TR201808541T4 - Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri. - Google Patents

Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201808541T4
TR201808541T4 TR2018/08541T TR201808541T TR201808541T4 TR 201808541 T4 TR201808541 T4 TR 201808541T4 TR 2018/08541 T TR2018/08541 T TR 2018/08541T TR 201808541 T TR201808541 T TR 201808541T TR 201808541 T4 TR201808541 T4 TR 201808541T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound according
7alkyl
hypertension
Prior art date
Application number
TR2018/08541T
Other languages
English (en)
Inventor
Weninger Barnes David
Louis Cohen Scott
Franklin Rigel Dean
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TR201808541T4 publication Critical patent/TR201808541T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, formül (I)'e ait bir bileşik veya bunun farmasötik açıdan kabul gören bir tuzunu sağlar, burada R1, R2 ve R3, burada tanımlandığı gibidir. Buluş ayrıca buluşa ait bileşikleri üretmeye yönelik bir yöntem ve bunun terapötik kullanımları ile de ilgilidir. Mevcut buluş ayrıca buluşa ait bileşikleri ve farmakolojik açıdan aktif maddeler ve buluşa ait bir bileşiğin oluşturduğu bir kombinasyon içeren farmasötik kompozisyon da sağlar.

Description

TARIFNAMENEP (NOTR ENDOPEPTIDAZ) INHIBITORLERI OLARAK IKAME EDILMIS BISFENIL BUTANOIK FOSFONIK ASIT TUREVLERIBULUSUN SAHASI Bulus, NEP inhibisyonu ile alakali hastalik tedavisine yönelik yöntemlerde kullanim amaçli periferal NEP bilesiklerinin inhibeedilmesinde kullanilacak bilesikler olan nötr endopeptidaz (EC 3.4.24.] l) (NEP) inhibitör bilesiklerini sunar.GEÇMISAtriyal natrii'iretik faktörler (ANF) adiyla da bilinen endogen atriyal natriüretik peptitler (ANP), memelilerde diüretik, natriüretik ve vasorelaksan fonksiyonlara sahiptir. Dogal ANF peptitleri, özellikle örn., enkefalinlerin metabolik olarak eylemsizlestirilmesinden de sorumlu, nötr endopeptidaz enzimi EC 3.4.24.11”e karsilik geldigi kabul edilmis degrade edici bir enzim tarafindan metabolik olarakeylemsizlestirilir.Nötr endopeptidaz (NEP, endopeptidaz 24.11, EC 3.4.24.11; neprilisin, enkefalinaz; atriopeptidaz; fibroblast metaloelastaz, böbrek- firça-sinir nötr peptidazi, membran metalopeptidazi A, MME g.p. (homo sapiens), yaygin akut lenfositik lösemi anti jeni (CALLA) veya CD antijeni (CDIO) olarak da bilinir), beyin, böbrekler, akcigerler,gastrointestinal sistem, kalp ve periferal vaskülatür dahil olmak üzere birçok organ ve dokuda bulunan çinko içerikli bir metaloproteazdir.
NEP, hidrofobik tortularin amino tarafinda çesitli peptit substratlarini klivaj eder [bakiniz Pharmacol Rev, Cilt 45, sayfa 87 (l993)]. Bu enziin için substratlar arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, atriyal iiatriüretik peptit, beyin natriüretik peptidi (BNP), met- ve leu- enkefalin, bradikiiiin, nörokinin A, endotelin-l, anjiyotensinler, adrenomeduliii, glukagon benzeri peptitler, glukagon, insülin B zinciri, amiloid betalar ve P maddesi yer alir. Bu peptitlerden bazilari, güçlü vasodilatör ve nörohormon fonksiyonlarina ve natriüretik aktiviteye sahiptir veya davranis etkilerine aracilik eder. ANP, güçlü bir vasorelaksan ve natriüretik ajandir [bakiniz] Hypertens, Cilt 19, sayfa 1923 (2001)]. ANP”nin normal süjelerde infuzyonu, fraksiyonel sodyum bosaltimi, üriner akis hizi ve glomerular filtrasyon hizinda artislar dahil olmak üzere natriürezi ve diürezide tekrarlanabilir, belirgin bir artisa neden oldu [bakiniz J Clin Pharmacol, Cilt 27, sayfa 927 (1987)]. Bununla birlikte ANP”nin dolasimda yarim ömrü kisadir ve böbrek korteksindeki NEP°nin, bu peptidin degrade olmasindan sorumlu baslica enzim oldugu gösterilmistir [bakiniz Peptides, Cilt 9, sayfa 173 (1988)]. Bu yüzden nötr endopeptidaz inhibitörleri, ANP"nin plazma seviyelerini arttirmalidir ve böylelikle natriüretik vediüretik etkiler indüklemeleri beklenir.Ayrica NEP enzimi, kan basinci homeostazisinde ve kardiyovaskülersaglikta öiiemli bir rol oynar.Neprilisin ve diger proteazlar, öm., insülin degrade edici enzim (IDE),endotelin dönüstürücü enzim (ECE) ve NEP-2, merkez sinirsisteminde (CNS) amiloid-ß-peptidi (Aß) degrade eden 'Önemli enzimlerdir (Bart De Strooper ve arkadaslari, 2010, Physiol. Rev. 90:465-494; Nobuhisa Iwata ve arkadaslari 2001, Science, Cilt 292, 1550-1552, Julie A. Carson ve arkadaslari 2002, Journal of Neurochemistry. 2002, 81, l-8). CNS A,nin temizlenmesindeki azalmanin, Alzheimer hastaligi gibi nörodejenerasyon gelismesi ile baglantili oldugu ileri sürülmüstür (Kwasi G. Mawuenyega ve arkadaslari, 2010, Science, Cilt 330, 1774). Sonuç itibariyle kritik CNS bölgelerine erisen NEP inhibitör bilesikleri, CNS NEP”sini inhibe edebilir ve CNS Aß peptit seviyesini yükseltebilir.Farmakolojik NEP inhibisyonunun insanlarda CNS AB seviyesi ve algi üzerindeki etkisi bilininese ve NEP'in inhibe edilmesinin, kognitif bozuklukla baglantili olduguna dair hiçbir klinik gösterge olmasa bile minimum düzeyde inhibe edici CNS etkisi ile faydali bir periferal inhibe edici etki gösteren NEP inhibitörleri avantajli olabilir vepotansiyel olarak katki düzeyinde güvenlik sunabilir.BULUSUN OZETI:Mevcut bulusun amaci, faydali periferal inhibe edici etkiye ve minimum düzeyde inhibe edici CNS etkisine sahip yeni NEP bilesikleri saglamaktir. Mevcut bulusa ait NEP inhibitörlerinin CNS erisimi kisitlidir ve bu yüzden periferal terapötik dozda veya maruz kalma araliginda CNS”de Aß peptit konsantrasyonunda küçük bir artis ortaya çikarir veya hiç çikarmaz. Ayrica bulusa ait NEP inhibitör bilesikleri, WO2010/136493”teki bilesiklere kiyasla CNS”de Aß peptitkonsantrasyonunda küçük bir artis ortaya çikarir veya hiç çikarmaz.
Bulus, burada tarif edilen tedavi yöntemlerinde kullanim amaçli bilesikler, farmasötik kompozisyonlar ve bilesikler veya kompozisyonlar ile ilgilidir. Bulusa ait bilesiklerin örnekleri arasinda Formül 1 ila IV”ten birine göre bilesikler veya bunlarin farmasötikaçidan kabul gören bir tuzu ve Örneklerdeki bilesikler yer alir.Bu yüzden düzenek lsde bulus, formül (I)”e ait bir bilesik: burada:R1, H; -Ci_7alkil veya Cmoarildir; burada alkil istege göre birbirinden bagimsiz olarak -O-C(O)-O-C3_7sikloalkil, - O-C(O)-C3_7sikloalkil, - O-C(O)-C6_1Oari1, -O-C(O)-O-C6_10aril, -O-C(O)-O-C._7alkil, -O-C(O)- Cmalkil, heteroaril, heterosiklil, -C(O)-heterosiklil, -C(O)NH2, - C(O)NH-Ci_7alkil ve - C(O)N(C._7a1kil)2”nin olusturdugu gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile ikame edilir;R2, Cl, CH3 veya F”dir;R3, H, F, C1, CH3 veya OCH3”tür, veyabunun farinasötik açidan kabul gören bir tuzunu saglar.Bulusa ait bilesikler, nötr endopeptidazi inhibe etmek suretiylebiyoaktif peptitlerin biyolojik etkilerini güçlendirebilir. Bu yüzden özellikle bilesikler, hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon, pulmoner arteryel hipertansiyon, izole sistolik hipertansiyon, dirençli hipertansiyon, periferal vasküler hastalik, kalp yetinezligi, konjestif kalp yetmezligi, sol ventriküler hipertrofi, anjina, böbrek yetersizligi (diyabetik veya diyabetik olmayan), böbrek yetmezligi (ödem ve tuz tutma dahil), diyabetik nefropati, diyabetik olmayan nefropati, kontrastla indüklenen nefrOpati, nefrotik sendrom, glomerulonefrit, skleroderma, glomerular sklerozis, primer renal hastalikta proteinüre, renal vasküler hipertansiyon, diyabetik retinopati ve son evrede renal hastalik (ESRD), endotelyal disfonksiyon, diastolik disfonksiyon, hipertrofik kardiyomiyopati, diyabetik kardiyomiyopati, supraventriküler ve ventriküler aritmiler, atriyal fibrilasyon (AF), kardiyak fibroz, atriyal çarpinti, zararli vasküler yeniden inodellenine, plak stabilizasyonu, miyokardiyal enfarktüs (MI), renal fibroz, polikistik böbrek hastaligi (PKD), böbrek yetmezligi (ödem ve tuz tutma dahil), siklikal ödem, Meni`ere hastaligi, hiperaldosteronizni (primer ve sekonder), hiperkalsiüri ve assit dahil olinak üzere birçok bozuklugun tedavisinde fayda gösterir. Ek olarak ANP”nin etkilerini güçlendirme yetilerinden dolayi bilesikler, glakoma tedavisinde de fayda gösterir. Nötr endopeptidaz E.C.3.4.24.ll°i inhibe etme yetilerinin bir baska sonucu olarak bulusa ait bilesikler, örnegin adet bozukluklari, erken dogum, pre-eklampsi, endometriyoz ve üreme bozukluklarinin (özellikle erkek ve kadin kisirligi, polikistik yumurtalik sendromu, implantasyon bozuklugu) tedavisi dahil olmak üzere baska terapötik alanlarda da aktivite gösterebilir. Ayrica bulusa ait bilesikler, astim, obstrüktif uyku apnesi, enflamasyon, lösemi, agri,epilepsi, duygu duruin bozukluklari, örn., depresyon ve psikotikdurumlar, örn., demans ve geriatrik konfuzyon, obezite ve gastrointestinal bozukluklar (özellikle ishal ve irritabl bagirsak sendromu), yara iyilesinesi (özellikle diyabetik ve venöz ülserler ve basinç yaralari), septik sok, gastrik asit sekresyon disfonksiyonu, hiperreninanemi, kistik fibroz, restenozi, tip 2 diyabet, metabolik sendrom, diyabetik komplikasyonlar, ateroskleroz ve erkek ve kadinciiisel disfoiiksiyonunu da tedavi etmelidir.Tercih edilen bir düzenekte bulusa ait bilesikler, kardiyovaskülerbozukluklarin tedavisinde faydalidir.Bir baska düzenekte bulus, bu tür bir tedaviye ihtiyaci olan bir süjede nötr endopeptidaz inhibisyonuna cevap veren bozukluklarin veya hastaliklarin tedavisine yönelik olup süjeye, Formül I-IV°ten birine göre etkin miktarda bir bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzunun uygulanmasiyla süjede nötr endopeptidaz inhibisyonuna cevap veren bozukluk veya hastaligin tedavi edilmesinikapsayan bir yöntemde kullanim amaçli bilesikler ile ilgilidir.Yine bir baska düzenekte bulus, Formül I-IV”ten birine göre bir bilesik veya bunun farmas'otik açidan kabul gören bir tuzunu ve farmasötik açidan kabul gören bir veya daha fazla tasiyici içerenfarmas'otik koinpozisyonlar ile ilgilidir.Yine bir baska düzenekte bulus, Formül I-IV°ten birine göre bir bilesik veya bunun farmas'otik açidan kabul gören bir tuzunu ve bir veya daha fazla terapötik açidan aktif ajanin farmasötikkombinasyonlarinin dahil oldugu koinbinasyonlar ile ilgilidir.Bir baska düzenekte bulus, buna ihtiyaci olan bir süjede nötr endopeptidazin inhibe edilmesine yönelik olup süjeye, Formül 1- IV°ten birine göre terapötik açidan etkin miktarda bir bilesik veya bunun farinasötik açidan kabul gören bir tuzunun uygulanmasiyla nötr endopeptidazin inhibe edilmesini kapsayan bir yöntemde kullanimamaçli bilesikler ile ilgilidir.SEKILLERIN KISA OZETI: Sekil 1, Ornek l°in X-isini toz kirinim paternlerini gösterir.
SEKIL 2, Ornek l'in diferansiyel tarama kalorimetrisi (DSC) vetermogravimetrik analizini (TGA) gösterir.BULUSUN DETAYLI TARIFITanimlamaBu spesifikasyonu yorumlama amaçlari için asagidaki tanimlar, aksi belirtilmedikçe uygulanacak ve ne zaman uygun olursa tekil olarak kullanilan terimler, çogul olanlari da kapsayacak ve bunun tam terside geçerli olacaktir.Burada kullanildigi gibi "alkil" terimi, 1 ila 7 karbon atoinu içeren tamamen doymus dalli veya dalli olinayan (veya düz Zincirli veya lineer) bir hidrokarbon yarimina karsilik gelir. Tercihen alkil, 1 ila 4 karbon atomu içerir. Alkilin temsili örnekleri arasinda metil, etil, n- propil, izo-propil, n-butil, sec-butil, izo-butil, tert-butil, n-pentil,izopentil, neopentil,n-heksil, 3-metilheksi1, 2,2- dimetilpentil, 2,3- dimetilpentil, n-heptil yer alir. "Cmalkil" terimi, bir ila yedi karbon atomuna sahip bir hidrokarbona karsilik gelir. Benzer sekilde "Ci_4a1kil" terimi, bir ila dört karbon atomuna sahip bir hidrokarbonakarsilik gelir."Aril" terimi, halka kisminda 6-10 karbon atomu bulunan monosiklik veya bisiklik aromatik hidrokarbon gruplarina karsilik gelir. "Aril" teriini ayrica aroinatik halkaiiin, bir sikloalkil halkasina füzyonla birlestirildigi, burada eklenme radikalinin, aromatik halka veya füzyonla birlestirilen sikloalkil halkasi üzerinde oldugu bir gruba da karsilik gelir. Arilin temsili örnekleri, fenil, naftil, heksahidroindil, indanil veya tetrahidronaftildir. "C6-10aril" terimi, halka kisminda 6 ila karbon atomu bulunan bir aroinatik hidrokarbon grubuna karsilik gelir. Aril terimi, ikame edilmis ve ikame edilmemis arile karsilik gelir. Ikame edicilerin örnekleri, halo, C1-7alkil, halo-Cmalkil, C1-7alkoksidir.Burada kullanildigi gibi "sikloalkil" terimi, 3-12 karbon atomlu, tercihen 3-8 veya 3-7 karbon atomlu doymus veya doymamis ancak aromatik olinayan monosiklik, bisiklik veya trisiklik hidrokarbon gruplarina karsilik gelir. Bisiklik ve trisiklik sikloalkil sisteminde bütün halkalar, aromatik olmayan halkalardir. Ornek monosiklik hidrokarbon gruplari arasinda siklopropil, siklobutil, siklopentil, siklopentenil, sikloheksil ve sikloheksenil yer alir. Ornek bisiklik hidrokarbon gruplari arasinda bomil, dekahidronaftil, bisiklo[2. l . l ]heksil, bisiklo[2.2` l]heptil, bisiklo[2.2. l]heptenil, bisiklo[2.2.2]oktil yer alir. Ornek trisiklik hidrokarbon gruplari arasinda adamantil yer alir. "C3_7sikloakil" terimi, 3 ila 7 karbonatomuna sahip siklik bir hidrokarbon grubuna karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi "alkoksi" terimi, alkil-O-“ya karsilik gelir;burada alkil, yukarida tanimlandigi gibidir. Alkoksinin temsili örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, tert-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, siklopropiloksi-, sikloheksiloksi- ve benzeri yer alir. Tercihen alkoksi gruplari, yaklasik 1-6, daha fazla tercihen de yaklasik 1-4 karbona sahiptir. "C1_7alkoksi" terimi, bir ila yedi karbon atoinuna sahip biralkoksi grubuna karsilik gelir."Heteroaril" terimi, karbon atoinlari ve 1 ila 5 heteroatom arasindan seçilen 5-10 halka üyesi içeren ve her bir heteroatomun birbirinden bagimsiz olarak 0, N veya S arasindan seçildigi, burada S ve N9nin, çesitli oksidasyon hallerine oksidize edilebilecegi monosiklik veya bisiklik heteroarili kapsar. Bisiklik heteroaril sisteminde sistem, tamamen aroinatiktir (yani bütün halkalar aroinatiktir). Heteroaril terimi, ikame edilmis ve ikame edilmemis heteroarile karsilik gelir.
Ikame edicilerin `Örnekleri, halo, C1_7alkil, halo-C1_7alkil, C1_7alkoksidir.Burada kullanildigi gibi "heterosiklil" veya "heterosiklo" terimi, 4-, 5-, 6- veya 7 üyeli bir monosiklik olan ve 0, S ve N arasindan seçilen en az bir heteroatom içeren, burada N ve S”nin ayrica istege göre çesitli oksidasyon hallerine oksidize edilebildigi istege göre ikaine edilen, doymus veya doymamis aroinatik olmayan (kismen doymamis) bir halkaya karsilik gelir. Bisiklik ve trisiklik heterosiklil halka sisteminde aromatik olinayan bir halka sistemi, tamamen degil veya kismen doymamis bir halka sistemi olarak tanimlanir. Bu yüzden bisiklik ve trisiklik heterosiklil halka sistemleri, füzyonla birlesmishalkalardan birinin aromatik oldugu ancak diger(ler)inin aromatik10olmadigi heterosiklil halka sistemlerini kapsayabilir. Bir düzenekte heterosiklil yarimi, 5-7 halka atomu içeren ve istege göre 0, S veya N arasindan seçilmis baska bir heteroatom daha içeren doymus monosiklik bir halkayi temsil eder. Heterosiklik grup, bir heteroatoma veya bir karbon atomuna eklenebilir. Heterosiklil, füzyonla birlestirilmis veya köprülü halkalarin yani sira spirosiklik halkalari da kapsayabilir. Heterosiklelerin 'ornekleri arasinda dihidrofuranil, dioksolanil, dioksanil, ditiyanil, piperazinil, pirolidin, dihidr0piranil, oksatiyolanil, ditiyolan, oksatiyanil, tiyoinorfolino, oksiranil, aziridinil, oksetanil, oksepanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiyofenil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolino, piperazinil, azepinil, oksapinil, oksaazepanil, oksatiyanil, tiyepanil, azepaiiil, dioksepanil, ve diazepanil yer alir. Heterosiklil terimi, hem ikame edilmis hem de ikame edilmemis heterosiklile karsilik gelir.
Heterosiklil üzerindeki ikame edicilerin örnekleri, halo, C1_7alkil,halo-C1_7alki1, C 1-7alkoksi veya oksodur."Heteroatom" terimi, karbon veya hidrojen disindaki bir elementin atoinlarini kapsar. Tercih edilen heteroatomlar, nitrojen, oksijen, sülfür ve fosfordur. Bir baska düzenekte heteroatom, nitrojen, oksijenveya sülfürdür.Bulusa ait bilesik: Bulusun çesitli düzenekleri burada tarif edilmektedir. Her bir düzenekte belirtilen özelliklerin, baska düzenekler saglamak içinbelirtilen diger özellikler ile birlestirilebilecegi fark edilecektir.Düzenek 2°de Formül l,e ait bazi bilesikler, (R) stereokimyasina11sahiptir ve Formül 1]”ye ait bilesikler:ifl /“\ \ Ri\° \. i R3burada:R1, H; -Ci_7alki1 veya C6_10arildir; burada alkil istege göre birbirinden bagimsiz olarak -O-C(O)-O-C3_7sikloalkil, - O-C(O)-C3_7sikloalkil, - O-C(O)-C6_10aril, -O-C(O)-O-C6_10ari1, -O-C(O)-O-Ci_7a1kil, -O-C(O)- Cmalkil, heteroaril, heterosiklil, -C(O)-heterosikli1, -C(O)NH2, - C(O)NH-C1_7alkil ve - C(O)N(C1_7alkil)2”nin olusturdugu gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile ikame edilir;R2, C1, CH3 veya F”dir;R3, H, F, C1, CH3 veya OCHftür, veyabunlarin farmasötik açidan kabul gören bir tuzu ile temsil edilir.D'uzenek 3”te bulus, R27nin C1 ve R3”i'1n F oldugu düzenek 1 veya 2”ye göre bilesikler veya bunlarin farmasötik açidan kabul gören bir tuzuile ilgilidir.Düzenek 4'te bulus, düzenek 1, 2 veya 3”e ait, Formül III°e sahipbilesikler: 12 02V NH OH AA / o F;`0H 0 III',veya bunlarin farmasötik açidan kabul gören bir tuzu ile ilgilidir.Düzenek 5”te bulus, düzenek 1 ila 4°ten birine göre, Fonnül lV°e sahip bilesikler:Cl0 F OHO NHOÄA /OH'i`m-i iv:veya bunlarin farinasötik açidan kabul gören bir tuzu ile ilgilidir.Düzenek 63da bulus, R"in-C1-7alkil veya Cmoaril oldugu; burada alkilin istege göre birbirinden bagimsiz olarak -O-C(O)-O-C3_ 7sikloalkil, -O-C(O)-C3_7sikloalkil, -O-C(O)-C6_10aril, -O-C(O)-O-C6_ loaril, -O-C(O)-O-C._7alkil, -O-C(O)-C1_7alkil, heteroaril, heterosiklil, - C(O)-heterosiklil, -C(O)NH2, -C(O)NH-Ci-7alkil ve -C(O)N(Ci. 7alkil)2”nin olusturdugu gruptan seçilen bir veya daha fazla ikaine edici ile ikame edildigi Fomiül 111 veya lV”e ait bir bilesigin, yanidüzenek l, 2 veya 3°e göre Formül I veya Il”ye ait bilesiklerin bir 'ön13ilaci veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu ile ilgilidir.Düzenek 7”de bulus, R1”in Ci_4alki1 oldugu veya asagidaki formüller arasindan seçildigi Formül III veya IV”e ait bir bilesigin bir ön ilaci,yani düzenek l, 2 veya 3,e göre Formül 1 veya II°ye ait bilesikler:'Y`g 4 &gül/'O . WWE/ûOakici). @3. &olan 1burada R“l ve R6 birbirinden bagimsiz olarak H veya C1_4alkil arasindan seçilir ve Rb, C14alkildir; veya bunlarin farinasötik açidankabul gören bir tuzu ile ilgilidir.Düzenek 8”de bulus, R1 ”in Me, Et oldugu veya asagidaki Formüllerin olusturdugu bir gruptan seçildigi Formül III veya IV,e ait bir bilesigin bir ön ilaci, yani düzenek l, 2 veya 3”e göre Formül I veya II'ye aitbilesikler: 14&Lefke/û. ”ikokû nikâh/R“VCaci#burada ReH veya C1_4alkildir ve Rh, C1_4alkildir; veya bunlarinfarmasötik açidan kabul gören bir tuzu ile ilgilidir. llDuzenek 9°da bulus, Rhin Me, Et oldugu veya asagidaki Formüllerin olusturdugu bir gruptan seçildigi Formül [11 veya lVse ait bir bilesigin bir ön ilaci, yani düzenek l, 2 veya 3”e göre Formül I veya IIsye aitbilesikler:ELoio/û ve içici/ûveya bunlarin farmasötik açidan kabul gören bir tuzu ile ilgilidir.Bir baska düzenekte bulusa ait tek tek bilesikler, asagidaki Örnekler bölümünde siralanmis olanlar veya bunlarin farmasötik açidan kabulgören bir tuzudur.Düzenek lO”da bulus, Ornek l”e ait kristalli form A”dir.Düzenek ll”de bulus, Ornek lie ait, yaklasik 22°C ”lik bir sicaklikta ve 1.5418 Ä”lik bir x isini dalga boyu Ä'da ölçülen 16.5±0.2°, 17.5±O.2°, l7.8±0.2°, 18.7±0.2°, 20.2±0.2°, 20.7±0.2°, 21.7±0.2°,1521.9±O.2°, 24.]±O.2°, 24.6±0.2°, 25.0±0.2°, 25.5±O.2° ve 27.4±O.2°”nin olusturdugu gruptan seçilen dört veya daha fazla 29 degeri (CuKa 7t=l.5418 Ã) içeren bir X isini kirinim paterni ilekarakterize edilen bir kristalli serbest asit formu A”dir.Düzenek 12”de bulus, Ornek l”e ait, yaklasik 22°C ”lik bir sicaklikta ve 1.5418 Ä”lik bir X isini dalga boyu Nda ölçülen 16.5±O.2°, 17.5±O.2°, l7.8±0.2°, 18.7±0.2°, 20.2±0.2°, 20.7±0.2°, 21.7±0.2°, 21.9±O.2°, 24.1±0.2°, 24.6±0.2°, 25.0±0.2°, 25.5±0.2° ve 27.4±O.2°°nin olusturdugu gruptan seçilen bes veya daha fazla 26 degeri (CuKa Ä=1.5418 Ã) içeren bir x isini kirinim paterni ilekarakterize edilen bir kristalli serbest asit formu A”d1r.Düzenek 13”te bulus, Ornek lse ait, X isini kiriniin spektrumu, SEKIL l”de gösterilen X isini toz kiriniin spektruinu ile öneinli ölçüde ayni olan bir kristalli serbest asit formu A'dir.
X isini kirinim pik pozisyonlarina gönderme yapildiginda "önemli ölçüde ayni" teriini, tipik pik pozisyonu ve yogunluk degiskenliginin hesaba katildigi anlamina gelir. Örnegin bu konuda uzman bir kisi, pik pozisyonlarinin (29), aparatlar arasi tipik olarak 0.2° kadar degiskenlik gösterecegini takdir edecektir. Bazen aparatin kalibrasyon farkliliklarina bagli olarak degiskenlik, O.2°”den daha yüksek olabilir.
Ayrica bu konuda uzman bir kisi, göreli pik yogunluklarinin, aparatlar arasi degiskenligin yani sira kristallik derecesine, tercih edilen oryantasyona, hazirlanmis örnegin yüzeyine ve bu konuda uzman kisilerce bilinen diger faktörlere bagli olarak da degiskenlik gösterecegini ve bunlarin sadece niteliksel ölçümler olarak alinmalarigerektigini takdir edecektir.16Düzenek l4”te bulus, Ornek l'e ait, diferansiyel tarama kalorimetri (DSC) termogrami, SEKIL 2'de gösterilenle önemli ölçüde ayni olanbir kristalli serbest asit formu A°dir.Düzenek 15°te bulus, Ornek l'e ait, termogravimetrik analiz (TGA) diyagrami, SEKIL 2'de gösterilenle önemli ölçüde ayni olan birkristalli serbest asit formu A”dir.Bu bulusa ait bilesiklerin bazilarinin yapilariiiin asimetrik karbon atomlari içerdigi kaydedilecektir. Buna göre böyle bir asimetriden dogan izomerlerin (örn, tüm enantiyomerler ve diyasteromerler), aksi belirtilmedigi sürece bu bulusun kapsami dahilinde olacagi anlasilacaktir. Bu tür izomerler, klasik ayirma teknikleri ve stereokimya kontrollü sentez yoluyla önemli ölçüde saf formda elde edilebilir. Ayrica bu basvuruda müzakere edilen yapilar ve digerbilesikler ve yarimlara, bunlarin tüm tatomerleri de dahildir.Burada kullanildigi gibi "izomerler" terimi, ayni moleküler formüle sahip ancak atomlarin yerlesimi ve konfigürasyonu bakimindan farklilik gösteren farkli bilesiklere karsilik gelir. Yine burada kullanildigi gibi "bir optik izomer" veya "bir steroizomer" terimi, nievcut bulusa ait verilen bir bilesik için mevcut olabilen çesitli stereoizomerik konfigürasyonlardan birine karsilik gelir ve geometrik izomerleri kapsar. Bir ikame edicinin, bir karbon atomunun bir siral merkezine eklenebilecegi anlasilmaktadir. Bu yüzden bulus, bilesigin enantiyomerlerini, diyasteromerlerini veya rasematlarini kapsar.
"Enantiyomerler", birbirinin üst üste binmeyen ayna görüntüleri olanbir stereoizomer çiftidir. Bir eiiantiyomer çiftinden olusan l:l 'lik bir17karisim, bir “rasemik” karisimdir. Terim, uygun oldugunda bir rasemik karisimi ifade etmek için kullanilir. "Diyasteroizomerler" ve "diyasteromerler", dönüsümlü olarak kullanilabilir ve en az iki asimetrik atoma sahip olan ancak birbirinin ayna görüntüleri olmayan stereoizomerlerdir. Mutlak stereokimya, Cahn-Ingold-Prelog R-S sistemine göre belirlenir. Bir bilesigin bir saf eiiantiyomer olmasi durumunda her bir siral karbondaki stereokimya, R veya S ile belirlenebilir. Mutlak konfigürasyonu bilinmeyen ayristirilmis bilesikler, sodyum D çizgisinin dalga boyunda düzlemsel polarize isigi döndürdükleri yöne (saga veya sola) bagli olarak (+) veya (-) seklinde adlandirilabilir. Burada tarif edilen bilesiklerin bazilari, bir veya daha fazla asimetrik merkez veya eksen içerir ve böylelikle mutlak stereokimya anlaminda (R)- veya (8)- olarak taniinlanabilen enantiyomerler, diyasteromerler ve baska stereoizomerik formlar meydana gelebilir. Mevcut bulusun, rasemik karisimlar, optik açidan saf formlar ve ara inadde karisimlari dahil olmak üzere bu tür tüm olasi izomerleri kapsadigi kast edilir. Optik açidan aktif (R)- ve (S)- izomerleri, siral sintonlar veya siral reaktifler kullanilarak hazirlanabilir veya klasik teknikler kullanilarak ayristirilabilir.
Bilesigin ikili bir bag içermesi durumunda ikame edici, E veya Z konfigürasyonunda olabilir. Bilesigin di-ikame edilmis bir sikloalkil içermesi durumunda sikloalkil ikame edicisi, bir cis- veya trans- konfigürasyonuna sahip olabilir. Bütün tatomerik formlarin da dahilolmasi amaçlanir.Mevcut bulusa ait bilesik(ler)in herhangi bir asimetrik atomu (öm., karbon veya benzeri), rasemik veya enantiyomerik açidanzenginlesmis, örnegin (R)-, (8)- veya (R,S)- konfigürasyonunda18mevcut olabilir. Bazi düzeneklerde her bir asimetrik atom, (R)- veya (8)- konfigürasyonunda en az %50 enantiyomerik fazlaliga, en az %60 enantiyoinerik fazlaliga, en az %70 enantiyomerik fazlaliga, en az %80 enantiyomerik fazlaliga, en az %90 enantiyomerik fazlaliga, en az %95 enantiyomerik fazlaliga veya en az %99 enantiyoinerik fazlaliga sahiptir. Doymamis baglarin oldugu atomlardaki ikameediciler, mümkünse, cis- (2)- veya trans (13)- formunda bulunabilir.Buna göre burada kullanildigi gibi mevcut bulusa ait bir bilesik, olasi izomerler, rotamerler, atropizomerler, tatomerler veya bunlarin karisimlarindan biri formunda, örnegin 'Önemli 'Ölçüde saf geometrik (cis veya trans) izomerler, diyasteromerler, optik izomerler(antipodlar), rasematlar veya bunlarin karisimlari seklinde olabilir.Izomerlerin her nihai karisimi, bilesenlerin fizikokimyasal farkliliklari bazinda, örnegin kroinatografi ve/veya fraksiyonel kristalizasyon yoluyla saf veya önemli ölçüde saf geometrik veya Optik izomerlere,diyasteromerlere, rasematlara ayrilabilir.Son ürünlerin veya ara inaddelerin her nihai raseinati, bilinen yöntemlerle, örn., bunlarin, optik açidan aktif bir asit veya baz ile elde edilen diyasteromerik tuzlarinin ayrilmasi ve optik açidan aktif asidik veya bazik bilesigin serbest birakilmasiyla optik antipodlar halinde ayristirilabilir. Ozellikle bir bazik yarim böylelikle mevcut bulusa ait bilesikleri, optik açidan aktif bir asit, örn., tartarik asit, dibenzoil tartarik asit, diasetil tartarik asit, di-0,0'-p-tolüoil tartarik asit, mandelik asit, malik asit veya kamfor-lO-Sülfonik asit ileolusturulmus bir tuzun fraksiyonel kristallestirilinesi yoluyla kendi19optik antipodlarina ayristirmak için kullanilabilir. Rasemik bilesikler ayrica siral kromatografi, öm., bir siral adsorbent kullanilan yüksekbasinçli siV1 kromatografi (HPLC) yoluyla da ayristirilabilir.Burada kullanildigi gibi "farmasötik açidan kabul gören tuzlar" terimi, bu bulusa ait bilesiklerin biyolojik etkinligini ve özelliklerini muhafaza eden ve biyolojik açidan veya baska sekilde arzu edilmez olmayan tuzlara karsilik gelir. Çogu durumda, mevcut bulusa ait bilesikler, amino ve/Veya karboksil gruplari veya bunlara benzergruplarin varligi sayesinde asit ve/veya baz tuzlari olusturabilir.Farmasötik açidan kabul gören asit ilaveli tuzlar, inorganik asitler ve organik asitler ile olusturulabilir, örn., asetat, aspartat, benzoat, besilat, bromid/hidrobromid, bikarbonat/karbonat, bisülfat/sülfat, kamforsülfonat, klorid/hidroklorid, klorteofilonat, sitrat, etandis'ulfonat, fumarat, gluseptat, glukonat, glukuronat, hipurat, hidroiyodid/iyodid, izetiyonat, laktat, laktobionat, laurilsi'ilfat, inalat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metilsülfat, naftoat, napsilat, nikotinat, nitrat, oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrojen fosfat/dihidrojen fosfat, poligalakturonat, propiyonat,stearat, sukinat, sülfosalisilat, tartrat, tosilat ve trifloroasetat tuzlari.Tuzlarin türetilebildigi inorganik asitler arasinda, örnegin, hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit ve benzeriyer alir.Tuzlarin türetilebildigi organik asitler arasinda, örnegin, asetik asit,propiyonik asit, glikolik asit, oksalik asit, maleik asit, malonik asit,20sukinik asit, fumarik asit, tartarik asit, sitrik asit, benzoik asit, niandelik asit, metansülfonik asit, etans'ulfonik asit, tolüens'ûlfonik asit, sülfosalisilik asit ve benzeri yer alir. Farmasötik açidan kabulgören baz ilaveli tuzlar, inorganik ve organik bazlarla olusturulabilir.Tuzlarin türetilebildigi inorganik bazlar arasinda, örnegin, periyodik tablonun I ila XIInci kolonlarindan amonyum tuzlari ve inetaller yer alir. Bazi düzeneklerde tuzlar, sodyum, potasyuin, amonyum, kalsiyum, magnezyum, demir, gümüs, çinko ve bakirdan türetilir; `Özellikle uygun tuzlar arasinda amonyum, potasyum, sodyum,kalsiyum ve magnezyum tuzlari yer alir.Tuzlarin türetilebildigi organik bazlar arasinda, `Örnegin, birincil, ikincil ve üçüncül aminler, ikame edilmis aminler, örn., dogal yollarla meydana gelen ikame edilmis aminler, siklik aminler, bazik iyon degistirme resinleri ve benzeri yer alir. Bazi organik aminler arasinda iZOpropilamin, benzatin, kolinat, dietanolamiii, dietilamin, lisin,meglumin, piperazin ve trometamin yer alir.Mevcut bulusa ait farmas'otik açidan kabul gören tuzlar, bir ana bilesik, bir bazik veya asidik yarimdan klasik kimyasal yöntemler vasitasiyla seiitezlenebilir. Genellikle bu tür tuzlar, bu bilesiklerin serbest asit formlarinin stoikioinetrik miktarda uygun baz (örn., Na, Ca, Mg veya K hidroksid, karbonat, bikarbonat veya benzeri) ile reaksiyona sokulmasi veya bu bilesiklerin serbest baz formlarinin, stoikiometrik miktarda uygun asit ile reaksiyona sokulmasi suretiyle hazirlanabilir. Bu tür reaksiyonlar tipik olarak su veya organik birsolvent içerisinde veya bunlarin ikisinden olusan bir karisim içerisinde21gerçeklestirilir. Genellikle eter, etil asetat, etanol, izopropanol veya asetonitril gibi sulu olmayan ortamlar, uygulanabilir oldugu yerde arzu edilebilir. Ilave uygun tuz listeleri, örn., "Remington's Pharinaceutical Sciences", 20nci baski, Mack Publishing Company, Baston, Pa., (l985)°te; ve "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Stahl ve Wermuth (Wiley-VCH, Weinheiin, Alinanya, 2002)”de bulunabilir.Burada verilen herhangi bir formülün, bilesiklerin etiketli olinayan formlarinin yani sira izotopik olarak etiketlenmis formlarini da temsil etmesi amaçlanir. Örnegin burada formüllerde "H" ile temsil edilen herhangi bir hidrojenin, hidrojenin bütün izotopik formlarini (örn., IH,2H veya D, 3H) temsil etmesi amaçlanir; burada formüllerin herhangi birinde "C" ile temsil edilen herhangi bir karbonun, karbonun bütün izotopik formlarini (öm. ”C, ”C, 14C) temsil etinesi amaçlanir; "N" ile temsil edilen herhangi bir nitrojenin, nitrojenin bütün izotopik formlarini (örn. 14N,15N) temsil etmesi amaçlanir.
Bulusta yer alan diger izotop örnekleri arasinda oksijen, sülfür, fosfor, florin, iyodin ve klorin izotoplari, örn., 18F 31P, 32P, 358, 36Cl, 1251 yer alir. Bulus, burada tanimlandigi gibi çesitli izotopik olarak etiketlenmis bilesikleri, ömegim içerisinde 3H, 13C ve 14C gibi radyoaktif izotoplar bulunanlari kapsar. Bir düzenekte burada formüllerde yer alan atomlar, kendi dogal bolluklariyla meydana gelir.
Bir baska düzenekte bir veya daha fazla hidrojen atomu, 2H bakimindan zenginlestirilebilir; veya/ve bir veya daha fazla karbon atomu, 11C, 13C veya 14C bakimindan zenginlestirilebilir; veya/ve bir veya daha fazla nitro jen, 14N bakimindan zenginlestirilebilir. Bu türizotopik olarak etiketlenmis bilesikler, metabolik çalismalarda (MC22ile), reaksiyon kinetik çalismalarinda (örnegin 2H veya 3H ile), saptama veya görüntüleme tekniklerinde örnegin pozitron emisyon tomografisi (PET) veya tek fotonlu emisyon hesaplamali tomografide (SPECT), örnegin ilaç veya substrat doku dagilimi deneylerinde veya hastalarin radyoaktif tedavisinde faydalidir. Ozellikle 18F etiketli bir bilesik, PET veya SPECT çalismalarinda özellikle arzu edilebilir. Bu bulusa ait izotopik olarak etiketlenmis bilesikler ve bunlarin ön ilaçlari genellikle asagida tarif edilen semalar veya örnekler ve preparasyonlarda açiklanan prosedürlerin gerçeklestirilinesiyle, izotopik olarak etiketlenmemis bir reaktif yerine kolayca elde edilebilen izotopik olarak etiketlenmis bir reaktif konularakhazirlanabilir.Ayrica daha agir izotoplar, özellikle döteryum (yani 2H veya D) ile zenginlestirme, örnegin in VIVO yari ömrün artmasi veya dozaj gereksinimlerinin azalmasi veya terapötik endekste gelisme gibi daha büyük metabolik kararliliktan kaynaklanan bazi terapötik avantajlar saglayabilir. Bu baglamda döteryumun, formül 1 ila IV”e ait bir bilesigin bir ikame edicisi sayildigi anlasilmaktadir. Bu tür bir daha agir izotopun, spesifik olarak döteryumun konsantrasyonu, bir izotopik zenginlesine faktörü ile tanimlanabilir. Burada kullanildigi gibi "izotopik zenginlesine faktörü" terimi, izotopik bolluk ile belirli bir izotopun dogal bollugu arasindaki oran anlamina gelir. Bu bulusa ait bir bilesik içerisindeki bir ikame edicinin döteryum olarak isaret edilmesi durumunda bu tür bir bilesigin izotopik zenginlesme faktörü, belirlenmis her bir döteryum atomu için en az 3500 (belirlenmis her bir döteryuin atomuna %52.5 döteryum dahli), en az 4000 (%60 döteryuin dahli), en az 4500 (%675 döteryum dahli), en az 5000 (%7523döteryum dahli), en az 5500 (%825 döteryum dahli), en az 6000 (%90 döteryum dahli), en az 63333 (%95 döteryum dahli), en az 64667 (%97 d'oteryum dahli), en az 6600 (%99 döteryum dahli) veya en az 6633.3”ti'ir (%995 d'oteryum dahli).Formül I ila IV°e ait izotopik açidan zengin bilesikler genellikle bu konuda uzman kisilerce bilinen klasik tekniklerle veya eslik eden Örnekler ve Preparasyonlarda tarif edilenlere benzer proseslerle, daha önceden kullanilan zenginlesmemis reaktif yerine uygun izotopikolarak zenginlesmis bir reaktif kullanilarak hazirlanabilir.Bulusa uygun farmas'otik açidan kabul gören solvatlar arasinda kristalizasyon solventinin, izotopik olarak ikame edilmis, örn., D20,dö-aseton, dÖ-DMSO olabildigi solvatlar yer alir.Hidrojen baglari donörleri ve/Veya aksept'orleri olarak hareket edebilen gruplar içeren bulusa ait bilesikler, yani formül 1 ila IV”ten birine göre bilesikler, uygun ortak kristal olusturucular ile ortak kristaller olusturabilir. Bu ortak kristaller, bilinen ortak kristal olusturma prosedürleriyle formül 1 ila IV°ten birine göre bilesiklerden hazirlanabilir. Bu tür prosedürler arasinda ögütme, isitma, birlikte süblime etme, birlikte eritme veya formül I ila IV”ten birine göre çözelti halinde bilesikleri kristallestirme kosullari altinda ortak kristal Olusturucu ile temas ettirme ve bu sekilde olusan ortak kristalleri izole etme yer alir. Uygun ortak kristal olusturucular arasinda WO 2004/078163°te tarif edilenler yer alir. Bu yüzden bulus ayrica formül I ila IV'ten birine göre bir bilesik veya bunun farmas'otik açidan kabulgören bir tuzunu içeren ortak kristaller de saglar.24Burada kullanildigi gibi "farmasötik açidan kabul gören tasiyici" terimi, bu konuda uzman kisilerce bilinecek her türlü solvent, dispersiyon ortami, kaplama, surfektan, antioksidan, prezervatif (örn., antibakteriyel ajanlar, antifungal ajanlar), izotonik ajan, absorpsiyon geciktirici ajan, tuz, prezervatif, ilaç stabilizeri, baglayici, eksipiyan, ayristirma ajani, yaglayici, tatlandirma ajani, aroma ajani, boya ve benzeri ve bunlarin kombinasyonlarini kapsar (bakiniz örnegin Remington's Pharmaceutical Sciences, 18inci baski, Mack Printing Company, 1990, sayfa 1289-1329). Bilindik herhangi bir tasiyicimn aktif inuhteviyat ile uyumsuz oldugu durum disinda bunun terapötikveya farmasötik kompozisyonlarda kullanilmasi tasarlanir.Mevcut bulusa ait bir bilesigin "terapötik açidan etkin bir miktari", mevcut bulusa ait bilesigin, bir s'ûjede biyolojik veya tibbi bir tepki ortaya çikaracak, örnegin bir enzim veya bir protein aktivitesini azaltacak veya inhibe edecek veya bir semptoinu iyilestirecek, bir duruinu hafifletecek, hastaligin ilerleyisini yavaslatacak veya geciktirecek veya bir hastaligi engelleyecek, vb. miktarina karsilik gelir. Sinirlayici olinayan bir düzenekte "terapötik açidan etkin bir miktar" terimi, mevcut bulusa ait bir bilesigin, bir süjeye uygulandiginda, (l) (i) nötr endopeptidazin inhibe edilmesiyle iyilesen veya (ii) nötr endopeptidaz aktivitesi ile baglantili veya (iii) nötr endopeptidazin anorinal aktivitesi ile karakterize edilen bir durum, bir bozukluk veya bir hastaligin veya bunun bir semptomunun en azindan kismen iyilestirilmesi, inhibe edilmesi, engellenmesi ve/veya hafifletilmesinde veya (2) nötr endopeptidaz aktivitesinin azaltilmasi veya inhibe edilmesi; veya (3) nötr endopeptidazin ekspresyonununazaltilmasi ve inhibe edilinesinde etkili iniktarina karsilik gelir. Bir25baska sinirlayici olmayan düzenekte "terapötik açidan etkin bir miktar" terimi, mevcut bulusa ait bilesigin, bir hücreye veya bir dokuya veya hücre disi biyolojik bir materyale veya bir ortama uygulandiginda, nötr endopeptidazin aktivitesinin en azindan kismen azaltilmasi veya inhibe edilmesinde veya nötr endopeptidazin ekspresyonunun en azindan kismen azaltilmasi veya inhibeedilmesinde etkili olan miktarina karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi “sü je” terimi, bir hayvana karsilik gelir. Tipik olarak hayvan, bir memelidir. Bir süje ayrica örnegin primatlar (örn., insanlar), inekler, koyunlar, keçiler, atlar, köpekler, kediler, tavsanlar, siçanlar, fareler, baliklar, kuslar ve benzerine de karsilik gelir. Bazi düzeneklerde süje, bir primattir. Yine baska düzeneklerde süje, birinsandir.Burada kullanildigi gibi "inhibe etmek", "inhibisyon" veya "inhibe etme" terimi, verilen bir durum, semptom veya hastalikta azalma veya baskilanmaya veya bir biyolojik aktivite veya prosesin tabanaktivitesinde anlamli bir düsüse karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi herhangi bir hastaligi veya bozuklugu "tedavi etmek", "tedavi etme" veya "tedavi" terimi, bir düzenekte, hastalik veya bozuklugun iyilestirilmesine (yani hastaligin veya bunun klinik semptomlarindan en az birinin yavaslatilmasina veya durdurulmasina ve gelisiminin azaltilmasina) karsilik gelir. Baska bir düzenekte "tedavi etmek", "tedavi etme" veya "tedavi", hasta tarafindan ayirt edilemeyenler dahil olmak üzere en az bir fiziksel parainetreniniyilestirilmesine veya hafifletilmesine karsilik gelir. Yine baska bir26düzenekte “tedavi etmek”, “tedavi etme” veya “tedavi”, hastaligin veya bozuklugun ya fiziksel olarak (Örn., ayirt edilebilir bir semptomun stabilize edilmesi) ya da fizyolojik olarak (örn., fiziksel bir parametrenin stabilize edilmesi) modüle edilmesine ya da her ikisine karsilik gelir. Yine baska bir düzenekte "tedavi etmek", "tedavi etme" veya "tedavi", hastalik veya bozuklugun baslangicinin veya gelismesinin veya ilerlemesinin engelleiimesine veya geciktirilmesinekarsilik gelir.Burada kullanildigi gibi bir sü je, eger bu tür süje, bu tür bir tedaviden biyolojik, tibbi veya yasam kalitesi bakimindan fayda saglayacaksa birtedavi "ihtiyaci içerisinde"dir.Burada kullanildigi gibi mevcut bulus baglaminda (özellikle istemler baglaminda) kullanilan “bir”, “bu” ve benzeri terimler, burada aksi belirtilmedikçe veya metin açikça aksine zorlamadikça hem tekil hemçogul olarak yorumlanacaktir.Burada tarif edilen bütün yöntemler, burada aksi belirtilmedigi sürece veya metin açikça aksine zorlamadigi sürece uygun herhangi bir sirayla gerçeklestirilebilir. Burada verilen her ve tüm örneklerin veya örnek dilinin (örn., “gibi”) kullanimi, sadece bulusu daha iyi aydinlatmak için amaçlanir, istemde bulunulan bulusun sahasina baskatürlü bir sinirlama getirmez.Mevcut bulusa ait bilesikler, serbest formda, kendisinin bir tuzuseklinde veya kendisinin bu ilaç türevleri halinde elde edilir.27Ayni molekül içerisinde hem bir bazik grubun hem de bir asidik grubun mevcut olmasi durumunda mevcut bulusa ait bilesikler ayrica iç tuzlar, örn., zwitteryonik moleküller de olusturabilir. Ayrica burada in vivo olarak mevcut bulusa ait bilesiklere dönüsen mevcut bulusa ait bilesiklerin 'Ön ilaçlari da açiklanir. Bir 'Ön ilaç, ön ilacin bir süjeye uygulanmasini takiben, hidroliz, metabolizma ve benzeri gibi in vivo fizyolojik etki yoluyla bu bulusa ait bir bilesige kimyasal olarak modifiye edileii aktif veya eyleinsiz bir bilesiktir. On ilaçlarin uygunlugu ve yapiininda ve kullaniminda yer alan teknikler, bu konuda uzman kisilerce iyi bilinir. On ilaçlar, biyo-öncü ön ilaçlar ve tasiyici Ön ilaçlar olinak üzere kavramsal olarak iki `ozel olmayan kategoriye ayrilabilir. Bakiniz The Practice of Medicinal Chemistry, Bölüm 31-32 (yayinlayan Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Genellikle biyo-öncü ön ilaçlar, ilgili aktif ilaç bilesigine kiyasla eylemsiz olan veya aktivitesi düsük olan, bir veya daha fazla koruyucu grup içeren ve metabolizma veya solvoliz yoluyla bir aktif forma dönüstürülen bilesiklerdir. Hem aktif ilaç formu hem de salinan her metabolik ürün, kabul edilebilir derecede düsük toksisiteye sahip olmalidir. Tasiyici ön ilaçlar, bir tasima yarimi içeren, örn., etki alan(lar)ina alimi ve/veya lokalize vermeyi gelistiren ilaç bilesikleridir. Böyle bir tasiyici ön ilaç için ilaç yarimi ile tasima yarimi arasiiidaki baglantinin kovaleiit bir bag olmasi; bu ilacin, eylemsiz veya ilaç bilesigiiiden daha az aktif olmasi ve salinan herhangi bir tasima yariminin kabul edilebilir düzeyde toksik olmamasi arzu edilir. Tasima yariminiii aliini arttimiasinin amaçlandigi ön ilaçlar içiii tipik olarak tasima yariminin salimi hizli olmalidir. Diger durumlarda yavas salim saglayan bir yariin, örn., bazipoliinerler veya baska yarinilar, örn., siklodekstrinler kullanilmasi28arzu edilebilir. Tasiyici ön ilaçlar, örnegin, asagidaki özelliklerden birini veya daha fazlasini gelistirmek için kullanilabilir: artmis lipofilisite, artmis farmakolojik etki süresi, artmis saha spesifitesi, azalmis toksisite ve olumsuz reaksiyonlar ve/Veya ilaç formülasyonunda gelisme (örn., stabilite, suyla çözünürlük, istenmeyen organoleptik veya fizikokimyasal özelligin baskilanmasi). Örnegin lipofillik, (a) hidroksil gruplarinin lipofilik karboksilik asitler (0111., en az bir lipofilik yarimi olan bir karboksilik asit) veya (b) karboksilik asit gruplarinin lipofilik alkoller (örn., en az bir lipofilik yariini olan bir alkol, örnegin alifatik alkoller) ile esterlenmesisuretiyle arttirilabilir.Ornek ön ilaçlar, örn., serbest karboksilik asitlerin esterleri ve tiyollerin S-asil türevleri ve alkoller veya fenollerin O-asil türevleridir; burada asil, burada tanimlanan anlama gelir. Uygun ön ilaçlar siklikla fizyolojik kosullar altinda solvoliz yoluyla ana karboksilik aside dönüstürülebilen farmasötik açidan kabul gören ester türevleri, örn., alt alkil esterler, sikloalkil esterler, alt alkenil esterler, benzil esterler, mono- veya di-ikame edilmis alt alkil esterler, örn., w-(amino, mono- Veya di-alt alkilamino, karboksi, alt alkoksikarbonil)-alt alkil esterler, -(a1t alkanoiloksi, alt alkoksikarbonil veya di-alt alkilaminokarbonil)- alt alkil esterler, örn., pivaloiloksimetil ester ve bu konuda klasik olarak kullanilan benzerleridir. Ek olarak aminler, serbest ilaci ve fomaldehidi in Vivo salarak esterazlar tarafindan klivaj edilen arilkarboniloksimetille ikame edilmis türevler seklinde maskelenmistir (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Ayrica bir asidik NH grubu, örn., imidazol, imid, indol ve benzerini içeren ilaçlar da N-asiloksimetil gruplari ile inaskelenmistir (Bundgaard, Design of29Prodrugs, Elsevier (1985)). Hidroksi gruplari, esterler ve eterler seklinde maskelenmistir. EP 039,051 (Sloan ve Little), Mannich bazli hidroksainik asit ön ilaçlarini, bunlariii preparasyonunu ve kullaniminiaçiklar.Ayrica tuzlari da dahil olinak üzere mevcut bulusa ait bilesikler, hidratlari seklinde de elde edilebilir veya kristalize edilmeleri içinkullanilan diger solventleri de kapsayabilir.Genel sentetik sema:Bulusa ait bilesikler, asagidaki semalarda, Örneklerde tarif edilen yöntemler kullanilarak ve bu konuda kabul edilen teknikler kullanilarak sentezlenebilir. Burada tarif edilen bütün bilesikler, bulusa bilesikler olarak dahil edilir. Bulusa ait bilesikler, asagidakisemada tarif edilen yöntemlerden en az birine göre sentezlenebilir.Bu metnin sahasinda, sadece mevcut bulusa ait bilesiklerin `Özel arzu edilen son ürünün bir bileseni olmayaii kolayca çikarilabilir bir grup, metin aksini gerektirmedikçe bir "koruma grubu" olarak adlandirilir.
Fonksiyonel gruplarin, bu tür koruma gruplari tarafindan korunmasi, koruma gruplarinin kendileri ve bunlarin klivaj reaksiyonlari, ömegin, standart referans çalisinalarda, örn., J FW McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londra ve NeW York 1973, T.W. Grene ve P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis", Uçüncü baski, Wiley, New York l999”da tarif edilir.En az bir tuz olusturma grubuna sahip mevcut bulusa ait bilesiklerintuzlari, keiidi basina bilinen bir sekilde hazirlanabilir. Omegin mevcut30bulusa ait bilesiklerin asit gruplarina sahip tuzlari, örnegin bilesiklerin nietal bilesikler ile isleine tabi tutulmasi suretiyle olusturulabilir, örn., uygun organik karboksilik asitlerin alkali metal tuzlari, örn., 2- etilheksanoik asidin sodyum tuzu, organik alkali inetal veya alkalin toprakli metal bilesikler, ile, örn., ilgili hidroksidler, karbonatlar veya hidrojen karbonatlar, örn., sodyum veya potasyum hidroksid, karbonat veya hidrojen karbonat, karsilik gelen kalsiyum bilesikleri ile veya amonyak veya uygun organik bir amin ile; tercihen tuz Olusturucu ajan, stoikiometrik miktarlarda veya çok az daha fazla kullanilir.
Mevcut bulusa ait bilesiklerin asit ilaveli tuzlari, bilindik tarzda örn., bilesiklerin bir asit veya uygun bir anyon degistirme reaktifi ile isleme tabi tutulmasi suretiyle elde edilir. Mevcut bulusa ait bilesiklerin, asit ve bazik tuz olusturma gruplari, örn., serbest bir karboksi grubu ve serbest bir amino grubu ihtiva eden iç tuzlari örii., tuzlarin örnegin asit ilaveli tuzlarin, izoelektrik noktasina kadar örn., zayif bazlar ile nötralize edilmesi veya iyon degistiriciler ile isleme tabi tutulmasisuretiyle olusturulabilir.Tuzlar, bilindik sekilde serbest bilesiklere dönüstürülebilir; metal ve amonyum tuzlari örnegin uygun asitler ve asit ilaveli tuzlar ile isleme tabi tutularak, örnegin uygun bir bazik ajan ile isleme tabi tutularakdönüstürülebilir.Bulusa göre elde edilebilen izomerlerin karisimlari, kendi basina bilinen tarzda, tek tek izomerlere ayrilabilir; diyasteroizomerler örnegin polifazik solvent karisimlari arasinda bölme, yeniden kristallestirme ve/veya örnegin silika jel 'uzerinde kromatografikayirma yoluyla veya örn., ters fazli bir koloii `uzerinde orta basinçli31sivi kromatografisi yoluyla ayrilabilir ve rasematlar örnegin optik açidan saf tuz olusturan reaktiflerle tuzlarin olusturulmasi ve bu sekilde elde edilebilen diyasteroizomer karisiinlarinin örnegin fraksiyonel kristallestirme veya optik açidan aktif kolon materyalleriüzerinde kromatografi yoluyla ayrilmasi suretiyle ayrilabilir.Ara maddeler ve son 'ürünler, standart yöntemlere göre örn., kromatografik yöntemler, dagitma yöntemleri, (yeniden) kristallestirme ve benzeri kullanilarak çalistirilabilir ve/Veyasaflastirilabilir.Burada önce ve sonra adi geçen tüm prosesler için genel olarakasagidakiler geçerlidir.Yukarida adi geçen bütün proses adimlari, bu konuda uzman kisilerce kendi basina biliiien reaksiyon kosullari, örnegin spesifik olarak bahsedilenler altinda, solventler veya seyrelticiler, örnegin kullanilan reaktiflere karsi eylemsiz olan ve bunlari çözen solventler veya seyrelticiler olmadan veya klasik bir sekilde bunlarin varliginda, katalizörler, yogusturucu veya nötralize edici ajanlar, örnegin iyon degistiriciler,, örn., H+ formunda katyon degistiriciler olmadan veya bunlarin varliginda, reaksiyon ve/Veya reaktanlarin dogasina bagli olarak düsürülm'ûs, normal veya yükseltilmis sicaklikta, örnegin yaklasik -lOOOC ila yaklasik l90°C, örnegin yaklasik -80°C ila yaklasik 1500C, örnegin -80 ila -60°C arasindaki bir sicaklikta, oda sicakliginda, -20 ila 40°C arasindaki bir sicaklikta veya geri akis sicakliginda, atmosferik basinç altinda veya kapali bir kap içinde,uygun durumda basinç altinda ve/Veya eylemsiz bir atmosferde,32örnegin bir argon veya nitro jen atmosferi altinda gerçeklestirilebilir.Reaksiyonlarin tüm asamalarinda olusturulan izomerlerin karisimlari, tek tek izomerlere, örnegin diyasteroizomerlere veya enantiyomerlere veya izoiiierlerin arzu edilen karisiinlarina, örnegin rasematlara veya diyasteroizomer karisimlarina, örnegin “Ilave proses adimlari” altindatarif edilen yöntemlere benzer sekilde ayrilabilir.Içerisinden özel herhangi bir reaksiyon için uygun olan solventlerin seçilebildigi solventler arasinda, proseslerin tarifinde aksi belirtilmedigi sürece, spesifik olarak adi geçenler veya örnegin su, esterler, örn., alt alkil-alt alkanoatlar, örnegin etil asetat, eterler, örn., alifatik eterler, örnegin dietil eter veya siklik eterler, örnegin tetrahidrofuran veya dioksan, sivi aromatik hidrokarbonlar, örii., benzen veya tolüen, alkoller, örn., metanol, etanol veya 1- veya 2- propanol, nitriller, örn., asetonitril, halojene hidrokarbonlar, örn., metilen klorid veya kloroform, asit amidler, örn., dimetilformamid veya dimetil asetamid, bazlar, örn., heterosiklik iiitrojen bazlari, örnegin piridin veya N-metilpirolidin-Z-on, karboksilik asit anhidridler, öm., alt alkanoik asit anhidridler, örnegin asetik anhidrid, siklik, lineer veya dalli hidrokarbonlar, örn., sikloheksan, heksan veya izopentan, metilsikloheksanon veya bu solventlerin karisimlari, örnegin sulu çözeltiler yer alir. Bu tür solvent karisimlari, örneginkromatografi veya bölümleme yoluyla çalisinada da kullanilabilir.Tuzlari da dahil olmak üzere bilesikler, hidratlar formunda da elde edilebilir veya bunlarin kristalleri örnegin kristallestirme içinkullanilan solvent içerebilir. Farkli kristalli formlar bulunabilir. 33Bulus ayrica prosesin, prosesin herhangi bir asamasinda bir ara madde olarak elde edilebilen bir bilesigin, baslangiç materyali olarak kullanildigi ve geriye kalan proses asamalarinin gerçeklestirildigi veya bir baslangiç materyalinin reaksiyon kosullari altinda olusturuldugu veya bunun, bir türev formunda, Örnegin bir korumali formda veya bir tuz formunda kullaiiildigi veya bulusa ait prosesle elde edilebilen bir bilesigin, proses kosullari altinda 'üretildigi ve yine oldugu gibiislendigi formlari ile de ilgilidir.Mevcut bulusa ait bilesikleri sentezlemede kullanilan tüm baslangiç materyalleri, yapi bloklari, reaktifler, asitler, bazlar, dehidre edici ajanlar, solventler ve katalizörler ya ticari yollarla temin edilebilir ya da bu konuda siradan bilgiye sahip kisilerce bilinen orgaiiik sentez yöntemleri ile üretilebilir (Houben-Weil 4üncü baski, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Cilt 21).Tipik olarak formül I, II, III veya IV°e göre bilesikler, asagida verilenSemaya göre hazirlanabilir.R; R: I/ i ya', Er adim 2a "T adim 2b [557W o 10 R ' o » R3 Hak rHP' W ' MUM” Q: :J adim 20 \\TJ adim 2d m `\/" ' R3› _› ;r *i\`_,. ?3 1 /E RU p` CL H~-_. R`O l-JH OÄ/x' Ol- 0burada R', R2, R3, yukarida istem l,de tanimlandigi gibidir ve P, bir34amino koruma grubudur (örn. t-butoksikarbonil).Adim (2a)”da standart Suzuki birlestirme reaksiyonu yöntemleri, örn., bir paladyum (veya nikel) türü [örn. Pd(PPh3)4, PdClz(dppf), Pd(OAc)2/bir fosfin (örn. PPh3, dppf, PCy3, P(tBu)3, XPhos), Pd/C, Pd2(dba)3/bir fosfin (örn. PPh3, dppf, PCy3, P(tBu)3, XPhos), Ni(COD)2/bir fosfin (veya dppe, dppb, PCy3), Ni(dppf)C12], bir haz (örn. KF, CsF, K3PO4, Na2C03, K2C03, CszCO3, NaOH, KOH, NaO- t-Bu, KO-t-Bu) ve (R2)n-PhB(OH)2 [veya (R2)n-PhBF3K] kullanilarakuygulanabilir.Adim (2b)'de karboksilik asidi alkile etmek için standart yöntemler, örn., R-LG/baz (burada LG, bunlarla sinirli olinamak üzere, Cl, Br, I, OMS, OTs veya Otf arasindan seçilen bir ayirma grubudur) (örn.
K2C03, NaHCOg, C52CO3 veya K3PO4), tiyonil klorid (veya oksalil klorid)/R'-OH, DCC (veya EDCI)/DMAP/R'-OH, BOP/R'OK (veya RIONa), (R'O)2CHNMe2, CDI/DBU/ Rl-OH *ki burada R', yukaridatanimlandigi gibidir-, kullaninak suretiyle uygulanabilir.Adim (20)”de bir Pl koruma grubunun çikarilmasi için standart yöntemler, örn., TFA veya HCl kullanilan asitle indüklenen klivajuygulanabilir.Adim (2d)°de standart ainid birlestirme yöntemleri, 3- fosfonopropriyonik asidi, örnegin ve bunlarla sinirli olinainak üzere HATU veya EDC/HOBt'yi, bununla sinirli olmamak üzerediizopropiletilamin gibi bir baz varliginda eklemek için kullanilabilir.35Bulus ayrica mevcut proseslerin, herhangi bir asamasinda elde edilebilen bir ara ürünün, baslangiç materyali olarak kullanildigi ve geriye kalan asamalarin gerçeklestirildigi yada baslangiç materyallerinin, reaksiyon kosullari altinda oldugu sekilde olusturuldugu yada reaksiyon bilesenlerinin, kendi tuzlari veya optik açidan saf antipodlar seklinde kullanildigi herhangi bir varyantini dakapsar.Bulusa ait bilesikler ve ara maddeler ayrica bu konuda uzinan kisilercegenellikle bilinen yönteinlere göre birbirine de dönüstürülebilir.Bir baska yönde mevcut bulus, inevcut bulusa ait bir bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzunu ve farinasötik açidan kabul gören bir veya daha fazla tasiyici içeren bir farinasötik kompozisyon saglar. Farmasötik kompozisyon, oral uygulama, parenteral uygulama ve rektal uygulama, Vb. gibi özel uygulama yollari için formüle edilebilir. Ek olarak mevcut bulusa ait farinasötik kompozisyonlar, kati formda (örnegin ve bunlarla sinirli olmamak üzere, kapsüller, tabletler, haplar, granüller, tozlar veya fitiller) veya sivi formda (örnegin ve bunlarla sinirli olinamak üzere çözeltiler veya emülsiyonlar) yapilabilir. Farmasötik koinpozisyonlar, sterilizasyon gibi klasik farniasötik islemlere tabi tutulabilir ve/veya klasik eyleinsiz seyrelticiler, yaglayici ajanlar veya tamponlama ajanlari ve ayrica adjuvanlar, öm., prezervatifler, stabilizerler, nemlendiriciajanlar, emülsiferler ve tamponlar, Vb.”ni içerebilir.Tipik olarak farmasötik kompozisyonlar, aktif muhteviyati sunlarlabirlikte içeren tabletler veya jelatin kapsüllerdir36a) seyrelticiler, örn., laktoz, dekstroz, sukroz, manitol, sorbitol, selüloz ve/Veya glisin;b) yaglayicilar, örn., silika, talk, stearik asit, bunun magnezyum veya kalsiyum tuzu ve/Veya polietilenglikol; tabletler için ayrica0) baglayicilar, `Örn., magnezyum alüminyum silikat, nisasta macunu, jelatin, kitre, metilselüloz, sodyum karboksimetilselüloz ve/Veya polivinilpirolidon; arzu edilirsed) ayristiricilar, öni., nisastalar, agar, alginik asit veya bunun sodyum tuzu veya efervesan karisimlar ve/veyae) absorbanlar, renklendiriciler, aromalar ve tatlandiricilar.Tabletler, bu konuda bilinen yöntemlere göre film kapli yada enterikkapli olabilir.Oral uygulama için uygun kompozisyonlar, bulusa ait etkin miktarda bir bilesigi, tabletler, dilalti haplari, sulu veya yagli süspansiyonlar, disperse olabilir tozlar veya grani'iller, emülsiyon, sert veya yumusak kapsüller veya suruplar veya iksirler seklinde içerir. Oral kullanim amaçli kompozisyonlar, farinasötik kompozisyonlarin üretimi için bu konuda bilinen herhangi bir yönteme göre hazirlanir ve bu tür kompozisyonlar, farmasötik açidan güzel ve lezzetli preparasyonlar saglamak için tatlandirici ajanlar, aroma ajanlari, renklendirici ajanlar ve koruyucu ajanlarin olusturdugu gruptan seçilen bir veya daha fazla ajan içerebilir. Tabletler, tabletlerin üretilmesi için uygun toksik olmayan farmasötik açidan kabul gören eksipiyanlar ile karisim halinde aktif muhteviyat içerebilir. Bu eksipiyanlar, 'Örnegin, eylemsiz seyrelticiler, örn., kalsiyum karbonat, sodyum karbonat, laktoz,kalsiyum fosfat veya sodyum fosfat; granüle edici ve ayristirici37ajanlar, örnegin misir nisastasi veya alginik asit; baglayici ajanlar, örnegin nisasta, jelatin veya akasya ve yaglayici ajanlar, örnegin magnezyum stearat, stearik asit veya talktir. Tabletler, kaplanmaz veya gastrointestinal sistemde ayrismayi ve absorpsiyonu geciktirmek ve böylece uzun bir zaman periyodu boyunca sürekli bir etki saglamak için bilinen tekniklerle kaplanir. Örnegin gliseril monostearat veya gliseril distearat gibi bir süre geciktirme materyali kullanilabilir. Oral kullanima yönelik formülasyonlar, sert jelatinli kapsüller seklinde, -ki burada aktif muhteviyat, eyleinsiz bir kati seyreltici, örnegin kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat veya kaolin ile karistirilir- veya yumusak jelatinli kapsüller seklinde -ki burada aktif inuhteviyat, su veya bir yag ortami, örnegin yerfistigi yagi, sivi parafin veya zeytinyagi ilekaristirilir- sunulabilir.Enjekte edilebilir bazi kompozisyonlar, sulu izotonik çözeltiler veya süspansiyonlardir ve fitiller de avantajli bir sekilde yagli emülsiyonlar veya si'JSpansiyonlardan hazirlanir. Adi geçen kompozisyonlar, sterilize edilebilir ve/veya adjuvanlar, örn., koruyucu, stabilize edici, nemlendirici veya emülsife edici ajanlar, çözelti promoterleri, ozmotik basinci regüle edecek tuzlar ve/veya tamponlar içerebilir. Ek olarak bunlar, terapötik açidan degerli baska maddeler de içerebilir. Adi geçen koinpozisyonlar, ayri ayri geleneksel karistirma, granül haline getirme veya kaplama yöntemlerine göre hazirlaiiir ve yaklasik %0.1-75, tercihen yaklasik %1-50 aktif muhteviyat ihtiva eder.Transdermal uygulama için uygun kompozisyonlar, bulusa ait etkin miktarda bir bilesik ile birlikte uygun bir tasiyici içerir. Transdermalvermeye uygun tasiyicilar arasiiida konakçinin derisinden geçise38yardiinci olmasi için absorbe olabilir farmakolojik açidan kabul gören solventler yer alir. Ornegin transderinal aygitlar, bir destekleme elemani, istege göre tasiyicilarla birlikte bilesik içeren bir rezervuar, istege göre bilesigi konakçinin derisine, uzun bir zaman periyodu boyunca kontrollü ve önceden belirlenmis bir oranda verecek bir oran kontrol bariyeri ve cihazi deriye tutturacak bir araç içeren bir bandajseklindedir.Orn., deriye ve gözlere topikal uygulama için uygun koinpozisyonlar arasinda örn., aerosol veya benzeri yoluyla verme için sulu çözeltiler, süspansiyonlar, merhemler, kremler, jeller veya püskürtülebilir formülasyonlar yer alir. Bu tür topikal verme sistemleri, dermal uygulama için 'Özellikle uygun olacaktir. Bu yüzden bunlar, bu konuda iyi bilinen kozmetik dahil olmak üzere topikal formülasyonlarda kullanim için özellikle uygundur. Bunlar, çözünürlestiriciler, stabilizerler, toniklik arttirma ajanlari, tamponlar ve prezervatifleriçerebilir.Burada kullanildigi gibi bir topikal uygulama da, bir inhalasyon veya bir intranazal uygulamaya uygun olabilir. Bunlar uygun sekilde bir kuru toz (tek basina, bir karisim, örnegin laktoz ile bir kuru harman yada `Örnegin fosfolipitler ile karisik bir bilesen partikülü halinde) seklinde bir kuru toz inhalerinden veya bir aerosol sprey sunumu halinde bastirmali bir kap, pompa, sprey, atomizer veya nebulizerden,uygun bir propelan kullanilarak veya kullanilmadan verilebilir.Mevcut bulus ayrica aktif muhteviyatlar olarak mevcut bulusa aitbilesikler içeren susuz farmas'otik koinpozisyonlar ve dozaj formlari39da sunar; çünkü su, bazi bilesiklerin degradasyonunu kolaylastirabilir.Bulusa ait susuz farmas'otik kompozisyonlar ve dozaj formlari, susuz veya düsük nem ihtiva eden muhteviyatlar ve düsük nem veya düsük humidite kosullari kullanilarak hazirlanabilir. Susuz farmasötik bir kompozisyon, susuz dogasi muhafaza edilecek sekilde hazirlaiiabilir ve depolanabilir. Buna göre susuz kompozisyonlar, suya maruz kalmayi engelledigi bilinen materyaller kullaiiilarak paketlenir, böylelikle bunlar uygun formüle edici kitlere dahil edilebilir. Uygun ambalajlarin 'ornekleri arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte hermetik olarak kapatilmis folyolar, plastikler, birim doz kaplari (öm.,küçük siseler), blister paketler ve serit paketler bulunur.Bulus ayrica bir aktif inuhteviyat olarak mevcut bulusa ait bilesigin ayrisma oranini düsüren bir veya daha fazla ajan içeren farmasötik kompozisyonlar ve dozaj formlari da saglar. Burada “stabilizerler” olarak anilan bu tür ajanlar arasinda, bunlarla sinirli olinainak üzere, antioksidanilar, örn., askorbik asit, pH tamponlari veya tuztamponlari, Vb. yer alir.Serbest formda veya farmas'otik açidan kabul gören formda formül 1 ila IV°ten birine göre bilesikler veya bunlarin farmas'otik açidan kabul gören bir tuzu, degerli farmakolojik 'Özellikler, örn., sonraki bölümlerde verilen in vitro ve in vivo testlerde belirtildigi gibi nötr endopeptidaz modüle edici 'Özellikler sergiler ve bu yüzden terapi içinendike edilir.Bulusa ait bilesikler veya bunlarin farmasötik açidan kabul gören bir40tuzu, hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon, pulinoner arteryel hipertansiyon, izole sistolik hipertansiyon, dirençli hipertansiyon, Periferal vasküler hastalik, kalp yetmezligi, kon jestif kalp yetmezligi, sol ventriküler hipertrofi, anjina, renal yetersizlik (diyabetik veya diyabetik olmayan), böbrek yetmezligi (ödem ve tuz tutma dahil), diyabetik nefropati, diyabetik olmayan nefropati, kontrast indüklenieli nefropati, nefrotik sendrom, glomerulonefrit, skleroderma, glomerular sklerozis, primer renal hastaliktan proteinüre, renal vasküler hipertansiyon, diyabetik retinopati ve son evrede renal hastalik (ESRD), endotelyal disfonksiyon, diastolik disfonksiyon, hipertrofik kardiyoiniyopati, diyabetik kardiyomiyopati, supraventriküler ve ventriküler aritmiler, atriyal fibrilasyon (AF), kardiyak fibroz, atriyal çarpinti, zararli vasküler yeniden niodellenme, plak stabilizasyonu, iniyokardiyal enfarktüs (MI), renal fibroz, polikistik böbrek hastaligi (PKD), böbrek yetmezligi (ödem ve su tutma dahil), siklikal ödem, Meniere hastaligi, hiperaldosteronizm (priiner ve sekonder), hiperkalsiüri, assit, glokoma, adet bozukluklari, erken dogum, pre- eklampsi, endometriyoz ve üreme bozukluklari (özellikle erkek ve kadin kisirligi, polikistik over sendromu, implantasyon kusuru), astim, obstrüktif uyku apnesi, enflamasyon, lösemi, agri, epilepsi, duygu durum bozukluklari, örn., depresyon ve psikotik durum, örn., demans ve geriatrik konfüzyon, obezite ve gastrointestinal bozukluklar (özellikle ishal ve irritabl bagirsak sendromu), yara iyilesmesi (özellikle diyabetik ve venöz ülserler ve basinç yaralari), septik sok, gastrik asit sekresyon disfonksiyonlari, hiperreninaemi, kistik fibroz, restenozi, tip 2 diyabet, metabolik sendrom, diyabetik komplikasyonlar, ateroskleroz ve erkek ve kadin cinsel disfonksiyonuarasindan seçilen bir endikasyonun tedavisinde faydali olabilir. Bu41yüzden bir baska düzenek olarak mevcut bulus, terapide kullanim amaçli bilesikler -ki bu suretle bilesikler, formül I ila IV'ten birine göredir- veya bunlarin farmasötik açidan kabul gören bir tuzunu saglar. Bir baska düzenekte terapi, nötr endopeptidaz aktivitesi ile baglantili bir hastaliktan seçilir. Bir baska düzenekte hastalik, yukarida adi geçen listeden, uygun sekilde hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon, pulmoner arteryel hipertansiyon, izole sistolik hipertansiyon, dirençli hipertansiyon, periferal vasküler hastalik, kalp yetmezligi, kon jestif kalp yetmezligi, s01 ventriküler hipertrofi, anjina, renal yetersizlik, böbrek yetmezligi (ödem ve tuz tutma dahil), diyabetik nefropati, diyabetik olinayan nefropati, kontrast iiidüklemeli nefropati, tip 2 diyabet ve diyabetik komplikasyonlar ve en uygun sekilde kardiyovasküler bozukluklar, örn., hipertansiyon, ödem dahilrenal yetersizlik ve kon jestif kalp yetmezligi arasindan seçilir.Bu yüzden bir baska düzenek olarak mevcut bulus, terapide kullanim amaçli bilesikler -ki bu suretle bilesikler, formül 1 ila V'ten birine göredir- veya bunlarin farmasötik açidan kabul gören bir tuzunu saglar. Bir baska düzenekte terapi, nötr endopeptidaz aktivitesinininhibe edilmesiyle tedavi edilebilen bir hastaliktan seçilir.Bir baska düzenekte bulus, nötr endopeptidaz aktivitesi ile baglantili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olup formül 1 ila IV”te birine göre terapötik açidan kabul edilebilir miktarda bir bilesigin veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzuiiun uygulanmasini kapsayan bir yöntemde kullanim için bilesikler saglar. Bir baska düzeiiekte hastalik, yukarida adi geçen listeden, uygun sekildehipertansiyon, pulmoner hipertansiyon, pulmoner arteryel42hipertansiyon, izole sistolik hipertansiyon, dirençli hipertansiyon, periferal vasküler hastalik, kalp yetmezligi, konjestif kalp yetmezligi, s01 ventriküler hipertrofi, anjiiia, renal yetersizlik, böbrek yetmezligi (Ödem ve tuz tutma dahil), diyabetik nefropati, diyabetik olmayan nefropati, kontrast indüklemeli nefropati, tip 2 diyabet ve diyabetik komplikasyonlar ve en uygun sekilde kardiyovasküler bozukluklar, örn., hipertansiyon, ödem dahil renal yetersizlik ve konjestif kalpyetmezligi arasindan seçilir.Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon veya kombinasyon, yaklasik 50-70 kg bir süje için yaklasik 1-1000 mg aktif muhteviyat veya yaklasik 1-500 mg veya yaklasik '1 -250 mg veya yaklasik 1-150 mg veya yaklasik 0.5-100 mg veya yaklasik 1-50 mg aktif muhteviyat içeren birim dozaj halinde olabilir. Bir bilesigin, farmasötik koinpozisyonun veya bunun kombinasyonlarinin terapötik açidan etkin dozaji, sü jenin türüne, vücut agirligina, yasina ve kisisel durumuna, tedavi edilmekte olan bozukluk veya hastaliga veya bunun siddetine baglidir. Klasik uzmanliga sahip bir fizisyen, klinisyen veya veteriner, bozukluk veya hastaligin ilerlemesini engellemek, tedavi veya inhibe etmek için gerekli aktif muhteviyatlarin her birinin etkinmiktarini kolayca belirleyebilir.Yukarida adi geçen dozaj özellikleri, avantajli sekilde memeliler, örn., fareler, siçanlar, köpekler, maymunlar veya izole edilmis organlar, dokular ve bunlarin preparasyonlari kullanilarak in vitro ve in vivo testlerle ortaya konulabilir. Mevcut bulusa ait bilesikler, çözeltiler, örn., sulu çözeltiler seklinde in vitro ve öm., bir süspansiyon seklindeveya sulu çözelti halinde enteral, parenteral, avantajli sekilde43intravenöz yolla in vivo olarak uygulanabilir. In vitro dozaj, yaklasik '3 molar ile 10'9 molar koiisantrasyonlar araliginda olabilir. In vivo terapötik açidan etkin bir miktar, uygulama yoluna bagli olarak, kg basina yaklasik 0.1-500 mg, tercihen kg basina yaklasik 1-100 mgaraliginda olabilir.Mevcut bulusa ait bir bilesigin aktivitesi, in vitro ve in vivo yöntemler izlenerek ve/Veya bu konuda iyice açiklanmis olan in vitro ve in vivo yöntemler izlenerek degerlendirilebilir. Bakiniz Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U, (2009) "A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling onhuman kallikrein 7", Biomol Screen, Jan; 14(l):l-9.Ozellikle rekombiiiant insan nötr endopeptidazinin in vitro inhibisyonu, su sekilde belirlenebilir:Rekombinant insan nötr endopeptidazi (böcek hücrelerinde eksprese edilen ve standart yöntemler kullanilarak saflastirilan, nihai konsantrasyon 7 pM), 150 mM NaCl ve %005 (a/h) CHAPS içeren pH 7.4”te '10 mM sodyum fosfat tamponu içerisinde oda sicakliginda 1 saat süreyle çesitli konsantrasyoiilarda test bilesikleri ile ön inki'ibasyona tabi tutulur. Enzimatik reaksiyon, 0.7 uM”lik nihai bir konsantrasyona kadar bir sentetik peptit substrati Cys(PTl 4)-Arg-Arg- Leu-Trp-OH ilave edilerek baslatilir. Substrat hidrolizi, PTl4”ün, yukarida gönderme yapildigi gibi Doering ve arkadaslari (2009) tarafindan tarif edilen bir FLT okuyucu vasitasiyla ölçülen tlöresan ömründe (FLT) bir artisa yol açar. Bilesigin enzimatik aktivite 'üzerindeki etkisi, oda sicakliginda 1 saatlik (t=60 dakika)ink'ûbasyonun ardindan belirlendi. Inhibitör olmadan ölçülen FLT 44degerlerinde %50 düsüs gösteren inhibitör konsantrasyonuna karsilik gelen IC50 degerleri, lineer olmayan regresyon analizi yazilimi kullanilarak inhibitör konsantrasyonuna karsilik inhibisyon yüzdesigrafiginden hesaplanir.Test deneyi (yukarida tarif edildigi gibi) kullanilarak bulusa ait bilesikler, asagida verilen Tablo l°e göre inhibe edici potans sergiledi.Tablo 1 Bilesiklerin Inhibe edici Aktivitesi Bilesikler: Insan NEP Ornek no. IC50 (nM) Örnek 2 0.1 1 NEP inhibitörlerinin göreli CNS ve Periferal terapötik aktiviteleri, iki klinik olmayan hayvan modelinde degerlendirildi. Bilesikler veya bunlarin araçlari, bilinçli siçanlara oral yoldan uygulandi ve serebrospinal sivida (CSF; "Aß m0de1i") Aß(l-40) peptit konsantrasyonlarindaki artis yada atriyal natrii'iretik peptit (ANP; "ANP potansiyellestirme modeli") olan NEP substratinm plazma seviyelerindeki artis belirlendi. Bu yüzden plazma ANP°de verilen bir artista CSF Aß”da küçük artislar meydana getiren veya hiç getirmeyen NEP inhibitörleri, Aß”da büyük artislar tetikleyenlerden avantajliolabilir.Biz, asagida tarif edildigi gibi bir ANP potansiyellestirme modeli kullanarak NEP inhibitörlerinin etkinligini ve periferal etkilerinidegerlendirdik.45ANP güçlendirme modeliNatrii'iretik peptitler, vücuttan baslica iki yolla eliinine edilir: 1) natriüretik peptit temizleme reseptörlerine baglandiktan sonra endositoz ve lizozomal hidroliz ve 2) böbrek, akciger, bagirsak, beyin ve nötrofiller gibi çesitli dokularda tanimlanmis olan membrana bagli çinko metaloproteaz NEP tarafindan hidroliz (Maack T (2006) The broad hoineostatic role of natriuretic peptides. Arq Bras Endocrinol Metab; 50:198-207; Okolicany J, McEnroe GA, Koh GY ve arkadaslari (1992) Clearance receptor and neutral endopeptidase- mediated metabolism of atrial natriuretic factor. Am J Physiol; 263:F546-53.). Normal hayvanlarda temizleme reseptörü, natriüretik peptitlerin degrade edilmesinde baskindir (Maack 2006, yukarida gönderme yapilan). Buna karsilik temizleme reseptörlerinin yüksek dolasim seviyelerinde natri'ûretik peptitler tarafindan doyuruldugu kosullar altinda (örn., konjestif kalp yetmezligi) NEP”nin, natriüretik peptitlerin eylemsizlestirilmesindeki rolü anlamli hale gelir (Maack 2006, yukarida gönderme yapilmistir, Okolicany ve arkadaslari 1992, yukarida gönderme yapilmistir).Son olarak adi geçen gözlemden, NEP inhibitörlerinin Periferal etkilerini degerlendirmek için faydalanildi. Eksogen ANP”nin, temizleme reseptör'ûnü doyurmak için infuze edilmesiyle NEP'nin ANP metabolize edici etkileri, normal bilinçli siçanlarda açiga çikar (Gu, Jessie ve arkadaslari (2010), "Pharmacokinetics and pharmacodynainics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi)", Journal of Clinical Pharmacology , 50(4), 401-414; , Okolicany ve arkadaslari 1992, yukarida gönderme yapilmistir, Trapani AJ, Beil ME, Bruseo CW ve46arkadaslari (2004) CGS 3560] and its orally active prodrug CGS 37808 as triple inhibitors of endothelin-converting enzyme-l, neutral endopeptidase 24.11, and angiotensin-converting enzyme. J Cardiovasc Pharinacol; 44(Supp1 1):SZll-5.). Bu yüzden Periferal NEP°nin oral yoldan uygulanan bilesikler tarafindan inhibisyon derecesinin ve süresinin bir endeksi olarak plazma ANPpotansiyellesmesi kullanildi.Yetiskin erkek Wistar Han (WH) siçanlari (Vücut agirliklari: 483±58 g, ortalama±SD; yas: 9-10.5 aylik), Charles River Labs'tan satin alindi. Bunlar, ayri ayri 72°F ve %55”e ayarlanmis sicaklik ve nispi nem noktalarinda 12 saatlik bir aydinlik/karanlik döngüsünde (aydinlik:sabah 6 ila aksain 6) tutuldu. Siçanlara deneyden önce ve deney sirasinda kismi bir açlik disinda normal mama (Harlan Teklad 8604) ve su sinirsiz tedarik edildi. Bu durumda deneyden önceki aksam (~5 pm) siçan mama peletlerinin ikisi disinda tamami çikarildi.
Deney sabahi geriye kalan yemek de çikarildi. Bununla birlikte çogu durumda peletlerin her ikisi de gece boyunca tüketildi. Yemek, deneysonunda geri getirildi.Siçanlara ameliyatla kateterler takilarak arteryel kan Örnekleri alinmasi ve intravenöz (i.v.) ANP uygulainasi yapilmasi saglandi.
Siçanlara anestezi verildi ve bunlar, izofluran ile (%100 oksijen içinde %2) bir cerrahi anestezi düzleminde tutuldu. Kornea tahrisini engellemek için her bir göze oftalmik yaglayici uygulandi. Analjezi için meloksikain (0.2 mg/kg s.c.) uygulandi. Agri yönetimi için gerekirse ameliyattan sonraki ilk gün ikinci bir meloksikamenjeksiyonu uygulandi. Ayrica enfeksiyonu engellemek için47ameliyattan Önce bir doz penisilin G (50,000 U/kg i.m.) uygulandi.Aseptik cerrahi kosullar altinda bir femur arteri ve ven izole edildi ve kateterler takildi. Kateterler, sikloheksanin ile 4.5 cm uzunlugunda bir poliüretan (0.012" ID., 0025" 0D., Micro-Renathane tip MKE-025, Braintree Scientific, Inc., Braintree, MA) tübaja baglanmis ~55 |Jm uzunlugunda bir Tygon (PVC) Microbore tübajdan (0020", 0060" 0D.) olusuyordu. Kateterler, subkütan yolla tünelden geçirildi ve sirtin ortasinda gögüs/karin bölgesinde disari çikarildi. Katerler, hayvanin perfore kati zeminli 'Özel bir Pleksiglas kafes içerisinde kisitlanmadan hareket etmesini saglayan subkütan yoldan ankraj edilmis bir baglama/döndürme sisteminden geçerek disari çikti.
Kateterler, %09 tuz ile durulandi ve ameliyat tamamlandiktan sonrasteril %09 tuz içinde 200 U/mL heparin ile kilitlendi.Siçanlar, çalisma 'Öncesinde bilinçli ve kisitli olmadan en az bir hafta süreyle iyilesmeye birakildi. Siçanlara intravenöz yoldan (450 ng/kg/dakika) siçan ANPysi (ANP (1-28), Ur'ün #14-5-41, American Peptide Company, Inc., Sunnyvale, CA) infuze edildi. 1 saatlik ANP infûzyonunun ardindan Siçanlar, l mL/kg araç (%05 metilsel'ûloz + %01 Tween 80) veya seçilen dozda bir NEP inhibitör'u ile oral gavaj yoluyla isleme tabi tutuldu. ANP infî'izyonuna, 8 saat daha devam edildi. Femur arter kanüllerinden çesitli zamanlarda (taban çizgisi veya zaman 0, 0.25, 05, 1, 2, 4, 6 ve 8inci saat) 0.004 mL EDTA/proteaz inhibitör'û (PI) kokteyli içeren bir toplama tüpü içerisine arteryel kan 'Örnekleri (0.20 mL) alindi. Kan örnekleri, plazmayi ayirmak için 4°C”de ve 20K g”de santrifûjlendi. Plazmaörnekleri bölüntülendi ve daha sonraki plazma ANP ve bilesik48seviyeleri analizi için donduruldu (-700C).Kan toplama kokteyli, genis spektrumlu serin ve sistein Pls ve EDTA,dan olusuyordu. Bu kombinasyon, 37°C°de inkübe edildiginde elde edilen plazinada ANP kaybini engellemek için belirlendi (tam kan içinde in vitro ANP artis deneylerinde). Bu ayrica kanin pihtilasmasini da engelledi.
EDTA/FI kokteyli hazirlamak için asagidaki muhteviyatlar kullanildi: 1. EDTA'siz Tam PI Kokteyl Tabletleri (Roche Katalog no.11 873 580 001)2. Vacutainer Kan Toplama Tüplerinden K3 EDTA (Ürün no. 366450; Lavantali klasik kapak; ~Çekilen Hacim: 7 mL; Sivi Katki maddesi: K3EDTA %15 çözelti, 0.081 mL, 12.15 mg)Kokteyl, su sekilde hazirlandi:l. 2 tam boyutta PI tabletini 0.94 mL Millipore suyu içinde çözünd'ûrün (son hacim, 1.0 mL = 100)( konsantre edilmis çözeltidir).
Tabletler, vorteksleme ile ~1 dakika içerisinde çözünecektir.2. Yukaridaki PI çözeltisine 1.0 mL EDTA ekleyin. Iyice karismasi için vorteksleyin. Çözelti berrak olmalidir.3. Karisimi bölümlere ayirin ve -70°C,de doiidurun (donduruldugundaen az 12 hafta stabildir).Deney günü EDTA/PI kokteyli içeren bir tüp eritildi ve deneyde kullaninak üzere buz üzerinde saklandi. Benzer sekilde bu kokteyli içeren kan toplama tüpleri de, Pl°nin bozulmasini ininiinuma indirmekiçin kan toplama zamanina kadar buz üzerinde saklandi,49Plazma ANP konsantrasyonlari, bir ticari enzim immünodeney kiti (Atriyal Natriüretik Faktör (1-28) (insan) EIA kiti, S-1131; Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA) ile ölçüldü. Dondurulmus plazma örnegi, buz üzerinde eritildi ve 10 ML plazma, kitle birlikte tedarik edilinis olan 1x deney tainponu içerisinde 1:10 oraninda seyreltildi.
Daha sonra seyreltilmis ömegin on iJL”si deneye tabi tutuldu. Deney protokolü için üreticinin talimatlari izlendi (oyuk basina toplam hacim, 1x deney tamponu ile 50 ul°ye çikarildi). Orneklerin ANP konsantrasyonunun ekstrapolate edilmesi için kullanilan standart egrilerin lineer araligi, oyuk basina ~8 ile 500 pg arasindaydi. Standart egriler için IC50 degerleri, oyuk basina 24.5 ± 3.6 pg (0rtalama±SD) idi.NEP inhibitörlerinin CNS etkileri, farkli bir siçan modelinde ("Aß modeli") degerlendirildi. Bu çalismada biz, CNS Aß konsantrasyonlarinin hassas bir göstergesi olarak serebrOSpinal sivi (CSF) AB seviyelerini ölçtük (Kwasi G. Mawuenyega, 2010, Science, Cilt 330, 1774)).AB modeli:Deneyler, Charles River Labs”tan satin alinmis olan naif yetiskin, erkek WH siçanlarinda (vücut agirliklari: 495±53 g, ortalama±SD; yas: 85-12 aylik) yapildi ve bunlar, yukarida tarif edildigi gibi muhafaza edildi ve beslendi. Siçanlar, sabah 7:30 ile 10:00 arasinda 1 mL/kg araç (%05 metilselüloz + %01 Tween 80) veya seçilen dozda NEP inhibitör'û ile oral gavaj yoluyla isleme tabi tutuldu. Bes saatsonra siçanlara, izofluran ile anestezi uygulandi, bir laparotomi yapildi50ve EDTA üzerinde bir abdominal aoitik kan örnegi alindi. Kan örnekleri, plazmayi ayirmak için 4°C”de ve 20K g”de santrifüjlendi.
Plazma örnekleri bölüntülendi ve daha sonraki plazma bilesik seviyeleri analizi için donduruldu (-70°C). Siçanin eksanguinat edilmesinden sonra sisterna manga üzerinde yer alan deri ve kas geri çekildi. Açiga çikan duradan sisterna manga içerisine dogrudan igne batirmak suretiyle bir CSF örnegi alindi. C SF, Aß agregasyonunu ve aygitlara yapismayi minimuma indirmek için mümkün oldugunca hizli bir sekilde baglayiciligi düsük pipet uçlari (VWR Katalog no. 37001- 164) kullanilarak 'Önceden sogutulmus (buz üzerinde) baglayiciligi düsük tüplere (Protein LoBind tüpleri, 1.5 mL, Sira No. 022431081, Eppendorf) aktarildi. CSF örnekleri, daha sonra Aß seviyeleri analizi için donduruldu (-700 C).CSF içindeki Aß40, MesoScale Discovery (MSD, Gaithersburg, MD) 96 owklu ÇOK DIZILI Insan/Kemirgen (4G8) Aß40 Ultra Duyarli Kiti (K1 lOFTE-2) kullanilarak nicelendi.
Deney, standart egri ve örnek preparasyonu disinda üreticinin tali matlarina göre yapildi. Her bir CSF 'Ömeginden 10 uL”lik bir bölüntü, l:20°lik bir CSF seyreltniesi için 190 uL %1 BSA/lX Tris çözeltisi (kitten "Bloker A") ile karistirildi. Sentetik ABI-40 peptidi (kitten), %1 BSA/lX Tris çözeltisi içinde seri seyreltilerek 8 noktali bir standart egri için 10,000 - 10 pg/mL arasinda standartlar elde edildi.Kitten MSD ÇOK NOKTALI Aß40 peptit plakalari, oyuk basina 150 iJL %1 BSA/lX Tris çözeltisinin pipetle verilmesinden sonra 1 saat süreyle inkübe edildi. Plakalar, bir BioTek EL406 otomatik plaka yikayici (Winooski, VT) kullanilarak 3 kez 400 ML lX Tris yikama51tainponu (kitten) ile yikandi. CSF örnekleri ve standartlar için plaka içerisine lX SULFO TAKILI 4G8 saptama antikoru/lX "Bloker G"/%l BSA/lX Tris çözeltisinden (kitten "saptama antikoru çözeltisi") 25 ;L pipetle verildi. CSF 'Örnekleri ve standartlar, saptama antikoru çözeltisi ilavelerinin hemen ardindan plakalara oyuk basina uL olacak sekilde pipetle verildi. Plakalar, 2 saat süreyle inkübe edildi ve EL406 otomatik plaka yikayici kullanilarak 3 kez 400 uL lX Tris yikama tamponu ile yikandi. Plakalar içerisine "okuma tamponu T" (kitten), oyuk basina 1)( 150 uL olacak sekilde pipetle verildi.
MSD plakalari, MSD SECTOR Imager 6000 okuyucuda hemenokundu.Standartlar, üç kez deneye tabi tutuldu. CSF örnekleri, iki kez deneye tabi tutuldu. Ornek konsantrasyonlarinda egri oturtma, ters hesaplama, % geri kazanim ve interpolasyon, MSD DISCOVERY WORKBENCH Data Analysis Tools 3.0 Yazilimi kullanilarak yapildi. Standartlarin 'ürettigi sinyaller, bir l/y2 agirliklandirma fonksiyonu ile 4 parametreli lojistik egri oturtma opsiyonu kullanilarak grafiklestirildi ve oturtuldu. Ornek pg/mL konsantrasyonlari, oturtulmus egriden interpolate edildi. Nicelemenin deney alt limiti (LLOQ), 10 pg/mL idi ve nicelemenin üst limiti (ULOQ) de, 10,000 pg/mL idi. LLOQ ve ULOQ7nun açiklamasi, % geri kazanim ± %20 ve CV

Claims (4)

  1. ISTEMLER 1. Bir formül (I) bilesigi, R1, H; -Ci_7a1kil veya Cmoarildir; burada alkil istege göre birbirinden bagimsiz olarak -O-C(O)-O-C3_7sikloalkil, - O-C(O)-C3_7sikloalkil, - C1_7a1kil, heteroaril, heterosiklil, -C(O)-heterosiklil, -C(O)NH2, - C(O)NH-Ci_7alkil ve - C(O)N(Ci_7alkil)2”nin olusturdugu gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile ikame edilir; burada C3_7sikloalkil, doymus veya doymamis ancak aromatik olmayan, monosiklik, bisiklik veya trisiklik bir C3_7 hidrokarbon R2, C1, CH3 veya F”dir; R3, H, F, Cl, CH3 veya OCHftür, veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu.
  2. 2. Istem l°e göre Formül II'ye ait bilesik: R1, H; -Ci_7alkil veya C6_10arildir; burada alkil istege göre birbirinden bagimsiz olarak -O-C(O)-O-C3_7sikloalkil, - O-C(O)-C3-7sik10alkil, - C1_7alkil, heteroaril, heterosiklil, -C(O)-heterosiklil, -C(O)NH2, - C(O)NH-C1_7alkil ve - C(O)N(C._7alkil)2°nin olusturdugu gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile ikame edilir; burada C3_7sikloalkil, doymus veya doymamis ancak aromatik olmayan, monosiklik, bisiklik veya trisiklik bir C3_7 hidrokarbon R2, C1, CH3 veya F”dir; R3, H, F, Cl, CH3 veya OCH3'tür, veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu.
  3. 3. Istem 1 veya Z'ye göre bilesik olup, burada R2, Cl”dir ve R3, F°dir; veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu.
  4. 4. Istem l, 2 veya 3°e göre Formül Ill”e sahip bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu. 5. 1 ila 4 arasi istemlerden herhangi birine göre Formül IV”e sahip 5 bilesik: veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu. 10 loarildir; burada alkil istege göre birbirinden bagimsiz olarak -O-C(O)- O-C6_ioari1, -O-C(O)-O-Ci_7alki1, -O-C(O)-Ci_7a1ki1, heteroaril, heterosiklil, - C(O)-heterosiklil, -C(O)NH2, -C(O)NH-Ci_7alkil ve - C(O)N(C1_7alkil)2°nin olusturdugu gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile ikame edilir; burada C3_7skloalki1, doymus veya doymamis ancak aromatik olmayan inonosiklik, bisiklik veya trisiklik bir C3_7hidrokarbon grubudur; veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu. 7. Istem 1, 2 veya 3,e göre bilesik olup, ki burada R', -C1.4alkildir veya R1, asagidaki gruplardan seçilir: burada Ra ve R6 birbirinden bagimsiz olarak H ve C1_4alkil arasindan seçilir ve Rb, C1_4alkildir; veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu. 8. Istein l, 2 veya 3”e göre bilesik olup, burada R1, -C 1-4a1ki1dir ve burada alkil istege göre birbirinden bagimsiz olarak -C(O)NH2, - C(O)NH-C1_7alki1 ve -C(O)N(Ci_7alkil)27nin olusturdugu gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile ikame edilir; veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu. 9. Istem l, 2 veya 3°e göre bilesik olup; burada R1, Me, Et°dir veya asagidaki Formüllerin olusturdugu bir gruptan seçilir: TaLCiD/û ` ÃLOJÂQ ELIOJLO,R° burada RC, H veya Ci_4alkildir ve Rb, C 1-4alkildir; veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu. 10. Istem 1, 2 veya 3”e göre bilesik olup; burada R', Me, Et°dir veya asagidaki Formüllerin olusturdugu bir gruptan seçilir: iioioû ve %101). veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu. 11. Istem l”e göre bilesik olup, (R)-4-(5'-kloro-Z'-flor0-[l,l'-bifenil]- 4-il)-3-(3-fosfonopropanamid0)butan0ik asittir veya bunun farinasötik açidan kabul gören bir tuzu. 12. Istem l”e göre bilesik olup, (3-(((2R)-l-(5'-klor0-2'-flor0-[l,1'- bifenil]-4-il)-4-(l-(((sikloheksil0ksi)karb0ni1)0ksi)et0ksi)-4- 0ksobutan-2-il)amin0)-3-oksopropiDfosfonik asittir veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu. 13. Istem l°e göre bilesik olup, (3-(((R)-'l-(5'-kloro-2'-iloro-[l,l'- bifenil]-4-il)-4-((S)- l -(((sikloheksiloksi)karb0nil)oksi)et0ksi)-4- 0ksobutan-2-il)amino)-3-oksopropil)fosfonik asittir veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu. 14. Istem l°e göre bilesigin kristalsi serbest asit formu A olup; yaklasik 22°Cilik bir sicaklikta ve 1.5418 Ä°11k bir X isini dalga boyu 25.5±O.2° ve 27.4±0.2°°nin olusturdugu gruptan seçilen dört veya daha fazla 26 degeri (CuKa Ä:›].5418 Ã) içeren bir x isini kirinim paterni ile karakterize edilen (3-(((R)-1-(5'-kloro-2'-floro-[l,l'- bifenil]-4-il)-4-((S)- l -(((sikloheksiloksi)karboni1)oksi)et0ksi)-4- 0ksobutan-2-il)amino)-3-0ks0propil)fosf0nik asittir. 15. 1 ila 14 arasi istemlerden herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzunu ve farmasötik açidan kabul gören bir veya daha fazla tasiyici içeren bir farmasötik kompozisyon. 16. Sunlari içeren bir kombinasyon: 1 ila 14 arasi istemlerden herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu ve HMG-Co-A reduktaz inhibitörü, bir anjiyotensin reseptör blokeri, anjiyotensin dönüstürücü enzim inhibitörü, bir kalsiyum kanal blokeri, bir endotelin antagonisti, bir renin inhibitörü, bir diüretik, bir ApoA-I taklidi, bir anti-diyabetik ajan, bir obezite azaltici ajan, bir aldosteron reseptör blokeri, bir endotelin reseptör blokeri, bir aldosteron sintaz inhibitörü, bir CETP inhibitörü ve bir fosfodiesteraz tip 5 (PDES) inhibitörü arasindan seçilen terapötik açidan aktif bir veya daha fazla ajan. 17. Bir ilaç olarak kullanim için 1 ila 14 arasi istemlerden herhangi birine göre bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu. 18. Bu tür bir tedaviye ihtiyaci olan bir süjede nötr endopeptidaz aktivitesi ile baglantili ve hipertansiyon, dirençli hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon, pulmoner arteryel hipertansiyon, izole sistolik hipertansiyon, periferal vasküler hastalik, kalp yetmezligi, konjestif kalp yetmezligi, sol ventriküler hipertrofi, anjina, renal yetersizlik, böbrek yetmezligi, diyabetik nefropati, diyabetik olmayan nefropati, kontrast indüklemeli nefropati, nefrotik sendrom, glomerulonefrit, skleroderma, glomerular sklerozis, priiner renal hastalikta proteinüre, renal vasküler hipertansiyon, diyabetik retinopati ve son evrede renal hastalik (ESRD), endotelyal disfonksiyon, diastolik disfonksiyon, hipertrofik kardiyomiyOpati, diyabetik kardiyomiyopati, supraventriküler ve ventriküler aritmiler, atrial fibrilasyon (AF), kardiyak fibroz, atrial çarpinti, zararli vasküler yeniden modellenme, plak stabilizasyonu, miyokardiyal enfarktüs (Ml), renal fibroz, polikistik böbrek hastaligi (PKD), böbrek yetmezligi, siklikal ödem, Meniere hastaligi, hiperaldosteronizm, hiperkalsiüri, assit, glakoma, adet bozukluklari, eken dogum, pre- eklampsi, endoinetriyoz ve üreme bozukluklari, astim, obstrüktif uyku apnesi, enflamasyon, lösemi, agri, epilepsi, duygu durum bozukluklari, depresyon, psikotik durum, demans, geriatrik konfüzyon, Obezite, gastrointestinal bozukluklar, yara iyilesmesi, septik sok, gastrik asit sekresyon disfonksiyonu, hiperreninaemi, kistik fibroz, restenozi, tip 2 diyabet, metabolik sendrom, diyabetik komplikasyonlar, ateroskleroz ve erkek ve kadin cinsel disfonksiyonunun olusturdugu gruptan seçilen bir bozukluk veya hastaligin tedavisinde kullanim için 1 ila 14 arasi istemlerden birine göre bir bilesik veya bunun farmaS'Ötik açidan kabul gören bir tuzu. 19. Istem 18”e göre kullanim için 1 ila 14 arasi istemlerden herhangi birine göre bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu olup; burada bozukluk veya hastalik, hipertansiyon, pulinoner hipertansiyon, izole sistolik hipertansiyon, dirençli hipertansiyon, periferal vasküler hastalik, konjestif kalp yetmezligi veya pulmoner arteryel hipertansiyon arasindan seçilir.
TR2018/08541T 2013-02-14 2014-02-12 Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri. TR201808541T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361764679P 2013-02-14 2013-02-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808541T4 true TR201808541T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=50193599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08541T TR201808541T4 (tr) 2013-02-14 2014-02-12 Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri.

Country Status (37)

Country Link
US (3) US9163040B2 (tr)
EP (1) EP2956464B1 (tr)
JP (1) JP6295277B2 (tr)
KR (1) KR20150119109A (tr)
CN (1) CN105073762B (tr)
AP (1) AP2015008621A0 (tr)
AR (1) AR094790A1 (tr)
AU (1) AU2014216424B2 (tr)
BR (1) BR112015019369A2 (tr)
CA (1) CA2900027A1 (tr)
CR (1) CR20150419A (tr)
CU (1) CU24330B1 (tr)
CY (1) CY1120378T1 (tr)
DK (1) DK2956464T3 (tr)
EA (1) EA028583B1 (tr)
ES (1) ES2675216T3 (tr)
HK (1) HK1212704A1 (tr)
HR (1) HRP20180958T1 (tr)
HU (1) HUE038248T2 (tr)
IL (1) IL240336A0 (tr)
LT (1) LT2956464T (tr)
MA (1) MA38330B1 (tr)
MX (1) MX367525B (tr)
NZ (1) NZ710574A (tr)
PE (1) PE20151666A1 (tr)
PH (1) PH12015501752A1 (tr)
PL (1) PL2956464T3 (tr)
PT (1) PT2956464T (tr)
RS (1) RS57358B1 (tr)
SG (1) SG11201506018PA (tr)
SI (1) SI2956464T1 (tr)
TN (1) TN2015000324A1 (tr)
TR (1) TR201808541T4 (tr)
TW (1) TWI636057B (tr)
UY (1) UY35325A (tr)
WO (1) WO2014126979A1 (tr)
ZA (1) ZA201505490B (tr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2956464T (pt) 2013-02-14 2018-07-04 Novartis Ag Derivados de ácido bisfenil butanóico fosfónico substituído como inibidores de nep (endopeptidase neutra
CN106397248A (zh) * 2015-08-03 2017-02-15 深圳信立泰药业股份有限公司 一种lcz696结晶粉末及其制备方法
CN105748420B (zh) * 2016-03-04 2018-11-06 山东省药学科学院 一种治疗心力衰竭的lcz696缓释骨架片的制备方法
CN107764910B (zh) * 2017-09-05 2020-02-07 华侨大学 一种沙库比曲缬沙坦三钠半五水合物胶囊有效成分的含量测定方法
UY38072A (es) * 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
CN116438200A (zh) 2020-09-10 2023-07-14 普雷西里克斯公司 针对fap的抗体片段
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5262709A (en) 1975-11-20 1977-05-24 Nisshin Spinning Cylindrical impellers
GB2090595B (en) 1978-11-25 1983-05-11 Nippon Kayaku Kk Threo-3-amino-2-hydroxybutanoylacetice acid derivatives
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
IT1148006B (it) 1980-04-11 1986-11-26 Wellcome Found Ammidi dotate di proprieta' farmaceutiche e loro preparazione
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4610816A (en) 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4721726A (en) 1980-12-18 1988-01-26 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
JPS5865260A (ja) 1981-10-13 1983-04-18 Microbial Chem Res Found ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘導体および医薬組成物
FR2518088B1 (fr) 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
EP0103077B1 (en) 1982-06-17 1988-05-18 Schering Corporation Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
NZ206920A (en) 1983-01-28 1986-10-08 Schering Corp Phosphorus-containing amide,urea or carbamate derivatives and pharmaceutical compositions
US4559332A (en) 1983-04-13 1985-12-17 Ciba Geigy Corporation 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof
EP0136883B1 (en) 1983-10-03 1987-11-25 E.R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60248659A (ja) 1984-05-25 1985-12-09 Microbial Chem Res Found ３−〔ｎ−（メルカプトアシル）〕アミノ−４−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤
JPS6354321A (ja) 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
JPS6234630A (ja) 1985-08-09 1987-02-14 Kobe Steel Ltd ライニング管およびその製造方法
US4743587A (en) 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
FR2597865B1 (fr) 1986-04-29 1990-11-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
FR2605004B1 (fr) 1986-09-25 1989-01-13 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
CA1337400C (en) 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
JP2848411B2 (ja) 1988-08-18 1999-01-20 サイオス インコーポレイテッド 心房性ナトリウム利尿ペプチドクリアランス阻害剤
FR2651229B1 (fr) 1989-08-24 1991-12-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
AU7168091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
EP0512042B1 (en) 1990-01-24 1998-04-08 BUCKLEY, Douglas I. Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
US5223516A (en) 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US5200426A (en) 1990-08-14 1993-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas Inhibitors of neutral endopeptidase/CALLA as chemotherapeutic agents
JPH04149166A (ja) 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
AU654331B2 (en) 1991-03-30 1994-11-03 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Succinic acid compounds
US5155100A (en) 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
WO1993000337A1 (de) 1991-06-21 1993-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
ATE149483T1 (de) 1991-07-30 1997-03-15 Ajinomoto Kk Kristalle von n-(trans-4- isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanin und verfahren zu ihrer herstellung
EP0533130A1 (de) 1991-09-19 1993-03-24 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
ZA927211B (en) 1991-09-27 1993-03-24 Merrell Dow Pharma Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE.
US5250522A (en) 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
US5273990A (en) 1992-09-03 1993-12-28 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives
EP0618803A4 (en) 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
AU6267894A (en) 1993-03-02 1994-09-26 G.D. Searle & Co. N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
JPH0757459A (ja) 1993-08-10 1995-03-03 Oki Micro Design Miyazaki:Kk 半導体メモリ
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3576193B2 (ja) 1993-12-03 2004-10-13 第一製薬株式会社 ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5517996A (en) 1994-04-21 1996-05-21 Hitachi Medical Corporation Ultrasonic diagnostic apparatus
IT1270261B (it) 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati peptidici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5891912A (en) 1994-11-04 1999-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dialkylurea derivatives having a hydroxyl group
DE69528197T2 (de) 1994-12-14 2003-06-05 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue 1,3-dialkylharnstoff-derivate
TW313568B (tr) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5550119A (en) 1995-03-02 1996-08-27 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors
US5710171A (en) 1995-05-24 1998-01-20 Merck & Co., Inc. Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9609794D0 (en) 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL118657A0 (en) 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
EP0927156A1 (en) 1996-09-04 1999-07-07 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
FR2755135B1 (fr) 1996-10-25 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
EP1017382B1 (en) 1997-05-29 2006-03-01 Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
WO1999026923A1 (en) 1997-11-20 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
ATE267168T1 (de) 1997-11-24 2004-06-15 Merck & Co Inc Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions- inhibitoren
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6169103B1 (en) 1998-03-03 2001-01-02 Warner-Lambert Fluorine-substituted biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP4070357B2 (ja) 1999-06-03 2008-04-02 花王株式会社 皮膚外用剤
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
US6521607B1 (en) 1999-09-23 2003-02-18 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6509330B2 (en) 2000-02-17 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors
PL358459A1 (en) 2000-04-12 2004-08-09 Novartis Ag Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with at1-receptor antagonists
ATE430567T1 (de) 2000-09-29 2009-05-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe zur behandlung von malaria
DE60315795T2 (de) 2002-01-17 2008-06-05 Novartis Ag Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend valsartan und nep-inhibitoren
JP4233353B2 (ja) 2002-02-27 2009-03-04 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20040063761A1 (en) 2002-08-06 2004-04-01 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives
JP4533139B2 (ja) 2002-08-07 2010-09-01 ノバルティス アーゲー アルドステロン介在性病状の処置用剤としての有機化合物
ATE398124T1 (de) 2002-11-18 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh Imidazoä1,5üa pyridin-derivate und methoden zur behandlung von krankheiten in verbindung mit aldosteron
US20040142379A1 (en) 2003-01-16 2004-07-22 Carlsberg Research Laboratory Affinity fishing for ligands and proteins receptors
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
KR20050115337A (ko) 2003-04-30 2005-12-07 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 단백질 티로신 포스파타제 ―１ｂ의 억제제로서의 치환된아미노 카르복실산
WO2005012270A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl heterocyclic amines, amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
JP2007530550A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物および方法
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
JP2008500997A (ja) 2004-05-28 2008-01-17 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー アロマターゼ阻害剤としての二環式の窒素含有複素環
DE602005025110D1 (de) 2004-05-28 2011-01-13 Novartis Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als aldosteronsynthaseinhibitoren
EP1749006A2 (en) 2004-05-28 2007-02-07 Speedel Experimenta AG Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
AR049711A1 (es) 2004-07-09 2006-08-30 Speedel Experimenta Ag Compuestos heterociclicos condensados como inhibidores de la aldosterona sintasa; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con el hiperaldosterismo y por una liberacion excesiva de cortiso
WO2006020358A2 (en) 2004-07-27 2006-02-23 Smithkline Beecham Corporation Novel biphenyl compounds and their use
EP1814869A2 (en) 2004-11-18 2007-08-08 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2006069096A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Pharmacyclics, Inc. Silanol derivatives as inhibitors of histone deacetylase
MY146830A (en) 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
TW200716105A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Imidazole compounds
TW200716634A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
WO2007045663A2 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
CA2626682A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Novartis Ag Combination of an angiotensin ii receptor blocker, a calcium channel blocker and another active agent
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
CN101520728B (zh) 2008-02-25 2012-07-04 天津书生投资有限公司 一种第三方软件处理符合文档库标准的文档的方法
TW200804378A (en) 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2007116908A1 (ja) 2006-04-04 2007-10-18 Taiyo Nippon Sanso Corporation メタン分離方法、メタン分離装置及びメタン利用システム
TW200808812A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808813A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
EP2018166A2 (en) 2006-05-15 2009-01-28 Irm Llc Terephthalamate compounds and compositions, and their use as hiv integrase inhibitors
EP1886695A1 (en) 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
PL2049517T3 (pl) 2006-07-20 2014-06-30 Novartis Ag Pochodne amino-piperydyny jako inhibitory CETP
EP1903027A1 (en) 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
EP2094669A2 (en) 2006-12-18 2009-09-02 Novartis AG 1-substituted imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
EA200900812A1 (ru) 2006-12-18 2009-12-30 Новартис Аг Производные 4-имидазолил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и их применение в качестве ингибиторов альдостерон/11-бета-гидроксилазы
CN101605777A (zh) 2006-12-18 2009-12-16 诺瓦提斯公司 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑类化合物
JP5715339B2 (ja) 2007-01-12 2015-05-07 ノバルティス アーゲー ５−ビフェニル−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造方法
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
US20110091974A1 (en) 2007-02-19 2011-04-21 Kyoto University Conductive Substrate and Method for Introducing Nucleic Acid
JP5331789B2 (ja) 2007-03-29 2013-10-30 ノバルティス アーゲー 複素環式スピロ化合物
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
CA2723671C (en) 2007-05-10 2018-06-19 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysine derivatives
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EP4186491A1 (en) 2007-11-06 2023-05-31 Novartis AG Pharmaceutical compositions
ES2425776T3 (es) 2007-12-03 2013-10-17 Novartis Ag Derivados 1,2-disustituidos de 4-bencilamino-pirrolidina como inhibidores CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis
WO2009076288A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole derivative and their use as antihypertensive agents
EP2070928A1 (en) 2007-12-12 2009-06-17 NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. 7-azaindol-3-ylacrylamides active as kinase inhibitors
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
WO2010011821A2 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CN101740734B (zh) 2008-11-14 2013-02-20 深圳富泰宏精密工业有限公司 电池盖组件
BRPI1010600A2 (pt) 2009-05-15 2016-03-15 Novartis Ag aril piridina como inibidores de aldosterona sintase
KR20120041702A (ko) 2009-05-28 2012-05-02 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노부티르산 유도체
KR101442897B1 (ko) * 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
RU2534619C2 (ru) 2009-09-23 2014-11-27 Чжэцзян Цзючжоу Фармасьютикл Ко., Лтд. Способ получения n-ацилбифенилаланина
JO2967B1 (en) * 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8993631B2 (en) * 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
RS54348B1 (en) 2010-12-15 2016-02-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc INHIBITORS NEPRILIZINA
EP2675795B1 (en) 2011-02-17 2016-04-20 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
EP2675792B1 (en) 2011-02-17 2016-01-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
PT2956464T (pt) 2013-02-14 2018-07-04 Novartis Ag Derivados de ácido bisfenil butanóico fosfónico substituído como inibidores de nep (endopeptidase neutra

Also Published As

Publication number Publication date
CN105073762A (zh) 2015-11-18
EA028583B1 (ru) 2017-12-29
TW201443071A (zh) 2014-11-16
US9163040B2 (en) 2015-10-20
JP6295277B2 (ja) 2018-03-14
TWI636057B (zh) 2018-09-21
SG11201506018PA (en) 2015-08-28
CY1120378T1 (el) 2019-07-10
RS57358B1 (sr) 2018-08-31
CA2900027A1 (en) 2014-08-21
ES2675216T3 (es) 2018-07-09
NZ710574A (en) 2017-11-24
BR112015019369A2 (pt) 2017-07-18
MA38330B1 (fr) 2016-09-30
US20140228323A1 (en) 2014-08-14
JP2016514093A (ja) 2016-05-19
UY35325A (es) 2014-09-30
US20150374726A1 (en) 2015-12-31
ZA201505490B (en) 2016-05-25
HUE038248T2 (hu) 2018-10-29
LT2956464T (lt) 2018-07-10
MA38330A1 (fr) 2016-02-29
HK1212704A1 (zh) 2016-06-17
PH12015501752B1 (en) 2015-11-09
WO2014126979A1 (en) 2014-08-21
HRP20180958T1 (hr) 2018-07-27
DK2956464T3 (en) 2018-07-16
MX367525B (es) 2019-08-26
PE20151666A1 (es) 2015-11-19
CR20150419A (es) 2016-01-07
PL2956464T3 (pl) 2018-08-31
AU2014216424A1 (en) 2015-08-27
CU24330B1 (es) 2018-03-13
TN2015000324A1 (en) 2017-01-03
EP2956464A1 (en) 2015-12-23
IL240336A0 (en) 2015-09-24
US10112963B2 (en) 2018-10-30
AR094790A1 (es) 2015-08-26
KR20150119109A (ko) 2015-10-23
EA201591499A1 (ru) 2015-12-30
SI2956464T1 (en) 2018-08-31
EP2956464B1 (en) 2018-03-28
MX2015010433A (es) 2015-10-05
AP2015008621A0 (en) 2015-07-31
CN105073762B (zh) 2017-03-08
CU20150084A7 (es) 2016-01-29
US9480693B2 (en) 2016-11-01
PH12015501752A1 (en) 2015-11-09
AU2014216424B2 (en) 2016-05-05
US20170015688A1 (en) 2017-01-19
PT2956464T (pt) 2018-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808541T4 (tr) Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri.
JP5872575B2 (ja) Ｎｅｐ阻害剤としての置換アミノビスフェニルペンタン酸誘導体
KR20150130415A (ko) 질환의 치료에 유용한 헤테로환식 화합물
CN101605776A (zh) 4-咪唑基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物及其作为醛甾酮/11-β-羟化酶抑制剂的用途
US10584116B2 (en) Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine containing same
JP6301371B2 (ja) インビボ効力が改善されたｎｅｐ阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸誘導体
ES2836768T3 (es) Derivados del éster bisfenilbutanoico sustituidos como inhibidores de nep
JP2024012577A (ja) テトラヒドロイソキノリン系誘導体、その製造方法及び用途