經濟部屮央標準i-JA工消赀合作社印¾ 200460 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（1 ) 本發明乃鼷於新穎羧胺基一 （3 ，2N) —碳環一 2 — 胺基一 1 ，2 ，3 · 4—四氫萘衍化物、此等化合物之製 程、此等化合物之藥學製劑、和使用此等化合物製造藥學 製劑。 弊明背吾 咸認為精神病乃由於單胺激性神經元***功能不良，尤 其與5 —控色肢 （serotonin)(和多巴胺 （DA)有關者 0 或認為神經***症乃由於D A系統活性過高，因此，現 有之抗一精神劑乃DA拮抗劑。多巴胺自體受器會抑制 DA神纆元放罨速度、DA合成及釋出·因此，DA自體 受器促動劑亦可能為抗一精神_。DA促動劑亦用Μ治療 巴金遜症和高激乳素血症；前者乃DA神羥元退化所引起 之疾病，後者乃因DA促動劑可抑制激乳素釋出。 多巴胺自體受器拮抗劑乃新類蕖品，可令D Α神經元脫 離自體受器控制，因而增加DA釋出。因此，預期此等藥 品可用於直接釋出D A之***及其他類似剌激劑可治 療之疾病。然而，由於此等藥品乃令神經元细胞脫離自體 受器控制而增加正常DA活性時之釋出量·並非直接釋出 D A ，因此，此等DA自鸦受器拮抗劑乃堪為輕度之剌激 劑。因此，預期此等藥品可用以治療痴呆和年老忠者之過 度進食、注意力缺乏、精神、認知和活動遲嫒及用Μ治療 旅行交通嗓心和頭景。 本發明化合物對DA受器有多種作用，能提供與此等活 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線 -3 - 本艮尺度边用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公址） 經濟部屮央桴準杓员工消赀合作社印$[ 200460 Λ 6 _[5_6_ 五、發明説明（2) 性有鼷之多種用途。 作用於中樞多巴胺傳専之蕖品，臨床上可用Μ治療多種 中樞神經陣礙，例如，巴金遜症、神羥***症、躁一鬱症 。例如，在巴金遜症，黑一新紋吠體功能低下可藉由结後 多巴胺受器剌激作用增加而復原。在精神***症，病況可 藉由结後多巴瞭受器刺激作用減少而恢復正常。傳統之抗 一精神劑可直接阻斷結後多巴胺受器*抑制神經元内结前 剌激亦可得相同效用，該结前刺激乃維持適宜之神經傳導 、傳送機轉和傳導物質合成所必需。 近年來•大量之藥理··生化和電生理學證據已提供相當 之資料，支持多巴胺激性神經元本身内存在有特殊姐群之 中樞自體調節多巴胺受器。此等受器乃體内衡穩機轉之一 部分，調節神經衝動之流動及傳導物質合成，控制神烴末 端所釋出之多巴胺量。 多巴胺直接促動劑，如，阿朴嗎啡，可活化多巴胺自體 受器及结後多巴胺受器。當阿朴嗎啡投與劑量低時，自體 受器剌激作用似為主要作用；劑量高時，结後受器剌激作 用之加強逭超遇多巴胺傅導之滅弱。低劑量阿朴嗎啡對人 賭之抗一精神及抗一埋動困難作用，可能是由於其自艄受 器刺激性質。此方面之知識·顯示具有中榧神經多巴胺自 體受器高選擇性之多巴胺受器刺激劑，可能具有精神陣礙 治療價值， 下列文獻在檢視本申請案中可有其Μ要性。 (請先閱讀背面之注意事項再珥寫本頁) 裝· 訂- 線· -4 - 衣紙張尺度边用中國國家標準（CNS)規格(_21ΠX297公龙） 200460 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準G工消赀合作社印災 五、發明説明（3) Arvidsson,L.-E.，等人，Β 藥化學雜 IS ( J . Med. Chem.) .2 4.9 2 1 ( 1 9 8 1 )，敘述羥基一2 —胺基四氫萘，其 胺基經1正一丙基、1®苄基或2個正一丙基取代。5 — ，6 —和7 —羥基化合物據所述乃中樞多巴胺活性促動劑 ;8 —羥基化合物則被述為中樞5 — HT受器促動劑、無 多巴胺受器剌激活性。 Arvidsson,L.-E·,等人，醫 _化學雜誌（J. Med. Chem. ),2J_, 45(1984)-敘述2 —胺基四氫萘，其胺基經1 或2個甲基、乙基、正一丙基、異一丙基、正一丁基或苄 基取代•亦敘述2 —哌啶四氫萘。數個此等化合物據發現 乃強力5 — HT促動劑•無多巴胺擬似作用。 A「vidsson,L.-E.,等人，K 藥化學雜誌（J. Med. Chen. ),3JL, 2015(1987)，敘述 8 — 羥基一1 —甲基一2 — (二一正丙胺基）四氫萘。此等化合物乃5 — Η T受器促 動劑。 A「vidsson,L.-E.,等人，8—羥基和8 —甲氧基四氫萘 化合物，亦被揭示於Derwent 文獻00389J/47、94981 D/ 51和 045535J.48之中。 McDermed，等人，路销化學雜 S (J. Med. Chem.), Ll_. 3 2 6 ( 1 9 7 5 ) ·敘述5 ，6 —二羥基一2 —胺基四氫萘， 此外，亦揭示5 ，8及7 · 8二取代化合物。其胺基可經 簡眾烷基、笮基、烷烷氧基所軍或二取代，或其胺基可為 5或6 g烴或雜環胺。此等化合物被指明具有多巴胺激性 作用，然則某些化合物據報告乃不具活性。 (請先閱讀背面之注意事項再咕寫本頁) 本畝張尺度边用中觸國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） Λ 6 Β 6 經濟部屮央桴準AA工消费合作社印¾ 讲御- 五、發明説明（4) McDermed 1 等人，K 藥化學雜誌（J. Med. Chen.), Ι_3_, 547(1976)，敘述 5 —，6 —或 7 —羥基一2 —二丙基 胺基四氫萘。此等化合物被述為多巴胺激性化合物。 Rusterholz > 等人，S 藥化學雜誌（J. Med. Chem.), U_, 99(1976)，敍述5 ，8 —二取代一2 —胺基四氫萘· 其胺基經氫、甲基或氰丙基取代。某些此等化合物強力激 乳素抑制劑•咸信乃多巴胺促動劑。 Ames ·等人，化學協會雜誌 （J. Chem.Soc.) 2636 (1965)，敘述大量化合物之製備，其芳香環於5或8位置 經甲氧、乙氣、正或異丙氧、或正、第二或第三丁氧基取 代·其胺基經氫或1 一 4碳烷基取代。該文獻指出此等化 合物乃為藥理試驗而製備。然，上述化合物尚未經使用或 尚未知具有藥理活性。 德國專利案DE-A1-2 803 582 號敘述2 —胺基四氫萘， 其芳環於5 、6 、7或8位置涇Ra取代，Rx為氫、1至 20碳烷醯基或- C〇-(CH2)„)-R7 ，其中η為0至5 ，R7為 苯基1帶有再經定義之取代基，R2為氫、羥基、鹵或烷 磺醢胺基，R3為氫，R<x為氫、CH2〔)H、CH2〇-C〇-Re或 CH2-〇-C〇-(CH2)„-R7，再！S定義|或R 5和R β共同為4至 6碳伸烷基。此等化合物被揭示為具有藥動學活性《尤其 對阿爾發和貝他腎上腺素受器及多巴胺受器刺激作用。在 所紋述之化合物中包括R r。位於8位1； 、 R 2或R 4非為g 之化合物。 大英專利桨1,377, 356號紋述2 —胺基四氫萘，其芳環 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝. .可 線_ 本紙張尺度14用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 200460 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準Aca工消货合作社印^ 五、發明説明（5 ) 於5 、6 、7或8位置經Rt取代，Ri為氫或甲基，脂環 jgR2取代，R2為1 一 6碳烷基•其胺基經R3取代，R 3為氫或1 一 6碳烷基。此等化合物被述為具有止痛活性 。1 ， 1 一 二甲基一2 — （N ，N — 二甲肢基）一7 —羥 基四氫萘被提為該專利案所涵蓋化合物之S例，此化合物 於化學摘要 （Chem. Ab.) 79:1462946中亦被敘述為具有 止痛和腸蠕動加速作用。 槩物科學雜誌（J . pharm . Sc i . ) 6 7 , 8 8 0 - 8 2 ( 1 9 7 8 )敘 述1 一甲基一2 — （環丙胺基）一 5 —甲氧四氫萘，指出 此化合物具有局部麻醉活性。 Derwent 文獻 5 8 , 2 4 7 B / 32 ' 40 3 7 8 A/23' 8 3 - 7 2 9 3 8 8 / 3 2 、83-72987/32、 29348D/17和06733V/05 號提及 8 —羧胺 基四氫萘。另外之07833V/05號提及8 —醯胺基和8 —烷 醢胺基四氲萘。 ΕΡ0 專利申請案ΕΡ0 270 947 (19 8 8 )揭示8 —羥基和8 一甲氧基四氫萘。 EP0專利申講案EP0 272 534 (1988)揭示包括8 —醯胺 基化合物之胺基四氫萘。 以下參考文獻乃有Μ本發明之掲示： H j 〇 r t h , S . ； Carisson, A; Lindberg.p. ； Sanchez , D . ； W i k s t r ο n . H ； Arvidsson,L.-E. ； H a c k s e 1 1 , U .； Nilsson, J.L.G.,神络傅導雜誌 (J . N e v r a 1 Transm.), 1 9 8 2. 169 頁。 Mel 1 in,C. ；Bjork, 1 . ；Karlen, A . ； Johansson , A . M .； (請先閱讀背面之注意事項再頊艿本頁) 訂 線 本紙張尺度边用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210x297公度） 200460 Λ 6 U 6 ίώ濟部屮央檁準而β工消费合作社印於 五、發明説明（6) S u a d e 1 1 ,S. ； K e η n e , L . ； Nelson, D . L . ； A n d e η , N . - E .； Hackse 1 1 , U .,篇藥化學雜誌（J . Med . Chem . ), 1 9 8 8 , 1L·，1 1 3 0 頁。 Cossery.J.M. ； Gozlan， H . ； Spampinato.U,； Perdicakis, C. ； G u i 1 1 a u m e t , G . ； Pichat, L .； H a m ο η , M .，B?洲篇理雜誌 (Ruroppan J . Pharma 1 .), 1987,140 ' 143 M 0 瓷料据示陳沭 合成反式-7-和反式-9-羥基-1 ，2 ，3 ，4 ，4 a ，5 ，6 ，10b -八氫笨並[P]喹啉，研究其對中樞多巴 胺和阿爾發受器之作用，ArvidSS〇n,L.-E.,等人，B藥化 里雜誌(.1 . M p H . Γ h P. m . ) . T 9 8 3 . 2 7，45 頁 ° 八氫苯並一異喹啉亦被述於Derwent 84-073373 / 13中 Ο 六氫苯並一異晻啉亦被述於D e r w e n t 5 5 3 7 0 A / 3 1 ( D T 2 8 0 1 5 7 6 )中。 Derwent 83-840180/50 和 86-298374 / 45 揭示四氫苯並 異吲哚啉衍化物，特定與各種雄性累受器交互作用，可用 以治療高血K。86-298374/45亦揭示該等化合物亦具縝靜 活性。 法國專利案 1.555.553 (Derwent 37216)敘述2 ， 3 ， 4 · 4a ， 5 ，6 —六氣苯並[f]BS啉。 美國專利案4,622,405 揭示1*2，3，3〇(，8，8 α —六氫筘並 （1，2_C) 吡咯。 (請先閲讀背面之注意事項再"寫本頁) 裝· -?τ- 本紙悵尺度14用中國Η家樣準（CNS) f 4規怙（210 X 297公龙） _136_200460 Λ 6 五、發明説明（7) Derwent 6 3 50 3 T - Β 、 5 2 20 1 R- Β、2 3 5 4 3 R、3 0 0 1 6 和41102揭示六氳筘並吡啶酵。 Derwent 67323W/41揭示苯並異吲哚啉乃抗一攻擊和 。诚 劑摘 痛明 止55 式 括 包 明 發 基 烷 8 C I 1 C 為 為 η 中和 療處· 治焦 Μ 、 用症 可遜 ’金 質巴 性、 理症 R藥裂 中性分 其擇神 ，選精 物具 ， 合物括 化合包 _—一化 ’ 明礙 發陣 本統 。 系 2 經 本或神 1 樞 基 胺 羧 中 其 乃 物 合 化 佳 較 之 症 遜 金 巴 和 症 0 分 神 。精 症療 鬱治 抑 用 可 亦 。外 者之 置性 位活 5 理 於藥 位统 乃系 佳經 尤神 ,榧 者中 置其 位除 7 物 或合 6 化 、 明 5 發 於本 位 之， 物爾 合製 化學 等藥 此之 。得 整製 不所 律物 心合 和化 竭等 衮此 心用 性採 血、 II途 、 用 壓學 血藥 高其 療、 治程 Μ製 画 範 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝. 訂- 有供 具提 其乃 尤的 - 目 途一 用再 療明 醫發 為本 作。 物物 合合 化化 供之 面提性 方乃活 他的療 其目醫 之一统 明之系 發明經 本發神 成本樞 構 中 類 亞 器 受 胺 巴 物口 合之 化佳 明極 發有 多本具 對。- 1 器 受 2 D 即 亦 之 及 料。 未度 有用 具利 乃可 現體 發生 據血 物性 合阻 化抗 之高 用謝 作代 具肝 線_ 經濟部屮央標準i.J3工消ίν合作社印fi 註 明 0 表之 圖當 宜適 適出 考列 #亦 和中 稱表 名圖 性 -述中 敉況 . 情 52·宜 確適 法在 二。 Μ構 物结。 合定構 化檷结 明之學 發列化 本所體 中立 本紙張尺度边用中《國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 1)00460 Λ 6 13 6 經濟部屮央榀準工消费合作社印51 五、發明説明（8) 本文獻中，（C„-Cm)乃總稱，如此，（Ci-Ce )包 括1至8碳化合物及其異構物。各棰碳基團定義如下：烷 基指包括吱或非歧謎型式之脂烴•如，甲、乙、正丙、異 丙、正丁、異丁、第二丁、第三丁、正戊、異戊、新戊、 正己、異己、正庚、異庚和正辛基。 LDA乃鋰二異丙釀胺。 對技藝嫻熟者而言，明顯可知本發明化合物可能含對掌 中心。本發明範囔包括式I化合物之所有對映或非對映異 構物•或為纯型、或為該二異構物之混合物。式I化合物 於脂環中含2個不對稱碳原子，包括鄰接氮原子之環碳原 子。此等化合物之醫療性質，視其立體化學特性而定*程 度或多或少不等。纯型對映異構物及對映和非對映異構混 合物皆靨本發明範傾。 本發明化合物可依下述且列於適宜圖表之方法之一製得 〇 (3 ，2N)化合物可根據圓A中所示之步驟製镅。 B A ： 甲氣衍化物A — 1依製備法1所敘之方法予Μ析離。析 離之Α — 1以二苯基膦和正丁基鋰於T H F之溶液去甲基 化，得羥衍化物 Α — 2。2 ，3 ，3a ，4 ，9 ，91 — 六氫一5 —甲氧一 1 —正丙基一 1 Η —苯並[f ]吲B朵之製 程敘述於1990年6月27日捉出、1991年1月24日公佈之申 謫累PCT/US90/03551之》例4和圖E中。於步驟2 ，羥衍 化物A — 2與三氟甲磺酸酐在吡啶和二氛甲烷中反懕而得 -10- 冬紙怅尺度边用中國國家標準（CNS)T4規格（2丨0父2[〕7公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .?τ 200460 Λ 6 13 6 經濟部屮央桴準局β工消f?合作杜印51 五、發明説明（9 ) 三氟化物A — 3 。於步驟3 ，三氟化物A — 3與乙酸鈀及 1 ，3 —雙（二苯基膦基）丙烷之甲酵/二甲基甲醯胺溶 液、在一氧化碳氣«中反應而得甲基酯A — 4。於步驟4 ，先將A — 4水解成羧酸，然後•在二乙基氰膦酸酯和三 乙胺於二甲基甲醮胺中溶液存在下、與氨氣偶合而得羧胺 衍化物A — 5 。 臨床使用上，本發明化合物Μ藥學製劑型式口服、肛用 或注射。該蕖學劑含游離基或藥學可接受無毒性加酸鹽之 活性成分與藥學可接受載劑姐合。可使用有楗和無櫬酸以 形成本發明化合物之無毒性槩學可接受加酸鹽。酸之實例 乃硫、硝、磷、鹽、樺檬、乙、乳、酒石、棕櫊、乙烷二 磺、氨基磺、琥珀、環己基氨基碩、富馬、馬來、及苄酸 。此等鹽依技S已知法即可製得。 臨床治療病患之用途和投與藥品·技藝嫻熟者即可明顯 得知。 本發明化合物用於翳療時，«宜之每日劑量為：口服 0.1-2000毫克/公斤，較佳0.5-500毫克/公斤；注射 0.1-100邐克/公斤，較佳0.5-50毫克/公斤。 羧胺基在芳環中5 、6和7位置之本發明化合物•具有 多巴胺激性活性•幾無5 — ^[丁^促動活性。吾人發現， 本發明化合物和其蕖學可接受鹽對肝代謝具有未料及之極 佳抗性•且具有極良好之口服血漿生鸦可用率。通常，瞭 基四«蔡促動劑活性快速被肝化代謝，因此，口服血漿生 雅可用率不佳。本發明化合物之極佳口服生《可用率·導 -11- 本蚨56·尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） (請先閱讀背面之注意事項再;8?寫本頁) 裝· .^1- 線. 200460 Λ 6 13 6 經濟部屮央梂準局β工消伢合作社印¾. 五、發明説明（10) 致口服投與後良好之效力和長之作用期，此二特性皆有利 於有效之臨床治療。 從行為、生理和生化試驗中，顬示本發明化合物治療中 榧神經***陣礙之用途。試驗方法如下述： 生物學數據 受器结合 作為多巴胺激性促動劑之蕖品應可與多巴胺受器结合。 使用取自鼠尾狀核之活體外姐嫌檢品，該姐織含大量多巴 胺受器，反式_( + ) — 2 ，3 ，3a ，4 ，9 ，9a —六氫 —5 —羧胺基一 1 一正丙基一 1 Η —苯並[f ]吲哚[(-)A —5]與多巴胺受器具極高親和力 （56nM，表1 );電氣生 理學。 多巴胺激性促動劑，如阿朴嗎啡•能抑制多巴胺激性神 經元所產生之神經衝動。事實上，所有全多巴肢促動劑可 完全抑制衝動之產生· Μ致多巴胺细胞完全停止放電。相 反地，多巴胺拮抗劑或不影響多巴胺神纆元之神經衝動活 性，或增高之。反式- ( + )— 2 · 3 ，3a ，4 ，9 ，9a 一六氫一 5 —羧胺基一 1 一正丙基一 1 Η —苯並[f ]吲哚 [(-)A — 5]乃極強之多巴胺促動劑*僅於靜注4微克/ 公斤劑霣下即可抑制多巴胺神經放霣50%。 活體外鼠肝细胞 化合物K 3棰濃度 （2 ，5和15微克/亮升）於37T：與 新蛘製備之鼠肝细胞懋浮液 （5.0百萬细胞/¾升）培養 60分鐘，測定其内部淸除率。於培驀期間，在預訂時間取 -12- 本紙张尺度边用中國Η家標準（CNS) 規格（210 X 297公徒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· Λ 6 Β 6 200460 五、發明説明（il) 出部分培養液，MHPLC法分析化合物原型。使用HPLC法測 定化合物原型之半衮期·並測定相對於A J — 76之代謝安 定性（表3 )。 (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 裝- 訂_ 表 1 多 巴 胺 受 器结 合 K i ( η Μ ) 1 反 式 -(+ )一 2 « 3 ， 3 a ，4 ,9 9 a — -X* 氫- 5 — 羧 胺基 一 1 -正 丙基- -1 Η — 苯 並[ f ] 吲 哚 [(-) A - 5 ] 56 HS 哌 咯 (Q u in pi role ) 8 6 1佔據 50%之劑量 表 2 多 巴 胺 激 性 劑對多 巴胺 神涇 衝動 產生 之影 響 促 動 劑 反 式 -( +) — 2 * 3 ，3 a 1 ED 5 0 1 Μ A X2 » 4 » 9 - 9 a L — -六氣- -5 - 羧 胺 基 — 1 — 正 丙 基一1 Η — 笨 並 [f ] 吲 ns [ (-) A -5 ] 4 1 0 0 % 阿 朴 嗎 啡 10 1 0 0 % (- )- 3 - P P P 8 6 7 0 % ! Ha 1 〇 p e r i do 1 I . A . 0 % 8 1 6 3 %丨 本紙悵尺度边用中05 Η家標準（CNS)甲4規格（210x2价公龙） 13 2〇0今60 Λ 6 Β 6 五、發明説明（12) 1 1抑制放《50%之劑量（微克/公斤） 表3 :於肝臓肝细胞中之代謝安定性 反式- ( + )— 2 · 3 ，3a ，4 ，9 · 9a —六氩 —5—羧胺基一1 —正丙基一1 Η —苯並[f ]吲哚[(-) A — 5 ] : t 1/2 = 551分鐘，相對安定性=886 A J -76: t 1/2 = 0.64分鐘，相對安定性=1 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 經濟部屮央桴準局A工消费合作社印¾ 咸信技S嫻热者不須進一步推敲、使用前述說明即可施 行本發明至其最完備程度。下列詳述實例說明如何製備各 種化合物和/或進行各種本發明製程，僅為說明之用*非 為以任何方式限制上述揭示。技藝嫻热者可快速認明此等 步驟中、反應物和反應條件及技術方面之通宜變化。 製備法1 :析離反式- ( + -)2 ，3 ，3a ，4 * 9 · 9 a —六氫一5 —甲氧一 1 一正丙基一1 Η —苯並[f ]吲哚（ A — 1 -圖 A ) 將18.6克 （45.9奄莫耳）二一對一甲笨基一L —酒石酸 單水合物溶於100奄升甲酵中·加至含10.7克 （43.7奄莫 耳）消旋A — 1之50¾升甲酵溶液中。將此溶液滬縮至約 100«升，於室溫置2天。分出白色固體 （14. 4克）•再 溶於700 «升甲酵|瀠縮至約150亳升，於室溫置2天， 分出 11. 4 克（41.3%)固厢（熔點 1 6 5 - 1 6 6 t ，1 HNMR 顯 _ 14 _ 本紙张尺度边用中國國家標準（C N S)甲4規格（2丨0 X 2 9 7公Jit) 裝- 訂 200460 Λ 6 Β 6 Μ濟部屮央標半i.Jci工消赀合作社印51 五、發明説明（13) 示795 %純霣非對映異構物鹽，其中芳香霣子之一頭示 6.66ppm有三重峰，而母液中之其他非對映異構物鹽則顬 示6.58ppm有二姐二重峰）。此純質非對映異構物鹽於 50毫升10%氫氧化納和250奄升甲酵混合物中迴流隔夜， 成為游離基，為白色固體。此物質之HC1-鹽從乙酸乙酯/ 甲酵再结晶，得A — 1 (-)對映異構物白色固體：熔點 263-265 1C ，[ct]D-14〇。 (c 0.70,Me0H)。母液如上述 成為游離基，使用適量 （1.05等當量）二一對一甲苯基一 D —酒石酸、從甲酵中再结晶，經2次再结晶後得11.6克 (42%)純質非對映異構物鼸，為白色固體。使成游離基 ，KHC1-鹽再结晶，得檷題化合物，為白色固體，乃A — 1之（+ )對映異構物：熔點266-267 t ，[a]D-14〇。 (c 0.67, MeOH)。 製備法 2:反式- (- )2 ，3· 3a '4 ，9，9a — 六 Μ — 5 一控一1 —正丙基一 1 Η —苯並[f ]昭D呆（（-)Α — 2 ，圖 A ) 8.8罨升 （51毫Μ耳）二苯基膦於20毫升四氫呋喃中之 溶液，冷卻至，以32毫升正丁基鋰己烷 （1.6M)溶液 在氮氣下處理5分鐘。此紅色溶液於10分鐘内恢復至室溫 ，加人4. 17克 （17¾莫耳）A — 1(-)對映異構物於20毫 升四Μ呋捅中之溶液。將所得溶液迴流24小時，K 300奄 升水终止反懕|以3 X 1升溫乙酸乙酯萃取，有機喵以水 、食鹽水洗滌，脫水 （MsSCU)，，濃縮。所得之油霣 以400克矽膠60(230-400號篩）進行液相画析，以1升二 -15- 表紙張尺度i4用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝. 訂 線. 經濟部屮央標準^3工消伢合作杜印51 200460 Λ 6_Β6_ 五、發明説明（14 ) 氛甲烷、次M6升二氯甲烷/丙嗣 （1 ·· 1)溶離，TL C均一之部分予以合併，濃縮得3.67克 （93.4%)白色固 體 [(-)A— 2]。其HC1鹽從乙酸乙酯/甲醇再结晶，得 檷題化合物，為白色固體：熔點> 300 1C ，[0(10-156° (c 0.3.Me0H)> XHNMR (CDaOD, TMS) δ 7 .0 5 - 6 . 5 8 ( m , 3Η) ； 3.32-1.65 (m, 14Η) ； 1.07 (t, J=7Hz,3H)〇 反式- ( + )2 ，3 ’ 3a ，4 ，9 ，9a —六氯一5 —經 —1 一正丙基一 1 H —笨並[f ]吲哚（（+)A — 2 ，圖A) Ο 反懕依上述（-）A — 程相同方法進行，使用3.93克 (16毫莫耳）（ + )A — 1 和3等當量之二笨基膦和正丁基 鋰。液相層析處理及純化，得3. 52克 （82%)白色固體[ ( + )A — 2]。其HC1鹽從乙酸乙酯/甲酵再结晶，得白色 固體：熔點〉300 t (c 0 . 25 , MeOH ) MNMR與（-)A — 2對映異構物相同。 製備法 3:反式- (- )2 ，3 ，3a，4 ，9，9a —六 氫一 5 —三氟甲烷磺醯氧一 1 一正丙基-· 1 Η —苯並[f ]吲 B朵[(-)A — 3 ，圖 A ]。 3. 75克 （15.5¾其耳）（-)A — 2 於20毫升吡啶和20毫 升二氯甲烷中之溶液•於氮氣下冷卻至-20 t ，Μ 4毫升 (23. 2¾莫耳）三氟甲烷磺酸酐於1〇奄升二氯甲烷中之溶 液處理。所得之褐色混合物恢復至室溫1报拌2小時。W 2 0奄升1 0 % Μ氣化钠和3 0 0奄升水終止反應•以乙酸乙醋 萃取。有櫬®以水、食鹽水洗滌•脫水 （MgSCU)，過滤· (請先閱讀背面之注意事項再艰、寫本頁) -16- 本紙張尺度边用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 200460 A6 B6 5,-涪郎屮史 iri'-q- Π r-w'i'M'^fFftM1,ι,'ι'ύ 五、發明說明（15 ) 灌縮，得褐色油質。將此油質以400克矽膠60(230 - 400號篩）液相層析純化之，以3升己烷/丙酮 （4:1) 和2升丙酮溶離，TLC均一之部分予K合併，真空濃縮 得3.75克 （63.7%)檷題三氟化物 （-)A — 3 ，為一油質 ：1 Η N MR (CDC 1 a , THS) δ 7.2 8 -7.06 ( m, 3 Η ); 3.42-1.50 (m， 14H) ; 0.95 (t, J=7Hz，3 Η)。 反式 _( + )2 ，3 ，’3a ，4 ，9 ，9a —六氯一 5 —三 氟甲磺醢氧一 1 一正丙基一 1 H —苯並[f ]吲哚[( + )A — 3 ] 〇 * 反懕依上述（-)A— 3 製程相同方法進行，使用3.21克 (12.0毫莫耳）（ + ) A — 2和1.5等當量之三氟甲磺酸酐 。經液相層析處理及純化，得3.94克 （90.4%)純質（+ ) 對映異構物檷題化合物A — 3 ，為淡黃油質：tHNMR與 (-)A - 3 相同。 製備法 4 :反式- (- )- 2 ，3 ，3'a ，4 ，9 ，9a —六 氫一 5 —羰甲氧一 1 一正丙基一 1 H —笨並[f ]吲哚[ (~ ) A — 4 ] 0 於配備有隔板、冷凝器、氣體人口和攪拌短磁棒之三頸 瓶中，經由注射針將一氧化碳氣體通入3. 5克 （9.7牽莫 耳）（-)A — 3、3.0^升 （21. 3毫Μ耳）三乙胺、10奄 升甲酵和30¾升二甲基甲醯胺之溶液中而飽和之。Κ氮氣 肅濟之0.22克 （0.97牽莫耳）乙酸鈀和0.52克 （1.26奄萁 耳）1 ， 3 —雙一（二苯基膦基1丙烷於10奄升二甲基甲 ‘醯胺/甲酵 （3: 1)中之溶液，經由注射器注人反應燒 (請先閑讀背面之注龙事項再填寫本頁) k. .訂· ^, 木纸伎尺度適m中Η Η家丨,ί毕（C N S)甲‘t規格（210 χ 2 9 7公釐） A6 B6 200460 五、發明説明（16 ) (請先Μ讀背面之注意事項再溪寫本百) 瓶中。所得之褐色混合物在70t：加熱，同時饊續通入一氧 化碳。24小時後，以氮氣肅清此溶液，以200毫升飽和碳 酸氫納水溶液終止反懕，M2xl升乙酸乙酯 （1:1) 萃取。有楗層Μ水、食鹽水洗滌•脫水（MgS〇4)，過濾， 真空灑縮。所得之褐色油質以400克矽膠60(230 - 400號 篩）液相層析純化之，以5升己烷/丙酮 （9 : 1 )溶離， 收集40毫升部分。T L C均一之部分予Μ合併，濃縮，得 2.31克 （87.2%)純質（一）標題化合物Α — 4，為黃色油 質：iHNMR (CDC13, TMS) 5 7. 22-7 . 12 ( m, 3H) ； 3.89 (s,3 H) :3.50-1.48 (m, 14H) ； 0.95 (t, J=7Hz,3 H) 〇 反式- ( + )- 2 ，3 ，3a ，4 ，9 ，9a —六氫一5 —羰 甲氧一 1 —正丙基一1 H —苯並[f ]吲哚[( + )A — 4]。 反應依上述（-)A — 4 製程相同方法進行，使用3. 8克 (10.5奄莫耳）（ + ).A — 3作為起始物和適童之反應劑和 溶劑。處理及纯化後，得2.60克 （90.6%)純質（+ )對映 異構物A — 4 ，為黃色油質：IKMR與（-)A — 4 相同。 S 例 1 反式- (- )- 2 ，3 ，3a ，4 ，9 ，9a —六氫 Μ ；i\ 郎 屮 'k Ί1- ί·ι « χ. 消 ;τ· 合 作 f-t 印 t 一 5 —簾胺基一 1 一正丙基一 1 Η —苯並[f ]ϋ引Π^[(-)Α —5 ]。 2. 28克 （8.4至其耳）（-)Α — 4於5.6奄升3 Ν氳氧化 納和30¾升甲§9之溶液，於Μ氣下迴流（浴溫70Τ：) 24小 時。冷卻至室溫，媛緩Κ 6 Ν鹽酸處理直至混合物之pH為 1 8 本紙伕尺度適用中國S家俅準（CNS)IM規格（210x297公煃） ^00460 A6 B6 -;1'郎^^^^^9-^^^^^^^¾ 五、發明説明（17) 3 — 4 ，以約20 0奄升水稀釋。將此混合物置冰箱中24小 時。分離出所得之固體，為氨酸，真空烘箱中乾燥之，得 1 . 7 6克淡褐色固體：熔點> 3 0 0 t ，1 Η N M R ( C D 3 0 D , TMS) δ 7.8 2 - 7.2 5 ( m, 3 Η) ； 3.8 4 - 1.7 2 (m , 14Η)； 1.08 (t, J=7Hz, 3 Η)。上述所得之氨酸、3.5毫升 (25.2毫莫耳）三乙胺、和50奄升二甲基甲醢胺之混合物 溶液於室溫下攪拌，同時，經由注射針將氨氣通人溶液中 。10分鐘後，加入2.6毫升 （16.8毫莫耳）二乙基氰膦酸 g苜。所得之混合物於室溫攪拌，氨氣仍繼續通入。6小時 後，加入另一份三乙胺 （3.5奄升）和二乙基氰膦酸酯 (2.6毫升），持績通入氨氣，24小時後，K高度真空旋 轉揮發器去除溶劑，殘渣M300奄升丙酮稀釋。所得之混 合物於冰箱中置24小時。分離出白色沈澱 （0.4克） （大 部分為未反懕之起始物），《液真空濃縮，所得油質以 400克矽膠60 (230-400號篩）液相層析纯化之，以2升 丙嗣和3升二氛甲烷/甲酵 （3M氨） （10:1)溶離， 收集40毫升部分。T L C均一之部分予K合併，真空濃縮 ，得 0.98 克（45.3%)白色固體：熔點 203-204 C ， [cc ]d-212.6° (c 0 . 78 , MeOH)，INMR (CD3〇D , TMS ) 5 7.28 -7.12 ( m, 3H) ； 3.42-1.52 (m, 14H) ； 0.97 (t , J = 7 H z . 3 H ) 〇 反式- ( + )- 2 ，3 * 3a ，4 1 9 · 9 a —六® — 5 —後 胺基一1 一正丙基一1 H —苯並[f ]吲哚[( + )A — 5]。 反應依製偁（-)A — 5 相同法進行，使用2.46克 （9.0 -19- (請先wi*卄面之注意事頊再瑱寫本页) •装· •打· -線. 表纸怅尺度適用中B國家梂準（CNS) Ή規格（‘210x297公蝥） ^00460 五、發明説明（i8) A 6 13 6 毫莫耳）（+ ) A — 4作為起始物和適量之反懕劑和溶劑。 處理和純化後，得1.1克 （47.8%) ( + )A — 5 。從乙酸 乙酯/丙酮再结晶，得白色固體：熔點203-204 t： ， [ct ]d + 210.7° (c 0.78,Me0H)，MNMR 與（-)A — 5 相同。 4 结描忒 i ^JCX>)D coni2 (請先閲讀背面之注意事1再項寫本頁)
M A 裝· 訂 線- 經濟部屮央怍準Λ;β工消费合作社印¾ 各紙张尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 2 0 2〇〇46ϋ_ Λ 6 _ . ϋ 6 五、發明説明（丨9) Chart A 經濟部屮央桴準乃3工消费合作社印焚
(請先閱讀背面之注意事項再頊寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)f 4規格（210x297公龙）