TW199164B - - Google Patents
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Description
199164 A6 ___B6 五、發明説明(1 ) 本發明為有鼸4-胺甲醯基-1-/8 -D-核呋喃糖基咪銼-5 -油酸醣之新穎無水结晶,易於製造而對熱及水之安定 性棰佳。 4-胺甲醣基-1-/3 -D-核呋喃耱基眯唑-5-油酸酯(以下 籣稱味胜力併lizolibine)為在Eupenicilliun brefeldianu· M-2116(FiiRM P-1104)之培餐掖發現之 核酸相Η化合物,弱醆性,易溶於水,在約200t;分解 成棕色泡沫。已知種種眯睡力併之製法,如>1.纟(11^-biotics, 27 , (10) 775 (1974), Chei.Phar·. Bull.,23 ,245 (1975> ,日本特開昭 48-56894,5卜1693,50-121275 50-1212 76等,皆製进咪唑力併一水合物。 眯唑力併具有優異之免疫抑制活性,故泛用於鰌床上 以抑制腎移植之抹斥反匾等,以商品名Bredinin(東洋 釀造公司出品)發售。一般起始劑董為2 - 3 b g / k g /日,維 持劑量為1〜2ig/kg/日。 已知二型眯畦力併結晶,一水合物及無水结晶。一水 合物結晶含約6〜7重量%水(理諭置6.5%),依雙《IR 分光光度計(KBr法)測定之IR顙示吸收峰鄰近3 42 0,313〇 ,2925,2770,1625.1540,1445,1300,1260,1195,1100, 1080,1055,1030,980,873,829,770,740,725,560 c·'1 [J. Antibiotics,27X10), 775 (1970,日本待拥昭 48-56894]〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. •訂. •線. 經濟部中央搮準局印浆 用 法 擾 干 依 水 1 之 定 0 計 度 光 光 分 R I 型 換 轉 Γ e • 1 ^ A(4>^()sx: U) 199164 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明説明(2 ) 合物结晶之IR吸收峰鄺近3422,3323,3122,2947,2913, 1889,1617,1548,1444,1385,1297,1208,1154,1140, 1107,1080,1062,1035,982,946.874,843.824.779.746, 724,679,627,567,482 c·—1 (禳準糰差:土 > c·-1 ; ·3 〇 習用無水结晶(以下簡稱無水结晶Α)含約0.5重量%水 。其由干優型IR分光光度計測定之IR圾收峰鄰近3469, 3348.3292,3139,3018,2943,2874,1654.1621,1593. 1542,1438,1371,1347,1328,1311,1282,12^9,1213, 1188,1130,1103,1058,1027,978.947,865,827,777,768 ,749,668,645,630,603,571 及 501 cb-1 (圓2>。 依習用培餐法及化學合成分離之眯睡力併一水合物之 结晶在較高粗或离镰條件下不安定。例如,若將畔畦力 併一水合物结晶於65t:放在封閉小瓶,則在24小時内變 為暗雄色而固龌化。又若在五《化二磷之存在下於40 真1¾燥48小時之眯唑力併一水合物结晶放在20 t:, 95 %相對濕度之開放小瓶,則在24小時,則水分恢愎至 6.5%,近其结晶之理論水分值。再繼鑛貯存7日,則結 晶變為輕黄錄色。由於如此不安定性•眯畦力併一水合 物结晶不適合作成其醫藥製故也無逋種製Μ上市。 他方面,無水結晶Α比一水合物结晶安定,故Κ方為 市售之Bredinin錠。但須複雜製法,此结晶乃從以少量 無水結晶A為種晶從甲酵介質析出。製造畤,固讎结晶 甲 4(210X297 公辞) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· 線. 199164 A6 B6 五'發明説明(3 ) 易附著在製造單元及裝置之表面。洗除固化结晶涉及困 難之工作。且當作介質之甲酵必須充分去除。 有鼸眯睡力併之無水结晶之多形態從無報告。 為解決上述無水結晶A之問題,經本發明者們致力研 究之结果完金恿外地發現一水合物结晶及無水祐晶A以 外之味睡力併之结晶型。本發明更發現此新顙结晶型對 熱及湛度極安定,且可以乙酵當作介質來製迪。此外, 此新發現之結晶無结晶固化及附鬌在製迪裝置及器具之 表面等優點,故確保容易洗灌操作。據此發現完成本發 明。 故本發明之目的為提供4-胺甲蘧基-1-/S-D-核呋喃耱 基眯唑-5-油酸醱之無水结晶(以下簡稱本發明结晶), 具有下列待微: (1) 依Karl Fisher法测定之水含量為0.5重量%以下, 1630, (2) 特定 II{譜吸收峰近 35 80,1852 ·Α1 575,1554 C·—1 (標 準《差:±2 c»-i>(由干擾型IR分光光度計拥定) 本發明之其他目的,待黏及優點可由下文明白。 Η面之簡箪銳明 圏1為以干«型IR分光光度計拥定之本發明之味唑力 併之無水結晶之IR。 圖2為以干擾型IR分光光度計测定之無水结晶Α之IR。 麗3為以干擾型IR分光光度計測定之一水咪唑力併結 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •装. •訂· 參 M濟部中央搮準局印¾ ο R I 之 晶 5 ^4(210X297y/:») 199164 A6 B6 經濟部中央搮準局印製 五、發明説明(4 ) 匾4為一水味睡力併結晶之照Η表示折射願微銳放大 200倍之結晶構造。 _5為眯唑力併麵水結晶之照片,表示折射顯撖鏡放 大200倍之结晶構造。 當作本發明結晶之原料之眯唑力併之一水结晶可依上 述培餐法或合成法製造。埴些一水结晶含約6〜7%水( 理输水分:6.5%)。此结晶之IR譜如國3。此路晶宜在 加至介質之前迪當地粉化。 製迪本發明結晶時當作介霣之乙酵其水分低於50% , 宜低於25%.最好低於20%。用於本發明製法之介霣乙 酵之量可考量乙酵之水分,加熱條件等來決定。通常, 對每1重量份味唑力併一水合物可用5重量份以上•宜10 重量份以上100%乙酵或水分25〜0.05%之乙酵•所用 乙酵無上限。依工業製造單元之效能,上限可為約50重 量份,宜30重量份。 於乙酵溶劑加眯唑力併一水合物來製造無水銪晶時, 此混合物可加熱為室溫至眯唑力併不分解之通度,宜加 熱至501〜乙酵之回流溫度如30分〜5小時,同時攪拌 之。 然後冷卻至析出结晶之溫度,如lot以下,宜此溶劑 不冷凍之溫度,尤宜5〜ου。將所生成結晶乾燥而得本 發明结晶。本發明結晶之乾燥方法無待別限制,常在滅 壓或真空下於約40C乾燥29小時。 -6 - (請先聞讀背面之注意事項再瑱两本页) .裝. .訂· •線· 甲 4(210X297 公沒) 199164 A6 B6 五、發明説明(5 ) 所得本發明結晶有下列特徽: (1) 水含* 0.5重董%以下,宜0.3%以下(依Karl Fisher法)
(2) IR 吸收峰近 3580,3397,3355,3192,3142,2901,2712. 1852,1630,1575,1554.1448,1360.1339,1320. 1229,1280,1238,1204,1133,1093· 1047, 1031, 1011,993,941,895,878,858,806,769,713,667, 638,610,555 c·-1 (園1,以干«型IR分光光度計測定)。 在以上吸收峰中,未見於無水结晶A之Ι1ί(·2>及一水 眯脞力併結晶之IR(_3>之特定峰如下: 3580 , 1852 , 1 630 . 1575 , 1 554 c·'1 〇 (3) 安定性 8>熱安定性 在65Ό封閉小級内放置2通未見顔色及外鼸變化。 b)在髙灞之安定性 在95% RH及20Ϊ;醑放小穎放置2·,结晶未吸水而 保持安定。 (4) 結晶形 在折射顙微鏡下呈針晶。 (5) 洗灌條件 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .線. 經濟部中先揉準局印焚 结 水 無 比 時 具 器 及 置 裝 造 製 於 箸 附 晶 結 明 發 本 甲 4(210X297 公发) A6 B6 199164 五、發明説明(6 ) 晶A更易去除。 {請先閱讀背面之注意事項再瑱坏本页) 如上所述,本發明结晶對熱及級度極安定,用安金介 質乙酵容易製造,邸使以固化结晶附箸於製造裝置及器 具也極易洗除。故無須任何待殊技術也能製造,而可以 製成口服製劑。 本發明结晶可依常法輿充填料,如無水乳耱,结晶纖 維素,葡聚糖,澱粉等,粘合劑,如羧甲基纖維索銪, 甲基雄雒素,乙基雄維素等,崩散瘌,如羧甲基纖維素 鉀,硝酸鈣,甲基纖維素等,及潤»劑,如硬脂酸,硬 脂酸鎂,滑石等一起製成口服之錠,膠囊等。 本發明之其他待黏可由下述供説明而不限制之實例而 明白。 比較例1 於20克眯矬力併一水合物加15·Α水,而加熱浴解後 ,冷卻而在5X3放置過夜。濂集結晶而在40¾放置過夜 真空乾燥,得18.7克眯唑力併1水合物結晶。於此结晶15 克加15«1水而加熱溶解後,加90·Α丙嗣而冷卻至5tJ 。放置過夜後,濾集結晶而以1〇·Α冷丙酮洗淨。在40 C放置過夜真空乾燥,得13.4克精製眯唑力併一水合物 結晶。經干擾型IR分光光度計UBr法)测定IR如國3。此 結晶結構以200倍折射顯微鏡照像如圈4,其中Icb相當 於 1 0 W B 〇 經濟部中喪搮率局印焚 比較例 2 -8 - 中 4(210X 297 公廣) 199164 A6 B6 五、發明説明(7 ) 將0.5克當作種晶之無水结晶A及1.5克味牲力併一水 合物(如比較例1製造)懸浮於20· A甲酵•而在6« *C加熱 檯拌,繼於此S度攪拌3小畤。停止攪拌後,以冰冷水 冷卻至5Ό。濾集结晶而以冷甲酵洗淨後,在室觀放置 乾燥。在40C典空乾燥,得1·86克结晶•經干擾型IR分 光光度計之IR如_2。此為含水0.12¾ (依Karl Fisher 法)之無水结晶A。 例 1 将5.0克依比較例1製得之精製味唑力併一水合物结晶 驗浮於50·Α無水G酵,而在沸水浴攪拌固流60分後, 在冰冷水冷卻60分。將析出之結晶在40*C典空乾燥«夜 ,得4.61克無水眯銼力併結晶(水分0.11%)。經干涉型 IR分光光度計依KBr法澜定之II{如鼷1。在200倍折射顯 撖鏡下结晶結構之照片如豳5,其中1 c·相當於10 W Bo 例 2-11 仿例1製造本發明之無水眯唑力併結晶,惟採用如表1 之條件:<1)眯唑力併一水合物(原料)之量,(2)溶劑, (3)攪拌條件。産物本發明结晶之産*及水分也如表1。 依例2-11製造之所有本發明结晶具有如_1之IR。 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •訂· .線. 經濟部中央標準局印裝 -9 - 甲 4(210X 297公辞) 199164 A6 B6 五、發明説明(8 ) 表 原料 溶劑 攪拌條件 産置 水分 例 (克) (1 £ ) (g) (96 ) 2 5.0 無水乙酵 (50) 65t,2小時 4.6 0.12 3 5.0 無水乙酵 (100) 5 0*0 , 1小時 4.6 0.21 4 5.0 無水乙酵 (100) 室粗,30分 4.5 0.18 5 5.0 90%乙酵 (50) 沸水浴1小時 4.4 0.15 6 5.0 85%乙酵 (50) 沸水浴1小時 4.3 0.21 7 5.0 80%乙酵 (50) 沸水浴1小時 4.1 0.22 8 5.0 80%乙酵 (50) 5 ο υ , 1小時 4.1 0.13 g 5.0 75%乙酵 (25) 沸水浴1小時 4.2 0.21 10 5.0 75%乙酵 (25) 5 0 υ , 1小畤 4.1 0.20 11 5.0 50%乙酵 (25) 沸水浴1小時 0.63 0.30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. .線. 經 濟 部 中 央 橾 準 Μ 印 裝 χρ Λ(ΟΛ nv 9Q7 ϋ ) -10 199164 A6 _B6 五、發明説明(9 ) 試驗例1 (熱安定性) (請先閱讀背面之注意事項再琪寫本页) 將眯唑力併之一水合物结晶及本發明结晶各0.5克放 在3·Α封閉小瓶,而在651C放置,以觀察其外觀變化, 结果一水合物结晶在24小時内變為深嫌色而固化,但本 發明結晶無外觀變化》 試驗2(在高濕度條件下之安定性) 将眯睡力併之一水合物结矗(在40 *C輿空有五氣化二 磷之存在下乾嫌48小時,使水分為2.4%)及本發明结晶 各0.3克放在3·1開放小瓶,而在2〇υ, 95%RH放置, 以調査因吸濕之重量增加及依Kark Fisher法之水分變 化。 结果一水合物結晶增重約5¾而在24小時含水量約6.5 %,但本發明结晶在2週後殆無重董及水分變化。 試驗例3 (洗灌試驗) 將依比較例1製得之精製眯唑力併一水合物结晶5.0克 懸浮於50·Α無水乙酵(乙酵純度99.5%) •而在水浴加 熱70*C攪拌後,冷卻於冰冷水中,得4.63克本發明结晶 (水分 0. 12% > 。 .綠. 作為對照,混合4.0克精製味睡力併一水合物结晶及 1.0克當作種晶之無水結晶Α而懸浮於50«兑無水甲酵(鈍 度9 9.6 % 。次在水浴攪拌加熱6 5 後,在冰冷水中冷 卻,得4.58克無水結晶Α(水分0.21%)。 經濟部中央標準局印裝 在 裝 而 下 卸0 拌 攪 龍0 鐵 之 造 製 述 上 於 用 將 燒 甲 4(210X 297公发) 199164 A6 B6 五、發明説明(10) 杯•以觀察附著結晶之水洗去除性。將攪拌蕖以從10 祖il分配器(PipetBan P-5000, Gilson公司之商品名)注 射之5·Α水洗2次。如此重複而採集各洗掖來拥定其在 279η·之吸光度。反複冲洗至吸光度0.28-0.29以下,即 0.25〜0.26。此為在279n·. 度之咪唑力併 溶液。结果,本發明結晶之吸光度在第8次洗掖為0.512 ,在第9次洗掖為0.107,在第10次洗液為0.140,在第 11次洗液為0_ 083 ,表示在第11次洗液幾乎所有附在攪 拌藥之化合物皆被洗除。反觀無水結晶A之吸光度,在 第8次洗液為0.494 ,第9次洗掖為0.622·第10次洗液為 0.552,第11次洗液為0.975 ,第12次洗掖為0.895·第 13次洗液為0.443,第14次洗液為0.128,第15次洗液為 0.150,顯然需要15次以上才能洗除此化合物。故味睡 力併之本發明结晶更易從製造裝置及器具洗除,用更短畤 間,排出更少之洗水,確保在工業規模製法比習知産物 有顯著之優點。 本發明之眯唑力併無水結晶對熱及离滬條件極為安定 ,易用乙酵製造,比傳統製法用甲酵更安全,且附著於 製造器具及裝S之成分極容易而有效地洗除,其口服製 薄I安定性優異。 本發明從以上掲示可作種種修飾及變化。故在下述申 誚專利範圍内可實施未在此特別記載者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .打. •線. 經濟部中扣搮率扃印¾
I
中 4 (210X297 公发)
Claims (1)
- 經浙部屮央標準局员工消费合作社印^ __AT r ~ B7公告本j g_ 六、申請專利範園 第79108909號「4 -胺甲醅基-卜/3 -D -核呋喃糖基咪唑-5 -油酸酯之無水結晶之製法」專利案 (8 1年12月修正) 1. 一種4 -胺甲醛基-1-/3 -D -核呋喃糖基咪唑-5-油酸酯 (眯唑力併m〖ζ ο 1 i b i n e )之無水結晶之製法,具有下 列特擻: (1) 依Karl Fisher法測定之水含S少於0.5重量% (2) 待定 IR 譜吸收峰近 3580, 1 852, 1 630,1 575 . 1554cm- 1 (由干擾型IR分光光度計測定), (3 )結晶型:針狀 此製法包括: 乙醇濃度50%以上之乙醇水溶液與咪唑力併一水合 物按1重董份咪唑力併一水合物對5重量份乙酵水溶 液或乙醇之比混合, 將此混合物加熱為室溫〜咪唑力併不分解之溫度, 使咪唑力併溶在溶劑, 將此溶液冷却至以下,俥析出咪唑力併之結晶 > 將此結晶予以乾燥。 修正 尤 本紙51尺度適用中國®家详準(CNS>甲4規tM21〇x297公;a:) (-先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
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