TW200520759A - Pharmaceutical composition and combination - Google Patents

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200520759 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-種黴紛酸、其鹽或前藥之新μ合物及 黴盼酸、其鹽或前藥與雷帕黴素或雷㈣素衍生物之固定 結合物。 【先前技術】 黴酚酸在本文中亦稱為ΜΡΑ，其於1896年首次分離獲 得，已知其具有（例如）抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制、抗牛 皮癣及抗炎症活性。 合適ΜΡΑ鹽包括陽離子鹽，例如鹼金屬鹽，尤其是鈉 鹽，例如單或二鈉鹽，較佳為單鈉鹽。 ΜΡΑ之前帛包括（例如）ΜΡΑ之生王里學上可水解之醋，如 US 4,753,935所揭示，例如嗎琳乙，其亦稱為㈣酸嗎 啉乙酯（MMF)。 較佳為黴盼酸鈉鹽。 當黴酚酸鹽經腸衣塗覆或經調適在腸的上部釋放時，其 產生尤其對免疫抑制適應症(❹，治療或預防細胞、組 織或器官之同種移植排斥)有效且有良好耐受性之醫藥 品。然而，仍然需要減少病人間及病人内的變異性，例如 減少藥物暴露於體内之變異性或食品效應，或進一步減少 GI副作用。 【發明内容】 因此，本發明提供： 1·種包含MPA、其鹽或前藥(例如，mmf)之組合物，其 96249.doc 200520759 為多微粒形式，例如微粒子、小型錠劑、丸劑、顆粒或 珠粒。該組合物較佳經腸衣塗覆。 根據本發明之另一實施例，提供： 2. 包含作為活性成分之MPA、其鹽或前藥（例如，mmf)且 為微粒形式（例如，微粒子、小型鍵劑、丸劑、顆粒或 珠粒）之組合物的以下用途：減少病人間及病人内的變 異性，例如減少藥物暴露之變異性，及/或減少或預防 食品效應，及/或減少患者中之〇1副作用。 3. -種用於減少病人間及病人内的變異性（例#，減少藥 物暴露之變異性，及/或減少或預防食品效應)及/或減： 患者（例如，經移植之患者或患有自身免疫疾病之患者） 中GI效應之方法，該方法包含投予治療有效量之組合 物°亥、’且s物包含作為活性成分之MPA、其鹽或前藥 (例如’ MMF) ’其中該組合物為微粒形式，例如微粒 子、小型錠劑、丸劑、顆粒或珠粒。 本發明之組合物亦可為崩解型錠劑或小型錠劑形式及/ 或溶解型膠囊形式，例如於口腔、胃或小腸中崩解或溶解 以給定多粒子’例如經腸衣塗覆之微粒子、丸劑或顆粒。 本發明之組合物較佳為微粒形式。 本發明之組合物較佳經腸衣塗覆。經腸衣

指防止活性劑於胃中釋放曰☆ % W 且允卉於腸道上部釋放之醫藥學 上可接受之塗層。 μ 破粒形式或多粒子意指里古 ，、有小於3 mm、較佳介於約 1 μηι 至3mm之間的平均尺寸之藥物粒子。 96249.doc 200520759 【實施方式】 -組較佳的鋪本發明之藥物微粒子係彼等具有小於約 醜卿、較佳介於約10與_㈣之間、更佳介於瓣·㈣ 之間的有效平均尺寸之夺 ^ #子，其視杬況與一或多種醫藥學 上可接受之腸衣塗層点八^ 缺〜 成刀（例如，如下文所揭示，例如酞 酸經丙基甲基_维去十pp # 、、，素或f基丙烯酸共聚物）及穩定劑（例 二石夕膝）結合以形成微粒子。例如，該等微粒子可藉由 :務乾趣、流床乾燥或沉殿技術來製備，例如藉由凝聚技 :彳自“物岭液分離液相塗層材料且用該相作為均 一層包覆懸浮核心粒子。所 m 所侍镟粒子可錯由過濾或離心來 :用、田〜1洗滌’然後藉由諸如喷霧乾燥或流化床 乾無之標準技術來乾燥。所得經塗覆之藥物微粒子可視情 況與稀釋劑（例如，如- — 卜文所揭不，例如乳糖、甘露醇4 庶糖）、潤滑劑（例如，如 ^ 卜文所揭不，例如硬脂酸鎂）結人 並分配於膠囊或小袋中。 y σ 在另一實施例中，蘂私 一 耒物可視情況與稀釋劑（例如，如本 文所揭示）、黏合劑（例 ，如下文所揭示，例如聚乙烯吡 口各σ定酉同、經丙基甲其織 土義、准素或羧甲基纖維素鈉）結合， =如则心L剪㈣貞粒化、流床顆粒化或噴物乾 餘之技術形成為顆粒，以形成顆粒藥物 之 可經腸衣塗層成分（例 山丁 顆粒 下文所揭示）塗覆，且分配於 知囊或小袋中。顆粒筚物 糸物核通常具有自〇·2至2 mm、較估 自〇·5至1.4 mm之言施 、 二。以顆粒藥物核之總重量計， 除任何塗層（若存在 1徘 )核中所存在之藥物量可為自1至95 96249.doc 200520759 重量％ ’較佳為自40至70重量％。 在另-實施例中，藥物可視情況與—或多種 接受之擠壓助劑（例如，忾s '、千 〇 ^纖維素、响it、預凝膠化澱 …黏合齊_，如本文所揭示)或稀釋劑⑽如， 如本文所揭示)結合’且形成為丸劑，例如使用諸如擠壓 團球化（SPheronisatlon)、直接丸化/高或低剪切顆粒化、流 床顆粒化或噴霧乾燥⑽融隱埋之技術，以形成丸劑率物 核。所獲得之丸劑可經腸衣塗層成分（例如，如本文所揭 示）塗覆，且分配於膠囊或小袋中。丸劑藥物核通常且有 自0.2至2mm、較佳的直徑。以丸劑藥物核 之總重量計’即排除任何塗層（若存在），核中所存在之藥 物量可為自1至95重量％。 在另-實施例中，藥物可視情況與醫藥學上可接受之黏 合劑結合’其可於諸如餘、殿粉、微晶纖維素或其任何 結合之醫藥學上可接受之種子（通常係粒子，例如球體）之 表面上成層，以形成珠粒藥物核。此成層可為溶液成層或 粉劑成層。此醫藥學上可接受之種子較佳係18_则、〜 30目或35 4G目之那普瑞爾（nQn_pareil)糖/殿粉球體，最佳 係25-30目之那普瑞爾糖衣殿粉球體。所獲得之珠粒可經 腸衣塗層成分（例如，如本文所揭示）塗覆，且分配於膠囊 或小袋中或藉由形成另一藥物層來進一步處理。珠粒藥物 核通常具有自0·2至2醒、較佳自〇5至14 _之直徑寬 度。以珠粒藥物核之總重量計，即排除任何塗層（若存 在）’核中所存在之藥物量可為自1至95重量〇/〇。 96249.doc 200520759 在另—實施例中，經塗覆之微粒子、顆粒、珠粒或丸劑 可視情況與醫藥學上可接受之成分(例如，如本文 之稀釋劑、黏合劑、潤滑劑）結合， " M形成錠劑及/或小型 旋劑，其於口腔、胃或小腸中崩解，較佳於胃中崩解，且 釋放⑽如）經腸衣塗覆之微粒子、丸劑或顆粒。其亦可姓 合且併人於膠囊中，該等膠囊於口腔、胃或小腸中溶解， 較佳於胃中溶解，且釋放經腸衣塗覆之微粒子、 粒0 本申請案範嘴内之術語"小型鍵劑H總重量為約3至 10 mg(例如，約4至9 mg，如約7 mg)的未經塗覆形式之小 錠劑。小型錠劑可具有熟練人員所知之任何錠劑形狀，例 如：圓形，如具有約U至3職、較佳為15至3麵之直 徑，圓柱形，如具有上凸面及下凸面， 獨立為1至3 mm之圓柱直徑及高度；或 且具有（例如）彼此 雙凸形小型錠劑， 例如其高度及直徑大約相等，且為1.5至3111111。 包含黴酚酸、其鹽或前藥（例如，MMF)之小型錠劑較佳 具有3至10 mg之總重量，即錠劑核之重量加上任何塗層 (若存在）之重量。若存在腸衣塗層，則其較佳占總重量之 15至50%，更佳為15至35%，例如25至35%或15至3〇%。 MPA、其鹽或前藥（例如，MMF)可在製備小型錠劑之前 顆粒化。顆粒可在製備小型錠劑之前經腸衣塗覆，及/或 小型錠劑可經腸衣塗覆。 為了提供有效免疫抑制且將急性移植排斥之風險減至最 低’需要結合二種或兩種以上具有各自不同的作用機制之 96249.doc -10- 200520759 免疫抑制劑。MPA、其鹽及前藥（例如，MMF)係免疫抑制 劑藥物，已知其為肌苷單磷酸鹽脫氫酶（IMPDH)之非競爭 性可逆抑制劑，藉此抑制嘌呤之再生合成且展現對淋巴細 胞之細胞抑制效應。雷帕黴素及雷帕黴素衍生物係已知抑 制T-細胞活化及增殖之免疫抑制劑藥物。因此，需要結合 此等兩種類型之免疫抑制劑，以（例如）抑制移植後之病人 中之移植排斥，且特定言之抑制於維持移植患者中之移植

排斥。 因此，為了提高病人之便利性及順應性，本發明提供一 種固定結合物，其包含：a)黴紛酸、其鹽或前藥（例如， MMF);及b)雷帕黴素或其衍生物。 雷帕黴素係一種免疫抑制性内醯胺大環内脂，其係由吸 濕鍵黴菌（Streptomyces hygroscopicus)製得。 雷帕黴素衍生物係經取代之雷帕黴素，例如·· 40-0-取

代之雷帕黴素，如 US 5 258 389、W0 94/09010、W0 92/05179、US 5 1 18 677、US 5 1 18 678、US 5 100 883、 US 5 151 413、US 5 120 842、W0 93/11130、W0 94/02136、W0 94/02485及 WO 95/14023所述，所有該等 案皆以引用的方式併入本文中；16-0-取代之雷帕黴素， 如 W0 94/02136、W0 95/16691 及 W0 96/41807所揭示，該 等案之内容以引用的方式併入本文中；或32-氫化雷帕黴 素，如W0 96/41807及US 5 256 790所揭示，該等案皆以 引用的方式併入本文中。 較佳的雷帕黴素衍生物係式I之化合物： 96249.doc -11 - 200520759

24 其中 1為（：113或c3_6炔基， R2為Η或-CH2-CH2-OH、3-羥基-2-(羥甲基）-2-甲基-丙醯 基或四唾基， 且 X為=0、（H，H)或（H，OH)， 其限制條件為當X為=0且1^為CH3時，R2不為Η ; 或其前藥，例如其生理學上可水解之醚，此時R2為 -CH2-CH2-OH。 尤其較佳的式I之雷帕黴素衍生物係40-0-(2-羥乙基）-雷 帕黴素（下文稱為化合物A)、40-[3-羥基-2-(羥甲基）-2-丙 酸甲酯]-雷帕黴素（亦稱作CCI779)、40-表-(四唑基）-雷帕 黴素（亦稱作ABT578)、32-脫氧雷帕黴素或16-戊-2-炔基氧 基-32(S)-二氫雷帕黴素。甚至更佳為化合物A。 雷帕黴素衍生物亦包括所謂的雷帕類似物（rapalog)，如 W0 98/02441、W0 01/14387 及 W0 03/064383 所揭示，例 如 AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、 biolimus-7及 biolimus-9 〇 以所觀察到的活性為基礎，例如結合至macrophilin-12 96249.doc -12- 200520759 (亦稱為FK-506結合蛋白或FKBP-12)，如WO 94/09010、 WO 95/16691或WO 96/41807所描述，已發現雷帕黴素及 其衍生物可用作（例如）在（例如）治療急性同種移植排斥中 之免疫抑制劑。 較佳使用 4匕合物 A、CCI779、ABT578、AP23573、32-脫氧雷帕黴素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫雷帕黴素， 甚至更佳使用化合物A及/或MPA鹽或MMF，甚至更佳使 用MPA鈉鹽，以作為本發明之固定結合物中之活性成分。 本申請案範疇内之術語”固定結合物”表示其中MPA、其 鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或其前藥（例如，MMF)及雷帕黴 素或其衍生物調配成單一投予單元之結合物，以及其中兩 種活性物質分開調配成兩個子單元且然後結合成單一投予 單元之結合物。 因此，在另一實施例中，本發明提供一種固定結合物， 其中兩種活性物質分開調配成兩個子單元，在各情況下該 等子單元調配成同一投予單元。 在再一實施例中，本發明提供一種固定結合物，其中兩 種活性物質調配成一共同投予單元而未損害兩種活性物質 之穩定性或釋放概況及/或未減少其生物利用率。 在另一態樣中，本發明提供一種固定結合物，其包含： a)黴盼酸、其鹽（例如，黴盼酸鈉鹽）、或其前藥（例如， MMF);及b)雷帕黴素或其衍生物，其中該結合物可調配 成防止或大體上防止MPA、其鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或 其前藥（例如，MMF)於胃中釋放且使得MPA、其鹽（例 96249.doc -13- 200520759 如，黴酚酸鈉鹽）、或1兪躱， 飞/、則樂（例如，MMF)於腸道上 放。在分開調配子單元的情況下，兩個子單元均可：塗 覆，例如經腸衣塗覆，較佳至少含有舰、其鹽（例:， ，酚酸鈉鹽)、或其前藥(例如，MMF)作為活性物質之子 早元經腸衣塗覆。 、 生物的本發明之組合物， 固悲分散體形式之雷帕徽 為了製備包含雷帕黴素或其衍 較佳使用穩定化粉劑形式及/或 素或其衍生物。 雷帕黴素或其衍生物可藉由（例如）與高達1%、更佳自 0.01至0.5%量（以雷帕黴素或雷帕黴素衍生物之重量計）之 抗氧化劑混合來穩定化。較佳的抗氧化劑為（例如）2,6_二_ 第三丁基-扣甲酚（下文稱為BHT)、維生素e或c，其中尤其 較佳為BHT。尤其較佳為雷帕黴素或其衍生物與〇·2%(以 雷帕黴素或其衍生物之重量計）抗氧化劑（較佳為ΒΗτ)之混 合物。 给帕黴素或其衍生物之固態分散體可包含雷帕黴素或其 一衍生物及載劑介質，例如，如ΕΡ 839028所揭示，或如 下文所描述。 包含雷帕黴素或其衍生物（較佳為化合物Α)之子單元較 佳經一塗層材料塗覆，該塗層材料保護核免於吸收濕氣。 可保護經塗覆之核免於吸收濕氣之適當塗層材料包括（例 如）吾人所知的商品名稱為〇pa(jry® Π (HP)且可自 Colorcon購得的材料，其係由已部分水解之聚乙烯醇、聚 乙二醇（PEG)3350及滑石組成。包含雷帕黴素或其衍生物 96249.doc -14- 200520759 (例如，化合物A)之子單元較佳 以產生占核重量或經腸衣塗覆之單 2塗層溶液塗覆 乾燥薄膜。 重直的10重量％的 根據本發明之固定結合物彳為 或三層鍵劑、乾塗鍵劑、牛眼(㈣二二…^ 粒、珠粒或小型錠劑。 4、丸劑、顆 為:：每天所要之活性物質之總劑量，需要複數個丸 :中 f粒或小型鍵劑，可將其(例如)裝填入適當容 益，例如裝填入踢囊中，如硬明膠膠囊或無明膠膠囊， 如羥丙基f基纖維素(HPMC)膠囊，或裝填入小袋中。 在包含雷帕黴素或其衍生物（例如，化合物A)之子單元 未經保護核免於吸收濕氣之塗層塗覆的情況中，較佳將丸 劑、顆粒、珠粒或小型錠劑裝填入容器，其在該 露於大體上不含水的氣氛’例如含有少於約6%水之氣 氛。在該容器為膠囊的情況中，膠囊殼較佳具有少於約 10%之水含量，更佳少於約6%之水含量。 具有水含量少於約1〇%、較佳少於約4-6%之膠囊殼的適 當膠囊包括羥丙基甲基纖維素（HPMC)膠囊，例如已知商 品名稱為Quali_V⑧且可自Shi〇n〇gi QuaHcaps —·購得之膠 囊0 對於固疋結合物而言，投予單元可包含（例如）：丨）含有 兩種活性物質之複數個丸劑、顆粒、珠粒及/或小型錠 劑；11)含有一種活性物質之複數個丸劑、顆粒、珠粒及/ 或小型旋劑及含有另一種活性物質之複數個丸劑、顆粒、 96249.doc -15- 200520759 珠粒及/或小型錠劑；iii)含有兩種活性物質中之一種活性 物貝之複數個丸劑、顆粒、珠粒及/或小型鍵劑及含有另 一種活性物質之錠劑；iv)含有一種活性物質之鍵劑及含 有另一種活性物質之錠劑；或幻含有兩種活性物質之錠 劑0 在一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含： a)MPA、其鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或其前藥（例如， MMF)之經腸衣塗覆或未經腸衣塗覆之投予子單元；及… 雷帕黴素或其衍生物之投予子單元，且其中該等子單元為 錠劑、丸劑、顆粒、珠粒或小型錠劑之形式。a)MpA、其 鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或其前藥（例如，MMF)&b)雷帕 黴素或其衍生物之子單元之形式可不同，例如第一種可為 丸劑、顆粒、珠粒或小型錠劑之形式，而第二種可為鍵劑 形式’或反之。較佳地，a)MPA、其鹽（例如，黴酚酸鈉 鹽）、或其前藥（例如，MMF)之子單元為小型錠劑之形 式，且b)雷帕黴素或其衍生物之子單元為錢劑或小型鍵劑 隹另一貫施例中，本發 〜… 丨二一 口仰，丹巴含 a)MPA、其鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或其前藥（例如 匪F)，其較佳為經腸衣塗覆之顆粒形式；及…在—共f 投予單元内之雷帕黴素或其衍生物，其為錠劑、丸劑二 粒、珠粒或小型錠劑之形式。例如，跳、其鹽 黴盼酸納鹽）、或其前藥（例如，_)之經腸衣塗 經腸衣塗覆之顆粒或丸劑可與雷帕黴素或其衍生物、“ 96249.doc -16- 200520759 含雷帕徽素或其衍生物之穩定化粉劑、或雷帕黴素或其衍 生物之固態分散體混合。該混合物可視情況壓縮成（例如） 錠劑。 在另一實施例中，本發明提供一種包含核之組合物，該 核包含·· a)MPA、其鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或其前藥（例 如，MMF);及b)在一共同投予單元内之雷帕黴素或其衍 生物，其為錠劑、丸劑、顆粒、珠粒或小型錠劑之形式， 其中该核視情況經腸衣塗覆。該核較佳經腸衣塗覆。 在另一實施例中，本發明提供一種包含核之組合物，該 核包含MPA、其鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或其前藥（例如， Μ M F )、腸衣塗層及另一包含雷帕黴素或其衍生物以（例 如）作為外塗層之塗層。例如，包含雷帕黴素或其衍生物 之適§塗層為固悲分散體形式，例如為如Ερ 839〇28所揭 不之固態分散體形式，該案之内容以引用的方式併入本文 中。包含雷帕黴素或雷帕黴素衍生物之塗層不含或大體上 不含ΜΡΑ、其鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或其前藥（例如， MMF)又塗層可視情況存在於腸衣塗層與包含雷帕徽 素或雷帕黴素衍生物之外塗層之間。又一外塗層可視情況 存在於包含雷帕黴素或雷帕黴素衍生物之外塗層上。 在本發明之固定結合物中，ΜΡΑ、其鹽（例如，黴酚酸 鈉鹽）、或其岫藥（例如，MMF)較佳為小型錠劑、丸劑、 珠粒或顆粒之形式。 較佳地，在本發明之固定結合物中，雷帕黴素或雷帕黴 素知生物調配成錠劑或小型錠劑，及/或MpA、其鹽（例 96249.doc -17- 200520759 如’黴紛酸納鹽）、或其前藥（例如，_)為小型鍵劑之 ^式。本發明之目定結合物甚至更佳為小型_之形式， 每一小型錠劑中同時含有兩種活性物質。 本發明之組合物，即包含MPA、其鹽(例如，黴酚酸鈉 鹽）、或其前藥（例如，MMF)作為唯一活性成分、或包含 雷帕黴素或雷帕黴素衍生物作為唯一活性成份、或 MPA、其鹽或其前藥與雷帕黴素或雷帕黴素衍生物之 物之組合物，可含有天然及/或人工辅助物質及添加劑， 其共同用於製備醫藥組合物。實例包括載劑、填充劑、黏 合劑、構膜劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、抗黏結劑、維 生素、胺基酸、纖維、增溶劑、乳化劑、食用香料、甜味 劑、酶、緩衝劑、穩定劑、著色劑、染色劑、抗氧化劑、 抗黏附劑、防腐劑、助流劑及潤滑劑。該等辅助物質及添 加劑已為熟悉此項技術者所已知，因此，僅特定提及有限 數目之物質。應瞭解，雖然本文參考一特殊功能描述了賦 形劑’但任何特殊賦形劑均可具有替代或多種功能，例如 澱粉可充當（例如）載劑及/或崩解劑。 包含雷帕黴素或雷帕黴素衍生物之固態分散體之適當載 劑介質可包含：水溶性聚合物，其較佳包含纖維素衍生 物，諸如羥丙基甲基纖維素（HPMC)，例如具有低視黏度 (例如，在20°C下對2重量％水溶液所量測低於1〇〇 cps，例 如低於50 cps，較佳低於20 cps)之HMPC，例如HPMC 3 cps ’酞酸羥丙基曱基纖維素或聚乙烯吡咯啶g同（pvp)，例 如具有介於約8，0 0 0與約5 0，0 0 0道爾頓之間的平均分子量之 96249.doc -18- 200520759 pvp，經丙基纖維素（HPC)或其衍生物，例如在含水介質 (如水）中具有低動悲黏度（例如，低於約cps，如在25 C下在2重量％水溶液中所量測低於15〇 cps)之hpc;聚乙 二醇（PEG)，例如具有介於！，〇〇〇與9,〇〇〇道爾頓之間（例 如，介於約1800與7000道爾頓之間）的平均分子量之 PEG，例如 PEG 2000、PEG 4000 或 PEG 6000 ;飽和聚二 醇化甘油酷，例如Gelucir® ;或環糊精，例如卜環糊精或 …壞糊精。以固態分散體之總重量計，所存在的水溶性聚 合物、聚乙二醇、飽和聚二醇化甘油酯或環糊精的量高達 99.99重量％，例如 1〇至 95 wt-%。 供包含雷帕黴素或雷帕黴素衍生物之固態分散體使用之 載劑介質可進一步包含水溶性或非水溶性蔗糖及/或其它 可接受之載劑或填充劑，例如乳糖或微晶纖維素。 供包含雷帕黴素或雷帕黴素衍生物之固態分散體使用之 載劑介質可進一步包含一或多種界面活性劑，例如非離 子、離子、陰離子或兩性界面活性劑。適當界面活性劑之 實例包括聚氧伸乙基-聚氧伸丙基共聚物及嵌段共聚物， 例如’其已知的商品名稱為Plur0nic或p〇l〇xarner，例如

Poloxamer 188，乙氧基化膽固醇，例如s〇lulan®，如 Solulan C24 ;維生素衍生物，例如維生素e衍生物，如生 育盼聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS);十二烷基硫酸鈉或月桂基 硫酸鈉；膽汁酸或其鹽，例如膽酸、經乙酸或鹽，如膽酸 鈉；或卵磷脂。包含雷帕黴素或雷帕黴素衍生物之固態分 散體較佳不包含界面活性劑。 96249.doc -19- 200520759 此外’包含雷帕黴素或雷帕黴素衍生物之固態分散體之 載劑介質可進一步包含一或多種崩解劑。崩解劑之實例包 括· P〇lyplasdoneTM ;羥乙酸澱粉鈉；及交聯羧曱基纖維 素。 固態分散體之載劑介質可進一步包含一或多種抗氧化 劑’例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基苯甲醚（BhA)、丁 基羥基甲苯（BHT)及生育酚，其可以固態分散體之總重量 的約0.05至約1重量％、較佳為〇 2至〇·4重量％之量存在， 及以本發明之未經塗覆之組合物之總重量的約〇 〇〇3至約 〇.〇5重量％之量存在。 因此，在一實施例中，本發明提供一種組合物，其中雷 帕黴素或雷帕黴素衍生物為固態分散體之形式，且其中固 態分散體之載劑介質包含雷帕黴素或雷帕黴素衍生物及一 或多種選自下列各物之職形劑： a) 水溶性聚合物，例如HPMC及/或聚乙烯吡咯啶酮或環糊 精， b) 蔗糖、微晶纖維素或乳糖， c) 界面活性劑，例如聚氧化乙烯-聚氧伸丙基共聚物或嵌 段共聚物， d) 崩解劑，及 e) 抗氧化劑，例如BHT。 含有a)MPA、其鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或其前藥（例 如，MMF)(亦包括如上所述之微粒形式）及/或…雷帕黴素 或雷帕黴素衍生物（例如，穩定化雷帕黴素或雷帕黴素衍 96249.doc -20- 200520759 生物或固態分散體形式之雷帕徽素或雷帕徽素衍生物）的 =發明之組合物之適當填充劑包含（例如）：水溶性或非水 ； 例如乳糖或甘露醇；脫水葡萄糖；微晶纖維 素例如已知商品名稱為Avicel⑧的購自FMC 卬〇rati〇n 的^政晶纖維素；贼# _ g ” 膠狀一乳化矽，例如已知商品名稱為

Aerosil®的市售膠狀二氧化矽。 本毛月之組合物之適當黏合劑為：聚乙烯吡咯啶酮 (pvp)，例如PVP K3〇或pvp Κ12，已知其商品名稱為 Povidone⑧且可自BASF公司購得；或羥丙基甲基纖維素 (HPMC)，例如具有低視黏度（例如，在2〇t：下對2重量％水 /合液里測低於100 cpS，如低於50 cps，較佳低於2〇叩§)之 HMPC，例如HPMC 3 cps，已知其商品名稱為卟打瓜扣⑽丈⑧ 603且可自Shin-Etsu公司購得；或羧甲基纖維素鈉。 可存在多種賦形劑之混合物。若存在，則任何賦形劑通 常係以未經塗覆之組合物之總重量計高達約85重量％的量 存在’例如約〇 · 〇 5至約8 5 %。 MPA、其鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或其前藥（例如， MMF)可在適當填充劑及黏合劑（例如，如先前段落中所提 到）存在下於製備本發明之結合物之前顆粒化。 含有a) MPA、其鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或其前藥（例 如，MMF)(亦包括微粒形式）及/或b)雷帕黴素或雷帕黴素 衍生物（例如，穩定化雷帕黴素或雷帕黴素衍生物，或固 態分散體形式之雷帕黴素或雷帕黴素衍生物）的本發明之 組合物之適當崩解劑包括賦形劑，該等賦形劑在置於含水 96249.doc 21 200520759 環境中時便於崩解固態劑型，例如旋劑或小型鍵劑。適當 崩解劑之實例包括：天然澱粉，例如i}玉米澱粉、馬鈐薯 殿粉及其類似物，ii)可直接壓縮的澱粉，例如Sta_rx⑧ 15 00、改質澱粉、澱粉衍生物，例如羧甲基澱粉及羥乙酸 殿粉納，其可作為Primojel®、Expl〇tab⑧、Explos〇1⑧獲 得，及iii)ePhrit ·，交聯聚乙烯吡咯啶酮，例如克洛帕維酮 (crospovidone)，如 p〇lypiasd〇ne⑧ XL及 Kollidon⑧ CL· ;海 藻酸或海藻酸鈉；甲基丙稀酸-二乙烯基苯共聚物鹽，例 如Amberlite⑧IRP-88 ;及交聯羧甲基纖維素鈉，其可作為 (例如）Ac-di-sol®、primeii〇se⑧、pharmacel⑧ XL、

Explocel®及Nymcel(g) zsx購得；或其混合物。該崩解或 該等崩解劑可以本發明之未經塗覆之組合物之總重量的i 至2 0 %之量存在，例如5至1 5重量％。 可存在適當潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、氫化蓖麻 油、單硬脂酸甘油酯或富馬醯硬脂酸鈉，其可以本發明之 未經塗覆之組合物之總重量的約〇·丨重量％至約3重量％之 量存在。 -包含MPA、MPA之鹽或前藥之、组合物的較佳腸衣塗層包 含成膜劑，其選自（例如）：酞酸醋酸纖維素；偏苯三酸醋 酸纖維素；甲基丙稀酸共聚物，例如自甲基丙烯酸及其酯 所衍生之共聚物’其含有至少4〇%甲基丙稀酸；欧酸經丙 基甲基纖維素，及琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素。 典型酞酸醋酸纖維素具有17_26%乙醯基含量及3〇_術。 敗酸醋含量，絲度為約45_9G eP。合適㈣醋酸纖維素 96249.doc -22- 200520759 之一貫例係市售產品 CAP(Eastman Kodak，Rochester N.Y.， USA)。 典型偏苯三酸醋酸纖維素具有17-26%乙醯基含量及25-35%偏苯三酸基（trimellityl)含量，其黏度為約15-20 cS。 合適偏苯三酸醋酸纖維素之一實例係市售產品CAT (Eastman Kodak Company，USA)。 甲基丙烯酸共聚物較佳包括自甲基丙烯酸及其酯所衍生 之共聚物，其含有至少40%甲基丙烯酸，更佳為彼等基於 (例如）約1:1比率之甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯或甲基 丙烯酸乙酯且分子量大於100,000道爾頓之共聚物。典型 產品包括 Eudragit L，例如德國 Rohm GmbH，Darmstadt 所 售之L 100-55。 酞酸羥丙基甲基纖維素通常具有：自20,000至1〇〇,〇〇〇 道爾頓之分子量，例如80,00〇至130,000道爾頓；諸如5至 10%之羥丙基含量；自18至24%之甲氧基含量；及自21至 3 5%之酞醯基含量。適當酞酸羥丙基甲基纖維素之實例 係：已知商品名稱為HP50且可自日本東京的Shin-Etsu Chemical Co· Ltd·購得的市售產品，其具有6-10%羥丙基 含量、20-24%甲氧基含量、21-27%酞醯基含量及約84,000 道爾頓之分子量；及已知商品名稱為HP55且可自同一供 應商購得的市售產品，其羥丙基含量、甲氧基含量及酞醯 基含量分別為5-9%、18-22%及27-35%，且分子量為 78,000道爾頓。 適當琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素之實例為使用已知商 96249.doc -23- 200520759 品名稱為Aqoat LF或Aqoat MF的物質，其可自（例如）曰本 東京的 Shin-Etsu Chemical Co. Ltd·購得。 腸衣塗層可進一步包含進一步諸如下列之組分：增塑 劑，例如三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、 癸二酸二丁酯、聚乙二醇3000、4000或6000、擰檬酸乙醯 基三乙酯、檸檬酸乙醯基三丁酯或酞酸二乙酯；及/或抗 黏劑，例如膠狀二氧化砍、合成非晶碎酸（例如，Syloid 244 FP)、滑石、單硬脂酸甘油醋、或癸二酸二酯（例如， 癸二酸二丁酯）。塗層可進一步包含（尤其在水分散體中）一 或多種增稠劑以避免懸浮賦形劑（例如，HPMC 3 cps或 HPMC 6 cps)沉降。 包含MPA、其鹽或前藥之組合物的如本文所描述之賦形 劑及塗層適用於包含MPA、其鹽或其前藥作為唯一活性成 分之組合物，或其亦適用於固定結合物中。 關於本文所提到之該等及其它賦形劑及程序之主題可參 考廣泛文獻，尤其參見Ainley Wade及Paul J· Weller編著的 "Handbook of Pharmaceutical Excipients”（第二版， American Pharmaceutical Association，Washington，USA及 Pharmaceutical Press, London);及 H.P. Fiedler 編著的 ’’Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete’’（第四版，Editio Cantor，Aulendorf)及 更早的版本，該等文獻以引用的方式併入本文中。 本發明之經腸衣塗覆之小型錠劑、丸劑、珠粒或顆粒較 佳可進一步包含亞塗層。該亞塗層係位於腸衣塗層與核之 96249.doc -24- 200520759 間的層’其可用於改良胃抗性（例如，減少胃中酸吸收）， 及/或改良核之化學穩定性，此係藉由使核與腸衣塗層隔 離及/或減少塗覆過程中水/溶劑之吸收來達成。 該亞塗層之適當材料包括··羥丙基甲基纖維素 (HPMC)，例如HPMC 3 cps ;諸如作為3〇%含水分散體之 乙基纖維素，例如Aquacoat® ECD，·及/或其混合物，例如 其中HPMC 3 Cps:乙基纖維素之比率為自1:1至3:1之混合 物，部分水解之聚乙稀醇。該亞塗層可進一步包含一或多 種如上述關於腸衣塗層所描述之組分，例如增塑劑或抗黏 劑。在一實施例中，亞塗層包含部分水解之聚乙烯醇、 PEG3350(作為增塑劑）及滑石（作為抗黏劑），例如其可以 Opadry II HP®的商品名稱自c〇l〇rcon購得。 在一實施例中，本發明提供一種小型錠劑、丸劑、珠粒 或顆粒形式之組合物，該組合物包含MMF、MpA或黴酚 酸鈉鹽。含有MMF_、MPA-或黴酚酸鈉之小型錠劑、丸 劑、珠粒或顆粒較佳經腸衣塗覆。較佳的小型錠劑、丸 劑、珠粒或顆粒包含： a) MMF、MPA或黴酚酸鈉；及 b) —或多種賦形劑，其選自： (i) 黏合劑； (ii) 填充劑； (iii) 崩解劑；及 (iv) 潤滑劑。 除了藥物物質外，含有MMF-或黴酚酸鈉之小型錠劑、 96249.doc -25- 200520759 丸劑、珠粒或顆粒更佳包含黏合劑、填充劑、崩解劑及潤 滑劑。 以錠劑核之總重量計，即排除任何塗層（若存在）， MMF、MPA或黴酚酸鈉較佳以is 95重量％、更佳為汕至 8〇重量％、最佳為40至7〇重量％的量存在於小型錠劑、丸 劑、珠粒、微粒子或顆粒中。 含有MMF-、MPA-或黴酚酸鈉之小型錠劑之總重量（即 錠劑核之重量加上任何塗層（若存在）之重量）較佳為3至14 mg。若存在腸衣塗層，則其較佳占總重量之。至，更 佳為15至35% ’例如25至35%或15至30%。 含有MMF-、MPA或黴酚酸鈉之小型錠劑、丸劑、珠粒 或顆粒可含有-或多種如上述所界定之黏合劑。在較佳實 施例中，黏合劑包含：⑴聚乙烯。比心定_，更佳為潰κ3〇 ; 及/或（u)HPMC，更佳為具有低視黏度（例如，在2〇它下對 2重量％水溶液量測低於1〇〇cps，如低於5〇cps，較佳低於 20 cPS)之HMPC，最佳為HPMC 3㈣。含有讀以小型錠 劑、丸劑、珠粒或顆粒較佳包含以藥物核之總重量計（即 排除任何塗層（若存在川至⑽重量％、更佳為⑴❹重量 %、最佳為5至15重量％的量之黏合劑。 含有MMF-、MPA·或黴紛酸納之小型旋劑、丸劑、珠粒 或顆粒可含有一或多種如上述所界定之填充劑。填充劑較 佳包含纖維素，更佳包含微晶纖維素。含料.或徽紛 酸納之小型錠劑、丸劑或顆粒較佳包含以藥物核之總重量 ㈣至9G重量％、更佳1()至5〇重量％、最佳Μ%重量％ 96249.doc -26· 200520759 之Ϊ的填充劑。 、3有MMF-、MPA-或黴酚酸鈉之小型錠劑、丸劑、珠粒 或顆粒可含有—或多種如上述所界定之崩解劑。在較佳實 施例中，崩解劑包含改質澱粉或改質纖維素聚合物。羧甲 基纖維素鈉較佳作為崩解劑。含有MMF-、MpA或黴酚酸 鈉鹽之小型錠劑、丸劑、珠粒或顆粒較佳包含以藥物核之 總重量計1至20重量％、更佳5至15重量％之量的崩解劑。 5有MMF-、MPA或黴酚酸鈉之小型旋劑、丸劑、珠粒 或顆粒可含有一或多種如上述所界定之潤滑劑，更佳為硬 月曰I鎮，以未經塗覆之組合物之總重量計，其量為〇 1至3 重量％。 包含MMF、MPA或黴驗酸納之小型旋劑、丸劑、珠粒 或顆粒較佳經腸衣塗覆，例如使用如上所述之一種腸衣塗 層。包含MMF、MPA或黴盼酸鈉之小型旋劑、丸劑、珠 粒或顆粒之更佳的腸衣塗層包含： a) —或多種成膜劑；例如增加層或作為混合物； 及視情況b)增塑劑； 及視情況c)抗黏劑。 含有MMF-、MPA-或黴酚酸鈉之小型錠劑之最佳的腸衣 塗層包含成膜劑、增塑劑及抗黏劑。 含有MMF-、MPA-或黴盼酸納之小型録:劑、丸劑、珠粒 或顆粒之腸衣塗層中之成膜劑可包含彼等如上所述之物質 中之任何一種物質，例如酜酸醋酸纖維素、偏笨三酸醋酸 纖維素、曱基丙烯酸共聚物、酞酸羥丙基甲基纖維素或破 96249.doc -27- 200520759 ί白酸醋酸Μ丙基甲基纖維素。含有MMF-、MPA或黴酚酸 納之小型鍵劑、丸劑、珠粒或顆粒之較佳成膜劑包括甲基 丙稀S曼共聚物、醜酸羥丙基甲基纖維素及琥珀酸醋酸羥丙 基甲基纖維素。 含有MMF-、MPA-或黴酚酸鈉之小型鍵劑、丸劑、珠粒 或顆粒較佳包含一腸衣塗層，該腸衣塗層包含以該腸衣塗 層之總重置計50至95重量％、較佳60至80重量％之量的成 膜劑。 在含有MMF-、MPA-或黴酚酸鈉之小型錠劑、丸劑、珠 粒或顆粒之腸衣塗層中之增塑劑可包含彼等如上所述之物 質中之任何一種物質，更佳包含三醋酸甘油酯、檸檬酸三 乙g旨或癸二酸二酯，例如癸二酸二乙酯或癸二酸二丁酯。 以腸衣塗層之總重量計，增塑劑較佳以1至5〇重量％、更 佳5至25重量％之量存在。 在含有MMF-、MPA·或黴酚酸鈉之丸劑、珠粒或顆粒之 腸衣塗層中之抗黏劑可包含彼等如上所述之物質中之任何 一種物質，例如膠狀二氧化矽、合成非晶矽酸（例如， Syloid 244 FP)、滑石或單硬脂酸甘油酯。以腸衣塗層之 總重量計，抗黏劑較佳以i至5〇重量％、更佳5至25重量％ 之量存在。 了用於製備及/或塗覆本發明之組合物之程序在此項技 術中習知或已知，或可基於諸如下列之文獻中所描述之程 序：L_ Lachman 等人的 The The〇ry and practice 〇f

Industrial Pharmacy(第三版，1986年）；H Sucker等人的 96249.doc -28· 200520759

Pharmazeutische Technologie，Thieme, 1991 ； Hager 的 Handbuch der pharmazeutischen Praxis 第四版（Springer Verlag, 1971)；及 Remington 的 Pharmaceutical Sciences 第 十三版（Mack Publ·，Co.，1970)或新近版本。小型錠劑可 (例如）在標準旋轉壓錠機上製造。 包含調配在一共同投予單元内之a)雷帕黴素或雷帕黴素 衍生物及b)MPA、MPA鹽（例如，黴酚酸鈉鹽）、或MPA前 藥（例如，MMF)之組合物之可壓縮性可相較於任一單獨藥 物之可壓縮性得以增強。 較佳藉由（例如）包裝於鋁箔袋或鋁泡中來保護本發明之 組合物以使其免於光照、濕氣及氧。 本發明之組合物於（例如）-20°C或50°C下儲存4週及於25°C 下儲存6及12個月仍保持穩定。 本發明之組合物可用作如標準測試所示之免疫抑制劑。 本發明之組合物之活性及特徵可在標準臨床試驗中得以 顯示。 本發明之組合物導致病人間及病人内MPA、MPA鹽（例 如，黴酚酸鈉）、或MPA前藥（例如，MMF)之變異性的減 少，例如減少了食品效應。本發明之組合物在MPA之GI副 作用方面具有有益效應。 本發明之組合物及結合物尤其適用於下列病症： a)治療或預防天然或轉基因器官、組織或細胞同種移植或 異種移植之移植排斥，例如治療（例如）心臟、肺、結合 的心臟-肺、肝臟、腎、胰腺、皮膚、胰島細胞、神經 96249.doc -29- 200520759 細胞或㈣移植之受體，包括治療及預防急性排斥；治 療及預防（例如）與移植脈管疾病相關聯之慢性排斥。本 發明之組合物亦適用於治療及預防移植物抗宿主疾病， 例如在骨趫移植後。 b)治療及預防自身免疫性疾病，例如免疫調節疾病及發炎 病症，尤其是具有包括免疫學組份在内的病源學之發炎 病症，例如關節炎(例如’風濕性關節炎、關節炎慢性 進育及關節炎變形)及風濕性疾病。可採用本發明之組 合物之特定免疫調節疾病包括：自身免疫血液失調症 (包括（但不限於）溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅 血球貧血及特發性血小板減少症）、全身性紅斑狼瘡 症、多軟骨炎、硬皮症(Sclerod〇ma)、韋格納顆粒體病 (Wegener granul〇sis)、皮肌炎、多肌炎、慢性活動型肝 炎、原髮型膽汁性肝硬變、重症肌無力、牛皮癣、史蒂 分-強森綜合症（Steven-Johnson syndrome)、天范瘡、特 毛（·生口炎性腹瀉、發炎性腸疾病（例如，包括潰瘍性結 腸炎及克羅恩氏病（Crohn’s disease))、内分泌眼病、葛 瑞夫茲病（Graves disease)、類肉瘤病、多發性硬化、青 少年糖尿病（I型糖尿病）、非傳染性葡萄膜炎（前及後）、 乾性角膜結膜炎及春季型角膜結膜炎、間質肺纖維化、 牛皮癬關節炎、脈管炎、血管球性腎炎（具有及不具有 ephritic綜合症’例如包括特發性ephritic綜合症或微小 病變性腎病）及青少年皮肌炎。 詳言之，本發明之組合物可用於治療及預防（較佳）於維 96249.doc •30- 200520759 持患者中之急性或慢性排斥。 當然，雷帕黴素或其衍生物之劑量將視多種因素而改 變，例如所選之化合物、欲治療的特定病症及所要效果。 然而，一般而言，以每天大約0.1至25 mg量級的雷帕黴素 或雷帕黴素衍生物之日劑量率投予雷帕黴素或其衍生物即 取得了滿意的結果，例如每天約0 · 1至15 mg、約0.5至3 mg， 如每天 0.75 mg、1 mg、1 ·5 mg、2 mg或 3 mg，作為單一 劑量或分次劑量投予，較佳每天兩次約1 mg、1.5 mg或2 mg。 MPA、MPA鹽（例如，徽盼酸鈉鹽）、或MPA前藥（例如， MMF)之劑量可視多種因素而改變，例如所選之化合物、 欲治療的特定病症及所要效果。一般而言，以（例如）每天 約50 mg至約2.5 g量級MPA之日劑量（例如）經口投予即獲得了滿 意的結果，例如約250 mg至約2.2 g MPA，如約360 mg、 約720 mg、約740 mg、約1.1 g、約1.5 g、約2·2 g作為單一量 或分次劑量投予，較佳每天兩次約360 mg至720 mg MPA。將 對應於上述MPA劑量來計算MPA鹽或前藥之劑量。 因此，本發明提供一種欲每天投予兩次之固定結合物， 其包含：a)約0.1至25 mg量（例如，約1至3 mg)之雷帕黴素 或雷帕黴素衍生物，及b)對應於約50 mgS 2·5 g ]^1>八量（例 如，約360 mg至1 ·5 g MPA)之黴盼酸、其鹽或其前藥（例 如，MMF);較佳係一種欲每天投予兩次之結合物’其包 含：a)約1 mg、1 · 5 mg或2 mg量之雷帕黴素或雷帕黴素衍 生物，及b)對應於約360至720 mg MPA量之黴紛酸、其鹽 或其前藥（例如，MMF)。 96249.doc -31 - 200520759 下列實例說明本發明之各個態樣。 實例1 :經腸衣塗覆之黴酚酸鈉小型錠劑之組合物 藉由採用用於顆粒化之94%乙醇來顆粒化如表1所示量 之黴酚酸鈉、Aerosil 200及帕維酮（PVP)K30而得以製備黴 酚酸鈉小型錠劑。經研磨、乾燥及過篩後，在乾燥臺上混 合該顆粒與表1中所給定的其它成分，且將其壓縮成小型 錠劑。最後，用表1所給定的塗層成分（塗層1)之含水分散 液或表1所給定的塗層成分（塗層2)之有機溶液塗覆所得小 型旋劑。 表1 :黴酚酸鈉小型錠劑的組成（量以mg給定） 核 A B C D 黴酚酸鈉鹽 4.810 4.748 4.810 4.748 帕維酮K-30 0.500 0.494 0.500 0.494 Aerosil 200 0.165 0.163 0.165 0.163 用於顆粒化之94%乙醇 足量 足量 足量 足量 羥丙基甲基纖維素 0.138 0.136 0.138 0.136 無水乳糖 1.006 0.993 1.006 0.993 澱粉StaRX 0.210 0.207 0.210 0.207 克洛帕維酮 0.766 0.756 0.766 0.756 硬脂酸鎂 0.155 0.153 0.155 0.153 核總量 7.750 7.650 7.750 7.650 塗層1 Eudragit L 30 D(乾燥） 2.325 2.325 - - 三醋酸甘油酯 0.233 0.233 - 麵 Syloid 244 FP 0.543 0.543 - - 水 足量 足量 - - 塗層2 HP 50(乾燥） - - 2.325 2.325 檸檬酸三乙酯 - - 0.233 0.233 膠狀二氧化矽 - - 0.692 0.692 丙酮/94%乙醇1:1 - 一 足量 足量 總計(核加塗層） 10.850 10.750 11.000 10.900 96249.doc -32- 200520759 或者’小型鍵劑可經Eudragit L100-55之有機溶液塗覆 以替代Eudragit L 30 D之含水分散液。 在適當包封機中將40片化合物A或C之黴酚酸鈉小型旋 劑裝填入〇號硬明膠膠囊或〇號HPMC膠囊中。 實例2 :經腸衣塗覆之黴酚酸鈉小型錠劑與化合物A小型 錠劑之固定結合物 藉由在乾燥臺上混合化合物A之固態分散體與表3所給 定的其它成分（組成a或b)並將其壓縮成小型錠劑來製備化 合物A或雷帕黴素之小型錠劑。 化合物A或雷帕黴素之小型錠劑可視情況在熱緩抽汲速 率之乾塗條件下經含水塗層塗覆以使其具有如表4所給定 之保護塗層。經塗覆之小型錠劑之乾燥損耗少於2〇/。。 精由將化合物A溶解並將如表2所給定之載劑介質分散 於乙醇/丙酮混合物中來製備2%固態分散體。然後，蒸發 溶劑，且研磨所得乾燥殘餘物。 表2 :化合物A之固態分散體之組成（量以。/。給定） 組成 9.09%固態分散體 2%固態分散體 化合物A或雷帕黴素 9.09 2.0 經丙基甲基纖維素3 cps 81.82 80.0 200目乳糖 8.89 17.8 丁基化羥基甲苯 0.20 0.2 表3 :化合物A之小型键劑之組成（量以mg給定） a b 化合物A(表2)或雷帕徽素 1.280 1.280 之2%固態分散體 無水乳糖 3.808 4.416 克洛帕維酮 1.280 0.640 硬脂酸鎂 0.032 0.064 總計 6.40 6.40 96249.doc -33- 200520759 表4:塗層（量以mg給定） "" " -----— --— _ 澄清 Opadry Π HP，85F29116 〇·64 足量 6.4 水 内核化合物A/(表3) 7.04

經塗覆之小型錠劑化合物A 藉由採用用於顆粒化之94%乙醇來顆粒化如表丨（組成B 或D)所示之黴酚酸鈉、Aer〇sil 2〇〇及pVp 而得以製備 黴酚酸鈉小型錠劑。經研磨、乾燥及過篩後，在乾燥臺上 混合該顆粒與如表丨（組成B4D)中所給定之其它成分，且 將其壓縮成小型錠劑。最後，用如表丨所給定的塗層成分 (塗層1)之含水分散液或如表丨所給定的塗層成分（塗層2)之 有機溶液塗覆所得小型錠劑。 可將子單兀裝填入HPMC膠囊或硬明膠膠囊中，較佳裝 填入具有低含水量之HPmc膠囊中。 例如，在適當包封機中將27片黴酚酸鈉小型鍵劑及i 3片 化合物A之未經塗覆之小型錠劑裝填入膠囊中。 實例3 ·經腸衣塗覆之黴酚酸鈉小型錠劑及化合物a錠劑 之固定結合物 猎由在乾燥臺上混合化合物A之固態分散體與如表5所 定的其匕成分並將其壓縮成錠劑來製備化合物A之錠 劑。 如表2所給定之載劑介質分散 9.09%固態分散體。然後，蒸 藉由將化合物A溶解並將 於乙醇/丙g同混合物中來製備 96249.doc -34- 200520759

藉由採用用於顆粒化之94%乙醇來顆粒化如表！中調配 物A及C所示之黴酚酸鈉、Aerosii 200及PVP K30而得以製 備黴酚酸鈉小型錠劑。經研磨、乾燥及過篩後，在乾燥臺 上混合該顆粒與如表丨（組成八或c)中所給定之其它成分， 且將其壓縮成小型錠劑。最後，用如表丨所給定的塗層成 分（塗層1)之含水分散液或如表丨所給定的塗層成分（塗層2) 之有機溶液塗覆所得小型錠劑。 在適當包封機中將40片黴紛酸鈉小型旋劑及1片化人物 A之錠劑裝填入0號HPMC膠囊中。 實例4 ·經腸衣塗覆之黴酚酸鈉小型旋劑及經塗覆之化合 物A錠劑之固定結合物 如貫例3所述製備化合物A之錠劑。然後，用如表6中所 給定的内核重量之10%(薄膜乾燥）塗覆根據表5之組成b或d 的化合物A之錠劑。可視情況在熱緩抽汲速率之乾塗條件 下用含水塗層塗覆化合物A之錠劑以使其具有如表6中所 給定之保護塗層。經塗覆之小型錠劑之乾燥損耗不超過 2% 〇 96249.doc -35- 200520759 表6 :化合物A之錠劑之塗層（量以mg給定） 實例3 (欄b或d)之化合物A録:劑 80.0 5〇 ^ Opadry II HP(85F29116，澄清） 8.000 5.000 ~ 水 足量 核+塗層總量 88.000 55.000 — 如實例3所述製備及塗覆黴酚酸鈉小型錠劑。 在適當包封機中將40片黴酚酸鈉小型旋劑及1片化合物 A之錠劑裝填入〇號長形或〇〇號硬明膠膠囊中或〇號長形或 00號HPMC膠囊中。 實例5:包括含有黴紛酸鈉及化合物A之經腸衣塗覆之小 型键劑之固定結合物 藉由在乾燥臺上混合如表7中所給定之黴酚酸鈉顆粒、 化合物A之固態分散體與其它成分並將其壓縮成小型錠劑 來製備黴酚酸鈉及化合物A之小型録:劑。藉由用94%乙醇 顆粒化黴酚酸鈉、Aerosil 200及PVP K30來製造黴紛酸鋼 顆粒’該等顆粒經研磨、乾燥及過篩後再與其它成分混 合。最後’用如表7中所給定之Eudragit L100-55之有機溶 液（塗層1)或如表7中所給定之塗層成分之有機溶液（塗層2 或塗層3)塗覆該等小型旋劑。 表7:包含黴紛酸鈉及化合物A之小型錠劑之組成（量以mg 給定） 核 黴酚酸^ — ~ 4?81〇 帕維酮K-30 0.500

Aerosil 200 0.165 用於顆粒化之94%乙醇 足量 化合物A之9.09%固態分散體 〇.138 96249.doc •36· 200520759 無水乳糖 1.006 殿粉Sta RX 0.210 克洛帕維酮 0.766 硬脂酸鎂 0.155 核總量 7.750 塗層1 塗層2 Eudragit L 100-55(乾燥） 2.325 HP50(乾燥） 2.325 三乙酸甘油酯 0.233 檸檬酸三乙酯 0.233 Syloid 244 FP 0.543 滑石 0.543 異丙醇/水97:3 足量 丙酮/94%乙醇1:1 足量 總計(核加塗層） 10.850 總計(核加塗層） 10.850 塗層3 HP 50(乾燥） 2.325 癸二酸二丁酯 0.233 膠狀二氧化矽 0.692 丙酮/94%乙醇1:1 足量 總計（核加塗層） 11.000 然後，在適當包封機中將40片小型錠劑裝填入0號 HPMC膠囊中。 實例6:包括含有黴酚酸鈉及化合物Α且具有隨後額外外 塗層之經腸衣塗覆之小型錠劑的固定結合物 如實例5所述製備黴酚酸鈉及化合物A之小型錠劑。最 後，增加由10%(内核重量）Opadry II組成之外塗層（見表 8)。可視情況在熱緩抽沒速率之乾塗條件下用含水塗層塗 覆黴酚酸鈉及化合物A之小型錠劑以使其具有如表6所給 定之保護塗層。經塗覆之小型錠劑之乾燥損耗不超過 2%。 表8:包含黴酚酸鈉及化合物A之經塗覆之小型錠劑之外 塗層（量以mg給定） 96249.doc -37- 200520759 經實例5之塗層3塗覆的實例5之 經腸衣塗覆之核 ιΤΤοοο Opadry II HP (85F29116，澄清） ΓΓ〇(Γ~~ 水 總片（核加塗層） ~12Λ00 ~- 然後，在適當包封機中將40片小型錠劑裝填入〇〇號硬明 膠膠囊或00號HPMC膠囊中。 實例7·包括含有經化合物a塗覆之徽紛酸納的經腸衣塗 覆之小型錠劑之固定結合物 藉由採用用於顆粒化之94%乙醇來顆粒化黴酚酸鈉、 Aerosil 200及PVP K30而得以製造黴酚酸鈉小型錠劑。經 研磨、乾無及過篩後，在乾燥臺上混合該顆粒與如表1 (組 成A或C)所給定的其它成分，且將其壓縮成小型錠劑。用 如表1中所給定之塗層成分（塗層丨）之含水分散液或塗層成 分（塗層2)之有機溶液塗覆所得小型錠劑。 用如表9中所給定之塗層成分之溶脹分散液外塗覆所得 經塗覆之小型錠劑。 表9·包含化合物A之塗層組成（量以mg給定） 0.585 0.013 0.0025 0.025 足量 i丙 ίΤΧϊΙΠ ' Π25 化0：013 4ΐ费化說基甲笨 0.00025 檸杻酸三乙酉旨 乙醇/丙_ 1:1 〇 ^ 疋望 經塗覆之小型錠劑具有10.987 mg或11.475 mg總重量 然後’在適當包封機中將4〇片小型錠劑裝填入〇號 HPMC膠囊中。 實例8·包括含有經化合物A塗覆之黴酚酸鈉的經腸衣塗 96249.doc -38- 200520759 覆之小型錠劑之固定結合物 如實例7所述製備及塗覆黴酚酸鈉小型錠劑。經塗覆之 小型錠劑具有11.476 mg或1 1.623 mg總重量。 將40層小型錠劑裝填入HPMC膠囊（00號）中，或用 Opadry II(如表10中所給定）額外塗覆，然後在適當包封機 中將其裝填入硬明膠膠囊（00號）中。 表10:外塗層（量以mg給定） 包含經化合物A塗覆之黴酚酸納的 11.623 11.476 經腸衣塗覆之小型錠劑 Opadry II HP (85F29116，澄清） 1.160 1.150 水 足量 足量 總計(核加塗層） 12.783 12.626 實例9 : 在進一步的實例中，如實例1所述製備包含黴酚酸鈉或 黴酚酸嗎啉乙酯之小型錠劑，其中核係由下列組分組成： 表11 :黴酚酸鈉之小型錠劑之組成（量以mg給定） 核 A B C D 黴酚酸鈉 3.103 3.103 3.103 3.103 帕維酮（K_30) 0.323 0.323 0.323 0.323 膠狀無水二氧化矽 0.106 0.106 0.106 0.106 無水乳糖 0.726 0.892 0.750 - 微晶纖維素 - - - 0.750 玉米澱粉 0.166 - - - 克洛帕維酮 0.524 0.501 - - 交聯羧甲纖維素鈉 - - 0.643 0.643 硬脂酸鎂 0.053 0.075 0.075 0.075 核總量 5.000 5.000 5.000 5.000 96249.doc -39- 200520759 表12 :黴酚酸鈉之小型錠劑之組成（量以mg給定） 核 E F G Η 徽紛酸納 4.810 4.810 4.810 4.810 帕維酮（K-30) 0.375 0.375 0.563 0.563 膠狀無水二氧化矽 0.075 0.075 _ 微晶纖維素 1.377 1.452 0.940 1.015 克洛帕維酮 - 0.750 - 1.000 交聯羧曱纖維素鈉 0.750 - 1.000 硬脂酸鎂 0.113 0.113 0.113 0.113 核總量 7.500 7.500 7.500 7.500 表13 :黴酚酸嗎啉乙酯之小型錠劑之組成（量以mg給定）

黴盼酸嗎琳乙酯 帕維酮（K-30) 微晶纖維素 羥丙基甲基纖維素 3 cps 交聯羧甲纖維素鈉 硬脂酸鎂 0.750 0.113 1.000 0.113 核總重量 0.750 0.113 1.000 0.113 7.500 7.500 7.500 7.500 使用下列塗層中之一塗層（量以mg給定）來塗覆含有如表 Π、12或13中所界定之核A-L之小型錠劑： 表14 :塗層（量以mg給定） 塗層 a b 酞酸羥丙基曱基纖維素 ιΤ^Γ~ 檸檬酸三乙酯 0.150 膠狀二氧化碎 0.450 乙醇/丙S同1:1 足量 2.250 0.225 0.675 足量 總計（塗層） 2.100 3.150 核 5.000 7.500 總計（核加塗層） 7.100 —10.650 96249.doc -40- 200520759 表15:塗層（量以mg給定） 塗層 C d 酞酸羥丙基曱基纖維素 1.500 2.250 癸二酸二乙酯 0.150 0.225 滑石 0.450 0.675 乙醇/丙酮1:1 足量 足量 總計（塗層） 2.100 3.150 核 5.000 7.500 總計（核加塗層） 7.100 10.650 表16 :塗層（量以mg給定） 塗層 e f Eudragit L 30 D含水分散液 1.500 2.250 (30%)-(乾燥） 檸檬酸三乙酯 0.300 0.450 滑石 0.200 0.300 水 足量 足量 亞塗層 羥丙基甲基纖維素3 cps 0.250 0.375 檸檬酸三乙酯 0.025 0.038 滑石 0.035 0.052 水 足量 足量 總計（塗層加亞塗層） 2.310 3.465 核 5.000 7.500 總計（核加塗層加亞塗層） 7.310 10.965 表17 :塗層（量以mg給定） 塗層 e f Eudragit L 30 D含水分散液 1.500 2.250 〔30%)-(乾燥） 檸檬酸三乙酯 0.300 0.450 膠狀二氧化矽 0.200 0.300 水 足量 足量 亞塗層 經丙基甲基纖維素3 cps 0.125 0.188 乙基纖維素3 0 %含水分散液-(乾燥） 0.125 0.188 96249.doc -41 - 200520759 擰檬酸三乙酯 0.100 0〇150 滑石 0.100 0.150 水 足量 足量 總計（塗層加亞塗層） 2.450 3.676 核 5.000 7.500 總計（核加塗層加亞塗層） 7.450 11.176 表18 :塗層（量以mg給定） 塗層 i j Eudragit L 30 D含水分散液 1.500 2.250 (30%)-(乾燥） 檸檬酸三乙酯 0.300 0.450 滑石 0.200 0.300 水 足量 足量 總計（塗層） 2.000 3.000 核 5.000 7.500 總計（核加塗層） 7.000 10.500 表19 :塗層（量以mg給定） 塗層 k 1 琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素 2.000 3.000 檸檬酸三乙酯 0.600 0.900 滑石 0.400 0.600 水 足量 足量 總計（塗層） 3.000 4.500 核 5.000 7.500 總計（核加塗層） 8.000 12.000 表20 :塗層（量以mg給定） 塗層 m η Eudragit L-100-55 1.500 2.250 檸檬酸三乙酯 0.150 0.225 膠狀二氧化矽 0.500 0.750 異丙醇/水97:3 足量 足量 總計（塗層） 2.150 3.225 核 5.000 7.500 總計（核加塗層） 7.150 10.725 96249.doc -42· 200520759 表21 :塗層（量以mg給定）

可將經塗覆之小型錠劑裝填入如實例丨中所界定之硬明 膠私囊中，例如可將6〇片具有表丨丨之組合物之小型錠劑裝 填入00號硬明膠膠囊中，或可將4〇片具有表12或13之組合 物之小型錠劑裝填入〇號硬明膠膠囊中。亦可將i 2〇片經塗 覆之小型錠劑裝填入小袋中以給定72〇 mg MPA之劑量。 實例10 : 1·藥物微粒子之製備 首先’藉由在加熱及攪拌下將酞酸醋酸纖維素及聚乙烯 溶於環己烷中來製備聚合物溶液。隨後，添加藥物及穩定 劑’並使分散液於攪拌的同時冷卻。洗滌並乾燥所得經塗 覆之微粒子，然後用如下腸衣塗層調配物1或2中之一種進 行塗覆。 核之組成（量以％給定） MPA、彳致紛酸納或mmf 酉太酸醋酸纖維素 聚乙細 膠狀二氧化矽 (Syloid®) 環己烷 74% 79% 84% 21% 16% 11% 1% 1% 1% 4% 4% 4% 足量* 足量* 足量* 96249.doc -43- 200520759 *在處理過程中移除 可藉由添加膨化劑及潤滑劑來將經腸衣塗覆之藥物微粒 子調配入膠囊或小袋中，或進一步壓縮成錠劑或小型錠 劑0 2·顆粒之製備 藉由在行星式或高剪切混合器中混合藥物、Aer〇sil 200、帕維酮（PVP)K30及乳糖來製造乾燥摻合物。添加乙 醇以產生顆粒，該等顆粒經充分乾燥及過篩以用於適當尺 寸選擇。袁後’用腸衣塗層成分（如下塗層1)之水溶液或 腸衣塗層成分（如下塗層2)之有機溶液塗覆所得顆粒。 核之組成（量以％給定） MPA、黴酚酸鈉或MMF 帕維S同K-30 Aerosil 200 用於顆粒化之94%乙醇 乳糖3.丸劑之製備 50% 30% 60% 5% 5% 5% 2% 2% 2% 足量 足量 足量 43% 63% 33% 藉由在行星式混合器中混合藥物、微晶纖維素（Avicel PHI01)及乳糖來製造乾燥摻合物。添加純淨水以給定濕 塊，隨後使用適當尺寸之師網擠壓該濕塊。在團球機中使 擠出物呈圓形，徹底乾燥及過篩以用於進行適當尺寸選 擇。最後，用腸衣塗層成分（如下塗層1)之水溶液或腸衣 塗層成分（如下塗層2)之有機溶液塗覆所得丸劑。 核之組成（量以％給定） 96249.doc -44- 200520759 MPA、黴酚酸鈉或MMF 乳糖（標準級） 微晶纖維素（Avicel PH1) 用於濕塊化之水 *在處理過程中移除 4·珠粒之製備 50% 25% 25% 足量* 30% 35% 35% 足量* 60% 20% 20% 足量* 藉由在混合下將藥物及如調配物/表A&B中所描述之調 配組分溶於選定介質中來製備藥物溶液。

調配物A

將那普瑞爾種子分配於Wurste〇A床塗覆機中且使其流 體化。然後，將先前所製備之藥物溶液噴射於種子上直至 藥物溶液耗盡。在相同條件下乾燥珠粒5分鐘。接著最後 用腸衣塗層成分（如下塗層丨）之水溶液或經腸衣塗層成分 (如下塗層2)之有機溶液塗覆調配物Α之珠粒且乾燥1 5分 釦。可視情況施加如表17中所示之亞塗層。然後，將珠粒 分配於膠囊或小袋中。

調配物B

將那普祐爾種子分配於Wurster流床塗覆機中且使其流 體化。然後’將先前所製備之藥物溶液喷射於種子上直至 藥物溶液耗盡。然後，使用羥丙基甲基纖維素（Opadry)於 水中之洛液噴射珠粒，最後乾燥珠粒1〇分鐘。可視情況施 加如表17中所示之亞塗層。然後，將珠粒分配於膠囊或小 袋中。 欲施加於1000 g那普瑞爾種子上之調配物：組成（量以％ 給定） 96249.doc -45- 200520759

a)調配物A

MPA、黴酚酸鈉或MMF 羥丙基甲基纖維素 (Methocel E50LV) 聚乙二醇（PEG 400) 乙醇/水（70:30) *在處理過程中移除

b)調配物B 化合物A 滑石 經丙基甲基纖維素(Opadry) 水 80% 60% 40% 18% 36% 54% 2% 4% 6% 足量* 足量* 足量* 80% 60% 40% 8% 15% 24% 12% 25% 36% 足量* 足量* 足量* *在處理過程中移除 可藉由將調配物A及B之珠粒包括在同一膠囊或小袋中 而將其作為結合物使用。 或者，珠粒亦可根據下列方法藉由將調配物A及B組合 在相同的那普瑞爾種子上來製備。首先，將調配物A喷射 於珠粒上，隨後喷射腸衣塗層，最後喷射調配物B。可視 情況施加如上所述之亞塗層。 塗層調配物 塗層1 :腸衣塗層 組成（量以％給定）

Eudragit L 30 D(乾燥） 75% 三乙酸甘油酯 17.5% Syloid 244 FP 7.5% 水 足量 塗層2 :腸衣塗層 組成（量以％給定） 96249.doc -46 200520759 HP 50(乾燥） 72% 檸檬酸三乙酯 7% 膠狀二氧化矽 21% 丙酮/94%乙醇1:1 足量 實例1之小型錠劑亦可經如上之塗層成分1之含水溶液或 如上之腸衣塗層成分2之有機溶液塗覆。 在上述實例中，化合物A可用雷帕黴素或另一種雷帕黴 素衍生物替換，及/或黴酚酸鈉可用黴酚酸嗎啉乙醋替 換。 實例11 : 將經腸衣塗覆之丸劑與其它成分混合，且在旋轉式壓錠 機上將其壓縮成錠劑（一 834 mg長圓形錠劑對應於18〇 mg 黴驗酸）。 組成 % mg 經腸衣塗覆之丸劑 50% 417.0 黴酚酸鈉 192.4(丸劑之 60%) _ 丸劑核賦形劑 128.4 _ 丸劑腸衣塗層 96.2 MCC(Avicel pH 101) 22% 183.5 Avicel顆粒 21% 175.2 克洛帕維酮 6% 50.0 硬脂酸鎮 1% 8.3 總計 100% 834.0 本發明之組合物之生物利用率特徵可以習知方式於活體 内（例如，狗體内）測定。其亦在臨床生物利用率試驗中得 以確定。例如，可在交叉試驗中向12位健康志願者投予單 劑量的該等實例之組合物。量測AlJC&Cmax。 96249.doc -47-

Claims (1)

1. 200520759 十、申請專利範圍： 1 · 一種多微粒形式之組合物，其包含黴酚酸、其鹽或前 藥。 2· 一種包含黴紛酸、其鹽或前藥之組合物，其適於在口 腔 月或小腸中崩解或溶解以產生多粒子。 3·如請求項1或2之組合物，其中該多微粒形式或該等多粒 子係微粒子、小型錠劑、丸劑、顆粒或珠粒。 4.如睛求項3之組合物，其為小型錠劑形式，其中該等小 型紅劑之平均總重量為3至1 〇 mg。 5·如請求項3之組合物，其為具有小於1〇〇〇 平均尺寸之 微粒子形式。 6·如睛求項3之組合物，其為具有自〇·2至2㈤爪直徑之顆 粒、丸劑或珠粒形式。 7·如前述請求項中任一項之組合物，其中該等多粒子經腸 衣塗覆。 8.如前述請求項中任一項之組合物，其包含一或多種選自 下列各物之賦形劑：黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑 劑。 9·:刖述睛求項中任一項之組合物，其中該腸衣塗層佔該 等多粒子之總重量的15至50%。 1〇·如珂述請求項中任一項之組合物，其進一步包含一亞涂 層。 土 η·如Μ求項10之組合物，其中該亞塗層包含經丙基甲基纖 維素或乙基纖維素。 96249.doc 200520759 其包含黴酚酸嗎啉乙 12·如前述請求項中任一項之組合物 酯或黴酚酸鈉。 13. 一種固定結合物，其包含：“徵 b)雷帕彳啟素或雷帕徵素衍生物。 酚酸、其鹽或前藥；及 其中該等活性物質a)及b): 然後該等子單元組合在一單一投 14.如請求項13之結合物， 分開調配成子單元， 予單元内；或 調配在一共同投予單元内。 15·如明求項13或14之結合物，其中包含黴盼酸、其鹽或前 藥之該等子單元或投予單元係如請求項1至12中任-項 之組合物之形式。 16. 如請求項15之結合物’其中該黴酚酸、其鹽或前藥係調 配成^個小型鍵劑’或者雷帕黴素或雷帕黴素衍生物係 調配成一錠劑或多個小型錠劑。 17. 如前述請求項中任一項之組合物或結合物，其係用於治 療或預防天然或轉基因器官、組織或細胞同種移植或異 種移植之移植排斥，或者治療或預防自身免疫性疾病。 1 8· —種用於減少一患者中病人間及病人内的變異性之方 法’其包含投予治療有效量之組合物，該組合物包含作 為活性成分之黴酚酸、其鹽或前藥，其中該組合物係微 粒形式。 96249.doc 200520759 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 96249.doc