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Description
A6 B6 199165 五、發明說明(f ) 發明1SP署 {請先《請背面之注意事項再填寫本1) 手術後的移植排斥反蠹主要是受骨《及器官移植的彩》 。然而,經使用免疫抑制劑的治療,器官移植的排斥反應 己大輻下»。 自鼸免疫疾病為一種多樣性的疾病,除了排斥的是自身 组雄外,自tt免疫疾病與移植的排斥反應相類似,免疫抑 制療法亦可用於預防或治療不適當的自體排斥反應。 目前鼸泛地用來預防移植排斥的免疫抑制_為環孢蛮A (Cyclosporin A(CsA>)它是霉菌代謝下的天然産物且已 證明在睡床的器官移檀上有免疫抑制的效能。Caine, R.Y· 等,Br . Ned . J... 282.: 934-93£ (1981) ; White, D.J.C. Drugs 24:322-334(1982)雖然環孢S A廣泛用在免疫抑制 療法中,但它的使用(待別在高_置時 > 常伴明着腎毒性 ,肝毒性及其它中樞神經糸統疾病等副作用。 用琛孢SA治療下列的疾病會有Μ性的结果,它確定逋 些疾病自讎免疫成份的重要性並且用埴些化合物有效地襄 擇性抑制Τ 一細胞的免疫功能。 1)眼科學:« 萄膜炎(Uveitis),貝森病(Behcet’s disease) 及突眼性甲狀腺腫(Grave's ophthalmopathy)。 leetnan. A.P.等,Lancet 486-489 ( 1 982),突眼性甲职 腺腫
Nussen blatt, R.B.等· Lancet 235-238(1983),葡萄 膜炎
French-Constant, C.等,Lancet 454(1983),貝森病 C J - 3 - 冬纸張尺度適用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐} 經濟部屮央標-f-局*=工消^合作杜印災
199165 S 五、發明説明(么)
Sanders, Μ 等,Lancet 454-455(1983),貝森病 註:目前日本可使用琛孢里A治療貝森病,貝森病是第 一用來指徵琛孢SA之自鼸卑疫疾病。 2) 皮虜病學:包括牛皮蘚(Psoriasis)的不同自鼸免疫皮 虜病 Zabel, P.等,Lancet 343 (1984)急性皮肌炎(Acate deraatoiyositis ) van Joost, T . I? ,Arch. Der*atol. 123:166-167(1987)異位皮虜病(Atopic skin disease) A p p 1 e b ο ο η · T 等,A m e r*. J . M e d . 8 2 : 8 6 6 - 8 6 7 ( 1 9 8 7 )硬 皮病(S c 1 e r o d e r* a ) L o g a n , R A 及 R · P . R . C a 騰 o , J . R o y · Soc. Med. 81:417-418(1988),添症(Eczena)Griffiths· C.E.M.等,Brit. Med. J. 293:731-732 (1 986),牛皮癣 3) 向液學:包括貧血的不間疾病
Toetteraan· T.H.等,Lancet 693 (1984)純紅血球發育 不金(PRCA)
Stryck^ans, P.A.等,Her Engl. J· Med. 310: 655-656 (1984),再生障褰性贫血 G 1 u c k a η,E ·等,Β ο n e M a r r 〇 w T r a n s p 1 a n t 3 S u p p 1 . 1,241 (1988),再生障礙性貧血 4) S腸病學/肝臓學:初级肝«化·自體免疫肝炎,潰瘍 性结腸炎,局部性迺腸炎(Crohn's disease)及其它费 腸的自讎免疫疾病。 W i e s η 〇 r · R.. Η .等,H e p a t ο 1 〇 g y 7 : 1 0 2 5 · A b s t,# 9,( 1 9 8 7 ) 初级膽道的肝硬化
Hya^s, J.S.等,Gastroenterology 93:890-893(1987) C J - 4 -
本紙ft尺度適用中國囲家標準(CNS)«F4規格(210x297公;iH ......................................t...........Γ装,..............,...............打…:Μ ................綠 (請先閲讀背面之注意本項再填寫本页) Α6 Β6 χ9916δ 五、發明説明(3〉 自《免疫肝炎 (請先聞讀背面之注意事項再瑱荈本頁)
Allison, M.C.等,Lancet 902-903(1984)局部性迺腸炎 Brynskov, J.等,Gastroenterology 92:1330(1987), 局部性遛腸炎
Porro, G.B.等,Ital. J. Gastroenterol. 19:40-41 (1987),潰瘍性结腸炎 5) 神經病學:肌萎縮性脊《側索硬化(ALS,"努格靈病(Lou Gehring’s diseose)),重肌無力症及多發性硬化 Appel, S.·等,Arch Neurol 45:38卜386(1988) ALS. Tindall, R.S.Α·等,He» Engl. J. Med. 316:719-724 (1987)重肌無力症
Doiaasch, D.等.Neurology 38 SuppI. 2,28-29(1988) 多發性硬化 •訂· 6) 腎病症候群:腎病症候群,膜性增生之血管球性腎炎 (MPGN)及相鼷疾病
Vatzon. A.R·等,Clin. Nephrol· 25: 273-274(1986) 腎病症候群
Tejani, A.等,Kidney Int. 33:729-734(1988)» 病症 候群 •線· M e y r i e r , A .等· T r a n s p 1 a n t P r 〇 c . 2 0 , S u p p 1 . 4 (Β ο 〇 k III), 259-261 (1988)轚病症候群
LaGrue· G.等· Nephron. 44:382-382(1986),膜性增生 之血管球轚络炎 7>風灞性鼸節炎(RA) 本紙ft尺度適用中國國家«準(CNS) T4規格(210x297公釐) A6 B6 x99165 五、發明說明(4) (請先閱讀卄面之:江意事項再填寫木頁)
Harper. J.I·等,Lancet 981-982 (1984)風灞性两節炎 Van Rijthoven, A.V.等,Ann Rheu·. Dis.45:726-731 (1986)風皤性鼷節炎
Dougados, Η.等,Ann. Rheu·. Dis.47:127-133(1988) 風湛性n節炎 8)胰島素一依賴性之糖尿病(IDDH)
Stiller, C.R.等,Science 223 : 1 362-1 367 (1984),胰 島素一依賴性之糖尿病
Assan, R.等.Lancet 67-71(1985) IDDM Bougneres, P.F.等· New Engl J. Med. 318 : 663-670 (1988) IDDH 經濟部屮央標平局齊工消赍合作社卬製
Diabetes. 37:1574-1582(1988) IDDM 許多家畜疾病亦可視為自鼸免疫疾病的待撤,上面所列 的自«免疫疾病可在哺乳動物中發現到,Papa, F.O.等, Equine vt. J. 22:145-146(1990),發生在種馬之自鼸免 疫***症;G 〇 r a n , H . T .及 L . L . ii e r n e r , B r i t. V e t. J . 142:403-410, 491-497及 498-505(1986),貓及狗的免疫介· 質病;George, L.V.及 S.L. Vhite, Vet. Clin· North Aier. G:203-213(1984),大型晡乳動物的自體免疫皮虜病 ;Bennett, D. In Pract. 6:74-86 (1984),狗的自鼸免疫 疾病:Hallivell, R.E., J. Aaer. V,t. Assoc. 181: 1088-1096(1982),家畜的自體免疫疾病。 有鼷琛孢鼸引起免疫抑制反應的機制業己確立,活鼸外 的琛孢靈A抑制淋巴素(1YMPH0KIKES)如白血球間質素2 C J - 6 - 本紙張尺度適用中國Η家橾準(CNS)«P4規格(2丨0x297公釐) Α6 Β6 χ9916δ 五、發明説明(5 ) (LI-2)的釋放(Bunjes,D.等,Eur. J. Ι··ιιηο1 11:657-661 ( 1 98 1 )),並且預防助性Τ細胞及胞毒性Τ细胞之純条 擴苄(1 A R S S 0 N , E . J . I 麗麗 u n ο 1 . 1 2 4 : 2 8 2 8 - 2 8 3 3 ( 1 9 8 0 )。 環孢SA可結合至胞液性蛋白質,環非林(CYCLOPHILIN), 且能抑制此蛋白質肽基一脯胺醏基順一反異構繭(PPIase) 的活性。Fischer, G等,Nature 337:476-478(1989); Takahashi, N等,Nature 337:473-475(1989)。 近來,從鍵徽薗分離出第二種天然産物·(參考FK-506) 證實為一種有效的免疫抑制剤,Tancika, Η·等,J.Ab. Che·. Soc. 109:5031-5033(1987)舆琛孢轚 A — 懞,FK-506 :能f制白IT球ΠΤ資素(1丄:2)的製进,在混肴.淋巴球的培餐: 反應及在活體外産生胞毒性T細胞;然而,在逭些分析法 中FK-50B的濰度比璣抱證A低一百倍時仍然有效力。Kino, T.等,J. Antibiot· 15:1256-1265(1987), Fk-506 與琢 孢SA有截然不同的结構且结合至不同的標的蛋白質稱為 PK-506结合蛋白質(PKBP),因此,FKBP可提供免疫抑制爾 ‘另」《«T移的目標。 發明»沭 本發明像鼷一新親類的化合物,它對结合蛋白質有親和 力,同時對値《有抑制免疫的反應,施給偁釅至少一種化 合物的At使笛》充份産生所要的效果(就是,免疫抑制运 應),此化合物為線性,改良的二一或三肽。如在此所指 敘的,本發明的化合物能抑制FKBP的肽基一脯胺醣其順反 異構鼸的活性,更甚的,本發明化合物能抑制t縝胞的活 CJ - 7 - 本紙》尺度適用中Η Η家楳準(CNS) Ή規格(210x297公釐) (請先W讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •义· -打· 讀1¾” ^ ⑶年丨I ;&aj 36 r- .:------- 格充-- 五、發明説明() 性,本發明的化合物可視為一種免疫抑制劑用來預防或降 低费髓的移植排斥反應*器官移植反應及用來治療自«免 疫疾病。 園呆篛垂銳明 此圖顯示本發明八倨化合物的結構。 A銥明註钿說明 本發明係闞新穎類的化合物,它與FK— 506结合蛋白質 (FKBP)有親和性並且它是免疫抑制劑*某些此類化合能抑 制FKBP的肽基一脯胺皤基順一反異構酶的活性並且藉著與 FKBP相结合此化合顯示能抑制PPIase的活性。雖然*本發 明的化合物對其它的FK-506结合蛋白質或其它的肽基一脯 胺醢基順-反異構酶(包括環莽林)有親和性*但仍無法 確認是蛋白質或是複合體,也許免疫抑制現象是靠此類化 合物的抑制作用而成的。M FKBP的蛋白質或複合體在 FK-506親和力或其免疫抑制相似作用上有相同的反應。因 此,此處FK-506结合蛋白質或FKBP與FK-506结合蛋白質或 ΡΚΒΡ-相似的蛋白質或複合體相當親近,對FK-506或它的 免疫抑制相似物有親和性。 本發明更進一步係闞個體(如人或其它哺乳動物)的免 疫抑制法,改良的二-三肽化合物有線性骨架,這些化合 物都可用作為免疫抑制劑•他們所包含的一般分子式如下: 甲 4(210X2971'沒) (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· _訂· .綠· -8 - 199165
6 6 A B 五、發明説明()
GN,
K
0八LM 在此一般分子式中: A 為 NH,〇,S ,或 CH。 假如A是NH,0或S則B是PCO-或POCO-,此處P是代 表 C:L-Ce直鏈或支鏈的烷基或烯^,Cs-Ce環烷基或環烯基,或者是用c5_c6 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ -訂. _綠. 甲 4(210X 297公发) 199165 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(7) 環烷基,Cb - Ce琢烯基,苯基,1 一禁基,2 —禁基, 9 一箱基或1 一金網烷基所取代的甲基。 若A是CH,則B為反式及鐽,Cs -C4直式支鏈的烷基 或為甲基,或用Cb -C4琛烷基或Ar所取代的甲基或乙基 ,此處 是自1 一禁基,2 —禁基,2 —呋喃基,3 —呋 喃基,2 —睡盼基苯基及有一至三值取代物之苯基,逭些 取代物可分別從羥基,鹵素,硝基,三氬化磺,Ci 直鏈或支鏈之烷或烯基,0— (Ct _C4 )直鏈或支鐽之 烷基或烯基及Ar ,此處Ar是選自1 一萘基,2_萘基, 2 —呋喃基,3 —呋喃基.2 —唾盼基,苯基及有一至三 > 傾取代物之苯基,-逭些取代物可分別從翔基,由素,涵基 ,三«化硪,Ci —C4直鍵或支_之烷或烯基,0_ (Ci -C4 )直鍵或支鰱之烷基,在此 Ar基圓不可有二 餹以上相連在一起。 D為氫原子;_C4直鐽或支鰱之烷基或烯基;羥基 ;三级一 丁氧基,苄«基;4_苄氧一苯基;琛己基; ' _(CH8 >n,C0B -Q”,此處η等於零或爱,Q為甲基,乙基 ,異丙基•三级一丁基苄基,1 一萘基,2 —萘基一或璨 己基;或ΑΓ ,此處Ar逸自1 一禁基,2 —禁基,2 —呋 喃基,3 -呋喃基,2 -睡~盼基,苯基及有一至三匍取代 物之苯基,,些取代物可分別從翔基,斑素,硝基,三藏 化硪,Ci — C4直«或支雄之烷或烯基,0 — (Ci -C4 ) 直鏈或支鰱之烷基,此處 Ar選自1 一禁基,2 —第基, 2 —呋喃基,3 —呋喃基,2_睡吩基,苯基,及有一至 CJ - 9 - (請先閲誚背面之注意事項再蜞寫本頁) ,裝· 訂- 線· 本紙張尺度埭用中a國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 199165 Λ 6 13 6 經濟部中央楳準局兵工消費合作社印製 五、發明説明(8) 三籲取代物之苯基,逭些取代物可分別從羥基,鹵素,硝 基,三氣化«· Ci -C4直鰱或支鏈之烷或烯基,0 — (Ci - C4 )直鏈或支鏈之烷基,在此Ar基_不可有二 «以上相連在一起β Ε和Κ分別為氲或甲基 G不是甲基就是乙基;J是氫.Ci _Ce直鏈或支鰱之 烷基或烯基,C6 —C.e琛烷基或環烯基,硫酵基,羥基, 苯基,3 —吲睬基或苄基;在此可藉由鍵结使G與J形成 一值五琛或六琢狀物。 L為0或附在2 —氮原子上之α —胺基酸殘基,所S的 基包括:丙胺酸,2〜胺基丁酸,纈胺酸,正緬胺酸,甶 胺酸,正白胺酸,異白胺酸,***酸,環己丙胺酸,色 胺酸,1 一禁丙胺酸,2 —禁丙胺酸·蘇氨酸(儼_為苄 基或三级一丁酯),麩胺酸(供鰱為苄基或三级一丁酯) ,甲硫胺酸,或絲胺酸(侧鍵為苄基或三级一丁酯) 若L是0則Μ是Ci 一 Ce直鋪或支鏈之烷基或烯基,或 -(CHs )n -Ar* ·此處η等於1至6 · Ar理自:1 一禁基 ,2 —禁基,2_呋喃基,3 —呋喃基,2_睡吩基,苯 基及有一至三健取代物之苯基•逭些取代物可單猜逸自理 基,Λ素•《基,三氟化磺· Ct -C*直鰱或支_之烷 烯基Γ 0 - ( Gi——Ci )直鍵或支鍵之院基及Ar ,此處Λγ 襄自1 一禁基,2 —桊基,2 —呋喃基· 3 —呋_基,2 _暖吩基,苯基及有一至三儀取代物之苯基•逭些取代物 可單»從羥基•鹵素,硝基•三《化Ci C4直鰱或cJ -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· .L· 捧 本紙張尺度專用中家樣準(CNS)甲4規格(210 X 297公«) 199165 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λ 6 136__ 五、發明説明(9) 支鍵之烷或成基,Ο — (Ci -C4 >直鱅或支鏈之烷基, 在此 Ar基麵不可有兩傾以上相連在一起。 假如L是胺基酸,則Μ是0 - (Ci — C4 )直《或支鐽 之烷基,0 —苄基· NH—苯基,或HH — 4 一硝苯基及接在 胺基酸上的羰基。立β化學上所有位置可為(R)或(S) 假若L為α —胺基酸且逭些位置都欏上星號•則立讎化學 上較佳地構形為(S)。然而•當J為硫酵基,立«化學 構形上的星號位置迅速龈接氮原子,則一般分子式較佳的 立81構形為(R )。 本發明8®化合物的结構可在鼷中顯示,逭些化合物及 其它化合物—般分子式(用上述取代物Α至Μ >為猱性,· 改良的二一或三肽。 本發明改良的肽含有一線性的《架,不似巨璨抗生素FK -506或琛狀肽琢孢雄Α。 雖然本發明化合物可含有琛狀的基,(分子未端的取代 物,由B及Μ特化),但僅連接相鄰Α輿L成分(分別地 ,且彼此1«互帝連接) 本發明的改良肽為含有肽骨架的化合物•它的胺蜩及/ 或羧嫌I可改變,且理想上至少要有内部改良。由於胺及/ 或羧嫌可以改變因此他們可擁自取玳物•或者取代N -嫌‘ ^胺基,在一般分子式中骨幹的藥胺基能由取*代相所改良〆 胺基酸《鐽可藉由加成,消去或取代以形成不含蛋白霣生 成性的胺基酸之供鍵。 可以有許多改良的型式,以最終改良结構的觀黏•胜肽 CJ -11- 本紙張尺A埠用中B 家«準(CNS)甲4規格(210X297公«) (請先閲讀背面之注意事項再構寫本頁) 線· 199165 A6 B6 五、發明説明(/D ) 之N端胺基能被實例B所取代,或替 或CH, C —端的羧基亦可被修飾,就 一般。 内部 良的肽 Μ互相 梅(鏈接 L為a 而有所 式之特 )之化 如上 俚肢基 在此化 似,以 以上的 ,G的 與Κ可 分子式 所選的 改良肽 圓9如 出。 良肽你 步地定 舆二或 學構造 修飾為随意的,有一種 ”。舉例而言,D , E 互鍵合成琢狀物),丁 附在α —磺上(即一般 -胺基酸,它的側鏈隨 不同,此類化合物定為 異變種,然而含霣荷基 合物可從本改良肽出排 所述,本發明之線性改 酸之短肽如此,可進一 學構造之骨幹在長度上 下顯示的為肽费幹的化 換,在此Α為0, S 如同發生在Μ之變種 内部修飾物包含”改 某些取代物(當G與 渐渐使基麵轉變或使 中星號的位置)在此 殘基或所改良的側鏈 並非限制在一般分子 ,胺或羧酸或其鹽類 在结構上鼷於二或三 義逭些肚待性長度, 三值胺基酸之肽相類 (請先閱讀背面之注意事項再瑱穷本页) 0 0 0 0 ,0fill •C-C-H-C-C 畢 回顧園中的化合物的構迪,三 單位之中間部份或α —硪(一 同。當L為α —胺基酸時,則 。成分Β (包含Ρ)及Μ相酋 胺基酸 見於化 般分子 第三籲 於保謹 單位輿化合物,相雷 合捵4 ,二種胺基齒 式中里號位置)相雷 胺基酸單位可定為L 基、Ρ為較佳之巨型
CJ 12- 本纸張尺度適用中國國家楳準(CNS) Τ4規格(210X297公釐) 199165 A6 __ B6_ 五、發明説明() f T、YWf'月也 1桃充 _ - 厭水基(P為B的取代物),D亦為較佳之巨型厭水基* 若L為胺基酸,則殘基含有厭水的側鐽•或較佳地改良成 厭水性,這些化合物最好含有一涸亞胺基酸殘基。 本發明的化合物對FK-506结合蛋白(發現在淋巴球的细 胞液中,特別為T淋巴球)有親和性。 FKBP,與環非林相似,為肤基一脯胺醢基顧一反異構》 ;這二個蛋白質僅知與酶活性有關,FK-50 6與環孢《Α視 為他們掘別結合蛋白的肽基-脯胺醢基頗一反異構W活性 之特異性抑制劑•這些结合蛋白的抑制常數與產生细胞免 疫抑制必須濃度相一致(HarclUg, H.W.等,Nature 341: 758-760(1989),Siekierka, J-.J.等,Nature 341:75-759 (1 989))更甚,近來報導顯示·系多FK-506相似物與這些活 性有相當高的關瞄性(N. Sigal, Merck, Sharp & Doh»e, lecture presented at Dana Farbpr Cancer Center * 1990)這些資料顯示該化合物可視為FKBP呔基一脯胺醣基 順反異構_活性之抑制劑並可視作為T 一细胞特異性免疫 抑制劑。
Hording, M.W.等,Nature 341:758-760 (1989)業已確 認了特別的FK-506结合蛋白,並可用來評估FKBP化合物的 结合親和性UD)之檷準,如上所述,本發明化合物與其 它的FK-506结合蛋白或其它的呔基一脯胺醣基順-反異構 酶*包拮了環非林尚未證實的蛋白質或複合體及搏此抑制 作用之此類抑制劑均有親和性,下表為本發明一些樣本化 合物的Ki值與用在FKBP結合之親和性UD)。 13 甲 4 (210X297 公沒) (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •打- .線· I991G5 Λ6 13 6 _ 五、發明説明(12) 仆会物;>宑 化辦 KUl/U) Fboc-丙肢S*-璣六fillfc«基-***醯基-4-搬苯⑴ 4 0.15 Fioc-(三级-丁基)-羥丁胺睡基-脯胺醯基-***基-4-硝胺苯⑵ 1.6 1.0 Boc -纈胺睡基-脯胺醯基-苯基胺基-4-硝胺苯⑶ 14 大於10 P«oc-琢己丙按基六氫iitie苄酯⑷ 7 0.3 Boc -丙胺酸-脯胺醯基-白胺酸苄醋⑸ 200 NO F«oc-(三级-丁基)-想按酿讎-脯胺醒基***基-4-硝胺苯(6) 15 0.1 Boc -丙按越-脯胺酸苄酯⑺ ND ND Boc -丙胺隹基-脯胺酵基-丙胺酸苄酯⑻ 大於250 ND Boc -丙肢睡基-脯胺醛基-***酸苄酯⑼ 大於500 ND Boc -丙胺B基-脯胺醯基-(三级-丁基)麩胺酸甲酯(10) 500 ND Boc -丙肢醯基-脯肢釀基-苯丙肢酸甲酯(11) 大於15 ND Boc -丙胺醒基-脯按酵基-***酸-4-赚苯(12) ND ND · Boc -丙肢醯基-脯胺结基-苯丙肢B-4-硝肢苯(13) ND ND Boc _(节基)-酿按趙明&£节酯(14) 1.5 ND Boc -(苄基)-筋孩醒基-脯按釀基进丁織(15) 50 ND Fioc-丙按磨基-2-搂六软减酸苄酯⑽ 5 ND • CJ -14- 本紙張尺度遑用中《國家«準(CNS) Τ 4規格(210X297公釐) 八6 13 6 經濟部中央橾準局员工消費合作社印製 4 USU%- 五、發明説明(13) 人類FK-506结合蛋白可由Horcling, M.V.等,Nature 341:758-760(1989)描教中獲知,從競争性LH-20结合分析 中得知顯着的Kp值可由Harcling, M.V.等,Nature 341: 758-760 ( 1989)描敘中決定,可由 Horclim Μ.V.等, Nature 341 : 758-760 (1989)用 32-[l-14C]-笨甲蕖基,亦 或由 Siekierka, J.J.等在,Nature 341 : 755-757 (1989) 中用[8 Η〕二羥一FK-5 06來決定。於表1中KD值可用後 法獲得,該法是用不平均化合物〔3 Η〕一二羥FK-506與 FK-50 6结合蛋白相互鏑争而澜得該值。 FKBP上PPIase(rotaiase)醑活性的抑制作用而81得亦可 由 Harding, M.V.等,Nature 341:758-760(1989)或 Siekierka, J.J.等,Nature 341 : 755-757 (1989)描敘 在典型结構中(N-琥珀基一丙按醣基一丙按釀基-醣 胺酵基-***醒基4-硝苯胺)丙胺酸胺酸肚鍵的 順一反異構化作用可用_籌乳蛋白鼸ft析法去監看·(胰 •«乳蛋白_可使受霣的反式釋出4-硝苯肢,Fisher.G等 ,Nature 341 ί 476-478 (190)可決定反應範中抑制_在 不同濰度的加成抑制放鼴並且分析一级速率常數當作抑制 爾濃度的功能以評估顯着變化的ΙΠ值。 在與FKBP親和性上化合物1, 2, 3, 4及6很相似/ 且舆 ΡΚ-506化合物 1 , 2 · 3 · 4 · 6 , 8 , 9 , 14, Ή 及16均顯示能抑制FKBP的肽基一醣胺醯基順一反異_ (PPIase)活性。FK-506 (Fisher, G.等,Nature 337:476-478(1989)Takahashi, N等,Nature 337: 473-475(1989) C J -15- (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張Λ衣埠用中國家《準(CNS) T4規格(210X297公釐) 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製 199165___Be_ 五、發明説明(14) 中用及環孢蛋 AHarding, M.W.等,Nature 341:758-760 (1989) ί Siekierka, J.J.等.Nature 341:755-757(1989) 。此值可決定他fl相對應结合蛋白的解釀常數以及PPIase 抑制作用的Ki常數,此值的濃度一致(此濃度對毎籲化合 拽在活《外免疫反應(偵拥T细胞撖活與增殖作用)分析 中有效用),Kino, T 等,J. Antibiot. 15: 1256-1265 ,如此,本發明線性,改良的肽化合物預期在活醴内外均 有免疫抑制的效用,如此•被視為免疫抑制爾的此類化合 物才可用在器官移植的預防或慢性移植排斥的治療以及用 在自饑免疫疾病的治療。 本發明的免疫抑制作用化合物可以給# «或器官移植盼 病人版用或者為了某些理由須降低或抑制病人的免疫反慝 .(不同類自鼸免疫)的病人服用,本發明化合物亦可给非 人的晡乳類服用以治療不间哺乳類的自鼸免疫疾病。 由於本發明的化合物對FKBP有親和性且對FKBP的PPIase 活性有抑制作用,所以本發明的化合物對受抗原剌激後增 生T细胞,特別是對有雀助特性的T细胞有抑制作用。在 罌官移植排斥作用的初步預防,在挽救移植器官的偶發事 件中•以及治療任何的自體免疫疾病,逭些免疫病會有不 鳙當的自鑛免疫反應,逭些自體免疫疾病包括萄膜龙 •貝森病•突眼性私狀朦腫,牛皮蘑,急性'皮肌炎·,異-位 皮虜症,磺皮病,灞症•純紅血球發育不全,再生障礙性 貧血•初级肝嫌化•自鳢免疫肝炎·潰瘍性结腸炎,局部 性fi腸炎,肌萎鏞性脊鰱《索硬化,重肌無力症及多發性 C J -1 6 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺本每用中國國家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) ϊ9916δ Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説•明(15) 硬化,腎病症候群,腰性增生之血管性罾炎,風藤性η節 炎,胰島素一依賴性之耱尿病。有效治療上列所有的自釀 免疫疾病,降低谊些病的症狀,滅纽逭些病的進展,在胰 島素一依賴性之糖尿病例中,自然胰烏素完全停止製造前 且轉變成全然要依靠外來的胰島索時,治療此種耱尿病就 有效。 基於這些目的,本發明化合物可採用不同的路徑(如; 口服,腸外,藉吸入性噴蓀器,局部地頦,直腸, ***或經由植入性貯器),》量配方中含有藥物上一可接 受的載體,佐劑及媒在此所用的術語”腸外”包括皮 下的,靜脈·内的,肌肉内的,胸费内的及顱内的注射或漫 _法。 本藥物的组成可用滅醣注射製(如滅鷓注射的水溶液及 油性的懸浮液)的型式出現,依照先前已知的技s採用敢 劑,湛用及懸浮用來鼸配本懸浮液,滅篇注射製_亦可由 滅篇注射溶液或無毒性颺外可接受的稀轉液或溶剤之驗浮 液,如在1,-3 — r二酵溶液中可用水,林格氏液及等笮 氰化》溶液作為可接受的溶媒或溶繭。此外.習知滅鹧, 固化的油可用來作為溶_或戀浮介質-根鐮逭《目的任何 棍合的固化油均可使用,包括合成的單或雙一甘油賭,勝' 肪酸如油酸及具贫油_的衍生物可用在注射μ的《備中彳 就似用來作為天然藥杨上一可接受的油),如橄纜油,趙麻 油,尤其是他η在聚乙烯型中,逭些油液或鐮浮液亦可含 有長鏈酒精的稀_掖或分散液如Ph. Helv或相似的酒精。 CJ -17- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装- "訂_ 本紙張尺禾專用中《飄家樣準(CHS> T 4規格(210X297公釐) Λ 6 13 6
經濟部中央標準局贝工消費合作社印M χ991(>^ 五、發明説明(16) 本化合物可用口服(以膠囊或錠劑的型式)例水溶性懸 浮液或溶液一口服用的錠雨其戰鼸一般使用乳耱或玉米澱 粉,0»劑如硬脂酸鎂,方可局部加入其中。用於口服以 驪囊形態出現,有用的稀釋液包括乳耱及乾燥的玉米澱粉 。酋口服時必須使用水溶性想浮液,則活性成分輿乳化W 及《浮薄相结合•若有希求,則某些甜化爾及/或風味_ 及/或色素可加入。 用在直腸投藥時本發明的化合物亦可以栓檷的型式投藥 ,道些化合物亦可藉迪宜且不刺瀲的賦形Μ混在藥中而製 m 備,逭些賦形劑在室粗時里固醱狀但在直腸祖度中呈液體 狀因此逭些化合物曾在直腸中轉出槩物,此類物質包括可 可坊油,蛛蠟及聚乙二酵。 本發明的化合物亦可局部性投麵,尤其藉局部使用來治 療一些到逢的部位或器官,如眼,皮虜或下消化道之自體 免疫疾病。逭些部位可很容易製備合宜的局部處方β 使用在局部皮庸的化合栴可鼸配成合適的軟蕾,此軟膏 含有懸浮性或溶解性化合物,舉例而言,含有下列一鶴或 多的混合物··鑛油,液態石油.白石油.聚丙二烯.聚 氣乙烯,聚«丙烯化合枚,乳化臟及水,本化合物亦可轉 變成合適的塗劑或乳用,逭些剤中含有活性化合物懸浮或 溶解其中,舉例,下列一傾或多值潺合物••礦袖, Sorbitan aonostearate·聚山梨酸 _60·餘蟠篇蠛(cetyl e s t e r s v a X)鲸蟝芳基酵(c e t e a r y 1 a 1 c 〇 h ο 1) · 2 -辛 基+二酵,苄鸚及水。 CJ -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張凡羊缘用中困《家#準(CNS)T4規格(210 X 297公*) 199165 Λ6 13 6 經濟部中央標準局Λ工消费合作社印製 五、發明説明(17) 本化合物可用在眼中,可調配此化合物一如在等节溶中 的微懸浮液,用喊豳的食鹽水諝整酸齡度·或者更佳地是 在等苄溶液中•用滅菌的食水調整酸_度,並加入或不 加防腐爾如b β n z y 1 a 1 k ο n i u c h 1 〇 r i d e,本化合物亦可S8 成軟蕾(如軟石蕾)以使用在眼中。 直腾栓用配方(參見上面)或適宜灌腸蕹配方可作用在 下腸道的局部使用。 治療上述情形中,活性成份的化合物其劑置要固定在每 天0.01至100毫克/公斤,才有用活性成扮的量可结合載 鱧材料以産生單一爾董形式,至於»量的形式完金是依照 治療宿主或投藥的待殊棋式而定。 然而,咸倍任何待殊的病人所用的待別Λ悬完金依照下 列的變因,包括所採用特別化合物的活性,年齡,鼸重, 一般健康狀況,性別,飲食,服麵時間,排池速率,_合 併作用及治療駸重的待殊疾病。 本化合物亦可調配舆類固酵如甲基脱氫皮酵》酸酯 -(aethyl prednisalone acetate >_+_',可用在增強免疫抑制的 效果》類固酵可藉由口,靜脈内,直腸,局部或吸入法來 投蕖。可毎天使用0·1至0.5%毫克/公斤的两董(根鐮甲 基脱氲皮酵醑酸醮)。《初負載的劑量為1〇〇至500毫克·’ 在Β床醫皤指示下,類固醇的麵鸶可逐次由离劑量往低黹 «減少。 其它的免疫抑制劑如笛帕徽索(rapaiycin),確睡嗔除 (azathiopurine),15-deoxy spergualin,琛抱靈,FK-506 CJ -19- (請先Μ讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本紙張尺Α蟓用中Β 家樣毕(CNS)甲4規格(210x 297公*) 199165 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(1句 或逋些抑制劑的结合繭亦可與本化合物相投蕖以增加免疫 抑制效果。 0KT3是老鼠針對人類T细胞之CD3表面抗原所産生的單 株抗鳢,本發明化合物亦可與0KT3共同行靜脈内投藥以拯 救或改菩急性異鼸拂斥作用,待別是轚臓移檀。 下面的實例將進一步描敘本發明,逭些實例並無任何限 制。 奮例1 一般性材料 在逭些實驗中:以下列矽膠步«探作色層分析法,逭些 步»為:將純化部份的化合物溶液被用來作為一遽宜的溶 質,如二氛甲烷或洗脱液,加至管柱中,此管柱由60至100 部份的230至400網孔E. Merck矽謬所组成,在5至10 Psi 壓力及》宜的洗脱酒下把此矽醪預包住。藉使用5至10 ps i B力使額外的洗脱雨通遇此柱,洗出物依適宜的大小部分 收集•然後分析毎部份的樣本<2“1),藉使用0.25··厚的 E· Mock 60F254矽騵板及柱狀洗脱爾洗出作用看看所想的 東西有否出現及純化·釅露在U V燈下或用適宜的染色如 溶於10%乙®的磷鉬酸溶液,再加熱處理,使此化合物能 测出來〇 由下法可以實行分析性之逆相HPLC 法A : 30ciL CJ -20- (請先閲讀背面之注意事項再構寫本頁) -装- 訂 線- 本紙張足矣蟓用中B 家«1MCKS) T 4規格(210X297公*) Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消货合作社印製 五、發明説明(1句 動相:Α =溶於水中的0.1%磷酸 Β =溶於丙钃請的0.1%磷酸 梯度:Τ = 0 分,A (95% > , Β ( 5 % ) T = 15分,A (0 % ),B ( 100% ) T = 16分· A (0 % · B ( 100% ) 流動率=2毫升/分,溫度= 23° 用U V吸收波長在214nn下偵測 法B : 柱=V a t e r s M i c r ο Β ο n d a p a k C 1 8, 5 « Η 砂土 · 3 , 9 b ID 1 5 c L 動相:A =溶於水中的0.1%¾酸 B =溶於丙酮牌中的0.1%碟酸 梯度:T = 0 分,A(95%), B (5%) T = 20分,A ( 0 % ) · B ( 100% ) T = 24分,A ( 0 % ) , B ( 100¾ ) 流動率= 1.5«升/分,溫度= 23° 用U V吸收波長在214η·下偵澜 在下鼷敘述中,用於五種化合物之合成法 實例1 Fmc -丙胺睡碁-2 -羧六氫tt啶基-笨丙胺醯基-4 -硝胺苯(1)之合成法。 l.F«oc-丙胺S基_ 2 -羧六氳tt啶 用0.21毫升(·17··〇1)的氛三甲基矽烷處理(溶於10毫升 的二氦甲烷)189毫克(S) — 2 —羧六氫tt啶酸的想浮液並 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. -訂. 線-
JLL 21. 私紙ft尺度埠用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 199165 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(2 0) «拌1.5小時,在冰/水浴中冷凍结果溶液,稍後再用520 毫克的F«oc丙胺酸氱化物及7 42 //1(3.2β·〇1)的二異丙乙 胺處理,接着在《氣中播拌此混合物16小時•慢慢地瀑熱 至適宜灞度,此混合物被供入3倍釀稹的***中且先用1〇 %二硫酸»然洗然後再用水洗之,接著再用飽和的W酸氳 «溶液處理有檐雇•以形成油狀黄色的第三曆•此層沿著 水靥而被收集•用水性硝酸氫納可宰取醚靥二次以上,每 次收集第三層,用6Ν鹽酸處理結合水及油黃色的混合層· 使混合層ΡΗ至1 ·並用***荦取三次•以水及飽和的磺酸 氬納溶液淸洗有機萃取物.然後在硫酸鎂上乾燥·遇濾混 合物,並在典空中濃缠以産生0.66克的17之黄色泡沫狀固 釀,此固讎用在以後的反應用(不用純化)。 2.F«oc —丙孩醯基一 2 -羧六氫W:啶基一***_基一 4 一硝按苯(1) 化合物 17,328 ·&(1.15 uole)中 460 的(S) —苯丙歧 S基一 4 一硝肢苯之驗浮掖及(溶於20毫升的二«甲烷) 155毫克(1.15··ο1β)的1- (3 —二甲基孩脯胺醯基> _3—甲基Β二味唑氬氰化物,在硫酸鈣出現下此混合物 攪拌18小時,在試管中乾择,然後倒入三倍體積量的醚, 接著以水飽和的磺酸《Τ納溶液,水,10%二硫酸鉀溶液, 水洗此涯合物。 及飽和的氨化納溶液。在硫酸钱上乾嫌有機曆,真空中 遇濾及濃縮之,洩餘物可藉矽0»色層分析法純化,用2 比1的己烷fcb上丙酮做為洗脱劑,以産生0.56克的1之白 22 本紙張尺寒蟓用中B B家«年(CNS)甲4規格(210 X297公*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _nj_ 五、發明説明(21) 色泡沫狀固醴。 薄層色層分析法:在3%的甲酵/二氯甲烷中RfS〇.29; 用法 A 的 HPLC,室溫= 15.11; 〔1H〕NMR(300 MHz)包 含结構,元素分析,用0.25其耳的丙_溶合物來計算: C, 67.79, H, 6.80, N, 9.94 结果發現,C, 67.79, H, 6.80. H, 9.69〇 W m P. Fnoc-(第三丁基)-羥丁胺醯基-脯胺醯基-***醯 基一4 一硝胺苯(2) 1. Boc-臃胺釀基一笨丙胺g基一 4 一硝胺苯(18) 用4.42克(10 〇〗)的苯***一 1 一基氧盎(二甲胺基) 雄六氟铒酸酯處理(溶於250毫升的乙Μ )2.85克(10 aaole) 的B 〇 c -脯胺酸及2 . 7 9毫升(2 0.0 〇丨e )的三乙胺溶液•此 混合物攪拌6小時,並在硫酸0中乾燥試管,然後在真空 中囊细,殘餘物溶於二氱甲烷中接著用水、10%的硫酸氫 押溶掖,隹和的碩酸氫納洛液及半飽和的氰化銷洛液洗之, 在硫酸钱上乾嫌有機靥•過濂及_结,再用矽謬®色層分 析法純化殘餘物,並逐渐以25%, 30%, 50¾ (溶於已烷) 的丙酮洗脱出•濃縮至少置以産生一淡黄的沈澱物•過濾 此物並真空乾燥之:産生4. 11克· HPLC,法A,Rt等於 14.7U 2. 腩胺醣基-***醯基一 4 一硝胺笨氳氨化鹽(19) 在氫氣下以*理18化合物的部份1.93克(4.0 〇丨e),S 合物攪拌1小時,然後在氫氣化押上以离空中濰缠,産生 CJ -23- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本紙張尺A4用中BII家«毕(CNS) T 4規格(210X297公*) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 199165 Λ6 ___ 13 6_ 五、發明説明(2 2) 1.6克的檫題化合物·此化合物似溶合物的白色固並不 霈要進一步純化。 薄β色層分析法:Rf = 0 (在40%丙_ /己烷中) 3.F»〇c — (第三丁基)一羥丁胺醯基一脯胺醯基—笨丙胺 醯基一 4 一硝肢苯(2) 以0.35毫升的二異丙乙胺«理(溶於12毫升的二氰甲烷 > 405毫克的19化合物之懸浮液,並在氰氣中,冰/水浴 下冷细之加人P*oc-(第三丁基)一羥丁胺醯(397毫克, 1.0 〇〇·接著加入442毫克(1.0 "ol)的苯***一 1 -基氧#(二甲肢基)雄六«磷酸酯,在Ca下10分後,以8 奄升的乙»處理洛液,在適宜溫度下《拌此混合物16小時 *在真空中潰縮此*混合物,並以二氯甲烷吸收此殘餘物, 接著以,10炻碱酸氬押溶液,飽和的磺酸氫納溶液及半 飽和的氱化納溶液洗之.在硫酸鎂上乾燥有機靥,_滅及 _缠,再用矽0»色層分析法純化殘餘物,並以(溶於己 烷)30%的丙酮洗脱出。以産生64/毫克稍灰白固鼸的2 化合物。 薄層色層分析法:Rf=〇.33(在35¾丙期/己烷中); C'H〕NMR(300MHz)結構相一致;以元索分析法計算0.25 契耳的丙酮溶合物;C,67.68 H,6.30, H,9.02,發現 C.67.81, H, 6.51, H, 8.79 竇俐2 Boc-緬肢醯基一脯胺醯基一***醯基一4 -硝胺苯(3) 如同2化合物之裂備法,以241*克(0.5 ·βο1>18化合物 CJ -24- (請先Μ讀背面之注意事項再蜞寫本頁} 本紙張尺尽蟓《中家《毕(CNS) Τ4規格(210ΧΜ7公;St) 199165 Λ 6 136 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 五、發明説明(23) 製備19化合物的部份,以4毫升的二氰甲烷吸收此反臁的 全部産物,在冰/水浴中冷卻,並以110«克(0.5 ι·〇1) 的Boc-纈胺酸,68毫克(0.5 〇0的1 -羥苯***單水合 物及0.6毫克(0.5 0〇的1- (3 -二甲胺丙基)一 3 一乙羰二亞胺氫«酸·藉加入二異丙乙胺並«拌一小畤以 調整结果混合物之pH逢6至7之間,移除冷浴,並持鳙播 拌16小時,用三倍髏積的***稀釋此涯合物,並以水,供 和的碩酸氳鈉溶液,10%的硫酸氫鉀溶液,及飽和的氨化 納溶液,在硫酸鎂上乾堞有機層,遇濾,並且在輿空中潰 缠以産生268毫克淡黄,泡沫固饉狀的3化合物 薄靥色層析法:Rf=0.37(在35%丙酮/己烷中> ; 〔1〕NMR (300 MHz)结構相一致;以元素分析法計算: C.61.95 H.6.76. H,912.04 發現 C, 61.62, H, 6.89, K, 11.70 審俐4· F^oc-琢己丙胺醯基一 2 —羧六氫肚啶苯酯(4) 以630毫克的氣化鉑ft理(溶於50毫升的醋酸及35«升 的水)12.5克(75.7 «mol)之(S) —***酸溶掖, 抽出此混合物並置於47 psi氬之琢塊中,經激烈搖晃此混 合物,以矽土赵遇濾之,並在真空中蠹蹁遇濾物,殘餘物 用乙_撝碎二次並遇濾之,在典空中乾嫌以産生13. 77克 白色固體的20化合物。 2.Fboc- (S)-琛己丙胺醯基(21) 以1·59毫升(12.5 ι·〇1)的氛三甲基矽烷處理(懸浮於 CJ -25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂· 線' 本紙張尺本考用中《家«準(CNS)甲4規格(210x297公*) 199165 Λ 6η 6 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明(24) 30¾升的二氛甲烷)1.82克之20化合物部份,並攪拌40分 ,用30毫升的乙請及額外1毫升的氰三甲基矽烷此理此混 合物。«拌10分後,在冰/水浴中冷细此结果溶液•接著 以3.92毫升(22.5 "〇1)的二異丙乙胺及2.72克(10.5 >>〇1)的9-葙甲基氯甲酯處理,此混合物在氮氣中嫌拌14 小時,緩慢加粗至鳙宜租度•此混合物在真空中濃縮,殘 餘物分敵在***及10%硫酸氳押溶液中,接著用10%硫酸 氫鉀溶液及水洗有機層然後以飽和用硪酸氫納溶液處理, 形成油黄色的第三靥,此第三層沿著水溶性磨收集•用水 溶性«酸氫納萃取鼸靥二次,毎次均收集第三靥及水溶性 曆,用6H鼗處理此水及油黄混合層使PH變為1 ,用3比1的 ***比上二«甲烷萃取此混合物三次以结合逭些有機萃取 物,接著用水及餹和的氰化納溶液洗之,然後在硫酸錤上 乾嫌,遇濾1混合物並在真空中乾燥以産生3.55克淡黃色 固讎的21化合物·, 〔'Η〕H MR (300MHz>结構相一致。 3.F«oc-琛己丙胺B基一 2 —羧六氫llfc啶苯酯(4) 藉與0.52«升的乙二醯《(溶於20*升的二氰甲烷)起 反應並在二甲B5胺催化量(3滴)出現情形下持鏞1.5小 時接瞽再真空濃结使得1.18克(3.00 >·〇1)的21化合物部 份被轉變成其氣化酸,用691毫克(3.15 bboU的157 - 2 Μ 羧六1BW:啶苄醢4 一甲苯«酸蠹處理(溶於10毫升的二氫 甲烷)此氰化酸溶液接著以10毫升齙和的硪酸氫納溶液處 理,激烈攪拌此混合物5分後分離此層•在碡酸鎂上乾嫌 有機層,在真空中濃缠以産生黄色泡沫狀物,此物用矽謬 CJ -26- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 訂· -線· 本紙》尺度遑用中* 家揉準(CNS)甲4規格(210 X 297公Λ) 199165 Λ 6 136 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明(25) *色層分析法純化以15%丙酮(溶於己烷中)洗出,以産 生566毫克無色油狀的2化合物,薄層色層分析法:Rf=〇.19 (溶於15%丙酮/己烷中);HPLC法B · Rt等於22.81 ; 〔•H〕HMR(300MHz)结構相一致 奮5 Boc -丙胺醯基一脯胺S基一白胺酸苄醋(5>的合成 1. Boc —丙胺醒基一脯胺睡基(22) 6.79克(18.0 bboUBoc -丙按醛基一腺胺睡苄酯的溶液 加入(溶於50毫升的乙酵)0.7克的5X把/硪泥狀物,此混 合物被置於氬氣中並攪拌20小時,然後以矽藻土酋遇濾, 用20毫升的乙酵洗此遇濾魅,在真空中濃縮此结合性過濾 物,溶於300毫升的館和磺酸氫接著以150毫升的*** 洗二次,用硪酸氲»酸化水溶性部份使其PH值為2並150 毫升的乙酸乙酯萃取三次。以结合逭些有機的荦取樹,用 飽和的氯化納洗之,在硫酸錤上乾嫌,虐濾並濃编以産生 4.9克白色固體的22化合物:〔’1〇})»^(300»<»12):<11.35 (d,3H), 1.43(S,9H). 2.07(·,3Η), 2.35(·,1Η). 3.59 (·,1Η), 3.74 (·.1Η),4.48 (·.1Η). 4.81(·,1Η), 5.35(d, 1Η) 2. Boc -丙胺醯基一脯胺醯基一白胺酸苄酯(5) jt 在Ot, 0.177毫升(1.02 uol)的二異丙乙按,0,15克 (0.85 uol)的1 -羥苯三哇水合物及243毫克(0.85 uol) 的22化合物中加入(溶於10毫升的二《甲烷)白胺酸苄酯 4 一甲苯磁酸鹽之泥狀物用額外的三異丙乙胺並加入182 CJ -27- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂· 線- 本紙張尺來或用中«家樣準(CNS)甲4規格(210 X297公釐) 199165 Λ 6 13 6 五、發明説明(2 6) 毫克(0.9 〇"的1 一 (3-二甲胺丙基)一3 —乙醯二 亞胺氫«化物以諝整此溶液ΡΗ值至6,此混合物攪拌14小 時•然後以水(75«升)及乙酸乙酷(75*升)處理,用額 外的乙酸乙酯萃取水溶性靥二次,接著用水洗此結合的有 機層二次•然後再用0.5 Ν鹽酸,飽和的碘酸氫納溶液及 鉋和的氨化納溶液處理,在真空中瀑縮此遇濾物,殘餘物 以矽膠《色層分析法純化,用25%***(溶於二氰甲烷) 洗脱之以産生0.34克白色泡沫狀固體的5化合物薄層色層 分析法:Rf=0.43 (溶於5%甲酵/二氯甲烷);HPLC法 八,1^等於12.75; 〔· H〕HMR (300MHz)结構相一致 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 C J - 2 8 _ 表《張尺度卑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公!It)
Claims (1)
- 經濟部中央標準扃印装 A?1. -種線性改良肽,具有對FK-506结合蛋白的肽基一脯胺 醑—反異構_活性有抑制效果,其中該肽係壤自由 下列姐成之姐群: (a) F»〇c-丙胺醮基-2-羧六氫吡啶侧-***鼸基-4-¾ 胺笨 <b> Fboc-(三级-丁基)-羥丁胺鼸基-鯆胺醮基-*** 基-4-硝胺苯 Fr〇c-環己丙胺基-2-羧六氫吡啶酸苄_ (d) Boc -丙胺酸-脯肢鼸基-白肢酸苄醮 (e> Fioc-(三級-丁基)-麩胺醢胺醢基-鯆胺麵基*** 基-4-硝胺笨 (f> Boc -丙胺醮基-脯胺鼸基-丙胺酸苄醮 (» Boc -丙胺醴基-脯胺釀基-笨丙胺酸苄釀 (h) Boc-丙胺醯基-脯胺酿基-(三級-丁基)麩胺酸甲醮 (i) Boc -丙胺醯基-脯胺釀基-苯丙肢酸甲_ (j) Boc -(苄*)-酪胺醯基-脯肢醢基苄酯 (k) Boc -(苄基)-酪胺釀基-脑胺醯基三級-丁基酯 (l) Fboc-丙胺醣基-2-羧六氫吡啶酸苄》 2. 一棰用Μ抑制僩Μ的免疫反應之藥學姐成物•包括根據 申請專利範園第1項之繚性改良的肽及其生理上可接受 的溶媒。 3. 根撺申請専利範園第2項之藥學姐成物’其中該免疫反 懕偽一種由姐纖或器官移植所造成之免疫反應(例如· 與贵髓或器官移植有闞之移植排斥反應)或是一種自髓 (請先閱讀背面之注意事項再填弈本页) •装, .打· •線· f 4(210X297公沒) A B c D x991Cb 〃、申請專利範面 (請先閑讀背面之注意事項再填鸾本頁) 免疫反應。 4·—種用K抑制個《的免疫反應之藥學姐成物*包含缠自 下列之線性改良的呔: (a) Fmoc-丙胺«基-2羧六氫吡啶基-笨丙胺釀基-4-礴 胺苯 <b) F»〇c-(三鈒-丁基)-羥丁胺釀基胺醮基-*** 基-4-硝胺苯 (〇 B<rc -縹胺釀基-黼胺藤基-苯基胺基-4-硝胺苯 (d) Fioc-環己丙胺基-2-羧六氬吡啶酸苄_ _ (e> Boc -丙胺酸-籣胺釀基-白胺酸苄釀 (f) Fmoc-(三级-丁基)-麩胺釀胺釀基-Μ胺釀基*** 基-4-硝胺苯 (® Boc -丙胺臁基-脯胺鼸基-丙胺酸苄酯 (h) Boc -丙胺醢基-脯胺釀基-笨丙胺酸苄_ (i> Boc-丙胺醣基-脯胺鼸基-(三级-丁基)麩胺酸甲_ (J) Boc -丙胺釀基-脯胺釀基-苯丙赅酸甲醮 <k) Boc -(苄基)-»胺鼸基-Μ肢釀基苄_ (1> Boc -(苄基)-酪胺釀基-脯胺_基三級-丁基醮,及 m Fboc-丙胺醯基-2-羧六氲吡啶酸苄_ 經濟邡中央搮準局印装 5. 根據申請専利範圃第4項之藥學姐成物,其中該免疫反 應係一種由姐織或器官移植所造成之免疫反應(例如, 與骨餹或器官移植有«之移植排斥反應)或是一種自麵 免疫反應。 f 4(210X297 公灃)
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