TW200426144A - GFAT inhibitors - Google Patents

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TW200426144A
TW200426144A TW093113583A TW93113583A TW200426144A TW 200426144 A TW200426144 A TW 200426144A TW 093113583 A TW093113583 A TW 093113583A TW 93113583 A TW93113583 A TW 93113583A TW 200426144 A TW200426144 A TW 200426144A
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David Robert Bolin
shao-qing Chen
Steven Gregory Mischke
Yi-Min Qian
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Hoffmann La Roche
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Description

200426144 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明化合物為GFAT抑制劑，其可用以治療第π型糖尿病。 【先前技術】 增加之葡萄糖生產及 ’血清中之葡萄糖含 糖尿病之特徵為末梢騰島素抗藥性、 胰島素分泌含量上之降低。一般而言 量係被提高。再者，血清葡萄糖含量係於 升，歷經較長時期，並在降低之速率下回復正；餐= 萄糖含量之結果.係為習知，惟從屬於此等現象之生物化學 與分子機制則尚未被清楚地定義。自由態脂肪酸、甘油: 酯及其他因子，亦可直接導致增加之葡萄糖含量。 己醣胺途徑已被連結為其中一個可助長胰島素抗藥性、增 加之葡萄糖生產及降低之胰島素分泌之生物化學途徑。己 醣胺途徑係涉及UDP-GlcNAc之合成。葡萄糖係相繼地被轉化 成果糖-6-磷酸鹽、葡萄糖胺各磷酸鹽，且最後被轉化成耶? GlcNAc。一旦UDP-GlcNAc經合成，其係被摻入多種含糖之巨 分子中’其中許多係為關鍵細胞成份。此外，UDP-GlcNAc係 為酵素OGT，〇-連結之GlcNAc轉移酶之受質，該酶會催化
GlcNAc·殘基之轉移至細胞中之各種蛋白質，包括細胞質蛋白 質、核蛋白質、膜蛋白質及轉錄因子。在如此進行時，此 等蛋白質之活性可經顯著地調制。於此途徑中之速率限制 酵素係為麩醯胺果糖磷酸鹽醯胺基轉移酶（GFAT)，其會催 化果糖-6-磷酸鹽之醯胺基轉移與異構化成葡萄糖胺_6_磷酸鹽 。由於GFAT轉基因老鼠為胰島素抗藥性，故GFAT係牵連糖 92807 200426144 尿病病徵之發展。會導致騰島素抗藥性之生物化學途徑， 包括PKC之活化作用、細胞膜成份之改變、改變之轉錄活性 ，以及仍然有待闡明之其他生物化學機制。 GFAT含量係在第2型糖尿病（T2DM)中及在齧齒動物T2DM 模型中被提高。GFAT轉基因老鼠（肌肉、肝臟、脂肪及胰臟 專一）係為胰島素抗藥性與胰島素過多兩者。葡萄糖胺與己 瞻胺途徑之產物會造成胰島素抗藥性、增加之肝葡萄糖輸 出及降低之胰島素分泌。GFAT係在T2DM腎臟併發症上扮演 一項角色。GFAT·為己醣胺途徑中之速率限制酵素，且減少 GFAT酵素活性應會造成葡萄糖降低，並有益於治療糖尿病。 GFAT抑制劑之已知種類為似受質或非似受質，且咸認係 藉由無論是可逆或不可逆機制抑制。GFAT之兩種受質為醣 類，果糖_6-磷酸鹽，與胺基酸，麩醯胺。似果糖-6-磷酸鹽抑 制劑，包括：N-碘基乙醯葡萄糖胺-6_磷酸鹽（S.L.Beame， J. Biol. Chem·，221，3052-3057 (1996))與 2-胺基-2-脫氧葡萄糖醇-6-磷 酸鹽（Μ·-Α· Badet-Denis，C· Leriche，F. Massiere 及 B· Badet，Bioorg. Med. Chem· Letters，5, 815-820 (1995))。似麵醯胺或麵醯胺系抑制劑， 包括：麵胺酸醋-T-半酸（S.L. Beame 與 R. Wolfenden，Biochem.，M， 11515-11520 (1995))、L- r-麩胺醯基_2_[((對二氟甲基）苯基）硫基]-甘胺酸（F. Massiere，Μ·_Α. Badet_Denisot，L. Rene 及 B. Badet，J. Amer. Chem· Soc·，112, 5748-5749 (1997))、抗被囊素(H. Chmara，J. Gen. Microbiol·， 111，265-271 (1985))、6-重氮基-5-酮基-正白胺酸(don)、氮絲胺 酸及N3- _乙醯基心2,3-二胺基丙酸（其中鹵基=1、Br及Cl) (S· Milewski，Η· Chmara，R· Andruszkiewicz 及 Ε· Borowski，Biochim. 92807 200426144
Biophys. Acta，im，225-229 (1992))。 罌粟啶（CA索引名稱··甲酮（6,7-二甲氧基小異喳啉基）(3,4-二 甲氧基苯基）_(9C1))顯示隱含心臟疾病治療上之潛在可用性之 性質（Anselmi，Elsa等人，π在大白鼠平滑肌中藉由苄基異喹啉類 所引致之約進入之選擇性抑制"，J. Pharm. Pharmacol. (1992) 44(4)， 337-43 ; Markwardt，Fritz等人，π6,7_二甲氧基異p奎琳衍生物對於 血小板功能之影響 ”，Acta BiologicaetMedicaGermanica (1969) 23(2)， 295-306)。
【發明内容】 本發明係提供式（I)化合物 R3
其中 R1 為-低碳烷基、-CH2-芳基、-環烷基、_(〇：η2)3·(Χ：Η))(：Η3、 -低碳醇、-低碳烷基-R1 G、-CH2 COOH 或 _CH2 CH2 OCH2 CH3 ; R2為低碳烷基、_CH2 -芳基、-低碳醇、_ch2 C(=0)NH2或 -低碳燒基-R10 ’其中R1或R2之至少一個為_CH3 ; R3 為-COOH、-低碳烷基 _C00H、·低碳醇、·CH2 OCH3、-CH2NH2 、-CH2NHS02Ru、-C(=0)r12、-CNHCH2CH2-R12、-C(=NH)-R12 、-(CH2 LNHCKOR13、-(CH2 LCCOMR15 XR16 )、-CH^-R17 92807 200426144 或-(CH2)n-R18 ;. R4 為-Η、_低碳烷氧基、-0-C(R7R8)C(=0)R19、-鹵基、-SCH3 、-OCHC(=0)-R10、-CI^CI^q^CO-R10、-Ο-低碳醇、 -OCH2CH(OH)CH2N=N+=N_、-och2ch2och2ch2ci、 -NHC(=0)CH2_R1G、_NHC(=0)CH2_低碳烷基、_〇(CH2)n-環烷 基、-O低碳烯或5員不飽和雜環，含有一個s或o之雜 原子； R5與R6各獨立為-Η、_鹵基或·低碳烷氧基； r7與r8各獨立為_mcH3， _ R10為5或6員飽和雜環基，含有1或2個雜原子，其中各雜 原子係選自N與0，且此基團係在環N處結合至分子之 其餘部份； R11 為-CF3、-低碳烷基、-CH2C1、-CH2CF3或-R12 ; R12為5或6員飽和經取代或未經取代之雜環，含有一個選 自N、Ο及S之雜原子，其中經取代之環係為被_〇H或 -苯基取代之雜環； R13為-低碳烷基、-低碳烷氧基或-(CHAR14 ; _ R14為5或6員飽和或不飽和雜環，含有一或兩個選自n與〇 之雜原子； ' R15 為-H 或-CH3 ; R16為-Η、-低碳燒基、-CsN、·〇Η、-低碳烷氧基或 -CH2COOCH2CH3 ; R17為-低礙燒氣基-NH2或低碳燒基； R18為飽和或不飽和5員經取代或未經取代之雜環，含有工 92807 200426144 至4個雜原子，其中雜原子係選自N、〇&s，其中經取 代之環係為在一或兩個環碳處被=〇取代，或在環N處 被·低碳醇或_低碳燒基取代之雜環； R19 為_ΟΗ、视项啤)2、_N(CH3)CH2_芳基、_N(CH3>低碳烷 基，
—NT 卜(CH2)rT芳基， 或5或6員飽和經取代或未經取代之雜環基，含有丨或2 個雜原子，其中各雜原子係獨立選自N、〇及S，其中 琢經取代之雜環基係為被低碳烷基取代之雜環基； m 為0、1或2 ; η 為0或1 ; 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 當於本又中使用時，下列術語係說明用以描述本發明之各 種術語之範圍與意義。”低碳” 一詞係用以意謂包含一至六 個碳原子，較佳為一至四個碳原子之基團。 ’’環烷基’’係意謂含有3至7個碳原子之非芳族部份或完全 飽和環狀烴基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊 基及環己基。完全飽和環狀烴基係為較佳。 π鹵素”或”鹵基”術語，除非另有述及，否則係指稱全部 四種_素’意即氟、氯、溴及碘。 ”雜原子” 一詞，除非另有述及，否則係指稱N、s或〇。 "低碳烷基π包括直鏈與分枝鏈烷基，具有丨至7個碳原子 ，較佳為1至4個碳原子。典型低碳烷基，包括甲基、乙基 92807 -10- 200426144 、丙基、異丙基、丁基、第三-丁基、2-丁基、戊基及己基。 π低碳烷氧基”係意謂式-0-低碳烷基，其中”低碳烷基"一 詞具有先前所予之意義。典型低碳烷氧基包括甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基及第三丁氧基。 π低碳醇"係意謂-低碳烷基，其中至少一個氫係在任何位 置，包括末端，被羥基置換。典型低碳醇基團包括乙醇、 異丙醇及正·丙醇。
π低碳烯π係意謂-低碳烷基，具有至少3個C原子，其中自 該-低碳烷基之至少第二個碳開始之兩個碳原子間之至少一 個鍵結具有雙鍵，且在各此等c上之至少一個Η原子係不存 在因此，此低奴婦為至少部份不飽和。典型低碳埽類包 括2_丙稀、3_甲基_2· 丁埽及2,3·二甲基_2_ 丁缔。 矛基”表示苯基。於本文 ，，〜丨叫應，方|可在 位置上，被所指定之一或多個取代基取代。
"IC50"係指本發明之特定化合物按本文所指示方式 所度量活體外GFAT活性之50%所需要之濃度。 ”樂學上可接受之鹽"係指習用酸加成鹽或鹼加成鹽， == 合物之生物有效性與性質，且係製自適當無 有機或播機酸或有機或無機驗。酸加成鹽實例 =機酸類者，譬如鹽酸、氫溴酸、氫破酸、硫酸” Γ、磷酸及硝酸’與衍生自有機酸類者，譬如對甲 柳酸、甲燒績酸、草酸、琥轴酸、檸檬酸、蘋果’ 希驗加成鹽實例，包括衍生自餐. 92807 -11 - 200426144 鈉及四級銨氫氧化物者，例如氫氧化四甲基銨。醫藥化 口物（思即藥物化學改質成為鹽係為習知技*，其係用 於企圖改良涉及物理或化學安定性之性質，例如化合物之 吸濕性、/瓦動性或落解度。參閱，例如η·入^沉丨等人，醫藥劑 土興C物傳輸系統（第6版，1995)，在第196與1456-1457頁。 藥學上可接受”，譬如藥學上可接受之載劑、賦形劑等， 係意謂藥理學上可接受，及對特定化合物所投予之病患實 質上無毒性。 椠子上可接受之酯"係指具有幾基之式I之以習用方式酯 化之化合物，該酯係保持式〗化合物之生物有效性與性質， 且係於活體内（在生物體中）***成其相應之活性羧酸。於 本發明中，酯類可存在，例如其中R3為_c〇〇H或_低碳烷基_ COOH，其中 R1 為 _CH2COOH，或其中 r4 為 ，且R19為-OH。於活體内被***（於此情況中為水解）成其 相應羧酸類之酯基實例，係為其中經***之氫被_低碳烷基 (其係視情況被雜環、環烷基等取代）置換者。經取代低碳 k基酯類之貫例’係為其中-低碳燒基被四氫响洛、六氫外匕 咬、嗎福琳、N-甲基六氫p比畊等取代者。 關於·用於醫藥化合物傳輸酯類之實例與用途之進一步資訊 ，可在前體藥物之設計，Bundgaard H·編著（Elsevier，1985)中取得 。亦參閱H· Ansel等人，醫藥劑型與藥物傳輸系統（第6版1995)， 在第108-109頁；Krogsgaard_Larsen等人，藥物設計與發展教科書 (第 2 版 1996)，在第 152-191 頁。 詳言之，本發明係提供式（I)化合物 92807 -12- 200426144
其中 R1 為-低碳烷基、_CH2-芳基、_環烷基、-(CH2)3_0C(=0)CH3、 -低碳醇、-低碳烷基-R1 G、-CH2 COOH 或 _CH2 CH2 OCH2 CH3 ; R2 為-低碳烷基、-CH2·芳基、低碳醇、-CH2C(=0)NH2或-低 碳烷基-R1G，其中R1或R2之至少一個為-CH3 ; R3 為 _COOH、-低碳烷基-COOH、-低碳醇、_CH2 OCH3、-CH2NH2 、-CH2NHS02Rn、-C(=0)R12、-CNHCH2CH2-R12、-C(=NH)-R12、-(CH2)nNHC(=0)R13、_(CH2)mC(K))N(R15)(R16)、 -CpNI^-R17 或 _(CH2 )n -R18 ; R4 為·Η、-低碳燒氧基、_0-C(R7 R8 )0(=0)1119、-鹵基、-SCH3 、-C=CHC(=0)-R1()、_CH2 g、〇_低碳醇、 -0CH2CH(0H)CH2N=N+=N-、-OCH2CH2OCH2CH2Cl、 _NHCH))CH2_R1()、-NHC(=0)CH2_低碳烷基、_〇(CH2)n-環烷 基、-0-低碳婦或5貝不飽和雜環’含有一個S或Q之雜 原子； R5與R6各獨立為-Η、-鹵基或-低碳烷氧基； R與R8各獨立為_Η或·CH3，
Rl〇為5或6員飽和雜環基，含有1或2個雜原子，其中各雜 原子係選自N與0，且該基團係在環N處結合至此分子 92807 -13· 200426144 之其餘部份； R11 為-CF3、-低碳烷基、-CH2C1、-CH2CF3 或 _R12 ; R12為5或6貝飽和經取代或未經取代之雜％ ’含有一個選 自N、Ο及S之雜原子，其中經取代之環係為被_qh或 -苯基取代之雜環； R13為-低碳烷基、·低碳烷氧基或_(CH2)nR14 ; R14為5或6員飽和或不飽和雜環，含有一或兩個選自N與0 之雜原子； R15 為 _H 或-CH3 ; # R 6為-Η、-低奴说基、-C ξΝ、-OH、-低碳燒氧基或 -CH2COOCH2CH3 ; R 為·"低敌、虎氧基-NH〗或低碳燒基； R 為飽和或不飽和5員經取代或未經取代之雜環，含有i 至4個雜原子，其中雜原子係選自N、〇及3，其中經取 代之環係為在一或兩個環碳處被=〇取代，或在環N處 被-低碳醇或-低碳烷基取代之雜環； R19 為-OH、-NHCH(CH3)2、-N(Ch3)CH2_芳基、谭η〗)低碳燒鲁 基， (CH2)n-芳基， 或5或6員飽和經取代或未經取代之雜環基，含有… 個雜原子，其中各雜原子係獨立選自N、〇及S，其中 該經取代之雜環基係為被低碳燒基取代之雜環基； m 為0、1或2 ; 92807 •14- 200426144 η 為0或1 ; 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 式①化合物係個別為較佳，其生理學上可接受之鹽係個別 為較佳，及其㈣職別為較佳，其中式㈣合物為特佳。 :切)化合物可具有-或多個不對稱碳原子，且因此可以對 υ此口物、非對映異構混合物或以光學上純化合物存 在。 較佳者為式（I)化合物，
其中 R與R各獨立為_低碳乾基或-低碳燒基_Rl 0，其中Ri或R2之 至少一個為-CH3 ; R3 為 _C00H、-低碳烷基-COOH、-(CH2)nNHC(=0)R13、 _CH2 NHS02 R11 或-(CH2 )n -R18 ; R4 為低碳烷氧基或-OC(R7 R8 )(3(=0)1119 ; R5與R6各獨立為丑或碥基； R7與R8各獨立為-Η或-CH3， 為5或6員飽和雜環基，含有1或2個雜原子，其中各雜 原子係選自N與0，且該基團係在環N處結合至此分子 92807 -15- 200426144 之其餘部份； R11 為-CF3、-低碳烷基、-Ch2C1 …(^2(：；173或_1112 ; R12為5或6員飽和經取代或未經取代之雜環，含有一個選 自N、Ο及S之雜原子，其中經取代之環係為被_〇H或 -苯基取代之雜環；
Rl 3為_低碳烷基、-低碳烷氧基或_(CH2)nRi4 ; R14為5或6員飽和或不飽和雜環，含有一或兩個選自^^與〇 之雜原子； R18為飽和或不飽和5員經取代或未經取代之雜環，含有i 至4個雜原子，其中雜原子係選自N、〇及s，其中經取 代之環係為在一或兩個環碳處被=〇取代，或在環N處 被-低破醇或-低碳烷基取戎之雜環； R19 為-OH、-NHCH(CH3)2、-n(ch3)ch2·芳基、-n(ch3)_低碳烷
或5或6員飽和經取代或未經取代之雜環基，含有1或2 個雜原子，其中各雜原子係獨立選自N、〇及S，其中 該經取代之雜環基係為被低碳烷基取代之雜環基； m 為0、1或2 ; η 為0或1 ; 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 如上文足義之較佳化合物為下者，其中Rl為_低碳烷基或一 低碳烷基-R1G，且rig為5或ό員飽和雜環基，含有丨或2個雜 92807 -16- 200426144 原子，其中各雜原子係選自且該基團係在環N處結 合至此分子之其餘部份。Rl較佳為甲基或_(CH2h_嗎福啉基。 如上文定義之其他較佳化合物為下者，其中^為·低碳燒 基，特別是甲基。 如上又定義之其他較佳化合物為下者，其中以為（隨、 低碳烷基-COOH、偶刪〇2Rn、或 -(CH2)n-R，其中Ri、CF3，Rl3為低碳燒基，或$或$員飽和 或不飽和雜環，含有一或兩個選自]^與〇之雜原子，Ri s為 飽和或不飽和5員雜環，含有丨至4個雜原子，其中雜原子係 選自Ν Ο及S，且n為〇或1。特佳者為以下之化合物，其 中圮為-C00H、偶_COOH、"基_戊酸、偶棚㈣现 、-CHrNHCH^比啶基、-C^NHSO2%或四唑基。 r4較佳為-低碳烷氧基、-〇-c(r7r8)c(=〇)ri9、^基…SCH3 、-OCHC(”、-Ch2CH2CH))_r1〇、办低碳醇、 -OCH2CH(OH)CH2N=N+=N' > -〇CH2CH2〇CH2CH2Cl > -NHC(=0)CH2-R10、_NHC(=0)CH2_低碳烷基、_0(αΐ2)η_環烷基、_〇_低碳缔， 或5員不飽和雜環，含有一個s或〇之雜原子。 R4更佳為低碳烷氧基或-0-C(R7R8)C(=0)Ri9，尺7與於為CIi3， 且 r19、_nhch(ch3)2。 本發明之其他較佳化合物為下者，其中R5為氯或商基，特 別是氫或氟基。本發明之進一步較佳化合物為下者，其中R6 為氫或自基，特別是氫或氟基。 當R4、R5及R6各為-H時，則以與尺2較佳係各為_CH3。當R4 、R5及R6亦各為-H時，則R3較佳為-COOH。 92807 -17- 200426144 於另一項具體實施例中，係提供式（I)化合物，其中R1與R2 各獨立為-低碳烷基或_低碳烷基-RlO，其中Rl或R2之至少一 個為-CH3 ; R3為-COOH、-低碳烷基-COOH、·(CHJnNHCpCOR13、 -CH2NHS02RH 或 _(CH2)n-R18 ; R4 為-低碳烷氧基或-〇C(R7 R8 )(:(=0)1119， R5與R6各獨立為-Η或·自基； R'R'R'R'R'R'r'rM及η均如上述。 R7與R8較佳係各為-CH3。 R1G較佳為-CH2CH2-嗎福啉基。 R11較佳為-cf3。 R3較佳為-((：Η2)ηΝίΚ：(=Ό)Ι113，且η為 1。R13較佳為 _CH3。 R3亦較佳為-(CHJn-R18。R18較佳為不飽和5員經取代或未 經取代之雜環，含有2至4個各為N之雜原子，其中經取代 之環係為在環N處被-低碳烷基或-低碳醇取代之雜環，且n為 0。R18更佳為四唑或經取代之四唑。 R19較佳為，η較佳為1。 如上文定義之較佳化合物係為選自包括以下者： 2-[6 J·二甲氧基-Η3-甲氧基_苯甲醯基)_異喹啉斗基]_乙醯胺 (實例8); 3_[1_(3_異丙氧基苯f醯基）_6’7·二甲氧基_異如林冬基]_丙醯 胺（實例11); (4-胺基甲基-6,7-二曱氧基-異喹啉+基)_(3_異丙氧基_苯基）_甲 酮（實例13); 92807 • 18 - 200426144 2-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基_異喳啉斗基乙醯 胺（實例25); (4-胺基甲基-6,7-二甲氧基-異喹啉小基）_(2_氟基_5_甲氧基-苯 基）-甲酮（實例27); 1-(2,6-一氟-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹琳_4_羧酸（實例33); N_[l_(2,6-二氟-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基_異喹啉斗基甲基]— C，C，C-三氟-甲烷磺醯胺（實例34); 6’7-二甲氧基_H3_(3嗣基-3_四氫峨嘻+基-丙缔基苯〒酿基 >異喹啉-4-羧酸（實例35) ; φ 6,7-二甲氧基_H3_[(1_苯基.乙基胺甲酿基)_甲氧基]•苯甲酿基 卜異喹啉-4-羧酸；具有三氟醋酸之化合物（實例39); 以二甲氧基苯基·乙基胺甲酿基)·甲氧基]苯甲酿基 }_異喹啉-4-羧酸；具有三氟醋酸之化合物（實例42); Η%-異丙基胺甲酿基+甲基-乙氧基)·苯甲酿基]_6,7·二甲氧 基•異喳啉-4·幾酸；具有三氟醋酸之化合物（實例4乃；
二(3-吱喃-2-基-苯㈣基>6,7_二甲氧基_異如林领酸·具有 二氟醋酸之化合物（實例49); 一 6广二甲氧基]例吩_3_基.苯甲酿基)_異^林领酸；具有 二氟醋酸之化合物（實例5〇); (2.氟基-5·異丙氧基·苯基M4__基乙基)_6,7_二甲氧基-異峻 12林-1-基]-甲酮（實例53); Μ氧基·6.甲氧基婚甲氧基苯甲醯基)·異料领酸（實 7-(2-幾基-乙氧基>6_甲氧基小(3 甲氧基"笨甲醯基）-異喹啉冬 92807 -19- 200426144 羧酸（實例64); 7-胺甲醯基甲氧基-6-甲氧基小(3-甲氧基·苯甲醯基）_異喳啉_ 4_羧酸（實例65); 6_甲氧基_1-(3-甲氧基-苯甲醯基四氫吡咯―丨·基-乙氧基）_ 異喳啉-4_竣酸鹽酸鹽（實例66); 6-苄氧基-7-甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基異喹啉斗羧酸（實 例 67); 6-環戊氧基-7_甲氧基-1-(3-甲氧基_苯甲醯基 >異喹啉冰羧酸 (實例69); 6-(3-乙酸氧基-丙氧基）-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）_異喹 啉_4_羧酸（實例70); 6-(3-禮基-丙氧基）-1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）_'甲氧基_異喳啉_ 4-叛酸；具有三氟醋酸之化合物（實例η); 6-羧基甲氧基·1_(3-異丙氧基-苯甲醯基）_7_甲氧基_異喳啉冰 羧酸（實例73); 6-(3-乙醯氧基-丙氧基）-μρ-乙氧基苯甲醯基）_7_甲氧基_異喹 啉-4-叛酸（實例74); 1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6-(2-乙氧基乙氧基）_7_甲氧基-異喳啉· 4-羧酸·(實例76); H3-乙氧基苯甲醯基）-6-(2-羥基-乙氧基）-7-甲氧基-異喹啉_4_ 羧酸（實例77); 6,7·二甲氧基+(3_甲硫基-苯甲醯基）-異4淋-4_叛酸；具有三 氟醋酸之化合物（實例80); 1·(3·乙氧基冬甲酸基）·6,7_二甲氧基·異p奎淋冬叛醯亞胺酸乙 92807 -20- 200426144 酯鹽酸鹽（實例87A); H3-乙氧基苯甲醯基>6，二甲氧基-異喹啉冬羧酸醯胺鹽酸 鹽（實例87B); ^(3_乙氧基苯甲醯基二甲氧基-異喹啉斗羧甲脒三氟醋 酸鹽（實例88); (3-乙氧基苯基）_[4_(亞胺基-嗎福啉冬基·甲基）_6义二甲氧基_ 異p奎琳_1_基]•甲酮三氟醋酸鹽（實例9〇); 1 Ο乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基_n，N-二甲基-異喳啉斗羧 甲腺三氟醋酸鹽（實例91); 1-(3-乙氧基苯甲醯基>6,7·二甲氧基_N，N_二甲基_異喹啉斗羧 甲脒三氟醋酸鹽（實例92); 外消旋_[3-(3-疊氮基-2-羥基-丙氧基）_苯基]_[6,7-二甲氧基_4_ (1H-四嗤_5_基）_異邊琳+基]_甲_三氟醋酸鹽（實例94); (3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）_[6,7_二甲氧基_4_(ih-四唑_5_基）_ 異4啉-1_基]-甲酮三氟醋酸鹽（實例95); (3-缔丙氧基-苯基）_[6,7_二甲氧基_4-(1沁四唑冰基 >異p查淋_卜 基]•甲酮三氟醋酸鹽（實例97); (3-丁 -2·缔基氧基-苯基）-[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑基）_異p奎 琳+基]_甲酮三氟醋酸鹽（實例98); (3-環戊氧基-苯基）-[6,7_二甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基）-異啥琳+ 基l·甲酮三氟醋酸鹽（實例99); (3-環丙基甲氧基-苯基）-[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基）-異邊 淋+基]•甲酮三氟醋酸鹽（實例1〇〇); (3-環庚基氧基-苯基）-[6,7_二甲氧基冰(1H-四唑-5-基）-異峻P林· 92807 -21 - 200426144 ι_基]•甲酮三氟醋酸鹽（實例ιοί); 1_(3_輕乙氧基-冬甲酸基）-6,7·—甲氧基_異嗜p林冰幾酸（每例 102)； 1-{3-[2-(2-氯-乙氧基）_乙氧基]_苯甲醯基}-6,7-二甲氧基_異喳林 冰羧酸三氟醋酸鹽（實例1〇3); 1-(3,5-二甲氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基_異喳啉斗羧酸三氣 醋酸鹽（實例104); 6,7·二甲氧基-1-(3-甲乳基苯甲酿基）-異p奎p林_4_幾酸仏嗎林 4_基·乙基）-醯胺（實例1〇6); 6.7- 二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喹琳-4_幾酸(2-氨基乙 基）-醯胺（實例107); 6.7- 二甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喹啉_4·羧酸羥基驢胺 (實例108); 6.7- 一甲氧基-1-(3-甲乳基"冬甲酿基）-異峻淋羧酸甲氧義 醯胺（實例109); 6.7- 二甲氧基小(3-甲氧基·苯甲醯基）·異π奎琳_4_羧酸甲氧芙 甲基-醯胺（實例110); (4邊甲基-6,7-二甲氧基-異喹啉-1-基）-(3-異丙氧基苯基）_甲酉同 (實例111); 6.7- —甲乳基-1-(3-甲氧基-5-甲基-苯甲酿基）-異tj奎琳-4-幾酸 (實例112); [4_(4-經基-4-苯基·六氫吡啶小羰基）-6,7-二甲氧基-異喹啉+基 ]_(3-甲氧基-苯基）-甲酮（實例113); {[6,7-二甲氧基-1_(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喹啉冰羰基]-胺基}-92807 -22- 200426144 醋酸乙酯（實例114); [4-(4-羥基-六氫吡啶4-羰基>6,7-二甲氧基_異喳啉小基]_(3_甲 氧基-苯基）-甲酮（實例115); 6’7-一甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）·異峻琳冬叛酸酸胺（實 例 117); (續甲基-6,7-二甲氧基異，奎淋+基M3_甲氧基-苯基)_甲酮 (實例118); (6J-一甲氧基-4-甲氧基甲基·異喳琳·丨_基甲氧基·苯基π 酉同（實例119); 甲氧基-1·[3-(2-嗎福,林·4·基-乙_胺基）_笨甲酿基異峻 株-4-羧酸；具有三氟醋酸之化合物（實例1列； 6’7-二甲氧基·Η3·(2_四氫㈣]•基_乙醯胺基)苯甲醯基]-異 喳啉-4-羧酸；具有三氟醋酸之化合物（實例ΐ2ι);及 Κ3-丁酿基胺基-苯^酿基>6,7-二甲氧基異如林领酸（實 例 122)。 如上文定義之其他較佳化合物係為選自包括以下者： /<2,6-二氟-3-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基_異喹啉冰羧 &，具有三氟醋酸之化合物； M3-第二-丁氧基_苯甲醯基>6,7_二甲氧基_異喹啉斗羧酸，· 具有三氟醋酸之化合物； 1<3-異丙氧基-苯甲醯基>6,7_二甲氧基_異喹啉斗羧酸； N-[l-(3-異丙氧基_苯f醯基）-6,7-二γ氧基_異喹啉斗基甲基扣 乙醯胺； 異丙基胺甲醯基小甲基-乙氧基)_苯甲醯基]_6,7_二甲氧 92807 -23- 200426144 基-異喳啉-4-幾酸；具有三氟醋酸之化合物； C，C，C-三氟-N-IK2-氟基-5-甲氧基-苯甲醯基）_6,7_二f氧基-異 4啉-4-基甲基]-甲烷磺醯胺； 6,7-二甲氧基小(3_甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉斗羧酸； [6,7-二甲氧基_4·(1Η-四峻-5-基 > 異嗜琳-1_基]_(3_乙氧基苯基）-甲酮；三氟醋酸鹽化合物； 2-[1-(2_氟基-5_異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基·異峻淋-4-基 ]-4-甲基-戊酸；具有三氟醋酸之化合物； Ν-[1_(3·異丙氧基·苯甲醯基）-6,7·二甲氧基·異啥琳冰基甲基]-菸鹼醯胺； [6,7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喹啉_4_基醋酸； 1-(3-丁氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉斗幾酸； 1-(3-乙乳基麥甲酿基）-7-甲氧基-6-(2-嗎福p林_4_基·乙氧基）-異 喳啉-4-羧酸鹽酸鹽（實例79); C，C，C-三氟-Ν-[1-(3·異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異n奎琳-4-基甲基]-甲烷磺醯胺（實例23); 6,7_二甲氧基-1-[3-(2-酮基-2-四氫ρ比ρ各_1·基·乙氧基）_苯甲酿基 ]-異喹啉-4-羧酸（實例1); 6.7- 二甲氧基-1_{3-[2-(4-甲基-六氫P比呼-1—基）-2-酮基乙氧基]_ 苯甲醯基卜異4：淋_4_叛酸（實例2); 6.7- —甲乳基嗎福琳-4-基-2-嗣基·乙氧基）-苯甲酿基]_ 異喹啉冬羧酸（實例3); 1-{3-[(窄基-甲基"胺甲醯基)-甲氧基]-苯甲醯基}-6,7-二甲氧基_ 異喳啉冰羧酸（實例4); 92807 -24- 200426144 1-{3-[2·(4-窄基-六氫π比π井小基）_2-酮甚Γf ^ 、 )目u暴_乙虱基]-苯甲醯基}·6,7- 一甲氧基-異ρ奎淋-4-叛酸（實例5); 1-(3-叛基甲氧基-苯甲酿基>6,7_二甲氧基_異喹啉斗幾酸 例6); N-[l-(3-異丙氧基苯曱臨基>6,7_二甲氧基_異喹啉斗基]-乙酿 胺（實例12); t井錢酸[K3-異丙氧基-苯甲醯基)_6,7_二甲氧基如套琳_4_ 基甲基]-醯胺（實例16); Ν-[1-(3·異丙&基-苯甲酿基>6,7•二甲氧基-異峻琳_4_基甲基^ 2-吡啶-3-基-乙醯胺（實例π); 3Η-咪唑斗羧酸[丨-仏異丙氧基_苯甲醯基>6,7_二甲氧基-異喹 啉斗基甲基]-醯胺（實例18); N-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7•二甲氧基·異喹啉冰基甲基]_ 異菸鹼醯胺（實例19); 嗎福-4-羧酸[1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹 啉-4-基甲基]•醯胺（實例2〇); Ν_[1·(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基·異喹啉斗基甲基]_ 甲烷磺醯胺（實例21); 乙燒續酸[1-(3-異丙氧基·苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉冰 基甲基]-醯胺（實例22); [1_(3_異丙氧基-苯甲醯基>6,7_二甲氧基-異喳啉斗基 >醋酸 (實例24); 1-(2-11基-5_甲氧基_笨甲醯基）·6，二甲氧基_異喹啉斗羧酸 (實例26); 92807 200426144 甲氧基-異喳啉-4-基甲 甲氧基-異喳啉冰羧酸 N-[l-(2-氟基-5-甲氧基-苯甲醯基K7-二 基]·甲燒》績酿胺（貫例28)， Η2-氟基-5-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7_二 (實例30); 甲氧基·異嗜琳冰基]_ [1-(2-氣基-5-異丙乳基-苯甲酿基)_6»7_ -醋酸（實例31); •4-基 2_[1-(2_氟基-5_異丙氧基_苯甲醯基）-6,7-二甲备a田 一 τ虱丞-異喳啉 ]-丙酸（實例32); 6.7- 二甲氧基小[3-(3·酮基-3-四氫吡咯+基_丙基）_笨甲醯美 異喳啉-4-叛酸（實例36) ; ^ 1-[3-(異丙基胺甲醯基-甲氧基）-苯甲醯基]_6,7_二甲氧基·異+ 啉冰羧酸；具有三氟醋酸之化合物（實例37) ; 6.7- 二甲氧基_1_〇(2-酮基-2-硫代嗎福啉_4_基·乙氧基 >苯甲醯 基]-異喹啉-4-羧酸；具有三氟醋酸之化合物（實例38) ; ^ H3-[(乙基-甲基-胺甲醯基）-甲氧基]_苯甲醯基卜6J_二甲氧基_ 異喳啉-4-叛酸；具有三氟醋酸之化合物（實例4〇); 6,7·二甲氧基-1·{3_[2-酮基_2-(4-苯基-六氫吡畊+基）·乙氧基]_ 苯甲醯基卜異4：啉-4-羧酸；具有三氟醋酸之化合物（實例41); 1-(3-異丁氧基-苯甲醯基）_6,7-二甲氧基·異喹啉斗羧酸；具有 三氟醋酸之化合物（實例43); 1-[3-(1，1-二甲基-2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）·苯甲醯基]_ 6,7_—甲氧基-異4琳-4-羧酸；具有三氟醋酸之化合物（實例45); 1- (3-丁氧基_苯甲醯基）-6,7_二甲氧基-異喹4冬叛酸（實例48); 2- [1-(3_異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基_異喹啉斗基甲基]- 92807 -26- 200426144 [U斯二唑啶·3,5_二酮；具有三氟 脚_異丙氧基-苯甲酿基W-二甲氧爲:杏物f例51广 嘧唑啶-2,4_二酮，·具有：#觯敗》a人暴-異喹啉斗基甲基]_ 2「W”… 物(實例52); 2-[1-(2•鼠基_5_異丙氧基_苯甲醯基>6,7_二 ]_4_甲基_戊酸· jl右一 # 乳土-異峻琳-4-基 狀，具有二亂醋酸之化合物（實例54); 1-(2,6-二氟-3-甲氧基_苯甲醯基>6,7·二甲 ^ ，•具有三氟醋酸之化合物（實例55); '…林斗羧酸 [6,7·一甲氧基-4·(1Η-四唾·5-某甲其、显太 氧基销·甲酮(物7); 異妹^基胸基-5-甲 7-丁氧基_6.mK3•甲氧基·苯甲料)_異抓續酸（實 例 63); 6-丁氧基-7-甲氧基邻-甲氧基苯甲酿基)_異心林領酸（實 例 68); 1-(3-異丙氧基·苯甲醯基）_7_甲惫其 於 土 ’ / T虱產：_6_(2_四氫p比嘻+基-乙乳 基）-異喹啉-4-羧酸鹽酸鹽（實例72); 6-(3-乙醯氧基-丙氧基）+(34氧基苯甲醯基）_7_甲氧基-異喹 啉_4-羧酸鹽酸鹽（實例75); 1_(3_乙氧基苯甲醯基）-6-異丙氧基_7_甲氧基·異喹啉斗羧酸 (實例78); 1-(3-乙氧基苯甲醯基）-7-甲氧基冬(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）_異 喳啉-4-羧酸鹽酸鹽（實例79); [1-(3-第二-丁氧基-苯甲醯基)-6,7-二甲氧基-異喳啉_4_基]-醋酸 ;1 ·· 1三氟醋酸（實例81); 1-(3-乙氧基苯甲酸基）-6,7-二甲氧基_異p奎淋_4_叛酸（實例84) ’ 92807 -27- 200426144 (3-乙氧基苯基）-{4-[l-(2-經基-乙基）_ιΗ·四唑_5•基]_6,7_二甲氧 基-異4淋-1-基}_甲酮三氟醋酸鹽（實例85 Α); (3-乙氧基苯基）-{4-[2-(2-幾基_乙基）_ιη·四唑_5_基]_6,7_二甲氧 基ϋ淋-1·基卜甲酮三氟醋酸鹽（實例85 Β); [6,7·二甲氧基_4-(1-甲基_1Η·四唑_5_基）-異喹啉小基Κ3_乙氧基 苯基）-甲酮三氟醋酸鹽（實例86); [4-(4,5-二氫_1Η-咪唑-2_基）-6,7-二甲氧基-異喹啉]•基]_(3_乙氧 基苯基）-甲酮三敦醋酸鹽（實例89); [6,7·二甲氧基_4，(1Η_四唑-5-基）_異喹啉小基]识2-羥基-乙氧基籲 )-苯基]-甲酮三氟醋酸鹽（實例93); [6,7·二甲氧基_4·(1Η-四唑_5_基）_異喹啉小基]_(3_異丙氧基_苯 基）-甲酮三氟醋酸鹽（實例96); N-[l-(3-第二_丁氧基-苯甲醯基）_6,7-二甲氧基-異喹啉斗基甲 基]-c，c，c-三氟·甲烷磺醯胺（實例1〇5); (6,7·二甲氧基斗四氫吡咯小基甲基異喹啉小基H3-甲氧基_ 苯基）-甲酮（實例116); N-[6,7-二甲氧基邻-甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉冰基]-乙醯胺· 鹽酸鹽（實例123); [6,7·一甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喹啉-4_基]-胺甲基酸 甲酯；具有三氟醋酸之化合物（實例124); C氯N 〇(3-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基_異喹啉_4基甲 基l·甲烷磺醯胺鹽酸鹽（實例125); 嘧％ -2-½酸[1_(3_異丙氧基_苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異喳啉冰 基甲基]-醯胺（實例丨26);及 92807 -28- 200426144 2,2,2_三氣-乙燒續酸[i-(3-異丙氧基-苯甲醯基χ，7二甲氧基-異喹啉-4·基甲基]-醯胺（實例127)。 如上文定義之特佳化合物係為選自包括以下者： 1-(2,6-二氟-3-異丙氧基-苯甲醯基>6,7•二甲氧基-異喹啉氺羧 酸；具有三氟醋酸之化合物； 1-0第一 -丁氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基_異ρ奎琳_4_羧酸； 具有三氟醋酸之化合物； Η3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉斗羧酸； Ν-[1-(3·異丙氧基-苯甲醯基>6,7_二甲氧基·異喹啉斗基甲基]_ 乙醯胺； 1- [3-(1-異丙基胺甲醯基小甲基-乙氧基）_苯甲醯基]-6,7_二甲氧 基-異喳啉-4-羧酸；具有三氟醋酸之化合物； C，C，C-三氟-N-[l-(2-氟基·5-甲氧基·苯甲醯基）_6,7_二甲氧基_異 ρ奎p林-4-基甲基]-甲燒績醯胺； —甲乳基-1-(3-甲氧基-苯甲酸基）-異Ρ奎淋-4-叛酸； [6,7-二甲氧基-4·(1Η·四唑_5_基）_異喹啉-1-基]-(3-乙氧基苯基）-甲酮；三氟醋酸鹽化合物； 2- [1-(2-氟基-5-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-基 ]-4-甲基-戊酸；具有三氟醋酸之化合物； N-[l-(3_異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異喹啉-4-基甲基]- 於驗酿胺； [6,7-二甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喳啉-4-基]-醋酸；及 1_(3_丁氧基-苯甲酿基）-6,7-二甲氧基-異4p林冰叛酸。 如上文定義之特佳化合物為1-(3-乙氧基苯甲醯基）-7-甲氧基- 92807 -29- 200426144 6-(2-嗎福p林-4-基-乙氧基）-異p奎淋-4_幾酸鹽酸鹽。 另一種如上文定義之特佳化合物為C，c，c-三氟異丙 氧基-苯甲酸基）-6,7-二甲氧基-異ρ奎琳-4-基甲基]-甲垸續醯胺。 如上文定義之其他較佳化合物係為選自包括以下者 2- [6,7_二甲氧基小(3_甲氧基-苯甲醯基）_異ρ奎琳_4_基]-乙酸胺， 3- [1-(3-異丙氧基·苯甲驢基）-6,7-二甲氧基-異ρ奎琳冰基]-丙酿胺， (4-胺基甲基-6,7-一甲乳基-異ρ奎p林-1-基）-(3-異丙氧基_苯基）_甲 酮， 2-[1-(3-異丙氧基·苯甲醯基）-6/7-二甲氧基-異喹啉-4-基]-乙醯胺，籲 (4-胺基甲基-6,7-一曱乳基_異。奎琳小基）-(2_氟基-5_甲氧基-苯基）_ 甲酮， 一氟-冬甲酸基）-6,7-二甲氧基-異u奎琳_4_叛酸， Ν-[1·(2,6-二氟-苯甲醯基）_6,7·二甲氧基-異喹啉斗基甲基]_c，c，c_ 三氟-甲烷磺醯胺， 6.7- 二甲氧基-1-[3-(3-酮基-3-四氫吡咯-1-基-丙烯基）_苯甲醯基 異p奎琳-4-叛酸， 6.7- 二甲氧基-1-{3-[(1-苯基-乙基胺甲醯基）_甲氧基]_苯甲醯基卜 異峻琳-4-叛酸， 6.7- 二甲氧基-1-{3-[(1_苯基-乙基胺甲醯基 >甲氧基扣苯甲醯基卜 異Ρ奎Ρ林-4-幾酸， 1-[3-(1-異丙基胺甲醯基小甲基-乙氧基）_苯甲醯基]〇二甲氧 基-異π奎淋_4_叛酸， 1-(3_呋喃-2_基_苯甲醯基>6,7-二甲氧基·異喹啉斗羧酸， 6,7_二甲氧基小(3·嘧吩_3_基_苯甲醯基）_異喹啉_4_羧酸， 92807 -30- 200426144 (2-氟基_5_異丙氧基-苯基）44-(2-¾基-乙基）_6,7-二f氧基-異4琳 -1-基]-甲S同， 7-爷氧基-6_甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉斗羧酸， 7-(2-羥基-乙氧基>6_甲氧基小(3_甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉·4_羧 酸， 7-胺甲醯基甲氧基-6-甲氧基小(3-甲氧基·苯甲醯基）_異喳啉斗 羧酸， 6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）-7-(2-四氫p比哈_1_基_乙氧基）_異 p奎琳-4-羧酸， 6-爷氧基-7-甲氧基-i_(3_f氧基苯甲醯基）_異喹啉斗羧酸， 6-環戊氧基-7-甲氧基-ΐ_(3-甲氧基_苯甲醯基）_異喹啉冬羧酸， 6-(3-乙醯氧基-丙氧基）_7_甲氧基4_(3-甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉 -4-叛酸， 6-(3-#至基-丙氧基）_1-(3_異丙氧基_苯甲醯基）尽甲氧基_異喹啉冰 羧酸， 6-羧基甲氧基-1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-7_甲氧基_異喹啉冬羧 酸， 6-(3-乙酿氧基-丙氧基）_1β(3_乙氧基苯甲醯基）·7_甲氧基_異喳啉_ 4·羧酸、 1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6_(2_乙氧基乙氧基）；甲氧基_異喳啉冰 羧酸， 1-(3-乙氧基苯甲醯基）各(2-羥基-乙氧基）冬甲氧基_異喹啉冬羧 酸， 6,7-二甲氧基-1-(3_甲硫基-苯甲醯基）_異喹啉冰羧酸， 92807 •31- 200426144 1-(3•乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基異p奎淋冰叛醯亞胺酸乙酯， 1-(3-乙氧基苯甲酸基）-6,7-一甲氧基-異峻p林_4_叛酸驢胺， 1-(3-乙氧基苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異峻淋-4-羧甲脒， (3-乙氧基苯基）-[4-(亞胺基"嗎福淋-4-基-甲基）-6,7-二甲氧基_ 異喹啉小基]-甲酮， 1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-N，N-二甲基-異嗜淋斗羧甲 脒， 1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-N，N-二甲基·異p奎琳斗羧甲 脒， 外消旋-[3-(3-疊氮基-2-羥基·丙氧基）-苯基]-[6,7_二甲氧基冰(1H_ 四唑-5-基）-異喹啉小基]·甲酮， (3-環戊乳基-4_甲氧基-苯基）-[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四峻-5-基）-異 P奎P林-1-基]-甲嗣， (3-晞丙氣基-苯基）_[6,7_二甲乳基_4-(1Η-四唾-5-基）-異峻琳小基]_ 甲酮， (3-丁 -2-晞基氧基_苯基）-[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基）-異峻淋· 1·基]-甲酮， (3-環戊氧基·苯基）-[6,7-二甲氧基-4-(1Η_四唑·5·基）-異喳啉·!·基]· 甲酮/ (3-環丙基甲氧基-苯基）-[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑_5-基）_異嗜,林_ 1-基]-甲嗣， (3-環庚基氧基·苯基）-[6,7-二甲氧基_4_(1Η-四唑-5-基）-異喳啉小 基]-甲酮， 1-(3-羥乙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉_4_羧酸， -32- 92807 200426144 l-{3_[2-(2-氯-乙氧基 > 乙氧基]_苯甲醯基}_6,7•二甲氧基_異喹啉 4-叛酸， 1-(3,5-二甲氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異喹啉斗羧酸， 6.7- 二甲氧基·1_(3-甲氧基·苯甲醯基）_異喹啉斗羧酸（2_嗎福啉_冬 基-乙基）-酿胺， 6.7- 二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉斗羧酸（2_氰基_乙 基）-醯胺， 6,7_二甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基y異喹啉斗羧酸羥基醯胺， 6,7·二甲氧基-1_(3,甲氧基-苯甲醯基）_異喳啉冬羧酸甲氧基_醯 胺， 6.7- 二甲氧基小(3_甲氧基_苯甲醯基）_異喹啉斗羧酸甲氧基_甲 基-醯胺， 甲基一甲乳基-異峻p林-1-基）-(3-異丙氧基-苯基）_甲酮， 6,7_二甲氧基-1-(3_甲氧基_5_甲基-苯甲醯基）_異喹啉_4_羧酸， [4_(4_羥基-4·苯基-六氫吡啶-羰基χ7_二甲氧基_異喹啉_丨_基]· (3-甲氧ι基-冬基）-甲嗣， {[6,7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉斗羰基]_胺基卜醋 酸乙酯， [4-(4-經基·六氫吡啶_1_羰基）_6,7_二甲氧基異喹啉+基]_(3•甲氧 基·苯基）-甲酮， 6.7- 二甲氧基-1-(3·甲氧基-苯甲醯基）_異喳琳冰幾酸醯胺， (4-羥甲基-6,7-二甲氧基-異喹啉小基甲氧基-苯基 > 甲酮， (6,7-二甲氧基-4-甲氧基甲基-異喹啉基）_(3_甲氧基-苯基> 甲酮， 92807 -33- 200426144 6’7-—甲氧基小[3-(2•嗎福啉4-基-乙醯胺基）·苯甲醯基]•異喹啉_ 4-幾酸， 6.7- 二甲氧基小[3_(2_四氳吡咯小基-乙醯胺基苯甲醯基]•異喹 琳_4_羧酸， 1-(3-丁醯基胺基·苯甲醯基）-6,7_二甲氧基·異喹啉_4_羧酸， 1-(2,6-二氟-3-異丙氧基-苯甲醯基)_6,7_二甲氧基-異喹啉斗羧酸， 1-(3_第二·丁氧基_苯甲醯基）-6,7_二甲氧基異喹啉斗羧酸， 1-(3-異丙氧基苯甲醯基二甲氧基·異喹啉斗羧酸， N-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7_二甲氧基·異喹啉冰基甲基卜乙 醯胺， 1- [3-(1_異丙基胺甲醯基小甲基_乙氧基苯甲醯基]_6,7_二甲氧 基-異峻琳_4_羧酸， C，C，C-三氟-Ν-〇(2-氟基-5-甲氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異喹 琳-4-基甲基]-甲烷績醯胺， 6.7- 二甲氧基_1_(3_甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉_4_幾酸， [6,7_二甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基）-異喹啉小基；|_(3_乙氧基苯基）_甲 酮， 2- [1·(2-氟基-5_異丙氧基-苯甲醯基）_6,7-二甲氧基_異喹啉冰基]· 4-甲基-戊酸， N-[l-(3-異丙氧基·苯甲醯基）_6;二甲氧基_異喹啉斗基甲基]•菸 鹼醯胺， [6,7_二甲氧基小(3_甲氧基·苯甲醯基）_異喹啉斗基]_醋酸， 1-(3-丁氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基_異喹啉斗羧酸， 1-(3-乙氧基苯甲醯基>7_甲氧基各(2_嗎福啉冰基_乙氧基異喹 92807 -34 - 200426144 淋-4-羧酸鹽酸鹽， C，C，Ci氟机㈣·異丙氧基_苯甲醯基）_6,7_二甲氧基異喹啉斗 基甲基]-甲燒續酿胺， 6.7- 二f氧基邻_(2-g同基_2_四氣吼嘻]去乙氧基苯甲酿基]· 異喹啉_4_羧酸， 6.7- 一甲氧基_1-{3_[2_(4_甲基_六氫吡啡_丨_基）_2_酮基—乙氧基]_苯 甲醯基卜異p奎琳-4-幾酸， 6.7- 二甲氧基·ι_[3_(2_嗎福啉斗基丨酮基-乙氧基苯甲醯基]_異 ρ奎琳_4_叛酸， 1-{3-[(苄基-甲基-胺甲醯基）_甲氧基]_苯甲醯基}_6,7_二甲氧基-異ρ奎琳-4-叛酸， 1-{3-[2-(4-苄基-六氫吡，井小基>2_酮基_乙氧基]_苯甲醯基}_6,7•二 甲氧基-異ρ奎琳-4-羧酸， Η3-幾基甲氧基-苯甲醯基>6,7_二甲氧基_異喹啉_4_致酸， 即-(3-異丙氧基-苯甲酿基>6,7二甲氧基·異喹啉斗基]_乙醯胺， 吡畊-2-羧酸[1-(3-異丙氧基·苯甲醯基）_6,7_二甲氧基異喹啉斗 基甲基]-醯胺， N-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基_異喳啉斗基甲基]_2_ 外匕淀-3-基-乙酿胺， 3H_咪唑斗羧酸[1-(3_異丙氧基-苯甲醯基）〇二甲氧基-異喹4 _ 4-基甲基]-醯胺， N-[l_(3_異丙氧基-苯甲醯基）-6,7_二甲氧基_異4琳冰基曱基]_異 菸鹼醯胺， 嗎福啉-4-羧酸[1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7_二甲氧基-異喹4 _ 92807 -35- 200426144 4-基甲基]-酸胺’ N-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7_二甲氧基-異喹啉冰基甲基]_甲 烷磺醯胺， 乙烷磺酸0(3-異丙氧基·苯甲醯基）_6,7·二甲氧基_異喹琳冰基 甲基]-醯胺， [1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基·異喹啉斗基]·酷酸， 1_(2•氟基-5-甲氧基-苯甲醯基)_6,7_二甲氧基_異喳啉_4_叛酸， N_[l-(2-氟基-5-甲氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基·異喹啉_4_基甲基 ]-甲烷磺醯胺， K2-氟基-5-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7-二甲氧基-異喹啉4-羧酸， 1>(2-氟基-5-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異ρ奎淋冰基]—醋 酸， 2-[1-(2-氟基-5-異丙氧基苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異喳琳_4_基]· 丙酸， 6.7- 二甲氧基-ΐ_[3-(3-酮基-3-四氫吡咯-1-基-丙基）_苯甲醯基]-異 ρ奎琳-4-叛酸， 1-[Μ異丙基胺曱醯基-甲氧基）-苯甲醯基]-6,7-二甲氧基-異峻琳 -4-叛酸， 6.7- —申氧基_1_[3_(2·酮基_2_硫代嗎福淋-4·基-乙氧基）_苯甲酿基 ]-異ρ奎琳_4_叛酸，， M3-[(乙基-甲基-胺甲酿基）·甲氧基]-苯甲酿基卜6,7_二甲氧基_ 異p奎^林_4-讀^酸， 6’7-—甲氧基-1-{3-[2-酮基-2-(4-苯基氫ρ比喷+基）_乙氧基]-苯 甲酿基}-異ρ奎ρ林-4-羧酸， 92807 -36- 200426144 1-(3-異丁氧基-苯甲醯基）_6,7-二甲氧基-異喹啉各羧酸， 1-[3-(1，1-二甲基_2_酮基-2-四氫吡咯小基_乙氧基）_苯甲醯基]_6,7_ 一甲氣基-異峻淋-4-叛酸， 1- (3-丁氧基苯甲醯基）_6,7-二甲氧基_異峻琳_4_叛酸， 2- [1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基_異喹啉斗基甲基]_ [1，2,4]呤二唑啶 _3,5_二酮， 3 [1 (3異丙氧基-冬甲酿基χ7_二甲氧基-異峻p林冰基甲基]_口塞 唑啶-2,4-二酮， 2-[1-(2-氟基-5-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異喹啉|基]_ _ 4-甲基-戊酸， 1-(2,6-二氟-3-甲氧基·苯甲醯基)_6,7_二甲氧基-異喹啉冰羧酸， [6,7·二甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基甲基）-異喹啉_1_基]_(2_氟基j甲氧 基-苯基）-甲酮， 7-丁氧基_6_甲氧基-1-(3-甲氧基·苯甲醯基）_異喳啉羧酸， 6-丁氧基-7·甲氧基-1-(3-甲氧基苯甲醯基y異喹啉冰叛酸， 1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-7-甲氧基-6-(2·四氫p比洛· 1_基_乙氧基）_ 異ρ奎p林-4-幾酸鹽酸鹽， 春 6-(3-乙醯氧基-丙氧基）-1-(3-乙氧基苯甲醯基y/·甲氧基_異4琳_ 4·羧酸， 1-(3-乙乳基苯甲醯基）-6-異丙氧基-7-甲氧基-異峻啦冰叛酸， 1·(3-乙氧基苯甲醯基）-7-甲氧基-6-(2-嗎福啉冰基_乙氧基）_異峻 淋-4-羧酸， [1-(3-弟一 -丁乳基-丰甲酸基）-6,7-二甲氧基-異峻琳冰基]-错酸， 1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉_4_叛酸， 92807 -37- 200426144 (3-乙氧基苯基）-{4·[1-(2-羥基-乙基）-1Η_四唑_5_基]-6,7-二甲氧基- 異峻p林小基}_甲酮， (3-乙氧基苯基）_{4-[2_(2_幾基-乙基）-1Η·四峻-5-基]-6,7-二甲氧基_ 異峻琳-1-基}_甲嗣’ [6,7-二甲氧基_4-(1_甲基-1H_四唑-5-基）_異峻琳-1-基]_(3_乙氧基苯 基）-甲酮， [4-(4,5-二氫-1H-咪峻_2_基）-6,7_二甲氧基-異p奎琳-1-基]-(3-乙氧基 苯基）-甲酮， [6,7-二甲氧基-4-(1.Η-四峻-5-基）_異0奎淋-1_基]_[3_(2_經基-乙氧基）_ 修 苯基]-甲酮， [6,7-二甲氧基_4-(1Η-四唑-5_基）_異喳啉小基]_(3_異丙氧基_苯基）_ 甲酮， N-[l-(3-第二-丁氧基-苯甲酸基)_6,7_二甲氧基-異ρ奎琳_4_基甲基]_ C，C，C-三氟-甲燒績醯胺， (6,7-二甲氧基-4-四氫吡咯-1·基甲基異喹啉+基甲氧基·苯 基）-甲酮， N-[6,7-—甲乳基-1_(3·甲氧i基-丰甲酿基）-異。奎淋·4·基]_乙酿胺， [6,7-—甲乳基-1-(3-甲乳基-麥甲醯基）_異ρ奎淋斗·基]_胺甲基酸甲 酯， 〇氣·Ν-[1-(3·異丙氧基-苯甲醯基）·6,7-二甲氧基_異喹琳4-基甲 基]-甲烷磺醯胺， 嘧吩-2-磺酸[1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）·6,7_二甲氧基-異4淋冬 基甲基]-醯胺，及 2,2,2-二氟-乙燒續酸[1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）—6，'二甲氧基_異 92807 -38- 200426144 喹琳-4-基甲基]-醯胺， 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 如上又足義之更特佳化合物係為選自包括以下者 1-(2,6-二氣-3-異丙氧基苯甲醯基)_6,7_二甲氧基異喳啉-4·幾酸， 1-(3-第二-丁氧基_苯甲醯基>6,7_二甲氧基-異喹啉冬叛酸， i-O異丙氧基-苯甲醯基)_6,7_二甲氧基_異喹琳_4_幾酸， N-[H3-異丙氧基·苯甲醯基>6,7•二甲氧基-異喹啉斗基甲基]-乙 醯胺， H3_(i-異丙基胺甲醯基小甲基-乙氧基）_苯甲醯基]_6,7_二甲氧 基-異π奎琳_4_叛酸， C，C，C-三氟-N-[l-(2-氟基-5-甲氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基_異喹 琳-4-基甲基]·甲烷續醯胺， 6,1 2 3 4 5 6-二甲氧基-1·(3·甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉_4_羧酸， [6,7-二甲氧基-4-(1Η_四唑-5-基）-異喹啉-1-基]_(3_乙氧基苯基）_甲 酮， 92807 •39- 1 [1-(2-氟基-5-異丙氧基苯甲酿基）_6,7_二甲氧基-異p奎p林-4-基]_ 2 4-甲基-戊酸， 3 N-[l-(3•異丙氧基·苯甲醯基）〇二甲氧基-異喹啉4-基甲基]_於 鹼醯胺， 4 [6,7-二甲氧基小甲氧基_苯甲醯基）_異喹啉斗基]-醋酸，及 丁氧基·苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉-4_羧酸， 5 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 6 特佳者為化合物1-(3-乙氧基苯甲醯基）-7-甲氧基-6-(2-嗎福啉_ 4-基-乙氧基）_異喹啉斗羧酸，及其藥學上可接受之鹽類與酯 200426144 亦特佳者為化合物C，C，C-三氟-N_[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7_二甲氧基7異喳啉-4-基甲基]-甲烷磺醯胺，及其藥學上可 接受之鹽類與酯類。 本發明之另一項具體實施例係關於製造如上文定義之式（I) 化合物之方法，此方法包括 a)使式（II)化合物中之_C=N基團
轉化成COOH基團；或 b)使式（III)化合物中之coq-低碳烷基 〇、/0—低碳烷基
轉化成COOH基團， 其中R1、R2、R4、R5及R6均如上文定義。 例如，式（II) 3轉化可藉由熟諳此藝者習知之方法進行 92807 200426144 化合物中之i _ 〜以基團，可經由使式（II)化合物與他011水溶液 反應而被轉化成COOH基團。接著，可將反應混合物以HC1
處理式（ΠΙ)化合物中之基團<0(>低碳烷基，可經由與Na〇H 欠/合液反應’被轉化成c〇〇H基團。然後，可將反應混合物 以HC1處理。 田藉由如±文定義之方法製備時，本發明#關於如上文定 義之化合物。 •、-未在貫例中描述之製備而論，式①化合物以及中間產
物：根據類似方法，或根據上文、下文及實例中所述之方 法製備。起始物質係為市購可得，此項技藝中已知，或可 藉類似方法製成。 上文所述，式（I)化合物為活性化合物，且會抑制 因此’其可用於治療及/或預防與GFAT有關聯之疾病 特別是第II型糖尿病。
因此’本發明亦關於醫藥組合物，其包含如上文定義之4 2丄及藥學上可接受之載劑及/或佐劑。本發明亦提飼 ^物，其包含至少一種式J化合物或其藥學上可接受』 鹽或酯，及藥學上可接受之載劑。 本發明同樣係包含如上述之化合物 Θ物作Μ祕性物質使ii 尤其疋作為治療活性物質以治瘆 、A 乂，口潦及/或預防與GFAT有關 κ疾揭’特別是作為治療活性物質以 型糖尿病。 / A頂防弟h 或 於另一項較佳具體實施例中， 預防治療與GFAT有關聯疾病 本發明係關於-種治療及/ 之方去’特别是治療及/或 92S07 •41 - 200426144 預防治療第II型糖尿病，此方法包括對人類或動物投予如上 文定義之化合物。 本發明亦包含如上文定義之化合物於治療及/或預防治療 與GFAT有關聯疾病上之用途，特別是用於治療及/或預防 治療第II型糖尿病。 本發明亦關於如上述之化合物於製備藥劑上之用途，該藥 劑係治療及/或預防治療與GFAT有關聯之疾病，特別是治
療及/或預防治療第Π型糖尿病。此種藥劑包含如上述之化 合物。 治療上有效量之測定係在此項技藝之技術範圍内。因此， 本發明係關於在需要治療之病患中治療第π型糖尿病，其包 括對該病患投予治療上有效量之根據中請專利範圍第1項之 化合物，其量為每天約10毫克至約1，000毫克。
2據本發明化合物之治療上有效量或劑量可在寬廣範圍内 改邊’且可以此項技藝中已知之方式測定。此種劑量將於 :特定情況中被調整至個別需要量，包括被投予之特定化 1、投藥途徑、被治療之症狀以及被治療之病患。一般 二：’在口服或非經腸投予體重大約70公斤之成年人類之 ，、中每天約10笔克至約1，000毫克之日服劑量應為適當 准*需要時，可超過此上限。日服劑量可以單—劑量或 刀離劑I中投藥’或對於非經腸投藥，其可以連續灌注 醫藥組合物可以經口方式投藥，例如呈片劑、塗層片劑、 双叙、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳化液或懸浮液形式。 92807 -42- 200426144 其亦可以直腸方式，例如呈栓劑形式，或以非經腸 例如呈注射溶液形式投藥。 飞 包含式工化合物及/或其鹽類或酿類之本發明醫藥組 ，可以此項技藝中已知之方式製造，例如利用習用混合、 包覆、溶解、粒化、乳化、捕獲、糖衣鍵製造或來乾 。此等醫藥製劑可與治療上惰性之無機或有機載劑—起， 配。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽： 可作為此種用於片齊]、塗層片劑、糖衣錠及硬明膠膠；之 載劑使用。供軟.明膠膠囊用之適當載劑包括植物油1類 及脂肪類。依活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情= 中一般不需要載劑。在此種情況中，藥學上可接受之載劑 被認為是軟明膠膠囊。用於製造溶液與糖漿之適當載劑w 係為水、多元醇、蔗糖、轉化糖及葡萄糖。供注射用之適 當載劑，係為水、醇類、多元醇、甘油、植物油、磷脂= 界面活性劑。供栓劑用之適當載劑，係為天然或硬化油類 、壌類、脂肪類及半液體多元醇。 醫藥製劑亦可含有保存劑、促溶劑、安定劑、潤濕劑、乳 化劑、增甜劑、著色劑、調味劑、用以改變滲透壓之蹄、 緩衝劑、塗覆劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價 值之物質，包括式I以外之其他活性成份。 合成程序 異喹啉類似物一般係藉由三種途徑之任一種製成。古典
Bischler-Napieralski (如在圖式la至圖式31、圖式37及45中）戈 Pomeranz-Fritsch化學之修正（如在圖式32至35中），係個別用以 92807 -43- 200426144 製備R4/C-環或R1，R2/C-環類似物。1-溴-異喹啉類之N，N’-二甲基 -咪銼催化之醯化作用（如在圖式36、38、39及47中）係用以 製備多種C-環（芳醯基）類似物。起始物質可得自商業來源， 或製自所提供之資訊。 92807 44- 200426144 圖式la /〇 、〇
N 2)碳酸二乙酯 1)Na，EtOH，甲苯
H2 Pd/C
EtOH，H20
92807 -45- 200426144 圖式lb
92807 -46- 200426144 圖式2
1)MsCI, LiCI Et3N, CH2CI2 2) NaCN EtOH, H20
Se02, EtOAc 回流
92807 -47- 200426144 圖式3 [B] 得自圖式2 回流， 1) NaOH (aq)
2) HCI ,0 Ό
Se02, EtOAc
〇、 [S]
92807 -48- 200426144 囷式4
92807 -49- 200426144 圖式5
92807 50- 200426144 圖式6 [D] 得自圖式4
AcCI CH2CI2
92807 -51 - 200426144 圖式7
92807 -52- 200426144 圖式8 [F] 得自圖式7 Η
rco2h, hbtu RCOCI
X = _COR，或-S〇2R rso2ci (RS02)20
圓式9 [G] 得自圖式7
NaOH EtOH, H20
92807 53- 200426144 圖式10
92807 -54- 200426144 圖式11
92807 -55- 200426144 圖式12
92807 -56- 200426144 圖式13
1)NaOH EtOH，H2〇 2)重氮甲烷 Et20
92807 -57- 200426144 囷式14 [K] 得自圖式13
〇
92807 -58- 200426144 圖式15
92807 -59- 200426144 圖式16
代N
NaN 3
DMSO
N
92807 -60- 200426144 圖式17
3) LiOH, THF, H20
92807 -61 - 200426144
92807 -62- 200426144 圖式19
92807 -63- 200426144 圖式20 [N] 得自圖式la
NaOEt, EtOH DMF, R-Br
NaOH
MeOH, THF, H20
92807 -64- 200426144 圖式21
NaOH
Me〇H，THF, H2〇
NRR' 92807 -65- 200426144 圖式22 [A] + 得自圖式la
S 加熱
92807 -66- 200426144 圖式23
92807 -67- 200426144
?H
_q THF
o
92807 -68- 200426144 圖式25 /Cl
92807 -69- 200426144 圖式26
92807 -70- 200426144 圖式27 [K] 得自圖式13
92807 -71 - 200426144 圖式28 [Η] 得自圖式10
LAH
THF
92807 -72- 200426144 圖式29 1)胺基乙醛二曱基縮
2)氯化3-甲氧基芊基 鍰 Et20 3) CIC02Et, K2C03 H20, THF
醛，原甲酸三甲酯, DCE
丙酉同
6NHCI
丫0、KOH, MeOH O ^
1)POCI3> DMF 3) Mn02, CH2CI2
1) Se02> EtOAc 0
一（T 2) NaOCI2, _P04 2-甲基-2-丁烯 tBuOH, H20 92807 -73- 200426144 圖式30
1)Se02, EtOAc 2) NaOCI2, NaHP04 2-甲基-2-丁烯 tBuOH, H2〇
92807 74- 200426144
NaOCI2, NaHP04 2-甲基-2-丁浠 tBuOH, H2〇
92807 -75- 200426144 圖式32
1)胺基乙醛二甲基縮 醛，原甲酸三甲酯, DCE
2) 氯化3-甲氧基芊 基鎂Et20 3) CIC02Et, K2C03 H20, THF
92807 -76- 200426144
〇
Y
〇、^ P〇CI3, DMF
1)Se02, AcOH 2) NaOCI2, NaHP04 2-曱基-2-丁晞 tBuOH, H2〇
92807 -77 200426144 囷式34
1)胺基乙醛二甲基縮醛， 原甲酸三甲酯，DCE 2)氯化3-甲氧基芊 基誤 Et20
3) CIC02Et, K2C03 H20, THF
1) R-Br, K2C03 DMF 2) Ac20,吡啶
3) POCI3J DMF R Io
1)KOH, MeOH 2) Mn02J CHCI3
3) NaOCI2, NaHP04 2-甲基-2-丁缔 tBuOH, H20 1) Se02J EtOAc 2) Ac20,吡啶 R Io
92807 78- 200426144 圖式35
1)胺基乙醛二甲基縮醛， 原甲酸三甲酯，DCE
2)氯化3-甲氧基芊基鎂 Et20 3) CIC02Et, K2C03 H20, THF
1)Ac20,吡啶 2) POCI3> DMF
1) Se02> EtOAc R 1)K0H, MeOH 〇 2) Mn02f CHCI3 \〇 3) K2C03, DMF 1，3-二溴丙燒， 1- ·/臭基-2-乙氧基乙fe， 2- 蛾化丙捉，臭基乙 醇或1-2-二溴乙烷
2)四氫吡哈或嗎福淋 K2C03, DMF 當
92807 -79- 200426144 圖式36
NaOMe
Et20, ¥酸乙酯
POBr3 甲苯醚 ο
DMF，3-硫基甲基-苯甲醛，NaH 1)胺基甲酸乙酯 甲苯，h2so4
2) Ph20, H2S〇4 230 °C
92807 -80- 200426144 圖式37 〇
92807 -81 - 200426144 圖式38
Et2〇,甲酸乙酯
1)胺基甲酸乙酯， NaOMe POBr3 甲苯醚
92807 -82- 200426144 圖式39 [R] HCI (g) /〇 EtOH 、〇 得自圖式38 NH3(g)，甲胺， 二甲胺，嗎福琳 或1，2-二胺基乙烷
EtOH 〇 \〇 圖式40
[s] iBuOCOCI 得自圖式3 ^
Et3N, DMF HNRR" 92807 200426144 圖式41
92807 -84- 200426144 囷式42
圖式43
92807 -85- 200426144 圖式44
92807 -86- 200426144 圖式45
92807 -87- 200426144 圖式46
92807 -88- 200426144 圖式47
92807 -89- 200426144 圓式48 得自圖式7 氯化磺醯
Et3N, DMF
【實施方式】 下述實例係用以更詳細地說明本發明。但是，其並非意欲 以任何方式限制其範圍。實例58-61及82係為合成中間物。 此等實例均在本發明之範圍内，惟所指出之合成中間物除 外0 實例 實例1 6,7-二甲氧基-l-[3-(2-嗣基-2-四氫p比嘻-i-基_乙氧基)_苯甲酿基】· 異喳啉_4_叛酸三氟醋酸鹽
Ό 於一升圓底燒瓶中，添加鋼12.1克（0.526莫耳）與225毫升甲 苯。將混合物加熱至100°C，然後攪拌，而得微細懸浮液。 接者’於80 C下’經過滴液漏斗添加無水乙醇44毫升（1 50當 量）。將混合物在85°C下加熱2小時，直到所有納均被消耗為 92807 •90· 200426144 止。於此白色混濁混合物中，添加3,4_二甲氧基苯基乙腈（88·5 克，0.5莫耳）與碳酸二乙酯（64·5克，11〇當量）。將混合物在 80 C下攪拌2小時。蒸餾此混合物，直到收集1〇〇毫升液體為 止。然後使混合物冷卻降至室溫。接著使用冰浴，添加25〇 毫升甲苯與400毫升1Ν鹽酸之混合物。將混合物以甲苯萃取 。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並經過矽藻土層過濾。於 溶劑蒸發後，獲得深褐色油（119克，95.6%)。TLC顯示產物 具有與起始物質相同之Rf值。HNMR顯示所要之純產物。 使上述粗產物（31克，0.1245莫耳）溶於1〇〇毫升乙醇中。然 後添加10%免/碳（7.0克）。於此混合物中，添加濃鹽酸（UN ’ 12毫升，0·144莫耳）。使混合物在55PSI下氫化過夜，直到 未發現進一步氫被消耗為止。將混合物置於蒸氣浴上，以 落解大部份不溶性產物。使熱混合物經過矽藻土層過淚， 並以熱乙醇洗滌。使濾液保持在室溫下過夜，獲得淡黃色 結晶。將結晶過濾，並以醚洗滌，獲得α•胺基甲基_(3,4•二甲 氧基）苯醋酸乙酯鹽酸鹽（14.2克）。使母液濃縮至約15〇毫升 ’然後結晶。所得之總產物為26.6克（73.8% )。 於50毫升甲醇中，添加3-羥苯基醋酸（7.61克，〇 〇5莫耳）。 使混合物於冰浴中冷卻，然後添加二氯化亞硫醯（3·6毫升， 0.05莫耳）。使混合物回流4小時，並蒸發甲醇。將殘留物以 醋酸乙酯與碳酸氫鈉溶液萃取。使有機層脫水乾燥，並笑 發，而得油（8.90克）。使此油溶於含有溴化苄（917克，〇〇53 莫耳）與碳酸鉀（16.9克，0.16莫耳）之150毫升丙酮中。將混合 物於室溫下攪拌過夜。經過過濾移除固體，並蒸發溶,。 92807 -91 - 200426144 將殘留物以醋酸乙g旨與碳酸氫納溶液年取。使有機層脫水 乾燥，並蒸發。使殘留物懸浮於70毫升甲醇中，並添加1N 氳氧化鈉溶液（70毫升）。使混合物回流1小時，並蒸發溶劑 。使殘留物溶於150毫升水中，並以醚萃取。以1N鹽酸使水 層酸化，並過濾白色沉澱物，獲得3-苄氧基苯基醋酸（ii.o克 ，91%)。 於α-胺基甲基-(3,4-二甲氧基）苯醋酸乙酯鹽酸鹽（5.80克，20 毫莫耳）在150毫升二氯Τ烷中之懸浮液内，添加3-芊氧基苯 基醋酸(4.84克，20毫莫耳）。然後添加三乙胺（5.53毫升，2.0 當量），接著添加ΗΒΤυ(7·58克，20毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌過夜，接著以二氯甲烷與1Ν鹽酸溶液萃取。將有 機層以水、濃碳酸氫鈉溶液及最後以鹽水洗滌。TLC顯示粗 製溶液之一個光點。於溶劑脫水乾燥並蒸發後，獲得油（10.20 克）。 使上述粗製油產物（1〇·2〇克）溶於1〇〇毫升二氯甲燒中。然 後添加五氯化磷（6.70克，1.50當量）。將混合物於室溫下攪 拌過夜，獲得帶深紅色溶液。TLC顯示起始物質完全消失。 將此溶液倒入冰中。以二氯甲烷萃取混合物。將有機層以 稀氳氧化按溶液洗條。於溶劑蒸發後，使油性紅色殘留物 藉急驟式管柱層析，使用醋酸乙酯純化，獲得所要之二氫 異喳啉衍生物（4.03克，44%，歷經2個步騾）。 將上述二氫異喹啉衍生物（2J6克，6.0毫莫耳）與硫（230毫 克’ 7·18毫莫耳）混合。將混合物於預熱至i6rc之油浴中加 熱，並於該溫度下攪拌15分鐘。然後添加乙醇（1〇〇毫升）， 92807 -92- 200426144 並過濾混合物。MS顯示起始物質完全消失，並形成所要、 產物。蒸發紅色溶液，並使殘留物經過急驟式管柱層析純 化，獲得芳香化產物1-(3-苄氧基）爷基_6,7_二甲氧基冰乙氧羰 基異喹啉（1.34克，49%)。 使上述異喹啉（U3克，2.47毫莫耳）溶於乙醇中，並添加鈀 /碳（550毫克）。使混合物在55psi下氫化過夜，TLC顯示起始 物質完全消失《過濾混合物，並蒸發溶液至乾涸。使殘留 物溶於醋酸乙酯中，並通過矽膠薄層。於溶劑蒸發後，獲 得油（760毫克，84% )，為1-(3-羥基）芊基_6 7_二甲氧基斗乙氧 叛基異P奎琳。 將上述酚衍生物（760毫克，2.07毫莫耳）與溴基醋酸第三_丁 醋（464毫克，2.38毫莫耳）在20毫升DMF中混合。然後添加碳 敗神（714耄克，2.50當：$：)。將混合物於室溫下攪拌4小時。 MS顯示所有起始物質均被轉化成所要之產物。蒸發混合物 ’並使殘留物懸浮於醋酸乙酯中。過濾固體，並以水洗滌 濾液。於溶劑蒸發後，使殘留物經過急驟式管柱層析純化 ，使用己烷與醋酸乙酯（1.5: 1)，獲得淡黃色油（7〇〇毫克，7〇 % )。 使上述第三-丁醋（252毫克，0.524毫莫耳）溶於1〇毫升醋酸 乙酉旨中。然後添加二氧化硒（117毫克，；L〇5毫莫耳），並使混 合物回流1.5小時。TLC顯示起始物質完全消失。經過矽膠薄 層過濾混合物，獲得中間物，為淡黃色固體。對C27H29N08 之 ES-MS 計算值（m/e) 495·5,發現值 496.4 (M+H). 使此中間物（217毫克，0.438毫莫耳）溶於8毫升二氯甲烷中 92807 -93- 200426144 。然後添加三氟醋酸（3毫升），並將混合物於室溫下攪拌2 、J寺MS 員示起始物質完全消失。使混合物蒸發至乾涸， 並以真二泵使殘留物乾燥。使殘留物溶於5毫升二氯甲燒中 並〃、、加酸中之氧悲氯化氫。使溶液蒸發至乾涸。以真空 果使殘留物乾燥，並以醚錢，獲得1倾基甲氧苯甲醯基 )-6,7_二甲氧基-異喹啉_4•羧酸乙酯（176毫克，87% )。 使上述1·(3_羧基甲氧苯甲醯基>6,7•二甲氧基·異喹啉斗羧酸 乙酯（88.5毫克，〇·19毫莫耳）懸浮於含有1〇當量四氫吡咯、2〇 當量HBTU及3.0當量三乙胺之8毫升二氯甲烷中。將混合物 於A /JHL下攪拌過夜，然後蒸發以移除溶劑。將殘留物以醋 酸乙酯及水萃取。使有機層脫水乾燥，並使溶劑蒸發。使 殘留物溶於4毫升甲醇中，並添加氳氧化鋰水溶液（〇5N，i 耄升）。將混合物揽拌過夜，直到所有起始物質均消失為止 。將反應物裝填至預備HPLC供純化，獲得6,7-二甲氧基-l-[3-(2-酮基-2_四氫吡咯-1-基-乙氧基 >苯甲醯基]_異峻淋_4_羧酸，為 絨毛狀固體（29毫克，33% )。對C25H24N207之ES-MS計算值 (m/e) 464.5,發現值 465.4 (M+H). 實例2 6,7_二甲氧基_1_{3_[2-(4-甲基-六氫峨呼《4·基)_2酮基-乙氧基卜 苯甲醯基}-異喹啉_4-羧酸三氟醋酸鹽
.OH
92807 -94- 200426144 使1-(3-複基甲乳麥甲醯基）-6,7-二甲氧基-異p奎琳_4_複酸乙酉旨 (119毫克，0.23毫莫耳）懸浮於含有1〇當量n—甲基六氫吡畊、 i.l當量HBTU及4.0當量三乙胺之8毫升二氯甲烷中。將混合 物於室溫下攪拌過夜，然後蒸發以移除溶劑。將殘留物以 醋酸乙酯及水萃取。使有機層脫水乾燥，並蒸發溶劑。使 殘留物溶於4耄升甲醇中’並添加氫氧化鍾水溶液（〇.5N，1 毫升）。將混合物攪拌過夜，直到所有起始物質均消失為止 。將反應物裝填在預備HPLC上供純化，獲得6,7_二甲氧基小 {3-[2-(4·甲基-六氫·?比啡-1-基）-2·酮基-乙氧基]-苯甲醯基卜異峻ρ林 冰羧酸’為絨毛狀固體（39毫克，35% )。對C26H27N307之ES_ MS 計算值（m/e) 493.5,發現值 494.4 (M+H). 實例3 —甲乳基嗎福淋_4_基-2·嗣基-乙氧基)_苯甲酿基】· 異喹啉-4-羧酸三氟醋酸鹽
於1-(3-羧基甲氧苯甲醯基）_6,7_二甲氧基_異喳啉冰羧酸乙酯 (93.3毫克，0.20毫莫耳）在8毫升二氯甲烷中之溶液内，添加 10當量嗎福淋、1.2當量HBTU及4當量三乙胺。將混合物於 室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並將殘留物以醋酸乙酯及水 萃取。使有機相乾燥，並蒸發溶劑。使殘留物溶於4毫升甲 醇中，並添加氫氧化鋰水溶液（〇·5Ν，1毫升）。將混合物攪 92807 •95- 200426144 拌過夜，直㈣有起始物質m為止。將反應物裝填在 預備HPLC上供純化’獲得6,7-二甲氧基-1仰-嗎福淋_4_基_2, 酮基-乙氧基）-苯？驢基]_異?奎“_，為織毛狀固體⑼毫 克2以）對(¾5¾4% 〇8之ES-MS計算值（m/e)彻.5,發現值4813 (M+H). 實例4 H3-[(爷基-甲基_胺甲醯基)_甲氧基卜苯甲醯基}_6,7_二甲氧基_異 邊琳_4_羧酸三氟醋酸鹽
於1-(3_羧基甲氧苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異喹啉斗羧酸乙酯 (103.7晕克，0.22毫莫耳）在8毫升二氯甲烷中之溶液内，添 加1.5當量N-甲基-N-苄胺、1·〇5當量HBTU&4當量三乙胺。將 混合物於1：溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並將殘留物以醋酸 乙酯及水萃取。使有機相乾燥，並蒸發溶劑。使殘留物溶 於4毫升甲醇中，並添加氫氧化鋰水溶液(〇·5Ν，i毫升）。將 混合物攪拌過夜，直到所有起始物質均消失為止。將反應 物裝填在預備HPLC上供純化，獲得^{3#苄基-甲基-胺甲醯 基）-甲氧基]-苯甲醯基}-6,7-二甲氧基_異喹啉斗羧酸，為絨毛 狀固體（60 毫克，53% )。對 C29H26N2〇7之 es_MS 計算值（m/e) 514.5, 發現值 515.3 (M+H). 92807 -96- 200426144 實例5 氳峨m >2,基-乙氧基卜苯f疏基}_6,7· 氧基異喹啉-4-幾酸三氟醋酸鹽
l-{3-[2-(4-苄基-六 二甲
於i倾基甲氧苯甲醯基>6,7•二甲氧基_異心林_續酸乙酉旨 ⑽·5毫克’0.22毫莫耳）在8毫升二氯甲境中之溶液内添 加1.0當量Ν·爷基六氫，比_、U)5當量册阳及4當量三乙胺。 將混合物於室溫下攪拌過夜1發溶劑，並將殘留物以醋 酸乙酉曰及水萃取。使有機相乾燥，並蒸發溶劑。使殘留物 落於4晕升甲醇中，並添加氫氧化鋰水溶液⑺·5Ν，i毫升）。 將混合物攪拌過夜，直到所有起始物質均消失為止。將反 應物裝填在預備HPLC上供純化，獲得1-{3-[2-(4-苄基-六氫吡 呼-1_基）-2-酮基-乙氧基]-苯甲醯基卜6,7-二甲氧基-異喹啉_4•羧 酸，為絨毛狀固體（43毫克，35%)。對C32H31N307<ES-MS 計算值（m/e) 569.6,發現值 570.3 (M+H). 實例6 1_(3_羧基甲氧基-苯甲醯基)-6,7_二甲氧基-異喳啉-4- 羧酸三氟醋酸鹽
92807 -97- 200426144 於H3-羧基甲氧苯甲醯基）_6,7_二甲氧基_異喹啉斗羧酸乙酯 (89耄克，〇·19晕莫耳）在5毫升甲醇中之溶液内，添加氫氧 化鋰溶液（〇·5Ν，1_〇毫升）。將混合物於室溫下攪拌過夜。將 反應混合物裝填至預備HPLC上供純化，獲得μρ-羧基甲氧基 -本甲醯基）-6,7-一甲氧基_異ρ奎琳冬羧酸，為絨毛狀固體（72.6 毫克，92%)。對 c2lHl7N〇8iES_MS 計算值（m/e)4n4,發現值 412.3 (M+H). 實例7 [6,7-—甲氧基·1-(3-甲氧基-苯甲酿基)-異u奎淋-4-基】- 醋酸三氟醋酸鹽
將α-胺基甲基-3,4-二甲氧基苯-醋酸乙酯鹽酸鹽（2.895克，1〇 毫莫耳）與3-甲氧苯基醋酸（1·66克，10毫莫耳）、EDCI (1.925克 ，1〇毫莫耳）及ΗΟΒΤ (1.35克，10毫莫耳）在含有三乙胺（2.75 毫升，20毫莫耳）之1〇〇毫升二氯甲烷中混合。將混合物攪拌 過夜，然後以二氯甲烷與1Ν鹽酸萃取。將有機層首先以1Ν 鹽酸，接著以鹽水，且最後以飽和碳酸氫納溶液洗務。於 溶劑蒸發後，獲得油（3.79克，95% )。 使上述油（3.79克，9.45毫莫耳）溶於50毫升二氯甲烷中。然 92807 • 98 - 200426144 ''五氟化磷（3·94克’ 2·0當量）。將混合物於室溫下擾拌 過夜然後將混合物倒入冰中，並以二氯甲烷萃取所造成 (落液。將有機層以鹽水，接著以飽和碳酸氳鈉溶液洗滌 。於洛劑蒸發後，獲得油（3.8克）。ES-MS顯示分子量（M+H) 384 ，其係與所要之二氫異喹啉結構一致。 將上述二氫異喹啉衍生物（3.8克，9·92毫莫耳）與硫（333毫 克，ι·〇5當量）混合，並將混合物在1651下加熱25分鐘，直 到未發現進一步氣體為止。然後將乙醇（6〇毫升）添加至熱混 合物，並攪拌。·藉由過濾移除固體。蒸發濾液，並使殘留 物經過急驟式管柱層析純化，使用醋酸乙酯與己烷比例） ，獲待固體產物1-(3-甲氧基芊基）_6,7_二甲氧基異喹啉冬羧酸 乙酯（1.60克，44%，使用2個步驟）。 使上述1-(3-甲氧基苄基>6,7_二甲氧基異喹啉斗羧酸乙酯 (1.50克，3.94毫莫耳）溶於30毫升TtIF中。於此溶液中添加氫 化鋰鋁（240耄克，6.49毫莫耳）。使混合物回流3〇分鐘，然後 倒入冰中，並以二氯甲烷與飽和氯化銨溶液萃取。使有機 層以硯酸鈉脫水乾燥，並蒸發溶劑。將殘留物以醚洗滌， 獲得白色固體1-(3-甲氧基苄基）-4-經甲基<7-二甲氧基異。奎琳 (U3 克，85%)。對(3201121〇41^ 之 ES-MS計算值（m/e)339.39,發現 值340.5^+1).1^^^¾係與所要之結構一致。 使上述1-(3-甲氧基苄基）冰幾甲基_6,7-二甲氧基異喹啉(339毫 克’ 1_〇毫莫耳）溶於5毫升二氯甲烷中。然後，在_3(rc下， 添加三乙胺（160微升，1.10當量）與氯化甲烷磺醯（85微升，u〇 當量）。將混合物在-30°C下攪拌30分鐘，接著在室溫下過夜 92807 -99- 200426144 。以一氣甲健與水卒取混合物。於落劑蒸發後，獲得固體 ’而得1-(3•甲氧基苄基）-4-氯基甲基-6,7-二甲氧基異4琳（361 Φ 克 ’ 100% )。對 C20H2〇03NC1 之 ES-MS 計算值（m/e) 357.39,發 現值 358.5 (M+1). 使上述1-(3-甲氧基苄基）-4-氯基甲基-6,7-二甲氧基異p奎琳（361 耄克’ 1.0耄莫耳）懸浮於15毫升90%乙醇中。然後添加氰化 鈉（392毫克，8.0毫莫耳）與碘化鈉（83毫克，〇·5毫莫耳）。使 混合物回流4小時。蒸發溶劑，並以醋酸乙酯萃取殘留物。 於溶劑蒸發後，.使殘留物藉急騾式管柱層析純化，使用醋 乙醋與己(2/1) ’獲得1-(3-甲氧基爷基）冰氰基甲基_6,7_二 甲氧基異喹啉，為固體（165毫克，47.4%)。對c21h2〇〇3N2之 ES-MS 計算值（m/e) 348.41，發現值 349.5.5 (M+1).1H-NMR 與所要之 結構一致。 使上述H3-甲氧基芊基）_4_氰基甲基_6,7-二曱氧基異喹啉 (152.7毫克，0.438毫莫耳）溶於1〇毫升醋酸乙酯中，然後添加 二氧化硒（40毫克，58.8毫克，〇529毫莫耳）。使混合物回 流1小時。使粗製混合物經過矽膠薄層過濾，並以醋酸乙酯 洗滌。於溶劑蒸發後，使殘留物經過急驟式管柱層析純化 ，使用·醋酸乙醋與己烷(2/1)，獲得H3_甲氧苯甲醯基>4_氰基 甲基-6,7-二甲氧基異喹啉，為固體（68毫克，42 8% )。 使H3-曱氧苯甲醯基)_4氰基甲基♦二甲氧基異峻琳(58毫 克，0.16毫莫耳)懸浮於2毫升乙醇與2毫升水之混合物中。 於此溶液中添加氫氧錢（51毫克，127毫莫耳）。使混合物 回流3小時，且TLC顯示起始物質完全消失。使混合物藉逆 92807 •100- 200426144 相預備HPLC純化，獲得兩個溶離份。具有較遲滯留時間之 溶離份為所要之化合物[6,7-二甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喹啉_4_基]•醋酸（16.6毫克）。對c2 !味9N〇5之ES-MS計算值 (m/e) 381.40,發現值 382.4 (M+1). 實例8 2-[6,7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基異喹啉基】_ 乙醯胺三氟醋酸鹽
得自[6’7-二甲氧基-K3-曱氧基苯f醯基)_異如林_4_基]-醋酸 (實例7)之最後步驟HPLC純化而具有較早、m ’千滯留時間之第二個 溶離份，係經確認為2_[6,7_二甲氧基七G田& # 基-苯甲醯基)-異 喹啉_4_基]-乙醯胺（14·5毫克）。對C21H，Μ γλ 1 2〇N2〇5之ES-MS計算值 (m/e) 380.40,發現值 381.4 (M+1). 實例9 6,7_二甲氧基_1-(3·甲氧基-苯甲醯基、 丞 >異喳啉斗羧酸 92807 -101- 200426144
使丨_(3-甲氧基苄基）_6,7-二甲氧基異喹啉斗羧酸乙酯（159毫克 ’ 〇·417毫莫耳，[6,7_二甲氧基小(3·甲氧基_苯甲醯基）_異喹啉斗 基l·酷酸製備中之中間物X實例7)溶於4毫升醋酸。然後添加 二氧化石西（69.5毫克，ΐ·5〇當量）。使混合物回流20分鐘，然 後蒸發至乾涸。使殘留物懸浮於醋酸乙酯中，並使混合物 通過矽膠層。蒸發濾液，獲得丨_(3_甲氧苯甲醯基）_6,7_二甲氧 基異喳啉-4-羧酸乙酯，為固體（135毫克，82% )。使此物質（95·6 愛克’ 0.242晕莫耳）懸浮於5毫升甲醇中。接著添加in氫氧 化鈉溶液（0.5毫升）。使混合物回流1小時。TLS顯示起始物 質完全消失。蒸發混合物，並使殘留物溶於5毫升水中，然 後過濾。以1N鹽酸使濾液酸化，獲得6,7-二甲氧基+(3_甲氧 基-苯甲醯基）-異喹啉-4-羧酸，為固體（76毫克，86% )。對 C20H17NO6i ES_MS 計算值（m/e) 367_36,發現值 368.4 iH-NMR與所要之結構一致。 實例10 1_(3_異丙氧基苯甲酿基)-6,7·一甲氧基異〃奎淋叛酸三氟酷酸里
Ο OH
F 〇
F ，0 0 92807 -102- 200426144 於3-!苯基酷酸（7·61克，50毫莫耳）在50毫升甲醇中之溶液 内’添加氯化乙醯（3.6毫升）。使混合物回流4小時。然後蒸 發甲醇’並以醋酸乙酯與濃碳酸氫鈉溶液萃取殘留物。使 有機層脫水乾燥，並蒸發，而得油（8.90克）。使此油（4.24克 ’ 25晕莫耳）溶於30毫升DMF中。接著添加2-碘化丙烷（1〇克 ’ 58愛莫耳）與碳酸鉀（5.21克，2.0當量）。將混合物攪拌， 並加熱至50°C，歷經丨小時，然後冷卻下來。將反應混合物 倒入120晕升水中，並以二氯甲烷萃取。將有機層以水洗滌 二/人’接著脫水.乾燥。於溶劑蒸發後，使殘留物溶於75毫 升甲醇中’並添加1N氫氧化鈉溶液（75毫升）。使混合物回流 2小時’並蒸發溶劑。使殘留物以水與醚萃取。以ιΝ鹽酸使 水/谷液酸化，然後以醚萃取。使有機層脫水乾燥，並蒸發 ’而得油’為3_異丙氧基苯基醋酸（3.80克）。1H-NMR與所要 之結構一致。 於3-異丙氧基苯基醋酸（3·79克，19·54毫莫耳）與α•胺基甲基 •3Λ二甲氧基苯·醋酸乙酯鹽酸鹽（5 656克，19·54毫莫耳）在ι5〇 愛升二氯甲燒中之混合物内，添加三乙胺（5·44毫升，2 〇當 里）與HBTU (8·15克，21.50毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌 過夜，然後以3Ν鹽酸及二氯甲烷萃取。以水、碳酸氫鈉溶 液洗滌有機層。於溶劑蒸發後，獲得油（1〇 2〇克）。使此油（1〇.2 克）溶於100毫升二氯甲烷中。使溶液在冰浴中冷卻，然後添 加五氯化磷（10.0克，47.96毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌 過夜，然後倒入冰中。以二氯甲烷萃取混合物。將有機層 以濃碳酸氫鈉溶液洗滌，接著脫水乾燥。於溶劑蒸發後， 92807 -103- 200426144 獲得油。將此油（8.81克，21.43毫莫耳）與硫（755毫克，23.6毫 莫耳）混合，並將混合物置於預熱至165^之油浴中，並於此 溫度下攪拌20分鐘。然後添加乙醇（1〇〇毫升），並過濾混合 物。蒸發滤液，並使殘留物懸浮於醋酸乙酯中。藉過濾移 除固體’並以碳酸氫鈉溶液洗滌濾液。於溶劑蒸發後，使 殘留物經過急騾式管柱層析純化，使用醋酸乙酯與己烷（2八 比例），獲得1-(3-異丙氧基苄基）_6,7_二甲氧基異喹啉冰羧酸乙 酯（4_40克，55%，歷經3個步驟）。 使上述1-(3·異丙氧基苄基）-6,7_二甲氧基異喹啉冰羧酸乙酯 (2.20克，5.38毫莫耳）溶於1〇〇毫升醋酸乙酯中。然後添加二 氧化磁（1.08克，9.73毫莫耳），並使混合物回流3〇分鐘。經 過矽膠薄層過濾反應混合物。使濾液濃縮，接著經過急驟 式管柱層析純化，使用己烷與醋酸乙酯（2·5/1比例），獲得1-(3-異丙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基異P奎琳冰叛酸乙酯，為固體 (1.50 克，66% )。 使上述獲得之1-(3-異丙氧基苯甲醯基）_6,7_二甲氧基異喹啉-4-羧酸乙酯（1.05克，2.48毫莫耳）懸浮於2〇毫升甲醇中。然後 添加1N氫氧化鈉溶液（5.0毫升）。使混合物回流1小時。HpLC 顯示粗製混合物純度為91.2%。以1N鹽酸使混合物酸化，並 以醋酸乙酯萃取。於溶劑蒸發後，獲得固體（9〇〇毫克）。使 此固體（40毫克）經過預備HPLC進一步純化，獲得1_(3_異丙氧 基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喳啉-4-羧酸，為絨毛狀固體（25.8 毫克）。對 C22H2 iN06 之 ES-MS 計算值（m/e) 395.44,發現值 396.4 (M+H). 92807 -104- 200426144 實例11 3_[1-(3_異丙乳基-苯甲酿基)_6,7-二甲氧基_異峡淋_4_基】· 丙醯胺三氟醋酸鹽
於含有2.20克（5.38毫莫耳）1-(3_異丙氧基苄基）_6,7_二甲氧基 異喹啉-4-羧酸乙酯（K3_異丙氧基_苯甲醯基>6,7_二甲氧基_異 喹啉斗羧酸（實例1〇)之中間物）之Tffi7溶液内，在冰浴中，添 加氫化鋰鋁（400毫克，10·8毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌 過夜。然後添加另一批氫化鋰鋁（3〇〇毫克），並使混合物回 流1小時，直到所有起始物質均消失為止。將混合物倒入冰 中’並以二氯甲燒萃取。於溶劑蒸發後，獲得固體⑽克） ，為1·(3-異丙氧基苄基）-6,7_二甲氧基異喳啉冰甲醇（76% )。 使上述醇（657毫克，U9毫莫耳）懸浮於3〇毫升二氯甲烷中 。在1 下，於此混合物中添加Dess_Martin試劑（8沾毫克，2·的 毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌25分鐘，直到所有起始物 質均消失為止。將混合物倒入水中，並以醋酸乙酯與碳酸 氫鈉溶液萃取。於溶劑蒸發後，使有機層脫水乾燥，並蒸 發。使殘留物溶於30毫升甲苯中，並添加（三苯基亞正膦基） 醋酸甲酯（1.50當量）。使混合物回流丨小時，然後冷卻下來 。將粗製落液以醋酸乙酯與碳酸氫鈉溶液萃取。將有機層 92807 -105- 200426144 以鹽水洗滌，並脫水乾燥。於溶劑蒸發後，使殘留物經過 急驟式管柱層析純化，使用己烷與醋酸乙酯（2八比例），獲 得缔烴（700毫克）。 使上述晞烴（700毫克）溶於20毫升甲醇中，並添加催化量 之免/碳。使混合物在45 PSI下氫化三小時，過滤混合物， 並蒸發溶劑。使殘留物溶於15毫升醋酸乙酯中，並添加二 氧化磁（88毫克）。使混合物回流30分鐘。添加另一批二氧化 石西（75毫克），並使混合物再回流2〇分鐘。過濾混合物，並蒸 發濾液。使殘留物經過急騾式管柱層析純化，使用醋酸乙 酯與己烷（1/1比例），獲得1-(3-異丙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧 基異喹啉斗丙酸甲酯，為油狀物（193毫克）。 在室溫下，使上述油（193毫克）在甲醇中以1N氫氧化鈉溶 液(2毫升）水解。1小時後，TLC顯示所有起始物質均消失。 使混合物經過逆相預備HPLC純化，獲得μ(3_異丙氧基苯甲醯 基）-6,7_ 一甲氧基異ρ奎琳-4-丙酸（116毫克）。 使上述羧酸（70.3毫克）溶於6毫升THF中。然後在_30°c下， 添加三乙胺（0.055毫升），接著添加氯甲酸異丁酯（〇 〇34毫升） 。將混合物在-2(TC下攪拌30分鐘。接著添加3〇%氫氧化銨溶 液（〇·15毫升）。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後經過逆預 備HPLC純化，獲得ΗΚ3_異丙氧基-苯甲醯基>6,7_二甲氧基_ 異喹啉冰基]-丙醯胺，為絨毛狀固體(47·2毫克）。對〇5 之 ES-MS 計算值（m/e) 422.5,發現值 423.4 (Μ+Η). 實例12 N-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基)_6,7_二甲氧基_異喹啉_4•基】_ 92807 -106- 200426144 乙醯胺三氟醋酸鹽
於1-(3-異丙氧基本甲醯基）-6,7-二甲氧基異喳琳_4_瘦酸（198毫 克）在8毫升第三-丁醇中之溶液内，添加疊氮化二苯基磷醯鲁 (DPPA，0.119毫升，1.10當量）與三乙胺（〇·〇84毫升，12〇當量） 。使混合物回流3小時，然後蒸發溶劑。以醋酸乙酯與飽和 碳酸氫鈉溶液萃取殘留物。使有機層脫水乾燥，接著蒸發 。使殘留物溶於4毫升二氯甲烷與4毫升三氟醋酸之混合物 中。使混合物保持在室溫下丨小時，然後蒸發溶劑。以醋酸 乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液萃取殘留物。於溶劑蒸發後，使 殘留物經過急驟式管柱層析純化，使用醋酸乙酯與己烷（2/ι 比例}，而得油狀物。使此油溶於二氯甲烷中，並添加醚中籲 <氣化氫（氣體）。於溶劑蒸發後，獲得黃色固體，為丨_(3•異 丙氧基苯甲醯基Μ-胺基-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽（1〇6毫克 ，48%，在兩步驟中）。 使上述胺鹽酸鹽（32毫克，〇〇73毫莫耳）懸浮於5毫升二氯 甲^中並添加氯化乙酸（0.020毫升，4.0當量），接著添加 峨咬（6·0當Τ)。將混合物於室溫下搅拌過夜。蒸發溶劑， 並使殘田物/合於甲醇中。使粗製甲醇溶液經過逆相預備 92807 -107- 200426144
、、屯化獲得異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異。奎P林-4-基]-乙醯胺，為絨毛狀固體（25·8毫克）。對〇23 1124^〇5之ES_MS 计算值（m/e) 408.46,發現值 409.4 (M+H). 實例13 (4-胺基甲基_6,7_二甲氧基·異喹啉小基)_(3-異丙氧基_苯基)_ 甲酮三氟醋酸鹽
使1-(3-異丙氧基苄基）-6,7-二甲氧基異喳啉冰甲醇（3.67克， 10.0毫莫耳）懸浮於50毫升二氯甲烷中。然後，在〇。〇下，添 加二乙胺（1.53耄升，11毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（〇·85毫升）。 將混合物在0°C下攪拌20分鐘。接著添加氯化鋰（〇·83克）。將 混合物於室溫下攪拌過夜。以二氯甲烷萃取粗製混合物。 於溶劑蒸發後，獲得淡褐色固體，為μ(3-異丙氧基）爷基冰氯 基甲基-6,7-二-甲氧基異喹啉。 使疊氮化鈉（2.10克，32毫莫耳）懸浮於2〇毫升DMSO中，並 將混合物加熱至70°C，獲得透明溶液。然後添加上述氯化之 化合物（2.50克，粗製）。將混合物在65它下攪拌1小時。MS 顯示起始物質芫全消失。將混合物以醋酸乙酯與水萃取。 使有機層脫水乾燥，並蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中， 並經過急驟式管柱層析純化，使用醋酸乙酯與己院（1/1比例） 92807 -108- 200426144 ，獲得K3-異丙氧基）爷基_4_疊氮基甲基_6,7-二_甲氧基異喹啉 ，為固體（1·85克，66%，在兩步驟中）。 使上述疊氮化物化合物（1.76克，4.489毫莫耳）溶於100毫升 THF中。於溶液中添加二碳酸二_第三_丁酯（1〇8克，11〇當量） 與催化量之10%鈀/活性碳。使混合物在40 PSI下氫化1小時 。TLC顯示起始物質完全消失。使混合物通過矽藻土層。然 後蒸發溶劑，並以己烷洗滌殘留物，獲得固體，為^(3—異丙 氧基）芊基_4-(N-Boc-胺基甲基）-6,7-二-甲氧基異喹啉（1.75克，84 %，在2個步驟中）。 使上述固體（1·75克，3·76毫莫耳）溶於30毫升醋酸乙酯中。 然後添加二氧化石西（417毫克，1.20當量）。使混合物回流1小 時。TLC顯示一部份殘留起始物質。因此添加另一份二氧化 石西（139毫克），並使混合物再回流3〇分鐘。TLC顯示起始物質 完全消失。經過矽膠層過濾混合物，並以醋酸乙酯洗條。 於溶劑蒸發後，獲得固體，為1-(3-異丙氧基）苯甲醯基冰⑦μΒ〇(> 胺基甲基）-6,7-二·甲氧基異喹啉（ι·92克，励％ )。 使上述固體（1.92克）溶於5毫升二氯甲烷中。然後添加三說 醋酸（10毫升）。使混合物在室溫下保持2小時。蒸發溶劑， 並使殘留物溶於20毫升二氯甲烷中。接著添加醚中之氣態 氯化氫。蒸發混合物，並使殘留物在真空中乾燥。使所形 成之固體溶於二氯甲烷（5毫升）中，並添加醚中之氣態氯化 氫(2Ν ’ 10毫升）。蒸發溶劑，並使殘留物在真空中乾燥。以 供水醚洗滌固體’獲得粗產物（1·5〇克），為鹽酸鹽。hplc顯 示純度為94.2%。使此物質經過逆相預備pjpLc進一步純化， 92807 -109- 200426144 獲得純(4_胺I甲基♦二甲氧基如奎淋-i•基办異丙氧基-苯 基 >甲酮三氟醋酸鹽。對〇22玛4^〇4之ES_MS計算值(m/e)38〇.47, 發現值 381.3 (M+H). 實例14 Ν-[1·(3-異丙氧基-苯f酿基).6,7二甲氧基如奎琳冰基甲基】_ 乙醯胺三氟醋酸鹽
於1-(3-異丙氧基）苯甲醯基冰胺基甲基·•二甲氧基_異喳啉 鹽酸鹽（65.3毫克，0.157毫莫耳）在3毫升二氯甲烷中之溶液 内，添加三乙胺（0.08毫升）與醋酸酐（〇 〇15毫升）。將混合物 攪拌6小時，並蒸發溶劑。使殘留物溶於甲醇中，並經過逆 相預備HPLC純化，獲得N-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲 氧基-異喹啉·4·基甲基]_乙醯胺，為絨毛狀固體（59.2毫克）。 對 C2 4 H2 6Ν2 05 之 ES-MS 計算值(m/e) 422.51，發現值 423.4 (Μ+Η). 實例15 Ν·[1-(3-異丙氧基·苯甲醯基)-6,7-二甲氧基-異喹啉冬基甲基]- 菸鹼醯胺三氟醋酸鹽 92807 -110- 200426144
於1-(3•異丙氧基）苯甲醯基_4·胺基甲基_6,7_二甲氧基-異喹啉 鹽酸鹽（78.2毫克，0.1876毫莫耳）在4毫升二氯甲烷中之溶液 内，添加三乙胺（〇·13毫升）、菸鹼酸（23.1毫克，1.0當量）及EDCI (39.7毫克，U〇當量）。將混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發 溶劑，並使殘留物經過逆相預備HPLC純化，獲得N-[l-(3-異 丙乳基-冬甲醯基）-6,7-二甲氧基-異峻ρ林—4-基甲基]-於驗醯胺， 為絨毛狀固體（25.9毫克）。對C28H27N305之ES-MS計算值（m/e) 485.57,發現值 486.3 (M+H). 實例16 峨畊-2-叛酸丨1-(3_異丙氧基苯曱醯基)_6,7·二曱氧基_異喹啉冰 基甲基】_醯胺三氟醋酸鹽
使吡畊-2-羧酸（38.6毫克，〇·3ΐ毫莫耳）懸浮於5毫升二氯甲 烷中。然後添加氯化草醯（〇·〇55毫升）與一滴DMF。將混合物 92807 -111 - 200426144 於室溫下攪拌15分鐘。添加第二份氯化草醯（〇1毫升），並 將混合物攪拌1小時。蒸發溶劑，並使殘留物在真空中乾燥 。使殘留物溶於二氯甲烷中，並添加胺鹽（7〇·51毫克），接著 添加三乙胺（0·12毫升）。將混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發 溶劑，並使殘留物經過逆相預備HPLC純化，獲得吡畊冬羧 [1-(3·兴丙氣基-冬甲醯基）·6,7-二甲氧基-異ρ奎琳-4-基甲基]-酸 胺（30.2 :¾ 克）。對 C27H26N4〇5 之 ES-MS 計算值（m/e)486.56,發現 值 487.3 (M+H). 實例17 Ν-[1·(3-異丙氧基-苯甲醯基)_6,7_二甲氧基-異喹啉-4-基甲基】-2- 吡啶-3_基-乙醯胺三氟醋酸鹽
於1_(3_異丙氧基）苯甲醯基·4-胺基甲基_6,7_二甲氧基-異喹啉 鹽酸鹽（70.2毫克，0.1549毫莫耳）在4毫升二氯甲烷中之溶液 内’添加三乙胺（0.065毫升，3.0當量）、3-吡啶醋酸（23.3毫克 ’ U當量）及EDCI (34.0毫克，1.1〇當量）。將混合物於室溫下 攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物經過逆相預備HPLC純化 ’獲得N_[l-(3-異丙氧基·苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-基 甲基]-2-吡啶-3-基-乙醯胺，為絨毛狀固體（48.6毫克）。對 C2 9 H2 9 N3 05 之 ES-MS 計算值(m/e) 499.58,發現值 500.3 92807 -112- 200426144 實例18 3H-咪唑_4_叛酸[1_(3_異丙氧基·苯甲醯基)-6,7_二甲氧基_異峻淋 4-基甲基】-酿胺三氟酷酸里
於1-(3•異丙氧基）苯甲醯基-4-胺基甲基-6/7-二甲氧基-異4 | 鹽酸鹽（70毫克’ 0.1545毫莫耳）在4毫升二氯甲烷中之溶液内 ，添加三乙胺（0.085毫升，4.0當量）、咪唑斗羧酸（2〇·8毫克， 0.1856毫莫耳）及HBTU(70毫克，〇·1846毫莫耳）。將混合物於 立溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物經過逆相預備HPLC
純化，獲得3Η-咪唑斗羧酸[1_(3_異丙氧基·苯甲醯基）_6,7_二甲 氧基-異喳啉冰基甲基]-醯胺，為絨毛狀固體（25.6毫克）。對 C2 6 Η2 6Ν4 〇5 之 ES-MS 計算值（m/e) 474.53,發現值 475.2 (Μ+Η). 實例19 異丙氧基-苯甲醯基)_6,7_二甲氧基-異喹啉冬基甲基】· 異菸鹼醯胺三氟醋酸鹽 92807 -113- 200426144
於1-(3•異丙氧基）苯甲醯基_4_胺基甲基_6,7-二甲氧基-異喹啉 鹽酸鹽（72.1毫克，0.1592毫莫耳）在4毫升二氯甲烷中之溶液 内’添加三乙胺（0.14毫升）、氯化異菸鹼醯鹽酸鹽（28.4毫克 ，0.1595毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑， 並使殘留物經過逆相預備HPLC純化，獲得N-[l-(3-異丙氧基-苯甲酿基）-6,7_二甲氧基-異喹啉斗基甲基]-異菸鹼醯胺，為絨 毛狀固體（73耄克）。對C：2 sH27N3 05之ES-MS計算值（m/e) 485.55, 發現值 486.3 (M+H). 實例20 嗎福啉-4-羧酸[1-(3-異丙氧基-苯甲醯基)-6,7-二甲氧基-異峻淋_ 4_基甲基1-醯胺三氟醋酸鹽
於1-(3-異丙氧基）苯甲醯基冬胺基甲基-6,7-二甲氧基·異喹啉 92807 -114- 200426144 鹽酸鹽（70.5毫克）在4毫升二氯甲烷中之溶液内，添加三乙 胺（0.085毫升）與氯化4_嗎福啉碳醯（〇〇197毫升）。將混合物於 室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑’並使殘留物經過逆相預備肌c 純化，獲得嗎福啉-4-幾酸[H3-異丙氧基_苯甲醯基）〇二甲氧 基-異喳啉-4-基甲基]-醯胺，為絨毛狀固體（6〇毫克）。對 A 7 玛 i Ns 〇6 之 ES-MS 計算值（m/e) 493.57,發現值 494.2 (M+H). 實例21 N-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基)_6,7-二甲氧基-異喹啉_4•基甲基卜 甲烷磺醯胺三氟醋酸鹽
於1-(3-異丙氧基）苯甲醯基斗胺基亞甲基_6,7_二甲氧基_異峻 啉鹽酸鹽（96毫克，0.2119毫莫耳）在5毫升二氯甲烷中之溶液 内’添加氯化甲燒續醯（0.025毫升）與三乙胺（〇·ΐ5毫升）。將 混合物於室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，並使殘留物經過逆 相預備HPLC純化，獲得N_[l_(3-異丙氧基·苯甲醯基）_6,7_二甲 氧基-異喳啉冰基甲基]-甲烷磺醯胺，為絨毛狀固體（76 4毫克） 。對 C2 3 H2 6N2 06 Si ES-MS 計算值(m/e) 458.56,發現值 459.1 (M+H). 實例22 乙烷磺酸[1-(3-異丙氧基-苯甲醯基)-6,7_二曱氧基_異喳啉冬基 92807 -115- 200426144 甲基】-醯胺三氟醋酸鹽
於1-(3·異丙氧基）苯甲醯基斗胺基甲基-6,7·二甲氧基·異，奎琳 鹽酸鹽（96毫克，0.2119毫莫耳）在5毫升二氯甲烷中之溶液内 ，添加氯化乙烷磺醯（0.030毫升）與三乙胺（0.15毫升）。將混 合物於室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，並使殘留物經過逆相 預備HPLC純化，獲得乙烷磺酸[1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異4：琳-4-基甲基]-醯胺，為絨毛狀固體（54毫克）。 對 C2 4 H2 8 N2 06 S之 ES-MS 計算值（m/e) 472.57,發現值 473.1 (M+H). 實例23 C，C，C-三氟-乂[1_(3_異丙氧基·苯甲醯基)-6,7-二甲氧基·異，奎琳-4_ 基甲基】-甲烷磺醯胺三氟醋酸鹽
F
於1-(3·異丙氧基）苯甲醯基冰胺基甲基-6,7-二甲氧基-異喹啉 92807 -116- 200426144 鹽酸鹽（161.7毫克，0.3579毫莫耳）在5毫升二氯甲烷中之懸浮 液内，添加N，N-二異丙基乙胺（〇187毫升）。將溶液冷卻至-78 C，並添加三氟甲烷磺酸酐（〇·06〇毫升）。將混合物在下 攪拌1小時，然後在室溫下攪拌2小時。蒸發混合物，龙使 殘留物經過急驟式管柱層析純化，使用醋酸乙酯與己烷（1/2 比例），獲得C，C，C-三氟異丙氧基-苯甲醯基）_6义二甲氧 基-異峻琳-4-基甲基]-甲烷磺醯胺（122毫克，67% )。對 Q3 Η?3 F3 N2 〇6 S 之 ES_MS 計算值（m/e) 512.51，發現值 513.2 (M+H)· 實例24 [1-(3•異丙氧基·苯甲醯基)-6，、二甲氧基_異喹啉_4•基】一 醋酸三氟醋酸鹽 人
於粗製1_(3_異丙氧基）；基冰氯基甲基_6,7_二_甲氧基異喹啉 (770笑克，2.0晕莫耳）在6〇毫升乙醇中之懸浮液内，添加氰 化鋼（980毫克，10當量）與水（8毫升）。使混合物回流2小時 。MS顯示所有起始物質均被消耗。蒸發溶劑，並以醋酸乙 酯萃取殘留物。使有機層脫水乾燥，並移除溶劑。使殘留 物經過急驟式管柱層析純化，使用醋酸乙酯與己烷（2/1比例） ，獲得相應之腈(421.7毫克）。 92807 -117- 200426144 使上述腈（390.5毫克）溶於15毫升醋酸乙酯中，並添加二氧 化石西（138晕克，1.20當量）。使混合物回流15小時。經過矽 、藻土層過滤混合物。使濾液濃縮，並使殘留物經過急騾式 管柱層析純化，使用醋酸乙酯與己烷（1/1比例），獲得^(3—異 丙氧基）苯甲醯基-4-氰基甲基·6,7_二_甲氧基異喹啉(277毫克）。 使上述1-(3-異丙氧基）苯甲醯基斗氰基甲基_6,7-二_甲氧基異 4琳（260毫克，0.67毫莫耳）懸浮於4毫升乙醇中。於混合物 中添加固體氫氧化鈉（150毫克）與水(4毫升）。使混合物回流2 小時，且TLC顯示起始物質完全消失。分析HpLC顯示兩種 主要產物。使粗製混合物經過逆相預備HPLC純化，獲得兩 份純溶離份。具有較遲滯留時間之溶離份，經確認為K3-異 丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喳啉-4-基]-醋酸（111.5毫克） 。對 C2 3 H2 3 N06 之 ES-MS 計算值（m/e) 409.45,發現值 410.3 (M+H). 實例25 2-[1-(3•異丙氧基·苯甲醯基)_6,7-二甲氧基·異喹啉冰基卜 乙醯胺三氟醋酸鹽
此化合物係在[1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異4： 92807 -118- 200426144 4 _4_基]-醋酸之製備中，於最後步騾預備jjpLC純化期間獲得 (實例24)。具有較早滯留時間之兩個溶離份之一，經確認為 2-[1-(3-異丙氧基-笨甲醯基）_6,7-二甲氧基-異喹啉_4_基]_乙醯胺 (114 毫克）。對 c23h24N205 之 ES-MS 計算值（m/e)408.46,發現值 409.4 (M+H). 實例26 1-(2-氣基-5-甲氧基-苯甲酿基)_6,7_二甲氧基-異ρ奎淋-4_ 叛酸三氟醋酸鹽
使木氟基-3-甲基甲苯醚（7·32克，52.28毫莫耳）溶於30毫升四 氯化碳中。於此溶液中添加Ν-溴基琥珀醯亞胺（9.772克，1.05 當量）與ΑΙΒΝ(428毫克，5%當量）。使混合物回流1小時，然 後冷卻。過濾固體，並蒸發濾液。以醋酸乙酯萃取殘留物 ’並β濃碳酸氫鈉洗滌。使有機層脫水乾燥，並移除溶劑 ’而得油狀物（13·0克）。使粗製油溶於15〇毫升乙醇中，並添 加氰化鈉（12·8克，261毫莫耳），接著添加水(2〇毫升）。使混 合物回流2.5小時。將不溶性物質濾出，並濃縮漉液。以水 與醚萃取殘留物。使有機層脫水乾燥，並蒸發溶劑，而得 油狀物（8·0克）°使此油溶於120毫升乙醇中。於溶液内添加 92807 -119- 200426144 水（40毫升）與固體氫氧化鈉（2〇·9克，10.0當量）。使混合物回 流過夜，獲得透明溶液。蒸發溶劑，並使殘留物懸浮於200 毫升熱水中。使溶液冷卻下來，並以醚萃取兩次。以6N鹽 酸使水層酸化，然後以醚萃取。將有機層以鹽水洗滌，並 乾燥。於溶劑蒸發後，獲得2-氟基_5·甲氧苯基醋酸（6.56克，68 %，於三個步驟中）。 將2-氟基-5-甲氧苯基醋酸(2.30克，12_5毫莫耳）與α-胺基甲 基-(3,4-二甲氧基）苯醋酸乙酯胺基甲基_3,4_二甲氧基苯-醋 酸乙酯鹽酸鹽（3.62克）在1〇〇毫升二氯甲烷中混合。於此懸浮 液中，添加三乙胺（3.5毫升）、ΗΟΒΤ (1.68克）及EDCI (2.52克， 1.05當量）。將混合物於室溫下攪拌12小時。以in鹽酸與二 氯甲燒萃取混合物。將有機層以碳酸氫鈉溶液洗滌，然後 乾燥。於溶劑蒸發後，獲得粗製油（5.25克）。使此油溶於60 毫升二氯甲烷中，並添加五氯化磷（3.90克，18.70毫莫耳）。 將混合物於室溫下攪拌2.5小時，然後倒入冰中。以二氯甲 燒萃取混合物，並以水、碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌有機層 。使有機層脫水乾燥，並蒸發溶劑，獲得褐色油（4.79克）。 將此褐色油與硫（440毫克，1.1〇當量）混合，並將混合物置於 經預熱至165°C之油浴中。將混合物在165°C下攪拌20分鐘， 直到無氣體被發現為止。接著將乙醇（5〇)毫升添加至熱混合 物中’並過濾溶液。使濾液冷卻，獲得丨_(2_氟基-5_甲氧基芊 基）冰乙氧羰基-6,7-二甲氧基異喳啉(2.60克）。 使上述1-(2-氟基-5-甲氧基芊基）-4-乙氧羰基-6,7_二甲氧基異 p奎啉溶於醋酸乙酯（25毫升）中，並添加二氧化硒（723毫克）。 92807 •120- 200426144 使混合物回流丨小時，直到所有起始物質均被消耗為止。經 、"夕漢土層過/慮各液’並使滤液濃縮。使殘留物經過急驟 式f柱層折純化，使用己烷與醋酸乙酯（3/1比例），獲得卜(2_ 氟基5-甲氧苯甲醯基_6,7_二甲氧基異p奎琳冰複酸乙酯（1%克） 使此酯（200毫克，〇·48毫莫耳）懸浮於1〇毫升甲醇中，並添 加1N氫氧化鈉溶液（2 〇毫升）。使混合物回流3〇分鐘，並將 落液裝填至預備HPLC上供純化，獲得1_(2_氟基-5-甲氧基-苯 甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉斗羧酸（138毫克）。對6FN06 之 ES-MS 計算值（m/e) 385.36,發現值 386.2 (M+H)· 實例27 (4-胺基甲基-6,7·二甲氧基-異邊淋-1-基)_(2_氟基_5_甲氧基-苯基)_ 甲酮氣化氫
使1-(2-氟基-5-甲氧基苄基）-4-乙氧羰基-6/7-二甲氧基異喹啉 (4.0克，10毫莫耳，1-(2-氟基-5-甲氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧 基-異p奎淋-4-羧酸（實例26)之中間物）溶於6〇毫升THF中。在〇 °(3下，添加氫化經鋁（371毫克，1·〇當量），並將混合物於室 溫下攪拌過夜。TLC顯示起始物質完全消失。蒸發混合物以 移除溶劑，並以二氯甲燒與飽和氯化銨溶液萃取殘留物。 將有機層以水及鹽水洗務。於溶劑蒸發後，獲得固體。以 92807 -121- 200426144 無水醚與己烷洗滌固體，獲得1-(2_氟基_5_甲氧基苄基）_4_幾甲 基_6,7_二甲氧基異喹啉（3.12克，87% )。 使上述醇（3.0克，8.40毫莫耳）溶於75毫升二氯甲烷中。在〇 C下，添加氯化甲烷磺醯（〇·715毫升），接著添加三乙胺（128 毫升’ 1.1當量）。將混合物在〇°C下攪拌2小時，然後添加氯 化鍾（697耄克）。將混合物於室溫下攪拌過夜。以二氯甲烷 與水萃取溶液。將有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥。於溶 劑蒸發後，獲得淡黃色固體（3·25克）。 使上述固體（2.05克）懸浮於含有疊氮化鈉（ι·78克）與DMS〇 (15晕升）而經預熱至65它之混合物中。將混合物在65<3(：下攪 拌2小時，並以二氯甲烷萃取溶液。於溶劑蒸發後，使殘留 物經過急驟式管柱層析純化，使用己烷與醋酸乙酯（2/1比例） ，獲得所要之疊氮化物（1.53克，73%)。 使上述疊氮化物（1.53克）溶於1〇〇毫升THF中，並添加二碳 酸二·第三·丁酯（1.0克，U5當量），接著添加1〇%鈀/活性碳 (350毫克）。使混合物在4〇 PSI下氫化2小時。經過矽藻土層 過滤溶液，並移除溶劑。使殘留物溶於丨⑻毫升溫熱醋酸乙 酯中，並添加二氧化硒（613毫克，u〇當量）。使混合物回流 3小時·，直到所有起始物質均被消耗為止。使混合物經過矽 膠層過濾，並以醋酸乙酯洗滌。濃縮濾液，並使殘留物經 過急驟式管柱層析純化，使用己烷與醋酸乙酯（15/1比例）， 獲得丨-(2-氣基-5-甲氧苯甲醯基）-4_N-Boc-胺基甲基-6,7-二甲氧基 異4 p林（1.69克，90%，在3個步驟中）。 使上述4-N-Boc-胺基甲基-1-(2-氟基_5_甲氧苯甲醯基）_6,7-二甲 92807 -122- 200426144 氧基-異喹啉（1·69克）溶於4毫升二氯甲烷中。於此溶液中， 添加二氟醋酸（8笔升）。使混合物在室溫下保持2小時。蒸 發溶劑，並使殘留物在真空中乾燥。使殘留物溶於二氯甲 烷中，並添加醚（6毫升）中之2Ν氣態氯化氫。蒸發溶劑，並 首先使殘留物乾燥，然後以醚洗滌，及最後過濾，獲得鹽 酸鹽（4-胺基甲基-6,7_二甲氧基_異喹啉小基>(2_氟基净甲氧基_ 苯基甲酮（1.546 克）。對 C2〇Hl ^^(^之 ES_MS 計算值（m/e) 37〇.34, 發現值 371.3 (M+H). 實例28 N-[l_(2_氟基_5·甲氧基·苯甲醯基)_6,7_二甲氧基·異喳啉冬基甲 基】-甲烷磺醯胺
使(4_胺基甲基_6,7_二甲氧基-異喹啉_1_基）分氟基：甲氧基_ 苯基）-甲酮（實例27)(100.5毫克，0.2269毫莫耳）懸浮於5毫升二 氣甲燒中。使〉谷液冷卻至-78 C ’並添加氯化甲燒績醯（0.0195 毫升，1.10當量），接著添加N，N-二異丙基乙胺（0·122毫升，3〇 當：a:)。將混合物於-78°C下揽拌1小時，然後在室溫下過夜 。蒸發混合物，並使殘留物經過急騾式管柱層析純化，使 用醋酸乙酯與己烷（4/1比例），獲得N-[l-(2-氟基_5_甲氧基_苯甲 92807 -123- 200426144 醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉斗基甲基]•甲烷磺醯胺（70毫克，69 % )。對 Qz 1H2! FN2 〇6 S之 ES-MS 計算值（m/e) 448.47,發現值 449.0 (M+H). 實例29 C，C，C-三氟-N_[l-(2-氟基-5-甲氧基·苯甲醯基)-6,7-二甲氧基_ 異喳啉_4_基甲基】-甲烷磺醯胺
使（4-胺基甲基-6,7-二甲氧基-異喹啉小基）-(2_氟基_5_甲氧基-苯基）-甲酮（實例27)(100.75毫克，0.22739毫莫耳）懸浮於6毫升 一氣甲虎中。使溶液冷卻至-78 C ’並添加三氟1甲燒績酸肝 (0.042毫升，1·1〇當量），接著添加N，N-二異丙基乙胺（(j ug毫 升，3.0當量）。將混合物於-78°C下攪拌1小時，然後在室溫 攪拌下2小時。蒸發混合物，並使殘留物經過急驟式管拄層 析純化，使用醋酸乙酯與己烷（1/2比例），獲得c，C，C-三氟-N-[1-(2-氟基-5-甲氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異嗜琳-4-基甲基]-甲燒續醯胺（45.6毫克，40% )。對18 F4N2 06 S之ES-MS計 算值（m/e) 502.44,發現值 503.01 (M+H)· 實例30 l-(2-氟基-5_異丙氣基-苯甲酿基)-6,7-二甲氧基-異lf奎淋-4-羧酸三氟醋酸鹽 92807 -124- 200426144
使4氣基-3-甲基酚（131克，ι〇4毫莫耳）溶於2〇〇毫升丙酮中 。於此洛液中’添加2-碘化丙烷（35·3克，2.0當量）與碳酸鉀 (28.6克，2.0當量）。使混合物回流過夜，且TLC顯示一部份 起始物質。添加另一份2-碘化丙烷（17.6克），並使混合物回 机24小時，直到所有起始物質均消失為止。過濾混合物並 蒸發濾液。以醚與1N氫氧化鈉溶液萃取殘留物。使有機層 脫水乾燥，並蒸發，而得油（17.1克）。使此油溶於60毫升四 氯化碳中。於此溶液中，添加N-溴基琥珀醯亞胺（19.12克，ΐ·〇5 备1)與AIBN (840毫克）。使混合物回流J小時。過濾固體， 並蒸發濾液。使殘留物以醚萃取，並以碳酸氫鈉溶液洗滌 。移除溶劑後，獲得油（26.03克）。 使上述粗製油（23.5克）懸浮於300毫升乙醇中，並添加水（5〇 耄升）。然後添加氰化鈉（23·5克，5·〇當量），並使混合物回 流4小時。濾出混合物。使濾液濃縮，接著以醚萃取。使有 機層脫水乾燥，並蒸發，而得油，使其經過急騾式管柱層 析純化，使用己烷與醋酸乙酯（1〇八比例），獲得2_氰基甲基斗 異丙氧基氟基苯，為無色油（7.5克，40%，於三個步驟中）。 使此腈（7.5克，38·87毫莫耳）溶於乙醇（1〇2毫升）中，然後添 加氧氧化納（15.54克’ 10當量），接著添加水（33/7毫升）。使 92807 -125- 200426144 混合物回流24小時，並蒸發溶劑。使殘留物溶於水中，並 以醚萃取。以6N鹽酸使水層酸化，接著以醋酸乙醋萃取。 於溶劑蒸發後，獲得2-氟基-5-異丙氧基苯基醋酸（7_62克，％ %)。 將2-氟基-5-異丙氧基苯基錯酸（4.0克，18.87毫莫耳）與胺 基甲基_3,4_二甲氧基苯-醋酸乙酯鹽酸鹽（5.47克，18.89毫莫耳） 在100毫升二氯甲烷中混合。於混合物中，添加三乙胺（5 2毫 升）、EDCI(3.82 克，1.05 當量）及 ΗΟΒΤ(2·54 克，1.0 當量）。將 混合物於室溫下攪拌過夜。TLC顯示一個主要光點。以二氯 甲烷與1Ν鹽酸處理混合物。以碳酸氫鈉溶液洗滌有機層。 移除溶劑後，獲得油（9.63克）。使此粗製油溶於15〇毫升二氯 甲烷中。於溶液内添加五氯化磷（5.9克，28.3毫莫耳）。將混 合物攪拌過夜，然後倒入冰中。以二氯甲烷萃取混合物。 將有機層以鹽水’接著以奴酸氯鋼溶液洗條。於溶劑蒸發 後，獲得褐色油（8.44克）。將此油與硫（629毫克，19.66毫莫 耳）混合，並將混合物在165°C下攪拌20分鐘。然後添加乙醇 (100毫升），並過濾混合物。蒸發溶劑，並使殘留物懸浮於 醋酸乙酯與己烷（150毫升，3/1比例）中。濾出不溶性物質。 使濾、液濃縮，並經過急驟式管柱層析純化，使用己貌與醋 酸乙酯（2.471比例），獲得1-(2-氟基-5-異丙氧基）爷基-6,7-二甲氧 基異喳啉_4_羧酸乙酯（4.40克）。 使1_(2_氟基-5·異丙氧基）爷基-6,7-二甲氧基異π奎淋-4-叛酸乙 酯（657毫克，1.538毫莫耳）溶於3毫升醋酸乙酯中，並添加二 氧化硒（171毫克）。使混合物回流1.5小時。使混合物通過石夕 92807 -126, 200426144 膠層，並以醋酸乙酯洗滌。使有機層乾燥，獲得粗製固體 ，使其繼續進行下一步騾，無需進一步純化。使三分之一 粗製固體懸浮於5毫升甲醇中，並添加1N氫氧化鈉溶液（2毫 升）。使混合物回流40分鐘，然後蒸發。使殘留物溶於6毫 升水中，並過濾。將濾液裝填至預備HpLC上供純化，獲得卜 (2-氟基-5-異丙氧基-苯甲醯基）_6，'二甲氧基_異喹啉斗羧酸， 為絨毛狀固體（126毫克）。對ES-MS計算值（牆） 413.41，發現值 414.3 (M+H). 實例31 [1-(2_氟基-5-異丙氧基-苯甲醯基)-6,7-二甲氧基_異喹啉_4_基】_ 醋酸三氟醋酸鹽
使1·(2·說基-5-異丙氧基）爷基〇二甲氧基異喹啉斗羧酸乙 酯（1_95克’ 4.57毫莫耳）溶於50毫升THF中。於此溶液中，添 加氫化鋰鋁（340毫克，2·0當量）。將混合物於室溫下攪拌i 小時。TLC顯示起始物質完全消失。蒸發混合物，並將殘留 物以氣化銨處理，然後以二氯甲烷萃取。於溶劑蒸發後， 殘留物以醚洗滌，獲得白色固體（176克，1〇〇% )。使此固體 (1.464克’ 3.8025毫莫耳）懸浮於5〇毫升二氯甲烷中，並冷卻 至〇 c。然後添加氯化甲烷磺醯（0·323毫升，11〇當量），接著 92807 •127- 200426144 添加三乙胺（0.529毫升，U〇當量）。將混合物在〇t下攪拌2 小時，並在室溫下過夜。蒸發溶劑’並以二氯甲烷與水萃 取殘留物。於溶劑蒸發後，獲得粗製固體（11〇克）。使此固 體洛於15氅升DMSO中，並添加氰化鈉（614毫克，5 〇當量）。 將混合物在85。(：下攪拌1小時，直到所有起始物質均消失為 止。以水與二氯甲烷萃取混合物，使有機層脫水乾燥，並 使殘留物經過急驟式管柱層析純化，使用醋酸乙酷與己烷 (1.5/1比例），獲得K2_氟基_5·異丙氧基）爷基斗氰基甲基_6,7_2 甲氧基異ρ奎琳(951毫克）。 使上述腈化合物（940毫克，2.386毫莫耳）懸浮於25毫升乙 醇中。然後添加水（7毫升），接著添加氫氧化鈉（954毫克，ι〇 當Τ )。使混合物回流過夜，然後以6Ν鹽酸酸化。以二氯甲 烷萃取溶液，並使有機層脫水乾燥，接著蒸發，獲得羧酸(95〇 毫克）。使此羧酸溶於20毫升二氯甲烷中，並添加重氮甲烷 之醚/合液（0.15Ν，20毫升）。將混合物於室溫下攪拌1〇分鐘， 然後蒸發溶劑，獲得Κ2_氟基_5_異丙氧基）爷基_6,7_二甲氧基 異喹啉-4-醋酸甲酯。 使上述酯（133.5毫克，0.3126毫莫耳）溶於1〇毫升醋酸乙酯 中。於此溶液中，添加二氧化硒（51_7毫克）。使混合物回流15 小時。TLC顯示起始物質完全消失，並形成兩種主要產物。 使’昆合物通過矽膠層，並使濾液經過急驟式管柱層析純化 ，使用醋酸乙酯與己烷（1/2比例），獲得1-(2_氟基_5_異丙氧基） 苯甲醯基-6,7-二甲氧基異喹啉冰醋酸甲酯（97.5毫克）。使此酯 落於5毫升甲醇中，並添加爪氫氧化鈉溶液（〇·2毫升）。使混 92807 -128- 200426144 合物回流30分鐘，並使粗製混合物經過預備HPLC純化，獲 得[1-(2_氟基-5-異丙氧基·苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喳啉-4-基]-醋酸(49 毫克）。對 C23H22FN06i ES_MS 計算值（m/e)427.44,發現 值 428·2 (M+H). 實例32 2_[1_(2·氟基_5_異丙氧基苯甲醯基)-6,7_二甲氧基-異喹啉-4·基】· 丙酸三氟醋酸鹽
使1-(2-氟基-5-異丙氧基）爷基-6,7_二甲氧基異ρ奎ρ林-4-酷酸甲 酯（363毫克，0.85毫莫耳）溶於5毫升DMF中。於此溶液中， 添加第三-丁基氧化鉀（209毫克，2.20當量）。發現帶深紅色 溶液。於此溶液中，添加碘化甲烷（0.106毫升），並將混合物 於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並以酷酸乙酯萃取殘留物 。移除溶劑後，使殘留物溶於1〇毫升醋酸乙酯中，並添加 二氧化硒（94.5毫克）。使混合物回流2小時，然後通過矽膠 層。使遽液濃縮’並經過急驟式管柱層析純化，獲得固體（66.8 毫克）。使此固體（62毫克）溶於4毫升甲醇中，並添加0.2毫 升1N氫氧化鈉溶液。使混合物回流3〇分鐘。使粗製混合物 經過逆相預備HPLC純化，獲得2-[1-(2-氟基冰異丙氧基-苯甲 醯基）-6/7-一甲氧基-異ττ奎琳冰基]-丙酸（24毫克）。對c24h24FN06 92807 -129- 200426144 之 ES-MS 計算值（m/e) 441.46,發現值 442.11 (M+H)· 實例33 1-(2,6-二氟-苯甲醯基)_6,7·二甲氧基-異喹啉斗羧酸三氟醋酸鹽
過濾固體， 於2,6-二氟苯基.醋酸（5.0克，29.07毫莫耳）與〇：_胺基甲基-3,4-二甲氧基苯-醋酸乙酯鹽酸鹽（8.42克，19.08毫莫耳）在200毫 升二氯甲烷中之溶液内，添加三乙胺（8·2毫升，58.4毫莫耳） 、：EDCI(6.16 克，1·1〇 當量）及 ΗΟΒΤ(3·91 克，1·〇 當量）。將混合 物於室溫下攪拌過夜，然後以二氯甲烷與1Ν鹽酸萃取。將 有機層相繼以1Ν鹽酸、水、濃竣酸氫鈉溶液及鹽水洗務。TLc 顯示個主要光點（酷酸乙醋與己燒，2/1比例）。於溶劑蒸 發後，獲得油（10.90克）。使此油溶於10〇毫升二氯甲烷中， 並添加五氯化磷（7_26克，1.30當量）。將混合物於室溫下攪 拌過夜，然後倒入冰中，並以二氯甲烷萃取。以鹽水與濃 石反酸氫鈉溶液洗滌有機層。於溶劑蒸發後，獲得油以93克） 。將此油（9.93克）與硫（980毫克，丨.20當量）混合，並將混合 物置於經預熱至60t：之油$谷中。冑深褐色溶液在16叱下授摔 3〇勿4里，直到未再發現氣體為止。接著添加乙醇（15〇毫升） ，獲仔透明溶液。使此溶液冷卻至室溫，獲得針狀結晶。 並以乙醇洗滌，獲得1-(2,6-二氟）爷基_6,7_二甲氧 92807 200426144 基兴喹啉斗羧酸乙酯，為針狀結晶（6·88克，61%，歷經三個 步驟）。 將上述1-(2,6_二氟）爷基-6,7_二甲氧基異喹啉_4羧酸乙酯〇58 笔克’ 0_4093毫莫耳）與二氧化硒（77·2毫克，17〇當量）在$毫 升醋酸中混合。使混合物回流2〇分鐘，然後蒸發溶劑。使 殘留物落於醋酸乙酯中，並使混合物通過矽膠層。濃縮濾 液’並殘留物經過急驟式管柱層析純化，使用己烷與醋酸 乙酯（2/1比例）’獲得1-(2,6_二氟）苯甲醯基_6,7_二甲氧基異喹 啉斗羧酸乙酯，為固體⑻毫克）。使此固體（27 〇毫克）懸浮 於3耄升甲醇中，並添加1Ν氫氧化鈉溶液（〇15毫升）。使混 合物回流1.5小時，接著裝填至預備HpLC供純化，獲得以2,6_ 二氟-苯甲酸基）-6,7-二甲氧基-異喹啉斗羧酸（23.1毫克）。對 Ci 9氏3 F2N〇5 之 ES-MS 計算值（m/e) 373.32,發現值 374.3 (M+H). 實例34 乂[1-(2,6_二氟苯甲醯基)_6,7_二甲氧基·異喹啉-4_基甲基】Qcp 三氟-甲烷磺醯胺
使針狀結晶1-(2,6-二氟）爷基-6,7-二甲氧基異p奎淋冰叛酸乙酯 (4.0克，10.33毫莫耳，1-(2,6-二氟-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異 哇4冰叛酸之中間物（實例33))溶於60毫升無水THF中。於此 92807 -131- 200426144 溶液中’添加氫化鍾鋁（382毫克，1·〇當量）。並將混合物於 室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物懸浮於二氯甲燒 中。以一鼠甲燒*與鼠化按溶液萃取混合物。以鹽水洗務有 機層。以硫酸鈉使溶液脫水乾燥，並移除溶劑。以醚洗務 殘留物，獲得白色固體（3_15克，89%)。使此固體（3·〇克，8.69 笔莫耳）懸浮於75毫升二氯甲燒中，並使溶液冷卻至〇。〇。於 此溶液中，添加氯化甲燒續醯（〇·74毫升，ι·ι〇當量）與三乙 胺（1.33毫升，1.10當量）。將混合物在〇它下攪拌2小時，然後 添加氯化鋰（360毫克，2.0當量）。將所形成之溶液於室溫下 攪拌過夜，然後以二氯甲烷與水萃取。於溶劑蒸發後，獲 得固體（3.29克）。使此固體（2.09克）懸浮於含有DMSO (15毫升） 與疊氮化鈉（1.80克）之混合物中。將混合物在65°C下攪拌2小 時，然後冷卻至室溫。以二氯甲烷與水萃取蠟狀物質。於 溶劑蒸發後，使殘留物經過急騾式管柱層析純化，使用己 燒與醋酸乙酯（2/1比例），獲得1-(2,6-二氟）芊基-4-疊氮基甲基_ 6,7-二甲氧基異p奎琳（166克），為白色固體。 將上述疊氮化物（1·66克，4.48毫莫耳）與二碳酸二-第三-丁 酉旨（1.96克，2.0當量）在40毫升THF中混合。添加催化量之10 %鈀/·碳（350毫克），並使混合物在40 PSI下氫化2小時。經 過矽藻土層過濾溶液，並濃縮濾液。以己烷洗滌殘留物， 獲得蠟狀物質（1.79克）。使此物質（L79克）溶於40毫升醋酸乙 酯中，並添加二氧化硒（537毫克，1.20當量）。使混合物回流 3小時’直到所有起始物質均被消耗為止。經過；5夕膠薄層過 濾混合物。蒸發濾液，並使殘留物經過急驟式管柱層析純 92807 •132- 200426144 化，使用己烷與醋酸乙酯（1·6/1比例），獲得4-N-Boc-胺基甲基-1-(2,6-二氟）苯甲醯基_6,7_二甲氧基異喳啉（1·52克）。 使上述4-N_Boc-胺基甲基-1-(2,6-二氟）苯甲醯基-6,7-二甲氧基 異4啉（1.52克）溶於3毫升二氯甲烷中。於此溶液中，添加 二氟醋酸（8毫升）。將混合物於室溫下攪拌2小時。蒸發溶 Μ ’並使殘留物在真玄中乾燥。使褐色油溶於二氯甲燒中 ’並以醚（6毫升）中之2N氣態氯化氫處理。蒸發溶劑，並使 殘留物乾燥，然後以醚洗滌，獲得4-胺基甲基二氟）苯 甲醯基-6,7-二甲氧基異喳啉，為鹽酸鹽（丨.524克，64%，歷經 6個步騾）。 使上述胺鹽酸鹽（100.3毫克，0.2327毫莫耳）溶於6毫升二氯 甲烷中。在-78°C下，添加三氟磺酸酐（0.043毫升，ι·ι〇當量） ’接著添加二異丙基乙胺（〇·122毫升，3_0當量）。將混合物 於-78°C下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌2小時。於溶劑蒸 發後，使殘留物經過急騾式管柱層析純化，使用己烷與醋 酸乙酯（2/1比例），獲得怵卜^二氟-苯甲醯基）〇二甲氧基· 異喳琳-4-基甲基]-C，C，C-三氟-甲烷磺醯胺，為淡黃色固體（44 毫克）。對之ES-MS計算值（m/e)490.4〇,發現值 491.0 (M+H). 實例35 6,7-二甲氧基_1_[3-(3_酮基_3_四氫吡咯_1_基_丙烯基)_苯甲醯基卜 異喹啉_4_幾酸三氟醋酸鹽 92807 -133- 200426144
於3-溴苯基醋酸（3·23克，15毫莫耳）與α-胺基甲基-3,4-二甲 氧基苯-醋酸乙酯鹽酸鹽（4.35克，15毫莫耳）在1〇〇毫升二氯 甲烷中之混合物内，添加三乙胺（4.50毫升，32毫莫耳）與HBTU (6.25克，16.5毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2天。以二氯 甲烷與1N鹽酸萃.取所形成之溶液。以水與竣酸氫鈉溶液洗 滌有機層。於溶劑蒸發後，獲得粗製物質（6·3〇克）。TLC顯 示良好純度。使此物質（6.30克，14毫莫耳）溶於1〇〇毫升二氯 甲烷中，並添加五氯化磷（5.84克，2.0當量）。將混合物於室 溫下攪拌過夜，然後倒入冰中。以二氯甲烷萃取溶液。以 鹽水與碳酸氫鈉溶液洗滌有機層。於溶劑蒸發後，獲得褐 色油（6.62克）。將此油（6_62克）與硫（588毫克，ΐ·2〇當量）混合 ’並將混合物在165°C下攪拌20分鐘，直到未發現氣體為止 。藉由添加熱乙醇處理混合物。濾出不溶性物質，並蒸發 溶劑。使所形成之粗製物質經過急騾式管柱層析純化，使 用醋酸乙酯與己烷（1/1比例），獲得1-(3-溴基）苄基-6,7_二甲氧 基斗羧酸乙酯（3.20克），為固體。 使上述1_(3_溴基）午基-6,7-二甲氧基-4-羧酸乙酯（2〇〇毫克， 0.4651毫莫耳）溶於5毫升三乙胺中。於此溶液中，添加丙少希 酸第三-丁酯（238毫克，4.0當量）、醋酸鈀（10毫克，〇1當量） 及三·(鄰-甲苯基）膦（14.1毫克，0.10當量）。使混合物回流過 92807 -134- 200426144 伙。蒸發溶劑。使殘留物懸浮於二氯甲烷中，並使混合物 通過矽藻土層。使濾液濃縮，然後經過急驟式管柱層析純 化，使用醋酸乙酯與己烷（1/1比例），獲得反式_第三·丁 氧羰基乙烯基）爷基-6,7-二甲氧基_4_叛酸乙酯，為固體（188毫 克，85%)。 使上述固體（97毫克）溶於1〇毫升醋酸乙酯中，並添加二氧 化硒（34.8毫克）。使混合物回流15小時，直到所有起始物質 均被消耗為止。經過矽膠薄層過濾混合物，並使濾液濃縮 ’獲得固體（78毫克）。使此固體（78毫克）溶於3毫升二氯甲 烷中，並添加三氟醋酸（1毫升）。將混合物於室溫下攪拌3 小時。蒸發溶劑，並使殘留物在真空中乾燥。使殘留物溶 於二氯甲烷中，並添加醚中之氣態氯化氫。蒸發溶劑，並 使殘留物在真空中乾燥，獲得鹽酸鹽（69·6毫克）。使鹽酸鹽 (69.6毫克）懸浮於5毫升無水THF中，並使溶液冷卻至_2〇()c。 於此溶液中，添加氯甲酸異丁酯（24.2毫克，ΐ·2〇當量）、三 乙胺（44.7毫克，3.0當量）及四氫吡咯（21毫克，2 〇當量）。將 混合物於室溫下攪拌過夜，並蒸發溶劑。使殘留物溶於3毫 升甲醇中，並以0.5N氫氧化鋰溶液（1毫升）處理。添加兩滴THF ’獲得均勻溶液，並將混合物於室溫下攪拌1小時。使粗製 混合物經過逆相預備HPLC純化，獲得6,7_二甲氧基+[3_(3. 基-3-四氫p比洛_ι_基·丙晞基）·苯甲酿基]_異p奎淋冰叛酸，為絨 毛狀固體（23毫克）。對C26H24N2〇6之ES_MS計算值（m/e) 46〇.49, 發現值 461.4 (M+H). 92807 -135- 200426144 實例36 6,7_二甲氧基_1-【3_(3_酮基_3_四氫吡咯小基-丙基 >苯甲醯基】·異 喹啉-4-叛酸三氟醋酸鹽
使1_(3·反式·第二_丁氧羰基乙晞基）芊基-6,7•二甲氧基冰幾酸 乙酯（165毫克）溶於甲醇與THF(4/1比例，25毫升）之混合物中 。添加催化f之10%兔/碳，並使混合物在35 pSI下氫化^小 時。經過矽藻土層過濾所形成之溶液。濃縮濾液，並使殘 留物（158毫克）溶於1〇毫升醋酸乙酯中。添加二氧化硒（45毫 克，1·20當量），並使混合物回流2小時，直到所有起始物質 均被消耗為止。經過碎膠薄層過濾溶液，並以醋酸乙酯洗 務。蒸發遽液’獲得氧化產物（163毫克）。使此物質（163毫克） 溶於4毫升二氯甲烷中，並添加三氟醋酸（丨毫升）。將混合 物於室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，並使殘留物首先在真空 中乾燥，然後溶於二氯甲烷中，並以醚中之氣態氯化氫處 理。蒸發溶劑，並使殘留物乾燥，而得鹽酸鹽（138毫克）。 使此鹽酸鹽（88.5毫克）懸浮於6毫升THF中。在-20°C下，添加 氯甲酸異丁酯（0.030毫升，1.20當量）、三乙胺（0.103毫升，4 〇 當1)及四鼠p比嘻（0.040毫升，2.50當量）。將混合物於室溫下 授拌過夜。蒸發溶劑，並使粗製物質溶於4毫升甲醇中。於 92807 -136· 200426144 此溶液中，添加0·5Ν氫氧化鋰（1毫升）與2滴THF。將溶液於 室溫下攪拌1小時。將混合物裝填至逆相預備jjPLC供純化， 獲得6,7-二甲氧基小[3-(3-網基-3-四氫u比嘻_1_基_丙基）_苯甲酸基 ]_異喹啉-4-叛酸，為絨毛狀固體（6〇毫克）。對c26H26N206i ES_MS 計算值（m/e) 462.51，發現值 463.4 (M+H). 實例37 1-[3-(異丙基胺甲醯基_甲氧基)-苯甲醯基】-6,7-二甲氧基_異喹啉 -4-羧酸；具有三氟醋酸之化合物
將1-(3-羧基甲氧苯甲酿基）_6,7_二甲氧基-異p奎琳冰羧酸乙酉旨 (於6,7-二甲氧基-l-[3-(2-酮基-2_四氫吡咯-μ基-乙氧基 >苯甲醯 基]•異喳4 -4-叛酸（實例1)製備中之中間物）(55〇毫克，1.155毫 莫耳）與N-甲基嗎福ρ林（0.32毫升，2.9毫莫耳）在5毫升THF中 混合。將混合物在-12°C下攪拌，並添加氯甲酸異丁酯（ο」％ 毫升，‘1.19毫莫耳）。將混合物在該溫度下攪拌7分鐘，然後 添加樹脂結合之1-經基-2-硝基-4-二苯甲嗣（1·〇克，1_6毫莫耳 /克）在5毫升DMF中之懸浮液。將混合物於室溫下攪拌18小 時，然後過濾。以二氯甲烷（3x10毫升）洗滌樹脂性琥珀色固 體，接著以醚洗滌（3x10毫升）。使此物質在真空中乾燥，獲 得樹脂結合之經活化酯（L54克，相當於U47毫莫耳酿）。 92807 -137· 200426144 使上述樹脂結合之經活化酯（225毫克，〇19毫莫耳）懸浮於 3 *升二氯甲烷中。然後添加異丙胺（〇 〇35毫升，〇·4毫莫耳） ，並使混合物在氬氣流下振盪15分鐘。過濾混合物，並以 二氯甲烷（3x1毫升）洗滌濾餅。蒸發濾液至乾涸，並使殘留 物洛於含有0.5毫升1Ν氫氧化鈉溶液之！毫升甲醇中。將混 合物攪拌4小時，直到皂化作用完成為止。蒸發混合物，並 使殘留物經過逆相C18HPLC系統純化，以乙腈與水溶離。使 所要之純溶離份乾燥，獲得H3_(異丙基胺甲醯基_甲氧基）_苯 甲醯基]-6,7-二甲氧基-異喹啉羧酸；具有三氟醋酸之化合 物’為絨毛狀固體（3〇毫克）。 實例38 6,7-一甲氧基小[3-(2_酮基-2_硫代嗎福淋冬基-乙氧基)-苯甲醯基 l·異喹啉-4-幾酸；具有三氟醋酸之化合物
將樹脂結合之經活化酯（於(異丙基-胺甲醯基_甲氧基）_ 苯甲§1基]-6,7-二甲氧基-異喹啉_4_羧酸製備中之中間物；具 有三氟酷酸之化合物（實例37))(225毫克，0.19毫莫耳）與3毫 升一氯甲燒與〇·〇4毫升硫代嗎福淋（〇·4毫莫耳）合併。使混合 物在室溫下振盪15分鐘。過濾混合物，並以二氯甲烷洗滌 /慮餅。蒸發濾液至乾涸。藉由溶解在含有0.5毫升1Ν氫氧化 92807 -138- 200426144 納溶液與數滴四氫吱喃之1毫升甲醇中，使殘留物皂化。將 混合物於室溫下攪拌4小時，然後蒸發至乾涸。使殘留物經 過逆相預備HPLC純化，獲得6,7-二甲氧基小[3-(2-酮基-2-硫代 嗎福琳-4-基-乙氧基）-苯甲醯基]•異喳啉斗羧酸；具有三氟醋 酸之化合物，為絨毛狀固體（30毫克）。 實例39 6,7_二甲氧基_1·{3-[(1-苯基-乙基胺甲醯基 > 甲氧基卜苯甲醯基卜 異峻淋-4-叛酸；具有三氟酷酸之化合物 〇乂/ΟΗ
將樹脂結合之經活化酯（於1-[3-(異丙基胺甲醯基甲氧基> 苯甲醯基]-6,7-二甲氧基-異喳淋-4-羧酸製備中之中間物；具 有三氟醋酸之化合物（實例37))(225毫克，0.19毫莫耳）與3毫 升一氣甲燒及〇·〇5當升a -甲基爷胺（0.4毫莫耳）合併。使混合 物於氬氣及室溫下振盪15分鐘。過濾混合物，並以二氯甲 燒洗滌濾餅。蒸發濾液至乾涸。藉由溶解在含有0.5毫升in 氫氧化鈉溶液與數滴四氫吱喃之1毫升甲醇中，使殘留物息 化。將混合物於室溫下攪拌4小時，然後蒸發至乾酒。使殘 留物經過逆相預備HPLC純化，獲得6,7-二甲氧基苯基 -乙基胺甲酸基）-甲氧基]-苯甲酸基}-異ρ奎ρ林-4-羧酸；具有三敦 醋酸之化合物，為絨毛狀固體（30毫克）。 92807 -139- 200426144 實例40 冲’乙基甲基_胺甲醯基 >甲氧基卜苯甲醯基}_6,7-二甲氧基一異 喹啉-4-幾酸；具有三氟醋酸之化合物
將樹脂結合之經活化酯（於^[3-(異丙基胺甲醯基呷氧基> 丰甲驢基]-6,7-二甲氧基-異喳啉_4_羧酸製備中之中間物；具 有二氟醋酸之化合物（實例37))(225毫克，〇19毫莫耳）與3毫 升二氯甲烷及0.035毫升乙基甲胺（0.4毫莫耳）合併。使混合 物於氬氣及室溫下振盪15分鐘。過濾混合物，並以二氯甲 少元洗條濾餅。蒸發濾液至乾涸。藉由溶解在含有〇·5毫升1N 氫氧化鈉溶液與數滴四氫呋喃之丨毫升甲醇中，使殘留物皂 化。將混合物於室溫下攪拌4小時，然後蒸發至乾涸。使殘 留物經過逆相預備HPLC純化，獲得1_{3_[(乙基-甲基-胺甲醯 基）·甲氧基]-苯甲醯基}-6,7-二甲氧基-異喹啉_4_羧酸；具有三 氟醋酸之化合物，為絨毛狀固體（27毫克）。 實例41 6,7_二甲氧基·1_{3_[2_酮基_2_(4_苯基_六氫峨啡+基)_乙氧基】_苯 甲酿基}_異喳啉-4_羧酸；具有三氟醋酸之化合物 92807 -140- 200426144
將樹脂結合之經活化酯（於H3_(異丙基胺甲醯基_甲氧基）一 苯甲SI基]_6,7_二甲氧基-異喹啉斗羧酸製備中之中間物；具 有二敦醋酸之化合物（實例37))(225毫克，0.19毫莫耳）與3毫 升一氯甲燒及〇·〇6〇毫升N_苯基六氫吡畊（〇·388毫莫耳）合併。 使混合物於氬氣及室溫下振盪15分鐘。過濾混合物，並以 一氯甲燒洗滌濾餅。蒸發濾液至乾涸。藉由溶解在含有〇5 愛升1Ν虱氧化納溶液與數滴四氫咬喃之1毫升甲醇中，使殘 留物皂化。將混合物於室溫下攪拌4小時，然後蒸發至乾涸 。使殘留物經過逆相預備HPLC純化，獲得6,7-二甲氧基 [2-酮基-2-(4-苯基-六氫吡畊小基 > 乙氧基]_苯甲醯基卜異喹啉冬 羧酸；具有三氟醋酸之化合物，為絨毛狀固體（3〇毫克）。 實例42 6,7-二甲氧基·1-{3-[(1_苯基-乙基胺曱醯基 > 甲氧基卜苯甲醯基卜 異喹啉_4_叛酸；具有三氟醋酸之化合物 92807 -141 - 200426144
星號表示對掌性碳。 使1_(3_羧基甲氧苯甲醯基）_6,7_二甲氧基異喹啉_4_羧酸乙酯 (於6,7-一甲氧基-l-[3-(2-嗣基-2-四氫p比洛小基·乙氧基）_苯甲醢 基]-異喹啉-4-羧酸製備中之中間物（實例ι))(ι〇0毫克，〇·21毫 莫耳）溶於3毫升THF中，並使攪拌中之溶液急冷至—1(rc。然 後添加氯甲酸異丁酯（0.35毫升，0.269毫莫耳），接著添加三 乙胺（0·09毫升：0.644毫莫耳）。將溶液攪拌10分鐘，接著添 加少量THF中之（S)-l-苯基乙胺（〇·〇32毫升，〇·25毫莫耳）。5分 鐘後’將冷卻浴取出，並將混合物於環境溫度下攪拌75分 鐘。蒸發反應混合物至乾涸，並使殘留物於水（1Q毫升）與醋 酸乙酯（5毫升）之間作分液處理。以兩個5毫升液份之水洗 滌有機相，並以5毫升部份之醋酸乙酯逆萃取水性洗液。使 有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得粗製油 ，使其藉層析純化（醋酸乙酯/己烷，在梯度液中）以提供約 25¾克經純化之醯胺。使此醯胺乙酯（22毫克，〇•⑽仍毫莫耳） 溶於〇·5毫升甲醇中。㈣拌中之溶液以Ql毫们·㈣氫氧化 :溶液處理。將混合物於室溫下攪拌15小時。蒸發反應混 口物至乾涸，然後落於少量醋酸中。使粗產物藉& 8逆相HpLC 系、、先Λ化，獲知6,7-二甲氧基+㈣卜苯基-乙基胺甲酿基）_甲 92807 -142- 200426144 具有三氟醋酸之化合物， 氧基]-苯甲醯基}_異喹啉_4_羧酸 為白色泡沫物（15毫克）。 實例43 1-(3-異丁氧基·苯Ψ酿基)-6,7_二τ氧基.異料领酸； 具有三氟醋酸之化合物 92807
於Κ3偏）宇基_6,7-二甲氧基_4•乙氧羰基異如林⑽毫克， 議毫莫耳，6,7-二甲氧基_Η3伽基如氫㈣]基.乙氧基） m基]-異峻琳领酸（實例1}製備中之中間物⑷毫升 乙醇中之溶液内，添加含有18毫克鈉在3毫升乙醇中之溶液 。將溶液在室溫下擾拌約10分鐘，然後蒸發至乾涸。使殘 留物在真空中乾燥，獲得黃色固體，為紛之鋼鹽（28〇毫克） 。使此固冑⑽毫克’ 〇.34毫莫耳）溶於升無水廳中， 並添加1-漠基-2-甲基丙燒（(λ1毫升，〇92毫莫耳）。將混合物 在45°C下攪拌3G分鐘，，然後蒸發至乾涸。使殘留物溶於甲醇 與卿（1/1體積比）中，並以…氣氧化麵溶液㈣毫升）處理。 將混合物於室溫下攪拌17小時。蒸發溶劑，並使殘留物溶 万；水中。將所形成之溶液以〇 2毫升醋酸（3·4毫莫耳）處理。 以醋酸乙自旨萃取（3χ5毫升）乳白色混合物q吏有機層以硫酸 -143 - 200426144 鈉脫水乾燥，並蒸發溶劑，獲得粗製油（200毫克），使其經 過逆相HPLC純化，獲得羧酸，為褐色固體（61毫克）。使羧 酸洛於5晕升醋酸中，並以二氧化硒卩〇毫克，〇18毫莫耳） 處理。將混合物在115ac下攪拌45分鐘，然後冷卻至室溫。 經過矽藻土過濾混合物，並以醋酸洗滌。使濾液濃縮，然 後經過逆相預備HPLC純化，獲得μ(3_異丁氧基_苯甲醯基 二甲氧基-異峻啉冬羧酸；具有三氟醋酸之化合物，為黃色 固體（35毫克）。
實例44 1_(3_第二_丁氧基苯甲醯基)·6,7二甲氧基-異喹啉冰叛酸 具有三氟醋酸之化合物
於Η3-羥基）节基_6,7·二甲氧基斗乙氧羰基異喹啉(25〇毫克， 0.68毫莫耳，6,7_二甲氧基小[3_(2_酮基冬四氫吡咯小基乙氧基） -苯甲醢基]-異喹啉斗羧酸（實例1)製備中之中間物）在5毫升 乙醇中之溶液内，添加含有18毫克鈉在3毫升乙醇中之溶液 。將溶液在室溫下攪拌約10分鐘，然後蒸發至乾涸。使殘 留物在真空中乾燥，獲得黃色固體，為酚之鈉鹽（28〇毫克） 。使此固體（140毫克，0.34毫莫耳）溶於丨毫升無水DMF中， 並添加2-溴基丁烷（(U毫升，0.91毫莫耳）。將混合物於室溫 92807 -144- 200426144 下揽拌18小時，然後蒸發至乾涸。使殘留物溶於甲醇與丁 (2毫升，1/1體積比）中，並以1N氫氧化鈉溶液（1〇毫升）處理 。將混合物於1溫下攪拌17小時。蒸發溶劑，並使殘留物 溶於鹽水（20毫升）中。以0.25毫升醋酸處理所形成之溶液。 以醋酸乙醋萃取（3x5毫升）乳白色混合物。使有機層以硫酸 鈉脫水乾燥，並蒸發溶劑。經過逆相jjPLC，使所形成之殘 留物純化，獲得羧酸。使此羧酸溶於5毫升醋酸中，並以二 氧化硒（20毫克，0.18毫莫耳）處理。將混合物在115它下攪拌必 分鐘，然後冷卻.至室溫。使混合物經過矽藻土過濾，並以 醋酸洗滌。使濾液濃縮，接著經過逆相預備純化，獲 得^(3·第二-丁氧基_苯甲醯基>6,7_二甲氧基異喹啉斗羧酸； 具有三氟醋酸之化合物，為黃色固體（35毫克）。 實例45 基_2_嗣基_2_四氫料小基乙氧基)苯甲酿基丨_6 7_ 二甲氧基_異4琳领酸；具有三氟醋酸之化合物
於1-(3-經节基)-6,7-二甲氧基·4.乙氧幾基異峻仰67 $克，1〇 毫莫耳)在10毫升醋酸乙酯中之溶液内，添加二氧化硒⑽ 毫克，1.50毫莫耳），並使混合物回流15小時，直到所有起 92807 -145- 200426144 始物質均被消耗為止。使混合物經過矽膠層過濾，並以酷 酸乙酯洗滌。於溶劑蒸發後，獲得固體，為1_(3_羥苯甲醯基>6,7_ 一甲氧基-4-乙氧羰基異p奎淋（370毫克）。使此固體（325毫克， 0.85晕莫耳）溶於3毫升DMF中，並以碳酸奸（300毫克，2 17毫 莫耳），接著以2_溴基異丁酸第三-丁酯（210毫克，〇·94毫莫耳） 處理攪拌中之溶液。將所形成之混合物加熱（5(rc，在油浴 中），並攪拌25小時。質譜與TLC顯示部份轉化成所要之產 物，並添加另外之碳酸鉀（33〇毫克，217毫莫耳）與異丁酸酯 (21〇笔克，0.94晕·莫耳）。將混合物加熱，並再攪拌乃小時。 蒸發反應混合物，並將殘留物以醋酸乙酯（5〇毫升）與鹽水（25 笔升）進行分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 並蒸發，而得油，將其藉矽膠層析純化，使用醋酸乙酯與 己烷 < 梯度液混合物，產生248毫克異丁酸酯，為黃色油。 使上述黃色油溶於3毫升二氯甲烷中，並以丨毫升三氟醋 酸處理。將混合物在室溫下攪拌i小時。蒸發溶液，並錢 :物溶於二氯甲烷中。將所形成之溶液以氣態氯化氫處理3 分鐘。於溶劑蒸發後，以***研製殘留物，並過濾固體， 獲得約250毫克易潮解固體，為i仰m錢）乙氧基]苯 甲醯基-6,7-二甲氧基斗乙氧羰基異喹啉。Η-ΝΜΚ指出含有乙 酸作為溶劑合物之純產物。 使上述叛酸（115毫克，0.228毫莫耳）溶於無水丁册(3毫升） 中’並添加ΗΧ)微升三乙胺（0.717毫莫耳）。將混合物在腕 下攪拌’並添加氯甲酸異丁醋（37微升，〇.285毫莫耳）。將溶 液攪拌ίο分鐘’然後添加四氫吡咯(22微升，〇·263毫莫耳）。 92807 -146- 200426144 將混合物在該溫度下攪掉10分鐘，並取出冷卻浴。將混合 物在室溫下攪拌66小時。蒸發反應混合物至乾涸，並以醋 酸乙酯（5毫升）與飽和碳酸氫鈉溶液使殘留物進行分液處理 。將有機相依次以鹽水（5毫升），含有數滴醋酸之水，且最 後以鹽水洗滌。以一份（3毫升）醋酸乙酯再一次萃取各水相 。以硫紅鈉脫水乾燥後’過滤並蒸發溶劑。使粗製混合物 藉逆相預備HPLC純化，以提供所要之醯胺，為橘色油（4〇毫 克），以及所回收之起始物質羧酸（45毫克）。 將上述醯胺（40毫克’ 0.063毫莫耳）與甲醇（丨毫升）及〇.2毫升 1·〇 N氫氧化鈉之混合物，一起在室溫下揽拌17小時。蒸發 混合物’並使殘留物首先溶於醋酸中，然後藉逆相預備HpLC 純化，以提供l-[3-(l，l-二甲基_2_酮基-2-四氫吡咯-1·基-乙氧基）_ 苯甲醯基]-6,7-二甲氧基-異喳啉-4-羧酸；具有三氟醋酸之化 合物，為無色泡沫物（25毫克）。 實例46 1_[3_(1_異丙基胺甲醯基小甲基·乙氧基)苯甲醯基】-6,7_二甲氧 基-異〃奎淋_4_叛酸；具有三氟醋酸之化合物
於1-[3-(2-甲基_2_羧基）乙氧基]苯甲醯基_6,7-二甲氧基冰乙氧 92807 -147- 200426144 羧基異4：琳鹽酸鹽⑴5毫克，〇·228毫莫耳，甲基冬 嗣基_2_四氫P比咯+基-乙氧基）_苯甲醯基]-6,7-二甲氧基-異喹啉 -4-叛酸製備中之中間物；具有三氟醋酸之化合物（實例45)) 在3¾升無水THF中之溶液内，添加Et3N(i〇〇微升，〇·7ΐ7毫莫 耳）’並使混合物急冷至_1〇°c。然後添加氯甲酸異丁酯（37微 升，〇_285毫莫耳），並將混合物攪拌10分鐘。添加異丙胺（23 微升，0.27耄莫耳），並將溶液於室溫下攪拌的小時。於真 空中移除溶劑，並以二氯甲烷(2〇毫升)與飽和碳酸氫鈉水溶 液使其餘部份進行分液處理。將有機相以鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發，而產生透明橘色油。約12〇 毫克）。使此油物質溶於甲醇（1·5毫升）中，並以〇5毫升i〇n 氫氧化鈉水溶液處理。將混合物於室溫下檀拌3小時，於冷 束庫中儲存16小時，並於真空中移除溶劑。使殘留物溶於 ㈣中’並藉㈣聽純化’而產生粉紅色固體，為i御· 異丙基胺甲醯基+甲基-乙氧基）_苯甲醯基]_6,7_二 琳-4-羧酸；具有三氟醋酸之化合物（Η毫克）。 八 實例47 1-[3-(1-異丙基胺甲酿基·卜甲基·乙氧基苯甲酿基】♦二甲氧 基-異喹啉-4-叛酸；具有三氟醋酸之化合物 92807
-148- 200426144 將α-胺基甲基_3,4_二甲氧基苯-醋酸乙酯鹽酸鹽（η·9克，41 2 毫莫耳）與3-缔丙氧基苯基醋酸（8.3克，43.2毫莫耳）、二異丙 基乙胺（25毫升，143毫莫耳）及六氟磷酸〇-苯并***+基_ 1^,1^,1^,1^-四甲基錄（17.2克，45.3愛莫耳）在〇^〇7(250毫升）中混 合。將混合物於室溫下揽摔16小時。於真空中移除溶劑， 並以二氯甲烷（250毫升）與1N鹽酸（150毫升），使殘留物進行 分液處理。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相。以另一部 份之二氯甲烷萃取水相。將合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥 ，過濾，蒸發至乾涸，並使殘留物藉矽膠層析純化（2 : 1醋 酸乙酯·己燒）’獲得醯胺，為淡黃色油（16·〇克）。 使上述醯胺（15.5克，36.25毫莫耳）溶於15〇毫升二氯甲燒中 ’並以13克PCI5 (62.4毫莫耳）處理同時攪拌。在CaS〇4乾燥管 下，持續攪拌17小時。蒸發溶劑，並將殘留物以250毫升二 氯甲燒與200毫升飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液處理。以鹽 水洗務有機相。以另一部份之二氯甲烷萃取各水相。將有 機相合併，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發，獲得閉環 物質二氫異峻淋，為橘色油（15克）。 將上述二氫異喹啉與1.8克元素硫（56毫莫耳）合併，並將攪 拌中之混合物於155°C下，在油浴中加熱一小時，於此段時 間内混合物變成暗色濃稠糊狀物。使混合物冷卻至5〇t，並 與150毫升乙醇一起攪拌。藉由經過矽藻土層過濾，移除少 量更色 >儿澱物。於真空中移除溶劑，並使殘留物經過矽膠 層析純化（醋酸乙酯與己烷之梯度液混合物），產生μ(3_烯丙 氧基卞基）-6,7_二甲氧基·4-乙氧羰基異喹啉（41克），以及丨_(3_ 92807 -149- 200426144 婦丙氧基苯甲酿基)一6,7二甲氧基I乙氧羰基異。奎淋⑽毫幻。 將上述1-苯甲醯基異喹啉（150毫克，〇·34毫莫耳）與5毫升甲 醇、2¾升THF及1.0毫升1·0Μ氫氧化鋼溶液合併。將混合物 在1：溫下攪拌2小時，然後在4rc下攪拌2小時。使反應混合 物蒸發至乾涸，接著溶於少量甲醇中，並藉逆相預備111>1^ 純化。使已純化之溶離份凍乾，獲得H3_(1_異丙基胺甲酿基_ 1·甲基-乙氧基）·苯甲醯基]_6,7_二甲氧基·異喹啉斗羧酸；具有 二氟醋酸之化合物，為黃褐色固體（25毫克）。 實例48 1-(3-丁氧基-苯甲醯基)-6,7-二甲氧基_異喹啉_4•幾酸 n on
使3-苯基醋酸在含有氣態氯化氫之甲醇中回流。在含有碳 酸鉀之DMF中，以溴化正·丁烷，使所形成之甲酯烷基化。 最後，使此甲酯在回流之乙醇中，以1〇N氫氧化鈉溶液皂 化，以提供3_丁氧基苯基醋酸。 將上述3-丁氧基苯基醋酸(44〇毫克，211毫莫耳）與在3〇毫 升DMF中之α-胺基甲基_3,4-二甲氧基苯_醋酸乙酯鹽酸鹽（580 耄克’ 2.0毫莫耳）一起混合。然後，添加HBTU (837毫克，2.2 毫莫耳）與二異丙基乙胺（1·22毫升，7〇毫莫耳）。將混合物 於立溫下授拌16小時。於真空中移除溶劑，並以醋酸乙酯（5〇 92807 -150- 200426144 毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶液（35毫升）使殘留物進行分液處 理。將醋酸乙酯以鹽水洗滌，接著以35毫升〇·5 M鹽酸，並 再以鹽水洗滌。將有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥，過滤 ，並蒸發，獲得約1克粗產物，使其藉矽膠層析純化，以醋 酸乙酯與己烷之梯度液混合物溶離，產生醯胺，為淡咅色 液體（860毫克）。 將上述醯胺（860毫克，1.94毫莫耳）與700毫克五氯化磷（3·36 晕莫耳）在50毫升二氯甲烷中合併，並將混合物於CaS〇4乾燥 管下攪拌17小時·。蒸發溶液，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 毫升）與二氯甲烷（75毫升），使殘留物進行分液處理。使萃 液自硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得琥珀色油，為 一氣異邊p林（825愛克）。 將二氳異峻淋（825毫克，2毫莫耳）與100毫克硫(3_ι毫莫耳） 合併，並將混合物加熱，並於155°C下，在油浴中攪拌45分 叙。使糊狀物冷卻，並與3毫升乙醇一起攪拌，且經過石夕藻 土過濾。蒸發濾液至乾涸，獲得暗色油（800毫克）。 使此油溶於25毫升醋酸中，以260毫克（2.34毫莫耳）二氧化 石西處理，將混合物加熱（122。〇油浴），並攪拌45分鐘。使混合 物蒸發至乾涸，並以飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲燒，使 殘留物進行分液處理。以硫酸鈉使有機相脫水乾燥，過遽 ’並蒸發，而得900毫克暗色油，使其於矽膠上純化，以醋 酸乙酯與己烷之梯度液混合物溶離。富含所要物質之溶離 份之一係沉澱205毫克黃色結晶。蒸發含有所要物質之其他 >容離份，產生另一份260毫克1-(3-丁氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧 92807 -151 - 200426144 基·4_乙氧羰基異喹啉。 使上述中間㈣分丁氧I苯甲酿基⑽二甲氧基冰乙氧幾 f -異喹啉（390毫克，〇·89毫莫耳）溶於乙醇（1〇毫升）、thf(5 毛升）及4N氫氧化鈉（1耄升）之溶液中。使混合物回流，直 到所有起始物質均被消耗為止。蒸發溶劑，並添加25毫升 水。以***（2x10毫升）洗滌溶液。藉由添加4毫升l 〇N鹽酸 中和水相。以兩個25毫升液份之醋酸乙酯萃取乳白色混合 物。以鹽水洗滌有機層。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，並蒸發，.而得350毫克黃色固體，將其在25毫升*** 中攪拌。過濾固體，並以冷***洗滌，以產生31()毫克羧酸 ’為質色固體1_(3_丁氧基_苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異邊p林冰叛 酸。 實例49 1_(3_吱喃-2_基苯甲酿基)·6,7_二甲氧基異峻4 _4_幾睃； 具有三氟醋酸之化合物
cy〇H
\〇 於1-(3-溴基苄基）-6,7·二甲氧基-4-羧酸乙酯（200毫克，0.46毫 莫耳，6,7-二甲氧基-H3-(3-酮基-3-四氫吡咯小基-丙烯基）-苯甲 醯基]-異喹淋_4_羧酸（實例35)製備中之中間物）在5毫升醋酸 中之混合物内，添加二氧化硒（65毫克’ 0·585毫莫耳）。將攪 92807 -152- 200426144 拌中之混合物在120 C下，於油浴中加熱45分鐘，此時TLC (1 · 1 EtOAc /己烷）指出完全轉化成稍微較不極性產物。使粗 製混合物經過矽藻土過濾，以少量醋酸洗滌，並蒸發濾液 土乾/固。使殘留物以二氯甲燒（2〇毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶 液（10晕升）進行分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，蒸發，並使殘留物藉矽膠層析純化（Et〇Ac/己烷），產生 1- (3-溴基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基斗羧酸乙酯，為黃色結晶（125 毫克，61%)。 將中間物1-(3-溴基苯甲醯基）-6,7_二甲氧基斗羧酸乙酯（17〇毫 克，0.38毫莫耳）與肆三苯膦鈀（48毫克，〇〇415毫莫耳）合併 在10毫升DMF中，並將混合物於室溫下，在氬氣下攪拌15 分4里。然後添加2-呋喃二羥基硼烷（75毫克，〇·67毫莫耳）與 碳酸鉀（200耄克，1.447毫莫耳），並將反應混合物於油浴（12〇 c)中加熱，並激烈攪拌17小時。由於TLC分析顯示緩慢反 應成為杈極性產物，故將另外之2_呋喃二羥基硼烷（25毫克 0.0216毫莫耳）、ρ_試劑及碳酸_ (1〇〇毫克，〇·72毫莫耳） 添加至反應混合物，並重新開始加熱，歷經42小時。停止 加熱，並將混合物於環境溫度下再攪拌72小時。在減壓下 蒸發反應混合物，並使殘留物以飽和氯化銨水溶液（25毫升） 與二氯甲烷（25毫升）進行分液處理。依次以飽和碳酸氫鈉水 溶液（20毫升）與鹽水（2〇毫升）洗滌有機相。使有機萃液以硫 fe:鋼脫水乾燥’過滤’在真2中蒸發，並使粗產物於碎膠 上層析（***/己烷），以提供含有起始物質溴化物與所要 2- 吱喃衍生物之約37毫克混合物。將此混合物合併在具有〇.4 92807 200426144 笔升1·0Ν氫氧化鈉溶液之！毫升乙醇中。使混合物回流，直 J 化作用元成為止。將已冷卻之水溶液以水稀釋，並以 乙酸（3愛升）萃取兩次。藉由添加〇·4毫升1〇 M鹽酸，使水層 中和。將乳白色混合物以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾 燥蒸發’並藉逆相預備HPLC純化，以提供1-(3-吱喃-2-基_ 苯甲酿基）·6,7-二甲氧基·異喹啉斗羧酸；具有三氟醋酸之化 合物’為褐色半固體（25毫克，56% )。 實例50 6,7_二甲氧基-1-(3-遠吩-3·基-苯甲醯基)-異喹啉冰羧酸； 具有三氟醋酸之化合物
〇 將1-(3_溴基苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-4-羧酸乙酯（實例49製備 中之中間物）(170毫克，0.38毫莫耳）與肆三苯膦鈀（48毫克， 0.0415毫莫耳）合併在1〇毫升DMF中，並將混合物於室溫及氬 氣下攪拌15分鐘。然後添加2-噻吩二羥基硼烷（86毫克，〇 67 笔莫耳）與碳酸鉀（2〇〇毫克，ι·45毫莫耳），並將反應混合物 於120°C油浴中加熱，且激烈攪拌17小時。添加另一份厶嘍吩 二羥基硼烷(45毫克，0.35毫莫耳）、肆三苯膦鈀（25毫克，〇〇22 毫莫耳）及碳酸鉀（100毫克，0.725毫莫耳）。在i2(rc下之攪拌 係持續42小時。在真空中，於50。(：下，使反應混合物蒸發至 92807 -154- 200426144 乾酒接奢以飽和碳酸氫納水溶液（50毫升）與二氯甲燒（loo 笔升）進行分液處理。以無水硫酸鈉使有機相脫水乾燥，過 濾’蒸發至乾涸，並使殘留物於矽膠上藉層析純化（***/ 己心）’以提供p塞吩衍生物，為黃色粉末（68毫克，44% )。 使上述粉末（65毫克，0.145毫莫耳）溶於2毫升乙醇中，並 .加0.6晕升in氲氧化鈉溶液。使混合物回流，允許揮發性 落劑煮沸脫離。以小增量添加水，歷經3〇分鐘。藉TLC (CHC^/MeOH/I^O/HOAc)之分析指出完全轉變成產物之粗製混 合物，將其藉逆相預備HPLC純化，以提供6,7·二甲氧基小(3-噻吩-3-基·苯甲醯基）_異喹啉斗羧酸；具有三氟醋酸之化合物 ’為淡黃色粉末（20.1毫克）。 實例51 2·[1_(3_異丙氧基-苯甲醯基)_6,7·二甲氧基·異喹淋冬基甲基卜 [I，2,4】噚二唑啶-3,5_二酮；具有三氟醋酸之化合物
將1-(3-異丙氧基芊基）-6,7-二甲氧基異喹啉-4-甲醇（368毫克， 1·〇毫莫耳，實例11製備中之中間物）與（N-第三-丁氧羰基氧 基）胺基甲酸第三·丁酯（280毫克，1.2毫莫耳）與三苯膦（315毫 克，1·2毫莫耳）在10毫升THF中合併。使攪拌中之溶液於氬 氣下急冷至-20 C ’並藉注射器逐滴添加2毫升THF中之偶氮 92807 -155- 200426144 二羧酸二乙酯（0·19毫升，L2毫莫耳）。將混合物在_2〇t下攪 拌5分鐘，然後在_51下攪拌6〇分鐘。使混合物蒸發至乾涸 ，並將殘留物以醋酸乙酯（50毫升）與水（25毫升）進行分液處 理。首先以硫酸鈉使有機相脫水乾燥，然後過濾，並蒸發 。使殘留物藉矽膠層析純化，使用己烷與醋酸乙酯之梯度 液混合物，獲得胺基甲酸酯，為無色油（460毫克）。 將上述胺基甲酸酯（46〇毫克，0.79毫莫耳）與由2毫升二氯 甲烷與2耄升三氟醋酸所組成之溶液合併，並將溶液在室溫 下攪拌6小時。蒸乾後，將殘留物以二氯甲烷（25毫升）與… 氫氧化鈉（20毫升）進行分液處理。以硫酸鈉使有機相脫水乾 燥。過濾混合物，並蒸發溶劑，以產生羥基胺衍生物，為 淡黃色油（295毫克）。 使上述羥基胺衍生物（290毫克，〇·758毫莫耳）溶於5毫升無 水THF中，並急冷同時攪拌至〇。〇。然後，逐滴添加丨毫升 中之異氰酸N-氯羰基酯（0_063毫升，〇837毫莫耳），並將溶液 在〇 C下攪拌30分鐘。以飽和氯化銨溶液（1〇毫升）使混合物 淬滅，然後以二氯甲烷萃取（2以5毫升）。使有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，並蒸發溶劑，以產生嘮二唑啶二酮，為白色固 體（350 ·毫克）。 使上述白色固體（120毫克，〇·264毫莫耳）溶於5毫升醋酸乙 酉旨中’以36毫克二氧化石西（〇.324毫莫耳）處理，並加熱至回流 歷經60分鐘。吏反應混合物冷备ρ，並通過助滤齊】蒸發至 乾涸，使殘留物溶於甲醇中，並使其接受逆相Ηρι^化， 而得標題化合物，為白色粉末（35毫克）。 92807 200426144 實例52 3 異丙H苯甲酿基)♦二甲氧基如奎淋_冬基甲基卜 遠峻淀·2,4-二_ ;具有三氟醋酸之化合物
FF〜。 使吩異丙氧基爷基）_6,7二甲氧基異喹啉_4_甲醇（3·55克， 9 66毫莫耳，貫例11製備中之中間物）溶於50毫升二氯甲烷 中’並急冷至〇 C，同時攪拌。然後，添加三乙胺（1.5毫升， 1〇·7笔莫耳），接著是氯化甲烷磺醯（0.825毫升，ΐ〇·6毫莫耳） 。將混合物在οι下攪拌20分鐘。然後，添加氯化鋰（1克，235 笔莫耳）。將冷卻浴取出，並持續攪拌17小時。將反應混合 物以鹽水（50毫升）與100毫升另外之二氣甲烷進行分液處理 。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發，以提供氯 化物衍生物，為米黃色半固體（3.6克）。 使上述氯化物（385毫克，1毫莫耳）溶於THF 毫升）中，並 添加80毫克氫化鈉（60%油分散液，2毫莫耳）。在$分鐘内， 自溶液析出白色固體，藉由分次添加DMF (5毫升）使其溶解 。將混合物在5(TC下溫熱並攪拌2小時。使橘紅色溶液冷卻 至室溫，並添加3毫升THF中之120毫克（1.02毫莫耳）24_噻唑 啶-二酮，且將混合物於室溫下攪拌66小時。蒸發溶劑，並 將殘留物以二氯甲烷（2 5毫升）與飽和氯化銨水溶液進行八液 處理。將有機相以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水菸 J死糸。蒸發 92807 -157- 200426144 溶劑，獲得橘色油（460毫克），其係以本身使用於下一反應。 使上述粗製化合物（455毫克，0.97毫莫耳）溶於醋酸乙酯（10 毫升）中，並於回流下加熱，且於Se02 (1.08毫莫耳）存在下擾 拌1小時。使混合物冷卻，通過助濾劑之填充柱。蒸發濾液 ，並使殘留物溶於約10毫升甲醇中。將一半之此甲醇溶液 施加至逆相預備HPLC供純化，而得標題化合物（25毫克）， 為米黃色粉末。 實例53
(2-氟基_5_異丙氧基·苯基)-[4_(2-幾基·乙基)-6,7_二甲氧基·異喹啉 -1-基】-甲酮 92807
於1-(2-氟基-5·異丙氧基）；基_6,7_二甲氧基異喳啉_4•醋酸甲 酯（200毫克，0.467毫莫耳，實例31製備中之中間物）在5毫升 無水THF中之溶液内，於氬氣下添加THF中之〇 5毫升1〇 M氫 化鋰鋁溶液，同時攪拌。在室溫下攪拌15分鐘後，使混合 物冷卻至5 C，並以5毫升飽和氯化銨溶液處理。將流體自濃 稠白色沉澱物中傾析。將液層以25毫升醋酸乙酯稀釋，並 以20毫升10%酒石酸鈉鉀水溶液，接著以鹽水洗滌。使有機 -158- 200426144 層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得醇，為淡黃色 油（丨95毫克）。 使上述粗製化合物（195毫克）溶於5毫升醋酸乙酯中，將攪 拌中之落液在油浴中加熱至78°C，並添加90毫克二氧化硒（90 見克，0.81耄莫耳），並使混合物回流分鐘。使混合物冷 卻’並施加至矽膠管柱，以醋酸乙酯與己烷之梯度液混合 物落離，蒸發適當溶離份，以提供標題化合物，為非晶質 固體（45毫克）。收集較不純溶離份，獲得另外9〇毫克粗製產 物’將其保留供進一步純化。 實例54 2·[Η2•氟基_5_異丙氧基-苯甲醯基)-6,7-二甲氧基·異喹啉冰基】_ 4_甲基-戊酸；具有三氟醋酸之化合物
將元·素鈉（15毫克，0.65毫莫耳）添加至5毫升甲醇中，並一 起攪拌。將如此製成之甲醇鈉溶液添加至丨_(2_氟基彳異丙氧 基）爷基_6,7_二甲氧基異喳啉斗醋酸甲酯（188毫克，〇.44毫莫 耳，實例31製備中之中間物）在5毫升甲醇中之溶液内。將 混合物於室溫下攪拌10分鐘，並蒸發溶劑。使殘留物溶於5 毛升DMF中，並將所开》成之櫻桃紅色溶液冷卻至yc。然後 92807 -159- 200426144 掉甲基丙燒_。毫升)，並將混合物找下擾 ，接：：/在室溫下攪拌16小時。使混合物蒸發至乾酒 酸,Γ:乙酯與飽_水溶液進行分液處理。以硫 U内使醋故乙自旨萃液脫水乾燥，過滤，並蒸發 使粗製混合物藉矽膠層析純化’以醋酸乙酯與己烷：梯 視混合物溶離，獲得33毫克所要之烷基化物 ： 克起始物質。 以及50¾ 使上述燒基化酯（30毫克，0.62毫莫耳）溶於i毫升醋酸乙酿 中，以12毫克二氧化磁(0.108毫莫耳)處理，並於回流下加教 分鐘。使反應混合物冷卻，經财藻土層過渡，炊後笑 發。使殘留物藉矽膠層析純化，以1Λ醋酸乙騎與己烷溶離 ，以提供30毫克嗣。 ” 使上述酮（30毫克，〇·6毫莫耳）溶於2毫升甲醇中。使混人 物升溫至回流，並添加！毫升1Ν氫氧化鈉溶液。回流15:二 後，蒸發溶劑，並使殘留物溶於水（1毫升）中。以i 〇毫升爪 鹽酸酸化混合物。以醋酸乙酯萃取乳白色混合物。將有機 萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過滤，並蒸發。使 殘留物藉逆相預備HPLC純化，獲得23毫克標題化合物。 實例55 1-(2,6-二氟_3_曱氧基-苯甲醯基>6,7_二甲氧基_異喹啉斗羧酸； 具有三氟醋酸之化合物 -160- 92807 200426144
〇
使13克（100毫莫耳）2,4-二氟酚溶於loo毫升丙酮中，並以 Κ2〇>3(55克，400毫莫耳），接著以碘甲烷（25毫升，4〇〇毫莫 耳）處理，且將混合物於室溫下攪拌約66小時。將混合物於 真空中帶至幾乎至乾涸，並使殘留物溶於二氯甲燒（15〇毫升） 中，且以鹽水（100耄升）洗務。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥 ’過濾’並在真空中蒸發，而產生6·1克二氟甲苯醚，為無 色液體。使用實例56製備中所述之相同程序，使此化合物 轉化成2,6-二氟-3-曱氧苯基醋酸。 將α-胺基甲基-3,4-二甲氧基苯-酷酸乙酯鹽酸鹽（實例3〇製 備中之中間物）(1.25克，4.33毫莫耳）、2,6_二氟_3_甲氧苯基醋 酸（0.8克，3.95毫莫耳）、1.8克（4.745毫莫耳）HBTU及2.3毫升（13.2 愛莫耳）二異丙基乙胺合併於25毫升DMF中，並將溶液於室 溫下攪拌17小時。使所形成之混合物於氬氣下溫熱至5〇ι， 歷經24小時。使混合物蒸發至乾涸，並使殘留物以醋酸乙 酉旨（100愛升）與1NHC1 (50毫升）進行分液處理。將醋酸乙酯溶 液以5% K：2C〇3 (水溶液），然後以鹽水（5〇毫升）洗滌。將各水 溶液以50毫升醋酸乙酯萃取。將有機層合併，脫水乾燥 (Na2S〇4)，過濾，並使殘留物藉矽膠層析純化，使用醋酸乙 92807 -161 - 200426144 酯與己烷之梯度液混合物，獲得醯胺，為白色固體（110克）。 將上述醯胺（1_〇5克，2·4毫莫耳）與在50毫升CH2C12中之五 氯化磷（0.8克’ 3.84毫莫耳）合併，並將混合物於室溫下，在 硫酸鈣乾燥管下攪拌36小時。蒸發反應混合物至乾涸，然 後溶於100毫升二氯甲烷中，並以兩份50毫升飽和（水溶液） 石反fei氫鈉溶液’接著以鹽水洗務。使有機溶液以硫酸鈉脫 水乾燥，過滤，並蒸發，而得1·05克二氫異喹啉，為琥珀色 油。 將上述二氫異4淋（1.05克，2.4毫莫耳）與在1〇毫升二氯甲 烷中之硫（120毫克，3.74毫莫耳）合併，並使溶劑溫和地蒸發 ，以產生均勻糊狀物，將其在155。(：下之油浴中加熱，並磁 性揽拌1小時又15分鐘。使混合物冷卻，於25毫升乙醇中攪 拌’並藉由矽藻土過濾。蒸發濾液至乾涸，並使殘留物藉 矽膠層析（醋酸乙酯/己烷溶離）純化，而產生33()毫克異峻 啉，為白色固體。 使上文異喹啉（320毫克，〇·766毫莫耳）溶於1〇毫升醋酸乙 酯中，並以240毫克（2.16毫莫耳）Se〇2處理，且將混合物於回 流下加熱3小時。使混合物蒸發至乾涸，然後自***與己烷 結晶，以產生酮（295毫克），為黃色固體。使此黃色固體（29〇 毫克，0.067毫莫耳）溶於EtOH(10毫升）中，並將溶液加熱至 回流。接著添加0.2毫升lONNaOH，並將混合物於1〇(rc油浴 中加熱。使乙醇慢慢煮沸脫離，並添加水。持續加熱加分 鐘，使混合物冷卻，過濾，並蒸發以脫除殘留乙醇。將混 合物以25毫升水稀釋，並以***萃取以脫消中性雜質。將 92807 -162- 200426144 水命液藉由添加〇1 NHC1調整至阳41。將所形成之固體過滤 ，並以水洗滌。使固體溶於少量THF中，並藉逆相預備HpLC 、、先化而知標題化合物，為黃色固體。 實例56 1-(2,6_一氟I異丙氧基-苯甲醯基)-6,7-二甲氧基-異喹啉_4-叛酸 ;具有三氟醋酸之化合物
使18.5克（141毫莫耳）2,4-二氟酚溶於15〇毫升丙酮中，並添 加奴酸鉀（0.56莫耳），且攪拌，然後是42毫升（〇·42莫耳）2_碘 化丙烷，並使混合物於機械攪拌下回流2〇小時。使反應混 合物冷卻，經過助濾器過濾，並蒸發濾液（於35。(：下）。使殘 留物以250耄升二氯甲烷與100毫升INNaOH進行分液處理； 以鹽水洗滌有機相。將各水溶液以一部份二氯甲烷萃取。 將有機萃液合併，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發，而 得22克淡黃色油。 使22克（140晕莫耳）丨，3-二氟冰異丙氧基苯溶於175毫升剛蒸 餾之THF中，並使攪拌中之混合物於氬氣下急冷至_78χ：。於 氬氣壓力下，藉由套管慢慢添加（歷經2〇分鐘）環己烷（215毫 莫耳）中之165毫升UM第二_丁基鋰溶液。當添加完成時， 將混合物於-75°C下攪拌1〇分鐘。將DMF (19毫升；245毫莫耳） 92807 -163· 200426144 與THF (25毫升）之溶液全部立即添加至攪拌中之混合物内。 溫度上升至-40°C，接著平息。然後，將混合物於〇°C下攪拌40 分鐘。混合物為200毫升己烷，並與200毫升飽和氯化銨水溶 液一起攪拌。分離液相；將有機相以鹽水洗滌；將水相以2〇〇 毫升***進一步萃取。將有機溶液合併，脫水乾燥（硫酸鎂） ’過濾，並蒸發，而得24克粗製醛，將其藉矽膠層析純化 ’以醋酸乙酯與己烷之梯度液混合物溶離。此方法產生146 克純化路·’為淡綠色油。 使16.3克（81.42毫莫耳）醛溶於無水THF中，並以3·1克氫化 鐘铭（81.79毫莫耳），於氬氣下，以十個大約相等之部份，於 20分鐘内慢慢地處理，同時攪拌。使反應混合物之溫度達 到〜45°C。在最後添加之10分鐘内，使混合物冷卻至〇〇c，並 逐滴且小心地以1〇〇毫升仰4(：1處理。將所形成之濃稠灰色 固體混合物經過矽藻土過濾，並以少部份THF，然後分次使 用300毫升己烷洗滌。將所形成之有機溶液與2〇〇毫升飽和酒 石酸鈉钾水溶液一起攪拌。分離液相，並將水相以一部份 ***萃取。依次以1〇〇毫升鹽水洗滌有機相。將萃液合併， 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，提供17克苄醇，為無色 液體/ 使17克（81¾莫耳）苄醇伴隨著三乙胺（13毫升·· 93·3毫莫耳） ，溶於二氯甲烷（350毫升）中。於室溫及氬氣下，以逐滴方 式添加氯化甲烷磺醯（7J毫升·· 91·77毫莫耳），並攪拌。將 混合物攪拌10分鐘，然後添加（1〇克·· 235毫莫耳），並將混 合物攪拌18小時。為驅動反應至完成，使混合物於回流冷 92807 200426144 凝管下’在40°C油浴中溫熱5小時。使混合物冷卻，並以2〇〇 愛升1NHC1，然後是100毫升0·5 MNaOH，接著是鹽水洗滌。 將各水相以100毫升二氯甲烷萃取。使萃液脫水乾燥@七8〇4) ’過滤’並蒸發，而得氯化物（19克：稍高於理論值），為淡 綠色油。 使〜19克（〜81毫莫耳）氯化物溶於2〇毫升溫熱DMS〇中，並 添加至氰化鈉（〇·4〇8莫耳）之攪拌中溶液内，其已在95°c下被 溶解於200毫升DMSO中。將混合物於95°C下加熱1小時，然 後冷卻’並以水稀釋至約800毫升，且以三份2⑻毫升***萃 取；將各有機相依次以15〇毫升水洗滌。合併有機層，並使 紫色溶液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，產生17.5克腈 ’為淡紅色油。 使17.5克（81愛莫耳）落於200毫升乙醇中，並使擾摔中之混 合物升溫至回流。以緩慢氣流添加1〇NNaOH(50毫升）。將反 應混合物於102°C下加熱，使醇煮沸脫離，並慢慢以水取代 醇。90分鐘後，使混合物冷卻，並進一步蒸發，以取代最 後微量醇。將乳白色含水混合物以兩份5〇毫升***萃取， 並將其拋棄。將含水混合物以100毫升6N HC1與25克NaCl處 理，並以三份100毫升醋酸乙酯萃取。將有機相以鹽水洗滌 。合併萃液，以MgS04脫水乾燥，與炭一起攪拌，過濾，並 蒸發至乾涸。使殘留物溶於75毫升溫熱己烷中，並使其結 晶。將混合物過濾，獲得16.05克苯基醋酸，為米黃色結晶。 將胺鹽酸鹽（3_18克：11.0毫莫耳）、苯基醋酸（2.3克：1〇毫 莫耳）、HBTU (4.55克：11.99毫莫耳）合併於75毫升DMF中， 92807 -165- 200426144 並以二異丙基乙胺（5·8毫升：33 3毫莫耳）處理。使攪拌中之 混合物㈣。C下溫熱4.5小時。於真空中移除溶劑。使殘留物 溶於二氯甲烷中，並藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯與己烷 之梯度液混合物溶離，產生4.2克醯胺，為無色油。 使4.2克（〜9毫莫耳）醯胺溶於100毫升CH2Cl2中，並將混合物 於罜溫下攪拌18小時。使混合物蒸發成油，將其以CH2cl2(1〇〇 毫升）與50笔升NaHC〇3溶液（飽和）進行分液處理。使有機相 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得〜4·2克胺，為油狀 物0 將4.2克（9耄莫耳）胺伴隨著450毫克（14毫莫耳）硫合併於1〇 耄升二氯甲烷中，並使混合物溫和地蒸發，以產生平滑糊 狀物，將其加熱，並於155Ϊ下攪拌90分鐘。使混合物冷卻 ，並與乙醇（25毫升）一起攪拌，藉由矽藻土過濾，使濾液蒸 發至乾涸，並施加至矽膠管柱。將管柱以醋酸乙酯與己烷 之梯度液混合物溶離，產生2.1克異喹啉。 使200愛克（0.45愛莫耳）異p奎p林落於4毫升醋酸乙酉旨中，以 Se〇2(150毫克：1.35毫莫耳）處理，並於8(rC下加熱，同時攪 拌2小時。添加另外之Se〇2(150毫克：1.35毫莫耳），並持續 加熱2小時。使混合物冷卻，經過矽藻土過濾，並蒸發濾液 ，獲得215毫克酮，為暗色半固體。 使215毫克（0.45毫莫耳）酯溶於2毫升乙醇中；添加2毫升 THF。添加2.0毫升INNaOH於攪拌中之混合物内，並將混合 物於室溫下攪拌17小時。使混合物蒸發至乾涸，添加2毫升 水’並以***萃取’以脫除微量中性雜質。以2·〇毫升1〇 n HC1 92807 -166- 200426144 使水相中和。使所形成之沉澱物溶於溫熱Me0H中，並施加 至Ci s層析中，以水：0.1% TFA及乙腈之梯度液混合物溶離 。第二次層析提供7毫克純羧酸，標題化合物。 實例57 二甲氧基-4-(1Η-四吐-5-基甲基)-異p奎琳-l_基卜(2-氟基_5-甲氧 基·苯基)-甲酮
使1.6克（4.3毫莫耳）4_幾甲基-1-(2-氟基_5_甲氧基-宇基二 甲氧基-異喹啉（實例27製備中之中間物）溶於二氯甲烷（5〇毫 升）中，並添加三乙胺（〇·75毫升：5·38毫莫耳），且攪拌，然 後逐滴添加氯化甲烷磺醯（〇·39毫升：5 〇4毫莫耳）。3〇分鐘 後，將攪拌中之混合物以氯化鋰（11〇毫克：2·59毫莫耳）處理 _ ’並持續攪拌3小時。將混合物以另外1〇〇毫克氯化鋰（2 35毫 莫耳）處理，並持續攪拌17小時。將反應混合物以5〇毫升二 氯甲烷稀釋，並以三份5〇毫升鹽水洗滌。將有機萃液合併 ，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發濾液，提供氯化物 ，為〜1.6克淡褐色固體。 使丨·6克（4·3毫莫耳）4_氯基甲基-1_(2-氟基-5-甲氧基-爷基）_6,7一 一甲氧基-異喹啉溶於15毫升DMS〇中，並於95。〇下，添加至9〇〇 耄克氰化鈉（18.36毫莫耳）在1〇毫升DMS〇中之溶液内，且攪 92807 -167- 200426144 拌於95 C下持續加熱60分鐘，接著冷卻，並以500毫升鹽 水稀釋將含水混合物以三份75毫升二氯甲烷萃取。將各 有機萃液依次以5〇毫升鹽水再一次洗滌。將萃液合併，以 屍酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得〜1.3克粗製腈，為暗 色油。使腈藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯與己烷之梯度液 ’此口物’合離。將適當離份合併，獲得950毫克所要之物質， 為褐色固體。 使183笔克（〇·5毫莫耳）氟基-5•甲氧基-爷基）_6,7_二甲氧 基·異喳啉_4-基]•乙腈溶於15毫升甲苯中。使溶液溫熱至95。〇 ，並添加100毫克（1·53毫莫耳）疊氮化鈉與21〇毫克（152毫莫 耳）二乙胺鹽酸鹽，並將混合物於1〇(rc下加熱6〇分鐘。因為 ms與tic指出有大量起始物質存在，故添加另外1〇〇毫克疊氮 化鋼與210毫克三乙胺鹽酸鹽，並於1〇〇t：下持續加熱15〇分鐘 ，此時添加另外100毫克疊氮化鈉與21〇毫克三乙胺鹽酸鹽， 並在100 C下持續加熱120分鐘，接著於室溫攪拌16小時。將 混合物以15毫升甲苯與20毫升水稀釋。將攪拌中之混合物 於煙霧通風櫥中以2滴濃HC1處理，並過濾所形成之固體， 獲得〜65毫克四唑，為白色固體。將濾液之水相分離，並以 另外2滴濃HC1處理，且攪拌，並過濾固體，及以水洗滌， 獲得另外30耄克四唆。薄層層析法顯示兩次收取產物皆為 均質。光譜學(nmr與ms)係可相容。 92807 •168- 200426144 實例58 [1-(3-苄氧基-4-甲氧基·苯基)-2-(3-甲氧基-苯基乙基】_(2>二甲 氧基-乙基)-胺甲基酸乙酯
於室溫下’將3-苄氧基-4-甲氧基苯甲趁（2.42克，1〇毫莫耳） 、胺基乙醛二甲基縮醛（1_〇8克，10毫莫耳）及原甲酸三甲酯 (2.5耄升）混合在1，2-二氯乙燒（1〇毫升）中，並攪拌2小時。於 真空中移除溶劑，獲得（3-苄氧基-4-甲氧基-苯亞甲基）_(2,2_二 甲氧基-乙基）-胺，為黏稠油，使其溶於***（1〇毫升）中。 使氯化3-甲氧基苄（3.13克，20毫莫耳）溶於1〇毫升***中， 並添加鎂金屬（0.49克，20.5毫莫耳），未攪拌。添加數顆碘 晶體。引發反應後，開始攪拌，並按需要施加外部冷卻， 以保持溫和回流。一旦最初反應已平息，使混合物回流1小 時。將混合物以***稀釋至40毫升，並於冰浴中冷卻。將（3_ 芊氧基-4-甲氧基-苯亞甲基）-(2,2-二甲氧基-乙基）_胺之醚溶液 逐滴添加至該***液中。在添加完成後，將所形成之懸浮 液於回流下加熱2小時。使混合物在冰浴中冷卻，並逐滴添 加飽和氯化銨水溶液（20毫升）。將混合物於〇°c下攪拌15分 鐘，然後在室溫下1小時。添加水（20毫升），並將混合物過 92807 -169- 200426144 /慮刀離有機層，以水（1 x 20宅升）、飽和氯化納水溶液（1 χ 2〇 毫升）洗知、，並以揉水硫故錢脫水乾燥。使溶劑在真空中濃 縮，獲得黏稠油。使此油溶於四氫呋喃（2〇毫升）中，並添加 水（10毫升）。接著於室溫下添加碳酸鉀（2·5克），然後逐滴添 加氯甲酸乙酯（1.08克，10毫莫耳，〇_95毫升）。將混合物於 室溫下攪拌1小時。將混合物以***（50毫升）稀釋，並分離 有機層，且以無水硫酸鎂脫水乾燥。使溶劑在真空中濃縮 。使所形成之黏稠油藉由碎膠層析（在己燒中之％%至35% 醋酸乙酯）純化，.而得[1_(3-芊氧基_4_甲氧基苯基）_2_(3-甲氧基 -苯基）·乙基]-(2,2_二甲氧基·乙基）_胺甲基酸乙酯（4·51克，8·6毫 莫耳，86% )，為淡黃色黏稠油。 實例59 7_爷氧基-6_甲氧基小(3_甲氧基_爷基)-1Η-異喹啉_2-幾酸乙酯
使[1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基）·2·(3_甲氧基苯基）_乙基Κ2,2_二 甲氧基-乙基）-胺甲基酸乙酯（3.15克，6.01毫莫耳）於〇°C下溶 於丙酮（125毫升）中，並逐滴添加6M鹽酸水溶液（25毫升）。 在添加完成後，將混合物於〇°c下儲存過夜（14小時）。使混 合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。使混合物在冰浴中冷卻， 92807 -170- 200426144
毫升）洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥。溶
莫耳，48% )，為白 為白色固體。 實例60 7-苄氧基_6·甲氧基小(3_甲氧基；基 >異喹啉冬幾甲醛
於〇 C下，逐滴添加氯化磷酿（〇 84毫升，〇別克，ίο;毫莫 耳）至Ν，Ν-二甲基甲醯胺（〇·36毫升）中。使混合物溫熱至室溫 ，並攪拌30分鐘。使混合物在冰浴中再冷卻，並逐滴添加Ν，Ν_ 二甲基甲醯胺（5毫升）中之7·苄氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基 基>1H_異喳啉_2_羧酸乙酯（2.15克，2.11毫莫耳）。於添加完成 後’將混合物於60°C油浴上加熱2小時。使混合物冷卻，倒 入水（50毫升）中，並以醋酸乙酯（3 X 2〇毫升）萃取。將合併之 有機萃液以水（3x20毫升）、飽和氯化鈉水溶液（1χ2〇毫升）洗 ^並以揉水硫酸鎂脫水乾燥。於真空中濃縮溶劑，獲得 黏稠油’使其以甲醇（2〇毫升）溶解，並逐滴添加甲醇（5毫升） 92807 -171 - 200426144 中之粉末狀氫氧化鉀溶液（0·63克，1〇 5毫莫耳）。將混合物 於室溫下攪拌過夜（14小時）。將混合物倒入水（1〇〇毫升）中， 並以***（3x30毫升）萃取。將合併之有機萃液以水（3〇毫升） 、飽和氯化鈉水溶液（3〇毫升）洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾 燥。濃縮獲得橘色泡沫物，使其溶於二氯甲烷（1〇〇毫升）中 ，並以一份添加氧化錳（IV)(3克，34·8毫莫耳）。將混合物於 室溫下攪拌2小時。添加矽膠（5克）至混合物中。使混合物 藉由石夕膠墊過濾。將矽膠墊以在己烷中之5〇%醋酸乙酯（2〇〇 毫升）洗滌。已合併濾液之濃縮，及自具有己烷之醋酸乙酯 之沉澱，獲得7-苄氧基各甲氧基-1-(3-甲氧基-爷基）_異喳啉_4_ 幾甲酸（1.00克，2.42毫莫耳，53%)，為黃色固體。 實例61 7-經基_6_甲氧基_1_(3_甲氧基爷基)_異峻淋幾甲搭
添加10%鈀/碳（500毫克），將混合物於氫（氣瓶）下攪摔16 小時。將過量氫自反應容器抽除，並使混合物藉由石夕藥土 塾過;慮。使滤液在真空中濃縮，並使殘留物溶於二氯甲燒（1⑽ 毫升）中，並以一份添加氧化錳(IV)(3.00克，34.8毫莫耳）。將 混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後使混合物藉由矽藻土塾 92807 -172- 200426144 過濾。溶劑之濃縮，獲得固體，使其溶於醋酸乙酯中，並 以己燒沉殿’而得7_羥基_6_甲氧基甲氧基_爷基）_異喹啉-4-羧甲酸，為黃色固體（323毫克，1〇〇毫莫耳，22% )。 實例62 7-爷氧基_6_甲氧基小(3_甲氧基_苯甲醯基異喹啉冰叛酸
使7-#坐基-6-甲氧基小(3_甲氧基；基）_異喹啉_4_羧甲醛（53毫 克，0.13耄莫耳）溶於醋酸乙酯（5毫升）中。添加氧化硒（ιν) (29 笔克，0.26耄莫耳），並將混合物於回流下加熱丨小時。使混 合物冷卻，並施加至矽膠管柱。將管柱以己烷中之27%醋酸 乙酯溶離，而得黃色固體（46毫克）。將此固體、亞氯酸鈉（43 笔克0·47 I莫耳）、磷酸二氫鈉水合物（44毫克，〇·32毫莫 耳）及2-甲基·2-丁埽（0.5毫升）合併於第三叮基醇與水之混合 物（5: 1)(2毫升）中。將混合物於室溫下攪拌4小時。將混合 物於二氯甲烷（10毫升）與飽和氯化鈉水溶液（1〇毫升）之間作 =液處理。分離有機層，並將水層以二氯甲燒（3χΐ〇毫升） 卒取。使合併之有機層以無水硫酸鍰脫水乾燥。使溶劑在 ，空中濃縮，獲得固體，使其自酷酸乙酉旨再結晶，而得碎 乳基-6-甲氧基-ΐ-(3-甲氧基-苯甲酸基奎琳领酸（12毫克， 92807 -173- 200426144 〇·〇27毫莫耳，21% )，為黃色固體。 對 kHnNO6 之 HR-EIm/e 計算值··（M)+443 1368，實測值 443 1369 實例63 7_丁氧基-6-甲氧基-1_(3-甲氧基_苯甲醯基)_異峻琳冰叛酸
將琪化正-丁燒（175毫克，〇·95毫莫耳）、7_經基-6_甲氧基小(3-甲氧基-爷基）-異喹啉-4-羧甲醛（6〇毫克，〇·ΐ9毫莫耳）及無水 碳酸鉀（262毫克，1.9毫莫耳）合併在無水N，N_二甲基甲醯胺（2 見升）中，並於80 C油浴上加熱。使混合物冷卻，並倒入水（2〇 晕升）中。將混合物以醋酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。將合併之 有機萃液以水（3 X 30毫升）、飽和氯化鈉水溶液（3〇毫升）洗滌 ’並以無水硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除溶劑，並使殘 留物溶於醋酸乙酯（5毫升）中。添加氧化硒（IV)(5〇毫克，〇 45 愛莫耳），並將混合物於回流下加熱1小時。使混合物冷卻 ’並施加至硬膠管柱。將管柱以己烷中之25%醋酸乙酯溶離 ’而得黃色固體（66毫克）。將此固體、亞氯酸鈉（43毫克，0.47 愛莫耳）、磷酸二氫鈉水合物（44毫克，〇·32毫莫耳）及孓甲基· 2-丁烯（0.5毫升）合併於乙腈、第三_丁基醇及水之混合物（3 : 1 · 1) (5毫升）中。將混合物於室溫下攪拌2〇小時。將混合物 92807 -174- 200426144 於二氯甲燒（1〇晕升）與飽和氯化鈉水溶液（1〇毫升）之間作分 液處理。分離有機層，並將水層以二氯甲烷（3 χ 1〇毫升）萃 取。使合併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥。使溶劑在真 空中濃縮，獲得固體，自醋酸乙酯再結晶，而得7_丁氧基各 甲氧基小(3·甲氧基·苯甲醯基）_異喹啉冰羧酸（32毫克，〇 〇78毫 莫耳，41%)，為黃色固體。 對 C^H^NO6 之ES+-HRMSm/e計算值：（Μ_ΗΓ4〇8 1442,實測值 408.1445. 實例64 7-(2-幾基-乙氧基)-6-甲氧基小(3·甲氧基_苯甲醯基異喹啉冬叛酸
將2_溴基乙醇（129毫克，i毫莫耳）、7_羥基各甲氧基小沙甲 氧基齐基）-異喹啉斗羧甲醛（60毫克，〇19毫莫耳）及無水碳 酸鉀（138耄克，1 *莫耳）合併於無水N，N_二甲基甲醯胺（丨毫 升）中，並在80°C油浴上加熱。使混合物冷卻，並倒入水（2〇 耄升）中。將混合物以醋酸乙酯（3 x 3〇毫升）萃取。將合併之 有機萃液以水（3 χ 30晕升）、飽和氯化鈉水溶液（3〇毫升）洗滌 並以無水硯酸鎂脫水乾燥。於真空中移除溶劑，並使殘 句物落於醋酸乙酯（ίο毫升）中。添加氧化硒（IV)(5〇毫克，〇 45 92807 200426144 笔莫耳），並將混合物於回流下加熱丨小時。使混合物冷卻 並私加土硬膠管柱。將管柱以己烷中之80%醋酸乙酯溶離 ，而知百色固體（43毫克）。將此固體、亞氯酸鈉（43毫克，0.47 笔莫耳）、磷酸二氳鈉水合物（44毫克，〇·32毫莫耳）及2-甲基-2-丁締（0·5毫升）合併於乙腈、第三叮基醇及水之混合物〇·· 1 · 1) (2.5客升）中。將混合物於室溫下攪拌16小時。將混合 物於二氯甲烷（10毫升）與飽和氯化鈉水溶液（1〇毫升）之間作 分液處理。分離有㈣，並將水層以二氯甲燒（3χΐ〇毫升） 萃取。將合併之有機層W纟水硫酸鎂⑽水乾燥。使溶劑在 真空中濃縮，獲得固體，自醋酸乙酉旨再結晶，而得7_(2_羥基_ 乙氧基）-6-甲氧基-Κ3-甲氧基-苯甲酶基)異峻琳领酸⑺毫 克，0.052毫莫耳，28%)，為橘色固體。 對 C21H19N07 之 HR-EIm/e 計算值：（M)+397 1161，實測值 397 ΐΐ62· 實例65 7-胺甲酿基甲氧基-6-甲氧基-l_(3_甲氣基_苯甲雄基異峻淋砵 羧酸
1羥基各甲氧基+(3-甲 O·^毫莫耳）及無水碳 將2-氯乙醯胺（93毫克，1毫莫耳）、 氧基-爷基）·異喹啉-4-羧甲醛（60毫克 92807 -176- 200426144 酸鉀（276毫克，2毫莫耳）合併於無水N，N-二甲基甲醯胺（2毫 升）中’並在80°C油浴上加熱16小時。使混合物冷卻，並倒 入水（2〇毫升）中。將混合物以醋酸乙酯（3 X 30毫升）萃取。將 合併之有機萃液以水（3 X 30毫升）、飽和氯化鈉水溶液（3〇毫 升）洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除溶劑， 並使殘留物溶於醋酸乙酯（1〇毫升）中。添加氧化硒（1¥)(42毫 克，0.38耄莫耳），並將混合物於回流下加熱丨小時。使混合 物冷卻，並施加至矽膠管柱。將管柱以在己烷中之醋酸乙 酯溶離，而得黃·色固體（23毫克）。將此固體、亞氯酸鈉（43 毫克，〇·47毫莫耳）、磷酸二氫鈉水合物（44毫克，〇·32毫莫 耳）及2-甲基_2_ 丁晞（0·5毫升）合併於乙腈、第三_丁基醇及水 之混合物（3 : 1 : 1) (2.5毫升）中。將混合物於室溫下攪拌4天 。將混合物於二氯甲烷（10毫升）與飽和氯化鈉水溶液⑼毫 升）之間作分液處理。分離有機層，並將水層以二氯甲烷 (3xl〇毫升）萃取。使合併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥 。使落劑在真空中濃縮，獲得固體，將其以熱醋酸乙酯研 製，而得7-胺甲醯基甲氧基各甲氧基甲氧基_苯甲醯基）_ 異喹啉冰幾酸，為灰白色固體（13毫克，〇〇32毫莫耳，17%)。 對 CnHiWO7 之ES+_HRMSm/e計算值：（m+H)+41U187,實測值 411.1182 實例66 6-甲氧基_1-(3_曱氧基-苯甲酿基四氫峨略小基_乙氧基)_ 異喹啉-4-叛酸鹽酸鹽 92807 -177- 200426144
HCI 將α，2-二溴乙烷（376毫克，2毫莫耳）、7_羥基_6•甲氧基小(3_ 甲氧基-爷基）-異喹啉-4-羧甲醛（120毫克，〇·37毫莫耳）及無水 石反酸鉀（276毫克，2毫莫耳）合併於無水N，N_二甲基甲醯胺（2 笔升）中，並在80°C油浴上加熱。使混合物冷卻，並倒入水（2〇 毫升）中。將混合物以醋酸乙酯（3 X 3〇毫升）萃取。將合併之 有機萃液以水（3x30毫升）、飽和氯化鈉水溶液（3〇毫升）洗滌 ，並以播水硫酸鍰脫水乾燥。於真空中移除溶劑，並使殘 留物落於醋酸乙酯（10毫升）中。添加氧化硒（IV)(81毫克，0.74 當莫耳），並將混合物於回流下加熱1小時。使混合物冷卻 ’並施加至矽膠管柱。將管柱以己烷中之4〇%醋酸乙酯溶離 ’而得黃色固體（92毫克）。將固體（50毫克，011毫莫耳）與 四氫咐咯（17毫克，0.24毫莫耳）合併於n，N-二甲基甲醯胺（1毫 升）中並在85 C油 >谷上加熱3〇分鐘。使混合物冷卻，倒入 稀氫氧化鈉溶液（20毫升）中，並以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取 。將合併之有機萃液以水（2x20毫升）、飽和氯化鈉水溶液 (1x20毫升）洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾。溶劑之濃縮， 獲得60毫克褐色/橘色油。將此油、亞氯酸鈉（43毫克，〇 47 晕莫耳）、磷酸二氫鈉水合物（44毫克，0.32毫莫耳）及2-甲基-92807 -178- 200426144 2-丁烯（〇·5毫升）合併於乙腈、第三-丁基醇及水之混合物（3: 1 ·· 1)(2.5毫升）中。將混合物於室溫下攪拌16小時。將混合 物於二氯〒烷（10毫升）與飽和氯化鈉水溶液〇〇毫升）之 分液處理。分離有機層，並將水層以二氯^烷（3乂1〇毫升） 萃取。使合併之有機層以播水硫酸鍰脫水乾燥。濃縮押得 油’使其溶於甲醇性氯化氫溶液中。移除揮發性物質，並 將殘留物以甲苯、甲醇及***之混合物研製，而得6_甲氧基 -Κ3-甲氧基-苯甲醯基）-7-(2-四氫吡咯小基-乙氧基）_異喹啉冬 羧酸鹽酸鹽，為橘色沉澱物（17毫克，〇·034毫莫耳，18% ) 對 C25H26N2〇6之 ES+-HRMSm/e 計算值··（M+H)+45U864,實測值 451.1861 實例67 6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3_甲氧基-苯甲醯基異喹啉幾酸
將4今氧基-3-甲乳基午基駿（4·84克，20毫莫耳）、胺基乙酸 一甲基縮醛（1.48 ^:升，20毫莫耳）及原甲酸三甲酯（4毫升）混 合於1，2-二氯乙烷（20毫升）中，並於室溫下攪拌2小時。於真 空中移除溶劑，而得（4-苄氧基_3-甲氧基_笨亞甲基）_(2,2_二甲 氧基-乙基）-胺，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。 92807 -179- 200426144 使氯化3-甲氧基苄（7.26毫升，50毫莫耳）溶於***(50毫升） 中’並添加鎂金屬（1.28克，52.5毫莫耳），未攪拌。添加數 顆蛾晶體至鎂”堆積”中。當反應開始時，起動攪拌，並按 需要施加外部冷卻，以保持溫和回流。一旦最初反應已完 成’使混合物回流1小時以完成反應。使所形成之灰色/綠 色混合物在冰浴中冷卻，並逐滴添加（沉澱物係隨著每次滴 加而形成）***（30毫升）中之（4-苄氧基-3-甲氧基·苯亞甲基）_ (2,2_二甲氧基-乙基）-胺（6.58克，20毫莫耳）。於添加完成後， 將所形成之懸浮液於回流下加熱2小時。使混合物在冰浴中 冷卻’並小心逐滴添加飽和氯化铵溶液（50毫升）。將混合物 於〇 C下攪拌15分鐘，然後於室溫下1小時。添加水（5〇毫升） ’並過/慮混合物。分離有機層’以水（5〇毫升）、飽和氯化鋼 水溶液(40毫升）洗務，以硫酸鍰脫水乾燥，過濾，並在真空 中濃縮’而得[1-(4-苄氧基-3-甲氧基·苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）_ 乙基]-(2,2-二甲氧基-乙基胺，為淡黃褐色固體，使用之而無 需進一步純化。 於[H4-苄氧基-3_甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基）-乙基H2,2_二 甲氧基·乙基）-胺（1〇·46克，20毫莫耳）在四氫吱喃（4〇毫升）與 水（20毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加碳酸鉀（5克，36毫 莫耳）與氯甲酸乙酯（1.91毫升，20毫莫耳）。將混合物於室溫 下攪拌1小時。將混合物以***（1〇〇毫升）稀釋，並分離有機 層。將水相以醋酸乙酯（3 X 1〇〇毫升）萃取，並將合併之萃液 以飽和氣化鈉水溶液（100毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 燥’過濾，並在真空中濃縮。急騾式層析（Merck矽膠60，7〇- 92807 -180- 200426144 230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯 基）-2·苯基-乙基H2,2-二甲氧基-乙基）-胺甲基酸乙酯（7克，67 %產率，於三個步驟中），為無色油。 於[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基）-2-苯基-乙基]-(2,2-二甲氧基-乙 基）-胺甲基酸乙酯（100毫克，0.19毫莫耳）在丙酮（5毫升）中之 經攪拌溶液内，在0°C下添加6N鹽酸（1毫升）。將反應混合物 於室溫下攪拌18小時，並藉由添加6N氫氧化鈉水溶液使其 中和。蒸發溶劑，並將水相以二氯甲烷（3 X 25毫升）萃取。 將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（1〇毫升）洗滌，以無水硫 酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。急騾式層析（Merck 矽膠60，70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得6_芊氧基-7_ 甲氧基-1_(3-甲氧基_爷基)_1H_異4淋-2-羧酸乙酯（6〇克，85%產 率）’為無色油。 在〇°C下，逐滴添加氯化磷醯（0.042毫升，〇·44毫莫耳）至無 水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（0.078毫升，L02毫莫耳）中。使混合物 溫熱至室溫，並攪拌30分鐘。使混合物在冰浴中冷卻，並 逐滴添加二氯甲烷（3毫升）中之6_苄氧基丨甲氧基小(3_甲氧基 -爷基）-1Η-異喹啉冬羧酸乙酯（156毫克，〇.34毫莫耳）。於添加 完成後，將混合物在8〇。(：油浴上加熱4小時。使混合物冷卻 至〇°c，並慢慢添加醋酸鉀（154毫克，L56毫莫耳）在水（2毫升） 中 < 溶液。然後將混合物於8〇。(：下加熱2〇分鐘。使入物冷 卻’倒入水中，並以二氯™毫升)稀釋。將有二以水 (2x20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）、飽和氯化納水 溶液(20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真 92807 -181 - 200426144 工中；辰縮，而彳于粗製油。急驟式層析（Merck珍膠⑼，70-230 網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得6•苄氧基·4_甲醯基冬甲氧基 小(3-甲氧基·爷基）-m-異喹啉丨羧酸乙酿，為無色油（85毫克 ，52%產率）。 於6-苄氧基斗甲醯基-7-甲氧基+(3-甲氧基_爷基HH_異喹啉_ 2-羧酸乙酯（85毫克，0.17毫莫耳）在甲醇（3毫升）中之溶液内 ，在室溫下添加粉末狀氫氧化鉀（97 7毫克，175毫莫耳）。 將混合物於罜溫下攪拌14小時。蒸發溶劑，並將殘留物以 水（20毫升）稀釋。·將水相以醋酸乙酯（2义2〇毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液(20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮，而得粗製油。急.驟式 層析（Merck矽膠60，70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷，75% 醋酸乙酯/己烷，醋酸乙酯）獲得6_芊氧基_7_甲氧基小(3_甲氧 基彳基）-異喳啉斗羧甲醛，為無色油（3〇毫克，42%產率）。 於6-苄氧基-7-甲氧基·1_(3-甲氧基；基 >異喹啉冬羧甲醛（9〇 耄克，0.22耄莫耳）在醋酸ρ毫升）中之經攪拌溶液内，添加 二氧化硒（120毫克，L08毫莫耳）。將反應混合物在12〇1下加 熱1小時。蒸發溶劑，並將殘留物以二氯甲烷（30毫升）稀釋 。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）、飽和氯化鈉水 溶液（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真 空中；辰鈿，而得粗製油。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇_23〇 網目，40%醋酸乙酯/己烷）獲得6_芊氧基；甲氧基小(3•甲氧 基-苯甲醒基）-異喹啉-4-羧甲醛，為黃色固體（5〇毫克，57%產 率）〇 92807 •182- 200426144 於6-苄氧基-7_甲氧基小(3-甲氧基_苯甲醯基）_異喹啉冰幾甲 醛（55毫克，0.13毫莫耳）在第三_ 丁醇（2毫升）與水（2毫升）中 之經攪拌溶液内，在室溫下添加磷酸二氫鈉單水合物（711毫 克，〇·52毫莫耳）、2_甲基_2_ 丁埽（〇.〇87毫升，〇·77毫莫耳）及 亞氯酸鈉（69.9毫克，〇·77毫莫耳）。 然後將反應懸浮液於室 溫下攪拌14小時。將所形成之兩相混合物於二氯甲烷與水 之間作分液處理，並藉由添加醋酸酸化至ρΗ==3。接著將水 相以二氯甲烷（3x20毫升）萃取。將合併之萃液以飽和氯化 鈉水溶液（30毫升_)洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並 在真空中啟縮，而得褐色半固體油。使粗產物自甲醇再結 晶，而得6_苄氧基-7_甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉冰 羧酸(35毫克，62%產率），為淡黃色固體。對C26H2iNi〇6 (M-H+)之 HR-MSm/e 計算值 444.1442,實測值 444.1442 ; 1hnmr (300 MHz)可相容。 實例68 6-丁氧基-7_甲氧基小(3-甲氧基苯甲醯基)_異喹啉冰叛酸
將4-苄氧基-3-甲氧基苄基醛(4.84克，20毫莫耳）、胺基乙醛 一甲基縮醛（1.48耄升’ 20毫莫耳）及原甲酸三甲酯（4毫升）混 合於1，2-二氯乙燒（20耄升）中，並於室溫下授拌2小時。於真 92807 -183 - 200426144 空中移除溶劑，而得（4-苄氧基-3-甲氧基-苯亞甲基）_(2,2_二甲 氧基-乙基）_胺’為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。 使氯化3-甲氧基苄（7.26毫升，50毫莫耳）溶於***（5〇毫升） 中’並添加鎂金屬（1·28克，52.5毫莫耳），未攪拌。添加數 顆碘晶體至鎂"堆積”中。當反應開始時，起動攪拌，並按 需要施加外部冷卻，以保持溫和回流。一旦最初反應已完 成’使混合物回流1小時以完成反應。使所形成之灰色/綠 色混合物在冰浴中冷卻，並逐滴添加（沉丨殿物係隨著每次滴 加而形成）***（30毫升）中之（4-芊氧基-3-甲氧基-苯亞甲基）_ (2,2-二甲氧基-乙基）-胺（6.58克，20毫莫耳）。於添加完成後， 將所形成之懸浮液於回流下加熱2小時。使混合物在冰浴中 冷卻，並小心逐滴添加飽和氯化銨溶液（5〇毫升）。將混合物 於〇°C下攪拌15分鐘，然後於室溫下1小時。添加水（5〇毫升） ，並將混合物過濾。分離有機層，以水（5〇毫升）、飽和氯化 鋼水溶液(40毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過遽，並在真 空中濃縮，而得[1-(4-苄氧基-3·甲氧基-苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-(2,2·二甲氧基-乙基）_胺，為淡黃褐色固體，使用之而無 需進一步純化。 於[1_(4-芊氧基_3_甲氧基-苯基)-2_(3_甲氧基·苯基）乙基]_(2,2_二 甲氧基-乙基）-胺（10.46克，20毫莫耳）在四氫咬喃（4〇毫升）與 水(20毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加碳酸钾（5克，36毫 莫耳）與氯甲酸乙酯（1.91毫升，20毫莫耳）。將混合物於室溫 下攪拌1小時。將混合物以***（100毫升）稀釋，並分離有機 層。將水相以醋酸乙酯（3 X 100毫升）萃取，並將合併之萃液 92807 -184- 200426144 以飽和氯化鈉水溶液（100毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，並在真空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇_ 230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得[κι苄氧基_3_甲氧基_苯 基）-2-苯基-乙基]_(2,2-二甲氧基_乙基）-胺甲基酸乙酯（7克，67 %產率，於三個步騾中），為無色油。 於[K4-爷氧基各甲氧基·苯基）-2-苯基-乙基]_(2,2-二甲氧基乙 基）-胺甲基酸乙酯（10.5克，20毫莫耳）在醋酸乙酯（1〇〇毫升） 與乙醇（50毫升）中之經攪拌溶液内，添加1〇%鈀/活性碳（2 克）。使混合物於1大氣壓下氫化15小時。使溶液經過ceiite® 填充柱過濾，並蒸發，而得粗製油。急驟式層析（]^61：化矽膠 60，70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得（2,2_二甲氧基·乙 基）-[1-(4-每基-3-甲氧基-苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）_乙基_胺甲基酸 乙酯，為無色油（4.87克，56%產率）。 於(2,2-一甲氣基-乙基）-[1·(4_經基_3_甲氧基-苯基>2_(3_甲氧基_ 苯基）-乙基-胺甲基酸乙酯（3.7克，8.55毫莫耳）在丙酮（15〇毫 升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇下添加6Ν鹽酸（38毫升）。將反 應混合物於室溫下攪拌15小時。將混合物以水稀釋。蒸發 溶劑，並將水層以醋酸乙酯χ 100毫升）萃取。將合併之萃 液以飽和氯化鈉水溶液（80毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，並在真空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇_ 230網目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得6_羥基冬甲氧基小(3_甲 氧基-爷基）_1H_異喹啉_2·羧酸乙酯（U7，37%產率），為無色油。 於6-羥基-7-甲氧基-1_(3_甲氧基爷基>m•異喹啉_2•羧酸乙酯 (840毫克，2.28毫莫耳）在無水N，N_二甲基甲醯胺（25毫升）中 92807 -185 - 200426144 之經揽拌落液内，逐滴添加碳酸鉀（189克，13·6毫莫耳）與 碘化丁烷（0.78毫升，6.83毫莫耳）。將反應混合物加熱，並 於85 C下攪拌18小時。蒸發溶劑，並將殘留物以醋酸乙酯（5〇 耄升）與水毫升）稀釋。將水相以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃 取。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（5()毫升）洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，70-230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得6_ 丁氧 基-7-甲氧基甲氧基_爷基）-1H_異喹啉冬羧酸乙酯（56〇毫克 ，56%產率），為.無色油。 於〇 C下，逐滴添加氯化磷醯（0.053毫升，0.58毫莫耳）至無 水N，N-二甲基甲醯胺（〇.1〇2毫升，132毫莫耳）中。使混合物 /JIL熱至▲溫，並攪拌30分鐘。使混合物在冰浴中冷卻，逐 滴添加二氯甲烷（3毫升）中之6_丁氧基π甲氧基小甲氧基_ 苄基）_1Η-異喹啉_2_羧酸乙酯（230毫克，0.53毫莫耳）。於添加 完成後，將混合物在80°C下之油浴上加熱4小時。使混合物 冷卻至0°C，並慢慢添加醋酸鉀（154毫克，1.56毫莫耳）在水（2 毫升）中之溶液。然後將混合物於8(TC下加熱2〇分鐘。使混 合物冷卻，倒入水中，並以二氯甲烷（60毫升）稀釋。將有機 層以水(2 X 20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液(2〇毫升）、飽和氯 化鈉水溶液（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤， 並在真箜中濃縮，而得6_丁氧基-4-甲醯基_7_甲氧基+(3•甲氧 基-苹基HH_異喹啉-2-羧酸乙酯（243毫克，99%產率），為普色 油。使用此粗產物，無需進一步純化。 於6_丁氧基-4-甲醯基-7-甲氧基小(3_甲氧基彳基）_ih_異喹啉 92807 -186- 200426144 2-叛酸乙酯（286毫克，0.60毫莫耳）在甲醇（12毫升）中之經攪 拌落液内，添加粉末狀氫氧化鉀（341毫克，6 〇8毫莫耳）。將 反應混合物於室溫下攪拌15小時。蒸發溶劑，並將殘留物 以醋酸乙酯（20毫升）與水（20毫升）稀釋。將水相以醋酸乙酯 (3 x20毫升）萃取。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（2〇毫 升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮 ’而得6-丁氧基_7_甲氧基小(3-甲氧基4基）+2-二氫-異喹啉4-羧甲醛（200毫克，87%產率），為黃色油。使用此粗產物， 無需進一步純化。 於6-丁氧基甲氧基-1-(3-甲氧基爷基）·ι,2—二氫_異p奎琳冰羧 甲酸（200毫克，〇·53毫莫耳）在氣仿（6毫升）中之經攪拌溶液 内，添加氧化錳（IV)(536毫克，5.34毫莫耳）。將反應混合物 在室溫下攪拌15小時，藉由Celite®.片過濾，並以氯仿洗滌 。使濾液在真空中濃縮，而得6-丁氧基·7-甲氧基小(3-甲氧基_ 苄基）-異喹啉_4_羧甲醛（200毫克，99%產率）。此粗產物無需 進一步純化。 於6·丁氧基_7·甲氧基-1-(3-甲氧基-爷基）_異喹淋_4_羧甲醛（2〇〇 毫克’ 0.53毫莫耳）在醋酸（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加 二氧化硒（175毫克，1.58毫莫耳）。將反應混合物於12(^c下加 熱1小時。蒸發溶劑，並將殘留物以二氯甲烷（3〇毫升）稀釋 。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(2〇毫升）、飽和氯化鈉水 溶液（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，並在真 2中濃縮’而得粗製油。急驟式層析（Merck石夕膠60，70-230 網目，40%醋酸乙酯/己烷）獲得6•丁氧基-7_甲氧基小斤甲氧 92807 -187- 200426144 土-冬甲酿基）-異p奎琳冰羧甲駿 產率）。
-苯甲酸基）_異峻 升）溶液中之經攪拌溶液内，在室溫下 為黃色固體（131毫克，63% 0.33毫莫耳）在第三-丁醇（2毫升）與水(2 卜液内’在室溫下添加磷酸二氫鈉單 莫耳）、2_甲基-2_ 丁婦（0.226毫升，2 〇〇 水合物（184毫克，i.33毫莫耳）、2_甲 81晕克，2.00毫莫耳）。然後將反應懸 J時。將所形成之兩相混合物於二氯 耄莫耳）及亞氯酸鈉（181毫克，2〇〇毫莫耳） 净液於室溫下攪拌14小時。 甲烷與水之間作·分液處理，並藉由添加醋酸，酸化至 。然後將水相以二氯甲烷（3 χ2〇毫升）萃取。將合併之萃液 以飽和氯化鈉水落液（3〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥 ，過濾，並在真空中濃縮，而得褐色半固體油。使粗產物 自醋酸乙酯與己烷再結晶，而得卜丁氧基冬甲氧基小(3•甲氧 基-苯甲醯基）-異喹啉-4-羧酸（35毫克，62%產率），為淡黃色 固體。對之 HR-MSm/e 計算值 444.1442,實測 值 444.1442 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例69 6_環戊氧基_7_甲氧基小(3_甲氧基苯甲醯基)_異喹啉冰羧酸 ν0Η
將4·苄氧基-3-甲氧基芊基醛(4·84克，20毫莫耳）、胺基乙醛 92807 -188- 200426144 一甲基縮醛（1.48毫升，20毫莫耳）及原甲酸三甲酯（4毫升）混 合於1，2-二氯乙烷（20毫升）中，並於室溫下攪拌2小時。於真 工中移除溶劑，而得（4-苄氧基-3-甲氧基-苯亞甲基）_(2,2_二甲 氧基-乙基）-胺，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。 使氯化3-甲氧基苄（7.26毫升，50毫莫耳）溶於***（5〇毫升） 中’並添加鎂金屬（1.28克，52.5毫莫耳），未攪拌。添加數 顆碘晶體至鎂，，堆積”。當反應開始時，起動攪拌，並按需 要訑加外邵冷卻，以保持溫和回流。一旦最初反應已完成 ，使混合物回流.1小時以完成反應。使所形成之灰色/綠色 混合物在冰浴中冷卻，並逐滴添加（沉澱物係隨著每次滴加 而形成）***（30當升）中之（4-芊氧基-3-甲氧基-苯亞甲基）_(2,2_ 一甲氧基-乙基）-胺（6.58克，20毫莫耳）。於添加完成後，將 所形成之懸浮液於回流下加熱2小時。使混合物在冰浴中冷 卻，並小心逐滴添加飽和氯化銨溶液（5()毫升）。將混合物於 〇 C下攪拌15分鐘，然後於室溫下！小時。添加水（5〇毫升）， 並過濾混合物。分離有機層，以水（5〇毫升）、飽和氯化鈉水 溶液(40毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空中 濃縮，而得[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基）_2_(3_甲氧基-苯基）_乙 基]-(2,2-二甲氧基-乙基）_胺，為淡黃褐色固體，使用之而無需 進一步純化。 於[1-(4-苄氧基-3-甲氧基·苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）_乙基]_(2,2_二 甲氧基-乙基胺（10.46克，20毫莫耳）在四氩呋喃（4〇毫升）與 水（20毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加碳酸鉀（5克，％毫 莫耳）與氯甲酸乙酯（1.91毫升，20亳莫耳）。將混合物於室溫 92807 -189- 200426144 下攪拌1小時。將混合物以***（100毫升）稀釋，並分離有機 層。將水相以酷敗乙酯（3 X 1〇〇毫升）萃取，並將合併之萃液 以飽和鼠化鋼水溶液（1〇〇毫升）洗；;條，以無水硫酸鍰脫水乾 燥’過滤’並在真芝中濃縮。急驟式層析（Merck碎膠60，70-230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得[丨作苄氧基斗甲氧基-苯 基）-2-苯基·乙基]-(2,2-二甲氧基-乙基）-胺甲基酸乙酯（7克，67 %產率，於三個步騾中），為無色油。 於[1-(4-芊氧基-3-甲氧基-苯基）_2_苯基-乙基]_(2,2·二甲氧基-乙 基）-胺甲基酸乙酯（10.5克，20毫莫耳）在醋酸乙酯（1〇〇毫升） 與乙醇（50毫升）中之經攪拌溶液内，添加1〇%鈀/活性碳 克）。使混合物於1大氣壓下氫化15小時。使溶液經過Celite® 填充柱過濾，並蒸發，而得粗製油。急騾式層析（Merck矽膠 60，70_230網目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得（2,2-二甲氧基·乙 基）-[1-(4-羥基-3_甲氧基_苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）-乙基-胺甲基酸 乙酯，為無色油（4.87克，56%產率）。 於(2,2_一甲氧基·乙基）《_[1_(4_幾基_3_甲氧基-苯基>2-(3_甲氧基· 苯基）_乙基·胺甲基酸乙酯（3J克，8.55毫莫耳）在丙酮（15〇毫 升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇下添加6Ν鹽酸（38毫升）。將反 應混合物於室溫下攪拌15小時。將混合物以水稀釋。蒸發 溶劑’並將水層以醋酸乙酯（3 χ 1〇〇毫升）萃取。將合併之萃 液以飽和氯化鈉水溶液（80毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 燥，過滤，並在真空中濃縮。急驟式層析(Merck矽膠6〇，7〇_ 230網目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得6-羥基丨甲氧基小(3·甲 氧基-宇基）-1Η-異喹啉_2_羧酸乙酯（ι·ι7克，37%產率），為無 92807 -190- 200426144 色油。 於6-輕基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基_爷基）_1H_異喹啉_2_羧酸乙酯 (890毫克，2.41毫莫耳）在無水N，N_二甲基甲醯胺（25毫升）中 之經攪拌溶液内，逐滴添加碳酸鉀（2·〇克，14.5毫莫耳）與碘 化環戊烷（0.84毫升，7.24毫莫耳）。將反應混合物於85°c下加 熱’並揽拌18小時。蒸發溶劑，並將殘留物以醋酸乙酯（5〇 愛升）與水（50晕升）稀釋。將水相以酷酸乙g旨（3 X 50毫升）萃 取。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（5〇毫升）洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。急驟式層析 (Merck石夕膠60，70_230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得6-環戊 氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基_爷基）異喹啉_2_羧酸乙酯（35〇毫 克，32%產率），為無色油。 在〇 c下’逐滴添加氯化磷醯（0 079毫升，〇·85毫莫耳）至無 水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（〇151毫升，195毫莫耳）中。使混合物 熱至Α μ，並攪拌3〇分鐘。使混合物在冰浴中冷卻，逐 滴添加二氯甲烷（2毫升）中之卜環戊氧基甲氧基小(3_甲氧基 •爷基HH-異喹啉冬羧酸乙酯（35〇毫克，〇.78毫莫耳）。於添加 完成後，將混合物在8〇t：下之油浴上加熱4小時。使混合物 冷卻至0 C，並慢慢添加水（2毫升）中之醋酸鉀溶液（228毫克 2·32笔莫耳）。然後將混合物於80°C下加熱20分鐘。使混合 物冷部，倒入水中，並以二氯甲烷（60毫升）稀釋。將有機層 以水（2 X 20笔升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）、飽和氯化 鈉水溶液（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並 在真更中濃縮，而得6_環戊氧基_4_甲醯基-7-甲氧基小(3-甲氧 92807 200426144 基-宇基）-1Η-異喳啉-2-羧酸乙酯（386毫克，99%產率），為黃色 油。使用此粗產物，無需進一步純化。 於6-環戊氧基-4-甲酿基甲氧基邻_甲氧基_爷基Hh_異峻 啉_2_羧酸乙酯（386毫克，〇.83毫莫耳）在甲醇（15毫升）中之經 攪拌备液内，添加粉末狀氫氧化鉀(465毫克，8·3〇毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌15小時。蒸發溶劑，並將殘留 物以醋酸乙酯（20毫升）與水（20毫升）稀釋。將水相以醋酸乙 酯（3 χ20氅升）萃取。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液⑼ 笔升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空中濃 縮，而得6-環戊氧基_7_甲氧基-丨^曱氧基_爷基Η，2_二氫-異喹 啉-4-羧甲醛（280毫克，86%產率），為黃色油。使用此粗產物 ’無需進一步純化。 於6-裱戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基·爷基y，〗—二氫_異喹啉冰 I甲醛（280毫克，〇·71毫莫耳）在氯仿（8毫升）中之經攪拌溶 液内，添加氧化錳（IVX728毫克，7.12毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下攪拌15小時，經過Celite(B·片過濾，並以氯仿洗 務。使濾液在真空中濃縮，而得6_環戊氧基-7_甲氧基小斤甲 氧基#基）-異喹啉-4-羧甲醛（280毫克，99%產率）。此粗產物 無需進一步純化。 於6-環戊氧基-7-甲氧基小(3_甲氧基基）_異喹啉_4·羧甲醛 (3〇〇毫克，0.77毫莫耳）在醋酸（7毫升）中之經攪拌溶液内， 添加二氧化硒（255毫克，2.30毫莫耳）。將反應混合物於12〇。(： 下加熱1小時。蒸發溶劑，並將殘留物以二氯甲烷（3〇毫升） 稀釋。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(2〇毫升）、飽和氯化 92807 -192- 200426144 鈉水溶液（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並 在真空中濃縮，而得粗製油。急騾式層析（Merck矽膠6〇 , 7〇_ 230網目，40%醋酸乙酯/己烷）獲得孓環戊氧基_7_甲氧基_丨心· 甲氧基-苯甲醯基）-異喹啉_4_羧甲醛，為黃色固體（2〇〇毫克，64 %產率）。 於所獲得之6-環戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基 >異 喹啉_4-羧甲醛（2〇〇毫克，0.49毫莫耳）在第三-丁醇（2毫升）與 水（2毫升）溶液中之經攪拌溶液内，在室溫下添加磷酸二氫 鈉單水合物（184毫克，1.33毫莫耳）、2-甲基-2-丁烯（0.226毫升 ’ 2·〇〇毫莫耳）及亞氯酸鈉（181毫克，2.00毫莫耳）。然後，將 反應懸浮液於室溫下攪拌14小時。將所形成之兩相混合物 於一鼠甲與水之間作分液處理，並藉由添加醋酸，酸化 至pH=3。接著將水相以二氯甲烷（3 X 20毫升）萃取。將合併 之萃液以飽和氯化鈉水溶液（30毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，並在真空中濃縮，而得褐色半固體油。使 粗產物自醋酸乙酯與己烷再結晶，而得6-環戊氧基-7-甲氧基-1-(3_甲氧基·苯甲醯基）-異喹淋-4-叛酸（120毫克，58%產率）， 為黃色固體：對(：241123>^06(]^-11+)之HR_MSm/e計算值 421.1525, 實測值 421.1526 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例70 6-(3•乙醯氧基·丙氧基)-7_甲氧基·1_(3·甲氧基-苯甲醯基)一 異喹啉-4-羧酸 92807 -193- 200426144
將4-苄氧基甲氧基苄基醛(4.84克，20毫莫耳）、胺基乙醛 二甲基縮醛（1.48毫升，20毫莫耳）及原甲酸三甲酯（4毫升）混 合於1，2-二氯乙烷（2〇毫升）中，並於室溫下攪拌2小時。於真 空中移除溶劑，·而得（4-苄氧基-3·甲氧基·苯亞甲基）-(2,2_二甲 氧基-乙基）-胺，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。 使氯化3-甲氧基芊（7.26毫升，50毫莫耳）溶於***（5〇毫升） 中，並添加鎂金屬（L28克，52.5毫莫耳），未攪拌。添加數 顆碘晶體至鑊”堆積”中。當反應開始時，起動攪拌，並按 需要施加外部冷卻，以保持溫和回流。一旦最初反應已完 成’使混合物回流1小時以完成反應。使所形成之灰色/綠 色混合物在冰浴中冷卻，並逐滴添加（沉澱物係隨著每次滴 加而形成）***（30毫升）中之（4-芊氧基_3_甲氧基·苯亞甲基）_ (2,2-二甲氧基-乙基）_胺（6·58克，2〇毫莫耳）。於添加完成後， 將所形成之懸浮液於回流下加熱2小時。使混合物在冰浴中 冷卻’並小心逐滴添加飽和氯化銨溶液（5〇毫升）。將混合物 於〇°C下攪拌15分鐘，然後於室溫下丨小時。添加水（5〇毫升） ，並將混合物過濾。分離有機層，以水(5〇毫升）、飽和氯化 鈉水溶液(40毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過滤，並在真 空中濃縮，而得[1-(4-苄氧基各甲氧基-笨基）_2_(3_甲氧基_苯基 92807 -194- 200426144 乙基]-(2,2-一甲氧基-乙基）-胺》為淡黃褐色固體》使用之而無 需進一步純化。 於[1-(4_苄氧基-3-甲氧基-苯基）-2-(3_甲氧基_苯基）-乙基]-(2^2-二 甲氧基-乙基）-胺（10.46克，20毫莫耳）在四氳呋喃（40毫升）與 水（20毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加碳酸鉀（5克，36毫 莫耳）與氯甲酸乙酯（1.91毫升，20毫莫耳）。將混合物於室溫 下攪拌1小時。將混合物以***（100毫升）稀釋，並分離有機 層。將水相以醋酸乙酯（3 X 100毫升）萃取，並將合併之萃液 以飽和氯化鈉水溶液（100毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，並在真空中濃縮。急騾式層析（Merck矽膠60，70-230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得[1-(4_芊氧基-3-甲氧基苯 基）-2-丰基-乙基]-(2,2-二甲氧基-乙基）-胺甲基酸乙酉旨（7克，67 %產率於三個步騾中），為無色油。 於[1-(4-芊氧基-3-甲氧基-苯基）-2-苯基·乙基]_(2,2_二甲氧基-乙 基）-胺甲基酸乙酯（10.5克，20毫莫耳）在醋酸乙酯（1〇〇毫升） 與乙醇（50毫升）中之經攪拌溶液内，添加1〇%鈀/活性碳（2 克）。使混合物於1大氣壓下氫化15小時。使溶液經過Celite® 填充柱過滤’並蒸發，而得粗製油。急驟式層析（Merck碎膠 60，70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得（2,2-二甲氧基-乙 基）_[1-(4-羥基_3_曱氧基-苯基）-2-(3-甲氧基苯基）乙基胺甲基酸 乙酯，為無色油（4_87克，56%產率）。 於(2,2-二甲氧基-乙基)-[ι_(4-羥基_3_甲氧基-苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）-乙基-胺甲基酸乙酯（4〇〇毫克，〇·95毫莫耳）在丙酮（1〇毫 升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加竣酸鉀（766克，5.67毫莫耳） 92807 -195- 200426144 與3-溴基-2-丙醇（0.25毫升，2.84毫莫耳）。將反應混合物加熱 ，並於85 C下揽拌18小時。蒸發溶劑，並將殘留物以醋酸乙 酿（50零升）與水（5〇毫升）稀釋。將水相以醋酸乙酯（3 X 5〇毫 升）萃取。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（5()毫升）洗滌 ，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使用 粗產物（2,2-二甲氧基-乙基）-[ΐ-[4-(3·羥基·丙氧基)_3-甲氧基·苯基 ]-2-(3-甲氧基-苯基）_乙基]_胺甲基酸乙酯，無需進一步純化。 於粗製（2,2_二甲氧基-乙基)_[ι_[4-(3-幾基-丙氧基）各甲氧基_苯 基]_2_(3_甲氧基-苯基）_乙基]_胺甲基酸乙酯在丙酮（3〇毫升）中 之經攪拌溶液内’在〇°C下添加6N鹽酸（1〇毫升）。將反應混 合物於室溫下揽拌15小時。將混合物以水稀釋。蒸發溶劑 ，並將水層以醋酸乙g旨（3 X 30毫升）萃取。將合併之萃液以 飽和氯化鈉水溶液（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 過/慮’並在真空中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠6〇，70_230 網目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得6_(3_羥基_丙氧基）_7_甲氧基_ H3_甲氧基-爷基）-1Η-異喹啉-2_羧酸乙酯（130，32%產率，在 兩步驟中），為無色油。 於6_(3_羥基·丙氧基）-7-甲氧基-1-(3-甲氧基基）-1Η-異喹啉_2-羧酸乙酯（130毫克，〇·3〇毫莫耳）在吡啶（2毫升）中之經攪拌 溶液内，添加醋酸酐（1毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌15 小時。蒸發溶劑，並添加甲苯以完全移除吡啶。使用粗產 物6-(3-乙醯氧基-丙氧基y/-甲氧基丄(3-甲氧基_爷基）_1Η_異喹 啉-2-羧酸乙酯（142，99%產率），無需進一步純化。 在0°C下逐滴添加氯化磷醯（0.068毫升，0.67毫莫耳）至無水 92807 -196- 200426144 N，N-二甲基甲酿胺（〇·ΐ29毫升，ι·51毫莫耳）中。使混合物溫 熱至室溫，並攪拌30分鐘。使混合物在冰浴中冷卻，逐滴 添加二氯甲烷（2毫升）中之6_(3_乙醯氧基-丙氧基）_7_甲氧基小 (3-甲氧基基）-1Η-異喹啉_2_羧酸乙酯（142毫克，〇·3〇毫莫耳） 。於添加完成後，將混合物在8(TC下之油浴上加熱4小時。 使混合物冷卻至〇°C，並慢慢添加水（2毫升）中之醋酸鉀溶液 (196毫克，1.82毫莫耳）。然後將混合物於8(rc下加熱2〇分鐘 。使混合物冷卻，倒入水中，並以二氯甲烷⑽毫升）稀釋。 將有機層以水（2 X 20愛升）、飽和碳酸氫鋼水溶液（2〇毫升）、 飽和氯化鈉水溶液(20毫升）洗滌，以無水硫酸鍰脫水乾燥， 過遽，並在真空中濃縮，而得6_(3_乙醯氧基-丙氧基）_4_甲醯 基-7-甲氧基-1-(3_甲氧基·爷基異喹啉_2_羧酸乙酯（15〇毫克 ’ 99%產率），為黃色油。粗產物無需進一步純化。 於6-(3_乙酸氧基-丙氧基）4-甲醯基-7-甲氧基小(3_甲氧基-爷 基）-1Η-異喹啉·2_羧酸乙酯（15〇毫克，〇·3〇毫莫耳）在甲醇（6毫 升）中之經攪拌溶液内，添加粉末狀氫氧化鉀（169毫克，3〇 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑， 並將殘留物以醋酸乙酯（20毫升）與水（2〇毫升）稀釋。將水相 以醋酸乙酯（3 χ20毫升）萃取。將合併之萃液以飽和氯化鈉 水么液（20耄升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在 真空中濃縮，而得6-(3-乙醯氧基-丙氧基）-7-甲氧基_丨_(3_甲氧 基-宇基）·1，2-二氫·異喳啉_4_羧甲醛（78毫克，67%產率），為黃 色油。使用此粗產物，無需進一步純化。 於6-(3-乙醯氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3_甲氧基-爷基ρ，：二氫 92807 -197- 200426144 -異喹啉冰羧甲醛（78毫克，0.20毫莫耳）在氯仿（3毫升）中之經 攪拌溶液内，添加氧化錳(IV) (208毫克，2.0毫莫耳）。將反應 混合物於室溫下攪拌15小時，經過Celite®墊片過濾，並以氯 仿洗滌。使濾液在真空中濃縮，而得6-(3_乙醯氧基_丙氧基）-7_ 甲氧基小(3_甲氧基-爷基)_異喳啉_4·羧甲醛(2〇毫克，23%產率） 。使用此粗產物，無需進一步純化。 於6_(3_乙醯氧基-丙氧基>7-甲氧基·1_(3-甲氧基-爷基）·異喹琳_ 4-羧甲醛（20毫克，0.047毫莫耳）在醋酸（1毫升）中之經攪拌溶 液内’添加二氧化磁（16毫克，1.44毫莫耳）。將反應混合物 於120 C下加熱1小時。蒸發溶劑，並將殘留物以二氯甲燒（3〇 耄升）稀釋。將有機層以飽和碳酸氫納溶液（2〇毫升）、飽和 氯化鈉溶液（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濃， 並在真2中濃縮’而得粗製油。急驟式層析（Merck砍膠60， 70·230網目，40%醋酸乙酯/己烷）獲得6_(3_乙醯氧基_丙氧基 )-7-甲氧基-1-(3-甲氧基·苯甲醯基）_異ρ奎琳-4-羧甲酸，為黃色固 體(20毫克，97%產率）。 於所獲得之6-(3-乙醯氧基-丙氧基）-7-甲氧基甲氧基-苯 甲酸基）-異ρ奎淋-4-叛甲酸(20毫克，0.045毫莫耳）在第三-丁醇（1 愛升）與水（1毫升）ί谷液中之經揽摔落液内，在室溫下添加鱗 酸二氫鈉單水合物（25·3毫克，0.18毫莫耳）、2-甲基-2·丁晞（0.030 毫升，0.27毫莫耳）及亞氯酸鈉（24.8毫克，〇·27毫莫耳）。然 後將反應懸浮液於室溫下攪拌14小時。將所形成之兩相混 合物於二氯甲烷與水之間作分液處理，並藉由添加醋酸， 酸化至ρΗ=3。接著將水相以二氯甲烷（3 X 20毫升）萃取。將 92807 -198- 200426144 合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（30毫升）洗滌，以無水硫酸 頜:脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮，而得褐色半固體油 。使粗產物自醋酸乙酯與己烷再結晶，而得6_(3_乙醯氧基-丙 氧基）_7_甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉-4-羧酸（8.0毫克 39/6 產率）’為白色固體對 c2 * Η] 3 Νι 08 (M_H+ )之 HR-MS m/e 計算值 454· 1496,實測值 454.1502 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例71 6_(3_經基·丙氧基)小(3_異丙氧基-苯甲醯基&甲氧基_異喹啉冰 羧酸；具有三氟醋酸之化合物
於6遗基異丙氧基-苯甲醯基）-7-甲氧基-異喳啉斗羧酸 乙酯（30 φ克，0.073毫莫耳）在N，N_二甲基甲醯胺（丨毫升）中之修 經攪拌溶液内，在室溫下添加碳酸鉀（811毫克，〇·58毫莫耳） 與3-溴暴-1·丙醇（0.033毫升，〇·22毫莫耳）。將反應混合物於85 t下加熱2小時。蒸發溶劑，並使殘留物於急騾式層析（Merck 矽膠60，70-230網目，5〇%醋酸乙酯/己烷）上純化，而得產 物6-(3-羥基·丙氧基η#·異丙氧基·苯甲醯基)尽甲氧基-異喳啉 •4-羧酸乙酯，為無色油（34毫克，99%產率）。 於6-(3-羥基-丙氧基）β1_(3_異丙氧基_苯甲醯基）_'甲氧基-異喹 92807 -199- 200426144 啉-4-羧酸乙酯（34毫克，0.073毫莫耳）在吡啶（1毫升）中之經 搅拌溶液内，添加醋酸肝（〇·5毫升）。將混合物於室溫下擾 拌15小時。蒸發溶劑，並將殘留物使用於下一反應步驟中 ，無需進一步純化。於6-(3-乙醯氧基-丙氧基）-1-(3-異丙氧基· 苯甲醯基）-7-甲氧基異喹啉斗羧酸乙酯（78.5毫克，0.15毫莫耳） 在乙醇（0.8毫升）與四氫呋喃（〇·4毫升）中之經攪拌溶液内，添 加4Ν氫氧化鈉水溶液（0.078毫升）。將混合物在6〇t下加熱1 小時。蒸發溶劑，並將殘留物以二氯甲燒與水稀釋。藉由 添加1N鹽酸鹽溶液使水相酸化至ph=3，然後以二氯甲燒 (3 x20毫升）萃取。將合併之萃液以鉋和氯化鈉水溶液（2〇毫 升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮 。使粗產物於HPLC (具有三氟醋酸，被添加於溶離劑溶劑中） 上純化’而得6-(3-經基-丙氧基）-1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）+甲 氣基-異峻p林-4-叛酸二氣酷酸鹽，為淡褐色固體（5毫克，6% 產率）。對CwHwNiCMMSm/e 計算值 440.1704,實測值440.1707; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例72 1-(3_異丙氧基-苯甲酿基)_7_甲氧基·6_(2-四氫n比洛_1_基_乙氧基)_ 異喹啉_4_羧酸鹽酸鹽
92807 -200· 200426144 於6-羥基小(3-異丙氧基-苯甲醯基）_7_甲氧基_異喹啉冰羧酸 乙酯（73毫克，0.18毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之 經攪拌溶液内，於室溫下添加碳酸4甲（197毫克，1.42毫莫耳） 與1，2-二溴乙烷（〇·〇46毫升，0.89毫莫耳）。將反應混合物加熱 至85°C ’歷經2小時。蒸發溶劑，並將粗產物以醋酸乙酯與 水稀釋。將水相以醋酸乙酯（3 χ20毫升）萃取。將合併之萃 液以飽和氯化鈉水溶液（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，並在真空中濃縮。急·驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，30%醋破乙酯/己烷）獲得6_(2_溴_乙氧基）小(3_異丙 氧基-苯甲醯基）-7-甲氧基-異峻琳-4-痠酸乙酯，為白色固體（7〇 毫克，75%產率）。 於6-(2-溴-乙氧基）小(3-異丙氧基-苯甲醯基）_7·甲氧基_異喳啉_ 4-羧酸乙酯（70毫克，0.14毫莫耳）在n，N-二甲基甲醯胺（2毫升） 中之經攪拌溶液内，在室溫下添加碳酸鉀（157毫克，135毫 莫耳）與四氫吡咯(0.033毫升，0.67毫莫耳）。將反應混合物加 熱至85°C，歷經2小時。蒸發溶劑，粗產物異丙氧基_苯 甲醯基）-7_甲氧基-6-(2-四氫吡咯·μ基-乙氧基）_異喹啉冬羧酸乙 酯係無需進一步純化。 於1_(3_異丙氧基-苯甲醯基）_7_甲氧基-6-(2-四氫ρ比哈-1-基-乙 氧基）-異4:琳-4-羧酸乙酯（73_0毫克，0.14毫莫耳）在乙醇（1.〇毫 升）與四氫呋喃（〇·5毫升）中之經攪拌溶液内，添加4N氫氧化 鈉水溶液（0.144毫升，0.56毫莫耳）。將混合物於6〇°c下加熱i 小時。蒸發溶劑，並將殘留物以二氯甲烷與水稀釋。藉由 添加1N鹽酸溶液使水相酸化至pH=3，然後以二氯甲燒（3 X 20 92807 -201 - 200426144 毫升）萃取。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（2()毫升）洗 滌’以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使 粗產物自醋酸乙酯再結晶，而得^(3—異丙氧基-苯甲醯基）_7-甲氧基-6-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）_異喹啉_4•羧酸鹽酸鹽，為 淡褐色固體（12毫克，18%產率）。對c27H30N2O6(M-H+)之HR-MSm/e 計算值 479.2177,實測值 479.2177 ; WNMR (300 MHz)可相 容。 實例73 6羧基甲乳基·ι_(3_異丙氧基-苯甲酿基)J7-甲氧基異峻淋叛酸
於6-喪基·1·(3_異丙氧基-苯甲酿基）-7-甲氧基-異ρ奎琳_4_幾酸 乙酯（70毫克，0.17毫莫耳）在N，N二甲基甲醯胺（2毫升）中之 經攪拌溶液内，在室溫下，添加碳酸鉀（237毫克，丨·71毫莫 耳）與2-氯_Ν，Ν-二甲基·乙醯胺（0.088毫升，0.86毫莫耳）。將反 應混合物加熱至85°C，歷經2小時。蒸發溶劑，並將粗產物 以醋酸乙酷與水稀釋。將水相以醋酸乙g旨（3 X 20毫升）萃取 。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（20毫升）洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析（Merck 矽膠60，70-230網目，30%醋酸乙酯/己烷）獲得6-二甲基胺 甲醯基甲氧基_1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-7-甲氧基-異喹,林冰幾 92807 -202- 200426144 酸乙酯。於1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-7-甲氧基_6-(2-四氫吨洛+ 基-乙氧基）-異喹啉-4-羧酸乙酯（73.0毫克，〇·14毫莫耳）在乙醇 (1.0毫升）與四氫呋喃（〇.5毫升）中之經攪拌溶液内，在室溫下 ’添加4N氫氧化鈉水溶液（0.144毫升，〇·56毫莫耳）。將混合 物於60°C下加熱1小時。蒸發溶劑，並將殘留物以二氯甲燒 與水稀釋。藉由添加1N鹽酸鹽溶液使水相酸化至pH=3，然 後以一氯甲燒（3 X 20毫升）萃取。將合併之萃液以飽和氯化 鈉水溶液（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。使粗產物自醋酸乙酯再結晶，而得丨—仏異丙 氧基-苯甲醯基）-7_甲氧基_6-(2_四氫吡咯小基-乙氧基）異喹啉· 4-叛酸，為淡褐色固體（28毫克，37%產率）。對 之 HR-MS m/e 計算值 440_1340,實測值 440.1347 ; 1H NMR (300 MHz) 可相容。 實例74 6-(3-乙酿氧基-丙氧基”-斤乙氧基苯甲醯基)-7_甲氧基_異喳啉-
4_羧酸 O
將4-子氧基各甲氧基苄基醛（9·71克，4〇毫莫耳）、胺基乙醛 二T基縮酸（2.97毫升，40毫莫耳）及原甲酸三甲酯（8毫升）混 合於1，2-二氯乙烷（1〇〇毫升）中，並在室溫下攪拌2小時。於 92807 -203 - 200426144 真空中移除落劑，而得（4-苄氧基_3_甲氧基·苯亞甲基）_(2,2-二 甲氧基-乙基）-胺，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。 使氯化3-乙氧基苄（13.6克，80毫莫耳）溶於***（100毫升） 中，並添加鎂金屬（2·〇4克，84毫莫耳）而未攪拌。將數顆碘 晶體添加至鎂π堆積"中。當反應開始時，起動攪拌，並按 需要施加外部冷卻，以保持溫和回流。一旦最初反應已完 成，使混合物回流1小時以完成反應。使所形成之灰色/綠 色混合物於冰浴中冷卻，並逐滴添加（沉澱物係隨著每次滴 加而形成）***（60毫升）中之（4-芊氧基_3_甲氧基-苯亞甲基 (2,2-二甲氧基-乙基）_胺（13·2克，4〇毫莫耳）。於添加完成後， 將所形成之懸浮液在回流下加熱2小時。使混合物於冰浴中 冷卻，並小心逐滴添加飽和氯化銨水溶液（1〇〇毫升）。將混 合物於0°C下攪拌15分鐘，然後於室溫下i小時。添加水（8〇 笔升）’並將混合物過滤。分離有機層，以水（50毫升）、飽 和氯化納水溶液（40毫升）洗條，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾、， 及在真空中濃縮，而得[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基）-2-(3-乙氧 基冬基）乙基]-(2,2-一甲乳基-乙基）-胺’為淡黃褐色固體，使 用之而無需進一步純化。 於[1-(4-爷氧基_3_甲氧基苯基）-2·(3_乙氧基苯基）-乙基]_(2,2_二 甲氧基-乙基胺（22.2克，40毫莫耳）在四氫呋喃（120毫升）與 水（60毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加碳酸鉀（9.93克，72 毫莫耳）與氯甲酸乙酯（4.2毫升，44毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌1小時。將混合物以***（1〇〇毫升）稀釋，並分離有 機層。將水相以醋酸乙酯χ 100毫升）萃取，並將合併之萃 92807 -204- 200426144 液以飽和氯化#9水溶液（100毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥’過/慮’及在真空中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60， 70-230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得[丨—士苄氧基净乙氧基 苯基）-2-苯基-乙基]-(2,2-二甲氧基-乙基 >胺甲基酸乙酯（12克， 56%產率，於三個步驟中），為無色油。 於[卜(4-爷氧基_3_乙氧基苯基）_2_苯基·乙基>(2,2_二甲氧基-乙 基）-胺甲基酸乙酯（12.0克，28毫莫耳）在醋酸乙酯（120毫升） 與乙醇（60毫升）溶液中之經攪拌溶液内，添加1〇% pd/c (2.4克） 。使混合物於1大氣壓下氫化15小時。使溶液經過Celite®填 充柱過濾，並蒸發而得粗製油。急騾式層析（Merck矽膠6〇， 70-230網目’ 50%醋酸乙酯/己烷）獲得（2,2_二甲氧基_乙基）"_ (4-禮基-3-甲氧基-苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）_乙基·胺甲基酸乙酯 ，為無色油（10克，80%產率）。 於(2,2-二甲氧基-乙基）_[ι_(4_羥基-3-乙氧基苯基）_2_(3_甲氧基-苯基）-乙基-胺甲基酸乙酯（1〇克，22毫莫耳）在丙酮（300毫升） 中之經攪拌溶液内，在〇°C下，添加6N氯化氫水溶液(4〇毫升） 。將反應混合物於室溫下攪拌15小時。將混合物以水稀釋 。蒸發溶劑，並將水層以醋酸乙酯（3 x 1〇〇毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（80毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得經基尽甲氧基 乙氧基苄基）-1Η-異喹啉-2-羧酸乙酯。使用此粗產物，無需進 一步純化。 於6_羥基-7-甲氧基小(3-乙氧基苄基）_1Η_異喳啉冬羧酸乙酯 (737耄克，ι·92毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之經 92807 -205 · 200426144 攪拌溶液内，在室溫下，添加碳酸鉀（2·6克，19.2毫莫耳）與 3-溴基小丙醇（0.868毫升，9.62毫莫耳）。將反應混合物加熱 至85°C，歷經2小時。蒸發溶劑，並使殘留物在急騾式層析 (Merck矽膠60，70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）上純化， 而得產物6-(3_羥基-丙氧基）_7-T氧基小(3-乙氧基芊基）-iH_異峻 啉-2-羧酸乙酯，為無色油（260毫克，31%產率）。 於6-(3-羥基-丙氧基）-7-甲氧基_1_(3_乙氧基芊基）_1H_異喹啉-2-羧酸乙酯（160毫克，〇·59毫莫耳）在吡啶(4.2 .毫升）中之經攪拌 溶液内，添加醋酸酐（2.1毫升）。將反應混合物於室溫下授 拌15小時。使混合物於真空中濃縮，而得6-^乙醯氧基-丙氧 基）_、甲氧基-1-(3-乙氧基苄基）_ιΗ·異喹啉_2·羧酸乙酯（285毫克 ，99%產率）。使用此粗產物，無需進一步純化。 於〇°C下逐滴添加氯化磷醯（0·12毫升，130毫莫耳）至無水 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（0.228毫升，2.95毫莫耳）中。使混合物溫 熱至室溫，並攪拌30分鐘。使混合物於冰浴中冷卻，並逐 滴添加所獲得之二氯甲烷（3毫升）中之6-(3-乙醯氧基_丙氧基）_ 7-甲氧基-1-(3-乙氧基苄基）_1Η_異喹啉_2-羧酸乙酯（285毫克， 0.59毫莫耳）。於添加完成後，將混合物在8〇〇c下之油浴上加 熱4小時。使混合物冷卻至，並慢慢添加醋酸鉀（347毫克 ’ 3.54晕莫耳）在水（2毫升）中之溶液。然後使混合物於8〇。〇 下加熱20分鐘。使混合物冷卻，倒入水中，並以二氣甲烷（6〇 愛升）稀釋。將有機層以水（2 X 20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶 液（20毫升）、飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗滌，以無水硫酸 鐵脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得粗製油。急驟 92807 200426144 式層析（Merck矽膠60，70-230網目，20%醋酸乙酯/己燒）獲 得6-(3-乙醯氧基-丙氧基）-1-(3-乙氧基苄基）冰甲醯基-7-甲氧基_ 1H-異喹琳-2-叛酸乙酯，為無色油（no毫克，40%產率）。 於6-(3-乙驗乳基·丙乳基）-1-(3-乙氧基爷基）-4-甲酿基^甲氧 基-1H-異p奎琳-2-叛酸乙酯（130毫克，0.25毫莫耳）在甲醇（3·5毫 升）中之溶液内，在室溫下，添加粉末狀氫氧化鉀（85·5毫克 ’ 1_53毫莫耳）。將混合物於室溫下攪袢14小時。蒸發溶劑 ’並將殘留物以水（20毫升）稀釋。將水相以醋酸乙酯（2 χ 2〇 晕升）萃取。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗 務’以操水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及在真空中濃縮，而 得粗製油。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，50%酷酸 乙酯/己烷，75%醋酸乙酯/己烷醋酸乙酯）獲得6_(3_乙醯氧 基-丙氧基）_7_甲氧基-1-(3-乙氧基芊基）_1，2_二氫-異喹啉_4_羧甲 路（120愛克’ 42%產率）。 於6_(3_乙醯氧基-丙氧基）_7_甲氧基小(3-乙氧基苄基）-0二氫· 異4淋-4-羧甲醛（120毫克，〇·27毫莫耳）在氯仿（3毫升）中之 經攪拌溶液内’添加氧化錳(IV)(279毫克，2.7毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下攪拌15小時，經過Celite墊片®過濾，並以 氯仿决務。使濾液在真空中濃縮，而得6_(3_乙醯氧基_丙氧基 甲氧基_1_(3-乙氧基芊基）·異喹啉_4·羧甲醛（12〇毫克，99% 產率）。使用此粗產物，無需進一步純化。 添加二氧化石西（120毫克，丨训毫莫耳）至卜^乙醯氧基·丙氧 基）_7_甲氧基-1-(3-乙氧基芊基異喹啉斗羧甲醛（12〇毫克，〇·27 愛莫耳）之經攪拌溶液中。將反應混合物於12(rc下加熱1小 92807 -207- 200426144 時。蒸發溶劑，並將殘留物以二氯甲燒(30毫升）稀釋。將有 機層以飽和碳酸氫納水溶液(20毫升）、飽和氯化納水溶液⑼ 耄升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮，而得粗製油。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇_23〇網目，4〇 %醋酸乙醋/己烷）獲得6-(3_羥基-丙氧基>1<3_乙氧基苯甲醯 基Η-曱氧基-異喹啉-4-羧甲醛，為主要產物（4〇毫克，37%產 率）。 於6-(3-羥基-丙氧基H_(3_乙氧基苯甲醯基>7_甲氧基_異喳啉_ 4-羧甲醛（40 φ克，〇·1〇毫莫耳）在吡啶（8毫升）中之經攪拌溶 液内，添加醋酸酐（0.4毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌15 小時。使混合物於真空中濃縮，而得6_(3_乙醯氧基·丙氧基 K3-乙氧基苯甲醯基>7_甲氧基·異喹啉_冬羧甲醛⑽毫克， %產率）。使用此粗產物，無需進一步純化。 於6-(3-乙醯氧基-丙氧基）-丨#-乙氧基苯甲醯基）_7_甲氧基-異 喹啉-4-羧甲醛（60毫克，〇,13毫莫耳）在第三-丁醇（〇5毫升）與 水(0.5毫升)溶液中之經攪拌溶液内，在室溫下，添加磷酸 二氫鈉單水合物（73毫克，〇.53毫莫耳）、2_甲基丨丁婦（〇〇9〇 毫升，0.80毫莫耳）及亞氯酸鈉（72.2毫克，〇·8〇毫莫耳）。然 後’將反應懸浮液於室溫下攪拌14小時。將所形成之兩相 混合物’於一氯甲健與水之間作 > 液處理，並藉由添加醋 酸，酸化至ΡΗ=3。接著將水相以二氯甲烷（3χ2〇毫升）萃取 。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液(3〇毫升）洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得褐色半固 體油。使粗產物自醋酸乙酯再結晶，而得6_(3_乙醯氧基·丙氧 92807 •208- 200426144 基）-1-(3-乙氧基苯甲醯基）-7-甲氧基-異喹啉-4-羧酸（13毫克，21 % 產率），為黃色固體。對(：2511251^08(]^-11+)之 HR_MSm/e 計 算值 468.1653,實測值 468·1657 ; iHNMRpOOMHz)可相容。 實例75 6-(3_乙醯氧基-丙氧基)小(3-乙氧基苯甲醯基)-7-甲氧基-異喹啉- 4-叛酸鹽酸鹽
將4-苄氧基-3-甲氧基苄基醛（9.71克，40毫莫耳）、胺基乙醛 二甲基縮醛（2.97毫升，40毫莫耳）及原甲酸三甲酯（8毫升）混 合於1，2-二氯乙烷（100毫升）中，並在室溫下攪拌2小時。於 真空中移除落劑’而得（4-爷氧基-3-甲氧基-苯亞甲基>(2,2_二 甲氧基-乙基）-胺，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。 使氯化3-乙氧基苄（13.6克，80毫莫耳）溶於***（100毫升） 中，並添加鎂金屬（2·04克，84毫莫耳），未攪拌。添加數顆 碘晶體至鎂，，堆積”中。當反應開始時，起動攪拌，並按需 要施加外部冷卻，以保持溫和回流。一旦最初反應已完成 ，使混合物回流1小時，以完成反應。使所形成之灰色/綠 色混合物於冰浴中冷卻，並逐滴添加（沉澱物係隨著每次滴 加而形成）***（60毫升）中之（4-苄氧基士甲氧基_苯亞甲基）_ (2,2-二甲氧基_乙基）_胺（132克，4〇毫莫耳）。於添加完成後， 92807 -209- 200426144 將所形成之懸浮液在回流下加熱2小時。使混合物於冰浴中 冷卻’並小心逐滴添加飽和氯化铵水溶液（1⑻毫升）。將罗 合物於0°C下攪拌15分鐘，然後於室溫下1小時。添加水（8〇 毫升），並將混合物過濾。分離有機層，以水（5()毫升）、飽 和氯化鈉水溶液（40毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過據， 及在真空中濃縮，而得[1-(4-苄氧基各甲氧基-苯基>2_(3_乙氧 基苯基）-乙基]-(2,2-二甲氧基-乙基）-胺，為淡黃褐色固體，使 用之而無需進一步純化。 於[K4-芊氧基_3_甲氧基-苯基）-2-(3•乙氧基苯基）_乙基]_(2,2_二 甲氧基-乙基）-胺（22.2克，40毫莫耳）在四氫吱喃（12〇毫升）與 水（60毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加碳酸抑（9·93克，72 毫莫耳）與氯甲酸乙酯（4.2毫升，44毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌1小時。將混合物以***（100毫升）稀釋，並分離有 機層。將水相以醋酸乙酯萃取（3 X 1〇〇毫升），並將合併之萃 液以飽和氯化鈉水溶液（1〇0毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急騾式層析（Merck矽膠6〇， 70-230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得苄氧基_3_乙氧基 苯基）-2_苯基-乙基]_(2,2_二甲氧基-乙基）_胺甲基酸乙酯（12克， 56%產率’於三個步驟中），為無色油。 於[1-(4-节氧基-3-乙氧基苯基）-2-苯基-乙基]_(2,2_二甲氧基-乙 基）-胺甲基酸乙酯（12_〇克，28毫莫耳）在醋酸乙酯（120毫升） 與乙醇（60毫升）溶液中之經攪拌溶液内，添加10% Pd/C (2.4克） 。使混合物於1大氣壓下氫化15小時。使溶液經過ceiite®填 充柱過濾’並蒸發而得粗製油。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 92807 -210- 200426144 70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得（2,2_二甲氧基-乙基Η1· (4-幾基-3-甲氧基-苯基）-2_(3-甲氧基-苯基）_乙基-胺甲基酸乙酯 ’為無色油（10克’ 80%產率）。 於(2,2-二甲氧基-乙基）_[1-(4-羥基-3-乙氧基苯基）_2·(3-甲氧基_ 苯基）-乙基-胺甲基酸乙酯（10克，22毫莫耳）在丙酮（3〇〇毫升） 中之經攪拌溶液内，於0°C下，添加6Ν氯化氫水溶液(40毫升） 。將反應混合物於室溫下攪拌15小時。將混合物以水稀釋 。蒸發溶劑’並將水層以醋酸乙醋（3 X 1〇〇毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（8〇毫升）洗滌，以無水硫酸鍰 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得6_羥基尽甲氧基―丨分 乙氧基苄基）-1Η-異喹啉-2-羧酸乙酯。使用此粗產物，無需進 一步純化。 於6-羥基-7-甲氧基小(3-乙氧基苄基）_1H_異喹啉冬羧酸乙酯（6 克’ 0.59毫莫耳）在峨淀（112毫升）中之經攪拌溶液内，添加 醋酸酐（56毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌15小時。使混 合物於真空中濃縮，而得6-乙醯氧基-7-甲氧基+(3-乙氧基苄 基）-1Η-異喹啉-2-羧酸乙酯。使用此粗產物，無需進一步純化。 於0°C下，逐滴添加氯化磷醯（ι·83毫升，19·2毫莫耳）至無 水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3.46毫升，43_5毫莫耳）中。使混合物溫 熱至室溫，並攪拌30分鐘。使混合物於冰浴中冷卻，並逐 滴添加二氯甲烷（8毫升）中之6-乙醯氧基_7_甲氧基小(3_乙氧基 字基）-1Η-異喳啉-2-羧酸乙酯（3.7毫克，8.70毫莫耳）。於添加 元成後’將混合物在80 C下之油浴上加熱4小時。使混合物 冷卻至0°C，並慢慢添加醋酸鉀（5.26克，52.2毫莫耳）於水（1〇 92807 -211 - 200426144 毫升）中之溶液。然後將混合物於8(rc下加熱2〇分鐘。使混 合物冷卻，倒入水中，並以二氯甲烷（6〇毫升）稀釋。將有機 層以水（2X80毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）、飽和氯 化鋼水溶液（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在真芝中濃縮，而得粗製油。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 70-230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得6-乙醯氧基小(3_乙氧 基苄基）冰甲醯基_7_甲氧基-1H_異喹啉冬羧酸乙酯，為無色油 (1.0 克，25% 產率）。 於6-乙酸氧基4-(3-乙氧基苄基）-4-甲醯基-7-甲氧基_1H_異喳 琳_2_羧酸乙酯（1.0克，2·20毫莫耳）在甲醇（5〇毫升）中之溶液 内’在室溫下’添加粉末狀氫氧化钟（741毫克，Η.1毫莫耳） 。將混合物於室溫下攪拌14小時。蒸發溶劑，並將殘留物 以水（50毫升）稀釋。將水相以醋酸乙酯（2 & 5〇毫升）萃取。將 合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗滌，以無水硫酸 鍰脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得孓羥基；甲氧基_ 1-(3-乙氧基苄基）-ΐ，2-二氫·異Ρ奎琳_4_叛甲酸（66〇毫克，88%產 率）。使用此粗產物，無需進一步純化。 於6-羥基-7·甲氧基乙氧基苄基二氫-異喹啉斗羧甲 酸（660¾克，1_95毫莫耳）在氯仿（30毫升）中之經攪拌溶液内 ’添加氧化錳（IV)(1.99毫克，19.5毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下攪拌15小時，經過Celite®墊片過濾，並以氯仿洗滌。 使濾液在真空中濃縮，而得6-羥基-7-甲氧基小(3-乙氧基芊基)-異喳啉冰羧甲醛（6〇〇毫克，89%產率）。使用此粗產物，無需 進一步純化。 92807 -212- 200426144 於6-喪基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基爷基）_異p奎p林冰叛甲酸（86克 ，0.24毫莫耳）在N，N-二甲基甲酸胺（2毫升）中之經揽掉溶液 内，在室溫下添加碳酸鉀（337毫克，2.40毫莫耳）與丨，3_二溴 丙:fe (0.124愛升’ 1.22毫莫耳）。將反應混合物於85°c下加熱2 小時。蒸發溶劑，並將殘留物在急驟式層析（Merck碎膠6〇， 70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）上純化，而得產物6_(3_溴_ 丙氧基）_7_甲氧基_1-(3_乙氧基苄基）_異喹啉_4_羧甲醛，為無色 油（70毫克，62%產率）。 添加二氧化石西（132毫克，1.20毫莫耳）至6-(3·溴-丙氧基）_7_甲 氧基-1-(3-乙氧基苄基）-異喹啉_4_羧甲醛（7〇毫克，〇15毫莫耳） 之經揽拌溶液中。將反應混合物於12〇°C下加熱1小時。蒸發 溶劑，並將殘留物以二氯甲烷（3〇毫升）稀釋。將有機層以飽 和碳酸氫鈉溶液（20毫升）、飽和氯化鈉溶液（2〇毫升）洗滌， 以播水硫故鎂脫水乾燥，過滤，及在真空中濃縮，而得粗 製油。急騾式層析（Merck矽膠60，70-230網目，40%醋酸乙酯 /己烷）獲得6-(3-溴·丙氧基）-1-(3-乙氧基苯甲醯基）_7_甲氧基-異 喹啉-4-羧甲醛，為主要產物（62毫克，88%產率）。 於6-(3->臭-丙氧基）_i-(3-乙氧基苯甲醯基>7_甲氧基-異喹啉冬 羧甲醴（62克，〇·13毫莫耳）在N，N_二甲基甲醯胺（2毫升）中之 經攪拌溶液内’在室溫下添加碳酸鉀（181毫克，u〇毫莫耳） 與四氫吡咯（0.032毫升，〇·66毫莫耳）。將反應混合物於85°c 下加熱2小時。將混合物以醋酸乙酯與水稀釋。將水相以醋 酸乙酯（3 X 30毫升）萃取。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶 液（50耄升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮， 92807 -213- 200426144 而得產物6-(3-四氫吡咯小基-丙氧基）_7•甲氧基小(3-乙氧基苯甲 醯基）-異喳啉-4-羧甲醛，為無色油⑹毫克，99%產率）。. 於6-(3-四氫峨哈小基_丙氧基>7_甲氧基小^乙氧基苯甲醯基 )-異4琳-4-羧甲趁（63毫克，〇·π毫莫耳）在以第三-丁醇（〇·5毫 升）與水（0.5毫升）溶液中之經攪拌溶液内，在室溫下添加磷 酸一氫鈉單水合物（73毫克，〇·53毫莫耳）、2-甲基-2-丁晞（0Ό89 毫升，0.80毫莫耳）及亞氯酸鈉（71.2毫克，〇.8〇毫莫耳）。然 後將反應懸浮液於室溫下攪拌14小時。將所形成之兩相混 合物於二氯甲烷.與水之間作分液處理，並藉由添加1Ν鹽酸 ，酸化至ρΗ=3。接著將水相以二氯甲烷（3 χ2〇毫升）萃取。 將合併之萃液以飽和氯化鈉溶液（3〇毫升）洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得褐色半固體油 。使粗產物自醋酸乙酯再結晶，而得6_(3_四氫吡咯小基-丙氧 基Μ-(3-乙氧基苯甲醯基甲氧基_異喹啉斗羧酸鹽酸鹽（2〇毫 克，32%產率），為淡褐色固體。對C27H3〇N2〇6(M_H+)之HR_ MS m/e 計算值 479_2丨77,實測值 479·2182 ; ! H NMR (3〇〇 MHz)可相 實例76 1·(3-匕氧基苯甲醯基)_6_(2_乙氧基乙氧基)-7_曱氧基_異喹啉冰
92807 -214- 200426144 將4-卞氧基-3-甲氧基苄基醛（9·71克，4〇毫莫耳）、胺基乙醛 二甲基縮_毫升，40毫莫耳)及原甲酸三甲酉旨(8毫升)混 口於1，2-_氯乙烷（100耄升）中，並在室溫下攪拌2小時。於 真空中移除溶劑，而得（4-苄氧基_3_甲氧基_苯亞甲基）_(2,2_二 甲氧基-乙基）-胺，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。 使氯化3-乙氧基爷（13_6克，80毫莫耳）溶於***（1〇〇毫升） 中，並添加鎂金屬（2.04克，84毫莫耳），未攪拌。添加數顆 碘晶體至鎂”堆積，，中。當反應開始時，起動攪拌，並按需 要施加外部冷卻·，以保持溫和回流。一旦最初反應已完成 ，使混合物回流1小時以完成反應。使所形成之灰色/綠色 混合物於冰浴中冷卻，並逐滴添加（沉澱物係隨著每次滴加 而形成）***（60毫升）中之（4-芊氧基_3_甲氧基_苯亞甲基）_(2,2_ 二甲氧基-乙基）-胺（13·2克，40毫莫耳）。於添加完成後，將所 形成之懸浮液在回流下加熱2小時。使混合物於冰浴中冷卻 ，並小心逐滴添加飽和氯化銨水溶液（1〇〇毫升）。將混合物 於0°C下攪拌15分鐘，然後於室溫下丨小時。添加水（8〇毫升） ，並過濾混合物。分離有機層，以水（50毫升）、飽和氯化鈉 水溶液（40毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空 中丨辰縮，而得[μ(4_芊氧基_3·甲氧基·苯基）-2-(3-乙氧基苯基）-乙 基]-(2,2-一甲氧基_乙基）—胺，為淡黃褐色固體，使用之而無需 進一步純化。 於[H4_爷氧基-3-甲氧基-苯基）-2-(3-乙氧基苯基）_乙基Κ2,2-二 甲氧基-乙基）-胺（22.2克，40毫莫耳）在四氫呋喃（12〇毫升）與 水（60毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加碳酸鉀（993克 ，72 92807 -215- 200426144 毫莫耳）與氯甲酸乙酯（4·2毫升，44毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌1小時。以***（100毫升）稀釋混合物，並分離有機 層。以醋酸乙酯（3x100毫升）萃取水相，並將合併之萃液以 飽和氯化鈉水溶液（1〇〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥 ，過濾，及在真空中濃縮。急騾式層析（Merck矽膠6〇，7〇_23〇 網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得卜…苄氧基氺乙氧基苯基）_2_ 苯基-乙基]-(2,2-二甲氧基-乙基）_胺甲基酸乙酯（12克，56%產 率，於三個步驟中），為無色油。 於[1-(4-芊氧基-3-乙氧基苯基）-2-苯基-乙基]_(2,2_二甲氧基_乙 基）-胺甲基酸乙酯（12.0克，28毫莫耳）在醋酸乙酯（丨2〇毫升） 與乙醇（60毫升）溶液中之經攪拌溶液内，添加1〇% pd/c (2·4克） 。使混合物於1大氣壓下氫化15小時。使溶液經過Celite®填 充柱過滤，並蒸發而得粗製油。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得（2,2_二甲氧基_乙基 (4-經基_3_甲氧基-苯基）·2_(3_甲氧基_苯基 > 乙基-胺甲基酸乙酯 ，為無色油（10克，80%產率）。 於(2,2_二甲氧基-乙基）_[ι_(4經基_3_乙氧基苯基）_2_(3-甲氧基-苯基）-乙基-胺甲基酸乙酯（1〇克，22毫莫耳）在丙酮（300毫升） 中之Μ攪拌溶液内，在〇°C下添加6Ν氯化氫水溶液（4〇毫升） 。將反應混合物於室溫下攪拌15小時。將混合物以水稀釋 。蒸發溶劑，並將水層以醋酸乙酯（3 χ 1〇〇毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（8〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，而得6•羥基·7_甲氧基+(3-乙氧基苄基）-1Η-異喹啉_2_羧酸乙酯。使用此粗產物，無需進 92807 -216- 200426144 一步純化。 於6·經基_7_甲氧基-1-(3-乙氧基苄基>1H_異喹啉·2邊酸乙酯（6 克’ 0.59晕莫耳）在说淀（112毫升）中之經攪拌溶液内，添加 醋酸酐（56毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌15小時。使混 合物於真空中濃縮，而得6-乙醯氧基-7-甲氧基-i-(3-乙氧基苄 基）-1Η-異峻琳-2-羧酸乙酯。使用此粗產物，無需進一步純化。 於〇°C下，逐滴添加氯化磷醯（ι·83毫升，19·2毫莫耳）至無 水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3_46毫升，43·5毫莫耳）中。使混合物溫 熱至Α溫，並揽·拌30分鐘。使混合物於冰浴中冷卻，並逐 滴添加二氯甲烷（8毫升）中之&乙醯氧基_7_甲氧基小(3_乙氧基 卞基）-1Η_異喹琳-2-羧酸乙酯（3.7毫克，8.70毫莫耳）。於添加 完成後，將混合物在8(TC下之油浴上加熱4小時。使混合物 冷卻至o°c，並慢慢添加醋酸鉀（5·26克，52·2毫莫耳）在水 毫升）中之溶液。然後將混合物於80°c加熱2〇分鐘。使混合 物冷卻，倒入水中，並以二氯甲烷（6〇毫升）稀釋。將有機層 以水（2 X 80毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）、飽和氯化 鈉水溶液（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過淚，及 在真空中濃縮，而得粗製油。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇_ 230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得6_乙醯氧基乙氧基 苄基）冰甲醯基-7-甲氧基-1H-異喹啉_2_羧酸乙酯，為無色油（1〇 克，25%產率）。 於6-乙醯氧基-H3-乙氧基爷基>4_甲醯基甲氧基_ih-異喳 啉-2-羧酸乙酯（1.0克，2.20毫莫耳）在甲醇（5〇毫升）中之溶液 内，在室溫下添加粉末狀氫氧化鉀（741毫克，U i毫莫耳）。 92807 -217- 200426144 將/m $物於皇/jnL下搅拌μ小時。蒸發溶劑，並將殘留物以 水（50笔升）稀釋。將水相以醋酸乙酯（2 X 5〇毫升）萃取。將合 併（萃液以飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得6_羥基_7_甲氧基小(3_ 乙氧基苄基）-1，2-二氫-異喹啉冰羧甲醛（66〇毫克，88%產率） 。使用此粗產物，無需進一步純化。 於6-羥基-7-甲氧基小(3_乙氧基苄基H，2_二氫·異喹啉氺羧甲 醛（660笔克，1·95耄莫耳）在氯仿（3〇毫升）中之經攪拌溶液内 ，添加氧化錳（IV)(1.99毫克，19.5毫莫耳）。將反應混合物於 罜溫下攪拌15小時，經過Celite®墊片過濾，並以氯仿洗滌。 使濾液在真空中濃縮，而得6•羥基_7_甲氧基小(3-乙氧基芊基）_ 異喳啉斗羧甲醛（6〇〇毫克，89%產率）。使用此粗產物，無需 進一步純化。 於6邊基_7_甲氧基_1_(3_乙氧基苄基 >異喳啉冰羧甲醛⑽克 ’ 0·17耄莫耳）在n，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之經攪拌溶液 内，在室溫下添加碳酸鉀（234毫克，1.70毫莫耳）與1-溴基_2_ 乙氧基乙燒（0.095毫升，〇·85毫莫耳）。將反應混合物加熱至85 C ’歷經2小時。蒸發溶劑，並使殘留物在急騾式層析(Merck 石夕膠60，70_230網目，50%醋酸乙酯/己烷）上純化，而得產 物1-(3•乙氧基芊基）-6-(2-乙氧基乙氧基>7-甲氧基-異喳啉冰幾 甲酸’為無色油（61毫克，88%產率）。 添加二氧化硒（132毫克，1.20毫莫耳）至1-(3-乙氧基苄基）_6_(2_ 乙氧基乙氧基）-7-甲氧基-異p奎淋-4-幾甲酸（61毫克，〇·ΐ5毫莫 耳）之經攪拌溶液内。將反應混合物於12〇。(3下加熱1小時。 92807 -218- 200426144 蒸發溶劑，並將殘留物以二鮝ψ 鼠甲烷（30笔升）稀釋。將有機層 以飽和碳酸氫鋼水溶液(2G毫升）、飽和氯⑽水溶液(2〇毫 升）洗務，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過遽、，及在真空中濃縮 ，而彳于粗製油。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇_23〇網目，4〇% 醋酸乙酿/己烷）獲得H3-乙氧基苯甲酿基）_6_(2_乙氧基乙氧 基）-7-甲氧基-異喹啉-4-羧甲醛，為主要產物（6〇毫克，％%產 率）。 於6-(3-乙氧基苯甲醯基）-7•甲氧基小(3_乙氧基苯甲醯基）_異 喳啉-4-羧甲醛（60·毫克，0.14毫莫耳）在第三-丁醇（〇·5毫升）與 水（0.5耄升）溶液中之經攪拌溶液内，在室溫下添加磷酸二 氫鈉單水合物（78毫克，0.56毫莫耳）、2-甲基-2-丁晞（0·095毫 升，0.85毫莫耳）及亞氯酸鈉（77.0毫克，〇_85毫莫耳）。然後 將反應懸浮液於Α溫下揽摔14小時。將所形成之兩相混合 物於《一'鼠甲彡元與水之間作分液處理’並藉由添加醋酸，酸 化至pH=3。接著將水相以二氣甲烷（3 X 20毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（30毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得褐色半固體油。 使粗產物自醋酸乙酯再結晶，而得1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6-(2-乙氧基乙氧基）-7-甲氧基-異喹啉-4-羧酸（22毫克，36%產率） ，為淡褐色固體。對（：2411251^07(]^矿）之HR-MSm/e計算值 440.1704,實測值 440.1708 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例77 1-(3_乙氧基苯曱醯基)_6-(2羥基_乙氧基)_7_甲氧基-異喹啉-4-羧酸 92807 -219- 200426144
將4-苄氧基各甲氧基苄基醛（9·71克，40毫莫耳）、胺基乙醛 一甲基縮醛（2.97耄升，40毫莫耳）及原甲酸三甲酯（8毫升）混 合於1，2-一氯乙乾（1〇〇耄升）中，並在室溫下攪拌2小時。於 真芝中移除溶劑· ’而得（4-苄氧基甲氧基-苯亞甲基>(2,2_二 甲乳基-乙基）-胺’為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化 。使氯化3-乙氧基芊（13.6克，80毫莫耳）溶於***（1〇〇毫升） 中，並添加鎂金屬（2.04克，84毫莫耳），未攪拌。將數顆破 晶體添加至鎂”堆積，，中。當反應開始時，起動攪拌，並按 為要施加外部冷卻’以保持溫和回流。一旦最初反應已完 成，使混合物回流1小時以完成反應。使所形成之灰色/綠 色混合物於冰浴中冷卻，並逐滴添加（沉澱物係隨著每次滴 加而形成）***（60毫升）中之（4-苄氧基-3-甲氧基·苯亞甲基）-(2,2-二甲乳基-乙基）_胺（13.2克，40毫莫耳）。於添加完成後， 將所形成之懸浮液在回流下加熱2小時。使混合物在冰浴中 冷卻，並小心逐滴添加飽和氯化銨水溶液（1〇〇毫升）。將混 合物於0°C下攪拌15分鐘，然後於室溫下1小時。添加水（8〇 毫升），並將混合物過濾。分離有機層，以水（5〇毫升）、飽 和氯化鈉水溶液（40毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在真空中k縮’而得[1-(4-卞乳基-3-甲氧基-苯基）-2-(3-乙氧 92807 -220- 200426144 基苯基 >乙基]-(2,2-二甲氧基-乙基）-胺，為淡黃褐色固體，使 用之而無需進一步純化。 於〇(4_苄氧基各甲氧基-苯基）-2-(3-乙氧基苯基）-乙基]-(2,2_二 甲氧基-乙基）-胺（22.2克，40毫莫耳）在四氫呋喃（120毫升）與 水（60毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加碳酸鉀（9 93克，72 毫莫耳）與氯甲酸乙酯（4.2毫升，44毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌1小時。將混合物以***（100毫升）稀釋，並分離有 機層。將水相以醋酸乙酯x 100毫升）萃取，並將合併之萃 液以飽和氯化鈉冰溶液（100毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥’過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 70-230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得[丨-士芊氧基_3_乙氧基 苯基）-2-苯基-乙基]_(2,2_二甲氧基-乙基）_胺甲基酸乙酯（12克， 56%產率，於三個步驟中），為無色油。 於[1-(4-苄氧基-3-乙氧基苯基）-2-苯基·乙基]-(2,2-二甲氧基-乙 基）-胺甲基酸乙酯（12.0克，28毫莫耳）在醋酸乙酯（12〇毫升） 與乙醇（60毫升）溶液中之經攪拌溶液内，添加1〇% pd/c (2 4克） 。使混合物於1大氣壓下氫化15小時。使溶液經過ceiite®填 充柱過滤’並蒸發而传粗製油。急驟式層析（Merck碎膠60， 70-230鲷目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得（2,2-二甲氧基-乙基）_tl_ (4-羥基-3-甲氧基-苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）-乙基-胺甲基酸乙酯 ，為無色油(10克，80%產率）。 於（2,2-—甲氣基乙基）-[1-(4·經基-3-乙氧基苯基）-2-(3-甲氧基_ 苯基）-乙基·胺甲基酸乙酯（10克，22毫莫耳）在丙酮（3〇〇毫升） 中之經揽拌溶液内，在0°C下添加6N氯化氫水溶液（4〇毫升） 92807 -221 - 200426144 。將反應混合物於室溫下攪拌15小時。將混合物以水稀釋 。蒸發溶劑，並將水層以酷酸乙酯（3 X 100毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（80毫升）洗務，以無水硫酸鑊 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得6-羥基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基爷基）-1Η-異ρ奎淋-2-羧酸乙酿。使用此粗產物，無需進 一步純化。 於6-經基-7-甲氧基-1_(3-乙氧基爷基）-1Η·異p奎琳-2_叛酸乙@旨（6 克，0.59毫莫耳）在吡啶（112毫升）中之經攪拌溶液内，添加 醋酸酐（56毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌15小時。使混 合物於真空中濃縮，而得6-乙醯氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基爷 基）-1Η-異p奎淋-2-叛酸乙酯。使用此粗產物，無需進一步純化。 於〇°C下逐滴添加氯化磷醯（1.83毫升，19·2毫莫耳）至無水 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3.46毫升，43·5毫莫耳）中。使混合物溫熱 至室溫，並攪拌30分鐘。使混合物於冰浴中冷卻，並逐滴 添加二氯甲烷（8毫升）中之6-乙醯氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基爷 基）-1Η-異喹啉-2·羧酸乙酯（3.7毫克，8.70毫莫耳）。於添加完 成後’將混合物為在80°C下之油浴上加熱4小時。使混人物 冷卻至0°C，並慢慢添加水（10毫升）中之醋酸鉀溶液（5·26克， 52.2毫莫耳）。然後將混合物於80°C下加熱2〇分鐘。使混合物 冷卻，倒入水中，並以二氯甲烷（60毫升）稀釋。將有機層以 水(2x80毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）、飽和氯化納 水溶液（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 真2中丨辰縮，而得粗製油。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得6_乙醯氧基小(3_乙氧基苄基 92807 -222- 200426144 )-4-甲醯基-7-甲氧基_1H_異p奎琳-2-叛酸乙酯，為無色油（1〇克 ，25%產率）。 於6-乙醯氧基小(3-乙氧基苄基）冰甲醯基·7-甲氧基·m_異喹 啉-2-羧酸乙酯（1_〇克，2·20毫莫耳）在甲醇（5〇毫升）中之溶液 内，在室溫下添加粉末狀氫氧化鉀（741毫克，H i毫莫耳）。 將混合物於室溫下攪拌14小時。蒸發溶劑，並將殘留物以 水（50耄升）稀釋。將水相以醋酸乙酯（2 χ 5〇毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（5〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾？及在真空中濃縮，而得6_羥基_7_甲氧基小(3_ 乙氧基芊基）-1，2-二氫-異喹啉·4_羧甲醛（660毫克，88%產率） 。使用此粗產物，無需進一步純化。 於6-輕基_7-甲氧基小(3-乙氧基苄基）_1，2-二氫_異喹啉_4_幾甲 酸（660愛克，1.95毫莫耳）在氯仿（3〇毫升）中之經攪拌溶液内 ，添加氧化錳（IVX1.99毫克，19.5毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下攪拌15小時，經過Celite®墊片過濾，並以氯仿洗滌。 使濾液在真空中濃縮，而得6-羥基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基爷基)_ 異峻啉-4-羧甲醛（6〇〇毫克，89%產率）。使用此粗產物，無需 進一步純化。 於6_爽基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基爷基）-異p奎琳羧甲酸（9〇毫 克，0.255毫莫耳）在n，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之經攪拌溶 液内’在室溫下添加碳酸卸（234毫克，2.55毫莫耳）與2-溴基 乙醇（0.090毫升，ι·27毫莫耳）。將反應混合物加熱至85t：， 歷經2小時。蒸發溶劑，並使殘留物在急驟式層析（Merck石夕 膠60，70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）上純化，而得產物 92807 -223 - 200426144 1-(3_乙氧基苄基）_6_(2_羥基·乙氧基）_7_甲氧基異喹啉冰羧甲駿 ，為無色油（50毫克，52%產率）。 添加二氧化石西（146毫克，1·30毫莫耳）至ι_(3_乙氧基芊基）_6_(2_ 遂基-乙氧基）-7-甲氧基-異喹啉-4-羧甲醛(5〇毫克，〇·ΐ3毫莫耳） 中之經攪拌溶液内。將反應混合物於120°c下加熱1小時。蒸 發溶劑，並將殘留物以二氯甲烷（30毫升）稀釋。將有機層以 飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）、飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升） 洗條，以無水硫酸鍰脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 而知粗製油。急驟式層析（Merck碎膠60，70-230網目，40%醋 酸乙酯/己烷）獲得1-(3-乙氧基苯甲醯基）_6_(2_羥基_乙氧基 甲氧基-異喹啉-4-羧甲醛，為主要產物（52毫克，99%產率）。 於1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6-(2-羥基-乙氧基）_7_甲氧基_異喹啉_ 4-羧甲醛（70毫克，0.17毫莫耳）在第三_丁醇（1毫升）與水（丨毫 升）溶液中之經攪拌溶液内，在室溫下添加磷酸二氫鈉單水 合物（97毫克，〇·71毫莫耳）、2_甲基冬丁晞（〇12毫升，1〇6毫 莫耳）及亞氯酸鈉（98.0耄克，ι·〇6毫莫耳）。然後將反應懸浮 液於室溫下攪拌14小時。將所形成之兩相混合物於二氯甲 烷與水之間作分液處理，並藉由添加醋酸，酸化至ρΗ=3。 接著將水相以二氯甲烷（3 χ2〇毫升）萃取。將合併之萃液以 飽和氯化鈉水溶液（30毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮，而得褐色半固體油。使粗產物自 醋fei乙酯再結晶，而得1_(3_乙氧基苯甲酸基）各(2_經基_乙氧 基V7-甲氧基-異喹啉冰羧酸(4〇毫克，57%產率），為淡黃色 固體。對 之 HR-MSm/e 計算值 412.1391，實測 92807 -224- 200426144 值 412.1394 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例78 1-(3-乙氧基苯甲酿基)-6_異丙氧基-7-甲氧基·異峻淋冬叛酸
° 〇H
將4-苄氧基-3-甲氧基苄基醛（9.71克，40毫莫耳）、胺基乙醛 二甲基縮醛（2.97毫升，40毫莫耳）及原甲酸三甲酿（8毫升）混 合於1，2-二氯乙烷（100毫升）中，並於室溫下授拌2小時。於 真空中移除溶劑’而得（4-苄氧基-3-甲氧基-苯亞甲基）_(2,2-二 甲氧基-乙基）-胺，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。 使氯化3-乙氧基芊（13_6克，80毫莫耳）溶於***（1⑻毫升） 中，並添加鎂金屬（2.04克，84毫莫耳），未攪拌。添加數顆 琪晶體至鎂”堆積’’。當反應開始時，起動攪拌，並按需要 施加外部冷卻，以保持溫和回流。一旦最初反應已完成， 使混合物回流1小時以完成反應。使所形成之灰色/綠色混 合物於冰浴中冷卻，並逐滴添加（沉澱物係隨著每次滴加而 形成）***（60毫升）中之（4-苄氧基_3_甲氧基-苯亞甲基）_(2,2_二 甲氧基-乙基）-胺（13.2克，40毫莫耳）。於添加完成後，使所 形成之懸浮液在回流下加熱2小時。使混合物在冰浴中冷卻 ，並小心逐滴添加飽和氯化銨水溶液（1〇〇毫升）。將混合物 於〇 C下攪拌15分鐘，然後於室溫下丨小時。添加水（8〇毫升） 92807 -225- 200426144 ，並將混合物過濾。分離有機層，以水（5〇毫升）、飽和氯化 鈉水溶液（40毫升）洗滌，以硫酸鍰脫水乾燥，過濾，及在真 芝中;辰縮’而得[1-(4-爷氧基-3-甲氧基-苯基）-2-(3-乙氧基苯基）_ 乙基]-(2,2-一甲乳基-乙基）-胺，為淡黃褐色固體，使用之而無 需進一步純化。 於[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基）-2-(3-乙氧基苯基）-乙基；μ(2,2-二 甲氧基-乙基）-胺（22·2克，40毫莫耳）在四氫呋喃（120毫升）與 水（60毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加碳酸鉀（9·93克，72 毫莫耳）與氣甲酸乙酉旨（4.2愛升，44毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌1小時。將混合物以***（1〇〇毫升）稀釋，並分離有 機層。將水相以醋酸乙酯χ 100毫升）萃取，並將合併之萃 液以飽和氯化鈉水溶液（100毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥’過滤’及在真空中濃縮。急驟式層析（Merck秒膠60， 70-230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得[丨-⑷苄氧基-3-乙氧基 苯基）-2-苯基-乙基]_(2,2-二甲氧基-乙基）_胺甲基酸乙酯（12克， 56%產率，於三個步騾中），為無色油。 於[1-(4-宇氧基-3-乙氧基苯基）-2_苯基-乙基]_(2,2_二甲氧基-乙 基）-胺甲基酸乙酯（12·〇克，28毫莫耳）在以醋酸乙酯（12〇毫升） 與乙酵（60晕升）溶液中之經攪拌溶液内，添加10% Pd/C (2.4克） 。使混合物於1大氣壓下氫化15小時。使溶液經過celite®填 充柱過濾’並蒸發而得粗製油。急騾式層析（Merck矽膠60， 70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得（2,2·二甲氧基-乙基）-[1-(4-羥基-3-甲氧基-苯基甲氧基_苯基 > 乙基-胺甲基酸乙酯 ，為無色油（10克，80%產率）。 92807 -226- 200426144 於(2,2_二甲氧基乙基）·[ι_(4_羥基乙氧基苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）-乙基-胺甲基酸乙酯（10克，22毫莫耳）在丙酮（300毫升） 中之經揽拌溶液内，在〇°C下添加6N氯化氫水溶液（4〇毫升） 。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。將混合物以水稀釋 。蒸發溶劑，並將水層以醋酸乙酯（3 x 1〇〇毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（8〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過滤，及在真空中濃縮，而得6·經基尽甲氧基 乙乳基罕基）·1Η-異p奎淋-2-羧酸乙酯。使用此粗產物，無需進 一步純化。 於6-羥基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基苄基）_ιη-異喳啉-2-羧酸乙酯（6 克，〇·59耄莫耳）在吡啶（112毫升）中之經攪拌溶液内，添加 醋酸肝（56毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌15小時。使混 合物於真空中濃縮，而得6-乙醯氧基甲氧基小…乙氧基芊 基）-1Η-異喹啉-2-羧酸乙酯。使用此粗產物，無需進一步純化。 在〇°C下，逐滴添加氯化磷醯（1.83毫升，19.2毫莫耳）至無 水N，N-二甲基甲醯胺（3·46毫升，43·5毫莫耳）中。使混合物溫 熱至室溫，並搅拌30分鐘。使混合物於冰浴中冷卻，並逐 滴添加二氯甲烷（8毫升）中之6-乙醯氧基甲氧基-；μ(3_乙氧美 芊基）·ίΗ-異喹啉-2-羧酸乙酯（3.7毫克，8.70毫莫耳）。於添加 完成後，將混合物在80°C下之油浴上加熱4小時。使混合物 冷卻至0°C，並慢慢添加水（1〇毫升）中之醋酸鉀溶液（5 %克， 52·2耄莫耳）。然後，將混合物於8(rc下加熱2〇分鐘。使混合 物冷卻，倒入水中，並以二氯甲烷（60毫升）稀釋。將有機層 以水（2 X 80毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）、飽和氯化 92807 -227- 200426144 鈉水/合液（50笔升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮，而得粗製油。急騾式層析（Merck矽膠6〇，7〇_ 230網目，20%醋酸乙酉旨/己燒）獲得&乙醯氧基_卜(3_乙氧基 下基）-4-f醯基-7-甲氧基·1H-異喹啉1羧酸乙酯，為無色油（1〇 克，25%產率）。 於6乙酿氧基乙氧基苄基）冰甲酿基_7·甲氧基_1私異4 啉-2-羧酸乙酯（1.〇克，2·2〇毫莫耳）在甲醇（5〇毫升）中之溶液 内，在室溫下添加粉末狀氫氧化鉀（741毫克，lu毫莫耳）。 將混合物於室溫·下攪拌14小時。蒸發溶劑，並將殘留物以 水（50耄升）稀釋。將水相以醋酸乙酯（2 χ 5〇毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（5〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得卜羥基_7_甲氧基小(3_ 乙氧基苄基）-1，2-二氫·異喹啉_4_羧甲醛（66〇毫克，88%產率） 。使用此粗產物，無需進一步純化。 於6-羥基-7-甲氧基-ΐ-(3_乙氧基苄基Η，2•二氫_異喳啉斗羧甲 醛（660毫克，L95毫莫耳）在氯仿（3〇毫升）中之經攪拌溶液内 ，添加氧化錳（IVXL99毫克，19.5毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下攪拌15小時，經過Ceiite®墊片過濾，並以氯仿洗滌。 使;慮液在真更中濃縮，而得6-羥基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基爷基） 異喹啉斗羧甲醛（600毫克，89%產率）。使用此粗產物，無需 進一步純化。 於6_#至基-7-甲氧基-l_(3_乙氧基苄基）_異p奎p林冰羧甲酸（6〇毫 克，〇·17毫莫耳）在n，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之經擾掉溶 液内，在室溫下添加碳酸鉀（235毫克，1.70毫莫耳）與2_蛾化 92807 -228- 200426144 丙燒（0.085 φ升，〇_85毫莫耳）。將反應混合物加熱至85°c， 歷經2小時。蒸發溶劑，並使殘留物在急驟式層析（Merck矽 膠60，70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）上純化，而得產物 H3-乙氧基苄基）-6_異丙氧基-7-甲氧基異喹啉-4-羧甲醛，為 無色油。使用此粗產物，無需進一步純化。 於1-(3-乙乳基节基）-6•異丙氧基-7-甲氧基-異p奎淋_4_幾甲酸在 醋fei (2耄升）中之經攪;拌溶液内，添加二氧化石西（189毫克，1.7〇 毫莫耳）。將反應混合物於12〇°C下加熱1小時。蒸發溶劑， 並將殘留物以二氯甲烷（3〇毫升）稀釋。將有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液（20毫升）、飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗滌，以 無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得粗製 油。急騾式層析（Merck矽膠60，70-230網目，40%醋酸乙酯/ 己烷）獲得H3-乙氧基苯甲醯基）_6_異丙氧基尽甲氧基-異喳啉_ 4-羧甲趑，為主要產物（31毫克，46%產率）。 於1-(3-乙氧基苯甲醯基）_6·異丙氧基_7_甲氧基·異喳啉冰羧甲 酸（31毫克，0.079晕莫耳）在第三_丁醇（丨毫升）與水（丨毫升）溶 液中之經揽拌i液内，在室溫下添加磷酸二氫鈉單水合物（44 毫克，〇·32毫莫耳）、2-甲基-2_ 丁婦（0.053毫升，〇·48毫莫耳） 及亞氯酸鈉（43耄克，〇·48毫莫耳）。然後將反應懸浮液於室 溫下攪拌14小時。將所形成之兩相混合物於二氯甲烷與水 之間作分液處理，並藉由添加醋酸，酸化至ρΗ=3。接著將 水相以二氯甲烷（3 X 20毫升）萃取。將合併之萃液以飽和氯 化鈉水溶液（30毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，而得褐色半固體油。使粗產物自醋酸乙 92807 -229- 200426144 酉旨再結晶’而得1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6-異丙氧基甲氧基· 異喹啉斗羧酸（8毫克，23%產率），為淡黃色固體。對 C23H23Ni〇6(M-H+)之 HR-MSm/e 計算值 410.1598,實測值 410.1601 ;iHNMRpOOMHz)可相容。 實例79 1·(3-乙氧基苯甲酿基)-7-甲氧基-6-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基)_異这奎
啉-4-叛酸鹽酸鹽
將4-卞氧基-3-甲氧基字基趁（9.71克，40毫莫耳）、胺基乙酸 二甲基縮醛（2_97毫升，40毫莫耳）及原甲酸三甲酯（8毫升）混 合於1，2_二氯乙燒（100毫升）中，並於室溫下攪拌2小時。於 真空中移除溶劑，而得（4-苄氧基-3-甲氧基-苯亞甲基）-(2,2-二 甲氧基-乙基）-胺，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。 使氯化3-乙氧基苄（13.6克，80毫莫耳）溶於***（1〇〇毫升） 中，並添加鎂金屬（2.04克，84毫莫耳），未攪拌。添加數顆 破晶體至鎂’’堆積’’。當反應開始時，起動攪拌，並按需要 施加外部冷卻，以保持溫和回流。一旦最初反應已完成， 使混合物回流1小時以完成反應。使所形成之灰色/綠色混 合物冰浴中冷卻，並逐滴添加（沉澱物係隨著每次滴加而形 成）***（60毫升）中之（4-芊氧基·3-甲氧基-苯亞甲基）-(2,2-二甲 92807 -230- 200426144 氧基-乙基）-胺（13.2克’ 40毫莫耳）。於添加完成後，使所形 成之懸浮液在回流下加熱2小時。使混合物在冰浴中冷卻， 並小心逐滴添加飽和氯化銨水溶液（100毫升）。將混合物在 0 C下攪拌15分鐘，然後於室溫下1小時。添加水（8〇毫升）， 並將混合物過濾。分離有機層，以水（5〇毫升）、飽和氯化鈉 水溶液（40毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮，而得[1-(4-芊氧基-3-甲氧基-苯基）·2_(3_乙氧基苯基)_乙 基]-(2,2-二甲氧基-乙基）-胺，為淡黃褐色固體，使用之而無需 進一步純化。 於1>(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基）-2-(3-乙氧基苯基）_乙基]_(2,2_二 甲氧基-乙基）-胺（22.2克，40毫莫耳）在四氫吱喃（12〇毫升）與 水（60 ^:升）中之經攪拌溶液内，並逐滴添加碳酸鉀（9·93克， 72毫莫耳）與氣甲酸乙酯（今2毫升，44毫莫耳）。將混合物於 室溫下攪拌1小時。將混合物以***（1〇〇毫升）稀釋，並分離 有機層。將水相以醋酸乙酯（3 X 1〇〇毫升）萃取，並將合併之 萃液以飽和氯化鈉水溶液（100毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ’ 70-230網目，20%醋酸乙酯/己燒）獲得 >沙苄氧基·3-乙氧 基苯基)-2-苯基-乙基]_(2,2-二甲氧基-乙基）_胺甲基酸乙酯（12克 ，56%產率，於三個步驟中），為無色油。 於[1-(4-苄氧基-3-乙氧基苯基）-2_苯基·乙基H2,2_二甲氧基_乙 基）-胺甲基酸乙醋（12.0克，28毫莫耳）在醋酸乙酯（120毫升） 與乙醇（60毫升）溶液中之經攪拌溶液内，添加1〇%pd/c(24克） 。使混合物於1大氣壓下氫化15小時。使溶液經過Cente®填 92807 -231 · 200426144 充柱過濾，並蒸發而得粗製油。急騾式層析（Merck矽膠60， 70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）獲得（2,2-二甲氧基-乙基）-[1_ (4-羥基_3_甲氧基·苯基）-2-(3-甲氧基·苯基）_乙基-胺甲基酸乙酯 ，為無色油（1〇克’ 80%產率）。 於(2,2-二甲氧基-乙基）-[1-(4-羥基-3-乙氧基苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）-乙基-胺甲基酸乙酯（10克，22毫莫耳）在丙酮（3〇〇毫升） 中之經攪拌溶液内，在0°C下添加6N氯化氫水溶液（40毫升） 。將反應混合物於室溫下攪拌15小時。將混合物以水稀釋 。蒸發溶劑，並將水層以醋酸乙酯（3 X 1〇〇毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（80毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得6·護基_7_甲氧基小(3-乙氧基字基）-1Η-異4 4木-2-叛酸乙酯。使用此粗產物，無需進 一步純化。 於6-經基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基字基）_1H-異p奎琳-2-叛酸乙g旨（6 克，0.59毫莫耳）在吡啶（112毫升）中之經攪拌溶液内，添加 醋酸酐（56毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌15小時。使混 合物於真空中濃縮，而得6-乙醯氧基·7_甲氧基-1-(3-乙氧基爷 基）-1Η-異喹啉-2-羧酸乙酯。使用此粗產物，無需進一步純化。 於0 C下’逐滴添加氯化鱗醯（1_83毫升，19·2毫莫耳）至無 水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3.46毫升，43.5毫莫耳）中。使混合物溫 熱至室溫’並揽拌30分鐘。使混合物在冰浴中冷卻，並逐 滴添加二氯甲烷（8毫升）中之6-乙醯氧基丨甲氧基小(3_乙氧基 苄基）-1Η-異喹啉-2-羧酸乙酯（3.7毫克，8·70毫莫耳）。於添加 元成後’將混合物在80 C下之油 >谷上加熱4小時。使混合物 92807 -232- 200426144 冷卻o°c，並慢慢添加醋酸鉀（5·26克，522毫莫耳）在水（1Q毫 升）中之落液。然後將混合物在8(rc下加熱20分鐘。使混合 物冷卻，倒入水中，並以二氯甲烷（60毫升）稀釋。將有機層 以水（2 X 80晕升）、飽和碳酸氫鈉水溶液毫升）、飽和氯化 鈉水溶液（50耄升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮，而得粗製油。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇_ 230網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得6_乙醯氧基小(3•乙氧基 苄基）-4_甲醯基_7_甲氧基-1H_異喹啉1羧酸乙酯，為無色油（1〇 克，25%產率）。. 於6-乙酿氧基-i_(3-乙氧基芊基）_4_甲醯基_7•甲氧基_1]9[_異喹 啉-2-羧酸乙酯（ΐ·〇克，2·2〇毫莫耳）在甲醇（5〇毫升）中之溶液 内’在▲溫下添加粉末狀氫氧化_ (74ι毫克，η·丨毫莫耳）。 將混合物於室溫下攪拌14小時。蒸發溶劑，並將殘留物以 水（50笔升）稀釋。將水相以醋酸乙酯（2 χ 5〇毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（5〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得6_羥基_7_甲氧基小(3_ 乙氧基下基）-1，2-二氫-異喹啉冰羧甲醛（66〇毫克，產率） 。使用此粗產物，無需進一步純化。 於6-¾基-7-甲氧基小乙氧基苄基）+2-二氫-異喹啉_4•羧甲 醛（660 ¾克，1.95毫莫耳）在氯仿（3〇毫升）中之經攪拌溶液内 ，添加氧化錳（IV)(1.99毫克，19·5毫莫耳）。將反應混合物於 罜溫下攪拌15小時’經過Celite®墊片過濾，並以氯仿洗滌。 使濾液在真空中濃縮，而得各羥基_7_甲氧基小(3-乙氧基苄基 異喳啉冰羧甲醛（600毫克，89%產率）。使用此粗產物，無需 92807 200426144 進一步純化。 於6-羥基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基芊基）_異喹啉·4_羧甲醛（90毫 克’ 0.25毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2毫升）中之經攪拌溶 液内，在室溫下添加碳酸鉀（352毫克，2.50毫莫耳）與1，2-二 溴乙燒（0.129毫升，1.25毫莫耳）。將反應混合物加熱至85°C ’歷經2小時。蒸發溶劑，並將殘留物在急騾式層析（Merck 矽膠60，70-230網目，50%醋酸乙酯/己烷）上純化，而得產 物1_(3·乙氧基苄基）各(2溴-乙氧基）-7·甲氧基-異喹啉-4-羧甲醛 ’為無色油。使用此粗產物，無需進一步純化。 於H3-乙氧基苄基）-6-(2-溴_乙氧基）_7_甲氧基·異喹啉_4-羧甲 駿在醋酸（2毫升）中之經攪拌溶液内，添加二氧化硒（278毫 克’ 2·50毫莫耳）。將反應混合物於120°C下加熱1小時。蒸發 溶劑，並將殘留物以二氣甲烷（3〇毫升）稀釋。將有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）、飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗 務’以播水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及在真空中濃縮，而 得粗製油。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，40%醋酸 乙醋/己燒）獲得1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6-(2-溴-乙氧基）-7-甲氧 基-異喹啉-4_羧甲醛，作為主要產物（80毫克，產率）。 於1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6_(2-溴-乙氧基）-7-甲氧基-異喹啉斗 幾甲酸（85毫克，〇·19毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中 之經攪拌溶液内，在室溫下添加碳酸鉀（257毫克，1.85毫莫 耳）與嗎福啉（0.081毫升，0.95毫莫耳）。將反應混合物加熱至 85°C，歷經2小時。蒸發溶劑，並使用粗產物丨_(3_乙氧基苯甲 酿基）-6_(2-嗎福p林—4-基-乙氧基）-7-甲氧基-異p奎琳-4-叛甲，無 92807 -234- 200426144 需進一步純化。 於1-(3-乙氧基苯甲驗基）冬(2•嗎福啉冬基_乙氧基）；甲氧基· 異峻啉-4-羧甲酸（7〇m15毫莫耳）在第三丁醇（1毫升）與 水（1毫升）溶液中之經攪拌溶液内，在室溫下添加磷酸二氫 鈉單水合物（83毫克，0·60毫莫耳）、甲基-2_ 丁缔（〇1〇2毫升 ，〇·90耄莫耳）及亞氯酸鈉（82毫克，〇·9〇毫莫耳）。然後將反 應懸浮液於室溫下攪拌14小時。將所形成之兩相混合物於 二氯甲烷與水之間作分液處理，並藉由添加1Ν氯化氫水溶 液酸化至ρΗ=3。.接著將水相以二氯甲烷（3 X 2〇毫升）萃取。 將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（3〇毫升）洗滌，以無水硫 酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得褐色半固體 油。使粗產物自醋酸乙酯再結晶，而得丨_(3_乙氧基苯甲醯基）_6_ 異丙氧基-7-甲氧基-異喹啉_4_羧酸鹽酸鹽（12毫克，16%產率） ’為淡褐色固體。對C26H28N207(M_H+)之HR_MSm/e計算值 481.1969,實測值 481.1974 ; iHNMRpOOMHz)可相容。 實例80 6,7_二甲氧基-1-(3-甲硫基-苯甲醯基)-異喹啉-4-叛酸； 具有三氟醋酸之化合物
於3,4_ 一甲氧基苯基乙腊（8.86克’ 50毫莫耳）在乙酸（150毫 92807 -235 - 200426144 升）中之經攪拌溶液内，添加甲醇鈉（2.97克，55毫莫耳）與在 ***（50毫升）溶液中之甲酸乙酯（4.04毫升，50毫莫耳）。將 反應混合物於室溫下攪拌24小時。沉澱出固體。將混合物 過濾，並收集固體，並以***洗滌。使固體溶於水（50毫升） 中。然後逐滴添加10%醋酸至溶液中。形成白色沉澱，再一 次過濾此混合物。將此白色固體以水洗滌，並收集而得2-(3，冬 二甲氧基·苯基）-3-酮基-丙腈（8.0克，78%產率）。 於2·(3,4-二甲氧基-苯基)-3-酮基-丙腈(26克，127毫莫耳）在甲 苯（275毫升）中之·經攪拌溶液内，添加胺基甲酸乙酯（113克 ，127毫莫耳）與濃硫酸溶液（2.0毫升）。將反應混合物在11〇t 下以Dean-Stark裝置加熱。使混合物冷卻，沉澱出固體。將混 合物過濾，並收集固體。將黃色固體以***洗滌，而得[2-氰基-2-(3,4-二甲氧基-苯基）_乙缔基]_胺甲基酸乙酯（2〇克，57% 產率）。 於[2-氰基-2-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙烯基]-胺甲基酸乙酯（8克 ’ 29.0愛莫耳）在二苯基醚（7〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加 濃硫酸（0.5毫升）。將反應混合物在23(rc下加熱4小時，冷卻 ’並以乙酸（4〇〇毫升）稀釋。沉殿出褐色固體，過滤，收集 ’並以***洗滌，而得6,7_二甲氧基小酮基心》二氫·異喹啉斗 甲腈(3·5克，52%產率）。 添加甲苯醚（3.2毫升，3〇·4毫莫耳）至6,7-二甲氧基小酮基-^ 二氫·異喹啉斗甲腈（3_5克，15_2毫莫耳）與溴化磷醯（3〇克，1〇5 晕莫耳）之混合物内。將反應混合物在U(rt下加熱1小時。 於真空中移除過量溴化磷醯。然後，使混合物藉由添加飽 92807 200426144 和碳酸氫鈉水溶液中和至PH=7。將水相以二氯〒烷（3乂2〇〇毫 升）萃取。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（1〇〇毫升）洗滌 以攝水硫酸鍰脫水乾燥，過滤，及在真空中濃縮。使粗 產物自氯仿與***再結晶，而得產物丨_溴基_6,7-二甲氧基； 奎林""4-甲腈（1克，22.7%產率），為白色固體。 於溴基-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-甲腈（1〇〇毫克，0.34毫莫耳） 3"*甲硫基-苯甲酸（104克’ 0.68毫莫耳）及破化ι，3-二甲基_ih_ 咪銼（153毫克，0.68毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中之 經攪拌溶液内，·添加氫化鈉（27.3毫克，〇·68毫莫耳）。混合 物立即轉變成黑色。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。添 加水，並以二氯甲烷（3x20毫升）萃取水相。將合併之萃液 以飽和氯化鈉溶液（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 過滤’及在真空中濃縮。急騾式層析（Merck矽膠6〇，7〇-23〇 網目，20%醋酸乙酯/己烷）獲得6,7_二甲氧基小(3·甲硫基_苯 甲酿基）-異喹啉-4-甲腈（70毫克，57%產率），為無色油。 於6,7-二甲氧基-1-(3-甲硫基-苯甲醯基 >異。奎|冰甲腈（7〇毫 克’ 〇·19 φ莫耳）在乙醇（2毫升）中之經攪拌溶液内，添加25 /氫氧化鈉水溶液（1.2毫升）。將反應混合物於9〇°c下加熱1 小時，及在真空中濃縮。使混合物藉由添加6N氯化氫水溶 液酸化至pH=3。將水相以二氯甲烷（3 χ 15毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗滌，以乾燥無水硫 酸鎂過濾，及在真空中濃縮。HPLC純化，獲得6,7_二甲氧基_ 1-(3·甲硫基-苯甲醯基）_異4 ρ林冬羧酸三氟_醋酸（8毫克，1〇% 產率）’為淡黃色固體。對之HR-MSm/e 92807 -237- 200426144 計算值 384.0900,實測值 384.0904 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例81 [1·(3_第二-丁氧基_苯甲醯基)-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-基】-醋酸 ;1 ·· 1三氟-醋酸
於10分鐘内逐滴添加氯化乙醯（8.9毫升）至甲醇（300毫升）中 ，並攪拌。將3-羥苯基醋酸(25克，164毫莫耳）同時添加至混 合物中。將反應混合物於室溫下攪拌15小時。蒸發溶劑， 並使殘留物於真空中濃縮，而得3-羥苯基醋酸甲酯（27.3克， 99%產率），為紅色油。 於丙酮（200毫升）中之3-羥苯基醋酸甲酯（27.3克，165毫莫耳） 内，添加2-琪基丁烷（55毫升，478毫莫耳）與碳酸鉀（83克，601 Φ莫耳）。將混合物於65°C下加熱48小時，並經過Celite®蟄片 過濾。·使濾液在真空中濃縮，並將殘留物以二氯甲烷與水 稀釋。將水相以二氯甲烷（3 X 1〇〇毫升）萃取。將合併之萃液 以飽和氯化鈉（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤 ，及在真空中濃縮，而得（3_第二-丁氧基-苯基）_醋酸甲酯。 於（3-第二-丁氧基-苯基 >醋酸甲酯在甲醇（2〇〇毫升）中之溶液 内，添加10N氫氧化鈉溶液（5〇毫升）。將反應混合物於6(rc 92807 -238 - 200426144 下攪拌4小時。蒸發落劑，並使混合物藉由添加6N氯化氫溶 液酸化至pH=3。將水相以二氯甲烷（3 χ 1〇〇毫升）萃取。將合 併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（80毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得（3_第二_丁氧基·苯 基）醋酸（25克，73%產率），為淡褐色油。 將乙醇（13毫升，225)添加至鈉（3.6克，157毫莫耳）在甲苯（125 當升）中之懸浮液内，並在85。(：下攪拌。反應混合物轉變成 稍微混濁白色混合物。將3,4_二甲氧基苯基乙腈（26.6克，150 宅莫耳）同時添加至反應混合物中，並將混合物於下揽 拌，歷經30分鐘。將碳酸二乙酯（2〇毫升，16.5毫莫耳）添加 至混合物中。將混合物於ll〇°C下加熱5小時。蒸發溶劑，並 添加冰（250克）。藉由添加醋酸（2〇毫升）使混合物中和至pH=7 。將水相以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將合併之萃液以飽 和氯化鈉水溶液（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過 濾’及在真空中濃縮。急驟式層析（Merck碎膠60，70-230網 目，40%醋酸乙酯/己烷）獲得氰基_(3,4-二甲氧基_苯基）_醋酸 乙酉旨（18.1克’ 49%產率），為無色油。 於氰基-(3,4-二甲氧基-苯基）_醋酸乙酯（18.1克，72·6毫莫耳） 在乙醇（100毫升）中之經攪拌溶液内，添加10%鈀/活性碳（3·6 克）與濃氯化虱溶液（6·6毫升）。使反應混合物於5〇 pSi下氫化 15小時。使混合物經過Celite®塾片過濾，並以乙醇（5〇〇毫升） 洗滌墊片。收集濾液，及在真空中濃縮，而得3_胺基_2_(3,4_ 一甲乳基-麥基 > 丙酸乙酯鹽酸鹽（15克，82%產率），為白色 固體。 92807 -239- 200426144 於3-胺基-2-(3,4-二甲氧基-苯基）-丙酸乙酯鹽酸鹽（6.5克，25.8 毫莫耳）與（3-第二-丁氧基-苯基）-醋酸（5.9克，28.4毫莫耳）在 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（13〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加六氟磷 酸〇_苯并***-Ν，Ν，Ν’，Ν，_四甲基錄（HBTU)(11.8克，3U毫莫耳） 與二異丙基乙胺（14·8毫升，85.0毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下攪拌15小時。蒸發溶劑，並將殘留物以醋酸乙酯與 飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。將水相以醋酸乙酯（3 X 1〇〇毫升）萃 取。將合併之萃液以1Ν氯化氫溶液（50毫升）、水（50毫升）、 飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，70—230 網目，40%醋酸乙酯/己烷100%醋酸乙酯）獲得3·[2_(3_第二_ 丁氧基-苯基）-乙醯胺基]-2-(3,4-二甲氧基-苯基）_丙酸乙酯（112 克’ 98%產率），為紅色油。 於3-[2-(3-第二-丁氧基-苯基）_乙醯胺基]_2_(3,4_二甲氧基_苯基 )-丙酸乙酯（11.2克，25.3毫莫耳）在二氯甲烷（14〇毫升）中之經 攪拌溶液内，添加五氯化磷（7·85克，37 7毫莫耳）。將反應 混合物於室溫下攪拌15小時。將混合物以二氯甲烷稀釋 並以冷飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）與飽和氯化鈉水溶液 (50耄井）洗滌。將水相以二氯甲烷（3 χ 5〇毫升）萃取。將合併 之萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃:， 而得Η3·第二丁氧基4基>6,7•二甲氧基·3,4·二氫·異=:叛 酸乙酿⑽克’99%產率），為黃色油。於下—步驟反應中 使用此粗產物，無需進一步純化。 於1-(3-第 二·丁氧基-爷基）-6,7-二甲氧基_3,4_二 氫-異喳啉_4-羧 92807 -240- 200426144 酸乙酯（11.1克，25.9毫莫耳）在二氯甲烷（10毫升）中之經攪拌 溶液内，添加硫（2.5克，78.1毫莫耳）。蒸發溶劑，以形成硫 糊狀物。然後將固體混合物於155°C下加熱1小時，並溶於二 氯甲燒中。急驟式層析（Merck碎膠60，70-230網目，40%醋酸 乙酯/己烷）獲得1-(3-第二丁氧基·苄基）-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-羧酸乙酯（2·67克，24%產率），為黃色油。 於氫化鋰鋁（309毫克，7.73毫莫耳）在無水四氫呋喃（15毫升） 中之懸浮液内，在〇°C下，逐滴添加1-(3-第二-丁氧基·爷基）-6,7-二甲氧基-異喹琳· _4-羧酸乙酯（2_3克，5.44毫莫耳）在四氫呋喃 (10耄升）中之溶液。將反應混合物於下攪拌1小時，並在 0C下，藉由添加水（1毫升）、15%氫氧化鈉水溶液（1毫升）及 水（3毫升），使過量氫化鋰鋁淬滅。使混合物經過cdite®墊片 過濾’並將濾液以無水硫酸鍰乾燥，過濾，及在真空中濃 縮，而得[1_(3-第二-丁氧基_爷基）_6,7_二甲氧基異喹啉冬基]_ 甲醇（2.1，99%產率）。使用此粗產物，無需進一步純化。 於[1-(3-第二-丁氧基·爷基）_6,7_二甲氧基_異喹啉冬基甲醇 (2.7克，7_08宅莫耳）在二氯甲烷（14毫升）中之經攪拌溶液内 ，在0°C下，逐滴添加三乙胺（3·〇毫升，21·2毫莫耳）與氯化甲 烷磺磕（1·24毫升，15.6毫莫耳）。將反應混合物於〇。〇下攪拌15 分鐘，並在此溫度下添加氯化鋰（14克，33毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下攪拌15小時，並以二氯甲烷（15〇毫升）稀 釋。將反應混合物以飽和氯化鈉水溶液（1〇〇毫升）洗滌，以 無水硯酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得^(^第 二-丁氧基爷基Μ-氯基甲基_6,7_二甲氧基_異喳啉(21克，74% 92807 -241 - 200426144 產率）’為褐色油。使用此粗產物，無需進一步純化。 於1-(3-第二-丁氧基_宇基氯基甲基_6,7_二甲氧基_異喹啉 (950毫克’ 2.38毫莫耳）在甲基亞砜（1〇毫升）中之經攪拌溶液 内，添加氰化鈉（582，11.9毫莫耳）。將反應混合物於室溫下 擾拌1小時，並以醋酸乙酯及水稀釋。將水相以醋酸乙酯 (3 X 25笔升）萃取。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（2〇毫 升）洗務，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮 。急騾式層析（Merck矽膠60，70-230網目，40%醋酸乙酯/己 燒）獲得[1-(3_第二-丁氧基—宇基>6,7-二甲氧基-異喹啉冰基]_乙 腈（850毫克，91%產率），為無色油。 於[1·(3-第二-丁氧基基）-6,7-二甲氧基_異喳啉_4_基]•乙腈 (250毫克’ 0.64毫莫耳）在乙醇（4毫升）中之經攪拌溶液内， 添加10Ν氫氧化鈉溶液（丨毫升）。將反應混合物於9yc下攪拌 1小時。蒸發溶劑，並藉由添加6N氯化氫溶液使殘留物酸化 至pH=3。然後將水相以二氯甲烷χ2〇毫升）萃取。將合併 之萃液以飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾 燥’過濾’及在真空中濃縮，而得[丨-卜第二-丁氧基_爷基）_6,7_ 二甲氧基·異喹啉斗基]•醋酸(2〇〇毫克，77%產率）。使用此粗 產物，'無需進一步純化。 於[Η3·第二-丁氧基-爷基）-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-基]-醋酸 (200毫克’ 0.49毫莫耳）在二氯甲烷（4毫升）中之經攪拌溶液 内’添加***中之0.2Ν重氮甲烷溶液（6毫升）。將反應混合 物於室溫下攪拌15小時。蒸發溶劑，而得[丨-卜第二-丁氧基_ 字基）-6,7-二甲氧基·異喳啉_4_基扣醋酸甲酯（2〇〇毫克，96%產 92807 -242- 200426144 率），為淡黃色油。使用此粗產物，無需進—步純化。 於[1-(3-第一·丁氧基_爷基）_6,7_二甲氧基-異？奎琳_4_基]-醋酸甲 酉旨（200毫克’ 〇·47毫莫耳）在醋酸乙酯（4毫升）中之經攪拌溶 液内，添加二氧化磁（65毫克，0.59毫莫耳）。將反應混合物 於85°C下加熱1小時。蒸發溶劑，並獲得粗產物。急騾式層 析（Merck矽膠60，70-230網目，40%醋酸乙酯/己烷）獲得[丨_(3_ 第二-丁氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基·異喳啉斗基醋酸甲酉旨 ，為淡褐色油（170毫克，83%產率）。 於[1-(3-第一-丁乳基·冬甲驢基）·6,7-二甲氧基_異，奎琳_4_基]•酷 酸甲酯（170毫克，0.39毫莫耳）在甲醇(3.5毫升）中之經揽拌溶 液内，添加1.0Ν氫氧化鈉溶液（2.0毫升，；i_56毫莫耳）。將反 應混合物於90°C下加熱1小時，在真空中濃縮，並以水毫 升）稀釋。以***（1 xlO)萃取水相，然後藉由添加1N氯化氫 溶液酸化至pH=4。接著將水相以二氯甲烷（3 χ 15毫升）萃取 。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗滌，以無水 硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。HPLC純化，獲得[ΐ-(3-第二-丁氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉_4_基]_醋酸三氟 醋酸鹽（59毫克，36%產率），為淡黃色固體。對c24Hi5Ni〇6
(M-H+)·之 HR-MSm/e 計算值 424.1755,實測值 424.1758 ; iHNMR (300 MHz)可相容。
92807 -243 - 200426144 於高二甲氧基苯甲腈（17.7克，〇·1莫耳）與甲醇鈉（7.7克，0.11 莫耳）在醚（300愛升）中之混合物内，添加甲酸乙酯（8.2毫升） 在醚（100毫升）中之溶液。將混合物激烈攪拌3天。過濾已沉 澱之固體，以醚洗滌。使固體溶於水（100毫升）中。於添加1〇 %醋酸至ρΗ=3後，藉過濾收集所形成之沉澱物，以水洗滌 ’並乾燥’而得2-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-酮基-丙腈，為白色 固體（19 克，93%)。對之 LC-MSm/e 計算值 206, 實測值206. 於2-(3,4-一甲乳·基·丰基）_3·酉同基-丙腊（20.5克，0.1莫耳）、胺 基甲酸酯（8.9克，〇_1莫耳）在甲苯（4〇〇毫升）中之混合物内， 添加濃硫酸（0.5毫升，1〇毫莫耳）。使混合物回流，並藉由 緩慢蒸餾濃縮至約50毫升體積。將已冷卻之混合物過濾， 並以苯洗滌沉澱物，及乾燥。急·驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇_ 230網目，20%二氯甲烷）獲得[2-氰基_2_(3,4_二甲氧基-苯基分乙 烯基]-胺甲基酸乙酯，為固體：對C14H16N204(MH+)之LC-MSm/e 計算值277,實測值277.1 H NMR (300 MHz)可相容。 添加[2-氰基-2-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙烯基；]•胺甲基酸乙酯 (33.5克，121毫莫耳）與二苯基醚(23〇毫升）之混合物至濃硫酸 (〇·4毫井）内。將混合物加熱至23(rc，歷經6小時。於冷卻後 ’添加醚以使固體沉澱。藉過濾收集所形成之固體，以醚 洗滌’並乾燥，而得6,7-二甲氧基小酮基_1，2_二氫-異喹啉冰 甲腈（20.7克，74.1% )，為褐色固體，其使用之而無需進一步 純化。對(^2Η1()Ν2〇3(ΜΗ+)之 LC-MSm/e 計算值 231，實測值 231. 將6,7-一甲乳基-1-酮基_1，2_二氫·異口奎?林冰甲腈（8克，35毫莫 92807 -244- 200426144 耳）與溴化磷醯（7〇克，244毫莫耳）在甲苯鍵（30毫升）中之混 合物加熱至80。〇，廢絲1 2丄Η每。益山、r-r U小時。精由迴轉式蒸發器移除溶劑 與過量獅3。將㈣成之㈣以己科務，絲燥。Μ 添加固體至冰中，並以氯仿萃取產物。將有機層以飽和碳 敗財㈣、飽和氯化財溶液⑼毫升）_，以硫酸錢脫 水乾燥㉟滤，及在真$中濃縮，而得褐色固體。急驟式 層析(Merck碎膠60 ’ 70视網目，二氯甲燒）獲得㈣基分二 甲氧基·異^林-4-甲腈（7.5克，75% )，為褐色固體。對 q 2 H9 BrN2 02 (MH+)之 LC-MS m/e 計算值 293,實測值 293. 實例83 [6,7_二甲氧基_4-(11!_四唑-5_基)_異喹淋小基】_(3_乙氧基苯基)_甲 酮；三氟醋酸鹽之化合物
將氫化鈉（0.21克，5.1毫莫耳）添加至丨-溴基_6,7_二甲氧基_異 p奎淋-4-甲腈（1.0克，3.4毫莫耳）、3-乙氧基苯甲醛（0.72毫升， 5·1毫莫耳）、碘化1，3-二甲基咪銼(〇·32克，1.36毫莫耳）在DMF (40毫升）中之經攪摔混合物内。反應混合物變成暗色。於3〇 分鐘後，將水添加至上述混合物中，並以氯仿萃取。將萃 液以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及在真空中濃縮， 而得固體。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，二氯甲 烷）獲得1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6,7_二甲氧基-異喳啉-4-甲腈 92807 -245 - 200426144 (1_22 克，98%)，為白色固體。對C2iH18N2〇4(MH+)iLC-MSm/e 計算值363,實測值363. 將1-(3-乙氧基苯甲酸基）-6,7-二甲氧基-異？奎p林-4-甲腈（50毫克 ，140毫莫耳）、疊氮化鈉（20毫克，310毫莫耳）及氯化銨（16.2 毫克，310毫莫耳）在DMF (2毫升）中之混合物，於i2〇°C下攪 拌24小時。移除溶劑後，使粗產物直接藉HPLC純化（逆相C18 ，於水中之10% -90%乙腈，在10分鐘内），獲得吾人所要之 具有三氟-醋酸產物[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑_5_基）-異喹啉小基 ]-(3-乙氧基苯基），甲酮（31毫克，55% )，為淡黃色固體。對 c2 i 呒 9 N5 04 (MH+)之 LC/MS m/e 計算值 406,實測值 406. 實例84 1-(3-乙氧基苯甲酿基)_6,7_二甲氧基-異τ»奎淋-4_叛酸
於1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6,7_二甲氧基-異喳啉-4-甲腈（得自實 例82)(2.0克，5_52毫莫耳）在甲醇（120毫升）中之懸浮液，添加 25%氫氧化鈉水溶液（3〇毫升，190毫莫耳）。將混合物於1〇〇 °C下再攪拌12小時。於冷卻至室溫後，將反應物以2N HC1溶 液調整至pH=2。將產物以氯仿（2x200毫升）萃取。將合併之 有機層以水（3 X 50毫升）洗滌·，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，而得固體。自乙醇與醚再結晶，而得1_(3_ 92807 -246- 200426144 乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喳啉斗羧酸（1.25克，60% ) ’為微黃色固體。對C21H19N〇6(MH+)之LC/MSm/e計算值382, 實測值382.
實例85A與B
化合物A (3_乙氧基苯基)-{4-[1·(2-幾基乙基)-1Η·四唑-5-基】-6,7_二甲氧基· 異♦淋-1_基}_甲酮三氟醋酸里
化合物B (3_乙氧基苯基)-{4-[2_(2_羥基-乙基)-1H_四唑·心基卜6,7-二甲氧基 異峻啉-1-基卜甲酮三氟醋酸鹽
將乙腈(4毫升）中之2_琪基乙醇(39微升，〇5毫莫耳）添加 [6,7-—甲乳基-4-叫四唾_5_基）_異喹琳+基]分乙氧基苯基^ 92807 -247- 200426144 酮（100毫克，0·25毫莫耳）與三乙胺（0.14毫升，丨毫莫耳）之懸 浮液内。將混合物於80°C下攪拌3小時。移除溶劑後，使粗 產物直接藉HPLC (逆相C18,乙腈於水中，在1〇分鐘内）純化， 獲得兩種異構物：1-異構物，（3-乙氧基苯基）·{4-[1-(2-羥基-乙 基）-1Η-四唆-5-基]_6,7_二甲氧基_異ρ奎琳_1_基卜甲酮，具有三氟 醋酸（16¾克），為淡褐色固體。對c23H23N5〇5(MH+)iLC/MS 她計算值45〇,實測值450·1H NMR (300 MHz)可相容；2_異構物 ’（3_乙氧基苯基）-{4-[2_(2-窺基·乙基）_2H-四峻—5-基]-6,7-二甲氧 基·異喹啉-1-基卜甲酮，具有三氟醋酸（9毫克），為淡褐色固 體；對 C23H23N505(MH+)之 LC/MSm/e 計算值 450,實測值 450· 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例86 [6,7-二甲氧基·4_(ι_甲基_1H_四唑_5_基)_異喹啉小基】_(3-乙氧基苯 基)_甲酮三氟醋酸鹽
類似實例85，惟於[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑-5_基）-異喹啉+ 基]·(3-乙氧基苯基）·甲酮（1〇〇毫克，〇·25毫莫耳）、三乙胺（〇.14 愛升，1毫莫耳）中添加碘甲烷（31微升，0.5毫莫耳）、乙腈（4 耄升）。獲得兩種異構物：1_異構物，[6,7-二甲氧基甲基_ 92807 -248- 200426144 1H-四岐-5-基）_異p奎琳小基]-(3-乙氧基苯基）_甲嗣，具有三氟醋 敎（14耄克），為固體。對〇2211211^5〇4(]^11+)之1^^811^計算 值 42〇,實測值 420· 1H NMR (300 MHz)可相容；2_異構物，[6,7•二 甲氧基-4-(2-甲基-1H_四咬-5-基）-異p奎琳-1·基]_(3_乙氧基苯基）_甲 酮，具有三氟醋酸（15毫克），為固體；對C22H2iN5〇4(MH+) 之LC/MS m/e計算值420,實測值420. 1H NMR (300 MHz)可相容。
實例87 化合物A 1-(3-乙氧基苯甲醯基)-6,7-二甲氧基-異喹啉羧醯亞胺酸乙酯 鹽酸鹽
化合物B 1-(3·乙氧基苯甲醯基)_6,7_二曱氧基·異喳啉·本叛酸醯胺鹽酸鹽
使播水氯化氫氣體於0°C下，通過1-(3-乙氧基苯甲醯基）_6,7_ 二甲氧基·異喳啉·4·甲腈(200亳克，〇55毫莫耳）在乙醇毫升） 92807 -249、 200426144 中之懸浮液，直到溶液飽和為止。將混合物在室溫下攪拌12 小時。移除溶劑與氯化氫之後，添加醚以使產物固化。急 驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，二氯甲烷中之〇% _5% 甲醇，於30分鐘内）獲得兩種產物：第1種產物，具有鹽酸 鹽之H3-乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉斗羧醯亞胺酸 乙酯，為固體。對C23H24N205(MH+)之LC-MSm/e計算值409, 實測值409. WNMR (300 MHz)可相容；第2種產物，具有鹽酸 鹽之1-(3·乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異p奎琳_4_羧酸醯胺， 為固體。對之LC-MSm/e計算值381，實測值 381· 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例88 1-(3-乙乳基苯甲酿基)-6,7-二甲氧基·異峡淋·4_叛甲脒三氟醋酸里
使無水氨氣於0°C下，通過具有鹽酸鹽之丨_(3_乙氧基苯甲醯 基）-6,7-二甲氧基-異喹啉斗羧醯亞胺酸乙酯（實例87a)(224毫 克，0.55毫莫耳)在乙醇(10毫升)中之溶液，直到溶液飽和為 止。將混合物在65t下攪拌12小時。移除溶劑與氨後，使粗 產物直接藉HPLC(逆相C18,5%·乙腈於水中，在1〇分鐘内） 純化，獲得具有三氟-醋酸之吩乙氧基苯甲釀基)_67_二甲氧 基-異心林-4-羧甲腺（67.3毫克，32%)，為褐色固體。對 92807 •250- 200426144 C21H21N304(MH+)之 LC/MSm/e 計算值 380,實測值 380. iHNMR (300 MHz)可相容。 實例89 【4-(4,5_二氣_1H-味嗅·2_基)_6,7_二甲氧基-異邊淋-1_基】_(3_乙氧基 苯基)-甲酮三氟醋酸鹽
於具有鹽酸鹽之1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉-4_羧醯亞胺酸乙酯（實例87A) (25毫克，0.06毫莫耳）在乙醇（10 毫升）中之溶液内，添加乙二胺（0.4毫升）。將混合物在65°C 下攪拌12小時。LC-MS顯示係形成N-(2-胺基-乙基）小(3-乙氧基 苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-羧甲脒。移除溶劑後，使 殘留物溶於乙醇（2毫升）中，並添加2NHC1溶液（2毫升）。將 混合物攪拌12小時。移除溶劑後，使粗產物直接藉jjPLC (逆 相C18, 5% -90%乙腈於水中，在10分鐘内）純化，獲得具有三 氟醋酸之[4-(4,5-二氫-1H-咪唑_2-基）-6,7-二甲氧基異p奎琳-μ基]_ (3-乙氧苯基）-甲酮（7毫克）’為褐色固體。對c23h23N304(MH+) 之LC/MS m/e計算值406,實測值406. 實例90 (3_乙氧基苯基)-[4-(亞胺基-嗎福啉_4_基-甲基)〇二甲氧基-異 喹啉_1·基】·甲酮三氟醋酸鹽 92807 -251 - 200426144
於具有鹽酸鹽（實例87A)(100毫克，〇·25毫莫耳丨之卜斤乙氧 基苯甲醯基）-6,7-一甲氧基_異喹啉冬羧醯亞胺酸乙酯在無水 乙醇（4笔升）中之落液内，添加嗎福啉（〇·5毫升）。將混合物 在室溫下攪拌48小時。移除溶劑後，使粗產物直接藉^^^^ (逆相C18, 5% -90%乙腈於水中，在1〇分鐘内）純化，獲得具 有三氟-醋酸之1-(3·乙氧基苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異喹啉斗羧 甲脉(4.8 毫克），為褐色固體。對C2iH2iN3〇4(MH+)iLc/MSm/e 計算值450,實測值450. 實例91 1-(3-乙氧基苯甲醯基)-6,7-二甲氧基-N，N-二甲基_異喹啉叛甲 脒三氟醋酸鹽
類似實例90，惟使用曱醇中之2·〇Μ二甲胺（8毫升）代替嗎福 啉。對C23H25N3〇4(MH+)之 LC/MSm/e 計算值 4〇8,實測值4〇8 田 實例92 1-(3-乙氧基苯甲醯基)_6,7_二甲氧基·N，N_二曱基_異喳啉斗羧甲 92807 -252- 200426144 脒三氟醋酸鹽
類似實例90，惟使用甲醇中之2.0M甲胺（8毫升）代替嗎福 琳。對 C2 2 H2 3 N3 〇4 (MH+ )之 LC/MS m/e 計算值 394,實測值 394 實例93 【6,7_二甲氧基_4-(1Η-四咬-5_基)_異峻淋_1_基]_[3·(2_幾基乙氧基)_ 苯基】·甲酮三氟醋酸鹽
將氫化鈉（11毫克，0.26毫莫耳）添加至μ溴基_6,7_二甲氧基_ 異喹啉冰甲腈（參閱實例1) (50毫克，〇·17毫莫耳）、3_(2•經乙 氧基）-苯甲酸（43毫克，0.26毫莫耳）、碘化丨，3_二甲基咪銼（16 笔克，0.26晕莫耳）在DMF (2毫升）中之經攪拌混合物内。反 應混合物變成暗色。1小時後，添加水（4毫升）至上文混合 物内，並以氯仿（6毫升）萃取。將萃液以水(4毫升）洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得固體，使 92807 -253 - 200426144 用之而無需進一步純化。 於l〇〇°C下，將上文固體（0.17毫莫耳）、疊氮化鈉（34毫克，〇 51 當莫耳）及氯化銨（27毫克，0.51毫莫耳）在DMF (2毫升）中之 混合物攪拌24小時。移除溶劑後，使粗產物直接藉HpLC (逆 相C18, 10% -90%乙腈於水中，在10分鐘内）純化，獲得吾人 所要之產物，為固體。對C2lHl9N5〇5(MH+)之LC/MSm/e計算 值422,實測值422. 實例94 外消旋_[3-(3_丞氮基_2_經基-丙氧基苯基H6,7_二甲氧基邻沁 ® 四攻_5_基）_異喳啉_1_基卜甲酮三氟醋酸鹽
類似實例93 ’惟使用3_(環氧乙烷基甲氧基）_苯甲醛（〇.26毫 莫耳）代替3-(2-羥乙氧基）_苯甲醛（〇·26毫莫耳）而得產物，為 籲 固隨。對 C22H20N8〇5(mh+)之 LC/MS m/e 計算值 477,實測值 477. 實例95 (3_環戊氧基-4-甲氧基_苯基)_[6,7_二甲氧基四唑_5_基)_異 4琳-1_基】·甲酮三氟醋酸鹽
92807 200426144 讀似灵例93，惟使用3-環戊氧基-4-甲氧基-苯甲酸（ο %毫莫 耳）代替3-(2-羥乙氧基）_苯甲醛（0·26毫莫耳）而得產物，為固 體。對C25H25N5〇5(MH+)之LC/MSm/e計算值桃，實測值476· 實例96 [6’7-—甲氧基冬(1H_四唑-5-基)異峻琳_1_基】_(3_異丙氧基_苯基)_ 甲酮三氟醋酸鹽
類似實例93，惟使用3-環戊氧基斗甲氧基-苯甲醛(〇·26毫莫 耳）代替3-(2-羥乙氧基）_苯甲醛（〇·26毫莫耳）而得產物，為固 體。對(¾2¾ - 之LC/MS m/e計算值，實測值42〇· 實例97 (3-埽丙氧基·苯基)-[6，'二甲氧基邻H•四唑j基）_異喹啉小基】· 甲酮三氟醋酸鹽
類似實例93，惟使用3-烯丙氧基-苯甲醛（〇·26毫莫耳）代替3_ (2-羥乙氧基）-苯甲醛（0.26毫莫耳）而得產物，為固體。胃對 C22H19N504(MH+)之 LC/MS m/e 計算值 418,實測值 418. 實例98 92807 -255 - 200426144 (3_丁 _2_婦基氧基-苯基)_[6,7_二甲氧基_4_(1H四唑_七基)_異喹琳 1_基】·甲酮三氟酷酸遵
類似實例93，惟使用3· 丁 -2-稀基氧基-苯甲酸（ο %毫莫耳） 代替3-(2-經乙氧基）-麥甲趁：（0.26晕旲耳）而得產物，為固體。 對 C2 3 H2 i N5 04 (MH+ )之 LC/MS m/e 計算值 432,實測值 432. _ 實例99 (3_環戊氧基_苯基)-[6,7_二甲氧基_4-(1Η_四吐-5-基)_異p奎琳士基卜 甲酮三氟醋酸鹽
類似實例93，惟使用3-環戊氧基-苯甲醛(0·26毫莫耳）代替3_ (2-羥乙氧基）-苯甲醛（0·26毫莫耳）而得產物，為固體。對 C2 4 % 3 Ns Ο* (ΜΗ+ )之 LC/MS m/e 計算值 446,實測值 446. 實例100 (3_環丙基甲氧基·苯基)_[6,7_二甲氧基四唑基)·異4琳_ 1-基]-甲酮三氟醋酸鹽 92807 -256- 200426144 N=N Ο
類似實例93，惟使用3_環丙基甲氧基_苯甲醛（〇·26毫莫耳） 代替3-(2-#至乙氧基）-苯甲酸（〇·26毫莫耳）而得產物，為固體。 對 C2 3 H2 i N5 04 (MH+)之 lc/MS m/e 計算值 432,實測值 432. 實例101 (3_環庚基氧基·苯基)_[6,7_二甲氧基-4_(1H_四攻_5_基)-異〃奎淋4_ 基】·甲網三氟酷酸鹽
類似實例93，惟使用3-環庚基氧基-苯甲醛（〇·26毫莫耳）代 替3-(2-羥乙氧基）-苯甲醛（0·26毫莫耳）而得產物，為固體。對 C2 6 Η2 7 Ν5 04 (ΜΗ+)之 LC/MS m/e 計算值 474,實測值 474. 實例102 1-(3-幾乙氧基-苯甲醯基)-6,7-二甲氧基_異喹啉冰羧酸三氟醋酸鹽 92807 •257- 200426144
將氳化鈉（11毫克，〇·26毫莫耳）添加至ι_溴基_6,7_二甲氧基-異p奎琳冬甲腈（參閱實例82) (50毫克，〇·ΐ7毫莫耳）、3-(2-經乙 氧基）-苯甲醛（43毫克，0.26毫莫耳）、碘化it二甲基咪銼 毫克’ 0·26毫莫耳）在DMF(2毫升）中之經攪拌混合物内。反 應混合物變成暗色。1小時後，添加水（4毫升）至上文混合 物内，並以氯仿（6毫升）萃取。將萃液以水（4毫升）洗滌，以 硫酸麵脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得固體。急 驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，（MO% EtOAc於二氯甲烷 中’在30分鐘内）獲得i_(3_經乙氧基·苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喳啉冬甲腈（31毫克，41%)，為白色固體。對C21H18N205(MH+) 之LC-MS m/e計算值379,實測值379. 於1-(3-¾乙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基_異p奎琳_4_甲腈（31 毫克’ 0.082愛莫耳）在甲醇（2毫升）中之懸浮液内，添加25% 氫氧化*鈉水溶液（〇·27毫升，1.68毫莫耳）。將混合物於9〇°C下 攪拌12小時。於冷卻至室溫後，將反應物以2ΝΗα·液調整 至pH=2。將產物以氯仿（2x200毫升）萃取。將合併之有機層 以水（3 X 50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。使粗產物直接藉HPLC (逆相C18,10% _90%乙腈於 水中’在10分鐘内）純化，獲得吾人所要之產物羥乙氧 92807 -258 · 200426144 基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉斗羧酸三氟醋酸鹽（9毫克） ，為固體。對C2 i Η! 9N07(MH+)之LC/MS m/e計算值398,實測值 398. 實例103 1-{3-[2-(2·氣-乙氧基乙氧基】_苯甲醯基}-6,7-二甲氧基_異喹啉斗 羧酸三氟醋酸鹽
類似實例102 ’惟使用3-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]_苯甲酸（ο% 晕莫耳）代替3-(2-經乙氧基）·苯甲酸（〇·26毫莫耳）而得產物， 為固體。對C23H22ClN〇7(MH+)之LC/MSm/e計算值460實測值 460. 實例104 1_(3,5-二甲氧基_苯甲酿基)-6,7-二甲氧基-異峻淋叛酸三氟醋 酸鹽
類似實例102，惟使用3,5-二甲氧基-苯甲醛（0.26毫莫耳）代 92807 -259- 200426144 替3-(2-羥乙氧基）-苯甲醛（0_26毫莫耳）而得產物’為固體。對 C2! Hi 9 N07 (MH+ )之 LC/MS m/e 計算值 398,實測值 398. 實例105 N-[l_(3_第二·丁氧基苯甲醯基)_6,7_二甲氧基_異喹啉冰基甲基卜 C，C，C_三氟-甲烷續醯胺 Η 〇
將1-(3_第二-丁氧基-爷基）冰氯基甲基_6,7_二甲氧基_異喹啉 (1.0克，2·5毫莫耳）在二甲亞颯（2毫升）中之溶液，添加至疊 氮化鈉（813毫克，12.5毫莫耳）在二甲亞砜（10毫升）中，經預 先溫熱至65°C之溶液内。將溶液於65°C下攪拌1 1/2小時。使 反應混合物冷卻，並溶於醋酸乙酯（1〇〇毫升）中。將此醋酸 乙酯溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 20毫升）、飽和氯化鋼 水溶液（20毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及在真空 中k縮’而得4-疊鼠基甲基-1-(3-第二_丁氧基-爷基）-6,7-二甲氧 基-異喳啉（550毫克，54%)，為淡黃色固體，使用之而無需 進一步純化··對 C2 3 H2 6 N4 03 (M+H+)之 APCI-MS m/e 計算值 407.5, 實測值 406.9 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 將4-疊氮基甲基-1_(3_第二-丁氧基-宇基）_6,7_二甲氧基·異4 琳（550毫克，1.35毫莫耳）、二碳酸二-第三-丁酯（443毫克，2.03 92807 -260- 200426144 毛莫耳）及冰酷酸（200微升）在經蒸餘之四氫咬喃（15毫升）中 《落液，在40Psi下，以50毫克10% Pd/C氫化3小時。使溶液 t過珍漆土填充柱過濾，並蒸發。使殘留物再溶解於醋酸 乙酉旨（40毫升）中，並以飽和氯化銨水溶液（2χ1〇毫升）、飽和 石灭酸氫納水溶液（10毫升）、飽和氯化鈉水溶液（10毫升）洗滌 ，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得^(^第 一-丁氧基-爷基）-6,7-二甲氧基-異Ρ奎淋-4-基甲基]-胺甲基酸第 一 -丁酯（650毫克），為淡黃褐色固體，使用之而無需進一步 純化·對C：2 8% 6叫〇5 (Μ+Η+)之APCI-MS m/e計算值481.6,實測值 481.1 ; iHNMRQOOMHz)可相容。 使[1-(3·第二-丁氧基_爷基）_6,7_二甲氧基-異喹啉冰基甲基]_胺 甲基酸第三·丁酯（645毫克，1·35毫莫耳）與二氧化硒（299毫克 ，2_7毫莫耳）在醋酸乙酯（30毫升）中之溶液，回流1小時。 於冷卻後，使稍微褐色溶液經過矽膠充填柱過濾。將填充 柱以醋酸乙酯充分洗滌，並使合併之濾液在真空中濃縮， 而產生淡褐色固體（670毫克）。急驟式層析（Merck矽膠6〇，70-230網目，20%醋酸乙酯/己烷，25%醋酸乙酯/己烷，3〇% 醋酸乙酉旨/己燒及35%醋酸乙醋/己燒）獲得[ι_(3_第二-丁氧 基-苯甲酸基）-6,7-二甲氧基-異p奎淋_4_基甲基]-胺甲基酸第三_ 丁酯（211毫克’ 32% )，為淡黃色固體：對q8H36n2〇5(M+H+) 之 ES_MS m/e 計算值 495.6,實測值 495.3 ; 1H NMR (300 MHz)可相 容。 使[1-(3-第二-丁氧基-苯甲醯基）_6,7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲 基]-胺甲基酸第三-丁酯（50.3毫克，1〇1微莫耳）溶於二氯甲烷（1 92807 -261 - 200426144 毛升）中。添加三氟醋酸（1毫升），並將溶液於室溫下攪拌30 勿I里。使混合物於真空中蒸發，並自乙腈蒸發兩次，而產 生黃色油。使此油溶於乙腈（3毫升）中，並在氬氣下，於冰 浴中急冷。於此溶液中添加三乙胺（21微升，152微莫耳）與 氯化三氟甲烷磺醯（13微升，122微莫耳）。於冰浴溫度下1小 時後’添加其他部份之三乙胺（41微升，300微莫耳）與氯化 二氟甲烷磺醯（26微升，145微莫耳）。使溶液溫熱至室溫， 並授拌3小時。將反應混合物以醚（25毫升）稀釋，並以飽和 碳酸氫鈉水溶液〈3 X 7毫升）、飽和氯化銨水溶液（3 X 7毫升） 、飽和氯化鈉水溶液（7毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過 滤’及在真空中濃縮，而得46.8毫克褐色固體。急驟式層析 (Merck矽膠60，70-230網目，20%醋酸乙酯/己烷，30%醋酸 乙酯/己烷及40%醋酸乙酯/己烷）獲得N-[l-(3_第二-丁氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉_4·基甲基]-C，C，C-三氟-甲烷磺 醯胺（14.7毫克，28%)，為淡黃色固體：對C24H25F3N206S (M-H+)之 APCI_MS m/e 計算值 525.5,實測值 525.2; 1H NMR (300 MHz) 可相容。 實例106 6,7-二甲氧基-1·(3-甲氧基-苯甲醯基)-異喹啉-4-叛酸(2-嗎福啉-4- 基-乙基)-酿胺；三氟醋酸奧 92807 -262- 200426144
使6,7-一甲氧基+(3-甲氧基_苯甲醯基）_異喳啉_4_羧酸(26 〇毫 克’ 7〇.7微莫耳）在無水N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液 ’於冰浴中，在氬氣下急冷。伴隨著攪拌，添加三乙胺（12 微升84.9微莫耳）與氯甲酸異丁酯（11微升，84·9微升）。將溶 液攪拌30分鐘，然後添加4_(2_胺基乙基）嗎福啉(邮微升，353 械莫耳）’使溶液溫熱至室溫，並揽摔1小時，接著以醋酸 乙酉旨（30毫升）稀釋。將此醋酸乙酯溶液相繼以飽和碳酸氫鈉 水溶液（2x5毫升）、水（5毫升）及飽和氯化鈉水溶液（5毫升） 洗務’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得75 毫克灰白色固體。將此粗製物質於YMS鹼性10 #管柱（2x25 公分）上，藉預備之HPLC純化，並以0-50% Β之線性梯度液 (緩衝劑 A : 0.1% TFA/H2〇,緩衝劑 B : 〇.1% tfa/Ch3CN)在 3〇 分 鐘内溶離。將主峰藉由經收集溶離份之分析級HPLc分析切 割，S集並凍乾，而產生18.2毫克（36% )灰白色非晶質粉末 ’為 1: 2三氟醋酸鹽：對 c26H29N306(M+H+)之 APCI-MSm/e 計 算值 480.5,實測值 480.1 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例107 二曱氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基)-異喹啉-4-羧酸(2-氰基- 乙基)-酿胺 92807 -263 - 200426144
使6,7_一甲氧基甲氧基-苯甲醯基）-異p奎琳-4_叛酸（170毫 克’ 0·46毫莫耳）在無水N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中之溶液 ，在冰浴中，於氬氣下急冷。伴隨著攪拌，添加三乙胺（97 微升’ 0·69毫莫耳）與氯甲酸異丁酯（72微升，0.56微升）。將 溶液攪拌30分鐘，然後添加3_胺基丙腈反丁缔二酸鹽（118毫 克，0·92晕莫耳）與三乙胺（25〇微升，179毫莫耳）。使溶液溫 熱至罜溫，並攪拌過夜。將反應混合物倒入2%碳酸氫鈉水 落液（5〇晕升）中，並以醋酸乙酯（3x25毫升）萃取。使合併之 醋酸乙酯層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 而得107耄克（55% )灰白色固體，並使用之而無需進一步純 化：對 C2 3 H2 ^305(^^1+)之 APCI-MSm/e 計算值 420.4,實測值 420.0 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例108 6,7_二甲氧基小(3_甲氧基苯甲醯基異喹啉冰羧酸羥基醯胺； 三氟醋酸鹽 92807 200426144
使6,7_二甲氧基-H3•甲氧基-苯甲醯基）-異喹啉-4-羧酸（26.0毫 克’ 70.7微莫耳）在無水N，N_二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液 ’在冰浴中’於氬氣下急冷。伴隨著攪拌，添加三乙胺（12 微升’ 84.9微莫耳）與氯甲酸異丁酯（u微升，84·9微莫耳）。 將溶液搅拌30分鐘，然後添加4_(2-胺基乙基）嗎福啉（46微升 ’ 353微莫耳）。使溶液溫熱至室溫，並攪拌1小時，接著以 醋酸乙酯（30毫升）稀釋。將醋酸乙酯溶液相繼以飽和碳酸氫 鋼水溶液（2 X 5毫升）、水（5毫升）及飽和氯化鈉水溶液(5毫升） 洗務’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得75 毫克灰白色固體。使此粗製物質於YMS鹼性1〇 #管柱（2 X 25 公分）上，藉預備之HPLC純化，並以⑴5〇% Β之線性梯度液 (緩衝劑 A: 〇.1%TFA/H20，緩衝劑 B: 0.1%TFA/CH3CN)在 30 分 鐘内溶離。將主峰藉由經收集溶離份之分析級HPLC分析切 割’匯集並凍乾，而產生20毫克灰白色非晶質粉末，為 1: 1三氟醋酸鹽：對C2gHi8N2〇6(m+h+)之計算值 383.4,實測值 383.1 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例109 6,7-二甲氧基-1-(3_甲氧基-苯甲醯基)-異峻琳-4-羧酸甲氧基_醯胺 92807 -265- 200426144
使6,7·二甲氧基小(3_甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉斗羧酸（34.1毫 克，0.092毫莫耳）在無水N，N_二甲基甲醯胺（1毫升）中之溶液 ，在冰浴中，於氬氣下急冷。伴隨著攪拌，添加三乙胺（84 微升，0.603 φ莫耳）與氯甲酸異丁酯（18微升，〇139毫莫耳） 。將落液攪拌30分鐘，然後添加甲氧基胺鹽酸鹽（39毫克， 0.464耄莫耳）。使溶液溫熱至室溫，並攪拌2小時，接著於 真空中蒸發至乾涸。使此粗製物質於YMS鹼性1〇 #管柱(2 X 25 公分）上，藉預備之HPLC純化，並以1〇-60%Β之線性梯度液 (緩衝劑 A : 0.1% TFA/H20，緩衝劑 B : 0.1% TFA/CH3 CN)在 30 分 鐘内溶離。將主峰藉由經收集溶離份之分析級HPLC分析切 割，匯集並凍乾，而產生15毫克（40% )淡黃色非晶質粉末， 為 1: 1三氟醋酸鹽··對 C2lH2〇N2〇6(M+H+)之 APCI_MSm/e 計算 值 397.4,實測值 397.3 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例110 6,7-二甲氧基小(3_甲氧基_苯甲醯基)-異喹啉-4_羧酸曱氧基· 甲基-酿胺 92807 -266- 200426144
使6,7_二甲氧基+(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喳啉-4-羧酸（36·8毫 克’ 0.100毫莫耳）在無水Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1毫升）中之溶液 ’在冰浴中’於氬氣下急冷。伴隨著攪拌，添加三乙胺（16〇 微升’ 1.15毫莫耳）與氯甲酸異丁酯（19·5微升，〇15〇毫莫耳） 。將溶液攪拌30分鐘，然後添加Ν，〇_二甲基羥基胺鹽酸鹽（98 晕克’ 1·00毫莫耳）。使溶液溫熱至室溫，並攪拌2小時，接 著於真空中蒸發至乾涸。使此粗製物質於YMS鹼性10 #管柱 (2 X 25公分）上，藉預備之hplc純化，並以10-60% Β之線性梯 度液（緩衝劑 A : 0.1% TFA/H20，緩衝劑 Β : 0.1% TFA/CH3 CN)在 3〇分鐘内溶離。將主峰藉由經收集溶離份之分析級HPLC分 析切割，匯集並凍乾，而產生21.7毫克（48% )淡黃色非晶質 粉末，為 1:1 三氟醋酸鹽：對 C22H22N206(M-H+)之 APCI-MSm/e 計算值411.4,實測值411.4 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例111 (4遗甲基-6,7-二甲氧基-異喹啉小基)_(3_異丙氧基·苯基)_甲酮 92807 -267- 200426144
使1-(3-異丙氧基_爷基）_6,7_二甲氧基-異喳啉斗羧甲醛（200毫 克’ 0.547毫莫耳）與二氧化硒（121毫克，ι·〇9毫莫耳）在醋酸 乙酯中之溶液回流45分鐘。使混合物冷卻，並經過矽藻土 過濾。將矽藻土.以醋酸乙酯充分洗滌，並使合併之濾液在 真空中濃縮’而得1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異 邊琳冰叛甲酸（160毫克，77%)，為淡黃色固體，使用之而無 需進一步純化：APCI-MS(M+H+)m/e380 ; iHNMR(300MHz)可 相容。 使硼氫化鈉（32毫克，〇·84毫莫耳）在乙醇（15毫升）中之溶 液，稍微地溫熱，並過濾。將此溶液以二氯甲烷（3·5毫升） 稀釋，置於氬氣下，並急冷至_78。〇。將（1_(3_異丙氧基-苯甲 醯基）-6,7·二甲氧基·異喳啉斗羧甲醛（16〇毫克，〇·42毫莫耳）在 -虱甲烷中之30%乙醇(5毫升)内之溶液，逐滴添加至上文 朋氫化鈉’春液中，歷經1〇分鐘。將反應混合物於下擾 拌丨_25小時，同時逐滴添加剛蒸餾之乙醛（236微升，4.2毫莫 耳）万；·78 C下’再持續攪拌i小時，然後使溫度慢慢地上 升至;哀境溫度’歷經30分鐘。將反應混合物以飽和氯化銨 水落硬(3毫升)處理，以二氯甲烷(3〇毫升)稀釋，以飽和氣 化铵水溶液(20毫升）、飽和碳酸氫納水溶液(2χ2〇毫升）及飽 92807 -268- 200426144 和氯化鈉溶液（20毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮，而得190毫克淡黃色固體。Biotage 層析（急驟式40M，矽膠，25%醋酸乙酯/己烷，35%醋酸乙 酯/己烷，45%醋酸乙酯/己烷，55%醋酸乙酯/己烷，65 %醋酸乙酿/己烷，75%醋酸乙酯/己烷）獲得（4-羥甲基〇 二甲氧基-異喹啉-1-基）-(3-異丙氧基-苯基）-甲酮（163毫克，99 %)，為白色固體：對C22H23N05 之 ES-MS(M+H+)m/e計算值 382.4, 實測值382 ; iHNMROOOMHz)可相容。 實例112 6,7·—甲乳基-1_(3-甲氧基-5_甲基_苯曱酿基)_異峻啦_4_幾酸； 鹽酸鹽
使3,5-二甲基甲苯醚（L11克，8·15毫莫耳）、N•溴基琥珀醯亞 胺（1·52克，8.55毫莫耳）及2,2’_雙異丁腈(27毫克，0·16毫莫耳） 在四氯化碳（10毫升）中之溶液，回流2小時。使反應混合物 冷卻，過濾，及在真空中濃縮，而得卜溴基甲基I甲氧基_5_ 甲基-苯，為微黃色油（1.66克）。使用此物質而無需進一步純 化：1H NMR (300 MHz)可相容。 使1-溴基甲基-3-甲氧基-5-甲基-苯（1.66克，7.7毫莫耳）與氰 92807 -269- 200426144 化鈉（1·89克，38.5毫莫耳）在乙醇（15毫升）與水（5毫升）中之 溶液，溫熱至60°C，歷經2小時。使反應混合物冷卻，於真 空中濃縮，以水稀釋（100毫升），及以二氯甲烷（3 X 20毫升） 萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮，而得1.16克淡黃色油。使粗製之μ氰基甲基-3-甲 氧基-5-甲基苯（1.16克，7.1毫莫耳）與氫氧化鈉（1.44克，35.9 毫莫耳）在乙醇（20毫升）與水（1〇毫升）中回流過夜。使反應 混合物冷卻，在真空中濃縮，以水稀釋，及以二氯甲烷（3 X 1〇 毫升）萃取。以6N·鹽酸使水層酸化至pH 2，並以二氯甲烷（3 X 20 毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮，而得0.86克（62%，歷經2個步騾）（3-甲氧基-5-甲基-苯基）-醋酸，為灰白色固體。使用此物質而無需進一步 純化：WNMROOO MHz)可相容。 使（3-甲氧基-5-甲基-苯基）-醋酸（512.8毫克，2.84毫莫耳）、3-胺基-2-(3，4-一甲氣基-苯基）-丙酸乙@旨（825毫克，2.84毫莫耳） 及三乙胺（912微升，6.54毫莫耳）在無水二氯甲烷％毫升）中 之各液，在冰浴中，於氬氣下急冷。以一份添加1_(3_二甲胺 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（573毫克，2.98毫莫耳）， 並將混合物於室溫下攪拌72小時。將反應混合物倒入醋酸 乙酯（100耄升）中，並以2.5%酸性硫酸鉀水溶液（3 X 20毫升） 、5%碳酸氫鈉水溶液（3 x2〇毫升）及飽和氯化鈉水溶液（2〇毫 升）萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮，而得2-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-[2-(3-甲氧基-5-甲基-苯基> 乙疏胺基]-丙酸乙酯，為淡黃褐色泡沫物（〇·79克，67%)。使 92807 -270- 200426144 用此物質而無需進一步純化·· iHNMR(3〇〇MHz)可相容。 將2-(3,4-二甲氧基-苯基>3-[2-(3_甲氧基_5_甲基-苯基）-乙醯胺 基]-丙酸乙酯（0.79克，1.9毫莫耳）與五氯化磷（〇·59克，2.85毫 莫耳）在無水二氯甲烷（25毫升）中之溶液，於室溫下攪拌過 夜。添加冷飽和碳酸氫鈉水溶液（75毫升）至反應混合物中， 並搅拌1小時。分離液層，並將水層以二氯甲烷（2 X 25毫升） 萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮’而得6,7_二甲氧基小(3·甲氧基_5_甲基·苄基）_3斗二 氫·異4琳-4-羧酸乙酯，為淺綠色油（〇·73克，97% )。使用此 物質而無需進一步純化：iHNMR(300MHz)可相容。 使6,7-二甲氧基小(3_甲氧基-5-甲基-爷基）_3,4_二氫-異喹啉冰 羧酸乙酯（0.73克，1.8毫莫耳）與1〇%鈀/碳（23〇毫克）在二甲 苯（15毫升）中之溶液回流過夜。使反應混合物冷卻，經過矽 藻土過濾，及在真空中濃縮，而得6,7_二甲氧基小(3-甲氧基 甲基-爷基）-異4：琳-4-叛酸乙酯，為淡褐色油（〇·63克，89% )。 使用此物質而無需進一步純化：1H NMR (300 MHz)可相容。 使6,7-二甲氧基-1_(3-甲氧基甲基-爷基）_異喹啉斗羧酸乙酯 (0.63克，1·59毫莫耳）與二氧化硒（ο·%克，3.28毫莫耳）在醋酸 乙酯中之溶液，回流2小時。使混合物冷卻，並經過矽藻土 過濾。以醋酸乙酯與二氯甲烷（5毫升）充分洗滌矽藻土，並 使合併之濾液在真空中濃縮，而得〇·55克褐色固體。Bi〇tage 層析（急驟式40M，矽膠，氯仿，0.5%甲醇/氯仿）獲得6,7_二 甲乳基小(3-甲乳基-5-甲基_苯甲酸基）_異p奎琳_4_羧酸乙酉旨（ο % 克，77%): iHNMRQOOMHz)可相容。 92807 -271 - 200426144 使6,7-二甲氧基小(3-甲氧基-5-甲基苯甲醯基）-異喹啉-4-羧酸 乙酯（65.5毫克，〇·ΐ59毫莫耳）與10M氫氧化鈉水溶液（64微升 ，0.639毫莫耳）在乙醇（4毫升）與水（2毫升）中之溶液，回流1 小時。使反應混合物冷卻，以冰醋酸酸化至pH 4-5，並以水（1〇〇 毫升）稀釋。將含水混合物以二氯甲烷（3 X 20毫升）萃取。使 合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮 ，而得72毫克黃色固體。使此粗製物質，於DeltaPakC18-100人 管柱（3x30公分）上，藉預備之HPLC純化，並以40-95%B之線 性梯度液（緩衝劑 A: 0.1%TFA/H2O，緩衝劑 B: 0.1%TFA/CH3CN) 在30分鐘内溶離。將主峰藉由經收集溶離份之分析級pjpLc 分析切割，匯集，蒸發，再溶解於含有2滴濃鹽酸之乙腈/ 水中，及凍乾，而產生53.3毫克（80% )淡黃色非晶質粉末， 為 1: 1 鹽酸鹽：對C21H19N06(M-H+)之 ES-MSm/e 計算值 382.4, 實測值 382.1 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例113 [4-(4-獲基-4-苯基-六氫吡啶小羰基)_6,7_二甲氧基_異喳啉小基】_ (3-甲氧基-苯基)-甲酮
92807 -272- 200426144 使6,7 一甲氧基小(3_甲氧基_苯$酸基）_異p奎琳_4_幾酸（3⑽毫 克，81.65微莫耳）在無水N，N_二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液 ，在冰浴中，於氬氣下急冷。伴隨著攪拌，添加三乙胺（14.4 微升，102微莫耳）與氯甲酸異丁酯（13·4微升，1〇2微莫耳）。 將溶液攪拌30分鐘，然後添加4-羥基4-苯基六氫吡啶（28·9毫 克，L633 mM)。使溶液溫熱至室溫，並攪拌i小時，接著以 醋酸乙酯（30毫升）稀釋，將醋酸乙酯溶液相繼以飽和碳酸氫 鈉洛液（2 X 5耄升）、水（5毫升）及飽和氯化鈉溶液（5毫升）洗 滌，以硯酸鎂脫.水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得5〇 見克固fa。使此粗製物質藉急驟式層析純化，以己燒（含有丄 %醋酸）中之50%醋酸乙酯進行溶離，然後逐漸增加至己烷 中之80%醋酸乙酯。於TLC分析後，匯集溶離份，並蒸發， 而產生24¾克（55.8%)灰白色粉末，為醋酸鹽：對C3iH^N2〇6 (Η)之 ΑΡα-MS m/e 計算值 S27.6，實測值 527 ;画& (3〇〇 MHz) 可相容。 實例114 {[6,7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基)_異喳啉_4_叛基]-胺基}_ 醋酸乙酯
92807 -273 . 200426144 使6,7-二甲氧基甲氧基_苯甲醯基 >異喹啉_4_羧酸（3〇 〇毫 克’ 81.65微莫耳）在無水N，N_二甲基甲醯胺毫升）中之溶液 ’在冰浴中’於氬氣下急冷。伴隨著攪拌，添加三乙胺（14.4 微升’ 102微莫耳）與氯甲酸異丁酯（13·4微升，i〇2微莫耳）。 將溶液攪拌30分鐘，然後添加甘胺酸乙酯鹽酸鹽（227毫克， 1，633 mM)在4毫升二甲基甲醯胺與三乙胺（0,229毫升，1.633 mM) 中之溶液’並使反應物溫熱至室溫，且攪拌1小時，接著以 醋酸乙酯（30毫升）稀釋，將醋酸乙酯溶液相繼以飽和碳酸氫 鈉落液(2x5毫升）.、水（5毫升）及飽和氯化鈉溶液（5毫升）洗滌 。以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得46毫 克固體。使此粗製物質藉急驟式層析純化，以己燒（含有工％ 醋酸）中之50%醋酸乙酯溶離，然後逐漸增加至己烷中之8〇 %醋酸乙酯。TLC分析後，匯集溶離份，並蒸發，而產生％ 毫克（79.4% )白色粉末，為醋酸鹽：對〇24Η24Ν2〇7(μ+η)之 APCI-MS m/e計算值扮.5,實測值松；麵以(3〇〇 MHz)可相容 實例115 【4-(4-羥基-六氫吡啶-1-羰基)-6,7_二甲氧基_異喹啉小基】_(3•甲氧 基-苯基)-甲酮 92807
-274 200426144 使6,7-二甲氧基_丨_(3_甲氧基_苯甲醯基）_異喹啉斗羧酸（3〇 〇毫 克，61_75微莫耳）在無水N，N_二甲基甲醯胺毫升）中之溶液 ’在冰浴中’於氬氣下急冷。伴隨著攪掉，添加三乙胺（144 械升’ 102彳政莫耳）與氯甲酸異丁酯（丨3·4微升，微莫耳）。 將液攪拌30分鐘，然後添加4-經基六氫ρ比淀（165毫克，ι ·633 毫莫耳）。使溶液溫熱至室溫，並攪拌1小時，接著以醋酸 乙酯（30毫升）稀釋。將醋酸乙酯溶液相繼以飽和碳酸氫鈉水 溶液（2 X 5毫升）、水（5毫升）及飽和氯化鈉水溶液（5毫升）洗 滌，以硫酸鎂脫冰乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得35 毫克灰白色固體。使此粗製物質藉急驟式層析純化，以己 烷（含有1%醋酸）中之50%醋酸乙酯溶離，然後逐漸增加至 己烷中之80%醋酸乙酯。TLC分析後，匯集溶離份，並蒸發 ，而產生25毫克（68%)產物，為醋酸鹽：對C25H26N206(M+H) 之 APCI-MS m/e 計算值 451.5,實測值 451，HNMR (300 MHz)可相容。 實例116 (6,7-二曱氧基-4-四氫吡咯_1_基甲基-異喹啉-1-基）-(3-甲氧基- 苯基)_甲酮
使6,7-二甲氧基小(3·甲氧基·苯甲醯基）異喹啉_4_亞甲基醇 92807 -275- 200426144 (30·0毫克，84.98微莫耳）在無水四氫呋喃中之溶液，在冰浴 中’於氬氣下急冷。伴隨著揽拌’添加三乙胺（17·9微升，127 微莫耳）與氯化甲烷磺醯（8.8微升，127微莫耳）。將反應物攪 拌1小時。添加四氫吡咯（200微升，2.4毫莫耳），並將反應 物於室溫下攪拌過夜。Biotage層析（急驟式40Μ，碎膠，30% 醋酸乙酯/己烷）獲得（6,7-二甲氧基-4-四氫吡咯_丨_基甲基_異 4琳-1-基）-(3-甲氧基-苯基）-甲酮（27毫克），為灰白色固體·· 對 C24H26N2〇4 之 APCI_MS (M+H+)m/e 計算值 4〇7·5,實測值 407 ; iHNMRQOO MHz)可相容。 實例117 6,7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯曱酿基)_異，奎淋叛酸酿胺 〇</ΝΗ
將6,7-一甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲驗基）-異p奎淋-4-羧酸（30毫 克’ 8L7微莫耳）、氯化铵(43.5毫克，0.817 mM)及三乙胺（0.115 毫升，0.817 mM)在2毫升二甲基甲醯胺中之溶液，與六氟磷 酸0_苯并三也小基·风凡风乂四甲基錁⑼”毫克’仏⑹仍州在室 溫下攪拌20小時。倒入2〇毫升水與20毫升醋酸乙酯中，將 酷酸乙醋層以飽和碳酸氫鈉萃取，使醋酸乙酯溶液以無水 硫酸鍰脫水乾燥，並蒸發而得5.4毫克灰白色固體純產物： 92807 •276- 200426144 對8N2〇6(M+H)之 APCI-MS m/e 計算值 367·4,實測值 367 ; H NMR (300 MHz)可相容。 實例118 (4_獲甲基-6,7_二甲氧基·異喹啉_1_基)_(3_甲氧基_苯基)_甲嗣
將6,7-一甲氧基-1-(3-甲氧基-爷基）_異。奎p林叛酸乙酯（5〇毫 克’ 0·13 φ莫耳）在2毫升無水四氫呋喃中之溶液，在室溫下 ，以氫化鋰鋁（1Μ在THF中，〇·26毫升，〇_26毫莫耳）處理， 歷經30分鐘。將反應混合物倒入冰冷1〇%硫酸鈉中，並以二 氯甲貌萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真 玄中濃縮，而得粗製醇。使此物質溶於吡啶（丨毫升）中，並 以醋酸酐（0·5毫升）處理，並於室溫下攪拌過夜。蒸發此反 應混合物，獲得粗製6,7_二甲氧基小(3-甲氧基-爷基）_異喹啉_4· & 甲基醋 fee 鹽·對 C22H23N05 之 APCI-MS (Μ+Η+) m/e 計算值 381.4, 貫測值382，1H NMR (300 MHz)可相容。 使上又醋酸鹽與二氧化硒（24.5毫克，0.221毫莫耳）在醋酸 乙酉曰（2尾升）中回流75分鐘。使混合物冷卻，並經過碎藻土 過濾。將矽藻土以醋酸乙酯與二氯甲烷（5毫升）充分洗滌， 並使合併之濾液在真空中濃縮，而得粗製酮。使此粗製物 92807 -277· 200426144 質溶於四氫吱喃（1毫升）與水（〇·5毫升）中，並以氫氧化麵水 合物（8毫克，〇·143毫莫耳）處理3小時。將反應混合物以水(2〇 毫升）稀釋，並以醋酸乙酯萃取兩次。使合併之有機層以硫 酸鎂脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，而得粗產物。Bi〇tage 層析（急驟式40M，矽膠，30%醋酸乙酯/己烷）獲得（4_羥甲 基-6,7-二甲氧基-異喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基）_甲酮（39毫克）， 為灰白色固體：對<：2〇呒9N〇5之ES-MS (M+H+) m/e計算值3544, 實測值354 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例119 (6,7-二甲氧基-4-甲氧基甲基-異喹啉小基甲氧基苯基甲酮
將6,7-二甲氧基-l-[3-甲氧基·苯甲醯基]-異喹啉冰羧酸乙酯 (100毫克，0.253毫莫耳）在THF(10毫升）中之溶液，以氫化鋰 鋁（1M在THF中，3.03毫升，3.03毫莫耳）於冰浴中，在氬氣 下處理60分鐘。將反應混合物以15%硫酸鋼溶液處理，攪拌 I5刀4里’並以醋酸乙酯萃取兩次。使合併之有機層以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得粗產物。Biotage 層析（急驟式40M，矽膠，醋酸乙酯/己烷）獲得雙_醇（48毫 克）’為灰白色固體·· iHNMR(300MHz)可相容。 使上文醇溶於具有咪唑（17.2毫克，0.253毫莫耳）之無水甲 92807 200426144 本中並瘵發二次至乾涸。使使殘留物溶於無水DMF (3毫升） 中，並以氯化第三-丁基_二甲基矽烷（22·8毫克，〇157毫莫耳） 於氬氣及室溫下處理5小時。添加二甲胺基_吡啶毫克）至 反應混合物中，並持續攪拌過夜。使粗製反應混合物溶入 醋酸乙酯（10毫升）與飽和碳酸氫鈉（1〇毫升）中，分離，並以 飽和氯化鈉洗滌。使有機層蒸發，並以甲醇中2ΐΝΗα處理 ’且蒸發而得粗製單_碎烷基化單_醇物質。 使上又醇（45毫克）溶於DMFf，並以氫化鈉（16毫克，〇2 毫莫耳）與碘化甲烷（15微升）在室溫下處理丨小時。添加水至 反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以硫 酸鎂脫水乾燥’過濾，1蒸發，而產生粗製甲基化產物。 使此物負/合於THF (1.5毫升）中，並以氟化四丁基銨（1M在THF 中，〇·5€升，0.5毫莫耳）在室溫下處理過夜。將反應混合物 以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以硫酸鎂 脫水乾燥’過濾’並蒸發至乾涸。使此粗製醇以醋酸乙酯 中之二氧化硒（25毫克，〇·21毫莫耳）回流i小時。使混合物 冷卻並經過矽藻土過濾。將矽藻土以醋酸乙酯與二氯甲 烷（5笔升）充分洗滌，並使合併之濾液在真空中濃縮，而得 粗製酮。Biotage層析（急驟式4〇M，矽膠，醋酸乙酯/己燒） 獲得（6,7-二甲氧基·4_甲氧基甲基-異喳啉+基）_(3_甲氧基_苯基 )-甲酮（4晕克），為灰白色固體··對q％丨Ν〇5之Apci_Ms㈣+η+)
We冲算值368_4,貫測值368 ; 1H NMR (3〇〇 MHz)可相容。 實例120 6,7_一甲氧基小[3_(2-嗎福啉冰基-乙醯胺基苯甲醯基】_異喹啉_ 92807 200426144 羧酸；具有三氟醋酸之化合物
將3,4·二甲氧基·苯胺鹽酸鹽（2·375克，8197毫莫耳）、間_硝 基苯醋酸（1.485克，8.197毫莫耳）、二異丙基乙胺（4·998毫升 ’ 28.6毫莫耳）在無水DMF(60毫升）中之溶液，以六氟磷酸〇_ 苯并***小基_N，N，N，N-四甲基錁（3.429克，9.016毫莫耳）在室 溫下處理過夜。使反應混合物濃縮，溶於醋酸乙酯（12〇毫升） 中，並以飽和碳酸氫鈉、0.1NHC1及飽和氣化鈉洗滌。使有 機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發，而產生3.4克黃褐 色油性固體：對 APCI-MS (M+H+)m/e 計算值 417.4, 實測值 417.3 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 使上文物質溶於二氯甲烷（60毫升）中，並在室溫下，與五 氯化磷（2.56克，12.29毫莫耳）一起攪拌過夜。將冷飽和碳酸 氫鈉溶液緩慢地倒入反應混合物中。於攪拌後，分離液層 ’並將水層以二氯甲燒萃取一次。使合併之有機層以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發，而產生2.67克粗製物質。Biotage 層析（急·驟式40M，矽膠，20%醋酸乙酯/己烷）獲得1·25克 灰白色固體：對(：211122^06之处(：1-]^如+11+)1^計算值399.4, 實測值 399.3 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 92807 -280 - 200426144 使此物質與硫粉末（0.17克，5.339毫莫耳）溶於二氯甲烷中 ，並蒸發。將殘留物於160-165°C下加熱1小時。使反應混合 物冷卻，溶於含有一些二氯甲烷之醋酸乙酯中，並經過矽 藻土過濾。蒸發流出物成為粗產物。Biotage層析（急騾式40M ，碎膠，醋酸乙酯/己燒）獲得0.96克6,7-二甲氧基-1-(3-硝基-苄基）-異喹啉_4_羧酸乙酯黃色固體：對C21H2()N206之APCI-MS (M+H+ ) m/e 計算值 397.4,實測值 397.2 ; 1H NMR (300 MHz)可相 容。 將上文硝基化合物（50毫克，0.126毫莫耳）以在THF (7毫升） 與6NHC1 (3毫升）中之氯化錫（73毫克，0.325毫莫耳），於室溫 下處理過夜。將反應混合物以冰冷飽和碳酸氫鈉處理，並 以醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，並乾燥成粗製固體。立即將此物質以在無水THF (5毫升） 中之溴化溴乙醯（13·1微升，0.151毫莫耳）與吡啶（41·26微升， 〇·63毫莫耳）’於〇°c與氬氣下處理1小時。將反應混合物以 嗎福啉（110微升，1.26毫莫耳）處理，溫熱至室溫，並攪拌過 夜。將反應混合物以水（30毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（2χ 3〇 毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並 蒸發至乾涸。 使上文粗製物質與在醋酸乙酯中之二氧化硒（3()毫克，〇 27 毫莫耳）一起回流1小時。使混合物冷卻，並經過石夕藻土過 /慮。將梦薄土以醋酸乙醋充分洗務，並使合併之滤液在真 空中濃縮，而得77毫克粗製酮。Biotage層析（急騾式4〇μ，矽 膠，醋酸乙酯）獲得純物質（25毫克），為灰白色固體： 92807 -281 - 200426144 1H NMR (300 MHz)可相容。 使上文酮酯溶於THF /乙醇（1 : 1，4.5毫升）中，並以4N氳 氧化鈉（47.25微升，0.189毫莫耳）在室溫下處理6·5小時。將 反應混合物以水稀釋’並以醋酸乙酿萃取。將水層之pH值 調整至6.6，並蒸發至小體積。預備之HpLC純化，產生25.5 宅克6,7-一甲氧基-l-[3-(2-嗎福琳·4_基-乙酿胺基）_苯甲驢基]-異 峻淋冰羧酸；具有三氟醋酸之化合物，為灰白色固體：對 C25H25N3〇7 之 ES_MS(M+H+)m/e 計算值 4815,實測值 4814 ; iHNMRpOOMHz)可相容。 實例121 6,7_二甲氧基小[3-(2_四氫吡咯小基_乙醯胺基)_苯甲醯基卜異喳 琳-4-羧酸；具有三氟_醋酸之化合物
將上文6,7-二甲氧基_1·(3_硝基·宇基）_異喳啉冰羧酸乙酯（5〇 毫克，0.126毫莫耳）以在THF (7毫升）與6Ν HC1 (3毫升）中之氯 化錫（73毫克，0.325毫莫耳），在室溫下處理過夜。將反應混 合物以冰冷飽和碳酸氫鈉處理，並以酷酸乙酯萃取。使合 併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並乾燥成粗製固體 。立即將此物質以在無水THF (5毫升）中之溴化溴乙醯⑴微 92807 -282- 200426144 升’ 0.163晕莫耳）與吡啶（5i微升，〇·63毫莫耳），於〇它與氬 氣下處理1小時。將反應混合物以四氫吡咯（105微升，L26毫 莫耳）處理，溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物以水（3〇 毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（2χ3〇毫升）萃取。使合併之有機 層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸。 使上文粗製物質與在醋酸乙酯毫升）中之二氧化硒（3〇毫 克，0.27耄莫耳）一起回流1小時。使混合物冷卻，並經過矽 藻土過濾。將矽藻土以醋酸乙酯充分洗滌，並使合併之濾 液在真玄中濃縮’而得35毫克粗製酮。 使上文酮酯溶於THF(3毫升）與乙醇（1毫升）中，並以你氫 氧化鈉（7L25微升，0.285毫莫耳）在室溫下處理6·5小時。將 反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將水層之ρΗ值 調整至6.5，並蒸發至小體積。 預備之HPLC純化，產生3·6毫
1H NMR (300 MHz)可相容。 實例122 ί-α-丁醯基胺基-苯甲醆基K7•二甲备f s喹啉_4_叛酸
92807 -283 200426144 i將上文6,7二甲氧基邻-硝基_爷基）_異如林_續酸乙醋（5〇 先克’ 0.126笔莫耳）以在thf (7毫升）與6Νκα (3毫升）中之氯 化錫（73毫克’ 0.325毫莫耳），於室溫下處理過夜。將反應混 合物以冰冷飽和碳酸氫鈉處理，並以醋酸乙酯萃取。使合 併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並乾燥成粗製固體 。立即將此物質以在無水THF(5毫升）中之丁酸酐（412微升， 2.52毫莫耳）與吡啶（305微升，3.783毫莫耳），在室溫與氬氣 下處理過夜。使反應混合物蒸發，以醋酸乙酯稀釋，並以 飽和碳酸氫鈉與冰萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，並蒸發至乾涸。 使上文粗製物質與在醋酸乙酯（5毫升）中之二氧化硒（6〇毫 克，0_54毫莫耳）一起回流丨小時。使混合物冷卻，並經過矽 藻土過濾。將矽藻土以醋酸乙酯充分洗滌，並使合併之濾 液在真空中濃縮，而得粗製酮。Biotage層析（急驟式4〇M，矽 膠，50%醋酸乙酯/己烷）獲得純物質（18毫克），為灰白色固 體：iHNMRpOOMHz)可相容。 使上文酮酯溶於乙醇（6毫升）與thf(2毫升）中，並以你氫 氧化鈉（35.5微升，0·14毫莫耳）在室溫下處理4小時，並於4艺 下度過週末。將反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取 。將水層之pH值調整至2.5，以醋酸乙酯萃取。使合併之有 機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發乾涸，而產生158毫 克1-(3-丁醯基胺基·苯甲醯基）·6,7-二甲氧基_異喹啉冰羧酸，為 灰白色固體：對CuHn^O6之APCI-MS (M+H+)m/e計算值423·4, 實測值 423.3 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 92807 -284- 200426144 實例123 N-[6,7_二甲氧基_1_(3_甲氧基-苯甲酿基)-異n奎4 -4-基】-乙酿胺里 酸鹽
將酷酸（10毫升）中之6,7-二甲氧基-異碳苯乙烯（41〇毫克，2 毫莫耳），以70%硝酸在醋酸中之溶液（3毫升）於冰浴中處理 。將反應物攪拌，並溫熱至室溫，歷經45分鐘。將橘黃色 反應物於室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中，並以二氯 甲说（4 X 50毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥 ’過濾，並蒸發成粗製固體。Biotage層析（急驟式40M，矽膠 ’醋酸乙酯/己烷/醋酸）獲得純物質（62毫克），為黃色固 體：對CnH10N2〇5 之 ES-MS(M+H+)m/e 計算值 25ι·2,實測值 251〇 ;1H NMR (300 MHz)可相容。 使上文硝基化合物與氯化磷酿（6毫升）一起回流11小時。 使反應混合物蒸發，溶於醋酸乙酯（25毫升）中，及以飽和碳 酸氫鋼萃取。將水層以醋酸乙酯逆萃取，並使合併之有機 層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸而產生62毫克 黃色固體。使上文氯硝基化合物、間-苗香醛（30.45微升，0.25 耄莫耳）及碘化二甲基-咪銼（23.3毫克，0.25毫莫耳）溶於無水 92807 200426144 DMF (3毫升）中，並以氫化鈉（60%，於油中，l〇毫克，0.25 毫莫耳）在室溫下處理15分鐘，並於80-85°C下2小時。將反應 混合物倒入水（5〇毫升）中，並以二氯甲烷（3 χ 5〇毫升）萃取。 使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸 。Biotage層析（急騾式40Μ，矽膠，醋酸乙酯/己烷/醋酸） 獲得產物（49毫克），為黃色固體··對Cl9Hl6N2〇6之挞_廳 (M+H+) m/e 計算值 369,實測值 369 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 將上文硝基化合物（30毫克，〇 〇81毫莫耳）以在THF (7毫升） 與6NHC1 (3毫升）·中之氯化錫（73毫克，〇·325毫莫耳），於室溫 下處理過夜。將反應混合物以冰冷飽和碳酸氫鈉處理，並 以醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾’並乾燥成粗製固體。預備之HPLC純化，產生8毫克胺， 為固體。將此物質以吡啶/醋酸酐（1 : 1，4毫升）在室溫下 處理2小時。使反應混合物蒸發，再溶解於醋酸乙酯中，並 以飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過滤 ’並蒸發，而產生7毫克粗產物。預備之HPLC純化，產生3.6 晕克Ν_[6,7-一甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酿基）-異ρ奎琳-4-基]-乙酿 胺 HC1，為灰白色固體：對(：21112(^205 之 APCI-MSCM+Hlm/e 計算值381·4,實測值381.3 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例124 [6,7_二甲乳基-1-(3-甲氧基-苯曱酿基)-異V奎淋-4-基】-胺甲基酸曱 酯；具有三氟醋酸之化合物 92807 -286- 200426144
將上又[4-硝基-6,7-二甲氧基·異喹啉小基K3_甲氧基·苯基）_甲 酮（150毫克，0_407毫莫耳）以在卿（3〇毫升）與細叫19毫升） 中之氯化錫（459毫克，2_03毫莫耳），於室溫下處理過夜。將 反應混合物以冰冷飽和碳酸氫鈉處理，並以醋酸乙酯萃取 。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並乾燥至粗 I固m。使75毫克（0.203毫莫耳）此粗製固體溶於無水thf (5 毫升）中，並以吡啶（24·6微升，0.364毫莫耳）與氯甲酸甲酯（187 微升，0.243毫莫耳），於氬氣與〇它下處理。將反應物於室溫 下攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水，並以醋酸乙酯萃取 。使合併之醋酸乙酯層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾；並蒸發 至粗產物。預備之HPLC純化，產生23毫克[6,7-二甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喹啉-4-基]-胺甲基酸甲酯；三氟醋酸鹽 ，為灰白色固體：對C21H20N2O6i APCI-MS (M+H+)m/e計算值 397.4,實測值 397.4 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例125 〇氣-N-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基)-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲 基]-甲烷磺醯胺鹽酸鹽 92807 -287- 200426144
使上文1-(3-異丙氧基 >苄基斗氯基甲基-6，'二_甲氧基異喹啉 (1.014克，2.62毫莫耳）溶於DMS〇(5毫升）中，並添加至被懸 浮於10毫升DMSO中之疊氮化鈉（851毫克，131毫莫耳）之溶 液内。將混合物於65°C下攪拌1小時。使混合物溶於醋酸乙 酯（200毫升）與水（200毫升）中。分離有機層，以飽和氯化鈉 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發。Bi〇tage層析（急 驟式40M，矽膠，醋酸乙酯/己烷）獲得疊氮化物（512毫克） ，為灰白色固體：1H NMR (300 MHz)可相容。 使上文疊氮化物（112毫克，0.285毫莫耳）溶於THF (10毫升） 中’並以二碳酸二·第三_丁酯（68毫克，〇·314毫莫耳）與1〇% 免/活性碳（25毫克）處理。使混合物於4〇 pSi下氫化1小時。 使混合物經過矽藻土過濾，蒸發，並將殘留物以己烷洗滌 ’獲得[1-(3-異丙氧基-爷基）-6,7_二甲氧基·異喹啉冰基甲基]-胺 甲基酸第三-丁酯（62毫克）：對C27H34N205之APCI-MS (M+H+) m/e計算值467.6,實測值467. 使上文固體（1.75克，3.76毫莫耳）與在醋酸乙酯（20毫升）中 之二氧化磁（150毫克，1_356毫莫耳）一起回流1小時。使混合 物冷卻，並經過一層矽膠過濾，且以醋酸乙酯洗滌。使濾 液蒸發，獲得337毫克[1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基- 92807 -288 - 200426144 異"奎琳-4_基甲基]•胺甲基酸第三· 丁酯。 使上述化合物（313毫克，0.652毫莫耳）溶於5毫升二氯甲烷 中並以一氟醋酸（ίο耄升）處理。將混合物於室溫下攪拌75 分鐘。裔發溶劑，並使殘留物溶於20毫升二氯f烷中。然 後使氣怨氯化氫起泡10分鐘。蒸發混合物，並將殘留物以 無水醚研製。使固體乾燥，獲得粗產物（276毫克），為鹽酸
rrAT 踏 Ο 使上文胺（50毫克，〇·113毫莫耳）溶於DMF (2·5毫升）中，並 以二乙胺（159微升，U3毫莫耳）與氯化氯基甲基磺醯（2〇微 升，0.226耄莫耳），在冰浴中，於氬氣下處理1小時。添加 另一當量氯化氯基甲基磺醯（1〇微升，〇113毫莫耳），並在室 溫下持續攪拌過夜。使反應混合物蒸發，而產生粗製殘留 物。預備之HPLC純化，產生11毫克^氯異丙氧基_苯 甲醯基）-6,7_二甲氧基-異喹啉-4·基甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽， 為灰白色固體··對C23H25C1N2〇6s之ES-MS(M+H+)m/e計算值 493.9,實測值 493.9 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例126 嘍吩-2-確酸[1_(3_異丙氧基-苯甲醯基>6,7_二甲氧基-異喹啉斗 基甲基卜醯胺 Η 广
92807 '289. 200426144 將DMF (5毫升）中之上文[4-胺基甲基-6,7-二甲氧基-異喳啉小 基H3-甲氧基-苯基）-甲酮鹽酸鹽（5〇毫克，0.055毫莫耳），以 三乙胺（46.5微升，0.33毫莫耳）與氯化2-嘧吩磺醯（15毫克， 0.0825毫莫耳），於氬氣及室溫下處理過夜。將反應混合物以 飽和碳酸氫鈉稀釋，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有 機層以飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸 發至乾涸。Biotage層析（急騾式40M，矽膠，醋酸乙酯/己烷） 獲得嘧吩-2-磺酸[1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7·二甲氧基-異喹 琳-4-基甲基]-醯胺(52毫克），為灰白色固體：對c26H26N206S2 之 APCI-MS (M+H+) m/e 計算值 527.6,實測值 526_9; 1H NMR (300 MHz) 可相容。 實例127 2,2,2-三氟-乙烷磺酸[i-(3-異丙氧基·苯甲醯基)-6,7-二甲氧基-異 邊淋-4-基甲基卜酿胺
使二氯甲烷（10毫升）中之上文[4_胺基甲基-6,7_二甲氧基_異 喹啉小基>(3_甲氧基-苯基）_甲酮鹽酸鹽（55毫克，0.121毫莫耳） 與二乙胺（59·5微升，0.423毫莫耳）冷卻至_78t。逐滴添加氯 化二氟乙烷磺醯（16微升，〇·145毫莫耳），並將反應混合物攪 92807 -290- 200426144 拌1小時。將反應混合物以已被溫熱至室溫之飽和碳酸氫鈉 稀釋’並以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取。使合併之有機層以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸。Biotage層析（急騾 式40M ’矽膠，醋酸乙酯/己烷）獲得2,2,2_三氟_乙烷磺酸[μρ-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉·4-基甲基]-醯胺（50 毫克），為灰白色固體··對 C24H25F3N206S 之 APCI-MS(M+H+)m/e 計算值527.6,實測值526.9 ; 1H NMR (300 MHz)可相容。 實例128 6,7-二甲氧基-1-苯甲醯基異喹啉-4-叛酸
將α-胺基甲基-3,4-二甲氧基苯-醋酸乙酯鹽酸鹽（實例3〇製 備中之中間物）(510毫克，1.76毫莫耳）與3-苯基醋酸（24〇毫克 ，1.76毫莫耳）、EDCI (374毫克，1.94毫莫耳）及HOBT (238毫克 ’ 1.76毫莫耳）在含有三乙胺（0·5〇毫升，3·62毫莫耳）之乃毫 升二氯甲烷中混合。將混合物攪拌過夜，然後以二氯甲烷 與1Ν鹽酸萃取。將有機層首先以1Ν鹽酸，接著以鹽水，及 最後以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。蒸發溶劑後，獲得油（56〇毫 克，86%)。 使上文油（560耄克，1.51毫莫耳）溶於1〇毫升二氯甲燒中。 92807 -291 - 200426144 然後添加iL氯化磷（625 ¾克，3·〇當量）。賴合物於室溫下 攪拌過夜。接著將混合物倒人冰中，並將所形成之溶液以 ，氯甲烷萃取。將有機層以鹽水，然後以飽和碳酸氫鋼溶 =洗滌。於蒸發溶劑後，獲得油（498毫克）。ES-MS顯示分子 夏（M+H)354，其係與所要之二氫異喳啉結構一致。 山將上文二氳異喹啉衍生物（498毫克，141毫莫耳）與硫 笔克，1.5當量）混合，並將混合物於165它下加熱乃分鐘，直 到未發現進一步氣體為止。接著，添加乙醇（15毫升）至熱混 合物，並攪拌。·藉過濾移除固體。蒸發濾液，並使殘留物 經過急驟式管柱層析純化，使用醋酸乙酯與己烷（1/2比例） ，獲仵固體產物1-苄基-6,7-二甲氧基異喹啉斗羧酸乙酯（78毫 克）。 使上文1-芊基-6,7-二甲氧基異喹啉斗羧酸乙酯（771毫克，〇 22 毫莫耳）溶於5毫升醋酸内。然後添加二氧化硒（366毫克，15〇 當量），並使混合物回流1小時，直到無起始物質留下為止 。使混合物蒸發至乾涸，並將殘留物以醋酸乙酯與碳酸氫 鈉溶液萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，然後濃縮。使 殘留物溶於5毫升醋酸乙酯中，並使溶液通過一層矽膠。使 /合液濃縮’獲得純μ苯甲醯基_6,7_二甲氧基異喳淋_4·羧酸乙 酯（70毫克，87% )。 使上文酯（36毫克）溶於4毫升甲醇中。接著添加〇2毫升1N 氫氧化鈉溶液。使混合物回流1小時。蒸發溶液至乾酒。使 殘留物溶於4毫升水中，並以1N鹽酸酸化。過濾沉澱物，並 乾燥而得標題化合物，為固體。ES-MS (M+H) 338. 92807 -292- 200426144 實例129 活體外GFAT檢測 酵素製備： 將以GFAT-α或GFAT-泠轉染而生長至90%匯合之COS細胞， 刮削至含有PBS 100mM，KC1 50mM，EDTA 10mM及蛋白酶抑制劑 亮肽素、A-蛋白素、PMSF &胃蛋白酶抑制素之缓衝劑中。最 後濃度為4xl(T7個細胞/毫升。使其在冰上，於3-4毫升體積 中，以設定於4下之微尖頭探針音振15秒。 培養緩衝劑： 緩衝劑係經製成含有：麵酿胺（8mM，0.01毫升）、果糖6-轉 酸鹽（100mM，0.01 毫升）、PBS 10Χ(〇·〇1 毫升）、EDTA(50mM， 0·01毫升）、土抑制劑（0.01毫升）、酵素（〇·〇〇5毫升）及水（稀釋 至0.10毫升）。 程序·· 抑制劑係在100% DMSO中構成，並於微滴定板中稀釋。然 後，將抑制劑添加至檢測板伴中，伴隨著作為對照組<dms〇 。反應混合物係經製成，包含足供標準曲線試樣用，並保 持在冰上。反應物係藉由添加9〇微升混合物至96井板中而 開始。將板以黏著板封閉器覆蓋，並在3Tt水浴中放置⑼分 鐘。應注意以確保板下沒有氣泡形成。於培養後，將在〇以沁 中構成之10微升葡萄糖胺6-磷酸鹽標準物添加至標準曲線井 中。2.5至30愛微莫耳之濃度範圍係在曲線之線性部份中， 且涵蓋所產生之葡萄糖胺6_磷酸鹽之量。將含有酵素之冷掉 養混合物添加至對照組與標準曲線井中。接著，藉由添加⑺ 92807 -293 - 200426144 极升丙g同中之酷酸酐1.5%，接著是5〇微升四酸钾（200mM) ’使葡萄糖胺6_磷酸鹽乙醯化。將板以新覆蓋層密封，並於 极振盈器上振盈2分鐘。將板在80°C水浴中放置25分鐘。然 後，將板在冰上放置5分鐘。將13〇微升Ehrlich氏試劑添加至 井中，並將板於37 C水浴中放置20分鐘。板係在585毫微米 下讀取。Softmax程式係***得自標準曲線之〇D，以獲得所 產生之毫微莫耳。
實例 低於 1〇〇 l(^5〇[uM] 14 1.1 41 7 48 5.7 實例A 活性。 可以習用方式製造： 每個片劑 10.0毫克 2〇〇·〇毫克 23.5毫克 43.5毫克 60.0毫克 7〇·〇毫克 12.5毫克 15.0毫克 12.5毫克 17·0毫克 1.5毫克 4·5毫克 120.0毫克 35〇.〇毫克 3.5毫克 7.0毫克 0.8毫克 1·6毫克 1.3毫克 2·6毫克 含有下列成份之薄膜塗層片劑 成份 核： 式（I)化合物 微晶性纖維素 含水乳糖 Povidone K30 澱粉羥基乙酸鈉 硬脂酸鎂 (核重量） 塗膜： 羥丙甲基纖維素 聚乙二醇6000 滑石 92807 -294- 200426144 氧化鐵（黃色） 0.8毫克 1.6毫克 二氧化数 〇·8毫克 1.6毫克
將活性成份篩濾，並與微晶性纖維素混合，且使混合物以 聚乙婦基四氫吡咯酮在水中之溶液粒化。將顆粒與澱粉羥 基乙酸鈉及硬脂酸鎂混合，並壓縮，而產生個別12〇或350毫 克之核。以上文所提及塗膜之水溶液/懸浮液將核噴漆。 實例B 每顆膠囊 25.0毫克 150.0毫克 20.0毫克 5.0毫克 含有下列成份之膠囊，可以習用方式製造： 成份 式（I)化合物 乳糖 玉米澱粉 滑石 將成份篩濾，並混合，及填入2號膠囊中。
實例C 中。藉由醋酸將pH值調整至5.0。 體積調整至1.0毫升。過濾溶液， 使活性成份溶於聚乙二醇_與注射用水（部份）之混合物 注射溶液可具有下列組成 式（I)化合物 聚乙二醇400 醋酸 注射用水溶液
瓶中，並滅菌。 實例D 3.0毫克 150.0毫克 足量至pH 5.0 至1.0毫升 藉由添加殘留量之水，將 使用適當剩餘物填入小玻 含有下列成份之軟明膠膠囊，可以習用方式製造 92807 -295 - 200426144 膠囊内容物 式（I)化合物 黃蠟 氫化大豆油 部份氫化植物油類 大豆油 膠囊内容物之重量 明膠膝倉 明膠 甘油85%
Karion 83 二氧化鈦 黃色氧化鐵 5.0毫克 8.0毫克 8.0毫克 34.0毫克 110.0毫克 165.0毫克 75.0毫克 32.0毫克 8.0毫克（無水物質） 0.4毫克 1.1毫克 使活性成份溶於其他成份之溫熱燦體中，並將混合物填入 適當大小之軟明膠膠囊中。將已裝填之軟明膠膠囊根據常 用程序處理。
實例E 含有下列成份之小藥囊，可以習用方式製造： 式（I)化合物 50.0毫克 乳糖，微細粉末 1015.0毫克 微晶性纖維素（AVICEL PH 102) 1400.0毫克 羧甲基纖維素鋼 14.0毫克 聚乙晞基四氫吡咯酮K30 10 0毫克 硬脂酸鎂 ιαο毫克 碉味添加劑 1 η客古 將活性成份與乳糖、微晶性纖維素及羧甲基纖維素鈉混合 ’並以聚乙缔基四氫ρ比ρ各酮在水中之混合物粒化。將顆粒 與硬脂酸鎂及調味添加劑混合，並填入小藥囊中。 92807 •296-

Claims (1)

  1. '申請專利範圍： 一種式（I)化合物 R3
    其中 Rl 為-低碳烷基、-ch2·芳基、-環烷基、-(ch2)3-oc(=o)ch3 、-低碳醇、低碳烷基-RW、-CH2COOH 或-ch2ch2och2ch3 ; r2 為·低碳烷基、-ch2-芳基、-低碳醇、_ch2c(=o)nh2或 -低碳烷基_R10，其中R1或R2之至少一個為_CH3 ; R3 為 _COOH、-低碳烷基 _COOH、-低碳醇、_CH2OCH3、 -CH2NH2、-CH2NHS02Ru、-C(=0)R12、_CNHCH2CH2-R12、 CPNEO-R12、-(CH2 )n NHCPCOR13、-(CH2 )m 5 XR1 6 ) 、-C^NHyR17 或-(CH2 )n -R18 ; R4 為 _H、-低碳烷氧基、-O-qR7 R8 )(:(=0)1119、-鹵基、-SCH3 、-OCHC(=0)-R1()、_CH2CH2 ¢:(=0)-111。、_〇_低碳醇、 -OCH2CH(OH)CH2N=N+=N·、_OCH2CH2OCH2CH2Cl、 -NHC(=0)CH2-R1G、_NHC(=0)CH2-低碳烷基、-0(CH2)n-環 fe基、-0-低碳婦或5貝不飽和雜環，含有'一個S或0 之雜原子； R5與R6各獨立為-Η、-鹵基或-低碳烷氧基； 200426144 R7與R8各獨立為或_CIJ3， Rl0為5或6員飽和雜環基，含有1或2個雜原子，其中各 雜原子係選自N與〇 ’且該基團係在環]^處結合至此 分子之其餘部份； R 為-CF3、-低碳烷基、_CH2C1、-CH2CF3 或-R12 ; R12為5或6員飽和經取代或未經取代之雜環，含有一個 選自N、0及S之雜原子，其中經取代之環係為被_〇h 或-苯基取代之雜環； R 3為_低碳烷基、_低碳烷氧基或_(cH2)nRl 4 ; Φ R14為5或6員飽和或不飽和雜環，含有一或兩個選自N 與0之雜原子； R15 為或-CH3 ; R16為·Η、低碳烷基、、-OH、-低碳烷氧基或 -CH2COOCH2CH3 ; R17為-低碳烷氧基-NH2或-N-低碳烷基； R18為飽和或不飽和5員經取代或未經取代之雜環，含有 1至4個雜原子，其中雜原子係選自n、Ο及S，其中 _ 經取代之環係為在一或兩個環碳處被=0取代，或在 環N處被-低碳醇或-低碳烷基取代之雜環； R19 為-OH、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)CH2-芳基、-N(CH3)-低碳 烷基， — — (CH2)n-芳基， 或5或6員飽和經取代或未經取代之雜環基，含有1 92807 -2 - 200426144 或2個雜原子，其中各雜原子係獨立選自n、〇及S ’其中該經取代之雜環基係為被低碳烷基取代之雜 環基； 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 2_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Rl與R2各獨立為-低碳烷基或-低碳烷基-R1G，其中R1或R2 之至少一個為〜CH3 ; R34_cooh、-低碳燒基_C00H、_(CH2)nNHC(=〇)Rl3、 -CH2 NHS02 R11 或-(ch2 )n _Ri 8 ; R4為-低碳烷氧基或-OC(R7 R8 )CH^19 ; η均如申請專利範圍第i R5與R6各獨立為#或，基， κ7，κ8，κ10，κ"，κι2，κ13，κ18，κ19λ 項中之定義， 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 3·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中以為低碳燒基 或-低碳燒基-心，且Rl〇為5或6員飽和雜環基，含有^ 2個雜原子，其中各雜原子 ^ 卞係選自N與〇，且該基團係在 % N處結合至此分子之其餘部份。 4·根據申請專利範圍第1項 … 固矛負《化合物’其中R1為甲基或- (CH2)2-嗎福啉基。 ’其中R2為-低碳烷基。 ，其中R2為甲基。 5·根據申請專利範園第1項之化合物 6.根據申請專利範圍第i項之化合物 92807 200426144 7·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中r、_c〇〇h、 -低碳烷基-CO〇H、偶麵⑽"、偶)nNHc(=〇)Ri3或 -(CHJn-RU，其中Rll4CF3，Rl3為低碳燒基或5或6員飽 和或不飽和雜環’含有一或兩個選自N與〇之雜原子，r1 8 為飽和或不飽和5員雜環，含有丨至4個雜原子，其中雜 原子係選自N、〇及S，且。 8.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中r3為_c〇〇h、 -CH2-COOH、4·甲基·戊酸、偶_職(=〇輝3、偶_聰(哪 吡啶基、-CH2NHS02CF3或四唑基。 9·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R3為_(CH2乂 _r1S ，且R18為不飽和5員經取代或未經取代之雜環，含有2至 4個各為N之雜原子，其中經取代之環係為在環]^處被-低 碳鍵•基或-低碳醇取代之雜環，且n為〇。 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中Rls為四唑或經 取代之四唆。 11. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中R4為_〇_低碳烷基 、-0-C(R7R8 )0(=0)1119、_ 鹵基…SCH3、-C=CHC(=0)_R10、 謂2〇吆€(=〇)水10、-〇-低碳醇、-〇(^2(：：珥〇11)(：1121^者=1^、 •OCH2CH2OCH2CH2Cl、-NHC(=0)CH2-R10、-NHC(=0)CH2-低碳 基、-0(CH2)n-環烷基、低碳烯，或5員不飽和雜環， 含有一個S或0之雜原子。 12_根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R4為低碳烷氧基 或-〇-C(R7 R8 )(3(=0)1119，R7 與 R8 為 ch3，且 R19 為 _NHCH(CH3 )2。 13·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中R5為氫或函基。 92807 200426144 14·根據_請專利範圍第丨項之化合物，其中r5為氫或氣基。 15·根據中請專利範圍第丨項之化合物，其中r6為氫或函基。 16.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中&為氫或氟基。 Π·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4、R5及R6各為 -H，且R1與R2各為_ch3。 18·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4、R5及μ各為 -H，且 R3 為-COOH。 19.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 2- [6,7-二甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基異喹啉_4_基]乙醯胺， 3- [1-(3-異丙氧基-苯甲醯基>6,7_二甲氧基_異喳啉斗基]•丙醯 胺， (4-胺基甲基-6,7-二甲氧基-異喹啉小基>(3_異丙氧基_苯基）_ 甲酮， 2-[1-(3-異丙氧基_苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異喳啉_4_基]-乙醯 胺， (4-胺基甲基-6,7-二甲氧基-異峻琳-1-基）-(2-氟基-5-甲氧基-苯 基）-甲酮， 1-(2,6-二氟-苯甲酿基)-6,7-二甲氧基-異π奎淋-4-叛酸， N-[l-(2,6-二氟-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異邊淋-4-基甲基]_ C，C，C-二氣·甲说續酿胺’ 6.7- 二甲氧基-l-[3-(3-酬基_3_四氫p比洛-1-基-丙婦基）_笨曱醯 基]-異4淋-4-叛酸’ 6.7- 二甲氧基-1-{3-[(1-苯基·乙基胺甲酸基）-甲氧基]-笨甲醯 基}-異4淋-4-羧酸， 92807 200426144 異丙基胺甲醯基小甲基_乙氧基）_苯甲醯基]-6,7_二甲 乳基-異峻淋_4_叛酸， 1-(3-吱喃-2-基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異峻淋_4_叛酸， 6,7·二甲氧基小(3-嘆吩-3-基-苯甲醯基）_異喹啉_4_羧酸， (2-氟基-5-異丙氧基-苯基）-[4-(2-羥基-乙基）_6,7-二甲氧基_異 峻p林小基]-甲嗣， 7_苄氧基_6_甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喳啉斗羧酸， 7-(2·教基_乙氧基）_6_甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酸基）_異峻琳冬 羧酸， 7-胺甲醯基甲氧基-6-甲氧基小(3_甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉_ 4-羧酸， 6-甲氧基_1·(3-甲氧基-苯甲醯基）-7_(2-四氫峨洛-1·基-乙氧基）_ 異ρ奎淋_4-叛酸， 6_苄氧基-7-甲氧基小(3_甲氧基·苯甲醯基）-異喳啉-4-羧酸， 6-環戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基)-異喳啉-4-羧酸， 6-(3-乙醯氧基-丙氧基）-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）-異 ρ奎淋-4-羧酸， 6-(3-羥基-丙氧基）-1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-7-甲氧基-異喹 啉-4-羧酸， 6-幾基甲氧基-1·(3-異丙氧基-苯甲酿基）-7-甲氧基•異p奎琳-4-羧酸， 6-(3-乙醯氧基-丙氧基）-1-(3-乙氧基笨甲醯基）-7-甲氧基-異喹 p林-4-羧酸， 1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6-(2-乙氧基乙氧基）-7-甲氧基-異喹啉- 200426144 4-羧酸， 1-(3-乙氧基苯甲酿基）-6-(2_經基-乙氧基）_7_甲氧基_異峻淋_4-羧酸， 6,7-二甲氧ί基-1-(3-甲硫基甲酿基）-異p奎琳_4·羧酸， 1 -(3-乙氧基苯甲酸基）-6,7-二甲氧基-異峻P林·4_羧酸亞胺酸乙 酯， 1·(3-乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異ρ奎琳_4_瘦酸醯胺， 1-(3-乙氧基笨甲醯基）-6,7-二甲氧基·異喹啉_4_羧甲脒， (3-乙乳基苯基)-[4-(亞胺基-嗎福淋-4-基-甲基）-6,7-二甲氧基_ _ 異喹啉-1-基]-甲酮， 1_(3_乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基·Ν，Ν-二甲基-異喹啉_4-羧 甲脒， 1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-Ν，Ν-二甲基·異喹啉-4·羧 甲脒， 外消旋-[3-(3-疊氮基-2-羥基-丙氧基）-苯基]-[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基）-異喳啉小基]-甲酮， (3-環戊氧基_4_甲氧基-苯基）_[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基）- ® 異ρ奎琳-1-基]-甲嗣’ (3-烯丙氧基-苯基>[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基）-異喳啉-1-基]-甲酮， (3-丁 -2-烯基氧基-笨基）-[6,7_二甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基）-異喹 啉-1-基]-甲酮， (3-環戊氧基-苯基）-[6,7-二甲氧基_4_(1Η-四唑-5-基）-異喳啉-1· 基]-甲酮， 92807 200426144 (3-環丙基甲氧基-苯基）-[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基）-異喹 p林-1-基]-甲酉同’ (3-環庚基氧基-苯基）-[6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑_5_基）-異喳啉_ 1-基]-甲酮， 1-(3-經乙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異喹啉斗羧酸， 1-{3-[2-(2-氯·乙氧基）-乙氧基]-苯甲醯基}-6,7-二甲氧基-異喳 p林-4-叛酸》 1-(3,5-二甲氧基-苯甲醯基)-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-羧酸， 6.7- 二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉-4-羧酸（2-嗎福 琳-4·基-乙基）-酿胺， 6.7- 二甲氧基小(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喹啉斗羧酸（2-氰基_ 乙基）-酸胺， 6,7_二甲氧基-1-(3_甲氧基·苯甲醯基）-異p奎淋·4_叛酸經基醮 胺， 6.7- 二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）_異4淋-4-羧酸甲氧基― 醯胺， 6,7_二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉_4_羧酸甲氧基_ 甲基-醯胺， (4-羥甲基-6,7-二甲氧基-異喳啉-1—基）_(3_異丙氧基_苯基 >甲 酮， 6,7_二甲氧基-1_(3_曱氧基_5_甲基-苯甲醯基）_異喹啉4-羧酸， [4-(4-羥基_4·苯基-六氫吡啶小羰基二甲氧基_異喹啉小 基]-(3-甲乳基-苯基）-甲嗣， {[6,7_二甲氧基-1_(3-甲氧基-苯甲醯基）_異喹啉_4_羰基]_胺基 200426144 }_醋酸乙酯， [4-(4-髮基氫吡咬小羰基）·6,7_二甲氧基_異喹啉小基]甲 氧基-苯基）-甲明， 6.7- 二甲氧基小(3_甲氧基_苯甲醯基 >異喹啉斗羧酸醯胺， (4-毯甲基·6,7·二甲氧基·異ρ奎琳]_基>(3_甲氧基苯基)_甲酉同， (6,7-一甲氧基冬甲氧基甲基_異喹啉_丨_基）_(3_甲氧基_笨基）_ 甲酮， 6.7- 二甲氧基小〇(2-嗎福啉_4_基-乙醯胺基)_苯甲醯基]_異喹 琳-4-幾酸， 6.7- 二甲氧基小[3-(2_四氫吡咯小基-乙醯胺基）_苯甲醯基]_異 p奎ρ林-4-叛酸， 1-(3_丁醯基胺基·苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉冰羧酸， 1-(2,6-二氟-3·異丙氧基-苯甲醯基）-6,7_二甲氧基_異喹啉_4_羧 酸， 1-(3-弟一 -丁氧基-苯甲醯基)-6,7_二甲氧基_異ρ奎淋4-羧酸， 1_〇異丙氧基·苯甲醯基）_6,7_二曱氧基-異喹啉冬羧酸， N-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基）_6义二甲氧基_異喹啉冰基甲基]-乙醯胺， 1-[3_(1_異丙基胺甲醯基_!甲基乙氧基）_苯甲醯基]_6,7·二甲 氧基-異ρ查琳-4-叛酸， C，C，C-三氟-N-[l-(2-氟基-5-甲氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異 喹啉_4_基甲基]-甲烷磺醯胺， 6,7-二甲氧基-1·(3-甲氧基-苯甲醯基）_異喳啉斗羧酸， [6,7-二甲氧基_4-(1Η-四唑_5_基）-異喳啉-1-基]-(3_乙氧基苯基:l· 92807 200426144 甲酮， 2-[l-(2-氟基-5-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7_二甲氧基-異4 π林-4-基]-4-甲基-戊酸， N-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基）·6,7-二甲氧基-異峻琳·4·基甲基]_ 於驗酸胺， [6,7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）-異峻琳4-基]-酷酸， 1_(3_丁氧基-苯甲Si基）-6,7-二〒氧基-異π奎琳_4_叛酸， 1-(3-乙氧基苯甲醯基）-7·甲氧基-6-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）_異 p奎淋-4-幾酸鹽酸鹽， C，C，C-三氟-N-[l-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異峻淋 •4-基甲基]-甲：fe續酿胺， 6.7- 二甲氧基-1·[3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）_苯甲醯 基]-異ρ奎淋_4_叛酸， 6.7- 二甲氧基-1-{3_[2_(4•甲基六氫吡畊_1_基）_2_酮基-乙氧基]· 苯甲醯基}-異喹啉-4-幾酸， 6.7- 二甲氧基-1-[3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙氧基）_苯甲醯基]一 異峻淋-4-叛酸， 1-{3-[(苄基甲基·胺甲醯基）_甲氧基;苯甲醯基卜6,7_二甲氧 基-異π奎琳-4-叛酸， 1-{3·[2-(4斗基-7Τ氲ρ比ρ井小基）_2_酮基-乙氧基]_苯甲醯基卜6,7-—甲乳基異^奎^林酸， 1-(3-羧基甲氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異峻淋冬绶酸， N-[l-(3-異丙氧基苯甲醯基）·6,7•二甲氧基異喹啉冰基乙醯 胺， 92807 •10- 200426144 吨畊_2_羧酸[1_(3_異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基·異，奎啦_ 基甲基]_醯胺， N-[l-(3_異丙氧基_苯甲醯基）_6,7_二甲氧基·異喹啉斗基甲基]· 2-吡啶-3-基-乙醯胺， 3H_咪唑_4_羧酸[1-(3·異丙氧基·苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異，奎 啉_4_基甲基]-醯胺， N-[l-(3_異丙氧基-苯甲醯基）-6,7·二甲氧基·異p奎琳_4_基甲基]· 異於驗醯胺， 嗎福淋-4-幾酸.[1-(3-異丙氧基-苯甲酸基）_6,7_二甲氧基-異邊 _ 啉斗基甲基]-醯胺， N-〇(3_異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基異喹啉斗基甲基]· 甲烷磺醯胺， 乙燒橫酸[1_(3_異丙氧基-苯甲醯基）_6,7-二甲氧基_異喹啉冬 基甲基]醯胺， [1-(3·異丙氧基-苯甲醯基）·6,7·二甲氧基異喹啉斗基]_醋酸， ^(2•氟基·5_甲氧基-苯甲醯基）_6,7·二甲氧基·異喹啉冬羧酸， N_l>(2-氟基-5-甲氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異喹啉冰基 ® 甲基]-甲烷磺醯胺， i-(2-氟基_5_異丙氧基-苯甲醯基）_6，二甲氧基_異喹啉_4_羧 酸， [1·(2-氟基_5_異丙氧基苯甲醯基>6,7_二甲氧基-異喹啉冬基]· 酷酸， 2 0(2-氟基-5-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7_二甲氧基_異ρ奎琳冰 基]-丙酸， 92807 • 11 - 200426144 6.7- 二甲氧基_i_[3-(3-酮基_3_四氫外I:嘻_1_基·丙基）-苯甲酸基]- 異p奎。林酸’ 1-[3-(異丙基胺甲縫基-甲乳基）_苯甲醯基]-6,7-二甲氧基-異 峻p林-4-援酸， 6.7- 二甲氧基小[3-(2-酮基-2-硫代嗎福啉各基-乙氧基）_苯甲 醯基]-異喹啉_4_羧酸， M3-[(乙基-甲基-胺甲酿基）-甲氧基]•苯甲酿基}-6,7-二甲氧 基-異p奎淋_4_叛酸， 6,7_二甲氧基-ΐ·_{3-[2-酮基-2_(4-苯基六氫吡畊-1-基）-乙氧基]_ 苯甲酿基}-異p奎琳-4-幾酸， 1-0異丁氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基·異喳啉-4-羧酸， 1-[3-(1，1-二甲基-2-酮基-2-四氫吡咯小基-乙氧基）·苯甲醯基]_ 6.7- 二甲氧基·異喹啉-4-羧酸， 1- (3-丁氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-羧酸， 2·[1-(3-異丙氧基-笨甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉斗基甲基p [1，2,4]嘮二唑啶-3,5-二酮， 3-[1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉斗基甲基; 嘧唑啶-2,4-二酮， 2- [1-(2-氣基-5-異丙乳基-苯甲酿基）-6,7-二甲氧基-異p查啦_4_ 基]-4-甲基-戊酸， 1-(2,6-二氟-3_甲氧基-苯甲醯基)_6,7·二甲氧基-異喹啉斗羧酸， [6,7-二甲氧基_4·(1Η-四也-5_基甲基）-異p奎琳-1-基]-(2_氟基_5- 甲乳基-苯基）-甲g同， 7_丁氧基-6-甲氧基小(3_甲氧基-苯甲醯基異喹啉斗羧酸， 92807 -12- 200426144 6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基·苯甲醯基）-異喹啉-4-羧酸， 1-(3-異丙氧基-苯甲醯基）·7_甲氧基-6-(2-四氫吡咯-1_基·乙氧 基）_異峻琳-4-叛酸鹽酸鹽， 6-(3-乙醯氧基-丙氧基）-1-(3-乙氧基苯甲醯基）-7-甲氧基-異喹 琳-4-叛酸， H3-乙氧基苯曱醯基）_6_異丙氧基-7-甲氧基·異喹啉-4-羧酸， 1_(3_乙氧基苯甲醯基）-7-甲氧基-6-(2·嗎福啉-4-基-乙氧基）-異 ρ奎琳_4_叛酸， [1-(3-第二-丁氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基·異喹啉-4-基]-醋 酸， 1-(3-乙氧基苯甲醯基）-6,7_二甲氧基-異喹啉-4-羧酸， (3-乙氧基苯基）-{4-[1_(2-羥基_乙基）-1Η·四唑_5_基]-6,7-二甲氧 基-異p奎p林_1_基}-甲嗣5 (3-乙乳基本基）-{4-[2-(2-經基-乙基）-1Η-四嗤-5-基]-6,7-二甲乳 基-異喹啉-1-基卜甲酮， [6,7-二甲氧基_4-(1-甲基-1H·四唑-5_基）·異喹啉-1-基K3-乙氧 基苯基）-甲酮’ [4-(4,5-二氮·1Η·味唆-2-基）_6,7·二甲氧基·異ρ奎p林-1-基]-(3•乙氧j 基苯基）-甲酮， [6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基）·異喹啉-1-基]_[3-(2-羥基-乙氧 基）-冬基]-甲酬’ [6,7-二甲氧基-4-(1Η-四唑-5_基）-異喹啉-1-基：H3-異丙氧基-苯 基）-甲酮， N-[l-(3-第二-丁氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喳啉-4·基甲 92807 -13- 200426144 基]-c,c，c-三氟-甲烷磺醯胺， (6,7-二甲氧基-4-四氫吡咯-1-基甲基-異喹啉-1-基）-(3_甲氧基_ 苯基）-甲酮， N-[6,7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基)_異喹啉_4·基]-乙醯胺， [6,7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲醯基）-異喹啉-4-基]-胺甲基酸 甲酯， C-氯-Ν-[1·(3-異丙氧基-苯甲酸基）-6,7-二甲氧基·異峻琳_4_基 甲基]-甲烷磺醯胺， 嘧吩-2-磺酸[μ(3-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7_二甲氧基-異Ρ奎啉_ 4-基甲基]-酿胺’及 2,2,2-二鼠-乙燒>5買酸[1-(3-異丙氧基·苯甲酿基）_6,7_二甲氧基_ 異峻p林_4_基甲基]-酿胺， % 及其樂學上可接雙之鹽類與酿類。 20.根據申請專利範園第丨項之化合物，其係選自包括 1-(2,6-二氟-3-異丙氧基-苯甲醯基)_6,7-二甲氧基-異喹啉冰羧酸， 1-(3_第二-丁氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基-異喹啉斗羧酸， H3-異丙氧基-苯甲醯基）_6,7•二甲氧基·異喹啉斗羧酸， N-[l_(3-異丙氧基苯甲醯基>6,7二甲氧基異喹啉斗基甲基] 乙醯胺， 叩-(1-異丙基胺甲醯基小甲基_乙氧基）·苯甲醯基]_6,7_二甲 氧基異4琳<4_羧酸， C，c，c-三氟仰_(2氟基_5_甲氧基_苯甲酿基)♦二甲氧基-異 4琳-4-基甲基]-甲烷磺醯胺， 6’7-二甲氧基-1-(3甲氧基-苯甲酸基)_異p奎琳冰羧酸， 92807 -14- 200426144 [6,7_二甲氧基冰(1私四峻；基）_異喳啉小基；j_(3_乙氧基笨基） 甲酮， 2-[1-(2-氟基-5-異丙氧基-苯甲醯基）-6,7-二甲氧基_異唆林 基]-4-甲基-戊酸， N4H3-異丙氧基-苯甲醯基>6,7·二甲氧基_異喹啉斗基甲夷 菸鹼醯胺， 土 ]- 及 [6,7·二甲氧基小(3_甲氧基-苯甲醯基 >異喹啉斗基]•醋酸 1-(3-丁氧基-苯甲醯基>6,7_二甲氧基-異喹啉斗幾酸， 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 儿根據令請專利範圍第工項之化合物，其中化合 氧基苯甲酿基>7_甲氧基邱m4去乙氧 j -乙 4-羧酸，及其藥學上可接受 -奎啉- 校又 < 鹽類與酯類。 22.根據申請專利範園第1 一友 ，、艾化合物，其中化合物為C，C，C- 一氟-Ν-[1·(3-異丙氧基_苯甲醯 田t甘 丁職基K7-二甲氧基-異喹啉冰基 Y基]甲燒績酿胺，及其藥風 、予上可接受之鹽類與酯類。 23· 一種製造根據申請專利範 $、 闺弟1項之式（I)化合物之方法， 此万法包括 a)使式（II)化合物中之-CsN基圈
    R4 92807 -15- (II) 2〇〇426144 轉化成COOH基團；或 b)使式（III)化合物中之COO-低碳燒基
    轉化成COOH基團， 其中R1、R2、R4、R5及R6均如申請專利範圍第i項中之定 義。 24.根據申請專利範圍第i至22項中任一項之化合物，當其係 藉由根據申請專利範圍第2 3項之方法製備時。 25· —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第i至22項中 任一項之化合物，及藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 26. 根據中請專利範圍第ι22項中任—項之化合物，其係作 為治療活性物質使用。 27. 根據中請專利範圍第m項中任—項之化合物，其係作 為治療活性物質使用’以治療及/或預防與瞻有關聯 之疾病。 28· -種治療及/或預防治療與GFAT有關聯疾病之醫藥組合 物，特別疋治療及/或預防治療人類或動物之第n型糖尿 病’其包含根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合 物。 92807 200426144 29· —種根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物於治 療及/或預防治療與GFAT有關聯疾病上之用途。 30· —種根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物於治 療及/或預防治療第II型糖尿病上之用途。 31. —種根據申請專利範圍第1-22項中任一項之化合物於藥劑 製備上之用途，該藥劑係治療及/或預防治療與GFAT有 關聯之疾病° 32. —種根據申請專利範圍第項中任一項之化合物於藥劑 製備上之用途，該藥劑係治療及/或預防治療第Π型糖尿 病0 92807 17- 200426144 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: R3
    (I) 92807
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