TW200472B - - Google Patents

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^00472 _ A6 *-------------- B6_ 五、發明說明（1 ) ~ "一 - 本發明是有闕笨並異，唑啉明—卜二氧化物衍主物. 其可當傲萍性蛋白鷗抑制劑，及含此種抑制劑之纽成物。 巳熟知’择性蛋白是—種具萍性之纖維蛋白質·發生於 脊椎動物之結缔組織中。巳兄於血營帛、皮廣、肺、軟骨 、杈帶及其他組織。彈性蛋白是雅内最堅牢之蛋白質.但 其在所有畜含彈性蛋白組織中會被特別快速地降解。例如 血管壁及皮廣•於某些病理狀憨下，以及於一般的老化過 程中。 彈性蛋白只為某些蛋白雄所攻擊•稱之為弹性蛋白解或 择性蛋白峰塑蛋白解。這些酵索包括胰蜮彈性蛋白酶及细胞 彈性蛋白酶•後者之實例有白血球及血小板彈性蛋白酶· 以及見於且噬細跑、殲維母細胞及動脈平滑肌細胞中之弹 性蛋白酶。這些酵素可降解於上述組織及器官中之彈性蛋 白·且造成失調症之發展，如動脈硬化、氣艘、細節炎、 及糖尿病，以及技中結缔組織之老化。 彈性蛋白酶之活性由血漿中所存在之天《抑制劑（·如〇： - 1 -抗U夷蛋白酶及α - 2 -巨球蛋白）及組織中之分泌 物f如支氣管分泌物）所控制及調節〔如见W. Hornebeck et al·· " Control of elastic tissue destruction by elastase inhibitors " · in Deyl and Adam ( eds) · Connective Tissue Hesearch : Chemistry · Biology and Physiology , pp. 233 - 246 · a. R. Liss Inc., New York , 1981 〕 ° 再：r .渭許多細菌可道入锼内分泌溶解彈性蛋白之资白 甲 4 (210X297公潘) 4 f請先閃^背面<?±意事項再填寫本芄) .¾. •打-

Sl· ,004^¾ A6 B6 五、發明説明（2) 酶·其作用主要迨成這些微生物之致病活性。 也巳知，惡性腫癌之生長·如癌症及肉癌，以及常对病 人迨成致命性的锊移之形成•也常為弹性蛋白躊型蛋白酶 之分泌所影審〔如見 W· Hornebeck t D. Brechemier , G. Bellon , J.J. Adnet and L. Robert _ " Biological Significance of Elastase - like Enzymes in Arteriosclerosis and Human Breast Cancer " in P. Srraulli · A.J. Barrett and Δ. Baici Ceds), Proteinases and Tumor Invasion , vol. 6 , ORTC Monograph Series , pp_ 117-141 · Raven Press · New York . 1980〕。這些酵索會破壞周圍組織·且因此 使惡性細胞進入血液循環，結果使腫瘤佚入趑内。 基於這些原因•可控制彈性蛋白_活性之抑制劑將是十 分重要的》 然而•某些彈性蛋白酶是有用的或嬗内不可缺少的•如 其可消化已經$巨噬細胞呑噬作用破壞之細菌。因此很重要 的是具有彈性蛋白酶抑制劑•其可選择性作用於彈性纖維 •而其完整性對身《之正確功能是补絶對必要的。 事賁上•彈性蛋白為彈性蛋白酶之酵素性水解作用可當 做於許多彈性組織失調症中之決定性因素，知動脈硬化、 氣種及某些皮廣疾病。於活禮中•此蛋白水解作用之發生 是當介於具弹性蛋白水解作用之蛋白酶水平與源自血漿或 組織中之天然抑制劑水平衡攪亂時迨成。所建議治療這些 蛋白酶抑制劑遣傳性或官飩性缺失的一個方法•是引入天 t請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •打· .線· 甲 4(210X297公潘） 5 2〇〇4竹 五、發明説明（3) 然的抑制劑，如αρ咕束，- 瞋蛋曰，•當做替補治療。 然而·使用天然的抑制劑有許多缺點，包括治療之费用 及不佳免疫反應之危除M m 11 ^ 广再者，用於氣腫動物货驗性治 療之彈性蛋白酶抑制劑具有高度毒性。 _ 之 案 提 因此合成的彈性蛋㈣抑制劑已被所究教年。因此，美 國專利案第4· 1 95· 〇23描述使用2〜笨並異噻唑〜3 _、 衍生物及抑制彈性蛋白峰之.糖精衍生物。於該案中較佳 化合物為以吱喃甲醯其劣歧 …r 基取代之衍生物。該 二二2 ^基…—糖精及2 ~丙歸斌基糖精提 一數。依捸此文件，衍生物之烷鏈含至多】。個孩原 以 子且取好是分支的•但唯—説明之货例則帶 下的烴鏈。 焚原卞 性 雖然這些抑制劑可得到令人滿意的結果·但其尉 纖維未具充份的特異性。 '坪 ^洲專利案EP-A〇126,〇〇9説明.可當做 物 這 其 制劑的某些馱衍生物，並具彈性纖維特異性。這巧衍生 是脂肽類•具有疏水㈣基及—個特殊的狀錄。然:， 些知肽類因而為雙官能性的•具含 易受其他蛋白酶所水解。、有…汾的主要點， 固此本發㈣目的官㈣的采益㈣料嗣— 卜二氧化物型式之彈姓蛋白醇抑制劑納入桌學或化粒品 組成物中’其蒂m a) ~個疏水性鐽，與烊性蛋白具親和 力’及㈣肽部份r如此其更可耐受酵素 作; ，且其也可酿化洋性蛋白蜱中之活性。 用 f 4 (210X297 公浚) 氧 20047¾ 五、發明説明（4 ) 因此，本發明提出-種組成物，其包括⑴渾性蛋白峰抑 其為具下式的至少一種笨並異隹隹I辆‘一 1 化物衍生物

(I)

-COR4 其中R1是氩原子或c, - Cs烷基或烷氧基，且 一 R*是單償的c·- c2e烷基或c9 - c*〇埽基•可被〇H 或C00H基困饪意取代， -R*是具下式之基图： ..................................一 ..............it (請先聞#背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂

(H 線 其中R3是二償的$或分支的〇|2-(3,鉋和的或烯屬不抱 和的脂族 是〜個芳族核 R4是烷基或c,-c4烷氧基 11疋~5之整數•且當n> 1 ·以基困可不同 甲 4(210X297 公尨） 7 ^004^3 A6 B6 五、發明説明（5 ) ，或者 * —Ra是下式基困：

0 U R -CO-N

(III) 其中R1 和上述相同，且 ιι»是二償的at或分支的c« (請先閱¾背面之注意事項再填荈本頁) 〇*〇飽和的或埽屬未鉋和之 脂族基困， 及Cii)—種票學上或化粒品上可接受之栽过或域形射。 上述式⑴之笨並異嚷唑咻酮-1 -二氧化物衍至物•具 為上示纽成物之活性成份•具有二個官能性基阕•卽一個 "脂質臂( R*或郅份的JR* ) ·其與討論中之彈性織 維具高親和力，及笨並異噻唑啉酮-1 ~二氧化物郅份， 其可與择性蛋白酶反應以抑制之。 由於此疏水性越之存在·本發明的笨並異宠唆味职_1 '•二氧化物衍生物可聚就今欲保護之彈性纖維上，因此筠 占地；幾乎是獨占地作用在接近於這些鐵維之彈性蛋白酶 上。基於此作用楔式.·可使物質特異地作用於欲保護之標 的纖U上.其每保彈性蛋白解有更項效平的抑制作用 甲4(210X 297公沒) —' '一'—-----— ------ ,00472 ,00472

五、發明说明（6 ) 因此依據本發明之化合物為較巳知的合成抑制劑為更有 效且經濟之雙官能抑制劑，後者缺之官能性基‘明可與存在 於欲保護組織中之彈性孅維具特殊親和力。 於美國專利案第US - Α 4·195·023號中所描述之堪基 糖精具有下式： (請先閑讀背面 <注意事颅再填寫本W) ·/ •装.

•itr. 帶有一個理鏈Δ ·其通常為至多5個孩厚子•且其不約長 以提供衍生物與弹性蛋白之规和力或者也無法提供占據浮 蚀蛋白驊疏水性位置之能力。由後者可見•衍生物與彈性 蛋白之躭和力，以及於彈性蛋白酶上之疏水性位置是無法 领測到的·除补破原子數目達到9 ··於丨丨時可有改進，而 以丨6為最高峰。 依據本發明上文中所給的.如化合物定義中所述•單償 的Ce- C" ϊ鏈或分支的烷基•可帶有至少一個| oh或 C00H基困型式之取代基。若單償烷基未被這些基图取代 ’則其最好含11個孩原子。此種烷基之货例包括壬基、十 一基、十三基、十五·基、十七基及十九基•而COOH -C CH2 )8 -為經取代煤基之一個賁例。 單價的C9~ C2e烯基為单信的伸烷基，理論上可由烯屬 甲 4(210X297 公沒) 9 ,0041 A6 B6 五，發明説明（7) 理中之破移去一個也原子而得。此一基®可含有—個單一 的烯屬雙鍵或一個以上烯屬雙鍵。如前所迷，·這此基困可 未被取代或者其可蒂有至少一個OH或000¾基團。此輕不 飽扣基團之货例有癸-9 -烯基、十七-8〜綠基，十七 _ 8 · 11 -二埽基及 CH，- ( CH2)S - CH0H 〜CHz _ CH =CJi 一（ CH2)7-基團。

二價基困β3可特别地為一種基困•其理論上是旬£錢 或支鏈烷或烯中每二個末端破中除去氩而得，货例有_ GI ch2 ), 基 =CH -基图•一 CH2 - CJi* -基困及 困0 以 {請先聞讀背面之注意事項再琪寫本贯) 表示之核•可包括一個以上的茉環·货例消 笨、蒽、落、聯笨、璘三笨、三茉基笨、茚、二聯笨、3 、及雜β 二價基图RS可特別是一種基團•理論上自菹鏠或分j 的C·-。。烷、烯或聚烯中每二個末端碳上除去—個 子而得•賁例如—（CH*)·-基图。 再者，以可為釓或是選自（3, - cs烷基或烷氧基之J 代基。當1是—個取代基時，則最好選揮可促進雜壌? 水解姓打開贫。抵而·以通常是氫原于u 如前又所述.以由於其视脂本質•為—個可於本發I 化合物上提供對彈性殲維具親和力之官能基。 本發明的第一個具體货例中，h2馮長鏈的烷或蝉基 其長的埋鏈可於本發明化合物上提供强烈的親脂性本質 ----- 甲 4 (210X297公沒）

牙遗入皮屑且適合化粒用途。 k;00472 五、發明説明（8) 如此有助於其穿谈&虚 於本發明的絮_ 弟一個具《貫例中·β2為具下‘式之 基圏 (II) 其中Rs及^如前文所定我； R3最好是得自烷之二價基困 〇 是一個笨環 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) k. β4 炫氧基或經基，ϋ· 21是1或2。 .打. 這些ft2基困之货例有3,4-二甲氧基桂皮趄基、桂 皮琺基、二氩桂皮赭基及對位一中氧基笨基丁歧基。 於第二個具技實例中•依據本發明之化合物再次為覲脂 性.此次係由於其含；f 核。 -綠· 於本發明鈞第三個具《實例中· 具以下化式： R -CO-N" %

(III) 11 甲 4(210X297 公沒） ,00

Ab B6 五、發明议明（9) 其中K1及K*如上文所定義，但； B1 最好是氩康子，且 β5為得自烷之二償基鹚。 於此例子中•此Rs基si可於化合物上提供親脂特性及 對討論中彈性纖維之瓴和力，而二個笨並異噻唑琳酮一 i -二采化物壌之存在可增加抑制活性。 本發明的笨並異噻唑咻酮一 1 _二氧化杨衍生物，可以 傳統方法製·賭’其中起始物質可為醅基氯及相當的笨並異 重嗤淋朗-】-二氧化物之鹼金展衍生物。 因此·最好製備具下式之笨.並異噻唑咻酮一 1 -二氧化 物衍生物： 0

II

C0R 2 一請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑴ 其中w為氩原子或cv-cs烷基或烷氧基， -是經任意奴代钓單償Cs_ »烷基或烯基 -K2 是下式基鸥： (II) f 4 (210X297 公角) A6 B6 五、發明説明（10 ) 均如上所定義•係將具下式之策並異噻唑钵辆-1 -二氧 化物之驗金属衍生物 ‘ 8

« (IV) 其宁xV 如上所足義•且Μ為磁金4·與具下式之瓸基氣 反應： R2 - COC1

V 其中R2 和前相同。 具式I之笨並異噻唑咻酗二氧化物衍生物•其中 R1 如上所定義且以代表式（页）基图·

R -CO-N

(III) 其中：i1及以如上所定義•可由具式C I V )之茉並異.重 唑淋酮- 1 -二軋化.物$檢金屬衍生物，與具下式之Si基 氯反為3製備： {請先聞碛背面之注意事項再填贫本页) •装· f 4(210X 297公沒） 13 ,00472 Afi B6 71 ) 當便用式（见）之逋基氨，反應可生成二個不同的產物 (沒）及r诬）：

甲 4(210X297 公廣) 五、發明説8巧（丨丨）

Cico - its _ cooji 其中Hs如上所定義，驗金屬最好是鈉•但也可使周鉀。 檢金屬衍生物及醏基氣間之反應.可於二禮例子中逞行 *郎將笨並異噻唑味断_丨一二氧化物之鹼金屬衍生物 f汉）與磕基氛（V〕或（见）於適當的溶别中以搅拌方 式迴流’如四氪吱喃中。所彤成的產物可以遏濾法分難， 且自通當的溶劍中，如I游中再結晶而此化。 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) 00472 A6 R6 五、發明説明（12 ) 其中ϋ1 是必原子或Gi-Cs .炫基或保氧基，及 -K* 是單僧的G*- C2。烷基或C9- C2。埽基·可被至 少一個OH或COOH基團所任意取代•但若Λ * 是未經取代 的炫基，其是Cii - .〇2。炫基’或者 -H* 是具下式之基困。 (II) (請先閱讀背面之注竞事項再填寫本頁) •裝· 其中ft3 是二價的i£或分支的C2-Ce脂族基阁 香 是一個族核 基图可 •打· ίΜ 是011, C|-C4 烷基或Ci-C*烷氧基 21是0或1 - 5之整數•且當η > 1，ft4 不同•或：if -h2 是具下式之基囱： .線·

-R -CO-N

(III) 甲 4 (210X297 公沒） 15 ^00 4'? s A6 ' -----------B6__ 五、發明説明（13 ) 其中R1如前所定義•且R*是-價铂古土、上 $ —價的$或分支的Ce_C2l 脂族基困。 (請先閱讀背面之注意事項再蜞两本育) 本發明也包括治療方法，尚私招+士 &枯牧于本發明上示之組成物 •尤其是以局郅應用之化粒上之處理。 本發明的蔡學組成物可為：溶液制、懸液剩、乳劑、油 骨、乳液、散劑、洗劑或楚疹•加有無毒之载椬或者溶媒 •及可能也有添加劑及職形劑。 因此本發明化合物可納於傳統的賦形劑中•如聚乙二醇 、蠟質、脂質、硬脂物質、滑石、醇類、植物油（如新鮮 的或經壓搾之杏仁油）、礦物油、沾濕劑、缯稠劑、保藏 劑、香料及著色劑》 這些祭学組成物可供口服、场外，及最常的局部施蓽方 式。 •訂· 這些组成物可用來庭理或預防由弹性蛋白鷗所造成的不 必要之生物或病理性變化•如： -由於老化或曝於陽光下所致之角質彈性纖維之降解作用 -由於吸蛭、老化及各種失調症所致的肺郅彈性纖維之 溶解 -氣腫 -動脈壁中於動脈硬化過程中所造成的弹性層之逐漸溶 解作用 -由於老化所致之動派失調症 -發炎病灶 -組織之破壞r如溃癆及壞死） 甲4(210X297公沒） ~ 16 - 17 20047¾ A6 ------56 五、發明説明（14 ) -牙齒周圍之失調症r繆質之退化） -某些骨辂及恥節之失調症 -腫瘤之生長及锊移之形成。 如前所述•本發明的化合物也可當倣化粒品，用以枯抗 皮廣上彈性鷗之不佳作用•如老化。這些化艇品基本上用 於皮廣，且可為如：溶液劑、乳劑、乳液、油膏、散剩、 洗劑、餃繆、g、乳、面皂、氣霧劑或沐浴油。於乳劑一 例中，最好使用水油型.令本發明的化合物溶解於油相中 。這些組成物可以傳統方法製備•採用正常下可為此種組 成物採納的载《•賦形劑及添加物。 新衍生物⑴於組成物中之濃度•依據甚活性及欲求之作 用而選揮。當欲一天一次或二次局郅投票時，組成物中所 含的本發明化合物濃度可在〇_1至5麻1；%中。 依據本發明之化粗及萘學纽成物·其欲於局部應用時也 可含有穿进加強劑或穿进促進劑•其藉著改進經珣上皮之 擴散作用ί到兵達到角質層之作用位置而可提高萍性蛋白 酶抑制劑之有益作用。 這些穿迷加強劑可以不同方式作用。例如•其可改進弹 性蛋白酶抑制劑於皮廣表面上之分体。此外•其經局部應 用後可改進在皮廣中之分佈•如此促迆彈性蛋白蚂抑制劑 在角質層内之移動。穿进加強劑也可提高彈性蛋白峰抑制 劑為其他機制之效半。 因此·依據本發明的票學及化粒品組成物可铥意地含有 高達30wt名及最好是0_1 - 25 wt%的穿透加強削，其 甲 4(210X297 公沒） (請先閃讀背面之注♦/事項再填寫本頁) .装. •訂· •線· ^00472 A6 B6 五、發明説明（15) 貫例列於下： -2 -甲基丙醇-2 —2 —丙醇· -2 -羥基丙駿乙赌 -I基聚氧乙烯己烷-2 , 5 -二醇醚 -二-(2 -羥基丙基）醚 -戊烷-2,4-二醇 -丙辆 -甲基聚氧乙烯醚 -2 -羥基丙酸 - 2 -羥基辛酸 —1 一丙醇 -1 · 4 -二噁烷 -四氬呋喃 —1, 4~ 丁二醇 一丙二醇二壬酸能 —丙氧丙烯丨5 -硬脂基醚 -辛醇 —油基醇之聚氧己蝉蜡 —己二酸二辛基赔 —己二酸二癸基峙 -己二醆二異丙基蜡 —癸二醆二異丙基蜡 一癸二醆二丁基龄 (請先閏讀背承之注意事項再填寫本页》 •装* •訂· 甲 4 (210X297 公廣） 18 200472 A6 B6 五、發明説明（16) -癸二醆二乙基醏 —癸二酸二甲基赌 —癸二職二辛基酯 :―辛二醆二丁基醏 —壬二醆二辛基醋 一癸二酸二午基黯 —酞醆二丁基醋 - —壬二酸二丁基賠 —肉豆蔻酸乙船 —壬二酸二甲般 一肉豆蔻酸丁基酯 一尿素· —二乙基一間位一甲笨醯胺 —1 -十二基吖環庚-2 -酮 —破珀醆二丁基船 一敵酸十二基賠 —油酸癸基黯 一癸酸乙基駿 一水楊酸乙船 -梯棚酸異丙船 一月枝酸乙賠 —壬醆-2 -乙基己基％ —異硬脂酸異丙醋 一月桂酸丁蜡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •線· 甲 4(210X297父沒) 19

L0047S A6 B6 五、發明説明（17 ) '^ —笨甲醆苄蚜 一笨甲酸丁埯 —月桂醆己峙 一癸醚L峙 —辛联I時 —硬脂酸丁峙 一水榜败子梅 -2 -羥基丙酸 -2 -羥基辛蜓。 可促進活性成份穿透至皮廣的其他物質包括具下式. 救胺酸之畤類 C-0-R « ' (IX〉 〇 其中R為C,- C,0烷基乓其為 T, I -CH - COOT" 其中τ’及T" f其可相同或互異代表氳或下列基團： c C CH3). · C CHaOH . ( CH2)w . ( CH3CH2), · (CHOH )r ·( CH = CH 3 〇 -其中u是0或1

/ .¾. •打· .線· 甲 4(210X297 公沒） ' 20 ,00472 A6 B6 18、 五、發明説明（ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) v是0、1或2 w是0或1-21的整數 2：是0或1-4之整數 y是0、1或2 z是0或1 - 22的整數 且u + v + w + x + y+ z為1 — 22之整數•但當有 CH = CH基困存在時·上述基困中碳原子之總數為1〇 - 22 以下化合物為焦救胺醆峙之適當實例•其中在式f K ) 中之R基為Ci - C3。烷基： —焦救按黢甲杻 —焦毅胺酸I聒 _焦救按酸正兩賠 一焦毅胺酸正丁畤 —焦毅胺醆正庚基畤 一焦般胺駿正辛基鞋 一焦救按酸正壬基睹 -焦救胺醆正癸基峙 —焦毅胺酸正基睹 -焦救胺駿正十二基峙 -焦救胺酸正十三基峙 -焦毅胺醆正十四基畤 -焦毅胺酸正十六基睹 —焦毅按醆正十八基暗 —焦毅胺酸正二十基鞛 甲 4(210X297 公沒） 21 01 - 1j00472 A6 B6 五、發3攸明（19 ) -焦救胺醆異丙基聒 -焦救胺醆2 -甲基己基蛄 -焦救胺酸2基己基唣 —焦毅胺駿3·7-二甲基辛基聒 -焦敕胺醆2-己基癸基峙 —焦救胺駿2 -辛基十二基唣 —焦救按醆2 · 4 . 4-三甲基-1 -庚基埯及 一焦毅胺醆甲基辛基唣 較佳之聒頰為其中K為1 -Μ且最好是1 - 6個孩原子 之ί或分支的烷基。其他較佳之焦毅胺駿躲货例為其中β 為下列基圏者： Τ' I -CH.COOIT 其中τ，及：r符號代表下列基團： 〔（CH3)«.C CH*〇H )v· C CH2)*.r CH3CH2),.r CH20H)， • f CH=CH)·〕_ 且其包括飽和或未飽和之®鏈或分 支的C I - G 2 2脂族基困·如烷基•·甲基、G基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、正戍基、異戍基、正己歧基、正庚 基、正辛艋基、正癸衄基、月桂基、肉豆蔻基、軟脂基、 硬脂基及_破基•及C1 ° - 2歸基•·亞油基、亞麻基、 r -亞麻基、花生四烯基及咖倫賓基f columbinyl )。 這些基困其他的贡例包括羥基炻基基團•具1 一 22個破 尿子•如裡甲基、2 -羥乙基、2_經基一正丙基、 ί請先«1^背面<注意事項再蜞^本页) k. •打· .綠 甲 4 (210X297公沒) 22 A6 B6

0047S 五、發明説明（20 ) (請先閏讀背面之注意事邛再填寫本頁) 羥基一正丙基、2-羥基一正丁基、3 -羥基一正丁基、 4 -羥基一正丁基、5 -羥基一正戊基、6 -羥基正己歧 基、2 , 3-二羥基一正丙基、2 · 3-二羥基一正丁基 及12 - Μ基硬脂基。 所列並补全包括的*且其他的烷基或經取代之烷基可加 於其上•為0V及Τ"進一步之貫例。 特别適合當做穿透加強劑的焦毅胺醆踣其他特殊實例如 下： -2 -C 焦釵胺Μ氧基 —丙酸 -2 -C 焦救胺醮氧基 —正丙醆G S& -2 -C 焦救胺醢氧基 —正丁醆乙 -2 -C 焦毅胺醢氧基 一異丁酸乙晦 -2 -( 焦敕胺Μ氧基 —正戊酸踣 -2 -C 焦毅胺醯氧基 一正己酸匕赌 -2 -C 焦毂胺Si氧基 一正庚醆1峙 -2 -C 焦救胺Μ氧基 一正癸酸1•赌 -2 -C 焦毅胺醚氧基 —正壬酸C赌 -2 -C 焦毅胺醏氧基 -3 -羥基丁醆G峙 -2 -C 焦救胺醢氧基 —正丙醆異丙基畤 -2 -C 焦縠胺酞氧基 一正己醆異丙基峙 -2 -C 焦技胺醯氧基 一正丙駿正丙基％ -2 -C 焦般胺醏氧基 —正己酸正丙基喻 -2 -(焦毅胺醯氧基）一正丙駿硬詣基雖 -2 - C焦餃胺醯氧基）一正丙駿丨2 - Μ基硬脂基鞛 -23 - 甲 4 (210X297 公沒) A6 B6 -004!V3 五、發明説明（21) -2 _(焦毅胺Μ氧基）一正硬脂酸硬脂基醏 -2 -(焦縠胺皤氧基）一正丙醆欷脂基唣 -2 - C焦救胺勉氧基）一正丙醆 - 2 - C焦毅胺秘氧基）-正丙酸 -2 - C焦縠胺趄氧基正己醆月桂基聒 - 2 -(焦教胺鼷氧基）一正己酸硬脂基峙 -單-2 -(:焦般按蛀氧基）一正丙醆甘油基聒 -單-2 -(焦毅胺Μ氧基）一正己醆甘油基耠，及 -二- 2- (焦救胺.醚氧基）一正丙醆甘油基峙。 所列的這些焦毅胺酸蛞之特殊賁例並祁全包括•具這些 蛞全部结構之其他許多货例也應提及。 穿透加強劑之其他赏例如下： -二甲亞媒 -N, N -二甲替L·醏胺 -Ν,Ν-二甲替甲趄按 —2 —此略咬胡 _ 1 —甲基-2 -此p各》定酬 -5 -甲基-2 - p比略》定酬 -1·5-二甲基-2-吡咯啶酬 —1. - Cj基-2 -就略咬_ -膦化氧類· -糖杜袖•及 -四氩呋喃基醇 本發明其他特色及優點包含在以下朴限制姓貨例 在 甲 4(210X297 公沒) {請先聞讀背面之注意事項再填穷本百) .装. .訂. ~ 24 - 4修怎Ο Ο 47 2 丄+本年月乙日例充 81.12.8 Ρΐ'ι Α6 Β6 五、發明説明（22 ) m 此示出以説明本發明。 . > 實例1 -製備2 -月桂觝基笨並具嗔唑啉酬 21.8··克.Γ 0. 1莫耳）的月桂鉍氨及22· 66克（0· 1 i 莫耳）無水的笨並異喋唑咻酮_ 1 -二氧化鈉，於80毫升 四氳吱喃中過流4小時，益加上機械挽拌。過濾反應混合 物，遽液於真空下濃縮，產物自〇 %中再結晶益風乾.。如 此生成30克的2 ~月桂醚基· 一笨炎異噻唑啉锏—1 ~二表 化物（"m. p 85 °C )。 賁例2 - 4及比較實例5與6 便用述於赁例1之方法，製#式I各種化合物，其中打1 及打2基團所代表之基凼示於录I·。此中所用的鹾基氯.為 货例2中之肉豆蔻邸基氯，贡例^之棕櫚醯基氨，贡例4 之硬脂醯基氟，贡例—5之癸Μ基氯及贯例6之十一蟀駿基 氯。所得的化合物熔踮示於表I。 贡例7 -製備2 - C C 3，4 )-二甲氧基桂皮醏基〕笨 '.τ 1 化 (請先聞讀背面之注竟ί項再填寫本頁) :{ •菸· *訂…· 益異雪咬ρ林胡一】 氧化物 227克r 0J莫耳）的3 ，4 ~二曱氧基桂皮槌基氣及 22. 6 6克r 〇. i〗莫耳）無水的笨並異嚷唑咻酮—^ —二 氧化鈉於1 5 〇毫升典水四凼呋喃中迥流5小時·，益機械投 拌之。之後過濾反應混合物’濾液於真空下濃縮，所得之 產物自I醇中再結晶，生成22克的2 ~〔 3，4 -二甲氣 基祛皮缒基〕-笨ϋ異嚷嗓咻酬〜〗-二氧化物（ 171 °C )。 P. 甲 4 (210X297 公沒） 25 ο 蒙 fit 專 L明畜许修正 列申請常U (:ff午卜气[

五 '發明说明β3 4 24 比較賁例8及賁例9與1〇

使用贡例7所述之方法，製備式I =的各種化合物•其中 R1及R2代表之基固示於表I。在此所用的鹺基氣為贡例 8之桂皮趄基氨、實例9之二氩桂皮鲅基氨、及育例〗〇之 對位-曱氧基笨基丁醏基氯。所得化合物之熔點示於表I 货例11 -人類白血球弹性蛋白酶之抑制作用 便用琥珀醏一三丙胺駿對位—硝基铋替笨胺為合成受質 ，進行抑制作用試驗。使用i後克/毫升濃度之人類白血 球彈性蛋白酶.先與本發明化合物預先培育15分，所使用 的濃度為0.5，5，10，π及50微克/毫升。這些化合物 以於丙酮中之溶液型式加入，反應混合物之最終丙酬濃度 為1 %。 受質之水解程度，利用41〇毫微米下之phUip p〇87〇〇 分光光度計，俏測所释出之對位—硝基w替笨胺量而決定 。之後以座標方法決定圣其耳/升討之5〇 %抑制濃度广 Ih。此係利用以不同濃度之受質及抑制劑得到的抑 制作用數值而成。表！示出以货例丄_ 5所製備的本發明 化合物所得的ICs。值。由此可見，这些化合物之抑制作 用隨著以基團中破原子數目（於C,至C, τ )増加而增 加 〇 甲 4 (210X297 乂，） (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •^. •打· •線· ％專利申請案 文明霤傪正為a# 修正 補t 82. 1. |«6 五'發明説明（） 表 1 賁例 编號 κ2 M.P. C X C 5 σ 莫耳/升 1 Η C11η23 85 1.1/0-5 2 Η c13h27 89 9,2x1〇-0 3 Η c15h31 .94 2.1x1〇-6 Η c17h35 90 4 山1CT6 5 Η C9H1 9 8U 8.6,10-5 6 Η c10H19 75 7 ,5X10-5 7 Η uC^ -CH = CH 3 171 5v1〇-6 8 Η -CH = CH-^〇) 2?2 9 ,10-5 9 Η -CH2-CH2Hg) U2 4 .8 v10~5 10 Η ~(ch2)3"©w OCH3 142 3 ,6 y10~5 富例12 - 2 -月桂_某笼祐覉_邮瞄釅-1-二氬仆物於囅性蛋白之保講作用及其於人篇白rfn珐種《：翟白 豳之抑制作用 -28 - ......................................................^..............................^..............................^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297W 角) 200472 A6 B6 五、發明説明（26 ) 在此進行三系列的試驗以説明以货例1製備的化合物抑 制彈性蛋白酶之方式。 Ο 抑制作用。以1微克/毫升濃度使用的弹性蛋白酶· 與不同量的2 -月桂經笨並異重峻淋酬-1 -二氧化物於 含有 〇_ 01 % Brij 35 及 0. 01 % NaN3 之 100 mM Tris - HC1 緩衝溶液C pH 8.4) 中培育10分鐘。之後加入萃取自項 敎帶經氚化之不溶性彈性蛋白·濃度為75微克/毫升.相 當於每分鐘每毫升2. 2 X 1 0β計數（cpm )之故射活性水 平。 2) 保護性作用。受質及濃度和上文相肉·但在引入人類 白血球彈性蛋白酶之前•不溶性彈性蛋白與2 -月桂姑基 笨並異嘍唑咻酮-1 -二氧化物先培育30分。 3) 第三系列。使用如前同樣的受質及濃度•但不溶性彈 姓蛋白先與2-月桂趄笨並異重唑琳綱-I -二氧化物培 育10分鐘。之後難心混合物，丢棄上清液，殘留物懸浮於 含有人類白血球彈性蛋白酶之緩衝溶液中。 於與彈性蛋白酶培育於37 t下7小時後•估訂三個例子 中彈性蛋白水解之程度•係決定衍自彈性蛋白之溶解狀中 之放射活性而成。 第一個系列之ϋ的是決定2 -月桂觖笨並異嚷唑咻醐-I -二氧化物抑制人類白血球彈性蚤白酶活性之ϋ接能力 。結果顯示，當以45微克/毫升濃度使用时· 2 -月桂醯 笨並異嚷唑咻醐-1 -二氧化物可抑制人類白血球彈性蛋 白驊解灕弹性金白活性達80 %，1〇5。 值為7_ 5 X 1 〇-βΜ。 甲 4(210X297 公爱) ...................................严..............^..............................^........一 ............ •…線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 29 i004 r) 修iL 本年月B€充 si. 12. j

五、發明说3月（27 ) 檢查之第二及第三系列顯示·本發明化合物也可保謾不 溶性彈性織維不受人狨白丘球彈性蛋白陴之作用，當以％ -100微克/毫升濃度使用時，具如％之最大抑制作用。 ICso 值為 1·3 〜2,9 X 1〇-

U 贡013 ~~ 2 -月桂缒采益異噻唑咻酮 1 - 氧化物於兎 子皮肩彈性蛋白上之保護作用 具6微米厚度之兎子冷凍活體組織檢查檢品以15後克/ 毫升人颊白血球彈性蛋白酶尾理，或以此及贯例i所製備 之2 -月桂越笨並異噻唑啉酮_ 1 _二氧化物混合物處理 •後者之使用濃度為35〇微克/毫升。 兎子皮廣片段在37 t下培育1. 5小時。於對照贡驗中· 其只與緩衝溶液 C 丨〇〇 mM Tris - HC1、〇. 1 % Bri j 35 , pH 8 )在相同條件下培育。 皮肩檢品薄切片，之後於95 % G醇中固定2分鐘，再以 經修飾之Verhoeff 方法梁色3小時，此方法由Godeau et al 所述〔參見 pathol , Biol· · 32 ( 1984 ) pp 215 -6〕。經適當的對比處理·以自勤顯影分析決定彈性纖 維之表面密度，此S接於顯微競玻片上進行。 於彈性蚤白蚂不存在下，為角質渾性織維占據之菝積流 扮V為6.2 5 ± 0. 5 % 。、經人抑白血球保姓蛋白鱗處理後 •此數值只渭4. 1 ± 〇. 8 %。然而’當弹性S•白酶先與2 -月桂蜓笨並異嚯唑啉酬-1 -二氣化物培育時，V數值 為6·00± 1 %，其顯示禾自弹性蛋白解作用.之貫質上完 甲 4(210X297公发） (請先聞砝背面之注竞事項再填艿本百) •装· •打· "· 30 200472

全的r % % )保護作用。 貫例14 -決定其他含絲胺醆蛋白鱗之-抑制作用 於此賁例中決定甸以下二個化合物於祁人刼白血球彈性 蛋白醇之含絲胺醆蛋白酶上所县現之抑制作用： 2 - 丁瓸基一笨益異噻唑咻酮_丄_二氧化物⑻及 2 -教脂缒基-2 -笨並異噻唑咻酮—^ _二氧化物（p) 更特別地，於這些抑制劑及合成受質：a〕琥珀基三丙 胺醆對位一硝基趄替笨胺，b) N-苄醏基一瓜—精胺 酸對位一硝基醏替笨胺，c) N-對位—甲笨磺魅基— Sly ~ pro - arg對位一硝基醯替笨胺，及⑹n _對位一 曱笨㈣基-gly - pr。- lys _ —硝基姑替笨胺存在 下，分别決定a)豬胰織彈性蛋白鞀、b)凝血酶及幻 血織維蛋白溶酵之活性。 每一酵索先與上述的B或P )培育15分-·其已先溶解於丙 白酶試驗一舦，此溶制於反應 之後對每一酵素加入適當的 分光光度計在4JL0毫微米波長 介質中對位一硝基醚替笨胺之 結果可釗出拮抗介質中所存 作用。之後以曲線找出平勾抑 升訂’其可抑制50 %的酵素活 也可決定人初白血球弹性蛋 化 合 物 Γ 0 — 50 微 克 / 毫升 酮 中 如 與 人 類 白 血 球 彈 性蛋 混 合 物 中 之 終 濃 度 為 1 受 質 • 益 以 philips 87〇〇 下 追 其 水 解 作 用 係 侦測 〇 在 抑 制 劑 Ί£ 之 索 活 性 抑制 制 濃 度 Γ ics ( ) 按 莫 耳/ 性 〇 白 抑 制 作 用 « 如 赏 例11 31 ^ 甲 4(210X297 公发） ^00472 ____ B6 五、發明說明（29 ) 所述〇 為了 it較受試化合物於所 β初R所便用各律，轉常上之抑制力•估 事卞 /ICso值•其中苋立&瓶： 、 、中為反應}昆合物中之酵索濃度r也 以其耳/升表示）。此商 僉； 此用疋值愈间表示抑制活性愈強•且 於相同其耳教酵索下達到免％抑制作用所需之抑制劑 其耳數可減低。 不於表2之結果顯示，軟脂紐采並異隹封晌_ ! _二 氧化物為較丁《笨並異噻唑咻i —二氧化物還诠之抑 制@不論便用何種酵常。再穿•這空抑制剩對所應用的 不同絲胺醆蛋白酶晏現不同的特異姓。尚此，2 _ 丁蜢基 笨並異噻唑咻酮-i -二氧化物抑制人頬白血球彈性蛋白 酶及锗胰臟彈姓蛋白鷗較強於其抑制凝血酶；其在血纖維 蛋白溶酶中無作用·且事货上可活化胰蛋白酶。2_軟脂 醢- 2 -笨並嘍唑咻酮-丨_二氧化物抑制人類白血球择 性蛋白酶、豬胰贜彈性蛋白酶及胰蛋白酶、較其抑制煢血 酶強20 - 40倍。此顯示，依據本發明的化合物，郎2 —軟 脂越一笨並異重唉琳酬-1 -二氧化物，較2 __ 丁缒笨並 異重唉淋职_ 1 -—氧化物來得更有效，在後者中經超含 9個以下之硖原子。 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) ·< .装· •打. ’綵.

A6 56 五、發明説明（）

{請先閑讀背面之注意事項再滇寫本百) 實例15 - 20說明含有本發明禪性蛋白_抑制爾的某些化 粧品姐成物。

宭期I 1 R 此實例說明一種處理頭變之凝膠*此產物含有實例2所 提之化合物，即2 -肉豆蔻醯基笨並異噻唑啉酮-1 -二氧化 物*並具Μ下姐成物。 嫌· wt% 乳化劑 20· 00 矽酮油 20.00 實例2之抑制劑 2.00 33 甲 4(210X2971'讀）

u〇〇4!^S

A 6 B6 4.55 11.00 5. 00 37. 45 五、發明説明（31 ) 氩氧化鈉 j , 3 — 丁二醇 乳醆 水 100.00 贡例16 - 此货例説明一種面皂，含有賁例4之抑制劑，卽2 -硬 脂豳基笨並異噻唑啉酮-1 -二氧化物，並具以下組成物 。產物之製備是將成份混合在一起。 量· ％ (請先W請4-之注意事項再填"本頁) 高嶺土 35. 00 皂土 5.00 鲸蠟醇 2.00 硫發十二％ _ 1.00 廿油 10.00 Nipagin Μ 0. 1 0 f例4之抑制劑 5.00 杳料 5.00 水 36. 90 *打· •緣· 100. 00 f例17 此f例説明適合尾理指甲之洗劑，含有比較實例6之抑制劑 甲4(210Χ 297公发） 34 ^0041^¾ A 6 B6 五、發明説明（32 ) 卽2 -十一蟀醏基笨並異噻唑咻酮-1 -二氧化物•且具 以下組成物，洗劑C其具pH 4.4 )之製匍是將其成份混 合物勻漿化。 董，％ 比較f例6抑制劑 6. 00 丞j氧化納 1.50 乙醇 10. 00 1 ，2 —丙二醇 55. 00 水 27.50 100.00 f例18 此贡例説明以水油型乳劑形成的一種皮膺乳劑1且含貢 例1之抑制劑，卽2 -月桂醏基笨益異噻唑咻酮-1 -二 氧化物於其連續之油相，乳劑之組成物如下。 量.w"fc % 石文胡類 2 4. 0 0 氣化鈉 2.00 贡例1之抑制劑 3.00 乳醆 5.00 潤澴劑 5.00 漂白制 0.15 保藏劑 0. 05 傅草之油 3.00 甲 4(210X297 公沒） {請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) •打. •線· 35 A6 B6 ^〇〇4'V3 五、發明説明（33 ) 防曬油 ， 4 . 〇〇 役菌劑 0.30 水 53. 50 100.00 此皮廣乳劑具pH 4 ·其製備是將总酮類、漂白劑及保 藏劑混合在一起•加上县小郅份之其他成扮之混合物，再 勻漿化產物。 1货例19 此f例説明一種水油型乳劑，其於連續的油相中含昉欐 油，加上贡例7之抑制劑卽2 - ( 3 , 4 -二甲氧基桂皮 醢基）一笨益異噻唑啉酮-1 -二氧化物。此乳劑具有以 下組成物。 {請先聞請背面之注意事項真填寫本百) _5t. • J· 量，％ 石夕S同類 24.0 0 潤濕劑 10. 00 漂白劑 0. 15 保藏劑 0. 05 if草油 3. 00 防躧油 4.-0 0 极菌脅J 0. 30 賁例7之抑制劑 1.00 瓜氧化叙 2. 00 .竦. 甲 4 (210X297 公沒） 36 五、發明説明（34 ) 氨化銨 乳醆 水 甲 4 (210X297 公潘) -37- A6 56 2.00 5.00 48.50100.00 (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) .災· •訂.

Claims (1)

1. J X Γ» * J

   l利範面 修lE A7 本v午月曰 補充 B7 C7 告本 D7 4 請 中 六 Ίί 一棰抑制镡性蛋白梅之蕖學姐合物，包含（i) 一種彈性 赛白»抑制_，其為至少一種具下式之笨並異噻唑啉嗣 ’卜二氧化物衍生物：

   -COR ⑴· 霉中 •R2是單價的C^-Czo烷基，或 -R2為具有下列化學式之基團： (II) 其中R3為二價直鍵或支鍵的C: 指族基圃， ，Ce雎和或烯贓不胞和之 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 是一儡苯基 2 經濟邡中央搮準扃印装 4為Ci-C*烷氧基* 1是0或1-3之轚數，且當n = 0 時· R3為鉋和者’ 乏（ii) 一種藥學上可接受之載《或溶媒。 *種抑制彌性蛋白_之化粧品姐合物•包含（丨）一種獐 έ蛋白_抑制孀，其為至少一種具下式之笨並異嚷唑啉 甲 4 (210X297公灃） Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範面 嗣-卜二氧化物衍生物： (I) (請先閱讀背面之注意事項再填穹本頁) /V" 〇. 'N-COR' 0 0 其中 -R2是-價的Cw-C^o烷*，或 -R2為具有下列化學式之基團： •装· (II) R. 其中R3為二價直鐽或支鍵的 C 2 - C β 飽和或烯羼不飽和之 脂族基團， 〇 是一涸笨基 .打· 1?4為Ci-“烷氧基， η是0或1-3之整數，且當η = 0 時，R3為飽和者， 及（ii) —種化粧品上可接受之載钃或溶媒。 3. 根據申誚専利範圃第1或2項之姐合物*其中R2係邐自十 —基，+三基，+五基及+七基。 4. 根據申誚専利範_第1或2項之姐合物，其中R2係下式基 圏： 甲 4(210X297 公廣） •綠. 經濟部中央搮準局印裝 (004，竹 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 (II*) 其中R3是飽和的或烯靨未飽和之二價C2-Ce -脂族基團， ”是匕-“烷氧基，且n=l或2。 5. 根據申讅專利範園第1或2項之姐合物，其中R2是3, 4-二 甲氧基桂皮醢基，二氫桂皮釀基或對位-甲氧基苯基丁 tt基團。 6. 根據申謫専利範第1或2項之姐合物·其中含0.1至5重 量％之式（I )化合物。 7-—種具如下化學式之苯並異噻唑啉酮-1-二氧化物衍生 物： 〇 II

   COR' CI) 其中 -R2為軍價Cn-Czo焼基，或者 -R2是下式基團： (II) ......................................................St..............................ir..............................線 (請先閑讀背面之注意事項再填穽本頁) 經濟部中央橾準扃印裂 其中R3是二價直鰱或支鍵（：2-(：«»飽和或烯羼不鉋和胞族 -3 肀 4(210X297 公廣) ㈧04¾ _D7_ 六、申請專利範面 基團 <ζ>是-個苯基 尺4為Ci-“烷氧基 η是0或1-3的整數，且當η = 0 時· R3為鰌和者。 y 8. 根據申請専利範圓第7項之苯並異噻唑啉嗣-1-二氧化 物衍生物，其中R2是3,4 -二甲氧基桂皮醯基，二氲桂皮 醢基或對位-甲氧基苯基丁釀基。 (請先閱讀背面之注意事項再填tr本頁) .裝· •訂· 經濟部中央揉準局印製 肀 4(210X297 公羶）