TW200529829A - Antineoplastic combinations - Google Patents

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200529829 玖、發明說明： (一） 發明所鼷夕枝術領域 本發明係關於瘤（n e ο p 1 a s m s )之治療。 (二） 先前枝術 發明背景 雷帕黴素（rapamycin)是由吸水鏈黴菌(^.eptomy.^ h y g r 〇 s c 〇 p i c u s )生產之巨環三烯抗生素，已知在活體外及 活體內具有抗真菌活性，尤其是對抗白色念珠菌[C· Vezina et al.，J· Antibiot. 28? 721(1975); S.N. Sehgal et al.5 J. Antibio t. 28, 727(1975); H.A. Baker et al.5 J. Antibio t. 315 5 3 9 ( 1 9 7 8 );美國專利第 3,92 9,9 92號；以及美國專利第 3,9 9 3,7 4 9號]。此外，雷帕黴素單獨（美國專利第4,8 8 5，171 號）或與溶黴菌素（？丨〇化&11丨1)組合（美國專利第4,401，653 號）呈現抗腫瘤活性。 雷帕黴素的免疫抑制功效已揭示於 FASEB 3, 3 4 1 1 ( 1 9 8 9)。其他巨環分子，環孢黴素 A(cyclosporin A) 及FK-5 06亦已呈現具有免疫抑制劑效用，因此可用於預 防移植排斥[FASEB 3，3 4 1 1 ( 1 9 8 9); FASEB 3，5 2 5 6 ( 1 9 8 9); R.Y· Caine et al·，Lancet 1 1 8 3 ( 1 9 7 8 );以及美國專利第 5，100,899 號]〇 R Martel et al.[Can. J. Physiol. Pharmacol. 55，4 8 ( 1 9 7 7 )]揭示雷帕黴素於實驗之過敏性腦脊髓炎模式 (用於多發性硬化之模式），佐劑關節炎模式（用於風濕性 關節炎之模式）中具有效用，以及有效抑制類I g E抗體 (IgE-like antibodies)之形成。 200529829 雷帕黴素亦可用於預防或治療全身紅斑性狼瘡[美國 專利第5，0 7 8 5 9 9 9號]，肺炎[美國專利第5，0 7 8，9 9 9號]， 胰島素依賴型糖尿病[美國專利第5，3 2 1，0 0 9號]，皮膚病 例如牛皮癬[美國專利第5，2 8 6，7 3 0號]，腸病[美國專利第 5,2 8 6,7 3 1號]，平滑肌細胞增殖及血管受傷後之血管內膜 增厚[美國專利第5,2 8 8,7 1 1 5及5,516,781號，成人T-細 胞白血病/淋巴瘤[歐洲申請案號5 2 5，9 6 0 A 1 ]，眼炎[美國 專利第5,3 8 7,5 8 9號]，惡性癌[美國專利第5,2 0 6,0 1 8號]， 心臟發炎性疾病[美國專利第5,49 6,8 3 2號]，以及貧血[美 國專利第5，5 6 1，1 3 8號]。 具有 3-羥基- 2-(羥甲基）-2-甲基丙酸之雷帕黴素42-酯（CC 1-7 7 9)爲一種雷帕黴素酯，已於活體外及活體內模 式中證明該雷帕黴素酯對腫瘤生長具有顯著的抑制功效。 雷帕黴素羥酯（包括CCI-7 79)之製備及使用階示於美國專 利第 5,3 6 2,7 1 8 及 6,277,9 8 3 號。 CCI- 7 7 9展現細胞靜止，對抗細胞毒性之特性，並可 延遲腫瘤發展的時間或腫瘤復發的時間。C C I - 7 7 9被視爲 具有類似賽羅力馬司（sir〇limus)之作用機制。CCI-7 7 9結 合到細胞質性蛋白質FKBP並形成複合物，可抑制酵素 mTOR(mammalian target of rapamycin，雷帕黴素之哺乳 動物標的，亦知爲FKBP 12-雷帕黴素相關蛋白質[FRAP])。 抑制mTOR的激酶活性可抑制各種訊息傳導路徑，包括細 胞激素刺激之細胞增殖作用，調節細胞週期之G 1週期之 數種關鍵蛋白質的mRNAs轉譯，以及IL-2誘發之轉錄作 200529829 用，因而抑制細胞週期中G1至S之發展。CCI- 7 7 9的作 用機制造成G 1至S週期被阻斷，是一新穎的抗癌藥劑。 在活體外已顯示C C I - 7 7 9可抑制一些組織多樣性腫瘤 細胞的生長。其中中樞神經系統（C N S )癌、白血病（T細 胞）、乳癌、***癌以及黑色素癌細胞系對CCI-7 7 9最 敏感。此化合物將細胞停止在細胞週期的G 1週期。 於裸鼠的活體內硏究已證實C C I - 7 7 9具有活性對抗不 同組織型之異種移植的人類腫瘤。神經膠瘤對C C I - 7 7 9特 別敏感且該化合物在裸鼠正位神經膠瘤模式具有活性。在 活體外，可經由C C I - 7 7 9顯著地壓抑人類神經膠瘤細胞系 因生長因子（衍生自血小板）誘發之刺激作用。亦可經由 CCI-7 7 9抑制數種人類胰臟腫瘤於裸鼠之生長以及兩乳癌 細胞系之一活體內硏究。 (三）發明內容 發明之說朋 本發明提供使用 CCI- 7 7 9與芳香環轉化酶抑制劑 (a r 〇 m a t a s e i n h i b i t 〇 r)之組合物作爲抗瘤之組合化學治療。 特別是這些組合物可用於治療腎癌，軟組織癌，乳癌，肺 臟之神經內分泌腫瘤，子宮頸癌，子宮癌，頭及頸癌，神 經膠瘤’非小細胞肺癌’則列腺癌，膜臟癌，淋巴瘤，黑 色素癌，小細胞肺癌，卵巢癌，大腸癌，食道癌，胃癌， 白血病’直腸癌’以及未知的原發性癌。本發明也提供 CC 1- 7 7 9與芳香環轉化酶抑制劑之組合物，用於作爲抗瘤 之組合化學治療，其中CCI-7 7 9與芳香環轉化酶抑制劑或 200529829 · 二者所使用之劑量爲治療內有效劑量。樂卓唑（letrozole) 爲較佳之芳香環轉化酶抑制劑。 本發明也提供使用42-0-(2-羥基）乙基雷帕黴素與芳 香環轉化酶抑制劑之組合物作爲抗瘤之組合化學治療。 4 2-0-(2 -羥基）乙基雷帕黴素之製備說明美國專利第 5，6 6 5，7 7 2號，該專利於此倂入本文參考。

根據本發明所用“治療” 一詞意指治療患有瘤症之哺 乳動物，經由提供該哺乳動物有效量之C C I - 7 7 9與芳香環 轉化酶抑制劑之組合物，以達於此等哺乳動物抑制瘤生長 之目的，消滅瘤或減輕哺乳動物疾病。 根據本發明所用“提供”一詞是關於提供組合物（包 括同時，分開或連續投與組合物之成分），意指直接投與 該組合物或投與該組合物之一或二成分之前藥、衍生物、 或類似物，於體內形成有效量之組合物。

芳香環轉化酶是一種轉換雄激素爲雌酮的酵素。雌酮 可被繼續轉換爲***，其與***受器陽性之癌的生長 增加或增殖具有關連性。根據本發明所用“芳香環轉化酶 抑制劑” 一詞意指可抑制芳香環轉化酶酵素活性之化合物 或物質。因此化學治療中使用芳香環轉化酶抑制劑之目的 特係爲降低循環***的程度，以最終抑制***受器陽 性之瘤的生長。芳香環轉化酶抑制劑有兩種，類固醇性抑 制劑（第I型抑制劑）以及非類固醇性抑制劑（第II型抑制 劑）。類固醇性芳香環轉化酶抑制劑之實例包括易克斯麥 司田（e X e m e s t a n e ) ’福麥司田（f 〇 r m e s t a n e )，以及安塔麥司 200529829 田（atamestane)等等。非類固醇性芳香環轉化酶抑制劑之 實例包括發卓^(fadrozole)，樂卓卩坐（letrozole)，瓦羅口坐 (vorozole)，安那斯卓 D坐（anastrozole)，YM511[Susaki et al. J. Steroid Bioc hem Molec Biol, 5S·.名 9-\94[\996)、等等。 與CCI-779或42-0-(2-羥基）乙基雷帕黴素使用時，樂卓 唑（1 e t r ο ζ ο 1 e )爲較佳之芳香環轉化酶抑制劑。

又較佳爲使用CCI-779與芳香環轉化酶抑制劑之組合 物治療***受器陽性之癌，特別是***受器陽性之乳 癌或卵巢癌。 CCI-779之製備敘述於美國專利第5,3 62,7 1 8號，該 專利於此倂入參考。CCI- 7 7 9之特定選擇合成敘述於美國 專利6,27 7,9 8 3，該專利於此倂入參考。樂卓唑（letroz〇le) 可購自商品[例如 Feniara®(Novartis)，CGS 20267]。

運用本發明時，組合療程可同時給與或以交錯療程給 與，在化學治療療程不同時間期給與CCI-77 9之外，給與 芳香環轉化酶抑制劑。時間差異可在兩試劑投與間從數分 鐘，小時，天，週或更長之範圍內。因此，組合一詞不必 然意指在相同時間或以單一劑投與，但每一成分是在所欲 之治療期間投與。試劑可經由相同或不同路徑投與。例如 某一成分可口服投與，而另一成分則非經腸投與。這些組 合物可每日，每週或甚至每月一次投與。如典型化學治療 療程般，化療過程可隨後重複數週，且可遵照相同之時間 架構投與兩試劑，或根據病人反應變化之。 本發明之組合物可爲部分套組的形式。因此本發明包 - 10- 200529829 括含有（a)CCI-7 7 9或42-0-(2-羥基）乙基雷帕黴素以及（b) 芳香環轉化酶抑制劑之產品，以組合製備以同時、分開或 連續用於有其需要之哺乳動物治療瘤。本發明也包括含有 個體之哺乳動物治療瘤療程用之醫藥包，其中該醫藥包含 有（a)單位製劑形式之CCI-7 7 9或42-0-(2-羥基）乙基雷帕 黴素，以及（b)單位製劑形式之芳香環轉化酶抑制劑。

CCI-779及樂卓唑（letrozole)之組合，較佳爲兩成分 皆口服提供，且 C C I - 7 7 9的開始口服劑量在約2至約 lOOmg/天，5mg/天至 75mg/天，10mg/天至 50mg/天，15mg/ 天至35mg/天，或約20mg/天至25mg/天之範圍內（以曰提 供），樂卓唑（1 e t r ο ζ ο 1 e )的開始口服劑量每日約 〇 . 1至 10m g，〇.5mg 至 5mg，或 1 至 3mg，或 2.511^(以日提供）。 CCI-779及樂卓唑（letrozole)之組合以口服提供時， 較佳爲CCI-779及樂卓唑（letrozole)是每日提供，或每兩 週提供CCI-779五次組合樂卓唑（Utrozole)每日提供。

如典型化學治療般，劑量療程經由治療之醫師根據各 種因子精密偵控，包括病人的疾病嚴重度，對疾病反應， 任何治療之有關毒性、年齡、健康狀況、以及其他伴隨之 疾病或治療。一次或多次治療循環之後，劑量可視所得結 果及觀察到之副作用向上或向下調整。 提供化學治療.時’具有不同調節作用之多重試劑通常 以“雞尾酒”化療之部分使用。本發明之組合物被預期可 以雞尾酒化療之部分使用，視欲治療之瘤本性可含有一或 多種額外抗瘤劑。 -11 - 200529829

含有本發明活性化合物之口服調配物可包括任何慣用 口服形式，包括錠劑，膠囊，頰式，糖錠，錠片及口服液， 懸浮液或溶液。膠囊可含有活性化合物與惰性塡充劑及/ 或稀釋劑之混合物，例如醫藥可接受澱粉（例如玉米，馬 鈴薯或樹薯澱粉），糖，人工甜味劑，粉末纖維素如結晶 及微晶纖維素，香料，明膠，樹膠等等。實用錠劑調配物 之製造可以慣用壓縮，濕顆粒化或乾顆粒化等方法，並運 用醫藥可接受稀釋劑，結合劑，潤滑劑，崩散劑，界面修 飾劑（包括界面活性劑），懸浮劑或穩定劑，包括但不限制 爲硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，月桂基硫酸鈉，微晶纖維素， 羧甲基纖維素鈣，聚乙烯吡咯酮，明膠，藻酸，***樹 膠，黃原膠，檸檬酸鈉，錯合矽酸鹽，碳酸鈣，甘胺酸， 糊精，蔗糖，山梨糖醇，磷酸二鈣，硫酸鈣，乳糖，高林 (kaolin)，甘露醇，氯化鈉，滑石，乾澱粉以及粉狀糖。 較佳界面修飾劑包括非離子及陰離子界面修飾劑。界面修 飾劑的代表性實例包括但不限制爲普羅賽瑪 188(poloxamer 188)，殺藻胺（ben zalkonium chloride)，硬 脂酸鈣，十八醇十六醇混合物（cetostearl alcohol)，聚乙 二醇單醋醚乳化臘，山梨糖酯，二氧化矽膠體，磷酸鹽， 十二烷基硫酸鈉，矽酸鎂鋁，以及三乙醇胺。文中口服調 配物可運用標準徐放或定時釋放調配物以改變活性化合物 吸收。口服調配物亦可由投與活性成分於水或果汁構成， 若需要可含有適當的助溶劑或乳化劑。 特別適用於具有3-經基- 2-(羥甲基）-2-甲基丙酸之雷 -12 - 200529829

帕黴素4 2 -酯的口服調配物已揭示於U S S N 6 0 / 4 1 1，2 6 4以 及 PCT/US 0 3 /2 9 22 8，於此倂入本文參考。此等口服調配 物含有使用濕顆粒化方法之顆粒化製備物。該顆粒含有 CCI- 7 7 9，zR溶性聚合物，pH變化齊U，界面活性齊!I，以及 抗氧化劑。於一具體例中，該調配物含有0.1至30%、0.5 至 25%、1 至 20%、5 至 15%或 7 至 12%(wt/wt)CCI-779， 〇·5 至 50%、1 至 40%、5 至 35%、10 至 25 %或 15 至 20 %(wt/wt) 水溶性聚合物，〇·5至1 0%、1至8%或3至5%(wt/wt)界 面活性劑，以及0.001至1%、0.01至1%或0.1至〇.5%(wt/wt) 抗氧化劑。但其他具體例可含有更多或更少的此等化合 物。 該口服調配物亦可含有適當的螯合劑，塡充劑，結合 劑，界面活性劑等等以促進顆粒化及錠劑處理。較佳爲濕 顆粒化是以含有水及醇之氫醇溶劑系進行’以乙醇爲較佳 之醇化合物。

典型的水溶性聚合物包括但不限制爲聚乙烯吡咯酮 (PVP)，羥丙基甲基纖維素（HPMC)，聚乙二醇（PEG)，以 及環糊精或其混合物。較佳之水溶性聚合物爲p V p，且分 子重約2.5及6 0千道耳頓（k i 1 〇 d a 11 ο n s )之間。任何可用於 本發明之口服調配物可含有各類成分之複組成分。例如含 有抗氧化劑之口服調配物可含有一種以上抗氧化劑作爲抗 氧化劑成分。 可接受之Ρ Η變化劑包括但不限制爲可緩衝含有C C I - 7 7 9溶液至ρ Η於約4至6範圍內之檸檬酸’檸檬酸鈉’ -13 - 200529829

稀釋之HCl，及其他弱酸類或弱鹼類。可接受之抗氧化劑 包括但不限制爲檸檬酸，d，1 - α -生育醇，Β Η A，Β Η T，單 硫甘油，抗壞血酸以及掊酸丙酯。可預期用於本發明口服 調配物之抗氧化劑的使用濃度範圍從0.00 1 %至3%wt/wt。 螯合劑及其他能結合金屬離子之物質，例如乙烯二胺四乙 酸（EDTA)及其鹽類，可增強CCI- 7 79的穩定度。界面活 性劑可包括例如聚山梨酸8 0，月桂基硫酸鈉，十二烷基 硫酸鈉，可與卵磷脂組合之膽酸鹽類（牛磺膽酸鹽，甘膽 酸鹽，膽酸鹽，去氧膽酸鹽等等）；另外如乙氧基化植物 油，例如Cremophor EL，維生素E生育醇丙二醇琥珀酸 鹽（維生素E TGPS)，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以 及普羅賽瑪類（ρ ο 1 ο X a m e r s)。結合劑，塡充劑以及崩散劑， 例如蔗糖，乳糖，微晶纖維素，交叉羧甲醚纖維素鈉 (croscarmelose sodium)，硬脂酸鎂，***樹膠，膽固 醇’特拉加康斯樹膠，硬脂酸，明膠，酪蛋白，卵磷脂（磷 脂類）’羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素， 羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素酞酸鹽， 非結晶纖維素，鯨蠟硬脂醇，鯨蠟醇，鯨蠟酯類，右旋糖 酸類’糊精，乳糖，右旋糖，單油酸甘油酯，單硬脂酸甘 油酯’棕櫚硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯烷基醚類，聚乙烯二 酉孚類’聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯硬脂酸鹽，以及 聚乙燃基醇等等亦可倂入口服調配物內。 可用於本發明方法之口服調配物的製備，可經由含有 C C I - 7 7 9及抗氧化劑之醇性溶液，以及含有水溶性聚合 -14- 6 200529829

物、界面活性劑、以及足夠量可調整水溶液[至4至 之P Η變化劑之水溶液來製備。適當的醇類包括甲醇，乙 醇’異丙醇等等，其中乙醇爲較佳醇。該溶液經混合並添 加到含有內顆粒狀賦形劑之混合器中。另外，醇性及水溶 性可分開添加而不用彼此混合。此等內顆粒狀賦形劑含有 結合劑及塡充劑促進溶解增強。典型的內顆粒狀賦形劑可 包括但不限制爲微晶纖維素，乳糖以及交叉羧甲醚纖維素 鈉。固體內顆粒狀賦形劑是以溶液於混合器中顆粒化至達 到均勻顆粒狀。混合器可爲含有一強化棒、低切斷顆粒化 器或高切斷顆粒化器之攪拌機。顆粒狀物於流動床乾燥器 中約在50°C乾燥，然後使用適當的碾磨裝置（例如Fitz碾 磨）碾磨。濕顆粒化作用及乾燥可於流動床顆粒化器/乾燥 器中進行。可使用盤式乾燥箱將濕顆粒狀物乾燥。視需要 在壓縮爲錠劑之前，可進一步將已乾燥之顆粒狀物於攪拌 機中（例如 V-攪拌機）混與外顆粒狀塡充劑及結合劑，例 如微晶纖維素，交叉羧甲醚纖維素鈉，以及硬脂酸鎂。 另外，某些水溶性聚合物可含於內顆粒狀賦形劑中， 且逐步添加水溶性及醇性溶液到含有內顆粒狀賦形劑之混 合器。舉例而言，添加到混合器之順序可爲一半水溶液， 隨後添加全部醇性溶液，然後剩下的水溶液。其他添加順 序亦可行且允許於這些固體口服調配物。 在某些情況可視需要將化合物以氣溶膠形式直接投與 到空氣中。 本發明化合物亦可經由非經腸或腹膜內投與。這些活 - 15- 200529829 性化合物的溶液或懸浮液爲自由鹼或醫藥可接受鹽，可製 備於水中適當混與界面活性劑如羥丙基纖維素。分散液也 能製備於甘油，液體聚乙二醇及其油混合物。於一般條件 保存及使用下，這些製備物含有防腐劑防止微生物生長。

適合注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液， 以及用於臨時製備無菌注射液或分散液之無菌粉末。全部 形式必需無菌且需能輕易擴展爲液體存在於針筒中。在製 造及保存狀況下必需穩疋’且必需維持對抗微生物汗染， 例如細菌及真菌。載劑可爲溶劑分散培養液，包括例如水、 乙醇、聚醇（例如甘油，聚乙二醇以及液體聚乙二醇）、其 適當混合物、以及植物油。

特別適合3-羥基- 2-(羥甲基）-2-甲基丙酸之雷帕黴素 42 -酯之可注射調配物揭示於美國專利申請案第 1 0/62 6,943號及PCT/US 0 3/22 3 2 76，此二專利文獻於此倂 入本文參考。於此具體例中，可用於本發明之可注射調配 物提供一含有非經腸可接受助溶劑之CCI- 7 7 9助溶劑濃縮 物以及一如上所述抗氧化劑，且含有CCI- 7 7 9之非經腸調 配物由 C C I - 7 7 9、非經腸可接受助溶劑、抗氧化劑、稀釋 劑、及界面活性劑所組成。任何可用於本發明之調配物可 含有各類成分之複組成分。舉例而言，非經腸可接受助溶 劑可包括非醇性溶劑，醇性溶劑或其混合物。適當之非醇 性溶劑實例，例如包括二甲基乙醯胺，二甲亞楓或乙腈， 或其混合物。“醇性溶劑”可含有一種或一種以上醇類作 爲調配物之醇性溶劑成分。可用於本發明調配物之溶劑實 -16 - 200529829 例包括但不限制爲乙醇，聚丙二醇，聚乙二醇3 0 0，聚乙 二醇4 0 0，聚乙二醇6 0 0，聚乙二醇} 〇 〇 〇，或其混合物。 由於透過氧化作用及內酯切斷之降解在這些助溶劑的發生 程度較低，因此這些助溶劑特別適用。再者，乙醇及聚丙 二醇可組合製造一較不易燃的產物，但較大量乙醇於混合 物中通常導致較佳的化學穩定度。

在此具體例中，c C I - 7 7 9於非經腸可接受醇性助溶劑 之穩定度，可經由添加抗氧化劑到該調配物而增強。可接 受之抗氧化劑包括但不限制爲檸檬酸，d，1 - α -生育醇， Β Η A，Β Η Τ，單硫甘油，抗壞血酸，掊酸丙酯，及其混合 物。通常用於本發明此具體例之非經腸調配物，含有濃度 範圍在助溶劑濃縮物之 0.001 %至 1%\^“，或0.01%至 0· 5% w/v的抗氧化劑成分，而更低或更高濃度亦爲所欲。 抗氧化劑中以d，l-α-生育醇特別令人滿意，且以〇.〇丨％至 0 · 1 % w / v的濃度範圍使用，較佳在助溶劑濃縮物之 0 · 0 7 5 % w / v 〇

在一特定具體例中，本發明調配物之抗氧化劑成分也 顯出螯合活性。此等螯合劑實例包括檸檬酸，醋酸，以及 抗壞血酸（其可表現功能爲典型的抗氧化劑及螯合劑於本 調配物）。其他螯合劑實例包括在溶液中可結合金屬離子 之物質，例如乙烯二胺四乙酸（EDTA)及其鹽類，或胺基 酸類如甘胺酸可增強C C I - 7 7 9的穩定度。在某些具體例 中，具有螯合活性之成分僅以“抗氧化劑成分”包括在本 發明調配物中。通常此等金屬結合成分以螯合劑作用時， -17- 200529829 是以文中提供之抗氧化劑成分濃度範圍之較低末端使用。 在一實施例中，以低於〇 · 〇 1 % W / V濃度使用時，檸檬酸可 增強CCI-7 7 9的穩定度。較高濃度爲較不穩定的溶液，因 此對長期保存於液體形式之產品較不理想。此外，此等螯 合劑作用可與本發明抗氧化劑成分部分之其他抗氧化劑組 合使用。舉例而言，可接受之調配物可含有檸檬酸及 α -生育醇。所選抗氧化劑之最理想濃度可由熟習該項技 藝者根據本文中提供之資料輕易決定。

有利爲在一特定具體例中用於本發明之非經腸調配 物，隨著注入水溶液或血液產生C C I - 7 7 9之沉澱，可透過 使用含有界面活性劑之稀釋溶液來預防。稀釋劑的最重要 成分爲非經腸可接受界面活性劑。特別理想的界面活性劑 爲聚山梨酸20或聚山梨酸80。但熟習該項技藝者可從與 卵磷脂最佳組合之膽酸鹽類（牛磺膽酸鹽，甘膽酸鹽，膽 酸鹽，去氧膽酸鹽等等）中輕易選擇其他適用的界面活性 劑。另外，乙氧基化植物油，例如聚乙二醇化蓖麻油[例 如P E G - 3 5蓖麻油，例如以c r e m 〇 p h 〇 r E L，B A S F商品名 販賣]維生素E生育醇丙二醇琥珀酸鹽（維生素E τ G P S )， 以及聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，可用於稀釋劑中作 爲界面活性劑’以及聚山梨酸家族其他成員，例如聚山梨 酸2 0或6 0。稀釋劑之其他成分可包括水，乙醇，聚乙二 醇300’聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇1000， 或其一種或一種以上這些聚乙二醇類之混合物，聚丙二醇 及其他非經腸可接受助溶劑，或調整溶液滲透性之試劑如 -18- 200529829 氯化鈉，乳糖，甘露醇或其他非經腸可接受糖，多元醇類 及電解質類。可預期界面活性劑含有2至1 〇〇% wt/v的稀 釋劑溶液，較佳爲5至8 0 % w t / v，1 0至7 5 % w t / v，1 5至 6 0 % w t / v，至少5 % w t / v，或至少1 〇 % w t / v的稀釋劑溶液。 用於本發明之非經腸調配物可製備爲單一溶液，或較 佳可製備爲含有CCI-779、醇性溶劑以及抗氧化劑之助溶 劑濃縮物，隨後與含有稀釋溶劑及適當界面活性劑之稀釋 劑組合。使用前，助溶劑濃縮物混與含有稀釋溶劑及界面 活性劑之稀釋劑。根據本發明將CCI-779製備爲助溶劑濃 縮物時，濃縮物可含有濃度從 〇.〇5mg/mL、2.5mg/mL、 5mg/mL、lOmg/mL、或 25mg/mL 高至約 50mg/mL 之 Τ 7 9 。 濃縮 物可與 稀釋劑 混合至 高達約 1 份的濃 縮物對 1 份的稀釋劑，得到含有濃度從1 mg/mL、5mg/mL、1 Omg/mL、 20mg/mL、高至約25mg/mL CCI- 7 7 9之非經腸調配物。舉 例而言，CCI-779於非經腸調配物中的濃度可從約2.5至 1 Omg/mL。本發明也包括使用具有較少濃度CCI- 7 7 9於助 溶劑濃縮物之調配物，且該調配物中1份的濃縮物與大於 1份的稀釋劑混合，例如濃縮物：稀釋劑以約1 : 1 . 5，1 : 2， 1 :3，1 :4，1 :5或1 :9 v/v比例等等，至CCI-7 7 9非經腸調 配物具有降低至偵測之最低程度的C C I - 7 7 9濃度。 典型的抗氧化劑可包含於調配物之約0.000 5至0.5% w/v。界面活性劑例如可包含於調配物之約 0.5%至10% w/v。醇性溶劑例如可包含於調配物之約1〇%至90% w/v。 用於本發明之非經腸調配物可用於製造適用於直接注 -19- 200529829 射或添加到無菌注入液作爲靜脈內注入液之投與劑型。 至於本文揭示目的’需知經皮投與包括所有越過身體 表面及身體通道內襯，包括上皮及黏膜組織。此等投與之 進行可使用本發明化合物或其醫藥可接受鹽於外用藥水、 乳霜、泡沬、貼布、懸浮液、溶液、以及栓劑（直腸及陰 道）。

經皮投與可透過使用含有活性化合物及對化合物不活 性載劑之經皮貼布達成，對皮膚無毒性，且能透過皮膚由 全身性吸收輸送試劑至血流內。載劑可爲任何形式，例如 乳霜及軟膏，糊劑，凝膠，以及閉合裝置。乳霜及軟膏可 爲黏液或半固體乳液之水包油或油包水形式。糊劑含有吸 收性粉末分散於石油或親水性石油（含有活性成分亦適 合）。各種閉合裝置可用於釋放活性成分至血流中，例如 覆蓋貯器（含有活性成分及含/不含載劑）之半滲透膜，或 含有活性成分之基質。其他閉合裝置爲文獻已知。

栓劑調配物可製自傳統材料，包括可可醬，含或不含 加成蠟以改變栓劑熔點，以及甘油。水溶性栓劑鹽類，例 如各種分子量的聚乙二醇亦可使用。 (四）實施方式 下列實施例係用於舉例說明本發明，但本發明不受限 於此。 實施例1 :_^CI- 7 79與芳香璟轉化酶抑制劑之細合物於病 之治療 本臨床試驗是以C C I - 7 7 9與樂卓唑（1 e t r ο ζ ο 1 e )之組合 -20- 200529829 於患有局部後階段或轉移性乳癌之停經後女性來評估。 有55位病患參與。以！：：〗比例（〜3〇可評估病患/手 臂）隨機分配爲單獨樂卓唑：每日樂卓唑及CCI(每日CCI 手臂）：每日樂卓唑及CCI於每2週5天（週期性CCI手臂）。 全部病患接受到每天2 · 5 m g的樂卓唑。

起初各6位病患參與高劑量（η D )計劃，每天2 5 m g的 CCI及週期性75mg的CCI ; 3位病患於各手臂有毒性以 至每日劑量/降低或中止。因此，修正該計劃步驟並降低 劑量至低劑量（LD)計劃，每天1 〇mg的CCI及週期性30mg 的CCI。隨2003年12月1日，12及23位病患分別參與 HD及LD計劃。年齡中位數爲60歲（範圍42-81)。從處 以HD計劃之12位病患得到安全數據（25 mg，6位病患；

7 5 m g，6位病患），從處以L D計劃之1 1位病患（1 0 m g，4 位病患；30 mg，7位病患）及單獨處以樂卓唑之12位病患 得到安全數據。於HD計劃最常發生等級3-4 CCI相關毒 性之口腔炎（2/6病患，1/6病患），以及腹瀉於LD計劃（0 病患，1/7病患）。等級3-4 CCI毒性未見於單獨處以樂卓 唑之病患。5 5位病患中有7位已被硏究4 0 +週。初步腫 瘤反應（R E C I S T )獲自1 9位可評估病患。C C I病患（η = 1 3 ) 中1位有完整反應（HD計劃）’ 3位部分反應（HD計劃）’ 9 位疾病穩定（6位於HD計劃，3位於LD計劃，包括4位 於HD計劃具SD 24週）。單獨樂卓唑之病患（n = 6)中有2 位P R及4位S D (包括1位病患具S D 2 4週）。 每日1 0 m g C C I或週期性3 0 m g C C I與樂卓唑之組合 -21 - 200529829 顯示可耐受性之有利結果。 實施例2 含有2.5mg樂卓唑（letrozole)之各錠劑，以及亦含有 如實施例1所提劑量C C I - 7 7 9之各錠劑包裝於容器中提供 予參與療程之病患。 本文中提及之全部專利，專利申請案，文獻，以及其 他文件資料於此倂入本文參考。很淸楚地，熟習該項技藝 之人士可進行本說明書具體例所述之修飾變化而不背離本 發明範圍。 (五）圖式簡單說明：無 -22-

Claims (1)

1. 200529829 拾、申請專利範圍： 1.一種於有其需要之哺乳動物治療瘤（neoplasm)之方法’ 其包括對該哺乳動物提供有效量之含有C C I - 7 7 9 Μ芳@ 環轉化酶抑制劑（a r 〇 m a t a s e i n h i b i t 〇 r)之組合物。 2 ·如申請專利範圍第i項之方法，其中芳香環轉化酶# Μ 劑係選自易克斯麥司田（exemestane)，福麥司田 (formestane)，安塔麥司田（atamestane)，發卓口主 (fadrozole)，樂卓 D坐（letrozole)，瓦羅 坐（vorozole)’ 以

   及安那斯卓卩坐（anastrozole)。 3 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中芳香環轉化酶抑制 劑爲樂卓唑（letrozole)。 4.如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤係選自 腎癌。 5 ·如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲軟組 織癌。

   6 .如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲乳癌。 7 .如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲肺臟 之神經內分泌腫瘤。 8 .如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲子宮 頸癌。 9.如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲子宮 癌。 1 0 ·如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲頭及 頸癌。 -23- 200529829 1 1 .如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲神經 膠瘤。 1 2 .如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲非小 細胞肺癌。 1 3 .如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲前列 腺癌。 1 4.如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲胰臟 癌。

   1 5 .如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲淋巴 瘤。 1 6.如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲黑色 素癌。 1 7.如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲小細 胞肺癌。 1 8.如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲卵巢

   癌。 1 9.如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲大腸 癌。 2 0.如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲食道 癌。 2 1 .如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲胃癌。 2 2.如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲白血 病。 2 3 .如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中'瘤爲直腸 -24- 200529829 癌。 24 ·如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中瘤爲未知 的原發性癌。 25·—種於有其需要之哺乳動物治療瘤（neopiasm)之方法， 其包括對該哺乳動物提供有效量之含有CCI- 7 7 9與芳香 環轉化酶抑制劑（aromatase inhibitor)之組合物，其中 CCI-7 7 9、芳香環轉化酶抑制劑，或二者以次於治療有 效劑量提供。

   2 6 .如申請專利範圍第2 5項之方法，其中C C I - 7 7 9以次於 治療有效劑量提供。 2 7 ·如申請專利範圍第2 5項之方法，其中芳香環轉化酶抑 制劑以次於治療有效劑量提供。 28·如申請專利範圍第25項之方法，其中CCI-7 79與芳香 環轉化酶抑制劑以次於治療有效劑量提供。 2 9 ·如申請專利範圍第2 5至2 8項中任一項之方法，其中芳

   香環轉化酶抑制劑爲樂卓唑（letrozole)。 3〇.—種抗瘤組合物，其包括抗瘤有效量之CCI-7 79與芳香 環轉化酶抑制劑（aromatase inhibitor)之組合物。 3 1 · —種於有其需要之哺乳動物治療瘤（n e ο p 1 a s m)之方法’ 其包括對該哺乳動物提供有效量之含有42-0-(2-羥基） 乙基雷帕黴素與芳香環轉化酶抑制劑（aromatase inhibitor)之組合物。 3 2 · —種於有其需要之哺乳動物治療***受器陽性癌之方 法，其包括對該哺乳動物提供有效量之含有C C I - 7 7 9與 -25 - 200529829 芳香環轉化酶抑制劑（a r o m a t a s e i n h i b i t o r)之組合物。 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項之方法，其中芳香環轉化酶抑 制劑係選自易克斯麥司田（exemestane)，福麥司田 (formestane)，安塔麥司田（atamestane)，發卓口坐 (fadrozole)，樂卓 Π坐（letrozole)，瓦羅 Π坐（voroz〇ie)，以 及安那斯卓哩（anastrozole)。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之方法，其中芳香環轉化酶抑 制劑爲樂卓哇（1 e t r ο ζ ο 1 e )。

   3 5 ·如申請專利範圍第3 2或3 3項之方法，其中***受器 陽性癌爲乳癌或卵巢癌。 3 6 ·如申請專利範圍第3 5項之方法，其中芳香環轉化酶抑 制劑爲樂卓π坐（1 e t r ο ζ ο 1 e )。 3 7 ·如申請專利範圍第3 2至3 6項中任一項之方法，其中 CCI-779或芳香環轉化酶抑制劑，或二者以次於治療有 效劑量提供。

   3 8 · —種於有其需要之哺乳動物治療***受器陽性癌之方 法，其包括對該哺乳動物提供有效量之含有42-0-(2-羥 基）乙基雷帕黴素與芳香環轉化酶抑制劑（aromatase i n h i b i t 〇 r)之組合物。 39. —種 CCI-7 79 與芳香環轉化酶抑制劑（aromatase inhibitor)之使用，其係用於製備可治療哺乳動物之瘤 (n e ο p 1 a s m )之藥物。 4 0 ·如申請專利範圍第3 9項之使用，其中芳香環轉化酶抑 制劑係選自易克斯麥司田（exemestane)，福麥司田 -26- 200529829 (formestane) ’安塔麥司田（atamestane)，發卓卩坐 (fadrozole)’ 樂卓卩坐（ietroz〇ie)，瓦羅哇（voroz〇ie)，以 及安那斯卓唑（anastrozole)。 4 1 .如申請專利範圍第 4 0項之使用，其中芳香環轉化酶抑 制劑爲樂卓唑（letrozole)。

   4 2 ·如申請專利範圍第3 9項之使用，其中瘤係選自腎癌， 軟組織癌，乳癌，肺臟之神經內分泌腫瘤，子宮頸癌， 子宮癌，頭及頸癌，神經膠瘤，非小細胞肺癌，*** 癌’胰臟癌，淋巴瘤，黑色素癌，小細胞肺癌，卵巢癌， 大腸癌，食道癌，胃癌，白血病，直腸癌，以及未知的 原發性癌。 43.如申請專利範圍第 39至42項中任一項之方法，其中 CCI-779、芳香環轉化酶抑制劑，或二者以次於治療有 效劑量提供。

   44· 一種42-0-(2-羥基）乙基雷帕黴素與芳香環轉化酶抑制 劑（aromatase inhibitor)之使用，其係用於製備可治療 哺乳動物之瘤（neoplasm)之藥物。 45. —種 CCI-779 與芳香環轉化酶抑制劑（aromatase inhibitor)之使用，其係用於製備可治療哺乳動物之雌 激素受器陽性癌之藥物。 46. 如申請專利範圍第45項之使用，其中芳香環轉化酶抑 制劑係選自易克斯麥司田（exemestane) ’福麥司田 (formestane)，安塔麥司田（a t a m e s t a n e )，發卓唑 (fadrozole)，樂卓唑（letrozole) ’ 瓦羅唑（vorozole)，以 - 27- 200529829 及安那斯卓D坐（anastrozole)。 47·如申請專利範圍第45或46項之使用，其中芳香環轉化 酶抑制劑爲樂卓唑（1 e t r ο ζ ο 1 e )。 4 8 ·如申請專利範圍第4 5或4 6項之使用，其中***受器 陽性癌爲乳癌或卵巢癌。 4 9 ·如申請專利範圍第4 8項之使用，其中芳香環轉化酶抑 制劑爲樂卓哗（letrozole)。 5 0 ·如申請專利範圍第4 5至4 9項中任一項之使用，其中

   CC 1-7 79或芳香環轉化酶抑制劑，或二者以次於治療有 效劑量提供。 5 i •—種42-0-(2-羥基）乙基雷帕黴素與芳香環轉化酶抑制 劑（a r 〇 m a t a s e i n h i b i t 〇 r)之使用，其係用於製備可治療 哺乳動物之***受器陽性癌之藥物。

   52·—種產品，其含有（a)CCI-779或42-0-(2-羥基）乙基雷 帕徽素以及（b)方香壤轉化酶抑制劑（aromatase inhibitor)，以組合之製備物同時、分開、或連續用於 有其需要之哺乳動物治療瘤（neoplasm)。 5 3 .如申請專利範圍第5 2項之產品，其中芳香環轉化酶抑 制劑係選自易克斯麥司田（exemestane)，福麥司田 (formestane)，安塔麥司田（atamestane)，發卓嗤 (fadrozole)，樂卓 Π坐（letrozole)，瓦羅 _(vorozole)，以 及安那斯卓嗤（anastrozole)。 5 4 .如申請專利範圍第5 3項之產品，其中芳香環轉化酶抑 制劑爲樂卓Π坐（letrozole)。 - 28 - 200529829 55·-種CCIJ79或42-0-(2-羥基）乙基雷帕黴素之使用， 其係用於製備一種與芳香環轉化酶抑制劑（aromatase i n h i b i t 〇 r)治療哺乳動物瘤（n e 〇 p 1 a s m )之藥物。 5 6 · 種方香ί哀轉化酶抑制劑（a l. o m a t a s e i n h i b i t o r)之使用， 其係用於製備一種與 CC I -779或 42-0-(2 -羥基）乙基雷 帕黴素治療哺乳動物瘤（neoplasm)2藥物。

   5 7 ·如申請專利範圍第5 5或5 6項之使用，其中芳香環轉化 酶抑制劑係選自易克斯麥司田（exemestane)，福麥司田 (formestane) ，安塔麥司田（atamestane)，發卓口坐 (fadrozole)，樂卓 π坐（ietrozole)，瓦羅哇（vorozole)，以 及女那斯卓卩坐（anastrozole)。 5 8 ·如申請專利範圔第5 7項之使用，其中芳香環轉化酶抑 制劑爲樂卓唑（Ietrozole)。

   59·—種含有用於哺乳動物個體治療瘤（ne〇plasm)2療程之 醫藥套組，其裝該套組含有（a)單位劑型之CCI-779或 42-0-(2-羥基）乙基雷帕黴素以及（b)單位劑型之芳香環 轉化酶抑制劑（a r 〇 m a t a s e i n h i b i t o r)。 6 0 ·如申請專利範圍第5 9項之醫藥套組，其中芳香環轉化 酶抑制劑係選自易克斯麥司田（exemestane)，福麥司田 (formestane)，安塔麥司田（atamestane)，發卓 口坐 (fadrozole)，樂卓η坐（ietrozole)，瓦羅嗤（vorozole)’ 以 及安那斯卓D坐（anastrozole)。 6 1 ·如申請專利範圍第5 9項之醫藥套組，其中芳香環轉化 酶抑制劑爲樂卓唑（1 e t r ο ζ ο 1 e)。 -29- 200529829 62·一種用有其需要之哺乳動物治療瘤（neoplasm)之醫藥組 合物’該組合物含有（a)CCI-7 7 9或 42-0-(2-羥基）乙基 雷帕黴素以及（b)芳香環轉化酶抑制劑（arom at as e i n h i b i t o r )於組合物中或結合醫藥可接受載劑。 6 3 .如申請專利範圍第6 2項之醫藥組合物，其中芳香環轉 化酶抑制劑係選自易克斯麥司田（exemestane)，福麥司 田（formestane)，安塔麥司田（atamestane)，發卓 ίϊ坐 (fadrozole)，樂卓D坐（letrozole)，瓦羅哇（voroz〇le)，以 及安那斯卓 1:1坐（anastrozole)。 64·如申請專利範圍第63項之醫藥組合物，其中芳香環轉 化酶抑制劑爲樂卓唑（letrozole)。 65· —種抗瘤組合物，其含有抗瘤有效量42-0-(2-羥基）乙 基雷帕黴素及芳香環轉化酶抑制劑之組合物。

   -30· 200529829 柒、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無