TW200522944A - CB1 modulator compounds - Google Patents

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TW200522944A
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phenyl
hydrogen
alkyl
mmol
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Jennifer Rebecca Allen
Albert Kudzovi Amegadzie
Kevin Matthew Gardinier
George Stuart Gregory
Stephen Andrew Hitchcock
Paul J Hoogestraat
Winton Dennis Jones Jr
Daryl Lynn Smith
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Lilly Co Eli
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Description

200522944 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 精及於驗。此等化合物亦可用H療肥胖或與過量食物攝 取有關聯之進食病症，及與其有關聯之併發症。 【先前技術】 Λ本發明=揭示新穎結構式⑺化合物。作為***驗-1(CB1) 文體,之調即劑’此等化合物可用於治療、預防及壓抑藉由 CBk體所媒介之疾病。因此，本發明化合物可用於治療、 預防及壓抑精神病、記憶不足、認知病症、偏頭痛、神經 病、神經炎性病症（例如多發性硬化、Gu服n_B咖徵候箱及 病毒腦炎之炎性後遺症）、腦企管意外事故、頭部損傷、焦 慮病症£力、癲癇、巴金生氏病及精神***症。此等化 合物亦可用於治療物質濫用病症，特別是對阿片製劑、酒 數個世紀以來，***葉L·)及其衍生物已被 使用於醫藥與休閒目的。***葉與印度***中之主要活性 成份已被測出係為Λ9—四氫***油醇（Δ9_ΤΗ(：;)。詳細研究已 發現△ -THC及***驗族群其他成員之生物學作用，係經過 兩種稱為081與082之G-蛋白質偶合受體發生。〇^受體主要 被發現於中樞與末梢神經系統中，而在數種末梢器官中達 較少程度。CB2受體主要被發現於淋巴組織與細胞中。關於 竹生自化生四稀酸之***驗受體之三種内源配位體已被確 認（安南醯胺（anandamide)、2-花生四烯醯基甘油及2·花生四烯 基甘油醚）。各為具有類似e—THC活性之催動劑，包括鎮 靜作用、體溫過低、腸不動性、抗感受傷害、止痛、強直 97226 200522944 性昏厥、抗ϋ區吐及食慾、刺激。 過度曝露至e-THC可能會導致過食、精神病、體溫過 低、記憶喪失及鎮靜作用。***鹼受體之專一合成配位體 已被發展，且已有助於***鹼受體之特徵鑒定： CP55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 247, 1046-1051) ； WIN55212-2 (J. Pharmacol.Exp. Ther. 1993, 264,1352-1363) ； SR141716A (FEBS Lett. 1994, 350, 240-244 ; Life Sci_ 1995, 56, 1941-1947)；及 SRI44528
(J· Pharmacol. Exp· Ther. 1999, 288, 582-589)。***驗受體配位體之 藥理學與治療潛力已被回顧氏1口.（^]1。11^.?&161^ 1998,8,301-313 ; Ann. Rep. Med· Chem·，A· Doherty 編著；大學出版社，NY 1999, 第 34 卷，199-208; Exp· Opin. Ther. Patents 2000,10, 1529-1538; Trends in Pharma. Sci. 2000, 21，218-224)。有至少一種特徵為逆催動劑或拮 抗劑之CBi調節劑，N-(l-六氫吡啶基）-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣 笨基）-4-甲基吡唑-3-羧醯胺（SR141716A)，其係在臨床試驗上 用於治療進食病症。
迄今，已知數種類之CBi調節劑。美國專利5,624,941與 6,028,084，PCT 公報 W098/43636 與 W098/43635，及歐洲專利申 請案EP-658546，揭示具有抵抗***鹼受體活性之經取代吡 唑。PCT公報W098/31227與W098/41519亦揭示具有抵抗*** 鹼受體活性之經取代吡唑。PCT公報WO98/37061，WO00/10967 及WO00/10968，揭示具有抵抗***鹼受體活性之二芳基醚磺 醯胺類。PCT公報WO97/29079與WO99/02499揭示烷氧基-異吲 哚酮類與烷氧基-喹啉酮類具有抵抗***鹼受體之活性。美 國專利5,532,237揭示具有抵抗***鹼受體活性之N-苯甲醯 97226 200522944 基4丨哚衍生物。美國專利4,973,587,美國專利5,013,837,美國專 利5,081，122,美國專利5，112,820及美國專利5,292,736，揭示胺基 烷基吲哚衍生物具有抵抗***鹼受體之活性。PCT公報案 號W003/027076揭示1H-咪唑衍生物，其具有CBi催動劑、CBi 部份催動劑或CBi拮抗劑活性。PCT公報案號WO03/026648揭 示具有有效CB!拮抗劑活性之4,5-二氫-1H-吡唑衍生物。美國 公報US 2003/0114495揭示經取代之咪唑作為***鹼受體調節 劑。美國公報US 2003/0119810揭示含有3-胺基一氮四圜衍生 物之醫藥組合物，該衍生物對CB!受體具有高親和力。 [4-(2,3-二氫蚓哚-1-磺醯基）-苯基K4-苯基·六氫吡，井+基）_ 甲酮RN 439128-75-3、[4-(2,3_二氫-十来-1-績醯基）-笨基]_嗎福琳 -4-基-甲酮RN 394228-83-2及[4-(2,3-二氫4丨哚小磺醯基）_苯基]_ 六氫吨啶-1-基-甲酮RN 394228-85-4，已在CA資料庫中發現。 仍然需要具有藥物動力學與藥力性質而適合作為人類醫 藥使用之有效低分子量CBi調節劑。 【發明内容】 於一方面，本發明係提供式I化合物
其中：
為6,5-雙環狀環，選自包括： 97226 200522944
Rl係選自包括： ⑷氫， (b) 烷羰基，視情況被雜環基取代， (c) 雜環基戴基，視情況被烧基或乙醯基取代， ⑼烷基或鹵烷基， (e) 環烧基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨 立選自包括烷基、i基、酮基、羥基、烷氧基、胺 基、烷胺基及二烷胺基， (f) 雜環基，選自包括：
(g)芳基，視情況被鹵基、烷基、烷氧基、氰基、胺基、 烷胺基或二烷胺基取代，及 97226 -9- 200522944 (h)雜芳基，選自包括： 5 ? 9
R7 R7
及 R2為氫、烷基、雜環基，或與R1及彼等所連接之碳一起 形成飽和環取代基，選自包括： ⑻環烷基，與 (b)雜環基，選自包括：四氫呋喃基、四氫哌喃基及六 氫吡啶基，視情況被烷基、乙醯基或芳基N-取代， 又為_NR13R3或 R3係選自包括： (a) 氫， (b) 烷基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立 選自包括羥基、烷氧基、_素、胺基、烷胺基及二 燒胺基’ (c) 環烧基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨 立選自包括羥基、烷氧基、！|基、胺基 '烷胺基及 一烧胺基， ⑼雜環基，選自包括：
97226 200522944
⑹環烷基烷基，選自包括： 广chk>r5 广<^5
(f)雜環基烧基，選自包括：
(g)芳烧基，選自包括：
⑻雜芳烷基，選自包括：
97226 -11- 200522944 為雜環，選自包括：
?-NC>-R9
R4為氫、苯基、鹵苯基、醯基或烷氧羰基； R5為氫、羥基或烧氧基； 各R6與R7係獨立選自氫、鹵基、氰基、烧基、院氧基、 鹵烷基、i烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧羰基、 二烷胺基羰基、芳基及芳氧基； R8為氫、羥烷基、醯基、酮基、芳基、吡啶基、烷基-S02-0-、 Rb-NH-CH2-、芳烷基或 Rc2N-C0-0-; R9為氫、羥基、羥烷基、醢基、鹵基、二齒基、酮基、 芳基、鹵芳基烷基、吡啶基、烷基-S02-0-、Ra-NH-、
Rb-NH-CH2-、芳烷基、
或 Rc2N-C0-0-;
RlG為氫、烷基、烷氧羰基、芳基或鹵芳基； R11為氫、烷基或芳基； R12為氫或芳基； R13為氫或烧基； R14為氫、烧基、芳基或酿基；
Ra為氫、烷氧羰基或鹵苯基； 97226 -12- 200522944 R為氣、烧氧基、苯基、鹵苯基、_苯基烧基、齒基p比 唆基、嘧啶基、烷氧羰基、二烷胺基羰基或二烷胺基硫代 爹炭基；及 為氫或烧基； 及其所有鹽、溶劑合物、光學與幾何異構物及結晶形式， 其附w條件是’式（I)化合物不為[4-(2,3-二氫丨嗓小績醯基）_ 笨基]-(4-苯基-六氫吡畊小基）_曱酮， [4 (2’3-一氫-4丨嗓-1-續醯基）-苯基]-嗎福淋-4-基-甲_，及 [4'(2,3·二氫4哚小橫醯基）-苯基]-六氫吡啶_1_基·甲酮。
CH 於一項較佳具體實施例中， 為6,5-雙環狀環，選 自包括：
R1 ~係選自包括： (a) 氫， (b) 烷羰基，視情況被雜環基取代， (c) 雜環基毅基，視情況被烧基或乙醯基取代， (d) 甲基、丙基、第三-丁基或三氟甲基， (e) 環烷基，視情況被酮基、羥基、曱氧基、二貌或甲 基取代， ⑺雜環基，選自包括： 吻26 -13 - 200522944
(g) 苯基，視情況被鹵基、甲基、甲氧基、氰基或二甲 胺基取代，及 (h) 雜芳基，選自包括：
κ7
R2為Η、曱基、乙基，或與R1及彼等所連接之碳一起形 成飽和環取代基，選自包括： ⑻環烷基，與 ⑼雜環基，選自包括： 四氫哌喃基與N-甲基六氫吡啶-4-基； X 為-NR13R3 或 ； R3係選自包括： ⑻氫， (b) (Ci -C2 )烧基’視情況被(Ci)境氣基取代， 97226 -14- 200522944 (c) (C4-C6)環烷基，視情況被一或兩個取代基取代，取 代基獨立選自羥、甲氧基、胺基、烷胺基及二烷胺 基， ⑹雜環基，選自包括： ^0n_r4
N—R4 N-R4 R5 R5
Q P 及 (e)環烧基烧基，選自包括： ,ch0 R5
與 (f)雜環基烷基，選自包括： CH〇
N—R <、ch2 ^9H2Ο ο CH.
FT 及 CH.
(g)芳烷基，其係為 ⑻雜芳烧基，選自包括 R°
R7 ;及 97226 -15- 200522944
R4為氫、苯基、氟苯基、第三-丁氧羰基或甲氧羰基； R5為氫、羥基或曱氧基； 各R6與R7係獨立選自包括氫、烷基、氟基、氣基、三氟 曱基、氰基、曱氧基、胺基、單曱胺基、二曱胺基、曱氧 幾基及二甲胺基幾基；
R8為氣、經烧基、酷基、_基、芳基、p比ϋ定基、烧基-S〇2 ·〇-、 Rb-NH_CH2-、芳烷基或（CH3)2N-C0-0-; R9為氫、羥基、羥甲基、乙醯基、氟基、二氟、酮基、 苯基、苄基、吡啶基、CH3-S02-0-、Ra-NH-、Rb-NH-CH2-、 0 或（ch3)2n-co-o-; R1()為氫或烷基； R11為氫或烷基； R為氣或苯基； R13為氫或甲基； 97226 -16- 200522944 R14為氫、甲基、笨基或乙醯基；
Ra為氫、甲氧幾基、第三_ 丁氧羰基或氟苯基；及 Rb為氫、甲氧基、苯基、苯基烷基、氟苯基烷基、氟苯 基、峨唆基、氟基吡啶基、嘧啶基、甲氧羰基、第三-丁氧 魏基、二甲胺基羰基或二甲胺基硫代羰基。 於另一項較佳具體實施例中，〇係選自包括：
於另一項較佳具體實施例中 於另一項較佳具體實施例中 於另一項較佳具體實施例中，Ri為芳基，視情況被鹵基、
烷基、烷氧基、氰基、胺基、烷胺基或二烷胺基取代。Rl 更佳為苯基。 於另一項較佳具體實施例中，以為環烷基，視情況被一 或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括烧基、齒基、銅 基&烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺基。Rl更佳為環戊 基。 於另一項較佳具體實施例中，R1為雜環基，選自包括： a ny 97226 -17- 200522944 卜R11
,Ν
R11’ ” A” 乂〇 。R1更佳為四氫喊喃·4-基。 施例中，R3為雜環基烷基，選自包 卜 ％ > ^CH ^CH X^ % Αχ ^ 〇 ° … 及 〇- 於另一項較佳具體實 括： ο R4
R3更佳為°5 ， 或 〇 :另項較佳具體實施例中，R3為雜環基，
選自包括
° R3更佳為
於另一項較佳具體實施例中，R3為環烷基烷基，選自包 括：卜CH24'广CH2< ^CH"〇R5 及〆^yR5。 R3更佳為 於另一項較佳具體實施例中，R3為烷基，視情況被一或 兩個取代基取代，取代基獨立選自包括經基、炫氧基、鹵 素 胺基、烷胺基及二烷胺基。R3更佳為 於另一項較佳具體實施例中，R3為芳烷基，選自包括： 97226 -18- 200522944
- 。R3更佳為 F. 於另一項較佳具體實施例中，R3為雜芳烷基，選自包括 R7 CH, 〇7 ^
QH2 r7 ^ck
•NT
R7 及 N · R3更佳為
F 或
於另一項較佳具體實施例中，本發明係提供式I化合物
Q- 其中：Οι
式I 為6,5-雙環狀環，選自包括：
R1
， R R1
R1係選自包括： 97226 -19- 200522944 ⑷氫， (b)烷羰基，視情況被雜環基取代， ⑹雜環基羰基，視情況被烷基或乙醯基取代， (d)烧基或鹵烧基， ⑻環烧基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨 立選自包括烧基、齒基、酮基、經基、烧氧基、胺 基、烷胺基及二烷胺基， ①雜環基，選自包括： 卜Ο〈Ο 卜〇 m3
(g) 芳基，視情況被鹵基、烧基、烧氧基、氰基、胺基、 烷胺基或二烷胺基取代，及 (h) 雜芳基，選自包括：
R2為氫、烷基、雜環基，或與R1及彼等所連接之碳一起 97226 -20- 200522944 形成飽和環取代基，選自包括： ⑷環烷基，與 (b)雜環基，選自包括： 四氫吱喃基、四氫喊喃基及六氫ϊ：比淀基，視情況被 烧基、乙醯基或芳基N-取代，
X 為-NR13R3 或 R3係選自包括 ⑻氫， (b)烧基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立 選自包括經基、烷氧基、鹵素、胺基、烷胺基及二 烧胺基， ⑹裱烷基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨 立選自包括羥基、烷氧基、齒基、胺基、烷胺基及 二烷胺基， ⑹雜環基，選自包括：
(e)環烷基烷基，選自包括： 97226 -21 - 200522944 〈/CH2 斗 r5 yCH2々R 〆 5 3 ,R5
CK
R5 及 CH ‘
(f)雜環基烷基，選自包括： 卜 CH,
•N—FT CK ο
R4 CH.
及 (g)芳烷基，選自包括：
R7 ;及 ⑻雜芳烷基，選自包括： R7 CH2 r7 ^
<.N
為雜環，選自包括： N 卜Ο 卜n：>r9 Ϋ <-〇"r9 kS卜0"r9
R ^-N
N—R1 “"Λ ^
N S 97226 -22- 200522944 R4為氫、苯基、函苯基、醯基或烷氧羰基； R5為氫、羥基或烷氧基； 各R6與R7係獨立選自氫、函基、氰基、烷基、烷氧基、 鹵烧基、_烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧羰基、 二烷胺基羰基、芳基及芳氧基； R8為氫、羥烷基、醯基、酮基、芳基、吡啶基、烷基·s〇2_a、 Rb_NH-CH2-、芳烷基或 Rc2N_C0_a; R9為氫、羥基、羥烷基、醯基、_基、二_基、酮基、 芳基、鹵芳基-CH2·、吡啶基、烷基-S02-0-、Ra-NH-、
Rb-NH-CH2_、芳烷基、 〇 或 Rc2N-CCM>; R1G為氫、烷基、烷氧羰基、芳基或_芳基； R為氫、烧基或芳基； R12為氫或芳基； R13為氫或烷基； R14為氫、烷基、芳基或醯基；
Ra為氫、烷氧羰基或鹵苯基；
Rb為氫、烧氧基、苯基、鹵苯基、鹵苯基跪基、_基|7比 σ定基'嘧啶基、烷氧羰基、二烷胺基羰基或二烷胺基硫代 羰基；及 為氫或烷基； 及其所有光學與幾何異構物及結晶形式，且其附帶條件 是’式（I)化合物不為[4-(2,3-二氫，哚-1-績醯基）-苯基H4-苯 97226 200522944 基”氫吡畊-1-基）_甲酮、[4_(2,3_二氫，哚+磺醯基）_苯基]_ 嗎福淋_4-基·甲酮及[4_(2,3-二氫，哚-1_績醯基）_苯基]•六氯^比 σ定小基-甲酮。 於另一方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含式了化人 物，其量可有效拮抗CB-1受體刺激，及藥學上可接受之載 劑、稀釋劑或賦形劑。 於另一方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含式丨化人 物、[4-(2,3-二氫4丨哚+續醯基）_苯基]_(4_苯基_六氫吡啩+基）_ 甲酮、[4-(2,3-二氫蚓哚小磺醯基）_苯基]_嗎福啉_4•基_甲酮或 [4-(2,3-二氫丨哚-續醯基）·苯基]六氫吡啶_丨_基-甲酮，其量 可有效拮抗CB-1受體刺激，及藥學上可接受之載劑、稀釋 劑或賦形劑。 於另一方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含式丨化合 物、[4-(2,3-二氫4丨哚+績醯基)_苯基]_(4_苯基_六氫吡畊_丨_基> 曱酮、[4-(2,3-二氫,哚-1-磺醯基）-苯基]-嗎福啉_4_基_甲酮、 [4-(2,3-二氫4嗓+磺醯基 >苯基]_六氫吡啶小基_曱_或[4々· 氟苯基）-六氫吡啶-1-基]-[4-(3-苯基-啕哚+磺醯基）_笨基]_曱 酮，其量可有效降低經過CB-1受體之内源***鹼神經傳 遞，及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 於另一方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含式〗化合 物、[4-(2,3-二氫吲哚-丨續醯基)_苯基K4_苯基·六氫吡畊_丨·基)_ 甲酮、[4-(2,3-二氫丨哚小績醯基）_笨基]_嗎福啉_4-基·曱酮、 [4-(2,3-—氫丨嗓-1-續醯基）_苯基]_六氫峨。定_丨_基-曱酮或[4_(3_ 氟本基）-六氣峨咬·1·基]-[4-(3·苯基丨嗓小續醯基）·苯基]甲 97226 -24- 200522944 鲷，及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或職形劑。 於另-方面，本發明係提供一種治療 體刺激而被治療症狀之方法，其包括對有需要之=: 杈予式!化合物或醫藥組合物，彡包含式“匕合物，1量可 有效拮抗⑶-1受體刺激或降低内源***驗神經傳遞:、及藥 學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
於另-方面，本發明係提供一種治療可藉由降低咖受 體刺激而被治療症狀之方法，其包括對有需要之哺乳動物 投予化合物，選自包括式】化合物、[4_(2,3·二氫餐卜磺醯 基）-苯基H4-苯基六氫^井.i基）_甲明、[4似二氫·+朵_卜 ，酿基)·苯基]_嗎福琳_4_基·甲酮、[4_(2,3_二氫.㈣]•續酿基)· 本基]-六氫吡啶小基_甲酮及[4_(3_氟笨基）_六氫吡啶小 基]-[4-(3-苯基-吲哚-磺醯基）_苯基]_甲酮。
於另# Φ，本發明係提供一種治療可藉由降低⑶心受 體刺激而被治療症狀之方法，其包括對有需要之哺乳動物 投予醫藥組合物，#包含化合物，選自包括式"匕合物、 [4-(2,3-二氫β丨哚-丨_磺醯基）_苯基K4_苯基-六氫吡畊小基甲 酮、[4-(2,3·二氫蚓哚小磺醯基）_苯基]_嗎福啉斗基_甲酮、 [4-(2,3-二氫’哚+績醯基）_苯基]_六氫吡啶]_基_甲酮及[4_(3_ 氟苯基）-六氫吡啶-l-基 Η4_(3_苯基·啕哚+磺隨基）_苯基]_甲 酮其畺可有效拮抗CB-1受體刺激或降低内源***驗神經 傳遞，及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 於另一方面，本發明係提供式I化合物、[4_(2齐二氫4丨哚 冬石頁醯基）-苯基]-(4-苯基_六氫吡畊小基）·甲酮、[4-(2,3_二氫· 97226 -25- 200522944 51木1㈣醯基）-苯基]_嗎福啉冰基-甲酮、士(2，>二氫，嗓^ 績醯基)-苯基]-六氫甲酮或叫氣苯基)_六氫㈣ 小基]-[4-(3-苯基’嗓+確醯基）_苯基]_甲酮，供使用於治療 上。 於另方面本發明係提供式I化合物在藥劑製造上之用 途，該藥劑係治療可藉由降低咖受體刺激而被治療之症 狀。 於另一方面，本發明係提供式I化合物、[4-(2,3-二氫，哚 小磺醯基）-苯基K4_苯基·六氫吡啶+基）·甲酮、[4_(2,3-二氫_ 吲％ -1-¾醯基）_苯基]_嗎福啉·4_基·甲酮、[4_(2,3•二氫，哚小 續酿基）-笨基]-六氫峨啶+基·曱酮或屮(3_氟苯基）_六氫吡啶 小基H4-(3-苯基·⑼哚+磺醯基）_苯基 > 甲酮在藥劑製造上之 用途’该藥劑係治療可藉由降低CB-1受體刺激而被治療之 症狀。 於另一方面，本發明係提供一種治療症狀之方法，該症 狀選自包括精神病、記憶不足、認知病症、偏頭痛、神經 病、神經炎性病症、腦血管意外事故、頭部損傷、焦慮病 症、壓力、抑鬱、癲癇、巴金生氏病、精神***症、物質 濫用病症、肥胖及與過量食物攝取有關聯之進食病症，其 包括對有需要之哺乳動物投予式j化合物、[4-(2,3_二氫，哚 -1-石黃醯基）-苯基]-(4_笨基·六氫吡畊小基）甲酮、[4-(2,3_二氫_ ⑼嗓-1-確醯基）-苯基]_嗎福啉冰基甲酮、[4_(2,3二氫，哚小 續酿基）-苯基]•六氫吡啶+基·甲酮或[冬(3_氟苯基）_六氫吡啶 •1-基]-[4-(3-苯基丨哚績醯基）_苯基]•甲酮。該症狀更佳為肥 97226 -26- 200522944 於一項較佳具體實施例中，可藉由降低CB-1受體刺數而 被/α療之症狀，係為精神病、記憶不足、認知病症、偏頭 痛神、、二病神經炎性病症、腦血管意外事故、頭部損傷 焦慮病症 '壓力、抑鬱、癲癇、巴金生氏病、精神***症、 物質濫用病症、肥胖或與過量食物攝取有關聯之進食病 症。該症狀更佳為肥胖。 於另項車父佳具體實施例中，被治療之哺乳動物為人類。 於另一方面，本發明係提供式（Ila)化合物
其中： Y為齒素、環戊-1-烯基或環戊基，且R17為烷基。 應明瞭的是，上文所討論方面與具體實施例之所有組合 及下文所討論之實例，係意欲被本發明所涵蓋。此外，本 文中所述之所有實例係為達說明目的，並不意欲以任何方 式使本發明之範圍變得狹窄。 詳細說明 當於上文及在整個本發明之說明文中使用時，下列術 5吾’除非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： ’’酿基’’係意謂烷羰基（意即烷基-CO-，其中烷基係如本文 中所述）或雜環基羰基（意即雜環基-C0_，其中雜環基係如 本文中所述）。較佳醯基係含有低碳烷基（例如乙醯基）。 97226 200522944 ”烷氧基”係意謂烷基-ο-基團，其中烷基係如本文中所 述。舉例之烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異 -丙氧基及正-丁氧基。 ”烷氧羰基”係意謂烷基-0-C0-基團，其中烷基係如本文 定義。舉例之烷氧羰基，包括甲氧羰基、乙氧羰基或第三-丁氧羰基。 ”院基”係意謂飽和脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，具 有1至6個碳原子在此鏈中。較佳烷基具有1至4個碳原子在 此鏈中。例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二-丁基及第三-丁基。 ’’燒胺基"係意謂烷基-ΝΗ-基團，其中烷基係如本文中所 述。 ’’燒羰基"係意謂烷基-CO-基團，其中烷基係如本文中所 述。 ’’燒硫基"係意謂烷基各基團，其中烷基係如本文中所 述。舉例之烷硫基，包括曱硫基、乙硫基、異_丙硫基及正 -丁琉基。 π芳基π係意謂6至約10個碳原子之芳族單-或雙環狀環 系統。舉例之芳基，包括苯基及1-與2-莕基。 Π芳烷基π係意謂芳基-烧基-基團，其中芳基與烷基均如 本文定義。 ’’芳氧基”係意謂芳基基團，其中芳基係如本文定義。 舉例之基團包括苯氧基與莕氧基。 务氧基Ik基”係意謂芳基-O-C(O)-基團，其中芳基係如本 97226 •28- 200522944 文定義。舉例之芳氧基羰基，包括苯氧基羰基與莕氧基羰 基。 11芳基硫基”係意謂芳基各基團，其中芳基係如本文中所 述。舉例之芳基硫基，包括苯硫基與莕硫基。 π羧基"係意謂H0(0)C-基團（意即羧酸）。 "環烷基"係意謂約3至約6個碳原子之完全飽和單碳環 狀環系統。舉例之環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基 及環己基。 "環烷基烷基”係意謂環烷基-烷基-基團，其中環烷基與 烷基均如本文定義。 M二烷胺基"係意謂（烷基)2-Ν·基團，其中烷基係如本文定 義。應明瞭的是，兩個烷基可為相同或不同。 π二烷胺基羰基"係意謂（烷基)2-N-C(0)-基團，其中烷基係 如本文定義。應明瞭的是，兩個烷基可為相同或不同。 π二烷胺基硫代羰基”係意謂二烷胺基-C(S)-基團，其中二 烷胺基係如本文定義。應明瞭的是，兩個烷基可為相同或 不同。 有效$係思谓根據本發明之化合物/組合物在產生所 要之治療效果上有效之量。 _基”係意謂氟基、氣基、溴基或碘基。較佳_基為氟 基。 π鹵烷基”係指如本文中所述之烷基被一至六個如本文中 所述之齒基取代。較佳_烷基包括氟烷基，譬如氟甲基、 二氟曱基、三氟甲基、2_氟乙基、2,2,2_三氟乙基、u，2,2,2- 97226 -29- 200522944 五氟乙基、3-氣丙基、3,3,3-三氟丙基及l，l，i，3,3,3-六氟丙-2-基。 "i烧氧基”係指如本文中所述之烷氧基被一至六個如本 文中所述之齒基取代。較佳_烷氧基包括氟基烷醯基，譬 如氟基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。 π鹵芳基•’係指如本文中所述之芳基被如本文中所述之鹵 素取代。 π鹵芳基烷基”係指如本文中所述之烷基被如本文中所述 之鹵芳基取代。 π鹵苯基π係指苯基被如本文中所述之_素取代。 ”鹵苯基烧基’’係指如本文中所述之烧基被如本文中所述 之鹵苯基取代。 齒基说文基’係指^定基被如本文中所述之鹵素取代。 ”雜芳醯基”係意謂雜芳基孤基團，其中雜芳基係如本 文中所述舉例之基團包括硫苯醯基、終驗酿基m 基Ik基、1-與2-蓁甲醯基及峨咬酿基。 ”雜方基係意謂約5至1〇袖供js -7 οσ 主10個銥原子之單環狀或雙環狀完 全不飽和環系統，其中一志㊉加s $兩個裱原子為碳以外之雜元素 (例如氮、氧或硫），而環拜早 甘 衣原子之其餘部份為碳。較佳環大 小係包含5至6個環原子。舉 J之雜方基，包括说σ各基、吱 喃基、邊吩基基、咪録、❹基κ基、塔呼 基、射基”㈣基、切基及異，奎淋基。 11雜芳烷基’’係意謂雜芳基 燒基-，其中雜芳基係如本文 中所述。 "雜環基"係意謂約3至約7钿严Ε 力7個裱原子之單環狀完全飽和 97226 -30- 200522944 環系統，其中一或兩個環 衣原子為碳以外之雜元素（例如氮、 代，例如被烧基、經基、/為灭。雜壞基可視情況經取 — 70氧基、芳基 '醯基，特別是甲 基、本基、鹵本基、燒童 卜 厌基。舉例之雜環基環，例如包 括四氫吡咯基、四氫呋喃其 於 穴南基、四氳硫苯基、六氫吡啶基、 四氫哌喃基、四氫硫代嘁咕 氏南基、六氫吡畊基、嗎福啉基及 硫代嗎福p林基。 π雜環基烷基”係意謂雜瑗其卜甘 ^ 月雜％基-烷基_，其中雜環基係如本 文中所述。 π水合物"係意謂如太令由—M 、 中疋義之溶劑合物，其中溶劑分 子為H20。 經烧基”係意謂HO-餘其就m 杌& -基團，其中烷基係如本文中所 述0 "肥胖m症狀，其巾哺乳動物具有身體質量指數 _)為至少25.9 ’其係以每高度平方之體重（公斤/平方米） 計算而付。慣例上，具正常體重之人們具有BMI為19·9至低 於 25.9。 "苯基烷基’’係指如本文中所述之烷基被苯基取代。 π鹽” 一詞係指如本文中定義之藥學上可接受之鹽。 π藥學上可接受之鹽"係指本發明化合物之相對較無毒性 無機與有機酸加成鹽及鹼加成鹽。此等鹽可在化合物之最 後單離與純化期間當場製成。特定言之，酸加成鹽可經由 使呈其自由態鹼形式之經純化化合物，與適當有機或無機 酸個別地反應，並單離如此形成之鹽而製成。舉例之酸加 97226 -31 · 200522944 成鹽，包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酸性硫酸鹽、碟 酸鹽、靖酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚 酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、 磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁稀 二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、莕酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡 庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、胺基磺酸鹽、丙二酸鹽、柳酸鹽、 丙酸鹽、亞甲基·雙-分羥基莕甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙磺酸 鹽、二-對-甲苯甲醯基酒石酸鹽、曱烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽及金雞鈉酸 月桂基績酸鹽等。參閱，例如S.M· Berge等人，，，醫藥鹽" JJPhann. Sci.n 66,1-19(1977)，其係併於本文供參考。鹼加成鹽 亦可經由使呈其酸形式之經純化化合物，與適當有機或無 機驗個別地反應，並單離如此形成之鹽而製成。鹼加成鹽， 包括藥學上可接受之金屬與胺鹽。適當金屬鹽，包括鈉、 鉀、#5、鋇、鋅、鎮及銘鹽。鈉與鉀鹽為較佳。適當無機 鹼加成鹽係製自金屬鹼，其包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧 化鋅。適當胺鹼加成鹽係製自胺類，其具有足夠鹽基性， 以形成安定鹽，且較佳係包括由於其低毒性與供醫藥用途 之可接受性而頻繁地使用於醫藥化學中之胺類，例如氨、 乙一胺、N-甲基-葡萄糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽 鹼、N，N’-二苄基乙二胺、氣普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡 口 N下基笨乙胺、二乙胺、六氫吡畊、參（經甲基）_胺基 甲烷、氫氧化四甲基銨、三乙胺、二芊胺、麻黃胺、脫氫 97226 200522944 权曰胺、N-乙基六氫峨咬、爷胺、四甲基錢、四乙基録、 甲胺、-审_ 、二甲胺、乙胺，鹼性胺基酸，例如離胺酸 與精胺酸，及二環己基胺等。 ’’預防」’（肥胖）係指㈣肥胖發生，H療係在肥胖症狀 月J技某日守。再者，若治療係在已經肥胖之患者中開 始，則預期此種治療會預防肥胖之醫學後遺症，譬如動脈 ::第II型糖尿病' 多囊卵巢疾病、心血管疾病、骨關 即炎、、皮膚病症、高血壓、胰島素抗藥性、高膽固醇血症、 血甘油三酯過多及膽石病，或預防其進展。 4 Μ合物’係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之 物理締合。此物理締合包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合 1夠隔離’例如當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體 之晶格中時。”溶劑合物”涵蓋溶液相與可單離溶劑合物兩 者舉例之洛劑合物，包括水合物、乙醇化物、甲醇化物 等。 :物質濫用病症’’’包括物質賴藥性或伴隨或未伴隨生理 賴藥性之濫用。與此等病症有關聯之物質係為：酒精、安 非他=(或似***物質）、咖啡驗、***屬、古柯驗、 =藥、吸藥H類阿片、苯環力定⑽eneydidine)(或似 本環力定化合物’)、鎮靜-***或苯并二氮七園類及盆他 (或未知）物質，以及所有上述之組合。特定言之，"物質濫 用病症"-詞包括藥物戒除病症，譬如酒精戒除，伴隨或未 伴隨知覺失調；酒精戒除妄想；***戒除；古柯驗戒 除；於驗戒除；類阿片戒除；鎮靜、***或解焦慮劑戒 97226 -33- 200522944 除，伴隨或未伴隨知覺失調；鎮靜、***或解焦慮劑戒 除妄想；及由於其他物質所致之戒除徵狀。應明瞭的是， 對菸鹼戒除治療之指稱，包括與停止吸煙有關聯病徵之治 療。其他”物質溢用病症"，包括物質所引致之焦慮病症， 伴隨著戒除期間展開；物質所引致之心情病症，伴隨著戒 除期間展開；及物質所引致之睡眠病症，伴隨著戒除期間 展開。 ’·治療上有效量，，係意謂結構式I化合物之量，其將引出研 究人員、獸醫、醫生或其他臨床家所尋求之組織、系統、 動物或人類之生物學或醫學回應。 ’’治療處理"或”治療”（肥胖），係指降低哺乳動物之 BMI，且在某些情況中，一般期望體重減輕。治療處理或 治療會適當地造成哺乳動物之食物或卡路里攝取減少。 在分子結構中，符號“I，或”〜"係表示對特定取代基連接 之位置。 當任何變數（例如Rl、Rd等）在任何成份中或在式j中出現 〇 ^ 人日可，其在各存在處之定義係與其在每一個其他存 在處之定義無關。而且，取代基及/或變數之組合，只有在 此種組合會造成安定化合物下才可允許。在選擇本發明之 化合物時，一般熟諳此藝者將明瞭的是，各種取代基，意 即R1、R2等，係在適合度上，以化學結構連接之習知原 作選擇。 、在使用於整個此揭示内容中之標準命名法下，係首先描 述所私疋側鏈之末端部份，接著是朝向連接點之鄰近官能 97226 -34- 200522944 基。例如，芳基羰基胺基烷基取代基係相當於芳基（(〇)__ 烷基-。 式I化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可以外消 旋物與外消旋混合物、單一對掌異構物、非對映異構混合 物及個別非對映異構物存在。本發明係意欲包括式〗化合物 之所有此種異構形式。 一部伤本文中所述之化合物可以氫之不同連接點存在， 被稱為互變異構物。此種實例可為酮及其烯醇式，稱為酮 基-烯醇互變異構物。個別互變異構物以及其混合物係被式· I化合物所涵蓋。 式I化合物可被分離成對掌異構物之非對映異構物對，藉 由例如自適當溶劑，例如Me0H或醋酸乙酯或其混合物，進 行分級結晶。如此獲得之對掌異構物對可藉習用方式分離 成個別立體異構物，例如利用光學活性胺作為解析劑，或 於對掌性HPLC管柱上。 或者，通式I化合物之任何對掌異構物可藉由立體特異性 白成使用光學上純起始物質或已知組態之試劑獲得。 一般杈佳係以對掌異構上純配方投予本發明之化合物。 外消旋混合物可藉任何多種習用方法分離成其個別對掌異 構物。其包括對掌性層析，以對掌性輔助劑之衍化作用， 接著藉層析或結晶化作用分離，及非對映異構物鹽之分級 結晶。 . 本發明亦提供式（I)化合物之新穎結晶形式。新顆結晶形· 式可藉由在控制條件下之結晶化作用製備。自溶液結晶與 97226 -35- 200522944 漿化技術係意欲被涵蓋在本發明方法之範圍内。在實作 上，許多因素可影響所獲得之形式，包括溫度、溶劑組成 以及視情況使用之接種。種晶可得自其中結晶係被單離之 化合物先前合成。 許多方法可用於特徵鑒定有機化合物之結晶形式。例 如，方法係包括示差掃描卡計法、固態NMr光譜測定法、 紅外線光譜學及X-射線粉末繞射。在此等之中，χ_射線粉 末繞射與固態NMR光譜學極可用於確認與區別結晶形式。
應明瞭的是，當於本文中使用時，對式Τ化合物之指稱， 係意欲亦包括藥學上可接受之鹽。 本發明化合物為CB1受體之調節劑，且因此可用於預防 及治療與CB1受體有關聯之病症或疾病。因此，本發明之
另一方面係提供一種治療（包括預防、減輕、改善或壓抑） 藉由CB1受體結合及後續細胞活化作用所媒介之疾病或病 症或病徵之方法，其包括對哺乳動物投予有效量之式〗化合 物此種疾病、病症、症狀或病徵係為例如但不限於精神 病。己隐不足、認知病症、偏頭痛、神經病、焦慮病症、 抑鬱、壓力、癲癇、巴金生氏病、精神***症，物質使用 病症，特別是對阿片製劑、酒精及菸鹼，肥胖及與過量 物攝取有關聯之進食病症。參閱撈磺病症之 跨與、統# f册，修訂第4版，原文修訂版。亦參 DSM_IV，禮夺病症之珍縴輿·統If手#第4版，（1994)。DSM· 〃 DSM4V-TR係由美國精神病學協會之命名法與統計學 特遣部隊製作，並提供診斷種類之說明。熟練技師將明 97226 -36- 200522944 的是’病理心理學症狀有替代之命名法、疾病分類學及分 類系統，且此等系統係隨著醫藥科學進展而發展。 ， 本文中之肥胖可能由於任何原因所致，無論是遺傳或環 境。可能會造成肥胖或為肥胖原因之病症實例，包括過食 與善仇、多囊印巢疾病、顱咽管瘤、Prader-Willi徵候簇、弗 留立什氏徵候簇、第Π型糖尿病、GH-缺乏病患、正常變型 短身高、Turner氏徵候簇，及顯示降低之代謝活性或在靜止 月匕里消耗上以總無脂質量之百分比減少之其他病理學症 狀，例如具有急性淋巴胚細胞白血病之兒童。此外，式（I)修 化口物可用以改善體重增加，無論有關聯之體重增加是否 可被分類為臨床上肥胖。 本發明之治療方法包括一種調節CB1受體並治療CB1受 體所媒介疾病之方法，其方式是對需要此種治療之病患投 予無毒性治療上有效量之本發明化合物，其係優先於其他 CB或G-蛋白質偶合受體，選擇性地拮抗cbi受體。 中性拮抗劑”為未具有内在活性之配位體，意即，其不 會影響受體自有活性(構成受體活性)且競爭性地防止催動· 劑（經常為内源）之結合至受體。 逆催動劑’’為具有負面内在活性之配位體，其會抑制受 自有/舌性（構成叉體活性），使受體構形之平衡轉移至其 不活性狀態。 节有証據指出CB1受體配位體係充作中性拮抗劑或逆催動. ^之任#，jtb等配位體將無論是個w II由競爭性受體抬 > 抗作用或#由受體失活’降低經過CB1受體之内源***鹼 97226 -37- 200522944 神經傳遞。 式la化合物（意即式I化合物，其中
可根據圖式1中所示之方法製備。
圖式1
步驟a
97226 -38- 200522944 於圖式1中，步驟a係涉及在關於把所媒介交叉偶合反應 所採用之標準條件下，將Ri_取代引進化合物（1)、（IIa)或（IIc)
⑼哚部份基團上之3-位置處（其中Y為I、Br、B(〇H)2、 或SnMeO。例如，使式⑴、（IIa)或（IIc)之3-鹵基吲哚與適當 芳基二羥基硼烷（Suzuki型），或與適當芳基錫烷（StiUe型）反 應，如鈀催化有機反應手冊，Malleron，J.-L.; Fiaud，J._C.; Legros， J.-Y·;大學出版社，USA，1997,第23-47頁申所一般性地描述 者。一般熟諳此藝者應明瞭的是，一般而言，在本文中所 述之鈀父叉偶合反應内，芳基二羥基硼烷酯可用以替代芳 基二羥基硼烷。以下述作為說明，芳基二羥基硼烷包括但 不限於下列： 97226 -39- 200522944
更明確言之，使化合物⑴、（IIa)或（IIc)(Y為丨或Br)與適當 芳基二羥基硼烷或適當芳基二羥基硼烷酯，伴隨著鹼（例如 碳酸鈉水溶液）與觸媒（例如⑴广雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵]一氣Ιε (π)錯合物），一起溶於適當溶劑中，譬如二氯 甲烷，並將混合物加熱。水溶液處理與層析純化，獲得所 要之化合物（2)、（lib)或（la)。更明確言之，在型反應中， 係將3-破基蜊嗓化合物（1)、（Ila)或（lie)與芳基錫烧（例如2-三 丁基錫烷基吡畊、3-三丁基錫烷基吡啶、2_三丁基錫烷基吡 啶）及觸媒（例如肆（三苯膦）Pd(0))，在適當溶劑（例如DMF) 97226 -40- 200522944 中合併，並加熱。於水溶液處理後，藉由層析純化單離化 合物（2)、（la)或（lib)。
或者，使3-鹵基钊哚化合物⑴、（Ha)或（lie)接受與烯烴（例 如環戊烯）或α，/3-不飽和酮或酯（Heck型）之鈀所媒介偶合， 然後使所形成之中間物氫化，以提供所要之化合物（2)、（lib) 或（la)( —般性地參閱鈀催化有機反應手冊，Malleron，J.-L.; Fiaud，J.-C· ; Legros，J._Y·;大學出版社，USA，1997,第 61-71 頁）。 更明確言之，將3-蛾基啕哚化合物（1)、（Ila)或（lie)與烯烴及 觸媒（例如醋酸鈀（II))合併，伴隨著氯化四丁基銨與鹼（例如 醋酸鉀），並將所形成之混合物加熱。於水溶液處理後，藉 由層析純化單離中間產物，然後使其接受氫化作用，以移 除所形成之烯烴，於是提供所要之化合物（2)、（la)或（lib)。 或者，使3-鹵基㈤哚化合物（1)、（Ila)或（lie)接受與試劑譬 如環戊基溴化鎂之金屬_素交換，然後以酮處理，譬如四 氫-4H-哌喃-4-酮。將所形成之醇單離，並以還原劑（例如三 乙基矽烷與TFA)處理，以提供所要之化合物（2)、（la)或（Hb)。 或者，化合物（1)、（Ila)或（lie)，當γ為B(0H)2、
SnMes時，係以類似上述程序之方式，經由鈀所媒介偶合， 才木用適當芳基！|化物進行反應。以下述作為說明，適當芳 基IS化物包括但不限於5_溴基冬甲氧基吡啶、孓溴基_2_氟_ 吡°疋、2->臭基-5-氯-遠吩、4-溴-異喹啉、2-溴基-5-氣…塞吩、3_ 溴-甲笨' 4-溴·甲苯、；μ溴基甲氧基_苯基、卜溴啉、】 /臭基冰二甲胺基-苯基、1-漠基各敦比啶、2-漠密啶及5-溴 97226 -41 - 200522944 於圖式1步驟b中，式（la)、（Ila)、（lib)或（lie)磺醯胺係於鹼 存在及標準條件下，經由以必要之式（3)或（4)氣化磺醯處理 適當式⑴或（2)吲哚而製成。更明確言之，係將式⑴或（2) W嗓與式（3)或（4)氣化磺醯，在適當溶劑（例如n，N-二甲基甲 醯胺、二氧陸圜或四氫呋喃）中與鹼（例如二異丙基乙胺、 第二-丁醇鉀或氫化鈉）合併。或者，將式⑴或（2)吲哚與式 (3)或（4)氣化磺醯，使用或未使用鹼，在適當溶劑（例如N，N_ 二甲基甲醯胺、二氧陸圜或乙腈）中，與觸媒（例如DMAp 或4_四氫吡咯4-基_吡啶）合併。水溶液處理與層析純化，獲 得化合物（la)、（na)、⑽）或（IIc)。 於圖式1步驟c中，式（IIb)酯之轉化成式（Ia)醯胺，係在標 準條件下，經由羧酸或氣化醯達成，如在綜合有機轉變， R’C.LarockVCH 出版公司，New York, New York 1989.第 972-976 頁 中所論及者。更明確言之，係使式（Hb)酯於（例如氫氧化鈉） 鹼存在下水解成酸，以試劑譬如氣化草醯轉化成氣化醯， j後於驗（例如二乙胺）存在下，以必要胺處理，以形成化 合物（la)。或者，使用偶合試劑（例如EDC、B〇p或pyB〇p)， 使用或未使用觸媒（例如NHS)，使酸與胺偶合。於水溶液處 理後，藉由層析純化單離產物，而產生化合物。 式（la)化合物亦可根據圖式2中所示之方法製備。 97226 •42- 200522944 圖式2
於圖式2步驟a中，化合物（5)、（lid)或（lie)之直接烷基化作 ^係、經*與例如環己酮或2-甲氧基環己酮）及鹼（例如 氮氧化卸）一起加熱而達成。使所形成之烯烴氫化，以形成 式（2)、㈣或（la)化合物（參閱，例如乂漏(199乃，4〇,25〇) 或者’式（5)、（lid)、（IIe)化合物之直接烷基化作用係於質 子性或路易士酸條件下，以醇（例如第三·丁醇）或烷基溴化 物（例如在/_〇叹（：/^所.（2002)，67,2705中所述者）達成。或者， 共扼加成至α，分不飽和酮係於三溴化銦與異丙胺存在下， 在’谷劑譬如一氯甲烧中達成，如在J. Org. Chem (2002)，67, 3700 中所述者，以形成化合物（2)、（nb)或（Ia)。圖式2中之步驟匕 與c係個別按圖式1步驟b與c中所述進行。 97226 -43- 200522944 時
應注思的是，當為' 圖式1與2之步驟a必須作修正 R11
，如圖式3中所示。 圖式3 γ
於圖式3步驟a中，丨，3_胺基吲哚化合物（2a)係經由與在氮 上帶有保護基之式⑹3_鹵基啕哚進行鈀所媒介之偶合（例 如在Ogamc I饥（2〇〇2)，4, 2885中所述者），接著移除Ν-保護基 而製成。更明確言之，係將以三異丙基矽烷基Ν_保護之> 漠基’噪’與胺（例如六氫吡啶、嗎福啉或^曱基六氩吡 畊）、觸媒（例如參（二苯亞甲基丙酮）二把⑼氣仿加成物與2_ 二環己基膦基_2’_(N，N-二甲胺基）聯苯基）及鹼（例如鋰雙（三 曱基矽烷基）胺）合併，並將混合物在適當溶劑（例如THF)中 加熱。以氟化四丁基銨將所形成之中間物去除保護，然後 水溶液處理與層析純化，產生經單離之化合物（2a)。 式lb化合物（意即其中I &為
可藉由此項技藝中已知之方法合成，如圖式4中所示。 97226 -44- 32 b ¥5驟 合式步 化圖 200522944
於圖式4中，步驟a係涉及利用標準條件’譬如硼氫化鈉 或氰基硼氫化鈉，並按Yamamoto, Y等人，Bul1 Chem· Soc. Jpn 44, 1971，541-545中所述，使啕哚化合物（2)還原成其相應之二氫 吲哚化合物⑺。步驟b係涉及二氫啕哚化合物⑺與適當氣 化磺醯化合物（4)或（3)，在上文圖式1或2中所述標準條件下 之反應。或者，根據圖式1、2或3，使4嗓化合物（2)偶合 至氣化磺醯，接著根據步驟a還原，而得（¾)。或者，化合 物（la)可藉由圖式1、2或3中所發現之一般方法之一製成。 一般而言，當R1為芳基時，步驟a係以第一個步驟達成。當 R1為烧基或環烧基時，步驟b係以第一個步驟達成。一些化 合物，其中R1與R2—起採用而形成環，係藉此項技藝中已 知之方法合成。 【實施方式】 本文所提出之實例係代表本發明化合物之典型合成。試 劑與起始物質均為一般熟諳此藝者所易於取得。 97226
-45- 200522944 製備1 乳幕-環己-1-嫌某卜朵
於沁下，將5毫升無水MeOH添加至含有啕哚（1克，8·5毫 莫耳，8·5當量）與氫氧化鉀(202毫克，3.59毫莫耳，1當量） 之燒瓶中。於此溶液中，添加2-甲氧基-環己酮（834毫克，6.5 毫莫耳，6·5 §量）。將反應物加熱至63它，歷經18小時。使 反應物冷卻’並使粗製物質藉矽膠層析純化，而得442毫克 (30%產率）3-(6-甲氧基_環己小烯基)-1Ημ吲哚，為蠟狀黃色固 體。質譜(m/e) : 228.02QV1H+). 製備2 基-環己某V1H·沔卜朵
於氫化大氣條件下，將3_(6_甲氧基_環己+烯基）吲哚 (200毫克，0.879毫莫耳）以Et0Ac中之1〇% pd/c (4〇毫克）處理 1.5小時。於矽藻土上過濾所形成之溶液，以移除觸媒。使 粗製物於旋轉蒸發上濃縮，並在矽膠層析上純化，獲得3_(2· 甲氧基-環己基）-1Η-吲哚（127毫克，63%產率）。質譜（m/e): 230.03 (MH+), 228.14 (Μ"). 97226 -46- 200522944 製備3 M1H-吲哚-3-基環成酮
根據文獻程序（JOC，第67卷，2002,第3700-3704頁）進行反 應，而得最後3-(lH-W哚-3-基）-環戊酮（1.38克，81%產率）， 為淡粉紅色固體。質譜（m/e) : 199.99 (MH+). 製備10 N-「2-表某-亞乙-(ZV基l-N’-p比唆-4-基-月并
於文獻條件（J Chem Soc，1959,第3830頁）下，使4-肼基外(：咬 HC1與苯乙醛反應。代替NH3，以INNaOH中和，並以CHC13 萃取。使有機物質以MgS04脫水乾燥，並於旋轉蒸發上濃 細’獲得N-[2-苯基-亞乙-(Z)-基]-Ν’-峨唆冬基-耕（7.3克，約定 量），為粗製濃稠油，可使用之無需進一步純化。質譜（m/e): 212.02 (MH+)· 盤備11 3-笑某-1H-吡咯并金
使粗製N-[2-苯基-亞乙-(Z)-基]-NWt啶斗基-肼（7.25克，34.22 97226 -47· 200522944 毫莫耳）於文獻條件（Can j Chem，第44卷，，帛2455頁）下反 應，石夕膠層析後，而得并[3,2_e]_(228克， 34〇/。產率）··質譜（m/e): 194.96 (MH+)。 製備12 1化4_(4_氟-爷基胺甲醯基苯石蔷醯
將氣化4-氣基磺醯基-笨甲醯（1〇3克，〇·433莫耳）與無水 THF (1.2升），添加至裝有架空攪拌器、滴液漏斗、ν2管線 及度探針之5升3-頸圓底瓶中，並冷卻至jyyc。於擾拌中 之溶液内，在4小時内，逐滴添加4-氟基苄胺（52克，0.416 莫耳）、三乙胺（42克，0.415莫耳）及4_DMAP(5.3克，0.043莫 耳）在無水THF (L2升）中之溶液。使所形成之混合物慢慢地 來到室溫，並攪拌過夜。將固體過濾，以THF逆洗滌，並 使渡液濃縮至固體。使固體於IN HC1 (1升）與醋酸乙酯（2 X 1 升）之間作分液處理。將有機物質合併，以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，並濃縮成固體。使固體懸浮於甲基第三-丁基醚 (1升）中，在室溫下攪拌2小時，過濾，並以***（5〇〇毫升） 逆洗滌。使所形成之白色粉末乾燥（2〇毫米Hg，4(TC )，獲 得氣化4-(4-氟-芊基胺甲醯基）-苯磺醯，為白色固體（108.5 克，80%): iHNMR(DMSO-d6)5 9.07 (t，J = 5·9 Ηζ，1Η)，7.82 (d，J = 8·3 Hz，2H)，7.65 (d，J = 7·8 Hz，2H)，7·35 (m，2H)，7·14 (t，J = 8·8 Hz，2H)， 4.44 (d5 J = 5.9 Hz, 2H) ； MS(ESI) m/z 326 (m-H) ； HPLC, 93.6% . 97226 •48- 200522944 製備14 3-(3,3-二氟-環成某VlH-州唤
按照先前報告之文獻程序（Tet，第46卷，第13-14期，第4925 頁，1990)，使3-(1Η-4丨嗓-3_基）-環戊酮轉化成3-(3,3-二氟-環戊 基）-1Η-啕哚（246 毫克，22% 產率）：質譜（m/e) : 220.11 (MH·)· 製備15 3-嗎福啉-4-基-1-三異丙基矽烷篡-1H-吲哚 0
將3-溴基-1-三異丙基矽烷基-1H_吲哚（0.33克，0.94毫莫 耳）、嗎福淋(〇·1〇毫升，U5毫莫耳）、2-二環己基膦基_2’-(N，N- _ 二甲胺基）聯苯(0.012克，〇·〇3毫莫耳）及參（二苯亞曱基丙酮） 二妃⑼氣仿加成物（0.012克，0.01毫莫耳），在耐壓管中合 併。添加鋰雙（三甲基矽烷基）胺在THF (2.00毫升，2.00毫莫 耳）中之1Ν溶液，以氮氣沖洗管件，並將管件關閉。於65 °C下攪拌18小時，冷卻至室溫，以水稀釋，並以Et〇Ac萃取。 . 將EtOAc層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，並於真空 下濃細。使殘留物猎急驟式層析’使用己烧中之〇至50% 97226 -49- 200522944
EtOAc 純化，而得標題化合物（〇·2〇 克 6〇%): MS (ES) 359.1 (M+l)+. 製備16 i-(4-甲基-六氤毗畊-μ基）小三異丙某石々、院基·1Η•吲嗓 PH3
按照類似3-嗎福琳-4-基-1-二異丙基碎烧基p朵之方 法，使用3-溴基-1-三異丙基矽烷基-iH_啕哚（〇 7〇克，L99毫莫 耳）、1-甲基-六氫吡畊（0.30克，3.00毫莫耳）、2-二環己基膦 基-2f-(N，Nc甲胺基）聯笨(〇·02克，0·05毫莫耳）、參（二苯亞曱 基丙酮）二鈀⑼氣仿加成物（0.05克，0.05毫莫耳）及鋰雙（三甲 基矽烷基）胺在THF中之1Ν溶液(2.40毫升）。藉急驟式層析， 使用二氣甲烷中之0至12% MeOH純化，而得標題化合物（0.23 克，32%)。MS(ES)372.1 (M+1)+·
製備17 比啶-1-基小三異丙基矽烷某-1H-W哚
按照類似3-嗎福啉-4-基小三異丙基矽烷基-1H-吲哚之方 法，使用3-溴基-1-三異丙基矽烷基-1H-吲哚（〇.70克，1.99毫莫 97226 -50- 200522944 耳）、六氫吡啶(0·26克，3.04毫莫耳）、2-二環己基膦基-2，-(N，N-二甲胺基）聯苯（0.02克，0·05毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮） 二鈀⑼氣仿加成物（0.05克，0.05毫莫耳）及鋰雙（三甲基石夕烧 基）胺在THF中之1Ν溶液（2·40毫升），以製備標題化合物。藉 急驟式層析純化，使用己烷中之〇至40% EtOAc，而得標題 化合物（0.20 克，29%) : MS (ES) 357.1 (M+1)' 製備18 3-嗎福啉-4-基-1H-吲哚 0
將1N氟化四丁基銨溶液（〇·7〇毫升，0.70毫莫耳），添加至 3-嗎福琳-4-基-1-三異丙基石夕烧基-1Η-Θ丨嗓（0.20克，〇·56毫莫 耳）在THF (2·0毫升）中之溶液内。於室溫下攪拌2小時，以 水稀釋，並以Et0Ac萃取。將Et〇Ac以飽和NaHC〇3、水洗滌， 脫水乾燥（Na2 SO4)’並於真空下濃縮。使殘留物藉急驟式層 析，使用己烷中之20至80% EtOAc純化，而得標題化合物（0·10 克，89%)。MS(ES)2〇3.l(M+l)+. 製備19 M4-甲基-六氫吡畊·1-基V1H·吲哚 97226 -51 - 200522944
按知類似3-嗎福p林-4-基-ΙΗ-Θ丨嗓之方法，使用3_(4_甲芙丄 氫H1-基）-1-三異丙基矽烷基-1Η_吲哚（〇 35克，〇 94毫莫耳） 與1Ν氟化四丁基銨溶液（1.40毫升），以製備標題化合物。藉 急驟式層析純化，使用二氯甲烷中之2至12〇/0甲醇，而得標 題化合物（0·12 克，6〇%)。MS(ES)216.1(M+1)' 製備20 3_六氫吡啶-1-基-1H-4唼 0
按照類似3-嗎福淋-4-基-1H-K丨嗓之方法，使用3-六氛批。定 -1-基-1·三異丙基矽烷基·1Η-吲哚（0.30克，0.84毫莫耳）與1N氟 化四丁基銨溶液（1.30毫升）。藉急驟式層析純化，使用己烷 中之20至50% EtOAc，而得標題化合物（〇·ΐ2克，71%)。 MS (ES) 201.1 (M+l)+. 製備21 笨某V释丁烷曱腈
97226 •52- 200522944 將NaH(922毫克，23.0毫莫耳）慢慢地添加至（2_氟苯基）_乙 腈（1.27毫升，9·95毫莫耳）在DMSO (40.0毫升）中之溶液内。 將混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後經由套管，添加it 二氣丙烷（0.95毫升，10.0毫莫耳）在DMSO (20毫升）中之溶 液。於添加完成後，在75°C下攪拌5小時。將混合物傾倒在 冰（60克）上，並以Eb 0(3X50毫升）萃取。將有機溶液合併， 並以鹽水（50毫升）洗滌，乾濾，及濃縮。使物質藉急驟式 層析純化（使用100%己烷至35%EtOAc/己烷之線性梯度），而 得標題化合物（1.4克，80%)，為黃色油。iHNMR(400MHz， CDC13) ： δ 732(m,lH),7.25(dt, 1H,J= 1.9, 8.0), 7.16 (dt,lH,J = 0.9, 7.5)，7.09 (ddd，1H，J = 1·2, 8.1，10.7)，2.86 (m，2H)，2.69 (m，2H)，2·50 (m， 1H)，2·05 (m，1H). 製備22 4-(2-氟笨基V四i.-岐喃_4-甲月杳
將NaH(920毫克，23.0毫莫耳）慢慢地添加至（2-氟苯基）·乙 月月（1.27宅升’ 9.95宅莫耳）在DMSO (40·0毫升）中之溶液内。 將混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後經由套管，添加n 二氣丙烷（1.0毫升，8·53毫莫耳）在DMSO (20毫升）中之溶 液。於添加完成後’在75 C下擾拌5小時。將混合物傾倒在 冰(60克）上，並以Ε^Ο (3 X 50毫升）萃取。將有機溶液合併， 並以鹽水（50毫升）洗滌，然後乾濾，及濃縮。使物質藉急 97226 -53- 200522944
驟式層析純化（使用100%己烷至35% EtOAc/己烷之線性梯 度），而得標題化合物（1.4克，80%)，為黃色油。iHNMH (400 MHz, CDC13 )·· 5 7.43 (dt，1H，J = 1.7, 7.9)，7.36 (m，1H)，7·19 (dt，1H， J = 1.4, 7.7)，7.13 (ddd，1H，J = 1.4, 6.6, 14.5)，4.08 (m，2H)，3.94 (dt，2H，J 二 1.7, 7.9)，2.26 (dt，2H，J = 4.4, 13.7)，2·19 (m，2H)· 製備23 螺Γ二鱼丨嗓-3,4f·四氫-威喃1
將UAIH4 (398毫克，1〇·5毫莫耳）添加至4-(2-氟苯基）-四氫 哌喃-4_甲腈（1.39克，6.77毫莫耳）在二甲氧基乙烷(25毫升） 中之溶液内。將溶液於回流下攪拌過夜，然後添加飽和 Rochelle氏鹽溶液（30毫升），並於室溫下再攪拌1小時。以 CH2 CL (3 X 30毫升）萃取混合物。將有機萃液合併，並以另 外之飽和Rochelle氏鹽溶液（30毫升）及鹽水（30毫升）洗滌。使 有機溶液脫水乾燥，過濾，及濃縮，接著使粗製物質藉急 驟式層析純化，使用100%己烷與50% EtOAc/己烷之線性梯 度5而得標題化合物（581毫克，45%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，CDC13) : 5 7.09 (d，1H，J = 7.3)，7.06 (t，1H，J = 7.6)， 6.77 (m，1H)，6·67 (m，1H)，3.97 (m，2H)，3.94 (dt，2H，J = 1.7, 7.9)，3.56 (dt, 2H，J = 2.1，11.8)，3.55 (s，2H)，1.99 (m，2H)，1.67 (m，2H). 製備24 氟茉基V環丁基1-曱胺 97226 -54- 200522944
將LiA1H4(461毫克’ 12.1毫莫耳）添加至i_(2-氟苯基）_環丁烷 曱腈（1·38克，7.88毫莫耳）在二甲氧基乙烷（3〇毫升）中之溶 液内。將溶液於回流下攪拌過夜，然後添加飽和R〇cheUe氏 鹽〉谷液（30毫升），並於室溫下再攪拌丨小時。以CH2 (3 X 3〇 毫升）萃取混合物。將有機萃液合併，並以另外之飽和 Rochelle氏鹽 >谷液（30毫升）及鹽水（3〇毫升）洗滌。使有機溶液 脫水乾燥，過濾，及濃縮，接著使粗製物質藉急驟式層析 純化’使用20% MeOH/CH^Cl2，而得標題化合物（1克，71〇/〇)， 為白色固體。MS (ES) 180.1 (Μ+1)+· 製備25
螺[環丁烧_1·3·-二蓋.4卜吳"I
將LiAlH4(266毫克，7.01毫莫耳）添加至4_(2_氟苯基）_四氫-鲁 哌喃-4_甲腈（488毫克’ 2.72毫莫耳）在二甲氧基乙烷（3〇毫升） 中之溶液内。將溶液於回流下攪拌4天，然後添加飽和 Rochelle氏鹽溶液（30毫升）並於室溫下再攪拌1小時。以 (3 X 30宅升）卒取混合物。合併有機萃液，並以鹽水（3〇毫升） 洗滌。使有機溶液脫水乾燥，過濾，及濃縮，接著使粗製 物質藉急驟式層析純化，使用100%己烧至30% EtOAc/己燒之 線性梯度’而得標題化合物（44毫克，i〇〇/0)，為白色固體。 97226 -55- 200522944 1H NMR (400 MHz，CDC13) : 5 7.31 (m，1Η)，7·03 (dt，1H，J = 1·4, 7.5)， 6.79 (dt，1H，J = 0.9, 7.5)，6·64 (d，1H，J = 7.9)，2.36 (m，2H)，2·21 (m，2H)， 2.02 (m5 2H). 製備26 3-環丙基-1-三異丙基矽烷基-1H-W哚
使3_漠·1-三異丙基碎烧基-1Η-Θ丨嗓（1.02克，2.89毫莫耳）、 環丙基二羥基硼烷（259毫克，3.01毫莫耳）及Κ3Ρ04(1·8克，8.5 毫莫耳）溶於甲苯(20毫升）與水(0·8毫升）之混合物中。添加 三環己基-碟烷（86毫克，0.31毫莫耳）與醋酸鈀(π)(5〇毫克， 0.22毫莫耳），並將混合物於70°C下擾拌3小時。經過石夕藤土 過濾混合物，並以EtOAc (30毫升）洗滌固體。收集並濃縮濾 液，且使殘留物藉急驟式層析純化，使用1〇〇%己烷至1〇0/〇 EtOAc/己烷之線性梯度，而得標題化合物，為透明油7仍毫 克(84%) : MS (ES) 314.1 (Μ+1)+· 製備27 1第三-丁基-1Η41哚
將三氟醋酸(TFA; 1·〇毫升，15克，13毫莫耳，16當量） 添加至W哚（1·00克，8.54毫莫耳，丨當量）與第三叮醇（1〇毫 97226 • 56 - 200522944 升，〇·78克，10耄莫耳，L2當量）在無水丨，2_二氣乙烷(4〇毫 升）中之溶液内。在加熱至回流時，無色溶液慢慢地轉變成 褐色。回流1小時後，添加更多TFA(2毫升）與第三_丁醇（2 毫升）。回流16小時後，使反應溶液旋轉蒸發（8〇〇c )，獲得 深褐色固體。將此物質轉移至矽膠管柱（235毫米X 35毫米直 徑），並溶離（0-10% EtOAc/已烷）所要之3-第三-丁基_ih-啕 0木，其係與其本身之三氟醋酸鹽衍生物共溶離（3 : 1)，產生 284毫克褐色油。經過矽膠管柱（125毫米χ25毫米直徑），以 (10% EtOAc/已烷）再一次溶離此物質，產生124毫克（8·4%)純 3-第三-丁基-1Η-吲哚，為淡橘色結晶性固體。MS (^) : 173. 製備28 1-講基-1-曱基-環戍烷
將1-曱基環戊醇（U2克，11.2毫莫耳，1當量）與HBr水溶 液(48% ; 5.0 毫升，7.4 克，[0.48] = 3.6 克，HBr，44 毫莫耳，4.0 φ 當量）一起激烈攪拌30分鐘。分離有機層，並以己烷（5毫升） 萃取水層。將有機層合併，脫水乾燥（無水MgS〇4)，及旋轉 蒸發（35°C ;蒸餾出一些產物），產生657毫克（36.0%) 1-溴基-1· 甲基-環戊烧，為淡綠色液體。 製備29 3-(1-甲基-環戍基V1H-吲唤 97226 -57- 200522944
將N，N-一異丙基乙胺（890微升，660毫克，5.1毫莫耳，2.2 當量）添加至吲哚（410毫克，3.5毫莫耳，2.0當量）、碘化四 丁基銨（860毫克，2.3毫莫耳，ΐ·〇當量）及三氟甲烷磺酸辞 (1000毫克，2.8毫莫耳，1.2當量）在無水甲苯（1()毫升）中之 混合物内。攪拌15分鐘後，添加1-溴基+甲基-環戊烷（38〇 毫克，2.3毫莫耳，1當量）。15小時後，以飽和水溶 液（ίο毫升）使反應混合物淬滅。分離有機層，並以Et2〇(1〇 毫升）萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥（無水MgS〇4), 並旋轉蒸發(40。〇，獲得440毫克物質，為淡黃色油。將此 物質轉移至矽膠管柱（125毫米χ25毫米直徑），並溶離 (5-20% CH2C12/己烷）。許多所要之產物係與起始物質4丨哚共 溶離出。將此物質轉移至矽膠管柱（8〇毫米X 20毫米直徑）， 並溶離（0-15% CH2C12/己烷），而產生99毫克（21%)純3·(1-曱基-環戊基）-1Η-吲哚為無色油。MS (m/z) : 199. 製備30 1-「(甲笨-4-績酿基嗓-3-某乙綱 97226 -58- 200522944
於N]及ί衣i兄溫度下’將1·0 M t-BuOK (3.0毫升，〇 003莫耳） 添加至3-乙醯基Θ丨嗓(Ρ.478克’ 0.0030莫耳）在無水dmF (20毫 升）中之正在攪拌溶液内，並攪拌30分鐘。將氣化甲苯續醯 添加至此溶液中’並將所形成之混合物擾掉過夜。將反應 物倒入Et0Ac-H20中，分離有機層，並以h20萃取數次，以 鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及在迴轉式蒸發器上 蒸發。於ISCO上層析，以己烧-EtOAc梯度液（(Moo%)溶離3〇 分鐘，獲得0.73克（78%)標題化合物，為固體：iH(CDCl3).5 7.8 (d，1H)，8.2 (s，1H)，7·9 (d，1H)，7·7 (d，2H)，7.4 (m，2H)，7.3 (d，2H)，2.6 (s，3H)，2.4 (s，3H). 製備31 2-「1-(甲笨-4-石夤酿基VIH-Hl嗓-3-；^ 1-丙-2-醇
PH -CH
H3C 於N2&-30°C下，將溴化甲基鎂3·〇Μ(0_40毫升）添加至1-[(曱 苯續酿基）-111-4丨嗓-3-基]乙銅（0.31克’ 0_0010莫耳）在無水 97226 -59- 200522944 THF中之正在攪拌溶液内。固體立即沉澱。使反應混合物 溫熱至(mo c，並擾拌1小時。使混合物在冰浴中冷卻，並 以飽和NH/l溶液使反應淬滅。以段2〇稀釋，並分離有機 層，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾。濃縮，獲得油 狀物（0.36克）。層析，使用己烷_Et0Ac梯度液(〇_1〇〇，歷經3〇 分鐘），而得0.20克（62%)所要物，為灰白色固體：1hnmr (CDC13) 5 8.0 (d，1H)，7.8 (m，3H)，7.45 (s，1H)，7.4-7.2 (m，4H)，2·4 (S， 3H)，1.7 (s，6H). 製備32 異丙基甲笨-4-確酿基VIH-Θ卜朵
於〇°C下，將TFA (1·35毫升，0.0174莫耳）添加至2-[1_(曱苯-4-磺醯基吲哚-3-基）-丙-2-醇（0.358克，0.001莫耳）在CH2C12 (20毫 升）中之正在攪拌溶液内。將所形成之混合物於〇_5°c下攪拌 1小時，並溫熱至環境溫度，及攪拌1 1/2小時。將溶液倒入 飽和NaHC03 -CH2 Cl2混合物中。分離有機層，過滤，並於迴 轉式蒸發器上蒸發，獲得0.103克所要之化合物：iHNMR (CDC13) δ 8.0 (d，2H)，7.8 (d，2H)，7.55 (d，1H)，7.3-7.2 (m，5H)，3.1 (m， 1H)，2.38 (3H)，1.28 (d，6H). 97226 -60- 200522944 盥備33 ϋ丙基㈣设
於裱境溫度下，將五莫耳濃度之Na0H (3 0毫升，0 015莫 耳）添加至3·異丙基-1-(甲苯冰續醯基）·1Η-吲哚（〇1〇〇克，〇 〇32 笔莫耳）在EtOH (6.0毫升）中之懸浮液内，並將所形成之混合 物加熱’及在90°C下攪拌過夜。以η2〇 (5·〇毫升）稀釋混合 物’並於迴轉式蒸發器上濃縮。以％〇萃取所形成之懸浮 液。分離有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，及過濾。蒸發，而得 標題化合物 0.0387 克（77%)，為黃色油：1111^111(€0(：13)57.88-7·82 (bs，1H)，7·7 (d，1H)，7.4 (d，1H)，7.25 (t，1H)，7.2 (t，1H), 7.0 (d，1H)， 3·3 (m，1H)，1.43 (d，6H). 製備34 4-(3-苯_^ -吲哚碏醯篡V茉甲酸
於裝有回流冷凝管、溫度計及氮氣入口管之2升3-頸燒瓶 中，添加4·(3-碘4哚小磺醯基）-苯甲酸甲酯（〇·1莫耳，44.1 克）、笨基二羥基硼烷(〇·12莫耳，22.35克）、U-雙（二苯基膦 97226 -61 - 200522944 基）二環戊二烯鐵二氯le (0.0025莫耳，2.04克）、2M碳酸鈉（140 耄升）及0.5升THF。將混合物於氮氣下加熱至回流，歷經2 小時。於真空下移除THF，並將MTBE (5〇〇毫升）與DI水(200 毫升）添加至殘留物中。經過石夕藻土墊過濾溶液，並以MTBE (500毫升）洗滌。分離有機層，並於真空下濃縮，獲得褐色 固體。使固體溶於THF (250毫升）中。於此溶液中，逐滴添 加5N NaOH (35毫升），歷經30分鐘期間。將反應物於環境溫 度下攪拌3小時，並以DI水（250毫升）與MTBE (250毫升）使反 應淬滅。分離水層，並以DI水(250毫升）逆萃取有機層。將 水層合併，並以MTBE (500毫升）洗滌。於環境溫度下授拌水 層’並以濃HC1將pH值調整為1。將漿液於環境溫度下擾拌 2小時，過濾，並以DI水（500毫升）洗滌。於65°c下，使灰白 色灰色固體在真空烘箱中乾燥16小時，獲得25.44克。 1H NMR (DMSO) 8.2 (d，2H)，8.1 (m，3H)，7·9 (d，1H)，7·7 (d，2H)，7.4 (m， 5H). MS(ES-)=376.2(M-1).對 C21H15N04S 之分析計算值： C 66.8308; Η 4.0060 ; N 3.7112 ;實測值C66.54; Η 4.07; N 3.20. 製備35 4-(3-異丙基4哚_1_磺醯基V苯甲酴甲西宫
於及ί衣境溫度下’將第三-丁醇鉀ι·〇 μ (ι·6毫升，0.0016 莫耳）逐滴添加至3-異丙基峭哚（0·217克，〇·〇〇ΐ36莫耳）在無 97226 •62· 200522944 水DMF (20毫升）中之正在攪拌溶液内。將反應混合物攪拌 30分鐘，並分次添加4-氯基磺醯基苯甲酸曱酯（0.328克， 0.0014莫耳）。淡褐色反應混合物立即脫色。將所形成之黃 色溶液攪拌過夜。倒入Et0Ac-H20混合物（100至300毫升） 中。將EtOAc分離，並相繼以H20 (3 X 250毫升）萃取，以鹽水 洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，獲得0.38克。於 ISC0上層析，使用己烷-EtOAc梯度液（0-50%，歷經30分鐘）， 而得0.249克（51%)標題化合物，為蠟狀固體。質譜(m/e)(M+H) 358.1113·實測值（M+H) 358.1129。 盤備36 4-(3-異丙基丨嗓-l-確"酿基）-笨曱酸
於環境溫度及N2下，將五莫耳濃度之NaOH (1.5毫升， 0.0075莫耳）添加至4_(3_異丙基，哚小磺醯基）-苯曱酸曱酯 (0.230克，0Ό0061莫耳）在THF (10.0毫升）中之正在攪拌溶液 内。將所形成之混合物攪拌過夜，以5%NaHC03(75毫升）稀 釋，並以Et20萃取。分離水層，並以37%HC1酸化。使所形 成之沉澱物萃取至EtOAc中，以鹽水洗務，脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及蒸發，獲得0.187克標題化合物，為灰白 200522944 色固體：質譜（m/e)(M_H) 342.0800 ;實測值（M-Η) 342.0802· 製備37 氟-外卜定基V吲嗓小石黃醯某1_苯甲醢
使4-(3-碘哚-1-磺醯基）-苯甲酸甲酯（丨·33克，3.01毫莫 耳’ 1當置）、2-氟基峨。定-3-二經基领烧(Frontier Scientific® ; 0.47 鲁 克，3.3毫莫耳，u當量）、碳酸鈉（2M，在h2〇中；3 〇毫升， 6.0毫莫耳，2.0當量）及[1，1，_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵] 二氣鈀（II)與二氣甲烷之複合物（62毫克，0.080毫莫耳，0.025 當量）在THF (15毫升）中之混合物，於n2下回流2小時（當加 熱時反應混合物轉變成極暗）。旋轉蒸發反應混合物。使所 形成之殘留物溶於Et20 (15毫升）中，並以h20 (5毫升）洗 滌。以EbO (5毫升）逆萃取水層。使合併之有機層以無水 NadO4脫水乾燥，並旋轉蒸發(4〇°C)，獲得粗製4-[3-(2-氟_峨 _ 咬-3-基丨嗓-1-續醯基]-苯曱酸甲酯，為褐色泡沫物。使此 物質溶於THF (10毫升）中，並添加5M NaOH水溶液（2毫升）。 於18小時後’添加Η2 Ο (25笔升）與Et〗Ο (25宅升）。分離水 層，並以H20 (25毫升）萃取有機層。將水層合併，並以Et2〇 (25毫升）洗務。以1M HC1水溶液（8毫升）使此水層酸化至 pH 5，造成許多沉澱物。以CHCI3 (1x50毫升，2x25毫升）萃取 此混合物。使合併之有機層脫水乾燥（無水Na2 S04)，並旋 ‘ 轉蒸發(4〇°C )，產生673毫克（56.3%) 4-[3-(2•氟·说啶-3_基)，嗓 97226 • 64- 200522944 -1-磺醯基]-苯甲酸，為褐色粉末。MS (m/e) : 396.94 (M+l); 394.99 (M-l). 製備38 443-(6-氟-吡啶_3-基V吲哚-1-碏醯基1-茉甲酸
藉由類似關於4-[3-(2-氟-吡啶-3·基）-峭哚-1-磺醯基]-苯甲酸 所述之方法，使用4-(3-碘，哚-μ磺醯基）_苯甲酸甲酯（1.33 克’ 3.01宅莫耳’ 1當量）、2-1基p比唆-5-二經基硼烧(Frontier Scientific® ; 0·47克，3·3毫莫耳，U當量），製備標題化合物， 而得 965 毫克（80.8%)褐色粉末。MS (m/e) : 396.94 (Μ+1); 394.98 (M-1). 製備39 4-(3-環丙基丨哚-1-確醯基V茉甲酸甲酯
將氣化四丁基錄溶液（3.0毫升，3.0毫莫耳；ι·〇μ，在THF 中）添加至3-環丙基-1-三異丙基石夕烧基-1Η-Ρ5卜朵（0.76克，2.4 毫莫耳）在THF (15.0毫升）中之溶液内。於室溫下授拌15分 鐘，濃縮成黏稠油，並再溶於Etz 0 (50毫升）中。將有機溶 液以水(30毫升）及飽和NaHC〇3(30毫升）洗滌。使有機溶液脫 水乾燥’過濾，並濃縮，且使殘留物藉急驟式層析純化， 97226 -65- 200522944 使用100%己烧至30% EtOAc/己烧之線性梯度液，獲得標題化 合物，為淡黃色油，仍然含有氟化三異丙烷，為不純物。 將此物質直接使用於下一反應，無需進一步純化。 將第三-丁醇鉀（280毫克，2.49毫莫耳）添加至上文環丙 基-1H-W丨噪在DMF中之溶液（1〇·〇毫升）内。將溶液以4_氯基績 醯基-苯甲酸甲酯（590毫克，2.51毫莫耳）處理，並於室溫下 攪拌2小時。將溶液以EtOAc (30毫升）稀釋，並以水(2〇毫升） 及飽和NaHC〇3 (20毫升）洗滌。使有機溶液脫水乾燥，過遽， 並濃縮，且使殘留物藉急驟式層析純化，使用1〇〇〇/〇己烧至 20% EtOAc/己烷之線性梯度液，而得標題化合物，為淡黃色 油（505 毫克，59%，2 個步驟）。MS (ES) 355.9 (Μ+1)+· 製備40 4-(3-環丙基41嗓醯基V笑甲醅
將氫氧化鋰單水合物（181毫克，4·31毫莫耳）添加至4-(3_ 春 環丙基丨嗓小石黃隨基）-苯甲酸甲g旨（5〇5毫克，ι·42毫莫耳） 在3 : 1二氧陸圜：水（6.0毫升）中之溶液内。將混合物於室 溫下攪拌4小時，以水（80毫升）稀釋，並添加1N HC1，直到 混合物抵達pH 2為止。藉過濾收集白色固體，並於真空下 乾燥過夜’而得標題化合物（450毫克，93%)。MS (ES) 341.9 (M+l)+，340.1 (M-Ι)·· 97226 -66 - 200522944 盥備41
並於反應之
[註：使所有玻璃器具於120°C烘箱中乾燥 前，溫熱組裝在一起。] 將5升3-頸圓底燒瓶加裝架空授拌 一 ° ，皿度探針、N2管線
及中隔，並添加4-(3-蛾蚓哚小績醯基）_笨甲酸甲酯（1分〇克， 〇·360莫耳）。經由套管引進THF(1升），並授掉溶二，及錢 下，冷卻至-75°C。按上述使滴液漏斗乾燥，並一起組合在2 燒瓶上，及經由套管，豸乙_中之⑽環戊基溴域_毫 升，0.400莫耳）添加至滴液漏斗中。逐滴添加溶液，歷經㈦ 小時，並將所形成之混合物攪拌〇·5小時。使混合物=熱至 〇C ’再授掉0.5小時’冷卻返回_1(rc，並以四氫_4H•喊喃斗 酮（43.0克，0.429莫耳）在THF(100毫升）t之溶液處理，經由 套管’添加至新的先前乾燥過之滴液漏斗中。於〇·5小時内 添加酮，以致保持内部溫度低於_1(rc。使溶液溫熱至室溫， 並於過程中攪拌1.5小時。於N2下，藉由添加飽和氯化銨水 溶液（1升）使混合物淬滅，分離液層，並使有機層以硫酸鈉 脫水乾燥。濃縮以提供暗色油，並溶於MTBE (1升）中。添 加0.5升己烧，提供固體，並使固體於室溫下靜置過夜。過 97226 •67· 200522944 濾固體，以2 : 1 MTBE/己烷（150毫升）逆洗滌，獲得黃褐色 固體。使固體在醋酸乙酯（1升）中再配成漿液5於室溫下攪 拌2小時，過濾，乾燥（20毫米Hg，50°C )，並高度地發現標 題化合物（49.2 克，33%) ; 1H NMR (DMSO-d6) 3 8.15 (m，4H)，7.94 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7·88 (d，J = 7·7 Hz，1H)，7·60 (s，1H)，7·36 (t，J = 7.7 Hz， 1H)，7.27 (t，J = 7·7 Hz, 1H)，5.27 (s，1H)，3·85 (s，3H)，3.81 (m，2H)，3.69 (m，2H)，2.06 (m，2H)，1.78 (m，2H) ; MS(ESI) m/z 398 (M+H，M-H2 0)· [註：使濾液自醋酸乙酯濃縮，再配成漿液，並自二氯甲烷 /己烷/***過濾所形成之固體，提供第二份收取產物，良 好品質之醇，32克。因此，總產率為81.2克，54%。使得自 MTBE/己烷結晶化作用之最初濾液濃縮成油，並添加二氣 曱烷/己烷/***，提供固體，其主要係包含其相應之3·質子 吲哚類似物，28克。 製備42 4-ί3-(四氫-喊喃-4_基丨哚-1_磺醯基1_装甲酸甲酯
於4-[3-(4-羥基-四氫-喊喃-4-基）-吲哚小磺醯基]苯曱酸甲醋 (20.0克，48.19毫莫耳）在無水二氣曱烷（5〇〇毫升）中之溶液 内’在室溫下，添加三乙基矽烷（2〇·〇毫升，12519毫莫耳） 與三氟醋酸（61.5毫升，798.2毫莫耳）。將所形成之溶液攪拌 97226 -68- 200522944 1小時，濃縮，並獲得油，且於醋酸乙酯（500毫升）與飽和 碳酸氫鈉（500毫升）之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫 水乾燥，經過矽膠墊過濾，並以醋酸乙酯（400毫升）逆洗 滌。使濾液濃縮至低體積，添加己烷，並將固體分離。過 濾固體，並放在一旁，14克。使濾液濃縮至低體積，並添 加MTBE，提供第二份收取產物，為結晶，過濾，並藉TLC (3: 2己烷/醋酸乙酯）發現與最初批料相同，2.8克。將兩種 批料合併，並乾燥（20毫米Hg，40°C )，提供一批高度純標 題化合物，以供隨後水解作用（16.8克，87%) ; ^NMR (DMSO-d6) 5 8· 10 (m，4H)，7.93 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7.68 (d，J = 7·7 Hz， 1H)，7.57 (s，1H)，7.37 (t，J = 7.7 Hz，1H)，7_28 (t，J = 7·1 Hz，1H)，3.94 (m， 2H)，3.85 (s，3H)，3.50 (t，J = 11·5 Hz，2H)，3·03 (m，1H)，1.86 (m，2H)，1.70 (m5 2H) ； MS(ESI) m/z 400 (M+H). 製備43 4-ί3-(四氫-哌喃-4-某、蜊哚-1-磺醯基1-茉甲酸
Ν .s=o
將THF (600毫升）添加至443-(四氫-哌喃-4-基）-吲哚小磺醯 基]-苯曱酸曱酯（16.7克，41.83毫莫耳）在甲醇（200毫升）中之 懸浮液内，並攪拌。將溶液以5NNaOH(23.5毫升，2·8當量） 處理，並於室溫下攪拌2小時。使溶液濃縮至幾乎乾涸，並 200522944 以IN HCl (125毫升）處理，分離出固體。以水稀釋至5〇〇毫升 總體積，過濾，以水逆洗滌，並乾燥（2〇毫米Hg，6(TC )， 而得所形成之固體，發現為純標題化合物（15.8克，98%); 1H NMR (DMSO-d6) 13.57 (s，1H)，8·08 (m，4H)，7.93 (d，J = 8·2 Hz，1H)， 7.68 (d, J == 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.1
Hz，1H)，3·95 (m，2H)，3·47 (t，J = 12·0 Hz，2H)，3.03 (m，1H)，1.85 (m，2H)， 1.70 (m5 2H) ； MS(ESI) m/z 384 (M-H). 製備44 4zL3.-環戊-1-烯基4哚-i-磺醯某笑甲酸甲酯
於裝有架空攪拌器、N2管線及溫度探針之2升3-頸圓底燒 瓶中’添加4-(3_蛾4丨哚-1-續醯基）_笨曱酸甲酯（69 〇克，〇156 莫耳）與無水DMF (700毫升）。於攪拌中之溶液内，在室溫 下’添加環戊烯（138.0毫升，1.57莫耳）、醋酸鈀π (ι·8克，8.0 毫莫耳）、氣化四丁基銨（43.5克，0.156莫耳）及醋酸鉀（46.0 克’ 0·469莫耳）。使所形成之暗色混合物於60-65°C下溫熱16 小時。使反應混合物冷卻，經過矽藻土過濾，並以醋酸乙 醋（1升）逆洗滌。以2 X 1升鹽水使溶液進行分液處理，使有 機層以硫酸鈉脫水乾燥，並急驟式矽膠層析（己烷中之1〇% 醋酸乙酯，逐漸增加至己烷中之2〇%醋酸乙酯），提供純標 200522944 題化合物（48.3 克，81%) ; MS(ESI)m/z382(M+H) ; ihnmr (DMSO-d6)顯示此物質實際上為烯烴孓取代環戊烯β噪之混 合物（約1 : 1，具有烯烴性Η在5.8、5.9及6.0 ppm下，各積分 至1H)，適合以本身供隨後氫化作用。 製備45 4_(3_環戊基丨哚-1-碰醯某V苯甲酸甲酷
使4-(3-環戊小稀基丨嗓小續醯基）-苯甲酸甲酯（2·2克，5 77 毫莫耳）溶於乙醇（25毫升）與醋酸乙酯（25毫升）中，並在 33 psi下，以10%鈀/碳（300毫克）氫化16小時。在矽藤土上過 濾觸媒，並以1 : 1乙醇/醋酸乙酯（50毫升）逆洗滌。濃縮， 獲得暗色固體，並溶於1 : 1醋酸乙酯/己烷（50毫升）中，且 通過矽膠填充柱。以1 ·· 1醋酸乙酯/己烷（1〇〇毫升）逆洗條填 充柱，並使濾液濃縮成油，其係於靜置時固化，且發現為 純標題化合物（2.0 克，90%) ; 1H NMR DMSO_d6) 3 8· 10 (m，4H)， 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.1
Hz，1H)，7_28 (t，J = 7.7 Hz, 1H)，3.84 (s，3H)，3.16 (m，1H)，2.08 (m，2H)， 1.62 (m5 6H) ； MS(ESI) m/z 384 (M+H). 製備46 97226 -71 - 200522944
於帕爾瓶中，添加2,6二氣-3-氰基-5-氟基吡啶（5克，26.18 宅莫耳）、乙醇（50毫升）、濃鹽酸（4·3毫升）及1〇%pd_c(〇.5 克）於36 psig氫及環境溫度下，在帕爾振盪器裝置上放置6 小時。添加醋酸鉀（10·28克，104·72毫莫耳），並於48ρ_氫 及環丨兄k度下持續過夜。於矽藻土上過濾反應物，並使濾 液在真二下/辰縮成殘留物。於殘留物中添加(1〇〇毫 升）。過濾固體，並於真空下濃縮濾液，而得（5_氟吨啶各 Φ 基)-甲 ’ 為透明油（6 克）。1H NMR (DMSO) : 8.6 (d，2H)，8.0 (d， 1H),4.2 (s5 2H). MS (ES+)=127.5. 製備47 C-(2·氟-叶1：。定-3_基V甲胺_醯豳 cc— 於室溫下，將濃HC1 (0.46毫升）添加至2-氟-於驗腈（0.34 克，2.8毫莫耳）與5% Pd/C (0·5克）在甲醇（1〇毫升）中之懸浮液 肇 内。將懸浮液於1氫大氣壓下攪拌6小時。過濾反應混合 物，並濃縮濾液。將醚添加至殘留物中，使HC1氣體起泡經 過此懸浮液，過遽沉殿物，並乾燥，而得標題化合物（0.37 克，82%)。MS (ES) 127.1 (M+l)+ ·1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 : 8.65 (brs，3Η), 8·24 (m，1Η)，8·16 (m，1Η)，7·41 (m，1Η)，4·06 (m，2Η). 製備48 CM2-氟-吡啶-4-基V甲胺鹽酸鹽 97226 -72- 200522944
按照類似C-(2-氟-峨啶-3-基）-甲胺鹽酸鹽之方法，使用2-氟 -異菸鹼腈(0.65克，5.3毫莫耳）、濃HC1 (1.2毫升）及5% Pd/C (1.2 克），獲得標題化合物（0·43 克，50%)。MS(ES)127.1(M+1)+. 製備49 C-(4-三氟甲基-吡啶-3-基V甲胺 F p
將阮尼鎳（0.5克）添加至4-三氟甲基-終鹼腈（1·〇克，5.8毫莫 耳）在乙醇中之溶液内，以氨（20.0毫升）飽和，並於氫及 500 psi下振盪1小時。過濾反應物，濃縮濾液，並使所獲得 之固體乾燥，而得標題化合物（1.0克，98%)。MS (ES) 177.0 (Μ+1)+· 製備50 2-氟-異菸鹼腈
將2-氯基冬氰基吡啶（6·〇克，43·5毫莫耳）與氟化鉀（7·56 克，130.3毫莫耳）在μ甲基-2-四氫吡咯酮（20毫升）中之溶 液，以四丁基溴化鱗（14.8克，43.7毫莫耳）處理，並加熱至 100°C，歷經18小時。以水稀釋，並以EtOAc萃取。將EtOAc 以水、鹽水洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥，並濃縮，而得標題 97226 -73- 200522944 化合物（2.3 克，43%)。MS(ES) 123.1 (Μ+1)+· iHNMRGOOMHz， CHC13) δ 8.43 (d5 1H, J = 5.2 Hz), 7.45 (m? 1H)? 7.22 (m, 1Η)β 製備51 2-氣-於驗月奢
將樹脂結合之三苯膦（4.0克，12.0毫莫耳）添加至2-氟-於鹼 醯胺（〇·6克，4.3毫莫耳）在二氣乙烷（20.0毫升）與四氣化碳 (20.0毫升）中之溶液内。回流18小時，冷卻至室溫，過渡， 並於真空下浪縮濾、液。於碎膠上藉急驟式管柱純化，以己 烷中之10-60%EtOAc溶離，而得標題化合物（〇·34克，64%)。 MS (ES) 123.1 (M+l)+.1H NMR (400 MHz, CHC13) S 8.46 (m, 1H), 8.09 (m，1H)，7.37 (m，1H). 製備52 圣氟-終給Η»
將二氣化亞硫醯（40毫升）添加至2-氟-菸鹼酸（2.0克，14·3 毫莫耳）中，回流18小時，冷卻至室溫，並於真空下濃縮。 將苯（100毫升）添加至殘留物中，並使氨氣起泡進入懸浮液 中，歷經3小時。將燒瓶加塞，再攪拌18小時，並濃縮。將 水添加至殘留物中’並以EtOAc萃取。將EtOAc以水、鹽水 洗滌，然後以Naz SO4脫水乾燥，並於真空下濃縮，而得標 題化合物（0·6 克 ’ 30%)。MS (ES) 141.1 (M+l)+ ·1H NMR (400 MHz， 97226 -74- 200522944 CHC13) 5 8.32 (d，1H，J = 4.5)，8·17 (m，1Η)，7·92 (brs，1H)，7.79 (brs，1H)， 7.44 (m，1H)· 製備53 C-吡畊-2-基-甲基胺
於帕爾瓶中，添加無水乙醇（10毫升）中之哺〃井-2-甲腈（1 克）。添加10% Pd-C (w/w，0·4克），並於50 psig氫及環境溫度 下，在帕爾氫化裝置上放置十六個小時。經過矽藻土墊過 濾混合物。使物質於SCX管柱上純化。將粗製驗性物質使 用於下一步驟，無需進一步純化。 製備54 荅ρ井基-甲基脸
於4〇°C及60psi下，使用H2、NH3、MeOH、阮尼鎳，使嗒 畊-3-甲腈氫化。過濾粗製物質，以移除觸媒。溶於Me〇H中， 並在SCX官柱上純化，而得鹼性物質。將粗製物質使用於 醯胺偶合，無需進一步純化。
MjMJI 2-甲氧基-寧悴
使鄰-甲氧基苯胺（5.0克，41毫莫耳）與铑/碳（5%Rh; 5 〇克） 97226 -75- 200522944 在AcOH(65毫升）中之混合物，於H2(60psig)及60°C下振盪6 小時。過渡反應混合物’並旋轉蒸發渡液（75°C )。使此物質 溶於CHC13(100毫升）中，並以飽和NaHC〇3水溶液（50毫升）鹼 化。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，並旋轉蒸發(40°C)，而產 生1·20克2-甲氧基-環己胺，為黃色油。 製備56 M4-氟茉基V六氫吡啶-4-某胺
將4-溴-氟基苯(0.300克，1.714毫莫耳）、4-Boc-胺基-六氫吡 啶（0.411克，2.057毫莫耳）、第三-丁醇鈉（0.230克，2.4毫莫 耳）、參（二苯亞甲基乙醯）二鈀（0.249克，0.257毫莫耳）、2·(二 -第三-丁基膦-雙酚(0.1278克，0.4285毫莫耳）在甲苯中授拌， 直到反應完成為止。將溶液以EtOAc稀釋，並過渡。使殘留 物濃縮，並經由管柱層析，以EtOAc與己烷之混合物純化。 將經單離之物質在TFA中攪拌，並移除溶劑。於羥基樹脂 _ 存在下，以甲醇稀釋殘留物，直到pH值驗性為止。傾析溶 劑，並濃縮，而產生0.115克產物（產率=34.5%)。質譜（j^) 195.03 (M+). 製備57 (E)_H4-氟笨基四氫卩比u各-3-某脸
藉由類似上文關於1-(4-氟苯基）-六氫吡啶斗基胺所述之方 97226 -76- 200522944 法，使用（R)-2-二-第三丁基膦基聯苯（0.108克，〇·362毫莫耳） 製備標題化合物5單離0.136克固體物質（產率=52%)質譜 (m/e) ： 181.0 (Μ"). 1備58 華苯某V四I^吡咯-3_基胺 h2N》-〇f 藉由類似上文關於1-(4-氟苯基）-六氫ϊι比咬-4-基胺所述之方 法’使用（S)-2-二·第三丁基膦基聯笨（〇1〇8克U62毫莫耳） 製備標題化合物，單離0.090克固體物質（產率=34%)質譜 (m/e)： 180.99 (M+). Μ備59 1-(4-氟笨基V—氮四圜广3-基-脸
藉由類似上文關於1-(4-氟苯基）-六氫吡啶斗基胺所述之方 法，使用一氮四圜-3-基-胺甲基酸第三丁酯（〇·27〇克，〇186 毫莫耳）製備標題化合物，單離〇·115克固體物質（產率=47%) 質譜(m/e) : 168(Μ+). 製備60 ^:(1-苯基-六氫吡嗦
按J. 〇f Med. Chem•㈣第42卷（第17期）第3342 3355頁中所 述之方法製備。 97226 -77· 200522944 製備 『H4-氟茉基V—翁四圓-3-基甲_基1-胺甲基酸第m
藉由類似關於[3-[(4-氟苯基胺基）-甲基]•一氮四圜小 基H4-(3•苯基蚓哚小磺醯基）-苯基]•曱酮所述之方法’使用 一氮四圜-3-基甲基-胺甲基酸第三·丁酯（215毫克，U5毫莫 耳）製備標題化合物，單離137毫克（42.3%)淡黃色泡沫物。 MS(m/e)： 225.00 (M+1-C4H8). 製備62 丁氣羱某胺基-甲基v—氮四圜小羧酸曱酯
藉由類似關於3-[4·(3-苯基蚓哚小磺醯基）_苯甲醯胺基]•一 氮四圜小羧酸甲酯所述之方法，使用一氮四園_3_基甲基·胺 甲基S文第二_丁 g旨（Beta pharma; 559毫克，3.00毫莫耳，1當量） 製備標題化合物，單離686毫克（93.6%)無色油。 製備63 胺基曱基·一氮四圜-1-轉g#甲舷
97226 -78- 200522944 藉由類似關於（3-胺基曱基一氮四圜+基）_[4_(3_苯基 -1-確醯基 > 笨基]-甲酮所述之方法，使用3_(第三_ 丁氧羰基胺 基-甲基)-一氮四圜小羧酸甲酯（675毫克，2J6毫莫耳）製備桿 題化合物，單離399毫克（100%)淡黃色油。MS(m/e): 1449； (M+1). 製備64 [1-(4-氣笨基四氣卩比p各-3-基1-胺〒基酴第：·丁產
藉由類似關於N-[l-(4-氟苯基）一氮四圜-3-基]-4-(3-苯基丨 嗓-1-續酿基）-苯甲醯胺所述之方法，使用3·(第三·丁氧幾基 胺基）四氫吡咯製備標題化合物，單離341毫克（6〇·7%)淡黃色 結晶性固體。MS (m/e) : 281.00 (Μ+1). 製備65 H4-氟苯基四氫吡咯 H2Nx> 分 藉由類似關於（3-胺基甲基-一氮四圜-1-基）-[4-(3-笨基-〃5卜朵 七續醯基）-苯基]•甲酮所述之方法，使用[1β(木氟笨基 >四氫吡 u各-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯（33〇毫克，ι·ΐ8毫莫耳）製備標題 化合物，單離204 毫克（95.1%)黃色油。MS (m/e): 181.04 (Μ+1). 製備66 5-氰基-恭給酸曱酉旨 97226 -79- 200522944
使5-溴基菸鹼酸曱酯（2.16克，10·0毫莫耳，1當量）與氰化 銅（1)(1_79克，20.0毫莫耳，2.0當量）在無水DMF (10毫升）中之 溶液回流15小時。在使其冷卻後，經過Celite®過濾反應混合 物’以EtOAc (100毫升）沖洗。於濾液中形成黑色沉澱物。以 加鹽AO (3 X 100毫升）洗滌濾液。使有機層脫水乾燥（無水 NaJO4)，並旋轉蒸發(4〇。〇，獲得546毫克（33.7%)產物，為 參 淡黃色固體。將此物質轉移至矽膠管柱（8〇毫米X 20毫米直 徑），並溶離（20-35% EtOAc/已烷），而產生501毫克（30.9%) 5-氰基-菸鹼酸甲酯，為灰白色固體。MS (m/e) : 163.07 (M+1). 製備67 5-羥甲基-菸鹼腈
將氫化鋰鋁（1.0M，在THF中；1.5毫升，1.5毫莫耳，0.5 當量）添加至5-氰基-菸鹼酸曱酯（479毫克，2.95毫莫耳，1當 量）在無水THF (15毫升）中之溶液内，歷經3分鐘期間，並冷 卻至-78°C。於1小時後，同時仍然在-78°C下，以H20 (60微 升）、5MNaOH水溶液（60微升）及更多h20 (1.80微升）使反應 淬滅。經過紙過濾反應混合物。旋轉蒸發濾液(4〇°C )，獲得 369毫克物質，為黃色固體。將此物質轉移至矽膠管柱（13〇 毫米x25毫米直徑），並溶離（2%MeOH/CH2Cl2)，而產生18〇 97226 • 80 - 200522944 毫克酯、半縮醛及醛之混合物，為黃色固體，與45毫克 (11%)5-羥曱基-於鹼腈，為黃色固體。MS(m/e) : 163·07(Μ+1). 製備6g 5-氣基曱基-菸給時
將^一氣化亞硫1 (1宅升）添加至5-沒甲基-於驗赌（45宅 克，0.34毫莫耳，1當量）在無水CH2C12(1毫升）中之溶液内。 於20分鐘後，以飽和NaHC03水溶液（12毫升）使反應物鹼 化。以Et2 Ο (2x5毫升）萃取此混合物。使合併之有機層脫水 乾燥（無水MgS04)，並旋轉蒸發（40°C )，而產生4.9毫克 (9.6%) 5_氣基甲基終鹼腈，為黃色薄膜。MS (m/z) : 152. Μ備69 5_胺基甲基-路驗月耷
使5_氣基曱基於鹼腈（4·9毫克，0.032毫莫耳）溶於MeOH中 之2·0ΜΝΗ3(1毫升）内。將此溶液轉移至耐壓管。將反應溶 液於80°C下加熱2小時。使反應溶液旋轉蒸發（4〇°c )，而產 生5.1宅克粗製5-胺基曱基-於驗腈，為黃色油。MS (m/e): 134.00 (M+1). Μ備70 [烷磺酸四氫·呋喃_3·篡甲酯 97226 -81 - 200522944 o
h3c 將三乙胺（6.0毫升，4.4克，43毫莫耳，2.1當量）添加至四 氫-3-呋喃甲醇（2.0毫升，2.1克，21毫莫耳，1當量）與甲烷 磺酸酐（3.7克，21毫莫耳，ι·〇當量）在無水CH2C12(100毫升） 中之溶液内。攪拌20小時後，以1 MHC1水溶液（100毫升）洗 滌反應溶液。使有機層脫水乾燥（無水MgS〇4)，並旋轉蒸發 (40°C )，而產生2.77克（74.0%)甲烷磺酸四氫-吱喃-3-基曱酯， 為淡黃色液體。 製備71 1豐氣基曱基-四氮-咕喊 將疊氮化鈉（1.5克，23毫莫耳，1.5當量）添加至曱烷磺酸 四氫·吱喃-3-基甲酯（2/76克，15.3毫莫耳，1當量）在無水DMF (10毫升）中之溶液内。將反應混合物於5〇°C下加熱16小時。 將反應混合物以H20 (100毫升）稀釋，並以Et20 (2 X 50毫升） 萃取。將合併之有機層以H20 (2 X 50毫升）洗滌，脫水乾燥 (無水Na2S04)，及旋轉蒸發（40°C )，而產生1_2〇克（61.6%) 3- 疊氮基甲基-四氫-吱喃，為幾乎無色液體。 製備72 h2n
(四氫-咬喃-3-基V甲 於4(1大氣壓）下，將3-疊氮基甲基-四氫_吱喃（U9克，9.36 97226 -82· 200522944 毫莫耳，1當量）與鈀/碳（10%Pd; 120毫克）在EtOH(20毫升） 中之混合物，攪拌18小時。經過Celite®過濾反應混合物，並 旋轉蒸發濾液(40°C )，而產生777毫克（82.1%)粗製（四氫-吱喃 -3-基）-甲胺，為幾乎無色液體。 製備73 4-胺基甲基-茉甲腈
於密封容器中，將4-溴基曱基-苯甲腈（2.0克，0.010毫莫耳）_ 在2N氨於甲醇中之溶液内，於80°C下攪拌直到完成為止。 降低溶劑體積。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以1NHC1洗 滌。以5NNaOH使水層鹼化。使水層萃取至二氯甲烷中。使 有機層以MgS04脫水乾燥，並降低體積，以單離〇·223克。產 率=16.8%.質譜(m/e) : (Μ-)· 盥備74 C-(四氫-哌喃-2-基V甲脸
將2-(溴基甲基）四氫哌喃（2.0克，1U6毫莫耳）、疊氮化鈉 (1.088克，65.01毫莫耳）及DMF加熱至50°C，並攪拌且直到反 應完成為止。將反應混合物以Et20稀釋，並以水洗滌一次。 以鱗萃取水層。將有機部份合併，並以MgS04脫水乾燥，及 降低體積。以乙醇稀釋殘留物，並於氫存在下，引進至丨〇% 把（0.500克）/碳上，直到反應完成為止。經由過遽移除把/ 碳，並濃縮，以單離0.723克。產率=56%。 97226 -83- 200522944 製備75 3-胺基·四氫吡咯-1-羧酸甲酯 h2n
將氯甲酸甲酯（460微升，560毫克，6.0毫莫耳，3·0當量） 添加至3-(第三-丁氧羰基胺基）四氫吡咯（TCI ; 373毫克，2.00 毫莫耳，1當量）與三乙胺（U毫升，800毫克，7.9毫莫耳， 3·9當量）在無水ch2C12(4毫升）中之溶液内。可能會出現激 烈氣體釋出，稍微放熱，及沉澱作用。攪拌3〇分鐘後，旋 _ 轉蒸發反應混合物（60°C )。使所形成之物質溶於MeOH中， 以使任何殘留氣甲酸酯淬滅，並旋轉蒸發溶液（60。〇)。將三 氟醋酸(5毫升）添加至此物質中，造成氣體釋出。使反應溶 液旋轉蒸發(40°C ;與MeOH共沸2x)。然後，使所形成之黃 色油溶於MeOH (30毫升）中，並添加氫氧化物樹脂 (Bio-Rad AG® 1-X8, 20-50網目；9.3克），以使此胺形成自由態 鹼。過濾混合物，並藉由旋轉蒸發濾液（4〇<>c ;與共 沸2x)，而產生914毫克（300%)粗產物，為淡褐色油。質譜顯 * 不有所要之產物存在。使此油吸附至以1〇% Ac〇H/Me〇H活化 之SCX管柱（20克）。將MeOH推送經過管柱，以溶離任何非 胺物質。以MeOH中之2.0MNH3溶離產物，而產生269毫克 (93.2%) 3-胺基-四氫吡咯-1-羧酸曱酯，為黃色油。 製備77 · 苦基H-(3-峨·崎嗓士殖遞基笨甲醯胺 - 97226 -84- 200522944
使4丨嗓（2·93克0.025莫耳、沒於〗n主„ m 旲斗}/合於10耄升DMF中。使溶液在冰 水浴中冷卻。添加第三-丁氧化鉀⑽克，00275莫耳)與1( 毫升DMF。於冰浴中授拌22分鐘。添加峨⑽克，_莫
耳），並在冰洛中攪拌32分鐘。添加第二針第三-丁氧化鉀 (3.08克，0.0275莫耳）與1〇毫升DMF。添加適當氣化磺醯、 氣化4-(4-氟-爷基胺曱酿基）_苯續醯（9·〇ι克，0 0275莫耳）及1〇 t升DMF。於環境溫度下授拌16小時。以iq〇毫升水使反應 淬滅，並以醋酸乙酯（3X150毫升）萃取。以偏酸性硫酸鈉（1〇 克，在100毫升水中）、水（3X200毫升）及飽和鹽水（1X200毫 升）洗滌有機物質。使有機物質濃縮，並於矽膠上使用庚烷
中之20%醋酸乙酯純化，獲得6.96克（產率=52.2%)所要之產 物，為灰白色固體：iHNMRpMSO) ·· 9.2 (t，1H)，8·1 (m，3H)，8.0 (m，3H)，7·4 (m，5H)，7_1 (m，2H)，4·4 (d，4H). MS (ES-) = 532,91 (M-l)· 製備78 N-(4-氟·芊基）-443-(4,4,5,5-四甲基-「1，3,21二氧硼伍圜-2-基)-啕哚 -1-石蓊醯基1-笨曱醯胺 97226 -85- 200522944
將Ν-(4·敗-爷基）-4-(3-礙-Η丨嗓-1-橫醯基）-苯甲醯胺（19克， 35.65毫莫耳）、雙品吶可硼烷（ΐ〇·86克，42.78毫莫耳）、醋酸 鉀（10.49 克，106.95 毫莫耳）、PdCl2(dppf)2(2.92 克，3.57 毫莫耳） 在DMF (125毫升）中合併。於氮氣下，將混合物加熱至ι〇〇 °C，歷經5小時。使混合物冷卻至環境溫度，並以醋酸乙醋 (200毫升）及水（200毫升）使反應淬滅。經過矽藻土過濾混合 物。分離液層，並將有機物質以水（3X200毫升）及飽和鹽水 溶液（200毫升）洗滌。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，並濃縮成油，使其以醚(200毫升）結晶。過濾白色固體， 並於50°C下，在真空烘箱中乾燥過夜，提供（5.6克），為白 色固體。熔點 158-160°C ; WNMRCDMSO) : 9.2 (t，1H)，8.1 (m，3H)， 8·0 (m，3H)，7.4 (m，5H)，7_1 (m，2H)，4·4 (d，4H)，1·3 (s，12H)· MS (ES)= 533.4 (M-l). 製備79 4-(3-環成某4哚小錯醯某V苯甲酸
於4-(3-環戊基，哚-1-磺醯基)-苯曱酸甲酯（2·0克，5.22毫莫 200522944 耳）在THF (50毫升）與MeOH (25毫升）中之正在攪拌溶液内， 添加5N NaOH (3毫升，2.9當量）。將溶液於室溫下攪拌2小 時，並移除溶劑，而得糊劑。以1NHC1 (25毫升）處理糊劑， 並造成固體。再以水（50毫升）稀釋。將固體過濾，以水逆 洗滌，並乾燥（20毫米Hg，60°C )，提供純標題化合物（1.63 克，84%); 1H NMR (DMSO-d6) 5 8.06 (m，4H)，7.93 (d，J = 8.2 Hz，1H)， 7.63 (d，J = 7·7 Hz，1H)，7.53 (s，1H)，7·37 (t，J = 7.7 Hz，1H)，7.28 (t，J = 7.7 Hz，m)，3.17 (m，1H)，2.08 (m，2H)，1.69 (m，6H); MS (ESI) m/z 368 (M-H). M備80 氣，唑小磺醯基氟-字篡\节甲醢
使3-氣基-1H_啕唑（120毫克，0.79毫莫耳)與氣化4-(4-氟-爷 基胺甲醯基）-苯磺醯（114毫克，0.35毫莫耳）溶於CH2C12(2.0 毫升）中’並以Ε^Ν (50升，0.36毫莫耳）處理。將溶液於室溫 下攪拌1小時，然後以另外之CH2C12(20.0毫升）稀釋，並以 _ 飽和NaHC〇3水溶液（15毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥，過 濾，並濃縮，且使粗製物質藉急驟式層析純化（1〇〇%己烷至 50% EtOAc/己烷線性梯度液），而得標題化合物（129毫克， 83%)，為白色泡沫物。MS(ES+)443.9 (M+1)+，（ES-)442.0 (M-1)' H NMR (400 MHz，CDC13): 5 8·17 (d，1H，J = 8·3)，8.03 (d，2H，J = 8.2)， 7.83 (d，2H，J = 8.9)，7.64 (m，2H)，7.41 (t，1H，J = 7.4)，7.27 (m，2H)，7.01 . (t，2H，J = 8.9)，6.31 (brs，1H)，4.57 (d，2H，J = 5.9). 97226 -87- 200522944 製備81 2-茉基-一氮四圚
使4-苯基一氮四圜-2-酮（1·0克，4.28毫莫耳）溶於無水thf (20毫升）中，並在室溫下，以1·0 Μ氫化經鋁溶液（8·57毫升， 2.0當量）處理。擾拌15小時，在冰浴中冷卻至〇°c ,並以8 5 毫升1.0 M NaOH ’然後以8·5毫升％ Ο使反應淬滅。經過石夕藻 土，以另外之EtOAc過濾所形成之溶液，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾’及蒸發，而產生乳白色油，其係於靜置時固化。使 用2-苯基一氮四圜，無需進一步純化。 製備82 4^(3-碘-啕哚-1-磺醯基V茉τ醅y㈣
將250克4-磺酸基苯曱酸在750毫升二氯化亞硫醯中配成 漿液。添加0.5毫升DMF，並將混合物加熱至回流，歷經6 小時。添加2升曱苯，並以共沸方式移除二氯化亞硫醯。使 混合物冷卻至環境溫度，並過濾。於真空下濃縮濾液，而 得油狀物，其係在靜置時結晶。以低熔點固體獲得222克氣 化4-氣基石黃酿基_苯甲酿。 於22升RBF中，添加8.3升THF中之氯化4-氣基磺醯基-苯甲 97226 -88- 200522944 醯（990克，4.159莫耳），並冷卻至。於添液漏斗中，添 ‘ 加三乙胺（588毫升，4.159莫耳）、甲醇（168毫升，4·159莫耳）、 DMAP (5克’ 0.041莫耳）及4升THF ;將此溶液逐滴添加至反 應物中，保持放熱<-7〇°c，歷經5小時。於添加完成後，將 · 反應物在冷浴中攪拌過夜。過濾反應物，並以3 X 5〇〇毫升 THF沖洗。於真空下濃縮濾液，而得黃色固體。使固體溶 於7升EtOAc與7升1NHClf。分離有機層，並以5升鹽水洗 滌。使有機物質以NhSO4脫水乾燥，過濾，並於真空下濃 縮’獲得白色固體，4_氣基磺醯基-苯甲酸曱酯。產率=931〇/〇 (906 克）。 於22升RBF中，添加吲哚（181克，1 545莫耳）與8〇〇毫升 DMF。在冰水浴中冷卻至<1(rc。添加第一針第三-丁氧化鉀 (190.4克’ 1.70莫耳）。放熱至18穴。以4〇〇毫升DMF沖洗。 攪拌30分鐘，同時冷卻回復至<1(rc。使碘（47〇·6克）溶於4〇〇 笔升DMF中，並添加至添液漏斗中。將此溶液逐滴添加至 反應物中，歷經30分鐘。保持溫度<1〇〇c。於<1〇〇c下攪拌2·5 φ 小酐。添加第二針第三·丁氧化鉀（19〇 4克，17〇莫耳），並以 400毫升DMF沖洗。攪拌3〇分鐘，同時冷卻至1〇艺，並全部 立即添加4-氣基磺醯基_苯甲酸甲酯。放熱至28。〇。以4〇〇毫 升DMF沖洗。冷卻至<1〇〇c，然後攪拌至環境溫度過夜。於 %境溫度下添加6升DI水。放熱至31t，且反應物隨著固體 而濃稠。添加S升EtOAc ,並攪拌15分鐘。過濾固體（其係為 ’ 產物）。獲得315.1克白色固體，為第一份收取產物。將濾液.· 與第一份收取產物分離，並2χ3升Et〇Ac萃取水層。將所有 97226 •89- 200522944 有機物質合併，並在4升DI水與2X3升DI水及1X3升鹽水 中洗滌2X625克亞硫酸氫鈉。使有機物質以Na2S04脫水乾 燥，過濾，並以EtOAc沖洗。於真空下移除有機物質，獲得 橘黃色固體，使固體在4升醚中配成漿液過夜，而得第二份 收取產物，240 克。總產率=81.4% (555.1 克）· MS (El) m/z 440.9 (M+H). 製備83 5-氣基-2-氰基吡啶 N—^ 於裝有架空攪拌器、回流冷凝管及溫度計之22升3-頸圓 底瓶中，添加N，N，-二甲基乙醯胺（DMAC，6升）、2,5-二氣吡 啶(347.0克，2.34莫耳）、氰化鋅（138.0克，1.17莫耳）、雙（二 苯基膦基）二鈀II CH2 Cl2複合物（DPPF，20·8克，0.02莫耳）及 辞粉（1·6克’ 0.02莫耳）。使反應混合物慢慢地溫熱至16〇。〇。 δ脈度抵達160 C時’可能會造成放熱（可控制），且内部溫 度可能上升至180_185°C。將熱移離暗色溶液，並使混合物 慢慢地冷卻至室溫。藉由採用2升暗色溶液，以鹽水（2升） 稀釋，於矽藻土上過濾，並添加醋酸乙酯（4升），而萃取大 部份反應混合物。將此方法重複3次，以萃取所有物質，並 以硫酸鎂使合併之有機物質脫水乾燥。於25_3〇t：下小心濃 縮，否則可能獲得暗色液體（註：在較高溫度下可能會發現 產物揮H EJ此在所有步驟巾，濃縮時之溫度係保持很 低）。授摔此液體，並添加水(5升），而造成固體。時後， 97226 -90- 200522944 過濾，並以水（2升）逆洗滌。使濾餅乾燥，獲得215克粗產 物。以***（8升）萃取含水濾液。使有機物質以硫酸鎂脫水 乾燥，並濃縮，提供51克粗產物。與215克批料合併，並於 矽膠上藉層析純化（biotage 150 ;以己烷中之5%醋酸乙酯增加 至己烧中之10%醋酸乙酯溶離），提供純標題化合物之白色 固體（193 克，59%) ; 1H NMR (CDC13) (5 8.68 (d，J = 2·0 Hz，1H)，7.84 (dd，J=2.7, 8·6 Hz，1H)，7·66 (d，J = 8.3 Hz，1H). 製備84 之-乱基-5-氟基p比p定
於裝有架空攪拌器、回流冷凝管、溫度計及N2管線之5 升3-頸圓底瓶中，添加5-氣基-2-氰基吡啶（193.0克，1.39莫耳） 與1-曱基-2-四氫吡咯酮（NMP，2升）。將混合物加熱，並於 210-220°C下擾拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，授拌過 夜’及過濾。以乙鱗（1升）洗滌濾餅。將濾液以水（6升）及 ***（3X5升）萃取。將有機物質合併，並以水（8升）逆萃取， 及以硫酸鎂脫水乾燥。於25-30°C下濃縮，而得油性半固體， 193克。於急驟式矽膠上層析（己烷中之5%醋酸乙酯逐漸增 加至己烷中之10%醋酸乙酯），提供標題化合物，為白色固 體。使固體溶於***中，過濾，並添加己烷。濃縮至低體 積，提供主要收取產物，純標題化合物，60克。於渡液上 重複此結晶化方法，提供第二份收取產物，高度純之標題 化合物，24.0克。（使最後濾液濃縮成白色固體，為良好品 97226 -91- 200522944 質產物，並按上述條件再層析，提供另外38β6克物質）。獲 得標題化合物之總產量為122.4克，72% ; iHNMRCCDCD 5 8·59 (d，J = 3·0 Hz，1Η)，7·75 (m，1H)，7.55 (m，1H). 製備85 2-胺基甲基-5-IL基外1:淀（二鹽酸鹽）
HCI
HCI 將2-氰基-5-氟基吡啶（63.2克，0.52莫耳）、22.5克阮尼鎳及 籲 以氨飽和之乙醇（1.5升）之混合物合併，並於500 p.s.i.及70°C 下氫化16小時。使深紫色液體於急驟式矽膠上層析（二氣甲 烷/曱醇/氫氧化銨-95 : 4.5 : 0.5)，在25-30°C下濃縮後，獲得 純的所要自由態鹼之黃色液體，25.0克（44%) ; iHNMR (DMSO-d6) δ 8.43 (d5 J = 2.9 Hz, 1H)? 7.66 (m, 1H)? 7.50 (m, 1H), 3.77 (s, 2H)，2.10(br，2H); MS(ESI)m/zl27(M+H)。於自由態鹼（20.0 克， 159.0毫莫耳）在150毫升1，4-二氧陸圜中之溶液内，添加二氧 陸圜中之4NHC1 (150毫升，3.8當量），並立即分離白色固體。 ® 將固體以***（300毫升）稀釋，並過濾。使產物於20毫米 Hg、60°C下乾燥，而得純二鹽酸鹽標題化合物，30.0克（95%); 1H NMR (DMSO-d6 ) 5 8.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.50 (brs, 3H), 7.82 (m, 1H)，7.62 (m，1H)，7.50 (br，1H)，4.18 (m，2H) ; MS(ESI) m/z 127 (M+H， 自由態鹼）. 製備87 吡啶-2-某养茉乙嬌基-肼 97226 -92- 200522944
於文獻條件（氮吲哚· I.藉由2-吡啶基腙類之熱哬哚化作 用製備7·氮吲哚·加拿大化學期刊（1966)，44 (21)，2455_9)下，使 吡啶-2_基-肼與笨基-乙醛反應，獲得吡啶丨基_化苯乙烯基 -肼（10克，100%產率粗製物質）質譜(m/e) ·· 211.96 (ΜΗ+)·
根據已發表之文獻條件（氮W哚· ι·藉由2-吡啶基腙類之 熱啕哚化作用製備7-氮㈤哚·加拿大化學期刊（1966)，44 (21)， 2455-9)下，使Ν·吡啶-2-基-Ν1-苯乙烯基-肼反應，而得苯基 -1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.5克，45%產率），為暗色固體。質譜 (m/e)： 194.96 (MH+). 簠備91 443-Π-羥某-瑗己基上ZiL哚-1-石蕾醯某1-茇甲酸甲酯
97226 -93- 200522944 經由添液漏斗，於〇·5小時内，將環丙基漠化鎮之2黯⑽ 溶液(2.16克’ 6.23毫升，12·46毫莫耳，u當量），慢慢添加 至4-(3-蛾，嗓-1-石黃醯基）·苯甲酸f㈣克，η·%毫莫耳，⑽ 當量）之-78°CTHF溶液（30毫升）中。授掉2小時，然後溫熱至 〇°C。㈣(X5小時。·再冷卻至書c ’接著慢慢添加環己綱 (1_298克，13.03毫莫耳，1_15當量）之THF溶液（3毫升）。攪拌 15为鐘，並溫熱至室溫。攪拌15天。以飽和氣化銨水溶液 使反應物淬滅，於旋轉蒸發上移除有機物質，並將Et〇Ac 添加至粗製混合物中。將產物萃取至有機物質中，分離有 機物質，以MgS〇4脫水乾燥，並於迴轉式蒸發器上濃縮，獲 得粗產物，為油狀物。藉矽膠層析純化，而得本[3-(1_羥基· 環己基）-吲嗓-1-確醢基]-笨曱酸甲酯（948毫克，20%產率）。 製備92 4^0環己基-巧丨哚·ΐ-磺醯基笨甲酸甲酯
於N2下，將三乙基矽烷（676毫克，0.929毫升，5.82毫莫耳， 2.6當量），接著是三氟醋酸(4.08克，2_7毫升，35.79毫莫耳， 16.0當量），添加至4-[3-(1·羥基-環己基）_啕哚_1_磺醯基]-苯甲 97226 -94- 200522944 酸甲醋（925毫克，2·24毫莫耳，1當量）之CH2Cl2溶液(2〇毫升） 中。擾拌1.5小時’然後於迴轉式蒸發器上移除揮發性物 質。將EtOAc添加至粗製混合物中，並以飽和碳酸氮納水溶 液處理。將產物萃取至有機物質中，分離有機物質，以MgS〇4 脫水乾燥’並於迴轉式蒸發器上濃縮，獲得粗產物，為粉 紅色油。藉矽膠層析純化，而得4_(3_環己基—丨哚小碍醯美） 苯甲酸甲醋（775毫克，87%產率），為自色固體。質譜(_: 397.99 (MH+)· ΆΜ93 4-(3-¾己基丨嗓-1-, gE基）·装甲酿
將5N氫氧化鈉（U7毫升，3當量）添加至4-(3-環己基蚓哚 小磺醯基）_笨曱酸曱酯（775毫克，195毫莫耳，i當量）已溶 於⑺毫升THF與5毫升MeOH混合物中之溶液内。攪拌15小 時。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，並添加以1^1。使猛然 自洛液析出之固體溶於EtOAc中。將產物萃取至有機物質 中，分離有機物質，以MgS〇4脫水乾燥，並於迴轉式蒸發器 上/辰縮，獲得4-(3-環己基丨嗓-1-確醯基）_苯曱酸（646毫克， 97226 -95- 200522944 86%產率），為白色固體。 製備94 4-「3-(3,3-二氟1 -環戍基）-沔丨嗓-1-確酿基1_笨曱酸曱酯
於Ν2τ，將第三·丁醇鉀（368毫克，3.28毫莫耳，1.1當量） 添加至3-(3,3-二氟-環戊基）-1Η-吲哚（660毫克，2.98毫莫耳，1.0 當量）之3毫升二氧陸圜溶液中。將溶液攪拌5分鐘。添加4-氣基磺醯基-苯曱酸甲酯（17毫克，0.497毫莫耳，1.1當量）。 將反應物於室溫下攪拌4小時。汽提反應物之溶劑，並藉矽 膠層析純化，而得4·[3-(3,3-二氟-環戊基）-啕哚-1-磺醯基]-苯曱 酸甲酯（466毫克，37%產率）。 ❿ 製備95 443-(3,3•二氟-環戍基哚-1-碏醯基V茉甲酸
97226 -96- 200522944 將氫氧化鈉水溶液（5N，〇·72毫升，3當量）添加至4-[3-(3,3-二氟-環戊基）-啕哚-1-磺醯基]_苯甲酸甲酯（500毫克，12〇毫 升，1當量）在5毫升THF、2.5毫升MeOH中之溶液内。將反 應物於室溫下攪拌2小時。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，並 添加1NHC1與EtOAc。將產物萃取至有機物質中，分離有機 物質’然後，使有機物質以MgS〇4脫水乾燥。濾出乾燥劑， 並於旋轉蒸發上移除有機物質，獲得4-[3-(3,3-二氟-環戊基）_ 啕嗓-1-績醯基]-苯甲酸(45〇毫克，92%產率），使用之而無需 進一步純化。 盥備96 比啶小篡小二墓丙某矽烷某哚
使六氫吡啶（1.28毫升，12.9毫莫耳）溶於THF (10毫升）中， 並以鐘雙（二曱基碎烧基）_胺（1 〇M，在THF中，11.2毫升，112 毫莫耳）處理。於上述溶液中，添加孓溴基+三異丙基矽烷 基-1H-吲哚（TCI-US，3.04克，8.62毫莫耳）、（2，-二環己基_鱗烷 基-聯苯-2-基）-二甲基-胺（88毫克，〇 22毫莫耳）及pd2· Ηα (225笔克，〇·22毫莫耳）。將紅色溶液加熱至7〇它，歷經4小 牯，然後冷卻至室溫，並濃縮。使粗製物質藉急驟式層析 純化，使用100%己烷至40% EtOAc/己烷之線性梯度液，而得 標題化合物（837 毫克，27%)。MS (ES+) 357.2 (M+l)+. iHNMR (400 MHz，CDC13) : δ 7.61 (d，1H，J = 8.4)，7.41 (d，1H，卜 8·4)，7·07 (m， 97226 -97- 200522944 2H)，6·68 (s，1HX 3.03 (m，4H)，1·79 (m，4H)，1·65 (七重峰，3H，J = 7.7)， 1.58 (m, 2H), 1.12 (d, 18H, J = 7.1). 製備97 3-六氫吡啶-1_基-1Η_㈣唤
將nBii4NF(1.0M，在THF中，3.2毫升，3.2毫莫耳）添加至 3-六氫吡啶-1-基小三異丙基矽烷基-1H-啕哚（835毫克，2.34毫 莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内。將紅色溶液於室溫下攪 拌1小時，然後以EtOAc (40毫升）稀釋，並以飽和NaHCO3(20 毫升）洗滌。使有機溶液脫水乾燥，過濾，並濃縮，接著使 粗製物質藉急驟式層析純化，使用1〇〇%己烷至4〇% EtOAc/ 己烷之線性梯度液。獲得標題化合物（347毫克，74%)，為灰 色固體。MS(ES+)201.1 (M+l)+· iHNMReOOMHz’CDCD: 5 7.65 (d，1H，J = 8.1)，7.59 (brs，1H)，7.29 (d，1H，J = 8.4)，7·16 (t，lH，J = 7.5)， 7·〇6 (t，1H，J = 7.9)，6.70 (s，1H)，3.03 (m，4H)，1.80 (m，4H)，1.59 (m，2H). 製備98 4^基-3-曱氧基-:¾:脸
添加4-氟基-3-曱氧基-苯曱腈（2克，001莫耳）、1〇%鈀/碳 (〇·40〇克）及冰醋酸（12〇毫升）至壓力容器。將反應容器以氮 97226 -98- 200522944 滌氣，以氫將反應容器滌氣，以氫（415 Kpa)將反應混合物加 壓，密封容器，並攪拌反應物。8小時後停止攪拌，自容器 放出過量氫，並以氮將容器滌氣。過濾反應混合物，以移 除5%鈀/碳，並返回濾液，以進行產物單離。使粗製溶液 濃縮，再溶於CH2C12(80毫升）中，並以5NNaOH(35毫升）洗 滌。將有機與水相分離，並以另外之CH2C12 (20毫升）萃取水 溶液。將有機溶液合併，脫水乾燥，過渡，及濃縮，而得 粗製物質2.08克（100%)。標題化合物為主要產物（Rf=〇12 , 10%MeOH/CH2Cl2)，使用之而無需進一步純化。MS (ES+)156.1 (M+l)+.1H NMR (400 MHz，CDC13) : 5 7.01 (dd，1H，J = 8.2, 11.4)，6·95 (dd，1H，J = 2.1，8.4)，6.80 (m，1H)，3.89 (s，3H)，3.82 (s，2H)，1.54 (br s，2H)· Μ備99 氣化4-(4-氟基-3-甲氣基-字基胺甲醯基V策碏醯
使氣化4-氣基續醯基-苯甲醯（3.18克，13·3毫莫耳）溶於 THF (25毫升）中，並冷卻至_78°C。將4-氟基-3-甲氧基苄基-胺（1.91克，12.3毫莫耳）、Et3N (1.64毫升，11.8毫莫耳）及DMAP (150毫克，1.23毫莫耳）在THF (25毫升）中之預混合溶液，慢 慢地添加至上文已冷卻之溶液内，歷經1小時。將所形成之 混合物於-78°C下攪拌1小時，然後溫熱至室溫，並擾拌4小 時。藉過濾移除所有固體，並以THF (5毫升）洗滌。濃縮濾 97226 -99- 200522944 液，並使粗製物質再溶解於EtOAc (30毫升）中，且以in HCl (30毫升）洗務。分離有機與水層，並以另外之Et〇Ac (3〇毫升） 萃取水相。將有機溶液合併，脫水乾燥，過濾，並濃縮。 使粗製物質藉急驟式層析純化，使用1〇〇%己烧至Et〇Ac/ 己烧之線性梯度液），而得標題化合物，為白色固體（丨 克 ’ 28%)。MS(ES_)356.1 (M-l)' iHNMRGOOMHz’CDCD: 5 8.11 (d，2H，J = 8.3)，8.00 (d，2H，J = 8·8)，7·05 (dd，1H，J = 8·2, 11.1)，6.96 (dd， 1H，J = 1.9, 8.0)，6.86 (m，1H)，6.44 (brs，1H)，4.61 (d，2H，J = 5.7)，3.88 (s， 3H).
於60°C及氬氣下，將2-氟基苯甲腈（5.0克，4L01毫莫耳） 在80毫升THF中，與2莫耳濃度環戊基溴化鎂THF溶液(20.51 毫升，41.01毫莫耳）及CuBr (0.100克，0.697毫莫耳）一起攪拌 ® 15小時。於〇°C下，將15%硫酸溶液添加至反應物中，並授 拌15小時。以***將反應混合物萃取三次。將有機層合併， 並以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物經由管柱層析純 化，使用醋酸乙酯與己烷之混合物，獲得3.085克。產率 40% MS (ES) = 192.15 (M+l)+. · Μ 備 101 · 3-瑷成某-1H-W唑 97226 • 100- 200522944
HN-N
使環戊基-(2-氟苯基)-曱酮（2.5克，13.005毫莫耳）溶於肼(2〇 毫升）中，加熱至130°C，歷經72小時。使混合物冷卻至。 過濾沉澱物，並以冷水洗滌，而得標題化合物·· 2171克（產 率=89%) MS ES+ 187.12 : MS ES-185.22. 製備102 4-(3-環戍基丨嗤-1_確醯基V笨甲酸甲酷
將3-環戊基-lH-p引嗤（2·168克，11.640毫莫耳）與三乙胺（3·526 克，34.92毫莫耳），在50毫升二氣甲烷中合併。使4-氣基磺 醯基·苯甲酸甲酯（4.085克，17.460毫莫耳）溶於二氣甲烷5〇毫 升中，並在0°C下逐滴添加至溶液中。將反應物攪拌12小 時，稀釋反應物，並以NaHC03洗滌。使有機層以MgS04脫 水乾燥，並濃縮。使殘留物經由管柱層析，以醋酸乙酯與 己烷之混合物純化，單離2.046克（產率=48.5%)標題化合物： MS ES+385.3. 盥備103 4-(3-環戍基-沔1 g坐-1-峰醯基v笨甲酸 97226 -101 - 200522944 〇
將4_(3·環戊基丨唑-1_磺醯基 >笨甲酸甲酯（2 〇45克，5·325 毫莫耳）在50毫升THF中合併。添加3毫升5NNaOH，並授拌 15小時’以HC1使反應物呈酸性，並萃取至***中。使有機 _ 層以MgS〇4脫水乾燥，並濃縮，單離1243克（產率=63%)標題 化合物：MS ES+369.47; MS ES—369.46.
製備1M 氟苯基V四毅,？比吸_3·篡脍 將（S)，氫吡咯-3-基·胺甲基酸第三·丁酯（1741毫莫耳）、^ 溴基-4_氟基苯（1.45毫莫耳）、Pd2dba(〇217毫莫耳）、Na〇tBu · (2.03毫莫耳）、2-二·第三-丁基膦醇聯苯(〇·362毫莫耳），在3〇 毫升甲苯中合併，並於80。。下攪拌。以醋酸乙酯稀釋溶液， 並過濾。濃縮溶液。使殘留物經由管柱層析，以醋酸乙酯 與己烧之混合物純化，並添加甲醇與三氟醋酸之混合物， 及在0CT攪拌1小時。濃縮反應物，並於經基樹脂存在下， /合於甲醇中’直到pH值1〇為止。過渡溶液，並濃縮，單離‘ 0.136克標題化合物，產率弓2%， ES— = ΐ82 〇· · 97226 -102- 200522944 ϋ 氟茉基）_胺
使用類似1-(4-氟苯基）_四氫吡咯氺基胺之程序，獲得〇〇53 克（產率-21%)標題化合物。未觀察Mg Es。 ^J|J06 g-(四氫-岐喃·2_某）_甲胺 (^Τνη2 將C-(四氫-哌喃-2-基)_甲胺與疊氮化鈉合併，並在3〇毫升 DMF中加熱至50°C，歷經15小時。將反應物以二氣甲烷稀 釋，並以NaHC〇3洗滌。將有機層以MgS〇4處理，並濃縮。 於氫存在下，使殘留物與鈀/碳一起溶於3〇毫升乙醇中，直 到反應元成為止。過滤、反應混合物。濃縮溶劑，產生1 η 克標題化合物（產率=54.9%) MS ES+ 115.95. 製備107 4二(3-環戊-1-’締某-η丨嗓-1-確醢基）-笨曱酸甲啤
於12升RBF中，添加4-(3-碘丨哚小磺醯基）_苯甲酸甲酯 (620克’ 1.406莫耳）、環戊烯（958克’ 14.06莫耳）、醋酸钟(414 97226 -103- 200522944 克’ 4·218莫耳）、四丁基氣化銨（391克，1.406莫耳）、醋酸鈀 (15·8克，0.0703莫耳）及DMF (6·2升）。將混合物加熱至60〇C， 歷經十六小時，冷卻，並經過過濾。以醋酸乙酯（5升） 洗滌濾餅。添加另外之醋酸乙酯（4升）與DI水（12升）。攪拌 30分鐘’分離液層，並將有機層以鹽水（6升）洗滌。使有機 層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並以醋酸乙酯（2升）沖洗濾 餅。於真空下移除溶劑，獲得609克暗色油。使油溶於二氣 曱烷（1升）中，並經過矽膠（6公斤）過濾。將矽膠填充柱以 MTBE(20升）洗滌，以溶離產物。於真空下濃縮MTBE層，而 得535克油（產率=99.8%)標題化合物。 製備108 4-(3·環成某哚-1-磺醯某V茉甲酸甲酯
於3加侖熱壓鍋中，在35 psi氫及環境溫度下’添加4-(3· 環戊小烯基4哚小績醯基）-苯甲酸甲酯（475克）、醋酸乙酯 (2.5升）、無水乙醇（2.5升）及10% Pd-C (45克，w/w)，歷經5小 時。於Hyflo上過濾粗製反應物。於真空下濃縮濾液，獲得 淡黃色固體（465克）標題化合物。 製備109 4-(3-還成基丨嗓小墙酿基）-束曱酸- 97226 -104- 200522944
於12升RBF中，添加4-(3_環戊基-吲哚-1-續醯基）_苯甲酸甲 酯（465克，1.213莫耳）與THF(4.7升）。於環境溫度下，逐滴 添加5NNaOH (485毫升）。將溶液於室溫下攪拌過夜。以濃 HC1使反應物之pH值來到1。分離液層，並以醋酸乙酯（4升） 萃取水層。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，並 以醋酸乙酯沖洗。於真空下濃縮有機物質，而得灰白色固 體（401克，產率=89.5%)標題化合物。 Μ 備 110 見氫-畋喃-4-羧酸醯脸 Ο
於5升燒瓶中，添加四氫旅喃-4-緩酸曱酯（5〇〇毫升，3.75 莫耳）與濃氫氧化銨（1·3升），並將反應物在室溫下攪拌48小 時。過濾反應物’並於6〇°C下，在真空烘箱中使白色固體 乾燥過夜，獲得36·33克白色固體標題化合物。 製備111 gig I·-畋喃-4-基甲脍
97226 -105- 200522944 於2升燒瓶中，添加四氫-哌喃_4_羧酸醯胺（51克，〇·395莫 耳）與THF (1.3升），並使反應物在冰浴中冷卻。分次添加LAH (30克，0.791)。將反應物於10°C下攪拌16小時，並藉由逐滴 添加DI水（30毫升）、15% NaOH (30毫升）及DI水（90毫升）使反 應淬滅。將反應物於環境溫度下攪拌16小時。過濾鹽，並 於真空下濃縮濾液，而得36.79克透明油，標題化合物。 製備112 4-{「4-(3-笨基丨嗓-1-確醯基V茉甲酿胳基i_甲基卜茉甲酿
將4-(3-苯基丨哚-1-績醯基)_苯甲酸（1324毫莫耳）與N_羥基 -號珀醯胺（NHS- 1.457毫莫耳）及EDC(L324毫莫耳）合併，並在 20毫升二氣甲烧中授拌15小時。使反應物縮合，產生固體。 單離0.613克（產率=97.6%)。使ΐ·〇5毫莫耳殘留物與4-胺基曱 基-苯甲酸（1.05毫莫耳），在3毫升二氣甲烷中反應15小時。籲 稀釋反應混合物，並以IN HC1洗滌。將二氣甲烷以MgS04處 理’並濃縮。單離4-(3-苯基_^丨哚+磺醯基）_苯甲酸與標題化 合物之混合物，0.258 克（48%): MS ES+5.10-77 MS ES-509.21. 實例1 N-(4_氟-苄基>4-(3-苯基-吡t并「12_〇1毗噔小碏醢基甲醯胺 97226 -106- 200522944
將3-苯基-1H-吡咯并[3,2-c]峨啶(500毫克，2.57毫莫耳，1當 量）之5毫升THF溶液，於n2大氣下，添加至KotBu (303毫克， 2.70毫莫耳，1.05當量）之4毫升THF溶液中。將反應物攪拌 10分鐘，然後添加氣化4-(4-氟-苄基胺甲醯基）-苯磺醯（844毫 克，2.57毫莫耳，1當量）之5毫升THF溶液。將反應物攪拌 16小時，於迴轉式蒸發器上移除溶劑，並藉矽膠層析純化， 而得Ν·(4-氟-爷基）-4-(3-苯基比咯并[3,2_φ比啶-1-續醯基)-苯甲 醯胺（982毫克，79%產率）·質譜（牆）：485.96 (MH+). 實例2 氟-苄基>4-f3-(3-酮基·璟戍基卜朵-i_碏醯基1-袈甲醯胺
5"1 於N2大氣下，將3-(1Η-吲哚-3-基）-環戊酮（5〇〇毫克，2.57毫 莫耳，1當量）之3毫升DMF溶液，添加至NaH (155毫克，60 重量％，3。86毫莫耳，U當量）之3毫升DMF溶液中。將反 應物攪拌15分鐘，然後添加氣化4_(4_氟-爷基胺曱醯基)_苯磺 醯（1.27克，3·86毫莫耳，1_1當量）之5毫升DMF溶液。將反 97226 -107- 200522944 應物攪拌48小時，於迴轉式蒸發器上移除溶劑，並藉矽膠 層析純化，獲得N-(4-氟-竿基）-4·[3-(3·酮基-環戊基)_H卜朵-1 •續 醯基]-苯甲醯胺（375毫克，22°/〇產率X質譜(m/e) : 490.53 (MH+). 實例3 Ν-Γ4-氟·芩某V4-(3-丙基W丨哚-1-磺醯基V笨甲醯胺
於N2下，將礦油中之NaH60%(0.080克，2·0毫莫耳），添加 至3-丙基哚（0.266克，1.67毫莫耳）在無水THF (25毫升）中 之經攪拌溶液内。將反應混合物於環境溫度下攪拌45分 鐘。於環境溫度下，分次添加氣化4-(4-氟基胺甲醯基 苯磺醯（0.547克，1.67毫莫耳）。於環境溫度下將反應混合物 授拌過夜。將反應混合物倒入EtOAc (150毫升）與飽和 NaHC〇3溶液（50毫升）之兩相混合物中。分離有機層，以鹽 參 水洗滌，分離，及脫水乾燥（MgS04)。過濾，並蒸發濾液。 使殘留物於柵控彩色顯像管上純化，使用4毫米板，並以己 烧-EtOAc系統梯度液溶離，而得Μα克（34%) N-(4-氟-辛 基）-4·([3-丙基W哚小磺醯基]-苯甲醯胺。質譜 實例5 镰 Μι(4_氣-卞基）-4-〇比查3j^bl吡啶·ι_石蕾醯篡>>_笨甲醯胳 · 97226 -108- 200522944
於&下，將MeCN (2毫升）添加至含有氣化4-(4-氟-爷基胺甲 醯基）-苯磺醯（5〇毫克，0.152毫莫耳）、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（18 毫克，0.152毫莫耳）、4-四氫吡咯-1-基·峨啶（2毫克，〇·ι67毫 莫耳）及三乙胺（17毫克，0.167毫莫耳）之燒瓶中。將反應物 加熱至80 C，歷經16小時。使溶液冷卻至室溫，於迴轉式 蒸發器上移除MeCN。使粗製物質於矽膠上純化，而得必毫 克（73%產率）N-(4-氟基>4-(吡咯并[2,3七]吡啶小磺醯基 >苯 曱醯胺。質譜（m/e): 410.1 使用類似所指出參考實你丨夕古 1貝例之方法，製備下表1中之磺醯 胺類。 編號 Ti - 表1___ 質譜 (Μ+Η) 除非其 中另有 參考 實例 9 10 1-(4-氟-苄基)-4-丨哚-1—續醯基 醯胺 _ N_(4-氟-苄基)-4-1>螺队曱基六氫 吡啶斗基]〇?丨哚 續醯基）-苯曱 醯胺 0 0 ~~ — α〇 ^ F < 目 ίΧι 409.0 2 494.0 2 97226 200522944 實例 編號 名稱 結構 質譜 (M+H) 除非其 中另有 指出 參考 實例 14 N-(4-氟-卞基）-4-[3_ (2-甲氧基-環己 基）-巧丨嗓-1-石黃酿 基]-苯甲醯胺 521.05 2 22 N-(4-氟-苄基)-4-[3-(1-甲基-六鼠外匕σ定 -4-基）-吲唑-1_磺 醯基]-苯甲醯胺 h3c. 507.02 1 23 Ν-(4-氟-芊基）-4-(3- 苯基-巧丨嗤-1-石黃酿 基）-苯甲醯胺 485.96 1 25 4·(2,3-二氫-巧丨哚 -1 -石黃酿基）-Ν_(4-狀 -事基）-苯甲醯胺 411.1 5 26 Ν-(4-氟·爷基)-4-(3-曱基-巧丨嗓-1-石黃酿 基）-苯甲醯胺 of 。办。 F 423.12 3 30 4-(3-乙醯基-巧丨哚 -1-磺醯基）-N-(4-氟 -节基）-苯甲醯胺 〇/CH3 F 451.1 3 97226 -110- 200522944 實例 編號 名稱 結構 質譜 (M+H) 除非其 中另有 指出 參考 實例 33 N-(4-氟-苄基）-4-(3-三氟曱基丨唑 -1-磺醯基）-苯甲 酿胺 〇^; ^ΝΗ Q F 476.07 (M-H) 1 34 4-[3-(1-乙醯基-六鼠1σ定-4-基）-巧丨嗓-1·績酿基]-Ν-(4-氣-卞基）-苯 甲醯胺 Ha。乂 Ο 534.03 2 35 Ν-(4·氟-苄基）-4-0(4-甲基-六氫吡 畊-1-羰基）-啕哚 •1-磺醯基]-苯甲 醯胺 ?Η3 〔:〕 α/° ςί'Η F 534.94 2 36 N-(4-氟·苄基）-4-|> (1-曱基-六氫p比唆 -2-基）-巧丨p朵-1-石黃 醯基]-苯甲醯胺 OcpCHs F 505.97 2
97226 •111 - 200522944 實例 編號 名稱 結構 質譜 (M+H) 除非其 中另有 指出 參考 實例 37 N-(4-氟-爷基)-4-[3-(2-嗎福?林-4-基-乙 酿基丨嗓-1-石黃 醯基]-苯甲醯胺 0^0 °^r° F 535.94 2 38 N-(4-氟-苄基）-4-[3-(2_四氣^底喃_1_乙 酿基）-巧丨”来-1-石黃 醯基]-苯曱醯胺 〇}° ：r〇-t F 506.9 2 39 N-(4-氟-苄基)-4-[3-(1 -甲基-六氮p比°定 -4-基）-巧丨嗓-1-績 醯基]-苯甲醯胺 h3c· Q Q F 505.98 2 40 N-(4-氟-苄基）-4-[3-(3,3-二氟環戊基)-丨嗓-1·績酿基]_ 苯甲醯胺 512.93 2 41 4-(3-乙基-3-甲基 H3C、H3Cj 453.2 2 -2,3-二氮丨嗓-1- 二氧陸 績酿基）-N-(4-亂· 圜作為 芊基）-苯曱醯胺 X 溶劑， λ 胺參考 V 資料： F Takayama 97226 -112- 200522944 實例 編號 名稱 結構 質譜 (M+H) 除非其 中另有 指出 參考 實例 等人， Tetrahedron Lett.； 1973， 365, 366 42 Ν·(4-氟-爷基)-4- (螺[環戊烷-1，二 氫啕哚])-苯甲醯 胺 F 464.9 2 二氧陸 圜作為 溶劑， Joiner, K.A.; King, F.D 歐洲 專利 0287， 196， 1988. 43 N_(4-氟-爷基）-4-(螺[二氫㈤哚-3,4’-四氫4喃])-苯曱 酿胺 Qp^t-fW5 F 481.4 2 二氧陸 圜作為 溶劑 44 N-(4-氟基）·4_ (螺[環丙烷-1，3’-二氫吲哚])-苯曱 醯胺 F 436.9 2 二氧陸 圜作為 溶劑， Joiner， K.A.; King， F.D 歐洲 97226 -113- 200522944 實例 編號 名稱 結構 質譜 (M+H) 除非其 中另有 指出 參考 實例 專利 0287， 196， 1988. 45 N-(4-鼠卞基）-4· (螺[環己烷-1，3’-二氳吲哚])-苯甲 醯胺 F 478.9 2 二氧陸 圜作為 溶劑， Joiner, K.A.; King， F.D 歐洲 專利 0287， 196， 1988 46 N-(4-氟-苄基)-4-(螺[環丁烷-1，3’-二氫吲哚])-苯甲 醯胺 F 450.9 2 二氧陸 圜作為 溶劑 47 N-(4-氟苄基）-4-(3- 嗎福ρ林-4-基-巧丨嗓 -1-績酿基）-苯曱 醯胺 ρ Ο ώ F 494 2 二氧陸 圜作為 溶劑 97226 114- 200522944 實例 編號 名稱 結構 質譜 (Μ+Η) 除非其 中另有 指出 參考 實例 48 Ν-(4-氟-苄基）-4-〇 (4-甲基-六氫吡畊 小基）-吲哚-1-磺 醯基]-苯曱醯胺 % 〇 HN、 φ F 507 2 二氧陸 圜作為 溶劑 49 Ν-(4-氟-苄基）-4-(3-六鼠？比°定_1-基-巧丨 嗓-1-績酿基）-苯 甲醯胺 F 492 2 二氧陸 圜作為 溶劑 50 4-(3-第三-丁基-巧丨嗓-l-^黃酿基）_ N-(4-氟-节基）-苯 甲醯胺 ^CVjCTf H^c ch3 0 464.97 1 51 N-(4-氟-爷基）-4-[3-(1-曱基-環戊基）-吲哚-1-磺醯基]-苯曱醯胺 9wP 490.93 1 實例53 N-(4-氟-芊基M-(3-六氫吡啶小基唑小磺醯基V苯曱醯胺
使4-(3·氯-巧丨唑小磺醯基）·Ν-(4-氟-苄基）-苯甲醯胺（91毫 97226 -115- 200522944 克，0·20毫莫耳）溶於六氫说唆（1〇毫升）中，並在9〇。〇下攪 拌過伙。將溶液以EtOAc (30毫升）稀釋，並以1N HC1 (15毫升） 及飽和NaHC〇3 (15毫升）洗滌。使有機溶液脫水乾燥，過濾， 並濃縮’且使殘留物藉急驟式層析純化，使用1⑻％己烧至 50% EtOAc/己烷之線性梯度液，而得標題化合物，為淡黃色 泡沫物（7毫克，7%)。 Ν·τ·(4-氣·.-下基）-4-(3-嗎福〃林-4-基丨唾-1-崎g篮基装曱醯胺
使4_(3-氯^丨唑-1-磺醯基）_N-(4-氟基）_苯甲醯胺（91毫 克’ 0.20毫莫耳）溶於嗎福淋（1〇毫升）中，並在1⑽。〔下擾拌 過仪。將溶液以EtOAc (30毫升）稀釋，並以in HC1 (11毫升）、 水（10毫升）及飽和NaHC〇3 (10毫升）洗滌。使有機溶液脫水乾魯 燥，過濾，並濃縮，且使殘留物藉急驟式層析純化，使用 20%至80% EtOAc/己烷之線性梯度液，而得標題化合物，為 白色泡沫物（17 毫克，34%)。MS (ES) 495.0 (M+l)+，493.1 (Μ·1)\ 實例55
仏(4_氟-芊基Μ-|3-(3-羥基-環戊基吲嗓崎醯基ι_茉曱醯胺 97226 •116- 200522944
於N2下，將硼氫化鈉（23毫克，0.601毫莫耳）添加至Ν-(4· 氟-爷基）-4-[3-(3-_基-環戊基）-峭哚-1-磺醯基]-苯甲醯胺（295 毫克，0.601毫莫耳）在MeOH (7毫升）中之〇°C溶液内。攪拌30 分鐘，然後溫熱至室溫。攪拌18小時。添加少量水，以使 反應淬滅，接著於迴轉式蒸發器上移除MeOH。添加EtOAc 與水，並將產物萃取至有機物質中。分離，並使有機物質 以MgS〇4脫水乾燥。使有機物質於迴轉式蒸發器上濃縮，然 後藉石夕膠層析純化’獲得N-(4-氟-爷基)-4-[3-(3-經基-環戊基)_ ㈤嗓小石黃醯基;μ笨曱醯胺（205毫克，69%產率），為淡橘色固 體。質譜（m/e): 493.01 (ΜΗ+). 實例56
扭-(2,3·二氣-咳喃—-3_基）-啕哚-i-石蓊醯某讯-⑷节其甲疏軒 將3,4-二氫呋喃（0·70克，〇·76毫升，〇〇1莫耳）添加至n•(敗· 苄基）-4-(3•峨吲哚小磺醯基笨曱醯胺（〇·534克，〇 〇〇1莫耳） 97226 -117- 200522944 中，接著相繼添加Pd(Oac)2(〇e〇24克，0·075毫莫耳）、四丁基 氯化銨（0.283克，0013莫耳）及DMF (16.0毫升）。添加醋酸鈉 (0.246克，003莫耳），並攪拌，且將所形成之混合物於5(rc 下加熱8小時。將反應混合物倒入DMF-H20混合物中。分離 EtOAc層，並將其以H20萃取數次。以鹽水洗滌，脫水乾燥， 過濾，及在柵控彩色顯像管上層析，以EtOAc-己烷（3 : 7)溶 離，而得0.040克標題化合物，為黏柄膠。質譜477 ; (Μ-1)475· 實例57 犯4-氟-亨基）-44(3-四氫-呋喃-3-基）-吲哚小碏醯基1-茉甲醢脍
將4_[3_(2,3_二氫吱喃-3-基）-吲哚·1_磺醯基]-N-(4-氟-爷基）-苯 曱醯胺（0.095克，0.10毫莫耳）添加至無水Et0H (25毫升）與 5% P/C (0.0029克）中，並於每平方英吋6〇磅下，在帕爾振盪 器中氫化過夜。過濾觸媒，並蒸發溶劑，獲得〇 〇71克油。 於ISC0上層析，使用EtOAc-己烷系統（〇_1〇〇〇/0)梯度液，獲得 黏稠油，其係固化成玻璃0.050克。質譜（m/eXM+l) 479.1441 ; 實測值(M+1) 479.1457. 200522944 實例60 处ι(4-氟·爷基）_4-(3-笨基-2,3_二氫卜朵-μ墙醯茱茉甲醯胺
F 將 3-苯基 _2,3_二氫-1H-W丨哚（Yamamoto, Y 等人，Bull Chem. Soc. Jpn 44, 1971，541-545)(0.158 克，0·81 毫莫耳）、氣化 4_(4_氟爷基 胺甲醯基）-苯續醯(0.266克’ 0.81毫莫耳）、Et3N (0.161克，0.23 毫升，1.5毫莫耳）及DMAP (0.011克，〇·〇9毫莫耳），添加至 CH2C12(25毫升）中，並於環境溫度及n2下攪拌過夜。以 CH2 CL將反應物稀釋至150毫升，並倒入飽和NaHC〇3 (5〇毫 升）中。分離有機層，並以1MHC1 (2x75毫升）萃取。以鹽水 洗滌，分離，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發濾液。使殘 留物於ISCO上層析，使用梯度液Et〇Ac-己烷系統（(M〇〇%)， 而得0.167克標題化合物。質譜(m/e)(M+l) 487.1492 ;實測值： 487.1479. 實例60a 異構物1 於chimcel管柱OD (0.46x255公分）上分離，在⑶毫升/分鐘 之流率下，255nM，以2/3EtOH/庚烷溶離，及20微升注射， 獲得0.060克所要之對掌異構物。rt = 5.45分鐘 實例60b 97226 -119- 200522944 異構物2 於chiracel管柱〇D (0.46x255公分）上分離，在L0毫升/分鐘 之流率下，255 nM，以2/3 EtOH/庚統溶離，及20微升注射， 獲得0.061克所要之對掌異構物。RT==72〇分鐘 實例61 氟-苄棊)-4-『3-(四氫-喊喃4·某)-啕哚-1-碏醯基苯甲雙
於先前在120°C下乾燥過夜，且溫熱加裝架空攪拌器、^ 管線、溫度探針及滴液漏斗之i升3_頸圓底燒瓶中，添加4_(3_ 四氫-略喃-4-基）-吲哚_1·續醯基苯甲酸（15 〇克，38·94毫莫耳） 與無水THF(200毫升），攪拌溶液，並在&下冷卻至〇〇c。經 由注射器，同時添加N-曱基嗎福啉(4.3毫升，39.09毫莫耳）， 接著分次以固體添加2-氣基-4,6-二甲氧基_1，3,5_三畊（CDMT， 6.8克，38.80毫莫耳）。將混合物於〇°c下攪拌1小時，並經 由滴液漏斗，以4-氟基苄胺（4·9毫升，42.89毫莫耳）在無水 THF (50宅升）中之溶液處理1〇分鐘。使所形成之混合物溫熱 至室溫，攪拌3小時，冷卻回降至〇°c，並以1Ν Ηα (15〇毫升） 使反應淬滅。添加醋酸乙酯（15〇毫升），並分離液層（添加少 量鹽水，以更有效地分離液層）。將有機層以鹽水（15〇毫升） 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮成油。使油溶於二氣曱 97226 -120- 200522944 烧中，並添加至急驟式65M biotage藥筒中，以3: 1己烧/醋 酸乙酯’接著以3 ·· 2己烧/醋酸乙酯溶離，提供主要產物之 單離，為泡沫物。將泡沫物以MTBE處理，並再濃縮成糊劑。 於室溫下靜置一會兒後，出現物質之結晶化作用。自醋酸 乙酯/己烷再結晶，提供固體。於MTBE (400毫升）中再配成 漿液，並在室溫下攪拌3小時以上。將固體過濾，以MTBE 逆洗滌，乾燥（20毫米Hg，55°C )，而得均勻標題化合物（14.5 克，76%); iHNMRpMSO-A) 5 9.24(t，J = 6.0Hz，lH)，8.10(m，2H)， 7.98 (m? 3H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s5 1H), 7.32 (m, 5H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 (d5 J = 5.5 Hz, 2H), 3.96 (m5 2H), 3.50 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H) ； MS(ESI) m/z 493 (M+H)； LC/MS, 100% DAD. 實例63 •一氮四園小某U4-(3_茉基㈤哚小碏醯基茉基1- 甲酮
將三氟醋酸（5毫升）添加至[1-[4-(3-苯基4哚-1-磺醯基）-苯 甲醯基]-一氮四圜_3_基曱基]_胺甲基酸第三-丁酯（853毫克， 1.56毫莫耳）中，造成許多氣體釋出。使反應溶液旋轉蒸發 (40°C ;與MeOH共沸2x)。使所形成之黃色油溶於MeOH(10 毫升）中，並添加氫氧化物樹脂（Bio-Rad AG® 1-X8, 20-50網目； 5克）以使胺形成自由態驗。過濾混合物，並使濾液旋轉蒸 97226 -121- 200522944 發(40°C ;與CH2C12共沸3x)，而產生664毫克（95·3%)(3-胺基甲 基-一氮四圜-1-基）-[4-(3-苯基哚-1·磺醯基）_苯基]-甲酮，為 灰白色泡沫物。MS (m/e) ·· 446.02 (Μ+1). 實例64 N-—氮四圜_3_基-4-(3-笨基丨嗓-1-4醯基笨甲醯胺
藉由類似關於（3-胺基甲基·一氮四圜小基）-[4-(3-苯基4哚 -1-續醢基）-苯基]-甲酮所述之方法，使用3-[4-(3-苯基卜朵-1-磺醯基）-苯甲醯胺基]-一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯（792毫克， 1.49毫莫耳）製備標題化合物，獲得568毫克（88.4%)灰白色泡 沫物。MS (m/e): 431.92 (M+1); 430·03(Μ-1)· 實例65 (RV3-胺基-四氫吡咯-1-基H4-G-苯基丨哚-1-墙醯基V笨基1-甲酮
藉由類似關於（3-胺基曱基一氮四圜4-基）-[4-(3-苯基4哚 -1-石黃醯基）-苯基]-曱酮所述之方法，使用[⑻小[4-(3-苯基，哚 -1-磺醯基）-苯曱醯基]-四氫吡咯-3_基]·胺甲基酸第三·丁酯 (655毫克，1.20毫莫耳）製備標題化合物，而得474毫克（88·6%) 白色泡沫物。MS (m/e) : 445.95 (Μ+1). 97226 -122- 200522944 實例66 (YSV3-胺基氫吡咯-i-基）44-(3-茉其卜朵小磺醯基V茉基1- 曱酮
藉由類似關於（3-胺基甲基-一 1四圜-1-基）-[4-(3-苯基丨嗓 -1·續醯基）-苯基]-甲酮所述之方法，使用[⑻小[4-(3-苯基4哚 -1-磺醯基）-苯曱醯基]•四氫吡咯_3_基]-胺甲基酸第三-丁酯 (903毫克，1·65毫莫耳）製備標題化合物，獲得674毫克（91·4%) 白色泡沫物。MS (m/e) : 445.95 (Μ+1)β 實例67 (3-胺基一氮四圜-1-基vr4-n-笨| ·片丨唤-1-確醯基笨基1-甲酮
藉由類似關於（3-胺基曱基一氮四圜小基H4-(3-苯基㈣哚 小石黃醯基）-苯基]-甲酮所述之方法，使用[μ[4-(3-苯基4丨哚小 磺醯基）-苯曱醯基]一氮四圜-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯（325 毫克，0.611毫莫耳）製備標題化合物，而得239毫克（9〇·6%) 白色泡沫物。MS (m/e) : 431.97 (Μ+1). 實例70 4_(3_苯盖丨嗓l.zjli基yN_扑卜井_2_基甲基-笨甲醯胳 97226 -123- 200522944
於N2下，將l〇毫升無水DMF添加至含有本(3-苯基4哚 磺醯基)-苯甲酸(500毫克，1·33毫莫耳，1·〇當量）、丨-士二甲 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（279毫克，1·46毫莫耳， 1·1當里）、一甲基-叶1:σ定-4-基胺（16毫克，0.132毫莫耳，〇·ι 當量）及C-吡畊-2·基-甲基胺(217毫克，1·99毫莫耳，1·5當量） 之燒瓶中。於室溫下授拌18小時。於迴轉式蒸發器上移除 溶劑’並藉矽膠層析純化，獲得4-(3-苯基4哚-μ績醯基)-Ν· 峨畊-2-基甲基·苯甲醯胺（127毫克，2〇%產率）。質譜（m/e): 468.95 (MH+)· 實例71 氰基基)-4·Γ(3-四氫-喊喃-4·基唤-1_確醯某1-茉甲醯脍
將4_(3_四氫-喊喃冬基）-啕哚-1-磺醯基）_苯甲酸（〇#2〇〇克， 0.518毫莫耳）與EDC [1892_57-5](〇118克，〇·662毫莫耳）、木胺基 曱基-笨甲腈(0.082克，0.662毫莫耳）一起在二氣甲烷中攪拌 直到完成為止。稀釋反應物，並以1NHC1洗滌。使有機層 以MgS〇4脫水乾燥，並濃縮。使殘留物經由急驟式管柱層 析，以甲醇與二氯甲烷或Et0Ac與二氯甲烷之混合物純化， 97226 -124- 200522944 單離0·102克固體物質（產率=41%)。質譜(m/e) ·· 498.04 (Μ-)· 實例72 (2-苯基-一氮四圜-1-基）44-(3-苯基-巧丨嗓·ι_4醯基笨基ι_甲酮
將4-(3-苯基·巧丨哚-1·績醯基）-苯曱酸（125毫克，0.33毫莫耳） 與2-苯基-一氮四圜（100毫克，〇·75毫莫耳，過量）在二氣甲 烷（1.0毫升）與三乙胺（0.300毫升，2.15毫莫耳，過量）中合 併，並於室溫下，添加六氟磷酸苯并***小基氧基參（二曱 胺基)鱗（BOP試劑）(150毫克，0.33毫莫耳）。攪拌30分鐘，將 整個反應物直接裝填至預填充之矽膠管柱上，並藉急驟式 管柱層析純化（EtOAc/己烷），而產生149毫克（2-苯基一氮四 圜-1-基)-[4-(3-苯基哚-1-續醯基)-苯基]-甲酮，為玻璃態固體 (92%) 〇 LRMS ： MH+493.08. 使用類似所指出參考實例之方法，製備下表2中之磺醯 胺類。 表2 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (M+H) 除非其中 另有指出 參考 實例 73 4-(3-苯基-巧丨哚-1-石黃 醯基)-N-嘧啶-2-基 甲基-苯甲醯胺 C-嘴11 定-2-基· 甲基胺 468.9 70 97226 -125- 200522944 實例 編说 名稱 結構 胺 質譜 (Μ+Η) 除非其中 另有指出 參考 實例 74 [4-(3-苯基-⑼哚-l-磺醯基)-苯基]-(3,4,5,6-四氫-2H-[4,4，]聯吡啶小基)-甲酮 1,2,3,4,5,6-六氫-[4,4] 聯吡啶 522.1 70 75 4-(3-苯基-卜朵-l-確酿基)-N-p比咬-3-基甲基-苯曱醯胺鹽 酸鹽* p比变-3-基-甲基胺 467.93 72 76 N-(5-敗-p比贫-3-基甲 基)-4-(3-苯基丨哚 -1-橫酿基)-苯甲酿 胺鹽酸鹽* 5-敗-卩比淀-3-基-曱基胺 485.82 72 77 N-(5-|L-吡啶-2-基曱 基)-4-(3-苯基丨哚 -1-磺醯基)-苯甲醯 胺鹽酸鹽* 5-氣-吡啶-2-基-甲基胺 485.95 72 78 反式-N-(2-經基-環 己基曱基)-4_ (3-苯基-p弓丨嗓-1_ 磺醯基)-苯甲醯胺 oy '0 反式-2-胺基 甲基-環己醇 489.07 72 79 順式-N-(2-羥基-環己基甲基)-4-(3-苯基丨哚-1-磺 醯基)-苯甲醯胺 IP :tO~i rP i-α^Γ 順式-2-胺基 甲基-環己醇 488.98 72 97226 -126- 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (M+H) 除非其中 另有指出 參考 實例 80 (S)-4-(3-苯基-巧丨哚 -1-續酿基^)-Ν-(四乳-咬喃-2-基甲基)-苯甲醯胺 (s)-(+)-四氫-咬喃-2-基-甲基胺 461.00 72 81 (R)-4-(3 -苯基-巧卜来 -1->5^酿基)-^~(四鼠-咬喃-2-基甲基)-苯 甲酿胺 0° 6° (R)-㈠-四氫-咬喃-2-基-甲基胺 461.01 72 82 4-(3-苯基丨哚小磺 酿基)-N-p比唆-2-基 曱基-苯甲醯胺鹽酸 鹽 Ο 〇 叶匕°定-2-基- 甲基胺 467.94 72 83 4-(3-苯基-巧丨哚-1-磺 酿基》)-N-p比咬-4-基 曱基-苯曱醯胺鹽酸 鹽 h^ci ο 0 外匕咬-4-基- 甲基胺 467.99 72 84 反式-N-(2-羥基-環 己基)-4-(3 -苯基-1 哚-1-磺醯基)-苯甲 醢胺 (/bcC O^cC 反式-2-胺基- 環己醇 474.98 72 97226 127- 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (Μ+Η) 除非其中 另有指出 參考 實例 85 順式-N-(2-羥基-環 己基)-4-(3 -苯基-巧1 哚-1-磺醯基)-苯甲 醯胺 a^cC 順式-2-胺基· 環己醇 474.99 72 86 一氮四圜-1-基 -[4-(3-苯基卜朵-1-磺醯基)-苯基]-甲酮 一氮四圜 416.94 72 87 4-卞基-六氮?比°定-1-基)-[4-(3-苯基-巧|哚 -1-績酿基)-苯基]-曱 酮 4-卞基-六氮 外匕°定 536.05 72 88 (4,4-二敗-六氫吡啶 -1-基)-[4-(3-苯基 嗓-1-續醢基)-苯基]-甲酮 4,4-二氣-六氩 吡啶 480.97 72 89 [4-(3-苯基丨哚-1-磺醯基)-苯基]-六氫 叶匕°定-1-基-甲_ α^〇 六氫叶匕咬 444.97 72 90 [4-(3-苯基-吲哚小 續酿基)-苯基]-四鼠 叶匕洛-1-基-甲_ 0¾ 〇 四氫ρ比口各 430.96 72 91 4-(3-苯基哚-1-磺 酿基)-N-(四鼠-喊喃 -4-基)-苯曱醯胺 °Α〇^° 四氣-喊喃-4- 基胺 461.20 72 97226 -128- 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (Μ+Η) 除非其中 另有指出 參考 實例 92 N，N-二甲基-4-(3-苯 基WI哚-1-磺醯基)-苯甲醯胺 二甲胺 405.10 72 93 1-[4-(3-苯基-巧丨哚-1-磺醯基)-苯曱醯基]-六氫峨。定-4-酮 〇vcr° 9 $ σ^° 六氫吡啶-4-嗣 528.90 72 94 (3-經基-六氮p比变-1-基)-[4-(3 -苯基-p5丨嗓 -1-橫酿基)-苯基]-甲 酮 3-經基- 六氫咐；变 460.95 72 95 嗎福淋-4-基-[4-(3_ 苯基4丨哚-1-磺醯 基)-苯基]-甲酮 嗎福淋 446.96 72 96 (2-羥甲基-六氫外匕淀 -1-基)-[4-(3-苯基 嗓-1-續醯基)-苯基]-曱酮 ^ vb %ί στ〇 六氮峨°定-2-基-甲醇 474.90 72 97 (3-羥甲基-六氫p比咬 -1-基)-[4-(3-苯基 “?丨 嗓-1-績酿基)-苯基]_ 曱酮 ^ νδ %ί στ〇 六氫ρ比咬-3-基-曱醇 475.00 72 97226 -129- 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (M+H) 除非其中 另有指出 參考 實例 98 反式-N-(4-羥基-環 己基)-4-(3-苯基-啕 哚-1-磺醯基)-苯曱 醯胺 HO 反式-4-胺基 環己醇 474.99 72 100 4-(3-苯基丨哚-1-磺 醯基)-N-嗒啩-3-基 甲基-苯甲醯胺 C-嗒畊-3-基 曱胺 469.01 70 101 N-[ 1 -(4·-氟苯基)-六 氫吡啶-4-基]-4-(3-苯基哚-1-磺醯 基)-苯甲醯胺 Φ (\。0 °Β例Η 1-(4-氣苯基)_ 六風峨咬-^·-基胺 552.38 (M) 70 102 4-(3-苯基-卜呆-1-^^ 酿基)-N-( 1 -苯基-六 鼠口比淀-4-基甲基)_ 苯甲醢胺 C-(l-苯基-六 氮p比变-4-基)-甲胺 550.06 70 103 (R)-N-[l-(4-氣苯基)-四氫卩比°各-3-基]-4-(3-苯基-巧丨嗓-1-續醢 基)-苯曱醯胺 (R)-l-(4-氟苯 基)-四氮卩比洛 -3-基胺 539.97 70 104 (S)-N-[l-(4-氟苯基)-四氫卩比11 各-3-基]-4-(3-苯基-巧嗓 -1-磺醯基)-苯甲醯 胺 (S)-l-(4-氟苯 基)-四氮p比嘻 -3-基胺 540.00 70 105 N-[l-(4-氟苯基)一 氣四園-3-基^]-4-(3-苯基-丨噪-1-續酿 基)-苯曱醯胺 0¾% 1-(4-氟苯基)-一氮四圜-3-基胺 525.96 72 97226 -130- 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (M+H) 除非其中 另有指出 參考 實例 106 4-(3-苯基-巧丨哚-1-磺 酿基)-N-(四鼠-^底口南 -4-基甲基)-苯曱醯 胺 4-胺基甲基四 氫喊喃 475.0 72 107 N-(2-甲氧基-乙基)· 4-(3-苯基哚小磺 醯基)-苯甲醯胺 2-甲氧基乙胺 434.96 72 108 N-(2-異丙乳基-乙 基)-4-(3 -苯基-丨嗓 -1-磺醯基)-苯甲醯 胺 H,C 2-胺基乙基-丙胺 462.99 72 109 N-(2-乙氧基乙基)· 4-(3-苯基-㈤哚-1-磺 醯基)-苯甲醯胺 c?N-叫、 2-乙氧基 乙基-胺 434.96 72 110 4-[[4-(3-苯基丨哚 -1-磺醯基)-苯甲醯 胺基]-甲基]-苯甲酸 甲酯 0 CK, 4-胺基甲基-苯甲酸曱酯 525.07 72 111 N-(3-甲氧基-爷基)-4-(3-苯基-㈤哚-1-磺 醯基)-乙基-苯曱醯 胺 3-甲氧基苄胺 496.93 72 112 N-(4-二曱胺基-芊基)-4-(3-苯基 哚-1-磺醯基)-苯甲 醯胺 h3c 4-二曱胺基 芊胺 510.01 72 113 N-(4-胺基-卞基)-4-(3-苯基-⑼哚-1-磺 醯基)-苯曱醯胺 'nh2 4-胺基芊胺 481.94 72 97226 • 131 - 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (M+H) 除非其中 另有指出 參考 實例 114 (2-苯基胺基甲基-四 比洛-1 -基)-[4-(3 -苯基-巧丨哚-1-磺醯 基)-苯基]-甲酮 d δ (4-氟苯基)-四 鼠p比洛-3-基 甲基-胺 536.03 70 115 2-[1-[4-(3-苯基-啕哚-1-磺醯基)-苯 甲醢基]-一氣四圜 -3-基甲基]-異巧丨嗓 -1,3-二酮 2-*一氣四園-3-基甲基-異吲 嗓-1,3-二酮 576.02 70 116 3-[4-(3-苯基-㈤哚-1-續酿基)-苯甲醯胺 基]-一氮四圜-1-羧 酸第三-丁酯 o、、丫 譎 3-胺基-一氮 四圜-1-竣酸 第三-丁酯 531.95 70 117 (R)-l-[4-(3-苯基-巧丨 嗓-1-續酿基)-苯甲 醢基]-四氫P比σ各-3-基]·胺甲基酸第三_ 丁酯 (R)-四氫吡洛 -3-基-胺甲基 酸第三-丁酯 546.05 70 118 [(S)-l-[4-(3-苯基-巧 | 哚-1-磺醢基)-苯甲 醢基]-四氫ρ比洛-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯 (S)-四氫p比洛 -3-基-胺曱基 酸第三-丁酯 546.01 70 119 [1-[4-(3-苯基哚 小磺醯基)-安息油， 苯]-一氮四圜-3-基 曱基]胺曱基酸第三-丁酯 一氛四圜-3-基曱基-胺甲 基酸第三-丁酯 546.17 70 120 [1-[4-(3-苯基-巧丨哚 -1-磺醯基)-苯甲醯 基]-一氮*四圜-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯 ^O/rV 谅 〇 。 一氣四圜-3-基-胺甲基酸 第三-丁酯 532.02 70 97226 -132- 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (M+H) 除非其中 另有指出 參考 實例 121 N-環丁基-4-(3-苯基-巧丨哚-1-磺醯基)-苯 甲醯胺 環丁基胺 430.98 70 122 3-[[4-(3-苯基-巧丨哚 -1-磺醯基)-苯曱醯 胺基]-甲基]-一氮四 圜-1-叛酸曱酯 3_胺基甲基· 一氣四圜-1-羧酸甲酯 503.98 70 123 3-羥甲基一氮四圜 -1-基)-[4-(3-苯基-1?5丨 哚-1-磺醯基)-苯基]-甲酮 一氮四圜-3-基-甲醇 447.2 72 124 N-(四氫-(R)-吱喃-2-基甲基)-4-[3-(四鼠 喊喃-4-基)-巧丨嗓-1 -磺醯基]-苯甲醯胺 0 (RX-)(四氫-呋 喃-2-基)-甲醉 468.9 72 126 N-(2-甲氧基-環己 基)-4-(3-苯基-巧丨哚 -1-續酿基)-苯曱酿 胺 2-甲氧基-環己胺 489.05 70 127 N-[l-(4-氟苯基)-四 乳口比洛-3-基]-4-(3-苯基-丨^来-1 -續酿 基)-苯甲醯胺 ^Vo分 卜(4-氟苯基)- 四亂 基胺 540.2 70 128 3-[4-(3-苯基哚小 磺醯基)-苯甲醯胺 基]-四鼠卩比 酸曱酯 3-胺基-四氮 吡咯-1-羧酸 甲酯 504.02 70 129 [4-(3-氣苯基)-六氫 叶匕σ定-1 -基]-[4-(3 -苯 基-⑼哚-1-磺醯基)-苯基]-甲酮 4-(3-氟苯基） 六氫外匕唆 539.09 70 97226 -133- 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (M+H) 除非其中 另有指出 參考 實例 130 4-[3-(2-氣-口比唆-3-基)-巧丨哚小磺醯 基]-N-(四鼠底喃-4-基甲基)-苯曱醢胺 9wp F^Cyj〇 〇 。 4-胺基甲基 四氫哌喃 494.01 70 131 N-環丁基-4-[3-(2-氟 比淀-3 -基)-丨嗓-1 -磺醯基]-苯甲醯胺 環丁基胺 449.99 70 132 N-壤丙基-甲基-4· [3-(2-氣-吡啶-3-基)-啕哚-1-磺醯基]-苯 甲醯胺 0 環丙基甲胺 449.94 70 133 4-[3-(6-氟 ^ 比咬-3-基)-卜朵-1 -續酿 基]-N-(四鼠展喃-4-基曱基)-苯甲醯胺 0 NyJ F 4-胺基甲基 四氫喊喃 493.90 70 134 N-環丙基甲基-4-[3-(6-1吡啶-3-基)-啕哚-1-磺醯基]-苯 甲醯胺 〇 F 環丙基甲胺 449.94 70 135 4-(3-環戍基-叫卜朵-1· 石黃酿基)-N-環丙基曱 基-苯曱醯胺 環丙基甲胺 422.99 70 136 4-(3 -環戊基-丨噪-1 _ 磺醯基)-N-環丙基甲 基-苯曱醯胺 環丙基甲胺 423.00 72 137 4-(3 -¾戊基-巧丨味-1 _ 磺醯基)-N-環丁基-苯曱醯胺 環丙基胺 423.00 70 97226 •134- 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (M+H) 除非其中 另有指出 參考 實例 138 一 HL 四園-1-基-[4· (3 -¾戍基-1嗓-1 -續 醯基)-苯基]-甲嗣 %? 一氮四圜 409.02 70 139 N-(5-氰基-吡啶-3-基 曱基)-4-(3-苯基-嗓-1-績8&基)-苯甲 醯胺 〇 \J 5-胺基甲基- 於驗腈 492.91 70 140 4-(3-環戊基-p?丨嗓-l-磺醯基)-N-[(R)-l-(四氫-峡喃-2-基)甲 基]-苯甲醢胺 R-(四氮-咬喃 -2-基)-甲胺 452.96 70 141 N-環丙基甲基-4-[3-(四氫-哌喃-4-基)-啕哚-1-磺醯基]-苯 甲醯胺 Q」 環丙基甲胺 438.93 72 142 4-(3-苯基丨哚-1-橫酿基)-N-(四乳-咬 喃-3-基甲基)-苯甲 醯胺 rK S C-(四氫-吱喃 -3-基)-曱胺 460.96 72 143 N-(4-氛基-节基)-4-[3-(環戊基)，哚 小磺醯基]-苯曱醯 胺 4-胺基曱基苯 甲腈 498.04 72 144 N-(4-氛基-爷基)· 4-(3-環丙基-巧卜朵-1-磺醯基)-苯甲醯胺 4-胺基甲基- 苯甲腈 455.92 70 145 4-(3-環戍基-^卜来-1-石黃酿基)-N-(四風-口辰 喃-2-基曱基)-苯曱 醯胺 C-(四氮-喊喃 -2-基)-曱胺 473.11 (M+1， 72 97226 -135- 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (M+H) 除非其中 另有指出 參考 實例 146 N-(4-胺基-卞基) 4-(3 -苯基-卜来-1-確* 醯基)-苯甲醯胺 Ν-Η Η 4-胺基甲基· 苯曱腈 482.07 (M+1)- 72 147 N-異丁基-4-(3-苯基_ 巧丨哚-1-磺醯基)-苯 甲醯胺 of 〇r〇Tk〇 HN Η3〇-^οη3 異丁基胺 433.1598 70 148 N-異戊基-4-(3-苯基-吲哚-1-磺醯基)-苯 曱醯胺 of vO^ HN ^ch3 ch3 異戊胺 447.1752 70 149 N-2-甲基丁胺-4-(3_ 苯基-巧丨哚-1-磺醯 基)-苯甲醢胺 vO^ ^NH h3c"\ ch3 2-甲基丁胺 447.1738 72 150 4-(3-環丙基-;15丨嗓-1-磺醯基)-Ν-(5-氟-吡 。定-2-基甲基)-苯甲 醯胺 F C-(5-氣-外匕咬 -2-基)-曱胺 450 70 151 4-(3-¾丙基卜朵-Ιέ黃酿基)-Ν-(四鼠-口瓜 喃-4-基甲基)-苯曱 醯胺 4-胺基曱基四 氫喊喃 439.1 70
97226 -136- 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (M+H) 除非其中 另有指出 參考 實例 152 斗-^-環丙基-^卜呆-!·-磺醯基)-N-(2-異丙 氧基-乙基)-苯甲醯 胺 h3c 2-異丙氧基-乙胺 427 70 153 N-(4-氰基-亨 基)-4-(3-苯基-巧丨哚 -1-磺醯基)-苯甲醯 胺 令N 4-胺基甲基- 苯甲腈 491.94 72 154 N-(5-氟-吡啶-2-基曱 基)-4-[3-(四氮-旅喃 -4-基)-丨嗓-1 -績酿 基]-苯甲醯胺 0(5-敗-吡啶 -2-基)-甲胺 493.89 72 155 4-[3-(四氫-喊喃-4-基)-^卜朵-1 -績酿 基]-N-(四氣底喃-4-基甲基)-苯曱醯胺 4-胺基甲基 四氫喊喃 482.93 72 156 N-環丁基-4-[3-(四乳 -喊喃-4-基)-丨嗓-1 -磺醯基]-苯甲醯胺 環丁基胺 438.98 72 157 N-(5-氟-吡啶-3-基甲 基)-4-[3-(四氮-喊喃 -4-基)-4卜果-1 酿 基]-苯甲醯胺 C-(5-氟-外匕啶 -3-基)-曱胺 493.95 72 157a N-環丙基曱基-4-(3-苯基 基)-苯甲醯胺 環丙基甲胺 431.2 72 157b 4-(3-環戊基-p?卜呆-1-石黃酿基)-N-说°定-3 -基曱基-苯曱醯胺 p比咬-3-基-甲基胺 M-1 458 72 97226 -137- 200522944 實例 編號 名稱 結構 胺 質譜 (Μ+Η) 除非其中 另有指出 參考 實例 157c 4-(3-環戊基-巧丨哚-1-續酿基)-N-六鼠p比淀 -1-基-苯甲酿胺 Ν-胺基 六氫峨嗓 452.1 72 157d 4-(3-苯基-巧丨哚-1-磺 醯基)-N-六氫p比变 -1-基-苯甲酿胺 0^\ S一。 〇ό Ο^ΝΗ 0 Ν-胺基 六氫峨唆 460.1 72 *使經純化之化合物溶於最少量之四氫吱喃中，冷卻至ο °C，並以THF中之1-2當量無水HC1處理，及蒸發溶劑，獲得 最後之HC1鹽。 實例158 順式羥基-環己基V4-(3-笨基-巧丨哚-1-磺醯基V笨甲醯胺 之解析
藉由對掌性層析分離標題化合物（預備之ChiralPakAD， 100% EtOH，14 毫升 / 分鐘，分析 ChiralPak AD，100% EtOH，1.0 毫升 / 分鐘）。異構物1滯留時間（分析值）8.35分鐘LRMS : 475.06. 異構物2滯留時間（分析值）11.85分鐘LRMS : 475.05. 97226 -138- 200522944 實例159 反式丑(2-餐基曱基V4-(3-茉某4哚_1_磺醯某茉甲 醯胺之解妍
藉由對掌性層析分離標題化合物（預備之ChimlPakAD， 1〇〇% Et〇H，14 毫升 / 分鐘，分析 ChiralPak AD，100% EtOH，1.0 毫升 / 分鐘）°異構物1滞留時間（分析值）6_75分鐘LRMS : 489.10. 異構物2滯留時間（分析值）9.55分鐘LRMS : 489.11. 實例161 (3H — 基）_「4_(3-笑篡_㈤哚小確醯基茉基 > 甲酮 9wP/=\ ,?
U
OH 使1-二苯甲基一氮四圜-3-醇（250毫克，1·04毫莫耳）溶於 曱醇（3·0 φ升）中，並在氮氣下，添加至pd(〇H)2(5〇毫克）中。 使反應容器脫氣，並以6〇psiH2(氣體）滌氣。再一次重複脫 氣/¾條氣循環。將其在6〇psiH2下攪拌15小時。釋出反應 物，並經過矽藻土，以另外之曱醇過濾。蒸發曱醇，產生 一氮四圜-3-醇，為液體，使用之而無需進一步純化。將孓(3一 苯基嗓-1-續醯基)-苯甲酸(2〇〇毫克，〇·53毫莫耳）與一氮四 圜-3-醇（50毫克，〇·68毫莫耳，過量），在二氯甲烷（1〇毫升） 與三乙胺（0.500毫升，3.58毫莫耳，過量）中合併，並於室溫 下，添加六|L磷酸笨并***小基氧基參（二曱胺基）鱗（Β〇ρ 97226 -139- 200522944 試劑）(300毫克，0.66毫莫耳，過量）。攪拌3〇分鐘，將整個 反應物直接裝填至預填充之矽膠管柱上，並藉急驟式管柱 層析純化（EtOAc/己烷），而產生167毫克（3-羥基-一氮四圜 基）-[4-(3-苯基哚-1-磺醯基）_苯基甲酮，為白色泡沫物 (73%) 〇 LRMS ·· MH+432.97。 實例162 甲烷績，酸l_L4-(3-苯棊_4丨哚_1_石蕾醯基茉甲醯基v一氮四
基酉旨 以如上述之相同程序，利用甲烷磺酸卜二苯甲基一氮四 圜-3-基酯製備標題化合物。 實例163 二甲羞--胺甲基酸」基-吲哚小石翁醯基）_策甲醯某 四圜-3-某酯
將（3-經基一氮四圜小基）·[4_(3_苯基·…哚小磺醢基）_苯基]· 甲酮（95毫克’ 〇·2ΐ9毫莫耳）、三乙胺（〇·2〇〇毫升，143毫莫耳， 過i )及4 一甲胺基峨咬（5毫克，〇〇4毫莫耳），在二氣甲烧 (ι_ο耄升）中合併，並於室溫下，以氣化N，N_二甲基胺甲醯* ， (0.050 ¾升）處理。攪拌15小時，直接裝填至預填充之矽膠 ’ 97226 -140- 200522944 管柱上，並藉急驟式管柱層析純化（Et0Ac/己烷），而產生82 毫克二甲基-胺甲基酸1-[4-(3-苯基，哚小績醯基)-苯甲醯基]_ 一氮四圜_3·基酯，為白色泡沫物（74%)。LRMS : mh+5〇3 97. 實例164 社[卜(4_氟苯基）一氮四圜-3-某甲篡笨基-⑷哚_1_谱醢篡V 笨曱醯胺
將三氟醋酸（2毫升）添加至[1_(4_氟苯基）-一氮四圜-3-基甲 基]-胺甲基酸第三-丁酯（135毫克，0.482毫莫耳）中，造成許 多氣體釋出。使反應溶液旋轉蒸發(4〇°c ;與CH2C12共沸3x)。 使此物質溶於無水CH2C12(3毫升）中。添加4-(3-苯基·4|哚-1-磺醯基）-苯曱酸(200毫克，〇·53毫莫耳，1.1當量）、1-(3-二曱 胺基丙基）-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC ; 140毫克，0.73毫 莫耳，1.5當量）及4-(二甲胺基）吡啶(DMAP ; 270毫克，2.3毫 _ 莫耳，4.7當量）。攪拌16小時後，將反應溶液轉移至矽膠 管柱（80毫米χ20毫米直徑），並（l〇-45%EtOAc/己烷）溶離，而 產生31毫克（12%) N-[l_(4-氟苯基）一氮四圜-3-基甲基]-4-(3-苯 基蚓哚-1-磺醯基）-苯曱醯胺，為淡黃色泡沫物。MS (m/e): 539.99 (M+1)； 538.16 (M-1). 97226 -141 - 200522944 膏例165 「3-ΙΪ4-氟茉基胺某V甲基1-一氮四圜小基144-(3-笨基，唼小橫 醯臬Y·茉基1-甲酮
將1-溴基斗氟基苯(220微升，350毫克，2.0毫莫耳，2.0當 量）添加至（3-胺基甲基-一氮四圜小基）-[4-(3-苯基_,5丨哚-1-磺 _ 醯基）-苯基]-甲酮（446毫克，1.00毫莫耳，1當量）、參（二苯 亞甲基丙酮）二鈀（0)(23毫克，0.025毫莫耳，〇·〇25當量）、2-(二 -第三-丁基膦基）聯苯（15毫克，0.057毫莫耳，0.050當量）及第 三-丁醇鈉（120毫克，1.2毫莫耳，1.2當量）在無水曱苯(4毫 升）中之混合物内，並於100°C下加熱19小時。於冷卻後， 將反應混合物經過0.45-微米過濾盤，轉移至矽膠管柱（125 毫米x25毫米直徑），並溶離（l〇-l〇〇%EtOAc/己烷），而產生98 毫克（18%) [3-[(4_敗苯基胺基)-曱基]-一氮四圜-1-基]-[4-(3-苯基-魯 吲哚-1-績醯基）-苯基]-甲酮，為淡黃色泡沫物。1HNMR顯示 純的所要產物。MS (m/e) : 540.07 (M+1) ; 538.19 (M_l)· 實例166 ΙίΕ1^(4-氟苯基胺基V四氲吡咯小基H4-(3-裟基-㈣哚-1·磺醯 基V笨某1-甲酮 97226 -142- 200522944
藉由類似關於P-[(4-氟苯基胺基）-甲基]•一氮四圜-丨_基H4_ (3-苯基丨嗓-1-石黃醯基）_苯基]-曱酮所述之方法，使用（(r)-3· 胺基-四氫吡咯小基Η4·(3-苯基丨哚-1-磺醯基）·苯基]-曱酮 (334毫克，0.750毫莫耳）製備標題化合物，單離35毫克（8.7%) 淡黃色泡沫物。MS (11^) : 540.01 (Μ+1)· 實例167 rrSV3-(4-氟笨基胺基 >四氫吡咯小基H4-仏笨基—丨哚小碏醯 基）-茉基1-甲酮
藉由類似關於[3-[(4-氟苯基胺基）_甲基]-一氮四圜小基]-[4-(3-苯基卜朵小績醯基）-苯基l·曱_所述之方法，使用（〇3_ 胺基-四氫咏α各-丨-基）-[4-(3-苯基丨嗓-1-續酿基）·苯基]-甲酮 (334毫克，〇·750宅莫耳）製備標題化合物，單離59毫克（15%) 淡黃色泡沫物。MS (11^) : 540.02 (Μ+1)· 實例170 Γ3-ΙΪ6-氟-啮啶全基胺—基> 甲基—]_一氮四圜-1_養^『4-(3_茉某㈣咳 -1-確酿基V笨基1-甲嗣 97226 -143- 200522944
將2,6-二氟吡啶（55微升，70毫克，毫莫耳，2.0當量） 添加至（3-胺基甲基-一氮四圜-1-基Η4-(3-苯基卜朵_1_續醯 基)-苯基]-甲酮（134毫克，0.301毫莫耳，1當量）與三乙胺（120 微升，87毫克，0.86毫莫耳，2.9當量）在1，4-二氧陸圜（3毫升） 中之溶液内，並於80°C下加熱16小時。質譜顯示沒有所要 鲁 之產物。添加更多三乙胺（120微升）與2,6-二氟吡啶（110微 升）。於80°C下32小時後，LC/MS顯示少量所要之產物。添 加更多三乙胺（200微升）與2,6-二氟吡啶（11〇微升）。38小時 後，添加更多三乙胺（200微升）與2,6-二氟吡啶（11〇微升）。1〇〇 小時後，將反應溶液轉移至矽膠管柱（8〇毫米χ2〇毫米直 徑），並溶離（50-65% EtOAc/己烷），而產生65毫克（4〇%) [3-[(6_ 0 MS (m/e) : 541.02 (M+1); 氟4啶-2-基胺基）_甲基]一氮四園+基H4_(3_苯基㈤哚小橫 酿基）-苯基]-甲嗣’為白色泡沫物。MS㈣）：541.02 (M+1); 539.17 (M-l). f 例JJl
97226 200522944 藉由類似如關於[3-[(6-氟-外b 11 定-2-基胺基）-甲基]-一氮四圜 -1-基]-[4-(3-苯基，哚-1-確醯基）-苯基]-甲酮所述之方法，使用 (3-胺基甲基一氮四圜小基）-[4-(3-苯基，哚小續醯基）-苯基]-甲酮（134毫克，0.301毫莫耳）製備標題化合物，單離56毫克 (36%)灰白色泡沫物。MS (m/e) : 524.01 (M+1)· 實例172 U-二甲基-3-Γ1-「4-(3-笨基-⑷哚小磺醯基）_茉甲醯基1-一氤四 圜-3-基曱基1-脲
0
N CH CH, .1.( 實例173 一甲基-3-「l-「4-(3-笨基丨嗓-1-確酿基V笨甲酿某1-一翁
將氣化二甲基胺硫曱醯（350毫克，2.8毫莫耳，12當量） 添加至（3_胺基甲基一氮四圜小基H4-(3-苯基，哚小續醯 基本基]-甲酮（101毫克，0.227毫莫耳，1當量）與三乙胺（i3〇 微升，94毫克，0.93毫莫耳，4.1當量）在無水CH2C12(3毫升） 中之懸浮液内。擾拌17小時後，將反應物轉移至石夕膠管挺 97226 •145- 200522944 (80毫米χ 20毫米直徑），並溶離（20-100% EtOAc/己烷；2% MeOH/ CH2%)，而產生 15 毫克（12%) 1，1_二甲基-3-[l-[4_(3_苯基，哚-1_ 磺醯基）-苯甲醯基]-一氮四圜-3-基甲基]-脉，為白色泡沫物。 起始之氣化二甲基胺硫甲醯含有一些氣化二甲基胺甲醯。 將石夕膠管柱以較極性溶劑（20% MeOH/CH2 Cl2 )溶離，獲得硫 月尿’伴隨著三乙胺鹽酸鹽。使此物質溶於CH2 Cl2中，並以 飽和NaHC〇3水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥（無水MgS〇4)， 並旋轉蒸發（4〇°C )，而產生30毫克（25%) 1，1·二甲基-3-[l-[4-(3-苯基丨嗓-1-石黃醯基）-苯甲醯基]一氮四圜-3-基甲基]-硫脲， 為育褐色泡沐物。 實例174 3-「(4_氟·字胺基V甲基1-一氛四圜-1-基茉某·沔丨嗓·1_墙酿 基）-笨基V甲嗣
將4-氟基苯甲醛（26微升，31毫克，0.25毫莫耳，1·〇當量） 添加至（3-胺基曱基-一氮四圜-1-基）-[4-(3-苯基丨嗓-1-績醢 基)-苯基]-甲酮（112毫克，0.251毫莫耳，1當量）在Me0H(1* 升）中之溶液内。數分鐘後，發現白色沉澱物。1小時後， 添加H2〇，並以CHC13萃取（3x)反應混合物。將有機層合併， 脫水乾燥，並旋轉蒸發(40°C )，而得120毫克亞胺，為無色 薄膜。使亞胺溶於無水THF (2毫升）中，並添加三乙醯氧基 硼氫化鈉（80毫克，0.38毫莫耳，1.5當量）。19小時後，以飽 97226 -146- 200522944 和NaHC03水溶液（5毫升）使反應混合物淬滅，並以£tQAc (5 毫升）萃取。使有機層脫水乾燥（無水Mgso4)，並旋轉蒸發 (40°C )。將所形成之無色油轉移至石夕膠管柱（60毫米x 12毫米 直徑），並溶離（2% MeOH/CH2 Cl2 )，而產生 54 毫克（39%) [3-[(4- 氟-爷胺基）-曱基]-一氮四圜-1-基]-[4-(3-苯基丨嗓-1-續醯基）_ 苯基]-甲酮，為白色泡沫物。MS (m/e) ·· 553.96 (M+1). 實例175 N4H4-氟笨基）一氮四園-3-基1-4-(3-笨基嗓-1-崎醢其 苯甲醯胺
將1-溴基-4-氟基笨（110微升，180毫克，ι·〇毫莫耳，2·〇當 量）添加至Ν-—氮四圜-3-基·4·(3-苯基-峭哚-1-磺醯基）_苯曱醯 胺（216毫克，0.501毫莫耳，1當量）、參（二苯亞甲基丙酮） 二鈀⑼(12毫克，0.012毫莫耳，0.025當量）、2-(二-第三-丁基 膦基）聯苯（8毫克，0.03毫莫耳，〇.〇5當量）及第三_丁醇鈉（58 毫克，0.60毫莫耳，1.2當量）在無水甲苯(2毫升）中之混合物 内。將反應混合物於100°C下加熱14小時。於冷卻後，以 CH2 (¾稀釋反應混合物’並經過〇·45-微米過滤盤，轉移至石夕 膠管柱（80毫米X 20毫米直徑），及溶離（丨…35% Et〇Ac/己烷）， 而產生63毫克（24%)Ν-[1-(4-氟苯基)一氮四圜-3-基]-4·(3-苯基-啕哚小磺醯基）-苯甲醯胺，為白色固體。 97226 -147- 200522944 實例176
3-「4-(3-茉基4丨哚-1-確醯篡V茉甲醯胺基1-一氮四圜小羧酸甲廬 將氣甲酸甲酯（60微升，73毫克，0.78毫莫耳，3·1當量） 添加至Ν-—氮四圜-3-基-4-(3-苯基·吲哚-1-磺醯基）-苯甲醯胺 (108毫克，0.250毫莫耳，1當量）與三乙胺（140微升，100毫 克，1.0毫莫耳，4·0當量）在無水CH2C12(3毫升）中之懸浮液 内。發現激烈氣體釋出。攪拌4小時後，使反應溶液旋轉蒸 發。將所形成之物質轉移至矽膠管柱（80毫米x20毫米直 徑），並溶離（2〇-60% EtOAc/己烷），而產生84毫克（69%) 3-[4-(3-苯基-丨嗓-1·績酿基）-苯甲酿胺基]-一氮四圜-1-叛酸甲醋，為 灰白色泡沫物。MS (m/e) : 489.96 (M+1) ; 488.09 (M-1). 實例177 ΚΕ)-1-Ι"4-(3-苯基丨哚-1-磺醯基苯甲醯基ι_四氫吡咯_3_基ι_ 胺曱基酸甲酯
藉由類似關於3-[4-(3-苯基丨哚_ι_磺醯基）_苯曱醯胺基]一 氮四圜小羧酸甲醋所述之方法，使用（(R>3_胺基_四氫吡咯小 基)-[4-(3-苯基4丨哚-1-續醯基)_苯基]•甲酮（111毫克’ 〇 249毫莫 97226 -148- 200522944 耳）製備標題化合物，單離98毫克（78%)白色泡沫物。 MS(m/e)： 503.98 (M+1)； 502.09 (M-1). 實例178 笨基-Θ丨味-1-確酿某笨甲酿基1_四氮p比洛_3·某ι_ 胺甲基酸甲酯
藉由類似關於3-[4_(3_苯基，哚-1-磺醯基）_苯甲醯胺基]_一 氮四圜小緩酸甲酯所述之方法，使用（⑻I胺基_四氫吡咯小 基)-[4_(3-苯基丨哚-1-績醯基)_苯基]-曱酮（⑴毫克，〇 249毫莫 耳）製備標題化合物，單離97毫克（77%)白色泡沫物。 MS(m/e)： 504.00 (M+1)； 502.09 (M-1). 實例179 IH4-(3-苯基4丨嗓-1-磺醯基茉甲醯基]一氤四園_3_基-甲基·|_ 胺曱某酸甲酯
藉由類似關於3-[4-(3-苯基丨哚-1-績醯基 >苯甲醯胺基]_一 氮四圜-1-羧酸曱酯所述之方法，使用（3-胺基甲基_一氮四圜 -1_基)-[4-(3-苯基’噪]-續醯基)_苯基 >甲酮（ηι毫克，〇·249毫 莫耳）製備標題化合物，單離99毫克（79%)白色泡沫物。 97226 -149- 200522944 MS (m/e) ： 504.02 (M+l) ； 502.15 (M-l)e 實例180 苯羞4哚-1_石黃醯基V笨甲醯篡1 一氤四圜-3-基1-胺甲 基酸甲酯
藉由類似關於3-[4-(3·苯基丨哚-μ磺醯基）_苯甲醯胺基]一 氮四圜-1-羧酸甲酯所述之方法，使用（3-胺基_一氮四圜+ 基)-[4-(3-苯基嗓·1·續醯基)_苯基]_曱酮⑴丨毫克，〇·249毫莫 耳）製備標題化合物，單離99毫克(79%)白色泡沫物。 MS (m/e)： 489.99 (M+l)； 488.04 (M-l). 芊基）-4-(3-吡啶-3-基4哚小確醯篡彳_苯y醯胺鹽酸鹽 實例183
將N-(4-氟基）-4-(3-蛾丨嗓-1-續醯基）_苯甲醯胺（300毫 克，0.56毫莫耳，1當量）、3-三丁基錫烷基吡啶（Frontier
Scientific® ; 90% ; 230 毫克（0.90) = 210 毫克，0·56 毫莫耳，1.0 當篁）及肆（二苯膦）le (0)(100毫克，0.087毫莫耳，〇·15當量） 在脫氧甲本（3¾升）中合併’並於1〇〇。0下加熱18小時。將反 應溶液轉移至矽膠管柱（125毫米X 25毫米直徑）並溶離 (0-70% EtOAc/己烷），而產生73毫克（27%)自由態胺，為橘色 97226 -150- 200522944 油。使此物質溶於MeOH(5毫升）中，並添加12MHC1水溶液 (2滴）。使此溶液旋轉蒸發（4〇°c )，而產生78毫克（27%)Ν-(4· 氟-爷基)-4-(3^比啶-3-基4哚_ι_磺醯基）_苯甲醯胺鹽酸鹽，為 褐色玻璃物質。MS (m/e) : 485.95 (M+1) ; 484.10 (M-1).
藉由類似實例183之方法，使用2-三丁基錫烷基吡咬 (Frcntiei* Scientific® ; 85%; 250 毫克[〇·85] = 210 毫克，0.58 毫莫耳， 1·〇當量）製備標題化合物，單離1〇9毫克（37%)黃色玻璃物 質。MS (m/e): 485.96 (M+1); 484·10 (Μ-1)· 實例185 邀^基V4_「3_(6-甲氣篡_说嘧-3-基哚小磺醯某]^
F 苯曱酿胺 h3c、〇
將 N-(4-氟；基）_4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]_二氧硼伍圜-2-基 吲哚-1-磺醯基]-苯甲醯胺（〇·534克，ι·〇毫莫耳）、5_溴基·2_曱 97226 -151- 200522944 氧基吡啶（0.155 毫升，ι·2 毫莫耳）及 P(ia2(dppf).CH2a2(0.088 克’ 0·07毫莫耳），在無水DMF (4〇毫升）中合併。添加2M 叫(：〇3(1.40毫升，2.8毫莫耳），並於>12及100°C下加熱4小 時。於環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入Et〇A(>H2〇 中’分離，以H2〇萃取數次，並以鹽水洗滌。使Et0Ac脫水 乾燥（MgS04)，並經過cente®過濾。蒸發，並使用己烷-Et〇Ac 梯度液0-100% EtOAc層析，而得〇·347克（67%)所要之化合物。 MS(M+1)516; (Μ-1)514· 實例186 Κ4·氟-爷基Μ-『3_(6-氟-峨咬-3-基嗓-1-確醯基1-笨曱醯胺
將N-(4-氟-爷基）冰[3-(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吲哚-1·磺醯基]-苯甲醯胺（150毫克，0.28毫莫耳）、5-溴基-2-氟-峨啶(0.05毫升，0.56毫莫耳）、CsF (212毫克，1.4毫莫耳） 及Pd(Ph3P)4(32毫克，0.028毫莫耳），在1·〇毫升DMF與0.100毫 升水中合併。將反應容器抽氣，並放置於氮大氣下。將所 形成之反應物於90度下加熱12小時。將反應物直接裝填至 矽膠上，並藉急驟式管柱層析純化（EtOAc/己烷），而產生98 毫克白色泡沫物（70%)LRMS ·· MH+504.02. 實例187 iJHg-氣-嘧吩-2-基）哚小磺醯某VN_(4-氟-芊基V笨甲醯脸 200522944
將&(4-氟_爷基）冰[3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2>二氧硼伍圜-2-基） W嗓-1-績醯基]-笨甲醯胺（〇·534克，1〇毫莫耳）、2·溴基·5-氣-口塞吩(0·(Μ2毫升，u 毫莫耳）、Pdcl2(dppf)、CH2ci2(〇.〇51 克， 0.069毫莫耳）及KOAc (0.294克，3.0毫莫耳），在無水DMF (22.0 毫升）中合併，於N2下加熱，並在l〇〇°C下攪拌16小時。冷 _ 卻至環境溫度，並倒入Et0Ac-H20混合物中。分離，並將 EtOAc以H20萃取數次，以鹽水洗滌，及脫水乾燥(Mgs〇4) 〇 過濾’並蒸發成油狀殘留物。使產物藉層析純化，使用己 烷-EtOAc 梯度液 〇-l〇〇〇/0 EtOAc，獲得 0.209 克（40%)黏稠油。 TOF MS (M-1) 523.0332. 實例188 4-(3-環丙基·㈣哚小碏醯基氟-芊基V茉甲醯胺
將N-(4_氟-苄基）冰(3-碘-吲哚小磺醯基）-苯甲醯胺（0.50克， 0.94毫莫耳）、環丙基二羥基硼烷(〇·24克，2.8毫莫耳）、三環 己基膦（0.05克，0.18毫莫耳）、磷酸鉀（0.70克，3.30毫莫耳） 及醋酸鈀（0.02克，〇.〇9毫莫耳），在甲苯（15毫升）與水(0.4毫 升）之混合物中合併。於氮氣下加熱至l〇〇°C，歷經18小時， 97226 -153- 200522944 經過石夕藻土過遽，並以EtOAc洗條固體。將EtOAc以飽和 NaHC〇3 (30毫升）洗〉條，然後以Na〗S〇4脫水乾燥，及在真空下 濃縮。於矽膠上藉急驟式管柱純化，以己烷中之0-50% EtOAc 溶離，而得標題化合物（0.25克，60%)。MS (ES) 449.2 (M+l)+， 447.4 (Μ -1)' 實例189 Ν-(4-氣-爷基塞吩-3-基-Η丨嗓-1-礦醯1 甲疏脸
於N2下’將N-(^ 基）-4-(3-峨卜朵-1-續醢基）·苯甲醯胺 (0.534克，1.1毫莫耳）、嘍吩_3_二羥基硼烷（〇154克，125毫 莫耳）、PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10 毫莫耳）及 2MNa2C03(1.32 毫 升，2.64毫莫耳），個別在無水DMF (4〇毫升）中合併。攪拌， 並於81 C及N2下加熱一又半小時。冷卻至環境溫度，並攪 拌過夜。將反應物倒入Et0Ac (15〇毫升）中，並以Η2〇 (3χ 15〇 耄升）萃取。以鹽水洗滌，分離，並使有機層脫水乾燥 (MgSCXO。經過矽藻土過濾，並於迴轉式蒸發器上蒸發濾 液。使用己烷-EtOAc梯度液(M00% Et0Ac層析，獲得〇·352克 (71%)所要之化合物，為灰白色固體。； (M-1) 490.10. 200522944 實例190 基哚小磺醯基甲醯胺
於環境溫度及N2下，將泎(4_氟爷基）·4分碘岬嗓小績醯 基)-苯甲醯胺（268毫克，0.0.50毫莫耳）、2-氣苯基二羥基硼烷 (78.2 毫克，0·50 毫莫耳）、PdCl2(dppf) CH2Cl2(41 毫克，〇 〇5 毫 莫耳）及2M Naz CO3 (0.55毫升，1·1耄莫耳），個別添加至DMF (15.0毫升）中。將反應物加熱至10〇ι，歷經π小時。使反應 物冷卻至環境溫度，並倒入H2〇-EtOAc混合物（2〇〇毫升/100 笔升）中。分離EtOAc ’以％ Ο萃取數次，並以鹽水洗務。 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發濾液。使粗製物質於矽膠 春 上純化，使用梯度液己烷-EtOAc系統，而得〇·ΐ55克（60%產 率H-[3-(2-氣苯基)-吲嗓-1-績醯基]_Ν·(4·氣·节基)_苯甲醯胺：質 譜（m/e)(M_l) 517.0787· 實例191 座窄基Μ-Γ3-(2-氣-外1:g定-3-基丨咕-1·石簧醢基"I-笨甲峡 97226
-155· 200522944 將N-(4-氟-芊基）-4-(3-蛾-巧丨嗓-1-石黃醯基）_苯甲醯胺（300毫 克，0.56毫莫耳）、2-氟基-3-二羥基硼烷比啶（14〇毫克，U2 毫莫耳）、CsF (170毫克，1·12毫莫耳）及二氣雙（三苯膦）把（1〇〇 毫克’ 0.14毫莫耳），在二氧陸圜（2·〇毫升）與水（〇.2〇〇毫升） 中合併。將反應物抽氣’並放置於氮大氣下。將所形成之 反應物在80度油浴中加熱15小時。使反應物冷卻，並經過 短矽膠墊片，以另外之醋酸乙酯過濾。蒸發，並藉急驟式 管柱層析純化（EtOAc/己烷），產生141毫克灰白色泡沫物 (50%) LRMS : MH+503.92. 使用類似所指出參考實例之方法，製備下表3中之磺醯 胺類。 表3 貧例 編號 最後結構 名稱 MS數據 (m/e) (M+H) 參考 實例 194 N-(4-氟-苄基）-4-(3^比咬-4-基-巧| 嗓-1-績酿基）-苯甲醯胺 486.13 189 195 N-(4-氣"·节基）-4-(3-p塞吩-2-基-巧丨 嗓-1-續酿基）-苯曱醯胺 512.73 189 196 N-(4-氣-节基)_ 4-[3-(2-氟苯基)-㈤嗓-1-續酿基]-苯甲醯胺 503.12 189
97226 -156- 200522944 實例 編號 最後結構 名稱 MS數據 (m/e) (M+H) 參考 實例 197 N-(4-氟-爷基)_ 4-[3-(3-敗苯基)-巧丨嗓-1-叾黃酿基]-苯甲醯胺 501.2 190 198 N-(4-氟·字基）-4-[3-(4-氟苯基)-巧丨嗓_1_續酿基]-苯曱醯胺 503.1 189 199 οΛ〇 N-(4-氟-爷基)_ 4-(3-咬°南-3-基丨 哚-1-磺醯基）-苯甲醯胺 475.11 189 200 Ν-(4-氟-爷基)_ 4-(3-鄰-曱苯基-τr5丨嗓-l-績酿基）-苯甲醯胺 499.1 189 201 〇f。： 4-[3-(4-氣苯基）_ 巧丨哚-1-磺醯 基]-N-(4-氟爷 基）-苯甲醯胺 517.08 189 202 Fj〇r/〇^t^ 4-[3-(3-氣苯基）-㈤哚小磺醯 基]-Ν-(4-氟-爷 基）-苯曱醯胺 437.13 189 203 K Qj1^ 、H 〇 N_(4-l -宇基)-4-(3-異 峻 4木 -4-基- 巧丨嗓-1-績酿基）-苯曱醯胺 534.13 185 97226 -157- 200522944 實例 編號 最後結構 名稱 MS數據 (m/e) (M+H) 參考 實例 205 /% CH3 N-(4-氟-爷基）_ 4-(3-間-甲苯基-巧丨τϊ朵-l_績酿基）-苯甲醯胺 499.15 187 206 N-(4-氟-芊基)-4-[3_(3-甲氧基-3· 苯基）_巧丨嗓·1_確 醯基]-苯甲醯胺 515.14 187 208 fjc^«\xsSy) F 〇』 Ν-(4-敗-苹基)-4-(3-呋喃-2-基-蚓 嗓-1-績酿基）-苯甲醯胺 475.11 189 209 〇 FJX«°^r Ν-(4·說-爷基）-4-[3-(5-曱基-嘧吩 -2-基）-啕哚-1-磺 醯基]-苯甲醯胺 505.1 189 210 Ν-(4-氟基亨基)_ 4-(3-對-甲苯基-τI5丨嗓-l-續>酿基）-苯甲醯胺 499.15 185 211 N-(4-氟-爷基)-4-(3-ρ奎^林-6-基-㈤ 哚小磺醯基）-苯曱醯胺 536.14 185 212 4-[3-(4-二曱胺基-苯基）-巧丨嗓-1-石黃 醯基]-N-(4-氟-芊 基）-苯甲醯胺鹽 酸鹽* 550 185 213 N-(4-氟-爷基)-4-[3-(3-|L -批 °定 -4-基）_巧丨嗓-1-續酿 基]-苯甲醯胺 MH+ 503.96 186 97226 -158- 200522944 *使經純化之化合物溶於最少量之四氫呋喃中，冷卻至〇 。(：，並以THF中之i_2當量無水HC1處理s蒸發溶劑，而得最 後之HC1鹽。 實例214 斤(4-氣-卞基）·4·(3-嘴〇定基丨嗓-!_崎酿某、笨甲醢脸
於 90C 下’將 Ν-(4-氟基）-4-[3-(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2]-二氧硼 伍圜-2-基）-吲嗓-1-績醯基]-苯甲醯胺（〇·2〇〇克，〇·374毫莫 耳）、2-溴』密唆(0.282克，1·872毫莫耳）、肆（三苯膦）把(〇)(〇 〇43 克，0.0374毫莫耳）、氟化鉋(〇·282克，1.872毫莫耳）之混合物， 在二氧陸圜中攪拌，直到反應完成為止。使反應物濃縮， 並經由管柱層析純化，使用EtO Ac與己烷之混合物，獲得 0.049 克固體物質（產率=27%):質譜(m/e) : 485.09 (Μ·). 實例215 · 氟-苄基M-(3-嘧啶-5-基4唤磺醯基）笨甲醯胺
藉由類似N-(4-氟4基）-4-(3-嘧啶-2_基，哚-1-磺醯基）-苯曱 醯胺之方法，使用5-溴密啶（〇118克，〇·748毫莫耳）製備標 題化合物’早離0.070克固體（產率=95%)。質譜（m/e): 486·1 (Μ+)· 97226 -159- 200522944 ίϋ216 Ν-(4-氟-苄基）-4_(ϋ 吲啞旙醯基ν笨甲醯胺：事λ]^
將Ν-(4-氟-爷基）-4-(3-嘧啶-5-基-#丨哚-1-磺醯基）-苯曱醯胺 (0.041克，0.084毫莫耳）在二氧陸圜中，與1ΝΗα 一起攪拌， 直到完成為止，並移除溶劑，單離〇 〇26克（產率=61%)。 217 N-(4:氟-苄基M_(3-吨座哚·i•磺醯基笨曱醯胺
F 以N2使DMF脫氣30分鐘。將2_三丁基錫烷基吡畊⑼214 _ 克，〇.58宅莫耳）、N-(4-氟-爷基）-4-(3-蛾一哚小磺醯基）-苯曱 醯胺0.300克，〇·56毫莫耳）及肆（三苯膦）pd⑼(〇 1〇〇克，〇 〇86 毫莫耳）添加至DMF(5.0毫升）中。加熱，並於1〇〇。及化下攪 拌16小時。將反應混合物倒入H2〇_Et〇Ac中。分離Et〇Ac層， 並以H2〇萃取數次，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及經 過石夕藻土過濾。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，而得油狀物。 於栅控彩色顯像管上使用！毫米板層析，並以1% CH3〇H- 97226 -160- 200522944 CH2 (¾溶離，獲得標題化合物。質譜487.丨240 ; 實測值·· 487.1220. 實例218 座(4-氟-事基M-(3-笨基丨嗓·ι_错醯基苯甲醢胺
於100毫升RBF中，使4-(3-苯基4丨哚-1-續醯基）_苯甲酸(2·5 克，6.62毫莫耳）與THF (25毫升）合併。使溶液在冰水浴中冷 卻，並添加4-甲基嗎福啉(〇·73毫升，7.29毫莫耳），接著分次 添加CDMT (1.16克，7.29耄莫耳）。將溶液在冰水浴中授拌一 小時。於0 C下，將4-氟基字胺（〇·83毫升，7.29毫莫耳）在THF (8 宅升）中之溶液’逐滴添加至反應物中。將溶液於下授 拌五小時，並以1NHC1 (50毫升）使反應淬滅。將反應物以 ΜΤΒΕ (2x50毫升）萃取，過濾，並以飽和氯化鈉水溶液（5〇毫 升）洗滌。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮， 而得Ν-(4-氟-苄基）-4-(3-苯基矧哚-μ磺醯基 >苯甲醯胺（2.43 克），為白色固體。HPLC=95.5%，MS(ESI)m/z，發現值 485.1334, 計算值 485.1335 (M+H). ’ 使4克N-(4-氟-苄基>4_(3_笨基μ哚小磺醯基）_苯甲醯胺溶 於15毫升無乙醇中當試樣潤濕時’音振並發現結晶化 作用。於此等結晶上收集粉末繞射圖樣。結晶之特徵表現 97226 -161 - 200522944 為140°C下開始具有熔解展開。 f 例 219 4:(1:環戊基吲哚基)_N_(四氫j喃斗某V茉曱醯脸
攪拌4-(3-環戊基，哚_1_續醯基 >苯甲酸（19.0克，51.43毫莫 耳）在無水THF (250毫升）中之溶液，冷卻至5°C，添加N-甲基 嗎福淋（5.8宅升’ 52.72毫莫耳）與2-氯基-4,6-二甲氧基_1，3,5-三畊（CDMT)(9.0克，51.34毫莫耳）。將混合物於0·5Ό下攪拌1 小時，經由滴液漏斗，添加4-胺基四氫-旅喃（5.8克，57·36毫 莫耳）在無水THF (75毫升）中之溶液。使混合物來到室溫， 擾拌3小時’並冷卻回降至5°C。攪拌混合物，並添加IN HC1 (250毫升），將所形成之溶液添加至分液漏斗中，並以醋酸 乙酯（250毫升）萃取。分離液層，以鹽水（250毫升）洗滌有機 層，並將水層合併，及以醋酸乙酯（250毫升）萃取。將有機 物質合併，並以飽和碳酸氫鈉水溶液(400毫升）洗滌，且使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，獲得泡沫物，溶於最少 二氣甲烷中，並添加至biotage急驟式65M藥筒中。以3 : 2己 烧/醋酸乙酯溶離’提供主要產物，為泡沫物，並乾燥（2〇 毫米Hg ’ 40 C ) ’獲得白色粉末純產物（2〇·3克，87%); 97226 -162- 200522944 MS(ESI) m/z 453 (M+H). 實例220 4-(3-環戊基嗓小續醯基(四氲-岐嘀基甲基）-茉甲醯胺
攪拌4-(3-環戊基_4丨哚-μ石黃醯基)_苯曱酸（19 〇克，51.43毫莫 耳）在無水THF (250毫升）中之經攪拌溶液，於n2下冷卻至5 °C ’添加N-曱基嗎福啉（5.8毫升，52.72毫莫耳）與2_氯基-4,6_ 二甲氧基-1，3,5-三畊（CDMT)(9.0克，51.34毫莫耳）。將混合物 攪拌1小時’並藉由滴液漏斗，添加4-胺基曱基四氫哌喃（6·6 克，57.34毫莫耳）在無水THF (75毫升）中之溶液。使混合物 溫熱至室溫，並攪拌3小時。使混合物冷卻至5°c ,添加in HC1(250毫升），並以醋酸乙酯（250毫升）使所形成之溶液進 行分液處理。將有機層以飽和碳酸氳納水溶液（25〇毫升）、 鹽水（250毫升）萃取，並以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，而得泡 沫物，溶於最少二氣曱烷中，並添加至急驟式65M藥筒中。 以3 · 2己烧/醋酸乙酯溶離，獲得主要產物，為固體，自己 烷過濾，並乾燥（20毫米Hg，40°C)，而得均勻白色固體（2〇5 克，85%); MS(ESI)m/z467(M+l·!)· 97226 -163- 200522944 實例221 環戊基嗓小碏醯基VN-Γ4-氟-字蓋上笨曱醯脖
於裝有架空攪拌器、溫度探針、滴液漏斗及n2管線之5〇() 毫升3-頸圓底燒瓶中，添加無水THF(1〇〇毫升）中之4_(3_環戊 籲 基，哚-1-磺醯基）-苯甲酸（7·8克，21.1毫莫耳）。使溶液冷 卻並於〇 C下授摔’及添加N-甲基嗎福p林，2.4毫升， 21.8毫莫耳）與2-氣基_4,6_二甲氧基-1，3,5_三畊（CDMT，3.7克， 21.1毫莫耳）。將混合物於〇°c下攪拌1小時，並經由滴液漏 斗’添加4-氟基苄胺（2.7毫升，23.6毫莫耳）在無水THF (30毫 升）中之溶液，歷經10分鐘。使所形成之懸浮液來到室溫， 並攪拌3小時。使混合物冷卻至〇。〇，並以iN HC1 (1〇〇毫升） 處理。添加醋酸乙酯（100毫升），並分離液層。使有機層以 儀 硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮成殘留物，此時將其放在一旁。 完全如上文所概述重複此反應，使用4-(3_環戊基4丨哚_μ 續醯基）-苯甲酸（8.8克，23.82毫莫耳）、ΝΜΜ (2.7毫升，24.5 毫莫耳）、CDMT (4.2克，23.9毫莫耳）、4-氟基芊胺（3.1毫升， 27·1毫莫耳）及無水THF (160毫升）。在如前文所述之反應與 處理後’獲得粗製有機殘留物（與得自最初反應之TLC分佈 型態（3 : 2己烷/醋酸乙酯）類似，惟較不純）。使兩種有機 萃液獨立層析（biotage 65Μ，甲苯中之5〇/〇醋酸乙酯），在兩種 97226 -164- 200522944
It况中提供主要成份之分離。此時匯集適當溶離份，並濃 縮成白色泡沫物。使泡沫物乾燥（20毫米Hg，40°c )，提供 白色粉末（14.6 克，68%); MS(ESI) m/z 477 (M+H)。使 20 毫克 4-(3· 壞戊基蚓哚-1-磺醯基）_队…氟彳基卜苯甲醯胺溶於異丙基 醚中，惟底部仍然殘留少量油。將試樣激烈攪拌，直到蒸 發出現且白色粉末形成為止：熔解之展開為113它。 實例222
Ml5-氟^: ^^3-^甲基）冰(3-笨某4哚小石蓊醯某v茉甲醢脸
製造N-(5-氟·峨唆_3_基甲基）·4-(3-苯基卜朵_1_續醯基）·苯甲 醯胺在曱醇中之242.7毫克/毫升溶液。使溶液蒸發至乾涸： 於131°C下展開熔解。 實例223 氟-叫：°定-2-基甲基）-4-(3•笨基-吲嗓-1-石簧醯基V策甲醢胗
於4-(3-苯基4哚-1-磺醯基)·苯甲酸(5·〇克，13.25毫莫耳）與 2-胺基曱基-5-氟基吡啶（二鹽酸鹽）(2.9克，14.57毫莫耳）在無 水二氯甲烷（60毫升）中之正在攪拌混合物内，添加EDCI (3.8 克，19.82毫莫耳）與4-DMAP (6.0克，49.10毫莫耳）。將所形成 97226 •165- 200522944 之溶液於室溫下攪拌過夜，濃縮成糊劑，並於醋酸乙醋（100 毫升）、水（100毫升）及鹽水（100毫升）之間作分液處理。使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮成油。使油溶於二氣甲 烧中，並添加至biotage 65藥筒中。以1 : 1醋酸乙g旨/己烧溶 離，提供純3 (N_(5-氟-吡啶-2-基甲基>4-(3·苯基，哚小續醯 基）-苯曱醯胺之單離，為固體，5.7克（89%): iHNMRpMSO-cy 5 9.32 (t，J = 5·9 Hz，1H)，8.46 (d，J = 2·9 Hz，1H)，8·20 (d，J = 8.3 Hz，2H)， 8.12 (s5 1H)5 8.03 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz5 1H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.62 (dt，J = 2·9, 8·8 Hz，1H)，7.50 (t，J = 7·3 Hz，2H)，7·39 (m，4H)，4.50 (d， J = 5.9 Hz, 2H) ； MS(ESI) m/z 486 (M+H). 實例224 啶_3-某甲篡n(3_笨基判哚-l-石蕾醯某V草y醢松
於4-(3-苯基4哚-1-磺醯基)-苯甲酸(5·〇克，13.25毫莫耳）與 _ 2-胺基甲基冰氟基吡啶（2·9克，14.57毫莫耳）在無水二氣甲烷 (6〇毫升）中之正在攪拌混合物内，添加EDCI (3.8克，19.82毫 莫耳）與4-DMAP (6.0克，49.10毫莫耳）。將所形成之溶液於室 溫下擾拌過夜，並濃縮成油。使油於醋酸乙酯（100毫升）、 水（100毫升）及鹽水（100毫升）之間作分液處理。將水層合 併’並以二氯甲烷（100毫升）逆萃取，及使有機物質以硫酸 納脫水乾燥。濃縮，而得油狀物，並溶於二氯甲烷中，且 添加至biotage 65藥筒中。以3 : 2醋酸乙酯/己烷溶離，逐漸 97226 -166· 200522944 增加至4 : 1醋酸乙酯/己烷，獲得主要產物，為泡沫物，發 現其係為均勻3 (N-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-4-(3-笨基-吲哚小續 醯基）_苯甲醯胺，5.6 克（87%) ; iHNMRpMSOO 5 9.28(t，J = 5.9 Hz? 1H), 8.44 (d5 J = 2.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)5 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d? J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7·8 Hz，1H)，7.72 (d，J = 7·3 Hz，2H)，7.60 (m，1H)，7.49 (t，J = 7.3 Hz，2H)， 7.39 (m, 3H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H) ； MS(ESI) m/z 486 (M+H). 實例226 N-(4-氟-爷基）-4-(3-笨基^比g各并|~2,3_bMb °定·1_確醯基）·茉甲酿胺
於Ν2下，將3-苯基-1Η-吡咯并[2,3-吵比啶（178毫克，0.915毫 莫耳，1.0當量）以2毫升DMF溶液，慢慢添加至含有1毫升 DMF溶液中之第三-丁醇鉀（108毫克，0.961毫莫耳，1.05當量） 之燒瓶内。將溶液攪拌5分鐘。以3毫升DMF溶液慢慢添加 氣化4-(4-氟-爷基胺甲醯基)-苯磺醯(300毫克，0.915毫莫耳， 1.0當量）。將反應物於室溫下攪拌18小時。汽提反應溶劑， 並於矽膠層析上純化，而得N-(4-氟-宇基）-4-(3-苯基-吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-磺醯基）-苯甲醯胺（82毫克，18%產率）。質譜 (m/e)： 485.94 (MH+). 200522944 腿-氟节基）_4-13_(2-六-乙醯基θ丨嗓-1-碏醯基V 笨甲醯膝
F 於Ν2下，將1_(1Η-吲嗓-3-基）_2•六氫吡啶-1-基·乙酮（丨99毫 克，0.821毫莫耳，1·〇當量）以2毫升DMF溶液，慢慢添加至 含有氫化鈉（36毫克，於油上之6〇重量％，〇·9〇3毫莫耳，“ 當量）在2毫升DMF溶液中之燒瓶内。將溶液攪拌5分鐘。以 3¾升DMF溶液慢慢添加氯化忝(4_氟彳基胺曱醯基苯磺醯 (2%毫克，0.903毫莫耳，u當量）。將反應物於室溫下攪拌 18小時。汽提反應溶劑，並於矽膠層析上純化，獲得n_(4_ 氟-下基）-4-[3-(2-/、氫吡啶+基_乙醯基丨哚小磺醯基]-笨曱 醯胺（249毫克，57%產率）。質譜(j^) : 534 (MH+). 實例229 4-(3-環立基-^基VN•⑷氟考基）_茉甲醯脸
將4-氟夺胺（72毫克，〇·574毫莫耳，u當量），接著是三 乙胺（343耄克，0.472毫升，3 39毫莫耳，6 5當量），添加至
^ F 97226 -168- 200522944 4_(3-環己基蚓哚-i-績醯基）_苯甲酸(2〇〇毫克，〇·521毫莫耳，i 當量）之CH2%溶液（8毫升）中。添加六氟磷酸笨并***心 基氧基參（二甲胺基)鱗（231毫克，0.521毫莫耳，1當量），並 於室溫下攪拌16小時。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，並使 粗製物藉矽膠層析純化，而得4-(3-環己基，哚-1-續醯基）· N-(4-氟-苄基）-苯甲醯胺（232毫克，99%產率）。質譜（j^e): 490.92 (MH+). 4-13-環己基4丨哚_1_磺醯基VN-(四氫-政喃_4_某甲基苯甲醯胗 實例230
使用類似關於4-(3-環己基丨嗓-1-續醯基）_N-(4-氟-节基）_苯 甲醯胺之程序，獲得275毫克（100%產率）標題化合物··質譜 (m/e)： 480.97 (MH+). 4-(3-¾己基-Η丨嗓-1-績醯基）_N-(四氧瓜喊-4_基茉甲酿脸 實例231
使用類似關於4-(3-環己基丨嗓-1·續醯基·竿基）-笨 曱醯胺之程序，獲得198毫克（71%產率）標題化合物：質譜 (m/e)： 466.94 (MH+). 97226 -169- 200522944 Ψ PI 232
443-(3,3-二氟·璟尨某V州哚——·
茉甲醯I
將四氫-卩底喃-4-基胺（62宅克’ 0.0610毫莫耳，11合量）與一 乙胺（365毫克，3.6毫莫耳，6.5當量）之2毫升CH2Cl2溶液， 添加至4_[3_(3,3_一氟-¾戊基）-θ|嗓_1_績酿基]_苯甲酸之2毫升 0¾¾溶液中。添加六氟磷酸苯并***+基氧基參（二甲胺 基)鎸（245毫克，0.555毫莫耳，1·〇當量），並將反應物於室溫 下攪拌18小時。於迴轉式蒸發器上移除揮發性物質，並藉 石夕膠層析純化’接著是SCX離子性層析，獲得4_[3_(3,3_二氟-環戊基）-啕哚小磺醯基]_Ν-〇氫_喊喃_4_基）_苯甲醯胺（240毫 克，89% 產率）。質譜(m/e) : 489.71 (ΜΗ+). 實例233 97226 iJ3-(3,3-二氟-環戊基）_啕哚_ι_磺醯某i-N_r四氣-哌喃冬基甲 基V茉甲醯脸
使用類似關於4-[3-(3,3·二氟·環戊基X哚小績醯基]斗(四 •170- 200522944 氫-哌喃斗基）-苯甲醯胺之程序，使用C-(四氫-哌喃斗基）-甲胺 替代四氫-哌喃-4-基胺，獲得4-[3-(3,3-二氟-環戊基)-吲哚小續 醯基]-Ν-(四氫-哌喃-4-基甲基）_苯甲醯胺（280毫克，100%產 率）。質譜（m/e) : 503.98 (ΜΗ+)· 實例234 N-(4-氟基-3-甲氣基-爷基）-4-(3-六氫ΐχ比咬-1-基丨嗓-1-崎酿某 笨甲醯胺鹽酸鹽
•HCI 將KotBu (211毫克’ 1·88宅莫耳）添加至3_六氫Ρ比淀_ι·基心Η_ W哚（299毫克，1.49毫莫耳）在二氧陸圜（15毫升）中之溶液 内。將黃色溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後以氣化4_(4-氟基 -3-甲氧基-爷基胺甲醯基）-苯磺醯（56〇毫克，156毫莫耳）處 理。將溶液於室溫下再攪拌2小時，接著以Et〇Ac (5〇毫升）_ 稀釋，並以飽和NaHC〇3(25毫升）洗滌。移除有機相，並以 另外之EtOAc (50毫升）萃取水層。將有機溶液合併，以他2 s〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉急驟式層析純化 (3X) ’使用特大矽膠管柱與100%己烷至4〇%Et〇Ac/己烷之梯 度液。使含有純物質之溶離份濃縮，然後再溶於CH2Ci2(i〇 毫升）中，並以4MHC1/二氧陸圜（0.5毫升）處理。過濾灰白色 沉殿物，並於真空下乾燥，而得標題化合物，為白色粉末 ⑷7毫克）。MS㈣52Z1 (綱)+，㈣52〇 2㈣,h麵(伽職，- 97226 -171 - 200522944 DMSO-d6) : 6 9.19 (m，1H)，8,03 (d，2H，J = 8.4)，7_97 (m，1H)，7.95 (d， 2H，J = 8.4)，7.61 (d，1H，J = 7·5)5 7_37 (t，1H，J = 7.6)，7.26 (t，2H，J = 7.5)， 7.06-7.13 (m? 2H)? 6.81 (m5 1H), 6.12 (brs, 1H), 4.39 (d5 2H, J = 5.7), 3.78 (s5 3H)，3.06 (s，4H)，1·72 (s，4H)，1.56 (s，2H)· 實例240 4-_|[4-(3-苯基丨嗓-1-石黃醢基）-笨甲醯胺基1-甲基}-N，N-二曱基- 笨甲醯胺
將4-{[4-(3-苯基丨嗓-1-績醯基)-苯甲醯胺基]_甲基卜苯曱酸 (0.489毫莫耳）與二曱胺（〇·587毫莫耳）及EDC (0.733毫莫耳）， 一起在5毫升二氣甲烧中合併，並擾拌15小時。稀釋反應 物，並以1NHC1洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，並濃縮。 使殘留物經由管柱層析，以醋酸乙S旨與二氣甲烧之混合物 純化，單離0.040克（15.2%)標題化合物：MS ES+ 537.95 ; MS ES'536.08. 一般實例241 EDC偶合 將胺（0.809毫莫耳），苯甲酸，例如‘(3-環戊基_4丨唑-；1-續醯 基)-苯曱酸(0.539毫莫耳），EDC (0.809毫莫耳），在5毫升二氯 甲烷中合併’並攪拌15小時。將反應混合物稀釋，並以1N HC1洗滌。使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，並濃縮。使殘留 97226 -172- 200522944 物經由管柱層析純化，使用醋酸乙酯與二氯甲烷之混合物。 藉由基本上按照一般實例241，製備下列化合物。
實例 編號 最後化合物之結構與 名稱 ’、 胺起始物質 之名稱 MS ES+/ MSES- %產率 242 石。& 4-(3-環戊基卜坐小續醯 基）-Ν_(4-敗-爷基）苯甲醢脖 4-敗-节胺 478.30/ 476.50 60 243 4-(3-環戊基，唑小續酿 基）-N-(IZ3氫-喊喃-4-基）-笨 甲醯胺 四氫-喊喃-4-基胺 454.00/ 452.20 46 244 4-(3-環戊基“5卜坐-1-確醢 基）-N·(四氫·嗓喃_4_基甲 基）-苯甲醯胺 C-(四氫-哌喃-4-基）-曱胺 ———__ 468.00/ 466.20 38 245 4-(3-環戊基-㈤唑續酸 基）-Ν-異丁基-笨曱醢脸 異丁基胺 426.00/ 424.20 47 246 Π /=\ 兩基- 甲基胺 424.00/ 422.20 47 ---— J
97226 -173- 200522944 實例 編號 最後化合物之結構與 名稱 胺起始 之名稱 ' MS ES+/ MSES- %產率 4-(3-環戊基·巧丨嗤-1-績酿 基）環丙基甲基-苯曱醯胺 ............... 247 h3on户0 ch3 4-{[4-(3_苯基巧1嗓-1_續酿 基）-苯甲醯胺基]-曱基 N，N-二曱基-苯曱醯胺 二曱胺S 537.95/ 536.08 15.2 二般實例248
Bop偶合 將胺（0.525愛莫耳）、BOP (0.421毫莫耳）、三乙胺（1仍毫莫 耳）及適當苯甲酸(0.350毫莫耳）合併，並在5毫升二氣甲烧 中攪拌4小時。使反應物濃縮，並經由管柱層析純化，使用 醋酸乙酯與二氣甲烷之混合物。 藉由基本上按照一般實例248，製備下列化合物。 實例 編號 最後化合物之結構 與名稱 胺起始物質 之名稱 MS ES+/ MS ES- %產率 249 (R)-4-(3-環戊基，唑小磺 醯基）1(四氫_吱喃-2-基甲 基）-苯甲醯胺 (R)-C-(四氫-吱喃-2-基）-甲胺 454.00/ 452.20 80 97226 -174- 200522944 實例 編5虎 隶後化合物之結構 與名稱 胺起始物質 之名稱 MS ES+/ MS ES- %產率 250 (S)-4-(3環戊基-巧卜坐小石黃 醯基）->1-(四氫-味喃-2-基甲 基）-苯甲醯胺 (S)-C-(四氫 _ 呋喃-2-基）_ 甲胺 454.00/ 452.10 75 252 4-[3-(四鼠-旅喃_4_基）-巧丨嗓 •1-石黃醢基]_Ν-(ιζ3氫·喊喃-2-基甲基）_苯甲醯胺 C-(四氫展喃 -2-基）-甲胺 483.00/ 481.10 10.9 一般實例253
EDC-DMAP 將胺（0.300毫莫耳）、適當苯甲酸（Moo毫莫耳）、DMAp (0.300毫莫耳）及EDC (0.450毫莫耳）在5毫升二氣甲烧中合 併’並授拌直到反應完成為止。將反應物稀釋，並以IN HC1 洗務。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，並濃縮。使殘留物經由 官柱層析’以醋酸乙醋與二乳甲烧之混合物純化。 藉由基本上按照一般實例253，製備下列化合物。 97226 -175- 200522944 實例 編號 最後化合物之結構Μ名 稱 ’、 胺起始物質 之名稱 MS ES+/ MSES- %產率 254 (R)_N-[l_(4-|t 苯基）-四氫 p比 17各-3-基]-4-(3-苯基-巧丨嗓-ΐ_ 磺醯基）-苯甲醯胺 (R)-1-(4-氟苯 基）-四氫吡 咯-3-基胺 539.97/ 538.23 52 254a ⑻-Ν-[1·(4-氣苯基）-四氫外匕 咯-3-基]-4-(3_苯基，哚-1- 磺醯基）-苯甲醯胺 (S)_l-(4-|t 苯 基）-四氫口比 咯-3-基胺 52 255 ^ ^n-Of [3-(4•氟苯基胺基）-一氮四 圜-1-基]-[4-(3-苯基-巧丨嗓-1- 磺醯基)-苯基]-甲_ 一氮四圜-3-基-(4- IL笨 基）_胺 525.96 12.4 256 4-(3-苯基-p?丨嗓-1-績酿基）· N-(四氫-哌喃-2-基甲基)-笨 甲醯胺 C-(四氫·喊σ南 -2-基）-甲胺 474.99 19 257 4-(3-環戊基W丨哚-1-磺醯 基）-N-(izg氫-哌喃-2-基甲 基）-苯甲醯胺 C-(四氫-喊喃 -2-基）-甲胺 466.94/ 465.10 81.2 97226 -176- 200522944 膏例257a 4-(3-確戊·沔丨嗓基yN彳四氫_威喃_2_某y基茉甲醯胺 異構物1
於8x29公分ChiralpakAD管柱上，分離4-(3-環戊基4哚小 石黃醯基)-N-(四氫-喊喃_2_基甲基)_苯甲醯胺之外消旋物，並使 用100% 3A (無水乙醇）作為流動相，3〇〇毫升/分鐘流率，及 220毫微米下之UV偵測。於4·6 X 150毫米ChiralPak AD-H管柱上 为析，以100% 3A作為流動相，〇·6毫升/分鐘流率，及219毫 微米下之uv偵測，而得異構物丨之單離，其係在126分鐘時 溶離出。MSES+466.98 MS ES-465.07. 實例257b 4ι(3-環戊基4丨哚小績醯基）氫岐嘀_2_篡甲其)_笨甲醯胺 異構物2
於8x29公分ChiralpakAD管柱上，分離4_(3-環戊基4哚小 石黃酿基）-N-(四氫-哌喃-2-基甲基）-苯甲醯胺之外消旋物，以 97226 -177- 200522944 100% 3A (無水乙醇）作為流動相，300毫升/分鐘流率，及220 毫微米下之UV偵測。於4.6x150毫米ChiralPak AD-H管柱上分 析，以100% 3A作為流動相，0.6毫升/分鐘流率，及219毫微 米下之UV偵測，獲得異構物2之單離，MS ES+467.0MS ES-465.1，在18.8分鐘時溶離出。 實例259 4·(3·環成某41哚小碏醯某VN-吡啶-3-基甲基·笨甲醯胺
於4-(3-環戊基·吲哚小磺醯基）-苯甲酸（0.188克，0.50毫莫 耳）、PyBOP (0.0.288克，0.50毫莫耳）及3-胺基比啶（0.063克， 0.59毫莫耳）在無水CH2C12(10毫升）中之正在攪拌混合物 内，於N2下，添加Hunig氏驗（0.148克，0.200毫升，1·11毫莫 耳）。將反應物於環境溫度下攪拌過夜，並在迴轉式蒸發器 上蒸發。使殘留物於ISC0系統上層析，使用40克管柱與己 烷-EtOAc梯度液系統（〇_1〇〇〇/0)，而得〇 〇48克標題化合物，為 白色泡沫物：質譜（m/e)(M+H) 460.1697 ;實測值460.1681. 實例260 4-(3-環立玉啕嗓-1_石蕾醯基）-N-ITRVH四I咭喃_2_篡彳甲卑1 笨甲醯胺 97226 -178- 200522944
將1-(3-二甲胺基丙基>3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC ; 98 毫克，0_51毫莫耳，1.5當量）與4-(二甲胺基）峨啶(DMAP ; 70 毫克，〇_57毫莫耳，1.7當量），添加至4-(3-環戊基啕哚小續 醯基）苯甲酸（126毫克，0.341毫莫耳，1當量）與(R)-(-)-四氫呋 喃甲基胺（Aldrich ; 140微升，140毫克，1.4毫莫耳，4·0當量） 在無水CH2C12(1毫升）中之溶液内。攪拌16小時後，將反應 溶液轉移至矽膠管柱（80毫米X 20毫米直徑），並溶離（10-45% £1〇八〇/己烷），獲得24毫克（16%)4-(3-環戊基<哚-1-磺醯 基)-N-[(R)-l-〇zg氫呋喃-2-基）甲基]苯曱醯胺，為白色泡沫物。 MS (m/e) ： 452.96 (M+l) ； 451.14 (M-l). 實例261 4-(3-笨基W嗓-1-石蓊醯基四氪呋喃-3-基甲某）茉甲醯胺
將六氟磷酸苯并***-1-基氧基參（二甲胺基)鎸（2·2克，5 〇 毫莫耳’ L5當量）添加至4_(3-苯基蚓哚小磺醯基）_苯甲酸 (1.23克’ 3.26毫莫耳，1當量）、（四氫_吱喃|基)_甲胺（331毫 克’ 3.27毫莫耳，1_〇當量）及三乙胺（2·3毫升，L7克，17毫 莫耳’ 5.0當量）在無水ch2C12(12毫升）中之溶液内。1小時 後’使反應溶液旋轉蒸發，並將所形成之殘留物轉移至矽 97226 -179- 200522944 膠管柱（235毫米χ 35毫米直徑），及溶離（50-90% EtOAc/己 烷）。這產生486毫克（32.4%)外消旋-4-(3-苯基·啕哚-1-磺醯 基）-N-(四氫-呋喃-3-基甲基）·苯甲醯胺，為黃色泡沫物。 MS(m/e)： 460.96 (M+1)； 459.04 (M-1). 實例261a 4-(3-笨基W哚-1-碏醯基(四氫4喃-3-基甲基）茉曱醯胺 異構物1
分離外消旋-4-(3-苯基哚小磺醯基）-N-(四氫-呋喃-3-基甲 基)-苯甲醯胺之對掌異構物（470毫克），使用Chrialpak AD-H管 柱（4.6x150毫米），以95%EtOH/MeOH，於0.6毫升/分鐘下， 在9.8分鐘下收集吸收峰，接著旋轉蒸發，而得154毫克 (32.8%) 4-(3-苯基吲哚-1-磺醯基）界(四氫呋喃-3-基甲基）苯甲 醯胺異構物 1。MS (m/e) : 460.96 (M+1) ; 459.03 (M-1). 實例261b 苯基蚓哚-1·碏醯基VN-(四氫呋喃-3_基甲某戍甲醯胺 異構物2
为離外消旋-4-(3-苯基丨嗓-1_績醯基(四氫-咬σ南-3-基甲 基）-苯曱醯胺之對掌異構物（470毫克），使用Chrialpak AD-H管 97226 -180- 200522944 柱（4·6χ150毫米），以95%EtOH/MeOH，於〇·6毫升/分鐘下， 在12.6分鐘下收集吸收峰，接著旋轉蒸發，獲得156毫克 (33.2%) 4-(3-苯基吲哚+磺醯基）_N<四氫呋喃冰基甲基）苯甲 醯胺異構物 2。MS(m/e): 460.96 (M+1); 459.04 (M-1)· 實例265 (li塞甲基一氦•四笨基判哚_1_確醯η篡！甲酮
使一氮四圜-1，3-二羧酸單-第三_丁酯（3〇〇毫克，15〇毫莫 耳）溶於THF (5·0毫升）中，並以氫化鋰鋁（1〇 μ，在***中， 3.0毫升’ 3.0毫莫耳）處理。攪拌18小時，以3 〇毫升1〇M Na〇H 使反應、/卒滅’以醚稀釋，經過矽藻土過濾，及蒸發。將所 形成之3-經甲基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯以1〇毫升三氟 醋酸處理20分鐘，並蒸發。使用此物質，而無需進一步純 化。將4-(3•苯基·令朵-1-續醯基苯甲酸（1〇〇毫克，〇·26毫莫耳） 與所形成之一氮四圜-3·基·甲醇，在二氣曱烷（ι·〇毫升）與三 乙胺（0.100毫升，〇·717毫莫耳，過量）中合併，並於室溫下， 添加六氟磷酸苯并***-1-基氧基參（二甲胺基）鎸（Β〇ρ試劑） (150毫克，0.33毫莫耳，過量）。攪拌30分鐘，蒸發，並將 整個反應物直接裝填至預填充之矽膠管柱上，及藉急驟式 管柱層析純化（EtOAc/己烷），而得41毫克（3-羥甲基·一氮四圜 -1-基）-[4-(3-苯基-啕哚小磺醯基）·苯基 > 甲酮，為白色固體 (35%)。LRMS ·· MH+447.2. 97226 -181 - 200522944 實例266 4z(3〈戍基黃醯基VN_(四氫·成喃_4_基甲某苯甲醯胺
於12升RBF中，添加4-(3_環戊基，哚+磺醯基苯甲酸 _ (400克’ 1.084莫耳）與丁扭^上升），並使溶液冷卻至穴，及 添加4-甲基嗎福啉（121克，1192莫耳）。添加CDMT (2〇9克， U92莫耳），歷經5分鐘期間，並於5°C下攪拌1小時。於 5°C下’逐滴添加4-胺基甲基四氫哌喃（150克，υοο莫耳）與 THF (500毫升）之溶液，歷經1小時期間。移除冷卻浴，並將 反應物攪拌75分鐘。使溶液冷卻至i〇°c，並以1NHC1(4升） 使反應淬滅。添加醋酸乙酯（2.5升）、DI水（2升），並以醋酸 乙酯（2升）逆萃取水層。將有機層以飽和碳酸氫鈉（3升）、 義 鹽水（3升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃 縮，獲得575克油/泡沫物。使粗製物質藉矽膠填充柱過濾 純化’並在曱醇（2升）中配成漿液，歷經2小時。使漿液冷 卻至5°C，攪拌2小時，過濾，以曱醇（0.5升）沖洗，及於45 °C下，在真空烘箱中乾燥，提供485克白色固體（產率=96%) 標題化合物，展現兩種熔解，一種在136-138°C下，而第二 種在 153-155°C 下。 97226 -182- 200522944 實例267
於22升RBF中，添加4-(3-環戊基丨哚-1-磺醯基 >苯甲酸籲 (435克’ 1.177莫耳）與THF(4升），並使溶液冷卻至亿，及添 加4-曱基嗎福琳（131克，1.295莫耳）。以一份添加CDMT (227 克’ 1.295莫耳）’並於5°C下授拌1小時。於5°C下，逐滴添 加4-氟基苄胺（162克，1.295莫耳）與THF (500毫升）之溶液， 歷經1小時期間。移除冷卻浴，並將反應物擾拌12〇分鐘。 使溶液冷卻至l〇°C，並以1NHC1(4升）使反應淬滅。添加醋 酸乙酯（3升）、DI水（3升），並以醋酸乙酯（3升）逆萃取水層。 將有機層以飽和碳酸氫鈉（3升）、鹽水（3升）洗滌，以硫酸 ® 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，而得575克琥珀色油 /泡沫物。使粗製物質藉矽膠填充柱過濾純化，並在甲醇(2 升）中配成漿液，歷經17小時。使漿液冷卻至5°C，攪拌1 小時，過濾，以甲醇（0_75升）沖洗，並於45°C下，在真空烘 箱中乾燥，提供450克白色固體（產率=80.2%)標題化合物， 具有單一熔解，範圍為 118°C 至 121°C ; WNMMDMSO) 5 9.2(t， 1H)，8·1 (m，2H)，7·95 (m，2H)，7.9 (d，1H)，7.6 (d，1H)，7.5 (s，1H)，7.3 (m， 97226 -183- 200522944 4H)，7.1 (t，2H)，4·4 (dd，2H)，3·1 (t，1Η)，2·05 (m，2H)，1.7 (m，6H)· % 理論 值 C 68.0484 Η 5.2876 N 5.8781 % 實測值 C 68.01 Η 5.13 N 5·88. 實例268 4-(3-環戊基-巧哚小石篑醯基VN-吡啶-3-基-甲基-茉甲醯胺
攪拌4-(3-環戊基丨哚-1-績醯基)_苯甲酸(〇188克，〇·5〇毫莫 耳）、PyBOP (0·0·288克，0.50毫莫耳）及胺基比啶(〇 〇63克， 〇·59毫莫耳）在無水CH2C12(10毫升）中之混合物，於ν2下添加 Hunig氏驗（0.148克，0.200毫升，ι·ιι毫莫耳）。將反應物於環 境溫度下攪拌過夜，並在迴轉式蒸發器上蒸發。使殘留物 於ISCO上層析，使用40克管柱與己烷_Et〇Ac梯度液系統 (0-100%)，獲得0.048克標題化合物，為白色泡沫物。質譜 (m/e)(M+H) 460.1697 ;實測值 460.1681. ij^L269 4-(3-環戊基朵土續異丁基甲醯脍 97226 -184- 200522944
.1 H3C CH3 攪拌4-(3-環戊基4哚-1-續醯基)-苯甲酸(〇163克，〇·44毫莫 耳）、PyBOP(0.226克，〇·51毫莫耳）及異丁基胺（〇·〇38克，〇52 宅莫耳）在無水CH2C12(10毫升）中之混合物，於ν2下添加 參 Hunig氏鹼（0.148克’ 〇·1ΐ毫莫耳）。將反應物於環境溫度下攪 拌過夜’並在迴轉式蒸發器上蒸發。使殘留物於ISC〇上層 析，使用40克管柱與己烷_Et0Ac梯度液系統（(M〇〇%)，而得 0·110克標題化合物，為白色泡沫物。質譜(牆獅+印425 1899; 實測值460.1925. 實例270 ΜϋΑ -y棊）-土立-異丙某4唤小旙醯基私茉甲醯胺
授摔3_異丙基Θ丨嗓在無水DMF (20毫升）中之混合物，於Ν2 下逐滴添加第三-丁醇鉀1·0Μ(1.2毫升，1·2毫莫耳）。將所形 97226 -185- 200522944 成之溶液於環境溫度下攪拌30分鐘。分次添加氣化4_(4-氟-;基胺甲醯基）-苯磺醯（0·360克，hl毫莫耳），並將所形成之 混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入EtOAc_H2〇混合物中。 分離EtOAc層，以H20萃取，以鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS04) 。過濾’並蒸發，獲得粗產物。於ISC0上層析，以己烷-Et〇Ac 溶離，而得白色固體（〇.15〇克）。質譜（m/eXM+H) 451 1492 ; 實測值451.1488. 實例271 N-環丙基甲基-4-(3-異丙某-吲哚小磺醯基V笨曱醯胺
攪拌4-(3-異丙基，哚-1_續醯基)_苯甲酸(〇·ΐ81克，0.53毫莫 耳）、PyBOP (0.243克，0.55毫莫耳）及環丙基甲胺（0.064克，0.59 毫莫耳）在CH2 Cl2 (20毫升）中之混合物，於N2下添加Hunig氏 鹼(0.28毫升，1.62毫莫耳）。將所形成之混合物於環境溫度 下攪拌過夜。將反應物以H20萃取，以鹽水洗滌，脫水乾 燥（MgS04)，過濾，蒸發，及使用己烷_EtOAc(0-100%)層析， 獲得0.183克標題化合物，為灰白色固體··質譜（m/e)(M+H) 397.1593;實測值 397.1586. 200522944
於0至rc及N2下，將4_(3·環戊基-啊·μ續酿基）娜务 爷基)·苯甲醯胺（0.152克，0.319毫莫耳）分次添加至NaCNBH3 (〇·〇%克，L52毫莫耳）在TFA中之正在攪拌混合物内。將混 合物於0-5°C下攪拌15分鐘，使其溫熱至環境溫度，並添加 另外0.096克NaCNBH3。將所形成之黃色溶液於環境溫度下攪 拌2小時，以H2〇(13.0毫升）稀釋，並攪拌過夜。將反應混 合物倒入EtOAc (100耄升）中。分離EtOAc，以Η2 Ο、5% NaHC03 萃取’並以鹽水洗滌。分離EtOAc，脫水乾燥（MgS〇4)，過 滤，及蒸發，獲得玻璃物質。於層析板上層析，以Et〇Ac-己烧3 : 7溶離，而得0.060克標題化合物：質譜（j^xm+h) 479.1805;實測值479.1788. 實例273 N-(4-氟-茶基）-4-(3-曱基-2,3-二氫㈤嗓小，醯基策甲醯胺 97226 -187- 200522944
於0至5°C及N2下’將N-(4-敗基）_4·(3-甲基饲哚小續酿 基）-苯甲醯胺（0.106克’ 0.25毫莫耳）分次添加至NaCNBH3 (0.074克，1.2毫莫耳）在TFA(5.0毫升）中之正在攪拌混合物3 · 内。將混合物於0-5°C下攪拌15分鐘，使其溫熱至環境溫度， 並攪拌1小時。添加NaCNBH3(0.074克，1·2毫莫耳），並將反 應物攪拌2小時，以Η2〇(13·0毫升）稀釋，並按上文實例中 所述處理。層析，並以EtOAc-己烷（0-50%)溶離，獲得〇.〇75 克標題化合物：質譜（m/e)(M+H) 425.1335 ;實測值425.1341. 實例274 狀-卞基笨基-2,3-二氫卜朵_1·確醯基苯曱醯胳
於N2下’將3-笨基_2,3_二氫-1H-吲哚（0.233克，1.19毫莫耳）、 氣化4-(4遗4基胺曱醯基 >苯磺醯（1當量）、(〇·5〇毫升， 〇.36 克 ’ 157 毫莫耳）、DMAP (0.015 克，0.123 毫莫耳），在 CH2C12 (45笔升）中授拌過夜。將CH2C12稀釋至150毫升，並倒入飽 和NaHC〇3溶液（5〇毫升）中，及攪拌15分鐘。分離有機層， 97226 •188- 200522944 並以H2〇 (100毫升）洗滌，以1NHC1 (2x75毫升）萃取，以鹽水 洗滌，分離，及脫水乾燥（MgS〇4)。過濾，並蒸發，接著在 ISCO上層析，使用40克石夕膠管柱，及以EtOAc-己燒（90-100%) 溶離，而得0.33克外消旋化合物。 實例274a N-(4-氣·字基）-4-(3-苯基-2,3-二氫-41嗓-1-石簧醯某v苯甲酿脸 異構物1
於chiracel 0D (管柱90.46x25公分）上，經由層析分離，將N-(4_ 氣-卞基）-4-(3-苯基-2,3-二氫丨嗓-1-績酿基）-笨甲酿胺分離 (EtOAo己烷90-100%) 1.0毫升/分鐘，獲得（異構物1)(0·60克） 滯留時間5.45分鐘。 實例274b N-(4-氣-字基）_4·(3-笨基_2,3-二氫-Η丨嗓-1-石簧酿基苯甲酿胳: 異構物2
於chiracel 0D (管柱90.46x25公分）上，經由層析分離，繼續 分離實例274a (EtOAc-己烷（90-100%) 1.0毫升/分鐘，而得（異構 物2)(0.61克）滯留時間7.21分鐘。 97226 -189- 200522944 實例275 4-「3-(3-氛基-笨基嗓-1_確酿基氟某V苯甲疏脸
攪拌N-(4-氟·爷基）-4-{3_(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2· 基)-4丨哚小績醯基卜苯甲醯胺（0.267克，0·50毫莫耳）、3-溴基 苯曱腈(0.160 克，0.55 毫莫耳）、PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.032 克，0.039 毫莫耳）及2MNa2C〇3(0.50毫升，1·〇毫莫耳），並於81°C及N2 下’在二氧陸圜（20毫升）中加熱6小時。濃縮反應物，並使 殘留物於ISCO上層析，使用12克矽膠管柱，及以己烷-Et〇Ac (0_100%)溶離，而得標題化合物，為淡黃褐色泡沫物〇1〇〇 克。質譜(m/e)(M+H) 510.1288;實測值51〇1283. 實例276 吐(4:氣-苄基磺醯基v茉曱醯生
97226 200522944 基）-吲哚-1-磺醯基卜苯甲醯胺（0.267克，0.50毫莫耳）、2-漠基 嘧唑（0.090 克，0.55 毫莫耳）、PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.032 克，0.039 毫莫耳）及2MNa2CO3(0.25毫升，0.50毫莫耳），並於99°C及化 下，在二氧陸圜（20毫升）中加熱14小時。使反應混合物濃 縮至乾涸，並使殘留物於ISCO上層析，使用12克矽膠管柱， 及以己烧-EtOAc (5-100%)溶離’獲得標題化合物，為白色固 體。質譜（m/e)(M+H) 492.0852 ;實測值 492.0848. 實例277 環戊基4哚-1-碰醯基·被啶-2-基-甲基茉甲醯胺
於N2下，攪拌4-(3-環戊基，哚-1·磺醯基）-苯甲酸（0.767 克，0.21毫莫耳）、0(5-氟-p比啶·2-基)-甲胺（0.041克，0.25毫莫 耳）及EDC (0.063克，0.33毫莫耳）在無水CH2C12(15毫升）中之 混合物，並添加DMAP (0.061克，〇_5〇毫莫耳）。將所形成之 混合物於環境溫度下攪拌72小時。以CH2C12將反應混合物 稀釋至50毫升，相繼以H20、INNaOH及鹽水洗滌。使有機 層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得〇·ΐ89克粗產物。 於ISCO上層析，使用12克管柱，並以己烷-EtOAc (0-100%)溶 離，獲得標題化合物0.60克，為泡沫物··對C26H24FN303之 計算值：C，65·39; H，5.066, N，8.79·實測值：C，65.50, H，5.26, N，8.61 實例 CB1與CB2GTPr35S結合檢測 97226 -191· 200522944 CB1與CB2 GTP 735 S結合檢測係基本上按DeLapp等人中所 述，在96-井Costar板中，於25°C下，在含有20mMHEPES、 lOOmMNaCl及5mMMgCl2(NaCl係自大白鼠腦膜檢測中省略） 之pH7.4緩衝劑中，以最後體積200微升進行。100微升細胞 膜製劑（對CB1或CB2 Sf9細胞膜為每井25微克蛋白質，對大 白鼠小腦細胞膜為每井15-18微克），其含有適當濃度GDP (對CB1 Sf9細胞膜為1 //M GDP，對大白鼠小腦細胞膜檢測為 0.05 //M CB2 Sf9細胞膜、25 //M GDP)，將其添加至各井中， 接著添加50微升緩衝劑±待測化合物或對照組，然後使板 培養30分鐘。接著，將50微升GTPt35S添加至各井中，達 最後濃度為400pM，並使板再培養30分鐘。然後，添加20 微升0.27% Nonidet P-40，並培養30分鐘，接著添加20微升/井 1/400至1/100最後稀釋之抗-G αΙ(1-3)抗體（對BSA_共軛肽 KNNLKECGLY之兔子抗體），並培養60分鐘。然後，將已再 懸浮於20毫升檢測缓衝液中之50微升SPA珠粒（PVT;抗兔子 抗體）添加至各井内。於180分鐘後，使板在900克下離心10 分鐘，並使用Wallac板計數器，度量G-蛋白質結合放射活性。
DeLapp NW. McKinzie JH. Sawyer BD. Vandergriff A. Falcone J.
McClure D. Felder CC.使用抗G蛋白質閃燦親近檢測，在得自中 國大頰鼠卵巢細胞與大白鼠紋狀體之細胞膜中，測定藉由 膽鹼能蠅簟鹼受體所媒介之[35S]鳥嘌呤核糖苷-5f-0-(3-硫基） 三磷酸鹽結合.[期刊論文]#理學輿f潑治#學游 289(2) ·· 946-55, 1999 年 5 月。 在此項試驗中，式（I)化合物之IC5〇係低於或等於5 //M。 97226 -192- 200522944 本發明化合物於治療或預防疾病或病症上之利用性，可 在已被報告於文獻中之動物疾病模式内証實。下述係為此 種動物疾病模式之實例：a)在大白鼠中食物攝取之壓抑與 所形成之體重減輕（Life Sciences 1998, 63, 113-117) ; b)在狨中甜 食攝取之降低(Behavioural Pharm· 1998, 9,179-181); c)在老鼠中蔬 糖與乙醇攝取之降低（Psychopharm· 1997, 132, 104-106); d)在大白 鼠中增加之運動活性與位置調節（Psychopharm. 1998,135, 324-332 ; Psychopharmacol 2000, 151 : 25-30) ; e)在老鼠中之自發 性運動活性（J_ Pharm· Exp· Ther· 1996, 277, 586-594);及 f)在老鼠中 阿片製劑自行投藥之降低（Sci· 1999, 283, 401-404)。 為實施本發明之治療方法，結構式I化合物之投藥係經由 對需要此種治療或預防之病患投予有效量之結構式I化合 物進行。對於根據本發明方法之預防投藥之需要，係經由 習知風險因素之利用決定。個別化合物之有效量係在最後 分析中，由負責病情之醫師決定，但依一些因素而定，譬 如欲被治療之確實疾病，該疾病及病患所患有之其他疾病 或症狀之嚴重性，所選擇之投藥途徑，病患可能共同需要 之其他藥物與治療藥品及醫師判斷内之其他因素。 式I化合物之預防或治療劑量程度，當然將隨著欲被治療 症狀之嚴重性之性質，並隨著特定式I化合物及其投藥途徑 而改變。其亦根據個別病患之年齡、體量及回應而改變。 一般而言，日服劑量範圍係在哺乳動物每公斤體重約〇 〇〇1 t克至約100毫克之範圍内，較佳為每公斤0 01毫克至約5〇 毫克’而最佳為每公斤〇·1至10毫克，在單一或分離劑量 97226 -193- 200522944 丫。为一方面，在一些情況中，可能必須使用此等限制以 外之劑量。 對於使用在其中採用供靜脈内投藥之組合物而言，適當 劑量範圍為每天每公斤體重約0001毫克至約25毫克（較佳 為〇·〇ΐ毫克至約1毫克）式I化合物，而對於細胞保護利用， 為每天每公斤體重約0.1毫克至約100毫克（較佳為約i毫克 至約100毫克，且更佳為約1毫克至約10毫克）式〗化合物。 在其中採用口服組合物之情況中，適當劑量範圍為每天 例如約0.01毫克至約100毫克式J化合物，較佳為每天約01 毫克至約10毫克。對於口服投藥，此等組合物較佳係以片 劑形式提供，含有0.01至1，000毫克，較佳為001，005,0 1，05, !·〇’ 2_5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0 或 1000.0 毫克活性成 份’以對欲被治療之病患提供劑量之徵候調整。 對於眼睛疾病之治療，可使用供眼部投藥之眼藥製劑， 其包含式I化合物在可接受眼藥配方中之O.OOLi重量％溶液 或懸浮液。 本發明之另一方面係提供醫藥組合物，其包含式I化合物 及藥學上可接受之載劑。”組合物”一詞，當在醫藥組合物 中時，係意欲涵蓋一種產物，其包含活性成份，較佳係以 藥學上有效量存在，與構成載劑之惰性成份（藥學上可接受 之賦形劑），以及由於任何兩種或多種成份之結合、複合或 聚集’或由於一或多種成份之解離或由於一或多種成份之 其他類型反應或交互作用，直接或間接造成之任何產物。 因此，本發明之醫藥組合物係涵蓋經由將式I化合物與藥學 97226 -194- 200522944 上可接受之賦形劑互混而製成之任何組合物。 可知用任何適當投藥途徑，
供本發明化合物之有㈣曰對有礼動物尤其是人類提 局部、非經腸=如，可採用口腔、直勝、 H 、月肺鼻等。劑型包括片劑H ㈣液、懸料、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣溶膠、拾 ^ r—^ 選用之其他治療成份1謂:荜:上;上:接雙之載劑’及 命献七^ 吓明柰學上可接受"，係指必須可 一配方之其他成份相容 釋劑或賦形劑1定言之;；二其接一 指製自藥學上可接受…：:：可接…"-詞’係 與有機驗或酸。此二=或酸之鹽，包括無機驗或酸 晶質固體摻入醫藥=晶形式存在，或可以非 賦與部份或完全非晶質。成者’化合物可藉由製程被 此等組合物包括適用於口腔、直腸、局部、非經腸（包括 J、肌内及靜脈内）、眼睛（眼部）、肺（氣溶膠吸入）或鼻 么藥之、且口物，惟在任何特定情況中之最適合途徑係依被 广狀之n貝與嚴重性，及依活性成份之性質而定。其 σ且地以單位劑型呈現，並藉由製藥學技藝上所習知之 任何方法製成。 對於藉吸人投藥’本發明化合物可合宜地以氣溶膠喷霧 見形式，自加壓包裝或霧化罐傳輸。化合物亦可以可經 周配之私末傳輸’且該粉末組合物可藉助於吹入粉末吸入 97226 -195- 200522944 器裝置吸入。供吸入用之較佳傳輸系統，係為經計量之劑 量吸入（MDI)氣溶膠，其可被調配成式〗化合物在適當推進 劑譬如氟碳類或烴類中之懸浮液或溶液，與乾粉吸入㈣ - 氣溶膠，其可使用或未使用其他賦形劑，被調配成式！化合 · 物之乾粉。 式I化合物之適當局部配方’包括經皮裝置、氣溶膠、乳 膏、軟膏、洗劑、撒粉等。含有活性藥物成份之局部製劑 可與此項技藝中所習知之多種載劑物質互混，譬如醇類、 蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素錢£油類、礦油、腺 丙酸肉豆謹基醋等。為以經皮傳輸系統形式投藥，劑量投 藥在整個劑量服法中當然是連續的，而非間歇性的。 本發明化合物亦可以微脂粒傳輸系統之形式投藥，譬如 小單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製 自多種磷脂，譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。 本發明化合物亦T與作為可成為標的藥物載體之可溶性 聚合體結合。此種聚合體可包括聚乙稀基四氣峨洛嗣、喊春 喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥基乙基天冬 醯胺吩或被棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。再 者’本發明化合物可被偶合至可用於達成藥物受控釋出之 生物可降解聚合體種類，例如聚乳酸、聚S _己内酯、聚羥 丁酸、聚原酸醋、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸醋 及水凝膠之交聯或兩性鼓段共聚物。 本發明化合物亦可以栓劑傳輸，採用之基料譬如可可豆 脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量之聚乙二醇與 97226 -196- 200522944 聚乙二醇之脂肪酸酯類之混合物。 於實際使用上，式I化人輪仏 t μ -¾ tr - + ° σ艮據習用醫藥摻配技術，與 ^載或增溶於其中，而合併作成活性成份。 載劑可採取極多種形式，依
吓罟叔樂之製劑形式而定，例 2服或非經腸（包括靜脈内）。在製倩口服翻用之組合 物”任何常用醫藥媒質均可採用，例如水、二醇類、單 ，油類、分級分離或化學改質之甘油醋、聚氧化乙稀-聚氧 匕丙婦共聚物、醇類、表面活性劑、橋味劑、防腐劑、著 色劑等…服液體製劑例如懸浮液、酿劑及溶液之情況 中，或載劑，譬如殿粉、糖類、微晶性纖維素、稀釋劑、 粒化劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等，在例如粉末、勝囊 片切之σ服U體製劑之情況中，其中固體口服製劑係優 於液體製劑。載劑可具有用於控制或修正藥物之釋出與後 續吸收形態之特殊性質，該性質包括但不限於活體内自身 乳化作用或受控之朋解作用、溶解或增溶。由於片劑與膠 囊易於投藥，故其係代表最有利之口服劑量單位形式，於 此種情況中，顯然係採用固體醫藥載劑。若需要，可將片 劑藉由標準水性或非水性技術進行塗覆。 除了上文所提出之一般劑型以外，式I化合物亦可藉由受 控釋出方式及/或傳輸裝置投藥，譬如在美國專利3,845,770 ; 3,916,899; 3,536,809; 3,598，123; 3,630,200 及 4,008,719 中所述者。 適於口服投藥之本發明醫藥組合物可以不連續單位呈 現’譬如膠囊、扁囊劑或片劑，各含有預定量之活性成份， 作成粉末或顆粒，或作成水性液體、非水性液體中之溶液 97226 -197- 200522944 或懸浮液，油在水中型乳化液或水在油中型液體乳化液。 此種組合物可藉任何製藥學方法製備，但所有方法均包括 使活性成份與構成一或多種必要成份之載劑產生結合之步 驟。一般而言，此等組合物係經由將活性成份與液體載劑 或細分固體載劑或兩者均勻且密切混合而製成，然後，若 必要，則使產物成形為所要之呈現形式。例如，片劑可藉 由壓縮或模製，視情況使用一或多種輔助成份而製成。壓 縮之片劑可經由在適當機器中，將呈自由流動形式譬如粉 _ 末或顆粒之活性成份壓縮，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰 性稀釋劑、表面活性或分散劑混合而製成。模製之片劑可 經由將已使用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合 物，在適當機器中模製而製成。硬或軟明膠膠囊可經由充 填無論是乾粉或顆粒配方，或經由充填可與膠囊殼相容之 液體配方而製成。一般期望各片劑含有0·01至500毫克，特 別是 0.01，0.05, 0.1，0.5, 1.0, 2.5, 3.0, 5.0, 6.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75， 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225及500毫克活性成份，以對欲被治 鲁 療之病患提供劑量之徵候調整。而且各扁囊劑或膠囊含有 約 〇·01 至 500 毫克，特別是 0.01，0.05, 0.1，0.5, 1.0, 2.5, 3.0, 5.0, 6.0， 10·0, 15.0, 25·0, 50.0, 75, 1〇〇, 125, 150, 175, 180, 200, 225 及 500 毫克活 性成份’以對欲被治療之病患提供劑量之徵候調整。 本發明之舉例說明為一種醫藥組合物，其包含任何上述 化合物及藥學上可接受之載劑。本發明之又舉例說明為一 種醫藥組合物，其係經由將任何上述化合物及藥學上可接 文之載劑合併而製成。本發明之例証為一種製造醫藥組合 · 97226 -198- 200522944 物之方法 劑合併。 其包括將任何上述化合物及藥學上可接受之裁 劑量可以單-日服劑量投藥，或總日服劑量可以每曰 二、三或四次之分離劑量投藥。再者，以經選擇供投藥之 個別化合物性質及/或劑型特性（意即經修正之釋出）為基 礎，劑量可較不頻繁地投藥’例如每週、每兩週、每月等二 對於較不頻繁投藥，單位劑量可相應地較大。 當經由經皮途徑或經過連續靜脈内溶液投藥時，劑量投 藥在整個劑量服法中，當然是連續的，而非間歇性的。 下述為式I化合物代表性醫藥劑型之實例： 逢射懸泮液（肌肉內^ 亳克/亳升 10 5.0 0.5 9.0 1.0 式I化合物 甲基纖維素 Tween 80 苄醇 氣化苄烷氧銨 注射用水至總體積為1毫升 片劑 毫克 式I化合物 25 微晶性纖維素 415 波威嗣(povidone) 14.0 預凝膠化澱粉 43.5 硬脂酸鎂 2.5 500 97226 •199- 200522944 膠囊（乾充填） 毫克/膠嚢 式I化合物 25 乳糖粉末 573.5 硬脂酸鎂 1.5 600 膠囊（液體充填） 毫克/膠嚢 式I化合物 25 花生油 575 600 膠囊（半固體充填，自行乳化） 毫克/膠囊 式I化合物 25 Gelucire 44/14 575 600 膠囊（液體充填，自行乳化） 毫克/膠囊 式I化合物 25 芝麻油 125 Cremophor RH40 300 Peceol 150 600 氣溶膠 每罐 式I化合物 24 毫克 卵磷脂，NF濃縮液體 1.2 毫克 97226 -200- 200522944 三氣氟甲烧，NF 4.025 克 二氯二氟甲烷，NF 12.15 克 上述劑型實例為代表性。存在於組合物中之化合物量， 係致使可以獲得適當劑量。根據本發明之較佳组合物與製 劑可由熟諳此藝者測定。 97226 201 -

Claims (1)

  1. 200522944 十、申請專利範園： 1· 一種式I化合物
    Rl係選自包括： (a)氫， ⑼烷羰基，視情況被雜環基取代， ⑷雜環基羰基，視情況被烷基或乙醯基取代， (d)烧基或鹵烧基， ⑹環烷基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基 獨立選自包括烧基、鹵基、酮基、羥基、烧氧基、 胺基、烷胺基及二烷胺基， ⑺雜環基，選自包括： 97226 200522944
    (g)芳基，視情況被鹵基、烷基、烷氧基、氰基、胺 基、烧胺基或二烧胺基取代’及 ⑼雜芳基，選自包括：
    R2為氫、烷基、雜環基，或與R1及彼等所連接之碳一起 形成飽和環取代基，選自包括： (a) 壞院基’與 (b) 雜環基，選自包括： 四氩呋喃基、四氫哌喃基及六氫吡啶基，視情況 被烷基、乙醯基或芳基N-取代’ X 為-NR13R3 或 R3係選自包括： (a)氫， 97226 -2 - 200522944 (b) 烷基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨 立選自包括羥基、烷氧基、函素、胺基、烷胺基 及二烷胺基， (c) 環烷基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基 獨立選自包括羥基、烷氧基、鹵基、胺基、烷胺 基及二烷胺基， (d) 雜環基，選自包括：
    ⑻環烷基烷基，選自包括：
    (f)雜環基烷基，選自包括：
    ⑻芳烷基，選自包括： 97226 200522944
    R ;及 (h)雜芳烷基，選自包括：
    R7 CH,
    N
    為雜環，選自包括：
    •N—R10
    R為鐵*、苯基、_苯基、醯基或烧氧幾基； R5為氫、羥基或烷氧基； 各R6與R7係獨立選自氫、_基、氰基、烷基、烷氧基、 鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧羰基、 二烷胺基羰基、芳基及芳氧基； R8為氫、羥烷基、醯基、酮基、芳基、吡啶基、烷基 -S02-0-、Rb-NH_CH2-、芳烷基或 Rc2N-C0-0-; R9為氫、羥基、羥烷基、醯基、鹵基、二_基、酮基、 芳基、鹵芳基-CH2-、吡啶基、烷基-S02-0-、Ra-NH-、
    或 Re2N-C0-0-; Rb-NH-CH2-、芳烷基 97226 -4 - 200522944 R10為氫、烷基、烷氧羰基、芳基或鹵芳基； R11為氫、炫基或芳基； Rl 2為氫或芳基； R13為氫或烷基； R14為氫、烧基、芳基或驢基； Ra為氫、烷氧羰基或_苯基； R為氲、烧乳基、苯基、_苯基、鹵苯基烧基、鹵基外匕 。定基、嘧啶基、烷氧羰基、二烷胺基羰基或二烷胺基硫代 羰基；及 為氫或烷基； 及其所有鹽、溶劑合物、光學與幾何異構物及結晶形式， 且其附帶條件是式①化合物不為[4-(2,弘二氫丨哚小磺醯 基 > 本基]*"(4-笨基-六氫叶匕11井-1-基）_甲酮， [4-(2,3-二氫4噪+續醯基）·苯基]-嗎福啉冰基_曱酮，及 [4-(2,3-二氮’嗓+磺醯基）_苯基]•六氫吡啶小基·甲酮。 2· —種式I化合物
    其中： A 6,5_雙環肿援 费6 &紅
    97226 200522944
    R1係選自包括： (a) 氫， (b) 烷羰基，視情況被雜環基取代， (c) 雜環基羰基，視情況被烷基或乙醯基取代， ⑷烷基或鹵烷基， (e) 環烷基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基 獨立選自包括烧基、鹵基、酮基、經基、烧氧基、 胺基、烧胺基及二烧胺基， (f) 雜環基，選自包括：
    (g)芳基，視情況被鹵基、烧基、烧氧基、氰基、胺 基、烷胺基或二烷胺基取代，及 ⑻雜芳基，選自包括： 200522944
    5
    ¥
    R2為氫、烧基、雜環基，或與R1及彼等所連接之奴一起 形成飽和環取代基，選自包括： ⑻環烷基，與 ⑼雜環基，選自包括： 四氫喊喃基、四氫喊喃基及六氫吡啶基，視情況 被烷基、乙醯基或芳基N-取代 X 為-NR13R3 或 R3係選自包括： ⑻氫， (b) 烧基’視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨 立選自包括Μ基、烧氧基、_素、胺基、烧胺基 及二烷胺基， (c) 環烧基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基 獨立選自包括羥基、烧氧基、鹵基、胺基、烷胺 基及二烷胺基， ⑹雜環基，選自包括： 97226 200522944
    (e)環烧基院基，選自包括： ^h2^r5 ^ch2^5 ^CH^rS
    (f)雜環基烷基，選自包括：
    -FT
    R (g)芳院基，選自包括： ^chR6 ⑻雜芳烷基， ;及
    97226 200522944 HD 為雜環，選自包括
    PNCrR9
    R4為氫、苯基、_苯基、醯基或烷氧羰基； R5為氫、羥基或烷氧基； 各R6與R7係獨立選自氩、齒基、氰基、烷基、烷氧基、 鹵烧基、鹵烧氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧羰基、 二烷胺基羰基、芳基及芳氧基； R8為氫、羥烷基、醯基、酮基、芳基、吡啶基、烷基 -S02-0_、Rb-NH-CH2_、芳烷基或Rc2N-C0-0-; R9為氫、經基、經烧基、醯基、齒基、二鹵基、酮基、 芳基、鹵芳基-CH2-、吡啶基、烷基-S〇2-〇-、Ra-NH-、
    RlG為氫、烷基、烷氧羰基、芳基或鹵芳基； Rl1為氫、烷基或芳基； R為氫或芳基； Rl3為氫或烷基； R為氫、烧基、芳基或醯基； Ra為氫、烷氧羰基或鹵苯基； Rb為氫、烷氧基、苯基、鹵苯基、_苯基烷基、鹵基吡 97226 200522944 疋& %^:基'垸氣幾基、二烧胺基減或二烧胺基硫 羰基；及 Re為氫或燒基； ，其所有光學與幾何異構物及結晶形式，且其附帶條件 弋（I)化a物不為[4-(2,3_二氫·㈤嗓_ι_項醯基）_苯基]笨 基_六氫吡啡-i-基）_甲酮，[4_(2,3·二氫蚓哚小石黃醯基^笨基 嗎福淋_4去甲綱，及[冬(2,3-二氫蚓嗓小績醯基）-苯基] 吡啶-1-基-甲，j。 、氧 •如請求項1或2之化合物，其中： pN_> ' 為6,5-雙環狀環，選自包括：
    R1係選自包括： (a)氫， (b) 烧幾基，視情況被雜環基取代， (c) 雜環基羰基，視情況被烷基或乙醯基取代， ⑼甲基、内基、第三·丁基或三氟甲基， 甲氧基'二氟或 (e)環烷基，視情況被酮基、羥基 曱基取代， (f)雜環基，選自包括： 97226 200522944
    (g)笨基，視情況被鹵基、甲基、甲氧基、氰基或二 曱胺基取代，及 ㈨雜芳基，選自包括：
    及 ; R2為氫、甲基、乙基，或與R1及彼等所連接之碳一起形 成飽和環取代基，選自包括： ⑻環烷基，與 (b)雜環基，選自包括：四氫哌喃基與N-曱基六氫吡 啶-4-基； X 為-NR13R3 或 R3係選自包括： (a)氫， (bMCi-C〗)烷基，視情況被(Ci-C：2)烷氧基取代， 97226 -11- 200522944 (c) (C4 -C6 )環烧基，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基獨立選自羥基、甲氧基、胺基、烷胺基及 二烧胺基； ⑹雜環基，選自包括：
    (e)環烧基烧基，選自包括
    (f)雜環基烷基，選自包括：
    ^chR6
    FT (g)芳烷基，其係為 ⑻雜芳烧基，選自包括： ;及
    97226 -12- 200522944
    為雜環，選自包括：
    R9
    R4為氫、苯基、氟苯基、第三-丁氧羰基或甲氧羰基； R5為氫、羥基或曱氧基； 各R6與R7係獨立選自包括氫、烷基、氟基、氯基、三氟 甲基、氰基、甲氧基、胺基、單甲胺基、二甲胺基、甲氧 羰基及二甲胺基羰基； R8為氫、羥烷基、醯基、酮基、芳基、吡啶基、烷基 -S02-0-、Rb_NH-CH2-、芳烷基或（CH3)2N-C〇_〇_; R9為氫、羥基、羥曱基、乙醯基、氟基、二氟、酮基、 苯基、苄基、吡啶基、CH3-S02-0-、Ra-NH-、Rb-NH-CH2-、
    • 或（CH3)2N-C0-0-; R為氮或烧基； Rl 1為氫或烷基； R 2為氫或苯基； Rl3為氫或曱基； R為氫、曱基、苯基或乙醯基； Ra為氫、甲氧羰基、第三-丁氧羰基或氟苯基；及 Rb為氫、曱氧基、苯基、苯基烷基、氟苯基烷基、氟苯 97226 -13- 200522944 基、吡啶基、氟基吡啶基、嘧啶基、甲氧羰基、第三 氧幾基、二甲胺基羰基或二甲胺基硫代羰基。 4·如請求項！、2或3之化合物，其中<3一$為6,5_雙環狀環 選自包括：
    5·如請求項1、2、3或4之化合物，其中 6·如請求項！、2、3或4之化合物，其中乂>為 7。如請求項4、5或6之化合物，其中R1為芳基，視情況被鹵 基、燒基、烷氧基、氰基、胺基、烷胺基或二烷胺基取代。 8·如請求項7之化合物，其中R1為苯基。 9·如睛求項4、5或6之化合物，其中R1為環烷基，視情況被 一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、函基、 嗣基、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺基。 瓜如請求項9之化合物，其中R1為環戊基。 U·如請求項4、5或6之化合物，其中R1為雜環基，選自包括： 97226 -14- 200522944
    12. 如請求項11之化合物，其中R1為四氫哌喃-4-基。 13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R3為雜環基烷
    14.如請求項13之化合物，其中R3為
    15.如請求項1至12中任一項之化合物，其中R3為雜環基，選 自包括：
    R5 16.如請求項15之化合物，其中R3為 97226 -15- 200522944 17.如請求項1至12中任一項之化合物，其中R3為環烷基烷 基，選自包括：
    18_如請求項17之化合物，其中R3為· 19·如請求項1至12中任一項之化合物，其中R3為烷基，視情 況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括羥基、烷 氧基、_素、胺基、烷胺基及二烷胺基 20·如請求項19之化合物，其中R3為^ 21·如請求項！至12中任一項之化合物，其中R3為芳烷基，選 自包括： R6
    R7
    22·如請求項21之化合物，其中r3為 . 23·如凊求項1至12中任一項之化合物，其中R3為雜芳烷基， 選自包括：
    24·如請求項23之化合物，其中R3為 97226 -16- 200522944 25。 如晴求項1至24中任一項之化合物’其中化合物為· N-(4-氟-罕基）-4-(3•苯基卜朵-1-磺醯基）-苯甲酿胺， N-(5-氟-ρ比唆-3-基甲基）-4-(3-苯基丨噪-1-績酿基）·笨甲酿胺， 4-(3-苯基丨哚-1-石黃醯基）-N_(四氫-喊喃-4_基甲基w姑〜 Λ 7Τ醒胺， ‘(3-環戊基4丨哚-1-磺醯基)-Ν-(4-氟-芊基 >苯甲醯胺， Ν-(4-氟-苄基）-4·[3-(四氫-成喃-4-基）-啕噪-1-續酿基]_笨甲酸 胺， Ν_環丙基曱基-4-(3-苯基，哚-1-磺醯基）-苯甲醯胺， 4-(3-環戊基4丨哚-1-磺醯基）_N-(四氫-略喃_4_基）·苯甲醯胺，或 4-(3-環戊基—丨哚小磺醯基）-N-(四氫-哌喃-4-基甲基）·笨甲醯 胺。 26。 如請求項1至25中任一項之化合物，其中化合物為： 4-(3•環戊基，哚小磺醯基）_N_(4-氟-苄基）_苯甲醯胺。 27。 一種醫藥組合物’其包含如請求項1至％中任一項之化合 物’或[4_(2,3-二氫蚓哚小續醯基）·苯基]_(4•苯基·六氫吡畊小 基）-甲酮、[4-(2,3-二氫蚓哚小磺醯基）_苯基]•嗎福啉_4_基_甲 ’或[4·(2,3-一氫-Η丨嗓-1-石黃醯基）-苯基]-六氫Ρ比σ定_ι_基-曱 _ ’其量可有效拮抗CB-1受體刺激，及藥學上可接受之載 劑、稀釋劑或賦形劑。 28· —種醫藥組合物，其包含如請求項1至26中任一項之化合 物’或[4-(2,3-二氫4哚-1-磺醯基苯基；|_(4_苯基·六氫吡畊-1-基）-甲酮、[4_(2,3·二氫·⑼哚小磺醯基）_苯基]-嗎福啉-4-基-曱 _、[4-(2,3-二氫_4丨哚小磺醯基苯基]六氫吡啶-1-基-曱酮或 [4-(3-氟苯基）-六氫吡啶-1-基Η4-(3-苯基丨哚小磺醯基）-苯 97226 •17- 200522944 基l·甲酬I，其量可有效降低經過CB—丨受體之内源***鹼神 經傳遞’及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 29· 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至26中任-項之化纟 ， 物，或[4-(2,3·二氫哚+績醯基）_苯基H4_苯基_六氫吡畊小 ♦ 基）甲酮、[4-(2,3-二氫丨哚_ι_石黃醯基）_苯基]_嗎福琳_4_基_甲 酮、[4-(2,3_二氫4哚·；μ續醯基）_苯基]•六氫吡啶小基-甲酮或 [4-(3-氟苯基）_六氫吡啶+基Η4_(3_苯基4丨哚_丨_磺醯基苯 基]-甲酮，及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 · 3〇· -種治療可藉由降低咖受體刺激而被治療症狀之方 法其包括對有需要之哺乳動物投予如請求項27、28或29 中任一項之組合物。 31·如請求項30之方法，其中哺乳動物為人類。 32·如請求項3G或31之方法，其中症狀為精神病、記憶不足、 〜头病症、偏頭痛、神經病、神經炎性病症、腦血管意外 事故、頭部損傷、焦慮病症、壓力、抑鬱、癲癇、巴金生 氏病、精神***症、物質濫用病症、肥胖或與過量食物攝 _ 取有關聯之進食病症。 33·如請求項32之方法，其中症狀為肥胖。 34.如請求項i之式⑴化合物、[4-(2,3_二氫,嗓+續酿基苯 基]-(4-苯基-六氫,比呼]-基）_甲酮、[4似二氫，噪心·績醯 基)·苯基]-嗎福啉-4-基-甲酮、[4_(2,3_二氫_…哚小續醯基)_苯 基]-六氫吡啶-1-基-甲酮或[4·(3_氟苯基）_六氫吡啶小基]_[4_(3_ 苯基矧哚-1-績醯基）_苯基]_甲酮，其係供使用於治療上。 ， 35·—種如請求項丨至26中任一項之化合物、[4-(2,3_二氫蚓嗓 ^ 97226 -18- 200522944 -1-績醢基)-苯基H4-苯基-六氫,比,井]_基)_甲酮、[4_(2,3_二氫_ 啕哚-1-續醯基）-苯基]_嗎福啉斗基_甲酮、[4_(2,3·二氫蚓哚七 續酿基)-苯基]-六氫峨咬+基_甲_或[4似苯基)_六氯咐咬 -1-基Η4·(3·苯基.♦朵磺醯基)_苯基]_甲_在藥劑製造上之 用途’該藥劑係治療可藉由降低叫受體刺激而被治療之 症狀。 36. 如明求項35之用途’其中症狀為精神病、記憶不足、認知 病症、偏頭痛、神經病、神經炎性病症、腦血管意外事故、 頭部損傷、焦慮病症 '壓力、抑營、癲癇、巴金生氏病、 精神***症、物質濫用病症、肥胖或與過量食物攝取有關 聯之進食病症。 37. 如請求項36之用途，其中症狀為肥胖。 讥一種治療症狀之方法，該症狀選自包括精神病、記憶不 足、認知病症、偏頭痛、神經病、神經炎性病症、腦血管 意外事故、頭部損傷、焦慮病症、壓力、抑繫、癲癇、巴 金生氏病、精神***症、物質濫用病症、肥胖及與過量食 物攝取有關聯之進食病症’其包括：對有需要之哺乳動物 f予如請求項以中任—項之化合物' [4_(2,3_二氫斗呆小 嶒酿基）-苯基]-(4·苯基_六氫^井+基）_甲嗣、[4_(2,3_二氫纼 W-續酿基)-苯基]•嗎福琳-4_基_甲綱、[4_(2,3_二氮蚓嗓-卜 磧酿基 >苯基]-六氫,比〇定+基·甲酮或[4倾苯基）·六氳峨啶 -1-基]-[4-(3-苯基4嗓小績醯基)_笨基]_甲酮。 39.如請求項38之方法，其中症狀為肥胖。 4〇· —種式（Ila)化合物 97226 -19- 200522944
    其中： Y為鹵素、環戊基或環戊小烯基，且R17為烷基。 41. 如請求項40之化合物，其中Y為碘基。 42. 如請求項40或41之化合物，其中R17為甲基。 43. 如請求項40或42之化合物，其中Y為環戊小烯基。 44. 如請求項40或42之化合物，其中Y為環戊基。 97226 -20- 200522944 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    式I 97226
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