cH2CH2OH、-CH (甲基 )N (苄基）CH2C02-甲基、(甲基）n (苄基） CH2CONMe2、-CH (甲基）N (节基）CH2C0N (甲基）( 苄基）、-CH (甲基）·異吲哚-2_基、-ch (甲基）-( φ I，2,3,4 -四氫異 啉_2·基）、-CH (甲基）（4_苄基-六氫 吡嗪-1-基）、-CONH-新戊基、-conH-苄基、-CONH ( 4-CF3-苄基）、-CONH ( 4-N02-苯乙基）、 -CONHCH2CH2NH-苯基、-NHC0CH20_ 苄基、_nhcoch2o-(4-第三丁基-苯基）、-NHCO(4-苯基-苯基）、-NHCO (5- ( 3,5-二氯- Ο-苯基）-2-呋喃基）、或是-NHCOC (甲 基）2〇(-4 -氯-本基）。 7·如申請專利範圍第4項之化合物，其中： • 環Β爲6-員雜芳基（包含碳原子及1-3個選自〇、Ν 、NR6、及S ( Ο ) ρ的環雜原子），且該雜芳基經0_2個 R7所取代； R8在各情況下獨立爲Η、經Ο·2個：^所取代的Cl_6 烷基、-C ( Ο ) Rk、-C ( 〇 ) 〇Rk、-C ( Ο ) NW、 _S ( Ο ) 2Rk、經 0-2 個 Rj 所取代的-(CRfRf ) r_C3-1〇 碳哀 、-(CRfRf) r-5-至l〇-員雜環（包含碳原子及卜4们 N、Ο、及S ( Ο) p的雜原子，旦經〇-2個Rj所取代）， R9在各情況下獨立爲ίί、c卜4烷基或_ ( CH2 ) 11本土 .250- 200530217 (22) 或是，當R8及R9係連接至相同的氮上時’彼等係合 倂形成5-至10-員雜環（包含碳原子及〇-2個選自N、NR 、Ο、及S ( 〇 ) p的額外雜原子）； R10在各情況下獨立爲Η、經〇-2個R1Ga所取代的 Ci6烷基、經0-2個R1Ga所取代的C2-6烯基、經〇-2個 R10a所取代的炔基、經〇·3個V所取代的-(CH2 ) ^ ^ /μ人r山庙工1-4個選 、或是-(CH2 ) r-5-至10-員雜環（包含原子及1 自N、0、及S ( 0 ) p的雜原子，且經0 -3個R所取代 0-2個 R11 爲 Η 經0-2個Ra所取代的ci·6烷基、終 R a所取代的C 2.6烯基、經0 - 2個Ra所取代的C 2 _ 6炊b -C(〇) rC> -C(O) NR8R9^ -S(〇) 2Rk' ^ 〇-3# 所 取代的-(CH2) 苯基、或是-(CH2) r-5-至l〇-負雑環（ 包含碳原子及卜4個選自NUs(〇)p雜原子且
    經〇-3個Rb所取代）； P zM：、_ 0 - 2 1固 R1 2爲Η、經0 - 2個Ra所取代的C卜6丨兀土 !、 Ra所取代的C2_6烯基、經〇·2個Ra所取代的C2-6炔土 所取 成工菸1 4個選自 $曰（CH2)「5-至10-員雜環（包含原子及 现疋-i b π前代）； Ν、〇、及s ( 0) Ρ的雜原子，且經卜3個R 且 P其、經0 - 2個 Ru爲Η、經0-2個…所取代的Cl·6^基 c,6M* ^ II °-2^ _c ( 〇) Rc、-C ( 0) nr8r9、-S ( 〇) 2R ’、工 -251 - 200530217 (23) 取代的-(CH2) 苯基、或是-(CH2) r-5-至10-員雜環（ 包含碳原子及1-4個選自N、0、及S(0)p的雜原子， 且經0-3個Rb所取代）。 8. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中環B係經 0-2個R7所取代且係選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯 基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、以及噻唑基。 9. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中環B係經 p 0-2個R7所取代且係選自吡啶基及噻吩基。 10. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中： Y爲0或S ; R5爲帶有0-3個Rb的苯基、或是5-6員雜環（經0-3 個Rb所取代且選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 吡唑基、吡嗪基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、 以及三嗪基； 或是，R5爲
    R1()在各情況下獨立爲Η、烷基、苯基、或苄基 ;且 R11爲Η、Cm烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、（Ci.4院 基）C(O)-、苄基- C(O)-、苄基- S(0)2-、（CL4 烷 基）-S ( Ο) 2-、或苄基。 11. 一種式（lb)或（lb’）所示之化合物， -252 - 200530217 (24)
    或是其立體異構物或藥學上可接受之鹽類、或溶劑化
    物， 其中： X 爲 NR11、0 或 S ; Ri、R2、、及R4在各情況下獨立爲Η、F、Cl、Br 、I、CF3、OCF3、〇Rc、_CH2ORc、-CH2CH2〇Rc > -CH ( Cb4 烷基）〇Re、-CH ( Ci-4 烷基）〇Re、SRe、CN、N02 、-NR8R9、_CH2NR8r9、_CH2CH2NR8r9、_CH ( Ci-4 烷基 )nr8r9、( o) RC、-c ( 0) 0RC、_c ( 0) nr8r9、 -C ( 〇) NR8 ( CRfRf) tNR8R9、-NR1。（ CRfRf) nC ( 〇) Rd -NR10CO ( CRfRf^ n〇Rc ^ -S ( O) PNR8R9 -NRiGs ( o) PRd、-s ( 0) Rd、-s ( 0) 2Rd、_N ( Cl-4 院 其）3 + C1-、經〇-2個Ra所取代的Cl·6烷基、經0-2個Ri 所取代的cy烯基、經ο-2個Ra所取代的C2-6炔基、經 〇_3個Rb所取代的-(CRfRf) ,-5-10-員雜環（包含碳原子 N、〇及s(o) p的雜原子，且經〇_3個Rb 及1-4個選自 所取代）； 4白 pi+R2、R2 + R3、或R3 + R4與彼等所連接的碳原 或是，K 子合併形成5 -或6 —員碳環或雜環（包含碳原子及〇 - 3個選 口 -253- 200530217 (25) 自N、NH、Ο及S ( 〇 ) p的額外雜原子，且經0-2個Rb 所取代）； ! 2 〇、或 S ; Y 爲 NR12、ϋ 環（經〇-3 、吡咯基、 、噻π坐基、 r5爲帶有〇_3個Rb的苯基、或是5_6員雜 個Rb所取代旦選自吡啶基、呋喃基、噻吩基 吡唑基、耻嗪基、咪唑基、異噁哩基、嚼哩基
    以及三嗪基） 或是R5爲 Me
    ^ 、Br、OCF R7 爲 η、F、c CF3、〇RC、src、CN r(〇) Rc、-C(O) 0RC、-C(O) NRr n〇2、-NR8R9、L in 、、-S ( 0) PNR8R9、-S ( 〇) Rd、 、-NR10C ( 0) R H破n 1個Ra所取代的C 1 _4院基、經0 - 1個 -s ( O) 、經 甘 降其、經0-1個Ra所取代的C2_4炔基 Ra所取代的C2-4條"" ^ pb b π I ( CH2) r c3-7 環烷基、經 W 個 R 經0-3個Rb所取代 ^ . r ^ _苯基、或是-(CH2) r-5-10員雜域（ 所取代的_ ( CH2 ) r ι/ΐίί、、駿自N、0、及S(〇)p2雜原子 包含碳原子及I-4個趦目N 旦經0-3個Rb所取代）； 、 R8在各情況下獨立爲H、，經〇-2 10 Rj所取代的 / 、 k Γ ί Ο) ORk、-C ( 〇) NRiRi、 嫁基…C(。） 的㈣…莱基、或 ς ( CO 2Rk、經〇-3個Rj所取代的」 ） 商子及1-4個選自N 是-(CRfRf) r-5-l〇員雜環（包含原子及 . 、〇、及S ( Ο ) p的雜原子，且經0 —3個R所取厂 -254- 200530217 (26) R9在各情況下獨立爲Η、Ci_6烷基、經〇-3個Rj所取 代的-(CRfRf ) r-苯基、或是-(CRfRf ) r_5_10員雜環（包 含碳原子及卜4個選自Ν'0'及 s(〇)p的雜原子，且 經0-3個Rj所取代）； 或是，當R8及R9連接至相同的氮上時，彼等合倂形 成5-至10-員雜環（包含碳原子及〇-2個選自N'NR1、〇 、及S ( Ο ) p之額外雜原子）；
    R1G在各情況下獨立爲H 院基、苯基、或是节 基； R11爲Η、經0-1個γ所取代的Ci_4烷基、經〇-1個 Ra所取代的C2·4烯基、經0-1個Ra所取代的C2“快基、 (Ci_4 烷基）c(0)-、苯基 _c(〇)-、苄 _-C(〇)-、 苄基- S(〇) 2-、（Ci_4 烷基）_S(〇) 2-、_墓 S(〇) 2 、苯基、或苄基； — a试、經〇 -1個 R12爲Η、經0-1個Ra所取代的Cl_4如蔘 $的C2-4炔基、 Ra所取代的G_4烯基、經〇」個Ra所取代旧 (Ci-4 烷基）C(O)-、苯基-c(〇) _、卞襄 ^ 其-S ( 〇 ) 2- 苄基-S ( 〇) 2·、（ Cb4 烷基）-s ( 〇) 2-、本 > 苯基、或苄基； 、Ο Rc、S R( Ra在各情況下獨立爲Η、F、OCF3、CF3 CN、_NR8R9、_C ( 〇) RC、_c ( 〇) 〇rc、 8R9、 ：(0) NR8R9 > -NR^〇c ( 〇) -s ( 〇) pN (〇) R、或- S(〇) 2Rd; 、 〇Rc、SRC、 Rb在各丨目況下獨立爲H、f、cl、Br、1 -255- 200530217 (27) s〇2Rd、_NR8r9、Cu 烷 環嫁基、Ci-CU鹵院基、 CN、N〇2、CF3、-c ( 〇 ) OR‘ 基、C2-6烯基、C2_6炔基、 、Cl-c4 烷硫基-、 Q) -、C1-C4 院基 CH2 ) n-苯基； 2個R·1所取代的 Ci-C4鹵烷氧基_、烷氧棊 烷基-c ( ο) -、Ci-C# 烷基- 0-c ( -C ( Ο ) NH-、或是經Rj所取代的 Re在各情況下獨立爲Η、經〇· 烷基、經〇_2個Rj所取代的C2-6烯基、經〇-2個1^所取
    代的C2-6炔基、經0-2個Re所取代的-(CH2 ) r-C6_1G方 基、或-(CH2) r-5-l〇員雜環（包含碳原子及丨-4個選自 N、Ο、及S ( Ο ) p的雜原子，且經〇_2個Re所取代）; Rd在各情況下獨立爲CF3、0H、Cl_4烷氧基、經〇-2 個Rj所取代的烷基、經〇_2個Re所取代的 -(CH2) r-C3-1()碳環、或-(ch2) r-5-l〇 員雜環（包含碳 原子及卜4個選自N、〇、及s(O) p的雜原子，且經0-2 個Re所取代）； Re在各情況下獨立爲Η、=〇、〇Rg、F、Cl、Br、I、 CN、N〇2、-NR8R9、_c ( 〇) Rf、_c ( 〇) 〇Rf、 -NR8C ( 〇) Rf、_c ( 0) NR8R9、_so2nr8r9、 -nr8so2nr8r9、-NR8s〇2-Ci 4 烷基·nr8s〇2CF3、 -nr8so2-苯基、-s ( 〇 ) 2cf3、-s ( 〇 ) p_Ci4 烷基、 -S ( O ) p-苯基、-(CF2 ) rCF3、C】_6 烷基、C2-6 烯基、 c2_6炔基、或-(ch2 ) n_苯基； Rf在各情況下獨立爲H、Cu烷基、或-(CH2 ) n-苯 基； -256- 200530217 (28) Rg在各情況下獨立爲 Η、=0、ORf、F、Cl、Br、I、 CN、N02、-NR8R9、-C ( O) Rh、-C ( O) ORh、 -NR9C ( O) Rh、-C ( O) NR9R9、-S02NR9R9、 _NR9S02NR9R9、-NR^SC^-Ci]烷基、-NR9S02CF3、 -nr9so2-苯基、-s (o) 2cf3、-S (O) p-Cw 烷基、 -S(O) p-苯基、- (CF2) rCF3、Cm 烷基、C2_6 烯基、 C2_6炔基、或-(CH2 ) n-苯基；
    Rh在各情況下獨立爲H、Ci_6烷基、或-(CH2 ) n-苯 基； R1在各情況下獨立爲Η、Cu烷基、或經0-2個Rj所 取代的-(CH2 ) n-苯基； Rj在各情況下獨立爲 Η、=0、ORf、F、Cl、Br、I、 CN、N〇2、-NRfRh、-C ( O) Rh、-C ( O) ORh、 -NRfC ( O) Rh、-C ( O) NRfRh、-S02NRfRh、-NRfS02-CL4 烷基、-NRfS02CF3、-NRfS02-苯基、-S(0)2CF3、 -S(O) p-Cu 烷基、_S(0) p-苯基、_(CF2) rCF3、Cu 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、或-(CH2 ) n-苯基； Rk在各情況下獨立爲α_6烷基、經0-2個N所取代 的-(CH2 ) r-苯基、或-(CH2 ) r-5_10員雜環（包含碳原 子及1-4個選自N、0、及S(0)p的雜原子，且經0-2 個Rj所取代）； η在各情況下係選自0、1、2、3、及4 ; Ρ在各情況下係選自〇、1、及2 ; r在各情況下係選自〇、1、2、3、及4 ; -257- 200530217 (29) t在各情況下係選自1、2、3、及4 ; 先決條件爲： i ) 當環B爲
    且環E爲經ORe或SRe所取代的苯基時，貝ij Re不爲 芳基或雜芳基；
    ϋ) 當環B爲
    則R5不爲苯基。 12.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該化合 物係如式（lb)所示之化合物z
    (lb) 或是其立體異構物或藥學上可接受鹽類、或溶劑化物 1 3 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該化合 物係如式（（Ic )所示之化合物： -258- 200530217(30)
    (Ic) 或是其立體異構物或藥學上可接受鹽類、或溶劑化物
    其中： X 爲 ΝΗ、NCi -4 烷基 、0 、或s ; R 1、R2 、R3、 及 R4 在各 情況下獨立爲Η、 F、 .C1 、 Br cf3 、CN 、OH、 〇Ci.6 烷基 '苯氧基， 、予氧基 S C 1 4 院 基 、OCF3、 NH2、 NHCi.4 烷基、N ( C i -4烷基） 2 、no2 NH-苄 基、- ch2〇c 1 - 4烷基、 -CH ( Ci.4 烷基） OC 1-4 烷 基 -CH (C i _ 4 院基 ) OCH 2c ( 甲基）2CH2N ( Ni -4 烷基) 丨2 、 -CH (〇!. 4烷基 ) 0-苄 基、 -CH ( Ci. 4烷基） och2 ( 1 - 苄 基-六氨口ϋ :D定-4 -基 )^ -ch2 NH-苄基、 -ch2n (C 1-4 烷 基 ) 1、 _ch2n (C 1 _ 4 院基） -苄 基、-CH ( C 1 - 4 院 基 )NH- 苄 基 、-< ch2 ( 4-苄基 六氫 吡嚓 -1-基）、 -CH ( C 1-4 烷 基 )
    NH(CH2)n-(5·至 6-員雜芳基）、-CHCCm 烷基）N( Cm 烷基）2、-CH ( Ch 烷基）N ( Cm 烷基）（CH2 ) n- 苯基、-CH ( Cm 烷基）N ( Cm 烷基）（CH2) n- ( 5-至 6-員雜芳基）'-CHfCy烷基）N (苄基）（CH2)tCN 、-CHCCy 烷基）N (苄基）（CH2)tOH、-CH(C1_4 烷 基）N (苄基）（CHdtOCM烷基、-CHCCm烷基）N - 259- 200530217 (31) (苄基）（CH2 ) tCC^CM 烷基、-CH ( Ci-4 院基）N (节 基）（CHdtCONHp-CHCCM 烷基）N (节基）（CH2 )tCONHCw 烷基、-CH ( Cm 烷基）N (节基）（ CH2 ) tCONCC^ 烷基）2、-CHCCW 院基）N (苄基）
    (CH2 ) tCON ( Ci-4 烷基）（苄基）、-CH ( Ci-4 院基）-異吲哚啉-2 -基、-C Η ( C i _4烷基）-(1，2，3，4 —四氫異吲哚 啉-2 -基）、-C Η ( C i _4烷基）（4 -苄基-六氫啦嚷-1 -基） 、-COCi-4烷基、-CO-苯基、_CO_ ( 5-彥6_員雜芳基）、 -CO ( 4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、_(：〇2：«、.CC^Cu烷基、 -C02C2-6 烯基、-CONH2、-CONHC 卜6 烷基、’CON ( Ci_4 烷基）2、-CONH-苄基、-CON ( C卜4烷基）—节基、 -CONH苯乙基、-CONHCH2CH2NH-苯棊、_NHC0Cl-4 院基 、-NHCO-C3_6 環烷基、-NHCO-苯基、-NHC0-节基、 -NHCO-苯乙基、-NHCOCH2OC 卜4 院_、-NHC〇CH2〇-苯基 、-NHC0CH20-节基、-NHCO ( 5-苯氧棊-呋喃基）、 -NHCOC (甲基）2〇_ 苯基、-NHCO2C1-4 烷基、-NHC〇2-苯 基、-nhco2-节基、-nhso2 ( c卜4燒棊）、經0-1個Ra所 取代的Cu烷基、經0-1個Ra所取代的C2·6嫌基、經0-1 個Ra所取代的C2_6炔基、苯基、苄基、4_嗎福琳基、1-吡唑基、1 -咪唑基、或是-N (乙基）3 + C1 ;其中，該苯基 、苄基、苯乙基、苯氧基、以及苄氧基係經〇_3個Re所 取代；其中，該5 -至6 -員雜芳基係經0 - 3個Re所取代且 係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、***基、四唑基、吡 -260 - 200530217 (32) 啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、以及三嗦基； 或是，RkR2、R2 + R3、或R3 + R4與彼等所連接的碳原 子合倂形成5或6員碳環或雜環（包含碳原子及0-3個選 自N、NH、Ο、及S ( Ο ) p的雜原子，且經0-2個Rb所取 代）； R5爲經0-2個Rb所取代的苯基； 或是，R5爲
    R7 爲 11、？、（31、81*、（：1_4烷基、011、0〇1_4烷基、 CF3、OCF3、NH2、NHCb# 烷基、N ( Cb# 烷基）2、C02H 、-CC^C^ 烷基、-CONH2、-CONHCy 烷基、或- CON ( c 1 _ 4 院基）2 ;
    Ra在各情況下獨立爲H、F、OCF3、CF3、OH、OCh 烷基、CN、NH2、NHCh 烷基、N ( Ch 烷基）2、 -CONH2、-CONHCy 烷基、或- CON ( Ch 烷基）2 ; Rb在各情況下獨立爲F、Cl、Br、Cm烷基、OH、 〇<^_4 烷基、CF3、OCF3、NH2、NHCi-4 烷基、N ( Ci-4 烷 基）2、C02H、-CC^Cu 烷基、-CONH2、-CONHCi-4 烷基 、或-CON ( Ci_4 烷基）2 ; Re在各情況下獨立爲F、Cl、Br、Ch4烷基、OH、 〇山_4 烷基、CF3、OCF3、NH2、NHC^ 烷基 ' N ( Ch 烷 基）2、N02、C02H、-CC^Cid 院基、-CONH2、-CONHC 卜 4 -261 _ 200530217 (33) 烷基、-CON (Cm烷基）2、苯基、苄基或苯氧基； η在各情況下係選自1、2、及3 ;且 t在各情況下係選自1、2、及3。 14.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中： R1 爲 Η、甲基、第三 丁基、OH、F、Cl、Br、CN、 NH2、N02、-CH2OH、-CH (甲基）OH、-C02-甲基、 -CH2NH ( 4-CF3-苄基）、-CH2N (甲基）（乙基）、
    -CH2N (甲基）（苄基）、-CH2N (甲基）（4-CF3-苄基） 、-CH2(4-苄基-六氫吡嗪-1_基）、-CH (甲基）N (甲基 )(苄基）、-CO(4-苄基-1-六氫吡嗪基）、-CONH2、 -CONH-新戊基、-CONH (苄基）、-CONH ( 4-CF3-苄基） 、-CON (甲基）（乙基）、-CON (甲基）（苄基）、或 是-N (乙基）3 + Cr ; R2爲Η、甲基、異丙基、第三丁基、乙烯基、苯基、 F、Cl、Br、CF3、OH、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧 基、OCF3、CN、N (甲基）2、N〇2、-CO (曱基）、-CO (苯基）、-CO-噻吩-2-基、-C02-甲基、-C02-乙基、 -co2-新戊基、-co2ch2ch = ch2、-ch2〇h ^ -CH20-乙基 、-CH (甲基）OH、-CH (甲基）Ο (甲基）、-CH (甲基 )OCH2C (甲基）2CH2N (甲基）2、-CH (甲基）Ο (苄 基）、-CH (甲基）0(4-異丙基-苄基）、-CH (甲基）0 (3-CF3-苄基）、-CH (甲基）0(4-CF3-苄基）、-CH( 甲基）0(4-苯氧基-苄基）、-CH (甲基）0(3,5-二氯-卞基）、-CH (甲基）OCH2(l -卞基-六氣啦D疋-4-基）、- -262- 200530217 (34) c (甲基）2〇H、-CH2NH-苄基、-CH2NH ( 4-CF3-苄基） 、-CH2N (甲基）（苄基）、-CH (甲基）NHCH2-·啶-2-基、-CH (甲基）NHCH2-吡啶-4-基、-CH (甲基）NHCH2
    (6-氯-吡啶-3-基）、-CH (甲基）N (甲基）（異丁基） 、-CH (甲基）N (甲基）（苄基）、-CH (甲基）N (甲 基）（4 -甲氧基-卞基）、-CH (甲基）N (甲基）（4 -氣_ 苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（3-氯-苄基）、-CH (甲 基）N (甲基）（4-氯-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（ 3-CF3-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（4-CF3-苄基） 、-CH (甲基）N (甲基）（3,4-二氯-苄基）、-0^(甲基 )N (甲基）CH2CH2-苯基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-2-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-3-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-4-基、-CH (甲基）N (甲基 )CH2-呋喃-2-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-噻吩-2-基 、-CH (甲基）N (甲基）CH2-(5 -甲基-噻吩-2-基）、-CH (甲基）N (甲基）CH2-(5-氯-噻吩-2·基）、-CH (甲 基）N (乙基）（苄基）、-CH (甲基）N (乙基）（4-甲 基·苄基）、-CH (甲基）N (乙基）（2-氯-苄基）、-CH (甲基）N (苄基）CH2CN、-CH (甲基）N (苄基） CH2CH2OH、-CH (甲基）N (苄基）CH2C02 -甲基、-CH( 甲基）N (苄基）CH2CON (甲基）2、-CH (甲基）N (苄 基）CH2CON (甲基）（苄基）、-CH (甲基）-異吲哚-2-基、-CH (甲基）-(1，2,3,4-四氫異 啉-2-基）、-CH( 甲基）（4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、-CONH-新戊基、 -263- 200530217 (35) -CONH (苄基）、-CONH ( 4-CF3-苄基）、-CONH ( 4-no2-苯乙基）、-CONHCH2CH2NH (苯基）、4-嗎福啉基 、或是1 -吡唑基； R3爲H、甲基、第三丁基、苯基、甲氧基、苄氧基、 F、Cl、Br、CF3、N02、-CO-2 -噻吩基、或是咪唑基；
    R4爲 Η、曱基、乙基、異丙基、F、Cl、Br、CF3、 N02、甲氧基、甲硫基、NH2、NH (甲基）、NH (苄基） 、-NH(4 -甲氧基-苄基）、-NH(4-CF3-苄基）、-NH(4-〇CF3-苄基）、-C02(甲基）、-NHCO-第三 丁基、 -NHCO-環丙基、-NHCO-苯乙基、-NHCOCHsO-甲基、 -NHC0CH20-苯基、-NHCOdO-，2 基、-NHCOCH2〇- ( 4-第三丁基-苯基）、-NHCO(4-苯基-苯基）、-NHCO(5-(3,5-二氯-苯氧基）-呋喃-2-基、，：》(：0(3(甲基）20(4-氯-苯基）、-NHC02-乙基、或-NHS02(異丙基）； 或是，
    R1
    爲： -264- 200530217 (36)
    R5爲苯基、2 -乙基、3 -乙基-本基、2 -異丙基-本基、 2-第三丁基-苯基、3-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、3-溴-苯基、3-CN-苯基、2-CF3-苯基、3-CF3-苯基、2-OCF3-苯基、3-OCF3-苯基、3-苯基-苯基、2,3-二氯-苯基、2,5-—*氯-苯基、3,5 - __^氣-苯基、2-親-3-CF3 -苯基、2 -赢- 5-CF3·苯基、2-氯- 5-CF3-苯基、3,5-二（三氟甲基）-苯基、 或是
    le Me ;且 R7爲 H、C1、甲氧基、NH (甲基）、-C02-甲基、或 是-CONH2。 15.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該化化 合係如式（lb’）所示之化合物： -265- 200530217 (37) R1
    或是其立體異構物或藥學上可接受鹽類、或溶劑化物
    16.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該化合 物係式（Ic’）所示之化合物：
    (Ic，)
    或是其立體異構物或藥學上可接受鹽類、或溶劑化物 其中： X爲NH、NCm烷基、Ο或S ; R1、R2、R3、及R4在各情況下獨立爲Η、F、Cl、Br 、CF3、CN、OH、OCm烷基、苯氧基、苄氧基、SCh4烷 基、OCF3、NH2、NHCi-4 烷基、N (Ci.4 烷基）2、N02、 NH (苄基）、-CH2OC!-4 烷基、-CH ( Cm 烷基）OCy 烷 基、-CH ( Ch 烷基）OCH2C (甲基）zCHsNNm 烷基）2 、-CHCCh 烷基）O-苄基、-CHCCm 烷基）OCH2(l- -266- 200530217 (38)
    苄基-六氫吡啶-4-基）、-CH2NH_苄基、-CH2N ( Cw烷基 )2、-CH2N ( Cm 烷基）-苄基、-CH ( Cm 烷基）NH-苄 基、-CH2 ( 4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、-CH ( Cw烷基） NH(CH2)n-(5-至 6-員雜芳基）、-CHUCh 烷基）N( Cm 烷基）2、-CH ( Cm 烷基）N ( Ch 烷基）（CH2 ) n-苯基、-CH ( Cm 烷基）N ( Cm 烷基）（CH2) n- ( 5-至 6-員雜芳基）'-CHCCy烷基）N (苄基）（CH2)tCN 、-CHCCw 烷基）N (苄基）（CI^jtOH'-CHCCid 烷 基）N (苄基）（CHOtOCy烷基、-CHCCy烷基）N (苄基）（CH2 ) tCC^CM 烷基、-CH ( Cm 烷基）N (苄 基）（CH2 ) tCONH2、-CH ( Ch 烷基）N (苄基）（ CH2)tCONHC1_4烷基、-CH(C1_4烷基）N(苄基）（ CH2 ) tCON ( Ci_4 烷基）2、-CH ( Cm 烷基）N (苄基） (CH2 ) tCON ( Ci-4 烷基）（苄基）、-CH ( Ci_4 烷基）-異吲哚啉-2 ·基、-CH ( Cm烷基）-(1,2,3,4-四氫異 啉-2-基）、-CH ( Cm烷基）（4·苄基-六氫吡嗪-1-基）、 -COCm烷基、-CO-苯基、-CO-(5-至6-員雜芳基）、 -(110(4-卞基-/、氨[1比曉_1-基）、-CO2H、-C〇2Ci_6i元基、 -C02c2_6 烯基、-CONH2、-CONHCu 烷基、-CON ( Cb4 烷基）2、-CONH-苄基、-CON ( (^_4烷基）-苄基、 -CONH-苯乙基、-CONHCH2CH2NH-苯基、-NHCOCb* 烷基 、-NHCO-C3_6 環烷基、-NHCO-苯基、-NHCO-苄基、 -NHCO-苯乙基、-NHCOCHaCid 院基、-NHC0CH20-苯基 、-NHC0CH20-苄基、-NHCO ( 5-苯氧基-呋喃-2-基）、 -267- 200530217 (39) -NHCOC (甲基）2〇-苯基、_NhC〇2Ci-4 基、-NHC〇2-苄基…nhs〇2 ( c卜4烷基 取代的C ! _6烷基、經〇 _ i個Ra所取代 、苄基、4 -嗎福啉基、丨_吡唑基、卜咪 基）3C1_ ;其中，苯基、苄基、苯乙基 基係經0-3個Re所取代；其中，該5-0-3個Re所取代且選自呋喃基、噻吩基 、噻D坐基、咪π坐基、啦n坐基、異η惡唑基 基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基 曉基； 或是，Ri+R2、r2 + r3、或 r3 + r4 與 子合倂形成5或6員碳環或雜環（包含 自N、NH、0、及s ( 〇 ) p的雜原子， 代）； R5爲經0-2個Rb所取代的苯基； 或是，R5爲 烷基、-NHC〇2-苯 )、經0-1個Ra所 的c2_6烯基、苯基 唑基、或是-N (乙 、苯氧基、及节氧 至6-員雜芳基係經 、吡咯基、噁唑基 、異噻唑基、*** 、吡嗪基、以及三 彼等所連接的碳原 碳原子及〇-3個選 且經0-2個Rb所取
    R7 爲 Η、F、Cl、Br、Cm 烷基、 CF3、OCf3、NH2、NHCim 烷基、N ( c 、-CC^Cm 烷基、_CONH2、-CONHC卜4 烷基）2 ; Ra在各情況下獨立爲H、F、〇CF3 烷基、CN、NH2、NHCU4 烷基、N ( Cl_ -268- OH、OCi.4 烷基、 i-4 烷基）2、C02H 烷基或-CON ( Cb4 、CF3、OH、OCi-4 4烷基）2、 200530217 (40) -CONH2、-CONHCi-4 烷基、或-CONCCi]烷基）2; Rb在各情況下獨立爲 F、Cl、Br、Cm烷基、OH、 OCL4 院基、CF3、OCF3、NH2、NHCbd 烷基、N ( Cb4 烷 基）2、C02H、-CC^Cij 烷基、-CONH2、-CONHChd 烷基 、或-CON ( Ch 烷基）2 ;
    Re在各情況下獨立爲F、Cl、Br、Ci_4烷基、OH、 OCh 烷基、CF3、OCF3、NH2、NHCh 烷基、N ( Ci]烷 基）2、N02、C02H、-CC^Cid 烷基、-CONH2、-CONHCu 烷基、-CONCC^烷基）2、苯基、苄基、或苯氧基； η在各情況下係選自0、1、2、及3 ;且 t在各情況下係選自1、2、及3 ; 先決條件爲： i ) 當R7爲Η或CF3時，貝ij R1、R2、R3或R4不爲 苯氧基； ϋ ) 當R7爲Η、Cl或CF3時，則R5不爲苯基。 17.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中： R1 爲 H、甲基、第三 丁基、OH、F、Cl、Br、CN、 NH2、N02、-CH2OH、-CH (甲基）OH、-C02-甲基、 -CH2NH(4-CF3-苄基）、-CH2N (甲基）（乙基）、 -CH2N (甲基）（苄基）、-CH2N (甲基）（4-CF3-苄基） 、-CH2(4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、-CH (甲基）N (甲基 )(苄基）、-CO ( 4-苄基-1-六氫吡嗪基）、-CONH2、 -CONH-新戊基、-CONH (苄基）、-CONH ( 4-CF3-苄基） 、-CON (甲基）（乙基）、-CON (甲基）（苄基）、或- - 269- 200530217 (41) N (乙基）3 + Cl_ ; R2爲H、甲基、異丙基、第三丁基、乙烯基、苯基、 F、Cl、Br、CF3、OH、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧 基、OCF3、CN、N (甲基）2、N〇2、-CO (甲基）、-CO (苯基）、-CO-噻吩-2-基、-C02-甲基、-C02-乙基、
    -co2 -新戊基、-C02CH2CH = CH2、-CH2OH、-CH20 (乙基 )、-CH (甲基）OH、-CH (甲基）（甲氧基）、-CH (甲 基）OCH2C (甲基）2CH2N (甲基）2、-CH (曱基）（苄 氧基）、-CH (甲基）0(4-異丙基-苄基）、-CH (甲基） O ( 3-CF3-苄基）、-CH (甲基）Ο ( 4-CF3-苄基）、-CH ( 甲基）0(4-苯氧基-苄基）、-CH (甲基）0(3,5-二氯-苄基）、-CH (甲基）OCH2(l-苄基-六氫吡啶-4-基）、-C (甲基）2〇H、-CH2NH (节基）、-CH2NH (4-CF3-节基 )、-CH2N (甲基）（苄基）、-CH (曱基）NHCH2-吡啶-2-基、-CH (甲基）NHCH2·吡啶-4·基、-CH (甲基） NHCH2(6-氯-吡啶-3-基）、-CH (甲基）N (甲基）（異 丁基）、-CH (甲基）N (甲基）（苄基）、-CH (甲基） N (甲基）（4-甲氧基-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（ 4-氯-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（3-氯苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（4-氯-苄基）、-CH (甲基）N( 甲基）（3-CF3-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（4-CF3-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）（3,4-二氯-苄基）、-CH (甲基）N (甲基）CH2CH2-苯基、-CH (甲基）N (甲基 )CH2-吡啶-2-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-3-基 -270- 200530217 (42)
    、-CH (甲基）N (甲基）CH2-吡啶-4-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2-呋喃-2-基、-CH (甲基）N (甲基）CH2__ 吩-2_基、-CH (甲基）N (甲基）CH2- ( 5-甲基-噻吩-2-基 )、-CH (甲基）N (甲基）CH2-(5-氯-噻吩-2-基）、-CH (甲基）N (乙基）（苄基）、-CH (甲基）N (乙基） (4-甲基-苄基）、-CH (甲基）N (乙基）（2-氯-苄基） 、-CH (甲基）N (苄基）CH2CN、-CH (甲基）N (苄基 )CH2CH2OH、-CH (甲基）N (苄基）CH2C02 -甲基、-CH (甲基）N (苄基）CH2CON (甲基）2、-CH (甲基）N( 苄基）CH2CON (甲基）（苄基）、-CH (甲基）-異吲哚 啉-2 -基、-CH (甲基）-(1，2,3,4-四氫異 啉-2-基）、-CH (甲基）（4-苄基-六氫吡嗪-1-基）、-CON H_新戊基 、-CONH-苄基、-CONH ( 4-CF3-苄基）、-CONH ( 4-N02-苯乙基）、-CONHCH2CH2NH-苯基、4-嗎福啉基、或 1·吡 唑基； • R3爲Η、甲基、第三丁基、苯基、甲氧基、苄氧基、 F、Cl、Br、CF3、N02、-CO-2·噻吩基、或 1-咪唑基； R4爲 Η、甲基、乙基、異丙基、F、Cl、Br、CF3、 N02、甲氧基、甲硫基、NH2、NH -甲基、NH-苄基、-NH (4·甲氧基-苄基）、-NH ( 4-CF3-苄基）、-NH ( 4-OCF3-苄基）、-C02 -甲基、-NHCO-第三丁基、-NHCO-環丙基 、-NHCO-苯乙基、-NHC0CH20 (甲基）、-NHC0CH20 ( 苯基）、-NHC0CH20 (苄基）、-NHC0CH20- ( 4-第三丁 基-苄基）、-NHCO(4-苯基-苯基）、-NHCO(5-(3,5·二 -271 - 200530217 (43) 氯-苯氧基）-呋喃-2-基）、-NHCOC (甲基）20(4-氯-苯 基）、-NHC02 (乙基）、或-NHS02(異丙基）； 或是， R1
    R5爲苯基、2-乙基、3-乙基-苯基、2-異丙基-苯基、 2-第三丁基-苯基、3-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、3-溴-苯基、3-CN-苯基、2-CF3-苯基、3-CF3-苯基、2-0-0?3-苯基、3-00?3-苯基、3-苯基-苯基、2,3-二氯-苯基、 2,5-二氯-苯基、3,5-二氯-苯基、2-氟-3-CF3-苯基、2-氟-5-CF3-苯基、2-氯- 5-CF3-苯基、3,5-二（三氟甲基）-苯基 、或
    Me Me R7爲 Η、Cl、甲氧基、NH (曱基）、-C02 (甲基） 、或-CONH2 ; -272- 200530217 (44) 先決條件爲： i) 當R7爲Η時，R2不爲苯氧基； ϋ ) 當R7爲Η或Cl時，R5不爲苯基。 18.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自下列： 〔2-(2 -第三丁基-苯氧基）-吡啶-3-基〕- (6 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-胺； • (6-第三丁基-1Η-苯並咪唑-2-基）-〔2-(2-第三丁 基-苯氧基）-6-甲氧基-吡啶-3-基〕-胺； (6-第三丁基-1Η-苯並咪唑-2-基）-〔2- (3 -三氟甲 基-苯氧基）-吡啶-3-基〕-胺； 〔2-(2 -第三丁基-苯氧基）-吡啶-3-基〕- (5 -甲基-苯並噁唑-2 -基）-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-4·硝基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； Φ 6-第三丁基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基 )-1 Η -苯並〔d〕咪唑-2 -胺； N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-5_氯基苯 並〔d〕噁唑-2 -胺； 5-第三丁基-N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3_基 )苯並〔d〕噁唑-2-胺； 4-硝基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H- 苯並〔d〕咪唑-2 -胺； N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-5,6 -二氯 -273- 200530217 (45) 基-1H -苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- ( 2- ( 2 -第二丁基苯氧基）D比D定-3-基）-5,6 - _^甲 基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； Ν-(2·(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-7-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 2-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯 並〔d〕咪唑-5-羧酸甲酯； N· ( 2- ( 2 -第二丁基苯氧基）啦11定-3-基）-4 -氯基- 6-(三氟甲基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5-氟基-ΙΗ-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5-(三氟 甲基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 4-溴基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(三氟甲基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； Φ N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3·基）-5 -氯基- 6- 氟基-1H_苯並〔d〕咪唑-2-胺； >^-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基-6-甲氧基-111-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6,7-二甲 基_1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5-苯基苯 並〔d〕噁唑-2_胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5,6-二氟 -274- 200530217 (46) 基-1 Η -苯並〔d〕咪唑-2 -胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6·氯基- 5-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯 並〔d〕咪唑-5 -甲腈； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-4,6-二氟 基-1H -苯並〔d〕咪唑-2-胺； ( 2- ( 2- ( 2 -第二丁基本氧基）卩比D疋-3-基胺基）-1H-苯並〔d〕咪唑-5-基）（噻吩-2-基）甲酮； N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5-(1Η-咪 唑-1-基）-7-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基吡啶-3-基）- 4- 硝基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- (2- (2·第三丁基苯氧基）-6-甲氧基吡啶-3-基）- 5.6- 二氯基-111-苯並〔（1〕咪唑-2-胺； N- ( 2- ( 2·%二丁基苯氧基）-6 -甲氧基批D定-3-基）_ 5- 硝基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； (2- (2- (2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基吡啶-3-基胺 基）-3H-苯並〔d〕咪唑-5-基）（苯基）甲酮； N- ( 2- ( 2-%二丁基本氧基）-6 -甲氧基卩比Π疋-3-基）· 6_甲基_1H_苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-%二丁基本氧基）-6 -甲氧基卩比D定-3-基）_ 5.6- 二甲基-111-苯並〔（1〕咪唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-%二丁基本氧基）-6 -甲氧基卩比卩疋-3-基）· -275- 200530217 (47) 7-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第二丁基苯氧基）-6 -甲氧基卩比D定-3-基）_ 5-氯基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 2_ ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基吡啶-3-基胺基 )-3H-苯並〔d〕咪唑-5-羧酸甲酯； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）-6-曱氧基吡啶-3-基）-1H-萘並〔l，2-d〕咪唑-2-胺； • N-(2-(2-第三丁氧基苯氧基）-6 -甲氧基吡啶-3-基 )-4-氯基- 6-(三氟甲基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-5-氟基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- ( 2- ( 2 -第二丁基苯氧基）-6 -甲氧基啦D定-3-基）-5-(三氟甲基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 4 -漠基-N- ( 2- ( 2-%二丁基苯氧基）-6 -甲氧基D比U定_ 3-基）-6-(三氟甲基）-1H·苯並〔d〕咪唑-2-胺； Φ N-(2-(2-第三丁基苯氧基）-6 -甲氧基吡啶-3-基）- 5- 氯基-6-氟基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- (2-(2 -第二丁基本氧基）-6 -甲氧基卩比D疋-3-基）_ 6- 甲氧基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第二丁基本氧基）-6 -甲氧基卩比D疋-3-基）_ 6,7-二甲基-111-苯並〔（1〕咪唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-5,6-二氟基-111-苯並〔（1〕咪唑-2-胺； 2- ( 2- ( 2-第二丁基苯氧基）-6 -甲氧基啦D定-3-基胺基 -276- 200530217 (48) )-3 Η -苯並〔d〕咪唑-5 -羧酸乙酯； N- ( 2- ( 2-第二丁基苯氧基）-6 -甲氧基[[比D疋-3-基）_ 6-氯基-5-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）-6 -甲氧基吡啶-3-基胺基 )-3 Η -苯並〔d〕咪唑-5 -甲腈； N- (2- (2 -第三丁基苯氧基）-6 -甲氧基吡啶-3-基）- 4.6- 二氟基-111-苯並〔（1〕咪唑-2-胺； φ N-(2-(2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基吡啶·3·基）- 4.6- 雙（三氟甲基）-111-苯並〔（1〕咪唑-2-胺； (2- (2- (2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基吡啶-3-基胺 基）-1Η -苯並〔d〕咪唑-5-基）（噻吩-2-基）甲酮； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-5-(1Η-咪唑-1-基）-7-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 5·第三丁基-N- ( 2- ( 3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3 -基）苯並〔d〕噁唑-2 -胺； ♦ 4_硝基-N_ ( 2- ( 3_ (三氟甲基）苯氧基）吡啶_3_基 )-1 Η -苯並〔d〕噁哇-2 -胺； 5.6- 二氯基-N-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基）-1H -苯並〔d〕咪唑-2-胺； 5-硝基->|-(2-(3-三氟甲基）苯氧基）耻啶_3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6_甲基-N_ (2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基 )-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 5.6- 一*甲基-N-(2-(3-(二鏡甲基）苯氧基）口比11疋- 3- - 277- 200530217 (49) 基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 7 -甲基-N-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基 )-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 5-氯基-N-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基 )-1 Η ·苯並〔d〕咪唑-2 -胺； 2- ( 2- ( 3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯並〔d〕咪唑-5-羧酸甲酯； • 4-氯基- 6-(三氟曱基）-N-(2-(3-(三氟甲基）苯 氧基）卩比陡-3-基）-1H -苯並〔d〕味嗤-2-胺， 5-氟基-N-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基 )-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 5-(二氣^甲基）-N-(2-(3-(二氧甲基）本氧基）口比 啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 4 -漠基- 6-(二截甲基）-N- (2-(3-(二每甲基）本 氧基）卩比卩疋-3-基）-1H -本並〔d〕味卩坐-2-胺， • 5·氯基-6·氟基-Ν·(2_(3·(三氟甲基）苯氧基）吡 啶-3-基）-1Η-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6 -甲氧基-N-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6,7-二甲基-N- ( 2- ( 3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶- 3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 5-苯基-N- ( 2- ( 3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基 )苯並〔d〕D惡哇-2 -胺； 5,6- 一·赢基-1^-(2-(3-(二每甲基）苯氧基）日比11疋-3- -278- 200530217 (50) 基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-氯基-5-甲基-N-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡 啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 2 - ( 2 - ( 3 -(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3 -基胺基）-3 Η -苯並〔d〕咪唑-5 -甲腈； 4，6-二氟基·Ν-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； φ 4,6-雙（三氟甲基）-N-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基 )U比卩疋-3-基）-1H -苯並〔d〕味嗤-2 -胺， N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-6 -氯基-ΙΗ-苯並〔d〕咪唑-2-胺； (2- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H· 苯並〔d〕咪唑-5 -胺； 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3 H-苯 並〔d〕咪唑-5-羧酸乙酯； # 噻吩-2-基（2-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3- 基胺基）-3H-苯並〔d〕咪唑-5-基）甲酮； N- ( 2- ( 2·第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-6 -甲基苯 並〔d〕噁唑-2-胺； N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-萘並〔 2，3 - d〕咪唑-2 -胺； N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-萘並〔 l，2-d〕咪唑-2-胺； 〔2-(2·第三丁基苯氧基）吡啶-3-基〕- (6,7-二氫- -279- 200530217 (51) 17/-5,8-二氧雜-1,3-二氮雜環戊並〔6〕萘·2-基）-胺； 〔2 - ( 2 ·第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基〕-(5//·〔 1，3 〕二氧雜環戊烯並〔4’，5’：4,5〕苯並〔l，2-d〕咪唑-6-基 )_胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基-吡啶-3-基）-1H-萘並〔l，2-d〕咪唑-2-胺； 〔2-(2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基-吡啶-3·基〕-( φ 7,8-二氫-l//-6,9-二氧雜-1，3-二氮雜環戊並〔α〕萘-2-基 )-胺； 〔2-(2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基-吡啶-3-基〕-( 6,7-二氫-1//-5,8-二氧雜-1,3-二氮雜環戊並〔6〕萘-2-基 )-胺； 〔2- (2-第三丁基苯氧基）-6-甲氧基-吡啶-3-基〕-( 5//-〔 1,3〕二氧雜環戊烯並〔4’，5’：4,5〕苯並〔l，2-d〕咪 唑-6-基）-胺； # (If萘並〔2,3-d〕咪唑-2-基）-〔2-(3-三氟甲基- 本氧基）-卩比D疋-3 -基〕-胺， N-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基）-1H-萘 並〔l，2-d〕咪唑-2-胺； (7,8-二氫-1//-6，9-二氧雜-1,3-二氮雜環戊並〔α〕 萘-2-基）-〔2-(3-三氟甲基·苯氧基）-吡啶-3-基〕-胺； (6,7-二氫- l//-5,8-二氧雜-1，3-二氮雜環戊並〔办〕 萘-2-基）-〔2- ( 3-三氟甲基-苯氧基）-吡啶-3-基〕-胺； (5//-〔 1，3〕二氧雜環戊烯並〔4 ’，5 ’ ： 4，5〕苯並〔 -280- 200530217 (52) l，2-d〕咪唑-6-基）-〔2- (3 -三氟甲基苯氧基）-吡啶- 3-基〕-胺； 〔2- (2-第三丁基-苯氧基）-吡啶-3-基〕-(7,8-二 氫-1 6，9 -二氧雜-1，3 -二氮雜環戊並〔α〕萘-2 -基）-胺； Ν- ( 2- ( 2·第三丁基苯氧基）吡啶-3·基）-6 -甲基苯 並〔d〕噻唑-2-胺； N- (2- (2·第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-5 -甲基苯 並〔d〕噻唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-7 -甲基苯 並〔d〕噻唑-2-胺； 6- 第三丁基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基 )苯並〔d〕噻唑-2 -胺； 5-第三丁基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基 )苯並〔d〕噻唑-2 -胺； 7- 第三丁基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基 )苯並〔d〕噻唑-2 -胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(三氟 甲基）苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(三氟 甲氧基）苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-苯基苯 並〔d〕噻唑-2 -胺； N- (2- (2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）萘並〔1，2-d〕噻唑-2-胺； -281 - 200530217 (53) N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-4,6-二甲基 苯並〔d〕噻唑-2 -胺； N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-4,6 -二氯基 苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-4 -甲基-6-(三氟甲氧基）苯並〔d〕噻唑-2-胺；
    3-(3-(6-第三丁基-111-苯並〔〇1〕噻唑-2-基胺基） 吡啶-2-基氧基）苯腈； 6-第三丁基-N- ( 2- ( 3-三氟甲氧基）苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-第三丁基-N-(2-(3-乙基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 〔2-(聯苯基-3-基氧基啦卩疋-3-基〕-(6-弟二丁 基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-胺； 6 -第三丁基-Ν· ( 2- ( 3 -氯基苯氧基）吡啶_3·基）-1Η-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-第三丁基-14-(2-(3-氟基苯氧基）吡啶-3-基）-111- 苯並〔d〕咪唑-2_胺； 6-第三丁基-N-(2-(2-氯基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N - ( 2 - ( 3 -漠基苯氧基）耻卩疋-3-基）-6 -弟二丁基-ΙΗ-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- (2- (3 ,5-雙（三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基）-6-第三丁基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； -282- 200530217 (54) 6-第三丁基-N-( 2- (2-氯基- 5-(三氟甲基）苯氧基 )吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-第三丁基-N- ( 2- ( 2,3-二氯基苯氧基）吡啶-3-基 )_1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-第三丁基-N-(2-(2,5-二氯基苯氧基）吡啶-3-基 )-1 Η -苯並〔d〕咪唑-2 -胺；
    6-第三丁基-N- ( 2- ( 3,5-二氯基苯氧基）吡啶-3-基 )-1 Η -苯並〔d〕咪唑-2 -胺； 6-第三丁基-N-(2-(2-氟基- 3-(三氟甲基）苯氧基 )吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-第三丁基·Ν-(2-(2-氟基- 5-(三氟甲基）苯氧基 )吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-第三丁基·Ν-(2-苯氧基吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕 咪唑-2-胺； 6-第三丁基·Ν· ( 2- ( 2-三氟甲基）苯氧基）吡啶-3-基）-1Η-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 5- ( 6-第三丁基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-基胺基）-6-( 2-第三丁基苯氧基）吡啶甲酸甲酯； 5- (6-第三丁基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-基胺基）-6-( 2-第三丁基苯氧基）吡啶甲醯胺； 6- 第三丁基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）-6-氯基吡 啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5-甲基-311-苯並〔（1〕咪唑-2,4-二胺； -283- 200530217 (55) N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔 d〕咪唑-2 -胺； N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-咪唑並 〔4,5-b〕吡啶-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-氯基-5-(三氟甲基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺；
    N- ( 2- ( 2 -第二丁基苯氧基）卩比卩定-3-基）-6-嗎福琳 基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 2-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯 並〔d〕咪唑-4-羧酸甲酯； N2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-N5，N5-二 甲基-311-苯並〔（1〕咪唑-2,5-二胺； 6-第三丁基-N- ( 2- ( 2_三氟甲氧基）苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-第三丁基-N- ( 2- ( 2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基氧基）吡啶-3-基）-lH-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-第三丁基-N-(2-(2-第三丁基苯氧基）苯基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N5-(6-第三丁基-1H-苯並〔d〕咪哇-2-基）-6-(2-第 三丁基苯氧基）-N2-甲基吡啶-2,5-二胺； 6-第三丁基-N-(4-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基 )-1 Η -苯並〔d〕咪唑-2 -胺； 2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯 並〔d〕咪唑-5 -醇； -284- 200530217 (56) N2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）苯並〔d〕 噁唑-2，4 ·二胺； 2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯 並〔d〕咪唑-4-醇； N- ( 2- ( 2-%二丁基苯氧基）卩仕0定-3-基）-1-甲基-1H-吡咯並〔2,3-b〕吡啶-5-胺； 1- ( 2- ( 2- ( 2·第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）- • 3H-苯並〔d〕咪唑-5-基）乙酮； 1- ( 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H -苯並〔d〕咪唑-5-基）乙醇； 6-(1-( (4-(三氟甲基）苄基）（甲基）胺基）乙 基）-N-(2-(2-第三丁基苯氧基吡啶-3-基）-1H-苯並〔d 〕咪唑-2-胺； (2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯並〔d〕咪唑-5-基）甲酮； # 2-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯 並〔d〕咪唑-5-羧酸； N-(4-(三氟甲基）苄基）-2-(2-(2-第三丁基苯氧 基）吡啶-3-基胺基）-3 H-苯並〔d〕咪唑-5-甲醯胺； N- ( 1-卞基六氯啦卩疋-4-基）-2- ( 2- ( 2-%二丁基本氧 基）吡啶-3-基胺基）-3 H-苯並〔d〕咪唑-5-甲醯胺； N -卞基-2- ( 2- ( 2 -弟二丁基本氧基）卩比[I疋-3·基胺基 )-3H-苯並〔d〕咪唑-5-甲醯胺； 2- ( 2- ( 2-第二丁基本氧基）啦卩疋-3-基胺基）-N-新 -285- 200530217 (57) 戊基- 3H-苯並〔d〕咪唑-5-甲醯胺； ：^-(2-(苯並〔（1〕 〔1,3〕二氧雜戊烯-5-基）乙基 )-2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯並 〔d〕咪唑-5 -甲醯胺； N· ( 4-硝基苯基）-2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡 啶-3-基胺基）-3H-苯並〔d〕咪唑-5-甲醯胺； N-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2-(2-(2-第三丁基苯氧 • 基）吡啶-3-基胺基）-3 H-苯並〔d〕咪唑-5-甲醯胺； 2-(2-(2-第二丁基苯氧基）卩比11定-3-基胺基）-]^-(2-(苯基胺基）乙基）-3H-苯並〔d〕咪唑-5-甲醯胺； 2- ( 2- ( 2-%二丁基本氧基）卩比D定-3-基胺基）·Ν，Ν_ 二甲基- 3Η -苯並〔d〕咪唑-5-甲醯胺； N-(4-(三氟甲基）苄基）-2-(2-(2-第三丁基苯氧 基）吡啶-3-基胺基）-3 H-苯並〔d〕咪唑-4-甲醯胺； 2· ( 2- ( 2-%二丁基苯氧基）D比D定-3-基胺基）-N -新 B 戊基- 3H_苯並〔d〕咪唑-4-甲醯胺； N-苄基-2-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基 )-N-甲基- 3H-苯並〔d〕咪唑-4-甲醯胺； N-苄基-2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基 )-3H-苯並〔d〕咪唑-4-甲醯胺； 2· ( 2- ( 2 -弟二丁基本氧基）耻卩疋-3-基胺基）·Ν -乙 基-Ν-甲基- 3Η-苯並〔d〕咪唑-4-甲醯胺； N-(4-(三氟甲基）苄基）-2-(2-(2-第三丁基苯氧 基）吡啶-3-基胺基）-N -甲基- 3H-苯並〔d〕咪唑-4 -甲醯 -286- 200530217 (58) 胺； (4 -卞基六氣卩比嗦-1-基）（2- ( 2- ( 2-%二丁基本氧 基）吡啶-3-基胺基）-3 H-苯並〔d〕咪唑-4-基）甲酮； 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3 H-苯 並〔d〕咪唑-4-甲醯胺； 6-( (4-(三氟甲基）苄基胺基）甲基）-N-(2-(2- 第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； • 6·((苄基（甲基）胺基）甲基）-N-(2-(2-第三丁 基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-((苄胺基）甲基）-N-(2-(2-第三丁基苯氧基） 口比D疋-3 -基）-1H -本並〔d〕味哗-2-胺， N- (2- (2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-6-(1-(乙 基（甲基）胺基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-(1-(卞基（甲基）胺基）乙基）-N- (2- (2 -弟二 丁基苯氧基）卩比卩定-3-基）-1H -本並〔d〕味哩-2-胺， • N- ( 2- ( 2·第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6- ( 1-(六 氫吡啶-1-基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6- (1-( 4_卞基/、氨口比B秦-1-基）乙基）-N- ( 2- ( 2 -弟 三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-7-((乙 基（甲基）胺基）甲基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 氯化N- (( 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺 基）-3H-苯並〔d〕咪唑-4_基）甲基）-N，N-二乙基銨； 7- ((苄基（甲基）胺基）甲基）-N-(2-(2-第三丁 -287- 200530217 (59) 基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 7-( (4-(三氟甲基）苄基胺基）甲基）-N-(2-(2- 第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 7·( (4-苄基六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(2-(2-第三 丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 7-( ( (4-(三氟甲基）苄基）（甲基）胺基）甲基 )-N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d • 〕咪唑-2-胺； 6-(1-(苄基（乙基）胺基）乙基）-N- (2-(2-第三 丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-(1-( (4 -氯基节基）（甲基）胺基）乙基）-Ν·( 2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-111-苯並〔（1〕咪唑-2-胺； 6-(1-( (4-(三氟甲基）苄基）（甲基）胺基）乙 基）·Ν-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並 Β 〔 d〕咪 _ _2_ 胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3_基）-6- ( 1-(異 丁基（甲基）胺基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3·基）-6-(1-(異 吲哚-2-基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-(1-( (4-甲氧基苄基）（甲基）胺基）乙基）-N- (2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3_基）-111-苯並〔（1〕咪 唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6- ( 1-(( -288- 200530217 (60) 6-氯基吡啶-3-基）甲基胺基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁苯氧基）吡啶-3-基）-6- ( 1-(吡 啶-3-基甲基胺基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(1-(甲 基（吡啶-3-基甲基）胺基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑- 2-胺； • N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(1-(甲 基（吡啶-4-基甲基）胺基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑- 2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6- ( 1-(吡 啶-4-基甲基胺基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(1-(甲 基（吡啶-2-基甲基）胺基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑·2· 胺； Ν- (2- (2 -弟二丁基本氧基）啦11疋-3-基）-6-(1- (D比 啶-2-基甲基胺基）乙基）-1H_苯並〔d〕咪唑-2-胺； 7-(1-( (4-(三氟甲基）苄基）（甲基）胺基）乙 基）-Ν-(2-(2·第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並 〔d〕咪唑-2-胺； 6-(1-(3,4-二氯基苄基）（甲基）胺基）乙基）-N-(2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1 Η-苯並〔d〕咪 唑-2-胺； 6-(1-( (3-(三氟甲基）苄基）（甲基）胺基）乙 -289- 200530217 (61) 基）-N- ( 2- ( 2 -第二丁基本氧基）卩比D疋-3-基）-1H -本並 〔d〕咪唑-2-胺； N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(1-(甲 基（噻吩-2-甲基）胺基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺 N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(1-甲基 (苯乙基）胺基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； • N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(1-(( 呋喃-2-基甲基）（甲基）胺基）乙基）-1Η-苯並〔d〕咪 唑-2-胺； 6-(1-( (2 -氯基卞基）（乙基）胺基）乙基）-N-( 2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-111-苯並〔（1〕咪唑-2-胺； 2-(卞基（1-(2- (2- (2 -弟二丁基本氧基）批D疋-3_ 基胺基）_3H-苯並〔d〕咪唑-5-基）乙基）胺基）乙酸甲
    2-(苄基（1-(2-(2-(2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H -本並〔d〕味哩-5 -基）乙基）胺基）乙酸， 2-(卞基（1-(2- (2- (2 -弟二丁基本氧基）卩比D疋-3_ 基胺基）-3 H-苯並〔d〕咪唑-5-基）乙基）胺基）乙醇； 6- (1-(苄基胺基）乙基）-N-(2-(2-第三丁基苯氧 基）卩比卩疋-3-基）-1H -本並〔d〕味卩坐-2-月女， 7- (1-(卞基（甲基）胺基）乙基）-]^-(2-(2_%二 丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； -290- 200530217 (62) 7-(1-( (3,4-二氯基苄基）（甲基）胺基）乙基）- N- ( 2- ( 2 -第二丁基苯氧基）卩比D疋-3-基）-1H -本並〔d〕 咪唑-2 -胺； 2-(苄基（1-(2-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯並〔d〕咪唑-5-基）乙基）胺基）-N，N-二 甲基乙醯胺；
    N-苄基- 2-(苄基（1-(2- (2- (2·第三丁基苯氧基） 吡啶-3-基胺基）-3 H-苯並〔d〕咪唑-5-基）乙基）胺基 )-N-甲基乙醯胺； N-(2-(2 -第二丁基苯氧基）啦卩定-3-基）-6-(1-( 3,4-二氫異 啉- 2(1H)-基）乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2_胺； 2-(苄基（1-(2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯並〔d〕咪唑-5-基）乙基）胺基）乙腈； 6-(1-( (4 -氣基卞基）（甲基）胺基）乙基）-N-( 2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-(1-( (3-氯基苄基）（甲基）胺基）乙基）-N-( 2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H_苯並〔d〕咪唑-2-胺； 〔2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基〕〔乙 基-(4 -甲基-卞基）胺基〕-乙基} -l/ί -苯並味哇-2-基）_ 胺； Ν- (2- (2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-6-(1-(( -291 - 200530217 (63) (5 -氯基嚷吩-2-基）甲基）（甲基）胺基）乙基）-1H -本 並〔d〕咪唑-2-胺； ]^-(2-(2_第二丁基苯氧基）口比11定-3-基）-6-(1-(甲 基（（5 -甲基嚷吩-2-基）甲基）胺基）乙基）-1H -苯並〔 d〕咪唑-2-胺； 6-(1-(4-(三氟甲基）苄氧基）乙基）-N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； • N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(乙氧 基甲基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(1-甲氧 基乙基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-(1-(3-(三氟甲基）苄氧基）乙基）-N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H_苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-(1-(3,5-二氯基苄氧基）乙基）_N-(2-(2-第三 丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； Φ 6-(1-(苄氧基）乙基）-N-(2-(2-第三丁基苯氧基 )吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-(1-(4-異丙基苄氧基）乙基）-N- (2-(2-第三丁 基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 6-（1-(4 -本氧基卞氧基）乙基）-N- (2- (2 -弟二丁 基本氧基）卩比D疋-3-基）-1H -本並〔d〕味哗-2-胺， N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3·基）-6- (1-(3-二甲基胺基）-2,2-二甲基丙氧基）-111-苯並〔（1〕咪唑-2-胺； -292- 200530217 (64) 6-(1-( (1-卞基六氣卩比B疋-4 -基）甲氧基）乙基）_ N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-1H-苯並〔d〕 咪唑-2-胺； 6-第三丁基-N-( 2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基 )-1-甲基-1H -苯並〔d〕咪唑-2-胺； 5- 第三丁基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基 )-1-甲基-1H -苯並〔d〕咪唑-2-胺； φ 5-第三丁基-1-丁基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡 啶-3-基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； 1- ( 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯 並〔d〕咪唑-6-基）乙酮； 2,2-二溴基-1- ( 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯並〔d〕噻唑-6-基）乙酮； 1-(2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯 並〔d〕噻唑-6 -基）乙醇； ♦ 6-(1-(苄基（甲基）胺基）乙基）-N-(2-(2-第三 丁基苯氧基）吡啶-3-基）苯並〔d〕噻唑-2-胺； 6- (1-( (4-(三氟甲基）苄基）（甲基）胺基）乙 基）-N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）苯並〔d〕 噻唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-(1-(( (5-氯基噻吩-2-基）甲基（甲基）胺基）乙基）苯並〔d 〕噻唑-2-胺； N- (2- (2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）苯並〔d〕 -293- 200530217 (65) 噻唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5-(三氟 甲基）苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-6 -甲氧基 苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-異丙基 苯並〔d〕噻唑-2-胺； φ N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）苯並〔d〕 噻唑-6-胺； 6-溴基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）苯 並〔d〕咪唑-2-胺； N- ( 2- ( 2 -弟二丁基本氧基）卩仕D疋-3-基）-4-(甲硫 基）苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-7-氟基-4-甲基苯並〔d〕噻唑-2-胺； Φ 5-(苄氧基）-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3- 基）苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5-甲氧基 苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-7-氯基- 4-甲氧基苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-4-甲氧基 苯並〔d〕噻哇-2 -胺； 6-溴基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-4- -294- 200530217 (66) 氟基苯並〔d〕噻唑-2-胺； 〔2-(2-第三丁基苯氧基）-吡啶-3-基〕- (6,7-二氫-5，8-二氧雜-1-硫雜-3-氮雜環戊並〔6〕萘-2-基）-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6- ( 1H-吡 唑-1-基）苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-氯基苯 並〔d〕噻唑-2-胺； φ N-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5-氯基苯 並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3·基）-4-氯基苯 並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-氟基苯 並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-6 -乙氧基 苯並〔d〕噻唑-2 -胺； # N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-硝基苯 並〔d〕噻唑-2_胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5,6-二甲基 苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-4,6-二氟基 苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-甲氧基-4-甲基苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2 -第二丁基苯氧基）卩比H定-3-基）-4,6,7_二甲 -295- 200530217 (67) 基苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3·基）-4,7-二甲基 苯並〔d〕噻唑-2 _胺； N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）卩比啶-3-基）-4 -乙基苯 並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-4-異丙基 苯並〔d〕噻唑-2 -胺； φ &(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-4,5-二甲基 苯並〔d〕噻唑-2 -胺； 4-溴基-N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-異丙基苯並〔d〕噻唑-2-胺； 2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯並〔 d〕噻唑-4-羧酸甲酯； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-5·氯基- 4-甲基苯並〔d〕噻唑-2-胺； • 2-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯並〔 d〕噻唑-6_羧酸乙酯； N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-6 -苯氧基 苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-7 -氯基- 6-甲基苯並〔d〕噻唑-2-胺； 6-(苄氧基）-N- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-4-氟基- 6- -296 - 200530217 (68) 甲基苯並〔d〕噻唑-2-胺； N- (2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯 並〔d〕噁唑-4_基）-2-苯氧基乙醯胺； ]^-(2-(2-(2-第二丁基苯氧基）卩比卩疋-3-基胺基）本 並〔d〕噁唑-4-基）環丙烷甲醯胺； N- (2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯 並〔d〕噁唑-4-基）三甲基乙醯胺； # N- ( 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯 並〔d〕噁唑-4-基）-2 -甲氧基乙醯胺； N- (2- (2- (2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯 並〔d〕噁唑-4-基）丙烷-2-磺醯胺； N4-苄基-N2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基） 苯並〔d〕噁唑-2,4-二胺； N4-(4-(三氟甲基）苄基）-N2-(2-(2-第三丁基苯 氧基）卩比卩疋-3-基）本並〔d〕B惡卩坐-2,4 - 一*胺， Φ N4-(4-甲氧基苄基）-N 2-(2-(2-第三丁基苯氧基） 吡啶-3-基）苯並〔d〕噁唑-2,4_二胺； N2-(2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）·N4-甲基 苯並〔d〕噁唑-2,4-二胺； N4-(4-三氟甲氧基）苄基）-N2-(2-(2-第三丁基苯 氧基）卩比卩疋_ 3 -基）本並〔d〕卩惡哩-2，4 - 一*肢， 2- (4-第三丁基苯氧基）-N- (2- (2- (2-第三丁基苯 氧基）吡啶-3-基胺基）苯並〔d〕噁唑-4-基）乙醯胺； 2-(苄氧基）-N- ( 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡 -297- 200530217 (69) 啶-3-基胺基）苯並〔d〕噁唑-4-基）乙醯胺； N- (2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯 並〔d〕噁唑-4-基）-5-(3,5-二氯基苯氧基）呋喃-2-甲醯 胺； 聯苯基-4-羧酸{ 2-〔 2- ( 2-第三丁基苯氧基）-吡啶-3-基胺基〕-苯並噁唑-4-基}-醯胺；
    2- (2- (2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基胺基）苯並〔 d〕噁唑-4-基胺甲酸乙酯； N- (2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯 並〔d〕噁唑-4-基）-3-苯基丙醯胺； N- (2- (2- (2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）苯 並〔d〕噁唑-4-基）-2- (4-氯基苯氧基）-2-甲基丙醯胺； 〔2-(2 -第三丁基苯氧基）-吡啶-3-基〕-( 3-苯基丙醯基）-胺基〕-苯並噁唑-4-基} -3-苯基-丙醯胺 • 2- ( 2- ( 2-(第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3 H- 苯並〔d〕咪唑-4-羧酸； N- (2-(2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基）-6-乙烯基-1H-苯並〔d〕咪唑-2-胺； (2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-3H-苯並〔d〕咪唑-4-基）甲醇； 2-(2-(2-%二丁基苯氧基）卩比卩疋-3-基胺基）-111-本 並〔d〕咪唑-5-羧酸烯丙酯； 2-(2-(2-%二丁基苯氧基）卩比卩定-3-基胺基）-111-本 -298- 200530217 (70) 並〔d〕咪唑-5-羧酸新戊酯； 2- ( 2- ( 2·第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-1H-苯 並〔d〕咪唑-4-甲腈； 2- ( 2- ( 2- ( 2-第三丁基苯氧基）吡啶-3-基胺基）-1H -苯並〔d〕咪唑-5-基）丙-2-醇； 5-第三丁基-N-(2-(2-第三丁基苯氧基）噻吩-3-基 )-1H-苯並〔d〕咪唑-2_胺； φ N-(2-(2 -第三丁基苯氧基）吡啶-3 -基）-6-(1-甲氧 基乙基）苯並〔d〕噻唑-2-胺； 6 -溴基苯並〔d〕噻卩坐-2 -基（2- (2 -第三丁基苯氧基 )吡啶-3-基）胺甲酸第三丁酯； 或是彼等之立體異構物或藥學上可接受鹽類。 19. 一種藥學組成物，其包含：藥學上可接受之載體 以及治療有效量之申請專利範圍第1 -1 8項中任一項之化 合物。 # 20. —種供治療血栓性插塞病症的藥學組成物，其包 含治療有效量之申請專利範圍第1 -1 8項中任一項之化合 物。 2 1 .如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其中該 血栓性插塞病症係選自：動脈心血管血栓性插塞病症、靜 脈心血管血栓性插塞病症、以及心臟之房室內的血栓性插 塞病症。 22.如申請專利範圍第20項之藥學組成物’其中該 血栓性插塞病症係選自：不穩定型心絞痛、急性冠狀症候 -299- 200530217 (71) 群、第一期心肌梗塞、再發性心肌梗塞、絕血性猝死、短 暫的絕血性發作、中風、動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾病 、靜脈栓塞、深部靜脈栓塞、血栓性靜脈炎、動脈插塞、 冠狀動脈栓塞、腦動脈栓塞、腦插塞、腎插塞、肺插塞、 以及由（a )彌補瓣膜或其他植入物、（b )內在的導管、 (c )支架、（d )心肺分流、（e )血液滲析、以及（f) 血液暴露至促進栓塞之人工表面的其他程序所造成的栓塞 〇 2 3 .如申請專利範圍第1 · 1 8項中任一項的化合物， 其係用於治療。 24. —種申請專利範圍第1-18項中任一項之化合物 的用途，其係用於製造供治療血栓性插塞病症的藥物。
    -300- 200530217 七、 明 說 單 簡 號 為符 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表' ’ 代 xly 定一二 指 CV κιν 無 無 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： R13
    (D % -4-
TW094101691A 2004-01-21 2005-01-20 Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors TW200530217A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53786904P 2004-01-21 2004-01-21
US63816704P 2004-12-22 2004-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200530217A true TW200530217A (en) 2005-09-16

Family

ID=34811340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094101691A TW200530217A (en) 2004-01-21 2005-01-20 Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors

Country Status (8)

Country Link
US (2) US7470712B2 (zh)
EP (1) EP1706398B1 (zh)
JP (1) JP2007518809A (zh)
AR (1) AR047449A1 (zh)
NO (1) NO20063191L (zh)
PE (1) PE20050767A1 (zh)
TW (1) TW200530217A (zh)
WO (1) WO2005070920A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103619834A (zh) * 2011-04-29 2014-03-05 赛诺菲 N-[(1h-吡唑-1-基)芳基]-1h-吲哚或1h-吲唑-3-甲酰胺的衍生物、其制备及其作为p2y12拮抗剂的用途

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7388021B2 (en) * 2004-05-12 2008-06-17 Bristol Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2006078621A2 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
NZ561029A (en) * 2005-03-14 2011-03-31 High Point Pharmaceuticals Llc Benzazole dervatives, compositions, and method of use as beta-secretase inhibitors
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
AU2006261828A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002635A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE502924T1 (de) * 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
CN102633783A (zh) * 2006-02-10 2012-08-15 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
CN101384568B (zh) * 2006-02-15 2012-12-12 雅培制药有限公司 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
CA2641673A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Abbott Laboratories Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
JP5369257B2 (ja) * 2006-02-15 2013-12-18 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびそれらの糖尿病、肥満および代謝症候群での使用
DE102006021878A1 (de) * 2006-05-11 2007-11-15 Sanofi-Aventis Phenylamino-benzoxazol substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TW200911798A (en) 2007-08-02 2009-03-16 Amgen Inc PI3 kinase modulators and methods of use
WO2009035949A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8212045B2 (en) 2007-09-21 2012-07-03 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1, 2, 4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
CA2710194C (en) 2007-12-19 2014-04-22 Amgen Inc. Inhibitors of p13 kinase
WO2010039186A2 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Renovis, Inc. Compounds useful as faah modulators and uses thereof
UY32138A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
AR074343A1 (es) 2008-11-14 2011-01-12 Amgen Inc Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10
TWI396689B (zh) 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物
CA2753560A1 (en) * 2009-02-27 2010-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
UY32470A (es) * 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
BRPI1014583B1 (pt) * 2009-06-26 2020-03-31 Pfizer, Inc. Sulfonamidas heterocíclicas e composições farmacêuticas
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
WO2012073314A1 (ja) * 2010-11-29 2012-06-07 日産化学工業株式会社 イソチオシアナト化合物の製造方法
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8674113B2 (en) 2010-12-10 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
AR086744A1 (es) * 2011-06-28 2014-01-22 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
MY167575A (en) 2011-10-14 2018-09-20 Ambit Biosciences Corp Heterocyclic compounds and use thereof as modulators of type iii receptor tyrosine kinases
EP2725025A1 (fr) * 2012-10-26 2014-04-30 Sanofi Dérives de 1H-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du P2Y12
RU2732416C2 (ru) * 2014-07-31 2020-09-16 Институт Пастер Корея Производные 2-амино-бензимидазола и их использование в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы и/или простагландин е-синтазы
EP3625215B1 (en) 2017-05-18 2023-09-13 PI Industries Ltd Formimidamidine compounds useful against phytopathogenic microorganisms
CN107903274A (zh) * 2017-12-28 2018-04-13 窦玉玲 一种胺类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171904A (en) 1965-10-21 1969-11-26 Unilever Ltd Anilinobenzimidazoles having Antibacterial Properties
LU63457A1 (zh) 1970-07-06 1971-11-12
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3701277A1 (de) 1987-01-17 1988-07-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
JPH06759B2 (ja) * 1989-09-22 1994-01-05 ファイザー製薬株式会社 新規なベンゾイミダゾール化合物
US5322847A (en) 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
EP0922028A1 (en) 1996-08-26 1999-06-16 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
KR100446363B1 (ko) 1997-11-11 2004-09-01 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 항암제로 유용한 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 유도체
WO2000005223A2 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
JP2001199983A (ja) 2000-01-18 2001-07-24 Teijin Ltd ベンズイミダゾール誘導体
DE10060292A1 (de) 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament
JP4087577B2 (ja) 2001-03-30 2008-05-21 富士フイルム株式会社 ヘテロ環連結体を含有する写真処理組成物及び画像形成方法
NZ535985A (en) 2002-03-29 2007-04-27 Chiron Corp Substituted benzazoles and use thereof as RAF kinase inhibitors
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
DE10337942A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
US7388021B2 (en) 2004-05-12 2008-06-17 Bristol Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2006078621A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103619834A (zh) * 2011-04-29 2014-03-05 赛诺菲 N-[(1h-吡唑-1-基)芳基]-1h-吲哚或1h-吲唑-3-甲酰胺的衍生物、其制备及其作为p2y12拮抗剂的用途

Also Published As

Publication number Publication date
PE20050767A1 (es) 2005-10-06
US20050203146A1 (en) 2005-09-15
NO20063191L (no) 2006-10-16
EP1706398B1 (en) 2014-05-21
EP1706398A1 (en) 2006-10-04
US8053450B2 (en) 2011-11-08
JP2007518809A (ja) 2007-07-12
US7470712B2 (en) 2008-12-30
US20080275090A1 (en) 2008-11-06
WO2005070920A1 (en) 2005-08-04
AR047449A1 (es) 2006-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200530217A (en) Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
AU2013341185B2 (en) Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNalpha responses
CN102325755B (zh) 取代的5,6-二氢-6-苯基苯并[f]异喹啉-2-胺化合物
JP4795336B2 (ja) 血栓症病態の治療に有用なｐ２ｙ１レセプターのウレアアンタゴニスト
AU2023202592A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
TWI298066B (en) Diamine derivatives
JP6038792B2 (ja) 癌などの疾患の治療のためのｎａｍｐｔ阻害剤としての４−｛［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノカルボニル］アミノ｝ベンゼン−スルホン誘導体
AU2012322095B2 (en) Heterocyclic compounds and use thereof as modulators of type III receptor tyrosine kinases
TW200901996A (en) Inhibitors of focal adhesion kinase
CA3215564A1 (en) Methods and compounds for restoring mutant p53 function
JP5385895B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なチアゾリル化合物
TW201124416A (en) Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors
AU2005245389A1 (en) Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TW201238950A (en) NAMPT and rock inhibitors
CA2785536A1 (en) Substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds
TW201206921A (en) Compositions and methods for modulating the Wnt signaling pathway
TW200904816A (en) Fused heterocycle derivatives and use thereof
JP2008527043A (ja) 血栓塞栓障害治療用のｐ２ｙ１受容体阻害剤としての２−フェノキシ−ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン誘導体および関連化合物
TW201024293A (en) Aminotriazolopyridines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
TW201211023A (en) Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase
TW201103933A (en) CXCR3 receptor antagonists
CA2983826A1 (en) Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators
EP3294728A1 (en) Substituted quinoxaline derivatives
CA3192393A1 (en) Piperidinyl small molecule degraders of helios and methods of use
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство